(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内核および外層を有する有核錠であって、内核がアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠であり、外層がプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒を含有する有核錠。
【請求項２】
素錠である請求項１記載の有核錠。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害薬が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である請求項１記載の有核錠。
【請求項４】
アセチルサリチル酸の含有量が有核錠１錠あたり７０ｍｇ〜１２０ｍｇである請求項１記載の有核錠。
【請求項５】
内核にさらにカルメロースを含有してなる請求項１記載の有核錠。
【請求項６】
外層において、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒以外の部分にクロスポビドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１記載の有核錠。
【請求項７】
内核における腸溶性被覆がメタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する請求項１記載の有核錠。
【請求項８】
メタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの含有比率が、８５：１５〜９５：５である請求項７記載の有核錠。
【請求項９】
アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに１０％以下である請求項１記載の有核錠。
【請求項１０】
内核と有核錠の直径の差が内核の腸溶性被覆前において２．０ｍｍ以上である請求項１記載の有核錠。
【請求項１１】
内核と外層の重量比が１：２〜１：６である請求項１記載の有核錠。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒を賦形剤と混合した後に造粒し、得られた造粒物を、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠および添加剤とともに打錠することを含む、有核錠の製造法。
【請求項１３】
アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠が、全体の８０重量％以上が粒径約１２５〜約１０００μｍであるアセチルサリチル酸を原料として用いて、製造される請求項１２記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトンポンプ阻害薬（以下、ＰＰＩと称することがある）とアセチルサリチル酸を含有する有核錠に関する。より詳細には、本発明は、活性成分の安定性に優れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現する有核錠に関する。
（発明の背景）
【０００２】
脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）を目的として投与された低用量アセチルサリチル酸により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。アセチルサリチル酸投与中止により血栓および／または塞栓が形成される可能性もあるため、潰瘍の発症を抑制しながら、低用量アセチルサリチル酸の投与を継続することが重要と考えられている。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としても知られており、主に疼痛、発熱、炎症の治療に用いられているが、非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくクオリティオブライフ（ＱＯＬ）が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。そのため、潰瘍の発症を抑制しながら、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続することが重要と考えられている。
一方、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物のＰＰＩは、強力な胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから消化性潰瘍治療剤などとして、広く使用されている。特にランソプラゾール製剤は、近年、日本でも「低用量アセチルサリチル酸投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」および「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」の効能が承認され、アセチルサリチル酸投薬に起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制の臨床上の効果は実証されている。
特許文献１（ＷＯ９７／２５０６４）には、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および所望により医薬的に許容される賦形剤とともに含有する経口投与用医薬剤形が開示されている。
特許文献２（ＷＯ２００７／０６４２７４）には、活性成分として、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形が開示されている。
特許文献３（ＷＯ２００５／０７６９８７）には、（ａ）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量；（ｂ）胃液のｐＨを、少なくともいくつかのプロトンポンプ阻害剤の胃液内での酸分解を防ぐｐＨまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および（ｃ）少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症薬の治療上有効量、を含む薬学的組成物が開示されている。
特許文献４（ＷＯ２００２／０９８３５２）には、患者への経口投与に適する単位剤形の薬剤組成物であって、（ａ）１種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の胃内ｐＨを少なくとも３．５に上昇させるのに有効な量で存在する酸抑制薬、および（ｂ）１種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の痛みまたは炎症を軽減または除去するのに有効な量の非ステロイド系抗炎症薬を含み、前記単位剤形が、前記酸抑制薬の後に前記非ステロイド性抗炎症薬を協調的に放出することを特徴とする薬剤組成物が開示されている。
さらに、ランソプラゾールなどのＰＰＩやアセチルサリチル酸は、単剤としてすでに市販されているが、ＰＰＩとアセチルサリチル酸をともに含有する有核錠は、知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９７／２５０６４公報
【特許文献２】ＷＯ２００７／０６４２７４公報
【特許文献３】ＷＯ２００５／０７６９８７公報
【特許文献４】ＷＯ２００２／０９８３５２公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＰＩとアセチルサリチル酸の両者を活性成分として含む製剤（合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、複数の活性成分を含む製剤の実用化は、単一の活性成分からなる製剤に比べると容易ではない。例えば、製剤からの活性成分の溶出速度は、投与後の経時的薬効プロファイルに影響しうることから、製剤の実用化においては、活性成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。しかし、合剤の場合には、各活性成分について溶出速度を最適化する必要があり、製剤学的な困難性が高い。また、合剤に含まれる複数の活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）を抑制する必要もある。
さらに、人口の高齢化および／または生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができる有核錠の開発が要望されている。
本発明者らは鋭意検討した結果、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠を内核として含有し、その外層中にプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒を含有する有核錠は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、
〔１〕内核および外層を有する有核錠であって、内核がアセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠であり、外層がプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒を含有する有核錠、
〔２〕素錠である上記〔１〕記載の有核錠、
〔３〕プロトンポンプ阻害薬が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である上記〔１〕記載の有核錠、
〔４〕アセチルサリチル酸の含有量が有核錠１錠あたり７０ｍｇ〜１２０ｍｇである上記〔１〕記載の有核錠、
〔５〕内核にさらにカルメロースを含有してなる上記〔１〕記載の有核錠、
〔６〕外層において、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒以外の部分にクロスポビドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる少なくとも１種を含有する上記〔１〕記載の有核錠、
〔７〕内核における腸溶性被覆がメタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する上記〔１〕記載の有核錠、
〔８〕メタクリル酸コポリマーＬＤおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの含有比率が、８５：１５〜９５：５である上記〔７〕記載の有核錠、
〔９〕アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに１０％以下である上記〔１〕記載の有核錠、
〔１０〕内核と有核錠の直径の差が内核の腸溶性被覆前において２．０ｍｍ以上である上記〔１〕記載の有核錠、
〔１１〕内核と外層の重量比が１：２〜１：６である上記〔１〕記載の有核錠、
〔１２〕プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒を賦形剤と混合した後に造粒し、得られた造粒物を、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠および任意に添加してもよい添加剤とともに打錠することを含む、有核錠の製造法、
〔１３〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠が、全体の８０重量％以上が粒径約１２５〜約１０００μｍであるアセチルサリチル酸を原料として用いて製造される上記〔１２〕記載の製造法、および
〔１４〕上記〔１２〕または〔１３〕記載の製造法により得られる有核錠を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の有核錠は、（１）強力な酸分泌抑制作用を有するＰＰＩと、（２）脳血管、循環器領域の疾患の予防および／または治療剤、例えば、狭心症（慢性安定狭心症，不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓および／または塞栓形成の抑制剤；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ），脳梗塞）の予防および／または治療剤；冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）あるいは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓および／または塞栓形成の抑制剤；あるいは川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防および／または治療剤として有用なアセチルサリチル酸を含んでいるので、アセチルサリチル酸投薬を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の有核錠を投薬することができる。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができるので、非ステロイド性抗炎症薬投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の有核錠を投薬することもできる。
本発明の有核錠は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現する。
本発明の有核錠は、取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができる。
本発明の有核錠ならびに本発明の製造法により製造される有核錠は、錠剤強度、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の溶出性、保存安定性および耐酸性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の有核錠の一実施形態を示す模式図である。
【図２】本発明の有核錠における内核の素錠の一実施形態を示す斜視図である。
【図３】本発明の有核錠における内核の素錠の一実施形態を示す平面図である。
【図４】図３中のＩＶ−ＩＶ線に沿う矢視図である。
【図５】図３中のＶ−Ｖ線に沿う矢視図である。
【図６】本発明の有核錠における内核の素錠の一実施形態を示す斜視図である。
【図７】本発明の有核錠における内核の素錠の一実施形態を示す斜視図である。
【図８】本発明の有核錠における内核の素錠の一実施形態を示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の有核錠は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」である内核を含有し、その外層中に「プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒」を含有することを特徴とする。
【０００９】
（１）「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」（以下、「内核錠」と称する場合がある）
本発明の有核錠における「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」は、１）アセチルサリチル酸、２）任意に添加してもよい添加剤および３）腸溶性被覆成分を含有し、有核錠の内核を構成するものである。
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」は、１）アセチルサリチル酸および２）任意に添加してもよい添加剤を混合し、打錠することによって「アセチルサリチル酸を含有する素錠」を得、これに３）腸溶性被覆成分を被覆することによって製造できる。
ここで、「被覆」とは、被覆される対象（アセチルサリチル酸を含有する素錠）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
本発明の有核錠におけるアセチルサリチル酸の含有量は、有核錠１錠あたり通常約７０〜約４００ｍｇである。非ステロイド性抗炎症薬として、主に疼痛、発熱、炎症の治療を目的とする場合、本発明の有核錠におけるアセチルサリチル酸の含有量は、有核錠１錠あたり通常約２５０〜約４００ｍｇである。
一方、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）などを目的とする場合、本発明の有核錠におけるアセチルサリチル酸の含有量は、有核錠１錠あたり通常約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（好ましくは約１００ｍｇ）である。
アセチルサリチル酸の含有量は、有核錠中、通常約１０〜約５０重量％である。
前記「任意に添加してもよい添加剤」としては、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤などが用いられる
【００１０】
前記「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。これら賦形剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。該「賦形剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約５〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２０重量％である。
前記「崩壊剤」としては、例えばカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。特に、アセチルサリチル酸の崩壊性と安定性向上の観点から、カルメロースを用いることが好ましい。該「崩壊剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約１〜約２０重量％、好ましくは約１〜約１０重量％である。
前記「流動化剤」としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。該「流動化剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常０〜約１０重量％である。
前記「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。該「結合剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常０〜約１０重量％である。
前記「界面活性剤」としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート８０などが挙げられる。これらは、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。
前記「滑沢剤」としては、例えば硬化油、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリソルベート８０などが挙げられる。ここで、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤はアセチルサリチル酸との配合性が悪いため、本発明の有核錠の内核素錠にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有しないことが好ましい。
前記添加剤としては賦形剤、崩壊剤、結合剤などが好ましく用いられる。
【００１１】
アセチルサリチル酸と添加剤の混合物としては、アセチルサリチル酸の粉末、あるいはアセチルサリチル酸と賦形剤とのプレミックス品（例、アセチルサリチル酸：コーンスターチ＝９０：１０  乾式造粒品）を用いて他の添加剤とともに均質に混合してもよいが、打錠障害や流動性不良を回避する目的から、粒度の粗いアセチルサリチル酸造粒品を用いて、添加剤とともに均質に混合し、打錠することによってアセチルサリチル酸を含有する素錠を製造することが望ましい。前記アセチルサリチル酸造粒品としては、全体の８０重量％以上が粒径約１２５〜約１０００μｍであるアセチルサリチル酸が好ましい。上記粒径あるいは粒径分布は、例えば目開き１２５μｍと１０００μｍの篩を使用しアセチルサリチル酸をふるうことで測定できる。
アセチルサリチル酸と添加剤の「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
【００１２】
「打錠」は、単発錠剤機、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、１〜８０ｋＮ／ｃｍ２、１０〜７０ｋＮ／ｃｍ２、好ましくは１５〜６０ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、ロータリー式打錠機の場合、通常の回転数、例えば、３〜８０ｍｉｎ−１、好ましくは３〜６０ｍｉｎ−１、より好ましくは５〜４０ｍｉｎ−１で打錠すればよい。
「アセチルサリチル酸を含有する素錠」の好ましい直径は５．０〜８．０ｍｍである。
「アセチルサリチル酸を含有する素錠」の形状は、内核の所望の形状に対応する。内核の形状については後述する。
【００１３】
該「アセチルサリチル酸を含有する素錠」を被覆する「腸溶性被覆成分」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ（商品名;Ａｑｕａｔｅｒｉｃ  ＦＭＣ社製）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名;信越化学工業社製）)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液タイプＡ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体（methacrylic acid copolymer）が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約３〜約２０重量％である。
前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体(methacrylate copolymer)が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約０．３〜約１．０重量％である。該「徐放性基剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して、通常約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
前記「可塑剤」としては、クエン酸トリエチルなどが好ましい。該「可塑剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約０．５〜約３．０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して、好ましくは約１０〜約３０重量部である。
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」における腸溶性被覆層を構成するポリマーとしては、有核打錠工程において内核の腸溶性被覆層が割れることを避けるために、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するコーティング剤を用いることが好ましく、特にメタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体を所定の割合で混合したコーティング液を用いることが望ましい。
例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特にメタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は約８５：１５〜約９５：５であり、特に約９：１が好ましい。
前記「腸溶性被覆成分」には、前述の水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子、可塑剤に加えて、界面活性剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤などの各種添加物を含んでいてもよい。
前記「界面活性剤」としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ、中でもポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。該「界面活性剤」の含有量は、腸溶性被覆成分中、通常約１〜約５重量％である。
前記「滑沢剤」としては、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられ、中でもモノステアリン酸グリセリンが好ましい。該「滑沢剤」の含有量は、腸溶性被覆成分中、通常約１〜約３０重量％である。
前記「ｐＨ調整剤」としては、例えば、無水クエン酸が挙げられる。該「ｐＨ調整剤」の含有量は、腸溶性被覆成分中、通常０〜約２重量％である。
【００１４】
前記「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」は、「アセチルサリチル酸を含有する素錠」に対して、公知のコーティング法を用いて、「腸溶性被覆成分」を被覆することにより製造することができる。
被覆方法は、特に限定されないが、例えば、素錠に、フィルムコーティング機などのコーティング機を用いて腸溶性被覆成分をコーティングすることにより得ることができる。
【００１５】
該「アセチルサリチル酸を含有する素錠」に対する被覆層の割合は、アセチルサリチル酸の耐酸性および溶出性を制御できる範囲で選択でき、例えば、素錠１００重量部に対して、通常、約３〜約３０重量部、好ましくは約５〜約２０重量部程度である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは必要に応じて適宜選択されうる。
腸溶性被覆のためのコーティング液は、例えば、前記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子、可塑剤、界面活性剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤などの腸溶性被覆成分を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。該混合液中の水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤および水溶性高分子などのポリマーの濃度は、通常、約０.１〜約５０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％程度である。
必要に応じて腸溶性被覆層のさらに外側に、賦形剤あるいは結合剤、もしくはその両方が被覆されてもよく、その場合、錠剤強度が向上する。腸溶性被覆層のさらに外側に被覆できる結合剤として、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。腸溶性被覆層のさらに外側に被覆できる賦形剤として、例えば乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。賦形剤は結合剤とともに溶液または懸濁液を調製してコーティングすることができる。
【００１６】
以下に、本発明の有核錠における内核（すなわち、内核錠）の好ましい形状について説明する。
内核の外面には、外層に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より開口の大きい凹部が形成されていることが好ましい。
外層に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径よりも、内核に形成された凹部の開口が大きいことにより、内核の外面に外層を設ける際に、少なくとも一種類の粉末状の固形成分が凹部に入り込むため、有核錠の強度を高めることができる。
凹部の深さは、外層に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きいことが好ましく、この場合、有核錠の強度をより高めることができる。
凹部は、溝状に形成されていてもよいし、内核の外面に点在する穴状に形成されていてもよい。凹部は、溝状に形成された文字、数字、記号等であってもよい。
内核が、互いに対向配置された二面を有する場合、凹部は、二面の少なくとも一方に形成されていてもよい。この場合、二面の対向方向に沿って外層を圧縮し、二面の少なくとも一方に形成された凹部に外層の内面をより確実に入り込ませることができる。
内核が、互いに対向配置された二面と、二面の周縁同士の間に配置された周面とを有する場合、凹部は、周面に形成されていてもよい。
【００１７】
図１に、本発明の有核錠の一実施形態を示す模式図を示す。
図１に示されるように、外層３は、内核２を包むように形成され、内核２の形状に対応した形状を呈している。溝８、９は、外層３に含有される成分により充填されている。すなわち、外層３の内面３ａは、溝８、９に入り込んでいる。外層３の表面には溝８、９に対応する溝は形成されておらず、外層３の表面は滑らかになっている。
【００１８】
内核の形状について、より詳細に説明する。図２〜８に本発明の有核錠における内核またはその素錠の一実施形態を示す。
図２〜５に示されるように、内核２の素錠４は、平面視で円形をなす扁平形状を呈している。具体的に、素錠４は、互いに対向する円形面４ａ、４ｂと、円形面４ａ、４ｂの周縁同士の間に配置された周面４ｃとを有し、円形面４ａ、４ｂの対向方向における素錠４の両端部間の距離は、平面視における素錠４の直径よりも小さくなっている。各円形面４ａ、４ｂは、球面状に膨出している。このように、素錠４は、所謂円形Ｒ面の錠剤形状を呈している。平面視における素錠４の直径は、例えば約５〜約８ｍｍである。円形面４ａ、４ｂがなしている球面の曲率半径は、平面視における素錠４の半径よりも大きく、例えば約１０ｍｍである。
円形面４ａ、４ｂには、円形面４ａ、４ｂの径方向に沿う溝（凹部）６、７がそれぞれ形成されている。溝６、７は、平面視で互いに直交している。溝６、７は、必ずしも平面視で互いに直交している必要はないが、平面視で互いに直交していることが好ましい。溝６、７のそれぞれの断面形状はＶ字状となっており、溝６、７の幅は底部から遠ざかるにつれて広くなっている。溝６、７の底部６ａ、７ａは、それぞれ円形面４ａ、４ｂがなす球面に倣って湾曲している。溝６の両端部には、円形面４ａの周縁を含む平面に一致する端面６ｂ、６ｂが形成されており、溝７の両端部には、円形面４ｂの周縁を含む平面に一致する端面７ｂ、７ｂが形成されている。溝６、７は、素錠４の打錠時に、打錠用の杵（型）によって形成される。なお、溝６、７等の凹部を形成すると、その周囲は相対的に凸部となる。すなわち、凹部を設けることと、凸部を設けることとは同義である。
内核２は、素錠４の外表面を被覆層５により被覆して構成されている。被覆層５の形成後において、内核２は、素錠４と同様に平面視で円形をなす扁平形状を呈している。図４及び図５に示されるように、素錠４の円形面４ａ、４ｂに被覆層５が被覆され、内核２の円形面２ａ、２ｂが形成されている。素錠４の周面４ｃに被覆層５が被覆され、内核２の周面２ｃが形成されている。素錠４の溝６、７に被覆層５が入り込み、内核２の円形面２ａ、２ｂに断面Ｖ字状の溝８、９が形成されている。内核２の溝８、９の開口幅Ｗ１は、少なくとも、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きくなっている。開口幅Ｗ１は、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きくなっていることが好ましい。
内核２の溝８、９の深さＤ１も、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の当該平均粒径より大きくなっていることが好ましく、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も大きい成分の当該平均粒径より大きくなっていることが好ましい。
外層３に含有される粉末状の各固形成分の「平均粒径」とは、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を意味する。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
【００１９】
図６に示される内核２Ａは、内形面２ａに、面の中心で交差する十字状の線に沿う溝１０Ａ、１０Ｂを設け、内形面２ｂにも同様の溝１１Ａ、１１Ｂを設けたものである。溝１０Ａ、１０Ｂと溝１１Ａ、１１Ｂとは、平面視で互いに傾いていてもよい。
図７に示される内核２Ｂは、円形面２ａに、互いに平行な線に沿う複数の溝１２Ａ、１２Ａと、各溝１２Ａに直交する線に沿う複数の溝１２Ｂ、１２Ｂとを格子状に設け、円形面２ｂにも同様の溝１３Ａ、１３Ａと溝１３Ｂ、１３Ｂとを格子状に設けたものである。
図８に示される内核２Ｃは、円形面２ａ、２ｂのそれぞれに、終縁に倣う円形の線に沿って溝１４、１５を設けたものである。この場合、内核２Ｃの各径方向と溝１４、１５とが等しい角度で交差する。従って、内核２と外層３とのずれを防止する作用が内核２の各径方向でより均等に得られる。
【００２０】
（２）「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」
（２）−１：ＰＰＩについて
本発明において、ＰＰＩとしては、以下の式（Ｉ）で表される化合物〔以下、単に化合物（Ｉ）と称することがある〕またはその光学活性体あるいはその塩が好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）：
【００２２】
【化１】
0005925318.tif 000002
【００２３】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩。
【００２４】
上記化合物（Ｉ）中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素原子が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなど）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルなど）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど）が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）が挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシなど）が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシなど）が挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
【００２５】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基など）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は、水素原子である。
【００２６】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノなど）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは、窒素原子である。
【００２７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
【００２８】
化合物（Ｉ）のなかでも、式（Ｉａ）：
【００２９】
【化２】
0005925318.tif 000003
【００３０】
〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ５は水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−、２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−３アルキル基、Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００３１】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好ましい。
【００３２】
化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体であってもよく、また当該光学活性体は好ましい。
【００３３】
化合物（Ｉ）またはその光学活性体の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、化合物（Ｉ）またはその光学活性体の無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、米国特許４，６２８，０９８号明細書、特開平１０−１９５０６８号公報、国際公開第９８／２１２０１号パンフレットなどに記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、国際公開第００／７８７４５号パンフレット、国際公開第０１／８３４７３号パンフレット、国際公開第０１／８７８７４号パンフレットおよび国際公開第０２／４４１６７号パンフレット記載の方法に従って製造することもできる。
【００３４】
本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物およびそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるものが好ましい。
【００３５】
（２）−２：「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」について
本発明において、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」とは、「ＰＰＩを含有する組成物」が腸溶性被覆層で被覆された細粒を意味する。
「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
【００３６】
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」の平均粒径は、通常４００μｍ以下であり、好ましくは、３００〜４００μｍである。
該「細粒」の平均粒径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が通常実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。粒径の範囲は好ましくは実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。
「粒径が実質的に４２５μｍ以下である」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」などの「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量（約５重量％以下）含んでいても良いことを意味する。
前記「ＰＰＩを含有する組成物」（腸溶性被覆層で被覆する前の組成物）中のＰＰＩの含有量は、例えば、好ましくは約５重量％以上、より好ましくは約１０〜約５０重量％、さらに好ましくは約１５〜約５０重量％、特に好ましくは約２０〜約５０重量％である。
有核錠中のＰＰＩの含有量は、例えば、好ましくは約１重量％以上、より好ましくは約１．５重量％以上、約１０．０重量％以下、さらに好ましくは約２．０重量％以上、約８．０重量％以下である。
【００３７】
該「ＰＰＩを含有する組成物」中、ＰＰＩを製剤中で安定化するために塩基性無機塩を含有させることが好ましい。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としてより好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。
該塩基性無機塩（好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩）は、１種または２種以上を組み合わせて含有させてもよく、その含有量は塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよい。含有量として例えば、ＰＰＩ１００重量部に対し、約０.３〜約２００重量部、好ましくは約１〜約１００重量部、さらに好ましくは約１０〜約５０重量部、最も好ましくは約２０〜約４０重量部含有させるとよい。
【００３８】
該「ＰＰＩを含有する組成物」は、水溶性高分子、並びに一般製剤の製造に用いられる、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、崩壊剤（例、低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、滑沢剤（例、タルク）、賦形剤（例、マンニトール）、着色剤（例、酸化チタン）などの添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、後述の「外層」の成分として例示したものが挙げられる。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。該「結合剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常約１〜約２０重量％である。該「滑沢剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常約１〜約１０重量％である。該「賦形剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常０〜約１０重量％である。該「着色剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常０〜約５重量％である。
前記「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などが挙げられる。
水溶性高分子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することにより、ＰＰＩの溶出性をコントロールできる。
【００３９】
本発明において、好ましい水溶性高分子としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、より好ましくは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体が挙げられる。
該ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基を、例えば、約５３.４〜約７７.５重量％、好ましくは約６０〜約７０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜約１５００００ｃｐｓ(センチポアズ)程度である。このようなＨＰＣとしては、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用される（以下、ＨＰＣの粘度はいずれも２０℃における２重量％水溶液の値である)。
該ＨＰＭＣは、メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルである。ＨＰＭＣのメトキシ基の含有量は、例えば、約１９〜約３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例えば、約４〜約１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜約４００００センチストークス程度である。このようなＨＰＭＣとしては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは一種又は二種以上混合して使用できる。
ＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣなどの水溶性高分子の含有量は、ＰＰＩを含有する組成物中のそのＰＰＩの溶出性をコントロールでき、また高い含有量のＰＰＩを保持させるため、「ＰＰＩを含有する組成物」（腸溶性被覆層で被覆する前の組成物）中、通常、約０.１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約３０重量％である。
【００４０】
該「ＰＰＩを含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ（商品名；Ａｑｕａｔｅｒｉｃ  ＦＭＣ社製）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名;信越化学工業社製）)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液タイプＡ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール６０００）、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤、無水クエン酸などの矯味剤、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０などの滑沢剤、黄色二三酸化鉄、ベンガラ、酸化チタンなどの着色剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約４０〜約９０重量％である。
前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約２０重量％である。該「徐放性基剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して通常約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
前記「可塑剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約２〜約３０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して好ましくは約５〜約３０重量部である。
前記「矯味剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
前記「滑沢剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約１０重量％である。
前記「着色剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
該「腸溶性被覆層」としては、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することが好ましく、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特に、メタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は８５：１５〜９５：５であり、特に９：１が好ましい。
【００４１】
該「ＰＰＩを含有する組成物」は、公知の造粒法により製造することができる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。後述するような混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００４２】
該「ＰＰＩを含有する組成物」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、ＰＰＩを被覆して製造される。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、ＰＰＩと、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、ＰＰＩおよび塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
【００４３】
該「核」の平均粒径は、約２５０μｍ以下であればよく、約５０〜約２５０μｍ、好ましくは約１００〜約２５０μｍ、より好ましくは約１００〜約２００μｍである。このような平均粒径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は約５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とアルファー化デンプン（１部）による約５０〜約２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
【００４４】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、ＰＰＩを含んでいてもよいが、核がＰＰＩを含んでいない場合でも該ＰＰＩを含む被覆層により、ＰＰＩの放出性をコントロールできる。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
【００４５】
該「核」に対する「被覆層」の割合は、ＰＰＩの溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、約５０〜約４００重量部程度である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層がＰＰＩを含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、ＰＰＩおよび水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対するＰＰＩの結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、ＰＰＩおよび添加剤の割合により異なるが、通常、約０.１〜約５０重量％、好ましくは約０.５〜約１０重量％程度である。
【００４６】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、ＰＰＩや他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層のＰＰＩ濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０.１〜約５０重量％含む限り、約０.１〜約５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、ＰＰＩを含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
【００４７】
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、ＰＰＩの保護あるいは腸溶性の付与を目的として、ＰＰＩを含有する組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する有核錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、ＰＰＩを含有する組成物の表面全体を、好ましくは約２０〜約７０μｍ、さらに好ましくは約３０〜約５０μｍの厚みで覆う層である。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層は細粒全体の通常約３０〜約７０重量％、好ましくは約５０〜約７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールなどを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【００４８】
（２）−３：「外層」について
本発明の有核錠における「外層」は、内核の外側を構成する部分であり、１）「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」および２）添加剤を含有する。該添加剤は、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」以外の部分に含有する外層の成分である。
本発明の有核錠は、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」および添加剤を自体公知の方法により混合し打錠することによっても得られるが、十分な錠剤強度確保、耐酸性の改善を目的として、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」と賦形剤とを混合した後に造粒する（所望により結合剤を噴霧して造粒する）ことによって、外層造粒末を得、次いで、他の賦形剤等の外層混合成分とともに混合して外層混合末を得る。この外層混合末を「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」とともに打錠して本発明の有核錠を得ることが好ましい。
【００４９】
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」の含有量は、「外層」中、通常約３０〜約７０重量％、好ましくは、約３０〜約６０重量％である。
前記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤と崩壊剤などから１種以上（好ましくは１〜５種）が用いられ、さらに結合剤、矯味剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤なども用いられる。
前記「賦形剤」としては、上記例示の他に例えば乳糖、白糖、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００５０】
前記「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上（好ましくは２〜３種）を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはマンニトール（特にＤ−マンニトール）が挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品（日研化学（株）等）として入手することができる。
【００５１】
前記「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ８０２、セオラスＫＧ１０００、アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）（いずれも旭化成（株）製）等が挙げられる。好ましくはセオラスＫＧ１０００が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、２種以上（好ましくは２〜３種）併用することもできる。
【００５２】
前記「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」として具体的には例えば、ノイシリンＦＨ１、ノイシリンＦＬ１、ノイシリンＮＦＬ２Ｎ、ノイシリンＵＦＬ２（いずれも富士化学工業（株）製）等が挙げられる。好ましくはノイシリンＵＦＬ２が挙げられる。これらメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは単独に使用してもよいが、２種以上（好ましくは２〜３種）併用することもできる。
【００５３】
本発明において、有核錠の強度を向上させるために「外層」に結晶セルロースおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる少なくとも１種を含有するのが好ましい。
「外層」中、前記「水溶性糖アルコール」の含有量は、通常約１０〜約６０重量％である。
「外層」中、前記「結晶セルロース」の含有量は、通常約５〜約４０重量％である。
「外層」中、前記「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」の含有量は、通常約１〜約１０重量％である。
「外層」中、前記「賦形剤」の含有量は、通常約１５〜約８０重量％である。
【００５４】
前記「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロスポビドン（例、コリドンＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ社製））、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。
該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、コリドンＣＬ−F（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。「外層」中、前記「崩壊剤」の含有量は、通常約１〜約１５重量％である。
【００５５】
前記「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。「外層」中、前記「結合剤」の含有量は、通常約１〜約１５重量％である。
前記「矯味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
前記「人工甘味料」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
前記「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
前記「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、硬化油などが挙げられる。「外層」中、前記「滑沢剤」の含有量は、通常約０．１〜約３重量％である。
前記「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、ベンガラなどが挙げられる。
前記「安定化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられる。
【００５６】
本発明における「外層」の好ましい態様としては、１）「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」と賦形剤（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどの水溶性糖アルコール；結晶セルロースなど、特にＤ−マンニトールおよび結晶セルロース）とを混合した後に所望により結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等、特にヒドロキシプロピルセルロース）などを用いて造粒することによって得られる造粒物（以下、「外層造粒末」と称する場合がある）、および２）賦形剤（例、結晶セルロースおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる少なくとも１種）、崩壊剤（例、クロスポビドン）、滑沢剤などの任意に添加してもよい各種添加物（以下、「外層混合成分」と称する場合がある）を含有する層である。
上記外層混合成分には、必要により、さらに前述の水溶性糖アルコール、結合剤、矯味剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤などの添加物を適宜使用してもよい。
【００５７】
前記「外層造粒末」における水溶性糖アルコールの含有量は、外層中の「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」以外の成分１００重量部に対して、通常約１０〜約９５重量部、好ましくは約５０〜約９５重量部である。
前記「外層造粒末」における結晶セルロースの含有量は、外層中の「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」以外の成分１００重量部に対して、通常約１〜約５０重量部、好ましくは約５〜約２５重量部である。
前記「外層造粒末」の造粒において必要により用いられる結合剤は、外層中の「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」以外の成分１００重量部に対して、通常約０．１〜約２０重量部、好ましくは約１〜約１５重量部である。
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒を含有する外層」は、好ましくは、前記外層造粒末と外層混合成分とを混合し、内核とともに打錠することによって内核を取り巻くように形成される。
外層混合成分において、例えば結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形剤の含有量は、外層混合成分１００重量部に対して、通常約３０〜約８０重量部、好ましくは約５０〜約７５重量部である。
外層混合成分において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、外層混合成分１００重量部に対して、通常約５〜約４０重量部、好ましくは約１０〜約３０重量部である。
外層混合成分において、例えばクロスポビドンなどの崩壊剤の含有量は、外層混合成分１００重量部に対して、通常約１〜約３５重量部、好ましくは約５〜約３５重量部である。
外層混合成分において、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤の含有量は、外層混合成分１００重量部に対して通常約０．０１〜約２０重量部、好ましくは約１〜約１０重量部である。
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒を含有する外層」の製造工程における「混合」は、一般に用いられる混合方法により行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０（いずれもパウレック社製）、ＦＬＯ−５Ｍ（フロイント社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
外層造粒末の製造では、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法、撹拌造粒法などの造粒法が使われる。特に好ましくは流動層造粒法である。
【００５８】
（３）有核錠
本発明の有核錠の錠剤重量は、通常約３５０mg〜約５５０mgである。「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」（内核）と「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒を含有する外層」との重量比は錠剤の物理的強度を保つために約１：２〜約１：６であり、好ましくは、約１：２〜約１：４であることが望ましい。
【００５９】
本発明の「有核錠」は、製剤分野における慣用の方法により製造される。
前述したとおり、本発明の有核錠は、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」および「任意に添加してもよい添加剤」を自体公知の方法により混合し、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」とともに打錠することによって得られる。特に、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」と賦形剤とを混合した後に造粒することによって、外層造粒末を得、次いで、他の賦形剤等の外層混合成分とともに混合して外層混合末を得る。この外層混合末を「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」とともに打錠することが好ましい。
有核錠の「打錠」は、オートグラフ（島津製作所製）による単発打錠、もしくは、ロータリー式有核打錠機（菊水製作所、もしくは畑鉄工所製）などを用い、１〜４０ｋＮ／ｃｍ２、５〜３０ｋＮ／ｃｍ２、好ましくは１０〜３０ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、ロータリー式打錠機の場合、通常の回転数、例えば、３〜４０ｍｉｎ−１、好ましくは３〜３０ｍｉｎ−１、より好ましくは８〜２５ｍｉｎ−１で打錠すればよい。
本製剤の錠剤サイズは内核錠（素錠）が直径５．０〜８．０ｍｍ、有核錠が直径８．０〜１１．０ｍｍであることが望ましい。内核錠（素錠）と有核錠の直径の差は、有核錠の錠剤強度を確保するため２．０ｍｍ以上であることが望ましい。ここで、「錠剤サイズ」とは円形錠の場合は直径を、楕円形の錠剤の場合、短い方の径を意味する。内核錠（素錠）の直径は「腸溶性被覆成分」を被覆していない素錠の直径、すなわち「腸溶性被覆成分」を被覆する前の直径を意味する。
本発明の有核錠は内核錠（素錠）と外層のサイズの差が一定以上あることが物理的強度を保つ上で重要である。
【００６０】
打錠後、必要により「乾燥」に付してもよい。乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
本発明の有核錠の打錠工程は、室温下で行ってもよいが、室温を超える温度で打錠してもよい。
「室温」とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０℃〜約２３℃をいう。すなわち、「室温を超える温度」とは、この温度を超える温度をいい、好ましくは下限が約２５℃であればよい。該温度は使用する原料粉体や粒体等によって異なるが、通常、好ましくは約２５℃〜約５０℃である。該温度は、所望する錠剤の品質に応じて変更することができる。
本発明の有核錠は素錠であってもフィルムコート剤であってもよいが、素錠であることが望ましい。本明細書において「素錠」とは、打錠工程で得られた有核錠の表面に、フィルムコーティングなどのコーティング処理を施していない錠剤を意味する。
【００６１】
また、本発明の有核錠は、製剤工程、流通過程において損傷することのない程度の適度な硬度を有しており、錠剤強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約４０〜約２００Ｎ、さらに好ましくは約６０〜約１５０Ｎである。
本発明の有核錠は、摩損度が、通常１％以下、好ましくは０．５％以下である。
本発明の有核錠においては、アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは５％以下とすることが可能である。
【００６２】
本発明の有核錠はＰＰＩを含んでいるので、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用などを有している。
一方、本発明の有核錠は、アセチルサリチル酸を含んでいるので、脳血管、循環器領域の疾患、例えば、狭心症（慢性安定狭心症，不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓および／または塞栓形成の抑制；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（TIA），脳梗塞）の予防および／または治療；冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後における血栓および／または塞栓形成の抑制；川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防および／または治療剤として有用である。したがって、アセチルサリチル酸投薬を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の有核錠を投薬することができる。かかる疾患の予防および／または治療を目的とする場合、ＰＰＩとしては１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投薬され、アセチルサリチル酸としては１日あたり約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（の低用量で）投薬される。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができる。非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがあり、特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくQOL が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。このような場合、非ステロイド性抗炎症薬投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の有核錠を投薬することができる。
このような治療を目的とする場合、ＰＰＩとしては１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投薬され、アセチルサリチル酸としては１日あたり約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ投薬される。
従って、このような本発明の有核錠は、低毒性で安全な、ＰＰＩとアセチルサリチル酸の併用医薬として有用である。
本発明の有核錠は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；などを目的として経口投与できる。
また、上記目的に加え、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助のために、本発明の有核錠と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）とを併用して用いてもよい。
本発明の有核錠の１日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、活性成分の種類などによって異なり、特に限定されない。また、本発明の有核錠は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００６３】
また、本発明は、ＰＰＩを含有する腸溶性細粒を賦形剤と混合した後に造粒し、得られた造粒物を、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠および任意に添加してもよい添加剤とともに打錠することを含む、有核錠の製造法にも関する。
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」、「賦形剤」、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」、「任意に添加してもよい添加剤」、混合、造粒、打錠方法などは上記本発明の有核錠について説明したと同様である。
本発明の製造法により製造される有核錠は、錠剤強度、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の溶出性、保存安定性および耐酸性に優れる。
有核錠は内核と外層の二重構造であるため一般に内核と外層間の結合力が弱い課題があった。また、外層に平均粒径が大きい機能性細粒である「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」を含む有核錠においては、さらに内核と外層間の結合力が弱くなる課題があった。本発明の製造法により製造される有核錠はこれらの課題を解決し、優れた錠剤強度を有している。
有核錠は一般に、外層混合末と内核錠とを圧縮成型することで得ることができる。圧縮成型は大きな圧力が加わるため、内核錠における腸溶性被覆層、および外層混合末に含まれる「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層は破損し易く、十分な錠剤強度を有しながら十分な耐酸率を確保することが困難であるという課題があった。本発明の製造法により製造される有核錠はこの課題を解決し、十分な錠剤強度と優れた耐酸性を併せて有している。
本発明の製造法により製造される有核錠は、製剤工程、流通過程において損傷することのない程度の適度な硬度を有しており、錠剤強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約４０〜約２００Ｎ、さらに好ましくは約６０〜約１５０Ｎである。
本発明の製造法により製造される有核錠は、摩損度が、通常１％以下、好ましくは０．５％以下である。
本発明の製造法により製造される有核錠は、アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは５％以下である。
【実施例】
【００６４】
以下、参考例、実施例、比較例および評価（試験例）に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本明細書において耐酸率とは日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出したものを意味する。
硬度は錠剤硬度計により測定するものを意味する。
摩損度は日本薬局方の「錠剤の摩損度試験法」により測定するものを意味する。
後述の実施例１、２、６〜１４で示した有核錠の組成を表１に示す。後述の実施例３〜５で示した有核錠の組成を表２に示す。
【００６５】
【表１】
0005925318.tif 000004
【００６６】
【表２】
0005925318.tif 000005
【００６７】
参考例１
ランソプラゾール腸溶性細粒の製造
ランソプラゾール含有細粒
ノンパレル105（商品名）41.6 kgを転動流動層型コーティング造粒機（パウレック社製、MP-400）に入れ、予め調製した下記組成のランソプラゾール含有コーティング液を噴霧しコーティングした。さらに予め調製した下記組成の中間層コーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、ランソプラゾール含有細粒を132 kg得た。
[ランソプラゾール含有コーティング液]
ランソプラゾール  39.60 kg
炭酸マグネシウム  13.20 kg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  6.60 kg
ヒドロキシプロピルセルロース  13.20 kg
（精製水）  （185 L）
【００６８】
[中間層コーティング液]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  9.24 kg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  6.60 kg
滅菌タルク  3.96 kg
酸化チタン  3.96 kg
マンニトール  9.24 kg
（精製水）  （99.0 L）
【００６９】
ランソプラゾール腸溶性細粒
ランソプラゾール含有細粒44.0 kgを転動流動層型コーティング造粒機（パウレック社製、MP-400）に入れ、予め調製した下記組成の腸溶性コーティング液１、腸溶性コーティング液２、オーバーコーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、ランソプラゾール腸溶性細粒を約110 kg得た。
【００７０】
［モノステアリン酸グリセリン液］
モノステアリン酸グリセリン  3.150 kg
ポリソルベート80  0.945 kg
黄色三二酸化鉄  0.0315 kg
ベンガラ  0.0315 kg
（精製水）  （63 L）
［腸溶性コーティング液１］
オイドラギットL30D-55  9.615 kg  固形物量
（32.05 kg）（液量）
オイドラギットNE30D  1.071 kg  固形物量
（3.570 kg）（液量）
ポリエチレングリコール6000  1.071 kg
無水クエン酸  0.0126 kg
（精製水）  （31.8 L）
モノステアリン酸グリセリン液  13.4 kg（液量）
【００７１】
［腸溶性コーティング液２］
オイドラギットL30D-55  35.28 kg  固形物量
（117.6 kg）（液量）
オイドラギットNE30D  3.918 kg  固形物量
（13.06 kg）（液量）
クエン酸トリエチル  7.854 kg
無水クエン酸  0.021 kg
（精製水）  （9.33 L）
モノステアリン酸グリセリン液  (53.7 kg）（液量）
【００７２】
［オーバーコーティング液］
マンニトール  4.200 kg
（精製水）  （25.2 L）
【００７３】
実施例１
アセチルサリチル酸（造粒品：Rhodia社製 Rhodine3118）を57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））3705 g、カルメロース3705 gをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）でφ7.0 mmR面杵を使用して打錠し内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。２０％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン488 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、前記の素錠60760 gをこの腸溶性コーティング液で錠剤1錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が13 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。
ランソプラゾール腸溶性細粒37800 g、D-マンニトール24080 g、結晶セルロース2660 gをはかりとり、流動層造粒機（パウレック社、FD-WSG-60）で6%ヒドロキシプロピルセルロース溶液43400 gを噴霧し、造粒を行ない造粒末を得た。クロスポビドン3750 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））7850 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2（商品名；富士化学社製））2250 g、ステアリン酸マグネシウム1200 gと前記の造粒末59950 gをタンブラー混合機で混合、外層混合末を得た。
内核錠32880 g、外層混合末72000 gを、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（畑鉄工所製）で有核打錠（回転数15 rpm、打錠圧21 kN）を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。
【００７４】
実施例２
アセチルサリチル酸（造粒品：Rhodia社製 Rhodine3118）を57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成社製））3705 g、カルメロース3705gをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）でφ7.0 mm R面杵を使用して打錠し内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。２０％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン488 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット(Eudragit)L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、前記の素錠60760 gをこの腸溶性コーティング液で錠剤１錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が13 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。
ランソプラゾール腸溶性細粒37800 g、D-マンニトール24080 g、結晶セルロース2660 gをはかりとり、流動層造粒機（パウレック社、FD-WSG-60）で6% ヒドロキシプロピルセルロース溶液43400 gを噴霧し、造粒を行ない造粒末を得た。クロスポビドン3750 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））7850 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2（商品名；富士化学社製））2250 g、ステアリン酸マグネシウム1200 gと前記の造粒末59950 gをタンブラー混合機で混合、外層混合末を得た。
内核錠32880 g、外層混合末72000 gを、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（畑鉄工所製）で有核打錠(回転数15 rpm、打錠圧21 kN)を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。
【００７５】
実施例３
アセチルサリチル酸（造粒品：Rhodia社製 Rhodine3118）を57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成社製））3705 g、カルメロース3705 gをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）でφ7.0 mm R面杵を使用して打錠し内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。ポリソルベート80  4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット(Eudragit)L30D-55（商品名;エボニック社製）） 607.4 g（固形物量182.2 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））67.4 g（固形物量20.2 g）、無水クエン酸0.2 g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、前記の素錠248 gをこの腸溶性コーティング液で錠剤1錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が26 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量150 mg）を得た。
上記で得た内核錠と実施例２で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）で有核打錠(回転数10 rpm、打錠圧15 kN)を行った。1錠あたりの錠剤重量450 mg（重量構成；内核錠150 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。
【００７６】
実施例４
実施例３と同様の方法で得たアセチルサリチル酸を含む内核の素錠248 gに、ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、同じく実施例３と同様の方法で得た腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が10 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量134 mg）を得た。
上記で得た内核錠と実施例２で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）で有核打錠(回転数10 rpm、打錠圧15 kN)を行った。1錠あたりの錠剤重量434 mg（重量構成；内核錠134 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。
【００７７】
実施例５
ポリソルベート80  4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット(Eudragit)L30D-55（商品名;エボニック社製））540 g（固形物量162 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））134.6 g（固形物量40.4 g）、無水クエン酸0.4g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、実施例３と同様の方法で得たアセチルサリチル酸を含む内核の素錠248 gに、腸溶性コーティング液で錠剤１錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が13 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。
上記で得た内核錠と実施例２で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）で有核打錠（回転数10 rpm、打錠圧15 kN）を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。
【００７８】
実施例６
クロスポビドン150 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））314 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2（商品名；富士化学社製））90 g、ステアリン酸マグネシウム48 gと実施例２で得た造粒末2398 gをタンブラー混合機で混合、外層混合末を得た。
実施例２で得た内核錠と上記で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（畑鉄工所製）で有核打錠(回転数10 rpm、打錠圧15 kN)を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。
【００７９】
評価
実施例１、２および６で得られた有核錠の耐酸率、錠剤強度、摩損度の評価結果を表３に示す。
【００８０】
【表３】
0005925318.tif 000006
【００８１】
実施例７
実施例２で得たアセチルサリチル酸混合末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製）で打錠し、上述した溝６、７を有する素錠４を得た。このとき、溝６、７に対応する凸部を有する杵（型）を用いて打錠することで、溝６、７を形成した。素錠４の直径を7mmとし、重量を124mgとした。溝６、７の開口幅を約1mmとし、深さを約0.3mmとした。ポリソルベート80  4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散させ、モノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製）） 607.4 g（固形物量182.2 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））67.4 g（固形物量20.2 g）、無水クエン酸0.2 g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。
ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、この腸溶性コーティング液を合計620 gの複数の素錠４に同時にコーティングした。腸溶性コーティング液中の固形成分が各素錠４に13 mg付着するまでコーティングを行い一錠137 mgの内核２を得た。内核２の溝８、９の開口幅及び深さは、コーティング前の溝６、７の開口幅及び深さと略同等であり、それぞれ約1 mm、約0.3 mmであった。
実施例２で得た外層混合末によって内核２を包み、有核打錠を行って外層３を形成した。外層３の外径を10 mmとし、重量を437 mgとした（内核２：137 mg、外層３：300 mg）。有核打錠には、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）を用い、打錠圧を15 kNとし、回転数を10 rpmとした。以上により、有核錠の実施例７を得た。なお、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の平均粒径は約13 μmであった。
【００８２】
実施例８
実施例７において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、上述した十字状の溝１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａ、１１Ｂを有する内核２Ａを得た。各溝の断面形状をＶ字状にし、開口幅を約1 mmにし、深さを約0.3 mmにした。腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例７と同じにし、有核錠の実施例８を得た。
【００８３】
実施例９
実施例７において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、上述した格子状の溝１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂを有する内核２Ｂを得た。溝１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂの本数をそれぞれ３本にした。各溝の断面形状をＶ字状にし、開口幅を約0.5 mmにし、深さを約0.25 mmにした。腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例７と同じにし、有核錠の実施例９を得た。
【００８４】
実施例１０
実施例７において素錠４を打錠する杵の形状を変えることで、上述した円状の溝１４、１５を有する内核２Ｃを得た。各溝の中心線がなす円の直径を約4 mmにした。また、各溝の他の断面形状をＶ字状にし、開口幅を約1 mmにし、深さを約0.3 mmにした。腸溶性コーティング、外層３の混合末、その他の条件を実施例７と同じにし、有核錠の実施例１０を得た。
【００８５】
実施例１１〜１４
実施例７〜１０のそれぞれにおける有核打錠の打錠圧を15 kNから19 kNに変え、その他の条件をそれぞれ実施例７〜１０と同じにして、有核錠の実施例１１〜１４を得た。
【００８６】
本出願は、日本で出願された特願２０１１−２６２６７９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【符号の説明】
【００８７】
１：有核錠、２：内核（アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠）、３：外層、４：素錠（アセチルサリチル酸を含有する素錠）、５：被覆層、６および７：内核の溝（凹部）、８および９：素錠の溝（凹部）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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