(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有する外用または内服である皮膚褐変化抑制剤（但し、メラニンに係る皮膚褐変化抑制剤を除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ（Advanced Glycation End Products：ＡＧＥｓ）の生成や蓄積抑制剤に関する。特に、皮膚褐変化による肌の透明感の低下を抑制または改善する内服または外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブドウ糖などの還元糖は、タンパク質との間で糖化反応（メイラード反応）が起り、糖化産物が生成することは食品等の褐変現象として古くからよく知られているものであるが、生体内でも、特に糖尿病などで高血糖状態が続いたり、加齢により分解反応が進行し難くなると、タンパク質の糖化反応が起こり、糖化産物の生成に傾くため、タンパク質の機能が損なわれたり、糖化産物が蓄積したりすることがある。この糖化産物は最終的に終末糖化産物（以下、ＡＧＥｓと略称することもある）となるが、ＡＧＥｓの生成は不可逆反応であるが、生成したＡＧＥｓは代謝によって体外へ排出される。しかし、加齢等により代謝速度が遅くなると、生体内の各組織にさらに蓄積されやすくなってくる（例えば、特許文献１〜２参照）。
【０００３】
ＡＧＥｓが生体内の各組織に蓄積したり、その受容体と結合したりすると、種々の症状が引起こされる。例えば、皮膚では肌の褐変化や肌のくすみの一因になり、高血糖状態では白内障、血管障害、腎機能障害が原因となる。従って、ＡＧＥｓの生成を予防または抑制することは極めて重要であると言える（例えば、特許文献１〜２参照）。
【０００４】
これまでに、食品のメイラード反応を抑制する安全な物質として種々の天然成分が探索されてきた（例えば、特許文献２の「従来の技術」参照）。また、皮膚におけるＡＧＥｓ生成抑制成分として、種々の植物抽出成分が探索されてきている（例えば、特許文献３参照）。
【０００５】
一方、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Diisopropylamine dichloroacetate：以下、ＤＡＤＡと略称することもある）は、皮膚組織賦活作用による皮膚老化防止効果（特許文献４参照）や、肝機能改善作用（例えば、非特許文献１参照）、抗疲労作用（特許文献５参照）を有することが知られている。
【０００６】
これまでに、ＤＡＤＡは皮膚血行促進剤または細胞賦活剤として市販の化粧品に配合されており（例えば、特許文献６参照）、また、ＤＡＤＡは慢性肝疾患における肝機能の改善の効能を有する医薬品として供されてきている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００７】
しかし、メイラード反応抑制作用、ひいては、皮膚褐変化、肌透明度低下、糖尿病性白内障、糖尿病性血管障害または糖尿病性腎機能障害の予防または抑制作用は知られておらず示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１０−２４８１４８
【特許文献２】特開２００４−０３５４２４
【特許文献３】特開２００３−２１２７４９
【特許文献４】特開昭５３−１３６５２８
【特許文献５】特開２０１０−１３８１７０
【特許文献６】特開昭６１−５６１１４
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】平山千里ほか：肝胆膵 Vol.6 No.4 1983 p.637-645
【非特許文献２】２００９年版  医療用医薬品集  ＪＡＰＩＣ  ２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、内服でも外用でも有効かつ安全なＡＧＥｓ生成抑制剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決するために長年にわたり研究を重ねた結果、ＤＡＤＡによってＡＧＥｓの生成が抑制されることを見出した。
【００１２】
上記知見に基づき、ＤＡＤＡを有効成分とするＡＧＥｓの生成および蓄積に起因する、皮膚褐変化、肌透明度低下、さらには、高血糖による障害である糖尿病性白内障、血管障害または腎機能障害の有効な予防又は改善剤となることを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）有効成分としてジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを有効成分として含有する、アドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツの生成抑制剤組成物、
（２）有効成分としてジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを有効成分として含有する、皮膚褐変化または肌の透明度低下抑制剤組成物、
（３）有効成分としてジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを有効成分として含有する、高血糖による障害の予防または治療剤組成物、
（４）高血糖による障害が、糖尿病性白内障、血管障害または腎機能障害である、上記（３）に記載の予防または治療剤組成物、または
（５）投与経路が外用または内服である上記（１）〜（４）に記載の組成物
である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の、アドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ（ＡＧＥｓ）生成の抑制剤は、皮膚褐変化、肌透明度低下、糖尿病性白内障、糖尿病性血管障害または腎機能障害を予防または改善することができ、しかも、安全であり、かつ経口投与でも外用でも有効なため、極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１におけるＡＧＥｓ生成をその蛍光量で示した。ＤＡＤＡによる用量依存的なＡＧＥｓ生成抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Diisopropylamine dichloroacetate：以下、単にDADAという場合がある。）は、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されており、容易に入手することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品または化粧料として使用される。本発明の投与経路は、経口的および経皮的のいずれの投与形態でもよい。
【００１８】
本発明の剤形は特に限定されないが、皮膚に適用される外用剤の場合は、例えば、ローション、乳液等の液剤、クリーム、ゲル、または軟膏等の半固形製剤、あるいは、テープ、パッチ、パップ等の貼付剤が挙げられる。また、経口投与の場合には、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤等が挙げられる。
【００１９】
本発明の組成物が外用剤の場合、ＤＡＤＡの配合量としては、製剤全体の総量を基準として、0.01〜1000mg/mlが好ましく、0.01〜100mg/mlがより好ましい。また、本発明の組成物が内服剤の場合、ＤＡＤＡの配合量としては、製剤全体の総量を基準として、0.01〜1000mg/mlが好ましく、0.01〜100mg/mlがより好ましい。
【００２０】
本発明のアドバンスト・グリケーション・エンド・プロダクツ生成の抑制剤は、本発明の効果を損なわない限り、ＤＡＤＡに加えて、他の薬効成分である美白剤、抗炎症剤、抗酸化剤、各種糖尿病治療薬を配合することができる。また、製剤用の成分として基剤、香料、防腐剤、保存剤、保湿剤、界面活性剤、潤沢剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、香料等、一般に許容されている医薬または化粧品添加剤成分を併せて配合することができる。
【００２１】
本発明を医薬品、医薬部外品または化粧料として用いるための製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法や、通常用いられている公知の化粧料の製造方法に準じて製造することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
（製剤例１）ローション
(A) ＤＡＤＡ  １０．０ｇクエン酸ナトリウム  ０．１ｇ、ピロリドンカルボン酸  １      ．０ｇ、１，３−ブチレングリコール  ５．０ｇを混合し、精製水で全量を１００ｇ    とした。
【００２４】
(B) POE(30)ＰＯＰ（６）デシルテトラデシル０．６ｇ、防腐剤  適量、エタノール        １０．０ｇを混合した。
Ａ、Ｂを５０℃で加温溶解し、ＢをＡに攪拌しながら可溶化した。攪拌しながら冷却し、３０℃で攪拌を止め、放置した。
【００２５】
（製剤例２）乳液
(C) ＤＡＤＡ  １０．０ｇ、ニコムルス４１  ２．０ｇ、スクワラン  １０．０ｇ、防    腐剤  適量を混合し、精製水で全量を１００ｇとした。
【００２６】
(D) カルボキシビニルポリマー  ０．１ｇ、キサンタンガム  ０．２ｇ、精製水  １０      ．０ｇを混合した。
【００２７】
(E) トリエタノールアミン  ０．１ｇ、１，３−ブチレングリコール  ５．０ｇ、精製      水  ４．９を混合した。
(F) ヒアルロン酸ナトリウム  ２．０ｇ、精製水  ３．０を混合した。
Ｃを８０℃で加温し、均一に混合した。Ｄ〜Ｆは常温で溶解した。Ｃを攪拌しながらＤ、Ｅを加えた。攪拌しながら冷却し、５０℃以下でＦを加え、３５〜３０℃で攪拌を止め、放置した。
【００２８】
（製剤例３）液剤
DADA ２５ｇ、果糖ブドウ糖液糖１００ｇ、ｐＨ調整剤適量を混合し、精製水で全量１０００ｇの液剤を調製した。
【００２９】
（製剤例４）錠剤
DADA ２５ｇ、乳糖  ３５０ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し造粒顆粒を調製した。造粒顆粒４９．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。
【００３０】
（製剤例５）散剤
DADA ２５ｇ、乳糖  ３５０ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し散剤を調製した。
【００３１】
実施例１（蛍光性ＡＧＥｓ生成阻害活性）
（サンプル溶液の調製）
DADAを１/１５Mリン酸緩衝液（pH7.2）を用いて、DADAをその濃度が3 mg/mL、30 mg/mL、300mg/mLとなるように希釈を行い、それぞれをサンプル溶液とした。
【００３２】
（アルブミン溶液の調製）
ヒト血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製）を１/１５Mリン酸緩衝液（pH7.2）を用いて、24mg/mLとなるように調製した。
【００３３】
（グルコース溶液の調製）
グルコース（和光純薬社製）を１/１５Mリン酸緩衝液（pH7.2）を用いて、0.6Mとなるように調製した。
【００３４】
（被験溶液の調製）
1.5mLチューブ中でサンプル溶液群150μL、グルコース溶液150μL、アルブミン溶液150μLを混合し、60℃で40時間保持して試験液を得た。そして、その試験液に370nmの励起光を照射し、生じる440nmの蛍光を測定した。この測定で得られた結果を測定値Aとする。
【００３５】
（blankの調製）
被験溶液blankの調製は以下のように行った。1.5mLチューブ中でサンプル溶液群150μL、グルコース溶液150μLを混合し、60℃で40時間保持した後、アルブミン溶液150μLを混合した。そして、その試験液に370nmの励起光を照射し、生じる440nmの蛍光を測定した。この測定で得られた結果を測定値Bとする。
蛍光性AGEsの生成量を下記の式によりえられる蛍光量として算出した。
AGEs生成量（蛍光量）＝測定値A―測定値B
【００３６】
（試験結果）
図１より、ＤＡＤＡは用量依存的にＡＧＥｓの生成量を抑制することが判った。
【００３７】
以上の結果から、ＤＡＤＡはＡＧＥｓ生成抑制剤として好適であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の組成物は、皮膚褐変化、肌透明度低下、糖尿病性白内障、糖尿病性血管障害または腎機能障害を予防または改善することができ、しかも、安全であり、かつ経口投与でも外用でも有効なため、極めて有用である。さらに経口でも外用でもよく、医薬品、医薬部外品または化粧料として利用可能である。
【図１】
0006027752.tif 000002