(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、その異性体若しくは溶媒和物を含んでなる、骨癌の疼痛の予防および／または治療に用いられる組成物：
【化１】
0006027014.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが一緒になって、場合により置換された縮合環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、１，２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンからなる群から選択される）。
【請求項２】
前記疼痛が、骨癌の結果として発生する急性および／または慢性の疼痛、好ましくは神経因性疼痛、神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、触覚過敏、痛感過敏、神経炎または外科手術に続発するニューロパシーから選択されるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記シグマリガンドが、シグマ受容体アンタゴニストからなる群から選択され、好ましくはニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
を有する、
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３とＲ４とが一緒になって縮合ナフチル環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ５とＲ６とが一緒になってモルホリン−４−イル基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記シグマリガンドが、以下の化合物、並びにその医薬的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の組成物：
４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ  ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸エチル、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジンおよび
５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール。
【請求項９】
前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容される塩、その異性体または溶媒和物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
骨癌の疼痛を予防および／または治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項において定義されるシグマリガンドの使用。
【請求項１２】
骨癌に関連する疼痛の予防および／または治療に用いられる、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のための、請求項１〜１０のいずれか一項の請求項において定義される少なくとも１つのシグマリガンドと、少なくとも１つのオピオイドまたはアヘン化合物との組み合わせ物。
【請求項１３】
オピオイドがモルヒネである、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体リガンドに関し、さらに具体的には、骨癌に関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、インダゾール誘導体およびこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨癌の疼痛は、転移性癌の深刻な兆候である。残念ながら、現時点の治療は有効なものとはなり得ず、効果があるときでも、患者の生存期間は疼痛を緩和できる期間を通常は超えてしまう。新しい機構に基づく治療法が切に望まれている。
【０００３】
骨に転移した悪性腫瘍患者は生活の質の悪化に直面することが多い。転移性疾患の続発症としての骨格系合併症は、乳房または前立腺の進行した上皮癌を患う患者の約７０％に現れる。乳房または前立腺の上皮癌で亡くなる患者のうち、９０％を超える患者に骨格転移が認められる。骨癌の疼痛は、癌患者が訴える最も一般的な症状のひとつである。乳房および前立腺の転移性上皮癌は、癌によって誘発される骨の疼痛が起こる主な要因である。したがって、乳癌、前立腺癌および肺癌のような最も一般的な腫瘍は骨に転移する傾向が著しく大きいため、骨癌から起こる疼痛は進行した癌を患うヒト患者にとって最も一般的な疼痛でもある。
【０００４】
疾患が進行した段階にあるヒト癌患者、特に骨転移を伴う患者は、かなりの痛みを経験しており、疼痛の強さは骨の破壊度に関連すると思われることを報告している。
【０００５】
骨格病変を有する癌患者は、骨折、高カルシウム血症、脊髄圧迫、激痛を生じることが多く、ここに述べたものはすべて死亡率を高め、生活の質を下げる要因となる。
【０００６】
骨格転移から生じる疼痛は、通常は疾患の進行とともに強くなっていき、一般には、持続痛か、突出または随伴痛かの２つのカテゴリーに分けられる。
【０００７】
通常、骨癌の最初の症状である持続痛は、鈍く、一定の拍動性の疼痛として始まり、時間経過に伴って強さが増していき、骨格の病変により悪化する。
【０００８】
骨の破壊が大きくなり、時間が経過するにつれて疼痛がひどくなり、その後強い痛みが断続的に続く事象が自然発生的に起こるか、あるいはさらに一般的には、罹患した脚に体重をかけた後、または移動した後に起こる。この疼痛は「突出痛または随伴痛」と呼ばれる。
【０００９】
二種類の疼痛のうち、突出痛の方が制御するのが難しく、例えば、この疼痛を制御するのに必要なオピオイドの投薬量は、持続痛を制御するのに必要な投薬量よりも大であることが多く、そのため、後に述べるようにかなり望ましくない副作用を伴う。
【００１０】
機械的アロディニアは、通常は有害だと感じないような機械刺激による疼痛感覚である。この骨癌の疼痛とともに、穏やかな脚の使用、寝ているときの咳き込みまたは寝返りによって、移動によって誘発される急性形態の疼痛が生じることがあり、従来の治療薬に対する応答が低下する。
【００１１】
疼痛の強さは、癌患者によって異なり、患者の痛みに対する感受性、癌の種類および腫瘍の位置によって変わる。世界保健機関（ＷＨＯ）によって提供された癌治療ガイドラインは、腫瘍科および疼痛治療科の医院で使用されてきた。ヒト癌患者の治療としては、オピオイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、局所麻酔薬、抗うつ薬、鎮痙剤の単独または組み合わせての使用が挙げられる。
【００１２】
抗炎症剤、化学療法、放射線療法、手術および／またはビスホスホネートに応答しない慢性疼痛には、典型的には、強い鎮痛薬で対処する。進行した骨癌の疼痛はオピオイドによって管理するのが一般的であり、疼痛緩和に有効である。残念なことに、骨の疼痛を和らげるのに必要なオピオイドの投薬量（１日に１２０ｍｇ／ｋｇ）によって、錯乱、呼吸抑制、眠気、便秘のような望ましくない副作用が起こることがある。これらの副作用は、全体的な生活の質をひどく低下させることがある。医師の診断から４週間以内に、オピオイド治療を受けた末期患者の７３％が中程度から重度の疼痛を訴え、これらの激痛を伴う患者の４０％が、オピオイド治療の増薬を要求した。
【００１３】
この疼痛を制御するのに必要なオピオイドの投薬量が徐々に増えていくことは、オピオイド耐性が生じていること、または疼痛の重篤度の増加を反映しているだろう。この両方の機構は、この疼痛に必要なモルヒネの投薬量が徐々に増えていくことにおそらく関係があるが、待期療法を使用することによってオピオイド必要量を著しく減らすことができることは、高用量のオピオイドが、骨癌の疼痛状態に関連する強さを少なくとも部分的に反映していることを示唆している。
【００１４】
オピオイドは、疼痛源を直接標的としているのではなく、中枢神経系を経て全身に作用するため、臓器系に対する悪影響が生活の質の悪化に顕著に関与することがある（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００６、１２（２０  Ｓｕｐｐｌｍ．、６２３１ｓ−６２３５ｓ；Ｃｏｍｐａｒ．Ｍｅｄ．、２００８、５８（３）、２２０−２３３；Ｊ．Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐ．Ｍａｎａｇ．、２００５、２９（５５）、Ｓ３２−Ｓ４６）。
【００１５】
癌の疼痛に関する動物モデルを、骨癌疼痛モデル、非骨癌疼痛モデル、癌浸潤痛モデル、癌化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシーモデル、および自発的に発生する癌疼痛モデルの５つのカテゴリーに分けることができる。具体的には、特にラット乳上皮癌モデル（ＭＲＭＴ−１）、マウス線維肉腫（２４７２）、マウス乳上皮癌（４Ｔ１）、肝細胞上皮癌（ＨＣａ−１）、およびマウス黒色腫（Ｂ１６）を用い、骨癌の疼痛が研究された。
【００１６】
これらのモデルの使用から、疼痛に関連する挙動に関連する多くの特徴が明らかとなり、癌の疼痛の原因となる神経化学的機構および神経物理学的機構への見解が得られた。これらの動物モデルで観察された特徴の多くは、腫瘍の疼痛を経験するヒト癌患者にも共通しており、骨破壊、一次求心性神経感作、脊髄における中枢性感作の再構築および発生が挙げられる。
【００１７】
すでに述べたように、進行した骨癌の疼痛で取り扱われる主な問題は、オピオイドによって持続痛を制御することができるときに、持続痛の制御と同じ投薬量が、移動によって誘発される突出痛を抑えるのには不十分であることが多いということである。
【００１８】
従来技術において存在するデータは、骨癌の疼痛が炎症性要素と神経因性要素の両方を有する場合があることを示唆しているため、有望な新規治療を試した実験モデルにおいて、近年顕著な発展がみられているとはいえ、疼痛管理の最終目標が単に疼痛を緩和することではなく、患者の生理学的および心理学的な幸福を維持することでもあるため、明らかに骨癌の疼痛の炎症性要素と神経因性要素に対して効能が高いもっと有効な治療が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、骨癌の治療における補助剤としてのシグマリガンドの使用に関する。本発明のこの利点は、シグマリガンドが、特にシグマ−１受容体アンタゴニストであり、好ましくは、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態であるときにより明らかである。
【００２０】
したがって、本発明の一つの態様は、骨癌に関連する疼痛の予防および／または治療において使用するためのシグマリガンドに関する。
【００２１】
好ましい実施態様では、シグマリガンドは一般式（Ｉ）：
【化１】
0006027014.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが一緒になって、場合により置換された縮合環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンからなる群から選択される）
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩、その異性体、プロドラッグまたは溶媒和物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、骨癌に関連する疼痛を予防および／または治療するための医薬を製造するための、上に定義したようなシグマリガンドの使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、骨癌の疼痛に苦しむ患者、または骨癌の結果として疼痛に苦しむことになる可能性ある患者の治療方法であって、このような治療または予防が必要な患者に、治療に有効な量の上で定義したシグマリガンドを投与することを含む方法である。
【００２４】
本発明の別の態様は、骨癌に関連する疼痛の予防および／または治療に用いるための、上で定義した少なくとも１つのシグマリガンドと、少なくとも１つのオピオイドまたはアヘン化合物との、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のための組み合わせ物に関する。
【００２５】
これらの態様およびその好ましい実施態様は、さらに特許請求の範囲においても定義されている。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】フォン・フライ試験。第２段階（フェーズ２）のためのモルヒネの最適投薬量の決定。
【図２】フォン・フライ試験。第２段階におけるモルヒネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）と、実施例１（４０ｍｇ／ｋｇ）の相乗効果。
【図３】フォン・フライ試験。第２段階におけるモルヒネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）と、実施例１（８０ｍｇ／ｋｇ）の相乗効果。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明に関して、以下の用語は下記に述べる意味を有する。
【００２８】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を１〜６個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。
【００２９】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子からなり、少なくとも１つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル（Ａｌｋｅｎｉｌｌ）基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を２〜６個含む。
【００３０】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な３〜１０員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、「シクロアルキル」との用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。
【００３１】
「アリール」は、１個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および／または縮合したアリール基を含む複数環基を含む。典型的なアリール基は、１〜３個の別個または縮合した環と、６〜１８個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４〜８員環、さらに好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環、二環または三環であってもよく、縮合環を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、限定されないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。
【００３３】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００３４】
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を指し、場合により四級化されており、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。
【００３５】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ｈａｌ」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。
【００３６】
本明細書において、本発明による化合物中の置換基に対する言及は、１個以上の適切な基、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ１〜６アルカノイル基、例えば、アシルなど）；カルボキサミド；炭素原子を１〜約１２個含む基、または炭素原子を１〜約６個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を１〜３個含む基を含むアルキル基；１つ以上の不飽和結合と、炭素を２〜約１２個、または炭素原子を２〜約６個含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基；１個以上の酸素結合と、炭素原子を１〜約１２個、または１〜約６個含む、アルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、炭素原子を１〜約１２個、または１〜約６個含む部分を含む、アルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合と、炭素原子を１〜約１２個、または１〜約６個含む部分を含む、アルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合と、炭素原子を１〜約１２個、または１〜約６個含む部分を含む、アルキルスルホニル基；例えば、１個以上のＮ原子と、炭素原子を１〜約１２個、または１〜約６個含む基のようなアミノアルキル基；６個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル（例えば、ベンジル）によって１個以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に指定のない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。
【００３７】
「塩」との用語は、本発明にしたがって使用される活性化合物の任意の形態であり、その化合物が、イオン形態であるか、または帯電し、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶液状態であるとして理解されなければならない。また、この定義には、四級アンモニウム塩および活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって生成する錯体が含まれる。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「医薬的に許容される塩」と等しいと理解されなければならない。
【００３８】
「医薬的に許容される塩」との用語は、本発明にあっては、特にヒトおよび／または哺乳動物の治療のための適切な様式で使用し、適用し、または使用する場合、生理学的に耐えられる（通常は、特に、対イオンの結果として毒性がない）任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成されてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって使用される少なくとも１つの化合物、通常は、酸（脱プロトン化した）、例えば、アニオンによって作られる塩であると理解される。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって用いられる少なくとも１つの化合物（通常はプロトン化しており、例えば、窒素中）、例えば、カチオンおよび少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンによって作られる塩であると理解される。この定義は、具体的に、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、生理学的に許容される酸によって作られる塩、すなわち、具体的な活性化合物と生理学的に許容される有機酸または無機酸の塩が挙げられる。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。
【００３９】
「溶媒和物」との用語は、本発明にしたがって、本発明の活性化合物が非共有結合によって別の分子（通常は極性溶媒）と結合した、本発明の活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）を含む。好ましい溶媒和物は水和物である。
【００４０】
シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」との用語は、最も広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、限定されないが、生体内で加水分解可能な部分（例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体）を含む式Ｉの化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第６版（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編集、２００１、Ｗｉｌｅｙ）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）によって記載される方法を用いて調製することができる。
【００４１】
上述の上の式（Ｉ）によってあらわされる本発明の化合物は、不斉中心の存在に依存するエナンチオマー、または多重結合の存在に依存する異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含んでいてもよい。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。
【００４２】
さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと簡単に変換される化合物の２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００４３】
特に断らない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも１個の水素原子が二重水素または三重水素と置き換わっているか、または少なくとも１個の炭素が、１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または少なくとも１個の窒素が、１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。
【００４４】
シグマリガンド（特に、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物）は、好ましくは医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤（例えば、希釈剤および担体）を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは５０％より大きく、さらに好ましくは、７０％より大きく、最も好ましくは、９０％より大きい。好ましい実施態様では、この薬物基質の純度レベルは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの９５％よりも大きい。
【００４５】
すでに示したように、「医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」との用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を（直接的または間接的に）与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるだろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語には、骨癌に関連する疼痛の根絶、除去、回復、軽減、改良または制御が含まれる。
【００４７】
本明細書において「シグマリガンド」または「シグマ受容体リガンド」との用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。すでに述べたように、シグマリガンドは、好ましくは、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。
【００４８】
「アゴニスト」は、受容体に結合し、固有の効果を有し、受容体と接触すると、受容体の基本的な活性を高める化合物であると定義される。「アンタゴニスト」は、受容体に結合するアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体へのアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニスト（「ニュートラル」アンタゴニストとしても知られる）は、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその影響を介在させ、または、受容体の活性の生物学的制御に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体錯体の寿命に依存して、可逆性または不可逆性であってもよく、これは、アンタゴニスト受容体の結合性に依存して変わる。
【００４９】
「部分アンタゴニスト」は、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。
【００５０】
「インバースアゴニスト」は、同じ受容体を占有することによってアゴニストの影響と逆の影響を作り出し、受容体の基本的な活性（すなわち、受容体によって介在するシグナル伝達）を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとしても知られている。インバースアゴニストは、任意のリガンドが存在しない状態で起こる基本的な状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるが、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の構造配置を変えることができるリガンドである。
【００５１】
「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される。「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわす」（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、σ受容体の少なくとも２つのサブタイプを区別している（Ｒ．Ｑｕｉｒｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３、８５−８６（１９９２）；Ｍ．Ｌ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９、６５−６９（１９９４）；Ｓ．Ｂ．ＨｅｌｌｅｗｅｌｌおよびＷ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５２７、２４４−２５３（１９９０））（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。シグマ受容体のタンパク質配列（Ｓｉｇｍａ  １（σ１）および２（σ２））は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｐｒａｓａｄ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０（２）、４４３−４５１（１９９８））。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬（例えば、ペンタゾシン）と非常に高い親和性を示す。
【００５２】
「シグマ受容体に結合する化合物」または「シグマリガンド」は、本明細書において、シグマ受容体に対し、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦１０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦５００ｎＭの化合物であると定義される。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦２５０ｎＭである。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦１００ｎＭである。最も好ましくは、ＩＣ５０値は≦５０ｎＭである。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。ＩＣ５０は、放射性リガンドの特定の結合の５０％を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、「シグマ受容体に結合する化合物」との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な１０ｎＭの放射性リガンド（例えば、好ましくは、［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシン）を用い、少なくとも５０％以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ−１受容体サブタイプに結合する。
【００５３】
シグマ受容体に結合する化合物は、一般にシグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上の「シグマ受容体に結合する化合物」の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬および抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、これらの化合物が、骨癌に関連する疼痛を治療するのに有用であるという記述は当該技術分野には存在しない。
【００５４】
表１は、当該技術分野で既知のシグマリガンドをいくつか列挙している（すなわち、ＩＣ５０≦５０００ｎＭを有する）。これらの化合物のいくつかは、シグマ−１受容体および／またはシグマ−２受容体に結合してもよい。また、これらのシグマリガンドは、それぞれの塩、塩基および酸も含む。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【００５５】
好ましくは、上の表は、還元ハロペリドールも含む。還元ハロペリドールは、ヒトで産生するハロペリドールの活性代謝物質であり、シグマ−１受容体に高い親和性を示し（低ナノモル濃度範囲で）、実験動物およびヒト細胞の両方でシグマ−１受容体を不可逆的に遮断する。
【００５６】
ある活性化合物のプロドラッグを製造する方法の例は、当業者に既知である（例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  （２００２年４月））。
【００５７】
好ましい実施態様では、シグマリガンドは、本発明に関して上で示した一般式（Ｉ）を有する。
【００５８】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施態様は、Ｒ１がＨである。
【００５９】
別の好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、Ｈまたはアルキルを表し、さらに好ましくは、メチルを表す。
【００６０】
本発明のさらに別の好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３とＲ４とがフェニル基と一緒になって、場合により置換された縮合環（例えば、置換または非置換のアリール基または置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は縮合していてもよい）、さらに好ましくは、ナフチル環を形成する。
【００６２】
また、式（Ｉ）の化合物では、本発明の内容において、ｎが２、３、４から選択される実施態様が好ましく、さらに好ましくは、ｎが２である。
【００６３】
最後に、別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基ａを形成し、特にモルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、モルホリン−４−イル基を形成する。
【００６４】
本発明の好ましい例では、式（Ｉ）のシグマリガンドは以下から選択される。
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ  ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸エチル、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４５］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６６］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物番号６３と指定されている。
【００６６】
さらに好ましい実施態様では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩である。この特定の化合物は、本発明の実施例番号１として指定されている。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩または溶媒和物は、以前の出願第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されているように調製することができる。
【００６８】
すでに述べられているように、本発明の１つの態様は、骨癌に関連する疼痛（すなわち、骨癌の疼痛）の予防および／または治療のための医薬を製造するための上に定義したようなシグマリガンドの使用に関する。好ましくは疼痛は、骨癌の結果として発生する急性および／または慢性の疼痛から選択され、好ましくは神経因性疼痛、神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、触覚過敏、痛感過敏、神経炎または外科手術に続発するニューロパシーである。
【００６９】
シグマリガンドと、オピオイドまたはアヘン化合物とを組み合わせたとき、顕著な相乗効果が存在することも明らかにされた。実施例１の治療とともに、閾値未満のモルヒネが与えられ、投与してから３０分後に鎮痛作用が増し、その効果が少なくとも２４時間続いた（ポジティブコントロールであるモルヒネ５ｍｇ／ｋｇは、投与してから２４時間後には効果を示さなかった）。したがって、本発明はさらに、骨癌に関連する疼痛の予防および／または治療において使用するための、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のための、上に定義したような少なくとも１つのシグマリガンドと、少なくとも１つのオピオイドまたはアヘン剤化合物の組み合わせに関する。本発明の範囲内にあるオピオイド受容体に結合する化合物としては、天然アヘン剤、例えば、モルヒネ、コデインおよびテバイン；天然オピオイドから誘導される半合成アヘン剤、例えば、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネ；完全な合成オピオイド、例えば、フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびプロポキシフェン；および体内で天然に産生される内因性オピオイドペプチド、例えば、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィンおよびこれらの類似体が挙げられる。好ましくは、本発明の組み合わせは、モルヒネまたはその類似体を含む。
【００７０】
本発明の組み合わせを、少なくとも医薬的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を用い、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のために配合してもよい。このことは、２つの活性化合物の組み合わせを投与してもよいことを示唆している。
（ａ）同じ医薬製剤の一部である組み合わせとして、２つの活性化合物は常に同時に投与される。
（ｂ）２つの単位の組み合わせとして、それぞれに、同時投与、別個の投与、または連続的な投与の可能性を与える活性物質のいずれかを含む。具体的な実施態様では、シグマリガンドを、オピオイドまたはアヘン剤と独立して（すなわち、２個の単位で）、しかし同時に投与する。別の具体的な実施態様では、シグマリガンドを最初に投与し、次いで、オピオイドまたはアヘン剤を別個または連続して投与する。さらに別の具体的な実施態様では、オピオイドまたはアヘン剤を最初に投与し、次いで、シグマリガンドを定義されているように別個または連続して投与する。
【００７１】
本発明の医薬組成物の補助物質または添加剤（すなわち、少なくとも１つのシグマリガンドを含む組成物、または少なくとも１つのシグマリガンドと少なくとも１つのオピオイドまたはアヘン剤化合物とを含む組成物）は、担体、補形薬、支持材料、滑沢剤、フィラー、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤、例えば、糖、酸化防止剤、バインダー、接着剤、崩壊剤、接着防止剤、流動促進剤および／または凝着剤から選択されてもよい。坐剤の場合、補助物質または添加剤は、非経口用途のためのワックスまたは脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤および／または担体を含む。これらの補助物質および／または添加剤および使用量の選択は、医薬組成物の用途の形態に依存して変わる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸内および／または静脈内など、任意の投与形態に合わせることができる。したがって、本発明の製剤を局所用途または全身用途、特に、経真皮、真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、陰茎海綿体内、肺、口腔、舌下、眼内、硝子体内、経鼻、経皮、直腸、膣、経口、硬膜外、くも膜下、脳室内、大脳内、脳室内、嚢内、髄腔内、脊髄周辺、頭蓋内、ポンプデバイスを用いるか、または用いない針またはカテーテルによる送達、または他の適用経路に合わせてもよい。
【００７３】
適切な経口用途の調製物は、錠剤、丸薬、カプレット、ジェルカプセル、チューイングガム、カプセル、顆粒、液滴またはシロップである。
【００７４】
適切な非経口用途の調製物は、溶液、懸濁物、再構築可能な乾燥調製物、エアロゾルまたはスプレーである。
【００７５】
本発明の組成物を、経皮用途のために、溶解した形態の沈着物として、またはパッチとして配合してもよい。
【００７６】
皮膚用途としては、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、懸濁物またはエマルションが挙げられる。
【００７７】
直腸用途に適した形態は、坐剤を用いる形態である。
【００７８】
さらに、組成物を１日に１回、週に１回または１か月に１回投与するのに適した形態で提示してもよい。
【００７９】
したがって、別の態様によれば、本発明は、骨癌に関連する疼痛に苦しむ患者（特にヒト）、または骨癌の結果として疼痛に苦しみやすい患者を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療または予防が必要な患者に、治療に有効な量の上に定義したようなシグマリガンドを投与することを含む。
【００８０】
本発明の一つの実施態様では、シグマリガンドを治療に有効な量で使用することが好ましい。医師は、この治療薬剤の最も適していると思われる投薬量を決定し、この投薬量は、投与形態、選択される特定の化合物によって変わると思われ、さらに、治療を受けている患者、患者の年齢、治療される状態の種類によって変わる。医師は、一般的に、その化合物の最適投薬量よりもかなり少ない少量の投薬量で治療を開始し、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ投薬量を増やしていきたいと望む。組成物を経口投与する場合、非経口で少量与えられる場合と同じ効果をもたらすために、大量の活性薬剤が必要となる。この化合物は、一般的に、これらの他の治療薬剤とともに使用される場合と同様に、匹敵する治療薬と同じ様式および同じ順序の同程度の投薬濃度で有用である。
【００８１】
例えば、患者に投与しなければならない投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態および重篤度によって変わるだろう。好ましい投薬計画は、０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の本発明の化合物の投与を含む。
【００８２】
以下の実施例および図は、本発明の特定の実施態様を単に説明するものであり、いかなる様式にも制限するものと考えることはできない。
【実施例】
【００８３】
実施例１．４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６３）およびその塩酸塩の合成
【化２】
0006027014.tif 000018
【００８４】
化合物６３は、以前の出願である第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。
【００８５】
化合物６３（６．３９ｇ）を、塩酸で飽和したエタノールに溶解し、次いで混合物を数分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。第１の結晶化の母液から、濃縮することによって第２の結晶化を得た。両方の結晶化を合わせると、対応する塩酸塩を５．２４ｇ（６３％）得た。（融点＝１９７〜１９９℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
【００８６】
薬理学的データ
このアッセイでは、癌によって誘発される骨疼痛を有する同系ラットモデルにより、腫瘍によって誘発される骨の疼痛を治療に実施例１を用い評価した。このラットの乳腺上皮癌細胞株ＭＲＭＴ−１を、脛骨近位端の骨髄腔に注入し、１８日目に、この動物をビヒクル、参照化合物（モルヒネ）または実施例１で治療した。
【００８７】
第１段階のベースライン、投薬前、投薬１８日後、および第２段階のベースライン、投薬前、投薬１８日後および１９日後（２４時間）の接触性アロディニアの測定について、フォン・フライ試験を用い、実施例１の効能を決定した。
【００８８】
この試験を以下の２つの部に分けて行った。第１段階によって、第２段階のための適切な投薬量を決定した。第２段階は、モルヒネおよび実施例１で処理するときにあり得る相乗効果を調べるためのものであった。
【００８９】
この試験の第１段階に、種々の投薬量のモルヒネ（図１）を１８日目に与え、投薬量が２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの場合のみ、統計的に有意に異痛を和らげることができた。これらの結果に基づき、この試験の第２段階で、実施例１の治療とのあり得る相乗効果をみるために、閾値未満の投薬量である１．２５ｍｇ／ｋｇを選択した。５ｍｇ／ｋｇのモルヒネを第２段階試験のポジティブコントロールとして選択した。
【００９０】
この試験の第２段階で、実施例１のみで、８０ｍｇ／ｋｇで投与してから３０分後に、統計的に有意に異痛の緩和を示すことができた（モルヒネ５ｍｇ／ｋｇと同様）が、４０ｍｇ／ｋｇでは緩和しなかった。閾値未満の投薬量のモルヒネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）を実施例１の治療（８０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）とともに与えると、投与してから３０分後に鎮痛作用が増し、その効果が少なくとも２４時間続いた。対照的に、５ｍｇ／ｋｇのモルヒネは、投与してから２４時間後に、なんら有意な効果を示さなかった。
【００９１】
まとめると、実施例１をモルヒネと組み合わせると、骨癌疼痛モデルにおいて相乗的な鎮痛効果を生じ、少なくとも２４時間継続する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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