(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005970134.tif 000099
I
(式中、
Aは、1つの窒素を含有し、更に1つの酸素を含有していてもよい5〜7員飽和ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基の1つの炭素は、C1-3アルキル及びオキソより選ばれる1つ又は2つの基で置換されていてもよく;
R1は、メトキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3より選ばれ;
R3は、H及び-CH3より選ばれ;
R4は、H、F、-CH3及び-OMeより選ばれ;
R5は、H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-OMeより選ばれ;
R6は、Aについての窒素に結合されており、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2アリール、SO2C1-6アルキルより選ばれ、ここで、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH、オキソ、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH、及び-SO2CH3より独立して選ばれる1〜4つの基で置換されていてもよく;
R7は、H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-CNより選ばれ;
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Aが、1つの窒素を含有する5〜7員飽和ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基の1つの炭素が、1つ又は2つのC1-3アルキル基で置換されていてもよく;
R1が、C1-3アルキルであり;
R2が、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3より選ばれ;
R3が、H及び-CH3より選ばれ;
R4が、H及びFより選ばれ;
R5が、H、Cl及び-CH3より選ばれ;
R6が、Aについての窒素に結合されており、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールより選ばれ、ここで、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールが、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3より独立して選ばれる1〜4つの基で置換されていてもよく;
R7が、Hであり;
nが、0、1又は2である; 請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が、メチル、エチル又はイソプロピルであり;
基
【化２】
0005970134.tif 000100
が
【化３】
0005970134.tif 000101
より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2が、-CH3、F、Cl、及び-CF3より選ばれ;
R6が、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルより選ばれ、ここで、前記C1-6アルキル、-(CH2)nシクロアルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルが、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3より独立して選ばれる1〜4つの基で置換されていてもよい; 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R6で述べたヘテロシクリルが、各々、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル及びピロリジン-2-オンより選ばれ;
R6で述べたヘテロアリールが、各々、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルより選ばれ;
R6で述べたアリールが、各々、フェニルである; 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R6が、-(CH2)nヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル及び1-オキサスピロ[4.5]デカニルより選ばれる; 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R2が、-CH3であり;
R3が、Hであり;
R4が、H又は-CH3であり;
R5が、H、又は-CH3であり;
R7が、R5に対してパラ位にあり、H、-CH3又は-CH2CH3である; 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
基
【化４】
0005970134.tif 000102
が
【化５】
0005970134.tif 000103
である; 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R3が、Hであり;
R4が、Hである; 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
【化６】
0005970134.tif 000104
0005970134.tif 000105
0005970134.tif 000106
0005970134.tif 000107
0005970134.tif 000108
0005970134.tif 000109
0005970134.tif 000110
0005970134.tif 000111
0005970134.tif 000112
0005970134.tif 000113
0005970134.tif 000114
0005970134.tif 000115
0005970134.tif 000116
0005970134.tif 000117
0005970134.tif 000118
0005970134.tif 000119
0005970134.tif 000120
0005970134.tif 000121
0005970134.tif 000122
0005970134.tif 000123
0005970134.tif 000124
0005970134.tif 000125
0005970134.tif 000126
0005970134.tif 000127
0005970134.tif 000128
0005970134.tif 000129
0005970134.tif 000130
0005970134.tif 000131
0005970134.tif 000132
0005970134.tif 000133
0005970134.tif 000134
0005970134.tif 000135
からなる群より選ばれる化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
化合物番号1、2、3、4、5、7、8、9、12、15、16、18、21、27、28、30、31、35、36、39、41、42、44、45、46、47、48、57、59、62、68、77、78、79、80、82、83、84、85、86、88、92、93、及び94からなる群より選ばれる請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
化合物番号95、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257からなる群より選ばれる請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
【化７】
0005970134.tif 000136
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
【化８】
0005970134.tif 000137
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
【化９】
0005970134.tif 000138
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
【化１０】
0005970134.tif 000139
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
【化１１】
0005970134.tif 000140
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
【化１２】
0005970134.tif 000141
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
【化１３】
0005970134.tif 000142
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
【化１４】
0005970134.tif 000143
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
【化１５】
0005970134.tif 000144
である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
【化１６】
0005970134.tif 000145
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
sGC活性化又は増強によって軽減され得る疾患又は障害を治療するための請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
疾患又は障害が、心臓血管疾患、炎症性疾患、肝臓線維性障害、腎線維性障害、肺線維性障害及び心臓線維性障害より選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
疾患が、腎疾患、過活動膀胱、良性前立腺過形成、勃起不全、アルツハイマー病、パーキンソン病及び神経因性疼痛より選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
疾患が、糖尿病性腎症である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子として有効であり、従って、心臓血管疾患、腎疾患、糖尿病、線維性障害、泌尿器系障害、神経障害及び炎症性疾患が含まれる、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少又は低下によって媒介又は維持される種々の疾患を治療するのに有効である複素環式化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療においてこれらの化合物を用いる方法、これらの化合物を調製する方法並びにこれらの方法に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、多くの種類の細胞の細胞質に見られる一酸化窒素(NO)の受容体である。ヒトにおいて、機能的sGCは、ヘム補欠分子族を有するベータ1サブユニットと結合したアルファ1か又はアルファ2のサブユニットから構成されるヘテロ二量体である。非病態生理学的状態の下で、NOがsGCのヘムに結合すると、グアノシン-5'-三リン酸(GTP)のサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)への変換を触媒する酵素を活性化する。cGMPは、cGMP依存性プロテインキナーゼ(PKG)アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、及びcGMPゲートイオンチャネルを調節することによって作用を発揮するセカンドメッセンジャーである。そうすることで、sGCが動脈性高血圧症、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肝硬変、腎線維症、及び勃起障害が含まれる疾患に伴う多くの経路を調節することが実証されている(O.Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768; Y.Wang-Rosenke et al., Curr.Med.Chem., 2008, 15, 1396-1406)。
正常状態の下で、sGCの鉄は、NO及び一酸化炭素(CO)に結合が可能である第一鉄状態で存在する。しかしながら、種々の疾患で起こり得る酸化的なストレスの状態の下では、ヘム鉄がNO又はCOによって活性化されることができない第二鉄状態に酸化されることを示す報告が発表された。酸化ヘム鉄を有するsGCを通してNOがシグナルを送ることができないことが、疾患過程に関与すると仮定されている。最近、sGC活性をヘム依存的(sGC刺激因子)及びヘム非依存的(sGC活性化因子)に増強する2種類の新規な化合物が記載された。sGC刺激因子の活性はNOによってcGMP産生を相乗的に増加するが、sGC活性化因子はNOによってcGMPレベルを相加的に増大するだけである(O.Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768)。sGCの刺激因子と活性化因子は共に動物モデルの疾患において効果を実証している。sGC活性化因子は、病気にかかった機能しない形の酵素を優先的に標的にすることができる利点をもたらす。sGC活性化因子には、BAY 58-2667(シナシグアト)(J-P Stasch et al., Brit J.Pharmacol., 2002, 136, 773-783)及びHMR-1766(アタシグアト)(U.Schindler et al., 2006, Mol.Pharmacol., 69, 1260-1268)が含まれる。
【０００３】
NOは、正常な細胞及び組織の機能を維持するのに重要な役割を有する。しかしながら、NO経路における充分なシグナリングが多くの段階で破壊され得る。NOシグナリングは、一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素、NOS活性、NOバイオアベイラビリティ、sGCレベル、及びsGC活性のレベル低下によって損なわれ得る。sGC活性化因子は、これらの欠陥の全てによって生じる機能障害を迂回する可能性を有する。sGC活性化がNO合成又はNO利用可能性の下流で起こるので、これらの欠損症はsGC活性化因子の活性に影響しない。上記のように、機能がヘム鉄酸化によって破壊されているsGCの活性は、sGC活性化因子によって修正される。従って、sGC活性化因子は、NO経路における欠陥のあるシグナリングによって生じる多くの疾患に効果をもたらす可能性を有する。
sGCの活性化は、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症に治療的効果をもたらす可能性を有する。ラットの頸動脈のワイヤ傷害による内皮剥離後に新生内膜過形成を防止するためにシナシグアト治療が実証されている(K.Hirschberg et al., Cardiovasc.Res., 2010, 87, Suppl.1, S100, Abstract 343)。アタシグアトは、高脂肪の食餌を与えたApoE-/-マウスにおいてアテローム動脈硬化性プラークの形成を阻止した(M.van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl.1, S4)。内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)欠陥マウスにおけるNO産生減少は、栄養過剰に応答して血管炎症及びインスリン抵抗性を増加させた。同じ研究において、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤シルデナフィルは、高脂肪の食餌を与えたマウスにおいて血管炎症及びインスリン抵抗性を減少させた(N.Rizzo et al., Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2010, 30, 758-765)。最後に、生体内でラットの頸動脈のバルーン傷害後、sGC刺激因子(YC-1)は新内膜形成を阻止した(C.Wu, J.Pharmacol.Sci., 2004, 94, 252-260)。
【０００４】
糖尿病の合併症は、sGC活性化によって減少させることができる。グルカゴン放出のグルコースによる抑制はPKGを欠乏する膵島では失われ、従って、グルコースレギュレーションにおけるsGC媒介cGMP産生の役割を示している(V.Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl.1, P40)。
PDE5阻害剤による治療でのcGMPの上昇が勃起機能不全(ED)の治療に有効であることは臨床的に充分に確立されている。しかしながら、ED患者の30%は、PDE5阻害剤治療に抵抗性である(S.Gur et al., Curr.Pharm.Des., 2010, 16, 1619-1633)。sGC刺激因子BAY-41-2272は、sGC依存的に海綿体筋を弛緩することができ、従って、sGC活性増加がED患者に効果をもたらし得ることを示している(C.Teixeira et al., J.Pharmacol.& Exp.Ther., 2007, 322, 1093-1102)。更にまた、sGC刺激因子及びsGC活性化因子を個別に又はいずれかをPDE5阻害剤と組み合わせて用いると、動物モデルにおけるEDを治療することができた(国際公開第10/081647号パンフレット)。
sGC活性化が肺、肝、及び腎が含まれる組織線維化を予防するのに有効であり得る証拠がある。上皮間葉転換(EMT)及び線維芽細胞筋線維芽細胞変換の過程は、組織線維化に関与すると考えられている。シナシグアト又はBAY 41-2272をシルデナフィルと組み合わせた場合、肺線維芽細胞筋線維芽細胞変換を阻害した(T.Dunkern et al., Eur.J.Pharm., 2007, 572, 12-22)。NOは、肺胞上皮細胞のEMTを阻害することができ(S.Vyas-Read et al., Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol., 2007, 293, 1212-1221)、sGC活性化がこの過程に関係していることを示している。NOは、また、糸球体TGFベータシグナリングを阻害することがわかっており(E.Dreieicher et al., J.Am.Soc.Nephrol., 2009, 20, 1963-1974)、sGC活性化が糸球体硬化症を阻止することができ得ることが指摘されている。肝線維症のブタ血清モデル及び四塩化炭素モデルにおいて、sGC活性化因子(BAY 60-2260)は、線維化阻止に効果的であった(A.Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80)。
【０００５】
急性非代償性心不全の治療にsGC活性化因子シナシグアトを用いた有効性が臨床研究によって示された(H.Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。これは、シナシグアトの緊急静注が心臓の負荷軽減を生じることができるイヌ頻拍ペーシング誘発性心不全モデルからの結果と一貫している(G.Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133)。ラット心筋梗塞誘発性慢性心不全モデルにおいて、HMR 1766は、心機能を改善し、且つラミプリルによって更に増強された心臓線維症を緩和した(F.Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl.2, S852-S853)。
sGCの活性化因子は、高血圧症を治療するために使用し得る。このことは、達成された血圧低下の大きさに基づいてシナシグアトの投与量が設定される臨床研究において明らかに示された(H.Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788)。シナシグアトを用いた前臨床研究から、血圧を低下させるsGC活性化の能力が以前に示されている(J.-P.Stasch et al., 2006, J.Clin.Invest., 116, 2552-2561)。同様の所見も、sGC活性化因子HMR 1766を用いて報告されている(U.Schindler et al., 2006, Mol.Pharmacol., 69, 1260-1268)。
sGCの活性化は、内皮細胞に対する作用によって炎症を弱める可能性を有する。BAY 41-2272及びNO供与体は、eNOS欠損マウスにおける白血球ローリング及び接着を阻害した。これは、細胞接着分子P-セレクチンの発現のダウンレギュレーションによって媒介されることが実証された(A.Ahluwalla et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2004, 101, 1386-1391)。NOS及びsGCの阻害剤は、腸間膜微小循環血管に対してエンドトキシン(LPS)誘発性ICAM発現を増強させることが示された。このことは、cGMP依存的にNO供与体によって減少した。NOS又はsGC阻害剤によるマウスの治療は、好中球遊走、ローリング、及びLPS又はカラギーナンで誘導された接着を増加させた(D.Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86)。sGCの活性化は、生体内及び単離された心臓モデルの双方においてBAY 58-2667を用いて虚血再灌流障害からの防御を生じることが示されている(T.Krieg et al., Eur.Heart J., 2009, 30, 1607-6013)。同一化合物を用いて心臓停止及び体外循環のイヌモデルにおいても同様の結果が得られた(T.Radovits et al., Eur J.Cardiothorac.Surg., 2010)。
【０００６】
いくつかの研究は、sGC活性化が抗侵害受容作用を有する可能性を示している。マウス(ライジング分析)及びラット(足痛覚過敏)における侵害受容のストレプトゾトシン誘発性糖尿病モデルにおいて、シルデナフィルの投与によってcGMPレベルが上昇すると疼痛応答が阻止され、次いで、NOS又はsGC阻害剤によって無効にされた(C.Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195)。sGC阻害剤1H-1,2,4.-オキサジアゾロ4,2-a.キノキサリン-1-オン(ODQ)は、ホルマリン誘発性疼痛モデルにおけるメロキシカム及びジフェニルジセレニド(P.Aguirre-Banuelos et al., Eur.J.Pharmacol., 2000, 395, 9-13; L.Savegnago et al., J.Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686)並びに足底圧刺激モデルにおけるキシラジン(T.Romero et al., Eur.J.Pharmacol., 2009, 613, 64-67)が含まれる種々の薬剤の抗侵害受容作用を阻止することが実証されている。更にまた、アタシグアトは、マウスにおける炎症誘発性温熱性痛覚過敏のカラギーナンモデル及び神経因性疼痛の神経部分損傷モデルにおいて抗侵害受容性であった(国際公開第09/043495号パンフレット)。
脳において発現されたcGMPに特異的なホスホジエステラーゼ、PDE9の阻害は、長期間にわたる増強を改善することが示されている(F.van der Staay et al., Neuropharmacol.2008, 55, 908-918)。中枢神経系において、sGCはcGMPの生成を触媒する主要な酵素である(K.Domek-Lopacinska et al., Mol.Neurobiol., 2010, 41, 129-137)。従って、sGCの活性化は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するのに有益となり得る。第II相臨床研究において、sGC刺激因子リオシグアトは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症及び肺動脈高血圧症を治療するのに有効であった(H.Ghofrani et al., Eur.Respir.J., 2010, 36, 792-799)。これらの所見は、前臨床研究を拡大するものであり、マウス(R.Dumitrascu et al., Circulation, 2006, 113, 286-295)と子ヒツジ(O.Evgenov et al., 2007, Am.J.Respir.Crit.Care Med., 176, 1138-1145)のモデルにおいて、BAY 41-2272及びシナシグアトが肺高血圧症を緩和した。肺高血圧症のマウスモデルにおいてHMR 1766を用いて同様の結果が得られた(N.Weissmann et al., 2009, Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol., 297, L658-665)。
【０００７】
sGCの活性化は、慢性腎疾患を治療する可能性を有する。BAY 58-2667及びHMR 1766はいずれも、腎疾患のラット腎亜全摘術モデルにおいて腎機能及び構造を改善した(P.Kalk et al., 2006, Brit.J.Pharmacol., 148, 853-859; K.Benz et al., 2007, Kidney Blood Press.Res., 30, 224-233)。腎臓機能及び生存の改善は、NOS阻害剤で治療した高血圧レニントランスジェニックラット(TG(mRen2)27ラット)におけるBAY 58-2667治療によってもたらされた(J.-P.Stasch et al., 2006, J.Clin.Invest., 116, 2552-2561)。BAY 41-2272治療は、一側腎摘出術及び抗thy1抗体治療によって誘発されるラットにおける腎疾患の慢性モデルにおいて腎機能及び構造を保持した(Y.Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61)。過度の血液凝固によって引き起こされる疾患は、sGC活性化因子で治療することができる。BAY 58-2667を用いたsGCの活性化は、生体外で様々な刺激によって誘発される血小板凝集を阻害することができる。更にこの化合物は、マウスにおいて生体内血栓形成を阻害し、出血時間を延長させた(J.-P.Stasch et al., 2002, Brit.J.Pharmacol., 136, 773-783)。HMR 1766を用いた他の研究において、ストレプトゾトシンで治療したラットにおいて生体内血小板活性化が阻害された(A.Schafer et al., 2006, Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2006, 26, 2813-2818)。
【０００８】
sGC活性化は、また、泌尿器系障害の治療にも有益であり得る(国際公開08/138483号パンフレット)。このことは、PDE5阻害剤バルデナフィルを用いた臨床研究によって支持されている(C.Stief et al., 2008, Eur.Urol., 53, 1236-1244)。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子BAY 41-8543は、患者試料を用いて、前立腺、尿道、及び膀胱平滑筋細胞増殖を阻害することができ(B.Fibbi et al., 2010, J.Sex.Med., 7, 59-69)、従って、泌尿器系障害をsGC活性化因子で治療することの有用性を支持する更なる証拠となった。
上記研究は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳梗塞、卒中、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管けいれん、虚血/再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、安定狭心症、不安定狭心症、血栓塞栓性障害を含める心臓血管疾患を治療するためのsGC活性化因子の使用についての証拠となる。更に、sGC活性化因子は、腎臓疾患、糖尿病、肝臓、腎臓及び肺を含める線維性疾患、過活動膀胱、良性前立腺過形成、及び勃起不全を含める泌尿器系障害、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病を含める神経障害だけでなく、神経因性疼痛を治療する可能性を有する。sGC活性化因子による治療は、また、乾癬、多発性硬化症、関節炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患のような炎症性障害において効果をもたらし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、sGCを活性化又は増強し、従って、sGCの活性化又は増強によって軽減させ得る心臓血管、炎症及び腎臓の疾患が含まれる種々の疾患及び障害を治療するのに有効である新規な化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製する方法、並びにこれらの方法において有用な中間体に関する。
更なる態様において、本発明は、許容され得る薬物動態的特性と一致した溶解特性を有する可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子を提供する。当該技術において知られているように、難溶性の化合物は、ヒト暴露が不充分であるという難点を有し得る。本発明の化合物は、適切な薬剤であることと一致する暴露特性を有していると期待される。
更なる態様において、本発明は、許容され得る薬物動態学的特性と一致した代謝的安定特性を有する化合物を提供する。当該技術において知られているように、不充分な代謝的安定性を有する化合物は、望ましい治療レベルを容易に達成し得ない。本発明の化合物は、適切な薬剤であることと一致する代謝的安定特性を有していると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
実施態様において、式Ｉ
【化１】
0005970134.tif 000002
I
(式中、
Aは、1つの窒素を含有し、更に必要により1つの酸素を含有していてもよい5〜7員飽和ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基の1つの炭素は、必要により、C1-3アルキル及びオキソより選ばれる1つ又は2つの基で置換されていてもよく;
R1は、必要によりメトキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3より選ばれ;
R3は、H及び-CH3より選ばれ;
R4は、H、F、-CH3及び-OMeより選ばれ;
R5は、H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-OMeより選ばれ;
R6は、Aについての窒素に結合されており、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2アリール、SO2C1-6アルキルより選ばれ、ここで、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、必要により、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH、オキソ、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH、及び-SO2CH3より独立して選ばれる1〜4つの基で置換されていてもよく;
R7は、H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-CNより選ばれ;
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその塩が提供される。
【００１１】
他の実施態様において、
Aが、1つの窒素を含有する5〜7員飽和ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基の1つの炭素が、1つ又は2つのC1-3アルキル基で置換されていてもよく;
R1が、C1-3アルキルであり;
R2が、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3より選ばれ;
R3が、H及び-CH3より選ばれ;
R4が、H及びFより選ばれ;
R5が、H、Cl及び-CH3より選ばれ;
R6が、Aについての窒素に結合されており、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールより選ばれ、ここで、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、必要により、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3より独立して選ばれる1〜4つの基で置換されていてもよく; 
R7が、Hであり;
nが、0、1又は2である; 上記の実施態様に記載されている化合物又はその塩が提供される。
【００１２】
他の実施態様において、
R1が、メチル、エチル又はイソプロピルであり;
基
【化２】
0005970134.tif 000003
が
【化３】
0005970134.tif 000004
より選ばれる、上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される。
【００１３】
他の実施態様において、
R2が、-CH3、F、Cl、及び-CF3より選ばれ;
R6が、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルより選ばれ、ここで、前記C1-6アルキル、-(CH2)nシクロアルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルが、必要により、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3より独立して選ばれる1〜4つの基で置換されていてもよい; 上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される。
他の実施態様において、R6で述べた前記ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル及びピロリジン-2-オンより選ばれ;
R6で述べた前記ヘテロアリールが、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルより選ばれ;
R6で述べた前記アリールが、フェニルである; 上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される。
【００１４】
他の実施態様において、
R6が、-(CH2)nヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル及び1-オキサスピロ[4.5]デカニルより選ばれる; 上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される。
他の実施態様において、
R2が、-CH3であり;
R3が、Hであり;
R4が、H又は-CH3であり;
R5が、H、又は-CH3であり;
R7が、R5に対してパラ位にあり、H、-CH3又は-CH2CH3である; 上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される。
【００１５】
他の実施態様において、
基
【化４】
0005970134.tif 000005
が
【化５】
0005970134.tif 000006
である; 上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される。
【００１６】
他の実施態様において、
R3が、Hであり;
R4が、Hである; 上記の実施態様のいずれかに記載されている化合物又はその塩が提供される
【００１７】
表1は、一般合成スキーム、例、及び当該技術において既知の方法によって製造され得る本発明の代表的な化合物を示すものである。
【表１】
0005970134.tif 000007
0005970134.tif 000008
0005970134.tif 000009
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0005970134.tif 000037
0005970134.tif 000038
【００１８】
一実施態様において、本発明は、上記表1に示された化合物及びその医薬的に許容され得る塩のいずれかに関する。
他の実施態様において、本発明は、化合物番号1、2、3、4、5、7、8、9、12、15、16、18、21、27、28、30、31、35、36、39、41、42、44、45、46、47、48、57、59、62、68、77、78、79、80、82、83、84、85、86、88、92、93、及び94並びにその医薬的に許容され得る塩からなる表1に示された化合物の群に関する。
他の実施態様において、本発明は、化合物番号95、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257及びその医薬的に許容され得る塩からなる表1に示された化合物の群に関する。
【００１９】
特に指示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式又は名称は、その互変異性体及びすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにラセミ化合物だけでなく別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかの混合物、また、その医薬的に許容され得る塩及びその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含める水和物を含める塩を包含する。
式(I)の化合物の一部は、1つを超える互変異性型で存在し得る。本発明には、そのようなすべての互変異性体を用いる方法が含まれる。
本発明には、式(I)の化合物の医薬的に許容され得る誘導体が含まれる。「医薬的に許容され得る誘導体」は、任意の医薬的に許容され得る塩もしくはエステル、又は患者に投与した際に、本発明に有効な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物もしくは薬理学的に活性な残基を(直接又は間接に)与えることができる他の任意の化合物を意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的に又は化学的に代謝されることができる本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものである。これには、例えば、式(I)の水酸化又は酸化された誘導体化合物が含まれる。
【００２０】
本明細書に用いられる「医薬的に許容され得る塩」は、その酸又は塩基の塩を製造することによって親化合物が変性されている開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩; カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬的に許容され得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属からのカチオンで形成され得る(また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
【００２１】
本発明の医薬的に許容され得る塩は、慣用的な化学的方法で塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と充分量の適切な塩基又は酸とを水中で又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、もしくはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製され得る。
本発明の一部は、また、上記に挙げたもの以外の他の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)を含んでいる。
更に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換の際に、変性されて、本発明の化合物を得る化合物が含まれる。簡単な化学変換には、加水分解、酸化及び還元が含まれる。特に、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは上記に開示された化合物に変換されてもよく、それによって所望の薬理学的効果が与えられる。
本発明の化合物は、当業者が理解するように、『化学的に安定である』と企図するものだけである。例えば、『ダングリング価』又は『カルボアニオン』を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法で企図する化合物ではない。
本出願において上記で開示されたすべての化合物について、命名法が構造と矛盾している場合には、化合物が構造によって定義されることが理解されるものとする。
【００２２】
本明細書において用いられるすべての用語は、特に明記しない限り、当該技術において既知の通常の意味で理解されるものとする。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり; 「C1-4アルコキシ」は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、構造的に可能であり且つ特に指定されない限り、分枝鎖又は非分枝鎖、環式又は非環式であると理解されるものとする。他の個々の定義は以下の通りである：
用語「C1-n-アルキル」(nは2〜nの整数である)は、単独で又は他の基と組み合わせて、1〜n個のC原子を有する非環状、飽和、分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を示す。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
用語「C1-n-アルキレン」(nは1〜nの整数である)は、単独で又は他の基と組み合わせて、1〜n個の炭素原子を含有する非環状、直鎖又は分枝鎖の二価のアルキル基を示す。例えば、用語C1-4-アルキレンとしては、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が挙げられる。
【００２３】
用語「C3-n-シクロアルキル」(nは4〜nの整数である)は、単独で又は他の基と組み合わせて、3〜n個の炭素原子を有する環状、飽和、非分枝鎖の炭化水素基を示す。例えば、用語C3-7-シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書に用いられる用語「ヘテロ原子」は、O、N、S及びPのような炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
1つ以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子: O、S又はNで置き換えられていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖において、Nが置換されていない場合にはNHであると理解されるものとし、またヘテロ原子が、分枝鎖又は非分枝鎖炭素鎖内の末端炭素原子か又は内部炭素原子を置き換えることができると理解されるものとする。そのような基は、オキソのような基で上に記載されたように置換されて、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソようにこれらに限定されない定義をもたらし得る。
本明細書に用いられる用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わせて、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を示し、これは更に芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第2の5員又は6員の炭素環基に縮合されていてもよい。アリールとしては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも1つが芳香族である5〜6員芳香族単環式ヘテロアリール環又は7〜11員芳香族ヘテロアリール二環式環を意味し、ここで、ヘテロアリール環は、1〜4個のN、O及びSのようなヘテロ原子を含有している。5〜6員単環式ヘテロアリール環の限定されない例としては、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の限定されない例としては、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、安定な4〜8員非芳香族単環式複素環基又は安定な6〜11員非芳香族縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環基を意味する。5〜11員複素環は、炭素原子及び1個以上、好ましくは1〜4個の窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子からなる。複素環は、飽和又は部分不飽和であってもよい。4〜8員非芳香族単環式複素環基の限定されない例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。6〜11員非芳香族縮合二環式基の限定されない例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。6〜11員非芳香族架橋二環式基の限定されない例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜11員非芳香族スピロ環式複素環基の限定されない例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」は、可能な異性体すべてを含めるものとする。
【００２５】
本明細書に用いられる用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるものとする。定義「ハロゲン化された」「部分的に又は完全にハロゲン化された」;「1個以上のハロゲン原子で置換された」には、例えば、1個以上の炭素原子についてモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルに対して、限定されない例は、-CH2CHF2、-CF3等である。
本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール、又はこれらの類縁体は、各々、必要により部分的に又は完全にハロゲン化されていると理解されるものとする。
本明細書に用いられる「窒素」又はN及び「硫黄」又はSには、窒素及び硫黄の任意の酸化型及び任意の塩基性窒素の四級化型が含まれる。例えば、-S-C1-6アルキル基に対しては、特に明記しない限り、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルが含まれると理解されるものとし、同様に、-S-Raは、フェニルS(O)m-として表されてもよく、その場合、Raはフェニルであり、mは0、1又は2である。
【００２６】
一般合成法
本発明の化合物は、一般的方法及び以下に示される例、並びに当業者に既知の方法によって調製され得る。最適な反応条件及び反応時間は、用いられる具体的なの反応成分に応じて変動し得る。特に指定されない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。個々の手順は、合成例の項において示されている。以下の合成において用いられる中間体は、市販されているか又は当業者に既知の方法によって容易に調製される。反応進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC-MS)のような従来の方法によってモニタされ得る。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取用TLC又は再結晶を含める当該技術において既知の方法によって精製され得る。
以下に及び合成例の項に記載されている方法を用いて、式Iの化合物を調製することができる。
【００２７】
式Iの化合物は、スキーム1に記載されるように調製され得る
スキーム1
【化６】
0005970134.tif 000039
【００２８】
上で示したように、ジエステルII(R = Me又はEt)とヒドラジンIIIを炭酸カリウム(K2CO3)のような適切な塩基を有するエタノールのような適切な溶媒中で還流させて、ヒドロキシピラゾールIVを得る。化合物IVを、例えばある場合にはトリメチルシリルジアゾメタン又はR1I及び炭酸セシウム(Cs2CO3)のような適切な塩基を用いることによりアルキル化する。或いは、光延条件をエタノールと使って、望ましいアルコキシルピラゾールクロロピリジンV(R1 = Et)を得る。クロロピリジンVをホウ素化学種VIと、テトラキス(トリフェニル)ホスフィン(0)のようなパラジウム触媒及びNa2CO3のような適切な塩基の存在下に水性1,2-DME(1,2-ジメトキシエタン)中でマイクロ波照射下に120oCでカップリングさせて、VIIを得る。フェノール中間体VIIをアルキルブロミドVIII(X = Cl、I又はBr)により炭酸セシウム(Cs2CO3)のような塩基を用いてアセトンのような溶媒中約50oCでアルキル化する。続いてt-Boc基をトリフルオロ酢酸(TFA)のような適切な酸で脱保護して、化合物IXを得る。アミンIXを望ましいケトン又はアルデヒドによりNaBH3CNのような適切な水素化物供給源を用いてAcOHのような有機酸を含有するMeOHのような溶媒中で約50oCにおいて還元的アミノ化し、続いてLiOH水溶液のような塩基でその場加水分解して、式Iの望ましい化合物を得る。或いは、アミンIXをアルキルハライドにより炭酸セシウム(Cs2CO3)又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)のような適切な塩基の存在下にMeCN(アセトニトリル)のような溶媒中でアルキル化し、続いてエステルを加水分解して、式Iの望ましい化合物を得る。
【００２９】
UPLC/MS方法
合成例の項における化合物について報告されている保持時間(RT)は、下記の方法の１つを用いてUPLC/MSによって得られる:
方法のそれぞれについて、下記は同一である:
UPLC/MSシステムコンポーネント-PDA, SQ及びELS検出器付きアクイティUPLC
PDA条件-検出: 210〜400nm. サンプリング速度: 20pt/秒. フィルター応答: 高速.
ELSD条件-ゲイン: 1000. サンプリング速度: 20pt/秒. ドリフト管温度: 55℃. ネブライザーモード: 冷却. ガス圧: 41psi(2.8 bar).
MS条件-機器: ESCi源付きアクイティSQD. イオン化モード: ESI+/-.
毛管電圧: 3.5kV. コーン電圧: 5V. 抽出器: 1.3V. 供給源温度: 150℃.
脱溶媒和温度: 350℃. 脱溶媒和ガス: 800L/時. コーンガス: 50L/時.
【００３０】
各方法に特定の条件は、次の通りである
方法A1
カラム-Waters BEH C18, 2.1×50mm, 粒径1.7μm.
説明及び勾配: 媒体極性高速勾配法. ESI+/-イオンモード80〜1000Da.
勾配: 90%A〜100%Bが1.19分以内、100%Bで1.70分まで保持. 流速0.8mL/分. A=(95%水 5% アセトニトリル 0.05%ギ酸) B=(アセトニトリル0.05%ギ酸).
試料注入容積: 1μL
方法A2
カラム-Waters BEH C18, 2.1×50mm, 粒径1.7μm.
説明及び勾配: 80-1000da、媒体極性長時間勾配法. ESI+/-イオンモード80〜1000Da.
勾配: 90%A〜100%Bが4.45分以内、100%Bで4.58分まで保持. 流速0.8mL/分. A=(95%水 5%アセトニトリル 0.05%ギ酸) B=(アセトニトリル 0.05% ギ酸).
試料注入容積: 2μL
方法B1
カラム-CSH 2.1×50mm C18, 粒径1.7μm.
説明及び勾配: 媒体極性長時間勾配法. ESI+/-イオンモード80〜1000Da.
勾配: 90%A〜100%Bが1.19分以内、100%Bで1.70分まで保持. 流速0.8mL/分. A=(95%水 5% アセトニトリル 0.05%ギ酸) B=(アセトニトリル 0.05% ギ酸).
試料注入容積: 1μL
方法B2
カラム-CSH 2.1×50mm C18, 粒径1.7μm.
説明及び勾配: 媒体極性長時間勾配法. ESI+/-イオンモード80〜1000Da.
勾配: 90%A〜100%Bが4.45分以内、100%Bで4.58分まで保持. 流速0.8mL/分. A=(95%水 5% アセトニトリル 0.05%ギ酸) B=(アセトニトリル 0.05% ギ酸).
試料注入容積: 2μL
方法A2、方法B1、又は方法B2を用いることが示された化合物以外の化合物のすべてに方法A1を用いる。
【００３１】
合成例
最終化合物は、表1中の化合物番号に対応する化合物番号によって指定される。中間体は、各例についてのスキームに示される図及び番号に対応するハイフン付き番号が示されている。
【００３２】
実施例1: 中間体1-[6-(2-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1-6)の調製
【化７】
0005970134.tif 000040
【００３３】
EtOH(200mL)、K2CO3(20.05g、55.720mmol)、及び1-1(10.00g、69.65mmol)を含有する丸底フラスコに1-2(13.95mL、69.65mmol)を添加する。得られた混合物を3時間還流する。この反応物を冷却し、固形物を濾過によって集める。この固形物をフリット漏斗から取り出し、250mLの1.0N HClが添加されているビーカーに入れる(過剰な泡立ち)。この溶液が酸性である(pH 2)ことを確認し、次にジクロロメタン(500mL)を添加する。この混合物をすべての固形物が溶解するまで撹拌する。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濃縮して、1-3(17.18g)をオフホワイト固形物として得る。
DMA(9.0mL)中の1-3(0.50g、1.87mmol)、2-ヨードプロパン(372.92μL、3.74mmol)、Cs2CO3(0.91g、2.80mmol)の反応混合物を、マイクロ波反応器内で150oCにおいて10分間加熱する。この混合物を水に添加し、EtOAc(2×)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物1-4(0.41g)を得る。
マイクロ波バイアルに、1-4(1.00g、3.29mmol)、1-5(0.69g、4.52mmol)、Pd(PPh3)4(0.37g、0.32mmol)、DME(15.0mL)、及び2.0M Na2CO3(4.36mL、8.72mmol)を添加する。この反応混合物をマイクロ波反応器内で120oCにおいて20分間加熱する。この反応物をジクロロメタン(2×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物1-6(0.41g)を得る。
【００３４】
実施例2: 中間体1-[6-(2-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-5-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(2-8)の調製
【化８】
0005970134.tif 000041
【００３５】
中間体1-3(7.00g、26.15mmol)を、1:1の混合物EtOAc/MeOH(50.0mL)に溶解する。次にヘキサン(42.70mL、85.40mmol)中の2.0M TMSCHN2をシリンジによって徐々に添加する。この反応物を3時間撹拌し、酢酸(4.0mL)を添加することにより急冷する。この混合物を10分間撹拌し、次に濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物2-7(4.460g)をオフホワイトの固形物として得る。
マイクロ波バイアルに、2-7(1.50g、5.33mmol)、1-5(0.890g、5.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.62g、0.532mmol)、DME(12.0mL)、及び2.0M Na2CO3(6.922mL、13.85mmol)を添加する。この反応混合物をマイクロ波反応器内で120oCにおいて20分間加熱する。この反応物をジクロロメタン(2×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物2-8(1.17g)を得る。
【００３６】
同様に適切な試薬から下記の中間体を合成する:
【化９】
0005970134.tif 000042
0005970134.tif 000043
【００３７】
実施例3: 中間体5-エトキシ-1-[6-(2-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(3-15)の調製
【化１０】
0005970134.tif 000044
【００３８】
1-(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1-3(3.50g、13.08mmol)をTHF(90.0mL)に溶解する。トリフェニルホスフィン(3.77g、14.383mmol)及びエタノール(1.14mL、19.614mmol)を添加し、この反応物を0℃に冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.09mL、15.691mmol)を10分かけて滴下するのにつれて、得られた懸濁液が0℃で徐々に溶解する。この反応混合物を周囲温度に加温し、16時間撹拌する。この反応物を真空中で濃縮し、残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中3〜50% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、望ましい生成物3-14(3.33g)を得る。
マイクロ波バイアルに、3-14(250.0mg、0.85mmol)、1-5(134.9mg、0.89mmol)、Pd(PPh3)4(60.05mg、0.05mmol)、DME(5.0mL)、及び2.0M Na2CO3(1.06mL、2.11mmol)を添加する。この反応混合物をマイクロ波反応器内で120oCにおいて20分間加熱する。この反応物をジクロロメタン(2×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物3-15(227.0mg)を得る。
【００３９】
同様に適切な試薬から下記の中間体を合成する:
【化１１】
0005970134.tif 000045
0005970134.tif 000046
0005970134.tif 000047
【００４０】
実施例4: 中間体6-ブロモメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(4-19)の調製
【化１２】
0005970134.tif 000048
【００４１】
化合物4-17(12.50g、45.08mmol)を乾燥THF(125.0mL)に窒素下で25℃において溶解する。ボランTHF錯体(99.17mL、99.17mmol)をシリンジによって添加し、この混合物を25℃で16時間撹拌する。水(10.0mL)を徐々に添加し、次に2.0M Na2CO3(15.0mL)を添加する。この混合物を15分間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、有機層を集める。有機物を1.0M HClですすぎ、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得る。この油状物を、ヘプタン中10〜80% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物4-18(11.78g)を白色固形物として得る。
クロロメタン(200.0mL)中のアルコール4-18(9.50g、36.08mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.43mL、54.11mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(23.79g、54.11mmol)を0℃で添加する。この反応物を1時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中7〜60% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物4-19(8.74g)を白色固形物として得る。
【００４２】
同様に適切な試薬から下記の中間体を合成する:
【化１３】
0005970134.tif 000049
【００４３】
実施例5: 中間体6-ブロモメチル-5-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(5-34)の調製
【化１４】
0005970134.tif 000050
【００４４】
THF(1.4L)中の酸5-23(350.0g、2.10モル)の溶液を、THF(2.5L)中のLAH(95.9g、1.40モル)のスラリーに0oCで添加する。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に1時間加熱還流する。次にこの混合物を0oCに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより徐々に急冷する。大過剰の固体Na2SO4及びEtOAcを添加し、次に濾過によって固形分を集める。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物5-24(350.0g)を得、これを次の工程で直接用いる。
-10oCのジクロロメタン(2.2L)中の化合物5-24(294.0g、1.90モル)の溶液に、塩化チオニル(SOCl2)(460.0g、3.90モル)を添加する。次に、この反応混合物を1時間加熱還流し、次に真空中で濃縮して、粗製物5-25(298.0g)を得、これを次の工程で直接用いる。
DMF(1.2L)中の化合物5-25(298.0g、1.8モル)とNaCN(154.5g、2.1モル)の混合物を室温で12時間撹拌し、次にEtOAc及びH2Oで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 50:1)で精製して、中間体5-26(230.0g)を得る。
MeOH(1.0L)中の化合物5-26(180.0g、1.10モル)、ラネーNi(40.0g)及びアンモニア水(250.0mL)の混合物をH2(50psi(3.4バール))下で室温において5時間撹拌する。次にこの混合物を濾過し、濃縮して、化合物5-27(165.0g)を得、これを次の工程で直接用いる。
ギ酸(HCO2H)(1.5L)中の化合物5-27(165.0g、1.0モル)及びホルムアルデヒド水溶液(HCHO)(37質量%、30g、1.0モル)の溶液を50oCで一晩撹拌し、次に溶媒を真空中で除去して、化合物5-28(150.0g)を得、これを次の工程で直接用いる。
化合物5-28(150.0g、847mmol)をHBr水溶液(48%、1.0L)に懸濁させ、次に100oCで一晩加熱する。真空中で溶媒を除去して、化合物5-29(195.0g)を得、これを次の工程で直接用いる。
【００４５】
THF(1.0L)及びH2O(1.0L)中の化合物5-29(195.0g、799mmol)の溶液に、Et3N(242.0g、2.4モル)及びBoc2O(174.0g、799mmol)を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にEtOAcで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1の石油エーテル:EtOAcを用いる)で精製して、化合物5-30(100.0g)を得る。
0oCに冷却したジクロロメタン(1.5L)中の化合物5-30(100.0g、380mmol)及びEt3N(76.8g、760mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)(107.0g、380mmol)を添加漏斗によって添加する。Tf2Oの添加が完了した際に、この溶液を室温に5時間加温する。次にこの反応混合物をH2O及びジクロロメタンで処理し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1の石油エーテル:EtOAcを用いる)で精製して、化合物5-31(105.0g)を得る。
化合物5-31(50.0g、127mmol)を酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)(5.0g)、dppp(5.0g)及びEt3N(25.7g、254mmol)とEtOH(1.0L)中で合わせて、次にCO下に4MPaの圧力で80oCにおいて一晩撹拌する。この混合物を室温に冷却し、次に固形分を濾過によって除去する。濾液を真空中で濃縮し、残存する残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1の石油エーテル:EtOAcを用いる)で精製して、化合物5-32(25.0g)を得る。
-30oCに冷却したTHF(400mL)中のLAH(12.5g、330mmol)の溶液に、THF(400mL)中の化合物5-32(35.0g、110mmol)の溶液を30分かけて滴下する。添加の後、この反応混合物を0oCで30分間撹拌し、次にH2O及びジクロロメタンで処理する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10:1の石油エーテル:EtOAcを用いる)で精製して、望ましい中間体5-33(21.1g)を得る。
ジクロロメタン(200.0mL)中のアルコール5-33(6.00g、21.63mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.65mL、32.45mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(14.27g、32.45mmol)を0℃で添加する。この反応物を1時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた残留物をヘプタン中7〜60% EtOAcの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物5-34(6.60g)を白色固形物として得る。
【００４６】
実施例6: 中間体6-ブロモメチル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(6-39)の調製
【化１５】
0005970134.tif 000051
【００４７】
THF(500mL)中のN,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン(45.0g、442.0mmol)の溶液に、n-BuLi(177.0mL、442mmol)の溶液をN2下で-40℃において添加する。この混合物を-40℃で30分間撹拌する。この混合物を-70℃に冷却した後、この反応混合物にTHF(250mL)中の化合物6-35(50.0g、368mmol)を添加する。この混合物を0℃に加温し、30分間撹拌する。次に、この反応混合物を-78℃に冷却し、n-BuLi(177.0mL、442mmol)を添加する。この混合物を10℃に加温し、-30℃に冷却した後、THF(600mL)中のC2Cl6(287.0g、1.1モル)の溶液に添加する。この混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物を1000mLの10%HCl溶液に注入し、EtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物6-36(36.7g)を得る。
HOAc(700mL)中の化合物6-36(105.0g、615mmol)の溶液に、NH4OAc(47.4g、 615mmol)をN2下で室温において添加する。この反応混合物に、MeNO2(188.0g、3.08モル)を添加し、この混合物を40℃まで12時間加温し、次に85℃で6時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合物をH2Oで急冷し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物6-37(97.5g)を得る。
THF(900mL)中の化合物6-37(48.0g、225mmol)の溶液に、LAH(34.1g、899モル)を-20℃で添加する。この混合物を室温で5時間及び50℃で30分間撹拌する。この混合物をH2Oで急冷し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物6-38(28.0g)を得、これを次の工程で直接用いる。
【００４８】
実施例5に記載されている手順に従って中間体6-38から下記の化合物を調製する:
【化１６】
0005970134.tif 000052
【００４９】
実施例7: 5-イソプロポキシ-1-(6-{3-メチル-2-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1)の調製
【化１７】
0005970134.tif 000053
【００５０】
中間体1-6(373.0mg、0.88mmol)、ブロミド4-19(287.1mg、0.88mmol)及びCs2CO3(573.5mg、1.76mmol)をアセトン(11.0mL)中で合わせ、50oCまで5時間加熱する。この反応混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜100% EtOAc/ヘプタンの勾配を用いる)で精製して、望ましい中間体7-40(502.0mg)を得る。
カルバメート7-40(496.0mg、0.79mmol)をジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)で室温において処理する。1時間後、この混合物をNaHCO3飽和溶液で中和し、層を疎水性フリットで分離する。有機濾液を濃縮して、7-41(375.0mg)を得る。
アミン7-41(98.0mg、0.19mmol)を、4オングストローム分子篩(30mg)、テトラヒドロピラン4-オン(28μL、0.28mmol)、AcOH(20μL)、及びNa(CN)BH3(24mg、0.38mmol)とMeOH(4mL)中で合わせる。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に50oCまで12時間加熱する。この混合物をTHF(1.0mL)及び水(1mL)で希釈する。これにLiOH(42.8mg、1.86mmol)を添加し、この反応物を50oCまで2時間加熱する。次にこれをN2下で濃縮し、1:1のMeOH/DMSOで摩砕し、0.45ミクロンシリンジフィルターで濾過し、濾液をGilson RP-HPLCにより勾配溶離(10〜100% MeCN/水+ 0.1% HCO2H)で精製する。真空中で濃縮して、標題化合物1(64.0mg)を得る。MS、エレクトロスプレー、m/z = 583.3[M+H]、RT 0.71分
【００５１】
実施例7A: 手順は実施例7に等しいが、還元的アミノ化工程の間、NaCNBH3/酢酸/MeOHをジクロロメタン中のNa(OAc)3BHに置き換える。
適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物2: MS, エレクトロスプレー, m/z = 617.3[M+H], RT 0.79分;
化合物37: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.3[M+H], RT 0.75分;
化合物38: MS, エレクトロスプレー, m/z = 571.4[M+H], RT 0.76分;
化合物39: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.73分;
化合物40: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.73分;
化合物41: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.73分;
化合物42: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.75分;
化合物109: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.77分;
分解能: ChiralPak ADH Prep 40% i-プロパノール(1% iPrNH2):CO2 @ 80ml/分, 100 bar、25oC
化合物111: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.77分;
分解能: ChiralPak ADH Prep 40% i-プロパノール(1% iPrNH2):CO2 @ 80ml/分, 100 bar, 25oC 
化合物113: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.75分;
分解能: Lux Cellulose 2 Prep 60% MeOH(1% iPrNH2):CO2 @ 55ml/分, 100 bar, 25oC
化合物115: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.75分;
分解能: Lux Cellulose 2 Prep 60% MeOH(1% iPrNH2):CO2 @ 55ml/分, 100 bar, 25oC
化合物144: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.77分
【００５２】
フェノール1-6、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物43: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 0.77分;
化合物44: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.4[M+H], RT 0.80分;
化合物45: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.75分;
化合物46: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.76分;
化合物47: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.76分;
化合物48: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.77分;
化合物104: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.5[M+H], RT 0.80分;
化合物116: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.77分;
分解能: Lux Cellulose 2 Prep 65% MeOH(1% iPrNH2):CO2 @ 60ml/分、125 bar, 25oC 
化合物117: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.77分;
分解能: Lux Cellulose 2 Prep 65% MeOH(1% iPrNH2):CO2 @ 60ml/分, 125 bar, 25oC 
化合物122: MS, エレクトロスプレー, m/z = 581.5[M+H], RT 0.72分;
分解能: RegisPack Prep 15% IPA(1%ジエチルアミン): CO2 @ 12ml/分, 120 bar, 40oC
化合物123: MS, エレクトロスプレー, m/z = 581.5[M+H], RT 0.72分
分解能: RegisPack Prep 15% IPA(1%ジエチルアミン): CO2 @ 12ml/分, 120 bar, 40oC
【００５３】
フェノール2-8、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物3: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.64分;
化合物5: MS, エレクトロスプレー, m/z = 587.2[MH], RT 0.78分;
化合物8: MS, エレクトロスプレー, m/z = 527.2[M+H], RT 0.69分;
化合物12: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.68分;
化合物13: MS, エレクトロスプレー, m/z = 513.2[M+H], RT 0.70分;
化合物14: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.3[M+H], RT 0.77分;
化合物15: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.2[M+H], RT 0.68分;
化合物23: MS, エレクトロスプレー, m/z = 543.3[M+H], RT 0.70分;
化合物24: MS, エレクトロスプレー, m/z = 525.2[M+H], RT 0.72分;
化合物25: MS, エレクトロスプレー, m/z = 539.3[M+H], RT 0.75分;
化合物61: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.72分;
化合物62: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], RT 0.72分;
化合物73: MS, エレクトロスプレー, m/z = 611.4[M+H], RT 0.75分;
化合物75: MS, エレクトロスプレー, m/z = 593.4[MH], RT 0.72分;
化合物81: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.1[M+H], 方法A2, RT 1.42分;
化合物86: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.78分;
化合物87: MS, エレクトロスプレー, m/z = 581.4[M+H], RT 0.80分;
化合物90: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], RT 0.80分;
化合物91: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], RT 0.83分;
化合物92: MS, エレクトロスプレー, m/z = 571.4[M+H], RT 0.79分;
化合物102: MS, エレクトロスプレー, m/z = 609.4[M+H], RT 0.83分;
化合物103: MS, エレクトロスプレー, m/z = 609.4[M+H], RT 0.89分;
化合物188: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.58分;
化合物192: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.58分
【００５４】
フェノール2-8、ブロミド4-20、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物10: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.2[M+H], RT 0.82分;
化合物89: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], 方法A2、RT 1.80分
【００５５】
フェノール2-8、ブロミド4-20、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物217: MS, エレクトロスプレー、m/z = 569.3[M+H], 1.45分(方法B2);
化合物218: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], 1.52分(方法B2);
化合物219: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.3[M+H], 1.46分(方法B2);
【００５６】
フェノール2-8、ブロミド4-21、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物59: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.3[M+H], RT 0.66分;
化合物85: MS, エレクトロスプレー, m/z = 513.2[M+H], RT 0.71分
【００５７】
フェノール2-8、ブロミド4-22、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物100: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.77分
【００５８】
フェノール2-8、ブロミド4-23、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物130: MS, エレクトロスプレー, m/z = 571.4[M+H], RT 0.69分(方法B1);
【００５９】
フェノール2-8、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物16: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.2[M+H], RT 0.70分;
化合物27: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.70分;
化合物28: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.70分;
化合物30: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.77分;
化合物31: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.70分
【００６０】
フェノール2-8、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物105: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 0.72分
分解能: Chirapak ADH, 20×250mm; MeOH 30mg/mLまで, ヘプタン中35% EtOH(1% DEA) 18分かけて, 周囲温度及び290nmで収集;
化合物106: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 0.72分
分解能: Chirapak ADH, 20×250mm; MeOH 30mg/mLまで, ヘプタン中35% EtOH(1% DEA) 18分かけて, 周囲温度及び290nmで収集;
化合物127: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H]、RT 0.76分;
化合物139: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.4[M+H]、RT 0.74分
分解能: Chiracel OD-H, 20×250mm; CO2中10%MeOH 55.5g/分で28分かけて, 140 Bar, 40oC及び254nmで収集;
化合物140: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.74分
分解能: Chiracel OD-H、20×250mm; CO2中10%MeOH 58g/分で30分かけて, 120 Bar, 40oC及び254nmで収集;
化合物141: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H]、RT 0.74分
分解能: Chiracel OD-H, 20×250mm; CO2中10%MeOH 58g/分で30分かけて, 120 Bar, 40oC及び254nmで収集;
化合物142: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.4[M+H], RT 0.74分
分解能: Chiracel OD-H, 20×250mm; CO2中10%MeOH 55.5g/分で30分かけて, 140 Bar, 40oC及び254nmで収集;
化合物191: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.61分;
化合物198: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.66分(方法B1);
分解能: LUX Amylose-2, 21×250mm 35%(1:1:1MeOH:EtOH:iPA)+Et2NH:CO2, 80ml/分, 110bar, 40oC
化合物199: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.66分(方法B1).
分解能: LUX Amylose-2, 21×250mm 35%(1:1:1MeOH:EtOH:iPA)+Et2NH:CO2, 80ml/分, 110bar, 40oC
【００６１】
フェノール2-8、ブロミド6-39、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物17: MS, エレクトロスプレー, m/z = 561.2[M+H], RT 0.77分;
化合物18: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.3[M+H], RT 0.73分;
化合物19: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.3[M+H], RT 0.73分;
化合物20: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.3[M+H], RT 0.76分;
化合物21: MS, エレクトロスプレー, m/z = 575.3[M+H], RT 0.83分;
化合物22: MS, エレクトロスプレー, m/z = 575.3[M+H], RT 0.73分.
【００６２】
フェノール2-9、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物7: MS, エレクトロスプレー, m/z = 547.2[M+H], RT 0.71分
【００６３】
フェノール2-10、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物9: MS, エレクトロスプレー, m/z = 581.2[M+H], RT 0.73分;
化合物83: MS, エレクトロスプレー, m/z = 609.4[M+H], RT 0.79分
【００６４】
フェノール2-10、ブロミド4-21、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物93: MS, エレクトロスプレー, m/z = 595.3[M+H], RT 0.80分
【００６５】
フェノール2-10、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物84: MS,エレクトロスプレー, m/z = 623.4[M+H], RT 0.83分;
化合物88: MS, エレクトロスプレー, m/z = 595.3[M+H], RT 0.80分;
化合物107: MS, エレクトロスプレー, m/z = 607.4[M+H], RT 0.77分;
分解能: Chirapak AD-H、30×250mm; 50%イソプロパノール:1%イソプロピルアミンを有するヘキサン @ 88mL/分, 100 bar CO2, 周囲温度
化合物108: MS, エレクトロスプレー, m/z = 607.4[M+H], RT 0.77分
分解能: Chirapak AD-H, 30×250mm; 50%イソプロパノール:1%イソプロピルアミンを有するヘキサン @ 88mL/分, 100 bar CO2, 周囲温度
【００６６】
フェノール2-11、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物52: MS, エレクトロスプレー, m/z = 547.3[MH], RT 0.70分;
化合物53: MS, エレクトロスプレー, m/z = 575.3[MH], RT 0.71分
【００６７】
フェノール2-12、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物63: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.3[M+H], RT 0.65分
【００６８】
フェノール2-13、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物98: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 0.76分
【００６９】
フェノール2-13、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物99: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.79分
【００７０】
フェノール2-14、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物124: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.71分
【００７１】
フェノール3-15、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物6: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.2[M+H], RT 0.73分;
化合物32: MS, エレクトロスプレー, m/z = 527.3[M+H], RT 0.73分;
化合物34: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.71分;
化合物35: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.71分;
化合物36: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.73分;
化合物110: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 0.75分;
分解能: ChiralPak AD-H Prep 30% EtOH:CO2 @ 80ml/分、100bar, 25oC
化合物112: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 0.75分
分解能: ChiralPak AD-H Prep 30% EtOH:CO2 @ 80ml/分、100bar, 25oC
【００７２】
フェノール3-15、ブロミド4-22、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物245: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.1[M+H], RT 0.62分
【００７３】
フェノール3-15、ブロミド4-23、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物131: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.4[M+H], RT 1.21分(方法B1);
【００７４】
フェノール3-15、ブロミド4-24、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物205: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.67分(方法B1);
化合物213: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.67分(方法B1);
【００７５】
フェノール3-15、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物114: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.5[M+H], RT 0.62分;
化合物125: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 1.25分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 2 Prep, CO2中23% MeOH(1% Et2NH) 78ml/分で21分かけて, 160Bar, 40oC.
化合物126: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 1.25分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 2 Prep, CO2中23% MeOH(1% Et2NH) 78ml/分で21分かけて, 160Bar, 40oC.
化合物128: MS、エレクトロスプレー, m/z = 583.5[M+H], RT 1.31分(方法B2);
分解能: Chiralcel OD-H、20×250mm CO2中5.8% MeOH(〜1% Et2NH) 85g/分で, 160Bar, 40oC.
化合物129: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.5[M+H], RT 1.31分(方法B2);
分解能:Chiralcel OD-H、20×250mm CO2中5.8% MeOH(〜1% Et2NH) 85g/分で, 160Bar、40oC.
【００７６】
フェノール3-15、ブロミド4-23、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物216: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.64分(方法B1);
化合物247: MS, エレクトロスプレー, m/z = 557.1[M+H], RT 1.21分(方法B2);
【００７７】
フェノール3-15、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物146: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.65分(方法B1);
化合物152: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.65分(方法B1);
分解能: Chiralcel OD-H, 20×250mm CO2中5.8% MeOH(〜1% Et2NH) 85g/分で、160Bar、40oC;
化合物153: MS、エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H], RT 0.65分(方法B1);
分解能:Chiralcel OD-H, 20×250mm CO2中5.8% MeOH(〜1% Et2NH) 85g/分で, 160Bar、40oC;
化合物155: MS, エレクトロスプレー, m/z = 613.4[M+H], RT 0.55分(方法B1);
化合物156: MS, エレクトロスプレー, m/z = 573.4[M+H], RT 0.43分(方法B1);
化合物163: MS, エレクトロスプレー, m/z = 625.3[M+H], RT 0.77分;
化合物164: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.71分;
化合物172: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 1.31分(方法B2);
化合物179: MS, エレクトロスプレー, m/z = 613.1[M+H], RT 0.67分(方法B1);
化合物189: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.5[M+H], RT 0.63分
化合物193: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.51[M+H], RT 0.63分
化合物208: MS, エレクトロスプレー, m/z = 587.3[M+H], RT 1.48分(方法B2);
化合物236: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 1.54分(方法A2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep 7% EtOH:ヘプタン @ 10ml/分
化合物238: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.2[M+H], RT 0.60分;
【００７８】
フェノール3-17、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物135: MS, エレクトロスプレー, m/z = 611.5[M+H], RT 0.86分;
化合物136: MS, エレクトロスプレー, m/z = 611.5[M+H], RT 0.83分;
化合物137: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.5[M+H], RT 0.84分;
【００７９】
フェノール3-18、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物148: MS, エレクトロスプレー, m/z = 609.4[M+H], RT 0.81分;
【００８０】
フェノール3-19、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物133: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.5[M+H], RT 0.81分
【００８１】
フェノール3-20、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物134: MS, エレクトロスプレー, m/z = 611.5[M+H], RT 0.85分;
【００８２】
フェノール3-21、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物149: MS, エレクトロスプレー, m/z = 613.3[M+H], RT 0.74分;
化合物150: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.5[M+H], RT 0.72分;
化合物151: MS, エレクトロスプレー, m/z = 613.3[M+H], RT 0.74分;
【００８３】
フェノール3-22、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物183: MS, エレクトロスプレー, m/z = 573.1[M+H], RT 0.53分
【００８４】
フェノール3-22、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物182: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.9[M+H], RT 0.55分
【００８５】
フェノール3-22、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物181: MS, エレクトロスプレー, m/z = 570.7[M+H], RT 0.61分
【００８６】
フェノール3-22、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物180: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.7[M+H], RT 0.64分
【００８７】
フェノール3-22、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物209: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.4[M+H], RT 0.52分
フェノール3-22、ブロミド5-34、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物224: MS, エレクトロスプレー, m/z = 556.7[M+H], RT 0.52分
【００８８】
実施例8: 5-エトキシ-1-(6-{2-[2-(2-フルオロ-1-メチル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-3-メチル-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(49)の調製
【化１８】
0005970134.tif 000054
【００８９】
アミン8-42(2.94g、5.74mmol)を、メタノール(20mL)、THF(20mL)及び水(10mL)に溶解する。この溶液にLiOH(0.971g、40.60mmol)を添加し、この混合物を50℃で2時間加熱する。この反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。粗生成物を、C18による逆相カラムクロマトグラフィー(5-95% MeCN/H2O + 0.1% TFAの溶媒勾配を用いる)で精製して、60(2.94g)を得る。MS、エレクトロスプレー、m/z = 485.1[M+H]、RT 0.68分)。
アミノ酸60(78.0mg、0.15mmol)を、4オングストローム分子篩(20mg)、1-フルオロ-プロパン-2-オン(100μL)、AcOH(25.0μL)、及びNa(CN)BH3(29.2mg、0.44mmol)とMeOH(4mL)中で合わせる。この混合物を、30分間の室温で撹拌し、次に50oCまで12時間加熱する。次に、N2下で濃縮し、1:1のMeOH/DMSOで摩砕し、0.45ミクロンシリンジフィルターで濾過し、濾液をGilson RP-HPLCによる勾配溶離(10-100% MeCN/水+ 0.1% HCO2H)で精製する。真空中で濃縮して、標題化合物49(70.0mg)を得る。MS、エレクトロスプレー、m/z = 545.3[M+H]、RT 0.72分
【００９０】
適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例8に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物64: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H]、RT, 0.70分;
化合物65: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H]、RT, 0.75分;
化合物66: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H]、RT, 0.72分;
化合物67: MS, エレクトロスプレー, m/z = 625.5[M+H]、RT, 0.78分;
化合物68: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H]、RT, 0.68分;
化合物69: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H]、RT, 0.70分;
化合物70: MS, エレクトロスプレー, m/z = 605.4[M+H]、RT, 0.71分;
化合物71: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H]、RT, 0.71分;
化合物76: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H]、RT, 0.79分;
化合物77: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H]、RT, 0.69分;
化合物78: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H]、RT, 0.71分;
化合物79: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H]、RT, 0.75分;
化合物80: MS, エレクトロスプレー, m/z = 611.4[M+H]、RT, 0.74分;
化合物94: MS, エレクトロスプレー, m/z = 587.4[M+H]、RT, 0.80分;
化合物95: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.4[M+H]、RT, 0.82分
【００９１】
フェノール3-16、ブロミド4-19、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例8に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物50: MS, エレクトロスプレー, m/z = 505.2[M+H], RT 0.66分;
化合物51: MS, エレクトロスプレー, m/z = 561.3[M+H], RT 0.70分;
化合物54: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.3[M+H], RT 0.72分;
化合物55: MS, エレクトロスプレー, m/z = 575.2[M+H], RT 0.71分;
化合物56: MS, エレクトロスプレー, m/z = 563.3[M+H], RT 0.74分;
化合物57: MS, エレクトロスプレー, m/z = 623.3[M+H], RT 0.80分;
化合物58: MS, エレクトロスプレー, m/z = 563.2[M+H], RT 0.76分.
【００９２】
実施例9: 中間体3,3-ジフルオロ-シクロブタンカルバルデヒド(9-44)の調製
【化１９】
0005970134.tif 000055
【００９３】
デス・マーチンペルヨージナン(2.6g、6.1mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の3,3-ジスルオロシクロブチルメタノール9-43(0.5g、4.0mmol)及びNaHCO3(1.4g、16.0mmol)の混合物に室温で添加する。得られたスラリーを暗所で15時間撹拌し、次にNaHCO3飽和水溶液に注入する。得られた混合物を過剰なジクロロメタンと疎水性フリットで濾過する。有機濾液をNa2S2O5飽和水溶液で洗浄し、次に他の疎水性フリットで分離する。濾液をMgSO4で乾燥し、ジクロロメタンを用いた珪藻土パッドで濾過する。約5mLのジクロロメタン以外の全てを大気圧(50oC浴温)下で短行程蒸留によって除去する。残りの溶液を-78oCまで15分間冷却して、ペルヨージナン残留固形物を沈殿させる。溶媒をシリンジによって除去し、0.45ミクロンミリポアフィルターを通過させる。更なる精製又は濃縮しないまま、粗アルデヒド9-44を含有する濾液(ジクロロメタン中〜0.1M)を用いる。
【００９４】
実施例10: 1-(6-{2-[2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-3-メチル-フェニル}-ピリジン-2-イル)-5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4)の調製
【化２０】
0005970134.tif 000056
【００９５】
アミン7-41(56.0mg、0.11mmol)を、MeOH(2.0mL)中の4オングストローム分子篩(20mg)、3,3-ジフルオロ-シクロブタンカルボキサルデヒド9-44(100μL、0.21mmol)、AcOH(20μL)、及びNa(CN)BH3(20.01mg、0.32mmol)と合わせる。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に50oCまで12時間加熱する。この混合物をTHF(1.0mL)及び水(1.0mL)で希釈する。これに、LiOH(14.68mg、0.64mmol)を添加し、反応物を50oCまで2時間加熱する。次に、これをN2下で濃縮し、1:1のMeOH/DMSOで摩砕し、0.45ミクロンシリンジフィルターで濾過し、濾液をGilson RP-HPLCによる勾配溶離(10〜100% MeCN/水+ 0.1% HCO2H)で精製する。真空中で濃縮して、標題化合物4(40.0mg)を得る。MS、エレクトロスプレー、m/z = 603.4[M+H]、RT 0.78分
適切なアミン、他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例10に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物26: MS, エレクトロスプレー, m/z = 575.3[M+H], RT 0.73分;
化合物29: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.3[M+H], RT 0.77分;
化合物82: MS, エレクトロスプレー, m/z = 561.3[M+H], RT 0.82分;
化合物96: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.4[M+H], RT 0.96分
【００９６】
実施例11: 中間体2,2-ジフルオロ-シクロプロパンカルバルデヒド(10-46)の調製
【化２１】
0005970134.tif 000057
【００９７】
EDCI(1.4g、7.1mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中のN,O-ジメチルアミン塩酸塩(600mg、6.2mmol)及び2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸11-45(580mg、4.8mmol)の混合物に室温で添加する。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、19.0mmol)を添加し、この混合物を3時間撹拌する。1N HCl溶液を添加し、続いて10分間激しく撹拌する。有機相を、疎水性フリットを用いて分離し、10gのSiO2サンプレットに直接適用する。粗材料を9:1のジクロロメタン/MeOHで溶離する50gのHP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)により精製する。大気圧下(70oCの浴温)で短行路蒸留によって生成物含有画分から溶媒を除去して、11-46(605mg)を得る。
-78oCのジクロロメタン中の11-46(605mg、3.66mmol)の溶液をDIBAL-H(4.2mL、ジクロロメタン中1.0M)で滴下処理し、-78oCで2.5時間撹拌する。ロシェル塩飽和水溶液を添加することによりこの反応物を急冷する。同量の水を添加し、この混合物を室温に加温する。この混合物を3時間激しく撹拌し、続いて疎水性フリットで有機相を分離する。大気圧下(浴温 = 62oC)で短行路蒸留によってジクロロメタンを除去して、11-47(389mg)を得る。
【００９８】
実施例12: 1-(6-{2-[2-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-3-メチル-フェニル}-ピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(72)の調製
【化２２】
0005970134.tif 000058
【００９９】
アミン12-48(90.0mg、0.18mmol)を、MeOH(4.0mL)中の4オングストローム分子篩(20mg)、2,2-ジフルオロ-シクロプロパンカルボキサルデヒド11-47(60.0mg、0.54mmol)、AcOH(20μL)、及びNa(CN)BH3(34.0mg、0.54mmol)と合わせる。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に50oCまで12時間加熱する。この混合物をTHF(1.0mL)及び水(1.0mL)で希釈する。これにLiOH(33.00mg、1.43mmol)を添加し、反応物を50oCまで2時間加熱する。次に、N2下で濃縮し、1:1のMeOH/DMSOで摩砕し、0.45ミクロンシリンジフィルターで濾過し、濾液をGilson RP-HPLCにより勾配溶離(10-100% MeOH/水+ 0.1% HCO2H)で精製する。真空中で濃縮して、標題化合物72(7.0mg)を得る。MS, エレクトロスプレー, m/z = 561.3[M+H], 方法A2, RT 1.59分
【０１００】
実施例13: 5-メトキシ-1-(6-{3-メチル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(11)の調製
【化２３】
0005970134.tif 000059
【０１０１】
2,2,2-トリフルオロエチルトリフレート13-49(36.0μL、0.23mmol)を、MeCN(5.0mL)中の中間体12-48(106.0mg、0.21mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(190μL、1.10mmol)の混合物に添加する。この混合物を45oCまで4時間加熱し、次に真空中で濃縮する。残存する残留物を5mLのTHF/MeOH/水(2:2:1)に再び溶解し、LiOH(25.0mg、1.10mmol)で処理する。次にこの混合物を50oCまで2時間加熱した後、真空中で溶媒を除去する。残存する粗残留物を、5〜95% MeCN/水+ 0.1% TFAの勾配を用いて30gのKP-C18 SNAPカートリッジ(Biotage)により勾配溶離で精製して、標題化合物11(103mg)を得る。MS, エレクトロスプレー, m/z = 553.2[M+H], 方法A2, RT 1.13分
【０１０２】
実施例14: 中間体1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-カルバルデヒド(14-51)の調製
【化２４】
0005970134.tif 000060
【０１０３】
アルコール14-50(0.20g、1.55mmol)を、密封された40mLのバイアル中のジクロロメタン(20.0mL)中のポリスチレン結合IBX樹脂(5.81g)と合わせ、20時間回転させる。この反応混合物を濾過して樹脂を離し、この樹脂を数回すすぐ[最初にジクロロメタン(10mL)で、次に1:1のジクロロメタン/MeOH(20mL)で、また1:1のジクロロメタン/MeOH(20mL)で、最後にジクロロメタン(10mL)で]。合わせた濾液をN2流れ下で濃縮して、14-50と望ましい生成物14-51の混合物を得る。
【０１０４】
実施例15: 5-エトキシ-1-(6-{3-メチル-2-[2-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(97)の調製
【化２５】
0005970134.tif 000061
【０１０５】
アミノ酸60(40.0mg、0.07mmol)を、MeOH(2.0mL)中の4オングストローム分子篩(20mg)、14-51(51.0mg、0.200mmol)、AcOH(15.0μL)、及びNa(CN)BH3(13.2mg、0.20mmol)と合わせる。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に50oCまで12時間加熱する。粗製物を、C18による逆相カラムクロマトグラフィー(5〜95% MeCN/H2O + 0.1% TFAの溶媒勾配を用いる)で精製して、標題化合物97(27.0mg)を得る。MS, エレクトロスプレー, m/z = 596.4[M+H], RT 0.80分
【０１０６】
実施例16: 5-エトキシ-1-(6-{3-メチル-2-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(101)の調製
【化２６】
0005970134.tif 000062
【０１０７】
DMF(1.00mL)中のアミン8-42(100.0mg、0.20mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.59mmol)の混合物に、DMF(0.06mL)中の2-ブロモメチルテトラヒドロフラン(8.0mg、0.05mmol)を添加する。この混合物を100oCで10分間照射し、室温に冷却する。過剰なブロミド(76.0mg)を添加し、この反応物を複数回照射し、次に室温で24時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(10〜95% MeCN/H2O + 0.1%ギ酸の溶媒勾配を用いる)で精製して、16-52(6.0mg)を得る。
16-52(6.0mg)を、THF(1.0mL)、水(1.0mL)及びMeOH(1.0mL)で希釈する。これにLiOH(5.0mg)を添加し、この反応物を50oCまで2時間加熱する。この反応混合物を室温に冷却し、1,4-ジオキサン中の4N HClで酸性にし、濾過する。濾液をHPLC(10〜95% MeCN/H2O + 0.1%ギ酸の溶媒勾配を用いる)で精製して、標題化合物101(1.0mg)を形成する。MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.88分
適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例16に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物138: MS, エレクトロスプレー, m/z = 639.4[M+H], RT 1.16分;
化合物160: MS, エレクトロスプレー, m/z = 563.3[M+H], RT 0.96分
【０１０８】
実施例17: 1-(6-{2-[2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-3-メチル-フェニル}-ピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(33)の調製
【化２７】
0005970134.tif 000063
【０１０９】
中間体12-48(90.0mg、0.18mmol)をMeCN(5.0mL)に溶解し、これにCs2CO3(117.9mg、0.36mmo)及びクロリド17-53(29.5mg、0.27mmol)を添加する。この混合物を50oCまで10時間加熱する。この反応物を冷却し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、15〜65% MeCN/水+ 0.1% TFAの勾配を用いて30gのKP-C18 SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離で精製して、中間体エステルを得る。このエステルを、5mLのTHF/MeOH/水(2:2:1)に溶解し、LiOH(25.0mg、1.10mmol)で処理する。次にこの混合物を50oCまで2時間加熱した後、真空中で溶媒を除去する。残存する粗残留物を、15〜65% MeCN/水+ 0.1% TFAの勾配を用いて30gのKP-C18 SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離で精製して、標題化合物33(103.0mg)を得る。MS, エレクトロスプレー, m/z = 543.2[M+H], RT 0.68分
適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例17に記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物74: MS, エレクトロスプレー, m/z = 577.3[M+H], RT 0.67分;
化合物168: MS, エレクトロスプレー, m/z = 587.3[M+H], RT 0.70分
【０１１０】
実施例18: 6-ブロモメチル-8-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(18-10)の調製
【化２８】
0005970134.tif 000064
【０１１１】
市販の酸18.1(5.0g、22.7mmol)をTHF(30mL)に室温で溶解する。THF(34.0mL、34.0mmol)中のボランの1M溶液をシリンジによって滴下する。次にこの混合物を55oCまで一晩加熱した後、室温に冷却し、水(5mL)で急冷する。5分間撹拌した後、12mLの2N HClを添加し、この混合物を1時間撹拌する。次にジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)を添加し、得られた相を疎水性フリットで分離する。有機層をNa2SO4で更に乾燥し、次に再び濾過する。真空中で濃縮して、油状物を得、これを100gのKP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜100% EtOAc/ヘプタン)で精製する。生成物画分を濃縮して、中間体18.2(3.2g)を得る。
塩化チオニル(SOCl2)(2.3mL、31.5mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のアルコール18.2(3.2g、15.5mmol)の溶液にN2下で-10oCにおいて添加する。5分後に、冷却浴を取り除き、この混合物を6時間加熱還流する。得られた溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮する。次に残存する残留物をPhMe(2×10mL)で共沸させ、次にDMF(20mL)に溶解する。固体NaCN(840mg、17.1mmol)を添加し、この混合物を45oCまで一晩加熱する。室温に冷却した際に、この混合物を水(25mL)、食塩水(25mL)、及びEtOAc(50mL)で希釈する。層を分離し、有機物をNa2SO4で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、100gのKP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5-100% EtOAc/ヘプタン)で精製する。生成物画分を真空中で濃縮して、18-3(3.0g)を得る。
【０１１２】
THF(35mL、35mmol)中の1Mボラン溶液を、室温でTHF(25mL)中の18-3(3.0g、13.9mmol)の溶液に室温でシリンジによって滴下する。次にこの混合物を55oCまで一晩加熱した後、室温に冷却し、水(5mL)で急冷する。5分間撹拌した後、濃HCl(8mL)を添加し、撹拌を1時間続ける。次にこの混合物を水(20mL)で希釈し、アルカリ性になるまで固体NaOHで処理する。ジクロロメタン(50mL)及び食塩水(25mL)を添加し、層を疎水性フリットで分離する。粗アミンを、120gのKP-C18 SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜95% MeCN/水+ 0.1% TFA)で精製する。画分を真空中で濃縮して中間体TFA塩(2.93g)を得、これをHCO2H(30mL)に溶解し、37%HCHO水溶液(0.66mL、8.8mmol)で処理する。混合物を50oCで一晩撹拌し、次に真空中で濃縮して、粗固形物を得、これを48% HBr水溶液(25mL)に直ちに溶解する。この溶液を100oCで一晩加熱し、次に真空中で濃縮する。粗材料をPhMe(3×15mL)と共沸させ、次にジクロロメタン(50mL)及びDMF(10mL)中でスラリーにする。Et3N(1.9mL、0.82mmol)及び4-DMAPの2、3の結晶を添加する。Boc2O(2.0g、9.1mmol)を一度に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。NH4Cl飽和溶液(50mL)を添加し、層を疎水性フリットで分離する。有機物を真空中で濃縮して、粗残留物を得、これを100gのKP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜100% EtOAc/ヘプタン)で精製する。生成物画分を濃縮して、18-5(540mg)を得る。
Tf2O(0.27mL、1.6mmol)を、0oCに冷却したジクロロメタン(25ml)中の18-5(540mg、1.46mmol)、Et3N(0.31mL、2.2mmol)及び4-DMAP(18mg、0.15mmol)の混合物にシリンジによって添加する。この混合物を室温まで一晩加温しつつ撹拌し、次にNaHCO3飽和溶液(30mL)で急冷する。得られた層を疎水性フリットで分離し、有機物をN2下で濃縮する。粗残留物を、50gのHP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜30% EtOAc/ヘプタン)で精製する。生成物画分を真空中で濃縮して、18-6(460mg)を得る。
【０１１３】
トリフレート18-6(460mg、1.02mmol)を、ビニルボロン酸-ピリジン錯体(250mg、1.04mmol)及びPd(PPh3)4(60mg、0.05mmol)とDME(9mL)及び2M Na2CO3水溶液の混合物中で合わせる。この混合物に120oCで40分間Biotageマイクロ波照射する。冷却時に、混合物をN2下で濃縮し、粗固形物をジクロロメタンで摩砕する。次にジクロロメタン濾液を、50gのHP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)を用いて勾配溶離(5〜80% EtOAc/ヘプタン)で精製する。生成物画分を真空中で濃縮して、18-7(275mg)を得る。
スチレン18-7(275mg、0.84mmol)及びNaIO4(630mg、2.95mmol)を、THF(12mL)と水(3mL)の混合物中で室温において合わせる。OsO4(0.13mL、0.017mmol、H2O中4質量%)をシリンジによって添加し、得られたスラリーを室温で一晩激しく撹拌する。次にスラリーをフリットで濾過し、真空中で濃縮する。残存する残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、チオ硫酸塩飽和水溶液(25mL)で洗浄する。次に層を疎水性フリットで分離し、有機物を真空中で濃縮する。粗残留物を25gのHP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜60% EtOAc/ヘプタン)で精製して、18-8(228mg)を得る。
アルデヒド18-8(225mg、0.683mmol)を、THF(5mL)、次にMeOH(5mL)に溶解する。固体NaBH4(40mg、1.1mmol)を添加し、この混合物を室温で20分間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液(約50mL)を添加し、この混合物を15分間撹拌する。EtOAc(100ml)及び食塩水(100mL)を添加し、層を分離する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、50gのHP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜100% EtOAc/ヘプタン)で精製する。生成物画分を真空中で濃縮して、18-9(225mg)を得る。
固体Ph3PBr2(450mg、1.02mmol)を、ジクロロメタン中の18-9(225mg、0.68mmol)及びDIPEA(0.21mL、1.2mmol)の混合物に0oCで添加する。この混合物を1時間撹拌し、次に真空中で濃縮する。粗ブロミドを、25gのHP-SIl SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜40% EtOAc/ヘプタン)で精製して、18-10(248mg)を得る。
【０１１４】
同様に、実施例18に記載されている適切な出発材料から下記のブロミドを調製した:
【化２９】
0005970134.tif 000065
【０１１５】
フェノール2-8、ブロミド18-10、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物158: MS, エレクトロスプレー, m/z = 623.3[M+H], RT 1.34分(方法B2).
【０１１６】
フェノール3-15、ブロミド18-10、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物157: MS, エレクトロスプレー, m/z = 637.3[M+H], RT 0.67分(方法B2).
フェノール2-8、ブロミド18-11、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物201: MS, エレクトロスプレー, m/z = 573.3[M+H], RT 1.14分(方法B2);
化合物202: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.3[M+H], RT 1.14分(方法B2);
化合物229: MS, エレクトロスプレー, m/z = 587.3[M+H], RT 1.46分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 3 Prep 14%(1:1:1のMeOH:EtOH:iPA):CO2, 40oC, 110bar, 80ml/分
化合物230: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.3[M+H], RT 1.46分(方法B2).
分解能: LUX 5u Cellulose 3 Prep 14%(1:1:1のMeOH:EtOH:iPA):CO2, 40oC, 110bar, 80ml/分
化合物253: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.4[M+H], RT 1.20分(方法A2)(Med Polar Long).
化合物254: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.3[M+H], RT 1.20分(方法A2)(Med Polar Long).
【０１１７】
フェノール2-8、ブロミド18-12、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物177: MS, エレクトロスプレー, m/z = 545.2[M+H], RT 0.68分(方法B1);
化合物187: MS, エレクトロスプレー, m/z = 575.3[M+H], RT 1.13分(方法B2);
化合物231: MS, エレクトロスプレー, m/z = 589.3[M+H], RT 1.26分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% 1:1:1のMeOH:EtOH:iPA(0.1% Et2NH):CO2 @ 75ml/分, 130bar, 40oC
化合物234: MS, エレクトロスプレー,m/z = 589.3[M+H],RT 1.26分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% 1:1:1のMeOH:EtOH:iPA(0.1% Et2NH):CO2 @ 75ml/分, 130bar, 40oC
化合物251: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.4[M+H], RT 1.18分(方法A2)(Med Polar Long).
分解能: ChiralPak ADH Prep 45% 3:1のヘキサン:EtOH(1% iPrNH2):CO2 @ 80ml/分, 100bar, 25oC
化合物252: MS, エレクトロスプレー, m/z = 559.3[M+H], RT 1.18分(方法A2)(Med Polar Long).
分解能: ChiralPak ADH Prep 45% 3:1ヘキサン:EtOH(1% iPrNH2):CO2 @ 80ml/分、100bar、25oC
【０１１８】
フェノール2-8、ブロミド18-13、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物166: MS, エレクトロスプレー、m/z = 623.3[M+H], RT 1.30分(方法B2).
【０１１９】
フェノール3-15、ブロミド18-12、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物159: MS、エレクトロスプレー、m/z = 587.3[M+H]、RT 0.61分(方法B1).
【０１２０】
フェノール3-15、ブロミド18-13、及び他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物165: MS, エレクトロスプレー, m/z = 637.3[M+H], RT 1.42分(方法B2).
【０１２１】
実施例19: 中間体7-ヒドロキシメチル-6-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(19-14)の調製
【化３０】
0005970134.tif 000066
【０１２２】
THF(800.000ml)中の化合物19-1(100g、0.465モル)の溶液を、0oCで無水THF(200ml)中のLAH(166g、1.395モル)の混合物に添加する。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、1時間還流する。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合物にNH4Cl飽和水溶液(200ml)を徐々に添加する。次にEtOAc及びNa2SO4を添加する。この混合物を1時間撹拌し、次に濾過し、PEで洗浄して、化合物19-2を得る。
ジクロロメタン(3000.000ml)中の化合物19-2(360.000g、2.365モル)の溶液に、SOCl2(562.980g、4.731モル)を-10oCで添加する。次にこの反応混合物を4時間還流する。この混合物を濃縮して、粗化合物19-3を得、これを次の工程で直接用いる。
DMF(1000.000ml)中の化合物19-3(334.000g、1.957モル)及びNaCN(168.096g、2.290モル)の混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物をEtOAc及びH2Oで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲル(PE: EA = 50:1)によるクロマトグラフィーで精製して、化合物19-4を黄色油状物として得る。
EtOH(15000.000ml)中の化合物19-4(1608.000g、9.975モル)、KOH(1117.221g、19.950モル)の混合物を、5時間加熱還流する。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去する。残留物をpH = 1に調整する。この混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥して、化合物19-5を得る。
化合物19-5(737.000g、4.090モル)をジクロロメタン(7370.000ml)中の(COCl)2(8.180モル)及びDMF(70.000ml)の撹拌溶液にN2雰囲気下に添加し、2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示した。次にこの混合物を蒸発させる。残留物をジクロロメタン(1000ml)中の2,2-ジメトキシエチル-1-アミン(429.996g、4.090モル)及びEt3N(454.388g、4.499モルの撹拌溶液)に室温で2時間添加した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させ、残留物はカラムで精製して、化合物19-6を得る。
AcOH(2L)及びHCl(2L)中の化合物19-6(1053g、3.939モル)の溶液を室温で16時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合物を蒸発させる。残留物を結晶化させ、H2O及びEtOHで洗浄し、固形物を濾過し、乾燥して、化合物19-7を得る。
【０１２３】
AcOH(2L)中のPd/C(4g)及び化合物19-7(40.000g、0.197モル)の混合物を、H2下で室温において16時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をEtOHで結晶化させる。固形物を濾過し、乾燥して、化合物19-8を得る。
THF(1300.000ml)中の化合物19-8(130.000g、0.633モル)の撹拌溶液に、BMS(127.000ml、1.267モル)をN2雰囲気下で徐々に添加し、その間、温度を-5oCより低く維持し、16時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を濃HClで急冷し、次にこの混合物を2時間還流する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及びH2Oで分離する。水相をpH = 9に調整し、固形物を濾過し、乾燥して、化合物19-9を得る。
48% HBr水溶液(1800.000ml)中の化合物19-9(220.000g、1.150モル)の溶液を、N2雰囲気下で110oCにおいて4時間撹拌する。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させて、粗化合物19-10を得る。
ジクロロメタン(2670.000ml)中の化合物19-10(267.000g、1.506モル)、Boc2O(492.595g、2.260モル)及びTEA(380.368g、3.766モル)の混合物を、室温で2時間撹拌する。この反応物をTLCでモニタする。化合物19-10が消費されたときに、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物19-11を得る。
(2670.000ml)中の化合物19-11(267.000g、0.963モル)及びTf2O(271.468g、0.963モル)の混合物を、N2雰囲気下で室温において2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムで精製して、化合物19-12を得る。
EtOH(400.000ml)中の化合物19-12(20.000g、0.049モル)、dppp(2.000g)、Pd(OAc)2(2.000g)及びTEA(9.868g、0.098モル)の混合物を、CO雰囲気下で80oCにおいて12時間撹拌する。この反応物をTLCでモニタする。反応が完了したときに、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物19-13を得る。
THF(300.000ml)中の化合物19-13(22.000g、0.066モル)の撹拌溶液にLAH(2.507g、0.066モル)を徐々に添加し、その間、温度を-40oCより低く維持する。添加が完了した後、この混合物を室温で2時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示し、この反応物をH2Oで急冷する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン及びH2Oで分離し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残留物をカラムで精製して、化合物19-14を得る。
【０１２４】
実施例4と同様に、アルコールのブロム化を行い、中間体7-ブロモメチル-6-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル19-15を得る。
【化３１】
0005970134.tif 000067
【０１２５】
フェノール2-8、ブロミド19-15、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物176: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 1.19分(方法B2);
化合物184: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.24分(方法B2);
化合物206: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 1.26分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep, 20% MeOH:EtOH:IPA(1:1:1)(0.1% Et2NH) CO2中 705ml/分で, 130 Bar, 40oC.
化合物207: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 1.26分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep, 20% MeOH:EtOH:IPA(1:1:1)(0.1% Et2NH) CO2中 705ml/分で, 130Bar, 40oC.
化合物222: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.40分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep, 12% MeOH:IPA(1% Et2NH) CO2中 70ml/分で, 105Bar, 40oC.
化合物223: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], RT 1.42分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep, 12% MeOH:IPA(1% Et2NH) CO2中 70ml/分で, 105Bar、40oC.
【０１２６】
フェノール3-15、ブロミド19-15、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物162: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 1.34分(方法B2);
化合物175: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 1.31分(方法B2);
化合物190: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.2[M+H], RT 0.63分(方法B1);
化合物196: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.3[M+H], RT 0.67分(方法B1);
化合物203: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.3[M+H], RT 0.67分(方法B1)
分解能: Chirapak ADH、20×250mm; 20%EtOH:ヘプタン@8mL/分, 周囲温度
化合物204: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.3[M+H], RT 0.67分(方法B1)
分解能: Chirapak ADH、20×250mm; 20%EtOH:ヘプタン@8mL/分, 周囲温度
化合物211: MS, エレクトロスプレー, m/z = 613.3[M+H], RT 1.43分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep 20% iPA+Et2NH:ヘプタン @ 9ml/分
化合物212: MS, エレクトロスプレー、m/z = 613.3[M+H], RT 1.43分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep 20% iPA+Et2NH:ヘプタン @ 9ml/分
化合物214: MS, エレクトロスプレー、m/z = 611.3[M+H], RT 1.61分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep 30% iPA:CO2、110bar、75ml/分, 40oC
化合物215: MS, エレクトロスプレー、m/z = 611.3[M+H], RT 1.61分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep 30% iPA:CO2, 110bar, 75ml/分, 40oC
化合物225: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.41分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA(0.1% Et2NH):CO2 @ 75g/分、110bar、40oC
化合物226: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.44分(方法B2);
分解能: ESI Industries CC4 Prep 55% 1:1ヘキサン:MeOH(3% iPrOH、0.1% iPrNH2):CO2 @ 80ml/分、100bar、25oC
化合物227: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.41分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA(0.1% Et2NH):CO2 @ 75g/分、110bar、40oC
化合物235: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.41分(方法B2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA(0.1% Et2NH):CO2 @ 75g/分, 110bar, 40oC
化合物228: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.44分(方法B2);
分解能: ESI Industries CC4 Prep 55% 1:1ヘキサン:MeOH(3% iPrOH、0.1% iPrNH2):CO2 @ 80ml/分, 100bar, 25oC
化合物232: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 1.54分(方法A2);
分解能: LUX 5u Cellulose 1 Prep 7% EtOH:ヘプタン @ 10ml/分
化合物233: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 1.50分(方法A2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% EtOH:CO2、80ml/分, 110bar, 40oC
化合物235: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 1.50分(方法A2);
分解能: LUX 5u Cellulose 4 Prep 20% EtOH:CO2, 80ml/分, 110bar, 40oC
【０１２７】
実施例20.中間体5-ブロモメチル-4,7-ジメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(20-4)の調製.
【化３２】
0005970134.tif 000068
【０１２８】
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15.0mL)に溶解しているアミン20-1(0.500g、4.13mmol)を添加する。この反応混合物を0oCに冷却し、トリエチルアミン(1.15mL、8.25mmol)及びBOC2O(1.35g、6.19mmol)を添加する。この反応物を室温に加温し、一晩撹拌する。この反応物をジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。望ましい画分を集め、濃縮して、油状物(0.556g)を得る。
プロパルギルアルコール(0.579mL、9.94mmol)を、0oCで無水エタノール(15.0mL)中のジアセチレン20-2(0.550g、2.49mmol)の溶液に滴下する。ウィルキンソン触媒(0.229g、0.249mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌する。粗反応物を濃縮し、ヘプタン中10〜80% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかける。望ましい画分を集め、濃縮して、オフホワイトの固形物(0.125g)を得る。
ジクロロメタン(5.0mL)中のアルコール20-3(125mg、0.451mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.118mL、0.676mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(297mg、0.676mmol)を0℃において添加する。この反応物を2時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中7〜60% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物20-4(35.0mg)を白色固形物として得る。
【０１２９】
フェノール2-8、ブロミド20-4、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物145: MS、エレクトロスプレー、m/z = 569.3[M+H]、RT 0.75分;
化合物246: MS、エレクトロスプレー、m/z = 585.0[M+H]、RT 1.40分(方法B2);
【０１３０】
実施例21. 中間体6-ブロモメチル-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(21-8)の調製.
【化３３】
0005970134.tif 000069
【０１３１】
ケトン21-1(14.00g、70.27mmol)及びピロリジン(8.71mL、106.0mmol)をトルエン(60mL)に溶解し、この混合物をディーンスターク条件下で24時間還流する。次に、この反応物を真空中で濃縮する。得られた残留物をトルエン(60mL)に溶解し、4-ヘキセン-3-オン(8.32mL、70.27mmol)及びヒドロキノン(0.080g、0.727mmol)で処理する。この溶液を24時間加熱還流し、次にEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄する。合わせた有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、粘稠な油状物を得る。この材料を、ヘプタン中20〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物(11.74g)を得る。
1.0M LiHMDS溶液(42.95mL)を、THF(50.0mL)中の中間体21-2(10.00g、35.79mmol)の溶液に-78℃で滴下する。この混合物を-78℃で更に30分間撹拌する。TMS-Cl(5.45mL、42.95mmol)を滴下し、-78℃で2時間撹拌する。この反応物を室温に加温し、ジエチルエーテル(200mL)で希釈する。この混合物をNa2CO3飽和溶液に添加し、相を分離する。合わせた有機物を乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をACN(50.0mL)に溶解し、Pd(OAc)2(8.04g、35.79mmol)を添加する。得られた混合物を、水浴中で冷却して、35℃より低い反応温度を維持し、一晩撹拌する。この反応物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を200mLのEtOAcに溶解し、次に1.0M TBAF溶液(50.0mL)で処理する。この混合物を30分間撹拌し、次に1N HCl及び10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機物を乾燥し、濃縮する。この材料をヘプタン中20〜80% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固形物(6.11g)を得る。
室温でジクロロメタン(25.0mL)中の出発材料21-3(1.50g、5.41mmol)の溶液に、ピリジン(0.871mL、10.82mmol)を添加する。この溶液を-30℃に冷却し、Tf2O(1.00mL、5.95mmmol)を滴下する。この反応物を-30℃で1時間撹拌し、次に室温に加温する。これを真空中で濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(1.61g)を得る。
【０１３２】
トリフレート21-4(1.00g、2.44mmol)を、ボロネート(0.647g、2.69mmol)及びPd(PPh3)4(0.144g、0.124mmol)とDME(15.0mL)及び2.0M Na2CO3(1.27mL)の混合物中で合わせる。この反応物を120oCで40分間MW照射する。これをN2下で濃縮し、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。望ましい画分を濃縮して、白色固形物(0.662g)を得る。
基質21-5(1.029g、3.58mmol)、NaIO4(2.34g、10.94mmol)、t-BuOH(1.0mL)中2.5質量%のOsO4、THF(12.4mL)及びH2O(2.4mL)を室温で合わせ、次に暗所で一晩撹拌する。この反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈する。層を疎水性フリットで分離する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、琥珀色の油状物(0.786g)を得る。
アルデヒド21-6(0.785g、2.71mmol)を、THF(5.0mL)及びMeOH(5.0mL)に溶解する。この混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.156g、4.07mmol)を添加する。この反応物を室温で30分間撹拌する。この反応物をNH4Cl水溶液で急冷し、10分間撹拌する。これをEtOAcで抽出し、NH4Cl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた材料を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。望ましい画分を集めて、望ましい生成物21-7(0.626g)を白色固形物として得る。
ジクロロメタン(10.0mL)中のアルコール21-7(0.300g、1.030mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.269mL、1.54mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(0.679g、1.54mmol)を0℃で添加する。この反応物を2時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中7〜60% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物21-8(0.338g)を白色固体として得る。
【０１３３】
同様に、実施例21に記載されているように適切な出発材料から下記のブロミドを調製した:
【化３４】
0005970134.tif 000070
【０１３４】
フェノール2-8、ブロミド21-8、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物120: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.5[M+H], RT 0.74分;
化合物178: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.64分(方法B1).
【０１３５】
フェノール3-15、ブロミド21-8、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物132: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.5[M+H], RT 0.83分
【０１３６】
フェノール3-15、ブロミド21-9、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物154: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.7[M+H], RT 0.81分
【０１３７】
実施例22. 中間体5-ブロモメチル-4-メチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(22-5)及び6-ブロモメチル-4-メチル1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(22-6)の調製
【化３５】
0005970134.tif 000071
【０１３８】
THF(30.0mL)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.476g、1.29mmol)中のBoc-アミン22-1(2.00g、12.89mmol)の撹拌溶液に0.5M KHMDS溶液(25.8mL)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌する。ブロミド(1.69mL、19.33mmol)を滴下し、この混合物を室温で30分間撹拌し、次に2時間還流する。この反応物をNH4Cl飽和液で急冷し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮する。粗材料を、ヘプタン中5〜40% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物(2.13g)を無色の油状物として得る。
プロパルギルアルコール(2.39mL、41.11mmol)を、無水エタノール(50.0mL)中のジアセチルエン22-2(2.13g、10.28mmol)の溶液に0oCで滴下する。この混合物にウィルキンソン触媒(0.95g、1.028mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。粗反応物を真空中で濃縮し、ヘプタン中10〜80% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかける。望ましい画分を集め、濃縮して、位置異性体22-3及び22-4(1.93g)の双方を得る。この混合物を次の工程に続ける。
ジクロロメタン(50.0mL)中のアルコール22-3と22-4(1.93g、7.33mmol)の混合物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.91mL、10.98mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(4.73g、10.98mmol)を0℃で添加する。この反応物を2時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中7〜60% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、位置異性体22-5と22-6(2.12g)の混合物を白色固形物として得る。
【０１３９】
フェノール2-8、ブロミド22-5、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物256: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 1.13分(方法A2);
化合物257: MS, エレクトロスプレー、m/z = 527.3[M+H], RT 1.12分(方法A2)。
フェノール2-8、ブロミド22-6、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物255: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.4[M+H], RT 1.15分(方法A2);
化合物258: MS, エレクトロスプレー, m/z = 527.3[M+H], RT 1.16分(方法A2)。
【０１４０】
フェノール3-15、ブロミド22-5、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物119: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 1.13分(方法A2);
【０１４１】
フェノール3-15、ブロミド22-6、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物118: MS、エレクトロスプレー、m/z = 569.3[M+H]、RT 1.11分(方法A2);
【０１４２】
実施例23. 中間体5-ブロモメチル-6-メチル1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(23-3)の調製.
【化３６】
0005970134.tif 000072
【０１４３】
アルコール(0.968 mL,12.94mmol)を、無水エタノール(12.0mL)中のジアセチレン23-1(500mg、2.59mmol)の溶液に0oCで滴下する。この混合物にウィルキンソン触媒(239.4mg、0.259mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。粗反応物を、真空中で濃縮し、ヘプタン中10〜80% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかける。望ましい画分を集め、固形物(105mg)を得る。
ジクロロメタン(7.0mL)中のアルコール23-2(105mg、0.399mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.104mL、0.598mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(263mg、0.598mmol)を0℃で添加する。この反応物を2時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた残留物をヘプタン中7〜60% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、23-3を得る。
【０１４４】
フェノール2-8、ブロミド23-3、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物143: MS、エレクトロスプレー、m/z = 555.4[M+H]、RT 0.74分
【０１４５】
実施例24: 5-エトキシ-1-(6-{3-メチル-2-[5-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(化合物147)の調製
【化３７】
0005970134.tif 000073
【０１４６】
アミン12-48(122mg、0.232mmol)を、DMAP(2mg、0.02mmol)及びDIPEA(60μL、0.34mmol)とジクロロメタン(5mL)中で室温において合わせる。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(40μL、0.23mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物を直接サンプレットに適用し、次に50gのHP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)による100%ジクロロメタンで溶離することによって精製する。真空中で濃縮して、中間体エステル(31mg)を得、これを次の工程で直ちに用いる。
エステル(30mg)をEtOH/H2O/THF(1、0.5、0.5mL)に溶解し、LiOH(26mg、1.2mmol)で処理する。この混合物を45oCで一晩撹拌し、次にN2下で濃縮する。次に残留物を、12gのKP-C18 SNAPカートリッジ(Biotage)による勾配溶離(5〜95% MeCN/水+ 0.1% TFA)で精製する。生成物を真空中で濃縮して、化合物150(26mg)を得る。
化合物147: MS、エレクトロスプレー、m/z = 611.3[M+H]、RT 1.04分(方法B1)
【０１４７】
実施例25: 中間体6-ブロモメチル-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(25-14)の調製
【化３８】
0005970134.tif 000074
【０１４８】
アセトン(2L)中の25-01(185g; 0.940モル)、K2CO3(437g、3.17モル)の混合物にMeI(424g、2.99モル)を添加する。この混合物を40oCで16時間撹拌する。濾過後、この混合物をシリカゲルカラム(PE: EtOAc = 500:1)で精製して、1-ブロモ-3-メトキシ-5-メチル-ベンゼン25-02(189g)を淡黄色の油状物として得る。
乾燥THF(1.70L)中の25-02(200g、0.995モル)の混合物に、n-BuLi(438ml; 1.09モル)を-70℃で滴下する。-70℃で1時間撹拌した後、乾燥DMF(76.3g、1.04モル)を-70oCで滴下し、-70℃で1時間撹拌する。この混合物をNH4Cl(1.00L)に注入し、EtOAc(500mL×3)で抽出し、食塩水(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、3-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド25-03(147g)を黄色の油状物として得る。
MeNO2(1.5L)中の25-03(150g、0.999モル)及びNH4OAc(30.8g、0.40モル)の混合物を16時間還流する。この混合物を濃縮し、次にEtOAc(1000mL)で希釈し、水(1L)、食塩水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。この混合物を、PE: EtOAc = 10:1で10分間摩砕し、濾過して、1-メトキシ-3-メチル-5-((E)-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン25-04(80g)を黄色の固形物として得る。
乾燥THF(1L)中のLiAlH4(78.6g、2.00モル)の混合物に、25-04(78g、0.404モル)をTHF(200mL)中0℃で少しずつ添加し、70℃で16時間撹拌する。この混合物を0℃に冷却し、水(78mL)、15% NaOH(78mL)及び水(235mL)で徐々に急冷する。濾過後、混合物を濃縮して、2-(3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチルアミン25-05(40g)を淡黄色の油状物として得る。
ジオキサン(600mL)中の化合物25-05(66g、0.40モル)及びギ酸(73.5g、1.60モル)の混合物を、90℃で16時間撹拌する。この混合物を濃縮して、N-[2-(3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチル]-ホルムアミド25-06(77g)を黄色の固形物として得る。
【０１４９】
ジクロロメタン(2.5L)中の25-06(76.0g、0.354モル)の溶液にPOCl3(155g、1.01モル)を15℃で添加し、3時間還流する。この溶液を濃縮し、残留物に水(1.5L)、トルエン(1.5L)及び20% NaOH(500mL)を添加し、次に1時間還流し、冷却する。この混合物をEtOAc(500mL×3)で希釈し、水(1L×2)、食塩水(100mL×2)で洗浄し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。これをシリカゲルカラム(PE: EtOAc = 10:1)で精製して、6-メトキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン25-07(58.5g)を褐色の油状物として得る。
MeOH(500mL)中の25-07(58.5g、0.334モル)の溶液にNaBH4(63.3g、1.67モル)を0℃で添加し、この混合物を0℃で4時間維持する。この溶液を1N HCl(100mL)で急冷し、pHをNaHCO3の添加によって8に調整し、ジクロロメタン(300mL×2)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、6-メトキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン25-08(83g、粗製物)を褐色の油状物として得る。
HBr(40%水溶液、500mL)中の粗製物25-08(83g、0.47モル)の溶液を90℃まで12時間加熱する。この溶液を減圧下で蒸発させて、8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-オール臭化水素酸塩25-09を得る。この粗残留物をBoc2O(72g、0.33モル)及びトリエチルアミン(63g、0.62モル)を添加し、得られた混合物を15℃で12時間撹拌し、次にジクロロメタン(1500mL)及び水(100mL)で希釈する。有機物層を0.5N HCl(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム(PE: EtOAc = 30:1)で精製して、6-ヒドロキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル25-10(33.4g)を白色固形物として得る。
【０１５０】
乾燥ジクロロメタン(300mL)中の25-10(33g; 0.113モル)及びピリジン(20.1g、0.254モル)の溶液にTf2O(39.4g、0.139モル)を-30oCで滴下し、-30oCで1時間撹拌する。次にこの溶液を15℃に加温し、8時間撹拌する。この混合物をジクロロメタン(500mL)及び水(100mL)で希釈し、合わせた有機物を濃縮し、次にシリカゲルカラム(PE: EtOAc =50: 1)で精製して、8-メチル-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル25-11(43g)を白色固形物として得る。
MeOH(500mL)中の25-11(43g、0.109モル)、Et3N(33.0g、0.327モル)、DPPP(4.53g)及びPd(OAc)2(5g)の溶液を、3MPaのCO圧下で90oCにおいて2日間撹拌する。ろ過及び濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ポリエチレン: EtOAc =50: 1)で精製して、8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル6-メチルエステル25-12(21g)を無色の油状物として得る。
乾燥THF(500mL)中の25-12(21g、0.693モル)の溶液に、LiAlH4(7.4g、208mmol)を-50℃で添加する。この混合物を、-50oCで1時間、次に0oCで30分間撹拌する。この反応物を、H2O(7.4mL)、15% NaOH(7.4mL)、及びH2O(22.2mL)で徐々に急冷し、次に濾過する。濾液を濃縮し、分取用HPLCで精製し、濃縮する。残留物をジクロロメタン(1L×2)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、6-ヒドロキシメチル-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル25-13(14.8g)を無色の油状物として得る。
-30℃のジクロロメタン(200mL)中の25-13(13.4g、0.485モル)及びDIEA(11.8mL、0.679モル)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(26.6g、0.606モル)を添加する。得られた混合物を1時間撹拌し、その間、冷水浴を-10℃に加温する。揮発物を-10℃の混合物からストリッピングし、残留物をジクロロメタン(50mL)に懸濁し、濾液をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5〜40% EtOAc)で精製して、望ましい中間体25-14(16.2g)を白色の固体として提得る。
【０１５１】
同様に、実施例25に記載されているように適切な出発材料から下記のブロミドを調製した:
【化３９】
0005970134.tif 000075
【０１５２】
フェノール1-6、ブロミド25-14、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物161: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.3[M+H], RT 0.75分
【０１５３】
フェノール2-8、ブロミド25-14、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物171: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.68分;
化合物186: MS, エレクトロスプレー, m/z = 541.3[M+H], RT 0.60分;
化合物237: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.60分;
化合物239: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.60分;
化合物240: MS, エレクトロスプレー, m/z = 585.2[M+H], RT 0.60分;
化合物242: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.59分;
化合物244: MS, エレクトロスプレー, m/z = 557.3[M+H], RT 0.62分
【０１５４】
フェノール3-15、ブロミド25-14、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物169: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.73分;
化合物173: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.74分;
化合物174: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 0.72分;
化合物195: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], RT 0.71分;
分解能: ICカラム15% 1:1:1MeOH:EtOH:iPA +ジエチルアミン:CO2、3ml/分、40oC、200bar
化合物197: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.4[M+H], RT 0.71分;
分解能: ICカラム15% 1:1:1MeOH:EtOH:iPA +ジエチルアミン:CO2、3ml/分、40oC、200bar
化合物200: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 0.63分(方法B1);
化合物210: MS, エレクトロスプレー, m/z = 571.1[M+H], RT 0.70分(方法B1);
化合物241: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.3[M+H], RT 0.62分;
化合物243: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.3[M+H], RT 0.63分;
【０１５５】
フェノール2-8、ブロミド25-15、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物121: MS, エレクトロスプレー, m/z = 569.4[M+H], RT 0.72分
【０１５６】
実施例26: 中間体6-ブロモメチル-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(26-12)の調製.
【化４０】
0005970134.tif 000076
【０１５７】
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-4-ヨード-安息香酸メチルエステル26-01(12.0g、43.2mmol)、2,4,6-トリビニル-シクロトリボロキサン-ピリジン錯体(11.4g、47.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.49g、2.16mmol)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(25.9mL、51.7mmol)、及び1,2-ジメトキシエタン(50mL)を充填し、真空とアルゴン(3×)の間で交互にすることによって脱酸素し、アルゴン圧下で3時間還流し、周囲温度で18時間撹拌する。揮発物を真空中でストリッピングし、残留物を1N HCl(800mL)に懸濁させ、EtOAc(600mL、300mL、次に300mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5〜30% EtOAc)で精製して、2-ヒドロキシ-4-ビニル-安息香酸26-02(3.70g)及び2-ヒドロキシ-4-ビニル-安息香酸メチルエステル(0.300g)を得る。
MeOH(50mL)中の26-02(3.70g、22.0mmol)及び2-ヒドロキシ-4-ビニル-安息香酸メチルエステル(0.300g、1.69mmol)の溶液に、H2SO4(4.0mL、75mmol)を添加する。得られた混合物を16時間還流し、次に室温に冷却する。氷(100g)を添加し、この混合物を撹拌する。氷が完全に溶けたときに、MeOHを減圧下で除去し、水性残留物をDCM(2×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を合わせ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜5% EtOAc)で精製して、2-ヒドロキシ-4-ビニル-安息香酸メチルエステル26-03(3.75g)を透明な油状物として得る。
【０１５８】
THF(80mL)及び水(20mL)中の26-03(3.75g、21mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(13.8g、64.3mmol)の撹拌混合物に、4質量%の四酸化オスミウム水溶液(3.69mL、0.47mmol)を添加する。反応フラスコ(オスミウム試薬の添加時に加温する)をアルミニウム箔で包み、光から内容物を保護し、スラリーを16時間撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液(700mL)で希釈し、EtOAc(700mL、200mL、次に200mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を真空中で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して、4-ホルミル-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル26-04(2.25g)を黄色の固形物として得る。
ディーンスタークトラップを取り付けた丸底フラスコにおいて、26-04(2.25g、12mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.31g、12mmol)を、トルエン中で3時間還流する。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗4-{[2,2-ジメトキシ-エチルイミノ]-メチル}-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル26-05(3.33g、12.4mmol)を褐色の油状物として得る。この粗油状物に、大きな撹拌棒、ポリリン酸(25.0g)、及び五酸化リン(33.0g、232mmol)を加える。得られた粘稠なタールを80℃で5時間撹拌する。この反応混合物をH2O(600mL)で希釈し、5Lの三角フラスコへ移し、激しく撹拌した混合物を、前記添加によって受け入れる混合物がもはや泡立たなくなるまで固体のNaHCO3を少しずつ慎重に処理する。次に塩基性水性混合物をDCM(5×200mL)で抽出する。合わせた有機抽出液をH2O(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜100% EtOAc)で精製して、5-ヒドロキシ-イソキノリン-6-カルボン酸メチルエステル26-06(0.520g)を得る。
【０１５９】
26-06(0.520g、2.46mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、ジオキサン中の4N HCl(6.15mL、24mmol)を添加する。PtO2カートリッジを通して溶液を1mL/分の速度で10mbarのH2圧下で5時間、次に50mbarのH2圧下で15時間連続して循環することによってH-Cube装置により水素化する。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗5-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸メチルエステルを得る; 塩酸塩、26-07(0.90g)を赤色の固形物として得る。この粗固形物を、DCM(30mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(1.65mL、11mmol)、次にジ-tert-ブチルジカーボネート(1.70mL、7.39mmol)を添加する。この反応混合物を冷却浴から取り出し、16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製する。望ましい中間体5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル6-メチルエステル26-08(0.492g)をジ-tert-ブチルジカーボネート(1.61g)で共溶出する。この混合物(2.1g)をMeOH(50mL)に溶解し、K2CO3(2.21g、16mmol)を添加し、得られた混合物を16時間撹拌する。上澄み液を反応フラスコから除去し、沈降物をMeOH(2×10mL)で摩砕する。合わせたメタノール上澄み液を減圧下で濃縮し、EtOAc(50mL)に溶解し、1N HCl(3×30mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、26-08(0.422g)を得る。この残留物をヨードメタン(1.0mL、16mmol)、K2CO3(0.20g、1.5mmol)、Cs2CO3(0.40g、1.5mmol)、及びアセトン(4.0mL)と合わせ、70℃で7時間マイクロ波照射する。混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100% EtOAc)で精製して、不純な5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル6-メチルエステル26-09(0.245g)を得、そのままで続けた。
【０１６０】
不純な26-09(0.240g、0.51mmol)をTHF(4.0mL)、MeOH(4.0mL)及び水(2.0mL)中の水酸化リチウム(1.22g、5.1mmol)と合わせる。この混合物を55℃で45分間加熱し、次に減圧下で濃縮する。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、1N HCl(3×50mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、粗5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル26-10(0.177g)を白色の固形物として得る。
THF(3mL)中の粗26-10(0.177g、0.58mmol)の溶液に、THF溶液中の1Mボラン(1.27mL、1.27mmol)を添加し、得られた混合物を18時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(C18シリカゲル、5〜95% MeCN、0.1% TFAを有するH2O)で精製して、6-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル26-11(0.125g)を無色透明の残留物として得る。
26-11(0.125g、0.43mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.64mmol)をDCM(4.0mL)に溶解し、得られた混合物をアルゴンと真空(3×)の間で交互にすることによって脱酸素し、次に-30℃に冷却する。トリフェニルホスフィンジブロミド(0.262g、0.60mmol)を添加し、冷却浴を-15℃に加温しつつ得られた混合物を3時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5〜50% EtOAc)で精製して、望ましい中間体6-ブロモメチル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル26-12(0.103g)を得る。
【０１６１】
フェノール3-15、ブロミド26-12、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物220: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.3[M+H], RT 0.71分;
化合物221: MS, エレクトロスプレー,m/z = 571.3[M+H], RT 0.71分;
【０１６２】
実施例27: 5-メトキシ-1-(6-{3-メチル-2-[5-メチル-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化４１】
0005970134.tif 000077
【０１６３】
1,1,2,2-テトラクロロエタン:水の4:1の混合物(1.2mL)中の化合物27(0.065g、0.11mmol)の懸濁液に、亜塩素酸ナトリウム(0.035g、0.39mmol)を添加する。この混合物を55oCで2時間加熱し、次に室温に冷却し、この混合物をC18フラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.009g)を得る。
化合物167: MS, エレクトロスプレー, m/z = 584.8[M+H], RT 1.01分
【０１６４】
適切な出発材料及び精製条件として化合物114を用いた上記手順に従って下記の化合物を調製する:
化合物194: MS, エレクトロスプレー, m/z = 597.22[M+H], RT 1.02分
【０１６５】
実施例28: 1-{6-[2-(2-(S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメチル-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルメトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピリジン-2-イル}-5-エトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の調製
【化４２】
0005970134.tif 000078
【０１６６】
アミン8-42(80.0mg、0.152mmol)をアセトニトリル(3.0mL)に溶解し、クロリド(16.87mg、0.182mmol)及びCs2CO3(51.5mg、0.243mmol)を添加する。この反応物を60oCに加熱し、一晩撹拌する。LC-MSは、望ましい質量を示した。この反応物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン中12〜100% EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかける。望ましい画分を集め、濃縮して、生成物(43.0mg)を得る。
エポキシド28-1(43.0mg、0.074mmol)及びDCE(2.0mL)の溶液に、2-クロルエタノール(0.005mL、0.081mmol)、続いてDCE中のBF3Et2O(0.01mL)の溶液を添加する。この反応物を45oCで一晩撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。得られた材料を粗製物で次の工程に続ける。
出発材料28-2(40.0mg)に、2.0M NaOH(2.0mL)の溶液を添加する。この溶液を90oCに加熱し、均一にする。これを3時間撹拌し、この反応物を室温に冷却する。これをC18カラム(0.1% TFAを有する水中20〜80% ACN)にかける。望ましい画分を集め、濃縮して、望ましい化合物18(19.1mg)を得る。
化合物185: MS, エレクトロスプレー, m/z = 599.3[M+H], RT 0.75分, 方法B1.
適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例28に記載されている手順に従って下記の化合物を調製する:
化合物170: MS、エレクトロスプレー、m/z = 599.3[M+H]、RT 0.63分、方法B1.
【０１６７】
実施例29: tert-ブチル8-エチル-6(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(29-13)
【化４３】
0005970134.tif 000079
【０１６８】
DMF(2000mL)中の化合物29-1(300g、1.6モル)及びK2CO3(665g、4.8モル)の混合物に、MeI(250g、1.8モル)を室温で滴下する。この混合物を一晩撹拌する。TLCは反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-2(165g、52%収率)を得た。
CCl4(700mL)中の化合物29-2(100g、497.4mmol)、NBS(88.5g、497.4mmol)及びAIBN(10g、10%)の溶液を、12時間加熱還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-3(48g、42%収率)を得た。
ACN(600ml)中の化合物29-3(80g、285.7mmol)及びTMSCN(28.2g、285.7mmol)の溶液を、室温で0.5時間撹拌した。この反応混合物にTBAF(74.6g、285.7mmol)を氷ベースで添加し、この混合物を12時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-4(39g、60%収率)を得た。
MeOH(80ml)中の化合物29-4(12g、53.1mmol)及びNi(10g)の溶液及びNH3.H2O(80ml)を、50psi(3.4bar)の圧力を有するH2下で室温において5時間撹拌した。TLCは、この反応物が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空ポンプにより濃縮して、粗生成物(8g)を得、これを次の工程で直接用いた。
【０１６９】
HCO2H(500ml)中の化合物29-5(75g、326.08mmol)及びHCHO(8.8g、293.47mmol)の溶液を、N2下で50oCにおいて一晩撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-6(54g、2工程の収率64%)を得た。
HBr水溶液(400ml)中の化合物29-6(45g、186mmol)の溶液を、90oCで12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-7(20.75g、53%収率)を得た。
THF/H2O(1:1)(200ml)中の化合物29-7(20g、87.7mmol)、Boc2O(19.1g、87.7mmol)及びTEA(17.7g、175.4mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-8(20g、70%収率)を得た。
DMF(150ml)中の化合物29-8(14g、42.7mmol)、K2CO3(17.66g、128mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)、及び化合物29-8B(7.22g、46.9mmol)の溶液を、一晩撹拌還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-9(7.2g、61%収率)を得た。
MeOH(100ml)中の化合物29-9(7.2g、26.2mmol)及びPd-C(2g)の溶液を、50psi(3.4bar)の圧力を有するH2下で室温において12時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-10(5.8g、80%収率)を得た。
【０１７０】
DCM(70ml)中の化合物29-10(5.8g、20.9mmol)、Tf2O(5.9g、20.9mmol)及びTEA(6.3g、62.7mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-11(7g、82%収率)を得た。
MeOH(80mL)中の化合物29-11(7g、17.1mmol)、Pd(OAc)2(1.4g)、dppp(1.4g)及びEt3N(5.2g、51.3mmol)の混合物を、3MPaの圧力を有するCO下で80oCにおいて2日間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物29-12(4.8g、88%収率)を得た。
THF(10mL)中のLiAlH4(1.1g、30.1mmol)の溶液に、THF(50mL)中の化合物29-12(4.8g、15.0mmol)の溶液を-50℃で30分かけて滴下した。添加した後、この反応混合物を0oCで2.5時間撹拌した。次にこの反応混合物をH2O及びDCMで処理した。有機層を分離し、食塩水を洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、29-13(4.1g、92%収率)を得た。
同様に、ブロミドを実施例25に記載されているように29-13から調製して、化合物29-14を得た。
【０１７１】
フェノール2-8、ブロミド29-14、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物248: MS, エレクトロスプレー, m/z = 583.3[M+H], RT 1.29分(方法A2);
化合物249: MS, エレクトロスプレー, m/z = 555.3[M+H], RT 1.37分(方法A2).
【０１７２】
実施例30: tert-ブチル8-シアノ-6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(30-12)
【化４４】
0005970134.tif 000080
【０１７３】
DMF(2000mL)中の化合物30-1(300g、1.6モル)及びK2CO3(665g、4.8モル)の混合物に、MeI(250g、1.8モル)を室温で滴下した。この混合物を一晩撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-2(165g、52%収率)を得た。
CCl4(700mL)中の化合物30-2(100g、497.4mmol)、NBS(88.5g、497.4mmol)及びAIBN(10g、10%)の溶液を、12時間加熱還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-3(48g、42%収率)を得た。
ACN(600ml)中の化合物30-3(80g、285.7mmol)及びTMSCN(28.2g、285.7mmol)の溶液を、室温で0.5時間撹拌した。この反応混合物にTBAF(74.6g、285.7mmol)を氷ベースで添加し、この混合物を12時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-4(39g、60%収率)を得た。
MeOH(80ml)及びNH3.H2O(80ml)中の化合物30-4(12g、53.1mmol)及びNi(10g)の溶液を、50psi(3.4bar)の圧力を有するH2下で室温において5時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空ポンプにより濃縮して、粗生成物(8g)を得、これを次ので直接用いた。
HCO2H(500ml)中の化合物30-5(75g、326.08mmol)及びHCHO(8.8g、293.47mmol)の溶液を、N2下で50oCにおいて一晩撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-6(54g、2工程の収率64%)を得た。
【０１７４】
HBr水溶液(400ml)中の化合物30-6(45g、186mmol)の溶液を、90oCで12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒は、減圧下で除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-7(20.75g、53%収率)を得た。
THF/H2O(1:1)(200ml)中の化合物30-7(20g、87.7mmol)、Boc2O(19.1g、87.7mmol)及びTEA(17.7g、175.4mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-8(20g、70%収率)を得た。
DMF(110ml)中の化合物30-8(11g、34.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)、ZnCN(2.8g、31.3mmol)、Zn(1.1g、17.4mmol)の溶液を、一晩撹拌還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。濾過後、濾液を減圧下の濃縮物し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-9(6.5g、71%収率)を得た。
DCM(120ml)中の化合物30-9(12g、43.7mmol)、Tf2O(12.3g、43.7mmol)及びTEA(13.3g、131.23mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この反応物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-10(9g、51%収率)を得た。
MeOH(90mL)中の化合物30-10(9.5g、23.4mmol)、Pd(OAc)2(1.9g)、dppp(1.9g)及びEt3N(7.1g、70.1mmol)の混合物を、3MPaの圧力を有するCO下で80oCにおいて2日間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物30-11(6g、80%収率)を得た。
THF(10mL)中のLiAlH4(1.4g、37.9mmol)の溶液に、THF(50mL)中の化合物30-11(6g、19.0mmol)の溶液を-50℃で30分かけて滴下した。添加した後、この反応混合物を-20oCで4.5時間撹拌した。次にこの反応混合物をH2O及びDCMで処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、30-12(4.1g、74%収率)を得た。
同様に、ブロミドを実施例25に記載されているように30-12から調製して、化合物30-13を得た。
【０１７５】
フェノール2-8、ブロミド30-13、並びに他の適切な出発材料及び精製条件を用いて、実施例7aに記載されている手順に従って表1からの下記の化合物を調製する:
化合物250: MS, エレクトロスプレー, m/z = 580.2[M+H], RT 0.61分
【０１７６】
生物学的活性の評価
細胞分析
sGC細胞活性化因子分析を、ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼα1及びβ1サブユニット(sGC)を発現するように安定的にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、50%ヒト血清(HS)の存在下又は非存在下で行う。細胞を、0.1%ウシ血清アルブミン及び3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有する緩衝液中で、40μMの1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン(ODQ)、sGC阻害剤と1時間プレインキュベートする。濃度応答曲線をDMSO中の試験化合物について作製する。化合物の中間希釈を、IBMXを含有する緩衝液か又はIBMXを含有するタイプAB HSで行う。希釈した化合物を細胞に加え、これらを室温で30分間インキュベートする。CisBio均一時間分解蛍光キットを用いてcGMPを測定し、各化合物についてEC50を計算する。
【０１７７】
本発明の代表的な化合物について、上記分析で活性を試験した。好ましい化合物は上記分析でEC50＜1,000nMを有し、より好ましい化合物はEC50＜200 nMを有する。例として、表1からの代表的な化合物についてのデータを表2に示す。
【表２】
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0005970134.tif 000082
0005970134.tif 000083
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【０１７８】
溶解度の評価
溶解度を以下の方法で測定する。
1. 試料調製：
各化合物の100μLの10mM DMSO貯蔵液を96ウェルプレート形式で調製する。実験を3つのpH値(2.2、4.5及び6.8)において単一測定で行う。各pH及び1つの参照について、40μLの各化合物を必要とする。
緩衝液の調製:
McIlvaine pH 2.2: 2.076gのクエン酸1水和物及び0.043gのNa2HPO4×2H2Oに、100mlの脱イオン水を添加する
McIlvaine pH 4.5: 1.166gのクエン酸1水和物及び1.585gのNa2HPO4×2H2Oに、100mlの脱イオン水を添加する
McIlvaine pH 6.8: 0.476gのクエン酸1水和物及び2.753gのNa2HPO4×2H2Oに、100mlの脱イオン水を添加する
適切な液体取扱装置(Multipette又は液体ハンドラ)によって390μLの各緩衝剤溶液及び10μLの化合物を、96ディープウェルプレートの各ウェルに添加する。プレートをしっかりと覆い、室温でオーバーヘッドシェーカー(54RPMで)により24時間振盪する。最終の緩衝液のDMSO含有量は、2.5% v/vである。
24時間後、プレートを遠心分離して、リッド上の液滴を除去した後に開放する(2500RPMで〜5分間)。
ミリポア96ウェルフィルタープレートにより真空中で濾過する。
濾液をディープウェルプレートに集め、UPLC分析に適切なプレートへ移す。
96ディープウェルプレート中の390μLの50:50のアセトニトリル/水に10μLの化合物を添加することによって参照プレートを調製し、UPLC分析に適切なプレートへ移す。
沈殿についてウェルを視覚的に調べ、存在を結果報告のコメントによって示す。
【０１７９】
2. 試料測定
下記のクロマトグラフィー法を用いたUPLC-UVによって試料を測定する。
0005970134.tif 000085
サンプルセット(プレートレイアウトに従う)、サンプルセット方法及び機器測定を生成するためにWaters Empower(登録商標)2ソフトウェアを用いる。
1つのサンプルセットには、3つの96ウェルプレート(1つの参照プレートと2つの試料プレート)のための方法が備えられ、1つのサンプルセット方法及び1つの機器測定が含まれる。
【０１８０】
3. データ処理及び解析
254nmで集められるUVクロマトグラムを集積し、処理する。
化合物が対照液(50:50のアセトニトリル/水)に完全に溶解されると仮定する
表1からの化合物の溶解度データ(μg/mL)を下記の表3に示す。
【０１８１】
【表３】
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【０１８２】
代謝的安定性の評価
目標
5時点の高スループットヒト肝ミクロソーム(HLM)代謝的安定性分析を設計して、試験管内化合物代謝を定量する。化合物をHLMと1μMの濃度で37℃において合計60分間インキュベートする。5、15、30、及び60分で残存する化合物パーセントを用いて、t1/2(分)、CLint(mL/分/kg)、CLh(mL/分/kg)、及び% Qhを算出する。分析は、96ウェル形式に基づき、プレート(n=1)当たり92までの化合物を収容し得る。
【０１８３】
インキュベーション
96ウェルマルチチャネルヘッドを用いて、Peltier加熱ブロック/シェーカーを備えたBiomek FXをプログラムして、下記の工程を達成する:
1. 175μLの1.15mg/mLのミクロソームをPeltier加熱ブロック/シェーカーのプレート(インキュベーションプレート)に適合する96の円錐形インサート(分析の販売及び商品(カタログ番号96PL05)の各々へピペットで入れる
2. 分析プレートからの5μLの化合物をミクロソームに添加し、混合物を42.1℃で10分間600rpmにおいて振盪する(Peltierによる42.1℃の設定は、37℃でインキュベートする試料に必要である)
3. 10分後、使用者にNADPHプレートをデッキに添加するように指示し、NADPHプレートからの20μLをインキュベーションプレートに添加して、反応を開始する
4. 内部標準を含有する215μLの100%の冷却アセトニトリルを0分、5分、15分、30分、及び60分の「急冷」プレートに添加する
5. インキュベーションまでの0分、5分、15分、30分、及び60分に、インキュベーション混合物からの12μLを吸引し、これを急冷溶液に添加して、反応を停止させる
6. 185μLのHPLCグレードの水を0、5、15、30及び60分急冷プレートの各々に添加して、化合物を質量分析計に適切な濃度に希釈する
すべての時点を集めた後、急冷プレートを、96ウェル貫通可能なプレートマット又はヒートシール箔で密閉し、3000rpmで15分間の遠心分離して、ミクロソームをペレット化する。
【０１８４】
分析
プレートを、電子スプレーイオン化(ESI)及びあらかじめ決められたMRMトランジションを有するLC/MS/MSを用いて分析する。LC方法には、下記のパラメータが含まれる:
注入容積: 5μL
移動相: 水中0.1%ギ酸(A)及びアセトニトリル中0.1%ギ酸(B)(HPLCグレード)
左右の温度: 35℃
処理時間: 4.0分
カラム: Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、部品番号77505-052130、又は等価物
LCポンプ勾配:
0005970134.tif 000093
ピークの形状が不充分であり且つ適切に集積されることができない場合には、下記のLC方法を使用し得る:
【０１８５】
注入容積: 5μL
移動相: 2.5mM重炭酸アンモニウム(A)及び100% アセトニトリル(B)(HPLCグレード)
水性洗浄液: 90%の水、10%のアセトニトリル(HPLCグレード)
有機洗浄液: 90%のアセトニトリル、10%の水(HPLCグレード)
左右の温度: 35℃
処理時間: 4.5分
カラム: Phenomex Luna 3μ C18(2) 100A、50×2.00mm
LC ポンプ勾配:
0005970134.tif 000094
【０１８６】
活性ベースのエクセルテンプレートを用いて、5、15、30及び60分に対応するピーク面積を、0分のピーク面積と比較して、下記の式を用いて残存する化合物のパーセントを算出する:
残存する化合物パーセント = (時間t分のAUC/時間0分のAUC)×100 (t = 0、5、15、30又は60分)
残存するパーセント化合物の自然対数(Ln)に対して時間(分)をプロットして、傾斜を求める。傾斜を用いて、式、t1/2 = 0.693/傾斜を用いたt1/2(分)を算出する。
Clint、固有クリアランス
・0.693/t1/2 * 平均肝質量g/平均体重kg * f(μ)/インキュベーションにおけるタンパク質濃度mg/mL * ミクロソームタンパク質mg/g肝
・0.693/t1/2 * 26g/kg * 1/1.0mg/mL * 45mg/g
Clh、肝クリアランス
・肝流量 * f(μ) * Clint/(肝流量+ f(μ) * Clint)
Qh、肝血流量% 
・(Clh/肝流量) * 100
【０１８７】
表1からの化合物の代謝的安定性データ(%Qh)を下記の表4に示す。好ましい化合物は、24未満の%Qh値を有する。
【表４】
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【０１８８】
治療的使用方法
本明細書に開示される化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効果的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化又は増強は、不充分なsGC活性化に付随する様々な疾患又は状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本発明の一実施態様において、sGCの活性化又は増強によって軽減し得る疾患を治療する方法を提供する。疾患には：
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳梗塞、卒中、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管けいれん、虚血/再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、安定狭心症、不安定狭心症及び血栓塞栓性障害を含める心臓血管疾患及び関連疾患；
乾癬、多発性硬化症、関節炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患を含める炎症性疾患；
任意の病因の肝硬変又は免疫学的傷害、血行力学的効果及び/又は他の原因によって引き起こされ得る門脈周囲性線維症のような肝臓の特定の領域の線維症を含めるがこれらに限定されない肝臓線維性障害；
糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症、メサンギウム線維症、免疫学的傷害、血行力学的効果、糖尿病(I型及び2型)、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎症、膜性腎症、高血圧症、溶血性尿毒症症候群、多発性糸球体腎炎(multiple glomerulonephritides)、間質性腎炎に起因する間質性線維症、免疫学的及び非免疫学的原因による尿細管間質性腎炎を含めるがこれらに限定されない腎線維性障害；
特発性肺線維症、毒素、化学薬品、薬剤への暴露に起因する肺線維症、及び嚢胞性線維症を含めるがこれらに限定されない免疫学的及び非免疫学的原因による、びまん性と限局性双方の肺線維性障害；
虚血性心疾患(冠動脈疾患)及び心臓手術及び/又は心肺バイパス手術の使用に伴う冠状動脈又は静脈に対する介入に関連する可能性のあるものを含める1つ以上の冠状血管における一時的及び/又は持続的な血流の低下並びにウイルス及び非ウイルスの原因による心筋炎だけでなく、人体が暴露された他の抗原との交叉反応に起因する可能性のある免疫学的に関連した心筋障害を含める免疫学的及び非免疫学的原因による心臓線維性障害；
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の低下又は減少によって少なくとも部分的に媒介される他の疾患、例えば腎臓疾患、糖尿病、過活動膀胱、良性前立腺過形成、及び勃起不全を含める泌尿器系障害、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病及び神経因性疼痛を含める神経障害が含まれる。
【０１８９】
これらの障害は、人において充分特性評価されているが、他の哺乳動物にも同様の病因が存在しており、本発明の医薬組成物で治療され得る。
治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の慣用的方法で任意の慣用的医薬剤形の医薬組成物で投与され得る。慣用的剤形には、典型的には、選択された具体的な剤形に適した医薬的に許容され得る担体が含まれる。投与の経路には、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が含まれるがこれらに限定されない。好ましい投与方法は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は、単独で又は阻害剤の安定性を向上させ、特定の実施態様においてこれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解性又は分散性を与え、阻害活性を増進させ、補助的治療を与えるなど、他の活性成分を含める補助剤と組み合わせて投与され得る。一実施態様において、例えば、本発明の複数の化合物を投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療は、慣用的治療薬がより少ない投薬量で用いられ、従ってこれらの薬剤を単独治療として用いた場合に受ける毒性や有害な副作用の可能性が回避される。本発明の化合物は、慣用的治療薬又は他の補助剤と物理的に一緒にして単一の医薬組成物にしてもよい。有利には、次いでこれらの化合物を、単一の剤形で一緒に投与してもよい。いくつかの実施態様において、このような化合物の組み合せを含む医薬組成物は、少なくとも約5%、より好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物(w/w)又はその組み合せを含有する。本発明の化合物の最適パーセント(w/w)は変動してもよく、当業者の権限の範囲内である。或いは、本発明の化合物及び慣用的治療薬又は他の補助剤を別々に(連続して又は同時に)投与してもよい。別々の投与は投与計画においてより大きな柔軟性を可能にする。
【０１９０】
上述したように、本発明の化合物の剤形は当業者に公知であり且つ剤形に適している医薬的に許容され得る担体及び補助剤を含めてもよい。これらの担体及び補助剤としては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベースの物質が挙げられる。好ましい剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、リキッド剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な粉末、顆粒剤、坐剤及び経皮貼布剤が含まれる。このような剤形を調製する方法は既知である(例えばH.C.Ansel and N.G.Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい)。本発明の化合物のための投薬量レベル及び要求は、当業者が具体的な患者に適した利用可能な方法及び技術から選択してもよい。いくつかの実施態様において、投薬量レベルは70kg患者について約1〜1000mg/用量の範囲である。1日1回の投与で充分であり得るが、1日5回まで投与されてもよい。経口用量については、2000mg/日までが必要とされてもよい。当業者が理解するように、具体的な要因に応じて、より少ない又はより多い用量が必要とされてもよい。例えば、個々の投薬量及び治療法は、患者の全身健康プロファイル、患者の障害の重症度及び経過又はそれに対する体内動態、並びに担当医の判断のような要因に左右される。