(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウムペーストであって、圧力下において変形可能であり、かつ硬化可能で、生体再吸収性を有する、リン酸カルシウムペーストと、
インプラントの内部への細胞性アクセスを与えるための前記リン酸カルシウムペーストに混合された非粒状生体再吸収性固体材であって、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、キトサン、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択された非粒状生体再吸収性固体材と、を備えるインプラント。
【請求項２】
前記インプラントは、３ｍｍを上回る少なくとも一の断面寸法を有する請求項１のインプラント。
【請求項３】
前記インプラントは、１ｃｍを上回る少なくとも一の断面寸法を有する請求項１のインプラント。
【請求項４】
前記リン酸カルシウムペーストは、生理学的に受容可能な流体を含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項５】
前記リン酸カルシウムペーストは、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択されるリン酸カルシウムを含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、管、ロッド、繊維、シート、星形状、ジャック形状、及び繊維状マットから成る群から選択される態様にある、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、中空で開放しており、少なくとも一つの開口端を有し、該開口端は、細胞によるアクセスを許容する大きさの内径を有する請求項１乃至６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項８】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、細胞によるアクセスを許容する多孔性中実である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項９】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、前記インプラントの内部への細胞性アクセスを与えるため、溶解、又は酵素の活動又細胞の活動によって再吸収可能である請求項１乃至８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、０．５ｍｍを上回る大きさを有する請求項１乃至９のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、前記リン酸カルシウムペーストへと挿入可能である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、インプラント全体にわたって不均一に分散される請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１３】
ａ）前記リン酸カルシウムペーストの再吸収速度を制御可能な添加物、ｂ）細胞付着を促進する材料、又はｃ）補強剤を更に含む請求項１乃至１２のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記添加物は、骨形態形成タンパク質、ＯＰ−１副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子、甲状腺ホルモン、ビタミンＡ、形質転換成長因子／上皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、ヘパリン、細菌内毒素、トロンビン、ブラジキニン、プロスタグランジンＥ2、形質転換成長因子β、リンパ球抑制性因子／分化誘導因子、カルシトニン、インターフェロンγ、グルココルチコイド、エストロゲン及びアンドロゲンから成る群から選択される請求項１３のインプラント。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載のインプラントを用意するためのキットであって、
生理学的に受容可能な流体の添加によってペーストを調製することに用いられるリン酸カルシウム粉末と、
前記ペースト内へ挿入可能である非粒状生体再吸収性固体材であって、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、キトサン、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択され、前記インプラントの内部への細胞性アクセスを与えることができる前記非粒状生体再吸収性固体材と、を備え、
前記ペーストは、圧力下において変形可能であり、かつ硬化可能であり、生体再吸収性を有する、キット。
【請求項１６】
混合嚢を更に備える請求項１５のキット。
【請求項１７】
前記生理学的に受容可能な流体を更に含む請求項１５又は１６のキット。
【請求項１８】
前記リン酸カルシウム粉末は、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択されるリン酸カルシウムを含む、請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１９】
インプラントを製造する方法であって、
ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、キトサン、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択された非粒状生体再吸収性固体材をリン酸カルシウムペーストに導入する工程を含み、
前記リン酸カルシウムペーストは、圧力下において変形可能であり、かつ硬化可能で、生体再吸収性であり、
前記非粒状生体再吸収性固体材は、前記リン酸カルシウムペーストの内部への細胞性アクセスを与える、方法。
【請求項２０】
前記インプラントは、３ｍｍを上回る少なくとも一の断面寸法を有する請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記インプラントは、１ｃｍを上回る少なくとも一の断面寸法を有する請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記リン酸カルシウムペーストは、生理学的に受容可能な流体を含む、請求項１９乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記リン酸カルシウムペーストは、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択されるリン酸カルシウムを含む、請求項１９乃至２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、管、ロッド、繊維、シート、星形状、ジャック形状、及び繊維状マットから成る群から選択される態様にある、請求項１９乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、中空で開放しており、少なくとも一つの開口端を有し、前記開口端は、細胞によるアクセスを許容する大きさの内径を有する請求項１９乃至２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、細胞性アクセスを許容可能な多孔性中実である、請求項１９乃至２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、前記インプラントの内部へのアクセスを与えるため、溶解、又は酵素の活動又細胞の活動によって再吸収可能であることを特徴とする材料である、請求項１９乃至２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記インプラントは、更に、ａ）細胞付着を促進するための材料、ｂ）前記リン酸カルシウムペーストの再吸収速度を制御可能な添加物、又はｃ）補強剤を含む請求項１９乃至２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、０．５ｍｍを上回る大きさを有する請求項１９乃至２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、インプラント全体にわたって不均一に分散される請求項１９乃至２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
生物学的適合性の硬化したリン酸カルシウム材料であって、生体再吸収性を有するリン酸カルシウム材料と、
ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、キトサン、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択され、インプラントの内部への細胞性アクセスを与える非粒状生体再吸収性固体材と、
を備えるインプラント。
【請求項３２】
前記リン酸カルシウム材料は、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択されるリン酸カルシウムを含む、請求項３１に記載のインプラント。
【請求項３３】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、管、ロッド、繊維、シート、星形状、ジャック形状、及び繊維状マットから成る群から選択される態様にある、請求項３１又は３２に記載のインプラント。
【請求項３４】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、中空で開放しており、少なくとも一つの開口端を有し、該開口端は、細胞によるアクセスを許容する大きさの内径を有する請求項３１乃至３３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項３５】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、細胞によるアクセスを許容する多孔性中実である、請求項３１乃至３３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項３６】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、０．５ｍｍを上回る大きさを有する請求項３１乃至３５のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項３７】
前記インプラントは、更に、ａ）細胞付着を促進するための材料、ｂ）前記インプラントの再吸収速度を制御可能な添加物、又はｃ）補強剤を含む請求項３１乃至３６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項３８】
前記添加物は、骨形態形成タンパク質、ＯＰ−１副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子、甲状腺ホルモン、ビタミンＡ、形質転換成長因子／上皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、ヘパリン、細菌内毒素、トロンビン、ブラジキニン、プロスタグランジンＥ2、形質転換成長因子β、リンパ球抑制性因子／分化誘導因子、カルシトニン、インターフェロンγ、グルココルチコイド、エストロゲン及びアンドロゲンから成る群から選択される請求項３７に記載のインプラント。
【請求項３９】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、前記インプラントの内部への細胞性アクセスを与えるため、溶解、又は酵素の活動又細胞の活動によって再吸収可能である請求項３１乃至３８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項４０】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、インプラント全体にわたって不均一に分散される請求項３１乃至３９のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項４１】
リン酸カルシウムペーストを提供し、
ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルギン酸塩、キトサン、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択される非粒状生体再吸収性固体材を前記リン酸カルシウムペーストへ導入し、
前記リン酸カルシウムペーストを硬化させてインプラントを形成し、ここで、前記インプラントは、生体再吸収性を有し、また、前記非粒状生体再吸収性固体材が、前記インプラントの内部へのアクセスを与える、インプラントの製造方法。
【請求項４２】
前記リン酸カルシウムペーストは、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択されるリン酸カルシウムを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、管、ロッド、繊維、シート、星形状、ジャック形状、及び繊維状マットから成る群から選択される態様にある、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、中空で開放しており、少なくとも一つの開口端を有し、該開口端は、細胞によるアクセスを許容する大きさの内径を有する請求項４１乃至４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記非粒状生体再吸収性固体材は、０．５ｍｍを上回る大きさを有する請求項４１乃至４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記インプラントは、更に、ａ）細胞付着を促進するための材料、ｂ）前記インプラントの再吸収速度を制御可能な添加物、又はｃ）補強剤を含む請求項４１乃至４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景
この発明は、生きている組織へのインプラントのより一層の細胞媒介性再吸収のためのアクセスチャネルを有するインプラント材料に関する。この発明はまた、インプラントの細胞媒介性再造形のための材料に関する。
【０００２】  体内組織に対する損傷は、損傷組織を置換、支持又は修復するため、インプラント材料の使用をしばしば必要とする。例えば、インプラントは、骨折又は歯周欠陥の修復、損傷を受けた軟骨並びに筋組織及びコラーゲンのような軟組織の置換に使用され得る。
【０００３】  骨折、骨に対する病気又は他の損傷の場合、適切な治癒及び骨再造形は、骨部位の上首尾の安定化並びに骨再生及び修復を誘導する能力に依存する。骨の損傷が大きい場合、開放空間をふさぎ及び欠陥部への線維性内方成長を防ぎ、並びに骨折の安定化を助けるため、骨移植材料（インプラント）が骨部位に導入して損傷を受けた骨が残した間隙を埋め得る。多くの場合、この目的にかなう再吸収可能な（再吸収性）骨移植材料が選択される。自家移植片及び同種移植片のような生物学的誘導材料、並びに合成ガラス、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウムの両方が再吸収可能な骨移植材料の例である。
【０００４】  種々の合成骨インプラントが、宿主細胞によって再吸収されるか又は部分的に再吸収されることが明らかになっている。再吸収プロセスにおいて重要であると認められる細胞は、破骨細胞、骨芽細胞、大食細胞及び血管新生要素を含む。これらの細胞は、インプラントに表面を介して必ず接近するので、特定表面特性は、再造形及び再吸収速度に著しく影響を及ぼし得る。例えば、インプラント体積に対するインプラント表面積の比は、細胞によるインプラント再吸収及び再造形速度における重要な分岐を有することが予期される。
【０００５】  骨インプラント材料として用いるため、多孔性金属、生物分解性有機重合体及びセラミック材料を含む種々の材料が提案されている。骨部位にインプラントとしてリン酸カルシウム材料を用いることが知られている。リン酸カルシウムセメントは、生物学的適合性材料の代表例であり、骨の形成に必要な構成材料、すなわちカルシウムイオン及びリン酸塩イオンを与え、また、骨成長のための基質としての役割を果たし得、すなわち、それらは骨伝導性である。
【０００６】  インプラントとして用いるための材料は、実質的に再吸収不能材料、すなわち、多孔性金属、生体ガラス及びコラリン（corraline）から、高再吸収可能材料、すなわち、選択された有機重合体、リン酸カルシウム及びこれらの複合までに及ぶ。ほとんどの用途において、高再吸収可能で、短期間で生きている組織によって置換され得る材料を有することが望ましい。更に、インプラント材料は、理想的に、修復部位の外形に適合する複雑な形状に形成され得る。正確な外形とされたインプラントは、該部位での自然組織の一体化を高める。
【０００７】  速やかに室温及び／又は体温にセットされるリン酸カルシウムセメントが知られている。Chow等への米国特許第５，５２２，８９３号、第５，５２５，１４８号、再発行特許第３３，１６１号及び第３３，２２１号、Boltong等への米国特許第５，６０５，７１３号、及び、Constantz等への米国特許第５，３３６，２６４号参照。そのようなセメントは、密接な宿主骨接触を伴う複雑な形状を形成する能力を与えるが、結果として生じる材料の骨伝導性及び再造形能力は、しばしば所期のものより劣る場合がある。
【０００８】  Lee等は、米国特許第５，６８３，４６１号及び第５，７８３，２１７号において、優れた骨電導性基質である生体再吸収性リン酸カルシウムセメントを記述している。該リン酸カルシウムインプラントは、小動物モデルにおいて３〜１２週間ほどで再吸収され、自然発生骨と実質的に同様な骨組織がそこに形成される。これらのリン酸カルシウムセメントにおいてでさえ、再造形能力は時々、特にそれらが大体積インプラントを作り出すために用いられる場合、理想より劣る。
【０００９】  プロシゲン（porosigen）は、材料の多孔性（間隙率）を高めるために用いられている。プロシゲンは、自然状態では通常粒状である添加物を含み、これが浸出され又は溶解されて、インプラントの多孔性を高める細孔又は空隙を形成する。プロシゲンは、高められた再吸収性と関連付けられている一方、既知のプロシゲンは、インプラントの細胞媒介性再吸収又は再造形を許容するに十分な程度でのインプラントの内部に対する十分な接近を与えない。
【００１０】  Chow等は、米国特許第５，５２５，１４８号において、ひとたび体内におかれたセメントを浸潤湿潤浸透させる組織の血管新生を引き起こすのに十分多い細孔を作り出す増孔剤の使用を報告しており、それは、。Chowは、糖、重炭酸ナトリウム又はリン酸塩のような粒状添加物の添加を報告しており、これらは、体内組織への再吸収、生理学的流体における溶解又はセメント硬化後（おそらく移植前）の加熱により取り除かれる。粒状添加物の性質により、細孔は、ミクロン又はサブミクロンスケール、すなわち「非マクロ」スケールであり、プロシゲンが除去された後に残る内部間隙率はランダムでしばしば非連続的である。
【００１１】  固体（中実）セラミックインプラントは、種々の大きさ及び形状に調製されている。
【００１２】  Johnson等は、ＷＯ９９／１６４７９号、タイトル「骨代用材料」において、骨インプラント材料として硬い開放性のセラミック骨格（セラミックフレーム構造）を記述している。該多孔性構造は、開放気泡有機材料にセラミック酸化物をコーティングし、次に焼結して該開放気泡材料を燃やし尽くすことによって得られる。
【００１３】  Boyan等は、米国特許第５，４９２，６８７号、タイトル「破壊偽間接用生分解性インプラント」において、相互接続された細孔と、ハバース管、すなわち、血管新生を許容する皮質骨の自然発生管に対応する大きさ、形状及び間隔を有するチャネルとを有する代用骨移植材料を記述している。該インプラントは、高分子ゲルを、チャネルを含む所望な形状へと注入成形する工程と、固体インプラントを形成するように乾燥する工程とによって形成される。
【００１４】  上記例において、インプラントは、多孔性の基礎（下部）構造が、移植前に該材料に導入されるしっかりした構造である。そのようなインプラント構造は、成形可能ではなく、又は、密接な宿主骨接触を伴う複雑な形状を形成できない。
【００１５】  ペースト又はパテの宿主合致性を保持しつつインプラント材料の内部へのアクセスが与えられるインプラント材料及び方法論を提供する必要が残存する。
【００１６】  更に、インプラント内への細胞の進入の速度及びレベルを高め、その結果、インプラント材料の再造形速度及び効率が高められる必要が残存する。
【００１７】  インプラント再吸収及び組織再造形を増長するため、生きている組織の細胞に対しインプラント材料の内部へのより大きなアクセスを提供する必要が残存する。
【００１８】 発明の概要
本発明は、インプラント材料との細胞接触を最適化するための、展性インプラントの内部への細胞性アクセスのための手段を提供する。該アクセス手段は、マクロ構造体である。軟質で適合したインプラント材料の内部に対するアクセスを提供し、それは、硬化すると、該インプランの内部に対する細胞のための構造的アクセスチャネルを提供する。
【００１９】  一の側面において、本発明のインプラントは、展性インプラント材料と、生きている組織の細胞に対し、インプラント内部への巨視的アクセスを提供するための非粒状アクセス手段とを含む。
【００２０】  好ましい実施形態において、インプラントは、３ｍｍを超える少なくとも一の断面寸法、好ましくは１ｃｍを超える少なくとも一の断面寸法を有する。
【００２１】  他の好ましい実施形態において、展性インプラント材料は、生体再吸収性材料と生理学的に受容可能な流体とから成る。該展性材料は、リン酸カルシウム、コラーゲン及びフィブリンから成る群から選択される。一実施形態において、展性インプラント材料は硬化可能であるか、又は、展性インプラント材料は骨伝導性材料である。
【００２２】  一実施形態において、リン酸カルシウムは、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択される。
【００２３】  好ましい実施形態において、非粒状アクセス手段は、管、ロッド、繊維、シート、星形状、ジャック形状、繊維状マット、及び複雑な構造から成る群から選択される。非粒状アクセス手段は、中空でかつ少なくとも一端部で開放し得、該開放口が、生きている組織と接触可能であり、かつ生きている組織の細胞によるアクセスを可能にする大きさの内側直径を有し得る。非粒状アクセス手段は、中実であり得、また、生きている組織と接触可能な少なくとも一の端部を有すると共に、生きている組織の細胞によるアクセスを可能にする大きさの外側直径を有する。一実施形態において、非粒状アクセス手段は非再吸収性であり、焼結セラミック、ポリ（メタクリル酸メチル）及び高分子量ポリエチレンから成る群から選択され得る。他の実施形態において、非再吸収性非粒状アクセス手段は、マクロ構造体がインプラントの内部において終端するように配置及び整列される。
【００２４】  一実施形態において、非粒状アクセス手段は再吸収可能であり、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド（lactide-co-glycolide））、ゼラチン、コラーゲン、アルギン酸塩、組織培養基、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択され得る。非粒状アクセス手段は、インプラントの内部への細胞性アクセスを与えるため、溶解、酵素の活動又細胞の活動によって再吸収可能な材料を含み、また、好ましくは、生きている組織の細胞の栄養素を含む。
【００２５】  他の実施形態において、非粒状アクセス手段は、細胞付着のための基質としての役割を果たすことができる重合体を含み、細胞付着を促進するための材料を更に含み得る。
【００２６】  好ましい実施形態において、非粒状アクセス手段は、０．５ｍｍを上回る大きさ（サイズ）、好ましくは１ｍｍを上回る大きさ、より好ましくは５．０ｍｍを上回る大きさを有する。
【００２７】  他の好ましい実施形態において、非粒状アクセス手段は、インプラント部位における展性インプラント材料へと挿入可能である。一実施形態において、該インプラントは、展性インプラント材料の層及び非粒状アクセス手段の層を有する複層構造である。他の実施形態において、非粒状アクセス手段は、インプラント全体にわたって不均一に分布される。
【００２８】  他の好ましい実施形態において、非粒状アクセス手段は、インプラント部位で破損を受けやすく、そのため、チャネル又はクラックをもたらす機械的に弱い材料を含み、該機械的に弱い材料は、ヒドロゲル、オイル、脂質、潤滑剤、糖及び塩から成る群から選択され得る。
【００２９】  一実施形態において、本発明のインプラントは、インプラント材料の再吸収速度を制御可能な添加物を更に含み、該添加物は、骨形態形成タンパク質、ＯＰ−１副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子、甲状腺ホルモン、ビタミンＡ、形質転換成長因子／上皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、ヘパリン、細菌内毒素、トロンビン、ブラジキニン、プロスタグランジンＥ2及び他のプロテイノイド（protanoids）、形質転換成長因子β、リンパ球抑制性因子／分化誘導因子、カルシトニン及び関連ペプチド、インターフェロンγ、グルココルチコイド（glucocortinoids）、エストロゲン及びアンドロゲンから成る群から選択され得る。
【００３０】  別の実施形態において、本発明のインプラントは補強添加物を更に含む。
【００３１】  本発明の別の側面において、ペーストを調製するのに用いる粉末と、細胞に対しペースト内部へのアクセスを与える、ペーストに挿入可能なマクロ構造体とを備えたキットが提供される。好ましい実施形態において、上記粉末はリン酸カルシウムを含む。他の好ましい実施形態において、上記キットは、混合嚢（混合パウチ）又は生理学的に受容可能な流体を更に含む。
【００３２】  本発明の更に別の側面において、インプラント部位において再造形を強化する方法が提供される。該方法は、展性のあるインプラント材料を宿主部位に移植する工程と、移植工程の前又は後に、宿主の細胞に対し、インプラント材料の内部への巨視的アクセスを与えるため、非粒状アクセス手段を前記展性インプラント材料内に導入する工程とを含み、これにより、宿主の細胞はインプラント材料の内部に導入される。好ましい実施形態において、アクセス手段は移植後に導入される。
【００３３】  一実施形態において、宿主細胞は、アクセス手段を劣化させ、それによってアクセス手段を除去して、インプラント内に導管を作り出すため、アクセス手段に優先的に作用する。
【００３４】  好ましい実施形態において、該方法は、３ｍｍを上回る少なくとも一の断面寸法、好ましくは１ｃｍを上回る少なくとも一の断面寸法を有するインプラントを含む。
【００３５】  他の実施形態において、該方法は、生体再吸収性材料と生理学的に受容可能な流体とから成る展性インプラント材料を含み、該展性インプラント材料は硬化可能であるか、又は、リン酸カルシウム、コラーゲン及びフィブリンのような骨伝導性材料であり得る。
【００３６】  他の実施形態において、リン酸カルシウムは、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、リン酸二カルシウム水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）から成る群から選択される。
【００３７】  更に別の実施形態において、該方法は、管、ロッド、繊維、シート、星形状、ジャック形状、繊維状マット、及び複雑な構造から成る群から選択される非粒状アクセス手段を含む。該非粒状アクセス手段は、中空で、かつ、生きている組織と接触可能な少なくとも一の端部を有し、また、生きている組織の細胞によるアクセスを許容する大きさの内側直径を有し得る。非粒状アクセス手段は、中実で、生きている組織と接触可能な少なくとも一の端部を有し、かつ、生きている組織の細胞によるアクセスを許容する大きさの外側直径を有し得る。
【００３８】  いくつかの実施形態において、該方法は、非再吸収性の非粒状アクセス手段を含み、該非粒状アクセス手段は、マクロ構造体がインプラントの内部において終端するように配置及び整列され得る。
【００３９】  他の実施形態において、該方法は再吸収可能な非粒状アクセス手段を含み、該再吸収性非粒状アクセス手段は、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ゼラチン、コラーゲン、アルギン酸塩、組織培養基、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、炭水化物、及び塩から成る群から選択され得る。非粒状アクセス手段は、インプラントの内部へのアクセスを与えるため、溶解、酵素の活動又細胞の活動によって再吸収可能な材料から成る。非粒状アクセス手段は、生きている組織の細胞の栄養素、又は、細胞付着のための基質としての役割を果たすことができる重合体から成る。該インプラントは細胞付着を促進するための材料を更に含み得る。
【００４０】  更に別の実施形態において、該方法は、０．５ｍｍを上回る大きさ、好ましくは１ｍｍを上回る大きさ、より好ましくは５．０ｍｍを上回る大きさを有する非粒状アクセス手段を含む。
【００４１】  他の実施形態において、非粒状アクセス手段は、インプラント部位における展性インプラント材料へと挿入可能であるか、又は、展性インプラント材料及び非粒状アクセス手段の層を有する複層構造であるか、又は、インプラント全体にわたって不均一に分散され得る。
【００４２】  他の実施形態において、該方法は、インプラント部位で破損を受けやすく、そのため、インプラントに力が加えられることにより、チャネル又はクラックをもたらす機械的に弱い非粒状アクセス手段を含む。
【００４３】  更に別の実施形態において、インプラントは、インプラント材料の再吸収速度を制御可能な添加物、又は補強添加物を更に含む。
【００４４】 定義
「アクセス手段」は、ここでは、インプラント材料へと導入され、インプラント内部に対する細胞アクセスを与える構造要素を意味するように用いられる。該アクセス手段は、細胞が通過し得る空の導管、空隙もしくはチャネルを設けること、又は優先再吸収性もしくは優先溶解、又はインプラント内部への亀裂、チャネルもしくは他のアクセス路を導入する効果を有する優先材料破壊のいずれかにより、そのようなアクセスを与え得る。
【００４５】  「生物学的適合性」とは、材料が、宿主に悪影響を及ぼす例えば免疫応答又は炎症反応のような宿主における実質的な有害反応を引き出さないことを意味する。宿主反応が医学上許容範囲内の場合、材料は生物学的適合性を有すると考えられる。
【００４６】  「生体再吸収性」とは、材料が生体内で再吸収もしくは再造形される材料の能力を意味する。再吸収プロセスは、体液、酵素又は細胞の作用を通じての最初のインプラント材料の分解及び除去を含む。再吸収された材料（再吸収材料）は、新しい組織の形成において宿主に用いられるか、又は宿主に別な方法で再利用されるか、又は排出され得る。
【００４７】  「細胞（性）作用又は細胞（性）プロセス」は、細胞によって実行された酵素の又は代謝のプロセスを含む。該細胞性プロセスに起因するインプラント材料の分解及び／又は破壊は、ホスホモノエステラーゼ（リン酸塩）を加水分解するホスファターゼ、又は、エステル、グリコシド、ペプチドのような種々の結合の加水分解もしくは骨の破骨細胞再吸収中に生じることが知られているような細胞媒介性酸性化による加水分解に触媒作用を及ぼすヒドロラーゼ、を含む酵素プロセスの結果であり得る。
【００４８】  「インプラント内部」は、表面から直ちにアクセス可能でなないインプラントの部分、又は、表面に対しアクセスチャネルを通じてのみアクセス可能で、かつ表面からいくらかの距離があるインプラントの部分である。一般に、ここで用いるインプラント内部は、移植時においてどの表面からも５ｍｍを超え、インプラント外側表面から２ｍｍを超え、かつ常にインプラント外側表面から１ｍｍを超えるインプラントの一部を指す。表面からの距離の決定は、アクセスチャネルを規定するいかなる表面からも測定されない。
【００４９】  「マクロ構造（体）」とは、ミリメートル台又はそれを超える寸法を有する構造を意味する。該マクロ構造体は、少なくとも０．１ｍｍ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｍの少なくとも一の断面寸法を好ましく有する。該構造の寸法は、細胞、血管（血管構造）、及び生きている組織を維持するために必要な他の細胞小器官を収容するように選択される。骨の再造形にとって好ましい細胞である破骨細胞は、一般的に、ほぼ０．１〜０．３ミリメートルの直径を有する。血管新生は、一般に、血管新生プロセスにおいて形成された多数の毛細管を収容するためにいっそう大きなアクセス寸法を必要とする。
【００５０】  「展性」とは、圧力又は他の力の下において形づくられ得る又は変形され得ることを意味する。本発明においては、圧力が、チャネルメーカーの導入又は挿入と共に展性インプラントペーストへと加えられるか、又は展性インプラント材料の導入と共に、インプラント位置へと加えられる。
【００５１】  「非粒状」とは、紛状又は粒状形態ではない材料で、粉、破片、顆粒、粒又は微粒子ではない材料を意味する。しかし、該材料は、粉末締固め及び粉末プレス技術を用いて得られ得るような、より大きい単一構造を形成するように結合された粒状サブコンポーネントから構成され得る。該非粒状部材は、少なくとも０．１ｍｍ、好ましくは少なくとも１ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．５ｃｍの大きさの少なくとも一の断面寸法を有し、場合によっては、更に大きい範囲、例えば５ｃｍまでに及び得る。
【００５２】  「再吸収」とは、歯の象牙質及びセメント質の喪失又は下顎又は上顎の歯槽突起の喪失に関わるプロセスのような生理学的手段を通じての物質（質量）の喪失を意味する。本発明において、再吸収は、通常物理的（例えば溶解）又は生理的プロセスを通じて宿主身体に導入されたインプラント質量の喪失を含む。「細胞再吸収性」とは、細胞プロセスを含むプロセスによって再吸収可能な材料を意味する。
【００５３】  「再造形」は、再吸収と関連し、顕著な不要空隙又は有害中間体の形成を伴わずに、再吸収された材料を組織へと同等に置換又は変形するプロセスである。模範的な再造形は、リン酸カルシウム骨セメントと、それの新しい骨との置換との同等再吸収である。
【００５４】 発明の詳細な説明
本発明は、非粒状アクセス手段を含むインプラントを提供し、該非粒状アクセス手段は、インプラント内部に対する細胞アクセス、例えば「細胞性アクセス」を高め、これにより、インプラント再吸収を改善し、組織再造形を向上させる。骨部位にインプラントを使用することが、本発明のインプラント材料のための企図された用途である。しかし、該インプラントは、単に例としての硬組織、及び軟骨、筋肉、中枢神経系、皮下膜（subcutanum）及び腹膜のような軟組織を含む他の部位にも使用され得ることが認識される。これらの及び他のインプラント部位が本発明のインプラントのための用途として企図される。簡易化のため、本発明のインプラントは、骨インプラント用として記述される。インプラント材料は、他の組織に使用され得ることが理解される。
【００５５】  本発明によれば、展性のあるインプラント材料が提供され、これは、インプラント内部に対しアクセス手段を与えるように形成又は形付けられ得る。好ましい実施形態において、展性インプラント材料は、ペースト又はパテであり、これは、ここに記述される態様で変形又は形付けられるのに十分な時間、成形可能なままであり、また、展性インプラント材料は硬化して、その中に配置された本発明のアクセス手段を有する硬質又は半硬質インプラントを形成する。展性インプラント材料は、いくつかの固有の利点を提供する。第一に、展性材料は、異なる形状、寸法及び機能の広範なアクセス手段に使用され得る。第二に、展性材料の硬化する能力、すなわち、セメントとしての役割を果たす能力は、ユーザが、展性インプラント材料をインプラント部位内に導入することにより、必要に応じて該材料を変形すること、及び、アクセスチャネルの形成に使用される非粒状要素又は構造要素を展性インプラント材料に挿入することを許容し、またその後、展性インプラント材料がインプラント部位で硬化することを許容する。
【００５６】  一般的に、細胞に基づく再造形は、インプラントの外側表面から内側に生じる。従って、インプラントの内側部分の細胞性の再造形又は再吸収は、一般に、再造形プロセスの最後に生じる。本発明は、該プロセスの初期においてのインプラント内部へのアクセスを許容し、これにより、再造形の速度を加速する。インプラント部位において用いられるインプラント材料の量が増えるにつれ、体積に対する相対的表面積の比は一般に減少する。造骨組織との細胞接触は、インプラント再造形を促進するのにしばしば重要であり得るので、面積対体積比は、インプラントとの細胞性相互作用において重要な影響を有し得る。表面積／体積比が比較的小さくなる大きなインプラント部位にとっては、インプラント内部に対するアクセスを得ている骨修復細胞、例えば破骨細胞、骨芽細胞、大食細胞及び血管新生要素の数は、有効な再造形にとっては不十分であり得る。より大きなインプラントにおいて骨修復に利用可能な骨形成原細胞の数の減少は、該材料の再吸収の絶対速度及び新しい骨の発達を遅くする。
【００５７】  本発明は、組織成長の自然なプロセスをまねることができるインプラントを提供することにより、これらの及び他の先行技術の制限を克服する。自然体系において、組織代謝回転は、インプラント材料の再吸収の再造形に最も容易に利用可能な経路である表面から内側には必ずしも生じない。むしろ、組織代謝回転は、一般に構造全体にわたって始動される。これは、組織の全領域に対するアクセスを与える宿主の維管束系のために可能である。本発明のインプラントは、人工的に導入されたアクセスチャネルを使用し、宿主の生きている細胞に対し、インプラント内部への迅速なアクセスを与える。インプラントの内部から組織再造形を促進することにより、インプラントは、生きている組織の自然細胞代謝回転をより良くまねることができる。
【００５８】  インプラント材料は、好ましくは、ペースト、パテ、又は他の成形可能なコンシステンシーの材料である。例として、ペーストは、粉末又は粉末混合物と、所望ペーストコンシステンシーを与える適当な量の液体との組合せであり得る。あるいは、ペーストは、流体が生物学的適合性材料網内に保持されるゲルであり得る。これは、容易な態様でかつ宿主とインプラントとの均質な接触を最大化する態様で宿主部位におけるその導入を許容する。そのため、インプラントは、自ら形を作り、限られた空間、又は、先行技術の固体多孔性構造を用いては困難又は不可能であろう複雑な形状に導入され得る。ペーストコンシステンシーは、インプラント部位へのその導入の前又は後のいずれかにおける、インプラントへのアクセス手段の容易な導入にも対処する。
【００５９】  好ましい実施形態において、ペーストは硬化可能である。硬化は、重合又は架橋反応の完了が硬化生成物をもたらす有機重合体に対するような「硬化（curing）」工程において生じ得る。有機重合体の硬化は、触媒、架橋剤、放射、熱、又は、硬化硬質インプラントを形成するペーストの重合及び／又は架橋に用いられる他の手段を使用して達成される。硬化は、ペーストの構成要素粉末の組合せが、硬化材料へと至る反応を開始する「反応」工程においても生じ得る。硬化する反応は、水硬性プロセスにおける無機セメントに対して認められ、そこにおいて、硬化は、水による、又は、硬化インプラントを形成するセメント状材料の混合物の反応による水和作用で生じる。
【００６０】  本発明の物品の調製においては、インプラントが存在する宿主の部分における有害免疫応答が最小となるように、生物学的適合性材料を用いることが好ましい。生物学的適合性材料はよく知られており、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、及びそれらのブロック共重合体、例えば、ＰＬＧＡ、ポリ無水物（polyanhydrides）、ポリオルトエステル（polyorthoesters）、コラーゲン、アルギン酸塩等のような自然発生重合体のような合成有機重合体、チタン等のような不活性金属、並びに、硫酸カルシウム及びリン酸カルシウムのようなセラミック材料等を含む。
【００６１】  好ましい実施形態において、該材料は生体再吸収性のものである。該生体再吸収性材料は、次第に劣化（分解）し、該劣化材料は、宿主の通常廃棄除去プロセスによって該部位から除去されるか、又は、インプラントの生きている組織への再造形に使用され得る。上記生物学的適合性材料の多くは生体再吸収性でもある。
【００６２】  好ましい生体再吸収性材料は、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ無水物、及びそれらの共重合体のような生物分解性有機重合体を含む。模範的な生物分解性有機重合体は、参照によりここに組み込まれる米国特許第５，２８６，７６３号に記述されたものを含む。
【００６３】  他の好ましい生体再吸収性材料は、リン酸カルシウムセメント及び硫酸カルシウムセメントを含む。リン酸カルシウムセメントは、カルシウム含有成分及びリン酸塩含有成分を含み、これらは、水和され、展性のあるペースト又はパテを形成し得、またその後、各体系に対し典型的な反応により硬化する。模範的なリン酸カルシウムは、次の米国特許に見い出されたものを含む。Brown等への再発行特許第３３，１６１号及び第３３，２２１号、Constantz等への第４，８８０，６１０号、第５，０３４，０５９号、第５，０４７，０３１号、第５，０５３，２１２号、第５，１２９，９０５号及び第５，３３６，２６４号、Liu等への第５，１４９，３６８号、第５，２６２，１６６号及び第５，４６２，７２２号、Chow等への第５，５２５，１４８号及び第５，５４２，９７３号、Daculsi等への第５，７１７，００６号及び第６，００１，３９４号、Boltong等への第５，６０５，７１３号。これらは、全て参照によりここに組み込まれる。
【００６４】  模範的なリン酸カルシウム要素は、リン酸四カルシウム、リン酸三カルシウム又は非晶質リン酸カルシウムヒドロキシアパタイト、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、不完全結晶性ヒドロキシアパタイト（ＰＣＨＡ）、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸四カルシウム、及びダーライト（Ｃａ5（ＰＯ4，ＣＯ3）3Ｆ）、及び、二次カルシウム及び／又はリン酸塩源から調製されたものを含む。模範的な二次的カルシウム及び／又はリン酸塩源は、カルシウムメタリン酸塩、リン酸二カルシウム二水和物、ヘプタカルシウムデカリン酸塩、リン酸三カルシウム、カルシウムピロリン酸塩二水和物、化学量論のヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、不完全結晶性アパタイト（ＰＣＡ）リン酸カルシウム、カルシウムピロリン酸塩、モネタイト、リン酸八カルシウム、ＣａＯ、ＣａＣＯ3、カルシウムアセテート、Ｈ3ＰＯ4、及びＡＣＰを含む。
【００６５】  特に好ましい生体再吸収性材料は、米国特許第５，６８３，４６１号及び第５，７８３，２１７号、及び、１９９６年１０月１６日付けの米国特許出願シリアル番号第０８／７２９，３４４号、タイトル「Methods And Products Related to The Physical Conversion of Reactive Calcium Phosphate」においてLee等によって記載されるような非晶質リン酸カルシウム及びリン酸二カルシウム二水和物の粉末混合物から形成されたリン酸カルシウムセメントである。これらは、その全体が参照によりここに組み込まれる。該リン酸カルシウム粉末は、生理学的流体と共にペーストを形成し、これは、室温でかなりの時間（＞３０分）、成形可能なままである。これは、ユーザに、非粒状アクセス手段を該材料内に導入するのに十分な時間を与える。
【００６６】  アクセス手段は、ペースト内に組み込まれ、インプラント部位における生きている組織の細胞に対し、インプラント内部へのアクセスを与える。先行技術の粒状添加物は、インプラント内部への細胞性アクセスを許容するには不十分であることが分かっている。多くの場合、先行技術のポリゲン（porigens）によって形成された細孔は、控え目で相互連通されず、従って、十分に深いインプラント内部への代謝的に重要な細胞のアクセスを与えそこなう。本発明は、マクロ構造体又は非粒状要素を使用してアクセス手段を提供する。アクセス手段は、宿主細胞に対し低抵抗通路を与える材料であり得、アクセス手段は、中実又は中空通路であり得、又は、アクセス手段は、それ自体又はペーストにおける通路形成を促進する材料であり得る。アクセス手段は、移植前又は後にペースト内へ導入され得る。アクセス手段は、ペーストに対する粉末前駆物質と組み合わされ得、ペーストが形成されるやいなや該ペーストに加えられるか、又は、ペーストがインプラント部位に適用されるやいなや該成形可能なペーストに挿入される。好ましい実施形態において、アクセス手段は、移植後にペーストに導入される。他の好ましい実施形態において、ペーストは、二、三のアクセスチャネルのみを含み、これらは、ペースト全体にわたって不均一に分散され、また、これらは、マクロスケールのアクセスチャネル、例えば、０．１ｍｍを上回るアクセスチャネル、０．５ｍｍを上回るアクセスチャネル、１ｍｍを上回るアクセスチャネル、好ましくは０．５ｃｍを上回るアクセスチャネルを提供する。
【００６７】  アクセス手段は、生きている組織の細胞によるインプラント内部への容易かつ迅速なアクセスを許容する大きさの非粒状構造である。図１を参照して、骨インプラント１０は、成形可能な生物学的適合性ペーストから成り、これは、宿主部位１３、例えば非結合骨の形状に合致するように容易に形成され得る。該インプラントは、アクセスチャネル１４を更に備え、これらは、生きている組織の細胞に対しインプラントの内部への低抵抗経路を与えるため、移植前又は後のペースト１２内へ導入されたマクロ構造体である。該アクセスチャネルは、宿主組織の生理学的環境と接するアクセスポート１６と、インプラント内部と接する内部ポート１８とを有し得る。該内部ポートは終端部にあり得、又は位置１９においてインプラントの表面に沿って配置され得る。
【００６８】  図２は、本発明のアクセス手段すなわちチャネルのためのいくつかの可能な構成を示す。アクセス手段は、他の二つより著しく大きい一の次元すなわち軸線を有する伸長構造であり得る。該伸長軸線は、一般に、インプラント表面をインプラント内部に接続するために用いられる。伸長軸線に沿う寸法は、インプラントサイズに依存するが、一般的に、０．２〜２．０ｃｍ、好ましくは０．５〜１．０ｃｍの範囲である。しかし、多くの場合、該軸線はより大きくてもよく、５ｃｍ以上にまで延長し得る。図２Ａ及び２Ｂは、中空管２０及び中実ロッド２２としてそれぞれ用いられ得るような伸長構造の二つの類型を示す。伸長中実アクセス手段の模範的バージョンは、一又は両端部がインプラント表面まで延長してインプラント内に埋め込まれた再吸収性構造である。
【００６９】  他の実施形態において、アクセス手段は、一次元を超えて、すなわち「二次元」構造に伸長され得る。二次元構造は、織物又はメッシュ２４（図２Ｃ）、シート（図２Ｄ）２６及びテープ２８（図２Ｅ）を含む。二次元構造は、キャスト、成形又はウィーブされ得、また図２Ａ及び２Ｂに示されるように、中空又は中実であり得る。該構造は半硬質であるか、又は、ある物理的完全性、即ちつぶれに対する抵抗を有することが望ましく、これは、それらのインプラントへの導入を助ける。星形構造のようなより複雑な構造も可能である。別の複雑な構造が図２Ｆに示され、これは、模範的三次元インサート３０であり、子供のおもちゃ「ジャック」を思い出させる。本発明の更に別の実施形態において、アクセス手段は、多数の撚線維から調製された繊維状マットであり得る。各個々の線維の小さい寸法及び該マットによって規定され占有される全体積は、それを、迅速に再吸収可能なアクセス手段として適当なものにする。支柱の数及び配列が変えられる別の構造が当業者にすぐに明らかになるであろう。これら各構造において、構成要素は中空又は中実であり得る。
【００７０】  本発明の一実施形態において、アクセス手段は、中空管２０、メッシュ２４、テープ２８又は他の同様な構造のように中空で開放式であり、細胞のインプラントへの移動に対し開放経路を与える。アクセス手段によって与えられた該開放経路は、好ましくは０．１ｍｍより長く、より好ましくは１ｍｍより長い。アクセスチャネルは、中空アクセス手段の一開放端部３２がインプラントの内部に終端するようにペースト内に配置される。該中空構造は再吸収性であり得、そのため、インプラント位置において、生理学的流体によって迅速に溶解されるか、又は、酵素作用もしくは細胞性プロセスによって再吸収され、細胞の相互作用のためのチャネルを与える。該中空構造は、インプラント内部に細胞性アクセスを与えるため、又は、生理学的環境にアクセスする表面積を拡大することによって迅速な再吸収を促すため、多孔性であり得る。適当な再吸収性材料は、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、コラーゲン、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、再吸収性リン酸カルシウム、硫酸カルシウムのようなカルシウムセメント、ショ糖、デンプンのような糖、及び、ＮａＣｌのような塩のような生物分解性有機重合体を含む。これらの材料は、アクセス手段を生成するため、単体で又は組合せで用いられ得る。アクセス手段は、好ましくは、インプラントに用いられた材料より大きい再吸収速度を有する。
【００７１】  本発明の別の実施形態において、中空アクセスチャネルは非吸収性である。該アクセスチャネルは、中空アクセス手段の一開放端部がインプラントの内部に終端し、結果的にインプラントの永久機能となるように、ペースト内に配置される。細胞は、インプラント内部に対する細胞性アクセスのため、その長さに沿って一又は複数のアクセスポートを有するアクセスチャネルの内側通路を下り移動することにより、インプラント内部にアクセスすることができる。そのような永久アクセスチャネルは、インプラントを補強するか又は強化する付加的な利点を有し得る。適当な非再吸収性材料は、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、、焼結ヒドロキシアパタイト、及び高分子量ポリエチレン（ＨＭＷＰＥ）を含む。
【００７２】  本発明の別の実施形態において、アクセス手段は中実であり得、好ましくは生体再吸収性又は多孔性の中実であり得る。中実より、内側内腔が存在しないことが意味される。多孔性より、チャネルは、内側内腔を欠いているが、細胞の大きさの細孔を有することが意味され、そのため、細胞は、該アクセス手段に入りかつ移動し、インプラント内部に接近する。ほぼ１００〜３００μｍの細孔サイズが企図される。適当な再吸収性材料は、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、コラーゲン、ゼラチン、アルギン酸塩、再吸収性リン酸カルシウム、カルシウムセメント、硫酸カルシウムのような炭酸カルシウム材料又はサンゴ誘導体、ショ糖、デンプンのような糖、及び、ＮａＣｌのような塩のような生物分解性有機重合体を含む。該アクセス手段は、好ましくは、インプラントに用いられた材料よりも大きい再吸収速度を有する。中実アクセス手段として用いるための他の模範的材料は、室温で固体であるが、３７℃で液体又は半固体である脂質を含む。
【００７３】
好ましくは、アクセスチャネルは、細胞付着を促す材料から成る。別の実施形態において、アクセスチャネルは、高細胞付着性を有する材料でコートされ得る。模範的材料は、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（マトリゲル）（ベクトンディキンソン社）、ＲＧＤペプチドＥＣＭ成分糖タンパク質を含む。
【００７４】  好ましい実施形態において、アクセス手段は、細胞増殖媒質から成るか又はこれを含み、これは、生きている組織の細胞の増殖を支援することができる。他の好ましい実施形態において、アクセス手段は、生きている組織の細胞にとっての栄養源を含む。更に他の実施形態において、骨細胞の成長、分化及び／又は増殖を促進する増殖因子が含まれ得る。いかなる操作の方法又はモードによっても結びつけられないが、インプラント内部への細胞性アクセスは、細胞が細胞に対する高い親和性を有する表面もしくは材料、又は細胞に対する栄養素基として働く表面もしくは材料を与えることによって高められ得ると推定される。
【００７５】  ここで述べたアクセス手段は、所望形状及び所望寸法の物品を調製するための従来方法を使用して調製され得る。例えば、該手段は、型で、好ましくは、粉末が圧力下で成形される圧縮成形によって調製され得る。他の粉末製造方法は、熱間静水圧圧縮成形（ＨＩＰ）及び冷間静水圧圧縮成形（ＣＩＰ）のような粉末圧密及び粉末プレス成形技術を含む。それらは射出成形又は押出し成形によっても調製され得る。繊維性手段は、高濃縮溶液又は材料の溶解物が調製され、かつ繊維が、急速な蒸発又は冷却状態下で該溶液から引き出される紡糸技術を使用しても調製され得る。
【００７６】  本発明の特有の特徴は、マクロスケールの中実又は多孔性アクセスチャネルを使用することであり、それは、０．１ｍｍを超える規模、０．５ｍｍを超える規模、０．１ｍｍを超える規模、０．５ｃｍを超える規模及び１ｃｍを超える規模であり、特に、それらの生成及び機能のために自然の細胞性プロセスを利用するように構成されるアクセスチャネルを使用することである。該アクセスチャネルは、インプラント部位での生理学的状態下で展性インプラント又は硬化インプラント材料よりも速やかに吸収される材料を含む。一旦移植されると、アクセスチャネルは、インプラントから吸収及び／又は除去され、宿主の細胞が通過し得る開放チャネルを残す。アクセス手段の中実性は、自然の細胞性プロセスを利用し、再吸収及び組織再造形にとって望ましい内部アクセスを作り出す。該アクセスチャネルは、生理学的流体の浸出、細胞媒介性消化その他を含む種々の方法を使用して生体内に吸収され得る。アクセスチャネルとしての使用に好ましい材料は、コラーゲン又はフィブリンのような細胞外基質材料を含み、それらは、その部位でタンパク質加水分解及び分解を受けやすい。
【００７７】  例えば、インプラント材料が骨インプラントとして使用された場合、インプラントは、再吸収性リン酸カルシウム基インプラントと、生体内で迅速に吸収されるアクセス手段としての第２再吸収性材料、例えばコラーゲンとを含み得る。アクセス手段を構成する迅速再吸収材料の再吸収は、大食細胞、血管新生要素、破骨細胞及び他の骨再造形細胞に対し内部アクセスを与える。破骨細胞は、自然骨再吸収と関連づけられ、自然骨再造形の役割を担う同一の細胞性プロセスがインプラント材料の急速な溶解及び再吸収の役割を担うと考えられる。
【００７８】  本発明の更に別の実施形態において、アクセス手段は、ヒドロゲル、オイル、脂質、潤滑剤、及び糖又は塩の緩く圧縮された粉末のような機械的に弱い構造を含む。該アクセス手段は、好ましくは、インプラントの強度よりも低い強度である。該インプラントが、移植プロセス中に又は宿主の通常の活動のために負荷を受けると、該アクセス手段は、砕けて壊れ、これにより、自然アクセスチャネルをインプラント内へ導入する。この実施形態のアクセス手段は、好ましくは、高多孔性低圧縮強度Ｃａ／Ｐロッド又はシートのような脆性又はもろい材料から構成される。あるいは、工学的弱点がアクセス手段に設計さ得る。例えば、溶解する材料がシート又はリボン形態で該物品に加えられ得る。チャネルフォーマーのチャネル硬化及び溶解後、その上でインプラントが砕ける劈開面が残され得る。
【００７９】  機械的に弱いアクセス手段を有するインプラントの操作モードが図３に示される。成形可能な生物学的適合性ペースト４２から成る骨インプラント４０は、骨部位に導入され、宿主部位、例えば偽関節骨の形状に合致される。該インプラントは、機械的に弱いアクセスチャネル４４を更に含む。該機械的に弱いアクセスチャネル４４は、移植前又は後にペースト４２内に導入され得る。それらの導入後、矢印４６で示された負荷が該装置にかけられ得、機械的に弱いアクセス手段の破損がもたらされる。負荷は、指圧、機械的手段によってかけられ得、又は、宿主の通常の活動、例えば、着席、歩行等によって引き起こされ得る。結果として生じる破損４８は図３Ｂに示される。
【００８０】  インプラント内部に対するアクセスの程度は、インプラントへ組み込まれるアクセスチャネル数を制限することによって制御され得る。より大きな再吸収が望ましい場合、一般に、より多くのアクセスチャネルがペースト内に導入される。あるいは、乏しい再吸収のインプラント材料は、許容できるレベルの再吸収を維持するため、高レベルのアクセスチャネルを必要とし得る。しかし、過剰なアクセスチャネルは、これが機械的性質の乏しい高多孔性インプラントをもたらし得るので、望ましくない。超多孔性材料は、インプラントの強度及び完全性が損なわれ得るので、骨インプラント、特に体重負荷インプラントには適さない。別の実施形態において、アクセス手段は、インプラントを強化すると共に構造的に補強しつつインプラント内部に対する細胞アクセスのための手段を与える非吸収性の管又は中空ロッドであり得る。
【００８１】  適切なレベルのアクセスチャネルは、インプラントの所望の再吸収と構造的完全性との間のバランスを示す。好ましい実施形態において、アクセスチャネルは、インプラントの必要強度まで歩み寄ることなく、可能な限り高い密度で存在する。インプラント部位次第で、すなわち、それが体重負荷位置等であるか否かにより、使用されるアクセスチャネルの実際の数は変わり得る。
【００８２】  インプラントには他の材料が含まれ得る。例えば、組織再造形を最適化するため、インプラントには、生きている組織の細胞の種がまかれ得る。更なる例として、骨インプラントは、破骨細胞のような造骨細胞がまかれ得る。同様に、インプラントには、軟骨形成が望ましい状況では、軟骨細胞又は他の軟骨形成細胞がまかれ得る。インプラントには、ペーストを宿主自身の骨形成細胞源と接触させることにより種がまかれ得る。そのような細胞は、一般に、皮質性又は細胞性の骨又は骨髄を含む骨又は骨材料と接触した外因性流体を含む骨関連流体において見い出される。更に他の実施形態において、皮質骨の一部を除去することにより、移植の骨部位を調製することは有用であり得る。宿主から取り入れられた造骨細胞をインプラント内に導入するような他の工程が、骨成長を誘発するために採用され得る。宿主による細胞の拒絶前に所望量の骨再生が得られ得るなら、非自家骨細胞も本発明の範囲内にある。従って、細胞系又は細胞銀行において得られた細胞又は組織は、ある実施形態において全て有用であり得る。
【００８３】  栄養因子又は骨成長促進タンパク質をインプラント内に導入することも可能である。
【００８４】  インプラントの再吸収は、インプラントへのある骨再吸収調節剤の包含により更に改善され得る。例えば、インプラント材料として用いられたリン酸カルシウムの再吸収を促進又は刺激するため、興奮薬が組み込まれ得る。模範的な興奮薬は、ＯＰ−１副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、骨形態形成タンパク質、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子、甲状腺ホルモン、ビタミンＡ、形質転換成長因子／上皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、ヘパリン、細菌内毒素、トロンビン、Ｖｅｇ−Ｆのような腫瘍脈管形成因子、及びブラジキニンを含む。
【００８５】  上記添加物は、インプラント材料のペースト又はアクセスチャネル材料のいずれかに含まれ得る。特に、インプラント内部への細胞アクセスを更に促進するため、造骨細胞をアクセスチャネルにじかに含むことが望まれ得る。
【００８６】  インプラントに所望の性質を与えるため、補強剤、潤滑剤、抗生物質等の他の補足的な材料がインプラントに含まれ得る。インプラントに含めるのに適当な補足材料はＷＯ９８／１６２６８号に記述され、これは、その全体が参照によりここに組み込まれる。
【００８７】  本発明のインプラントは、粉末又は粉末混合物としてのものを含む種々の形態でユーザに供給され得、これは、ペーストを作るため、液体成分に加えられる。アクセス手段は、ペーストが形成されるやいなや該ペーストに加えるため、宿主部位へのペーストの導入の前又は後のいずれかに、別個に供給され得る。
【００８８】  あるいは、インプラントは、低揮発性の非水系エキステンダーと共に又はそれを伴わずに、予混合ペーストとして供給され得る。それは、インプラントを体内に導入するため、例えば、当業者には明らかであろうシリンジ、経皮デバイス、カニューレ等の器具類を用いて又は器具類内に供給され得る。インプラントは、インプラントの一又は複数のキー構成要素を含むと共にその管理に必要ないくつかの又は全ての構成要素を含むキットで、外科医、医師、歯科医及び／又は獣医師に利用できるように製造され得ることが企図される。
【００８９】  インプラント材料は、種々の形態で宿主の外側で調製され得、また、インプラントの形態及び疾患の性質に対し適切な方法を使用して、インプラント部位における宿主へと導入され得る。巨視的スケールのアクセスチャネルを有する本発明のインプラント装置は、大きな容積、例えば約１、５又は１０ｃｍ3台のインプラント材料を必要とする状況に最適である。しかし、ある状況下、例えば、インプラント材料が超多孔性又は再吸収性ではない場合では、それは、いっそう小さいインプラント部位に適切であり得る。インプラントの実際の容積は、断面積の寸法ほど重要な選択要因ではないかもしれない。該断面は、インプラントをその宿主と一体化するため、再造形がそこを横切って生じなければならない距離として定義される。その距離が短いほど迅速に統合が完了され得る。どの方向においても２〜３ｍｍを超える断面、好ましくは１ｃｍを超える断面が、本発明のアクセス手段の組込みにとって適したものである。
【００９０】  一実施形態において、インプラントは、注入可能なペーストとして調製され得る。液体が乾いた粉末に加えられ、注入可能なコンシステンシーのペーストを形成する。該ペーストは、シリンジ、好ましくは１８又は１６ゲージシリンジによってインプラント部位に導入され得る。この場合、アクセス手段は、ペーストがインプラント部位に注入された後、ペーストに最もよく導入される。アクセスチャネルは、インプラント部位に適用されたペーストヘとマクロ構造体を押し付けることにより挿入され得る。あるいは、展性インプラント及びチャネルフォーマーの連続付加により、チャネルフォーマーが導入され得る。例えば、ペーストの層が形成され、シート又はロッド形態のチャネルフォーマーの層が次に該ペースト層上に置かれるか又は該チャネルフォーマー層へと押し付けられ、更に第２ペースト層が加えられる。この成層は、一又は複数回実行され得、チャネルフォーマーが埋め込まれた層状展性インプラントを提供する。
【００９１】  いくつかの実施形態において、最初にペーストを調製し、かつ移植前にマクロ構造体をペーストに混合することが望まれ得る。アクセスチャネルは、該構造を指マッサージすることによってペースト内に導入され得る。あるいは、アクセスチャネルがシート又は層形態である場合、ペーストは、ブラシ又は他の適当なアプリケータによってアクセス層上に適用され得、積層構造を形成する。移植は、該マクロ構造体が器具類、例えば、シリンジ、ペーストを適用するのに適した他のものを通過し得ないようなバルク適用によって最もよく成し遂げられる。
【００９２】  更に別の実施形態において、アクセス手段のマクロ構造体は、ペーストに対する乾いた粉末の前駆物質に導入される。その後、流体が粉末に加えられ、該部位に次に適用され得るペーストを形成する。アクセス手段を含む乾いた前駆物質粉末混合物は、宿主部位に直接適用され得る。該粉末が血液及び他の生態学的流体と接触すると、該粉末の水化が生体内で起こる。そのような適用方法は、移植が過度の出血を伴う場合、特に望まれ得る。乾いた粉末の吸湿特性は、その際、負傷部位を保護する物理的バリアを提供すると共に、組織成長のためのインプラント材料を提供するという二重の目的にかなう。
【００９３】  本発明は、次の例に示されるように成し遂げられ得、これらは、例示のみの目的で提示され、特許請求の範囲に全範囲が記載される本発明を限定しない。
【００９４】  この例は、アクセスチャネルを含むアパテティックのリン酸カルシウムインプラントの調製を示す。リン酸カルシウムインプラント材料は、この例に記述されるように調製されるか、又は、Alpha BSM（Etex社）、SRS（Norian社）及びBone Source（Howmedica Leibinger株式会社）のような市販源から得られ得る。
【００９５】  リン酸二カルシウム二水化物（ＤＣＰＤ）は、溶液Ａ（１０ｇ  Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｐ；０．５リットル蒸留水；ｐＨ７．８）に溶液Ｂ（１７．１ｇ  Ｃａ（ＮＯ3）2（４Ｈ2Ｏ；０．２５０リットル蒸留水；ｐＨ５．５〜６））を素早く添加することにより、室温で調製された。その直後、該試料は、中程度の濾過速度及び約１０〜２トルの真空圧でフィルター紙（０．０５ｓｑ．ｍ）を用いて濾過された。該材料は、薄いケークを形成し、これは、約２リットルの蒸留水で洗浄され、次に、２４〜７２時間室温で乾燥された。
【００９６】  反応性非晶質リン酸カルシウムは、例１に従って調製された。洗浄された該材料は、次いで、へらを用いて集められ、２．５Ｌ容器内の液体窒素に浸漬された。凍結に続き、該材料は、細かく乾いた粉末が得られるまで、２４時間真空室（１０-1〜１０-2トル）に移された。該材料は、次に４５５℃（３℃）で８０分間加熱された。
【００９７】  反応性非晶質リン酸カルシウム材料は、３〜５分間、乳鉢及び乳棒を用いて、５０：５０重量パーセントでＣａＨＰＯ4２Ｈ2Ｏと物理的に乾式混合される。水（１ｍｌ／ｇの混合材料）が次に粉末混合物に加えられ、ペースト様コンシステンシーの水和前駆物質をもたらした。加えられたＨ2Ｏの量は、厚いペーストが望ましいか又は薄いペーストが望ましいかによって変えられた。該ペースト材料は、次に、体温（３７℃）に達し次第、固体の塊へと硬化する湿潤組織環境下に置かれた。該硬化プロセスは、それを４℃の冷凍温度に置くことにより、数時間遅らせることができた。
【００９８】  上述したペーストは宿主部位に導入される。例えば、偽関節骨、例えば宿主の頸骨は露出され、該部位からデブリが取り除かれ、その他、該部位は移植の準備がされる。食塩水で調製された上記ペースト材料は、破損部に導入される。高再吸収性材料、例えば糖から成る圧縮粉末ロッドは、セメント内に挿入される。ロッドは、長さが約１ｃｍで幅が約１ｍｍである。終了すると軟組織は、次に複数層で閉じられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  アクセス手段を含む本発明のインプラントの概略図である。
【図２Ａ】  本発明のアクセス手段として有用な種々の構造及び幾何学的形状の概略図である。
【図２Ｂ】  本発明のアクセス手段として有用な種々の構造及び幾何学的形状の概略図である。
【図２Ｃ】  本発明のアクセス手段として有用な種々の構造及び幾何学的形状の概略図である。
【図２Ｄ】  本発明のアクセス手段として有用な種々の構造及び幾何学的形状の概略図である。
【図２Ｅ】  本発明のアクセス手段として有用な種々の構造及び幾何学的形状の概略図である。
【図２Ｆ】  本発明のアクセス手段として有用な種々の構造及び幾何学的形状の概略図である。
【図３】  インプラントへのアクセスチャネル導入モードの図である。
【符号の説明】  １０、４０  骨インプラント
１２  ペースト
１３  宿主部位
１４  アクセスチャネル
１６  アクセスポート
１８  内部ポート
２０  中空管
２２  中実ロッド
【図１】
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【図３】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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