(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0006027683.tif 000088
〔式中、ＺはＯＨ、Ｏ−、ＯＲ、ＳＲ、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、ここで、ＮＲ２において、２個のＲ基は一体となってＣ２−１０アルキルまたはアルケニル環を形成してもよく、ＰＧはＴＨＰ、カンファノイル、ボロニル、メンチル、Ｒ、(ＣＯ)Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＳＲ、ＳｉＲ３からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、ここで、置換基ＲはＳｉＲ３においては同一でも異なってもよく、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、Ｑは次の基
【化２】
0006027683.tif 000089
からなる群から選択され、ここで、記号＊は結合位置を特定する。〕
の化合物の製造方法であって、式(II)
【化３】
0006027683.tif 000090
〔式中、ＰＧおよびＺは式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有する。〕
の化合物と、式(III)
【化４】
0006027683.tif 000091
〔式中、Ｑは式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有する。〕
の化合物を反応させることを含む、方法。
【請求項２】
式(Ｉ)の生成物が次の式(Ｉ−Ｒ)
【化５】
0006027683.tif 000092
〔式中、側鎖の保護されたヒドロキシル基がＲ配置を有する。〕
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｑが次の基
【化６】
0006027683.tif 000093
を有する、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
ＺがＯＭｅ、ＯＥｔまたはＯｔ−Ｂｕから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＰＧがＴＢＤＭＳである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ルイス酸存在下で行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ルイス酸がＴｉＣｌ４またはＳｎＣｌ４である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ルイス酸および塩基の存在下で行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ルイス酸がＴｉＣｌ４またはＳｎＣｌ４であり、塩基がＮ−メチルモルホリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式(II)の化合物が式(II−Ｒ)
【化７】
0006027683.tif 000094
〔式中、ＰＧおよびＺは請求項１において定義した通りの意義を有する。〕
の化合物であり、さらに
(ａ)式(VII)
【化８】
0006027683.tif 000095
〔式中、Ｚ１およびＺ２は同一または異なり、水素、Ｒおよび(ＣＯ)ＯＲから選択され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択される。〕
の化合物を還元して、式(VI)
【化９】
0006027683.tif 000096
〔式中、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は式(VII)の化合物におけるものと同じ意味を有する。〕
の化合物を得る工程、
(ｂ)式(VI)の化合物のヒドロキシル基を保護して、式(Ｖ)
【化１０】
0006027683.tif 000097
〔式中、ＰＧは請求項１の式(Ｉ)の化合物と同じ意味を有する。〕
の化合物を得る工程、および
(ｃ)式(Ｖ)の化合物のケト基を脱保護して、式(II−Ｒ)の化合物を得る工程
を含むか、
または、工程(ｂ)および(ｃ)を、
(ｂ１)式(VI)の化合物のケト基を脱保護して、式(IV)
【化１１】
0006027683.tif 000098
の化合物を得る工程、および
(ｃ１)式(IV)の化合物のヒドロキシル基を保護して式(II−Ｒ)の化合物を得る工程
に置き換えた方法であって、
さらに、上記工程(ａ)はいずれの場合も、ＮａＢＨ４および(＋)−酒石酸により、または、ケトレダクターゼ酵素により実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式(II)の化合物が式(II−Ｒ)
【化１２】
0006027683.tif 000099
の化合物であり、さらに式(VIII−Ｒ)
【化１３】
0006027683.tif 000100
の化合物の酸化を含むか、または
(ａ)式(IX−Ｒ)
【化１４】
0006027683.tif 000101
の化合物を酸化して、式(Ｘ−Ｒ)
【化１５】
0006027683.tif 000102
の化合物を得る工程、および
(ｂ)式(Ｘ−Ｒ)の化合物のヒドロキシル基を保護して式(II−Ｒ)の化合物を得る工程
を含み、
ここで、ＰＧおよびＺは請求項１の化合物(Ｉ)について定義した通りの意義を有し、
ここで、酸化は酸化剤により、金属触媒存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
金属触媒がパラジウム化合物であり、酸化剤が空気またはヒドロペルオキシドである、請求項１１または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
パラジウム化合物が塩化パラジウム(II)または酢酸パラジウム(II)であり、酸化剤が空気であり、さらにＣｕＣｌまたはＣｕ(ＯＡｃ)２の添加を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム化合物が酢酸パラジウム(II)であり、ヒドロペルオキシド酸化剤がｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン及びフルバスタチンの群に含まれるスタチン類またはその塩の製造のための式(II)の化合物：
【化１６】
0006027683.tif 000103
〔式中、ＰＧおよびＺは請求項１において定義した通りの意義を有する〕
の使用。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物のＺがＯ（ｔ−Ｂｕ）である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物が次の式（ＩＩ−Ｒ）
【化１７】
0006027683.tif 000104
〔式中、側鎖の保護されたヒドロキシル基はＲ配置を有し、ＺはＯｔＢｕであり、ＰＧは請求項１で定義したヒドロキシル保護基である。〕
を有する、請求項１６または１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物のＰＧがＴＢＤＭＳである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物のＺがＯＭｅである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物がＲ配置を有し、次の構造：
【化１８】
0006027683.tif 000105
を有する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物がＲ配置を有する、請求項１６〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
スタチンまたはその塩の製造方法であって、
ａ. 請求項１〜９のいずれかに記載の方法により得た式(Ｉ)の化合物のヒドロキシル保護基を開裂し、
ｂ. アルファ−ベータ不飽和カルボニルのエナンチオ選択的還元をし、そして
ｃ. Ｚ基をカルボキシル基または対応するラクトン形態に変換する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬品有効成分の一群であるスタチン類の合成のための重要な中間体の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
スタチン類は、コレステロール生合成の律速因子であるＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸への変換を触媒する酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼの阻害剤である医薬品有効成分の一群であり、従って、動脈硬化プラークの退縮および心血管事象予防を目的として、全ての形態の高コレステロール血症に対して使用される。
【０００３】
最初に発見され、上市されたスタチンは、次の構造
【化１】
0006027683.tif 000002
を有するメバスタチンである。
【０００４】
その後、次の化学構造
【化２】
0006027683.tif 000003
を有するプラバスタチンまたは次の化学構造
【化３】
0006027683.tif 000004
を有するロバスタチン(酸形態)のような他の天然スタチン類が発見され、上市されている。
【０００５】
上記スタチン類は全て、２個の不斉炭素原子に結合した２個のヒドロキシル基を有する７員アルキル鎖が結合した、構造類似のジシクロヘキシル骨格を有することで特徴付けられる。このような鎖は環状“ラクトン形”または開環“酸形”で存在し得る。
【０００６】
例えば、ロバスタチンは、典型的に“ラクトン形”で存在し、次の化学式
【化４】
0006027683.tif 000005
で表され、ここで、２個の側鎖ヒドロキシルはＲ配置を有する。
【０００７】
このタイプのもう一つの重要なスタチンはシンバスタチンであり、典型的に次の構造
【化５】
0006027683.tif 000006
により定義されるラクトン形で存在する。
【０００８】
酸形のシンバスタチンは次の化学構造
【化６】
0006027683.tif 000007
を有し、ここで、２個の側鎖ヒドロキシルは共にＲ配置を有する。
【０００９】
ここ数年、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチンのような新世代のスタチン類が発見され、上市されている。
【００１０】
ロスバスタチンは次の構造式
【化７】
0006027683.tif 000008
を有し、化学名(Ｅ)−(３Ｒ,５Ｓ)−７−[４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−[(メチルスルホニル)(メチル)アミノ]ピリミジン−５−イル]−３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を有する。ロスバスタチンは現在カルシウム塩(ロスバスタチンカルシウム)、より正確にはヘミカルシウム塩として、商品名クレストールで市販されている。
【００１１】
セリバスタチンは次の式
【化８】
0006027683.tif 000009
を有する。
【００１２】
ピタバスタチンは次の式
【化９】
0006027683.tif 000010
を有する。
【００１３】
フルバスタチンは次の式
【化１０】
0006027683.tif 000011
を有する。
【００１４】
この第二世代スタチン類は、側鎖におけるｔｒａｎｓ(Ｅ)幾何異性を有する二重結合により特徴付けられる。
【００１５】
スタチン類、特にＥ幾何異性を有するスタチン類の合成のための多くの古典的合成法が、過去数十年にわたり開発されている。多くの方法は、含リン基、ホスホラン基またはスルホン基を用いて官能化された側鎖と、スタチン類のコア構造を含む適切なアルデヒドの間で行われるオレフィン化反応(ウィッティヒ、ホーナー・エモンズまたはジュリア反応)を含む。しかしながらこれらの方法は全て、反応が必ずしもｔｒａｎｓ(Ｅ)異性体に高度に選択的とは限らず、それゆえに除去がしばしば困難な不純物であるｃｉｓ(Ｚ)異性体も形成されるという欠点がある。他の大きな欠点は、反応の副産物がホスフィンオキシド類または硫黄化合物である点である。これらの物質は反応混合物から除去するのが困難であり、それゆえに、スタチン類合成の総原価を上昇させる。さらに、含リン、ホスホランまたはスルホン反応材、例えばトリフェニルホスフィンイリド類のモル重量は側鎖の分子量に比して極めて高く、キログラムベースで相対的に少ない量の生成物を得るために、大量の反応材を扱う必要があり、この工程の生産性はかなり低い。
【００１６】
ロスバスタチンの製造に関するこの既知反応の例がＥＰ０５２１４７１Ａ１または最近ではＷＯ２００９／１２８０９１およびＷＯ２００９／１１８５９８に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
発明の概要
従って、本発明が解決しようとする課題は、既知先行技術に関して上述した欠点の克服を可能にする、スタチン類およびその塩の改良された製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この課題は、後記の特許請求の範囲に要約し、本明細書の主要部分に記載された、スタチン類およびその塩の合成のための重要中間体の製造方法により解決される。
【００１９】
本発明の方法のさらなる特徴および利点は、本発明の限定としてではなく説明として、本発明の具現化の例についての記述から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
態様の記載
本発明の目的は、スタチン類およびその塩の合成のための重要な中間体である式(Ｉ)
【化１１】
0006027683.tif 000012
〔式中、ＺはＯＨ、Ｏ−、または、ＳＲ、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２からなる群から選択され、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、ＮＲ２において、２個のＲ基は一体となってＣ２−１０アルキルまたはアルケニル環を形成してもよく、ＰＧはＴＨＰ、カンファノイル、ボロニル、メンチル、Ｒ、(ＣＯ)Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＳＲ、ＳｉＲ３からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、ここで、置換基ＲはＳｉＲ３においては同一でも異なってもよく、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、Ｑは次の基
【化１２】
0006027683.tif 000013
からなる群から選択され、ここで、記号＊は結合位置を示し、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルおよびＯ−ＰＧから選択され、ここで、ＰＧは上に定義した通りの意義を有する。。〕
の化合物の製造方法であって、式(II)
【化１３】
0006027683.tif 000014
〔式中、ＰＧおよびＺは式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有する。〕
の化合物と、式(III)
【化１４】
0006027683.tif 000015
〔式中、Ｑは式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有する。〕
の化合物を反応させることを含む、方法である。
【００２１】
事実、式(Ｉ)のスタチン類およびその塩の合成のための重要中間体を、リン原子または硫黄原子を一切含まない式(II)の中間体を使用して製造することができ、それゆえに、廃棄物処理に関係する問題を回避できることは驚くべきことである。さらに、この反応が高度に位置選択的であるために、得られた式(Ｉ)の生成物は、(Ｚ)異性体不純物を含まない。
【００２２】
このように、本反応が選択的にｔｒａｎｓ(Ｅ)生成物のみを生成するため、本発明の式(Ｉ)の化合物はｔｒａｎｓ(Ｅ)異性の二重結合を有する。
【００２３】
Ｚ基またはＰＧ基の一部であるＲ置換基は直鎖または分枝の鎖Ｃ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択する。
【００２４】
直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル基はまた置換されていなくても、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ５アルコキシの群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
従って、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキルの定義は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１,１−ジエチルエチル、１−プロピルプロピル、ｎ−ヘプチルなどを含む。
【００２６】
好ましい態様によれば、ＺはＯＲであり、すなわちγ−ケトエステル類が好ましい式(Ｉ)および(II)の化合物である。
より好ましい態様において、ＺはＯＲであり、ここで、ＲはＣ１−４アルキル基であり、ＯＭｅ基、ＯＥｔ基、Ｏｔ−Ｂｕ基が最も好ましい。
【００２７】
ＲはＣ３−７シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルであってもよい。
Ｒはまたアリール−Ｃ０−４アルキルであってもよく、ここで、アリール基は例えばＣ６−Ｃ１２アリール基、好ましくはフェニル、ナフチル、４−ニトロフェニルである。ベンジル基、フェニルエチル基および４−ニトロベンジル基が好ましい。
【００２８】
式(Ｉ)および(II)の化合物に関して、本発明の反応中は未反応のままで残ることができるが、後の工程でスタチン類を提供するために除去できる全てのＺ基は本発明の保護基の範囲内に入ることが意図される。
【００２９】
ＰＧはＴＨＰ、カンファノイル、ボロニル、メンチル、Ｒ、(ＣＯ)Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＳＲ、ＳｉＲ３からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、ここで、置換基ＲはＳｉＲ３においては同一でも異なってもよく、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択される。
【００３０】
ＰＧはまた式ＳｉＲ３を有するトリアルキルシリル基であってよく、ここで、この基はトリメチルシリル(ＴＭＳ)、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ)を含み、好ましいのはＴＢＤＭＳである。
【００３１】
ＰＧはまた基(ＣＯ)Ｒ(式中、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキルである)の基であってもよく、これはヒドロキシル基がエステル基で保護されていることを意味し、好ましくはアセテート基であってよい。
【００３２】
従って、ＰＧはまた基(ＣＯ)Ｒ(式中、Ｒはアリール−Ｃ０−４アルキルである)であってもよく、これは好ましくはフェニルベンゾイル、４−ニトロフェニル、ベンジルまたは４−ニトロベンジルのような芳香族エステルであってよい。
【００３３】
ＰＧはまた構造ＯＣＨ２ＯＲまたはＯＣＨ２ＳＲを有するアセタールであってもよい。
ＰＧはまたＲであってもよく、好ましくは、Ｒはｔ−ブチル、アリルのようなアルケニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニル、ｐ−メトキシフェニルであってもよい。
【００３４】
また、ＰＧはまたテトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)またはラセミのカンファノイル、(Ｒ)−カンファノイルまたは(Ｓ)−カンファノイル、ラセミのボロニル、(＋)または(−)ボロニル、ラセミのメンチル、(＋)または(−)メンチルであってよい。
【００３５】
式(Ｉ)および(II)の化合物は、ＲエナンチオマーまたはＳエナンチオマーまたはラセミ混合物またはあらゆるＲ／Ｓ比のそれらの混合物を含む。
【００３６】
好ましい態様において、本発明の方法は、次の式(Ｉ−Ｒ)
【化１５】
0006027683.tif 000016
〔式中、側鎖のヒドロキシル保護基はＲ配置を有する。〕
を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
市販スタチン類の立体構造から見て、保護されたヒドロキシル基がＲ配置を有する式(Ｉ)の化合物を製造する方法が好ましい。
【００３８】
従って、式(Ｉ)の生成物が次の式(Ｉ−Ｒ)
【化１６】
0006027683.tif 000017
〔式中、側鎖の保護されたヒドロキシル基はＲ配置を有する。〕
を有する製造方法が好ましい。
【００３９】
好ましくは本発明の方法はロスバスタチン、ピタバスタチンまたはフルバスタチンの製造を対象とする。
【００４０】
従って、最も好ましい方法は、Ｑが次の基
【化１７】
0006027683.tif 000018
を有するものである。
【００４１】
本発明の方法は、トルエン、キシレン、ハロゲン化溶媒、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテルおよびアルコール類のような１種以上の溶媒中で実施できる。好ましくは本反応はメチル−ｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)、ジオキサン、メチル−ＴＨＦ、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のようなエーテル溶媒中で実施し、より好ましくはＴＨＦ中で実施する。
【００４２】
本発明の方法は約−５０℃〜約１００℃の範囲、好ましくは約０℃〜２０℃、より好ましくは約０℃の温度で実施できる。
【００４３】
好ましい態様によって、本発明の方法は、式(III)の化合物に対して１.０５〜２.０モル当量、より好ましくは約１.２モル当量の式(II)の化合物を使用して行い、これにより高いモル収率で式(Ｉ)の化合物が得られる。
【００４４】
典型的アルドール縮合条件下、すなわち単に塩基性条件下で、本発明の方法を実施する試みは失敗した。この目的のために、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３およびアミン類のような塩基、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、トルエンのような溶媒および室温または還流での反応の実施が試みられた。これらの条件の組み合わせの全てにおいて、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応により式(Ｉ)の化合物を生成させることはできなかった。特に化学量論量の塩基を使用すると式(II)の化合物が分解し、触媒量の塩基を使用すると反応は進行しないことが判明した（実施例８を参照）。
【００４５】
本発明の方法はルイス酸存在下で実施すべきであることが判明した。
本発明の方法は触媒の存在下で実施でき、好ましくは本方法はルイス酸の存在下で実施する。ルイス酸は例えばＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＺｒＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＢＦ３、ＢＢｒ３、ＳｎＣｌ４、ＳｂＣｌ５などであり得る。
【００４６】
より好ましい態様によれば、本発明の方法は、ＴｉＣｌ４またはＡｌＣｌ３の存在下で、より好ましくはＴｉＣｌ４の存在下で実施でき、これが高いモル収率を達成する。
【００４７】
式(III)および(II)の化合物のモル数の合計に対して使用するルイス酸の量は０.５〜４.０モル当量の間である。
【００４８】
好ましいルイス酸の量は、２.０〜３.０モル当量の範囲であり、より好ましくは２.２モル当量であり、これが高いモル収率を達成する。
【００４９】
好ましい態様によれば、式(Ｉ)の化合物を得るための式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応がルイス酸および塩基の存在下で良好な結果を与えるので、本発明の製造方法は塩基が共存するルイス酸の存在下で行う。従って、より好ましい態様において、本発明の方法はルイス酸および塩基の存在下に実施される。
【００５０】
本発明の方法は、一般式ＮＲ３(式中、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキルであり、３個のＲは同一でも異なってもよい)で表される有機アミンのような塩基の存在下で実施できる。該アミンはまたピロリジン、Ｎ−アルキル置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−アルキル置換ピペリジンおよびＮ−アルキル置換モルホリンから選択されてもよい。適当な塩基は、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、エチルジイソプロピルアミンおよびＴＭＥＤＡ(テトラメチルエチレンジアミン)、ＤＩＰＥＡ(ジイソプロピルエチルアミン)、ホスホロアミデート類である。高いモル収率を与えるＮ−メチルモルホリンが好ましい。
【００５１】
アルカリもしくはアルカリ土類金属の酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、リン酸塩、アルコラートのような他の塩基も本発明の方法の実施に使用できる。
【００５２】
本発明の好ましい態様では、本発明の方法をルイス酸および有機塩基の存在下で実施する。
【００５３】
本発明の方法を実施するために用いる塩基の量は、式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対して１〜８モル当量の範囲である。
【００５４】
好ましい塩基の量は、４.０〜６.０モル当量の範囲であり、より好ましくはより高いモル収率を与えるという意味で４.４である。
【００５５】
一般に、最適量の塩基は、使用するルイス酸の量の２倍である。従って、例えば、２.２モル当量のルイス酸を使用するとき、好都合には４.４モル当量の塩基を使用すべきである。
【００５６】
本発明の好ましい態様において、本方法は、０.５〜４.０モル当量のルイス酸および１〜８モル当量の塩基の存在下で行い、いずれの量も式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対するものである。
【００５７】
本発明のより好ましい態様において、本方法を２.０〜３.０モル当量のルイス酸および４.０〜６.０モル当量の塩基の存在下で行い、いずれの量も式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対するものである。
【００５８】
本発明の最良の態様においては、本方法を２.２モル当量のルイス酸および４.４モル当量の塩基の存在下で行い、いずれの量も式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対するものである。
【００５９】
本発明の好ましい態様においては、最良のモル収率をもたらすので、本発明の方法を、ＴｉＣｌ４およびＮ−メチルモルホリンの組み合わせの存在下で行う。
【００６０】
本発明の好ましい態様において、本方法を０.５〜４.０モル当量のＴｉＣｌ４および１〜８モル当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で行い、いずれの量も式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対するものである。
【００６１】
本発明のより好ましい態様において、本方法を２.０〜３.０モル当量のＴｉＣｌ４および４.０〜６.０モル当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で行い、いずれの量も式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対するものである。
【００６２】
より好ましい態様において、本発明の方法を、２.２モル当量のＴｉＣｌ４および４.４モル当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で行い、いずれの量も式(III)および(II)の化合物の合計モル量に対するものである。これが式(Ｉ)の化合物のモル収率の点で最良の結果をもたらすものである。事実、２.２モル当量のＴｉＣｌ４および４.４モル当量のＮ−メチルモルホリンを使用して、約８５％の変換が達成される。
【００６３】
式(III)の化合物とルイス酸の混合物を式(II)の化合物と塩基の混合物へ添加(滴下)するように添加順序を変更しても、式(Ｉ)の生成物への高い変換率および／または高いモル収率を実現し得ないので、反応材添加の順序の変更は本方法のモル収率の改善を達成しない。
【００６４】
反応を塩基性ｐＨ値で実施するアルドール縮合で使用する典型的条件とは異なって、本発明の方法において測定されるｐＨは、反応開始時において約７.０〜７.５であり、反応終了時には約４.０〜５.０である。さらに、アルドール縮合の典型的中間体であるアルドール化合物は本発明の方法においては検出されない。
【００６５】
実施例９の表Ｉは、種々のルイス酸、塩基およびそれらのモル当量が、本発明方法のモル収率に及ぼす影響を示す。
本発明の方法のモル収率は７０％〜８０％の範囲である。
【００６６】
先の記載において説明したルイス酸の種類、塩基の種類、それらの当量、溶媒、体積、温度などを含む工程パラメータを、本発明の方法を実施するために任意の組み合わせで組み合わせることができる。このような組み合わせの例を、実験の章に記載する。
【００６７】
ヒドロキシル官能基が保護基ＰＧで保護されていない式(II)の化合物を用いる本発明の方法は、多くの副反応が起こるために、生成物のモル収率は好ましくない。モル収率を高めるために、経済的に適当ではない３モル当量以上のケトアルコール反応材を使用する必要があるが、いずれにしても、この反応は良好な結果を与えない。実施例１０は、ヒドロキシル官能基を保護していない化合物(II)と式(III)の化合物の反応の可能性の探索を目的とした実験を示す。ここでは低い収率しか得られなかった。
【００６８】
従って、ヒドロキシルが保護されていない式(Ｉ)の化合物を製造するために、ヒドロキシルが保護されていない式(II)の化合物と式(III)の化合物の直接カップリングを実施するよりも、本発明の方法を実施し、続いて保護基ＰＧを除去する方がはるかに優れている。従って、式(II)の化合物の保護基ＰＧは、本発明の方法において重要な役割を有する。
【００６９】
従って、本発明の方法は、式(Ｉ−ｅ)
【化１８】
0006027683.tif 000019
〔式中、ＺはＯＨ、Ｏ−、または、ＳＲ、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、ここで、ＮＲ２において、２個のＲ基は一体となってＣ２−１０アルキルまたはアルケニル環を形成してもよく、ＰＧはＴＨＰ、カンファノイル、ボロニル、メンチル、Ｒ、(ＣＯ)Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＳＲ、ＳｉＲ３からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、ここで、置換基ＲはＳｉＲ３においては同一でも異なってもよく、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、Ｑは次の基
【化１９】
0006027683.tif 000020
であり、ここで、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびＯ−ＰＧから選択され、ＰＧは先に定義した通りの意義を有し、Ｒ１およびＲ２が水素である化合物においては、例外的に、ＰＧはＴＢＤＭＳであり、ＺはＯＭｅであり、側鎖の保護されたヒドロキシル基の配置はＲまたはＳである。〕
の化合物も提供する。
【００７０】
式(Ｉ)の化合物から、例えばロバスタチンのような二重結合が存在しないスタチン類への変換は、例えば水素化ホウ素ナトリウムのようなハイドライドイオンを提供できる反応材を用いて実施できる。これらの反応材は、ジエン官能を還元することなく、側鎖における二重結合の選択的還元を可能にする。
【００７１】
二重結合還元後、全ての他のスタチン類と同様に、ヒドロキシル保護基を開裂でき、続いて側鎖のカルボニル基をジアステレオ選択的に還元して、側鎖に第二のキラル中心を作製できる。
【００７２】
あるいは、式(Ｉ)の化合物から、例えばロバスタチンのような二重結合が存在しないスタチン類への変換は、最初にヒドロキシル保護基を開裂し、続いて二重結合を還元し、そうして式(Ｉ−ｅ)の化合物から式(Ｉ−ｅ−ｂｉｓ)の化合物を製造することにより実施できる。
【００７３】
従って、本発明の方法は、式(Ｉ−ｅ−ｂｉｓ)
【化２０】
0006027683.tif 000021
〔式中、ＺはＯＨ、Ｏ−、または、ＳＲ、Ｏ(ＣＯ)ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され、ここで、ＮＲ２において、２個のＲ基は一体となってＣ２−１０アルキルまたはアルケニル環を形成してもよく、Ｑは次の基
【化２１】
0006027683.tif 000022
であり、ここで、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびＯ−ＰＧから選択され、ここで、ＰＧは先に定義した通りの意義を有し、Ｒ１およびＲ２が水素である化合物において例外的に、ＺはＯＨ、ＯＭｅまたはＯ−(１−(Ｒ)−フェニルエチル)であり、側鎖のヒドロキシル基の配置はＲである。〕
の化合物を提供する。
【００７４】
市販のスタチン類の製造に関係するため、Ｒ１およびＲ２がメチルである、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、Ｒ１およびＲ２が水素である、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであるものからなる群から選択される式(Ｉ−ｅ)または式(Ｉ−ｅ−ｂｉｓ)の化合物が好ましい。
【００７５】
本発明はまた式(Ｉ−ｂ；Ｚ＝ＯｔＢｕ)
【化２２】
0006027683.tif 000023
の化合物または式(Ｉ−ｄ；Ｚ＝Ｏｔ−Ｂｕ)
【化２３】
0006027683.tif 000024
の化合物の製造方法も提供し、ここで、側鎖の保護されたヒドロキシル基はＲ配置を有し、ＺはＯｔＢｕであり、ＰＧは先に定義したヒドロキシル保護基である。
【００７６】
本発明はまた式(II)
【化２４】
0006027683.tif 000025
〔式中、ＰＧおよびＺは式(Ｉ)の化合物についてした定義した通りの意義を有する。〕
の化合物を提供し、これを本発明の製造方法で用いるが、次の化合物を除く：
ＺがＯＥｔであり、ＰＧがＴＢＤＭＳであるラセミ体またはＲ配置を有する化合物、
ＺがＯＭｅであり、ＰＧが４−ブロモベンゾイルであるＲ配置を有する化合物、
ＺがＮＨ(ｔ−Ｂｕ)またはＯ(ｔ−Ｂｕ)であり、ＰＧが４−ニトロベンゾイルであるラセミ体の化合物、
ＺがＯ(ｔ−Ｂｕ)であり、ＰＧが(Ｓ)または(Ｒ)アルファ−メトキシフェニルアセチルであるＳ配置を有する化合物、および
ＺがＯＭｅであり、ＰＧが(Ｓ)−カンファノイル(すなわち２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−カルボン酸、４,７,７−トリメチル−３−オキソ−(１Ｓ,４Ｒ))であり、Ｒ配置またはＳ配置を有する化合物。
【００７７】
上記配置は、ヒドロキシル基が結合した炭素原子上の配置をいう。
【００７８】
４−ブロモベンゾイル基および４−ニトロベンゾイル基は次の構造を有する。
【化２５】
0006027683.tif 000026
【００７９】
一方基(Ｓ)または(Ｒ)アルファ−メトキシフェニルアセチルは次の構造を有する。
【化２６】
0006027683.tif 000027
【００８０】
最後に、(Ｓ)−カンファノイル基(すなわち２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−カルボン酸、４,７,７−トリメチル−３−オキソ−(１Ｓ,４Ｒ))は次の構造を有する。
【化２７】
0006027683.tif 000028
【００８１】
好ましい態様において、化合物(II)のＺ基はＯ(ｔ−Ｂｕ)であるが、
ＰＧが４−ニトロベンゾイルであるラセミ体の化合物および
ＰＧが(Ｓ)または(Ｒ)アルファ−メトキシフェニルアセチルであるＳ配置を有する化合物を除く。
【００８２】
より好ましい態様において、好ましい化合物は次の式(II−Ｒ；Ｚ＝ＯｔＢｕ)
【化２８】
0006027683.tif 000029
〔式中、側鎖の保護されたヒドロキシル基はＲ配置を有し、ＺはＯｔＢｕであり、ＰＧは先に定義したヒドロキシル保護基である。〕
を有する。
【００８３】
好ましい態様において、また好ましいのは、ＰＧがＴＢＤＭＳである式(II)の化合物であるが、ＺがＯＥｔであるラセミ体またはＲ配置を有する化合物は除く。
【００８４】
特に好ましいのは、ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(II)の化合物である。
【００８５】
最も好ましい式(II)の化合物は、ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅであり、Ｒ配置を有するものである(実施例参照)。この化合物は次の構造
【化２９】
0006027683.tif 000030
を有する。
【００８６】
上記化合物が最も好ましく、なぜならこれが本発明の方法を有効に生かすスタチン類の安価な合成のための最良の出発物質であるからである。
【００８７】
スタチン類ではヒドロキシル基が結合している炭素原子上の配置はＲであるから、Ｒ配置を有する式(II)の化合物が好ましい。
【００８８】
少なくとも、式(II)の化合物が本発明の方法のための重要な中間体であることを明確にしておくことは重要である。
【００８９】
本発明の方法により製造され、使用される化合物は、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチンの群に含まれるスタチン類またはその塩の製造のための有用な中間体である。適切な塩は薬学的に許容されるすべての塩である。
【００９０】
特に、本発明の方法により製造され、使用される式(II)の化合物は、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチンなどの群に含まれるスタチン類またはその塩の製造のための有用な中間体である。適切な塩は薬学的に許容されるすべての塩である。
【００９１】
式(Ｉ)の化合物またはその塩は、典型的にａ. ヒドロキシル保護基の開裂、ｂ. アルファ−ベータ不飽和カルボニルのエナンチオ選択的還元、ｃ. Ｚ基のカルボキシル基または対応するラクトン形への変換(例えば加水分解による)を含む、ＷＯ０３０６４３９２に記載されたような既知方法に従い、スタチンまたはその塩に変換できる。
【００９２】
式(II)の化合物は次の反応スキームに従って製造できる。
【化３０】
0006027683.tif 000031
【００９３】
上記市販化合物は、文献に記載されているような、例えば保護ヒドロキシグルタル酸無水物の化学的不斉化により製造できる。この化合物を１,１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、対応するカルボニルジイミダゾール誘導体を形成させ、次いでこれをＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、対応するワインレブ(Weinreb)アミドを得ることができる。得られた中間体をグリニャール試薬と反応させて、式(II)の化合物を得る。
【００９４】
式(II)の化合物の製造方法は、Chem. Comm., 2012, 48, 4247-4249；１９９１年３月１日公開の特開平０３−０４８６４１；またはJournal of antibiotics, 2002, Vol.55, 147-154の記載を応用して実施されるか、またはSynth. Communication, 2004, 34, 405に記載されている。
【００９５】
式(III)の化合物は典型的に市販されているか、または既知方法に従って製造できる。式(III)の化合物である中間体の販売業者を以下記載する。
【００９６】
下記式で表される、化学名Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)−５−ホルミル−６−(プロパン−２−イル)ピリミジン−２−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドである本発明方法の出発物質：
【化３１】
0006027683.tif 000032
はToronto Research Chemicals Inc.またはOntario Chemicals, Inc.から購入可能であり、またＥＰ５２１４７１の記載に従って製造できる。
【００９７】
下記式で表され、化学名４−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)−２,６−ジ(プロパン−２−イル)ピリジン−３−カルボアルデヒドである化合物
【化３２】
0006027683.tif 000033
はAmerican Custom Chemicals Corpから購入できる。
【００９８】
下記式で表され、化学名２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−カルボアルデヒドを有する化合物
【化３３】
0006027683.tif 000034
はOntario Chemicals, Inc.またはNovochemy Limitedから購入できる。
【００９９】
下記の式で表され、化学名３−(４−フルオロフェニル)−１−(プロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを有する化合物
【化３４】
0006027683.tif 000035
はABCR GmbH KGまたはNovochemy Limitedから購入できる。
【０１００】
次の化学式で表され、
【化３５】
0006027683.tif 000036
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＴＢＳであり、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルであるかまたはＲ１およびＲ２がメチルである化合物は、ＷＯ２００４０９６２３７に開示された製造方法に従い製造できる。
【０１０１】
ロスバスタチン、フルバスタチンなどのような側鎖に二重結合を有するスタチン類を製造するために、ヒドロキシル保護基を開裂でき、続いて側鎖のカルボニル基をジアステレオ選択的に還元して側鎖に第二のキラル中心を作製でき、少なくともＺ官能基はカルボン酸官能基またはラクトン官能基に容易に変換できる。
【０１０２】
従って、本発明の方法の副産物は水であり、これらの重要な中間体の製造のために典型的にかつ大々的に使用されている今日知られている工業的方法の副産物であるトリフェニルホスフィンオキシドまたはリンもしくは硫黄を含む他の化合物よりも、はるかに管理が容易な物質である。
【０１０３】
従って、本発明の方法は、はるかに経済的な方法でスタチン類の合成のための重要な中間体製造の製造を可能とする。
【０１０４】
本発明の方法の一つの改善点は、式(Ｉ)の化合物を得るための式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応を、ルイス酸としての四塩化スズ(ＳｎＣｌ４)を用いて実施することである。このルイス酸は他のルイス酸と比べて結果がよく、また最終生成物のモル収率でのその良好な性能により好ましいルイス酸として既に選択されていたＴｉＣｌ４と比べても結果が良好である。
【０１０５】
四塩化スズを本発明の方法で使用するとき、式(III)の化合物の式(Ｉ)の化合物への変換は約９０〜９５％である。
【０１０６】
本発明の方法を実施するために、式(III)の化合物に対してＳｎＣｌ４を２〜３.５モル当量の範囲の量で使用できる。
【０１０７】
本発明の好ましい態様によって、式(Ｉ)の化合物の製造方法を四塩化スズおよび塩基の存在下で実施する。
【０１０８】
本発明のより好ましい態様によって、式(Ｉ)の化合物の製造方法を四塩化スズおよびＮ−メチルモルホリンの存在下で実施する。
【０１０９】
式(Ｉ)の化合物を得るための式(II)の化合物と式(III)の化合物のカップリングの実施に使用するＮ−メチルモルホリンの量は、式(III)の化合物に対して２〜６モル当量の範囲である。好ましいＮ−メチルモルホリンの使用量は約３モル当量である。
【０１１０】
Ｎ−メチルモルホリンの溶液を、他の反応材に、１〜２時間の範囲で、より好ましくは約１.５時間で添加するのが最終生成物のモル収率を上昇させる添加速度であり、好ましい。
上述した製法上の特徴の全ての組み合わせが、本発明方法の実施のために使用できる。
【０１１１】
Ｒ配置を有する式(II)の化合物が薬理学的に活性なスタチン類の製造を可能とするため、上に定義した重要な中間体、すなわちＲ配置の式(II−Ｒ)
【化３６】
0006027683.tif 000037
〔式中、ＰＧおよびＺは式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有する。〕
の化合物の製造のための適当な経済的方法を見出すために広汎な研究が実施されてきた。
【０１１２】
これらの実験の結果、上に定義した式(II−Ｒ)
【化３７】
0006027683.tif 000038
〔式中、ＰＧおよびＺは式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有する。〕
の化合物の製造方法を確立できた。当該製造方法は、
(ａ)式(VII)
【化３８】
0006027683.tif 000039
〔式中、Ｚ１およびＺ２は同一または異なり、水素、Ｒおよび(ＣＯ)ＯＲから選択され、ここでＲは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択される。〕
の化合物を還元して、式(VI)
【化３９】
0006027683.tif 000040
〔式中、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は式(VII)の化合物で定義した通りの意義を有する。〕
の化合物を得る工程、
【０１１３】
(ｂ)式(VI)の化合物のヒドロキシル基を保護して、式(Ｖ)
【化４０】
0006027683.tif 000041
〔式中、ＰＧは上の式(Ｉ)の化合物におけると同じ意味を有する。〕
の化合物を得る工程および
(ｃ)式(Ｖ)の化合物のケト基を脱保護して、式(II−Ｒ)の化合物を得る工程、
を含む。
【０１１４】
また、当該製造方法の別法は、工程(ｂ)および(ｃ)を次の工程、
(ｂ１)式(VI)の化合物のケト基を脱保護して、式(IV)
【化４１】
0006027683.tif 000042
の化合物を得る工程および
(ｃ１)式(IV)の化合物のヒドロキシル基を保護して式(II−Ｒ)の化合物を得る工程
に置き換えたものである。
いずれの製造方法においても、工程(ａ)は、ＮａＢＨ４および(＋)−酒石酸を用いる方法により、またはケトレダクターゼ酵素を用いる方法により実施することを特徴とする。
【０１１５】
式(II−Ｒ)の化合物の上記製造方法は次のスキームに要約できる。
【化４２】
0006027683.tif 000043
【０１１６】
ケトレダクターゼを用いる変換は、
−  ３〜１０の範囲のｐＨ、
−  １〜２０００mMの範囲の基質濃度、
−  ０〜６０℃の温度、好ましくは２５〜４０℃の範囲、
−  ＴＲＩＳ、ＭＥＳ、ＨＥＰＥＳなどであり得る緩衝液、
−  グルコースデヒドロゲナーゼまたはアルコールデヒドロゲナーゼによる再生、
−  選択した酵素機能の補因子はＮＡＤＰ＋またはＮＡＤ＋、
で実施できる。
【０１１７】
工程(ａ)はケトレダクターゼ酵素、すなわちカルボニル官能基をヒドロキシル官能基に立体選択的に還元できる酵素を用いて実施できる。
【０１１８】
より好ましい態様において、式(II−Ｒ)の化合物の製造方法の工程(ａ)は、ケトレダクターゼ酵素であるＫＲＤ−１３０を用いて実施する。この酵素は、実際、式(VII)の化合物から化合物(VI)への変換が定量的であり、エナンチオマー過剰率が９９.５％より高いため、最良の結果をもたらす。ＫＲＤ−１３０は、Codexis Inc.(200 Penobscot Drive, Redwood City, CA 94063)が市販しているケトレダクターゼ酵素である。
【０１１９】
他の好ましい態様によって、工程(ａ)は、ＷＯ２０１１／０００６９３に開示された配列番号２により同定される組み換えマウス酵素１７ベータ−ＨＳＤ５を用いて実施できる。
【０１２０】
酵素ＫＲＥＤ−１３０は、化合物(VII)から化合物(VI)への立体選択的還元におけるエナンチオマー過剰率の点で最良の結果をもたらす。
【０１２１】
好ましい態様において、使用する補因子ＮＡＤＰ＋またはＮＡＤ＋の濃度は０.０１〜２０mM(mM＝ミリモル)の範囲内であり、より好ましくは約１.５mMである。
【０１２２】
本方法をケトレダクターゼ酵素を用いて実施するならば、Ｚ１およびＺ２は、好ましくは、ともに水素である。
【０１２３】
別法の工程(ｂ１)および(ｃ１)を含む、ケトレダクターゼ酵素を用いる式(II−Ｒ)の化合物の好ましい製造方法は次のスキームに要約される。
【化４３】
0006027683.tif 000044
【０１２４】
ケトレダクターゼ酵素を用いる、式(II−Ｒ)の化合物のより好ましい製造方法を次のスキームに要約する。
【化４４】
0006027683.tif 000045
【０１２５】
ケトレダクターゼが極めて高いエナンチオマー過剰率で化合物を提供するため、式(Ｉ)の化合物のようなその後の合成中間体を非常に高いエナンチオマー過剰率で得ることが可能であることを強調することは非常に重要である。これは、スタチン類、特にロスバスタチンの合成に関係する重要な問題、すなわちスタチン生成物中にエナンチオマーおよびジアステレオマー不純物の存在に起因する問題を解決する。
【０１２６】
式(II−Ｒ)の化合物の製造方法の工程(ａ)はＮａＢＨ４および(＋)−酒石酸にょっても実施できる。
【０１２７】
ＮａＢＨ４および(＋)−酒石酸を用いて実施する式(II−Ｒ)の化合物の製造方法の好ましい態様においては、Ｚ１およびＺ２が水素ではなく(ＣＯ)ＯＲであるとき、エナンチオマー過剰率が８０％(実施例１２参照)から９４％に上昇するので、Ｚ１およびＺ２は両者とも(ＣＯ)ＯＲであるのが好ましく、ここでＲは同一または異なって、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択される。
【０１２８】
実際、Ｚ１およびＺ２が両者とも(ＣＯ)ＯＲであり、Ｒがメチル、エチルまたはベンジルであるとき、対応する式(VI)の化合物を、この製造方法に従い９４％のエナンチオマー過剰率で製造できる。
【０１２９】
好ましい態様において、Ｚ１基およびＺ２基を有する炭素は光学活性であり、特に次の反応スキームは、(VII)から(VI)への変換で高いエナンチオマー過剰率が達成される好ましい態様を要約する。
【化４５】
0006027683.tif 000046
【０１３０】
Ｚ１およびＺ２が両者とも(ＣＯ)ＯＲである式(VII)の化合物は、ガンマ−ベータジケトエステルと酒石酸ジエステル類、例えばイソプロピル、エチルまたはベンジルエステル類の反応により製造できる。
【０１３１】
ＮａＢＨ４での還元反応中の(＋)−酒石酸の存在は、Ｒ配置を有する化合物(II)に至るために必須である。
【０１３２】
式(VII)
【化４６】
0006027683.tif 000047
の化合物、式(VI)
【化４７】
0006027683.tif 000048
の化合物、式(Ｖ)
【化４８】
0006027683.tif 000049
の化合物
〔式中、ＰＧおよびＺは上に記載した式(Ｉ)の化合物について定義した通りの意義を有しており、Ｚ１およびＺ２は同一または異なり、(ＣＯ)ＯＲであり、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール−Ｃ０−４アルキルから選択される。〕
は、式(II−Ｒ)の化合物の製造のための有用な中間体である。
【０１３３】
式(II)の化合物の製造を含む好ましい式(Ｉ)の化合物の製造方法(両者ともＲ配置を有する)を、次のスキームに要約する。
【化４９】
0006027683.tif 000050
【０１３４】
ケトレダクターゼにより行われる生化学的変換により提供される高いエナンチオマー過剰率は、ロスバスタチンのエナンチオマーおよびジアステレオマー不純物を回避または劇的に減少させるために、合成全体に有益である。
【０１３５】
最後に、式(II−Ｒ)
【化５０】
0006027683.tif 000051
〔式中、ＰＧおよびＺは化合物(Ｉ)について定義した通りの意義を有する。〕
の別製造方法を発見した。
【０１３６】
式(II−Ｒ)
【化５１】
0006027683.tif 000052
のこのような別製造方法は、式(VIII−Ｒ)
【化５２】
0006027683.tif 000053
の化合物の酸化を含むか、あるいは
(ａ)式(IX−Ｒ)
【化５３】
0006027683.tif 000054
の化合物を酸化して、式(Ｘ−Ｒ)
【化５４】
0006027683.tif 000055
の化合物を得る工程、および
(ｂ)式(Ｘ−Ｒ)の化合物のヒドロキシル基を保護して式(II−Ｒ)の化合物を得る工程
を含み、
ここで、ＰＧおよびＺは上の化合物(Ｉ)において定義した通りの意義を有し、
ここで、酸化は酸化剤により、金属触媒存在下で実施する。
【０１３７】
最終生成物のより高いモル収率およびより高い純度をもたらすため、化合物(VIII−Ｒ)から化合物(II−Ｒ)への直接変換が好ましい。
【０１３８】
好ましい態様において、ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(II−Ｒ)の化合物の製造方法が好ましい。
【０１３９】
式(VIII−Ｒ)の化合物は、例えばＷＯ２０１１／１２４０５０の教示に従って製造でき、一方式(IX−Ｒ)の化合物の製造は、多くの科学文献に十分開示されている。
【０１４０】
好ましい態様において、酸化を金属触媒としてのパラジウム化合物の存在下で行い、酸化剤は空気またはヒドロペルオキシドである。
【０１４１】
好ましい態様において、好ましい条件の一組目は、パラジウム化合物が塩化パラジウム(II)または酢酸パラジウム(II)であり、酸化剤が空気であり、そしてさらにＣｕＣｌまたはＣｕ(ＯＡｃ)２を含むものである。
【０１４２】
銅化合物を０.１〜３.０モル当量の範囲の量で添加してよく、０.２〜０.５モル当量が好ましい。
【０１４３】
これらの条件下で製造される式(II−Ｒ)の生成物は、最終生成物中に、副産物として、次の構造
【化５５】
0006027683.tif 000056
を有するアルデヒドを約１５％含む。
【０１４４】
こうして得た反応生成物は、副産物の重亜硫酸付加物の形成と、続く生成物の減圧蒸留により精製できる。
【０１４５】
重亜硫酸付加物の形成を介する反応生成物の精製は、溶媒として水／メタノール／メチル−ＴＨＦ(１：１：５)混合物およびＮａＨＳＯ３(１体積の水中０.３当量)の使用、濾過およびさらに水での洗浄により実施できる。
ＡｃＯＥｔをメチル−ＴＨＦの代わりに使用でき、同等の結果を得る。
【０１４６】
こうして製造した生成物を、５mbar減圧下、１４０℃で蒸留して、アルデヒド副産物を含まない、式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物を無色油状物として取得できる。
【０１４７】
上記一組目の好ましい条件を使用して、酸化を例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンのような有機溶媒と水の混合物中で実施する。
好ましい有機溶媒：水の比は７：１(体積／体積)である。
【０１４８】
本反応は、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施できる。本反応は、２５℃において約４８時間で完了する。高いモル収率をもたらすので、約２５℃の温度が好ましい。
【０１４９】
パラジウム化合物は、典型的に触媒量、すなわち０.０１〜０.２０モル当量で用いる。パラジウム触媒のより好ましい量は０.１０モル当量である。
【０１５０】
上記一組目の条件を使用するとき、本方法のモル収率は定量的であるが、生成物精製後のモル収率は７０〜８０％を超えることはない。
【０１５１】
より好ましい態様において、酸化を実施するための二組目の好ましい条件は、金属触媒としてのパラジウム化合物および酸化剤としてのヒドロペルオキシドの使用である。
【０１５２】
これらの条件を使用すると、酸化反応は式(II−Ｒ)の化合物を排他的に生成する。
好ましい態様において、パラジウム化合物は酢酸パラジウム(II)である。
【０１５３】
ヒドロペルオキシド酸化剤はクメンヒドロペルオキシド、シクロヘキシルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド(ｔ−ＢｕＯＯＨ)から選択され、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドが好ましい。
【０１５４】
より好ましい態様において、パラジウム化合物は酢酸パラジウム(II)であり、ヒドロペルオキシド酸化剤はｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。
この二組目の好ましい条件を使用して、酸化を例えばトルエンのような有機溶媒中で行う。
【０１５５】
反応の生成物を上記一組目の条件で記載した方法に従って精製でき、過剰のｔ−ブチルヒドロペルオキシドを除去する。
【０１５６】
パラジウム化合物は典型的に触媒量で、すなわち０.０１〜０.２０モル当量で使用する。パラジウム触媒のより好ましい量は０.１０モル当量である。
【０１５７】
本反応を、約４０℃〜約８０℃の範囲の温度で実施できる。本反応は、６０℃において約２４時間で完了する。
【０１５８】
上記二組目の条件を使用するとき、本方法のモル収率は定量的または略定量的であり、酸化は高度に位置選択的であって、痕跡量のアルデヒド副産物さえも伴わずに、式(II−Ｒ)の生成物のみが製造される。
【０１５９】
最良の変換、収量および最終生成物の最高純度をもたらすために、次のスキーム
【化５６】
0006027683.tif 000057
による方法が好ましい。
【実施例】
【０１６０】
実験の章
出発物質である(３Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−ペンタン二酸１−メチルエステル(Ｊ４とも呼ばれ、RN109744-49-2を有する)は、広く市販されている(例えばHangzhou APIChem Technology Co., Ltd.)。
【０１６１】
実施例１：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯ−ｔ−ブチルである式(II)の化合物(化合物Ｊ４ｄ)の合成
【化５７】
0006027683.tif 000058
【０１６２】
(Ｓ)−１−ｔ−ブチル５−メチル３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタンジオエート(式Ｊ４ａ)の製造：
Ｊ４(１６.５８ｇ、６０mmol)の塩化メチレン(８０ml)溶液にＮ−メチルモルホリン(７.９２mL、７２mmol)を０℃で添加し、反応液を１５〜３０分維持し、塩化メチレン(６０ml)中のＢＯＣ無水物(２２.０５mL、９６mmol)を０℃でゆっくり添加した。反応液を１５〜３０分維持した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３６６mg、３mmol)を０℃で添加し、反応物を２５〜３０℃で３〜５時間維持した。シリカゲル(４.２ｇ)を添加し、次いでシリカゲルを除去した。水(５０ml)を反応物に添加し、１Ｍ塩酸を使用してｐＨを４〜４.５に調節した。水相を分離し、有機相を水で洗浄し、減圧下で塩化メチレンを除去し、式Ｊ４ａの化合物(１９.８ｇ、９９％収率)を褐色油状物として得た。
【０１６３】
(Ｓ)−５−ｔ−ブトキシ−３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−オキソペンタン酸(式Ｊ４ｂ)の製造：
式Ｊ４ａの化合物(１８ｇ、５４.１mmol)をメタノール(１００mL)に溶解し、４Ｍ  ＮａＯＨ(５０mL)を添加した。２４時間、室温で撹拌後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、シクロヘキサン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(５０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、生成物Ｊ４ｂ(１４.１ｇ、８２％収率)を褐色油状物として得た。
【０１６４】
(Ｓ)−ｔ−ブチル−３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(メトキシ(メチル)アミノ)−５−オキソペンタノエート(式Ｊ４ｃ)の製造：
Ｊ４ｂ(１２.７ｇ、３９.９mmol)の塩化メチレン(１００ml)溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(７.７６ｇ、４７.９mmol)をゆっくり添加し、室温で１５分、ＣＯ２が止むまで撹拌した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(５.６０ｇ、５７.４mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(５０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、生成物Ｊ４ｃ(１３.５ｇ、９０％収率)を褐色油状物として得た。
【０１６５】
(Ｓ)−ｔ−ブチル３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−オキソヘキサノエート(式Ｊ４ｄ)の製造：
撹拌中のＪ４ｃ(２.５ｇ、６.９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＭｅＭｇＩ(１０mL、１５.２mmol、Ｅｔ２Ｏ中１.５２Ｍ)を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを１０：０から７：３の勾配)で精製して、対応する生成物Ｊ４ｄ(１.５１ｇ、６９％収率)を無色油状物として得た。
【０１６６】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 4.50 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 0,85 (s, 9 H), 0.06 (d, J = 6.1 Hz, 6 H) ppm
【０１６７】
実施例２：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯ−ｔ−Ｂｕである式(Ｉ−ａ)の化合物(Ｓ配置を有する)の合成
【化５８】
0006027683.tif 000059
【０１６８】
１Ｍ  四塩化チタン(０.６mL)を、２mLの冷(０℃)テトラヒドロフランに添加した。混合物をさらに１５分撹拌後、Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)−５−ホルミル−６−(プロパン−２−イル)ピリミジン−２−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(化合物(III−ａ))(１０５mg、０.３mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液およびＪ４ｄ(９５mg、０.３mmol)(実施例１に従い製造)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を、ゆっくり連続的に添加した。１mLのテトラヒドロフラン中０.２５mlのＮ−メチルモルホリンの溶液を滴下し、混合物をｒｔで一夜撹拌した。水(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／ＡｃＯＥｔを９：１から７：３の勾配)で精製して、対応する式(Ｉ−ａ；ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｒ＝ＯｔＢｕ)の生成物を得た(５３.３mg、２７％収率)。
【０１６９】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.56-7.65 (m, 3 H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.54 (quintet, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.37 (quintet, J = 6.7 Hz, 1 H) 2.75 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0,82 (s, 9 H), 0.04 (d, J = 11.6 Hz, 6 H) ppm
【０１７０】
この化合物は、特に製品の光学純度に関してロスバスタチンの合成を管理する上で重要な対照物質であるロスバスタチンＳ−エナンチオマーまたは関係するジアステレオ異性体の製造に有用である。
【０１７１】
実施例３：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(II)の化合物(化合物(Ｒ)−Ｊ４Ｋ)の合成
【化５９】
0006027683.tif 000060
【０１７２】
(Ｒ)−メチル３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(メトキシ(メチル)アミノ)−５−オキソペンタノエート((Ｒ)−Ｊ４Ｗ)の製造：Ｊ４(スキームでは(Ｒ)−Ｊ４と表記)(２０.０ｇ、７２.４mmol)の塩化メチレン(１２０ml)溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(１４.０８ｇ、８６.８mmol)をゆっくり添加し、室温で１５分、ＣＯ２発生が止むまで撹拌した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(８.８２ｇ、９０.４mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(５０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、生成物(Ｒ)−Ｊ４Ｗ(２２.９ｇ、９９％収率)を無色油状物として得た。
【０１７３】
(Ｒ)−メチル３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−オキソヘキサノエート((Ｒ)−Ｊ４Ｋ)の製造：撹拌中の(Ｒ)−Ｊ４Ｗ(４.７９ｇ、１５mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ＭｅＭｇＣｌ(７.５mL、２２.５mmol、ＴＨＦ中３Ｍ)を０℃で添加し、混合物を４時間、０℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを１０：０から７：３の勾配)で精製して、対応する生成物(Ｒ)−Ｊ４Ｋ(２.０１ｇ、４９％収率)を無色油状物として得た。
【０１７４】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 4.56 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 2.68 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 2 H), 2.50 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 0.06 (d, J = 3.9 Hz, 6 H) ppm
【０１７５】
実施例４：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(Ｉ−ａ)の化合物(Ｒ配置を有する)の合成
【化６０】
0006027683.tif 000061
【０１７６】
Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)−５−ホルミル−６−(プロパン−２−イル)ピリミジン−２−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(化合物(III−ａ))(１０５mg、０.３mmol)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に、０℃で１Ｍ  四塩化チタンのジクロロメタン(０.６mL、０.６mmol)溶液をゆっくり添加した。混合物を１５分撹拌後、(Ｒ)−Ｊ４Ｋ(９８.８mg、０.３６mmol)(先の実験のとおりに製造)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液をゆっくり添加した。Ｎ−メチルモルホリン(０.１３mL、１.２mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を滴下し、混合物を０℃で３時間撹拌した。水(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを９：１から６：４の勾配)で精製して、対応する式(Ｉ−ａ；ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の生成物を得た(１１５mg、６３％収率)。
【０１７７】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.57-7.65 (m, 3 H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.60 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.36 (quintet, J = 6.7 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J = 5.5 Hz, 1.8 H), 2.49 (dd, J = 6.1 Hz, 1.2 H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0.81 (s, 9 H), 0.03 (d, J = 9.2 Hz, 6 H) ppm
【０１７８】
この化合物はロスバスタチンの合成のための重要な中間体である。この化合物からロスバスタチンへの変換はＥＰ５２１４７１に開示されている。
【０１７９】
実施例５：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(Ｉ−ｃ)の化合物(Ｒ配置を有する)の合成
【化６１】
0006027683.tif 000062
【０１８０】
２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−カルボアルデヒド(式(III−ｃ)の化合物；市販品)(１４６mg、０.５mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、０℃で１Ｍ  四塩化チタンのジクロロメタン(１.０mL、１.０mmol)溶液を滴下した。混合物を１５分撹拌後、(Ｒ)−Ｊ４Ｋ(１６５mg、０.６mmol)(Ｒ配置を有する式(II、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物、実施例３のとおり製造)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液をゆっくり添加した。Ｎ−メチルモルホリン(０.２２mL、２mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)を滴下し、混合物を０℃で３時間撹拌した。水(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２０mL)、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを９：１から６：４の勾配)で精製して、対応するＲ配置を有する式(Ｉ−ｃ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物を得た(１９２mg、７０％収率)。
【０１８１】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.22-7.40 (m, 6 H), 6.37 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.60 (quintet, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.73 (dd, J = 6.1 Hz, 2.4 H), 2.50 (dd, J = 6.1 Hz, 3.7 H), 2.39 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.05 (d, J = 10.4 Hz, 6 H) ppm
【０１８２】
この化合物は、ヒドロキシル保護基を除去し、カルボニル基をジアステレオ選択的に還元後、ピタバスタチンエステルを加水分解すればピタバスタチンとなるため、ピタバスタチンの重要な合成中間体である。
【０１８３】
実施例６：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(Ｉ−ａ)の化合物(ラセミ体)の合成
【化６２】
0006027683.tif 000063
【０１８４】
工程Ａ：マグネシウムメトキシド(ＭｅＯＨ中６％、５３０mL)を、デヒドロ酢酸(３１ｇ)のメタノール(６００mL)懸濁液に室温で添加した。反応混合物を５時間還流し、撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ(１.５Ｌ)に添加した。水相をＥｔＯＡｃ(２×７５０mL)で抽出し、溶媒を減圧下蒸発させて、黄色油状物を得て、これを溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカカートリッジで精製した。溶媒除去後、メチル３,５−ジオキソヘキサノエートを淡黄色油状物として得た(１９.９ｇ)。
【０１８５】
工程Ｂ：メチル３,５−ジオキソヘキサノエート(１９.０ｇ)をＴＨＦ(３８０mL)に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)ジクロライド(１.１ｇ)を添加した。反応混合物５bar、５０℃で１６時間水素化し、室温に冷却した。溶媒を減圧下除去し、油状物をシリカゲル(ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  １：１)で精製して、最終メチル３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエートを得た(１０ｇ)。
【０１８６】
工程Ｃ：メチル３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート(１０ｇ)を乾燥ＤＭＦ(２５０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。イミダゾール(８.５ｇ)およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１１.３ｇ)を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。トルエン(３×２５０mL)で抽出後、回収した有機相を減圧下乾燥し、得られた油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製した。メチル３−(ｔ−ブチルジメチルシロキシ)−５−オキソヘキサノエート(ラセミの化合物である式(II、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)化合物)を黄色油状物として得た(９.１ｇ、５３％収率)。
【０１８７】
工程Ｄ：四塩化チタン(ジクロロメタン中１Ｍ、１２.６７mL)を、４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ)−５−ピリミジンカルボアルデヒド(２.１３ｇ)(式(III−ａ)の化合物)の乾燥ＴＨＦ(６０mL)溶液に、０℃で滴下した。１５分撹拌後、式(II、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物(２ｇ)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液、続いてＮ−メチルモルホリン(２.６４mL)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水(４０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×４０mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下乾燥し、得られた油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、２.５ｇの対応する式(Ｉ−ａ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)のラセミ生成物を得た(モル収率＝６８％収率)。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例４の生成物のものと同一。
【０１８９】
実施例７：ＺがＯＭｅであるが保護基を有しない式(Ｉ−ａ)の化合物(ラセミ体)の製造
【化６３】
0006027683.tif 000064
【０１９０】
式(Ｉ−ａ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(２.０ｇ)の化合物のアセトニトリル(１９mL)溶液に、０℃で、フッ化水素(１.９mL)のアセトニトリル(５mL)溶液を滴下する。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌し、水酸化ナトリウムでｐＨ６まで中和し、濾過する。溶液を減圧下濃縮してアセトニトリルを全て除去し、残渣をＭＴＢＥ(２０mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄する。有機層を減圧下濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１９１】
この化合物を、カルボニル還元と、続くエステル官能基の加水分解によりラセミのロスバスタチンに変換できる。
【０１９２】
実施例８：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである、式(Ｉ−ａ)の化合物(Ｒ配置を有する)の合成  −  アルドール条件スクリーニング
【化６４】
0006027683.tif 000065
【０１９３】
実施例４を、ルイス酸を用いず繰り返し、次の塩基、溶媒、温度および塩基の量を試験した。
塩基：ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、アミン；
溶媒：ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、トルエン；
温度：室温、還流；
塩基の量：触媒量または化学量論量。
【０１９４】
目的化合物が確認可能な量で形成されなかったので、全ての実験は失敗であった。
【０１９５】
実施例９：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである、式(Ｉ−ａ)の化合物(Ｒ配置を有する)の合成  −  ルイス酸／塩基スクリーニング
【化６５】
0006027683.tif 000066
実施例４をルイス酸、塩基ならびに使用する酸および塩基の量を変えて繰り返した。次の比較結果の表は、１０実験の要約である。収率はＮＭＲにより計算する。
【表１】
0006027683.tif 000067
【０１９６】
実施例１０：ＰＧを有さず、ＺがＯＭｅである式(Ｉ−ａ)の化合物(Ｒ配置を有する)の直接合成  −  本発明方法の一部ではない比較例
【化６６】
0006027683.tif 000068
【０１９７】
実施例４を、ヒドロキシル基が保護されていない式(II)の化合物を使用する以外、繰り返した。反応条件を使用するルイス酸、塩基および化合物(II)(ケトアルコール)の量を変えて試験した。塩基の量は、モル当量でルイス酸の２倍であった。次の比較結果の表は、８種の実験結果の要約である。
【表２】
0006027683.tif 000069
この反応の収率は悪い。
【０１９８】
実施例１１：ＰＧがＴＢＤＭＳであり、ＺがＯＭｅである式(Ｉ−ａ)の化合物(ラセミ混合物)の合成  −  ルイス酸としてＳｎＣｌ４を使用
【化６７】
0006027683.tif 000070
【０１９９】
四塩化スズ(ジクロロメタン中１Ｍ、１２.６７mL)を、４−(４−フルオロフェニル)−６−イソプロピル−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ)−５−ピリミジンカルボアルデヒド(２.１３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１１mL)溶液に０℃で滴下した。１５分撹拌後、ヒドロキシル保護基がｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)であり、ＺがＯＭｅである式(II)の化合物(２.５ｇ、１.５当量)(実施例６の工程Ｃで製造)の乾燥ＴＨＦ(１８mL)溶液を、続いてＮ−メチルモルホリン(１.９９mL、３当量)の乾燥ＴＨＦ(１８mL)を１.５時間でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、水(１０mL)で反応停止させた。続いて、ロッシェル塩飽和溶液(３０mL)を１０％ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)および酢酸イソプロピル(５０mL)と共に添加した。混合物を１時間激しく撹拌し、層を分離した。有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、減圧下乾燥した。油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、ラセミ体で式(Ｉ−ａ)の最終生成物を得た(３.０ｇ、８１％収率)。
実施例１１の同じ方法を使用して、２０ｇの化合物(III−ａ)から出発したのと同じ結果が得られた。
【０２００】
実施例１２：式(II−Ｒ)の化合物の合成
工程ａ：(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)酢酸(１)の合成：
【化６８】
0006027683.tif 000071
【０２０１】
工程ｂ：メチル４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−３−オキソブタノエート(２)の合成
【化６９】
0006027683.tif 000072
【０２０２】
Ａｒ雰囲気に維持した４首２５０ml丸底フラスコで、中間体(１)(１１.６８ｇ、７９.９２mmol、１当量)を乾燥ＴＨＦ(５０ml)に溶解し、ＣＤＩ(１５.５５ｇ、９５.９１mmol、１.２当量)を添加し、混合物をｒ.ｔ.で１時間撹拌した。第二のＡｒ雰囲気に維持した４首２５０ml丸底フラスコで、カリウムモノメチルマロネート(１４.９８ｇ、９５.９１mmol、１.２当量)および塩化マグネシウム(９５.９１mmol、１.２当量)をＴＨＦ(５０ml)に懸濁し、混合物をｒ.ｔ.で３０分撹拌した。
【０２０３】
第一のフラスコに入れられた溶液を、第二のフラスコに入っている懸濁液に一度に添加した。一夜激しく撹拌後、混合物を冷１Ｍ  ＨＣｌ溶液に注加した。水溶液を４×１００ml  ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。得られた生成物を３００ｇ  ＳｉＯ２カートリッジを使用して精製し、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出した。９：１から８：２。貯留フラクションから９.６９ｇ(６０％)の(２)を無色油状物として得た。
【０２０４】
工程ｃ：メチル−(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ブタノエート(３)の合成：
【化７０】
0006027683.tif 000073
Ａｒ雰囲気下に維持した３首１００ml丸底フラスコで、Ｌ−(＋)−酒石酸(１.４８ｇ、９.８９mol、４当量)をＮａＢＨ４(３７４mg、９.８９mol、４当量)のＴＨＦ(３０ml)懸濁液に添加した。混合物を４時間還流し、ｒ.ｔ.、続いて−２０℃に冷却した。ＴＨＦ(２ml)に溶解した中間体(２)(５００mg、２.４７mol、１当量)をＴ＜−１０℃を維持しながら滴下した。混合物を１時間、−１０℃および一夜、−１８℃で撹拌した。
【０２０５】
水(５０ml)を反応物に添加した。水相をＤＣＭ(３×５０ml)で抽出した。合併有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。得られた生成物を１００ｇ  ＳｉＯ２カートリッジを使用して精製し、７：３  Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出して、０.３６ｇ(７１％)の(３)を無色油状物として得た(エナンチオマー過剰率  ８０％)。
【０２０６】
実施例１３：ジメチル(４Ｒ,５Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブチル]−２−メチル−１,３−ジオキソラン−４,５−ジカルボキシレート(５)の合成
【化７１】
0006027683.tif 000074
２個の首丸底フラスコ(５０ml)中、Ａｒ下に、Ｌ−酒石酸(３１５mg、２.０９mmol、４当量)をＮａＢＨ４(７９mg、２.０９mmol、４当量)のＴＨＦ(１０ml)懸濁液に添加した。混合物を４時間還流し、室温、次いで−１０℃に冷却した。予め冷却した化合物(４)(−１０℃)(１７０mg、０.５２mmol、１当量)のＴＨＦ(２ml)溶液を滴下した。
反応液を−１０℃以下に２時間維持し、水(２５ml)を添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合併した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製のをＳｉＯ２ゲル自動カラムクロマトグラフィーで精製し、８：２シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。貯留フラクションから９７mg(５８％)のエナンチオマー過剰率９４％を有するクリーンな(５)が得られた。
【０２０７】
実施例１４：メチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ブタノエート(３)の合成のためのケトレダクターゼ酵素のスクリーニング
【化７２】
0006027683.tif 000075
【０２０８】
酵素スクリーニングを、基質(２)(実施例１２の工程ｂ)に従い製造)に対し、２mM  リン酸マグネシウム、１.１mM  ＮＡＤＰ＋、１.１  ＮＡＤ＋、８０mM  グルコース、１０Ｕ／ml  グルコースデヒドロゲナーゼＧＤＨ−１０５(Codexis)を含む２５０mM  リン酸緩衝液、ｐＨ７で実施した。反応は、２mlの反応容積で基質(２)８mg、酵素２mg(またはＷＯ２０１１／０００６９３の組み換えマウス酵素１７ベータ−ＨＳＤ５(配列番号２)については０.４Ｕ)で行った。２４時間後、それぞれの反応進行レベルで、Chiralpack AD-RH １５０mm×４.６mm×５μmを使用して生成物(３)の分析を行い、エナンチオマー過剰率を推定した。
【０２０９】
次の表は得られた結果を要約する。
【表３】
0006027683.tif 000076
【０２１０】
酵素ＫＲＥＤ−１３０(Codexis)およびＷＯ２０１１／０００６９３の組み換えマウス酵素１７ベータ−ＨＳＤ５(配列番号２)を、最良の条件設定のためにさらに試験した。分光光度計を用いて３４０nmでＮＡＤＰＨ消費をモニタリングすることにより、ＫＲＥＤ−１３０(Codexis)およびＷＯ２０１１／０００６９３のケトレダクターゼについて、種々のｐＨおよび基質(２)濃度での活性を測定した。ＫＲＥＤ−１３０について良好なｐＨは６.５〜８の範囲であり、７が最良値であり、Ｋｍは３０.７mMであって、一方ＵＳ２０１１２０７１７２のケトレダクターゼについて良好なｐＨは５〜６の範囲であり、ｐＨ５.５で最良の結果であり、Ｋｍは３.４mMであった。
【０２１１】
実施例１５：ケトレダクターゼＫＲＥＤ−１３０を用いた実験
【化７３】
0006027683.tif 000077
【０２１２】
２０℃の恒温リアクター中、０.５ｇの基質(２)は、０.９ｇのグルコース、２５mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、５mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)を含む３０mlの１００mM  リン酸緩衝液ｐＨ７.５中、１０mgのケトレダクターゼＫＲＥＤ−１３０(Codexis)を使用して５３時間で生成物(３)に完全に変換した。反応を、０.５Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ７.５に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。反応が完了すると、反応をダイカライトで濾過し、６０mlのＭＴＢＥで抽出した。抽出物を濾紙で濾過し、残渣として、エナンチオマー過剰率＞９９.９％(他の異性体は検出されない)で０.５０ｇの生成物(３)を単離した。
【０２１３】
同様に、３０℃の恒温リアクター中、１ｇの基質(２)は、２１時間で９２.７％が生成物(３)に変換された。反応を１.８ｇのグルコース、１３mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、５mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)、６mgの硫酸マグネシウムを含む２５mlの１００mM  リン酸緩衝液ｐＨ７中、２０mgのケトレダクターゼＫＲＥＤ−１３０を使用して行った。反応を、０.５Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ７に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。上記時間の後反応物をＮａＣｌで飽和し、ダイカライトで濾過し、１５０mlのトルエンで抽出した。有機相を濾紙で濾過し、残渣として、０.３６５ｇの単離生成物(３)を得た。
【０２１４】
同様に、３０℃の恒温リアクター中、１０ｇの基質(２)(純度９０％(ＧＣ  Ａ％))は、４２時間で９８.４％が生成物(３)に変換された。反応を、１５ｇのグルコース、１００mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、５０mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)、５０mgの硫酸マグネシウムを含む２００mlの１００mM  リン酸緩衝液ｐＨ７中、１００mgのケトレダクターゼＫＲＥＤ−１３０を使用して行った。反応を、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ７に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。上記時間の後反応物をダイカライトで濾過し、ＮａＣｌで飽和し、４２０mlのＭＴＢＥで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾紙で濾過し、残渣として、８.２ｇの単離生成物(３)(モル収率９０.４％)を９９.３％純度(ＧＣ  Ａ％)で得た。生成物をＮＭＲで分析して、構造を確認した。
【０２１５】
同様に、３０℃の恒温リアクター中、８ｇの基質(２)(純度８９.２％(ＧＣ  Ａ％))は、４２時間で９９.６％が生成物(３)に変換された。反応を、１１ｇのグルコース、４０mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、１０mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)、２０mgの硫酸マグネシウムを含む８０mlの５０mM  リン酸緩衝液ｐＨ７中、８０mgのケトレダクターゼＫＲＥＤ−１３０を使用して行った。反応を、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ７に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。上記時間の後反応物をＮａＣｌで飽和し、ダイカライトで濾過し、１５０mlのＥｔＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾紙で濾過し、残渣として、６.５ｇの単離生成物(３)(単離モル収率９０％)を、純度９８.８％(ＧＣ  Ａ％)で得た。
【０２１６】
同様に、３０℃の恒温リアクター中、７.１５ｇの基質(８９.６％、ＧＣ  Ａ％)は、３０時間で、９９.９％が生成物に変換した。反応を、１１ｇのグルコース、２０mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、１０mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)、１０mgの硫酸マグネシウムを含む２０mlの５０mM  リン酸緩衝液ｐＨ７中、５０mgのケトレダクターゼＫＲＥＤ−１３０を使用して行った。反応を、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ７に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。上記時間の後反応物をＮａＣｌで飽和し、ダイカライトで濾過し、１２０mlのＥｔＡｃ：ＩＰＡ(９：１)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾紙で濾過し、残渣として、５.５ｇの単離生成物(純度１００％ＧＣ  Ａ％)、単離モル収率８５.８％)を得た。
【０２１７】
実施例１６：ＷＯ２０１１／０００６９３のケトレダクターゼを用いる実験
【化７４】
0006027683.tif 000078
註：単位Ｕは基質としてのアンドロステンジオンに換算。
【０２１８】
２５℃の恒温リアクター中、０.３ｇの基質(２)は、２mM  リン酸マグネシウム、１.１mM  ＮＡＤＰ＋、１.１mM  ＮＡＤ＋、８０mM  グルコース、１０Ｕ／ml  グルコースデヒドロゲナーゼＧＤＨ−１０５(Codexis)および１０ＵのＷＯ２０１１／０００６９３の組み換えマウス酵素１７ベータ−ＨＳＤ５(配列番号２)を含む２７mlの２５０mM  リン酸緩衝液、ｐＨ７中、一部が生成物(３)に変換した。反応を、０.５Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ７に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。２０時間後、反応はエナンチオマー過剰率＞９９.９％で変換１８％に達した。
【０２１９】
同様に、２０℃の恒温リアクターで、０.５ｇの基質(２)は一部生成物(３)に変換した。反応を、０.９ｇのグルコース、２５mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、５mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)を含む２５mlの１００mM  リン酸緩衝液ｐＨ５.５中、５.８ＵのケトレダクターゼＷＯ２０１１／０００６９３の組み換えマウス酵素１７ベータ−ＨＳＤ５(配列番号２)を使用して行った。反応を、０.５Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ５.５に維持する自動ｐＨスタットを使用して実施した。１９.５時間反応後、２５mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩を反応物に添加した。４１時間目に、反応は、エナンチオマー過剰率＞９９.９％で変換１２％に達した。
【０２２０】
同様に、３０℃の恒温リアクターで、６.７ｇの基質(純度８８.５％(ＧＣ  Ａ％))は、１２.６ｇのグルコース、２５mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、１０mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)を含む２５mlの５０mM  リン酸緩衝液ｐＨ５.５中、６６ＵのＷＯ２０１１／０００６９３のケトレダクターゼ(配列番号２)を使用して一部生成物に変換した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ５.５に維持する自動ｐＨスタットを使用し、２５mg  ＮＡＤＰ＋ナトリウム塩を８時間毎に添加して行った。５５時間で、反応物をＮａＣｌで飽和し、ダイカライトで濾過し、１５０mlのＭＴＢＥで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムおよびで脱水し、濾紙で濾過した。残渣で、３.９ｇの生成物(３)(純度８２％(ＧＣ  Ａ％)、モル収率５６％)が得られた。
【０２２１】
同様に、３０℃の恒温リアクターで、２ｇの基質(ＧＣ)は、３.６ｇのグルコース、２５mgのＮＡＤＰ＋ナトリウム塩、１０mgのグルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１(Codexis)を含む２５mlの５０mM  リン酸緩衝液ｐＨ５.５中、５８ＵのＷＯ２０１１／０００６９３のケトレダクターゼ(配列番号２)を使用して、生成物に変換した。反応を、１Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ５.５に維持する自動ｐＨスタットを使用し、２５mg  ＮＡＤＰ＋ナトリウム塩を８時間毎に添加して行った。変換完了時(３０時間)、反応物をＮａＣｌで飽和し、ダイカライトで濾過し、８０mlのＥｔＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムおよびで脱水し、濾紙で濾過した。残渣で、１.５ｇの生成物(３)(純度７９％(ＧＣ  Ａ％)、モル収率６６％)が得られた。
【０２２２】
実施例１７：メチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート(６)の合成
【化７５】
0006027683.tif 000079
【０２２３】
メチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ブタノエート(３)(５ｇ、２４.５mmol)(実施例１５で製造)のアセトン／水混合物(２：１、３０mL)溶液に、ピリジニウムトシレート(１.８４ｇ、７.３４mmol)を添加し、反応混合物を１〜２時間還流した(６０℃)。減圧下に溶媒除去後、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下蒸発して、メチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート(６)を油状物として得た(３.３３ｇ、８５％)。
【０２２４】
実施例１８：式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物の合成
【化７６】
0006027683.tif 000080
【０２２５】
メチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート(６)(１０ｇ、０.０６２mol)を乾燥ＤＭＦ(１１０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。イミダゾール(８.５ｇ、０.１２４mol)およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１１.３ｇ、０.０７４４mol)を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。トルエン(３×１５０mL)で抽出後、回収した有機相を減圧下に乾燥し、得られた油状物を分留により精製した。メチル(３Ｒ)−３−(ｔ−ブチルジメチルシロキシ)−５−オキソヘキサノエートが黄色油状物として得られ、式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物であった(１１.３ｇ；モル収率６６％)。
【０２２６】
実施例１９：メチル(３Ｒ)−３−(ｔ−ブチルジメチルシロキシ)−４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ブタノエート(７)の合成
【化７７】
0006027683.tif 000081
【０２２７】
メチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート(６ｇ、０.０２９mol)を乾燥ＤＣＭ(７０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。イミダゾール(３.８ｇ、０.０５６mol)およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(５.１ｇ、０.０３５ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温(２５℃)で１２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。トルエン(３×７０mL)で抽出後、回収した有機相を減圧下に濃縮し、得られた油状物を分留で精製した(９.２ｇの式(７)の化合物、９８％モル収率)。化合物(７)の１Ｈ−ＮＭＲ：
1H-NMR(400, MHz) δ:4.31 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.2, 8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)
【０２２８】
実施例２０：式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物の合成
【化７８】
0006027683.tif 000082
【０２２９】
メチル(３Ｒ)−３−(ｔ−ブチルジメチルシロキシ)−４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ブタノエート(７)(３００mg、０.９４mmol)のアセトン(４mL)溶液に、ピリジニウムトシレート(７１mg、０.２８mmol)を添加し、反応混合物を４０℃で２日間温めた。減圧下に溶媒除去後、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ジクロロメタン(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下蒸発して、油状のメチル−(３Ｒ)−(ｔ−ブチルジメチルシロキシ)−５−オキソヘキサノエート(２２５mg、８７％)を得た。
【０２３０】
実施例２１：式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物の合成
【化７９】
0006027683.tif 000083
撹拌中のＰｄＣｌ２(１４mg、０.０８mmol、０.１当量)およびＣｕ(ＯＡｃ)２(２８mg、０.１５mmol、０.２当量)のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ７：１混合物(４.０mL)溶液を、暗所で３０分空気でバブリングした。化合物(VIII−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(２００mg、０.７７mmol、１.０当量)を滴下し、混合物を室温で撹拌した。２日後、反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)に添加し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)をアルデヒド副産物と共に８５：１５混合物(２４８mg、９９％収率)として単離した。
【０２３１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.03 (s, 3H, Si-CH3), 0.05 (s, 3H, Si-CH3), 0.82 (s, 9H, 3 x CH3, Si-tBu), 2.14 (s, 3H, COCH3), 2.49 (m, 2H, CH2CO), 2.68 (m, 2H, CH2CO), 3.64 (s, 3H, COOCH3), 4.54 (m, 1H, CHOTBS)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ = -5.0 (CH3, Si-CH3), -4.9 (CH3, Si-CH3), 17.8 (Cq, Si-tBu), 25.6 (3 x CH3, Si-tBu), 31.3 (CH3, CH3CO), 42.2 (CH2, CH2COOMe), 50.7 (CH2, CH2COMe), 51.5 (CH3, COOCH3), 65.7 (CH, CHOTBS), 171.4 (Cq, COOCH3), 206.8 (Cq, COCH3)
【０２３２】
式
【化８０】
0006027683.tif 000084
のアルデヒド副産物のＮＭＲ特徴付け
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.04 (s, 3H, Si-CH3), 0.06 (s, 3H, Si-CH3), 0.85 (s, 9H, 3 x CH3, Si-tBu), 1.75-1.83 (m, 1H, CH2), 1.85-1.94 (m, 1H, CH2), 2.37-2.55 (m, 4H, 2 x CH2), 3.66 (s, 3H, COOCH3), 4.2 (m, 1H, CHOTBS), 9.78 (s, 1H, CHO)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ = -5.0 (CH3, Si-CH3), -4.7 (CH3, Si-CH3), 17.8 (Cq, Si-tBu), 25.6 (3 x CH3, Si-tBu), 29.3 (CH2), 39.2 (CH2), 42.4 (CH2), 51.6 (CH3, COOCH3), 68.0 (CH, CHOTBS), 171.6 (Cq, COOCH3), 201.8 (Cq, CHO)
【０２３３】
実施例２２：式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物の合成
【化８１】
0006027683.tif 000085
撹拌中のＰｄ(ＯＡｃ)２(６mg、０.０３mmol、０.１当量)およびＣｕＣｌ(２８mg、０.３０mmol、１.０当量)のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ７：１混合物(１.５mL)溶液を、暗所で３０分空気でバブリングした。化合物(VIII−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(７５mg、０.２９mmol、１.０当量)を滴下し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)に添加し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)をアルデヒド副産物と共に８５：１５混合物(８２mg、８７％収率)として単離した。
【０２３４】
実施例２３：ＮａＨＳＯ３での処置
１０mL  フラスコ中、Ｈ２Ｏ(０.３５mL)およびＭｅＯＨ(０.３５mL)中のＮａＨＳＯ３(４０mg、０.３８mmol、０.３当量)の懸濁液を調製した。化合物(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(３５０mg、１.２８mmol、生成物：アルデヒド副産物８０：２０比で含む)の２−ＭｅＴＨＦ(１.７５mL)溶液を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を２−ＭｅＴＨＦ(０.３５mL、１体積)で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ(３×２mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下蒸発させて、化合物(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(１５１mg、４３％収率、生成物／アルデヒド副産物比＝９９：１)を得た。
【０２３５】
実施例２４：式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物の合成
【化８２】
0006027683.tif 000086
【０２３６】
撹拌中の化合物(VIII−Ｒ、ＰＧ＝ＴＢＤＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(７５mg、０.２９mmol、１.０当量)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(３mg、０.０１mmol、０.０５当量)のトルエン中の混合物に、窒素雰囲気下、ｔＢｕＯＯＨ(０.２９mL、イソオクタン中３Ｍ、０.８７mmol、３.０当量)を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌した。さらにＰｄ(ＯＡｃ)２(５mg、０.０２mmol、０.１０当量)を添加し、混合物を５５℃に加熱し、撹拌を１６時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、撹拌しながら０℃に冷却した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(２０mL)を添加し、有機層を分離した。さらに飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(１１７mg、定量的収率)を得た。
【０２３７】
実施例２５：式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物の合成
【化８３】
0006027683.tif 000087
【０２３８】
撹拌中のＰｄ(ＯＡｃ)２(１２mg、０.０５mmol、０.１当量)およびＣｕＣｌ(５１mg、０.５２mmol、１.０当量)のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ１０：１混合物(２.２mL)溶液を、暗所で３０分空気でバブリングした。式(IX−Ｒ、Ｚ＝ＯＭｅ)の化合物(７５mg、０.５２mmol、１.０当量)を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)に添加し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×１０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をＴＢＳＣｌ(１.４当量)およびイミダゾール(２.３当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液で２時間処理し、式(II−Ｒ、ＰＧ＝ＴＤＢＭＳ、Ｚ＝ＯＭｅ)(８９mg、定量的収率、５０％純度)を得て、その純粋サンプルをカラムクロマトグラフィー後に単離した。