(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよび
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の調製方法であって、
以下の工程：
工程１：式（ＩＩ）
【化１】
0005970537.tif 000042
のハロ誘導体と式（ＩＩＩａ）の置換ボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のボロン酸エステル：
【化２】
0005970537.tif 000043
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の化合物において規定したとおりである］
との金属触媒によるカップリング反応；
工程２：得られた式（ＩＶ）
【化３】
0005970537.tif 000044
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］、
のカルボン酸エステルの塩基性加水分解による加水分解；
工程３：得られた式（Ｖ）のカルボン酸を
【化４】
0005970537.tif 000045
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
ＮＨＲ８Ｒ９（ＶＩ）
［式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１の化合物において規定したとおりである］
の誘導体との反応によるアミド化により式（Ｉ）
【化５】
0005970537.tif 000046
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３は請求項１の化合物において規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２であり、ならびにＲ１２は水素である］
の化合物を得ること；
または
工程３ａ：上記に規定した式（ＩＶ）のカルボン酸エステルの上記に規定した式（ＶＩ）の誘導体との反応による直接アミド化により式（Ｉ）
【化６】
0005970537.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２でありならびにＲ１２は水素である］
の化合物を得ること；
あるいは、
工程４：式（ＶＩＩ）
【化７】
0005970537.tif 000048
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりである］
のハロ誘導体と式（ＩＩＩａ）の置換ボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のボロン酸エステル
【化８】
0005970537.tif 000049
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
との金属触媒によるカップリング反応により式（Ｉ）
【化９】
0005970537.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２でありならびにＲ１２は水素である］
の化合物を得ること；
あるいは
工程５：式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0005970537.tif 000051
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のピロールを塩化アセチルと、ルイス酸の存在下または金属亜鉛の存在下で反応させること；
工程６：得られた式（ＩＸ）
【化１１】
0005970537.tif 000052
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させること；
工程７：得られた式（Ｘ）
【化１２】
0005970537.tif 000053
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のエナミノンを式（ＸＩ）
【化１３】
0005970537.tif 000054
［式中、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ならびにＲ１０およびＲ１１は請求項１の化合物において規定したとおりである］
の場合により置換されているグアニジンまたはこの塩と反応させること；
工程８：酸性条件で、得られた式（ＸＩＩ）
【化１４】
0005970537.tif 000055
［式中、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、ならびにＲ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
の化合物のシアノ基を、
式（Ｉ）
【化１５】
0005970537.tif 000056
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、ならびにＲ１２は水素である］
の化合物が得られるように加水分解させること；
あるいは
工程９：上記に規定した式（Ｘ）のエナミノンを式（ＸＩＩＩ）の場合により置換されているアミジンまたはこの塩
【化１６】
0005970537.tif 000057
［式中、Ｒ４は、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
と反応させること；
工程１０：得られた式（ＸＩＶ）
【化１７】
0005970537.tif 000058
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりでありならびにＲ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物のシアノ基を酸性条件で、式（Ｉ）
【化１８】
0005970537.tif 000059
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３は−ＮＨ２であり、Ｒ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２は水素である］
の化合物が得られるように加水分解させること；
場合により、請求項１で規定された化合物を請求項１で規定された別の異なる化合物に変換させること、および、所望により、請求項１で規定された化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物に変換させること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３キナーゼタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記タンパク質を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
さらに１種類以上の化学療法剤を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗がん治療における同時、別々または逐次使用のための併用調製物として、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩および１種類以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項８】
抗がん活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性をモジュレートする特定の置換ピリミジニル−ピロール化合物に関する。従って、本発明の化合物は、キナーゼ活性の調節不全に関連している疾患、例えば、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害および心血管疾患の処置に有用である。
【０００２】
また、本発明は、この化合物の調製方法、この化合物を含む医薬組成物およびこの化合物を含む医薬組成物を用いた疾患の処置方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与している受容タンパク質へのリン酸基転移に影響を及ぼすことにより細胞内シグナル伝達を媒介する。このようなリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能がモジュレートまたは調節され得る分子オン／オフスイッチとして作用し、最終的にさまざまな細胞外刺激および他の刺激に応答して誘起される。かかる刺激の例としては、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、ＩＬ−２）ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連している１つ以上の細胞応答に影響を及ぼすことがあり得る。
【０００４】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の異常機能は数多くの疾患のホールマークである。ヒトのがんに関与しているがん遺伝子およびがん原遺伝子は多くの割合でＰＫをコードしている。また、ＰＫ活性の向上は多くの非悪性疾患に関与しており、該疾患としては、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、乾癬、骨疾患、代謝病、神経系疾患および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学業界では、治療用薬剤として有効なプロテインキナーゼ阻害薬を見出すために大きな取り組みがなされている。ＰＫの異常機能または脱調節に対する一般的な記載については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３：４５９−４６５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２；１：３０９−３１５およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９：１０８７−１９１を参照されたい。
【０００５】
ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる非受容体型チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は哺乳動物において遍在的に発現されるが、ＪＡＫ３は主に造血細胞において発現される。ＪＡＫは、造血性サイトカインおよび増殖因子のシグナル伝達に非常に重要な役割を果たしており（Ｎａｔｕｒｅ  １９９５；３７７：５９１−５９４、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６：２９３−３２２）、骨髄性細胞および免疫細胞の細胞増殖、生存、発生および分化に緊要に関与している。有効な先天性および適応的免疫応答には、生物体を感染または腫瘍から保護するための機能性ＪＡＫシグナル伝達が必要とされ、機能低下をもたらす変異は、一部の最も一般的な遺伝性の重度の免疫不全を構成している。この結果、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症の媒介ならびに充実性および血液系の悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫など）に関与している（Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７）。
【０００６】
特に、ＪＡＫ２キナーゼは、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲ）、ならびに共通のβ鎖受容体ＩＬ−３を介してシグナル伝達するサイトカイン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびＩＬ−５によって媒介されるシグナル伝達に排他的に関与している。また、ＪＡＫ２はＪａｋ１および／またはＴｙｋ２とともに、ｇｐ１３０受容体を介してシグナル伝達するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１１）、ＩＩ型サイトカイン受容体（ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０およびＩＬ−２２など）、ｐ４０含有サイトカイン受容体ＩＬ−１２およびＩＬ−２３ならびにＩ型およびＩＩ型ＩＦＮ受容体のシグナルに重要である（Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７）。ＪＡＫ３キナーゼは、主に造血細胞において発現され、リンパ球系の発生と機能ならびに免疫機構の恒常性に関与しているサイトカインであるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１の受容体の共有成分である共通のγ鎖（γｃ）と選択的に関連している。ＴＹＫ２は、主にインターフェロンＩＬ−１２およびＩＬ−２３と関連しているが、ＩＬ−１０およびＩＬ−６のシグナル伝達とも関連している。これらの増殖因子およびサイトカインはすべて、骨髄性細胞の増殖および分化、炎症応答ならびにがんにおいて主体的に関与している（Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１４：１２８９−１２９８、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１０；８８：１１４５−１１５６、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；４６：１２２３）。
【０００７】
リガンドのこの特異的受容体に対する結合により該受容体において、２つの結合ＪＡＫ２分子のリン酸基転移および／または自己リン酸化を可能にするコンホメーションの変化が誘発されるようである。活性化されたＪＡＫ２は、次いで、該受容体の細胞質尾部上の特定のチロシン残基をリン酸化し、シグナル伝達性転写因子タンパク質（ＳＴＡＴ）のＳＨ２ドメインのためのドッキング部位を作出する。受容体に結合したら、ＳＴＡＴ自体がＪＡＫ２によってチロシン残基のリン酸化を受ける。リン酸化されたＳＴＡＴは二量体化し、核内に移行し、そこで遺伝子の転写を調節する。従って、ＪＡＫ２は、チロシンリン酸化シグナル伝達機構により細胞表面から核へのシグナルの伝達を担っている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２００７，１７８：２６２３−２６２９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６：６７２４−６７３７およびＣｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６，４４：２１３−２２２）。
【０００８】
ＪＡＫ２は、この他のＪＡＫと同様、タンパク質のＣ末端側の半分において偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）と直接隣接しているキナーゼドメイン（ＪＨ１）を特徴とする。偽キナーゼドメインの機能は該キナーゼドメインの活性を負に調節することである（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  ２００６，３５５：２４５２−２４６６）。偽キナーゼドメインにおけるＪＡＫ２の活性化点変異（バリンからフェニルアラニンへの置換，ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ）は、ＪＡＫ２エキソン１２およびＴＰＯ受容体（ＭＰＬＷ５１５Ｌ／Ｋ）における他の活性化変異とともに、骨髄増殖性障害またはＭＰＤを有する患者の造血細胞において同定されている（Ｎａｔｕｒｅ  ２００５；４３４：１１４４−８、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１７７９−９０、Ｌａｎｃｅｔ  ２００５；３６５：１０５４−６１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５；７：３８７−９７、Ｂｌｏｏｄ  ２００６，１０８：１４２７−１４２８およびＬｅｕｋｅｍｉａ  ２００８，２２：８７−９５）。これらのデータはすべて、ＪＡＫ２がＭＰＤ特異的治療薬の開発のための好適な標的であることを示している（Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９，１１：１１７−１２４）。また、ＪＡＫ２および一般にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、血液悪性腫瘍、限定されないが、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫などにおいて活性化（例えば、変異、増幅、トランスロケーション）されていること（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７８：１３０９−１３１２、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７；３３：１２２−１３１）、ならびにさまざまな充実性腫瘍において活性化（例えば、変異、ＳＴＡＴリン酸化、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害薬ＳＯＣＳタンパク質のサイレンシング、増幅）されていることが示されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入の総説は、ＡＪＰ  ２００４；１６５：１４４９−１４６０、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６：３１６２−３１６８、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４：３７１６−３７２１およびＩｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７に示されている。
【０００９】
がんなどのタンパク質の活性の調節不全と関連している疾患の処置のためのピリミジニル−ピロール誘導体は本出願人自身の名義のＷＯ２００７／１１０３４４に開示されており、前述の国際特許出願の一部の具体的な化合物は本発明の一般式から除外される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１０３４４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３：４５９−４６５
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２；１：３０９−３１５
【非特許文献３】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９：１０８７−１９１
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ  １９９５；３７７：５９１−５９４
【非特許文献５】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６：２９３−３２２
【非特許文献６】Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７
【非特許文献７】Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１４：１２８９−１２９８
【非特許文献８】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ
【非特許文献９】Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１０；８８：１１４５−１１５６
【非特許文献１０】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；４６：１２２３
【非特許文献１１】Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２００７，１７８：２６２３−２６２９
【非特許文献１２】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６：６７２４−６７３７
【非特許文献１３】Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６，４４：２１３−２２２
【非特許文献１４】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  ２００６，３５５：２４５２−２４６６
【非特許文献１５】Ｎａｔｕｒｅ  ２００５；４３４：１１４４−８
【非特許文献１６】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１７７９−９０
【非特許文献１７】Ｌａｎｃｅｔ  ２００５；３６５：１０５４−６１
【非特許文献１８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５；７：３８７−９７
【非特許文献１９】Ｂｌｏｏｄ  ２００６，１０８：１４２７−１４２８
【非特許文献２０】Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００８，２２：８７−９５
【非特許文献２１】Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９，１１：１１７−１２４
【非特許文献２２】Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７８：１３０９−１３１２
【非特許文献２３】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７；３３：１２２−１３１
【非特許文献２４】ＡＪＰ  ２００４；１６５：１４４９−１４６０
【非特許文献２５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６：３１６２−３１６８
【非特許文献２６】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４：３７１６−３７２１
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは、ここに、後述する式（Ｉ）の化合物が強力で選択的なＪＡＫ阻害薬であり、従って、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害および心血管疾患の治療に有用であることを見出した。
【００１３】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
0005970537.tif 000002
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここで：
Ｒ５は、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはＲ６とＲ７が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
Ｒ３はＮＲ８Ｒ９であり、ここで：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはＲ８とＲ９が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
Ｒ４は、水素、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはＲ１０とＲ１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
Ｒ１２は、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルである］
で表される置換ピリミジニル−ピロール化合物またはこの医薬として許容される塩であるが、下記の化合物：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよび
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
は除外されるものとする、
置換ピリミジニル−ピロール化合物またはこの医薬として許容される塩を提供することである。
【００１５】
また、本発明は、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）で表される置換ピリミジニル−ピロール化合物の調製方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、プロテインキナーゼ活性、特に、ＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８α、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ２、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、より特別にはＪＡＫファミリーの調節不全によって引き起こされる、および／または該調節不全と関連している疾患処置方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、上記に規定した式（Ｉ）で表される有効量の置換ピリミジニル−ピロール化合物を投与することを含む方法を提供する。該処置を必要とする哺乳動物は、例えばヒトであり得る。
【００１７】
本発明の一例の好ましい方法は、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫関連障害、神経変性障害および心血管疾患からなる群より選択される、プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされる、および／または該調節不全と関連している疾患を処置するためのものである。
【００１８】
本発明の別の好ましい方法は、特定の型のがん、例えば限定されないが：膀胱がん、乳がん、脳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、小細胞肺がんを含む肺がん、、頭頸部がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、頸部がん、甲状がん腺、前立腺がんおよび扁平上皮がんを含む皮膚がん；リンパ球系列の造血器腫瘍、例えば、白血病、ＴおよびＢ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、例えば、ＤＳ−ＡＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヘアリーセルリンパ腫、バーキットリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症ならびにＰＶおよびＥＴに続発性の骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば、肉腫、線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫  神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；他の腫瘍、例えば、黒色腫、セミノーマ、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺の濾胞状がん、カポジ肉腫、中皮腫を処置するためのものである。
【００１９】
本発明の別の好ましい方法は、特定の型の細胞増殖性障害、例えば限定されないが：良性前立腺過形成、乾癬、アテローム性動脈硬化と関連している血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄を処置するためのものである。
【００２０】
本発明の別の好ましい方法は、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防を含むウイルス感染を処置するためのものである。
【００２１】
本発明の一例の好ましい方法は、免疫関連障害、例えば限定されないが：移植拒絶、皮膚障害、例えば、乾癬、アレルギー、喘息ならびに自己免疫媒介性疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病および筋萎縮性側索硬化症を処置するためのものである。本発明の別の好ましい方法は、神経変性障害、例えば限定されないが：アルツハイマー病、変性性神経疾患、脳炎、卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリグ病）、ハンティングトン病およびピック病を処置するためのものである。
【００２２】
本発明の別の好ましい方法は、心血管疾患、例えば限定されないが：糖尿病原発性または続発性のアテローム性動脈硬化、心臓発作および卒中を処置するためのものである。
【００２３】
また、本発明の方法は、腫瘍の血管新生および転移抑止ならびに器官移植拒絶および対宿主性移植片病の処置をもたらすものである。
【００２４】
さらに、本発明の方法は、処置を必要とする哺乳動物を、少なくとも１種類の細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤と併用した放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含むものである。
【００２５】
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
また、本発明は、１種類以上の化学療法薬−例えば、細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体薬剤、例えば、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗Ａｂｌ、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、Ａｋｔ経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬などをさらに含む式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３キナーゼタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、該キナーゼを有効量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、ＪＡＫ２依存性ヒト巨核球性白血病細胞株ＳＥＴ−２アッセイであって、該細胞を有効量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、急性巨核球性白血病細胞株ＳＥＴ−２を５−６週齢の雌の重篤複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにｓ．ｃ．で接種したインビボモデルを提供する。触知可能な腫瘍を有するマウスを式（Ｉ）の化合物でｂｉｄにて１０日間処置した。腫瘍サイズをＶｅｒｎｉｅｒカリパスを用いて定期的に測定し、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
【００３０】
さらに、本発明は、抗がん治療における同時、別々または逐次使用のための併用調製物として、上記に規定した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、１種類以上の化学療法剤とを含む製品を提供する。
【００３１】
また別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、がんの処置方法における使用のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００３３】
最後に、本発明は、抗がん活性を有する医薬の製造における、上記に規定した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
特に指定のない限り、式（Ｉ）の化合物自体ならびにこの任意の医薬組成物またはこれらを含む任意の治療的処置に言及している場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として許容される生体内前駆物質（ｂｉｏ−ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬として許容される塩のすべてを包含している。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の「代謝産物」は、例えば、必要とする哺乳動物に投与するとインビボでこの同じ式（Ｉ）の化合物に変換される任意の化合物である。典型的には、限定的な例を表すものではないが、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この同じ誘導体は、さまざまな化合物、例えば、容易に排出されるより可溶性の誘導体（ヒドロキシル化誘導体など）などに変換され得る。従って、かくして生じる代謝経路にもよるが、このようなヒドロキシル化誘導体はいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなされ得る。
【００３６】
「医薬として許容されるプロドラッグ」および「医薬として許容される生体内前駆物質」は、インビボで式（Ｉ）による親活性薬物を放出する共有結合された任意の化合物である。
【００３７】
用語「医薬として許容されるプロドラッグ」および「医薬として許容される生体内前駆物質」は、本明細書で用いる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく人間または下等動物の組織との接触における使用に適しており、適度な便益／リスク比に相応しており、この意図された使用のために有効である本発明の化合物ならびに本発明の化合物の両性イオン形態（可能な場合）のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解によってインビボで速やかに変換されて式（Ｉ）による親活性薬物が得られる化合物をいう。論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００３８】
「Ｎ−オキシド」は、窒素と酸素が供与結合によってテザーリングされている式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩としては、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩が挙げられる。
【００４０】
また、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩としては、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム  アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式または環状アミンとの塩も挙げられる。
【００４１】
不斉中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、あらゆる形態のかかる異性体（１種類または複数種）、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーが本発明において包含されることを意図する。不斉中心を含む化合物は、ラセミ混合物として使用してもよく、エナンチオマー的に富化した混合物として使用してもよく、ラセミ混合物をよく知られた手法を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性体形態として存在し得る場合、各互変異性体形態は、平衡状態で存在していようと一方の形態が主体であろうと本発明に包含されることが想定される。本発明の説明において、特に指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００４３】
用語「アリール」は、１から２個の環部分（互いに単結合によって縮合しているかまたは連結しているかのいずれかである。）を有し、該環の少なくとも一方は芳香族であり；存在する場合、芳香族複素環式炭化水素（あれば）（ヘテロアリール基とも称される。）はＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の環を含む炭素環式または複素環式の炭化水素を包含している。
【００４４】
本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００４５】
用語「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても知られている。）により、本発明者らは３−７員の飽和または部分不飽和炭素環式の環であって、１個以上の炭素原子が窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子で置き換えられているものを意図する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４６】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル」（従ってＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキルを包括する。）により、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意図する。
【００４７】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」により、本発明者らは、特に示していない限り、３−７員の全部炭素の単環式の環を意図し、該環は、１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが完全に共役したπ電子系を有するものではない。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン
である。
【００４８】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル」により、本発明者らは、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの基のいずれかを意図する。
【００４９】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル」により、本発明者らは、例えば、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどの基のいずれかを意図する。
【００５０】
本発明によれば特に示していない限り、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２基のいずれかがこの空き位置（あれば）において、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル  アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基（例えば、１から６個の基）によって場合により置換されていてもよい。
【００５１】
示されている場合、適切な場合はいつでも、上記の各置換基は１個以上の前述の基でさらに置換されていてもよい。
【００５２】
これとの関連において、用語「ハロゲン原子」により、本発明者らはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。
【００５３】
用語「シアノ」により、本発明者らは−ＣＮ残基を意図する。
【００５４】
用語「ニトロ」により、本発明者らは−ＮＯ２基を意図する。
【００５５】
用語「ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシ」により、本発明者らは、１個より多くのフッ素原子置換されている上記の直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図する。
【００５６】
用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」およびこの誘導体により、本発明者らは、酸素原子によって（−Ｏ−）分子の残部に連結されている上記のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基のいずれかを意図する。
【００５７】
上記のすべてから、当業者には、名称が例えば「アリールアミノ」などの合成名称である任意の基は、由来する部分によって、例えば、アリール（ここで、アリールは上記に定義したとおりである。）でさらに置換されているアミノ基によって慣用的に構築されるものが意図されているはずであることが明らかであろう。
【００５８】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語はいずれも、該アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記に定義したとおりである基を包含している。
【００５９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１２は上記に規定したとおりであることを特徴とするものである。
【００６０】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２は上記に規定したとおりであることを特徴とするものである。
【００６１】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に規定したとおりであることを特徴とするものである。
【００６２】
限定的でない具体的な好ましい本発明の化合物（適切な場合はいつでも医薬として許容される塩の形態である。）は以下のもの：
１．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
６．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
７．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
８．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
９．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１０．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１１．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１２．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１３．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１４．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１５．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１６．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１７．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１８．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
１９．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２０．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２１．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２２．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２３．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２４．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２５．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２６．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２７．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２８．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２９．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３０．  Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３１．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３２．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３３．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３４．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３５．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３６．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３７．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３８．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
３９．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４０．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４１．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４２．  ２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４３．  ５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４４．  ２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４５．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４６．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４７．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４８．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
４９．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５０．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよび
５１．  ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
である。
【００６３】
また、本発明は、後述する反応経路および合成スキームを使用することにより、当該技術分野で利用可能な手法および容易に入手可能な出発物質を用いて上記に規定した式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。本発明の一部の特定の実施形態の調製を以下の実施例に記載するが、当業者には、記載の調製が本発明の他の実施形態の調製に容易に適合され得ることが認識されよう。例えば、例示していない本発明による化合物の合成は、当業者に自明の修正によって、例えば、妨害基を適切に保護すること、当該技術分野で知られた他の適切な試薬に変更すること、または反応条件の常套的な修正を行うことによって行われ得る。または、本明細書において言及しているかまたは当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物の調製に対して適合性を有すると認められたものである。
【００６４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的な方法および手順を用いて調製され得る。特に記載のない限り、出発物質は既知の化合物であるか、または既知の化合物からよく知られた手順に従って調製され得るものである。典型的なまたは好ましい作業条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力）を示している場合、特に記載のない限り、他の作業条件も使用され得ることは認識されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応体または溶媒により異なり得るが、かかる条件は当業者により常套的な最適化手順によって決定され得る。さらに、当業者に自明のように、特定の官能基が望ましくない反応を行うことを抑制するために慣用的な保護基が必要な場合があり得る。種々の官能基に好適な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に好適な条件は当該技術分野でよく知られている。例えば、数多くの保護基がＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびそこに挙げられた参考文献に記載されている。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書において以下にスキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤに記載する一般的な合成方法に従って調製され得る。
【００６６】
報告したスキームＡは、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が上記に規定したとおりであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１２が水素である式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００６７】
スキームＡ
【００６８】
【化２】
0005970537.tif 000003
上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２およびＲ１２は水素である。
【００６９】
すべての当業者には、前記の方法に従って行われる変換にはいずれも、標準的な修正、例えば、妨害基の保護、当該技術分野で知られた他の適切な試薬への変更などが必要とされ得るか、または反応条件の常套的な修正が行われ得ることが認識されよう。
【００７０】
従って、本発明の方法は、以下の工程：
工程１：式（ＩＩ）
【００７１】
【化３】
0005970537.tif 000004
のハロ誘導体と式（ＩＩＩａ）の置換アリールボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のアリールボロン酸エステル：
【００７２】
【化４】
0005970537.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
との金属触媒によるカップリング反応；
工程２：得られた式（ＩＶ）
【００７３】
【化５】
0005970537.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］、
のカルボン酸エステルの塩基性加水分解による加水分解；
工程３：得られた式（Ｖ）
【００７４】
【化６】
0005970537.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のカルボン酸の式（ＶＩ）
ＮＨＲ８Ｒ９（ＶＩ）
［式中、Ｒ８およびＲ９は上記に規定したとおりである］
の誘導体との反応によるアミド化により式（Ｉ）
【００７５】
【化７】
0005970537.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ１２は水素である］
の化合物を得ること；
または
工程３ａ：上記に規定した式（ＩＶ）のカルボン酸エステルの上記に規定した式（ＶＩ）の誘導体との反応による直接アミド化により式（Ｉ）
【００７６】
【化８】
0005970537.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ１２は水素である］
の化合物を得ること；
場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換させること、および所望により、式（Ｉ）の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換させること
を含むものである。
【００７７】
スキームＡの工程１により、一般式（ＩＩ）ハロ誘導体の式（ＩＶ）の化合物への変換がさまざまな様式で行われ得る。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、金属触媒によるカップリング反応によって式（ＩＩＩａ）の置換アリールボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のアリールボロン酸エステルと反応させ得る。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、中間体（ＩＩ）から、一般式（ＩＩＩａ）の置換アリールボロン酸または一般式（ＩＩＩｂ）のアリールボロン酸エステルとのＰｄ触媒型鈴木−宮浦カップリングによって調製され得る。ハロゲン化（ヘテロ）アリールとアリールボロン酸またはボロン酸エステルとの遷移金属触媒によるカップリングは当業者によく知られており、参考文献：ａ）Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９７９）．「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ９５（７）：２４５７−２４８３；ｂ）Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ  Ｆ．ａｎｄ  Ｓｔａｎｇ  Ｐ．Ｊ．編．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８，ｐｐ．４９−９７を参照のこと。いわゆる鈴木−宮浦反応では、アリールボロン酸またはボロン酸エステルとハロゲン化（ヘテロ）アリールとのカップリング反応は、典型的にはパラジウム錯体によって誘起される。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのホスフィン−パラジウム錯体がこの反応に使用されるが、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）もまた使用され得る。塩基、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、テトラエチル水酸化アンモニウム、トリエチルアミンを添加し、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールおよびトルエンが反応媒体として使用され得る。典型的には、温度は室温から１５０℃までの範囲である。慣用的な加熱がマイクロ波照射とともに使用され得る。反応持続期間は約３０分間から約９６時間の範囲である。種々のＰｄ−触媒／塩基／溶媒の組合せが文献に記載されており、これにより、両方のカップリングパートナー上において広範なさらなる官能基の組を可能にするための反応条件の微調整が可能である。
【００７８】
スキームＡの工程２により、式（ＩＶ）の誘導体の式（Ｖ）のカルボン酸への加水分解がさまざまな様式で行われ得る。典型的には、アルコール性溶液中のＮａＯＨまたはＫＯＨが室温から１５０℃までの範囲の温度で約３０分間から約９６時間の範囲の時間使用される。
【００７９】
スキームＡの工程３により、式（Ｖ）のカルボン酸の式（Ｉ）のアミドへの変換が、カルボキサミドの調製について当該技術分野で広く知られたさまざまな様式および実験条件で行われ得る。一例として、式（Ｖ）の化合物はこの対応する塩化アシルに、塩化チオニルまたは塩化オキサリルの存在下で、適切な溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン中、約−１０℃から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの種々の期間変換され得る。塩化アシルは溶媒の蒸発によって単離してもよく、３３％水酸化アンモニウム溶液またはアミンＮＨＲ８Ｒ９（ＶＩ）と適切な溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン中、約−１０℃から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの種々の期間さらに反応させてもよい。または、式（Ｖ）の化合物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのアンモニウム塩またはアミンＮＨＲ８Ｒ９（ＶＩ）と、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させてもよい。好ましくは、この反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下で、室温から還流までの範囲の温度で約３０分間から約９６時間の範囲の時間行われる。
【００８０】
また、スキームＡの工程３ａにより、エステル（ＩＶ）の式（Ｉ）の化合物への直接変換も合成的に実現可能であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。最近の文献データにより、例えば、かかる変換は、窒化マグネシウム（Ｍｇ３Ｎ２）を使用することにより、アルコールなど（ｓｕｃｈ  ａｎ）の適切な溶媒中、マイクロ波照射下で容易に行われ得ることが示されている（Ｇｅｍｍａ，Ｅ．；Ｖｅｉｔｃｈ，Ｇ．Ｅ．；Ｂｒｉｄｇｗｏｏｄ，Ｋ．Ｌ．；Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，３６２３）。
【００８１】
さらに、本発明は、以下のスキームＢに示す、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が上記に規定したとおりであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１２が水素である式（Ｉ）の化合物の調製のための択一的な方法を提供する。
【００８２】
スキームＢ
【００８３】
【化９】
0005970537.tif 000010
上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ１２は水素である。
【００８４】
従って、本発明の別の方法は、以下の工程：
工程４：式（ＶＩＩ）
【００８５】
【化１０】
0005970537.tif 000011
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりである］
のハロ誘導体と式（ＩＩＩａ）の置換アリールボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のアリールボロン酸エステル
【００８６】
【化１１】
0005970537.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
との金属触媒によるカップリング反応により式（Ｉ）
【００８７】
【化１２】
0005970537.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ１２は水素である］
の化合物を得ること；場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換させること、および所望により、式（Ｉ）の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換させることを含むものである。
【００８８】
スキームＢの工程４により、一般式（ＶＩＩ）のハロ誘導体の一般式（Ｉ）の化合物への変換がスキームＡの工程１で既に記載したさまざまな条件下で行われ得る。
【００８９】
さらに、本発明は、以下のスキームＣに示す、式中のＲ１およびＲ２が上記に規定したとおりであり、Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ４がＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、Ｒ１２が水素である式（Ｉ）の化合物の調製のための択一的な方法を提供する。
【００９０】
スキームＣ
【００９１】
【化１３】
0005970537.tif 000014
上記のスキームにおいて、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、Ｒ１２は水素である。
【００９２】
従って、本発明の別の方法は、以下の工程：
工程５：式（ＶＩＩＩ）
【００９３】
【化１４】
0005970537.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のピロールを塩化アセチルと、ルイス酸の存在下または金属亜鉛の存在下で反応させること；
工程６：得られた式（ＩＸ）
【００９４】
【化１５】
0005970537.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させること；
工程７：得られた式（Ｘ）
【００９５】
【化１６】
0005970537.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のエナミノンを式（ＸＩ）
【００９６】
【化１７】
0005970537.tif 000018
［式中、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりである］
の場合により置換されているグアニジンまたはこの塩と反応させること；
工程８：酸性条件で、得られた式（ＸＩＩ）
【００９７】
【化１８】
0005970537.tif 000019
［式中、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
の化合物のシアノ基を、
式（Ｉ）
【００９８】
【化１９】
0005970537.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、Ｒ１２は水素である］
の化合物が得られるように加水分解させること；場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換させること、および所望により、式（Ｉ）の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換させることを含むものである。
【００９９】
スキームＣの工程５により、式（ＩＸ）の化合物を得るための式（ＶＩＩＩ）の化合物のアシル化が、好ましくは、塩化アセチルを用いてルイス酸、例えば、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンの存在下で行われ、冷却下、例えば−５℃から０℃の温度または室温で、無水有機溶媒、例えばジクロロメタン中で操作される。同様の反応がＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，６１に記載されている。または式（ＩＸ）の化合物を得るための式（ＶＩＩＩ）の化合物のアシル化は、塩化アセチルを用いて金属亜鉛の存在下で行われ、室温から還流までの温度で無水有機溶媒、例えばトルエン中で操作される。同様の反応がＴｅ．Ｌｅ．２００２，４３，８１３３に記載されている。
【０１００】
スキームＣの工程６により、式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）のエナミノンへの変換が、ジアルキルアセタール、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールまたはジイソプロピルアセタールを用いて行われ得る。好ましくは、該反応は、室温から還流温度の間の温度で、好ましくは６０℃から９０℃までの温度で、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタンまたはΝ，Ν−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行われる。同様の変換が例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８，４７，６８９において記載された。
【０１０１】
スキームＣの工程７により、式（Ｘ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物への変換が、式（ＸＩ）のグアニジンもしくは置換グアニジンまたはこの塩との反応によって行われる。好ましくは、該反応は８０℃から１３０℃の温度で、例えば、アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行われる。かかる種類の変換は科学文献、例えばＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１１４７に記載されている。
【０１０２】
スキームＣの工程８により、式（Ｉ）のカルボキサミドを得るための酸性条件での式（ＸＩＩ）のニトリル誘導体の加水分解が、好ましくは氷酢酸またはトリフルオロ酢酸と濃硫酸中、より好ましくは１対１から５対１の比率で、場合により水の存在下、室温から１２０℃の間の温度で、特に６０℃から９０℃の温度で行われる。同様の加水分解が、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１９２６に記載されている。濃アンモニア水、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでの塩基性化の後、遊離塩基を析出物として濾別する。
【０１０３】
さらに、本発明は、以下のスキームＤに示す、式中のＲ１およびＲ２が上記に規定したとおりであり、Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ４が水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２が水素である式（Ｉ）の化合物の調製のための択一的な方法を提供する。
【０１０４】
スキームＤ
【０１０５】
【化２０】
0005970537.tif 000021
上記のスキームにおいて、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでありＲ１２は水素である。
【０１０６】
従って、本発明の別の方法は以下の工程：
工程９：上記に規定した式（Ｘ）のエナミノンを式（ＸＩＩＩ）の場合により置換されているアミジンまたはこの塩
【０１０７】
【化２１】
0005970537.tif 000022
［式中、Ｒ４は、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
と反応させること；
工程１０：得られた式（ＸＩＶ）
【０１０８】
【化２２】
0005970537.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物のシアノ基を酸性条件で、式（Ｉ）
【０１０９】
【化２３】
0005970537.tif 000024
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２は水素である］
の化合物が得られるように加水分解させること；場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換させること、および、所望により、式（Ｉ）の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換させることを含むものである。
【０１１０】
スキームＤの工程９により、式（Ｘ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変換が、式（ＸＩＩＩ）のホルムアミジンもしくは置換アミジンまたはこの塩との反応によって行われる。好ましくは、該反応は、８０℃から１５０℃の温度で、例えば、アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行われる。
【０１１１】
スキームＤの工程１０により、式（Ｉ）の化合物を得るための酸性条件での式（ＸＩＶ）ニトリル誘導体の加水分解が、スキームＣの工程８で既に記載したさまざまな条件下で行われ得る。
【０１１２】
上記に示したように、本発明の目的の方法に従って調製される式（Ｉ）の化合物は、よく知られた合成条件に従って操作することにより式（Ｉ）の別の化合物に簡便に変換され得、以下は、考えられ得る変換の一例である：
変換１）式中のＲ１またはＲ２の一方がＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１またはＲ２の一方がＯＨである対応する式（Ｉ）の化合物に、ＢＣｌ３またはＢＢｒ３での処理によって、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリルなどの溶媒中、−２０℃から還流までの範囲の温度で約３０分間から約９６時間変換させる：
【０１１３】
【化２４】
0005970537.tif 000025
変換２）式中のＲ１２が水素である式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ１２が場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に
【０１１４】
【化２５】
0005970537.tif 000026
式中のＲ１２’が場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘがハロゲンである式Ｒ１２’−Ｘ（ＸＶ）の場合により置換されているハロゲン化アルキルでの処理によって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基の存在下で、室温から還流までの範囲の温度で約３０分間から約９６時間変換させる。
【０１１５】
上記のすべてから、当業者には、当該技術分野でよく知られた方法に従って作業することにより別の官能基にさらに誘導体化され得、従って式（Ｉ）の他の化合物をもたらし得る官能基を有する式（Ｉ）の任意の化合物は、本発明の範囲に包含されることが意図されることが明らかであろう。
【０１１６】
言うまでもなく、上記の方法の任意の中間体もまた、所望され必要な場合は、本明細書において上記の変換反応のいずれか１つの場合と同様の様式で操作することにより異なる中間体に変換され得る。
【０１１７】
上記のすべてから、当業者には、式（Ｉ）の化合物を前述の方法の異型のいずれか１つに従って調製する場合、不要な副反応を起こし得る出発物質またはこの中間体中にあってもよい官能基は、慣用的な手法に従って適正に保護されることが必要であることが明らかであろう。同様に、このような後者の脱保護された遊離化合物への変換は既知の手順に従って行われ得る。
【０１１８】
容易に認識されようが、上記の方法に従って調製される式（Ｉ）の化合物が異性体混合物として得られた場合、慣用的な手法を用いた式（Ｉ）の単独の異性体への分離は本発明の範囲に含まれる。
【０１１９】
最終化合物は、慣用的な手順、例えば、クロマトグラフィーおよび／または晶出ならびに塩の形成を用いて単離および精製され得る。
【０１２０】
上記に規定した式（Ｉ）カルボキサミドは医薬として許容される塩に変換され得る。上記に規定した式（Ｉ）のカルボキサミドまたはこの医薬として許容される塩は、続いて、医薬として許容される担体または希釈剤を用いて製剤化され、医薬組成物が得られ得る。
【０１２１】
上記の合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は段階的様式で行ってもよく、この場合、各中間体は、後続の反応を行う前に標準的な精製手法（例えば、カラムクロマトグラフィーなど）によって単離および精製される。または、合成シーケンスの２つ以上の工程を当該技術分野で知られたいわゆる「ワンポット」手順で行ってもよく、この場合、該２つ以上の工程で得られた化合物のみを単離および精製する。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を含むものである場合、前記化合物は、当業者に知られた手順によって単独の異性体に分離され得る。かかる手順は、標準的なクロマトグラフィー手法、例えばキラル固定相を用いたクロマトグラフィーまたは晶出を含む。１つ以上の不斉中心を含む化合物の分離のための一般的な方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の任意の異型によれば、出発物質および任意の他の反応体は既知のもの、または既知の方法に従って容易に調製されるものである。
【０１２４】
式（ＩＩ）および（ＶＩＩ）の出発物質はＷＯ２００７／１１０３４４に記載のようにして調製され得る。
【０１２５】
式（ＶＩＩＩ）の出発物質は、既知の方法によって、または以下の実験の部（調製ＤおよびＥ）に記載のようにして調製され得る。
【０１２６】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物は、市販のもの、または既知の方法により調製され得るもののいずれかである；また、式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の実験の部（調製Ａ、ＢおよびＣ）に記載のようにして調製され得る。
【０１２７】
また、本発明は、（ＩＩＩａ）：
【０１２８】
【化２６】
0005970537.tif 000027
［式中
Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は塩素もしくはＣＦ３であるか、または
Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２は塩素である］
の中間体を提供する。
【０１２９】
本発明の化合物は単独薬剤として、または、細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬などと併用した既知の抗がん処置、例えば、放射線療法もしくは化学療法レジメンと併用してのいずれかで投与され得る。
【０１３０】
固定用量で製剤化する場合、かかる合剤製剤品には、後述する投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内のこの他の医薬活性薬剤とが使用される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、合剤製剤が不適切な場合は既知の抗がん剤と逐次使用され得る。
【０１３２】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路によって投与され得、投薬量レベルは患者の年齢、体重、体調ならびに投与経路に依存する。
【０１３３】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投薬量は、用量あたり約１０から約５００ｍｇを１日１回から５回の範囲であり得る。本発明の化合物は、さまざまな投薬形態で、例えば、経口で錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液状の液剤または懸濁剤の形態で；経直腸で坐剤の形態で；非経口、例えば筋肉内で、または静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内注射または輸注によって投与され得る。
【０１３４】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を、医薬として許容される賦形剤（これは担体または希釈剤であり得る。）と合わされた状態で含む医薬組成物を含む。
【０１３５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常、慣用的な方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固形の経口形態には、活性化合物とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチもしくはイモデンプン；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン  メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；色素；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；ならびに一般に、無毒性の医薬製剤に使用される薬理学的に不活性な物質が含有され得る。このような医薬調製物は既知の様式で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコート過程によって製造され得る。
【０１３６】
経口投与のための液状分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールとソルビトールを含有するものであり得る。
【０１３７】
懸濁剤および乳剤には、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールが含有され得る。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤には、活性化合物とともに、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールおよび、所望により適切な量のリドカイン塩酸塩が含有され得る。
【０１３８】
静脈内注射または輸注用の液剤には担体として滅菌水が含有され得、または好ましくは、滅菌された水性の等張性生理食塩水液剤の形態であり得るか、またはプロピレングリコールを担体として含有するものであり得る。
【０１３９】
坐剤には、活性化合物とともに、医薬として許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンが含有され得る。
【０１４０】
次に、本発明をよりよく例示する目的で、本発明をなんら限定するものではない実施例を以下に示す。
【実施例】
【０１４１】
実験セクション
本発明の任意の具体的な式（Ｉ）の化合物（場合により医薬として許容される塩の形態である。）に対する説明は、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に関して、本発明の化合物は本明細書に記載の方法または当該技術分野でよく知られた他の方法を用いて合成した。
【０１４２】
一般的な精製および解析方法
本発明の式（Ｉ）の一部の化合物の合成的調製を以下の実施例に記載する。また、以下の実施例に従って調製される本発明の化合物は、１Ｈ  ＮＭＲおよび／または厳密質量データＥＳＩ（＋）によって特性評価した。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ分光分析はＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で行った（４００．４５ＭＨｚで操作，５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えている。）。ＥＳＩ（＋）高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は既報のマイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａで取得した（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）。カラムクロマトグラフィーは、シリカ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル４０−６３μｍ）で中圧下で、またはプレパックシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）のいずれかで行った。成分はＵＶ光（λ：２５４ｎｍ）およびヨウ素蒸気によって可視化した。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ）カラムで、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＷａｔｅｒｓｍｏｄを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムを用いて行った。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＺＱシングル四重極型質量分析計。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー（酢酸によりｐＨ５．２）／アセトニトリルを９５／５とし、移動相Ｂは水／アセトニトリルを５／９５とした。８分間で１０から９０％の勾配のＢ、９０％Ｂで２分間保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍＬ／分。インジェクション容量１０マイクロＬ。フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲。キャピラリー電圧は２．５ＫＶとした；給源温度は１２０℃とした；コーンは１０Ｖとした。保持時間（ＨＰＬＣ  室温）は２２０ｎｍまたは２５４ｎｍでの単位：分で示す。質量はｍ／ｚ比で示す。必要な場合は、化合物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムでの分取用ＨＰＬＣ（９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄを備えたＷａｔｅｒｓ分取用ＨＰＬＣ  ６００を使用）によって精製した。ＺＭＤシングル四重極型質量分析計、電子スプレーイオン化、ポジティブモード。方法１：移動相Ａは水−０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルを９５／５とし、移動相Ｂはアセトニトリルとした；８分間で１０から９０％までの勾配のＢ、９０％Ｂで２分間Ｂ；流速２０ｍＬ／分。方法２：移動相Ａは水−０．０５％ＮＨ３／アセトニトリルを９５／５とし、移動相Ｂはアセトニトリルとした。８分間で１０から１００％までの勾配のＢ、１００％Ｂで２分間保持。流速２０ｍＬ／分。
【０１４４】
以下の実施例ならびに本出願書類全体において、以下の略号は以下の意味を有する。定義していない場合、用語は一般的に認知された意味を有する。
【０１４５】
略号
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑ  当量
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥＤＣＩ  Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢｔ  １Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール
ＨＯＢｔ．ＮＨ３  １Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オールアンモニウム塩
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＣｌ  塩化リチウム
Ｍ  モル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＮＨ２  メチルアミン
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｏｌ  モル
Ｎ  規定
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  メタ重亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）塩化フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ｒｔ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
μＬ  マイクロリットル
【０１４６】
調製Ａ
（５−クロロ−２−エチルフェニル）ボロン酸（ＩＩＩａ）
【０１４７】
【化２７】
0005970537.tif 000028
【０１４８】
工程１：４−エチル−３−ニトロアニリン
４−エチルアニリン（１０．３ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）を８℃まで冷却した硫酸（９６％，６３ｍＬ）に、温度を１０℃より下に維持しながら滴下した。添加後、反応混合物を−５℃まで冷却した後、温度を０℃より下に維持しながら硝酸（１００％，４ｍＬ）と硫酸（９６％，１０ｍＬ）の混合物を添加した。次いで、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷（２００ｍＬ）に注入し、析出物を濾過し、水で洗浄した。固形物を水（１００ｍＬ）で懸濁させ、水酸化アンモニウム（３５％）で中和した。析出物を濾過し、炉内で乾燥させ、淡褐色固形物を得た（１０ｇ，７３％）。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
工程２：４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン
亜硝酸ナトリウムの水（４．２ｇ，６０ｍｍｏｌ，５Ｍ，１２ｍＬ）溶液を、４−エチル−３−ニトロアニリン（１０ｇ，６０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に滴下し、反応混合物を同温度で１．５時間攪拌した。次いで、塩化（Ｉ）銅（９．５ｇ，９６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間、次いで８０℃でさらに１時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を黄色油状物として得た（６．２８ｇ，５６％）。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
工程３：５−クロロ−２−エチルアニリン
ヒドラジン水和物（６．９５ｍＬ，１３４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン（６．２５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（５４７ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）と活性炭（５４７ｍｇ）の存在下で滴下し、反応混合物を還流下で１３時間攪拌した。固形物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を淡いピンク色の油状物として得た（５．０９ｇ，９７％）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５４】
工程４：４−クロロ−１−エチル−２−ヨードベンゼン
５−クロロ−２−エチルアニリン（３．３５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１２．２９ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）および水（２．１５ｍＬ）の混合物を乳鉢内で数分間粉砕し、均一なペーストを得、これに固体の亜硝酸ナトリウム（３．７１ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を添加し、ペーストを１０分間粉砕した。固体のヨウ化カリウム（８．９４ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を添加し、ペーストを２０分間粉砕した。次いでペーストを水（５０ｍＬ）に溶解させ、亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（４．３５ｇ，７６％）。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５６】
工程５：（５−クロロ−２−エチルフェニル）ボロン酸
塩化ｉ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，８．９８ｍＬ，１７．９５ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−エチル−２−ヨードベンゼン（４．３５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に−３０℃で滴下し、反応混合物を同温度でアルゴン下にて３０分間攪拌した。この時間後、ホウ酸トリメチル（３．６３ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ，１６ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒の除去後、固形物を得、これをヘキサンとともに磨砕し、標題化合物を白色固形物として得た（２．１５ｇ，７２％）。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２  ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０１５８】
調製Ｂ
［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］ボロン酸（ＩＩＩａ）
【０１５９】
【化２８】
0005970537.tif 000029
【０１６０】
工程１：３−ニトロ−４−（プロパン−２−イル）アニリン
４−（プロパン−２−イル）アニリン（１０．１２ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を８℃まで冷却した硫酸（９６％，５７ｍＬ）に、温度を１０℃より下に維持しながら滴下した。添加後、反応混合物を−５℃まで冷却した後、硝酸（１００％，３．７ｍＬ）と硫酸（９６％，９ｍＬ）の混合物を、温度を０℃より下に維持しながら添加した。次いで、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷（２００ｍＬ）に注入し、析出物を濾過し、水で洗浄した。固形物を水（１００ｍＬ）で懸濁させ、水酸化アンモニウム（３５％）で中和した。析出物を濾過し、炉内で乾燥させ、淡褐色固形物を得た（９．４９ｇ，７１％）。
【０１６１】
工程２：４−クロロ−２−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）ベンゼン
亜硝酸ナトリウムの水（３．６ｇ，５２．２ｍｍｏｌ，５Ｍ，１０．４ｍＬ）溶液を、３−ニトロ−４−（プロパン−２−イル）アニリン（９．４ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１７５ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、反応混合物を同温度で１．５時間攪拌した。次いで塩化（Ｉ）銅（８．３ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間、次いで８０℃でさらに１時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（９５／５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を黄色油状物として得た（１．８ｇ，１７％）。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）、３．１４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
工程３：５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）アニリン
ヒドラジン水和物（１．７ｍＬ，３５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液を、４−クロロ−２−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）ベンゼン（１．７５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（１４６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と活性炭（１４６ｍｇ）の存在下で滴下し、反応混合物を還流下で７時間攪拌した。固形物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を淡いピンク色の油状物として得た（１．４ｇ，９４％）。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）、２．９０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
工程４：４−クロロ−２−ヨード−１−（プロパン−２−イル）ベンゼン
５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）アニリン（１．４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４．７ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）および水（０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を乳鉢内で数分間粉砕し、均一なペーストを得、これに固体の亜硝酸ナトリウム（１．４２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、ペーストを１０分間粉砕した。固体のヨウ化カリウム（３．４２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、ペーストを２０分間粉砕した。次いでペーストを水（２０ｍＬ）に溶解させ、亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１．７９ｇ，７７％）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）、３．０８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．２０、０．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
工程５：［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］ボロン酸
塩化ｉ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ，３．３４ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−ヨード−１−（プロパン−２−イル）ベンゼン（１．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−３０℃で滴下し、反応混合物を同温度でアルゴン下にて３０分間攪拌した。この時間後、ホウ酸トリメチル（１．３５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ，６ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒の除去後、固形物を得、これをヘキサンとともに磨砕し、標題化合物を白色固形物として得た（１．０５ｇ，８７％）。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６９】
調製Ｃ
［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＩＩＩａ）
【０１７０】
【化２９】
0005970537.tif 000030
【０１７１】
工程１：１−エチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１−エテニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％，４００ｍｇ）の存在下、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で７時間攪拌した。固形物をセライトに通して濾過し（ＤＣＭで洗浄）、浴温度を２０℃より下に維持しながら濾液を２００ｍｍＨｇで注意深く濃縮した。かくして得られた濃縮溶液を、さらに操作せずに次の工程で使用した。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７３】
工程２：２−ヨード−１−エチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
硫酸（９６％，１．９ｍＬ）を、過ヨウ素酸ナトリウム（３．７３ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．９５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を含む酢酸（８．４５ｍＬ）と無水酢酸（４．２３ｍＬ）の混合物の溶液に０℃で滴下した後、１−エチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を攪拌しながら２４時間、室温まで昇温させた。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１０％）を添加して残留ヨウ素をクエンチし、続いて水酸化ナトリウム（３５％）を添加してｐＨ＝７にした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去したら、粗製物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄｑ，Ｊ＝１．９５，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
工程３：［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
塩化ｉ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，５．８１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を、２−ヨード−１−エチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．４８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）冷却（−３０℃）溶液に滴下し、反応混合物を同温度でアルゴン下にて３０分間攪拌した。この時間後、ホウ酸トリメチル（２．６ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ，１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固形物として得た（ヘキサンから晶出）（２．４６ｇ，９７％）。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｑ，Ｊ＝１．８０，０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０１７７】
調製Ｄ
５−クロロ−２−エチル安息香酸メチル
【０１７８】
【化３０】
0005970537.tif 000031
【０１７９】
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４９０ｍｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）、テトラエチルスズ（０．８１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより（０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（４３５ｍｇ，５５％）。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）２．８６（ｑ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０１８２】
２−エチル−５−（トリフルオロ（ｆｌｕｒｏ）メチル）安息香酸メチル
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８３】
調製Ｅ
２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＦ３］
【０１８４】
【化３１】
0005970537.tif 000032
【０１８５】
工程１：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパンニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ペントオキシド（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）（トルエン中１．７Ｍ）（７．３５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．０ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）とＡＣＮ（１．３２ｍＬ，２５．１５ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（３０ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）（２０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（１．７３ｇ，８３％）。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．７６（ｓ，２Ｈ）７．８１−７．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０１８７】
工程２：３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］プロパ−２−エンニトリル
３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパンニトリル（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．７７ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、ディーン・スターク装置内で還流下にて５時間攪拌した。混合物を真空にてエバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１８８】
工程３：２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
５℃のＴＦＡ（４ｍＬ）に、粗製３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］プロパ−２−エンニトリルを添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（５８４ｍｇ，４５％（２工程））。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．６５（ｔ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．９５（ｍ，３Ｈ）１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０１９１】
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）１１．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝Ｂｒ，Ｒ２＝Ｃｌ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．６０（ｔ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１２．１３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝Ｃｌ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．６２（ｔ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ）１２．１６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）１１．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３６−２．３９（ｍ，３Ｈ）６．６２（ｔ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９６】
２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル［（ＶＩＩＩ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）１．１１−１．５２（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）６．６１（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４６、８．０６Ｈｚ，１Ｈ）１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
［実施例１］
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１）
【０１９８】
スキームＡ、工程１，２，３
【０１９９】
【化３２】
0005970537.tif 000033
【０２００】
工程１：エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート（ＷＯ２００７／１１０３４４に従って調製，２．０ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＬｉＣｌ（４０８ｍｇ，９．６４ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．８７５ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、析出物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、ＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（５０／５０のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（２．１６ｇ，８２％）。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，３Ｈ）７．８２（ｓ，４Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，３Ｈ）１２．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ＋の計算値４１１．０８３０，実測値４１１．０８２７。
【０２０３】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０２０４】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ）１２．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０８】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｂｓ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．４７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ））７．３８−７．５５（ｍ，４Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１３】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，６Ｈ）２．７１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．４０（ｂｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，６Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１２、１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）１２．２７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｂｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｂｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
工程２：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エチル５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート（１．０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウムの１．５Ｍ溶液（９５％ＥｔＯＨ中）（３２．４ｍＬ，２０当量）で還流下にて２０時間処理した。冷却後、残渣を濃縮し、水に溶解させ、ＤＣＭで洗浄した。５℃まで冷却した水相に、撹拌しながらＨＣｌ（２Ｎ）溶液を添加した。生じた析出物を濾過によって収集し、標題化合物を得た（０．８８ｇ，９５％）。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｂｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．９２（ｍ，３Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ｂｓ，１Ｈ）１２．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３８３．０５１７，実測値３８３．０５１３。
【０２２２】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０２２３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｂｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｓ，１Ｈ）１２．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２４】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｂｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）６．８８（ｂｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄｑ，Ｊ＝２．２０，０．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８４（ｂｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７３（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｓ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）１２．４１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｂｓ，１Ｈ）７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．４９，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．３５，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）１２．５９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２８】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）１２．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｓ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｂｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９９、１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ）１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
工程３：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１）
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５８１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。ＥＤＣＩ（５８２ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ．ＮＨ３（４６９ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、生じた析出物を濾過によって収集し、標題化合物を得た（４７５ｍｇ，８２％）。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３６（ｂｓ，２Ｈ）６．７７（ｂｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｓ，１Ｈ）７．６９−７．８４（ｍ，３Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３８２．０６７７，実測値３８２．０６７５。
【０２３４】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０２３５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．８７（ｂｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｂｓ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３４８．０４１４，実測値３４８．０４１９。
【０２３７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）６．３５（ｂｓ，２Ｈ）６．７４（ｂｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｂｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．６３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３４４．０９０９，実測値３４４．０９１２。
【０２３９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．６９（ｂｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｂｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１２０。
【０２４１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．７１（ｂｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１１。
【０２４３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．６８（ｂｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｂｓ，１Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｑ，Ｊ＝２．２０，０．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３２８．０９６０，実測値３２８．０９６５。
【０２４５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＮ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４２（ｂｓ，２Ｈ）６．７９（ｂｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値３３９．０７５６，実測値３３９．０７６１。
【０２４７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｂｒ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）６．３６（ｂｓ，２Ｈ）６．８６（ｂｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｂｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ５Ｃ２＋Ｈ＋の計算値３８８．０４０４，実測値３８８．０４１０。
【０２４９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｆ，Ｒ２＝Ｂｒ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４６（ｂｓ，２Ｈ）６．９１（ｂｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４６、８．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７６，４．４９，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．４７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７６．０２０４，実測値３７６．０２０９。
【０２５１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ）５．３３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．６８（ｂｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｂｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３４４．０９０９，実測値３４４．０９０２。
【０２５３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＯＣＨ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｂｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｂｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３４４．０９０９，実測値３４４．０９０７。
【０２５５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＯＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３５（ｂｓ，２Ｈ）６．７６（ｂｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｂｓ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｑ，Ｊ＝１．７４，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．４６，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３９８．０６２６，実測値３９８．０６２４。
【０２５７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．７４（ｂｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３６２．１２２３，実測値３６２．１２２５。
【０２５９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）２．７９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．７１（ｂｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｂｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２７１。
【０２６１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＦ３，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３４（ｂｓ，２Ｈ）６．６９（ｂｓ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｂｓ，１Ｈ）７．７９（ｂｓ，１Ｈ）８．０−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１１Ｆ６ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値４１６．０９４１，実測値４１６．０９４５。
【０２６３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，４Ｈ）６．３７（ｂｓ，２Ｈ）６．７６（ｂｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７６．１３８，実測値３７６．１３８４。
【０２６５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＦ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３６（ｂｓ，２Ｈ）６．６８（ｂｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１２．０３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３８２．０６７７，実測値３８２．０６７９。
【０２６７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＮ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．７６（ｂｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｂｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ）１１．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１４Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値３１９．１３０２，実測値３１９．１３１４。
【０２６９】
［実施例２］
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ３、Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１９）
【０２７０】
スキームＡ、工程３
【０２７１】
【化３３】
0005970537.tif 000034
【０２７２】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１４２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む１／１のＤＭＦ／ＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０１ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）とＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．４３２ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃で攪拌した。ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１１７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、標題化合物を得た（１２４ｍｇ，８４％）。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ）６．３２（ｂｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｑ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１８。
【０２７５】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０２７６】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄｑ，Ｊ＝７．１０，５．９２Ｈｚ，２Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２７７。
【０２７８】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｑ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３７２．１２２２，実測値３７２．１２３０。
【０２８０】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．４８（ｍ，４Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．３５（ｍ，６Ｈ）３．１９（ｄｑ，Ｊ＝６．８０，５．５０Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値４３９．２００８，実測値４３９．２０１２。
【０２８２】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨ−（１−メチルピペリジン−４−イル），Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄｑ，Ｊ＝１１．６４，３．９１Ｈｚ，２Ｈ）１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１２．６６，３．１４Ｈｚ，２Ｈ）１．８８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４１，２．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．４９−３．６２（ｍ，１Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値４２５．１８５１，実測値４２５．１８４６。
【０２８４】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＰｈ，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｓ，３Ｈ）６．３７（ｂｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔｔ，Ｊ＝７．４０，１．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．０４Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値４０４．１２７３，実測値４０４．１２７４。
【０２８６】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨ−（フラン−２−イルメチル），Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄｑ，Ｊ＝３．２２，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）１１．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値４０８．１２２２，実測値４０８．１２２９。
【０２８８】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｑ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｂｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３８６．１３７９，実測値３８６．１３８１。
【０２９０】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３８６．１３７９，実測値３８６．１３８５。
【０２９２】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｄｔ，Ｊ＝４７．４８，５．２５Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｂｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７４．１１７９，実測値３７４．１１８５。
【０２９４】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｎ（ＣＨ３）２，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物２９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，６Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２７７。
【０２９６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３０）
ＤＣＭ中ＴＦＡでの処理後、［３−（｛［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得られる。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓｘｔ，４Ｈ）３．１８（ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｂｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｂｓ，３Ｈ）８．１５（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７１．１３８２，実測値３７１．１３８１。
【０２９９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３００】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値３８５．１５３８，実測値３８５．１５４１。
【０３０１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２Ｐｈ，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３２（ｍ，７Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）１１．８９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７０．１４２９，実測値３７０．１４３１。
【０３０３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．７１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｂｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２７６。
【０３０５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７８（ｓ，９Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．３３（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７０．１４２９，実測値３７０．１４３３。
【０３０７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，３Ｈ）６．４９（ｂｓ，２Ｈ）６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２８１。
【０３０９】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ）６．３２（ｂｓ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７０．１４２９，実測値３７０．１４３４。
【０３１１】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｂｓ，１Ｈ）６．３５（ｂｓ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３８６．１３７９，実測値３８６．１３８０。
【０３１３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｎ（ＣＨ３）３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．８６（ｂｓ，６Ｈ）６．３６（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３９８．１７４２，実測値３９８．１７４０。
【０３１５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝ＮＨＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物３９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，３Ｈ）６．３５（ｂｓ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ）７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３９６．０８３４，実測値３９６．０８２８。
【０３１７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝ＮＨＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，３Ｈ）、６．３２（ｂｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）、
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３７６．１３８０，実測値３７６．１３８０。
【０３１８】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝ＮＨＣＨ３，Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ）、６．３２（ｂｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｑ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３９０．１５３６，実測値３９０．１５３５。
【０３２０】
［実施例３］
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物４０）
【０３２１】
変換１
【０３２２】
【化３４】
0005970537.tif 000035
【０３２３】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．５ｍＬ）の充分に攪拌した溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水に注入し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、標題化合物を得た（１１ｍｇ，２２％）。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４１（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｓ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｂｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｂｓ，１Ｈ）１１．７１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３３０．０７５３，実測値３３０．０７５８。
【０３２６】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０３２７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物４１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３３（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｂｓ，１Ｈ）６．７７−６．８５（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂｓ，１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ＋の計算値３３０．０７５３，実測値３３０．０７５１。
【０３２９】
［実施例４］
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＮ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物７）
【０３３０】
スキームＢ、工程４
【０３３１】
【化３５】
0005970537.tif 000036
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（ＷＯ２００７／１１０３４４に従って調製，０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸（１２７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（２．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）をアルゴン下で８０℃にて１２時間加熱した。室温まで冷却した後、析出物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。粗製物質を分取用ＨＰＬＣ（方法１）によって精製し、標題化合物を得た（１５ｍｇ，１３％）。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４２（ｂｓ，２Ｈ）６．７９（ｂｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋の計算値３３９．０７５６，実測値３３９．０７６１。
【０３３４】
［実施例５］
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｒ４＝ＮＨＣＨ３，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物４２）
【０３３５】
スキームＣ、工程５，６，７，８
【０３３６】
【化３６】
0005970537.tif 000037
【０３３７】
工程５：５−アセチル−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（９００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（０．４６８ｍＬ，６．５７ｍｍｏｌ）を窒素下で室温にて添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、無水三塩化アルミニウム（１．３１ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を少量に分けて１０分間で、内部温度を５℃より下に維持しながら添加した。添加が終了したら、混合物を室温にし、３０分間攪拌した。次いで混合物を、氷冷却した１Ｍ  ＨＣｌの溶液（９ｍＬ）にゆっくり注入した。水層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（１０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（１．０ｇ，８６％）。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）１２．８９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋の計算値２５９．０６３３，実測値２５９．０６３８。
【０３４０】
工程６：２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
５−アセチル−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（９９０ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（２．４ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩攪拌した。混合物を真空にてエバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３４１】
工程７：２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６１８ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、メチルグアニジン塩酸塩（２３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３１８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を効率的な攪拌下で１１０℃まで一晩加熱した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し（１０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（３００ｍｇ，４８％，２工程）。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ）６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）１２．５３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５＋Ｈ＋の計算値３２４．１０１１，実測値３２４．１０１３。
【０３４４】
工程８：２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（７４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液に、効率的な攪拌下で水（０．１５ｍＬ）と９８％硫酸（０．３０ｍＬ）を逐次添加した。混合物を７０℃で８時間攪拌し、次いで水（３ｍＬ）の滴下によって希釈した。反応混合物を、攪拌下での３０％アンモニア水（１ｍＬ）の添加によって塩基性（ｐＨ１０から１２）にした。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、最後に５０℃の真空炉内で乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た（６６ｍｇ，８８％）。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，３Ｈ）６．６７−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｂｓ，１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１８。
【０３４７】
［実施例６］
５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物４３）
スキームＤ、工程９および１０
【０３４８】
【化３７】
0005970537.tif 000038
【０３４９】
工程９：５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（３１３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、酢酸ホルムアミジン（２０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を効率的な攪拌下で１５０℃まで５時間加熱した。得られた混合物を水の滴下によって希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン、水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（９０／１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（９０ｍｇ，３０％）。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）１２．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４＋Ｈ＋の計算値２９５．０７４５，実測値２９５．０７５０。
【０３５２】
工程１０：５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液に、効率的な攪拌下で水（０．１５ｍＬ）と９８％硫酸（０．３０ｍＬ）を逐次添加した。混合物を７０℃で５時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）の滴下によって希釈した。反応混合物を、攪拌下での３０％アンモニア水（３ｍＬ）の添加によって塩基性（ｐＨ１０から１２）にした。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、最後に５０℃の真空炉内で乾燥させ、標題化合物を得た（７２ｍｇ，８３％）。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｂｓ，１Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ＋の計算値３１３．０８５１，実測値３１３．０８５３。
【０３５５】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０３５６】
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｒ４＝ＣＨ３，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物４４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｂｓ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｂｓ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ，１Ｈ）１２．１３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ＋の計算値３２７．１００７，実測値３２７．１０１１。
【０３５８】
［実施例７］
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
［（Ｉ），Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝Ｈ］（化合物１）
スキームＣ、工程５，６，７，８
【０３５９】
【化３８】
0005970537.tif 000039
【０３６０】
工程５：５−アセチル−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（４５０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（０．１７６ｍＬ，２．４９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で、および亜鉛（２１７ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（３８６ｍｇ，７４％）。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｓ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）１３．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
工程６：２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
５−アセチル−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（０．７４ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加（ａｄｄｅｄ  ａｄｄｅｄ）した。混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、固形物を吸引によって収集し、トルエンで洗浄し、大気中で乾燥させ、標題化合物を白色固形物として得た（１７０ｍｇ，５２％）。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｂｓ，３Ｈ）３．１４（ｂｓ，３Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．９９（ｍ，３Ｈ）１２．７４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
工程７：５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１６７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、炭酸グアニジン（３８８ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を効率的な攪拌下で１１０℃にて２時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し（２０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た（１４２ｍｇ，８６％）。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４９（ｂｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．８５−８．０３（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）１２．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
工程８：５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、水（０．４８０ｍＬ）および９８％硫酸（０．２４０ｍＬ）の溶液を５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１３７ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を７０℃で８時間攪拌し、次いで水（６ｍＬ）の滴下によって希釈した。反応混合物を、攪拌下での３０％アンモニア水の添加によって塩基性（ｐＨ１０から１２）にした。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、最後に５０℃の真空炉内で乾燥させ、標題化合物を白色固形物として得た（１３３ｍｇ，９２％）。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３６（ｂｓ，２Ｈ）６．７７（ｂｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｓ，１Ｈ）７．６９−７．８４（ｍ，３Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋の計算値３８２．０６７７，実測値３８２．０６７５。
【０３６９】
［実施例８］
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝ＣＨ３］（化合物４５）
【０３７０】
変換２
【０３７１】
【化３９】
0005970537.tif 000040
【０３７２】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１０１ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（１０１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２８μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。残渣にＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＭｅＯＨ中９５／５／０．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）、標題化合物を得た（３６ｍｇ，３４％収率）。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．１８−２．４５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）６．７１（ｂｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７４】
上記の手順を用いて下記の化合物を合成した。
【０３７５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝ＣＨ３］（化合物４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．７１（ｂｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｂｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７６】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝ＣＨ２ＣＨ３］（化合物４７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）４．００（ｄｑ，Ｊ＝１３．６６，６．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５５，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｂｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７７】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝ＣＨ２ＣＦ３］（化合物４８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０２（ｓ，３Ｈ）５．４６（ｂｓ，２Ｈ）６．６７（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｂｓ，１Ｈ）７．２４（ｂｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７８】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド［（Ｉ），Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＮＨ２，Ｒ１２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ］（化合物４９）
ＥｔＯＨ中濃ＨＣｌでの処理後、５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドから得られる。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９７，７．００Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９７，７．１１，５．９２Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｂｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８０】
薬理学
ＪＡＫキナーゼ活性の阻害薬に対する生化学的アッセイ
一般原理−特異的ＪＡＫ２、ＪＡＫ１またはＪＡＫ３ペプチド基質を、３３Ρ−γ−ＡＴＰでトレースされるＡＴＰの存在下でＪＡＫキナーゼによってリン酸転移させる。リン酸化反応の終了時、未反応のＡＴＰ（冷却状態であり放射性）を過剰のｄｏｗｅｘイオン交換樹脂によって捕捉し、これは、最終的に重力によって反応プレートの底に沈降する。続いて上清みを抜き取り、計数プレートに移し、次いでβ計数によって評価する。
【０３８１】
ｄｏｗｅｘ樹脂の調製−５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ，特注調製樹脂ＤＯＷＥＸ  １ｘ８  ２００−４００メッシュ，２．５Ｋｇ）を量り取り、１５０ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）中で２対１に希釈する。樹脂を一晩沈降させ、次いで上清みを廃棄する。上記のようにして２−３日間にわたって３回洗浄した後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂の容量に対して）の１５０ｍＭギ酸ナトリウムバッファーを添加する。
【０３８２】
キナーゼバッファー（ＫＢ）−キナーゼバッファーは、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５で構成した。
【０３８３】
ＪＡＫ２特異的アッセイ条件
酵素−アッセイは、線形反応速度論を示す予備リン酸化なしの市販のＪＡＫ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて行った。
【０３８４】
アッセイ条件−ＪＡＫ２キナーゼアッセイは、最終酵素濃度１ｎＭで、６０μＭ  ＡＴＰ、３ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび６４μＭの基質ＢｉｏＤＢｎ＊３０６（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＶＶＲＥＰＧＱ−配列番号：１）の存在下で実験した。ペプチド性基質はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。
【０３８５】
ＪＡＫ１特異的アッセイ条件
酵素−アッセイは、ＪＡＫ１キナーゼドメイン（１１５４アミノ酸長の完全長配列の残基８６１−１１５２，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの受託番号Ｐ２３４５８）を用いて行った。
【０３８６】
線形反応速度論を得るため、ＪＡＫ１キナーゼドメインをＡＴＰで２８℃にて１時間予備活性化させた。
【０３８７】
アッセイ条件−ＪＡＫ１キナーゼアッセイは、最終予備活性化酵素濃度２．５ｎＭで、１００μＭ  ＡＴＰ、２ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび１５４μＭの基質ＢｉｏＤＢｎ＊３３３（アミノ酸配列：ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ−配列番号：２）の存在下で実験した。ペプチド性基質はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。
【０３８８】
ＪＡＫ３特異的アッセイ条件
酵素−アッセイは、線形反応速度論を示す予備リン酸化なしのＪＡＫ３キナーゼドメイン（１１２４アミノ酸長の完全長配列の残基７８１−１１２４，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの受託番号Ｐ５２３３３）を用いて行った。
【０３８９】
アッセイ条件−ＪＡＫ３キナーゼアッセイは、最終酵素濃度１ｎＭで、２２μＭ  ＡＴＰ、１ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび４０μＭの基質ＢｉｏＤＢｎ＊３０６（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＶＶＲＥＰＧＱ−配列番号：１）の存在下で実験した。ペプチド性基質はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。
【０３９０】
化合物の希釈−ＩＣ５０の測定のため、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として受容させ、９６ウェルプレート内に分配する：次いで、化合物をマイクロタイタープレートの第１列（Ａ１からＧ１）に１００μＬ／ウェルでプレーティングする。連続希釈（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ，Ｂｅｃｋｍａｎ）のための自動化ステーションを、ラインＡ１からＡ１０までの１００％ＤＭＳＯでの１：３希釈液の作製のため、およびこの列の全化合物に対して使用する。さらに、５μＬのこの第１組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを深型３８４ウェルプレートに再フォーマットすることにより、４から５コピーの娘プレートを準備する：試験化合物の連続希釈物を含むこれらのプレートのうち１つを実験日に解凍し、水で３倍濃度に再構成し、ＩＣ５０測定アッセイにおいて使用する。標準的な実験では、全化合物の最高濃度（３倍）は３０μＭであり、一方、最低濃度は１．５ｎＭである。各３８４ウェルプレートには、Ｚ’およびシグナル対バックグラウンドの評価のための標準阻害薬スタウロスポリンの少なくとも１つの曲線と参照ウェル（全酵素活性と酵素活性なしの対比）を含める。
【０３９１】
アッセイスキーム−５μＬの化合物希釈物（３倍）を入れた３８４ウェルプレート（Ｖ字底（試験プレート））を準備し、次いで、ＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット型ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；このロボットはアッセイ開始のための１つの３８４チップピペッティングヘッド＋樹脂分配のための１つの９６チップヘッドを有する。）に、１つは酵素ミックス（３倍）用および１つはＡＴＰミックス（３倍）のレザーバと一緒に配置する。実験開始時、ロボットで５μＬのＡＴＰミックスを吸引し、チップ内部に空隙を作り（３μｌ）、５μＬのＪＡＫ２ミックスを吸引する。以下のプレートへの分配＋３サイクルの混合（ロボット自体によって実施）によりキナーゼ反応が開始される。この時点で、全試薬に対して正確な濃度を回復させる。ロボットでプレートを室温で６０分間インキュベートし、次いで、６０μＬのｄｏｗｅｘ樹脂懸濁液を反応ミックス中にピペッティングすることにより反応を停止させる。チップの目詰まりを回避するため、大孔径チップを用いて樹脂懸濁液を分注する。樹脂の添加直後に３サイクルの混合を行う。ずべてのプレートを止めた後にさらに混合サイクルを行い、このときは通常のチップを使用する：次いで、樹脂を沈降させるためにプレートを約１時間休止させる。この時点で、２７μＬの上清みを、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を有する３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移す；５分間のオービタルシェーカーでの振盪後、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能計測器でプレートの読み出しを行う。
【０３９２】
データフィッティング−データを、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおいてＩＣ５０測定のための１０種類の希釈物の曲線のシグモイドフィッティングが得られる内部カスタマイズバージョンのＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」によって解析する。
【０３９３】
細胞増殖
細胞株：ＪＡＫ２依存性ヒト巨核球性白血病細胞株ＳＥＴ−２（ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ  ＧＥＲＭＡＮＹ）およびＪＡＫ２非依存性ヒト慢性骨髄性白血病細胞株  Ｋ５６２（ＥＣＡＣＣ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給したＲＰＭＩ−１６４０培地−Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）中で３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。
【０３９４】
細胞増殖アッセイ：およそ５×１０３個の細胞を、３８４マイクロタイタープレートウェル内の異なる濃度の阻害薬を有する５０μＬの増殖培地中で平板培養した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。次いで（ｔｈａｎ）プレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を製造業者の使用説明書に従って用いて処理した。簡単には、２５μＬ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、５分間の振盪（ｓｈａｃｋｉｎｇ）後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎルミノメータ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）によってマイクロプレートの読み出しを行う。
【０３９５】
データフィッティング−データを、ＩＣ５０測定のための８点希釈曲線のシグモイドフィッティングアルゴリズムが得られるＳｙｍｉｘ  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｙｍｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって解析する。
【０３９６】
インビボモデル
急性巨核球性白血病細胞株ＳＥＴ−２（１０７個の細胞）を、事前にγ照射（２００Ｒａｄの全身γ照射）に曝露した５−６週齢の雌の重篤複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）にｓ．ｃ．で接種した。触知可能な腫瘍（１００−２００ｍｍ３）を有するマウスをビヒクル（０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）または式（Ｉ）の化合物でｂｉｄにて１０日間処置した。腫瘍サイズをＶｅｒｎｉｅｒカリパスを用いて定期的に測定し、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算した。
【０３９７】
驚くべきことに生化学アッセイにおいて、上記のようにして試験した式（Ｉ）の化合物では、顕著に強力なＪＡＫ２阻害活性（典型的には０．０２０μＭ未満）が示される。
【０３９８】
一例として、式（Ｉ）の本発明の代表的な化合物の実験データ（ＩＣ５０）を参照化合物と比較して報告した以下の表Ａを参照されたい。
【０３９９】
参照化合物は、上記に挙げた特許出願ＷＯ２００７／１１０３４４の化合物Ｆ２５に対応し、本発明の式（Ｉ）において４番目に請求権放棄した化合物である。
【０４００】
細胞アッセイでは、式（Ｉ）の化合物はＪＡＫ２依存性ＳＥＴ−２細胞株において、ＪＡＫ２非依存性Ｋ５６２細胞株と比較して高い活性を示した。
【０４０１】
さらに、参照化合物と比べて式（Ｉ）の化合物のＪＡＫ２依存性細胞株における選択性が高いことが、参照化合物では４．６５であるのに対して式（Ｉ）の化合物では９より大きいというＫ−５６２（ＩＣ５０）とＳＥＴ−２（ＩＣ５０）の比によって示される（以下の表Ａの最後の列を参照のこと。）。
【０４０２】
【表１】
0005970537.tif 000041
【０４０３】
これまでのところ、本発明の新規な化合物は、構造的に最も近い先行技術の化合物のものより有意に高い、予想外に強力で選択的なＪＡＫ２阻害活性が賦与されたものであり、従って、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害および心血管疾患に対する治療に特に好都合である。
【配列表】
0005970537000001.app