(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005978291.tif 000085
式中：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである；
あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれら両方が結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する；
ただし、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方がともに水素であることはない
の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物であって、さらにここで、
式（Ｉ）の化合物のエステルが、分子中のカルボン酸基の酸性の水素原子のうちの１または２以上が、Ｃ１−１０アルキル基により置き換えられた化合物であり、
式（Ｉ）の化合物のアミドが、分子中のカルボン酸基のＯＨ基のうちの１または２以上が、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、およびＣ１−１０ジアルキルアミノから選択される基により置き換えられた化合物である、
前記化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
【化２】
0005978291.tif 000086
【化３】
0005978291.tif 000087
【化４】
0005978291.tif 000088
【化５】
0005978291.tif 000089
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
式（Ｉ−ａ）：
【化６】
0005978291.tif 000090
の化合物、あるいは
式（Ｉ−ｂ）：
【化７】
0005978291.tif 000091
式中、ｍの各々の場合は、独立して、０、１または２である、
の化合物、あるいは
式（Ｉ−ｅ）：
【化８】
0005978291.tif 000092
式中、ｐの各々の場合は、独立して、１、２または３である、
の化合物、あるいは
式（Ｉ−ｇ）：
【化９】
0005978291.tif 000093
式中、ｐの各々の場合は、独立して、１、２または３である、
の化合物、あるいは
式（Ｉ−ｉ）：
【化１０】
0005978291.tif 000094
式中、ｑの各々の場合は、独立して、１または２である、
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ２の各々の場合は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２の各々の場合は、水素であり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルであるか、あるいは、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＯ２ＲＡで置換されたＣ１−３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルであり；Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルであり；Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−３アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化１１】
0005978291.tif 000095
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
化合物のエステルが、式（ＩＩ）：
【化１２】
0005978291.tif 000096
式中：
Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである；
あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれら両方が結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する；
ただし、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方がともに水素であることはない
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
化合物のアミドが、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005978291.tif 000097
式中：
Ｒ４の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである；
あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれら両方が結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する；
ただし、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方がともに水素であることはない
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
それを必要とする対象における肝臓疾患の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
肝臓疾患が肝臓細胞の死を引き起こす、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物が肝臓細胞の再生を刺激する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
肝臓疾患が、薬物に誘導される肝臓の傷害、肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコールに誘導される肝臓疾患、肝硬変、肝臓癌、原発性胆汁性肝硬変、胆汁うっ滞、肝臓の嚢胞性疾患および原発性硬化性胆管炎からなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
肝炎が、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコールに誘導される肝炎、自己免疫性肝炎または脂肪性肝炎である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アルコールに誘導される肝臓疾患が、アルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎またはアルコール関連性硬変である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
薬物に誘導される肝臓の傷害が、アセトアミノフェンにより誘導される肝臓の傷害である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらなる治療剤がＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
それを必要とする対象における炎症性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
炎症性疾患が胃腸障害に関連する炎症である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
胃腸障害が、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット症候群、大腸炎および炎症性腸症候群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化１４】
0005978291.tif 000098
式中：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである；
あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれら両方が結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する；
ただし、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方がともに水素であることはない
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する方法であって、
（ｉ）モリブデントリ−ＣＯ複合体を、式：
【化１５】
0005978291.tif 000099
のイソシアニド、
式中、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキルである；
と反応させて、式（ＩＩ）：
【化１６】
0005978291.tif 000100
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供すること；
ならびに、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
【化１７】
0005978291.tif 000101
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
を提供すること
を含む、前記方法。
【請求項２６】
工程（ｉｉ）が、式（ＩＩ）の化合物を塩基で加水分解して式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
塩基が水酸化物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｉｉ）が、式（ＩＩ）の化合物を酸で加水分解して式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
モリブデントリ−ＣＯ複合体が、式：
Ｍｏ（ＣＯ）３Ｌ３
式中、Ｌ３は、３個の単座のリガンド、１個の二座のリガンドおよび１個の単座のリガンド、または１個の三座のリガンドのいずれかを表わす
のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
モリブデントリ−ＣＯ複合体が、
【化１８】
0005978291.tif 000102
である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、一酸化炭素放出分子（CO-RM）、ならびに、肝臓疾患および炎症性状態を処置するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
一酸化炭素（ＣＯ）は、最も一般的に遭遇する毒物である。逆説的に、半世紀以上前に、一酸化炭素が常にヒトにおいて少量形成されること、および、特定の病態生理学的条件下においてこの一酸化炭素の内部産生が増大することが見出された（Sjostrand, Scan J Clin Lab Invest. (1949) 1: 201−214）。したがって、一酸化炭素がヒトの体内において産生されることについては長い間知られていたが、科学者がこの気体分子の潜在的な生物学的活性を研究し始めたのは、つい近年になってからである。一酸化炭素の主要な内部ソースは、ヘムオキシゲナーゼであり、これは、常在型（HO-2およびHO-3）ならびに誘導型（HO-1）のアイソフォームにおいて存在する。ヘムは、一酸化炭素、遊離の二価の鉄およびビリベルジンの形成におけるHO-1およびHO-2のための基質として働き、ビリベルジンは、ビリベルジンレダクターゼによりビリルビンへと迅速に変換される（例えば、Maines, Annu Rev Pharmacol Toxicol. (1997) 37:517−554を参照）。一般に、HO-1が、ＵＶＡ照射、発癌物質、虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、および酸素により誘導されるフリーラジカルの産生により特徴づけられる幾つかの他の状態を含むストレス刺激に対する、中心的な誘導型防御システムを代表すると考えられている（例えば、Abraham et al., Cell Physiol Biochem. (1996) 6: 129−168を参照）。その生理学的および細胞保護的作用の一部として、ヘムオキシゲナーゼにより誘導される一酸化炭素は、神経伝達物質、類洞の緊張の調節因子、血小板凝集の阻害剤、および急性高血圧応答の抑制因子として、主要な役割を果たすと考えられる。外因的に適用される一酸化炭素は、動物の疾患モデルにおける一酸化炭素の有益な効果を明らかにするために、非常に有用な実験的手法となっている（例えば、US 2002155166、US 2003039638、US 2003219496、US 2003219497、US 2004052866、WO 03/103585、WO 04/043341を参照）。したがって、一貫する知見は、一酸化炭素についての多目的な役割を支持する一連の重要な細胞機能を明らかとする。
【０００３】
吸入による一酸化炭素投与は、換気装置、フェイスマスク、テントまたは携帯用吸入器などの特別な送達デバイスを必要とするので、臨床的適用のためには現実的ではない。さらに、吸入による治療標的への一酸化炭素の送達は、ヘモグロビンによる一酸化炭素の輸送を伴うので、非効率的である。ヘモグロビンは、一酸化炭素と可逆的に結合するが、そのアフィニティーは非常に高い。したがって、疾患組織における治療標的へ一酸化炭素を送達するために必要とされる用量は、有害効果を伴う可能性がある。一酸化炭素放出分子（CO-RM）は、中間のＣＯ−ヘモグロビン複合体の形成を伴わずに一酸化炭素を直接的に治療標的へと送達することができる、潜在的な治療選択肢である（例えば、Johnson et al., Angew Chem Int Ed Engl (2003) 42:3722−3729を参照）。吸入による一酸化炭素送達に対するCO-RMによる一酸化炭素送達の利点は、一般に認識されている。しかし、CO-RMは、一酸化炭素を選択的に疾患組織へ送達することができるべきである。特定の疾患の処置のため最適であるCO-RMのアイデンティティーは、CO-RM開発の主要な問題であり続けている。したがって、in vivoでの投与により特定の疾患または器官を選択的に標的化する、治療上の利益を有するCO-RMについての必要性が存在し続けている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本出願は、発明のモリブデンCO-RM化合物、その医薬組成物、ならびに調製、使用および処置の方法を提供する。
【０００５】
一側面において、提供されるのは、式（Ｉ）：
【化１】
0005978291.tif 000002
の化合物であって、
式中：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである；
あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびにそれらが結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する；
ただし、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方がともに水素であることはない。
【０００６】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素であり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＯ２ＲＡで置換されたＣ１−３アルキルである。
【０００７】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。
【０００８】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルであり；Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルである。
【０００９】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルであり；Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−３アルキルである。
【００１０】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルであり；Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−３アルキルである。
【００１１】
ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する。
【００１２】
例示的な式（Ｉ）の化合物として、限定されないが、
【化２−１】
0005978291.tif 000003
【化２−２】
0005978291.tif 000004
ならびにその塩、エステル、アミド、溶媒和物および水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００１３】
また提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００１４】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｉ）のエステル、例えば式（ＩＩ）：
【化３】
0005978291.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義されるとおりであり；ならびに、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキルである
のもの、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００１５】
さらに別の側面において、提供されるのは、式（Ｉ）のアミド、例えば式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005978291.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義されるとおりであり；ならびに、Ｒ４の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである
のもの、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００１６】
なお、さらに別の側面において、提供されるのは、対象において肝臓疾患および／または 炎症性疾患を処置する方法またはその使用である。ある態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することを含む。他の態様において、方法は、対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせの有効量を服用することを指示することを含む。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。
【００１７】
また提供されるのは、本発明の化合物を調製する方法である。
【００１８】
本開示の１または２以上の態様の詳細を、添付の図面および詳細な説明において記載する。本開示の他の特徴、目的および利点は、明細書および請求の範囲から明らかであろう。
【００１９】
図面の簡単な説明
特許または出願のファイルは、少なくとも１つのカラーで実行された図面を含む。この特許または特許出願の刊行物のカラー図面を含むコピーは、請求および必要な手数料の支払いにより、庁により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａは、暗所における、または明所における、５０ｍＭのHEPESバッファー（ｐＨ７．４）中の化合物１ｂ（５０μＭ）からのＣＯ放出を表わす。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ラット肝臓ミクロソームの存在下または不在下における、０．５ＭのＫ−リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の化合物１ｂ（１０μＭ）から放出されたＣＯを表わす。
【図１Ｃ】図１Ｃは、CD-1メスマウスにおいて行われた組織ＣＯ分布実験を表わす。化合物１ｂを静脈内投与した（１５０μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．５）中５０ｍｇ／ｋｇ）。投与の２５分後、動物を安楽死させ、心臓、腎臓、肝臓および肺を収集し、ＣＯ素量化を行った。新しく収集した血液の試料を、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）に移し、ポータブルのAVOXimeter 4000 CO−オキシメーターを用いて、カルボキシヘモグロビン（COHb）、オキシヘモグロビン（O2Hb）およびメトヘモグロビン（MetHb）のレベルを測定した。結果を、循環中の総ヘモグロビン種の平均パーセンテージとして示す。
【００２１】
【図２Ａ】図２Ａは、暗所における、または明所における、５０ｍＭのHEPESバッファー（ｐＨ７．４）中の化合物２ｂ（５０μＭ）からのＣＯ放出を表わす。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ラット肝臓ミクロソームの存在下または不在下における、０．５ＭのＫ−リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の化合物２ｂ（１０μＭ）から放出されたＣＯを表わす。
【図２Ｃ】図２Ｃ〜２Ｅは、CD-1メスマウスにおいて行った３回の同一の組織ＣＯ分布実験を表わす。化合物２ｂを、静脈内投与した（１５０μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．５）中５０ｍｇ／ｋｇ）。投与の２５分後、動物を安楽死させ、心臓、腎臓、肝臓および肺を収集し、ＣＯ素量化を行った。新しく収集した血液の試料を、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）に移し、ポータブルのAVOXimeter 4000 CO−オキシメーターを用いて、カルボキシヘモグロビン（COHb）、オキシヘモグロビン（O2Hb）およびメトヘモグロビン（MetHb）のレベルを測定した。結果を、循環中の総ヘモグロビン種の平均パーセンテージとして示す。
【図２Ｄ】図２Ｄは、CD-1メスマウスにおいて行った同一の組織ＣＯ分布実験を表わす。
【図２Ｅ】図２Ｅは、CD-1メスマウスにおいて行った同一の組織ＣＯ分布実験を表わす。
【００２２】
【図３Ａ】図３Ａは、化合物３ａのORTEP図を表わす；全ての非水素原子についての標識スキームを示す。熱楕円は、３０％の確率レベルにある。
【図３Ｂ】図３Ｂは、化合物３ａのＸ線粉末回析（XRPD）パターンを表わす。
【００２３】
【図４Ａ】図４Ａは、化合物３ｂのORTEP図を表わす；全ての非水素原子についての標識スキームを示す。熱楕円は、３０％の確率レベルにある。
【図４Ｂ】図４Ｂは、化合物３ｂ、Ｉ型生成物のＸ線粉末回析（XRPD）パターンを表わす。
【図４Ｃ】図４Ｃは、化合物３ｂ、ＩＩ型生成物のＸ線粉末回析（XRPD）パターンを表わす。
【図４Ｄ】図４Ｄは、暗所における、または明所における、５０ｍＭのHEPESバッファー（ｐＨ７．４）中の化合物３ｂ（５０μＭ）からのＣＯ放出を表わす。
【図４Ｅ】図４Ｅは、ラット肝臓ミクロソームの存在下または不在下における、０．５ＭのＫ−リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の化合物３ｂ（１０μＭ）からのＣＯ放出を表わす。
【図４Ｆ】図４Ｆ〜４Ｇは、CD-1メスマウスにおいて行った２回の同一の組織ＣＯ分布実験を表わす。化合物３ｂを、静脈内投与した（１５０μＬのPBS（ｐＨ７．５）中５０ｍｇ／ｋｇ）。投与の２５分後、動物を安楽死させ、心臓、腎臓、肝臓および肺を収集し、ＣＯ素量化を行った。新しく収集した血液の試料を、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）に移し、ポータブルのAVOXimeter 4000 CO−オキシメーターを用いて、カルボキシヘモグロビン（COHb）、オキシヘモグロビン（O2Hb）およびメトヘモグロビン（MetHb）のレベルを測定した。結果を、循環中の総ヘモグロビン種の平均パーセンテージとして示す。
【図４Ｇ】４Ｇは、CD-1メスマウスにおいて行った同一の組織ＣＯ分布実験を表わす。
【００２４】
【図５Ａ】図５Ａは、ラット肝臓ミクロソームの存在下または不在下における、０．５ＭのＫ−リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の化合物４ｂ（１０μＭ）からのＣＯ放出を表わす。
【図５Ｂ】図５Ｂは、CD-1メスマウスにおいて行った組織ＣＯ分布実験を表わす。化合物４ｂを、静脈内投与した（１５０μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．５）中５０ｍｇ／ｋｇ）。投与の２５分後、動物を安楽死させ、心臓、腎臓、肝臓および肺を収集し、ＣＯ素量化を行った。新しく収集した血液の試料を、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）に移し、ポータブルのAVOXimeter 4000 CO−オキシメーターを用いて、カルボキシヘモグロビン（COHb）、オキシヘモグロビン（O2Hb）およびメトヘモグロビン（MetHb）のレベルを測定した。結果を、循環中の総ヘモグロビン種の平均パーセンテージとして示す。
【００２５】
【図６Ａ】図６Ａは、ラット肝臓ミクロソームの存在下または不在下における、０．５ＭのＫ−リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の化合物５ｂ（１０μＭ）からのＣＯ放出を表わす。
【図６Ｂ】図６Ｂは、CD-1メスマウスにおいて行った組織ＣＯ分布実験を表わす。化合物５ｂを、静脈内投与した（１５０μＬのPBS（ｐＨ７．５）中５０ｍｇ／ｋｇ）。投与の２５分後、動物を安楽死させ、心臓、腎臓、肝臓および肺を収集し、ＣＯ素量化を行った。新しく収集した血液の試料を、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）に移し、ポータブルのAVOXimeter 4000 CO−オキシメーターを用いて、カルボキシヘモグロビン（COHb）、オキシヘモグロビン（O2Hb）およびメトヘモグロビン（MetHb）のレベルを測定した。結果を、循環中の総ヘモグロビン種の平均パーセンテージとして示す。
【００２６】
【図７】図７は、CD-1マウスにおける化合物３ｂの薬物動態学を表わす。化合物３ｂを、静脈内（ｉ．ｖ．）で、１００ｍｇ／ｋｇの用量において投与した。血液試料を、投与の１、５、１０、２０および３０分後に収集した。血清中の化合物３ｂの濃度を、HPLCによりアッセイした。実験の曲線は、循環からの排出およびＣＯ放出を通しての減衰を表わす。
【００２７】
【図８】図８は、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）（「バッファー」）、ヒト肝臓ミクロソーム（「ヒト」）またはラット肝臓ミクロソーム（「ラット」）の存在下におけるリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の、ＣＯの当量において表わされた、化合物３ｂから放出されたＣＯの量を表わす。アッセイは、１時間３７℃で密封されたバイアル中で行った。気体のアリコートをバイアルの気体空間から取り除き、異なる時点におけるＣＯ濃度をGC-RCPにより決定した。
【００２８】
【図９】図９は、CD-1メスマウスにおいて、化合物３ｂの３００ｍｇ／ｋｇにおける静脈内での投与の後で測定されたカルボキシヘモグロビン（CO-Hb）のパーセンテージを表わす。CO-Hbを、オキシメーター（A-vox Instruments製のAVOXimeter 4000）を用いて８０分間にわたり測定した。この装置を用いて測定されたCO-Hbのベースラインは、３〜４％である。
【００２９】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の生成およびクリアランスのダイナミクスを表わす。図１０Ａは、３００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェン（APAP）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による投与の後でのALT生成のダイナミクスを表わす。ALTは、経時的な（時間）Ｕ／Ｌにおいて表わす。図１０Ｂは、３００ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射による投与の後でのAPAPクリアランスのダイナミクスを表わす。APAPは、経時的な（時間）ｇ／Ｌにおいて表わす。
【００３０】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂ。図１１Ａは、APAP誘導性の急性肝不全（ALF）モデルにおける血清ALTに対する化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。APAP注射の1時間後に、動物を、０．３、３、３０または６０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物３ｂで処置した。APAP注射の２２時間後にALTを測定した（各群についてｎ＝５マウス）。図１１Ｂは、APAPにより誘導される肝臓の損傷における化合物３ｂの効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。マウスに化合物３ｂ（０．３、３、３０、６０ｍｇ／ｋｇ）または化合物１ｂ（６０ｍｇ／ｋｇ）をAPAPの１時間後に投与した。APAP注射の２２時間後に、血清ALTを測定し（結果を図１１Ａにおいて示す）、マウス肝臓の小葉中心切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、肝臓ネクローシスのパーセンテージを決定した（図１１Ｂ）。
【００３１】
【図１２Ａ−Ｂ】図１２Ａ〜１２Ｂは、ALFモデルにおける血清ALTに対するNACまたは化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。動物を、APAP注射の１または３時間後に投与したNAC（Ｎ−アセチル−システイン；３００ｍｇ／ｋｇ）または化合物３ｂ（６０もしくは１２０ｍｇ／ｋｇ）により処置した。APAP注射の２２時間後にALTを測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。図１２Ｂは、処置群における差異を可視化することを補助するための図１２Ａの拡大である。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、ALTの血清での決定（図１２Ａ〜１２Ｂ）により得られた結果を確認し、APAP誘導性のALFモデルにおける肝臓の損傷に対するNACまたは化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。動物を、APAP注射の１または３時間後に投与したNAC（３００ｍｇ／ｋｇ）または化合物３ｂ（６０もしくは１２０ｍｇ／ｋｇ）により処置した。APAP注射の２２時間後に、血清ALTを測定し（図１２Ａ〜１２Ｂにおいて示す）、マウス肝臓の小葉中心切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、肝臓ネクローシスのパーセンテージを決定した。
【００３２】
【図１３】図１３は、APAP誘導性の急性肝不全（ALF）モデルにおける血清ALTに対するNACまたは化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。APAP注射の５時間または７時間後に、動物を、NAC（１５０ｍｇ／ｋｇ）もしくは化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ）により、または両方の化合物の組み合わせにより処置した。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。
【００３３】
【図１４】図１４は、ALFモデルにおける血清ALTに対する化合物３ｂによる遅い処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。APAP注射の１６時間後に、動物を、異なる用量の化合物３ｂ（０．３、３、３０または６０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。
【００３４】
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｂは、ALFモデルにおける血清ALTに対するNACと化合物３ｂとによる組み合わせ処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。NAC（３００ｍｇ／ｋｇ）および化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ、図１５Ａ、または６０ｍｇ／ｋｇ、図１５Ｂ）を、マウスに、別々にまたは組み合わせて、APAP注射の１時間および３時間後に投与した。実験１および２は、２回の独立した実験を表わす。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。
【００３５】
【図１６】図１６は、アセトアミノフェンにより誘導される肝臓の損傷におけるNACおよび化合物３ｂの効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。NACおよび化合物３ｂを、APAP投与の１および３時間後に投与した。APAP注射の２２時間後に、血清ALTを測定し、マウス肝臓の小葉中心切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色した。Ａ：ナイーブなマウス；ＢおよびＣ：APAP対照マウス；ＤおよびＥ：APAPプラス化合物３ｂ、２×１００ｍｇ／ｋｇ（複製実験）；ＦおよびＧ：APAPプラス化合物３ｂ、２×３００ｍｇ／ｋｇ（複製実験）；ＨおよびＩ：APAPプラスNAC、２×３００ｍｇ／ｋｇ（複製実験）。
【００３６】
【図１７】図１７は、５００ｍｇ／ｋｇのAPAPを注射された（ｉ．ｐ．）C57BL/6マウスの生存曲線を表わす。マウスを一晩絶食させ、その後APAPを投与した（ｎ＝１５）。マウスの生存を４日間モニタリングした。
【００３７】
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｂは、５００ｍｇ／ｋｇのAPAPを注射され（ｉ．ｐ．）、化合物３ｂで処置されたC57BL/6マウスの生存曲線を表わす。マウスを一晩絶食させ、その後APAPを投与した（ｎ＝１５）。化合物３ｂを、１２０ｍｇ／ｋｇの用量において、APAP投与の後１ｈおよび３ｈにおいて（Ａ）または３ｈおよび５ｈにおいて（Ｂ）投与した。マウスの生存を４日間モニタリングした。
【００３８】
【図１９】図１９は、５００ｍｇ／ｋｇのAPAPを注射され（ｉ．ｐ．）、異なる時点において投与された化合物３ｂ、NACまたは両方で処置されたC57BL/6マウスの生存曲線を表わす。マウスを一晩絶食させ、その後APAPを投与した（ｎ＝１５）。化合物３ｂを、１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）の用量において、APAP投与の後＋３ｈまたは＋４ｈにおいて投与した。別の群のマウスは、NAC（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を、APAPの後＋１ｈにおいて投与された。残りの２群には、NAC＋化合物３ｂの組み合わせ様式において投与した；１群のマウスには、＋１ｈにおいてNAC（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）プラス＋３ｈにおいて化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を、他方には、＋１ｈにおいて化合物３ｂ（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）プラス＋４ｈにおいて化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与した。マウスの生存を４日間モニタリングした。
【００３９】
【図２０】図２０は、虚血−再灌流モデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。麻酔したC57BL/6マウスにおいて、肝動脈および門脈を３０分間クランプし、２４時間後に血清ALTレベルを決定した。化合物３ｂを、ｉ．ｐ．注射により３０ｍｇ／ｋｇにおいて手術の１時間前および１時間後に投与した。
【００４０】
【図２１】図２１Ａ〜２１Ｂは、アポトーシスのex-vivoモデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。C57BL/6マウスからの初代培養肝細胞のアポトーシスを、アクチノマイシンＤ（ActD；２００ｎｇ／ｍＬ）および腫瘍壊死因子−α（TNF−α；１０ｎｇ／ｍＬ）により誘導した。アポトーシス誘導因子ActD／TNF−αの添加の１時間前および１時間後に、化合物３ｂを培養に添加した。化合物３ｂを、０．５ｍＬのウェルあたり２５、５０、１００および１５０μｇの濃度で試験した。アポトーシス誘導因子の添加の２４時間後に、肝細胞の生存率を決定した。図２１Ａ：アポトーシス誘導因子のみにより処置された細胞と比較しての、化合物３ｂの存在下におけるActD／TNF−α処置細胞の生存の増大のパーセンテージ。図２１Ｂ：マウス肝細胞（アポトーシス誘導因子により処置されていないもの）に対する化合物３ｂの用量の毒性。データは、３〜５回の独立した実験（異なるマウスからの３〜５個の肝臓）の平均±Ｓ．Ｄ．である。
【００４１】
【図２２】図２２は、肝臓再生のモデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。動物を麻酔し、肝臓の左葉および中葉に相当する肝臓の７０％を摘除した。手術の１時間前および１時間後に、化合物３ｂを投与した（２×１００ｍｇ／ｋｇ）。２日後、動物を安楽死させ、肝臓を採取し、計量し、ホスホヒストンＨ３（PH3、細胞分裂についての特異的マーカー）について染色した。
【００４２】
【図２３】図２３Ａ〜２３Ｃは、TNBS（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸）により誘導される大腸炎のモデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。Balb/Cマウスにおいて、４ｍｇのTNBSを含む１００ｍＬの４０％エタノールの１回の大腸内投与により、大腸炎を誘導した。デキサメタゾン（Dex：０．３ｍｇ／ｋｇ）、化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルを、大腸炎誘導の１日前（第１日）から始まる連続した３日間の間、毎日投与した。大腸炎誘導の４日後において、マウスを安楽死させ、大腸を単離し、洗浄し、遠位大腸の７ｃｍのセグメントを摘除し、計量した（図２３Ａ）。以下のスコアを用いて便のコンシステンシーを決定した：０、よく形成されたペレット；１、軟便；２、液状便または血便（図２３Ｂ）。研究全体を通して動物を計量した（図２３Ｃ）。
【００４３】
【図２４】図２４は、０．３、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの用量において、APAP（３００ｍｇ／ｋｇ）投与の３時間および５時間（＋３ｈ、＋５ｈ）後に投与された（ｉ．ｐ．）マウスにおけるALFモデルにおける化合物４ｂの効果を表わす。APAP投与の２２時間後に血清ALTレベルを評価した。化合物４ｂは、APAPにより誘導されたALTレベルを、用量依存的な様式において低下させることができた；３０ｍｇ／ｋｇの用量において、ALTレベルは、未処置の対照動物と比較して７５％低下した。
【００４４】
【図２５】図２５は、１０、３０または１２０ｍｇ／ｋｇの用量においてAPAP（３００ｍｇ／ｋｇ）投与の３時間および５時間（＋３ｈ、＋５ｈ）後に投与された（ｉ．ｐ．）マウスにおけるALFモデルにおける化合物５ｂの効果を表わす。APAP投与の２２時間後に血清ALTレベルを評価した。化合物５ｂは、APAPにより誘導されたALTレベルを、用量依存的な様式において、低下させることができた；１２０ｍｇ／ｋｇの用量において、ALTレベルは、未処置の対照動物と比較して７０％低下した。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明のある態様の詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、式（Ｉ）：
【化５】
0005978291.tif 000007
の特定の一酸化炭素放出分子（CO-RM）化合物が、治療的なＣＯを放出する分子であり、肝臓に対する特異性を有し、肝臓のネクローシスを低減し、肝臓の再生を刺激し、炎症を軽減することを発見したという驚くべき知見に基づく。
【００４６】
以下の開示から理解されるであろうが、式（Ｉ）の化合物は、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方ともが水素とはならないことを必要とする。この要件は、本発見の重要な側面である。例えば、Ｒ１およびＲ２の各々の場合が水素である構造的に類似のＣＯ放出分子は、in vivoでの肝不全のモデルにおいて不活性である。
【００４７】
したがって、本開示の化合物は、肝臓の疾患の処置のために特に有用であると考えられるが、また、一般に、炎症性疾患の処置における使用についても企図される。
【００４８】
化合物
一側面において、本開示は、式（Ｉ）：
【化６】
0005978291.tif 000008
の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせを提供し、
式中：
Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ２の各々の場合は、独立して、水素、未置換のＣ１−３アルキル、または−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである；
あるいは、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する；
ただし、同じ炭素に結合しているＲ１およびＲ２の各々の場合は、両方がともに水素であることはない。
【００４９】
具体的な化学用語は、以下に記載される。有機化学の一般的な原則、ならびに具体的な官能部分および反応性は、以下において記載される：Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年；SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc., New York、2001年；Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc., New York、1989年；ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第３版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年。有機金属化学の一般的な原則は、以下において記載される：S. W. Kirtley、Comprehensive Organometallic Chemistry I中、（G. Wilkinson、F. G.A. Stone、W. Abel編）、第３巻、1080、Pergamon、Oxford、1982年；M. J. Winter、Comprehensive Organometallic Chemistry II中（W. Abel、F. G.A. Stone、G. Wilkinson編）、第５巻、163、Pergamon、Oxford、1995年；ならびにM. Tamm、R. J. Baker、Comprehensive Organometallic Chemistry III中（R. H. CrabtreeおよびD. M. P. Mingos編）、第５巻、391、Elsevier、Oxford、2007年。
【００５０】
値の範囲が列記される場合、それは、各々の値および当該範囲内の部分範囲を包含することを意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含することを意図される。
【００５１】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、ｎ−ノニル（Ｃ９）、ｎ−デシル（Ｃ１０）などが挙げられる。
【００５２】
「カルボシクリル」とは、非芳香族環系中に３〜４個の環炭素原子（「Ｃ３−４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。例示的なＣ３−４カルボシクリル基として、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）およびシクロブテニル（Ｃ４）が挙げられる。一部の態様において、「カルボシクリル」は、３〜４個の環炭素原子を有する、単環式の、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−４シクロアルキル」）。
【００５３】
「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１または２以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルにおけるもののように）であっても、末端（１−ブテニルにおけるもののように）であってもよい。Ｃ２−４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルケニル基に加えて、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。
【００５４】
「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１または２以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおけるもののように）であっても、末端（１−ブチニルにおけるもののように）であってもよい。Ｃ２−４アルキニル基の例として、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、前述のＣ２−４アルキニル基に加えて、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。１または２以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合の点は、結合価の許容する限り、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式のいずれかであってよく、飽和していても、１または２以上の炭素−炭素の二重または三重結合を含んでもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環において、１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクリルはまた、上で定義されるようなヘテロシクリル環が１または２以上のカルボシクリル基に融合している環系であって、結合の点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれかにあるもの、または、上で定義されるようなヘテロシクリル環が１または２以上のアリールまたはヘテロアリール基に融合している環系であって、結合の点がヘテロシクリル環にあるものを含み、かかる例においては、環員の数は、ヘテロシクリル環系における環員の数を指し続ける。
【００５６】
一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５７】
例示的な１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル基として、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル基として、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。例示的な３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル基として、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基として、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基として、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基として、限定されないが、チアジナニル（triazinanyl）が挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含む７員のヘテロシクリル基として、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含む８員のヘテロシクリル基として、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル（oxecanyl）およびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式のヘテロシクリル基として、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドーリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニルなどが挙げられる。
【００５８】
「アリール」とは、芳香族環系中に提供される６〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば環配列中に共有される６または１０πの電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１０アリール」）。一部の態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。一部の態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。アリールはまた、上で定義されるようなアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基に融合している環系であって、ラジカルまたは結合の点がアリール環にあるものを含み、かかる例においては、炭素原子の数は、アリール環系における炭素原子の数を指し続ける。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２の芳香族環系（例えば環配列中に共有される６または１０πの電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。１または２以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合の点は、結合価の許容する限り、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環において１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールは、上で定義されるようなヘテロアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基に融合している環系であって、結合の点がヘテロアリール環にあるものを含み、かかる例においては、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を指し続ける。ヘテロアリールはまた、上で定義されるようなヘテロアリール環が１または２以上のアリール基に融合している環系であって、結合の点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにあるものを含み、かかる例においては、環員の数は、融合した多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指す。二環式のヘテロアリール基であって、一方の環がヘテロ原子を含まないもの（例えばインドーリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合の点は、いずれの環上にあっても、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドーリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば５−インドーリル）のいずれにあってもよい。
【００６０】
一部の態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。一部の態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００６１】
例示的な１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。例示的な３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。例示的な４個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。例示的な２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール基として、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。例示的な３または４個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール基として、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。例示的な１個のヘテロ原子を含む７員のヘテロアリール基として、限定されないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定されないが、インドーリル、イソインドーリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書において定義されるようなアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、随意に置換されていてもよい（例えば「置換された」もしくは「未置換の」アルキル、「置換された」もしくは「未置換の」カルボシクリル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロシクリル、「置換された」もしくは「未置換の」アリール、または「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアリール）。一般的に、用語「置換された」とは、用語「随意に」により先行されていてもいなくとも、基（例えば炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１の水素が、許容し得る置換基、すなわち、置換により安定な化合物（例えば転位、環化、脱離または他の反応などにより自発的に変化しない化合物）を生じる非水素置換基により置き換えられることを意味する。他に示されない限り、「置換された」基は、当該基の１または２以上の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造において１つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各々の位置において同じであるかまたは異なっている。用語「置換された」とは、有機化合物の全ての許容可能な置換基であって安定な化合物の形成をもたらすものによる置換を含むことを企図される。例示的な置換基として、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換されているかもしくは未置換のヒドロキシル（例えば−ＯＨ、アルコキシ）、置換されているかもしくは未置換のチオール（例えば−ＳＨ、アルキルチオオキシ）、置換されているかもしくは未置換のアミノ（例えば−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、シアノ、ニトロ、ハロ（すなわち、−Ｆ、Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ）、エステル、アミド、イミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯなどが挙げられる。
【００６３】
用語「塩」または「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触して使用するために好適である塩であって、妥当な利益／リスク比により釣り合うものを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載するBergeら、ならびにP. Heinrich StahlおよびCamille G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002を参照。薬学的に受容可能な塩として、薬学的に受容可能な酸付加塩（すなわち、酸の付加により化合物から形成される塩）および薬学的に受容可能な塩基付加塩（すなわち、塩基の付加により化合物から形成される塩）が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩として、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩として、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および４級アミンの塩が挙げられる。
【００６４】
本開示の化合物の「エステル」とは、分子中に提供されるカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）基の酸性の水素のうちの１または２以上が、非水素基（例えばアルキル基）により置き換えられる化合物を指す。例示的な本開示の化合物のエステルとして、限定されないが、以下の基：
【化７】
0005978291.tif 000009
式中、Ｒ３、ＲＡ１、およびＲＡ２は、本明細書において記載されるとおりであるが、ただし、Ｒ３、ＲＡ１、およびＲＡ２は、水素ではない
のうちの１または２以上を含む化合物が挙げられる。
【００６５】
本開示の化合物の「アミド」とは、分子中に提供されるカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）の−ＯＨ基のうちの１または２以上が、置換されているかもしくは未置換のアミノ基により置き換えられる化合物を指す。例示的な本開示の化合物のアミドとして、限定されないが、以下の基：
【化８】
0005978291.tif 000010
式中、Ｒ４、ＲＡ１、およびＲＡ２は、本明細書において記載されるとおりである
の１または２以上を含む化合物が挙げられる。
【００６６】
用語「水和物」とは、１または２以上の水の分子に非共有的に結合している本開示の化合物を指す。同様に、「溶媒和物」とは、１または２以上の有機溶媒の分子に非共有的に結合している本開示の化合物を指す。
【００６７】
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の多様な態様
ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の少なくとも１つの場合は、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の少なくとも１つの場合は、連結されてシクロプロパニル（Ｃ３）環を形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の少なくとも１つの場合は、連結されてシクロブタニル（Ｃ４）環を形成する。
【００６８】
ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の少なくとも２つの場合は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の少なくとも２つの場合は、連結されてシクロプロパニル（Ｃ３）環を形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の少なくとも２つの場合は、連結されてシクロブタニル（Ｃ４）環を形成する。
【００６９】
ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の各々の場合は、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の各々の場合は、連結されてシクロプロパニル（Ｃ３）環を形成する。ある態様において、Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素の各々の場合は、連結されてシクロブタニル（Ｃ４）環を形成する。
【００７０】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの場合は（ここで、Ｒ１およびＲ２は同じ炭素に結合している）、水素、未置換のＣ１−３アルキルおよび−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択されるＲ１（ここで、ＲＡ１は各々の場合、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである）；ならびに、水素、未置換のＣ１−３アルキルおよび−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択されるＲ２（ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである）を含む。
【００７１】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも２つの場合は（ここで、Ｒ１およびＲ２は同じ炭素に結合している）、水素、未置換のＣ１−３アルキルおよび−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択されるＲ１（ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである）；ならびに、水素、未置換のＣ１−３アルキルおよび−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択されるＲ２（ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである）を含む。
【００７２】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々の場合は（ここで、Ｒ１およびＲ２は同じ炭素に結合している）、水素、未置換のＣ１−３アルキルおよび−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択されるＲ１（ここで、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである）；ならびに、水素、未置換のＣ１−３アルキルおよび−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択されるＲ２（ここで、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである）を含む。
【００７３】
本明細書において用いられる場合、Ｒ１が未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである場合、Ｒ１が、各々の場合において、多様な異なる基を包含し得ること、例えば、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−２アルキル、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキル、未置換のＣ２−３アルキル、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ２−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキル、未置換のＣ１アルキル、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキル、未置換のＣ２アルキル、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキル、未置換のＣ３アルキル、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルから独立して選択することができることが、理解される。例えば、ある態様において、Ｒ１は、各々の場合において、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２から選択される。
【００７４】
上に一般的に記載するように、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の各々の場合は、独立して、水素である。
【００７５】
さらに、本明細書において用いられる場合、Ｒ２が未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルである場合、Ｒ２が、各々の場合において、多様な異なる基を包含し得ること、例えば、Ｒ２の各々の場合は、未置換のＣ１−２アルキル、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−２アルキル、未置換のＣ２−３アルキル、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ２−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ２−３アルキル、未置換のＣ１アルキル、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１アルキル、未置換のＣ２アルキル、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ２アルキル、未置換のＣ３アルキル、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ３アルキルから独立して選択することができることが、理解される。例えば、ある態様において、Ｒ２は、各々の場合において、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ２）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ２）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）（ＣＨ３）２から選択される。
【００７６】
上に一般的に記載するように、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１アルキルである。ある態様において、ＲＡ２の各々の場合は、独立して、水素である。
【００７７】
（ｉｉ）  Ｒ１およびＲ２の一方が水素である態様
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素である。この場合、ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。
【００７８】
ある態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１もしくは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【００７９】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素であり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）または−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８０】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素であり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８１】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素であり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキル。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ３である。
【００８２】
（ｉｉｉ）Ｒ１またはＲ２のいずれも水素ではない態様
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８３】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルであり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８４】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８５】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルであり、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも２つの場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＯ２ＲＡ１で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、未置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ１）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ１）、−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ１）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ１。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【００８６】
上の態様のいずれかにおいて、Ｒ２は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルまたは−ＣＯ２ＲＡ２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルである。
【００８７】
上の態様のいずれかにおいて、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＯ２ＲＡ２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯ２ＲＡ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣＯ２ＲＡ２）または−Ｃ（ＣＯ２ＲＡ２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ２である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８８】
上の態様のいずれかにおいて、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２で置換されたＣ３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）および−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２）（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２）２である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８９】
上の態様のいずれかにおいて、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−３アルキルである。この場合、ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１−２アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２−３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ２アルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、未置換のＣ３アルキル。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、−ＣＨ３である。
【００９０】
（ｉｖ）さらなる態様
上の議論から、上記のような式（Ｉ）の化合物、およびそのサブセット（例えば式（ＩＩ）の化合物）が、そのリガンド（ｉ）：
【化９】
0005978291.tif 000011
が、各々の場合に、同じであっても異なっていてもよい化合物を包含することが理解されるべきである。例えば、ある態様において、リガンド（ｉ）の各々の場合は、同じである。ある態様において、リガンド（ｉ）の少なくとも１つの場合は異なっている。
【００９１】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、同じである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、同じである。例えば、ある態様において、同じ炭素に結合しているＲ１とＲ２とは、同じである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である。
【００９２】
しかし、ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、同じ炭素に結合しているＲ２と、またはＲ１の別の場合と異なる。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、同じ炭素に結合しているＲ１またはＲ２の別の場合と異なる。ある態様において、同じ炭素に結合しているＲ１とＲ２とは異なる基である。例えば、ある態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である。
【００９３】
上の議論から理解されるとおり、同じ炭素に結合している基Ｒ１およびＲ２は、各々、異なっていてもよく、例えば、ここで、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は水素ではない。この場合、式（ｉ）のキラルリガンドであり、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）立体化学を有する。ある態様において、キラルリガンドは、（Ｒ）立体化学を有する。ある態様において、キラルリガンドは、（Ｓ）立体化学を有する。
【化１０】
0005978291.tif 000012
【００９４】
上記の態様の多様な組み合わせが、本明細書においてさらに企図される。
【００９５】
例えば、式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１またはＲ２のいずれも、水素ではない。
【００９６】
式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ２の各々の場合は、水素であり、すなわち、式（Ｉ−ａ）の化合物：
【化１１】
0005978291.tif 000013
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせを提供する；式中、Ｒ１は、本明細書において記載されるとおりである。
【００９７】
Ｒ１が未置換のＣ１−３アルキルである他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物：
【化１２】
0005978291.tif 000014
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである；式中、Ｒ２は、本明細書において記載されるとおりであり、ｍの各々の場合は、独立して、０、１または２である。ある態様において、ｍは０である。ある態様において、ｍは１である。ある態様において、ｍは２である。ある態様において、Ｒ２は、水素である。ある態様においてＲ２は水素ではない。
【００９８】
例えば、Ｒ２が水素である式（Ｉ−ｂ）のある態様において。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物：
【化１３】
0005978291.tif 000015
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、各々の場合、ｍは、独立して、０、１または２である。ある態様において、ｍは０である。ある態様において、ｍは１である。ある態様において、ｍは２である。
【００９９】
Ｒ２が未置換のＣ１−３アルキルである式（Ｉ−ｂ）のある態様において化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化１４】
0005978291.tif 000016
のもの、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、各々の場合、ｒは、独立して、０、１または２である。ある態様において、ｒは０である。ある態様において、ｒは１である。ある態様において、ｒは２である。
【０１００】
Ｒ１が−ＣＯ２ＲＡ１により置換されたＣ１−３アルキルであるさらに他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物：
【化１５】
0005978291.tif 000017
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、Ｒ２およびＲＡ１は、本明細書において記載されるとおりであり、ｐの各々の場合は、独立して、１、２または３である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、Ｒ２は水素である。ある態様において、Ｒ２は水素ではない。ある態様において、ＲＡ１は水素である。
【０１０１】
例えば、Ｒ２が水素である式（Ｉ−ｅ）のある態様において、化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
【化１６】
0005978291.tif 000018
のもの、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、ＲＡ１は、本明細書において記載されるとおりであり、ｐの各々の場合は、独立して、１、２または３である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ＲＡ１は水素である。
【０１０２】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｎ（ＲＡ１）２により置換されたＣ１−３アルキルであるさらに他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）の化合物：
【化１７】
0005978291.tif 000019
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、ＲＡ１は、本明細書において記載されるとおりであり、ｐの各々の場合は、独立して、１、２または３である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ＲＡ１は、水素である。
【０１０３】
例えば、Ｒ２が水素である式（Ｉ−ｇ）のある態様において、化合物は式（Ｉ−ｈ）：
【化１８】
0005978291.tif 000020
のもの、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、ＲＡ１は、本明細書において記載されるとおりであり、ｐの各々の場合は、独立して、１、２または３である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ＲＡ１は、水素である。
【０１０４】
Ｒ１およびＲならびにそれらが結合している炭素が、各々の場合、独立して、連結されてＣ３−４カルボシクリルを形成する式（Ｉ）のなおさらに別の態様において、化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【化１９】
0005978291.tif 000021
のもの、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、ｑの各々の場合は、独立して、１または２である。ある態様において、ｑは１である。ある態様において、ｑは２である。
【０１０５】
例示的な式（Ｉ）の化合物として、限定されないが、以下：
【化２０】
0005978291.tif 000022
【化２１】
0005978291.tif 000023
【化２２】
0005978291.tif 000024
【化２３】
0005978291.tif 000025
ならびにその塩、エステル、アミド、溶媒和物および水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（２−ｂ）：
【化２４】
0005978291.tif 000026
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである。
【０１０７】
本開示は、さらに、分子式Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ９Ｍｏの化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせを提供する。
【０１０８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（３−ｂ）：
【化２５】
0005978291.tif 000027
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである。
【０１０９】
本開示は、さらに、分子式Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ９Ｍｏの化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせを提供する。
【０１１０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（４−ｂ）：
【化２６】
0005978291.tif 000028
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである。
【０１１１】
本開示は、さらに、分子式Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ１５Ｍｏの化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせを提供する。
【０１１２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（５−ｂ）：
【化２７】
0005978291.tif 000029
またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである。
【０１１３】
本開示は、さらに、分子式Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ９Ｍｏの化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせを提供する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物が、当該化合物の塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物およびそれらの任意の組み合わせを包含することが理解される。塩、エステル、アミド、溶媒和物および水和物は、本明細書において記載される。
【０１１５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、塩を含む。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、完全にプロトン化された化合物と１または２以上の塩との混合物を含む。式（Ｉ）の化合物の特定の塩形態は、本明細書において企図される。なぜならば、化合物は、塩基と接触した場合に塩を形成し得る複数の酸性基を含むからである（「塩基付加塩」）。
【０１１６】
例えば、ある態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は、それに結合した１、２、３またはそれより多くのカルボン酸基の脱プロトン化から製造される塩、例えば、式（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）または（Ｉ−ｍ）：
【化２８−１】
0005978291.tif 000030
【化２８−２】
0005978291.tif 000031
において表わされる塩、またはその溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせなどであり、式中、ここで、ｘは、１、２、３、４、５または６であり、Ｑはカチオン、すなわち、化合物を中性にするものである。
【０１１７】
式（Ｉ−ｍ）の化合物の描写から明らかであるが、本開示は、リガンド（ｉ）に結合した１または２以上の−ＣＯ２Ｈ置換基の脱プロトン化からの塩形成を包含する。簡略化のために、式（Ｉ−ｍ）の化合物は、完全に脱プロトン化されたものとして表わされる。しかし、カルボン酸基のうちの１、２、３、４または５個が脱プロトン化されている全ての中間の塩形態もまた企図される。
【０１１８】
さらに、上記から理解されるように、Ｑは任意のカチオン、すなわち、正の電荷を帯びる原子のうちの任意の原子または基であってよい。ある態様において、カチオンＱの各々の場合は、独立して、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ａｌ３＋、または式［ＮＲＢ４］＋の４級アミンであり、ここで、各々のＲＢは、独立して、水素または置換されているかもしくは未置換のＣ１−１０アルキルであるか、あるいは、２個のＲＢ基は、連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜１０員のヘテロアリールまたは置換されているかもしくは未置換の５〜１０員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１１９】
ある態様において、Ｑの少なくとも１つの場合は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋またはＡｌ３＋である。ある態様において、Ｑの少なくとも１つの場合は、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＬｉ＋である。ある態様において、Ｑの少なくとも１つの場合は、Ｎａ＋である。ある態様において、Ｑの少なくとも１つの場合は、Ｋ＋である。ある態様において、Ｑの少なくとも１つの場合は、Ｌｉ＋である。ある態様において、カチオンＱの各々の場合は、独立して、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＬｉ＋である。ある態様において、カチオンＱの各々の場合は、Ｎａ＋である（すなわち、ナトリウム塩を提供する）。ある態様において、カチオンＱの各々の場合は、Ｋ＋である（すなわち、カリウム塩を提供する）。ある態様において、カチオンＱの各々の場合は、Ｌｉ＋である（すなわち、リチウム塩を提供する）。
【０１２０】
ある態様において、カチオンＱの少なくとも１つの場合は、式［ＮＲＢ４］＋または［（ＲＢ）２Ｎ＝ＲＣ］＋の４級アミンであり、式中、ＲＣは、置換されているかもしくは未置換のＣ１−１０アルキル（例えば置換されているかもしくは未置換のＣ１−８アルキル、置換されているかもしくは未置換のＣ１−６アルキル、置換されているかもしくは未置換のＣ１−４アルキル、置換されているかもしくは未置換のＣ１−３アルキル、または置換されているかもしくは未置換のＣ１−２アルキル）であるか、あるいは、ＲＣおよびＲＢは、連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜１０員のヘテロアリールまたは置換されているかもしくは未置換の５〜１０員のヘテロシクリル環を形成する；ならびに、ＲＢの各々の場合は、独立して、水素または置換されているかもしくは未置換のＣ１−１０アルキル（例えば置換されているかもしくは未置換のＣ１−８アルキル、置換されているかもしくは未置換のＣ１−６アルキル、置換されているかもしくは未置換のＣ１−４アルキル、置換されているかもしくは未置換のＣ１−３アルキル、または置換されているかもしくは未置換のＣ１−２アルキル）であるか、あるいは、２個のＲＢ基およびそれらが結合している窒素は、連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜１０員のヘテロアリール、置換されているかもしくは未置換の５〜１０員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１２１】
例示的な式［ＮＲＢ４］＋の４級アミンとして、限定されないが、コリン、ヒスチジン、リジンおよびアルギニンが挙げられる：
【化２９−１】
0005978291.tif 000032
【化２９−２】
0005978291.tif 000033
【０１２２】
ある態様において、化合物（２−ｂ）の塩は、以下の一、二または三塩の形態：
【化３０】
0005978291.tif 000034
またはその溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせのうちのいずれかから選択され、ここで、ｘは、１、２または３であり、Ｑは、上記のとおり、カチオンである。
【０１２３】
ある態様において、化合物（３−ｂ）の塩は、以下の一、二または三塩の形態：
【化３１】
0005978291.tif 000035
またはその溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせのうちのいずれかから選択され、ここで、ｘは、１、２または３であり、Ｑは、上記のとおり、カチオンである。
【０１２４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書において記載されるとおり、エステルおよび／またはアミドである。ある態様において、エステルおよび／またはアミドは、式（Ｉ）のカルボン酸化合物を、in vivoで加水分解する。ある態様において、エステルおよび／またはアミドは、プロドラッグである。「プロドラッグ」とは、生物学的条件（例えば、in vivoまたはin vivoでの酵素条件）下において、反応して親カルボン酸化合物を提供することができる、式（Ｉ）の化合物のエステルおよび／またはアミドを指す。ある態様において、プロドラッグは、親化合物に対して物理学的特性／または送達特性が改善されている。プロドラッグは、典型的には、親化合物に関連する薬理学的に、薬学的に、および／または薬物動態学的に基づいた特性を増強するように、設計される。プロドラッグの利点は、その物理学的特性、例えば、生理学的ｐＨにおける非経口投与のために水溶性が親化合物と比較して増強されていることにおいて存在してもよく、または、それは、消化管からの吸収を増強するか、または、長期保存のための安定性が増強されていてもよい。
【０１２５】
ある態様において、エステルはプロドラッグであり、すなわち、式（Ｉ）のカルボン酸化合物へとin vivoで加水分解する。
【０１２６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物のエステルは、式（ＩＩ）：
【化３２】
0005978291.tif 000036
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせである；式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において記載されるとおりである；ならびに、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素に結合している場合、各々の場合、その両方がともに水素であることはない。
【０１２７】
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−３アルキル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−５アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキル、Ｃ５−６アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキルまたはＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２８】
例示的な式（ＩＩ）の化合物として、限定されないが、
【化３３】
0005978291.tif 000037
ならびにその塩、溶媒和物および水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書において記載されるように、アミドである。ある態様において、アミドはプロドラッグであり、すなわち、式（Ｉ）のカルボン酸化合物へとin vivoで加水分解する。
【０１３０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物のアミドは、式（ＩＩＩ）：
【化３４】
0005978291.tif 000038
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせであり；式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において記載されるとおりである；ならびに、Ｒ４の各々の場合は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素に結合している場合の各々の場合は、その両方がともに水素であることはない。
【０１３１】
ある態様において、Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−３アルキル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−５アルキル、Ｃ３−４アルキル、Ｃ４−６アルキル、Ｃ５−６アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキルまたはＣ１アルキルである。ある態様において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ４の各々の場合は、−ＣＨ３。ある態様において、Ｒ４の各々の場合は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３２】
例示的な式（ＩＩＩ）の化合物として、限定されないが、
【化３５−１】
0005978291.tif 000039
【化３５−２】
0005978291.tif 000040
ならびにその塩、溶媒和物および水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３３】
調製の方法
提供されるのは、本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法である。
【０１３４】
例えば、一側面において、提供されるのは、式（ＩＩ）：
【化３６】
0005978291.tif 000041
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせ；式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書において定義されるとおりである；
を製造する方法であって、方法は、モリブデントリ−ＣＯ複合体を、式：
【化３７】
0005978291.tif 000042
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において記載されるとおりである；
のイソシアニドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を提供することを含む。
【０１３５】
ある態様において、モリブデントリ−ＣＯ複合体は、式：
Ｍｏ（ＣＯ）３Ｌ３
のものであって、式中、Ｌ３は、３個の単座のリガンド、１個の二座のリガンドおよび１個の単座のリガンド、または１個の三座のリガンドのいずれかを表わす。
【０１３６】
例示的な単座のリガンドとして、限定されないが、ＣＯ、有機ニトリル（例えばＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＮ）、一置換アミン、二置換アミン、三置換アミン、ヘテロシクリル（例えばピリジン、ピペリジン）、ジアルキルシアナミド、トリフェニルホスフィンオキシド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮＭＦが挙げられる。
【０１３７】
例示的な二座のリガンドとして、限定されないが、１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエン、１，２−エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライムまたは２，５−ジチアヘキサンが挙げられる。
【０１３８】
例示的な三座のリガンドとして、限定されないが、共役環式トリエン（例えばシクロヘプタトリエン）、共役非環式トリエン、アレーン（例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン）、テトラアザ大員環（例えばテトラアザシクロドデカン）、ポリアミン（例えばジエチレントリアミン）、およびトリチオシクロノナンが挙げられる。
【０１３９】
ある態様において、モリブデントリ−ＣＯ複合体は、式：
Ｍｏ（ＣＯ）３Ｌ３
のものであって、式中、Ｌ３は、３個の単座のリガンドのいずれかを表わす。ある態様において、３個の単座のリガンドは、ＣＯリガンドである。ある態様において、３個の単座のリガンドは、有機ニトリルリガンドである。
【０１４０】
ある態様において、モリブデントリ−ＣＯ複合体は、式：
Ｍｏ（ＣＯ）３Ｌ３
のものであって、式中、Ｌ３は、１個の二座のリガンドおよび１個の単座のリガンドを表わす。
【０１４１】
ある態様において、モリブデントリ−ＣＯ複合体は、式：
Ｍｏ（ＣＯ）３Ｌ３
のものであって、式中、Ｌ３は、１個の三座のリガンドを表わす。ある態様において、三座のリガンドは、環式トリエンである。ある態様において、環式トリエンは、シクロヘプタトリエンである。
【０１４２】
ある態様において、モリブデントリ−ＣＯ複合体は：
【化３８】
0005978291.tif 000043
である。
【０１４３】
ある態様において、モリブデントリ−ＣＯ複合体は：
【化３９】
0005978291.tif 000044
である。
【０１４４】
さらに別の側面において、提供されるのは、式（Ｉ）：
【化４０】
0005978291.tif 000045
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせ；式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義されるとおりである；を調製する方法であって、該方法は、式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。
【０１４５】
ある態様において、加水分解する工程は、酸を含む。ある態様において、酸は、酸触媒を含む。
【０１４６】
ある態様において、加水分解する工程は、塩基を含む。ある態様において、塩基は塩基触媒である。ある態様において、塩基は無機塩基である。ある態様において、塩基は水酸化物である。例示的な水酸化物として、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨが挙げられる。
【０１４７】
ある態様において、加水分解する工程は、酵素を含む。ある態様において、酵素は、カルボキシエステラーゼである。ある態様において、酵素はリパーゼである。
【０１４８】
カルボン酸と、アミン（例えば式ＨＮ（Ｒ４）２のもの）またはアルコール（例えば式ＨＯＲ３のもの）との化学的なカップリングにおいて、 当該分野において周知の方法を使用することができる；例えば、これらの型の化学的変換において有用な反応条件の例については、SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc., New York、2001年；Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc., New York、1989年；ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第３版、Cambridge University Press, Cambridge、1987年を参照。
【０１４９】
例えば、一側面において、提供されるのは、式（ＩＩＩ）：
【化４１】
0005978291.tif 000046
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせ；式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである；を調製する方法であって、該方法は、式ＨＮ（Ｒ４）２のアミンを式（Ｉ）の化合物とカップリングさせて式（ＩＩＩ）の化合物を提供することを含む。
【０１５０】
ある態様において、カップリングする工程は、式（Ｉ）の化合物および式ＨＮ（Ｒ４）２のアミンを、ペプチドカップリング剤と接触させることを含む。
【０１５１】
医薬組成物
ある態様において、本開示は、本開示の化合物またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物またはそれらの組み合わせならびに薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、医薬組成物中で有効量において提供される。
【０１５２】
薬学的に受容可能な賦形剤として、所望される特定の投与形態に好適であるように、任意のおよび全ての溶媒、希釈剤または他の液体のビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、濃縮化もしくは乳化剤、保存剤、固体の結合剤、潤滑剤などが挙げられる。医薬組成物剤の処方および／または製造における一般的な考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１６版、E. W. Martin（Mack Publishing Co., Easton, Pa.、1980年）およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第２１版（Lippincott Williams & Wilkins、2005年）において見出すことができる。
【０１５３】
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、本開示の化合物（「活性成分」）を、キャリアおよび／または１または２以上の他の副成分と関連させる工程、ならびに、次いで、必要である場合および／または望ましい場合、製品を所望される１回用量単位または複数用量単位へと成形および／または包装することを含む。
【０１５４】
医薬組成物は、１回単位用量として、および／または複数の１回単位用量として、調製し、包装し、および／またはバルクにおいて販売することができる。本明細書において用いられる場合、「単位用量」とは、予め決定された量の活性成分を含む、医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量、および／またはかかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の２分の１もしくは３分の１などに等しい。
【０１５５】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に受容可能な賦形剤および／または任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズおよび／または状態に依存して、ならびにさらに組成物が投与されるべき経路に依存して、変化するであろう。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。
【０１５６】
提供される医薬組成物の製造において用いられる薬学的に受容可能な賦形剤として、不活性な希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤および／または油脂が挙げられる。カカオバターおよび坐剤用ロウなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。
【０１５７】
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム 乳糖、ショ糖、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５８】
例示的な造粒および／または分散剤として、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポピドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微結晶性デンプン、非水溶性デンプン,カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５９】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤として、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えばアラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラクス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ロウおよびレシチン）、コロイド性粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびVeegum［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン［Tween 20］、ポリオキシエチレンソルビタン［Tween 60］、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン［Tween 80］、モノパルミチン酸ソルビタン［Span 40］、モノステアリン酸ソルビタン［Span 60］、トリステアリン酸ソルビタン［Span 65］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Span 80］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート［Myrj 45］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレンおよびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばCremophor）、ポリオキシエチレンエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Brij 30］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F 68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、ならびにそれらの組み合わせ。
【０１６０】
例示的な結合剤として、以下が挙げられる：デンプン（例えばコーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、モラセス、乳糖、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム,アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサポール皮（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）およびカラマツアラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ロウ、水、アルコールなど、ならびに／またはそれらの組み合わせ。
【０１６１】
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール 保存剤、酸性保存剤および他の保存剤が挙げられる。
【０１６２】
例示的な抗酸化剤として、以下が挙げられる：アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム。
【０１６３】
例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）ならびにその塩および水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール,硝酸第二水銀フェニル、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
【０１６４】
例示的な抗真菌保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【０１６５】
例示的なアルコール保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１６６】
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０１６７】
他の保存剤として、以下が挙げられる：トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（hydroxytoluened）（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、硫酸ナトリウムラウリルエーテル（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、カリウムメタ重亜硫酸、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、KathonおよびEuxyl。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０１６８】
例示的な緩衝化剤として、以下が挙げられる：クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、カリウムリン酸混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールなど、およびそれらの組み合わせ。
【０１６９】
例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベハン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７０】
例示的な天然の油脂として、以下が挙げられる：アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシード油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバロウ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ウリ油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、ヤシ油、パーム核油、杏仁（peach kernel）油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、ツバキ（sasquana）油、サボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、および小麦胚芽油。例示的な合成の油脂として、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７１】
経口および非経口投与のための液体の投与形態として、薬学的に受容可能な乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野に一般に用いられる不活性な希釈剤（例えば水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなど）、油脂（例えば綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性な希釈剤のほかに、経口用組成物は、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでもよい。非経口投与のためのある態様において、本開示の化合物は、Cremophor（登録商標）、アルコール、油脂、変性油脂、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０１７２】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、公知の技術に従って、好適な分散剤または湿潤化剤および懸濁剤を用いて、処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液、懸濁液または乳液であってよい。使用することができる受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の硬化油が溶媒または懸濁媒として便利に用いられる。この目的のために、合成の、モノ−またはジグリセリドを含む任意の無菌の硬化油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調製物において用いられる。
【０１７３】
注射可能な処方物は、例えば、細菌を保持するフィルターを通す濾過により、または、使用の前に無菌水または他の無菌の注射可能な培地中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
【０１７４】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が低い結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収の速度は、したがって、その溶解の速度に依存し、これは、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物の形態の吸収の遅延は、薬物を油性のビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。
【０１７５】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には坐剤であり、これは、本開示の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用のロウなどの、常温では固体であるが体内の温度においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融解して活性成分を放出する、好適な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することにより、調製することができる。
【０１７６】
経口投与のための固体の投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／または、ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）と混合される。パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。
【０１７７】
類似の型の固体組成物を、乳糖（lactose）または乳糖（milk sugar）ならびに高分子ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび製薬の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルと共に調製してもよい。それらは、随意に、乳白剤（opacifying agent）を含んでもよく、活性成分を、排他的にまたは優先的に、腸管内の特定の部位において、随意に、遅延された様式において、放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびロウが挙げられる。類似の型の固体組成物を、乳糖（lactose）または乳糖（milk sugar）ならびに高分子ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１７８】
活性成分は、上記のような１または２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび制約の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製してもよい。かかる固体投与形態において、活性成分を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。かかる投与形態は、通常の実施におけるもののように、不活性な希釈剤の他にさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、随意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分を、排他的にまたは優先的に、腸管内の特定の部位において、随意に、遅延された様式において、放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびロウが挙げられる。
【０１７９】
本開示の化合物の局所および／または経皮投与のための投与形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／または賦形剤が挙げられる。一般に、活性成分を、無菌条件下において、必要となり得るとおりに、薬学的に受容可能なキャリアならびに／または任意の必要とされる保存剤および／もしくは緩衝化剤と、混合される。さらに、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、身体への活性成分の徐放をもたらすというさらなる利点を有する。かかる投与形態は、例えば活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることにより、調製することができる。あるいは、またはさらに、速度制御膜を提供することにより、ならびに／または、活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散させることにより、速度を制御することができる。
【０１８０】
本明細書において記載される皮内用医薬組成物の送達における使用のための好適なデバイスとして、米国特許第4,886,499号：同第5,190,521号：同第5,328,483号：同第5,527,288号：同第4,270,537号：同第5,015,235号：同第5,141,496号：同第および5,417,662号において記載されるもののような、短い針デバイスが挙げられる。皮内用組成物は、PCT公開WO 99/34850において記載されるものおよびその機能的均等物のような、皮膚中への有効な針の浸透長を限定するデバイスにより投与することができる。角質層を穿孔して真皮に到達するジェットを発生させる液体ジェットインジェクターを介しておよび／または針を介して、液体のワクチンを真皮へ送達するジェットインジェクションデバイスが好ましい。ジェットインジェクションデバイスは、例えば、米国特許第5,480,381号：同第5,599,302号：同第5,334,144号：同第5,993,412号：同第5,649,912号：同第5,569,189号：同第5,704,911号：同第5,383,851号：同第5,893,397号：同第5,466,220号：同第5,339,163号：同第5,312,335号：同第5,503,627号：同第5,064,413号：同第5,520,639号：同第4,596,556号：同第4,790,824号：同第4,941,880号：同第4,940,460号：PCT公開WO 97/37705およびWO 97/13537において記載される。圧縮ガスを用いて粉末形態のワクチンを皮膚の外層を通して真皮へと加速させる、弾道的な粉末／粒子送達デバイスが好適である。あるいは、またはさらに、古典的なツベルクリンの皮内投与の方法において、従来のシリンジを用いてもよい。
【０１８１】
局所投与のために好適な処方物として、限定されないが、リニメント、ローション、水中油型および／または油中水型の乳液（クリーム、軟膏および／またはペーストなど）、および／または溶液および／または懸濁液などの、液体および／または半液体の調製物が挙げられる。局所投与可能な処方物は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、当該溶媒中での当該活性成分の可溶性の限界まで高くてもよい。局所投与のための処方物は、さらに、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。
【０１８２】
本開示の医薬組成物は、頬側口腔を介する肺投与のために好適な処方において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、活性成分を含み約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利に、乾燥粉末の形態にあり、これは、噴霧剤の流動を向けて粉末を散布することができる乾燥粉末のリザーバを含むデバイスを用いるか、または、自走式の溶媒／粉末分配用容器（密封された容器中で低沸点の噴霧剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなど）を用いる投与のためのものである。かかる粉末は、少なくとも９８重量％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９５％の数の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。あるいは、少なくとも９５重量%の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９０％の数の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでもよく、単位投与形態において便利に提供される。
【０１８３】
低沸点噴霧剤は、一般に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴霧剤を含む。一般に、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴霧剤はさらに、液体の非イオン性界面活性剤および／もしくは固体のアニオン性界面活性剤、ならびに／または固体の希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じ桁の粒子サイズを有する）などの、さらなる成分を含んでもよい。
【０１８４】
肺送達のために処方された本開示の医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態において提供してもよい。かかる処方物は、随意に無菌の、活性成分を含む、水性および／または希釈されたアルコール性溶液および／または懸濁液として、調製し、包装し、および／または販売することができ、任意の噴霧（nebulization）および／または微粒化（atomization）デバイスを用いて、便利に投与することができる。かかる処方物は、さらに、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性オイル、緩衝化剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含む、１または２以上のさらなる成分を含んでもよい。この投与の経路により提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの平均直径を有してもよい。
【０１８５】
肺送達のために有用であるとして本明細書において記載される処方物は、本開示の医薬組成物の鼻内送達のために有用である。鼻内投与のために好適な別の処方物は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。かかる処方物は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通しての迅速吸入により投与される。
【０１８６】
鼻内投与のための処方物は、例えば、わずか０．１％（ｗ／ｗ）の活性成分、および１００％（ｗ／ｗ）までもの活性成分を含んでもよく、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。本開示の医薬組成物は、頬側投与のための処方物において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤および／またはロゼンジの形態であってよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、経口で溶解可能なおよび／または分解可能な組成物を含むバランス、ならびに随意に本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。あるいは、頬側投与のための処方物は、活性成分を含む、粉末、ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは微粒化された溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化および／または微粒化された処方物は、散布された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。
【０１８７】
本開示の医薬組成物は、眼適用のための処方物において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体キャリア中の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分の溶液および／または懸濁液を含む点眼剤の形態であってよい。かかる液滴は、さらに、緩衝化剤、塩、および／または本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。有用な他の眼投与可能な処方物として、活性成分を微結晶形態においておよび／またはリポソーム調製物において含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内にあるものとして企図される。
【０１８８】
本明細書において提供される化合物は、代表的には、投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位形態において処方される。しかし、本開示の組成物の合計の一日の使用は、主治医により、健全な医学的判断の範囲内において決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物のための具体的な治療有効用量レベルは、処置されている疾患、障害または状態、および障害の重篤度；使用される特定の活性成分；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の活性成分の排出の速度；処置の期間；使用される特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学の分野において周知の類似の要因を含む多様な要因に依存するであろう。
【０１８９】
本明細書において提供される化合物および組成物は、腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、クモ膜下腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームおよび／または液滴によるものなど）、粘膜、鼻、頬側、舌下；気管内注入、気管支注入および／または吸入によるものを含む、任意の経路により投与することができる。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ補給を介する局所投与、ならびに／または患部への直接投与である。一般的に、最も適切な投与の経路は、剤の性質（例えば胃腸管の環境におけるその安定性）、対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容することができるか否か）などを含む多様な要因に依存するであろう。
【０１９０】
有効量を達成するために必要とされる化合物の正確な量は、対象毎に、例えば、対象の種、年齢およ一般的状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物のアイデンティティー、投与の様式などに依存して変化するである。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日後、毎週、隔週、３週毎、または４週毎に送達することができる。ある態様において、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれより多くの投与）を用いて送達してもよい。
【０１９１】
ある態様において、本開示の化合物は、経口でまたは非経口で、所望の治療効果を得るために、１日１回または２回以上、対象の体重当たり１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な投与レベルにおいて投与することができる。
【０１９２】
本明細書において記載されるような用量の範囲は、提供される医薬組成物の成人に対する投与のためのガイダンスを提供することが理解されるであろう。小児または青年に対して投与される量は、医師または当業者により決定することができ、成人に対して投与されるものよりも低くても、同じであってもよい。
【０１９３】
本明細書において記載される化合物または組成物は、１または２以上のさらなる治療的に活性な剤と組み合わせて投与することができることもまた理解されるであろう。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティーを改善するか、それらの代謝を低減および／もしくは改変するか、それらの排出を阻害するか、ならびに／または体内におけるそれらの分布を改変する、さらなる治療的に活性な剤と組み合わせて投与することができる。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよいこと、および／またはそれが異なる効果を達成してもよいこともまた理解されるであろう。
【０１９４】
化合物または組成物は、１または２以上のさらなる治療的に活性な剤と同時に投与しても、それより前に投与しても、またはそれに続けて投与してもよい。一般的に、各々の剤は、その剤について決定された用量において、および／または時間的スケジュールにおいて、投与される。さらに、この組み合わせにおいて利用されるさらなる治療的に活性な剤は、単一の組成物中で一緒に投与されても、異なる組成物において別々に投与されてもよいことが理解される。レジメンにおいて使用されるべき特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる治療的に活性な剤との適合性、および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮する。一般的に、組み合わせて利用されるさらなる治療的に活性な剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにおいて利用されることが予測される。一部の態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、此処に利用されるものよりも低い。
【０１９５】
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、主に、ヒトに対する投与のために好適である医薬組成物を対象とするが、当業者は、かかる組成物が、全ての種類の動物に対する投与のために一般的に好適であることを理解するであろう。ヒトに対する投与のために好適な医薬組成物の、当該組成物を多様な動物に対する投与のために好適にするための改変は、よく理解されており、通常の技術を有する獣医学薬理学者は、通常の実験によりかかる改変を設計および／または実施することができる。
【０１９６】
本開示によりなおさらに包含されるのは、キット（例えば医薬品のパック）である。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物、ならびに容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、もしくは他の好適な容器）を含むことができる。一部の態様において、提供されるキットは、随意にさらに、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第２の容器を含んでもよい。一部の態様において、容器中に提供される本発明の医薬組成物または化合物と第２の容器とは、組み合わされて単位投与形態を形成する。
【０１９７】
随意に、単一の容器は、本発明の医薬組成物もしくは化合物、および／または希釈もしくは懸濁のための薬学的に受容可能な賦形剤を含むための、１または２以上の区画を含んでもよい。一部の態様において、単一の容器は、容器が、区画の組み合わせおよび／または個々の区画を可能にするための物理的改変を受けることができるように、改変に適していてもよい。例えば、ホイルまたはプラスチックバッグが、シールを破壊するシグナルが発生した後で２つの個々の区画の内容物の組み合わせを可能にするために破壊することができる穿孔処理されたシールにより分離された、２または３以上の区画を含んでもよい。キットは、このように、本発明の医薬組成物または化合物および１または２以上の薬学的に受容可能な賦形剤を提供する、かかる多区画容器を含んでもよい。
【０１９８】
随意に、使用のための説明が、本開示のかかるキット中にさらに提供される。かかる説明は、一般に、例えば、投与量および投与のための説明を提供することができる。他の態様において、説明は、さらに、特定の容器および／または投与のためのシステムについての具体的な説明に関するさらなる詳細を提供することができる。なおさらに、説明は、さらなる治療剤と共同しておよび／またはこれと組み合わせての使用のための具体的な説明を提供することができる。
【０１９９】
処置の方法および使用
本開示は、少なくとも部分的に、式（Ｉ）の化合物が一酸化炭素（ＣＯ）の有効量を肝臓において優先的に放出するという知見に基づく。これらの化合物はまた、肝臓において抗炎症活性および再生活性を示す。
【０２００】
したがって、一側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において肝臓疾患を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせの、肝臓疾患を処置するための有効量を投与することを含む。
【０２０１】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において肝臓疾患を処置する方法であって、該方法は、前記対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせの、肝臓疾患を処置するための有効量を服用することを指示することを含む。
【０２０２】
別の側面において、提供されるのは、肝臓疾患を処置することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物である。
【０２０３】
ある態様において、方法または使用は治療的処置であり、有効量は治療有効量である。他の態様において、方法または使用は予防的処置であり、有効量は予防有効量である。
【０２０４】
例示的な肝臓疾患として、限定されないが、薬物に誘導される肝臓の傷害（例えばアセトアミノフェンにより誘導される肝臓の傷害）、肝炎（例えば慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコールに誘導される肝炎、自己免疫性肝炎、脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコールに誘導される肝臓疾患（例えばアルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎、アルコール関連性硬変）、肝硬変、肝臓癌、原発性胆汁性肝硬変、胆汁うっ滞、肝臓の嚢胞性疾患および原発性硬化性胆管炎が挙げられる。
【０２０５】
ある態様において、肝臓疾患は、薬物に誘導される肝臓の傷害である。ある態様において、薬物に誘導される肝臓の傷害は、アセトアミノフェンにより誘導される肝臓の傷害である。
【０２０６】
ある態様において、肝臓疾患は、対象において肝臓細胞の死を引き起こす。ある態様において、化合物の投与は、対象において肝臓細胞の再生を刺激する。
【０２０７】
ある態様において、方法は、さらなる治療剤を投与することをさらに含む。ある態様において、さらなる治療剤は、Ｎ−アセチルシステイン（NAC）である。
【０２０８】
ある態様において、肝臓疾患は炎症を伴う。
【０２０９】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせの、炎症性疾患を処置するための有効量を投与することを含む。
【０２１０】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、前記対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、アミド、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの組み合わせの、炎症性疾患を処置するための有効量を服用することを指示することを含む。
【０２１１】
別の側面において、提供されるのは、炎症性疾患の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【０２１２】
ある態様において、方法または使用は治療的処置であり、有効量は治療有効量である。他の態様において、方法または使用は予防的処置であり、有効量は予防有効量である。
【０２１３】
例示的な炎症性疾患として、限定されないが、以下が挙げられる：喘息に関連する炎症、動脈炎（例えば多発性動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば結晶誘発性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、通風関節炎、反応性関節炎、関節リウマチおよびライター関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーもしくはアレルギー性反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、憩室炎、糖尿病（例えばＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、皮膚の状態（例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒（pruritus／itch））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心臓疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば片頭痛、緊張型頭痛）、イレウス（例えば術後イレウスおよび敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、胃腸障害［例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害（例えば好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（GORD、またはその異名GERD）、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、ベーチェット症候群、大腸炎（例えば潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（diversion colitis）、分類不能な大腸炎（indeterminate colitis）、顕微鏡的大腸炎、化学性大腸炎（chemical colitis）、感染性大腸炎、劇症大腸炎）、および炎症性腸症候群（IBS）から選択されるもの］、ループス、多発性硬化症、モルフェア、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に関連する神経炎症（例えばパーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病）、前立腺炎、全脳照射傷害に関連する慢性炎症、骨盤の炎症性疾患、再灌流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、全身性硬化症（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または傷害（例えば凍傷、化学刺激物、トキシン、瘢痕、熱傷、身体傷害）、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症。一部の好ましい態様において、炎症性傷害は、大腸炎である。
【０２１４】
投与が企図される「対象」として、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の群の男性もしくは女性、例えば小児の対象（例えば乳児、小児、青年）もしくは成人の対象（例えば若年の成人、中年の成人または老年の成人））、ならびに／または他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）；商業に関連する哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／もしくはイヌ）、鳥類（例えば商業に関連する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／もしくはシチメンチョウ）、爬虫類、両生類および魚類が挙げられる。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、発達の任意の段階におけるオスまたはメスであってよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってよい。
【０２１５】
用語「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」および「処置（treatment）」とは、対象が疾患、障害または状態を罹患している間に行われる行為であって、当該疾患、障害または状態の重篤度を軽減するか、当該疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くさせるもの（「治療的処置」）を企図し、また、対象が疾患、障害または状態を罹患する前に行われる行為であって、当該疾患、障害または状態の重篤度を阻害または軽減するもの（「予防的処置」）を企図する。
【０２１６】
一般的に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起する、すなわち、疾患、障害または状態を処置するために十分な量を指す。当業者により理解されるであろうが、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与の様式、ならびに対象の年齢、健康および状態などの要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
【０２１７】
化合物の「治療有効量」は、疾患、障害または状態の処置において治療的利益を提供するために、または、疾患、障害または状態に関連する１もしくは２以上の症状を遅延もしくは最小限化するために、十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の治療と組み合わせての治療剤の量であって、疾患、障害または状態の処置において治療的利益を提供するものを意味する。用語「治療有効量」は、全体的治療を改善する、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避する、または、別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
【０２１８】
化合物の「予防有効量」は、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態に付随する１または２以上の症状を予防するために、あるいはその再発を予防するために、十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせての治療剤の量であって、疾患、障害もしくは状態の予防において予防的利益を提供するものを意味する。用語「予防有効量」は、全体的予防を改善する、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。
【０２１９】
例
本明細書において記載される開示がより完全に理解され得るように、以下の例を記載する。これらの例は、単に説明を目的とするものであって、決して本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【０２２０】
例１．Ｍｏ複合体の調製
Ｍｏ（ＣＯ）３（η６−Ｃ７Ｈ８）の合成
モリブデントリ−ＣＯ複合体Ｍｏ（ＣＯ）３（η６−Ｃ７Ｈ８）の調製は、文献において記載されている（例えばW. A. HerrmannおよびA. Salzer、Synthetic Methods of Organometallic and Inorganic Chemistry、第１巻、Georg Thieme Verlag、New York、1996年、p129；および Abelら、J. Chem. Soc. (1958) 4559を参照）。 
【０２２１】
トリカルボニル［トリス（イソシアノ酢酸）］Ｍｏ（０）（１−ｂ）の調製
【化４２】
0005978291.tif 000047
トリカルボニル［トリス（イソシアノ酢酸エチルエステル）］Ｍｏ（０）（１−ａ）の調製：Ｍｏ（ＣＯ）３（η６−Ｃ７Ｈ８）（２．１ｇ；７．７２ｍｍｏｌ；２７２．１１１７ｇ／ｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、赤色の、少し濁った溶液を得た、ＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（３当量；２．５３ｍＬ；２３．１５ｍｍｏｌ；１１３．１１ｇ／ｍｏｌ；１．０３５ｇ／ｍＬ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、先の溶液に添加した。赤色の溶液は、ただちに、より暗い緑色を帯びたものに変化し、次第に明るくなった。溶液を室温で４５分間、ＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）が、（Ｍｏ（ＣＯ）３（η６−Ｃ７Ｈ８））が完全に消費されたことを示すまで撹拌した。混合物を濾過して、幾らかの微細な黒色の粉末を除去し、暗赤色の溶液を得、これを乾燥させて暗色のオイルを得た。オイルを、ただちに、ヘキサンで平衡化したシリカカラムにロードした。カラムを、ヘキサン（カラム溶液のおよそ１〜２倍）で溶離させ、次いで、生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（６：４）で溶離させた。生成物画分のＴＬＣ分析は、それが、２つのよく分離された化合物の混合物であることを示した。混合物を、再度、同じ溶離液を用いてクロマトグラフィーに供し、より小さい画分を収集した。主要な生成物は２番目に溶離した；それを収集し、乾燥させて、オフホワイトの粉末、化合物（１−ａ）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ９Ｍｏ（５１９．３１ｇ／ｍｏｌ）。収率：５５％（バッチ番号２）および６４％（バッチ番号４）。
【０２２２】
（１−ａ）の特徴づけ：元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ９Ｍｏについて計算したもの：
【数１】
0005978291.tif 000048
【０２２３】
トリカルボニル［トリス（イソシアノ酢酸）］Ｍｏ（０）（１−ｂ）の調製：化合物（１−ａ）（０．２５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５１９．３１ｇ／ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウムの水性溶液（１６当量、８．０ｍｍｏｌ、０．３２ｇ、８ｍＬ）を１滴ずつ添加した。溶液は濁り、室温で窒素下において撹拌し続けた。２４時間後、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、６：４）は、出発材料の完全な消費を示した（Ｒｆ＝０．２）。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）中で再溶解した。次いで塩酸（１Ｍ）を１滴ずつ添加し（約６ｍＬ−ｐＨが約３になり、沈澱し始めるまで）、白色の沈殿が形成した。沈澱を濾過し、冷水で洗浄した。オフホワイトの化合物を真空中で乾燥させ、化合物（１−ｂ）を得た。Ｃ１２Ｈ９Ｏ９Ｎ３Ｍｏ（４３５．１５８３ｇ／ｍｏｌ）。収率：１００％。 
【０２２４】
（１−ｂ）の特徴づけ：元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｏ９Ｎ３Ｍｏについて計算したもの：
【数２−１】
0005978291.tif 000049
ＭｏＣ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ９．（ＮａＣｌ）０．６について計算したもの：
【数２−２】
0005978291.tif 000050
【０２２５】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノプロピオン酸）］Ｍｏ（０）（２−ｂ）の調製
【化４３】
0005978291.tif 000051
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノプロピオン酸メチルエステル）］Ｍｏ（０）（２−ａ）の調製：（η６−Ｃ７Ｈ８）Ｍｏ（ＣＯ）３（０．３８３ｇ；１．４１ｍｍｏｌ；２７２．１１ｇ／ｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したＣＮＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｍｅ（３当量；０．４７８４ｇ；４．２３ｍｍｏｌ；１１３．１２ｇ／ｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。暗赤色の懸濁液が橙褐色に変化し、室温で１時間の間撹拌した。溶液を乾燥させ、橙色のオイルを得、これを、ヘキサン中で平衡化したシリカカラムに適用した。それを、ヘキサン、次いで酢酸エチル／ヘキサン（４：６）で溶離させた。ＴＬＣ分析に基づいて、画分をプールした。生成した溶液を乾燥させて、緑色のオイル、化合物（２−ａ）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ９Ｍｏ（５１９．３１８６ｇ／ｍｏｌ）。収量：０．３６７７ｇ、（５０％）。バッチ番号２を同様に調製し、６３％の収率を得た。
【０２２６】
（２−ａ）の特徴づけ：
【数３】
0005978291.tif 000052
【０２２７】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノプロピオン酸）］Ｍｏ（０）（２−ｂ）の調製：化合物（２ａ）（０．３６７７ｇ；７．０８ｘ１０−４ｍｏｌ；５１９．３１８６ｇ／ｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、氷槽中に置いた。ＮａＯＨ（１０当量；０．２８３ｇ；７．０８ｍｍｏｌ；４０ｇ／ｍｏｌ）を、５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、先の溶液にゆっくり添加した。溶液をゆっくりと室温まで温めながら４時間撹拌した。それを次いで乾燥させて白色の粉末を得た。固体を水中で溶解し、塩酸（１Ｍ）をｐＨが１に達するまで添加し、白色の沈殿、化合物（２−ｂ）を得、これを濾過により収集し、氷水で洗浄した。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ９Ｍｏ（４７７．２３８２ｇ／ｍｏｌ）。収率：９６％。
【０２２８】
（２−ｂ）の特徴づけ：元素分析：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ９Ｍｏ．０．５ＮａＣｌについて計算したもの：
【数４】
0005978291.tif 000053
【０２２９】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル）］Ｍｏ（０）（３−ａ）の調製
方法Ａ
【化４４】
0005978291.tif 000054
メチル２−イソシアノ−２−メチルプロパノアート（３．０６８ｇ；２４．１２７ｍｍｏｌ；１２７．１４ｇ／ｍｏｌ）を、６５ｍＬのＴＨＦ中で溶解した。（η６−Ｃ７Ｈ８）Ｍｏ（ＣＯ）３（１／３当量；２．２ｇ；８．０８５ｍｍｏｌ；２７２．１１ｇ／ｍｏｌ）を、少しずつ固体としてゆっくり添加した。橙赤色の、少し濁った溶液を得た。これを室温（２２〜２３℃）で５００ｒｐｍで撹拌した。３０分後の酢酸エチル：ヘキサン（１：１）中でのＴＬＣ分析は、Ｒｆ＝０．６５による１つのメインスポット（セリウムモリブデン酸アンモニウムにより明らかとなる）、およびセリウムモリブデン酸アンモニウムにより明らかとならなかったＲｆ＝０．９による別の小さなスポットを示した。１時間の反応時間の後で、ＴＬＣ分析は、Ｒｆ＝０．６５による１つのみの主要なスポットを示した。溶液を濃縮し、溶媒の半分が蒸発したとき、沈澱が形成した。溶液を殆ど乾燥するまで（残り約５ｍＬ）さらに濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）を添加した。生じた沈澱を濾過し、２×１５ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄して、ベージュ色の粉末、化合物（３−ａ）を得た。収量：４．２２ｇ（９３．０％）（ＭＷ＝５６１．３９３９ｇ／ｍｏｌ）。
【０２３０】
化合物（３−ａ）の特徴づけ：元素分析：ＭｏＣ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ９について計算したもの：
【数５】
0005978291.tif 000055
【０２３１】
方法Ｂ
【化４５】
0005978291.tif 000056
以下の代替的調製は、Achatzら、Anorg. Allg. Chem (2005) 631:2339−2346から適応させたものであり、ここではＭｏ（ＣＯ）３（ＮＣＭｅ）３が形成され、in situで用いられる。
【０２３２】
Ｍｏ（ＣＯ）６（０．６ｇ；２．２７ｍｍｏｌ；２６４ｇ／ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ中で還流しながら２０時間加熱した。室温まで冷却した後、１ｇ（３．５当量）のＣＮＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｍｅを添加して、反応を室温でさらに２０時間、および５５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で洗浄し、黒色の残渣をシリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーに供し、２５０ｍｇの化合物（３−ａ）を得た。収率：２１％。
【表１−１】
0005978291.tif 000057
【表１−２】
0005978291.tif 000058
【表１−３】
0005978291.tif 000059
【０２３３】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル）］Ｍｏ（０）（３−ｃ）の調製
【化４６】
0005978291.tif 000060
（η６−Ｃ７Ｈ８）Ｍｏ（ＣＯ）３（０．６４４ｇ；２．３７ｍｍｏｌ；２７２．１１ｇ／ｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したＣＮＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｅｔ（３当量；０．９０３ｇ；６．４０ｍｍｏｌ；１４１．１７ｇ／ｍｏｌ）をゆっくり添加した。暗赤色の溶液が橙褐色に変化し、これを室温で２５時間にわたり撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを添加したが、沈澱は形成されず、したがって、溶液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物のＩＲ分析は、所望の生成物にＭｏ（ＣＯ）４（ＣＮＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｅｔ）２が混入していたことを示した（２０１９ｃｍ−１におけるバンド）。したがって、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。カラムを初めにヘキサンで洗浄し、次いでヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８：２）で溶離させて、化合物（３−ｃ）を緑色を帯びたオイルとして得た。収量：０．９４ｇ（７３％）。
【０２３４】
化合物（３−ｃ）の特徴づけ：元素分析：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ９Ｍｏについて計算したもの：
【数６】
0005978291.tif 000061
【０２３５】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノ−２−メチル−プロピオン酸）］Ｍｏ（０）（３ｂ）の調製
Beckら（Achatz et al., Anorg. Allg. Chem (2005) 631:2339−2346）により記載される手順に従って、化合物（３−ａ）または（３−ｃ）のＮａＯＨによる?化、およびその後の水溶液中での酸（例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４）によるプロトン化は、トリカルボニル［トリス（２−イソシアノ−２−メチル−プロピオン酸）］Ｍｏ（０）（３−ｂ）の形成をもたらした。化合物（３−ｂ）は、褐色のバイアル中で常温においてＮ２下で保存した場合、６か月間またはそれより長く安定であった。
【化４７】
0005978291.tif 000062
【０２３６】
いくつかのバッチの調製の後で、化合物（３−ｂ）についての２セットの分光学的データが得られたことが観察された。Ｉ型の生成物は、完全にプロトン化されたトリカルボン酸複合体に対応し、ＩＩ型の生成物は、低い程度の脱プロトン化から生じる微量のカルボン酸ナトリウム塩を含む（可変量：１モルのＭｏ当たり０．４〜０．６ｍｏｌのＮａ）。ＩＩ型の生成物は、合成の間に過剰な酸を添加することにより、または合成の最後において酸で洗浄することを通して、Ｉ型へと変換することができる。Ｉ型およびＩＩ型の生成物の生物学的活性は同じである。Ｉ型およびＩＩ型の生成物は、それらのＩＲスペクトル（ＫＢｒ）および１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける差異により認識される。化合物（３−ｂ）の全体的組成および面立体化学（facial stereochemistry）を、Ｘ線結晶学により確認した。
【０２３７】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノ−２−メチル−プロピオン酸）］Ｍｏ（０）、（３−ｂ）Ｉ型の調製
【化４８】
0005978291.tif 000063
方法Ａ
化合物（３−ａ）（１．９１４ｇ；３．４１ｍｍｏｌ；５６１．３９３９ｇ／ｍｏｌ）を、３６ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、氷槽中に置いた。ＮａＯＨ（１０当量；１．３６４ｇ；３４．１ｍｍｏｌ；４０ｇ／ｍｏｌ）を、９ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、先の黄色の溶液にゆっくり添加した。黄色の濁った溶液を得、これを室温までゆっくり温めながら１時間撹拌した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）中でのＴＬＣ分析は、この時点の最後におけるＲｆ＝０による１つのスポットのみを示した。溶媒をＴＨＦが無くなるまで濃縮した。次いで２７ｍＬの水を添加し、その後１７．０５ｍＬの１ＭのＨ２ＳＯ４酸を添加した。白色の沈澱が形成され、これは次いで黄色のオイルへと変化した。白色の粉末が再形成されるまで水を蒸発させた。濾過した後、無色の溶液のｐＨは１であった。固体を５×２０ｍＬの量の水で洗浄した。洗浄用液のｐＨは、連続的に３、４、４、４および４であった。最後に洗浄された生成物を、真空下で乾燥させた。１．０×１０−２トルで３０時間、および２．０×１０−５トルで９時間の乾燥の後で、ＩＲスペクトル（８４０ｍｇのＫＢｒ中１．２ｍｇの化合物（３−ｂ））およびＮＭＲ（１０ｍｇ／６００μＬのアセトン−ｄ６）は、複合体が純粋であったことを示した。収量：１．６００ｇ（９０．３％）。Ｃ１８Ｈ２１Ｏ９Ｎ３Ｍｏ（５１９．３１ｇ／ｍｏｌ）。
【０２３８】
化合物（３−ｂ）、Ｉ型の特徴づけ。元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｏ９Ｎ３Ｍｏについて計算したもの：
【数７】
0005978291.tif 000064
【０２３９】
方法Ｂ
Ｉ型の完全にプロトン化された複合体を得るための、第２の方法を開発した。
【０２４０】
化合物（３−ａ）（１．０１ｇ；１．８００ｍｍｏｌ；５６１．３９３９ｇ／ｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、透明な黄色の溶液を得た。この溶液を、氷槽に置いて、約１０分撹拌した。ＮａＯＨ（１０当量；０．７２２ｇ；１８．００ｍｍｏｌ；４０ｇ／ｍｏｌ）を、５ｍＬのＨ２Ｏ（miliQ）中に溶解し、１滴ずつ添加した。氷槽を取り除かずに黄色の溶液を撹拌した。溶液が明黄色になり、濁った。２０分後、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）中で行ったＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費（Ｒｆ＝０．８、セリウムモリブデン酸アンモニウムで青色に染色される）、および開始点における新たなスポット（セリウムモリブデン酸アンモニウムで青色に強く染色される）を示した。さらに１時間後、Dowex 50WX8−200イオン交換樹脂（Ref. 217506；交換能１．７ｍｅｑ／ｍＬ；６ｇ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した（Dowex樹脂は、使用の前に、１Ｍの水性ＨＣｌ中に溶解して２時間撹拌し、その後濾過して、ｐＨが中性になるまで水で洗浄することにより、活性化した）。Dowex樹脂を濾過除去し、溶液を蒸発させ（槽温度３０℃）、白色の材料およびゴム性の褐色の残渣を得た（アセトン中でのＮＭＲは、何らかのＴＨＦの混入を示した）。翌日、粗生成物（crude）（白色の材料）を、水で洗浄した（２×３０ｍＬ）。懸濁液を静置し、次いで濾過した。洗浄用液の最終ｐＨは２．６であった（ｐＨ電極）。白色の粉末、化合物（３ｂ）、Ｉ型生成物を、真空中で乾燥させた。収量：０．６６ｇ（７０％）。
【０２４１】
化合物（３−ｂ）、Ｉ型の特徴づけ。元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｏ９Ｎ３Ｍｏについて計算したもの：
【数８】
0005978291.tif 000065
【表２−１】
0005978291.tif 000066
【表２−２】
0005978291.tif 000067
【表２−３】
0005978291.tif 000068
【０２４２】
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノ−２−メチル−プロピオン酸）］Ｍｏ（０）、（３−ｂ）ＩＩ型の調製
【化４９】
0005978291.tif 000069
化合物（３−ａ）（１．０６ｇ；１．８８８ｍｍｏｌ；５６１．３９３９ｇ／ｍｏｌ）を、４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、氷槽中に置いた。ＮａＯＨ（１０当量；０．７５５ｇ；１８．８８ｍｍｏｌ；４０ｇ／ｍｏｌ）を、１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、先の溶液に１０分間掛けて１滴ずつ添加した。明黄色の濁った溶液を、氷槽を取り除くことなく、室温までゆっくりと温めながら２時間撹拌した。２時間後にヘキサン：酢酸エチル（１：１）中で行ったＴＬＣ分析は、Ｒｆ＝０の加水分解された生成物のみを示した。明黄色の濁った溶液を乾燥させて、大量の白色粉末を得た。固体を水（１０ｍＬ）中に再溶解し、１ＭのＨ２ＳＯ４（９．４ｍＬ）を１滴ずつ添加した。溶液は青色になり、最終ｐＨ１〜２を有した。固体を濾過し、１０ｍＬの水で５回洗浄した。各回において、溶液を２分間撹拌し、静置した。洗浄用液の最終ｐＨは４〜５であった。オフホワイトの粉末を真空中で乾燥させ、ナトリウムを含む化合物（３−ｂ）（ＩＩ型）を得た。収量：０．９２０ｇ（９３．８％）。
【０２４３】
化合物（３−ｂ）、ＩＩ型の特徴づけ。元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｏ９Ｎ３Ｍｏについて計算したもの：
【数９−１】
0005978291.tif 000070
化合物を、高真空において１週間の間さらに乾燥させた（２×１０−５トル）：
【数９−２】
0005978291.tif 000071
【表３−１】
0005978291.tif 000072
【表３−２】
0005978291.tif 000073
【表３−３】
0005978291.tif 000074
【０２４４】
トリカルボニル［トリス（リチウム２−イソシアノコハク酸）］Ｍｏ（０）（４−ｂ）の調製
【化５０】
0005978291.tif 000075
トリカルボニル［トリス（２−イソシアノコハク酸メチルエステル）］Ｍｏ（０）（４−ａ）の調製：（η６−Ｃ７Ｈ８）Ｍｏ（ＣＯ）３（０．２８１ｇ；１．０３２ｍｍｏｌ；２７２．１１ｇ／ｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したＣＮＣＨ（ＣＯＯＭｅ）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ（３当量；０．５３０３ｇ；３．１ｍｍｏｌ；１７１．１４ｇ／ｍｏｌ）をゆっくり添加した。暗赤色の溶液は、ゆっくりと橙褐色に変化した。反応を１．５時間後に停止させ、乾燥させて、化合物（４−ａ）を得た。収率：１００％。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ１５Ｍｏ（６９３．４２８４ｇ／ｍｏｌ）
【０２４５】
化合物（４−ａ）の特徴づけ：元素分析：ＭｏＣ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ１５について計算したもの：
【数１０】
0005978291.tif 000076
【０２４６】
トリカルボニル［トリス（リチウム２−イソシアノコハク酸）］Ｍｏ（０）（４−ｂ）の調製：化合物（４−ａ）（０．６６６９ｇ；９．６２×１０−４ｍｏｌ；６９３．４２２４ｇ／ｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に０℃で溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６当量；２４２ｍｇ；５．７７ｍｍｏｌ）をまた、５ｍＬのＨ２Ｏ中に０℃で溶解した。水酸化リチウムの溶液を添加し、反応を一晩維持し、室温まで温め、次いで乾燥するまで蒸発させて、化合物（４−ｂ）をヘキサリチウム塩として得た。化合物（４−ｂ）の収率：１００％。
【０２４７】
化合物（４−ｂ）の特徴づけ：元素分析：ＭｏＣ１８Ｈ９Ｎ３Ｏ１５Ｌｉ６について計算したもの：
【数１１】
0005978291.tif 000077
【０２４８】
トリカルボニル［トリス（イソシアノシクロプロピルカルボン酸］Ｍｏ（０）（５−ｂ）の調製
【化５１】
0005978291.tif 000078
トリカルボニル［トリス（イソシアノシクロプロピルカルボン酸エチルエステル）］Ｍｏ（０）（５−ａ）の調製：Ｍｏ（ＣＯ）３（η６−Ｃ７Ｈ８）（０．５２１ｇ；１．９２ｍｍｏｌ；２７２．１１１７ｇ／ｍｏｌ）を、２５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁して、赤色の懸濁液を得た。イソシアノシクロプロピルカルビン酸エチル（３当量；０．８ｇ；５．７５ｍｍｏｌ；１３９．１６ｇ／ｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、先の懸濁液にゆっくり添加した。ただちに明橙色の溶液を得た。溶液を、室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を濃縮して、白色の粉末が落ち始めた。微量のオイルが少々混入した固体を、濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。これを次いで、活性化したシリカゲルクロマトグラフィーカラムに移した。画分を試験管中に収集し、その後、ＴＬＣによる溶離を行った。溶離液の混合物（ヘキサン（７）／酢酸エチル（３））は常に同じであったが、溶離した初めの６本の試験管は、微量の不純物の混合物に対応したので廃棄した。きれいな画分を集め、乾燥するまで蒸発させ、緑色のオイルを得た。収率：５４％（０．６１９４ｇ）。
【０２４９】
化合物（５ａ）の特徴づけ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ９Ｍｏについて計算したもの：
【数１２】
0005978291.tif 000079
【０２５０】
トリカルボニル［トリス（イソシアノシクロプロピルカルボン酸）］Ｍｏ（０）（５−ｂ）の調製：化合物（５−ａ）（０．６１９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５９７．４３２ｇ／ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、氷槽中に置いた。５ｍＬの水中の水酸化ナトリウム（１０当量、１０．３７ｍｍｏｌ、０．４１４８ｇ）の水溶液を、黄色の溶液に１滴ずつ添加した。黄色の乳液を得、これを、４時間、室温までゆっくりと温めながら撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水のみが残ってから、さらに１５ｍＬのこの溶媒を添加した。溶液を濾過して、微量の固体を取り除き、５．２ｍＬの１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液（３７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。全ての酸を添加して、褐色を帯びたオイルが沈澱した後、溶液のｐＨは２であった。溶媒を濃縮し、さらなるオイルが分離し、ある点の後、オイルは暗黄色の粉末へ変化した。それを濾過し、４回、各回２０ｍＬの水で洗浄した（ｐＨ５）。固体を真空中で乾燥させた。収率：７９％（０．４２０ｇ）。
【０２５１】
（５ｂ）の特徴づけ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ９Ｍｏについて計算したもの：
【数１３】
0005978291.tif 000080
【０２５２】
例２．ＣＯ放出のダイナミクス
化合物１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂおよび５ｂのＣＯ放出のダイナミクスを、in vitroで、HEPESバッファー（ｐＨ７．４）中またはリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中で、肝臓ミクロソームの存在下において行った。放出されたＣＯの素量化を、Vreman et al. Anal. Biochem. (2005) 341: 280-289に従って、気体混合物中の１〜２ｐｐｂもの低い濃度におけるＣＯを定量することを可能にする還元性化合物分光検出器（Reducing Compound Photometric detector）を備えたガスクロマトグラフィー（GC-RCP；Peak Laboratories, Mountain View, CA）を用いて行った。
【０２５３】
HEPESバッファー中のＣＯ放出の決定のための一般的方法
全ての化合物のＣＯ放出のダイナミクスを、密封された８ｍＬのバイアル中の５０ｍＭのHEPESバッファー（ｐＨ７．４）中で評価した。化合物のストック溶液（５ｍＭ）を、PBSバッファー中で調製し（各化合物は、３当量のＮａＯＨの添加の後でPBS中で可溶性であった）、１０μＬを、９９０μＬの５０ｍＭのHEPESバッファーに添加した（バッファーの最終濃度は５０μＭであった）。光活性化によりモリブデンカルボニル化合物からＣＯを放出させることができるので、密封された、透明なガラスバイアル中の溶液により、明所において（研究室のベンチにおいて、通常の研究室の照明の下で）、または暗所において（アルミニウムホイル中に包んで、およびボール紙の箱の中に保って）、ＣＯ放出を決定することができた。バイアルのヘッドスペース（７ｍＬの容積）の気体試料（１０μＬから５００μＬまで）を、気密シリンジで、インキュベーションの開始の１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０分、および２４時間後に取り除いた。気体試料を、希釈のために、空気を含有する密封バイアル（８ｍＬ）中に注入した。バイアルの全気体容積（８ｍＬ）を、キャリアガスと共にGC-RCPに移し、ＣＯについて分析した。GC-RCPは、既知の量のＣＯを含む気体によりカリブレーションされていた。３０ｐｐｍのＣＯを含む合成空気を含むシリンダーからの気体から始めて、上記のような８ｍＬのバイアル中で希釈物を調製し、カリブレーション曲線を確立した。
【０２５４】
肝臓ミクロソームの存在下におけるＣＯ放出のための一般的方法
化合物１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂおよび５ｂのＣＯ放出のダイナミクスもまた、ラットまたはヒトの肝臓ミクロソームの存在下において評価した。８ｍＬバイアル中で、以下の試薬を組み合わせた：
７１３μＬの精製水
２００μＬの０．５Ｍのカリウムリン酸バッファー、ｐＨ７．４
５０μＬのNADPH再生システム溶液Ａ（BD、カタログ番号451220）
１０μＬのNADPH再生システム溶液Ｂ（BD、カタログ番号451200）
２μＬのDMSO（１０μＭの最終濃度）中の化合物の５ｍＭの溶液
【０２５５】
混合した後でバイアルを密封し、試料を３７℃で５分間加温し、その後、ラット肝臓ミクロソーム（BD、カタログ番号452511）またはヒト肝臓ミクロソーム（BD、カタログ番号452161）のアリコート（25μＬ、０．５ｍｇのタンパク質含有量）を各バイアルに添加した。平行して、ミクロソームを除く全ての試薬を含む同様のバイアルを調製した。モリブデン化合物は光感受性であるため、反応は暗所において行った。試料を３７℃でインキュベートして、バイアルのヘッドスペースの気体試料（１００μＬ〜５００μＬ）を、ミクロソーム添加の５、１０、１５、３０および６０分後（一部の場合、試料を、１、２、３または４分に採取した）、気密シリンジで取り除いた。気体試料を、次いで空の密封バイアル（８ｍＬの容積）中に注入し、バイアル中に存在するＣＯの量を、GC-RCPを使用して測定した。
【０２５６】
GC-RCPのためのＣＯカリブレーション曲線
既知のＣＯ濃度に対するGC-RCPにおいて得られるピーク面積を推定することを可能にするために、ＣＯのカリブレーション曲線を確立した。異なる気体容積の３０ｐｐｍのＣＯガスボトル（Linde、カタログ番号14960013）を、８ｍＬのバイアル中に注入した。GC-RCPにおいて得られたピーク面積の値および対応する各試料中のＣＯのｐｐｍまたはｐｍｏｌを、グラフ中にプロットした。０．８５７ｐｐｍ（または２６８ｐｍｏｌ）までのＣＯ濃度について、直線的な応答曲線が得られた。これらの値より上では、GC-RCPの読み取りは正確ではない。
【０２５７】
表４は、３０ｐｐｍのＣＯガスボトル（Linde、カタログ番号14960013）から８ｍＬバイアル中に注入された気体の容積、および対応するＣＯ濃度を提供する。ＣＯのピーク面積の値は、GC-RCPにおいて分析された異なる試料からのものである。
【表４】
0005978291.tif 000081
【０２５８】
各化合物から各時点において放出されたＣＯの当量を、以下の式により決定した：（放出されたＣＯ（ｐｍｏｌ）×分子中のＣＯリガンドの数）／（化合物中の［ＣＯ］（ｐｍｏｌ））。５０μＭの濃度における１ｍＬのトリ−カルボニル化合物の溶液は、合計で１５０，０００ｐｍｏｌのＣＯを含む。
【０２５９】
化合物１ｂのＣＯ放出のダイナミクス
５０ｍＭのHEPES（ｐＨ７．４）バッファー中の化合物１ｂのＣＯ放出のダイナミクスを、図１Ａにおいて表わす。ＣＯ放出の半減期は、暗所においておよそ４時間であり、明所においては約１時間である。５０ｍＭのHEPESバッファー中に２４時間あった化合物１ｂは、明所においては１．６当量のＣＯを、暗所では１．４当量のＣＯを、それぞれ放出する。
【０２６０】
in vitroでの化合物１ｂの代謝研究において、化合物１ｂの６０％は、肝臓ミクロソームとの１時間の反応において減衰したことが決定された。６０％の減衰は、１．８モル当量までのＣＯを放出することが可能であった。この減衰率は、ｐＨ７．４のバッファー単独において観察されたもの（ここでは０．５モル当量のＣＯが約４時間において放出された）よりも速い。したがって、肝臓ミクロソームは、化合物の分解を加速させる。このミクロソームの存在下において加速された化合物１ｂの分解が、化合物からの速いＣＯ放出を誘導しているかを調べるために、肝臓ミクロソームの存在下における化合物１ｂのＣＯ放出プロフィールを決定した。放出されたＣＯの定量的測定を可能にするために密封したバイアルを用いて、ミクロソームを化合物１ｂと共にインキュベートした。対照として、化合物１ｂを、ミクロソームの不在下において同様の条件下においてインキュベートした。結果を図１Ｂにおいて表わし、１０分間の反応の後で、ミクロソームの存在下における化合物１ｂからのＣＯ放出の速度の増大を示す。
【０２６１】
化合物２ｂのＣＯ放出のダイナミクス
５０ｍＭのHEPES（ｐＨ７．４）バッファー中の化合物２ｂのＣＯ放出のダイナミクスを、図２Ａにおいて表わす。化合物２ｂの場合のＣＯ放出の半減期は、暗所においてはおよそ４時間であるが、明所においては、それは０．５当量のＣＯを放出するために約９０分間を要する。５０ｍＭのHEPESバッファー中での２４時間のインキュベーションの後で、化合物２ｂは、明所においては１．５当量のＣＯを、暗所では１．２当量のＣＯを、それぞれ放出する。
【０２６２】
ラット肝臓ミクロソームの存在下における化合物２ｂのＣＯ放出のダイナミクスもまた調べた。放出されたＣＯの定量的測定を可能にするために密封されたバイアルを用いて、ミクロソームを化合物２ｂと共にインキュベートした。対照として、化合物２ｂを、ミクロソームの不在下において同様の条件下においてインキュベートした。結果を、図２Ｂにおいて表わす。ミクロソームは、化合物２ｂの減衰を加速させた。
【０２６３】
化合物３ｂのＣＯ放出のダイナミクス
５０ｍＭのHEPES（ｐＨ７．４）バッファー中の化合物３ｂのＣＯ放出のダイナミクスを、図４Ｄにおいて表わす。ＣＯ放出の半減期は、暗所においておよそ２時間であり、明所においては約１時間である。５０ｍＭのHEPESバッファー中に２４時間あった化合物３ｂは、明所においては１．８当量のＣＯを、暗所においては１．３当量のＣＯを、それぞれ放出する。
【０２６４】
化合物３ｂのＣＯ放出のダイナミクスのin vitro代謝研究において、肝臓ミクロソームとの６０分間のインキュベーションにおいて、化合物３ｂの８０％が減衰したことを決定した。このミクロソームの存在下において加速された化合物３ｂの分解が、化合物からのより速いＣＯ放出を誘導しているかを調べるために、肝臓ミクロソームの存在下における化合物３ｂのＣＯ放出プロフィールを決定した。放出されたＣＯの定量的測定を可能にするために密封されたバイアルを用いて、ミクロソームを化合物３ｂと共にインキュベートした。対照として、化合物３ｂを、ミクロソームの不在下において同様の条件下においてインキュベートした。結果を図４Ｅにおいて表わし、ミクロソームの存在下における化合物３ｂからのＣＯ放出の速度の増大を示す。ＣＯ放出の初期速度は、ミクロソームの存在下において１分間あたり０．０２９７当量（２９７．２２ｐｍｏｌ）のＣＯ、ミクロソームの不在下において１分間当たり０．００７２当量のＣＯ（７２．２６５ｐｍｏｌ）である。これらの結果は、初期のＣＯ放出速度は、ミクロソームの不在下においておよそ４倍速いことを示す。
【０２６５】
化合物４ｂのＣＯ放出のダイナミクス
５０ｍＭのHEPES（ｐＨ７．４）バッファー中の化合物４ｂのＣＯ放出のダイナミクスを、図５Ａにおいて表わす。RCPを備えたGCを用いてin vitroでの50mMのHepesバッファー（ｐＨ７．４）中でのＣＯの放出を測定することにより、化合物４ｂの安定性を決定した。化合物４ｂの濃度は、５０μＭであった。ＣＯ放出についての半減期は、０．５モル当量のＣＯを放出するために必要とする時間として定義され、化合物４ｂについては約１時間であることが見出された（光の不在において）。ＣＯ放出についての半減期はまた、オキシメーターを用いてヒツジの血液中でも測定した。６３２．１μｇ／ｍＬの濃度の化合物４ｂを用いた。この濃度は、マウスにおいて５０ｍｇ／ｋｇの用量について計算されたＣｍａｘに対応する。血液中でのＣＯ放出についての半減期は、約２．５時間であることが見出された。
【０２６６】
化合物５ｂのＣＯ放出のダイナミクス
５０ｍＭのHEPES（ｐＨ７．４）バッファー中の化合物５ｂのＣＯ放出のダイナミクスを、図６Ａにおいて表わす。RCPを備えたGCを用いてin vitroでの50mMのHepesバッファー（ｐＨ７．４）中でのＣＯの放出を測定することにより、化合物５ｂの安定性を決定した。化合物５ｂの濃度は、５０μＭであった。ＣＯ放出についての半減期は、０．５モル当量のＣＯを放出するために必要とする時間として定義され、化合物５ｂについては約６時間であることが見出された（光の不在において）。
【０２６７】
ＣＯ放出についての半減期はまた、オキシメーターを用いてヒツジの血液中でも測定した。６３２．１μｇ／ｍＬの濃度の化合物５ｂを用いた（この濃度は、マウスにおいて５０ｍｇ／ｋｇの用量について計算されたＣｍａｘに対応する）。化合物５ｂは、３時間において０．１２モル当量のＣＯを放出した。
【０２６８】
まとめ
表５は、ミクロソームの存在下における、５０ｍＭのHEPESバッファー（ｐＨ７．４）中、またはカリウムリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の、モリブデンカルボニルイソシアノ化合物のＣＯ放出の半減期をまとめる。化合物４ｂは、最も安定性が低く、ｐＨ７．４の溶液中での自発的ＣＯ放出について１時間の半減期を有する。化合物１ｂおよび２ｂは、４時間の自発的ＣＯ放出の半減期を有する。
【表５】
0005978291.tif 000082
【０２６９】
これらの化合物のＣＯ放出のダイナミクスを、肝臓ミクロソームの存在下において評価した。評価した全ての化合物について、ミクロソームは、ＣＯの放出を加速させた。これらの結果は、化合物がin vivoで肝臓における代謝により活性化され得ることを示唆する。実際に、マウスにおいて行った組織ＣＯ分布実験は、化合物３ｂまたは化合物２ｂの投与が、肝臓におけるＣＯレベルを、血液、腎臓、心臓および肺組織と比較して増大させたことを示した（例３を参照）。しかし、化合物１ｂにより処置された動物の肝臓においては、この化合物がミクロソームによりin vitroで活性化されたにもかかわらず、より高いＣＯの蓄積は存在しなかった。
【０２７０】
例３．一酸化炭素放出分子の投与の後での組織における一酸化炭素（ＣＯ）の蓄積
一酸化炭素放出分子（CO-RM）は、一酸化炭素（ＣＯ）のキャリアであり、in vivoでＣＯを放出することができる。ＣＯは、血液中でヘモグロビンに、および細胞において多様なヘムタンパク質に結合することができる。Vreman et al. Anal Biochem 341:280-289は、組織に結合したＣＯを気相へと放出させ、それをGC-RCPクロマトグラフィーを用いて定量する方法を記載する。本発明者らは、この方法論を、CO-RMで処置されたマウスの多様な組織におけるＣＯをアッセイするために適用した（本明細書において例２を参照）。しかし、VremanのＣＯ放出方法（スルホサリチル酸と共のin vitroインキュベーション）はまた、CO-RMからＣＯを放出させるので、組織試料から放出されたＣＯは、組織タンパク質に結合したＣＯ、および組織中に蓄積したCO-RM化合物からのＣＯを表わす。in vivoで低いＣＯ放出速度を有するCO-RM化合物について、最初のサンプリングの時点（CO-RM投与の５分後）において測定されたＣＯは、したがって、主に、完全なCO-RMの組織分布についての指標であり得る。
【０２７１】
方法
化合物を、PBS中に溶解し、酸を、３当量のＮａＯＨ（２．５ＭのＮａＯＨストック溶液から）で中和した。ｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍのストック溶液から）を添加することにより、約７．５まで下げた。化合物を、次いで、ｉ．ｖ．で（１５０μＬ中５０ｍｇ／ｋｇ）CD-1メスマウス（Charles River）に投与した。マウスを、尾静脈からのｉ．ｖ．投与を容易にするために赤外ランプの下で温めた。投与の５分後および２０分後に、２個体のマウスをIsoFluoraneで麻酔し、約２０μＬのヘパリン溶液を含有するパスツールピペットを用いて、後眼窩神経叢（retro-orbital plexus）から血液を収集した。動物を開腹し、門脈を切開し、心臓の左心室において１０〜１５ｍＬの冷たいPBSを注入することにより器官を灌流した。次いで、心臓、腎臓、肝臓および肺を収集し、カリウムリン酸バッファーで簡単に洗浄し、ペーパータオルで乾燥させ、液体窒素中で迅速凍結した。新たに収集した血液の試料を、AVOXimeter 4000キュベット（ITC）に移し、カルボキシヘモグロビン（COHb）、オキシヘモグロビン（O2Hb）およびメトヘモグロビン（MetHb）のレベルを、ポータブルのAVOXimeter 4000 CO−オキシメーターを用いて測定した。結果を、循環中の総ヘモグロビン種の平均パーセンテージとして示す。器官および血液を、ＣＯ素量化が行われるまで−２０℃で保存した。
【０２７２】
ＣＯ素量化について、Vremanらにより記載されるプロトコルに従った。器官を小片に切断し、これを計量して、４容積の水（組織試料の重量の４倍に対応する用量）を各器官試料に添加した。組織破砕機を用いて組織をホモジェナイズした。ホモジェネートのアリコート（３０μＬ）をバイアル中に置き、これに水（２５μＬ）およびスルホサリチル酸（ＳＳＡ、５μＬ、３０％［ｗｔ／ｖｏｌ］）を添加し、その後ただちに気密隔壁キャップで密封した。バイアルを氷上で少なくとも２０分間インキュベートし、その後GC-RCPにより分析した（後の実験においては、インキュベーション時間を４５分間まで延長した）。ＣＯの量を、ＣＯ標準物から準備したカリブレーション曲線を用いて計算した。化合物１ｂ（１回の実験、図１Ｃ）、化合物２ｂ（３回の繰り返し実験、図２Ｃ〜２Ｅ）、化合物３ｂ（２回の繰り返し実験、図４Ｆ〜４Ｇ）、化合物４ｂ（図５Ｂ）、および化合物５ｂ（図６Ｂ）についての結果を、フレッシュな湿組織１ｍｇあたりのＣＯのｐｍｏｌ（ｐｍｏｌのＣＯ／ｍｇのＦＷ）として表わす。COHbは、オキシメーター（AVOXimeter 4000、USA）を用いて決定した。
【０２７３】
結果：マウスにおいて行われた組織ＣＯ分布実験は、化合物３ｂまたは化合物２ｂの投与が、血液、腎臓、心臓および肺組織とした場合、肝臓におけるＣＯレベルを増大したことを示す。対照的に、化合物１ｂにより処置された動物の肝臓においては、この化合物はin vitroではミクロソームにより活性化されたにもかかわらず、他の器官と比較してＣＯの優先的な蓄積は存在しなかった。結果は、化合物２ｂおよび３ｂは、投与の後すぐに肝臓に優先的に分布するが、化合物１ｂはそうではないことを示す。興味深いことに、これら３つの化合物全ては、肝臓ミクロソームにより分解されて、比較的似た速度においてＣＯを遊離するが、化合物３ｂの場合にいくらかより早い。肝臓における優先的な蓄積およびまた肝臓ミクロソームにより誘導されるＣＯ放出速度を有する化合物３ｂは、２ｂおよび１ｂの両方よりもこの器官へのより良好なＣＯ送達プロフィールを有する。後者は、２ｂよりも速くＣＯを放出するが、その肝臓への指向性は、その治療効力を完全に損なうのに十分なほど低い。化合物２ｂは、中間のバランスをとり、なお治療活性を保持するが、化合物３ｂのものよりは低い。これらの２つのセットの結果をまとめると、肝臓におけるＣＯの放出は、治療的作用をもたらすために十分ではなく、肝臓におけるいくらかの優先的蓄積がまた必要とされることが示唆される（以下の例４「APAP誘導性の急性肝不全（ALF）モデルにおける化合物３ｂの治療的利益」を参照）。
【０２７４】
例４．肝臓疾患の処置のための一酸化炭素放出分子
マウスにおける事前の安全性の研究
マウスにおける事前の安全性の研究は、１ｇ／ｋｇまでの用量は何らの毒性も示さないことを示す。図７は、CD-1マウスにおける化合物３ｂの薬物動態学を表わす。化合物３ｂを、静脈内で（ｉ．ｖ．）１００ｍｇ／ｋｇの用量において投与した。投与の１、５、１０、２０および３０分後に、血液試料を収集した。血清中の化合物３ｂの濃度を、HPLCによりアッセイした。実験的曲線は、循環からの排出およびＣＯ放出を通しての減衰を表わす。
【０２７５】
in vivoでの分布
化合物３ｂが迅速に肝臓に分布されることを見出した。化合物３ｂのｉ．ｖ．注射の５分後に、ＣＯの濃度は、肝臓において、血液におけるものよりも５倍高い。２０分後、アッセイされた非血液組織の中で、ＣＯの濃度は肝臓においてなお最も高い。
【０２７６】
表６は、５０ｍｇ／ｋｇにおける化合物３ｂのｉ．ｐ．注射による投与の後での血液、心臓、肝臓、肺および腎臓におけるＣＯ分布を提供する。ＣＯを、化合物の投与の５および２０分後に、GC-RCPによりアッセイした。幾つかの器官におけるＣＯの濃度を、血液中で定量したＣＯの量に対して正規化する（ｔ＝０において５０ｍｇ／ｋｇの化合物３ｂをｉ．ｖ．で注射された血液中の濃度の割合としてのＣＯ濃度；ｔ＝５分およびｔ＝２０分においてGCにより組織においてアッセイされたＣＯ）。
【表６】
0005978291.tif 000083
【０２７７】
ヒトおよびラットのミクロソームは、化合物３ｂからのＣＯ放出を加速させる
図８は、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）（「バッファー」）、ヒト肝臓ミクロソーム（「ヒト」）またはラット肝臓ミクロソーム（「ラット」）の存在下におけるリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の、ＣＯの当量において表わされた、化合物３ｂから放出されたＣＯの量を表わす。アッセイは、１時間３７℃で密封されたバイアル中で行った。気体のアリコートをバイアルの気体空間から取り除き、異なる時点におけるＣＯ濃度をGC-RCPにより決定した。
【０２７８】
ｐＨ７．４のバッファーにおいて、化合物３ｂは１時間において０．２５モル当量のＣＯを放出することを見出した。また、ミクロソームは、ＣＯ放出を、約４．０〜５．５倍加速させることを見出した。肝臓への組織分布および肝臓ミクロソームにより増強されるＣＯ放出は、肝臓への特異的なＣＯの送達を示唆する。
【０２７９】
化合物３ｂ処置マウスにおけるCOHbレベル
図９は、CD-1メスマウスにおいて、化合物３ｂの３００ｍｇ／ｋｇにおける静脈内での投与の後で測定されたカルボキシヘモグロビン（CO-Hb）のパーセンテージを表わす。CO-Hbを、オキシメーター（A-vox Instruments製のAVOXimeter 4000）を用いて８０分間にわたり測定した。この装置を用いて測定されたCO-Hbのベースラインは、３〜４％である。化合物３ｂでｉ．ｖ．で３００ｍｇ／ｋｇの用量において処置されたマウスは、血液中で７．５％のCOHbを超えず、化合物３ｂの治療的用量は、マウスの血液中のCOHbの徴候性レベルを引き起こさなかったことを見出した。
【０２８０】
APAP誘導性の急性肝不全（ALF）モデルにおける化合物３ｂの治療的利益
化合物３ｂを、アセトアミノフェン（APAP）誘導性の肝臓の傷害についての致死量以下のモデルにおいて研究した。
【０２８１】
図１０Ａ〜１０Ｂは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の生成およびクリアランスのダイナミクスを表わす。図１０Ａは、３００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェン（APAP）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による投与の後でのALT生成のダイナミクスを表わす。ALTは、経時的な（時間）Ｕ／Ｌにおいて表わす。図１０Ｂは、３００ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射による投与の後でのAPAPクリアランスのダイナミクスを表わす。APAPは、経時的な（時間）ｇ／Ｌにおいて表わす。
【０２８２】
図１１Ａは、APAP誘導性の急性肝不全（ALF）モデルにおける血清ALTに対する化合物３ｂによる処置の効果を表わす。CyP450活性を増大させるために、オスC57BL/6マウスを一晩絶食させた。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。APAP注射の1時間後に、動物を、０．３、３、３０または６０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物３ｂで処置した。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝５マウス）。図１１Ｂは、APAPにより誘導される肝臓の損傷における化合物３ｂの効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。マウスに化合物３ｂ（０．３、３、３０、６０ｍｇ／ｋｇ）または化合物１ｂ（６０ｍｇ／ｋｇ）をAPAPの１時間後に投与した。APAP注射の２２時間後に、血清ALTを測定し（結果を図１１Ａにおいて示す）、マウス肝臓の小葉中心切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、肝臓ネクローシスのパーセンテージを決定した。データは、APAP対照と比較して９％〜８３％のALTレベルの用量依存的低下、およびAPAP対照と比較して０％〜５６％のネクローシスの用量依存的減少を示す。データはまた、化合物１ｂが、最も高い６０ｍｇ／ｋｇの用量においてすら、APAP対照と比較してネクローシスを減少させないことを示す。これらのデータは、疑いようもなく、アセトアミノフェン誘導性ALFの処置における化合物３ｂの強力な治療活性、および同様の用量における化合物１ｂの活性の欠如を示す。この治療活性における差異は、蓄積による肝臓へのＣＯ送達およびＣＯ放出のプロフィールに強力に相関し、これらはいずれも、例３において議論するように、化合物１ｂに対して化合物３ｂがより有利である。
【０２８３】
ALFモデルにおけるより高い用量における化合物３ｂの治療的利益
化合物３ｂをまた、より高い用量において治療的利益が存在するか否かを確認するために研究した。３群の５個体のマウスを、２回の用量の化合物で、APAP負荷の１時間および３時間後に処置し：（１）化合物３ｂ、２×６０ｍｇ／ｋｇ；（２）化合物３ｂ、２×１２０ｍｇ／ｋｇ；および（３）NAC、２×３００ｍｇ／ｋｇ、APAPの２２時間後に効果を評価した。
【０２８４】
図１２Ａ〜１２Ｂは、ALFモデルにおける血清ALTに対するNACまたは化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。動物を、APAP注射の１または３時間後に投与されたNAC（Ｎ−アセチル−システイン；３００ｍｇ／ｋｇ）または化合物３ｂ（６０もしくは１２０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。図１２Ｂは、処置群における差異を可視化することを補助するための図１２Ａの拡大である。
【０２８５】
図１２Ｃは、ALT血清マーカー（図１２Ａ〜１２Ｂ）により得られた結果を確認し、APAP誘導性のALFモデルにおける肝臓の損傷に対するNACまたは化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。動物を、APAP注射の１または３時間後に投与したNAC（３００ｍｇ／ｋｇ）または化合物３ｂ（６０もしくは１２０ｍｇ／ｋｇ）により処置した。APAP注射の２２時間後に、血清ALTを測定し（図１２Ａ〜１２Ｂにおいて示す）、マウス肝臓の小葉中心切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、肝臓ネクローシスのパーセンテージを決定した。 
【０２８６】
結果は、化合物３ｂは用いられた両方の用量において高度に治療的であること、および、２×１２０ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物３ｂはNACと同じように有効であることを示す。
【０２８７】
ALFモデルにおいて、APAP傷害の後遅くに化合物３ｂを投与することは、NACを投与することよりも効果的である。
図１３は、APAP誘導性の急性肝不全（ALF）モデルにおける血清ALTに対するNACまたは化合物３ｂによる処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。APAP注射の５時間または７時間後に、動物を、NAC（１５０ｍｇ／ｋｇ）もしくは化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ）により、または両方の化合物の組み合わせにより処置した。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。*マウスへのNAC投与は、ヒトの用量を模倣し、これは、２１時間にわたり３００ｍｇの合計のために、６０分間にわたる１５０ｍｇ／ｋｇ（負荷用量）；４時間にわたる５０ｍｇ（第２の用量）；１６時間にわたる１００ｍｇ（第３の用量）である。
【０２８８】
図１４は、ALFモデルにおける血清ALTに対する化合物３ｂによる遅い処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。 APAP注射の１６時間後に、動物を、異なる用量の化合物３ｂ（０．３、３、３０または６０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。
【０２８９】
APAP傷害の後遅くに投与したNACは、もはや有効ではなく、血清ALTレベルを上昇させた（すなわち毒性である）ことを見出した。化合物３ｂは、APAP傷害の後遅くに投与された場合に治療的であり、ここでNACは低活性である。さらに、NACは、化合物３ｂの活性を妨害しない。
【０２９０】
また、APAP傷害の１６時間後に投与された化合物３ｂの１回用量による処置は、用量依存的な治療効果をもたらすことを見出した。血清ALTレベルは、APAP投与の約２２時間後に最大に達し（ここで測定を行う）、APAPの４８時間後に正常付近に戻る。したがって、このモデルにおける遅い処置は、薬物の活性を示さない。
【０２９１】
ALFモデルにおいて、化合物３ｂプラスNACをAPAP傷害の後早くに投与することは、相加的効果を示す
図１５Ａ〜１５Ｂは、ALFモデルにおける血清ALTに対するNACと化合物３ｂとによる組み合わせ処置の効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。NAC（３００ｍｇ／ｋｇ）および化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ、図１５Ａ、または６０ｍｇ／ｋｇ、図１５Ｂ）を、マウスに、別々にまたは組み合わせて、APAP注射の１時間後または３時間後に投与した。実験１および２は、２回の独立した実験を表わす。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を、APAP注射の２２時間後に測定した（各群についてｎ＝４またはｎ＝５マウス）。ALTレベル、および、APAPのみを注射されたマウスにおいて観察された増大と比較しての、対応するALT増大のパーセンテージを、表７において表わす。
【０２９２】
表７は、APAP投与の２２時間後にマウス血清において測定されたALTレベル、および、APAPのみを注射されたマウスにおいて観察された増大と比較しての、ALT増大のパーセンテージを提供する。
【表７】
0005978291.tif 000084
【０２９３】
データは、各々の動物についての実験的な血清ALT値を提供する。
【０２９４】
結果：２×６０ｍｇ／ｋｇの化合物３ｂは、２×１２０ｍｇ／ｋの化合物３ｂとほぼ同等に有効である。NACおよび化合物３ｂの治療効果は相加的である。組み合わせると、低い、およびより高い用量の化合物３ｂは、同等に有効である。
【０２９５】
ALFモデルにおける肝臓の組織学的分析
図１６は、アセトアミノフェンにより誘導される肝臓の損傷におけるNACおよび化合物３ｂの効果を表わす。C57Bl/6オスマウスにおいて、ｉ．ｐ．注射によるアセトアミノフェンの１回用量（３００ｍｇ／ｋｇ）を用いて、ALFを誘導した。NACおよび化合物３ｂを、APAP投与の１および３時間後に投与した。APAP注射の２２時間後に、血清ALTを測定し、マウス肝臓の小葉中心切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色した。Ａ：ナイーブなマウス；ＢおよびＣ：APAP対照マウス（複製実験）；ＤおよびＥ：APAPプラス化合物３ｂ、２×１００ｍｇ／ｋｇ（複製実験）；ＦおよびＧ：APAPプラス化合物３ｂ、２×３００ｍｇ／ｋｇ（複製実験）；ＨおよびＩ：APAPプラスNAC、２×３００ｍｇ／ｋｇ（複製実験）。
【０２９６】
結果：３００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェンの用量は、マウスの肝臓において強力なネクローシスを引き起こす。ネクローシスは、文献において記載されるように、小葉中心性かつ血管周囲性である。化合物３ｂまたはNACにより処置された動物からの肝臓は、あったとしても非常に少ないネクローシスを有する。化合物３ｂおよびNACにより処置された動物からの肝臓は、異なるように観察され、これは、病理学者に、このモデルにおける異なる薬物の機序を示唆した。したがって、NACおよび化合物３ｂが組み合わせて投与される場合、治療効果についての相加性を期待することができる。
【０２９７】
仮説：このモデルにおいて早く（＜３〜５時間）に投与されたNACは、毒性のアセトアミノフェン代謝物であるNAPQIと反応することにより、肝臓の傷害を予防する。速くまたは遅く（＜１６時間）に投与された化合物３ｂは、炎症を限定することおよび再生を促進することにより、治癒を加速させる。この化合物３ｂの作用の機序の仮説は、血管周囲の領域が多数の有糸分裂の形状を有したという観察により支持される。
【０２９８】
ALFモデルにおける化合物４ｂの投与
図２４は、０．３、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの用量において、APAP（３００ｍｇ／ｋｇ）投与の３時間および５時間（＋３ｈ、＋５ｈ）後に投与された（ｉ．ｐ．）マウスにおけるALFモデルにおける化合物４ｂの効果を表わす。APAP投与の２２時間後に血清ALTレベルを評価した。化合物４ｂは、APAPにより誘導されたALTレベルを、用量依存的な様式において、低下させることができた；３０ｍｇ／ｋｇの用量において、ALTレベルは、未処置の対照動物と比較して、７５％低下した。
【０２９９】
ALFモデルにおける化合物５ｂの投与
図２５は、１０、３０または１２０ｍｇ／ｋｇの用量においてAPAP（３００ｍｇ／ｋｇ）投与の３時間および５時間（＋３ｈ、＋５ｈ）後に投与された（ｉ．ｐ．）マウスにおけるALFモデルにおける化合物５ｂの効果を表わす。APAP投与の２２時間後に血清ALTレベルを評価した。化合物5bAPAPにより誘導されたALTレベルを、用量依存的な様式において、低下させることができた；１２０ｍｇ／ｋｇの用量において、ALTレベルは、未処置の対照動物と比較して、７０％低下した。
【０３００】
致死性APAP肝不全モデル
化合物３ｂを、致死性APAP肝不全モデルにおいて試験した（例えばImaeda et al. J Clin Invest (2009) 119:305-14を参照）。
【０３０１】
オスC57BL/6マウスを、CyP450活性を増大させるために一晩絶食させた。APAPを、ｉ．ｐ．で５００ｍｇ／ｋｇにおいて投与した。生存率を３〜５日間にわたりモニタリングした。APAP処置された対照動物における生存率は、実験の終了時において４０〜６０％である。
【０３０２】
図１７は、５００ｍｇ／ｋｇのAPAPを注射された（ｉ．ｐ．）C57BL/6マウスの生存曲線を表わす。マウスを一晩絶食させ、その後APAPを投与した（ｎ＝１５）。マウスの生存を４日間モニタリングした。
【０３０３】
図１８Ａ〜１８Ｂは、５００ｍｇ／ｋｇのAPAPを注射され（ｉ．ｐ．）、化合物３ｂで処置されたC57BL/6マウスの生存曲線を表わす。マウスを一晩絶食させ、その後APAPを投与した（ｎ＝１５）。化合物３ｂを、１２０ｍｇ／ｋｇの用量において、APAP投与の後１ｈおよび３ｈにおいて（Ａ）または３ｈおよび５ｈにおいて（Ｂ）投与した。マウスの生存を４日間モニタリングした。
【０３０４】
図１９は、５００ｍｇ／ｋｇのAPAPを注射され（ｉ．ｐ．）、化合物３ｂおよびNACで、別々に、および異なる投与時間を用いて相当する組み合わせにより処置された、C57BL/6マウスの生存曲線を表わす。マウスを一晩絶食させ、その後APAPを投与した（ｎ＝１５）。化合物３ｂを、１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）の用量において、APAP投与の後＋３ｈまたは＋４ｈにおいて投与した。別の群のマウスは、NAC（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を、APAPの後＋１ｈにおいて投与された。残りの２群には、NAC＋化合物３ｂの組み合わせ様式において投与した；１群のマウスには、＋１ｈにおいてNAC（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）プラス＋３ｈにおいて化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を、他方には、＋１ｈにおいて化合物３ｂ（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）プラス＋４ｈにおいて化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与した。マウスの生存を４日間モニタリングした。
【０３０５】
結果：２×１２０ｍｇ／ｋｇにおいて、APAP投与の１時間および３時間または３時間および５時間後に投与された化合物３Ｂは、１００％の生存率をもたらすが、一方、APAP対照群においては、５３％（１５個体のうち８個体）が死亡する。同じスケジュールを用いて２×３００ｍｇ／ｋｇにおいて投与されたNACもまた、両方の実験において１００％の生存をもたらした（データは示さず）。上記のようなAPAPおよびNAC＋化合物３ｂの組み合わせにより処置されたマウスの生存プロフィールは、NACまたは化合物３ｂにより処置された個体と比較して高く、このことは、ALFモデルにおけるこれらの分子の相加的な治療効果の可能性を示す。
【０３０６】
虚血−再灌流モデル
C57BL/6マウスにおける肝臓虚血−再灌流モデル。麻酔したC57BL/6マウスにおいて、肝動脈および門脈を３０分間クランプし；２４時間後に血清ALTレベルを決定した。化合物３ｂを、ｉ．ｐ．で３０ｍｇ／ｋｇにおいて、各々、手術の１時間前および１時間後に投与した。
【０３０７】
図２０は、虚血−再灌流モデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。麻酔したC57BL/6マウスにおいて、肝動脈および門脈を３０分間クランプし、２４時間後に血清ALTレベルを決定した。化合物３ｂを、ｉ．ｐ．注射により３０ｍｇ／ｋｇにおいて手術の１時間前および１時間後に投与した。
【０３０８】
結果：化合物３ｂで処置された動物は、ベースラインレベル（２９Ｕ／Ｌ）の血清ALTを有したが、一方、未処置の対照動物は、５倍（１４９Ｕ／Ｌ）高いALTレベルを有した。化合物３ｂは、マウスの肝臓において虚血／再灌流傷害の予防を示す。化合物３ｂは、肝臓における抗炎症活性を示す。
【０３０９】
アポトーシスのex-vivoモデル
図２１Ａ〜２１Ｂは、アポトーシスのex-vivoモデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。C57BL/6マウスからの初代培養肝細胞のアポトーシスを、アクチノマイシンＤ（ActD；２００ｎｇ／ｍＬ）および腫瘍壊死因子−α（TNF−α；１０ｎｇ／ｍＬ）により誘導した。アポトーシス誘導因子ActD／TNF−αの添加の１時間前および１時間後に、化合物３ｂを培養に添加した。化合物３ｂを、０．５ｍＬのウェルあたり２５、５０、１００および１５０μｇの濃度で試験した。アポトーシス誘導因子の添加の２４時間後に、肝細胞の生存率を決定した。図２１Ａ：アポトーシス誘導因子のみにより処置された細胞と比較しての、化合物３ｂの存在下におけるActD／TNF−α処置細胞の生存の増大のパーセンテージ。図２１Ｂ：マウス肝細胞（アポトーシス誘導因子により処置されていないもの）に対する化合物３ｂの用量の毒性。データは、３〜５回の独立した実験（異なるマウスからの３〜５個の肝臓）の平均±Ｓ．Ｄ．である。
【０３１０】
結果：化合物３ｂは、肝臓において強力な抗アポトーシス活性を有する。ActD／TNF−α処置単独では、生存率を２４．８±５．５％まで低下させる（ｎ＝２３；データは示さず）。化合物３ｂはまた、ActD／TNF−αにより誘導される肝細胞の死を予防する。肝細胞の生存率が用量依存的な様式において増大すること、およびこの増大は５ｍＬのウェルあたり２×１５０μｇ（２×６００μＭ）の化合物３ｂによる処置において１２５％よりも高いことが見出された。
【０３１１】
肝臓再生モデル
再生活性について試験するためのマウス部分肝切除モデルにおける肝臓再生。モデル：マウスにおける部分的（７０％）肝臓摘除およびその後の再生の速度。
【０３１２】
図２２は、肝臓再生のモデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。動物を麻酔し、肝臓の左葉および中葉に相当する肝臓の７０％を摘除した。手術の１時間前および１時間後に、化合物３ｂを投与した（２×１００ｍｇ／ｋｇ）。２日後、動物を安楽死させ、肝臓を採取し、計量し、ホスホヒストンＨ３（PH3、細胞分裂についての特異的マーカー）について染色した。データは、対象と比較して、処置群の有糸分裂活性の増大を示す。
【０３１３】
結果：摘除の４８時間後の肝臓の重量データは、化合物３ｂによるより早い再生を示唆する（対象における８９％の増加に対して、化合物３ｂにより処置された動物における１０２％の増加）。化合物３ｂは、より高い頻度の細胞分裂が存在することを示すPH3染色を増加させる。NACは、効果を有さず、有害である場合もある（例えばYang et al., Crit Care (2009) 13: R55を参照）。
【０３１４】
TNBS誘導性の大腸炎モデル
図２３Ａ〜２３Ｃは、TNBSにより誘導される大腸炎のモデルにおける化合物３ｂの効果を表わす。Balb/Cマウスにおいて、４ｍｇのTNBS（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸）を含む１００ｍＬの４０％エタノールの１回の大腸内投与により、大腸炎を誘導した。デキサメタゾン（Dex：０．３ｍｇ／ｋｇ）、化合物３ｂ（１２０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルを、大腸炎誘導の１日前（第１日）から始まる連続した３日間の間、毎日投与した。大腸炎誘導の４日後において、マウスを安楽死させ、大腸を単離し、洗浄し、遠位大腸の７ｃｍのセグメントを摘除し、計量した（図２３Ａ）。以下のスコアを用いて便のコンシステンシーを決定した：０、よく形成されたペレット；１、軟便；２、液状便または血便（図２３Ｂ）。研究全体を通して、動物を計量した（図２３Ｃ）。
【０３１５】
他の態様
本明細書において引用される全ての特許、特許出願、および参考文献は、本明細書において参考として援用される。
【０３１６】
上記は、本開示のある非限定的な態様の記載である。当業者は、以下の請求の範囲において定義されるような本開示の精神および範囲から逸脱することなく、この記載に対して多様な変更および改変が行われ得ることを理解するであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ−Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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