(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）スクロース、極性非プロトン性溶媒及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｂ）前記第１の反応混合物から水を除去して、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｃ）前記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加し、第３の反応混合物を得て、それによりスクロース−６−エステルを生成する工程と
を順に含み、
工程（ｂ）中、水の除去が、ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器及び上昇膜蒸発器から選択される、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する装置を用いて前記極性非プロトン性溶媒とともに水の蒸留によって行われ、
前記装置は、スクロースと有機スズベースのアシル化促進剤との間の化学反応を行って、スクローススズ付加物を形成するために使用される、方法。
【請求項２】
前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）中に非極性共溶媒が添加されない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）において温度が１００℃を超えない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）において温度が８０℃を超えない、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）において温度が７０℃を超えない、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）における温度が５０℃〜７５℃である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の反応混合物及び／又は前記第２の反応混合物が、スクロース、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）中、前記スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって温度を１０℃以下に維持する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（アシルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１−（アシルオキシ）−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸無水物が無水酢酸であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボン酸無水物が安息香酸無水物であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−ベンゾエートである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記装置が、１０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２００００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（３１５５Ｗ／ｍ２〜６３０９２Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記装置が、５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜１２０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７３Ｗ／ｍ２〜３７８５５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記装置が膜式蒸発器である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記装置が攪拌薄膜蒸発器又はワイプトフィルム蒸発器である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
蒸留を減圧下で行う、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
圧力が２０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇ（２．７ｋＰａ〜５．３ｋＰａ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
蒸留における流量が１０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１５０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（４９ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜７３２ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
蒸留における流量が５０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１１０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（２４４ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜５３７ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｃ）の後に、前記スクロース−６−エステルをスクラロースに変換する更なる工程（単数又は複数）を更に含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクロース−６−エステル類及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの食品用途及び飲料用途で使用することができる高甘味度甘味料であるスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）は、以下の分子構造を有するガラクトスクロースである。
【０００３】
【化１】
0005870032.tif 000002
【０００４】
スクラロースは、スクロースから、４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換することによって製造される。この過程で、４位の立体化学的配置が反転する。
【０００５】
スクロースからスクラロースを製造する一方法では、スクロースをまず、スクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾエート等のスクロース−６−エステルへと変換する。このスクロース−６−エステルを、塩素化剤及び第三級アミドとの反応によって塩素化し、得られた反応混合物を加熱し、その後アルカリ水溶液でクエンチする。得られた４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースエステル（スクラロース−６−エステル）をスクラロースへと変換し、これを続いて精製及び単離する。
【０００６】
Sankeyの特許文献１、Vernonの特許文献２、Clarkの特許文献３及びWhiteの特許文献４（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）は、スクロース−６−エステルの合成方法を開示している。Clarkによって開示される方法は、（ａ）共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒を連続的に添加し、水を共蒸留によって除去しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中のスクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させて、実質的に水を含まない反応混合物を得る、スクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させることと、続いて（ｂ）カルボン酸無水物を反応混合物に添加するとともに、得られた反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって維持することとを含む。非極性共溶媒は通常はシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン又はイソオクタン等の炭化水素である。
【０００７】
この方法は大量の非極性共溶媒を必要とするが、この溶媒は添加の前に乾燥させなくてはならず、その後再利用のために回収し、再乾燥しなくてはならない。工程（ａ）は、２０分〜３０分という比較的短い反応時間であっても炭水化物の分解が起こり得る温度域で行われる。非極性共溶媒はスクロースの沈殿を引き起こす可能性があるため、この方法において用いることができる最大スクロース濃度は、非極性共溶媒の存在によって制限される。加えて、スクロース−６−エステル生成物中に残存する未反応のスクロースは、望ましくない除去困難な四塩素化種を後続の塩素化工程において生成する可能性がある。したがって、これらの欠点を有しない、スクロース−６−エステルをスクロースから形成する方法が必要とされている。
【０００８】
MicinskiのＰＣＴ特許出願公開公報である特許文献５は、スクロース−６−エステルを合成する方法であって、（ａ）スクロース、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒、及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を形成することと、（ｂ）実質的に水を含まない第２の反応混合物を得るのに十分な温度、圧力及び滞留時間で、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と連続向流式で接触させることによって上記第１の反応混合物から水を除去することと、続いて（ｃ）上記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加して、第３の反応混合物を得るとともに、該第３の反応混合物をスクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって維持することとを含む、スクロース−６−エステルを合成する方法を開示している。
【０００９】
この方法は、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用を必要とする。本発明によると、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用が必要とされないことが予想外にも見出され、より簡単な方法が実現した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，４７０，９６９号
【特許文献２】欧州特許第０４７５６１９号
【特許文献３】米国特許第６，９３９，９６２号
【特許文献４】欧州特許第０７７６９０３号
【特許文献５】国際公開第２００８／０８４１９７号
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、スクロース−６−エステルを生成する方法である。一態様では、本発明は、
（ａ）スクロース、反応媒体及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｂ）前記第１の反応混合物から水を除去して、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｃ）前記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加し、第３の反応混合物を得て、それによりスクロース−６−エステルを生成する工程と
を順に含み、
工程（ｂ）中、水の除去が、ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器、上昇膜蒸発器等から選択される、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する装置を用いて前記反応媒体とともに水を蒸留することを含む、方法である。
【００１２】
好ましい実施の形態では、前記反応媒体が極性非プロトン性溶媒である。好ましくは、前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００１３】
好ましい実施の形態では、工程（ｂ）中に非極性共溶媒が添加されない。
【００１４】
好ましい実施の形態では、工程（ｂ）において温度が約１００℃を超えず、より好ましくは、約８０℃を超えず、より好ましくは、約７０℃を超えない。好ましい実施の形態では、工程（ｂ）における温度が約５０℃〜約７５℃である。
【００１５】
好ましい実施の形態では、前記第１の反応混合物及び／又は前記第２の反応混合物が、スクロース、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる。
【００１６】
好ましい実施の形態では、工程（ｃ）中、前記スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって温度を１０℃以下に維持する。
【００１７】
好ましい実施の形態では、前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（アシルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン又は１−（アシルオキシ）−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。好ましくは、前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン又は１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである。
【００１８】
好ましい実施の形態では、前記カルボン酸無水物が無水酢酸であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである。別の好ましい実施の形態では、前記カルボン酸無水物が安息香酸無水物であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−ベンゾエートである。
【００１９】
好ましい実施の形態では、前記装置が、１０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２００００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（３１５５Ｗ／ｍ２〜６３０９２Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する。別の好ましい実施の形態では、前記装置が、１０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜１５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（３１５５Ｗ／ｍ２〜４７３１９Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する。別の好ましい実施の形態では、前記装置が、５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜１２０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７３Ｗ／ｍ２〜３７８５５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する。
【００２０】
好ましい実施の形態では、前記装置が膜式蒸発器である。好ましい実施の形態では、前記装置が攪拌薄膜蒸発器又はワイプトフィルム蒸発器である。
【００２１】
好ましい実施の形態では、工程（ｂ）における装置の伝熱面の温度と反応混合物の温度との間の平均温度差（ΔＴ）は、５０℃未満、好ましくは３０℃未満であり、最も好ましくは約２０℃〜約３０℃である。
【００２２】
好ましい実施の形態では、蒸留は減圧下、すなわち大気圧を下回る圧力で行われる。好ましくは、圧力は２０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇ（２．７ｋＰａ〜５．３ｋＰａ）である。
【００２３】
好ましい実施の形態では、蒸留における流量が１０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１５０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（４９ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜７３２ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）である。別の好ましい実施の形態では、蒸留における流量が５０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１１０ ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（２４４ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜５３７ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）である。
【００２４】
好ましい実施の形態では、前記方法が、工程（ｃ）の後に、前記スクロース−６−エステルをスクラロースに変換する更なる工程（単数又は複数）を更に含む。
【００２５】
ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器及び上昇膜蒸発器は既知であり、例えば化学反応が起こった後の生成物の単離において溶媒を除去するために従来使用されている。スクラロース生成との関連での攪拌薄膜蒸発器のこのような使用の例は、国際公開第２００５／０９０３７６号及び国際公開第２００５／０９０３７４号に見ることができる。これらの装置は従来的に化学反応を行うために使用されてはいない。
【００２６】
今回驚くべきことに、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する上記の装置を使用して、スクロース、反応媒体及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物から水を除去し、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得ることができることが見出された。言い換えると、上記の装置は、スクロースと有機スズベースのアシル化促進剤との間の化学反応を行って、スクローススズ付加物を形成するために使用することができる。
【００２７】
工程（ｂ）において使用される装置によって供給される高い熱流束は、スクロースと有機スズベースのアシル化促進剤との反応によって形成される水を迅速かつ効率的に除去することを可能にする。この迅速かつ効率的な水の除去は、第１の反応混合物と第２の反応混合物との間の平衡を第２の反応混合物の方向に移動させ、それにより短い反応時間をもたらす。このように、本発明による第２の反応混合物を形成するための反応時間は、３０分未満又は２０分未満、例えば１０分未満又は５分未満であり得る。幾つかの実施の形態によると、反応時間は１分未満であり得る。
【００２８】
本発明による反応時間は短いため、反応は通常、反応混合物を工程（ｂ）において使用される装置を１回通過させるだけで、すなわち単回の装置通過の後に実質的に完了する。言い換えると、反応混合物を装置に複数回循環させることは概して必要とされない。このように、本発明の好ましい実施の形態によると、反応混合物は装置を１回しか通過せず、すなわち装置からの排出物（output）は該装置、又は別の類似の装置に再循環されず、直接工程（ｃ）に進められる。
【００２９】
本発明では、高熱流束が好ましくは高流量と有利に組み合わせられ、蒸留において高熱流束と高流量とが用いられる。このように、本発明において使用される装置は、ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器、上昇膜蒸発器等から選択される、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給し、好ましくは１０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１５０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（４９ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜７３２ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）の流量を扱う装置である。「流量」とは、蒸発器の伝熱面の単位面積当たりに供給される材料の単位時間当たりの量である。
【００３０】
高流量を高熱流束と組み合わせて利用することによって、装置における反応混合物の滞留時間を非常に短く抑えることができる。本発明において使用される装置は、好ましくは高流量（例えば、１０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１５０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（４９ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜７３２ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）、又は５０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１１０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（２４４ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜５３７ｋｇ／ｈｒ／ｍ２））及び高熱流束を送達することが可能である。このことは、蒸留条件への反応混合物の暴露時間を非常に短く抑えることができ、蒸留条件下で試薬又は生成物に起こる可能性がある任意の分解（特に炭水化物分解）が最小限に抑えられることを意味する。このように、工程（ｂ）において使用される装置内での反応混合物の滞留時間は、３０分未満又は２０分未満、例えば１０分未満又は５分未満であり得る。幾つかの実施の形態によると、滞留時間は１分未満であり得る。この短い滞留時間は生成物の収量を増加させ、生成物流中の不純物のレベルを低下させる。
【００３１】
本発明は、以前の方法よりも低い温度で反応物の水を除去することも可能にする。このことはまた、延長された反応時間が用いられる場合であっても、炭水化物分解量の大幅な低減をもたらす。ただし、反応は低温であっても効率的に進行するため、反応時間の延長は必要ではない。
【００３２】
本発明は、反応物の水を減圧で除去することも可能にする。工程（ｂ）において蒸留を行う際の減圧の使用は、温度及び／又は滞留時間を更に低減することを可能にし、結果的に炭水化物分解及び反応時間を更に最小化する。
【００３３】
当業者によって容易に理解されるように、工程（ｂ）における温度、圧力及び流量（したがって、流量によって決まる滞留時間）が全て相関するパラメータであり、したがってまとめて考慮されるものとする。例えば、蒸留を行う際の圧力を低減することによって、蒸留温度が低下する。同様に、より高い温度をより高い流量（すなわち、より短い滞留時間）と併せて用いることができる。これらのパラメータを全て所望に応じて調整し、方法を化学的かつ商業的に最適化することができることは本発明の重要な利点である。従来技術の方法は、このように高レベルの方法の柔軟性をもたらさない。
【００３４】
工程（ｂ）において水を反応媒体とともに蒸留するため、反応媒体の選択も上記のパラメータに影響を与える。「反応媒体」という用語は、その中で方法が行なわれる希釈剤又は溶媒を意味する。この用語は、媒体が方法の全ての段階で反応混合物の成分の全てを完全には溶解しない場合があることを示すことを意図する。反応媒体は方法条件下で安定であるものとする。反応媒体は、例えば極性非プロトン性溶媒及び非極性共溶媒の混合物を含んでいてもよいが、好ましくは単一物質である。
【００３５】
反応媒体の選択は主に、スクロース、有機スズベースのアシル化促進剤及び得られたスタンニル化スクロース生成物の反応媒体への溶解度、並びに安全性及び毒性の考慮によって決定される。好ましくは、反応媒体の沸点は大気圧での水の沸点を上回る。より好ましくは、反応媒体の沸点は大気圧での水の沸点を少なくとも５０℃上回る。ただし、反応媒体が水と低沸点共沸混合物を形成する場合、この沸点の選好性（preference）は適用されない。
【００３６】
本発明における使用に特に好適な反応媒体は、極性非プロトン性溶媒である。好適な極性非プロトン性溶媒は例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等の第三級アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。他の好適な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルスルホキシド及びヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。
【００３７】
反応媒体は極性非プロトン性溶媒（複数も可）を含んでいても、又はそれから本質的になっていても、又はそれからなっていてもよい。反応媒体は非極性共溶媒（下記を参照されたい）を含んでいてもよいが、好ましくは含まない。
【００３８】
本発明の更なる利点としては、第２の反応混合物の形成が６位に対する優れた選択性をもって進行し、工程（ｃ）におけるスクロース−６−エステルの生成に対して高い選択性がもたらされることが挙げられる。また更なる利点は、未反応のスクロースが非常に低レベルでしか生成されないように方法を操作することができることである。特許文献４に開示されるように、残留スクロースは、スクロース−６−エステルの収量に直接影響を与え、塩素化の後に後続の処理においてスクラロース−６−エステル及びスクラロースから分離することが困難な望ましくない塩素化化合物（特にテトラクロロスクロース）を形成するため、特に望ましくない。本発明のまた別の利点は、生成物流が、他の方法によって生成される、より色の濃い物質に比べ、透明な極めて淡い黄色の生成物であるということである。
【００３９】
工程（ｂ）を本発明に従って行う場合、水を除去するために非極性共溶媒を使用する必要はなく、したがって水を除去するための非極性共溶媒の添加は、幾つかの実施の形態では完全に排除することができる。したがって、好ましい実施の形態では、工程（ｂ）中に非極性共溶媒は添加されない。別の好ましい実施の形態では、反応媒体は非極性共溶媒を含まないか、又は０．３重量部未満、０．２重量部未満、０．１５重量部未満若しくは０．１重量部未満の非極性共溶媒しか含まない。
【００４０】
工程（ｂ）において非極性共溶媒を添加しないこと、及び／又は非極性共溶媒を含まないか、若しくは０．３重量部未満、０．２重量部未満、０．１５重量部未満若しくは０．１重量部未満の非極性共溶媒しか含まない反応媒体を使用することで、大量の非極性共溶媒を再利用のために回収して乾燥させる必要がなくなるため、方法が簡略化される。更なる利点は、非極性共溶媒を添加しないか、又は非極性共溶媒が少量でしか存在しない場合に、より低い圧力を使用することができ、より低い蒸留温度、したがって特に炭水化物の分解の減少がもたらされることである。さらに、この方法はより高い濃度で機能し、以前の方法とは異なる水除去方法を用いるため、反応混合物を加熱するのに使用されるエネルギーがより少なくなり、エネルギー費用の削減がもたらされる。加えて、反応がより低温でより高い選択性を有し、分解がほとんど見られないため、スクラロース調製方法の全収量が増大する。この方法はまた、より高濃度のスクロースを使用することができ、方法におけるスクロース沈殿の可能性が低下しており、より小さな（結果としてより安価な）設備を使用して方法を行うことができるため、実行する上でより経済的である。
【００４１】
上記の点にかかわらず、幾つかの実施の形態では、例えば水の除去を補助するために非極性共溶媒を使用することができる。これらの実施の形態では、特にスクロースに関する結果的な溶解度の制限、及び先ほど論考した非極性共溶媒の回収の問題、並びに非極性共溶媒が蒸留圧力、したがって温度に対してもたらす制限を許容することが必要である。
【００４２】
さらに、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用は必要とされず、より簡単な方法がもたらされる。このように、本発明によると、工程（ｂ）における混合物は、好ましくは水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と接触しない。特に、工程（ｂ）における混合物は、好ましくは水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と連続向流式で接触しない。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本発明の実施形態による方法を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
文脈上他に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において、有機スズベースのアシル化促進剤、反応媒体、極性非プロトン性溶媒、カルボン酸無水物、非極性共溶媒といった用語、及び類似の用語は、かかる物質の混合物も含む。他に規定のない限り、全ての百分率は重量百分率であり、全ての温度は摂氏度（セルシウス度）で示される。減圧とは大気圧を下回る圧力を指す。温度とは関連反応混合物の温度、すなわち液相の内部温度を指す（誤解を避けるために、一般に加熱される反応混合物の内部温度よりも高い加熱源の温度、又は一般に冷却される反応混合物の内部温度よりも低い冷却源の温度を指すものではない）。低温とは、反応混合物中に存在する特定の反応媒体、例えば極性非プロトン性溶媒の大気圧での沸点を下回る温度を指す。
【００４５】
スクロースからスクラロースを調製する方法は以下の工程を含む。まず、スクロースの６位の反応性ヒドロキシルを、アセテート又はベンゾエート等のエステル基によってブロックする。次いで、得られたスクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。次いで、得られたスクラロース−６−エステルの６位のエステル基を除去し、得られた生成物であるスクラロースを精製及び単離する。
スクロース−６−エステルの調製
スクロースの６−ヒドロキシルの選択的保護は、有機スズベースのアシル化促進剤の存在下、本明細書中に記載の反応条件下で、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって、反応媒体中においてスクロースと無水酢酸又は安息香酸無水物等のカルボン酸無水物とを反応させることによって行うことができる。６−エステル基は６位のヒドロキシルを塩素化反応から遮る。したがって、塩素化反応条件に安定であり、得られたスクラロースに影響を与えない条件下で除去することができる任意のエステル基を使用することができる。スクロース−６−アセテートを調製する場合、有機スズベースのアシル化促進剤として例えば１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンを、カルボン酸無水物として無水酢酸を使用することができる。スクロース−６−エステルの調製は例えば、O'Brienの米国特許第４，７８３，５２６号、Naviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Simpsonの米国特許第４，８８９，９２８号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号、Sankeyの特許文献１、Kahnの米国特許第５，４４０，０２６号、Clarkの特許文献３及びLiの米国特許出願公開第２００７／０２２７８９７号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００４６】
スクロース−６−エステルの典型的な調製は、２工程プロセスを利用する。まず、スクロースを、反応媒体中で有機スズベースのアシル化促進剤と接触させ、反応物の水を除去して、スズスクロース付加物を形成する。次いで、スズスクロース付加物を含有する反応混合物を、カルボン酸無水物と接触させる。スクロース−６−エステルを得られた反応混合物から単離することができる。代替的には、有機スズアシル化促進剤及び／又はその反応生成物を反応混合物から除去して、得られた反応媒体中のスクロース−６−エステルの溶液を、次工程、すなわち４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換において使用することができる。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「反応媒体」という用語は、その中で方法が行なわれる希釈剤又は溶媒を意味する。この用語は、媒体が方法の全ての段階で反応混合物の成分の全てを完全には溶解しない場合があることを示すことを意図する。反応媒体は方法条件下で安定であるものとする。反応媒体は、例えば極性非プロトン性溶媒及び非極性共溶媒の混合物を含んでいてもよいが、好ましくは単一物質である。
【００４８】
反応媒体の選択は主に、スクロース、有機スズベースのアシル化促進剤及び得られたスタンニル化スクロース生成物の反応媒体への溶解度、並びに安全性及び毒性の考慮によって決定される。好ましくは、反応媒体の沸点は大気圧での水の沸点を上回る。より好ましくは、反応媒体の沸点は大気圧での水の沸点を少なくとも５０℃上回る。ただし、反応媒体が水と低沸点共沸混合物を形成する場合、この沸点の選好性は適用されない。
【００４９】
本発明における使用に特に好適な反応媒体は、極性非プロトン性溶媒である。好適な極性非プロトン性溶媒は例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等の第三級アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。他の好適な極性非プロトン性溶媒としては、ジメチルスルホキシド及びヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。
【００５０】
反応媒体は極性非プロトン性溶媒（複数も可）を含んでいても、又はそれから本質的になっていても、又はそれからなっていてもよい。反応媒体は非極性共溶媒（下記を参照されたい）を含んでいてもよいが、好ましくは含まない。
【００５１】
使用される反応媒体の量もまた、主に上述の溶解度の考慮によって決定される。大まかに言うと、工程（ｂ）において非極性共溶媒を添加しない、及び／又は反応媒体が極性非プロトン性溶媒（複数も可）から本質的になる本発明の好ましい実施形態の場合、本発明に従って必要とされる極性非プロトン性溶媒の量が通常は、非極性共溶媒を添加する従来技術の系に関する量を下回ることがあることに留意されたい。これは、溶媒系における反応成分の溶解度が非極性共溶媒の存在によって低下し、反応成分を溶液中に保持するために、より大量の極性非プロトン性溶媒が必要とされるためである。したがって、本発明に従って非極性共溶媒が存在しない場合、より少量の極性非プロトン性溶媒が使用され得る。このことは、反応混合物の下流処理に関する利点、並びに経済上及び環境上の利点をもたらす。極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである場合、通常はスクロース１ｇ当たり約４ｇ〜約２２ｇの極性非プロトン性溶媒、好ましくはスクロース１ｇ当たり約７ｇ〜約１６ｇの極性非プロトン性溶媒を第１の反応混合物において使用することができる。
【００５２】
有機スズベースのアシル化促進剤は当該技術分野で既知の促進剤、例えばNaviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号及び／又はVernonの特許文献２（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている促進剤のいずれであってもよい。特に、有機スズベースのアシル化促進剤は１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、及び１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンであり得る。アシル化促進剤の最後の群の例は、１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである。「ヒドロカルビル」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を指す。有機スズベースのアシル化促進剤は好ましくは、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。
【００５３】
有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、ヒドロカルビルオキシ基は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基又はフェノキシ基、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基又はｎ−ヘキシルオキシ基、最も好ましくはメトキシ基である。ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００５４】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドである場合、ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００５５】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物である場合、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドは好ましくは上記のとおりである。二価アルコールは、好ましくは炭素原子数２〜８のアルカンジオールであり得る。好適な例は、エチレングリコール、２，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールである。代替的には、二価アルコールは、好ましくは炭素原子数５〜８のシクロアルカンジオールであってもよい。好適な例は、１，２−シクロヘキサンジオール及び１，２−シクロペンタンジオールである。いずれの場合も、２個のヒドロキシル基は、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、これらが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子を隔てる炭素原子が１個存在すると好ましい。アルカノールアミンは、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルカノールアミンであり、ヒドロキシル基とアミノ基とが、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、ヒドロキシル基とアミノ基とが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子とアミノ基が結合している炭素原子とを隔てる炭素原子が１個のみであると更に好ましい。好適なアルカノールアミンは、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール及び１−アミノ−２−プロパノールである。好適なエノール化可能なα−ヒドロキシケトンは、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトフェノン及び３−ヒドロキシ−２−ブタノンである。
【００５６】
幾つかの実施形態では、有機スズベースのアシル化促進剤は、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。この１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンのヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはブチル基であり、したがって１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンが特に好ましい。アシルオキシ基が、使用されるカルボン酸無水物のアシルオキシ基と一致していると好都合であり、したがって例えば、スクロース−６−アセテートを調製する場合、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート又はＤＳＤＡ）が最も好ましい。上記のヒドロカルビル基及びアシルオキシ基は、１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを有機スズベースのアシル化促進剤として使用する場合においても好ましい。
【００５７】
有機スズベースのアシル化促進剤が、１分子当たり２個のスズ原子を含有する二核性の種（例えばジスタンノキサン）である場合、スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．７５モル当量〜１．２モル当量、更に好ましくは０．９モル当量〜１．１モル当量、最も好ましくは１．０モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。有機スズベースのアシル化促進剤が、１分子当たり１個のスズ原子を含有する単核性の種（例えばジ（ヒドロカルビル）スズオキシド）である場合、スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．８モル当量〜１．５モル当量、最も好ましくは１．２モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。
【００５８】
第１の工程（工程（ａ））においては、反応媒体中のスクロースを含む第１の反応混合物を、スクロースを反応媒体に溶解させることによって調製する。反応媒体は好ましくは極性非プロトン性溶媒、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。僅かな加熱を利用してスクロースを溶解させることができる。次いで、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物に添加する。次いで、工程（ｂ）において、ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器、上昇膜蒸発器等から選択される、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する装置を用いて、水を第１の反応混合物から反応媒体との蒸留によって除去する。この蒸留によって反応物の水が除去され、反応が非常に効率的にスクローススズ付加物の方へ動かされ、それにより第２の反応混合物が得られる。
【００５９】
「ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器、上昇膜蒸発器等から選択される、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する装置」とは、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給することが可能な任意のワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器又は上昇膜蒸発器、及び５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給することが可能な任意の同等の蒸発装置を意味する。言い換えると、本発明は言及される特定の蒸発器に限定されず、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給することが可能な類似の蒸発装置にまで及ぶ。蒸発装置は、好ましくは１０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１５０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（４９ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜７３２ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）又は５０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２〜１１０  ｌｂ／ｈｒ／ｆｔ２（２４４ｋｇ／ｈｒ／ｍ２〜５３７ｋｇ／ｈｒ／ｍ２）の流量を扱うことも可能であるものとする。「流量」とは、蒸発器の伝熱面の単位面積当たりに供給される材料の単位時間当たりの量を意味する。流量を制御することによって、装置における反応混合物の滞留時間が直接制御される。すなわち、流量が大きくなると滞留時間が短くなる。本発明によると、工程（ｂ）において使用される装置内の反応混合物の滞留時間は、３０分未満又は２０分未満、例えば１０分未満又は５分未満であり得る。幾つかの実施形態によると、滞留時間は１分未満であり得る。流量の増大（したがって滞留時間の減少）は、蒸留中の炭水化物分解のレベルを低下させる。
【００６０】
好ましい実施形態では、前記装置が、１０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜１５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（３１５５Ｗ／ｍ２〜４７３１９Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給することが可能である。別の好ましい実施形態では、前記装置が、５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜１２０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７３Ｗ／ｍ２〜３７８５５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給することが可能である。好ましい実施形態では、前記装置が膜式蒸発器である。
【００６１】
本発明による方法においては、Sankeyの特許文献１、Whiteの特許文献４及びVernonの特許文献２（それらの開示が参照により本明細書中に援用される）に記載されているような、共蒸留によって水を除去することが可能な添加される非極性共溶媒は、反応物の水の効率的な除去に必要ではない。結果として、本発明においては、反応はかかる非極性共溶媒を添加して行ってもよいが、好ましくは添加せずに行われる。かかる溶媒は通常、反応媒体若しくはその成分、有機スズベースのアシル化促進剤又はスクロースと反応しないもの、反応媒体、有機スズベースのアシル化促進剤及びスクロースとの混合物を生成するもの、約７５℃〜約１５３℃の範囲内、好ましくは１００℃未満の内部反応温度で環流するもの、水と共蒸留するもの、並びにスクロースを不溶性にしないものである。かかる溶媒は通常、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類等のような、水と不混和性であり、水と一定組成の最低沸点（minimum-boiling）共沸混合物を形成するものである。かかる溶媒の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が挙げられる。好ましくは、かかる非極性共溶媒が第１若しくは第２の反応混合物中に全く存在しないか、又は第１及び第２の反応混合物が常に３０％（ｗ／ｗ）未満の非極性共溶媒、２０％（ｗ／ｗ）未満の非極性共溶媒、１５％（ｗ／ｗ）未満の非極性共溶媒、若しくは１０％（ｗ／ｗ）未満の非極性共溶媒しか含まない。本発明の更なる一態様では、第１の反応混合物、並びに水及び少なくとも一部の反応媒体の除去後に形成される第２の反応混合物は、好ましくは、スクロース、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる。
【００６２】
工程（ｂ）の蒸留プロセスにおいては、MicinskiのＰＣＴ特許出願公開公報である特許文献５の方法とは異なり、特に反応媒体又はその大部分が極性非プロトン性溶媒である場合、反応媒体自体以外に、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気は好ましくは利用されない。このように、工程（ｂ）における混合物は好ましくは、特に反応媒体又はその大部分が極性非プロトン性溶媒である場合、反応媒体自体以外に、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と接触しない。Micinskiの方法において使用される気体の例は、窒素、アルゴン、空気、ヘリウム及び二酸化炭素である。Micinskiの方法において使用される溶媒蒸気群の例は、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類、エステル類及びエーテル類である。溶媒蒸気の具体例はシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸メチルである。炭化水素が好ましく、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が特に好ましい。
【００６３】
工程（ｂ）においては、蒸留は好ましくは減圧下、すなわち大気圧を下回る圧力下で行われる。好ましくは、圧力は０．５ｍｍＨｇ（約０．０７ｋＰａ）〜大気圧であり、最も好ましくは、圧力は２０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇ（約２．７ｋＰａ〜５．３ｋＰａ）である。
【００６４】
工程（ｂ）における蒸留は、好ましくは低温、すなわち大気圧での反応媒体の沸点を下回る温度で行われる。好ましくは、温度は工程（ｂ）において約１００℃を超えず、より好ましくは約８０℃を超えず、より好ましくは約７０℃を超えない。好ましい実施形態では、温度は８０℃未満〜約０℃である。好ましくは、工程（ｂ）における温度は約８０℃、約７８℃、約７５℃又は約７０℃を超えない。他の実施形態では、工程（ｂ）における温度は６０℃未満又は５０℃未満である。好ましくは、工程（ｂ）における温度は水の除去の間、約８０℃〜約０℃、約７８℃〜約５℃、約７５℃〜約１０℃又は約７０℃〜約１５℃に維持される。最も好ましくは、工程（ｂ）における温度は約６０℃〜約８０℃である。
【００６５】
好ましい実施形態では、工程（ｂ）における装置の伝熱面の温度と反応混合物の温度との間の平均温度差（ΔＴ）は、５０℃未満、好ましくは３０℃未満であり、最も好ましくは約２０℃〜約３０℃である。
【００６６】
工程（ｂ）における温度は、蒸留を行う圧力を制御することによって制御することができる。好ましくは、工程（ｂ）の蒸留は、約６５ｍｍＨｇ（約８．７ｋＰａ）〜約０．５ｍｍＨｇ（約０．０７ｋＰａ）、約５０ｍｍＨｇ（約６．７ｋＰａ）〜約１５ｍｍＨｇ（約２．０ｋＰａ）、又は約４０ｍｍＨｇ（約５．３ｋＰａ）〜約２０ｍｍＨｇ（約２．７ｋＰａ）の圧力で行われる。
【００６７】
本発明の方法の使用によって、以前の方法よりも顕著に低い温度で反応物の水の除去を達成することができる。このより低い温度は、反応時間が延長された場合にも顕著に少ない炭水化物分解しか引き起こさない。ただし、反応は低温であっても効率的に進行するため、反応時間の延長は必要ではない。反応物の水の除去は、非極性共溶媒を添加せずに達成することもできる。得られる生成物流は、他の方法によって生成される、より色の濃い物質に比べ、透明な非常に僅かに黄色の生成物である。
【００６８】
当業者に明らかなように、非極性非プロトン性溶媒（例えば、上で論考した共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒の１つ）中の有機スズベースのアシル化促進剤の溶液を添加することによって、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物に導入することができる。例えば、有機スズベースのアシル化促進剤は、シクロヘキサン溶液中で反応混合物に添加することができる。結果として、少量（例えば、反応媒体に対して３０％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満）の非極性非プロトン性溶媒が、工程（ａ）の開始時に反応混合物中に存在し得る。当業者に明らかなように、非極性共溶媒のこのように低いレベルは、従来技術の方法において水の除去を補助するために必要とされるレベルをはるかに下回る。この少量の非極性共溶媒は蒸留の開始時に除去される。好ましくは、更なる非極性共溶媒は工程（ｂ）中に反応混合物に添加されない。
【００６９】
幾つかの実施形態では、例えば有機スズベースのアシル化促進剤を固体形態で添加する場合、反応混合物は工程（ｂ）の開始時にスラリー形態とすることが可能である。反応混合物はその後、反応が進行するにつれて均一となる。このことは、特に有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、例えばジブチルスズオキシド（ＤＢＴＯ）である場合に当てはまる。
【００７０】
工程（ｂ）中の反応物の水の除去に続いて、次の工程（工程（ｃ））においては、工程（ｂ）において生成されたスクローススズ付加物の溶液を室温近く又は室温未満まで冷却し、カルボン酸無水物等の好適なエステル化剤と混合して、第３の反応混合物を生成する。好ましくは、第３の反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって約１０℃以下に維持する。この反応は−２０℃未満であっても急速に起こる。必要であれば、物質を溶液中に保つために、少量の非プロトン性共溶媒、例えばシクロヘキサン等の炭化水素を工程（ｃ）中に添加することができる。工程（ｂ）の後かつ工程（ｃ）前及び／又は工程（ｃ）中に添加される任意の溶媒は、カルボン酸無水物がその対応するカルボン酸へと加水分解されないよう乾燥しているものとする。
【００７１】
カルボン酸無水物は好ましくは、（スクロース出発物質１モル当たり）０．８モル当量〜１．５モル当量、より好ましくは１．０５モル当量〜１．３５モル当量、更に好ましくは１．１モル当量〜１．２５モル当量、最も好ましくは１．１５モル当量の量で添加される。カルボン酸無水物が多過ぎると、過剰量のスクロースの過カルボキシル化（すなわち、ジエステル類、トリエステル類等の形成）が生じる。カルボン酸無水物が少な過ぎると、未反応のスクロースが生じる。
【００７２】
適切なカルボン酸無水物が利用可能であれば、この方法を使用して様々なスクロース−６−エステル類を調製することができる。例えば、無水酢酸の使用によってスクロース−６−アセテートを、安息香酸無水物の使用によってスクロース−６−ベンゾエートを、アクリル酸無水物の使用によってスクロース−６−アクリレートを、メタクリル酸無水物の使用によってスクロース−６−メタクリレートを、プロピオン酸無水物の使用によってスクロース−６−プロピオネートを、無水ブタン酸の使用によってスクロース−６−ブチレートを調製する等のためにこの方法を使用することができる。
【００７３】
室温（すなわち周囲温度）近く又は室温未満の温度での十分な時間の経過後、混合物を水でクエンチする。反応の経過は、例えば高圧液体クロマトグラフィーによって追跡することができる。
【００７４】
有機スズベースのアシル化促進剤は、スクロース−６−エステルの分離後の再循環に利用可能である。有機スズベースのアシル化促進剤を回収し、再利用するプロセスは、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号（その開示が参照により本明細書中に援用される）に開示されている。有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、該促進剤を工程（ｃ）の後に回収し、再利用することが好ましい。少量の水及び必要であれば少量の非極性非プロトン性溶媒（通常はシクロヘキサン等の炭化水素）を、工程（ｃ）の後に反応混合物に添加する。反応混合物は水と非極性非プロトン性溶媒との間に分配され、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン及び非極性非プロトン性溶媒を含む上相（すなわち、より低密度の相）、並びにスクロース−６−エステル、極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、水及びカルボン酸を含む下相（すなわち、より高密度の相）が生じる。上相を除去し、下相を非極性非プロトン性溶媒で抽出する。非極性非プロトン性溶媒抽出物を合わせ、好ましくは減圧下で濃縮し、アルコキシドで処理する。回収した１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンは、従来の技法によって更に精製することができる。
【００７５】
下層はスクロース−６−エステル、カルボン酸（カルボン酸無水物とスクロースとの反応によって形成されたカルボン酸、及び水の添加による過剰の無水物の加水分解によって形成された可能性のある任意のカルボン酸）、未反応のスクロース、少量の他のスクロースエステル類、及び極性非プロトン性溶媒を含有する。好ましくは、極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液からカルボン酸を除去した後、スクロース−６−エステルの更なる処理を行う。この酸が酢酸のように比較的揮発性である場合、酸を例えば水、任意の残存する非極性非プロトン性溶媒、及びカルボン酸を除去する減圧下での分留によって除去することができる。とりわけスクロース−６−エステルを含有する得られた混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の同じ溶媒中で更に処理する場合に、補給（Make-up）極性非プロトン性溶媒を蒸留中又は蒸留後に添加することができる。次いで、残留極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルを、例えばWalkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）に開示されている塩素化プロセスに直接使用することができる。任意で、スクロース−６−エステルを従来の手順（メタノール等の溶媒からの結晶化等）によって回収し、塩素化プロセスにおいて使用することができる。
【００７６】
スクロース−６−エステルは高い選択性をもって、高い収量で得ることができる。スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである場合、他のアセチル化生成物に対する６−モノアセテートの選択性は非常に高く、６−モノアセテートの正規化アッセイ値が全炭水化物に対して８５％〜９０％までに達する可能性がある。望ましくない除去困難な四塩素化種を塩素化工程において生成する未反応のスクロースを、０．１％未満、幾つかの実施形態では検出不能なレベル（すなわち０．０１％未満）にまで低下させることができる。
【００７７】
本発明による方法の一実施形態を図１に示す。図１を参照すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中にスクロース（通常は約８％〜１０％）を含有する溶液を、ワイプトフィルム蒸発器、攪拌薄膜蒸発器、流下膜蒸発器、上昇膜蒸発器等から選択される、５００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２〜２５０００ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２（１５７７Ｗ／ｍ２〜７８８６５Ｗ／ｍ２）の熱流束を供給する装置である容器１０に添加する。容器１０は攪拌器図示せず）を備えていてもよい。１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ＤＳＤＡ）等の有機スズベースのアシル化促進剤を同様に添加する。
【００７８】
真空ポンプ１２によって真空を維持する。極性非プロトン性溶媒及び水の蒸気をコンデンサー１４によって凝縮する。
【００７９】
容器１０内の圧力は、反応混合物の温度が所望の温度、例えば約８０℃以下の温度を超えないように選択する。当業者に明らかなように、反応混合物の温度は、容器１０内の圧力を低下させることによって８０℃未満の温度に調整することができる。容器１０上の加熱ジャケット１６に熱を供給することによって、容器１０を加熱することができる。
【００８０】
容器１０の底部から流を反応器へと取り出し、そこで冷却し、先に記載したようにアシル化する。この流は任意の好都合な手段、例えば循環ポンプ１８によってアシル化反応器に供給することができる。
【００８１】
アシル化反応への供給流は極めて乾燥していることが重要である。所望に応じて、更なる水除去プロセス（図示せず）をアシル化の前に用いることができる。例えば、プロセス内に導入される可能性のある少量の水を除去するために、小型の単段フラッシュユニットを容器１０とアシル化反応器との間に挿入することができる。
スクロース−６−エステルのスクラロース−６−エステルへの変換
スクロース−６−エステルをスクラロース−６−エステルへと変換するために、スクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。４位の立体化学的配置の反転を伴う、このエステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００８２】
この塩素化プロセスは以下の工程を含む。スクロース−６−エステル、第三級アミド、及び少なくとも７モル当量の塩素化剤を含む反応混合物を調製する。例えば、一プロセスでは、スクロース−６−エステルは、約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％のスクロース−６−エステルを含む供給流中に添加することができる。第三級アミドとの反応混合物中の全炭水化物との重量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。代替的には、予め形成したクロロホルムイミニウム塩、例えば（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（アーノルド試薬）を使用することができる。（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドは、例えばホスゲンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって調製することができる。通常は、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム塩とスクロース−６−エステルとのモル比は約７：１〜約１１：１である。
【００８３】
続いて、スクロース−６−エステルの２位、３位、４位、１’位、３’位、４’位及び６’位のヒドロキシル基を、Ｏ−アルキルホルムイミニウム基へと変換する。得られた反応混合物を、残りのヒドロキシル基がＯ−アルキルホルムイミニウム基として残存するスクラロース−６−エステルの誘導体を含有する生成物を生成させるのに十分な温度（単数又は複数）で十分な期間（単数又は複数）にわたって加熱する。例えば、Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その開示が参照により本明細書中に援用される）は、かかるプロセスを開示している。
【００８４】
クロロホルムイミニウム塩又はビルスマイヤー試薬の形成は塩素化反応に必須ではないため、塩素化剤とは、クロロホルムイミニウム塩若しくはビルスマイヤー試薬を形成するために使用することができるか、又はスクロース−６−エステルのヒドロキシル基をクロロ基へと変換することができる任意の化合物を指す。第三級アミドと反応し、クロロホルムイミニウム塩を形成することができる幾つかの塩素化剤としては、例えばホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」）及びメタンスルホニルクロリドが挙げられる。使用することができる第三級アミドとしては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを第三級アミドとして使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは反応溶媒としても使用することができる。反応媒体の液体相の最大で約８０ｖｏｌ％、又はそれ以上の共溶媒を使用することができる。有用な共溶媒は、化学的に不活性であり、かつ反応が一塩素化段階で本質的に均一となることを可能とする十分な溶媒力をもたらす溶媒、例えばトルエン、ｏ−キシレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００８５】
反応混合物のクエンチによって、２位、３位、３’位及び４’位のヒドロキシル基が元に戻り、スクラロース−６−エステルが形成される。反応混合物は、反応において使用される塩素化剤の量に対して約０．５モル当量〜約２．０モル当量、通常は約１．０モル当量〜約１．５モル当量のアルカリを添加することによってクエンチすることができる。反応をクエンチするために、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物の水性スラリー、又は水酸化アンモニウム水溶液を使用することができる。例えば、約５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、通常は約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約１２ｗｔ％を含有する水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を使用することができる。
【００８６】
下記に記載されるように、二重流プロセス又は循環プロセスによって反応混合物にアルカリを添加することでクエンチを行うことができる。いずれの場合も、アルカリの添加の間、ｐＨ及び温度を制御する。クエンチは通常は、約８．５〜約１０．５のｐＨ及び約０℃〜約６０℃の温度で行われる。好ましくは、ｐＨはクエンチ反応の経過中に約１０．５を上回ることは許容されないものとする。
【００８７】
二重流プロセスにおいては、クエンチは、反応容器にアルカリ水溶液をゆっくりと添加すると同時に、塩素化反応材料をゆっくりと添加することによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液は、所望の量の塩素化反応混合物が添加されるまで同時にゆっくりと添加される。更なるアルカリ水溶液を所望のｐＨに達するまで添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００８８】
循環プロセスにおいては、クエンチは塩素化反応混合物を容器から循環ループを通して循環させることによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液を、この循環ループ内にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで、十分なアルカリ水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００８９】
クエンチに続いて、酸水溶液、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を中和することができる。得られた混合物は、主要な溶媒が水である水性溶媒中に、スクラロース−６−エステル、塩素化炭水化物不純物を含む他の炭水化物、未反応の第三級アミド、及び塩を含むものである。
スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換
得られた混合物は通常、スクラロース及びスクラロース−６−エステルの両方を含む。スクラロース及びスクラロース−６−エステルの混合物をスクラロースへと変換し、得られたスクラロースを当該技術分野で既知の方法によって精製及び単離することができる。スクラロース−６−エステルを加水分解し、スクラロースを単離し、かつ／又はスクラロースを精製する方法は、例えばCataniの米国特許第５，９７７，３４９号、同第６，９４３，２４８号、同第６，９９８，４８０号及び同第７，０４９，４３５号、Vernonの米国特許第６，８９０，５８１号、El Kabbaniの米国特許第６，８０９，１９８号及び同第６，６４６，１２１号、Naviaの米国特許第５，２９８，６１１号及び同第５，４９８，７０９号、並びに米国特許出願公開第２００４／００３０１２４号、Liesenの米国特許出願公開第２００６／０１８８６２９号、Fryの米国特許出願公開第２００６／０２７６６３９号、El Kabbaniの米国特許出願公開第２００７／００１５９１６号、Deshpandeの米国特許出願公開第２００７／０１６０７３２号、並びにRatnamの米国特許出願公開第２００７／０２７０５８３号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００９０】
例えば、（ａ）スクラロース−６−エステルを、保護基の除去をもたらすのに十分な温度で十分な期間にわたって、反応混合物のｐＨを約１１±１まで上昇させることによってスクラロースへと加水分解することができ、（ｂ）第三級アミドを例えば水蒸気ストリッピングによって除去する。工程（ａ）又は工程（ｂ）のいずれを最初に行ってもよい。スクラロースは得られた混合物から、ジクロロメタン、クロロホルム、２−ブタノン、シクロヘキサノン、酢酸エチル又はそれらの混合物等の有機溶媒による混合物のバッチ抽出、連続抽出又は連続向流抽出によって回収される。有機抽出物を炭素で脱色し、濃縮し、スクラロース結晶を接種して、スクラロースを沈殿させることができる。得られたスクラロース結晶を、例えば水又は酢酸エチルからの再結晶によって更に精製することができる。代替的には、スクロースをクロマトグラフィーによって精製してもよい。溶媒抽出又はクロマトグラフィー等の初期非結晶化精製手順、続いて例えば水又は酢酸エチルからの３回以上の連続結晶化工程によってスクラロースを精製し、各々の結晶化工程から残存する母液を別の結晶化又は精製工程の供給流に再循環させることも好適である。
【００９１】
代替的には、スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換は、ナトリウムメトキシドを含有するメタノール中で行うことができる。スクラロース及び酸のメチルエステル、例えばスクラロース−６−エステルがスクラロース−６−アセテートである場合には酢酸メチルを形成するエステル交換反応が起こる。酸のメチルエステルは、蒸留によって除去することができる。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の方法はスクラロースの調製に有用である。スクラロースは、多くの食品用途及び飲料用途、並びに他の用途で使用することができる高甘味度甘味料である。かかる用途としては、例えば飲料、複合甘味料（combination sweeteners）、消費者製品、甘味料製品、錠剤コア（tablet cores）（Luberの米国特許第６，２７７，４０９号）、医薬組成物（Luberの米国特許第６，２５８，３８１号、Rocheの米国特許第５，８１７，３４０号及びMcNallyの米国特許第５，５９３，６９６号）、速吸収性液体組成物（Gelotteの米国特許第６，２１１，２４６号）、安定な発泡組成物（Gowan, Jr．の米国特許第６，０９０，４０１号）、デンタルフロス（Ochsの米国特許第６，０８０，４８１号）、速崩壊性医薬品剤形（Gowan, Jr.の米国特許第５，８７６，７５９号）、薬用飲料濃縮物（Shahの米国特許第５，６７４，５２２号）、医薬水性懸濁液（Ratnarajの米国特許第５，６５８，９１９号、Gowan, Jr.の米国特許第５，６２１，００５号及び同第５，３７４，６５９号、並びにBlaseの米国特許第５，４０９，９０７号及び同第５，２７２，１３７号）、フルーツスプレッド（Antenucciの米国特許第５，３９７，５８８号及びSharpの米国特許第５，２７０，０７１号）、液体濃縮組成物（Antenucciの米国特許第５，３８４，３１１号）及び安定化ソルビン酸溶液（Merciadezの米国特許第５，３５４，９０２号）が挙げられる。許容甘味度（acceptable sweetness）の決定は、当業者に良く知られている当該技術分野で既知の様々な標準「味覚テスト」プロトコル、例えばMerkelの米国特許第６，９９８，１４４号及びShamilの米国特許第６，２６５，０１２号において言及されるプロトコル等によって達成することができる。
【００９３】
本発明の有利な特性は、本発明を説明するが、限定するものではない以下の実施例を参照することによって認めることができる。
【実施例】
【００９４】
用語解説
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＤＡ  １，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート）；（Ｃ４Ｈ９）２Ｓｎ（ＯＡｃ）−Ｏ−Ｓｎ（ＯＡｃ）（Ｃ４Ｈ９）２
実施例１
本実施例は、工程（ｂ）においてワイプトフィルム蒸発器（ＷＦＥ）を使用する本発明の実施形態を説明するものである。
【００９５】
本実施例に使用した設備は、長さ８インチ（約２０ｃｍ）、直径２インチ（約５ｃｍ）の内管を備えるPopeのガラス蒸発器であった。この実験用ユニットの利用可能な全伝熱面は、０．３４平方フィート（約０．０３２ｍ２）である。本実施例において使用される実験用蒸発器は、達成可能な最大熱流束を制限するガラス製であった。
【００９６】
本実施例に使用したパラメータは以下のとおりであった：
１．  ７７．０２ｇのスクロース、９０２．４８ｇのＤＭＦ及び１４４．９７ｇのＤＳＤＡを含む希釈供給流
２．  （蒸発器のジャケット上の）８５℃の加熱流体
３．  ２０ｍｍＨｇ〜３５ｍｍＨｇに設定した真空（約７２℃の内部反応温度をもたらす）
４．  ２１．２ｇ／分の供給流流量（フルスケールの１５．０％）
５．  約１５０ｒｐｍのワイパー速度（フルスケールの３５％）
６．  「波面」によって測定される、およそ４４秒間の滞留時間
７．  ５５％〜６０％の供給流が揮散するように加熱を調整した（約１１００＋ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２の熱流束と同等である）
ＷＦＥは塔頂コンデンサー及び底部フラクションコレクターを備えるものであった。この系は初めに真空を適用し、ＷＦＥジャケットを加熱することによって開始した。次いで、定量ポンプを用いて供給を開始した。塔頂コンデンサーまで移動する蒸気の温度を測定することによって内部反応温度を決定した。短時間の安定化の後、様々な画分を取り、別個の装置において（無水酢酸を用いて）アセチル化した。アセチル化後のこの試験（run）の結果を下記表に記載する。表中の時間の欄は、無水酢酸の添加の後に溶液をアセチル化反応器内に保持した時間（分）を表す。
【００９７】
【表１】
0005870032.tif 000003
【００９８】
実施例２
本実施例は、工程（ｂ）において流下膜蒸発器（ＦＦＥ）を使用する本発明の実施形態を説明するものである。
【００９９】
本実施例に使用した設備は、長さ８インチ（約２０ｃｍ）、直径２インチ（約５ｃｍ）の内管を備えるPopeのガラス蒸発器であった。この設備が流下膜蒸発器として機能するように、テフロン（登録商標）のワイパーブレードを取り除いた。この実験用ユニットの利用可能な全伝熱面は、０．３４平方フィート（約０．０３２ｍ２）である。本実施例において使用される実験用蒸発器は、達成可能な最大熱流束を制限するガラス製であった。
【０１００】
本実施例に使用したパラメータは以下のとおりであった：
１．  ７７．１３ｇのスクロース、９００．２５ｇのＤＭＦ及び１４４．２４ｇのＤＳＤＡを含む希釈供給流
２．  （蒸発器のジャケット上の）９５℃の加熱流体
３．  ２０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇに設定した真空（約７１℃の内部反応温度をもたらす）
４．  ２１．２ｇ／分の供給流流量（フルスケールの１５．０％）
５．  ４５秒未満の滞留時間
６．  ６２％〜６８％の供給流が揮散するように加熱を調整した（約１２５０＋ＢＴＵ／ｈｒｆｔ２の熱流束と同等である）
ＦＦＥは塔頂コンデンサー及び底部フラクションコレクターを備えるものであった。この系は初めに真空を適用し、ＦＦＥジャケットを加熱することによって開始した。次いで、定量ポンプを用いて供給を開始した。塔頂コンデンサーまで移動する蒸気の温度を測定することによって内部反応温度を決定した。短時間の安定化の後、様々な画分を取り、別個の装置において（無水酢酸を用いて）アセチル化した。アセチル化後のこの試験（run）の結果を下記表に記載する。表中の時間の欄は、無水酢酸の添加の後に溶液をアセチル化反応器内に保持した時間（分）を表す。
【０１０１】
【表２】
0005870032.tif 000004
【０１０２】
実施例３
３５％のＤＭＦが揮散するように加熱を調整して（およそ１０００ＢＴＵ／ｈｒ／ｆｔ２（３１５５Ｗ／ｍ２）の熱流束と同等である）、実施例１を繰り返した。アセチル化後のこの試験の結果を下記表に記載する。表中の時間の欄は、無水酢酸の添加の後に溶液をアセチル化反応器内に保持した時間（分）を表す。
【０１０３】
【表３】
0005870032.tif 000005
【図１】
0005870032.tif 000006