(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属製の凍結容器内に収容された合成樹脂製袋体の内部に収納した液状被凍結物を過冷却状態にしてから凍結させる過冷却凍結装置において、前面に扉を有する冷却庫の内部に設けられた冷却箱と、該冷却箱の内部に水平方向に設けられた棚板である被凍結物載置部材と、該被凍結物載置部材を冷却するための低温流体が流通する低温流体配管と、前記低温流体の流通量を制御する温度制御手段とを備え、前記低温流体は、液体窒素、液化アルゴン、液体空気、低温窒素ガス、低温アルゴンガス、低温空気のいずれか一つ又はこれらの混合流体であり、前記液状被凍結物を収納した前記凍結容器と前記低温流体配管の低温流体により冷却された前記被凍結物載置部材とを接触させて熱伝導により前記液状被凍結物を冷却することを特徴とする過冷却凍結装置。
【請求項２】
前記低温流体配管を流通する低温流体の一部又は全量を前記冷却庫内に導入することを特徴とする請求項１記載の過冷却凍結装置。
【請求項３】
前記冷却庫内に低温流体を導入する低温流体導入部と、冷却庫内の余剰の低温流体を外部に導出する低温流体導出部とを備えていることを特徴とする請求項１又は２記載の過冷却凍結装置。
【請求項４】
前記冷却庫の内部の低温雰囲気ガスを流動させる低温雰囲気ガス流動手段を備えていることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の過冷却凍結装置。
【請求項５】
前記冷却箱を構成する冷却箱構成部材に、冷却箱を冷却するための低温流体が流通する低温流体配管が設けられていることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項記載の過冷却凍結装置。
【請求項６】
前記低温雰囲気ガス流動手段は、前記凍結容器の表面に接触する低温雰囲気ガスを乱流状態で流動させることを特徴とする請求項４記載の過冷却凍結装置。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項記載の過冷却凍結装置を使用して金属製の凍結容器内に収容された合成樹脂製袋体の内部に収納した液状被凍結物を過冷却状態にしてから凍結させる過冷却凍結方法であって、液状被凍結物を収納した合成樹脂製袋体を収容した前記凍結容器を前記被凍結物載置部材に載置した状態で、前記低温流体配管に低温流体を流通させて被凍結物載置部材を冷却し、前記凍結容器と前記低温流体配管の低温流体により冷却された前記被凍結物載置部材とを接触させて熱伝導により前記液状被凍結物を冷却して過冷却状態とし、過冷却状態を解除した後、液状被凍結物の凍結が完了するまでに必要な冷熱を、前記被凍結物載置部材が持つ冷熱により与え、前記液状被凍結物の冷却速度が−５℃／ｈ〜−３０℃／ｈであることを特徴とする過冷却凍結方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過冷却凍結装置及び方法に関し、詳しくは、ヒトや動物に用いるワクチンや血液などをはじめとした生物由来製品を凍結させるための過冷却凍結装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチンや血液などをはじめとした生物由来製品（液体の医薬製剤とその原料並びに中間体）を凍結する際に、細胞内又は細胞間隙に生じる氷結晶が細胞組織に損傷を与えたり、凍結濃縮によって濃度が不均一となったりすることがある。これらの不具合を回避するための方法として、凍結点以下でも凍結しない過冷却状態を経て凍結させる過冷却凍結法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４２５３７７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載されている方法では、過冷却状態を解除した後、冷気の風量や風速を増大させて凍結させるようにしているので、過冷却状態解除後の冷却速度が食品には十分であっても、ワクチンや血液などを凍結させる際には、氷結晶の肥大化が発生して品質が低下するおそれがあった。
【０００５】
そこで本発明は、過冷却凍結の冷却速度を十分に早くすることができ、凍結品の品質向上を図ることができる過冷却凍結装置及び方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成するため、本発明の過冷却凍結装置は、金属製の凍結容器内に収容された合成樹脂製袋体の内部に収納した液状被凍結物を過冷却状態にしてから凍結させる過冷却凍結装置において、前面に扉を有する冷却庫の内部に設けられた冷却箱と、該冷却箱の内部に水平方向に設けられた棚板である被凍結物載置部材と、該被凍結物載置部材を冷却するための低温流体が流通する低温流体配管と、前記低温流体の流通量を制御する温度制御手段とを備え、前記低温流体は、液体窒素、液化アルゴン、液体空気、低温窒素ガス、低温アルゴンガス、低温空気のいずれか一つ又はこれらの混合流体であり、前記液状被凍結物を収納した前記凍結容器と前記低温流体配管の低温流体により冷却された前記被凍結物載置部材とを接触させて熱伝導により前記液状被凍結物を冷却することを特徴としている。
【０００８】
また、前記低温流体配管を流通する低温流体の一部又は全量を前記冷却庫内に導入すること、前記冷却庫内に低温流体を導入する低温流体導入部と、冷却庫内の余剰の低温流体を外部に導出する低温流体導出部とを備えていること、前記冷却庫の内部の低温雰囲気ガスを流動させる低温雰囲気ガス流動手段を備えていることを特徴としている。
【０００９】
さらに、前記冷却箱を構成する冷却箱構成部材に、冷却箱を冷却するための低温流体が流通する低温流体配管が設けられていることを特徴としている。
【００１０】
また、前記低温雰囲気ガス流動手段は、前記凍結容器の表面に接触する低温雰囲気ガスを乱流状態で流動させることを特徴としている。
【００１２】
本発明の過冷却凍結方法は、前記過冷却凍結装置を使用して金属製の凍結容器内に収容された合成樹脂製袋体の内部に収納した液状被凍結物を過冷却状態にしてから凍結させる過冷却凍結方法であって、液状被凍結物を収納した合成樹脂製袋体を収容した前記凍結容器を前記被凍結物載置部材に載置した状態で、前記低温流体配管に低温流体を流通させて被凍結物載置部材を冷却し、前記凍結容器と前記低温流体配管の低温流体により冷却された前記被凍結物載置部材とを接触させて熱伝導により前記液状被凍結物を冷却して過冷却状態とし、過冷却状態を解除した後、液状被凍結物の凍結が完了するまでに必要な冷熱を、前記被凍結物載置部材が持つ冷熱により与え、前記液状被凍結物の冷却速度が−５℃／ｈ〜−３０℃／ｈであることを特徴としている。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、液状被凍結物の過冷却状態を解除した後、被凍結物載置部材が持つ冷熱を固体同士の熱伝導で液状被凍結物に伝熱して冷却するので、液状被凍結物を急速に凍結させることができる。これにより、氷結晶の肥大化を抑えることができるとともに、氷結晶以外の品質低下要因を回避できるため、品質の優れた凍結品を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の過冷却凍結装置の第１形態例を示す説明図である。
【図２】同じく過冷却凍結装置の断面側面図である。
【図３】図２のＩＩＩ−ＩＩＩ断面図である。
【図４】図２のＩＶ−ＩＶ断面図である。
【図５】凍結処理される液状被凍結物の一例を示す平面図である。
【図６】同じく側面図である。
【図７】本発明の過冷却凍結装置の第２形態例を示す説明図である。
【図８】本発明の過冷却凍結装置の第３形態例を示す説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１乃至図４は、本発明の過冷却凍結装置の第１形態例を示している。本形態例に示す過冷却凍結装置１１は、前面に扉１２ａを有する冷却庫１２と、該冷却庫１２の内部に配置される冷却箱１３と、該冷却箱１３の内部に水平方向に設けられた複数の被凍結物載置部材である棚板１４と、各棚板１４の下面に沿って設けられた低温流体配管１５と、冷却箱１３の対向する両側壁１３ａ，１３ａにそれぞれ設けられた複数の導入ファン１６及び導出ファン１７と、冷却庫１２内に低温流体を導入する低温流体導入部１８と、冷却庫１２内の余剰の低温流体を外部に導出する低温流体導出部１９とを備えている。
【００１６】
冷却箱１３や棚板１４などの各構成部材は、耐食性に優れ、洗浄性も良好で、さらに、熱伝導率が高く、低温で脆化しない金属、例えばステンレス鋼やニッケル鋼、酸化皮膜を形成したアルミニウム合金やマグネシウム合金、カーボンナノチューブを混合した合成樹脂などで形成されている。この冷却箱１３の両側壁１３ａの外面及び後壁１３ｂの外面と冷却庫１２の両側壁内面及び後壁内面との間には、冷却庫１２の内部及び冷却箱１３の内部の低温雰囲気ガスを循環させるための循環通路２０が設けられている。また、前面の扉１２ａの内側に位置する前壁には、各棚板１４に対応した複数の開口１３ｃを有している。
【００１７】
導入ファン１６及び導出ファン１７は、冷却箱１３内の低温の雰囲気ガスを、循環通路２０を介して循環させるためのもので、特に、乱流状態で流動、循環させることにより、冷却箱１３内及び冷却庫１２内の雰囲気ガスの温度を速やかに均一化するとともに、棚板１４などの冷却対象物表面での境膜の影響を排除して冷却効率を向上させるようにしている。導入ファン１６及び導出ファン１７の設置数は、冷却箱１３の大きさや棚板１４の上下間隔などの条件に応じて適宜に設定することができ、導入ファン１６のみを設けて導出側は通気口としたり、導出ファン１７のみを設けて導入側を通気口としたりすることもできる。さらに、各ファン１６，１７の回転方向や回転速度を制御することにより、冷却箱１３内の低温雰囲気ガスの流動状態を適宜に設定することができる。
【００１８】
低温流体配管１５及び低温流体導入部１８には、低温流体の流量を制御するための流量制御部１５Ｆ，１８Ｆがそれぞれ設けられており、測定対象に対応した温度検出手段２１、例えば非接触式や測温抵抗体などの温度検出手段２１で検出した温度に応じて温度制御手段２２が低温流体の流量を調整することにより、棚板１４や液状被凍結物をあらかじめ設定された冷却速度で冷却できるようにしている。
【００１９】
低温流体配管１５及び低温流体導入部１８に用いる低温流体は、所望の低温状態で流動性を有する流体を任意に用いることができ、例えば、液体窒素、液化アルゴン、液体空気、低温窒素ガス、低温アルゴンガス、低温空気のいずれか一つ又はこれらの混合流体を用いることができる。通常は、コスト面を考慮して、液体窒素又は液体窒素を気化させた低温窒素ガスを用いることが好ましい。低温流体導入部１８から液体、例えば液体窒素を導入する場合は、導入部先端に霧化用ノズルを設けて霧化状態で導入することが好ましい。また、低温流体配管１５と低温流体導入部１８とで異なる低温流体を使用することも可能であり、低温流体配管１５内を流れる低温流体の一部又は全量を冷却箱１３内や冷却庫１２内に噴出させて導入することもできる。
【００２０】
過冷却凍結装置１１で凍結処理される液状被凍結物は、図５及び図６に示すように、所定の低温特性を有する単層フィルム又はシートや積層フィルム又はシートからなる凍結容器である合成樹脂製袋体３１の内部に収納した状態で前記棚板１４に載置してもよく、想像線で示すような金属製容器３２内に前記合成樹脂製袋体３１を収容した状態で前記棚板１４に載置してもよい。金属製容器３２は、該金属製容器３２の底板だけでなく、天板にも合成樹脂製袋体３１が接触するような寸法に形成することにより、液状被凍結物を上下両面から効果的に冷却できる。
【００２１】
次に、このように形成した過冷却凍結装置１１を使用して液状被凍結物を凍結処理する手順を説明する。まず、処理対象となる液状被凍結物は、該液状被凍結物の種類に応じた合成樹脂製袋体３１内に充填収納し、必要に応じて合成樹脂製袋体３１を金属製容器３２内に収容した状態で前記棚板１４に載置する。扉１２ａを閉じた後、導入ファン１６及び導出ファン１７を作動させ、低温流体配管１５に低温流体を流通させるとともに、低温流体導入部１８から冷却庫１２内に低温流体を導入する。低温流体の流量は、温度検出手段２１で検出した温度、液状被凍結物、合成樹脂製袋体３１、金属製容器３２、棚板１４、冷却箱１３内の低温雰囲気ガスなどの温度に応じて温度制御手段２２が流量制御部１５Ｆ，１８Ｆを制御し、液状被凍結物をあらかじめ設定された冷却速度で冷却できるように調節する。
【００２２】
冷却速度は、液状被凍結物の種類や量に応じて適宜設定されるもので、例えば、ヒト由来の液体製剤では−５℃／ｈ〜−３０℃／ｈの範囲、アルブミン溶液やワクチンでは−５℃／ｈ〜−１５℃／ｈの範囲が好適である。また、蒸留水の場合は、冷却速度を−１２０℃／ｈ以上にすることもできる。液状被凍結物は、低温流体配管１５により冷却された棚板１４から金属製容器３２や合成樹脂製袋体３１を介して、固体−固体−液体間の熱伝導によって効率よく冷却することができる。
【００２３】
液状被凍結物の凍結点を過ぎて過冷却状態に冷却された後、自然にあるいは強制的に過冷却状態が解除されると、液状被凍結物の温度は凍結点まで上昇するが、棚板１４は低温流体配管１５の低温流体によって過冷却状態解除時の温度に冷却されているので、温度上昇した液状被凍結物は、棚板１４が持つ寒冷熱容量により、固体−液体（固体）間の熱伝導によって所定の凍結温度に急速に冷却することができる。
【００２４】
このように、固体である棚板１４からの熱伝導によって液状被凍結物を冷却することにより、境膜の影響を受けずに効率よく冷却することができ、−５℃／ｈ以上の冷却速度で安定した状態で効率よく冷却することができる。また、過冷却状態解除後には、棚板１４が持つ熱容量によって急速に液状被凍結物を冷却することにより、液状被凍結物の全体を瞬時に凍結させることができる。
【００２５】
これにより、針状結晶の発生を防止でき、細胞の構造が破壊されることがなく、タンパク質の変成、ドリップの発生、凍結障害などが生じることがなくなる。したがって、本発明は、ヒトや動物に用いるワクチンや血液をはじめとする生物由来製品（液体の医薬製剤とその原料並びに中間体）の凍結に好適に用いることができ、これらの品質向上や回収率の向上を図ることができる。
【００２６】
図７は本発明の過冷却凍結装置の第２形態例を示す説明図、図８は本発明の過冷却凍結装置の第３形態例を示す説明図である。なお、以下の説明において、前記第１形態例に示した過冷却凍結装置の構成要素と同一の構成要素には同一の符号を付して詳細な説明は省略する。
【００２７】
図７に示す過冷却凍結装置は、冷却箱１３の側壁１３ａに低温流体配管１５ａを設けたもので、図８に示す過冷却凍結装置は、冷却箱１３の後壁１３ｂに低温流体配管１５ｂを設けたものである。このように、側壁１３ａや後壁１３ｂにも低温流体配管１５ａ，１５ｂを設け、棚板１４の低温流体配管１５と併用することにより、冷却箱１３の全体を迅速かつ均一に冷却することができる。
【００２８】
なお、過冷却凍結にあたっては、あらかじめ、測温抵抗体により、前記冷却箱１３内の低温雰囲気ガスの温度と、液状被凍結物の表面温度や液状被凍結物の中心温度を測定し、これらの相関を確認するとともに、最適な冷却温度を特定しておき、量産運転時には、前記冷却箱１３内の低温雰囲気ガスの温度を制御温度とし、各温度の相関を考慮した過冷却凍結の温度プログラムを作成し、温度制御手段２２を作動させることが好ましい。
【符号の説明】
【００２９】
１１…過冷却凍結装置、１２…冷却庫、１２ａ…扉、１３…冷却箱、１３ａ…側壁、１３ｂ…後壁、１３ｃ…開口、１４…棚板、１５…低温流体配管、１５ａ，１５ｂ…低温流体配管、１５Ｆ…流量制御部、１６…導入ファン、１７…導出ファン、１８…低温流体導入部、１８Ｆ…流量制御部、１９…低温流体導出部、２０…循環通路、２１…温度検出手段、２２…温度制御手段、３１…合成樹脂製袋体、３２…金属製容器 
【図１】
0005870152.tif 000002
【図２】
0005870152.tif 000003
【図３】
0005870152.tif 000004
【図４】
0005870152.tif 000005
【図５】
0005870152.tif 000006
【図６】
0005870152.tif 000007
【図７】
0005870152.tif 000008
【図８】
0005870152.tif 000009