(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005955837.tif 000076
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌである）
の化合物の塩酸（ＨＣｌ）塩の製造方法であって、式（Ｉ）の前記化合物が式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【化２】
0005955837.tif 000077
を含有しており、
（１）酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択される溶媒中に含まれる式（Ｉ）の化合物を用意し；
（２）前記（１）の溶媒中に含まれる式（Ｉ）の化合物を、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、メタノール、ｎ−プロパノール，１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール及びトルエンからなる群から選択される溶媒中に含まれるＨＣｌで処理して、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を得る
ことを含む前記方法。
【請求項２】
（１）において用意される式（Ｉ）の化合物が、８０〜９５％の式（ＩＩ）のシス異性体、及び２０〜５％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体を含有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（１）において、式（Ｉ）の化合物を、
（ｉ．１）式（Ａ）
【化３】
0005955837.tif 000078
（式中、Ｌはハロゲンである）
の化合物を、溶媒中、求核性残基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により置換されているアルキル及びアリール残基からなる群から選択される）を含む求核性化合物と反応させて、中間体として、式
【化４】
0005955837.tif 000079
のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得、この反応は−５０〜＋２０℃の範囲の温度で実施され；
（ｉ．２）生じた反応混合物を、脱離反応を促進する試薬で処理して、式（Ｂ）
【化５】
0005955837.tif 000080
の化合物を含有する反応混合物を得、この処理は−２０〜＋７０℃の範囲の温度で実施され、前記試薬は酸であり；
（ｉｉ）式（Ｂ）の化合物を、マロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させて、式（Ｃ）
【化６】
0005955837.tif 000081
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である）
の化合物を得、
（ｉｉ）の後であって（ｉｉｉ）の前に、式（Ｃ）の化合物を、溶媒を用いる抽出によって、場合により分離し；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）の化合物を、還元剤で還元して、式（Ｄ）
【化７】
0005955837.tif 000082
の化合物を得、前記還元剤は式（Ｃ）の化合物に対して多くとも２モル当量の量で使用され；
（ｉｖ）式（Ｄ）の化合物を、無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｅ）
【化８】
0005955837.tif 000083
の化合物を得；
（ｖ）式（Ｅ）の化合物を、溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２と反応させて、式（Ｆ）
【化９】
0005955837.tif 000084
の化合物を得、前記式（Ｆ）の化合物の分子は、式（Ｆａ）
【化１０】
0005955837.tif 000085
のシス異性体および式（Ｆｂ）
【化１１】
0005955837.tif 000086
のトランス異性体として存在し；
（ｖｉ．１）式（Ｆ）の化合物を、溶媒中、１，２，４−トリアゾールアルカリ金属塩と一緒に加熱し、生じた反応混合物をエステル部分のケン化を促進させるのに適した塩基で処理して、式（Ｉ）
【化１２】
0005955837.tif 000087
の化合物を得、該式（Ｉ）の化合物の分子は、式（ＩＩ）
【化１３】
0005955837.tif 000088
のシス異性体および式（ＩＩＩ）
【化１４】
0005955837.tif 000089
のトランス異性体として存在し；
（ｖｉ．２）（ｖｉ．１）から得た反応混合物から溶媒を用いる抽出により式（Ｉ）の化合物を分離すること；
を含む方法により用意する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
（１）において式（Ｉ）の化合物を用意する方法が、更に
（ｖｉｉ）（ｖｉ．２）の後に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる
ことを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記（１）の溶媒及び／または前記ＨＣｌを含む溶媒が、アルコール、及び／または、ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記（１）の溶媒が、ＭＩＢＫであり、前記ＨＣｌを含む溶媒がＴＨＦであるか、または前記（１）の溶媒及び前記ＨＣｌを含む溶媒の両方がｎ−ブタノールである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（２）における処理を２０〜１００℃の範囲の温度で実施する請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
（２）において、溶媒中に含まれるＨＣｌを、式（Ｉ）の化合物に対して、ＨＣｌ：（Ｉ）のモル比が１．０：１〜２．０：１の範囲で使用する請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
更に、（２）の後に、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を少なくとも部分的に結晶化させることを含む請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩が、少なくとも９７％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
更に、
（２ａ）少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を分離することを含む請求項５〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
（２）における処理を０〜１００℃の範囲の温度で実施し、（２）において溶媒中に含まれるＨＣｌを式（Ｉ）の化合物に対して、ＨＣｌ：（Ｉ）のモル比が１．０：１〜３．０：１の範囲で使用する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
更に、（２）の後に、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を少なくとも部分的に結晶化させることを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩が、８０〜９５％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び２０〜５％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
更に、
（２ｂ）少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を分離することを含む請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
更に、
（３）少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を、溶媒を用いる固体抽出にかけて式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を得、これにより式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩の含量を増加させることを含む請求項１１または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の溶媒が、ＭＩＢＫ、またはＭＩＢＫとアルコールとの混合物であり、ＭＩＢＫ対アルコールのモル比が０．５：１〜１０：１の範囲である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
固体抽出を２０〜１００℃の範囲の温度で実施する請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
（３）において、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の濃度が、０．２５〜０．７５ｍｏｌ／Ｌの溶媒の範囲である請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
更に、（３）の後に、少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を単離することを含む請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
（３）から得た、少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩が、少なくとも９７％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有する請求項１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
更に、
（３ａ）（３）から得た混合物から、少なくとも部分的に結晶化させた、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を単離することを含む請求項１６〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
更に、（３ａ）から得たＨＣｌ塩を、請求項１６〜２１のいずれかに記載の方法に従って固体抽出にかけることを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）
【化１５】
0005955837.tif 000090
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌである）
の化合物の結晶性の塩酸（ＨＣｌ）塩であって、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【化１６】
0005955837.tif 000091
を含有する前記結晶性のＨＣｌ塩。
【請求項２５】
少なくとも９７％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有する請求項２４に記載の結晶性のＨＣｌ塩。
【請求項２６】
少なくとも部分的に結晶性の、式（Ｉ）
【化１７】
0005955837.tif 000092
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌである）
の化合物の塩酸（ＨＣｌ）塩。
【請求項２７】
式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
0005955837.tif 000093
（式中、Ｙ１及びＹ２の両方がＦである）
の化合物である抗真菌剤を製造するための、
少なくとも９９％の式（ＩＩ）
【化１９】
0005955837.tif 000094
のシス異性体のＨＣｌ塩を含有している、請求項２４〜２６のいずれかに記載の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩の使用。
【請求項２８】
前記式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩を、式（ＩＶ）
【化２０】
0005955837.tif 000095
のトシラートに変換し、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）
【化２１】
0005955837.tif 000096
の化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化２２】
0005955837.tif 000097
の化合物を得、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化２３】
0005955837.tif 000098
（式中、ＲはＨ、またはヒドロキシ保護基である）
の化合物と反応させて、請求項２７に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【化２４】
0005955837.tif 000099
のジアステレオマー混合物をシス異性体に関して精製するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法の使用であって、少なくとも９７％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有する精製した混合物を得るための、前記方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル化合物の精製、特に抗真菌剤、好ましくはポサコナゾールを製造するための中間体として使用され得るキラル化合物の精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポサコナゾール（ＣＡＳ登録番号１７１２２８−４９−２；ＣＡＳ名：２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−Ｄ−スレオ−ペンチトール）は、構造
【０００３】
【化１】
0005955837.tif 000002
で表されるトリアゾール抗真菌剤である。
【０００４】
ポサコナゾールは、例えば免疫不全患者及び／または他の抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、フルコナゾールまたはイトラコナゾール）に対して難治性である疾患を有している患者、及び／またはこれらの抗真菌剤に対して耐性でない患者においてカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ）またはコクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）に起因する侵襲性真菌感染を予防及び／または治療するために使用されている。
【０００５】
ポサコナゾールを製造するための重要な中間体の１つは、式（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
0005955837.tif 000003
（式中、残基Ｙ１及びＹ２の両方がＦである）
の化合物である。式（ＩＩ）の化合物に対する考えられる合成アプローチでは、ヨード環化により第４級立体中心が生じて、所要のテトラヒドロフランがジアステレオマー混合物として得られる。この混合物中のシス異性体対トランス異性体（シス：トランス）のモル比は８５：１５〜９５：５の範囲、典型的には約９：１である。しかしながら、シス異性体のみをポサコナゾールに変換させることが望ましい。従って、所望のシス異性体またはその適当な塩を濃縮させる必要がある。
【０００７】
従来技術によれば、第１のステップで、溶媒中に式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【０００８】
【化３】
0005955837.tif 000004
を含むジアステレオマー混合物を出発混合物と同一のシス：トランス比、すなわち典型的には９：１比を示す化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のそれぞれのトシラートのジアステレオマー混合物に変換させる。第２のステップで、このジアステレオマー混合物からシス異性体を時間のかかるシリカゲル上での勾配カラムクロマトグラフィーを介して大量のヘプタンと酢酸エチルの混合物を用いて分離しなければならない。これに関連して、ＵＳ  ５，４０３，９３７、ＥＰ  ０  ７３６  ０３０  Ａ１及びＷＯ  ９５／１７４０７を参照されたい。しかしながら、一般的なカラムクロマトグラフィー及び上で検討したカラムクロマトグラフィー方法は工業規模での方法には適さない。
【０００９】
従って、本発明の目的は、式（ＩＩ）に従うシス異性体を分離するための新規方法を提供することであった。
【００１０】
単純化された有利な新規方法を求めて、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のトシラートの公知のジアステレオマー混合物を使用することは多分前途有望な出発点でなかったことが知見された。
【００１１】
従って、本発明の別の目的は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の適当な誘導体を含有している新規中間体を提供することであった。
【００１２】
驚くことに、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を含有しているジアステレオマー混合物に基づいて特定の塩が製造されるならば、シス異性体の上で検討した分離をかなり単純化し得ることが知見された。この特定の塩は化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＨＣｌ塩であると知見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，４０３，９３７号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０  ７３６  ０３０号明細書
【特許文献３】国際公開第９５／１７４０７号
【特許文献４】国際公開第９４／２５４５２号
【特許文献５】国際公開第９７／２２７１０号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２（１９９１），ｐ．７５４５−７５４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００１６】
【化４】
0005955837.tif 000005
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の化合物の塩酸（ＨＣｌ）塩の製造方法であって、式（Ｉ）の前記化合物が式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【００１７】
【化５】
0005955837.tif 000006
を含有しており、前記方法は、
（１）第１の適当な溶媒中に含まれている式（Ｉ）の化合物を用意し；
（２）第１の適当な溶媒中に含まれている式（Ｉ）の化合物を第２の適当な溶媒中に含まれているＨＣｌで処理して、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を得る；
ことを含む。
【００１８】
更に、本発明は、式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【００１９】
【化６】
0005955837.tif 000007
のジアステレオマーの混合物をシス異性体に関して精製するための上記方法の使用に関する。
【００２０】
更に、本発明は、式（Ｉ）
【００２１】
【化７】
0005955837.tif 000008
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の化合物の好ましくは結晶性の塩酸（ＨＣｌ）塩に関するものであって、式（Ｉ）の前記化合物は式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【００２２】
【化８】
0005955837.tif 000009
を含有している。
【００２３】
なお更に、本発明は、抗真菌剤、好ましくはポサコナゾールを製造するための少なくとも９９％の式（ＩＩ）
【００２４】
【化９】
0005955837.tif 000010
のシス異性体のＨＣｌ塩を含有している好ましくは結晶性のＨＣｌ塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の実施例６に従って得た式（Ｉ）の化合物のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示す。シス：トランス比、すなわちＹ１＝Ｙ２＝Ｆである式（ＩＩ）の化合物：式（ＩＩＩ）の化合物の比は９９．２：０．８である。図１中、ｘ軸には２θ値（°）で表示される位置を示し、ｙ軸には秒あたりのカウント（線形目盛）として測定した強度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）
【００２７】
【化１０】
0005955837.tif 000011
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の化合物の塩酸（ＨＣｌ）塩が製造され、式（Ｉ）の前記化合物は式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【００２８】
【化１１】
0005955837.tif 000012
を含有する。
【００２９】
本発明のこの方法は、ステップ（１）及び（２）：
（１）第１の適当な溶媒中に含まれている式（Ｉ）の化合物を用意し；
（２）第１の適当な溶媒中に含まれている式（Ｉ）の化合物を第２の適当な溶媒中に含まれているＨＣｌで処理して、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を得る；
ことを含む。
【００３０】
通常、化合物（ＩＩ）対化合物（ＩＩＩ）のモル比を特に限定することなく、ステップ（２）において式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を含有する任意の混合物から出発して上記ＨＣｌ塩を製造することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、前記混合物を構成する式（Ｉ）の化合物は８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％の式（ＩＩ）のシス異性体、及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体を含有している。従って、典型的には、式（Ｉ）の化合物は８６〜９４％、８７〜９３％、８８〜９２％または８９〜９１％の式（ＩＩ）のシス異性体、及び１４〜６％、１３〜７％、１２〜８％または１１〜９％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体を含有している。好ましい混合物に基づいて、本発明に従うシス異性体の好ましい分離を実施する。
【００３１】
ステップ（１）
ステップ（１）において用意する式（Ｉ）の化合物に関して、その製造方法に関する限り特別の限定はない。基本的に、溶媒中に溶解されている式（Ｉ）の化合物を用意することができ、その溶媒が本発明方法のステップ（１）に従う第１の適当な溶媒でない場合には溶媒をステップ（１）の前に適当に交換し得る。本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を下記するステップ（ｉ．１）〜（ｖｉ．２）を含む方法により得る。本発明の更なる実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物をステップ（ｉ．１）〜（ｖｉ．２）に加えて、式（Ｉ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる追加ステップ（ｖｉｉ）を含む方法により少なくとも部分的に結晶性の化合物として得る。次いで、こうして得た少なくとも部分的に結晶性の化合物を第１の適当な溶媒と混合する。
【００３２】
ステップ（ｉ．１）〜（ｖｉ．２）
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、（１）において式（Ｉ）の化合物を
（ｉ．１）式（Ａ）
【００３３】
【化１２】
0005955837.tif 000013
（式中、Ｌは離脱基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌである）
の化合物を溶媒中、求核性残基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール残基からなる群から選択される）を含む求核性化合物と反応させて、中間体として式
【００３４】
【化１３】
0005955837.tif 000014
のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得、この反応を−５０〜＋２０℃、より好ましくは−３０〜＋１０℃、より好ましくは−１５〜＋５℃の範囲の温度で実施することが好ましく；
（ｉ．２）好ましくは溶媒を交換することなく、生じた反応混合物を脱離反応を促進する試薬で処理して、式（Ｂ）
【００３５】
【化１４】
0005955837.tif 000015
の化合物を含有する反応混合物を得、この処理は−２０〜＋７０℃の範囲の温度で実施し、前記試薬は好ましくは酸、好ましくは無機酸、より好ましくは硫酸であり、硫酸を使用するならば処理を実施する温度は好ましくは４０〜５０℃の範囲であり；
（ｉｉ）式（Ｂ）の化合物をマロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させて、式（Ｃ）
【００３６】
【化１５】
0005955837.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により適当に置換されている１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはエチルである）
の化合物を得、
（ｉｉ）の後であって（ｉｉｉ）の前に、式（Ｃ）の化合物を場合により適当な溶媒、好ましくはシクロヘキサンを用いる抽出により分離し；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）の化合物を還元して、式（Ｄ）
【００３７】
【化１６】
0005955837.tif 000017
の化合物を得、還元剤は好ましくは式（Ｃ）の化合物に対して多くとも２モル当量の量で使用されるＬｉＢＨ４であり、前記還元を好ましくは水を含んでいる適当な溶媒中で実施することが好ましく、溶媒は好ましくは水、アルコール、及び水と少なくとも１つのアルコールの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、イソプロパノール、及び水とイソプロパノールの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは溶媒は水とイソプロパノールの混合物であり、溶媒は好ましくは１〜２０容量％、より好ましくは５〜１５容量％の水を含んでおり；
（ｉｖ）式（Ｄ）の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｅ）
【００３８】
【化１７】
0005955837.tif 000018
の化合物を得、このアシル化を適当な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはトルエン、より好ましくはトルエン中、適当な酵素、好ましくはＮｏｖｏ  ＳＰ  ４３５酵素の存在下で実施することが好ましく、
（ｉｖ）の後であって（ｖ）の前に、式（Ｅ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させることが好ましく；
（ｖ）式（Ｅ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（Ｆ）
【００３９】
【化１８】
0005955837.tif 000019
の化合物を得、化合物（Ｆ）の分子の好ましくは８０〜９５％、より好ましくは８５〜９５％は式（Ｆａ）
【００４０】
【化１９】
0005955837.tif 000020
のシス異性体として存在し、化合物（Ｆ）の分子の好ましくは２０〜５％、より好ましくは１５〜５％は式（Ｆｂ）
【００４１】
【化２０】
0005955837.tif 000021
のトランス異性体として存在し、前記溶媒は好ましくは酢酸エチルであり、前記塩基は好ましくは炭酸水素ナトリウムであり、式（Ｅ）の化合物を反応させる温度は好ましくは０℃未満、より好ましくは−５℃以下、一層より好ましくは−１０℃以下であり；
（ｖｉ．１）式（Ｆ）の化合物を溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及びＤＭＳＯ、より好ましくはＤＭＳＯ中、好ましくはＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）の非存在下で、１，２，４−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と一緒に＋７０〜＋１００℃、より好ましくは＋８０〜＋９５℃、より好ましくは＋８５〜＋９０℃の範囲の温度で加熱し、生じた反応混合物をエステル部分のケン化を促進させるのに適した塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸水素塩及びアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくはアルカリ金属塩基で処理して、式（Ｉ）
【００４２】
【化２１】
0005955837.tif 000022
を有し、分子の好ましくは８０〜９５％、より好ましくは８５〜９５％は式（ＩＩ）
【００４３】
【化２２】
0005955837.tif 000023
のシス異性体として存在し、分子の好ましくは２０〜５％、より好ましくは１５〜５％は式（ＩＩＩ）
【００４４】
【化２３】
0005955837.tif 000024
のトランス異性体として存在する化合物を得、前記塩基を水性及び／またはアルコール性媒体中に添加することが好ましく、ここで、適当なアルコールは１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含有するアルコールであり、一層より好ましくは前記塩基はメタノールの存在下で、好ましくは水溶液として使用される水酸化ナトリウムであり；
（ｖｉ．２）（ｖｉ．１）から得た反応混合物から適当な溶媒を用いる抽出により式（Ｉ）の化合物を分離し、前記溶媒は好ましくは極性の水不混和性溶媒、より好ましくはエステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランである；
ことを含む方法により得る上記した方法に関する。
【００４５】
ステップ（ｉ．１）〜（ｖｉ．２）の詳細
ステップ（ｉ．１）及び（ｉ．２）
本発明方法のステップ（ｉ．１）において、式（Ａ）の化合物は残基Ｙ１及びＹ２を含む。本発明によれば、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌである。よって、Ｙ１はＦまたはＣｌであり得、Ｙ１の化学的性質と独立してＹ２はＦまたはＣｌであり得る。好ましくは、Ｙ１及びＹ２の両方がＦまたはＣｌである。より好ましくは、Ｙ１及びＹ２の両方がＦである。
【００４６】
本発明のステップ（ｉ．１）に関連して使用されている用語「離脱基Ｌ」は、適当な反応条件下で不均一結合開裂で化合物（Ａ）から１対の電子と一緒に離れる任意の化学部分Ｌを指す。この目的のために、本発明で使用される化合物（Ａ）は任意の適当な離脱基Ｌを含み得る。好ましくは、離脱基Ｌは離れた後中性またはアニオン部分、より好ましくはアニオン部分である。一層より好ましくは、Ｌはハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。本発明の一層好ましい実施形態によれば、ＬはＣｌである。
【００４７】
ステップ（ｉ．１）において化合物（Ａ）と反応させる求核性化合物は求核性残基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む。この残基の化学的性質に関して、式
【００４８】
【化２４】
0005955837.tif 000025
のβ−ヒドロキシシラン中間体が得られるならば特別の限定はない。これに関連して使用されている用語「中間体」は、通常ステップ（ｉ．１）で得た反応混合物中に含まれ、ステップ（ｉ．１）の反応物質から形成され、（ｉ．２）において更に反応させるβ−ヒドロキシシランを指す。これに関連して使用されている用語「中間体」は（ｉ．１）で得た反応混合物から単離され得るβ−ヒドロキシシランを除外しない。
【００４９】
（ｉ．１）で使用される求核性化合物は、求核性残基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む任意の適当な化合物であり得、化合物（Ａ）と反応させると直接または間接的に上で検討したβ−ヒドロキシシラン中間体の形成をもたらす。求核性化合物中に含まれるＲａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール残基からなる群から選択される。本発明に関連して使用されている用語「場合により適当に置換されているアリール残基」は、例えば最高６個または最高１２個の炭素原子を有するアリール残基を指す。アリール残基が置換アリール残基ならば、炭素原子の数は対応する未置換アリール残基の炭素原子の数を指す。本発明に関連して使用されている用語「場合により適当に置換されているアルキル残基」は、例えば１〜２０個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル残基を指す。アルキル残基が置換アルキル残基ならば、炭素原子の数は対応する未置換アルキル残基の炭素原子の数を指す。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態によれば、求核性化合物中に含まれるＲａ、Ｒｂ及びＲｃは同一または異なり、アルキル残基、より好ましくは１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル残基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する非置換アルキル残基のメチルまたはエチルからなる群から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは特にメチルである。
【００５１】
好ましくは、（ｉ．１）で使用される求核性化合物はグリニャール試薬である。これに関連して使用されている用語「グリニャール試薬」は求核性残基ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２を含む任意の適当な求核性有機金属試薬を指す。好ましくは、求核性化合物はグリニャール化合物ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２ＭｇＸ（ここで、Ｘは好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される適当なアニオン種である）である。より好ましくは、グリニャール化合物は化合物ＲａＲｂＲｃＳｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌである。
【００５２】
（ｉ．１）で使用される溶媒として、任意の溶媒または溶媒混合物、好ましくはグリニャール反応を実施し得る溶媒または溶媒混合物が考えられる。考えられる溶媒は、例えば一般的に知られているジエチルエーテル及び／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル化合物である。しかしながら、驚くことに、本発明ではピ―ターソンオレフィン化の関連で背景技術で検討されている溶媒、すなわちジエチルエーテル及びＴＨＦをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で置換し得ることが知見された。この溶媒は、ジエチルエーテルやＴＨＦのような化合物に比してペルオキシドが形成されないという大きな作用効果を与える。よって、ＭＴＢＥの使用は安全面が最も重要である工業規模での方法に特に適している。従って、特に好ましい実施形態によれば、ステップ（ｉ．１）で使用される溶媒はＭＴＢＥである。
【００５３】
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、（ｉ．１）において式（Ａ）の化合物が化合物（Ａａ）
【００５４】
【化２５】
0005955837.tif 000026
であり、この化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、求核性化合物（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
【００５５】
【化２６】
0005955837.tif 000027
のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得る上に規定した方法に関する。
【００５６】
（ｉ．１）における反応を実施する温度に関して、（ｉ．２）において反応させることができる反応混合物が得られるならば特別の限定はない。好ましくは、（ｉ．１）における反応を−５０〜＋２０℃、より好ましくは−４０〜＋１５℃、より好ましくは−３０〜＋１０℃、より好ましくは−２０〜＋１０℃、より好ましくは−１５〜＋５℃の範囲の温度（例えば、−１５〜−１０℃、−１０〜−５℃、−５〜０℃、または０〜＋５℃の範囲の温度）で実施する。
【００５７】
ピーターソンオレフィン化の一般的概念に関して、文献は、グリニヤール反応を実施した後溶媒を交換する２ステップ方法を教示している。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２（１９９１），ｐ．５４５−７５４８を参照されたい。驚くことに、本発明のステップ（ｉ．１）後に溶媒交換は不要であり、（ｉ．１）から得た中間体をかなり単純化した方法で脱離反応を促進する適当な試薬で処理し得ることが知見された。
【００５８】
従って、本発明によれば、（ｉ．２）において好ましくは溶媒を交換することなく、（ｉ．１）から生じた反応混合物を脱離反応を促進する試薬で処理して、式（Ｂ）
【００５９】
【化２７】
0005955837.tif 000028
の化合物を含有する反応混合物を得る。
【００６０】
文献によればピーターソンオレフィン化の第２のステップはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（三弗化ホウ素エーテラート）の使用を伴うので、本発明の更に大きな作用効果は、ＢＦ３エーテラートのような潜在的に危険な化学物質の使用がこの反応段階で完全に避けられることである。上で検討したように、（ｉ．１）においてＭＴＢＥを溶媒と使用しているならば、（ｉ．１）の後に溶媒交換することなく本発明方法を実施することは特に好ましい。
【００６１】
（ｉ．２）において反応を実施する温度に関して、式（Ｂ）の化合物を含有する反応混合物が得られるならば特別の限定はない。好ましくは、（ｉ．２）における処理を−２０〜＋７０℃の範囲の温度で実施する。好ましい温度範囲は、例えば−２０〜−１０℃、−１０〜０℃、０〜＋１０℃、＋１０〜＋２０℃、＋２０〜＋３０℃、＋３０〜＋４０℃、＋４０〜＋５０℃、＋５０〜＋６０℃、または＋６０〜＋７０℃である。
【００６２】
（ｉ．２）で使用される脱離反応を促進する試薬に関して、好ましくは（ｉ．１）の後に溶媒交換することなく式（Ｂ）の化合物が得られるならば特別の限定はない。好ましくは、試薬は酸または２つ以上の酸の混合物である。より好ましくは、試薬は無機酸または２つ以上の無機酸の混合物である。硫酸の使用が特に好ましい。好ましくは、硫酸を試薬として使用するならば、（ｉ．２）を実施する温度は＋４０〜＋５０℃の範囲である。
【００６３】
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、（ｉ．２）において溶媒を交換することなく（ｉ．１）から生じた反応混合物を脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（Ｂ）の化合物として化合物（Ｂａ）
【００６４】
【化２８】
0005955837.tif 000029
を含有する反応混合物を得る上に規定した方法に関する。
【００６５】
よって、更により好ましい実施形態によれば、本発明は、
（ｉ．１）式（Ａａ）
【００６６】
【化２９】
0005955837.tif 000030
の化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
【００６７】
【化３０】
0005955837.tif 000031
のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得、
（ｉ．２）溶媒ＭＴＢＥを交換することなく、生じた反応混合物を脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（Ｂａ）
【００６８】
【化３１】
0005955837.tif 000032
の化合物を含有する反応混合物を得る
ことを含む上に規定した方法に関する。
【００６９】
更により好ましい実施形態によれば、本発明は
（ｉ．１）式（Ａａ）
【００７０】
【化３２】
0005955837.tif 000033
の化合物を溶媒としてのＭＴＢＥ中、−１５〜＋５℃の範囲の温度で（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌと反応させて、中間体として式
【００７１】
【化３３】
0005955837.tif 000034
のβ−ヒドロキシシランを含有する反応混合物を得、
（ｉ．２）溶媒ＭＴＢＥを交換することなく、生じた反応混合物を＋４０〜＋５０℃の範囲の温度で脱離反応を促進する硫酸で処理して、式（Ｂａ）
【００７２】
【化３４】
0005955837.tif 000035
の化合物を含有する反応混合物を得る
ことを含む上に規定した方法に関する。
【００７３】
ステップ（ｉｉ）〜（ｖｉ．２）
上で検討した（ｉ．２）で得た反応混合物中に含まれている化合物から、式（Ｉ）の化合物をステップ（ｉｉ）〜（ｖｉ．２）において製造することが好ましい。よって、本発明の方法は、更に、
（ｉｉ）式（Ｂ）の化合物をマロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２と反応させて、式（Ｃ）
【００７４】
【化３５】
0005955837.tif 000036
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により適当に置換されている１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である）
の化合物を得；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）の化合物を還元して、式（Ｄ）
【００７５】
【化３６】
0005955837.tif 000037
の化合物を得；
（ｉｖ）式（Ｄ）の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｅ）
【００７６】
【化３７】
0005955837.tif 000038
の化合物を得；
（ｖ）式（Ｅ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（Ｆ）
【００７７】
【化３８】
0005955837.tif 000039
の化合物を得；
（ｖｉ．１）式（Ｆ）の化合物を溶媒、好ましくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中、好ましくはＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）の非存在下で、１，２，４−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と一緒に加熱し、生じた反応混合物を塩基で処理して、式（Ｉ）
【００７８】
【化３９】
0005955837.tif 000040
を有する化合物を得；
（ｖｉ．２）（ｖｉ．１）から得た反応混合物から適当な溶媒を用いる抽出により式（Ｉ）の化合物を分離する
ことを含む。
【００７９】
ステップ（ｉｉ）
本発明のステップ（ｉｉ）によれば、式（Ｂ）の化合物をマロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２（ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して場合により適当に置換されている１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である）と反応させることが好ましい。炭素原子の数は未置換アルキル残基の炭素原子を指す。好ましいアルキル基Ｒ１及びＲ２は１〜４個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。一層より好ましくは、アルキル基Ｒ１及びＲ２は１〜２個の炭素原子を有し、例えばメチルまたはエチルであり、エチルが特に好ましい。一層より好ましくは、アルキル基Ｒ１及びＲ２は未置換アルキル基である。
【００８０】
ステップ（ｉｉ）において、マロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２を適当な強塩基、好ましくは強アルカリ金属塩基の存在下で化合物（Ｂ）と反応させて、マロン酸エステルＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２から誘導されるそのアニオン−ＣＨ（ＣＯＯＲ１）（ＣＯＯＲ２）と反応させることが更に好ましい。アルカリ金属としてナトリウムが好ましい。適当な塩基は例えばＮａＨまたはＮａＯＨであり、ＮａＯＨが好ましい。ＮａＯＨは適当な形態で使用され得る。好ましい実施形態によれば、ＮａＯＨを固体として、例えばＮａＯＨフレークの形態で使用する。ステップ（ｉｉ）を実施する溶媒は、例えば上で検討した強塩基の特定の化学的性質に従って選択され得る。考えられる溶媒は、例えばＴＨＦ、ＤＭＳＯ等である。本発明によれば、ＤＭＳＯが好ましい。ステップ（ｉｉ）における反応を実施する温度は溶媒及び塩基に従って選択され得る。好ましい温度は０〜３５℃、より好ましくは２５〜３０℃の範囲である。
【００８１】
（ｉｉ）における反応の生成物、すなわち式（Ｃ）
【００８２】
【化４０】
0005955837.tif 000041
の化合物を（ｉｉ）で得た反応混合物から適当に分離することが好ましい。好ましい実施形態によれば、この分離は、化合物（Ｃ）を適当な溶媒を用いる抽出により分離するステップを含む。本発明によれば、適当な溶媒の中でシクロヘキサンが好ましい。
【００８３】
抽出から得た有機層を１つ以上のステップで洗浄してもよい。洗浄剤として、水及び水性塩基性溶液、例えばアルカリ金属塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム）の水溶液を挙げ得る。
【００８４】
ステップ（ｉｉｉ）
本発明の更に好ましい実施形態によれば、ステップ（ｉｉ）から得た式（Ｃ）の化合物を適当に還元して、式（Ｄ）
【００８５】
【化４１】
0005955837.tif 000042
の化合物を得る。
【００８６】
ステップ（ｉｉｉ）における還元は任意の適当な還元剤を伴う任意の適当な方法に従って実施され得る。本発明によれば、水素化物還元剤の使用が好ましい。適当な水素化物還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）またはトリエチルホウ素水素化リチウム（ＬｉＥｔ３ＢＨ）である。本発明の好ましい実施形態によれば、ＬｉＢＨ４がステップ（ｉｉｉ）において還元剤として使用される。
【００８７】
従来技術によれば、式（Ｃ）の化合物に対して少なくとも３モル当量のＬｉＢＨ４を使用しなければならない。ＷＯ  ９４／２５４５２のｐ．３１のセクション“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ５”を参照されたい。しかしながら、驚くことに、従来技術の教示に反して、還元剤ＬｉＢＨ４はマロン酸エステル化合物（Ｃ）に対して非常に少ない過剰量で使用され得る。本発明の改善された方法は式（Ｃ）の化合物に対して多くとも２モル当量のＬｉＢＨ４しか使用しない。このことは従来技術に比して少なくとも３３％の還元剤を節約することができる。よって、特に工業規模の方法に対して本発明は経済的及び環境的作用効果を与える。よって、本発明は、ＬｉＢＨ４を還元剤として使用し、この還元剤を好ましくは化合物（Ｃ）に対して多くとも２モル当量の量で使用する上に規定した方法に関する。
【００８８】
ステップ（ｉｉｉ）の反応を実施する溶媒に関して、式（Ｄ）の化合物が得られるならば特別の限定はない。好ましい溶媒は水、アルコール、及び水と少なくとも１つのアルコールの混合物からなる群から選択される。好ましいアルコールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールである。従って、溶媒は好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、エタノール、イソプロパノール、及び水とこれらのアルコールの少なくとも１つの混合物からなる群から選択され、より好ましくは水、イソプロパノール、及び水とイソプロパノールの混合物からなる群から選択される。
【００８９】
驚くことに、特にステップ（ｉｉｉ）で使用される最も好ましい還元剤ＬｉＢＨ４の場合、水とイソプロパノールの混合物が最も有利な溶媒であることが知見された。水は水素化物還元剤を分解することが公知であるという事実に反して、水の存在が本発明の方法のステップ（ｉｉｉ）において有利であることが知見された。いかなる理論にも束縛されるつもりはないが、これはある量の水が試薬ＬｉＢＨ４及び／またはその前駆体ＮａＢＨ４及びＬｉＣｌの溶解度を改善し、よって反応速度が速まり、還元剤の分解が過剰補償されるという事実のためであり得ると考えられる。
【００９０】
従って、もっと更なる実施形態によれば、ステップ（ｉｉｉ）で使用される溶媒は水を含んでおり、その溶媒は好ましくは１〜２０容量％、より好ましくは５〜１５容量％の水を含んでいる。
【００９１】
ステップ（ｉｉｉ）における反応を実施する温度は溶媒及び還元剤に従って選択され得る。好ましい温度は０〜４０℃、より好ましくは２０〜３５℃、より好ましくは２５〜３０℃の範囲である。
【００９２】
（ｉｉｉ）における還元の生成物、すなわち式（Ｄ）の化合物を（ｉｉｉ）で得た反応混合物から適当に分離することが好ましい。好ましい実施形態によれば、この分離は化合物（Ｄ）を適当な溶媒を用いる抽出により分離するステップを含む。本発明によれば、適当な溶媒の中でトルエンが好ましい。
【００９３】
ステップ（ｉｖ）
本発明のステップ（ｉｖ）によれば、式（Ｄ）の化合物を無水イソ酪酸を用いてアシル化して、式（Ｅ）
【００９４】
【化４２】
0005955837.tif 000043
の化合物を得ることが好ましい。
【００９５】
より好ましくは、（ｉｖ）におけるアシル化を、例えばＷＯ  ９７／２２７１０に記載されている方法と同様にして適当な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはトルエン、より好ましくはトルエン中、適当な酵素、好ましくはＮｏｖｏ  ＳＰ  ４３５酵素の存在下で実施する。トルエンを溶媒として選択することは、追加の溶媒を必要としないので抽出後処理においても有利である。アセトニトリルを溶媒とする場合、抽出後処理のために追加の不混和性溶媒を使用しなければならない。
【００９６】
ステップ（ｉｖ）におけるアシル化を実施する温度は溶媒、アシル化剤及び酵素に従って選択され得る。好ましい温度は−２０〜−５℃、より好ましくは−１５〜−１０℃、より好ましくは２５〜３０℃の範囲である。
【００９７】
得られた反応混合物を更に適当な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）で処理することが好ましい。
【００９８】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、式（Ｅ）の化合物を反応混合物から適当に結晶化させる。従って、本発明は、（ｉｖ）の後であって（ｖ）の前に、式（Ｅ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる上に規定した方法にも関する。結晶化は考えられる方法に従って実施し得る。好ましい実施形態によれば、式（Ｅ）の化合物をｎ−ヘプタンから結晶化させる。
【００９９】
ステップ（ｖ）
本発明のステップ（ｖ）によれば、式（Ｅ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、
式（Ｆａ）
【０１００】
【化４３】
0005955837.tif 000044
の化合物を得ることが好ましい。
【０１０１】
通常、ステップ（ｖ）における反応を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）またはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン，ＤＣＭ））中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で−２０〜＋３０℃の範囲の温度で実施することが可能である。ＷＯ  ９４／２５４５２  Ａ１，ｐ．１６及び３５を参照されたい。しかしながら、本発明では、反応を溶媒としての酢酸エチル中、塩基として炭酸水素ナトリウムを使用して適当に実施されることが知見された。よって、本発明は無害の塩基ピリジンで置換することができる方法を提供する。更に、反応を実施する温度は好ましくは０℃未満、より好ましくは−５℃以下、一層より好ましくは−１０℃以下であることが知見された。
【０１０２】
反応後、有機層を場合により適当にクエンチした後、場合により少なくとも１回洗浄してもよい。クエンチは例えば亜硫酸水素ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液を用いてなし得る。
【０１０３】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、ステップ（ｖ）において式（Ｆａ）の化合物、すなわちシス異性体をそのトランス異性体の式（Ｆｂ）
【０１０４】
【化４４】
0005955837.tif 000045
の化合物と一緒に得る上に規定した方法に関する。
【０１０５】
式（Ｆａ）及び（Ｆｂ）の化合物のこの混合物を以下において式（Ｆ）
【０１０６】
【化４５】
0005955837.tif 000046
の化合物と称する。
【０１０７】
本発明によれば、化合物（Ｆ）中、分子の好ましくは８０〜９５％、より好ましくは８５〜９５％が式（Ｆａ）のシス異性体として存在し、化合物（Ｆ）の分子の好ましくは２０〜５％、より好ましくは１５〜５％が式（Ｆｂ）のトランス異性体として存在している。
【０１０８】
従って、本発明は、更に、
（ｖ）式（Ｅ）の化合物を溶媒中、塩基の存在下でＣｌ２、Ｂｒ２及びＩ２からなる群から選択されるハロゲンＨａｌ２、好ましくはＩ２と反応させて、式（Ｆ）
【０１０９】
【化４６】
0005955837.tif 000047
の化合物を得る
ことを含む上に規定した方法にも関し、化合物（Ｆ）の分子の好ましくは８０〜９５％、より好ましくは８５〜９５％が式（Ｆａ）のシス異性体として存在し、化合物（Ｆ）の分子の好ましくは２０〜５％、より好ましくは１５〜５％が式（Ｆｂ）のトランス異性体として存在している。
【０１１０】
ステップ（ｖｉ．１）
本発明のステップ（ｖｉ．１）によれば、式（Ｆ）の化合物、すなわち特に式（Ｆａ）の化合物及び式（Ｆｂ）の化合物を適当な溶媒中、適当な１，２，４−トリアゾール塩と一緒に適当に加熱することが好ましい。好ましい１，２，４−トリアゾール塩はアルカリ金属塩であり、ナトリウム塩が特に好ましい。好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及びＤＭＳＯであり、ＤＭＳＯが好ましい。
【０１１１】
ステップ（ｖｉ．１）において反応混合物を加熱する温度は好ましくは＋７０〜＋１００℃、好ましくは＋８０〜＋９５℃、より好ましくは＋８５〜＋９０℃の範囲である。
【０１１２】
トリアゾール塩との前記反応に関して、ＷＯ  ９４／２５４５２は加熱を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で実施しなければならないと教示している。ＷＯ  ９４／２５４５２，ｐ．１７のステップ（１）及びｐ．３９のステップ（ｂ）を参照されたい。驚くことに、ＷＯ  ９４／２５４５２の教示に反して、ステップ（ｖｉ．１）における式（Ｆ）の化合物の加熱をＤＰＭＵの非存在下で実施し得ることを知見した。よって、本発明のかなり改善された方法によれば、単純化した溶媒系が提供され、好ましい実施形態によれば溶媒系はＤＭＳＯのみから、すなわちＷＯ  ９４／２５４５２に教示されている必須の２化合物系とは対照的にたった１つの溶媒化合物から構成されている。
【０１１３】
次いで、加熱して得られた混合物をエステル部分のけん化を促進するために適当な塩基で処理することが好ましい。前記塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸水素塩及びアルカリ土類金属炭酸塩である。アルカリ金属塩基が好ましい。好ましくは、塩基を水性及び／またはアルコール性媒体に添加する。適当なアルコールは１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜２個の炭素原子を含有しているアルコールである。本発明によれば、好ましい塩基はメタノールの存在下で、好ましくは水溶液として使用される水酸化ナトリウムであることが好ましいことが知見された。
【０１１４】
本発明によれば、ステップ（ｖｉ．１）において式（Ｉ）
【０１１５】
【化４７】
0005955837.tif 000048
の化合物が得られ、分子の好ましくは８０〜９５％、より好ましくは８５〜９５％が式（ＩＩ）
【０１１６】
【化４８】
0005955837.tif 000049
のシス異性体として存在し、分子の好ましくは２０〜５％、より好ましくは１５〜５％が式（ＩＩＩ）
【０１１７】
【化４９】
0005955837.tif 000050
のトランス異性体として存在している。
【０１１８】
従来技術によれば、本発明のステップ（ｖｉ．１）に相当する反応ステップの後に、式（Ｉ）の化合物、よって式（ＩＩ）の化合物をクロマトグラフィーにより分離することが必要である。ＷＯ  ９４／２５４５２，ｐ３９のステップ（ｂ）を参照されたい。すなわち、従来技術はコスト及び時間がかかる精製を実施しなければならないことを明白に教示しており、このために公知方法はその工業規模での適用に関してかなり不利となる。
【０１１９】
従来技術の教示に反して、ステップ（ｖｉ．１）及び（ｖｉ．２）における抽出、場合によりステップ（ｖｉｉ）における結晶化、及び下記するステップ（２）における本発明の塩形成の特定のシーケンスを実施するならば、本発明では上記したクロマトグラフィーによる分離が不要であることを知見した。よって、この改変は従来技術方法に比してかなりの改善に相当する。
【０１２０】
ステップ（ｖｉ．２）
本発明のステップ（ｖｉ．２）によれば、ステップ（ｖｉ．１）から得た混合物中に含まれている式（Ｉ）
【０１２１】
【化５０】
0005955837.tif 000051
の化合物、特に式（ＩＩ）
【０１２２】
【化５１】
0005955837.tif 000052
の化合物及び式（ＩＩＩ）
【０１２３】
【化５２】
0005955837.tif 000053
の化合物を適当に、好ましくは適当な溶媒への抽出により分離する。
【０１２４】
本発明によれば、好ましい溶媒は極性水不混和性溶媒である。より好ましくは、溶媒はエステル（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、トルエン、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、一層より好ましくはメチルテトラヒドロフランである。
【０１２５】
ステップ（ｖｉｉ）
上述したように、本発明の方法は、更に式（Ｉ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させる追加ステップ（ｖｉｉ）を含み得る。次いで、こうして得た少なくとも部分的に結晶性の化合物を第１の適当な溶媒と混合する。
【０１２６】
従って、本発明は、（１）において式（Ｉ）の化合物を得る方法が更に
（ｖｉｉ）（ｖｉ．２）の後に、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化させることを含む上記した方法にも関し、式（Ｉ）の化合物を場合により適当な貧溶媒を添加することにより溶媒から結晶化させることが好ましく、溶媒は好ましくは（ｖｉ．２）で使用した溶媒または溶媒混合物であり、貧溶媒は好ましくは飽和または不飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタン）、またはその２つ以上の混合物である。
【０１２７】
結晶化後、結晶化させた（Ｉ）の化合物、特に結晶化させた式（ＩＩ）の化合物及び結晶化させた式（ＩＩＩ）の化合物を母液から例えば適当な濾過により分離することが好ましく、適当な洗浄剤で少なくとも１回洗浄することが好ましい。好ましい洗浄剤は結晶化のために使用した溶媒混合物及び上で検討した貧溶媒である。前記の好ましい分離の後に、結晶化させた式（Ｉ）の化合物、特に結晶化させた式（ＩＩ）の化合物及び結晶化させた式（ＩＩＩ）の化合物を適当な乾燥条件下で乾燥することが好ましい。真空乾燥が好ましく、温度は好ましくは２０〜５０℃、より好ましくは３０〜４５℃の範囲である。
【０１２８】
本発明の方法によれば、上記したように、式（ＩＩ）の結晶性キラル化合物、すなわちシス異性体
【０１２９】
【化５３】
0005955837.tif 000054
がそのジアステレオマー体の式（ＩＩＩ）の結晶性化合物、すなわちトランス異性体
【０１３０】
【化５４】
0005955837.tif 000055
との混合物として得られ得る。
【０１３１】
本発明の方法の好ましい方法条件によれば、ステップ（ｖｉｉ）後に得た結晶化させた式（Ｉ）
【０１３２】
【化５５】
0005955837.tif 000056
の化合物は、好ましくは８０〜９５％、より好ましくは８５〜９５％のシス異性体（ＩＩ）、及び好ましくは２０〜５％、より好ましくは１５〜５％のトランス異性体（ＩＩＩ）を含有している。
【０１３３】
更に、本発明のステップ（１）によれば、式（Ｉ）の化合物は第１の適当な溶媒中に用意され、これを第２の適当な溶媒中に含まれているＨＣｌで処理する。
【０１３４】
通常、第２の適当な溶媒中に含まれているＨＣｌで処理すると式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩が得られるならば、第１の適当な溶媒の化学的性質に関して特別の限定はない。本発明によれば、ステップ（１）に従って式（Ｉ）の化合物が含まれている好ましい溶媒は有機溶媒、好ましくはアルコール及び／またはアルコールの前駆体、エーテル、ケトン、エステルまたはその２つ以上の混合物である。本発明に関連して使用されている用語「アルコールの前駆体」は、ステップ（１）、またはステップ（１）及び（２）における方法条件下でそこからアルコールが形成される化合物を指す。例えば、用語「アルコールの前駆体」を例示するために、環状エーテル化合物ジオキサン、メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランが挙げられ、これらは酸性条件下で少なくとも部分的にそれぞれの開環アルコールとして存在している。
【０１３５】
本発明のもっと更なる実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が含まれている第１の適当な溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択され、第２の溶媒はジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、メタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール及びトルエンからなる群から選択される。
【０１３６】
通常、第１の適当な溶媒として２つ以上のそれぞれの溶媒の混合物が使用され得る。通常、第２の適当な溶媒としても２つ以上のそれぞれの溶媒の混合物が使用され得る。
【０１３７】
ステップ（２）−シス異性体に関する純度の上昇
驚くことに、第１の適当な溶媒と第２の適当な溶媒の特定の組合せにより、ステップ（１）及び（２）において、特にステップ（２）の後に結晶化を実施したならば、シス異性体（ＩＩ）対トランス異性体（ＩＩＩ）の比を上昇させることができることが知見された。特に、ステップ（１）において用意する式（Ｉ）の化合物が８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％のシス異性体（ＩＩ）、及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％のトランス異性体（ＩＩＩ）を含有している場合には、従来技術に記載されている時間及びコストがかかる勾配カラムクロマトグラフィーを使用せずに、この特定の溶媒の組合せが簡単な結晶化手段によりシス異性体（ＩＩ）対トランス異性体（ＩＩＩ）の比の上昇を達成させることができる。本発明のこの特定実施形態によれば、第１及び／または第２の溶媒はアルコール及び／またはアルコールの前駆体を含む。
【０１３８】
従って、本発明は、第１及び／または第２の溶媒がアルコール及び／またはアルコールの前駆体を含む上に規定した方法にも関する。
【０１３９】
一層より好ましくは、特に好ましい実施形態はＭＩＢＫである第１の適当な溶媒とＴＨＦである第２の適当な溶媒の組合せであることが知見された。更に、もっと別の特に好ましい実施形態はｎ−ブタノールを第１及び第２の適当な溶媒として使用することであることが知見された。
【０１４０】
通常、ステップ（２）における処理を実施する温度に関する限り特別の限定はない。使用する溶媒の沸点に応じて、好ましい温度は２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５５〜６５℃の範囲である。ステップ（１）から得た混合物の温度はステップ（２）を実施する温度と比較して高くても、低くても、または実質的に同一であってもよい。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（１）において用意した式（Ｉ）の化合物と第１の適当な溶媒の混合物をステップ（２）を実施する温度に加熱した後、ＨＣｌを含む第２の適当な溶媒を添加する。用語「ＨＣｌを含む第２の適当な溶媒」は、第２の適当な溶媒を添加する前にＨＣｌの少なくとも一部をステップ（１）から得た混合物に添加する実施形態、または第２の適当な溶媒を添加した後にＨＣｌの少なくとも一部をステップ（１）から得た混合物に添加する実施形態を必ずしも排除しない。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（２）における処理のために必要なＨＣｌは第２の適当な溶媒中に実質的に完全に含まれており、よってステップ（１）から得た混合物に第２の適当な溶媒と一緒に添加される。
【０１４１】
通常、ステップ（２）の後、特にステップ（２）後の結晶化の後にシス異性体（ＩＩ）対トランス異性体（ＩＩＩ）の比がステップ（１）で使用した式（Ｉ）の化合物の比に比較して上昇しているならば、任意の量のＨＣｌを使用することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、第２の溶媒中に含まれているＨＣｌをステップ（２）において式（Ｉ）の化合物に対して１．０：１〜２．０：１、好ましくは１．１：１〜１．８：１、より好ましくは１．２：１〜１．７：１、より好ましくは１．３：１〜１．５：１の範囲のモル比ＨＣｌ：（Ｉ）で使用する。
【０１４２】
上で検討したように、ＨＣｌは本発明方法のステップ（２）で使用される第２の溶媒中に含まれている。驚くことに、ＨＣｌを他の酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸または他の有機酸で置換することができないことが知見された。従って、本発明の考えられる実施形態によれば、第２の溶媒に酸性成分としてＨＣｌのみを含有させてステップ（２）を実施する。
【０１４３】
上述したように、ステップ（２）の後に、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を少なくとも部分的に結晶化させることが好ましい。これに関連して、ステップ（２）中に結晶化を少なくとも部分的に達成する実施形態が含まれる。結晶化を適当に開始させるために結晶種を添加してもよい。しかしながら、本発明では、結晶種の添加は不要であり、結晶種を添加しない結晶化が好ましい。
【０１４４】
通常、結晶化を実施する温度は使用する溶媒に合わせる。本発明の好ましい実施形態によれば、温度は２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５５〜６５℃の範囲である。その後、生じた混合物を予設定した温度まで連続的に冷却することが好ましく、冷却は連続的、または２つ以上のステップで段階的に実施され得る。本発明の実施形態によれば、混合物を最終的に冷却する予設定した温度は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲である。
【０１４５】
結晶化後、高いシス異性体（ＩＩ）対トランス異性体（ＩＩＩ）の比を示す式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を母液から例えば適当に濾過することにより分離することが好ましく、適当な洗浄剤を用いて少なくとも１回洗浄することが好ましい。好ましい洗浄剤は、例えば上記した第１の適当な溶媒の１つであり、ＭＴＢＥが特に好ましい。従って、本発明は、更に、
（２ａ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を好ましくは濾過により分離した後、場合により適当な溶媒、好ましくはＭＴＢＥを用いて洗浄することを含む上に規定した方法にも関する。
【０１４６】
前記した好ましい分離の後に、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を適当な乾燥条件下で乾燥することが好ましい。真空中での乾燥が好ましく、温度は好ましくは３０〜５５℃、より好ましくは４０〜５０℃の範囲である。
【０１４７】
上述したように、ステップ（１）において出発物質として使用される式（Ｉ）の化合物は通常８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％のシス異性体（ＩＩ）、及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％のトランス異性体（ＩＩＩ）を含有している。このような化合物（Ｉ）を使用する場合、ステップ（２）におけるＨＣｌ処理及び上に規定した結晶化から得た式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩は９５％以上、好ましくは少なくとも９６％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び５％未満、好ましくは多くとも４％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩が少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％、好ましくは多くとも２％、より好ましくは多くとも１％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有していることが一層より好ましい。
【０１４８】
よって、従来技術と比較して、本発明は式（ＩＩ）のシス異性体に関して式（Ｉ）の化合物を精製するかなり単純化した方法を提供する。特に抗真菌剤、特にポサコナゾールを製造するための式（Ｉ）の精製されている化合物の好ましい使用に関して、従来技術の複雑な精製を避けるこの方法の改善により直接大規模化することができる。
【０１４９】
ステップ（３）−固体抽出により純度を更に上昇させる
ステップ（２）から得た式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩の純度及び式（ＩＩ）のシス異性体に関するその後の結晶化がその後の使用、例えば抗真菌剤、好ましくは式（ＶＩＩＩ）
【０１５０】
【化５６】
0005955837.tif 000057
の化合物を製造するための使用の要件を満たしていない場合には、本発明は式（Ｉ）の化合物の純度を上昇させる追加の本発明のステップを提供する。本発明のこの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を更に適当な固体抽出段階に少なくとも１回かけ、そこから式（ＩＩ）のシス異性体の含量が更に増加し、式（ＩＩＩ）のトランス異性体の含量が更に減少した式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩が得られる。従って、本発明は、更に、
（３）式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を好ましくはＭＩＢＫを含む適当な溶媒を用いる固体抽出にかけて式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を得、これにより式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩の含量を増加させることを含む上に規定した方法にも関する。
【０１５１】
少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を固体抽出にかける本発明の段階を詳細に検討する前に、通常本発明のステップ（３）はシス異性体の純度がステップ（１）及び（２）において上昇しなかった式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩に基づいても実施され得ることが注目される。また、こうした式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の本発明の製造及び本発明の固体抽出の組合せにより、式（ＩＩ）のシス異性体に関して高い純度を有する式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を容易に得ることができる。
【０１５２】
特に、こうした本発明の反応ステップの組合せにより、通常８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％のシス異性体（ＩＩ）、及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％のトランス異性体（ＩＩＩ）を含有している出発物質をステップ（１）において使用することができる。このような化合物（Ｉ）を使用し、ステップ（１）及び（２）において式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩の精製の向上が達成されないならば、ステップ（２）におけるＨＣｌ処理及び上に規定した結晶化から得た式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩は８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％のシス異性体（ＩＩ）のＨＣｌ塩、及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％のトランス異性体（ＩＩＩ）のＨＣｌ塩を含有している。ステップ（３）における本発明の固体抽出後、（３）から得た式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩は少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％、好ましくは多くとも２％、より好ましくは多くとも１％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している。
【０１５３】
ステップ（３）後、（３）から得た式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩の純度及び式（ＩＩ）のシス異性体のその後の単離がその後の使用、例えば抗真菌剤、好ましくは式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための使用の要件を満たしていないならば、通常ステップ（３）に従う追加固体抽出ステップを１回以上実施することができる。
【０１５４】
（ＩＩ）の純度を全くまたは実質的に全く上昇させないステップ（２）
ステップ（１）及び（２）においてシス異性体（ＩＩ）の純度の上昇が全くまたは実質的に全く達成されないならば、ステップ（１）及びステップ（２）で使用する溶媒に関する限り特別の限定はない。特に、シス：トランス比を上昇させる本発明の実施形態に反して、ステップ（１）及び（２）で使用する第１及び／または第２の溶媒がアルコールまたはアルコールの前駆体を含んでいる必要がない。ステップ（１）及び（２）で使用しようとするアルコールまたはアルコールの前駆体以外の考えられる好ましい溶媒について、それぞれ上の検討を参照されたい。
【０１５５】
ステップ（２）においてシス異性体（ＩＩ）の純度の上昇が全くまたは実質的に全く達成されない本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物をステップ（１）において第１の適当な溶媒としてのアセトン中で用意する。化合物をアセトンとは異なる溶媒中で得る方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造するならば、適当な溶媒交換が好ましい。上記したように、式（Ｉ）の化合物は好ましくはステップ（ｉ．１）〜（ｖｉ．２）を含む方法により、より好ましくはステップ（ｖｉｉ）において結晶化させることなく得られ、なお更に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は溶媒としてのメチルテトラヒドロフラン中で得られる。よって、式（Ｉ）の化合物を本発明のステップ（２）にかける前にメチルテトラヒドロフランをアセトンで適当に交換することが好ましい。
【０１５６】
通常、シス異性体の純度の上昇が達成されないならば、ステップ（２）における処理を実施する温度に関する限り特別の限定はない。使用する溶媒の沸点に応じて、好ましい温度は０〜１００℃の範囲である。ステップ（１）から得た混合物の温度は、ステップ（２）を実施する温度と比較して高くても、低くても、または実質的に同じであってもよい。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（１）において用意した式（Ｉ）の化合物と第１の適当な溶媒の混合物をステップ（２）を実施する温度に加熱し、その後ＨＣｌを含む第２の適当な溶媒を添加する。用語「ＨＣｌを含む第２の適当な溶媒」は、第２の適当な溶媒を添加する前にステップ（１）から得た混合物にＨＣｌの少なくとも一部を添加する実施形態、または第２の適当な溶媒を添加した後にステップ（１）から得た混合物にＨＣｌの少なくとも一部を添加する実施形態を必ずしも排除しない。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（２）における処理のために必要なＨＣｌは第２の適当な溶媒中に実質的に完全に含まれており、よって第２の適当な溶媒と一緒にステップ（１）から得た混合物に添加される。
【０１５７】
通常、任意の量のＨＣｌを使用することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、第２の溶媒中に含まれているＨＣｌをステップ（２）において式（Ｉ）の化合物に対して１．０：１〜３．０：１、好ましくは１．５：１〜２．５：１、より好ましくは２．０：１〜２．２：１の範囲のモル比ＨＣｌ：（Ｉ）で使用する。
【０１５８】
既に上で検討したように、ＨＣｌは本発明方法のステップ（２）で使用される第２の溶媒中に含まれている。驚くことに、ＨＣｌを他の酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸または他の有機酸で置換することができないことが知見された。従って、本発明の考えられる実施形態によれば、ステップ（２）を第２の溶媒に酸成分としてＨＣｌのみを含有させて実施する。
【０１５９】
上述したように、ステップ（２）の後に式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を少なくとも部分的に結晶化させることが好ましい。これに関連して、結晶化をステップ（２）中に少なくとも部分的に達成する実施形態が含まれる。結晶化を適当に開始させるために結晶種を添加してもよい。しかしながら、本発明では結晶種の添加は不要であり、結晶種を添加しない結晶化が好ましい。
【０１６０】
通常、結晶化を実施する温度は使用する溶媒に合わせる。本発明の好ましい実施形態によれば、温度は２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５５〜６５℃の範囲である。その後、生じた混合物を予設定した温度まで冷却することが好ましく、冷却は連続的、または２つ以上のステップで段階的に実施され得る。本発明の実施形態によれば、混合物を最終的に冷却する予設定した温度は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲である。
【０１６１】
結晶化後、出発物質と同一または実質的に同一のシス異性体（ＩＩ）対トランス異性体（ＩＩＩ）の比を示す式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩、すなわち８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を母液から例えば適当に濾過することにより分離することが好ましく、適当な洗浄剤を用いて少なくとも１回洗浄することが好ましい。好ましい洗浄剤は、例えば上記した溶媒の１つであり、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）が好ましく、ＭＴＢＥが特に好ましい。従って、本発明は、更に、
（２ｂ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を好ましくは濾過により分離した後、場合により適当な溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、より好ましくはＭＴＢＥを用いて洗浄することを含む上に規定した方法にも関する。
【０１６２】
前記した好ましい分離の後に、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を適当な乾燥条件下で乾燥することが好ましい。真空中での乾燥が好ましく、温度は好ましくは３０〜５５℃、より好ましくは４０〜５０℃の範囲である。
【０１６３】
ステップ（３）の詳細
上述したように、本発明方法においてステップ（１）及び（２）においてシス：トランス比が上昇し、シス異性体のこの上昇した純度が式（Ｉ）の化合物のその後の使用の特別の要件を満たしてないならば、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を固体抽出にかけるステップ（３）を少なくとも１回実施し得る。通常、ステップ（１）及び（２）においてシス：トランス比が少なくとも９７：３、好ましくは少なくとも９８：２、より好ましくは少なくとも９８．５：１．５、一層より好ましくは少なくとも９９：１の値に上昇したならば、多くの場合１回以上の追加ステップ（３）を実施する必要がない。ステップ（１）及び（２）の後にシス：トランス比の上昇が達成されないか達成されそうにないならば、またシス：トランス比が９７：３未満の比にしか上昇しないならば、ステップ（１）及び（２）の後にステップ（３）を少なくとも１回実施することが特に本発明の好ましい実施形態である。
【０１６４】
上に規定したように、ステップ（３）は、
（３）式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を好ましくはＭＩＢＫを含む適当な溶媒を用いる固体抽出にかけて式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を得、これにより式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩の含量を高めることを含む。
【０１６５】
通常、あらゆる適当な溶媒または溶媒の混合物をステップ（３）で使用し得る。特に好ましい実施形態によれば、ステップ（３）で使用される溶媒または溶媒混合物はＭＩＢＫを含む。従って、ステップ（３）においてＭＩＢＫは単一溶媒として、または適当な溶媒混合物中の溶媒として使用され得る。本発明の固体抽出が実施され得るならば、溶媒混合物の他の成分に関して特別の限定はなく、好ましい溶媒混合物はＭＩＢＫに加えて少なくとも１つのアルコール、少なくとも１つのアルコールの前駆体、または少なくとも１つのアルコールと少なくとも１つのアルコールの前駆体を含む。用語「アルコールの前駆体」については、上のその定義を参照されたい。一層より好ましくは、ステップ（３）で使用される溶媒混合物はＭＩＢＫ及び少なくとも１つのアルコール、少なくとも１つのアルコールの前駆体、または少なくとも１つのアルコールと少なくとも１つのアルコールの前駆体から構成される。より好ましくは、ステップ（３）で使用される溶媒混合物はＭＩＢＫ及び少なくとも１つのアルコール、一層より好ましくはＭＩＢＫ及び１つのアルコールから構成される。この少なくとも１つのアルコールに関して特別の限定はないが、ブタノール、特にｎ−ブタノールが特に好ましい。
【０１６６】
ＭＩＢＫ対アルコール、好ましくはブタノール、一層より好ましくはｎ−ブタノールのモル比に関する限り、特別の限定はない。好ましい実施形態によれば、ステップ（３）で使用される溶媒混合物中に使用されるＭＩＢＫ対アルコールのモル比は０．５：１〜１０：１、好ましくは０．７５：１〜５：１、より好ましくは０．９５：１〜１．０５：１の範囲である。
【０１６７】
通常、ステップ（３）で使用される溶媒または溶媒混合物中の式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の濃度は達成しようとする精製の特別の必要性に適合され得る。好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の濃度は０．２５〜０．７５、好ましくは０．５５〜０．６５ｍｏｌ／Ｌ−溶媒または溶媒混合物の範囲である。
【０１６８】
通常、固体抽出を実施する温度は使用する溶媒または溶媒混合物に合わせる。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（３）における固体抽出は２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５５〜６５℃の範囲の温度で実施する。
【０１６９】
その後、生じた混合物を予設定した温度に冷却することが好ましく、冷却は連続的、または２つ以上のステップで段階的に実施され得る。本発明の実施形態によれば、混合物を最終的に冷却する予設定した温度は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲である。
【０１７０】
高いシス異性体（ＩＩ）対トランス異性体（ＩＩＩ）の比を示す式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を固体抽出から得た混合物から例えば適当に濾過することにより単離することが好ましく、適当な洗浄剤を用いて少なくとも１回洗浄することが好ましい。好ましい洗浄剤は、例えば上記した溶媒の１つであり、ジエチルエーテル及び／またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が特に好ましい。従って、本発明は、更に、
（３ａ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を（３）から得た混合物から好ましくは濾過により単離した後、場合により適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて洗浄することを含む上に規定した方法に関する、
【０１７１】
前記した好ましい単離の後に、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を適当な乾燥条件下で乾燥することが好ましい。真空中での乾燥が好ましく、温度は好ましくは３０〜５５℃、より好ましくは４０〜５０℃の範囲である。
【０１７２】
乾燥ステップの前または後に、本発明に従う方法は、ステップ（３）またはステップ（３ａ）から得た少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩を固体抽出にかける少なくとも１つの追加ステップを含み得る。追加の１回以上の固体抽出の一般的及び好ましい条件に関しては、上記ステップ（３）及び（３ａ）の検討を参照されたい。従って、本発明は、更にステップ（３ａ）から得たＨＣｌ塩を上に規定した方法に従って固体抽出にかけた後、好ましくはこうして得たＨＣｌ塩をステップ（３ａ）に関連して検討した方法に従って単離することを含むステップ（３）及び（３ａ）を含む上に規定した方法にも関する。
【０１７３】
上述したように、ステップ（３）で出発物質として使用される式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩は通常８０％〜９７％未満、好ましくは８５％〜９７％未満のシス異性体（ＩＩ）のＨＣｌ塩、及び２０％〜３％以上、好ましくは１５％〜３％以上のトランス異性体（ＩＩＩ）のＨＣｌ塩を含有している。このような式（Ｉ）の化合物を使用する場合、ステップ（３）における固体抽出及び上に規定した単離から得た式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化させたＨＣｌ塩は少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％、好ましくは多くとも２％、より好ましくは多くとも１％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している。
【０１７４】
よって、ステップ（１）及び（２）と非常に上昇したシス：トランス比をもたらすその後の結晶化を適当に組合せた後、場合により本発明の固体抽出を少なくとも１回実施することにより、またはステップ（１）及び（２）を比較的一般的な組合せた後に特に好ましくは本発明の固体抽出を少なくとも１回実施することにより、いずれの場合も式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩である主要化合物に基づいて式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）のシス異性体に関して精製するかなり単純化した方法を提供することができることが知見された。特に、抗真菌剤、特にポサコナゾールを製造するための式（Ｉ）の精製した化合物の好ましい使用に関して、従来技術の複雑な精製を避けるこの方法の改善により直接大規模化することができる。
【０１７５】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【０１７６】
【化５７】
0005955837.tif 000058
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の化合物の好ましくは結晶性の塩酸（ＨＣｌ）塩にも関し、式（Ｉ）の前記化合物は式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【０１７７】
【化５８】
0005955837.tif 000059
を含有している。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態によれば、好ましくは結晶性のＨＣｌ塩は少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩、及び多くとも３％、好ましくは多くとも２％、より好ましくは多くとも１％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している。
【０１７９】
よって、特に、本発明は、少なくとも部分的に結晶性の、好ましくは結晶性のＨＣｌ塩が少なくとも９９％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び多くとも１％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体を含有している式（ＩＩ）（式中、Ｙ１及びＹ２はＦである）のシス異性体に関して高純度の式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性の、好ましくは結晶性のＨＣｌ塩に関する。
【０１８０】
本明細書中に記載されている式（Ｉ）（式中、Ｙ１及びＹ２はＦである）の化合物の結晶性のＨＣｌ塩が少なくとも以下の反射を含む以下のＸ線回折パターンを示すことが好ましい。
【０１８１】
【表１】
0005955837.tif 000060
ここで、１００％はＸ線回折パターン中の最大ピークの強度を示す。
【０１８２】
加えて、本発明は、上に規定した方法により得ることができるかまたは得られる式（Ｉ）
【０１８３】
【化５９】
0005955837.tif 000061
（式中、Ｙ１及びＹ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである）
の化合物の好ましくは少なくとも部分的に結晶性の塩酸（ＨＣｌ）塩に関する。
【０１８４】
上記したように、高いシス：トランス比を示す式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩を抗真菌剤を製造するため、好ましくはポサコナゾール、すなわち式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための出発物質として好ましく使用され得る。特に、少なくとも９９％の式（ＩＩ）に従うシス異性体を含有している式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩が特に適している。
【０１８５】
従って、本発明は、少なくとも９９％の式（ＩＩ）
【０１８６】
【化６０】
0005955837.tif 000062
に従うシス異性体のＨＣｌ塩を含有している上に規定した式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩の抗真菌剤、好ましくはＹ１及びＹ２の両方がＦである場合には式（ＶＩＩＩ）
【０１８７】
【化６１】
0005955837.tif 000063
の化合物を製造するための使用にも関する。
【０１８８】
また、本発明は、少なくとも９９％の式（ＩＩ）
【０１８９】
【化６２】
0005955837.tif 000064
に従うシス異性体のＨＣｌ塩を含有している上に規定した式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩の抗真菌剤、好ましくはＹ１及びＹ２の両方がＦである場合には式（ＶＩＩＩ）
【０１９０】
【化６３】
0005955837.tif 000065
の化合物を製造するための使用にも関する。
【０１９１】
また、本発明は、抗真菌剤、好ましくは式（ＶＩＩＩ）
【０１９２】
【化６４】
0005955837.tif 000066
の化合物の製造方法にも関し、少なくとも９９％の式（ＩＩ）
【０１９３】
【化６５】
0005955837.tif 000067
に従うシス異性体のＨＣｌ塩を含有している上に規定した式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性のＨＣｌ塩を出発物質として使用し、Ｙ１及びＹ２の両方がＦであることが好ましい。
【０１９４】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を式（ＩＶ）
【０１９５】
【化６６】
0005955837.tif 000068
に従うそのトシラートに変換し、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）
【０１９６】
【化６７】
0005955837.tif 000069
の化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【０１９７】
【化６８】
0005955837.tif 000070
の化合物を得、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）
【０１９８】
【化６９】
0005955837.tif 000071
の化合物と適当に反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む前記使用、前記使用方法または前記方法に関し、式（ＶＩＩ）の化合物中のＲはＨ、または好ましくは−ＳｉＲａａＲｂｂＲｃｃ（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは同一または異なり、場合により適当に置換されているアルキル及びアリール残基からなる群から選択される）及び場合により置換されているアルキル、アリール、アルカアリールまたはアルアルキル残基からなる群から選択される適当なヒドロキシル保護基であり、Ｒは好ましくＨである。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩を式（ＩＶ）
【０２００】
【化７０】
0005955837.tif 000072
に従うそのトシラートに変換に関する限り、特別の限定はない。本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の少なくとも部分的に結晶性の、好ましくは結晶性の塩を適当な液体、最も好ましくはジクロロメタン（ＤＣＭ）中に懸濁させて用意する。この懸濁液に対して、好ましくは少なくとも１つの適当な有機窒素塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及び／または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））を添加する。生じた混合物に適当なｐ−トルエンスルホニル含有化合物（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ））を１０〜４０℃の好ましい温度で添加し、好ましくは１〜６時間反応させる。得られた式（ＩＶ）の化合物を含有する反応混合物を適当に抽出することが好ましく、場合により適当に濃縮した後得られた有機層から式（ＩＶ）の化合物を固体として得、これを場合により適当に乾燥してもよく、その後更に中間処理することなく上記した式（Ｖ）の化合物と反応させるための出発物質として使用することが好ましい。
【０２０１】
従来技術と比較して、本発明の高いシス：トランス比を有する式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の製造を介する本発明に従う精製のためのかなり単純化した方法により、式（ＶＩ）の化合物を製造するためにトシラートのカラムクロマトグラフィーによる複雑な精製をすることなしに式（ＩＶ）のトシラートを直接使用することができる。よって、本発明に従う式（Ｉ）の化合物の新規ＨＣｌ塩を適当に製造することにより、抗真菌剤、特にポサコナゾールを製造するための全方法が特に大量製造に関する限り単純化される。
【０２０２】
従って、本発明は、式（ＩＩ）のシス異性体及び式（ＩＩＩ）のトランス異性体
【０２０３】
【化７１】
0005955837.tif 000073
のジアステレオマーの混合物をシス異性体に関して精製するための、好ましくは８０〜９５％、好ましくは８５〜９５％の式（ＩＩ）のシス異性体及び２０〜５％、好ましくは１５〜５％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体を含有しているジアステレオマー混合物を精製して少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の式（ＩＩ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び多くとも３％、好ましくは多くとも２％、より好ましくは多くとも１％の式（ＩＩＩ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有している精製混合物を得るための上に規定した式（Ｉ）の化合物の塩酸（ＨＣｌ）塩の製造方法に使用にも関する。
【０２０４】
本発明を下記実施例により更に説明する。
【実施例】
【０２０５】
［実施例１］：式（Ｉ）の化合物の製造
（ａ）式（Ｂａ）の化合物の製造
Ｍｇ（３．８ｇ）をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液の温度は５５℃であった。次いで、システムを乾燥させるために前のバッチからのＭＴＢＥ中のグリニャール試薬（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌ（０．５ｇ）を添加した（第１のバッチに対してグリニャール試薬を利用しないならば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから１．０Ｍ溶液として市販されているジエチルエーテル中の（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌ（ＣＡＳ登録番号：１３１７０−４３−９）を使用し得る）後、クロロメチルトリメチルシラン（ＣＭ−ＴＭＳ；ＣＡＳ登録番号：２３４４−８０−１；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１．０ｍｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（４３ｍｌ）中にＣＭ−ＴＭＳ（１４ｍｌ）を含む溶液を５５℃の温度で２時間かけてゆっくり添加した。混合物を５５℃で２時間撹拌した後、−１０℃の温度まで冷却した。その後、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）中の市販の式（Ａａ）の化合物（ＣＡＳ登録番号：５１３３６−９４−８；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１０．０ｇ）を添加し、温度を０〜−１０℃の範囲に保持した。反応混合物を塩化アンモニウムの２０％（ｗ／ｖ）水溶液でクエンチした。得られた有機層を塩化アンモニウムの２０％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した。次いで、こうして洗浄した有機層を水で洗浄した。
【０２０６】
有機層に濃硫酸（１１．０ｍｌ）を添加し、温度を２５〜３０℃で保持した。次いで、反応混合物を４５〜５０℃の温度で３時間撹拌した。その後、反応混合物を２０℃まで冷却し、水（２５ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの９％（ｗ／ｖ）水溶液で抽出した後、水で洗浄した。洗浄した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、式（Ｂａ）の化合物を油状物として得た。
【０２０７】
収量は９．４ｇであり、理論値の９５％に相当した。
【０２０８】
（ｂ）式（Ｃ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ、及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）の化合物の製造
式（Ｂａ）の化合物（油状物として，（ａ）に従って得た）（１０．０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に撹拌しながら溶解した。次いで、ＮａＯＨフレーク（３．２ｇ）及びマロン酸ジエチル（２４．０ｍｌ）を添加した。生じた懸濁液を２５〜３０℃で５時間撹拌した。その後、水（１００ｍｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。こうして得た溶液を２５〜３０℃でシクロヘキサン（８０ｍｌ）で抽出した。層を分離した後、水性層を２５〜３０℃でシクロヘキサン（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨの５％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。洗浄後、有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、標記化合物を油状物として得た。
【０２０９】
収量は１５．０ｇであり、理論値の９０．０％に相当した。
【０２１０】
（ｃ）式（Ｄ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物の製造
（ｂ）に従って得た油状物としての式（Ｃ）の化合物（１０．０ｇ）を２５〜３０℃で撹拌しながらイソプロピルアルコール（１２０ｍｌ）及び水（１３．０ｍｌ）中に溶解した。生じた混合物を０〜−５℃の温度まで冷却した。次いで、塩化リチウム（２．３ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ）を０〜−５℃で添加した。生じた懸濁液を２５〜３０℃で２０時間撹拌した。４Ｎ  水性ＨＣｌを添加することにより撹拌混合物のｐＨを（校正ｐＨメーターを用いて測定して）１の値に調節した。その後、ｐＨを（校正ｐＨメーターを用いて測定して）１０の値に調節するために、ＮａＯＨの２０％（ｗ／ｖ）水溶液を添加した。生じた混合物を１時間撹拌した。次いで、下の水性層を排出した。分離した有機層からイソプロピルアルコールを留去し、油状物を得た。この油状物にトルエン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をトルエン層に抽出した。生じたトルエン層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去し、式（Ｄ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物を油状物として得た。
【０２１１】
収量は６．０ｇであり、理論値の８２．０％に相当した。
【０２１２】
（ｄ）式（Ｅ）の化合物（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の製造
（ｃ）に従って得た油状物としての式（Ｄ）の化合物（１０．０ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）中に溶解し、−１５℃まで冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム（７．４ｇ）、酵素（Ｎｏｖｏ  ＳＰ  ４３５；カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ），Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ製Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５）（０．５ｇ）及び無水イソ酪酸（７．９ｍｌ）を添加した。生じた混合物を−１５℃で２４時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、濾液を炭酸水素ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。生じた有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、所望生成物を油状物として得た。この油状物をｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）中に５０〜６０℃で溶解した。透明な溶液を１０℃の温度まで徐々に冷却した。式（Ｅ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物を無色の結晶として結晶化させた。得られた固体を濾過し、湿った濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを真空中４０℃で乾燥し、式（Ｅ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物を無色の結晶として得た。
【０２１３】
収量は９．２ｇであり、理論値の７０．０％に相当した。
【０２１４】
（ｅ）式（Ｆ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ，Ｈａｌ＝Ｉ）の化合物の製造
（ｄ）で得た結晶（１０．０ｇ）を撹拌しながら酢酸エチル（８０ｍｌ）中に溶解した。生じた溶液を−１５℃まで冷却し、ヨウ素（２１．５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（７．０ｇ）を添加した。得られた懸濁液を−１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液（２００ｍｌ）でクエンチした。有機層を亜硫酸水素ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した後、水で洗浄した。こうして得た洗浄した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、標記化合物を油状物として得た。
【０２１５】
収量は１３．５ｇであり、理論値の９５．０％に相当した。
【０２１６】
（ｆ）式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物の製造
（ｅ）に従って得た油状物としての式（Ｆ）の化合物（１０．０ｇ）を撹拌しながらＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中に溶解した。次いで、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩（１０ｇ）を２５〜３０℃で添加し、生じた反応混合物を８５〜９０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を２５〜３０℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液（２５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を２５〜３０℃で３時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、生成物をメチルテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に抽出した。こうして得た有機層を塩化ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した後、生じた分離した有機層の溶媒を減圧下で蒸留することにより除去して、式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物を粗な油状物として得た。
【０２１７】
収量は６．０ｇであり、理論値の８６．０％に相当した。
【０２１８】
粗な油状物（１０．０ｇ）を５０〜６０℃で撹拌しながらメチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解した。次いで、ｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）を５０〜６０℃で３０分間かけて添加した。濁った溶液を２５〜３０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。生じた懸濁液を０〜−５℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、湿ったケーキをｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した生成物を真空中４０℃で乾燥して、式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の結晶性化合物を無色の固体として得た。収量は７．０ｇであり、理論値の７０．０％に相当した。
【０２１９】
式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物を９：１のシス：トランス比のシス異性体とそのトランス異性体の混合物として得た。
【０２２０】
［実施例２］：固体抽出なしで、第２の溶媒としてのＴＨＦ中ＨＣｌを用いる化合物（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のＨＣｌ塩の製造
実施例１から得た式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の結晶性化合物（５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ，シス：トランス＝９：１）をＭＩＢＫ（７５ｍｌ）中に溶解し、６０℃に加熱した。次いで、ＴＨＦ中のＨＣｌ（７．２ｍｌ，２３．８ｍｍｏｌ  ＨＣｌ；濃度＝３．３ｍｏｌ／ｌ）を一度に添加した。次いで、混合物を６０℃で６０分間撹拌した。約５〜１０分後、混合物は曇り始め、結晶化が生じた。こうして得た懸濁液を９０分間以内で周囲温度まで冷却した。攪拌を室温で更に６０分間続けた。得られた固体を濾過により単離し、ＭＩＢＫ（２×１０ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４５℃で乾燥した。
【０２２１】
式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩を無色の固体として３．９５ｇに対応する７８％の収率で得た。式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩は、ＨＰＬＣにより測定して式（ＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び式（ＩＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を９８．６：１．４のシス：トランス比で含有していた。
【０２２２】
［実施例３］：固体抽出なしで、第２の溶媒としてのＴＨＦ中ＨＣｌを用いる化合物（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のＨＣｌ塩の製造
実施例１から得た式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の結晶性化合物（２０ｇ，６６．７ｍｍｏｌ，シス：トランス＝９：１）をＭＩＢＫ（２５０ｍｌ）中に溶解し、６０℃に加熱した。次いで、ＴＨＦ中のＨＣｌ（３４ｍｌ，９５．２ｍｍｏｌ  ＨＣｌ；濃度＝２．８ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加した。次いで、混合物を６０℃で６０分間撹拌した。約１０分後、混合物は曇り始め、結晶化が生じた。こうして得た懸濁液を９０分間以内で周囲温度まで冷却した。攪拌を室温で更に６０分間続けた。得られた固体を濾過により単離し、ＭＩＢＫ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥した。
【０２２３】
式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩を無色の固体として１２．１５ｇに対応する６０％の収率で得た。式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩は、ＨＰＬＣにより測定して式（ＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び式（ＩＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を９９．３：０．７のシス：トランス比で含有していた。
【０２２４】
［実施例４］：固体抽出なしで、第２の溶媒としてのｎ−ブタノール中ＨＣｌを用いる化合物（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のＨＣｌ塩の製造
実施例１から得た式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の結晶性化合物（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ，シス：トランス＝９：１）をｎ−ブタノール（５ｍｌ）中に溶解し、６０℃に加熱した。次いで、ｎ−ブタノール中のＨＣｌ（３８６μｌ，２．２ｍｍｏｌ  ＨＣｌ；濃度＝５．７ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加した。次いで、混合物を６０℃で６０分間撹拌した。こうして得た懸濁液を周囲温度まで冷却した。攪拌を室温で更に６０分間続けた。得られた白色固体を濾過により単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、真空下４５℃で乾燥した。
【０２２５】
式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩を無色の固体として２４１ｍｇに相当する４７％の収率で得た。式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩は、ＨＰＬＣにより測定して式（ＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び式（ＩＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を９８．６：１．４のシス：トランス比で含有していた。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１２−２．５１（ｍ，３Ｈ）３．３６−３．７２（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．２０（ｍ，２Ｈ）４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．９４（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．２４（ｍ，１Ｈ）８．３５−８４４（ｍ，１Ｈ）８．４４−８．６０（ｍ，２Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３８．１，４１．２，５８．０，６２．３，７０．６，８２．６，１０４．６，１１１．３，１２５．２，１２８．０，１４１．９，１４２．５，１６１．２。
【０２２８】
［実施例５］：アセトン及びＭＴＢＥ中ＨＣｌを用いる化合物（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のＨＣｌ塩の製造
結晶化前の実施例１（ｆ）で得た粗な油状物としての式（Ｉ）の化合物（１０．０ｇ）をアセトン（２００ｍｌ）中に３０〜４０℃で撹拌しながら溶解した。生じた溶液を２５〜３０℃まで冷却した。次いで、ＭＴＢＥ中のＨＣｌ（１０重量％）を２５〜３０℃で１５分間かけて添加した。混合物を１５分間撹拌すると固体が結晶化した。次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を３０分間かけてゆっくり添加した。懸濁液を０〜−５℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、湿ったケーキをＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で洗浄した。真空中７０℃で乾燥した後、化合物（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）のＨＣｌ塩を無色固体として得た。
【０２２９】
収量は９．５ｇであり、理論値の８５．０％に相当した。
【０２３０】
式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩を９：１のシス：トランス比のシス異性体とそのトランス異性体の混合物として得た。
【０２３１】
［実施例６］：固体抽出ありで、ＭＩＢＫとｎ−ブタノールを溶媒混合物として用いる化合物（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のＨＣｌ塩の製造
実施例５に記載されているようにして得た式（ＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び式（ＩＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を９：１のシス：トランス比で含有している式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物の結晶性ＨＣｌ塩（２０．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５０ｍｌ）とＭＩＢＫ（５０ｍｌ）の混合物中に懸濁した。混合物を６０℃に加熱し、この温度を２時間維持した。その後、混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。
【０２３２】
この固体（１４．５５ｇ，４３．９ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（３６．４ｍｌ）とＭＩＢＫ（３６．４ｍｌ）の混合物中に再懸濁した。混合物を６０℃に加熱し、この温度を２時間維持した。その後、混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。
【０２３３】
真空下４５℃で乾燥させた後、式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩を無色結晶性の固体として１０．７５ｇに相当する２ステップで６６％の全収率で得た。結晶は顕微鏡で複屈折を示した。式（Ｉ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）の化合物のＨＣｌ塩は、ＨＰＬＣにより測定して式（ＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のシス異性体のＨＣｌ塩及び式（ＩＩＩ）（Ｙ１及びＹ２＝Ｆ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を９９．２：０．８のシス：トランス比で含有していた。
【０２３４】
式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物の純度及びシス／トランス比を測定するためのＨＰＬＣ方法：
【０２３５】
【表２】
0005955837.tif 000074
0005955837.tif 000075
【０２３６】
式（Ｉ）（Ｙ１＝Ｙ２＝Ｆ）の化合物のＸ線粉末回折を図１に示す。
【０２３７】
Ｘ線回折図を記録するための方法
サンプルをゼロバックグラウンドホルダーを用いてスピニングモードで周囲条件下で分析した。２θ値の典型的な精度は約±０．２°２θの範囲である。よって、８．６°２θに見られる回折ピークは多くのＸ線回折計を用いて標準条件下で８．４と８．８°２θの間に見られ得る。
【０２３８】
計器パラメーター：
ＸＲＤ測定条件：
計器                        Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ
スキャン軸                  ゴニオ
開始位置［°２θ］          ３．０
終了位置［°２θ］          ４０．０
ステップサイズ［°］        ０．０１７０
スキャンステップ時間［ｓ］  １００
スキャンタイプ              連続
アノード材料                Ｃｕ
発電機設定                  ４５ｋＶ，４０ｍＡ
スピニング                  あり
【０２３９】
入射ビーム光学
ソーラースリット            ０．０２ラジアン
発散スリットタイプ          プログラム可能なスリット（固定０．５°）
Ｘ線除去用スリット          固定スリット（１°）
ビームマスク                １０ｍｍ（ＭＰＤ／ＭＲＤ）
【０２４０】
回折ビーム光学
Ｘ線除去用スリットタイプ    プログラム可能なスリット（固定０．５°）
ソーラースリット            ０．０２ラジアン
フィルター                  ニッケル
検出器                      エクセレレーター
モード                      スキャニング
活性経路長                  ２．１２２°
【図１】
0005955837.tif 000100