(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含んでいる、光学的に純粋な１−フェネチルアミンを光学分割剤として使用して光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を製造する方法：
（ａ）  ラセミック２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を有機溶媒に溶解させ、
（ｂ）  工程（ａ）後の溶液に（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェネチルアミンを添加してラセミック２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と反応させて、（Ｒ）−１−フェネチルアミンと（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸との塩または（Ｓ）−１−フェネチルアミンと（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸との塩を沈殿物として形成させ、
（ｃ）  工程（ｂ）後の反応混合物から沈殿物を分離し、
（ｄ）  工程（ｃ）後の分離された沈殿物から、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェネチルアミンを除去して（Ｒ）−または（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を得る。
【請求項２】
工程（ｂ）において−（Ｓ）−１−フェネチルアミンを添加して（Ｓ）−１−フェネチルアミンと（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸との塩を沈殿物として形成させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）において−（Ｒ）−１−フェネチルアミンを添加して（Ｒ）−１−フェネチルアミンと（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸との塩を沈殿物として形成させる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｄ）において除去が酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｄ）において除去が酸を用いて行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）において除去が酸を用いて行われる、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２´‐ビナフトール‐３‐アルデヒド（２，２´‐ｂｉｎａｐｈｔｈｏｌ‐３‐ａｌｄｅｈｙｄｅ）誘導体の化合物の製造過程において重要な中間体である２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸から光学的に純粋な化合物を、非常に便利かつ経済的であり、また大量生産に適するように製造するための光学分割方法および精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，２´‐ビナフトール‐３‐アルデヒド誘導体である下記化学式２の化合物は、イミン結合を通じて、キラルアミノアルコールまたはアミノ酸のキラル性を認識して、これらをそれぞれの光学異性体に分離し、またはＬ‐アミノ酸をＤ‐アミノ酸に、もしくはＤ‐アミノ酸をＬ‐アミノ酸に変換させる過程において非常に有用に利用することができる（韓国特許登録第１０‐０６６１２８０号；Ｈ．Ｐａｒｋ， Ｋ．Ｍ．Ｋｉｍ， Ａ．Ｌｅｅ， Ｓ．Ｈａｍ， Ｗ．Ｎａｍ， Ｊ．Ｃｈｉｎ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１５１８‐１５１９；Ｋ．Ｍ．Ｋｉｍ， Ｈ．Ｐａｒｋ， Ｈ．Ｋｉｍ， Ｊ．Ｃｈｉｎ， Ｗ．Ｎａｍ， Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，３５２５‐３５２７）。
【０００３】
［化２］
【０００４】
0005955333.tif 000002
【０００５】
化学式２の化合物は、それぞれ光学的に純粋な下記化学式１の化合物から２´ヒドロキシ基のアルキル化、還元、酸化反応を順次的に進行して製造することができる。化学式１の化合物は、選択的に２´ヒドロキシ基にアルキル化が可能であるため、別途の保護基を使用する必要なしに、高い収率でアルキル化反応が可能な有用な中間体である。したがって、化学式１のラセミック化合物１から、光学的に純粋な化合物１ａおよび１ｂを経済的な方法で製造することは、非常に重要である。
【０００６】
［化１］
【０００７】
0005955333.tif 000003
【０００８】
既に、Ｈｏｖｏｒｋａ，Ｍ．等により、化学式１のラセミック化合物１（２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸）をシンコニジン（ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）またはシンコニン（ｃｉｎｃｈｏｎｉｎｅ）と反応させて生成される塩の溶解度の差によって濾過、分離する方法が報告されているが（Ｈｏｖｏｒｋａ，Ｍ．；Ｓｔｉｂｏｒ，Ｉ．；Ｈｏｌａｋｏｖｓｋｙ，Ｒ．；Ｓｍｉｓｋｏｖａ，Ｉ．；Ｓｔｒｕｚｋａ，Ｖ．Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐ．（２００１），ＣＺ  ２８７８７９  Ｂ６）、光学分割に使用されるシンコニジンおよびシンコニンは非常に高価な化合物であるため上記方法は非経済的であり、生成される塩の溶解度が良くなく溶媒を多く使用しなければならないので反応体積が大きくなり、生産性が低下するという短所があるため、大量生産には適さないという実情である。
【発明の開示】
【０００９】
そこで、本発明は、従来技術の上記のような問題を解決するためのものであって、高価なシンコニジンあるいはシンコニンを使用する代わりに、安価なキラルアミン化合物を使用して、光学的に純粋な化合物１ａおよび１ｂを非常に便利かつ経済的であり、また大量生産に適するように製造する方法を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明は、化学式１の化合物１ａおよび１ｂを経済的に製造するために、安価なキラルアミンである化学式３の化合物３ａ（（Ｓ）（−）‐１‐フェネチルアミン）と、３ｂ（（Ｒ）（＋）‐１‐フェネチルアミン）を順次的に使用して生成されるジアステレオマー塩（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｓａｌｔ）の溶解度差を利用して光学分割する方法を提供する。
【００１１】
［化３］
【００１２】
0005955333.tif 000004
【００１３】
また、本発明は、光学分割された化合物１ａおよび１ｂを再結晶してラセミック化合物を除去し、光学的に純粋な化合物を製造する精製方法を提供する。
発明の効果
【００１４】
本発明は、化学式１の化合物１から光学的に純粋な化合物１ａおよび１ｂを製造するに当たり、非常に便利かつ経済的であり、また大量生産に適する製造方法を提供する。したがって、かかる方法は、産業的な規模の生産ラインに適用される場合、非常に大きな効果を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、化学式１のラセミック化合物１の光学分割方法を提供する。
【００１６】
［反応式１］
【００１７】
0005955333.tif 000005
【００１８】
前記反応式１に示されるように、化合物１を適当な溶媒に溶解した後、化合物３ａを反応させてジアステレオマー塩を製造する。この過程中、相対的に溶解度が低い化合物４ａが固体として沈殿し、沈殿物を濾過して分離すると、光学分割された化合物１ａの塩４ａ（＞９５％ｅｅ）を製造することができる。化合物１と化合物３ａを反応させるのに使用される溶媒としては、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、トルエン等が適しており、単独または混合溶媒として使用が可能であり、メチルイソブチルケトンとアセトニトリルを混合溶媒として使用することが好ましい。
【００１９】
［反応式２］
【００２０】
0005955333.tif 000006
【００２１】
また、上記反応式１の化合物４ｂ（＞６０％ｅｅ）溶液から、光学分割された化合物１ｂの塩５ａを製造することができる。上記反応式２のように、化合物４ｂ溶液を塩酸水溶液で洗浄し、化合物３ｂを反応させると、相対的に溶解度の低い化合物５ａが固体として沈殿し、沈殿物を濾過して分離すると、光学分割された化合物１ｂの塩５ａ（＞９５％ｅｅ）を製造することができる。
【００２２】
また、反応式１のキラルアミン３ａの代わりに３ｂを使用すると、固体として分離される光学分割された化合物１ｂの塩５ａ（＞９５％ｅｅ）を製造することができ、このとき、濾過溶液を反応式２の方法でキラルアミン３ａと反応させると、固体として分離される光学分割された化合物１ａの塩４ａ（＞９５％ｅｅ）を製造することができる。
【００２３】
したがって、本発明は、光学分割においてキラルアミン３ａまたは３ｂを単独で使用することができ、キラルアミン３ａおよび３ｂを順次的に使用することもでき、また順次的に使用する場合、反応順序は制限されない。
【００２４】
また、本発明は、化合物４ａまたは５ａを塩酸水溶液で中和した後、光学純度を高めて光学的に純粋な化合物１ａまたは１ｂをそれぞれ製造する方法を提供する。
【００２５】
［反応式３］
【００２６】
0005955333.tif 000007
【００２７】
上記反応式３のように、化合物４ａ（＞９５％ｅｅ）（または５ａ）を適当な溶媒に溶解させ、塩酸水溶液で洗浄することにより、光学分割に使用されたフェネチルアミン３ａ（または３ｂ）を除去することができる。有機層を濃縮して溶媒を除去した後、メタノールに溶解させて析出されるラセミック化合物を濾過して除去し、水を添加して析出される固体を濾過すると、光学的に純粋な化合物１ａ（＞９９％ｅｅ）（または１ｂ）を製造することができる。塩酸水溶液で洗浄する過程で使用される有機溶媒としては、水と混合されずに化合物１ａ（または１ｂ）を溶解することができる溶媒であればどれでも使用可能であり、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、塩化メチレン、エチルアセテート等が好ましい。
【００２８】
以下、本発明を、実施例を利用してさらに詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明は下記実施例によって限定されない。
【００２９】
【００３０】
［実施例］
【００３１】
実施例１：（Ｓ）‐２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸（Ｓ）・（−）‐１‐フェネチルアミンの塩（化合物４ａ）の製造
【００３２】
公知の方法［Ｍ．Ｎｏｊｉ， Ｍ．Ｎａｋａｊｉｍａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｋｏｇａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５（１９９４），ｐ．７９８３‐７９８４．］を応用および改善して製造された化合物であるラセミック２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸（化合物１）（３０．０ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）を、３３０ｍＬのＭＩＢＫ／アセトニトリル（１０／１，ｖ／ｖ）に溶解してから（Ｓ）（−）‐１‐フェネチルアミン（化合物３ａ）（５．５０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。その後、化合物３ａ（２．７５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、２時間攪拌した。その後、化合物３ａ（２．７５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、３時間攪拌した。その後、析出された固体を濾過して表題の化合物４ａ １６．５ｇ（３６．５ｍｍｏｌ，９６．６％ｅｅ）を、８０．４％の収率で得た。
【００３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９３〜７．８３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４０〜７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２３〜７．１２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）．
【００３４】
ＨＰＬＣ分析条件（光学純度）；分析機器―ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｅｒｉｅｓ）；カラム―Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ‐ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，Ｄａｉｃｅｌ）、温度（４０℃）；溶媒―４０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）（４／６，ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ（または２３０ｎｍ）。
【００３５】
濾過液は、下記実施例２において、（Ｒ）‐２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル３‐カルボン酸（Ｒ）（＋）‐１‐フェネチルアミンの塩（化合物５ａ）の製造に使用した。
【００３６】
【００３７】
実施例２：（Ｒ）‐２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸・（Ｒ）（＋）‐１‐フェネチルアミンの塩（化合物５ａ）の製造
【００３８】
上記実施例１の濾過液に、６％ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加して３０分間攪拌した後、有機層を分離し、３％ＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を使用して順次的に洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、濾過した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、（Ｒ）（＋）‐１‐フェネチルアミン（化合物３ｂ）（４．４０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。その後、化合物３ｂ（２．２０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、３時間攪拌した。その後、析出した固体を濾過して、（Ｒ）‐２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸・（Ｒ）（＋）‐１‐フェネチルアミンの塩（化合物５ａ）１５．５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ、９５．５％ｅｅ）を７５．６％の収率で得た。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９３〜７．８３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４０〜７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２３〜７．１２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）．
【００４０】
【００４１】
実施例３：（Ｓ）‐２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸（化合物１ａ）の製造
【００４２】
ＭＴＢＥ（メチルｔ‐ブチルエーテル）（１２０ｍＬ）に、化合物４ａ（１５．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、９６．６％ｅｅ）を添加し、攪拌しながら６％塩酸水溶液（６０ｍＬ）を添加した。常温で１時間攪拌し、層分離した後、有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（６０ｍＬ）を入れ、１時間攪拌した。析出した固体を濾過して除去した。濾液を水（１２０ｍＬ）にゆっくりと添加した。析出される固体を濾過し、８０℃で乾燥して、表題の化合物１ａ（１０．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、９９．１％ｅｅ）を９３％の収率で得た。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．７２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８〜８．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３７〜７．２８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２６〜７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９９〜６．９１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
【００４４】
【００４５】
実施例４：（Ｒ）‐２，２´‐ジヒドロキシ‐１，１´‐ビナフチル‐３‐カルボン酸（化合物１ｂ）の製造
【００４６】
化合物５ａ（１５．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、９５．５％ｅｅ）を使用して、実施例３と同一の方法で、表題の化合物１ｂ（１０．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、９９．０％ｅｅ）を９１％の収率で得た。
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．２７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．７０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８〜８．０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３５〜７．３０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２６〜７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９８〜６．９１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
特許請求の範囲
［発明１］
ラセミック２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を１−フェネチルアミンと反応させて光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体に光学分割する方法。
［発明２］
ラセミック２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を有機溶媒下で（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンと反応させて、（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンの塩を得るステップを含むことを特徴とする発明１に記載の光学分割する方法。
［発明３］
ラセミック２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を有機溶媒下で（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンと反応させて（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンの塩を得るステップを含むことを特徴とする発明１に記載の光学分割する方法。
［発明４］
（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンの塩から光学的に純粋な（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を製造するステップを含むことを特徴とする発明項１に記載の光学分割する方法。
［発明５］
（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンの塩から光学的に純粋な（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を製造するステップをさらに含むことを特徴とする発明２に記載の光学分割する方法。
［発明６］
（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンの塩から光学的に純粋な（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を製造するステップを含むことを特徴とする発明１に記載の光学分割する方法。
［発明７］
（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンの塩から光学的に純粋な（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を製造するステップをさらに含むことを特徴とする発明３に記載の光学分割する方法。
［発明８］
発明１〜７のいずれか一に記載の方法により光学分割された２，２´−ジヒドロキ
シ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の光学異性体。
［発明Ａ１］
光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体を製造する方法であって、ラセミック２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸を１−フェネチルアミンと反応させて光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体に光学分割する方法を含む、方法。
［発明Ａ２］
前記１−フェネチルアミンとして（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンが使用され、前記反応が有機溶媒下で行われて（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンの塩が得られる、発明Ａ１に記載の方法。
［発明Ａ３］
前記１−フェネチルアミンとして（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンが使用され、前記反応が有機溶媒下で行われて（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンの塩が得られる、発明Ａ１に記載の方法。
［発明Ａ４］
製造される光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体が（Ｓ）体であり、それを（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンの塩から製造するステップを含む、発明Ａ１に記載の方法。
［発明Ａ５］
製造される光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体が（Ｓ）体であり、それを前記得られた（Ｓ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｓ）（−）−１−フェネチルアミンの塩から製造するステップを含む、発明Ａ２に記載の方法。
［発明Ａ６］
製造される光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体が（Ｒ）体であり、それを（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンの塩から製造するステップを含む、発明Ａ１に記載の方法。
［発明Ａ７］
製造される光学的に純粋な２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸の異性体が（Ｒ）体であり、それを（Ｒ）−２，２´−ジヒドロキシ−１，１´−ビナフチル−３−カルボン酸と（Ｒ）（＋）−１−フェネチルアミンの塩から製造するステップを含む、発明Ａ３に記載の方法。