(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005870112.tif 000029
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ及びＮから独立に選ばれ、ここで、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ１は、下記置換基群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環及び芳香環から選択され、該置換基群が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＨ、窒素及び／又は酸素を含有する５〜６員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、及び−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−４--アルキルからなり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれ；そして
Ｒ３は、Ｈであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルケニル、ニトロＣ１−６アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルケニルアミノ、Ｃ１−６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルケニルアシル、Ｃ１−６アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、あるいはリン含有基である］
の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項２】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項３】
Ｘ１がＮである、請求項１又は２に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項４】
式（Ia）：
【化２】
0005870112.tif 000030
［式中、
Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義の通りである］
の、請求項１に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項５】
Ｒ１が、下記置換基群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよい、３〜１０員の炭素環；９〜１０員の縮合二環式炭素環；５〜６員の単環式ヘテロサイクリル；９〜１０員の縮合二環式ヘテロサイクリル；及び６員の芳香環から選ばれ、該置換基群が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＨ、窒素及び／又は酸素を含有する５〜６員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、及び−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−４--アルキルからなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項６】
Ｒ１が、下記置換基群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよい、Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロサイクリル及び９員の縮合二環式ヘテロサイクリルから選ばれ、該置換基群が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＨ、窒素及び／又は酸素を含有する５〜６員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、及び−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−４--アルキルからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項７】
式（Ib）：
【化３】
0005870112.tif 000031
［式中、
Ｘ２及びＲ２は請求項１に定義の通りであり；
ｍは、０、１、２又は３から選ばれる整数であり；そして
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルケニル、ニトロＣ１−６アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルケニルアミノ、Ｃ１−６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルケニルアシル、Ｃ１−６アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、あるいはリン含有基である］
の、請求項１に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項８】
式（Ic）：
【化４】
0005870112.tif 000032
［式中、
Ｘ２は請求項１に定義の通りであり；そして
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルケニル、ニトロＣ１−６アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルケニルアミノ、Ｃ１−６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルケニルアシル、Ｃ１−６アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、あるいはリン含有基である］
の、請求項１に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる、請求項７又は請求項８に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項１０】
下記：
（１）５ａ−（４−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；
（２）１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（３）１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（４）１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（５）５ａ−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；  
（６）１０ａ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（７）１０ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（８）５ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；  
（９）５ａ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；  
（１０）１０ａ−（２−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（１１）１０ａ−シクロヘキシル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（１２）１０ａ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（１３）１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；及び
（１４）１０ａ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩。
【請求項１１】
単一の立体異性体形態の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
式(I-i)：
【化５】
0005870112.tif 000033
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義の通りである］
の、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
式(Ia-i)：
【化６】
0005870112.tif 000034
［式中、
Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義の通りである］
の、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
式(Ib-i)：
【化７】
0005870112.tif 000035
［式中、
Ｘ２及びＲ２は、請求項１に定義の通りであり；
ｍは、０、１、２又は３から選ばれる整数であり；そして
Ｒ４は、請求項７に定義の通りである］
の、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
式(Ic-i)：
【化８】
0005870112.tif 000036
［式中、
Ｘ２は、請求項１に定義の通りであり；そして
Ｒ４は、請求項８に定義の通りである］
の、請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
下記：
（１Ａ）（５ａＳ）−５ａ−（４−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；
（２Ａ）（１０ａＳ）−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（４Ａ）（１０ａＳ）−１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（５Ａ）（５ａＳ）−５ａ−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；及び
（６Ａ）（１０ａＳ）−１０ａ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる請求項１１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩の製造法であって、式II：
【化９】
0005870112.tif 000037
の化合物と、式III：
【化１０】
0005870112.tif 000038
の化合物とを、アシル化条件下で反応させるステップを含み、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義の通りである方法。
【請求項１８】
キラルＨＰＬＣ分割によって又はキラル酸を用いるジアステレオマー塩形成によって式（II）の化合物のエナンチオマーを形成するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に定義の通りの化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩を含むＲＳＶ抗ウイルス薬。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項に定義の通りの化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び／又は塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
ＲＳＶ感染を治療するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＲＳＶ疾患を治療するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
基礎又は既存の呼吸器疾患の増悪を低減するための請求項２０に記載の医薬組成物であって、ここで、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の治療に有用な化合物に関する。本発明はまた、該化合物の製造法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、成人、幼児(young children)及び乳児(infants)における急性上気道及び下気道感染（ＬＲＴＩ）の主因である。リスク集団は、入院患者、高齢者及び高リスク成人などであるが、ＲＳＶは乳児における流行及び予後不良の重大性から、主に小児科疾患と見なされている。急性ＬＲＴＩは世界中の小児期死亡及び発病の主因である。血清学的証拠によれば、西洋では、全小児のおよそ９５％が２歳までにＲＳＶに感染し、１００％の小児が成人期に達するまでに暴露されることが示されている。
【０００３】
ＲＳＶは、北半球では一般的に１１月から３月／４月にかけて流行する季節性感染症である。より熱帯性の気候では、年間の流行はもっと変動的であるが、雨期と一致することが多い。ほとんどの場合、ＲＳＶ感染は、風邪の症状に似た症状を有する軽い上気道疾患しか起こさない。しかしながら、ウイルスによる重症感染は、入院又は死を招きかねない細気管支炎又は肺炎をもたらしうる。さらに、ＲＳＶ感染に対する免疫反応は防御性ではないので、ＲＳＶ感染は成人期を通して再発する。成人における年間再感染率３〜６％が観察されている。
【０００４】
ＲＳＶは乳児における急性ＬＲＴＩの主因である。ＲＳＶ感染の症状は、細気管支炎、咳、喘鳴、ラ音（肺におけるパチパチ音）、軽度の発熱（３８．３℃）、経口摂取の減少などであるが、より進行した感染例では高熱を発している患者の２０％までにチアノーゼが起こりうる。所与の年において、米国だけでも４歳未満の小児４〜５百万人が急性ＲＳＶ感染を発症し、１２５，０００人を超える乳児がＲＳＶ関連疾患で入院していると推定されている。ＲＳＶ感染乳児の２５〜４０％は肺炎及び細気管支炎の徴候を示す。ＲＳＶ感染のリスク及び重症度は、例えば慢性肺疾患、先天性心疾患のような慢性合併症を有する乳児、未熟児及び免疫不全を有する乳児で増大する。
【０００５】
成人及び年長児では、ＲＳＶ感染は、上気道感染、気管気管支炎、及び中耳炎と関連している。しかしながら、施設に収容されている高齢者のＲＳＶはより重篤になり得、それぞれ２０及び７８％までの重症肺炎及び死亡率を特徴とする。鬱血性心不全のような心臓疾患、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎及び喘息のような肺疾患の既往歴がある成人は、免疫抑制のある成人、例えば造血幹細胞又は肺移植を受けている成人及び白血病患者と同様、ＲＳＶ感染のリスクが高い。
【０００６】
ＲＳＶ感染は医療制度にも大きな負担を掛けている。これは、他のＲＳＶ感染患者よりも平均で２倍長く入院する（３〜４日に対して７〜８日）例えば免疫不全乳児のような乳児の場合、特にそうである。急性ＲＳＶ関連細気管支炎又はＲＳＶ関連肺炎を有する乳児の入院は、酸素療法、脱水防止のための水分、鼻吸引及び呼吸補助を伴う支持療法管理を必要とする。また、仕事から離れて子供の看病をする両親に関連する経済的影響もある。
【０００７】
ＲＳＶはパラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)及びフィロウイルス科(Filoviridae)の非分節マイナス鎖ＲＮＡウイルスからなるモノネガウイルス目(Mononegavirales)の一員である。ヒトのＲＳＶ（ＲＳＶ又はＨＲＳＶと呼ばれることも多い）は、パラミクソウイルス科の中のニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)のニューモウイルス属(Pneumovirus)の一員である。構造タンパク質における遺伝的変異及び抗原変異に基づくと、ＲＳＶは二つのサブグループＡ及びＢに分類される（Ｍｕｆｓｏｎ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２１１１−２１２４）。ニューモウイルス属のその他のメンバーは、中でも、ウシＲＳＶ（ＢＲＳＶ）、ヒツジＲＳＶ（ＯＲＳＶ）及びマウス肺炎ウイルス（ＰＶＭ）のようなウイルスを含む。
【０００８】
前述したゲノム特性に加えて、科の特徴は、宿主細胞の付着及び侵入に関連すると考えられている一つ又は複数の糖タンパク質種を含有する脂質エンベロープを含む。侵入は、ウイルスのエンベロープが宿主細胞の膜と融合するプロセスを必要とすると考えられている。感染細胞と、例えばそれらの隣接細胞との融合は、場合によってはシンシチウム（合胞体）として知られる融合多核細胞の形成をもたらすこともできる。融合プロセスは、糖タンパク質媒介性であると考えられ、他の分類群の多様なエンベロープ付きウイルスと共有される特徴である。パラミクソウイルス科の場合、すべての属のウイルスは、膜融合を媒介する融合糖タンパク質（Ｆ）を特徴的に発現している。
【０００９】
重症ＲＳＶの治療用として現在承認されている唯一の小分子薬物は、抗ウイルス薬のＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）（吸入用リバビリン溶液）である。この薬剤は、ウイルス増殖抑制効果を有する広域抗ウイルス薬で、ＲＳＶ複製を阻害することによって作用する。残念なことに、その毒性のために、該薬剤の投与は病院施設に限定される。その投与は、一定の有害作用の可能性を最小限にするために、薬剤投与時に厳密な手順プロセスを踏む必要があることにより、さらに複雑である。該薬剤は、呼吸機能の突然の増悪（気管支けいれん(bronchiospasm)）を含むいくつかの有害作用を有する。Ｖｉｒａｚｏｌｅは、その費用及び毒性の可能性のために滅多に処方されない。Ｖｉｒａｚｏｌｅの効能についても依然として議論が分かれている。
【００１０】
有効なＲＳＶ抗ウイルス療法が不在の中で、いくつかの予防対策が研究されている。ＲＳＶ用として認可されたワクチンはないが、ＲＳＶによる重症下気道疾患のリスクが高い乳児に対する予防分野のほか、ＬＲＴＩの低減においても、それなりの成功が収められている。高リスク乳児を重症ＬＲＴＩから守るために承認された一つの免疫グロブリンベースの療法は、ＲＳＶ−ＩＧＩＶである（ＲＳＶ−免疫グロブリン静注用、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）としても知られている）。ＲｅｓｐｉＧａｍは、慢性肺疾患（ＣＬＤ）又は早産歴（妊娠≦３５週）のある乳児及び２４ヶ月未満の幼児における重症ＲＳＶ下気道疾患の予防用として、１９９６年１月に食品医薬品局の認可を受けた。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ (palivizumab)）も別の免疫グロブリンベースの療法である。さらに詳しくは、高リスク小児患者におけるＲＳＶ関連の重症下気道疾患の予防に適応されるモノクローナル抗体である。１９９８年６月、食品医薬品局は、Ｓｙｎａｇｉｓを月１回の筋肉内注射として、ＲＳＶシーズン開始前に始めて合計５回の投与を続けるという投与用として認可した。しかしながら、投与に伴う困難さとその高い費用のために広範な使用が妨げられている。さらに、米国小児科学会（ＡＡＰ、American Association of Paediatricians）は、最近、Ｓｙｎａｇｉｓの使用に関する勧告を更新し、その発効により、起こり得るＲＳＶ循環に従って入院のリスクが最も高い乳児に対する使用がさらに制限されている。重症ＲＳＶ疾患で入院している乳児集団のおよそ７０％は満期産児で、彼らは治療の承認がない中、Ｓｙｎａｇｉｓの投与対象から外れている。
【００１１】
従って、ＲＳＶ感染の治療に有用な新規化合物に対する継続的なニーズは依然としてある。
ＷＯ２００８／０３７０１１にＲＳＶ感染の治療に有用な化合物が記載されている。本発明の化合物は、ＷＯ２００８／０３７０１１の一般的範囲内に含まれるが、その中には具体的に開示されていない。本発明の発明者らは、ヒトにおけるＲＳＶ感染の治療に適切な薬物様化合物に望ましいと考えられる性質を有する新規クラスの化合物を発見した。望ましい性質とは、ＲＳＶに対する効力；増強された水溶性；水溶液、血液及び血漿のような媒体中での良好な安定性；ヒト血漿タンパク質への低又は中程度の結合性；及びｈＥＲＧイオンチャンネルの低阻害性（例えば、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０はＲＳＶ  ＥＣ５０より＞５００倍高い）などである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３７０１１号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｍｕｆｓｏｎ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２１１１−２１２４
【発明の概要】
【００１４】
第一の側面に従って、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
0005870112.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ及びＮから独立に選ばれ、ここで、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ１は、置換されていてもよく、炭素環、ヘテロ環及び芳香環から選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれ；そして
Ｒ３は、Ｈであるか、又は置換基であってもよい］
の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を提供する。
【００１７】
好適な態様において、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル又はＣＦ３であり、メチルが特に好適である。
さらに別の好適な態様において、Ｘ１はＮである。特に好適な態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。別の特に好適な態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
【００１８】
さらに別の好適な態様において、Ｒ３はＨである。
第二の側面において、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩の製造法を提供し、該方法は、式II：
【００１９】
【化２】
0005870112.tif 000003
【００２０】
の化合物を、式III：
【００２１】
【化３】
0005870112.tif 000004
【００２２】
の化合物とアシル化条件下で反応させるステップを含み、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で定義の通りである。
式（Ｉ）の化合物はＲＳＶ抗ウイルス薬であるので、ＲＳＶ感染の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、それ故に、細気管支炎又は肺炎のようなＲＳＶ疾患の治療、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患又は状態の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）の低減にも有用である。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び骨髄移植者が経験する免疫抑制のような免疫抑制を含みうる。
【００２３】
第三の側面において、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を含むＲＳＶ抗ウイルス薬を提供する。
また、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩の、ＲＳＶ抗ウイルス薬としての使用も提供する。
【００２４】
さらに、ＲＳＶ抗ウイルス薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩も提供する。
式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩は、製薬学的に許容しうる担体との医薬組成物の形態で投与することもできる。
【００２５】
第四の側面において、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を提供する。
一態様において、その抗ウイルス薬又は組成物は、一つ又は複数の他のＲＳＶ抗ウイルス薬も含む。
【００２６】
第五の側面において、ＲＳＶ感染の治療法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩、その抗ウィルス薬又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２７】
第六の側面において、ＲＳＶ疾患の治療法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩、その抗ウィルス薬又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。また、基礎又は既存の呼吸器疾患の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）を低減する方法も提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩、その抗ウィルス薬又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２８】
さらに、ＲＳＶ感染又はＲＳＶ疾患を治療するための、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）を低減するための医薬製造における式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩、その抗ウィルス薬又は医薬組成物の使用も提供する。
【００２９】
さらにまた、ＲＳＶ感染又はＲＳＶ疾患を治療するため、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）を低減するための式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩、その抗ウィルス薬又は医薬組成物の使用も提供する。
【００３０】
なおさらに、ＲＳＶ感染又はＲＳＶ疾患の治療、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）の低減に使用するための式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩、その抗ウィルス薬又は医薬組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、ＲＳＶ抗ウイルス薬で、ＲＳＶ感染又はＲＳＶ疾患の治療、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）の低減に有用な、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩に関する。
【００３２】
理論に拘束されるつもりはないが、３−置換イソオキサゾール−４−イルとヘテロ芳香族コア環の組合せは、望ましい性質を備えた新規クラスの強力なＲＳＶ抗ウイルス薬を提供すると考えられる。縮合ヘテロ芳香族コア環の窒素（一つ又は複数）の位置も、化合物の性質に影響すると考えられる。
【００３３】
化合物
一態様において、式（Ｉ）：
【００３４】
【化４】
0005870112.tif 000005
【００３５】
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ及びＮから独立に選ばれ、ここで、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ１は、置換されていてもよく、３〜１０員の炭素環、例えば３〜７員のシクロアルキル又は９〜１０員の縮合二環式炭素環；５〜６員の単環式ヘテロサイクリル；９〜１０員の縮合二環式ヘテロサイクリル；及び６員の芳香環から選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選ばれ；そして
Ｒ３は、Ｈであるか、又は置換基であってもよい］
の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を提供する。
【００３６】
更なる態様において、Ｒ１が、置換されていてもよく、Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロサイクリル及び９員の縮合二環式ヘテロサイクリルから選ばれる、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を提供する。Ｃ６シクロアルキル、６員のヘテロサイクリル及びフェニルのような６員環が特に好適で、フェニルのような芳香環及び６員のヘテロサイクリルがなおさらに好適である。Ｒ１の例は、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、シクロペンチル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、チアニル、チアニルオキシド、チアニルジオキシド、ベンゾジオゾリル(benzodiozolyl)、インドリル、ピペリジノニル及びインドリニルなどである。フェニルが特に好適である。
【００３７】
一態様において、Ｒ１は、１、２又は３個の任意選択の置換基で置換されている。更なる態様において、Ｒ１は二置換である。特に好適な態様において、Ｒ１は一置換である。
一態様において、Ｒ１が６員環で、任意に一置換又は二置換の場合、Ｒ１は好ましくはパラ及び／又はメタ置換、さらに好ましくはパラ置換であろう。
【００３８】
なお更なる態様において、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルの場合、Ｒ１は好ましくはパラ及び／又はメタ置換、さらに好ましくはパラ置換であろう。特に好適な態様において、Ｒ１はパラ置換フェニルである。
【００３９】
Ｒ１上の特に好適な置換基は、ハロゲン、例えばＦ又はＣｌ；Ｃ１−４アルキル、例えばメチル；Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３又はＣＨ２ＯＣＨ３；ＯＨ；ハロＣ１−４アルキル、例えばＣＦ３又はＣＨＦ２；Ｃ１−４アルキルＯＨ、例えばＣＨ２ＯＨ、窒素及び／又は酸素を含有する５〜６員ヘテロサイクリル、例えばモルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニル；Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えば−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；及び−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−４--アルキル、例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などである。なおさらに好適なＲ１上の置換基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロなどで、メチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ及びＦが特に好適で、Ｃｌ及びＦが最も好適である。
【００４０】
別の態様において、式（Ia）：
【００４１】
【化５】
0005870112.tif 000006
【００４２】
［式中、
Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通りである］の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を提供する。
【００４３】
別の態様において、式（Ib）：
【００４４】
【化６】
0005870112.tif 000007
【００４５】
［式中、Ｘ２及びＲ２は式（Ｉ）で定義の通りであり、ｍは、０、１、２又は３から選ばれる整数であり、Ｒ４は任意選択の置換基である］の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を提供する。式（Ib）の一態様において、Ｘ２はＣＨである。式（Ib）のさらに別の態様において、Ｘ２はＮである。
【００４６】
好ましくは、ｍは１又は２、さらに好ましくは１であり、任意選択の置換基はＲ１で前に定義の通りである。Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ又はＣ１−３アルコキシは特に好適なＲ４基で、メチル、メトキシ、ＣＦ３及びハロはさらに好適で、Ｃｌ及びＦは最も好適である。
【００４７】
特に好適な態様において、式（Ic）：
【００４８】
【化７】
0005870112.tif 000008
【００４９】
［式中、Ｘ２は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ４は前に定義された通りの任意選択の置換基である］の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩を提供する。式（Ic）の一態様において、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ又はＣ１−３アルコキシ、さらに好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３及びハロから選ばれ、Ｃｌ及びＦが特に好適である。式（Ic）のさらに別の態様において、Ｘ２はＮであり、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ又はＣ１−３アルコキシ、さらに好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３及びハロから選ばれ、Ｃｌ及びＦが特に好適である。
【００５０】
別の態様において、下記：
（１）５ａ−（４−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；
（２）１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（３）１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（４）１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（５）５ａ−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；  
（６）１０ａ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（７）１０ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（８）５ａ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；  
（９）５ａ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；  
（１０）１０ａ−（２−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（１１）１０ａ−シクロヘキシル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（１２）１０ａ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（１３）１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；及び
（１４）１０ａ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物又はそのラセミ化合物、単一エナンチオマー、任意の比率のエナンチオマー混合物及び／又はその塩を提供する。
【００５１】
当業者であれば、キラル中心を有する化合物は、そのラセミ化合物、単一エナンチオマー又は任意の比率のエナンチオマー混合物として存在しうることは分かるであろう。
従って、さらに別の態様において、単一エナンチオマー又は任意の比率のエナンチオマー混合物としての式（Ｉ）の化合物（又はその塩）を提供する。さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式(I-i)：
【００５２】
【化８】
0005870112.tif 000009
【００５３】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で定義の通りである］の単一エナンチオマー又はその塩の形態である。
更なる態様において、式(Ia-i)：
【００５４】
【化９】
0005870112.tif 000010
【００５５】
［式中、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りである］の化合物又はその塩を提供する。
なお更なる態様において、式(Ib-i)：
【００５６】
【化１０】
0005870112.tif 000011
【００５７】
［式中、Ｘ２及びＲ２は、式（Ｉ）で定義の通りであり、ｍ及びＲ４は、式（Ib）で定義の通りである］の化合物又はその塩を提供する。Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ又はＣ１−３アルコキシは特に好適なＲ４基で、メチル、メトキシ、ＣＦ３及びハロはさらに好適で、Ｃｌ及びＦは最も好適である。式（Ib-i）の一態様において、Ｘ２はＣＨである。式（Ib-i）のさらに別の態様において、Ｘ２はＮである。
【００５８】
さらに別の態様において、式(Ic-i)：
【００５９】
【化１１】
0005870112.tif 000012
【００６０】
［式中、Ｘ２は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ４は前に定義された通りの任意選択の置換基である］の化合物又はその塩を提供する。式（Ic-i）の一態様において、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ又はＣ１−３アルコキシ、さらに好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３及びハロから選ばれ、Ｃｌ及びＦが特に好適である。式（Ic-i）のさらに別の態様において、Ｘ２はＮであり、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロ又はＣ１−３アルコキシ、さらに好ましくは、メチル、メトキシ、ＣＦ３及びハロから選ばれ、Ｃｌ及びＦが特に好適である。
【００６１】
さらに別の態様において、下記：
（１Ａ）（５ａＳ）−５ａ−（４−クロロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；
（２Ａ）（１０ａＳ）−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（４Ａ）（１０ａＳ）−１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；  
（５Ａ）（５ａＳ）−５ａ−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１０（５Ｈ）−オン；及び
（６Ａ）（１０ａＳ）−１０ａ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる単一エナンチオマーの形態の式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【００６２】
本明細書において、用語“イソオキサゾール”は、１，２−オキサゾールを意味する。
本明細書において、用語“Ｃ１−６アルキル”又は“Ｃ１−３アルキル”は、１〜６個又は１〜３個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基を包含し、式−ＣｘＨ２ｘ＋１［式中、ｘは１〜６の整数である］の基を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“Ｃ１−６アルキル”は、その基が二つの位置を介して結合されるように、１個少ない水素原子を含有するアルキル基も包含する。そのような基は“Ｃ１−６アルキレン”基とも呼ばれる。
【００６３】
本明細書において、用語“Ｃ１−６アルコキシ”又は“Ｃ１−４アルコキシ”又は“Ｃ１−３アルコキシ”は、基−ＯＣｘＨ２ｘ＋１［式中、ｘは１〜６、又は１〜４、又は１〜３の整数である］のことを言う。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。酸素原子は、炭化水素鎖に沿って位置しうるが、該基を化合物の残り部分に連結する原子である必要はない。
【００６４】
本明細書において、用語“ハロＣ１−６アルキル”又は“ハロＣ１−４アルキル”又は“ハロＣ１−３アルキル”は、一つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、又はＣ１−４アルキル又はＣ１−３アルキル、例えばＣＨＦ２及びＣＦ３のことを言う。
【００６５】
用語“Ｃ２−６アルケニル”は、該当する場合、Ｅ又はＺいずれかの立体化学の少なくとも一つの二重結合と２〜６個の炭素原子とを有する置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことを言う。例としては、ビニル、１−プロペニル、１−及び２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルヘキセニル、ブタジエニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニルなどが挙げられる。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“Ｃ１−６アルケニル”は、その基が二つの位置を介して結合されるように、１個少ない水素原子を含有するアルケニル基も包含する。そのような基は“Ｃ２−６アルケニレン”基とも呼ばれる。
【００６６】
用語“Ｃ２−６アルキニル”は、少なくとも一つの三重結合と２〜６個の炭素原子とを有する置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことを言う。例としては、エチニル、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“Ｃ２−６アルキニル”は、その基が二つの位置を介して結合されるように、１個少ない水素原子を含有するアルキニル基も包含する。そのような基は“Ｃ２−６アルキニレン”基とも呼ばれる。
【００６７】
本明細書において、用語“炭素環（式の）”は、シクロアルキル及び縮合シクロアルキル基を包含する。例としては、３〜１０員の炭素環、例えば３〜８員のシクロアルキル又は９〜１０員の縮合二環式炭素環が挙げられる。
【００６８】
用語“シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を有しうる非芳香族環状炭化水素基のことを言い、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。シクロアルキル基は、シクロヘキシルのように飽和でも、又はシクロヘキセニルのように不飽和でもよいことは分かるであろう。また、シクロアルキル基は、シクロペンタノン、シクロヘキサノン又はシクロヘプタノンのようなシクロケトンを含むことも理解されるであろう。
【００６９】
用語“縮合シクロアルキル”は、２個のシクロアルキル基が一緒に縮合して９〜１０員の縮合二環式炭素環を形成していることを言う。例としては、デカリン及びヘキサヒドロインダンが挙げられる。
【００７０】
用語“芳香環”又は“アリール”は、炭素環式（非ヘテロ環式）芳香環又は芳香族ヘテロサイクリルを含有する任意の基のことを言い、単環系、二環系又は三環系でありうる。芳香環又は環系は、一般的に６〜１０個の炭素原子で構成される。そのような基は、縮合環系（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなど）、連結環系（例えばビフェニル基）を含有しうる。置換されていることもされていないこともある。
【００７１】
炭素環式芳香族基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルのようなアリール基を含む。
用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロ環式の”は、芳香族ヘテロサイクリル及び非芳香族ヘテロサイクリルを包含する。
【００７２】
用語“芳香族ヘテロサイクリル”は、用語“ヘテロ芳香族”又は用語“ヘテロアリール”と互換的に使用できる。用語“芳香族ヘテロサイクリル”は、擬似芳香族ヘテロサイクリルも包含する。用語“擬似芳香族”とは、厳密に芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化し、芳香環と同様に挙動する環系のことを言う。芳香族ヘテロサイクリル基中のヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれうる。そのような基は置換されていることもされていないこともある。
【００７３】
芳香族ヘテロサイクリル基は、５員又は６員の単環式芳香環系、例えば、酸素及び／又は窒素を含有する５員の芳香族ヘテロサイクリル、又は１もしくは２個の窒素を含有する６員の芳香族ヘテロサイクリルでありうる。
【００７４】
５員の単環式芳香環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３及び１，２，４オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３、１，２，４及び１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３及び１，３，４チアジアゾリルを含む）などである。６員の単環式芳香環系の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどである。１個の窒素を含有する６員の芳香族ヘテロサイクリルの例はピリジルなどである。２個の窒素を含有する６員の芳香族ヘテロサイクリルの例はピラジニルなどである。
【００７５】
芳香族ヘテロサイクリル基は、縮合環系（例えば、プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリルなど）又は連結環系（例えば、オリゴチオフェン、ポリピロールなど）のような二環式又は多環式ヘテロ芳香環系のこともある。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどのような炭素環式芳香環に縮合した芳香族５員又は６員ヘテロサイクリル、例えば、フェニル環に縮合した、窒素を含有する５員の芳香族ヘテロサイクリル、フェニル環に縮合した、１又は２個の窒素を含有する５員の芳香族ヘテロサイクリルも含みうる。
【００７６】
炭素環式芳香環に縮合した芳香族ヘテロサイクリルの例は、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、カルボリニルなどである。フェニル環に縮合した、１個の窒素を含有する５員の芳香族ヘテロサイクリルの例はインドリルなどである。フェニル環に縮合した、２個の窒素を含有する５員の芳香族ヘテロサイクリルの例はベンズイミダゾリルなどである。
【００７７】
窒素を含有する芳香族ヘテロサイクリルの適切な誘導体はそのＮ−オキシドを含むことは理解されるであろう。
用語“非芳香族ヘテロサイクリル”は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい飽和及び不飽和環を包含する。非芳香族ヘテロサイクリルは、５員、６員又は７員の単環式環、例えば、窒素及び／又は酸素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリル、１個の窒素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリル、酸素、窒素及び／又は硫黄を含有する６員のヘテロサイクリル、１個の酸素、硫黄又は窒素を含有する６員のヘテロサイクリル、２個の窒素を含有する６員のヘテロサイクリル、及び１個の窒素と１個の酸素を含有する６員のヘテロサイクリルでありうる。
【００７８】
５員の非芳香族ヘテロサイクリル環の例は、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、３−ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、２−イミダゾリニルなどである。１個の窒素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリルの例はピロリジニルなどである。
【００７９】
６員の非芳香族ヘテロサイクリルの例は、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈピラニル、４Ｈピラニル、チアニル、チアニルオキシド、チアニルジオキシド、ピペラジニル、ジオザニル(diozanyl)、１，４−ジオキシニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオザラニル(triozalanyl)、１，３，５−トリチアニル、１，４−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、トリアジニル、１，４−チアジニルなどである。１個の酸素を含有する６員のヘテロサイクリルの例はテトラヒドロピラニルなどである。１個の硫黄を含有する６員のヘテロサイクリルの例は、チアニル、チアニルオキシド及びチアニルジオキシドなどである。１個の窒素を含有する６員のヘテロサイクリルの例は、ピペリジニル及びピペリジノニルなどである。２個の窒素を含有する６員のヘテロサイクリルの例はピペラジニルなどである。１個の窒素と１個の酸素を含有する６員のヘテロサイクリルの例はモルホリニルなどである。
【００８０】
７員の非芳香族ヘテロサイクリルの例は、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルなどである。
非芳香族ヘテロサイクリル環は、連結環系（例えばウリジニルなど）又は縮合環系のような二環式ヘテロサイクリル環でもよい。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどのような炭素環式芳香環に縮合した非芳香族５員、６員又は７員のヘテロサイクリル、例えば、フェニル環に縮合した、酸素及び／又は窒素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリル、フェニル環に縮合した、１個の酸素又は窒素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリル、及び２個の酸素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリルも含みうる。
【００８１】
炭素環式芳香環に縮合した非芳香族５員、６員又は７員のヘテロサイクリルの例は、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンズアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルなどである。フェニル環に縮合した、１個の酸素又は窒素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリルの例は、ジヒドロベンゾフラニル及びインドリニルなどである。フェニル環に縮合した、２個の酸素を含有する５員の非芳香族ヘテロサイクリルの例はベンゾジオキソリルなどである。
【００８２】
別段の定義のない限り、本明細書中で使用されている用語“置換されていてもよい”又は“任意選択の置換基”又は“置換基であってもよい”は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６アルキルヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルケニル、ニトロＣ１−６アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルケニルアミノ、Ｃ１−６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルケニルアシル、Ｃ１−６アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、リン含有基などから選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されていてもされていなくてもよいことを言う。
【００８３】
本発明の化合物は、製薬学的に許容しうる塩として製造することもできる。当然のことながら、非製薬学的許容塩も、製薬学的に許容しうる塩の製造における中間体として有用であるので、本発明の範囲内に含まれる。製薬学的に許容しうる塩の例は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどのような製薬学的に許容しうるカチオンの塩；塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸などのような製薬学的に許容しうる無機酸の酸付加塩；及び酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリル酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸、オロチン酸などのような製薬学的に許容しうる有機酸の塩などである。アミン基の塩は、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル部分などのような適切な有機基を持つ第四級アンモニウム塩も含みうる。
【００８４】
塩は、遊離塩基形の化合物を１当量以上の適切な酸と反応させるなどの従来手段によって形成できる。
製薬学的に許容しうる塩と言う場合、その溶媒付加形又は結晶形、特に溶媒和物又は多形を含むことは理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのような製薬学的に許容しうる溶媒との結晶化のプロセス中に、溶媒が、非共有結合か又は結晶格子中の空孔を占有するかのいずれかによって結晶格子の一部を形成することにより形成されうる。水和物は溶媒が水の場合に形成され；アルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載のプロセス中に都合よく製造又は形成できる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有しているので、ラセミ化合物又はＲ−もしくはＳ−エナンチオマーとして存在しうることは分かるであろう。従って、化合物は、精製されたエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその任意の比率の混合物として使用できる。一態様において、単一立体異性形の上記定義の式（Ｉ）の化合物を提供する。異性体は、クロマトグラフィー法又は分割剤の使用によって従来式に分離できる。あるいは、キラル中間体を使用する不斉合成によって個別の異性体を製造してもよい。化合物が少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する場合、Ｚ−及びＥ−形で存在しうる。化合物のすべての異性体形態は本発明に含まれる。
【００８６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも包含する。
用語“プロドラッグ”は、本明細書においてはその最も広い意味において使用され、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。プロドラッグ戦略の使用は、薬物のその作用部位への送達を最適化する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を有する化合物はプロドラッグに変換できる。
【００８７】
医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又はその製薬学的に許容しうる塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００８８】
医薬組成物は、さらに、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）のような一つ又は複数の他のＲＳＶ抗ウイルス薬との組合せを含む又は投与することもできる。
用語“組成物”は、活性成分と従来の担体及び賦形剤との製剤、そしてまた担体としての封入材料との製剤を含むものとする。担体としての封入材料とは、カプセルを製造するためのもので、カプセルでは活性成分（他の担体と共に又は他の担体なしで）が封入担体に包囲されている。いずれの担体も“製薬学的に許容しうる”べきとは、担体が組成物の他の成分と適合性があり、対象に対して有害でないことを意味する。本発明の組成物は、上記のような他の治療薬を含有していてもよく、例えば、従来の固体又は液体ビヒクル又は希釈剤、並びに所望の投与様式に適切なタイプの製薬学的添加剤（例えば、賦形剤、バインダ、保存剤、安定剤、フレーバーなど）を使用することにより、医薬製剤の分野で周知のような技術に従って製剤化できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。
【００８９】
医薬組成物は、経口、直腸内、鼻腔内、局所（バッカル及び舌下を含む）、膣内又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与用に適切なもの、又は吸入もしくは吹入による投与に適切な形態を含む。
【００９０】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、このように医薬組成物及びその単位剤形の形態に変換することができ、そのような形態においては、固体、例えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又は同じものを充填されたカプセル（いずれも経口用）、直腸投与の場合坐剤の形態；又は非経口（皮下を含む）用のための無菌注射用溶液の形態のような形態を使用することができる。
【００９１】
そのような医薬組成物及びその単位剤形は、従来の成分を従来の割合で含み、追加の活性化合物又は有効成分は含まれることも含まれないこともある。そのような単位剤形は、使用される予定の日用量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。
【００９２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、製薬学的に許容しうる担体は固体でも液体でもよい。固体形の製剤は、散剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤及び調剤可能顆粒(dispensable granules)などである。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、バインダ、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用できる一つ又は複数の物質でありうる。
【００９３】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語“製剤(preparation)”は、活性成分（担体あり又は担体なし）が担体によって包囲されている（担体は故に活性成分と関連している）カプセルの提供により、担体としての封入材料との活性化合物の製剤(formulation)を含むものとする。同様に、カシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル、ピル、カシェ、及びロゼンジは、経口投与に適切な固体形として使用できる。
【００９４】
液体形の製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射用の液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化できる。
【００９５】
無菌液体形組成物は、無菌溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルを含む。活性成分は、製薬学的に許容しうる担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒又は両方の混合物中に溶解又は懸濁できる。
【００９６】
本発明による組成物は、このように非経口投与用（例えば、ボーラス注射などの注射又は連続注入による）に製剤化でき、単位剤形でアンプル、充填済みシリンジ、少量注入液中に、又は保存剤が添加された多回投与容器中に提供されうる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、無菌固体から無菌的単離によって又は溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形であってもよく、その場合は使用前に例えば無菌の発熱物質除去水のような適切なビヒクルで構成される。
【００９７】
注射用に適切な薬剤の形態は、無菌の注射用溶液又は分散液、及び無菌の注射用溶液を即席調製するための無菌粉末などである。それらは製造及び貯蔵条件下で安定であるべきで、酸化及び細菌又は真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されうる。
【００９８】
注射用溶液又は分散液の溶媒又は分散媒は、化合物のための任意の従来型溶媒又は担体系を含有してよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有しうる。
【００９９】
注射用に適切な薬剤の形態は、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外注射又は注入を含む任意の適切な経路によって送達されうる。
無菌の注射用溶液は、活性化合物を、所要量の適切な溶媒中に、必要に応じて上記のような様々な他の成分と共に配合し、次いでろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を、基本的な分散媒及び上記から選ばれる必要なその他の成分を含有する無菌ビヒクルに配合することによって調製される。無菌の注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好適な調製法は、活性成分プラス任意の追加的所望成分の事前ろ過滅菌溶液の真空乾燥又は凍結乾燥である。
【０１００】
活性成分が適切に保護されたら、それらは、例えば、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と共に経口投与しても、又は硬質又は軟質ゼラチンカプセルに封入しても、又は圧縮して錠剤にしても、又は食事の食品に直接配合してもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦形剤と共に配合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用できる。
【０１０１】
治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるのに十分であるべきである。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは下記の成分を含有することもできる。すなわち、ガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダ；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバーのようなフレーバー剤。単位剤形がカプセルの場合、上記種類の材料に加えて液体担体を含有することもできる。
【０１０２】
様々なその他の材料も、コーティングとして、又はさもなければ投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラック、糖又はその両方でコーティングできる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジフレーバーなどのフレーバーを含有しうる。当然ながら、任意の単位剤形の製造に使用されるあらゆる材料は、製薬学的に純粋及び使用される量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、腸の特定領域への化合物の特定送達を可能にする製剤などの徐放性製剤に配合することもできる。
【０１０３】
経口使用に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を所望に応じて加えることによって調製できる。経口使用に適切な水性懸濁液は、微粉砕活性成分を、粘着性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はその他の周知懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造できる。
【０１０４】
製薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤は、いずれか及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。
また、経口投与のために使用直前に液体形の製剤に変換されることを意図された固体形の製剤も含まれる。そのような液体形は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンなどである。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
【０１０５】
口内の局所投与用に適切な製剤は、着香基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含むパステル錠(pastille)；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液などである。
【０１０６】
溶液又は懸濁液は、鼻腔に、例えば点滴器(dropper)、ピペット又はスプレーを用いる従来手段によって直接適用される。製剤は、単回又は多回投与形で提供されうる。点滴器又はピペットの後者（多回投与形）の場合、これは、予め決められた適量の溶液又は懸濁液を患者が投与することによって達成できる。
【０１０７】
スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成できる。鼻腔送達及び保持を改良するために、本発明による化合物はシクロデキストリンで被包されるか、又は鼻粘膜における送達及び保持を増強することが期待される他の薬剤と共に製剤化されうる。
【０１０８】
気道への投与は、エアゾール製剤によって達成することもできる。エアゾール製剤は、活性成分が、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、二酸化炭素、又はその他の適切なガスのような適切な噴射剤入りの加圧パック中に提供されている。
【０１０９】
エアゾールは、レシチンのような界面活性剤も含有すると都合がよい。薬物の用量は、計量バルブを備えることによって制御できる。
あるいは、活性成分は乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤に入れた化合物の粉末ミックスで提供することもできる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するのが都合がよい。粉末組成物は、単位用量の形態で、例えばカプセル又はカートリッジ中（例えばゼラチン製）、又はブリスターパック中（粉末は吸入器によって投与できる）に提供できる。
【０１１０】
鼻腔内製剤を含め、気道への投与を意図された製剤において、化合物は一般的に例えば５〜１０ミクロン以下の大きさの小粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で公知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。
【０１１１】
所望であれば、活性成分の持続放出を提供するように適応された製剤を使用することもできる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような剤形では、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分されている。単位剤形は、小パック化された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末のような包装製剤（その包装は分割量(discrete quantities)の製剤を含有している）でありうる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそのものであってもよい。又は、これらのいずれかの適当な数の包装形でもよい。
【０１１２】
投与の容易性及び用量の均一性のために、用量単位形の非経口組成物を製剤化するのが特に有益である。本明細書において用量単位形とは、治療される対象のための単位用量として適切な、物理的に区別された単位のことを言う。各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を所要の製薬学的担体と共に含有している。本発明の新規な用量単位形の仕様は、（ａ）活性物質の独自の特徴及び達成されるべき特別な治療効果と、そして（ｂ）本明細書中に詳細に開示されているような身体の健康が損なわれた病的状態を有する生存対象におけるウイルス感染治療のためのそのような活性物質を調合する分野における固有の限界とによって決まり、また、それに直接依存する。
【０１１３】
本発明はまた、化合物が単位剤形の場合、担体不在の化合物も含む。
鼻腔内投与用の液体又は粉末、経口投与用の錠剤又はカプセル、及び静脈内投与用の液体が好適な組成物である。
【０１１４】
治療法
式（Ｉ）の化合物は、ＲＳＶの阻害薬としてサブモル効力(sub-molar potency)を示したため、ＲＳＶ感染の治療法を提供する。従って、式（Ｉ）の化合物は、ＲＳＶ疾患の治療、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患の増悪（この場合、ＲＳＶ感染が前記増悪の原因となっている）の低減に有用であると考えられる。ＲＳＶ疾患は、細気管支炎又は肺炎を含みうる。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び骨髄移植者が経験する免疫抑制のような免疫抑制を含みうる。
【０１１５】
治療は、治療的処置又は予防的処置でありうる。一般的に、用語“治療する”とは、所望の薬理学的効果及び／又は生理学的効果を得るために、対象、組織又は細胞に作用することを意味し、（ａ）ウイルス感染又はＲＳＶ疾患を、例えばその発症又は更なる発症を阻止することによって阻害し；（ｂ）ウイルス感染又はＲＳＶ疾患の影響を、例えばウイルス感染又はＲＳＶ疾患の影響の退行を起こすことによって緩和又は改善し；（ｃ）ウイルス感染又はＲＳＶ疾患の発生率を低減し；又は（ｄ）ウイルス感染又はＲＳＶ疾患が対象、組織又は細胞において発症又は発生しないように、ウイルス感染又はＲＳＶ疾患にかかりやすいか又はそのリスクがあるが、まだ防御的な薬理学的効果及び／又は生理学的効果を持っていないと診断されている対象、組織又は細胞において、感染又は疾患が起こるのを防止することを含む。
【０１１６】
用語“対象”は、式（Ｉ）の化合物による治療を必要とする疾患を有する任意の動物、特にヒトのような哺乳動物のことを言う。特に好適な治療群は、入院患者、高齢者、高リスク成人及び乳児のようなリスク集団を含む。
【０１１７】
用語“投与する”は、本発明の化合物又は医薬組成物を、治療又は予防されるべき疾患又は状態に罹患している又はそのリスクがある対象に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１１８】
本発明は、ＲＳＶ感染又は疾患、さらに詳しくはヒト及び動物のＲＳＶ感染又は疾患の治療に関して記載されているが、本発明は、ニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)、さらに詳しくは、ニューモウイルス属(Pneumovirus)及びメタニューモウイルス属(Metapneumovirus)のその他のウイルス治療にも有用であることは分かるであろう。
【０１１９】
用量
用語“治療上有効量”とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、対象、組織又は細胞の生物学的又は医学的応答を引き出す式（Ｉ）の化合物の量のことを言う。
【０１２０】
ＲＳＶ感染又は疾患の予防又は治療において、適切な用量レベルは、一般的に、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇで、これを単回投与又は複数回投与で投与できる。用量は、治療される対象に対する治療効果及び／又は症状調整のために、例えばこれらの範囲のいずれかに入る任意の用量になるように選択できる。
【０１２１】
任意の特別な対象のための特定の用量レベルと投与頻度は変動し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特別の状態の重症度、及び治療を受ける対象を含む様々な因子に依存することは分かるであろう。
【０１２２】
方法
一般法Ａ
式（Ｉ）の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び／又は塩は、一般的に、式IIの前駆体化合物をアシル化条件下で式IIIの化合物と反応させることによって形成できる。式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１２３】
【化１２】
0005870112.tif 000013
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物は、例えば、対応する式（II）の前駆体化合物のラセミ化合物をアシル化することによって得られると一般に理解されている。また、式（Ｉ）の化合物の異性体、例えば立体異性体、特にエナンチオマーは、例えば、式（II）の前駆体化合物のそれぞれ対応する異性体、立体異性体又はエナンチオマーをアシル化することによって得られることも一般に理解されている。式（II）の化合物の立体異性体、特にエナンチオマーは、以下のそれらの合成及び／又は分離について記載された方法によって得ることができる。
【０１２５】
さらに詳しくは、本発明の化合物は、以下のような一般法Ａを用いて一般的に製造できる（スキーム１）。
【０１２６】
【化１３】
0005870112.tif 000014
【０１２７】
式中、Ｒは、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、ＮＣＨ３ＯＣＨ３のような脱離基でありうるが、それに限定されず、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義の通りである。
ステップ１：一般に、１当量の適切な酸、例えば３−メチルピリジン−２−カルボン酸を、ＴＨＦのような適切な有機溶媒中、−７８℃で、３〜４当量の適切な塩基、例えばＬＤＡ又はＫＨＭＤＳで処理する。次に、この脱プロトン化を−７８℃で少なくとも３０分間、又は−７８℃で少なくとも３０分間の後、−１０〜０℃で少なくとも３０分間撹拌する。次に、１〜１．２当量の適切な求電子試薬を−７８℃で添加し、反応を−７８℃で少なくとも１５分間進行させる。反応をこの温度でクエンチングするか、又は−１０℃〜室温に少なくとも３０分間温まらせる。反応は水でクエンチングし、酢酸エチル、クロロホルム、又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒で洗浄する。次に、水性層をＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、得られた沈殿生成物をろ過によって回収し、次のステップにそのまま使用する。沈殿物が形成されなかったら、水性層を酢酸エチル、クロロホルム、又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をそのまま次のステップに使用する。参考文献：Ｊ．Ｅｐｓｚｔａｊｎら  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２（９），１２３９−１２４７。
【０１２８】
ステップ２：一般に、１当量の適切なケト酸を３〜４０当量のエチレンジアミンと反応させる。混合物を、１，２−ジクロロエタン又は１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で１〜２時間、加熱還流する。この時間の後、反応を冷却させ、その後、真空下で濃縮する。残渣はフラッシュクロマトグラフィーで直接精製することも、又は水中に懸濁／溶解させて、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒で抽出することもできる。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２９】
ステップ３：一般に、ピリジン中１当量の適切な環状アミンを、ピリジン中２．５〜５当量の適切な酸塩化物に０℃で加える。酸塩化物は、ジクロロメタン中で、対応する酸を塩化チオニル又は塩化オキサリル及び触媒的なＤＭＦと反応させることによって最初に現場製造される。一部の実施例の酸塩化物は、ジクロロメタン中で塩化シアヌル及びトリエチルアミンを用いて現場製造されてもよい。アシル化反応を室温に温まらせ、ＬＣＭＳによってモニターする。完了したら、反応混合物を水又は塩水又は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングし、酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３０】
立体異性体分離のための一般法
本発明の化合物は、一般的に、（ａ）それらの前駆体、すなわち一般式（II）の前駆体（一般法Ａのステップ１及び２に従って合成できる）を、キラルパックＩＣ  ２５０×４．６ｍｍ、キラルパックＡＤ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ及びキラルパックＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍのようなキラル固定相を有するクロマトグラフィーカラムを用いてＨＰＬＣによって単一エナンチオマーに分離し；次いで（ｂ）分離されたエナンチオマーを式（III）の化合物でアシル化することによって、それらの単一エナンチオマーとして製造できる。
【０１３１】
立体異性体合成のための一般法
本発明の化合物は、一般的に、（ａ）適切なキラル酸を用いて式（II）の化合物のジアステレオマー塩を形成させ；次いで（ｂ）分離されたエナンチオマーを式（III）の化合物でアシル化することによって、それらの単一エナンチオマーとして製造することもできる。
【実施例】
【０１３２】
当業者であれば、本明細書中に記載の発明は、具体的に記載されている以外の変形及び変更も可能であることは分かるであろう。次に、本発明を以下の実施例を参照することによって制限なしに記載する。
【０１３３】
化合物の合成
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）４００又はＡＭ  ３００スペクトロメーターで記録した。スペクトルは、ＣＤＣｌ３、ｄ６−アセトン、ＣＤ３ＣＮ、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−ＤＭＳＯ中で、残留溶媒のピークを参照として用いて記録した。化学シフトはδスケールでｐｐｍの単位で報告され、多重度の帰属には以下の慣例が使用される。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）及び接頭語ｂｒ（ブロード）。
【０１３４】
質量スペクトル（ＥＳＩ）は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ系と連結されたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ又はＬＣＱ  Ｄｅｃａ質量分析計で記録した。特に明記しない限り、クロマトグラフィーはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ８（２）又はＣ１８（２）カラムで実施した。酸性ｐＨでの分離には、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用した。中性ｐＨでの分離には、酢酸アンモニウム（５ｍＭ、溶媒Ａ）及びメタノール（溶媒Ｂ）を使用した。
【０１３５】
フラッシュクロマトグラフィーは、４０〜６３μｍのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ．９３８５）上で、又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）シリカフラッシュカートリッジ又は差込式Ｃ１８シリカカートリッジ）を使用して実施した。
【０１３６】
一般法Ａの実施例：
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（４）
【０１３７】
【化１４】
0005870112.tif 000015
【０１３８】
ステップ１：ＬＤＡの生成：ジイソプロピルアミン（５．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中冷却（氷−アセトン浴）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４５Ｍ溶液、２４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。溶液を１５分間撹拌した後、３−メチルピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃及び窒素雰囲気下で滴加した。暗紫色混合物を−７８℃で３０分間、次いで−５℃で３０分間撹拌した。この後、混合物を−７８℃に再冷却し、メチル４−フルオロベンゾエート（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。暗褐色混合物を−７８℃で１．５時間、次いで０℃で２．５時間撹拌した。次に混合物を冷却水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した（３×３５ｍＬ）。水性層をＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。３回の抽出物を合わせ、真空下で濃縮して、３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボン酸を淡黄色固体として得た（１．５ｇ、収率５３％）。ESI-MI m/z [M+H]＋259.95. １H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.61 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H)。
【０１３９】
ステップ２：３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中懸濁液に、エチレンジアミン（８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間加熱還流した。次に、得られた懸濁液を室温に冷却させた後、真空下で濃縮して濃厚（ドロドロの）オレンジ色ガムを得た。このガムを超音波の助けを借りてメタノール中に懸濁させ、ろ過した。ろ液をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜７．５％メタノール−ジクロロメタン）、１０ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た（１．１ｇ、収率６７％）。ESI-MI m/z [M+H]＋ 284.04. １H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.66 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 12.4, 7.9, 2.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H)。
【０１４０】
ステップ３：酸塩化物の生成：３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中冷却（氷浴）懸濁液に、塩化オキサリル（０．３ｍＬ）、次いでＤＭＦ（１滴、触媒的）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。得られた溶液を窒素ストリーム下で濃縮し、油状物を得た。油状物をジクロロメタン中に取り、再濃縮して酸塩化物を黄色油として得た。これにピリジンを添加すると濃厚懸濁液が形成された。
【０１４１】
酸塩化物（上記のようにして生成、０．８７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）中冷却（氷浴）懸濁液に、１０ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）中懸濁液を加えた。混合物を徐々に室温に温まらせた。４時間後、ＬＣＭＳから反応の完了が示されたので、混合物を水（４ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×６ｍＬ）。抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して淡黄色油を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０％アセトン−ヘキサンからアセトン）によって精製して所望生成物（４）を凍結乾燥後オフホワイト色固体として得た（５９ｍｇ、収率８４％）。ESI-MI m/z [M+H]＋ 392.99. １H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 4.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 12.0, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 9.4, 8.7, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 12.0, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
【０１４２】
下記の化合物は、一般法Ａを用いて同様に製造された。
【０１４３】
【表１−１】
0005870112.tif 000016
【０１４４】
【表１−２】
0005870112.tif 000017
【０１４５】
【表１−３】
0005870112.tif 000018
【０１４６】
【表１−４】
0005870112.tif 000019
【０１４７】
キラルクロマトグラフィーによる立体異性体の分離
代表的化合物例１、２、４、５及び６をそれらの単一エナンチオマー１Ａ、２Ａ、２Ｂ、４Ａ、５Ａ及び６Ａとして製造した。その方法は、それらの式（II）の前駆体（一般法Ａのステップ１及び２に従って合成できる）を単一エナンチオマーに分離した後、一般法Ａのステップ３に一般的に記載されたアシル化をすることによる。エナンチオマーの分離は、キラル固定相を有するクロマトグラフィーカラムを用いるＨＰＬＣによって達成された。例えば、以下の一般式（II）のラセミ化合物は、以下の表１に詳述された条件下でそれらのエナンチオマー（Ａ及びＢとする）に分離された。
【０１４８】
【表２−１】
0005870112.tif 000020
【０１４９】
【表２−２】
0005870112.tif 000021
【０１５０】
（ａ）以下の表４に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー化合物例１Ａ、２Ａ、４Ａ、５Ａ及び６Ａの場合、式（II）のエナンチオマーＡを、一般法Ａのアシル化ステップ３に付して最終化合物を得ている。以下の表４に記載の式（Ｉ）のエナンチオマー化合物例２Ｂの場合、式（II）のエナンチオマーＢを、同様に、一般法Ａのアシル化ステップ３に付して最終化合物を得ている。
【０１５１】
当然のことながら、キラルＨＰＬＣ法は、例えば表１に記載されているのと同じような適切な条件下で、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分離するのにも使用できる。
キラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成することによる立体異性体の合成
ジアステレオマー塩の形成：一般的に、式（II）のラセミ化合物の適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又は２−プロパノール）又は組合せ溶媒（例えば、１：１：１のメタノール、２−プロパノール及び酢酸エチル）中溶液に、（Ｒ）−（−）又は（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素（ＢＮＰＰＡ）（１当量）を加えた。次に、透明溶液が形成されるまで混合物を室温で撹拌するか又は５０℃までの温度に加熱した。加熱を１時間続けた後、徐々に室温に冷却させた。沈殿したジアステレオマー塩をろ過し、同じ溶媒（又は組合せ溶媒）で洗浄し、次いで大気圧で空気乾燥した。ろ過された母液をその元の容量の５０％に濃縮し、室温に冷却した。沈殿固体をろ過し、ろ液を−５〜０℃に約２時間冷却し、さらに沈殿した固体を再度回収した。一連の操作をエナンチオマー（Ａ又はＢ）で繰り返し、それぞれのろ過後にキラル純度をキラルＨＰＬＣによって決定した。
【０１５２】
ジアステレオマー塩から遊離塩基への変換：ジアステレオマー塩の水及びジクロロメタン（１：１）中懸濁液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（ｐＨを約８に調整するのに十分な）を加え、混合物を約３０分間撹拌した。沈殿固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液中の有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、分離されたエナンチオマー（Ａ又はＢ）を得た。キラル純度は前述のようにキラルＨＰＬＣによって決定した。
【０１５３】
代表的化合物例４Ａを以下のようにジアステレオマー塩形成法を用いて製造した。
【０１５４】
【化１５】
0005870112.tif 000022
【０１５５】
ラセミコア（iv）（５ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｓ）−（＋）−ＢＮＰＰＡ（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。反応混合物は約２０分で透明になり、３時間後、塩が徐々に析出してきた。得られた懸濁液をさらに４時間撹拌し、得られた固体をろ過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。単離された粗塩（〜５．５ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）中に懸濁させ、５０〜５５℃で３０分間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この工程を３回繰り返し、ジアステレオマー塩をオフホワイト色固体として得た（３ｇ、２７％、遊離塩基のキラルＨＰＬＣによって決定されたキラル純度９９．６％ｅｅ）。ジアステレオマー塩から遊離塩基（iv−Ａ）への変換を前述のようにして実施した後、アシル化によって化合物（４Ａ）を得た。
【０１５６】
生物学的データ
本発明の化合物のインビボ及びインビトロ抗ウイルス活性は、以下の方法を用いて決定できる。
【０１５７】
ＲＳＶ抗ウイルスアッセイプロトコル
本発明の化合物を呼吸器合胞体ウイルスに対するそれらの抗ウイルス活性について試験した。細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイを本質的には文献に記載の通り実施した（例えば、Ｗａｔａｎａｂｅら，１９９４，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，４８：２５７参照）。試験化合物の系列希釈を９６ウェルプレート中に作製した。ＨＥｐ２細胞（１．０×１０４細胞／ウェル）にＲＳＶを低い感染多重度で感染させ（例えばＲＳＶ  Ａ２を〜０．０１の感染多重度(moi)で）、プレートに加えて抗ウイルス活性を評価した。非感染ＨＥｐ２細胞を用いて化合物の細胞毒性を評価した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で５日間インキュベートした。ＣＰＥの程度は、生体染色色素３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の代謝によって決定した。ＭＴＴ（１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソプロパノール（２００μＬ）を加え、吸光度値を５４０／６５０ｎｍで読んだ。ＣＰＥを５０％阻害した化合物濃度（ＥＣ５０）及び発現された細胞毒性（ＣＣ５０）を非線形回帰分析を用いて算出した。ＥＣ５０値を以下の表２及び４に示す。試験した化合物のＣＣ５０値は＞５０００ｎＭと決定された。
【０１５８】
ヒト血清タンパク質の存在下におけるＲＳＶ抗ウイルスアッセイ
ＣＰＥ阻害アッセイを用いて、アルファ−１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｇ９８８５）又はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ａ１６５３）の存在下における細胞培養物中のＲＳＶ誘導ＣＰＥに対する試験化合物の効果を定量した。培地に１．５ｍｇ／ｍＬのＡＡＧ又は２％ＨＳＡを補給した９６ウェルプレート中に試験化合物の系列希釈を作製した。ＨＥｐ−２細胞（１．０×１０４細胞／ウェル）にＲＳＶ  Ａ２を低い感染多重度で感染させ（ＭＯＩ  〜０．０１）、プレートに加えて血清タンパク質ＡＡＧ又はＨＳＡの存在下における抗ウイルス活性を評価した。アッセイを３７℃、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で５日間インキュベートした。ＣＰＥの程度は、生体染色色素３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の代謝によって決定した。ＭＴＴ（１ｍｇ／ｍｌ）を細胞及びプレートに加えた後、３７℃、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で２時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソプロパノール（２００ｕＬ）を加え、吸光度値を５４０／６５０ｎｍで読んだ。ＣＰＥを５０％阻害した化合物濃度（ＥＣ５０）を非線形回帰分析を用いて算出した。
【０１５９】
１．５ｍｇ／ｍＬのＡＡＧ又は２％ＨＳＡの存在下における試験化合物のＥＣ５０値を、血漿タンパク質なしのＥＣ５０値と比較し、倍シフト(fold shifts)を出した。活性シフトが＞１０倍であると、化合物は血漿タンパク質の存在に影響されたと見なされた。試験した化合物の活性シフトは＜１０倍と決定された。
【０１６０】
例えば、化合物２をアッセイで試験した結果、ＡＡＧ倍シフトは３．３と決定された。化合物２の活性エナンチオマー、すなわち化合物２Ａも試験され、ＡＡＧ倍シフトは２．９と決定された。
【０１６１】
ＲＳＶ融合アッセイ
本発明の化合物は、呼吸器合胞体ウイルスの本質的融合プロセスを阻害するそれらの能力について試験することができる。
【０１６２】
ＲＳＶ−Ｆ構築物の生成
最適コドンを組み込んだＲＳＶ  Ａ２  Ｆ糖タンパク質の部分をコードし、可能性あるポリ（Ａ）付加もスプライス部位もない一本鎖合成ＤＮＡオリゴヌクレオチドを合成する（Ｍａｓｏｎら，ＷＯ０２４２３２６）。膜に固定された全長Ｆは、その文献中及びＭｏｒｔｏｎらに記載された方法に本質的に従って作製できる。
【０１６３】
シンシチウム形成アッセイ
ＲＳＶ−Ｆ構築物の融合活性は、Ｍｏｒｔｏｎら，２００３，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３１１：２７５に記載の方法に本質的に従って、２９３細胞で測定できる。例えば：約８０％の集密度の６ウェルプレート中の細胞に、関心構築物を持つプラスミドＤＮＡ（０．５〜１．５μｇ／ウェル）をＣａＰＯ４溶液中で２時間添加することによりトランスフェクトする。グリセロールショック及び洗浄後、トランスフェクト細胞をトリプシン処理し、４〜１０×１０４細胞／ウェルを試験化合物の２倍又は３倍系列希釈を含有する９６ウェルプレートに加える。シンシチウムの形成は、目視によって評価し、トランスフェクションの４２時間後に、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、次いで３７℃で２時間インキュベーションすることにより定量する。吸光度値は４９２／６９０ｎｍで読む。非処理対照培養物と比較して吸光度を５０％低下させた化合物濃度（ＥＣ５０）を非線形回帰分析を用いて算出する。
【０１６４】
血漿タンパク質結合アッセイ
本発明の化合物を、ヒト及び動物血漿中のタンパク質結合の程度について試験した。試験化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。これらのストック溶液をＤＭＳＯを用いてまず１．０ｍｇ／ｍＬに希釈した後、１：１（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水を用いてさらに希釈し、名目濃度２０及び２００μｇ／ｍＬのスパイク溶液(spiking solutions)を調製した。ヒト、ラット又はイヌの血漿（３７℃に維持）の一定分量（アリコート）にスパイク溶液を添加し、２００及び２０００ｎｇ／ｍＬの名目血漿濃度を得た（最大の最終ＤＭＳＯ及びアセトニトリル濃度はそれぞれ０．２％（ｖ／ｖ）及び０．５％（ｖ／ｖ））。スパイク入り血漿管を３７℃で６０分間平衡化させた。次に、スパイク入り血漿の一定分量（２３０μＬ）を超遠心分離管に移し、超遠心分離（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｏｔｏｒ型４２．２  Ｔｉ；４２，０００ｒｐｍ及び３７℃）に４．２時間かけ、血漿タンパク質を血漿水から分離した。超遠心分離の後、５０μＬの上清（すなわち血漿水）を各管から取り出し、ＬＣＭＳによって試験化合物の濃度を測定した。
【０１６５】
各試験化合物の総濃度は、超遠心分離運転の間（すなわち４．２時間）、４℃及び３７℃でインキュベートされた非遠心血漿のサンプルにて決定した。超遠心分離運転中の化合物分解の可能性は、３７℃に維持された非遠心血漿中の各試験化合物の濃度を４℃に維持された非遠心血漿中のそれと比較することによって評価した。血漿水及び非遠心血漿のサンプル中の各試験化合物の濃度はＬＣ−ＭＳによって決定した。血漿及び血漿水におけるＬＬＱ値は、一般的にそれぞれ０．５〜５．０ｎｇ／ｍＬ及び０．５〜２．５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。３７℃に維持された非遠心血漿（Ｃ血漿）及び血漿水（Ｃ血漿水）で観察された濃度に基づいて、血漿タンパク質に結合した化合物のパーセンテージ（％結合）を下記等式：％結合＝［（Ｃ血漿−Ｃ血漿水）／Ｃ血漿］×１００  に従って計算した。
【０１６６】
化合物は、％結合が＜９５％の時に低いタンパク質結合を有していると見なされる。試験された化合物の％結合は、名目血漿濃度２００及び２０００ｎｇ／ｍＬでヒト、ラット及びイヌ血漿とも＜９５％であった。
【０１６７】
ｈＥＲＧイオンチャンネル阻害（ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ（登録商標）アッセイ）
本発明の化合物がｈＥＲＧイオンチャンネルに及ぼす影響は、本質的には、文献（例えば、Ｂｒｉｄｇｌａｎｄ−Ｔａｙｏｒら，２００６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５４：１８９）に記載されているようなＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（登録商標）システムを用いて評価することができる。
【０１６８】
４種類の化合物濃度を、４８チャンネルピペッターのスチール針を用いて未感作細胞(naive cell)に適用した。各適用は、２倍濃縮試験化合物６μＬをＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｃｌａｍｐ（登録商標）（ＰＰＣ）平面電極の細胞外ウェルに添加して最終容量を合計１２μＬにすることからなるものであった。各試験化合物濃度への暴露時間は少なくとも５分間であった。
【０１６９】
細胞内液をＰＰＣ平面電極の細胞内コンパートメントに添加した。細胞懸濁液（ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞）をＰＰＣ平面電極のウェルにピペット注入する。ホールセル・コンフィギュレーション(whole-cell configuration)の確立後、膜電流をＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（登録商標）システムのパッチクランプ増幅器を用いて記録した。イオンチャンネル電流の２回の記録を実施した（試験化合物適用の前及び５分後）。ｈＥＲＧ電流は、０ｍＶの保持電位からの固定振幅を持つパルスパターン（コンディショニング・プレパルス：−８０ｍＶに２５ｍｓ；試験パルス＋４０ｍＶに８０ｍｓ）を用いて測定した。ｈＥＲＧ電流は、＋４０ｍＶへの試験ステップ後１ｍｓ時点におけるピーク電流と、＋４０ｍＶへのステップ終了時の定常電流との差として測定された。
【０１７０】
データの取得及び分析は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（登録商標）システムのオペレーションソフトウェアを用いて実施した。試験化合物適用後の電流振幅の減少を用いて、対照と比較した遮断パーセントを計算した。化合物は、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０がＲＳＶ  Ａ２  ＥＣ５０より＞５００倍高い場合に低ｈＥＲＧ阻害を持つと見なされる。試験された化合物のｈＥＲＧ  ＩＣ５０は対応するＲＳＶ  Ａ２  ＥＣ５０値より＞５００倍高かった。
【０１７１】
例えば、化合物２をアッセイで試験したところ、１００μＭにおける％ｈＥＲＧ阻害は５０．２で、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０は９９．２μＭと決定された。化合物２の活性エナンチオマー、すなわち化合物２Ａも試験し、１００μＭにおける％ｈＥＲＧ阻害は４１．４で、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０は１２９．５μＭと決定された。
【０１７２】
ＲＳＶコットンラットモデル
コットンラットモデルは、本質的には文献（Ｗｙｄｅら，２００３，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，６０：２２１）に記載の通り実施できる。手短に言えば、体重５０〜１００ｇのコットンラットをイソフルランで軽く麻酔し、化合物又はビヒクル対照を経口投与し、その後１日１回又は１日２回投与する。ウイルス感染は、処置の２時間後、同様に麻酔されたラットに動物当たり約１０００  ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ  Ａ２の鼻腔内点滴によって行う。ウイルス接種４日後、各コットンラットを犠死させ、肺を取り出し、ＲＳＶ力価をプラークアッセイによって決定する。
【０１７３】
ＲＳＶ  Ｂａｌｂ／ｃマウスモデル
マウスモデルは、本質的には、Ｃｉａｎｃｉら，２００４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．，４８：４１３に記載の通り実施できる。手短に言えば、８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重を測定し、Ａｖｅｒｔｉｎ（登録商標）で腹腔内麻酔し、化合物又はビヒクルを感染前に経口投与し、その後１日１回又は１日２回投与する。マウスに動物当たり約１００００  ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ  Ａ２を鼻腔内接種する。ウイルス接種３日後、各マウスを犠死させ、肺を取り出し、ＲＳＶ力価をプラークアッセイによって決定する。体重、脾臓及び肝臓の重量も評価できる。さらに、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の全及び分画（マクロファージ、好中球及びリンパ球）炎症細胞数を削減する試験化合物の能力も測定できる。これは、ＲＳＶを接種されただけの動物と比べて、化合物で処置された動物におけるＲＳＶ感染に対する炎症反応を改善する試験化合物の能力の研究も可能にする。
【０１７４】
水溶解度
ＤＭＳＯ中に調製された試験化合物を、異なる水性媒体（例えば胃及び小腸上部と関連するｐＨ２又はｐＨ６．５の緩衝液）中での一定範囲の濃度（１．６〜１００ｕｇ／ｍＬ）にわたって二重にスクリーニングした。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０〜０．１６ｍｇ／ｍＬの範囲に系列希釈した。次に、これらの希釈化合物をアッセイ緩衝液を含有する試験プレート（ＵＶ  Ｓｔａｒ  Ｇｒｉｅｎｅｒ  ９６ウェルプレート）に加え、さらなる１：１００の希釈で、一定の１％ＤＭＳＯ濃度をプレート全体で維持した。溶解度の濃度範囲は、２５℃での３０分間のインキュベーション後に取ったＮＥＰＨＥＬＯｓｔａｒレーザー・ネフェロメトリー（比濁法）の読みを解釈することによって決定した。結果を以下の表３及び４に示す。化合物は、値が＞２５ｕｇ／ｍＬの時に良好な溶解度を有すると見なされる。試験された化合物の溶解度は、ｐＨ２及びｐＨ６．５で＞２５ｕｇ／ｍＬと決定された。
【０１７５】
ＲＳＶ活性及び溶解度データ
式（Ｉ）の化合物の望ましい性質及び利点を示すために、発明者らは、ＷＯ２００８／０３７０１１の構造的に関連するサブクラスの化合物と対比して比較活性及び溶解度アッセイを実施した。５位に置換基を有する比較対照の化合物Ａも製造し、その活性を試験した。結果を表２及び３に示す。発明者らは、驚くべきことに、ＷＯ２００８／０３７０１１の非置換イソオキサゾール−３−イル（化合物１−８０６）及びイソオキサゾール−５−イル（化合物１−０２５、１−０８８及び１−１００）は、本発明の３−置換イソオキサゾール−４−イルよりも低活性及び低溶性であり、さらに、５−置換イソオキサゾール−４−イル（化合物Ａ）の活性を実施例４の３−置換イソオキサゾール−４−イル化合物に対して直接測定した場合、活性に１０倍の低下が観察されたことを見出した。
【０１７６】
従って、発明者らは、理論に拘束されるつもりはないが、本発明の一つ又は複数の利点は、少なくとも一部は、３位に置換基を有するイソオキサゾール−４−イルを含む化合物によって実現されると考えている。
【０１７７】
【表３−１】
0005870112.tif 000023
【０１７８】
【表３−２】
0005870112.tif 000024
【０１７９】
【表３−３】
0005870112.tif 000025
【０１８０】
【表３−４】
0005870112.tif 000026
【０１８１】
【表４】
0005870112.tif 000027
【０１８２】
本発明の選択化合物のエナンチオマーの抗ウイルス活性及び溶解度も測定したので、結果を表４に示す。
【０１８３】
【表５】
0005870112.tif 000028
【０１８４】
本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、“含む(comprise)”という語、及び“comprises”及び“comprising”のようなその変形は、記述された整数又はステップ、あるいは整数又はステップの群を含むことを意味するが、いずれかその他の整数又はステップ、あるいは整数又はステップの群を除外しないと理解されるものとする。
【０１８５】
本明細書において、何らかの先行文献、又はそれから導出された情報、又は知られている何らかの事項への言及は、その先行文献、又はそれから導出された情報、又は公知事項が本明細書の関連する努力傾注分野における共通の一般的知識の一部を形成しているという確認(acknowledgement)又は承認(admission)又は何らかの形態の示唆として受け取られないし、また受け取られるべきでない。