(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0005925771.tif 000028
式中、
Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、縮合ビシクリル、カルボキシアルキル、またはアリールアルケニルアリールであり；
Ｒ４は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロアラルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、ホルミルアミン、アシルアミン、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アミド、アルキルアミンカルボニル、アリールアミンカルボニル、ヘテロアリールアミンカルボニル、アラルキルアミンカルボニル、およびヘテロアラルキルアミンカルボニルからなる群より各発生毎に独立して選択され；
Ｒ5は、水素、または１から６の炭素を有する低級アルキルであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍは２、３または４である。
【請求項２】
ｎが０であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがアルキルであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、
【化２】
0005925771.tif 000029
であることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
0005925771.tif 000030
【請求項７】
下記式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
0005925771.tif 000031
式中、各発生毎に独立して、
Ｗはポリオールまたはポリチオールであり；
ｐは２〜５００であり；
Ｒ1は、
【化５】
0005925771.tif 000032
であり、前記ポリオールの酸素原子を通じてそのポリオールに付加されるか、または前記ポリチオールの硫黄原子を通じて、そのポリチオールに付加され；
Ｒ4は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロアラルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、ホルミルアミン、アシルアミン、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アミド、アルキルアミンカルボニル、アリールアミンカルボニル、ヘテロアリールアミンカルボニル、アラルキルアミンカルボニル、およびヘテロアラルキルアミンカルボニルからなる群より各発生毎に独立して選択され；
Ｒ5は、水素、または１から６の炭素を有する低級アルキルであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍは２、３または４である。
【請求項８】
Ｗがポリオールであることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記ポリオールが炭水化物であることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
前記ポリオールがイノシトールであることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
前記ポリオールがシス−１，２，３，５−トランス−４，６−シクロヘキサンヘキソールであることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが２、３、４、５または６であることを特徴とする請求項７から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
下記からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化６】
0005925771.tif 000033
【請求項１４】
請求項１から１３いずれか１項記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
スタチンと組み合わせて製剤化されるかあるいは共投与されることを特徴とする、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１１βＨＳＤ−１阻害剤、５ＨＴトランスポーター阻害剤、５ＨＴ２ｃ作用薬、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＡＢＣＡ１エンハンサー、ＡＣＣ阻害剤、ＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、アシル−エストロゲン、抗糖尿病薬、抗脂質異常症薬、血圧降下薬、抗酸化剤、ＡｐｏＡ１模倣体、ＡｐｏＡ１調節薬、ＡｐｏＥ模倣体、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、食欲抑制剤、アスピリン、β３作用薬、胆汁酸再吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ボンベシン作用薬、ＢＲＳ３作用薬、ＣＢ1拮抗薬／逆作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール輸送阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ作用薬／調節薬、エゼチミブおよびシンバスタチンおよび／またはアトルバスタチンの組合せ、ＣＳＬ−１１１、デヒドロエピアンドロステロン、脱脂質ＨＤＬ、ＤＧＡＴアンチセンスオリゴ、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、ドーパミン作用薬、ＤＰ受容体拮抗薬、エゼチミブ、ＦＡＳ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、脂肪酸トランスポータータンパク質（ＦＡＴＰ）阻害剤、紅潮阻害剤、ＦＸＲ受容体調節薬、ガラニン受容体拮抗薬、ゲムカベン(gemcabene)、グレリン拮抗薬、グレリン抗体、ＧＬＰ−１作用薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作用薬、グルココルチコイド作用薬／拮抗薬、グルコーストランスポーター阻害剤、ＨＤＬ模倣体、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ホルモン感受性リパーゼ拮抗薬、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、Ｈ3拮抗薬／逆作用薬、無機コレステロール封鎖剤、Ｌ−４ｆ、ラパキスタット、レプチン作用薬／調節薬、レプチン、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質合成阻害剤、ロラポプラント(lorapoprant)、低密度リポタンパク質受容体誘導剤または活性化剤、Ｌｐ（ａ）還元剤、ＬＸＲ受容体作用薬、Ｌｙｎキナーゼ阻害剤、Ｍｃ３ｒ作用薬、Ｍｃ４ｒ作用薬、ＭＣＨ１Ｒ拮抗薬、ＭＣＨ２Ｒ作用薬／拮抗薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、モノアミン再摂取阻害剤、天然水溶性繊維、ＮＥトランスポーター阻害剤、ニューロメジンＵ受容体作用薬、神経ペプチド−Ｙ拮抗薬、ナイアシンまたはナイアシン受容体作用薬、ニコチン酸、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬、ＮＰＹ１拮抗薬、ＮＰＹ２作用薬、ＮＰＹ４作用薬、ＮＰＹ５拮抗薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オメガ−３脂肪酸、オピオイド拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、フェンテルミン、ホスフェートトランスポーター阻害剤、ファイトファーム(phytopharm)化合物５７、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、血小板凝集阻害剤、ＰＰＡＲ−α作用薬、ＰＰＡＲ−δ部分作用薬、ＰＰＡＲ−γ作用薬、プロブコール、レニン−アンジオテンシン阻害剤、逆−４Ｆ、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ��害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ステロール生合成阻害剤、交感神経様作用薬、甲状腺ホルモンβ作用薬、甲状腺類似作用薬、トピラメート、トリグリセリド合成阻害剤、ＵＣＰ−１活性化剤、ＵＣＰ−２活性化剤、ＵＣＰ−３活性化剤、およびウロコルチン結合タンパク質拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種類の追加の治療剤と組み合わせて製剤化されるかあるいは共投与されることを特徴とする、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種類の追加の治療剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびピタバスタチンから選択されるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤であることを特徴とする請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンまたはアトルバスタチンであることを特徴とする請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
高脂血症、高コレステロール血症、リポジストロフィーまたは脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、および冠状動脈不全からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置するために使用される、請求項１４から１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
代謝症候群、肥満症、脂肪肝疾病、および糖尿病からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置するために使用される、請求項１４から１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患、病気または状態が脂肪肝疾病である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させるために使用される、請求項１４から１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる、または血清のリポタンパク質（ａ）レベルを低下させるために使用される、請求項１４から１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
うっ血性心不全、心血管疾患、高血圧症、冠動脈疾患、扁桃炎、ペラグラ、ハートナップ症候群、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、末梢神経系および中枢神経系の異常、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、および消化器系疾患からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置するために使用される、請求項１４から１９いずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、その内容をここに引用する、２０１０年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３５８２６４号への優先権の恩恵を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ナイアシン模倣体(niacin mimetics)、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
高脂血症および高コレステロール血症は、心臓発作、アテローム性動脈硬化症、および他の有害な病気などの他の健康状態のリスクの増加との相関関係が十分に確立された健康状態である。コレステロールレベルおよび脂質レベルを低下させるために利用できる薬剤が数多くあり、それには、ゲムフィブリゾル(gemfibrizol)、プロブコール、さらに最近になって「スタチン類」（例えば、ロバスタチン）が含まれる。
【０００４】
水溶性Ｂ複合体ビタミンであるナイアシン（ニコチン酸）は高脂血症の処置に経口使用される。ナイアシンは、その全てが健康リスクに関係する総血漿コレステロール（Ｃ）、低密度リポタンパク質ＬＤＬ−Ｃおよび超低密度リポタンパク質トリグリセリド（ＶＬＤＬ−トリグリセリド）を低下させるのに効果的であることが示されている。これと同時に、ナイアシンは、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型高リポタンパク血症の患者における「健全な」リポタンパク質とみなされる高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）の血清レベルを上昇させる。
【０００５】
ナイアシンが脂質プロファイルを変化させる機構はまだ明確にはなっていないが、その作用機構には、脂肪組織からの遊離脂肪酸放出の阻害（非特許文献１参照）およびリポタンパク質リパーゼ活性の増加（非特許文献２参照）が含まれることが示されている。３０００万人を越えるアメリカ人は、血中ＬＤＬ−Ｃレベルが高い。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類）は、ＬＤＬ−Ｃレベルが高い患者の処置に最も広く使用されている種類の薬物である。しかしながら、ナイアシンは、ＬＤＬ−Ｃの低下に加えて心血管疾患の第一次予防におけるＨＤＬの改善のために、アメリカ心臓協会(American Heart Association)が唯一推奨している薬物である。ナイアシン療法は、単剤療法として対費用効果が高いだけでなく、それにより他の種類の脂質低下薬の効果が補完されるので、併用療法としても有益である。しかしながら、経口ナイアシン療法は副作用の発生率が高いので、単独高コレステロール血症の場合、ナイアシンは第二または第三の選択肢となる。それにもかかわらず、重症複合型高脂血症患者の場合のように、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの両方を低下させることが望ましい場合、ナイアシンは単剤療法として治療上都合よい。
【０００６】
ナイアシンは、脂質低下活性を最大にするために「スタチン類」などの他のコレステロール低下剤と併用することもできる。ある研究では、ナイアシン／ロバスタチン併用が、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるというナイアシンの効力を維持しつつ、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドおよびリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の低下に極めて効果的であることが示されている（非特許文献３）。
【０００７】
ナイアシンは、対費用効果の高い治療法であるとみなされているので、血清コレステロールレベルの低下に広く使用されてきた。ヒトの場合、ナイアシンは、１日あたり２〜３ｇの経口量で、総ＣレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベルを平均２０％〜３０％低下させ、トリグリセリドレベルを３５％〜５５％低下させ、ＨＤＬ−Ｃを２０％〜３５％増加させ、Ｌｐ（ａ）を低下させる。ナイアシンは、総死亡率並びに冠動脈疾患による死亡率も低下させ（非特許文献４；および非特許文献５参照）、アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるか逆転させるのに役立つ（非特許文献６；および非特許文献７参照）。
【０００８】
残念ながら、経口ナイアシン療法には副作用があり、そのためその有用性が制限されている。ナイアシンはビタミンの一種であるが、コレステロールを低下させるには薬用量で使用しなければならない。これらの用量では、即効型ナイアシンと徐放型ナイアシンの両方で重篤な副作用が起こりうる。ナイアシンの最もよくある副作用は潮紅、すなわち一般に発赤を伴い、掻痒を伴うこともある皮膚の熱感である。潮紅は危険ではないが、ほとんどの患者は強い不快感をおぼえるので、患者の薬剤服用順守が著しく制限される。ナイアシンが誘発する紅潮はシクロオキシゲナーゼ阻害剤を使った前処置によってかなり軽減することができるので、血管拡張はプロスタグランジンが媒介する機構によって起こっていることが示唆される（非特許文献８参照）。
【０００９】
血清トランスアミナーゼレベルの上昇がナイアシン処置と関連づけられており、また徐放型ナイアシン製剤はより重篤な肝臓障害と関連づけられているので、ナイアシンを服用している患者では、常に肝機能検査の監視が行われる（非特許文献９；および非特許文献１０参照）。経口ナイアシン療法の他の公知の副作用としては、消化性潰瘍、痛風および糖尿病の管理状態の悪化が挙げられる。したがって、経口ナイアシン療法の安全性と効き目は、注意深い臨床監視とその化合物の副作用プロファイルの必要性のために損なわれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Carlson, L. A., Froberg, S. O. and Nye, E. R., Nicotinic acid in the rat. 11. Acute effects of nicotinic acid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571-579, 1966
【非特許文献２】Priego, J. G., Pina, M., Armijo, M., Sunkel, C. and Maroto, M. L., Action of etofibrate, clofibrate and nicotinic acid on the metabolism of lipids in normolipemic rats. Short term effects and method of action, Arch Farmacol Toxicol 5: 29-42, 1979
【非特許文献３】Kashyap, M. L., Evans R., Simmons, P. D., Kohler, R. M. and McGoven, M. E., New combination niacin/statin formulation shows pronounced effects on major lipoproteins and well tolerated, J Am Coll Card Suppl. A 35: 326, 2000
【非特許文献４】The Coronary Drug Project Research Group, JAMA 231: 360-381, 1975
【非特許文献５】Canner, P. L., Berge, K. G., Wenger, N. K., Stamler, J., Friedman, L., Prineas, R. J. and Friedewald, W., Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin, J Am Coll Cardiol 8: 1245-1255, 1986.
【非特許文献６】Blankenhorn, D. H., Nessim, S. A., Johnson, R. L., Samnarco, M. E., Azen, S. P. and Cashin-Hemphill, L., Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts, JAMA 257: 3233-3240, 1987
【非特許文献７】Cashin-Hemphill L.; Mack, W. J., Pogoda, J. M., Samnarco, M. E., Azen, S. P. and Blankenhorn, D. H., Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up, JAMA 264: 3013-3017, 1990
【非特許文献８】Carlson, L. A., Nicotinic acid and inhibition of fat mobilizing lipolysis. Present status, of effects on lipid metabolism, Adv Exp Med Biol 109: 225-23 8, 1978
【非特許文献９】McKenney, J. M., Proctor, J. D., Harris, S., and Chinchili, V. M., A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients, JAMA 271: 672-777, 1994
【非特許文献１０】Stafford, R. S., Blumenthal, D. and Pasternak, R. C., Variations in cholesterol management practices of U.S. physicians, J Am Coll Cardiol 29: 139-146, 1997
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の１つの態様は、様々な哺乳類の病気に対して活性である、６−（モルホリノアルキル）置換ピリジン、並びにその薬学的に許容される塩に関する。ある実施の形態において、前記ピリジンまたはその塩は、生理学的ｐＨで実質的に陰イオン性である官能基を含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択されるスタチン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択されるスタチン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物と共投与できる追加の治療剤が以下に論じられている。
【００１４】
ナイアシン、またはニコチン酸には、脂質異常症の処置に関する効き目が確立されているが、ナイアシンの臨床使用は、十分に認められた関連する副作用である皮膚の紅潮により限られてきた。羅漢率が２５％から４０％ほど高いと推測される紅潮が、ナイアシン療法の中断の主因として挙げられてきた。多数の研究で、中程度の用量のプロスタグランジン阻害剤により、ナイアシン投与からの皮膚の紅潮応答が低減することが認められている。紅潮を低減させるための他の戦略としては、規則的な一貫した服用、持続型製剤の使用、患者の教育、食事と一緒のまたは就寝時の服用、並びに服用前後のアルコールと、暖かい飲み物と、スパイスの効いた食品と、暖かいお風呂またはシャワーとの回避が挙げられる。ある実施の形態において、本発明の化合物により、動物、特に、ヒトの患者に投与したときに、紅潮の発症または重症度を軽減させ得る。
【００１５】
例えば、本発明の化合物では、１００ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与した場合、さらにより好ましくは２００、３００、またはさらには５００ｍｇ／ｋｇまでの用量で投与した場合、レーザドップラー流量測定により測定して、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの紅潮モデルにおいて紅潮が生じない。
【００１６】
ある実施の形態において、本発明の化合物は、等モル量のＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続型錠、Abbott Laboratories）と比べると、経口投与した場合、紅潮の発症が少ないことにより特徴付けられる。ある実施の形態において、本発明の化合物は、平均的な患者の母集団に経口投与した場合、等モル量の「ＮＩＡＳＰＡＮ」と比べたときに、視覚アナログ尺度で５以上の紅潮を報告した患者数の減少を示す。
【００１７】
本発明は、高脂血症、高コレステロール血症、リポジストロフィー、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、および冠状動脈不全からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法にも関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、代謝症候群、肥満症、脂肪肝疾病、および糖尿病からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００１９】
本発明の別な態様は、血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００２０】
本発明の別な態様は、血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる、または血清のリポタンパク質（ａ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、アディポネクチンの血清総濃度を上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、うっ血性心不全、心血管疾患、高血圧症、冠動脈疾患、扁桃炎、ペラグラ、ハートナップ症候群、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、末梢神経系および中枢神経系の異常、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、および消化器系疾患からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００２３】
本発明の追加の態様、実施の形態、および利点が以下に詳しく論じられている。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Shanghai SpeedChem（中国、上海所在）から受け取ったＡＲＩ−００１に関する液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）トレース。純度を決定するために２１５ｎｍでのＵＶ吸収を使用した。３．５９分でのピークの面積は、このトレースの総ピーク面積の９８．９％を表す。
【図２】本文中で定義された貯蔵条件下でのＡＲＩ−００１の相対的安定性。ＡＲＩ−００１のピークを表す総面積を計算し、次いで、ＬＣ−ＭＳトレース上で識別されたピークの総面積に正規化させた。これは総ピークの％として表される。上のグラフ、粉末製剤；（■）標準条件：５０℃、規定湿度なし。下のグラフ、液体製剤；（◇）室温（ｒｔ）；（■）４℃；（▲）２０℃。
【図３】平常時規定食（実線）または高脂肪＋高糖類（ＨＦ／ＨＳ）食（点線）いずれかのハムスターからのプール血清の重ねられたＦＰＬＣトレース。
【図４】ビヒクル（実線）、１２００ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）ナイアシン（点線）、または２２４０ｍｇ／ｋｇのＡＲＩ−００１（破線）を摂取したハムスターからのプール血清のＦＰＬＣトレース。
【図５】ＡＲＩ−００１の用量の関数としての脂質パラメータ変化（ミリモル／ｋｇ／ｄで表されている）。ＡＲＩ−００１（■および関連線）は、ＨＦ／ＨＳハムスターにおける脂質値への用量依存性効果を示す。ナイアシン（◇）は、総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のみにおける変化に関する有意性を示した。
【図６】ＡＲＩ−００１の脂質パラメータと血漿濃度との間の相関関係。脂質パラメータは、ＡＲＩ−００１との統計的に有意な陰性の相関関係を達成した。線形相関線が引かれ（実線）、相関線の９５％の信頼区域が描かれた（破線）。各データセットにピアソンのｒ相関係数が与えられ、括弧内に９５％信頼区間が与えられている。ｐ値は、対応のない両側ｔ検定の結果である。
【図７】ＡＲＩ−００１の脂質パラメータと血漿濃度との間の相関関係。統計的に有意であり、陽性であったＨＤＬを除いて、各脂質パラメータは、ＡＲＩ−００１との統計的に有意な陰性の相関関係を達成した。線形相関線が引かれ（実線）、相関線の９５％の信頼区域が描かれた（破線）。各データセットにピアソンのｒ相関係数が与えられ、括弧内に９５％信頼区間が与えられている。ｐ値は、対応のない両側ｔ検定の結果である。
【図８】（左のグラフ）１８日間に亘り投与したＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の肝臓濃度と血漿濃度との間の相関関係。各組織に関する値は対数により変換されており、したがって、軸は無単位である。（右のグラフ）同じ動物における脂肪濃度と血漿濃度との間の相関関係。脂肪濃度は、関数「対数＋１」により変換されており、これにより、−１と０との間の値が正の値になっている。これは、明瞭さのために行ったことであり、その他の点では、データセットの分布を歪めるものではない。
【図９】ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の肝臓濃度と様々な脂質パラメータの値との間の相関関係；ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の脂肪組織濃度と様々な脂質パラメータの値との間の相関関係。全ての値は、組織濃度の対数に対する脂質値の対数である。相関関係は、同じ動物における組織濃度と脂質値との間である。脂肪濃度は、関数「対数＋１」により変換されており、これにより、−１と０との間の値が正の値になっている。これは、明瞭さのために行ったことであり、その他の点では、データセットの分布を歪めるものではない。
【図１０】ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の肝臓濃度と様々な脂質パラメータの値との間の相関関係；ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の脂肪組織濃度と様々な脂質パラメータの値との間の相関関係。全ての値は、組織濃度の対数に対する脂質値の対数である。相関関係は、同じ動物における組織濃度と脂質値との間である。脂肪濃度は、関数「対数＋１」により変換されており、これにより、−１と０との間の値が正の値になっている。これは、明瞭さのために行ったことであり、その他の点では、データセットの分布を歪めるものではない。
【図１１】ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の肝臓濃度と様々な脂質パラメータの値との間の相関関係；ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＡＲＩ−００１の脂肪組織濃度と様々な脂質パラメータの値との間の相関関係。全ての値は、組織濃度の対数に対する脂質値の対数である。相関関係は、同じ動物における組織濃度と脂質値との間である。脂肪濃度は、関数「対数＋１」により変換されており、これにより、−１と０との間の値が正の値になっている。これは、明瞭さのために行ったことであり、その他の点では、データセットの分布を歪めるものではない。
【図１２Ａ】１８日間に亘り、ビヒクル、ナイアシン、またはＡＲＩ−００１を経口投与した高脂肪給餌ハムスターからの肝臓機能検定パラメータ。ビヒクルに対してパーセント変化が与えられている。ｐ値は、ビヒクルと比べた対応のない両側ｔ検定から報告されている。図１２Ａ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）。
【図１２Ｂ】１８日間に亘り、ビヒクル、ナイアシン、またはＡＲＩ−００１を経口投与した高脂肪給餌ハムスターからの肝臓機能検定パラメータ。ビヒクルに対してパーセント変化が与えられている。ｐ値は、ビヒクルと比べた対応のない両側ｔ検定から報告されている。図１２Ｂ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。
【図１３】ビヒクル、ナイアシン、またはＡＲＩ−００１を毎日投与したＨＦ／ＨＳハムスターの１８日間の研究からの血漿において測定したグルコース値。ビヒクルグループの値との比較でパーセント変化が報告されている。ｐ値は、両側ｔ検定から決定される。
【図１４】経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）いずれかでのＡＲＩ−００１の単回投与したマウスからのＡＲＩ−００１の血漿濃度。
【図１５Ａ】連続３０日間に亘りＡＲＩ−００１の毎日の複数回経口投与したマウスからのＡＲＩ−００１の血漿濃度。４種類の異なる用量を用いた。各マウスは、３０日間に亘り毎日、同じ指示量のＡＲＩ−００１を摂取した。
【図１５Ｂ】連続３０日間に亘りＡＲＩ−００１の毎日の複数回経口投与したマウスからのＡＲＩ−００１の血漿濃度。４種類の異なる用量を用いた。各マウスは、３０日間に亘り毎日、同じ指示量のＡＲＩ−００１を摂取した。
【図１５Ｃ】連続３０日間に亘りＡＲＩ−００１の毎日の複数回経口投与したマウスからのＡＲＩ−００１の血漿濃度。４種類の異なる用量を用いた。各マウスは、３０日間に亘り毎日、同じ指示量のＡＲＩ−００１を摂取した。
【図１５Ｄ】連続３０日間に亘りＡＲＩ−００１の毎日の複数回経口投与したマウスからのＡＲＩ−００１の血漿濃度。４種類の異なる用量を用いた。各マウスは、３０日間に亘り毎日、同じ指示量のＡＲＩ−００１を摂取した。
【図１６Ａ】野生型マウスにおける３０日間の複数回投与研究からのＡＲＩ−００１に関するＣmaxパラメータの要約。値は、標準誤差と共に平均値としてプロットされている。時間の関数として、パラメータに著しい変化はない。（○）９９６ｍｇ／ｋｇ／ｄ；（□）１４９３ｍｇ／ｋｇ／ｄ；（▽）２２４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；（◇）３３６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ。
【図１６Ｂ】野生型マウスにおける３０日間の複数回投与研究からのＡＲＩ−００１に関するＡＵＣパラメータの要約。値は、標準誤差と共に平均値としてプロットされている。時間の関数として、パラメータに著しい変化はない。（○）９９６ｍｇ／ｋｇ／ｄ；（□）１４９３ｍｇ／ｋｇ／ｄ；（▽）２２４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；（◇）３３６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ。
【図１７】５．９ミリモル／ｋｇのＡＲＩ−００１の単回投与後の高脂質／高糖類規定食のゴールデンシリアンハムスター中のＡＲＩ−００１の血漿濃度。
【図１８】（◆）９６ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）または（○）２８８ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）経口（ＰＯ）いずれかのＡＲＩ−００１の単回投与後の絶食したサルにおけるＡＲＩ−００１の血漿濃度。ｙ軸は、明瞭さのために対数目盛である。（挿入グラフ）同じデータ、ｙ軸が均等目盛である。
【図１９】（◆）給餌したサルまたは（○）断食したサルに２８８ｍｇ／ｋｇを経口で単回投与した後のＡＲＩ−００１の血漿濃度。値は、標準誤差と共に平均である。
【図２０】断食したサルに２８８ｍｇ／ｋｇを毎日繰り返し経口投与した後のＡＲＩ−００１の血漿濃度。値は、標準誤差と共に平均である。（◆）１日目に採血したサンプル。（○）７日目に採血したサンプル。
【図２１】ＡＲＩ−００１は、ベータ−アレスチンを、ナイアシン受容体ＧＰＲ１０９Ａを発現する細胞の細胞膜に強化することできがない。リガンドは、図示したように、ナイアシンまたはＡＲＩ−００１を称する。Ｇタンパク質共役受容体活性に関する化学発光読出しで測定されたＲＬＵ相対発光単位。
【図２２】ヒトの患者へのＡＲＩ−００１の単一経口量で低下するトリグリセリドの用量応答。パーセント変化は、投与から４時間後のトリグリセリドの平均パーセント変化である。
【図２３】表示した量のＡＲＩ−００１のヒトの患者への単一経口投与後の時間の経過によるＡＲＩ−００１の血清濃度。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の１つの態様は、哺乳類における血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに使用するためのナイアシン類似体に関する。ある実施の形態において、本発明の化合物は、血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに十分な用量で使用したときのナイアシン自体の望ましくない副作用である紅潮を誘発させる傾向がないまたは少ない一方で、ナイアシンと同程度またはそれより大きいＨＤＬ上昇能力を有する。いくつかの非紅潮性ナイアシン類似体が、ここに全てを引用する米国特許出願公開第２００９／０３１２３５５号明細書に記載されている。ある実施の形態において、ここに開示された化合物の重要な構造的特徴は、ナイアシンのカルボキシル基に対するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアラルキル基の配置を含むように思われる。
【００２６】
定義
便宜上、明細書、実施例、および付随の特許請求の範囲に用いられる特定の用語がここに集められている。ここに定義され使用される全ての定義が、辞書の定義、引用文献の定義、および／または定義された用語の通常の意味に取って代わる。
【００２７】
単数形は、１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の対象を称するためにここに使用される。一例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【００２８】
明細書および特許請求の範囲に使用される「および／または」という句は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味するものと理解すべきである。「および／または」により列挙された多数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのような接続された「１つ以上」の要素と見なされるべきである。他の要素は、「および／または」の節により具体的に特定された要素以外に、具体的に特定されたそれらの要素に関連するかしないかにかかわらず、存在してもよい。それゆえ、非制限的例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む(comprising)」などの制限のない言語と共に使用された場合、１つの実施の形態において、Ａのみ（必要に応じて、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施の形態において、Ｂのみ（必要に応じて、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施の形態において、ＡとＢの両方（必要に応じて、他の要素を含む）；などを称することができる。
【００２９】
明細書および特許請求の範囲に使用したように、「または」は、先に定義した「および／または」と同じ意味を有するものと理解すべきである。例えば、リストにおいて項目を分ける場合、「または」または「および／または」は、包括的である、すなわち、多数の要素または要素のリストの少なくとも１つを含むだけでなく、複数を含み、必要に応じて、列挙されていない追加の項目も含むものと解釈されるものとする。「の１つのみ」または「の正確に１つ」もしくは請求項に使用される場合の「からなる(consisting of)」などの、そうではないと明らかに示された用語のみが、多数の要素または要素のリストの正確に１つの要素を含むものと称する。一般に、ここに用いたような「または」という用語は、「いずれか」、「の一方」、「の１つのみ」、または「の正確に１つ」などの、排他性の用語に先行される場合のみ、排他的な選択肢を示す（すなわち、「一方または他方であって、両方ではない」）と解釈されるものとする。「から実質的になる(consisting essentially of)」は、特許請求の範囲に使用される場合、特許法の分野において使用される通常の意味を有するものとする。
【００３０】
明細書および特許請求の範囲に使用されるように、１つ以上の要素のリストに関連した「少なくとも１つの」という句は、要素のリストにおける要素の任意の１つ以上から選択された少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリストに具体的に列挙された各要素および全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリストにおける要素の任意の組合せを排除するものではないと理解すべきである。この定義により、要素が、「少なくとも１つ」の句が称する要素のリスト内で具体的に特定された要素以外に、具体的に特定された要素に関連するかしないかにかかわらず、必要に応じて存在することが可能になる。それゆえ、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢの少なくとも一方」、または同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも一方」）は、ある実施の形態において、Ｂは存在せずに、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ（および必要に応じてＢ以外の要素を含む）；別の実施の形態において、Ａは存在せずに、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（および必要に応じてＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施の形態において、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ、および必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（および必要に応じて他の要素を含む）；などを称することができる。
【００３１】
そうではないと明らかに示されていない限り、複数の工程または動作を含む請求項に記載された任意の方法において、その方法の工程または動作の順序は、その方法の工程または動作が列挙された順序に必ずしも限られないことも理解されよう。
【００３２】
特許請求の範囲、並びに先の明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「持つ(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」、「保持する(holding)」、「からなる(comprised of)」などの全ての移行句は、制限がないものと、すなわち、含むがそれに限られないことを意味するものと理解されよう。移行句の「からなる(consisting of)」および「から実質的になる(consisting essentially of)」のみが、米国特許庁の特許審査の審査基準・便覧のセクション２１１１．０３に述べられているように、それぞれ、排他的または半排他的移行句であるものとする。
【００３３】
「共投与(co-administration)」および「共投与する(co-administering)」という用語は、治療剤が同時にある程度まで患者内に存在する限り、同時投与(concurrent administration)（２つ以上の治療剤を同時に投与する）と、時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤の投与の時間と異なる時間で投与する）の両方を称する。
【００３４】
「溶媒和物(solvate)」という用語は、１種類以上の溶媒を含む、その化合物の生物学的効果を維持する特定の化合物の薬学的に許容される形態を称する。溶媒和物の例としては、例えば、水（水和物を形成するため）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはアセトンなどの溶媒と組み合わされた本発明の化合物が挙げられる。また、２種類以上の溶媒と組み合わされた本発明の化合物などの溶媒和物の混合物の製剤も含まれる。
【００３５】
例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、任意の構造において複数回生じた場合、その同じ構造の他の場所の定義から独立していることが意図されている。
【００３６】
「置換」または「により置換された」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の可能な価数にしたがうこと、およびその置換により、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を瞬時に経験しない化合物が生じることという暗黙の条件を含むことが理解されよう。
【００３７】
「置換された」という用語は、有機化合物の全ての可能な置換基を含むものと考えられる。広い態様において、可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分岐または未分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。実例の置換基としては、例えば、以下に記載されたものが挙げられる。可能な置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であってよく、同じでも異なってもよい。本発明の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たすここに記載された有機化合物の任意の可能な置換基を有してもよい。
【００３８】
「低級(lower)」という用語は、以下に列挙される基のいずれかに付随した場合、その基が７未満の炭素（すなわち、６炭素以下）を含有することを示す。例えば、「低級アルキル」は、１〜６炭素を含有するアルキル基を称し、「低級アルケニル」は、２〜６炭素を含有するアルケニル基を称する。
【００３９】
ここに用いた「不飽和」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有する化合物および／または基に関する。
【００４０】
ここに用いた「脂肪族」という用語は、線状または分岐鎖であるが、環式ではない化合物および／または基（「非環式」または「鎖式」基としても知られている）に関する。
【００４１】
ここに用いた「環式」という用語は、１つの環、または複数の環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有する化合物および／または基に関する。「単環式」は、１つの環を有する化合物および／または基を称し、「二環式」は、２つの環を有する化合物および／または基を称する。
【００４２】
「芳香族」という用語は、ｎが整数の絶対値である４ｎ＋２の電子を含有する環状共役分子部分により特徴付けられる平面または多環式構造を称する。縮合環または結合環を含有する芳香族分子も、二環式芳香族環と称される。例えば、炭化水素環構造にヘテロ原子を含有する二環式芳香族環は、二環式ヘテロアリール環と称される。
【００４３】
ここに用いた「炭化水素」という用語は、水素と炭素から完全になる有機化合物を称する。
【００４４】
本発明の目的に関して、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙の元素の周期表にしたがって特定される。
【００４５】
ここに用いた「ヘテロ原子」という用語は、当該技術分野に認識されており、炭素や水素以外の任意の元素の原子を称する。実例のヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。
【００４６】
「アルキル」という用語は、１から２０、１から１５、または１から１０の炭素原子を含有する脂肪族または環式炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの代表例としては、以下に限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルシクロペンチル、１−（１−エチルシクロプロピル）エチルおよび１−シクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、３から１５、３から１０、または３から７の炭素原子を含有する環式炭化水素ラジカルを称するアルキルの下位集合である。シクロアルキルの代表例としては、以下に限られないが、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。
【００４８】
ここに用いた「アルケニル」という用語は、２から１０の炭素を含有し、２つの水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例としては、以下に限られないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられる。
【００４９】
ここに用いた「アルキニル」という用語は、２から１０の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例としては、以下に限られないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。
【００５０】
「アルキレン」という用語は、当該技術分野において認識されており、ここに用いたように、先に定義したアルキル基の２つの水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。
【００５１】
ここに用いた「カルボシクリル」という用語は、完全に飽和されており、または１つ以上の不飽和結合を有し、疑いを避けるために、不飽和の程度により、芳香族環系（例えば、フェニル）が生じない、３から１２の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素ラジカルを意味する。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、および２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロシクリル」という用語は、ここに用いたように、完全に飽和し得、または、疑いを避けるために、不飽和の程度により芳香族環系が生じずに、１つ以上の不飽和ユニットを含有し得、かつ窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を少なくとも１つ含む３から１２の原子を有する、以下に限られないが、単環式、二環式および三環式を含む、非芳香族環系のラジカルを称する。本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない、例示の目的のために、以下は複素環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、アゼチル、オキサタニル、オキセチル、チエタニル、チエニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモリホリニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニル。本発明のヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、フルオロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、スルホン酸、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルコキシスルホニル、ハロアルコキシスルホニル、フルオロアルコキシスルホニル、アルケニルオキシスルホニル、アルキニルオキシスルホニル、アミノスルホニル、スルフィン酸、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、フルオロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、ハロアルコキシスルフィニル、フルオロアルコキシスルフィニル、アルケニルオキシスルフィニル、アルキニルオキシスルフィニル、アミノスルフィニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、ハロアルコキシスルホニルオキシ、フルオロアルコキシスルホニルオキシ、アルケニルオキシスルホニルオキシ、アルキニルオキシスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、ハロアルキルスルフィニルオキシ、フルオロアルキルスルフィニルオキシ、アルケニルスルフィニルオキシ、アルキニルスルフィニルオキシ、アルコキシスルフィニルオキシ、ハロアルコキシスルフィニルオキシ、フルオロアルコキシスルフィニルオキシ、アルケニルオキシスルフィニルオキシ、アルキニルオキシスルフィニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびアルケニル部分（例えば、メチレン）によりヘテロシクリル基に結合した前記置換基のいずれかからなる群より独立して選択される０，１，２，３，４または５の置換基により置換されている。
【００５３】
ここに用いた「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、またはアントラセニル基を意味する。本発明のアリールは、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、フルオロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、スルホン酸、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルコキシスルホニル、ハロアルコキシスルホニル、フルオロアルコキシスルホニル、アルケニルオキシスルホニル、アルキニルオキシスルホニル、アミノスルホニル、スルフィン酸、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、フルオロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、ハロアルコキシスルフィニル、フルオロアルコキシスルフィニル、アルケニルオキシスルフィニル、アルキニルオキシスルフィニル、アミノスルフィニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、ハロアルコキシスルホニルオキシ、フルオロアルコキシスルホニルオキシ、アルケニルオキシスルホニルオキシ、アルキニルオキシスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、ハロアルキルスルフィニルオキシ、フルオロアルキルスルフィニルオキシ、アルケニルスルフィニルオキシ、アルキニルスルフィニルオキシ、アルコキシスルフィニルオキシ、ハロアルコキシスルフィニルオキシ、フルオロアルコキシスルフィニルオキシ、アルケニルオキシスルフィニルオキシ、アルキニルオキシスルフィニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびアルケニル部分（例えば、メチレン）によりアリール基に結合した前記置換基のいずれかからなる群より独立して選択される１，２，３，４または５の置換基により置換され得る。
【００５４】
「アリーレン」という用語は、当該技術分野において認識されており、ここに用いたように、先に定義されたアリール環の２つの水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。
【００５５】
ここに用いた「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、ここに定義されたアルキル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアリール基を意味する。アラルキルの代表例としては、以下に限られないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフス−２−イルエチルが挙げられる。
【００５６】
ここに用いた「ビアリール」という用語は、アリールおよびヘテロアリールがここに定義されたようなものである、アリール置換アリール、アリール置換ヘテロアリール、ヘテロアリール置換アリールまたはヘテロアリール置換ヘテロアリールを意味する。その代表例としては、４−（フェニル）フェニルおよび４−（４−メトキシフェニル）ピリジニルが挙げられる。
【００５７】
ここに用いた「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を少なくとも１つ含む３から１２の原子を有する、以下に限られないが、単環式、二環式および三環式の環を含む、芳香族環系のラジカルを含む。本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない、例示の目的のために：アミノベンゾイミダゾール、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニル。本発明のヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、フルオロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、スルホン酸、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルコキシスルホニル、ハロアルコキシスルホニル、フルオロアルコキシスルホニル、アルケニルオキシスルホニル、アルキニルオキシスルホニル、アミノスルホニル、スルフィン酸、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、フルオロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、ハロアルコキシスルフィニル、フルオロアルコキシスルフィニル、アルケニルオキシスルフィニル、アルキニルオキシスルフィニル、アミノスルフィニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、ハロアルコキシスルホニルオキシ、フルオロアルコキシスルホニルオキシ、アルケニルオキシスルホニルオキシ、アルキニルオキシスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、ハロアルキルスルフィニルオキシ、フルオロアルキルスルフィニルオキシ、アルケニルスルフィニルオキシ、アルキニルスルフィニルオキシ、アルコキシスルフィニルオキシ、ハロアルコキシスルフィニルオキシ、フルオロアルコキシスルフィニルオキシ、アルケニルオキシスルフィニルオキシ、アルキニルオキシスルフィニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、シリルオキシ、およびアルケニル部分（例えば、メチレン）によりヘテロアリール基に結合した前記置換基のいずれかからなる群より独立して選択される０，１，２，３，４または５の置換基により置換されている。
【００５８】
「ヘテロアリーレン」という用語は、当該技術分野において認識されており、ここに用いたように、先に定義されたヘテロアリール環の２つの水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。
【００５９】
ここに用いた「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、ここに定義されたアルキル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキルの代表例としては、以下に限られないが、ピリジン−３−イルメチルおよび２−（チエン−２−イル）エチルが挙げられる。
【００６０】
ここに用いた「縮合ビシクリル」という用語は、２つの環がオルト縮合されており、各環が、２つの縮合原子を含む、合計で４、５、６または７の原子（すなわち、炭素とヘテロ原子）を含有し、各環が、完全に飽和され得る、１つ以上の不飽和ユニットを含有し得る、または完全に不飽和であり得る（例えば、ある場合には、芳香族）、二環式の環系のラジカルを意味する。疑いを避けるために、縮合ビシクリルにおける不飽和の程度により、アリールまたはヘテロアリール部分は生じない。
【００６１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００６２】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素が、ここに定義されたハロゲンにより置換されている、ここに定義されたアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限られないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【００６３】
「フルオロアルキル」という用語は、水素のいくつかまたは全てがフッ素により置換された、ここに定義されたアルキル基を意味する。
【００６４】
ここに用いた「ハロアルキレン」という用語は、先に定義されたハロアルキル基の２つの水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。
【００６５】
ここに用いた「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６６】
ここに用いた「アルコキシ」という用語は、酸素原子を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「カルボシクリルオキシ」、および「ヘテロシクリルオキシ」という用語も同様に定義される。
【００６７】
ここに用いた「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つの水素が、ここに定義されたハロゲンにより置換された、ここに定義されたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例としては、以下に限られないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。「フルオロアルキルオキシ」という用語も同様に定義される。
【００６８】
ここに用いた「アリールオキシ」という用語は、酸素を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアリール基を意味する。ここに用いた「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリールオキシ」という用語も同様に定義される。
【００６９】
ここに用いた「アリールアルコキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、酸素を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアリールアルキル基を意味する。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語も同様に定義される。アリールオキシおよびヘテロアリールアルコキシの代表例としては、以下に限られないが、２−クロロフェニルメトキシ、３−トリフルオロメチル−フェニルエトキシ、および２，３−ジメチルピリジニルメトキシが挙げられる。
【００７０】
ここに用いた「スルフヒドリル」または「チオ」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００７１】
ここに用いた「アルキルチオ」という用語は、硫黄を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例としては、以下に限られないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオが挙げられる。「ハロアルキルチオ」、「フルオロアルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「アルキニルチオ」、「カルボシクリルチオ」、および「ヘテロシクリルチオ」という用語も同様に定義される。
【００７２】
ここに用いた「アリールチオ」という用語は、硫黄を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアリール基を意味する。「ヘテロアリールチオ」という用語も同様に定義される。
【００７３】
ここに用いた「アリールアルキルチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアリールアルキル基を意味する。「ヘテロアリールアルキルチオ」という用語も同様に定義される。
【００７４】
ここに用いた「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2−基を称する。
【００７５】
ここに用いた「スルホン酸」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨを称する。
【００７６】
ここに用いた「アルキルスルホニル」という用語は、ここに定義されたスルホニル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例としては、以下に限られないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。「ハロアルキルスルホニル」、「フルオロアルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「カルボシクリルスルホニル」、「ヘテロシクリルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロアラルキルスルホニル」という用語も同様に定義される。
【００７７】
ここに用いた「アルコキシスルホニル」という用語は、ここに定義されたスルホニル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例としては、以下に限られないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられる。「ハロアルコキシスルホニル」、「フルオロアルコキシスルホニル」、「アルケニルオキシスルホニル」、「アルキニルオキシスルホニル」、「カルボシクリルオキシスルホニル」、「ヘテロシクリルオキシスルホニル」、「アリールオキシスルホニル」、「アラルキルオキシスルホニル」、「ヘテロアリールオキシスルホニル」および「ヘテロアラルキルオキシスルホニル」という用語も同様に定義される。
【００７８】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルという用語は、当該技術分野において認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基を称する。トリフレート、トシレート、メシレート、およびノナフレートという用語は、当該技術分野で認識されており、それぞれ、前記の基を含有する、トリフルオロメタンスルホン酸エステル官能基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル官能基、メタンスルホン酸エステル官能基、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基を称する。
【００７９】
ここに用いた「アミノスルホニル」という用語は、スルホニル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアミノ基を意味する。
【００８０】
ここに用いた「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）−基を称する。スルフィニル基は、スルホニル基について先に定義されたようなものである。ここに用いた「スルフィン酸」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨを称する。
【００８１】
「オキシ」という用語は、−Ｏ−基を称する。
【００８２】
ここに用いた「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００８３】
ここに用いた「チオカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｓ）−基を意味する。
【００８４】
ここに用いた「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００８５】
ここに用いた「アシル」という用語は、Ｒが有機基である、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの任意の基またはラジカルを称する。アシル基の一例は、アセチル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）である。
【００８６】
ここに用いた「アルキルカルボニル」という用語は、ここに定義されたカルボニル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例としては、以下に限られないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキサペンチルが挙げられる。「ハロアルキルカルボニル」、「フルオロアルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「カルボシクリルカルボニル」、「ヘテロシクリルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、および「ヘテロアラルキルカルボニル」も同様に定義される。
【００８７】
ここに用いた「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ2Ｈ基を意味する。
【００８８】
ここに用いた「カルボキシル基の同配体」は、カルボキシル基に対して等配電子の基を称する。カルボキシル基の同配体の例としては、テトラゾリル、オキサゾリジノニル、３−イソキサゾリル、ヒドロキシイソキサゾリル、スルホン酸、スルフィン酸、アシルスルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、ヒダントイン、ピロリジオニル、ボロン酸、ヒドロキサム酸、アシルシアナミドおよびオキサジアゾロニルが挙げられる。
【００８９】
ここに用いた「アルコキシカルボニル」という用語は、ここに定義されたカルボニル基を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、以下に限られないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「ハロアルコキシカルボニル」、「フルオロアルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、「カルボシクリルオキシカルボニル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、および「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」も同様に定義される。
【００９０】
ここに用いた「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、以下に限られないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシが挙げられる。「ハロアルキルカルボニルオキシ」、「フルオロアルキルカルボニルオキシ」、「アルケニルカルボニルオキシ」、「アルキニルカルボニルオキシ」、「カルボシクリルカルボニルオキシ」、「ヘテロシクリルカルボニルオキシ」、「アリールカルボニルオキシ」、「アラルキルカルボニルオキシ」、「ヘテロアリールカルボニルオキシ」、および「ヘテロアラルキルカルボニルオキシ」も同様に定義される。
【００９１】
ここに用いた「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアルキルスルホニル基を意味する。「ハロアルキルスルホニルオキシ」、「フルオロアルキルスルホニルオキシ」、「アルケニルスルホニルオキシ」、「アルキニルスルホニルオキシ」、「カルボシクリルスルホニルオキシ」、「ヘテロシクリルスルホニルオキシ」、「アリールスルホニルオキシ」、「アラルキルスルホニルオキシ」、「ヘテロアリールスルホニルオキシ」、「ヘテロアラルキルスルホニルオキシ」、「ハロアルコキシスルホニルオキシ」、「フルオロアルコキシスルホニルオキシ」、「アルケニルオキシスルホニルオキシ」、「アルキニルオキシスルホニルオキシ」、「カルボシクリルオキシスルホニルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシスルホニルオキシ」、「アリールオキシスルホニルオキシ」、「アラルキルオキシスルホニルオキシ」、「ヘテロアリールオキシスルホニルオキシ」、および「ヘテロアラルキルオキシスルホニルオキシ」も同様に定義される。
【００９２】
ここに用いた「アミノ」または「アミン」という用語は、−ＮＨ2および水素の一方または両方が、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニルおよびここに定義されたスルホニル基とスルフィニル基からなる群より選択される置換基により独立して置換された；または両方の水素がアルキレン基により置換された（窒素を含有する環を形成する）、その置換誘導体を称する。その代表例としては、以下に限られないが、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびジメチルアミノが挙げられる。
【００９３】
ここに用いた「アミド」という用語は、カルボニルを通じて親の分子部分に付加される、ここに定義されたアミノ基を意味する。
【００９４】
ここに用いた「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００９５】
ここに用いた「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を意味する。
【００９６】
ここに用いた「アジド」という用語は、−Ｎ3基を意味する。
【００９７】
ここに用いた「ホスフィニル」または「ホスフィノ」という用語は、−ＰＨ3および水素の内の１つ、２つまたは３つが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択される置換基により独立して置換された、その置換誘導体を含む。
【００９８】
ここに用いた「ホスホリル」という用語は、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ2およびヒドロキシルの一方または両方が、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択される置換基により独立して置換された、その置換誘導体を称する。
【００９９】
ここに用いた「シリル」という用語は、Ｈ3Ｓｉ−および水素の内の１つ、２つまたは３つが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される置換基により独立して置換された、その置換誘導体を含む。その代表例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。
【０１００】
ここに用いた「シリルオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親の分子に付加される、ここに定義されたシリル基を意味する。
【０１０１】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者により使用される略語のより包括的なリストが、Journal of Organic Chemistryの各巻の初版に見られる。このリストは、概して、Standard List of Abbreviationsという題名の表に示されている。
【０１０２】
ここに用いた「処置する(treating)」という用語は、ある状態の予防、または管理、および／または治療を提供する目的のための、ここに記載された１種類以上の化合物の対象への投与および／または施用を包含する。本開示の目的に関する「処置(treatment)」は、治療法を提供するかもしれないが、その必要はない；むしろ、「処置」は、その状態の管理の形態であってよい。癌を含む望ましくない増殖性細胞を処置するために、ここに記載された化合物が使用される場合、「処置」は、正常な細胞への破壊の影響を最小にしつつ、望ましくない増殖性細胞の部分的または全体的な破壊を含む。細胞レベルでの、癌細胞を含む望ましくない急激に増殖する細胞の処置の望ましい機構は、アポトーシスである。
【０１０３】
それゆえ、ここに用いた「処置すること(to treat)」という用語は、疾患、病気、または状態を治療することだけでなく、その進行を遅くすること、および／またはその重症度を低減させることを包含する。１つの実施の形態において、「処置する」は、「予防する」を包含し得る。
【０１０４】
ここに用いた「予防すること(preventing)」という用語は、概して臨床的に明白な疾患の進行の兆候を予防することまたは遅くすること、もしくは危険な状態にいる個人の疾患の臨床前の明らかな段階の進行を予防することまたは遅くすることのいずれかを含む。これは、疾患を発症するリスクのある個人の予防処置を含む。
【０１０５】
処置の目的に関する「対象(subject)」という用語は、病気と診断された、病気の症状を有する、または病気を発症するリスクのある、任意のヒトまたは動物の対象を含む。予防方法に関して、対象は任意のヒトまたは動物の対象である。
【０１０６】
ここに用いた「必要に応じて重水素化された(optionally deuterated)」は、１つ以上の水素が重水素により置換された、先に記載された任意のラジカルを称する。重水素化されたアルキルの例としては、−ＣＤ2Ｈおよび−ＣＤ3が挙げられる。
【０１０７】
ここに用いた「ポリオール」という用語は、複数のヒドロキシルを有する小分子およびポリマーを称する。
【０１０８】
ここに用いたように、「炭水化物」（または、同等に、「糖質(sugar)」）は、糖類（単糖、オリゴ糖および多糖を含む）および／または例えば、カルボニル基の還元により、１つ以上の末端機のカルボン酸への酸化により、１つ以上のヒドロキシル基の水素原子、アミノ基、チオール基または類似のヘテロ原子基などによる置換による、１種類以上の単糖に由来の分子（オリゴマーまたはポリマーを含む）である。「炭水化物」という用語は、これらの化合物の誘導体も含む。一部の場合には、炭水化物は、ペントース（すなわち、５つの炭素を有する）またはヘキソース（すなわち、６つの炭素を有する）であってよく；ある場合には、炭水化物は、例えば、上述したものを含む、ペントースおよび／またはヘキソースユニットを含むオリゴ糖であってよい。
【０１０９】
ここに用いた「炭水化物」および「糖質」は、糖質模倣体(sugar-mimetics)および糖質様部分(sugar-like moieties)も含む。糖質模倣体は、当業者によく知られており、"Essentials of Glycobiology" Edited by Varki, A., et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, N. Y. 2002に詳しく記載されたものを含む。例えば、本発明により考えられる糖質模倣基としては、ＩＵＰＡＣコンベンションで定義された、３以上の環原子の各々に１つのヒドロキシル基を含有するシクロアルカンなどの、シクリトールが挙げられる。他の実施の形態において、そのようなシクリトール部分としては、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールなどのイノシトールが挙げられる。適切な糖質様部分は非環式糖質基を含む。そのような基としては、２〜３例を挙げると、線状アルキトール(alkytols)およびエリトリトールが挙げられる。糖質基は、環状または非環状いずれかの形態で存在し得ることが認識されよう。したがって、糖質機の非環式形態は、適切な糖質様模倣体として本発明では考えられる。
【０１１０】
ここに用いた「ポリチオール」という用語は、複数のチオールを有する使用分子およびポリマーを称する。
【０１１１】
化合物
ニコチン酸としても知られているナイアシンは、構造
【化１】
0005925771.tif 000002
【０１１２】
を有する。
【０１１３】
本発明の１つの態様は、構造Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
0005925771.tif 000003
【０１１４】
に関し、
式中、
Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、縮合ビシクリル、カルボキシアルキル、またはアリールアルケニルアリールであり；
Ｒ4は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロアラルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、ホルミルアミン、アシルアミン、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アミド、アルキルアミンカルボニル、アリールアミンカルボニル、ヘテロアリールアミンカルボニル、アラルキルアミンカルボニル、およびヘテロアラルキルアミンカルボニルからなる群より各発生毎に独立して選択され；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍは１、２、３または４である。
【０１１５】
ある実施の形態において、本発明は、ｎが０である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１１６】
ある実施の形態において、本発明は、ｎが１である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１１７】
ある実施の形態において、本発明は、ｎが２である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１１８】
ある実施の形態において、本発明は、ｎが３である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１１９】
ある実施の形態において、本発明は、ｎが１、２または３であり；Ｒ4が、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルコキシル、チオール、アルキルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、ホルミルアミン、アシルアミンおよびカルボキシルからなる群より独立して選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２０】
ある実施の形態において、本発明は、ｎが１であり；Ｒ4が、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ヒドロキシル、アルコキシル、チオール、アルキルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、ホルミルアミン、アシルアミンおよびカルボキシルからなる群より選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２１】
ある実施の形態において、本発明は、ｍが１である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２２】
ある実施の形態において、本発明は、ｍが２である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２３】
ある実施の形態において、本発明は、ｍが３である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２４】
ある実施の形態において、本発明は、ｍが４である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２５】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒが水素である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２６】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒが低級アルキルである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２７】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒが、
【化３】
0005925771.tif 000004
【０１２８】
である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１２９】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒが、生理学的条件下でカルボキシルに加水分解される脂肪族基を表す、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１３０】
本発明の別の態様は、
【化４】
0005925771.tif 000005
【０１３１】
からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３２】
本発明の別の態様は、
【化５】
0005925771.tif 000006
【０１３３】
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３４】
本発明の別の態様は、構造ＩＩにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化６】
0005925771.tif 000007
【０１３５】
に関し、
式中、各発生毎に独立して、
Ｗはポリオールまたはポリチオールであり；
ｐは２〜５００（含む）であり；
Ｒ1は、
【化７】
0005925771.tif 000008
【０１３６】
であり、前記ポリオールの酸素原子を通じてそのポリオールに付加されるか、または前記ポリチオールの硫黄原子を通じて、そのポリチオールに付加され；
Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、縮合ビシクリル、カルボキシルアルキル、またはアリールアルケニルアリールであり；
Ｒ4は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロアラルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、ホルミルアミン、アシルアミン、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アミド、アルキルアミンカルボニル、アリールアミンカルボニル、ヘテロアリールアミンカルボニル、アラルキルアミンカルボニル、およびヘテロアラルキルアミンカルボニルからなる群より各発生毎に独立して選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、スルホン酸、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、ヘテロアリールスルホキシル、アラルキルスルホキシル、ヘテロアラルキルスルホキシル、アルケニルスルホキシル、アルキニルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ホルミル、アシル、ホルミルオキシ、アシルオキシ、ホルミルチオ、アシルチオ、アミン、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロアラルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、ホルミルアミン、アシルアミン、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アミド、アルキルアミンカルボニル、アリールアミンカルボニル、ヘテロアリールアミンカルボニル、アラルキルアミンカルボニル、およびヘテロアラルキルアミンカルボニルからなる群より各発生毎に独立して選択され；
Ｒ6は、水素または低級アルキルであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍは１、２、３または４である。
【０１３７】
ある実施の形態において、本発明は、Ｗがポリチオールである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１３８】
ある実施の形態において、本発明は、Ｗがポリオールである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１３９】
ある実施の形態において、本発明は、前記ポリオールが炭水化物である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４０】
ある実施の形態において、本発明は、前記ポリオールが、マルチトール、ソルビトール、キシリトールおよびイソマルトである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４１】
ある実施の形態において、本発明は、前記ポリオールがソルビトールである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４２】
ある実施の形態において、本発明は、前記ポリオールがイノシトールである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４３】
ある実施の形態において、本発明は、前記ポリオールがシス−１，２，３，５−トランス−４，６−シクロヘキサンヘキソールである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４４】
ある実施の形態において、本発明は、ｐが２、３、４、５または６である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４５】
ある実施の形態において、本発明は、ｐが２〜１００（含む）である、上述した化合物のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、ｐが２〜５０（含む）である、上述した化合物のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、ｐが２〜１０（含む）である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４６】
ある実施の形態において、本発明は、ｐが２である、上述した化合物のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、ｐが３である、上述した化合物のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、ｐが４である、上述した化合物のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、ｐが５である、上述した化合物のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、ｐが６である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【０１４７】
本発明のさらに別の態様は、
【化８】
0005925771.tif 000009
【０１４８】
からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４９】
本発明の化合物の少なくともあるものが、ナイアシンの望ましくない生理学的副作用が低減しつつ、ナイアシンの望ましい生理学的特性を有することが発見された。例えば、本発明の化合物は、ナイアシンに特徴的な、制限的副作用がなく、またはある程度の制限的副作用がなく、所望の様式で少なくとも１種類の脂質を調節する能力を有する。
【０１５０】
その上、本発明の化合物の少なくともあるものは、ナイアシンと類似の様式で、高親和性ナイアシン受容体ＧＰＲ１０９Ａに関与するようではないことが発見された。ＰＵＭＡ−ＧおよびＨＭ７４Ａとも称されるＧＰＲ１０９Ａは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のニコチン酸受容体族の一員である。Wise A et al. (2003) J Biol Chem 278:99-74およびSoga T et al. (2003) Biochem Biophys Res Comm 303:364-9。ＧＰＲ１０９Ａノックアウトマウスにおいて、脂質と紅潮両方へのナイアシンの作用がなくなる。ナイアシンの、脂質調節作用ではなく、紅潮作用は、アレスチンベータ１（ベータ（β）−アレスチン）により媒介された、ＥＲＫ１／２ＭＡＰキナーゼのＧＰＲ１０９Ａ活性化のためであった。アレスチンベータ１ノックアウトマウスにおいて、紅潮へのナイアシンの作用は、脂質調節作用が維持されながら、大幅に低減されると報告されてきた。Walters RW et al. (2009) J Clin Invest 119:1312-21。注目に値すべきなのは、本発明の化合物の少なくともあるものは、ＧＰＲ１０９Ａを発現する細胞の膜へのβ−アレスチンの強化を誘発する能力が著しく低減しており、ナイアシンと比べて紅潮作用が著しく低減しており、それでも、臨床的に重要な望ましい脂質調節作用を維持する。
【０１５１】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩（すなわち、薬学的に許容される塩）として提供されてもよい。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与した際に、本発明の化合物または化合物のプロドラッグを直接的または間接的のいずれかで提供することのできる任意の非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、受容者に投与した際に、塩から放出されたときに、非毒性である塩のイオン部分である。薬学的に適合する塩は、以下に限られないが、塩化水素酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸により形成されるであろう。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中に、対応する遊離塩基型よりも、可溶性である傾向にある。
【０１５２】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸としては、二硫化水素、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、並びにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、および関連する無機酸と有機酸が挙げられる。それゆえ、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および類似の塩が挙げられる。典型的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩化水素酸および臭化水素酸などの鉱酸により形成された塩、および特に、マレイン酸などの有機酸により形成された塩が挙げられる。
【０１５３】
酸性官能基により薬学的に許容される塩を形成するための適切な塩基としては、以下に限られないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および未置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸が挙げられる。
【０１５４】
本発明のある化合物およびその塩は、複数の結晶形態で存在してよく、本発明は、各結晶形態およびその混合物を含む。
【０１５５】
本発明のある化合物およびその塩は、溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在してよく、本発明は、各溶媒和物およびその混合物を含む。
【０１５６】
本発明のある化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得、異なる光学的に活性な形態で存在し得る。本発明の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、その化合物は２つの鏡像型で存在し、本発明は、鏡像異性体およびラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。その鏡像異性体は、例えば、結晶化により分離されるであろうジアステレオ異性体の塩の形成；例えば、結晶化、気液または液体クロマトグラフィーにより分離されるであろうジアステレオ異性体の誘導体の形成；一方の鏡像体の鏡像体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；または例えば、キラル支持体、例えば、キラル配位子が結合したシリカ上の、またはキラル溶媒の存在下での、キラル環境における気液または液体クロマトグラフィーなどによって、当業者に公知の方法により、分割されるであろう。所望の鏡像異性体が、上述した分離手法の内の１つによって、別の化学物質に転化される場合、所望の鏡像異性型を遊離させるために、さらに別の工程を使用してもよいことが認識されよう。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、気体、触媒または溶媒を使用した不斉合成により、または不斉変換により一方の鏡像異性体を他方に転化させることにより、合成されるであろう。
【０１５７】
本発明の化合物が複数のキラル中心を含有する場合、その化合物はジアステレオ異性体型で存在するであろう。ジアステレオ異性体化合物は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離されるであろうし、個々の鏡像異性体は、上述したように分離されるであろう。本発明は、本発明の化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【０１５８】
本発明のある化合物は、異なる互変異性型で、または異なる幾何異性体として、存在してよく、本発明は、本発明の化合物の各互変体および／または幾何異性体およびその混合物を含む。
【０１５９】
本発明のある化合物は、分離可能であろう異なる安定な立体配座型で存在するであろう。例えば、立体障害または環の歪みのために、不斉単結合の周りの制限された回転によるねじれ非対称のために、異なる配座異性体の分離が可能になるであろう。本発明は、本発明の化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【０１６０】
本発明のある化合物は、両性イオン型で存在してよく、本発明は、本発明の化合物の各両性イオン型およびその混合物を含む。
【０１６１】
本発明はプロドラッグも含む。ここに用いたように、「プロドラッグ」は、ある生理学的化学工程によって体内で親の薬物に転化される薬剤を称する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにもたらされた際に、所望の薬物形態に転化される）。ある状況で、プロドラッグは、親の薬物よりも投与するのが容易であろうから、プロドラッグはしばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であろが、親の薬物はそうではない。プロドラッグは、親の薬物よりも改善された、薬理学的組成物中の溶解性も有するであろう。制限なく、プロドラッグの一例は、水溶性が有益ではない場合、細胞膜を横切る通過を促進させるためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶性が有益である細胞内に一度入ったら、代謝によりカルボン酸に加水分解される、本発明の化合物であろう。プロドラッグには、有用な性質が数多くある。例えば、プロドラッグは、最終的な薬物よりもより水溶性であり、それによって、薬物の静脈投与が容易になるであろう。プロドラッグは、最終的な薬物よりも高いレベルの経口生物学的利用能も有するであろう。投与後、プロドラッグは、血液または組織中に最終的な薬物を送達するために、酵素的または化学的に切断される(cleaved)。
【０１６２】
典型的な薬物は、切断の際に、対応する遊離酸を放出し、他の化合物のそのような加水分解性エステル形成残基としては、以下に限られないが、カルボン酸置換基（例えば、−Ｃ（Ｏ2）Ｈまたはカルボン酸を含有する部分）が挙げられ、ここで、この遊離水素は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ4〜Ｃ9）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルカルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルノリノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキルにより置換される。
【０１６３】
他の典型的なプロドラッグは、本発明の化合物のアルコールまたはアミンを放出し、ここで、ヒドロキシルまたはアミン置換基の遊離水素は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１?（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル−オキシメチル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルにより置換され、ここで、これらのα−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質中に見つかる天然に生ずるＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの除去の結果生ずるラジカル）のいずれかである。
【０１６４】
ここに用いた「保護基」という句は、潜在的に反応性である官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびそれぞれ、アルデヒドとケトンのケタールが挙げられる。保護基化学の分野が調べられている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley:  New York, 1991）。本発明の化合物の保護形態は、本発明の範囲に含まれる。
【０１６５】
ここに用いた「化学的に保護された形態」という用語は、１つ以上の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、保護されたまたは保護する基（マスキングされたまたはマスキングする基としても知られている）の形態にある化合物に関する。化学的に保護された形態にある活性化合物を調製する、精製する、および／または取り扱うことが都合よいまたは望ましいであろう。
【０１６６】
反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を与えずに、他の保護されていない反応性官能基を含む反応を行うことができる；その保護基は、その分子の残りに実質的に影響を与えずに、通常はその後の工程において、除去されるであろう。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991)およびProtective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)を参照のこと。
【０１６７】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＯＡｃ）として、保護される。
【０１６８】
例えば、アルデヒド基またはケトン基は、それぞれ、アセタールまたはケタールとして保護される。ここで、そのカルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））は、例えば、第一級アルコールとの反応により、ジエーテル（Ｃ（ＯＲ）2）に転化される。そのアルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で多量の水を使用した加水分解によって、容易に再生される。
【０１６９】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5ＮＨＣｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣ＝（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3−ＮＨＢｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5ＮＨＢｏｃ）として；９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨＦｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨＮｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨＴｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨＴｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨＡｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨＰｓｅｃ）として；または適切な場合には（例えば、環状アミン）、ニトロキシドラジカルとして、保護される。
【０１７０】
例えば、カルボン酸基は、エステルまたはアミドとして、例えば、ベンジルエステル；ｔ−ブチルエステル；メチルエステル；またはメチルアミドとして、保護される。
【０１７１】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル；またはアセトアミドメチルエーテル（−ＳＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3）として保護される。
【０１７２】
医薬組成物
本発明は、上述した化合物を１種類以上含む医薬組成物を提供する。１つの態様において、本発明は、１種類以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に調合された、治療の効果的な量の上述した化合物を１種類以上含む薬学的に許容される組成物を提供する。
【０１７３】
代わりに、または加えて、本発明は、ナイアシンの少なくとも１つの所望の治療効果を有すること、およびナイアシンの少なくとも１つの望ましくない副作用の低減またはないことにより特徴付けられる医薬組成物を提供する。
【０１７４】
１つの実施の形態において、前記医薬組成物は、経口投与のために調合され；ヒトに経口投与された時に、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、およびリポタンパク質（ａ）からなる群より選択される少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させ、この組成物の経口投与は、等モル経口量のナイアシンの投与と比べて、低減した紅潮および低減した肝細胞損傷により特徴付けられる。
【０１７５】
前記医薬組成物は、ヒトに経口投与された時に、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、およびリポタンパク質（ａ）からなる群より選択される少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させる。前記組成物は、そのような血清または血漿レベルが、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、測定可能な量で低減された場合、少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させると言われる。１つの実施の形態において、前記組成物は、そのような血清または血漿レベルが、処置前、ベースライン、または管理水準の少なくとも５パーセント低減された場合；すなわち、その血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準の９５パーセント以下に低減された場合、少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させると言われる。１つの実施の形態において、前記組成物は、そのような血清または血漿レベルが、処置前、ベースライン、または管理水準の少なくとも１０パーセント低減された場合、少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させると言われる。１つの実施の形態において、前記組成物は、そのような血清または血漿レベルが、処置前、ベースライン、または管理水準の少なくとも１５パーセント低減された場合、少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させると言われる。１つの実施の形態において、前記組成物は、そのような血清または血漿レベルが、処置前、ベースライン、または管理水準の少なくとも２０パーセント低減された場合、少なくとも１種類の脂質の血清または血漿レベルを低減させると言われる。
【０１７６】
ここに用いたように、「紅潮(flushing)」は、しばしば発赤を伴う、客観的な皮膚血管拡張および／または掻痒があるときもないときもある、皮膚の熱感の主観的な経験を称する。紅潮は、ドップラー毛細血管の血流測定などの客観的測定を使用して、客観的に測定することができる。代わりにまたは加えて、紅潮は、観察者基準または被験者基準のいずれかである、いわゆる視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して測定しても差し支えない。ＶＡＳは、概して、ゼロ（０）から十（１０）までに及ぶ尺度で兆候または症状を採点することを含み、ここで、ゼロは、採点されている兆候または症状が完全にないことに相当し、十は、採点されている兆候または症状の耐え難いまたは最大の量または程度に相当する。
【０１７７】
ここに用いたように、「肝細胞損傷」は、肝臓の実質細胞に対する毒性の損傷を称する。肝細胞損傷は、どのような適切な方法を使用して評価しても差し支えない。１つの実施の形態において、肝細胞損傷は、１種類以上の血清肝酵素を測定することによって評価される。１つの実施の形態において、そのような肝酵素の１つは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、ＳＧＯＴとも称される）である。１つの実施の形態において、そのような肝酵素の１つは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、ＳＧＰＴとも称される）である。ＡＳＴおよびＡＬＴの血清レベルは臨床的慣行において一般に測定され、ここでは、その測定の方法を説明する必要はない。ＡＳＴおよびＡＬＴの正常な血清レベルは、一般に、０〜３５Ｕ／Ｌである。主に肝臓中に見つかるＡＬＴとは対照的に、ＡＳＴは、心臓、骨格筋、腎臓、および脳を含む他の組織中にも見つかり、それゆえ、肝臓の機能不全の指標としてはいくぶん特異的ではない。ＡＳＴまたはＡＬＴの上昇した血清レベルは、心筋梗塞症を含む様々な非肝臓状態において観察されるであろうが、これらの状態は、通常、肝臓病からは臨床的な容易に区別される。肝臓病において、血清ＡＳＴおよびＡＬＴの上昇は、肝細胞損傷の重症な形態である肝壊死を反映する。
【０１７８】
前記組成物の経口投与は、等モル経口量のナイアシンの投与と比べて、低減した紅潮および低減した肝細胞損傷により特徴付けられる。これに関連して、紅潮は、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する紅潮の対応する程度と比べて、測定可能な量または程度だけ低減した場合、低減したと言われる。１つの実施の形態において、紅潮は、紅潮の最高度または量が、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する紅潮の対応する程度と比べて、測定可能な量または程度だけ低減した場合、低減したと言われる。
【０１７９】
１つの実施の形態において、紅潮は、関連組織中のドップラー毛細血管流が、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織中のドップラー毛細血管流と比べて、少なくとも２パーセント低減した場合；すなわち、その毛細血管流が、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織中のドップラー毛細血管流の９８パーセント以下に低減した場合、低減したと言われる。１つの実施の形態において、紅潮は、関連組織中のドップラー毛細血管流が、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織中のドップラー毛細血管流と比べて、少なくとも５パーセント低減した場合、低減したと言われる。１つの実施の形態において、紅潮は、関連組織中のドップラー毛細血管流が、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織中のドップラー毛細血管流と比べて、少なくとも１０パーセント低減した場合、低減したと言われる。
【０１８０】
１つの実施の形態において、紅潮は、関連組織のＶＡＳスコアが、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織のＶＡＳスコアと比べて、少なくとも１（０から１０のスコアで）だけ低減した場合；すなわち、そのＶＡＳスコアが、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織のＶＡＳスコアより１以上低減した場合、低減したと言われる。例えば、そのような実施の形態の１つにおいて、紅潮は、最大ＶＡＳスコアが５であるのに対し、等モル経口量のナイアシンの投与に関連する対応する関連組織の最大ＶＡＳスコアが６〜１０である場合、低減したと言われる。
【０１８１】
もちろん、上述した比較のいずれを、母集団基準で都合よく行って差し支えない。例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ、またはＶＡＳスコアの平均値または中央値を比較して差し支えない。同様に、最大ＡＳＴ、最大ＡＬＴ、または最大ＶＡＳスコアの平均値または中央値を比較して差し支えない。
【０１８２】
比較は、等モル経口量のナイアシンに対して行われる。等モル経口量のナイアシンは、例えば、ナイアシンの即効型、徐放型、持続型、および持効型製剤を含む任意の形態の等モル経口量のナイアシンを称する。１つの実施の形態において、等モル経口量は、例えば、各個々の錠剤が、同じまたは実質的に同じモル量の活性剤を含んでいる錠剤の形態で、同じように調合される。それゆえ、例えば、比較は、１つの実施の形態において、各錠剤が８．２ミリモルの活性剤（例えば、１ｇのナイアシン）を含有する一錠の錠剤として与えられる経口量間で行うことができる。代わりの例として、比較は、別の実施の形態において、各錠剤が４．１ミリモルの活性剤（例えば、０．５ｇのナイアシン）を含有する二錠の錠剤として与えられる経口量間で行うことができる。
【０１８３】
ここに他の別記されていない限り、「ナイアシン」に対する全ての薬物動態学的比較は、ナイアシンのいわゆる即効型製剤に対する比較である。
【０１８４】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）が、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの４０パーセント以下である、上述した組成物のいずれか１つに関する。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの３５パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの３０パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの２５パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの２０パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１５パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１０パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの５パーセント以下である。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１パーセント以下である。上述した実施の形態の各々について、比較は、ナイアシンの即効型製剤について行われると理解すべきである。濃度を測定するのに有用な方法が、以下に詳しく開示されている。
【０１８５】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）が、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの４０パーセント以下である、上述した組成物のいずれか１つに関する。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１から３５パーセントである。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１から３０パーセントである。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１から２５パーセントである。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１から２０パーセントである。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１から１５パーセントである。１つの実施の形態において、前記化合物のピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）は、等モル経口量のナイアシンのＣmaxの１から１０パーセントである。上述した実施の形態の各々について、比較は、ナイアシンの即効型製剤について行われると理解すべきである。濃度を測定するのに有用な方法が、以下に詳しく開示されている。
【０１８６】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積（ＡＵＣ0-24）に対するピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）の比（すなわち、比Ｃmax／ＡＵＣ0-24）が０．３５ｈ-1以下である、上述した組成物のいずれか１つに関する。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．３０ｈ-1以下である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．２５ｈ-1以下である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．２０ｈ-1以下である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．１５ｈ-1以下である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．１０ｈ-1以下である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．０５ｈ-1以下である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．０１ｈ-1以下である。
【０１８７】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積（ＡＵＣ0-24）に対するピーク血清または血漿濃度（Ｃmax）の比（すなわち、比Ｃmax／ＡＵＣ0-24）が０．１０ｈ-1から０．３５ｈ-1である、上述した組成物のいずれか１つに関する。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．１０ｈ-1から０．３０ｈ-1である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．１０ｈ-1から０．２５ｈ-1である。１つの実施の形態において、前記化合物に関する２４時間での曲線の下の面積に対するピーク血清または血漿濃度の比（Ｃmax／ＡＵＣ0-24）は０．１０ｈ-1から０．２０ｈ-1である。
【０１８８】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物に関するピーク血清または血漿濃度までの時間（ｔmax）が３０分間から５時間の範囲にある、上述した組成物のいずれか１つに関する。１つの実施の形態において、前記化合物に関するピーク血清または血漿濃度までの時間（ｔmax）は１から５時間の範囲にある。１つの実施の形態において、前記化合物に関するピーク血清または血漿濃度までの時間（ｔmax）は１から４時間の範囲にある。１つの実施の形態において、前記化合物に関するピーク血清または血漿濃度までの時間（ｔmax）は１から３時間の範囲にある。１つの実施の形態において、前記化合物に関するピーク血清または血漿濃度までの時間（ｔmax）は１から２時間の範囲にある。
【０１８９】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物が、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能に関するナイアシンのＥＣ50より少なくとも１０倍大きい、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能のＥＣ50を有する、上述した組成物のいずれか１つに関する。ＥＣ50は、特定の効果がその最大の５０パーセントに到達する濃度を称する。β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能は、ここに他のどこかに記載されている。１つの実施の形態において、前記化合物は、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能に関するナイアシンのＥＣ50より少なくとも２０倍大きい、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能のＥＣ50を有する。１つの実施の形態において、前記化合物は、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能に関するナイアシンのＥＣ50より少なくとも３０倍大きい、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能のＥＣ50を有する。１つの実施の形態において、前記化合物は、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能に関するナイアシンのＥＣ50より少なくとも４０倍大きい、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能のＥＣ50を有する。１つの実施の形態において、前記化合物は、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能に関するナイアシンのＥＣ50より少なくとも５０倍大きい、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能のＥＣ50を有する。１つの実施の形態において、前記化合物は、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能に関するナイアシンのＥＣ50より少なくとも１００倍大きい、β−アレスチン−媒介ＧＰＲ１０９Ａ機能のＥＣ50を有する。
【０１９０】
ある実施の形態において、本発明は、前記組成物が、ヒトに経口投与された場合、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの血清または血漿レベルを増加させる、上述した組成物のいずれか１つに関する。ＨＤＬコレステロールの血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、少なくとも測定可能な量だけ増加する。例えば、１つの実施の形態において、ＨＤＬコレステロールの血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、少なくとも５パーセントだけ増加する。１つの実施の形態において、ＨＤＬコレステロールの血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、少なくとも１０パーセントだけ増加する。１つの実施の形態において、ＨＤＬコレステロールの血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、少なくとも１５パーセントだけ増加する。１つの実施の形態において、ＨＤＬコレステロールの血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、少なくとも２０パーセントだけ増加する。１つの実施の形態において、ＨＤＬコレステロールの血清または血漿レベルは、処置前、ベースライン、または管理水準と比べたときに、少なくとも２５パーセントだけ増加する。
【０１９１】
ある実施の形態において、本発明は、前記組成物は、ヒトに経口投与された場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、またはその両方の血清レベルを実質的に増加させない、上述した組成物のいずれか１つに関する。１つの実施の形態において、これに関連する「実質的に増加させない」は、処置前、ベースライン、または管理水準を超えた２０パーセント未満の増加を意味する。１つの実施の形態において、「実質的に増加させない」は、処置前、ベースライン、または管理水準を超えた１０パーセント未満の増加を意味する。
【０１９２】
ある実施の形態において、本発明は、前記組成物が、ヒトに経口投与された場合、尿酸、グルコース、またはその両方の血清レベルを実質的に増加させない、上述した組成物のいずれか１つに関する。尿酸の正常な血清レベルは、１．５〜８．０ｍｇ／ｄＬである。１つの実施の形態において、「尿酸の血清レベルを実質的に増加させない」は、処置前、ベースライン、または管理水準を超えた１０パーセント未満の増加を意味する。グルコースの正常な空腹時血漿レベルは、約７５〜１１５ｍｇ／ｄＬである。グルコースの正常な任意（食後２時間）血漿レベルは約＜１４０ｍｇ／ｄＬである。１つの実施の形態において、「グルコースの血清レベルを実質的に増加させない」は、処置前、ベースライン、または管理水準を超えた２０パーセント未満の増加を意味する。１つの実施の形態において、「グルコースの血清レベルを実質的に増加させない」は、処置前、ベースライン、または管理水準を超えた１５パーセント未満の増加を意味する。１つの実施の形態において、「グルコースの血清レベルを実質的に増加させない」は、処置前、ベースライン、または管理水準を超えた１０パーセント未満の増加を意味する。
【０１９３】
別の態様において、本発明の薬剤は、それ自体で投与されても、または薬学的に許容される担体との混合物として投与されても差し支えなく、また他の薬剤と一緒に投与されても差し支えない。それゆえ、併用療法(conjunctive therapy)は、本発明の１種類以上の化合物の連続、同時(simaltaneous)および別々の投与、または共投与を含み、ここで、最初に投与された化合物の治療効果は、その後の化合物が投与されたときに、完全には消失していない。言い換えれば、ここに用いた「共投与」および「共投与する」という用語は、治療剤が同時にある程度まで患者内に存在する限り、同時投与(concurrent administration)（２つ以上の治療剤を同時に投与する）と、時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤の投与の時間と異なる時間で投与する）の両方を称する。
【０１９４】
以下に詳しく記載するように、本発明の医薬組成物は、以下のために適用されたものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に調合されてもよい：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内、舌下、および全身吸収を目的とした錠剤、カプセル、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト；（２）例えば、滅菌溶液または懸濁液、もしくは持効型製剤として、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、もしくは硬膜注射または輸液による、非経口投与；（３）例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレーとしての、局所塗布；（４）例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として、膣内または直腸内に；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮；（８）鼻；（９）肺；または（１０）くも膜下。
【０１９５】
ここに用いた「治療に効果的な量」という句は、任意の医療処置に適用可能な妥当な便益／リスク比で動物の細胞の少なくとも亜母集団においてある程度望ましい治療効果を生じるのに効果的である、本発明の化合物、物質、またはその化合物を含む組成物の量を意味する。
【０１９６】
「薬学的に許容される」という句は、ここで、健全な医学上の判断の範囲内で、妥当な便益／リスク比に相応で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題や合併症なくヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適した化合物、物質、組成物、および／または投薬形態を称するために用いられる。
【０１９７】
ここに用いた「薬学的に許容される担体」という句は、体のある器官または部分から、体の別の器官または部分に主題の化合物を運ぶまたは輸送するのに関与する、物質を被包する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、その製剤の他の成分に適合性であり、患者にとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働ける物質のいくつかの例としては、（１）乳糖、ブドウ糖およびショ糖などの糖質；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬用ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギニン酸；（１６）発熱物質無しの水；（１７）生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合物質が挙げられる。
【０１９８】
先に詳述したように、本発明の化合物のある実施の形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有してよく、それゆえ、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点に関して、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性である無機および有機酸付加塩を称する。これらの塩は、投与ビヒクル中でその場で、または投薬形態製造プロセスで、もしくは遊離塩基形態にある本発明の精製化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、そのように形成された塩をその後の精製中に単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照のこと。
【０１９９】
主題の化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の有機または無機酸からの、前記化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸(isothionic)などの有機酸から調製された塩が挙げられる。
【０２００】
他の場合において、本発明の化合物は、１種類以上の酸性官能基を含有してよく、それゆえ、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性である無機および有機塩基付加塩を称する。これらの塩も同様に、投与ビヒクル中でその場で、または投薬形態製造プロセスで、または遊離酸の形態にある精製化合物の、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機の第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、前出のBerge et al.を参照のこと）。
【０２０１】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑剤、並びに、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、保存料および酸化防止剤も、前記組成物中に存在しても差し支えない。
【０２０２】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０２０３】
本発明の製剤は、経口、鼻、局所用（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適した製剤を含む。その製剤は、単位投薬形態で都合よく提示してもよく、製薬学の当業者に公知の任意の方法によって調製してもよい。一回の投薬形態を生成するために担体物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療されている宿主および特定の投与形態により様々である。一回の投薬形態を生成するために担体物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセントの内、この量は、活性成分の約０．１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントに及ぶ。
【０２０４】
ある実施の形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、および高分子担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される賦形剤；および本発明の化合物を含む。ある実施の形態において、上述した製剤によって、本発明の化合物が、経口で生物学的に利用可能になる。
【０２０５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、前記担体、必要に応じて、１種類以上の副成分と共に、凝集させる工程を含む。一般に、前記製剤は、本発明の化合物を、液体担体、または細粒固体担体と凝集させ、次いで、必要に応じて、製品に成形することによって調製される。
【０２０６】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が活性成分として本発明の化合物を所定量含有する、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤(tablet)、トローチ剤（味付き基礎原料、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを使用した）、粉末、顆粒の形態で、もしくは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、もしくは水中油または油中水の液体エマルション、もしくはエリキシル剤またはシロップとして、もしくは錠剤(pastille)（ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基礎成分、またはショ糖およびアカシアを使用した）として、および／またはマウスウォッシュなどとしてであってよい。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０２０７】
経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチなど）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの、１種類以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれか：（１）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤(wetting agent)；（８）カオリンおよびベントナイド粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤：と混合されている。カプセル、錠剤および丸薬の場合、この医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。類似のタイプの固体組成物を、乳糖(lactose or milk sugar)、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０２０８】
錠剤は、必要に応じて１種類以上の副成分と共に、圧縮または成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を使用して調製される。成形錠剤は、適切な装置内で、不活性希釈液で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって製造される。
【０２０９】
錠剤、および糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの、本発明の医薬組成物の他の固体投薬形態は、必要に応じて、切れ目を入れても、または腸溶性被覆および医薬調合の技術分野によく知られた他の被覆などの、被覆および殻を備えるように調製してもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分を遅く放出するまたは制御放出するように調合してもよい。本発明の組成物は、急速放出のために配合しても、例えば、凍結乾燥してもよい。それらの組成物は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、または他の滅菌注射用媒質中に溶解できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を含ませることによって、滅菌してもよい。これらの組成物は、必要に応じて、隠蔽剤を含有してもよく、また必要に応じて遅延様式で、胃腸管のある部分のみで、またはその部分に優先的に、活性成分を放出するような組成物のものであってよい。使用できる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、１種類以上の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル形態にあっても差し支えない。
【０２１０】
本発明の化合物を経口投与するための液体投薬形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、並びにそれらの混合物を含有してもよい。
【０２１１】
不活性希釈剤以外に、経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、着色料、香料および保存料などの補助剤を含んでも差し支えない。
【０２１２】
懸濁液は、活性化合物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、並びにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【０２１３】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の配合物は、座薬として提供してもよく、これは、本発明の１種類以上の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種類以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製してよく、また、室温で固体であるが、体温で液体でありり、しがって、直腸または膣の腔内で溶融し、活性成分を放出する。
【０２１４】
膣投与に適した本発明の製剤としては、当該技術分野において適切であると知られているそのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー配合物が挙げられる。
【０２１５】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチおよび吸入薬が挙げられる。活性化合物は、滅菌状態で、薬学的に許容される担体と、また保存料、緩衝液、または要求されることのある噴霧剤と混合してもよい。
【０２１６】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、本発明の活性化合物に加え、動物性と植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０２１７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加え、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しても差し支えない。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンやプロパンなどの揮発性未置換炭化水素等の通例の噴霧剤を含有して差し支えない。
【０２１８】
経皮パッチには、本発明の化合物の体への制御送達を提供するという追加の利点がある。そのような投薬形態は、その化合物を適切な媒質中に溶解させるまたは分散させることによって製造できる。皮膚を横切る化合物の流れを増加させるために、吸収促進剤を使用しても差し支えない。そのような流れの量は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０２１９】
眼用製剤、眼の軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲内と考えられる。
【０２２０】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、糖質、アルコール、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図する受容者の血液と等張性にする溶質、もしくは懸濁化剤または増粘剤を含有してもよい、１種類以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、もしくは使用直前に滅菌注射用溶液または分散液中に溶解させられる滅菌粉末と共に、本発明の１種類以上の化合物を含む。
【０２２１】
本発明の医薬組成物に使用してもよい適切な水性または非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆物質の使用により、分散液の場合には、要求される粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０２２２】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含んでよい。主題の化合物への微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって、確実にされるであろう。糖質、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含ませることも望ましいであろう。その上、注射用医薬形態の持続性吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる作用物質を含ませることによって、もたらされるであろう。
【０２２３】
場合によっては、薬物の効果を引き延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって実施してもよい。その結果、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、次に、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存するであろう。あるいは、非経口投与薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解させるまたは懸濁させることによって行われる。
【０２２４】
注射用デポー剤形態は、主題の化合物のマイクロカプセルマトリクスをポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に形成することによって製造される。薬物のポリマーに対する比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に薬物を取り込むことによっても調製される。
【０２２５】
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、それらの化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わされて、例えば、０．１から９９％（より好ましくは、１０から３０％）の活性成分を含有する医薬組成物として、与えることができる。
【０２２６】
本発明の調製品は、経口で、非経口で、局所に、または直腸に与えてよい。その調製品は、もちろん、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、調製品は、錠剤またはカプセル形態で、注射により、吸入、眼のローション、軟膏、座薬、注射、点滴または吸入による投与；ローションまたは軟膏により局所に；および座薬により直腸に；投与される。
【０２２７】
ここに用いた「非経口投与」および「非経口投与される」という句は、腸内および局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、制限するものではなく、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下(intrathecal)、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内(intradermal)、腹腔内、経気管、皮下、皮内(subcuticular)、関節内、被膜下、くも膜下(subarachnoid)、髄腔内および胸骨内の注射(injection)および点滴(infusion)を含む。
【０２２８】
ここに用いた「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢投与」、および「末梢に投与された」という句は、患者の系に入る、それゆえ、代謝および他の類似のプロセスを受けるような中枢神経系への直接的な投与以外の、化合物、薬物または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２２９】
化合物は、経口、例えば、スプレーなどによる鼻、直腸、膣内、非経口、嚢内、および口腔内および舌下を含む、粉末、軟膏またはドロップなどによる局所を含む任意の適切な投与経路による治療のために、ヒトおよび他の動物に投与されてよい。
【０２３０】
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用されるであろう、本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容される投薬形態で調合される。
【０２３１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者にとって毒性ではなく、特定の患者、組成物、および投与形態に関して所望の治療反応を達成するのに効果的な、活性成分の量を得るように変えられる。
【０２３２】
選択された投薬レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、治療期間、使用されている特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収の速度と程度、処置期間、使用される特定の化合物と共に使用される他の薬物、化合物および／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、体調、身体全体の健康および前の病歴、医学分野でよく知られている類似の要因を含む様々な要因に依存する。
【０２３３】
当該技術分野において通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の効果的な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることができるであろう。
【０２３４】
一般に、本発明の化合物の適切な一日の用量は、治療効果を生じるのに効果的な最低の用量である化合物の量である。そのような効果的な用量は、一般に、先に記載された要因に依存する。一般に、患者に関する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、示された効果のために使用される場合、一日当たりの体重１キログラム当たり約０．０００１から約１００ｍｇに及ぶ。
【０２３５】
ヒトにおける経口投与が本発明により具体的に考えられる。成人したヒトにおける経口量は、概して、一回の量または分割量として与えられ、一日当たりおおよそ０．０５グラム（５０ｍｇ）から１０グラムである。１つの実施の形態において、成人したヒトにおける経口量は、一回の量または分割量として与えられ、一日当たり０．５グラム（５００ｍｇ）から１０グラムである。１つの実施の形態において、成人したヒトにおける経口量は、一回の量または分割量として与えられ、一日当たり０．５から８グラムである。１つの実施の形態において、成人したヒトにおける経口量は、一回の量または分割量として与えられ、一日当たり０．５から６グラムである。１つの実施の形態において、成人したヒトにおける経口量は、一回の量または分割量として与えられ、一日当たり０．５から４グラムである。１つの実施の形態において、成人したヒトにおける経口量は、一回の量または分割量として与えられ、一日当たり０．５から２グラムである。１つの実施の形態において、成人したヒトにおける経口量は、一回の量または分割量として与えられ、一日当たり０．５から１グラムである。
【０２３６】
所望であれば、活性化合物の効果的な一日の用量は、必要に応じて単位投薬形態で、一日に亘り適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与してもよい。例示の投薬は、一日当たり１回の投与である。
【０２３７】
本発明の化合物を単独で投与することもできるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
【０２３８】
本発明による化合物は、他の医薬品から類推して、ヒト用薬または動物薬に使用するのにどのような都合の良い様式の投与のために調合されてもよい。
【０２３９】
別の態様において、本発明は、１種類以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に調合される、上述した主題の化合物１種類以上を治療に効果的な量で含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳しく記載するように、本発明の医薬組成物は、以下のために適用されたものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に調合されてもよい：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト；（２）例えば、滅菌溶液または懸濁液として、例えば、皮下、筋肉内または静脈注射による、非経口投与；（３）例えば、皮膚、肺、または粘膜に施されるクリーム、軟膏、またはスプレーとしての、局所塗布；（４）例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として、膣内または直腸内に；（５）舌下または口腔内；（６）眼；（７）経皮；または（８）鼻。
【０２４０】
この処置を受ける患者は、霊長類、特に、ヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ、並びに一般に家禽類およびペットなどの他の哺乳類を含む、その必要のある任意の動物である。
【０２４１】
本発明の化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体との混合物で、投与することができ、少なくとも１種類の他の活性化合物と共に投与することもできる。それゆえ、併用療法は、最初に投与された化合物の治療効果が、その後の化合物が投与されたときに、完全には消失していない様式での、活性化合物の連続投与、同時投与および別々の投与を含む。
【０２４２】
ミセル
微細乳化技術によって、いくつかの脂肪親和性（水不溶性）医薬剤の生体利用効率が改善される。その例としては、Ｔｒｉｍｅｔｒｉｎｅ（Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991）およびＲＥＶ  ５９０１（Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991）が挙げられる。数ある中で、微細乳化は、吸収を、循環系の代わりにリンパ系に優先的に向けることによって、向上した生体利用効率が提供され、これによって、肝臓が迂回され、肝胆道の循環における化合物の破壊が防がれる。
【０２４３】
全ての適切な両親媒性担体が考えられる一方で、例示の担体は、一般に、一般的に安全と認識される（ＧＲＡＳ）状態を有するものであって、溶液が複合水相（ヒト胃腸管に見られるものなど）と接触するときの後の段階で、本発明の化合物を可溶化し、微細乳化することができるものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、２〜２０のＨＬＢ（親水親油バランス）値を有し、その構造はＣ−６からＣ−２０の範囲の直鎖脂肪族ラジカルを含む。その例には、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールがある。
【０２４４】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（仏国、サンプリースト所在のGattefosse Corporationeにより全て製造され流通されている）、ＰＥＧ−モノオレエート、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０（米国および世界中の多くの会社により生産され流通されている）などを含む市販の両親媒性担体が特に考えられる。
【０２４５】
ポリマー
本発明に使用するのに適した親水性ポリマーは、水にすぐ溶解でき、小胞形成脂質に共有結合することができ、毒性効果なくインビボにて耐性がある（すなわち、生体適合性がある）ものである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも称される）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称される）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが挙げられる。例示のポリマーは、約１００または１２０ダルトンから約５，０００または１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンの分子量を有するものである。１つの実施の形態において、ポリマーは、約１００から約５，０００ダルトンの分子量を有する、より好ましくは約３００から約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。１つの実施の形態において、ポリマーは７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、そのモノマーの数によっても定義することができる；本発明の実施の形態では、例えば３つのモノマー（約１５０ダルトン）からなるＰＥＧポリマーなどの、少なくとも約３つのモノマーのポリマーを用いる。
【０２４６】
本発明に使用するのに適しているであろう他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが挙げられる。
【０２４７】
ある実施の形態において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖類、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびそのブレンド、混合物またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０２４８】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、それぞれギリシャ文字のアルファ、ベータおよびガンマにより示される６、７または８のグルコース単位からなる環状オリゴ糖である。これらのグルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により連結される。糖単位のいす形配座の結果として、全ての第二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３位）は、環の一方の側にあるのに対し、Ｃ−６位の全ての第一級ヒドロキシル基はその反対側にある。結果として、その外面は親水性であり、そのためシクロデキストリンが水溶性になる。反対に、シクロデキストリンの空洞は、Ｃ−３およびＣ−５位原子の水素およびエーテル様酸素により覆われているため、疎水性である。これらのマトリクスは、例えば、１７−ベータ−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む様々な比較的疎水性である化合物との錯化を可能とする（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)を参照のこと）。錯化は、ファンデルワールス相互作用および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学的性質の一般評論について、文献（Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)）を参照のこと。
【０２４９】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的性質は、置換の種類および程度に強く依存する。例えば、それらの水溶性は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％の可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）に及ぶ。その上、それらは多くの有機溶媒に可溶性である。シクロデキストリンの性質により、それらの可溶性の増減によって、種々の製剤化成分の可溶性にわたる制御が可能になる。
【０２５０】
多くのシクロデキストリンおよびその調製方法が記載されてきた。例えば、Parmeter (I)等（米国特許第３４５３２５９号明細書、ここに引用する）およびGramera等（米国特許第３４５９７３１号明細書、ここに引用する）には、電気的中性シクロデキストリンが記載されている。他の誘導体としては、カチオン性を有するシクロデキストリン（Parmeter (II)、米国特許第３４５３２５７号明細書、ここに引用する）、不溶性架橋シクロデキストリン（Solms、 米国特許第３４２０７８８号明細書、ここに引用する）、およびアニオン性を有するシクロデキストリン（Parmeter (III)、米国特許第３４２６０１１号明細書、ここに引用する）が挙げられる。アニオン性を有するシクロデキストリン誘導体のうち、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸は、親のシクロデキストリンに結合している（前出のParmeter (III)を参照のこと）。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Stella等（米国特許第５１３４１２７号明細書、ここに引用する）により記載されている。
【０２５１】
リポソーム
リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜タイプおよびサイズにより特徴付けることができる。小さな単層ベシクル（ＳＵＶ）は単一膜を有し、概して、直径０．０２と０．０５μｍの間に及び；大きい単層ベシクル（ＬＵＶＳ）は、概して０．０５μｍより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重膜ベシクルは、複数の、通常同心の膜層を有し、概して、０．１μｍより大きい。いくつかの非同心膜を有するリポソーム、すなわち、より大きなベシクル内に含まれるいくつかの小ベシクルは、多小胞ベシクルと称される。
【０２５２】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤に関し、ここで、リポソーム膜は、輸送量が増大したリポソームを提供するように調合されている。代わりに、または加えて、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内に含まれるか、または二層上に吸着されてよい。本発明の化合物は、脂質界面活性剤により凝集され、リポソームの内部空間内で運搬することができ；このような場合に、リポソーム膜は、活性剤−界面活性剤凝集体の破壊効果に抵抗するように調合される。
【０２５３】
本発明の１つの実施の形態によれば、リポソームの脂質二層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が、脂質二層の内面からリポソームにより被包される内部空間に延在し、脂質二層の外部から周囲環境に延在するように、ＰＥＧで誘導体化された脂質を含む。
【０２５４】
本発明のリポソーム内に含まれる活性剤は、可溶化形態にある。界面活性剤と活性剤との凝集体（問題の活性剤を含むエマルションまたはミセルなど）は、本発明によるリポソームの内部空間内に取り込まれていてもよい。界面活性剤は、活性剤を分散させ可溶化させるように作用し、以下に限られないが、様々な鎖長の（例えば、約Ｃ１４から約Ｃ２０まで）生体適合性リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ−脂質などのポリマー誘導体化脂質はまた、ミセル／細胞膜融合を阻害するように作用し、ポリマーの界面活性剤分子への付加が、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を減少させ、ミセル形成に役立つので、ミセル形成に利用してもよい。その例には、マイクロモル濃度範囲のＣＭＣを有する界面活性剤がある；より高いＣＭＣの界面活性剤を、本発明のリポソーム内に取り込まれたミセルを製造するために利用してもよいが、ミセル界面活性剤モノマーは、リポソーム二層の安定性に影響し得、所望の安定性のリポソームを設計する上での因子となるであろう。
【０２５５】
本発明に有用なリポソームは、当該技術分野に公知の様々な技術のいずれによって製造されてもよい。例えば、米国特許第４２３５８７１号明細書；国際公開第９７／１４０５７号パンフレット；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104；Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照のこと。
【０２５６】
例えば、本発明に有用なリポソームは、リポソームにおいて所望な最終モルパーセントの誘導体化脂質に対応する脂質濃度で、予め形成されたリポソームを脂質移植ポリマーからなるミセルに曝露することなどによって、親水性ポリマーで誘導体化された脂質を予め形成されたリポソーム中に拡散させることにより、調製してもよい。親水性ポリマーを含有するリポソームはまた、当該技術分野に知られるように、均質化、脂質領域水和または押出技術により形成することもできる。
【０２５７】
本発明の１つの態様において、リポソームは、選択されるサイズ範囲において実質的に均質なサイズを有する。有効なサイズ化法の１つは、選択された均一細孔サイズを有する一連のポリカーボネート膜を通してリポソームの水性懸濁液を押し出すことを含み；その膜の細孔サイズは、その膜を通した押出しにより生成されるリポソームの最大サイズに概略で対応するであろう。例えば、米国特許第４７３７３２３号明細書を参照のこと。
【０２５８】
放出調節剤
本発明の製剤の放出特性は、カプセルの物質、被包される薬物の濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、胃においては低ｐＨでのみ、または腸においてはより高いｐＨでのみ、放出されるｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存的に操作することができる。腸溶コーティングを用いて、胃の通過後まで、放出が生じるのを阻止することができる。異なる物質で被包されたシアナミドの複数のコーティングまたは混合物を用いて、胃における初期放出、次いで腸におけるその後の放出を得ることができる。放出はまた、塩または細孔形成剤を含ませることにより操作することもでき、これにより、カプセルからの拡散による水の摂取または薬物の放出が増大しうる。薬物の可溶性を改変する賦形剤もまた、放出速度を制御するために用いることができる。マトリクスの崩壊またはマトリクスからの放出を増強する作用物質もまた、含ませても差し支えない。それらは、薬物に別個の相（すなわち、微粒子として）として加えるか、または化合物に応じてポリマー相中に共溶解することができる。全ての場合、その量は０．１と３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間にあるべきである。崩壊増強剤のタイプとしては、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどの有機塩基、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が挙げられる。微細構造をマトリクスに加える細孔形成剤（すなわち、無機塩および糖質などの水溶性化合物）が微粒子として加えられる。その範囲は１と３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間にあるべきである。
【０２５９】
摂取はまた、腸内の粒子の滞留時間を変えることによっても操作しうる。これは、例えば、粘膜接着性ポリマーでその粒子を被覆するか、またはカプセルの物質として、そのポリマーを選択することにより達成しうる。その例としては、キトサン、セルロース、特にポリアクリレート（ここに用いたように、ポリアクリレートは、シアノアクリレートおよびメタクリレートなどの、アクリレート基および改変アクリレート基を含むポリマーを称する）などの遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマーが挙げられる。
【０２６０】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２６１】
ある実施の形態において、本発明は、前記医薬調製品が、平均的なヒトの患者の母集団において、平均的なヒトの患者の母集団において皮膚の血管拡張（紅潮）を生じるであろう医薬調製品の半値濃度(half maximal concentration)の２０パーセント以下である、血清コレステロール、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドを減少させるＥＣ50を有する、上述した医薬組成物のいずれか１つに関する。
【０２６２】
ある実施の形態において、血清コレステロール、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドを減少させるＥＣ50が、平均的な患者の母集団において皮膚の血管拡張（紅潮）を生じるであろう医薬調製品の半値濃度の１パーセント以下である、上述した組成物のいずれか１つに関する。
【０２６３】
ある実施の形態において、本発明は、前記医薬調製品が、平均的な患者の母集団において、その医薬調製品の投与の中断を必要とするアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の血清レベルの上昇を生じるであろう医薬調製品の濃度の２０パーセント以下である、血清コレステロール、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドを減少させるＥＣ50を有する、上述した医薬組成物のいずれか１つに関する。
【０２６４】
ある実施の形態において、本発明は、前記医薬組成物が、その組成物が一日一回患者に摂取されたときに処置を中断する必要があるであろう患者への投与後に、処置を制限する（ｉ）肝細胞毒性および（ｉｉ）尿酸レベルまたはグルコースレベルもしくは両者の上昇を生じずに、血清脂質を減少させるのに効果的である、上述した医薬組成物のいずれか１つに関する。
【０２６５】
ある実施の形態において、本発明は、スタチンと共に調合される上述した医薬組成物のいずれか１つに関する。
【０２６６】
ある実施の形態において、本発明は、前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、上述した医薬組成物のいずれか１つに関する。
【０２６７】
ある実施の形態において、本発明は、１１βＨＳＤ−１阻害剤、５ＨＴトランスポーター阻害剤、５ＨＴ２ｃ作用薬、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＡＢＣＡ１エンハンサー、ＡＣＣ阻害剤、ＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、アシル−エストロゲン、抗糖尿病薬、抗脂質異常症薬、血圧降下薬、抗酸化剤、ＡｐｏＡ１模倣体、ＡｐｏＡ１調節薬、ＡｐｏＥ模倣体、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、食欲抑制剤、アスピリン、β３作用薬、胆汁酸再吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ボンベシン作用薬、ＢＲＳ３作用薬、ＣＢ1拮抗薬／逆作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール輸送阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ作用薬／調節薬、エゼチミブおよびシンバスタチンおよび／またはアトルバスタチンの組合せ、ＣＳＬ−１１１、デヒドロエピアンドロステロン、脱脂質ＨＤＬ、ＤＧＡＴアンチセンスオリゴ、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、ドーパミン作用薬、ＤＰ受容体拮抗薬、エゼチミブ、ＦＡＳ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、脂肪酸トランスポータータンパク質（ＦＡＴＰ）阻害剤、紅潮阻害剤、ＦＸＲ受容体調節薬、ガラニン受容体拮抗薬、ゲムカベン(gemcabene)、グレリン拮抗薬、グレリン抗体、ＧＬＰ−１作用薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作用薬、グルココルチコイド作用薬／拮抗薬、グルコーストランスポーター阻害剤、ＨＤＬ模倣体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ホルモン感受性リパーゼ拮抗薬、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、Ｈ3拮抗薬／逆作用薬、無機コレステロール封鎖剤、Ｌ−４ｆ、ラパキスタット、レプチン作用薬／調節薬、レプチン、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質合成阻害剤、ロラポプラント(lorapoprant)、低密度リポタンパク質受容体誘導剤または活性化剤、Ｌｐ（ａ）還元剤、ＬＸＲ受容体作用薬、Ｌｙｎキナーゼ阻害剤、Ｍｃ３ｒ作用薬、Ｍｃ４ｒ作用薬、ＭＣＨ１Ｒ拮抗薬、ＭＣＨ２Ｒ作用薬／拮抗薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、モノアミン再摂取阻害剤、天然水溶性繊維、ＮＥトランスポーター阻害剤、ニューロメジンＵ受容体作用薬、神経ペプチド−Ｙ拮抗薬、ナイアシンまたはナイアシン受容体作用薬、ニコチン酸、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬、ＮＰＹ１拮抗薬、ＮＰＹ２作用薬、ＮＰＹ４作用薬、ＮＰＹ５拮抗薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オメガ−３脂肪酸、オピオイド拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、フェンテルミン、ホスフェートトランスポーター阻害剤、ファイトファーム(phytopharm)化合物５７、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、血小板凝集阻害剤、ＰＰＡＲ−α作用薬、ＰＰＡＲ−δ部分作用薬、ＰＰＡＲ−γ作用薬、プロブコール、レニン−アンジオテンシン阻害剤、逆−４Ｆ、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、ＳＧＬＴ���阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ステロール生合成阻害剤、交感神経様作用薬、甲状腺ホルモンβ作用薬、甲状腺類似作用薬、トピラメート、トリグリセリド合成阻害剤、ＵＣＰ−１活性化剤、ＵＣＰ−２活性化剤、ＵＣＰ−３活性化剤、およびウロコルチン結合タンパク質拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種類の追加の治療剤と共に調合される、上述した医薬組成物のいずれか１つに関する。
【０２６８】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２６９】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択されるスタチン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２７０】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２７１】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾン；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２７２】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；フェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラート；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２７３】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；フェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラート；および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２７４】
方法
本発明のある態様は、高脂血症、高コレステロール血症、リポジストロフィー、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈不全からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２７５】
本発明のある態様は、高脂血症、高コレステロール血症、リポジストロフィー、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈不全からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２７６】
本発明のある態様は、代謝症候群、肥満症、脂肪肝疾病、および糖尿病からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２７７】
本発明のある態様は、代謝症候群、肥満症、脂肪肝疾病、および糖尿病からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２７８】
本発明のある態様は、血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２７９】
本発明のある態様は、血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２８０】
本発明のある態様は、血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる、または血清のリポタンパク質（ａ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２８１】
本発明のある態様は、血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる、または血清のリポタンパク質（ａ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２８２】
本発明のある態様は、うっ血性心不全、心血管疾患、高血圧症、冠動脈疾患、扁桃炎、ペラグラ、ハートナップ症候群、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、末梢神経系および中枢神経系の異常、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、および消化器系疾患からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２８３】
本発明のある態様は、うっ血性心不全、心血管疾患、高血圧症、冠動脈疾患、扁桃炎、ペラグラ、ハートナップ症候群、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、末梢神経系および中枢神経系の異常、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、および消化器系疾患からなる群より選択される疾患、病気、または状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２８４】
ある実施の形態において、本発明は、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２８５】
ある実施の形態において、本発明は、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程をさらに含み、前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２８６】
ある実施の形態において、本発明は、１１βＨＳＤ−１阻害剤、５ＨＴトランスポーター阻害剤、５ＨＴ２ｃ作用薬、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＡＢＣＡ１エンハンサー、ＡＣＣ阻害剤、ＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、アシル−エストロゲン、抗糖尿病薬、抗脂質異常症薬、血圧降下薬、抗酸化剤、ＡｐｏＡ１模倣体、ＡｐｏＡ１調節薬、ＡｐｏＥ模倣体、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、食欲抑制剤、アスピリン、β３作用薬、胆汁酸再吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ボンベシン作用薬、ＢＲＳ３作用薬、ＣＢ1拮抗薬／逆作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール輸送阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ作用薬／調節薬、エゼチミブおよびシンバスタチンおよび／またはアトルバスタチンの組合せ、ＣＳＬ−１１１、デヒドロエピアンドロステロン、脱脂質ＨＤＬ、ＤＧＡＴアンチセンスオリゴ、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、ドーパミン作用薬、ＤＰ受容体拮抗薬、エゼチミブ、ＦＡＳ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、脂肪酸トランスポータータンパク質（ＦＡＴＰ）阻害剤、紅潮阻害剤、ＦＸＲ受容体調節薬、ガラニン受容体拮抗薬、ゲムカベン(gemcabene)、グレリン拮抗薬、グレリン抗体、ＧＬＰ−１作用薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作用薬、グルココルチコイド作用薬／拮抗薬、グルコーストランスポーター阻害剤、ＨＤＬ模倣体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ホルモン感受性リパーゼ拮抗薬、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、Ｈ3拮抗薬／逆作用薬、無機コレステロール封鎖剤、Ｌ−４ｆ、ラパキスタット、レプチン作用薬／調節薬、レプチン、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質合成阻害剤、ロラポプラント(lorapoprant)、低密度リポタンパク質受容体誘導剤または活性化剤、Ｌｐ（ａ）還元剤、ＬＸＲ受容体作用薬、Ｌｙｎキナーゼ阻害剤、Ｍｃ３ｒ作用薬、Ｍｃ４ｒ作用薬、ＭＣＨ１Ｒ拮抗薬、ＭＣＨ２Ｒ作用薬／拮抗薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、モノアミン再摂取阻害剤、天然水溶性繊維、ＮＥトランスポーター阻害剤、ニューロメジンＵ受容体作用薬、神経ペプチド−Ｙ拮抗薬、ナイアシンまたはナイアシン受容体作用薬、ニコチン酸、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬、ＮＰＹ１拮抗薬、ＮＰＹ２作用薬、ＮＰＹ４作用薬、ＮＰＹ５拮抗薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オメガ−３脂肪酸、オピオイド拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、フェンテルミン、ホスフェートトランスポーター阻害剤、ファイトファーム(phytopharm)化合物５７、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、血小板凝集阻害剤、ＰＰＡＲ−α作用薬、ＰＰＡＲ−δ部分作用薬、ＰＰＡＲ−γ作用薬、プロブコール、レニン−アンジオテンシン阻害剤、逆−４Ｆ、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、ＳＧＬＴ���阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ステロール生合成阻害剤、交感神経様作用薬、甲状腺ホルモンβ作用薬、甲状腺類似作用薬、トピラメート、トリグリセリド合成阻害剤、ＵＣＰ−１活性化剤、ＵＣＰ−２活性化剤、ＵＣＰ−３活性化剤、およびウロコルチン結合タンパク質拮抗薬から選択される少なくとも１種類の追加の治療剤を治療に効果的な量で共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２８７】
ある実施の形態において、本発明は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アスピリン、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ＮＳＡＩＤ、フィブラート、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）、無機コレステロール抑制薬、ＡｃｙｌＣｏａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα作用薬、ＰＰＡＲγ作用薬、胆汁酸再吸収阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、リポタンパク質活性化剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＤＰ受容体拮抗薬、ＡｐｏＡ１調節薬、コレステロール輸送阻害剤、メトホルミン、ナイアシン受容体調節薬、およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種類の追加の治療剤を治療に効果的な量で共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２８８】
ある実施の形態において、本発明は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、フィブラート、ＤＰ受容体拮抗薬、エゼチミブおよびエゼチミブとシンバスタチンとの組合せからなる群より選択される少なくとも１種類の追加の治療剤を治療に効果的な量で共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２８９】
ある実施の形態において、本発明は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびピタバスタチンからなる群より選択される少なくとも１種類のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を治療に効果的な量で共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２９０】
ある実施の形態において、本発明は、シンバスタチンを共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２９１】
ある実施の形態において、本発明は、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤を共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２９２】
ある実施の形態において、本発明は、エゼチミブ、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、またはエゼチミブとシンバスタチンとの組合せを共投与する工程をさらに含む、上述した方法のいずれか１つに関する。そのような実施の形態の１つにおいて、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。
【０２９３】
本発明のある態様は、高脂血症を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２９４】
本発明のある態様は、高脂血症を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２９５】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２９６】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２９７】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２９８】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０２９９】
本発明のある態様は、哺乳類における血清のリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３００】
本発明のある態様は、哺乳類における血清のリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；および治療に効果的な量のナイアシンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０１】
本発明のある態様は、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈不全、うっ血性心不全、心血管疾患、高血圧症、冠動脈疾患、扁桃炎、ペラグラ、ハートナップ症候群、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、肥満症、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、糖尿病、アルツハイマー病、リポジストロフィー、または脂質異常症を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０２】
本発明のある態様は、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈不全、うっ血性心不全、心血管疾患、高血圧症、冠動脈疾患、扁桃炎、ペラグラ、ハートナップ症候群、カルチノイド症候群、動脈閉塞性疾患、肥満症、甲状腺機能低下症、血管収縮、骨関節炎、リウマチ性関節炎、糖尿病、アルツハイマー病、リポジストロフィー、または脂質異常症を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０３】
本発明のある態様は、高脂血症を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０４】
本発明のある態様は、高脂血症を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０５】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０６】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０７】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０８】
本発明のある態様は、哺乳類における血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３０９】
本発明のある態様は、哺乳類における血清のリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１０】
本発明のある態様は、哺乳類における血清のリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルを低下させる方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；治療に効果的な量のナイアシン；およびアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群より選択される、治療に効果的な量のスタチンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１１】
ある実施の形態において、本発明は、前記スタチンがロバスタチンまたはアトルバスタチンである、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３１２】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１３】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；およびトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１４】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；およびトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１５】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；ナイアシン；およびトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンからなる群より選択されるグリタゾンを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１６】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびフェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラートを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１７】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；およびフェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラートを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１８】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ナイアシン；およびフェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラートを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３１９】
本発明のある態様は、哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に、治療に効果的な量の本発明の医薬組成物；ナイアシン；およびフェノフィブラートおよびベザフィブラートからなる群より選択されるフィブラートを共投与する工程を含む方法に関する。１つの実施の形態において、共投与する工程は、経口で共投与する工程である。１つの実施の形態において、その哺乳類はヒトである。
【０３２０】
ある実施の形態において、本発明は、前記哺乳類が、霊長類、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウマ、イヌ、またはネコである、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２１】
ある実施の形態において、本発明は、前記哺乳類がヒトである、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２２】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が経口投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２３】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が静脈内投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２４】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が舌下投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２５】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が吸入により投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２６】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が目に投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２７】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が経皮投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２８】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が直腸投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３２９】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が膣投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３３０】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が局所投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３３１】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が筋肉内投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３３２】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が皮下投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３３３】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が口腔内投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【０３３４】
ある実施の形態において、本発明は、前記化合物、複数の化合物、または医薬組成物が鼻に投与される、上述した方法および付随する制限のいずれか１つに関する。
【実施例】
【０３３５】
本発明を一般的に記載してきたが、本発明は、本発明の特定の態様および実施の形態の例証の目的のためだけで含まれ、本発明を制限することは意図されていない、以下の事項を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【０３３６】
実施例１．  合成スキーム
Ａ．  化合物ＡＲＩ−００１
反応条件：ｉ．ＨＣＨＯ、モルホリン塩酸塩、ｎ−ＰｒＯＨ、１００℃；ｉｉ．ＮａＯＨ、次いで、ＨＣｌ。
【化９】
0005925771.tif 000010
【０３３７】
６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（４．５ｇ、３０ミリモル）、モルホリン塩酸塩（１．８５ｇ、１５ミリモル）、ｎ−ＰｒＯＨ（１８ｍＬ）およびホルムアルデヒド溶液（水中で３７％）（１．２ｇ、１５ミリモル）を、冷却器を備えた５０ｍＬフラスコに加えた。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下において２．５時間に亘り、予熱した１００℃の油浴で還流した。次いで、この混合物を一晩、室温で放置し、黄色の針状結晶を沈殿させた（室温で沈殿が形成されなかったら、寒い部屋（４℃）または−１０℃の冷蔵庫でさえ推奨される）。その結晶を濾過により単離し、少量のエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩として工程１の粗生成物を得た（１．５ｇ、収率３５％；純度は約９５％であり、二重マンニッヒ付加副生成物は約３％であった）。この粗生成物を、ｎ−ＰｒＯＨおよびＭｅＯＨからの１回の再結晶化によりさらに精製して、オフホワイトまたは黄白色の粉末として工程１のより純粋な生成物を得た（１．２ｇ、収率２８％；純度は９９．１％であり、二重マンニッヒ付加副生成物は約０．９％であった）。
【０３３８】
工程１の生成物（１．５ｇ、５ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷水冷却下で１ＮのＬｉＯＨ（１５ｍＬ）に加えた。その結果得られた混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌでｐＨを２〜３に調節した。真空下で凝縮した後、次いで、残留物を、溶媒のアセトニトリルおよび水（５ｍＭのＨＣｌが加えられている）により溶出させる分取ＨＰＬＣでさらに精製して、白色粉末として、１．２ｇの目的の化合物ＡＲＩ−００１を得た（ＨＣｌ塩、工程１の粗生成物を使用した場合、二工程の総収率は約３０％であった）。
【０３３９】
Ｂ．  化合物ＡＲＩ−００２
反応条件：ｉ．ＨＣＨＯ、モルホリンＨＣｌ。
【化１０】
0005925771.tif 000011
【０３４０】
Ｃ．  化合物ＡＲＩ−００１Ｄ
反応条件：ｉ．ＨＣＨＯ、モルホリン−ｄ８・ＨＣｌ；ｉｉ．ＮａＯＨ、次いで、ＨＣｌ。
【化１１】
0005925771.tif 000012
【０３４１】
Ｄ．  化合物ＡＲＩ−００５
反応条件：ｉ．５−インダノール、ＥＤＡＣ、ＤＭＡＰ。
【化１２】
0005925771.tif 000013
【０３４２】
Ｅ．  化合物ＡＲＩ−００６（ヘキサＡＲＩ−００１イノシトール）
【化１３】
0005925771.tif 000014
【０３４３】
反応条件：ｉ．ミオイノシトール、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ。
【化１４】
0005925771.tif 000015
【０３４４】
Ｆ．  化合物ＡＲＩ−００８
【化１５】
0005925771.tif 000016
【０３４５】
反応条件：ｉ．Ｄ−ソルビトール、ＥＤＡＣ、ＤＭＡＰ。
【化１６】
0005925771.tif 000017
【０３４６】
Ｇ．  化合物ＡＲＩ−０１０
反応条件：ｉ．ＡＲＩ−００１、ＥＤＡＣ、ＤＭＡＰ；ｉｉ．Ｂｕ4ＮＩ、ＢＣｌ3。
【化１７】
0005925771.tif 000018
【０３４７】
実施例２．  インビボ研究
ＡＲＩ−００１を上述したように合成した。液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）による試験によって、実験に使用する前に、純度を独立して決定した。物質のサンプルを水／アセトニトリル中に溶解させ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ−１８逆相カラムに注入した。移動相は２％：９８％のアセトニトリル：水で開始し、これを３分間に亘り保持し、その後、直線勾配を開始し、これを６分間に亘り行って、９８％：２％のアセトニトリル：水の最終比に到達するまで、アセトニトリルの割合を増加させた。この最終比を３分間に亘り保持した。図１に示されるように、２１５ｎｍで、ＵＶ検出を行った。主要ピークはＡＲＩ−００１と特定された。
【０３４８】
純度は、全ピークの総面積に対する主要ピーク（３．５９分）の面積の比により決定した。純度は９８．９％であると決定された。些細なピークは特定されなかった。
【０３４９】
安定性は、湿度要件は指定せずに、５０℃でＡＲＩ−００１を貯蔵することによって決定した。３ヶ月間（９０日間）の経過に亘る様々な時点で、ＡＲＩ−００１の少量のサンプル（＜５ｍｇ）を、純度決定に使用したのと同じ条件（上を見よ）下で、ＬＣ−ＭＳを使用する分析のために採取した。図２は、そのような条件下でのＡＲＩ−００１の安定性の時間的経過を示す。
【０３５０】
標準条件（５０℃、未調整の湿度）下で、ＡＲＩ−００１は、６５日間に亘り９８．９％の純度を維持した。５０℃での９０日目に初めて、ＡＲＩ−００１は劣化を示し始めた。９０日後、その化合物は９５．９％の純度であることが分かった。
【０３５１】
実施例３：  インビボ研究
脂質調節へのＡＲＩ−００１の効果を調査するために、ハムスターモデルを開発し、化合物の長期投与の設定に使用した。このモデル、その開発、およびＡＲＩ−００１の効果がここに記載されている。
【０３５２】
ハムスターの脂質プロファイルへの食餌調節の効果
他の齧歯類のように、ゴールデンシリアンハムスターにおける脂質プロファイルは、主にＨＤＬからなり、ＬＤＬまたはＶＬＤＬコレステロールがほとんどない。しかしながら、高脂肪食では、ハムスターは、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を含むコレステロールプールの増加を経験する。飲料水源に１０％の果糖などの糖質を加えると、ＶＬＤＬを含むトリグリセリドプールが著しく増す。この食餌で、ハムスターは、トリグリセリドとＶＬＤＬ、およびＬＤＬコレステロールへの調節薬の役割を調査するための有用なモデルとなる。実際に、文献の情報源では、このモデルを使用して、フェノフィブラートなどの、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸調節化合物を調査している。
【０３５３】
本出願人は、雄のゴールデンシリアンハムスターの脂質プロファイルへの食餌調節の効果を調査した。ハムスターを、Charles River Labs（マサチューセッツ州、ウィルミントン所在）に注文し、体重が１１１〜１２０ｇ（生後５６〜６１日に相当する）であるように要求した。ハムスターを、１ケージ当たり４〜５匹でケージに保持し、１２時間オン／１２時間オフの標準光周期に維持した。全ての食餌は、Dyets, Inc.（ペンシルベニア州、ベスレヘム所在）から得た。「平常時規定食(Normal Diet)」は、ペレット状に製造された、カタログ番号５００１の標準的な齧歯類の食餌であった。水とこの標準的な食餌が、このグループのハムスターに自由に入手できた。食品は必要に応じてケージに追加し、その追加は週２回以上であった。「高脂肪食(High Fat Diet)」は、以下が補給された、同じ標準的な齧歯類の食餌であった：１．５％のトウモロコシ油、１１．５％のココナッツ油、０．５％のコレステロール、および０．２５％のデオキシコール酸塩。これも、カタログ番号６１１２０１として、Dyets, Inc.から直接入手できる。両方の食餌は、１回分１０ｋｇで注文し、実験の期間中（４〜８週間）４℃で貯蔵し、より長い貯蔵には（６ヶ月まで）−２０℃で貯蔵した。水とこの高脂肪食は、このグループのハムスターに自由に入手できた。「高脂肪＋果糖」のグループには、「高脂肪食」のグループ（番号６１１２０１）と同じ脂肪が補給された食事が給餌されたが、水に果糖が１０％の最終濃度まで補給されていた。果糖は、Now Foods（カタログ番号６９３１）から供給され、Lucky Vitamin（カタログ番号ＷＢ４８４３２）により流通された。果糖水は、４００ｇの果糖を４Ｌの水に加え、溶解するまで室温で撹拌することによって調製した。果糖水は、使用するまで４℃に貯蔵した。ハムスターに供給するときに、果糖水は、正確に標準水のように、室温でハムスターのケージ内の水差しに保持した。果糖水と高脂肪食は、このグループのハムスターに自由に供給された。全ての動物は、２１日間に亘りそれぞれの食餌のままであった。
【０３５４】
この実験を開始するために、ハムスターを、上述した食餌の変更により定義されたグループに無作為に割り当てた。所定の時間後、ハムスター（Ｎ＝３〜４）から血液を採血して、血漿の脂質含有量を決定した。ハムスターから血液を適切に採血する能力における制限のために、全ての血液サンプルは、ハムスターを二酸化炭素で窒息させてから、末端心臓穿刺によって得た。血液（約２ｍＬの容積）を５ｍＬの注射器中に２２Ｇ針で採血し、Ｋ2ＥＤＴＡ管に移した。それらのサンプルは、血漿を分離するために遠心分離（４℃で１０分間に亘り１４，０００ｒｐｍ）するまで、氷上に保持した。次いで、血漿を、分析するまで−８０℃で貯蔵するために、管に等分した。
【０３５５】
製造業者の説明書にしたがって、Wako USA（米国、リッチモンド所在）から市販されているキットを使用して、脂質パラメータを決定した。
【０３５６】
対照動物からの脂質値（上述した３種類の食餌のいずれかの０日での）は、実質的に区別がつかなかった（表１参照）。２１日目までに、両方の食餌の変更は、平常時規定食の動物と比べたときに、これらのハムスターの脂質プロファイルに著しい影響があった。ＨＤＬを除いて、全てのパラメータは、対照から著しく増加した（全てのグループにおいて、ｐ＜０．０５）。予測されるように、高脂肪食への果糖の添加により、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の濃度が、高脂肪食のみの場合よりも、大きい程度でさらに増加した。ＨＤＬは、食餌の変更にもかかわらず、平常時規定食のグループから変わっていなかった。
【表１】
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【０３５７】
高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）を使用して、ハムスターの血漿のサンプルから異なるコレステロール部分母集団を分離した。手短に言えば、所定のコーホート内の各動物からの血漿を一緒にプールし、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  １０／３００ＧＬカラムを備えたＡＫＴＡ液体取扱システム（製品番号１４−５１７２−０１、GE Life Sciences）に施した。２５０μＬのサンプルを注入システムに入れ、５ｍＬの緩衝液（１００ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）で希釈し、カラムに装填し、１．０ｍＬ／分の流量で２３．５ｍＬの緩衝液で、０．２４ｍＬのサイズの分画に溶出させた。各分画は、以下の変更を行った上述したWakoからの総コレステロールキットを使用して、コレステロール濃度について個別に測定した：サンプル容積を３０μＬまで増加させ、試薬容積を６０μＬまで減少させた。
【０３５８】
ＦＰＬＣトレースにより、コレステロール部分母集団：ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬの各々を表す３つの別個のピークを有する連続曲線が生成された。この実験に使用したカラムがサイズ排除カラムであるので、最大の粒子が最初に現れるのに対し、最小が最後に現れる。それゆえ、ＶＬＤＬがそのトレースの最初のピークであり、次がＬＤＬで、ＨＤＬが最後に現れる。これらのピークの各々がガウス分布をとると仮定すると、ＦＰＣＬトレースをこれら３成分の各々に逆重畳させて、全体の曲線に対する各成分の分担を決定できる。
【０３５９】
図３は、３週間に亘る２種類の異なる食餌についてのハムスターからプールされた血漿のＦＰＬＣトレースを示す。ＶＬＤＬ曲線は、高脂肪＋果糖の食餌で広く拡張されている。ＬＤＬピークもずっと高い。興味深いことに、ＨＤＬピークに、差はほとんどなく、食餌の変更が、非ＨＤＬコレステロール母集団にずっと強力な影響を有することを示す。次いで、このモデルは、ＡＲＩ−００１のＶＬＤＬおよびＬＤＬコレステロールへの効果を測定するための有用な手段となるのに向いている。
【０３６０】
ＡＲＩ−００１は、ＨＦ／ＨＳハムスターにおけるＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および遊離脂肪酸のレベルを低下させる．
雄のゴールデンシリアンハムスターをCharles River Labs（１１１〜１２０ｇ、生後５６〜６１日）から購入し、２週間に亘り、上述した高脂肪＋果糖（ここで、「ＨＦ／ＨＳ」と称する）食餌に慣れさせた。ハムスターを、２週間この食餌に慣らせた後、体重でコーホートに割り当てた。１２匹のハムスターをビヒクルグループに割り当て、９匹を１２００ｍｇ／ｋｇの用量でナイアシンを摂取するように割り当て、１０匹を１１２０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＲＩ−００１を摂取するように割り当て、１０匹を２２４０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＲＩ−００１を摂取するように割り当てた。この食餌の慣れの期間の終わりに、ハムスターに、ビヒクル（水）、ナイアシン、または２つの用量の内の一方でのＡＲＩ−００１の１ｍＬの溶液を強制経口投与した。ハムスターに、合計で１８日間に亘り一日一回、投与した。全ての動物は、投与期間に亘りずっと、上述したＨＦ／ＨＳ食餌のままであった。各コーホートの投与溶液は、一度に７日間分調製したが、８日間に亘り続くのに十分な量が調製された。各溶液は、投与と投与の間に室温で貯蔵した。コーホートは、下記の表２にしたがって規定した。ナイアシンとＡＲＩ−００１との間の分子量差のために、用量は、ｍｇ／ｋｇとミリモル／ｋｇの両方で与えられている。１２００ｍｇ／ｋｇのナイアシンは、モル基準で、２２４０ｍｇ／ｋｇのＡＲＩ−００１と同等であることに留意されたい。
【表２】
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【０３６１】
表３に示されるように、１８日間に亘り２２４０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与により与えられたＡＲＩ−００１は、ＨＦ／ＨＳハムスターモデルにおいてＬＤＬコレステロールおよび総コレステロールのレベルを低下させた。ＡＲＩ−００１は、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸のレベルも低下させ、小さい標準偏差により示されるように、動物間でのばらつきはほとんどない。１２００ｍｇ／ｋｇのモル当量の用量で、ナイアシンはこの動物モデルにおいてこれらの効果を与えることができず、ＡＲＩ−００１は、ＬＤＬコレステロールパラメータに関して、ナイアシンよりも少なくとも１．６７倍、より効き目があり、総コレステロールパラメータに関して、ナイアシンよりも少なくとも１．５４倍、より効き目があることを示している。トリグリセリドと遊離脂肪酸の値が注目に値し、これは、２２４０ｍｇ／ｋｇのＡＲＩ−００１のグループの全ての動物で応答動物を実証した。これらのデータ点における標準偏差が非常に小さいことは、これらの動物における強い応答率を反映している。ＨＤＬ／ＴＣ比は、各個体のハムスターのＨＤＬコレステロールレベルをその総コレステロールレベルで割ることによって計算した。得られた比が、ＨＤＬ／ＴＣ比である。このパラメータは、ビヒクルコーホートのものより高く、強い統計的有意性（ｐ＜０．００１）がある。測定されたＨＤＬの絶対値が、ビヒクルと比べて、２２４０ｍｇ／ｋｇのＡＲＩ−００１のグループにおいて３３％しか増加しなかったので、このことはおそらく、ＨＤＬにおける強烈な増加を示していない。むしろ、ＨＤＬ／ＴＣ比における非常に強烈な変化が、ＨＤＬを除いた、コレステロール母集団における広域減少を示すように思われる。ＨＤＬは、そのような減少から免れただけでなく、おそらく増加した。
【表３】
0005925771.tif 000021
【０３６２】
測定されたＨＤＬ値は、２２４０ｍｇ／ｋｇのＡＲＩ−００１グループとビヒクルグループとの間でほぼ有意(borderline significant)であった（ｐ＝０．０６）。計算されたＨＤＬ／ＴＣ値を考えると、有意性が著しく増加した。ＦＰＬＣトレースも、これらの２つのグループの間の脂質プロファイルにおいて著しい差を示した。ＦＰＬＣは、上述したように行った。曲線は、上述したように逆重畳した。ＶＬＤＬとＬＤＬのピークが、ビヒクルと比べて著しく減少しただけでなく、ＨＤＬ曲線も、ＡＲＩ−００１トレースにおいて著しく大きかった。図４参照。
【０３６３】
先に記載した実験からの雄のゴールデンシリアンハムスターは、脂質変化に関して、ＡＲＩ−００１への用量依存性を示した。ほぼ全てのパラメータ：総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および遊離脂肪酸について、１８日間に亘り毎日の処置について、２２４０ｍｇ／ｋｇが有効用量である。しかしながら、１１２０ｍｇ／ｋｇは、これらのパラメータに控えめな効果しか示さず、遊離脂肪酸のパラメータのみが、ビヒクルと比べて統計的に有意な効果を示している。それにもかかわらず、図５に示されるように、調査した全ての脂質パラメータの間でその傾向が明白である。さらに、等モル用量では、ＡＲＩ−００１は、測定した全ての脂質パラメータにおいて、ナイアシンよりも強烈な応答をもたらす。
【０３６４】
ＡＲＩ−００１は、トリグリセリド、および遊離脂肪酸のレベルを、時間依存性の様式で、低下させる．
３２匹の雄のゴールデンシリアンハムスターを２週間に亘り上述したＨＦ／ＨＳ食餌に慣らさせた。２週間の誘導期間後、動物を、ビヒクルまたはＡＲＩ−００１（１１２０ｍｇ／ｋｇ）いずれかの１８日間の研究のためのコーホートに、またはビヒクルまたはＡＲＩ−００１（１１２０ｍｇ／ｋｇ）いずれかの２８日間の研究のためのコーホートに割り当てた。４つの各グループには、８匹のハムスターが含まれた。溶液を、上述したように調製し、貯蔵した。動物に、前述したように、連続した１８日間または２８日間のいずれかに亘り一日当たり１ｍＬの容積を投与した。研究の終わりに、ハムスターを犠牲にし、その血液をＫ2ＥＤＴＡ管に採取し、血漿を遠心分離により分離し、分析するまで冷凍した。全ての脂質は、上述したように、市販のキット（Wako、米国）を使用して分析した。下記の表４において、１８日間と２８日間の両方のビヒクルグループの動物が、１つのビヒクルグループ（Ｎ＝１６）に組み合わされている。
【表４】
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【０３６５】
ＡＲＩ−００１は、１１２０ｍｇ／ｋｇの用量が２８日目まで行われた場合、脂質に好ましい効果を示した。ハムスターを、１８日間の代わりに、２８日間に亘り投与した場合、ビヒクルと比べて差を示さなかったＨＤＬを除いて、測定された全ての脂質パラメータは、ビヒクルと比べて統計的に有意な差を達成した。２８日間に亘る１１２０ｍｇ／ｋｇで見られた減少は、１８日間の投与後のものよりも大きかった。しかしながら、これらの減少は、２２４０ｍｇ／ｋｇの多い用量で１８日目に見られたものと同じほどは強烈ではなかった。
【０３６６】
血漿脂質バイオマーカーと、ＡＲＩ−００１血漿濃度との間の相関関係．
上述した１８日間の研究においてＡＲＩ−００１が投与された１９匹のハムスターからの血漿を、ＡＲＩ−００１の濃度について分析した。これらのサンプルについて、濃度を決定した。これらのサンプルは、最後の用量が投与されてから２４時間後に採取した。手短に言えば、エレクトロスプレーイオン化によるＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４０００Ｑｔｒａｐ分光計を使用したＬＣ−ＭＳによって、非ＧＬＰ薬物動態学的実験に関する血漿薬物濃度を決定した。冷たいメタノールによる血漿タンパク質の沈殿によって、サンプルを分析のために調製した。サンプルのＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８カラムおよび０．１％のギ酸と５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有するメタノール／水勾配により行った。ＡＲＩ−００１を、陽イオンモードにおいて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用して検出した。定量化のために、未処置動物からの血漿に公知の量のＡＲＩ−００１を添加し、処置動物からのサンプルと同じ方法で調製することによって、標準曲線を測定した。全ての血漿サンプルに、ＬＣ−ＭＳ測定の内部標準として働いた１０ｎｇ／ｍＬの同位体が豊富なＡＲＩ−００１を加えた。全ての化合物の濃度は、μＭで報告されている。相関分析について、所定の動物におけるＡＲＩ−００１の血漿濃度は、同じ動物の脂質パラメータと対にした。両方の投与グループ（１１２０ｍｇ／ｋｇおよび２２４０ｍｇ／ｋｇ）からの全ての動物が分析に含まれた。これらの相関関係が、図６および図７にグラフで示されている。ピアソンのｒ値は、データセットに関する両側Ｐ値のように、全てのデータ点を使用して決定した。
【０３６７】
脂質パラメータの変化は、最後の用量の投与から２４時間後に測定した薬物の血漿レベルとよく相関した。実際に、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および遊離脂肪酸のレベルの全てが、相関関係の統計的に有意なレベル（ｐ＜０．０１）を達成した。トリグリセリドとの相関関係は、非常に高度の統計的有意性、ｐ＜０．００１を有するために、特に著しかった。これらの有意な相関関係は、ＡＲＩ−００１が脂質値における調節の直接的な原因であるという発想を支持する。さらに、これらデータは、図５に示された用量応答性効果に相関する。
【０３６８】
組織中のＡＲＩ−００１濃度は、血漿脂質レベルと相関する．
組織サンプルを、上述した１８日間の実験におけるハムスターから採取して、肝臓と脂肪組織の両方におけるＡＲＩ−００１の濃度を決定した。手短に言えば、肝臓および脂肪のサンプルを実験の終了時に採取した；そのサンプルを液体窒素で瞬間冷凍し、次いで、分析に使用するまで、−８０℃で貯蔵した。分析の準備をするために、肝臓のサンプルを冷凍塊から切除し、秤量し、組織粉砕機で均質化し、その後、緩衝液中の音波処理を行った。次いで、固形物を遠心分離により除去した。ＬＣ−ＭＳ分析の準備をするために、次いで、このホモジェネートを、血漿調製について記載されたのと同じ調製技法（前出を見よ）にしたがって処理した。脂肪のサンプルを冷凍塊から切除し、液体窒素で冷却された乳鉢と乳棒に移した。粉砕中、液体窒素を加えて、脂肪サンプルを確実に固体のままにした。粉砕サンプルを、風袋を備えた管に移して、全サンプルを秤量した。この粉砕サンプルをメタノールにより抽出し、この化合物含有メタノールを、−２０℃に冷却することによって、液体から分離した。乾燥後、メタノールサンプルを水中に溶解させた；次いで、そのサンプルを、肝臓と血漿と同じ様式（前出を見よ）でＬＣ−ＭＳ分析のために準備した。
【０３６９】
肝臓濃度は、緩衝液中に抽出された均質化組織サンプル１ｍＬ当たりのＡＲＩ−００１のｎｇとして報告された。脂肪中の濃度は、粉砕プロセスから回収された組織１ｍｇ当たりのＡＲＩ−００１のｎｇとして報告された。組織濃度および脂質パラメータの分布のために、相関関係を決定する際に、全ての肝臓サンプルに対数変換を使用した。その上、対数変換により、これらの組織サンプルについて負の値が生じたので、脂肪濃度は、対数＋１として変換した。これらの変換により、データが、より都合よくグラフ化することができた。最後に、ピアソンｒの相関係数の性質は、対数変換と移項に対して変わらないので、これらの変換は有効である。
【０３７０】
図８は、血漿対肝臓（左側）、および血漿対脂肪（右側）におけるＡＲＩ−００１の濃度間の相関関係をグラフ化したものである。これらの相関関係の両方とも、極めて統計的に有意であり、パラメータの各対について、ｐ＜０．０１である。図９〜１１は、各組織サンプル対脂質パラメータであるＴＣ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＴＧ、およびＦＦＡにおけるＡＲＩ−００１の濃度間の相関関係をグラフ化したものである。全ての濃度測定値および全ての脂質パラメータは、対数で変換したものである。ピアソンのｒは、示された全てのデータ点を使用して決定した。ｐ値は、示された全てのデータ点を使用して、両側ｔ検定について決定した。
【０３７１】
ＡＲＩ−００１は、ＨＦ／ＨＳハムスターにおいて、ＡＢＣＡ１、ＡｐｏＡＩ、ＳＲ−ＢＩ、ＣＥＴＰ、およびアディポネクチンｍＲＮＡを増加させる．
ＨＤＬコレステロールの増加をもたらし得る見込まれる機構の調査は、ＨＤＬの調節に関連するいくつかの遺伝子のｍＲＮＡレベルにおける変化に焦点を当てた。ハムスターの肝臓と脂肪を、ＡＲＩ−００１について記載したのと同様の様式で調製した。手短に言えば、分析の準備をするために、肝臓のサンプルを冷凍塊から切除し、秤量し、組織粉砕機で均質化し、その後、緩衝液中の音波処理を行った。次いで、遠心分離によって固形物を除去した。その結果得られた溶解産物をｑＰＣＲ分析に使用して、関心のある特定の配列のために設計されたプライマーを使用して測定された特異的ｍＲＮＡ（後を見よ）を定量化した。全てのｍＲＮＡの量を、ビヒクル処置した動物に対して正規化させ、ｍＲＮＡレベルを、ビヒクル処置に対する増加または減少の倍率として表した。脂肪を、肝臓と同様の様式で処理した：脂肪のサンプルを冷凍塊から切除し、液体窒素で冷却された乳鉢と乳棒に移した。粉砕中、液体窒素を加えて、脂肪のサンプルが確実に固体のままにした。粉砕サンプルを、風袋を備えた管に移して、全サンプルを秤量した。この粉砕サンプルを緩衝液で処理して、特定のｍＲＮＡの量を定量するためにｑＰＣＲの準備をした。
【表５】
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【０３７２】
ＡＢＣＡ１およびＡｐｏＡＩｍＲＮＡのレベルの両方が、ビヒクル対照動物と比べて、ＡＲＩ−００１処置動物において高かった。実際に、ＨＤＬとＡｐｏＡＩｍＲＮＡのレベル間で、統計的に有意な相関関係が見られた。このことは、このハムスターモデルにおいてＡＲＩ−００１がＨＤＬを増加させるであろう見込みのある機構を示唆する。
【表６】
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【０３７３】
実施例４：  安全性薬理学研究（非ＧＬＰ予備調査）
ナイアシンは、長期投与の設定において肝臓毒性および耐糖性に関連していることが知られているので、ナイアシン模倣体であるＡＲＩ−００１が類似の問題に関連付けられるか否かを調査した。これを調査するために、実施例３において先に記載された実験からのハムスターの血漿中の一般的な肝機能酵素ＡＳＴおよびＡＬＴを調査した。これらの動物を、合計でほぼ５週間に亘りＨＦ／ＨＳ食餌のままにしながら、連続して１８日間に亘り投与した。これらの動物の血漿中のグルコースレベルも調査した。薬物動態学的研究のために、一回投与と連続投与の両方の研究について、野生型マウスを使用した。最後に、薬物動態学的研究を、サルへの一回投与および連続投与からのデータによって確証した。
【０３７４】
Ａ．  肝機能への影響
ＡＲＩ−００１は、長期投与の高脂肪食給餌ハムスターからの肝機能試験を改善させる．
ナイアシンの特定の製剤は、ヒトにおいて肝細胞毒を生じさせることが知られている。これにより、１８日間に亘りＡＲＩ−００１が投与されたハムスターの血漿からの肝機能試験（ＡＳＴ、ＡＬＴ）の調査が導かれた。ＡＳＴおよびＡＬＴは、市販のキット（Bio-Quant Diagnostic Kits、カリフォルニア州、サンディエゴ所在）を使用して測定した。予測されたように、未処置のハムスターからのＡＳＴおよびＡＬＴ値は、高脂肪食により肝腫脹および脂肪肝がもたらされるので、非常に高かった。これらの病状は、上昇したＡＳＴおよびＡＬＴレベルに反映されている。反対に、ＡＲＩ−００１処置された動物からのＡＳＴおよびＡＬＴレベルは、ビヒクルのものよりも、著しく低かった。実際に、ＡＳＴは、２２４０ｍｇ／ｋｇの用量で劇的に減少し、１１２０ｍｇ／ｋｇの用量でさえ、著しく減少した。ＡＬＴ値は、これも用量依存様式で、同様に減少した。図１２Ａおよび図１２Ｂを参照のこと。
【０３７５】
Ｂ．  耐糖性への効果
ＡＲＩ−００１には、高脂肪食を給餌したハムスターの中でグルコースレベルに影響がない．
ナイアシンは、糖尿病患者の中でグルコースレベルに悪影響を及ぼすことが知られている。この実験に使用したハムスターモデルは、図１３におけるビヒクルグループにより示されるように、上昇したグルコースレベルの母集団を作り出した。ヒトに見られる効果と一貫して、ナイアシン処置動物のグルコースは、ビヒクルに対して上昇していた。しかしながら、ＡＲＩ−００１のいずれの用量も、ビヒクルコーホートと比べて、グルコースレベルに著しい変化は生じなかった。
【０３７６】
実施例５：  薬物動態学的研究
Ａ．  マウスのインビボ研究
野生型マウスのＡＲＩ−００１の一回投与の薬物動態学的研究．
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、強制経口投与（ＰＯ）または腹腔内注射（ＩＰ）いずれかにより、溶液中のＡＲＩ−００１を一回投与した。次いで、２４時間に亘り様々な時点で、血液サンプルを採血した；次いで、血漿を、前述したようにＡＲＩ−００１の濃度について分析した。ＡＲＩ−００１は、強制経口投与により、一回のボーラスとして２２４０ｍｇ／ｋｇの用量、または腹腔内注射により一回の注射として２２４０ｍｇ／ｋｇの用量のいずれかで、投与した。図１４を参照のこと。
【０３７７】
強制経口投与および腹腔内注射によるＡＲＩ−００１の一回投与により、表７に記載されたパラメータの薬物動態学的曲線が生じた。２４時間の時点までに、ＡＲＩ−００１の残留濃度は検出できなくなった。
【表７】
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【０３７８】
野生型マウスにおけるＡＲＩ−００１の多重投与薬物動態学的研究．
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、連続３０日間に亘り、強制経口投与で毎日、溶液中のＡＲＩ−００１を投与した。５つの２４時間の期間の過程で、血液を採血し、結果として得られた血漿を、ＡＲＩ−００１の濃度について分析した。４種類の用量を使用した：９９６ｍｇ／ｋｇ、１４９３ｍｇ／ｋｇ、２２４０ｍｇ／ｋｇ、および３３６０ｍｇ／ｋｇ。予測されるように、Ｃmaxレベルおよび総２４時間曝露（ＡＵＣ）は用量依存性であった。しかしながら、これらの値は、これらのパラメータと投与日数との間に傾向が観察されなかったので、時間には関係なかった。図１５Ａ〜１５Ｄおよび図１６Ａ〜１６Ｂを参照のこと。
【０３７９】
Ｂ．  さらに別のマウスのインビボ研究
野生型マウスにおける一回投与の薬物動態学的研究．
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、一回のボーラスの強制経口投与（ＰＯ）で、溶液中のナイアシン、ＡＲＩ−００１、または化合物２２３０Ｃ（ここに引用する、米国特許出願公開第２００９／０３１２３５５５Ａ１号明細書に開示されている）を一回投与した。化合物２２３０Ｃは、以下の構造を有する：
【化１８】
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【０３８０】
次いで、血液サンプルを２４時間の期間に亘り様々な時点で採血した；次いで、血漿を、前述したように、ナイアシン、ＡＲＩ−００１、および２２３０Ｃの濃度について分析した。その結果が表８に示されている。
【表８】
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【０３８１】
Ｃ．  ゴールデンシリアンハムスターのインビボ研究
ゴールデンシリアンハムスターにおけるＡＲＩ−００１の一回投与の薬物動態学的研究．
５．９ミリモル／ｋｇのＡＲＩ−００１の一回の経口投与として与えられる、ＡＲＩ−００１の薬物動態学的プロファイルを、ＨＦ／ＨＳゴールデンシリアンハムスターにおいて評価した。血漿サンプルを各時点で５匹の動物から心臓穿刺により採取して、２４時間に亘りＡＲＩ−００１の血漿濃度を測定した。その結果が図１７に示されている。
【０３８２】
Ｄ．  サルのインビボ研究
マカクサルにおけるＡＲＩ−００１の一回投与薬物動態学的研究．
断食させたサルに、強制経口投与（ＰＯ）または静脈注射（ＩＶ）いずれかにより、溶液中のＡＲＩ−００１を一回投与した。２４時間に亘り様々な時点で、血液サンプルを採血した；次いで、血漿をＡＲＩ−００１の濃度について分析した。ＡＲＩ−００１は、強制経口投与により、一回のボーラスとして２８８ｍｇ／ｋｇの用量、またはＩＶ注射により一回の注射として９６ｍｇ／ｋｇの用量のいずれかで、投与した。その結果が図１８に示されている。
【０３８３】
給餌したまたは断食させたサルにおけるＡＲＩ−００１の一回投与薬物動態学的研究．
給餌用のサルに給餌し、前述したように強制経口投与により溶液としてＡＲＩ−００１を投与する前に、消化するための時間をかけた。その結果が図１９に示されている。
【０３８４】
断食させたサルへのＡＲＩ−００１の多重投与の薬物動態学．
ＡＲＩ−００１を、合計で７日間に亘り、一日一回、強制経口投与によりサルに投与した。最初の投与と、最後の投与の後に、血液サンプル採血して、ＡＲＩ−００１の血漿濃度を測定した。１日目と７日目の血漿濃度間には、ほとんど差がなかった。不一致の最大点はＣmax値にあり、これは、１日目よりも７日目のほうが高かった。最初の投与または最後の投与いずれかの２４時間後の濃度は実質的に同じであった。図２０を参照のこと。
【０３８５】
実施例６：  ＡＲＩ−００１は、高親和性ナイアシン受容体ＧＰＲ１０９Ａを発現する細胞の細胞膜にβ−アレスチンを強化できない
ナイアシン誘発皮膚紅潮が、β−アレスチン依存性の様式で、ナイアシン受容体ＧＰＲ１０９Ａを発現の活性化により媒介されることが示されてきた。Walters RW et al. (2009) J Clin Invest 119:1312-21。ＧＰＲ１０９Ａを発現する検定の準備ができたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ｅＸｐｒｅｓｓ  β−アレスチン細胞を９６ウェルプレート内において１０，０００細胞／ウェルで平板培養し、９０分間に亘り、それぞれ、ある範囲の濃度に亘り、ナイアシンまたはＡＲＩ−００１いずれかで刺激した。Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）活性は、β−ガラクトシダーゼ酵素断片の相補性を使用して、β−アレスチンの活性化されたＧＰＣＲとの相互作用を測定することによって検出した。ナイアシンまたはＡＲＩ−００１いずれかによる刺激後、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを使用して、信号を検出した。代表的な結果が図２１に示されている。
【０３８６】
ナイアシンとは異なり、１０ｍＭまでの濃度でのＡＲＩ−００１によるＧＰＲ１０９Ａの刺激は、ＧＰＲ１０９Ａを発現する細胞の膜にβ−アレスチンを強化できなかった。ナイアシン誘発紅潮は、β−アレスチン依存性の様式で、ＧＰＲ１０９Ａの活性化により媒介されることが知られているので、この発見は、ＡＲＩ−００１では、ナイアシンと比べて、紅潮副作用が大幅に低減するという観察に一致する。
【０３８７】
実施例７：  動物モデルにおけるＡＲＩ−００１の薬理学的研究の要約
ＡＲＩ−００１に関する数多くの薬物動態学的研究、安全性研究、および有効性研究が、ネズミ、ラット、ゴールデンシリアンハムスター、イヌ、およびサルを含む多種多様な動物において行われてきた。全体として、これらの研究からの結果により、以下の事項が確立された。
【０３８８】
ＡＲＩ−００１は、ＨＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃ／ＴＣ比の絶対レベルを増加させる一方で、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧおよびＦＦＡの血漿レベルを減少させた。ＡＲＩ−００１の一日一回の投与の脂質変更効果は、一日一回与えられたナイアシンのほぼ２倍以上の用量について観察された脂質効果よりも著しかった。
【０３８９】
２８日間に亘り一日一回与えられたＡＲＩ−００１は、１８日間に亘り一日一回与えられた同じ用量のＡＲＩ−００１と比べて、血漿脂質レベルにおいて大きい変化を生じた。
【０３９０】
一日一回与えられたＡＲＩ−００１は、一日二回与えられた同じ総用量のＡＲＩ−００１に観察された脂質変更効果以上の、血漿脂質における著しく大きい変化を生じた。その上、一日一回のＡＲＩ−００１は、所望の脂質変化をもたらす上で、ナイアシンよりも効き目があった。
【０３９１】
ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＬＤＬ−ＣおよびＦＦＡの血漿レベルにおける変化は、血漿中に存在するＡＲＩ−００１の血漿濃度と相関関係を示した。
【０３９２】
ＡＲＩ−００１の血漿濃度および肝臓濃度は、比例の関係にあった。
【０３９３】
ＡＲＩ−００１の肝臓濃度は、血漿ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧおよびＦＦＡの減少および血漿ＨＤＬ−Ｃの増加と相関関係を示した。
【０３９４】
ＡＲＩ−００１は、ネズミにおけるドップラー毛細血管の血流測定を使用した実験における毛細血管拡張または充血（紅潮の代わり）の証拠を示さなかった。その上、「紅潮」の臨床症状は、ラットまたはイヌにおいて、２８日間に亘り観察されなかった。
【０３９５】
実施例８：  ＡＲＩ−００１のヒトの臨床試験
無作為の二重盲検プラセボ比較試験を、コーホート毎に用量を順次増加させ、投与後３０時間に亘る観察と、８日目の再訪を行うことによって行う。被験者は、健康な男性と女性の成人志願者であり、年齢は１８〜６０才、ＬＤＬ−Ｃは１３０ｍｇ／ｄＬ超であり、体重は８５ｋｇ未満である。被験者は、試験薬物またはプラセボを摂取するように無作為に割り当てられる。
【０３９６】
コーホート当たり８人の被験者（６人が薬物：２人がプラセボ）で、一回の用量の増加の５つの期間は、合計で４０人の被験者を含む。適切に分からなくされたプラセボが提供される。コーホート１は、１錠の経口錠剤として調合された５００ｍｇのＡＲＩ−００１と、１１錠のプラセボ錠剤を摂取する；コーホート２は、ＡＲＩ−００１の２錠の５００ｍｇ錠剤として１０００ｍｇと、１０錠のプラセボ錠剤を摂取する；コーホート３は、ＡＲＩ−００１の４錠の５００ｍｇ錠剤として２０００ｍｇと、８錠のプラセボ錠剤を摂取する；コーホート４は、ＡＲＩ−００１の８錠の５００ｍｇ錠剤として４０００ｍｇと、４錠のプラセボ錠剤を摂取する；コーホート５は、ＡＲＩ−００１の１２錠の５００ｍｇ錠剤として６０００ｍｇを摂取する。プラセボのみの被験者は、１２錠のプラセボ錠剤を摂取する。各錠剤は、経口投与に適した、圧縮されたフィルムコート錠である。
【０３９７】
この試験の第１の目的は、５００ｍｇから６０００ｍｇに及ぶ用量で、健康な成人志願者におけるＡＲＩ−００１の一回の用量の安全性および許容度を評価することである。
【０３９８】
この試験の第２の目的は、健康な志願者の一回の投与後の血液中のＡＲＩ−００１の薬物動態学的プロファイルを評価し；空腹時のトリグリセリド、遊離脂肪酸および他の脂質バイオマーカーにおける変化を観察し；時間の経過による用量レベルおよび血漿薬物曝露を、空腹時のトリグリセリド、遊離脂肪酸および他の脂質バイオマーカーにおける任意の変化と相関させ；視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）によって紅潮の症状へのＡＲＩ−００１の効果を確立することである。
【０３９９】
薬物動態学的サンプルは、投与の０〜４５分前および投与の０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２、２４、３０および１６８時間後に採取する。各血漿採取の実際に時間を記録する。
【０４００】
各採取時に、３ｍＬの血液を、ＥＤＴＡを収容するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ管（紫色のストッパー）中に採取し、直ちに冷蔵した。採取から３０分以内に、４℃で１５分間に亘り２，０００ｒｐｍでの遠心分離により血漿分画を分離する。全てのサンプルの分析は、中央検査室で行う。
【０４０１】
１日目に、投与前に、以下の手順を行う：
・  肝機能（ＡＬＴ、ＡＳＴ、血清ビリルビン）、ＣＫ、血液学、ＡＰＴＴ、ＰＴ、尿検査および脂質化学パネル（ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、遊離脂肪酸、トリグリセリド、ＬＰＡおよびＡｐｏＡ−１）を含む臨床検査
・  １２誘導心電図
・  生命徴候
・  ＶＡＳ
・  ベースライン血漿ＰＫ
・  真夜中と０時間（投与時）との間のベースラインＰＫのための採尿
【０４０２】
試験薬物の投与後、以下の手順を行う：
・  投与の６、１２および２４時間後の肝機能（ＡＬＴ、ＡＳＴ、血清ビリルビン）、ＣＫ、血液学、ＡＰＴＴ、およびＰＴを含む臨床検査
・  投与の４、１２および２４時間後の脂質化学パネル（ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、遊離脂肪酸、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびＡｐｏＡ−１）
・  投与の１、２、４、６、８、１２および２４時間後の１２誘導心電図
・  投与の２４時間後の尿検査
・  投与の６、１２、２４および３０時間後の生命徴候
・  投与の０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間後のＶＡＳ
・  投与の２４時間後での身体検査および投与の３０時間後の手短な臨床検査
・  投与の０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２、２４および３０時間後のＰＫのための血液サンプルの採取
・  投与の４時間後のトロポニンのための血液サンプルの採取
・  投与の０から６、６から１２、１２から１８、１８から２４、および２４から３０時間後の６時間間隔におけるＰＫのための採尿
【０４０３】
このヒトの臨床検査からの予備段階の結果は、６０００ｍｇの用量までのＡＲＩ−００１の任意の用量で紅潮の徴候を示す患者がいなかったという注目に値する観察を含む。
【０４０４】
投与から４時間後に測定した、ＡＲＩ−００１の一回の経口投与についてのヒトにおけるトリグリセリドの低下の用量反応を示す追加の予備段階の結果が、図２２に示されている。
【０４０５】
５００ｍｇから６０００ｍｇのＡＲＩ−００１に及ぶ、一回の経口投与後のヒトにおいて２４時間に亘り測定した、ＡＲＩ−００１の血清濃度を示すさらに別の予備段階の結果が、図２３に示されている。２０００ｍｇの用量のＡＲＩ−００１に関するＣmaxは、約７５００ｎｇ／ｍＬ（７．５ｍｇ／ｍＬ）であった；１５００ｍｇのナイアシン（おおよそ等モルの用量）に関するＣmaxは、約３０，０００ｎｇ／ｍＬ（３０ｍｇ／ｍＬ）であった。
【０４０６】
引用文献
ここに記載された全ての刊行物および特許は、各個別の刊行物または特許が、具体的かつ個別に参照により含まれることが示されているかのように、その全てが参照により含まれる。対立する場合、ここにおける任意の定義を含む本発明の出願が支配する。
【０４０７】
同等物
本発明の特定の実施の形態を論じてきたが、先の明細書は、実例であって、制限するものではない。本明細書の吟味した際に、本発明の多くの変更が当業者に明らかになるであろう。付随の特許請求の範囲は、そのような実施の形態および変更の全てを請求することが意図されており、本発明の全範囲は、同等物の全範囲と共に特許請求の範囲、およびそのような変更と共に明細書を参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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