(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における高尿酸血症を治療するための医薬の製造における、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の使用であって、前記患者はさらに少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患しており、
患者が、前記少なくとも１つの第２の疾患状態を治療するためにテオフィリンの同時投与も受けており、並びに
さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の患者への投与が、患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９０％〜１１０％の範囲の量で投与されており、
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、前記使用。
【請求項２】
第２の疾患状態が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者が、少なくとも１つの第３の疾患状態にさらに罹患しており、第３の疾患が、痛風、高血圧症、慢性安定狭心症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリン投与量が、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９５％〜１０５％の範囲である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリン投与量が、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９９％〜１０１％の範囲である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤と同時に、またはキサンチン酸化還元酵素阻害剤による治療の開始後に、テオフィリンによる治療を開始する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による治療の開始前に、テオフィリンを予め投与されている、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
少なくとも１つの第１の疾患状態に罹患している患者を治療するための医薬の製造における、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の使用であって、前記患者はさらに少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患しており、
患者が、前記少なくとも１つの第２の疾患状態を治療するためにテオフィリンの同時投与も受けており、並びに
さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の患者への投与が、患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９０％〜１１０％の範囲の量で投与されており、
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、前記使用。
【請求項９】
第１の疾患状態が、痛風、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎障害、慢性腎疾患、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病性腎症、鬱血性心不全、またはこれらの組み合わせである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
第２の疾患状態が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
患者が、少なくとも１つの第３の疾患状態にさらに罹患しており、第３の疾患が、痛風、高血圧症、慢性安定狭心症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリン投与量が、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９５％〜１０５％の範囲である、請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリン投与量が、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９９％〜１０１％の範囲である、請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
患者における高尿酸血症を治療する医薬の製造における、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の使用であって、前記患者はさらに痛風および少なくとも１つの第３の疾患状態に罹患しており、
患者が、前記少なくとも１つの第３の疾患状態を治療するためにテオフィリンの同時投与も受けており、および
さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の患者への投与が、患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９０％〜１１０％の範囲の量で投与されており、
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬的に許容される塩である、前記使用。
【請求項１５】
第３の疾患状態が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
患者が、少なくとも１つの第４の疾患状態にさらに罹患しており、第４の疾患状態が、高血圧症、慢性安定狭心症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリン投与量が、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９５％〜１０５％の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリン投与量が、製造業者の推奨テオフィリン投与量の９９％〜１０１％の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
痛風および高尿酸血症および少なくとも１つの第３の疾患状態に罹患している患者が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤と同時に、またはキサンチン酸化還元酵素阻害剤による治療の開始後に、テオフィリンによる治療を開始する、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
痛風および高尿酸血症および少なくとも１つの第３の疾患状態に罹患している患者が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による治療の開始前に、テオフィリンを予め投与されている、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本願は、２０１０年９月１０日に出願された米国仮出願番号６１／３８１，４８２の優先権を主張するものであり、この内容は、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、テオフィリンによる処置も必要とする患者における高尿酸血症を処置するための新規な方法に関する。具体的には、本発明は、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤と共にテオフィリンを投与する方法であって、キサンチン酸化還元酵素阻害剤がテオフィリンの血漿濃度の変化を引き起こさない方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
相当な数の患者が、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸および新生児徐脈などの呼吸器系の疾患を患っている。呼吸器疾患の主な処置の１つは、テオフィリンの使用である。
【０００４】
テオフィリンは、気管支喘息の症状を処置するための薬剤としてよく使用される有用な医薬品である。有効な血中濃度は、約１０から２０μｇ／ｍｌの範囲であることが、当技術分野において公知である。しかしながら、テオフィリンの血中濃度が２０μｇ／ｍｌを超えると、心臓血管系および中枢神経系に関して、深刻な副作用が現れる場合がある。さらに、個体間で血中レベルに大きな差がある。様々な病状（例えば、心不全、肝疾患および腎疾患など）、年齢差、喫煙なども、大きな影響がある。加えて、テオフィリンは、成人では約６時間の短い生物学的半減期を有する。有効な血中レベルを維持するためには、１日４回の投与が必要と考えられている。しかしながら、このような頻繁な投与は、患者にとって煩わしく、患者のコンプライアンスを低下させ、疾患状態が悪化する原因となる。特に、気管支喘息の発作は、夜明けに起こることが多い。就寝する直前にテオフィリンを摂取することにより、このような発作を十分に防ぐことは不可能であり、従って、夜明け近くに再摂取する必要がある。従って、これまで、持続放出型テオフィリン製剤を開発する持続的な努力がなされている。幾つかの製剤が、市場で既に入手可能である。
【０００５】
相当な数の患者を侵す別の疾患は、痛風である。痛風は、アメリカ合衆国（ＵＳＡ）で３００万から５００万人の人間を侵し、この発生率および有病率が増加している。痛風は、急性関節炎、慢性痛風性関節症、結節および尿酸尿石症の炎症を特徴とする深刻な健康状態であり、心臓血管疾患、慢性腎疾患およびメタボリックシンドロームなどの広範囲の併存疾患に関連している。関節レベルにおいて、痛風炎症は、骨増殖反応を伴う急性単関節炎関節症の過程（これは、あらゆる関節を侵すことができ、この後、慢性多発性関節炎へと発展し得る。）として最も特徴付けられている。痛風の発病は、ほとんどは下肢で起こる傾向があり、時間と共にさらなる関節が巻き込まれ得る。
【０００６】
痛風の原因となる代謝異常は高尿酸血症であり、これは、血清尿酸（ｓＵＡ）レベルが６．８ｍ／ｄＬ以上に上昇することと定義される状態である。尿酸代謝の障害が原因で、過飽和体液から尿酸結晶が形成され、関節、結節および実質器官に堆積すると、高尿酸血症は、痛風へと発展する。尿酸は、プリン代謝の最終生成物であり、ヒポキサンチン→キサンチン→尿酸のカスケードにおいて生成される。
【０００７】
尿酸低下療法（ＵＬＴ）は、痛風を有する被験者における高尿酸血症を処置するのに使用される。ＵＬＴの目標は、ｓＵＡを６．０ｍｇ／ｄＬ以下（即ち、細胞外液が尿酸一ナトリウムで飽和される濃度未満）に減少させることである。ＵＬＴを使用してｓＵＡレベルを６．０ｍｇ／ｄＬ未満に減少させ、これを維持することは、最終的には、痛風炎症の頻度を軽減し、結節のサイズおよび数を減少させ、生活の質を向上させることによって、痛風の臨床症状を改善する。痛風の処置に使用され得る代わりの方法の１つは、アロプリノールなどのキサンチン酸化酵素阻害剤の投与である。一般的には、アロプリノールは、痛風の主な処置の１つと考えられており、痛風の処置として広く利用されるまでになっている。
【０００８】
しかしながら、臨床医には、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸および新生児徐脈などの呼吸器疾患にも罹患している高尿酸血症患者の処置選択肢が少ない。これらの呼吸器疾患の主な処置の１つは、気管支拡張薬であるテオフィリンの投与である。テオフィリンは、本明細書において記載される呼吸器疾患の処置を提供するが、治療域のテオフィリン血中濃度は非常に狭く、約１０から約２０μｇ／ｍｌの範囲であると考えられる。このため、テオフィリン投与が１０μｇ／ｍｌの最低血中濃度を提供しない場合、呼吸状態の顕著な軽減が患者に提供されず、２０μｇ／ｍｌ超の血中濃度では、患者は、腹痛、頭痛、筋痙攣、震え、頻脈および発作などの悪影響を受けやすくなる可能性がある。従って、臨床医は、テオフィリン処置を必要とする患者の処置選択肢を決定するのに注意しなければならず、テオフィリン血中濃度を増加または減少させ得る薬物相互作用の可能性を厳密に監視しなければならない。
【０００９】
さらに、アロプリノールの投与は、テオフィリンの代謝と相互作用し、テオフィリンが徐々に代謝されるのを引き起こし、血中濃度の増加をもたらすことが、当技術分野において公知である。当技術分野において考察されているように、アロプリノールおよびテオフィリンを同時投与した患者におけるテオフィリンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、最大２７％増加し、半減期は約２５％増加し、テオフィリンのクリアランスは２１％減少し得ることが報告されている（Ｍａｎｆｒｅｄｉ  ＢＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９８１；２９（２），ｐｐ．２２４−２２９）。従って、臨床医は、テオフィリン濃度の増加に起因し得る望ましくない悪影響を回避しつつ、両疾患状態の治療用量を確立することを期待して、テオフィリン用量および／またはアロプリノール用量を修正することを求められている。
【００１０】
従って、これらの検討事項の観点から、当技術分野において、呼吸器障害にも罹患している高尿酸血症患者の処置選択肢であって、臨床医が、有害な薬物相互作用の調整をせずに、通常用量のテオフィリンを投与できる処置選択肢を開発する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍａｎｆｒｅｄｉ  ＢＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９８１；２９（２），ｐｐ．２２４−２２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本開示は、テオフィリンによる処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置するための方法を対象とする。本発明の方法は、テオフィリンの投与およびキサンチン酸化酵素阻害剤との併用療法に通常伴う薬物相互作用を回避する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、本開示は、高尿酸血症の処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第２の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受けており、さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与されている、方法を提供する。
【００１４】
第２の疾患状態としては、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。本実施形態の方法において記載されるように、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられ得る。
【００１５】
また、本実施形態の方法は、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９５％から約１０５％および約９９％から約１０１％の範囲のテオフィリン用量を含み得る。本発明の方法は、痛風、高血圧症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせなどの第３の疾患状態に罹患している患者も含み得る。さらに、本実施形態の方法は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による処置の前にテオフィリン処置を予め受けた患者における高尿酸血症の処置を含む。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、高尿酸血症の処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第２の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受けることになるものであり、さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらすことにならないものであり；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与されることになるものである、方法を提供する。
【００１７】
第２の疾患状態としては、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。本実施形態の方法において記載されるように、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられ得る。
【００１８】
また、本実施形態の方法は、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９５％から約１０５％および約９９％から約１０１％の範囲のテオフィリン用量を含み得る。本発明の方法は、痛風、高血圧症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせなどの第３の疾患状態に罹患している患者も含み得る。さらに、本実施形態の方法は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による処置の前にテオフィリン処置を予め受けておらず、両薬物による処置を同時に開始される患者における高尿酸血症の処置を含む。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本開示は、痛風に罹患しており、この処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、痛風および高尿酸血症および少なくとも１つの第３の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第３の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受けており、さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与されている、方法を提供する。
【００２０】
第３の疾患状態としては、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。本実施形態の方法において記載されるように、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられ得る。
【００２１】
また、本実施形態の方法は、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９５％から約１０５％および約９９％から約１０１％の範囲のテオフィリン用量を含み得る。本発明の方法は、高血圧症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせなどの第４の疾患状態に罹患している患者も含み得る。さらに、本実施形態の方法は、痛風に罹患しており、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による処置の前にテオフィリン処置を予め受けた患者における高尿酸血症の処置を含む。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、痛風に罹患しており、この処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、痛風および高尿酸血症および少なくとも１つの第３の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第３の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受けることになるものであり、さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらすことにならないものであり；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与されることになるものである、方法を提供する。
【００２３】
第３の疾患状態としては、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。本実施形態の方法において記載されるように、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられ得る。
【００２４】
また、本実施形態の方法は、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９５％から約１０５％および約９９％から約１０１％の範囲のテオフィリン用量を含み得る。本発明の方法は、高血圧症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせなどの第４の疾患状態に罹患している患者も含み得る。さらに、本実施形態の方法は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による処置の前にテオフィリン処置を予め受けておらず、両薬物による処置を同時に開始する患者における高尿酸血症の処置を含む。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本開示は、この処置を必要とする患者を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、少なくとも１つの第１の疾患状態および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第２の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受けており、さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与されている、方法を提供する。
【００２６】
第１の疾患状態としては、痛風、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎障害、慢性腎疾患、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病性腎症、鬱血性心不全、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００２７】
第２の疾患状態としては、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。本実施形態の方法において記載されるように、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられ得る。
【００２８】
また、本実施形態の方法は、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９５％から約１０５％および約９９％から約１０１％の範囲のテオフィリン用量を含み得る。本発明の方法は、痛風、高血圧症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせなどの第３の疾患状態に罹患している患者も含み得る。さらに、本実施形態の方法は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤による処置の前にテオフィリン処置を予め受けた患者における第１の疾患状態の処置を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１に記載されるように、経口用量のテオフィリン４００ｍｇを、８０ｍｇの２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」としても公知である。）またはマッチングプラセボと同時投与した後の平均テオフィリン血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
Ｉ．定義
本セクションにおいて使用されるセクションの見出しおよび本明細書における開示全体は、限定的なものであることを意図しない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、この文脈が明瞭に別様に指図していない限り、複数の指示対象を含む。本明細書における数値範囲の列挙については、同じ精度で、これらの間のそれぞれの介在数が明確に意図される。例えば、範囲６から９については、６および９に加えて数７および８が意図されおよび範囲６．０から７．０については、数６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０が明確に意図される。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、「およそ」という用語と同義で使用される。説明すると、「約」という用語の使用は挙げられている値の若干外側の値、即ち±１０％を示すものである。従ってこのような用量は、「約」および「およそ」という用語を使う特許請求の範囲によって包含される。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、台形法則を用いて計算される、活性薬剤の血漿濃度時間曲線下の面積を指す。「ＡＵＣｔ」という用語は、台形法則を用いて計算される単位ｎｇ・時間／ｍＬで投与後０から１２０時間の血漿濃度時間曲線下の面積を意味する。「ＡＵＣ∞」という用語は、０から無限時間の血漿濃度時間曲線下の面積を意味する。ＡＵＣ∞はＡＵＣｔ＋ＬＭＴ／（−β）として計算され、「ＬＭＴ」は、最終測定可能血漿濃度であり、βは最終相排出速度定数である。本明細書において別段の断りがない限り、ＡＵＣについての報告値はＡＵＣの中央値である。ＡＵＣの「中央値」は、平均ＡＵＣ±標準偏差である。
【００３４】
「投与する」、「投与している」、「投与された」または「投与」という用語は、被験者または患者に対して薬物（キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬的に許容される塩など）を提供する任意の方法を指す。投与経路は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。このような手段としては、経口、口腔、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、吸入などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「活性薬剤」という用語は、（１）キサンチン酸化還元酵素阻害剤もしくはこの医薬的に許容される塩または（２）キサンチン酸化酵素阻害剤もしくはこの医薬的に許容される塩を指す。「活性薬剤」および「薬物」という用語は、本明細書において互換的に用いられる。本開示の製剤を製造するのに用いられる活性薬剤の固体形態は重要ではない。例えば、本開示の放出調節製剤を製造するのに用いられる活性薬剤は、非晶質または結晶性であることができる。最終製剤は、少なくとも検出できる量の結晶性活性薬剤を含む。活性薬剤の結晶性は、粉末Ｘ線回折分析、示差走査熱量測定または当技術分野において公知の任意の他の技術を用いて検出することができる。
【００３６】
「Ｃｍａｘ」という用語は、本開示の製剤の摂取によって形成されるキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの塩の最大血漿濃度を指す。本明細書において別段の断りがない限り、Ｃｍａｘについての報告値はＣｍａｘの中央値である。Ｃｍａｘの「中央値」は、平均Ｃｍａｘ±標準偏差である。
【００３７】
「製剤」という用語は、特定の所定量（即ち、用量）のある活性薬剤を含むように設計された任意の固形物、半固体または液体組成物を指す。適切な製剤は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所もしくは粘膜送達用のものを含む医薬的な薬物送達システムまたは皮下移植もしくは他の移植薬物送達システムなどであり得る。一態様において、本開示の製剤は、固体であると考えられるが、これらは、液体または半固体成分を含み得る。別の態様において、製剤は、活性薬剤を被験者の消化管に送達するための経口投与システムである。本開示の製剤は、活性薬剤の放出調節を示す。
【００３８】
「有効量」または「治療有効量」の活性薬剤は、無毒性であるが所望の効果を提供するのに十分な量の活性薬剤を意味する。「有効」な活性薬剤の量は、被験者ごとに変わるものであって、個人の年齢および全身の状態、特定の単一または複数の活性薬剤などによって決まる。従って、正確な「有効量」を具体的に記載することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、個々の場合での適切な「有効量」は、通常の実験を用いて当業者が決定することが可能である。例えば、単回投与または分割投与で患者に投与されるキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の１日の治療有効量または予防有効量は、約０．０１から約７５０ミリグラム／体重キログラム／日（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の範囲である。より具体的には、患者は、１日１回約５．０ｍｇから約３００ｍｇ、１日１回約２０ｍｇから約２４０ｍｇおよび１日１回約４０ｍｇから約１２０ｍｇのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を投与され得る。当然のことながら、当業者であれば、所望の結果を達成するためには、他の投与量レジメン（例えば、持続放出製剤、放出制御製剤または放出調節製剤などを利用して、１日２回以上投与する。）も利用され得ることを理解するであろう。
【００３９】
「医薬的に許容される賦形剤」または「医薬的に許容される添加剤」と言う場合などでの「医薬的に許容される」は、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない材料（即ち、材料は、いかなる望ましくない生物学的効果も引き起こさずに、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。）を意味する。
【００４０】
「被験者」という用語は、動物を指す。一態様において、動物は、ヒトもしくは非ヒトなどの哺乳動物である。患者および被験者という用語は、本明細書において互換的に用いることができる。
【００４１】
「処置する」および「処置」という用語は、症候の重篤度および／または頻度の低減、症候および／または根本原因の排除、症候および／またはこれらの根本原因の発症の防止ならびに損傷の改善または修復を指す。従って、例えば患者を「処置する」ことは、感受性のある個体において特定の障害または生理的有害事象を防止することならびに障害または疾患を阻害するまたはこの退行を引き起こすことによって、臨床的に症候を示す個体を処置することを含む。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「キサンチン酸化還元酵素」という用語は、少なくとも１つの形態のキサンチンオキシドレダクターゼ酵素（つまり、キサンチン酸化酵素および／またはキサンチン脱水素酵素）を指す。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」という語句は、（１）次に限定されるものではないが、キサンチン酸化酵素などのキサンチン酸化還元酵素の阻害剤であり、（２）化学的にこの構造内にプリン環を含有しない（即ち、「非プリン」類似体である。）、任意の化合物を指す。本明細書で定義されるように、「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」という語句は、以下の式Ｉおよび式ＩＩに記載の例示的な化合物の代謝物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグなどの、このような化合物の代謝物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグも含む。キサンチン酸化還元酵素阻害剤の例としては、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸および以下の式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
式Ｉの化合物：
【００４５】
【化１】
0005978216.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素または以下に示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤであり、
【００４６】
【化２】
0005978216.tif 000003
Ｔは、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤを先に示した芳香環にＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４において連結するかまたは結合させ、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−サルフェートであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−サルフェートであり、
Ｒ９は、非置換のピリジル基または置換ピリジル基であり、
Ｒ１０は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換されている低級アルキル基であり、各場合において、Ｒ１０は、先に示す式Ｉの１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合している。］。
【００４７】
式ＩＩの化合物：
【００４８】
【化３】
0005978216.tif 000004
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のフェニルであり（この式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキルなどで置換されているフェニルを指す。例としては、ｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。）またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している炭素原子と一緒に４−８員の炭素環を一緒になって形成することができ、
Ｒ１３は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換のフェニル（この式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキルなどで置換されているフェニルを指す。例としては、ｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。）、−−ＯＲ１６および−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７’からなる群から選択される１個または２個の基であり、Ｒ１６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはこのエステル、ヒドロキシエチルもしくはこのエーテルまたはアリルであり、Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立に、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または医薬的に活性なエステル形成基であり、
Ａは、１個から５個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基であり、
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換されている窒素であり、
Ｚは、酸素、窒素または置換されている窒素であり、
点線は、単結合、二重結合または２個の単結合のいずれかを指す（例えば、Ｂがエチレンジチオである場合、環構造内に示した点線は、２個の単結合であり得る。）］。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「低級アルキル」基という用語は、次に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプタルなどを含むＣ１−Ｃ７アルキル基を指す。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「低級アルコキシ」という用語は、次に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどを含む、低級アルキル基と酸素原子との結合によって形成された基を指す。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「低級アルキルチオ基」という用語は、低級アルキルと硫黄原子との結合によって形成された基を指す。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「置換ピリジル」という用語は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で置換され得るピリジル基を指す。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「４−８員の炭素環」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを指す。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「医薬的に活性なエステル形成基」という語句は、エステル結合を介してカルボキシル基と結合する基を指す。このようなエステル形成基は、医薬的に活性な物質、特にプロドラッグの調製に一般に使用されているカルボキシ保護基から選択することができる。本開示の目的では、前記基は、Ｒ１５が水素である式ＩＩを有する化合物と、エステル結合を介して結合することができるものから選択されるべきである。得られたエステルは、式ＩＩを有する前記化合物の対応する非エステル化形態の消化管における安定性、可溶性および吸収性を増大し、この有効な血中レベルを長引かせるのにも有効である。加えて、エステル結合は、体液のｐＨにおいてまたはインビボでの酵素作用によって容易に開裂して、式ＩＩを有する生物学的に活性な形態の化合物を提供することができる。好ましい医薬的に活性なエステル形成基としては、１−（酸素置換）−Ｃ２からＣ１５のアルキル基、例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなどの直鎖、分岐、環状または部分的に環状のアルカノイルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなどのＣ３からＣ１５のアルコキシカルボニルオキシアルキル基、メトキシメチル、メトキシエチルなどのＣ２からＣ８のアルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどのＣ４からＣ８の２−オキサシクロアルキル、Ｃ８からＣ１２の置換アラルキル、例えばフェナシル、フタリジルなど、Ｃ６からＣ１２のアリール、例えばフェニルキシリル、インダニルなど、Ｃ２からＣ１２のアルケニル、例えばアリル、（２−オキソ−１，３−ジオキソリル）メチルなどおよび［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
式ＩＩのＲ１６において、「カルボキシメチルのエステル」という語句に使用される「エステル」という用語は、メチルまたはエチルエステルなどの低級アルキルエステルを指し、「ヒドロキシエチルのエーテル」という語句に使用される「エーテル」という用語は、ベンジルなどの脂肪族または芳香族アルキル基による、ヒドロキシエチル基におけるヒドロキシル基の水素原子の置換によって形成されるエーテルを意味する。
【００５７】
カルボキシ保護基は、様々な方法で置換することができる。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびカルボキシ基が挙げられる。
【００５８】
本明細書において使用される場合、先の式ＩＩのＡの定義における「直鎖または分岐の炭化水素基」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレンまたはイソプロピレンを指す。
【００５９】
本明細書において使用される場合、先の式ＩＩのＹおよびＺの定義における「置換窒素」の置換基は、水素、低級アルキルまたはアシルである。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「フェニル置換低級アルキル」という用語は、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルなどのフェニルで置換されている低級アルキル基を指す。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、インビボで医薬的に活性な化合物になる、先に記載の式Ｉおよび式ＩＩに示した化合物の誘導体を指す。カルボン酸のエステルは、本開示の製剤において使用することができるプロドラッグの一例である。メチルエステルプロドラッグは、先に記載の式を有する化合物と酸または塩基エステル化触媒（例えば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）との、メタノールなどの媒体中での反応によって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを使用して同様のやり方で調製される。
【００６２】
先の式Ｉを有する化合物の例は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」としても公知である。）、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）または３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールである。
【００６３】
先の式Ｉを有する好ましい化合物は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸である。これらの好ましい化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与する以下の酵素、グアニン脱アミノ酵素、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン−５−一リン酸塩脱カルボキシラーゼのいずれかの活性に対して、被験者において治療有効量では効果を持たないことも見出されている（即ち、プリンおよびピリミジン代謝に関与するこれらの酵素のいずれにも「選択的」ではないことを意味する。）。先に記載の酵素のそれぞれについて活性を決定するためのアッセイは、Ｙａｓｕｈｉｒｏ  Ｔａｋａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７６：１８３５−１８４７（２００５）に記載されている。これらの好ましい化合物は、該文献においてキサンチン酸化酵素の非プリン性選択的阻害剤（ＮＰ／ＳＩＸＯ）とも呼ばれている。
【００６４】
先の式ＩＩを有する化合物の例は、米国特許第５，２６８，３８６号明細書および欧州特許出願公開第０４１５５６６号明細書に記載されており、この全体が本明細書に組み込まれる。
【００６５】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）を除き、本開示の方法で使用するための式ＩおよびＩＩのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の製造方法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，２６８，３８６号明細書，同第５，６１４，５２０号，同第６，２２５，４７４号，同第７，０７４，８１６号および欧州特許出願公開第０４１５５６６号明細書ならびに刊行物であるＩｓｈｉｂｕｃｈｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：８７９−８８２（２００１）に記載されており、これらは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。他のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、キサンチン酸化還元酵素およびキサンチンを使用して、このような候補化合物がキサンチンの尿酸への変換を阻害するかどうかを決定するためのアッセイにおいて見出すことができる。このようなアッセイは、当技術分野で周知である。
【００６６】
ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、大塚製薬株式会社（日本、東京）から入手可能であり、以下の刊行物に記載されている。Ｕｅｍａｔｓｕ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｘａｎｔｈｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＯＦ−４２７２，ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７０：４５３−４５９（Ａｕｇｕｓｔ  １９９４），Ｓａｔｏ，Ｓ．，Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｘａｎｔｈｉｎｅ  Ｄｅｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＯＦ−４２７２）。Ｉｎ  Ｐｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｍａｎ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ，Ｐａｒｔ  Ａ，ｅｄ．Ｂｙ  Ｐ．Ａ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ，ｐｐ．１３５−１３８，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、当技術分野で公知の通常技術を使用して製造することができる。
【００６７】
ＩＩ．処置方法
本開示は、高尿酸血症の処置に合わせてテオフィリン用量を調整する必要なしに、テオフィリンによる処置も必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法に関する。具体的には、一態様において、本開示は、高尿酸血症の処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第２の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受けており、さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与される、方法を提供する。より具体的には、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンは、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９１％から約１０９％、約９１％から約１０８％、約９１％から約１０７％、約９１％から約１０６％、約９１％から約１０５％、約９１％から約１０４％、約９１％から約１０３％、約９１％から約１０２％、約９１％から約１０１％、約９２％から約１０９％、約９２％から約１０８％、約９２％から約１０７％、約９２％から約１０６％、約９２％から約１０５％、約９２％から約１０４％、約９２％から約１０３％、約９２％から約１０２％、約９２％から約１０１％、約９３％から約１０９％、約９３％から約１０８％、約９３％から約１０７％、約９３％から約１０６％、約９３％から約１０５％、約９３％から約１０４％、約９３％から約１０３％、約９３％から約１０２％、約９３％から約１０１％、約９４％から約１０９％、約９４％から約１０８％、約９４％から約１０７％、約９４％から約１０６％、約９４％から約１０５％、約９４％から約１０４％、約９４％から約１０３％、約９４％から約１０２％、約９４％から約１０１％、約９５％から約１０９％、約９５％から約１０８％、約９５％から約１０７％、約９５％から約１０６％、約９５％から約１０５％、約９５％から約１０４％、約９５％から約１０３％、約９５％から約１０２％、約９５％から約１０１％、約９６％から約１０９％、約９６％から約１０８％、約９６％から約１０７％、約９６％から約１０６％、約９６％から約１０５％、約９６％から約１０４％、約９６％から約１０３％、約９６％から約１０２％、約９６％から約１０１％、約９７％から約１０９％、約９７％から約１０８％、約９７％から約１０７％、約９７％から約１０６％、約９７％から約１０５％、約９７％から約１０４％、約９７％から約１０３％、約９７％から約１０２％、約９７％から約１０１％、約９８％から約１０９％、約９８％から約１０８％、約９８％から約１０７％、約９８％から約１０６％、約９８％から約１０５％、約９８％から約１０４％、約９８％から約１０３％、約９８％から約１０２％、約９８％から約１０１％、約９９％から約１０９％、約９９％から約１０８％、約９９％から約１０７％、約９９％から約１０６％、約９９％から約１０５％、約９９％から約１０４％、約９９％から約１０３％、約９９％から約１０２％または約９９％から約１０１％の範囲の量で投与され得る。
【００６８】
別の態様において、本開示は、高尿酸血症の処置を必要とする患者における高尿酸血症を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤を、高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患している患者に投与するステップを含み、前記被験者が、少なくとも１つの第２の疾患状態を処置するためのテオフィリンの同時投与も受け、（「も受ける予定である」は、例えば、キサンチン酸化還元酵素阻害剤と同時にまたはキサンチン酸化還元酵素阻害剤による処置の開始後に、を意味する。）さらに、（ｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の前記患者への投与が、前記患者へのテオフィリン毒性をもたらさず；および（ｉｉ）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンが、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与される、方法を提供する。より具体的には、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンは、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９１％から約１０９％、約９１％から約１０８％、約９１％から約１０７％、約９１％から約１０６％、約９１％から約１０５％、約９１％から約１０４％、約９１％から約１０３％、約９１％から約１０２％、約９１％から約１０１％、約９２％から約１０９％、約９２％から約１０８％、約９２％から約１０７％、約９２％から約１０６％、約９２％から約１０５％、約９２％から約１０４％、約９２％から約１０３％、約９２％から約１０２％、約９２％から約１０１％、約９３％から約１０９％、約９３％から約１０８％、約９３％から約１０７％、約９３％から約１０６％、約９３％から約１０５％、約９３％から約１０４％、約９３％から約１０３％、約９３％から約１０２％、約９３％から約１０１％、約９４％から約１０９％、約９４％から約１０８％、約９４％から約１０７％、約９４％から約１０６％、約９４％から約１０５％、約９４％から約１０４％、約９４％から約１０３％、約９４％から約１０２％、約９４％から約１０１％、約９５％から約１０９％、約９５％から約１０８％、約９５％から約１０７％、約９５％から約１０６％、約９５％から約１０５％、約９５％から約１０４％、約９５％から約１０３％、約９５％から約１０２％、約９５％から約１０１％、約９６％から約１０９％、約９６％から約１０８％、約９６％から約１０７％、約９６％から約１０６％、約９６％から約１０５％、約９６％から約１０４％、約９６％から約１０３％、約９６％から約１０２％、約９６％から約１０１％、約９７％から約１０９％、約９７％から約１０８％、約９７％から約１０７％、約９７％から約１０６％、約９７％から約１０５％、約９７％から約１０４％、約９７％から約１０３％、約９７％から約１０２％、約９７％から約１０１％、約９８％から約１０９％、約９８％から約１０８％、約９８％から約１０７％、約９８％から約１０６％、約９８％から約１０５％、約９８％から約１０４％、約９８％から約１０３％、約９８％から約１０２％、約９８％から約１０１％、約９９％から約１０９％、約９９％から約１０８％、約９９％から約１０７％、約９９％から約１０６％、約９９％から約１０５％、約９９％から約１０４％、約９９％から約１０３％、約９９％から約１０２％または約９９％から約１０１％の範囲の量で投与され得る。
【００６９】
本発明の方法は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤およびテオフィリンの同時投与を含む。キサンチン酸化還元酵素という用語は、前記の複数の治療化合物（これらは、この全体が本明細書に組み込まれる。）を含む。一般的には、キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、キサンチン酸化酵素（これは、プリン代謝に関与する酵素である。）の活性を阻害する化合物である。ヒトにおいて、キサンチン酸化酵素の阻害は、痛風および他の関連疾患などの第２の疾患状態につながる尿酸の産生を減少させる。キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、典型的には、２種類：プリン類似体および非プリン類似体の１つに分類される。本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、非プリン類似体が挙げられ、前述のように、この化学構造中にプリン環を持たない。一実施形態において、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」としても公知である。）、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）または３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、キサンチン酸化還元酵素阻害剤としては、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。さらなる実施形態において、キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸およびこの医薬的に許容される塩である。
【００７０】
「医薬的に許容される塩」という語句は、本明細書において使用される場合、患者への投与に安全および有効であり、化合物の治療特性に悪影響を与えない本発明の化合物の塩を意味する。医薬的に許容される塩としては、本発明の化合物中に存在する酸性または塩基性基の塩が挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の化合物は、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成し得る。適切な塩基性塩としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩の総説に関しては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（これは、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。）を参照のこと。
【００７１】
当業者であれば、本発明の方法に組み込まれるキサンチン酸化還元酵素阻害剤が、医薬的に許容される賦形剤も組み込み得ることも理解するであろう。本開示の製剤は、典型的には、医薬的に許容される賦形剤を含む。当業者に周知であるように、医薬的な賦形剤は、通常、製剤の物理的および化学的性質を変化させるために、固形製剤に組み込まれる。これは、製造工程を容易にし、製剤の性能を向上させるために行われる。一般的な賦形剤としては、希釈剤、充填剤、潤滑剤、結合剤、防腐剤、抗酸化剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「高尿酸血症」という用語は、女性および男性において、患者の血清尿酸（ｓＵＡ）レベルが、６．０ｍｇ／ｄＬ以上に上昇している疾患状態を意味する。遺伝的特徴、インスリン抵抗性、高血圧症、腎不全、肥満、ダイエット、利尿薬の使用およびアルコール飲料の消費などの多くの要因が高尿酸血症に寄与している。高尿酸血症の原因は、３つの機能的な種類に分類され得る：尿酸産生の増加、尿酸排出の減少および前記病因の両方を包含する混合型。産生増加の病因は、ダイエットにおける高レベルのプリンおよびプリン代謝の増加に起因する。排出減少の病因は、腎疾患、特定の薬物および尿酸と他の分子との間の排出の競合に起因する。混合型の原因としては、ダイエットおよび飢餓における高レベルのアルコールおよび／またはフルクトースが挙げられる。尿酸代謝の障害が原因で、過飽和体液から尿酸結晶が形成され、関節、結節および実質器官に堆積すると、高尿酸血症は、典型的には、痛風へと発展する。尿酸は、プリン代謝の最終生成物であり、ヒポキサンチン→キサンチン→尿酸のカスケードにおいて生成される。
【００７３】
高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患していることに加えて、本開示の方法に従って処置されている患者は、少なくとも１つの第３の（またはこれ以上の）さらなる疾患状態にも罹患していてもよい。第３のまたはこれ以上のさらなる疾患状態としては、痛風、高血圧症、慢性安定狭心症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。または、本発明の方法に従って処置されている患者は、痛風および高尿酸血症の両方に罹患していてもよい。このような場合、患者は、少なくとも１つの第３の疾患状態にも罹患し得る。少なくとも第３の疾患状態を処置するために、患者は、テオフィリンを同時投与されるかまたは同時投与される予定である。少なくとも１つの第３の疾患状態としては、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、患者は、少なくとも１つの第４の（またはこれ以上の）さらなる疾患状態にも罹患していてもよい。第４のまたはこれ以上のさらなる疾患状態としては、高血圧症、慢性安定狭心症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本開示の方法は、テオフィリン処置に適応されるかまたはテオフィリン処置を必要とする第２の疾患状態を有する患者を処置することを対象とする。テオフィリンは、気道狭窄に起因する呼吸器疾患の処置において使用されるメチルキサンチン化合物である。テオフィリンは、２つの主要なメカニズム（細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、ＰＫＡを活性化させ、ＴＮＦ−αを阻害し、ロイコトリエン合成を阻害し、炎症および先天性免疫を低下させる競合非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤；およびＡ１、Ａ２およびＡ３受容体にほぼ等しく拮抗する非選択的アデノシン受容体拮抗作用（これにより、この心臓効果の多くおよびこの抗喘息効果幾つかが説明される。）を含む。）によって、生理反応を引き出す。当業者であれば、本明細書において記載されるテオフィリン化合物が、この化学名１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン、このＣＡＳ番号５８−５５−９および少なくとも１つの有効医薬成分としてテオフィリンを包含する多数のブランド名のテオフィリン医薬製品によっても公知であることを理解するであろう。本方法のテオフィリン成分は、持続放出テオフィリン製剤、放出制御テオフィリン製剤および遅延放出テオフィリン製剤などの放出調節製剤に加えて、即放性製剤も包含する。テオフィリンの製剤としては、錠剤カプセル剤スプリンクルカプセル剤液剤（例えば、溶液および懸濁液）および静脈内製剤、筋肉内製剤、動脈内製剤、大脳内製剤、皮内製剤、髄腔内製剤および大脳内製剤および皮下製剤などの非経口製剤が挙げられ得る。
【００７５】
本開示の方法は、テオフィリンが、製造業者の推奨化合物用量に従って継続して投与されることを可能にする。本明細書において使用される場合、「製造業者の推奨用量」という語句は、テオフィリン製剤の添付文書において開示され、様々な医薬的処置参考文献において利用可能な用量を表す。本開示の方法は、すべての製剤に関する推奨用量を包含し、テオフィリン処置が有効であり得るすべての疾患状態に関して、すべての患者の処置を含む。例えば、経口テオフィリンの製造業者の推奨用量は、４から６ｍｇ／ｋｇであり得る。従って、本明細書において前述のように、本開示において、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与の非存在下において、テオフィリンは、製造業者の推奨テオフィリン投与量の約９０％から約１１０％の範囲の量で投与される。製造業者の推奨用量が４から６ｍｇ／ｋｇである場合、約９０％から約１１０％は、約３．６から約６．６ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００７６】
本開示の方法は、テオフィリンによる処置に適応されるかまたはテオフィリンで処置されている第２の疾患状態を有する患者における高尿酸血症を処置することを対象とする。第２の疾患状態としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性気道狭窄（ＣＡＬ）、慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、新生児無呼吸、新生児徐脈、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。高尿酸血症の処置を必要とする患者は、少なくとも１つのさらなる疾患状態に罹患し得ることも意図される。一般的には、少なくとも１つのさらなる疾患状態は、患者の高尿酸血症に続発し得るかまたは高尿酸血症と無関係の病因に由来し得る。少なくとも１つのさらなる疾患状態の例としては、痛風、高血圧症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本開示の方法は、血清レベルおよびテオフィリンに悪影響を与えずにおよびこの結果として、高尿酸血症の処置に起因する典型的な用量調整を回避して、特定のキサンチン酸化還元酵素阻害剤をテオフィリンと同時投与し得るという驚くべき知見に基づいている。テオフィリンは、シトクロムＰ−４５０（以下、「ＣＹＰ４５０」）によって、１−メチルキサンチン、３−メチルキサンチンおよび１，３−メチル尿酸に代謝される。さらに、１−メチルキサンチンの１−メチル尿酸への代謝は、キサンチン酸化酵素によって媒介される。本明細書において記載されるキサンチン酸化還元酵素阻害剤は、テオフィリンの代謝に関与するＣＹＰ４５０に対していかなる阻害効果も有さないと期待される；しかしながら、キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、キサンチン酸化酵素の非プリン選択的阻害剤であるので、一般的には、この化合物は、テオフィリンのキサンチン酸化酵素媒介性代謝に影響を与え、テオフィリンのクリアランスを減少させ、テオフィリン血清レベルの増加をもたらすことが予想される。前述のように、テオフィリンは治療域が狭く、この化合物の血清レベルが少し増加しても、患者にとって深刻な悪影響をもたらし得る。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、本明細書において記載されるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与が、テオフィリン血清レベルに悪影響を与えないことおよびテオフィリン処置投与量の調整が必要とされないことを見出した。キサンチン酸化還元酵素阻害剤およびテオフィリンの同時投与の薬物動態パラメーターに関するさらなる詳細は、実施例に記載される。
【００７８】
本発明を見出す以前、キサンチン酸化還元酵素阻害剤フェブキソスタットを使用する過去の試験において、テオフィリンを含む特定の薬剤との併用療法を受けている被験者は、特定の禁止薬剤の服用を一定期間中止した場合のみ、試験に参加できた。例えば、以下の表１に示されるように、フェブキソスタット試験Ｆ−ＧＴ０６−ｌ５３では、具体的には、テオフィリンを服用している被験者は、１日目の無作為化来院の少なくとも３０日前に、テオフィリンの服用を中止しない限り、試験に参加できないと定められていた。
【００７９】
【表１】
0005978216.tif 000005
上記表１から明らかなように、テオフィリンおよび尿酸低下療法の同時投与は、重大な臨床的関心事であり、尿酸低下療法の開始前に検討しなければならない事項である。
【００８０】
高尿酸血症は、本明細書において考察されるキサンチン酸化還元酵素阻害剤によって処置される主な疾患状態の１つであるが、当業者であれば、本開示の方法が、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与によって通常処置される他の疾患状態に等しく適用可能であることを理解するであろう。これらの他の疾患状態としては、痛風、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎障害、慢性腎疾患、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」とも称され、腹部肥満、動脈硬化脂質異常症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、血栓形成促進性状態または炎症促進性状態の少なくとも１つが挙げられる。）、糖尿病、糖尿病性腎症、鬱血性心不全、およびこれらの組み合わせ（これらの病状は、本明細書において「少なくとも１つの第１の疾患状態」とまとめて称される場合もある。）が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本方法は、製造業者の推奨用量を大幅に調整せずにおよびテオフィリン毒性を誘導せずに、キサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与によって、前記少なくとも１つの第１の疾患状態の１つを有し、テオフィリン処置を必要とする第２の疾患状態も有する患者を処置することを包含する。また、本方法は、前記少なくとも１つの第１の疾患状態の１つ、テオフィリン処置を必要とする少なくとも１つの第２の疾患状態および少なくとも１つの第３の疾患状態を有する患者を処置することをさらに包含する。高尿酸血症および少なくとも１つの第２の疾患状態に罹患していることに加えて、本開示の方法に従って処置されている患者は、少なくとも１つの第３の（またはこれ以上の）さらなる疾患状態にも罹患していてもよい。第３のまたはこれ以上のさらなる疾患状態としては、痛風、高血圧症、慢性安定狭心症、腎不全、腎結石症、急性痛風関節炎、慢性痛風性関節疾患、結節性痛風、尿酸尿石症、尿酸性腎症、進行性腎疾患、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
例として、限定するものではないが、本開示の実施例をここに示す。
【実施例】
【００８２】
［実施例１］
テオフィリン投与の薬物動態に対する、複数回フェブキソスタット投与の効果
実験を実施して、「フェブキソスタット」としても公知のキサンチン酸化還元酵素阻害剤２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の複数回投与の、テオフィリン投与に対する効果を決定した。実験は、第Ｉ相二重盲検無作為化２期間クロスオーバー試験であり、２４人の患者（男性１２人および女性１２人）がこの試験に参加した。具体的には、全試験期間は、スクリーニング期間（−２８から−２日目）、期間１のためのチェックイン（−１日目）、７日間の処置、ウォシュアウト期間（最低７日間）、期間２のためのチェックイン、７日間の処置、試験の終了または早期終了、治験薬の最終投与後１０±２日の経過観察の電話からなる約８週間（６０日間）であった。被験者は、無作為に割り当てられた順番で、レジメンＡおよびＢの両方を受けた。これらのレジメンは、二重盲検フェブキソスタット８０ｍｇ（Ａ：２つのカプセル化フェブキソスタット４０ｍｇ錠剤またはＢ：マッチングプラセボ）の７日間毎日投与および非盲検テオフィリン４００ｍｇ錠剤の１回投与（各期間の５日目）から構成されていた。
【００８３】
各期間の１から７日目において、被験者は、最低１０時間絶食した後、およそ午前９時に、フェブキソスタット８０ｍｇまたはマッチングプラセボの投与を受け、この１時間後に、標準化された朝食をとった。各期間の５日目において、被験者は、フェブキソスタットまたはマッチングプラセボの毎日投与と共に、ユニフィル（登録商標）（テオフィリン、無水）４００ｍｇ錠剤の単回経口投与を受けた；食事は、投与後４時間に初めて許可した。水は、治験薬投与の１時間前から１時間後を除いて、要望通りに利用可能とした。投与の間は、２４０ｍＬの水だけを許可した。各期間（１および２）の８日目の朝、血漿および尿の薬物動態サンプルを採取した後に、被験者を退院させ、すべての試験手順を終了した。期間２の−１日目に関して、最低７日間のウォシュアウト期間後に、被験者は病院に戻った。期間１および２の両方を終了した（または、早期終了訪問の際に試験を途中で中止した（即ち、試験から離脱した））被験者全員に関して、治験薬の最終投与後または早期終了（ＥＴ）後１０±２日に、経過観察の電話をした。指定された時点におけるテオフィリンの血漿および尿中濃度レベルを測定することによって、テオフィリンの単回経口投与の薬物動態に対するフェブキソスタットの複数回経口投与の効果を評価した。試験全体を通じて、悪影響、臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧおよび理学的検査所見をモニタリングすることによって、安全性、忍容性およびテオフィリン毒性を評価した。
【００８４】
以下の表１のスケジュールに従って得られた７ｍＬの血液サンプルから、テオフィリン血漿濃度を決定した。表２のスケジュールに従って得られた６ｍＬの血液サンプルから、フェブキソスタットの血漿濃度を決定した。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
加えて、第２の病状および薬剤によって薬物の血漿レベルが変化しなかったことを保証するために、試験期間前および試験期間中は特定の薬剤および他の医薬品の使用を控えることを、この実験で被験者に要求した。すべての試験活動の終了まで適用される時点の詳細を含め、禁止薬剤および医薬品を表３（処方薬および非処方薬）にまとめる。
【００８７】
【表３】
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いかなる医薬品、非処方薬物、ビタミンハーブ系サプリメントまたはダイエット用サプリメントも服用しないように、被験者に指示した。
【００８８】
適切な投与量レジメンを本実験の被験者に施し、薬物動態データを評価した。２つの処置レジメンに関する平均血漿テオフィリン濃度対時間プロファイル（線形および対数線形型）を、図１に図示する。加えて、フェブキソスタットまたはプラセボとの同時投与後のテオフィリンに関する無隔壁薬物動態パラメーター推定値の個々の統計値および集計した統計値を、以下の表４に示す。
【００８９】
【表４】
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【００９０】
上記表４に示されるように、プラセボまたはフェブキソスタットと共に４００ｍｇのテオフィリンを経口投与した後、テオフィリンは、７から９時間（中央値＝６時間）の平均Ｔｍａｘ値で吸収され、９．６９時間の平均終末相半減期で排出された。プラセボおよびフェブキソスタットを同時投与した被験者に関して、平均テオフィリンＣｍａｘ値は、それぞれ４．１４および４．３９μｇ／ｍＬであった。プラセボおよびフェブキソスタットを同時投与した被験者に関して、平均テオフィリンＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）値は、それぞれ１１５μｇ・時間／ｍＬおよび１２２μｇ・時間／ｍＬであった。同様に、平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値も、レジメン間で同程度であった。テオフィリンのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）値の被験者間変動（％ＣＶ）は、それぞれ２９％から４０％および４４％から４５％の範囲であった。テオフィリンの推定平均Ｔ１／２、ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆ値は、一般的には、２つの処置レジメン間で類似していた。
【００９１】
【表５】
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上記表５に示されるように、７２時間間隔の間に尿中に排出された親薬物（即ち、テオフィリン）の平均量は、レジメン治療群間で同程度であり、文献と一致していた。Ｍｅｌｅｔｈｉｌ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｃｈｅｍ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８２；３５（２）：３４１−４を参照のこと。１，３−ジメチル尿酸および３−メチルキサンチンの平均量も、２つのレジメン間で類似していた。対照的に、プラセボと共にテオフィリンを投与した被験者と比較して、フェブキソスタットと共にテオフィリンを投与した被験者において、１−メチル尿酸は減少し、１−メチルキサンチンは増加していた。
【００９２】
データの統計的分析も実施した。フェブキソスタットまたはプラセボを同時投与した後の、テオフィリンＴｍａｘ、Ｉｎ（Ｃｍａｘ）、Ｉｎ（ＡＵＣ［０−ｔｌｑｃ］）およびＩｎ（ＡＵＣ［０−ｉｎｆ］）に対する順番、期間およびレジメンの影響を評価した。前記影響はいずれも、実験において観察された薬物動態パラメーター（Ｐ＞０．０５）に対して統計的に有意ではなかった。さらに、テオフィリンとプラセボ（レジメンＢ）のバイオアベイラビリティと比較した、フェブキソスタットと同時投与したテオフィリン（レジメンＡ）のバイオアベイラビリティを、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の中央値の比に関する点推定値および９０％信頼区間により評価し、表６にまとめる。
【００９３】
【表６】
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薬物動態データの統計的分析によれば、テオフィリンＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の点推定値は１００％に近く、比の９０％信頼区間は、０．８０から１．２５の生物学的同等性限界の範囲内であった。
【００９４】
この実験結果により、観察された最大テオフィリン濃度（Ｃｍａｘ）およびテオフィリンへの曝露量（ＡＵＣ）は、フェブキソスタットによる処置とプラセボによる処置の間で同程度であることが示された。従って、フェブキソスタットと同時投与する場合、テオフィリン用量を調整する必要はなかった。
【図１】
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