(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン又はそのナトリウム塩の合成方法において、前記方法が：
ｉ）硫化ナトリウム水和物とＮ−メチル  ２−ピロリドンとの混合物を加熱する工程と、
ｉｉ）混合物から、水と任意選択的な少なくとも一部のＮ−メチル  ２−ピロリドンとを蒸留して、水抜きした硫化ナトリウムと、任意選択的な水及び／又はＮ−メチル  ２−ピロリドンとを残す工程と、
ｉｉｉ）２−クロロベンズアミド、２−フルオロベンズアミド、２−ニトロベンズアミド、２−シアノベンズアミド、及び２−Ｃ１〜６の分岐又は直鎖のアルコキシベンズアミドからなる群から選択される、２位置換の少なくとも１種のベンズアミドを前記水抜きした硫化ナトリウムに添加して、２−メルカプトベンズアミド又はそのナトリウム塩を含有する組成物を得る工程と、
ｉｖ）２−メルカプトベンズアミド又はその塩を含有する前記組成物を過酸化水素水溶液、ＭＣＰＢＡ、過酢酸、過安息香酸、過フタル酸から成るグループから選択した試薬を用いた反応によって酸化的環化する工程と、
を含むことを特徴とする、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン又はそのナトリウム塩の合成方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記２−メルカプトベンズアミド又はそのナトリウム塩が、過酸化水素水溶液との反応によって酸化的に環化されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記過酸化水素水溶液が８〜３０重量％の範囲の濃度を有していることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、「ＢＩＴ」とも呼ばれ、ＣＡＳ番号２６３４−３３−５である、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの製造方法に関する。ＢＩＴは商業的に重要な殺生物剤である。
【０００２】
カナダ特許第１２６９９８５号明細書及び米国特許第４７２７１８８号明細書には、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの合成法が記載されている。最初の工程では、そして米国特許第４７２７１８８号明細書に記載されているように、アントラニルアミドを亜硝酸塩（すなわち硝酸塩ＩＩＩ）との反応でニトロソ化し、次いで二酸化硫黄と反応させることによって２，２’−ジチオジベンズアミドを生成させる。ニトロソ化は健康に害を与えうるニトロソアミンの生成に関与していることがよく知られており、いずれにしても工業的規模で反応を行うことは困難である。この反応の代替手段として、対応する酸塩化物から２，２’−ジチオジベンズアミドを製造することもできるが、米国特許第４７２７１８８号明細書によればこの反応を行うことは困難である。
【０００３】
その後、次の２，２’−ジチオジベンズアミドは酸化的に閉環される。反応は、カナダ特許第１２６９９８５号明細書に記載されているように、酸素、又は過酸などの酸素供与体の存在下、アルカリ条件で行われる。
【０００４】
したがって、本発明は、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン及びその塩の代替製造方法を提供することを求めるものである。驚くべきことに、対応する２−メルカプトベンズアミドのアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩（モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−のアルキルアンモニウム塩を含む）、又はフリーの２−メルカプトベンズアミドを、過酸化水素水溶液などの酸化剤と反応させることで、良好な収率でＢＩＴ及びその塩を製造できることが見出された。
【０００５】
本発明によれば、２−メルカプトベンズアミド又はその塩を酸化的環化させることを含む、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン又はその塩の合成方法が提供される。ある実施形態では、２−メルカプトベンズアミドの塩はナトリウム塩である。２−メルカプトベンズアミド又はその塩は、過酸化水素水溶液との反応によって酸化的環化されてもよい。過酸化水素水溶液は、８〜３０重量％の範囲の濃度とすることができる。本発明は、
ｉ）硫化ナトリウム水和物とＮ−メチル  ２−ピロリドンとの混合物を加熱する工程と、
ｉｉ）混合物から、水と任意選択的な少なくとも一部のＮ−メチル  ２−ピロリドンとを蒸留して、水抜きした硫化ナトリウムと、任意選択的な水及び／又はＮ−メチル  ２−ピロリドンとを残す工程と、
ｉｉｉ）２−クロロベンズアミド、２−フルオロベンズアミド、２−ニトロベンズアミド、２−シアノベンズアミド、及び２−Ｃ１〜６の分岐又は直鎖のアルコキシベンズアミドからなる群から選択される、２位置換の少なくとも１種のベンズアミドを水抜きした硫化ナトリウムに添加して、２−メルカプトベンズアミド又はそのナトリウム塩を含有する組成物を得る工程と、
ｉｖ）２−メルカプトベンズアミド又はその塩を含有する組成物を酸化的環化する工程と、
を含有する、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン又はそのナトリウム塩の合成方法も更に提供する。
【０００６】
２−メルカプトベンズアミドは既知の物質である。これは、例えば日本特許第０６３４５７２３号公報に記載されている。この文献によれば、２−メルカプトベンズアミドは、２−ハロベンズアミドと６０％の硫化ナトリウムとの反応により製造することができる。この文献の著者は、出発物質として２−クロロベンズアミドを用いた場合、２−メルカプトベンズアミドの収率は８５％であると主張している。２−メルカプトベンズアミドの純度に関する情報は示されていない。本発明者らは、特開０６３４５７２３号公報の実施例１に開示されている方法を再度行った。結果は本明細書に開示されており、純粋な２−メルカプトベンズアミドの収率は低いことが示されている。得られた２−メルカプトベンズアミドの純度は５６％であり、２−クロロベンズアミドを基準とした収率は４３％であった。本発明は、多量の副生成物成分は６０％硫化ナトリウムの使用によるものであるという発明者の認識から生じたものである。未処理の硫化ナトリウムの残部は水であり、ベンズアミドのアミド官能基を加水分解する。
【０００７】
市販の硫化ナトリウムは多量の水を含有する水和物としてしか入手できない。無水の形態で工業的に有用な量を入手することができない。実験室では、液体アンモニア中でナトリウムを硫黄と反応させることによって無水硫化ナトリウムを製造することが可能であるが、この技術は工業的規模で使用するには費用がかかりすぎる。
【０００８】
本発明の態様に従うと、最初の工程では、通常は塊、フレーク、又は粉末状の形態で入手される硫化ナトリウム水和物をＮ−メチル−２−ピロリドン（以降「ＮＭＰ」ともいう）と共にスラリー状にし、少なくとも一部の水が、任意選択的にはＮ−メチル−２−ピロリドンの一部も共に、留去されるまで、例えば乾燥窒素などの乾燥雰囲気で加熱する。典型的な加熱温度は、変換が起こる圧力における水の沸点とＮ−メチル−２−ピロリドンの沸点との間である。大気圧では、これは約１００から約２００℃の範囲を意味しており、好ましくは温度は約１５０、１６０、又は１７０℃から、約１９０又は２００℃である。この方法は大気圧に制限されず、それより高い又は低い他の圧力を用いることもできる。減圧時は大気圧時よりも低いエネルギーしか要さないことから、好ましい実施形態では、この方法は、５０〜８５０ｈＰａ（ｍｂａｒ）、特には１００〜４００ｈＰａ、好ましくは１５０〜３５０ｈＰａなどの減圧下で行われる。
【０００９】
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、２−メチルテトラヒドロフラン、スルホラン、アセトアミド、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、エタノール、アセトニトリル、特にはｎ−ブタノールであるブタノール、シクロヘキサノール、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（「ＤＭＰＵ」）、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、又はこれらの混合物などの、硫化ナトリウムと共存し得る他の材料も使用することができる。これらの物質は硫化ナトリウムと共存可能であり、水よりも高い沸点を有する、及び／又は、水と共沸混合物を形成する。通常、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを使用した場合に最も良好な結果が得られる。いくつかの物質では、水を除去するために集め、他の物質を再利用する、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋタイプの装置を使用することができる。乾燥した硫化ナトリウムは回収することもできるが、好ましくは次の反応に直接使用される。
【００１０】
乾燥した硫化ナトリウムは、その後、２−クロロベンズアミドと反応する。未処理の硫化ナトリウムを用いた場合と比較して非常に少量しか２−クロロ安息香酸が生成しないことが見出された。また、未反応の出発物質はほとんど残らない。更に、２−メルカプトベンズアミドに加えて２，２’−ジチオジベンズアミドが少量生成する。２，２’−ジチオジベンズアミドは、それ自体酸化的環化してＢＩＴを生成することから、これは問題ではない。２−ブロモベンズアミド及び特には２−フルオロベンズアミドなどの他の２−ハロベンズアミドを用いても同様の結果が得られる。
【００１１】
硫化ナトリウムの代わりに、特にはカリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩である他の硫化物（ＳＨ−）も用いることができる。これらの材料は一般的に無水物であり、そのため乾燥工程を行うことが不要である。
【００１２】
原則として、メルカプトベンズアミドは、フリーの形態で又は塩として単離して精製することもできるが、実際には、多くの場合には純粋な形態で生成物を単離する必要はない。その後、２−メルカプトベンズアミド又はその塩を、例えば過酸化水素を用いて酸化的に環化することで、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン又はその塩を得ることができる。酸化的環化に好適な他の試薬としては、例えば空気などの分子酸素、オゾン、塩素酸ナトリウム（Ｉ）、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過リン酸ナトリウム、過マンガンカリウム、四酸化ルテニウム、四酸化オスミウム、ＭＣＰＢＡや過酢酸や過安息香酸や過フタル酸等の有機過酸化物を挙げることができる。しかし、好ましい酸化的環化試薬は過酸化水素の水溶液である。好ましくは、過酸化水素水溶液は、安全上の理由から約６８重量％未満の過酸化水素しか含有しない。好適な濃度は、約３〜約６８重量％の範囲、例えば約６重量％〜約３０重量％、約１０〜２０重量％など、例えば約１４重量％、とすることができる。
【００１３】
ある実施形態では、酸化的環化はＮ−メチル−２−ピロリドン中で行われる。ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テトラヒドロフラン、水、メタノールやエタノールなどのアルコール、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、スルホラン、２−ピロリドン、１，２−ジメチルイミダゾール、１，３−ジメチルイミダゾリジン、ジメチルスルホン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（「ＤＭＰＵ」）、ジメチルアセトアミド、及びアセトアミドなどの他の溶媒を使用することもできる。
【００１４】
過酸化水素溶液を溶媒として機能させることもでき、ある実施形態では別の溶媒を添加する必要がない。しかし、ジメチルスルホキシドを使用した時が特に良好な結果が得られ、Ｎ−メチル−２−ピロリドンも良好な結果が得られる。
【００１５】
典型的には、少なくとも部分的に乾燥した硫化ナトリウムを含む反応混合物を、例えば約１２０〜約１６０℃の範囲などの約１３０℃に冷却し、次いでクロロベンズアミドなどの置換ベンズアミド化合物を添加する。その後、混合物を反応させる。反応を早めるためには、例えば約１５０〜約１９０℃の範囲の温度などに混合物を加熱することが望ましいこともある。希望するのであれば、例えばＨＰＬＣによって反応の進行を追跡することもできる。当業者であれば、ほぼ問題なしに適切な分析手段を選択するであろう。
【００１６】
反応が十分に進行した後、混合物は冷却される。
【００１７】
ある実施形態では、塩酸などの鉱酸を添加し、硫化水素の発生がおさまるまで沸騰させることによって、過剰の硫化ナトリウムを分解することができる。
【００１８】
しかし、発生する毒性の高い硫化水素を除去する必要があるため、これは好ましくない。好ましい実施形態では、硫化水素は例えば過酸化水素、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物などの過剰の酸化剤によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで分解される。
【００１９】
過酸化水素水溶液をゆっくり添加し、全ての過酸化水素を添加した後、水及びＮ−メチルピロリドンを留去することによって混合物を後処理する。
【００２０】
１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの塩は、反応混合物から使用するために取り出すことができ、あるいは、塩酸などの酸との反応によって１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンに変換することができる。
【００２１】
２−メルカプトベンズアミドを製造するためには、コストの点からは２−クロロベンズアミドが好ましいが、２−フルオロベンズアミド、２−ブロモベンズアミド、又は、ニトロ−や、シアノ−や、スルホン酸などのスルホン酸塩や、トシル、メシル、ベンゼンスルホニルなどのスルホン酸エステルや、カルボン酸及び−ＣＯＯＲでＲがＣ１〜６の分岐又は直鎖のアルキルかトリクロロメチルかトリフルオロメチルであるエステル官能基などのカルボン酸基や、−ＯＲでＲがＣ１〜６の分岐又は直鎖のアルキル、等の２位に電子吸引性基を有する他のベンズアミドを用いることも可能である。２−フルオロベンズアミド及び２−クロロベンズアミドが特に好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、最初に硫化ナトリウム水和物を十分な量の水が除去されるまで（例えば重量損失により決定される）極性非プロトン性溶媒と共に加熱し、次いでベンズアミドを添加し、更に一定時間後に混合物を冷却し、酸化的環化を行う、ワンポット反応である。
【００２３】
通常、市販の硫化ナトリウムは水和物、Ｎａ２Ｓ・ｘＨ２Ｏとして供給されており、Ｎａ２Ｓのパーセンテージは規定されている。したがって、硫化ナトリウム水和物中にどの程度水が存在するかを計算することは簡単なことである。望ましくは、例えば水分の少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、少なくとも７０％など、例えば少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、さらには１００％、又は実質的に全ての水が除去されるまで、Ｎ−メチル  ２−ピロリドンと共に加熱する。これは、重さを量ることによって、当業者に既知の分析技術によって、又は分光法によって、決定することができる。あるいは、混合物は、実験又は経験によって分かった十分に長い時間、単に加熱することもできる。
【実施例】
【００２４】
実施例１（比較例）
２−メルカプトベンズアミドの合成方法は、日本特許第０６３４５２７３号公報の実施例１に記載の方法を再現した。
【００２５】
１５．６ｇ（０．０９８３ｍｏｌ）の９８％２−クロロベンズアミド、１６．０ｇ（０．１２３０ｍｏｌ）の６０％硫化ナトリウム、及び１００ｇのＮＭＰを、撹拌装置、加熱されたオイルバス、温度計、コンデンサーを備えた２００ｍｌの三口フラスコに入れた。混合物を１６０℃で４時間撹拌した。
【００２６】
ＮＭＰを減圧下で留去し、残留物を１００ｇの水に溶かした。
【００２７】
２０℃で３５％塩酸を添加することによって、混合物をｐＨ２．０まで酸性化した。
【００２８】
分離した結晶性物質を濾過して分離し、水で洗浄し、４０℃で１１．６ｇの一定重量になるまで乾燥した。
【００２９】
標準試料で校正したＨＰＬＣ分析から、単離生成物の以下の組成が明らかになった。
（ｇ；ｍｏｌ；理論上のモル％）：（１．２；０．００７１；７．２）２−クロロベンズアミド、（２．８；０．０１７７；１８．０）２−クロロ安息香酸、（６．５；０．０４２４；４３．２）２−メルカプトベンズアミド。
【００３０】
重量基準の２−メルカプトベンズアミドの純度は５６．０％である。
【００３１】
実施例２
２３．４ｇ（０．１８ｍｏｌ）の６０％硫化ナトリウム（水４０％）と、１６０ｇのＮ−メチル  ピロリドン（ＮＭＰ）を、加熱されたオイルバス、撹拌装置、及び温度計を備えた５００ｍｌの三口フラスコに入れた。混合物を１９０℃で撹拌し、重量が２５ｇ減るまで窒素でパージした。水分を含まない硫化ナトリウムのスラリーに、１３０℃で９８％純度の２−クロロベンズアミド１８．１ｇ（０．１１６３ｍｏｌ）を添加し、混合物を１７５℃まで４時間加熱した。標準試料で校正したＨＰＬＣによる反応混合物の分析から、  （ｇ；ｍｏｌ；理論上のモル％）：（０．３７；０．００１２；２）２，２’−ジチオジ安息香酸、及び（１６．５；０．１０８；８８）２−メルカプトベンズアミドが示された。２−クロロ安息香酸は検出されなかった。
【００３２】
混合物を７０℃に冷却し、４０ｇの水を添加し、２８．５ｇの３５％塩酸を添加することでｐＨを４に調整した。混合物を硫化水素の発生がおさまるまで加熱して沸騰させた。発生した硫化水素は除去するために苛性溶液に吸収させた。苛性溶液（アルカリ水酸化物や炭酸塩や他の塩や他の塩基）を２０℃で反応混合物に添加してｐＨを９以上に戻し、２７．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）の１４％過酸化水素を３０分かけて入れた。
【００３３】
水及びＮＭＰを減圧下で留去し、残留物を１２５ｇの水に分散させた。混合物を３５％の塩酸でｐＨ５に調整した。分離したＢＩＴ結晶を濾取し、水で洗浄し、一定重量になるまで空気乾燥した。ＢＩＴは１４．３ｇ（０．０９４ｍｏｌ）得られ、これは理論上の８０．８％である。純度９９．５％（ＨＰＬＣによる）。ＮＭＰは、公知の方法により再利用のために回収することができる。
【００３４】
実施例３
２３．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）の６０％硫化ナトリウム（水４０％）と、１６０ｇのＮ−メチル  ピロリドン（ＮＭＰ）を、加熱されたオイルバス、撹拌装置、及び温度計を備えた５００ｍｌの三口フラスコに入れた。混合物を１９０℃で撹拌し、重量が２５ｇ減るまで窒素でパージした。水分を含まない硫化ナトリウムのスラリーに、１３０℃で１８．１ｇ（０．１１７ｍｏｌ）の２−クロロベンズアミドを添加し、混合物を１７５℃まで４時間加熱した。標準試料で校正したＨＰＬＣによる反応混合物の分析から、  （ｇ；ｍｏｌ；理論上のモル％）：（０．３７；０．００１２；２）２，２’−ジチオジ安息香酸、及び（１６．５；０．１０８；８８）２−メルカプトベンズアミドが示された。２−クロロ安息香酸は検出されなかった。ＮＭＰは減圧下で留去した。
【００３５】
混合物を７０℃に冷却して１２５ｇの水を添加し、２８．５ｇの３５％塩酸を添加することでｐＨを３．０に調整した。混合物を硫化水素の発生がおさまるまで加熱して沸騰させた。沸騰させる代わりに、ガス流によって硫化水素の発生を促進させることもできる。発生した硫化水素は除去するために苛性溶液に吸収させてもよい。苛性溶液（アルカリ水酸化物や炭酸塩や他の塩や他の塩基）を２０℃で反応混合物に添加してｐＨを９以上に戻した。２７．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）の１４％過酸化水素を３０分かけて入れた。
【００３６】
混合物を３５％の塩酸でｐＨ５に酸性化し、ＢＩＴ結晶を濾取し、水で洗浄し、一定重量になるまで空気乾燥した。ＢＩＴの収率及び純度は実施例２と同じであった。
【００３７】
実施例４
２３．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）の６０％硫化ナトリウム（水４０％）と、１６０ｇのＮ−メチル  ピロリドン（ＮＭＰ）を、加熱されたオイルバス、撹拌装置、及び温度計を備えた５００ｍｌの三口フラスコに入れた。混合物を１３０℃で撹拌し、全反応混合物の約１０重量％が留去されるまで、減圧下で水、次いで水／ＮＭＰ、その後ＮＭＰを留去した。オイルバス温度は蒸留が継続されるように調整した。反応混合物を１３０℃に冷却した。水分を含まない硫化ナトリウムのスラリーに、１３０℃で１８．１ｇ（０．１１７ｍｏｌ）の２−クロロベンズアミド（ＮＭＰ、又は、非プロトン性極性溶媒などの他の不活性有機溶媒に溶解させてもよい）を添加し、混合物を窒素下で１７５℃まで４時間加熱した。標準試料で校正したＨＰＬＣによる反応混合物の分析から、反応が完結していることが示された（出発物質＜０．５％。２−クロロベンズアミドは検出されなかった）。
【００３８】
苛性溶液（アルカリ水酸化物や炭酸塩などの塩や他の塩基）を２０℃で反応混合物に添加してｐＨを９以上にした。２７．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）の１４％過酸化水素を３０分かけて入れ、混合物を反応が完結するまで撹拌した。必要に応じて過酸化水素を追加した。溶媒（水とＮＭＰ）を減圧下で留去し、残留物を水に戻した。水性混合物を３５％の塩酸でｐＨ４に酸性化し、ＢＩＴ結晶を濾取し、水で洗浄し、一定重量になるまで空気乾燥した。
【００３９】
実施例５
２−クロロベンズアミドと硫化ナトリウムとの反応が完結する所まで実施例４と同じ操作を行った。
【００４０】
溶媒（ＭＮＰ）を減圧下で留去し、残留物を水に戻した。
【００４１】
苛性溶液（アルカリ水酸化物や炭酸塩や他の塩や他の塩基）を２０℃で反応混合物に添加してｐＨを９以上にした。２７．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）の１４％過酸化水素を３０分かけて入れた。必要に応じて過酸化水素を更に添加しつつ、反応混合物を反応が完結するまで撹拌した。水性混合物を３５％の塩酸でｐＨ５に酸性化し、ＢＩＴ結晶を濾取し、水で洗浄し、一定重量になるまで空気乾燥した。
【００４２】
実施例６
２−クロロベンズアミドと硫化ナトリウムとの反応が完結するまで実施例４と同じ操作を行った。
【００４３】
溶媒（ＭＮＰ）を減圧下で留去し、残留物をＤＭＳＯで処理した。
【００４４】
炭酸カリウム（又はアルカリ水酸化物又は他の塩基）を２０℃で反応混合物に添加してｐＨを９以上にした。２７．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）の１４％過酸化水素を３０分かけて入れ、反応が完結するまで混合物を撹拌した。必要に応じて過酸化水素を追加した。ＤＭＳＯを減圧下で留去し、残留物をトルエンと共に３０分撹拌した。固体をデカンテーションし、トルエンで洗浄した。その後水で処理し、次いで３５％の塩酸でｐＨ５に酸性化した。ＢＩＴ結晶を濾取し、水で洗浄し、一定重量になるまで空気乾燥した。
【００４５】
実施例７
７．４ｇ（０．０５６９ｍｏｌ）の６０％硫化ナトリウム（水４０％）、１３３ｇの（ＮＭＰ）、及び６．０ｇ（０．０３８５６ｍｏｌ）の２−クロロベンズアミドを用いたこと以外は、２−クロロベンズアミドと硫化ナトリウムとの反応が完結するまで実施例４と同じ操作を行った。
【００４６】
ＭＮＰを減圧下で留去し、残留物を水に戻した。
【００４７】
反応混合物を濃塩酸でｐＨ６に酸性化し、次いで炭酸カリウム粉末を添加してｐＨ１０．５にした。過酸化水素を反応混合物に添加した。ＨＰＬＣサンプリングによって反応を確認し、実質的に反応が完結した後、反応混合物を＜１０℃でｐＨ４．５まで酸性化すると、ＢＩＴが析出した。反応混合物を＜１０℃で少なくとも１時間撹拌し、その後ＢＩＴを減圧濾過した。ケーキを水で洗浄し、乾燥した。収率＞８０％、純度＞９７％。
【００４８】
実施例８
２−クロロベンズアミドの代わりに１６．３ｇ（０．１１７ｍｏｌ）の２−フルオロベンズアミドを用いた以外は実施例４と同じ操作を行った。反応は２−クロロベンズアミドを用いた時よりもかなり早く、２−クロロベンズアミドを用いた場合に１７５℃で２４０分だったのに対して、１７０℃で６５分で完結した。