(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
【化２２５】
0005976933.tif 000347
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩
［式中、
Ｚ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい４〜６員の単環式複素環から選択されるか；
あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
但し、式Ｉ−１で、Ｚ＝Ｎであるなら、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成していなければならず、但し、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しているとき、Ｒ４は、水素、−ＣＮまたはアミノメチルのいずれでもない］。
【請求項２】
Ｚ＝Ｎであり、
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２が、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環から選択されるか；あるいは
Ｒ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれが、０、１、２または３であり；
それぞれのｐが、１または２であり；
Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の式Ｉ−１の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項２に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、ハロ、−ＣＦ３、およびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項３に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記の式Ｉ−１が、
【化２２６】
0005976933.tif 000348
である、請求項２から４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、複素環式環を形成し、この複素環式環は置換されていてもよい
【化２２７】
0005976933.tif 000349
である、請求項２から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環を形成している、請求項２から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記５員の飽和単環式複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
【化２２８】
0005976933.tif 000350
から選択される、請求項７に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、請求項２から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記６員の単環式または二環式の飽和複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
【化２２９】
0005976933.tif 000351
である、請求項９に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚ＝ＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、請求項１１に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員の単環式ヘテロアリールが、Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい、請求項１２に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記の式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３が、それぞれＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３：
【化２３０】
0005976933.tif 000352
である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、
【化２３１】
0005976933.tif 000353
から選択される置換されていてもよい複素環を形成している、請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａが、Ｃ１〜４アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５＝Ｈである、請求項１９に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−モルホリニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリジニル、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリミジニルから選択され、その中のアルキル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルのそれぞれが、独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１から２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニルであり、ｎが０であり、前記フェニルが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシル、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項２１に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記フェニルが、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいフェニルである、請求項２２に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｍ＝０、１または２である、請求項１から４、請求項６から１３、および請求項１５から２３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｗが、ＩＶ−１〜ＩＶ−２２：
【化２３２】
0005976933.tif 000354
から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−ＳＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜６員の単環式複素環、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または４〜６員の複素環から選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、ハロおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項２５に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｗが、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項２６に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｗが、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−４である、請求項２６に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、および置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
下記化合物：
【化２３３】
0005976933.tif 000355
0005976933.tif 000356
0005976933.tif 000357
0005976933.tif 000358
0005976933.tif 000359
0005976933.tif 000360
0005976933.tif 000361
0005976933.tif 000362
0005976933.tif 000363
0005976933.tif 000364
0005976933.tif 000365
0005976933.tif 000366
0005976933.tif 000367
0005976933.tif 000368
0005976933.tif 000369
0005976933.tif 000370
0005976933.tif 000371
0005976933.tif 000372
0005976933.tif 000373
0005976933.tif 000374
0005976933.tif 000375
0005976933.tif 000376
0005976933.tif 000377
0005976933.tif 000378
0005976933.tif 000379
0005976933.tif 000380
0005976933.tif 000381
0005976933.tif 000382
0005976933.tif 000383
0005976933.tif 000384
0005976933.tif 000385
0005976933.tif 000386
0005976933.tif 000387
0005976933.tif 000388
0005976933.tif 000389
0005976933.tif 000390
0005976933.tif 000391
0005976933.tif 000392
0005976933.tif 000393
0005976933.tif 000394
0005976933.tif 000395
0005976933.tif 000396
0005976933.tif 000397
0005976933.tif 000398
0005976933.tif 000399
0005976933.tif 000400
0005976933.tif 000401
から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくは少なくとも１種のその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３２】
ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３３】
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が、ＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼ活性を阻害する別のキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与される、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、請求項３８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは医薬の分野、より具体的には新規なヘテロアリールおよび複素環式化合物、それらを含む医薬組成物、ＰＩ３Ｋの活性を阻害するための、および炎症性および自己免疫性疾患およびがんを治療するためのそれらの使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、細胞の成長、増殖、分化、運動性、生存および細胞内トラフィッキングなどの細胞機能に関係する酵素のファミリーである。細胞の種々の生物学的刺激への曝露の後に、ＰＩ３Ｋは、主に、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２、ＰＩＰ２）をイノシトール環の３’−ＯＨの位置でリン酸化して、種々の細胞タンパク質のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインなどの脂質結合ドメインのための結合プラットホームとして機能することによりセカンドメッセンジャーとしての重要な役割を有するホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３）を生じさせる。これらのキナーゼとしては、下流のキナーゼカスケードをトリガーするキナーゼ（３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔなど）、ならびに低分子量ＧＴＰアーゼの活性を制御するグアニン−ヌクレオチド交換因子（ＶａｖおよびＰ−Ｒｅｘなど）が挙げられる（T Ruckle, M. K. et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 903〜9018）。
【０００３】
配列相同性および脂質基質特異性に基づいて、ＰＩ３Ｋファミリーは、３つのクラス：Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに分類される。最も研究され、本発明の焦点であるクラスＩのＰＩ３Ｋは、ヘテロ二量体タンパク質であり、それぞれが、より小さな調節ドメイン、ならびにｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δとして区別される４種のアイソフォームの状態で存在するより大きな１１０ｋＤａの触媒ドメインを含む（T, J. Sundstrom. et al Org. Biomol. Chem., 2009, 7,840〜850）。これらの中で、共にクラスＩＡのＰＩ３Ｋと呼ばれるｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、ｐ８５調節サブユニットに結合し、主に、タンパク質チロシンキナーゼ共役型受容体（ＲＴＫ）および／またはＲａｓタンパク質によって活性化され、一方、クラスＩＢの唯一のメンバーとしてのＰＩ３Ｋγは、２つの非触媒サブユニット、ｐ１０１またはｐ８７のうちの１つに結合し、免疫の機能および調節の種々の態様に広く関与するＧ−タンパク質βγ二量体およびＲａｓタンパク質との直接的相互作用を介するＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）によって活性化される。
【０００４】
クラスＩの４種すべての触媒性ＰＩ３Ｋアイソフォームは、インビボで特徴的な発現パターンを示す。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、一様に発現され、一方、ｐ１１０γおよびｐ１１０δは、主として、白血球、内皮細胞および平滑筋細胞中に見出される（T. J. Sundstrom. et al Org. Biomol. Chem. 2009, 7,840〜850）。クラスＩＡのアイソフォームｐ１１０αまたはβの欠失は、胎生致死（Ｅ９．５〜Ｅ１０）を誘導する（Bi L, Okabe I. et al. J Biol Chem, 1999, 274:10963〜8；Bi L, Okabe I. et al. Mamm Genome. 2002, 13, 169〜72）。ｐ１１０γ欠乏マウスは、正常に発育し、繁殖するが、それらのマウスは、Ｔ細胞活性化ならびに好中球およびマクロファージ遊走の不足のため、最適以下の免疫応答を有する。ｐ１１０δ低下マウスも、生存可能で繁殖性であるが、Ｔ、Ｂ細胞活性化のかなりの不足を示す（A Ghigo. et al. BioEssays 2010, 32:185〜196）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節不全および過剰活性化は、がん細胞で確認されている。原則的に、ＰＩ３Ｋを調節すること、したがってＰＩＰ３のレベルを制御することは、ＡＫＴ活性を調節し、最終的には腫瘍成長を抑制するはずである。ＰＩ３Ｋδの発現は、一般に、造血性の細胞型に限定される。ｐ１１０δアイソフォームは、Ｂ細胞腫瘍中で構成的に活性化される。ｐ１１０δアイソフォームを特異的に不活化する遺伝子的および薬理学的アプローチは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のためのその重要な役割を立証した（B. J. Lannutti. et al. Blood. 2011, 117, 591〜594）。以前の研究は、強力かつ選択的なｐ１１０阻害薬であるＣＡＬ−１０１が、血液学的起源のがん細胞に対して広範な抗腫瘍活性を有することを示した（Lannutti B. J. Am Soc Hematol. 2008;112. Abstract 16；Flinn I. W. et al. J. Clin. Oncol. 2009;27(A3543)）。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、また、がんに加えて、炎症性および自己免疫性障害のための標的として提案されている。アイソフォームｐ１１０δおよびｐ１１０γは、主として、免疫系の細胞中で発現され、自然および獲得免疫に寄与する。ｐ１１０δおよびｐ１１０γは、多様な免疫細胞機能を調節する。例えば、ｐ１１０δの阻害は、Ｂ細胞の活性化および機能の抑制、Ｔリンパ球の増殖、Ｔ細胞のトラフィッキングおよびＴｈ１〜Ｔｈ２分化の抑制、ならびにＴｒｅｇ機能をもたらす。ｐ１１０δおよびｐ１１０γの双方の阻害は、好中球（白血球）走化性の阻害、肥満細胞活性化、無傷のマクロファージ貪食および内皮活性化の阻害をもたらす。ｐ１１０γの阻害は、ミクログリアを活性化する可能性がある（C. Rommel, et al. Current Topics in Microbiology and Immunology, 2010, 1, 346, 279〜299）。アイソフォームｐ１１０δまたはｐ１１０γに特異的な阻害薬は、他の細胞系の正常な機能に対して極めて重要な一般的ＰＩ３Ｋシグナル伝達を妨害しないで、これらの疾患に対して治療効果を有すると期待される。ｐ１１０δおよびｐ１１０γは、ｐ１１０γ単独、ｐ１１０δ単独、または双方の二重遮断は、いずれも、その薬理学的阻害において独特の治療機会を提供するという仮説を支持しているが、２種のＰＩ３Ｋアイソフォームは、同時的に、種々の複雑な免疫媒介性炎症性疾患の治療においてより優れた臨床結果をもたらす可能性がある。ＲＡの場合、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、最も顕著にはＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、疾患進行のすべての段階で：ＢおよびＴ細胞における抗原シグナル伝達において、ならびに肥満細胞、マクロファージ、好中球および滑膜細胞におけるＦｃＲ、サイトカイン受容体およびケモカイン受容体の下流へのシグナル伝達において決定的かつ特異的な役割を有する（C. Rommel. et al. Nature Reviews Immunology, 2007, 7, 191〜201）。ＲＡの病因は、未だ完全には解明されていないが、ケモカインおよびその他のケモアトラクタントが、炎症関節中で検出されており、関節中への白血球の動員の一因である。これらの中で、好中球は、最も豊富な集団を構成し、炎症応答および組織損傷を誘導する能力がある（T Ruckle, M. K. et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 903〜9018）。造血性ＰＩ３Ｋγおよび／またはＰＩ３Ｋδの遮断は、好中球の走化性、次いで関節炎症および軟骨浸食の進行を強力に抑制することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一部の例で、ＰＩ３Ｋキナーゼ、例えば、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ｐ１１０αおよびｐ１１０βのキナーゼ活性阻害薬である新規な化合物が開示される。これらの化合物は、したがって、不適切なｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ｐ１１０αおよびｐ１１０β活性に関連する種々の疾患、例えば、がん、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患、および白血病など、とりわけ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リュウマチ（ＲＡ）、アレルギー性障害、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患、多発性硬化症、その開始および／または進行が炎症性侵襲によって推進されるあらゆる病態、例えば心筋梗塞およびがんの治療において潜在的な治療的利益を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
【０００９】
【化１】
0005976933.tif 000002
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここですべての置換基は、詳細な説明中で定義される通りである。
【００１０】
また、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
また、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、キナーゼを、有効量の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
【００１２】
また、対象におけるＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／またはその少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１３】
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩が提供される。
【００１４】
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１５】
本明細書に記載の対象はヒトでよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
【００１７】
【化２】
0005976933.tif 000003
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｚ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい４〜６員の単環式複素環から選択されるか；
あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子は、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
但し、式Ｉ−１に関して、Ｚ＝Ｎなら、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成していなければならず、但し、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しているとき、Ｒ４は、水素、−ＣＮまたはアミノメチルのいずれでもなく；
ここで、置換基（群）が具体的に示されていない上記の置換されていてもよいそれぞれの基は、非置換であるか、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の、例えば１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、さらに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００１８】
一部の実施形態において、置換されていてもよいそれぞれの基は、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜１０アルキル（好ましくはＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル（好ましくはＣ２〜６アルケニル、より好ましくはＣ２〜４アルケニル）、Ｃ２〜１０アルキニル（好ましくはＣ２〜６アルキニル、より好ましくはＣ２〜４アルキニル）、Ｃ１〜１０アルコキシ（好ましくはＣ２〜６アルコキシ、より好ましくはＣ２〜４アルコキシ）、Ｃ３〜１２シクロアルキル、３〜１２員の複素環、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の、例えば１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、さらに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００１９】
一部の実施形態において、置換されていてもよいそれぞれの基は、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、モルホリニル、フェニルおよびピリミジニルから選択される１つまたは複数の、例えば１、２または３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、モルホリニル、フェニルおよびピリミジニルは、さらに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００２０】
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキルは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員の複素環、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、およびＳＯ２Ｒ’から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【００２１】
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルケニルは、非置換であるか、独立に、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキニルは、非置換であるか、独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
一部の実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
一部の実施形態において、置換されていてもよいヘテロアリールは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＲ’、および−Ｃ（＝ＮＯＲ’）−Ｒ’’、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、４〜６員の複素環、および５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’およびそれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成している。
【００２５】
一部の実施形態において、置換されていてもよいアリールは、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＳＯ２Ｒ’から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【００２６】
一部の実施形態において、置換されていてもよい複素環は、非置換であるか、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【００２７】
一部の実施形態において、
Ｚ＝Ｎであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環から選択されるか；あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子は、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールである少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００２８】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい
【００２９】
【化３】
0005976933.tif 000004
である複素環式環を形成している、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００３０】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい
【００３１】
【化４】
0005976933.tif 000005
である複素環式環を形成している、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００３２】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む）を形成しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが、本明細書中で定義する通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００３３】
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される、前記５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環は、そのそれぞれが置換されていてもよい
【００３４】
【化５】
0005976933.tif 000006
から選択される。
【００３５】
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される、前記５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環は、置換されていてもよい
【００３６】
【化６】
0005976933.tif 000007
である。
【００３７】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む）を形成しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが、本明細書中で定義する通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００３８】
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記６員の単環式または二環式飽和複素環式環は、そのそれぞれが置換されていてもよい
【００３９】
【化７】
0005976933.tif 000008
である。
【００４０】
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記６員の単環式または二環式飽和複素環式環は、置換されていてもよい
【００４１】
【化８】
0005976933.tif 000009
である。
【００４２】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキル（ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００４３】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびそれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＲａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、あるいは、そのそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒａは、そのそれぞれがＣ１〜４アルコキシルで置換されていてもよい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００４４】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ２が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００４５】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨおよびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００４６】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ４が、ハロ、−ＣＦ３およびＣ１〜４アルキルから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００４７】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ４が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００４８】
一部の実施形態において、ｍは１である。
【００４９】
一部の実施形態において、前記の式Ｉ−１は、
【００５０】
【化９】
0005976933.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、本明細書中で定義される通りである）である。
【００５１】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含む）を形成しており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが、本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５２】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、
【００５３】
【化１０】
0005976933.tif 000011
から選択される置換されていてもよい複素環を形成している、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５４】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５５】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜４アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５６】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ３およびＲ５が、前に定義した通りであり、Ｒ２が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５７】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５８】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ５が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００５９】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＷが、前に定義した通りであり、Ｒ４が、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００６０】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＷが、前に定義した通りであり、Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員の単環式ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００６１】
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。
【００６２】
一部の実施形態において、ｍは１である。
【００６３】
一部の実施形態において、前記の式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３は、それぞれＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３：
【００６４】
【化１１】
0005976933.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、本明細書中で定義される通りである）である。
【００６５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−モルホリニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリジニル、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリミジニルから選択され、ここで、アルキル、モルホリニル、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルのそれぞれは、独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ｎ、Ｒ’およびＲ’’は、本明細書中で定義される通りである。
【００６６】
一部の実施形態において、Ｒ１は（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリールであり、ｎは０であり、前記アリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシルおよび−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ｎ、Ｒ’およびＲ’’は本明細書中で定義される通りである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、および５〜６員の複素環から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００６７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００６８】
一部の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニルであり、ｎは０であり、前記フェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシルおよび−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００６９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいフェニルである。
【００７０】
一部の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員の複素環から選択される。一部の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から選択される。
【００７１】
一部の実施形態において、ｎは０、１または２である。
【００７２】
一部の実施形態において、Ｗは、ＩＶ−１〜ＩＶ−２２：
【００７３】
【化１２】
0005976933.tif 000013
から選択される。
【００７４】
一部の実施形態において、Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−ＳＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜６員の単環式複素環、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＩＶ−１〜ＩＶ−２２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員の複素環であり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、ハロおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００７５】
一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、Ｒ’は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである。
【００７６】
一部の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’は、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００７７】
一部の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３で置換されたＩＶ−２である。
【００７８】
一部の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００７９】
一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−４である。
【００８０】
一部の実施形態において、Ｗは、−ＣＮで置換されたＩＶ−４である。
【００８１】
一部の実施形態において、Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、エテニル、−ＣＨ≡ＣＣＨ２ＯＨ、モルホリニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルで置換されていてもよいＩＶ−１〜ＩＶ−２２から選択され、ここで、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、ハロ、−ＮＨ２またはメトキシルで置換されていてもよい。
【００８２】
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。
【００８３】
一部の実施形態において、Ｚ＝Ｎである。
【００８４】
一部の実施形態において、Ｚ＝ＣＨである。
【００８５】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝ＣＨであり、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルおよびエチルであり、Ｒ５が水素である、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が提供される。
【００８６】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１が、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷが本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００８７】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１が、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷが本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００８８】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい
【００８９】
【化１３】
0005976933.tif 000014
である複素環式環を形成しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが前に定義した通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００９０】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい
【００９１】
【化１４】
0005976933.tif 000015
を形成しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが前に定義した通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００９２】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、メチルおよびエチルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい
【００９３】
【化１５】
0005976933.tif 000016
を形成しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷが前に定義した通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００９４】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ４が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＷが本明細書中で定義される通りである、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。一部の実施形態において、前記Ｃ１〜６ハロアルキルは−ＣＦ３である。
【００９５】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書中で定義される通りであり、Ｗが、そのそれぞれが、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＩＶ−２、ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−６およびＩＶ−１６の式から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００９６】
一部の実施形態において、式中、Ｚ＝Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書中で定義される通りであり、Ｗが、そのそれぞれが、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいＩＶ−２、ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−６およびＩＶ−１６の式から選択される、少なくとも１種の式Ｉ−１の化合物が提供される。
【００９７】
また、化合物１〜５２１から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくはその少なくとも１つの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００９８】
また、少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／または本明細書に記載の少なくとも１種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【００９９】
また、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、キナーゼを、それを必要とする対象にとって有効量の、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。
【０１００】
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１０１】
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療において使用するための、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【０１０２】
また、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の少なくとも１種の式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０３】
一部の実施形態において、前記のＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患は、免疫に基づく疾患、またはがんである。
【０１０４】
一部の実施形態において、前記の免疫に基づく疾患は、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記のがんは、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および慢性リンパ球性白血病である。
【０１０５】
一部の実施形態において、本明細書に記載の前記化合物は、ＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼ活性を阻害する別のキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与することができる。
【０１０６】
＜定義＞
本明細書中で使用する場合、次の単語、句および記号は、それらが使用されている文脈がそうでないことを示す範囲を除いて、一般には、以下で示す通りの意味を有すると解釈される。次の省略形および用語は、指摘した意味を本明細書のすべてにわたって有する：
２つの文字または記号間ではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合箇所を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
【０１０７】
用語「アルキル」は、本明細書中で、直鎖または分枝のＣ１〜１０炭化水素を指す。好ましくは「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。より好ましくは、「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルキル基の例には、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。「ヒドロキシルアルキル」は、ＯＨで置換されたアルキルを指す。「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換されたアルキルを指す。「アルコキシルアルキル」は、アルコキシで置換されたアルキルを指す。「アミノアルキル」は、ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリールでよい）で置換されたアルキルを指す。
【０１０８】
「アルコキシ」とは、指定数の炭素原子からなり、酸素橋を介して結合される直鎖または分枝のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、通常、１〜１０個の炭素原子を有し、酸素橋を介して結合される。好ましくは、「アルコキシ」は、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝のアルコキシを指す。より好ましくは、「アルコキシ」は、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝のアルコキシを指す。アルキル基の例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、ｉ−ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどが含まれる。
【０１０９】
用語「アルケニル」は、本明細書中で、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜１０炭化水素を指す。好ましくは、「アルケニル」は、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜６炭化水素を指す。より好ましくは、「アルケニル」は、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜４炭化水素を指す。アルケニル基の例には、限定はされないが、ビニル、１−プロペニルおよび１−ブテニルが含まれる。
【０１１０】
用語「アルキニル」は、本明細書中で、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜１０炭化水素を指す。好ましくは、「アルキニル」は、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜６炭化水素を指す。より好ましくは、「アルキニル」は、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖または分枝のＣ２〜４炭化水素を指す。アルキニル基の例には、限定はされないが、エチニル、１−プロピニルおよび１−ブチニルが含まれる。
【０１１１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を含む飽和および部分不飽和の単環式または二環式の炭化水素基を指す。環は、飽和されているか、完全には共役していない（すなわち部分不飽和の）１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。二環式シクロアルキル基の例には、限定はされないが、オクタヒドロペンタレン、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。単環式シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【０１１２】
シクロアルキルは、また、３〜１２員の単環式炭素環式環、または５または６員の芳香族環と縮合し、かつその結合箇所がシクロアルキル環上にある二環式炭素環式環を包含する。
【０１１３】
「アリール」は、５および６員のＣ５〜６炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；その少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である８〜１２員の二環式環系、例えばナフタレン；その少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である１１〜１４員の三環式環系、例えばフルオレンを包含する。
【０１１４】
１または２つの炭素環式芳香族環が他の環（例えば、炭素環式、複素環式、または複素環式芳香族環）と縮合されている二または三環式環の場合、生じる環系は、その結合箇所が炭素環式芳香族環にあるなら、アリールである。
【０１１５】
例えば、アリールは、その結合箇所が炭素環式芳香族環上にあるなら、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜７員の非芳香族の炭素環式または複素環式環、または３〜１２員のシクロアルキルに縮合された５〜６員のＣ５〜６炭素環式芳香族環を包含する。
【０１１６】
置換されたベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することによって、その名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから、誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を付加して命名され、例えば、２つの結合箇所を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかし、アリールは、後で別途定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはいかなる点でもヘテロアリールと重なることがない。
【０１１７】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【０１１８】
用語「ヘテロアリール」は、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜４個の、一部の実施形態では１〜３個の、または一部の実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である５〜８員の単環式環（一部の実施形態において、単環式「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である５〜６員の単環式芳香族環を指す）；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜６個の、一部の実施形態では１〜５個の、または一部の実施形態では１〜４個の、または他の一部の実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素であり、その少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する８〜１２員の二環式環（一部の実施形態において、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素であり、その少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する９〜１０員の二環式芳香族環を指す）；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜６個の、一部の実施形態では１〜５個の、一部の実施形態では１〜４個の、または一部の実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素であり、その少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する、１１〜１４員の三環式環；を指す。
【０１１９】
１または２つの複素環式芳香族環が他の環（炭素環式、複素環式、または炭素環式芳香族環）と縮合された二環または三環式環の場合、生じる環系は、結合箇所がヘテロ芳香族環にあるなら、ヘテロアリールである。
【０１２０】
例えば、ヘテロアリールは、その結合箇所が複素環式芳香族環上にあるなら、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環式環、または５〜７員のシクロアルキル環に縮合された５〜６員の複素環式芳香族環を包含する。
【０１２１】
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるなら、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２を超えない。一部の実施形態において、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えない。
【０１２２】
ヘテロアリール基の例には、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、インドリル、トリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾロピリジニル、イミダゾロピリミジニル、イミダゾロトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニルおよびトリアゾロトリアジニルが含まれる。
【０１２３】
その名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば、２つの結合箇所を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、前に定義したようなアリールを包含しないか、それらのアリールと重ならない。
【０１２４】
置換ヘテロアリールは、また、１つまたは複数のオキシド置換基で置換された環系、例えば、ピリジニルＮ−オキシドを包含する。
【０１２５】
用語「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数の、例えば１〜５個の、一部の実施形態では１〜４個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である、３〜１２員の単環式、二環式および三環式環を指す。環は、飽和されているか、または完全に共役はしていないが部分的に不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合を有する）でよい。一部の実施形態において、「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である、４〜６員の単環式環を指す。
【０１２６】
複素環は、また、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、５または６員の炭素環式芳香族環、あるいは５または６員の複素環式芳香族環と縮合しており、その結合箇所がシクロアルキル環上にある、５〜７員の複素環式環を包含する。結合箇所は、複素環式環中の炭素またはヘテロ原子上に存在することができる、複素環は、オキソで置換されていてもよい。
【０１２７】
複素環は、また、その結合箇所が複素環式環にあるなら、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環式環を指す。
【０１２８】
適切な複素環としては、限定はされないが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【０１２９】
「〜でもよい（optional）」または「〜されていてもよい（optionally）」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびその記載が、この事象または状況が起こる例、および起こらない例を包含することを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、後で定義されるような「非置換アルキル」および「置換アルキル」の双方を包含する。１つまたは複数の置換基を含む任意の基に関して、このような基は、立体的に実際的でない、合成的に実現性のない、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことが、当業者により理解されるであろう。
【０１３０】
用語「置換された」は、本明細書中で使用する場合、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えないとの条件下で、示した基からの選択物で置き代えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるなら、原子上の２個の水素が置き代えられる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、およびそれに続く少なくとも実際的有用性を有する薬剤としての製剤化に耐えるのに十分な頑健性がある化合物を暗示することを意味する。特記しない限り、置換基は、中核構造中に示される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが、考え得る置換基として挙げられる場合、この置換基の中核構造への結合箇所は、アルキル部分中にあると理解される。
【０１３１】
本明細書に記載の化合物は、限定はされないが、それらの光学異性体、ラセミ化合物、およびこれらのその他の混合物を包含する。そのような状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学活性形は、不斉合成によって、またはラセミ化合物またはジアステレオマー混合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの通常的な方法によって完遂することができる。さらに、このような化合物は、Ｒ−およびＳ−型のキラル中心を有する化合物を包含する。このような化合物は、また、多形および包接体を含む結晶形態を包含する。同様に、用語「塩」は、化合物の塩のすべての異性体、ラセミ化合物、その他の混合物、Ｒ−およびＳ−形、互変異性形、および結晶形を包含すると解釈される。
【０１３２】
本発明は、また、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３で表される化合物の、好ましくは後記化合物の、および本明細書中で例示される具体的化合物の薬学的に許容される塩、およびこのような塩を使用する方法を包含する。
【０１３３】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性で生物学的に認容性であるか、あるいは対象へ投与するのに生物学的に適している、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３で表される化合物の遊離の酸または塩基の塩を意味すると解釈される。概括的には、S. M. Berge, et al.,「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci., 1977, 66:1〜19、および「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。
【０１３４】
薬学的に許容される好ましい塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激またはアレルギー反応なしに患者の組織と接触させるのに適している塩である。式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物は、十分に酸性な基、十分に塩基性な基、または双方の部類の官能基を所持し、それゆえ多くの無機または有機塩基、および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
【０１３５】
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が塩基性窒素を含むなら、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書中の実施例として示される酸などの任意の適合性のある酸混合物、および当技術における通常的レベルに照らして等価または許容される代替物と見なされる任意のその他の酸およびその混合物で処理することによって、調製することができる。
【０１３６】
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物が、カルボン酸またはスルホン酸などの酸であるなら、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法によって、例えば、遊離の酸を、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書中の実施例として示されるような塩基などの任意の適合性のある塩基混合物、および当技術における通常的レベルに照らして等価物または許容される代替物と見なされる任意のその他の塩基およびその混合物で処理することによって、調製することができる。適切な塩の説明例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級および第３級アミン、ならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【０１３７】
「水和物」などの「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物、例えば水和物を包含すると解釈される。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば、一水和物およびヘミ水和物をはじめとする水和物である。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」または「断片」は、同義であり、分子の結合手またはその他の断片に結合可能な、分子の官能基または断片を示すと解釈される。
【０１３９】
用語「活性薬剤」は、生物学的活性を有する化学物質を指すのに使用される。一部の実施形態において、「活性薬剤」は、薬学上の有用性を有する化学物質である。
【０１４０】
用語「治療すること（treating）」、「治療（treatment）」または「軽減（alleviation）」は、炎症またはがんの発症または拡大など、望ましくない生理学的変化または障害を減速（減らす）するために、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを指す。本発明の目的に関して、有益または望ましい臨床結果には、限定はされないが、検出可能か不可能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、安定化された（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的のいずれにせよ）が含まれる。「治療」は、また、治療を受けない場合に予想される生存に比較して延長される生存を意味することができる。治療を必要とする者には、状態または障害を有する者が含まれる。
【０１４１】
用語「有効量」は、ＰＩ３Ｋ活性によって媒介される疾患、障害または状態の治療を必要とする患者において、治療上の利益を概して引き起こすのに十分なＰＩ３Ｋ阻害剤の量または用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効な量または用量は、モデル化、用量増加研究または臨床試験などの定型的方法によって、および定型的因子、例えば、投与または薬物送達の方式または経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害または状態の重症度および経過、対象の以前または継続中の療法、対象の健康状態および薬物への応答、ならびに治療している医師の判断を考慮することによって、確かめることができる。典型的な用量は、投与単位を単回で、または分割（例えば、１日２回、１日３回、１日４回）して、１日につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約２００ｍｇの活性薬剤、好ましくは約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトの場合、適切な投与量の例示的範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約５ｇ／日である。患者の疾患、障害または状態の改善が見出されたら、用量を、維持治療用に調節することができる。例えば、投与の投与量または頻度、またはその双方を、症状の関数として、所望の治療効果が維持されるレベルまで減らすことができる。もちろん、症状が適切なレベルまで改善されたら、治療をやめることができる。しかし、患者は、なんらかの症状が再発したら、長期的基盤に基づいた間欠治療を要求することができる。
【０１４２】
用語「阻害」は、生物学的活性または過程のベースライン活性の低下を指す。「ＰＩ３Ｋ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在への直接または間接的応答としてのＰＩ３Ｋ活性の、少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の不在下でのＰＩ３Ｋ活性に比較した低下を指す。活性の低下は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩のＰＩ３Ｋとの直接的相互作用によるか、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の、その後のＰＩ３Ｋ活性に影響を及ぼす１つまたは複数のその他の因子との相互作用による可能性がある。例えば、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在は、ＰＩ３Ｋに直接的に結合することによって、別の因子が（直接的または間接的に）ＰＩ３Ｋ活性を低下させることによって、あるいは細胞または生物体中に存在するＰＩ３Ｋの量を（直接的または間接的に）低下させることによって、ＰＩ３Ｋの活性を低下させることができる。
【０１４３】
さらに、本発明の活性薬剤は、上記条件の治療においてさらなる活性成分と組み合わせて使用することができる。さらなる活性成分は、式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の活性薬剤と別個に共投与することができ、あるいは本発明による医薬組成物中にこのような活性薬剤と一緒に含めることができる。典型的な実施形態において、さらなる活性成分は、ＰＩ３Ｋ活性で媒介される状態、障害または疾患の治療において有効であることが公知であるか発見された成分、例えば、別のＰＩ３Ｋモジュレーター、または特定の状態、障害または疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。組合せは、薬効を増強するのに（例えば、組合せ中に本発明による活性薬剤の効力または有効性を増強する化合物を含めることによって）、１種または複数の副作用を減少させるのに、または本発明による活性薬剤の必要用量を低減するのに役立つ可能性がある。
【０１４４】
本発明の活性薬剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で、または１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用する。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の本発明による少なくとも１種の活性薬剤、および（ｂ）薬学的に許容される添加剤を含む。
【０１４５】
「薬学的に許容される添加剤」は、非毒性で生物学的に認容性があり、あるいは対象に投与するのに生物学的に適している物質、例えば、薬剤の投与を容易にするために薬理学的組成物に添加されるか、あるいはビヒクル、担体、または賦形剤として使用され、かつそれらと適合性のある不活性物質を指す。添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４６】
活性成分の１つまたは複数の投与単位を含む医薬組成物の送達形態は、適切な医薬添加剤、および公知であるか、当業者にとって利用可能になる配合技術を使用して調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸、局所または眼経路によって、あるいは吸入によって投与することができる。
【０１４７】
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、液体製剤、または坐剤の形態で存在できる。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与、または経口投与用に製剤化される。
【０１４８】
経口投与の場合、本発明の活性薬剤は、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは溶液剤、乳剤、または懸濁剤として提供することができる。経口用組成物を調製するには、単回または分割投与で、約５ｍｇ〜５ｇ／日、または約５０ｍｇ〜５ｇ／日の投与量をもたらすように、活性成分を製剤化することができる。例えば、約５ｍｇ〜５ｇ／日の１日当たり総投与量は、１日に１回、２回、３回または４回投与することによって完遂することができる。
【０１４９】
経口錠剤は、活性成分（群）を、適合性のある薬学的に許容される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤と混合して含むことができる。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、乳糖、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。典型的な経口用液状添加剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルキン酸は、典型的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在させるなら、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。所望なら、錠剤を、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆して消化管中での吸収を遅延させることができ、あるいは腸溶性コーティングで被覆することができる。
【０１５０】
経口投与用のカプセル剤としては、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するには、活性成分（群）を、固体、半固体、または液体賦形剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を、水、ピーナツ油またはオリーブ油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸モノおよびジグリセリド混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。
【０１５１】
経口投与用の液体剤は、懸濁剤、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤の形態でもよく、あるいは凍結乾燥するか、使用前に水またはその他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体組成物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される添加剤；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、あるいはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤化剤；および所望なら香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【０１５２】
本発明の活性薬剤は、また、非経口経路で投与することができる。例えば、組成物は、直腸投与のために坐剤として製剤化することができる。静脈内、筋内、腹腔内、または皮下経路を含む非経口での使用の場合、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化され滅菌された水性の溶液剤または懸濁剤の状態で、あるいは非経口で許容される油剤の状態で提供することができる。適切な水性ビヒクルとしては、リンガー液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射器具などの単位投与形態で、それから適切な用量を抜き取ることのできる多回投与形態で、またはそれを使用して注射可能な製剤を調製できる固体形態または予備濃縮物の状態で提供することができる。例示的な注入用量は、医薬担体と混合された薬剤に関して約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及び、数分から数日に及ぶ期間にわたる。
【０１５３】
局所投与の場合、薬剤を医薬担体と、約０．１％〜約１０％の薬物対ビヒクルの濃度で混合することができる。本発明の薬剤の別の投与方式は、貼布製剤を利用して経皮送達を実現することができる。
【０１５４】
活性薬剤は、別法として、経鼻または経口経路を介する吸入による本発明の方法で、例えば、適切な担体も含むスプレー製剤で投与することができる。
【０１５５】
本明細書に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、市販の出発原料から当技術分野で周知の方法により合成することができる。次のスキームは、ほとんどの化合物の調製方法を図示する。それぞれのスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、本明細書中で定義される通りである。
【０１５６】
【化１６】
0005976933.tif 000017
【０１５７】
【化１７】
0005976933.tif 000018
【０１５８】
【化１８】
0005976933.tif 000019
【０１５９】
【化１９】
0005976933.tif 000020
【０１６０】
【化２０】
0005976933.tif 000021
【０１６１】
こうして得られた化合物を、それらの周縁部位でさらに修飾して、所望の化合物を提供することができる。合成による化学変換は、例えば、R. Larock「Comprehensive Organic Transformations」VCH Publishers(1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)；L. Fieser and M. Fieser「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1994)；およびL. Paquette, ed.「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1995)およびその後版中に記載されている。
【実施例】
【０１６２】
下記の実施例は、純粋に例示であると解釈され、いかなる意味でも限定と考えるべきでない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力はなされているが、若干の実験誤差および逸脱は、配慮されるべきである。特記しない限り、部は、重量部であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその近傍である。ＭＳデータは、すべて、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００によって調べた。ＮＭＲデータは、すべて、Ｖａｒｉａｎ４００−ＭＲ装置を使用して得た。中間体以外の本発明で使用されるすべての試薬は、市販されている。試薬以外の化合物名は、すべて、Ｃｈｅｍｄｒａｗ１０．０により得た。
【０１６３】
以下の実施例において、下記の省略形が使用される：
４ＡＭＳ          モレキュラーシーブ４Ａ
ａｑ．            水性溶液
ＡＤＰ            アデノシン二リン酸
ＡＴＰ            アデノシン三リン酸
ｎ−ＢｕＯＨ      ｎ−ブタノール
ＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨＡＰＳ        ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホネート
ｃｏｎｃ．        濃
ＤＡＳＴ          ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＨＰ            ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ            ＤＬ−ジチオトレイトール
Ｅａｔｏｎ試薬  ７．７ｗｔ％五酸化リン／メタンスルホン酸溶液
ＥＤＣ            １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ          グリコール−ビス−（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｇ                グラム
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
ＨＢＴＵ          ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ      ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｇ              ミリグラム
ｍｉｎ            分
ｍＬ              ミリリットル
ＮＣＳ            Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＥ              石油エーテル
ＰｙＢｒＯＰ      ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ            クロロクロム酸ピリジニウム
ｒ．ｔ．          室温
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ  １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボレート）
ＳＥＭ            ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ          テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＣｌ        ｔ−ブチルクロロジメチルシラン
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴｓＯＨ          ｐ−トルエンスルホン酸
ＴｓＣｌ          ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１６４】
中間体１：
メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１６５】
【化２１】
0005976933.tif 000022
ＮＣＳ（１０７ｇ、８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物に、２Ｌフラスコ中５５〜６０℃で激しく撹拌しながら５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（８３ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、反応物を約５分間自然に加熱還流し、次いで６０〜７０℃で更に１．５時間反応させた。室温に冷却した後、ヘキサン（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、集め、濃縮した。残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。粗製の４，４−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２４０ｇ、９４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中混合物に、氷浴中、ＮａＯＭｅ（３２４ｇ、６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中溶液を１時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してこのｐＨを２に調節し、得られたものを室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで静置して結晶化した。メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをオレンジ色固体として得た（９１．３ｇ、収率：６１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
【０１６６】
中間体２：
エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０１６７】
【化２２】
0005976933.tif 000023
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（９５３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水溶液（３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、−５℃で水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９６６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物を−５℃で更に３０分間撹拌した。ＣｕＢｒ（２．０１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、微粉）をこの温度で少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、２時間還流した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（５６２ｍｇ、収率：５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０、２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.22 (s, 1H), 6.86 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１６８】
中間体３：
１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０１６９】
【化２３】
0005976933.tif 000024
６０％ＮａＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。０℃で更に２．５時間撹拌した後、薄茶褐色混合物にＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（４８ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を３０分かけてゆっくり添加した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、室温に終夜加温した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（３０ｇ、収率：８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
メチル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃に終夜加熱した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを白色固体として得た（１６ｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
中間体４：
１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０１７２】
【化２４】
0005976933.tif 000025
６０％ＮａＨ（２．８８ｇ、７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液に、エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１３．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を０〜５℃で３０分かけて滴下添加し、次いで反応物を０〜５℃で３０分間撹拌した。その後、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１４．３４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た（１２．５ｇ、収率：８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．０、２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
エチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２．５ｇ、５３．６ｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で終夜加熱した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（６．０ｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．９、２０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
【０１７４】
中間体５：
１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化２５】
0005976933.tif 000026
ＣｕＢｒ（７．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温でシクロプロピルアセチレン（３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチルイソシアノアセテート（１１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固体として得た（４．０ｇ、収率：４９．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ＮａＨ（２１０ｍｇ、６０％、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６２６ｍｇ、３．５ｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（８３６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を０℃で２時間続けた。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色固体として得た（６７９ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
エチル１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６７９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液５ｍＬ（１Ｎ）を添加した。反応物を還流状態で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを約７．０に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８１ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０１７８】
１−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８１ｍｇ、約３．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８５５ｍｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（１６６ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体６および７：
１−アミノ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドおよび２−エチル３−メチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
【０１８０】
【化２６】
0005976933.tif 000027
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、中間体５の手順に従ってこれらの中間体を調製した。
【０１８１】
中間体８
４−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１８２】
【化２７】
0005976933.tif 000028
５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、１８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿物を集め、ＭｅＯＨから再結晶化して、３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを白色固体として得た。収率：９９％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．９（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）の混合物を、還流状態で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、氷冷水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００．８（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
中間体９
２−アミノ−４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０１８５】
【化２８】
0005976933.tif 000029
４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエートを白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝３〜４に調節した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率：６１％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
３−（（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＥａｔｏｎ試薬（３０ｍＬ）の混合物を、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷したＮＨ４ＯＨ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の標題化合物を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
中間体１０
（２Ｓ）−３−メチル−１−ピコリノイルアゼチジン−２−カルボン酸
【０１８９】
【化２９】
0005976933.tif 000030
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート（６．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（５．３４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７．５５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（４．８６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＥＡ（１４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノエートを無色油状物として得た。収率：５２．３％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノエート（１．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５．１２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７１１６３ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で５分間吹き込んだ。反応物を密封管中１１０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−メチル３−メチル−１−ピコリノイルアゼチジン−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た。収率：５７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．９（Ｍ＋１）＋。
【０１９１】
（２Ｓ）−メチル３−メチル−１−ピコリノイルアゼチジン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＯＨ（２６７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝６に調節した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
中間体１１
１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン
【０１９３】
【化３０】
0005976933.tif 000031
エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｎ、３０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏを、続いて２Ｎ  ＨＣｌ溶液（４５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノールを黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率：６０％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．９（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収率：７２．７％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．９（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＥｔＭｇＢｒ（ヘキサン中３．０Ｍ、０．７ｍＬ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールを無色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＣＣ（５３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オンを黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
中間体１２および１３
１−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンおよび（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０１９８】
【化３１】
0005976933.tif 000032
対応する試薬および中間体を使用し中間体１１に記載した手順に従って、中間体１２および中間体１３を調製した。
中間体１２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．８（Ｍ＋１）＋。
中間体１３：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．０（Ｍ＋１）＋。
（実施例１）
【０１９９】
化合物１
（Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２００】
【化３２】
0005976933.tif 000033
【０２０１】
ステップ１−１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）
【０２０２】
【化３３】
0005976933.tif 000034
１ａ（３．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（５．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１ｂを白色固体として得た（４．６ｇ、収率：６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２０３】
ステップ１−２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｃ）
【０２０４】
【化３４】
0005976933.tif 000035
エタノール（５０ｍｌ）を１ｂ（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで混合物にＫＯＨ（２．８８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１００℃に３日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に調節した。沈殿物を濾別し、乾燥して、１ｃを白色固体として得た（１．７ｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
ステップ１−３  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｄ）
【０２０６】
【化３５】
0005976933.tif 000036
１ｃ（６０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１ｄを白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：２０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
ステップ１−４  （Ｓ）−３−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１ｅ）
【０２０８】
【化３６】
0005976933.tif 000037
１ｄ（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２．５時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、１ｅを黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０２０９】
ステップ１−５  （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１）
【０２１０】
【化３７】
0005976933.tif 000038
１ｅ（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、還流状態で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率：６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H) , 7.64-7.41 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H) 2.06-1.83 (m, 2H).
【０２１１】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０２１２】
【表１】
0005976933.tif 000039
0005976933.tif 000040
0005976933.tif 000041
0005976933.tif 000042
0005976933.tif 000043
0005976933.tif 000044
0005976933.tif 000045
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0005976933.tif 000061
0005976933.tif 000062
0005976933.tif 000063
（実施例２）
【０２１３】
化合物５９
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２１４】
【化３８】
0005976933.tif 000064
【０２１５】
ステップ２−１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２ｂ）
【０２１６】
【化３９】
0005976933.tif 000065
２ａ（７４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）（１ａおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドおよび（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を使用し、実施例１の手順に従って２ａを調製した）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（０．４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に１時間および１２０℃に更に１．５時間加熱した。次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。２ｂ（２３０ｍｇ）を得（収率：２６％）、２ａ（１１０ｍｇ）を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップ２−２  （Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（２ｃ）
【０２１８】
【化４０】
0005976933.tif 000066
２ｂ（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し、次いで反応物を室温で約３時間撹拌した。濃縮後、２ｃを淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ２−３  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５９）
【０２２０】
【化４１】
0005976933.tif 000067
２ｃ（０．５９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中混合物を、１３０℃で２時間加熱した。濃縮後、残留物を水で洗浄し、乾燥し、次いで分取ＴＬＣにより精製し、化合物５９を淡黄色固体として得た（１６０ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.45 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 4.80-4.54 (m, 2H),, 4.52-4.26 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H)
【０２２１】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物５９の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０２２２】
【表２】
0005976933.tif 000068
0005976933.tif 000069
0005976933.tif 000070
0005976933.tif 000071
0005976933.tif 000072
0005976933.tif 000073
（実施例３）
【０２２３】
化合物７０
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２２４】
【化４２】
0005976933.tif 000074
出発物として１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを使用し、実施例１および以下のステップ３−３の手順に従って、化合物７０の合成を行った。化合物７０を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H).
【０２２５】
ステップ３−３  （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｃ）
【０２２６】
【化４３】
0005976933.tif 000075
３ｂ（６１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（１７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３ｃを淡黄色油状物として得た（７３０ｍｇ、収率：９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７０の手順に従って化合物７１を調製した：
【０２２８】
【表３】
0005976933.tif 000076
（実施例４）
【０２２９】
化合物７２
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０２３０】
【化４４】
0005976933.tif 000077
実施例１における手順に従って、ステップ４−１を行った。
【０２３１】
ステップ４−２  ５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４ｂ）
【０２３２】
【化４５】
0005976933.tif 000078
酸化銀（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で４ａ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を暗所中６０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製物４ｂを得、これを更には精製せずに次のステップ反応に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
ステップ４−３  ５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７２）
【０２３４】
【化４６】
0005976933.tif 000079
４ｂ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（５ｍＬ）を添加した。真空で濃縮した後、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、化合物７２を淡黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率：３１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23-8.08 (m, 2H), 7.73-7.40 (m, 6H), 6.57-6.49 (m, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H).
【０２３５】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７２の手順に従って化合物２６３および化合物２６５〜２６６を調製した：
【０２３６】
【表４】
0005976933.tif 000080
（実施例５）
【０２３７】
化合物７３
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０２３８】
【化４７】
0005976933.tif 000081
【０２３９】
ステップ５−１  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５ａ）
【０２４０】
【化４８】
0005976933.tif 000082
３ｂ（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（７２６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で更に１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物が消失していることを示し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して化合物５ａを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
【０２４１】
実施例１の手順に従って、ステップ５−２から４を行った。化合物７３を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38-8.10 (m, 3H), 7.71-7.52 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 4.88-4.34 (m, 1H), 4.24-3.93 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H).
【０２４２】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７３の手順に従って化合物７４および化合物２６７〜２６８を調製した：
【０２４３】
【表５】
0005976933.tif 000083
（実施例６）
【０２４４】
化合物７５
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２４５】
【化４９】
0005976933.tif 000084
【０２４６】
ステップ６−１  メチル３−クロロ−１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６ｂ）
【０２４７】
【化５０】
0005976933.tif 000085
６ａ（４．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで１−ブロモブタン−２−オン（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
ステップ６−２  ８−クロロ−３−エチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｃ）
【０２４９】
【化５１】
0005976933.tif 000086
得られた６ｂ（３０．０ｍｍｏｌ）の７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｃを白色固体として得た（２．６７ｇ、収率：４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
ステップ６−３  ８−クロロ−３−エチル−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｄ）
【０２５１】
【化５２】
0005976933.tif 000087
６ｃ（１．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２４ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．９６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｄを黄色固体として得た（１．５３ｇ、収率：５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
ステップ６−４  ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｅ）
【０２５３】
【化５３】
0005976933.tif 000088
６ｄ（１．５３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（５８４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、還流下１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｅを黄色固体として得た（１．６０ｇ、収率：９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
ステップ６−５  ３−（１−アジドエチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｆ）
【０２５５】
【化５４】
0005976933.tif 000089
６ｅ（１．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（２．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を５０〜６０℃で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｆを黄色油状物として得た（６８０ｍｇ、収率：３９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
ステップ６−６  ３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６ｇ）
【０２５７】
【化５５】
0005976933.tif 000090
６ｆ（６８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（１．０８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応物を５０〜６０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６ｇを白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率：５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
ステップ６−７  ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７５）
【０２５９】
【化５６】
0005976933.tif 000091
６ｇ（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、窒素下還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７５を黄色固体として得た（４４．４ｍｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03-7.94 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35-7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 1.35 (br, 3H).
【０２６０】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物７５の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０２６１】
【表６】
0005976933.tif 000092
0005976933.tif 000093
0005976933.tif 000094
0005976933.tif 000095
0005976933.tif 000096
（実施例７）
【０２６２】
化合物８５
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２６３】
【化５７】
0005976933.tif 000097
【０２６４】
ステップ７−１  メチル３−クロロ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｂ）
【０２６５】
【化５８】
0005976933.tif 000098
６ａ（５．８５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（１．６１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで１−ブロモプロパン−２−オン（７．５４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０〜５℃で滴下添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物７ｂを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２６６】
ステップ７−２  ８−クロロ−３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｃ）
【０２６７】
【化５９】
0005976933.tif 000099
得られた７ｂ（３６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（８０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で１６時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｃを黄色固体として得た（３．５９ｇ、収率：５４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
ステップ７−３  ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｄ）
【０２６９】
【化６０】
0005976933.tif 000100
７ｃ（９１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２５ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｄを黄色固体として得た（１．３８ｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
ステップ７−４  ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド（７ｅ）
【０２７１】
【化６１】
0005976933.tif 000101
７ｄ（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｅを黄色固体として得た（１．４５ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
ステップ７−５  ８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｆ）
【０２７３】
【化６２】
0005976933.tif 000102
７ｅ（１．０１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃でＴＨＦ中３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ（７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｆを黄色固体として得た（１．０６ｇ、収率：９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
ステップ７−６  ３−（１−アジドプロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｇ）
【０２７５】
【化６３】
0005976933.tif 000103
７ｆ（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１．８２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を５０〜６０℃で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｇを黄色油状物として得た（８５３ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
ステップ７−７  ３−（１−アミノプロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７ｈ）
【０２７７】
【化６４】
0005976933.tif 000104
７ｇ（８５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（１．２９３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（４．２ｍＬ）を添加し、次いで反応物を５０〜６０℃で１６時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｈを黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率：７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
ステップ７−８  ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８５）
【０２７９】
【化６５】
0005976933.tif 000105
７ｈ（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、窒素下還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより更に精製して、化合物８５を黄色固体として得た（１６．１ｍｇ、収率：８．２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00-7.97 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.48-6.47 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 3H).
【０２８０】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物８５の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０２８１】
【表７】
0005976933.tif 000106
（実施例８）
【０２８２】
化合物９０
４−アミノ−６−（１−（８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２８３】
【化６６】
0005976933.tif 000107
【０２８４】
ステップ８−１  （Ｚ）−エチル３−エトキシ−２−ニトロアクリレート（８ａ）
【０２８５】
【化６７】
0005976933.tif 000108
エチル２−ニトロアセテート（２６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（４４．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５１．５ｇ、５００ｍｍｏｌ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を減圧下に更に蒸留して、８ａを黄色油状物として得た（３０．３ｇ、収率：８２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップ８−２  メチル１−（１，３−ジエトキシ−２−ニトロ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８ｂ）
【０２８７】
【化６８】
0005976933.tif 000109
メチル３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１３．３３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、窒素下０〜５℃で６０％ＮａＨ（５．７６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで８ａ（２７．２７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｂを黄色油状物として得た（２４．６ｇ、純度：６０％）。
【０２８８】
ステップ８−３  メチル１−（２−アミノ−１，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８ｃ）
【０２８９】
【化６９】
0005976933.tif 000110
８ｂ（２１．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３０．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＢＨ４（１２．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｈ２が発生し、反応物を室温で１時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を添加して黒色沈殿物を溶解し、ＭｅＯＨを蒸発除去した。濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、真空で濃縮してオレンジ色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｃを黄色油状物として得た（９．５６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップ８−４  エチル４−エトキシ−８−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（８ｄ）
【０２９１】
【化７０】
0005976933.tif 000111
得られた８ｃ（９．５６ｇ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を、窒素下還流状態で４０時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｄを茶褐色油状物として得た（１．８５ｇ、収率：１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ８−５  エチル８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（８ｅ）
【０２９３】
【化７１】
0005976933.tif 000112
氷浴中で冷却した８ｄ（１．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（２１０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを、続いて水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残留物をＰＥ／ＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｅを白色固体として得た（１．６０ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ステップ８−６  ３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｆ）
【０２９５】
【化７２】
0005976933.tif 000113
８ｅ（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０〜５℃で１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、濃縮した。白色固体としての残留物（６５ｍｇ、収率：７４％）を、更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップ８−７  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｇ）
【０２９７】
【化７３】
0005976933.tif 000114
８ｆ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（６００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで混合物にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に４０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨによりクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を集め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｇを白色固体として得た（１．１２ｇ、収率：３８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
ステップ８−８  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｈ）
【０２９９】
【化７４】
0005976933.tif 000115
８ｇ（１．０３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８６０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（１．２８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３９ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）および４ＡＭＳ（１５ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を集め、濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｈを白色固体として得た（９５０ｍｇ、収率：７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ステップ８−９  ３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｉ）
【０３０１】
【化７５】
0005976933.tif 000116
８ｈ（９５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（８１４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥し、濃縮して、８ｉを黄色油状物として得た（５８５ｍｇ、収率：８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ステップ８−１０  ８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド（８ｊ）
【０３０３】
【化７６】
0005976933.tif 000117
８ｉ（５８５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（３．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｊを白色固体として得た（３６６ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
ステップ８−１１  ３−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｋ）
【０３０５】
【化７７】
0005976933.tif 000118
８ｊ（３６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＥｔ２Ｏ中２Ｍ  ＣＨ３ＭｇＩ（１．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、濃縮して、８ｋを黄色固体として得（３４９ｍｇ、収率：８９．７％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ８−１２  ３−（１−アジドエチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｌ）
【０３０７】
【化７８】
0005976933.tif 000119
８ｋ（３４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃でＤＰＰＡ（７１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、続いて０〜５℃でＤＢＵ（３９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｌを白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率：４２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ステップ８−１３  ３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（８ｍ）
【０３０９】
【化７９】
0005976933.tif 000120
８ｌ（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（１ｍＬ）を添加し、次いで反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｍを黄色固体として得た（１２０ｍｇ、収率：８２．６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ステップ８−１４  ４−アミノ−６−（１−（８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（９０）
【０３１１】
【化８０】
0005976933.tif 000121
８ｍ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下還流状態で１６時間反応させた。沈殿物を濾取し、冷却ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、乾燥して、化合物９０を白色固体として得た（３８．２ｍｇ、収率：５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.10 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３１２】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬を使用し、化合物９０の手順に従って以下の化合物９１および９２を調製した：
【０３１３】
【表８】
0005976933.tif 000122
（実施例９）
【０３１４】
化合物９３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３１５】
【化８１】
0005976933.tif 000123
【０３１６】
ステップ９−１  ８−ブロモ−３−エチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９ｂ）
【０３１７】
【化８２】
0005976933.tif 000124
９ａ（９００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（２４６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１−ブロモブタン−２−オン（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を密封管中１３０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９ｂを黄色固体として得た（７００ｍｇ、収率：６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
ステップ９−２  ８−ブロモ−３−エチル−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９ｃ）
【０３１９】
【化８３】
0005976933.tif 000125
９ｂ（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７１１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（３ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、乾燥空気下室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｃを黄色固体として得た（５２０ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
ステップ９−３  ３−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９ｄ）
【０３２１】
【化８４】
0005976933.tif 000126
９ｃ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下で１．５時間加熱還流した。次いで溶媒を真空で除去し、水を添加した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｄを黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：６０％）。（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
ステップ９−４から７  ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９３）
【０３２３】
【化８５】
0005976933.tif 000127
６ｄの代わりに９ｄを使用し、実施例６の手順に従ってステップ９−４から７を行った。化合物９３を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（実施例１０）
【０３２４】
化合物９４
（Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３２５】
【化８６】
0005976933.tif 000128
【０３２６】
ステップ１０−１  （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（１０ａ）
【０３２７】
【化８７】
0005976933.tif 000129
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸を使用し、実施例１の手順に従ってステップ１０−１を行った。
【０３２８】
ステップ１０−２  （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（９４）
【０３２９】
【化８８】
0005976933.tif 000130
１０ａ（１２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液にＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、化合物９４を白色固体として得た（４９ｍｇ、収率：４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.65-7.43 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H).
【０３３０】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物９４の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０３３１】
【表９】
0005976933.tif 000131
0005976933.tif 000132
（実施例１１）
【０３３２】
化合物９８
（Ｓ）−３−フェニル−２−（１−（５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３３】
【化８９】
0005976933.tif 000133
【０３３４】
ステップ１１−１  （Ｓ）−２−（１−（５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１ａ）
【０３３５】
【化９０】
0005976933.tif 000134
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、実施例１の手順に従ってステップ１１−１を行った。
【０３３６】
ステップ１１−２  （Ｓ）−３−フェニル−２−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１ｂ）
【０３３７】
【化９１】
0005976933.tif 000135
１１ａ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１ｂを黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率：３３％）。
【０３３８】
ステップ１１−３  （Ｓ）−３−フェニル−２−（１−（５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（９８）
【０３３９】
【化９２】
0005976933.tif 000136
１１ｂ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９８を白色固体として得た（７ｍｇ、収率：４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82-7.76 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.51-6.40 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H).
【０３４０】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、実施例９８の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０３４１】
【表１０】
0005976933.tif 000137
0005976933.tif 000138
（実施例１２）
【０３４２】
化合物１０５
（Ｓ）−４−（２−（５−エチニル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３４３】
【化９３】
0005976933.tif 000139
【０３４４】
ステップ１２−１  （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１２ａ）
【０３４５】
【化９４】
0005976933.tif 000140
化合物５５（８４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．２ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（４４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下９０℃で４時間加熱し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、１２ａ（６０ｍｇ、収率：６９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
ステップ１２−２  （Ｓ）−４−（２−（５−エチニル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０５）
【０３４７】
【化９５】
0005976933.tif 000141
１２ａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５を白色固体として得た（２．０ｍｇ、収率：４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H).
（実施例１４）
【０３４８】
化合物１０７
（Ｓ）−４−（２−（７−フルオロ−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３４９】
【化９６】
0005976933.tif 000142
【０３５０】
ステップ１４−１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−フルオロ−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４ａ）
【０３５１】
【化９７】
0005976933.tif 000143
１３ａ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を８０℃に２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４ａ（５０ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ステップ１４−２  （Ｓ）−７−フルオロ−３−イソブチル−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１４ｂ）
【０３５３】
【化９８】
0005976933.tif 000144
１４ａ（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、１４ｂを黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
ステップ１４−３  （Ｓ）−４−（２−（７−フルオロ−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１０７）
【０３５５】
【化９９】
0005976933.tif 000145
１４ｂ（０．１３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０７を僅かに黄色がかった固体として得た（１７ｍｇ、収率：３１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.37-2.01 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例１４）
【０３５６】
化合物１０８
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５７】
【化１００】
0005976933.tif 000146
１５ａ（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）（１５ａを実施例１の手順に従って調製した）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下１３０℃で３時間加熱した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０８を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18-7.39 (m, 8H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.73-6.57 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
【０３５８】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１０８の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０３５９】
【表１１】
0005976933.tif 000147
0005976933.tif 000148
0005976933.tif 000149
（実施例１５）
【０３６０】
化合物１１１
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０３６１】
【化１０１】
0005976933.tif 000150
１６ａ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５６０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波条件下１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＴＬＣおよびクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１１を白色固体として得た（８ｍｇ、収率：７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 6H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H).
（実施例１７）
【０３６２】
化合物４９７
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニトリル
【０３６３】
【化１０２】
0005976933.tif 000151
Ｎ２雰囲気下、１７ａ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（１７ａを実施例１の手順に従って調製した）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（９４５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下１４０℃で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４９７を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.45 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H).
【０３６４】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物４９７の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０３６５】
【表１２】
0005976933.tif 000152
（実施例１８）
【０３６６】
化合物１１４
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０３６７】
【化１０３】
0005976933.tif 000153
【０３６８】
ステップ１８−１  （Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１８ｂ）
【０３６９】
【化１０４】
0005976933.tif 000154
１８ａ（１８５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）（１８ａを実施例１の手順に従って調製した）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、室温で濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、１８ｂを茶褐色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０３７０】
ステップ１８−２および１８−３  （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１４）
【０３７１】
【化１０５】
0005976933.tif 000155
１８−ｂ（０．４６２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、室温で２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（８７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いでモルホリン（１ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１４を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、７７％）。収率：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.63-3.45 (m, 8H),2.65-2.54 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H).
【０３７２】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１１４の手順に従って以下の化合物２８１〜２８４を調製した：
【０３７３】
【表１３】
0005976933.tif 000156
0005976933.tif 000157
（実施例１９）
【０３７４】
化合物１１５
７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３７５】
【化１０６】
0005976933.tif 000158
【０３７６】
ステップ１９−１．５−アセチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−チアジン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１９ｂ）
【０３７７】
【化１０７】
0005976933.tif 000159
１９ａ（２０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（２０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２０．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１で抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、１９ｂを黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（２．０ｇ、収率：５３％）
【０３７８】
ステップ１９−２．６−メチル−１−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９ｃ）
【０３７９】
【化１０８】
0005976933.tif 000160
１９ｂ（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でアニリン（９．２ｍＬ）を添加し、１９ｂがＴＬＣにより消失するまで反応物を還流状態で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨで洗浄し、濾過して、１９ｃを黄色固体として得た（８８０ｍｇ、収率：４０．７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．１（Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
ステップ１９−３．４−アミノ−６−メチル−１−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１９ｄ）
【０３８１】
【化１０９】
0005976933.tif 000161
１９ｃ（７．２９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３により５分間パージし、次いでＢＯＰ（２０．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８．２１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濾過して、１９ｄを白色固体として得た（７．２４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．７（Ｍ＋１）＋。
【０３８２】
ステップ１９−４．７−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｅ）
【０３８３】
【化１１０】
0005976933.tif 000162
１９ｄ（７．２４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、水中４０％２−クロロアセトアルデヒド（１７．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｅを白色固体として得た（６．２ｇ、収率：７７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．９（Ｍ＋１）＋。
【０３８４】
ステップ１９−５．３−クロロ−７−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｆ）
【０３８５】
【化１１１】
0005976933.tif 000163
１９ｅ（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨで洗浄して、１９ｆを白色固体として得た（６００ｍｇ、収率：２３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１（Ｍ＋１）＋。
【０３８６】
ステップ１９−６．３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（１９ｇ）
【０３８７】
【化１１２】
0005976933.tif 000164
１９ｆ（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（２５７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応物を還流状態で終夜撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｇを白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：３９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１（Ｍ＋１）＋。
【０３８８】
ステップ１９−７．３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｈ）
【０３８９】
【化１１３】
0005976933.tif 000165
−７８℃に冷却した１９ｇ（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、１．２ｍＬ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下添加し、得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｈを白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０３９０】
ステップ１９−８．７−（１−アジドエチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｉ）
【０３９１】
【化１１４】
0005976933.tif 000166
１９ｈ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＰＰＡ（６３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で３時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｉを黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、収率：５９．９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１（Ｍ＋１）＋。
【０３９２】
ステップ１９−９．７−（１−アミノエチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９ｊ）
【０３９３】
【化１１５】
0005976933.tif 000167
１９ｉ（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％水溶液、１ｍＬ）を、続いてＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで６０℃に更に２時間加温した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｊを白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．９（Ｍ＋１）＋。
【０３９４】
ステップ１９−１０．７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１１５）
【０３９５】
【化１１６】
0005976933.tif 000168
１９ｊ（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−９Ｈ−プリン（１９．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物１１５を白色固体として得た（３．６ｍｇ、収率：９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．９（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３９６】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１１５の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０３９７】
【表１４】
0005976933.tif 000169
0005976933.tif 000170
（実施例２０）
【０３９８】
化合物１１９
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン
【０３９９】
【化１１７】
0005976933.tif 000171
【０４００】
ステップ２０−１．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ酢酸（２０ｂ）
【０４０１】
【化１１８】
0005976933.tif 000172
２０ａ（７．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中混合物に、２−オキソ酢酸・１Ｈ２Ｏ（５．０５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮して、２０ｂを白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４０２】
ステップ２０−２．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メトキシアセテート（２０ｃ）
【０４０３】
【化１１９】
0005976933.tif 000173
２０ｂ（約１１．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で濃硫酸（２ｍＬ）を滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で９０時間撹拌し、次いで氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｃを白色固体として得た（１２ｇ、収率：９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．７（Ｍ＋２３）＋。
【０４０４】
ステップ２０−３．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２０ｄ）
【０４０５】
【化１２０】
0005976933.tif 000174
２０ｃ（１２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、７０℃でＰＢｒ３（１２．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２０時間撹拌し、次いでトリエチルホスフェート（７．８７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、７０℃で更に２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、石油エーテルを激しく撹拌しながら添加し、次いで濾過して、２０ｄを白色固体として得た（８ｇ、収率：４７％）。
【０４０６】
ステップ２０−４．メチル１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２０ｅ）
【０４０７】
【化１２１】
0005976933.tif 000175
２０ｄ（８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、室温で１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．４４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１．９２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を−３０℃で滴下添加し、反応混合物を−３０℃で４５分間撹拌し、次いで室温に加温し、４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｅを白色固体として得た（２ｇ、収率：５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．９（Ｍ＋１）＋。
【０４０８】
ステップ２０−５．メチル１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２０ｆ）
【０４０９】
【化１２２】
0005976933.tif 000176
２０ｅ（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でフェニルボロン酸（７３２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブを添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｆを白色固体として得た（６５０ｍｇ、収率：８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．８（Ｍ＋１）＋。
【０４１０】
ステップ２０−６．１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０ｇ）
【０４１１】
【化１２３】
0005976933.tif 000177
２０ｆ（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＯＨ水溶液（１１．１９ｍＬ、１Ｎ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝６に調節し、真空で濃縮して、２０ｇを茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．７（Ｍ＋１）＋。
【０４１２】
ステップ２０−７．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０ｈ）
【０４１３】
【化１２４】
0005976933.tif 000178
２０ｇ（約９５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．７０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｈを白色固体として得た（５５０ｍｇ、収率：５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．７（Ｍ＋１）＋。
【０４１４】
ステップ２０−８．３−アセチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（２０ｉ）
【０４１５】
【化１２５】
0005976933.tif 000179
２０ｈ（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でメチルマグネシウムブロミドのＥｔ２Ｏ中溶液（１．２３ｍＬ、３Ｎ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｉを黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．７（Ｍ＋１）＋。
【０４１６】
ステップ２０−９．３−（１−アミノエチル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（２０ｊ）
【０４１７】
【化１２６】
0005976933.tif 000180
２０ｉ（５０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波条件下１３０℃で２時間撹拌し、次いで更に酢酸アンモニウム（５５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、続いて濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｊを黄色固体として得た（３２ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．７（Ｍ−１６）＋。
【０４１８】
ステップ２０−１０．３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１９）
【０４１９】
【化１２７】
0005976933.tif 000181
２０ｊ（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、室温で６−クロロ−９Ｈ−プリン（２９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１９を黄色固体として得た（１０ｍｇ、収率：１７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．６（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.30 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４２０】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１１９の手順に従って以下の化合物１２０および１２１を調製した：
【０４２１】
【表１５】
0005976933.tif 000182
（実施例２１）
【０４２２】
化合物１２２および１２３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−７−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オンおよび３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（２Ｈ）−オン
【０４２３】
【化１２８】
0005976933.tif 000183
化合物１１９（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＮＣＳ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで更にＮＣＳ（６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２２を白色固体として（１５ｍｇ、収率：２３％）および化合物１２３を白色固体として（５ｍｇ、収率：７．７％））得た。化合物１２２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．１（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87-4.57 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).化合物１２３：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．７（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０４２４】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１２２および１２３の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０４２５】
【表１６】
0005976933.tif 000184
（実施例２４）
【０４２６】
化合物１３２
５−フルオロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４２７】
【化１２９】
0005976933.tif 000185
実施例１の手順ならびに以下のステップ２４−１および２に従って、化合物１３２を調製した。化合物１３２を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (s, 1H), 8.16-7.93 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.15-7.05 (br, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.41 (s, 0.5H), 5.30-5.26 (m, 0.5H), 4.61-4.20 (br, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H).
【０４２８】
ステップ２４−１および２  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｃ）
【０４２９】
【化１３０】
0005976933.tif 000186
２４ａ（４００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（８８９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（７２９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２４ｂを得た。
【０４３０】
２４ｂをＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を密封管中１３０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｃを白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率：１１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２５）
【０４３１】
化合物１３３
（Ｓ）−４−（２−（５−エチル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０４３２】
【化１３１】
0005976933.tif 000187
【０４３３】
ステップ１  （Ｓ）−４−（２−（４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２５ａ）
【０４３４】
【化１３２】
0005976933.tif 000188
化合物５５（３０８ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波乾燥機中Ｎ２雰囲気下１３０℃で３０分間反応させた。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５ａを僅かに黄色がかった固体として得た（１２０ｍｇ、収率：４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
ステップ２  （Ｓ）−４−（２−（５−エチル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３３）
【０４３６】
【化１３３】
0005976933.tif 000189
２５ａ（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下室温で２．５時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３３を白色固体として得た（４１ｍｇ、収率：６８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2H), 7.78-7.42 (m, 6H), 6.47 (s, 1H), 5.18-5.08 (br, 1H), 4.49-4.15 (m, 2H), 2.88 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０４３７】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１３３の手順に従って以下の化合物２９１〜２９２を調製した：
【０４３８】
【表１７】
0005976933.tif 000190
（実施例２６）
【０４３９】
化合物１３４
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４４０】
【化１３４】
0005976933.tif 000191
【０４４１】
ステップ２６−１  ４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２６ｂ）
【０４４２】
【化１３５】
0005976933.tif 000192
２６ａ（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４７３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶液を更には精製せずに次のステップに対して使用した。
【０４４３】
ステップ２６−２  （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２６ｄ）
【０４４４】
【化１３６】
0005976933.tif 000193
溶液２６ｂに２６ｃ（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（２６ｃを実施例１の手順に従って調製した）およびＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６ｄを黄色固体として得た（８５ｍｇ、収率：４９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
ステップ２６−３  （Ｓ）−２−（１−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１３４）
【０４４６】
【化１３７】
0005976933.tif 000194
２６ｄ（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（４ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８０で溶出する分取ＴＬＣにより更に精製して、化合物１３４を白色固体として得た（２８．８ｍｇ、収率：４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.78 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 5H), 6.62-6.36 (m, 3H), 5.70-5.59 (m, 1H), 4.71-4.31 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.12-1.74 (m, 4H).
【０４４７】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１３４の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０４４８】
【表１８】
0005976933.tif 000195
（実施例２７）
【０４４９】
化合物１３８
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４５０】
【化１３８】
0005976933.tif 000196
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液２ｍＬに添加し、反応物を−２０℃で１０分間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、乾燥して、４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１８ｍｇ、収率：４６％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例１、１ｅから化合物１の手順に従って、材料として４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミンを使用して、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.42-7.39( m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H).
（実施例２８）
【０４５２】
化合物１３９
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド
【０４５３】
【化１３９】
0005976933.tif 000197
【０４５４】
ステップ２８−１  （Ｓ）−２−エチル３−メチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート（２８ａ）
【０４５５】
【化１４０】
0005976933.tif 000198
中間体７（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、室温でＢＯＣ−Ｌ−プロリン（５５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４９７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８ａを黄色油状物として得た（８００ｍｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５（Ｍ＋１）＋。
【０４５６】
ステップ２８−２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８ｂ）
【０４５７】
【化１４１】
0005976933.tif 000199
２８ａ（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、５０ｍＬ）中混合物を、密封管中１３０℃で３６時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、２８ｂを黄色固体として得た（５８０ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．５（Ｍ＋１）＋。
【０４５８】
実施例１の手順に従って、２８ｂから化合物１３９を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２（Ｍ＋１）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 1.5H), 8.10 (s, 0.5H), 7.87-7.42 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 5.37-5.25 (m, 0.5H), 4.74-4.45 (m, 0.5H), 4.38-4.26 (m, 0.5H), 4.15-4.01 (m, 0.5H), 3.94-3.84 (m, 0.5H), 3.74- 3.63 (m, 0.5H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H).
【０４５９】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１３９の手順に従って化合物１４０を調製した：
【０４６０】
【表１９】
0005976933.tif 000200
（実施例２９）
【０４６１】
化合物１７７
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４６２】
【化１４２】
0005976933.tif 000201
化合物１４９（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで室温で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＫＯＨ（２ｍＬ）で処理し、次いで室温で更に１時間撹拌した。混合物をｐＨ＝７．０に調節し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、収率：４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．６（Ｍ＋１）＋1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95(s,0.5H), 7.91(s,0.5H), 7.69-7.43 (m, 4H), 7.37 (br, 1H), 7.17(s,0.5H), 7.09(s,0.5H), 6.43(s,0.5H), 6.40(s,0.5H), 5.51 (br, 0.5H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (br, 0.5H), 4.09 (br, 0.5H), 3.92 (br, 0.5H), 3.71 (br, 0.5H), 2.29-1.88 (m, 4H).
【０４６３】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１７７の手順に従って以下の化合物１７８〜１７９を調製した：
【０４６４】
【表２０】
0005976933.tif 000202
（実施例３０）
【０４６５】
化合物１８０
（Ｓ）−２−（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−フルオロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４６６】
【化１４３】
0005976933.tif 000203
【０４６７】
ステップ３０−１  ５−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｂ）
【０４６８】
【化１４４】
0005976933.tif 000204
３０ａ（４０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｂを黄色固体として得た（３１０ｍｇ、収率：８２．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６９】
ステップ３０−２から４  （Ｓ）−２−（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−フルオロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１８０）
【０４７０】
【化１４５】
0005976933.tif 000205
３０ｃ（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例１の手順に従って本中間体を合成した）、３０ｂ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去した。残留物にＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８０を白色固体として得た（３７ｍｇ、収率：３７．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.00 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).
【０４７１】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物１８０の手順に従って化合物１８１〜１８４を調製した：
【０４７２】
【表２１】
0005976933.tif 000206
（実施例３１）
【０４７３】
化合物１８５
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７４】
【化１４６】
0005976933.tif 000207
【０４７５】
ステップ３１−１
【０４７６】
【化１４７】
0005976933.tif 000208
３１ａ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（実施例１の手順に従って本中間体を合成した）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下ＤＭＦ（５ｍＬ）中室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３１ｂを茶褐色固体として得た（３０ｍｇ、収率：５２％）。
ステップ３１−２
【０４７７】
【化１４８】
0005976933.tif 000209
氷浴中で冷却した３１ｂ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ／水で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８５を固体として得た（１２ｍｇ、収率：５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67-7.52 (m, 5H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.05-4.95 (br, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H).
（実施例３３）
【０４７８】
化合物２９３
５−クロロ−２−（（４Ｒ）−１−オキシド−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物２９４
（Ｒ）−２−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７９】
【化１４９】
0005976933.tif 000210
【０４８０】
ステップ３３−１  ５−クロロ−２−（（４Ｒ）−１−オキシド−３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３３ｂ）
【０４８１】
【化１５０】
0005976933.tif 000211
３３ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４１に記載した手順に従って調製した）（１８０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４３ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２５ｍＬ、１．５６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を水およびメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、３３−ｂを白色固体として得た。収率：４．６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．１（Ｍ＋１）＋
【０４８２】
ステップ３３−２  ５−クロロ−２−（（４Ｒ）−１−オキシド−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−３−フェニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９３）
【０４８３】
【化１５１】
0005976933.tif 000212
３３ｂ（１０ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２９３を白色固体として得た。収率：５１％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.19-7.89 (m, 2H), 7.82-7.44 (m, 4H), 7.36-7.23 (m, 1H), 6.48-6.41(m, 1H), 4.59-4.51 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
ステップ３３−３  ５−クロロ−３−フェニル−２−（（４Ｒ）−３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３３−ｂ’）
【０４８５】
【化１５２】
0005976933.tif 000213
３３ａ（２．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．９８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２５ｍｍｏｌ）および４ÅモレキュラーシーブのＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｏ２下室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３３ｂ’を白色固体として得た。収率：０．７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．５（Ｍ＋１）＋。
【０４８６】
ステップ３３−４  （Ｒ）−２−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）チアゾリジン−４−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９４）
【０４８７】
【化１５３】
0005976933.tif 000214
３３ｂ’（２０ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２９４を白色固体として得た。収率：８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (br, 1H), 8.12-7.93 (m, 2H), 7.62-7.20 (m, 6H), 6.44-6.35 (m, 1H), 5.80-5.46 (m, 1H), 4.98-4.65 (m , 2H), 2.91-2.77 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４（Ｍ＋１）＋。
（実施例３４）
【０４８８】
化合物２９６
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４８９】
【化１５４】
0005976933.tif 000215
【０４９０】
ステップ３４−１  （Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３４ｂ）
【０４９１】
【化１５５】
0005976933.tif 000216
Ｎ２下、３４ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ中混合物を、還流状態で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液０．５ｍＬを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３４ｂを茶褐色固体として得た。収率：４６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．２（Ｍ＋１）＋
【０４９２】
ステップ３４−２  （Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２９６）
【０４９３】
【化１５６】
0005976933.tif 000217
３４ｂ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で、続いて濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、混合物を２時間撹拌した。濃縮後、残留物をｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物２９６を白色固体として得た（３ｍｇ、収率：１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.09 (m, 5H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.98-4.84 (br, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４９４】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物２９６の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０４９５】
【表２２】
0005976933.tif 000218
0005976933.tif 000219
（実施例３５）
【０４９６】
化合物３０３
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９７】
【化１５７】
0005976933.tif 000220
【０４９８】
ステップ３５−１  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（３５ｂ）
【０４９９】
【化１５８】
0005976933.tif 000221
３５ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノリン（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５ｂを白色固体として得た。収率：５０％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．０（Ｍ＋１）＋
【０５００】
ステップ３５−２  （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３０３）
【０５０１】
【化１５９】
0005976933.tif 000222
３５ｂ（５４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、０℃でＭｓＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０３を白色固体として得た。収率：３８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 7H), 6.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２（Ｍ＋１）＋。
【０５０２】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３０３の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０５０３】
【表２３】
0005976933.tif 000223
0005976933.tif 000224
（実施例３６）
【０５０４】
化合物３０６
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物３０７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【０５０５】
【化１６０】
0005976933.tif 000225
化合物２１１（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、還流状態で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０６（収率：５５％）および化合物３０７を得た。
化合物３０６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.96-1.61 (m, 2H);ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（Ｍ＋１）＋。
化合物３０７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74-7.56 (m, 1H), 7.69-7.38 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（Ｍ＋１）＋。
【０５０６】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３０６の手順に従って以下の化合物３０８を調製した：
【０５０７】
【表２４】
0005976933.tif 000226
（実施例３７）
【０５０８】
化合物３０９
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５０９】
【化１６１】
0005976933.tif 000227
【０５１０】
ステップ３７−１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３７ｂ）
【０５１１】
【化１６２】
0005976933.tif 000228
３７ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（４０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６７４μＬ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌し、ピリジン−Ｎ−オキシド（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、続いてＰｙＢｒＯＰ（６２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３７ｂを白色固体として得た。収率：１２％、Ｍｓ：４０２．１（Ｍ＋１）＋。
【０５１２】
ステップ３７−２  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３０９）
【０５１３】
【化１６３】
0005976933.tif 000229
化合物３０９を、３７ｂから実施例１に記載した手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.68 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.73 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.69 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.19-4.13(m, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.12-2.06(m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１（Ｍ＋１）＋。
【０５１４】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３０９の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０５１５】
【表２５】
0005976933.tif 000230
0005976933.tif 000231
（実施例３８）
【０５１６】
化合物３１４
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−８−クロロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０５１７】
【化１６４】
0005976933.tif 000232
【０５１８】
ステップ３８−１  （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（８−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３８ｂ）
【０５１９】
【化１６５】
0005976933.tif 000233
３８ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１の手順に従って調製した）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３７ｍｇ、７５％、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．０（Ｍ＋１）＋。
【０５２０】
ステップ３８−２  （Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−８−クロロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３１４）
【０５２１】
【化１６６】
0005976933.tif 000234
上記混合物にＮＨ３／ＴＨＦ（０．４Ｎ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＴＬＣにより精製して、化合物３１４を白色固体として得た。収率：１０．８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.14 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 5H), 7.39 (br, 1H), 6.83-6.59 (m, 3H), 5.34 (br, 0.5H), 4.88 (br, 0.5H), 4.45 (br, 0.5H), 4.17 (br, 0.5H), 4.03 (br, 0.5H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.33(br, 0.5H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．０（Ｍ＋１）＋。
【０５２２】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３１４の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０５２３】
【表２６】
0005976933.tif 000235
0005976933.tif 000236
0005976933.tif 000237
0005976933.tif 000238
0005976933.tif 000239
0005976933.tif 000240
（実施例３９）
【０５２４】
化合物３２９
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０５２５】
【化１６７】
0005976933.tif 000241
３９ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１の手順に従って調製した）（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、室温でジフェニルメタンイミン（１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下１１０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＤＩＥＡでｐＨを約７に調節し、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２９を黄色固体として得た。収率：３６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.55-4.36 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．１（Ｍ＋１）＋。
【０５２６】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３２９の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０５２７】
【表２７】
0005976933.tif 000242
0005976933.tif 000243
（実施例４１）
【０５２８】
化合物３３７
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５２９】
【化１６８】
0005976933.tif 000244
【０５３０】
ステップ４１−１  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（４１ｂ）
【０５３１】
【化１６９】
0005976933.tif 000245
４１ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（１５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１ｂを黄色固体として得た。収率：４５％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２（Ｍ＋１）＋。
【０５３２】
ステップ４１−２  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（４１ｃ）
【０５３３】
【化１７０】
0005976933.tif 000246
４１ｂ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３分間撹拌し、次いで１Ｍピリジン−Ｎ−オキシドのＣＨ２Ｃｌ２中貯蔵溶液（０．２３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）で、続いてＰｙＢｒＯＰ（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密栓し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１ｃを黄色固体として得た。収率：１７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．３（Ｍ＋１）＋。
【０５３４】
ステップ４１−３  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３３７）
【０５３５】
【化１７１】
0005976933.tif 000247
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）に溶解した４１ｃの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで濃縮し、ｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３３７を白色固体として得た。収率：５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.21 (s, 0.4H), 8.147 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 0.4H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 0.3H), 8.00 (s, 0.3H), 7.82 (brs, 1H), 7.73-7.69 (m, 0.4H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.28-7.25 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 0.4H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 0.4H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 4.49(s, 1H), 4.02-3.97 (m, 1.4H), 3.94-3.86 (m, 1.4H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1.5H), 2.03-1.95 (m, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１（Ｍ＋１）＋。
【０５３６】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３３７の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０５３７】
【表２８】
0005976933.tif 000248
0005976933.tif 000249
（実施例４２）
【０５３８】
化合物３４７
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
【０５３９】
【化１７２】
0005976933.tif 000250
【０５４０】
ステップ４２−１  （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｂ）
【０５４１】
【化１７３】
0005976933.tif 000251
４２ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例３に記載した手順に従って調製した）（１．３２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３滴）を添加した。混合物を濃縮して、生成物４２ｂを黄色固体として得た。
【０５４２】
ステップ４２−２  （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｃ）
【０５４３】
【化１７４】
0005976933.tif 000252
４２ｂ（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２ｃを黄色固体として得た。収率７２％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．１（Ｍ＋１）＋。
【０５４４】
ステップ４２−３  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｄ）
【０５４５】
【化１７５】
0005976933.tif 000253
４２ｃ（１．０７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（４３５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下８０℃で終夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２ｄを黄色固体として得た。収率５６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．１（Ｍ＋１）＋。
【０５４６】
ステップ４２−４  （３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物３４７）
【０５４７】
【化１７６】
0005976933.tif 000254
対応する試薬および中間体を使用し、４２ｄから実施例１に記載した手順に従って化合物３４７を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.00 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.84 (brs, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１（Ｍ＋１）＋。
【０５４８】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３４７の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０５４９】
【表２９】
0005976933.tif 000255
（実施例４３）
【０５５０】
化合物３５２
５−クロロ−２−（（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５１】
【化１７７】
0005976933.tif 000256
４３ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１９ｍｇ、７５％、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、ＴＬＣにより精製して、化合物３５２を白色固体として得た。収率：６１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.80- 7.77 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 4.5H), 7.46 (d, J=2.8Hz, 0.5H), 6.60 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.747 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 0.5H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 0.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋１）＋。
【０５５２】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３５２の手順に従って以下の化合物３５３および化合物３９９を調製した：
【０５５３】
【表３０】
0005976933.tif 000257
（実施例４７）
【０５５４】
化合物３５７
２−（（２Ｓ）−１−（２−アミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０５５５】
【化１７８】
0005976933.tif 000258
化合物２９９（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３５７を白色固体として得た。収率：３２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.9Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３（Ｍ＋１）＋。
（実施例４８）
【０５５６】
化合物３５８
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
【０５５７】
【化１７９】
0005976933.tif 000259
ステップ４８−１  （３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（４８ｂ）
【０５５８】
【化１８０】
0005976933.tif 000260
４８ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例３に記載した手順に従って調製した）（１０７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下０℃で０．５時間撹拌し、次いでＴｓＣｌ（７６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、４８ｂを得た。収率：９４％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７．３（Ｍ＋１）＋。
【０５５９】
ステップ４８−２  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４８ｃ）
【０５６０】
【化１８１】
0005976933.tif 000261
４８ｂ（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４６０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下５５℃で終夜撹拌した。反応後、混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮して４８ｃを得、これを更には精製せずに次に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．１（Ｍ＋１）＋。
【０５６１】
ステップ４８−３  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（化合物３５８）
【０５６２】
【化１８２】
0005976933.tif 000262
４８ｃ（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物にＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３５８を白色固体として得た。収率：６６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 6.57(d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.569-2.54 (m, 0.5H), 2.46-2.44 (m, 0.5H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）＋
【０５６３】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３５８の手順に従って以下の化合物３５９〜３６１を調製した：
【０５６４】
【表３１】
0005976933.tif 000263
（実施例４９）
【０５６５】
化合物２６４
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５６６】
【化１８３】
0005976933.tif 000264
【０５６７】
ステップ４９−１  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４９ｂ）
【０５６８】
【化１８４】
0005976933.tif 000265
４９ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン（３６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封管中１３０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４９ｂを得た。収率：２７％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．１（Ｍ＋１）＋。
【０５６９】
ステップ４９−２  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２６４）
【０５７０】
【化１８５】
0005976933.tif 000266
対応する試薬および中間体を使用し、４９ｂから実施例１に記載した手順に従って化合物２６４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 5H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．３（Ｍ＋１）＋。
（実施例５０）
【０５７１】
化合物３６３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−８−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０５７２】
【化１８６】
0005976933.tif 000267
【０５７３】
ステップ５０−１  メチル１−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５０ｂ）
【０５７４】
【化１８７】
0005976933.tif 000268
ＮａＨ（５００ｍｇ、６０％、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、０℃で５０ａ（１．５９ｇ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロアセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５０ｂを暗色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．１（Ｍ−１００＋１）＋。
【０５７５】
ステップ５０−２  ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｃ）
【０５７６】
【化１８８】
0005976933.tif 000269
５０ｂ（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）に溶解し、反応物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮して約３０ｍＬにし、得られた沈殿物を濾過し、水中に注ぎ入れ、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、沈殿物が溶解するまでＤＣＭを添加した。得られた溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５０ｃを茶褐色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収率：５３％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．９（Ｍ＋１）＋。
【０５７７】
ステップ５０−３  ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル）−８−クロロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３６３）
【０５７８】
【化１８９】
0005976933.tif 000270
対応する試薬および中間体を使用し、５０ｃから実施例１に記載した手順に従って化合物３６３を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.37 (d, J = 2.8, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.41 (br, 0.5H), 4.79 - 4.47 (m, 0.5H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.94 (br, 3H), 1.70-1.65 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋１）＋。
【０５７９】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３６３の手順に従って以下の化合物３６４を調製した：
【０５８０】
【表３２】
0005976933.tif 000271
（実施例５１）
【０５８１】
化合物３６５
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０５８２】
【化１９０】
0005976933.tif 000272
【０５８３】
ステップ５１−１  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（メチルチオ）ピロリジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５１ｂ）
【０５８４】
【化１９１】
0005976933.tif 000273
５１ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４８に記載した手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、５１ｂを固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．１（Ｍ＋１）＋。
【０５８５】
ステップ５１−２  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３６５）
【０５８６】
【化１９２】
0005976933.tif 000274
５１ｂ（５２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）中混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ中ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６５を白色固体として得た。収率：４７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.49 ((d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.38 (s.3H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１（Ｍ＋１）＋。
【０５８７】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３６５の手順に従って以下の化合物３６６を調製した：
【０５８８】
【表３３】
0005976933.tif 000275
（実施例５２）
【０５８９】
化合物３６７
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０５９０】
【化１９３】
0005976933.tif 000276
【０５９１】
ステップ５２−１  （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５２ｂ）
【０５９２】
【化１９４】
0005976933.tif 000277
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＥＡ（５１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および５２ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した、約０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５９３】
ステップ５２−２  （Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５２ｃ）
【０５９４】
【化１９５】
0005976933.tif 000278
５２ｂのＴＨＦ中上記混合物に、室温でＮＨ３のＴＨＦ中溶液（７Ｎ、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密封管中１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２ｃを黄色固体として得た。収率：９４．６％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５（Ｍ＋１）＋。
【０５９５】
ステップ５２−３  （Ｓ）−２−（１−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３６７）
【０５９６】
【化１９６】
0005976933.tif 000279
５２ｃ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロアセトアルデヒドのＨ２Ｏ中溶液（４０％、１８．４ｍｇ）を添加し、反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３６７を白色固体として得た。収率：５２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.4H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.56 (br, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.34 (br, 2H), 7.24 (m, 0.4H), 7.09 (br, 1H), 6.47 (br, 1H), 3.92-3.80 (m, 1.4H), 3.68-3.57 (m, 1.4H), 2.24-2.09 (m, 2.8H), 2.00-1.80 (m, 2.8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（Ｍ＋１）＋。
【０５９７】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３６７の手順に従って以下の化合物３６８を調製した：
【０５９８】
【表３４】
0005976933.tif 000280
（実施例５３）
【０５９９】
化合物３６９
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６００】
【化１９７】
0005976933.tif 000281
５２ａ（約０．２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−エチニルピリミジン−２−アミン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３６９を白色固体として得た。収率：３９％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例５５）
【０６０１】
化合物３７１
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０６０２】
【化１９８】
0005976933.tif 000282
【０６０３】
ステップ５５−１  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５５ｂ）
【０６０４】
【化１９９】
0005976933.tif 000283
５５ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４１に記載した手順に従って調製した）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）ならびにＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、密封フラスコ中１２０℃で終夜撹拌した。反応後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ｂを黄色固体として得た。収率：６８％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．２（Ｍ＋１）＋。
【０６０５】
ステップ５５−２  （Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３７１）
【０６０６】
【化２００】
0005976933.tif 000284
４１ｃの代わりに５５ｂを使用し、実施例４１に記載した手順に従って化合物３７１を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.30 (d, J = 3.2, 1H), 6.45 (d, J = 3.2, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 2H), 0.63-0.506 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０（Ｍ＋１）＋。
【０６０７】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３７１の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０６０８】
【表３５】
0005976933.tif 000285
0005976933.tif 000286
（実施例５６）
【０６０９】
化合物３７７
（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−５−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６１０】
【化２０１】
0005976933.tif 000287
５６ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮し、ｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３７７を黄色固体として得た。収率：３０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．４（Ｍ＋１）＋。
（実施例５７）
【０６１１】
化合物３７８
（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル
【０６１２】
【化２０２】
0005976933.tif 000288
５７ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例５６に記載した手順に従って調製した）（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３７８を黄色固体として得た。収率：２９％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.79-2.41 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．１（Ｍ＋１）＋。
（実施例５８）
【０６１３】
化合物３８０
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
【０６１４】
【化２０３】
0005976933.tif 000289
化合物７１（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、デス−マーチン試薬（５４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３８０を黄色固体として得た。収率：８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.51 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.66 (d, J = 3.2Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.0Hz, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１（Ｍ＋１）＋。
【０６１５】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物３８０の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０６１６】
【表３６】
0005976933.tif 000290
0005976933.tif 000291
（実施例５９）
【０６１７】
化合物１８９
（Ｓ）−４−アミノ−６−（２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０６１８】
【化２０４】
0005976933.tif 000292
５９ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って調製した）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍＬ）を添加し、混合物を還流状態で１時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８９を黄色固体として得た。収率：４４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.71-7.44 (m, 5H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.88-4.87 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．７（Ｍ＋１）＋。
（実施例６０）
【０６１９】
化合物３８２および３８３
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６２０】
【化２０５】
0005976933.tif 000293
化合物１９７をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８２および化合物３８３を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｉａ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＥＡ＝７／３／０．０１；流速、１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６２１】
化合物３８２は少なくとも９８％ｅｅを有する第１の溶出物である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 5H), 7.39(d, J=3.0Hz, 1H), 6.59(d, J=3.0Hz, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.85-1.73(m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１（Ｍ＋１）＋。
【０６２２】
化合物３８３は少なくとも９８％ｅｅを有する第２の溶出物である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.49(d, J=3.0Hz, 1H), 6.58(d, J=3.0Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２（Ｍ＋１）＋。
【０６２３】
化合物３８４および３８５
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０６２４】
【化２０６】
0005976933.tif 000294
２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−オキソ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルをキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８４および化合物３８５を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｉａ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６２５】
化合物３８４は少なくとも９５％ｅｅを有する第１の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０（Ｍ＋１）＋。
【０６２６】
化合物３８５は少なくとも９０％ｅｅを有する第２の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０（Ｍ＋１）＋。
【０６２７】
化合物３８６および３８７
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６２８】
【化２０７】
0005976933.tif 000295
化合物３３７をｐ−ＴＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３８６および化合物３８７を少なくとも９８％ｅｅで得た。
【０６２９】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３８６の保持時間は８．９３分であり、化合物３８７の保持時間は８．６１分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３８６：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８７：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．０（Ｍ＋１）＋。
【０６３０】
化合物３８８および３８９
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６３１】
【化２０８】
0005976933.tif 000296
６０ａ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例４１に記載した手順に従って調製した）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％）で処理し、反応物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３８８および化合物３８９を２種の黄色固体として少なくとも９８％ｅｅで得た。
【０６３２】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３８８の保持時間は８．９１分であり、化合物３８９の保持時間は１１．２２分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ＝７０：３０：０．１；流速、１ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３８８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.54 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３８９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋１）＋。
【０６３３】
化合物３９０および３９１
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６３４】
【化２０９】
0005976933.tif 000297
３７ｂ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で濃縮し、得られた残留物をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで４−クロロ−５−（メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で３時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３９０および化合物３９１を少なくとも９８％ｅｅで得た。
【０６３５】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９０の保持時間は１０．５３分であり、化合物３９１の保持時間は１１．６４分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.90 (br, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．０（Ｍ＋１）＋。
化合物３９１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (br, 1H), 1.83 (br, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．０（Ｍ＋１）＋。
【０６３６】
化合物３４８および３４９
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリルおよび（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
【０６３７】
【化２１０】
0005976933.tif 000298
化合物３４８および化合物３４９を少なくとも９８％ｅｅで、化合物３９０および化合物３９１と同様に調製した。
【０６３８】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３４８の保持時間は７．９９分であり、化合物３４９の保持時間は７．８３分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３４８：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 2.59-2.46 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３４９：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 0.5H), 8.12 (s, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.91 (s, 0.5H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.287 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.60-2.43 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．１（Ｍ＋１）＋。
【０６３９】
化合物３９２および３９３
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６４０】
【化２１１】
0005976933.tif 000299
化合物３９２および化合物３９３を化合物３９０および化合物３９１と同様に調製した。
【０６４１】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９２の保持時間は７．２３分であり、化合物３９３の保持時間は９．２０分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ＝７０：３０：０．１；流速、１ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９３：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.25 (br, 1H), 6.45 (br, 1H), 5.46-5.25 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H),4.93(m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.62-2.24 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１（Ｍ＋１）＋。
【０６４２】
化合物３９４および３９５
【０６４３】
【化２１２】
0005976933.tif 000300
対応する試薬および中間体を使用し実施例４８に記載した手順に従って、ＤＭＳＯ中での６０ｂとＮａＣＮとの反応からフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、６０ｃおよび６０ｃ’を得た。
【０６４４】
６０ｃ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ｐ−ＴＬＣにより精製して、化合物３９４を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.41 (m, 5H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９５を化合物３９４の手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.38 -5.36(m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.65-2.46 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．１（Ｍ＋１）＋。
【０６４５】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９４の保持時間は８．２２分であり、化合物３９５の保持時間は８．２４分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６４６】
化合物３９６および３９７
５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび５−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（５−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６４７】
【化２１３】
0005976933.tif 000301
化合物２１９をｐ−ＴＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３９６および化合物３９７を少なくとも９８％ｅｅで得た。
【０６４８】
以下のＨＰＬＣ分析条件下、化合物３９６の保持時間は８．８３分であり、化合物３９７の保持時間は８．５０分である。
ＨＰＬＣ分析条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ４．６＊２５０ｍｍ  ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
化合物３９６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.413 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３９７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．１（Ｍ＋１）＋。
【０６４９】
化合物４０５および４０６
（Ｒ）−３−（１−（（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−３−（１−（（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０６５０】
【化２１４】
0005976933.tif 000302
６０ｄ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例６に記載した手順に従って調製した）をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー６０ｅおよび６０ｅ’を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｉａ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝７０／３０／０．１；流速：１０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６５１】
６０ｅは第１の溶出物であり、６０ｅ’は第２の溶出物である。
対応する試薬および中間体を使用し実施例６に記載した手順に従って、６０ｅから化合物４０５を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21(d, J =7.0Hz, 1H), 8.09(d, J=0.9Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.41( m, 2H), 7.33(d, J=7.9Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.98(t, J=7.7Hz, 1H), 6.38-6.37(m, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 2.53(s, 3H), 1.47(d, J=6.7Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋１）＋。
対応する試薬および中間体を使用し実施例６に記載した手順に従って、６０ｅ’から化合物４０６を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21(d, J =7.1Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.41( m, 2H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.97(t, J=7.7Hz, 1H), 6.398-6.38(m, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 2.53(s, 3H), 1.47(d, J=6.7Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋１）＋。
【０６５２】
化合物４０７
【０６５３】
【化２１５】
0005976933.tif 000303
対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って６０ｅから化合物４０７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J=7.6Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.37- 7.27(m, 4H), 7.23-7.19(m, 2H), 6.39-6.38 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１（Ｍ＋１）＋。
化合物４４９
【０６５４】
【化２１６】
0005976933.tif 000304
対応する試薬および中間体を使用し、実施例６に記載した手順に従って６０ｅから化合物４４９を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (brs, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.39-6.38 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０６５５】
化合物４５２
【０６５６】
【化２１７】
0005976933.tif 000305
対応する試薬および中間体を使用し、実施例６に記載した手順に従って６０ｅから化合物４５２を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.38-7.38 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋１）＋。
【０６５７】
化合物４４７および４４８
（Ｓ）−７−（１−（（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−７−（１−（（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６５８】
【化２１８】
0005976933.tif 000306
６０ｆ（対応する試薬および中間体を使用し、実施例１９に記載した手順に従って調製した）をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー６０ｇおよび６０ｇ’を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｉａ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝１００／０．１；流速：８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６５９】
６０ｇは第１の溶出物であり、６０ｇ’は第２の溶出物である。
対応する試薬および中間体を使用し、実施例３８に記載した手順に従って、６０ｇから化合物４４７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋１）＋。
対応する試薬および中間体を使用し、実施例３８に記載した手順に従って６０ｇ’から化合物４４８を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋１）＋。
【０６６０】
化合物４５０および４５１
（Ｓ）−３−クロロ−７−（１−（（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−３−クロロ−７−（１−（（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６６１】
【化２１９】
0005976933.tif 000307
対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って６０ｇから化合物４５０を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋１）＋。
対応する試薬および中間体を使用し、実施例１に記載した手順に従って６０ｇ’から化合物４５１を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.96-4.41 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8Hz, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋１）＋。
【０６６２】
化合物４８４および４８５
（Ｒ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６６３】
【化２２０】
0005976933.tif 000308
化合物４８３をキラルＨＰＬＣにより分割して、光学的に純粋なエナンチオマー化合物４８４および化合物４８５を得た。ＨＰＬＣ条件：Ｇｉｌｓｏｎシステム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｉａ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速、８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０６６４】
化合物４８４は少なくとも９８％ｅｅを有する第１の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ＋１）＋。
化合物４８５は少なくとも９８％ｅｅを有する第２の溶出物である。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例６１）
【０６６５】
化合物４８６：
（Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０６６６】
【化２２１】
0005976933.tif 000309
【０６６７】
ステップ６１−１  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６１ｂ）
【０６６８】
【化２２２】
0005976933.tif 000310
６１ａ（３００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）（実施例１の手順に従って調製した）、ＮａＩ（４０４ｍｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（９６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍｌ）中溶液を、還流状態で３日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、６１ｂを黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
ステップ６１−２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６１ｃ）
【０６７０】
【化２２３】
0005976933.tif 000311
Ｎ２雰囲気下、６１ｂ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物にＨＭＰＡ（０．３５ｍＬ、２ｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで多量の氷−水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、６１ｃを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６７１】
ステップ６１−３  （Ｓ）−２−（１−（５−アセチル−２−アミノピリミジン−４−イル）アゼチジン−２−イル）−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（化合物４８６）
【０６７２】
【化２２４】
0005976933.tif 000312
実施例１、１ｅから化合物１の手順に従って、材料として６１ｃを使用して化合物４８６を調製した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.770 - 7.55 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.9, 1H), 6.82 (brs, 2H), 4.90 (brs, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.49 (brs, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.27 (brs, 3H), 1.92(brs, 1H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
当業者により認識されるであろう適切な条件下、対応する試薬および中間体を使用し、化合物４８６の手順に従って以下の化合物を調製した：
【０６７４】
【表３７】
0005976933.tif 000313
【０６７５】
前記した手順を使用して、以下の化合物を調製できる
【０６７６】
【表３８】
0005976933.tif 000314
0005976933.tif 000315
0005976933.tif 000316
0005976933.tif 000317
0005976933.tif 000318
0005976933.tif 000319
0005976933.tif 000320
0005976933.tif 000321
（実施例３２）
【０６７７】
ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γのキナーゼ阻害アッセイ
ＰＩ３Ｋキナーゼ、ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから、ｐ１１０β／ｐ８５αはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入する。
【０６７８】
一次スクリーニングデータおよびＩＣ５０値を、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）ＫＩＮＡＺＥ  Ａｓｓａｙ（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ、カタログ＃３００３−１０Ｋ）を使用して測定する。アッセイは、製造業者により提案された手順に従って実施することができる。アッセイは、基の転移反応を触媒する酵素の活性を監視するために、ＡＤＰの検出に基づいた遠赤競合蛍光分極免疫アッセイを使用する普遍的で均一な高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）技術である。簡潔には、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＫＩＮＡＺＥ  Ａｓｓａｙは、単純な２パートのエンドポイントアッセイとして設計されている。
【０６７９】
最初のステップで、２５μＬでのキナーゼ反応が、５μＬの試験化合物（２％ＤＭＳＯ、最終濃度）、１０μＬのキナーゼ、緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および新たに補足された１ｍＭ  ＤＴＴ）、および１０μＬの３０μＭ  ＰＩＰ２／１０μＭ  ＡＴＰを含む反応混合物を調製することによって実施される。プレートを密閉し、室温で８０分間インキュベートする。次に、２５μＬのＡＤＰ検出用混合物をウェルごとに添加する。プレートを再び密閉し、室温で６０分間インキュベートし、次いで、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００読取り機で蛍光分極を測定する。
【０６８０】
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ用のアド−インソフトウェア、Ｘｌｆｉｔ（商標）（バージョン２．０）を使用してデータを解析し、ＩＣ５０を得る。ＩＨ％＝（２％ＤＭＳＯ下でのＡＤＰ量−試験化合物下でのＡＤＰ量）／２％ＤＭＳＯ下でのＡＤＰ量。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データ
【０６８１】
【表３９】
0005976933.tif 000322
0005976933.tif 000323
0005976933.tif 000324
0005976933.tif 000325
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0005976933.tif 000329
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0005976933.tif 000335
0005976933.tif 000336
（実施例６２）
【０６８２】
Ａｃｕｍｅｎアッセイ−Ｒａｗ２６４．７ｐ−ＡＫＴアッセイ
＜試薬および材料＞
【０６８３】
【表４０】
0005976933.tif 000337
Ａｃｕｍｅｎ（登録商標）ｅＸ３（強化されたハイコンテントスクリーニングのためのマルチレーザーマイクロプレートサイトメーター）：ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ
【０６８４】
＜Ａｃｕｍｅｎプロトコール＞
３×１０４個のＲａｗ２６４．７マクロファージ細胞を９６ウェルプレート中に、ＤＭＥＭ＋１０％熱不活化ＦＢＳと共に、２，７００細胞／ウェル、９０μＬ／ウェルで一夜播種した。５％ＣＯ２下での３７℃で３時間の飢餓化の後に、Ｒａｗ２６４．７細胞を１０μＬ／ウェルの種々の濃度の化合物または０．５％ＤＭＳＯで３０分間処理し、次いで、１０μＬ／ウェルの１０ｎＭ  Ｃ５ａで５分間刺激した。
１）細胞を、１１０μＬの４％予熱パラホルムアルデヒド（最終的には２％）で固定し、室温で４５分間インキュベートした。
２）パラホルムアルデヒド溶液を除去し、１００μＬの氷冷０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳを添加し、４℃で３０分間放置する。
３）１００μＬのＰＢＳで１回洗浄する。
４）１００μＬのブロック用緩衝液（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）と共に室温で２時間インキュベートする。５）１００μＬのＰＢＳで１回、５分間洗浄する。
６）Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）ウサギ抗体／抗体希釈緩衝液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）の１：２００希釈液の４０μＬと共に４℃で一夜インキュベートする。
７）１００μＬのＰＢＳで１０分間、３回洗浄する。
８）抗体希釈緩衝液（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）で１：１，０００に希釈した５０μＬのヤギ抗ウサギＡｌｅｘ４８８抗体と共に室温で９０分間インキュベートする。プレートをホイルで覆って遮光する。
９）１００μＬのＰＢＳで１０分間、３回洗浄する。
１０）５０μＬの１．５μＭヨウ化プロピジウム溶液を各ウェルに添加して、ＰＢＳ（原液：１．５ｍＭ）中、１：１，０００希釈で細胞数を測定する。
１１）室温で３０分間インキュベートする。
１２）プレートを黒色カバーシール（プレートと共に供給される）で密閉する。
１３）プレートをＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ中に載せ、適切な装置設定値で走査する。
【０６８５】
【表４１】
0005976933.tif 000338
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉ−１、Ｉ−２もしくはＩ−３の化合物：
【化２２５】
0005976933.tif 000339
および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩
［式中、
Ｚ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい４〜６員の単環式複素環から選択されるか；
あるいはＲ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれは、０、１、２または３であり；
それぞれのｐは、１または２であり；
Ｗは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
但し、式Ｉ−１で、Ｚ＝Ｎであるなら、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子は、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成していなければならず、但し、Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しているとき、Ｒ４は、水素、−ＣＮまたはアミノメチルのいずれでもない］。
［２］
Ｚ＝Ｎであり、
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−複素環、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−アリール、および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、独立に、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい５〜６員の単環式環であり；
Ｒ２が、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環から選択されるか；あるいは
Ｒ’、Ｒ’’、およびこれらの双方が結合している窒素または炭素原子が、置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成しており；
ｍおよびｎのそれぞれが、０、１、２または３であり；
それぞれのｐが、１または２であり；
Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＳＲ’、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、［１］に記載の式Ｉ−１の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＯＨ、およびハロから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ４が、ハロ、−ＣＦ３、およびＣ１〜４アルキルから選択される、［３］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［５］
前記の式Ｉ−１が、
【化２２６】
0005976933.tif 000340
である、［２］から［４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、複素環式環を形成し、この複素環式環は置換されていてもよい
【化２２７】
0005976933.tif 000341
である、［２］から［５］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環を形成している、［２］から［５］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［８］
前記５員の飽和単環式複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
【化２２８】
0005976933.tif 000342
から選択される、［７］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、［２］から［５］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１０］
前記６員の単環式または二環式の飽和複素環式環が、そのそれぞれが置換されていてもよい
【化２２９】
0005976933.tif 000343
である、［９］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｚ＝ＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素およびＣ１〜４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、［１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１２］
Ｒ４が、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、および置換されていてもよい５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、［１１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１３］
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員の単環式ヘテロアリールが、Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい、［１２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１４］
前記の式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３が、それぞれＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３：
【化２３０】
0005976933.tif 000344
である、［１１］から［１３］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１５］
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、置換されていてもよい４〜６員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素環式環を形成している、［１１］から［１４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１６］
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子が、
【化２３１】
0005976933.tif 000345
から選択される置換されていてもよい複素環を形成している、［１５］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１７］
Ｒ３、Ｒ５およびこれらが結合している原子によって形成される前記複素環式環が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａが、Ｃ１〜４アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、［１］から［１６］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１８］
Ｒ２が水素である、［１］から［１７］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［１９］
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである、［１１］から［１４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２０］
Ｒ５＝Ｈである、［１９］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２１］
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−モルホリニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニル、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリジニル、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ピリミジニルから選択され、その中のアルキル、モルホリニル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルのそれぞれが、独立に、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［１］から［２０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２２］
Ｒ１が、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−フェニルであり、ｎが０であり、前記フェニルが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシル、および−ＳＯ２Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［２１］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２３］
前記フェニルが、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいフェニルである、［２２］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２４］
ｍ＝０、１または２である、［１］から［４］、［６］から［１３］、および［１５］から［２３］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２５］
Ｗが、ＩＶ−１〜ＩＶ−２２：
【化２３２】
0005976933.tif 000346
から選択される、［１］から［２４］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２６］
Ｗが、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ’）−Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ’、−ＳＲ’、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜６員の単環式複素環、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ’’が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または４〜６員の複素環から選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、ハロおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、［２５］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２７］
Ｗが、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−２であり、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか、Ｒ’が、１つまたは複数のハロで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、［２６］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２８］
Ｗが、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される１つまたは複数の基で置換されたＩＶ−４である、［２６］に記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［２９］
Ｒ’およびＲ’’が、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、および置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択される、［１］から［２８］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３０］
化合物１〜５２１から選択される少なくとも１種の化合物、および／もしくは少なくとも１種のその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３１］
［１］から［３０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
［３２］
ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、該キナーゼを、有効量の［１］から［３０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
［３３］
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の［１］から［３０］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
［３４］
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、［３３］に記載の方法。
［３５］
前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、［３４］に記載の方法。
［３６］
前記化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が、ＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼ活性を阻害する別のキナーゼ阻害薬と組み合わせて投与される、［３３］から［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患の治療で使用するための、［１］から［３０］のいずれかに記載の化合物、および／もしくはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはこれらの任意の比率の混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩。
［３８］
ＰＩ３Ｋの阻害に応答する疾患が、免疫に基づく疾患またはがんである、［３７］に記載の化合物。
［３９］
前記の免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、狼瘡、または前記のいずれかに関連した炎症であり、前記がんが、リンパ腫または急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫または慢性リンパ球性白血病である、［３８］に記載の化合物。