(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を含む子宮内膜症又は腺筋症に伴う疼痛を治療するための薬剤であって、
１日の服用量として治療効果のある５〜１０ｍｇの前記ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を、形成促進又は形成提供添加剤とともに、薬務において一般的に用いられている既知の賦形剤、希釈剤、安定剤との調合物として含有し、前記ウリプリスタル代謝物がＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６及びＣＤＢ−４１８３から選択されることを特徴とする薬剤。
【請求項２】
前記疼痛が慢性骨盤痛、生理前及び生理中の疼痛、性交痛、腰痛、排便痛（特に月経中）及び月経中の痛みを伴う尿排せつからなるグループから選択される請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
錠剤の形態で患者に投与される請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物の治療効果のある１日の服用量が５ｍｇである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５】
前記ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物の治療効果のある１日の服用量が１０ｍｇである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６】
１〜１２０日までの期間投与する請求項１乃至５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７】
子宮内膜症または腺筋症に悩む患者の出血を減少または止めるためのウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を含む薬剤であって、
１日の服用量として治療効果のある５〜１０ｍｇの前記ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を、形成促進又は形成提供添加剤とともに、薬務において一般的に用いられている既知の賦形剤、希釈剤、安定剤との調合物として含有し、前記ウリプリスタル代謝物がＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６及びＣＤＢ−４１８３から選択されることを特徴とする薬剤。
【請求項８】
子宮内膜症または腺筋症に悩む患者の貧血の予防または治療に用いるためのウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を含む薬剤であって、
１日の服用量として治療効果のある５〜１０ｍｇの前記ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を、形成促進又は形成提供添加剤とともに、薬務において一般的に用いられている既知の賦形剤、希釈剤、安定剤との調合物として含有し、前記ウリプリスタル代謝物がＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６及びＣＤＢ−４１８３から選択されることを特徴とする薬剤。
【請求項９】
子宮内膜症または腺筋症に悩む患者の子宮体積を減少させることに用いるためのウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を含む薬剤であって、
１日の服用量として治療効果のある７〜１０ｍｇの前記ウリプリスタル又はそのウリプリスタル代謝物を、形成促進又は形成提供添加剤とともに、薬務において一般的に用いられている既知の賦形剤、希釈剤、安定剤との調合物として含有し、前記ウリプリスタル代謝物がＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６及びＣＤＢ−４１８３から選択されることを特徴とする薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いわゆる女性性器疾患、具体的には子宮内膜基底層の剥脱に関する疼痛を軽減させる方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症と腺筋症は、しばしば同一の疾患、すなわち子宮内膜基底層の剥脱の変形とみなされているが、この二つの疾患は、異なる婦人科疾患である。
【０００３】
また、内性子宮内膜症として知られる腺筋症は、筋肉中で発見される異所性の腺組織の存在によって特徴付けられている。腺筋症は通常、子宮筋層（厚い、子宮の筋層）の内部の異所性の腺組織（子宮の内層）に関連する。その疾患は一般的に３５〜５０歳の間の女性で発見される。腺筋症患者は疼痛及び／又は過多月経の症状がある。しかしながら、子宮内膜腺が子宮筋層に閉じ込められるため、出血が増えることなく痛みが増し続ける可能性がある。腺筋症では、子宮基底層が増殖性の子宮筋繊維の中に浸透する。したがって、機能層と異なり、基底層は月経周期と共に典型的な周期性変化をしない。
【０００４】
子宮内膜症は、子宮腔（最も多いのは腹腔）の外側で、組織に似た子宮内膜の存在によって特徴付けられる。子宮内膜症はほとんど、更年期前の女性のみに影響を及ぼし、高度に蔓延し、過小診断も多い疾患である。子宮内膜症の患者は、米国では７００万人、ヨーロッパでは１２００万人〜１４００万人いると推定されており、これらを除いても世界中には８０００万人の患者がいると推定されている。子宮内膜症は慢性骨盤痛、性交疼痛および低受胎の主な原因である。その疾患は一般的に１５〜５０歳の間の女性で発見される。
【０００５】
シクロオキシゲナーゼ−２のような阻害薬鎮痛剤が効かない場合、現在、子宮内膜症の治療では、卵巣によるエストロゲン産生と月経を減らすか、抑えようとする。これはダナゾール、プロゲスチン、経口避妊薬またはＧｎＲＨアゴニストによって達成される。しかしながら、多くの副作用があり、例えば、ＧｎＲＨアゴニストの使用は骨ミネラル濃度に潜在的悪影響があるため６ヶ月に限定され、また、ダナゾールによる治療もアンドロゲンの副作用があるため限定されている。さらに、ＧｎＲＨアゴニストによる治療に反応する患者では、治療中断から５年以内の患者の大部分で再発の症状が報告された。
【０００６】
子宮内膜症に関する疼痛は、ほとんどの女性にとって耐えることが、もっとも苦しい症状である。多くの人にとって、彼女らが被る疼痛は毎日の人生を大きく妨げている。その疼痛は持続的または周期的であり、女性の生理と一致する。
【０００７】
近年、必要とする女性に、有効量のプロゲステロン拮抗薬を含む組成物を前記女性の月経周期の黄体期の間に始まる投与期間に投与することを含み、前記女性の子宮内膜が前記期間の間に実質的に肥厚しない、エストロゲン依存性疾患の治療方法が、国際公開第２００９／１３４７１８号（Ａ１）パンフレット（Ｒｅｐｒｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社の特許出願）に記載されている。子宮内膜症は、エストロゲン疾患の非常に多くの候補のうちの一つとして挙げられている。また、この公報は例えばプロゲステロン拮抗薬がＣＤＢ４１２４（Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標））である、子宮内膜症に関する疼痛の治療方法を開示している。また、この公報は子宮内膜症の治療におけるＰｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）の効果の６ヶ月の研究の結果を示している。これらの結果はＣＤＢ４１２４の用量反応を明らかにサポートしており、さらに治療の最初の月末に、基準値と比較して５０ｍｇのＰｒｏｅｌｌｅｘグループの疼痛を感じる日が統計的に有意な減少をしたが、他の３つの治療グループ（コントロールグループ、１２．５ｍｇのＰｒｏｅｌｌｅｘ及び２５ｍｇのＰｒｏｅｌｌｅｘ）では軽減しなかった。
【０００８】
しかしながら、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）臨床開発計画中、肝臓酵素の容量依存的な増加（肝毒性のサイン、すなわち薬物性肝障害［ＤＩＬＩ］）が、前記薬が投与されたときに観測された。（２００９年７月７日発行、「Ｒｅｐｒｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．  Ｐｒｏｖｉｄｅｓ  Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｒｏｅｌｌｅｘ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｇｒａｍ」）。結果として、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）の決定は、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇのＰｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）の使用を中止させた。（２００９年８月３日付けで発行、「Ｒｅｐｒｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．  Ｓｕｓｐｅｎｄｓ  ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｅｌｌｅｘ  （登録商標）  ａｎｄ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｆｉｎａｎｃｉａｌ  Ｓｔａｔｕｓ」）。
【０００９】
子宮内膜症と腺筋症に関する疼痛に対して当面の間、現在利用できる最適治療は十分なものでない。すなわち非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）を現在用いた薬品と、ダナゾール、プロゲスチン又はＧｎＲＨアゴニストのようなホルモン療法は、半分以下の患者に限って疼痛症状を和らげる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、子宮内膜症と腺筋症に関する疼痛を治療するために、有効で、安全に、より長期間の治療するためのニーズが著しく満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願発明は、子宮内膜の剥脱に関する疼痛を軽減する信頼できる改善された方法であって、前記ウリプリスタル（選択的プロゲステロン受容体調節薬）または前記ウリプリスタル代謝物が、５ｍｇから１２ｍｇの治療効果のある用量を１日の服用量として投与される方法を提供する。
【００１２】
本願発明は、腺筋症に関する疼痛を軽減する信頼できる改善された方法であって、前記ウリプリスタル（選択的プロゲステロン受容体調節薬）または前記ウリプリスタル代謝物が、５ｍｇから１２ｍｇの治療効果のある用量を１日の服用量として投与される方法を提供する。
【００１３】
また、開示されているのは、ウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物の５ｍｇから１２ｍｇを１日の服用量として、前記それを必要とする患者に投与することからなる、腺筋症に苦しんでいる患者の出血を減少させあるいは止める方法である。
【００１４】
さらに開示されているのは、ウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物の５ｍｇから１２ｍｇを１日の服用量として前記それを必要とする患者に投与することからなる腺筋症に苦しんでいる患者の貧血を予防または治療する方法である。
【００１５】
さらにその発明は、ウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物の５ｍｇから１２ｍｇを１日の服用量として前記それを必要とする患者に投与することからなる腺筋症に苦しんでいる患者の子宮体積を減少させる方法を提供する。
【００１６】
本願発明は、ウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物の５ｍｇから１２ｍｇを１日の服用量として前記それを必要とする患者に投与することからなる子宮内膜症に関する疼痛を軽減する改善されて信頼できる方法を提供する。
【００１７】
また、開示されているのは、ウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物の５ｍｇから１２ｍｇを１日の服用量として前記それを必要とする患者に投与することからなる子宮内膜症に苦しんでいる患者の出血を減少させあるいは止める方法である。
【００１８】
さらに開示されているのは、ウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物の５ｍｇから１２ｍｇを１日の服用量として前記それを必要とする患者に投与することからなる子宮内膜症に苦しんでいる患者の貧血を予防または治療する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ここで使用される「子宮内膜基底層の剥脱」は通常の位置（子宮腔の内側）から子宮腔の外側に子宮内膜が剥脱することを表し、すなわち、子宮内膜組織が子宮の筋層（腺筋症）または子宮の外側（子宮内膜症）のどちらの位置で発見されるかということである。
【００２０】
ここで使用される「子宮内膜症」は子宮腔の外側の組織（腺とストロマ）に似ている子宮内膜が腹膜腔に最も多く存在することによって特徴付けられる疾患を表す。子宮内膜はほとんど生殖年齢の女性だけに影響を与える。子宮内膜は高度に蔓延し、過小診断も多い疾患である。子宮内膜症の患者は、米国では７００万人、ヨーロッパでは１２００万人〜１４００万人いると推定されており、これらを除いても世界中には８０００万人いると推定されている。子宮内膜症は慢性骨盤痛、性交疼痛および低受胎の主な原因である。子宮内膜組織の増殖と成長はエストロゲン依存である。
【００２１】
また、子宮内膜基底層の剥脱は「腺筋症」の影響を受ける女性に表れる。内性子宮内膜症として知られているこの後者の疾患は子宮筋（すなわち、子宮筋層）に異所性腺組織が存在することによって特徴付けられている。すでに上記で説明したように、腺筋症の患者は疼痛と過多月経の症状がある。しかしながら、子宮内膜腺は子宮筋層に閉じ込められるので、出血が増えることなく痛みを増加させることができる。腺筋症では、子宮基底層が増殖性の子宮筋繊維の中に浸透する。したがって、機能層とは異なり、基底層は月経周期と共に典型的な周期性変化をしない。
【００２２】
子宮内膜症と腺筋症はよく同一の疾患の変形であるとみなされるが、腺筋症はたいてい、子宮内膜症（約１５〜５０歳）に比べて高齢のグループ（約３５〜５０歳）で発症する。また、腺筋症はよく重度の月経出血を伴い、それはたいてい、子宮内膜症の症状ではない。最後に、腺筋症治療の外科的選択肢は主に子宮摘出に限られるが、一方、子宮内膜症の病巣を切除することを目的とする保存外科は子宮内膜症に広く利用されており、子宮摘出はそれ自体が卵巣摘出を伴わない限り何のメリットもない。さらに、子宮内膜症のスタンダートな治療の効果は腺筋症に対する利益には限界がある。
【００２３】
また、腺筋症の女性の約１０％が他の場所、例えば骨盤壁、卵巣、卵管等に子宮内膜症を有している。
【００２４】
腺筋症と子宮内膜症はよく関係していると考えられているが、それらは２つの異なる疾患である。
【００２５】
２００８年にＴｅｍｐｌｅｍａｎ等（Ｖｏｌ．９０  Ｎｏ．２，  ２００８年８月発行Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ）は腺筋症と子宮内膜症の区別の軸、その中でもとりわけ「年齢」を立証した。その著者は「子宮内膜症と診断された女性が、腺筋症と診断された女性より若かった。」ことを立証した。
【００２６】
Ｖａｖｉｌｉｓ  Ｄ等は、腺筋症の頻度と危険因子を推定する研究において、「腺筋症と子宮内膜症の間には関係がないことが発見された」ことを説明した。（Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  １９９７；  ２４（１）：３６−８）。
【００２７】
Ｖｅｒｃｅｌｌｅｎｉ等（Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ボリューム  ２０，  ４版  ，４６５−４７７ページ，  ２００６年８月）は、腺筋症疫学的因子に関する研究で、「腺筋症と子宮内膜症の間には関連性はないことが証明された。その二つの疾患は異なる疫学的特徴を有している。これらの発見は、その二つの病気が、病原学的なメカニズムを共有しない異なる病型及び疾病分類学的存在であることを示している。」という結論を出した。
【００２８】
証明された通りで、子宮内膜症と腺筋症は、病原学的なメカニズムを共有せず、さらに異なる集団分類に影響を及ぼす、二つのはっきりと異なる疾患である。子宮内膜症にふさわしい治療が、腺筋症にふさわしい治療であることを示す可能性がないように、この研究は両方の兆候のための治療方法が異なっていたことを示すことができた。
【００２９】
驚くべきことに、子宮内膜症又は内性子宮内膜症（腺筋症）を患っている又は悩んでいる患者にウリプリスタル又は任意のウリプリスタル代謝物の治療効果のある服用量を投与することでこれらの疾患に関する疼痛を軽減することを、出願人は発見した。
【００３０】
ここで使用される「治療効果のある服用量」は、症状、例えば疼痛、出血、貧血を改善又は止めるために効果的な容量であって、また安全でもある。
【００３１】
十分驚くべきことに、子宮内膜症又は腺筋症に関する疼痛の軽減にはウリプリスタルは治療効果のある１日の服用量を５〜１２ｍｇとすることが重要であって、さらに５ｍｇに比べて約１０ｍｇを服用量とするほうが重要であることを出願人は示した。１日あたり１０ｍｇの服用が最も好ましい。例えば毎日５ｍｇ〜１２ｍｇ、好ましくは毎日９ｍｇ〜１１ｍｇの低い服用量も期待できる。
【００３２】
本願発明に当てはまる「投与」は、たいてい治療効果のある効果量の形でウリプリスタルまたは任意のウリプリスタル代謝物が患者、好ましくはヒト、最も好ましくは女性に接触することに関する。
【００３３】
子宮内膜症又は腺筋症の患者は多くの異なる症状と重症の症状が見つかる可能性がある。最も一般的なのは月経困難症であるが、月経中間疼痛、性交疼痛、月経過多および不妊もまた子宮内膜症又は腺筋症の症状の集合の一部である。たいていの痛みは、慢性骨盤痛、生理の前と生理中の疼痛、性交痛、腰痛、排便時の痛み（特に月経中）及び月経中の痛みを伴う尿排せつに関係する。いつもではないが、たいていの場合、疼痛は病気の進行度合いと関係している。
【００３４】
ここで使用されるウリプリスタル（アセテート）はＣＤＢ−２９１４として従来から知られており、１７α−アセトキシ−１  １β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンである。ウリプリスタルとしては、抗プロゲステロンと抗グルココルチコイド活性を有するステロイド、より正確に言うと１９−ノルプロゲステロンがよく知られている。この化合物とその生成方法は、米国特許第４，９５４，４９０号、同第５，０７３，５４８号、同第５，９２９，２６２号明細書、並びに国際公開第２００４／０６５４０５号及び同第２００４／０７８７０９号パンフレットに記載されている。さらにその化合物の性質は２００３年１１月にＢｌｉｔｈｅ等によってＳｔｅｒｏｉｄｓ（６８（１０−１３）：１０１３−７）に記載されている。
【００３５】
ここで使用される「活性代謝物質」は、特定の化合物のときに同一の生物活性を示す、特定の化合物の体の代謝を通じて生産された生成物又はそれらの塩に関連する。ウリプリスタル又はそれらの塩の活性代謝物質は、ここに記載されているような試験を用いて測定された活量及び当技術分野周知の常用手技を使うことが知られている。そのような代謝物質は、投与されたウリプリスタル又はそれらの塩の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などに起因する。したがって、それらの代謝生成物を生産するために十分な期間、この発明の化合物を哺乳動物と接触させることからなる工程によって生産された化合物を含むため、その発明はウリプリスタル又はそれらの塩の活性代謝物質を含む。また、そのような代謝物質は対応するウリプリスタル又はそれらの塩の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化又は酵素的切断によって、インビトロで生成される。
【００３６】
ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）の代謝物質の例は、２００４年のＡｔｔａｒｄｉ等に記載された、例えば、モノデメチル化ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３８７７）、ジデメチル化ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３９６３）、１７α−ヒドロキシＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３２３６）、ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−４１８３）の芳香族Ａ環誘導体を含む。
【００３７】
経口、バッカル錠、舌下、非経口、経皮的、膣、直腸等を含む任意の適当な投与法によってウリプリスタル又はウリプリスタル代謝物質は投与された。
【００３８】
薬を投与する現在の方法の短レビューについては、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９号：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）を参照することによってここに含まれる。投与可能な化合物の生成方法は知られている又はその技術に属する当業者には明らかであり、より詳しいことは例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １７版．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  （１９８５）（以下Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎという。）を参照することによってここに含まれる。
【００３９】
即効性の剤形の一個用量が好ましい。
【００４０】
固体組成物には、従来型の毒性のない固体担体、例えば、マンニトールの調剤グレード、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースを用いることができる。経口投与であるから、薬学的に許容される毒性のない組成物は、すでに挙げた担体のような通常用いられる任意の賦形剤が含まれることによって形成されている。
【００４１】
可能性のある投与方法は、錠剤、カプセル、トローチ剤、ピル、経皮貼布、歯科用軟膏、座薬、吸入抗原、スプレー、鼻腔内投与システム、液剤、軟膏、非経口デポ剤、膣リング、膣軟膏および子宮内デリバリーシステムを含む。
【００４２】
経口固形製剤の形状は好ましくは錠剤又はカプセルで固められる。実用的サイズに固められた錠剤の生成ができるように、固められた錠剤はウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）の容積を増加させるための希釈剤又はウリプリスタル代謝物質を含んでもよい。また粉末状物質に結合力のある質を加える薬品である結合剤は必要に応じて投与する。ポビドン、でんぷん、ゼラチン、ラクトース又はブドウ糖のような糖類、天然・合成ゴムを用いることができる。錠剤分解物質は錠剤の分解を促進するために錠剤には一般的に必要不可欠である。錠剤分解物質はでんぷん、粘土、セルロース、アルギン、ゴム及び架橋重合体を含む。最後に、製造工程で錠剤物質の表面への付着を防止し、製造中に粉末状物質の流動特性を改善するために、潤滑剤及び流動促進剤として知られている微量の物質が錠剤に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素は流動促進剤として一般に最も使われ、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸のような化合物は潤滑剤として一般に最も使われている。固められた錠剤の生産と製造の工程はその技術の属する当業者に良く知られている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ参照）。
【００４３】
カプセルはプロゲストゲン物質又はプロゲステロン受容体モジュレーター及び不活性成分のための容器としてハード又はソフトのゼラチン性の外殻のどちらかを選択的に用いた固形製剤の形状である。ハードゼラチンカプセルとソフトカプセルの生産と製造の工程は技術的に良く知られている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ参照）。
【００４４】
経口経路が望ましい。他の投与経路は、臨床的成果を提供するために血中濃度を用いる経口経路と比較して適しているであろう。
【００４５】
ウリプリスタル又はウリプリスタル代謝物質である場合は、液剤を含み、製剤は懸濁化剤からなってもよい。例として、取り分け、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポロオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、水酸化アルミニウム金属（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物が挙げられる。
【００４６】
ウリプリスタル又はウリプリスタル代謝活性物質の便利な鼻腔内製剤は、安定剤及び界面活性剤からなってもよい。取り分け、薬学的に許容される界面活性剤は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐからどちらも入手可能であるポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ）又はポリオキシル４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０）としても知られているポリオキシエチレン−グリセリン−トリシノレートのようなポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ４０）、又はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウート（ＴＷＥＥＮ２０）（デラウェア州、ウィルミトンのＩＣＩ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓから全て入手可能である）のような、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル；オレイン酸ポリグリセリルのような、ポリグリセリンエステル；そして、ポリオキシルエチル化カーネルオイル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．  から入手可能なＬＡＢＲＡＦＩＬ）である。好ましくは、その界面活性剤は医薬組成物の約０．０１〜１０重量％である。薬学的に役立つ安定剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アルファ・トコフェロール及びレシチンのような抗酸化物質である。好ましくは、その安定剤は医薬組成物の約０．０１〜５重量％である。
【００４７】
また、懸濁液は取り分けエチレンジアミン４酢酸、それらの誘導体とそれに関する塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸及び酒石酸のようなキレート剤を含んでもよい。加えて、前述のような例えば、レシチンのようなコーティング剤を用いて、分散する場合の粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることによって、懸濁液の適切な流動性を維持することができる。経口投与のための固形製剤の形状はカプセル、錠剤、ピル、粉末剤、顆粒を含む。そのような固形製剤の形状において、少なくとも１つのクエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウム及び／又は（ａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような賦形剤又は増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤；（ｃ）グリセロールのような保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、いも又はタピオカでんぷん、アルギン酸、一定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）パラフィンのような液化抑制剤；（ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールとグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；（ｈ）カオリンとベントナイト粘土のような吸収剤；（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤及びそれらの混合物のような不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体が、その活性化合物に混合されてもよい。また、カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝材からなってもよい。
【００４８】
好ましくは、ウリプリスタル又はウリプリスタル代謝活性物質の用量は、臨床的に有意義な抗糖質コルチコイド活性なしで、子宮内膜症又は腺筋症に関する疼痛を和らげるのに効果的である。
【００４９】
この発明によると、ウリプリスタル又はウリプリスタル代謝物質は１〜１２０日までの期間、好ましくは９１日まで（１３週間）経口経路で、好ましくは毎日投与される。もし患者が子宮内膜症又は腺筋症に関する疼痛を軽減させることを考えるのならば、この治療期間の間、投与は止めることができる。上記で記載されたような治療コースは２つの治療コースの間に少なくとも１回の自然に起こる月経が起こっても差し支えがない限り、１年に２〜３回、必要に応じて繰り返される。
【００５０】
また、この発明は、ウリプリスタル又はウリプリスタル代謝物質の薬学的に許容される塩形態での使用を想定している。そのような塩はナトリウム、カリウム、アルミニウム、金及び銀塩を含んでもよいが、この例に限定されるものではない。また、考えられるのは、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学的に許容されるアミンで形成される塩である。また、一定の塩基性化合物は薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸で塩を形成してもよく、一方、アミノ基のような塩基性の置換基を有する化合物は弱性の酸で塩を形成する。塩形成に適切な酸の例としては、技術的に当業者に良く知られた塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、パモン酸、メタンスルホン酸及び他のミネラルとカルボン酸が挙げられる。その塩は従来どおり塩を生産するために十分な量の望ましい酸で形成する遊離塩基を接触させることによって、生成される。遊離塩基形状は、希薄水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムのような適切な希薄水性基礎液で塩を処理することによって、再生成されてもよい。遊離塩基形状は極性溶媒の溶解度のようないくらか一定の物理的性質のそれぞれの塩形態と異なるが、酸性塩と塩基性の塩は同等にも関わらず、本発明の目的のためにそれぞれの遊離塩基形状である。
【００５１】
全てのそのような酸は発明の範囲内で薬学的に許容される塩にすることを目的としており、そして、全ての酸性塩と塩基性の塩は本発明の目的のために必要な化合物の遊離塩基形状と同等であると考えられる。
【００５２】
あるいは又はさらに、治療される疾患によって、ウリプリスタル又はそれに関する代謝物質が単独又は他の治療、療法又は製剤と組み合わせるか、同時あるいは連続して投与されても良いことが明らかになる。例えば、本発明の方法におけるウリプリスタル又はウリプリスタル代謝活性物質は、鎮痛剤又は鉄分との関連及び／又はプロゲステロンを連続して投与されても良い。
【００５３】
また、本発明の範囲は、５ｍｇ〜１２ｍｇのウリプリスタル又は任意のウリプリスタル代謝物質をそれに関して必要な前記患者に毎日投与することからなる、子宮内膜の剥脱（子宮内膜症又は腺筋症）に悩む患者の出血を軽減又は止めるための方法である。実施例１及び２で示されているように、毎日５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルによって治療された患者は、治療の最後に無月経に対応するＰＢＡＣスコアを有していた。
【００５４】
さらに、本発明に包含されるのは、５ｍｇ〜１２ｍｇのウリプリスタル又は任意のウリプリスタル代謝物質を、単独又は鉄分等と組み合わせてそれに関して必要な前記患者に毎日投与することからなる、子宮内膜の剥脱（子宮内膜症又は腺筋症）に悩む患者の貧血を止める又は治療する方法である。本願で例示しているように、この患者たちが付随して鉄分による治療を受けているか否かに関わらず５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルによって毎日治療されている患者のＨｂの値が治療の間に上昇した（貧血の改善を実証している）。
【００５５】
さらに、本発明は、５ｍｇ〜１２ｍｇのウリプリスタル又は任意のウリプリスタル代謝物質をそれに関して必要な前記患者に毎日投与することからなる、子宮内膜の剥脱（子宮内膜症又は腺筋症）に悩む患者の子宮体積を減少させる方法を提供する。実施例１及び２は、毎日５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルによる治療を経験している患者は、治療の結果、子宮体積を減少することを示した。
【００５６】
ここに記載されている本発明は、明確に記載されているもの以外の修正や変更の影響を受けやすいことは、その技術の当業者は十分に理解するだろう。本発明は、この発明の精神又はそれに関する本質的な特徴から逸脱することなくそのような修正や変更を含むことが理解される。また、本発明はこの明細書で言及され又は示された全ての工程、構成要素、組成物及び化合物と個別の又は集合的なありとあらゆる組み合わせ又は任意の２以上の前記工程又は構成要素を含む。現在開示しているのは、それゆえに図示された全ての態様で考えられるが、それに限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲で示された本発明の範囲及び同じ意味と範囲の中で行う全ての変更は、その中に含まれることを目的としている。
【００５７】
この明細書中の前述の様々な参考文献はそれぞれが、それらをそのまま参照することにより組み込まれる。
【００５８】
前述の記載は、以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解される。しかしながら、そのような実施例は本願発明を実施する方法の典型例であり、本発明の範囲を限定することを目的とはしない。
【実施例】
【００５９】
［実施例１］
腺筋症に対する５ｍｇと１０ｍｇのウリプリスタルによる治療の効果
【００６０】
１．臨床研究
二重盲検法の無作為に選ばれたプラセボ対象試験で、腺筋症で重度の月経出血と疼痛のある５人の患者に５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルの経口投与を長期間（１３週間）した効果を評価する。
【００６１】
この患者たちには、子宮筋腫の痕跡がなくとも、ＭＲＩによって腺筋症であると診断される３６歳以上の女性が含まれる。
【００６２】
その患者たちは以下のように無作為に選ばれる。
１３週間、患者の１人はプラシーボ治療（Ｅｓｍｙａ錠剤の外観に合わせること）と１日に８０ｍｇの鉄分の摂取を毎日受け、２人の患者は１日に５ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））と１日に８０ｍｇの鉄分の摂取を毎日受け、２人の患者は１日に１０ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））と１日に８０ｍｇの鉄分の摂取を毎日受けた。
【００６３】
２．パラメーター評価
異なるパラメーターは、治療前（基準値）と治療の最後（１３週目）に評価された。
【００６４】
ＰＢＡＣスコア（絵図式出血量評価チャート）は経血量の概算を示す。このスコアは治療と治療を１３週目まで続ける前に測定された。通常の月経出血スコアは７５以下である。異常な出血（月経過多症）は１００より高いＰＢＡＣスコアが特徴である。さらに高いスコアはより悪い出血である。
【００６５】
治療前（子宮体積基準値）に子宮体積を評価し、子宮体積の％変化は治療の最後（１３週目）に報告された。
【００６６】
ＳＦ−ＭＰＱ  Ｐａｒｔ  Ａ  （短文式のマクギル疼痛質問表）は、疼痛の感覚、感情、強烈さの程度の尺度として用いられた。治療前に疼痛を評価し、その変化は治療の最後（１３週目）に報告された。（注釈：最も低いスコアがよりよいスコアである。）
【００６７】
ＳＦ−ＭＰＱ  Ｐａｒｔ  Ｂ  （短文式のマクギル疼痛質問表）では、治療前に疼痛は視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で評価され、その変化は治療の最後（１３週目）に報告された。（注釈：最も低いスコアがよりよいスコアである。）
【００６８】
治療前の生活の質を評価する不快さのアンケート（病気特有の生活の質に関するアンケート）とその変化は治療の最後（１３週目）に報告された。（注釈：最も低いスコアがよりよいスコアである。）
【００６９】
治療前と治療の最後に、Ｈｂ（ヘモグロビン）の値を測定した。（注釈：高ければ高いほどよい。）
【００７０】
３．結果
結果は表１に示されている。
【００７１】
【表１】
0005991988.tif 000002
【００７２】
３．１
ＳＦ−ＭＰＱ  Ｐａｒｔ  Ｂ  （ＶＡＳ）で測定したところ、プラシーボ治療を受けた患者と比較して、ウリプリスタルによる治療を受けた４人の患者全員が改善した。１０ｍｇのウリプリスタルで治療を受けた患者は、５ｍｇのウリプリスタルで治療を受けた患者と比較して、より疼痛が軽減した。極めて大きな疼痛の改善は１０ｍｇのウリプリスタルの両方の患者で観測され、このうち１人で疼痛が完全に無くなったことが観測された。
【００７３】
３．２
５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルで治療された４人の患者全員は治療の最後（１３週目）にＰＢＡＣスコアが０になった（すなわち、全く出血しない＝無月経）のに対して、プラシーボ治療を受けた患者は１３週目に経血量が増加した（＋８７の変化）。
【００７４】
３．３
ウリプリスタルによる治療を受けた患者に関して１３週目の子宮体積の％変化は、１人の患者は＋３６．４％であり、他の患者では＋０．４％、−２１．５％及び−３２％であった。プラシーボ治療を受けた患者は、１３週目に＋９．５％の子宮体積の変化があった。ウリプリスタルによる治療を受けた４人の患者の間で、そのうち２人はプラシーボ治療を受けた患者と比較して、子宮体積が減少した。
【００７５】
３．４
４人の患者全員はプラシーボ治療を受けた患者と比較して、生活の質が非常に改善した。
【００７６】
３．５
患者全員が鉄分摂取による治療を同時に受けていた事実（１日１回８０ｍｇ又は鉄分の錠剤（Ｔａｒｄｙｆｅｒｏｎ（登録商標））１個）と一致して、ウリプリスタルによる治療を受けた患者は、プラシーボ治療を受けた患者と同様にＨｂが治療の最後に増加すること、１３週目にウリプリスタルアセテートで治療された患者の出血が完全に無くなったことを、Ｈｂの値は明らかにしている。しかしながら、同じ結果がウリプリスタルのみで治療された患者で観測された。
【００７７】
［実施例２］
腺筋症又は子宮内膜症の患者の疼痛に対する５ｍｇと１０ｇのウリプリスタルによる治療の効果
【００７８】
１．臨床研究
二重盲検法の無作為に選ばれた試験で、重度の月経出血と疼痛を有する患者たちに５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルの経口投与を長期間した効果を評価する。
【００７９】
対照群はＧｎＲＨアゴニストにより治療された患者からなる。
【００８０】
この患者たちには、超音波診断によって、診断された腺筋症と子宮内膜症及び子宮筋腫の痕跡を有する３６歳以上の女性が含まれる。
【００８１】
患者２１０／５２５２（腺筋症を有する候補者）は、１日に５ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を１３週間受け、３８週目まで続けた。外科開腹手術による筋腫摘出は、１３週目の後に行われた。
【００８２】
患者２８１／５２１４（子宮内膜症を有する候補者）は、１日に５ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を１３週間受け、３８週目まで続けた。
【００８３】
患者２１０／５０９５（腺筋症を有する候補者）は、１日に１０ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を１３週間受け、３８週目まで続けた。外科開腹手術による子宮摘出は１３週目の後に行われた。
【００８４】
患者２１０／５３０８（子宮内膜症を有する候補者）は、１日に１０ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を１３週間受け、３８週目まで続けた。子宮鏡検査による筋腫摘出は１３週目の後に行われた。
【００８５】
外科手術及び子宮鏡検査による筋腫摘出は２６週目と３８週目の間に行われた。
【００８６】
患者２５０／５０９０（子宮内膜腫を有する候補者）は、１日に１０ｍｇのウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を１３週間受け、３８週目まで続けた。
【００８７】
２．結果
結果は下記表２で示される。
【００８８】
【表２−１】
0005991988.tif 000003
【００８９】
【表２−２】
0005991988.tif 000004
【００９０】
２．１
ウリプリスタルによる治療を受けた患者４人全員（２８１／５２１４，  ２１０／５０９５，  ２１０／５３０８，  ２５０／５０９０）が基準日と比べて５週目、９週目、１３週目で疼痛の改善を示した。患者２１０／５０９５から得られたデータは、５週目を発端として患者は疼痛に悩まなくなり、９週目には出血さえしなかったことが特に関係がある。
【００９１】
これは外科手術に匹敵する結果で、腺筋症及び子宮筋腫を患っている患者の疼痛と出血の軽減にウリプリスタルの効き目がある証明である。
【００９２】
２．２
５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルによる治療を受けた患者３人全員（２８１／５２１４，  ２１０／５０９５，  ２５０／５０９０）が、治療の最後（１３週目）にＰＢＡＣスコアが０（無月経）であって、その一方プラシーボ（実施例１）治療を受けた患者は１３週目に経血量が増加した（＋８７の変化）。患者２１０／５３０８は１３週目で通常の月経出血と考えられる５５のＰＢＡＣ値であった（通常の月経出血ＰＢＡＣは７５未満）。
【００９３】
２．３
４人の患者中３人の患者（２１０／５０９５，  ２１０／５３０８，  ２５０／５０９０）が基準値と比較して１３週目で子宮体積が減少した。
【００９４】
［実施例３］
ウリプリスタル肝臓毒性分析
【００９５】
１．臨床研究
二重盲検法の無作為に選ばれた試験で、重度の月経出血と疼痛を有する患者たちに５ｍｇ又は１０ｍｇのウリプリスタルの経口投与を長期間した効果を評価する。
【００９６】
肝胆汁性疾患及び肝臓安全性分析は全ての患者で行われた。生理化学パラメーターの範囲値外の要約が表３で提供される。この要約表は、研究の間、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び総ビリルビンの値を増加させた３人の患者のグループから対象の増加した数を記載している。
【００９７】
そのデータは下記表３に含まれる。
【００９８】
【表３】
0005991988.tif 000005
【００９９】
２．結果
少し上昇したアミノ基転位酵素（トランスアミナーゼ）レベルが治療グループの３人全てから２〜３の対象で報告された。一般的に上昇は通常の範囲の上限（ＵＬＮ）の２倍より少なく、治療中で解消した。上昇したアミノ基転位酵素レベルはビリルビンレベルの増加と同時には起こらなかった。研究の間、４つの対象（ウリプリスタル５ｍｇとＧｎＲＨアゴニストグループの各々からなる１対象及びウリプリスタル１０ｍｇグループからなる２対象）はＡＳＴとＡＬＴの両方ともＵＬＮの２倍以上で上昇するが、連続サンプルでは３倍未満である。ＧｎＲＨアゴニストからなる１対象は研究の間ずっと総ビリルビンレベルが直接、間接に上昇し、総ビリルビンレベルの上昇は、アミノ基転位酵素レベルの上昇と同時には起こらなかった。
【０１００】
要約すると、肝機能テストの変化に関連した治療のシグナルが全くなかった。
【０１０１】
加えて、肝胆汁性疾患と肝臓安全性分析は臨床研究で報告された治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥｓ）に基づく肝臓毒性に証拠がないことを明らかにした。