(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
【化１】
0006017451.tif 000019
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、
【化２】
0006017451.tif 000020
（２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、
【化３】
0006017451.tif 000021
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
［なお、（１）における光学活性アミンが以下に示す群から選択されるいずれか１種である。
【化４】
0006017451.tif 000022
【化５】
0006017451.tif 000023
式中の記号は以下のとおりの置換基である。
Ｍｅ：メチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、
ｔＢｕ：ターシャリーブチル基、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基］
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がカルボキシ基である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（１）における一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．５−２．０当量である請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
（１）における光学活性アミンの使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．０１−０．３当量である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
（１）における溶媒が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の方法。
アセトニトリル、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル−２−ピロリドン、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
【請求項７】
（１）において、さらに塩基を使用することを特徴とする、請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
使用される塩基が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、請求項７に記載の方法。
リン酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―メチルモルホリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１、４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４―ピコリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアニリン
【請求項９】
請求項１−８から選択されるいずれか１項により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩を製造する方法。
【化６】
0006017451.tif 000024
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。【０００３】
現在、神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている
また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】US 2006/154929
【特許文献２】US 2003/220397
【特許文献３】US 2004/152779
【特許文献４】US 2003/78300
【特許文献５】US 2010/249229
【特許文献６】WO 2010/110361
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996
【非特許文献２】J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造方法を提供することを目的とする。【０００７】
特許文献５又は特許文献６には、Ｓｃｈｅｍｅ１に記載のような化合物６の製造方法が報告されている。
本出願の発明者らは、化合物６の製造方法における不斉炭素の立体制御の方法に着目して、その効率的な方法を開発するために鋭意研究を続けてきた。これまでの製法では、最終工程の一つ前の工程（Step 4）で光学分割を行っているが、光学分割を早期の工程で実施することに、より効率的な製造方法を確立することが可能であろうと考えた。
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、化合物６の製造の早期の工程において、その中間体を光学活性化合物とするような製造方法を開発することである。本出願の発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。【０００８】
【化１】
0006017451.tif 000002
【０００９】
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１ａ：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明を以下に説明する。
［１］  一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、【００１１】
【化２】
0006017451.tif 000003
【００１２】
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物のどちらか一方を、一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’ ’）を有する化合物、又は、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、【００１３】
【化３】
0006017451.tif 000004
【００１４】
（２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、又は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’ ’）を有する化合物から分離することによって、【００１５】
【化４】
0006017451.tif 000005
【００１６】
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。【００１７】
本発明の好適な態様としては、以下の発明である。
［２］  一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、【００１８】
【化５】
0006017451.tif 000006
【００１９】
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、【００２０】
【化６】
0006017451.tif 000007
【００２１】
（２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、【００２２】
【化７】
0006017451.tif 000008
【００２３】
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
［３］  Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］  Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がカルボキシ基である、［１］−［３］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
［５］  （１）における一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．５−２．０当量当量である［１］−［４］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
［６］  （１）における光学活性アミンが以下に示す群から選択されるいずれか１種である、［２］−［５］から選択されるいずれか１項に記載の方法。【００２４】
【化８】
0006017451.tif 000009
【００２５】
【化９】
0006017451.tif 000010
【００２６】
［式中の記号は以下のとおりの置換基である。
Ｍｅ：メチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、
ｔＢｕ：ターシャリーブチル基、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基］
［７］  （１）における光学活性アミンの使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．０１−０．３当量である、［１］−［６］から選択されるいずれか１項にに記載の方法。
［８］  （１）における溶媒が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、［１］−［７］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
アセトニトリル、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル−２−ピロリドン、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
［９］  （１）において、さらに塩基を使用することを特徴とする、［１］−［８］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
［１０］  使用される塩基が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、［９］に記載の方法。
リン酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―メチルモルホリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１、４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４―ピコリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアニリン
［１１］  ［２］−［１０］から選択されるいずれか１項により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩を製造する方法。【００２７】
【化１０】
0006017451.tif 000011
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造するために有用である。
本発明は、その製造の早期の工程において、その中間体を光学活性化合物とするような製造方法であることから効率的である。
また、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物にカルボキシ基を有することにより、精製工程をより効率的に行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数が１−６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基である。
【００３０】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子であり、好適には、塩素原子である
。
【００３１】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）を有する化合物として、好適には、Ｒ１が水素原子、メチル基又はエチル基を有する化合物である。
【００３２】
【化１１】
0006017451.tif 000012
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物として、好適には、Ｒ２が水素原子又は塩素原子であり、Ｒ３が塩素子、ニトロ基又はカルボキシ基である。
【００３４】
【化１２】
0006017451.tif 000013
【００３５】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物として、より好適には、４−ニトロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、4−ホルミル安息香酸であり、特に好適には、4−ホルミル安息香酸である。  一般式（ＩＩＩ）を有する化合物にカルボキシル基が存在させることによって、反応終了後にアルカリ水溶液で有機層を洗浄するだけで不要の反応剤やアルドール付加生成物を水層に除去することができ、簡便な操作で高純度の光学活性な一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を効率的に取得することができる。
【００３６】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用量は、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．５−２．０当量が好適であり、０．８−１．２当量がより好適である。
【００３７】
本発明において、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する際に使用される「光学活性アミン」としては、以下のＴａｂｌｅ１に示すような光学活性２−置換ピロリジン誘導体若しくはビナフチル骨格を有するアミン触媒が好適である。なお、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する際には、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する際に使用される光学活性アミンと逆の立体配置を有するエナンチオマーを用いればよい。
光学活性アミンの使用量は、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．０１−０．３当量が好適であり、０．０５−０．１５当量がより好適である。
Ｔａｂｌｅ１
【００３８】
【化１３】
0006017451.tif 000014
【００３９】
【化１４】
0006017451.tif 000015
【００４０】
さらに好適には、以下に示す光学活性アミンである。
（Ｒ，Ｒ）―２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）−（２―ピロリジル）−１Ｈ−テトラゾール、
（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）−２−（イソプロポキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）−２−（フェノキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）―ジフェニルメチルピロリジン、
Ｎ―［（２Ｒ）―２―ピロリジニルメチル］−トリフルオロメタンスルホンアミド、
（Ｒ）―２−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］ピロリジン、
（Ｒ）―２−［ビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン、
（Ｒ）―２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン、
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン−２，６−ジイルビス（ジフェニルメタノール）（(S)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine-2,6-diylbis(diphenylmethanol)）
が好適である。
特に好適には、
（Ｒ，Ｒ）―２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン又は
（Ｒ）―ジフェニルメチルピロリジンである。
適宜、使用する光学活性アミンのエナンチオマーを選択することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造することができる。
溶媒としては、アセトニトリル、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル−２−ピロリドン、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの高極性の溶媒が好適であり、
テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル−２−ピロリドンがより好適である。
塩基としては、リン酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―メチルモルホリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１、４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４―ピコリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアニリンが好適であり、
４―メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、４―ピコリン、Ｎ−メチルピペリジンがより好適である。
反応温度は、２０−８０℃が好適であり、３０−５０℃がより好適である。
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献６（WO 2010/110361）に記載の方法と同様に製造を行うことにより、一般式（ＩＶ）又は一般式（ＩＶ’）を有する化合物を製造することができる。
【００４１】
【化１５】
0006017451.tif 000016
【００４２】
本発明における「塩」とは、一般式（ＩＶ）で表される化合物等において、その構造中にアミノ基及びカルボキシル基を有することにより酸または塩基とを反応させることにより塩を形成するので、その塩をいう。
【００４３】
一般式（ＩＶ）を有する化合物等は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００４４】
一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および／または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
【実施例】
【００４５】
（実施例１）
（１Ｒ，５Ｓ)―３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３−エン―6―オン【００４６】
【化１６】
0006017451.tif 000017
【００４７】
４−ホルミル安息香酸（２２．１ｇ）、４―メチルモルホリン（１６．３ｇ）をＮ―メチル−２−ピロリドン（６０ ｍＬ）に溶解させ、３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３−エン―6―オンのラセミ混合物（２０．０ｇ）、（Ｒ）―ジフェニルメチルピロリジン塩酸塩（４．０２ｇ）を加えた。
反応混合物を４０℃に温め、２０時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物にメチルｔ―ブチルエーテル（１００ｍＬ）、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水（１４０ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。再度、水層をメチルｔ―ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合致し、水（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１８．５ｇ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。
有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記化合物７．８４ｇ（３９％、９８％ ｅｅ）を無色オイルとして得た。
（実施例２）
（１Ｒ，５Ｓ)―３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３−エン―6―オン【００４８】
【化１７】
0006017451.tif 000018
【００４９】
３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３−エン―6―オンのラセミ混合物（１００ｇ）のＮ―メチル−２−ピロリドン（３００ｍＬ）溶液に、４−ホルミル安息香酸（１１０ｇ）、４―メチルモルホリン（７４．３ｇ）を添加した後、（Ｒ，Ｒ）―（―）―２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン（１１．７ｇ）を加えた。
反応混合物を４０℃に温め、２８時間撹拌した後、室温に冷却し、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、ヘキサン（５００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層をヘキサン（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合致した。合致した有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記化合物４５．３ｇ（４５％、９７％ ｅｅ）を無色オイルとして得た。
（実施例３）
３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３−エン―6―オンの光学純度の分析方法
実施例１及び２で得られた（１Ｒ，５Ｓ)―３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３−エン―6―オン（以下、ＲＳ−異性体と称する。）とその反対の立体配置を有する光学異性体（以下、ＳＲ−異性体と称する。）との存在比率は、以下に示したような条件でガスクロマトグラフィー分析を行って決定した。
カラム：Cyclosil-B(0.25mm×30 m, DF=0.25 mm) 
検出器：FID
注入口の温度：230℃
気化室の温度：230℃
オーブンの温度：130℃(0-13 min) -> 20℃/min -> 230℃(18-20 min)
流速：1.5 mL/min (He)
注入量：1μL
分析時間：20分
試料の調製：反応液10mLをHexane/5%NaHCO3aq.で分液して得られたHexane層を分析に用いた
ｅｅ％：{［（ＲＳ−異性体area）−（ＳＲ−異性体area）］ / ［（ＲＳ−異性体area）＋（ＳＲ−異性体area）］}×100
保持時間：ＲＳ−異性体：約7.1min、ＳＲ−異性体：約8.2min