(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）モキシデクチン、またはセラメクチンから選択される大環状ラクトンとを含む相乗的組成物。
【化１】
0005978478.tif 000019
【請求項２】
前記大環状ラクトンが、モキシデクチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ピランテルである追加の獣医薬剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ピランテルがパモ酸ピランテルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
獣医学的又は薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体
【化２】
0005978478.tif 000020
又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）モキシデクチンと、任意選択のｃ）パモ酸ピランテルとを含む相乗的組成物。
【請求項７】
さらにパモ酸ピランテルを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
獣医学的又は薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）セラメクチンとを含む相乗的組成物。
【化３】
0005978478.tif 000021
【請求項１０】
獣医学的又は薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａ）式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、任意選択のｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む新規の抗寄生虫組成物、その組成、及び寄生虫感染症の動物を前記組成物により治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）の化合物は、以前に強力な抗寄生虫薬であることが示されている。式（１）の化合物及び式（１．１）の化合物、調製、組成物、及び使用方法が国際公開第２０１２／１２０３９９号に記載されている。式（１．１）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体を、本明細書において化合物Ａと呼ぶ。さらに、化合物Ａの結晶形については、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／５６９４５号に記載されている。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン）とも呼ばれる。
【０００３】
本発明の目的は、特に、既知の寄生虫駆除薬を使用して内部寄生虫及び外部寄生虫に極めて有効な組成物を調製することにある。多くの場合、単一の薬剤に耐性を示しうるものを含む異なる寄生虫（通常は、内部寄生虫又は外部寄生虫）に対する有効性の範囲を広げる手段として、寄生虫駆除剤配合物が使われる。場合によっては、配合物は、別の獣医薬剤の添加では期待されない予想外の寄生虫に対する適用範囲を有する活性を可能とする（すなわち相乗効果）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ａ）式（１）の化合物、その立体異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、任意選択のｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤と、を含む新規の抗寄生虫組成物に関し、
【０００５】
【化１】
0005978478.tif 000002
【０００６】
上記式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＦ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒは、少なくとも１つのハロ置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；アルキル及びアルキルシクロアルキルは、シアノ又は少なくとも１つのハロ置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、化学的に可能な場合、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルの場合、それぞれの部分が、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４がＣ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルの場合、それぞれの部分が、シアノ、ハロ、オキソ、＝Ｓ、＝ＮＲ５、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基でさらに任意に置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり、ｎが２の場合、Ｒ２同士が同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、整数０、１、又は２である、
化合物、その立体異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩に関する。
【０００７】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び−ＣＦ３から独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、及び−ＣＦ３から独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、及びクロロから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、クロロである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはクロロであり、Ｒ１ｂは水素である。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはクロロであり、Ｒ１ｂはフルオロである。
【０００８】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、又は−ＯＲである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はヒドロキシルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ＣＦ３、又はヒドロキシルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、又はＣＦ３である。
【０００９】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、シアノ、メチル、エチル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、シアノ、メチル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、シアノ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＦ２Ｃｌである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２Ｆである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【００１０】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、及びイソブチルなどが挙げられる。Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルのそれぞれは、本明細書中に定義されているように、例えば、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ及び−ＮＨＣＨＯから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよい。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロブチル、−ＣＨ２シクロペンチル、チアタン、オキセタン、アゼチジン、−（ＣＨ２）２シクロプロピル、−（ＣＨ２）２シクロブチル、−（ＣＨ２）２シクロペンチル、−ＣＨ２チアタン、−ＣＨ２オキセタン、−ＣＨ２アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジンなどが挙げられる。Ｒ４のＣ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは、本明細書中に定義されているように、例えば、シアノ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよい。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、Ｃ０−Ｃ６アルキルフェニルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、フェニル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニルなどが挙げられる。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４のＣ０−Ｃ６アルキルフェニル部分は、本明細書中に定義されているように、例えば、シアノ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、メチル、ハロ、及びトリフルオロメチルで任意に置換されてもよい。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロアリールである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、−ＣＨ２ピラゾール、−ＣＨ２ピリジン、−ＣＨ２イミダゾール、−（ＣＨ２）２ピラゾール、−（ＣＨ２）２ピリジン、及び−（ＣＨ２）２イミダゾールである。Ｒ５のＣ０−Ｃ６アルキルへテロアリール部分のそれぞれは、本明細書中に定義されているように、例えば、シアノ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、メチル、ハロ、及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されてもよい。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、オキシラン、チアラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チアタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、−ＣＨ２オキシラン、−ＣＨ２チアラン、−ＣＨ２アジリジン、−ＣＨ２オキセタン、−ＣＨ２アゼチジン、−ＣＨ２チアタン、−ＣＨ２テトラヒドロフラン、−ＣＨ２テトラヒドロチオフェン、−ＣＨ２ピロリジン、−ＣＨ２テトラヒドロピラン、−ＣＨ２ピペリジン、−ＣＨ２ピペラジンなどが挙げられる。Ｒ４のＣ０−Ｃ６アルキルへテロアリール部分のそれぞれは、本明細書中に定義されているように、例えば、シアノ、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、シアノ、メチル、ハロ、及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されてもよい。
【００１１】
本発明の別の態様では、（Ｒ２）ｎの整数ｎは０である。本発明の別の態様では、（Ｒ２）ｎの整数ｎは１である。整数ｎが１の場合、Ｒ２は本明細書中で定義されている通りである。本発明のさらに別の態様では、（Ｒ２）ｎの整数ｎは２である。整数ｎが２の場合、Ｒ２は相互に独立しており、本明細書中で定義されている通りである。
【００１２】
本発明のさらに別の態様では、ｐは、整数０である。本発明のさらに別の態様では、ｐは、整数１である。本発明のさらに別の態様では、ｐは、整数２である。
本発明の別の態様は、ａ）式（１）の化合物、その立体異性体、又は薬学的又は獣医学的に許容可能なその塩、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体、及びｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤を含む組成物である。
【００１３】
本発明の別の態様では、式（１）の化合物は、
１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルチオ）エタノン；
（Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルチオ）エタノン；
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルチオ）エタノン；
１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）エタノン；
（Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）エタノン；
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）エタノン；
１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（式１．１）；
（Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（化合物Ａ）；（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−インデン］−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；
（Ｒ）−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−インデン］−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−インデン］−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；
１−（５’−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
１−（５’−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｒ）−１−（５’−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；及び
（Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；
からなる群から選択される化合物、その立体異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩である。
【００１４】
本発明の別の態様では、式（１）の化合物は、 
１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（以降、式（１．１）の化合物と呼ぶ）、 
【００１５】
【化２】
0005978478.tif 000003
【００１６】
その立体異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩である。
【００１７】
本発明の別の態様では、式（１）の化合物は、 
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（化合物Ａ）、又はその立体異性体、もしくは、獣医学的又は薬学的に許容可能なその塩である。
【００１８】
上述の組成物及び／又は後述の組成物のそれぞれは、少なくとも１種の薬学的又は獣医学的に許容可能なキャリアを任意に含んでもよい。さらに、上述の組成物及び／又は後述の組成物のそれぞれは、少なくとも１種の薬学的又は獣医学的に許容可能なキャリアを含む。
【００１９】
また、本発明は、ａ）式（１．１）の化合物と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２０】
また、本発明は、ａ）式（１．１）の化合物と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２１】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２２】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２３】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチンと、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２４】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチンと、ｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２５】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチンと、ｃ）パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテル、ノバルロン、イミダクロプリド、フェバンテル、クエン酸ピペラジン、ニクロサミド、ルフェヌロン、ニテンピラム、オキシベンダゾール、フェンベンダゾール、フィプロニル、及びアミトラズ、又はこれらの任意の組み合わせ、とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２６】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチンと、ｃ）パモ酸ピランテルとを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２７】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）セラメクチンと、ｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２８】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）ミルベマイシン又はミルベマイシンオキシムと、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００２９】
また、本発明は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン又はミルベマイシンオキシムと、ｃ）任意選択のプラジカンテル又はエプシプランテルとを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
また、本発明は、有効量の式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、大環状ラクトン又はその誘導体と、少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００３０】
また、本発明は、それを必要とする動物において寄生虫感染又は寄生虫体内侵入を治療する方法も意図しており、該方法は、ａ）式（１．１）の化合物、又は化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物を投与することを含む。
また、本発明は、それを必要とする動物において寄生虫感染又は寄生虫体内侵入を治療する方法も意図しており、該方法は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、又はセラメクチンと、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物を投与することを含む。
【００３１】
また、本発明は、それを必要とする動物において寄生虫感染又は寄生虫体内侵入を治療する方法も意図しており、該方法は、ａ）化合物Ａと、ｂ）モキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、又はセラメクチンと、ｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物を投与することを含む。
【００３２】
また、本発明は、薬剤として、有効量の、ａ）式１、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物も意図している。
【００３３】
また、本発明は、有効量のそれぞれの活性薬剤を、それを必要とする動物に投与することにより、それを必要とする動物において寄生虫感染又は寄生虫体内侵入を治療するための、ａ）式（１）、式（１．１）の化合物、又は化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物の使用も意図している。
【００３４】
本発明の別の態様では、大環状ラクトン又はその誘導体は、イベルメクチン、エマメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、アバメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムからなる群から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様では、追加の獣医薬剤は、モネパンテル、テトラヒドロピリミジン （例えば、ピランテル（パモ酸塩、エンボン酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）、オキサンテル、モランテルなど）、フェバンテル、クエン酸ピペラジン、ニクロサミド、フェンベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、ジクロルボス、イミダクロプリド、昆虫成長調整剤（例えば、ｓ−メソプレン、ヒドロプレン、プラジカンテル、エプシプランテル、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、キノプレンなど）、表皮形成阻害剤（例えば、クロルフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロンなど）、及びニテンピラムからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の別の態様では、ａ）式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む獣医学的又は薬学的組成物が、それを必要とする動物に、経口、局所、又は注射（皮下、筋肉内、及び静脈内に）経路を介して投与される。好ましい投与経路は、経口及び局所である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書中に記載及び特許請求される本発明の目的のために、用語及び語句を下記のように定義する。
【００３８】
本明細書において、「追加の獣医学用薬剤」とは、別段の記載のない限り、本明細書中に記載のように、動物における寄生虫感染の治療に有用な治療有効量の前記薬剤を提供する他の獣医学的又は薬学的化合物又は製品を指す。
【００３９】
本明細書において、「アルコキシ」とは、別段の記載のない限り、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部分（ａｌｋｙｌ ｐｏｒｔｉｏｎ）（すなわちアルキル部分（ａｌｋｙｌ ｍｏｉｅｔｙ））は、下記と同じ定義を有する。アルコキシ基の非制限的な例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「アルキル」とは、別段の記載のない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝でもよく、非置換でも置換されていてもよい。例えば、用語の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖又は分枝脂肪族基を指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の非制限的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル，ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分は、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。アルキル基は、本明細書中に記載のように任意に置換されていてもよい。さらに、アルキルフェニルのような複合語に使用される場合、前記アルキル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。複合語アルキルフェニルの非限定的例な例としては、Ｃ１アルキルフェニルは−ＣＨ２フェニルであり、Ｃ２アルキルフェニルは−ＣＨ２ＣＨ２フェニルであり、Ｃ０フェニルはフェニルであるなど挙げられる。
【００４１】
本明細書において、「アルケニル」とは、別段の記載のない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（例えば−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ＝ＣＨ２）を含有する直鎖又は分枝脂肪族炭化水素鎖を指す。アルケニルの非制限的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書において、「アルキニル」とは、別段の記載のない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（例えば−Ｃ≡Ｃ−、又は−Ｃ≡ＣＨ）を含有する直鎖又は分枝脂肪族炭化水素鎖を指す。アルキニルの非制限的な例としては、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書において、「動物」とは、別段の記載のない限り、哺乳動物、鳥、又は魚である個別の動物を指す。具体的には、哺乳動物は、ヒト及びヒト以外の脊椎動物のことを言い、分類学上の哺乳綱のメンバーである。ヒト以外の哺乳動物の非制限的な例としては、伴侶動物及び家畜などが挙げられる。伴侶動物の非制限的な例としては、イヌ、ネコ、ラマ、及びウマなどが挙げられる。好適な伴侶動物は、イヌ、ネコ、及びウマである。さらに好適なのはイヌである。家畜の非制限的な例としては、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（畜牛）、及びバイソンなどが挙げられる。好適な家畜はウシ及びブタである。具体的には、鳥は分類学上の鳥綱の脊椎動物を指す。鳥は、羽毛及び翼を持ち、二足歩行、内温性であり、産卵する。鳥の非制限的な例としては、家禽（ｐｏｕｌｔｒｙ）（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、及びガチョウ）などで、本明細書中ではこれらすべてを家禽（ｆｏｗｌ）とも呼ぶ。
【００４４】
本明細書において、「炭素環式」とは、別段の記載のない限り、炭素原子のみを含有する部分飽和又は飽和５〜７員環のことを言い、単環であることも、縮合環又はスピロ環部分の一部のこともある。炭素環の例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンなどが挙げられる。炭素環は本明細書中に記載のように任意に置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書において、「キラル」とは、別段の記載のない限り、分子をその鏡像に重ね合わせることができないという分子の構造的特徴のことである（例えば、「Ｒ」及び「Ｓ」エナンチオマー）。この用語は、実施例及び製造法では、星印（すなわち＊）でも記載され、Ｓ及びＲエナンチオマーの両方を含むキラル中心を意味する。特に指示がない限り、特定の高次構造を示さない化合物構造は、全ての可能な配座異性体の組成物を包含することが意図されている。
【００４６】
本発明において、「本発明の組成物」は、別段の記載のない限り、ａ）式（１）の化合物、その立体異性体、又は薬学的又は獣医学的に許容可能なその塩と；式（１．１）の化合物、その立体異性体、又は薬学的又は獣医学的に許容可能なその塩；又は化合物Ａ，又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩；（それぞれの化合物の遊離塩基を含む）と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む組成物を意味する。組成物は、少なくとも１種の薬学的又は獣医学的に許容可能なキャリアをさらに含む。
【００４７】
本明細書において、「シクロアルキル」とは、別段の記載のない限り、完全飽和又は部分飽和の炭素環式アルキル部分を含む。部分飽和シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘプタ−１，３−ジエンなどが挙げられる。好適なシクロアルキルは、３〜６員の飽和単環式環で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。シクロアルキル基は少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよい。さらに、アルキルシクロアルキルのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びシクロアルキル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルの例としては、メチルシクロプロパン（Ｃ１アルキルＣ３シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロプロパン）、エチルシクロプロパン（Ｃ２アルキルＣ３シクロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロパン）、メチルシクロブタン（Ｃ１アルキルＣ４シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロブタン）、エチルシクロブタン（Ｃ２アルキルＣ４シクロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２シクロブタン）、メチルシクロヘキサン（Ｃ１アルキルＣ６シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロヘキサン）などが挙げられる。Ｃ０アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。シクロアルキル部分は本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」とは、別段の記載のない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。さらに、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルキニル」のような複合語に使用される場合、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルは、同じ又は異なっていてもよいハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されうる。前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニル部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ−、ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−及びＣＦ３ＣＣｌ２−などが挙げられる。用語「ハロアルコキシ」は、用語「ハロアルキル」と同様に定義される。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ−、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ−などが挙げられる。用語「ハロアルケニル」は、脂肪族鎖が少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有しているという以外、用語「ハロアルキル」と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、ＣＦ３Ｃ＝Ｃ−、ＣＣｌ３Ｃ＝Ｃ−、ＨＣＦ２Ｃ＝Ｃ−及びＣＦ３Ｃ＝ＣＣ−などが挙げられる。用語「ハロアルキニル」は、脂肪族鎖が少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有しているという以外、用語「ハロアルキル」と同様に定義される。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３ＣＣ≡Ｃ−、Ｃｌ３ＣＣ≡Ｃ−、ＨＦ２ＣＣ≡Ｃ−などが挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「ヘテロアリール」又は「Ｈｅｔ」とは、別段の記載のない限り、５〜６員の芳香族単環式環又は８〜１０員の縮合芳香環で、前記単環及び縮合環部分が、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立して、選択される一つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有するものを指す。単環式ヘテロアリールの非制限的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合ヘテロアリールの非制限的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式環又は縮合環内の炭素原子又は窒素ヘテロ原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。さらに、アルキルヘテロアリールのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びヘテロアリール部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。例えば、Ｃ０アルキルへテロアリールはヘテロアリールであり、Ｃ１アルキルへテロアリールは−ＣＨ２ヘテロアリールであり、Ｃ２アルキルへテロアリールは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロアリールであるなどが挙げられる。ヘテロアリールは、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書において、「ヘテロサイクル」とは、別段の記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立して、選択される１種以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和又は飽和３〜７員の単環式環を指す。ヘテロ環式環は、縮合環又はスピロ環部分の一部であってもよい。ヘテロサイクルの非制限的な例としては、オキシラン、チアラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チアタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、２Ｈ−アジリン、２，３−ジヒドロアゼト、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールなどが挙げられる。ヘテロサイクル基は、環内の炭素原子又は窒素ヘテロ原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。さらに、アルキルヘテロサイクルのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びヘテロサイクル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。例えば、Ｃ０アルキルへテロサイクルはヘテロサイクルであり、Ｃ１アルキルへテロサイクルは−ＣＨ２ヘテロサイクルであり、Ｃ２アルキルへテロサイクルは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロサイクルであるなどが挙げられる。ヘテロサイクルは、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書において、「任意に置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、置換又は非置換という語句と互換的に使用される。別段の記載のない限り、任意に置換されていてもよい基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換は互いに独立である。任意に置換されていてもよい基は置換基を持たなくてもよい。従って、「少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよい」という語句は、置換基の数がゼロから置換に利用できる位置の数までの範囲で変動しうることを意味する。
【００５２】
本明細書において、「寄生虫」とは、別段の記載のない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫を指す。内部寄生虫は、その宿主の体内に棲む寄生虫で、寄生蠕虫（例えば、吸虫、条虫、及び線虫）及び原虫を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通じて又は皮膚上で摂餌する節足動物門の生物である（例えば、クモ形類動物、昆虫、及び甲殻類（例えば、カイアシ−フナムシ））。好適なクモ形類動物は、ダニ目、例えばマダニ（ｔｉｃｋ）及びマダニ以外のダニ類（ｍｉｔｅ）である。好適な昆虫は、小昆虫、ノミ、カ、刺咬バエ（サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、ウマバエなど）、トコジラミ、及びシラミである。本発明の好適な化合物は、寄生虫の治療、すなわち寄生虫感染又は寄生虫体内侵入の治療に使用できる。
【００５３】
本明細書において、「治療有効量」又は「有効量」とは、別段の記載のない限り、（ｉ）特定の寄生虫感染又は寄生虫体内侵入を治療する、（ｉｉ）特定の寄生虫感染又は寄生虫体内侵入による１以上の症状を軽減、改善、又は除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の寄生虫感染又は寄生虫体内侵入による１以上の症状の発症を防ぐ又は遅らせる本発明の化合物の量を指す。
本明細書において、「治療」又は「治療する（こと）」とは、別段の記載のない限り、寄生虫の感染、寄生虫体内侵入、又は状態を逆転、緩和、又は抑制することを言う。本明細書において、これらの用語は、動物の状態に応じて、障害もしくは状態、又は障害もしくは状態に伴う症状の発症を防止することも包含する。また、前記感染又は体内侵入による苦痛の前に障害又は状態又はそれに伴う症状の重症度を低減することも含む。従って、治療とは、投与時点で寄生虫感染又は寄生虫体内侵入に苦しめられていない動物への本発明の化合物の投与と言うこともできる。治療とは、寄生虫感染もしくは寄生虫体内侵入又はそれに伴う症状の再発を防止すること、並びに「制圧」（例えば、死滅、撃退、駆逐、無能化、抑止、排除、緩和、最小化、及び根絶）の意味も包含する。
【００５４】
本明細書において、「獣医学的に許容可能な」とは、別段の記載のない限り、物質又は組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、及び／又はそれで治療される動物と化学的に及び／又は毒性学的に適合性がなくてはならないことを示す。「薬学的に」許容可能という用語は、「獣医学的に」許容可能に関して述べたのと同じ意味を有する。
【００５５】
式（１）及び式（１．１）の化合物に言及する場合、これらの化合物は、その立体異性体、及び薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩のいずれかをも含み、また同様に遊離塩基も含む。
【００５６】
化合物Ａに言及する場合、この化合物は、薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩のいずれかをも含み、また同様に遊離塩基、特に結晶形Ａも含む。
【００５７】
薬学的／獣医学的組成物
本発明の組成物は、任意の好適な経路を介して、好ましくは薬学的に許容可能な又は獣医学的に許容可能で、このような経路に適合した組成物の形で目的の治療に対する有効用量を投与できる。従って、具体的には、本発明は、ａ）式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、ｃ）任意選択の少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを組み合わせて含む薬学的又は獣医学的組成物を含む。組成物は、少なくとも１種の薬学的又は獣医学的に許容可能なキャリアをさらに含む。投与される本発明の化合物の量及び該化合物を使って状態又は疾患を治療するための投与計画は、年齢、体重、性別及び動物の病状、疾患の重症度、投与の経路と頻度などの種々の要因に依存し、従って、広範囲に変化してよい。本発明の組成物の投与は、付随的に投与されるのが好ましく、また、同時に投与されるのが好ましい。しかし、該組成物は、例えば、投与時に簡単に混合できる別々の組成物を２連のチューブ構造体に入れ、それを順次投与してもよい。
【００５８】
本発明の組成物の投与は、月１回を意図している。しかし、長期間用処方では、２、３、４、５、又は６ヶ月に１回の投与も可能である。年に１回の投与も意図されている。
【００５９】
好ましくは、本発明の組成物の投与は、約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約１〜５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａを動物に投与するように実行される。例えば、ピランテル、フェンベンダゾール、イベルメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、オキサンテル、イミダクロプリドなどの追加の獣医薬剤に対しては、用量の範囲は、通常、承認製品ラベルに基づく範囲である。例えば、モキシデクチンに対して約０．５〜１０μｇ／ｋｇの用量範囲が意図される。より好ましいのは、約１〜５μｇ／ｋｇ、より好ましくは、約３μｇ／ｋｇのモキシデクチンの用量範囲が意図されている。ミルベマイシンオキシムの承認用量（０．５〜２ｍｇ／ｋｇ）、（０．６μｇ／ｋｇ）及びセラメクチンの承認用量（６ｍｇ／ｋｇ）が意図されている。
【００６０】
別の例では、ピランテルに対し約１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲が意図されている。より好ましくは、ピランテルの約２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇの用量が意図されている。さらに、追加の獣医薬剤の承認用量としては、例えば、イミダクロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）、フェバンテル（１５ｍｇ／ｋｇ）、プラジカンテル（３．５〜１２ｍｇ／ｋｇ）、オキサンテル（２０ｍｇ／ｋｇ）、クエン酸ピペラジン（２００ｍｇ／ｋｇ）、及びルフェヌロン（１０ｍｇ／ｋｇ）が意図されている。局所用溶液としては、式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａは、約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１〜２５０ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは約２〜２００ｍｇ／ｍＬである。局所用溶液の最終の容積に応じて、有効成分の濃度は、上記の濃度から変わってもよい。同様に、大環状ラクトン及びその誘導体、並びに追加の獣医薬剤は、通常、前記化合物に対する承認用量に相当する量が投与される。
【００６１】
注射可能組成物に対しては、より少ない用量の式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａのために、経口又は局所組成物の場合の投与量に比べて、より少ない量で十分でありうる。同様に、追加の獣医薬剤並びに大環状ラクトン及びその誘導体でも、同様に用量の変更が必要となる場合がある。
【００６２】
適切な薬学的又は獣医学的に許容可能なキャリアは、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。特定のキャリアは、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、動物への投与で安全であると当業者に認められている溶媒に基づいて選択される。製剤は、洗練された見栄え（ｅｌｅｇａｎｔ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を良くするか、又は組成物の製造に役立てるために、１種以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、フレーバー及びその他の既知の添加剤を含めることもできる。
【００６３】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて製造できる。それらを製造するこのような組成物及び方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５；及び、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」，ＭａＲｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に見出すことができる。本発明の化合物は、典型的には、獣医学用剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投与用剤形が提供される。さらに、式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａは、最終剤形に添加される前に噴霧乾燥分散物に処方できる。
【００６４】
キャリアの選択は、特定の投与方式、溶解性及び安定性に及ぼす担体の影響、及び剤形の性質といった因子に大きく依存する。
【００６５】
本発明の組成物の投与法には、経口、局所、及び注射が含まれる。
【００６６】
本発明の組成物は、カプセル、ボーラス、錠剤、散剤、ロゼンジ、咀嚼剤（堅い及び柔らかく美味な）、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、又は液体形態によって経口投与できる。経口投与は、組成物投与に好ましい方法である。経口製剤は、少なくとも１種のキャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン又はその他のピロリドン、ゼラチン化及びアルファ化デンプン、プロピレングリコール、グリセリン、グリコール酸ナトリウムデンプン、メチルセルロース、糖（ラクトース、デキストロース、マンノースなど）又は好適な植物油、及び１種以上の乳化剤、風味剤（例えば、動物（豚肉、牛肉、イノシシ）及び非動物風味剤（けむり、及びその他の合成風味剤））、及び／又は沈殿防止剤をさらに含む。液体形は、懸濁液、溶液、シロップ、水薬及びエリキシル剤を含む。液体製剤は、例えば小袋（ｓａｃｈｅｔ）から固体を取り出して再構成することによって調製されてもよい。経口用の水薬は、一般的に、本発明の化合物を適切な媒体（例えば、トリエチレングリコール、ベンジルアルコールなど）に溶解又は懸濁することによって調製される。本発明の組成物は、食物と一緒に、例えば、食餌混合物（鳥や魚用食物ペレット）として処方することもできる。防腐剤及び抗酸化剤（例えば、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸など）を製剤中に含めることもできる。
【００６７】
本発明の組成物は、皮膚又は粘膜に局所投与することもできる。すなわち皮膚又は経皮投与である。これは、別の好ましい投与方法であり、従って、このような製剤に適合された、例えば、液体形態の本発明の組成物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、マルチスポットオン（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｏｔ−ｏｎ）、ストライプオン（ｓｔｒｉｐｅ−ｏｎ）、コームオン（ｃｏｍｂ−ｏｎ）、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）、ディップ、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡沫、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆及びマイクロエマルジョンなどが挙げられる。リポソームもキャリアとして使用できる。典型的なキャリアには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、モノ及びジグリコールエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＭＥ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥＥ）など）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。浸透促進剤を配合してもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオン又はスポットオン製剤は、活性成分を、ブチルジゴール、流動パラフィン又は不揮発性エステルなどの許容可能な液体キャリアビヒクル中に溶解することによって調製できる。任意にプロパン−２−オール又はグリコールエーテルなどの揮発性成分を添加してもよい。あるいは、ポアオン、スポットオン又はスプレー製剤は、活性成分の残渣を動物の表面に残すためにカプセル化によって製造することもできる。この効果としては、本発明の組成物が増大した作用の持続性を有するほか、より耐水性となりうるなど、より耐久性を持つことが保証されうる。本明細書で意図されている局所用溶液としては、本発明の式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａの、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約１〜約５ｍｇ／ｋｇを含めることができる。
【００６８】
本発明の組成物は、首輪又は耳標の形状をした支持基剤、例えば、合成又は天然樹脂、プラスチック、布、皮革、又はその他のこのようなポリマー系を介して局所投与することもできる。前記首輪又は耳標は、獣医学的に許容可能な量の式（１）の化合物を付与できる任意の手段を使って、被覆、含浸、層化することができる。このような製剤は、標準の医学的又は獣医学的慣例に従って従来通りに調製される。さらに、これらの製剤は、その中に含有される活性化合物の重量、それぞれの塩の形、治療される宿主動物の種、寄生虫感染又は体内侵入の重症度及び型、及び動物の体重と共に変動するであろう。適用される組成物の容量は、約０．２ｍＬ／ｋｇ〜約５ｍＬ／ｋｇ、好ましくは約１ｍＬ／ｋｇ〜約３ｍＬ／ｋｇであってよい。
【００６９】
本発明の製剤に薬剤を添加して、該製剤を適用される動物の表面におけるこのような製剤の持続性を改良する、例えば、動物の外皮上でのそれらの持続性を改良することもできる。ポアオン又はスポットオン製剤として適用される製剤にそのような薬剤を含めることは特に好ましい。そのような薬剤の例としては、アクリル系コポリマー、特にフッ素化アクリル系コポリマーなどが挙げられる。特に適切な試薬は、商標「Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ」（Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ社、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）の試薬である。
【００７０】
一定の局所製剤は、経口暴露を最小限にするために、口当たりが悪い添加剤を含むこともある。
【００７１】
注射用（例えば、皮下や非経口の）製剤は無菌溶液の形態で製造できる。これは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースを含有してもよい。許容可能な液体キャリアとしては、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、並びにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマールなどの有機溶媒などが挙げられる。製剤は、最終製剤に約０．０１〜３０重量％の活性成分が含有されるように、式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、化合物Ａ、大環状ラクトン又はその誘導体、及び任意選択の追加の獣医薬剤を液体キャリア中に溶解又は懸濁することによって調製される。
【００７２】
注射投与用の適切な機器は、針（マイクロ針を含む）注射器、無針注射器及び注入技術などである。注射用製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にするための）などの賦形剤を含有しうる水溶液であるが、一部の用途によっては無菌の非水溶液として又は無菌の発熱物質非含有水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥粉末形として、より適切に処方することもできる。無菌条件下での注射製剤の調製（例えば凍結乾燥による）は、当業者に周知の標準的な獣医学的技術を用いて容易に実現できる。注射溶液の製造に使用される獣医学寄生虫駆除薬（すなわち、式（１）の化合物、大環状ラクトン及びその誘導体類及びその誘導体、及び追加の獣医薬剤）の溶解度は、溶解度増強剤の配合などの適切な処方技術の使用により増大させることができる。
【００７３】
使用方法
本発明は、寄生虫感染もしくは寄生虫体内侵入を有するか又はこれを受けやすい動物のこのような感染もしくは体内侵入を治療するための方法をさらに含み、該方法は、そのような治療を必要とする該動物に治療有効量の本発明の組成物を投与するステップを含む。
【００７４】
（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン化合物（化合物Ａ）は、抗寄生虫薬として有用であり、従って、本発明の別の実施形態は、前記化合物の多形性の形態Ａと、獣医学的に許容可能なキャリアから調製される治療有効量の化合物とを含む獣医学組成物である。１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの多形性の形態Ａは、本明細書で記載される治療への応用のための抗寄生虫薬物の製造にも使用できる。
【００７５】
本発明の組成物は、外部寄生虫駆除剤及び内部寄生虫駆除剤として有用である。これらの駆除剤は、獣医学、家畜飼育及び公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に、伴侶動物、家畜、及び家禽を含む温血脊椎動物に寄生するコナダニ、昆虫に対して使用できる。外部寄生虫のいくつかの非制限的な例としては、マダニ類（ｔｉｃｋｓ）（例えば、イクソデス種（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．）（例えば、リシナス・マダニ（Ｉ．ｒｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・ヘキサゴヌス（Ｉ．ｈｅｘａｇｏｎｕｓ））、リピセファルス種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）（例えば、クリイロコイタマダニ（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ））、ブーフィルス種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）、アンブリオンマ種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．）（例えば、キララマダニ（Ａ．ｍａｃｕｌａｔｕｍ）、アムブリオマ・トリステ（Ａ．ｔｒｉｓｔｅ）、アムブリオマ・パルブム（Ａ．ｐａｒｖｕｍ）、アムブリオマ・カジェンネンセ（Ａ．ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ）、アムブリオマ・オバレ（Ａ．ｏｖａｌｅ）、アムブリオマ・オブロンゴグタタム（Ａ．ｏｂｌｏｎｇｏｇｕｔｔａｔｕｍ）、アムブリオマ・オウレオラタム（Ａ．ａｕｒｅｏｌａｔｕｍ））、ヒアロンマ種（Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．）、ヘマフィサリス種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．）、デルマセントル種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．）（例えば、アメリカイヌカクマダニ（Ｄ．ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、デルマセンター・アンダーソニ（Ｄ．ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）、デルマセンター・マルギナタス（Ｄ．ｍａｒｇｉｎａｔｕｓ））、オルニトドルス種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｓｐｐ．）など）；ダニ類（ｍｉｔｅｓ）（例えば、デルマニッスス種（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐｐ．）、サルコプテス種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）（例えば、ヒゼンダニ（Ｓ．ｓｃａｂｉｅｉ））、プソロプテス種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）（例えば、プソロプテス・ボビス（Ｐ／ｂｏｖｉｓ））、ミミヒゼンダニ種（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．）、コリオプテス種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、デモデックス種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）（例えば、ニキビダニ（Ｄ．ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）、イヌニキビダニ（Ｄ．ｃａｎｉｓ）、コニキビダニ（Ｄ．ｂｒｅｖｉｓ）など）；ハジラミ及び吸血性シラミ類（ｃｈｅｗｉｎｇ ａｎｄ ｓｕｃｋｉｎｇ  ｌｉｃｅ）（例えば、ダマリニア種（Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．）、リノグナツス種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）、リノグナツス属種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）、ケイレチエラ種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ブタジラミ属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．）、ソレノプテス種（Ｓｏｌｅｎｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、トリコデクテス属種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．）、フェリコラ属種（Ｆｅｌｉｃｏｌａ ｓｐｐ．）など）；ノミ類（ｆｌｅａｓ）（例えば、シフォナプテラ種（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ ｓｐｐ．）、テノセファリデス種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）など）；刺咬バエ（ｂｉｔｉｎｇｆｌｉｅｓ）及び小昆虫類（ｍｉｄｇｅｓ）、及び蚊類（ｍｏｓｑｕｉｔｏｅｓ）（例えば、タバニダエ種（��ａｂａｎｉｄａｅ ｓｐｐ．）、ヘマトビア種（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．）、（Ｍｕｓｃａ ｓｐｐ．）、ストモキシ種（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｓｐｐ．）、デルマトビア種（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．）、コクリオミイヤ属種（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｓｐｐ．）、シムリイダエ種（Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ ｓｐｐ．）、セラトポゴニダエ種（Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ ｓｐｐ．）、プシコディダエ種（Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）、ヤブ蚊（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．）、イエカ属種（Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）など）；及びトコジラミ類（ｂｅｄｂｕｇｓ）（例えば、シメックス属（ｇｅｎｕｓ  Ｃｉｍｅｘ）及びシミシダエ科（ｆａｍｉｌｙ  Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）内の昆虫）；及び地虫類（ｇｒｕｂｓ）（例えば、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）、キスジウシバエ（Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ））などが挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物は、内部寄生虫、例えば、犬糸状虫（ｈｅａｒｔｗｏｒｍｓ）、回虫（ｒｏｕｎｄｗｏｒｍｓ）、鉤虫（ｈｏｏｋｗｏｒｍｓ）、鞭虫（ｗｈｉｐｗｏｒｍｓ）、条虫（ｔａｐｅｗｏｒｍｓ）、吸虫（ｆｌｕｋｅ）、並びに、その他の条虫及び吸虫の治療にも使用できる。消化管回虫には、例えば、オステルターグ胃虫（Ｏｓｔｅｒｔａｇ ｉａ ｏｓｔｅｒｔａｇｉ）（抑制幼虫（ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｌａｒｖａｅ）を含む）、オステルタギア・リラータ（Ｏ．ｌｙｒａｔａ）、ヘモンクス・プラセイ（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｐｌａｃｅｉ）、ヘモンクス・シミリス（Ｈ．ｓｉｍｉｌｉ）、捻転胃虫（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、イヌ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ）、イヌ小蛔虫（Ｔ．ｌｅｏｎｉｎａ）、猫回虫（Ｔ．ｃａｔｉ）、アクセイ毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ａｘｅｉ）、蛇状毛様線虫（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）、トリチョストロンギルス・ロンギスピクラリス（Ｔ．ｌｏｎｇｉｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ）、クーペリア・オンコフォラ（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｏｎｃｏｐｈｏｒａ）、クーペリア・ペクチナタ（Ｃ．ｐｅｃｔｉｎａｔａ）、クーペリア・プクチナタ（Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ）、クーペリア・スルナバダ（Ｃ．ｓｕｒｎａｂａｄａ）（同義語：マクマステリ（ｍｃｍａｓｔｅｒｉ））、クーペリア・スパチュラ（Ｃ．ｓｐａｔｕｌａ）、ブタ回虫（Ａｓｃａｒｉｓｓｕｕｍ）、紅色毛様線虫（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｒｕｂｉｄｕｓ）、牛鉤虫（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｍ）、ウシ毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｂｏｖｉｓ）、ブノストムム・トリゴノセファラム（Ｂ．ｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ）、乳頭糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ）、糞線虫（Ｓ．ｒａｎｓｏｍｉ）、牛腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｒａｄｉａｔｕｍ）、豚腸結節虫（Ｏ．ｄｅｎｔａｔｕｍ）、エソファゴストム・コロンビアナム（Ｏ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎｕｍ）、エソファゴストム・クアドリスピヌラタム（Ｏ．ｑｕａｄｒｉｓｐｉｎｕｌａｔｕｍ）、トリチュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．）などが挙げられる。他の寄生虫としては、鉤虫（ｈｏｏｋｗｏｒｍｓ）（例えば、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ，Ａ．ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ，Ａ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ，Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）；肺虫（ｌｕｎｇｗｏｒｍｓ）（例えば、牛肺虫（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｖｉｖｉｐａｒｕｓ）、及びブタ肺虫属種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ））；眼虫（ｅｙｅｗｏｒｍｓ）（例えば、テラジア属種（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ））；寄生期の地虫（例えば、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）、キスジウシバエ（Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ）、ヒトヒフバエ（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ））；腎虫（ｋｉｄｎｅｙ  ｗｏｒｍｓ）（例えば、ブタ腎虫（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｄｅｎｔａｔｕｓ））；螺旋虫（ｓｃｒｅｗ ｗｏｒｍ）（例えば、ラセンウジバエ（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ（幼虫）））；フィラリア（Ｆｉｌａｒｉｏｉｄｅａ）上科及びオンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ）科の糸状線虫��ｆｉｌａｒｉａｌ ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）、が挙げられる。オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ）科の糸状線虫類（ｆｉｌａｒｉａｌ ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）の非限定的例には、ブルギア属種（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）（すなわち、マレー糸状虫（Ｂ．ｍａｌａｙｉ）、パハン糸状虫（Ｂ．ｐａｈａｎｇｉ）、チモール糸状虫（Ｂ．ｔｉｍｏｒｉ）など）、糸条虫属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）（すなわち、バンクロフト糸状虫（Ｗ．ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）など）、ディロフィラリア種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）（犬糸状虫（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）、ジロフィラリア・レペンス（Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ）、ディロフィラリア・ウルシ（Ｄ．ｕｒｓｉ）、ディロフィラリア・テヌイス（Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ）、ディロフィラリア・スペクタンス（Ｄ．ｓｐｅｃｔａｎｓ）、ディロフィラリア・ルトラエ（Ｄ．ｌｕｔｒａｅ）など），ジペタロネマ属（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）（すなわち、ジペタロネマ・レコンジツム（Ｄ．ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ）、ジペタロネマ・レペンス（Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ）など）、オンコセルカ種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）（すなわち、ギブソン糸状虫（Ｏ．ｇｉｂｓｏｎｉ）、咽頭糸状虫（Ｏ．ｇｕｔｔｕｒｏｓａ）、回旋糸状虫（Ｏ．ｖｏｌｖｕｌｕｓ）など）、エラエオホラ属種（Ｅｌａｅｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）（Ｅ．ｂｏｈｍｉ、Ｅ．ｅｌａｐｈｉ、Ｅ．ｐｏｅｌｉ、Ｅ．ｓａｇｉｔｔａ、Ｅ．ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉなど）、マンソネラ属種（Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）（すなわち、オザード糸状虫（Ｍ．ｏｚｚａｒｄｉ）、常在糸状虫（Ｍ．ｐｅｒｓｔａｎｓ）など）、及びロア種（Ｌｏａ ｓｐｐ．）（すなわち、Ｌ．ｌｏａ）、が挙げられる。本発明の別の態様では、本発明の組成物は、ディロフィラリア属（すなわち、犬糸状虫、Ｄ．レペンス、Ｄ．ウルシ、Ｄ．テヌイスなど）の糸状線虫に起因する内部寄生虫感染の治療に有用である。
【００７７】
本発明の組成物は、想定される特定の使用、特定の宿主動物及び治療される宿主動物の体重、関与する寄生虫又は複数寄生虫、寄生虫体内侵入の程度などに適する方式で標準的獣医学の慣例に従って投与できる。獣医開業医、又は当業者は、特定の動物に好適な投与量を決定でき、この投与量は、種、年齢、体重、及び応答に伴って変化してよい。平均用量は、平均的症例の代表例である。従って、より高い又はより低い投与量の範囲は、上記因子に応じて是認され、これは本発明の範囲内に入る。
【００７８】
本発明の化合物と共に使用できる追加の獣医学用薬剤の下記リストは、可能な組合せを例示することを目的としたものであって、何らかの制限を課すことを意図したものではない。追加の獣医学用薬剤の非制限的な例としては、アミトラズ、アリールピラゾール、アミノアセトニトリル、駆虫剤（例えば、アルベンダゾール、カムベンダゾール、ジクロルボス、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクタデプシペプチド、オキサンテル、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、エプシプランテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾール、レバミソール、ピランテル、オキサンテル、モランテル、モネパンテルなど）、アベルメクチン類（例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチンなど）、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ＤＥＥＴ、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、昆虫成長調整剤（例えば、ルフェヌロン、ノバルロン、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレンなど）、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサドなどが挙げられる。特定の場合には、少なくとも１種の追加の獣医薬剤を含む本発明の組成物は、加えた量を上回る効果を生じ得る。配合の組み合わせの非限定的例としては、式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、モキシデクチン及びパモ酸ピランテル；式（１）の化合物、式（１．１）の化合物、すなわち化合物Ａと、ミルベマイシン又はミルベマイシンオキシムと、パモ酸ピランテル又はレバミソール；化合物Ａとセラメクチン；化合物Ａと、モキシデクチンと、イミダクロプリド；化合物Ａと、モキシデクチンと、プラジカンテル；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
動物に適用する獣医学組成物は、本発明の組成物の投与に使われる方法に応じて様々な方法でパッケージ化できる。通常、販売品には、適切な形態で獣医学組成物を入れた容器が含まれる。好適な容器は当業者によく知られており、ボトル（プラスチック及びガラス）、袋、サッシェ、アンプル、ブリスターパック、金属シリンダーなどがある。容器は、パッケージ内容物の不注意な取扱を防ぐ不正開封防止構造物であってもよい。加えて、容器には、内容物を説明するラベルを貼付している。ラベルには、適切な警告も記載されている。
【００８０】
実施例
実施例１．化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）、及びピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８１】
実施例２．化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、ミルベマイシンオキシム（０．５ｍｇ／ｋｇ）、及びピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８２】
実施例３．化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、イベルメクチン（６μｇ／ｋｇ）、及びピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８３】
実施例４．化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、ミルベマイシン（０．５ｍｇ／ｋｇ）、及びピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８４】
実施例５．実施例１〜４で記載のピランテルの代わりにオキサンテル、及び任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
実施例６．実施例１〜４で記載のピランテルの代わりにモランテル、及び任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８５】
実施例７．化合物Ａ、及びセラメクチン、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８６】
実施例８．化合物Ａ、及びモキシデクチン、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８７】
実施例９．化合物Ａ、及びミルベマイシン又はミルベマイシンオキシム、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
実施例１０．化合物Ａ、及びイベルメクチン、並びに任意の少なくとも１種の獣医学的に許容可能なキャリアを含む抗寄生虫組成物。
【００８８】
生物学的データ
インビトロ内部寄生虫評価
この実験の目的は、運動性を１００％未満低減させ、モキシデクチン、パモ酸ピランテル及び化合物Ａの濃度を単独で評価し、その後選択された最適量以下の濃度を組み合わせて、この組み合わせが、耐性及び感受性株の捻転胃虫（バーバーポールワーム（ｂａｒｂｅｒ  ｐｏｌｅ  ｗｏｒｍ））Ｌ３株並びに犬糸状虫（イヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ））ミクロフィラリア（ＭＦ）のミシガン株の運動性に与える何らかの効果に関する知識をインビトロで得ることであった。
【００８９】
抗寄生虫化合物をＤＭＳＯに溶解し、３８４ウエルマイクロタイタープレートのウエルにスポットした。緩衝液中の線虫をプレートに加え、捻転胃虫に対しては９６時間、犬糸条虫に対しては７２時間、運動性を測定した。１００μＭ〜１Ｎｍの１１点のハーフログ（1/2ｌｏｇ）用量曲線を使って、各試験化合物をそれぞれの線虫に対し個別にアッセイし、最小有効用量（ＭＥＤ）を決定した。ＭＥＤは、光学顕微鏡検査を使った主観的な目視評価に基づいた、大きな運動性の低下を生ずる最低用量とした。ＭＥＤより低いハーフログの希釈濃度を単独で、及び組み合わせて使って、ＬｅｍｎａＴｅｃ  Ｓｃａｎａｌｙｚｅｒで読み取り、陰性対照と比較して定量的パーセント運動性を得た。ＭＥＤデータを表１に示す。
【００９０】
捻転胃虫のインビトロアッセイのための材料及び方法：捻転胃虫Ｌ３を感染ヒツジの糞便から生成し、抗生物質含有緩衝栄養素培地中で維持した。ウエル当たり、合計で２５０ｎＬのＤＭＳＯ溶媒和試験化合物及び２５μｌの約１００捻転胃虫Ｌ３を含む培地を入れた３８４ウエルマイクロタイタープレート中でアッセイを行った。３７℃で９６時間のインキュベーション後、画像解析により捻転胃虫Ｌ３の運動性を測定するＬｅｍｎａＴｅｃ  Ｓｃａｎａｌｙｚｅｒを使って運動性評価を行った。評価項目を未処理対照と比較したパーセント運動性（平均／２プレート）として定義し、表２（感受性）及び表３（耐性）に示す。
【００９１】
犬糸状虫のインビトロアッセイのための材料と方法：犬糸状虫ＭＦをミクロフィラリア血症のイヌ科動物血液から赤血球溶解により精製・濾過し、ウシ胎仔血清と抗生物質で強化した細胞培養培地中で維持した。ウエル当たり、合計で２５０ｎＬのＤＭＳＯ溶媒和化合物Ａ及び２５μｌの約２００ＭＦを含む培地を入れた３８４ウエルマイクロタイタープレート中でアッセイを行った。３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間のインキュベーション後、画像解析によりＭＦの運動性を測定するＬｅｍｎａＴｅｃ  Ｓｃａｎａｌｙｚｅｒを使って運動性評価を行った。評価項目を未処理対照と比較したパーセント運動性（平均／２プレート）として定義し、表４に示す。
【００９２】
【表１】
0005978478.tif 000004
【００９３】
【表２】
0005978478.tif 000005
【００９４】
捻転胃虫の感受性株の結果によると、モキシデクチンとピランテルの組み合わせ、化合物Ａとピランテルの組み合わせ、及び化合物Ａとピランテルとモキシデクチンの組み合わせにおいて、加算を上回る幼虫の運動性の低減効果が観察された。
【００９５】
【表３】
0005978478.tif 000006
【００９６】
捻転胃虫の耐性株の結果では、少なくとも潜在的加算効果が観察された。
【００９７】
【表４】
0005978478.tif 000007
【００９８】
上記に示したように、化合物Ａのピランテル又はモキシデクチンへの添加により、犬糸条虫の運動性に対し、加算を上回る、相乗的効果が生じた。
【００９９】
イヌに寄生している犬糸条虫ＭＦ及び成虫に対する効力
別の試験では、犬糸条虫ＭＦに人為的に感染させたイヌに対して、３種（化合物Ａ、モキシデクチン、及びパモ酸ピランテル）の組み合わせの安全性を評価した。雄（７匹）及び雌（７匹）のビーグル犬に成体犬糸状虫（１０匹の雄及び１０匹の雌条虫）を人為的に（外科移植）感染させた。３匹の雄及び４匹の雌イヌにプラセボを投与した。４匹の雄及び３匹の雌イヌに経口配合物（１２ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、１８μｇ／ｋｇのモキシデクチン、及び３０ｍｇ／ｋｇのパモ酸ピランテル）を０日、２８日、５６日目に投与した。生存中の評価としては、体重、直接臨床的及び神経系の検査、摂食の定性的推定量、及び薬物動態学及び連続ＭＦ計数用の血液採取を行った。０日（投与前）、１日、３日、７日、１４日、２８日、５６日、及び８４日目にＭＦ計数用の血液を採取した。平均血液採取ＭＦを表５に示す。
【０１００】
【表５】
0005978478.tif 000008
【０１０１】
試験の終了時点で、それぞれのイヌの部分的な剖検（８４日目）を行った。前大静脈、右心房、右心室及び肺動脈（肺を流れる動脈を含む）を切開し、成虫の検査を行った。それぞれのイヌ由来の虫の生死を数えた。運動性と外観上で異常な虫を死亡と見なし、他の全ての虫を生存と見なした。プラセボ及び試験動物由来の虫数の平均値を表６に示す。
【０１０２】
【表６】
0005978478.tif 000009
【０１０３】
これらのデータからは、月１回の組み合わせ配合物の３ヶ月間の投与により、徐々に犬糸条虫ＭＦが減少するが、成体犬糸状虫を死滅させるようには見えない。
【０１０４】
イヌのフィラリア症の予防における効力
−３０日目に５０匹の感染性Ｌ３犬糸条虫の幼虫をイヌに播種した。単回経口用量のプラセボ（Ｔ０１）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）、及びパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０２）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０３）；又はモキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）（Ｔ０４）を、０日目にイヌ（８匹／群）に投与した。１２０日目に、イヌを人道的に安楽死させ、成体犬糸条虫を回収するために剖検した。プラセボ群の成虫数の幾何平均は、各イヌから回収した虫３４．２匹であった。Ｔ０２及びＴ０４群のどのイヌからも虫は回収されず、１００％の効力であった。Ｔ０３の成虫犬糸条虫数は、プラセボ群と類似で、各イヌからの回収虫３０．３匹の幾何平均であった。従って、モキシデクチン及びピランテルと組み合わせた単回経口用量の化合物Ａを用いることにより、犬糸条虫が原因のフィラリア症の予防に１００％の効力が得られた。また、モキシデクチン単独でも１００％効力が得られ、組み合わせ配合中でモキシデクチンの効力に干渉がないことが確認された。化合物Ａでは、プラセボと比較して、成体犬糸条虫数の実質的な減少が認められなかった。
【０１０５】
イヌの回虫（イヌ小回虫）に対する効力
−７５日目に３００個の感染性イヌ小回虫卵をイヌに播種した。０日目に、イヌ（８匹／群）に単回経口プラセボ（Ｔ０１）又は化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）及びパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０２）を投与した。７日目に、イヌを人道的に安楽死させ、成体イヌ小回虫を回収するために剖検した。Ｔ０１群の成体イヌ小回虫数の幾何平均は、各イヌから回収された回虫１１．９匹であった。１匹の回虫をＴ０２群の１匹のイヌから回収し、成体イヌ小回虫に対し，９９．２％の効力が得られた。従って、モキシデクチン及びピランテルと組み合わせた単回経口用量の化合物Ａを用いることにより、イヌの成体イヌ小回虫感染の治療で９９．２％の効力が得られた。ピランテルのみの群が無いために組み合わせ配合産物と直接比較はできないが、これらのデータは、化合物Ａも、モキシデクチンも、成体イヌ小回虫に対するピランテルの効力と実質的に干渉しないという結論を裏付けている。
【０１０６】
イヌの回虫（イヌ回虫）に対する効力
−４９日目に３００個の感染性イヌ回虫卵をイヌに播種した。０日目に、イヌ（８匹／群）に単回経口プラセボ（Ｔ０１）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）及びモキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）及びパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０２）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０３）；ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０４）；又はモキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）（Ｔ０５）を投与した。７日目に、イヌを人道的に安楽死させ、成体イヌ回虫を回収するために剖検した。プラセボ群の成虫イヌ回虫数の幾何平均は、各イヌから回収した回虫１１．８匹であった。Ｔ０３、Ｔ０４、及びＴ０５の成虫数の幾何平均（範囲）は、それぞれ、８．２、０．２、及び１０．５匹であった。Ｔ０２，Ｔ０３、Ｔ０４、及びＴ０５群の回虫数のパーセンテージ減少は、それぞれ、１００％、３０．３％、９８．７％、及び１０．９％であった。従って、化合物Ａ、モキシデクチン、及びピランテルの配合物の単回経口投与により、成体イヌ回虫に対し１００％の効力が得られた。ピランテル単独でも同様の効力が得られ、組み合わせ配合においてピランテルの効力との干渉がないことが確認された。この試験では、プラセボと比較して、Ｔ０３で成虫イヌ回虫数の３０．３％の減少が認められ、化合物Ａが成体イヌ回虫に対し、ある程度の活性を有し得ることが示唆された。評価された投与量では、モキシデクチンはイヌ回虫に対し実質的に効力が認められなかった。
【０１０７】
イヌの鉤虫（イヌ鉤虫及び狭頭鉤虫）に対する効力
−２９日目に、イヌ（８匹／群）に２００匹の感染性イヌ鉤虫幼虫及び４００匹の感染性狭頭鉤虫幼虫を播種した。０日目に、イヌに単回経口プラセボ（Ｔ０１）又は化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）及びパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０２）を投与した。７日目に、イヌを人道的に安楽死させ、成体イヌ鉤虫及び狭頭鉤虫を回収するために剖検した。Ｔ０１群の成虫イヌ鉤虫数の幾何平均は、各イヌから回収した鉤虫８４．５匹であった。Ｔ０２のイヌからは成体イヌ鉤虫が回収されず、成体イヌ鉤虫に対し１００％の効力が得られた。Ｔ０１群の成虫狭頭鉤虫数の幾何平均は、各イヌから回収した鉤虫２２３．５匹であった。８匹中の４匹のＴ０２群のイヌから成体狭頭鉤虫が回収され、各イヌから回収された成虫数の幾何平均は１．１匹であり、従って、成体狭頭鉤虫に対する効力は９９．５％であった。従って、ピランテル及びモキシデクチンと組み合わせた化合物Ａの単回経口用量では、成体イヌ鉤虫に対し１００％の効力が得られ、成体狭頭鉤虫に対し９９．５％の効力が得られた。ピランテルのみの群が無いために組み合わせ配合産物と直接比較はできないが、これらのデータは、化合物Ａも、モキシデクチンも、成体イヌ鉤虫及び狭頭鉤虫に対するピランテルの効力と実質的に干渉しないという結論を裏付けている。
【０１０８】
インビトロノミ（ネコノミ）アッセイ
この試験は、致死量以下の濃度のモキシデクチン、パモ酸ピランテル、及び化合物Ａの単独、及びモキシデクチン及びパモ酸ピランテルとの組み合わせがノミ（ネコノミ）の死亡率に与える効果を評価するように設計された。ノミは、新規に発生した（３〜７日）非給餌成体とした。このアッセイをインビトロノミ給餌アッセイとした。ＤＭＳＯ溶媒和化合物を９６ウエルプレートにスポットし、該化合物に全血を加え、９６ウエルプレートの上面に人工膜を貼り付けた。ノミを給餌チャンバに入れ（Ｎ＝１０匹／ウエル）、化合物プレートの上面上に配置した。給餌膜を介してノミに血粉を２４時間給餌した。各試験化合物を個別に３０ｍｍ〜０．１ｍｍ（モキシデクチン）、及び１ｍｍ〜０．００１ｍｍ（化合物Ａ）のハーフログ用量漸増曲線の試験を行った。これらの用量漸増曲線に基づいて最小有効用量（ＭＥＤ）を決定した。ＭＥＤは、目視評価による主観的な生物生存能の評価を用いて、５０％以上の死亡率を引き起こす最低用量である。死亡率を未処理対照の死亡率と比較した。パモ酸ピランテルは、試験最高用量（３００ｍＭ）ではノミに対して効果がなかった。
【０１０９】
化合物Ａ及びモキシデクチン単独に対する最低ＭＥＤは、それぞれ、０．０００１ｍＭ及び０，０１ｍＭであった。化合物Ａ（０．００００３ｍＭ）とモキシデクチン（０．００３μＭ）の組み合わせ用量レベルでＭＥＤが達成され、この組み合わせで活性が高められたことが観察された。
【０１１０】
３種（すなわち、化合物Ａ、モキシデクチン、及びパモ酸ピランテル）の組み合わせを評価するために、化合物Ａを０．０３μＭ〜０．０００００３ｍＭで用量設定し、モキシデクチンを０．３μＭ〜０．０００３ｍＭで用量設定し、及びピランテルを３０ｍＭの用量で維持した。このアッセイでは、化合物Ａ、モキシデクチン及びピランテル単独に対する対照ＭＥＤ用量レベルは、それぞれ、０．３ｍＭ、１０ｍＭ及び３００ｍＭ超であった。０．００１／０．００３ｍＭ、０．００１／０．００１ｍＭ、及び０．０００００３／０．０１ｍＭの化合物Ａ／モキシデクチン用量でＭＥＤが観察された。従って、パモ酸ピランテルの添加により、化合物Ａ／モキシデクチンの組み合わせで見られる効果がさらに高められるようには見えない。
【０１１１】
インビトロダニ（回帰熱マダニ）アッセイ
この試験は、致死量以下の濃度のモキシデクチン、パモ酸ピランテル、及び化合物Ａの単独、及び次に組み合わせがダニ（回帰熱マダニ、ゾエティス株）に与える効果をインビトロダニ給餌アッセイで評価するように設計された。ＤＭＳＯ溶媒和化合物をペトリ皿にスポットし、該化合物に全血を加え、人工膜が血液混合物に接触するように、プレートの上面に人工膜を覆い被せた。マダニに満腹になるまで摂食させ（約１５分間）、７２時間にわたり生存率及び運動麻痺を評価した。
【０１１２】
モキシデクチン及び化合物Ａに対し、用量漸増曲線に基づいて最小有効用量（ＭＥＤ）を決定した。各試験化合物を個別に、３ｕｇ／ｍＬ〜０．０００３ｕｇ／ｍＬ（モキシデクチン）、及び０．１ｕｇ／ｍＬ〜０．０００１ｕｇ／ｍＬ（化合物Ａ）の５点ハーフログ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）曲線により試験した。ＭＥＤを、生物挙動の主観的な目視評価に基づいて、給餌の２４、２８、７２時間後に５０％以上の運動麻痺を引き起こす最低用量とした。０．０１ｕｇ／ｍＬの化合物Ａ、及び０．０３ｕｇ／ｍＬのモキシデクチンに対し、ＭＥＤを確定した。パモ酸ピランテルは、３又は３０ｕｇ／ｍＬの量では効果がなかった。試験薬剤が組み合わされた場合、単独薬剤に比較して、予測よりも大きい効果をＭＥＤに与えるようには思われなかった。
【０１１３】
イヌのノミ（ネコノミ）に対する効力
単回経口プラセボ（Ｔ０１）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）、及びパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０２）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０３）；又はモキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）（Ｔ０４）を、０日目にイヌ（ｎ＝３２匹、８匹／群）に投与した。−１日、６日、１３日、２０日、２７日、３４日目に、約１００匹の非給餌生存可能成体ネコノミを各イヌに感染させた。１日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日目の生存ノミのコームカウントにより効力を評価した。プラセボに対する生存ノミの幾何平均の％減少として効力を決定した。試験中、対照動物を適切なノミのレベルで維持した（平均範囲：６７．９〜９１．２匹ノミ／動物／外寄生）。結果を表７に示す。
【０１１４】
【表７】
0005978478.tif 000010
【０１１５】
Ｔ０２及びＴ０３では、プラセボ比較した幾何及び生存ノミ数の相加平均の％減少は、常に１００％であり、これら両群の幾何平均数はプラセボ群よりも常に有意に小さかった（Ｐ＜０．０００１）。モキシデクチン及びピランテルと組み合わせた化合物Ａの単回経口用量で、現存するネコノミの外寄生に対し、及び少なくとも３５日間にわたる週１回のネコノミの再外寄生に対し、１００％の効力が得られた。化合物Ａ単独によっても同等の効力が得られ、組み合わせにおける化合物Ａの効力に対する干渉がないことが確認された。モキシデクチンは、プラセボと比較して、実質的なノミ数の減少を生じなかった。
【０１１６】
イヌのマダニ（メキシコ湾岸マダニ）に対する効力
単回経口プラセボ（Ｔ０１）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）、及びパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０２）；化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ０３）；又はモキシデクチン（３μｇ／ｋｇ）（Ｔ０４）を、０日目にイヌ（ｎ＝３２匹、８匹／群）に投与した。−２日、５日、１２日、１９日、２６日、３３日目に、それぞれのイヌに約５０匹の非給餌生存可能成体メキシコ湾岸マダニを感染させ、２日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日目に、ダニを取り除きながら計数した。範囲を計数生存マダニ／除去マダニの数とし、プラセボに対する生存マダニの幾何平均の％減少として効力を決定した。試験中、対照動物を適切なマダニのレベルで維持した（平均範囲：１８．９〜２３．５匹マダニ／動物／外寄生）。結果を表８に示す。
【０１１７】
【表８】
0005978478.tif 000011
【０１１８】
全体として、化合物Ａとモキシデクチン又はセラメクチン、化合物Ａとピランテル、又は化合物Ａとモキシデクチン又はセラメクチンとピランテルの組み合わせは、内部寄生虫（捻転胃虫、犬糸状虫、鉤虫、及び回虫）及び外部寄生虫（ノミ及びマダニ）に対し効果的であり、場合によっては、加算を上回る相乗的効果が観察された。
本発明の態様
態様１
ａ）式（１）の化合物であって、
【化３】
0005978478.tif 000012
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＦ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒは、少なくとも１つのハロ置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；前記アルキル及びアルキルシクロアルキルは、シアノ又は少なくとも１つのハロ置換基で任意に置換され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、化学的に可能な場合、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり、それぞれ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルの場合、それぞれの部分が、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４がＣ０−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ６アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ６アルキルへテロサイクルの場合、それぞれの部分が、シアノ、ハロ、オキソ、＝Ｓ、＝ＮＲ５、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基でさらに任意に置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり、ｎが２の場合、Ｒ２同士が同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、整数０、１、又は２である、
化合物、その立体異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と；
ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、任意選択のｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む組成物。
態様２
それを必要とする動物において寄生虫感染を治療する方法であって、ａ）態様１に記載の式（１）の化合物、その立体異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、任意選択のｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む治療有効量の組成物を前記動物に投与するステップを含む方法。
態様３
ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、任意選択のｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む組成物。
【化４】
0005978478.tif 000013
態様４
前記大環状ラクトン又はその誘導体が、アバメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムからなる群から選択される、態様３に記載の組成物。
態様５
追加の獣医薬剤をさらに含む、態様１、３、又は４のいずれか１項に記載の組成物。
態様６
前記追加の獣医薬剤が、ピランテル、オキサンテル、モランテル、イミダクロプリド、ノバルロン、フェバンテル、プラジカンテル、エプシプランテル、ニクロサミド、フェンベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、ルフェヌロン、もしくはニテンピラム、又はこれらの任意の混合物からなる群から選択される、態様５に記載の組成物。
態様７
獣医学的又は薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、態様１、３、４、５、又は６のいずれか１項に記載の組成物。
態様８
それを必要とする動物において寄生虫感染を治療する方法であって、ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体、
【化５】
0005978478.tif 000014
又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）大環状ラクトン又はその誘導体と、任意選択のｃ）少なくとも１種の追加の獣医薬剤とを含む治療有効量の組成物を前記動物に投与するステップを含む方法。
態様９
前記大環状ラクトン又はその誘導体が、アバメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムからなる群から選択される、態様２又は８に記載の方法。
態様１０
１種の追加の獣医薬剤をさらに含む、態様２、８、又は９のいずれか１項に記載の方法。
態様１１
前記追加の獣医薬剤が、ピランテル、オキサンテル、モランテル、イミダクロプリド、ノバルロン、フェバンテル、プラジカンテル、エプシプランテル、ニクロサミド、フェンベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、ルフェヌロン、もしくはニテンピラム、又はこれらの任意の混合物からなる群から選択される、態様１０に記載の方法。
態様１２
投与が、経口、局所、又は注射により行われる、態様２、８、９、１０、又は１１のいずれか１項に記載の方法。
態様１３
前記動物が伴侶動物又は家畜である、態様１２に記載の方法。
態様１４
ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体
【化６】
0005978478.tif 000015
又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）モキシデクチン、セラメクチン、又はミルベマイシンもしくはミルベマイシンオキシムと、任意選択のｃ）パモ酸ピランテルとを含む組成物。
態様１５
それを必要とする動物において寄生虫感染を治療する方法であって、ａ）式（１．１）の化合物のＳ異性体、又は薬学的もしくは獣医学的に許容可能なその塩と、ｂ）モキシデクチン、セラメクチン、又はミルベマイシンもしくはミルベマイシンオキシムと、任意選択のｃ）パモ酸ピランテルとを含む治療有効量の組成物を前記動物に投与するステップを含む方法。
【化７】
0005978478.tif 000016
【０１１９】
配合物の薬物動態学
給餌イヌに対し、化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）、モキシデクチン（０．２５μｇ／ｋｇ）、又はパモ酸ピランテル（５ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、及び、その後、３種の化合物の同時投与を行った。投与の１時間後に、及び２８日間にわたって血液試料を採取した単独投与の場合、化合物Ａ、モキシデクチン、及びピランテルは、それぞれ、２０２、０．５６２、及び０．６７１（μｇ×ｈｒ／ｍＬ）のＡＵＣであった。同時に投与の場合、ＡＵＣ値は、それぞれ、２０６、０．６２０、及び０．４６１であった。全体として、組み合わせの場合に比べて独立型として処理される場合、化合物は同じ程度に能力を発揮するように思われた。薬剤関連有害事象は、指摘されなかった。
【０１２０】
ネコのノミ及びマダニに対する効力：セラメクチンとの配合物
別の組み合わせ試験では、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ）をセラメクチン（６ｍｇ／ｋｇ）と一緒に局所投与して、ネコのアメリカイヌカクマダニ及びクロアシマダニ並びにネコノミに対する効力を評価した。０日目に、各処理群（Ｎ＝８匹）に単回局所投与を行い、Ｔ０１はプラセボ対照；Ｔ０２は化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）とセラメクチン；及びＴ０３は化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）とセラメクチンとした。動物に約５０匹の非給餌マダニ（ほぼ同じ数の雌及び雄）を、アメリカイヌカクマダニを−２日、５日、１２日、１９日、２６日、３３日、４０日、及び４７日目に、クロアシマダニを２６日目に、それぞれ感染させた。また、１３日、２７日、４１日、及び４８日目の計画に従い、動物に約１００匹のネコノミを感染させた。それぞれのノミの外寄生（１４日、２８日、４２日、及び４９日目）の２４時間後、及びそれぞれのマダニの外寄生（２日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、及び４９日目）の４８時間後、寄生虫の計数を行った。合計ノミ及び／又はマダニ数の％減少として効力を決定した。結果を表９に示す。
【０１２１】
【表９】
0005978478.tif 000017
【０１２２】
対照動物の外寄生レベルは、試験全体にわたり許容可能であり、アメリカイヌカクマダニでは、平均範囲が、１６．４〜３３．６匹／外寄生、及びノミでは平均範囲が、６２．６〜７７．５匹であった。対照動物中のクロアシマダニの２８日目の平均外寄生レベルは、９．１匹のマダニであった。幾何平均で１ｍｇ／ｋｇ程度の低い投与量の場合でも、セラメクチンと組み合わされた化合物Ａは、アメリカイヌカクマダニに対して４２日間にわたり、極めて効果的（＞９５％）であった。この試験では、クロアシマダニに対する効力は、２８日目にのみ評価されたが、この種に対する活性は、アメリカイヌカクマダニに対するものと類似であった。ノミに対する活性は、極めて強力であった（４９日間、９８％超）。従って、この試験では、２ｍｇ／ｋｇ以下の化合物Ａとセラメクチン（６ｍｇ／ｋｇ）を含む局所用配合物は、ネコのアメリカイヌカクマダニ及びクロアシマダニの両方、並びにネコノミに対し、少なくとも１ヶ月間、９５％を超える効力を有していた。
【０１２３】
ネコの鉤虫及び回虫に対する効力：セラメクチンとの配合物
さらに別の組み合わせ試験では、化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）及びセラメクチン（６ｍｇ／ｋｇ）を成体消化管線虫のネコ鉤虫及びネコ回虫人為的感染ネコに局所投与した。群Ｔ０１（対照）及びＴ０２（試験）動物に、ネコ回虫（回虫（ｒｏｕｎｄｗｏｒｍ））卵を−６０日目に、ネコ鉤虫（鉤虫（ｈｏｏｋｗｏｒｍ））幼虫を−３０日目に播種した。０日目に、全動物を単回局所投与により治療した。−２日及び７日目糞便の卵計数を行い、成虫の回収のために７日目に剖検を行った。糞便の卵数及び合計成虫数を評価することにより、効力（％減少）を決定した。効力の結果を表１０に示す。
【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
化合物Ａ及びセラメクチン配合物は、単回局所投与後、ネコの鉤虫（ネコ鉤虫）及び回虫（ネコ回虫）の両方の成体感染の除去に１００％有効であった。
【０１２６】
全体として、化合物Ａとモキシデクチン又はセラメクチン、化合物Ａとピランテル、又は化合物Ａとモキシデクチン又はセラメクチンとピランテルの組み合わせは、内部寄生虫（捻転胃虫、犬糸状虫、鉤虫、及び回虫）及び外部寄生虫（ノミ及びマダニ）に対し効果的であり、場合によっては、加算を上回る相乗的効果が観察された。