(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005976810.tif 000050
（式中、
Ｘは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され；
ｎは１又は２であり、Ｘが酸素又は硫黄である場合、ｎ＝１であり、Ｘが窒素である場合、ｎ＝２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ｘがカルボニルオキシである場合、ＲはＣ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオであることもでき；Ｘが窒素である場合、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘがカルボニルオキシであり、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）
【化２】
0005976810.tif 000051
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択され、Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが窒素であり、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ）
【化３】
0005976810.tif 000052
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、酸素又は硫黄であり、及び式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）
【化４】
0005976810.tif 000053
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、これらは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ジメチルアミノフェニル、フラニル、チエニル及びメチルチエニルから選択される、請求項５に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成する、請求項３に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｈを除く上述のラジカルが、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されており；シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されている、請求項３又は７に記載の５−置換テトランドリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによりアリールが置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルによりヘテロアリールが置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し；前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項８に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールメチル、アリール（メチル）メチル、及びヘテロアリールメチルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し；前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、Ｒ１及びＲ２に結合している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜７員環である、請求項３及び７〜１０のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はジアザシクロヘプチルである、請求項１１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
アリール含有ラジカルにおけるアリールがフェニルである、請求項３及び７〜１０のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいピリジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフリル、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチエニルである、請求項３、７〜１０、及び１３のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項４に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
アリール含有ラジカルにおけるアリール又はヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されている、請求項４又は１５に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
アリール含有ラジカルにおけるアリールが、フェニルである、請求項１６に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルである、請求項１６又は１７に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の化合物：
【化５】
0005976810.tif 000054
0005976810.tif 000055
0005976810.tif 000056
0005976810.tif 000057
から選択される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
【化６】
0005976810.tif 000058
テトランドリン及びホルムアルデヒドを、塩酸及び塩化亜鉛の存在下でのクロロメチル化のブラン反応に供して、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）を生成すること；並びに５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）をエステル化、アミノ化又はエーテル化反応に供して、式（Ｉ）中のＲ及びＸが請求項１によって定義されたとおりである式（Ｉ）で表される５−置換テトランドリン誘導体を生成することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、腫瘍を患っている対象の治療剤。
【請求項２５】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２４に記載の治療剤。
【請求項２６】
抗腫瘍薬として使用される、請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２６に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩
【化７】
0005976810.tif 000059
（式中、Ｘは、ヒドロキシル、チオール、アミノ及びハロゲンから選択される）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生薬及び薬化学の分野に属し、新規なテトランドリン誘導体、特に５−置換テトランドリン誘導体、これらの化合物の調製方法、このような化合物を含有する組成物及び抗腫瘍薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学式６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’ジメチルベルバミンを有するテトランドリン、即ちＴＴＤは、中国の薬草防已（Chinese herbal fangji）の根塊から抽出されたビスベンジルイソキノリンアルカロイドである。テトランドリンは、中枢神経を阻害する効果、並びに抗炎症効果、鎮痛効果及び解熱効果を有する。それは、末梢血管を直接拡張し、顕著で持続的な降圧効果をもたらし、したがって、リウマチ痛、関節炎、神経痛、筋痛及び様々な型の高血圧に用途を見出すことができる。テトランドリンは、心臓に対して負の変力効果、負の変時効果及び負の変伝導効果を有する。さらに、テトランドリンは、圧反射心拍が増加していない間に、酸素の心筋消費を減少させ、心筋不応期及び房室伝導を延長し、心筋血流を増加させ、全末梢血管抵抗を低下させ、血圧を下げる。後負荷の減少によって、心臓病患者の拍出量は増加し得る。これらの効果は、すべてそのカルシウム拮抗作用と関連している。
【０００３】
したがって、テトランドリン並びにその誘導体及びアナログは、世界中で広範囲に研究されている（Ji, Yubin et al., Pharmacology of the Effective Components of Traditional Chinese Medicine and Their Applications. Harbin: Heilongjiang Science and Technology Press, 1995；Su, J. Y. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1993. 347:445-451；Wei, N.; Sun, H.; Wang, F. P. Cancer Chenother Pharmacol. 2011, 67:1017-1025；Rahman, A. U. Chem Pharm Bull, 2004, 52(7): 802；Wang, Jiwu et al., Handbook of the Effective Components of Plant Drugs. Beijing: People's Medical Publishing House, 1986；Knox, V.D. Use of tetrandrine and its derivatives to treat malaria（米国特許第５０２５０２０号明細書（１９９１年））；Virginio, C.; Graziani, F.; Terstappen, G. C. Neuroscience Letters. 2005. 381:299-304；Karen, O. L.; Carolina, G. A.; Alexey, v. E.; Anatoly, K. Y. Org. Biomol. Chem. 2004, 2:1712-1718；Lin, Mubin et al., Chemical Resarch on Tetrandrine-N-oxides, Acta Chimica Sinica, 1984, 42(2):199-203；Tsutsumi, T.; Kobayashi, S.; Liu, Y. Y.; Kontani, H. Biol. Pharm. Bull. 26(3):313-317）。
【０００４】
テトランドリン及びその一部の誘導体又はアナログは、以下のとおりである：
【０００５】
【化１】
0005976810.tif 000002
0005976810.tif 000003
【０００６】
テトランドリンは、子宮頚癌ＨｅＬａ細胞の増殖に対して阻害を示す。研究は、様々な濃度及び異なる時間でテトランドリンによる子宮頚癌ＨｅＬａ細胞株の増殖に対する阻害を検出するＭＴＴ法を使用する。細胞アポトーシスは、フローサイトメータ及び共焦点レーザ走査顕微鏡検査によって検出される。実験で示されるように、テトランドリンは、子宮頚癌ＨｅＬａ細胞の増殖に対して阻害を示し、これは、時間及び濃度に対して依存性を有する。（Zhu Kexiu et al., Qualitative and quantitative studies on tetrandrine-induced apoptosis of cervical cancer cells, Journal of Xi'an Jiaotong University (Medical Sciences Edition), 2010, 31 (1), 102）。
【０００７】
テトランドリンは、ヘパトーマ細胞の増殖を阻害し得る。ヘパトーマ細胞へのテトランドリンの作用後、反応性酸素種（ＲＯＳ，reactive oxygen species）が２時間以内に生じ、ＲＯＳの生成は、用量の増加とともに顕著に増加する。テトランドリンは、ミトコンドリア機能に干渉することによって反応性酸素種を生じさせ、これは、細胞脂質の過酸化を引き起こし、ＤＮＡ分子を損傷させるか又はアポトーシスの関連遺伝子を制御し、それにより、ヘパトーマ細胞の増殖を阻害し得ることが示唆されている。（Jing Xubin et al., Experimental studies on the tetrandrine-induced oxidative damage of hepatoma cells, Journal of Clinical Hepatology, 2002, 18 (6), 366）。
【０００８】
インビトロでテトランドリンは、ヒト神経芽細胞腫細胞株ＴＧＷの増殖に対して明らかな阻害作用を示すことも報告されている。研究により、このような阻害は、用量の増加とともに徐々に増加し、及びこのような阻害はまた、長期にわたる阻害時間とともに明らかに増加し、良好な用量−時間の相関を示すことが示されている（Li Weisong et al., Journal of Clinical Pediatrics, Experimental studies on tetrandrine-induced apoptosis of neuroblastoma cell line TDW, 2006, 24(6), 512）。
【０００９】
腫瘍細胞に干渉し、それらの増殖を阻害し、細胞アポトーシス及び腫瘍増殖を誘導する上記効果に加えて、テトランドリンはまた、Ｐ−糖タンパク質仲介多剤耐性細胞の薬剤耐性を制御し、薬剤耐性遺伝子ｍｄｒ１ｍＲＮＡの発現の下方制御を行い得る。
【００１０】
一部の報告は、薬剤耐性肺癌におけるテトランドリンの適用後に、薬剤耐性指数が、５．４３（アドリアマイシンが使用されている間）から１．８９に減少することがインビトロ実験によって証明されており、テトランドリンが、アドリアマイシンに対して薬剤耐性肺癌細胞ＧＬＣ−８２／ＡＤＲの薬剤耐性を逆転させ得ることを示す。さらに、ヒト乳癌多剤耐性系ＭＣＦ−７／ＡＤＲに対するテトランドリンの逆転効果について研究が行われ、２．５μｍｏｌ／Ｌのテトランドリンが、薬剤耐性腫瘍に対するアドリアマイシン細胞毒性を２０．４倍増加させ得ることが見い出されており、テトランドリンが、腫瘍ＡＤＲの逆転において非常に大きな潜在性を有することを示す（Xu Meng et al., Experimental studies on the reversal of lung cancer chemotherapy resistance and resistance to apoptosis by tetrandrine, Practical Journal of cancer, 2003, 18(4):347；Fu, L. W, et al. The multidrug resistance of tumour cells was reversed by tetrandrine in vitro and in xenographs derived from human breast adenocarcinoma MCF-7/adr cells. European Journal of Cancer, 2002, 38(3):418）。
【００１１】
さらに、臨床実験により、テトランドリンは、照射癌細胞がＧ２期からＭ期に入ることを促進することができ、このことは放射線治療細胞の損傷修理の時間を短くし、それにより放射線増感作用の目的を達成することも実証されている。
【００１２】
乳癌細胞の放射線感受性を増加させるテトランドリンについての実験的研究に基づいて、一部の報告は、照射後に誘発される細胞周期停止が、ｐ５３遺伝子機能に密接に関連しているという結論を出している。細胞がガンマ線照射を受けた後、サイクリンＢ１及びそのＣｄｃ２タンパク質発現レベルは著しく低下しており、分裂指数も著しく低下し、テトランドリンがＧ２期停止を解除するのに役立ち、その結果、ヒト乳癌細胞に対するガンマ線の殺傷効果を著しく増強させる。さらに、一部の研究により、テトランドリンが、ヒト食道癌ＴＥ１細胞の立体実験（stereo experiment）に対する放射線増感効果を有することも見出されている。テトランドリンの低濃度が、放射線増感効果を調べるために一部の実験で選択され、ＴＥ１細胞生存率は、放射線量の増加とともに指数的に低下すること、及び最高放射線増感作用１．６２が０．５μｇ／ｍＬの薬剤濃度で到達され、テトランドリンが、インビトロで培養された食道癌細胞に一定の放射線増感効果を有し、根底にある機構は、Ｇ２＋Ｍ期の細胞停止が、サイクリンＢ１の発現増加によって解除されることであり得ることがわかった（Tian Qingzhong et al., Study of potentiation of radiosensitivity by tetrandrine and its mechanism, Journal of Southeast University, 2005, 24(4), 233；Yu Jingping et al., Radiosensitizing effect of tetrandrine in human esophageal carcinoma cells: A preliminary in vitro study, Chinese Journal of Radiation Oncology, 2010, 19(6), 568）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５０２５０２０号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ji, Yubin et al., Pharmacology of the Effective Components of Traditional Chinese Medicine and Their Applications. Harbin: Heilongjiang Science and Technology Press, 1995
【非特許文献２】Su, J. Y. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1993. 347:445-451
【非特許文献３】Wei, N.; Sun, H.; Wang, F. P. Cancer Chenother Pharmacol. 2011, 67:1017-1025
【非特許文献４】Rahman, A. U. Chem Pharm Bull, 2004, 52(7): 802
【非特許文献５】Wang, Jiwu et al., Handbook of the Effective Components of Plant Drugs. Beijing: People's Medical Publishing House, 1986
【非特許文献６】Virginio, C.; Graziani, F.; Terstappen, G. C. Neuroscience Letters. 2005. 381:299-304
【非特許文献７】Karen, O. L.; Carolina, G. A.; Alexey, v. E.; Anatoly, K. Y. Org. Biomol. Chem. 2004, 2:1712-1718
【非特許文献８】Lin, Mubin et al., Chemical Resarch on Tetrandrine-N-oxides, Acta Chimica Sinica, 1984, 42(2):199-203
【非特許文献９】Tsutsumi, T.; Kobayashi, S.; Liu, Y. Y.; Kontani, H. Biol. Pharm. Bull. 26(3):313-317
【非特許文献１０】Zhu Kexiu et al., Qualitative and quantitative studies on tetrandrine-induced apoptosis of cervical cancer cells, Journal of Xi'an Jiaotong University (Medical Sciences Edition), 2010, 31 (1), 102
【非特許文献１１】Jing Xubin et al., Experimental studies on the tetrandrine-induced oxidative damage of hepatoma cells, Journal of Clinical Hepatology, 2002, 18 (6), 366
【非特許文献１２】Li Weisong et al., Journal of Clinical Pediatrics, Experimental studies on tetrandrine-induced apoptosis of neuroblastoma cell line TDW, 2006, 24(6), 512
【非特許文献１３】Xu Meng et al., Experimental studies on the reversal of lung cancer chemotherapy resistance and resistance to apoptosis by tetrandrine, Practical Journal of cancer, 2003, 18(4):347
【非特許文献１４】Fu, L. W, et al. The multidrug resistance of tumour cells was reversed by tetrandrine in vitro and in xenographs derived from human breast adenocarcinoma MCF-7/adr cells. European Journal of Cancer, 2002, 38(3):418
【非特許文献１５】Tian Qingzhong et al., Study of potentiation of radiosensitivity by tetrandrine and its mechanism, Journal of Southeast University, 2005,24(4), 233
【非特許文献１６】Yu Jingping et al., Radiosensitizing effect of tetrandrine in human esophageal carcinoma cells: A preliminary in vitro study, Chinese Journal of Radiation Oncology, 2010,19(6), 568
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
高い活性のテトランドリン薬剤が、市場で依然として必要とされていることは明らかである。今日まで、５−炭素が修飾及び置換されたテトランドリン誘導体の合成及び利用に関する報告は未だ全く見られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
0005976810.tif 000004
【００１８】
（式中、
Ｘは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され；
ｎは１又は２であり、Ｘが酸素又は硫黄である場合、ｎ＝１であり、Ｘが窒素である場合、ｎ＝２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ｘがカルボニルオキシである場合、ＲはＣ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオであることもでき；Ｘが窒素である場合、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ；Ｈを除く前述の基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
の特徴を示す新規な５−置換テトランドリン誘導体、又はその薬学的に許容される付加体、錯体若しくは塩を提供することである。
【００１９】
本発明の実施形態によれば、本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｂ）（Ｘがカルボニルオキシである式（Ｉ）の実施形態）
【００２０】
【化３】
0005976810.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択され、Ｈを除くこれらは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される。
【００２２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｃ）（Ｘが窒素である式（Ｉ）の実施形態）
【００２３】
【化４】
0005976810.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成し；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）（Ｘが酸素又は硫黄である式（Ｉ）の実施形態）
【００２６】
【化５】
0005976810.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、これらは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル又はチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される。
【００２８】
本発明の第二の目的は、本発明の式（Ｉ）の５−置換テトランドリン誘導体を調製する方法を提供することである：
【００２９】
【化６】
0005976810.tif 000008
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の５−置換テトランドリン誘導体は、上のスキームに従って２段階反応で調製され得る。この反応において、テトランドリン及びホルムアルデヒドは、塩酸及び塩化亜鉛の存在下でのクロロメチル化のブラン反応に供されて、５−クロロメチル−テトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）を生成し、次いで、前記５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）は、適切な有機小分子との置換反応又は縮合反応を受けて、Ｒ及びＸが上の式（Ｉ）におけるとおりに定義される式（Ｉ）の５−置換テトランドリン誘導体を生成する。
【００３１】
本発明の第三の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することである。前記医薬組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物を含むものであり、また薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００３２】
本発明の第四の目的は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における、本発明の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。対応して、本発明は、腫瘍を患っている対象を治療する方法であって、それを必要としている対象に治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。前記腫瘍は、特に白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌などから選択される。
【００３３】
本発明はまた、腫瘍を治療するために使用される本発明の化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ヌードマウスの体重に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の効果の動的変化；
【図２】ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の効果を示す動的曲線；
【図３】ＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３を投与されたヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍を示す写真；
【図４】ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍の重量に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の効果；
【図５】ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の阻害効果；
【図６】ヌードマウスの体重に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の効果の動的変化；
【図７】ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の効果の動的曲線；
【図８】ＢＳ−ＴＥ−３５４を投与されたヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍を示す写真；
【図９】ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍の重量に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の効果；
【図１０】ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の阻害効果
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なテトランドリン誘導体、特に５−置換テトランドリン誘導体を提供する。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の５−置換テトランドリン誘導体、又はその薬学的に許容される付加体、錯体若しくは塩に関し、
【００３７】
【化７】
0005976810.tif 000009
【００３８】
式中、
Ｘは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され；
ｎは１又は２であり、Ｘが酸素又は硫黄である場合、ｎ＝１であり、Ｘが窒素である場合、ｎ＝２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール若しくはヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ｘがカルボニルオキシである場合、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオであることもでき；Ｘが窒素である場合、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
Ｘが式（Ｉ）においてカルボニルオキシである場合、本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｂ）
【００４０】
【化８】
0005976810.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択され、Ｈを除くこれらは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される。
【００４２】
好ましくは、式（Ｉ−ｂ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。
【００４３】
より好ましくは、式（Ｉ−ｂ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ジメチルアミノフェニル、フリル、チエニル、メチルチエニルなどから選択される。
【００４４】
Ｘが式（Ｉ）において窒素である場合、本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｃ）
【００４５】
【化９】
0005976810.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される。
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ−ｃ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル若しくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成する。
【００４８】
好ましくは、式（Ｉ−ｃ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｈを除く前述のラジカルは、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されており；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されている。
【００４９】
好ましくは、式（Ｉ−ｃ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによりアリールが置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルによりヘテロアリールが置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し；前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
好ましくは、式（Ｉ−ｃ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールメチル、アリール（メチル）メチル、若しくはヘテロアリールメチルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し；前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉ−ｃ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルは、Ｒ１及びＲ２に結合している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜７員環であり；より好ましくは、前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はジアザシクロヘプチルである。
【００５２】
好ましくは、式（Ｉ−ｃ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、アリールを有するそれらの基におけるアリールは、好ましくはフェニルであり；ヘテロアリールを有するそれらの基におけるヘテロアリールは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいピリジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフリル、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチエニルである。
【００５３】
Ｘが、式（Ｉ）において酸素又は硫黄である場合、本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）
【００５４】
【化１０】
0005976810.tif 000012
【００５５】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、これらは、ハロゲン、アミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される。
【００５６】
好ましくは、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００５７】
より好ましくは、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、アリールを有するそれらの基におけるアリール又はヘテロアリールを有するそれらの基におけるヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されている。
【００５８】
より好ましくは、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、アリールを有するそれらの基におけるアリールは、好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールを有するそれらの基におけるヘテロアリールは、好ましくはピリジル、イミダゾリル又はチエニルである。
【００５９】
本発明の５−置換テトランドリン誘導体の一部を以下に示す。これらの例は、単に本発明をさらに説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６０】
【化１１】
0005976810.tif 000013
0005976810.tif 000014
0005976810.tif 000015
0005976810.tif 000016
0005976810.tif 000017
【００６１】
上に列挙された化合物の特性データの一部を以下の表に示す：
【００６２】
【表１】
0005976810.tif 000018
0005976810.tif 000019
【００６３】
本発明によれば、別の実施形態において、以下のとおりの式（Ｉ）の化合物は特に好ましい：
【００６４】
【化１２】
0005976810.tif 000020
0005976810.tif 000021
0005976810.tif 000022
0005976810.tif 000023
0005976810.tif 000024
0005976810.tif 000025
0005976810.tif 000026
0005976810.tif 000027
【００６５】
本発明の化合物は抗腫瘍活性を有すること、及び本発明の好ましい化合物はテトランドリンＴＴＤの抗腫瘍活性に比べて明らかに優れた抗腫瘍活性を有することが証明された。
【００６６】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、付加体、錯体、多形体及びプロドラッグに関する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルなどを指す。アルキルの例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００６８】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル」という用語は、３〜４員環、３〜５員環及び３〜６員環を含めて、飽和（シクロアルキル）又は不飽和（シクロアルケニル）であり得る３〜７員の単環式炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルであり得る。
【００６９】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有し、縮合された又は縮合されていない単環式アリール又は多環式アリールを指す。多環式アリールの場合、少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールは、ヘテロシクリルと縮合していることもできる。アリールの例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルなどが含まれる。
【００７０】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子（複数可）として環中に１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を指す。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり得る。前記二環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの芳香族ヘテロ環を含むべきであり、他の環（複数可）は、ヘテロ原子の有無にかかわらず、芳香族又は非芳香族であり得る。ヘテロアリールの例には、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、インドリルなどが含まれる。「窒素含有ヘテロアリール」は、環員として少なくとも１個の窒素原子を含む上に定義されたとおりの「ヘテロアリール」を指す。
【００７１】
「ヘテロシクリル」は、環員として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する非芳香族環式基を指す。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（例えば、４〜７員環、５〜７員環及び５〜６員環）又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリルは、飽和であり得るか、又は不飽和であり一方で非芳香族であり得る。ヘテロシクリルの例には、アザシクロブチル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれる。
【００７２】
「窒素含有ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１個の窒素原子を含む上に定義されたとおりの「ヘテロシクリル」を指す。
【００７３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００７４】
「アルキルアミノ」という用語は、指定された数の炭素原子を有する１又は２個のアルキル（シクロアルキルを含む）で置換されたアミノ基を指す。
【００７５】
「アルコキシ」という用語は、アルコキシ及びシクロアルキルオキシを含む。
【００７６】
「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオ及びシクロアルキルチオを含む。
【００７７】
「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加体及び錯体」という用語は、非化学的結合又は非共有結合分子間力を介してさらなる結合（combined）小分子又は生物学的巨大分子を有する、本発明の化合物によって形成される生成物を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」という用語の例は、薬学的に許容されるアニオンを有する有機酸によって形成される有機酸塩で例示される。これらの有機酸塩には、限定されるものではないが、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩が含まれる。好適な無機塩もまた形成され得、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などが含まれる。
【００７９】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、十分量のアルカリ化合物を、薬学的に許容されるアニオンを与える適切な酸と反応させることによって得られてもよい。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「多形体」という用語は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。一つの同じ化合物の様々な多形体は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、限定されるものではないが、安定性（例えば、熱又は光安定性）、圧縮性及び密度（これらは、生成物の製剤化及び製造に重要である）、並びに溶解速度（これは、その生物学的利用能及び吸収性に影響し得る）が含まれる。安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体を含む剤形は、別の多形体を含むものより急速に変色するような、差別的酸化）若しくは機械的特性（例えば、保存中に、反応速度的に有利な多形体の錠剤の破砕部分は、熱力学的により安定な多形体に変換される）又は両方（例えば、ある多形体から構成される錠剤は、高湿度でより破壊されやすい）における変化をもたらし得る。様々な多形体の異なる物理的特性は、それらの加工性に影響を与え得る。例えば、ある多形体は、別のものに比べて、それらの異なる粒子形状又はサイズ分布のために、溶媒和物をより形成しやすいことがあり、又は洗浄によりろ過除去若しくは精製されることがより難しいことがある。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、非共有結合分子間力を介して結合された化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含むような本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８２】
特に断りのない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）での加水分解、酸化、又は他の反応を介して、本発明の化合物を与え得る発明化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、このような生物学的条件下での反応後に活性になるだけであってもよいか、又はその未反応形態で活性を有していてもよい。通常、プロドラッグは、知られた方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, 5th edition), Prodrugs and Targeted Delivery by J. Rautio (2011) 31-60 (Wiley-VCH, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 47)、及びFundamentals of Medicinal Chemistry (2003) by G. Thomas, 195-200(Wiley)に記載されたものを用いて調製され得る。
【００８３】
本発明の化合物における５−置換テトランドリン誘導体の２つの不斉中心は、構造式（Ｉ）で表される立体化学構造を有する。本明細書で使用される立体化学の定義及び慣例は、一般にMcGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS(S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984)；及びELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)に従う。有機化合物の多くは光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。
【００８４】
本明細書で使用される「治療（treatment）」、「治療する（treating）」、「治療する（treat）」などの用語は、一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患若しくはその症状を完全若しくは部分的に予防する点で予防的であり得、並びに／又は疾患及び／若しくはその疾患に起因する副作用の部分的若しくは完全な安定化若しくは治癒の点で治療的であり得る。本明細書で使用される場合の「治療」は、（ａ）疾患又は症状に罹り易いが、それを有するとまだ診断されていない対象でその疾患若しくは症状が起こることの予防；（ｂ）疾患の症状の抑制、すなわち、その進行の停止；又は（ｃ）疾患の症状の緩和、すなわち、疾患若しくは症状の回帰を生じさせること、を含めて、対象における疾患のあらゆる治療に及ぶ。
【００８５】
本発明の化合物は、従来の有機化学合成法によって調製され得る。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりに調製される。
【００８６】
【化１３】
0005976810.tif 000028
【００８７】
式（Ｉ）の原料、テトランドリンは、天然産物から抽出及び分離によって得ることができる。塩酸及び塩化亜鉛の存在下で、テトランドリン及びホルムアルデヒドは、クロロメチル化のブラン反応に供されて、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）を生成する。ブラン反応は、通常は低温又は室温下で行われる。５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）は、水、アミン又は塩酸などの小分子と反応して、対応する置換メチル基を有する誘導体、例えば、５−ヒドロキシメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝ＯＨ）、５−アミノメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝ＮＨ２）及び５−ヨードメチル−テトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｉ）を生成する。５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）及び対応する有機小分子は、置換反応又は縮合反応に供されて、式（Ｉ）におけるＲ及びＸが上記式（Ｉ）で定義されたとおりである式（Ｉ）の５−置換テトランドリン誘導体を生成する。
【００８８】
【化１４】
0005976810.tif 000029
【００８９】
本発明の式（Ｉ−ｂ）の５−エステル化メチルを有するテトランドリン誘導体は、上に示された反応に従って調製され得る。この反応において、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）は、クロロメチル化のブラン反応を介して生成され、次いで、アルカリの存在下で、前記５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）及び適切な有機ナトリウム塩は、有機溶媒中で加熱されて、求核置換反応を介して式（Ｉ−ｂ）のテトランドリン誘導体を生成する。
【００９０】
上記反応で用いられるアルカリには、限定されるものではないが、無機アルカリ、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが含まれる。有機ナトリウム塩は、市販の原料であるか、又は反応系において有機酸によって生成され得る。
【００９１】
上記反応の温度は、有機酸ラジカルの反応性に依存し、５０〜８０℃であり得る。
【００９２】
上記反応は、通常は溶媒中で行われる。用いられる溶媒には、限定されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが含まれる。
【００９３】
式（Ｉ−ｂ）におけるＲ１及びＸは、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一であり、ここではＸ（＝Ｃｌ）が反応中に脱離基として作用する。
【００９４】
【化１５】
0005976810.tif 000030
【００９５】
本発明の式（Ｉ−ｃ）の５−アルキルアミノメチル基を有するテトランドリン誘導体は、上に示された反応に従って調製され得る。その作用において、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）は、ブラン反応を介して生成され、次いで、アルカリの存在下で、前記５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）及び適切な有機アミンは、有機溶媒中で加熱されて、求核置換反応を介して式（Ｉ−ｃ）のテトランドリン誘導体を生成する。
【００９６】
上記反応で用いられるアルカリには、限定されるものではないが、有機アルカリ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。
【００９７】
上記反応の温度は、有機酸アミドの反応性に依存し、５０〜８０℃であり得る。
【００９８】
上記反応は、通常は溶媒中で行われる。用いられる溶媒には、限定されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが含まれる。
【００９９】
式（Ｉ−ｃ）におけるＲ１、Ｒ２及びＸは、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一であり、ここではＸ（＝Ｃｌ）が反応中に脱離基として作用する。
【０１００】
【化１６】
0005976810.tif 000031
【０１０１】
本発明の式（Ｉ−ｄ）の、５−アルコキシメチルを有するテトランドリン誘導体は、上に示された反応に従って調製され得る。この反応において、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）は、ブラン反応を介して生成され、次いで、アルカリの存在下で、前記５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）及び適切な有機アルコール又は有機ナトリウムアルコキシドは、有機溶媒中で加熱されて、求核置換反応を介して式（Ｉ−ｄ）のテトランドリン誘導体を生成する。
【０１０２】
上記反応で用いられるアルカリには、限定されるものではないが、無機アルカリ、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが含まれる。有機ナトリウムアルコキシドは、市販の原料であり得るか、又は反応系においてアルコールから生成され得る。
【０１０３】
上記反応の温度は、アルコールの反応性に依存し、５０〜８０℃であり得る。
【０１０４】
上記反応は、通常は溶媒中で行われる。用いられる溶媒には、限定されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが含まれる。
【０１０５】
式（Ｉ−ｄ）におけるＲ１及びＸは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ここではＸ（＝Ｃｌ）が反応において脱離基として作用する。
【０１０６】
【化１７】
0005976810.tif 000032
【０１０７】
本発明の式（Ｉ−ｅ）の５−アルキルチオメチルを有するテトランドリン誘導体は、上に示された反応に従って調製され得る。この反応において、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）は、ブラン反応を介して生成され、次いで、アルカリの存在下で、前記５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）及び適切な有機メルカプタン又は有機ナトリウムメルカプチドは有機溶媒中で加熱されて、求核置換反応を介して式（Ｉ−ｅ）のテトランドリン誘導体を生成する。
【０１０８】
上記反応中に用いられるアルカリには、限定されるものではないが、無機アルカリ、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが含まれる。有機ナトリウムメルカプチドは、市販の原料であり得るか、又は反応系において有機メルカプタンから生成され得る。
【０１０９】
上記反応の温度は、有機メルカプタンの反応性に依存し、５０〜８０℃であり得る。
【０１１０】
上記反応は、通常は溶媒中で行われる。用いられる溶媒には、限定されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが含まれる。
【０１１１】
式（Ｉ−ｅ）におけるＲ１及びＸは、上記式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ここではＸ（＝Ｃｌ）が反応中に脱離基として作用する。
【０１１２】
本発明はまた、本発明の化合物又はその塩を調製するために使用され得る、式（Ｉ−ａ）の中間化合物に関する：
【０１１３】
【化１８】
0005976810.tif 000033
【０１１４】
式中、Ｘは、ヒドロキシル、チオール、アミノ及びハロゲンから選択される。
【０１１５】
上記反応のための原料、例えば、有機酸、有機ナトリウム塩、有機無水物、有機ハロゲン化アシル、アルコール、メルカプタン、ナトリウムアルコキシド、ナトリウムメルカプチド、及び有機アミンは、すべて市販されている。原料テトランドリンは、天然産物から抽出及び分離によって得られるか、又は市販されているかのいずれかである。
【０１１６】
上記反応の典型的な操作は、限定されるものではないが、反応剤とアルカリ又は縮合剤とを適当な比率で、５−クロロメチルテトランドリンのアセトニトリル溶液に添加すること；加熱及び撹拌下で数時間反応させること；次いで、得られた生成物を有機溶媒で抽出すること；水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得ること；並びに粗生成物をＨＰＬＣで精製して、純生成物を得ることであり得る。
【０１１７】
クロロメチル化のブラン反応（G. Blanc, Bull. Soc. Chim. France 33(4), 313 (1923)；R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. React. 1, 63 (1942)）及びフリーデル−クラフト反応は、典型的で完成された条件下で操作される（C. C. Price, Org. React. 3, 1 (1946)）。
【０１１８】
本発明を実施するために、従来の化学変換法が使用されてもよい。当業者は、これらの化学変換のための適切な化学薬品、溶媒、保護基及び反応条件を決定し得る。関連情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)並びにそれらの後続版に記載されている。
【０１１９】
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に結合すると、その部分がその後の反応で干渉することを防止し、反応後に、従来の方法によって除去され得る基を指す。ヒドロキシル保護基の例には、限定されるものではないが、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られる）、アシル［例えば、ベンゾイル、アセチル、又はＨＯＯＣ−Ｘ”−ＣＯ−（式中、Ｘ”は、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン、又はアリーレンである）］、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、並びにアルキルメルカプトメチルが含まれる。アミノ保護基の例には、限定されるものではないが、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキルなどが含まれる。ヒドロキシル及びアミノ保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)で検討されている。ヒドロキシル及びアミノ保護基のすべては、反応後に従来法によって除去され得る。
【０１２０】
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明は、少なくとも１種の上に定義されたとおりの本発明の式（Ｉ）の化合物及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
所与の量の活性成分を有する様々な医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、又はこの開示に照らして当業者に明らかである。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されるように、このような医薬組成物を調製する方法は、他の適切な薬学的賦形剤、担体、希釈剤などを組み込むことを含む。
【０１２３】
本発明の医薬製剤は、混合、溶解又は凍結乾燥プロセスを含む既知の方法によって製造される。
【０１２４】
本発明の化合物は、医薬組成物に製剤化されて、選択された投与方式に適切な経路で、例えば、経口又は非経口的に（例えば、静脈内、筋内、局所又は皮下経路によって）対象に投与され得る。
【０１２５】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤又は可食性担体などの薬学的に許容される担体と併用して、全身的に投与、例えば、経口投与されてもよい。それらは、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセルに封入されてもよいか、又は錠剤に圧縮されてもよい。治療的経口投与の場合、活性化合物は、１又は２種以上の賦形剤と組み合わされてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤などの形態で取られてもよい。このような組成物又は製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。当然ながら、組成物及び製剤中の活性化合物の割合は、変動してよく、所与の単位剤形の約１重量％から約９９重量％であり得る。治療的に有用な組成物では、活性化合物は、有効投与量レベルが達成されるような量で存在する。
【０１２６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二水素カルシウム；崩壊剤、例えば、トウロモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；又は香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはチェリーフレーバも含んでもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記材料に加えて、液体媒体、例えば、植物油又はポリエチレングリコールを含んでもよい。様々な他の材料が、コーティングとして存在してもよく、又はそうでなければ、固体単位剤形の物理的形態を変えてもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック又は糖などで被覆されていてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤、例えば、スクロース又はフルクトース、保存剤、例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン、染料及び香味剤（チェリー又はオレンジフレーバなど）を含有してもよい。当然に、単位剤形の調製に用いられるいずれの材料も、用いられる量において薬学的に許容され、及び実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出型製剤中に又は装置に組み込まれてもよい。
【０１２７】
活性化合物はまた、輸液又は注射によって静脈内又は腹腔内投与されてもよい。活性化合物又はその塩の水溶液は、任意選択で非毒性界面活性剤と混合されて、調製されてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、若しくはそれらの混合物中、又は油中の分散液も調製され得る。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【０１２８】
注射又は輸液に適した医薬剤形には、活性成分（リポソーム中に封入されていてもよい）を含む滅菌水溶液、分散液、又は滅菌粉末が含まれてもよく、これらは、滅菌の注射可能又は輸液可能な溶液又は分散液の即時製剤用に適合される。すべての場合に、最終剤形は、製造及び保存条件下で滅菌の及び安定な液体でなければならない。液体担体又は媒体は、溶媒、又は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む液体分散媒であってもよい。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合に必要な粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムが好ましく含まれる。注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物の使用によって得ることができる。
【０１２９】
滅菌注射剤は、適切な溶媒中必要量の活性化合物を上に列挙されたとおりの様々な追加の所望成分と組み合わせ、続いて、ろ過及び滅菌することによって調製される。滅菌注射剤を調製するために用いられる滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分に加えて、前のろ過された滅菌溶液中に存在するいずれかの追加の所望成分の粉末をもたらす。
【０１３０】
有用な固体担体には、微細固体、例えば、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが含まれる。有用な液体担体には、水、エタノール若しくはエチレングリコール、又は水−エタノール／エチレングリコール混合物が含まれ、これらの中で本発明の化合物は、任意選択で非毒性界面活性剤の助けとともに、有効含量で溶解又は分散され得る。アジュバント（フレーバなど）及び追加の抗菌剤が添加されて、所与の利用のための特性を最適化することができる。
【０１３１】
増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料）も、液体担体と一緒に使用されて、使用者の皮膚に直接適用するための塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し得る。
【０１３２】
治療に必要とされる化合物又はその活性な塩若しくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質並びに対象の年齢及び状態にも依存して変わり、最終的に担当医師又は臨床医の裁量で決定される。
【０１３３】
上記製剤は、ヒト又は他の哺乳動物への投与に適している単位投与量を含有する物理的に別個の単位である単位剤形で存在し得る。単位剤形は、１つのカプセル剤若しくは錠剤、又は複数のカプセル剤若しくは錠剤であってもよい。意図される特定の療法に応じて、単位剤形中の活性成分の量は、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇ以上の範囲で変えられ又は調整され得る。
【０１３４】
本発明はまた、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における本発明による化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。したがって、本発明は、腫瘍を患っている対象を治療する方法であって、それを必要としている対象に治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌などの治療に使用され得る。
【０１３５】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明される。しかしながら、以下の実施例は、単なる例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではないことを理解されたい。
【０１３６】
以下の実施例で用いられる原料化学薬品は、市販されているものであるか又は当技術分野で知られた合成方法によって得ることができる。
【０１３７】
［実施例１］
化合物ＢＳ−ＴＥ−２１５の合成
【０１３８】
【化１９】
0005976810.tif 000034
【０１３９】
式中、（ＣＨ２Ｏ）ｎは、すなわち、パラホルムアルデヒドである。
【０１４０】
テトランドリン（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃下で添加する。この反応溶液を室温まで加温し、３時間撹拌する。次いで、それを濃縮して、鮮黄色固体として粗生成物を得て、これを次の反応ステップで直接用いる。
【０１４１】
【化２０】
0005976810.tif 000035
【０１４２】
水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中５−クロロメチルテトランドリン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−ギ酸（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応溶液を７５℃まで加熱し、２時間撹拌する。反応溶液をろ過し、ろ過物を濃縮して、粗生成物を得、次いで、これを分取クロマトグラフィーによって分離及び精製して、白色固体粉末として化合物ＢＳ−ＴＥ−２１５（３６．８ｍｇ、３２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：１．３６分（９７．６４％）、ｍ／ｚ  ３８２．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ中でのシグナルの部分的帰属）δ  ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．５４〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２０２は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０４分（６３．８８％）、１．１３分（３１．４１％、異性体）；ｍ／ｚ  ７３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．５７〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２０４は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−ジメチルアミノ安息香酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３６分（９０．６８％）；ｍ／ｚ  ８００．９［Ｍ＋Ｈ］＋、４０１．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２１３は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−メチルチアゾール−５−ギ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１３分（４２．４８％）、１．２０分（５７．５２％、異性体）；ｍ／ｚ  ６５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３２７．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２１６は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを２−フランカルボン酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２７分（９８．４４％）。ｍ／ｚ  ７４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２２０は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを５−メチルイソオキサゾール−４−ギ酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２７分（８８％）。ｍ／ｚ  ７６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２２３は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを酢酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１９分（９１．９７％）。ｍ／ｚ  ６９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３４８．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
化合物ＢＳ−ＴＥ−２２４は、ＢＳ−ＴＥ−２１５の調製方法に従って同じ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを安息香酸と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３８分（８５．３％）。ｍ／ｚ  ７５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
［実施例２］
化合物ＢＳ−ＴＥ−３０５の合成
【０１５１】
【化２１】
0005976810.tif 000036
【０１５２】
水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中５−クロロメチルテトランドリン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応溶液を７５℃まで加熱し、２時間撹拌する。その後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、次いで、これを分取クロマトグラフィーによって分離及び精製して、白色固体粉末として化合物ＢＳ−ＴＥ−３０５（３０．５ｍｇ、２２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：１．０５分（９１．９５％）、ｍ／ｚ  ７０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３５４．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３０１は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをシクロプロピルアミンと反応させることによって調製する：
ＬＣ−ＭＳ  １．０６分（７４．２５％）。ｍ／ｚ  ６９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３４７．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３０７は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをモルホリンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０１分（９１．４１％）。ｍ／ｚ  ７２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３６２．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３０８は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−ヒドロキシピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．００分（８０．９９％）。ｍ／ｚ  ７３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６９．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３１１は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをイソプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０８分（６９．６５％）。ｍ／ｚ  ６９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３４８．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３１３は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−アミノ−１−メチルピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０１分（５８．１１％）、１．１２分（２９．０３％、異性体）。ｍ／ｚ  ７５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３１５は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを１−アミノ−２−プロパノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０４分（９４．４５％）。ｍ／ｚ  ７１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３５６．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３１７は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１１分（９７．０３％）。ｍ／ｚ  ７７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８６．５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２０は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを２−アミノチアゾールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１０分（５５．０４％）、１．２０分（１３．０８％、異性体）。ｍ／ｚ  ７３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３６８．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２１は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−ヒドロキシピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０１分（９５．１５％）。ｍ／ｚ  ７３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６９．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，３Ｈ）、３．２４（ｄ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２２は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−ヒドロキシピロリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０３分（５９．４９％）、１．１１分（３１．３６％、異性体）。ｍ／ｚ  ７２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６２．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２３は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−シアノピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１１分（８１．６９％）。ｍ／ｚ  ７４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７３．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２６は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１６分（８３．６４％）。ｍ／ｚ  ６６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２８は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをチオモルホリンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１１分（８８．７９％）、１．２５分（１０．４２％、異性体）、１．４１分（０．７９％）。ｍ／ｚ  ７３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７０．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３２９は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを２，５−ジヒドロピロールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１０分（４５．４５％）、１．３４分（３１．３２％、異性体）。ｍ／ｚ  ７０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３５３．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｍ，２Ｈ）、６．００５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｄ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３３０は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをピラゾールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２０分（５８．９３％）、１．２２分（３９．４９％、異性体）。ｍ／ｚ  ７０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３５２．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｔ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３３３は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを１−イソプロピルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０６分（９７．０６％）。ｍ／ｚ  ７６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８３．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３３４は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをＮ−ヒドロキシエチルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０２分（９８．７２％）。ｍ／ｚ  ７６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８４．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３４０は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−メトキシプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０７分（７３．８６％）、１．１２分（１４．４７％、異性体）。ｍ／ｚ  ７２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３４１は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをジメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０７分（７１．６０％）、１．１７分（１６．１２％、異性体）。ｍ／ｚ  ６８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３４１．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３４２は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをＮ−エチルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０９分（７７．９７％）、１．１７分（２０．１７％、異性体）。ｍ／ｚ  ７４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３４３は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをＮ−フェニルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．４４分（７９．４５％）、１．６３分（９．０６％）。ｍ／ｚ  ７９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、４００．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５６〜７．１７３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３４６は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−メチルピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３５分（９０．３７％）。ｍ／ｚ  ７３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６８．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３４８は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−ピリジルメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２４分（２１．７６％）、１．３２（６９．４３％）。ｍ／ｚ  ７４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７２．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５０は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−フリルメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．１３分（９９．１６％）。ｍ／ｚ  ７３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、３６６．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｍ，３Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）  ２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５１は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−ヒドロキシメチルピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２８分（８３．０２％）、１．４２（１６．９８％、異性体）。ｍ／ｚ  ７５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５２は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを２−メチルアミノピリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３３分（５４．２８％）、１．７４分（０．２８％、異性体）。ｍ／ｚ  ７４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７２．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５４は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−ジメチルアミノピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２１分（９１．１％）。ｍ／ｚ  ７６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８３．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５５は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをピペリジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３１分（８９．２２％）。ｍ／ｚ  ７２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６１．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５６は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをＮ−メチルホモピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２４分（８４．７７％）。ｍ／ｚ  ７５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５８は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを５−メチル−２−フリルメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．４２分（９８．０１％）。ｍ／ｚ  ７４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３５９は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを２−チエニルメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３７分（９９．０５％）。ｍ／ｚ  ７４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９８〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３６０は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをＮ−メチルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２６分（８１．８６％）、１．４１分（１４．１９％、異性体）。ｍ／ｚ  ７３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６８．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，６Ｈ）。
【０１８５】
化合物ＢＳ−ＴＥ−３６１は、ＢＳ−ＴＥ−３０５の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをアンモニア水と反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  ０．７２分（８９．４０％）。ｍ／ｚ  ６５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２６．６［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
［実施例３］
化合物ＢＳ−ＴＥ−４１８の合成
【０１８７】
【化２２】
0005976810.tif 000037
【０１８８】
水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中５−クロロメチルテトランドリン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応溶液を７５℃まで加熱し、２時間撹拌する。その後、反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、次いで、これを分取クロマトグラフィーによって分離及び精製して、白色固体粉末として化合物ＢＳ−ＴＥ−４１８（２０ｍｇ、１８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：１．０７分（９５．５２％）、ｍ／ｚ  ７４７［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４０２は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを２−フェノキシエタノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．６７分（９１．８３％）。ｍ／ｚ  ７７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８７．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４０３は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３，５−ジメトキシフェニルエタノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３２分（９５．１９％）。ｍ／ｚ  ８１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、４１０．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．９０〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７６〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４０６は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを１−メトキシ−２−プロパノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２２分（８５．１４％）。ｍ／ｚ  ７２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４０８は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを４−フルオロベンジルアルコールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３６分（８３．６２％）。ｍ／ｚ  ７６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８２．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４１１は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−ピリジンメタノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．０８分（８５．４４％）。ｍ／ｚ  ７４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７３．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｄ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４１５は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−チオフェンメタノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．３１分（９５．２３％）。ｍ／ｚ  ７４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４１６は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−メトキシプロパノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２２分（９２．１５％）。ｍ／ｚ  ７２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４１７は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンを３−テトラヒドロフランメタノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２０分（９９．３４％）。ｍ／ｚ  ７３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６９．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４１９は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをエタノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２２分（９６．８６％）。ｍ／ｚ  ６８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３４１．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４２０は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをシクロプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．２１分（１００％）。ｍ／ｚ  ６６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３３４．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｄ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
化合物ＢＳ−ＴＥ−４２１は、ＢＳ−ＴＥ−４１８の調製方法に従って同じアルカリ試薬及び溶媒を用いて、５−クロロメチルテトランドリンをチオフェノールと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ  １．４１分（９７．６９％）。ｍ／ｚ  ７４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、３７３．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
［実施例５］
抗白血病活性についての本発明の５−置換テトランドリン誘導体の評価
（１）実験材料
白血病細胞株：白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬剤耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）、ＮＢ４（急性骨髄球性白血病、ＡＭＬ）、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型、ＡＭＬ−Ｍ２）、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）（これらのすべては、Cancer Research Institute of Zhejiang University（中国）により提供される）；及びＨ９（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）（これは、China Center for Type Culture Collectionから購入する）。
試薬：テトランドリン（ＴＴＤ）の標準試料は、Ci Yuan Biotechnology社（中国、上海）から購入する；及び本発明の５−置換テトランドリン誘導体。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベータ及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０２０１】
（２）実験方法
６０００個の十分に増殖している（well-growing）白血病細胞を得て、それらを９６−ウェル細胞培養プレートのウェル中に接種する。培地は、１０％ウシ胎仔血清を含有する１６４０個細胞培地である。異なる濃度のテトランドリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法により決定する。この実験において、対照群（いずれの化合物によっても処理されていない）における細胞生存率を１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間における白血病細胞増殖についての化合物の半数阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値及びＩＣ９０）を計算する。
【０２０２】
（３）実験結果
実験結果を表１に示す。表１は、本発明の５−置換テトランドリン誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を誘導し、これらの白血病細胞の増殖を阻害し得ることを示す。テトランドリンそれ自体と比べて、本発明の５−置換テトランドリン誘導体は、著しく増強された抗白血病細胞活性を示し、本発明の５−置換テトランドリン誘導体ＢＳ−ＴＥ−３２９の抗Ｋ５６２／ａｄｒ（薬剤耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）活性は、ほぼ４倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３０５、ＢＳ−ＴＥ−３２１、ＢＳ−ＴＥ−３２９、ＢＳ−ＴＥ−３４６、ＢＳ−ＴＥ−３５０、ＢＳ−ＴＥ−３５４、ＢＳ−ＴＥ−３５５、ＢＳ−ＴＥ−３５９及びＢＳ−ＴＥ−３６０の抗Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型、ＡＭＬ−Ｍ２）活性は、テトランドリンに対して３〜４倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３４６、ＢＳ−ＴＥ−３５０、ＢＳ−ＴＥ−３５４、ＢＳ−ＴＥ−３５５、ＢＳ−ＴＥ−３５８及びＢＳ−ＴＥ−３６０の抗Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）活性は、テトランドリンに対してほぼ４倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−４０２の抗ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病、ＡＭＬ）活性は、ほぼ８倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３６０及びＢＳ−ＴＥ−４０２の抗Ｈ９（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）活性は、テトランドリンに対してほぼ１２倍増加する。
【０２０３】
【表２】
0005976810.tif 000038
0005976810.tif 000039
0005976810.tif 000040
0005976810.tif 000041
【０２０４】
［実施例６］
抗ヒト多発性骨髄腫及び抗リンパ腫細胞活性についての本発明の５−置換テトランドリン誘導体の評価
（１）実験材料
多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株：ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）、Fuxiang Bio-tech社（中国、上海）から購入。
試薬：実施例５におけるものと同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベータ及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０２０５】
（２）実験方法
６０００個の十分に増殖している（well-growing）白血病細胞を得て、それらを９６−ウェル細胞培養プレートのウェル中に接種する。培地は、１０％ウシ胎仔血清を含有する１６４０個細胞培地である。異なる濃度のテトランドリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法によって決定する。この実験において、対照群（いずれの化合物によっても処理されていない）における細胞生存率を１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間における白血病細胞増殖についての化合物の半数阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値及びＩＣ９０）を計算する。
【０２０６】
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。表２は、本発明の５−置換テトランドリン誘導体が、ヒト骨髄腫及びリンパ腫細胞の細胞死を誘導し、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得、本発明の５−置換テトランドリン誘導体ＢＳ−ＴＥ−３０５及びＢＳ−ＴＥ−３４２の抗ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）活性が、テトランドリンに対して６０倍超増加し、ＢＳ−ＴＥ−３２９の抗ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）活性が、ほぼ９０倍増加することを示す。
【０２０７】
［実施例７］
抗ヒト固形腫瘍効果に対する本発明の５−置換テトランドリン誘導体の評価
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：Ｈｅｐ−２（喉頭癌）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＣａＥＳ−１７（食道癌細胞）、ＰＣ−３（前立腺癌）、ＣＮＥ（鼻咽頭癌細胞）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）（これらのすべては、China Center For Type Culture Collectionから購入する）；ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ８０３（ヒト胃癌細胞）、ＭＧ６３（骨肉腫）、及びＵ８７ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）（これらのすべては、Fuxiang Bio-tech社（中国、上海）から購入する）；ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、Ｈｕｈ７（ヒト肝癌細胞）、Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳癌細胞）、及びＨｅｌａ（ヒト子宮頚癌細胞）（これらのすべては、Cancer Research Institute of Zhejiang University（中国）から提供される）。
試薬：実施例５におけるものと同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベータ及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０２０８】
（２）実験方法
４０００個の十分に増殖しているヒト固形腫瘍細胞を得て、それらを９６−ウェル細胞培養プレートのウェル中に接種する。培地は、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ高グルコース細胞培地である。プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に入れ、２４時間インキュベートする。異なる濃度のテトランドリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを３７℃の二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度をＭＴＴ法により決定し、薬剤処理後の細胞生存率（％）を計算する。この実験において、対照群（いずれの化合物によっても処理されていない）の細胞生存率を１００％と設定する。
【０２０９】
（３）実験結果を表２に示す。
実験結果を表２に示す。表２は、本発明の５−置換テトランドリン誘導体が、ヒト固形腫瘍細胞の細胞死を誘導し、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示す。テトランドリンそれ自体と比較して、本発明の５−置換テトランドリン誘導体は、明らかに増強された抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示し、ＢＳ−ＴＥ−３０５の抗Ａ５４９（ヒト肺癌）活性は、ほぼ３倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３１７及びＢＳ−ＴＥ−３５４の抗ＰＮＡＣ−１（膵臓癌）活性は、２倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３５４の抗Ｈｕｈ７（ヒト肝癌細胞）活性は、ほぼ８倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３１７、ＢＳ−ＴＥ−３３３、ＢＳ−ＴＥ−３４６、ＢＳ−ＴＥ−３５０、ＢＳ−ＴＥ−３５４、ＢＳ−ＴＥ−３５５、ＢＳ−ＴＥ−３５９及びＢＳ−ＴＥ−３６０の抗ＭＧＣ８０３（ヒト胃癌細胞）活性は、２倍超増加し；ＢＳ−ＴＥ−３５４及びＢＳ−ＴＥ−４０２の抗Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳癌細胞）活性は、それぞれ、１７倍及び１３倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３０５及びＢＳ−ＴＥ−３１７の抗ＰＣ−３（前立腺癌）活性は、ほぼ４倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３６０及びＢＳ−ＴＥ−４０２の抗ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）活性は、それぞれ、２２倍及び１６倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−４０２の抗Ｈｅｐ−２（喉頭癌）、抗ＣａＥＳ−１７（食道癌細胞）、抗ＭＧ６３（骨肉腫）及び抗Ｈｅｌａ（ヒト子宮頚癌細胞）活性は、それぞれ、７倍、１４倍、２７倍及び９倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３４２、ＢＳ−ＴＥ−３５０、ＢＳ−ＴＥ−３５１、ＢＳ−ＴＥ−３５４、ＢＳ−ＴＥ−３５９及びＢＳ−ＴＥ−３６０の抗Ｕ８７ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）活性は、２倍超増加し；ＢＳ−ＴＥ−３５４及びＢＳ−ＴＥ−３６０の抗ＣＮＥ（鼻咽頭癌細胞）活性は、５〜６倍増加し；ＢＳ−ＴＥ−３５４及びＢＳ−ＴＥ−４０２の抗ＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）も６倍超増加する。
【０２１０】
【表３】
0005976810.tif 000042
0005976810.tif 000043
0005976810.tif 000044
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【０２１１】
実施例６及び実施例７におけるインビトロ実験データからわかるとおり、評価された本発明の化合物はすべて、抗腫瘍活性を有する。式（Ｉ−ｂ）の化合物と比較して、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）及び式（Ｉ−ｅ）の化合物は、より強い抗腫瘍活性を有する。評価された式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）及び式（Ｉ−ｅ）の化合物は、対照化合物ＴＴＤのものより低い又はそれと等しい、少なくとも１種の腫瘍細胞株に対するＩＣ５０値を示す。
【０２１２】
［実施例８］
一部の本発明の５−置換テトランドリン誘導体のインビボ抗腫瘍活性の評価及びそれらの毒性の予備的評価
実験８−１：ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の阻害効果
（１）実験材料
細胞株：China Center for Type Culture Collection (CCTCC)からのヒト非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９；
動物：Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences（中国）から購入した、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、８週齢、雌。
【０２１３】
（２）試薬：ＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３（本発明）、並びにJiangxi Jinfurong Pharmaceutical社からのテトランドリンＴＴＤ。化合物はすべて、毎回５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与する。
【０２１４】
（３）主な装置：細胞インキュベータ（Thermo Scientific CO2インキュベータ、3111型）、バイオセイフティキャビネット（Heal Force、Hfsafe-1200A2）及び層流ラック（Suhang Brand清浄動物飼育キャビネット、DJ-2型）。
【０２１５】
（４）実験方法
滅菌条件下で、対数増殖期の上記腫瘍細胞を集め、ヌードマウスの右腋窩下に５×１０６／０．２ｍｌ／ヌードマウス（細胞生存率＞９５％）の量で皮下注射によって注射し、このようにしてヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌の移植腫瘍モデルを確立する。
【０２１６】
この実験を、４群、すなわち、負の対照群（溶媒群）、正の対照群（リード化合物ＴＴＤ群）、ＢＳ−ＴＥ−４０３群及びＢＳ−ＴＥ−３３３群に分ける。
【０２１７】
接種後３日目からマウスに投与する。各マウスに、毎回０．４ｍｌで、１日３回、８：００、１４：００及び２０：００に、６時間間隔で胃内投与する。
【０２１８】
投与は１０日間連続である。投与前日は０日目と見なし、マウスの体重及び腫瘍サイズは５日毎に測定して、体重及び腫瘍増殖について動的プロットを作成する。２７日目に、マウスを解剖し、腫瘍を摘出し、重さを量る。腫瘍阻害率（％）は、ゼロである対照群の腫瘍阻害率に基づいて薬剤の効果後に計算する。
【０２１９】
測定した値は、平均±標準誤差（Ｍ±ＳＤ）として示す。
【０２２０】
【表４】
0005976810.tif 000048
【０２２１】
図１は、ヌードマウスの体重に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の効果の動的変化を示す。図１に示されるように、ＢＳ−ＴＥ−４０３群における重量損失は、対照群における体重と比較して認め得ず、ＢＳ−ＴＥ−４０３が、このような投与量下で明らかな毒作用又は副作用をまだ引き起こしていないことを示す。ＢＳ−ＴＥ−３３３群における重量損失は、対照群における重量と比較して相対的に明らかであり、ＢＳ−ＴＥ−３３３が、このような投与量下でいくらかの毒作用及び副作用を引き起こしたことを示す。
【０２２２】
図２は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の効果を示す動的曲線を示す。図２に示されるように、ＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対する阻害効果を示す。
【０２２３】
図３は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍の写真を示す。図４は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍の重量に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の効果を示す。図５は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３の阻害効果を示す。
【０２２４】
上記表及び図に示されるように、インビボ実験において、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−４０３の阻害率は、２９．０８％であり；ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３３３の阻害率は、３１．１５％であり、ＢＳ−ＴＥ−４０３及びＢＳ−ＴＥ−３３３は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対する阻害効果を示す。
【０２２５】
実験８−２：ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の阻害効果
（１）実験材料
細胞株：China Center for Type Culture Collection (CCTCC)からの、ヒト非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９；
動物：Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences（中国）から購入したＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、８週齢、雌。
【０２２６】
（２）試薬：ＢＳ−ＴＥ−３５４（本発明）、毎回５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与。
【０２２７】
（３）主な装置：細胞インキュベータ（Thermo Scientific CO2インキュベータ、3111型）、バイオセイフティキャビネット（Heal Force、Hfsafe-1200A2）及び層流ラック（Suhang Brand清浄動物飼育キャビネット、DJ-2型）。
【０２２８】
（４）実験方法
滅菌条件下で、対数増殖期の上記腫瘍細胞を集め、ヌードマウスの右腋窩下に１．３×１０７／０．２ｍｌ／ヌードマウス（細胞生存率＞９５％）の量で皮下注射によって注射し、このようにしてヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌の移植腫瘍モデルを確立する。
【０２２９】
この実験を、３群、すなわち、負の対照群（溶媒群）、正の対照群（ゲフィチニブ（gefitinib）、Ｊｅｆ）及びＢＳ−ＴＥ−３５４群に分ける。
【０２３０】
接種後３日目からマウスに投与する。各マウスに、毎回０．４ｍｌで、１日３回、８：００、１４：００及び２０：００に、６時間間隔で胃内投与する。投与は１０日間連続である。投与前日は０日目と見なし、マウスの体重及び腫瘍サイズは５日毎に測定して、体重及び腫瘍増殖について動的プロットを作成する。２９日目に、マウスを解剖し、腫瘍を摘出し、重さを量る。腫瘍阻害率（％）は、ゼロである対照群の腫瘍阻害率に基づいて薬剤の効果後に計算する。
【０２３１】
測定した値は、平均±標準誤差（Ｍ±ＳＤ）として示す。
【０２３２】
【表５】
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【０２３３】
図６は、ヌードマウスの体重に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の効果の動的変化を示す。図６で示されるように、体重損失は、対照群における体重と比較してＢＳ−ＴＥ−３５４群において相対的に顕著であり、ＢＳ−ＴＥ−３５４が、このような投与量下でいくらかの毒作用及び副作用を引き起こしたことを示す。
【０２３４】
図７は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の効果の動的曲線を示す。図８は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍の写真を示す。図９は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍の重量に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の効果を示す。図１０は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の阻害効果を示す。
【０２３５】
上記表及び図に示されるように、インビボ実験において、ヌードマウスにおけるヒト肺癌移植腫瘍に対するＢＳ−ＴＥ−３５４の阻害率は、４３．６０％である。ＢＳ−ＴＥ−３５４は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌の移植腫瘍に対する阻害効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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