(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005976826.tif 000101
Ｉ
［式中、
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３はＣＲ３又はＮであり；
ここでＸ１、Ｘ２及びＸ３の１つ又は２つはＮであり；
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ここでＹ１及びＹ２は各々Ｎではなく；
Ｚ１はＣＲ８又はＮであり、ここでＲ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；  
Ｚ２はＣＲ９又はＮであり、ここでＲ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか；又は
２つのＲ５基は、３員、４員、５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成するか；又は
Ｒ５基とＲ７基は、３員、４員、５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成し；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル及びモルホリン−４−イルから選択され；
ここで、複素環は、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである飽和又は部分不飽和炭素環式基を示す］
から選択される化合物又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＸ３がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、及びＸ３がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ３がＮであるか、Ｘ１及びＸ２がＮであるか、又はＸ２及びＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２がＣＲ２であり、及びＲ２がＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１及びＸ３がＣＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造：
0005976826.tif 000102
0005976826.tif 000103
を有する式Ｉａ〜Ｉｆから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−ＣＨ３であり、及びｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がオキセタン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の表：
0005976826.tif 000104
0005976826.tif 000105
0005976826.tif 000106
から選択される化合物。
【請求項１７】
以下の表：
0005976826.tif 000107
0005976826.tif 000108
0005976826.tif 000109
0005976826.tif 000110
0005976826.tif 000111
0005976826.tif 000112
0005976826.tif 000113
0005976826.tif 000114
0005976826.tif 000115
から選択される化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
【請求項１９】
治療剤を更に含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するための方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１８に記載の薬学的組成物を含む、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する疾患又は障害を治療するための医薬。
【請求項２２】
前記疾患又は障害が免疫障害である、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記免疫障害が関節リウマチである、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記疾患又は障害が、全身及び局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬である、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２５】
前記疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、へアリーセルの癌、口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口の癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、並びに絨毛結腸腺腫から選択される癌である、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２６】
抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法剤、アポトーシス促進剤、向神経因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される付加的な治療剤が更に投与される、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２７】
請求項１８に記載の薬学的組成物を含む、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する状態を治療するためのキット。
【請求項２８】
免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する疾患又は障害を治療する際に医薬として使用するための、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害の治療のための薬剤であって、ブルトン型チロシンキナーゼを介して作用する医薬の製造における、請求項１８に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
米国特許法施行規則第１．５３（ｂ）条に従って出願された本非仮出願は、その全体が出典明示により本明細書に援用される、２０１１年１１月３日出願の米国特許仮出願第６１／５５５３９８号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に炎症、免疫疾患及び癌を含むブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される疾患を治療するための化合物、より詳細にはＢｔｋ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞又は関連する病的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のために前記化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）はチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生並びに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達及び生存の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナル伝達は、広範囲の生物学的成果をもたらすことができ、これらの成果はＢ細胞の発達段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさと持続時間は正確に調節されなければならない。ＢＣＲ媒介性シグナル伝達の異常は、Ｂ細胞活性化の調節不全並びに／又は多数の自己免疫疾患及び／もしくは炎症性疾患を導く病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を生じさせる。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全及びＢＣＲ刺激後の持続性カルシウムサインの著しい減衰に関連する。アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠はＢｔｋ欠損マウスモデルで確認されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準マウス前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損は疾患進行の著明な改善をもたらすことが示されている。更に、Ｂｔｋ欠損マウスはまた、コラーゲン誘導性関節炎の発症に対しても抵抗性であり、ブドウ球菌誘導性関節炎にも罹患しにくい。多数の証拠が自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の病因におけるＢ細胞及び体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質に基づく治療法（例えばリツキサンなど）は、多くの自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に対する１つのアプローチである。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のゆえに、Ｂｔｋの阻害剤はＢ細胞媒介性病原性活性（例えば自己抗体産生など）の阻害剤として有用であり得る。Ｂｔｋは、破骨細胞、マスト細胞及び単球においても発現され、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損はＩｇＥ媒介性マスト細胞活性化の障害（ＴＮＦ−α及び他の炎症性サイトカイン放出の著明な減少）に関連し、ヒトにおけるＢｔｋ欠損は活性化単球によるＴＮＦ−α産生の大幅な減少に関連する。
【０００５】
よって、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、例えばＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息などの治療のために有用であり得る（Di Paoloら(2011)Nature Chem. Biol. 7(1):41-50；Liuら (2011) Jour. of Pharm. and Exper. Ther. 338(1):154-163）。加えて、Ｂｔｋはアポトーシスにおいても役割を果たすことが報告されている；従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、癌、並びにＢ細胞リンパ腫、白血病及び他の血液悪性腫瘍の治療のために有用であり得る。更に、破骨細胞機能におけるＢｔｋの機能を考慮すると、Ｂｔｋ活性の阻害は骨粗しょう症などの骨障害の治療に有用であり得る。特定のＢｔｋ阻害剤が報告されている（Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10):1840-1849；米国特許第７８８４１０８号、国際公開第２０１０／０５６８７５号；米国特許第７４０５２９５号；米国特許第７３９３８４８号；国際公開第２００６／０５３１２１号；米国特許第７９４７８３５号；米国特許出願第２００８／０１３９５５７号；米国特許第７８３８５２３号；米国特許出願第２００８／０１２５４１７号；米国特許出願第２０１１／０１１８２３３号；２０１１年８月３１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００３４号「PYRIDINONES/PYRAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF」；２０１１年８月３１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００１３号「PYRIDAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF」；２０１１年５月６日出願の米国特許出願第１３／１０２７２０号「PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE」）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、一般に以下の構造：
0005976826.tif 000002
Ｉ
0005976826.tif 000003
ＩＩ
を有する、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）調節活性を備えた８−フルオロフタラジン−１（２ｈ）−オン化合物である、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉ及びＩＩの化合物に関する。様々な置換基は本明細書中以下に定義される。
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｉ又はＩＩの化合物、及び薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物である。薬学的組成物は、第二の治療剤を更に含んでもよい。
【０００８】
本発明の別の態様は、式Ｉ又はＩＩの化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するための方法である。
【０００９】
本発明は、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物を、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、並びにブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法を含む。
【００１０】
本発明は、ａ）式Ｉ又はＩＩの化合物を含有する第一薬学的組成物と、ｂ）使用のための指示書を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットを含む。
【００１１】
本発明は、医薬として使用するため、並びに免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択され、並びにブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療するのに使用するための式Ｉ又はＩＩの化合物を含む。
【００１２】
本発明は、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害の治療のための薬剤であって、ブルトン型チロシンキナーゼを媒介する医薬の製造における式Ｉ又はＩＩの化合物の使用を含む。
【００１３】
本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物を作製する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド  １０１ａから出発する、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１の調製を示す。
【図２】図２は、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ａから出発する、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０２の調製を示す。
【図３】図３は、２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ａから出発する、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０３の調製を示す。
【図４】図４は、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １０５ａから出発する、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（３−メチル−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０５の調製を示す。
【図５】図５は、１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０６ａから出発する、Ｒ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０６の調製を示す。
【図６】図６は、３−ブロモ−５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロフタラジン−２−イル）ピリジン−４−カルボアルデヒド  １０９ａから出発する、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０９の調製を示す。
【図７】図７は、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１０ａから出発する、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １１０の調製を示す。
【図８】図８は、（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１２ａから出発する、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １１２の調製を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
その例が添付の構造及び式で示される本発明の所定の実施態様が以下に詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か均等である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。特段の定義がなされない限り、ここで使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似するか又は同等である方法や材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。ここで言及した刊行物、特許出願、特許、及び他の文献の全てが、その全体が出典明示によりここに援用される。別段の記載がない限り、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１６】
定義
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換された」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルキル基は、以下で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を指し、ここでアルキレン基は、以下で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキレン基は１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルケニル基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、並びに「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含包含する。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を指し、ここでアルケニレン基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、並びに「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。例としては、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルキニル基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を指し、ここでアルキニレン基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）又は二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する一価非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置することができ、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置することができる。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２４】
「アリール」は、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を包含する。典型的なアリール基には、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２５】
「アリーレン」は、親芳香族環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリーレン基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。アリーレンは、飽和環、部分不飽和環又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を包含する。典型的なアリーレン基には、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。アリーレン基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書では交換可能に用いられ、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜約２０個の環原子の飽和又は部分不飽和（すなわち環の中に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を指し、ここで一又は複数の環原子は、以下で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３〜７個の環成員（２〜６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環又は７〜１０個の環成員（４〜９個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であってよい。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環式基が飽和環、部分不飽和環、芳香族炭素環又は芳香族複素環と縮合している基も包含する。複素環の例には、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環式基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員又は７員環の一価芳香族基を指し、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む、５〜２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族である）を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書で述べる一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２８】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能である場合は炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合されていてもよい。限定ではなく例として、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合する。
【００２９】
限定ではなく例として、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００３０】
「治療する」及び「治療」という用語は、目的が関節炎又は癌の発症又は広がりなどの望ましくない生理学的変化又は障害を緩徐化する（軽減する）ことである、治療的処置を指す。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能であるか否かに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の状態の安定化（すなわち悪化しないこと）、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全な）を含むが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とするものは、状態又は障害を有するものを含む。
【００３１】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱させる、改善するもしくは取り除く、又は（ｉｉｉ）本明細書で述べる特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得る；腫瘍のサイズを低減し得る；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得る（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ得る）；腫瘍の転移を阻害し得る（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ得る）；腫瘍増殖をある程度阻害し得る；及び／又は癌に関連する症状の一又は複数をある程度軽減し得る。薬剤が増殖を防止し得る及び／又は既存の癌細胞を死滅させ得るという点で、治療有効量は細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌療法に関して、効果は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価する及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。
【００３２】
本明細書で使用される「炎症性障害」は、過度の又は調節されない炎症応答が過度の炎症症状、宿主の組織損傷又は組織機能の低下をもたらす任意の疾患、障害又は症候群を意味し得る。「炎症性障害」はまた白血球の流入及び／又は好中球の化学走性によって媒介される病的状態を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「炎症」は、損傷を与える物質と損傷された組織の双方を破壊する、希釈する又は壁で囲む（隔離する）ように働く、組織の損傷又は破壊によって誘発される局在化された保護反応を指す。炎症は白血球の流入及び／又は好中球の化学走性と顕著に関連する。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来性抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答などの非感染手段から生じ得る。従って、式Ｉ及びＩＩの化合物で治療可能な炎症性障害は、特異的防御系の反応並びに非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００３４】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、外来性抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅発型過敏症反応が含まれる。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び器官、例えば腎臓及び骨髄移植の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００３５】
本明細書で使用される「非特異的防御系」という用語は、免疫記憶の能力がない白血球（例えば顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的には、非特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多発性器官傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分による皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は脳卒中などの他の中枢神経系炎症性障害；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性などの状態に関連する炎症が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、組織傷害が、身体自体の構成成分への体液性又は細胞媒介性応答に関連する、任意の群の障害を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「アレルギー疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷又は組織機能の低下を指す。本明細書で使用される「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書で使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。本明細書で使用される「移植片拒絶反応」は、移植された組織及び周囲の組織の機能低下、痛み、腫脹、白血球増加及び血小板減少を特徴とする、器官又は細胞（例えば骨髄）などの移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する障害の治療のための方法を含む。
【００３８】
「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原もしくは自己抗体を含むがこれらに限定されない）による誘導、可溶性メディエイタ（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイドもしくは血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち好中球、好塩基球及び好酸球などの多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における新しい又は増加した数のメディエイタ（主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組合せの活性化が炎症性障害の開始、永続化又は増悪に寄与し得ることは当業者に認識される。
【００３９】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、鎮痛、解熱（上昇した体温を低下させ、意識を障害することなく痛みを軽減する）及び、高用量では、抗炎症作用（炎症を低減する）を有する治療薬である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬剤を、（広範囲の作用の中でも特に）類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用を有するステロイドから区別するために使用される。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、それらが非麻薬性であるという点で独特である。ＮＳＡＩＤはアスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンを含む。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性又は慢性状態の治療に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般に以下の状態の対症的軽減に適応される：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞及び腎疝痛。大部分のＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）イソ酵素の両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体はホスホリパーゼＡ２によって細胞リン脂質二重層から誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（数ある中でも特に）炎症過程におけるメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが含まれる。
【００４０】
「癌」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指す又は表現する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより特定の例には、扁平上皮癌（例えば上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００４１】
「血液悪性腫瘍（Hematological malignancies）」（英国の綴りは「Haematological」malignancies）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を及ぼす癌の種類である。これら３つは免疫系を介して密接に関連しているので、３つのうちの１つに影響を及ぼす疾患はしばしばその他にも影響する：リンパ腫はリンパ節の疾患であるが、しばしば骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は悪性新生物（「癌」）であり、一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。一部の施設では「血液学／腫瘍学」は内科の１つの下位専門領域であるが、また別の施設ではそれらは別々の部門とみなされる（外科腫瘍医及び放射線腫瘍医も存在する）。必ずしも全ての血液障害が悪性（「癌性」）であるわけではない；これらの他の血液状態も血液専門医によって管理され得る。血液悪性腫瘍は２つの主要な血液細胞系統：骨髄細胞株及びリンパ系細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ系細胞株はＢ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫はリンパ球系に由来し、一方急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄系を起源とする。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（４つ全てのサブタイプ）及び非ホジキンリンパ腫（全てのサブタイプ）が含まれる。
【００４２】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法において使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
【００４３】
化学療法剤の更なる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ不含）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、ウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体、トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；並びに上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４４】
また、「化学療法剤」の定義には以下のものも含まれる：（ｉ）腫瘍に対するホルモンの作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子、例えばＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体。
【００４５】
また、「化学療法剤」の定義には、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
【００４６】
本発明のＢｔｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤として治療上の可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブが含まれる。
【００４７】
「代謝産物」は、指定される化合物又はその塩の体内での代謝を介して生成される産物である。化合物の代謝産物は、当分野で公知の通常の技術を用いて同定することができ、本明細書で述べるような試験を用いてそれらの活性を測定し得る。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本発明の式Ｉ又はＩＩの化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な機関哺乳動物と接触させることを含む工程によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００４８】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販包装中に慣例的に含まれる指示書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む指示書を指すために用いられる。
【００４９】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせが不可能な性質を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００５０】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００５１】
「ジアステレオマー」は、２つ又はそれ以上のキラル中心を有する立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィなどの高分解能分析手法の下で分離し得る。
【００５２】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５３】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてもよく、従って異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を説明する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対配置を表すために用いられる。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の証拠を示すために用いられ、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと称されることもあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又は化学過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を有さない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離し得る。分離されたエナンチオマーのキラル中心における立体配置の割り当ては暫定的であり得、例示のために表１の構造に示しているが、Ｘ線結晶学データなどの立体化学的決定が待たれる。
【００５４】
「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００５５】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を表す。薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容可能な」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成するその他の成分及び／又はその物質又は組成物で治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５６】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに脂肪族、脂環式、芳香族、アル脂肪族、複素環式、炭素環式及びスルホン酸クラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などから選択される有機酸で形成される薬学的に許容可能な塩を表す。
【００５７】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容可能な塩を表す。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂などの塩が含まれる。
【００５８】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「ＥＣ５０」という用語は半数最大効果濃度であり、インビボで特定の効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を表す。
【００６０】
「Ｋｉ」という用語は阻害定数であり、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を表す。これは競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合は、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができ、より高い値は指数関数的により大きな効力を示す。
【００６１】
「ＩＣ５０」という用語は半数最大阻害濃度であり、インビトロで生物学的過程の５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、より高い値は指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば使用される濃度に依存し、チェン−プルソフ式（Biohem. Pharmacol.(1973)22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ７０、ＩＣ９０等のような他のパーセント阻害パラメータも計算し得る。
【００６２】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉの化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを包含する。
【００６３】
式Ｉ及びＩＩの化合物を含む、本明細書で与えられる任意の式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を示すことも意図されている。
【００６４】
式Ｉ及びＩＩの化合物を含む、本明細書で与えられる任意の式又は構造は、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を示すことも意図されている。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどが含まれる。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝試験、反応動態試験、薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。ジュウテリウムで標識又は置換された本発明の治療用化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために有用であり得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて、以下に記載するスキーム又は実施例で開示される手順及び調製法を実施することによって調製できる。更に、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善をもたらし得る。これに関連してジュウテリウムは式（Ｉ）の化合物における置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本発明の化合物において特定の同位体として明確に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことが意図されている。特に明記されない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と明確に指定されている場合、その位置はその天然の存在率の同位体組成で水素を有すると理解される。従って、本発明の化合物においてジュウテリウム（Ｄ）と明確に指定される任意の原子はジュウテリウムを表すことが意図されている。
【００６５】
８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン化合物
本発明は、Ｂｔｋキナーゼによって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において潜在的に有用な、式Ｉａ〜Ｉｆを含む、式Ｉ：
0005976826.tif 000004
Ｉ
［式中、
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３はＣＲ３又はＮであり；
ここでＸ１、Ｘ２及びＸ３の１つ又は２つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル及びアゼチジン−１−イルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか；又は
２つのＲ５基は、３員、４員、５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成するか；又は
Ｒ５基とＲ７基は、３員、４員、５員もしくは６員炭素環もしくは複素環を形成し；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル及びモルホリン−４−イルから選択され；
Ｚ１はＣＲ８又はＮであり、ここでＲ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｚ２はＣＲ９又はＮであり、ここでＲ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；並びに
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ここでＹ１及びＹ２は各々Ｎではない］
の８−フルオロフタラジン−１（２ｈ）−オン化合物、又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの薬学的組成物を提供する。
【００６６】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｆ：
0005976826.tif 000005
0005976826.tif 000006
の化合物を含む。
【００６７】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＸ３がＣＲ３であるものを含む。
【００６８】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、及びＸ３がＣＲ３であるものを含む。
【００６９】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＸ３がＮであるものを含む。
【００７０】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１及びＸ３がＮであるか、Ｘ１及びＸ２がＮであるか、又はＸ２及びＸ３がＮであるものを含む。
【００７１】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＲ２がＦであるものを含む。
【００７２】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１及びＸ３がＣＨであるものを含む。
【００７３】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨであるものを含む。
【００７４】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ５が−ＣＨ３であり、及びｎが１又は２であるものを含む。
【００７５】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ７がオキセタン−３−イルであるものを含む。
【００７６】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ１がＣＨであるものを含む。
【００７７】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ２がＣＨであるものを含む。
【００７８】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ１がＮであるものを含む。
【００７９】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ２がＮであるものを含む。
【００８０】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｚ１がＣＨであるものを含む。
【００８１】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｚ２がＣＨであるものを含む。
【００８２】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｚ１がＮであるものを含む。
【００８３】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｚ２がＮであるものを含む。
【００８４】
本発明はまた、Ｂｔｋキナーゼによって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において潜在的に有用な、式ＩＩ：
0005976826.tif 000007
ＩＩ
［式中、
Ｘ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｘ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３はＣＲ３又はＮであり；
ここでＸ１、Ｘ２及びＸ３の１つ又は２つはＮであり；
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ここでＹ１及びＹ２は各々Ｎではなく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル及びアゼチジン−１−イルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ８は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）から選択され；ここでアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル及びモルホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい］
の８−フルオロフタラジン−１（２ｈ）−オン化合物、又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩も提供する。
【００８５】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）であるものを含む。
【００８６】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ８がピリジニルであるものを含む。
【００８７】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ８が−（ピリジニル）−（ピペラジニル）であるものを含む。
【００８８】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ８がＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
【００８９】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ８が、
ピリミジニル、
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、
５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−ピリジル、
ピラゾリル、
チアゾリル、
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、
オキサゾリル、
イソオキサゾリル、
イミダゾリル、
５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル、
１，２，３−トリアゾリル、
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
ピラジニル、及び
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル
から選択されるものを含む。
【００９０】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ８が、
0005976826.tif 000008
［式中、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル及びオキセタニルメチルから選択される］
であるものを含む。
【００９１】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＸ３がＣＲ３であるものを含む。
【００９２】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、及びＸ３がＣＲ３であるものを含む。
【００９３】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＸ３がＮであるものを含む。
【００９４】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１及びＸ３がＮであるか、Ｘ１及びＸ２がＮであるか、又はＸ２及びＸ３がＮであるものを含む。
【００９５】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ２がＣＲ２であり、及びＲ２がＦであるものを含む。
【００９６】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１及びＸ３がＣＨであるものを含む。
【００９７】
式ＩＩの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨであるものを含む。
【００９８】
本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてもよく、従って異なる立体異性体形態で存在してもよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は本発明の一部を形成することが意図されている。
【００９９】
加えて、本発明は、シス−トランス（幾何）異性体及び配座異性体を含む、全てのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス形態及びトランス形態並びにそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【０１００】
本明細書で示す構造において、何れかの特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合は、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す実線の楔形又は破線によって指定されている場合は、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
【０１０１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
【０１０２】
本発明の化合物はまた種々の互変異性体形態で存在してもよく、全てのそのような形態は本発明の範囲に包含される。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【０１０３】
生物学的評価
酵素活性（又は他の生物学的活性）の阻害剤としての式Ｉの化合物の相対的効果は、各々の化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定し、その結果を比較することによって確認することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイで活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は当分野で公知の従来技術を用いて達成できる。一般に、ＩＣ５０は、様々な濃度の被験阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定できる。実験的に得られた酵素活性の値を、次に、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して）を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害濃度は活性の適切な測定を介して定義することができる。例えば、一部の状況では９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０等を確立することが望ましいと考えられる。
【０１０４】
式Ｉの化合物を標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイによって試験した（実施例９０１）。
【０１０５】
式Ｉの化合物を試験するのに使用できる標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイのための一般手順は、ラモス細胞Ｂｔｋアッセイである（実施例９０２）。
【０１０６】
標準的なＢ細胞増殖アッセイは、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製したＢ細胞を用いて式Ｉの化合物を試験するために使用できる（実施例９０３）。
【０１０７】
標準的なＴ細胞増殖アッセイは、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製したＴ細胞を用いて式Ｉの化合物を試験するために使用できる（実施例９０４）。
【０１０８】
ＣＤ８６阻害アッセイは、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製した全マウス脾細胞を使用して、Ｂ細胞活性の阻害に関して式Ｉの化合物で実施することができる（実施例９０５）。
【０１０９】
Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイは、培養下の生存可能なＢ−ＡＬＬ細胞の数を測定するために式Ｉの化合物で実施することができる（実施例９０６）。
【０１１０】
ＣＤ６９全血アッセイは、表面ＩｇＭをヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭと架橋することによって活性化したヒト全血中のＢリンパ球によるＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を測定するために式Ｉの化合物で実施することができる（実施例９０７）。ＣＤ６９は、リンパ球の移動及びサイトカイン分泌に関与するＩＩ型Ｃ型レクチンである。ＣＤ６９発現は、白血球活性化の最初期に利用可能な指標の１つであり、その迅速な誘導は転写活性化を介して起こる（Vazquezら(2009) Jour. of Immunology, ２００９年１０月１９日に公開。doi：10.4049/jimmunol.0900839）。選択的Ｂｔｋ阻害剤による抗原受容体刺激の濃度依存的阻害は、リンパ球活性化マーカーであるＣＤ６９の細胞表面発現を誘導する（Honigbergら(2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107(29)：13075-13080）。従って、選択的Ｂｔｋ阻害剤によるＣＤ６９阻害は、特定のＢ細胞障害の治療効果と相関し得る。ＣＤ６９  Ｈｕ血液ＦＡＣＳ  ＩＣ７０値を、表１及び２において例示的な式Ｉの化合物に関して提示する。
【０１１１】
式Ｉの例示的な化合物の細胞傷害性又は細胞増殖抑制活性は、増殖している哺乳動物腫瘍細胞株を細胞培地中で樹立し、式Ｉの化合物を添加して、細胞を約６時間〜約５日間培養し、細胞生存率を測定することによって測定できる（実施例９０８）。細胞に基づくインビトロアッセイは、生存率、すなわち増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）及びアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定するために使用され、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍に対する臨床効果を予測するうえで有用であり得る。
【０１１２】
式Ｉの化合物と化学療法剤との組合せのインビトロ効力は、実施例９０８の細胞増殖アッセイによって測定することができる：Ｐｒｏｍｅｇａ社，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから市販されている、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ。この均一系アッセイ法は、甲虫類（Coleoptera）ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養下の生細胞の数を決定する（Crouchら(1993) J. Immunol. Meth. 160：81-88；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを９６又は３８４ウェル形式で実施し、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適用できるようにした（Creeら(1995）AntiCancer Drugs 6：398-404）。均一系アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清添加培地で培養した細胞に直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数のピペット分注段階は必要ない。このシステムは、試薬を添加し、混合した後１０分で、３８４ウェル形式においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【０１１３】
均一な「添加−混合−測定」形式は、細胞溶解及び存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞の数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって生じる「グロー型」発光シグナルを生成し、これは、使用される細胞型及び培地に依存して、一般に５時間を超える半減期を有する。生細胞は相対発光量（ＲＬＵ）に反映される。基質である甲虫ルシフェリンは、同時にＡＴＰのＡＭＰへの変換及び光子の生成を伴って、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱カルボキシル化される。半減期の延長は、試薬注入器を使用する必要性を排除し、複数のプレートの連続又はバッチモード処理のための柔軟性を提供する。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェル形式、例えば９６又は３８４ウェル形式で使用できる。データは、照度計又はＣＣＤカメラ撮影装置によって記録することができる。発光出力は、経時的に測定される、相対発光量（ＲＬＵ）として示される。
【０１１４】
式Ｉの例示的な化合物及び化学療法剤との組合せの抗増殖作用は、特定の血液腫瘍細胞株に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例９０８）によって測定される。試験した化合物及び組合せについてＥＣ５０値が確立される。
【０１１５】
表１及び２の例示的な式Ｉの化合物を本発明の方法に従って作製し、特性決定して、Ｂｔｋの阻害に関して試験した。それらは以下の構造及び対応する名称を有する（ChemDraw Ultra, Version9.0.1、及びChewBioDraw, Version11.0, CambridgeSoft Corp., CambridgeMA）。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体に関連する場合は、化学構造が化合物を定義するものとする。
【０１１６】
0005976826.tif 000009
0005976826.tif 000010
0005976826.tif 000011
0005976826.tif 000012
【０１１７】
表２．
0005976826.tif 000013
0005976826.tif 000014
0005976826.tif 000015
0005976826.tif 000016
0005976826.tif 000017
0005976826.tif 000018
0005976826.tif 000019
0005976826.tif 000020
0005976826.tif 000021
0005976826.tif 000022
0005976826.tif 000023
【０１１８】
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療に関しては、化合物を、移植前に阻害剤を灌流すること又は移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって異なり得ることが認識される。化合物を経口投与する場合は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化し得る。化合物を非経口投与する場合は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、及び、以下で詳述するように、注射用単位投薬形態で製剤化し得る。
【０１１９】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉ又はＩＩの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであリ得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を含む薬物動態及び薬力学的性質に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はそれ以上の頻度で投与され得る。加えて、毒性因子も投与量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与される場合、丸剤、カプセル又は錠剤を特定の期間１日１回又はより少ない頻度で摂取し得る。レジメンは、多数の治療サイクルにわたって反復し得る。
【０１２０】
式Ｉ及びＩＩの化合物による治療の方法
本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物は、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経障害などのＢｔｋキナーゼに関連する細胞増殖、機能又は挙動の異常から生じる疾患又は障害に罹患しており、従って上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る、ヒト又は動物患者を治療するために有用である。癌に罹患しているヒト又は動物患者も、上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。患者の状態は、それにより改善又は軽減され得る。
【０１２１】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、全身及び局所炎症、免疫炎症性疾患、例えば関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬などの、哺乳動物細胞、生物又は関連する病的状態のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のため、並びに全般的な関節保護作用のために有用であり得る。
【０１２２】
本発明の方法は、また、関節炎疾患、例えば関節リウマチ、単関節関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、及び毒素ショック症候群；敗血症、外傷又は出血に続発する多臓器傷害症候群；眼障害、例えばアレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎及び甲状腺関連眼障害；好酸球性肉芽腫；肺又は呼吸器障害、例えば喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症疾患（例えば慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症及び肺酸素毒性；心筋、脳又は四肢の再灌流傷害；線維症、例えば嚢胞性線維症；ケロイド形成又は瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、一部の形態の糖尿病及びレイノー症候群；移植片拒絶障害、例えばＧＶＨＤ及び同種移植拒絶反応；慢性糸球体腎炎；炎症性腸疾患、例えば慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎；炎症性皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又はじん麻疹；感染に起因する発熱及び筋痛；中枢神経系又は末梢神経系炎症性障害、例えば髄膜炎、脳炎、及び軽微な外傷に起因する脳又は脊髄損傷；シェーグレン症候群；白血球血管外遊出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原抗体複合体媒介性疾患；循環血液量減少性ショック；Ｉ型糖尿病；急性及び遅延型過敏症；白血球悪液質及び転移に起因する疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；並びにサイトカイン誘発性毒性などの疾患を治療することを含む。
【０１２３】
本発明の方法はまた、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、へアリーセルの癌、口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口の癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、並びに絨毛結腸腺腫から選択される癌を治療することを含む。
【０１２４】
本発明の方法は、再灌流傷害、すなわち組織もしくは器官が虚血期間を経験し、その後再灌流が起こる状況から生じる傷害を有する又は傷害を受けやすい被験者を治療するうえで有用性を有し得る。「虚血」という用語は、動脈血の流入の障害に起因する局所的な組織貧血を指す。一過性の虚血とそれに続く再灌流は、特徴として患部の血管の内皮を介した好中球の活性化及び遊出を生じさせる。活性化された好中球の蓄積は、次に、反応性酸素代謝産物の生成をもたらし、この反応性酸素代謝産物が関与する組織又は器官の成分を損傷する。この「再灌流傷害」という現象は、一般に血管発作（全虚血及び局所虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血又は心筋梗塞、臓器移植及び脳血管攣縮などの状態に関連する。例を挙げると、再灌流傷害は、一度血液の受け入れを止められた心臓が再灌流し始める、心臓バイパス手術の終了時又は心停止の間に起こる。Ｂｔｋ活性の阻害は、そのような状況における再灌流傷害の量の低減を生じさせ得ると期待される。
【０１２５】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬慣例に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有する薬学的組成物が提供される。
【０１２６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認められた（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水中で可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、薬物（すなわち本発明の化合物又はその薬学的組成物）の洗練された体裁を与えるため又は医薬品（すなわち薬剤）の製造を助けるために一又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味料及び他の公知の添加剤も含有し得る。
【０１２７】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（すなわち本発明の化合物又は安定化された形態の本発明の化合物（例えばシクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体）を、上述した賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤化され、薬物の容易に制御可能な投与量を提供し、患者が処方されたレジメンを順守することを可能にする。
【０１２８】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に依存して様々な方法で包装され得る。一般に、配給のための製品は、適切な形態の薬学的製剤がその中に収められた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ビン（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒等のような材料を含む。容器はまた、包装の内容物の不注意な開封を防ぐために不正開封防止の仕組みも含み得る。加えて、容器には、容器の内容物を記載するラベルがその表面に貼付される。ラベルはまた、適切な警告も含み得る。
【０１２９】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及び投与のタイプに合わせて調製され得る。例えば、所望の程度の純度を有する式Ｉ又はＩＩの化合物は、場合により、凍結乾燥製剤、破砕粉末又は水溶液の形態で、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合してもよい（Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16版, Osol, A編）。製剤化は、適切なｐＨで周囲温度にて、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち使用される投与量及び濃度で受容者に非毒性である担体と混合することによって実施され得る。製剤のｐＨは、主として特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の製剤は適切な実施態様である。
【０１３０】
化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物は、良質の医療のための原則と一致する方法で、すなわち量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、用量決定され、投与される。これに関連して考慮する因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与の日程計画、及び医師に公知の他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療有効量」はそのような考慮によって決定され、過増殖性障害を改善する又は治療するのに必要な最小量である。
【０１３２】
一般的な提案として、各用量につき非経口投与される阻害剤の初期医薬的有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜２０ｍｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３３】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投与量及び濃度で受容者に非毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば亜鉛タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。活性医薬成分はまた、例えばコアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中又はマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに封入し得る。そのような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16版, Osol, A編に開示されている。
【０１３４】
式Ｉ又はＩＩの化合物の持続放出調合剤が調製され得る。持続放出製剤の適切な例には、式Ｉ又はＩＩの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形された製品の形態、例えばフィルム又はマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドから成る注射用ミクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１３５】
製剤は、本明細書で詳述する投与経路に適するものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。そのような方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と混合する段階を含む。一般に製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要な場合は、生成物を成形することによって調製される。
【０１３６】
経口投与に適する式Ｉ又はＩＩの化合物の製剤は、各々が所定量の式Ｉ又はＩＩの化合物を含有する丸剤、カプセル、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、場合により被覆するか又は割線を入れてもよく、また場合により活性成分の持続放出又は制御放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油世懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップ剤又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を意図する式Ｉ又はＩＩの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤を含む一又は複数の作用物質を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管での崩壊及び吸着を遅らせ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によって被覆され得る。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はワックスと共に使用し得る。
【０１３７】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして施用される。軟膏として製剤化する場合は、活性成分をパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤と共に使用し得る。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化し得る。所望する場合は、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち２個又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を介した活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。本発明の乳剤の油相は、公知の成分から公知の方法で構成され得る。油相は単に乳化剤だけを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪又は油又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて考慮すると、安定剤を伴う又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油脂と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１３８】
式Ｉ及びＩＩの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば天然のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、一又は複数の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味料及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含有し得る。
【０１３９】
式Ｉ及びＩＩの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁剤であり得る。この懸濁剤は、上記で挙げた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用し得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒又は懸濁媒として慣例的に使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、同様に注射剤の調製において使用し得る。
【０１４０】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に依存して異なる。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出製剤は、全組成物の約５％から約９５％（重量：重量）にわたり得る適切で好都合な量の担体材料と配合された活性物質約１〜１０００ｍｇを含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製できる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容量の注入が起こり得るように溶液１ミリリットルにつき約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１４１】
非経口投与に適する製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含有し得る水性及び非水性滅菌懸濁剤が含まれる。
【０１４２】
眼への局所投与に適する製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくはそのような製剤中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１４３】
口内の局所投与に適する製剤には、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が含まれる。
【０１４４】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を用いて坐剤として提供し得る。
【０１４５】
肺内又は経鼻投与に適する製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（ミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の粒径を含む）を有し、肺胞嚢に達するように鼻腔を介した迅速な吸入によって又は口を介した吸入によって投与される。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適する製剤は従来の方法に従って調製することができ、以下で述べるように障害の治療又は予防において従来使用される化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１４６】
膣投与に適する製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当分野で公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として提供され得る。
【０１４７】
製剤は、単回用量又は複数回用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に包装することができ、注射のために使用の直前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射液及び懸濁液は、先に述べた種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、活性成分の、本明細書中上記で列挙した１日用量もしくは単位１日部分用量又はその適切な画分を含有するものである。
【０１４８】
本発明は更に、上記で定義した少なくとも１つの活性成分を、そのための獣医学的担体と共に含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、組成物を投与するために有用な材料であり、不活性であるか又は獣医学分野で許容され、活性成分と適合性である固体、液体又は気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口又は任意の他の所望経路によって投与され得る。
【０１４９】
併用療法
式Ｉ及びＩＩの化合物は、炎症又は過増殖性障害（例えば癌）などの本明細書で述べる疾患又は障害の治療のために、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用し得る。特定の実施態様では、式Ｉ又はＩＩの化合物を、医薬配合製剤又は併用療法としての投与レジメンにおいて、抗炎症もしくは抗過剰増殖特性を有するか又は炎症、免疫応答障害もしくは過増殖性障害（例えば癌）を治療するために有用な、付加的な第二の治療化合物と組み合わせる。付加的な治療化合物は、抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法剤、アポトーシス促進剤、向神経因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤であり得る。第二治療剤はＮＳＡＩＤ抗炎症薬であり得る。第二治療剤は化学療法剤であり得る。医薬配合製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を及ぼさないように、好ましくは式Ｉ又はＩＩの化合物に対して補完的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的のために有効な量で組み合わせて適切に存在する。１つの実施態様では、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わせて、式Ｉ又はＩＩの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する。
【０１５０】
併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合は、組合せを２回又はそれ以上の投与で投与し得る。併用投与には、別々の製剤又は単一薬学的製剤を使用する同時投与、及び何れかの順序での連続投与が含まれ、ここで好ましくは、両方（又は全部）の活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を及ぼす期間が存在する。
【０１５１】
上記同時投与薬剤のいずれかについての適切な投与量は、現在使用されている投与量であり、新たに同定された作用物質及び他の治療剤又は処置の組合せ作用（相乗作用）に起因して低減され得る。
【０１５２】
併用療法は、「相乗作用」をもたらす場合があり、「相乗作用性」であると証明され得る、すなわち活性成分を一緒に使用した場合に達成される作用は、化合物を別々に使用することから生じる作用の合計よりも大きい。相乗作用は、活性成分が、（１）共製剤され、配合単位投与製剤中で同時に投与もしくは送達される；（２）別々の製剤として交互にもしくは並行して送達される；又は（３）何らかの他のレジメンによって送達される場合に達成され得る。交互の療法で送達される場合は、化合物が、例えば別々の注射器での異なる注射、別々の丸剤もしくはカプセル、又は別々の注入によって、逐次的に投与又は送達される場合に達成され得る。一般に、交互の療法の間は、各々の活性成分の有効投与量を逐次的に、すなわち連続的に投与するが、併用療法では、２つ又はそれ以上の活性成分の有効投与量を一緒に投与する。
【０１５３】
治療の特定の実施態様では、式Ｉ又はＩＩの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、本明細書で述べるものなどの他の治療剤、ホルモン剤又は抗体薬剤と組み合わせることができ、並びに外科療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。本発明による併用療法は、従って、式Ｉ又はＩＩの少なくとも１つの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与、及び少なくとも１つの他の癌治療法の使用を含む。式Ｉ又はＩＩの化合物及びその他の医薬的に活性な治療剤の量並びに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。
【０１５４】
式Ｉ及びＩＩの化合物の代謝産物
本明細書で述べる式Ｉ及びＩＩの化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲に含まれる。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間哺乳動物と接触させることを含む工程によって生成される化合物を含む、式Ｉ及びＩＩの化合物の代謝産物を包含する。
【０１５５】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射性標識された（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇを上回る）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に非経口投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）放置し、その変換産物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって同定される。これらの産物は標識されているので容易に単離される（他は、代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は従来の方法で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで他の形で見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１５６】
製造品
本発明の別の実施態様では、上記で述べた疾患及び障害の治療のために有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。１つの実施態様では、キットは、式Ｉ又はＩＩの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する容器を含む。キットは、容器上に又は容器に付随してラベル又は添付文書を更に含み得る。「添付文書」という用語は、そのような治療剤の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む、治療剤の市販包装に慣例的に含まれる指示書を指すために用いられる。適切な容器には、例えばビン、バイアル、注射器、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態を治療するために有効な式ＩもしくはＩＩの化合物又はその製剤を保持することができ、無菌アクセス口を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通できる栓を有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は式Ｉ又はＩＩの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が癌などの選択された状態を治療するために使用されることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有する患者であることを示し得る。１つの実施態様では、式Ｉ又はＩＩの化合物を含有する組成物が異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用できることを示す。ラベル又は添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用できることも示し得る。あるいは、又は加えて、製品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の容器を更に含み得る。第二の容器は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針及び注射器を含む、商業的及び使用者の見地から望ましい他の物質を更に含み得る。
【０１５７】
キットは、式Ｉ又はＩＩの化合物及び、存在する場合は、第二薬学的製剤の投与のための指示を更に含み得る。例えば、キットが式Ｉ又はＩＩの化合物を含有する第一組成物及び第二薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要とする患者への第一及び第二薬学的組成物の同時、逐次又は別々の投与のための指示を更に含み得る。
【０１５８】
別の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセルなどの、式Ｉ又はＩＩの化合物の固体経口剤形の送達に適する。そのようなキットは、好ましくは多数の単位投与量を含む。そのようなキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投与量を有するカードを含み得る。そのようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。所望する場合は、例えば数字、文字もしくは他のマークの形態で、又は投与量を投与することができる治療スケジュールにおける日にちを指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
【０１５９】
１つの実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉ又はＩＩの化合物がその中に含まれる第一容器；及び場合により（ｂ）第二薬学的製剤がその中に含まれる第二容器を含んでよく、ここで第二薬学的製剤は、抗過増殖活性を有する第二化合物を含有する。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第三容器を更に含んでもよい。第三容器は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針及び注射器を含む、商業的及び使用者の見地から望ましい他の物質を更に含み得る。
【０１６０】
キットが式Ｉ又はＩＩの組成物及び第二治療剤を含む特定の他の実施態様では、キットは、分割されたビン又は分割されたホイルパケットなどの別々の組成物を収めるための容器を含み得るが、別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器中に収められてもよい。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別々の成分が、好ましくは異なる剤形（例えば経口と非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は処方する医師が組合せの個々の成分を増減することを所望する場合、キットの形態は特に好都合である。
【０１６１】
式Ｉ及びＩＩの化合物の調製
式Ｉ及びＩＩの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知のプロセス、及び、各々が明白に出典明示により本明細書に援用される、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば第3巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載されている他の複素環に関する工程と類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Milwaukee, WI）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-23巻, Wiley, N.Y. (196７-2006 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl編. Springer-Verlag, Berlin, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデーターベースからも利用可能)を使用して容易に調製される）。
【０１６２】
式Ｉ及びＩＩの化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）並びに必要な試薬及び中間体は当分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene 及び P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版., John Wiley and Sons (1999)；及び L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及びその後続版に記載されているものが含まれる。
【０１６３】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、個々に、又は少なくとも２、例えば５〜１０００化合物もしくは１０〜１００化合物を含む化合物ライブラリとして調製され得る。式Ｉ及びＩＩの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット＆ミックス」アプローチによって又は溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いた多重平行合成によって、当業者に公知の手順により調製され得る。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１６４】
図面及び実施例は、式Ｉ及びＩＩの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、他の合成経路を使用して式Ｉ及びＩＩの化合物を合成し得ることを認識する。特定の出発物質及び試薬を図面及び実施例において示し、論じるが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬を容易に代用することができる。加えて、記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示に照らして更に修飾することができる。
【０１６５】
式Ｉの化合物を調製する際に、中間体の離れた官能基（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製方法の条件に依存して異なる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991参照。
【０１６６】
式Ｉ及びＩＩの化合物の調製のために有用な実験手順、中間体及び試薬は、その全体が出典明示により本明細書に援用される、２０１１年５月６日出願の米国特許出願第２０１２／００１０１９１号、「ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＡＺＡ−ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」に見出され得る。
【０１６７】
図１〜８は、実施例１０１〜１１２でより詳細に説明される、式Ｉ又はＩＩの例示的な実施態様の合成を記載しており、他の式Ｉ及びＩＩの化合物の調製のために有用であり得る。
【０１６８】
一般的な調製手順
一般手順：鈴木カップリング
0005976826.tif 000024
鈴木型カップリング反応は、炭素−炭素結合を形成して式Ｉ及びＩＩの化合物及び中間体Ａ−３の環に結合するために有用である（Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422；Miyaura and Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483；Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168）。鈴木カップリングは、Ｂ−２又はＢ−４などのヘテロアリールハロゲン化物と、Ａ−１又はＡ−２などのボロン酸とのパラジウム媒介性クロスカップリング反応である。例えば、Ｂ−２を約１．５当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と組み合わせ、水中の１モル溶液として約３当量の炭酸ナトリウム及び等容量のアセトニトリル中に溶解し得る。触媒量又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加する。一部の場合は、水層のｐＨを調整するために酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用する。次に反応物をマイクロ波反応器（Biotage AB, Uppsala, Sweden）中で加圧下に約１４０〜１５０℃で１０〜３０分間加熱する。内容物を酢酸エチル又は別の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、ボロンエステルＡ−１をシリカで又は逆相ＨＰＬＣによって精製し得る。置換基は定義されるとおりであるか、又はその保護された形態もしくは前駆体である。同様に、臭化物中間体Ｂ−４をボロニル化してＡ−２を得ることができる。
【０１６９】
Ｂ−２とＡ−２、又はＡ−１とＢ−４の鈴木カップリングにより、式Ｉの化合物又は中間体Ａ−３が得られる。ボロン酸エステル（又はボロン酸）（１．５当量）Ａ−１又はＡ−２、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）などのパラジウム触媒を、アセトニトリル中のハロ中間体（１当量）Ｂ−２又はＢ−４及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと等容量）の混合物に添加する。反応混合物をマイクロ波中で約１５分間、約１５０℃に加熱する。ＬＣ／ＭＳが、反応が完了したときを示す。水を混合物に添加し、沈殿した生成物をろ過して、ＨＰＬＣによって精製し、生成物Ａ−３を得る。置換基は定義されるとおりであるか、又はその保護された形態もしくは前駆体である。
【０１７０】
種々のパラジウム触媒が鈴木カップリング段階において使用できる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、並びにカプセル化触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０（米国特許出願第２００４／０２５４０６６号）を含む、様々な低原子価のＰｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）触媒を鈴木カップリング反応において使用し得る。
【０１７１】
一般手順：ブッフバルト反応
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ブッフバルト反応は、６−ブロモ中間体Ｂ−１をアミノ化するのに有用である（Ｗｏｌｆ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ（２００４）Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３；Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｊｏｕｒ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：５９６９−５９７０）。ＤＭＦ中のハロ中間体Ｂ−１の溶液に、適切なピペラジニル−ピリジニル又はピペラジニル−ピリミジニルアミン（２００ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、ＣＡＳ登録番号１６１２６５−０３−８、１０ｍｏｌ％）を添加する。反応物をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で加圧下に約１１０℃に約３０分間加熱する。生じた溶液を減圧下で濃縮し、Ｂ−２を得る。他のパラジウム触媒及びホスフィン配位子も有用であり得る。
【０１７２】
0005976826.tif 000026
Ｎ−ヘテロアリールアミド中間体Ｂ−４も、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｈなどの環状アミド中間体（Ｒ７）及びヘテロアリールジブロミドＢ−３を用いてブッフバルト条件下で調製することができる。
【０１７３】
分離方法
式Ｉ及びＩＩの化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することは好都合であり得る。各段階又は一連の段階の所望生成物を、当分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び／又は精製する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィには、例えば逆相及び順相クロマトグラフィ；サイズ排除クロマトグラフィ；イオン交換クロマトグラフィ；高、中及び低圧液体クロマトグラフィ法及び装置；小規模分析クロマトグラフィ；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィ及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィを含む多くの方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィの技術が含まれ得る。
【０１７４】
別のクラスの分離方法は、所望生成物、未反応出発物質、反応副産物等に結合する又はさもなければこれらを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。そのような試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換体等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合は酸、酸性材料の場合は塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であり得る。適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中での物質の安定性等に依存する。
【０１７５】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶化によって、それらの物理的化学的相違に基づき個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルなアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１７６】
その立体異性体を実質的に有さない単独の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性な分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を使用してラセミ混合物の分割により入手し得る（(Eliel, E. 及び Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接の分離を含む、任意の適切な方法によって分離し、単離することができる。「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」 Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)参照。
【０１７７】
方法（１）では、ジアステレオマー塩を、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と、酸性官能基を担持する不斉化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導し、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィによって分離し得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１７８】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（E. 及び Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることによって形成することができ、次いでジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生成する。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、又はモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III.  J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製すること、及び２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィによって分離し、単離することができる。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を用いたクロマトグラフィによって分離することができる（「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編, Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光性及び円二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【実施例】
【０１７９】
実施例１０１ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド  １０１ａ
二塩化硫黄（１．５Ｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１０００ｇ、５．６ｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。次に混合物を減圧下で濃縮し、粗１０１ａを、更に精製することなく次の段階で使用した。
【０１８０】
実施例１０１ｂ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド  １０１ｂ
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１０１ａの溶液を、０〜１０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１０００ｇ、１０．５ｍｏｌ）の溶液に滴下した。最初の添加の５分後に白色沈殿物が形成された。生じたスラリーを室温で一晩撹拌した。固体をろ過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を回転蒸発によって濃縮し、１０１ｂを明黄色樹脂として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。
【０１８１】
実施例１０１ｃ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール  １０１ｃ
塩化チオニル（１．５Ｌ）中の１０１ｂ（１０００ｇ、粗生成物）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌Ｅｔ２Ｏ  ５００ｍＬに注ぎ入れて、この時間中に白色沈殿物が形成された。沈殿物をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、水５００ｍＬに溶解し、２５％ＮａＯＨで中和した。黄色水溶液をＥｔＯＡＣ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン５００ｍＬで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、１０１ｃ（５３０ｇ、３段階で４０．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０８  （ｓ，２  Ｈ），１．３７  （ｓ，６  Ｈ），１．３３  （ｓ，９  Ｈ）．
【０１８２】
実施例１０１ｄ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド  １０１ｄ
無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の１０１ｃ（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下に−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４Ｍ溶液（２２５ｍＬ）を添加した。透明な琥珀色溶液を−２０℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物は赤琥珀色になり、混濁した。混合物を再び−７８℃に冷却し、速やかに撹拌した後、ＤＭＦ  ７２ｍＬを、温度が−６０℃以下に制御される速度で滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で１５分間、次に−２０℃で１時間及び室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液２００ｍＬでクエンチングした。ｐＨが４〜５に調整されるまで更なるＫＨＳＯ４溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン４００ｍＬで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、１０１ｄ（３５ｇ、６２％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
実施例１０１ｅ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−１，３−ジオキシナン−２−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール  １０１ｅ
トルエン（５００ｍＬ）中の１０１ｄ（６０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）及び１，３−プロパンジオール（６０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流し、ＬＣＭＳによって決定した反応完了後に室温まで冷却した。反応混合物を５０％ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬ、水２００ｍＬ及びブライン２００ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、残留物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１０１ｅ（１６ｇ、２１．７％）を透明な黄色ゴム状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｓ，１  Ｈ），７．６７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３６  （ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．３２  （ｓ，１  Ｈ），４．２３  （ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．２  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０６  （ｓ，２  Ｈ），４．０４−３．９８  （ｍ，２  Ｈ），２．２７−２．２１  （ｍ，１  Ｈ），１．４８−１．３８  （ｍ，１  Ｈ），１．３８  （ｓ，６  Ｈ），１．３２  （ｓ，９  Ｈ）．
【０１８４】
実施例１０１ｆ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−１，３−ジオキシナン−２−イル−６−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール  １０１ｆ
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１０１ｅ（２０ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下に−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４Ｍ溶液（６５ｍＬ）を添加した。透明な黄色溶液を−１７℃で３時間撹拌し、この時点で溶液は深い赤橙色を示した。反応溶液を再び−７８℃に冷却し、速やかに撹拌して、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２９ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間、−２０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を５０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで抽出した。分離した有機相を水１５０ｍＬ及びブライン１５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：５を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１０１ｆ（７ｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０８  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），５．９０  （ｓ，１  Ｈ），４．２４  （ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０６  （ｓ，２  Ｈ），３．９８−３．９１  （ｍ，２  Ｈ），２．２６−２．１９  （ｍ，１  Ｈ），１．４５−１．４２  （ｍ，１  Ｈ），１．４２  （ｓ，６  Ｈ），１．３０  （ｓ，９  Ｈ）．  
【０１８５】
実施例１０１ｇ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  １０１ｇ
１０１ｆ（６８．８ｇ、２０５．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１３４０ｍＬ）及び５０％硫酸水溶液（８８１ｍＬ）の混合物を一晩還流撹拌した。反応混合物を水４００ｍＬに注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン４００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮乾固して、１０１ｇ（４３ｇ）をオフホワイト色固体として得、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１０１ｈ
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｈ
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氷酢酸（３６０ｍＬ）中の１０１ｇ（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下に０〜１０℃でヒドラジン一水和物（２４０ｍＬ）を添加した。生じたスラリーを窒素下に５０℃で１時間半撹拌した。反応混合物を、絶えず撹拌しながら水３００ｍＬに注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮して、残留物を得、これをＤＭＣ及びＥｔ２Ｏ中での再結晶化によって精製して、１０１ｈ（１７ｇ、２段階で３７．６％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４６  （ｍ，２  Ｈ），１．３９  （ｓ，９  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８７】
実施例１０１ｉ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−クロロベンズアルデヒド  １０１ｉ
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１０ｍＬ丸底フラスコに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン  １０１ｈ（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５０６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、窒素を３回戻し充填して、次にエトキシトリメチルシラン（６８４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を反応フラスコに添加した。生じた混合物を６０℃に加熱した。４時間撹拌した後、溶液を周囲温度まで放置冷却し、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを滴下して反応物をクエンチングした。所望生成物がＤＭＦと水の混合物から沈殿し始めた。５℃に冷却した後、固体をろ過によって収集し、ＤＭＦ／水（２／１、２ｍＬ、あらかじめ６℃に冷却）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケークを真空オーブン下に６５℃で一晩乾燥し、１０１ｉ  ５１９ｍｇ（５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９。
【０１８８】
実施例１０１ｊ
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｊ
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２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−クロロ−ベンズアルデヒド  １０１ｉ（５１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながらＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次にｉＰＡ  １ｍＬを溶液に添加した。生じた溶液を４℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加して反応物をクエンチングした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を濃縮し、残留物を得て、これを０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１０１ｊを白色固体（３８５ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１。
【０１８９】
実施例１０１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１
１０ｍＬフラスコに、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン  １０１ｊ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。フラスコを排気し、窒素を戻し充填した。この順番を３回反復した。次に、２０％１，４−ジオキサン水溶液を反応混合物に添加した。生じた混合物を、穏やかな還流のために９０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間半撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土ろ過剤パッド（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））でろ過して、濃縮し、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、１０１（８０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２４。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５３  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．５０  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３６  （ｓ，１  Ｈ），７．８７  （ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７３  （ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５１  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３５  （ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２８  （ｄ，Ｊ＝２．  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２０  （ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５８  （ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３６  （ｓ，２  Ｈ），３．５８  （ｓ，３  Ｈ），３．０４  （ｍ，４  Ｈ），２．４４  （ｍ，４Ｈ），２．２１  （ｓ，３  Ｈ），１．３８  （ｓ，９  Ｈ）．
【０１９０】
実施例１０２ａ
２，６−ジブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ａ
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−３５℃に冷却した無水トルエン（３００ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−２５℃以下に維持しながら３０分間かけてイソプロピルマグネシウムクロリド（８４ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）に添加した。透明な褐色溶液を得た。撹拌を１時間半続けた。次に無水ＤＭＦ（３４ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物の温度が−１９℃に上昇した。反応混合物を１時間かけて１０℃（室温）に温め、この温度で１時間半撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応物をクエンチングし、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル：５０：１から２０：１で溶出する）によって精製し、１０２ａ（２０ｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。
【０１９１】
実施例１０２ｂ
２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ｂ
ジオキサン（５０ｍＬ）中の１０２ａ（７６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｈ（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（３２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液に窒素を３０分間通気した後、混合物を９０℃で１０時間撹拌した。これを室温まで放置冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１５：１）で溶出するフラッシュカラムで精製し、１０２ｂ（１７２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２０  （ｓ，１  Ｈ），８．２０  （ｓ，１  Ｈ），７．４９−７．５１  （ｍ，３  Ｈ），７．２５  （ｍ，１  Ｈ），１．３６  （ｓ，９  Ｈ）．
【０１９２】
実施例１０２ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド  １０２ｃ
丸底フラスコに、２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を７０℃で６時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：３  石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、１０２ｃを黄色固体（９８ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８２。
【０１９３】
実施例１０２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０２
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド  １０２ｃ（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４３）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０２（４５ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８４。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２−８．５６  （ｍ，２  Ｈ），８．４０  （ｓ，１  Ｈ），７．８８  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７４−７．７７  （ｍ，１  Ｈ），７．３４−７．４０  （ｍ，３  Ｈ），７．２９  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２２  （ｄ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５４−４．５６  （ｍ，２  Ｈ），４．４４−４．４７  （ｍ，２  Ｈ），４．３２  （ｓ，２  Ｈ），３．５８  （ｓ，３  Ｈ），３．４３  （ｓ，１  Ｈ），３．０６−３．０８  （ｍ，４  Ｈ），２．３６−２．３９  （ｍ，５  Ｈ），１．３８  （ｓ，９  Ｈ）．
【０１９４】
実施例１０３ａ
２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ａ
−７０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロピリジン（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を５分間かけて添加し、−７０℃で更に１時間撹拌した。無水ＤＭＦ（１．３ｇ）を３分間かけて導入し、混合物を更に３０分間撹拌した。次にこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１０３ａを黄色固体（９００ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２１  （ｓ，１Ｈ），８．５２  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ）  ，７．７９  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９５】
実施例１０３ｂ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ
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ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ａ（４４６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｈ（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＡｃＯ（２６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（３２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液に窒素を３０分間通気した後、混合物を９０℃で１０時間撹拌した。これを室温まで放置冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を１０：１  ＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュカラムで精製し、１０３ｂ（１２０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６０。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３６  （ｓ，１Ｈ），８．６９  （ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），８．２８  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．２８−７．５６  （ｍ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，９Ｈ）
【０１９６】
実施例１０３ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １０３ｃ
１０３ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を７０℃で６時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：３  石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、１０３ｃを黄色固体（１５０ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６５。
【０１９７】
実施例１０３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０３
１０３ｃ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５４）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０３（４５ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６７。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６−８．６８  （ｍ，２Ｈ），８．３５  （ｓ，１Ｈ），７．９６  （ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５５−７．５９  （ｍ，３Ｈ），６．８３  （ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．７１−４．７４  （ｍ，４Ｈ），４．５１−４．５２  （ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０８  （ｍ，１Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．５６  （ｓ，１Ｈ），３．２０−３．２２  （ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５８  （ｍ，４Ｈ），１．５９  （ｓ，９Ｈ）
【０１９８】
実施例１０４ａ
（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド  １０４ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０５ｆ（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４  （１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を４０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１０４ａを黄色固体（８２ｍｇ、４９％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３。
【０１９９】
実施例１０４
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０４
（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド  １０４ａ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３６）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１０４（４６ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９８．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５２  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４  （ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４  （ｍ，３Ｈ），７．３０  （ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５４  （ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４５  （ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０  （ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９  （ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６５  （ｍ，１Ｈ），３．５８  （ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３８  （ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６  （ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１  （ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９  （ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１５  （ｍ，１Ｈ），１．３８  （ｓ，９Ｈ），０．９３  （ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），
【０２００】
実施例１０５ａ
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １０５ａ
0005976826.tif 000032
ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した後、水（７００ｍＬ）に注ぎ入れた。固体沈殿物を収集し、減圧下で乾燥した。これを、２０：１  石油エーテル／酢酸エチル、次にＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムで更に精製し、１０５ａを黄色固体（８．０５ｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
【０２０１】
実施例１０５ｂ
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート  １０５ｂ
0005976826.tif 000033
５００ｍＬビンを窒素でパージし、１０５ａ（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、２．０ｇ）及びエタノール（２００ｍＬ）を充填した。これを排気し、水素ガスを充填して、室温で１６時間撹拌した。次に水素を減圧下で除去し、窒素に置き換えた。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１０５ｂを褐色固体（４．９ｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３。
【０２０２】
実施例１０５ｃ
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート  １０５ｃ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、１０５ｂ（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を充填した。生じた混合物に窒素を３０分間通気した後、キサントホス（２７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配して、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出するフラッシュカラムで精製し、１０５ｃを黄色固体（５．４ｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８。
【０２０３】
実施例１０５ｄ
（３Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０５ｄ
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１０５ｃ（３．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、１０５ｄを黄色固体（２．３ｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０。
【０２０４】
実施例１０５ｅ
（３Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０５ｅ
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メタノール（１２５ｍＬ）中の１０５ｄ（２．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．４９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．７５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を水に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、１０５ｅを黄色固体（２．６ｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４。
【０２０５】
実施例１０５ｆ
（３Ｓ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０５ｆ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１０５ｅ（１．０ｇ、１．０当量、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．４６ｇ、２．５０当量、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．０５当量、０．１２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９３ｍｇ、０．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６７６ｍｇ、３．０当量、６．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９０℃で４時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を３：１  石油エーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、１０５ｆを黄色固体（１．０ｇ、９０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２。
【０２０６】
実施例１０５ｇ
（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １０５ｇ
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丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１０５ｆ（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を７０℃で６時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：３  石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、１０５ｇを黄色固体（１１３ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９。
【０２０７】
実施例１０５
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（３−メチル−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０５
１０５ｇ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５）及びＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１０５（６５ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８１。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．５３−８．５７  （ｍ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，２Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７６−７．７９  （ｍ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３６−７．３８  （ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６  （ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７  （ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４８  （ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４１  （ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７０  （ｍ，１Ｈ），３．５７  （ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４０  （ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１  （ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９５  （ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５４  （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３６  （ｍ，２Ｈ），２．１８  （ｓ，１Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），０．９３  （ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）
【０２０８】
実施例１０６ａ
（Ｒ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １０６ａ
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ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタ−メチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．５０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７７．１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．７０ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。図６参照。混合物をアルゴン下に１００℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、１０６ａ（１．１０ｇ、４９％）を褐色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．３。
【０２０９】
実施例１０６ｂ
（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １０６ｂ
0005976826.tif 000040
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１０６ａ（２６０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（９０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、１０６ｂ（１２０ｍｇ、３４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９．３。
【０２１０】
実施例１０６
（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０６
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０６ｂ（９０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（１５．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次にこれを蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０６（７．３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋６８１．４。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６３  （ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３６−７．３９  （ｍ，１Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），４．９０  （ｓ，１Ｈ），４．５４−４．５８  （ｍ，２Ｈ），４．４７  （ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．３９−４．４３  （ｍ，３Ｈ），３．６９  （ｓ，１Ｈ），３．６１  （ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４２  （ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１  （ｍ，１Ｈ），２．９５  （ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），２．５４−２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７  （ｍ，２Ｈ），２．１９  （ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），０．９４−０．９３  （ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）
【０２１１】
実施例１０７ａ
（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド  １０７ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、（Ｒ）−１−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ、１．０当量、０．３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０１ｉ（１５２ｍｇ、１．０当量、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５２ｍｇ、２．０当量、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．１当量、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５９ｍｇ、２．０当量、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を８０℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を４０：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１０７ａを黄色固体（７７ｍｇ、３１％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３。
【０２１２】
実施例１０７
（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０７
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１０７ａ（７７ｍｇ、１．０当量、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、５．０当量、０．５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。次にこれをろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１０７（３８ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９８．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１０  （ｍ，１Ｈ），６．８１  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６２  （ｍ，４Ｈ），４．３５  （ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０  （ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４６  （ｍ，２Ｈ），３．０８  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４６  （ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１８  （ｍ，１Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），０．９８  （ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１３】
実施例１０８ａ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０８ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ｂ（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を２時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１０８ａを白色固体（５４ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．３。
【０２１４】
実施例１０８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０８
０℃で、メタノール（５ｍＬ）中の２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０８ａ（５４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０分間撹拌した。次にこれを水（１．０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１０８（１２ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１２．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．４４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｓ，１Ｈ），７．３０  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２  （ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７３  （ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６１  （ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３６  （ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２  （ｍ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２０  （ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９２  （ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７２  （ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４８  （ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９６  （ｍ，１Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９１  （ｍ，６Ｈ）．
【０２１５】
実施例１０９ａ
３−ブロモ−５−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロフタラジン−２−イル）ピリジン−４−カルボアルデヒド  １０９ａ
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磁気撹拌機を備えた封管に、６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン  １０１ｈ（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン−４−カルボアルデヒド（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３--（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１１０℃で５時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３、Ｖ／Ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１０９ａ（１１８ｍｇ、２９．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０６。
【０２１６】
実施例１０９ｂ
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロフタラジン−２−イル）−５−［１−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］ピリジン−４−カルボアルデヒド  １０９ｂ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１０９ａ（１１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  １０５ｆ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１５９．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）及び水（３  ｄ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１、Ｖ／Ｖ）で展開する分取ＴＬＣによって精製し、１０９ｂ（９５ｍｇ、３６％）を赤色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７９。
【０２１７】
実施例１０９
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １０９
メタノール（５ｍＬ）中の０℃の１０９ｂ（９５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチングし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１０９（１３．５ｍｇ、１８．７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８１。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６  （ｓ，１Ｈ  ），８．６５  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．６１  （ｓ，１Ｈ），８．３２  （ｄ，Ｊ＝  ２．５，１Ｈ），７．９６  （ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．８２  （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．２８−７．３１  （ｍ，１Ｈ），６．８１  （ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．６１−４．７０  （ｍ，４Ｈ），４．４３  （ｓ，２Ｈ），３．９５  （ｓ，１Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５３  （ｍ，２Ｈ），３．０７  （ｔ，Ｊ＝５．２５，２Ｈ），２．４３−２．５６  （ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２２  （ｍ，１Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），０．９９  （ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）
【０２１８】
実施例１１０ａ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１０ａ
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１００ｍＬの一首丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を充填した。この系を排気し、Ｎ２を再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を２５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、１１０ａ（１６０ｍｇ、４２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９３．３。
【０２１９】
実施例１１０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １１０
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１１０ａ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１１０（８０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），８．６７  （ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．０５  （ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５８−７．５５  （ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６  （ｍ，１Ｈ），６．８２  （ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．７８−４．７１  （ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６１  （ｍ，２Ｈ），４．５０  （ｓ，２Ｈ）  ，４．０７  （ｔ，Ｊ＝６，１Ｈ），３．７８−３．７４  （ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２０  （ｍ，１Ｈ）  ，２．９２  （ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ  ），２．７７−２．７１  （ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８  （ｍ，１Ｈ），１．２０−１．９５  （ｍ，１Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９０  （ｍ，６Ｈ）
【０２２０】
実施例１１１ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １１１ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で一晩加熱した。この時間後、反応混合物を室温に冷却した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を３：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１１ａ（７００ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３６。
【０２２１】
実施例１１１ｂ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート  １１１ｂ
１００ｍＬの一首丸底フラスコを窒素でパージし、１１１ａ（０．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、２０８ｍｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填して、室温で６時間撹拌した。次に水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１１１ｂ（５６８ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０６。
【０２２２】
実施例１１１ｃ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート  １１１ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、１１１ｂ（５６８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１９８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で６時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１００：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１１ｃ（５０２ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２。
【０２２３】
実施例１１１ｄ
（Ｓ）−５−ブロモ−３−（５−（２−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１１ｄ
１１１ｃ（５０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、粗１１１ｄを黄色固体（２６３ｍｇ、６６％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２。
【０２２４】
実施例１１１ｅ
（Ｓ）−５−ブロモ−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１１ｅ
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メタノール（１０ｍＬ）中の１１１ｄ（２６３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（９６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。次に水（１０ｍＬ）を反応物に添加した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１１１ｅ（２０３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。
【０２２５】
実施例１１１ｆ
（Ｓ）−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１１ｆ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１１１ｅ（３２１９ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（９０７２ｍｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１１７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を８：１  石油エーテル／酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄して、１１１ｆを黄色固体（３．０ｇ、８４％）として得た。
【０２２６】
実施例１１１ｇ
（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １１１ｇ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロベンズアルデヒド  １０２ｈ（１６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１１１ｆ（１９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を２時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１１１ｇを白色固体（１００ｍｇ、３５％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．３。
【０２２７】
実施例１１１
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １１１
メタノール（５ｍＬ）中の０℃の１１１ｇ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０分間撹拌した。次にこれを水（１．０ｍＬ）でクエンチングし、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１１１（３２ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７１２．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，２Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１２  （ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７０  （ｍ，４Ｈ），４．３７  （ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７２  （ｍ，１Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５４  （ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２  （ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１３  （ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３６  （ｍ，４Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．４４−１．４３  （ｍ，２Ｈ），０．８３  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２８】
実施例１１２ａ
（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１２ａ
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５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：３  石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、１１２ａを黄色固体（１４６ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９３。
【０２２９】
実施例１１２
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １１２
１１２ａ（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．６０）及びＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、１１２（７０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９５。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５０−８．６０  （ｍ，２Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．７５−７．７８  （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３  （ｍ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．３３−７．３５  （ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２４  （ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５９  （ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４５  （ｍ，４Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５０  （ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４１  （ｍ，３Ｈ），３．１４−３．１７  （ｍ，１Ｈ），２．９６−３．００  （ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４  （ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１７  （ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１０  （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６９  （ｍ，１Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），１．２１−１．２８  （ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８０  （ｍ，３Ｈ）
【０２３０】
実施例１１３ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１３ａ
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磁気撹拌機及び窒素注入口を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（５．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）を充填した。生じた懸濁液に窒素を３０分間通気した後、キサントホス（１．１０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この時間後、混合物を室温に冷却し、９０：１０  塩化メチレン／メタノール（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈して、層を分離した。水層を９０：１０  塩化メチレン／メタノール（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、９０：１０  塩化メチレン／メタノール）によって精製して、１１３ａを５８％の収率で（３．４２ｇ）非晶質明緑色固体として得た：融点２１７〜２１９℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９  （ｓ，１Ｈ），８．７７  （ｓ，１Ｈ），８．７２  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７  （ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３  （ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８１．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３１】
実施例１１３ｂ
１−メチル−３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１３ｂ
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磁気撹拌機及び冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１１３ａ（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を６０℃で８時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を５：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、１１３ｂを淡黄色固体（３．８ｍｇ、８２％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．５。
【０２３２】
実施例１１３ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１３ｃ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１１３ｂ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＡｃＯ（７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：２０  メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、１１３ｃを赤色固体（８０ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．３。
【０２３３】
実施例１１３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １１３
１１３ｃ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を室温で半時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、１１３（５７ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６  （ｓ，１Ｈ），８．７６  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．６７  （ｓ，１Ｈ），８．５９  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．６９  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ  １Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ＝５．０，Ｈｚ  １Ｈ），７．３４−７．３２  （ｍ，１Ｈ），４．９４  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４０  （ｍ，２Ｈ），３．６２  （ｓ，３Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．
【０２３４】
実施例１１４ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１４ａ
実施例１１３ａの手順に従い、２−メチルピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）から出発して、１１４ａを黄色固体（２．３ｇ、４３．４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０  （ｓ，１Ｈ），８．７８  （ｓ，１Ｈ），８．２６  （ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｓ，１Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），２．５２  （ｓ，３Ｈ）．
【０２３５】
実施例１１４ｂ
１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１４ｂ
0005976826.tif 000050
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（６８９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、１１４ａ（３０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３０５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を６５℃で６時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、１１４ｂ（３００ｍｇ、８４％）を褐色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２。
【０２３６】
実施例１１４ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１４ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１１４ｂ（２３６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。この系を排気し、Ｎ２を再充填した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１１４ｃ（１３４ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．２。
【０２３７】
実施例１１４
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １１４
０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中の２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１４ｃ（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、その後水（１０ｍＬ）でクエンチングした。次にこれを減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１１４（２０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９７  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．７１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ，８．３６  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８  （ｄ，Ｊ  ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０６  （ｍ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６  （ｍ，３Ｈ），６．６１  （ｄ，Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４３  （ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），２．６２  （ｓ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）．
【０２３８】
実施例１１５ａ
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン  １１５ａ
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２−プロパノール（８０ｍＬ）中の１−メチル−４−ピペリドン（１１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱した。この溶液に、２−プロパノール（２５ｍＬ）中のシアナミド（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液及び硫黄粉末（３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。触媒量のピロリジン（１．３ｍＬ）を添加した後、生じた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、一晩撹拌した。次にこれを氷水浴中で１０℃又はそれ以下に冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。沈殿した結晶をろ過によって収集し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。湿結晶を減圧下で乾燥し、１１５ａ（１０ｇ、５９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７０。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７０  （ｓ，２Ｈ），３．３１  （ｓ，２Ｈ），２．６１  （ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．４５  （ｍ，２Ｈ），２．３３  （ｓ，３Ｈ）．
【０２３９】
実施例１１５ｂ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１５ｂ
0005976826.tif 000052
化合物１１３ａについて述べた手順に従い、１１５ａ（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）から出発して、１１５ｂを黄色固体（２．８ｇ、４４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７。
【０２４０】
実施例１１５ｃ
１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１５ｃ
化合物１１５ｂ（９９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、次いでビス（ピナコラト）ジボロン（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８２３ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、１１５ｃを黄色固体（９６８ｍｇ、８６％）として得、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２。
【０２４１】
実施例１１５ｄ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １１５ｄ
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１１５ｃ（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１５ｍＬ／１ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を２５：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、１１５ｄを黄色固体（１００ｍｇ、４２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６００．３。
【０２４２】
実施例１１５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １１５
メタノール（６ｍＬ）中の１１５ｄ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌し、その後水（１０ｍＬ）でクエンチングした。これをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１１５（３５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０２．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３  （ｍ，３Ｈ），４．４９−４．４５  （ｍ，２Ｈ），４．１０  （ｂｓ，１Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．５８  （ｓ，２Ｈ），２．８３−２．７９  （ｍ，４Ｈ），２．５２  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０２４３】
実施例１１６ａ
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン  １１６ａ
0005976826.tif 000053
メタノール（３０ｍＬ）中の２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７００ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチングした。次にこれを減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸発させ、１１６ａを白色固体（１．８ｇ、９０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．３。
【０２４４】
実施例１１６ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１６ｂ
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１１６ａ（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１６ｂを褐色固体（１．４ｇ、８２％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．３。
【０２４５】
実施例１１６ｃ
３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１１６ｂ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を６５℃で１５時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を３：１  石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、１１６ｃを黄色固体（１．０ｇ、ＬＣＭＳ純度：７５％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２。
【０２４６】
実施例１１６ｄ
６−クロロ−２−メチル−４−（｛５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン  １１６ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で８時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を無水Ｎａ２ＳＯ-４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１１６ｄ（２．４５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１。
【０２４７】
実施例１１６ｅ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１６ｅ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１１６ｄ（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（２０／１ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を２５：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１６ｅを黄色固体（１５０ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．３。
【０２４８】
実施例１１６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １１６
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール（５／３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１１６ｅ（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１１６（８０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４１．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，１Ｈ），８．７５  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），８．４５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｓ，１Ｈ），７．５２  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５５  （ｍ，２Ｈ），３．９４  （ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７５  （ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６２  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ）．
【０２４９】
実施例１１７ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート  １１７ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート  １０５ｂ（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間半加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１１７ａを淡黄色固体（３．２ｇ、８６％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．１。
【０２５０】
実施例１１７ｂ
（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １１７ｂ
１１７ａ（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と４．０Ｍ  ＨＣｌ／エタノール（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、粗１１７ｂを黄色固体（２．５ｇ、９８％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．１。
【０２５１】
実施例１１７ｃ
（Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−４−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １１７ｃ
メタノール（２０ｍＬ）中の１１７ｂ（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に添加し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１７ｃ（２．０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２。
【０２５２】
実施例１１７ｄ
（Ｓ）−（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１７ｄ
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還流冷却器を備えた丸底フラスコに、１１７ｃ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（２０／１ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物を２５：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１１７ｄを黄色固体（１１０ｍｇ、４２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２４．４。
【０２５３】
実施例１１７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １１７
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール（５／３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１１７ｄ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１１７（１００ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．４。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．６０  （ｓ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４  （ｓ，１Ｈ），８．０７  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．３４  （ｓ，１Ｈ），６．９６  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５５  （ｍ，５Ｈ），３．９２  （ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７４  （ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５３  （ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３９  （ｍ，４Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ），１．０９−１．０７  （ｍ，３Ｈ）．
【０２５４】
実施例１１８ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１８ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（１）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）（２）及び炭酸セシウム（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を充填した。キサントホス（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶出するフラッシュカラムで精製して、１１８ａ（１．０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３。
【０２５５】
実施例１１８ｂ
５−ブロモ−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１８ｂ
１００ｍＬの丸底フラスコに、１１８ａ（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（２１６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填した。混合物を８５℃で一晩加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：２０  メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１８ｂを赤色固体（２９８ｍｇ、３７％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５  （ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９４  （ｍ，２Ｈ），３．４８  （ｓ，３Ｈ），２．１９  （ｓ，３Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５６】
実施例１１８ｃ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１８ｃ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１１８ｂ（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（１３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下に置いた。残留物を１：２０  メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１１８ｃを黄色固体（８０ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６００．２。
【０２５７】
実施例１１８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（１−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １１８
１１８ｃ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ｉ−プロパノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を室温で半時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。次にこれをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１１８（２０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５８．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０  （ｓ，１Ｈ），８．０５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．８８  （ｓ，１Ｈ），４．９２  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ  １Ｈ），４．４６−４．４５  （ｍ，２Ｈ），３．９１  （ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），２．１９  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５８】
実施例１１９ａ
５−ブロモ−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１９ａ
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無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１８ａ（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で撹拌しながら鉱油中のＮａＨ（０．５１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の６０％分散で処理した。生じた発泡が停止した後、反応物を更に３０分間撹拌した。この時点で反応物を、窒素下で２時間撹拌を続けながらヨードメタン（０．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。水（５０ｍＬ）を緩やかに添加し、混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を３：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、１１９ａ（０．７０ｇ、２４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７。
【０２５９】
実施例１１９ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１９ｂ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１１９ａ（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を２時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１１９ｂを白色固体（１７５ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．４。
【０２６０】
実施例１１９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １１９
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１１９ｂ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６１．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１１９（７５．０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３  （ｍ，４Ｈ），７．３７  （ｓ，１Ｈ），５．７４  （ｓ，１Ｈ），４．５１  （ｓ，２Ｈ），４．０７  （ｓ，１Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ），２．２５  （ｓ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）．
【０２６１】
実施例１２０ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２０ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、５−メチルチアゾール−２−アミン（２．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、５時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄して、１２０ａ（５ｇ、粗生成物、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３００．１。
【０２６２】
実施例１２０ｂ
１−メチル−３−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２０ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１２０ａ（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２１．１ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（８１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を充填した。反応混合物を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、６５℃で３時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を石油エーテルで洗浄して、１２０ｂ（２０．０ｇ、粗生成物）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２。
【０２６３】
実施例１２０ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １２０ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１２０ｂ（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２０ｃ（１５０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．３。
【０２６４】
実施例１２０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １２０
メタノール／ジクロロメタン（３／３ｍＬ）中の１２０ｃ（９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１２０（３０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２  （ｓ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６  （ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１  （ｂｓ，１Ｈ），４．４２−４．４１  （ｍ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），２．２８  （ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０２６５】
実施例１２１ａ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２１ａ
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還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １１８ａ（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を２５：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２１ａを褐色固体（１００ｍｇ、３５％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７２．３。
【０２６６】
実施例１２１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １２１
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール（５：３、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１２１ａ（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１２１（２４ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３  （ｍ，４Ｈ），７．４４  （ｓ，１Ｈ），５．７８  （ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４９  （ｍ，２Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），２．０３  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０２６７】
実施例１２２ａ
５−ブロモ−３−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２２ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）、５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を充填した。この懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（１．７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、２時間加熱還流した。その後直ちにこれをろ過した。固体をジオキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２：１から１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２２ａ（３．８ｇ、４３％）を赤色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．０。
【０２６８】
実施例１２２ｂ
５−ブロモ−３−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２２ｂ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２２ａ（５９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を半時間撹拌した。この混合物にＤＭＦ中のヨードメタン（２２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を半時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチングした。次にこれをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１２２ｂ（３６０ｍｇ、５８％）を明黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．１。
【０２６９】
実施例１２２ｃ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２２ｃ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１２２ｂ（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（１．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に１００℃で２時間半加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物を６０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、１２２ｃ（１５０ｍｇ、２５％）を黄色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６００．０。
【０２７０】
実施例１２２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（５−エチル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １２２
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール／水（２．５／１／０．５ｍＬ）中の１２２ｃ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３５℃で水酸化リチウム（７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留固体を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１２２（４９ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５７．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５１  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３  （ｍ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９２  （ｓ，１Ｈ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），２．６４  （ｍ，２Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝２．５，３Ｈ）
【０２７１】
実施例１２３ａ
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２３ａ
0005976826.tif 000061
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下に−２５℃で撹拌しながらＮａＨ（油中６０％）（１．９４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ブロモエタン（５．３０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に−２５℃で６時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗１２３ａ（５．０ｇ、８０％）を得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４２．０。
【０２７２】
実施例１２３ｂ
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  １２３ｂ
１００ｍＬの一首丸底フラスコを水素でパージし、１２３ａ（４．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１０％湿潤品、２．０ｇ）及びメタノール（５０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で６時間撹拌した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１２３ｂ（３．３ｇ、９３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１１２．０。
【０２７３】
実施例１２３ｃ
５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン  １２３ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１２３ｂ（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．４０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ酢酸エチル（３ｍＬ）及びイソプロパノール（５０ｍＬ）を充填した。混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１２３ｃ（８０２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．０。
【０２７４】
実施例１２３ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２３ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１２３ｃ（１５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（２０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：３  石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２３ｄを黄色固体（１５８ｍｇ、５３％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．２。
【０２７５】
実施例１２３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［６−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−ピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １２３  
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１２３ｄ（１５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１２３（５５ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２  （ｓ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７５  （ｍ，１Ｈ），７．７４  （ｓ，１Ｈ），７．７１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），４．９０  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５３  （ｍ，２Ｈ），４．０９  （ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４  （ｓ，３Ｈ），１．４１  （ｓ，９Ｈ），１．３５  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７６】
実施例１２４ａ
（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １２４ａ
磁気撹拌機、添加漏斗及び窒素注入口を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、３−ニトロピラゾール−５−カルボン酸（２８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４２０ｍＬ）を充填して、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ複合体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を５℃以下に維持する速度で添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で１８時間撹拌した。この時点後、氷／アセトン浴を用いて反応物を−５℃に冷却し、ボラン複合体をピラゾールで分解するために水（７０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を添加して、反応物を１時間還流撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１２４ａを９４％の収率で（２４．０ｇ）明黄色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．９０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７  （ｓ，１Ｈ），５．５８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １４４．０  （Ｍ＋Ｈ）
【０２７７】
実施例１２４ｂ
（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １２４ｂ
機械撹拌器及び温度調節器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、１２４ａ（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を充填して、１０４℃で５分間加熱した。次に氷／アセトン浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少しずつ添加した（発熱なし）。反応物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。この時間後、水（４００ｍＬ）中のＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）の溶液を緩やかに添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を添加し、水層を分離して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、８６％収率で粗１２４ｂ（３７．５ｇ）を橙色油として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８５  （ｓ，１Ｈ），４．８２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），４．６６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ），３．８３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４９．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
実施例１２４ｃ
１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２４ｃ
磁気撹拌機、窒素注入口及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、１２４ｂ（３７．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１６０ｍＬ）を充填した。氷／アセトン浴を用いて反応物を−５℃に冷却し、三臭化リン（４０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。冷却浴を取り除き、反応物を２時間還流撹拌した。この時間後、反応物を−５℃に冷却し、ｐＨが８．５に達するまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色残留物を得て、これを穏やかに加熱しながら塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（約２０ｍＬ）を添加すると、溶液は混濁した。固体沈殿物が形成されるまで混合物を加熱し、塩化メチレン（９ｍＬ）を添加すると、溶液は透明になった。溶液を室温まで放置冷却し、４時間後、生じた結晶を減圧ろ過によって収集した。ろ過ケークを塩化メチレン：ヘキサンの氷冷１：２混合物（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９．７ｇ）を得た。合わせたろ液を蒸発させ、手順を再び実施して、更なる９．７０ｇの１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。固体を合わせ、高真空下で１８時間乾燥して、５７％収率で１２４ｃ（２６．０ｇ）を白色結晶として得た：融点９５〜９７℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９３  （ｓ，１Ｈ），４．６３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），４．５４  （ｓ，２Ｈ），３．８６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ）．
【０２７９】
実施例１２４ｄ
２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １２４ｄ
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１２４ｃ（３．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（１３５ｍＬ、２５〜２８％）を充填した。混合物を窒素下に室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１２４ｄを黄色固体（１．２３ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６９。
【０２８０】
実施例１２４ｅ
１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン  １２４ｅ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１２４ｄ（６７２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（９３６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１０４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を１００：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２４ｅを白色固体（５００ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．２。
【０２８１】
実施例１２４ｆ
１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン  １２４ｆ
５０ｍＬの一首丸底フラスコを窒素でパージし、１２４ｅ（４９２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、２３４ｍｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填して、室温で２時間撹拌した。次に水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１２４ｆ（３８０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１．１。
【０２８２】
実施例１２４ｇ
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２４ｇ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１２４ｆ（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で６時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２４ｇ（５４０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．０。
【０２８３】
実施例１２４ｈ
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２４ｈ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１２４ｇ（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を５０：１  塩化メチレン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２４ｈを褐色固体（３３０ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２。
【０２８４】
実施例１２４ｉ
４−（５−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド  １２４ｉ
0005976826.tif 000062
実施例１２３ｄで述べた手順に従い、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１２４ｈ（３４３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、１２４ｉを黄色固体（３００ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１．３。
【０２８５】
実施例１２４
２−［４−［５−［（５−アセチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １２４
実施例１２０の手順に従い、１２４ｉ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、１２４を白色固体（５４ｍｇ、２７％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１３．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝８０ｏＣ）δ  ８．５３  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２  （ｍ，２Ｈ），７．８４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７  （ｄｄ，Ｊ＝２．５，２２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９８  （ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５７  （ｍ，３Ｈ），４．４４  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８  （ｂｓ，２Ｈ），３．８９−３．８６  （ｍ，２Ｈ），３．５８  （ｓ，３Ｈ），２．０８  （ｓ，３Ｈ），１．４１  （ｓ，９Ｈ）．
【０２８６】
実施例１２５ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２５ａ
0005976826.tif 000063
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、５−メチルオキサゾール−２−アミン（２７６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９２℃で３時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を１００：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１２５ａを白色固体（７０２ｍｇ、８８％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１。
【０２８７】
実施例１２５ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２５ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１２５ａ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（４３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９０℃で１時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１から５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１２５ｂを黄色固体（１２０ｍｇ、４０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７３．３。
【０２８８】
実施例１２５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチルオキサゾール−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １２５
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ／水（２：２：１、１０ｍＬ）中の１２５ｂ（１１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。次に合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生じた残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１２５（５２ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５  （ｓ，１Ｈ），８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝１．０，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２  （ｂｓ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），２．２２  （ｓ，３Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．
【０２８９】
実施例１２６ａ
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル  １２６ａ
Ｎ２保護下に−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のアセトニトリル（０．３４ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムジ−ｉ−プロピルアミド（３．３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸エチル（０．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間放置して室温に温めた。水（２ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、２Ｎ  ＨＣｌで混合物のｐＨを５に調整した。次にこれをジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１２６ａを黄色油として得、これを更に精製することなく次の段階で使用した。
【０２９０】
実施例１２６ｂ
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン  １２６ｂ
メタノール（５ｍＬ）中の１２６ａ（４７７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（５ｍＬ、８０％）を添加した。反応混合物を７５℃で１５時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を１００：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するフラッシュカラムによって精製し、１２６ｂを黄色油（２５０ｍｇ、２段階で４６％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２４。
【０２９１】
実施例１２６ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  １２６ｃ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１２６ｂ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を６：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムによって精製し、１２６ｃを白色固体（２４０ｍｇ、５４％）として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ］＋１２４。
【０２９２】
実施例１２６ｄ
５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２６ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、１２６ｃ（４５５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を充填した。生じた混合物に窒素を３０分間通気した後、キサントホス（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間還流した。この時間後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムで精製し、１２６ｄを黄色固体（３２０ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８５  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｓ，１Ｈ），８．０２  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．７７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６  （ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８２  （ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９０  （ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６４  （ｍ，２Ｈ）．
【０２９３】
実施例１２６ｅ
５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸  １２６ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１２６ｄ（２０５ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を充填した。生じた混合物にアルゴンを３０分間通気した後、これをアルゴン雰囲気下に１０５℃で４時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗１２６ｅを得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５。
【０２９４】
実施例１２６ｆ
５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２６ｆ
0005976826.tif 000064
０℃で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１２６ｅ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中６０％）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を導入し、生じた混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に水（１０ｍＬ）を混合物に添加した。生じた懸濁液をろ過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥し、１２６ｆを白色固体（３５０ｍｇ、６８％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．１。
【０２９５】
実施例１２６ｇ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２６ｇ
磁気撹拌機を備えた封管に、１２６ｆ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１６ｃ（２６８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２６ｇ（１００ｍｇ、２６％）を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１２．３。
【０２９６】
実施例１２６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（５−シクロプロピル−１−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １２６
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１２６ｇ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相コンビフラッシュによって精製し、１２６（３２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３３  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．３３  （ｓ，１Ｈ），５．５３  （ｓ，１Ｈ）  ４．４９−４．４８  （ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０２  （ｍ，１Ｈ），３．７９  （ｓ，３Ｈ），３．６９  （ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６５  （ｍ，１Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），０．９７−０．９４  （ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６５  （ｍ，２Ｈ）．
【０２９７】
実施例１２７ａ
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １２７ａ
0005976826.tif 000065
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９７１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．４６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を充填した。この懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（１．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、２時間加熱還流した。その後反応混合物がまだ熱い間に直ちにこれをろ過した。固体をジオキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を６：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１２７ａ（１．８ｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．９。
【０２９８】
実施例１２７ｂ
６−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １２７ｂ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２７ａ（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＮａＨ（純度６０％）（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を半時間撹拌した。この混合物に０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中のヨードメタン（２２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を更に１時間半撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチングした。次にこれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相コンビフラッシュ（Ａ：２％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、Ｂ：アセトニトリル）によって精製し、１２７ｂ（１２０ｍｇ、２４％）を明黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．３。
【０２９９】
実施例１２７ｃ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２７ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１２７ｂ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１６ｃ（５３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１２７ｃ（１８０ｍｇ、６５％）を黒色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．１。
【０３００】
実施例１２７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １２７
プロパン−２−オール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の１２７ｃ（１７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次にこれを減圧下で蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１２７（３０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５１  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｓ，１Ｈ）  ，７．７６−７．７２  （ｍ，２Ｈ），５．９７  （ｓ，１Ｈ），４．６８  （ｓ，２Ｈ），３．８９  （ｓ，３Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），２．２９  （ｓ，３Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ）
【０３０１】
実施例１２８ａ
５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １２８ａ
磁気撹拌機及び窒素注入口を備えた１Ｌの一首丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、１２４ｃ（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液（１１３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を充填し、室温で７２時間撹拌した。この時間後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、生じた固体を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）の混合物と共に撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１２８ａを９７％の収率で（５．７０ｇ）黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６２  （ｓ，１Ｈ），４．２８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），２．９５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），２．５２  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １８３．０  （Ｍ＋Ｈ）
【０３０２】
実施例１２８ｂ
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １２８ｂ
５００ｍＬのパール反応器ボトルを窒素でパージし、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、８００ｍｇ乾燥重量）及びエタノール（１６０ｍＬ）中の１２８ａ（４．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。ボトルをパール水素化装置に取り付け、排気して、水素ガスを４５ｐｓｉの圧まで充填し、２時間振とうした。この時間後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５２１（１．０ｇ）を添加し、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５２１のパッドでろ過した。ろ過ケークをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮乾固して、９９％の収率で１２８ｂ（３．３１ｇ）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３４  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），３．５２  （ｓ，３Ｈ），２．８４  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），２．４５  （ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １５３．１  （Ｍ＋Ｈ）
【０３０３】
実施例１２８ｃ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２８ｃ
磁気撹拌機を備えた封管に、１２８ｂ（１．０２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．１５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（７７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１、Ｖ／Ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２８ｃ（３８０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８。
【０３０４】
実施例１２８ｄ
１−メチル−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２８ｄ
磁気撹拌機及び冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１２８ｃ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を石油エーテルで洗浄して、１２８ｄを黄色固体（０．８７ｇ、７５％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６。
【０３０５】
実施例１２８ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １２８ｅ
0005976826.tif 000066
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１２８ｄ（１９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への変換が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２８ｅ（１９０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．３。
【０３０６】
実施例１２８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １２８
メタノール／ジクロロメタン（５／５ｍＬ）中の１２８ｅ（１５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１２８（９５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８５．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．００  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４  （ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，４Ｈ），７．４４  （ｓ，１Ｈ），５．７０  （ｓ，１Ｈ），４．５２−４．３９  （ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０９  （ｍ，３Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ），３．５９  （ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８６  （ｍ，２Ｈ），２．４７  （ｓ，３Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ）．
【０３０７】
実施例１２９ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２９ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．０９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５９８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への変換が完了したことを示した。混合物がまだ熱い間にろ過した。ろ液を室温に冷却し、生じた沈殿物をろ過によって収集して、１２９ａ（１．６ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１。
【０３０８】
実施例１２９ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２９ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（４３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１２９ａ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、水（５滴）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１２９ｂ（３００ｍｇ、８７％）を暗色油として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７３．３。
【０３０９】
実施例１２９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １２９
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ｉ−プロパノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１２９ｂ（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１２９を白色固体（８５ｍｇ、３３％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３  （ｓ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝１．０，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６  （ｓ，１Ｈ），４．９２  （ｓ，１Ｈ），４．４３  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６１  （ｓ，３Ｈ），２．３２  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０３１０】
実施例１３０ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３０ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（１．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９２℃で４時間半加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１から５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１３０ａ（２．４ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．１。
【０３１１】
実施例１３０ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １３０ｂ
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１３０ａ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（４３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。混合物に窒素を１０分間通気した後、還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を９０℃で２時間半加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１から２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１３０ｂを黄色固体（１２０ｍｇ、４０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７２．３。
【０３１２】
実施例１３０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １３０
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ／水（２：２：１、１０ｍＬ）中の１３０ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１８９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）に添加した。次にこれをジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１３０（４１．１ｍｇ、４４．４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６−８．５３  （ｍ，２Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１  （ｓ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９  （ｍ，２Ｈ），７．３７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．０２  （ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３９  （ｍ，２Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），３．５８  （ｓ，３Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．
【０３１３】
実施例１３１ａ
２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン  １３１ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２４ｃ（３．００ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）及び４Ｍ臭化水素酸水溶液（１２０ｍＬ）を充填し、生じた混合物を２４時間加熱還流した。この時間後、反応混合物を減圧下で約６ｍＬ容量に濃縮し、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）中で２時間撹拌した。この時間後、塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、６２％の収率で１３１ａ（１．０１ｇ）を白色固体として得た：融点１１０〜１１２℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ６．６８  （ｓ，１Ｈ），４．８７  （ｓ，２Ｈ），４．２８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），４．２０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １７０．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０３１４】
実施例１３１ｂ
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン  １３１ｂ
５００ｍＬのパール水素化ボトルを窒素でパージし、１３１ａ（１．０１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、１２５ｍｇ乾燥重量）及びエタノール（５０ｍＬ）を充填した。ボトルを排気し、水素ガスを２５ｐｓｉの圧まで充填して、パール水素化装置で２時間振とうした。次に水素を排気し、窒素をボトルに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５２１のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を、シリカゲル４００ｃｃを用いて、塩化メチレン中３％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。画分を収集し、減圧下で濃縮した後、７３％の収率で１３１ｂ（６０１ｍｇ）を黄色固体として得た：融点７４〜７６℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ５．３７  （ｓ，１Ｈ），４．７２  （ｓ，２Ｈ），４．０７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），３．９８  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），３．５７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １４０．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３１５】
実施例１３１ｃ
５−ブロモ−３−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３１ｃ
磁気撹拌機、還流冷却器及び窒素注入口を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、１３１ｂ（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を充填した。生じた溶液に窒素を３０分間通気した後、キサントホス（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に分配して、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を、シリカゲル５００ｃｃを用いて、塩化メチレン中１％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。画分を収集し、減圧下で濃縮した後、３１％の収率で１３１ｃ（４３３ｍｇ）を緑色固体として得た：融点１９５〜１９７℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ），７．４４  （ｓ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ），５．６５  （ｓ，１Ｈ），４．８０  （ｓ，２Ｈ），４．１３  （ｓ，２Ｈ），３．６１  （ｓ，５Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２４．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３１６】
実施例１３１ｄ
３−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３１ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１３１ｃ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７８４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を充填した。混合物に窒素を３０分間通気した後、これを１５時間加熱還流した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸発させ、残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、１３１ｄ（４４６ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３。
【０３１７】
実施例１３１ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １３１ｅ
0005976826.tif 000069
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２１６ｍｇ、１当量、０．６０ｍｍｏｌ）、１３１ｄ（４４６ｍｇ、２当量、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．１当量、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（６７ｍｇ、０．４当量、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２当量、１．２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、生じた残留物を４：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１３１ｅ（２７２ｍｇ、８０％）を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．８。
【０３１８】
実施例１３１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １３１
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１３１ｅ（２２０ｍｇ、１．０当量、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（７３ｍｇ、５．０当量、１．９０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチングした。次にこれを減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１３１（１０５ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３  （ｍ，４Ｈ），７．４８  （ｓ，１Ｈ），５．７３  （ｓ，１Ｈ），４．８１  （ｓ，２Ｈ），４．５１  （ｂｓ，２Ｈ），４．１２−４．０５  （ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，５Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）．
【０３１９】
実施例１３２ａ
（Ｒ）−（６−アミノピリジン−３−イル）（３−メチルモルホリノ）メタノン  １３２ａ
エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルモルホリン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（３．３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．３５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び６−アミノニコチン酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を３：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３２ａを白色固体（１．６ｇ、３６％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．３。
【０３２０】
実施例１３２ｂ
（Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３２ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１３２ａ（３３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｈ−００１）（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液に窒素を３分間通気した後、キサントホス（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、２時間半加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２：１から１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３２ｂ（４３０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．３。
【０３２１】
実施例１３２ｃ
（Ｒ）−１−メチル−５−（５−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸  １３２ｃ
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還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１３２ｂ（５８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を７０℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄し、１３２ｃ（５００ｍｇ、９４％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１。
【０３２２】
実施例１３２ｄ
（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １３２ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１３２ｃ（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１０／０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を１００℃で１時間半加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物を６０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３２ｄ（１２０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５２．３。
【０３２３】
実施例１３２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １３２
メタノール／ジクロロメタン（４／４ｍＬ）中の１３２ｄ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチングした。次にこれを減圧下で蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１３２（６０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５４．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．９４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．６１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５１  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８８  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９  （ｍ，１Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５８  （ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３１  （ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８４  （ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６７  （ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，５Ｈ），３．５６−３．４７  （ｍ，２Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３２４】
実施例１３３ａ
５−（２−メトキシエチル）−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １３３ａ
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アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １２４ｄ（１９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１１．９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８８．３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に８０℃で１７時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１３３ａを白色固体（２３０ｍｇ、９０％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．０。
【０３２５】
実施例１３３ｂ
５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １３３ｂ
メタノール（１０ｍＬ）中の１３３ａ（２８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２８．６ｍｇ）を添加した。この系を排気し、その後Ｈ２を再充填した。室温で２時間撹拌した後、混合物をろ取した。ろ液を減圧下で濃縮し、１３３ｂを黄色固体（２４０ｍｇ、９７％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．０。
【０３２６】
実施例１３３ｃ
５−ブロモ−３−（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３３ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１３３ｂ（２３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６８．４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．５ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（６７．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６２．８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を４０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３３ｃを暗色固体（３８０ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２。
【０３２７】
実施例１３３ｄ
３−（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３３ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１３３ｃ（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３２９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６９ｍｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄し、１３３ｄを暗色油（２４０ｍｇ、８０％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．３。
【０３２８】
実施例１３３ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １３３ｅ
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１３３ｄ（１４４．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．３ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１７．８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４５．６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（３滴）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物をＮ２保護下に１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を４０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３３ｅを黄色固体（１４０ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２７．３。
【０３２９】
実施例１３３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［５−［［５−（２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １３３
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の１３３ｅ（１８０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２１．７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１３３（５０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２９．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２２  （ｓ，１Ｈ），８．０４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８９  （ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８８  （ｍ，１Ｈ），４．４２  （ｓ，２Ｈ），３．９２  （ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．６１  （ｓ，２Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２５  （ｓ，３Ｈ），２．９０  （ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．６７  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０３３０】
実施例１３４ａ
２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １３４ａ
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磁気撹拌機を備えた封管に、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２４ｃ（６３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（５９４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填し、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１３４ａ（３９２ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．９。
【０３３１】
実施例１３４ｂ
５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １３４ｂ
エタノール（２０ｍＬ）中の１３４ａ（３９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（約２００ｍｇ）を添加した。反応物に水素ガスを充填し（バルーンを介して）、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１３４ｂを黄色固体（３０８ｍｇ、９０％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．１。
【０３３２】
実施例１３４ｃ
５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３４ｃ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１３４ｂ（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（７８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、５時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。固体残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３４ｃ（４２０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．０。
【０３３３】
実施例１３４ｄ
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３４ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１３４ｃ（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（７５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、６５℃で３時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を石油エーテルで洗浄し、１３４ｄ（４００ｍｇ、９０％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．９。
【０３３４】
実施例１３４ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １３４ｅ
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１３４ｄ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（８／０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物をＮ２保護下に１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３４ｅ（１２８ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５１．３。
【０３３５】
実施例１３４
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−６−オキソ−５−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １３４
メタノール／ジクロロメタン（４／４ｍＬ）中の１３４ｅ（１１０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１３４（５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ  ｓ，１Ｈ），８．００  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５８  （ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５５  （ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５２  （ｍ，２Ｈ），７．４５  （ｓ，１Ｈ），５．７３  （ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４９  （ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８  （ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０３  （ｍ，１Ｈ），３．９４  （ｓ，２Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１８  （ｍ，４Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０３３６】
実施例１３５ａ
５−（２，２−ジフルオロエチル）−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １３５ａ
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磁気撹拌機を備えた封管に、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２４ｃ（６３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタンアミン（４８６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填した。これを１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１３５ａ（３７１ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．２。
【０３３７】
実施例１３５ｂ
５−（２，２−ジフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １３５ｂ
エタノール（２０ｍＬ）中の１３５ａ（３７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（約２００ｍｇ）に添加した。反応物に水素ガスを充填し（バルーンを介して）、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１３５ｂを黄色固体（２９３ｍｇ、９１％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．２。
【０３３８】
実施例１３５ｃ
５−ブロモ−３−（５−（２，２−ジフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３５ｃ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１３５ｂ（２９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、５時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３５ｃ（４００ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．８。
【０３３９】
実施例１３５ｄ
３−（５−（２，２−ジフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３５ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１３５ｃ（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（７８５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、６５℃で３時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を石油エーテルで洗浄し、１３５ｄ（４１２ｍｇ、９２％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．０。
【０３４０】
実施例１３５ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（２，２−ジフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １３５ｅ
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１３５ｄ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（８／０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３５ｅ（１１０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３３．３。
【０３４１】
実施例１３５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［［５−（２，２−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １３５
メタノール／ジクロロメタン（４／４ｍＬ）中の１３５ｅ（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１３５（６０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．００  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５８  （ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５５  （ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５２  （ｍ，２Ｈ），７．４５  （ｓ，１Ｈ），６．０７−５．８３  （ｍ，１Ｈ），５．７２  （ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４９  （ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８  （ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０３  （ｍ，１Ｈ），３．９４  （ｓ，２Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１０  （ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４  （ｍ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０３４２】
実施例１３６ａ
（Ｓ）−（６−アミノピリジン−３−イル）（３−メチルモルホリノ）メタノン  １３６ａ
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３．３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び６−アミノニコチン酸（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、生じた懸濁液をろ過した。固体を２：１  石油エーテル／酢酸エチルから１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３６ａ（１．０ｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：２２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例１３６ｂ
（Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３−（５−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３６ｂ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１３６ａ（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、２時間半加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２：１から１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３６ｂ（２８０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．３。
【０３４４】
実施例１３６ｃ
（Ｓ）−１−メチル−５−（５−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸  １３６ｃ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１３６ｂ（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を７０℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄し、１３６ｃ（５２０ｍｇ、９３％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１。
【０３４５】
実施例１３６ｄ
（Ｓ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １３６ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１３６ｃ（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１０／０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を１００℃で１時間半加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物を６０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３６ｄ（１４０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５２．３。
【０３４６】
実施例１３６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−ピリジル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １３６
メタノール／ジクロロメタン（４／４ｍＬ）中の１３６ｄ（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチングした。次にこれを減圧下で蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１３６（４０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５４．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００  （ｓ，１Ｈ），８．７７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３  （ｍ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８９  （ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３９  （ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６７  （ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５３  （ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，５Ｈ），３．４１−３．３６  （ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５  （ｍ，１Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），１．２２  （ｄ，Ｊ  ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４７】
実施例１３８ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート  １３８ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート  １０５ｂ（２．０４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０４．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で４時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：３  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３８ａ（１．７ｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２。
【０３４８】
実施例１３８ｂ
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３８ｂ
ジオキサン／ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の１３８ａ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。次にこれを減圧下で蒸発させ、１３８ｂ（１．４８ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．３。
【０３４９】
実施例１３８ｃ
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３８ｃ
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メタノール（３５ｍＬ）中の１３８ｂ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（６６９．６ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８５．９ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１．２６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。次にこれをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を４０：１  酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１３８ｃ（２９１ｍｇ、２５％）を赤色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．３。
【０３５０】
実施例１３８
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １３８
磁気撹拌機を備えた封管に、１３８ｃ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（４９５．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｃｙ）３（４４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９１．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１２０℃で４時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を４０：１  酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製して、１３８（４８ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０５  （ｓ，１Ｈ），８．６５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９  （ｄｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３  （ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９５  （ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４  （ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４６  （ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１  （ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３７  （ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６８  （ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３９  （ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０９  （ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９３  （ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３２  （ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１７  （ｍ，１Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ），０．９４  （ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），
【０３５１】
実施例１３９ａ
（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １３９ａ
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３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４．７１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＢＨ３／ＴＨＦ（７５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌ（１９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。これを７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとブライン（１００：１００ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３９ａ（３．５ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．２。
【０３５２】
実施例１３９ｂ
１−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール  １３９ｂ
封管に１３９ａ（２．１４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルオキシラン（１５ｍＬ）を充填した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３９ｂ（１．２ｇ、３８％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．２。
【０３５３】
実施例１３９ｃ
６，６−ジメチル−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン  １３９ｃ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３９ｂ（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ  （鉱油中６０％分散、２４６ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を３０分間撹拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１６９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテル／酢酸エチル勾配（９：１から２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３９ｃ（２２８ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９８．３。
【０３５４】
実施例１３９ｄ
６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン  １３９ｄ
５０ｍＬの一首丸底フラスコを窒素でパージし、１３９ｃ（０．２１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、１２５ｍｇ）及びメタノール（１０ｍＬ）を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填して、室温で２時間撹拌した。次に水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１３９ｄ（１６７ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６８．１。
【０３５５】
実施例１３９ｅ
５−ブロモ−３−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １３９ｅ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１３９ｄ（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１００：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３９ｅ（２１０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．９。
【０３５６】
実施例１３９ｆ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １３９ｆ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１３９ｅ（１７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・三水和物（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水（６滴）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１３９ｆ（１６１ｍｇ、５０％）を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４２．３。
【０３５７】
実施例１３９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（６，６−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １３９
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１３９ｆ（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にこれを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１３９（６０ｍｇ、４０％）を明黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９９．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９５  （ｓ，１Ｈ），４．９２  （ｂｓ，１Ｈ），４．７３  （ｓ，２Ｈ），４．４２  （ｓ，２Ｈ），３．８０  （ｓ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．２６  （ｓ，６Ｈ）．  
【０３５８】
実施例１４０ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４０ａ
0005976826.tif 000078
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、２時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機ろ液を濃縮した。残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４０ａを黄色固体（９００ｍｇ、３２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．１。
【０３５９】
実施例１４０ｂ
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４０ｂ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１４０ａ（５６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧とアルゴンフラッシュの後、混合物を７０℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄し、１４０ｂ（６００ｍｇ、９１％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０。
【０３６０】
実施例１４０ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １４０ｃ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１４０ｂ（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１５／０．２ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を１００℃で１時間半加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４０ｃ（２８０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．１。
【０３６１】
実施例１４０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４０
ＴＨＦ（５ｍＬ）、プロパン−２−オール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１４０ｃ（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１４０（５３ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  （ｓ，１Ｈ），７．７８−７．５  （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８  （ｍ，２  Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１  （ｓ，１Ｈ），４．４２  （ｓ，２  Ｈ），３．７１  （ｓ，３  Ｈ），３．５８  （ｓ，３  Ｈ），１．３９  （ｓ，９  Ｈ）
【０３６２】
実施例１４１ａ
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １４１ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（５５９ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．８９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次に混合物を８０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を室温に冷却した。その後これをろ過し、１４１ａ（６００ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．０。
【０３６３】
実施例１４１ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４１ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１４１ａ（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−フタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（１．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５２３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１０滴）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９５℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４１ｂ（２２０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．２。
【０３６４】
実施例１４１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４１
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１４１ａ（１１７．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で半時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に分配した。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１４１（７０ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２  （ｓ，１Ｈ），８．６５  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５  （ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７７  （ｍ，１Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３  （ｓ，１Ｈ），４．８５  （ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５３  （ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４２  （ｍ，１Ｈ），３．８０  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０３６５】
実施例１４２ａ
３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−オール  １４２ａ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）、３−ブロモピリジン−２−オール（４．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生じた白色固体をろ過によって収集して、１４２ａ（６．６ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
【０３６６】
実施例１４２ｂ
３−ブロモ−５−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４２ｂ
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磁気撹拌機を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、１４２ａ（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（４．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。生じた白色固体をろ過によって収集し、１４２ｂ（５．９７ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４。
【０３６７】
実施例１４２ｃ
（４−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４２ｃ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１４２ｂ（１．３７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（２．０７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、酢酸ナトリウム（７１８ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を３０℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物を１００：１  ジクロロメタン／エタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１４２ｃ（８００ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９  （ｍ，１Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２  （ｓ，２Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），１．７８  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０３６８】
実施例１４２ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４２ｄ
0005976826.tif 000082
１ドラムのバイアルに、無水１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中の１４２ｃ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２当量）、炭酸セシウム（１．５当量）、キサントホス（１０ｍｏｌ％）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｏｌ％）を添加した。次に、反応物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。次に粗生成物１４２ｄを、更に精製することなくその後の段階に進めた。
【０３６９】
実施例１４２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（１−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １４２
１ドラムのバイアルに、ＴＨＦと水の４：１混合物（１ｍＬ）中の１４２ｄ（１当量）を添加した。次に水酸化リチウム（１．５当量）を混合物に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。その後反応物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィによって精製し、１４２（７．６ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｓ，１Ｈ），８．５２  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６  （ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  （ｍ，１Ｈ），７．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．０７  （ｓ，１Ｈ），４．４６  （ｂｒ  ｓ  １Ｈ），４．００  （ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），３．１７  （ｓ，２Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），１．３４  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．３  ［Ｍ＋１］．
【０３７０】
実施例１４３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［５−［［５−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４３
実施例１４２の手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して、１４３を調製した（１１．２ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１９  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６  （ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１１  （ｓ，１Ｈ），４．４３  （ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．３８  （ｓ，２Ｈ），３．６６  （ｓ，３Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），３．２６  （ｓ，３Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４．３  ［Ｍ＋１］．
【０３７１】
実施例１４４
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４４
実施例１４２の手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを使用して、１４４を調製した（１４．６ｍｇ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９  -  ８．５０  （ｍ，２Ｈ），８．２８  （ｓ，１Ｈ），８．０４  （ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６  （ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６  （ｓ，１Ｈ），４．８７  （ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７  -  ４．４０  （ｍ，２Ｈ），３．７９  （ｓ，３Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），３．４８  （ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．７  Ｈｚ，４Ｈ），１．９１  -  １．８２  （ｍ，４Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．４  ［Ｍ＋１］．
【０３７２】
実施例１４５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １４５
実施例１４２の手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して、１４５を調製した（１１ｍｇ、２６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５２  （ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．２０  （ｓ，１Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９７  （ｓ，１Ｈ），４．８８  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４６  -  ４．３３  （ｍ，５Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），２．２１  （ｓ，３Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．３  ［Ｍ＋１］．
【０３７３】
実施例１４６ａ
エチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート  １４６ａ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）、（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセテート（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４０℃で５時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１４６ａ（１．６５ｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．９。
【０３７４】
実施例１４６ｂ
エチル２−（５−（クロロメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート  １４６ｂ
０℃で冷却したＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の１４６ａ（１．５０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、内部温度を５℃以下に維持しながらＳＯＣｌ２（２．３４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応混合物を５０℃に温め、この温度で３時間撹拌した。次にこれを０℃に冷却し、水でクエンチングした。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４６ｂ（１．１ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．９。
【０３７５】
実施例１４６ｃ
５−メチル−２−ニトロ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １４６ｃ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１４６ｂ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＮＨ２（１．０７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、メタノール中３５％）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４６ｃ（４５０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９６．９。
【０３７６】
実施例１４６ｄ
２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １４６ｄ
エタノール（３０ｍＬ）中の１４６ｃ（４５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）に添加した。反応物に水素ガスを充填し（バルーンを介して）、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１４６ｄを黄色固体（３２０ｍｇ、８４％）として得、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６７．１。
【０３７７】
実施例１４６ｅ
２−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １４６ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１４６ｄ（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、５時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４６ｅ（３９０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０３７８】
実施例１４６ｆ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４６ｆ
0005976826.tif 000083
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（１６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１４６ｅ（１４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（８／０．２ｍＬ）を充填した。混合物を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０／１から３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４６ｆ（１１５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４１．４。
【０３７９】
実施例１４６
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４６
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール／水（４／２／２ｍＬ）中の１４６ｆ（１１０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１４６を白色固体（４５ｍｇ、４４％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９９．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０８  （ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８９  （ｍ，１Ｈ），４．６２  （ｓ，２Ｈ），４．５７  （ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４３  （ｍ，２Ｈ），３．６１  （ｓ，３Ｈ），２．９８  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０３８０】
実施例１４７ａ
１−（６−ニトロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール  １４７ａ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）、５−フルオロ−２−ニトロピリジン（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−オール塩酸塩（１．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を６０℃で１時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１から２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１４７ａ（１．１ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９６．０。
【０３８１】
実施例１４７ｂ
１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール  １４７ｂ
１００ｍＬの一首丸底フラスコを窒素でパージし、１４７ａ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１０％湿潤品、１００ｍｇ）及びエタノール（４０ｍＬ）を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填して、室温で５時間撹拌した。次に水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１４７ｂを黄色固体（７９２ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６６．１。
【０３８２】
実施例１４７ｃ
５−ブロモ−３−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４７ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１４７ｂ（７９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９０℃で３時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１から２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１４７ｃを黄色固体（１．５ｇ、８９％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．１。
【０３８３】
実施例１４７ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４７ｄ
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還流冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコに、１４７ｃ（２８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（６６９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４３．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３２．８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１４７ｄを褐色固体（１４０．０ｍｇ、２７％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４０．３。
【０３８４】
実施例１４７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［４−［５−［［５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４７
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ／水（２：２：１、１０ｍＬ）中の１４７ｄ（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生じた残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１４７（４０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７−８．５３  （ｍ，３Ｈ），８．３２  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９  （ｍ，２Ｈ），７．４３  （ｓ，１Ｈ），７．１９  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８  （ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．５６  （ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８７  （ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５２  （ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１  （ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０２  （ｍ，２Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４２  （ｍ，２Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．
【０３８５】
実施例１４８ａ
２−メチル−１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン−１−オン  １４８ａ
0005976826.tif 000085
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １２４ｄ（１６０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１９７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化イソブチリル（１１１．０ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。次にこれを減圧下で濃縮し、１４８ａを白色固体（２２０ｍｇ、９７％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．０。
【０３８６】
実施例１４８ｂ
１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン  １４８ｂ
メタノール（２０ｍＬ）中の１４８ａ（２２０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加した。この系を排気し、Ｈ２を再充填した。室温で２時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１４８ｂを黄色固体（１９０ｍｇ、９８％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０９．１。
【０３８７】
実施例１４８ｃ
５−ブロモ−３−（５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４８ｃ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１４８ｂ（１９０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６５．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１．７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２．８ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９５．３ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、１４８ｃを暗色固体（２４０ｍｇ、６７％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２。
【０３８８】
実施例１４８ｄ
３−（５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４８ｄ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１４８ｃ（２２０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２１２．６ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．５ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６．６ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０９．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄し、１４８ｄを暗色油（２００ｍｇ、８１％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．４。
【０３８９】
実施例１４８ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １４８ｅ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１４８ｄ（２７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７８．１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６８．９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（５滴）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄し、１４８ｅを白色固体（１００ｍｇ、３７％）として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３８．８。
【０３９０】
実施例１４８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（２−メチルプロパノイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４８
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の１４８ｅ（９０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１０．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１４８（４０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４０．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．２８  （ｍ，１Ｈ），８．０６  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝１．０，１３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１  （ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８８  （ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７６  （ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６２  （ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４１  （ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９２  （ｍ，４Ｈ），３．５９  （ｓ，３Ｈ），３．００−２．９６  （ｍ，１Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．０４−１．０１  （ｍ，６Ｈ）．
【０３９１】
実施例１４９ａ
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール  １４９ａ
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０℃で４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む１００ｍＬの一首丸底フラスコにＮａＨ（１．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。アセトン（４０ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（３．６８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加し、生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間後、反応物を０℃で水（２０ｍＬ）によってクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。次にこれをブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を６：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３４ｇ、６０％）を白色固体として、及び１４９ａ（８００ｍｇ、３５％）を微黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），４．２６  （ｓ，３Ｈ）．１−Ｍｅｔｈｙｌ−５−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｅ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），４．３１  （ｓ，３Ｈ）．
【０３９２】
実施例１４９ｂ
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン  １４９ｂ
実施例１４８ｂの手順に従い、１４９ａ（８００ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、１６０ｍｇ）から出発して、１４９ｂを黄色固体（６００ｍｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９１  （ｓ，１Ｈ），３．９７  （ｓ，３Ｈ），３．６５  （ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０３９３】
実施例１４９ｃ
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １４９ｃ
実施例１４８ｃの手順に従い、１４９ｂ（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、１４９ｃを黄色固体（７６０ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．９。
【０３９４】
実施例１４９ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４９ｄ
実施例１４７ｄの手順に従い、１４９ｃ（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）及び３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸（１１６ｃ）（４８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．８当量）から出発して、１４９ｄを黄色固体（１２０ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７３．３。
【０３９５】
実施例１４９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １４９
実施例１４７の手順に従い、１４９ｃ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、１４９を白色固体（３２ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７  （ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３  （ｓ，２Ｈ），４．２７  （ｓ，１Ｈ），４．１０  （ｓ，３Ｈ），３．７４  （ｓ，３Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）．
【０３９６】
実施例１５０ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  １５０ａ
0005976826.tif 000087
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬの一首丸底フラスコに、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５．７ｇ、１．０当量、１００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．５ｇ、２．０当量、２００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６．０ｇ、２．０当量、２００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０．４ｇ、４．０当量、４００ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残留物を１００：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５０ａ（１６．０ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０１．１。
【０３９７】
実施例１５０ｂ
３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  １５０ｂ
２５０ｍＬの一首丸底フラスコを窒素でパージし、１５０ａ（１６．０ｇ、１．０当量、８０．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、８００ｍｇ）及びメタノール（１００ｍＬ）を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填して、水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。その後水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、１５０ｂ（１１．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７１．１。
【０３９８】
実施例１５０ｃ
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  １５０ｃ
磁気撹拌機及びディーンスタークトラップを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｂ（１１．０ｇ、１．０当量、６４．７ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（１１．１ｇ、１．５当量、９７．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５５８ｍｇ、０．０５当量、３．２４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を一晩還流した。生じた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を１：２  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５０ｃ（１０．４ｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．０。
【０３９９】
実施例１５０ｄ
１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン  １５０ｄ
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｃ（７．４４ｇ、１．０当量、３０．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。Ｎ２保護下に、ＭｅＭｇＢｒの溶液（エーテル中３．０Ｍ）（２５ｍＬ、２．５当量、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチングした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、残留物を４：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１５０ｄを白色固体（５．４０ｇ、８９％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０４．０。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７４  （ｓ，１Ｈ），５．９２  （ｓ，２Ｈ），２．６１  （ｓ，３Ｈ），２．１５  （ｓ，６Ｈ）．
【０４００】
実施例１５０ｅ
１−（１−（２−ブロモエチル）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン  １５０ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｄ（５．４ｇ、１．０当量、２６．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（２０．０ｇ、４．０当量、１０６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．３４ｇ、２．０当量、５３．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を５時間還流した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を６：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５０ｅ（７．５ｇ、９１％）を無色の油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．９。
【０４０１】
実施例１５０ｆ
１−（１−（２−ブロモエチル）−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール  １５０ｆ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｅ（２．１ｇ、１．０当量、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１．２９ｇ、５．０当量、３４．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチングした。次にこれを減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗１５０ｆを得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．９。
【０４０２】
実施例１５０ｇ
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン  １５０ｇ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｆ（２．０ｇ、１．０当量、６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、２．０当量、１２．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を一晩還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を４：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５０ｇ（５５０ｍｇ、２段階で３７％）を無色の油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．３。
【０４０３】
実施例１５０ｈ
４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン  １５０ｈ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｇ（５５０ｍｇ、１．０当量、２．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８２７ｍｇ、５．０当量、１１．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）を充填した。混合物を２日間還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１５０ｈ（３０ｍｇ、８％）を黄色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５４．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３７  （ｓ，１Ｈ），４．７３  （ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３  （ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９０  （ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７  （ｍ，１Ｈ），１．６５  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０４】
実施例１５０ｉ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５０ｉ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１５０ｈ（２５ｍｇ、１．０当量、０．１６ｍｍｏｌ）、（４−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４２ｃ（１８１ｍｇ、２．０当量、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．１当量、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９ｍｇ、０．２当量、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、２．０当量、０．３２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、１００℃で２時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残留物を２０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５０ｉを褐色固体（４８ｍｇ、４８％）として得た。
【０４０５】
実施例１５０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １５０
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｉ（４８ｍｇ、１．０当量、０．０７７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９．２ｍｇ、５．０当量、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（４／４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１５０を黄色固体（６．８ｍｇ、１５％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８５．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６  （ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３  （ｍ，４Ｈ），７．４７  （ｓ，１Ｈ），５．７２  （ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７８  （ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４９  （ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３０  （ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２７  （ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９８  （ｍ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），１．５４  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ）．
【０４０６】
実施例１５１ａ
エチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート  １５１ａ
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磁気撹拌機を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）、（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセテート（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４０℃で５時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５１ａ（１．６５ｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．９。
【０４０７】
実施例１５１ｂ
エチル２−（５−（クロロメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート  １５１ｂ
0005976826.tif 000089
０℃で冷却したＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の１５１ａ（１．５０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、内部温度を５℃以下に維持しながらＳＯＣｌ２（２．３４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応混合物を５０℃に温め、この温度で３時間撹拌した。次にこれを０℃に冷却し、水でクエンチングした。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５１ｂ（１．１ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．９。
【０４０８】
実施例１５１ｃ
エチル２−（５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート  １５１ｃ
１５１ｂ（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（１８０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１５１ｃ（４００ｍｇ、７４％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１。
【０４０９】
実施例１５１ｄ
５−イソプロピル−２−ニトロ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １５１ｄ
１５１ｃ（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１５１ｄ（３００ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．３。
【０４１０】
実施例１５１ｅ
２−アミノ−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １５１ｅ
エタノール（２０ｍＬ）中の１５１ｄ（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２２ｍｇ）を添加した。反応混合物に水素ガスを充填し（バルーンを介して）、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１５１ｅを黄色固体（１８０ｍｇ、９２％）として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．３。
【０４１１】
実施例１５１ｆ
２−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １５１ｆ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、１５１ｅ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、１００℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（８０：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５１ｆ（３００ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２。
【０４１２】
実施例１５１ｇ
５−イソプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン  １５１ｇ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１５１ｆ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、６５℃で４時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄し、粗１５１ｇ（３００ｍｇ、純度：５０％）を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２。
【０４１３】
実施例１５１ｈ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−イソプロピル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １５１ｈ
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１５１ｇ（２５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム・水（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を充填した。反応混合物を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に８０℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン／メタノール（８０：１から３０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５１ｈ（９０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２５．２。
【０４１４】
実施例１５１
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−（５−イソプロピル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １５１
２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１５１ｈ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた残留物に水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１５１（５０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２６．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５８  （ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５２  （ｍ，２Ｈ），５．９０  （ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０５  （ｍ，１Ｈ），４．７４  （ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４７  （ｍ，４Ｈ），４．０９−４．０６  （ｍ，１Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．２６  （ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４１５】
実施例１５２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  １５２ａ
１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（３．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮した。残留物を３：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムによって精製し、１５２ａを白色固体（３．４ｇ、５２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８４．１。
【０４１６】
実施例１５２ｂ
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １５２ｂ
0005976826.tif 000090
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、１５２ａ（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を充填した。生じた混合物に窒素を１０分間通気した後、これを１０５℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留混合物をメタノール（８ｍＬ）で洗浄して、１５２ｂを淡黄色固体（１．２ｇ、３７％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．１。
【０４１７】
実施例１５２ｃ
（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５２ｃ
磁気撹拌機を備えた封管に、１５２ｂ（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１６ｃ（３７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５２ｃ（１００ｍｇ、２５％）を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５８．３。
【０４１８】
実施例１５２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １５２
ＴＨＦ（８ｍＬ）、ｉ−プロパノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１５２ｃ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で半時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５２（６．５ｍｇ、７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２−８．６１  （ｍ，１Ｈ），８．３２  （ｓ，１Ｈ），８．０４  （ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５３  （ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４９  （ｍ，１Ｈ），７．４４  （ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４８  （ｍ，２Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０４１９】
実施例１５３ａ
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １５３ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １２８ｂ（１．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．３０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液に窒素を３０分間通気した後、キサントホス（０．５９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュに供し、９０℃で２時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５３ａ（１．９ｇ、６０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１。
【０４２０】
実施例１５３ｂ
１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルボロン酸  １５３ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１５３ａ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｐｉｎ２Ｂ２、８６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。この系を排気し、その後Ｎ２を再充填した。次にこれを５０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物をろ過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸発させ、１５３ｂを淡黄色固体として得て、これを次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．１。
【０４２１】
実施例１５３ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １５３ｃ
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１５３ｂ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。この系を排気し、その後Ｎ２を再充填した。次にこれを１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を２０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１５３ｃを淡黄色固体（１７０ｍｇ、４２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８４．３。
【０４２２】
実施例１５３
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １５３
メタノール（５ｍＬ）中の１５３ｃ（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で半時間撹拌した。その後反応混合物を水（７ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１５３を淡黄色固体（３５ｍｇ、２１％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３９  （ｓ，１Ｈ），８．６３  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ  １Ｈ），７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７  （ｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５９  （ｍ，１Ｈ），６．０３  （ｓ，１Ｈ），４．８２−４．８１  （ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５  （ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９８  （ｍ，２Ｈ），３．７７  （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６０  （ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６  （ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４０  （ｍ，３Ｈ），１．３４  （ｓ，９Ｈ）．
【０４２３】
実施例１５４ａ
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン  １５４ａ
0005976826.tif 000092
５０ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、実施例１４９ａからの１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、１６０ｍｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を充填した。フラスコを排気し、水素ガスを充填して、室温で４時間撹拌した。次に水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１５４ａ（４１８ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋９９．３。
【０４２４】
実施例１５４ｂ
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １５４ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、１５４ａ（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３６２ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液に窒素を２０分間通気した後、キサントホス（０．５９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、５時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５４ｂ（２２０ｍｇ、１５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１。
【０４２５】
実施例１５４ｃ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５４ｃ
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１５４ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（１７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４三水和物（１８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、水（６滴）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を２５：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５４ｃ（８５ｍｇ、４２％）を褐色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７３．４。
【０４２６】
実施例１５４
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １５４
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１５４ｃ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にこれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．４。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４−８．５３  （ｍ，２Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．７５  （ｓ，１Ｈ），７．５５  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４  （ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．８８  （ｓ，３Ｈ），３．６３  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０４２７】
実施例１５５ａ
２−ニトロ−５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １５５ａ
0005976826.tif 000093
メタノール（１０ｍＬ）中の２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １２４ｄ（２３８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（５６７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を５０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１５５ａ（２００ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．３。
【０４２８】
実施例１５５ｂ
５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １５５ｂ
５０ｍＬの一首丸底フラスコを窒素でパージし、１５５ａ（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤品、８９ｍｇ）及びメタノール（１０ｍＬ）を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填して、室温で２時間撹拌した。その後水素を排気し、窒素をビンに充填した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドでろ過することによって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、１５５ｂ（１４０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．１。
【０４２９】
実施例１５５ｃ
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  １５５ｃ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、１５５ｂ（６４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで洗浄し、１５５ｃ（７５４ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．３。
【０４３０】
実施例１５５ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５５ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１５５ｃ（３６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（９０８．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｃｙ）３（１２２．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１１０℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を３５：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５５ｄ（１２０ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６９．８。
【０４３１】
実施例１５５
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［［５−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １５５
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１５５ｄ（１１７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム・水（７３．５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で半時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（６ｍＬ）で希釈した。次にこれをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５５（３０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２８．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０  （ｓ，１Ｈ），８．６４  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７７  （ｍ，１Ｈ），７．６１  （ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４  （ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６０  （ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５９  （ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４５  （ｍ，４Ｈ），４．０１−３．９９  （ｍ，２Ｈ），３．７８  （ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６５  （ｍ，１Ｈ），３．５４  （ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７６  （ｍ，２Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．
【０４３２】
実施例１５６ａ
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  １５６
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１００ｍＬの丸底フラスコに、２５℃で５−フルオロピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２８８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。４−メトキシベンジルクロリド（１．８７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を残留物に添加し、生じた混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ-４で乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。残留物を１：９  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５６ａ  （６２０ｍｇ、１８％）を黄色液体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．０。
【０４３３】
実施例１５６ｂ
２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル  １５６ｂ
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬの封管に、１５６ａ（５２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（１５ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ）及びイソブチロニトリル（１．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を８５℃で８時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、水でクエンチングした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ-４で乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸発させ、１５６ｂ（５１４ｍｇ、８５％）を黄色液体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．０。
【０４３４】
実施例１５６ｃ
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル  １５６ｃ
ＣＦ３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）中の１５６ｂ（５１４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。この時間後、反応物を室温に冷却した。次にこれを減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテル及び酢酸エチルで洗浄して、１５６ｃ（６００ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６２．３。
【０４３５】
実施例１５６ｄ
２−（６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル  １５６ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）、１５６ｃ（４８３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７４．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４６．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で３時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５６ｄ（４００ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．０。
【０４３６】
実施例１５６ｅ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５６ｅ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬの一首丸底フラスコに、１５６ｄ（３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（１．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を９５℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を１０：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５６ｅ（２１０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３５．８。
【０４３７】
実施例１５６
２−［６−［［５−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル  １５６
ｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１５６ｅ（１９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム・１水（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で半時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈した。次にこれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５６（３０ｍｇ、１７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３  （ｓ，１Ｈ），８．７７  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５９  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４  （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２  （ｂｓ，１Ｈ），４．４３  （ｓ，２Ｈ），３．６２  （ｓ，３Ｈ），１．６７  （ｓ，６Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ）．
【０４３８】
実施例１５７ａ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソチアゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５７ａ
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２５ｍＬの封管に、（４−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４２ｃ（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−５−メチルイソチアゾール−３−アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物をマイクロ波照射下に１１０℃で１時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を２０：１  塩化メチレン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムによって精製し、１５７ａを黄色固体（６４ｍｇ、３９％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８９．２。
【０４３９】
実施例１５７
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチルイソチアゾール−３−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １５７
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール／水（４ｍＬ／４ｍＬ／１ｍＬ）中の１５７ａ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で半時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５７を黄色固体（２７ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ）δ  ９．２８  （ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５４  （ｍ，３Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｓ，１Ｈ），４．８９  （ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４１  （ｍ，２Ｈ），３．６１  （ｓ，３Ｈ），２．４８  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）．
【０４４０】
実施例１５８ａ
５−ブロモ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １５８ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの一首丸底フラスコに、５−エチルイソオキサゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８９３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５８ａ（３００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．８。
【０４４１】
実施例１５８ｂ
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １５８ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１５８ａ（２５０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８．５ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６４．４ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄し、１５８ｂ（３３０ｍｇ、粗生成物）を暗色固体として得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．０。
【０４４２】
実施例１５８ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １５８ｃ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１５８ｂ（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７２．２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（５滴）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、Ｎ２保護下に１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を４０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１５８ｃ（２１０ｍｇ、８８％）を黄色油として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．３。
【０４４３】
実施例１５８
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １５８
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の１５８ｃ（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２６．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングした。次にこれを減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１５８（７０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１  （ｓ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｄ，Ｊ＝１３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６  （ｓ，１Ｈ），４．９０  （ｓ，１Ｈ），４．４４−４．４３  （ｍ，２Ｈ），３．６１  （ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６５  （ｍ，２Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ），１．１９  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４４】
実施例１５９ａ
２−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール  １５９ａ
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４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１３１０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１４０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬの一首丸底フラスコを５時間還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を４：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１５９ａ（３５０ｍｇ、４８％）を褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８  （ｓ，１Ｈ），７．３９  （ｔ，Ｊ＝５７．５  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４５】
実施例１５９ｂ
２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン  １５９ｂ
実施例１５１ｅの手順に従い、１５９ａ（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び１０％  パラジウム炭素（５０％湿潤品、６０ｍｇ）から出発して、１５９ｂを黄色液体（２００ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４  （ｓ，１Ｈ），７．１４  （ｔ，Ｊ＝５８．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８  （ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０４４６】
実施例１５９ｃ
５−ブロモ−３−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  １５９ｃ
実施例１５１ｆの手順に従い、１５９ｂ（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、１５９ｃを明黄色固体（２８０ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１。
【０４４７】
実施例１５９ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １５９ｄ
実施例１５２ｃの手順に従い、１５９ｃ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸（１１６ｃ）（２８５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、１５９ｄを黄色固体（９０ｍｇ、３２％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０９．３。
【０４４８】
実施例１５９
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［［２−（ジフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １５９
実施例１５２の手順に従い、１５９ｄ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、１５９を白色固体（２９ｍｇ、４０％）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．７４  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３  （ｍ，４Ｈ），７．２５  （ｔ，Ｊ＝５９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０  （ｓ，２Ｈ），４．０９  （ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０４４９】
実施例１６０ａ
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １６０ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの一首丸底フラスコに、ピラジン−２−アミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／アルゴンフラッシュ後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にこれをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールで再結晶化することによって精製し、１６０ａ（１．３ｇ、４７％）を明緑色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．０。
【０４５０】
実施例１６０ｂ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １６０ｂ
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１６０ａ（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１６ｃ（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。この系を排気し、Ｎ２を再充填した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１から２５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、１６０ｂ（１５０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．２。
【０４５１】
実施例１６０
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［１−メチル−６−オキソ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−３−ピリジル］−２−ピリジル］フタラジン−１−オン  １６０
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール（４：２、６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１６０ｂ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。次にこれを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１６０（５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７．８。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ８．７８  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．７１  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１  （ｓ，１Ｈ），８．１９  （ｓ，１Ｈ），８．１４  （ｓ，１Ｈ），８．０５  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１  （ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５５  （ｍ，２Ｈ）
【０４５２】
実施例１６１ａ
１−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １６１ａ
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磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １２９ａ（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。３サイクルの減圧／Ｎ２フラッシュ後、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、所望生成物への完全な変換を示した。これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルで洗浄して、１６１ａ（３００ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．３。
【０４５３】
実施例１６１ｂ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド  １６１ｂ
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−クロロニコチンアルデヒド  １０３ｂ（３９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１６１ａ（５３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、Ｃｙ３Ｐ（１２１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、３時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残留物を２０：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１６１ｂ（３００ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．８。
【０４５４】
実施例１６１ｃ
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン  １６１ｃ
メタノール（１０ｍＬ）中の１６１ｂ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮａＢＨ４（１０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次にこれを水（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。生じた残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留固体を石油エーテル／酢酸エチル（１：２０から１００％酢酸エチル）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１６１ｃ（１６４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．８。
【０４５５】
実施例１６１ｄ
ジベンジル（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルホスファイト  １６１ｄ
アセトニトリル中の１６１ｃ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは更なる反応を示さなかった。１６１ｄを含む混合物を、更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７７５．３。
【０４５６】
実施例１６１ｅ
ジベンジル（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルホスフェート  １６１ｅ
アセトニトリル中の１６１ｄの混合物にｍ−クロロ過安息香酸（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１６１ｅ（１５ｍｇ、２段階で１０％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７９１．３。
【０４５７】
実施例１６１
［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−フタラジン−２−イル）−４−［１−メチル−５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−６−オキソ−３−ピリジル］−３−ピリジル］メチル二水素ホスフェート  １６１
トリフルオロ酢酸（２９７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）中の１６１ｅ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１６１（６．７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００  （ｓ，１Ｈ），８．６１  （ｍ，１Ｈ），８．５０  （ｂｓ，１Ｈ），８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７２  （ｍ，３Ｈ），７．５３  （ｍ，１Ｈ），６．２７  （ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５６  （ｍ，２Ｈ），３．４６  （ｓ，３Ｈ），２．３３  （ｓ，３Ｈ），１．３１  （ｓ，９Ｈ）．
【０４５８】
実施例１６２ａ
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸  １６２ａ
0005976826.tif 000100
還流冷却器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を充填した。この系を６５℃で２時間半加熱した。次にこれを室温に冷却し、濃塩酸でｐＨを２〜３に調整した。固体をろ過によって収集し、１６２ａ（２６０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５３．３。
【０４５９】
実施例１６２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルカルバメート  １６２ｂ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１６２ａ（１９７．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５．０ｍＬ）、トリエチルアミン（２６２．６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を充填した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、８５℃で５時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、コンビフラッシュ（Ａ：１％ＮＨ４ＨＣＯ３／水、Ｂ：アセトニトリル）で精製して、１６２ｂ（４５ｍｇ、１５．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋１６８．３。
【０４６０】
実施例１６２ｃ
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−アミン  １６２ｃ
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１６２ｂ（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。溶液を５時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、１６２ｃを得て、これを更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２４．３。
【０４６１】
実施例１６２ｄ
（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １６２ｄ
磁気撹拌機及び還流冷却器を備えた２５ｍＬの一首丸底フラスコに、（４−（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １４２ｃ（１６６．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１６２ｃ（２４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を充填した。懸濁液に窒素を１０分間通気した後、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。この系を３サイクルの減圧／窒素フラッシュに供し、２時間半加熱還流した。次にこれを室温に冷却し、ろ過した。固体をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１から５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１６２ｄ（５０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９８．３。
【０４６２】
実施例１６２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］−８−フルオロ−フタラジン−１−オン  １６２
ＴＨＦ／ｉ−プロパノール／水（１／１／０．５ｍＬ）中の１６２ｄ（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間半撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次に混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ａ：１％ＮＨ４ＨＣＯ３／水、Ｂ：アセトニトリル）によって精製し、１６２（１５ｍｇ、３３．３％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５６．３。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２  （ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７  （ｍ，４Ｈ），７．２６  （ｓ，１Ｈ），５．７４  （ｓ，１Ｈ），４．４７  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７  （ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ），２．８７  （ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５２  （ｍ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
【０４６３】
実施例９０１  生化学的Ｂｔｋアッセイ
式Ｉ及びＩＩの化合物を試験するのに使用できる標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイのための一般手順は以下の通りである。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液（２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  β−グリセロリン酸、２ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、０．５μＭ  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、及び０．０１％ＢＳＡを含有するマスターミックスマイナスＢｔｋ酵素を調製する。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、０．５μＭ  ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、０．０１％ＢＳＡ、及び１００ｎｇ／ウェル（０．０６ｍＵ／ウェル）Ｂｔｋ酵素を含有するマスターミックスプラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素は以下のように調製する：Ｃ末端にＶ５及び６×Ｈｉｓタグを有する完全長ヒト野生型Ｂｔｋ（受託番号ＮＭ−００００６１）を、このエピトープタグＢｔｋを担持するバキュロウイルスを作製するためにｐＦａｓｔＢａｃベクターにサブクローニングした。バキュロウイルスの作製は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの公表されているプロトコル「Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（カタログ番号１０３５９−０１６及び１０６０８−０１６）において詳述されるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの指示書に基づいて行う。第３継代のウイルスを使用してＳｆ９細胞に感染させ、組換えＢｔｋタンパク質を過剰発現させる。次にＮｉ−ＮＴＡカラムを使用してＢｔｋタンパク質を均一に精製する。最終タンパク質調製物の純度は、高感度Ｓｙｐｒｏ−Ｒｕｂｙ染色に基づき９５％を上回る。２００μＭ  ＡＴＰの溶液を水中で調製し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。５％ＤＭＳＯ中１．２５μＬの量の化合物を９６ウェル１／２面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレートに移す。化合物を個別に、１１点の用量−応答曲線で試験する（出発濃度は１０μＭ；１：２希釈である）。１８．７５μＬ量のマスターミックスマイナス酵素（陰性対照として）及びマスターミックスプラス酵素を９６ウェル１／２面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。２００μＭ  ＡＴＰ  ５μＬを９６ウェル１／２面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレート中の前記混合物に添加し、最終ＡＴＰ濃度を４０μＭにする。反応物を室温で１時間インキュベートする。３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ及び１ｎＭ  ＰＴ６６  Ａｂを含有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  １×検出緩衝液で反応を停止させる。励起フィルタ３３０ｎｍ、発光フィルタ６６５ｎｍ及び第二発光フィルタ６１５ｎｍを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎによる時間分解蛍光法を用いてプレートを読み取る。その後ＩＣ５０値を計算する。あるいは、Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを使用して、Ｂｔｋのリン酸化ペプチド生成物の定量を介してＢｔｋ活性を評価することができる。ペプチド生成物上のフルオレセインと検出抗体上のテルビウムとの間で起こるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）は、ペプチドのリン酸化を減少させるＢｔｋの阻害剤の添加と共に減少する。２５μＬの最終反応物容量中、Ｂｔｋ（ｈ）（０．１ｎｇ／２５μＬ反応物）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＮａＶＯ４、０．０１％ＢＳＡ、及び０．４μＭフルオレセインポリ−ＧＡＴと共にインキュベートする。ＡＴＰを２５μＭ（ＡＴＰのＫｍ）まで添加することによって反応を開始させる。室温で６０分間インキュベートした後、６０ｍＭ  ＥＤＴＡ中最終濃度２ｎＭのＴｂ−ＰＹ２０検出抗体を室温で３０分間添加することによって反応を停止させる。検出値を、３４０ｎＭ励起並びに４９５ｎｍ及び５２０ｎｍ発光を用いてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで決定する。例示的なＢｔｋ阻害のＩＣ５０値を表１、２及び３に示す。
【０４６４】
実施例９０２  ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ
式Ｉ及びＩＩの化合物を試験するのに使用できる標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイのための別の一般手順は以下の通りである。ラモス細胞を、０．５×１０７細胞／ｍｌの密度で試験化合物の存在下に３７℃で１時間インキュベートする。次に１０μｇ／ｍｌ抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ）２と共に３７℃で５分間インキュベートすることによって細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解して、透明溶解物に関してタンパク質アッセイを実施する。各々の試料の等しいタンパク質量を、Ｂｔｋ自己リン酸化を評価するための抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｎｏ．３５３１；Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ、カタログ番号２２０７−１）もしくは抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｓ５５１）抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  Ｎｏ．５５８０３４）、又は各溶解物中のＢｔｋの総量を制御するための抗Ｂｔｋ抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  Ｎｏ．６１１１１６）のいずれかを用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタンブロット法に供する。
【０４６５】
実施例９０３  Ｂ細胞増殖アッセイ
式Ｉ及びＩＩの化合物を試験するのに使用できる標準的なＢ細胞増殖アッセイのための一般手順は以下の通りである。Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０−０９０−８６２）を用いて８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、２．５×１０５精製マウス脾臓Ｂ細胞と共に３０分間インキュベートした後、１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、カタログ番号１０２２−０１）を１００μｌの最終容量で添加する。２４時間のインキュベーション後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを添加し、プレートを更に３６時間インキュベートした後、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｎｏ．ＲＰＮＱ  ０１３０）についての製造者のプロトコルを使用して回収する。ＳＰＡビーズに基づく蛍光をマイクロベータカウンタ（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で計数する。
【０４６６】
実施例９０４  Ｔ細胞増殖アッセイ
式Ｉ及びＩＩの化合物を試験するのに使用できる標準的なＴ細胞増殖アッセイのための一般手順は以下の通りである。汎Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０−０９０−８６１）を用いて８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、各々１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体（ＢＤ  Ｎｏ．５５３０５７）及び抗ＣＤ２８抗体（ＢＤ  Ｎｏ．５５３２９４）を用いて３７℃で９０分間プレコーティングした平底透明プレートにおいて１００μｌの最終容量で２．５×１０５精製マウス脾臓Ｔ細胞と共にインキュベートする。２４時間のインキュベーション後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを添加し、プレートを更に３６時間インキュベートした後、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｎｏ．ＲＰＮＱ  ０１３０）についての製造者のプロトコルを使用して回収する。ＳＰＡビーズに基づく蛍光をマイクロベータカウンタ（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で計数した。
【０４６７】
実施例９０５  ＣＤ８６阻害アッセイ
式Ｉ及びＩＩの化合物を試験するのに使用できるＢ細胞活性の阻害についての標準的なアッセイのための一般手順は以下の通りである。全マウス脾細胞を、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から赤血球溶解（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｎｏ．５５５８９９）によって精製する。試験化合物を０．５％ＤＭＳＯに希釈し、平底透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３０７２）において２００μｌの最終容量で１．２５×１０６脾細胞と共に３７℃で６０分間インキュベートする。次に１５μｇ／ｍｌ  ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１５−００６−０２０）を添加して細胞を刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーション後、細胞を円錐底透明９６ウェルプレートに移し、１２００×ｇで５分間の遠心分離によってペレット化する。細胞をＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｎｏ．５５３１４２）によって予備ブロッキングし、次いでＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｎｏ．５５３７８５）、ＣＤ８６−ＰＥ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｎｏ．５５３６９２）及び７ＡＡＤ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｎｏ．５１−６８９８１Ｅ）で三重染色する。細胞をＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒで選別し、ＣＤ１９＋／７ＡＡＤ−群をゲーティングする。ゲーティングした群でのＣＤ８６表面発現のレベルを試験化合物濃度に対して測定する。
【０４６８】
実施例９０６  Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイ
以下は、生細胞数を測定するのにＸＴＴ読み出しを用いる標準的なＢ−ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）細胞生存試験のための手順である。このアッセイは、式Ｉ及びＩＩの化合物を、培養下のＢ−ＡＬＬ細胞の生存を阻害するそれらの能力に関して試験するために使用できる。使用できる１つのヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病株は、ＡＴＣＣから入手可能なヒトプレＢ細胞ＡＬＬ株、ＳＵＰ−Ｂ１５である。
【０４６９】
ＳＵＰ−Ｂ１５プレＢ−ＡＬＬ細胞を、複数の９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて５×１０５細胞／ｍｌの濃度で１００μｌのイスコフ培地＋２０％ＦＢＳ中に接種する。次に試験化合物を０．４％ＤＭＳＯの最終濃度で添加する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で最大３日間までインキュベートする。３日後、細胞を、試験化合物を含有する新鮮９６ウェルプレートに１：３で分割し、更に最大３日間まで増殖させる。２４時間ごとに、５０μｌのＸＴＴ溶液を同じ２つの９６ウェルプレートの１つに添加し、製造者の指示に従って２、４及び２０時間目に吸光度の読み取りを行う。次に、アッセイの直線範囲（０．５〜１．５）内でＤＭＳＯのみで処理した細胞についてのＯＤを読み取り、化合物で処理したウェル中の生細胞の割合をＤＭＳＯのみで処理した細胞に対して測定する。
【０４７０】
実施例９０７  ＣＤ６９全血アッセイ
以下の制限を加えて健常志願者からヒト血液を入手する：薬物を１週間服用していない非喫煙者。血液（８つの化合物を試験するための約２０ｍｌ）を、静脈穿刺によってヘパリンナトリウムを含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．）チューブ中に収集する。
【０４７１】
ＤＭＳＯ中１０ｍＭの式Ｉ及びＩＩの化合物の溶液を１００％ＤＭＳＯに１：１０希釈し、次に１０点用量応答曲線のために１００％ＤＭＳＯに３倍連続希釈によって希釈する。化合物をＰＢＳに１：１０で更に希釈し、次に各化合物の５．５μｌのアリコートを２ｍｌの９６ウェルプレートに２組ずつ添加する；ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯ  ５．５μｌを対照ウェル及び非刺激ウェルとして添加する。ヒト全血−ＨＷＢ（１００μｌ）を各ウェルに添加する。混合した後、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（５００μｇ／ｍｌ溶液１０μｌ、最終濃度５０μｇ／ｍｌ）を混合しながら各ウェル（非刺激ウェルを除く）に添加し、プレートを更に２０時間インキュベートする。２０時間のインキュベーションの最後に、試料を蛍光標識化抗体と共に３７℃、５％ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。補正調整と初期電圧設定のために誘導対照、非染色及び単染色試料を含める。次に試料を、製造者の指示に従ってＰｈａｒＭ  Ｌｙｓｅ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で溶解する。その後ＬＳＲＩＩ機器においてＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＨＴＳ  ９６ウェルシステム上で操作するのに適した９６ウェルプレートに試料を移す。データを取得し、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＤＩＶＡソフトウェアを使用して平均蛍光強度値を得た。結果を最初にＦＡＣＳ解析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ  Ｊｏ）によって解析する。試験化合物についてのＩＣ５０を、抗ＩｇＭによって刺激したＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９細胞の陽性パーセントを５０％低下させる濃度（非刺激バックグラウンドについての８ウェルの平均を差し引いた後の、８つの対照ウェルの平均）と定義する。阻害濃度（ＩＣ５０、ＩＣ７０、ＩＣ９０）値を、非線形回帰曲線適合を使用して、Ｐｒｉｓｍバージョン５によって計算する。
【０４７２】
実施例９０８  インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉ及びＩＩの化合物の効果を、以下のプロトコル（Ｍｅｎｄｏｚａ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５４８５−５４８８）を使用した細胞増殖アッセイによって測定する。試薬及びプロトコルを含む、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイは市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８）。このアッセイは、細胞に入り込み、細胞増殖を阻害する化合物の能力を評価する。アッセイの原理は、均質アッセイにおいて存在するＡＴＰを定量化することによって存在する生細胞数を決定することに基づき、この均質アッセイでは、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬の添加が細胞溶解及びルシフェラーゼ反応を介した発光シグナルの生成をもたらす。発光シグナルは存在するＡＴＰの量に比例する。
【０４７３】
Ｂ細胞リンパ腫細胞株のパネル（ＢＪＡＢ、ＳＵＤＨＬ−４、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２）を通常増殖培地中で３８４ウェルプレートに接種し、連続希釈したＢＴＫ阻害剤又はＤＭＳＯ単独を各ウェルに添加した。９６時間のインキュベーション後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって細胞生存率を評価する。データは、ＤＭＳＯで処理した対照細胞と比較してＢＴＫ阻害剤で処理した細胞中の相対細胞生存率として提示し得る。データの点は各用量レベルでの４つの複製物の平均である。誤差バーは平均からのＳＤを示す。
【０４７４】
手順：１日目−細胞プレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｎｏ．３５３９６２からの蓋付き３８４ウェル黒色、透明底、マイクロクリア、ＴＣプレート）に接種し、細胞を採取して、３日間のアッセイのために細胞を１０００細胞／５４μｌ／ウェルで３８４ウェル細胞プレートに接種する。細胞培養培地：ＲＰＭＩ又はＤＭＥＭ高グルコース、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ。３７℃、５％ＣＯ２でＯ／Ｎをインキュベートする。
【０４７５】
２日目−薬物を細胞に添加する、化合物希釈、ＤＭＳＯプレート（９点用に１：２の連続希釈）。１０ｍＭの化合物２０μｌを９６ウェルプレートの２番目のカラムに添加する。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎを使用して合計９点のためにプレート全体にわたって１：２の連続希釈（１０μｌ＋２０μｌの１００％ＤＭＳＯ）を実施する。培地プレート：Ｎｕｎｃ（カタログ番号２４９９４６）からの９６ウェル円錐底ポリプロピレンプレート（１：５０希釈）。培地１４７μｌを全てのウェルに添加する。ＤＭＳＯプレート中の各ウェルからＤＭＳＯ＋化合物３μｌを、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを使用して培地プレートの各対応するウェルに移す。
【０４７６】
細胞への薬物の添加、細胞プレート（１：１０希釈）、培地＋化合物６μｌを細胞に直接添加する（既に細胞上に５４μｌの培地）。頻繁に開放しないインキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。
【０４７７】
５日目−プレートを展開し、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ緩衝液を室温で解凍する。細胞プレートを３７℃から取り出し、約３０分間室温に平衡させる。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ緩衝液をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ基質に添加する（ビンからビンへ）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７２）３０μｌを細胞の各ウェルに添加する。約３０分間プレートシェーカー上に置く。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで発光を読み取る（各ウェルにつき０．５秒）。
【０４７８】
細胞生存アッセイ及び組合せアッセイ：細胞を３８４ウェルプレートに１０００〜２０００細胞／ウェルで１６時間接種した。２日目に、９６ウェルプレートにおいてＤＭＳＯ中で９つの連続１：２化合物希釈物を作製する。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅロボット（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して化合物を増殖培地中に更に希釈する。次に希釈した化合物を３８４ウェル細胞プレート中の４つ一組のウェルに添加し、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートする。４日後、製造者の指示に従ってＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、相対生細胞数を発光によって測定し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）で読み取る。Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いてＥＣ５０値を計算する。式Ｉ又はＩＩの化合物及び化学療法剤は、全てのアッセイにおいて同時に又は４時間ごとに（１つずつ順番に）別々に添加する。
【０４７９】
更なる例示的なインビトロ細胞増殖アッセイは以下の段階を含む：
１．培地中に約１０４細胞を含有する細胞培養物１００μｌのアリコートを３８４ウェルの不透明な壁のあるプレートの各ウェルに入れる。
２．培地を含有し、細胞を含有しない対照ウェルを調製する。
３．化合物を実験ウェルに添加し、３〜５日間インキュベートする。
４．プレートを約３０分間室温に平衡させる。
５．各ウェル中に存在する細胞培養培地の容量に等しい容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加する。
６．培養物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘導する。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化する。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光量としてグラフで報告する。
【０４８０】
前記発明を、理解の明瞭さのために説明及び例としてある程度詳細に述べたが、説明及び例は本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。従って、全ての適切な変更及び等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれるとみなされ得る。本明細書で言及される全ての特許及び学術文献の開示は、それらの全体が出典明示により本明細書に明白に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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