(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の２，６−ジメチル−４−アミノ−１−カルボキシベンジルフェニルアミンと亜硝酸ナトリウムとを塩酸中で反応させる工程と、
得られたジアゾ化化合物をテトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩で処理して対応する式（ＶＩ）のテトラフルオロホウ酸塩を得る工程と、
前記テトラフルオロホウ酸塩を酢酸パラジウム及びメタノールの存在下でアクリロニトリルと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
前記式（ＶＩＩ）の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の化合物を得る工程と
を含む、式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の製造方法。
【化１】
0005870183.tif 000006
【化２】
0005870183.tif 000007
【化３】
0005870183.tif 000008
【化４】
0005870183.tif 000009
【請求項２】
前記式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護は有機酸又は無機酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記テトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩は、テトラフルオロホウ酸ナトリウム及びテトラフルオロホウ酸カリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
脱保護した前記式（ＶＩＩ）の化合物は、塩酸で処理する前に、イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合溶媒と混和される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）のテトラフルオロホウ酸塩を、酢酸パラジウム及びメタノールの存在下でアクリロニトリルと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
前記式（ＶＩＩ）の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩を得る工程と、
前記式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩と式（ＸＩ）の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルとを、アセトニトリル溶媒中で反応させる工程と、
得られたリルピビリン遊離塩基をアルカリ性ｐＨで単離し、次いで任意でアセトンで精製する工程と、
前記リルピビリン遊離塩基をジメチルスルホキシドに溶解する工程と、
得られた混合液を５０〜５５℃に加熱する工程と、
塩酸を添加し、次いで水を添加する工程と、
Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩を２５〜３０℃で単離する工程と
を含む、Ｚ異性体含有率が０．１％未満である式（Ｉ）のリルピビリン塩酸塩の製造方法。
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【請求項７】
前記式（Ｖ）の化合物は、
２，６−ジメチル−４−ニトロアニリンとベンジルクロロホルメートとを反応させて３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼンを得る工程と、
前記３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼンを塩化スズで処理する工程とを含む方法によって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
脱保護した前記式（ＶＩＩ）の化合物は、塩酸で処理する前に、イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合溶媒と混和される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）のテトラフルオロホウ酸塩を、酢酸パラジウム及びメタノールの存在下でアクリロニトリルと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
前記式（ＶＩＩ）の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩を得る工程と、
前記式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩と式（ＸＩ）の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルとを反応させてリルピビリン遊離塩基を得る工程と、
前記リルピビリン遊離塩基に塩酸を添加してリルピビリン塩酸塩を得る工程とを含む、式（Ｉ）のリルピビリン塩酸塩の製造方法。
【化１０】
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【化１１】
0005870183.tif 000016
【化１２】
0005870183.tif 000017
【化１３】
0005870183.tif 000018
【化１４】
0005870183.tif 000019
【請求項１０】
脱保護した前記式（ＶＩＩ）の化合物は、塩酸で処理する前に、イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合溶媒と混和される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リルピビリン塩酸塩（Rilpivirine hydrochloride）の新規かつコスト効率の良い立体選択的な合成方法に関する。典型的には、本発明は、キーとなるリルピビリン中間体、すなわち、（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の立体選択的な合成方法に関し、当該合成方法では、不要なＺ異性体の含有率が０．５％未満で所望するＥ異性体が選択的に得られるため、Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩が容易に得られる。
【背景技術】
【０００２】
リルピビリン（化学的には、４−｛［４−（｛４−［（１Ｅ）−２−シアノエテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリルとして知られる）は非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製阻害性を示す。リルピビリンは抗ＨＩＶ製剤において塩酸塩の形態で使用される。
【０００３】
【化１】
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リルピビリン塩酸塩（Ｉ）
【０００４】
従来より、リルピビリン塩酸塩（Ｉ）の合成には様々な方法があり、一般的には、キーとなる式（ＩＩ）の中間体（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩を合成する。
【０００５】
【化２】
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（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）
【０００６】
特許文献１では、様々な４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン合成経路を含むリルピビリンの合成が初めて開示されている。第１の経路では、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミドに変換してアミノ基を保護した後、ｎ−ブチルリチウム及びジメチルホルムアミドを用いてホルミル化している。得られたホルミル誘導体をジエチル（シアノメチル）ホスホネートで処理してシアノエテニル化合物とし、次いで塩酸亜鉛を用いて脱保護することにより、シアノエテニルフェニルアミン中間体（Ｅ／Ｚ比は開示されていない）を得ている。本経路は、イミド変換によるアミンの保護、ブチルリチウム等の感湿性が高く自然発火性の塩基の使用、及び、収率の低いホルミル化反応を含む複雑な合成シークエンスを伴う。これら全ての要素が工業規模での本合成プロセスを極めて実現不可能なものとしている。
【０００７】
特許文献１に開示されている第２の経路では、シアノエテニルフェニルアミン中間体の合成に４−イオド−２，６−ジメチルフェニルアミンを出発材料として使用しており、当該ジメチルフェニルアミン誘導体とアクリロニトリルとを、酢酸ナトリウム及びパラジウム炭素等の不均質触媒の存在下で、１２時間１３０℃で反応させている。所望化合物の単離に複数の溶媒による溶媒処理を行い、次いで溶媒を蒸発させている。本経路でもまた、この不飽和中間体生成物のＥ／Ｚ比について詳細な記載はなされていない。本経路ではホスフィンリガンドの使用を避けているものの、収率が程々であることに加えて、反応時間が長いことやピュアなハロ−フェニルアミン誘導体の入手の問題により当該経路は商業的利用ができない。
【０００８】
特許文献１に開示されている第３の経路では、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアミンとアクリルアミドとを、酢酸パラジウム、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン及びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在下で反応させている。得られたアミドを塩化ホスホリルで脱水し、４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミンを中程度の収率６７％で得ている（Ｅ／Ｚ比については言及なし）。
【０００９】
これらの経路から得られるシアノエテニル誘導体のＥ／Ｚ異性体比について本特許では特に開示はされていないが、前記反応の再現ではＥ／Ｚ比は７０／３０〜８０／２０であることがわかった。
【００１０】
また、リルピビリンにシアノエテニル基を導入するための他の様々な方法が文献に報告されている。非特許文献１では、対応するアルデヒトと塩化シアノメチルトリフェニルホスホニウムとをウィッティヒ又はワズワース・エモンズ反応させてＥ／Ｚ異性体比が８０／２０である生成物を得ることが記載されている。臭化アリールとアクリロニトリルとをトリ−Ｏ−トリルホスフィン及び酢酸パラジウムの存在下で反応させる代替方法であるヘック反応により、９０／１０という高いＥ／Ｚ異性体比で前記化合物を得ている。本方法では得られる不飽和中間体のＺ異性体率は著しく高いため、更に精製を行う必要があった。
【００１１】
同様の方法が非特許文献２に記載されている。しかしながら、４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミンのＥ／Ｚ比は８０／２０であり、エタノールとイソプロパノールの混合溶媒を利用して塩酸塩に変換するとＥ／Ｚ比が９８／２に改善することがわかった。
【００１２】
前記から、従来方法は以下の欠点を有することが明らかとなろう。
ａ）Ｚ異性体含有率が高いため、カラムクロマトグラフィー、結晶化又は複数の溶媒による連続処理を利用するといった、全体の収量を低下させる複雑な精製が必要であること。
ｂ）ホルミル化ベンゼンアミン誘導体へのシアノエテニル基の導入にｎ−ブチルリチウム等の感湿性試薬を使用するため、工業規模では好ましくないこと。さらに、シアノメチルホスホネートエステルを利用し、また、Ｚ異性体の含有率及び高含有量の不純物について述べられていないこと（複雑な精製処理が必要であり結果的に収量が低くなる）。
ｃ）従来方法は、高価かつ大規模な実施では環境毒性があるホスフィンリガンドを使用すること。
ｄ）従来方法は化学量論量のテトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を利用し、また反応を最大１４０〜１５０℃の非常に高温で行うこと。
【００１３】
したがって、精製を行わずかつホスフィン試薬を使用せずに、当局の仕様に準拠するリルピビリン塩酸塩（Ｉ）得ることができるＺ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の便利かつコスト効率の良い改良製造方法を開発する必要があった。
【００１４】
本発明者らは、２，６−ジメチル−４−アミノ−１−カルボキシベンジルフェニルアミンをジアゾ化する工程と、テトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩で処理してジアゾニウムイオンのテトラフルオロホウ酸塩を得る工程と、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でアクリロニトリルと反応させる工程と、酸でアミノ基を脱保護し、塩酸で処理してＺ異性体含有率が０．５％未満である所望する化合物（ＩＩ）のＥ異性体を収率７５〜８０％で得る工程とを含む、リルピビリンの中間体である（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）を立体選択的に製造する方法を開発した。次いで、化合物（ＩＩ）はＺ異性体含有率が０．１％未満である式（Ｉ）のリルピビリン塩酸塩に変換される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０３／０１６３０６号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48, 2072-79
【非特許文献２】Organic Process Research and Development (2008), 12, 530-536
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、環境毒性のあるホスフィン試薬を使用しない、便利かつコスト効率が良い産業上実施可能な方法によって、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、商業規模の合成に適し、かつ、無害・非感湿性の試薬を利用する、４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）のＥ異性体の立体選択的な合成方法を提供することである。
【００１９】
本発明の更に他の目的は、不要なＺ異性体の含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩を利用する、Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩（Ｉ）の効率的かつコスト効率が良い製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、所望の純度を有する式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の新規な合成方法に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、２，６−ジメチル−４−アミノ−１−カルボキシベンジルフェニルアミン（Ｖ）と亜硝酸ナトリウムとを塩酸中で反応させる工程と、得られたジアゾ化化合物をテトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩で処理して対応する式（ＶＩ）のテトラフルオロホウ酸塩を得る工程と、前記テトラフルオロホウ酸塩を酢酸パラジウム及び溶媒の存在下でアクリロニトリルと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と、前記式（ＶＩＩ）の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の化合物を得る工程とを含む、式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の新規かつコスト効率の良い製造方法に関する。
【００２２】
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩と式（ＸＩ）の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルとを、アセトニトリル溶媒中で反応させる工程と、リルピビリン遊離塩基をアルカリ性ｐＨで単離し、次いで任意でアセトンで精製する工程と、前記リルピビリン遊離塩基をジメチルスルホキシドに溶解する工程と、得られた混合液を５０〜５５℃に加熱する工程と、塩酸を添加し、次いで水を添加する工程と、Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩を２５〜３０℃で単離する工程とを含む、Ｚ異性体含有率が０．１％未満である式（Ｉ）のリルピビリン塩酸塩の新規かつコスト効率の良い製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の前記目的は以下の発明の詳細な説明からより明らかとなる。
【００２４】
本発明者らは、驚くべきことに、アクリロニトリルと２，６−ジメチル−４−アミノ−１−カルボキシベンジルフェニルアミンのジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩との酢酸パラジウム触媒反応により、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩が７５〜８０％の収率で製造できることを見出した。さらに、化合物（ＩＩ）から得られるリルピビリン塩酸塩のＺ異性体含有率は０．１％未満であることがわかった（スキーム１）。
【００２５】
【化３】
0005870183.tif 000004
スキーム１：本発明において具現されるリルピビリン塩酸塩（Ｉ）の製造方法
【００２６】
式（Ｖ）の化合物は、２，６−ジメチル−４−ニトロアニリン（ＩＩＩ）とベンジルクロロホルメートとを反応させて３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼン（ＩＶ）とし、これをメタノール溶媒中で塩化スズで還元することにより３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−フェニルアミン塩酸塩（Ｖａ）に変換することにより製造した。
【００２７】
一実施形態において、式（Ｖａ）の３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ベンゼンアミン塩酸塩（Ｖａ）を、塩酸存在下で、水性媒体中において亜硝酸ナトリウムで０〜２５℃で処理し、ジアゾニウム化合物を得た。反応完了後（ＨＰＬＣモニタリングによる）、反応混合液をテトラフルオロホウ酸塩水溶液で処理して３，５−ジメチル−４−カルボキシルベンジルアミノ−１−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＶＩ）を得た。
【００２８】
テトラフルオロホウ酸塩水溶液は、テトラフルオロホウ酸ナトリウム又はテトラフルオロホウ酸カリウム等のテトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩を水に溶解して３０〜５０％水溶液とすることにより調製した。
【００２９】
析出した式（ＶＩ）のアレーンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を濾過・乾燥した。有機溶媒を式（Ｖ）の化合物に添加した。
【００３０】
有機溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及び、テトラヒドロフランからなる群から選択されるものとした。
【００３１】
得られた混合液に、アクリロニトリルを酢酸パラジウム存在下で添加し、反応が完了するまで常温で攪拌した。反応物を濾過・濃縮して２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）−１−カルボキシベンジルフェニルアミン（ＶＩＩ）を含む残渣を得た。
【００３２】
化合物（ＶＩＩ）の脱保護には、有機酸又は無機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸等の有機酸を用いた。
【００３３】
残渣にトリフルオロ酢酸を添加し、反応完了（ＴＬＣモニタリングによる）まで４０〜６０℃で攪拌した。反応物を水でクエンチし、液体アンモニアで中和した。得られた混合液をトルエン等の水不溶性溶媒で抽出した。有機相を濃縮し、イソプロパノール等のアルコールとジイソプロピルエーテル等のエーテルとの混合溶媒で処理した。次いで、イソプロパノールに溶解した塩酸を添加し（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）を析出させた。
【００３４】
なお、化合物（ＩＩ）の収率は７５〜８０％であって、また、Ｚ異性体含有率は０．５％未満でありリルピビリン塩酸塩では容易に０．１％未満に低減されることがわかった。
【００３５】
これは、Ｚ異性体含有率が２％を超える（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）が単離されリルピビリン塩酸塩（Ｉ）のＺ異性体含有率を所望の限度未満とするために繰り返し精製を行う必要がある従来方法とは全く対照的である。
【００３６】
次いで、（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）をアセトニトリルに溶解し、４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（ＸＩ）を添加した後、反応が完了するまで（ＨＰＬＣモニタリングによる）、得られた混合液を７０〜９０℃で加熱した。次いで反応混合液を４０℃に冷却し、炭酸ナトリウム等の無機塩基の水溶液で反応混合液をアルカリ性にするとリルピビリン塩基が析出し始めた。
【００３７】
次いで、リルピビリン遊離塩基をアセトン等の有機溶媒中で還流して精製し、任意で炭素処理した後、一部分を濃縮し、冷却・濾過した。
【００３８】
Ｚ異性体含有率≒０．６％であるウェット・ケーキを乾燥し、これをジメチルスルホキシドに溶解し、５０〜５５℃で徐々に塩酸と混合した後、同温度で水で希釈した。
【００３９】
析出した最終生成物を２５〜３０℃で濾過し、水で洗浄して、Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩を得た。Ｚ異性体含有率が０．１％未満である最終生成物を得るためには濾過温度が重要であることが観察された。
【００４０】
本発明者らは、更なる精製を行う必要がないため収率が損なわれる虞がないことを見出した。
【００４１】
リルピビリン遊離塩基の製造に必要な式（ＸＩ）の化合物はスキーム２に示すように得た。
【００４２】
【化４】
0005870183.tif 000005
スキーム２: ４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（ＸＩ）の製造
【００４３】
式（ＶＩＩＩ）の４−ヒドロキシ−２−チオメチルピリミジンを、溶媒非存在下、１７０〜１９０℃の温度範囲で式（ＩＸ）の４−アミノベンゾニトリルで処理し、所望の純度の式（Ｘ）の４−［（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルを得た。
【００４４】
化合物（Ｘ）を更にオキシ塩化リンで処理し、式（ＸＩ）の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルを得た。反応は、トルエンを溶媒として６０〜８０℃の温度範囲で行った。
【００４５】
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。これらの実施例は本発明の例示であり本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４６】
［実施例１］
３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−フェニル−１−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＶＩ）の合成
３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−フェニルアミン塩酸塩（１５０ｇ）を水（１５００ｍｌ）に添加し、得られた反応混合液を１０〜１５℃に冷却した。反応物に濃塩酸（１５０ｍｌ）をゆっくり添加した後、５０％亜硝酸ナトリウム水溶液（１０２ｍｌ）を添加し、同温度で攪拌した。反応完了後（ＴＬＣモニタリングによる）、５０％テトラフルオロホウ酸ナトリウム水溶液（３２３ｍｌ）を反応物に添加し、攪拌した。反応物から析出するテトラフルオロホウ酸塩を濾過・乾燥して３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−フェニル−１−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を得た。
収量：１６５ｇ
収率（％）：９１％
【００４７】
［実施例２］
２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）−１−カルボキシベンジルフェニルアミン（ＶＩＩ）の合成
アクリロニトリル（４３．１ｇ）を３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−フェニル−１−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（２００ｇ）のメタノール溶液（２０００ｍｌ）にゆっくり添加した。酢酸パラジウム（５ｇ）を反応物に攪拌下で２５〜３０℃で添加し、反応が完了するまで攪拌した。反応完了後、反応物を濾過・濃縮して２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）−１−カルボキシベンジルフェニルアミン（ＶＩＩ）を含む残渣を得て、次の反応に使用した。
収量：１６１ｇ
【００４８】
［実施例３］
２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）フェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）の合成
実施例２で得られた２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）−１−カルボキシベンジルフェニルアミンの残渣（１６１ｇ）にトリフルオロ酢酸（６００ｍｌ）を２５〜３０℃でゆっくり添加し、反応が完了するまで（ＴＬＣモニタリングによる）４５〜６０℃で攪拌した。反応完了後、水（１８００ｍｌ）を反応物に添加し、アンモニア水溶液で中和し、トルエンで抽出した。有機相を単離・濃縮して２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）フェニルアミンを得た。残渣をイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合溶媒（１：１）と混和し、イソプロパノールに溶解した塩酸で処理して、２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）フェニルアミン塩酸塩（ＩＩ）を得た。これを２５〜３０℃で冷却した後、濾過・乾燥した。
収量：９０ｇ
収率：８０％（化合物ＶＩ換算）
【００４９】
［実施例４］
３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼン（ＩＶ）の合成
クロロギ酸ベンジル溶液（１０２７ｇ、５０％トルエン溶液）を、２，６−ジメチル−４−ニトロアニリン（１００ｇ）のトルエン（１０００ｍｌ）縣濁液に２５〜３０℃でゆっくり添加した。得られた混合液を反応が完了するまで還流した。反応混合液を１０〜１５℃に冷却した後、濾過・乾燥して３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼン（ＩＶ）を得た。
収量：１６０ｇ
収率（％）：８８％
【００５０】
［実施例５］
３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−フェニルアミン塩酸塩（Ｖａ）の合成
塩化スズ二水和物（３９４ｇ）を３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼン（１５０ｇ）とメタノール（１５００ｍｌ）との混合液に添加した。反応物を６０〜６５℃で加熱し、反応が完了するまで（ＨＰＬＣモニタリングによる）攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を水（７５０ｍｌ）で希釈した。２０％水酸化ナトリウム溶液（２０００ｍｌ）を攪拌下で１５〜２０℃でゆっくり添加した。得られた混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩酸と共に１０〜１５℃で攪拌して，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−フェニルアミン塩酸塩（Ｖａ）を析出させ、濾過・乾燥した。
収量：１４５ｇ
収率（％）：９４％
【００５１】
［実施例６］
４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（Ｘ）の合成
４−ヒドロキシ−２−チオメチルピリミジン（ＶＩＩＩ）（５００ｇ）とアミノベンゾニトリル（ＩＸ；１２４６．５ｇ）との混合物を攪拌下でゆっくり１００〜１２５℃に加熱した後、反応が完了するまで（ＨＰＬＣモニタリングによる）１８０〜１８５℃で更に加熱した。次いで反応物を１００〜１１０℃に冷却し、トルエン（２０００ｍｌ）を添加した。反応物を１００〜１１０℃で攪拌し、常温に冷却した後、濾過・乾燥して４−［（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルを得た。トルエン（２５００ｍｌ）を添加し、得られた混合液に５０〜７０℃でオキシ塩化リン（４３４．５ｇ）をゆっくり添加した。反応が完了するまで反応物を７０〜７５℃で攪拌した後、１０〜２０℃に冷却し、水でクエンチし、炭酸ナトリウム溶液を添加して中和し、そして１０〜２０℃で濾過し、乾燥することで４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（Ｘ）を得た。
収量：４５０ｇ
収率（％）：８３％
【００５２】
［実施例７］
リルピビリン塩酸塩の合成
４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（１００ｇ）及び２，６−ジメチル−４−（２−シアノエテニル）フェニルアミン塩酸塩（９０．６５ｇ）を不活性雰囲気下でアセトニトリル（８００ｍｌ）と混合し、反応が完了するまで（ＨＰＬＣモニタリングによる）８５〜９０℃で加熱した。反応混合液を４０℃に冷却し、２０％炭酸ナトリウム溶液で反応物のｐＨを≒１０に調節した。反応物を５〜１０℃で濾過し、乾燥してリルピビリン（１１０ｇ）を得た。得られたリルピビリンをアセトン（３６００ｍｌ）に溶解し、任意の活性炭処理を行った後に５００ｍｌに濃縮し、次いで５〜１０℃で濾過し、乾燥してリルピビリン（８０ｇ）を得た。次いで、これをジメチルスルホキシド（３３８ｍｌ）に添加して７０〜７５℃に加熱した。得られた混合液を５０〜５５℃に冷却し、一定速度で攪拌しながら塩酸（２５ｍｌ）と混合した。水（１３５０ｍｌ）を４０〜４５℃で添加し、攪拌して更に冷却した。反応物を２５〜３０℃で濾過し、ウェットケーキを乾燥して、Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩（Ｉ）９０ｇを得た。