(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
損傷した中枢神経系組織を処置するための装置であって、
多孔質生体吸収性部材と大気圧未満の減圧を発生させるための真空源とを有し、
前記多孔質生体吸収性部材が、該多孔質生体吸収性部材の一つ又はそれ以上の孔と処置される中枢神経系組織との間の気体連通を可能にさせるように構成された多孔質構造を有すると共に、前記損傷した中枢神経系組織の近くに配置される、前記多孔質生体吸収性部材の少なくとも一つの選択された面に、組織が中で成長するのを阻止するために線維芽細胞および中枢神経系細胞の寸法よりも小さい寸法の孔を有し、
前記真空源が、前記処置される中枢神経系組織に大気圧未満の減圧を供給するために前記多孔質生体吸収性部材と気体連通して配置されている、損傷した中枢神経系組織を処置するための装置。
【請求項２】
前記多孔質生体吸収性部材が、オープンセルコラーゲンを含んでいる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記多孔質生体吸収性部材が、ポリジオールシトレイトを含んでいる、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記多孔質生体吸収性部材が、ポリグリコール酸材料及び／又はポリ乳酸材料を含んでいる、請求項１〜３の何れか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記多孔質生体吸収性部材が、オープンセルフォームを含んでいる、請求項１〜４の何れか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記多孔質生体吸収性部材が、合成ポリマー，可撓性シート状メッシュ及び多孔質シートの一つ又はそれ以上を含んでいる、請求項１〜５の何れか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記多孔質生体吸収性部材が、エラスチン，ヒアルロン酸又はアルギン酸塩及びそれらの混合物を含んでいる、請求項１〜６に記載の装置。
【請求項８】
前記多孔質生体吸収性部材が、コンドロイチンサルフェイトを含んでいる、請求項１〜７の何れか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記多孔質生体吸収性部材が、多孔質材料から成るリボンを含んでいる、請求項１〜８の何れか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記多孔質生体吸収性部材が、その内部に線維芽細胞と中枢神経系細胞の寸法よりも大きい寸法の孔を有している、請求項１〜９の何れか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記多孔質生体吸収性部材が、該多孔質生体吸収性部材の少なくとも一つの選択された面と別の位置に、線維芽細胞および中枢神経系細胞の寸法よりも大きい寸法の孔を有している、請求項１〜１０の何れか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記多孔質生体吸収性部材が、アルブミンの大きさのプロテインが移動することを可能にさせるのに十分大きい寸法の孔を有している、請求項１〜１１の何れか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記多孔質生体吸収性部材が、大気圧未満の減圧が透過するのを阻止するべくシールされた少なくとも一つ面を有している、請求項１〜１２の何れか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記多孔質生体吸収性部材が、該多孔質生体吸収性部材の少なくとも一つの選択された面以外の面に、肉芽組織の生成を促進させるのに十分大きな寸法の孔を有している、請求項１〜１３の何れか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記真空源が、真空ポンプを含んでいる、請求項１〜１４の何れか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記損傷した中枢神経系組織を被覆するカバーを有し、前記中枢神経系組織における前記カバー下での大気圧未満の減圧を維持させるように構成されている、請求項１〜１５の何れか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記カバーが、自己接着性シートを含んでいる、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記真空源が、２５ｍｍ  Ｈｇの大気圧未満の減圧を供給するよう構成されている、請求項１〜１７の何れか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記真空源が、７５ｍｍ  Ｈｇまでの大気圧未満の減圧を供給するよう構成されている、請求項１〜１７の何れか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】  本願は、２００８年１月９日に出願された米国特許願第６１／０１９，９６８号と２００８年７月１８日に出願された米国特許願第６１／０８１，９９７号とを優先権主張の基礎とした出願であり、これらの出願の全内容が本明細書中に組み込まれている。
【技術分野】
【０００２】  本発明は、サブ気圧（ｓｕｂ−ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を用いて中枢神経系の組織を取り扱うための装置及び方法に関するもので、より詳述すると、限定されるものではないが、サブ気圧を用いて脳組織を処置する装置及び方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】  中枢神経系（ＣＮＳ）に関係する解剖学，生理学及び病理学的方法は、ＣＮＳ組織を特有なものとしている。適切に酸素供給された血液の流れとニューロン（ｎｅｕｒｏｎ）が存在し続ける均質な基質マトリックスとを維持させることとに加えて、三次元構造解剖とニューロン（その機能が他のニューロン及び他の支持細胞との空間的関係に特に左右される）の組織学的関係の双方を維持させることは、中枢神経系組織の存続と機能にとって極めて重要である。更に、中枢神経系細胞が再生することができないため、あらゆるニューロンの存続を最大限にさせる必要性が重要視されている。そのような理由のため、中枢神経系においてオープンスペース病理とクローズドスペース病理（ｏｐｅｎ  ａｎｄ  ｃｌｏｓｅｄ  ｓｐａｃｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）との双方を取り扱うことは類のないことである。【０００４】  ＣＮＳ組織の存続を脅かす臨床的問題のなかで、中枢神経系の浮腫（ｅｄｅｍａ）のコントロール、感染及び血液供給が重要な問題である。脳は、かなりの量の間質浮腫が集まることによる外傷及び損傷に反応する。脳は閉塞されたスペース（硬膜及び頭蓋骨）に囲まれているので、浮腫は、ＣＮＳの多量出血と栄養摂取機能を圧迫しそれらを危うくさせてしまう結果に至り、そのことが、ＣＮＳの中枢神経系の生理学的再生をかなり阻害し、自然に、ＣＮＳ実質を危難に晒し、死滅させてしまう結果を齎すことが頻繁にある。浮腫を減少させるための現在利用可能な処置法としては、血管透過性（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を減少させるための物質（グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）：デキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ），プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ），メチルブレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））及び利尿剤を利用すること、機械的脳室ドレナージ（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｒａｉｎａｇｅ）、脳実質（ｂｒａｉｎ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ）の切除及び大がかりな頭蓋骨切除（ｃｒａｎｉｅｃｔｏｍｙ）がある。然しながら、これらの処置の欠点として、効果が良好でないこと、薬剤からの合併症や矛盾した結果が齎されること等がある。【０００５】  ＣＮＳにおける感染の素早い伝播及び浮腫の素早い増殖の破滅的な影響と高い可能性に鑑みると、迅速で効果的な処置も不可欠である。現在、頭蓋内及び髄腔内スペース、ＣＮＳ実質及び周囲構造に影響を及ぼす病理を扱うのに利用可能な幾つかの成功処置法がある。他の部位で組織を包帯交換（ｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｈａｎｇｅ）で処置することができる場合に、この種の処置は、ＣＮＳへのアクセスが難しいこと、ＣＮＳが不安定な構造であること、ＣＮＳに感染し易い傾向があること、ＣＮＳで損傷が進行すること等の理由で、ＣＮＳには馴染み難い。中枢神経系の外傷及びその他の病状に対する炎症及び免疫反応が、所期の外傷又は損傷に匹敵するものであるのか又は長期間経過した後の結果であるのかの根拠は存在する。浮腫にとって二次的な低下した血液の流れに対するＣＮＳの反応の結果、低酸素症や虚血／再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｊｕｒｙ）が齎される。これらの損傷��、神経病理学的後遺症の一因となり、それが頭部損傷に極めて逆効果を及ぼす一因となる。【０００６】  加えて、脳が機能し生き続けるためには、酸素が供給された血液の連続的な供給が必要である。脳への血液の流れが３分間完全に遮断されると、脳は、依然として生存可能で更に長い時間の間に減少した血液の流れから立ち直ることができるが、復元できないダメージを受けることとなる。脳の病巣部位は、何日間か虚血状態で比較的機能不全のままで、依然として回復することが証明されている。この証明は、復元不能な損傷領域を囲んでいる、半影又はハロゾーン（ｐｅｎｕｍｂｒａ  ｏｒ  ｈａｌｏ  ｚｏｎｅ）と呼ばれる虚血ゾーンを観念するに至った。二次的な現象は、神経刺激物質（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ）の放出であり、この神経刺激物質は、損傷したニューロン、病巣における血液流中の変質及び浮腫によって局所的に放出される。【０００７】  脳血管性疾病は、低下した灌流圧（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）による脳細胞に対する血液流の不足、脳の局所部位に対する直接的な損傷を齎す血管の破裂及び近くの細胞の圧縮によって齎されることがある。アテローム性動脈硬化，動脈瘤及び炎症等の脳血管の内因性疾病、又は、心臓のような別の場所から脳血管内に留まる別種の血栓が、脳血管性疾病を齎すこともある。脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）は、これらの病的プロセスのうちの或るものの結果として生じる神経的損傷を定義する用語である。６５歳を越える人の５パーセントが脳血管性疾病に冒されており、脳血管性疾病は、先進国における三番目の死因となっている。加えて、生涯に亘る虚弱や、労働や社会生活における機能不全や、家庭内介護の頻繁な必要性が生ずる結果となる。脳卒中に冒されている人々は、通常、深刻な障害を抱えたまま余生を送っている。【０００８】  進行中の脳卒中又は進行性脳卒中は、初期症状後に進行又は変化する神経的欠陥に関連する。これは、関係する動脈の進行性痙攣又は閉塞，初期損傷あたりでの大脳浮腫の発生，減少した血流又は損傷した脳細胞からの局所的なサイトカインの放出の結果としての血栓増殖のために、発生する。幸いなことに、副行循環と呼ばれている、脳における血管間の幾らかの連通がある。側副血管からの血液の供給は、虚血性ゾーンにおける脳細胞の死滅を防止する。【０００９】  頭蓋内出血の場合に、出血は通常小さい塊として始まり、その塊は、圧力切開によって体積が大きくなり、近くの脳組織を変位させ圧縮させる結果となる。その出血の回りの圧縮された組織における浮腫は、全体的な影響と、脳組織のより大きな部位を損傷することによる臨床的状態の悪化を引き起こす。近くの脳組織における浮腫は、１２〜７２時間を越えて通常観察される進行性悪化を齎すことがある。脳内出血後の一週間内の浮腫の発生によって、特に、年配の人における予後（ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ）を屡々低下させる。血腫を取り囲んでいる組織は、変位され圧縮されるが、必ずしも致命的に危うくさせられない。血腫が再吸収され、関連する組織が機能を回復するので、結果的に回復する。【００１０】  これらの状態を処置することは期待外れであった。出血の外科的減圧術は、取り返しのつかない圧縮を防止する場合に役��立つ。マンニトールの如き薬剤やその他の浸透性薬剤は、浮腫によって齎される頭蓋内圧を低下させることができる。これらの場合にステロイドが不確定な価値があり、最近、高圧酸素が提案されている。【００１１】  従って、損傷した皮膚組織及び皮下組織に対する負圧（サブ気圧）治療の応用が、（特許文献１〜６に開示されている）従来の方法と比較して、治癒の割合を増大させることを実証しているが、中枢神経系の特有な組織と共に用いるのに特に適した装置及び方法にとっては改善すべき点が残されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，６４５，０８１号
【特許文献２】米国特許第５，６３６，６４３号
【特許文献３】米国特許第７，１９８，０４６号
【特許文献４】米国特許第７，２１６，６５１号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／０２２５３４７号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／００３９３９１号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／０１２２４３４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】  本発明は、概して、サブ気圧を用いて中枢神経系の組織を処置するための装置及び方法に関し、より詳しくは、それに限定されるものではないが、サブ気圧を用いて脳組織を処置するための装置及び方法に関するものである。本発明によれば、損傷した中枢神経系組織を、サブ気圧を用いて処置するための方法が得られ、この方法は、中枢神経系組織の近くに多孔質部材を位置させて、多孔質部材の一つ又はそれ以上の孔と損傷した中枢神経系組織との間の気体連通を可能にさせることを含んでいる。場合によっては、多孔質部材を損傷した中枢神経系組織の上に直接的に位置させてもよい。多孔質部材は、損傷した中枢神経系組織近くのインサチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でシールして、損傷した中枢神経系組織におけるサブ圧を維持させるための領域を損傷した中枢神経系組織の回りに提供するようにしてもよい。真空システムを多孔質部材と効果的に接続させ、その真空システムを起動させて、損傷した中枢神経系組織にサブ気圧を提供してもよい。サブ気圧は、中枢神経系において浮腫を減少させるのに十分な時間、損傷した組織において維持させるようにしてもよい。【００１４】
本発明の別の側面によれば、損傷した中枢神経系組織を処置するための装置が得られる。この装置は、オープンセルコラーゲンのような多孔質の生体吸収性部材を含んでいてもよく、この多孔質部材は、多孔質部材の一つ又はそれ以上の孔と処理される中枢神経系組織との間に気体連通を提供することを可能なように構成された多孔構造を有している。その多孔質部材の生体吸収性特性は、その多孔質部材を取り除くという第二の手続の必要性をなくすことができる。この装置は、サブ気圧を発生させるための真空源を有していて、この真空源は、サブ気圧を中枢神経系組織に供給するために多孔質部材と気体連通させるように配置することができる。多孔質部材は、多孔質部材の少なくとも選択された表面に、組織の成長を防ぐのに十分な程度に小さな孔を有していてもよい。更に、多孔質部材は、多孔質部材の少なくとも選択された表面に、線維芽細胞及び中枢神経系細胞の寸法よりも小さい寸法の孔を有していてもよく、また、多孔質部材の少なくとも選択された表面以外の位置に、線維芽細胞及び中枢神経系細胞の寸法よりも大きい寸法の孔を有していてもよい。多孔質部材の孔寸法は、アルブミンの大きさのプロテインが移動することを可能にさせるのに十分大きなものであってもよい。また、多孔質生体吸収性部材は、サブ気圧の透過を防止するためにシールされた少なくとも一つの表面を含んでいてもよい。装置は、損傷した中枢神経系組織を被覆するよう構成されたカバーを有していてもよく、そのカバーは、損傷した中枢神経系組織においてカバー下でサブ気圧を維持させる。
【００１５】  本発明に依れば、使用中に、中枢神経系から浮腫を除去するために圧力勾配（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）を提供することができ、それにより、神経学的機能を維持させ、回復と生理学的により維持された状態での生存との可能性を増大させる。中枢神経系の浮腫を減少させることは頭蓋内圧を減少させることとなり、中枢神経系の損傷やヘルニア形成の危険性を最小限に抑えることができる。本発明に依れば、浮腫の除去に加えて、中枢神経系における組織の損傷に対する炎症性及び神経病理学的反応を増強させるメディエーター，分解物質及びトキシンを除去することができる。【００１６】  本発明に依れば、外因性感染及び汚染から中枢神経系を保護することができ、組織が中枢神経系膿瘍、髄膜炎、脳室炎及び脳組織感染によって汚染された時に、頭蓋内近接構造の治癒を助長し、最大限にさせる。中枢神経系組織は、血液に流れを増大させ又はバクテリアロード（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｌｏａｄ）を直接的に減少させることにより、通常の人の状態で空洞、口腔及びその他の潜在的に感染されたスペースに無症状で存在するような感染の如き近くの感染から保護することもできる。更に、本発明に依る装置及び方法は、二次処置（例えば、フラップ（ｆｌａｐ），骨グラフト（ｂｏｎｅ  ｇｒａｆｔ））の受容を好結果にさせるようにバクテリアカウント（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏｕｎｔｓ）の治癒及び減少ステージを達成するために中枢神経系組織を準備させることができる。【００１７】  また、本発明に依れば、中枢神経系と突出したスペースとの間、例えば、突出したスペースと硬膜下／硬膜上、及び／又はクモ膜下腔との間を連通する病的開口の閉塞を簡単に実施することができる。同様に、病的プロセスの進行、生理学的中枢神経系の完全性の崩壊、中枢神経系の血液流と成長の妨害を最小限に抑えることができる。【００１８】  本発明による方法及び装置は、中枢神経系が外傷，手術，感染又はその他病的プロセスに晒されている状態を処置することができる。即ち、硬膜下／硬膜上スペース及び心室内スペースを含む、中枢神経系を取り囲んでいるスペース及び組織を処置すること、出血，外傷，腫瘍，感染又は何らかのその他の病的状態を含む、何らかの原因に二次的な中枢神経系の実質の浮腫を処置すること、上述した原因の何れかに起因する頭蓋内圧及び髄腔内圧の増加を処理すること、脊髄液が非解剖及び非生理学的スペースに病的に流れている脳脊髄液疾病を処置することである。更に、本発明による方法及び装置は、中枢神経系崩壊が生じている領域における肉芽組織の生成を促進させるため及び脳脊髄液の漏れをコントロールするために用いることができる。更に、中枢神経系と皮膚スペースと鼻内スペースと内洞スペースとの間に存在する欠陥を制御又は閉塞するために用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】  添付図面を参照することにより、上述した本発明の概要及び本発明の実施形態に関する後述の詳細な説明についてより明確に理解することができるであろう。【００２０】
【図１】図１は、脳に対する損傷を処理するための本発明の一実施形態に係る装置の部分断面斜視図である。
【図２】図２は、サブ気圧で処理しなかった脳損傷を有する対照アニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図３】図３は、サブ気圧で処理しなかった脳損傷を有する対照アニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図４】図４は、サブ気圧で８時間処理した脳損傷を有するアニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図５】図５は、サブ気圧で処理しなかった脳損傷を有する対照アニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図６】図６は、サブ気圧で２４時間処理した脳損傷を有するアニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図７】図７は、サブ気圧で２４時間処理した脳損傷を有するアニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図８】図８は、サブ気圧で処理しなかった脳損傷を有する対照アニマルのＭＲＩスキャン画像を示した図である。
【図９】図９は、脳、周囲の筋肉，骨及びその他の組織を含んだラットの頭蓋の通常の解剖学的構造の概略的部分断面図である。
【図１０】図１０は、図２に示したアニマルの部分横断面スライス１２／２６を概略的に示し、インパクションの領域と血液又は流体の蓄積を示した図である。
【図１１】図１１は、図４に示したアニマルの部分横断面スライス１２／２４を概略的に示し、多孔質部材と適所に配置された滅菌済み布と共にインパクションの領域を示した図である。
【図１２】図１２は、図５に示したアニマルの部分横断面スライス１２／２４を概略的に示し、適所に配置された多孔質部材と共にインパクションの領域を示した図である。
【図１３】図１３は、図６に示したアニマルの部分横断面スライス１２／２４を概略的に示し、多孔質部材と適所に配置された滅菌済み布と共にインパクションの領域を示した図である。
【図１４】図１４は、本発明による多層多孔質部材を概略的に示した図である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、非処理アニマルの衝撃を受けた脳における比較的多量の流体含有量を示すために拡大された、図５のＭＲＩスキャン画像の下段右パネルを示した図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、非処理アニマルの衝撃を受けた脳における比較的多量の流体含有量を示すために拡大された、図６のＭＲＩスキャン画像の下段右パネルを示した図である。
【図１６】図１６は、生体内でラット脳から採取したＭＲスペクトルヴォクセルの局限を示した、軸線方向平面からのＴ２強調ＭＲ画像を示した図である。
【図１７】図１７は、模擬手術の脳，損傷した脳及び損傷し処理された脳から得たシングル−ヴォクセルＭＲスペクトルを示した図で、代謝産物については、Ｉｎｓ（ミオイノシトール）、Ｔａｕ（タウリン）、Ｃｈｏ（コリン含有化合物）、Ｃｒ＋ＰＣｒ（クレアチンとリンクレアチン）、Ｇｌｕ＋Ｇｌｎ（グルタメートとグルタミン）、ＮＡＡ（Ｎ−アセチル  アスパラギン酸塩）、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、Ｌａｃ（乳酸塩）として示した。
【図１８Ａ】図１８Ａは、７２時間を通して処理グループをサブ気圧に晒して、インパクション後の７２時間にハーベストした脳サンプルに関するニトロタイロシンのために着色によって実施した、ニューロン分解及び死滅の免疫組織化学的分析を示した図で、ダークブラウンスポットは死滅した及び死滅しかけている細胞を示している。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、７２時間を通して処理グループをサブ気圧に晒して、インパクション後の７２時間にハーベストした脳サンプルに関するニトロタイロシンのために着色によって実施した、ニューロン分解及び死滅の免疫組織化学的分析を示した図で、ダークブラウンスポットは死滅した及び死滅しかけている細胞を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】  同様の構成要素については全図を通して同じ参照符号を付した添付図面を茲で参照すると、サブ気圧（又は負圧）を用いて、損傷した中枢神経系組織を処置するための、本発明に係る装置及び方法が図示されている。ここで用いた「損傷した」組織とは、例えば、外傷，疾病，感染，外科的合併症、または、その他の病的プロセス等に起因する損傷の如き、傷付けられ、危うくさせられ又は何らかの態様で害された組織を含むものとして定義する。特に図１を参照すると、本発明によるサブ気圧中枢神経系処置装置１００の典型的形態が図示されている。このサブ気圧中枢神経系処置装置１００は、例えば脳組織９の如き損傷した中枢神経系組織の近くに配置されて、損傷した脳組織９へサブ気圧を供給付加するための多孔質部材１０を有していてもよい。また、サブ気圧中枢神経系処置装置１００は、チューブ２０を介して多孔質部材１０に気体連通されて、サブ気圧を損傷した脳組織９へ供給するためのバキューム源３０を更に有していてもよい。
【００２２】  図１を更に詳細に参照すると、一部が断面で示された周辺組織を備えたアニマルの本来の位置に（ｉｎ  ｓｉｔｕ）示された、本発明によるサブ気圧中枢神経系処置装置１００の典型的形態が図示されている。図示された組織は、皮膚２と筋組織４と頭蓋骨５と損傷した脳組織９とを含み、脳組織９の上方で頭蓋骨５の一部が、損傷した脳組織９を処置するのに脳組織９にアクセス可能なように欠けている。多孔質部材１０は、損傷した脳組織９に対するサブ気圧処置を可能にするために、脳組織９の近くのスペース内に配置してもよい。その処理としては、例えば、頭蓋内圧を低下させることと、浮腫を減少させること、有害な流体又は望ましくない化合物を取り除くこと等がある。
【００２３】  多孔質部材１０は、脳組織９及び周辺組織／スペースから望ましくない化合物を取り除くのに十分大きな孔と脳組織が多孔質部材１０内で内部成長するのを抑制又は阻止するのに十分小さな穴とを有していてもよい。これに関連して、孔の寸法は、サイトカイン，有害な物質又はその他のメディエーター（ｍｅｄｉａｔｏｒ）の如き物質を脳組織９から遠ざけ移送して、そのような物質を臨床的に望ましいレベルまで減少させることを可能にするのに十分大きなものであってもよい。例えば、孔の寸法は、アルブミンが多孔質部材１０を通過するのを許容するのに十分な大きなものであってもよい。更に、孔は、（少なくとも、多孔質部材１０が脳組織９と接触する場合に）多孔質部材１０が、脳組織９にくっつかず且つ取り除かれる時に脳組織９にダメージを与えないように、組織が多孔質部材１０内で成長するのを抑制又は阻止することを可能にさせるのに十分小さな寸法に形成されていてもよい。例えば、内部成長を最小限に抑え及び脳の生理学的機能を妨害することのある肉芽組織の過剰な生成を回避するために、孔の寸法は線維芽細胞及び脳細胞の寸法よりも小さくすることができる。
【００２４】  多孔質部材１０は、組成及び／又は形態の点で均質なものであってもよく、また、比較的大きな孔寸法の内部を有していてもよく、また、脳組織９と接触しない多孔質部材の部位において比較的大きな寸法の内部を有していてもよい。例えば、図１４に示した多孔質部材１１０のように、多孔質部材は、組織が中で成長するのを阻止するのに十分小さな孔を備えて脳に接触して配置される内部成長阻止層１１２を含んでいてもよく、また、比較的大きな孔寸法（例えば、線維芽細胞及び脳細胞の寸法よりも大きい孔寸法）を有して、内部成長阻止層１１２と接触しているが、脳とは接触しない、異なった材料から成る追加の層１１４を有していてもよい。例えば、多孔質部材１０は、損傷した脳組織９を取り囲んでいるスペース内で他の組織における肉芽組織の形成を促進させるのに十分大きな孔寸法を有していてもよい。加えて、多孔質部材１０は、サブ気圧が透過するのを阻止するためにシールされる一つ又はそれ以上の側又は面を有すると同時に、サブ気圧が透過する少なくとも一つの面を有していてもよい。多孔質部材１０のそのような構成によって、多孔質部材１０の一側で専ら組織を処理し、シールされた側では組織を処置しないことを可能にさせる。例えば、そのような多孔質部材１０は、脳室スペース（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｓｐａｃｅ）との境界面において脳実質上に置く場合に用いることができる。その実質は、多孔質部材１０の一面側で処置することができると同時に、多孔質部材１０のシールされた面側は、脳室スペース内の流体が除去されないように脳室スペースをドレンさせない。同様に、長さ方向に沿って通気率が変化した多孔質部材１０は、裂溝（ｓｕｌｃｉ），脳室及びクモ膜下腔の如き脳脊髄液（ＣＳＦ）スペース内でのサブ気圧を増進させず、従って、それらのスペースからＣＳＦを専ら除去させることなく、サブ気圧が脳実質に付加されることを可能にさせる。
【００２５】  多孔質部材１０は、コラーゲンのような、生体吸収性の材料、又は、何らの害なく経時的に分解する材料、又は、サブ気圧治療が施された後に取り除かれることが必要とされる材料を含んでいてもよい。多孔質部材１０は、過剰なパッキングをすることなく、脳の表面や腔壁に簡単にぴったりと合うようなもの及び過剰なトリミング（ｔｒｉｍｍｉｎｇ）及びシェーピング（ｓｈａｐｉｎｇ）することなくそのようにぴったりと合うようなものであってもよい。例えば、多孔質部材１０は、脳／頭蓋骨の上又は中に配置することの可能なリボン状又は紐状に形成されていてもよい。リボン状又は紐状の多孔質部材は、壊れることなく又は残留物を残すことなく頭の外へ引張り出せるように十分な強度を持っていてもよい。例えば、多孔質部材１０のリボン又は紐は、それが入れられる腔が満たされるにつれて、徐々に又は次第に除去してもよい。従って、多孔質部材１０は、二次外科手術を必要とすることなく処置した後に、頭蓋骨５の小さな穴を介して外へ引張り出すことができるような十分弾性を有するリポン，テープ又は紐状の形態（例えば、５×５×２００ｍｍ）のものであってもよい。多孔質部材１０は、脳実質又は脳室系に直接的にフィットして外傷をフォローするように、中枢神経系の特定の領域にフィットするよう折り曲げ及び変形可能な可撓性シートであってもよい。
【００２６】  加えて、多孔質部材１０は、損傷した脳に対して脳の機能を妨げてしまう程度に圧力を加えることのないように十分柔軟性のあるものであってもよい。更に、脳の機能を妨げてしまう程度に脳を引張り又は歪めたりする程に崩れてしまわないように十分堅固なものであってもよい。多孔質部材１０において用いることのできる材料の典型的な例としては、オープンセルコラーゲン材料（ｏｐｅｎ−ｃｅｌｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ），ポリグリコール酸材料（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ），ポリ酢酸材料（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ），合成ポリマー，可撓性シート状メッシュ，オープンセルポリマーフォーム（ｏｐｅｎ−ｃｅｌｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏａｍ），フォーム片（ｆｏａｍ  ｓｅｃｔｉｏｎ），多孔質シート，ポリビニールアルコールフォーム（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｆｏａｍ），ポリエチレン材料，ポリエステル材料，エラスチン，ヒアルロン酸，アルギン酸塩，ポリジオールシトレイト（ｐｏｌｙｄｉｏｌｃｉｔｒａｔｅｓ），ポリヒルドキシブチレート（ｐｏｌｙｈｙｒｄｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ），ポリヒルドキシフューマレイト（ｐｏｌｙｈｙｒｄｏｘｙｆｕｍａｒａｔｅ），ポリトリメチレンカーボネート（ｐｏｌｙｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ），ポリグリセロールセベケート（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌｓｅｂｅｃａｔｅ），脂肪族／芳香族ポリアンヒドライド（ａｌｉｐｈａｔｉｃ／ａｒｏｍａｔｉｃ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ），他の好適な材料，及び、例えば、エレクトロスピニング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ），キャスティング又はプリンティングによって作ることの可能な、上述した材料の組合せがある。そのような材料は、適切な寸法のモールドに注ぎ込むことの可能なキトーサンの溶液（２％酢酸中に１．３３％重量／ボリューム、２０ｍｌの総ボリューム）を含んでいる。次に、この溶液を、−７０℃で２時間フリーズさせてから、２４時間バキュームが付加されるリオフィライザ（ｌｙｏｐｈｙｌｉｚｅｒ）へ移す。この材料を、１２〜２４時間、２．５％〜５％のグルタルアルデヒドベイパー（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ  ｖａｐｏｒ）によって（または、８時間紫外線照射することによって）交差結合させて、キャスト多孔質部材１０（ｃａｓｔ  ｐｏｒｏｕｓ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を提供するようにしてもよい。
【００２７】  更に、多孔質部材１０は、ポリカプロラクトーネ（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ（ＰＣＬ））をキャスティングすることにより作ることができる。ポリカプロラクトーネを、塩化ナトリウムと混合させて（１パートポリカプロラクトーネ対１０パーツ塩化ナトリウム）、十分なボリュームのクロロホルム中に置いてその成分を溶かすことができる。例えば、８ｍｌのその溶液を適切な寸法及び形状に形成された容器内に注ぎ込んで１２時間乾燥させてもよい。次いで、塩化ナトリウムを２４時間水中で浸出させてもよい。
【００２８】  多孔質部材１０用の材料として、エレクトロスパン材料（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を用いることもできる。エレクトロスパン多孔質部材１０を作るための方式及び方法の一例を、重量で７６％：４％：２０％の割合での、Ｉ型コラーゲンとコンドロイチン−６−硫酸塩（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ−６−ｓｕｌｆａｔｅ（ＣＳ））とポリ１，８−オクタネジオールシトレイト（ｐｏｌｙ  １，８−ｏｃｔａｎｅｄｉｏｌ  ｃｉｔｒａｔｅ（ＰＯＣ））との混合物を用いて完成させた。コラーゲン／ＣＳ／ＰＯＣのために二つの溶媒を用いた。ＣＳを水に溶かし、コラーゲンとＰＯＣを２，２，２−トリフルオロエタノール（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ（ＴＦＥ））に溶かした。次に、２０％水／８０％ＴＦＥ（ボリューム／ボリューム）溶液を用いた。エレクトロスピニングのために、コラーゲンとＣＳとＰＯＣとの混合物を含んだ溶液を１８Ｇａのニードルを備えた３ｍｌのシリンジ内に入れた。その溶液を２．０ｍｌ／時間の速度でニードル先端へ供給するために（ニューヨーク州，ワンタフに所在のニュー  エラ  ポンプ  システムズ社（Ｎｅｗ  Ｅｒａ  Ｐｕｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）製の）シリンジポンプを使用した。（フロリダ州、オルモンド  ビーチに所在のエイチブイ  パワー  サプライ，ガンマ  ハイ  ボルテージ  リサーチ（ＨＶ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｕｐｐｌｙ，Ｇａｍｍａ  Ｈｉｇｈ  Ｖｏｌｔａｇｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）製の）高電圧供給源によって２０−２０ｋＶの電圧を供給して、１５−２５ｃｍの間隔のあるニードル（陽極）とアースされたコレクター（陰極）との間に付加した。次に、その材料を、グルタルアルデヒド（グレードＩＩ，２５％溶液）で交差結合させて、４８時間熱重合（８０℃）させた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＰ）中で初期濃度８０ｍｇ／ｍｌのコラーゲンでスタートするコラーゲン型多孔質部材１０をエレクトロスピニングして、コラーゲンとＣＳとＰＯＣとの混合物として同エレクトロスピニング状態を使用することもできる。
【００２９】  多孔質部材１０を作るための付加的方法は、サーマルインクジェットプリンティング技術（ｔｈｅｒｍａｌ  ｉｎｋｊｅｃｔ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いることである。コラーゲン，弾性材料（エラステック），ヒアルロン酸，アルギン酸塩及びポリ乳酸／ポリグリコール酸コポリマー（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ／ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏ−ｐｏｌｙｍｅｒ）のような生体吸収材料をプリントすることもできる。一例として、０．０５％の酢酸に溶解させて、次に１ｍｇ／ｍｌまで水に希釈された、（ミズリー州，オーエンスヴィルに所在のエラスチン  プロダクツ  カンパニー（Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．）社製のＩ型コラーゲンを、（カリフォルニア州、サン  ラファエルに所在のダルマ  トレーディング  カンパニー  （Ｄｈａｒｍａ  Ｔｒａｄｉｎｇ  Ｃｏ．）社製の）水中に１ｍｇ／ｍｌ存在するアルギン酸ナトリウムのようにプリントすることができる。（０．０５％の酢酸中、２．８６ｍｇ／ｍｌの）Ｉ型コラーゲンと、（ミズリー州，セント  ルイスに所在のシグマ  アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）社製のテトラグリコール（ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌ）中、１４．２９ｍｇ／ｍｌ）の（ネブラスカ州，ブレアに所在のプラック  アメリカ（ＰＵＲＡＣ  Ａｍｅｒｉｃａ）社製の）ポリ乳酸／ポリグリコール酸の混合物もプリントすることもできる。ステッピングモータとカートリッジ用のキャリッジとを有する、ヒューレットパッカード６６０ｃプリンタからのハードウェアーをプラットフォームに取り付けることができる。次に、プラットフォーム上のハードウェアーの高さを層状印刷のために調整することができる。多孔質部材１０は、多孔質部材１０を適所に置きながらＭＲＩを実施することができるようにするために、ＭＲＩ適合性物質を含んでいてもよい。
【００３０】  次に、多孔質部材１０にサブ気圧を送って、損傷した脳組織９へ分配させることについて言及すると、チューブ２０は、その遠位端部２２において多孔質部材１０に対して気体連通状態で直接的又は間接的に接続されている。例えば、チューブ２０の遠位端部２２は、多孔質部材１０内に埋め込み、又は、多孔質部材１０上に配置してもよい。また、チューブ２０の遠位端部２２は、サブ気圧を多孔質部材１０と損傷した脳組織９へ送ることを援助するための一つ又はそれ以上の数の穿孔を含んでいてもよい。チューブ２０は、皮膚２と皮下組織の開口部を貫通させてもよく、その皮膚皮下組織は、チューブ２０の回りにシールを提供するのに役立つ縫合糸でチューブ２０の周囲に固定してもよい。チューブ２０の近位端部２４は、チューブ２０を介して多孔質部材１０及び損傷した脳組織９へ送られるサブ気圧を提供するための、真空ポンプの如き真空源３０に効果的に接続することができる。
【００３１】  真空源３０は、サブ気圧の生成を調整するためのコントローラ３２を含んでいてもよい。例えば、真空源３０は、サブ気圧を連続的又は間欠的に生成するよう構成されていてもよく、例えば、真空源３０は、サブ気圧の生成と非生成とを交互に実施するようにサイクルオン及びサイクルオフするように構成することができる。生成と非生成との間のデューティサイクル（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ）は、１〜１０（オン／オフ）及び１０〜１（オン／オフ）であってもよい。更に、間欠的なサブ気圧は、正弦波のような定期的な又は周期的な波形（ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｏｒ  ｃｙｃｌｉｃａｌ  ｗａｖｅｆｏｒｍ）で付加することができる。真空源３０は、更なる生理学的状態を模擬するための初期処置の後に、例えば、１分当たり複数回サイクルさせてもよい。サブ気圧は、損傷した脳組織９における圧力をモニターすることにより必要であると決定されるに従ってサイクルオン−オフすることもできる。一般に、真空源３０は、サブ気圧が脳実質に悪影響を及ぼす可能性を最小限に抑えるために、気圧と気圧より低い７５ｍｍ  Ｈｇとの間（例えば、〜２０ｍｍ  Ｈｇ）のサブ気圧を生成するように構成することができる（過剰な負圧は脳実質中に出血を齎す結果となることがある。）。そのようなサブ気圧を付加することによって、損傷した脳組織９から浮腫を除去するよう作用して、それ故、神経学的機能を維持させて、より生理学的に維持された状態で再生及び生存する可能性を増大させる。加えて、サブ気圧を付加することによって、頭蓋内圧を臨床的に望ましいレベルにまで標準化させ、組織のボリュームと密度を臨床的に望ましいレベルにまで標準化させ及び／又は血圧と心拍数（ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ）の少なくとも一つを臨床的に望ましいレベルにまで標準化させることができる。例えば、サブ気圧を付加することにより、頭蓋内圧を実質的に通常な予損傷生理学的状態に標準化させ、組織のボリュームと密度を実質的に通常な予損傷生理学的状態に標準化させ、及び／又は血圧と心拍数の少なくとも一つを実質的に通常な予損傷生理学的状態に標準化させることができる。
【００３２】  損傷した脳組織９においてサブ気圧を維持させことを促進させるべく、損傷した脳組織の回りにサブ気圧が維持される領域を提供するために可撓性カバー／シート５０又は剛性（又は半剛性）カバーを損傷した脳組織９の近くに提供することができる。特に、図１，１１及び１３を参照すると、カバー５０は、損傷した脳組織９と多孔質部材１０とを囲む周囲部を区画するように、損傷した脳組織９の近くの皮膚２，２０２，５０２のような組織に付着させることにより、損傷した脳組織９と多孔質部材１０の上に提供される。例えば、カバー５０は、フィブリングルー（ｆｉｂｒｉｎ  ｇｌｕｅ）のような接着剤を用いて、皮膚２，２０２，５０２及び／またはその他の適切な組織に接着させることができる。接着剤は、自動重合化接着剤（ａｕｔｏ−ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｉｎｇ  ｇｌｕｅ）を含んでいてもよく、及び／又は、接着剤が接触する平らでない可能性のある表面の形状に接着剤を一致させることを許容する十分な体積を接着剤に提供するためのフィラー（ｆｉｌｌｅｒ）を含んでいてもよい。接着剤は、カバー５０とは別個の構成要素として、又は、自己接着性カバー５０を提供するためにカバー５０の一部として提供することもできる。例えば、カバー５０は、可撓性の自己接着性シートを含んでいてもよく、そのシートはそれの一つ又はそれ以上の表面上に適切な接着剤を含んでいる。
【００３３】  サブ気圧は、カバー５０とチューブ２０との協働によってカバー５０の下で送ることができる。特に、カバー５０は、チューブ２０と、損傷した脳組織９上のカバー５０の下のスペースとの間の気体連通を確保するべくチューブ２０の遠位端２２が接続される真空ポートを含んでいてもよい。それに代えて、カバー５０は、図１に示したように、チューブ２０の遠位端部が損傷した脳組織９上のカバー５０の下のスペース内に位置して該スペースと気体連通するようにチューブ２０が通る通り抜け口５２を含んでいてもよい。更に、カバー５０は、多孔質部材１０と縫合された皮膚２とによって既に齎されている保護を越えて、損傷した脳組織９を外因的な感染及び汚染から更に保護することができる。同様に、脳の膿瘍，髄膜炎及び脊髄組織の感染（ｓｐｉｎａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）のような、損傷した脳組織９からの感染の蔓延から周辺組織を更に保護することができる。それに代えて、カバー５０を用いる必要がなく、サブ気圧を提供することの可能な、損傷した脳組織９の回りの領域を提供するべく、皮膚２及び／又は硬膜を縫合、吻合又はクリップで留めることができる。
【００３４】  本発明の別の側面によれば、サブ気圧を用いて、損傷した脳組織を処置するための方法が得られる。特に、この方法は、損傷した脳組織９の近くに多孔質部材１０を位置させて、多孔質部材１０の一つ又はそれ以上の数の孔と損傷した脳組織９との間に気体連通を提供することを含んでいる。多孔質部材１０は、損傷した脳組織９の近くのインサイチュでシールされて、損傷した脳組織９におけるサブ気圧を維持させるための領域を損傷した脳組織９の回りに提供することができる。チューブ２０をその遠位端部２２で多孔質部材１０に接続させ、サブ気圧を維持させるための領域を損傷した脳組織９の回りに提供するべく、多孔質部材１０を縫合糸７によってインサイチュで皮膚２及び皮下組織にシールすることができる。更なるエアータイトドレッシング（ａｉｒｔｉｇｈｔ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）又はカバー５０を縫合部位上に随意的に配置してエアータイトシールを促進させることもできる。本発明による方法は、カバー５０を、損傷した脳組織９を取り囲んでいる組織、例えば、皮膚２に接着シールさせる工程を含んでいてもよい。カバー５０は、損傷した脳組織９上に配置させることの可能な自己接着性シートの形態で提供することができる。そのような場合には、カバー５０をシールする工程は、自己接着性シート５０を損傷した脳組織９を取り囲んでいる組織に接着シールさせて、シート５０と、損傷した脳組織９を取り囲んでいる組織との間にシールを形成することを含んでいてもよい。更に、本発明による方法は、バキューム源３０を多孔質部材１０と気体連通させるべく多孔質部材１０と接続させる工程を含んでいて、この工程は、バキューム源３０をカバー５０の真空ポートと接続させることを含んでいてもよい。
【００３５】  バキューム源３０の作動時にサブ気圧を損傷した脳組織９へ供給するために、チューブ２０の近位端部２４を真空源３０へ取り付けることができる。サブ気圧は、例えば、気圧より低い約２０〜７５ｍｍ  Ｈｇに維持させることができる。１）頭蓋内圧を実質的に通常の予損傷生理学的状態にまで標準化させ、２）組織のボリューム及び密度を実質的に通常の予損傷生理学的状態にまで標準化させ、３）血圧及び心拍数の少なくとも一つを実質的に通常の予損傷生理学的状態にまで標準化させ、４）サイトカイン，有害物質又はその他のメディエーターを臨床的に望ましいレベルにまで減少させ、５）グラスゴースコアー（Ｇｌａｓｇｏｗ  ｓｃｏｒｅ）によって示される、患者の認識（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ），意識（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ），運動（ｍｏｔｏｒ）又は感覚（ｓｅｎｓｏｒｙ）機能を向上させるのに、十分な時間、損傷した脳組織９においてサブ気圧を維持させることができる。更に、二次処置（例えば、フラップ（ｆｌａｐ））の受容（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）が好結果を齎すようにバクテリアカウント（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏｕｎｔ）を解決し減少させる工程を達成するために脳組織９を準備させるのに十分な時間、損傷した脳組織９をサブ気圧に維持させることができる。
【００３６】  本発明による方法は、少なくとも三時間用いてもよいし、又、複数日間用いることもできる。真空処理の終わりに、縫合糸７を取り除いて、皮膚２を再び開くことができる。次に、多孔質部材１０を取り除いて、皮膚２を再び縫合して閉じる。
【００３７】実施例
ラット脳損傷とサブ気圧曝露
実験１
脳挫傷のモデルと挫傷した脳の真空処置を開発するために実験を行った。３００グラムのスプレーグ・ダウレイ  ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を１２匹確保し、飼育状態に慣らさせた。それらアニマルのうちの二匹について、他の処置をする前に、（ドイツ，エットリンゲンに所在のブルカー・バイオスピン社製のＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ  Ｂｏｒｅ  ７  Ｔｅｓｌａ  ｓｍａｌｌ  ａｎｉｍａｌ  ｓｃａｎｎｅｒを用いて）脳のＭＲＩスキャン画像を確保した。そのアニマルにイソフルランを投与して（２％吸入）アニマルを鎮静化させて、脳のスキャン画像を得た。アニマルを麻酔から目覚めさせてケージに戻した。損傷を作り出すために、外科手術の日に、アニマルにイソフルランを投与して（２−２．５％吸入）アニマルを鎮静化させた。頭のてっぺんを剃って、脱毛剤で毛を除去した。図１に示したように中間ラインに沿った頭蓋骨５に至る切開手術を施した。頭蓋骨の右側を除去して脳の右半分を露出させ、硬膜の右は無傷のままにさせた。そのアニマルを（バージニア州，リッチモンドに所在のアムシェン  インスツルメンツ社製のＰｎｅｕｍａｔｉｃ  （Ｃｏｒｔｉｃａｌ）Ｉｍｐａｃｔ  Ｄｅｖｉｃｅ）衝撃装置上の脳定位固定ホルダー（ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｈｏｌｄｅｒ）内に置いた。次に、各アニマルの右前脳に衝撃を与えた。第一のアニマルに関しては、直径３ｍｍのロッドを脳の２．０ｍｍの深さに至るまで衝突させた（下掲表１、ラットＮｏ．１）。この外傷は、あまり十分なものとは認められなかった。アニマル２については、外傷の重症度を増加させることを企てた。第二のアニマルに関しては、直径６ｍｍのロッドを脳の２．５ｍｍの深さに至るまで衝突させた（下掲表１、ラットＮｏ．２）。この外傷は、重症過ぎると認められた。残りのアニマルに関しては、直径６ｍｍのロッドを右前脳の２．０ｍｍの深さに至るまで衝突させた（下掲表１、ラットＮｏｓ．３−１２）。手術前にＭＲＩスキャンを実施した二匹のアニマルに関しては、双方共、５分内のポストインパクション（ｐｏｓｔ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）で死亡した（下掲表１、ラットＮｏ．３及び８）。
【００３８】  二匹の未処理対照アニマル（ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｉｍａｌ）については、うまく衝撃が与えられ、暖められたケージ内で知覚消失から回復した。（下掲表１、ラットＮｏｓ．４及び５）。八時間後、こられアニマルを再び知覚消失させて、膨化（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）の程度及び水の存在を視覚化させるためにＭＲＩスキャン画像（Ｔ２強調ＭＲＩ画像（Ｔ２  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ＭＲＩ  ｉｍａｇｅｓ）を得た。次に、二匹の真空処理アニマルにうまく衝撃を与えて、除去された骨の寸法に等しい寸法の（テキサス州、サン  アントニオに所在のＶｅｒｓａＦｏａｍ，Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｉｎｃ．製の）ポリビニールアルコール製真空包帯（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）の小片を脳の上に置いた。小孔の真空チューブをその包帯の上で皮膚の下に置いた。そのチューブの端部を斜めにカットして、チューブのその端部の開口が包帯に接するようにチューブの端部を配置した。そのフォーム包帯（ｆｏａｍ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）と接触するようにサイドポートを真空チューブの側部に形成した。チューブを切開部位から退去させて、切開部位を縫合で閉塞させた。気密シールを確実にするために、切開部位上に薄いフィルム状包帯（ミネソタ州，セントポールに所在の３Ｍ社製Ｉｏｂａｎ）を置いた。これらのアニマルは、知覚消失から回復させ、暖められたケージ内に置いた。小さい孔の真空チューブを真空源と接続させた。これら二匹のアニマルについては、その外傷部位に気圧より低いレベルの真空、即ち、２５ｍｍ  Ｈｇの真空を八時間付加した。次に、イソフルラン（２％吸引）でこれらアニマルを再び知覚消失させて、ＭＲＩスキャンを実施した。一匹のアニマルについては、そのアニマルをＭＲＩスキャナーに置いた時にそれの外傷部位を圧縮させて、付加的であるが、量的ではない外傷を脳に与えた（下掲表１、ラットＮｏ．６）。このアニマルのスキャン画像は、脳組織が真空包帯の一縁部の回りに押し出されていることを示した。
【００３９】  追加の二匹の対照アニマルにうまく衝撃を与えて、ポリビニールアルコール製の真空包帯片を取り除かれた骨の上に置いた（下掲表１、ラットＮｏｓ．９及び１２）。その真空包帯は、取り除かれた骨の面積よりも大きく、脳を露わにさせるために形成された穴の周囲外へ若干伸びている（１−２ｍｍ）。次に、皮膚を縫合で閉塞させて、それらアニマルを暖められたケージ内で知覚消失から回復させた。次に、それらアニマルを２４時間後に再び知覚消失させて、ＭＲＩスキャン画像を得た。二匹の追加の真空処理アニマルにうまく衝撃を与えて、脳を露わにさせるために形成された穴の周囲外へ若干伸びた（１−２ｍｍ）大きな寸法の真空包帯を置いた。小さい孔の真空チューブを切開部位から退去させて、その切開部位を縫合で閉塞させた。その真空チューブは、尾の方向へ傷付けられていない皮膚に対して平行に切開部位から退却させた。縫合糸７を首の皮膚２に縫い付けて、アニマルが移動している間に真空チューブ２０が動かされないように、この縫合糸７で皮膚２に固定した。気密シールを確保するために、薄いフィルム状包帯の小片５０を再び置いた。低レベルの真空、即ち、２５ｍｍ  Ｈｇの真空を２４時間付加した。それらアニマルを再び知覚消失させて、ＭＲＩスキャン画像を得た。この時、これらアニマルのうちの一匹の真空チューブが血液クロット（ｂｌｏｏｄ  ｃｌｏｔ）によって塞がれたことが分かり、傷ついた部位に真空が実際に付加されたか否かを認識することができなかった（下掲表１、ラットＮｏ．１１）。図２〜８は、下掲表１の第５欄に示されたラットのＭＲＩ画像を示し、図１０〜１３は、そのＭＲＩ画像から選択されたスライスの部分断面を概略的に示し、これら図中で、最終桁の数字が２である参照数字（即ち、１０２，２０２，３０２，５０２）は皮膚を示し、最終桁の数字が３である参照数字（例えば、２０３）はエアーポケットを示し、最終桁の数字が４である参照数字は筋肉組織を示し、最終桁の数字が５である参照数字は頭蓋骨を示し、最終桁の数字が６である参照数字は脳を示し、最終桁の数字が８である参照数字は血液又はその他の液体を示し、最終桁の数字が９である参照数字は、脳インパクション（ｂｒａｉｎ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）の部位を示している。図９は、同様の態様でナンバリングされた参照数字（即ち、皮膚を示す４０２、筋肉を示す４０４、頭蓋骨を示す４０５、脳を示す４０６）が用いられた、図１０〜１３と同様の部分断面で、これらの実験において用いた手順を受ける前のアニマルにおける部分断面を概略的に示している。
【００４０】  アニマル研究の結果は、対照アニマルが、８時間と２４時間の双方のポストインパクションにおける傷付いた組織１０９，３０９において過剰な水でかなり腫大していることを示した（下掲表１、ラットＮｏｓ．４，５，９及び１２、図２，１０，３，５，１２及び８）。真空処置されたアニマルは、８時間と２４時間の双方のポストインパクション（８時間と２４時間の真空処理）における傷付いた領域２０９，５０９において過剰に腫大しておらず且つ過剰な水を持っていないことを示している（下掲表１、ラットＮｏｓ．７及び１０、図４，１１，６及び１３。同様に、図１５Ａに示したラットＮｏ．９対図１５Ｂに示したラットＮｏ．１０）。これらの結果に基づいて、直径６ｍｍのロッドで２．０ｍｍまでの深さにラット脳をインパクションさせた場合に、８時間よりも２４時間においてより顕著な程度の腫大ポストインパクションが齎されるとの結論に達した。脳に２５ｍｍ  Ｈｇの真空を付加することにより、脳の腫大を劇的に減少され、特に、真空を２４時間付加した、２４時間ポストインパクションで劇的に減少された。
【表１】
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【００４１】コメント
ラット１：モデルを生育させるためのアニマル。インパクションのために小さい直径（３ｍｍ）のロッドを使用。実験結果に含まれていない。
【００４２】  ラット２：モデルを生育させるためのアニマル。アニマルの残余について、直径６ｍｍのプランジャーで、２ｍｍまで深さが減少された２．５ｍｍの大きな外傷を生じさせた。
【００４３】  ラット３：ポストインパクションスキャンと比較するためにプレインパクションＭＲＩスキャンを実施したが、数分のインパクション内にアニマルは死亡した。
【００４４】  ラット４：ＭＲＩスキャン８時間ポストインパクションの対照アニマルで、インパクションの部位で脳の膨大及び突出を示している。
【００４５】  ラット５：ＭＲＩスキャン８時間ポストインパクションの対照アニマルで、インパクションの部位で脳の膨大及び突出を示している。
【００４６】  ラット６：真空が付加されるまで連続して出血した真空処理アニマル。頭蓋骨の穴にポリビニールアルコール製の包帯の小片を置いた。ＭＲＩスキャン８時間ポストインパクション／処理。脳に付加的な外傷を持ったアニマルをＭＲＩスキャナー内に置いた時に、ＭＲＩ技術者が脳をプレス／圧縮させた。人的エラーのために試験結果に含まれていない。
【００４７】  ラット７：頭蓋骨の穴にポリビニールアルコール製の包帯の小片が置かれた真空処理アニマル。ＭＲＩスキャン８時間ポストインパクション／処置。
【００４８】  ラット８：ポストインパクションスキャンと比較するためにプレインパクションＭＲＩスキャンを実施したが、数分のインパクション内でアニマルは死亡した。
【００４９】  ラット９：頭蓋骨の欠損部の縁部を越えて伸びてその欠損部上に配置された大きい直径のスポンジを備えた対照アニマル。皮膚をスポンジ上に縫合した。スポンジは、縫合された皮膚の下のスポンジが膨大の機械的妨げとなるか否かを明らかにするために置いた。ＭＲＩスキャン２４時間ポストインパクション。
【００５０】  ラット１０：頭蓋骨の欠損部の縁部を越えて伸びてその欠損部上に配置された大きい直径のスポンジを備えた真空処理アニマル。皮膚をスポンジ上に縫合した。２４時間のインパクション直後に真空を付加してから、ＭＲＩスキャンを実施した。
【００５１】  ラット１１：頭蓋骨の欠損部の縁部を越えて伸びてその欠損部上に配置された大きい直径のスポンジを備えた真空処理アニマル。皮膚をスポンジ上に縫合した。２４時間のインパクション直後に真空を付加してから、ＭＲＩスキャンを実施した。チューブが血液クロットによって塞がれ、チューブが閉塞された時を決定することができず、脳に真空が実際に付加されたか否かを決定することができなかった。試験結果に含まれていない。
【００５２】  ラット１２：頭蓋骨の欠損部の縁部を越えて伸びてその欠損部上に配置された大きい直径のスポンジを備えた対照アニマル。皮膚をスポンジ上に縫合した。スポンジは、縫合された皮膚の下のスポンジが膨大の機械的妨げとなるか否かを明らかにするために置いた。ＭＲＩスキャン２４時間ポストインパクション。
【００５３】実験２
外傷自体に起因する初期死（ｉｎｉｔｉａｌ  ｄｅａｔｈ）で、次に、興奮性アミノ酸の放出，乳酸塩等の成長の結果として継続死（ｏｎｇｏｉｎｇ  ｄｅａｔｈ）となる、外傷性脳損傷に追従する細胞死は二相性である。興奮性アミノ酸（グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩）の放出によって、作動筋開口腔（ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｐｅｎｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ）を介してイオンホメオスタシスに混乱を生じさせて、エネルギーデマンド（ｅｎｅｒｇｙ  ｄｅｍａｎｄ）を増大させ、乳酸塩の生成を増大させる。グルタミン酸塩が高レベルに増加することは、乳酸塩が高レベルに増大することに関連することが証明されている。乳酸塩の増大は、阻害された供給（虚血）中にエネルギーデマンドの増大を示して、受動的な結果に逆関係する。乳酸塩の生成によって、アポプトテイックニューロン細胞死（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ）に至る。
【００５４】  この予備研究においては、麻酔にかけたラットに、ブレグマ（ｂｒｅｇｍａ）とラムダ（ｌａｍｂｄａ）との間で８ｍｍ直径の頭蓋骨局部切除手術を施した。実施例１の装置を使用して、無傷の硬膜を持った制御された皮質衝撃損傷を作り出した。衝撃装置（ｉｍｐａｃｔｏｒ）の先端は６ｍｍ直径のものとし、衝撃深さを２ｍｍとした。模擬グループ（ｓｈａｍ  ｇｒｏｕｐ）は、頭蓋骨局部切除手術だけで、非処理対照を衝撃させ、処理グループを衝撃させて、４８時間又は７２時間２５ｍｍＨｇサブ気圧を付加した。
【００５５】  脳損傷後の２４時間、ラットをイソフルランで麻酔にかけて、リッツケージボリュームコイル（Ｌｉｔｚ−ｃａｇｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｃｏｉｌ）（３８ｍｍの内径）内に置いた。全てのＭＲＩ及びＭＲＳ実験を水平７Ｔマグネット（実施例１のブルカー・バイオスピン社製装置）を用いて実施した。Ｔ２強調画像を得るために、８のＲＡＲＥファクターでのＲＡＲＥ（Ｒａｐｉｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）パルスシーケンスを用いた。反復時間（Ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ（ＴＲ））は１５００ｍｓ、エコー時間（Ｅｃｈｏ  Ｔｉｍｅ（ＴＥ））は４１ｍｓ、励磁回数（Ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎｓ  （ＮＥＸ））は１、撮像視野（Ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  Ｖｉｅｗ  （ＦＯＶ））は４、マトリックス寸法は１２８×１２８とした。
【００５６】  ２５００ｍｓの反復時間（ＴＲ）、２０ｍｓのエコー時間（ＴＥ）、２５６の励磁回数（ＮＥＸ）、４ｍｍのサイド長さのキュービックヴォクセル（ｃｕｂｉｃ  ｖｏｘｅｌ）で、ＰＲＥＳＳ（Ｐｏｉｎｔ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を用いた。代謝産物スペクトルの獲得中にＶＡＰＯＲ（Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｐｏｗｅｒ  Ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｗｉｔｈ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  Ｄｅｌａｙｓ）水抑制法を用いた。
【００５７】  損傷した（衝撃された）部位の組織ボリュームと総密度とをＭＲＩスキャン２４時間ポストインパクションから計測し、測定のための標準として背側第３脳室（ｄｏｒｓａｌ  ｔｈｉｒｄ  ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）を用いた。その結果は、Ｔ２強調ＭＲＩでの損傷した部位の組織ボリュームと総密度と共に、下掲表２中に示した。脳の非処理衝撃部位の組織ボリュームと総密度は、模擬の処理部位のそれらよりもかなり大きい（ｐ＜０．０１）。模擬の処理部位の組織ボリュームと総密度はあまり相違していない。浮腫の補足的な量は水の含有量である。下掲表３は、手術／インパクション後の４８時間での／４８時間外での、脳組織の水の含有量（ウエットウエイト−ドライウエイト／ウエットウエイト％（ｗｅｔ  ｗｅｉｇｈｔ−ｄｒｙ  ｗｅｉｇｈｔ／ｗｅｔ  ｗｉｇｈｔ％）を示している。処理部位の水含有量は、非処理アニマルのそれよりもかなり低い（ｐ＜０．０５）。
【表２】
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【表３】
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【００５８】  ＭＲスペクトルヴォクセル（ＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｖｏｘｅｌｓ）の局限（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）を示した、軸線方向の平面からのＴ２強調ＭＲ画像は、ホワイトボックスで輪郭が描かれたスペクトルヴォクセルと共に図１６に示されている。図１７は、模擬アニマル（左）、非処理アニマル（中央）、処理アニマル（右）から得られたシングル−ヴォクセルＭＲスペクトル（Ｓｉｎｇｌｅ−Ｖｏｘｅｌ  ＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａ）の一例を示している。そのスペクトルは、模擬アニマル（矢印）については低レベルの乳酸塩を示し、非処理アニマルについては高レベルの乳酸塩を示し、処理アニマルについては低レベルの乳酸塩を示している。測定された全ての代謝産物については下掲表４に示した。模擬部位における乳酸塩レベルは、非処理アニマルにおける乳酸塩レベルよりもかなり低い。模擬アニマルと処理アニマルとの間の乳酸塩レベルはあまり相違していない。処理アニマルにおける乳酸塩レベルは、非処理アニマルにおける乳酸塩レベルよりも低い傾向を示した。（ｐ値で）かなり相違した残りの代謝産物については下掲表５に示した。同表５においては、処理アニマルは模擬アニマルと比較してさほど相違していないことが示されている。
【表４】
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【表５】
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【００５９】  ニトロタイロシン（ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）は、細胞分解及び細胞死の指標である。手術／インパクション後の７２時間にハーベストした脳サンプルに関するニトロタイロシンのために免疫組織化学的着色（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）することにより、ニューロン分解及び死のための分析を達成した。処理アニマルについては、７２時間を通して、サブ気圧に曝露させた。図１８Ａは非処理脳切片標本の組織学的断面を示し、図１８Ｂは処理脳切片標本を示している。黒いドットは、分解及び死滅している細胞を示している。処理された切片標本におけるよりも非処理切片標本における方がより多くの分解し死滅した細胞を有し、これは、処理が有益であることを示している。
【００６０】  本発明のこれらの利点及びその他の利点については、上述した記載内容から当業者は容易に理解できるであろう。本発明の要旨を逸脱しない範囲内で、上述した実施形態に変更又は修正を加えてもよいことは当業者によって認識されるであろう。従って、本発明は、上述した特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内の全ての変更及び修正を含むものであることは理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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