(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ、Ｂ、又はＣ
0005955396.tif 000047
（式中、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成する）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立にメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が何れもメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が何れもエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合するＮ原子と共に３、４、又は５員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合するＮ原子と共に５、６、又は７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物Ｃが化合物Ｂから製造され、
0005955396.tif 000048
の工程を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
0005955396.tif 000049
（式中、
Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマル−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はベンジルであるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４が共に３〜７員環を形成する）
の工程を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が何れもメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が何れもエチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ｂと
0005955396.tif 000050
とが、ジオキサン又はトルエン中、還流下で反応する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ｂと
0005955396.tif 000051
とのモル比が１：１．５〜１：２．８である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物Ｂと
0005955396.tif 000052
とのモル比が１：２．０〜１：２．５である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１１〜３０ｍｍｏｌの化合物Ｂと２５〜６７ｍｍｏｌの
0005955396.tif 000053
とが、１４０〜１８０ｍＬのジオキサン中、還流下で１０〜１５時間反応する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
0005955396.tif 000054
がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
化合物Ｂが化合物Ａから製造され、
0005955396.tif 000055
の工程を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
化合物Ａが、接触水素化反応又は金属が関与する還元反応を介して、プロトン供与体、金属水素化物、ヒドラジン又はアルカリアンモニア溶液と反応し、
金属がＭｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｐｂ又はＣｕであり、
プロトン供与体が酢酸、ギ酸及び／又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり、
接触水素化反応において適用される触媒がＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルであり、
金属水素化物が水素化ナトリウム又は水素化カリウムであり、
アルカリ金属がナトリウム又はカリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物Ａ、鉄粉、及び酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、反応が完了するまで加熱されて還流する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
８５ｍｍｏｌ〜０．２ｍｏｌの化合物Ａ、０．４５〜０．７１ｍｏｌの鉄粉、及び９００〜１２００ｍＬの酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、反応が完了するまで加熱されて還流され、酢酸のメタノール溶液における酢酸の質量パーセントが３〜７％である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとの間の反応が有機酸中で起こる、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物からのイコチニブの製造方法。
【請求項２２】
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：２である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：１．５である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
有機酸が酢酸、ギ酸、及び／又はトリフルオロ酢酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ｃ、ｍ−アミノフェニルアセチレン、及び有機酸が完全に混合され、７０〜１５０℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
反応温度が９０〜１２０℃であり、有機酸が酢酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、ｍ−アミノフェニルアセチレン、及び酢酸が完全に混合され、７０〜１５０℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
９〜２５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１５〜２１ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び１５０〜３２０ｍＬの酢酸が完全に混合され、９０〜１２０℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
１２〜２０ｍｍｏｌのＮ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１７〜２０ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び２００〜２６０ｍＬの酢酸が完全に混合され、９５〜１０５℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
化合物Ｃが原料物質であり、
請求項２１〜２９の何れか一項に記載の方法を用いてイコチニブを製造することと、
イコチニブを低級アルコールに溶解することと、
撹拌しつつ、塩化水素ガス又は塩酸を添加することと、その後
反応が完了した後にイコチニブをろ過することと、
を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物からのイコチニブ塩酸塩の製造方法。
【請求項３１】
低級アルコールがメタノール、エタノール、及び／又はイソプロパノールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
イコチニブの量が１．３〜２．６ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が３０〜６０ｍＬである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
イコチニブの量が１．８ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が４０ｍＬである、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の技術分野、特にイコチニブ（Icotinib）中間体、イコチニブ及びイコチニブ塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼ受容体はシグナル変換に関与する膜貫通タンパク質である。チロシンキナーゼ受容体は、カスケードで細胞の増殖、変異、血管形成、アポトーシス及び他の重要な特徴を制御する増殖因子シグナルを、細胞の表面から細胞内へと伝える。かかるチロシンキナーゼ受容体の一つのクラスである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼは、脳、肺、肝臓、膀胱、胸部、頭頸部、食道、消化管、乳房、卵巣、子宮頸部、若しくは甲状腺の腫瘍又は癌を含む、多くのヒト腫瘍又は癌において過剰発現する。
【０００３】
ＥＧＦＲは多くの種類の腫瘍細胞において発現する。ＥＧＦＲは、上皮成長因子（ＥＧＦ）又はトランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）を含むそのリガンドと結合した後、細胞質ドメイン中のチロシンキナーゼを活性化し、ＥＧＦＲヒドロキシル末端のチロシンのリン酸転移反応を起こす。次に、ＥＧＦＲは、異なるシグナル伝達経路を介して複数の遺伝子転写を制御し、それにより細胞の増殖、分化、及びアポトーシスを調節する。ＥＧＦＲは、腫瘍の転移、血管増殖、及び化学療法薬剤耐性に密接に関与する。
【０００４】
様々な分子生物学上及び細胞生物学上並びに臨床上の研究が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、癌細胞の増殖、転移及びその他の応答に関係するＥＧＦＲシグナル伝達をブロックすることを示し又は証明し、従って臨床上の抗癌治療効果を実現している。
【０００５】
類似の化学構造を有する２種の経口ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、２００３年に米国ＦＤＡにより進行性非小細胞肺癌の治療に対して認可されたゲフィチニブ（Gefitinib）（アストラゼネカのイレッサ）、及び２００４年に米国ＦＤＡにより進行性非小細胞肺癌及び膵臓癌の治療に対して認可されたエルロチニブ（Erlotinib）塩酸塩（ロッシュ及びＯＳＩのタルセバ）である。
【０００６】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、新世代の標的抗癌剤の世界中で流行している研究分野である。米国特許第７０７８４０９号（Ｂ２）及び中国特許第１３０５６８号（Ｃ）はイコチニブの製造方法を開示し、国際公開第２０１０／００３３１３号はイコチニブ塩酸塩の製造方法を開示する。しかし、米国特許第７０７８４０９号（Ｂ２）及び中国特許第１３０５６８号（Ｃ）に開示される方法は、非常に毒性の高い試薬、すなわち（ＣＯＣｌ）２又はオキシ塩化リンなどの塩素化剤の使用を必要とする。これらの非常に毒性の高い塩素化剤、特にリンを含む塩素化剤は、後段の反応において除去することが困難であるか又は高コストとなる。従って、現行の合成方法は非常に高コストであるばかりでなく、重大な環境汚染問題を引き起こし、製造者及び利用者の健康に対する重大な脅威をもたらす。国際公開第２０１０／００３３１３号に開示される製造方法は、これもまた高コストであり、分離又は回収が困難である金属触媒を使用する。更に、かかる金属及びホスフィン配位子を如何なる形であっても直接排出することは、重大な環境汚染を引き起こすこととなるであろう。
【０００７】
本発明によって設計された中間化合物は、イコチニブ又はイコチニブ塩酸塩の製造に用いられる。これらの製造方法は、高毒性試薬の使用を回避し、穏和な反応条件で進行し、よって当該技術分野において現在知られている合成方法よりも、より簡易、より経済的、より低毒性及びより安全である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、現行の技術の問題点を克服し、イコチニブの中間体、すなわち化合物Ａ、化合物Ｂ、及び化合物Ｃの製造方法、並びにこれらの中間体を用いるイコチニブ及びイコチニブ塩酸塩の製造方法を提供する。これらの新規な方法は、より環境にやさしく、より経済的であり、相対的に温和な反応条件で進行することができ、環境汚染を低減することができる。
【０００９】
本出願における説明の利便性のために、化合物１は１，８−ビス−（パラ−トルエンスルホナート）−３，６−ジオキソ−オクタンを指し、化合物２は３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４−ベンゾニトリルを指し、化合物Ａは６−ニトロ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４−ベンゾニトリルを指し、化合物Ｂは６−アミノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４−ベンゾニトリルを指し、化合物Ｃは
0005955396.tif 000002
を指し、化合物Ｃ１は
0005955396.tif 000003
を指し、イコチニブは４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−キナゾリン及び［６，７−ｂ］−１２−クラウン−４を指し、イコチニブ塩酸塩は４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−キナゾリン及び［６，７−ｂ］−１２−クラウン−４塩酸塩を指す。これらの物質については、化合物Ａは化合物Ｂを製造するために用いることができ、化合物Ｂは化合物Ｃを製造するために用いることができ、化合物Ｃはイコチニブ又はイコチニブ塩酸塩を製造するために用いることができ、化合物Ａ、Ｂ、及びＣは全てイコチニブ及びイコチニブ塩酸塩を製造するために用いることができる。化合物１、２、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＣ１、イコチニブ及びイコチニブ塩酸塩の化学構造をそれぞれ以下に示す。
0005955396.tif 000004
【００１０】
本発明は、第一に、式Ａ、Ｂ、又はＣ
0005955396.tif 000005
（式中、それぞれのＲ１及びＲ２が独立にメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成する）
の化合物を提供する。Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、独立にメチル又はエチルであることが好ましい。
【００１１】
本発明は、更に、化合物Ｃについて幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。
【００１２】
Ｒ１及びＲ２がメチルであることが好ましい。
【００１３】
Ｒ１及びＲ２がエチルであることが好ましい。
【００１４】
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合するＮ原子と共に３、４又は５員環を形成することが好ましい。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合するＮ原子と共に５、６又は７員環を形成することが好ましい。
【００１６】
本発明は、更に、化合物Ｃが化合物Ｂから製造され、
0005955396.tif 000006
の工程を含む、式Ｃの化合物の製造方法を提供する。
【００１７】
本発明は、更に、式Ｃの化合物の製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。
【００１８】
該方法は、
0005955396.tif 000007
（式中、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はベンジルであるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４が３〜７員環を形成する）
の工程を含むことが好ましい。
【００１９】
Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルであることが好ましい。
【００２０】
Ｒ３及びＲ４がメチルであることが好ましい。
【００２１】
Ｒ３及びＲ４がエチルであることが好ましい。
【００２２】
化合物Ｂと
0005955396.tif 000008
とが、ジオキサン又はトルエン中、還流状態下で反応することが好ましい。
【００２３】
化合物Ｂと
0005955396.tif 000009
とのモル比が１：１．５〜１：２．８であることが好ましい。
【００２４】
化合物Ｂと
0005955396.tif 000010
とのモル比が１：２．０〜１：２．５であることが好ましい。
【００２５】
１１〜３０ｍｍｏｌの化合物Ｂと２５〜６７ｍｍｏｌの
0005955396.tif 000011
とが、１４０〜１８０ｍＬのジオキサン中、還流状態下で１０〜１５時間反応することが好ましい。
0005955396.tif 000012
がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールであることが好ましい。
【００２６】
本発明は、更に、式Ｂの化合物が式Ａの化合物から製造され、
0005955396.tif 000013
の工程を含む、式Ｂの化合物の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明は、更に、式Ｂの化合物の製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。
【００２８】
化合物Ａが、接触水素化反応又は金属が関与する還元反応を介して、プロトン供与体、金属水素化物、ヒドラジン、又はアルカリ金属アミド溶液と反応し、金属がＭｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、又はＣｕであり、プロトン供与体が酢酸、ギ酸、及び／又はトリフルオロ酢酸であり、接触水素化反応において適用される触媒がパラジウム／カーボン又はラネーニッケルであり、金属水素化物が水素化ナトリウム又は水素化カリウムであり、アルカリ金属がナトリウム又はカリウムであることが好ましい。
【００２９】
化合物Ａ、鉄粉、及び酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、反応が完了するまで加熱されて還流することが好ましい。
【００３０】
８５ｍｍｏｌ〜０．２ｍｏｌの化合物Ａ、０．４５〜０．７１ｍｏｌの鉄粉、及び９００〜１２００ｍＬの酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、その後、反応が完了するまで加熱されて還流されることが好ましい。酢酸のメタノール溶液については、酢酸の質量パーセントは３〜７％である。
【００３１】
本発明は、また、化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとが有機酸中で反応する、イコチニブの製造方法を提供する。
【００３２】
本発明は、更に、イコチニブの製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。
【００３３】
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：２であることが好ましい。
【００３４】
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：１．５であることが好ましい。
【００３５】
有機酸が酢酸、ギ酸、及び／又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。
【００３６】
化合物Ｃ、ｍ−アミノフェニルアセチレン、及び有機酸が完全に混合され、その後７０〜１５０℃で反応することが好ましい。
【００３７】
反応温度が９０〜１２０℃であり、有機酸が酢酸であることが好ましい。
【００３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、ｍ−アミノフェニルアセチレン及び酢酸が完全に混合され、その後７０〜１５０℃で反応することが好ましい。
【００３９】
９〜２５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１５〜２１ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び１５０〜３２０ｍＬの酢酸が完全に混合され、その後９０〜１２０℃で反応することが好ましい。
【００４０】
１２〜２０ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１７〜２０ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び２００〜２６０ｍＬの酢酸が完全に混合され、その後９５〜１０５℃で反応することが好ましい。
【００４１】
本発明は、新規なイコチニブ塩酸塩の製造方法を提供する。イコチニブは、化合物Ｃから本発明に記載される方法を用いて製造することができる。その後、得られたイコチニブが低級アルコールに溶解され、撹拌下に塩化水素（ガス又は液体）が添加される。反応完了後に反応混合物がろ過される。
【００４２】
本発明は、更に、イコチニブ塩酸塩の製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。
【００４３】
低級アルコールがメタノール、エタノール、及び／又はイソプロパノールであることが好ましい。
【００４４】
イコチニブの量が１．３〜２．６ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が３０〜６０ｍＬであることが好ましい。
【００４５】
イコチニブの量が１．８ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が４０ｍＬであることが好ましい。
【００４６】
本出願において用いられる「プロトン供与体」との用語は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの、プロトンを提供できる溶媒を指す。
【００４７】
本出願において用いられる「低級アルコール」との用語は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はエチレングリコールなどの、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状又は分岐鎖状の単位又はポリオールを指す。
【００４８】
本出願において用いられる「Ｒ１及びＲ２が、それらが結合するＮ原子と共に」との用語は、Ｒ１及びＲ２が（それらに結合する窒素原子と）一緒になって３〜７員環を形成し得ることを意味する。
【００４９】
本出願において用いられる「Ｒ３及びＲ４が３〜７員環を形成する」との用語は、Ｒ３及びＲ４が（Ｒ３に結合する酸素原子、炭素原子、及びＲ４に結合する酸素原子と）一緒になって３〜７員環を形成し得ることを意味する。
【００５０】
本出願において用いられる「化合物」との用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を指す。
【００５１】
本発明によって提供される新規な方法は、米国特許第７０７８４０９号（Ｂ２）、中国特許第１３０５６８号（Ｃ）及び国際公開第２０１０／００３３１３号に開示される方法の代替とすることができる。現在、ＴＫＩ型の医薬の生産は大規模である。我々の新規な方法は、毒性の高い物質を用いず、汚染物質の排出及び環境汚染を大幅に低減し、その結果、顕著な経済的利益をもたらす。
【実施例】
【００５２】
本発明を、以下の実施例によって更に例証するが、本発明はこれらに限定されず、実施例は製造方法を説明することのみを目的とするものである。
【００５３】
本発明の実施例において、当業者が本発明を十分に理解するのを助けるために実施形態を説明するのみであり、本発明を限定するものではない。本発明における実施形態の技法又は方法は、別段明示しない限り、本分野における一般的な技法又は方法である。
【００５４】
一般合成スキーム
本発明により提供される化合物Ａは、これには限定されないが、次の合成スキーム
0005955396.tif 000014
によって調製することができる。
【００５５】
本発明によって提供される化合物Ｂは、これには限定されないが、次の合成スキーム
0005955396.tif 000015
によって調製することができる。
【００５６】
本発明によって提供される化合物Ｃは、これには限定されないが、次の合成スキーム
0005955396.tif 000016
（式中、
それぞれのＲ１及びＲ２が独立にメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成し、
Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、及びベンジルから選択されるか、又は
Ｒ３及びＲ４が共に３〜７員環を形成する）
によって調製することができる。
【００５７】
本発明によって提供される化合物Ｃは、イコチニブの直接合成：
0005955396.tif 000017
（式中、
それぞれのＲ１及びＲ２が独立にメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成する）
に用いることができる。
【００５８】
イコチニブ塩酸塩は、イコチニブと塩酸又は塩化水素ガスとの反応によって製造することができる。
0005955396.tif 000018
【００５９】
実施例１  化合物Ａの合成
１．化合物２の合成
0005955396.tif 000019
１０Ｌの三ツ口反応フラスコ中に３，４−ジヒドロキシフェニルニトリル（７９．５ｇ）、炭酸カリウム（２７２ｇ）、及びアセトニトリル（６Ｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌して溶解させ、加熱して還流させた。その後、還流条件下で、化合物１のアセトニトリル溶液（化合物１を２００ｇ、アセトニトリルを２Ｌ）を滴下によって添加した。ＨＰＬＣでの監視による反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過を行って溶媒を除去した。得られた固形分を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残りを石油エーテルに溶解し蒸発させた。残留物を精製して化合物２を得た（１８．９ｇ）。
1HNMR (CDCl3-δppm): 7.30〜7.33 (m, 1H); 7.25 (s, 1H); 6.97-6.99 (d, 1H); 4.19〜4.23 (m, 4H); 3.83〜3.91 (m, 4H); 3.77 (s, 4H).
MS: (M+H) + 250
【００６０】
２．化合物Ａの合成
0005955396.tif 000020
化合物２（４１．６ｇ）を酢酸（５８０ｍＬ）に溶解し、３０℃に加温し、溶液に発煙硝酸（８３ｍＬ）を滴下により添加した。その後、濃硫酸（４２ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩反応させた。ＴＬＣでの監視による反応の完了後、反応溶液を氷水中に散布すると沈殿が現れ、ろ過し、固形分を冷水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下、３５℃で乾燥し、化合物Ａの粗生成物（４６ｇ）を得て、その後これをイソプロパノールから再結晶化して精製し、化合物Ａ（３３ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3-δppm): 7.90 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 4.33〜4.369 (m, 4H); 3.87〜3.89 (m, 4H); 3.737 (s, 4H).
【００６１】
実施例２  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000021
化合物Ａ（３２ｇ）、鉄粉（３０．５ｇ）、５％酢酸メタノール溶液（１０７０ｍＬ）を２Ｌの反応フラスコに加え、加熱して還流させた。ＴＬＣでの監視による反応の完了後、反応混合物を冷却し濃縮した。濃縮した反応溶液を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、溶媒を除去して化合物Ｂ（２３ｇ）を得た。
1HNMR (d6-DMSO-δppm): 7.07 (s, 1H); 6.36 (s, 1H); 5.73 (s, 2H); 3.95〜4.22 (m, 4H); 3.77〜3.78(m, 2H); 3.34〜3.62 (m, 6H).
【００６２】
実施例３  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000022
化合物Ｂ（５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｇ）、及びジオキサン（１６０ｍＬ）を５００ｍＬの三ツ口フラスコに加え、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応混合物を１２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（５．８ｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3-δppm): 7.56 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 4.12〜4.18 (m, 4H); 3.89〜3.91 (m, 2H); 3.78〜3.80 (m, 6H); 3.07 (s, 6H)
【００６３】
実施例４  イコチニブの合成
0005955396.tif 000023
化合物Ｃ１（５ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（２．２ｇ）、及び酢酸（２３０ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（５ｇ）を得た。
1HNMR (d6-DMSO-δppm): 11.98 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.04〜8.05 (m, 1H); 7.90〜7.92 (m, 1H); 7.38〜7.42 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.20〜7.22 (m, 1H); 4.29〜4.30 (m, 4H); 4.21 (s, 1H); 3.74〜3.81 (m, 4H); 3.64 (s, 4H); 1.91 (s, 3H);
【００６４】
実施例５  イコチニブ塩酸塩の合成
0005955396.tif 000024
イコチニブ（７００ｍｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌下で塩化水素ガス又は濃塩酸を添加した。反応完了後、反応混合物をろ過し、イコチニブ塩酸塩の粗生成物を得て、その後これをイソプロパノールから再結晶化して精製し、イコチニブ塩酸塩（７６０ｍｇ）を得た。
1HNMR (d6-DMSO-δppm): 11.37 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78〜7.80 (d, 1H); 7.48〜7.52 (m, 1H); 7.40〜7.41 (m, 2H); 4.36〜4.38 (d, 4H); 4.30 (s, 1H); 3.75〜3.81 (d, 4H); 3.61 (s, 4H);
【００６５】
実施例６  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000025
化合物Ａ（２５ｇ）、鉄粉（２５ｇ）、及び３％酢酸メタノール溶液（９００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（１６．６ｇ）を得た。
【００６６】
実施例７  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000026
化合物Ａ（４０ｇ）、鉄粉（４０ｇ）、及び７％酢酸メタノール溶液（１２００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（２８．４ｇ）を得た。
【００６７】
実施例８  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000027
化合物Ａ（２５ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）、及び３％酢酸メタノール溶液（９００ｍＬ）を２Ｌの反応フラスコに加え、水素ガスを加え、ＴＬＣによって反応を監視した。反応完了後、反応混合物をろ過し、溶媒を除去して化合物Ｂ（１７ｇ）を得た。
【００６８】
実施例９  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000028
化合物Ａ（４０ｇ）、マグネシウムリボン（１７ｇ）、及び５％酢酸メタノール溶液（１２００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（２５．２ｇ）を得た。
【００６９】
実施例１０  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000029
化合物Ａ（２５ｇ）、亜鉛粉末（３２．５ｇ）、及び５％酢酸メタノール溶液（９００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（１７．１ｇ）を得た。
【００７０】
実施例１１  化合物Ｂの合成
0005955396.tif 000030
化合物Ａ（２５ｇ）、鉄粉（２８ｇ）、及び５％トリフルオロ酢酸メタノール溶液（７００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（１６ｇ）を得た。
【００７１】
実施例１２  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000031
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｇ）、ジオキサン（１４０ｍＬ）を用い、還流時間を１０〜１１時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例３において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（３．２ｇ）を得た。
【００７２】
実施例１３  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000032
化合物Ｂ（８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８ｇ）、ジオキサン（１８０ｍＬ）を用い、還流時間を１２〜１３時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例３において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（８．７ｇ）を得た。
【００７３】
実施例１４  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000033
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｇ）、トルエン（１４０ｍＬ）を用い、還流時間を１３〜１５時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例３において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（２．９ｇ）を得た。
【００７４】
実施例１５  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000034
反応時間を１０時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例１４において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（２．６ｇ）を得た。
【００７５】
実施例１６  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000035
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（３．７ｇ）、ジオキサン（１４０ｍＬ）を５００ｍＬの三ツ口フラスコに加え、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応時間は約１１〜１２時間である。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（２．５ｇ）を得た。
【００７６】
実施例１７  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000036
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（５．１ｇ）をジオキサン（１４０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応時間を１１〜１２時間とした。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（２．６ｇ）を得た。
【００７７】
実施例１８  化合物Ｃ１の合成
0005955396.tif 000037
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（４．４ｇ）をジオキサン（１４０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応時間を１１〜１２時間とした。反応完了後反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（２．４ｇ）を得た。
【００７８】
実施例１９  イコチニブの合成
0005955396.tif 000038
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．３ｇ）、及び酢酸（１３０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、７０〜８０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（２．８ｇ）を得た。
【００７９】
実施例２０  イコチニブの合成
0005955396.tif 000039
化合物Ｃ１（８ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（３．５ｇ）を酢酸（３８０ｍＬ）に溶解し、１００〜１２０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、エタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、エタノールで洗浄してイコチニブ（７．２ｇ）を得た。
【００８０】
実施例２１  イコチニブの合成
0005955396.tif 000040
反応温度を１２０〜１５０℃とし、その他の一連の操作及び条件は実施例４に記載したものと同様にして、イコチニブ（２．２ｇ）を得た。
【００８１】
実施例２２  イコチニブの合成
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．８ｇ）、及び酢酸（１３０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、９０〜１００℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、イソプロパノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、イソプロパノールで洗浄してイコチニブ（２．９ｇ）を得た。
【００８２】
実施例２３  イコチニブの合成
0005955396.tif 000041
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．３ｇ）をギ酸（１３０ｍＬ）に溶解し、８０〜９０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより検出した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（２．７ｇ）を得た。
【００８３】
実施例２４  イコチニブの合成
0005955396.tif 000042
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．３ｇ）をトリフルオロ酢酸（１３０ｍＬ）に溶解し、７０〜８０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（２．７ｇ）を得た。
【００８４】
実施例２５  イコチニブ塩酸塩の合成
0005955396.tif 000043
イコチニブ（５００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、３０ｍＬのエタノールに溶解した。撹拌下で塩化水素ガスを添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶して精製し、イコチニブ塩酸塩（５１５ｍｇ）を得た。
【００８５】
実施例２６  イコチニブ塩酸塩の合成
イコチニブ（５００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、４０ｍＬのＴＨＦに溶解した。撹拌下で塩化水素ガスを添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶化して精製し、イコチニブ塩酸塩（５００ｍｇ）を得た。
【００８６】
実施例２７  イコチニブ塩酸塩の合成
0005955396.tif 000044
イコチニブ（５００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、５０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解した。撹拌下で塩化水素ガスを添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶化して精製し、イコチニブ塩酸塩（５００ｍｇ）を得た。
【００８７】
実施例２８  イコチニブ塩酸塩の合成
0005955396.tif 000045
イコチニブ（１０００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、６０ｍＬのメタノールに溶解した。撹拌下で濃塩酸を、ｐＨが２．０に調整されるまで滴下により添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶して精製し、イコチニブ塩酸塩（１０００ｍｇ）を得た。
【００８８】
次の、表１中の代表的な化合物を、上述したものと類似の方法によって合成した。
0005955396.tif 000046