(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005976778.tif 000139
式中、
Ｒ１は、水素であり、ハロゲンであり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
Ｒ２は、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｒ２は、ピラゾール環のいずれかのＮに結合し、
Ｒ３は、ＣＮ、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’およびＣＯＯＲ’’から選択される基であり、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、ここで、場合によって置換される場合の置換基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＯＳＯ２−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は水素であり、または、場合によって置換されている直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５員から７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される基であり、
前記のＲ１、Ｒ２及びＲ’が置換され得る置換基は、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される１個以上の基であり、それらの次に上記の置換基はさらに上記の基のうちの１つ以上によりさらに置換されていてもよく、
または、医薬として許容されるそれらの塩であるが、下記の化合物：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
メチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
メチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および
［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
は除外されるものとする、化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、ＣＮ、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’またはＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、請求項１において規定されている通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５員から７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りである、請求項１から請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＣＮ、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’またはＣＯＮＨＯＲ’’’であり、ここで、Ｒ’’’は水素であり、Ｒ’’は、請求項１において規定されている通りである、請求項１から請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−（３−メトキシベンジル）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドおよび
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
ｓｔ．５）式（ＩＶ）の化合物
【化２】
0005976778.tif 000140
［式中、Ｒ２は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’およびＣＯＯＲ５から選択される基であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、請求項１において規定されている通りである］を、ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセテールと混合するステップ、
ｓｔ．６）得られた式（ＶＩ）の化合物
【化３】
0005976778.tif 000141
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で規定されている通りである）を、式（ＶＩＩ）の化合物
【化４】
0005976778.tif 000142
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓから選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りである］と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化５】
0005976778.tif 000143
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ２は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’およびＣＯＯＲ５から選択される基であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ４は水素である］を得るステップ、
または代替として、
ｓｔ．７）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化６】
0005976778.tif 000144
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−等の二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ４は、請求項１において規定されている通りである］を、式（ＩＸ）の化合物
【化７】
0005976778.tif 000145
（式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、請求項１において規定されている通りである）と反応させるステップ、
ｓｔ．８）得られた式（Ｘ）の化合物
【化８】
0005976778.tif 000146
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−等の二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、請求項１において規定されている通りである］を、式（ＸＩ）の化合物またはその塩
Ｒ２−ＮＨＮＨ２（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は、請求項１において規定されている通りである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化９】
0005976778.tif 000147
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−等の二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ２は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、請求項１において規定されている通りである］を得るステップ、
または代替として、
ｓｔ．９）式（ＸＸ）の化合物
【化１０】
0005976778.tif 000148
（式中、Ｒ１は、請求項１において規定されている通りであり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ４は、請求項１において規定されている通りである）を、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
0005976778.tif 000149
［式中、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、請求項１において規定されている通りである］と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化１２】
0005976778.tif 000150
［式中、Ｒ１は、請求項１において規定されている通りであり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、請求項１において規定されている通りであり、Ｒ４は、請求項１において規定されている通りである］を得るステップであって、場合によって、式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物に転換し、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩に転換し、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に転換するステップ
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を調製するための方法。
【請求項８】
蛋白質キナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記蛋白質を、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、ならびに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上の化学療法剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および１つ以上の化学療法剤を、抗癌療法において同時使用、個別使用または逐次使用するために複合調製物として含む、医薬。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾリル−ピリミジン誘導体に関し、それらの調製方法に関し、それらを含む医薬組成物に関し、特に癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害および心血管疾患等、異常調節された蛋白質キナーゼ活性により引き起こされる疾患の処置における、治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、数多の疾患の特徴である。ヒト癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分は、ＰＫをエンコードする。増強されたＰＫの活性は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに外科手術後の狭窄症および再狭窄症等の数多くの非悪性疾患にも関与する。
【０００３】
ＰＫは、炎症状態にも関与し、ウイルスおよび寄生生物の繁殖にも関与する。ＰＫは、神経変性障害の発病および発症にも主要な役割を果たすことがある。
【０００４】
ＰＫによる機能不全または調節障害への全般的言及に関して、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、３、４５９−４６５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２、およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００８、２９、１０８７−１０９１を参照されたい。
【０００５】
リンパ腫マウスモデルにおけるプロウイルス性突然変異誘発により活性化遺伝子として元々同定されたＰＩＭ（本出願中のＰＩＭ１、ＰＩＭ２および／またはＰＩＭ３）は、蛋白質−セリン／トレオニンキナーゼである。ＰＩＭキナーゼは、正常組織にはわずかにしか発現せず、リンパ腫、白血病、前立腺癌、膵臓癌および胃癌を含む幾ばくかのヒト癌には過剰発現し、または突然変異しさえする［Ｓｈａｈら  Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、４４、２１４４−５１、（２００８）］。
【０００６】
ＰＩＭキナーゼは恒常的に活性であり、それらの活性は、いくつかの細胞周期調節因子およびアポトーシスメディエーターを含む、より多くの共通ならびにイソ型特異的な基質を修飾することにより、インビトロおよびインビボにおける腫瘍細胞の増殖および生存を支援する。ＰＩＭ２ではなくＰＩＭは、ケモカイン受容体表面発現を調節することにより、正常造血細胞および悪性造血細胞の集積および移動を媒介するとも思われる［Ｂｒａｕｌｔら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、９５、１００４−１０１５（２０１０）］。
【０００７】
ＰＩＭ１キナーゼおよびＰＩＭ２キナーゼがいくつかの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）関連癌遺伝子の発癌性作用の媒介に関与し得る証拠が増加している。特に、ＭＬＬ遺伝子を伴うＦＬＴ３−変異（ＩＴＤおよびＫＤｍｕｔ．ＡＭＬの３０％に存在）および／または転座の発癌的役割（ＡＭＬの２０％で発生）［Ｋｕｍａｒら  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８、１８３−１９３、（２００５）］。ＰＩＭ１は、ＷＴ骨髄細胞よりＦＬＴ３−ＩＴＤ形質転換型ＡＭＬ細胞に多く発現する。データは、ＰＩＭ１ならびにＰＩＭ２阻害が、ＡＭＬ細胞のＦＬＴ３−ＩＴＤ依存的死を媒介し得ることを示唆している。興味深いことに、低分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を与えるＦＬＴ３変異により形質転換された細胞は、ＲＮＡｉによるＰＩＭ２のノックダウンまたはＰＩＭ１およびＰＩＭ２のノックダウンに依然として感受性があった［Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ、１０５、１７５９−６７、（２００５）］。
【０００８】
さらに、ＰＩＭ２は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大型細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）または骨髄腫等のＢ細胞系列に由来するいくつかの悪性病変の進行に伴って過剰発現すると報告されている［Ｃｏｈｅｎら  Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ、９４、５１、２００４、Ｈｕｔｔｍａｎｎら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０、１７７４（２００６）］。
【０００９】
興味深いことに、ＰＩＭおよびＡＫＴ／ＰＫＢは、最もあり得ることとしてＢＡＤ、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１、またはＣｏｔ／Ｔｐｌ−２のような重なり合う基質のために、造血細胞の増殖および生存を媒介するのに部分的に冗長な役割を果たしていると思われる［Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６、３２６−３９（２００９）］。
【００１０】
ＰＩＭキナーゼは、ｍＴＯＲ阻害（ラパマイシン）抵抗性、増殖および生存を制御することが示された。したがって、いくつかの生存キナーゼを標的とする低分子阻害剤の組合せは、強力な癌治療用プラットフォームに必須となり得る［Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒ．ら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５、１１５（１０）、２６１８−２４］。ｅｌＦ４Ｅ結合蛋白質１（４Ｅ−ＢＰ１）を介した発癌性蛋白質合成は、ｍＴＯＲ非依存性であり、ＰＩＭ２により制御されると思われる。この観察は、発癌性ｅｌＦ４Ｆ翻訳開始複合体が低分子ＰＩＭ２阻害剤により遮断され得ることを示唆している［Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００９、１１４（８）、１７１８−２７およびＢｒａｕｌｔ  Ｌ．ら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１０、９５（６）、１００４−１０１５］。
【００１１】
癌療法における有糸分裂阻害剤の使用は、広範な範囲のヒト癌の処置のために幅広く受け入れられている臨床戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、微小管を安定化または不安定化することにより作用し、有糸分裂が進行中の細胞に壊滅的結果を伴う。それらは、いくつかの腫瘍タイプのための第一線の治療法であり、シスプラチン耐性の卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌（タキサン）には第二線の治療法である。しかしながら、細胞運動、食作用および軸索輸送等のプロセスにおける微小管の役割のため、末梢神経障害等の特定の毒性は、これらの作用剤により頻繁に観察される。有糸分裂を介した進行は、すべての増殖性細胞の要件であり、したがって、有糸分裂において標的を有する癌療法は、一般に、幅広い範囲の腫瘍タイプに適用できる。
【００１２】
いくつかの蛋白質キナーゼは、細胞周期の調和において鍵となる役割を果たし、それらのうちのいくつかは、Ｃｄｋ−２およびＡｕｒｏｒａ−Ａを含む、癌治療における標的療法をすでに受けている。有糸分裂の忠実度は最重要であり、いくつかの「チェックポイント」が、細胞周期中の染色体完全性を維持するために正常細胞内に存在する。スピンドル形成チェックポイント（ＳＡＣ）は、細胞分裂における２つの娘細胞への適切な染色体分離に特異的に必要とされる。それは、中期板に整列された姉妹染色分体が、紡錘体へのすべての重複染色体の両極型結合の前に分離しないことを確実にする（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｅ．Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、８（５）：３７９−９３、２００７年５月において論評されている。）。
【００１３】
単一の未整列染色体でさえも、ＳＡＣシグナルを誘発するのに十分であり、それは、最終的に後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）媒介性ポリユビキチン化の阻害ならびに２つの鍵となる有糸分裂コンポーネント、サイクリンＢ１およびセキュリンの分解に帰結する、厳密に調節された経路である。セキュリンは、姉妹染色分体の分離および後期移行を実現するのに特異的に必要とされ、代わりに、サイクリンＢ１は、マスター有糸分裂キナーゼＣＤＫ１を不活性化して、有糸分裂終了を促進する（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｅ．Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、８（５）：３７９−９３、２００７年５月において論評されている。）。
【００１４】
ＳＡＣ機能において役割を果たす蛋白質の大集団がすでに同定されており、ＴＴＫとしても知られるヒトＭＰＳ１（ｍｏｎｏｐｏｌａｒ  ｓｐｉｎｄｌｅ  １）キナーゼは、主要な役割を確実に有する。ＭＰＳ１は、酵母から哺乳類まで高度に保存された二重チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼである。ヒトゲノムは、ただ１つのＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーをエンコードし、これは、その他の蛋白質キナーゼとの高い配列類似性を有さない。
【００１５】
ＭＰＳ１は、リン酸化において有糸分裂中に上流調節されて活性化される、細胞周期調節酵素である（Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３、２００２）。
【００１６】
サッカロマイセス・セレビシエにおいて、ＭＰＳ１は、スピンドル極体重複（Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１４：７４５、１９９１）、スピンドル集合（Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０、２００５）およびスピンドル形成チェックポイント（ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１１１、１９９６）を制御する。代わりに、より高度な真核生物において、ＭＰＳ１キナーゼ活性は、ＳＡＣ調節および機能に主に関与する（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３、２００８）。
【００１７】
ＲＮＡ干渉実験は、ＭＰＳ１の不在下において、ＳＡＣ機能が損なわれ、有糸分裂長さが短縮され、細胞が中期板整列なしで急速に分裂し、これが最終的に異常な異性化、分裂期細胞死を引き起こし、もはや細胞生存と適合しなくなることを示している（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３、２００８、Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８、Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ３（６）：ｅ２４１５、２００８）。さらに、これらの結果を支持するために、低分子ＡＴＰ競合剤型ＭＰＳ１阻害剤が記述され、その明瞭でない選択性プロフィールにもかかわらず、ＳＡＣ機能を不活性化し、ノコダゾールおよびタキソール媒介有糸分裂停止を不活性化し、主に腫瘍形成性細胞株において細胞死を促進することが示された（Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６、２００５）。
【００１８】
腫瘍の大半が異数体であるにもかかわらず、ＭＰＳ１は、癌において突然変異することが全く見出されず、代わりに、それは、膀胱癌、甲状腺未分化癌、乳癌および前立腺癌のような相異なる癌由来のいくつかの腫瘍において上流調節されていることが見出された（Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１、２００６）。さらに、それは、ＣＩＮおよび異数体腫瘍において過剰発現した上位２５個の遺伝子の痕跡中に見出され、これにより、乳癌および肺癌、髄芽腫、神経膠腫、中皮腫ならびにリンパ腫における臨床成果が予見された（Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３、２００６）。最後に、それは、転移性腫瘍において高度に発達しており、ｐ５３突然変異型乳癌において過剰発現されることが見出された（Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ４（３）：ｅ９０、２００７）。
【００１９】
ＭＡＤ２、ＢＵＢＲ１またはＢＵＢ１のような他のＳＡＣコンポーネントもまた相異なる腫瘍において上流調節されていることが見出された点と併せると（ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９、２００７）、ＳＡＣ機能は、高次異数体型の腫瘍細胞を分離可能なままにしておくのに必要および必須であり得ると見られており、ＳＡＣ阻害剤の腫瘍選択性は、結腸癌腫、肺癌腫および乳癌腫のような高次異数体腫瘍に対して特に予見されている（Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３、２００５）。
【００２０】
最後に、大規模な異数性誘導およびＳＡＣ調節障害は、腫瘍易発性マウスにおける腫瘍化を低減することが示されており、ＳＡＣ阻害が腫瘍増殖阻害を与え得るという仮説を支持している（Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ１１（１）：２５、２００７）。したがって、これらの理由のため、ＭＰＳ１機能の薬理学的減衰は、いくつかの多様な癌の処置における治療的利益を有し得る。
【００２１】
ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は哺乳類において一様に発現するが、ＪＡＫ３は造血細胞において主に発現する。ＪＡＫは、造血サイトカインおよび増殖因子シグナリングにおいて決定的役割を果たし（Ｎａｔｕｒｅ１９９５；３７７：５９１−５９４、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６：２９３−３２２）、骨髄細胞および免疫細胞の細胞増殖、生存、発症および分化に決定的に関与する。有効な自然免疫応答および獲得免疫応答は、機能の喪失につながり、最も一般的な先天性の重篤な免疫不全のいくつかを構成する感染または腫瘍および変異から有機体を保護するのに機能的ＪＡＫシグナリングを必要とする。結果として、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングは、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症等の数多くの異常な免疫応答の媒介、ならびに、白血病およびリンパ腫のような固形悪性病変および血液悪性病変に関与している（Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７）。
【００２２】
特に、一様に発現したＪＡＫ２キナーゼは、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、成長ホルモン（ＧＨ）およびプロラクチン（ＰＲ）により媒介されるシグナル伝達に専ら関与する。さらに、その他のＪＡＫと一緒になったＪＡＫ２は、インターロイキン（ＩＬ）−３受容体（ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−５）およびｇｐ１３０受容体（例えばＩＬ−６、ＩＬ−１１）を介してシグナル伝達するサイトカインのファミリーに関して重要である。すべてのこれらの増殖因子およびサイトカインは、骨髄細胞、炎症応答および癌の増殖および分化に主に関与する（Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１４：１２８９−１２９８、Ｃｌｉｎ  Ｃａｍｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１０；８８：１１４５−１１５６、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；４６：１２２３−１２３）。特異的受容体へのリガンドの結合は、２つの結合したＪＡＫ２分子のトランスリン酸化および／または自己リン酸化を可能にする受容体中に配座変化を誘起すると思われる。次いで、活性化されたＪＡＫ２は、受容体の細胞質尾部上の特異的チロシン残基をリン酸化し、シグナル伝達性転写因子蛋白質（ＳＴＡＴ）のＳＨ２ドメイン用のドッキング部位を作出する。受容体に結合すると、ＳＴＡＴは、チロシン残基上のＪＡＫ２によりそれ自体がリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴは二量体化して細胞核内へと転座し、ここで、それらが遺伝子転写を調節する。したがって、ＪＡＫ２は、チロシンリン酸化シグナリング機構を介して細胞表面から細胞核までシグナルを伝達することを担う（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２００７、１７８：２６２３−２６２９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７、２６：６７２４−６７３７およびＣｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６、４４：２１３−２２２）。
【００２３】
もう一方のＪＡＫのようにＪＡＫ２は、蛋白質のＣ末端側半分の中の偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）のすぐ隣のキナーゼドメイン（ＪＨ１）により特徴付けられる。偽キナーゼドメインの機能は、キナーゼドメインの活性を負に調節することである（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ２００６、３５５：２４５２−２４６６）。偽キナーゼドメインにおけるＪＡＫ２（フェニルアラニン置換に対するバリン、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ）の活性化点変異は、ＪＡＫ２エクソン１２およびＴＰＯ受容体（ＭＰＬＷ５１５Ｌ／Ｋ）における他の活性化変異と一緒に、骨髄増殖性障害またはＭＰＤの患者の造血細胞において同定された（Ｎａｔｕｒｅ  ２００５；４３４：１１４４−８；Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ２００５；３５２：１７７９−９０、Ｌａｎｃｅｔ２００５；３６５：１０５４−６１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５；７：３８７−９７、Ｂｌｏｏｄ  ２００６、１０８：１４２７−１４２８およびＬｅｕｋｅｍｉａ  ２００８、２２：８７−９５）。すべてのこれらのデータは、ＪＡＫが、ＭＰＤ特異的療法の発症に適した標的であることを示唆している（Ｃｕｒｒ．Ｏｎｅ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９、１１：１１７−１２４）。さらに、ＪＡＫ２および一般にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、限定されるわけではないがＡＭＬ、ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫、びまん性大型細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のような血液悪性病変（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７、２７８：１３０９−１３１２、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７；３３：１２２−１３１）ならびに種々の固形腫瘍において活性化（例えば変異、増幅、転座）されることが示された。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における医薬介入は、ＡＪＰ  ２００４；１６５：１４４９−１４６０、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ２００６；６６：３１６２−３１６８、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４：３７１６−３７２１およびＩｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７において論評されている。
【００２４】
虚血の処置のための血小板凝集阻害剤として当分野において知られているピラゾリル−ピリミジン誘導体は、国際特許出願ＷＯ２００５０６３７３７およびＷＯ２００６０１４００５において開示されており、前述の特許出願のいくつかの特定の化合物は、本一般式から除外される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公報第２００５／０６３７３７号
【特許文献２】国際公報第２００６／０１４００５号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、３、４５９−４６５
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００８、２９、１０８７−１０９１
【非特許文献３】Ｓｈａｈら  Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、４４、２１４４−５１、（２００８）
【非特許文献４】Ｂｒａｕｌｔら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、９５、１００４−１０１５（２０１０）
【非特許文献５】Ｋｕｍａｒら  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８、１８３−１９３、（２００５）
【非特許文献６】Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ、１０５、１７５９−６７、（２００５）
【非特許文献７】Ｃｏｈｅｎら  Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，９４、５１、２００４、
【非特許文献８】Ｈｕｔｔｍａｎｎら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０、１７７４（２００６）
【非特許文献９】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６、３２６−３９（２００９）
【非特許文献１０】Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒ．ら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５、１１５（１０）、２６１８−２４
【非特許文献１１】Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００９、１１４（８）、１７１８−２７
【非特許文献１２】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｅ．Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、８（５）：３７９−９３、２００７年５月
【非特許文献１３】Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３、２００２
【非特許文献１４】Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１４：７４５、１９９１
【非特許文献１５】Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０、２００５
【非特許文献１６】ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１１１、１９９６
【非特許文献１７】Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３、２００８
【非特許文献１８】Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ３（６）：ｅ２４１５、２００８
【非特許文献１９】Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６、２００５
【非特許文献２０】Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１、２００６
【非特許文献２１】Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３、２００６
【非特許文献２２】Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ４（３）：ｅ９０、２００７
【非特許文献２３】ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９、２００７
【非特許文献２４】Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３、２００５
【非特許文献２５】Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ１１（１）：２５、２００７
【非特許文献２６】Ｎａｔｕｒｅ１９９５；３７７：５９１−５９４
【非特許文献２７】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６：２９３−３２２
【非特許文献２８】Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７
【非特許文献２９】Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１４：１２８９−１２９８
【非特許文献３０】Ｃｌｉｎ  Ｃａｍｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ
【非特許文献３１】Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１０；８８：１１４５−１１５６
【非特許文献３２】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；４６：１２２３−１２３
【非特許文献３３】Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２００７、１７８：２６２３−２６２９
【非特許文献３４】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７、２６：６７２４−６７３７
【非特許文献３５】Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６、４４：２１３−２２２
【非特許文献３６】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ２００６、３５５：２４５２−２４６６
【非特許文献３７】Ｎａｔｕｒｅ２００５；４３４：１１４４−８
【非特許文献３８】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１７７９−９０
【非特許文献３９】Ｌａｎｃｅｔ  ２００５；３６５：１０５４−６１
【非特許文献４０】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２００５；７：３８７−９７
【非特許文献４１】Ｂｌｏｏｄ  ２００６、１０８：１４２７−１４２８
【非特許文献４２】Ｌｅｕｋｅｍｉａ２００８、２２：８７−９５
【非特許文献４３】Ｃｕｒｒ．Ｏｎｅ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９、１１：１１７−１２４
【非特許文献４４】Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７、２７８：１３０９−１３１２
【非特許文献４５】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７；３３：１２２−１３１
【非特許文献４６】ＡＪＰ  ２００４；１６５：１４４９−１４６０
【非特許文献４７】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ２００６；６６：３１６２−３１６８
【非特許文献４８】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４：３７１６−３７２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明者らは、後述される式（Ｉ）の化合物はキナーゼ阻害剤であり、したがって、療法において抗腫瘍剤として有用であり、毒性と副作用の両方の観点において、現在入手可能な抗腫瘍薬物に伴う前述の欠点がないことをここで発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）により表されるピラゾリル−ピリミジン誘導体を提供することである：
【００２９】
【化１】
0005976778.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素であり、ハロゲンであり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
Ｒ２は、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’およびＣＯＯＲ’’から選択される基であり、式中、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’’およびＲ’’’が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５員から７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＯＳＯ２−から選択される二価の基であり、式中、Ｒ’は水素であり、または、場合によって置換されている直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５員から７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される基であり、
または、下記化合物が除外されることを条件に医薬として許容されるそれらの塩：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
メチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
メチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および
［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、標準的な合成転換からなるプロセスを介して調製された式（Ｉ）により表される置換されている誘導体、ならびに異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物質、プロドラッグ、担体、Ｎ−酸化物および医薬として許容される塩を合成する方法もまた提供する。
【００３１】
本発明は、異常調節された蛋白質キナーゼ活性、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３ｂｅｔａ、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８ａｌｐｈａ、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡａｌｐｈａ、ＰＫＣｂｅｔａ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、より詳細にはＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＭＰＳ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３に起因および／または伴う疾患を処置するための方法もまた提供する。
【００３２】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害および心血管疾患からなる群より選択される、異常調節された蛋白質キナーゼ活性に起因および／または伴う疾患を処置することである。
【００３３】
本発明の別の好ましい方法は、限定されるわけではないが、膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌腫を含む皮膚等の癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系列の造血器腫瘍；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮腫、角化黄色腫、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫および中皮腫を含むその他の腫瘍、高次異数体腫瘍、ならびに有糸分裂チェックポイントを過剰発現させる腫瘍を含む、特定の種類の癌を処置することである。
【００３４】
本発明の別の好ましい方法は、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに外科手術後の狭窄症および再狭窄症等の特定の細胞増殖障害を処置することである。
【００３５】
本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を処置することであり、特に、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防である。
【００３６】
本発明の別の好ましい方法は、炎症および自己免疫疾患等の免疫障害を処置することであり、例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰腸性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節炎等の関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎を処置することである。
【００３７】
本発明の別の好ましい方法は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病等の神経変性障害を処置することである。
【００３８】
本発明の別の好ましい方法は、冠状動脈性心疾患、心筋症、虚血性心疾患、心不全、高血圧性心疾患、炎症性心疾患および弁膜性心疾患等の特定の心血管疾患を処置することである。
【００３９】
さらに、本発明の方法は、腫瘍の血管新生および転移の阻害ならびに臓器移植片拒絶および宿主対グラフト病の処置もまた提供する。
【００４０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は、それを必要としている哺乳類に、少なくとも１つの細胞抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法レジメンまたは化学療法レジメンを施すことをさらに含む。
【００４１】
本発明は、このキナーゼを有効量の上記で規定されている式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、蛋白質キナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法をさらに提供する。
【００４２】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、ならびに少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物もまた提供する。
【００４３】
本発明は、１つ以上の化学療法用の（例えば細胞抑制用または細胞毒性用の）作用剤、抗生物質系作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的作用剤、インターフェロン系作用剤、シクロオキゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、その他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、上記で規定されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および抗癌療法における同時使用、個別使用または逐次使用のための複合調製物としての１つ以上の化学療法剤を含む生成物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、医薬品としての使用のための上記で規定されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００４６】
さらに、本発明は、癌を処置する方法における使用のための上記で規定されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００４７】
最後に、本発明は、抗癌活性を有した医薬品の製造における上記で規定されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【００４８】
別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体ならびに任意のその医薬組成物またはそれらを含む任意の治療的処置に言及するとき、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝物質、プロドラッグ、担体、Ｎ−酸化物および医薬として許容される塩のすべてを含む。
【００４９】
言い換えると、上記で規定されている式（Ｉ）の化合物から容易に得ることができるならば、それらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物質、プロドラッグ、担体およびＮ−酸化物もまた本発明の目的である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の代謝物質は、この同じ式（Ｉ）の化合物が、例えばそれを必要としている哺乳類への投与の際にインビボで転換されることになる、任意の化合物である。典型的には、ただし限定的例を表すわけではないが、式（Ｉ）の化合物の投与の際、この同じ誘導体は、例えば容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶な誘導体を含む種々の化合物に転換され得る。したがって、こうして発生した代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれでも、式（Ｉ）の化合物の代謝物質とみなされ得る。
【００５１】
プロドラッグは、式（Ｉ）による活性な親薬物をインビボで放出する、共有結合した任意の化合物である。Ｎ−酸化物は、窒素および酸素が配位結合により束縛されている式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）において、
【００５３】
【化２】
0005976778.tif 000003
【００５４】
Ｒ２は、式（ｌａ）および（ｌｂ）によるピラゾール環の窒素原子のうちのいずれか１個に結合し得る：
【００５５】
【化３】
0005976778.tif 000004
【００５６】
したがって、別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物において式（ｌａ）または（ｌｂ）の互変異性体形態のうちの１つのみが示されているとき、残りの１つもやはり本発明の範囲内に含まれるように意図されねばならない。ステレオジェン中心または異性中心の別の形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、このような異性体または複数の異性体のすべての形態は、本発明に包含されることを意図されている。ステレオジェン中心を含む化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーに富んだ混合物としても使用され得、またはラセミ混合物は、周知の技法を使用して分離され得、個々のエナンチオマーは、単独で使用され得る。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）異性体とｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００５７】
化合物がケト−エノール互変異性体等の互変異性体形態で存在し得る場合、それぞれの互変異性体形態は、平衡で存在していようとも、または１つの形態が優勢で存在していようとも、本発明内に含まれることが企図されている。したがって、別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物においてＲ２が水素であり、式（ｌａ’）または（ｌｂ’）の下記互変異性体形態のうちの１つのみが示されているとき、残りの１つもやはり本発明の範囲内に含まれるように意図されねばならない：
【００５８】
【化４】
0005976778.tif 000005
【００５９】
用語「アリール」は、単結合により互いが縮合または連結している１個から２個までの環部分を有した炭素環式炭化水素または複素環式炭化水素を含み、ここで、これらの環のうち少なくとも１つが芳香族であり、もし存在するならば、ヘテロアリール基とも呼ばれる任意の芳香族複素環式炭化水素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個までのヘテロ原子を有した５員から６員の環を含む。本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル等である。
【００６０】
用語「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても知られている。）について、本発明者らは、１つ以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄等のヘテロ原子により置換されている、３員から７員の飽和した炭素環または部分的に不飽和の炭素環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定的例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００６１】
用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」について、本発明者らは、別段の定めがない限り、３員から７員のすべて炭素の単環式環を意図しており、これは、１つ以上の二重結合を含み得るが完全に共役したπ−電子系は有さない。限定を伴わないシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。
【００６２】
用語「直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」について、したがって（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを網羅して、本発明者らは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基のいずれかを意図している。
【００６３】
用語「直鎖状もしくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」について、本発明者らは、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル等のような基のいずれかを意図している。
【００６４】
用語「直鎖状もしくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」について、本発明者らは、例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等のような基のいずれかを意図している。
【００６５】
本発明により、別段の定めがない限り、上記Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ’基、Ｒ’’基およびＲ’’’基のいずれでも、それらの遊離位置のいずれかにおいて、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される１個以上の基、例えば１個から６個の基により場合によって置換されていてもよい。
【００６６】
それらの次に、適切ならばいつでも、上記置換基のそれぞれは、前述の基のうちの１つ以上によりさらに置換されていてもよい。
【００６７】
この点に関して、用語「ハロゲン」について、本発明者らは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意図している。
【００６８】
用語「シアノ」について、本発明者らは、−ＣＮ残基を意図している。
【００６９】
用語「ニトロ」について、本発明者らは、−ＮＯ２基を意図している。
【００７０】
用語「アルケニル」または「アルキニル」について、本発明者らは、二重結合または三重結合をさらに保持する、前述の直鎖状もしくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基のいずれかを意図している。本発明のアルケニル基またはアルキニル基の非限定的例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等である。
【００７１】
用語「ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシ」について、本発明者らは、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等のような、１個超のフッ素原子により置換されている上記の直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアルコキシ基のいずれかを意図している。
【００７２】
用語「アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ」およびそれらの派生語について、本発明者らは、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りに連結された上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール基またはヘテロシクリル基のいずれかを意図している。
【００７３】
上記のすべてから、名称が例えばアリールアミノのような複合名である任意の基は、それが由来する部分により慣用的に解釈されること、例えば上記で規定しているアリールによりさらに置換されるアミノ基により慣用的に解釈されることを意図されていなければならないことは当業者には明白である。
【００７４】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語のいずれもが、アルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分およびヘテロシクリル部分が上記で規定されている通りである基を含む。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、無機酸または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸を有する酸付加塩を含む。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメチル酸塩の間で選択される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、無機塩基または有機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を有した塩もまた含み、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式アミンまたは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等もまた含む。
【００７７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がＣＮ、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’またはＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’であり、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’が上記で規定されている通りの化合物である。
【００７８】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’が上記で規定されている通りの化合物である。
【００７９】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、５員から７員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’が上記で規定されている通りの化合物である。
【００８０】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がＣＮ、ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’またはＣＯＮＨＯＲ’’’であり、ここで、Ｒ’’’が水素であり、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’およびＲ’’が上記で規定されている通りの化合物である。
【００８１】
好ましい特定の、式（Ｉ）の化合物（ｃｐｄ）またはその塩は、以下に列挙された化合物である。
１）３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４）５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５）３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
６）５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１５）３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１６）５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１７）５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１８）３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１９）５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２０）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２１）５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２２）３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２３）３−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２４）１−（３−メトキシベンジル）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２５）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２６）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２７）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２８）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２９）Ｎ−ヒドロキシ−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３０）Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３１）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３２）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３３）１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３４）１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３５）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３６）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３７）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３８）Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３９）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４０）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４１）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４２）Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４３）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドおよび
４４）Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００８２】
場合によって医薬として許容される塩の形態の、本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物への言及に関しては、実験例および請求項を参照されたい。
【００８３】
本発明は、後述される反応経路および合成スキームを使用し、当分野において利用可能な技法および容易に入手可能な出発物質を用いることによる、上記で規定されている式（Ｉ）の化合物の調製のための方法もまた提供する。本発明の特定の実施形態の調製は、後続する実施例において記述されているが、当業者は、記述されている調製が、本発明の他の実施形態を調製するために容易に改変され得ることは認識することになる。例えば、本発明による非例示の化合物の合成は、当業者に明らかな修正により実施することができ、例えば、干渉基を適切に保護すること、当分野において公知の他の適切な試薬に変更すること、または反応条件の通例の修正を行うことにより実施することができる。あるいは、本明細書において言及されているまたは当分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有するものと理解される。
【００８４】
報告されたスキーム１は、式（ＩＶａ）−（ＩＶｆ）の中間化合物の調製を示している。
【００８５】
【化５】
0005976778.tif 000006
上記スキームにおいて、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ２’は水素であり、Ｒ２’’は、Ｒ２の通りであるが水素またはアリールではなく、Ｒ２’’’は、Ｒ２の通りであるが水素ではなく、Ｙは、ヨード基、ブロモ基、クロロ基またはスルホン酸基等の適切な脱離基（例えば−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｐｈ−ｐＭｅ）を表す。
【００８６】
したがって、本発明の方法は、下記ステップを含む：
ｓｔ．１）式（ＩＩ）のα−カルボニルアルキン
【００８７】
【化６】
0005976778.tif 000007
を、式（ＩＩＩ）のα−ジアゾカルボニル誘導体
【００８８】
【化７】
0005976778.tif 000008
［式中、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］と混合するステップ、
代替として、
ｓｔ．１ａ）式（ＩＩａ）のα−カルボニルアルキン
【００８９】
【化８】
0005976778.tif 000009
［式中、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］を、式（ＩＩＩａ）のα−ジアゾカルボニル誘導体と混合するステップ、
【００９０】
【化９】
0005976778.tif 000010
【００９１】
ｓｔ．２）得られた式（ＩＶａ）の化合物
【００９２】
【化１０】
0005976778.tif 000011
［式中、Ｒ２’は水素であり、Ｒ３は、上記で規定されている通りである。］を、式（Ｖ）の化合物
Ｒ２’’−Ｙ（Ｖ）
［式中、Ｒ２’’は、Ｒ２の通りであるが水素またはアリールではなく、Ｙは、ヨード基、ブロモ基、クロロ基またはスルホン酸基等の適切な脱離基（例えば−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｐｈ−ｐＭｅ）を表す。］と反応させて、式（ＩＶｂ）の化合物
【００９３】
【化１１】
0005976778.tif 000012
［式中、Ｒ２’’は、上記で規定されている通りである。］を生じるステップ、場合によって、
ｓｔ．４ｂ）得られた式（ＩＶｂ）の化合物［式中、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５であり、Ｒ５は、上記で規定されている通りである。］を式（ＸＩＩ）の化合物
Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］と反応させて、式（ＩＶｅ）の化合物
【００９４】
【化１２】
0005976778.tif 000013
［式中、Ｒ２’’、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］を生じるステップ、
または、
ｓｔ．３）上記で規定されている式（ＩＶａ）の化合物を式（ＸＶＩａ）の化合物
Ｒ２’’’−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩａ）
［式中、Ｒ２’’’は、Ｒ２の通りであるが水素ではない。］と反応させて、式（ＩＶｃ）の化合物
【００９５】
【化１３】
0005976778.tif 000014
［式中、Ｒ２’’’およびＲ３は、上記で規定されている通りである。］を生じるステップ、場合によって、
ｓｔ．４ｃ）式（ＩＶｃ）の化合物［式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、Ｒ５は、上記で規定されている通りである。］を式（ＸＩＩ）の化合物
Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］と反応させて、式（ＩＶｆ）の化合物
【００９６】
【化１４】
0005976778.tif 000015
［式中、Ｒ２’’’、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］を生じるステップ、
または、
ｓｔ．４ａ）式（ＩＶａ）の化合物［式中、Ｒ２’は水素であり、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、上記で規定されている通りである。］を、式（ＸＩＩ）の化合物
Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）
と、対応する酸誘導体またはその塩の調製により反応させて、または式（ＩＶｄ）の化合物
【００９７】
【化１５】
0005976778.tif 000016
［式中、Ｒ２’は水素であり、Ｒ’’およびＲ’’’は上記で規定されている通りである。］を直接生じるステップ、場合によって、
ｓｔ．２ａ）上記で規定されている式（ＩＶｄ）の化合物を、上記で規定されている式（Ｖ）の化合物と反応させて、上記で規定されている式（ＩＶｅ）の化合物を生じるステップ、
または、
ｓｔ．３ａ）上記で規定されている式（ＩＶｄ）の化合物を、上記で規定されている式（ＸＶＩａ）の化合物と反応させて、上記で規定されている式（ＩＶｆ）の化合物を生じるステップ。
【００９８】
報告されたスキーム２は、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
【００９９】
【化１６】
0005976778.tif 000017
上記スキームにおいて、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’およびＣＯＯＲ５から選択される基であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は水素である。
【０１００】
したがって、本発明の方法は、下記ステップを含む：
ｓｔ．５）ステップ１）、１ａ）、２）、２ａ）、３）、３ａ）、４ａ）、４ｂ）または４ｃ）において記述されているように得られた式（ＩＶ）の化合物
【０１０１】
【化１７】
0005976778.tif 000018
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’およびＣＯＯＲ５から選択される基であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］を、ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセテールと混合するステップ、
ｓｔ．６）得られた式（ＶＩ）の化合物
【０１０２】
【化１８】
0005976778.tif 000019
［式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で規定されている通りである。］を、式（ＶＩＩ）の化合物
【０１０３】
【化１９】
0005976778.tif 000020
［式中、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓから選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【０１０４】
【化２０】
0005976778.tif 000021
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’およびＣＯＯＲ５から選択される基であり、ここで、Ｒ５、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は水素である。］を得るステップであって、場合によって、式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物に転換し、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるそれらの塩に転換し、または塩を遊離化合物（Ｉ）に転換するステップ。
【０１０５】
本発明は、以下のスキーム３において報告されている、上記で規定されている式（Ｉ）の化合物の調製のための代替方法をさらに提供する：
【０１０６】
【化２１】
0005976778.tif 000022
上記スキームにおいて、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、上記で規定されている通りであり、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定されている通りである。
【０１０７】
したがって、本発明の方法は、下記ステップを含む：
ｓｔ．７）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１０８】
【化２２】
0005976778.tif 000023
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−等の二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定されている通りである。］を、式（ＩＸ）の化合物
【０１０９】
【化２３】
0005976778.tif 000024
［式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、上記で規定されている通りである。］と反応させるステップ、
ｓｔ．８）得られた式（Ｘ）の化合物
【０１１０】
【化２４】
0005976778.tif 000025
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−等の二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定されている通りである。］を、式（ＸＩ）のヒドラジンまたはその塩
Ｒ２−ＮＨＮＨ２（ＸＩ）
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定されている通りである。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物
【０１１１】
【化２５】
0005976778.tif 000026
［式中、Ｒ１は、水素であり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−等の二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定されている通りである。］を得るステップであって、場合によって、式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物に転換し、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩に転換し、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に転換するステップ。
【０１１２】
本発明は、以下のスキーム４において報告されている、上記で規定されている式（Ｉ）の化合物の調製のための代替方法をさらに提供する。
【０１１３】
【化２６】
0005976778.tif 000027
上記スキームにおいて、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ３はＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ２は水素である。
【０１１４】
したがって、本発明の方法は、下記ステップを含む：
ｓｔ．９）式（ＸＸ）の化合物
【０１１５】
【化２７】
0005976778.tif 000028
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定されている通りである。］を、式（ＩＩＩ）のα−ジアゾカルボニル化合物
【０１１６】
【化２８】
0005976778.tif 000029
［式中、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］と反応させて、
式（Ｉ）の化合物
【０１１７】
【化２９】
0005976778.tif 000030
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｘは、単結合であり、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ５、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）において規定されている通りである。］を得るステップであって、場合によって、式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物に転換し、所望ならば、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるそれらの塩に転換し、または塩を遊離化合物（Ｉ）に転換するステップ。
【０１１８】
上述したように、本発明のプロセス目的に従って調製された式（Ｉ）の化合物は、周知の合成条件に従って操作することにより、その他の式（Ｉ）の化合物に好都合に転換することができ、下記は、可能な転換の例である。
【０１１９】
Ｃｏｎｖ．ａ）酸性条件または塩基性条件下、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］を、対応する式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は、ＣＯＯＨ基またはその塩である。］に転換する。
【０１２０】
【化３０】
0005976778.tif 000031
【０１２１】
Ｃｏｎｖ．ｂ）塩基性条件下での適切な縮合剤の存在下における、式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）またはＲ’’ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＩＩ）の誘導体（式中、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。）との反応を介して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、ＣＯＯＨ基またはその塩である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’基または−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’基であり、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。］に転換する。
【０１２２】
【化３１】
0005976778.tif 000032
【０１２３】
Ｃｏｎｖ．ｃ）式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）またはＲ’’ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＩＩ）の誘導体（式中、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。）との反応を介して、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、Ｒ５は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’基または−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’基であり、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、上記で規定されている通りである。）に転換する。
【０１２４】
【化３２】
0005976778.tif 000033
【０１２５】
Ｃｏｎｖ．ｄ）酸化性条件下、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−Ｓ−である。］を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＳＯ２−である。）に転換する。
【０１２６】
【化３３】
0005976778.tif 000034
【０１２７】
Ｃｏｎｖ．ｅ）スルホニル基を式Ｒ１−ＯＨ（ＸＩＶ）の化合物［式中、Ｒ１は、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である。］と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは、−ＳＯ２−である。］を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｏ−である。）に転換する。
【０１２８】
【化３４】
0005976778.tif 000035
【０１２９】
Ｃｏｎｖ．ｆ）スルホニル基を式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶ）のアミン［式中、Ｒ１は、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である。］と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−ＳＯ２−である。］を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りである。）に転換する。
【０１３０】
【化３５】
0005976778.tif 000036
【０１３１】
Ｃｏｎｖ．ｇ）式Ｒ１−ＳＨ（ＸＶＩＩＩ）のチオール［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である。］との反応により、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−ＳＯ２−である。］を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ−である。）に転換する。
【０１３２】
【化３６】
0005976778.tif 000037
【０１３３】
Ｃｏｎｖ．ｈ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−Ｓ−である。）を、パラジウム触媒の存在下でそれを式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩ）のアリールボロン酸（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールである。）と反応させることにより、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは単結合である。）に転換する。
【０１３４】
【化３７】
0005976778.tif 000038
【０１３５】
Ｃｏｎｖ．ｉ）酸性条件または塩基性条件下での慣用の方法に従った保護基の開裂により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、ｔ−ブチル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジルまたはベンジル等の適切な保護基である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である。）に転換する。好ましくは、開裂は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等のような適切な溶媒の存在下、塩酸またはトリフルオロ酢酸と混合することにより実施される。
【０１３６】
【化３８】
0005976778.tif 000039
【０１３７】
Ｃｏｎｖ．ｊ）式（Ｖａ）の化合物との反応を介して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、上記で規定されている通りであるが、水素またはアリールではない。）に転換する
Ｒ２’’−Ｙ’（Ｖａ）
［式中、Ｒ２’’は、Ｒ２の通りであるが水素またはアリールではなく、Ｙ’はＯＨであり、または、場合によって活性化の際にヨード基、ブロモ基、クロロ基もしくはスルホン酸基等の適切な脱離基（例えば−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＰｈＭｅ）として作用し得る基である。］。
【０１３８】
【化３９】
0005976778.tif 000040
【０１３９】
Ｃｏｎｖ．ｋ）上記で規定されている式Ｒ２’’’−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩａ）の化合物との反応を介して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である。）を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素ではなく上記で規定されている通りである。）に転換する。
【０１４０】
【化４０】
0005976778.tif 000041
【０１４１】
Ｃｏｎｖ．ｌ）上記で規定されている式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）のアミンを用いた処理により、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘは、−ＳＯ２または−ＯＳＯ２−ではなく、式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ１は、臭素により置換されたアリールすなわちフェニルである。］を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＮＲ’’Ｒ’’’により置換されたアリールすなわちフェニルである。）に転換する。
【０１４２】
【化４１】
0005976778.tif 000042
［式中、ＲａおよびＲｂは独立に、臭素ではないハロゲン、水素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。］。
【０１４３】
Ｃｏｎｖ．ｍ）パラジウムの存在下、式（ＸＶＩＩ）のヨウ素誘導体
【０１４４】
【化４２】
0005976778.tif 000043
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記で規定されている通りである。）
を用いた処理により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は水素である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃにより置換されたアリールすなわちフェニルである。）に転換する
【０１４５】
【化４３】
0005976778.tif 000044
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、水素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。］。
【０１４６】
Ｃｏｎｖ．ｎ）トリフレート化剤との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−Ｏ−である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）に転換する。
【０１４７】
【化４４】
0005976778.tif 000045
【０１４８】
Ｃｏｎｖ．ｏ）式Ｒ１−ＯＨ（ＸＩＶ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である。］との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｏ−である。）に転換する。
【０１４９】
【化４５】
0005976778.tif 000046
【０１５０】
Ｃｏｎｖ．ｐ）式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶ）の化合物［式中、Ｒ１は、ハロゲンではなく式（Ｉ）において規定されている通りであり、Ｒ’は、上記で規定されている通りである。］との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＮＲ’−である。）に転換する。
【０１５１】
【化４６】
0005976778.tif 000047
【０１５２】
Ｃｏｎｖ．ｑ）式Ｒ１−ＳＨ（ＸＶＩＩＩ）のチオール［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である。］との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ−である。）に転換する。
【０１５３】
【化４７】
0005976778.tif 000048
【０１５４】
Ｃｏｎｖ．ｒ）式Ｒ１−Ｑ（ＸＩＸ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌ等の適切な基である。］との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）を、パラジウム媒介炭素−炭素結合形成を受け得る、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは単結合である。）に転換する。
【０１５５】
【化４８】
0005976778.tif 000049
【０１５６】
Ｃｏｎｖ．ｓ）脱水剤との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣＯＮＨ２基である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣＮである。）に転換する。
【０１５７】
【化４９】
0005976778.tif 000050
【０１５８】
Ｃｏｎｖ．ｔ）ハロゲン化試薬との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は水素である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はハロゲンである。）に転換する。
【０１５９】
【化５０】
0005976778.tif 000051
【０１６０】
Ｃｏｎｖ．ｕ）ハロゲン化アリールのパラジウム触媒によるシアノ化により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は、臭素またはヨウ素等の基である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はＣＮである。）に転換する。
【０１６１】
【化５１】
0005976778.tif 000052
【０１６２】
Ｃｏｎｖ．ｖ）ヨウ素およびＣｕｌの存在下、亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムとの反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−ＮＨ−である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは単結合である。）に転換する。
【０１６３】
【化５２】
0005976778.tif 000053
【０１６４】
Ｃｏｎｖ．ｗ）二酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下、場合によって置換されている式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶ）のアリールアミン（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｒ’は、上記で規定されている通りである。）との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｘは単結合である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールである。）に転換する。
【０１６５】
【化５３】
0005976778.tif 000054
【０１６６】
Ｃｏｎｖ．ｘ）パラジウム媒介炭素−炭素結合形成下、式（ＸＩＸ）の化合物との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｘは単結合である。）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは単結合である。）に転換する
Ｒ１−Ｑ（ＸＩＸ）
［式中、Ｒ１は、または、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌ等の適切な基である。］。
【０１６７】
【化５４】
0005976778.tif 000055
【０１６８】
本方法のステップ１によれば、式（ＩＩ）のα−カルボニルアルキンは、式（ＩＩＩ）のα−ジアゾカルボニル化合物と反応する。ジアゾ化合物およびアルキンの１，３−双極子環化付加は、文献により幅広く知られている慣用の方法に従って、種々の方法および実験条件において実施することができる。前記反応は、トルエン、１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中で、室温から還流までの範囲の温度において、２時間から約２４時間かけて達成され得る。あるいは、反応は、ＩｎＣｌ３（塩化インジウム）等のルイス酸触媒の存在下、室温で４時間から２４時間までの範囲の時間をかけて、水等の水性媒体中で実施され得る。好ましくは、上記反応は、室温で、式（ＩＶａ）の化合物を得られるように、水中の３−ブチン−２−オンおよびエチルα−ジアゾアセテートによって実施される（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ．，２００４，ｐ．３９４−３９５）。
【０１６９】
本方法のステップ１ａによれば、式（ＩＩａ）のα−カルボニルアルキンは、式（ＩＩＩａ）のα−ジアゾカルボニル化合物と反応する。ジアゾ化合物およびアルキンの１，３−双極子環化付加は、上記のステップ１において記述されているように実施することができる。
【０１７０】
本方法のステップ２によれば、式（ＩＶａ）の化合物は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の中に溶解され、水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の適切な塩基がその中に加えられる。次いで一般式（Ｖ）の化合物が加えられ、混合物が、約２時間から約１５時間までの時間をかけて、約２０℃から約８０℃までの範囲の温度で撹拌される。好ましくは、反応は、式（ＩＶｂ）の化合物（式中、Ｒ２’’は、Ｒ２の通りであるが水素またはアリールではない。）を得られるように、ＤＭＦ中Ｋ２ＣＯ３の存在下で実施される。
【０１７１】
本方法のステップ４ｂによれば、式（ＩＶｂ）の化合物は、以下のステップ４ａにおいて記述されているように反応する。
【０１７２】
本方法のステップ３によれば、式（ＩＶａ）の化合物は、酢酸銅およびピリジン等の塩基の存在下、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ中で、室温から１００℃までの範囲の温度において、１時間から約４８時間までの範囲の時間をかけて式（ＸＶＩａ）の化合物と反応する。好ましくは、反応は、式（ＩＶｃ）の化合物（式中、Ｒ２’’’は、Ｒ２の通りであるが水素ではない。）を得られるように、ＤＣＭ中ピリジンの存在下、室温において空気雰囲気下で実施される。
【０１７３】
本方法のステップ４ｃによれば、式（ＩＶｃ）の化合物は、以下のステップ４ａにおいて記述されているように反応する。
【０１７４】
本方法のステップ４ａによれば、式（ＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５である。）は最初に、当分野において幅広く知られている塩基性加水分解条件または酸性加水分解条件を介して、対応するカルボン酸誘導体（式中、Ｒ３はＣＯＯＨまたはそれらの対応する塩である。）に加水分解される。好ましくは、反応は、低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはそれらの混合物等の適切な溶媒の存在、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液によって実施され、好ましくは、反応は、ほぼ室温から約８０℃までの範囲の温度において、ＥｔＯＨ中の水酸化カリウムによって実施される。用いられている動作条件によっては、カルボン酸誘導体は、その酸形態で得ることができ、あるいは塩として得ることができる。次いで、式（ＩＶｄ）の化合物を生じるためのカルボン酸誘導体のアミド化が、塩化アンモニウムまたは式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）の適切な第一級もしくは第二級アミンの存在下、塩基性条件下において、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）を用いて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の適切な溶媒中で、適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で実施される。前記反応は、４−ジメチルアミノピリジン等の適切な触媒の存在下またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のさらなるカップリング試薬の存在下、場合によって実施される。
【０１７５】
あるいは、式（ＩＶｄ）の化合物への式（ＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５である。）の直接転換が、当分野において周知の方法に従って実施されて、カルボキシエステル基（−ＣＯＯＥｔ）を、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ’’）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’）に転換することができる。好ましくは、反応は、約５０℃から約１００℃までの範囲の温度において、ＭｅＯＨ中のアンモニアによって実施される。類似した動作条件が、適切な第一級または第二級アミンがアンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用される、Ｎ−置換カルボキサミドまたはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製に適用される。あるいは、同じ転換は、ＮａＮ（ＴＭＳ）２またはＬｉＮ（ＴＭＳ）２等の塩基の存在下、適切な溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で、−１０℃から４０℃までの範囲の温度で、約１０分から約１２時間までの範囲の時間をかけて、式（ＩＶｄ）の化合物［式中、Ｒ３は、式−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’または−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’のアミノ基である。］を得られるように、塩化アンモニウムまたは式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）の適切な第一級もしくは第二級アミンとの反応により得ることができる。好ましくは、反応は、ＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２の存在下、０℃で実施される。
【０１７６】
本方法のステップ５によれば、式（ＶＩ）のエナミノン誘導体の合成は、例えばジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテール、ジメチルホルムアミド−ジエチルアセテール等のようなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセテールを使用して、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン等のような適切な溶媒中で、室温から１５０℃までの範囲の温度において、３０分から約２４時間までの範囲の時間をかけて達成される。
【０１７７】
本方法のステップ６によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を得られるように、ピリミジン環形成を介して、最終的にＡｃＯＫ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、例えばＤＭＦ、ＥｔＯＨまたはトルエン等の適切な溶媒中で、室温から還流までの範囲の温度において、約１時間から約４８時間までの範囲の時間をかけて、式（ＶＩＩ）の誘導体と反応する。好ましくは、反応は、ＤＭＦ中で１２０℃において１８時間かけて実施される。
【０１７８】
本方法のステップ７によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の誘導体と反応して、式（Ｘ）の化合物を生じる。この反応は、文献により幅広く知られている慣用の方法に従って、種々の方法および実験条件において達成することができる。好ましくは、反応は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基の存在下、例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ等の適切な溶媒中で、−４５℃から室温までの範囲の温度において、約１時間から約６時間まで変動する時間をかけて実施される。
【０１７９】
本方法のステップ８によれば、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）のヒドラジンまたはその塩との反応は、文献により幅広く知られている慣用の方法に従って、種々の方法で実施することができる。好ましくは、それは、ヒドロクロリドとして式（ＸＩ）の化合物を使用して、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡ等の塩基、または酢酸ナトリウム、酢酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム等の有機塩もしくは無機塩の存在下、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ピリジンまたはＡｃＯＨ等の適切な溶媒中で、８０℃から１３０℃までの範囲の温度において、２時間から一晩まで変動する時間をかけて実施される。
【０１８０】
本方法のステップ９によれば、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のα−ジアゾカルボニル化合物と反応する。ジアゾ化合物およびアルキンの１，３双極子環化付加は、文献により幅広く知られている慣用の方法に従って、種々の方法および実験条件において実施することができる。前記反応は、ＴＨＦ、トルエン、１，４ジオキサン等の適切な溶媒中で、室温から還流までの範囲の温度において、２時間から約２４時間をかけて達成することができる。
【０１８１】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているアルキルである。）は、当分野において幅広く知られている塩基性加水分解条件または酸性加水分解条件を介して、式（Ｉ）の対応するカルボン酸誘導体（式中、Ｒ３はＣＯＯＨまたはその塩である。）に転換することができる。好ましくは、反応は、低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはそれらの混合物等の適切な溶媒の存在下、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液によって実施され、好ましくは、反応は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物中で、ほぼ室温から約８０℃までの範囲の温度において、水酸化カリウムによって実施される。用いられている動作条件によっては、式（Ｉ）の化合物は、その酸形態として得ることができ、あるいは塩として得ることができる。
【０１８２】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｂ）によれば、対応する式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は（−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’）または（−ＣＯＮＲ’’ＯＲ’’’）である。］を生じるための式（Ｉ）のカルボン酸（式中、Ｒ３はＣＯＯＨである。）のアミド化は、塩化アンモニウムまたは式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）の適切な第一級もしくは第二級アミンまたは式Ｒ’’ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＩＩ）の置換ヒドロキシルアミン誘導体の存在下、塩基性条件下において、好ましくはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを用いて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＡ等の適切な溶媒中で、適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で実施される。前記反応は、場合によって、４−ジメチルアミノピリジン等の適切な触媒の存在下で実施され、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等のさらなるカップリング試薬の存在下で実施される。あるいは、この同じ反応は、例えば混合酸無水物法により、室温において、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等のような適切な溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジン等の第三級アミンの存在下、クロロギ酸エチル、イソ−プロピル、ベンジル等のクロロギ酸アルキルを使用することによっても実施される。
【０１８３】
本方法の（ｃｏｎｖ．ｃ）によれば、Ｒ３がＣＯＯＲ５である式（Ｉ）の化合物は、カルボキシエステル基（−ＣＯＯＥｔ）をカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ’）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に転換する分野において周知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は（−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’）または（−ＣＯＮＲ’’ＯＲ’’’）である。］に転換される。好ましくは、反応は、約５０℃から約１２０℃までの範囲の温度において、ＭｅＯＨ中のアンモニアによって実施される。類似した動作条件が、適切な第一級または第二級アミンがアンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用される、Ｎ−置換カルボキサミドまたはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製に適用される。
【０１８４】
あるいは、同じ転換は、別の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、式−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’または−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’のアミド基である。）を得られるように、適切な溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦまたはジオキサン中のＮａＮ（ＴＭＳ）２またはＬｉＮ（ＴＭＳ）２等の塩基の存在下、−１０℃から４０℃までの範囲の温度において、約１０分間から約１２時間までの範囲の時間をかけて、式（Ｉ）の化合物を塩化アンモニウムまたは式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）の適切な第一級もしくは第二級アミンまたは式Ｒ’’ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＩＩ）の置換ヒドロキシルアミン誘導体と反応させることにより得ることができる。好ましくは、反応は、ＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２の存在下、０℃において実施される。あるいは、式Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩ）のある範囲の第一級アミンを有したカップリングエステルからのアミドの合成は、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３［ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物］の存在下で好都合に実現することができる。これらの反応は、別の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、式−ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’のアミド基である。）を得られるように、ＴＨＦ中で、室温から４０℃までの範囲の温度において、約１０分間から約１２時間までの範囲の時間をかけて実施することができる。
【０１８５】
本方法の（ｃｏｎｖ．ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−である。）への式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ−である。）の酸化は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン等の適切な溶媒中で、場合によって共溶媒としての水またはｍ−クロロ過安息香酸の存在下、適切な溶媒、好ましくはＤＣＭの存在下、室温において、約１時間から約４時間までの範囲の時間をかけて、例えばオキソン等の当業者に周知の酸化剤と反応させることにより得ることができる。
【０１８６】
本方法の（ｃｏｎｖ．ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル（Ｉ）から選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−Ｏ−である。］は、対応するスルホニル誘導体を式Ｒ１−ＯＨ（ＸＩＶ）の誘導体と反応させることにより、容易に得ることができる。反応は、炭酸カリウムまたはナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等の塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の適切な溶媒中で実施することができる。室温から約１００℃までの範囲の温度において、約１時間から約３時間までの範囲の時間の間作業することにより実施することができる。
【０１８７】
本方法の（ｃｏｎｖ．ｆ）によれば、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、アミノ、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、上記で規定されている通りである。］は、対応するスルホニル誘導体を式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶ）の誘導体と反応させることにより容易に得ることができる。前記反応は、室温から約１００℃までの範囲の温度において２時間から２４時間、作業することにより、過剰な同じアミンによって達成され、あるいは例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で達成される。
【０１８８】
本方法の（ｃｏｎｖ．ｇ）によれば、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−Ｓ−である。］は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中で、室温から１００℃までの範囲の温度において、１時間から４時間までの範囲の時間で、式Ｒ１−ＳＨ（ＸＶＩＩＩ）のチオール（式中、Ｒ１は上記で規定されている通りである。）と反応することにより容易に得ることができる。
【０１８９】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｈ）によれば、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは単結合である。）への式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＭｅであり、Ｘは−Ｓ−である。）の転換は、例えば式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩ）の有機ボロン酸等の適切な有機金属試薬との反応により達成される。反応は、一般に「Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ−Ｓｒｏｇｌ反応」として知られる、Ｐｄ触媒Ｃｕ媒介脱硫Ｃ−Ｃクロスカップリングである。前記反応は、例えばテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］等のような適切なパラジウム源、銅チオフェン−２−カルボキシレート等の金属余因子としての銅（Ｉ）−カルボキシレートの存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、還流温度において、３０分間から６時間までの範囲の時間をかけて達成される。
【０１９０】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｉ）によれば、Ｒ２がｔ−ブチル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジルおよびベンジルから選択される基である式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＯＨ、ＤＣＭまたはジオキサン等の適切な溶媒の存在下、室温から還流までの範囲の温度における、１時間から約１２時間までの範囲の時間をかけた、酸性条件における例えばＡｃＯＨ、ＴＦＡもしくはＨＣｌとの反応、または、塩基性条件における例えばＮａＯＨとの反応により対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素原子である。）に転換することができる。
【０１９１】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｊ）によれば、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、上記で規定されている通りであるが水素またはアリールではない。）への式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である。）の転換は、式Ｒ２’’−Ｙ’（Ｖａ）の化合物（式中、Ｙ’はＯＨである。）を使用して達成することができ、この場合、光延条件が採用され得，またはここで、Ｙは、場合によって、ハロゲン原子またはスルホン酸基等の活性化の際に脱離基（例えば−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＰｈＭｅ）として作用し得る基である。
【０１９２】
したがって、前者の場合、光延プロトコルが用いられるとき、反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中のトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等のようなジアルキルアゾジカルボキシレートを使用して達成することができる。
【０１９３】
代わりに、Ｙがハロゲンである場合またはトシレート、メシレートもしくはトリフレート等のような基である場合、転換は、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等のような適切な溶媒中の、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ等のような適切な塩基を使用して達成することができる。前記反応は、０℃から還流までの範囲の温度において、３０分から約４８時間までの範囲の時間をかけて実施することができる。
【０１９４】
興味深いことに、これらの反応から、位置異性体化合物の混合物が得られ：得られた式（ｌａ）および（ｌｂ）の化合物は、単一の異性体に好都合に分離され、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣまたは結晶化等の公知の方法により精製されることができる。
【０１９５】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｋ）によれば、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素ではなく上記で規定されている通りである。）へのＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物の転換は、式Ｒ２’’’−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩａ）の化合物を使用して達成することができる。反応は、一般にＣｈａｎ−Ｌａｍ反応として分類される、Ｃｕ媒介性Ｎ−アリール化である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、２９３３−２９３６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、２９４１−２９４４）。前記反応は、例えば酢酸銅（ＩＩ）のような適切な銅源の存在下、４Åモリキュラーシーブの存在下、ＴＥＡ、ピリジン等の適切な塩基、ならびにＤＣＭ、ＴＨＦおよびＤＭＦ等の適切な溶媒を使用して、４時間から４８時間までの範囲の時間をかけて達成される。この反応から、位置異性体化合物の混合物が得られ、得られた式（ｌａ）および（ｌｂ）の化合物は、単一の異性体に好都合に分離され、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣまたは結晶化等の公知の方法により精製されることができる。
【０１９６】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｌ）によれば、−ＮＲ’’Ｒ’’’部分による臭素の置換は、ＴＨＦまたはジオキサン等の適切な溶媒中で、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルおよびＬｉＮ（ＴＭＳ）２等の塩基の存在下、室温から還流までの範囲の温度において、１時間から約２４時間までの範囲の時間をかけて、出発物質を上記で規定されている式（ＸＩＩ）のアミンと反応させることにより実現できる。
【０１９７】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｍ）によれば、上記で規定されている式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法に従って、上記で規定されている式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応する。一例として、反応は、場合によって置換された、上記で規定された式（ＸＶＩＩ）のヨウ化アリール、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）およびＫ２ＣＯ３等の塩基、リン酸カリウムまたはＣｓ２ＣＯ３の存在下、室温から１１０℃までの範囲の温度において、２時間から約２４時間までの範囲の時間をかけて、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中で実施することができる。
【０１９８】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｎ）によれば、トリフルオロメタンスルホニル基を有した化合物は、場合によってＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン等の適切な溶媒中で、−７８℃から室温までの範囲の温度において、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素である。）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等のトリフレート化剤と反応させることにより得ることができる。
【０１９９】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｏ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−Ｏ−である。）は、対応するトリフレート誘導体を式Ｒ１−ＯＨ（ＸＩＶ）の誘導体と反応させることにより容易に得ることができる。反応は、室温から約９０℃までの範囲の温度において、場合によってＫ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨ等の塩基の存在下、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で操作することにより、式（ＸＩＶ）の化合物を用いて実施される。
【０２００】
あるいは、反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（±）−ＢＩＮＡＰおよびリン酸カリウムまたはＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温から１００℃までの範囲の温度において、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中で実施することができる。
【０２０１】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｐ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−ＮＲ’−である。）は、対応するトリフルオロメタンスルホニル化合物を式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶ）のアミンと反応させることにより得ることができる。反応は、典型的には、室温から１５０℃までの範囲の温度において、場合によってＫ２ＣＯ３またはＴＥＡ等の塩基の存在下、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で操作することにより得られる。
【０２０２】
あるいは、反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（±）−ＢＩＮＡＰおよびリン酸カリウムまたはＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温から１００℃までの範囲の温度において、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中で実施することができる。
【０２０３】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｑ）によれば、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘは−Ｓ−である。］は、対応するトリフルオロメタンスルホニル化合物から得ることができる。転換は、室温から１００℃までの範囲の温度における、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中の式Ｒ１−ＳＨ（ＸＶＩＩＩ）のチオールとの反応により実施される。
【０２０４】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｒ）によれば、Ｒ１が直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基である式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、場合によってフッ化セシウムまたは炭酸セシウムの存在下、室温から１００℃までの範囲の温度における、対応するトリフルオロメタンスルホニルとＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中の式Ｒ１−Ｑ（ＸＩＸ）の誘導体との反応により得ることができる。
【０２０５】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｓ）によれば、Ｒ３がＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、トルエン等の適切な溶媒中で、室温から還流までの範囲の温度において、２時間から約６時間かけてＰＯＣｌ３等の脱水剤と反応することにより、Ｒ３がＣＮである対応する式（Ｉ）の化合物に転換される。あるいは、同じ転換は、ＣＨ３ＣＮ中の触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用することにより（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７、５２３７−３９）、室温から還流で、約２時間から６時間かけて実施される。
【０２０６】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｔ）によれば、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が臭素またはヨウ素である対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。前記反応は、ＮＢＳおよびＮＩＳ等のハロゲン化試薬を用いて、ＤＣＭまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中で、−１０℃から室温まで、２時間から約１８時間以内で実施される。好ましくは、反応は、ヨウ素およびトリフルオロ酢酸銀の存在下、ＤＣＭ中で、０℃から１８℃までの範囲の温度において、５時間から一晩までの範囲の時間をかけて、中性条件において実施される。
【０２０７】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｕ）によれば、Ｒ４が臭素またはヨウ素である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化アリールのパラジウム触媒シアノ化用に報告された条件に従って、Ｒ４がＣＮである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。前記反応は、触媒としての酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩基としての炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンまたはＤＭＡ等の適切な溶媒中で、８０℃から還流で、４時間から約２４時間までの範囲の時間をかけて、シアン化物の供給源としてＺｎＣＮまたはカリウムヘキサシアノフェレート（ＩＩ）を使用することにより実施される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、１５０８−１５１０、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１１、１３（４）、６４８−６５１頁）。
【０２０８】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｖ）によれば、Ｒ１がヨウ素であり、Ｘが単結合である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｘが−ＮＨ−である対応する式（Ｉ）の化合物により調製することができる。反応は、ＴＨＦ、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＥ等の適切な溶媒中のヨウ素およびＣｕｌの存在下、室温から約７０℃までの範囲の温度において、約８時間から約４８時間かけて、亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムを使用して実施される。
【０２０９】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｗ）によれば、Ｒ１が場合によって置換されているアリールであり、Ｘが−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中で、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰまたはキサントホスおよびＫ２ＣＯ３、リン酸カリウムまたはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、室温から１１０℃までの範囲の温度において、約２時間から約２４時間までの範囲の時間をかけて、対応するハロゲン誘導体を式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶ）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【０２１０】
本方法の転換（ｃｏｎｖ．ｘ）によれば、Ｒ１が直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｘが単結合である式（Ｉ）の化合物は、炭素−炭素結合の形成に適した任意のクロスカップリング反応を活用して得ることができる。当分野において周知である前記反応は、例えば有機ホウ素（鈴木反応）、有機スズ（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、有機マグネシウム（熊田反応）または有機亜鉛（根岸反応）等のような適切な有機金属試薬とのカップリングを暗示する。好ましい反応はスズキ反応であり、ここで、適切なアリールまたはヘテロハリールボロン酸誘導体は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム系触媒の存在下、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中で、またはＤＭＥおよび水等の溶媒の混合物中で、場合によってナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウム等の塩基の存在下、室温から１００℃までの範囲の温度において使用される。
【０２１１】
言うまでもなく、上述されたプロセスの中間体のいずれでも、やはり、所望および必要ならば、ここで上述された転換反応のうちのいずれか１つと類似した方法で操作することにより、異なる中間体に転換され得る。
【０２１２】
上記のすべてから、当分野において周知の方法に従って作業し、その結果としてその他の式（Ｉ）の化合物につながることにより、別の官能基へとさらに誘導体化され得る官能基を保持する任意の式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内に含まれることを意図しているのは、当業者には明白である。
【０２１３】
別種への化学基の転換は、この基を含む化合物中の１つ以上の反応中心が、望ましくない副反応を回避するために保護されることを必要とし得るのは、当業者には公知である。
【０２１４】
このような反応中心の保護および後続の、合成転換の終了における脱保護は、例えば、Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９において記述されている標準的手法に従って達成することができる。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の任意の変形例によれば、出発物質および任意のその他の反応物質は公知であり、または公知の方法に従って容易に調製される。
【０２１６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＥＰ１７８５４１８Ａ１およびＷＯ２００５／１４５７２Ａ１において記述されているように調製することができる。
【０２１７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）の化合物は、市販されている、または公知の方法により調製できるかのいずれかである。
【０２１８】
式（Ｖ）、（Ｖａ）および（ＸＶＩａ）の化合物は、市販されている、または公知の方法により調製できるかのいずれかであり、または特に式（ＸＶＩａ）の化合物は、以下の実験例（調製Ｋ）において記述されているように調製できる。
【０２１９】
式（ＸＸ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７巻  ４７１６−４７３０頁；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６、８（２）、２６９−２７２頁において記述されているような公知の方法により調製することができ、または実験例（調製Ｌ）において記述されているように調製することができる。
【０２２０】
上記のすべてから、前述のプロセス変形例のうちのいずれか１つに従って式（Ｉ）の化合物を調製するとき、望まない副反応を起こし得るその出発物質または中間体内の場合による官能基は、慣用の技法に従って適切に保護される必要があることは、当業者には明白である。同様に、遊離脱保護された化合物へのこれらの後者の転換は、公知の手法に従って実施することができる。
【０２２１】
容易に理解されるように、上述されたプロセスに従って調製された式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られたならば、慣用の技法を使用した式（Ｉ）の単一の異性体へのそれらの分離は、本発明の範囲内である。
【０２２２】
ラセミ化合物分離のための慣用の技法は、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分割結晶化または分取キラルＨＰＬＣを含む。
【０２２３】
本発明の化合物は、単一の作用剤として投与することができ、あるいは、細胞抑制剤または細胞毒性剤、抗生系作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的作用剤、インターフェロン系作用剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、その他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と組み合わせた、放射線療法レジメンまたは化学療法レジメン等の公知の抗癌処置と併用して投与することもできる。
【０２２４】
固定用量として配合されるならば、このような複合品は、後述される投与量範囲内の本発明の化合物および承認された投与量範囲内の別の医薬として活性な作用剤を用いる。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物は、複合製剤が不適切である場合、公知の抗癌剤と共に逐次使用することができる。
【０２２６】
哺乳類、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路により投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に依存する。
【０２２７】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用された適切な投与量は、１用量当たり約１０ｍｇから約５００ｍｇまで、一日１回から５回までの範囲に及び得る。本発明の化合物は、種々の剤形において投与でき、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコート錠、溶液剤または懸濁液の形態において経口的に投与でき、座薬の形態において直腸内に投与でき、例えば、筋肉内に、または静脈を介しておよび／またはくも膜下腔内および／または脊髄内注射または点滴により非経口的に投与できる。
【０２２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または担体であってもよくもしくは希釈剤であってもよい医薬として許容される賦形剤と結びつけた、医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物もまた含む。
【０２２９】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常、慣用の方法に従って調製され、適切な医薬的形態において投与される。例えば、固体経口用形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発砲性混合物；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート等の湿潤剤；および一般に、医薬配合物中に使用された非毒性で薬理学的に不活性な物質を含み得る。これらの医薬調製物は、公知の方法により製造することができ、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコートプロセスにより製造することができる。
【０２３０】
経口投与用の液体状分散物は、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。一例として、シロップは、担体として、サッカロースもしくはグリセリン入りサッカロースならびに／またはマンニトールおよびソルビトールを含み得る。懸濁液およびエマルジョンは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望ならば、適量の塩酸リドカインを含み得る。静脈注射または点滴用の溶液は、担体として滅菌水を含み得、または好ましくは、それらは、無菌、水性、等張な生理食塩水溶液の形態であってもよく、またはそれらは、担体としてプロピレングリコールを含み得る。
【０２３１】
座薬は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含み得る。
【０２３２】
よりよく本発明を説明するという目的について、いかなる限定もすることなく、いくつかの例が実験例において示される。
実験例
場合によって医薬として許容される塩の形態の、本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物への言及に関して、実験例および請求項を参照されたい。後続する例を参照すると、本発明の化合物は、本明細書において記述された方法を使用して合成され、または当分野において周知であるその他の方法を使用して合成された。
【０２３３】
本明細書で使用されるならびに明細書を通しての短縮形および略語は、下記の意味を有する。
【０２３４】
【表１】
0005976778.tif 000056
0005976778.tif 000057
【０２３５】
一般の精製法および分析法
いくつかの本発明の式（Ｉ）の化合物の合成調製法は、下記例において記述されている。下記例に従って調製された本発明の化合物は、１Ｈ  ＮＭＲおよび／またはＨＰＬＣ／ＭＳ分析データによっても特徴付けられ、ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、方法１、方法２、方法３および方法４のうちのいずれか１つに従って収集された。
【０２３６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法１
ＨＰＬＣ機器は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．  ＺＱシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアにより提供された。
【０２３７】
ＨＰＬＣは、４５℃で、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流量で、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１ｘ５０ｍｍ）カラムを使用して実施された。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮ（９８：２）を含んだギ酸０．１％ｐＨ＝３．３緩衝液であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり、勾配は、２分間で５％Ｂから９５％Ｂであり、９５％Ｂを０．１分間、保持した。注射量は２μＬだった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおいて稼働させ、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、ソース温度は１２０℃とし、コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）とし、１００ａｍｕから８００ａｍｕまでのフルスキャンの質量範囲を設定した。
【０２３８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法２
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ｍｏｄ．ＬＣＱイオントラップ質量分析計上で実施された。質量分析計は、オートサンプラーＬｃ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびＵＶ６０００ＬＰ  ＰＤＡ検出器を装備したＨＰＬＣ  ＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）に直接接続されている。
【０２３９】
ＨＰＬＣは、４０℃で、１．０ｍＬ／分の流量で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８．３μｍ、５０ｘ４．６ｍｍカラムを使用して実施された。移動相Ａは、酢酸緩衝液５ｍＭ  ｐＨ４．５：ＣＨ３ＣＮ  ９５：５（ｖ：ｖ）であり、移動相Ｂは、酢酸緩衝液５ｍＭ  ｐＨ４．５：ＣＨ３ＣＮ  ５：９５（ｖ：ｖ）であり、勾配は、７分間で０％Ｂから１００％Ｂまでであり、再平衡前に２分間、１００％Ｂに保持した。合計ＬＣ時間は１０分間だった。注射量は１０μＬだった。
【０２４０】
ＭＳ条件：ＬＣＱ質量分析計は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースと共に、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおいて稼働する。ＥＳＩスプレー器電圧４．０ｋＶ、加熱されたキャピラリー温度２５５℃、５．０Ｂａｒの圧力を有したシースガス窒素。フルスキャン検出モード（５０ａｍｕから１０００ａｍｕまで）が使用された。
【０２４１】
ＭＳ／ＭＳ実験は、Ｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェアにより自動的に、各スキャンの最も強いイオンに対して実施された。４５％の衝突エネルギーが、前駆イオンの断片化のために使用された。
【０２４２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法３
ＨＰＬＣ機器は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアにより提供された。
【０２４３】
ＨＰＬＣは、３０℃において、１．０ｍＬ／分の流量で、Ｃ１８．３μｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６ｘ５０ｍｍ）カラムを使用して実施された。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮ（９５：５）を含んだ酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２緩衝液であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり、勾配は、８分間で１０％Ｂから９０％Ｂまでであり、次いで１．０分間で１００％Ｂに傾斜させた。注射量は１０μＬだった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおいて稼働させ、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、ソース温度は１２０℃とし、コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）とし、１００ａｍｕから８００ａｍｕまでのフルスキャンの質量範囲を設定した。
【０２４４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法４
ＨＰＬＣ機器は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアにより提供された。
【０２４５】
ＨＰＬＣは、２５℃において、１．０ｍＬ／分の流量で、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０ｘ２０ｍｍ）カラムを使用して実施された。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮ（９５：５）を含んだ水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝液であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり、勾配は、４分間で１０％Ｂから９０％Ｂまでであり、次いで、９０％Ｂに１分間保持した。注射量は１０μＬだった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおいて稼働させ、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに設定し、ソース温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとし、１００ａｍｕから８００ａｍｕまでのフルスキャンの質量範囲を設定した。下記例に従って調製されたいくつかの本発明の式（Ｉ）の化合物は、分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０２４６】
動作条件は、以下に記述する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ準備方法１
ＨＰＬＣ機器は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアにより提供された。
【０２４７】
ＨＰＬＣは、２５℃において、２０ｍＬ／分の流量で、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ１０μｍ（１９ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用して実施された。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮ（９５：５）を含んだ水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝液であり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮであり、勾配は、１５分間で１０％Ｂから９０％Ｂまでであり、次いで９０％Ｂに３分間、保持した。注射量は１０μＬだった。
【０２４８】
質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおいて稼働させ、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに設定した。ソース温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとし、１００ａｍｕから８００ａｍｕまでのフルスキャンの質量範囲を設定した。
【０２４９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ準備方法２
ＨＰＬＣ機器は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアにより提供された。
【０２５０】
ＨＰＬＣは、２５℃において、２０ｍＬ／分の流量で、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ１０μｍ（１９ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用して実施された。移動相Ａは、水／ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中の０．１％ＴＦＡであり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮであり、勾配は、１５分間１０％Ｂから９０％Ｂまでであり、次いで９０％Ｂに３分間、保持した。注射量は１０μＬだった。
【０２５１】
質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおいて稼働させ、キャピラリー電圧は２．５ＫＶに設定した。ソース温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとし、１００ａｍｕから８００ａｍｕまでのフルスキャンの質量範囲を設定した。
【０２５２】
ＭＳの正確さ
正確な質量データＥＳＩ（＋）は、先述したように、マイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａにより得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４、１８、５１１−５１７）。
【０２５３】
ＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ  ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えた４００．５０ＭＨｚにおいて稼働するＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００分光計上で、２８℃の一定温度において記録された。あるいは、５ｍｍ  ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ１Ｈ、１９Ｆを装備したＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５９９．８８ＭＨｚもまた使用された。
【０２５４】
化学シフトは、残留溶媒シグナルに対して参照した（別段の定めがなければ、１Ｈに対してＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０ｐｐｍ）。データは、以下のように報告される：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝ブロード一重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項、ｓｐｔ＝七重項）、結合定数（Ｊ、Ｈｚ）、およびプロトンの数。
【実施例】
【０２５５】
調製Ａ
エチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶａ）Ｒ２’＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ１
【０２５６】
【化５５】
0005976778.tif 000058
【０２５７】
ＩｎＣｌ３（０．６５２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．７ｍＬ、１６．１６ｍｍｏｌ）およびブタ−３−イン−２−オン（１．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をキャップし、室温で４時間、撹拌し、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：３０／１）上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２．０８ｇ（７８％収率）を生じた。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄｔ，Ｊ＝５．２５，７．０２Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Η１１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８３．０７６４、実測値：１８３．０７７１。
【０２５９】
調製Ｂ
５−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＩＶｄ）Ｒ２’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ’’’＝２，６−ジエチルフェニル］
ステップ４ａ
ステップ４ａ／１
５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【０２６０】
【化５６】
0005976778.tif 000059
【０２６１】
エチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１ｅｑ．）の２Ｍ溶液により、還流温度において３時間かけて処理した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＨ２Ｏ中に溶解させた。２ＭのＨＣｌによる処理の後、得られた沈殿物をＤＣＭによって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮乾固して標題化合物（３７ｍｇ、８７％収率）を白色固体として生じた。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．５１−１４．２２（ｍ，１Ｈ）、１３．７３−１２．７３（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１５５．０４５１、実測値：１５５．０４５２。
【０２６３】
ステップ４ａ／２
５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、ＨＯＢｔ（０．０６０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．０８７ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、２，６−ジエチルアニリン（０．０９０ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を水によって希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン２／８）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（３０％収率）の標題化合物を生じた。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．５８−１０．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，７Ｈ）、０．９４−１．１８（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８６．１５５０、実測値：２８６．１５５１。
【０２６５】
調製Ｃ
エチル３−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ＩＶｂ）Ｒ２’’＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］および
エチル５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶｂ）Ｒ２’’＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ２
【０２６６】
【化５７】
0005976778.tif 000060
【０２６７】
エチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３４ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０２２ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応を一晩継続し、次いでＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加え、有機相を水（２０ｍＬ）によって洗浄した。水性画分をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）によって抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン２／８）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３７ｍｇ（６８％収率）のエチル３−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを生じた。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７．０９２１、実測値：１９７．０９２８；
および５ｍｇ（９％収率）のエチル５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７．０９２１、実測値：１９７．０９２９。
【０２６９】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
エチル  ５−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２６％収率）
［（ＩＶｂ）Ｒ２’’＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ５．４６  ｍｉｎ
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．３０  ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３．１３４０、実測値：３０３．１３４４。
【０２７１】
エチル  ３−アセチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６３％収率）
［（ＩＶｂ）Ｒ２’’＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ５．８５  ｍｉｎ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３．１３４０、実測値：３０３．１３４２。
【０２７２】
調製Ｄ
５−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝３−メトキシベンジル、Ｒ’’＝Ｒ’’’＝Ｈ］および
３−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝３−メトキシベンジル、Ｒ’’＝Ｒ’’’＝Ｈ］
ステップ２ａ
【０２７３】
【化５８】
0005976778.tif 000061
【０２７４】
室温の５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＭＦ中溶液に、１−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼン（４３０μｌ、４．３ｍｍｍｏｌ、１．０７８ｇ／ｍＬ）を加えた。混合物を２時間、撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔによって希釈し、ブラインによって洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８：２）を溶離させ、両方の異性体を生じた。
５−アセチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４６％収率）
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ３．９３  ｍｉｎ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７４．１１８６、実測値：２７４．１１９３。
【０２７５】
３−アセチル−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５％収率）
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ４．０６  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７４．１１８６、実測値：２７４．１１８０。
【０２７６】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝Ｍｅ、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１７０７、実測値：３００．１７０８。
【０２７７】
５−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝Ｍｅ、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１７０７、実測値：３００．１７０９。
【０２７８】
５−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝４−メトキシベンジル、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０６．２１２５、実測値：４０６．２１２４。
【０２７９】
３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝４−メトキシベンジル、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０６．２１２５、実測値：４０６．２１３７。
【０２８０】
調製Ｅ
３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝Ｍｅ、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］］
ステップ４ｂ
【０２８１】
【化５９】
0005976778.tif 000062
【０２８２】
アルゴン下の２，６−ジエチルアニリン（０．２７２ｍＬ、１．６５３ｍｍｏｌ）の３ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液に、０℃のＮａＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴下により加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、０℃の２．５ｍＬの無水ＴＨＦ中のエチル３−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．１６２ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間、撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍＬ）によって抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、溶媒を蒸発乾固させた。粗固体をシリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５／９５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０９７ｇ（４０％収率）の標題化合物を生じた。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１７０７、実測値：３００．１７０８。
【０２８４】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
５−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＩＶｅ）Ｒ２’’＝Ｍｅ、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１７０７、実測値：３００．１７０９。
【０２８５】
５−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＩＶｄ）Ｒ２’＝Ｈ、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ’’’＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．５８−１０．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，７Ｈ）、０．９４−１．１８（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８６．１５５０、実測値：２８６．１５５１。
【０２８６】
調製Ｆ
エチル  ５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＶＩ）Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ５
【０２８７】
【化６０】
0005976778.tif 000063
【０２８８】
エチル５−アセチル−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２ｍＬトルエン中溶液に、２４０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加えた。混合物を１８時間、１４０℃で撹拌した。揮発分を真空下で除去して、標題化合物を定量的収率において生じた。
【０２８９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ５．００  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．８７（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８．１７６２、実測値：３５８．１７７２。
【０２９０】
同じ方法に従って、もう一方の異性体を調製した。
エチル  ５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ＶＩ）Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ５．１１  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８．１７６２、実測値：３５８．１７７３。
【０２９１】
調製Ｇ
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＶＩ）Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］
ステップ５
【０２９２】
【化６１】
0005976778.tif 000064
【０２９３】
５−アセチル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（０．０．６３ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間、撹拌した。反応物を水によって希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を、さらなる精製を全くせずに使用した。（０．０１７ｇ、７８％収率）。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５．２１２９、実測値：３５５．２１３３。
【０２９５】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ＶＩ）Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５．２１２９、実測値：３５５．２１３４。
【０２９６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ＶＩ）Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、）３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６１．２５４７、実測値：４６１．２５５８。
【０２９７】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ＶＩ）Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．４３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６１．２５４７、実測値：４６１．２５４０。
【０２９８】
エチル  ５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＶＩ）Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３８．２６０５、実測値：２３８．２６０９。
【０２９９】
[実施例１]
５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物４
ステップ６
【０３００】
【化６２】
0005976778.tif 000065
【０３０１】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１７５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−グアニジン（０．１８２ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で５時間、撹拌した。得られた混合物を室温で冷却し、濃縮乾固した。粗固体をシリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン４／６）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２３５ｇ（８７％収率）の標題化合物を赤色固体として生じた。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３５．１４５２、実測値：５３５．１４５９。
【０３０３】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
エチル  ５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
【０３０４】
【化６３】
0005976778.tif 000066
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．２８−１４．５１（ｍ，１Ｈ）、８．４９−８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．１９−８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０４−８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．４４（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１８．０５１０、実測値：４１８．０５２０。
【０３０６】
５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物６
【０３０７】
【化６４】
0005976778.tif 000067
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４１．１８７１、実測値：６４１．１８５７。
【０３０９】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物７
【０３１０】
【化６５】
0005976778.tif 000068
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５７．２３４７、実測値：４５７．２３５８。
【０３１２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物１０
【０３１３】
【化６６】
0005976778.tif 000069
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６３．２７６５、実測値：５６３．２７５２。
【０３１５】
３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物５
【０３１６】
【化６７】
0005976778.tif 000070
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４１．１８７１、実測値：６４１．１８９６。
【０３１８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物１２
【０３１９】
【化６８】
0005976778.tif 000071
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９３−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６３．２７６５、実測値：５６３．２７７０。
【０３２１】
３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物１
【０３２２】
【化６９】
0005976778.tif 000072
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３５．１４５２、実測値：５３５．１４５３。
【０３２４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）Ｒ１＝２−メトキシ（４−メチルピペラジン−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物２
【０３２５】
【化７０】
0005976778.tif 000073
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５５．３１９０、実測値：５５５．３１８５。
【０３２７】
[実施例２]
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝２−メトキシ（４−メチルピペラジン−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物３
ｃｏｎｖ．ｌ
【０３２８】
【化７１】
0005976778.tif 000074
【０３２９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１１５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、アルゴンによってフラッシングされた丸底フラスコに装入した。フラスコを空にして、アルゴンを再充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２９ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（０．０３６ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間、加熱した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、濃縮した。粗固体をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１０７ｇ（９０％収率）の標題化合物を黄色固体として生じた。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５５．３１９１、実測値：５５５．３１８０。
【０３３１】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−イル）−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物８
【０３３２】
【化７２】
0005976778.tif 000075
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ４１Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８５．３２９６、実測値：５８５．３３０２。
【０３３４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝２−メトキシ（４−メチルピペラジン−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物９
【０３３５】
【化７３】
0005976778.tif 000076
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３８Ｈ４５Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６１．３６０９、実測値：６６１．３６１１。
【０３３７】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）Ｒ１＝２−メトキシ（４−メチルピペラジン−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物２
【０３３８】
【化７４】
0005976778.tif 000077
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５５．３１９０、実測値：５５５．３１８５。
【０３４０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−３−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）Ｒ１＝４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−イル）−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝４−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］
【０３４１】
【化７５】
0005976778.tif 000078
【０３４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３９Ｈ４６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６９０．８５２７、実測値：６９０．８５３９
【０３４３】
[実施例３]
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉ）Ｒ１＝２−メトキシ（４−メチルピペラジン−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２およびＲ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］化合物１１
ｃｏｎｖ．ｉ
【０３４４】
【化７６】
0005976778.tif 000079
【０３４５】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０５４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を７０℃で３時間、撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３によって洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、溶媒を蒸発乾固させた。粗固体をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０３４ｇ（７７％収率）の標題化合物を生じた。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３０Ｈ３７Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４１．３０３４、実測値：５４１．３０３８。
【０３４７】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉ）Ｒ１＝４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−イル）−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２およびＲ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］化合物１３
【０３４８】
【化７７】
0005976778.tif 000080
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．１４（ｓ，１Ｈ）、９．４９−１０．０８（ｍ，１Ｈ）、８．３９−８．５９（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，８Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３１Ｈ３９Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７１．３１４０、実測値：５７１．３１５１。
【０３５０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉ）Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２およびＲ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル］化合物１４
【０３５１】
【化７８】
0005976778.tif 000081
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．１７−１４．２３（ｍ，１Ｈ）、９．６５−９．９６（ｍ，１Ｈ）、８．５１−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ）、１．０７−１．１８（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４３．２１９０、実測値：４４３．２１９１。
【０３５３】
[実施例４]
３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸［（Ｉｂ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ａ
【０３５４】
【化７９】
0005976778.tif 000082
【０３５５】
エチル３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨ（５０μＬ、０．１ｅｑ．）の２Ｍ溶液により、還流において１時間かけて処理した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＨ２Ｏ中に溶解させた。ＡｃＯＨによる処理後、得られた沈殿物を濾過により集めて、標題化合物（６ｍｇ、５０％収率）を白色固体として生じた。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０４．０３５３、実測値：４０４．０３６０。
【０３５７】
[実施例５]
３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ｌｂ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル，Ｘ＝−ＮＨ−，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’，Ｒ’’＝２，６−ジエチルフェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物１
ｃｏｎｖ．ｃ
【０３５８】
【化８０】
0005976778.tif 000083
【０３５９】
アルゴン下の２，６−ジエチルアニリン（１３μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃のＮａＮ（ＴＭＳ）２（７０μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を滴下により加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間、撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭによって抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、溶媒を蒸発乾固させた。粗固体をシリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  ２／８）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２ｍｇ（７０％収率）の標題化合物を生じた。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３５．１４５２、実測値：５３５．１４５３。
【０３６１】
[実施例６]
エチル３−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ｌｂ）Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｊ
【０３６２】
【化８１】
0005976778.tif 000084
【０３６３】
エチル５−｛２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗固体をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９７／３）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８ｍｇ（８７％収率）の標題化合物を白色固体として生じた。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３２．０６６６、実測値：４３２．０６６７。
【０３６５】
[実施例７]
エチル１−（３−メトキシベンジル）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ステップ６
【０３６６】
【化８２】
0005976778.tif 000085
【０３６７】
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のエチル３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの２ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸カリウムおよび１２０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のメチルイソチオ尿素スルフェートを加えた。反応物を１３０℃で４時間、撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔによって希釈し、Ｈ２Ｏによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（１５％）。
【０３６８】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ６，９８  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８５．１３２９、実測値：３８５．１３１３。
【０３６９】
[実施例８]
エチル１−（３−メトキシベンジル）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ステップ６
【０３７０】
【化８３】
0005976778.tif 000086
【０３７１】
５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエチル３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの１ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、４０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の無水カリウムエトキシドおよび３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の塩酸アセトアミジンを加えた。反応物を１３０℃で６時間、撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔによって希釈し、Ｈ２Ｏによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（２６％）。
【０３７２】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ５．９７  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１  ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５３．１６０８、実測値：３５３．１６１４。
【０３７３】
[実施例９]
１−（３−メトキシベンジル）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２４
ｃｏｎｖ．ｃ
【０３７４】
【化８４】
0005976778.tif 000087
【０３７５】
１３ｍｇ（３７μｍｏｌ）のエチル１−（３−メトキシベンジル）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの１ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、５００μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）の濃縮水酸化アンモニウムを加えた。反応物を１２０℃で４時間、撹拌した。溶媒を除去して、所望の化合物を定量的収率において得た。
【０３７６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ３．９７  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２４．１４５５、実測値：３２４．１４６１。
【０３７７】
[実施例１０]
エチル３−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ステップ６
【０３７８】
【化８５】
0005976778.tif 000088
【０３７９】
５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエチル３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの１ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の尿素および４０μｌ（１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３７％溶液）を加えた。反応物を１２０℃で２時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、固体を濾別した。有機溶液を蒸発させ、粗生成物をＡｃＯＥｔによって洗浄して、標題生成物を生じた（７０％）。
【０３８０】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ４．４３  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．３３（ｍ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５．１４０１、実測値：３５５．１３９４。
【０３８１】
同じ方法に従ったが、３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを用いて、下記化合物を調製した。
３−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝３−メトキシベンジル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２３
【０３８２】
【化８６】
0005976778.tif 000089
【０３８３】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ３，２８  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．６７−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２６．１２４８、実測値：３２６．１２５２。
【０３８４】
調製Ｈ
エチル３−アセチル−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ＩＶｃ）Ｒ２’’’＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］および
エチル５−アセチル−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶｃ）Ｒ２’’’＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ３
【０３８５】
【化８７】
0005976778.tif 000090
【０３８６】
エチル３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（６８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温、空気雰囲気下で４８時間、撹拌した。濾過による不溶物の除去後、濾液を水および飽和ブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９０／１０）により精製して、エチル３−アセチル−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２６９ｍｇ、４３％）を白色固体として、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５８−７．５９（ｍ，１Ｈ）  ７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，１Ｈ）  ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．５４（ｓ，３Ｈ）  １．９４（ｓ，３Ｈ）  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１６ＣＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０７．０８４４、実測値：３０７．０８４４；
およびエチル５−アセチル−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、３６％）を油として
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｓ，１Ｈ）  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）  ２．５４（ｓ，３Ｈ）  １．８７（ｓ，３Ｈ）  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１６ＣＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０７．０８４４、実測値：３０７．０８５０。
得た。
【０３８７】
同じ方法に従ったが、５−クロロ−２−エチルフェニル）ボロン酸を用いて、下記化合物を調製した。
エチル  ３−アセチル−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ＩＶｃ）Ｒ２’’’＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ）  ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，１Ｈ）  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５３（ｓ，１Ｈ）  ２．２３（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＣＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２１．１００１、実測値：３２１．１００６。
【０３８８】
エチル  ５−アセチル−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶｃ）Ｒ２’’’＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）  ２．５３（ｓ，３Ｈ）  ２．１７（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＣＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２１．１００１、実測値：３２１．１００４。
【０３８９】
調製Ｉ
エチル  １−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｒ２＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ５
【０３９０】
【化８８】
0005976778.tif 000091
【０３９１】
エチル３−アセチル−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（０．５１２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３ｈ時間、撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、さらなる精製を全くせずに次のステップにおいて使用した（２８０ｍｇ、９５％）。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２１ＣＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．１２６６、実測値：３６２．１２６０。
【０３９３】
同じ方法に従って、下記化合物を調製した。
エチル  １−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｒ２＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２１ＣＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．１２６６、実測値：３６２．１２６１。
【０３９４】
エチル  １−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｒ２＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２３ＣＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７６．８４９３、実測値：３７６．８３８６。
【０３９５】
エチル  １−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｒ２＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２３ＣＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７６．８４９３、実測値：３７６．８３８９。
【０３９６】
[実施例１１]
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸［（Ｉｂ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
ステップ６
【０３９７】
【化８９】
0005976778.tif 000092
【０３９８】
エチル１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、グアニジンカルボネート（１３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、効率的な撹拌下、１１０℃で一晩加熱した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ  １Ｎ（０．５ｍＬ）によって処理した。１時間後、混合物を濃縮し、水中に溶解させ、ＡｃＯＥｔによって洗浄した。５℃まで冷却した水性相に、クエン酸の飽和溶液を撹拌下で加えた。得られた沈殿物を濾過により集めて、標題化合物を生じた（１５６ｍｇ、６５％）。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＣＩＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３０．０７５３、実測値：３３０．０７４９。
【０４００】
同じ方法に従って、下記化合物を調製した。
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｉａ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
【０４０１】
【化９０】
0005976778.tif 000093
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＣＩＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３０．０７５３、実測値：３３０．０７４８。
【０４０３】
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸［（Ｉｂ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
【０４０４】
【化９１】
0005976778.tif 000094
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１５ＣＩＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４４．０９０９、実測値：３４４．０９１１。
【０４０６】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｉａ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
【０４０７】
【化９２】
0005976778.tif 000095
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１５ＣＩＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４４．０９０９、実測値：３４４．０９１３。
【０４０９】
[実施例１２]
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２，Ｒ４＝Ｈ］化合物１８
ｃｏｎｖ．ｂ
【０４１０】
【化９３】
0005976778.tif 000096
【０４１１】
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１３、１．８ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃で撹拌した。ＴＢＴＵ（２１７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間、室温で撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって希釈し、ＡｃＯＥｔによって抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製して、標題化合物を得た（９６ｍｇ、６５％）。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＣＩＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２９．０９１２、実測値：３２９．０９１１。
【０４１３】
同じ方法に従って、下記化合物を調製した。
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−メチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物１７
【０４１４】
【化９４】
0005976778.tif 000097
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｂｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１４ＣＩＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２９．０９１２、実測値：３２９．０９１３。
【０４１６】
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［（Ｉｂ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物１５
【０４１７】
【化９５】
0005976778.tif 000098
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｓ，２Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＣＩＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４３．１０６９、実測値：３４３．１０６８。
【０４１９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝５−クロロ−２−エチルフェニル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物１６
【０４２０】
【化９６】
0005976778.tif 000099
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｂｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＣＩＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４３．１０６９、実測値：３４３．１０６５。
【０４２２】
調製Ｊ
エチル  ４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジオキソブタノエート［（Ｘ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ）］
ステップ７
【０４２３】
【化９７】
0005976778.tif 000100
【０４２４】
窒素雰囲気下、氷／ＮａＣｌ浴によって−７℃まで冷却された、温度計、マグネチックスターラーを装備した２５０ｍＬ三ツ口丸底フラスコ中に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を装填し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を小分けにして加えた。添加によりわずかに発熱した。固体を１５分以内で完全に溶解させると、白色の混濁溶液が生じた。１０ｍＬのＴＨＦ中に希釈されたシュウ酸ジエチル２．４１ｍＬ（１７．８３ｍｍｏＬ、３ｅｑ．）を添加用漏斗に装填し、−７℃で滴下により溶液に加えた。添加により再びわずかに発熱し、溶液の色が淡黄色に変わるまでに約２０分、かかった。添加が完了したらすぐに、混合物を同じ温度で３分間撹拌し、次いで−１１℃まで冷却した。１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン１ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、添加漏斗に装填し、冷却した混合物に滴下により加えた。温度は、２０分間の添加の間中、−８℃未満に保った。混合物をこの冷たさの中で１時間撹拌し、次いでさらに１時間、室温で撹拌した。反応塊を、５０ｍＬの５％クエン酸および５０ｍＬのＡｃＯＥｔから作製された氷冷済み二相混合物に、激しい撹拌下で注ぎ込んだ。水層を分離し、５０ｍＬのＡｃＯＥｔによって再び抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を濃縮して、可変量のシュウ酸ジエチルを含んだ暗黄色油にした。この原材料は、下記ステップにおいてそのままで使用した。
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法３：Ｒｔ３，１３ｍｉｎ
【０４２５】
[実施例１３]
エチル５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２およびＲ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ８
【０４２６】
【化９８】
0005976778.tif 000101
【０４２７】
調製Ｊの原材料を５９ｍＬのａｂｓ．ＥｔＯＨ中に懸濁させ、次いでヒドラジン水和物３４３μＬ（７．０８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ  ３５４μＬ（６．２ｍｍｏｌ）を加えた。最終的混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯとＡｃＯＥｔとの間に分割し、有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：４）により精製して、標題化合物を生じた（２つのステップにわたって６０％）。
【０４２８】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法３：  Ｒｔ  ４，７８  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．９４−１４．６６（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）、４．２４−４．４６（ｍ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６５．０７５４、実測値：２６５．０７５５。
【０４２９】
[実施例１４]
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ステップ８
【０４３０】
【化９９】
0005976778.tif 000102
【０４３１】
調製Ｊの原材料を５９ｍＬのａｂｓ．ＥｔＯＨ中に懸濁させ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド（８８２．２４ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５８０．５６ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．６２ｍＬ、２８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。最終的混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯとＡｃＯＥｔとの間に分割した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥＬヘキサン  １：４）により精製して、標題化合物を生じた（２つのステップにわたって５３％）。
【０４３２】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法３：  Ｒｔ  ６．３５  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２１．１３８０、実測値：３２１．１３８０。
【０４３３】
[実施例１５]
５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｉ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ａ
【化１００】
0005976778.tif 000103
エチル５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、水（０．５ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ（２２．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。二相混合物を数滴のＭｅＯＨによって均質化した。最終的混合物を、マイクロ波照射により１００℃まで３０分間かけて加熱した。ｐＨは、２Ｎ  ＨＣｌによって５に調節し、有機揮発分を減圧下で除去し、沈殿物を濾過により集めて、標題化合物を生じた（９０％）。
【０４３４】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法３：  Ｒｔ  １．７９  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．８１−１４．６４（ｍ，１Ｈ）、８．４２−８．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３７．０４４１、実測値：２３７．０４４１。
【０４３５】
[実施例１６]
５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物１９
ｃｏｎｖ．ｃ
【化１０１】
0005976778.tif 000104
【０４３６】
２５０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のエチル５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、４ｍＬのＭｅＯＨ中ＮＨ３７Ｎに溶解させた。溶液は、冷却機能を作動させながら、マイクロ波照射により２時間かけて１２０°で加熱した。得られた沈殿物を濾過により集めて、標題化合物を生じた（７８％）。
【０４３７】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法３：  Ｒｔ  ２．８８  ｍｉｎ．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．６５−１４．３９（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１０Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３６．０６０１、実測値：２３６．０６０８。
【０４３８】
[実施例１７]
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−カルバモイル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル−４−ピペリジニル−１−カルボキシレート、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］および
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−カルバモイル−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル−４−ピペリジニル−１−カルボキシレート、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｊ
【０４３９】
【化１０２】
0005976778.tif 000105
【０４４０】
４５ｍｇの５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドおよび炭酸セシウム（１２３．２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、１０６．８７ｍｇのｔ−ブチル−４−［（メチル−スルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２ＯとＡｃＯＥｔとの間に分割した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、２つの位置異性体、
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−カルバモイル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３２％収率）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．５６（ｍ，Ｊ＝７．３３，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１９．１８６０、実測値：４１９．１８５９；
およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−カルバモイル−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４４％収率）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、５．４０−５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．７７−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．５３（ｍ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１９．１８６０、実測値：４１９．１８７０。
を生じた。
【０４４１】
[実施例１８]
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−（エトキシカルボニル）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル−４−ピペリジニル−１−カルボキシレート、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｊ
【０４４２】
【化１０３】
0005976778.tif 000106
【０４４３】
５０ｍｇのエチル５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートおよび炭酸セシウム１２３．２７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、１０６．８７ｍｇのｔ−ブチル−４−［（メチル−スルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間、撹拌した。混合物をＨ２ＯとＡｃＯＥｔとの間に分割した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：９）により精製して、標題化合物を生じた（７０％）。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．９９−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４８．２０１３、実測値：４４８．２０２８。
【０４４５】
[実施例１９]
エチル３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートヒドロクロリド［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
【０４４６】
【化１０４】
0005976778.tif 000107
【０４４７】
５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−（エトキシカルボニル）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを、２ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎの中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により集めて、標題化合物を生じた（９０％）。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．５７（ｍ，１Ｈ）、５．０８−５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８．１４８９、実測値：３４８．１４９６。
【０４４９】
[実施例２０]
３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド［（ｌｂ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２２
【０４５０】
【化１０５】
0005976778.tif 000108
【０４５１】
３２ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−カルバモイル−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを、２ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎの中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥させて、標題化合物を生じた（定量的）。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、５．４４−５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１９．１３３６、実測値：３１９．１３４６。
【０４５３】
同じ方法に従ったが、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−カルバモイル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、下記化合物を調製した。
５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２１（定量的）
【０４５４】
【化１０６】
0005976778.tif 000109
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４４−５．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１９Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１９．１３３６、実測値：３１９．１３４３。
【０４５６】
[実施例２１]
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２０
ｃｏｎｖ．ｃ
【０４５７】
【化１０７】
0005976778.tif 000110
【０４５８】
２６０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、３．５ｍＬのＭｅＯＨ中ＮＨ３  ７Ｎの中に溶解させた。溶液は、冷却機能を作動させながら、マイクロ波照射により６時間かけて１２０°で加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯとＤＣＭとの間に分割した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を生じた（９４％）。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５７  ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５ＮａＯＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３１４．１０４６、実測値：３１４．１０４６。
【０４６０】
[実施例２２]
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ｌａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２５
ｃｏｎｖ．ｈ
【０４６１】
【化１０８】
0005976778.tif 000111
【０４６２】
５０ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、４２ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、９８ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）のチオフェンカルボン酸銅および２０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のパラジウムテトラキスを、アルゴン雰囲気下、１．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に懸濁した。得られた懸濁液を、マイクロ波照射により１時間かけて１３０℃で加熱した。次いで、反応混合物をシリカプラグ上で濾過し、ＡｃＯＥｔによって希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液によって洗浄した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、標題化合物を生じた（２３％）。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２２．１６６３、実測値：３２２．１６５９。
【０４６４】
[実施例２３]
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−ＳＯ２−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｄ
【０４６５】
【化１０９】
0005976778.tif 000112
【０４６６】
５００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、１６ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を加えた。最終的懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を４０ｍＬのＤＣＭによって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３によって２回洗浄した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を生じた（９５％）。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７５．１０９７、実測値：３７５．１０９８。
【０４６８】
同じ方法に従ったが、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを用いて、下記化合物を調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−ＳＯ２−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］（定量的）
【０４６９】
【化１１０】
0005976778.tif 000113
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ，９Ｈ）
【０４７１】
[実施例２４]
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ｌａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｅ
【０４７２】
【化１１１】
0005976778.tif 000114
【０４７３】
５０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）のエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、１．５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解させ、１４．７ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）のフェノールおよび５９ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。最終的懸濁液を７０℃で３時間撹拌し、次いでＨ２ＯとＡｃＯＥｔとの間に分割した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を生じた（７７％）。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．０１  ，８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６７．１７６５、実測値：３６７．１７５９。
【０４７５】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ｌａ）Ｒ１＝ｐ−シアノ−フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．１７１７、実測値：３９２．１７１８。
【０４７６】
[実施例２５]
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ｌａ）Ｒ１＝４−（ピペラジン−イル）フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２６
ｃｏｎｖ．ｅ
【０４７７】
【化１１２】
0005976778.tif 000115
【０４７８】
５０ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、１．５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解させ、次いで、３０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−ピペラジン−１−イル−フェノールおよび６４ｍｇ（０．４６４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。最終的懸濁液を７０℃で１時間撹拌し、次いで、最終的混合物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、標題化合物を生じた（２０％）。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２２．２２９９、実測値：４２２．２３０３。
【０４８０】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ｌａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２８
【０４８１】
【化１１３】
0005976778.tif 000116
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７６．１４５５、実測値：２７６．１４５９。
【０４８３】
[実施例２６]
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（ｌａ）Ｒ１＝１−メチルピペラジン−４−イル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｆ
【０４８４】
【化１１４】
0005976778.tif 000117
【０４８５】
５０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）のエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、１．５ｍＬの乾燥ジオキサン中に溶解させ、３５．６μｌ（０．２８４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを加えた。得られた懸濁液を、マイクロ波照射により２時間かけて１５０℃で加熱した。残渣を乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標題化合物を生じた（５０％）。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ，９Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８７．２５０３、実測値：３８７．２５０３。
【０４８７】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
エチル  ５−［２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．０７−１４．６３（ｍ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４−７．４６（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０．１２９９、実測値：３１０．１２９３。
【０４８８】
エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６６．１９２５、実測値：３６６．１９２７。
【０４８９】
エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉａ）Ｒ１＝ジメチル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）、１．５７−１．６３（ｍ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．１９２５、実測値：３１８．１９３４。
【０４９０】
エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（プロパン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉａ）Ｒ１＝イソプロピル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ４＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，ＯＨ）、７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３２．２０８１、実測値：３３２．２０７４。
【０４９１】
[実施例２７]
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｎ（Ｍｅ）−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ］化合物２７
ｃｏｎｖ．ｆ
【０４９２】
【化１１５】
0005976778.tif 000118
【０４９３】
３５ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、１．５ｍＬのＴＨＦ中ジメチルアミン２Ｎの中に溶解させ、得られた溶液を、マイクロ波照射により、１時間かけて１２５℃で加熱した。最終的混合物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、標題化合物を生じた（３３％）。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ２１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８９．１７７２、実測値：２８９．１７７２。
【０４９５】
[実施例２８]
Ｎ−ヒドロキシ−５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＮＨＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］化合物２９
ｃｏｎｖ．ｂ
【０４９６】
【化１１６】
0005976778.tif 000119
【０４９７】
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ／ＤＭＦ  ９：１混合物（２ｍＬ）中で、室温で４時間かけて、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４４．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（５１．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させた。反応物を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と混ぜ合わせ、ＡｃＯＥｔによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９／１で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド４０ｍｇ（４８％）を無色油として生じた。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．４１−１２．０５（ｍ，１Ｈ）、８．５５−８．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９８−５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０１−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．８０（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３６．１１２５、実測値：３３６．１１３１。
【０４９９】
５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）と反応させた。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで揮発分を真空下で除去して、標題生成物（２７ｍｇ、定量）を白色固体として生じた。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、２．５６−２．６０（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１０Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５２．０５５０、実測値：２５２．０５５１。
【０５０１】
[実施例２９]
エチル５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２およびＲ４＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ］
ステップ９
【０５０２】
【化１１７】
0005976778.tif 000120
【０５０３】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−エチニル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１６時間還流した。溶媒を除去し、残渣を水中に投入した。次いで、形成された沈殿物を回収し、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１からヘキサン／酢酸エチル  ４：６までの溶離液）上で精製して、４０ｍｇの標題化合物（３０％）を生じた。
【０５０４】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法３：  Ｒｔ  ４．７８  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．９４−１４．６６（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２４−４．４６（ｍ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６５．０７５４、実測値：２６５．０７５５。
【０５０５】
[実施例３０]
５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｉ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝Ｈ］
ｃｏｎｖ．ｄ、ｃｏｎｖ．ｅ
【０５０６】
【化１１８】
0005976778.tif 000121
【０５０７】
ステップａ：１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の５−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、２９１ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を加えた。最終的懸濁液を室温において１時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭによって２回洗浄した。得られた固体（１１０ｍｇ）は、所望の生成物とｍ−クロロ安息香酸との不可分の混合物だったので、さらなる処理を全くせずに次のステップに使用した。
ステップｂ：１１０ｍｇの前述の混合物をＭｅＯＨ中に溶解させ、６０℃で４時間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ、方法１により精製して、標題化合物を生じた（３０ｍｇ、２つのステップにわたって３２％）。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２１．０６６９、実測値：２２１．０６６７。
【０５０９】
[実施例３１]
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（ｌａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝ベンジル、Ｒ４＝Ｈ］化合物３０
ｃｏｎｖ．ｃ
【０５１０】
【化１１９】
0005976778.tif 000122
【０５１１】
乾燥した電子レンジ用容器（０．５−２ｍＬ）に、マグネチックスターラーバーおよびベンジルアミン（１１．７μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を装入した。ＴＨＦ（１ｍＬ）をＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（５７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。電子レンジ用バイアルをＡｒで５分間かけてフラッシングし、電子レンジ用キャップで密封し、１３０℃で２０分間照射した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１ｍＬ）によって抽出し、Ａｌｌｔｅｃｈ水／有機分離カラムを用いて有機層を分離し、次いで蒸発させて粗生成物を生じさせた。生成物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）（ＨＰＬＣ／ＭＳ準備方法２）を使用して精製して、１８．６ｍｇの標題化合物を生じさせた（５３％）。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２８．２０８１、実測値：４２８．２０７７。
【０５１３】
この同じ方法論に従ったが適切な置換誘導体を用いて、下記化合物を調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ４＝Ｈ］化合物３１
【０５１４】
【化１２０】
0005976778.tif 000123
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９９−４．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８０．２０８１、実測値：３８０．２０７６。
【０５１６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物３２
【０５１７】
【化１２１】
0005976778.tif 000124
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４．１９２５、実測値：４１４．１９２７。
【０５１９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝メチル、Ｒ４＝Ｈ］化合物３３
【０５２０】
【化１２２】
0005976778.tif 000125
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２．１７６８、実測値：３５２．１７６５。
【０５２２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝フェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、Ｒ’’＝Ｒ’’’＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ］化合物３４
【０５２３】
【化１２３】
0005976778.tif 000126
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９４．２２３８、実測値：３９４．２２４０。
【０５２５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝ｐ−シアノフェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ］化合物３５
【０５２６】
【化１２４】
0005976778.tif 000127
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７７．１７２１、実測値：３７７．１７１１。
【０５２８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝ｐ−シアノフェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ４＝Ｈ］化合物３６
【０５２９】
【化１２５】
0005976778.tif 000128
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．５９，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９−１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０５．２０３４、実測値：４０５．２０３９。
【０５３１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝ｐ−シアノフェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物３７
【０５３２】
【化１２６】
0005976778.tif 000129
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３９．１８７７、実測値：４３９．１８８２。
【０５３４】
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝ｐ−シアノフェニル、Ｘ＝−Ｏ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝ベンジル、Ｒ４＝Ｈ］化合物３８
【０５３５】
【化１２７】
0005976778.tif 000130
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５３．２０３４、実測値：４５３．２０４３。
【０５３７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝ジメチル、Ｘ＝−Ｎ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ］化合物３９
【０５３８】
【化１２８】
0005976778.tif 000131
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，６Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３．１９２８、実測値：３０３．１９３０。
【０５４０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−ＮＲ’−、Ｒ’＝メチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ４＝Ｈ］化合物４０
【０５４１】
【化１２９】
0005976778.tif 000132
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，６Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２７Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３１．２２４１、実測値：３３１．２２４５。
【０５４３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−ＮＲ’−、Ｒ’＝メチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物４１
【０５４４】
【化１３０】
0005976778.tif 000133
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ  ７．８７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，６Ｈ）、１．６５（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６５．２０８５、実測値：３６５．２０８９。
【０５４６】
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−ＮＲ’−、Ｒ’＝メチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝ベンジル、Ｒ４＝Ｈ］化合物４２
【０５４７】
【化１３１】
0005976778.tif 000134
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，６Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７９．２２４１、実測値：３７９．２２５２。
【０５４９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝モルホリン、Ｘ＝−Ｎ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝フェニル、Ｒ４＝Ｈ］化合物４３
【０５５０】
【化１３２】
0005976778.tif 000135
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ  ７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．７８（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０７．２１９０、実測値：４０７．２１８６。
【０５５２】
Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド［（Ｉａ）Ｒ１＝モルホリン、Ｘ＝−Ｎ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＣＯＮＨＲ’’、Ｒ’’＝ベンジル、Ｒ４＝Ｈ］化合物４４
【０５５３】
【化１３３】
0005976778.tif 000136
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６３（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，８Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ，９Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１．２３４７、実測値：４２１．２３３４。
調製Ｋ
（５−クロロ−２−エチルフェニル）ボロン酸（ＸＶＩａ）
【０５５５】
【化１３４】
0005976778.tif 000137
【０５５６】
ステップ１：４−エチル−３−ニトロアニリン
４−エチルアニリン（１０．３ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を硫酸（９６％、６３ｍＬ）に滴下により加え、８℃まで冷却し、温度を１０℃未満に維持した。添加後、反応混合物を−５℃まで冷却し、硝酸（１００％、４ｍＬ）と硫酸（９６％、１０ｍＬ）との混合物の添加の前に、温度を０℃未満に保った。次いで、反応混合物を同じ温度で１時間、撹拌した。反応混合物を氷（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水によって洗浄した。固体を水（１００ｍＬ）によって懸濁させ、水酸化アンモニウム（３５％）によって中和した。沈殿物を濾過し、オーブン内で乾燥させて淡褐色固体（１０ｇ、７３％）を得た。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）
【０５５８】
ステップ２：４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン
亜硝酸ナトリウムの水中溶液（４．２ｇ、６０ｍｍｏｌ、５Ｍ、１２ｍＬ）を、４−エチル−３−ニトロアニリン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃、２００ｍＬ）中冷却済み（０℃）溶液に滴下により加え、反応混合物を同じ温度で１．５時間、撹拌した。次いで塩化銅（Ｉ）（９．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌し、次いで８０℃でさらに１時間、撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ９：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（６．２８ｇ、５６％）。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６０】
ステップ３：５−クロロ−２−エチルアニリン
ヒドラジン水和物（６．９５ｍＬ、１３４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、塩化鉄（ＩＩＩ）（５４７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および活性炭（５４７ｍｇ）の存在下、４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン（６．２５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に滴下により加え、反応混合物を還流下で１３時間、撹拌した。固体をセライトにより濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ９：１）により精製して、標題化合物を淡桃色油として得た（５．０９ｇ、９７％）。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６２】
ステップ４：４−クロロ−１−エチル−２−ヨードベンゼン
５−クロロ−２−エチルアニリン（３．３５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１２．２９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）と、水（アニリン１ｍｍｏｌ当たり０．１ｍＬ）との混合物を、乳鉢中で数分かけて粉砕して均質なペーストを得、これに固体亜硝酸ナトリウム（３．７１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えてから、このペーストを１０分間かけてさらに粉砕した。最後に、固体ヨウ化カリウム（８．９４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加え、ペーストをさらに２０分間かけて粉砕した。次いでペーストを水（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１００ｍＬ）によって抽出する前に、亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）によって処理した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（４．３５ｇ、７６％）。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６４】
ステップ５：（５−クロロ−２−エチルフェニル）ボロン酸
ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、８．９８ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−エチル−２−ヨードベンゼン（４．３５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中冷却済み（−３０℃）溶液に滴下により加え、反応混合物を、アルゴン下、同じ温度で３０分間、撹拌した。この時間の後、ホウ酸トリメチル（３．６３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物を同じ温度で１．５時間、撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１６ｍＬ）を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒の除去後に固体が得られ、これをヘキサンによって摩砕して、標題化合物を白色固体として得た（２．１５ｇ、７２％）。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０５６６】
調製Ｌ
４−エチニル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン［（ＸＸ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ４＝Ｈ］
【０５６７】
【化１３５】
0005976778.tif 000138
【０５６８】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）・ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３００ｍＬ）および４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏＬ、１ｅｑ．）をアルゴン下で加えた。次いで、Ｃｕｌ（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（７２５ｍｇ、７．２５ｍｍｏＬ、１．１ｅｑ）を逐次加えた。反応混合物を還流しながら８時間加熱し、室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、ＡｃＯＥｔによって洗浄した。濾液溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび３ｇのシリカゲルによって希釈した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムに装填した。生成物を１０％  ＡｃＯＥｔ／ヘキサンによって溶離して、脱シリル化された生成物を生じた（５４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、５３％）。
【０５６９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法２：  Ｒｔ  ４．２３  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１５１．０３２５、実測値：１５１．０３２８。
【０５７０】
薬理
式（Ｉ）の化合物は、蛋白質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無秩序な増殖を抑制するのに有用である。
【０５７１】
療法において、それらは、先だって規定したもの等の様々な腫瘍の処置、ならびに、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに外科手術後の狭窄症および再狭窄症等のその他の細胞増殖性障害の処置に使用することができる。
【０５７２】
本明細書で使用されている短縮形および略語は、下記意味を有する。
Ｃｉ  キュリー
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＫＤａ  キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ  マイクロキュリー
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ  マイクログラム
ｎｇ  ナノグラム
Ｌ  リットル
ｍＬ  ミリリットル
μＬ  マイクロリットル
Ｍ  モル
ｍｍ  ミリモル
μΜ  マイクロモル
ｎＭ  ナノモル
ＰＩＭ１キナーゼ活性の阻害剤に関した生化学的アッセイ
【０５７３】
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択される化合物の効能は、トランスリン酸化アッセイを使用して測定した。
【０５７４】
特定のペプチドまたは蛋白質基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰによって追跡されるＡＴＰの存在下およびそれら自身に最適な緩衝液および余因子の存在下、それらの特異的なｓｅｒ−ｔｈｒキナーゼまたはｔｙｒキナーゼによりトランスリン酸化する。
【０５７５】
リン酸化反応の終了の際、９８％超の未標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰは、過剰なイオン交換ｄｏｗｅｘ樹脂により捕捉され、この樹脂は次いで重力により、反応プレートの底部に沈降する。
【０５７６】
上澄みを続いて抜き取り、計数プレートに移し、次いで、βカウンティングにより評価する。
試薬／アッセイ条件
ｉ．Ｄｏｗｅｘ樹脂調製
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注調製版樹脂ＤＯＷＥＸ  １ｘ８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を秤量し、ｐＨ３．００の１５０ｍＭギ酸ナトリウム中で２Ｌに希釈する。
【０５７７】
樹脂を沈降するままにしておき（数時間）、その後、上澄みを廃棄する。
【０５７８】
２日にわたる上記のような３回の洗浄後、樹脂を沈降するままにしておいて、（樹脂体積に対して）二体積分の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を加える。
【０５７９】
次いでｐＨを測定するが、約３．００のはずである。
【０５８０】
洗浄された樹脂は１週間以上安定であり、ストック樹脂は、使用まで４℃に保っておく。
ｉｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
ＰＩＭ１アッセイ用の緩衝液は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含んだｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａＶＯ３および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成されていた。
【０５８１】
完全長ヒトＰＩＭ１を、Ｂｕｌｌｏｃｋ  ＡＮら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５、２８０、４１６７５−８２において記述されているように発現させて精製した。
【０５８２】
酵素は、下記条件において、自己リン酸化による予備活性化のステップの後、線形運動を示した。
【０５８３】
１．７μＭのＰＩＭ１を、１２５μＭのＡＴＰ存在下、２８℃で１時間インキュベートした。
ｉｉｉ．アッセイ条件
ＡＴＰ濃度：２００μＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ：６ｎＭ
酵素濃度：１ｎＭ
基質濃度Ａｋｔｉｄｅ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号３２４０２９−０１−８）：２５μＭ
ｉｖ．ロボット式ｄｏｗｅｘアッセイ
試験混合物は、
１）３ｘ酵素混合物（キナーゼ緩衝液３Ｘ中で実施する。）、５μＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒になった３ｘ基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で実施する。）、５μＬ／ウェル
３）３ｘ試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯに希釈する。）−５μＬ／ウェル
からなっていた。
【０５８４】
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照のこと
ｖ．化合物の希釈
ＩＣ５０測定に関して、試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１ｍＭ溶液として受領し、９６ウェルプレートに分配し、次いで、この化合物を１００μｌ／ウェルの新しい９６ウェルプレート（Ａ１からＧ１）の第１のカラム内に蒔いた。
【０５８５】
自動化ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を系列希釈のために使用し、ラインＡ１からラインＡ１０まで、カラム内のすべての化合物に対して、１００％ＤＭＳＯ中で１：３希釈を生起する。さらに、娘プレートの４−５個のコピーを、５μＬのこの第１の組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４深ウェルプレートに再編成することにより調製し、試験化合物を有したこれらの系列希釈プレートのうちの１個のコピーを調査の日に解凍し、１６２μＬ／ウェルの水によって作業用濃度（最終的濃度の３倍）に再構成し、ＩＣ５０測定アッセイのために使用する。標準的実験において、最高の濃度（３Ｘ）の化合物は、典型的には３０μＭであり、一方、最低のものは、典型的には１．５ｎＭである。各３８４ウェルプレートは、Ｚ’およびシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）比の評価のために、標準的な阻害剤スタウロスポリンと参照ウェルとの少なくとも１つの曲線（合計酵素活性対酵素的活性なし）を発生させる。
【０５８６】
ｖｉ．アッセイスキーム
Ｖ底の３８４ウェルプレート（試験プレート）は、先述したように希釈（３Ｘ）した５μｌの化合物を用いて調製し、次いで酵素混合物（３Ｘ）用の１個の貯蔵器およびＡＴＰ混合物（３Ｘ）用の貯蔵器と一緒になったＰｌａｔｅＴｒａｋ１２ロボット式ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイ開始用の１個の３８４チップ型分注ヘッドに加えて、樹脂分配用の１個の９６チップ型ヘッドを有する。）に載せる。
【０５８７】
データは、内部特注版の「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ＳＷパッケージにより分析し、これが、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおけるＩＣ５０測定のための１０回希釈曲線のＳ字状フィッティングを提供する。
【０５８８】
ＰＩＭ２キナーゼ阻害アッセイのための方法：Ｄｏｗｅｘ技法
ｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
ＰＩＭ２アッセイ用の緩衝液は、１ｍＭのＭｇＣｌ２を含んだｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成されていた。
【０５８９】
完全長ヒトＰＩＭ２を、Ｆｅｄｏｒｏｖ  Ｏら、ＰＮＡＳ２００７  １０４、５１、２０５２３−２８において記述されているように発現させて精製した。
【０５９０】
ｉｉ．アッセイ条件（最終的濃度）
酵素濃度＝１．５ｎＭ
Ａｋｔｉｄｅ基質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号３２４０２９−０１−８）＝５μＭ
ＡＴＰ＝４μＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ＝１ｎＭ
【０５９１】
ｉｉｉ．ロボット式Ｄｏｗｅｘアッセイ
上記を参照のこと：ＰＩＭ１に関して記述したのと同じ手順。
【０５９２】
組換えＭＰＳ１完全長蛋白質のクローニング、発現および精製。
ＭＰＳ１完全長（完全長配列のうちの残基２−８５７に対応する。Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ３３９８１を参照されたい。）は、クローンｐＧＥＸ４ｔ＿ＭＰＳ１としてハウスに存在する完全長ヒトＭＰＳ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【０５９３】
増幅は、順方向オリゴヌクレオチド５’ｇｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔａｃａａａａａａｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｇｇａａｇｔｔｃｔｇｔｔｃｃａｇｇｇｇｃｃｃｇａａｔｃｃｇａｇｇａｔｔｔａａｇｔｇｇｃａｇａｇ３’および逆方向オリゴヌクレオチド：５’ｇｇｇｇａｃｃａｃｔｔｔｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔｔｔａｔｔｔｔｔｔｔｃｃｃｃｔｔｔｔｔｔｔｔｔｃａａａａｇｔｃｔｔｇｇａｇｇａｔｇａａｇ３’を使用して実施した。
【０５９４】
両方のオリゴヌクレオチドが、２００９年１２月３０日に公開されたＷＯ２００９／１５６３１５において記述されている。
【０５９５】
クローニングのために、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用したクローニングに適したａｔｔＢ隣接ＰＣＲ生成物を得るために、ａｔｔＢ部位を含んでいた。さらに、精製のために、順方向プライマーは、プロテアーゼ開裂部位を含んでいた。得られたＰＣＲ生成物は、ｐＤＯＮＲ２０１プラスミドによりクローン化し、次いで、バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）の修飾により移送した。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）マニュアルにおいて記述されたプロトコルに従って実施した。
【０５９６】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランスフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、発現ベクターおよびウイルスＤＮＡを有したＳｆ９昆虫細胞を同時形質移入することにより発生させた。ウイルス上澄みを５日後に回収し、３回の増幅を施してウイルス力価を増大させた。組換え蛋白質を、Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染させることにより生成した。２１℃での感染の７２時間後、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で冷凍した。組換え蛋白質の精製に関して、ペレットを解凍し、溶解緩衝液（ＰＢＳ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、グリセロール１０％、ＣＨＡＰＳ  ０．１％、ＤＴＴ  ２０ｍＭ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）中に再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎにより溶解した。ライセートを遠心分離により澄明化し、ＧＳＴアフィニティーカラムに装填した。広範な洗浄後、組換え蛋白質を特異的プロテアーゼにより開裂し、インキュベーションにより溶離した。
【０５９７】
完全に活性化された酵素を得るために、蛋白質には次いで、ＡＴＰ  １ｍＭの存在下、２５℃で２時間かけてキナーゼ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ホスファターゼ阻害剤）中で自己リン酸化を施し、ＡＴＰを次いで脱塩カラムによって除去した。
【０５９８】
ＭＰＳ１キナーゼ活性の阻害剤に関した生化学的アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択される化合物の効能を、トランスリン酸化アッセイを使用して測定した。
【０５９９】
特定のペプチドまたは蛋白質基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰによって追跡されるＡＴＰの存在下ならびにそれら自身に最適な緩衝液および余因子の存在下、それらの特異的なｓｅｒ−ｔｈｒキナーゼまたはｔｙｒキナーゼによりトランスリン酸化する。
【０６００】
リン酸化反応の終了の際、９８％超の未標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰは、過剰なイオン交換ｄｏｗｅｘ樹脂により捕捉され、この樹脂は次いで重力により、反応プレートの底部に沈降する。上澄みを続いて抜き取り、計数プレートに移し、次いでβカウンティングにより評価する。
【０６０１】
試薬／アッセイ条件
ｉ．Ｄｏｗｅｘ樹脂調製
上記を参照のこと：ＰＩＭ１に関して記述したのと同じ手順。
ｉｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
ＭＰＳ１アッセイ用の緩衝液は、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含んだｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのβ−グリセロホスフェートおよび０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成されていた。
ｉｉｉ．アッセイ条件
アッセイは、１５μＭのＡＴＰおよび１．５ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰの存在下、５ｎＭの最終的濃度のＭＰＳ１を用いて行っており、基質はＰ３８−βｔｉｄｅであり、２００μＭにおいて使用した。
ｉｖ．ロボット式ｄｏｗｅｘアッセイ
上記を参照のこと：ＰＩＭ１に関して記述したのと同じ手順。
【０６０２】
化合物の希釈およびアッセイスキームは以下に規定されている。
ｖ．化合物の希釈
試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１ｍＭ溶液として受領し、９６または３８４ウェルプレートに分配する：
ａ）パーセント式阻害調査（ＨＴＳ）のため、１ｍＭにおける個々の希釈プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＮＸ自動式分注プラットフォームを使用して、ｄｄＨ２Ｏ中で３Ｘ濃度（３０μＭ）に希釈する（３％ＤＭＳＯ＝最終的濃度）。同じ機器を、希釈したマザープレートを試験プレートに分配するために使用する。
ｂ）ＩＣ５０測定（ＫＳＳプラットフォーム）に関しては、上記を参照のこと：ＰＩＭ１に関して記述したのと同じ手順。
ｖｉ．アッセイスキーム
Ｖ底の３８４ウェルプレート（試験プレート）を、５μＬの化合物希釈（３Ｘ）によって調製し、次いで酵素混合物（３Ｘ）用の１個の貯蔵器およびＡＴＰ混合物（３Ｘ）用の貯蔵器と一緒になったＰｌａｔｅＴｒａｋ１２ロボット式ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１個の３８４チップ型分注ヘッドに加えて、樹脂を分配するための１個の９６チップ型ヘッドを有する。）に載せる。
【０６０３】
運転の開始の際、ロボットは、５μＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内部にエアギャップを作り（２μＬ）、５μＬのＭＰＳ１混合物を吸引する。プレートへの下記分配により、ロボット自体により実施される３サイクルの混合の際にキナーゼ反応が開始されるようにすることができる。
【０６０４】
この時点で、適正な濃度がすべての試薬に対して復元される。
【０６０５】
ロボットは、６０分間、室温でプレートをインキュベートし、次いで、７０μＬのｄｏｗｅｘ樹脂懸濁液を反応混合物に分注することにより反応を停止する。３サイクルの混合を樹脂の添加の直後に実施する。
【０６０６】
樹脂懸濁液は非常に濃厚であり、チップの閉塞を回避するために、幅広口径のチップを使用してそれを分配する。
【０６０７】
別の混合サイクルをすべてのプレートが停止した後に実施し、今度は正常なチップを使用する。次いで、プレートは、ＡＴＰ捕捉を最大化するために約１時間、放置される。この時点で、２２μＬの上澄みを、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）と共に、３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、５分間の軌道振とうの後、プレートは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射性計数機により読み取られる。
【０６０８】
ｖｉｉ．データ分析
データは、一次アッセイに関した％阻害、または、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおけるＩＣ５０測定に関した１０回希釈曲線のＳ字状フィッティングのいずれかを提供する、内部特注版のＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」により分析する。
ＪＡＫキナーゼ活性の阻害剤に関した生化学的アッセイ
一般原則−特定のＪＡＫ２、ＪＡＫ１またはＪＡＫ３ペプチド基質は、３３Ｐ−γ−ＡＴＰによって追跡されるＡＴＰの存在下、ＪＡＫキナーゼによりトランスリン酸化される。リン酸化反応の終了の際、冷たくて放射性な未反応のＡＴＰが、最終的には重力により反応プレートの底部に沈降する過剰なＤｏｗｅｘイオン交換樹脂により捕捉される。上澄みを続いて抜き取り、計数プレートに移し、これを次いでβカウンティングにより評価する。
【０６０９】
Ｄｏｗｅｘ樹脂調製−上記を参照のこと：ＰＩＭ１に関して記述したのと同じ手順。
【０６１０】
キナーゼ緩衝液（ＫＢ）−キナーゼ緩衝液は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含んだｐＨ７．５、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成されていた。
【０６１１】
ＪＡＫ２特異的アッセイ条件
酵素−アッセイを、市販のＪＡＫ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して実施した。ＪＡＫ２キナーゼドメインは、予備リン酸化なしで線形運動を示した。
【０６１２】
アッセイ条件−ＪＡＫ２キナーゼアッセイを、６０μＭのＡＴＰ、３ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび６４μＭの基質ＢｉｏＤＢｎ＊３０６（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＷＲＥＰＧＱ−配列番号：１）の存在下、１ｎＭという最終の酵素濃度により行った。ペプチド基質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。
【０６１３】
ＪＡＫ１特異的アッセイ条件
酵素−アッセイを、ＪＡＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸１１５４個分の長さの完全長配列の残基８６１−１１５２、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの受託番号Ｐ２３４５８）を使用して実施した。ＪＡＫ１キナーゼドメインを、線形運動を得るために、１時間かけて２８℃でＡＴＰによって予備活性化した。
【０６１４】
アッセイ条件−ＪＡＫ１キナーゼアッセイを、１００μＭのＡＴＰ、２ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび１５４μＭの基質ＢｉｏＤＢｎ＊３３３（アミノ酸配列：ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ−配列番号：２）の存在下、２．５ｎＭという予備活性化された最終の酵素濃度により行った。ペプチド基質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。
【０６１５】
ＪＡＫ３特異的アッセイ条件
酵素−アッセイを、ＪＡＫ３キナーゼドメイン（アミノ酸１１２４個の長さの完全長配列の残基７８１−１１２４、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの受託番号Ｐ５２３３３）を使用して実施した。ＪＡＫ３キナーゼドメインは、予備リン酸化なしで線形運動を示した。
【０６１６】
アッセイ条件−ＪＡＫ３キナーゼアッセイを、２２μＭのＡＴＰ、１ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび４０μＭの基質ＢｉｏＤＢｎ＊３０６（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＷＲＥＰＧＱ−配列番号：１）の存在下、１ｎＭという最終の酵素濃度により行った。ペプチド基質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。
【０６１７】
化合物希釈−ＩＣ５０測定に関しては、上記を参照のこと：ＰＩＭ１に関して記述したのと同じ手順。
【０６１８】
アッセイスキーム−Ｖ底の３８４ウェルプレート（試験プレート）を、５μｌの化合物希釈（３Ｘ）によって調製し、次いで酵素混合物（３Ｘ）用の１個の貯蔵器およびＡＴＰ混合物（３Ｘ）用の貯蔵器と一緒になったＰｌａｔｅＴｒａｋ１２ロボット式ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１個の３８４チップ型分注ヘッドに加えて、樹脂を分配するための１個の９６チップ型ヘッドを有する。）に載せた。運転の開始の際、ロボットは、５μｌのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内部にエアギャップを作り（３μｌ）、５μｌのＪＡＫ２混合物を吸引する。ロボット自体により実施される３サイクルの混合に加えた、プレートへの下記分配により、キナーゼ反応が開始する。この時点で、適正な濃度が、すべての試薬に対して復元される。ロボットは、６０分間かけて室温でプレートをインキュベートし、次いで、６０μｌのｄｏｗｅｘ樹脂懸濁液を反応混合物に分注することにより反応を停止する。チップの閉塞を回避するために、幅広口径のチップを使用して樹脂懸濁液を分配する。３サイクルの混合を、樹脂の添加の直後に実施する。別の混合サイクルを、すべてのプレートが停止した後に実施し、今度は正常なチップを使用する。次いで、プレートは、樹脂が沈降できるようにするため、約１時間放置される。この時点で、２７μｌの上澄みを、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）と共に、３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、５分間の軌道振とうの後、プレートは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射性計数機により読み取られる。
【０６１９】
データフィッティング−データは、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおけるＩＣ５０測定に関した１０回希釈曲線のＳ字状フィッティングを提供する、内部特注版のＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」により分析される。
【０６２０】
式（Ｉ）の本発明の代表的な化合物を、上述した特異的インビトロキナーゼアッセイにおいて、キナーゼについて試験した。
【０６２１】
特に、化合物３、８、１１および１３は、ＭＰＳ１に対してＩＣ５０値＜０．２μＭを有する。
【０６２２】
化合物１５は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に対してＩＣ５０値＜５μＭを有する。
【０６２３】
化合物２１は、ＰＩＭ１およびＰＩＭ２に対してＩＣ５０値＜１０μＭを有する。
【０６２４】
当業者には理解できるように、すべてのこれらの代表的な化合物は、試験したキナーゼに対してＩＣ５０値＜１０μＭを有し、したがって、異常調節された蛋白質キナーゼ活性に起因および／または伴う、癌等の疾患に対する療法において特に有利である。
【配列表】
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