(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３９】
0005925679.tif 000059
［式中、
Ｒ１は、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−Ｒ’であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、アルキル基、または−ＯＲ７であり；
Ｒ５は、アルキル基であり；
Ｒ６は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
Ｒ’は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各ｎは、２であり；
ｘは、１または２であり；
該Ｏ−保護基が、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状カーボネートまたは環状ボロネートである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、または−ＯＲ７であり；Ｒ６が、−Ｈ、Ｏ−保護基、またはアシル基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル基、または−ＯＲ７であり；Ｒ６が、−Ｈ、Ｏ−保護基、またはアシル基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項４】
ｘが２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−ＨまたはＣ１〜４アルキル基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同じである、請求項７に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−ＯＲ７である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１０】
各Ｒ７が水素である、請求項９に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１１】
各Ｒ７がＣ１〜４アルキル基である、請求項９に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１２】
各Ｒ７がＯ−保護基である、請求項９に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１３】
各Ｒ７がアシル基である、請求項９に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１４】
各Ｒ７がアセチル基である、請求項１３に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同じである、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１７】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１８】
Ｒ６がＯ−保護基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項１９】
Ｒ６がアシル基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２０】
Ｒ６がアセチル基である、請求項１９に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が同じである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２３】
ｘが１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２４】
Ｒ’がＣ１〜４アルキル基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２５】
Ｒ’が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２６】
Ｒ’がメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２７】
ｘが１である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２８】
ｘが２である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項２９】
ｘが１であり、Ｒ’がメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３０】
ｘが２であり、Ｒ’がメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化４１】
0005925679.tif 000060
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化４２】
0005925679.tif 000061
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化４３】
0005925679.tif 000062
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３４】
前記化合物が、
【化４４】
0005925679.tif 000063
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化４５】
0005925679.tif 000064
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化４６】
0005925679.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化４７】
0005925679.tif 000066
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３８】
前記化合物が固体である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項３９】
前記化合物が結晶性固体である、請求項３８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項４０】
鏡像異性体過剰率が９０％より高い、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項４１】
鏡像異性体過剰率が９５％より高い、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項４２】
鏡像異性体過剰率が９８％より高い、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項４３】
鏡像異性体過剰率が９９％より高い、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の塩。
【請求項４５】
対イオンがリチウムである、請求項４４に記載の塩。
【請求項４６】
対イオンがカリウムである、請求項４４に記載の塩。
【請求項４７】
対イオンがナトリウムである、請求項４４に記載の塩。
【請求項４８】
対イオンがマグネシウムである、請求項４４に記載の塩。
【請求項４９】
対イオンがバリウムである、請求項４４に記載の塩。
【請求項５０】
対イオンがカルシウムである、請求項４４に記載の塩。
【請求項５１】
被験体における三価金属のキレート化に反応性の病理学的状態を処置するための組成物であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、溶媒和物または水和物を含む組成物。
【請求項５２】
前記病理学的状態が、前記被験体の組織における前記三価金属の沈着に関連している、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記三価金属が鉄である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記三価金属がアルミニウムである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
前記三価金属の沈着が、前記被験体において全体的に生じる、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５６】
前記三価金属の沈着が、前記被験体において局所的に生じる、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５７】
前記病理学的状態が、鉄過負荷状態である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
前記病理学的状態が、過酸化的組織損傷である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５９】
前記病理学的状態が、再生不良性貧血である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６０】
前記病理学的状態が、地中海性貧血または鎌状赤血球性貧血である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６１】
前記病理学的状態が、食事性鉄過負荷型である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６２】
前記病理学的状態が、バンツー鉄沈着症である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６３】
前記病理学的状態が、下記から成る群から選択される新生物性疾患または状態である、請求項５３に記載の組成物：慢性輸液療法、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、真性赤血球増加症、肺腫瘍、頭頚部腫瘍、脳腫瘍、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、絨毛上皮腫、精巣腫瘍、前立腺腫瘍、ウィルムス腫瘍、甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、結腸腫瘍、カルチノイド、インスリノーマ、骨腫瘍、肉腫および皮膚癌。
【請求項６４】
前記病理学的状態が、下記から成る群から選択される前新生物性疾患または状態である、請求項５３に記載の組成物：光線皮膚炎、Ｘ線皮膚炎、タール皮膚炎、ヒ素皮膚炎、狼瘡性皮膚炎、老年性角化症、パジェット病、コンジローム、火傷瘢痕、梅毒性瘢痕、フィステル瘢痕、下腿潰瘍瘢痕、慢性潰瘍、静脈瘤性潰瘍、骨フィステル、直腸フィステル、バレット食道、胃潰瘍、胃炎、胆石症、外陰萎縮症、色素性母斑、ボーエン皮膚症、色素性乾皮症、紅色肥厚症、白斑症、パジェット骨病、外骨腫症、外軟骨腫、線維性骨炎、骨性獅子面症、神経線維腫症、ポリープ症、胞状奇胎、腺腫様増殖、および結節性甲状腺腫。
【請求項６５】
前記病理学的状態がヘモクロマトーシスである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６６】
前記病理学的状態が、下記から成る群から選択される神経性または神経変性障害である、請求項５３に記載の組成物：パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、ニューロフェリチノパチー、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症。
【請求項６７】
前記病理学的状態が炎症性障害である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６８】
前記病理学的状態が輸血から生じる、請求項５３に記載の組成物。
【請求項６９】
被験体における酸化的ストレスを減少させるための組成物であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、溶媒和物または水和物を含む組成物。
【請求項７０】
新生物性疾患または前新生物性状態に罹患している被験体を処置するための組成物であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、溶媒和物または水和物を含む組成物。
【請求項７１】
インビトロで三価金属をキレート化するための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、溶媒和物または水和物を含む組成物。
【請求項７２】
前記三価金属が鉄である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記三価金属がアルミニウムである、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
前記病理学的状態が輸液鉄過負荷である、請求項５１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／２７５，０９６号に対して米国特許法§１１９（ｅ）の下、優先権を主張する。この出願は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
政府の支援
本発明は、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  （ＮＩＤＤＫ）  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  （ＮＩＨ）からの、助成金番号５  Ｒ３７  ＤＫ０４９１０８の下の米国政府の援助によりなされた。米国政府は本発明における一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
霊長類における鉄代謝は、極めて効率的な再循環過程を特徴とする。この遷移金属を除去する特定のメカニズムは存在しない。鉄クリアランスメカニズムの欠如により、霊長類への「過剰鉄」の導入は、慢性過負荷を生じることが多く、最終的に生物学的損傷（例えば、過酸化的組織損傷）を生じうる。多くの過剰鉄導入の仕方があり、それは、高鉄食、急性鉄摂取または金属吸収不良を包含する。これらの状況のそれぞれにおいて、鉄レベルを減少させるために、一般に静脈切開によって被験体を処置することができる。しかし、慢性輸液療法によって生じる鉄過負荷症候群、例えば再生不良性貧血および地中海性貧血に関しては、静脈切開は選択肢に入らない。これらの続発性鉄過負荷症候群において、過剰鉄の由来は、輸注された赤血球である。鉄過負荷（ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ）を改善するために赤血球を除去することは逆効果であるので、鉄を除去するための代替的方法は、キレート化療法である。地中海性貧血を有する患者における鉄過負荷を管理する新しい治療法、特に、経口的に行なうことができる治療法、の開発に多大な努力が払われているが、デスフェリオキサミンＢ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｉｌｏｓｕｓによって産生される六配位ヒドロキサメート鉄キレート剤）が、現在も一般的に好まれる薬剤である。しかし、鉄が低い効率で除去されるので、デスフェリオキサミンＢはキレート化療法に理想的でない。さらに、デスフェリオキサミンＢの経口活性は最低限であり、それにより非経口投与が必要とされ、これによって、特に長期キレート化療法を必要とする患者において、低い患者コンプライアンスを生じうる。近年、かなり多くの合成鉄キレート剤［例えば、ピリドキサルイソニコチノイルヒドラゾン（ＰＩＨ）、ヒドロキシピリドン、およびＮ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシベンジルエチレンジアミン）−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸（ＨＢＥＤ）］が、潜在的経口活性治療法として研究されているが、これらの合成キレート剤は、所望の特性（例えば、有効なキレート化、好適な経口活性、許容されうる毒性）が示されていない。腸内バクチンおよびロドトルル酸を包含するシデロフォアも、キレート化療法に関して研究されている。しかし、腸内バクチンおよびロドトルル酸の両方ともが、容認できない毒性を示し、測定可能な経口活性を示さない。一般に、多くのシデロフォアおよび合成鉄キレート剤が開発されているが、それらの特性が慢性鉄過負荷の治療に使用するのに適していないので、それらの大部分が断念されている。
【０００４】
従って、キレート化療法、特に慢性キレート化療法に使用することができる新規鉄キレート剤が今も必要とされている。好ましくは、被験体における鉄過負荷を処置するのに使用されるキレート剤は、有機体から、鉄をキレート化し除去するのに有効であり、好適な経口生物学的利用能を有し、かつ／または被験体に対して最小限の毒性を有することが必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
金属キレート剤として有用な化合物を提供する。これらの化合物は、被験体における金属の蓄積（例えば、地中海性貧血または他の輸液依存性貧血の処置に関連した慢性輸液療法、急性鉄摂取等）に関連した疾患を処置するのに有用でありうる。これまでに、特定のデスフェリチオシンポリエーテル類似体が、国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００６／１０７６２６（２００６年１０月１２日公開）に記載されており、該特許は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明化合物のより短いポリエーテル鎖が、油状物ではなく固体形態を生じることが本発明者らによって見出された。特定の実施形態において、精製された本発明化合物は、結晶性固体を包含する固体である。
【０００６】
特定の実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0005925679.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−Ｒ’であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、アルキル基、または−ＯＲ７であり；
Ｒ５は、−Ｈ、またはアルキル基であり；
Ｒ６は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
Ｒ’は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各ｎは、２であり；
ｘは、１または２である］
の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物であって、
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
0005925679.tif 000003
【００１０】
の化合物でないことを条件とする。
【００１１】
本明細書に記載されている実施形態のいずれにおいても、化合物は、結晶性固体を包含する固体であることができる。
【００１２】
特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖の長さは、８個の炭素および酸素原子の長さである。他の実施形態において、該鎖の長さは、５個の炭素および酸素原子の長さである。特定の実施形態において、化合物は、カルボン酸、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、またはイソ−プロピルエステルである。特定の実施形態において、化合物は、カルボン酸である。特定の実施形態において、化合物は、メチルエステルである。特定の実施形態において、化合物は、エチルエステルである。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ５はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ５はイソ−プロピルである。
【００１４】
特定の実施形態において、化合物は、
【００１５】
【化３】
0005925679.tif 000004
【００１６】
、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物である。
【００１７】
特定の実施形態において、化合物は、
【００１８】
【化４】
0005925679.tif 000005
【００１９】
、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物である。
【００２０】
特定の実施形態において、化合物は、
【００２１】
【化５】
0005925679.tif 000006
【００２２】
、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物である。
【００２３】
他の実施形態において、化合物は、
【００２４】
【化６】
0005925679.tif 000007
【００２５】
、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物の、固体形態である。
【００２６】
特定の実施形態において、化合物は、
【００２７】
【化７】
0005925679.tif 000008
【００２８】
、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物の、結晶形態である。
【００２９】
本発明の金属キレート剤は、望ましい鉄除去効率を有するという利点がある。本発明の金属キレート剤は、既知のキレート剤と異なる分布容積を有し、器官の間で異なる分布を生じる。この異なる分布は、器官、例えば心臓、脳および膵臓への透過を可能にすることができ、さらに、肝臓によるキレート剤の大部分のクリアランスを生じ、それによって腎毒性のリスクを減少させることができる。
【００３０】
本発明は、治療有効量の本発明化合物および薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、鉄過負荷の処置に有用である。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、被験体における三価金属（例えば、Ｆｅ３＋）のキレート化に反応性の病理学的状態を処置する方法であり、該方法は、治療または予防有効量の化合物またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、化合物または医薬組成物が経口投与される。他の実施形態において、化合物または医薬組成物が非経口（例えば、静脈内）投与される。
【００３２】
本発明化合物は、被験体における酸化的ストレスを減少させる方法、および新生物性疾患または前新生物性状態に罹患している被験体を処置する方法にも使用することができ、該方法において、治療有効量の本発明化合物またはその医薬組成物が被験体に投与される。
【００３３】
本発明は、金属過負荷に関連した疾患または障害、酸化的ストレス、ならびに新生物性および前新生物性状態の処置における、本明細書に開示されている化合物の使用にも関する。特定の実施形態において、前記疾患または障害は、鉄過負荷に関連している。
【００３４】
本発明はさらに、金属のキレート化または封鎖に反応性の病理学的状態の処置、酸化的ストレスの減少、または新生物性疾患もしくは前新生物性状態の処置用の、薬剤の製造における本発明化合物の使用に関する。
【００３５】
定義
本発明を詳しく説明する前に、本発明をよりたやすく理解しうるように、便宜上、いくつかの用語をここに先ず定義し集める。
【００３６】
本発明のいくつかの化合物、および特定の官能基の定義を、以下に詳しく記載する。本発明の解釈上、化学成分は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、裏表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般に、それに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能成分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００３７】
当業者は、本明細書に記載されている化合物および合成法が種々の保護基を使用することを理解する。本明細書に使用されている「保護基」という用語によって、特定の官能成分、例えば、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮが、一時的にブロックされ、それによって多官能性化合物中の他の反応部位において選択的に反応を行なうことができることを表わす。特定の実施形態において、保護基が、高収率で選択的に反応して、計画反応に安定な保護基質を与え；保護基は、他の官能基を攻撃しない容易入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって、高収率で選択的に除去すべきであり；保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新しい不斉中心を生じずに）；かつ、保護基は、更なる反応部位をなくすために、最小限の更なる官能性を有する。本明細書に詳しく記載されているように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を使用しうる。例示的保護基が本明細書に詳しく記載されているが、本発明はこれらの保護基に限定されるものではなく、むしろ、前記の規準を使用して、種々の付加的等価保護基を容易に特定することができ、本発明の方法に使用できることが理解される。さらに、種々の保護基が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編集、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００３８】
本明細書に記載されている化合物は、任意の数の置換基または官能成分で置換されてよいことが理解される。一般に、「置換された」という用語（「任意に」という用語が前置されているかまたは前置されていない）、および本発明の式に含まれている置換基は、所定構造中の水素ラジカルの、特定置換基のラジカルでの置き換えを表わす。任意所定構造中の２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換される場合、置換基は、各位置において、同じであっても異なってもよい。本明細書に使用されている「置換された」という用語は、有機化合物のあらゆる許容置換基を包含するものとする。広い観点において、許容置換基は、非環式および環式、分岐鎖および非分岐鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基を包含する。本発明の解釈上、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載されている有機化合物の任意許容置換基を有しうる。さらに、本発明は、いかなる方法においても、有機化合物の許容置換基によって限定されるものではない。本発明によって推測される置換基および変化物の組合せは、例えば、癌を包含するがそれに限定されない増殖性障害の、処置に有用な安定化合物を形成するものであるのが好ましい。本明細書に使用されている「安定な」という用語は、製造を可能にするのに充分な安定性を有し、検出するのに充分な期間にわたって、好ましくは、本明細書に詳述されている目的に有用であるのに充分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する化合物を表わすのが好ましい。
【００３９】
アルキル基は、分子中の飽和炭化水素であって、その炭素原子の１つからの単一共有結合によって、該分子中の１つの他の基に結合している飽和炭化水素である。アルキル基は、環式または非環式、分岐鎖または非分岐鎖（直鎖）であることができ、直鎖または分岐鎖である場合に置換または非置換であることができる。アルキル基は、一般に、１〜約１２個の炭素原子、例えば、１〜約６個の炭素原子、または１〜約４個の炭素原子を有する。低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環式である場合、アルキル基は、一般に、約３〜約１０個の炭素、例えば、約３〜約８個の炭素原子を含有し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基である。
【００４０】
アルコキシ基は、酸素原子を介して親分子成分に結合している先に定義したアルキル基である。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明において使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシを包含するが、それらに限定されない。チオアルキルの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を包含するが、それらに限定されない。
【００４１】
アシル基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒによって表わされ、ここでＲはアルキル基である。アシル基は、酵素、酸または塩基によって、化合物から加水分解するかまたは開裂することができる。アシル基の１つ以上の水素原子を、以下に記載のように置換することができる。一般的には、アシル基は、本発明化合物が鉄（ＩＩＩ）のような金属イオンに結合する前に、除去される。
【００４２】
アルキルおよびアシル基に好適な置換基は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｒ”）、−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ”）、−ＮＯ２、−ＣＯＯ（Ｒ”）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ”）、−ＣＯＮ（Ｒ”）２、グアニジンを包含する。各Ｒ”は、独立に、アルキル基またはアリール基である。これらの基をアリール基でさらに置換することができる（例えば、アルキル基を芳香族基で置換して、アリールアルキル基を形成することができる）。置換アルキルまたはアシル基は、２つ以上の置換基を有することができる。
【００４３】
アリール基は、炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、ｐ−トリル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルを包含する。アリール基は、さらに、複素環式芳香族基、例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルを包含する。
【００４４】
アリール基は、さらに、縮合多環式芳香族環系を包含し、該環系において、炭素環式、脂環式または芳香族環またはヘテロアリール環が、１つ以上の他のヘテロアリールまたはアリール環に縮合している。その例は、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、１−イソインドリル、および３−イソインドリルを包含する。
【００４５】
「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順の間に、望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。Ｏ−保護基の例は、下記を包含するが、それらに限定されない：メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状カーボネートおよび環状ボロネート。
【００４６】
「脱離基」という用語は、不均一結合開裂において電子対と共に離れることができる分子フラグメントを表わす。脱離基の例は、下記を包含するが、それらに限定されない：ハロゲン化物、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ；スルホネート、例えば、トシレート、ノシレート、ミセレート；ノナフレート；トリフレート；フルオロスルホネート；ニトレート；およびホスフェート。
【００４７】
塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸等、および有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。そのような塩の例は、下記を包含する：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化３９】
0005925679.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−Ｒ’であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、アルキル基、または−ＯＲ７であり；
Ｒ５は、−Ｈ、またはアルキル基であり；
Ｒ６は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
Ｒ’は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各ｎは、２であり；
ｘは、１または２である］
の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物であって、
下記式（ＩＩ）：
【化４０】
0005925679.tif 000010
の化合物でないことを条件とする化合物。
（項目２）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、または−ＯＲ７であり；Ｒ６が、−Ｈ、Ｏ−保護基、またはアシル基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル基、または−ＯＲ７であり；Ｒ６が、−Ｈ、Ｏ−保護基、またはアシル基である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｘが２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−ＨまたはＣ１〜４アルキル基である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同じである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、−ＯＲ７である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｒ７が水素である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｒ７がＣ１〜４アルキル基である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｒ７がＯ−保護基である、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ７がアシル基である、項目９に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ７がアセチル基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同じである、項目１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６がＯ−保護基である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６がアシル基である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６がアセチル基である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が同じである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
ｘが１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ’がＣ１〜４アルキル基である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ’が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ’がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
ｘが１である、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
ｘが２である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
ｘが１であり、Ｒ’がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
ｘが２であり、Ｒ’がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が、
【化４１】
0005925679.tif 000011
である、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、
【化４２】
0005925679.tif 000012
である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
前記化合物が、
【化４３】
0005925679.tif 000013
である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
前記化合物が、
【化４４】
0005925679.tif 000014
である、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が、
【化４５】
0005925679.tif 000015
である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物が、
【化４６】
0005925679.tif 000016
である、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
前記化合物が、
【化４７】
0005925679.tif 000017
である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
前記化合物が固体である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
前記化合物が結晶性固体である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
鏡像異性体過剰率が９０％より高い、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
鏡像異性体過剰率が９５％より高い、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
鏡像異性体過剰率が９８％より高い、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
鏡像異性体過剰率が９９％より高い、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
項目１〜４３のいずれか１項に記載の塩。
（項目４５）
対イオンがリチウムである、項目４４に記載の塩。
（項目４６）
対イオンがカリウムである、項目４４に記載の塩。
（項目４７）
対イオンがナトリウムである、項目４４に記載の塩。
（項目４８）
対イオンがマグネシウムである、項目４４に記載の塩。
（項目４９）
対イオンがバリウムである、項目４４に記載の塩。
（項目５０）
対イオンがカルシウムである、項目４４に記載の塩。
（項目５１）
下記式：
【化４８】
0005925679.tif 000018
の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物の、固体形態。
（項目５２）
下記式：
【化４９】
0005925679.tif 000019
の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物の、結晶形態。
（項目５３）
鏡像異性体過剰率が８０％より高い、項目５１または５２に記載の化合物。
（項目５４）
鏡像異性体過剰率が９０％より高い、項目５１または５２に記載の化合物。
（項目５５）
鏡像異性体過剰率が９５％より高い、項目５１または５２に記載の化合物。
（項目５６）
鏡像異性体過剰率が９８％より高い、項目５１または５２に記載の化合物。
（項目５７）
鏡像異性体過剰率が９９％より高い、項目５１または５２に記載の化合物。
（項目５８）
項目１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５９）
前記医薬組成物が固体形態、例えば錠剤である、項目５１または５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６０）
被験体における三価金属のキレート化に反応性の病理学的状態を処置する方法であって、治療的または予防的有効量の項目１〜５７のいずれか１項に記載の化合物を、該被験体に投与することを含む方法。
（項目６１）
前記病理学的状態が、前記被験体の組織における前記三価金属の沈着に関連している、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記三価金属が鉄である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記三価金属がアルミニウムである、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記三価金属の沈着が、前記被験体において全体的に生じる、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記三価金属の沈着が、前記被験体において局所的に生じる、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
前記病理学的状態が、鉄過負荷状態である、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
前記病理学的状態が、過酸化的組織損傷である、項目６２に記載の方法。
（項目６８）
前記病理学的状態が、再生不良性貧血である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
前記病理学的状態が、地中海性貧血または鎌状赤血球性貧血である、項目６２に記載の方法。
（項目７０）
前記病理学的状態が、食事性鉄過負荷型である、項目６２に記載の方法。
（項目７１）
前記病理学的状態が、バンツー鉄沈着症である、項目６２に記載の方法。
（項目７２）
前記病理学的状態が、下記から成る群から選択される新生物性疾患または状態である、項目６２に記載の方法：慢性輸液療法、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、真性赤血球増加症、肺腫瘍、頭頚部腫瘍、脳腫瘍、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、絨毛上皮腫、精巣腫瘍、前立腺腫瘍、ウィルムス腫瘍、甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、結腸腫瘍、カルチノイド、インスリノーマ、骨腫瘍、肉腫および皮膚癌。
（項目７３）
前記病理学的状態が、下記から成る群から選択される前新生物性疾患または状態である、項目６２に記載の方法：光線皮膚炎、Ｘ線皮膚炎、タール皮膚炎、ヒ素皮膚炎、狼瘡性皮膚炎、老年性角化症、パジェット病、コンジローム、火傷瘢痕、梅毒性瘢痕、フィステル瘢痕、下腿潰瘍瘢痕、慢性潰瘍、静脈瘤性潰瘍、骨フィステル、直腸フィステル、バレット食道、胃潰瘍、胃炎、胆石症、外陰萎縮症、色素性母斑、ボーエン皮膚症、色素性乾皮症、紅色肥厚症、白斑症、パジェット骨病、外骨腫症、外軟骨腫、線維性骨炎、骨性
獅子面症、神経線維腫症、ポリープ症、胞状奇胎、腺腫様増殖、および結節性甲状腺腫。
（項目７４）
前記病理学的状態がヘモクロマトーシスである、項目６２に記載の方法。
（項目７５）
前記病理学的状態が、下記から成る群から選択される神経性または神経変性障害である、項目６２に記載の方法：パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、ニューロフェリチノパチー、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症。
（項目７６）
前記病理学的状態が炎症性障害である、項目６２に記載の方法。
（項目７７）
前記病理学的状態が輸血から生じる、項目６２に記載の方法。
（項目７８）
処置を必要とする被験体における酸化的ストレスを減少させる方法であって、治療有効量の項目１〜５７のいずれか１項に記載の化合物を、該被験体に投与することを含む方法。
（項目７９）
新生物性疾患または前新生物性状態に罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜５７のいずれか１項に記載の化合物を、該被験体に投与することを含む方法。
（項目８０）
インビトロで三価金属をキレート化するかまたは封鎖する方法。
（項目８１）
前記三価金属が鉄である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記三価金属がアルミニウムである、項目８０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１−１】図１は、げっ歯類および霊長類に経口投与されたデスフェリチオシン類似体の鉄除去効率を、それぞれのＬｏｇ  Ｐａｐｐ値および生理化学特性と共に示す。ａげっ歯類において［ｎ＝３（６）、４（３−５、７）、５（１）、８（２）］、薬剤を、１５０μｍｏｌ／ｋｇ（１）または３００μｍｏｌ／ｋｇ（２−７）の用量で経口投与した。薬剤を、カプセル中におけるか（６、７）、４０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０／水に溶解させるか（１）、蒸留水に溶解させて（４）投与するか、またはそれらの一ナトリウム塩（１当量のＮａＯＨを、蒸留水中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製）として与えた（２、３、５）。各化合物の効率を、処置動物の鉄排泄から対照動物の２４時間鉄排泄を引くことによって、計算した。次に、その数値を理論排出量で割り、結果がパーセントで表わされている。リガンド１についてのＩＣＥデータは、参考文献３９からのデータである。２−４についてのＩＣＥデータは、参考文献３４からのデータである。ｂＩＣＥは、４８時間試料採集時間に基づく。胆汁および尿に排泄された鉄の相対パーセンテージが、角括弧に示されている。ｃ霊長類において［ｎ＝４（１、３、４、５、６  カプセル中、７）または７（２、６  一ナトリウム塩として）］、キレート剤を、７５μｍｏｌ／ｋｇ（５−７）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（１−４）の用量で経口的に与えた。薬剤を、カプセル中におけるか（６ｄ、７）、４０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０／水に溶解させるか（１、３）、蒸留水に溶解させて（４）投与するか、またはそれらの一ナトリウム塩（１当量のＮａＯＨを、蒸留水中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製）として与えた（２、５、６ｅ）。薬剤投与前の４日間の鉄排出量を平均し、これらの数値を、薬剤投与後２日の鉄除去から引き、次に理論排出量で割ることによって、効率を計算し、結果がパーセントで表わされている。リガンド１についてのＩＣＥデータは、参考文献４０、４１からのデータである。２−４についてのＩＣＥデータは、それぞれ、参考文献４２、４３および３４からのデータである。糞および尿に排泄された鉄の相対パーセンテージが、角括弧に示されている。ｆ性能比率は、平均ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類として定義される。ｇデータは、オクタノール層中のフラクションの対数（ｌｏｇ  Ｐａｐｐ）として表わされ；測定は、ＴＲＩＳ緩衝液、ｐＨ７．４において、「フラスコ振とう」直接法を使用して行なわれた５２。２および３についての数値は、参考文献４３からの数値であり；４についての数値は、参考文献３４からの数値である。１−３についてのｈｍｐデータは、それぞれ、参考文献３９、４２および４３からのデータである。
【図１−２】図１は、げっ歯類および霊長類に経口投与されたデスフェリチオシン類似体の鉄除去効率を、それぞれのＬｏｇ  Ｐａｐｐ値および生理化学特性と共に示す。ａげっ歯類において［ｎ＝３（６）、４（３−５、７）、５（１）、８（２）］、薬剤を、１５０μｍｏｌ／ｋｇ（１）または３００μｍｏｌ／ｋｇ（２−７）の用量で経口投与した。薬剤を、カプセル中におけるか（６、７）、４０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０／水に溶解させるか（１）、蒸留水に溶解させて（４）投与するか、またはそれらの一ナトリウム塩（１当量のＮａＯＨを、蒸留水中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製）として与えた（２、３、５）。各化合物の効率を、処置動物の鉄排泄から対照動物の２４時間鉄排泄を引くことによって、計算した。次に、その数値を理論排出量で割り、結果がパーセントで表わされている。リガンド１についてのＩＣＥデータは、参考文献３９からのデータである。２−４についてのＩＣＥデータは、参考文献３４からのデータである。ｂＩＣＥは、４８時間試料採集時間に基づく。胆汁および尿に排泄された鉄の相対パーセンテージが、角括弧に示されている。ｃ霊長類において［ｎ＝４（１、３、４、５、６  カプセル中、７）または７（２、６  一ナトリウム塩として）］、キレート剤を、７５μｍｏｌ／ｋｇ（５−７）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（１−４）の用量で経口的に与えた。薬剤を、カプセル中におけるか（６ｄ、７）、４０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０／水に溶解させるか（１、３）、蒸留水に溶解させて（４）投与するか、またはそれらの一ナトリウム塩（１当量のＮａＯＨを、蒸留水中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製）として与えた（２、５、６ｅ）。薬剤投与前の４日間の鉄排出量を平均し、これらの数値を、薬剤投与後２日の鉄除去から引き、次に理論排出量で割ることによって、効率を計算し、結果がパーセントで表わされている。リガンド１についてのＩＣＥデータは、参考文献４０、４１からのデータである。２−４についてのＩＣＥデータは、それぞれ、参考文献４２、４３および３４からのデータである。糞および尿に排泄された鉄の相対パーセンテージが、角括弧に示されている。ｆ性能比率は、平均ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類として定義される。ｇデータは、オクタノール層中のフラクションの対数（ｌｏｇ  Ｐａｐｐ）として表わされ；測定は、ＴＲＩＳ緩衝液、ｐＨ７．４において、「フラスコ振とう」直接法を使用して行なわれた５２。２および３についての数値は、参考文献４３からの数値であり；４についての数値は、参考文献３４からの数値である。１−３についてのｈｍｐデータは、それぞれ、参考文献３９、４２および４３からのデータである。
【図２】図２は、非鉄負荷胆管カニューレ挿入ラットにおける、デスフェリチオシン関連キレート剤によって誘発される鉄クリアランスを示す（３００μｍｏｌ／ｋｇ、経口）。
【図３】図３は、ラットの器官における鉄組織濃度を示す。図３ａは、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ−ＥＥで処置したラットにおける鉄組織濃度を示し、図３ｂは、対応する年齢一致対照における鉄組織濃度を示す。
【図４】図４は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ−酸またはエチルエステルで処置したラットおよび対照ラットの器官における、１０日間の鉄組織濃度を表わす（３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日）。
【図５】図５は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ−エチルエステルで処置したラットおよび対照ラットの器官における、１０日間の鉄組織濃度を表わす（１９２または３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日、経口）。
【図６】図６は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（用量：１１９．８５ｍｇ／ｋｇ；適用：経口；ヒビクル：ｄＨ２Ｏ）を使用したラットにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図６ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図６ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図６ｃは、４８時間後の、尿および胆汁における鉄排泄を示す。
【図７】図７は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ酸（用量：１０６．５ｍｇ／ｋｇ；適用：経口；ビヒクル：カプセル）を使用したラットにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図７ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図７ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図７ｃは、４８時間後の、尿および胆汁における鉄排泄を示す。
【図８】図８は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ−ＥＥ（用量：１１５．０４ｍｇ／ｋｇ；適用：経口（ＰＤ）；ビヒクル：カプセル）を使用したラットにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図８ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図８ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図８ｃは、４８時間後の、尿および胆汁における鉄排泄を示す。
【図９】図９は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ホモＰＥ（用量：１３３ｍｇ／ｋｇ；ビヒクル：ｄＨ２Ｏ）を使用したラットにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図９ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図９ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図９ｃは、４８時間後の、尿および胆汁における鉄排泄を示す。
【図１０】図１０は、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（薬剤／Ｆｅ：２；用量：５９．９ｍｇ／ｋｇ；ビヒクル：ｄＨ２Ｏ；経路：経口）を使用した鉄負荷Ｃｅｂｕｓサルモデルにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図１０ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図１０ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図１０ｃは、薬剤後の最初の４８時間の、尿および糞における誘発鉄排泄を示す。
【図１１】図１１は、４’−ノルＰＥ酸（薬剤／Ｆｅ：２；用量：２６．６ｍｇ／ｋｇ；ビヒクル：カプセル；経路：経口）を使用したＦｅ負荷Ｃｅｂｕｓサルモデルにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図１１ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図１１ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図１１ｃは、薬剤後の最初の４８時間の、尿および糞における誘発鉄排泄を示す。
【図１２】図１２は、４−ノルＰＥ酸（薬剤／Ｆｅ：２；用量：２６．６ｍｇ／ｋｇ；ビヒクル：ｄＨ２Ｏ／ＮａＯＨ；経路：経口）を使用したＦｅ負荷Ｃｅｂｕｓサルモデルにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図１２ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図１２ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図１２ｃは、薬剤後の最初の４８時間の、尿および糞における誘発鉄排泄を示す。
【図１３】図１３は、４’−ノルＰＥ酸（薬剤／Ｆｅ：２；用量：２６．６ｍｇ／ｋｇ；ビヒクル：ｄＨ２Ｏ／ＮａＯＨ；経路：経口）を使用したＦｅ負荷Ｃｅｂｕｓサルモデルにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図１３ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図１３ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図１３ｃは、薬剤後の最初の４８時間の、尿および糞における誘発鉄排泄を示す。
【図１４】図１４は、４’−ノルＰＥ−ＥＥ（薬剤／Ｆｅ：２；用量：２８．８ｍｇ／ｋｇ；ビヒクル：カプセル；経路：経口）を使用したＦｅ負荷Ｃｅｂｕｓサルモデルにおける鉄排泄を示す（単一用量値）。図１４ａは、胆汁によるクリアランス鉄排泄を示し；図１４ｂは、胆汁による累積鉄排泄を示し；図１４ｃは、薬剤後の最初の４８時間の、尿および糞における誘発鉄排泄を示す。
【図１５】図１５は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（６）のＸ線データを示す。構造は、５０％確率楕円体で描かれている。
【図１６】図１６は、エチル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（７）のＸ線データを示す。構造は、５０％確率楕円体で描かれている。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
本出願は、構造式（Ｉ）
【００５０】
【化８】
0005925679.tif 000020
【００５１】
［式中、
Ｒ１は、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−Ｒ’であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、アルキル基、または−ＯＲ７であり；
Ｒ５は、−Ｈ、またはアルキル基であり；
Ｒ６は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
Ｒ’は、−Ｈ、アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基であり；
各ｎは、２であり；
ｘは、１または２である］
によって特徴付けられる化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは水和物に関する。
【００５２】
特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
【００５３】
【化９】
0005925679.tif 000021
【００５４】
の化合物ではない。
【００５５】
特定の実施形態において、化合物は固体である。他の実施形態において、化合物は結晶性固体である。特定の実施形態において、化合物は非晶質固体である。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明化合物は、８０％より高い鏡像異性体過剰率を有する。他の実施形態において、鏡像異性体過剰率は９０％より高い。他の実施形態において、鏡像異性体過剰率は９５％より高い。さらに他の実施形態において、鏡像異性体過剰率は９８％より高い。特定の実施形態において、鏡像異性体過剰率は９９％より高い。特定の実施形態において、鏡像異性体過剰率は９９．５％より高い。
【００５７】
本明細書に記載されるように、かつ当業者に理解されるように、本明細書に開示されている化合物の立体異性体および立体異性体混合物は、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【００５８】
一般的に、本発明化合物は、式（Ｉ）で表わされ、式中、変化物は、本明細書に記載されている類、種類、亜類および種において開示されている通りである。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｏ−保護基、または−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、Ｏ−保護基、またはアシル基である。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル基、または−ＯＲ７であり；ここで、７６は、水素、Ｃ１〜４アルキル基、またはアシル基である。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキル基である。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキル基である。さらに他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基である。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２、Ｒ３またはＲ４が、メチルである。さらに他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２、Ｒ３またはＲ４が、エチルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２、Ｒ３およびＲ４が、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ２、Ｒ３およびＲ４が、ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素である。
【００６１】
特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ２、Ｒ３またはＲ４は、−ＯＲ７であり；各Ｒ７は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル基、またはアシル基である。他の実施形態において、Ｒ７は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態において、Ｒ７はＯ−保護基である。さらに他の実施形態において、Ｒ７はアシル基である。特定の実施形態において、Ｒ７はアセチル基である。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じ−ＯＲ７である。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、Ｏ−保護基、またはアシル基である。他の実施形態において、Ｒ６は−Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜４アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ６はプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ６はブチルである。他の実施形態において、Ｒ６はＯ−保護基である。さらに他の実施形態において、Ｒ６はアシル基である。他の実施形態において、Ｒ６はアセチル基である。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は同じである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は異なる。さらに他の実施形態において、Ｒ２およびＲ６は同じである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ６は同じである。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ６は同じである。
【００６４】
特定の実施形態において、ｘは１または２である。他の実施形態において、ｘは１である。他の実施形態において、ｘは２である。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ’は水素である。特定の実施形態において、Ｒ’はアルキル基である。他の実施形態において、Ｒ’はＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態において、Ｒ’はＣ１〜４アルキル基である。さらに他の実施形態において、Ｒ’はメチルである。他の実施形態において、Ｒ’はエチルである。特定の実施形態において、Ｒ’はプロピルである。他の実施形態において、Ｒ’はブチルである。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式：  
【００６７】
【化１０】
0005925679.tif 000022
【００６８】
【化１１】
0005925679.tif 000023
【００６９】
の化合物であるが、下記式：
【００７０】
【化１２】
0005925679.tif 000024
【００７１】
の化合物ではない。
【００７２】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式：
【００７３】
【化１３】
0005925679.tif 000025
【００７４】
の化合物であるが、下記式：
【００７５】
【化１４】
0005925679.tif 000026
【００７６】
の化合物ではない。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式：
【００７８】
【化１５】
0005925679.tif 000027
【００７９】
の化合物であるが、下記式：
【００８０】
【化１６】
0005925679.tif 000028
【００８１】
の化合物ではない。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式の化合物である：
【００８３】
【化１７】
0005925679.tif 000029
【００８４】
【化１８】
0005925679.tif 000030
【００８５】
他の特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式の化合物である：
【００８６】
【化１９】
0005925679.tif 000031
【００８７】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式：
【００８８】
【化２０】
0005925679.tif 000032
【００８９】
を有するが、下記式：
【００９０】
【化２１】
0005925679.tif 000033
【００９１】
を有さない。
【００９２】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式を有する：
【００９３】
【化２２】
0005925679.tif 000034
【００９４】
特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式を有する：
【００９５】
【化２３】
0005925679.tif 000035
【００９６】
特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式を有する：
【００９７】
【化２４】
0005925679.tif 000036
【００９８】
【化２５】
0005925679.tif 000037
【００９９】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式を有する：
【０１００】
【化２６】
0005925679.tif 000038
【０１０１】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式を有する：
【０１０２】
【化２７】
0005925679.tif 000039
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明は、下記式の化合物の固体形態を提供する：
【０１０４】
【化２８】
0005925679.tif 000040
【０１０５】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式の化合物の結晶形態である：
【０１０６】
【化２９】
0005925679.tif 000041
【０１０７】
特定の実施形態において、化合物は塩形態である。他の実施形態において、塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、塩はカリウム塩である。特定の実施形態において、塩はアルミニウム塩である。特定の実施形態において、塩はカルシウム塩である。特定の実施形態において、塩はリチウム塩である。特定の実施形態において、塩はマグネシウム塩である。特定の実施形態において、塩はバリウム塩である。他の実施形態において、塩は亜鉛塩である。
【０１０８】
他の実施形態において、本発明化合物は、下記式の化合物の塩形態である：
【０１０９】
【化３０】
0005925679.tif 000042
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明化合物は、下記式の化合物を含む組成物を提供する：
【０１１１】
【化３１】
0005925679.tif 000043
【０１１２】
本発明は、本発明化合物の鏡像異性体および鏡像異性体混合物（例えば、ラセミ混合物）、ならびにそれらの塩（例えば、薬学的に許容されうる塩）、共結晶、溶媒和物、水和物およびプロドラッグも包含する。
【０１１３】
さらに、本発明化合物は、平面偏光を回転させる能力を有する光学活性形態で存在することができる。光学活性化合物の記述において、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心のまわりの置換基の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付された化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの化合物、いわゆる立体異性体は、１つ以上のキラル炭素が相互に重ね合わすことができない鏡像であることを除いて、同一である。もう１つの立体異性体の正確な鏡像である特定の立体異性体は、鏡像異性体と称することもでき、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と称されることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。
【０１１４】
当分野で使用されているように、キラル炭素のまわりの絶対配置を特定することが所望される場合、キラル炭素への結合を、くさび形として描くことができ（紙面の上方の原子への結合）、もう１つの結合を、一連のまたはくさび形の短い平行線として描くことができる（紙面の下方の原子への結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。チアゾリンまたはチアゾリジン環の４位におけるキラル炭素は、好ましくは（Ｓ）配置を有する。
【０１１５】
本発明化合物が１つのキラル中心を含有する場合、不斉合成によって製造されていない化合物は、２つの鏡像異性体形で存在し、本発明は、いずれかのまたは両方の鏡像異性体、および鏡像異性体混合物（例えば、ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物）を包含する。鏡像異性体は、当業者に既知の方法、例えば下記の方法によって、分離することができる：例えば結晶化によって分離しうる、ジアステレオマー塩の形成（Ｄａｖｉｄ  ＫｏｚｍａによるＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）参照）；例えば結晶化、ガス−液体または液体−クロマトグラフィーによって分離しうる、ジアステレオマー誘導体または錯体の形成；１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異性試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；または、キラル環境における、例えば、キラル支持体（例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ）上、またはキラル溶媒の存在下の、ガス−液体または液体クロマトグラフィー。所望の鏡像異性体が、前記分離方法の１つによって、別の化学成分に変換される場合、所望の鏡像異性体形を遊離するために、更なる工程を必要とすることが理解される。
【０１１６】
または、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または１つの鏡像異性体を不斉変換によって他の鏡像異性体に変換することによって、特定の鏡像異性体を合成しうる。
【０１１７】
本発明化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、該化合物の指定鏡像異性体形が鏡像異性体過剰（ｅｅ）であり、換言すれば、他の鏡像異性体を実質的に含有しないことを意味するものと理解される。例えば、化合物の「Ｒ」形は、化合物の「Ｓ」形を実質的に含有せず、従って、「Ｓ」形の鏡像異性体過剰である。逆に言えば、化合物の「Ｓ」形は、化合物の「Ｒ」形を実質的に含有せず、従って、「Ｒ」形の鏡像異性体過剰である。本明細書において使用される鏡像異性体過剰は、鏡像異性体混合物における５０％より高い特定の鏡像異性体の存在である。例えば、混合物が８０％の第一鏡像異性体および２０％の第二鏡像異性体を含有する場合、第一鏡像異性体の異性体過剰率は６０％である。本発明において、鏡像異性体過剰率は約２０％以上、特に約４０％以上、さらには約６０％以上、例えば約７０％以上、例えば約８０％以上、例えば約９０％以上であることができる。特定の実施形態において、記載されている化合物の鏡像異性体過剰率は、少なくとも約９０％である。さらに特定の実施形態において、化合物の鏡像異性体過剰率は、少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９６％、９７％、９７．５％、９８％、例えば、少なくとも約９９％の鏡像異性体過剰率である。
【０１１８】
本明細書に記載されている化合物の、塩および薬学的に許容されうる塩も本発明に含まれる。充分に酸性の官能基（例えば、カルボン酸基）、充分に塩基性の官能基、またはそれらの両方を有する本明細書に開示されている化合物は、多くの有機または無機塩基、および無機および有機酸と反応して、塩を形成することができる。
【０１１９】
酸性基は、１つ以上の前記金属、ならびにアルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム）との塩を形成することができる。さらに、酸性基は、アミンとの塩を形成することもできる。本発明化合物は、遷移、ランタニド、アクチニドまたは主族金属塩として、供給することができる。遷移、ランタニド、アクチニドまたは主族金属塩として、本発明化合物は、金属との錯体を形成する傾向がある。例えば、本発明化合物が三座であり、該化合物との塩を形成する金属が６つの配位部位を有する場合、２：１の化合物：金属の錯体が形成される。化合物対金属の比率は、金属の密度、および金属上の配位部位の数に応じて変化する（好ましくは、各配位部位は本発明化合物によって満たされるが、配位部位は、他のアニオン、例えば、水酸化物、ハロゲン化物またはカルボキシレートで満たすこともできる）。
【０１２０】
または、化合物は、実質的に金属不含（例えば、鉄不含）塩であることもできる。金属不含塩は、一般的に、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を含まないものとする。金属不含塩は、例えば金属過負荷状態に苦しむ被験体、または毒性金属暴露もしくは有害作用を生じる限局的濃度の金属に苦しむ個体に投与される。
【０１２１】
本発明化合物およびその塩形態は、それらの水和物、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等の形態で製造することができる。本発明化合物の溶媒和物、例えばアルコラートも製造しうる。
【０１２２】
医薬組成物
本発明の他の態様において、医薬組成物が提供され、該組成物は、本明細書に記載されているいずれか１つの化合物（またはそのプロドラッグ、薬学的に許容されうる塩、または他の薬学的に許容されうる形態）、および任意に、薬学的に許容されうる賦形剤を含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、任意に、１つ以上の付加的治療薬をさらに含む。または、本発明化合物は、それを必要とする患者に、１つ以上の他の治療薬の投与と組み合わせて投与しうる。例えば、癌の処置において、本発明化合物と共同投与するための、または医薬組成物に含有させるための、付加的治療薬は、承認化学療法薬であってよい。
【０１２３】
いくつかの本発明化合物は、処置のために遊離形態で、または場合によっては、その薬学的に許容されうる誘導体として、存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容されうる誘導体は、下記を包含するが、それらに限定されない：本発明化合物の、薬学的に許容されうる塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグまたは他のアダクトまたは誘導体（それは、必要とする患者に投与した際に、それ以外で本明細書に記載されている化合物、またはその代謝物もしくは残留物を、直接的または間接的に与えることができる）。
【０１２４】
前記のように、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されうる賦形剤を任意に含んで成り、本発明に使用される該賦形剤は、所望される特定の投与形態に適したあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体ヒビクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、粘稠化または乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、固体結合剤、潤滑剤等を包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）は、医薬組成物の配合に使用される種々の賦形剤、および既知のその製造法を開示している。任意の従来の賦形剤媒質が、本発明化合物と不適合である（例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、そうでなければ医薬組成物の他の任意成分と有害的に相互作用することによる）場合を除いて、その使用は、本発明の範囲に含まれるものとする。薬学的に許容されうる賦形剤として機能しうる物質のいくつかの例は、下記の物質（それらに限定されない）：糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；および燐酸緩衝液；ならびに他の非毒性適合性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム；を包含し、さらに、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断によって組成物中に存在することができる。
【０１２５】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されうる乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含するが、それらに限定されない。液体投与形態は、活性化合物に加えて、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば下記の物質を含有しうる：水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ（ｃｏｍ）油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含有しうる。
【０１２６】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って配合しうる。滅菌注射可能製剤は、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用しうる許容されうるビヒクルおよび溶媒として挙げられるのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射可能製剤の製造に使用される。
【０１２７】
注射可能配合物は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によるか、または、使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒質中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１２８】
薬剤の作用を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性を有する液体懸濁液または結晶質もしくは非晶質物質の使用によって行なうことができる。それにより、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。または、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって得られる。注射可能デポー剤形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬剤対ポリマーの比率、および使用される特定ポリマーの性質に依存して、薬剤の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を包含する。デポー注射可能配合物は、体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに、薬剤を閉じ込めることによっても製造される。
【０１２９】
直腸または膣内投与用組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明化合物を、好適な非刺激賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（これらは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出する）と混合することによって製造することができる。
【０１３０】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含する。そのような固体投与形態において、活性化合物が、下記の物質と混合される：少なくとも１つの不活性の薬学的に許容されうる賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｈｄｏｓｅ）、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅａｍｔｅ）；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；および、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含有しうる。
【０１３１】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填物として使用することもできる。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬配合分野で周知の他のコーティングを使用して製造することができる。それらは、任意に、不透明剤を含有してよく、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、腸管の特定部分で、任意に遅延的に、放出する組成物であることもできる。使用できる埋封組成物の例は、高分子物質およびワックスを包含する。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填物としても使用しうる。
【０１３２】
活性化合物は、１つ以上の前記賦形剤を使用して、マイクロカプセル形態にすることもできる。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬配合分野で周知の他のコーティングを使用して、製造することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースおよびデンプンと混合しうる。そのような投与形態は、通常の慣例におけるように、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、タブレット成形潤滑剤および他のタブレット成形補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含有しうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含有しうる。それらは、任意に、不透明剤を含有してよく、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、腸管の特定部分で、任意に遅延的に、放出する組成物であることもできる。使用できる埋封組成物の例は、高分子物質およびワックスを包含する。
【０１３３】
本発明は、本発明化合物の薬学的に許容されうる局所配合物を包含する。本明細書で使用される「薬学的に許容されうる局所配合物」という用語は、表皮への配合物の適用による本発明化合物の皮内投与用の、薬学的に許容されうる任意の配合物を意味する。本発明の特定の実施形態において、局所配合物は、賦形剤系を含有する。薬学的に有効な賦形剤は、下記を包含するが、それらに限定されない：溶剤（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョンおよび緩衝液（例えば、低張または緩衝生理食塩水）、または局所投与医薬に関して当分野で既知の任意の他の賦形剤。当分野で既知のカーバーの（ｏｆ  ａｒｔ−ｋｎｏｗｎ  ｃａｒｖｅｒｓ）より完全なリストが、当分野で標準的な参考テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、１９８０および第１７版、１９８５、発行：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに示されており、それらに開示の内容は全体として本明細書に組み入れられる。特定の他の実施形態において、本発明の局所配合物は、賦形剤を含有しうる。当分野で既知の薬学的に許容されうる任意賦形剤を使用して、本発明の薬学的に許容されうる局所配合物を製造しうる。本発明の局所配合物に含有することができる賦形剤の例は、下記を包含するが、それらに限定されない：防腐剤、酸化防止剤、モイスチャライザー、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤およびプロペラント、および／または本発明化合物と組み合わせて使用される付加的治療剤。好適な防腐剤は、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールを包含するが、それらに限定されない。好適な酸化防止剤は、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｈｙｄｒｏｘｙａｒｒｉｓｏｌｅ）、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤を包含するが、それらに限定されない。好適なモイスチャライザーは、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールを包含するが、それらに限定されない。本発明に使用するのに好適な緩衝剤は、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝剤を包含するが、それらに限定されない。好適な可溶化剤は、第四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートを包含するが、それらに限定されない。本発明の局所配合物に使用できる好適な皮膚保護剤は、ビタミンＥ油、アラントイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコーン、グリセリン、ワセリンおよび酸化亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容されうる局所配合物は、少なくとも１つの本発明化合物および浸透促進剤を含む。局所用配合の選択は、下記を包含するいくつかの要素に依存する：治療される状態、本発明化合物および存在する他の賦形剤の物理化学的特性、配合物中でのそれらの安定性、使用可能な製造装置、およびコスト制約。本明細書に使用されている「浸透促進剤」という用語は、好ましくは全身吸収がほとんどまたは全くなしに、薬理学的活性化合物を、角質層を通って表皮または真皮に輸送することができる物質を意味する。種々の化合物が、皮膚を通る薬剤の浸透速度を高めることにおけるそれらの有効性に関して評価が行なわれている。例えば、下記文献を参照：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編者）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）（これは、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査している）；および、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．、Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．、Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編者）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）。特定の例示的実施形態において、本発明に使用される浸透促進剤は、下記を包含するが、それらに限定されない：トリグリセリド（例えば、ダイズ油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、グリセロールモノオレエート、およびプロピレングリコールモノオレエート）、およびＮ−メチルピロリドン。
【０１３５】
特定の実施形態において、組成物は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤の形態であってよい。特定の例示的実施形態において、本発明による組成物の配合物は、クリーム剤であり、該クリーム剤は、飽和または不飽和脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールをさらに含有してよく、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリーム剤は、非イオン界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートも含有しうる。特定の実施形態において、活性化合物を、滅菌条件下に、薬学的に許容されうる賦形剤、および要求に応じて、必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用配合物、点耳薬および点眼薬も、本発明の範囲に含まれるものとする。さらに、本発明は、経皮パッチ剤の使用も意図し、該経皮パッチ剤は、体への化合物の制御送達を与えるという付加的利点を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒質に溶解または分散させることによって製造される。前記のように、皮膚を通る化合物の流入を増加させるために、浸透促進剤も使用することができる。その速度は、速度制御膜を与えることによるか、または化合物をポリマーマトリックス（例えば、ＰＬＧＡ）もしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０１３６】
本発明の化合物および医薬組成物を、併用療法において処方し使用しうることも理解され、即ち、該化合物および医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療法または医学的手順と共に処方するか、または、それと同時に、それの前に、もしくはそれの後に、投与することができる。併用治療計画に使用される療法（治療法または手段）の特定の組合せは、所望される治療法および／または手段と、達成すべき所望治療効果との適合性を考慮に入れる。使用される療法が、同じ障害に関して所望される効果を達成しうる（例えば、本発明化合物を、他の免疫調節剤または抗癌剤と同時に投与しうる）か、またはそれらが異なる効果（例えば、何らかの副作用の制御）を達成しうることも理解される。
【０１３７】
例えば、癌療法用に本発明化合物と組み合わせて使用しうる他の療法または抗癌剤は、下記を包含する：手術、放射線療法（ほんの数例を挙げれば、γ放射線、中性子線療法、電子線療法、陽子療法、近接照射療法、および全身放射性同位元素）、内分泌療法、生物的反応修飾物質（少しの例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、何らかの副作用を減少させる物質（例えば、制吐剤）、および下記を包含するがそれらに限定されない他の承認化学療法薬：アルキル化剤（少しの例を挙げれば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン（ｄｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｄａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｅｌｉｄｅ）、フルタミド、およびメゲストロール）。最新癌療法の、より包括的な考察については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９参照（その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）。さらに、ＦＤＡ承認腫瘍薬のリストについては、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＮＩ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）およびＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒａｇｌｉｓ＆ａｍｅ）参照。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１つ以上の付加的治療活性成分（例えば、化学療法的および／または一時緩和的）をさらに含む。本発明の解釈上、「一時緩和的」という用語は、疾患の症状および／または治療計画の副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的でない処置を表わす。例えば、一時緩和的処置は、鎮痛剤、制吐剤および抗悪心剤を包含する。さらに、化学療法、放射線療法および手術は全て一時緩和的に使用することができる（即ち、治癒することなしに症候を軽減させる；例えば、腫瘍を縮小させ、圧迫、出血、痛みおよび癌の他の症候を減少させる）。
【０１３９】
さらに、本発明は、本発明化合物の薬学的に許容されうる誘導体；および、これらの化合物、それらの医薬組成物、またはこれらのどちらかと１つ以上の付加的治療薬とを組み合わせて使用して、被験体を処置する方法；も提供する。
【０１４０】
いくつかの本発明化合物は、処置のために遊離形態で存在することができ、または場合によっては、その薬学的に許容されうる誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容されうる誘導体は、下記を包含するが、それらに限定されない：本発明化合物の、薬学的に許容されうる塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグまたは他のアダクトまたは誘導体（それは、必要とする患者に投与した際に、それ以外で本明細書に記載されている化合物、またはその代謝物もしくは残留物を、直接的または間接的に与えることができる）。
【０１４１】
本発明の他の態様は、本発明の方法を、都合よく有効に実施するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明医薬組成物の１つ以上の成分を充填した１つ以上の容器を含む。医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知書を、そのような容器に任意に付すことができ、該通知書は、該機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の承認を示すものである。
【０１４２】
医薬的使用および治療法
一般に、本発明化合物を使用する方法は、治療有効量の本発明化合物を、それを必要とする被験体に、投与することを含む。三価金属のキレート化または封鎖に反応性の病理学的状態に罹患している被験体を、治療または予防有効量の本発明化合物またはその医薬組成物で処置することができる。三価金属のキレート化に反応性の、１つの特定タイプの病理学的状態は、三価金属過負荷状態である（例えば、鉄過負荷状態または疾患、アルミニウム過負荷状態、クロム過負荷状態）。金属キレート化または封鎖に反応性の、他のタイプの病理学的状態は、遊離三価金属の量が多い場合（例えば、血清または細胞において）、例えば、三価金属の不充分な貯蔵能力、または金属放出に導く金属貯蔵系の異常が存在する場合である。
【０１４３】
鉄過負荷状態または疾患は、全体的鉄過負荷または限局的鉄過負荷によって特徴付けることができる。全体的鉄過負荷状態は一般に、多くの組織における鉄の過剰、または生体全体に存在する過剰鉄を包含する。全体的鉄過負荷状態は、被験体による鉄の過剰摂取、例えば食餌性鉄または輸血からの、鉄の過剰貯蔵および／または保持から生じうる。１つの全体的鉄過負荷状態は、原発性ヘモクロマトーシスであり、これは、一般的に、遺伝的障害である。第二の全体的鉄過負荷状態は、続発性ヘモクロマトーシスであり、これは、一般的に、多くの（慢性的）輸血を受けた結果である。輸血は、地中海性貧血または鎌状赤血球貧血に罹患している患者に必要とされることが多い。あるタイプの食餌性鉄過負荷は、バンツー鉄沈着症と称され、これは、高い鉄含有量の自家醸造ビールの摂取に関連している。
【０１４４】
限局的鉄過負荷状態において、過剰鉄は、１つまたは少しの細胞型または組織または特定の器官に限定される。または、過剰鉄に関連した症候が、個別の器官、例えば、心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓または脳に限定される。限局的鉄過負荷は、神経系または神経変性障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、ニューロフェリチノパチー、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を生じうると考えられる。金属キレート化または封鎖から益を得る病理学的状態は、多くの場合、被験体の組織における金属の沈着に関連している。沈着は、全体的または限局的に生じうる。
【０１４５】
鉄過負荷疾患を有するヒトにおいて、この金属の過剰に関連した毒性は、鉄と、活性酸素種、例えば内因性過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）との相互作用に由来する１−４。Ｆｅ（ＩＩ）の存在において、Ｈ２Ｏ２は、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ●）、極めて反応性の化学種、およびＨＯ−に還元される（フェントン反応）。ヒドロキシルラジカルは、種々の細胞成分と極めて素早く反応し、遊離基およびラジカル媒介連鎖過程を開始させることができ、これによりＤＮＡおよび膜を損傷し、さらに発癌物質も生じる２、５、６。遊離したＦｅ（ＩＩＩ）は、種々の生物学的還元剤（例えば、アスコルベート、グルタチオン）によって還元されてＦｅ（ＩＩ）に戻りうる（問題サイクル）。
【０１４６】
鉄媒介損傷は、再灌流損傷７、パーキンソン８およびフリートライヒ運動失調９におけるように、限局的であることもあり、または輸液鉄過負荷、例えば、地中海性貧血１０、鎌状赤血球症１０、１１、および脊髄形成異常症１２におけるように、全体的であって、多くの器官が関係していることもある。両シナリオにおける解決策は同じであって、過剰非制御鉄をキレート化し、排泄を促進することである。
【０１４７】
ヒトは極めて効率的な鉄制御システムを有し、該システムにおいて、ヒトは毎日約１ｍｇの鉄を吸収し排泄するが、過剰鉄の排泄のための導管が存在しない。地中海性貧血のような輸液依存性貧血は、肝臓、心臓、膵臓等における鉄の蓄積を生じ、その結果、下記の疾患を生じる：（ｉ）肝硬変に進行しうる肝疾患１３−１５、（ｉｉ）膵臓β細胞分泌の鉄誘発減少および肝臓インスリン抵抗性の増加の両方に関係した糖尿病１６、１７、および（ｉｉｉ）心疾患。心不全は、現在も、重症型地中海性貧血および輸液鉄過負荷の関連形態における死の主要原因である１８−２０。
【０１４８】
鉄を封鎖し、体からのその排泄を可能にすることができるキレート剤での処置は、使用可能な唯一の治療法である。現在使用されている、または臨床的に評価されている、いくつかの鉄キレート剤は、下記を包含する：デスフェリオキサミンＢメシレート（ＤＦＯ）２１、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（デフェリプロン、Ｌ１）２２−２５、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］安息香酸（デフェラシロックス、ＩＣＬ６７０Ａ）２６−２９、およびデスフェリチオシン、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（ＤＦＴ、１、図１）類似体、（Ｓ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［デフェリトリン（２）３０、図１］。これらのリガンドはそれぞれ、重大な欠点を有する。ＤＦＯは、長期間、例えば、１日に１２時間、１週間に５日、皮下的に与えなければならず、重大な患者コンプライアンス問題を有する３１−３３。デフェリプロンは、経口的に活性であるが、患者をネガティブ鉄バランスに維持するために充分な鉄を除去することは決してない２２−２５。デフェラシロックスは、ＤＦＯに対して非劣性を示さず、多くの副作用に関連しており；それは極めて狭い治療域を有する２６−２９。最後に、２（図１）の臨床試験は、腎毒性によりＧｅｎｚｙｍｅによって断念された３０。しかし、デフェリトリン（２）は再設計され、２の芳香環上の４’−ヒドロキシルを、３，６，９−トリオキサデシルオキシポリエーテル基で置き換えることによって腎毒性問題が解決することが見出され３４；鉄除去効率（ＩＣＥ）も向上した。多くの血液学者によって設定された境界条件は、キレート剤が４５０μｇ／ｋｇ／日の金属を除去できることである３５。
【０１４９】
酸化的ストレス減少を必要とする被験体は、１つ以上の下記状態を有しうる：還元剤の減少したレベル；活性酸素種の増加したレベル；酸化防止酵素（例えば、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、Ｍｎスーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、チオレドキシン、チオレドキシンペルオキシダーゼ、ＤＴ−ジアホラーゼ）の変異または減少したレベル；金属結合タンパク質（例えば、トランスフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、アルブミン、メタロチオネイン）の変異または減少したレベル；スーパーオキシドを生成することができる変異したまたは過敏性の酵素（例えば、酸化窒素シンターゼ、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、ＮＡＤＨオキシダーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、ジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ、シトクロムｃオキシダーゼ）；および放射線傷害。還元剤、活性酸素種およびタンパク質の増加したまたは減少したレベルは、健康な人に一般的に見出されるそのような物質の量と比較して規定される。酸化的ストレス減少を必要とする被験体は、虚血エピソードに罹患していることがある。虚血エピソードは、例えば動脈狭窄または途絶による、血液供給の機械的閉塞が存在する場合に、起こりうる。狭心症および心筋梗塞を生じうる心筋虚血は、通例は冠動脈疾患による、心筋への血液の不充分な循環から生じる。２４時間以内に回復する脳における虚血エピソードは、一過性脳虚血発作と称される。より長く継続する虚血エピソード、脳卒中は、不可逆性脳損傷を含み、症候の型および重症度は、血液循環へのアクセスが損なわれた脳組織の位置と程度に依存する。虚血エピソードに罹患するリスクのある被験体は、一般に、アテローム性動脈硬化症、他の血管障害、増加した血液凝固傾向、または心疾患に罹患する。本発明化合物は、これらの障害を処置するために使用することができる。
【０１５０】
酸化的ストレス減少を必要とする被験体は、炎症に罹患していることがある。炎症は、物理的、化学的または生物学的物質を原因とする損傷または異常刺激に反応して、血管および隣接組織に起こる細胞学的および化学的反応の複合体から成る基本的な病理学上の過程である。炎症性障害は、長期間持続する（即ち、慢性炎症）または組織を損傷させる炎症を特徴とする。そのような炎症性障害は、さまざまな組織、例えば、気道、関節、腸および軟部組織を冒しうる。本発明化合物はこれらの障害を処置するために使用することができる。理論に縛られるものではないが、本発明化合物は、種々のメカニズムによって、酸化的ストレスを減少させるそれらの能力を引き出すと考えられる。１つのメカニズムにおいて、該化合物が、金属、特に酸化還元活性金属（例えば、鉄）に結合し、該金属の全ての配位部位を満たす。全ての金属配位部位が満たされた場合に、酸化および／または還元物質は、金属と相互作用して酸化還元サイクルを引き起こす能力が減少していると考えられる。他のメカニズムにおいて、化合物が金属を特定の酸化状態で安定化させ、それによって、酸化還元サイクルを受ける可能性が低くなる。さらに他のメカニズムにおいて、化合物自体が抗酸化活性を有する（例えば、フリーラジカル捕捉、活性酸素または窒素種の捕捉）。デスフェリチオシンならびにその誘導体および類似体は、下記文献に記載されているように固有抗酸化活性を有することが既知である：米国出願公開第２００４／００４４２２０号（２００４年３月４日公開）；米国出願公開第２００４／０１３２７８９号（２００４年７月８日公開）；ＰＣＴ出願第ＷＯ２００４／０１７９５９号（２００４年３月４日公開）；米国出願公開第２００３／０２３６４１７号（２００３年１２月２５日公開）；および米国特許第６０８３９６６号、第６５５９３１５号、第６５２５０８０号、および第６５２１６５２号（それぞれに記載の内容は、参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１５１】
１つ以上の器官、組織、腫瘍またはそれらの組合せの、画像化または検査は、本発明化合物の金属塩を被験体に投与した後に行なうことができる。画像化および検査の方法は、診断に使用される種々の機器技術、例えば、Ｘ線法（ＣＴスキャンおよび従来のＸ線像を包含する）、磁気画像法（磁気共鳴画像法、電子常磁性共鳴画像法）、および放射化学法を包含するものとする。一般的に、画像化または検査に使用される金属塩は、造影剤として機能する。従って、１つの実施形態において、本発明化合物の金属錯体または金属塩は、例えば、１つ以上の器官（例えば、胃腸管）の画像化または検査において、造影剤として使用することができる。造影剤として機能することができる金属は、下記を包含する：ガドリニウム、鉄、マンガン、クロム、ジスプロシウム、テクネチウム、スカンジウム、バリウム、アルミニウムおよびホルミウム（好ましくは、トリカチオンとして）。放射性金属塩は、下記を包含する同位体から製造することができる：２４１Ａｍ、５１Ｃｒ、６０Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、６７Ｇａ、１９８Ａｕ、１１３ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、５５Ｆｅ、１９７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ、および１６９Ｙｂ（ここでも、金属が三価カチオンとして存在するのが好ましい）。
【０１５２】
新生物性疾患は、細胞増殖によって正常組織より速く成長する異常組織を特徴とする。異常組織は、新しい成長を開始させた刺激が終わった後にも成長し続ける。新生物は、構造機構および正常組織との機能的協調の、部分的または完全な欠如を示し、通例は、良性または悪性でありうるはっきりした組織塊を形成する。新生物は、例えば、下記を包含するさまざまな組織で生じうる：脳、皮膚、口、鼻、食道、肺、胃、膵臓、肝臓、膀胱、卵巣、子宮、精巣、結腸および骨、ならびに免疫系（リンパ節）および内分泌系（甲状腺、副甲状腺、副腎、胸腺、下垂体、松果体）。本発明化合物は、これらの障害を処置するために使用することができる。本発明によって処置できる腫瘍または癌の例は、下記を包含するが、それらに限定されない：白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、真性赤血球増加症、肺腫瘍、頭頚部腫瘍、脳腫瘍（神経芽腫）、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、子宮頸部腫瘍（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、乳房腫瘍、絨毛上皮腫、精巣腫瘍（ｔｅｓｔｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、前立腺腫瘍、ウィルムス腫瘍、甲状腺腫瘍、副腎腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、結腸腫瘍、カルチノイド、インスリノーマ、骨腫瘍（骨原性肉腫）、その他の肉腫および皮膚癌（メラノーマ）。
【０１５３】
前新生物性状態は、良性または悪性新生物の形成に先行する。前癌性病変は、一般的に、悪性新生物の前に形成される。前新生物は、下記を包含する：光線皮膚炎、Ｘ線皮膚炎、タール皮膚炎、ヒ素皮膚炎（ａｒｓｅｎｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、狼瘡性皮膚炎、老年性角化症、パジェット病、コンジローム、火傷瘢痕、梅毒性瘢痕、フィステル瘢痕、下腿潰瘍瘢痕、慢性潰瘍、静脈瘤性潰瘍、骨フィステル、直腸フィステル、バレット食道、胃潰瘍、胃炎、胆石症、外陰萎縮症、色素性母斑、ボーエン皮膚症、色素性乾皮症、紅色肥厚症、白斑症、パジェット骨病、外骨腫症、外軟骨腫、線維性骨炎、骨性獅子面症、神経線維腫症、ポリープ症、胞状奇胎、腺腫様増殖、および結節性甲状腺腫。本発明化合物は、これらの障害を処置するために使用することができる。
【０１５４】
「被験体」は、一般的にヒトであるが、処置を必要とする動物、例えば、愛玩用動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、非ヒト霊長類等）であることもできる。
【０１５５】
本発明の化合物および医薬組成物は、適切な経路によって投与することができる。好適な投与経路は、経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、直腸、舌下静脈内、口腔内、または吸入を包含するが、それらに限定されない。好ましくは、本発明の化合物および医薬組成物は、経口的に投与される。本発明の医薬組成物は、該化合物または混合物を、経口的、非経口的、静脈内的、皮内的、筋肉内的または皮下的、直腸的、吸入によって、または口腔内投与によって、または経皮的に、投与可能にするのに好適な、薬学的に許容されうる賦形剤を含有するのが好ましい。活性成分を、従来の薬学的に許容されうる賦形剤と混合または配合しうる。慣例的に使用され、かつ作用物質に対して不活性の、投与方式、ビヒクル、賦形剤または担体を、本発明の医薬組成物を製造し投与するために使用しうることが当業者に理解される。そのような方法、ビヒクル、賦形剤および担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）に記載されており、それに開示の内容は参照により本明細書に組み入れられる。被験体において使用される本発明の配合物は、作用物質を、１つ以上の許容されうるそれの賦形剤および任意に他の治療剤と共に含む。賦形剤は、配合物の他の成分と適合性であり、それのレシピエントに有害でないという意味において、「許容しうる」とされるべきである。配合物は、慣例的に、単位投与形態で与えることができ、薬学の分野で周知の任意方法によって製造することができる。全ての方法は、作用物質と、１つ以上の補助成分を構成する賦形剤とを合わせる工程を含む。一般に、配合物は、作用物質と賦形剤とを均質かつ密接に合わすことによって製造され、次に、必要であれば、生成物をその単位用量に分割する。
【０１５６】
経口投与に好適な形態は、当分野で公認の方法によって製造される錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤等を包含する。そのような治療的に有用な組成物または調製物中の、活性化合物の量は、好適な用量が得られる量である。シロップ配合物は一般に、液体担体、例えば、エタノール、グリセリンまたは水中の、化合物または塩の懸濁液または溶液から成り、香味剤または着色剤が使用される。組成物が錠剤の形態である場合、固体配合物の製造に慣例的に使用される１つ以上の医薬賦形剤を使用することができる。そのような賦形剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトースおよびスクロースを包含する。組成物がカプセル剤の形態である場合、慣例的カプセル封入の使用が一般に好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセルシェルに前記の賦形剤が使用される。組成物が軟ゼラチンシェルカプセルの形態である場合、分散剤または懸濁剤の製造に慣例的に使用される医薬賦形剤が考えられ、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が、軟ゼラチンカプセルシェルに組み入れられる。
【０１５７】
非経口投与に好適な配合物は、慣例的に、好ましくはレシピエントの血液と等張性の、作用物質の滅菌水性調製物を包含する。好適な賦形剤溶液は、燐酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、水、乳酸加リンゲル液またはデキストロース（水中５％）を包含する。そのような配合物は、慣例的に、作用物質と水とを混合して溶液または懸濁液を作製することによって製造され、これを滅菌容器に充填し、細菌汚染に対して密封する。好ましくは、滅菌物質は、最終滅菌の必要がないように、無菌製造条件下に使用される。そのような配合物は、１つ以上の付加的成分を任意に含有することができ、該成分は、防腐剤、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、メタクレゾール、フェノールおよび塩化ベンザルコニウムを包含しうる。そのような物質は、配合物が多用量容器で提供される場合に特に有用である。
【０１５８】
配合物に好適なｐＨ値を与えるために、緩衝剤も含有させることができる。適切な緩衝物質としては、リン酸ナトリウムおよび酢酸塩が挙げられる。塩化ナトリウムまたはグリセリンを使用して、配合物を血液と等張性にすることができる。
【０１５９】
所望であれば、配合物を不活性雰囲気下、例えば窒素下で、容器に充填することができ、単位用量または多用量形態で、例えば、密閉アンプルにおいて、好都合に提供することができる。
【０１６０】
当業者は、本発明の方法に従って、被験体に投与される本発明組成物の種々の成分の量は、前記の要素に依存することを理解する。
【０１６１】
一般的な坐剤配合物は、この方法で投与された際に活性な化合物またはその薬学的に許容されうる塩を、結合剤および／または潤滑剤、例えば、高分子量グリコール、ゼラチン、カカオ脂、または他の低融点植物蝋または脂肪と共に含有する。一般的な経皮配合物は、慣例的な水性または非水性ヒビクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含有するか、または薬用プラスチック、パッチまたは膜の形態である。
【０１６２】
一般的な吸入用組成物は、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、それは、慣例的なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを使用して、エーロゾルの形態で投与することができる。
【０１６３】
本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量は、各場合に、例えば下記のような、いくつかの要素に依存する：処置される被験体の健康状態、年齢、性別、体格および症状、意図する投与方式、および意図する投与形態を受け入れる被験体の能力等。作用物質の治療有効量は、処置されている症状に所望の作用を有するのに充分な量である。例えば、新生物性または前新生物性状態を処置する方法において、所望の作用は、哺乳動物、例えばヒトにおける、下記の作用である：癌転移を包含する癌または腫瘍の進行の、部分的または全体的な抑制、遅延または予防；癌転移を包含する癌または腫瘍の再発の、抑制、遅延または予防；または、癌または腫瘍の開始または発生の予防（化学的予防）。金属イオンをキレート化するかまたは封鎖することによって処置できる症状を有する被験体を処置する方法において、作用物質の治療有効量は、例えば、被験体における金属の負荷量を減少させるか、金属イオンに関連した症候を減少させるか、または金属の存在に関連した症候の開始および／または重症度を予防、抑制または遅延させるのに充分な量である。酸化的ストレスの処置を必要とする被験体の酸化的ストレスを減少させる方法において、作用物質の治療有効量は、例えば、酸化的ストレスに関連した症候を減少させるか、または酸化的ストレスに関連した症候の開始および／または重症度を予防、抑制または遅延させるのに充分な量である。
【０１６４】
被験体（平均７０ｋｇの被験体を想定）に投与される本発明化合物の一般的な合計日用量は、約５ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ（例えば、０．０７ｍｇ／ｋｇ〜１４３ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。鉄過負荷治療については、日用量の本発明化合物は、１日につき、体重１ｋｇ当たり、約０．２５〜約０．４０ｍｇの鉄を除去すべきである。投与量を、数用量で、例えば、１、２、３、４、６、８、１２またはそれ以上の個別用量で、経口投与することができる。
【０１６５】
本発明化合物の製造
式（Ｉａ）の化合物は、例えば、式：
Ｘ−Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−Ｒ
［式中、Ｘは脱離基である］
のポリエチレングリコール鎖を、式（ＩＩＩ）
【０１６６】
【化３２】
0005925679.tif 000044
【０１６７】
のアルコールと、好適な条件下に反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得ることによって、合成することができる。
【０１６８】
当業者に理解されるように、好適な反応条件は、温度、溶媒、反応時間、濃度等を包含する。
【０１６９】
特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖およびアルコールを、塩基性条件下に反応させることができる。他の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖およびアルコールを、アルカリ性溶液中で反応させることができる。特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖およびアルコールを、塩基の存在下に反応させることができる。他の実施形態において、塩基はアルカリである。他の実施形態において、塩基は塩基性塩である。さらに他の実施形態において、塩基性塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウムである。特定の実施形態において、塩基性塩は、炭酸カルシウムまたは炭酸カリウムである。
【０１７０】
特定の実施形態において、塩基はアルコキシドである。さらに他の実施形態において、アルコキシドはアルコキシド塩である。特定の実施形態において、アルコキシドは、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１７１】
特定の実施形態において、溶媒は極性溶媒である。他の実施形態において、溶媒は非求核性溶媒である。さらに他の実施形態において、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。他の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ジオキサン、ＨＭＰＴ（ヘキサメチルホスホロトリアミド）、ＴＨＦ、またはＥｔ２Ｏである。特定の実施形態において、溶媒はアセトンである。
【０１７２】
特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖は、０．０１〜０．５Ｍの溶液中に存在する。他の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖は、０．１〜０．２５Ｍの溶液中に存在する。他の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖は、０．１５Ｍの溶液中に存在する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖は、０．１５Ｍの濃度でアセトン中に存在する。
【０１７３】
本発明の他の態様において、一般式（Ｉａ）の化合物を固体として得る方法を提供する。
【０１７４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物を得る方法は、結晶化の工程をさらに含む。特定の実施形態において、結晶化は、直接結晶化である。他の実施形態において、結晶化は、再結晶である。特定の実施形態において、再結晶は、単一溶媒再結晶である。他の実施形態において、再結晶は、多溶媒再結晶である。他の実施形態において、再結晶は、熱時濾過再結晶である。特定の実施形態において、結晶化は自発的である。他の実施形態において、結晶化は、接種を必要とする。他の実施形態において、結晶化は、トリチュレーションである。
【０１７５】
特定の実施形態において、結晶化溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。他の実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ＥｔＯＡｃである。他の実施形態において、結晶化溶媒は、非極性溶媒である。特定の実施形態において、結晶化溶媒は、ヘキサンである。特定の実施形態において、結晶化溶媒は、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒である。他の実施例において、結晶化溶媒は、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンである。
【０１７６】
特定の実施形態において、一般式（Ｉａ）のエステルが、スキーム１に示すように合成される：
【０１７７】
【化３３】
0005925679.tif 000045
【０１７８】
スキーム１．
式（Ｉｂ）の化合物は、例えば、一般式（Ｉａ）の化合物のエステル加水分解によって、合成することができる。
【０１７９】
特定の実施形態において、加水分解は、酸触媒加水分解である。他の実施形態において、加水分解は、塩基加水分解である。他の実施形態において、塩基は、有機塩基である。特定の実施形態において、塩基は、水酸化物である。他の実施形態において、水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウムである。他の実施形態において、塩基は、１Ｎ  ＮａＯＨである。
【０１８０】
特定の実施形態において、加水分解は、極性溶媒中で行なわれる。他の実施形態において、極性溶媒は、アルコールである。他の実施形態において、アルコールは、第一級アルコールである。他の実施形態において、アルコールは、第二級アルコールである。特定の実施形態において、アルコールは、第三級アルコールである。他の実施形態において、アルコールは、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールである。
【０１８１】
特定の実施形態において、一般式（Ｉｂ）のエステルは、０．０１〜０．５Ｍの溶液中に存在する。他の実施形態において、エステルは、０．１〜０．２５Ｍの溶液中に存在する。他の実施形態において、エステルは、０．１Ｍの溶液中に存在する。特定の実施形態において、エステルは、０．１Ｍの濃度でメタノール中に存在する。
【０１８２】
特定の実施形態において、該方法は、酸性化の工程をさらに含む。他の実施形態において、酸性化は、一塩基酸を使用して行なわれる。他の実施形態において、酸性化は、多塩基酸を使用して行なわれる。他の実施形態において、酸は、鉱酸である。特定の実施形態において、酸は、有機酸である。他の実施形態において、酸は、ＨＣｌである。
【０１８３】
特定の実施形態において、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る方法は、結晶化の工程をさらに含む。特定の実施形態において、結晶化は、直接結晶化である。他の実施形態において、結晶化は、再結晶である。特定の実施形態において、再結晶は、単一溶媒再結晶である。他の実施形態において、再結晶は、多溶媒再結晶である。他の実施形態において、再結晶は、熱時濾過再結晶である。特定の実施形態において、結晶化は自発的である。他の実施形態において、結晶化は、接種を必要とする。他の実施形態において、結晶化は、トリチュレーションである。
【０１８４】
特定の実施形態において、結晶化溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。他の実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ＥｔＯＡｃである。他の実施形態において、結晶化溶媒は、非極性溶媒である。特定の実施形態において、結晶化溶媒は、ヘキサンである。特定の実施形態において、結晶化溶媒は、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒である。他の実施例において、結晶化溶媒は、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンである。
【０１８５】
特定の実施形態において、一般式（Ｉｂ）の酸が、スキーム２に示すように合成される：
【０１８６】
【化３４】
0005925679.tif 000046
【０１８７】
スキーム２．
特定の実施形態において、本発明化合物が、スキーム３に示すように合成される：
【０１８８】
【化３５】
0005925679.tif 000047
【０１８９】
スキーム３．  （Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（５）の合成。試薬および条件：（ａ）ＮａＩ（２当量）、アセトン、還流、１８時間、９４％；（ｂ）９（１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３当量）、アセトン、還流、２日間、７３％；（ｃ）５０％  ＮａＯＨ（水溶液）（１１当量）、ＣＨ３ＯＨ、９４％。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明化合物が、スキーム４に示すように合成される：
【０１９１】
【化３６】
0005925679.tif 000048
【０１９２】
スキーム４．  （Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（６）ならびにそのエチル（７）およびイソプロピル（１３）エステルの合成。試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３（１．１当量）、アセトン、還流、２日間、７３％；（ｃ）５０％  ＮａＯＨ（水溶液）（１３当量）、ＣＨ３ＯＨ、８０％；（ｃ）２−ヨードプロパン（１．６当量）、ＤＩＥＡ（１．６当量）、ＤＭＦ、３日間、８５％。
【０１９３】
特定の実施形態において、前記の方法が、液相で行なわれる。特定の実施形態において、前記方法が、固相で行なわれる。特定の実施形態において、該合成法が、ハイスループット技術、またはコンビナトリアルケミストリーにおいて一般に使用される技術によって行なわれる。
【０１９４】
特定の実施形態において、出発物質が合成される。他の実施形態において、出発物質が市販源から購入される。出発物質は、それらを反応させる前に、保護してもよい。
【０１９５】
特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖およびアルコールの反応混合物が、加熱される。他の実施形態において、反応温度は、５０〜１２０℃である。さらに他の実施形態において、反応温度は、５０〜６０℃である。さらに他の実施形態において、反応温度は、６０〜７０℃である。特定の実施形態において、反応温度は、７０〜８０℃である。他の実施形態において、反応温度は、８０〜９０℃である。さらに他の実施形態において、反応温度は、９０〜１００℃である。さらに他の実施形態において、反応温度は、１００〜１１０℃である。特定の実施形態において、反応温度は、１１０〜１２０℃である。特定の実施形態において、反応温度は、６０℃である。
【実施例】
【０１９６】
ＤＦＴ（１）は、天然物鉄キレート剤、シデロフォアである。それは、Ｆｅ（ＩＩＩ）との密接２：１錯体を形成し、２９．６のｌｏｇβ２を有し３６−３８、経口的に活性であることが示された最初の鉄キレート剤の１つであった。それは、胆管カニューレ挿入げっ歯類モデル（ＩＣＥ、５．５％）３９、および鉄過負荷Ｃ．ａｐｅｌｌａ霊長類（ＩＣＥ、１６％）４０、４１の両方において、よく機能した。残念なことに、１は、重度の腎毒性であった４１。それにもかかわらず、顕著な経口活性が、経口的に活性かつ安全なＤＦＴ類似体を同定するための構造−活性試験を促した。第一の目的は、経口投与時に鉄クリアランスに適合性の、最小限の構造基盤、ファルマコフォアーを、規定することであった４２−４４。
【０１９７】
ＤＦＴのピリジン窒素の除去は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−ＤＡＤＦＴ］４４、デスアザ（ＤＡ）系の親リガンドを与えた。（Ｓ）−ＤＡＤＦＴの４−メチルの、水素での置換は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−ＤＡＤＭＤＦＴ］４１、４４、次のＤＡＤＭ系の基盤、を生じた。付加的な構造活性関係（ＳＡＲ）試験中に、我々は、所定ファミリーのリガンド、例えばＤＡＤＦＴまたはＤＡＤＭＤＦＴ内において、キレート剤のｌｏｇ  Ｐａｐｐ、親油性が、ＩＣＥおよび毒性の両方に重大な作用を有することを確認できた３４、４３、４５。各ファミリーにおいて、親油性が減少すると共に、即ち、ｌｏｇ  Ｐａｐｐが、よりマイナスになると共に、毒性も減少する。より高い親油性のキレート剤は、一般に、より高いＩＣＥおよび増加した毒性を有していた３４、４３、４５。これらの比較を行なう場合、ファミリー内にとどまることが重要である。例えば、ＤＦＴ自体のｌｏｇ  Ｐａｐｐ、ＩＣＥおよび毒性と、その類似体のｌｏｇ  Ｐａｐｐ、ＩＣＥおよび毒性との間に、関連性はない。しかし、デスアザファミリーのリガンドの場合、例えば、２の４’−（ＨＯ）の代わりに４’−（ＣＨ３Ｏ）基を配置して、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（３、図１）を得た場合、その分子の親油性が増加し、そのＩＣＥおよび毒性も増加した３４、４３。このリガンドは、極めて親油性（ｌｏｇ  Ｐａｐｐ＝  −０．７０）であり、げっ歯類３４または霊長類４３に経口的に与えた場合に極めて有効な鉄キレート剤である（図１）。残念なことに、該リガンドは極めて腎毒性でもあった３４。従って、鉄除去効率を維持しながら、親油性／毒性相互作用を如何に調整するかが問題となった。
【０１９８】
最終的に、ポリエーテル成分、３，６，９−トリオキサデシルオキシ基を、２の４’位置に配置して、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（４、図１）を得ることによって、３のＩＣＥ特性を保持しているが、３よりかなり低い親油性および低い毒性のリガンドを生じることを我々は見出した３４。このポリエーテルフラグメントを、芳香環の３つの位置（３’−、４’−または５’−）の１つに配置させた３４、４６。位置異性体の評価が行なわれているげっ歯類および霊長類における鉄除去効率は、極めて高感度であることが示されている３４、４６。げっ歯類において、該ポリエーテルは、それらの対応する親リガンドより、一様に高いＩＣＥを有していた。毒性、特に腎毒性における、かなりの減少もあった３４、４６、４７。霊長類モデルにおいて、３’−および４’−ポリエーテルの両方についてのＩＣＥは、対応するフェノール親、例えば、それぞれ、デフェリトリン（２）の３’−（ＨＯ）異性体および２と、同様であった４６。しかし、５’−ポリエーテル置換リガンドのＩＣＥは、その親と比較して減少した４６。未解明のままであったのは、リガンドの特性における、ポリエーテル主鎖の長さの定量的重要性（この研究の主題）であった。
【０１９９】
現在の研究において、２の追加ポリエーテル類似体が合成された（図１）。特に、リガンド４の４’位置における３，６，９−トリオキサデシルオキシ置換基を、長くして、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（５）を得、短くして、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（６）を得た。６のエチルエステル、エチル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（７）も調製した。リガンド２における構造変化に関して、３つの問題に取り組んだ：１）親油性への作用、２）胆管カニューレ挿入げっ歯類および霊長類モデルにおける、鉄除去効率への作用、３）リガンドの生理化学的特性への作用。我々は、所定ファミリー内で、より高い親油性を有するリガンドは、より有効な鉄キレート剤であるが、より毒性でもあることを一貫して観測した３４、４３、４５（即ち、問題点１および２）。我々は、さらに、３’−および４’−３，６，９−トリオキサデシルオキシ類似体のためのポリエーテル酸は油状物であり、ほとんどの場合、塩は吸湿性であることを観測した。結晶性固体リガンドは、投与形態において、より高い順応性を与えうる。
【０２００】
デフェリトリン（２）を、本研究室において、エチル（Ｓ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（１０）４８に変換した。カルボキシレート基をエステルとして保護して、２’−ヒドロキシ、鉄キレート部位の存在下に、１０のより低い立体障害４’−ヒドロキシをアルキル化して、３〜６（図１）を包含する多くのデスフェリチオシン類似体を生成した３４、４３。
【０２０１】
従って、還流アセトン中で、炭酸カリウムを使用して、エチルエステル１０を、１３−ヨード−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン（９）でＯ−モノアルキル化して、遮蔽キレート剤１１を７３％収率で生成した（スキーム３）。アルキル化剤８はエステル１１と類似したクロマトグラフィー特性を有するので、還流アセトン中で沃化ナトリウム（２当量）を使用して、トシレート８から沃化テトラエーテル９が９４％収率で容易に得られた４９、５０。塩基中で１１のエステル保護基を除去することによって、３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシリガンド５、４４７の類似体の合成が、ポリエーテル鎖中に付加的エチレンオキシ単位を有して、９４％収率で完了した。
【０２０２】
３，６−ジオキサヘプチルオキシリガンド（６）、ポリエーテル鎖中に１つ少ないエチレンオキシ単位を有するキレート剤４の類似体の合成は、同様の方法（スキーム４）を使用して行なわれた。３，６−ジオキサヘプチル４−トルエンスルホネート（１２）４９を使用して、エチルエステル１０を４’−Ｏ−アルキル化して、７を７３％再結晶収率で生成した。アルカリ性条件下に、エステル７をアンマスキングして、より短い４’−ポリエーテル誘導鉄キレート剤６を、８０％再結晶収率で得た。リガンド６およびそのエチルエステル７の両方が結晶性固体であり、従って、大規模合成および投与形態の両方において、以前に報告されたポリエーテル置換ＤＦＴ（これは油状物である）より明らかに有利である３４、４６、４７。ＤＭＦ中で、２−ヨードプロパンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（それぞれ１．６当量）を使用して、カルボン酸６をエステル化して、イソプロピル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（１３）を、８５％収率で油状物として得た（スキーム４）。これは、リガンド結晶性の構造境界条件が極めて狭いという認識と一致している。
【０２０３】
単結晶Ｘ線分析は、キレート剤６（図１）およびそのエチルエステル７（図２）が（Ｓ）−配置で存在することを確認した。６および７の両方が、単斜格子、空間群Ｐ２１において、単位格子中に２分子で、結晶化する。さらに、酸６は、単位格子寸法：ａ＝５．５１５７（５）Å、ｂ＝８．８９８８（８）Å、およびｃ＝１７．３６７１（１６）Åを有し、αおよびγ＝９０°、およびβ＝９８．３２２（１）°である。エステル７の単位格子寸法は、ａ＝７．７７９８（６）Å、ｂ＝８．９７８０（６）Å、およびｃ＝１４．１１１９（１０）Åであり、αおよびγ＝９０°であるが、β＝１０６．０７８（１）°である。６および７の単位格子体積（Å３）は、それぞれ、８４３．４６（１３）および９４７．１２（１２）である。６の結晶格子において、酸性水素は、カルボキシレート基のＯ６Ａに結合して、中性分子を生じる（図１）。しかし、強電子供与４’−ヒドロキシを有する親リガンド２（図１）は、両性イオン性であり、即ち、イミニウムイオンがＸ線結晶構造解析によって観測される５１。従って、意外ではないが、デフェリトリン（２）（ｌｏｇ  Ｐａｐｐ  ＝  −１．０５）は、ポリエーテルキレート剤６（ｌｏ  ｇＰａｐｐ  ＝  −０．８９）より親水性である。
【０２０４】
オクタノールと水との分配係数（ｐＨ７．４、トリス緩衝液における）を、ｌｏｇ  Ｐａｐｐ値を測定する「フラスコ振とう」直接法によって求めた５２。次に、オクタノール中の薬剤の画分を、ｌｏｇ  Ｐａｐｐとして表わす。これらの数値は、１についてのｌｏｇ  Ｐａｐｐ＝  −１．７７〜７についてのｌｏｇ  Ｐａｐｐ＝  ３．００に広範囲に亘っていた（図１）。これは、分配における５８，０００倍以上の差を表わしている。最も親油性のキレート剤７は、親２より１１，２２０倍高い親油性である。
【０２０５】
動物モデル：
鉄除去剤のインビボ有効性を予測するための、信頼できるインビトロアッセイが存在しない５３、５４。密接鉄結合が、有効な鉄キレート剤の必要条件であるが、それだけでは不充分である５５。リガンド基盤、フォルマコフォアが、鉄に密接に結合していることを確認したら、鉄クリアランスを最適化しながら毒性を最小限にすることに焦点を当てた、例えばデスフェリチオシン３７、３８の構造−活性関係試験を行なう。
【０２０６】
非鉄過負荷胆管カニューレ挿入げっ歯類における、キレート剤誘発鉄クリアランス：
本明細書において使用される「鉄除去効率」（ＩＣＥ）は、キレート剤によって誘発された鉄排泄量の測度として使用される。パーセントで表わされるＩＣＥは、（リガンド誘発鉄排泄／理論鉄排泄）ｘ１００として算出される。例示のために、１ミリモルのＤＦＯ（Ｆｅ（ＩＩＩ）との１：１錯体を形成する六座キレート剤）の投与後の理論鉄排泄は、１ミリ−ｇ−原子の鉄である。２ミリモルのデスフェリチオシン（ＤＦＴ、１、図１）（Ｆｅ（ＩＩＩ）との２：１錯体を形成する三座キレート剤）が、１ミリ−ｇ−原子の鉄の理論排泄に必要とされる。げっ歯類において、各場合に、ポリエーテル類似体が、それらのフェノール対応物より優れた鉄除去剤である；例えば２対４、５、６または７（図１）。過去のデータ（化合物１〜４）３４、３９、４３は、比較のために含まれている。３，６，９−トリオキサデシルオキシ類似体（４）のＩＣＥは、親リガンド（２）のＩＣＥより５倍高く、５．５±１．９％対１．１±０．８％（ｐ＜０．００３）である３４。より長いエーテル類似体、３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ類似体（５）は、２のほぼ１１倍の有効性であり、１２．０±１．５％（ｐ＜０．００１）のＩＣＥを有する。より短いエーテル類似体、３，６−ジオキサヘプトキシリガンド（６）、およびその対応するエチルエステル（７）は、高度結晶性固体であり、ラットにカプセルで投与された５６。両リガンドは、親化合物２の約２４倍の有効性であり、それぞれのＩＣＥ値は、２６．７±４．７％（ｐ＜０．００１）および２５．９±６．５％（ｐ＜０．００１）のＩＣＥである。４と５対６と７の鉄除去特性の違いは、おそらく、ｌｏｇ  Ｐａｐｐ（図１）に反映されている親油性の違いによるものと考えられる。この所見は、ＤＦＴ類似体を使用した我々の試験を通じて、顕著に一致していた３４、４３、４５。後者の２つのリガンドは、より親油性であり、より大きいｌｏｇ  Ｐａｐｐ値を有している。
【０２０７】
リガンド２および４〜７の、胆汁鉄動態プロフィールは、極めて異なり（図２）、ポリエーテル主鎖の違いに明らかに関係している。親薬剤、デフェリトリン（２）の、最大鉄クリアランス（ＭＩＣ）は、３時間で生じ、鉄クリアランスは、事実上、９時間で終わる。トリオキサポリエーテル（４）も３時間においてＭＩＣを有し、鉄排泄は１２時間まで続く。テトラオキサエーテル類似体５は、６時間においてＭＩＣを有し、鉄排泄は２４時間続いた。ジオキサエーテル類似体６およびその対応するエステル７のＭＩＣは、１２〜１５時間まで生じず、鉄排泄は、薬剤後４８時間でも基線レベルに戻らなかった。６の胆汁鉄動態曲線は二相であるように見える（図２）が、この普通でない線形の理由は、数匹の動物が一時的に閉塞した胆汁流れを有していたからであることに留意すべきである。胆汁における鉄濃度は同じままであったが、胆汁量、従って全体的鉄排泄は減少した。閉塞が解けると、胆汁量および全体的鉄排泄は正常化した。
【０２０８】
鉄過負荷霊長類における、キレート誘発鉄クリアランス：
霊長類におけるキレート剤についての鉄クリアランスデータが、図１に示されている。過去のデータ（化合物１〜４）は、比較のために含まれている３４、３９、４０、４２、４３。リガンド２は、１６．８±７．２％のＩＣＥを有し３４、４のＩＣＥは２５．４±７．４％である３４。より長い３，６，９，１２−テトラオキサ類似体（５）のＩＣＥは有意に低く、９．８±１．９％（ｐ＜０．００１）であった。より短い３，６−ジオキサ類似体６は、霊長類にカプセルで与えた場合に、２６．３±９．９％のＩＣＥを有し；そのナトリウム塩として胃管栄養法によって投与した場合に、ＩＣＥは実質的に同じであり、２８．７±１２．４％（ｐ＞０．０５）であった。カプセル封入された酸と、胃管栄養法によって与えられたナトリウム塩との、６のＩＣＥの類似性は、同等の薬物動態を示唆している。リガンド６のエステル、化合物７は、霊長類において比較的低機能であり、ＩＣＥは８．８±２．２％に過ぎなかった。
【０２０９】
現在のＩＣＥデータと、以前に報告された研究とに、いくつかの顕著な違いがある３４、４３、４６。過去において、リガンドは一般に、鉄過負荷霊長類において、非鉄過負荷げっ歯類より、有意によく機能した。例えば、我々は、類似体２〜４の、平均ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類として定義される性能比率（ＰＲ）が、それぞれ、１５．３、３．７、および４．６であることを示した（図１）４６。現在の研究において、リガンド５のＰＲは０．８２であり、６のＰＲは１．０である。以前に、霊長類およびげっ歯類においてそのように同様に挙動した唯一のリガンドは、４の５’−異性体であり、それは１の性能比率も有していた４６。しかし、絶対的規準において、霊長類におけるこのキレート剤のＩＣＥ（８．１±２．８％）は、事実上、低かった。現在の研究において、リガンド６は、げっ歯類および霊長類の両方において非常によく機能し（ＩＣＥ＞２６％）、ヒトにおけるより高い成功率を示唆している。これに対して、６のエステル、リガンド７は、極めて低い性能比率（０．３３）を有し、我々が以前に観測したより低かった。
【０２１０】
げっ歯類および霊長類における、親酸キレート剤６のＩＣＥとエステル７のＩＣＥとの重要な違いは、２つの可能な説明と一致している：１）霊長類において、エステルが、胃腸（ＧＩ）管からあまり吸収されない、または２）霊長類非特異性血清エステラーゼが、エステル７を、活性キレート剤酸６にどうしても開裂できない。霊長類における７の比較的低いＩＣＥが、加水分解における種間差異によるかを判断するために、ラットおよびサル血漿を使用して実験を行なった。７をＤＭＳＯに溶解させ、３７℃でラット血漿と共にインキュベートした場合、全てのエステルが１〜２時間以内に活性酸６に変換された。これは、Ｃｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａサルからの血漿を使用して実験を行なった場合も同様であった。このように、ラットと霊長類との間に、７の加水分解における違いはない。従って、サルにおける７の低いＩＣＥは、エステルが、霊長類のＧＩ管より、げっ歯類のＧＩ管から、かなり多く有効に吸収されるという考えと一致する。生理食塩水をラットまたはサル血漿の代わりに使用する対照実験も行なった。７をＤＭＳＯに溶解させ、ラットまたはサル血漿の代わりに生理食塩水と共にインキュベートした場合、全ての薬剤がエステル形態のままであったことに留意すべきである。
【０２１１】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（６）およびそのエチルエステル（７）の毒性プロフィール：
１０日間の毒性試験を、ラットにおいて、リガンド６および７について行なった。薬剤を、動物に、経口的に、毎日１回、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ（１００ｍｇ／ｋｇのＤＦＴナトリウム塩と同等）の用量で与えた。追加の年齢一致動物を、非処置被験体として使用した。動物を、１１日目、薬剤の最終用量から１日後に、安楽死させた。広範囲な組織を、組織病理学試験に出した。被験および対照動物の腎臓、肝臓、膵臓および心臓を除去し、湿式灰化して、それらの鉄含有量を評価した。
【０２１２】
リガンド６は、ラットおよび霊長類の両方において、そのように有効な鉄キレート剤であるので、その毒性プロフィールは最も重要性を持つ。病理学者からの重要なコメントは、「グループ１［被験群］のラットからの組織は、グループ２［対照動物］のラットからの組織と組織学的に正確に識別できない」というものであった。これは、特に、そのような短期間で肝臓および心臓からいかに多くの鉄をキレート剤が除去したかという点で、極めて勇気づけられるものであった。しかし、この結果にかかわらず、６への２８日間の暴露は、毒性を生じるのに充分に肝臓鉄貯蔵を減少しえたので、げっ歯類における任意の遅延性毒性試験に、鉄負荷および非鉄負荷動物の両群を含めるべきであることが明らかである。
【０２１３】
６のエチルエステル、化合物７を用いたシナリオは、幾分異なっていた。そのＩＣＥは、肝臓および腎臓鉄含有量の印象的減少と共に、げっ歯類において優れていたが、エステル７は、いくらかの腎毒性を示した。７を、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日ｘ１０日の用量で与えた場合に、軽度〜中等度の近位管状上皮細胞の空胞変性が見られた。しかし、７の用量を、１９２μｍｏｌ／ｋｇ／日ｘ１０日の用量に減少させた場合、薬剤関連異常はなかった。
【０２１４】
組織鉄除去：
前記のように、げっ歯類に、酸６または７を、経口的に、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日ｘ１０日の用量で与えた。エチルエステル７も、１９２μｍｏｌ／ｋｇ／日ｘ１０日の用量で与えた。１１日目に、動物を安楽死させ、腎臓、肝臓、膵臓および心臓を除去した。組織試料を湿式灰化し、それらの鉄レベルを測定した（図４および５）。６で処置したげっ歯類の腎臓鉄含有量は、薬剤をカプセルで投与した場合に７．４％減少し、そのナトリウム塩として与えた場合に２４．８％減少した（図４）。後者の動物の腎臓鉄含有量は、非処置対照の腎臓鉄含有量より有意に少なかった（ｐ＜０．００１）が、カプセルまたはナトリウム塩群間に有意な差はなかった（ｐ＞０．０５）。肝臓鉄の減少は顕著であり、カプセルおよびナトリウム塩群の両方において＞３５％であった（ｐ＜０．００１）。薬剤をそのナトリウム塩として与えた場合は、非処置対照と比較して、膵臓鉄の有意な減少があった（ｐ＜０．０５）が、カプセルで投与した場合はなかった（図４）。しかし、腎臓鉄と同様に、カプセル対ナトリウム塩処置群に有意な差はなかった（ｐ＞０．０５）。最後に、酸６で処置した動物において心臓鉄の有意な減少があり、薬剤をカプセルおよびそのナトリウム塩で与えた場合に、それぞれ６．９％および９．９％減少した（ｐ＜０．０５）。
【０２１５】
エチルエステル７を、カプセルで、経口的に、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日ｘ１０日の用量で与えたラットは、非処置対照と比較して、腎臓および肝臓鉄の両方において、顕著な減少を示した：それぞれ３２．１％（ｐ＜０．００１）および５９．１％（ｐ＜０．００１）（図５）。我々は、組織鉄濃度におけるそのような劇的な減少をこれまでに観測したことがない。３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日の投与計画において７によって観測された腎毒性により、我々は、１０日間の毒性試験を繰り返すことを決定し、今回は、半分の用量、１９２μｍｏｌ／ｋｇ／日で薬剤を投与した。腎臓および肝臓鉄濃度の減少において、明らかな用量反応が観測された（図５）。腎臓鉄の減少は、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日において３２．１％、１９２μｍｏｌ／ｋｇ／日において１２．６％であった（ｐ＜０．０１）。肝臓鉄の減少は、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日において５９．１％、１９２μｍｏｌ／ｋｇ／日において２７％であった（ｐ＜０．００１）。どちらの用量も、膵臓または心臓鉄含有量の減少と関連していなかった。
【０２１６】
２を使用した先の試験は、４’−ヒドロキシルのメチル化が、げっ歯類および霊長類の両方においてより高いＩＣＥを有するリガンド（３）を生じることを示した（図１）４３。しかし、リガンド３は、容認できない腎毒性であり３４、再設計し、３，６，９−トリオキサデシル基を、４’−（ＨＯ）に、メチルの代わりに付加した３４、４６、４７。これは、メチル化類似体３とほぼ同様の、げっ歯類および霊長類におけるＩＣＥを有するが、事実上、どのような腎毒性もないキレート剤（４）を生じた３４。対応する３’−および５’−トリオキサ類似体も、４’−Ｏ−メチルエーテル３より優れた、げっ歯類におけるＩＣＥ特性を有していた。霊長類において、３’−トリオキサリガンドのＩＣＥは、４’−トリオキサ類似体（４）のＩＣＥと同様であったが、５’−はより低い有効性であった。これらのデータは、ポリエーテル鎖の長さをどのように変化させれば、リガンドのＩＣＥ、親油性および生理化学特性に影響を与えうるかを評価することを奨励するものであった。
【０２１７】
リガンド４の４’−位置における３，６，９−トリオキサデシルオキシ置換基を３４、長くして３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ基にして、５を得、短くして３，６−ジオキサヘプチルオキシ成分にして、６を得た。さらに、リガンド６の、エチル（７）およびイソプロピル（１３）エステルも生成した。合成法は、極めてシンプルで、高収量であり、多量の薬剤が前臨床試験に必要とされる場合に有利である。
【０２１８】
全ての場合において、２のエチルエステル、化合物１０を、出発物質として使用した（スキーム１および２）。１０の４’−（ＨＯ）を、沃化ポリエーテル９またはトシレート１０でアルキル化して、それぞれ１１または７を得た。次に、水性塩基中でのエチルエステルの加水分解によって、より長いポリエーテル鎖を有する５（油状物）を得る（スキーム３）か、またはより短いポリエーテル鎖を有するリガンド６を得た（スキーム４）。６およびそのエステル７は両方とも結晶性固体であった。毒性プロフィール、鉄除去剤としての有効性、生理化学状態、結晶性固体は、リガンド６を、魅力ある臨床候補物質にする。６のエチルエステル、遮蔽リガンド７も、容易に結晶化するということは、注目すべきことである（Ｘ線構造、図１５および１６参照）。この研究室で以前に合成された全てのポリエーテル類似体は、酸およびエステルの両方とも、油状物であった３４、４６、４７。ほとんどの場合、前者の金属塩は、吸湿性であった。興味深いことに、６のイソプロピルエステル、化合物１３でさえ、油状物であった。６および７は結晶性固体であるので、それらを、カプセル５６で、げっ歯類および霊長類の両方に与えた。
【０２１９】
げっ歯類において、ナトリウム塩としての５のＩＣＥは、親（２）のＩＣＥよりほぼ１１倍高く、トリオキサポリエーテル（４）の２倍の有効性であった。カプセルで与えたより短いポリエーテル酸６は、２より２４倍高いＩＣＥを有し、４のＩＣＥよりほぼ５倍高かった（図１）。対応するエステル７のＩＣＥは、６のＩＣＥと実質的に同じであった。６および７の両方についての胆汁鉄動態曲線は、他のいずれのリガンドとも顕著に異なっていた（図２）。ＭＩＣは、薬剤後１２〜１５時間まで生じず、鉄クリアランスは、４８時間においても継続していた。これに対して、他のリガンドの場合、ＭＩＣはかなり早期に生じ、２および４については３時間、５については６時間で生じた。さらに、鉄排泄は、２については９時間までに、４については１２時間までに、５については２４時間までに、基線レベルに戻っていた（図２）。リガンド６の遅延性鉄排泄特性が、ヒトにおいても観測され、地中海性貧血患者は、１週間に２〜３回処置するだけでよい。これは、現在使用可能な処置計画の厳しさを改善しうる。
【０２２０】
霊長類において、親ポリエーテル４のＩＣＥは、より長い類似体５のＩＣＥより２．５高く、より短いポリエーテル類似体６のＩＣＥは、４のＩＣＥの誤差の範囲であった（図１）。しかし、６のエチルエステル、リガンド７の、ＩＣＥは、６のＩＣＥの３分の１に過ぎない（図１）。ラットおよびサル血漿における試験は、ラットと霊長類との間で、７の非特異性エステラーゼ加水分解における違いを示さなかった。しかし、サルにおける７の低いＩＣＥは、霊長類よりげっ歯類においてエステルがＧＩ管からかなり効果的に吸収されるという考えと一致する。
【０２２１】
胆管カニューレ挿入ラットにおいて示されたポリエーテル酸６およびエステル７の遅延性胆汁鉄動態および顕著な鉄除去効率（図２）は、毎日１回、１０日間、薬剤で経口処置されたげっ歯類の組織鉄レベルの劇的減少に反映されていた（図４および５）。カプセルで経口的に与えるか、またはナトリウム塩として胃管栄養法によって与えた酸６は、肝臓および心臓鉄の両方を有意に減少させ（図４）、処置群と対照群において、組織学的異常は認められなかった。カプセルで投与された化合物７は、腎臓および肝臓から鉄を、６よりかなり多く除去したが、膵臓または心臓鉄負荷において影響を有さなかった（図５）。しかし、エステル７は、容認できない腎毒性を示した。
【０２２２】
化合物１１（スキーム３）、キレート剤５（図１）のエチルエステルは、５の合成の中間体であった。エステルは、動物において非特異性血清エステラーゼによって酸５に開裂された場合でも、親酸自体より良好に機能するとは考えられない。これは、酸６（図１）とそのエステル７（図１）を比較する場合に強調される。このエステルは、霊長類において、親酸のように良好に作用しない。１３の合成は、単に、７のエチルエステル以外のエステルも固体であることを期待しうるかどうかを判断するためであった。
【０２２３】
材料：
試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入した。Ｆｉｓｈｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ銘柄溶媒を規定通りに使用し、ＤＭＦは蒸留した。反応は窒素雰囲気下に行なわれ、有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．（Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）からのシリカゲル４０−６３を、カラムクロマトグラフィーに使用した。融点は補正されていない。３Ｎ  ＨＣｌに１５分間予浸し、蒸留水および蒸留ＥｔＯＨで洗浄し、オーブン乾燥したガラス器を、５および６の単離に使用した。光学回転は、５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）および２０℃において、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計で行われ、ｃは１００ｍＬのＣＨＣｌ３当たりの化合物のグラム数での濃度であった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３中、４００ＭＨｚで行ない、化学シフト（δ）はテトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍで示す。結合定数（Ｊ）はヘルツで表わす。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３中、１００ＭＨｚで測定し、化学シフト（δ）はδ７７．１６の残留溶媒共鳴を規準にしてｐｐｍで示す。規準ピークは、ＥＳＩ−ＦＴＩＣＲ質量スペクトルに関して示す。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって行なわれ、計算値の±０．４％以内であった。化合物の純度は、元素分析および高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認される。全ての場合において、純度は≧９５％であった。
【０２２４】
Ｃｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａサルは、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ（Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）から得た。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手した。超高純度塩は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ（Ｒｏｙｓｔｏｎ，ＵＫ）から得た。全ての血液学的および生化学的試験４１は、Ａｎｔｅｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｔａｍｐａ，ＦＬ）によって行なわれた。原子吸収（ＡＡ）測定は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル５１００  ＰＣ（Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）で行なわれた。組織病理学的分析は、Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｖｅｔ  Ｐａｔｈ（Ｂｕｓｈｎｅｌｌ，ＦＬ）によって行なわれた。
【０２２５】
エチル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（７）の合成：
活性Ｋ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）およびトシレート（１２）（３．９７ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（１００ｍＬ）中の（１０）（ＷＯ２００６／１０７６２６参照）（４．０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を還流させながら２日間加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１：１の０．５Ｍ  クエン酸／飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を、蒸留Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、無色油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｈｅｘａｍｅ）中で結晶化して、３．９７ｇの４（７３％）を白色固形物として得た。融点６８〜７０℃；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３−３．８８  （ｄ  ＋  ｍ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６），  ４．１６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８），  ４．２４  （ｄｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ６．４６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８），  ６．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ８．４）；  １００  ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４．１２，  ２４．４８，  ３９．８４，  ５９．０９，  ６１．８９，  ６７．５５，  ６９．５２，  ７０．８０，  ７１．９４，  ８３．１２，  １０１．４５，  １０７．２８，  １０９．８９，  １３１．６９，  １６１．１８，  １６２．９９，  １７０．８１，  １７２．８０；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６ＮＯ６Ｓ，  ３８４．１４７５  （Ｍ＋Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ３８４．１５０９．
【０２２６】
【化３７】
0005925679.tif 000049
【０２２７】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（６）の合成：
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（２．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ中の（７）（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、大部分の溶媒を真空下で除去した。残渣を希薄ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、エーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水性層を氷で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。キレート剤の抽出を行なう場合、全てのガラス器を先ず３Ｎ  ＨＣｌに１５分間浸漬して、あらゆる外来鉄を除去した。溶媒を除去して淡色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で結晶化して、．８８０ｇの１（８０％）を固形物として得た。融点８２〜８３℃；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １１．２），  ３．４０  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３−３．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２），  ６．４５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８），  ６．５１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０），  ７．２８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４）；  １００  Ｍｈｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２４．５８，  ３９．７７，  ５９．１３，  ６７．６４，  ６９．６１，  ７０．７７，  ７１．９９，  ８２．６３，  １０１．５３，  １０７．７３，  １０９．６３，  １３１．８８，  １６１．４２，  １６３．４０，  １７１．９６，  １７６．９１；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ-１６Ｈ２２ＮＯ６Ｓ，  ３５６．１１６２  （Ｍ＋Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ３５６．１１９０．
【０２２８】
【化３８】
0005925679.tif 000050
【０２２９】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（５）の合成：
ＣＨ３ＯＨ（７５ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（７．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＯＨ（８５ｍＬ）中の１１（３．６４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）に、０℃で３分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で１．５時間、室温で１８時間撹拌し、大部分の溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ３（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水性層を氷で冷却し、飽和ＮａＣｌ（４５ｍＬ）および冷たい５Ｎ  ＨＣｌ（２２ｍＬ）で集め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、５ｘ７０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、３．２０ｇの５（９４％）を黄色油状物として得た。
【０２３０】
［α］  ＋４７．６° （ｃ  ０．８６）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ＋  １−２  ｄｒｏｐｓ  Ｄ２Ｏ）  δ  １．６９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５３−３．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．７０−３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８２−３．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１１−４．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５），  ６．５０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２４．６７，  ３９．９０，  ５９．１１，  ６９．６６，  ７０．５３，  ７０．６７，  ７０．６９，  ７０．７１，  ７０．９４，  ７２．０２，  ８２．９３，  １０１．５６，  １０７．７０，  １０９．８０，  １３１．８５，  １６１．３２，  １６３．３０，  １７１．７６，  １７６．１９．    ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ８Ｓ，  ４４４．１６８７  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ４４４．１６９１．  Ａｎａｌ．  （Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ８Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（６）の合成：
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（２．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の７（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、大部分の溶媒を減圧下で除去した。残渣を希薄ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、エーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水性層を氷で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、０．８８０ｇの６（８０％）を固形物として得た。融点８２〜８３℃：
［α］ ＋５９．６° （ｃ  ０．０９４）．  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２），  ３．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５８−３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３−３．８７  （ｍ  ＋  ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０），  ４．１５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２），  ６．４５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０），  ６．５１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０），  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２４．５８，  ３９．７７，  ５９．１３，  ６７．６４，  ６９．６１，  ７０．７７，  ７１．９９，  ８２．６３，  １０１．５３，  １０７．７３，  １０９．６３，  １３１．８８，  １６１．４２，  １６３．４０，  １７１．９６，  １７６．９１．    ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ６Ｓ，  ３５６．１１６２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ３５６．１１９０．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ６Ｓ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
エチル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（７）の合成：
火炎活性Ｋ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および１２４９（３．９７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の１０４８（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を還流させながら２日間加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残渣を１：１の０．５Ｍ  クエン酸／飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、３．９７ｇの７（７３％）を固形物として得た。融点６８〜７０℃：
［α］  ＋４７．４° （ｃ  ０．１１４）．  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．３０  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  １．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２），  ３．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５７−３．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３−３．８８  （ｄ  ＋  ｍ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６），  ４．１６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８），  ４．２４  （ｄｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．６），  ６．４６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４），  ６．４９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８），  ７．２９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  １２．６９  （ｓ，  １  Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４．１２，  ２４．４８，  ３９．８４，  ５９．０９，  ６１．８９，  ６７．５５，  ６９．５２，  ７０．８０，  ７１．９４，  ８３．１２，  １０１．４５，  １０７．２８，  １０９．８９，  １３１．６９，  １６１．１８，  １６２．９９，  １７０．８１，  １７２．８０．    ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６ＮＯ６Ｓ，  ３８４．１４７５  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ３８４．１５０９．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ６Ｓ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
１３−ヨード−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン（９）の合成：
沃化ナトリウム（８．６１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２３０ｍＬ）中の８（１０．３７ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を還流させながら１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で集め、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ、２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１％  ＮａＨＳＯ３（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１４％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、８．５６ｇの９（９４％）を無色液体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ３．２４−３．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５４−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６４−３．７０  （ｍ，  １０  Ｈ），  ３．７４−３．７８  （ｍ，  ２  Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  d  ５９．１７，  ７０．３２，  ７０．６５，  ７０．７０，  ７０．７３，  ７０．７７，  ７２．０５，  ７２．０９．  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ２０ＩＯ４，  ３１９．０４０１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ３１９．０４１７．  Ａｎａｌ．  （Ｃ９Ｈ１９ＩＯ４）  Ｃ，  Ｈ．
エチル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（１１）の合成：
火炎活性Ｋ２ＣＯ３（０．６６６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を、アセトン（８５ｍＬ）中の９（１．４６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および１０４８（１．０８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を還流させながら４３時間加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を回転蒸発器によって濃縮した。残渣を１：１の０．５Ｍ  クエン酸／飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で集め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１％  ＮａＨＳＯ３（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％アセトン／石油エーテル、次に、９％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、１．３３ｇの１１（７３％）を黄色油状物として得た：
［α］  ＋３６．２° （ｃ  １．２０）．  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．３０  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  １．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５２−３．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６２−３．７４  （ｍ，  １０  Ｈ），  ３．８１−３．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１２−４．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２０−４．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３），  ６．４９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４），  ７．２９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４．２１，  ２４．５９，  ３９．９５，  ５９．１４，  ６２．０１，  ６７．６６，  ６９．５８，  ７０．６２，  ７０．７１，  ７０．７３，  ７０．９７，  ７２．０４，  ８３．２３，  １０１．５２，  １０７．４２，  １０９．９９，  １３１．７８，  １６１．２８，  １６３．１０９，  １７０．９０，  １７２．９５．    ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ８Ｓ，  ４７２．２０００  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ４７２．２００７．  Ａｎａｌ．  （Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ８Ｓ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
イソプロピル（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレート（１３）の合成：
２−ヨードプロパン（１．６０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に順次に添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を１：１  の０．５Ｍ  クエン酸／飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００  ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、各５０ｍＬの、１％  ＮａＨＳＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、１．９９ｇの１３（８５％）を黄色油状物として得た：
［α］  ＋４０．０°（ｃ  ０．１２５）．  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．２６  ａｎｄ  １．２７  （２  ｄ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．５），  １．６３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６９−３．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８１−３．８６  （ｄ  ＋  ｍ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２），  ４．１５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２），  ５．０７  （ｓｅｐｔｅｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ６．４６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．０），  ６．４９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４），  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  １２．７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  δ  ２１．５４，  ２４．２７，  ３９．６３，  ５８．９８，  ６７．４６，  ６９．３５，  ６９．４２，  ７０．６９，  ７１．８５，  ８３．１０，  １０１．３７，  １０７．１４，  １０９．８３，  １３１．５７，  １６１．１１，  １６２．８８，  １７０．５５，  １７２．１０．  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ６Ｓ，  ３９８．１６３７  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ｆｏｕｎｄ，  ３９８．１６５８．  Ａｎａｌ．  （Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ６Ｓ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
化合物（６）および（７）のＸ線実験データ：
Ｘ線データは、Ａ  ＣＣＤ面検出器、およびＭｏＫα線（λ＝０．７１０７３Å）を使用するグラファイトモノクロメーターを取り付けたＳｉｅｍｅｎｓ  ＳＭＡＲＴ  ＰＬＡＴＦＯＲＭにおいて、１７３Ｋで収集した。８１９２反射までを使用して、格子パラメーターを精密化した。ω−スキャン法（０．３°フレーム幅）を使用して、データ（１８５０フレーム）の全領域を収集した。最初の５０フレームは、データ収集の終わりに再測定して、計器および結晶能力をモニターした（Ｉにおける最大補正は＜１％であった）。積分による吸収補正を、測定した指標付き結晶面に基づいて適用した。
【０２３１】
構造を、直接法によってＳＨＥＬＸＴＬ６で分析し５７、全マトリックス最小二乗を使用して精密化した。非Ｈ原子は異方的に処理し、水素原子は、理想の位置で計算され、それらの各炭素原子に乗っていた。６については、Ｉ＞２σ（Ｉ）で３５８８反射を使用して、合計２２７のパラメーターを精密化の最終サイクルで精密化して、それぞれ３．１６％および８．５８％のＲ１およびｗＲ２を得た。化合物７については、Ｉ＞２σ（Ｉ）で４０８２反射を使用して、合計２４３のパラメーターを精密化の最終サイクルで精密化して、それぞれ２．５２％および６．５３％のＲ１およびｗＲ２を得た。精密化は、Ｆ２を使用して行なった。６および７についての全結晶学的データが、ＣＣＤＣに提出されている（寄託番号ＣＣＤＣ７５７２９１および７５７２９２）。
【０２３２】
非鉄過負荷胆管カニューレ挿入ラットモデルにおける鉄キレート剤の鉄除去効率：
非鉄過負荷胆管カニューレ挿入げっ歯類モデルにおいて、本発明化合物を使用して試験を行なう。簡単に言えば、平均４５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験期間中、Ｎａｌｇｅｎｅプラスチック代謝ケージに収容し、水を自由に飲めるようにする。腹腔内投与されるナトリウムペントバルビタール（５５ｍｇ／ｋｇ）を使用して、動物に麻酔をかける。２２ゲージのポリエチレンチューブを使用して、胆管にカニューレを挿入する。カニューレを、胆管に、十二指腸から約１ｃｍで挿入し、所定位置にしっかりつなぐ。肩を通った後、カニューレｉｆｓが、ラットから、金属トルク伝達テザー内のスイベル（これは、動物胸部の周りのげっ歯類ジャケット取り付けられている）に向かう。カニューレは、代謝ケージの上方に取り付けられた液体スイベルによって、ラットから、Ｇｉｌｓｏｎマイクロフラクションコレクター（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）に向かう。３時間胆汁試料を、最少２４時間〜４８時間まで、連続的に収集する。しかし、効率の計算は、２４時間鉄排泄に基づく。各キレート剤の効率を、２：１のリガンド−鉄錯体に基づいて算出する。げっ歯類モデルにおける効率を、処置動物の鉄排泄から、対照動物の鉄排泄を引くことによって算出される。次に、この数値を理論排出量で割り、その結果をパーセンテージで表わす（Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，９５−１０８；その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）。データを平均値±平均値の標準誤差として表わし；ｐ値は、分散の不等が想定される片側スチューデントのｔ検定によって得られ；＜０．０５のｐ値は有意とみなされた。尿試料は、２４時間において採取し、Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２０７２−２０７８（その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）に以前記載されたように取り扱う。
【０２３３】
Ｃｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａサルモデルにおける鉄キレート剤：
鉄過負荷サルモデルにおいて、本発明化合物を使用して試験を行なう。使用したプロトコルは、Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１４７０−１４７７に見出すことができ、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。簡単に言えば、静脈内投与される鉄デキストランを用いてサルに鉄過負荷して、体重１ｋｇ当たり約５００ｍｇの鉄負荷にする。鉄キレート剤を評価する実験に動物を使用する前に、少なくとも２０半減期、６０日が、経過している。鉄キレート剤をビヒクルに懸濁させ、経口または皮下投与する。糞および尿試料は２４時間間隔で採集され、それは鉄キレート剤投与の４日前から開始して、キレート剤の投与後５日間継続される。糞および尿における鉄濃度を、フレーム原子吸光分析によって測定する。鉄キレート剤効率は、正味鉄クリアランス［全鉄排泄（糞および尿）−バックグラウンド］を、理論鉄クリアランスで割り、１００を掛けることによって、算出される。鉄キレート剤の理論クリアランスは、２：１のリガンド／鉄錯体に基づいて得られる。
【０２３４】
ラットへの皮下投与後の組織分布：
投与後２〜８時間の時点で、皮下投与後の本発明化合物の組織および血漿濃度を評価する測定を行なう。ラットに、該化合物を３００μｍｏｌ／ｋｇで皮下的に与える。組織および血漿レベルを、Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，８２１−８３１（その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）に記載のように得る。
【０２３５】
鉄キレート剤によるラットにおけるウラン排泄：
平均体重４５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、腹腔内投与されるナトリウムペントバルビタール（５５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかける。胆管に、２２ゲージのポリエチレンチューブを使用してカニューレ挿入する。ラットに、酢酸ウラニルを５ｍｇ／ｋｇで皮下的に与える。その直後に、ラットに、キレート剤を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で、腹腔内的に与える。２４時間尿よび２４時間胆汁の試料を採集し、２％濃度の硝酸で酸性化し、それらのウラン含有量について、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）によって評価を行なう。
【０２３６】
薬剤の調製および投与：
鉄除去実験において、ラットに、５〜７を、経口的に、３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で与えた。リガンド５は、胃管栄養法によって、その一ナトリウム塩（１当量のＮａＯＨを、蒸留水中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製）として与え、６および７は、カプセルで与えた。霊長類に、５〜７を、経口的に、７５μｍｏｌ／ｋｇで与えた。リガンド５は、霊長類に、胃管栄養法によって、その一ナトリウム塩として与えた。類似体６は、サルに、胃管栄養法によってその一ナトリウム塩として、およびカプセルで、与えた。リガンド７は、サルに、カプセルで与えた。げっ歯類毒性試験用の６および７の薬剤調製は、下記に示す。
【０２３７】
血漿分析法：
以前に記載されたように、３１０ｎｍにおいて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ＶＩＳ検出器を取りつけたＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＲＰ  Ａｍｉｄｅ  Ｃ１６  ＨＰＬＣシステムにおいて、分析的分離を行なった５１、５８。移動相およびクロマトグラフィー条件は以下の通りであった：移動相Ａ（ＭＰＡ）：２５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋２．５ｍＭ  １−オクタンスルホン酸、ｐＨ３（９５％）およびアセトニトリル（５％）；移動相Ｂ（ＭＰＢ）：２５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋２．５ｍＭ  １−オクタンスルホン酸、ｐＨ３（４０％）およびアセトニトリル（６０％）。キレート剤濃度は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＣＬＡＳＳ−ＮＰ  ７．４クロマトグラフィーソフトウエアを使用して、非加重最小二乗線形回帰によって、校正曲線に適合させたピーク面積から算出した。該方法は、０．１μＭの検出限界を有し、０．２〜２０μＭの範囲で再現性であり線形性であった。
【０２３８】
エチルエステル（７）を、ＤＭＳＯに溶解し、さらに蒸留水で希釈して、１００μＭ溶液を得た。１００μＬのラットまたは霊長類血漿を含有する遠心管に、薬剤溶液の２５μＬアリコートを添加した。ラットまたはサル血漿の代わりに生理食塩水を使用する対照実験も行なった。遠心管をボルテックスし、振とうインキュベーターにおいて３７℃で１または２時間インキュベートした。個々の試料を、各種に関して、各時点で処理したことに留意すべきである（合計４試料）。メタノール（４００μＬ）を、インキュベーション時間の終わりに、遠心管に添加して、反応を停止させた。該遠心管を−２０℃で少なくとも０．５時間保存した。次に、該遠心管を室温に温めた。試料をボルテックスし、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。上澄み（１００μＬ）を、ＭＰＡ（１−オクタンスルホン酸は除く、４００μＬ）で希釈し、ボルテックスし、通常通りＨＰＬＣにかけた。
【０２３９】
げっ歯類における、化合物（６）および（７）の毒性評価：
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）を、一晩絶食させ、朝一番にキレート剤を与えた。ラットに、薬剤後約３時間で餌を与え、一晩絶食させる前に約５時間自由に餌を食べられるようにした。リガンド６は、ラットに、経口的に、毎日１回、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日ｘ１０日の用量で与えた。この用量は、１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＦＴナトリウム塩と同等であることに留意すべきである。キレート剤（６）は、経口的にゼラチンカプセルにおいて（ｎ＝５）、またはその一ナトリウム塩として胃管栄養法によって（ｎ＝１０）投与した。エチルエステル（７）は、経口的に、カプセルにおいて、毎日１回、１９２（ｎ＝６）または３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日（ｎ＝５）ｘ１０日の用量で投与された。年齢一致ラット（ｎ＝１２）を非処置対照として使用した。ラットは、薬剤後２４時間（１１日目）に安楽死させ、広範囲の組織を、組織病理学的分析のために採集した。腎臓、肝臓、心臓および膵臓の試料を保存し、それらの鉄含有量について評価を行なった。
【０２４０】
げっ歯類組織の鉄含有量を測定するための、げっ歯類組織の調製：
組織調製の初期段階は、あらゆる明らかな膜または脂肪を除去することを含む。各組織の試料（３００〜３５０ｍｇ）の重さを量り、酸洗浄加水分解（圧力）管に移した。各組織の同じ領域が常に使用されたことに留意すべきである。濃ＨＮＯ３（６５％）（１．５ｍＬ）および蒸留水（２ｍＬ）を添加した。次に、該管を密閉し、１２０℃の油浴に５時間置き；該管を必要に応じて脱気した。次に、該管を油浴から出し、室温に冷ました。油浴の温度が１００℃に下がった。試料が冷めたら、０．７ｍＬの過酸化水素（３０％）を加水分解管に添加した。試料を油浴に戻し、一晩煮沸した。次に、試料を油浴から出し、室温に冷ました。該加水分解管をボルテックスし、消化試料を５０ｍＬのメスフラスコに注いだ。蒸留水を用いて試料を多量にした。最後に、試料をシリンジに注ぎ、０．４５μ、３０ｍｍのＴｅｆｌｏｎシリンジフィルターを使用して濾過した。鉄濃度を、他の刊行物に示されているフレーム吸光分析によって測定した４０、４１。
【０２４１】
本発明は、前記の説明および実施例に特に記載されている以外でも実施しうることが明らかである。本開示に関する多くの変更および変形が、前記の教示に照らして可能であり、従って、それらは請求の範囲に含まれる。開示の各態様の好ましい特徴は、必要な変更を加えて、他の各態様にも当てはまる。本明細書に挙げられている特許、特許出願、学術雑誌または他の開示物を包含する文献は、それらの全内容が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合は、明らかな誤りがある場合以外は、本出願の開示が優先される。
【０２４２】
参考文献
【０２４３】
【数１】
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【０２４４】
【数２】
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【０２４５】
【数３】
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【０２４６】
【数４】
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【０２４７】
【数５】
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【０２４８】
【数６】
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【０２４９】
【数７】
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【０２５０】
【数８】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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