(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005910736.tif 000014
（式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ１５アルキル部位またはＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位を示す）の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が直鎖状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル部位である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチルまたはペンタデシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、３個を超えるＣ−Ｃ二重結合を有する非分岐Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル部位である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が純粋な立体異性体形である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が立体異性体形の混合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0005910736.tif 000015
（式中、Ｒ１が式（Ｉ）と同じ意味を有する）が、２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン／ボランジメチルスルフィドを使用することによって還元されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化３】
0005910736.tif 000016
（式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ１５アルキル部位またはＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位を示す）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が直鎖状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル部位である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル、エチルまたはペンタデシルである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、３個を超えるＣ−Ｃ二重結合を有する非分岐Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル部位である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物が純粋な立体異性体形である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物が立体異性体形の混合物である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物
【化４】
0005910736.tif 000017
および
【化５】
0005910736.tif 000018
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）が、パラジウム触媒および銅触媒の存在下にてカップリングされることを特徴とする、請求項８から１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物を製造する方法。
【請求項１５】
極性非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
基質とパラジウム触媒とのモル比が、２０００：１〜１０：１の範囲である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
銅触媒とパラジウム触媒とのモル比が、１．１：１〜１０：１の範囲である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記パラジウム触媒が、ビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジハライドであり、かつ前記銅触媒が銅（Ｉ）塩である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記パラジウム触媒が、キレート化ビス（ジアリールホスフィノアルカン）パラジウム（ＩＩ）ジハライドであり、かつ前記銅触媒が銅（Ｉ）塩である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記キレート化ビス（ジアリールホスフィノアルカン）パラジウム（ＩＩ）ジハライドのアルカンが直鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルキル部位である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記パラジウム触媒が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり、かつ前記銅触媒が塩化銅（Ｉ）である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その合成ならびに有機合成における、特にビタミンＡまたはβ−カロテンおよびその誘導体、例えばカンタキサンチン、アスタキサンチンまたはゼアキサンチンの合成におけるその使用に関する。特に、その新規な化合物がビタミンＡまたはβ−カロテン、好ましくはビタミンＡの合成における中間体（構成単位）として有用であることが言及される。
【０００２】
ビタミンＡ
【化１】
0005910736.tif 000002
は、多くの用途に重要な成分である。ビタミンＡは、例えば視覚プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、造血、皮膚および細胞の健康および抗酸化機能など、体中の様々な機能において役割を果たす。
【０００３】
ビタミンＡ（およびその誘導体）が重要であり、かつその合成が複雑であることから、向上した製造プロセスが常に必要とされている。
【０００４】
本発明の目的は、次にビタミンＡまたはβ−カロテン、好ましくはビタミンＡの向上した合成において使用することができる、容易に利用可能である化合物を発見することであった。この目的は、以下に開示かつ記述される化合物および合成によって達成された。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、従来技術からは知られていない。本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0005910736.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル部位またはＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位を示す）に関する。Ｒ１がＣ１〜Ｃ１５アルキル部位である場合には、次いで好ましくは、アルキル部位は直鎖状である。特に好ましいアルキル部位は、メチル、エチルおよびペンタデシルである。Ｒ１がＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位である場合には、式（Ｉ）の化合物は、３個を超えるＣ−Ｃ二重結合を有し得る。好ましくは、アルケニル部位は枝分かれしていない。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物はいずれかの立体異性体形であることができる。式（Ｉ）の化合物は、オールＥ型またはオールＺ型、ならびに他のいずれかのＥ／Ｚ型であり得る。式（Ｉ）の化合物は異性体的に純粋な形であることが可能であるが、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２種類の異性体形の混合物であることも可能である。
【０００７】
これらの最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物：
【化３】
0005910736.tif 000004
として以下に示される。
【０００８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスに関する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物を製造するための適切な１つのプロセスは、式（ＩＩ）の化合物
【化４】
0005910736.tif 000005
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）と同じ意味を有する）が、式（Ｉ）の化合物に還元されるプロセスに関する。
【００１０】
驚くべきことに、本発明者らは、２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン／ボランジメチルスルフィド（２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン＝１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール）を使用して、還元を行うことができることを見出した。２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの（Ｓ）型または（Ｒ）型ならびにラセミ化合物を使用することができる。２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンは通常、ボランジメチルスルフィドと併せて適用される。２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンおよびボランジメチルスルフィドは、式（ＩＩ）の化合物に対して等モル量（または過剰量）で使用される。
【００１１】
通常、この反応は有機溶媒中で行われる。適切な溶媒は、エーテル、例えばＴＨＦ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、メチルシクロペンチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、ｔ−アミルメチルエーテルまたはその混合物である。
【００１２】
この反応は、低温にて、好ましくは−２０℃〜２０℃、さらに好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲で行われる。溶媒は除去される。これは減圧下にて行われることが好ましい。次いで、一般に公知の方法を用いて、生成物が精製される。式（ＩＩ）の化合物は従来技術からは知られていない。
【００１３】
したがって、本発明の更なる実施形態は、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
0005910736.tif 000006
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル部位またはＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位を示す）
に関する。Ｒ１がＣ１〜Ｃ１５アルキル部位である場合、次いで好ましくは、アルキル部位は直鎖状である。特に好ましいアルキル部位は、メチル、エチルおよびペンタデシルである。Ｒ１がＣ２−Ｃ１８アルケニル部位である場合、式（ＩＩ）の化合物は３個を超えるＣ−Ｃ二重結合を有し得る。好ましくは、アルケニル部位は枝分かれしていない。
【００１４】
式（ＩＩ）の化合物はいずれかの立体異性体形であることができる。式（Ｉ）の化合物は、オールＥ型またはオールＺ型、ならびに他のいずれかのＥ／Ｚ型であり得る。式（ＩＩ）の化合物は異性体的に純粋な形であることが可能であるが、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも２種類の異性体形の混合物であることも可能である。これらの最も好ましい式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１がメチル、エチルまたはペンタデシルである化合物である。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
0005910736.tif 000007
と、式（ＩＶ）の化合物
【化７】
0005910736.tif 000008
との反応によって生成される。
【００１６】
通常、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は極性非プロトン性溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、エーテル、例えばＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、メチルシクロペンチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、ｔ−アミルメチルエーテルまたはその混合物である。
【００１７】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、好ましくは−２０℃〜６０℃の範囲、さらに好ましくは１５℃〜４０℃の範囲で行われる。
【００１８】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は好ましくは、触媒量のパラジウム触媒および銅触媒の存在下にて行われる。銅触媒とパラジウム触媒とのモル比は、１．１：１〜１０：１の範囲、好ましくは１．５：１〜５：１の範囲、特に好ましくは１．８：１〜３：１の範囲である。基質とパラジウム触媒との比は、２０００：１〜１０：１の範囲、好ましくは１０００：１〜５０：１の範囲である。
【００１９】
パラジウム触媒は、ビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジハライドおよびキレート化（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ）ビス（ジアリールホスフィノアルカン）パラジウム（ｌｌ）ジハライドの群から選択することができ、そのアルカンは直鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルキル部位である。銅触媒は、銅（Ｉ）塩、好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）、さらに好ましくはヨウ化銅（Ｉ）であり得る。
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、従来技術から公知の方法に従って製造することができる。ＧＢ１０３４１８９号明細書に、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法が開示されており、したがってその明細書は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物は従来技術からは知られていない。式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１つの塩素化反応物を用いて、式（Ｖ）の化合物
【化８】
0005910736.tif 000009
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル部位またはＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位を示す）
を塩素化することによって製造することができる。Ｒ１がＣ１〜Ｃ１５アルキル部位である場合に、次いで好ましくは、アルキル部位は直鎖状である。特に好ましいアルキル部位はメチル、エチルおよびペンタデシルである。Ｒ１がＣ２〜Ｃ１８アルケニル部位である場合、式（Ｖ）の化合物は３個を超えるＣ−Ｃ二重結合を有し得る。好ましくは、アルケニル部位は枝分かれしていない。
【００２２】
塩素化反応物は広く知られており、使用されている。式（Ｖ）の化合物を塩素化するために、いずれかの塩素化剤（またはその混合物）を使用することができる。塩素化剤の例は、塩化オキサリル、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩素、塩素酸、塩化アンチモン（Ｖ）、次亜塩素酸、Ｎ−クロロスクシニミド、三塩化リン、塩化スルフリル、四塩化炭素、塩化シアヌルである。好ましい塩素化剤は、塩化オキサリル、五塩化リン、塩化チオニルおよびオキシ塩化リンである。塩素化剤は通常、式（Ｖ）の化合物の量に対してわずかにモル過剰量で添加される。
【００２３】
この反応は通常、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、ジクロロエタン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、キシレン、またはエーテルなどの極性または非極性溶媒中で行われる。
【００２４】
式（Ｖ）の化合物の塩素化は通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度で行われる。
【００２５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は有機合成で使用することができる。好ましくは、この新規な化合物は、ビタミンＡまたはβ−カロテンまたはその誘導体、好ましくはビタミンＡの合成において中間体（構成単位）として有用である。したがって、本発明の更なる実施形態は、有機合成における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の好ましい実施形態は、ビタミンＡまたはβ−カロテン、好ましくはビタミンＡの合成における中間体（構成単位）としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
［実施例］
［実施例１：３，７−ジメチル−４−オキソ−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）ノナ−２，７−ジエン−５−イニルアセテート（ＩＩａ）の４−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロへキス−１−エニル）ノナ−２，７−ジエン−５−イニルアセテート（Ｉａ）への還元：］
５００ｍｌ四つ口フラスコ中で、式（ＩＩａ）のケトン１．９５ｇ（５ｍｍｏｌ）
【化９】
0005910736.tif 000010
を無水ＴＨＦ３００ｍｌに溶解した。黄色い溶液を氷浴で０℃に冷却した。シリンジを使用して、連続的に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ）１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体１．２ｍｌ（１１．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。４０分後、無色の溶液を２４℃に温めた。次いで、メタノール１５０ｍｌを添加し、ガスの形成が止まるまで攪拌を続けた。減圧下にて（３５０〜２０ミリバール）、溶媒を４０℃で除去した。収率９２％で黄色いオイルとして粗生成物が得られた。次いで、生成物（式（Ｉａ）の化合物）を精製した。精製された生成物の収率は８７％であった。
【００２７】
［実施例２：４−クロロ−３−メチル−４−オキソブト−２−エニルアセテート（式（ＩＶａ）の化合物）］
２−メチル−４−アセチルオキシ−２−ブテン酸（式（Ｖａ）の化合物）
【化１０】
0005910736.tif 000011
３．２ｇ（１９．７３ｍｍｏｌ）を、トルエン１１．４ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３００μｌと混合した。反応混合物の温度を水浴で２０℃に維持しながら、塩化オキサリル２．７８ｇ（２１．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。室温で攪拌して２．５時間後、５０℃および３０ミリバールで溶媒を除去した。赤茶色のオイル（３．８３ｇ）が得られ、それを精製した。わずかに黄色の液体が得られた。４−クロロ−３−メチル−４−オキソブト−２−エニルアセテート（式（ＩＶａ）の化合物）の収率は９９％であった。
【００２８】
［実施例３：３−ジメチル−４−オキソ−９−（２，６，６−トリメチルシクロへキス−１−エニル）ノナ−２，７−ジエン−５−イニルアセテート（式（ＩＩａ）の化合物）］
不活性ガス雰囲気下にて、塩化銅（Ｉ）５９．９ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２］１１０．３ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ四つ口フラスコに添加した。２３℃にて、無水ＴＨＦ４２．０ｍｌを添加し、黄色い懸濁液を５分間攪拌した。シリンジを使用して、トリエチルアミン２．１５ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加すると、オレンジ色の溶液が得られた。１分以内に４−クロロ−３−メチル−４−オキソブト−２−エニルアセテート（式（ＩＶａ）の化合物）３．１０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が暗いオレンジ色に変わった。１，３，３−トリメチル−２−（３−メチルペント−２−エン−４−イニル）シクロヘキス−１−エン（式（ＩＩＩ）の化合物）
【化１１】
0005910736.tif 000012
２．９２ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって一滴ずつ添加し、黄色い懸濁液が形成された。反応混合物を室温に冷却し、ＧＣおよびＴＬＣによってモニターした。２３℃で２時間２０分後、すべての出発原料が消費された。反応混合物を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル８０ｍｌで希釈し、半濃縮重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を半飽和重炭酸ナトリウム溶液８０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物（式（ＩＩａ）の化合物）
【化１２】
0005910736.tif 000013
が茶色のオイル（５．４４ｇ，純度８２％，収率９３％）として得られ、カラムクロマトグラフィーおよび木炭処理によって精製された。