(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006027547.tif 000047
Ｉ
（式中、
Ｒ1は、−フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル
（それぞれの場合に、骨格構造への連結位置のオルト位がＨと異なる置換基で置換されており、かつＨと異なるさらなる置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、
・水素、
・Ｃ1-4アルキル（２個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、
・水素、
・ハロゲン、
・Ｃ1-4アルキル（５個までのハロゲン原子、および／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキルで置換されていてもよい）、
・−Ｃ3-8シクロアルキル（ハロ、−Ｃ1-2（ハロ）アルキル、および／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキルで置換されていてもよい）、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・−ＯＣ1-4アルキル（５個までのハロゲン原子、および／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキルで置換されていてもよい）、
・−ＯＣ3-8シクロアルキル（ハロ、−Ｃ1-2（ハロ）アルキル、および／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキルで置換されていてもよい）、
・−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ10（ここで、ｎは、１または２でよい）、を表し；
Ｒ10は、環式基［非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1-4アルキル（５個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）もしくはＯＣ1-4アルキル（５個までのハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表すが；
以下の化合物ではない：
１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−ニトロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。）
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈと異なる１〜３個の置換基Ｒ7、Ｒ8および／またはＲ9によって、これらの置換基の少なくとも１つが、骨格構造への結合部位のオルト位に存在するように置換されており、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9が、互いに独立に、
・ハロゲン、
・−ＮＯ2、
・−Ｃ1-6アルキル（５個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＯＣ1-6アルキル（５個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＳＣ1-6アルキル（５個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−フェニル（２個までのハロゲン原子および／または−ＣＦ3基で置換されていてもよい）、
・−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ11（ここで、ｎは、０、１、２、３または４でよい）、を表し；
Ｒ11が、
ｎ＝２、３または４であるなら、
・−ＯＨ、
・−ＯＣ1-4アルキル、
・−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルを、
ｎ＝０、１、２、３または４であるなら、
・−Ｃ3-6アルキル、
・共有結合を介して、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−もしくは−ＣＨ（ハロゲン）−を介してＯ（ＣＨ2）nに連結されている環式基を表し、
・ここで、該環式基は、フェニル、Ｃ3-8（ヘテロ）シクロアルキル、ピラン−４−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、１、２もしくは３個の置換基Ｒ7、Ｒ8および／もしくはＲ9（これらの置換基の少なくとも１つは、骨格構造への結合部位のオルト位に存在する）で置換されたフェニルを表すか、またはＲ1が、１、２もしくは３個の置換基Ｒ7、Ｒ8および／もしくはＲ9（これらの置換基の１つは、骨格構造への結合部位のオルト位に存在する）で置換された２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、２位がハロゲンで、３、５または６位が、ＯＨまたはＯＣＨ3で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシで置換されたフェニルを表し、フェニルが、１位を介して骨格に結合されている、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、２個までのフッ素原子で置換されていてもよいメチルを表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ6が、Ｈである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4およびＲ5が、互いに独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ10（ここで、ｎは、１または２でよく、Ｒ10は、請求項１で定義した通りである）を表す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＨであり、かつＲ5がＨと異なるか、またはＲ4がＨと異なり、かつＲ5がＨである、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がＨと異なるか、またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨと異なり、かつＲ5がＨである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9が、互いに独立に、ハロゲン、−ＣＨ3（３個までのフッ素原子で置換されていてもよい），−ＯＣ1-6アルキル（３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、または−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ11（ここで、ｎは１、２、３または４でよく、Ｒ11は請求項２で定義した通りである）を表す、請求項２から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、フェニルまたはキノリン−２−イル（ハロゲンおよび／または−ＯＣＨ3で２回まで置換されていてもよい）を表す、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ11が、ｎ＝２、３または４であるなら、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3を、ｎ＝０、１、２、３または４であるなら、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
【化２】
0006027547.tif 000048
を表す、請求項２から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
次の化合物から選択される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−４−メチル−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−４−メチル−１−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−４−メチル−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−メチル−フェニル）−８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−（５−ヘキシルオキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−クロロ−１−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−７−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−７−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−メチル−フェニル）−７−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−（５−ヘキシルオキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−クロロ−１−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
４−メチル−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−フルオロ−５−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
４−メチル−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール、
１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−クロロ−５−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−シクロブチルメトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−フェネチルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール、
１−［５−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−４−メチル−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
４−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−オール
１−（２−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−７−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−８−（キノリン−２−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−ブロモ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−ブロモ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェニルエステル、
酢酸４−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−ブチルエステル、
４−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−ブタン−１−オール、
１−［２−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン塩酸塩、
２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノン、
１−｛２−クロロ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−クロロ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−クロロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−｛２−クロロ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
３−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール、
２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−エタノール、
１−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
３−［４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール、
１−［４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
（Ｓ）１−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
（Ｒ）１−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノール、
１−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール、
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、および
７−シアノ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。
【請求項１４】
（ｉ）ＰＤＥ２、
（ｉｉ）ＰＤＥ１０、および／または
（ｉｉｉ）ＰＤＥ２とＰＤＥ１０
を阻害するための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ２および／またはＰＤＥ１０の過活性に関連する障害を治療するための請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物、または１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−ニトロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）中枢神経系障害を治療するための、
（ｉｉ）肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、グルコース不耐性、および関連する健康上のリスク、症状または障害を治療するための、および／または
（ｉｉｉ）神経および精神障害を治療するための、
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物、または１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−ニトロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
（１）ヒトを含む哺乳動物における認知欠損の症状を含む障害、（２）症候性を含む器質性精神障害、認知症、（３）精神発達遅滞、（４）気分（情動）障害、（５）不安障害を含む神経症性、ストレス関連および身体表現性障害、（６）通常的には小児期および青年期に現れて始まる行動および情緒障害、注意欠陥多動症候群（ＡＤＨＤ）、（７）心理学的発達の障害、学習技能の発達障害、（８）統合失調症およびその他の精神病性障害、（９）成人の人格および行動の障害、（１０）精神作用性物質の使用による精神および行動の障害、（１１）錐体外路および運動障害、（１２）エピソード性および発作性障害、てんかん、（１３）主として中枢神経系に影響を及ぼす全身性委縮症、運動失調症、（１４）生理学的障害および身体的因子に関連する行動症候群、（１５）過剰な性衝動を含む性機能不全、（１６）虚偽性障害、を治療するための、
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物、または１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−ニトロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病を治療するための、
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物、または１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−ニトロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
さらなる活性成分を含む、請求項１５から１８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらなる活性薬剤が、ＮＭＤＡ調節剤、またはアセチルコリン神経伝達物質調節剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系疾患を治療する上で有用な、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害薬である（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知機能不全は、多くの中枢神経系疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン症および認知症を含む神経障害；さらには統合失調症、うつ病および双極性障害などの精神性障害において、役割を演じる。世界の人口が高齢化するにつれて、認知症およびＡＤの患者数は増大している。したがって、ほとんどの人々は、これらの神経性疾患に関連する認知欠陥をよく知っている（ＭａｓｓｏｕｎｄおよびＧａｕｔｈｉｅｒ、２０１０）。
しかし、精神性障害においても、認知機能障害は、該疾患の進行および治療成績に不利な影響を及ぼす。最も顕著な例が、統合失調症である。統合失調症は、３つの性質の異なる疾患領域：すなわち陽性症状（幻覚、妄想および激越の精神病性エピソード）、陰性症状（社会的引きこもり、無快感症、情動鈍麻）、および認知欠陥（実行機能、言語の学習および記憶、言語の流暢性の障害）に類別できる異質の症候像（米国精神医学会、１９９４）を有する（ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭｅｌｔｚｅｒ、１９９３）。
陽性症状は、ドーパミンＤ２拮抗薬および第２種抗精神病薬によって本質的に軽減されるが、陰性症状および認知欠陥は、今でも、現行の治療では、ほとんど影響されない。したがって、統合失調症における認知欠陥の研究は、長年にわたって強化されてきた。ＭＡＴＲＩＣＳと呼ばれる世界的なネットワークイニシアチブが、認知欠陥をより深く特徴づけ、かつ新たな療法を見出すために設立された（Ｙｏｕｎｇら、２００９）。
しかし、認知機能障害は、うつ病、双極性障害を有する患者（Ｓａｃｈｓら、２００７；Ｐａｖｕｌｕｒｉら、２００９）、ならびに注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）などの通常的には幼児期、小児期および青年期に最初に診断される障害を有する多くの患者（Ｊｕｃａｉｔｅら、２００５；Ｔｕｒｎｅｒら、２００３）においても認められる。
【０００３】
うつ病は、日々の生活を極度に障害する深刻な精神障害である。ＷＨＯによれば、その有病率は、世界人口の約１０％であり、発病率は２％である。女性は男性に比べてより多く、高齢者は若年者に比べてより多く襲われる。該障害は、疾患の進行および永久的な完全就業不能のため、ほとんどの場合、生涯続く治療を暗に意味する。
該疾患の最も顕著な症状は、無快感症、無希望感、自尊心低下、食欲喪失、および睡眠障害である。たいていの患者は、自殺の恐れがある。うつ病は、不安障害としばしば併合される。興味深いことに、うつ病が様々な認知機能障害とも通常関連していること（Ｇｕａｌｔｉｅｒｉら、２００６；Ｍａｎｄｅｌｌｉら、２００６）は、あまり知られていない。これまで、注意および実行機能の障害が、ほとんどの場合に報告されている（Ｐａｅｌｅｃｋｅ−Ｈａｂｅｒｍａｎｎら、２００５）。認知欠陥は、該疾患の発症に関与していると議論さえされている（Ｂｅｃｋうつ病モデル、Ｂｅｃｋ、２００８）。より最近の研究は、認知欠陥の重症度により、特定の抗うつ治療の無応答を予測することができることを指摘している（Ｄｕｎｋｉｎら、２０００；Ｇｏｒｌｙｎら、２００８）。
今日までのところ、現行の抗うつ療法は、認知欠陥に関して十分でないと思われる。古い抗うつ薬は、おそらくはそれらの抗コリン成分のため、学習および記憶に関する動物モデルにおいて、記憶を障害すると報告されている（ＫｕｍａｒおよびＫｕｌｋａｒｎｉ、１９９６）。対照的に、ＳＳＲＩ、特にフルオキセチンは、種々のげっ歯類モデルにおいて、海馬依存的でなく海馬非依存的な学習を障害すると説明されている（ＶａｌｌｕｚｉおよびＣｈａｎ、２００７）。いずれにせよ、現行の臨床療法において、認知欠陥を完全に逆転させることは可能でない。したがって、成功裡に治療されてきたうつ病患者において、認知能力は、正常には戻らないが、改善される可能性はある（Ｇｕａｌｔｉｅｒｉら、２００６）。したがって、認知機能障害に対してより高い有効性を有する抗うつ薬は、疾患の転帰を改善する可能性がある。
【０００４】
双極性障害は、複雑な総体症状を有する疾病である。それは、気分障害、さらには躁病エピソードおよび認知欠陥の深刻な症状を含む。診断および統計マニュアル第４版および精神障害の国際分類は、うつまたは躁（精神病性）の症状およびエピソードのどちらが優位を占めるか、ならびに該エピソードの頻度に基づいて、双極性障害のサブグループを勧める（Ｇａｉｗａｎｉ、２００９）。双極性障害の管理で一般に使用される薬理学的作用物質としては、リチウム；バルプロ酸、カルバマゼピンおよびラモトリジンなどの抗痙攣薬が挙げられ、近年、非定型抗精神病薬の使用増加が見られている（Ａｌｔａｍｕｒａら、２０１１）。現行療法の問題として、抗痙攣薬治療に対する耐性の発生および３０％の治療不応事例が、記載されている（ＰｏｓｔおよびＷｅｉｓｓ、２０１０；Ｇａｉｗａｎｉ、２００９）。
【０００５】
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）は、その臨床徴候によって主として定義される中枢神経系障害である。ＡＤＨＤは、ヒトにおいて異種の症状パターンを示す。最も重要な指標は、注意欠損、衝動性、および少年において主として観察される多動である。該疾患は若年時に始まり、症状は小児期の間に最も激しい。思春期後に、疾患の症候は、より遮蔽され、認知機能不全に集束する（Ｊｕｃａｉｔｅら、２００５；Ｔｕｒｎｅｒら、２００３）。現代の研究は、病理学的機序の理解を広げているが、疾患の正確な病因は、不明なままである。
興味深いことに、ＡＤＨＤで観察される症状は、多動のためではなく、線条体のいわゆる実行ループの活動低下のためである（Ｗｉｎｓｔａｎｌｅｙら、２００６；Ｐｌｉｚｓｋａ、２００５）。実行ループは、計画、作業記憶および注意などの認知過程の調節に責任を負う（Ｂｅｎｋｅら、２００３；Ｅａｓｔｏｎら、２００７）。前頭前皮質またはループ中のその他の経路の機能不全は、衝動性、および外部から到来する刺激を濾過する能力の喪失を誘発する。後者は、持続的注意および多動の症状を引き起こす（ＲｏｂｅｒｔｓおよびＷａｌｌｉｓ、２０００；Ｇｏｎｚａｌｅｓら、２０００）。ドーパミン作動性神経伝達物質系は、実行ループの活性を調節する上で中心的役割を演じる（Ｊｕｃａｉｔｅら、２００５）。この結論は、また、ドーパミン作動性神経伝達物質系の活性化を目指した、ＡＤＨＤのための現行治療によって支持される（Ｊｕｃａｉｔｅら、２００５）。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ほとんどすべての哺乳動物細胞中で発現される。現在まで、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが哺乳動物で同定されている（Ｅｓｓａｙａｎ、２００１）。ＰＤＥは、細胞のシグナル伝達に決定的に関与していることが十分に確証されている。特に、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰを不活化することが知られている（ＳｏｄｅｒｌｉｎｇおよびＢｅａｖｏ、２０００）。環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニリルおよびグアニリルシクラーゼによって合成され、多くの鍵となる細胞機能を制御する第２メッセンジャーである。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成は、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体をはじめとする種々のＧタンパク質共役型受容体型によって調節される（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、２００１）。
異なるファミリーのホスホジエステラーゼは、それらの基質選択性を異にする。したがって、一部のファミリーは、ｃＡＭＰのみを、その他はｃＧＭＰのみを加水分解する。ホスホジエステラーゼ２および１０などの一部のホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの双方を不活化する（Ｍｅｎｎｉｔｉら、２００６）。
さらに、生物体内での、さらには任意の特定の組織または臓器内での種々のホスホジエステラーゼの分布には相違がある。例えば、脳内でのホスホジエステラーゼの分布パターンは、全く特異的である（Ｍｅｎｎｉｔｉら、２００６）。
結局、ホスホジエステラーゼファミリーは、異なる調節特性および細胞内配置を有し；一部は、細胞膜に拘束され、一部は細胞質中に解離し、さらに、様々な細胞内区画中への分配が報告されている（ＣｏｎｔｉおよびＪｉｎ、１９９９）。
種々のＰＤＥ酵素ファミリーの機能および配置に関するこれらの相違は、個々のホスホジエステラーゼが、多くの異なる生理学的過程を調節する上で選択的に関与していることを示唆している。したがって、選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬は、微妙な特異性を伴って、異なる生理学的および病態生理学的過程を調節することができる。
【０００７】
ＰＤＥ２およびＰＤＥ１０は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの双方を加水分解する（Ｍｅｎｎｉｔｉら、２００６；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、１９９９；Ｋｏｔｅｒａら、１９９９）。
それらは、双方とも、脳中で豊富に発現され、ＣＮＳ機能におけるそれらの関連性を示している（Ｂｏｌｇｅｒら、１９９４；Ｍｅｎｎｉｔｉら、２００１）。
ＰＤＥ２のｍＲＮＡは、嗅球、嗅結節、皮質、扁桃体、線条体、および海馬中に主として分配される（Ｌａｋｉｃｓら、２００５；ｖａｎ  Ｓｔａｖｅｒｅｎら、２００３）。ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）は、側坐核および尾状核被殻中に主として発現される。適度の発現を伴う領域は、視床、海馬、前頭皮質および嗅結節である（Ｍｅｎｎｉｔｉら、２００１）。
ＰＤＥ２および１０の機能および発現パターンには、微妙な差異が確かに存在するが、海馬、皮質および線条体中でのＰＤＥ２の発現、ならびに線条体、海馬および前頭皮質中でのＰＤＥ１０の発現は、学習および記憶／認知機序における関与を示す。このことは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの双方のレベル増大が、短期および長期増強（ＬＴＰ）形成の過程において必要とされるという事実によってさらに支持される（Ｂｌｏｋｌａｎｄら、２００６；Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓら、２００２）。ＬＴＰは、長期記憶の電気生理学的基礎と考えられる（Ｂａｄｄｅｌｅｙ、２００３）。Ｂｏｅｓｓら（２００４）は、ＰＤＥ２阻害薬が、ＬＴＰの生成を増幅することを示した。さらに、選択的ＰＤＥ２阻害薬であるＢＡＹ６０−７５５０が、種々の動物モデルにおいて、ラットおよびマウスの学習および記憶を高めることが報告されている。（Ｂｏｅｓｓら、２００４；Ｒｕｔｔｅｎら、２００６）。類似の認知促進効果が、パパベリンおよびＭＰ−１０などの選択的ＰＤＥ１０阻害薬について記載されている。Ｒｏｄｅｆｅｒら（２００５）は、ラットにおいて、ＮＭＤＡ拮抗薬であるフェンサイクリジンの亜慢性投与によって誘導される注意設定移行（attentional set-shifting）障害をパパベリンが逆転させることを見出した。Ｇｒａｕｅｒら（２００９）は、ラットでの新規物体の認識および聴覚驚愕反応のプレパルス抑制における認知欠陥に対するパパベリンおよびＭＰ−１０の陽性効果を示すことができた。これらのデータは、ＰＤＥ２および／または１０の認知促進効果、ならびにＰＤＥ２および１０の認知に対する相乗効果を支持している。
【０００８】
さらに、側坐核（線条体の一部）、嗅球、嗅結節および扁桃体中でのＰＤＥ２の発現、ならびに側坐核、嗅結節および視床中でのＰＤＥ１０の発現は、不安およびうつ病の病態生理学におけるＰＤＥ２および１０の付加的関与を支持している（Ｍｏｄｅｌｌら、１９９０）。このことは、インビボ研究によって支持される。選択的ＰＤＥ２阻害薬であるＢＡＹ６０−７５５０およびＮＤ−７００１は、不安およびストレス誘発性行動の動物モデルで有効であることが記載されている（Ｍａｓｏｏｄら、２００８、２００９）。
【０００９】
ＰＤＥ１０阻害の潜在的な認知促進および抗うつ能力に加えて、ＰＤＥ１０阻害薬の潜在的な付加的抗精神病能力についての証拠が存在する。線条体中で、ＰＤＥ１０は、中型星状神経細胞中のシナプス後に顕著に見出される（Ｘｉｅら、２００６）。この配置によって、ＰＤＥ１０は、精神病の病理学的機序において顕著な役割を演じる２つの神経伝達物質である、線条体に対するドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性入力によって誘発されるシグナルカスケードに対して重要な影響を与えることができる。中型星状神経細胞に対するドーパミン作動性入力に焦点を当てると、Ｇｓタンパク質共役型ドーパミンＤ１受容体の活性化は細胞内ｃＡＭＰを増大させ、一方、Ｇｉタンパク質共役型ドーパミンＤ２受容体の活性化は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、アデニリルシクラーゼ活性の阻害を介して低下させるので、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルを上向き調節することによって、Ｄ１作動薬およびＤ２拮抗薬として作用する（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒら、２００１）。したがって、ＰＤＥ１０阻害薬は、統合失調症のいくつかの動物モデルにおいて活性があると報告されている（Ｓｃｈｍｉｄｔら、２００８；Ｓｉｕｃｉａｋら、２００６；Ｇｒａｕｅｒら、２００９）。
【００１０】
ＰＤＥ２阻害薬のいくつかのファミリーが知られている。イミダゾトリアジノンが、国際公開第２００２／０６８４２３号中で、例えば、記憶欠損、認知障害、認知症およびアルツハイマー病の治療に関して特許請求されている。オキシインドールが、国際公開第２００５／０４１９５７号中で、認知症の治療に関して記載されている。ＰＤＥ２のさらなる阻害薬は、国際公開第２００７／１２１３１９号から、不安およびうつ病の治療に関して；国際公開第２００６／０７２６１５号、同２００６／０７２６１２号、同２００６／０２４６４０号および同２００５／１１３５１７号から関節炎、がん、浮腫および敗血症性ショックの治療に関して；国際公開第２００５／０６３７２３号から腎および肝不全、肝機能不全、下肢静止不能症候群、リウマチ性障害、関節炎、鼻炎、喘息および肥満の治療に関して；国際公開第２００５／０４１９５７号から、がんおよび血栓症性障害の治療に関して；国際公開第２００６／１０２７２８号から、狭心症および高血圧の治療に関して；国際公開第２００８／０４３４６１号から、心血管障害、勃起不全、炎症および腎不全の治療に関して；ならびに国際公開第２００５／０６１４９７号から、例えば、認知症、記憶障害、がんおよび骨粗鬆症の治療に関して知られている。
【００１１】
最後に、ベンゾジアゼピンが、国際公開第２００５／０６３７２３号中に、不安、うつ病、ＡＤＨＤ、神経変性、アルツハイマー病および精神病をはじめとするＣＮＳ疾患の治療について記載されている。
【００１２】
４位に置換基のない（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンは、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬であると、米国特許第５，１５３，１９６号中に記載された。これらの化合物は、１，２−ジアミノベンゼンから合成され、１，２−ジアミノベンゼンをグリオキシル酸と縮合して対応するキノキサリン−２−オンを形成した。ＰＯＣｌ3で処理して２−クロロキノキサリンを得て、それをヒドラジンで処理して２−ヒドラジノ置換誘導体を調製した。次に、オルト酢酸トリエチルとの縮合により、１−メチル−１，２，４トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体が得られた。
４位に置換基のない若干のその他の（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンは、呼吸器および心血管疾患を治療するための５−リポキシゲナーゼ阻害薬であると、国際公開第２００７／０８７２５０号中に記載された。
【００１３】
４−メチル置換誘導体を合成するための代替経路が、Ｒ．Ａｇｇａｒｗａｌらによって発表された（Synthetic Communications 36 (2006), 1873-1878）。２−クロロ−３−メチルキノキサリンをヒドラジンで処理して、対応する２−ヒドラジノ−３−メチルキノキサリンが形成された。これらのヒドラジンをアルデヒドと縮合させ、対応するヒドラゾンを調製した。最終的に、二酢酸ヨードベンゼン（ＩＢＤ）の存在下での酸化的分子内環化により、所望の１，２，４トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンが得られた。最終ステップでの条件を修正した類似の合成方法が、Ｋ．Ｄａｌｉｐら（Green Chemistry 6 (2004), 156-157）、およびＤ．Ａ．Ｖｙａｓら（Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 14 (2005), 361-362）によって既に記載された。これらの誘導体の一部は、抗微生物活性を有すると記載された。
同様の合成経路に基づき、Ｓ．Ｗａｇｌｅら（European Journal of Medicinal Chemistry (2009), 44, 1135-1143）は、潜在的な抗痙攣活性について試験された４−スチリル−（１，２，４）トリアゾロ［４．３−ａ］キノキサリンを合成するための中間体としての４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンの使用を記載した。
他の（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンが、炎症性、自己免疫性、アレルギー性疾患、および眼疾患を治療するためのヒスタミン受容体阻害薬であると、国際公開第２０１０／０３０７８５号中に記載されている。
【００１４】
４−トリフルオロメチル置換（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンは、米国特許出願公開第２００９０１６３５４５には真核生物の寿命を変えることについて、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18 (22), 7773-7785には葉酸サイクル阻害薬であることが、およびChemistry & Biology, 2007, 14 (10), 1105-1118には肺上皮細胞中でのＩＣＡＭ−１のＴＮＦ−α誘導性発現を調節することが発表されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006027547.tif 000002
Ｉ
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、また、薬剤中で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、ヒトまたは獣医学用薬剤中で使用することができる。
本発明は、さらに、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の過活性に関連する障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、また、それを必要とする患者における中枢神経系障害を治療する方法を提供し、前記患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、さらに、それを必要とする患者における肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、グルコース不耐性、および関連する健康上のリスク、症状または障害を治療する方法を提供し、前記患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、また、本明細書に記載のいずれかの方法中で使用するための化合物を提供する。本発明は、さらに、本明細書に記載のいずれかの方法中で使用するための薬剤を調製するための、化合物の使用を提供する。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、付随の図面および以下の説明中に示される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006027547.tif 000003
Ｉ
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ1は、−フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル
（それぞれの場合において、骨格構造への連結位置のオルト位がＨと異なる置換基で置換されており、かつＨと異なるさらなる置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、
・水素、
・Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル（５個までの、３個または２個のハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい）（−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2など）を表し；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、
・水素、
・ハロゲン、
・Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル（５個までの、好ましくは３個までのハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい）（−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2または−ＣＦ3など）、および／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキル、
・−Ｃ3-8シクロアルキル（ハロ、−Ｃ1-2（ハロ）アルキルおよび／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキルで置換されていてもよい）、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・−ＯＣ1-4アルキル、好ましくは−ＯＣ1-2アルキル（５個までの、好ましくは３個までのハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい）（−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2または−ＣＦ3など）、および／または−ＯＣ1-2（ハロ）アルキル、
・−ＯＣ3-8シクロアルキル（ハロ、−Ｃ1-2（ハロ）アルキルおよび／または−ＯＣ1-3（ハロ）アルキルで置換されていてもよい）、
・−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ10（ここで、ｎは、１または２でよい）、を表し；
Ｒ10は、環式基、例えば、フェニル、または５〜１３個の環員ならびにＮ、Ｏおよび／もしくはＳでよい１〜５個のヘテロ原子を有し、好ましくは環の２位にＮを有する複素環式、単環式もしくは二環式環系（キノリン−２−イルまたはベンゾイミダゾール−２−イルなど）［これらは、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル（５個まで、好ましくは３個までのハロゲン、例えばフッ素原子で置換されていてもよい）（−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2または−ＣＦ3など）、またはＯＣ1-4アルキル（５個まで、好ましくは３個までのハロゲンで置換されていてもよい）（例えば、−ＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、または−ＯＣＦ3）で４回まで好ましくは置換されていてもよい］を表すが、
以下の化合物を除外することが好ましい：
１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−ニトロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、または
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。
【００１７】
さらに、以下の化合物を除外することが好ましい：
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチル−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。
しかし、上記化合物の除外は、好ましくは、薬剤中での、とりわけ以下で本明細書に記載のような医学的指示中でのこれらの化合物の使用には適用されないことに留意されたい。
【００１８】
一部の実施形態において、Ｒ1は、Ｈと異なる１〜３個の置換基Ｒ7、Ｒ8および／またはＲ9によって、これらの置換基の少なくとも１つが、Ｒ1の骨格構造への結合部位のオルト位に存在するように置換されている。
好ましくは、置換基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、互いに独立に、
・ハロゲン、
・ＮＯ2、
・−Ｃ1-6アルキル（５個までの、好ましくは３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＯＣ1-6アルキル（５個までの、好ましくは３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＳＣ1-6アルキル（５個までの、好ましくは３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）（−ＳＣＨ3など）、
・−フェニル（２個までのハロゲン原子および／または−ＣＦ3基で置換されていてもよい）、
・−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ11（ここで、ｎは、０、１、２、３または４でよい）を表し；
Ｒ11は、
ｎ＝２、３または４であるなら、
・−ＯＨ、
・−ＯＣ1-4アルキル（−ＯＣＨ3など）、
・−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3など）を、
ｎ＝０、１、２、３または４であるなら、
・−Ｃ3-6アルキル（−Ｃ（ＣＨ3）3など）、
・環式基［共有結合を介して、または
−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、もしくは−ＣＨ（ハロゲン）−（例えば、−ＣＨＦ−）を介してＯ（ＣＨ2）nに連結されている］を表し；
ここで、該環式基は、フェニル、Ｃ3-8（ヘテロ）シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなど）、ピラン−４−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルから好ましくは選択される。
【００１９】
Ｒ11の具体例が、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピラン−４−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
【化３】
0006027547.tif 000004
である。
【００２０】
好ましいのは、Ｒ1が、フェニルを表し、該フェニルが、Ｈと異なる１、２または３個の置換基Ｒ7〜Ｒ8および／またはＲ9で置換され、これらの置換基の少なくとも１つが、骨格構造への結合部位のオルト位に存在する化合物である。特に好ましいのは、Ｒ1が、結合部位（１位）の１つのオルト位（２位）にハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、メチル、ハロメチル（ＣＦ3など）、ＳＣＨ3、Ｃ1-6アルコキシ（ハロで置換されていてもよい）（例えば、メトキシ、エトキシまたはブトキシ）から選択される置換基を、および任意選択で３、５または６位、好ましくは５位にさらなる置換基［ここで、該さらなる置換基は、（ｉ）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、（ｉｉ）ハロ、ＯＨおよび／もしくはＣ1-3（ハロ）アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または（ｉｉｉ）ハロ、ＯＨ、ＯＣ1-3（ハロ）アルキルで、および／もしくはＲ11で定義された通りの環式置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシでよい］を有するフェニルである化合物である。
特に好ましい実施形態において、Ｒ1は、２位がハロゲン（例えば、Ｃｌ）で、３、５または６位、とりわけ５位が、ＯＨ、またはＯＨで置換されていてもよい−ＯＣ1-6アルキル（とりわけ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3または−ＯＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ）で置換されたフェニルを表す。Ｒ1の好ましい具体例は、２−クロロ−５−［（３−ヒドロキシ）−１−プロパニルオキシ］−フェニル（ここで、フェニルは１位を介して骨格に結合されている）である。
【００２１】
また、好ましいのは、Ｒ1が、１、２または３個の置換基Ｒ7、Ｒ8および／またはＲ9［これらの置換基の少なくとも１つは、骨格構造への結合部位のオルト位に存在し、好ましくはハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、メチルまたはＳＣＨ3、および任意選択でＲ1＝フェニルの場合について前に記載のようなさらなる置換基から選択される］で置換された２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ2が、Ｃ1-2アルキル（メチルなど）（２個までのハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい）（−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、または−ＣＨＦ2など）を表す化合物である。特に好ましいのは、Ｒ2が−ＣＨ3を表す化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ3およびＲ6が水素を表す化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ10（ここで、ｎは１または２でよく、Ｒ10は、前に定義した通りである）を表す化合物である。特に好ましいのは、Ｒ4およびＲ5が、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ2−Ｒ10（ここで、Ｒ10は、非置換であるか、または前に定義したように置換されたフェニルである）から選択される化合物である。さらに好ましいのは、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がＨと異なる（前に記載のように定義される）化合物、またはＲ4がＨと異なり（前に記載のように定義される）、かつＲ5がＨである化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がＨと異なる（前に記載のように定義される）化合物、またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨと異なり（前に記載のように定義される）、かつＲ5がＨである化合物である。特に好ましいのは、Ｒ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＦ3である化合物、またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ5がＨであり、かつＲ4がＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3もしくはＯＣＨ2−Ｒ10（ここで、Ｒ10は、非置換であるか、または前に記載のように置換されたフェニルである）である化合物である。Ｒ3およびＲ6は、これらの実施形態において、好ましくは水素である。化合物の好ましい具体例において、Ｒ2＝ＣＨ3であり、かつＲ3、Ｒ4およびＲ6はＨである。
【００２２】
さらに好ましいのは、Ｒ7、Ｒ8および／またはＲ9が、互いに独立に、ハロゲン、−ＣＨ3（３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）−ＯＣ1-6アルキル（３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、または−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｒ11（ここで、ｎは０、１、２、３または４でよく、Ｒ11は前に記載した通りである）を表す化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ10が、ハロゲンまたは−ＯＣＨ3またはキノリン−２−イルで２回まで置換されていてもよいフェニルを表す化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ11が、ｎ＝２、３または４であるなら、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3を、ｎ＝０、１、２、３または４であるなら、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、
【化４】
0006027547.tif 000005
を表す化合物である。
【００２３】
特に好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、前の好ましい実施形態において定義された通りである化合物である。さらに特に好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ10が、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ10が、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が、前の好ましい実施形態において定義された通りの化合物である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のそれぞれの好ましいまたは特に好ましい実施形態は、任意の他の好ましいまたは特に好ましい実施形態と自由に組み合わせることができることに留意されたい。これらの組合せは、本明細書および特許請求の範囲の文脈内で明白に開示される。
【００２４】
さらに好ましいのは、例１〜１０６のいずれか１つに記載のような化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
−  ８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−４−メチル−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−４−メチル−１−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−４−メチル−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００２５】
−  １−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−メチル−フェニル）−８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−（５−ヘキシルオキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−クロロ−１−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−７−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００２６】
−  １−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−７−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−メチル−フェニル）−７−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−（５−ヘキシルオキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−［２−フルオロ−５−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−クロロ−１−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００２７】
−  １−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ４−メチル−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−［２−フルオロ−５−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ４−メチル−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール、
−  １−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−［２−クロロ−５−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００２８】
−  １−（２−クロロ−５−シクロブチルメトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−フェネチルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール、
−  １−［５−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−フルオロ−４−メチル−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００２９】
−  １−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−フルオロ−５−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−メチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ４−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００３０】
−  １−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−オール
−  １−（２−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−７−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−８−（キノリン−２−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
【００３１】
−  ８−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−ブロモ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−ブロモ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ２，２−ジメチル−プロピオン酸４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１イル）−フェニルエステル、
−  酢酸４−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−ブチルエステル、
−  ４−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−ブタン−１−オール、
−  １−［２−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−［２−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン塩酸塩、
【００３２】
−  ２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノン、
−  １−｛２−クロロ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−［２−クロロ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−［２−クロロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  １−｛２−クロロ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、
−  ３−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール、
−  ２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−エタノール、
−  １−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
−  ３−［４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール、
−  １−［４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
−  （Ｓ）１−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
−  （Ｒ）１−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール、
−  ２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノール、
−  １−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。
【００３３】
特に好ましいのは、例９８の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいのは、例１０７〜１１１のいずれか１つに記載のような化合物またはその薬学的に許容される塩である：
・４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール
・１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
・１−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
・１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
・７−シアノ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン。
【００３４】
次に、本明細書中で使用される用語の定義を示す。本明細書中の基または用語に対して示される最初の定義は、そうでないことを指摘しない限り、本明細書の全体を通してその基または用語に、個別的にまたは別の基の一部として適用される。
本明細書中で使用する場合、句「置換されていてもよい」は、非置換であるか、または置換されていることを意味する。本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、水素原子が除去され、ある置換基で置き換えられていることを意味する。本明細書中で使用する場合、句「オキソで置換された」は、炭素原子から２個の水素原子が除去され、該炭素原子に二重結合で結合された酸素で置き換えられていることを意味する。ある所定の原子の位置での置換は、原子価によって制約されることを理解されたい。
【００３５】
用語「アルキ（alk）」または「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の炭化水素基を指す。用語（ハロ）アルキルは、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたアルキルを指す。
本明細書中で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて採用される用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００３６】
用語「環式基」は、完全飽和の、部分不飽和の、および芳香族の炭素環式または複素環式の環を包含し、芳香族（「アリール」または「ヘテロアリール」）または非芳香族環式基、例えば、３〜８員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式環系が挙げられ、それらは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、ヘテロ原子である窒素および硫黄は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。複素環式基は、該環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で結合され得る。一部の実施形態において、複素環の１個または複数の炭素原子は、酸化されてカルボニル基を形成し、一部の実施形態において、各複素環は、２〜１２個、または２〜９個の炭素原子を有する。環式基は、非置換でよく、または１個または複数の置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ1-6（ハロ）アルキル、Ｃ1-6（ハロ）アルコキシ、ＯＨなどを所持していてもよい。
【００３７】
典型的な単環式の炭素環式基としては、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなど）、シクロアルケニル、およびフェニルが挙げられる。
【００３８】
典型的な単環式の複素環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ジアゼピン−イル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジ−オキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、などが挙げられる。
【００３９】
典型的な二環式の炭素環式基としては、ナフチルが挙げられる。
典型的な二環式の複素環式基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キミクリジニル、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロマニル、クマリニル、ベンゾ-ピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ」ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジ−ヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、やはり本発明の範囲に包含される塩を形成することができる。本明細書中での式Ｉの化合物への言及は、そうでないことを指摘しない限り、その塩への言及を包含すると理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書中で採用する場合、無機および／または有機の酸および塩基を用いて形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。双生イオン（内部または分子内塩）は、本明細書中で使用されるような用語「塩（複数可）」に包含される（例えば、置換基Ｒが、カルボキシル基などの酸部分を含む場合に形成できる）。また、アルキルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩も本明細書に包含される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、化合物Ｉを、ある量の、例えば当量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中で反応させることによって、または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
【００４１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（酢酸、またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて形成されるような）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成されるような）、スルホン酸塩（本明細書中で言及されるような）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩など）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
典型的な塩基性塩（例えば、置換基Ｒが、カルボキシル基などの酸性部分を含む場合に形成される）としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム、マグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなど）との塩、およびアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などの薬剤を用いて四級化することができる。
【００４２】
本発明は、また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒、またはこれらの２つの混合物中（一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい）で反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、そのそれぞれが、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418；およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中に見出される。
【００４３】
句「薬学的に許容される」は、本明細書中で採用される場合、確かな医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは困難なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／危険比と釣り合った、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００４４】
さらに、不斉炭素原子を含有する本発明の化合物の場合、本発明は、Ｄ型、Ｌ型、およびＤ，Ｌ混合物、また、１個を超える不斉炭素原子が存在する場合には、ジアステレオマー型に関する。不斉炭素原子を含有する、および通常的にはラセミ化合物として生じる本発明の化合物は、既知の方法で、例えば光学活性酸を使用して光学活性異性体に分離することができる。しかし、最初から光学活性出発物質を使用することも可能であり、対応する光学活性化合物、またはジアステレオマー性化合物が最終生成物として得られる。
本発明の化合物は、また、互変異性形態を包含する。互変異性形態は、プロトンの同時的移動を一緒に伴う単結合と隣接二重結合との交換に由来する。互変異性形態には、同一の実験式および総電荷を有する異性体的プロトン付加状態にあるプロトトロピー互変異性体が包含される。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、アミド−イミド酸の対、エナミン−イミンの対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有すことのできる環状形態、例えば、１Ｈおよび３Ｈ−イミダゾール、１Ｈおよび２Ｈおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈおよび２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈおよび２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態で、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されて存在できる。
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であってよい。そうでないことを指摘しない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な出発原料からの光学活性形態の調製方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成のように、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎの二重結合などの多くの幾何異性体が、本明細書に記載の化合物中に存在することもでき、本発明中では、すべてのこのような安定した異性体が考えられる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が、記述され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、また、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含する。同位体は、同一原子番号を有するが質量数を異にする原子を含む。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素がある。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物および水和物も包含される。
用語「化合物」は、本明細書中で使用する場合、そうでないことを指摘しない限り、描かれた構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。
一部の実施形態において、化合物は、プロドラッグとして提供することができる。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で採用する場合、対象に投与すると、代謝過程または化学過程による化学的変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を意味する。
一部の実施形態において、本発明の化合物およびその塩は、実質上単離される。「実質上単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から、少なくとも部分的に、または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物で富化された組成物を包含できる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を包含できる。
【００４６】
薬学的方法
本発明による化合物は、治療的に使用することのできる薬理学的に重要な特性を有することが見出された。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）２および／または１０の阻害薬である可能性がある。したがって、本発明の化合物およびそれらの塩、さらにはこれらの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤を、ホスホジエステラーゼの過活性に関連する、付随する、および／もしくは該過活性によって説明される障害、ならびに／またはＰＤＥ２および／もしくは１０を阻害することが価値を有する障害を治療または予防するために使用できることは、本発明の主題の一部である。
【００４７】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、１０μＭ以下、１μＭ以下、０．１μＭ以下、または０．０１μＭ以下（例Ａにより測定した場合）のＩＣ50値を有するＰＤＥ２阻害薬である。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１０μＭ以下、１μＭ以下、０．１μＭ以下、または０．０１μＭ以下（例Ｂによって測定した場合）のＩＣ50値を有するＰＤＥ１０阻害薬である。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１０μＭ以下、１μＭ以下、０．１μＭ以下、または０．０１μＭ以下（例Ａおよび例Ｂにおいて測定した場合）のＩＣ50値を有するＰＤＥ２とＰＤＥ１０の阻害薬である。一部の実施形態において、本発明の化合物は、選択的なＰＤＥ２またはＰＤＥ１０の阻害薬である。
【００４８】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物はＰＤＥ１０に対して選択的であり、それが、任意の他のＰＤＥに対してよりもＰＤＥ１０のより優れた阻害薬であることを意味する。一部の実施形態において、選択的ＰＤＥ１０阻害薬は、ＰＤＥ１０の活性を、他のＰＤＥに比較して少なくとも１０倍、または少なくとも１００倍低下させることができる。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ２選択的阻害薬である。一部の実施形態において、選択的ＰＤＥ２阻害薬は、ＰＤＥ２の活性を、他のＰＤＥに比較して少なくとも１０倍、または少なくとも１００倍低下させることができる。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、１０：１〜１：１０のＰＤＥ１０／ＰＤＥ２阻害比率を有するＰＤＥ２／ＰＤＥ１０二重阻害薬である。
それらの塩、溶媒和物および水和物を含む本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系障害の治療のために使用できることは、本発明の実施形態である。
【００４９】
より詳細には、本発明は、限定はされないが、（１）ヒトを含む哺乳動物における認知欠損の症状を含む障害、（２）症候性を含む器質性精神障害、認知症、（３）精神発達遅滞、（４）気分（情動）障害、（５）不安障害を含む神経症性、ストレス関連および身体表現性障害、（６）通常的には小児期および青年期に現れて始まる行動および情緒障害、注意欠陥多動症候群（ＡＤＨＤ）、（７）心理学的発達の障害、学習技能の発達障害、（８）統合失調症およびその他の精神病性障害、（９）成人の人格および行動の障害、（１０）精神作用性物質の使用による精神および行動の障害、（１１）錐体外路および運動障害、（１２）エピソード性および発作性障害、てんかん、（１３）主として中枢神経系に影響を及ぼす全身性委縮症、運動失調症、（１４）生理学的障害および身体的因子に関連する行動症候群、（１５）過剰な性衝動を含む性機能不全、（１６）虚偽性障害、を含む神経および精神性の障害の治療に関する。
【００５０】
句「認知欠損」は、本明細書中で「認知欠損を症状として含む障害」の中で使用する場合、特定の個体の記憶、知性、学習および論理能力、または注意および実行機能（作業記憶）などの１種または複数の認知態様における、同じ一般年齢集団内の他の個体に比較して正常以下の機能または最適以下の機能を指す。
【００５１】
本発明により治療することのできる認知欠損を症状として含む障害の例には、限定はされないが、精神病（統合失調症）、気分障害、双極性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レビー（Lewis）小体型認知症、脳卒中、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病に主として（除外はしないが）関連する、ならびにＨＩＶ疾患、大脳外傷および薬物乱用における認知欠陥；軽度認知障害、ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群、および加齢に伴う記憶障害が含まれる。
本発明により治療することのできる症候性を含む器質性精神障害の例には、限定はされないが、血管性認知症、アルツハイマー病およびその他の疾患（ピック病、クロツフェルトヤコブ病、パーキンソン病およびハンチントン病など）における認知症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）疾患における認知症が含まれる。
本発明により治療することのできる気分（情動）障害の例には、限定はされないが、うつ病性、軽躁、躁および混合形態の双極性障害Ｉ型；双極性障害ＩＩ型；単回性うつ病エピソードまたは再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、分娩後に始まるうつ病性障害、精神病性症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；気分循環症、気分変調症、気分正常などの持続性気分（情動）障害；および月経前不快気分障害が含まれる。
本発明により治療することのできる神経症性、ストレス関連および身体表現性障害に属する障害の例には、限定はされないが、不安障害、全般性不安障害、パニック障害（広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症を伴うまたは伴わない）、慢性不安障害、強迫性障害、厳しいストレスへの反応、および適応障害（心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）など）、その他の神経症性障害（離人症−現実感消失症候群など）が含まれる。
本発明により治療することのできる、通常的には乳児期、小児期および青年期に最初に診断される障害の例には、限定はされないが、運動過剰障害（限定はされないが、活動および注意の障害、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）、過剰運動性行動障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）を含む）、行動障害（限定はされないが、うつ病性行動障害を含む）、チック障害（限定はされないが、一過性チック障害、慢性運動または音声チック障害、組合せ型の音声および複合運動性チック障害（トウレット）、物質誘発性チック障害を含む）、自閉症障害、過剰自慰行為、爪かみ、鼻ほじり、および親指しゃぶりが含まれる。
【００５２】
本発明により治療することのできる心理学的発達の障害の例には、限定はされないが、広範性発達障害（限定はされないが、アスペルガー症候群およびレット症候群を含む）、自閉症障害、小児自閉症、ならびに精神発達遅滞および常同性運動に関連する過活動障害、運動機能の特異的発達障害、学習技能の特異的発達障害が含まれる。
本発明により治療することのできる統合失調症およびその他の精神病性障害の例には、限定はされないが、種々のタイプの持続性またはエピソード性統合失調症（例えば、偏執性、破瓜病性、緊張性、未分化型、残留型、および統合失調症様障害）；統合失調型障害（境界性、潜在性、前精神病性、前駆性、偽神経症性、偽精神病性統合失調症および統合失調型人格障害など）；持続性妄想性障害；急性、一過性および持続性精神病性障害；誘発性妄想障害；種々のタイプの統合失調感情性障害（例えば、躁うつまたは混合型）；産褥前精神病、ならびにその他のおよび不特定の非器質性精神病が含まれる。
本発明により治療することのできる成人の人格および行動の障害の例には、限定はされないが、人格障害（限定はされないが、感情的に不安定な、境界性、強迫神経性、強迫性、依存性および受動攻撃性人格障害を含む）；習慣および衝動障害（衝動制御障害）（間欠性爆発性障害、病理的賭博、病理的放火（放火癖）、病理的窃盗（窃盗癖）、抜毛癖を含む）；ミュンヒハウゼン症候群が含まれる。
本発明により治療することのできる、精神作用性物質の使用による精神および行動障害の例には、限定はされないが、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静薬または睡眠薬、コカインの使用による精神および行動障害；カフェインを含むその他の刺激剤の使用による精神および行動障害；幻覚剤、たばこ、揮発性溶媒による精神および行動障害；ならびに多数の薬物使用およびその他の精神作用性物質の使用による精神および行動障害（限定はされないが、以下の亜型症状：有害な使用、依存症候群、離脱状態および譫妄を伴う離脱状態を含む）が含まれる。
【００５３】
本発明により治療することのできる、大脳基底核の機能障害および／または変性を伴う運動障害の例には、限定はされないが、パーキンソン病；二次性パーキンソン症（脳炎後パーキンソン症など）；他の障害中に含まれるパーキンソン症；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；その他の錐体外路および運動障害（限定はされないが、振戦、本態性振戦および薬物誘発性振戦、ミオクローヌス、舞踏病および薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チックおよび器質起源のチック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアを含む）；神経抑制薬誘発性運動障害（限定はされないが、神経抑制性悪性症候群（ＮＭＳ）を含む）、神経抑制薬誘発性パーキンソン症、神経抑制薬誘発性早期開始または急性ジスキネジア、神経抑制薬誘発性急性ジストニア、神経抑制薬誘発性急性静止不能、神経抑制薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経抑制薬誘発性振戦を含む）；下肢静止不能症候群、全身硬直症候群（Stiff-man syndrome）が含まれる。
本発明により治療することのできる大脳基底核の機能不全および／または変性を伴う運動障害のさらなる例には、限定はされないが、ジストニア［限定はされないが、限局性ジストニア、複合限局性もしくは分節性ジストニア、捻転ジストニア、半球性全般性および遅発性ジストニア（精神薬理学的薬物で誘発される）］が含まれる。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頸）、眼瞼痙攣（まぶたの筋痙攣）、四肢ジストニア（四肢の筋痙攣、書痙のような）、顎口腔ジストニアおよび痙攣性発声困難（声帯の筋痙攣）が含まれる。
【００５４】
本発明により治療することのできるエピソード性および発作性障害の例には、限定はされないが、てんかん、例えば、局在型発症の発作を伴う局在関連（焦点性）（部分性）特発性てんかんおよびてんかん症候群、単純部分性発作を伴う局在関連（焦点性）（部分性）症候性てんかんおよびてんかん症候群、複雑な部分発作を伴う局在関連（焦点性）（部分性）症候性てんかんおよびてんかん症候群、全般性特発性てんかんおよびてんかん症候群（幼児の筋間代性てんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、筋間代性てんかん（衝動性小発作）、および非特異性強直性、間代性、筋間代性、強直性、強直−間代性てんかん発作など）が含まれる。
本発明により治療することのできるてんかんのさらなる例には、限定はされないが、筋間代性欠神、筋間代性−失立発作を伴うてんかん、乳児点頭てんかん、レノックス−ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期筋間代性脳症、ウエスト症候群、小および大発作、てんかん発作重積が含まれる。
【００５５】
本発明による生理学的障害および身体因子に関連する行動症候群の例には、限定はされないが、非器質性睡眠障害（限定はされないが、非器質性過眠症、睡眠−覚醒スケジュールの非器質性障害を含む）；産褥に関連する精神および行動障害（限定はされないが、出生後および分娩後うつ病を含む）；摂食障害（限定はされないが、神経性食欲不振症および神経性過食症を含む）が含まれる。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、さらに、肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、メタボリック症候群、グルコース不耐性、および関連する健康上のリスク、症状または障害の予防および治療において有用である。かくして、該化合物を、使用して、過体重または肥満の個体の体脂肪または体重を低下させることができる。
本明細書中で使用する場合、用語「過体重」および「肥満」は、体型指数（ＢＭＩ）によって評価して、理想体重（または体脂肪）に比べてより大きい体重（または体脂肪）を有する１８歳以上の成人を指すことを意味する。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で除算するか（ｋｇ／ｍ2）か、別法として、体重（ポンド）に７０３を乗算し、身長（インチ）の二乗で除算して（ｌｂ×７０３／ｉｎ2）計算される。過体重の個体は、典型的には、２５〜２９のＢＭＩを有し、一方、肥満の個体は、３０以上のＢＭＩを有する（例えば、National Heart, Lung, and Blood institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998を参照されたい）。過剰体重、過剰体脂肪、および肥満を指摘するためのその他の手段には、体脂肪の直接測定および／またはウエスト・ヒップ比の測定が含まれる。
【００５７】
用語「メタボリック症候群」は、当技術分野でのその通常の意味で使用される。米国心臓協会（The American Heart Association）は、メタボリック症候群を、以下の５つの症状：１）ウエスト周囲径の増加［男性で＞１０２ｃｍ（４０インチ）、女性で＞８８ｃｍ（３５インチ）］、２）トリグリセリドの上昇［＞１５０ｍｇ／ｄＬ（＞１．７ミリモル／Ｌ）または上昇したトリグリセリドの薬物治療中］、３）ＨＤＬ−Ｃの低下［男性で＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ミリモル／Ｌ）、女性で＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ミリモル／Ｌ）または低下したＨＤＬ−Ｃの薬物治療中、４）血圧の上昇（＞１３０／８５ｍｍＨｇまたは高血圧の薬物治療中）、および５）空腹時グルコースの上昇（＞１００ｍｇ／ｄＬまたは上昇したグルコースの薬物治療中）、の中の少なくとも３つを有することとして特徴づけている。Grundy, S.M. et al., Circulation, 2005, 112 (17, e285（オンライン、circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/17/e285）を参照されたい。世界保健機関によるメタボリック症候群（Alberti et al., Diabet. Med. 15, 539-553,1998を参照されたい）は、糖尿病、グルコース不耐性、低空腹時グルコース、またはインスリン抵抗性に加えて、１）高血圧（＞１６０／９０ｍｍＨｇ）、２）高脂血症（トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄＬ、またはＨＤＬコレステロールが男性で＜３５ｍｇ／ｄＬ、女性で＜３９ｍｇ／ｄＬ）、３）中心性肥満（ウエスト・ヒップ比が男性で＞０．９０、女性で＞０．８５、またはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ2）、および４）微量アルブミン尿症（尿中アルブミン排泄率≧２０μｇ／分またはアルブミン・クレアチン比≧２０μｇ／ｋｇ）、の中の２つ以上を患う個体を包含する。
【００５８】
本明細書中で使用する場合、用語「治療すること」または「治療」は、（１）疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験または呈示している個体における疾患、状態または障害を抑制すること（すなわち、病態および／または総体症状のさらなる進行を阻止すること）、および（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または総体症状を経験または呈示している個体における疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病態および／または総体症状を逆転させること）例えば、疾患の重症度を低下させること、の中の１つまたは複数を指す。
一部の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患を予防する上で、例えば、その疾患、状態または障害にかかりやすい可能性があるが、該疾患の病態または総体症状を経験または呈示していない個体における疾患、状態または障害を予防する上で効果的である。
【００５９】
医薬組成物
本発明は、さらに、薬剤中で、例えばヒトまたは獣医学用薬剤中で使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、該組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含む。
【００６０】
本発明による化合物、またはそれらの塩、その溶媒和物もしくはプロドラッグの有効用量は、医薬組成物を製造するための生理学的に許容される担体、希釈剤および／または補助剤に加えて使用される。活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の本質および重症度、ならびに類似の因子に応じて異なることができる。１日量は、一度に投与される単回投与として付与するか、１日２回以上の用量に再分割することができ、概して０．００１〜２０００ｍｇである。０．１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜１００ｍｇの１日量を投与することが、とりわけ好ましい。
適切な投与形態は、経口、非経口、静脈内、経皮、局所、吸入、鼻腔内、および舌下用製剤である。本発明による化合物の経口、非経口、例えば、静脈内または筋内、鼻腔内製剤、例えば乾燥粉末剤または舌下剤を使用することがとりわけ好ましい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、分散性粉剤、顆粒剤、水性溶液剤、アルコール含有水性溶液剤、水性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤、ジュース剤または点滴剤などの通例的なガレヌス製剤形態を使用することができる。
固形の薬剤形態は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、乳糖、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（ステアリン酸など）、ゼラチン、寒天、または植物もしくは動物性の油脂、または固形高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールなど）などの不活性成分および担体物質を含むことができ、経口投与に適した製剤は、所望なら、付加的な風味料および／または甘味料を含むことができる。
【００６１】
液状の薬剤形態は、滅菌可能であり、かつ／あるいは、適切なら、保存剤、安定剤、湿潤化剤、浸透剤、乳化剤、伸展剤、可溶化剤、浸透圧を調節するためのもしくは緩衝化するための塩、糖もしくは糖アルコール、および／または粘度調節剤などの補助物質を含むことができる。このような添加剤の例が、酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、ならびに封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩）である。液状ポリエチレンオキシド、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンなどの高分子量ポリマーは、粘度を調節するのに適している。固形の担体物質の例が、デンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸（ステアリン酸など）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物性脂肪、ならびにポリエチレングリコールなどの固形高分子量ポリマーである。
【００６２】
非経口または局所適用のための油性懸濁剤は、植物性、合成もしくは半合成のオイル、例えば、それぞれの場合に、脂肪酸鎖、例えばパルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸（これらの酸は、１〜６個の炭素原子を有する１〜３価のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールもしくはそれらの異性体、グリセロール、またはグリセロールでエステル化される）中に８〜２２個の炭素原子を有する液状脂肪酸エステルでよい。このような脂肪酸エステルの例が、とりわけ、商業的に入手可能なミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、オレイン酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル（人工アヒル尾脂腺脂肪など）、ココヤシ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオール脂肪酸エステルである。様々な粘度のシリコーン油、または脂肪アルコール（イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールまたはオレイルアルコールなど）または脂肪酸（オレイン酸など）も適している。さらに、植物油（ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ピーナツ油またはダイズ油など）を使用することが可能である。
【００６３】
適切な溶媒、ゼラチン化剤および可溶化剤は、水または水混和性溶媒である。適切な物質の例が、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコールなど）、フタル酸エステル、アジピン酸エステル、プロピレングリコール、グリセロール、ジまたはトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノンなどである。
水または有機溶媒の双方で溶解または膨潤できるセルロースエーテル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、または溶性デンプンを、フィルム形成剤として使用することができる。
【００６４】
ゼラチン化剤とフィルム形成剤の混合物も、申し分なくあり得る。この場合、とりわけ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびそれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸もしくはアルギン酸プロピレングリコール、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアーゴムまたはカラゲナンなどのイオン性巨大分子が使用される。以下のもの：グリセロール、様々な粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、およびノバンチソール酸などをさらなる製剤助剤として使用することができる。界面活性剤、乳化剤または湿潤化剤、例えば、ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム、ポリエトキシル化ヒマシ油もしくはモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、セチルトリメチルアンモニウムクロリドまたはモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用が、製剤化のために必要とされることもある。エマルジョンを安定化するために、または酸化防止剤（例えば、トコフェロールまたはブチルヒドロキシアニソールなど）もしくは保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなど）などの活性物質の分解を防止するために、モンモリロナイトまたはコロイド状ケイ酸などの安定剤を、所望の製剤を調製するために同様に使用することができる。
【００６５】
非経口投与用製剤は、アンプルまたはバイアル瓶などの単独の投与単位形態で存在できる。好ましくは、活性化合物の溶液、好ましくは水性溶液、とりわけ等張溶液、さらには懸濁液が使用される。これらの注射形態は、即用製剤として入手可能であるか、使用直前に、活性化合物、例えば凍結乾燥物（適切なら、他の固体担体物質を含有する）を所望の溶媒または懸濁剤と混合することによって調製することができる。
鼻腔内用製剤は、水性もしくは油性溶液として、または水性もしくは油性懸濁液として存在することができる。それらの製剤は、凍結乾燥物として存在し、使用前に、適切な溶媒または懸濁剤を使用して調製することができる。
吸入可能な製剤は、粉末、溶液または懸濁液として存在することができる。好ましくは、吸入可能な製剤は、粉末の形態で、例えば、活性成分と適切な製剤助剤（乳糖など）との混合物として存在する。
製剤は、通常的な抗微生物条件および無菌条件下で製造され、分量に分割され、密封される。
前記で示したように、本発明の化合物は、さらなる活性剤、例えば、中枢神経系障害の治療で有用な治療活性のある化合物との併用療法として投与することができる。これらの治療活性のある化合物としては、限定はされないが、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬、ＮＭＤＡ神経伝達物質系の調節剤（メマンチンなど）、およびアセチルコリン神経伝達物質系調節剤（ドネペジルなど）を挙げることができる。本発明の化合物とドネペジルとの併用は、例えば、新規物体認識モデルにおいてインビボで良好な有効性を有する好ましい例である。併用療法の場合、活性成分は、単回用量形態中にいくつかの活性成分を含有する組成物として、および／または個々の活性成分を別個の投与形態中に含有するキットとして製剤化することができる。併用療法で使用される活性成分は、共投与または別個に投与することができる。
本発明は、以下の例によって、より詳細に説明されるものとする。
【実施例】
【００６６】
（例１）
８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５】
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【００６７】
ステップ１：７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【化６】
0006027547.tif 000007
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２５ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、ピルビン酸エチル（２１ｇ）を添加した。反応混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。１２時間放置した後、生成物を濾過して集め、２０ｍＬのエタノールで洗浄し、真空乾燥器（５０℃）中で乾燥した。収量：２４．７ｇ（生成物は、４０％の８−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを含有する）。
【００６８】
ステップ２：３，６−ジクロロ−２−メチル−キノキサリン
【化７】
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７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１２．３ｇ）とオキシ塩化リン（６０ｍＬ）との混合物を９０℃に２．５時間加熱した。冷却した後、溶液を氷上に注ぎ入れ、混合物を中和し、次いで、沈殿物を濾過して集めた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。
収量：３．５ｇの３，６−ジクロロ−２−メチル−キノキサリン
１．５ｇの２，６−ジクロロ−２−メチル−キノキサリン（中間体１）。
【００６９】
ステップ３：（７−クロロ−３−メチル−キノキサリン−２−イル）−ヒドラジン（中間体２）
【化８】
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３，６−ジクロロ−２−メチル−キノキサリン（３．５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との溶液に、ヒドラジン水和物（１５ｍＬ）を添加した。混合物を４日間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、固体残留物を、氷水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、真空乾燥器（５０℃）中で乾燥した。収量：３．３８ｇ。
【００７０】
ステップ４：２−クロロ−安息香酸Ｎ'−（７−クロロ−３−メチル−キノキサリン−２−イル）−ヒドラジド
【化９】
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中間体２（２ｇ）、炭酸カリウム（４ｇ）および２−クロロ安息香酸クロリド（１．８ｇ）の混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥器中で乾燥した。収量：３．１ｇ。
【００７１】
ステップ５：８−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０】
0006027547.tif 000011
２−クロロ−安息香酸クロリド、Ｎ'−（７−クロロ−３−メチル−キノキサリン−２−イル）−ヒドラジド（２ｇ）、エチレングリコール（２０ｍＬ）および４Ｍ塩酸／ジオキサン（４ｍＬ）を、２分間還流した。混合物を放冷し、水（５ｍＬ）を添加した。形成された沈殿物を濾過して集め、水で洗浄して、所望の純粋な生成物を得た。収量：１．６ｇ、ＭＳ３２９［Ｍ＋Ｈ］+、融点：２０９℃。
【００７２】
表１の例は、２−クロロ安息香酸クロリド（ステップ４）を該当するカルボン酸クロリド誘導体に替えて、例１に記載のように調製した。
【表１】
0006027547.tif 000012
【００７３】
表２の例を調製する場合、使用されるカルボン酸クロリド誘導体は、インサイチュで合成した：
カルボン酸誘導体（０．５ｇ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１５ｍＬ）溶液に、シュウ酸クロリド（０．３ｇ）およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３滴）を添加した。混合物を２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、固体のカルボン酸クロリド誘導体を、さらなる精製なしで使用した。
【００７４】
【表２】
0006027547.tif 000013
【００７５】
表３の例は、２，６−ジクロロ−２−メチル−キノキサリン（中間体１）および適切なカルボン酸クロリドから、例１について記載のような一般的手順に従って調製した。
【表３】
0006027547.tif 000014
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【００７６】
表４の例は、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（ステップ１）を１，２−フェニレンジアミンに替えて、例１に記載のように調製した。ステップ５で、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
【００７７】
【表４】
0006027547.tif 000016
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0006027547.tif 000018
【００７８】
表５の例は、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（ステップ１）を４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンに替えて、例１に記載のように調製した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。
収量：２．７ｇの３−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−キノキサリン。
ステップ５で、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
【００７９】
【表５】
0006027547.tif 000019
【００８０】
表６の例は、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（ステップ１）を４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミンに替えて、例１に記載のように調製した。ステップ２の粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。収量：２．９ｇの３−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−メチル−キノキサリン。
ステップ５では、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
同じ合成経路で、異性体化合物（１．５ｇの２−クロロ−６−トリフルオロメチル−３−メチル−キノキサリン、中間体３）を使用して、表７に記載の７−トリフルオロメチル−キノキサリン誘導体を形成した。
【００８１】
【表６】
0006027547.tif 000020
【００８２】
【表７】
0006027547.tif 000021
【００８３】
表８の例は、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（ステップ１）を４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミンに替えて、例１に記載のように調製した。ステップ２の粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。収量：３．９ｇの２−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノキサリン。
ステップ５では、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
同じ合成経路で、異性体化合物（０．５ｇの３−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−キノキサリン、中間体４）を使用して、例の化合物を形成した。
【００８４】
【表８】
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【００８５】
（例７６）
１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−オール
【化１１】
0006027547.tif 000023
１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（例７４の化合物）（０．６ｇ）を１Ｎ  ＰＢｒ3／塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解した。混合物を一夜撹拌した。次いで、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3飽和溶液（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。収量：４１３ｍｇ、融点＝３１０℃。
【００８６】
表９の例は、以下の一般的方法により調製した：
化合物７６、すなわち１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−オール（４００ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６００ｍｇ）および適合するアラルキルブロミド（表９参照）の混合物を、アセトニトリル中で一夜撹拌した。生成物をＣｓＢｒから濾別し、アセトニトリルを蒸発させた。粗生成物の全部を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００８７】
【表９】
0006027547.tif 000024
【００８８】
表１０の例は、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（ステップ１）を４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミンに替えて、例１に記載のように調製した。ステップ２の粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。収量：２．３ｇの３−クロロ−６−ブロモ−２−メチル−キノキサリン。
ステップ５では、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
同じ合成経路で、異性体化合物（２．０ｇの２−クロロ−６−ブロモ−３−メチル−キノキサリン、中間体４）を使用して、表１１に記載の７−ブロモ−キノキサリン誘導体を形成した。
【００８９】
【表１０】
0006027547.tif 000025
【００９０】
【表１１】
0006027547.tif 000026
【００９１】
（例８８）
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェニルエステル
化合物４４、すなわち４−メチル−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール（４００ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１ｇ）および２，２−ジメチル−プロピオニルクロリドの混合物を、アセトニトリル中で一夜撹拌した。生成物をＣｓＣｌから濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。融点：１６０〜１６３℃。
【００９２】
例８９〜１０６は、以下の一般的方法により調製した：
化合物４４、すなわち４−メチル−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール（４００ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１ｇ）および適合するアルキルブロミド（表１１参照）の混合物を、アセトニトリル中で一夜撹拌した。生成物をＣｓＢｒから濾別し、アセトニトリルを蒸発させた。粗生成物の全部をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００９３】
【表１２】
0006027547.tif 000027
0006027547.tif 000028
【００９４】
（例１０５）
２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノール
化合物９３、すなわち２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノン（３００ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（０．５ｍＬ）およびＮａＢＨ4（５００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に水（５０ｍＬ）を添加した。粗生成物を濾過して集め、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。融点：１９３〜１９４℃。
【００９５】
（例１０６）
１−［２−クロロ−５−（２−フルオロ−２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
化合物１００、すなわち２−［４−クロロ−３−（４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノキシ］−１−ピリジン−２−イル−エタノール（２００ｍｇ）の塩化メチレン溶液に、ＤＡＳＴ（ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド）（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。融点：１５５〜１５７℃。
【００９６】
（例１０７）
４−クロロ−３−（８−クロロ−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）−フェノール
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４５
融点：２９５〜３００℃
【化１２】
0006027547.tif 000029
【００９７】
（例１０８）
１−（５−ブトキシ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３６
融点：１３６〜１３７℃
【化１３】
0006027547.tif 000030
【００９８】
（例１０９）
１−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３８
融点：１５４〜１５７℃
【化１４】
0006027547.tif 000031
【００９９】
（例１１０）
１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４３５
融点：１５４〜１５８℃
【化１５】
0006027547.tif 000032
【０１００】
（例１１１）
７−シアノ−１−［２−クロロ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４４６
融点：１３４〜１３８℃
【化１６】
0006027547.tif 000033
【０１０１】
（例Ａ）
組換えＰＤＥ２Ａ（バキュロウイルス／ＳＦ２１細胞中で発現させた）の阻害
ＰＤＥ２ＡをコードするＤＮＡ（ＮＭ００２５９９）をクローン化し、遺伝子をバキュロウイルス中に挿入し、ＳＦ２１細胞中で酵素−タンパク質を発現させた。細胞を採取すること、２００ｇで遠心して細胞を集めることによって、これらの細胞から酵素を単離した。細胞を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、ドイツ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）中に再懸濁させ、細胞の超音波処理（１５秒間で３回、Ｌａｂｓｏｎｉｃ  Ｕ、Ｆａ．Ｂｒａｕｎ、Ｄｅｇｅｒｓｈｅｉｍ、スイス、レベル「ｈｉｇｈ」）によって溶解した。ＰＤＥ２Ａの膜画分を、４８０００ｇで１時間の遠心によって取得し、緩衝液に再懸濁させ、−７０℃で貯蔵した。
ＰＤＥ２Ａ活性は、マイクロタイタープレート中での１段階法で測定した。１００μＬの反応混合物には、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、ドイツ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）、０．５μＭ  ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、米国）、１０００ｎＭ  ｃＧＭＰ、および酵素を含有させた。非特異的酵素活性を、ｃＧＭＰの不在下で試験した。反応は、基質溶液の添加により開始し、３７℃で３０分間実施した。次いで、２５μＬのＳＰＡ−ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、米国）を添加することにより、酵素活性を停止させた。１時間後に、混合物を、マイクロタイタープレート用液体シンチレーション計数器（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）中で測定した。インキュベーション混合物のピペット操作については、Ｂｉｏｍｅｋロボット（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を定型的に使用する。
【０１０２】
このアッセイに関して測定されたＫｍは、膜画分についてＫｍ＝４２００ナノモル／Ｌ、サイトゾル画分についてＫｍ＝５３００ｎＭであった。酵素を試験化合物中で使用する前に、アッセイにおける最適酵素量を決定し、各酵素調製物について別個に最適化した。ＩＣ50値の決定に関しては、ヒルプロット、２パラメーターモデルを使用した。
【０１０３】
（例Ｂ）
組換えＰＤＥ１０Ａ（バキュロウイルス／ＳＦ２１細胞中で発現された）の阻害
ＰＤＥ１０Ａ１のＤＮＡ（ＡＢ０２０５９３、２３４０塩基対）を合成し、ベクターｐＣＲ４．ＴＯＰＯ（Ｅｎｔｅｌｅｃｈｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ、ドイツ）中でクローン化した。次いで、遺伝子をバキュロウイルスベクター中に挿入し、バキュロウイルスのＤＮＡと連結した。タンパク質を、ＳＦ２１細胞中で発現させ、これらの細胞から単離した。
【０１０４】
細胞を採取し、５００ｇでの遠心により集めた。細胞を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１ｍＭ  ＥＤＴＡ／２５０ｍＭスクロース緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、ドイツ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）中に再懸濁させ、細胞の超音波処理（１５秒間で３回、Ｌａｂｓｏｎｉｃ  Ｕ、Ｆａ．Ｂｒａｕｎ、Ｄｅｇｅｒｓｈｅｉｍ、スイス、レベル「ｈｉｇｈ」）によって溶解した。サイトゾル性ＰＤＥ１０Ａを、４８，０００ｇで１時間の遠心によって上清液中に取得し、−７０℃で貯蔵した。ＰＤＥ活性は、マイクロタイタープレート中での１段階法で測定した。１００μＬの反応混合物には、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４、Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、ドイツ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）、０．１μＭ  ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、米国）および酵素を含有させた。非特異的酵素活性を、酵素なしで測定した。
反応は、基質溶液の添加により開始し、３７℃で３０分間実施した。次いで、２５μＬのＹｓｉ−ＳＰＡ−ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、米国）を添加することにより、酵素活性を停止させた。１時間後に、混合物を、マイクロタイタープレート用液体シンチレーション計数器（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）中で測定した。インキュベーション混合物のピペット操作については、Ｂｉｏｍｅｋ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）を定型的に使用した。酵素を試験化合物中で使用する前に、アッセイにおける最適酵素量を決定し、各酵素調製物について別個に最適化した。ＩＣ50値の決定に関しては、ヒルプロット、２パラメーターモデルを使用した。
【０１０５】
【表１３】
0006027547.tif 000034
0006027547.tif 000035
0006027547.tif 000036
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【０１０６】
（例Ｃ）
インビボでの効果
式（Ｉ）の化合物は、インビボモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇ（経口）以下で、認知促進、抗うつ、抗不安および抗痙攣効果を示す。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、インビボモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇ（経口）以下で、大脳基底核の機能不全／変性に関連する錐体外路症状および運動障害に対して効果を示す。
特に、例９８は、本明細書に記載のモデルにおいて、５ｍｇ／ｋｇで始まるインビボ効果を示す。
【０１０７】
方法
新規物体認識
新規物体認識は、学習および記憶の動物モデルである（Ｒｕｔｔｅｎら、２００６ａ＋ｂ）。
新規物体認識は、３つの黒色壁および１つの透明壁を有するガラス製水槽中で実施される。実験には様々な材料（鉄、プラスチック、被覆硬木）および形態および類似の大きさの物体が使用される。物体は、壁から１０ｃｍ、互いから３５〜４０ｃｍの場所に置かれる。
この実験には雌性ウィスターラットを使用する。実験初日に、ラットを、アリーナ中に配置し、２つの等しい物体を探査するために５分間を付与する。学習過程を撹乱するため、０．０２５ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１を、実験初日に試験開始の３０分前に腹腔内で投与する。
【０１０８】
実験２日目（２４時間後）に、ラットを、再びアリーナ中に配置し、１つの馴染みの物体および新規な物体を探査するために５分間を付与する。場所への好みを回避するために、新規物体の位置をラットごとに変更する。
以下のパラメーターを記録する：
１．初日にラットがそれぞれの物体の側で費やす時間
２．２日目にラットがそれぞれの物体の側で費やす時間
３．２日目にラットが新規物体の側で費やす時間のパーセント。
媒体または式（Ｉ）の化合物は、実験初日に試験セッションの３０分前に懸濁液として経口で付与される。
本発明の化合物は、このモデルにおいて、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量を適用した後で効果的であることが見出された。
【０１０９】
レセルピン誘発性低体温症
レセルピン誘発性低体温症は、うつ病およびパーキンソン病の動物モデルとして使用される（ＢｅｎｚおよびＷａｓｅｒ、１９７１；Ｍｅｎｚａｇｈｉら、１９９７）。実験の１６時間前に投与されたレセルピンは、脳中のドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリンの欠乏を誘発する。
本発明者らのモデルにおいて、７．５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のレセルピンは、実験開始の１６時間前に投与される。実験当日に、基礎直腸体温をまず記録する。３０℃未満の直腸体温を有するすべての動物を実験に含める。次いで、すべてのマウスを、各群の平均基礎体温が類似しているように、均等に分配する。
その後、式（Ｉ）の化合物または媒体をマウスに投与し、直腸体温を３０分ごとに３時間測定する。さらに、化合物投与の４時間後に、体温を測定する
本発明の化合物は、このモデルにおいて、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量を適用した後に有効であることが見出された。
【０１１０】
明暗箱
明暗箱は、不安に関する確立された動物モデルである（Ｃｒａｗｌｅｙ、１９８５）。
明暗箱は、開口部によって連結された２つの部屋からなる。白色壁を備え明るく照明される嫌悪室、および黒色壁を備え赤外ランプで照明されるだけの暗室が存在する。
未処置のマウスは、主に暗室中に滞在し、抗不安化合物で処置されたマウスは、明るい部屋中によりしばしば進み、箱間の移動回数の増加および明箱中での滞在時間の増加をもたらす。さらに、暗室中での旅行距離は、活動性に関連するパラメーターと見なされる。
実験のために、マウスは、前処置時間の後に明箱中に配置される。時間の記録は、マウスが暗室に初めて入った時から始まる。次いで、動物に、２つの部屋を探査するための５分間を付与する。
マウスの行動は、ビデオで記録され、ＶｉｄｅｏＭｏｔ２（ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ）で解析される。
本発明の化合物は、この動物モデルにおいて、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量を適用した後に、効果的であることが見出された。
【０１１１】
最小間代性発作試験（６Ｈｚ）
最小間代性発作試験は、マウスにおける電気的に誘発される発作に対する化合物の効果を評価するのに使用される（ＬｏｓｃｈｅｒおよびＳｃｈｍｉｄｔ、１９８８）。化合物は、試験に先立って腹腔内で投与される。特定の前処置時間の後に、マウスは、動物の９７％で精神運動性発作を誘発するために、角膜電極を介して送達される十分な電流（３２ｍＡ、３秒、６Ｈｚ）で刺激される（Ｔｏｍａｎら、１９５２）。未処置のマウスは、最小間代相、それに続く、部分発作を有するヒト患者の前兆と同様であると当初は説明されていた常同性自動運動行動によって特徴づけられる発作を呈示する。この行動を呈示しない動物は、保護されていると考えられる。
本発明の化合物は、このモデルにおいて、１．０〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量の適用後に、効果的であることが見出された。
【０１１２】
ハロペリドール誘発性強直症
強直症は、化合物が患者において錐体外路症状（ＥＰＳ）を誘発する危険を評価するための動物モデルである（Ｇｒａｕｅｒら、２００９）。さらに、ハロペリドールで誘発される強直症は、パーキンソン症の症状を模擬する（Ｍａｎｄｈａｎｅら、１９９７）。
強直症は、Ｍａｎｄｈａｎｅら（１９９７）によって記載されている方法により評点化された。各ラットの前肢を、９．０×９．０ｃｍの木製立方体上に載せ、強直姿勢の持続時間を測定した。続いて、動物の後肢を立方体上に載せ、持続時間を測定した。強直反応を以下のように評点化した：
評点０：強直姿勢が、前肢および後肢の双方について５秒未満継続した
評点１：前肢の強直姿勢が５〜１０秒間継続し、かつ後肢のそれが５秒未満継続した
評点２：前肢の強直姿勢が１０秒を超えて継続し、かつ後肢のそれが５秒未満継続した
評点３：前肢および後肢の強直姿勢が５〜１０秒間継続したか、または前肢の強直姿勢が５秒未満継続したが、後肢のそれは５秒を超えて継続した
評点４：前肢の強直姿勢が１０秒を超えて継続し、かつ後肢のそれが５〜１０秒間継続したか、または前肢の強直姿勢が５〜１０秒間継続し、かつ後肢のそれが１０秒を超えて継続した
評点５：前肢および後肢の双方の強直姿勢が１０秒を超えて継続した。
立方体からの滑動を開始する、または筋肉弛緩（＝湾曲背部）を示す動物は、測定から除外される。
強直症は、初回試験の９０分前に腹腔内で投与された０．７５ｍｇ／ｋｇのハロペリドールによって誘発された。
本発明の化合物は、このモデルにおいて、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量の適用後に有効であることが見出された。
【０１１３】
参考文献
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0006027547.tif 000042
0006027547.tif 000043
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