(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４６】
0006027244.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｘ１は、−Ｎ＝又はＣＨであり；
Ｘ２は、ＣＲ２又は＝Ｎ−であり；
Ｘ３は、−Ｎ＝又はＣＨであり；
但し、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３のうちの２つだけが、窒素であり；
ここで、下記：
【化４７】
0006027244.tif 000050
は、下記：
【化４８】
0006027244.tif 000051
から選択されるトリアゾール基であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡ：
【化４９】
0006027244.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項３】
化合物が、下記：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−ｍ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド又は
２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は２のいずれか一項記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式ＩＢ：
【化５０】
0006027244.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項５】
化合物が、下記：
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又は
（ＲＳ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、
請求項１又は４のいずれか一項記載の式ＩＢの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式ＩＣ：
【化５１】
0006027244.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項７】
化合物が、下記：
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、
請求項１又は６のいずれか一項記載の式ＩＣの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式４：
【化５２】
0006027244.tif 000055
で示される化合物からＮ−保護基を開裂させて、式Ｉ：
【化５３】
0006027244.tif 000056
［式中、定義は上記のとおりである］で示される化合物を形成すること、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006027244.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｘ１は、−Ｎ＝又はＣＨであり；
Ｘ２は、ＣＲ２又は＝Ｎ−であり；
Ｘ３は、−Ｎ＝又はＣＨであり；
但し、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３のうちの２つだけが、窒素であり；
ここで、下記：
【化２】
0006027244.tif 000003
は、下記：
【化３】
0006027244.tif 000004
から選択されるトリアゾール基であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、全てのラセミ混合物、それらに対応する全てのエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。加えて、式Ｉで示される化合物の全ての互変異性型も、本発明により包含される。
【０００３】
現在、式Ｉの化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが見出されている。
【０００４】
本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、及び代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置のために使用され得る。
【０００５】
アドレナリン受容体に結合し得る化合物に関して報告（WO02/076950、WO97/12874又はEP 0717 037）されている、いくつかの生理作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、上記のような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望ましくない副作用であるとみなされる場合がある。したがって、アドレナリン受容体に比してＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットα１及びα２アドレナリン受容体と対比して、良好な選択性を示すことである。
【０００６】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミン類のレベルにおける不均衡は、多くの病態下での脳機能変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミン類と著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的な生体アミン類よりも一般的に低いレベルで、哺乳動物神経系内に存在する［６］。
【０００７】
それらの調節異常は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］に結び付けられている。
【０００８】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ内の解剖学的に異なった高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説として取り上げられてきたに過ぎなかった［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること、又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって、古典的な生体アミン類の周知の機構を介してもたらされると考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規なファミリーの幾つかのメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトにおいて９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、そして同じ染色体断片上に互いに隣り合って位置する。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３つの異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因となることが示されており、したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い可能性を有する。
【０００９】
したがって、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して広い関心がある。
【００１０】
【表１】
0006027244.tif 000005
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置用の医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、例えば、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、薬物乱用、そして代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害のような疾病の制御又は予防における本発明による化合物に基づく医薬である。
【００１２】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
【００１３】
本明細書において使用する場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
本明細書において使用する場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を表し、ここで、少なくとも１個の水素原子はハロゲンで置き換えられている。
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を表す。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１７】
本明細書において使用する場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、上記と同義のアルコキシ基を表し、ここで、少なくとも１個の水素原子はハロゲンで置き換えられている。
【００１８】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、式ＩＡ：
【化４】
0006027244.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、たとえば、以下の化合物：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−ｍ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド又は
２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである。
【００２０】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＢ：
【化５】
0006027244.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又は
（ＲＳ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである。
【００２１】
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＣ：
【化６】
0006027244.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、及びハロゲンで置換されている低級アルコキシで、場合により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｚは、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。
【００２２】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において公知の方法により、例えば以下に記載される方法により調製することができ、該方法は、
ａ）式４：
【化７】
0006027244.tif 000009
で示される化合物からＮ−保護基を開裂させて、式Ｉ：
【化８】
0006027244.tif 000010
［式中、定義は上記のとおりである］で示される化合物を形成すること、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１及び３６の具体的な実施例の記載に示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。方法の以下の説明において用いられる置換基及び指数は、反する指示のない限り、本願明細書において既定の意味を有する。
【００２４】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法によるか、実施例に記載の方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキーム１に示した１つに限定することなく、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と類似の方法により、本明細書に引用される参考文献にもしくは実施例に記載の方法により、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
【００２５】
一般手順：
【化９】
0006027244.tif 000011
【００２６】
置換基は、上記のとおりである。
【００２７】
工程Ａ：  アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミン２と酸クロリド化合物３−２とのカップリング反応によって達成することができる。適切なアミン２の例には、Ｎ−保護モルホリン誘導体（例えば、２−ａ［CAS 1002726-96-6］）、ピペリジン誘導体（例えば、２−ｂ［CAS 875798-79-1］）、ピロリジン誘導体（例えば、２−ｃ［CAS 908334-28-1］）が挙げられる。好ましい条件は、室温で１８時間、ＴＨＦ中のトリエチルアミンである。
【００２８】
所望であれば、アシルクロリド化合物３−２は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中、触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、対応するカルボン酸３−１から塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンでの処理により、インサイチューで調製し得る。
【００２９】
好ましい条件は、室温で１時間、ジクロロメタンである。
【００３０】
代替的に、アミド形成は、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在下、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中、アミン２とカルボン酸３−１とのカップリング反応によって達成することができる。
【００３１】
好ましい条件は、６０℃で１８時間、ＤＭＦ中のＮ−メチルモルホリンを含むＢＴＵである。
【００３２】
工程Ｂ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて行うことができる
【００３３】
好ましい条件は、６０℃で１〜２０時間、ジオキサン中のＨＣｌである。
【００３４】
本化合物の単離及び精製
所望であれば、本明細書に記載された化合物及び中間体の単離及び精製は、任意の適切な分離又は精製方法（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、低圧もしくは高圧分取液体クロマトグラフィー、又はこれらの方法の組み合わせ）によって行うことができる。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、本明細書における以下の調製例及び実施例を参照して得ることができる。しかし、その他の同等の分離又は単離方法も、当然使用できる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００３５】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、かつ対応する酸付加塩に変換し得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）での処理により達成する。典型的には、遊離塩基は、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等）及び同様の溶媒に加えた酸に溶解する。温度は、０℃〜５０℃に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、又は相対的に極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出し得る。
【００３６】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等）での処理により対応する遊離塩基に変換し得る。
【００３７】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１０】
0006027244.tif 000012
ａ）  ２−（４−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの調製：
２５mL容量の丸底フラスコ中で、２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 13306-99-5）（５９．８mg、３１６μmol、当量：１．１）、２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（８０mg、２８７μmol、当量：１．００）、Ｎ−メチルモルホリン（８７．２mg、９４．８μL、８６２μmol、当量：３）及びＨＢＴＵ（１６４mg、４３１μmol、当量：１．５）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粗混合物を与えた。この混合物をエーテルで希釈し、１５分間撹拌し、懸濁液を濾過した。得られた固体をエーテルで数回洗浄して、所望の化合物を明黄色の固体（３５mg、２７．１％）として得た。
MS (ISP):394.0 ([M+H]+-イソブテン).
【００３８】
ｂ）  （Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩：
ジオキサン（２mL）中の２−（４−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（３０mg、６６．７μmol、当量：１．００）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２５０μL、１．００mmol、当量：１５）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物に、ジエチルエーテル２mLを加え、室温で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、高真空下で濃縮して、目的のＨＣｌ塩を明黄色の固体（２４mg、９３．２％）として与えた。MS(ISP): 350.3([M+H]+).
【００３９】
２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの調製：
工程ａ）  （Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン：
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（CAS-1131220-82-0）２．２７ｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（１：１１）＋０．１％ＤＥＡを使用するChiralpak IA ＨＰＬＣカラム（８×３２cm）で分離した。
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：画分を７．６分〜９．４分に回収した。
収量（収率）：０．９７ｇ（４２．９％）、９７．４％ee
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：画分を９．８分〜１３．９分に回収した。
収量（収率）：０．９９ｇ（４３．６％）、９７．４％ee
【００４０】
工程ｂ）  ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
ＴＨＦ（３６０mL）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（３６．３ｇ、１５０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ、３１．４mL、１８０mmol）を、二炭酸ジ−tert−ブチル（３９．３ｇ、１８０mmol）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１M クエン酸（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサンから結晶化させて、２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル４７．１ｇ（９２％）をオフホワイトの固体をして得た。MS (ISP): 344.1 ([M+H]+).
【００４１】
工程ｃ）  ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（４７ｇ、１３７mmol）、ジフェニルメタンイミン（２９．９ｇ、２７．６m、１６５mmol）、ＢＩＮＡＰ（６．４１ｇ、１０．３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．１４ｇ、３．４３mmol）を、アルゴン下、乾燥かつ脱気されたトルエン（９４０mL）に溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド（１８．５ｇ、１９２mmol）で処理した。暗褐色の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。黄／褐色の反応混合物をトルエン（７００mL）で希釈し、室温に冷まし、水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン３００mLで希釈し、１時間撹拌し、濾別して、橙色の固体（６８ｇ）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．３kg、２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。合わせて濃縮した画分をヘキサンに懸濁し、１７時間撹拌し、濾別し、高真空下で乾燥させて、黄色の固体５４．１ｇ（８９％）を得た。MS (ISP): 443.3 ([M+H]+).
【００４２】
工程ｄ）  ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル：
メタノール（９３０mL）中の２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（５４．１ｇ、１２２mmol）、ギ酸アンモニウム（１１６ｇ、１．８３mol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（６．５ｇ、３．０６mmol）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を０．５M ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水相を２M ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体３１．９５ｇを得た。MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
【００４３】
実施例２
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１１】
0006027244.tif 000013
実施例１工程ａ）と同様にして、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 22300-56-7）を２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
【００４４】
工程ｂ）：  ジオキサン（２９８μL）中の２−（４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１０６mg、２２９μmol、当量：１．００）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（８５８μL、３．４３mmol、当量：１５）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物にジオキサン２mLを加え、室温で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、高真空下で濃縮して、目的のＨＣｌ塩を白色の固体（８２mg、９０％）として与えた。
白色の固体。MS (ISP): 364.4 ([M+H]+).
【００４５】
実施例３
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１２】
0006027244.tif 000014
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1096995-13-9）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 416.1 ([M+H]+).
【００４６】
実施例４
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１３】
0006027244.tif 000015
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 214541-35-2）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 368.0 ([M+H]+).
【００４７】
実施例５
（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１４】
0006027244.tif 000016
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 944905-84-4）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。MS (ISP): 368.0 ([M+H]+).
【００４８】
実施例６
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１５】
0006027244.tif 000017
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 89522-59-8）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。MS (ISP): 384.2 ([M+H]+).
【００４９】
実施例７
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１６】
0006027244.tif 000018
実施例２と同様にして、工程ａ）で５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 22300-56-7）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに、かつ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチルを２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに使用して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。MS (ISP): 364.1 ([M+H]+).
【００５０】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１７】
0006027244.tif 000019
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 13306-99-5）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに、かつ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチルを２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに使用して、標記化合物を調製した。
黄色の固体。MS (ISP): 350.3 ([M+H]+).
【００５１】
実施例９
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１８】
0006027244.tif 000020
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 833-60-3）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 368.2 ([M+H]+).
【００５２】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１９】
0006027244.tif 000021
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1368530-38-4）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。MS (ISP): 418.3 ([M+H]+).
【００５３】
実施例１１
（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２０】
0006027244.tif 000022
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 833-54-5）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 368.2 ([M+H]+).
【００５４】
実施例１２
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２１】
0006027244.tif 000023
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 90839-69-3）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 384.2 ([M+H]+).
【００５５】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
0006027244.tif 000024
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1368509-73-2）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 418.3 ([M+H]+).
【００５６】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２３】
0006027244.tif 000025
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1338653-72-7）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。MS (ISP): 434.3 ([M+H]+).
【００５７】
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
0006027244.tif 000026
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 434.3 ([M+H]+).
【００５８】
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の調製：
工程ａ）  ２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル：
２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（CAS 1084802-21-0）（２５０mg、１．７７mmol、当量：１．００）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７３０mg、３．５４mmol、当量：２）及びジアセトキシ銅（６４４mg、３．５４mmol、当量：２）を、ＤＭＡ（８．８６mL）に溶解した。次にピリジン（５６０mg、５７２μL、７．０９mmol、当量：４）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１２９mg、２４％）を得た。MS (ISP): 302.1 ([M+H]+).
【００５９】
工程ｂ）  ２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸：
ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（１．００mL）中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（１２７mg、４２２μmol、当量：１．００）の溶液に、１M ＬｉＯＨ（８４３μL、８４３μmol、当量：２）を加えた。混合物を一晩撹拌した。残留物に、水及び１N ＨＣｌ（ｐＨ：１）を加え、この水相を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物（９４mg、８１．６％）を白色の固体として与えた。
【００６０】
実施例１６
（Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２５】
0006027244.tif 000027
実施例１５と同様にして、工程ａ）で４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
明黄色の固体。MS (ISP): 416.3 ([M+H]+).
【００６１】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２６】
0006027244.tif 000028
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 113934-31-9）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 364.2 ([M+H]+).
【００６２】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２７】
0006027244.tif 000029
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−ｐ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 69059-60-5）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 364.2 ([M+H]+).
【００６３】
実施例１９
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２８】
0006027244.tif 000030
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 4916-13-6）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
【００６４】
実施例２０
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化２９】
0006027244.tif 000031
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 90946-76-2）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 380.2 ([M+H]+).
【００６５】
実施例２１
（Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３０】
0006027244.tif 000032
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1042534-41-7）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 394.2 ([M+H]+).
【００６６】
実施例２２
（Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３１】
0006027244.tif 000033
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（４−エトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1368754-17-9）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 394.2 ([M+H]+).
【００６７】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−ｍ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３２】
0006027244.tif 000034
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−ｍ−トリル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1042655-56-0）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 364.3 ([M+H]+).
【００６８】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
0006027244.tif 000035
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−ｍ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 944901-55-7）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 364.3 ([M+H]+).
【００６９】
実施例２５
（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
0006027244.tif 000036
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 944901-61-5）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
【００７０】
実施例２６
（Ｓ）−１−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
0006027244.tif 000037
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1275299-39-2）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 394.2 ([M+H]+).
【００７１】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
0006027244.tif 000038
実施例２と同様にして、工程ａ）で１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 1340992-22-4）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 434.1 ([M+H]+).
【００７２】
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
0006027244.tif 000039
実施例１５と同様にして、工程ａ）で３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 434.3 ([M+H]+).
【００７３】
実施例２９
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
0006027244.tif 000040
実施例１５と同様にして、工程ａ）で３−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 416.2 ([M+H]+).
【００７４】
実施例３０
（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９】
0006027244.tif 000041
実施例２と同様にして、工程ａ）で２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（CAS 36401-47-5）を５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 380.5 ([M+H]+).
【００７５】
実施例３１
（Ｓ）−２−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０】
0006027244.tif 000042
実施例１５と同様にして、工程ａ）で３−エトキシフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。
白色の固体。MS (ISP): 394.2 ([M+H]+).
【００７６】
実施例３２
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化４１】
0006027244.tif 000043
ａ）  １−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（１ｇ、６．２８mmol）を、塩酸水溶液（１２％、７．３５mL、２５．１mmol）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水（２mL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４３４mg、６．２８mmol）を５℃未満の温度でゆっくりと加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２０mL）及び水（６mL）中のイソシアノ酢酸エチル（７１１mg、６．２８mmol）及び酢酸ナトリウム（５．１６ｇ、６２．８mmol）の溶液を、同じ温度でゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１M 塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）の後、エステル２２０mgを得て、それをテトラヒドロフラン（２mL）、メタノール（１mL）及び水（１mL）の混合物に溶解した。水酸化リチウム水和物（９７．８mg、２．３３mmol）を加え、溶液を８０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を１M 塩酸に溶解し、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。橙色の固体を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物（４：１）中で再結晶化させた。オフホワイトの固体１２１mg（７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.34 (t, 1 H; J=73 Hz), 7.41 (d, 2 H; J=8.7 Hz), 7.95 (d, 2 H; J=8.7 Hz), 9.38 (s, 1H).
【００７７】
ｂ）  ２−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル
２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１０９mg、０．３９mmol）、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３９mmol）、ＨＢＴＵ（１６７mg、０．４４mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１１９mg、１３０μL、１．１８mmol）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中５０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体（１８９mg、９４％）を得た。MS (ISP): 459.1 (100%, [M-tBu+H]+), 515.2 (30%, [M+H]+).
【００７８】
ｃ）  （Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
２−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１８０mg、０．３５mmol）を、ジオキサン（１．３mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、１．３mL、５．２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間撹拌した。冷却後、エーテルを加え、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、６０℃で減圧下にて乾燥させて、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１２３mg、７８％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 416.4 ([M+H]+).
【００７９】
実施例３３
（ＲＳ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
0006027244.tif 000044
実施例３と同様にして、３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに使用して、標記化合物を得た。黄色の固体。 MS (ISP): 400.16 ([M+H]+).
【００８０】
実施例３４
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４３】
0006027244.tif 000045
実施例１と同様にして、３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに使用して、標記化合物を得た。無定形の固体。MS (ISP): 334.17 ([M+H]+).
【００８１】
実施例３５
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４４】
0006027244.tif 000046
実施例１と同様にして、３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチルの代わりに使用して、標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 348.12 ([M+H]+).
【００８２】
実施例３６
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４５】
0006027244.tif 000047
ａ）  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
１０mL容量の丸底フラスコ中で、６−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０９mg、１．０５mmol）をテトラヒドロフラン（３．５mL）とジメチルスルホキシド（０．０６mL）との混合物に溶解して、橙色の溶液を与えた。プロピオール酸メチル（２６５mg、２７６μL、３．１５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２００mg、１．０５mmol）及び２，６−ルチジン（２２５mg、２４５μL、２．１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルを用いて層を分離した。有機層を１N 塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体（３００mg）を得て、これをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、明灰色の固体（２５５mg、８６％）を得た。MS (ISP): 283.4 ({79Br} [M+H]+), 285.4 ({81Br} [M+H]+).
【００８３】
ｂ）  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２．４mL）、メタノール（２．４mL）及び水（２．４mL）の混合物中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（２４０mg、０．８５mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１０７mg、２．５４mmol）を加えた。溶液を７０℃に３時間加熱した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。水を加え、溶液をエーテルで１回抽出した。次に４N 塩酸を加えて、酸性ｐＨに達した。生成物が沈殿し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて明褐色の固体（２２３mg、９８％）を得た。MS (ISP): 269.4 ({79Br} [M+H]+), 271.4 ({81Br} [M+H]+).
【００８４】
ｃ）  ２−（４−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル
アルゴン下、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６７．７mg、０．２５mmol）をジクロロメタン（４mL）に懸濁した。次に１−クロロ−Ｎ，Ｎ’−トリメチプロペニルアミン（３８．６mg、０．０３８mL、０．２８９mmol）を滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌して、酸クロリドを生成した。別のフラスコ中で、２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（７０mg、０．２５mmol）をジクロロメタン（４mL）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（８１．３mg、０．１mL、０．６３mmol）を加えた。この溶液に、酸クロリドを滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物から再結晶化させて、白色の固体（７２mg、５４％）を得た。MS (ISP): 527.4 ({79Br} [M-H]+), 529.3 ({81Br} [M-H]+).
【００８５】
ｄ）  （Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
２−（４−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−tert−ブチル（６３mg、０．１２mmol）をジオキサン（０．５mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、０．３６mL、１．４４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテルを加え、固体を濾別し、エーテルで洗浄して、６０℃で減圧下にて乾燥させて、（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４８mg、８７％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 429.4 ({79Br} [M-H]+), 431.5 ({81Br} [M-H]+).
【００８６】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【００８７】
本化合物は、本明細書の以下に示される試験により検討した。
【００８８】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの構築及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemannら［１４］により記載されているように、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ産物を、製造者の使用説明書に従って、pCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ産物は、pIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化し、発現ベクターの配列を、細胞株に導入する前に検証した。
【００８９】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、基本的にはLindemannら（2005）が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、製造者の使用説明書に従って、ＨＥＫ２９３細胞をＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドで、Lipofectamine2000（Invitrogen）を用いて、トランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlの G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、増殖させ、ｃＡＭＰ Biotrak エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、全てのその後の研究において使用した。
【００９０】
ラットＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mL中に懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで、４℃にて３０分間遠心分離した。次いで上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜分画の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ２．３nM ）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．２％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約８５％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM)で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM )及びＣａＣｌ２（２mM ）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質５０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターGF/C（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLの添加の後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【００９１】
マウスＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜分画の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載)を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ０．７nM）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．５％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約７０％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM ）で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質６０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターGF/C（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLの添加の後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【００９２】
本化合物は、下表に示されるような＜０．１μMの範囲のマウスＴＡＡＲ１又はラットＴＡＡＲ１におけるＫｉ値（μM）を示す。
【００９３】
【表２】
0006027244.tif 000048
【００９４】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９５】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９６】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
【００９７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に製剤投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
【００９８】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
【００９９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物の１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１００】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１０１】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１０２】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１０３】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。