(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ホスホマイシンのカルシウム塩、及び
ｂ）７０℃より高い融点を有する、少なくとも１種の糖アルコール
を含み、
前記糖アルコールが、エリスリトール、トレイトール、キシリトール、及びソルビトールから選択され、
前記糖アルコールの重量比が、前記ホスホマイシンのカルシウム塩に対して０．８〜５である、ホスホマイシン製剤。
【請求項２】
前記糖アルコールの重量比が、ホスホマイシンのカルシウム塩に対して少なくとも１であることを特徴とする、請求項１に記載のホスホマイシン製剤。
【請求項３】
固体の製剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のホスホマイシン製剤。
【請求項４】
粉末の製剤であることを特徴とする、請求項３に記載のホスホマイシン製剤。
【請求項５】
固化糖アルコールの融液であり、
前記ホスホマイシンのカルシウム塩が前記融液中で分散されていることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載のホスホマイシン製剤。
【請求項６】
前記糖アルコールの重量比が、ホスホマイシンのカルシウム塩に対して１〜４の範囲であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載のホスホマイシン製剤。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載のホスホマイシン製剤の製造方法であって、
ａ）少なくとも１種の糖アルコールが融解される工程；
ｂ）前記ホスホマイシンのカルシウム塩が撹拌しながら、前記糖アルコールの融液に懸濁される工程；
ｃ）前記融液中に懸濁された前記ホスホマイシンのカルシウム塩を有する固化融液を得るために、前記融液中に懸濁された前記ホスホマイシンのカルシウム塩を有する前記融液が、冷却される工程；及び
ｄ）粉末固体を得るために、前記固化融液が粉砕に供される工程を含む製造方法。
【請求項８】
前記冷却される工程において、前記融液中に分散された前記ホスホマイシンのカルシウム塩を有する前記融液が急冷されることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
下記ホスホマイシン製剤を含む骨セメント粉末。
ａ）ホスホマイシンのカルシウム塩、及び
ｂ）７０℃より高い融点を有する、少なくとも１種の糖アルコール
を含み、
前記糖アルコールの重量比が、前記ホスホマイシンのカルシウム塩に対して少なくとも０．８である、ホスホマイシン製剤
【請求項１０】
少なくとも１種の粒子のポリメチルメタクリレート又はポリメチルメタクリレートコポリマー、粒子の放射線不透過性物質、及びラジカル開始剤をさらに含む、請求項９に記載の骨セメント粉末。
【請求項１１】
さらに、抗生物質及び／又は防腐剤を含む、請求項１０に記載の骨セメント粉末。
【請求項１２】
前記骨セメント粉末における、前記ホスホマイシン製剤の存在する割合が１〜２０重量％であることを特徴とする、請求項９〜１１の何れか１項に記載の骨セメント粉末。
【請求項１３】
再置換目的のためのポリメチルメタクリレート骨セメントを製造するため、スペーサを製造するため、又は局所的な作用物質放出系を製造するための、請求項９〜１２の何れか１項に記載の骨セメント粉末の使用。
【請求項１４】
粉末組成物における抗生物質としての、請求項１〜６の何れか１項に記載のホスホマイシン製剤の使用。
【請求項１５】
前記粉末組成物が骨セメント粉末である、請求項１４に記載のホスホマイシン製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホマイシン製剤、その製剤の製造方法、及びその製剤を含有するポリメチルメタクリレート骨セメント粉末に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節の内部人工器官は、患者の移動性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）の維持を目的として、関節疾患の幅広い範囲において、広範に及びかなり良好に用いられている。残念ながら、僅かな割合の患者は、関節の内部人工器官、並びに骨組織及び軟組織の周囲における感染症に苦しんでいる。これらの感染症を処置するため、関節の体内プロテーゼの一段階又は二段階の再置換（ｒｅｖｉｓｉｏｎ）を実施することはかなり一般的である。
【０００３】
抗生物質又は２以上の抗生物質を含有する再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントは、再置換する関節の内部人工器官の永久的な機械的固定に、役立つと証明されている。前記抗生物質は、再置換する関節の体内プロテーゼ並びに骨組織及び軟組織の周囲を、少なくともその外科手術直後、新たな細菌のコロニー形成から保護する。医師によって、特定の個人のために調製された抗生物質の混和剤とは別に、工業的に製造された再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントが役立つと証明されている。
【０００４】
それゆえ、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＧｍｂＨは、再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメント、Ｃｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｃ、及びＣｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｖを製造し供給する。Ｃｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｃは、ゲンタマイシン及びクリンダマイシンの組合せを含有する。Ｃｏｐａｌ（登録商標）Ｇ＋Ｖは、ゲンタマイシン及びバンコマイシンの組合せを含有する。もし関節の体内プロテーゼの感染がメチシリン耐性のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲＳＡ、ＭＲＳＥ）により引き起こされるなら、これまでのところ、ゲンタマイシン及びバンコマイシンの組合せが、特に適切である。
【０００５】
しかしながら、ブドウ球菌及び腸球菌のバンコマイシン−耐性株も、同様に何年かの間に公知となった。これらのバンコマイシン−耐性細菌が、近い将来、関節関連感染症の原因としての役割が高まることが想定され得ると考えられる。それゆえ、バンコマイシン−耐性細菌に対する活性を有する少なくとも１種の抗生物質を含有する再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントを開発することは意味がある。また、ますます問題となるグラム陰性菌も、関節関連感染症の原因として重要である。これは、特に、いわゆるＥＳＢＬ菌株に関係する。
【０００６】
ホスホマイシンは、かなり幅広い範囲の活性を有する抗生物質である。その抗菌性のホスホマイシン（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオキシランホスホン酸（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ），ＣＡＳ  ２３１５５−０２−４）は１９６９年に発見された（Ｄ．Ｈｅｎｄｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｙｃｉｎ  ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９６（１９６９）１２２−１２３）。
【０００７】
ホスホマイシンは細菌性酵素、ＭｕｒＡ（ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−エノールピルビル−トランスフェラーゼ）を阻害する（Ｆ．Ｍ．Ｋａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｙｃｉｎ）．Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２３５（１９７４）３６４−３８６；Ｅ．Ｄ．Ｂｒ）。それは、ムレイン生合成の最初の段階を触媒する。この段階において、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）に基づくエノールピルビル部分は、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンの３位でヒドロキシル基に転移される。これは、乳酸エーテルがＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンの３位に生じたことを意味する。ホスホマイシンによるこの段階の中断は、バクテリア細胞壁の合成を阻害する。
【０００８】
ホスホマイシンは、感受性細菌に殺菌作用がある。ホスホマイシンは、メチシリン耐性のブドウ球菌を含むグラム陰性及びグラム陽性菌の双方に対して活性である（Ｗ．Ｇｒａｎｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １２（１９８４）２９３−２９５）。また、ホスホマイシンは、バンコマイシン−耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＶＲＳ）及びバンコマイシン−耐性腸球菌に対しても有効である（Ｆ．Ａｌｌｅｒｂｅｒｇｅｒ，Ｉ．Ｋｌａｒｅ：Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ．Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４３（１９９９）２１１−２１７；Ｔ．Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ．Ｊｐｎ  Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ５６（２００１３）１４２−１４７）。加えて、ホスホマイシンはＥＳＢＬに対しても有効である（Ｍ．Ｅ．Ｆａｌａｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．：Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １０（２０１０）４３−５０）。
【０００９】
医薬用途のために、ホスホマイシンは、保管中に十分安定であり、生理的に耐え得るｐＨ値を有する水溶液の形態である塩に転換される。ヨーロッパ薬局方は３種のホスホマイシン塩について説明している。これらは、ホスホマイシンカルシウム塩の一水和物（ＣＡＳ  ２６０１６−９８−８）、ホスホマイシンの二ナトリウム塩（ＣＡＳ  ２６０１６−９９−９）、及びトロメタモール−ホスホマイシン（ＣＡＳ  ７８９６４−８５−９）である。
【００１０】
ホスホマイシンナトリウム塩及びホスホマイシンカルシウム塩は非常に吸湿性である。双方の塩は大気中の湿気を引き付け、そのプロセスにおいて潮解する。実験では、乾燥状態において、これらの塩がポリメチルメタクリレート骨セメントのセメント粉末に取り込まれ得ることが示されている。しかしながら、そのセメント粉末も、大気中で保存する間、大気中の湿気を引き付け、その際、抗生物質粒子は潮解する。これは、そのセメント粉末を凝集させ得る。このため、これらのホスホマイシン塩の双方は、抗菌性のポリメチルメタクリレート骨セメント粉末の工業生産には不適であり、あまり相応しくない。トロメタモール−ホスホマイシンも多少吸湿性であるけれども、ホスホマイシンのカルシウム塩及び二ナトリウム塩を用いる場合と幾分違いはない。
【００１１】
ホスホマイシンのカルシウム塩は、抗菌性のポリメチルメタクリレート骨セメントの製造にとって特に興味深いものである。カルシウムイオンは、骨の必須ミネラル成分である。それゆえ、ホスホマイシンのカルシウム塩を含有するポリメチルメタクリレート骨セメントが骨組織により許容されるであろうことは推定され得る。ホスホマイシンのカルシウム塩の吸湿特性のため、ポリメチルメタクリレート骨セメント粉末に前記塩を容易に組み込むことは基本的に不可能である。ポリメチルメタクリレート骨セメントの工業生産については、実施するのは基本的に不可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述の先行技術の不利益を克服するのが本発明の目的である。特に、本発明は、室温で粉末であり、最小限の吸湿特性のみを示すホスホマイシンのカルシウム塩の製剤を提供する。５０％の相対湿度及び室温では、その製剤は大気中の湿気の付加により潮解し得ない。さらに、前記製剤は、容易に粉砕され、大気中の湿気を引き付けず、潮解しない流動性の粉末状固体として存在する。ホスホマイシンのカルシウム塩の製剤を含有し、ポリメチルメタクリレート骨セメントについてのＩＳＯ  ５８３３の最小限の機械的要求を満たすポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を開発することが本発明の別の目的である。
【００１３】
驚くべきことに、７０℃より高い融点を有する糖アルコールを含有するホスホマイシンのカルシウム塩の製剤により、本発明の目的は適った。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
それゆえ、本発明は、
ａ）ホスホマイシンのカルシウム塩、及び
ｂ）７０℃より高い融点を有する少なくとも１種の糖アルコール
を含み、
糖アルコールの重量比が、ホスホマイシンのカルシウム塩に対して少なくとも０．８であるホスホマイシン製剤に関する。
【００１５】
本発明は、ホスホマイシンのカルシウム塩及び７０℃より高い融点を有する少なくとも１種の糖アルコールの混合物が、ホスホマイシンのカルシウム塩単独のものとは対照的に、明らかに吸湿性が低い、又はほとんど吸湿性がないことのその驚くべき知見に基づく。その混合物は、ホスホマイシンのカルシウム塩を含む場合のように、その製剤が大気中の湿気を引き付けることにより潮解することなく、又はその製剤が半流動体に凝集することなく、５０％の相対湿度と室温で大気中に難無く保存できる。本発明に係るホスホマイシン製剤は容易に粉砕でき、このようにして得られた粉末は、著しい吸湿特性を示さず、難無く取り扱える。
【００１６】
任意の一つの理論に拘束されることを望まないが、吸湿性の作用の驚くべき改善が、水分を引き付けるカルシウムイオンの傾向を顕著に低減させる、カルシウムイオンと相互作用する糖アルコールに基づくことは推測される。
【００１７】
本発明に係る製剤は、非乾燥空気の存在下で、非凝集で自由流動性のポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を製造するために使用することができる。結果として、共通の技術装置及び／又は機械を、例えば再置換用セメントのための、カルシウムホスホマイシン含有セメント粉末を製造するために、大気中の湿度に対する、高価で特別な予防措置なく使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明を以下に詳細に説明する。
【００１９】
上記のように、ホスホマイシンは、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオキシランホスホン酸（ＣＡＳ  ２３１５５−０２−４）である。ホスホマイシンのカルシウム塩は、通常、水和物として水を含む。それは、ホスホマイシンのカルシウム塩の一水和物（ＣＡＳ  ２６０１６−９８−８）又はカルシウム−ホスホマイシン一水和物とも呼ばれる。ホスホマイシンのカルシウム塩は、例えば、Ｅｃｒｏｓ（スペイン）から市販されている。ホスホマイシンのカルシウム塩は、吸湿性の粉末である。
【００２０】
７０℃より高い融点を有する如何なる糖アルコールも、糖アルコールとして適切である。糖アルコールはアルジトールとも呼ばれる。１種以上の糖アルコールを使用できる。全ての立体異性体又は立体異性体の如何なる混合物も、糖アルコールとして使用できる。糖アルコールは、安価であり、毒性学の観点から許容できる。
【００２１】
本発明に係る製剤に使用される糖アルコールは、好ましくは４、５、若しくは６個の炭素原子を有する糖アルコールであり、又はそれらの混合物である。糖アルコールの好適な例は、エリスリトール、トレイトール、キシリトール、マンニトール、及びソルビトールを含み、エリスリトール、キシリトール、及びマンニトールが特に好ましい。
【００２２】
本発明に係るホスホマイシン製剤において、糖アルコール（ｂ）の重量比（ｂ／ａ）は、ホスホマイシンのカルシウム塩（ａ）に対して、少なくとも０．８、好ましくは少なくとも１、及び特に好ましくは少なくとも１．５である。本発明に係るホスホマイシン製剤における糖アルコールの重量比は、ホスホマイシンのカルシウム塩に対して、通常５以下、好ましくは４以下、及び特に好ましくは３．５以下である。しかしながら、原則の問題として、糖アルコールのより高い重量分率はかえって好都合である。この場合にも、非吸湿性の粉末が得られる。しかしながら、それにより、そのセメントにおける効果的ではない材料（糖アルコール）の量が無駄に増加され、機械的安定性が弱められるから、通常は許容できない。
【００２３】
糖アルコールの重量比は、ホスホマイシンのカルシウム塩に対して、好ましくは０．８〜５、より好ましくは１〜４、及び特に好ましくは１．５〜３．５の範囲であり、糖アルコールの重量比は、ホスホマイシンのカルシウム塩に対して、特に好ましくは２〜３の範囲であり、例えば約２〜１、又は約３〜１である。
【００２４】
本発明に係るホスホマイシン製剤は、特に、固体の製剤、すなわち固形、好ましくは粉末として存在する。適用できる場合、粒状として存在するのがかえって好都合である。好ましくは、本発明に係るホスホマイシン製剤は、融液中に懸濁されたホスホマイシンのカルシウム塩を有する固化糖アルコールの融液であり、その固化融液は、好ましくは粉砕された又は粉末状の形態で存在する。適用できる場合、粒状の形態で使用されるのがかえって好都合である。通常、ホスホマイシン製剤は無色の、非吸湿性の粉末固体である。
【００２５】
適用できる場合、本発明に係るホスホマイシン製剤は、１種以上の添加剤を含有できる。しかしながら、本発明に係るホスホマイシン製剤は、好ましくは又は実質的に、ホスホマイシンのカルシウム塩及び糖アルコールからなる。
【００２６】
好ましくは、その製剤は、少なくとも１種の糖アルコールの融液にホスホマイシンのカルシウム塩を懸濁し、その後、その固化融液を冷却及び粉砕することによる、簡単な方法で製造される。それゆえ、本発明は、以下の工程を含むホスホマイシン製剤の製造方法にも関する：
ａ）少なくとも１種の糖アルコールを溶融する工程；
ｂ）糖アルコール融液にホスホマイシンのカルシウム塩を懸濁する工程；
ｃ）融液中に懸濁されたホスホマイシンのカルシウム塩を有する固化融液を得るために、融液中にホスホマイシンのカルシウム塩を懸濁した後、融液を冷却する工程；及び
ｄ）粉末固体を得るために、固化融液を粉砕する工程。
【００２７】
工程ｂ）において、ホスホマイシンのカルシウム塩は特に、固体として、好ましくは粉末として糖アルコール融液に添加される。工程ｃ）において、その融液は、融液中に懸濁されたホスホマイシンのカルシウム塩を有する固化融液を得るために、前記懸濁工程の直後、好ましくは冷却される。通常、前記冷却工程は常温及び／又は室温で実施される。好ましくは、融液は急冷される。急冷のために、当業者に公知の慣用的な措置、例えば水又は氷水による外部冷却を実施できる。
【００２８】
融液中に懸濁されたホスホマイシンのカルシウム塩を有する固化糖アルコールの融液は、例えば、手作業で乳鉢又は粉砕器を用いて、工程ｄ）において容易に粉砕される。粉砕する工程で、無色の、非吸湿性の粉末固体を得る。
【００２９】
本発明に係るホスホマイシン製剤は、粉末組成物、特にポリメチルメタクリレート骨セメント粉末に対して、抗生物質として使用するのに適切である。結果として、ホスホマイシンのカルシウム塩の吸湿特性に関連する障害を克服できる。
【００３０】
ポリメチルメタクリレート骨セメントは、通常、２−成分系として存在する。第一の成分は、通常、骨セメント粉末である。その骨セメント粉末は、ポリメチルメタクリレート骨セメント粉末とも呼ばれる。第二の成分は、重合可能な単量体、通常はメチルメタクリレートを含有し、通常、液体である。２つの成分の混合の結果、特定の期間の後に硬化する（養生する）塑性変形できる骨セメント生地を得る。
【００３１】
本発明に係るホスホマイシン製剤は、特に、ポリメチルメタクリレート骨セメントのための骨セメント粉末に対する抗生物質として、適切である。それゆえ、本発明は、上記の本発明に係るホスホマイシン製剤を、好ましくは粉末の形態で含む骨セメント粉末にも関する。
【００３２】
好ましくは、本発明に係るホスホマイシン製剤を含む骨セメント粉末は、さらに、少なくとも１種の粒子のポリメチルメタクリレート又はポリメチルメタクリレートコポリマー、粒子の放射線不透過性物質、ラジカル開始剤、並びに適用できる場合、さらなる抗生物質及び／又は防腐剤を含有する。好ましくは、骨セメント粉末における、本発明に係るホスホマイシン製剤の存在する割合は、骨セメント粉末の総重量に基づき、１〜２０重量％である。
【００３３】
粒子のポリメチルメタクリレート又はポリメチルメタクリレートコポリマーは、特に、非架橋性のポリマー及び／又はコポリマーである。粒子のポリメチルメタクリレート又はポリメチルメタクリレートコポリマーは、好ましくは懸濁重合体である。
【００３４】
全ての一般的な粒子の放射線不透過性物質を、粒子の放射線不透過性物質として使用できる。適切な例には、特に、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、毒物学的に許容できる重金属粒子、例えばタンタル、フェライト、及びマグネタイト、又は毒物学的に許容できるカルシウム塩を含む。
【００３５】
ラジカル開始剤の用途は、第二の成分と混合した後、第二の成分に存在する単量体、通常は、メチルメタクリレートの重合を開始させるためである。全ての一般的なラジカル開始剤を使用できる。適切な例には、過酸化物及びアゾ化合物を含み、過酸化物と、特に過酸化ジベンゾイルが好ましい。
【００３６】
適用できる場合、骨セメント粉末は、１種以上のさらなる抗生物質及び／又は１種以上の防腐剤を含有できる。骨セメント粉末に存在させることができるさらなる抗生物質の適切な例には、適用できる場合、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、及びダプトマイシンを含む。骨セメント粉末に存在させることができる防腐剤の適切な例には、適用できる場合、オクテニジン二塩酸塩、ポリヘキサニド、過酸化カルシウム、及び過酸化カルバミドを含む。
【００３７】
セメント生地（ｃｅｍｅｎｔ  ｄｏｕｇｈ）を製造するために、骨セメント粉末と混合させる第二の成分は、例えば、本発明の分野で一般的であるモノマー液（ｍｏｎｏｍｅｒ  ｌｉｑｕｉｄ）となり得る。この形式のモノマー液は、例えば、メチルメタクリレート、及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンのような第三級アミン、及びｐ−ヒドロキノンのような安定剤、並びに／又は適用できる場合に染料を含む。
【００３８】
塑性変形できる骨セメント生地を製造するために、本発明に係る骨セメント粉末を、例えば、メチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、ｐ−ヒドロキノンから構成される一般的なモノマー液と混合することにより使用できる。それが養生した後には、曲げ強度が少なくとも５０ＭＰａであり、曲げ弾性率が少なくとも１，８００ＭＰａであり、及び圧縮強度が少なくとも７０ＭＰａであるものに関するＩＳＯ  ５８３３の要求を満たす必要がある。
【００３９】
本発明に係るホスホマイシン製剤を含有する骨セメント粉末は、再置換用途のポリメチルメタクリレート骨セメントを製造するのに、スペーサを製造するのに、及び局所的な作用物質放出系を製造するのに、特に適切である。
【００４０】
再置換用途のためのポリメチルメタクリレート骨セメントは、感染された関節の内部人工器官の、一段階又は二段階の腐敗性の再置換（ｓｅｐｔｉｃ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ）の範囲において使用される、再置換用関節の内部人工器官の永久固定に向けたポリメチルメタクリレート骨セメントを意味すると理解されるものである。用語「スペーサ」は、感染された関節の内部人工器官の二段階の腐敗性の再置換の範囲において、一時的なプレースホルダ―として挿入される一時的なインプラントを意味すると理解されるものである。ポリメチルメタクリレート骨セメント粉末は、局所的な作用物質放出系を製造するために使用するのに適当であり、そのセメント粉末がメチルメタクリレート、及び第三級アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの一般的な混合物と混合され、任意の形状に鋳造（ｃａｓｔ）又は形成され得る自己硬化セメント生地が製造され、ラジカル重合の手段により養生された後、機械的に安定な形状体が製造される。これを、局所的な抗生物質治療の範囲において使用できる。作用物質放出系は、球形、マメ形状、棒状で提供され得る。生体適合性のワイヤに対して、球形又はマメ形状の本体が付着するのにかえって好都合である。
【００４１】
本発明は、如何なる方法又は形態にも本発明を制限することなく、以下の実施例によってより詳細に説明されるだろう。
【実施例】
【００４２】
以下の実施例では、ホスホマイシンのカルシウム塩として、Ｅｃｒｏｓ（スペイン）製のホスホマイシンのカルシウム塩の一水和物を使用し、簡略化のために、以下本願明細書において、カルシウム−ホスホマイシン一水和物と呼ぶ。
【００４３】
［実施例１］
総量４．００ｇのエリスリトール（融点１２０℃、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を磁器製のるつぼに秤量した。次いで、その磁器製のるつぼを１５０℃の温度である加熱プレートに置いた。そのエリスリトールは透明な融液を形成した。次いで、総量４．００ｇのカルシウム−ホスホマイシン一水和物をその融液に添加した。激しく撹拌することにより、カルシウム−ホスホマイシン一水和物を融液と混合した。次いで、その混合物を、すぐに室温まで冷却した。その融液は、無色の固体に固化した。その固体を磁器製のるつぼから取り出し、乳鉢で粉砕した。製剤が大気中の湿気を引き付けることにより凝集又は潮解することなく、難なく大気中に保存できる無色の粉末固体を製造した。
【００４４】
［実施例２］
総量８．００ｇのエリスリトール（融点１２０℃、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を磁器製のるつぼに秤量した。次いで、その磁器製のるつぼを１５０℃の温度である加熱プレートに置いた。そのエリスリトールは透明な融液を形成した。次いで、総量４．００ｇのカルシウム−ホスホマイシン一水和物をその融液に添加した。激しく撹拌することにより、カルシウム−ホスホマイシン一水和物を融液と混合した。次いで、その混合物を、すぐに室温まで冷却した。その融液は、無色の固体に固化した。その固体を磁器製のるつぼから取り出し、乳鉢で粉砕した。製剤が大気中の湿気を引き付けることにより凝集又は潮解することなく、難なく大気中に保存できる無色の粉末固体を製造した。
【００４５】
［実施例３］
総量１２．００ｇエリスリトール（融点１２０℃、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を磁器製のるつぼに秤量した。次いで、その磁器製のるつぼを１５０℃の温度である加熱プレートに置いた。そのエリスリトールは透明な融液を形成した。次いで、総量４．００ｇのカルシウム−ホスホマイシン一水和物をその融液に添加した。激しく撹拌することにより、カルシウム−ホスホマイシン一水和物を融液と混合した。次いで、その混合物を、すぐに室温まで冷却した。その融液は、無色の固体に固化した。その固体を磁器製のるつぼから取り出し、乳鉢で粉砕した。製剤が大気中の湿気を引き付けることにより凝集又は潮解することなく、難なく大気中に保存できる無色の粉末固体を製造した。
【００４６】
［実施例４］
総量８．００ｇキシリトール（融点９４℃、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を磁器製のるつぼに秤量した。次いで、その磁器製のるつぼを１５０℃の温度である加熱プレートに置いた。そのキシリトールは溶融し、透明な融液を形成した。次いで、総量４．００ｇのカルシウム−ホスホマイシン一水和物をその融液に添加した。激しく撹拌することにより、カルシウム−ホスホマイシン一水和物を融液と混合した。次いで、その混合物を、すぐに室温まで冷却した。その融液は、無色の固体に固化した。その固体を磁器製のるつぼから取り出し、乳鉢で粉砕した。製剤が大気中の湿気を引き付けることにより凝集又は潮解することなく、難なく大気中に保存できる無色の粉末固体を製造した。
【００４７】
［実施例５］
総量１２．０ｇキシリトール（融点９４℃、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を磁器製のるつぼに秤量した。次いで、その磁器製のるつぼを１５０℃の温度である加熱プレートに置いた。そのキシリトールは透明な融液を形成した。次いで、総量４．００ｇのカルシウム−ホスホマイシン一水和物をその融液に添加した。激しく撹拌することにより、カルシウム−ホスホマイシン一水和物を融液と混合した。次いで、その混合物を、すぐに室温まで冷却した。その融液は、無色の固体に固化した。その固体を磁器製のるつぼから取り出し、乳鉢で粉砕した。製剤が大気中の湿気を引き付けることにより凝集又は潮解することなく、難なく大気中に保存できる無色の粉末固体を製造した。
【００４８】
［実施例６］
総量８．００ｇマンニトール（融点１６６℃、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を磁器製のるつぼに秤量した。次いで、その磁器製のるつぼを２３０℃の温度である加熱プレートに置いた。そのマンニトールは透明な融液を形成した。次いで、総量４．００ｇのカルシウム−ホスホマイシン一水和物をその融液に添加した。激しく撹拌することにより、カルシウム−ホスホマイシン一水和物を融液と混合した。次いで、その混合物を、すぐに室温まで冷却した。その融液は、無色の固体に固化した。その固体を磁器製のるつぼから取り出し、乳鉢で粉砕した。製剤が大気中の湿気を引き付けることにより凝集又は潮解することなく、難なく大気中に保存できる無色の粉末固体を製造した。
【００４９】
［実施例７〜１２、ポリメチルメタクリレート骨セメント粉末について］
何れの場合も、８８．５３ｇの粒子ポリメチルメタクリレートコメチルアクリレート（懸濁液ポリマー）、１０．００ｇの二酸化ジルコニウム、及び１．４７ｇの過酸化ジベンゾイル（７５％）（２５重量％の水で鈍性化された（ｐｈｌｅｇｍａｔｉｓｅｄ）過酸化ジベンゾイル）の混合物をＴｕｒｂｕｌａミキサーを用いて粉砕することにより製造した。
【００５０】
（実施例７）
総量４０．０ｇのポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を、実施例１の４．００ｇのホスホマイシン製剤と混合した。次いで、４４．０ｇのそのセメント粉末を、２０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液（メチルメタクリレート、クロロフィリンＥ１４１、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、及びｐ−ヒドロキノンを含有する混合物）と混合した。これを３０秒間撹拌した。このようにして、塑性変形できるセメント生地を製造した。その生地を用いて、ＩＳＯ  ５８３３に従って曲げ強度及び曲げ弾性率を試験するために、７５ｍｍ×１０ｍｍ×３．３ｍｍの大きさの帯状の試験体を製造した。加えて、圧縮強度試験のために、円筒形の試験体（直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍ）を製造した。
【００５１】
（実施例８）
総量４０．００ｇのポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を、実施例２の４．００ｇのホスホマイシン製剤と混合した。総量４４．０ｇのそのセメント粉末を、２０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液と混合した。これを３０秒間撹拌した。このようにして、塑性変形できるセメント生地を製造した。次いで、実施例７のように、試験体を製造した。
【００５２】
（実施例９）
総量４０．００ｇのポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を、実施例３の４．００ｇのホスホマイシン製剤と混合した。総量４４．０ｇのそのセメント粉末を、２０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液と混合した。これを３０秒間撹拌した。このようにして、塑性変形できるセメント生地を製造した。次いで、実施例７のように、試験体を製造した。
【００５３】
（実施例１０）
総量４０．００ｇのポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を、実施例４の４．００ｇのホスホマイシン製剤と混合した。総量４４．０ｇのそのセメント粉末を、２０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液と混合した。これを３０秒間撹拌した。このようにして、塑性変形できるセメント生地を製造した。次いで、実施例７のように、試験体を製造した。
【００５４】
（実施例１１）
総量４０．００ｇのポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を、実施例５の４．００ｇのホスホマイシン製剤と混合した。総量４４．０ｇのそのセメント粉末を、２０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液と混合した。これを３０秒間撹拌した。このようにして、塑性変形できるセメント生地を製造した。次いで、実施例７のように、試験体を製造した。
【００５５】
（実施例１２）
総量４０．００ｇのポリメチルメタクリレート骨セメント粉末を、実施例６の４．００ｇのホスホマイシン製剤と混合した。総量４４．０ｇのそのセメント粉末を、２０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液と混合した。これを３０秒間撹拌した。このようにして、塑性変形できるセメント生地を製造した。次いで、実施例７のように、試験体を製造した。
【００５６】
［実施例７〜１２のＩＳＯ  ５８３３に従った機械的パラメータの試験］
ＩＳＯ  ５８３３では、５０ＭＰａ以上の曲げ強度、少なくとも１，８００ＭＰａ以上の曲げ弾性率、及び７０ＭＰａ以上の圧縮強度を要求する。２４時間の間、２３℃及び５０％の相対湿度で実施例７〜１２の試験体を保管した後、曲げ強度、曲げ弾性率、及び圧縮強度をＩＳＯ  ５８３３に従って測定した。その結果は、曲げ強度、曲げ弾性率、及び圧縮強度に関するＩＳＯ  ５８３３の機械的要求が実施例８〜１２のセメントで満たされたことを示す。実施例７のセメントは、曲げ弾性率及び圧縮強度に関する要求を満たす。曲げ強度は、ＩＳＯ  ５８３３で要求される限界である。
【００５７】
【表１】
0005991703.tif 000002