(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005910907.tif 000005
（式中Aはアニオンを示し、ｎは１〜４のアニオンの価数を示し、ｘ、ｙおよびmはそれぞれ次の範囲にある、０．４＜ｘ＜０．７、０＜ｙ＜０．８、０＜ｍ＜４)で表わされるハイドロタルサイト類と水酸化アルミニウム系との複合水酸化物を有効成分として含有し、ハイドロタルサイト類の表面の全部又は一部を水酸化アルミニウム系が被覆している胃潰瘍治療剤。
【請求項２】
式（１）において、ｘの範囲が、０．４＜ｘ≦０．６である請求項１記載の胃潰瘍治療剤。
【請求項３】
式（１）において、Ａが（ＣＯ３）２−である請求項１記載の胃潰瘍治療剤。
【請求項４】
式（１）において、Ａがグリシンである請求項１記載の胃潰瘍治療剤。
【請求項５】
式（１）で表わされる複合水酸化物の平均２次粒子径が１μｍ以下である請求項１記載の胃潰瘍治療剤。
【請求項６】
式（１）の複合水酸化物１００重量部に対し、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、有機酸亜鉛、塩基性有機酸亜鉛、無機酸亜鉛の中から選ばれた少なくとも一種の亜鉛化合物を０．０１〜４０重量部さらに含有する請求項１記載の胃潰瘍治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭｇとＡｌの複合水酸化物を有効成分とする胃の粘膜保護等の機能に優れた安全で高機能の胃潰瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃潰瘍はストレス、暴飲,暴食等の種々の原因で胃粘膜に抵抗脆弱部分が生じ、ここに胃から分泌される胃酸や消化液により粘膜が侵され組織障害が起きる病気である。治療剤としては、攻撃因子（塩酸、消化管ホルモン）と防御因子（粘液、粘膜、血液、重炭酸イオン）に作用する薬剤がある。前者の抑制剤としては、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、ハイドロタルサイト等の制酸剤、シメチジン、フアモチジン等のＨ２ブロッカー剤、オメプラゾール、ランプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤がある。後者の増強剤としては、前記制酸剤、スクラルファート等の胃粘膜保護被覆剤、ポラプレジンク、亜鉛含有ハイドロタルサイト等の亜鉛イオンによる細胞保護剤、アルジオキサ、アズレンスルホン酸等の肉芽形成組織修復剤、テプレン、ゲファルナート等の粘液産生分泌促進剤、塩酸セトラキサート、レバミピド等の粘膜血流改善剤等がある。
【０００３】
近年の傾向として、Ｈ２ブロッカーをさらに進化させたプロトンポンプ阻害剤による胃酸分泌抑制作用が強力となった結果、これが潰瘍治療の第一選択剤となり、粘膜防御因子増強剤の治癒効果が軽視されるようになってきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤が開発されたことにより、胃酸分泌の最終段階でのプロトンポンプの酵素活性が阻害され、胃酸分泌をほぼ完全に、しかも１回の服用で１日近い長時間阻止できるようになった。プロトンポンプ阻害剤を使用することにより、潰瘍に対する攻撃因子が顕著に排除されたため、今まで多数提案されてきた潰瘍防御因子剤の存在価値が低下した。したがって、現在、胃潰瘍治療の第一の選択剤がプロトンポンプ阻害剤になってきている。
【０００５】
しかし、ポロトンポンプ阻害剤は、服用中止後の一年以内の潰瘍再発率が約５０％前後と高い問題がある。また、長期投与により、胃酸分泌を刺激するヒスタミンを産生するＥＣＬ細胞が過剰形成したり、壁細胞が空洞化する等の問題がある。さらに、ショック、血液障害、視力障害等の副作用もある。
【０００６】
したがって本発明の目的は、低毒性の剤で、副作用が発生しない安全な方法で胃酸の攻撃を阻止し、プロトンポンプ阻害剤と同等以上の治癒効果を発揮できる新規な胃潰瘍治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は前記プロトンポンプ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤の副作用の原因が、食物消化にとって必須の胃酸分泌という人間が本来有している生体メカニズムを、その全体を把握できないまま胃酸分泌の部分だけを阻害したためと推定される。剤の服用を中止すると生体メカニズムは服用時の胃酸分泌阻害状態を胃酸分泌機能不良と認識し、胃酸分泌量を服用前より増強する指示を生体が出すものと推定される。
【０００８】
したがって、胃酸分泌生体機能阻害の手法ではなく、胃粘膜を長時間被覆しつつ胃酸を中和し無害化できる剤を開発することにより、実質的に胃酸の攻撃から胃粘膜を守ることができれば胃酸分泌阻害剤と同様の潰瘍治療効果が期待できるはずである。そのためには、その剤は表面がプラス荷電であり、その結果マイナスに荷電している胃粘膜に強く吸着し、しかも胃粘膜表面全体を隙間なく被覆できる高分散性の微粒子であり、且つ胃酸にゆっくり溶けなければならない。
【０００９】
ハイドロタルサイト、水酸化アルミニウムゲルとか水酸化マグネシウム等のいわゆる制酸剤は胃粘膜を被覆するが、すぐ胃酸で溶解し長時間胃粘膜被覆保護ができない。胃粘膜被覆保護剤であるスクラルファートはマイナス荷電し、胃の表面に部分的に存在するタンパク質由来のプラス荷電部に吸着するため、被覆力が不十分であり、しかも胃酸中和能力が貧弱であり上記目的に不十分である。
【００１０】
以上の考え方に基づき、本発明者は制酸剤等の長年の研究と経験を生かすことにより本発明を完成するに至った。本発明は下記式（１）
【００１１】
【化１】
0005910907.tif 000002
（但し、式中Ａｎ−は、例えばＣｌ−，ＳＯ４２−，ＣＯ３２−，ＨＰＯ３２−，ＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−，等のｎ価のアニオンを、好ましくはＣＯ３2-を示し、ｘ、ｙおよびｍは次の範囲にある。０．４＜ｘ＜０．７、好ましくは、０．４＜ｘ≦０．６、特に好ましくは０．４＜ｘ≦０．５、０＜ｙ＜０．８、好ましくは０.２＜ｙ＜０．４、０≦ｍ＜３）で表わされる複合水酸化物を有効成分として含有し、ハイドロタルサイト類の表面の全部又は一部を水酸化アルミニウム系が被覆している胃潰瘍治療剤を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
長年の制酸剤としての使用実績から、人体に安全性の高いことが判っているＭｇとＡｌの水酸化物系を用いながら、胃潰瘍治療効果の最も高いプロトンポンプ阻害剤以上の治療効果を示す。しかも生体機能をいじらないため、プロトンポンプ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤にみられる服用中止後の再発等の副作用がない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
ここでいう複合水酸化物とは、下記式（２）
【００１４】
【化２】
0005910907.tif 000003
（但し、式中Ａｎ−は式１と同じｎ価のアニオンであり、ｚとｋはそれぞれ次の範囲にある、０＜ｚ≦０．３３，０≦ｋ＜３）で表わされるハイドロタルサイト類と水酸化アルミニウム系の複合物である。複合とは、前者の結晶表面の全部またはその一部が後者で被覆されている状態である。この複合により、後者が前者の胃酸による溶解を遅延させる。
【００１５】
ハイドロタルサイト類に属する制酸剤としてｚ＝０．２５、Ａｎ−＝ＣＯ３２−の合成ハイドロタルサイトがある。水酸化アルミニウム系とは、組成式Ａｌ（ＯＨ）３またはＡｌＯＯＨで表わされる結晶性または無定形の水酸化アルミニウムである。結晶性の前者はバイアライトとかギブサイトであり、後者はベーマイト等である。
【００１６】
ハイドロタルサイト類のＡｌの固溶限界はＭｇ：Ａｌ＝２：１である。この固溶限界を超えたＡｌはハイドロタルサイト類の結晶表面近傍に無定形または結晶性のＡｌ（ＯＨ）３の組成で存在する。このものを約１５０℃以上で水熱処理すると、ベーマイト等の結晶に変化しその化学組成はＡｌＯＯＨになる。胃酸（ｐＨ＝約１）に対する水酸化アルミニウム系の溶解性は皆無または殆ど無い。したがって、本発明の潰瘍治療剤は胃酸に溶けるハイドロタルサイト類の結晶表面を非溶解性の水酸化アルミニウム系が被覆している構造に特徴がある。その結果、胃酸中和能力を有しながら、長時間胃酸に溶解しない機能を発揮できる。
【００１７】
本発明の剤は、ハイドロタルサイト類および水酸化アルミニウム系ともに表面がプラスに荷電しているため、マイナスに荷電している胃粘膜に化学的に吸着され、胃粘膜表面の被覆保護性能が優れている。
【００１８】
胃粘膜を効率良く被覆するためには、本発明の剤は微粒子であることが好ましく、たとえば平均２次粒子径が１μｍ以下、特に好ましくは０，５μｍ以下であることが好ましい。
【００１９】
本発明の剤の製造は、従来公知の共沈法により製造できる。結晶性水酸化アルミニウムにするには、共沈反応後、加熱すればよい。加熱処理は７０℃以上好ましくは１００℃以上で、好ましくはオトレーブで水熱処理する方法で、約１−２０時間処理する。
共沈反応は、ＭｇとＡｌの水溶性塩たとえば塩化物、硝酸塩、硫酸塩等の水溶液とアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液の単独または混合物を、ｐＨを７以上好ましくは８．５〜１０．５に保って反応させる。その後、炭酸ソーダ水による洗浄（ＣＯ３２−型にする場合）、ろ過，水洗、水熱処理、ろ過、乾燥、粉砕、分級等の慣用の工程を適宜選択して使用し、本発明の剤を製造できる。
【００２０】
本発明の剤は単独で用いる以外に、細胞の増殖に寄与する亜鉛イオン供給剤たとえば、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、亜鉛含有ハイドロタルサイト類、水酸化マグネシウムと亜鉛の固溶体；（Ｍｇ,Ｚｎ）（ＯＨ）２、水酸化アルミニウムゲル、合成ハイドロタルサイト等の制酸剤を併用することで、潰瘍部の細胞の修復を早めたり、胃酸の中和能力を向上させることもできる。
【００２１】
本発明剤の剤形は慣用の種々の形態を採用でき、たとえばサスペンジョン、錠剤、顆粒、粉末等である。
【００２２】
以下実施例により本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００２３】
塩化マグネシウムと硝酸アルミニウムの混合水溶液（Ｍｇ＝０．９モル／Ｌ，Ａｌ＝０．６モル／Ｌ，３０℃）と炭酸ソーダ溶液（１．０モル／L）および水酸化ナトリウム水溶液（Ｎａ＝３.０モル／Ｌ）をオーバーフロー装置付き容量３Ｌの反応槽（予め１Ｌの水を入れている）に攪拌下、それぞれ２００ｍＬ／分、６０ｍＬ／分、約１６０ｍＬ／分の流速で、ただし、水酸化ナトリウムの流量を調整してｐＨを約９．０〜９．３に保って、計量ポンプを使用して供給し、共沈反応させた。オーバーフロー後２０分後から３０分間の反応物を回収し、減圧濾過し、次いで炭酸ソーダ水溶液（０．２モル／Ｌ）の６リットルで洗浄し、水洗した。
水洗物を水に加え攪拌機で分散処理したのち、その一部をオートクレーブにいれ、１４０℃で１５時間水熱処理を行った。水熱処理物を取り出し、減圧下ろ過、水洗、乾燥（約１２０℃，１０時間）、粉砕し目的の剤を作成した。
【００２４】
この剤の化学組成をＭｇとＡｌを過塩素酸に加熱溶解した後キレート滴定法で、ＣＯ２をＡＧＫ式炭酸ガス測定法で、結晶水をＴＧ−ＤＴＡでそれぞれ分析した結果、次の通りであった。
Ｍｇ０．６Ａｌ０．４（ＯＨ）２．１（ＣＯ３）０．１５（Ｈ２Ｏ）０．４５
この粉末のＸＲＤ測定の結果、ハイドロタルサイト（主成分）と少量のバイアライト；
Ａｌ（ＯＨ）３、との混合であった。この粉末をエタノールに超音波処理を５分間行った後レーザー回折法で測定した粒度分布の測定結果は平均２次粒子径が０．５μｍであった。
【実施例２】
【００２５】
実施例１において硝酸アルミニウム濃度を０．９モル／Ｌに、アルカリ側の流量を約１８０ｍＬに変更する以外は、実施例１同様に行った。得られた粉末の化学組成は次の通りであった。  Ｍｇ０．５Ａｌ０．５（ＯＨ）２．２５（ＣＯ３）０．１２（Ｈ２Ｏ）０．３９
ＸＲＤを測定した結果、ハイドロタルサイトが主成分でこれに少量のバイアライトが混合した物であった。粉末の平均２次粒子径は０．４８μｍであった。
【実施例３】
【００２６】
実施例１において塩化マグネシウムを硝酸マグネシウム（Ｍｇ＝０．８モル／Ｌ）に、硝酸アルミニウムを硫酸アルミニウム（Ａｌ＝１．２モル／Ｌ）に代えるともに、共沈反応後の水熱処理温度を１２０℃に変更する以外は、実施例１と同様に行った。得られた粉末の組成分析の結果は次の通りであった。
Ｍｇ０．４Ａｌ０．６（ＯＨ）２．４（ＣＯ３）０．１（Ｈ２Ｏ）０．３
この粉末のＸＲＤ測定の結果、ハイドロタルサイトとバイアライトとの混合であった。平均２次粒子径は１．２μｍであった。
【００２７】
［比較例１］
塩化マグネシウムと硝酸アルミニウムの混合水溶液の濃度をそれぞれＭｇ＝１．０モル／L、Ａｌ＝０．５モル／Lに変更する以外は実施例１と同様に行った。得られた粉末の組成分析の結果は次の通りであった。
Ｍｇ０．６８Ａｌ０．３２（ＯＨ）２（ＣＯ３）０．１６（Ｈ２Ｏ）０．４２
ＸＲＤを測定した結果、ハイドロタルサイトのみであり、平均２次粒子径は０．５１μｍであった。
【００２８】
［比較例２］
実施例１において塩化マグネシウムと硝酸アルミニウムの混合水溶液の濃度をそれぞれ
Ｍｇ＝０．３モル／Ｌ，Ａｌ＝１．２モル／Ｌ、炭酸ナトリウムの流量を１２０ｍＬ／分、水酸化ナトリウムの流量を約２００ｍＬ／分に代えるとともに、共沈反応後の水熱処理を省略する以外は実施例１と同様に行った。得られた粉末の組成分析の結果は次の通りであった。
Ｍｇ０．２Ａｌ０．８（ＯＨ）１．３（ＣＯ３）０．０５（Ｈ２Ｏ）０．１５
ＸＲＤの測定結果は、バイアライトとギブサイトおよびハイドロタルサイトの混合であった。平均２次粒子径は２．８μｍであった。
【００２９】
［ナフトールイエローＳの吸着量の測定］
粉末試料１．０ｇをナフトールイエローＳ（ＮＹＳ）の水溶液（濃度１００ｐｐｍ）５００ｍＬに加え、３０℃で１時間攪拌後ろ過し、ろ液中のＮＹＳの濃度を分光光度計で測定し、その試料による吸着量を求めた。
【００３０】
［ラット水浸拘束ストレス潰瘍に対する作用］
実施例１，２，３で得られた粉末および実施例２で得られた粉末に塩基性炭酸亜鉛（Ｚｎ＝５８％）を併用した粉末、さらに比較例で得られた粉末およびプロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール、胃粘膜保護剤として最も評価の高いスクラルファートを被検物として、急性潰瘍モデルである水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果を調べた。
【００３１】
数日予備飼育した一群８匹のＷｉｓｔｅｒ系ラットを用い、２４時間絶食後、高木らの方法（Ｊａｐ，Ｊ．Ｐｈａｒａｃｏｌ、１８：９，１９６８）に準じてストレスケージに入れ、２３℃の水槽内に剣状突起部まで浸して７時間ストレスを負荷した。次にエーテル麻酔下で胃を摘出し、その中に約１２ｍＬの２％ホルマリン生理食塩水を注入して胃を固定後、大湾部側に沿って切開し、腺胃部の粘膜潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定した。
被験物の経口投与はストレス負荷３０分前に５ｍＬ／ｋｇの液量で、対照群は同量の水で行った。結果を表1に、制酸力（日本薬局方に従って測定）とＮＹＳの吸着量とともに示す。
【００３２】
【表１】
0005910907.tif 000004
【００３３】
表１から、本発明の剤は胃粘膜保護剤として最も優れているといわれているスクラルファートおよびプロトンポンプ阻害剤よりも胃潰瘍治療効果が優れていることが判る。その原因が、胃粘膜への強い吸着力、換言すると被覆力（ＮＹＳの高い吸着量がそれを示す）と、適度に高い制酸力によることを示している。