(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005978226.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に定義した式(Ｉ)を有する、化合物。
【請求項３】
請求項１に定義した式(Ｉ)を有する化合物の薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項５】
外用局所投与用組成物である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症、光線性角化症または前癌皮膚病変の処置に使用するための医薬。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の処置に使用するための医薬。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含有する、ワクチンアジュバント。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
方法(ａ)
式(II)
【化２】
0005978226.tif 000027
〔式中、Ｌｇは、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシから選択される脱離基である。〕
の化合物またはその塩とピペリジンとの反応、または
方法(ｂ)
式(III)
【化３】
0005978226.tif 000028
の化合物またはその塩と、メチル(４−ホルミルフェニル)アセテートとの、還元剤存在下での反応、
およびその後、場合により式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩の形成
を含む、方法。
【請求項１１】
式(II)
【化４】
0005978226.tif 000029
〔式中、Ｌｇは、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシから選択される脱離基である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式(III)
【化５】
0005978226.tif 000030
の化合物またはその塩)。
【請求項１３】
式(IV)
【化６】
0005978226.tif 000031
〔式中、Ｒ１は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を含む、組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物メチル[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル][３−(ピペリジン−１−イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテートおよびその薬学的に許容される塩類、本化合物を含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は自然免疫および後天性免疫から成り、その両方が協調的に働いて、宿主を微生物感染から守る。自然免疫は、免疫細胞の細胞表面に発現されるトール様受容体(ＴＬＲ)を介して、保存された病原体関連分子パターンを認識できることが示されている。病原体侵襲の認識が、次いでサイトカイン産生(インターフェロンアルファ(ＩＦＮα))および貪食細胞上の共刺激分子の上方制御を作動させ、Ｔ細胞機能の調節に至る。それ故に、自然免疫は後天性免疫と密接に関係し、後天性応答の発現および制御に影響し得る。
【０００３】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシン・リッチ反復ドメイン(ＬＲＲ)およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)相同性ドメインと呼ばれる保存された領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内テイルにより特徴付けられるＩ型膜貫通受容体のファミリーである。細胞外ドメインは変動する数のＬＲＲを含み、それらがリガンド結合に関係すると考えられている。今日まで１１種のＴＬＲがヒトおよびマウスで報告されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターンおよびそれらが誘発し得る標的遺伝子により異なる。
【０００４】
ＴＬＲを介して作用するリガンド(免疫応答修飾因子(ＩＲＭＳ)としても知られる)は開発されており、例えば、性器疣贅の処置用の製品イミキモドを含む、米国特許４６８９３３８に記載されたイミダゾキノリン誘導体およびＷＯ９８／０１４４８およびＷＯ９９／２８３２１に記載されたアデニン誘導体がある。
【０００５】
ＴＬＲ７アゴニストはＴｈ２細胞依存的免疫応答をＴｈ１応答の増強を介して抑制する。このようなアゴニストは、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫応答を調節することにより多くの疾患の処置に有用であることが期待される。しかしながら、ＴＬＲ７アゴニストへの全身暴露は、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩ型ＩＦＮを含むサイトカイン類の誘発により引き起こされるインフルエンザ様症状のような望ましくない副作用を生じ得る。
【０００６】
ＷＯ２００５／００９２８９３は、例えば、ウイルス性またはアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎のような皮膚状態および癌の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有する９−置換オキソアデニン誘導体を開示する。ＷＯ２００５／００９２８９３に記載された化合物のエステル部位は血漿中で急速に低活性の酸へと代謝される。該化合物は、それ故に局所投与に有用であり、投与部位で所望の効果を発揮するが、全身循環に入ると急速に低活性の酸代謝物に変換され、それにより、ＴＬＲ７アゴニストへの全身暴露に関係する望ましくない副作用を軽減することが期待される。
【０００７】
薬物の投与後、体からの排除が、通常肝臓または腸粘膜による代謝によりまたは通常腎臓および／または肝臓による排泄により起こる。肝臓代謝は主に肝小胞体に存在する酵素群であるチトクロムＰ４５０ファミリー(ＣＹＰ)により起される。チトクロムＰ４５０は、１５のサブファミリーに分類されているアイソザイム群の大ファミリーである。ＣＹＰ３Ａサブファミリーは、ＣＹＰ３Ａ４、３Ａ５、３Ａ７および３Ａ４を含み、知られている治療剤の約６０％の代謝を担う。特に、ＣＹＰ３Ａ４は肝臓および腸の両者で最も豊富なＣＹＰアイソザイムであり、臨床で使用されている薬剤の５０％を越えるものの代謝に関係する(Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome P455 3A4 by Therapeutic Drugs. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304)。全ての他のＣＹＰ酵素群と同様、ＣＹＰ３Ａ４は可逆性および不可逆性の両者または阻害に基づく機序で反応する(Time-depemdemt CYP Inhibition. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 51-66)。低い基質特異性のため、ＣＹＰ酵素群は、構造が多様な広範な薬物による阻害を受けやすい。
【０００８】
ＣＹＰ阻害剤を、特定のＣＹＰにより代謝される他剤と併用したとき、ＣＹＰ阻害剤は他剤の血中および組織中の濃度の顕著な上昇をもたらすことができる。このような変化は、特に狭い治療域の薬物において、安全性および有効性特性を変化させ得る。それ故、有害な薬物−薬物相互作用の可能性を最小化するために、低ＣＹＰ阻害性、特にＣＹＰ３Ａ４阻害性である薬物の発見が一般的に望まれる。
【０００９】
本発明により、驚くべきことに、化合物メチル[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル][３−(ピペリジン−１−イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテートおよびその薬学的に許容される塩類が、有利なＣＹＰ特性を有する強力なＴＬＲ７アゴニストであり、低ＣＹＰ３Ａ４阻害を示すことが判明した。さらに、本化合物は、血漿(例えばヒト血漿)での短半減期；高エステル対酸活性比の一つ以上を含む、その他の多くの有利な特性を有する。本化合物は、有利な皮膚透過性を示し、特に角質層に良好に浸透し、その故に、症状の皮膚適用による処置に有用であることが期待される。従って、本化合物は、例えば本化合物の局所適用により、下に記載する多数の症状の処置に有用であるＴＬＲ７アゴニストとして適することが期待される。
【００１０】
メチル[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル][３−(ピペリジン−１−イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート(以後“化合物(Ｉ)”)の構造を下に示す。
【化１】
0005978226.tif 000002
それ故に、本発明に従い、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩は互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性体およびそれらの混合物は本願発明の範囲内であると解釈すべきであり、式：
【化２】
0005978226.tif 000003
のヒドロキシ互変異性体を含む。
【００１２】
化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩は、例えば、水和された形態のような、溶媒和されたならびに溶媒和されていない形態で存在し得ることが理解されるべきである。本発明は全てのこのような溶媒和された形態を包含することが理解されるべきである。
【００１３】
また化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩は多形性を示し得て、本発明は全てのこのような形態を包含することが理解されるべきである。
【００１４】
化合物(Ｉ)の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、化合物(Ｉ)の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸との酸付加塩である。無機酸付加塩類の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩およびリン酸塩を含む。有機酸塩類の例は、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。具体的な化合物(Ｉ)の塩類は塩酸塩、ギ酸塩または臭化水素酸塩を含む。本発明の一つの態様において、化合物(Ｉ)の塩酸塩が提供される。本発明の他の態様において、化合物(Ｉ)の臭化水素酸塩が提供される。
【００１５】
本発明の状況で、用語“塩”は、化合物(Ｉ)および酸がイオン化しているか、あるいは、両成分が顕著な分子間相互作用、例えば水素結合を利用して組み合わさり、均一の結晶性物質(共結晶)を産生する結晶性物質を定義する。本発明の塩は一部イオン性であり、一部共結晶であり得ることは理解されるべきである。
【００１６】
本発明のさらなる面は、化合物(Ｉ)の結晶形態(以後“形態Ａ”)を提供する。形態Ａは結晶性であり、１.５４１８Åの波長で測定したとき、実質的に図１に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを提供する。形態ＡのＸＲＰＤパターンの最も顕著なピーク(２θ値)を表１に示す。表１の２θ値は±０.１°の精度まで測定される。
【００１７】
【表１】
0005978226.tif 000004
【００１８】
形態Ａはさらに特徴的示差走査熱量測定曲線を提供し、窒素雰囲気下、アルミニウムサンプルパン中で１０℃／分の直線状加熱速度で、１２５(±３)℃の開始温度での吸熱転移および１６４(±３)℃の開始温度で第二の吸熱転移を示す。
【００１９】
形態Ａを下記実施例１に従い製造し得る。
従って、本発明の一つの態様において、形態Ａが提供され、該形態Ａは、１.５４１８Åの波長で測定したとき、表１から選択される２θ値±０.１°で少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００２０】
本発明の他の態様によって、形態Ａが提供され、該形態Ａは、１.５４１８Åの波長で測定したとき、表１から選択される２θ値±０.１°で少なくとも２個の特異的ピーク(例えば少なくとも２個、３個、４個、５個、６個または７個のピーク)を有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００２１】
本発明の他の態様によって、形態Ａが提供され、該形態Ａは、実質的に図１に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００２２】
本発明の他の態様に従い、実質的に図２に示すとおりの示差走査熱量測定曲線により特徴づけられる、形態Ａが提供される。
【００２３】
本発明のさらに別の面は、化合物(Ｉ)の塩酸塩の結晶形態(以後形態Ｂと呼ぶ)を提供する。形態Ｂは結晶であり、１.５４１８Åの波長で測定したとき実質的に図３に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを提供する。形態ＢのＸＲＰＤパターンの最も顕著なピーク(２θ値)を表２に示す。表２の２θ値は±０.１°の精度まで測定される。
【００２４】
【表２】
0005978226.tif 000005
【００２５】
形態Ｂはさらに特徴的示差走査熱量測定曲線を提供し、窒素雰囲気下、アルミニウムサンプルパン中で１０℃／分の直線状加熱速度で、１３１(±３)℃の開始温度で吸熱転移を示す。
【００２６】
形態Ｂを下記実施例２に従い製造し得る。
従って、本発明の一つの態様において、形態Ｂが提供され、該形態Ｂは、１.５４１８Åの波長で測定したとき、表２から選択される２θ値±０.１°で少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００２７】
本発明の他の態様によって、形態Ｂが提供され、該形態Ｂは、１.５４１８Åの波長で測定したとき、表２から選択される２θ値±０.１°で少なくとも２個の特異的ピーク(例えば少なくとも２個、３個、４個、５個、６個または７個のピーク)を有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００２８】
本発明の他の態様によって、形態Ｂが提供され、該形態Ｂは、実質的に図３に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００２９】
本発明の他の態様に従い、実質的に図４に示すとおりの示差走査熱量測定曲線により特徴づけられる、形態Ｂが提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の面は、化合物(Ｉ)の臭化水素酸塩の結晶形態(以後形態Ｃと呼ぶ)を提供する。形態Ｃは結晶であり、１.５４１８Åの波長で測定したとき実質的に図５に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを提供する。形態ＣのＸＲＰＤパターンの最も顕著なピーク(２θ値)を表３に示す。表３の２θ値は±０.１°の精度まで測定される。
【００３１】
【表３】
0005978226.tif 000006
【００３２】
形態Ｃはさらに特徴的示差走査熱量測定曲線を提供し、窒素雰囲気下、アルミニウムサンプルパン中で１０℃／分の直線状加熱速度で、１２１(±３)℃の開始温度で吸熱転移を示す。
【００３３】
形態Ｃを下記実施例３に従い製造し得る。
従って、本発明の一つの態様において、形態Ｃが提供され、該形態Ｃは、１.５４１８Åの波長で測定したとき、表３から選択される２θ値±０.１°で少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００３４】
本発明の他の態様によって、形態Ｃが提供され、形態Ｃは、１.５４１８Åの波長で測定したとき、表３から選択される２θ値±０.１°で少なくとも２個の特異的ピーク(例えば少なくとも２個、３個、４個、５個、６個または７個のピーク)を有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００３５】
本発明の他の態様によって、形態Ｃが提供され、該形態Ｃは、実質的に図５に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００３６】
本発明の他の態様に従い、実質的に図６に示すとおりの示差走査熱量測定曲線により特徴づけられる、形態Ｃが提供される。
【００３７】
化合物(Ｉ)は、ＷＯ２００５／００９２８９３またはＥＰ２２４６３５３に記載の方法に準じる方法を使用しておよび本明細書の実施例に記載のとおり製造し得る。
【００３８】
本発明のさらなる面は、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、それは次のものを含む：
方法(ａ)：
式(II)
【化３】
0005978226.tif 000007
〔式中、Ｌｇは脱離基である。〕
の化合物またはその塩とピペリジンの反応、または
【００３９】
方法(ｂ)
式(III)
【化４】
0005978226.tif 000008
の化合物またはその塩と、メチル(４−ホルミルフェニル)アセテートとの、還元剤存在下での反応、
およびその後、場合により化合物(Ｉ)の薬学的に許容される塩の形成。
【００４０】
方法(ａ)条件
式(II)の化合物のＬｇで表される脱離基の例は、ハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)、メシレート(メチルスルホニルオキシ)、トリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、ベシレート(ベンゼンスルホニルオキシ)またはトシレート(トルエンスルホニルオキシ)を含む。
【００４１】
本反応は、好適には溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドまたは非極性有機溶媒、例えばトルエンの存在下に行う。反応は、好適には室温〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で行う。
【００４２】
式(II)の化合物は、例えば、式(IV)
【化５】
0005978226.tif 000009
〔式中、Ｒ１は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその塩と、脱離基Ｌｇの適当な前駆体の反応により製造し得る。例えば、Ｌｇがメシレートであるとき、メタンスルホニルクロライドと反応させ得る。Ｌｇがクロロであるとき、式(IV)の化合物を、適当な塩素化剤、例えば塩化チオニルと反応させ得る。Ｌｇがヨードであるとき、Ｌｇがクロロである式(II)の化合物を、ヨウ化ナトリウムと反応させ得る。
【００４３】
式(IV)の化合物においてＲ１が水素であるとき、当該酸を、本明細書の実施例に記載する周知の条件を使用するメタノールとの反応によりメチルエステルに変換し得る。
式(IV)の化合物は、本明細書の実施例に記載のとおりに製造し得る。
【００４４】
方法(ｂ)条件
方法(ｂ)は、式(III)の化合物またはその塩とメチル(４−ホルミルフェニル)アセテートを、適当な還元剤の存在下に還元的アミノ化条件下で反応させることにより行う。還元剤の例は、ハイドライド還元剤、例えばアルカリ金属アルミニウムハイドライド、例えばリチウムアルミニウムハイドライドまたは好適には、アルカリ金属ボロハイドライド、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリエチルボロハイドライド、ナトリウムトリメトキシボロハイドライドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを含む。本反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、より強力な還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライドについてはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中および例えば、あまり強力ではない還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイドライドについては塩化メチレンまたはプロトン性溶媒、例えばメタノールおよびエタノール中で行う。特定の還元剤はナトリウムシアノボロハイドライドである。本反応は、例えば、０〜１００℃、例えば０〜４０℃の温度範囲でまたは好都合には、環境温度もしくはその近辺で行う。本反応は、場合により塩基、例えば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行い得る。
【００４５】
好適には式(III)の化合物を塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩の形態で使用する。式(III)の化合物の具体的塩類は塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩またはマロン酸塩、より具体的には二マレイン酸塩を含む。
【００４６】
場合により、本反応を塩基、例えば３級アミン塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で行い得る。具体的塩基はトリエチルアミンである。
【００４７】
式(III)の化合物を、例えば反応スキーム１に記載の方法に従い、製造し得る。
【化６】
0005978226.tif 000010
【００４８】
反応スキーム１についての適当な条件はＥＰ２２４６３５３に記載のものに準じ、本明細書の実施例に具体的に記載するとおりである。反応スキーム１において、化合物(IIIｃ)と塩酸のような酸との反応により、塩の形態の化合物(III)が提供される。我々は、化合物(III)から遊離塩基への変換および塩、例えば二マレイン酸塩としての再結晶により、方法(ｂ)での使用に特に適する高純度の化合物(III)の塩が得られることを発見した。
【００４９】
本発明の方法において、反応材中のある種の官能基、例えばヒドロキシル基またはアミノ基を保護基で保護する必要があり得ることは当業者は認識している。故に、化合物(Ｉ)の製造は、適当な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００５０】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’、3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００５１】
あらゆる保護基の除去および化合物(Ｉ)の薬学的に許容される塩の形成は、標準技術を使用する、通常の有機化学者の技術範囲である。例えば化合物(Ｉ)の塩類は、化合物(Ｉ)と適当な酸の反応により製造し得る。あるいは、周知のカウンターイオン交換法を使用して、一つの塩を他の塩に変換し得る。
【００５２】
式(II)、(III)および(IV)の化合物またはその塩を含む、化合物(Ｉ)の製造に使用するある種の中間体は新規である。このような中間体は本発明のさらなる面を形成する。
【００５３】
本発明の他の面によって、上に定義した式(II)の化合物またはその塩が提供される。例えばメチル{４−[([３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]{３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}アミノ)メチル]フェニル}酢酸塩またはその塩。
【００５４】
本発明の他の面によって、上に定義した式(III)の化合物またはその塩が提供される。例えば、６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンまたはその塩、例えば二マレイン酸塩。
【００５５】
本発明の他の面によって、上に定義した式(IV))の化合物またはその塩が提供される。例えば：
[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ヒドロキシプロピル)アミノ}メチル)フェニル]酢酸；および
メチル[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ヒドロキシプロピル)アミノ}メチル)フェニル]酢酸塩；
から選択される化合物またはその塩。
【００５６】
ここに記載する中間体は、塩の形態で使用し得る。塩は薬学的に許容される塩、例えば化合物(Ｉ)に関連して上に記載した塩類の一つであり得る。あるいは、必要であれば、中間体を、薬学的に許容される塩ではない塩の形態で使用し得る。このような塩類は、例えば有利な物理的および／または化学的特性、例えば結晶化度の結果として、有利に本発明の化合物の合成に使用できる。
【００５７】
疾患および医学的状態
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩は、ＴＬＲ７活性モジュレーターとして有用であり、免疫モジュレーター効果を提供し、故に、異常免疫応答と関連する疾患(例えば自己免疫性疾患およびアレルギー性疾患)および免疫応答の活性化が必要である種々の感染症および癌の治療剤および予防剤として有用であることが期待される。化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩はまたワクチンアジュバントとしても有用であり得る。例えば、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を、次の状態または疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に投与し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む、気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性の両者および全ての重症度のおよび気道過敏の他の原因のものを含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性間質性肺炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス性感染；
【００５８】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、光線性角化症、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；血管腫；前癌皮膚病変；基底細胞癌腫、例えば表在型基底細胞癌腫、結節性基底細胞癌腫およびボーエン病；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；ケロイドを含む皮膚瘢痕；ウイルス性皮膚感染症を含む皮膚感染症；および光線性皮膚障害を含む美容効果；
【００５９】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
【００６０】
４.泌尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女いずれも)；
【００６１】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６２】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００６３】
７. 腫瘍：前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００６４】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型Ｃ型肝炎型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌疾患、例えば結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【００６５】
故に、本発明は、治療に使用するための、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６６】
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、特にこれに反する記載がない限り、“予防的”も含む。用語“治療”および“治療的”もこれに準じて解釈されるべきである。
【００６８】
予防は、該疾患または状態の前歴があるかまたはそうではないがリスクが増加していると考えられるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に該疾患または状態の家族歴を有するヒトまたは遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態に特に感受性であることが分かっているヒトを含む。
【００６９】
特に、本発明の化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症または上に挙げた皮膚状態(例えば、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、前癌皮膚病変または皮膚ウイルス感染症)の処置に使用し得る。化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩はワクチンアジュバントとしても有用である。
【００７０】
従って、本発明のさらなる面として、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる面として、喘息の処置に使用するための化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる面として、ＣＯＰＤの処置に使用するための化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７３】
本発明のさらなる面として、アレルギー性鼻炎の処置に使用するための化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる面として、ワクチンアジュバントとして使用するための化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７５】
本発明のさらなる面として、上に挙げた皮膚状態(例えば、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、前癌皮膚病変または皮膚ウイルス感染症)の処置に使用するための化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７６】
本発明のさらなる面として、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７７】
本発明のさらなる面として、喘息の処置用医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７８】
本発明のさらなる面として、ＣＯＰＤの処置用医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７９】
本発明のさらなる面として、アレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる面として、上に挙げた皮膚状態(例えば、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、前癌皮膚病変または皮膚ウイルス感染症)の処置用医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる面として、疾患または状態の処置用ワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８２】
本発明は、それ故に、炎症性疾患を、該疾患に罹患しているまたは該疾患のリスクのある患者において処置する方法であって、該患者に治療有効量の化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、気道疾患、例えば可逆性閉塞性気道疾患、例えば喘息を、該疾患に罹患しているまたは該疾患のリスクのある患者において処置する方法であって、該患者に治療有効量の化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８４】
本発明は、なおさらに、異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態(例えば癌)を処置するまたはリスクを減らす方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８５】
本発明は、さらにまた、上に挙げた皮膚疾患または状態(例えばアトピー性皮膚炎、光線性角化症、前癌病変または皮膚ウイルス感染症)を処置するまたはリスクを減らす方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８６】
本発明は、なおさらに、疾患または状態を処置するまたはリスクを減らす方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量のワクチンおよびここに定義する化合物(Ｉ)の塩または塩の溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００８７】
本発明は、なおさらに、患者におけるワクチンに対する応答を高める方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量のワクチンおよび化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８８】
上記治療的使用のためには、投与する投与量は、当然、投与方法、所望の処置および適応症によって変わる。例えば、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩の１日投与量は、吸入の場合、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲であり得る。例えば約０.１〜１００μg／kgの投与量、例えば約０.１μg／kg、０.５μg／kg、１μg／kg、２μg／kg、５μg／kg、１０μg／kg、２０μg／kg、５０μg／kgまたは１００μg／kgの投与量。あるいは、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を経口投与するならば、１日投与量は０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。
【００８９】
ここに記載する投与量は、遊離塩基としての化合物(Ｉ)の投与量を言う。従って、特定の塩の当量の投与量は、遊離塩基と比較して塩で分子量が増加しているため、高用量である。
【００９０】
本発明の化合物はそれ自体で使用してよいが、一般的に化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形態で投与し得る。適切な医薬製剤の選択および製造は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００９１】
投与方法によって、医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗおよびなお好ましくは０.１０〜５０％ｗの化合物(Ｉ)を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００９２】
本発明はまた、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物を提供する。
【００９３】
本発明は、さらに、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９４】
医薬組成物は、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器中の製剤の形で、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道(経口または経鼻吸入により)投与)；または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態での経口投与により、全身的に；または溶液剤または懸濁液剤の形態で非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形態で直腸投与により；または経皮的に投与し得る。
【００９５】
吸入投与用の医薬組成物
本発明の一つの態様において、医薬組成物を吸入(経口または経鼻)により投与する。
【００９６】
化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を、適当な送達デバイスを使用して、例えば乾燥粉末吸入器、定量噴霧吸入器、ネブライザーまたは経鼻送達デバイスから投与し得る。このようなデバイスは周知である。
【００９７】
さらなる態様において、医薬組成物を乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)の手段により投与する。
【００９８】
ＤＰＩは、“受動的”でも“呼吸駆動式”でもよくまたは粉末が患者の吸入以外の機構で、例えば、圧縮空気の内部供給により分散される“能動的”でもよい。現時点で、１回投与、多単位投与または多投与(リザーバー)吸入器の３タイプの受動的乾燥粉末吸入器が利用可能である。単回投与デバイスにおいて、個々の投与量は、通常ゼラチンカプセル内に提供され、使用前に吸入器に充填しなければならず、その例はSpinhaler(登録商標)(Aventis)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、AeroliserＴＭ(Novartis)、Inhalator(登録商標)(Boehringer)およびEclipse(Aventis)デバイスを含む。多単位投与吸入器は、複数ゼラチンカプセルとしてまたはブリスターとして多数の個別包装された投与量を含み、その例はDiskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Diskus(登録商標)(GlaxoSmithKline)およびAerohaler(登録商標)(Boehringer)デバイスを含む。多投与デバイスにおいて、薬剤は、大量粉末リザーバー中に貯蔵され、そこから個々の投与量が定量され、その例はTurbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Easyhaler(登録商標)(Orion)、Novolizer(登録商標)(ASTA Medica)、Clickhaler(登録商標)(Innovata Biomed)およびPulvinal(登録商標)(Chiesi)デバイスを含む。
【００９９】
ＤＰＩで使用するための吸入可能医薬組成物または乾燥粉末製剤は、微粉化活性成分(一般的に１０μm以下、好ましくは５μm以下の質量中央径を有する)と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコールまたは他のポリオールの混合により製造できる。好適な担体は糖類または糖アルコール類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。担体粒子は、２０〜１０００μm、より一般的には５０〜５００μmの質量中央径を有する。粉末混合物を、その後、必要に応じて、各々、所望投与量の活性成分を含む硬ゼラチンカプセルに分配充填してよい。
【０１００】
あるいは、吸入可能医薬組成物を、微粉末(例えば微粉化活性成分および微粉化担体粒子を含む)を、吸入過程中に破壊する球体に加工することにより製造し得る。この球形化粉末を、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる多投与吸入器の薬物リザーバーに充填し、そこで、投与単位が所望量を定量し、それが患者により吸入される。
【０１０１】
従って、本発明はまた、本発明の吸入可能医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器、特に多単位投与乾燥粉末吸入器を提供する。
【０１０２】
さらなる態様において、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を、定量噴霧吸入器(ＭＤＩ)、特に加圧式定量噴霧吸入器(ｐＭＤＩ)の手段により投与する。ｐＭＤＩは、加圧容器中に適当な溶液または懸濁液として活性成分を含む。本活性成分は、ｐＭＤＩデバイスのバルブの作動により送達される。作動は手動でも呼吸作動型でもよい。手動作動型ｐＭＤＩにおいて、本デバイスは、使用者が、例えばｐＭＤＩデバイス上の適当な放出機構を押すことにより、吸入に際し作動する。呼吸作動型ｐＭＤＩは、患者がｐＭＤＩのマウスピースを介して吸入したとき作動する。これは、デバイスの作動が患者の吸入とタイミングが合い、活性成分のより一貫した投与をもたらし得るために、有益であり得る。ｐＭＤＩデバイスの例はRapihaler(登録商標)(AstraZeneca)を含む。
【０１０３】
ｐＭＤＩで使用する吸入可能医薬組成物は、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を適当な噴射剤中に、溶媒(例えばエタノール)、界面活性剤、滑沢剤、防腐剤または安定化剤のようなさらなる添加物を伴いまたは伴わずに溶解または分散させることにより製造できる。好適な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤または任意のこのような噴射剤の混合物を含む。好適な噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々を単独で使用しても、他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の添加物と組み合わせて使用してもよい。化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を懸濁液として使用するとき、化合物は、好適には微粉化形態(一般的に１０μm以下、好ましくは５μm以下の質量中央径を有する)で存在する。
【０１０４】
さらなる態様において、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩をスペーサーと組み合わせた定量噴霧吸入器の手段により投与して良い。好適なスペーサー類は周知であり、Nebuchamber(登録商標)(AstraZeneca)またはVolumatic(登録商標)(ＧＳＫ)を含む。
【０１０５】
さらなる態様において、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩をネブライザーの手段により投与する。好適なネブライザー類は周知である。
【０１０６】
ネブライザーにおいて使用する吸入可能医薬組成物は、適当な水性媒体に化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を分散させるかまたは好ましくは溶解させることにより製造できる。本組成物はまた例えば好適なｐＨおよび／または張性調節剤、界面活性剤および防腐剤も含んでよい。さらなる態様において、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を、適当な経鼻送達デバイス、例えばスプレーポンプまたは経鼻送達に適するＭＤＩからのスプレーとして経鼻的に投与する。あるいは、本塩を、適当なＤＰＩデバイス、例えばRhinocort(登録商標)Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)を使用して、粉末として経鼻的に投与し得る。
【０１０７】
スプレーポンプまたはＭＤＩ経鼻送達デバイスにおいて使用するための経鼻吸入可能医薬組成物は、ＭＤＩデバイスを介する吸入について上に記載したものに準じる適当な水性媒体に化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を分散または溶解することにより製造できる。経鼻送達用の適切な乾燥粉末組成物はＤＰＩ送達と関連して上に記載したとおりである。しかしながら、化合物の肺への浸透を制限し、化合物を鼻腔に止めることが望ましいとき、例えば約１０μmより大きい、例えば１０μm〜５０μmの平均粒子径を有する、大きな粒子径として化合物を使用することが必要であるかもしれない。
【０１０８】
従って、本発明はまた、本発明の吸入可能医薬組成物を含む経鼻投与に適する吸入器デバイス(例えば乾燥粉末吸入器、特に多単位投与量乾燥粉末吸入器またはｐＭＤＩ吸入器)も提供する。
【０１０９】
外用局所投与用医薬組成物
化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を外用局所医薬組成物として投与するとき、好適な組成物は、例えば、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ剤、パップ剤または外投与用粉末剤を含む。
【０１１０】
軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、好適には化合物(Ｉ)を約０.０１〜１０ｗ／ｗ％量で含み、さらに、例えば、濃化剤、水性または油性基剤、ゲル化剤または溶媒を含む１種以上のさらなる添加物を含む。好適な水性／油性基剤は、水および／または油、例えば液体パラフィン、植物油、例えば落花生油またはヒマシ油を含む。好適な溶媒の例はポリエチレングリコールを含む。好適な濃化剤およびゲル化剤の例は軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリンアルコール、ポリエチレングリコール、ヒツジ脂肪、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、モノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤を含む。
【０１１１】
ローションは、好適には化合物(Ｉ)を約０.０１〜１０ｗ／ｗ％量で含み、さらに、例えば、水性または油性基剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿阻害剤または濃化剤を含む１種以上のさらなる添加物を含む。
【０１１２】
外用使用用粉末剤は、好適には化合物(Ｉ)を０.０１〜−１０ｗ／ｗ％で含み、それは適当な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースおよびデンプンを使用して製剤し得る。
【０１１３】
外用局所投与用医薬組成物は、ここに記載する皮膚状態(例えば、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、前癌病変または皮膚ウイルス感染症)の処置に特に好適であり得る。
【０１１４】
化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩はまた上記状態の処置に使用する他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０１１５】
本発明は、それ故にさらに化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を、上記状態の１種以上の処置のための１種以上の他の治療剤と同時にまたは連続的にまたは組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療にも関する。例えば化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を次に挙げる薬剤の１種以上と組み合わせ得る：
【０１１６】
局所的に投与するものであれ、全身的に投与するものであれまたは非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリン)を含む、非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１１７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜２３を含むＩＬおよびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えば、アナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブおよびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えば、エタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【０１１８】
さらに、本発明は、本発明の化合物と、Ｂ−リンパ球(例えば、ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ(アバタセプト)、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【０１１９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１２１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５の組み合わせに関する。
【０１２２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えば、ザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１２４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口、局所または非経腸で適用するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１２５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジンの組み合わせに関する。
【０１２９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１〜４)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートまたはピルブテロールまたはそのキラルエナンチオマー、インダカテロール、ミルベテロールまたはカルモテロールの組み合わせに関する。
【０１３０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０１３１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【０１３２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。
【０１３３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０１３４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症性剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１３５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えば、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせに関する。
【０１３６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス性剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１３７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解または抗凝固剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１３８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えば、セルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１３９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明の化合物はまたホルモン剤、例えばラロキシフェンまたはビホスホネート、例えば、アレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用できる。
【０１４２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣまたはＩＫＫ)または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1．−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えば、ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子、(例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)阻害剤ｏｆＰ３８；(xxｖ)トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性調節剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明の化合物は、既存の含の処置のための治療剤と組み合わせも使用でき、例えば好適な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)  医学腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンまたはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【０１４４】
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１４５】
(iii)  癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤)；
【０１４６】
(iv)  増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブまたは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１４７】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１４８】
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
【０１４９】
(vii)  アンチセンス治療、例えば上記の標的の一つに対するものに使用する薬剤、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【０１５０】
(viii)  遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるための薬剤、例えば他剤耐性遺伝子治療に使用する薬剤；または
【０１５１】
(ix)  免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、形質転換免疫細胞、例えばサイトカイン−形質転換樹状細胞を使用する方法、サイトカイン形質転換腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用する薬剤。
【０１５２】
さらなる面において、本発明はここに定義した化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩および次のもの：
ａ)アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
ｂ)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、インダカテロールまたはカルモテロール；
ｃ)ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジン；
ｄ)ケモカイン受容体機能モジュレーター(例えば、ＣＣＲ１またはＣＣＲ８受容体アンタゴニスト)；
ｅ)キナーゼ機能阻害剤；
ｆ)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｇ)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｈ)プロテアーゼ阻害剤(例えば、ＭＭＰ１２またはＭＭＰ９阻害剤)；および
ｉ)抗増殖性剤
から独立して選択される１種以上の薬剤を含む組み合わせ製品(例えば上に上げた状態、例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置するための医薬として使用するためのもの)に関する。
【０１５３】
他の面において、本発明は、上に定義した化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩である第一成分の製剤および次のもの：
ａ)アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
ｂ)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、インダカテロールまたはカルモテロール；
ｃ)ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジン；
ｄ)ケモカイン受容体機能モジュレーター(例えば、ＣＣＲ１またはＣＣＲ８受容体アンタゴニスト)；
ｅ)キナーゼ機能阻害剤；
ｆ)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｇ)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｈ)プロテアーゼ阻害剤(例えば、ＭＭＰ１２またはＭＭＰ９阻害剤)；および
ｉ)抗増殖性剤；
から選択される１種以上の第二活性成分の製剤
およびこれらの製剤の処置を必要とする患者への同時の、逐次のまたは別々の投与の指示書を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】１.５４１８Åの波長で測定した化合物(Ｉ)形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２−シータ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【図２】化合物(Ｉ)形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレースである。ｘ軸は温度(℃)を示し、ｙ軸は熱流量(ワット／ｇ)を示す。
【図３】１.５４１８Åの波長で測定した化合物(Ｉ)形態ＢのＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２−シータ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【図４】化合物(Ｉ)形態Ｂの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレースである。ｘ軸は温度(℃)を示し、ｙ軸は熱流量(ワット／ｇ)を示す。
【図５】１.５４１８Åの波長で測定した化合物(Ｉ)形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２−シータ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【図６】化合物(Ｉ)形態Ｃの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレースである。ｘ軸は温度(℃)を示し、ｙ軸は熱流量(ワット／ｇ)を示す。
【実施例】
【０１５５】
本発明を、以下の説明的実施例を用いてさらに説明し、そこでは、特に断らない限り以下のことが適用される：
(ｉ)  温度は摂氏(℃)で示す；操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行った。
(ii)  一般に、反応の進行をＨＰＬＣで追跡しており、反応時間は説明のみを目的として記載する。
(iii) 収率は説明のためにのみ記載し、必ずしも入念な工程開発を経て得ることができるものではない；より多くの物質が必要であるならば、製造を繰り返した。
(iv)  化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する。
(ｖ)  溶媒比を容積：容積(ｖ／ｖ)で記載する。
(vi)  特に断らない限り、出発物質は市販されていた。
(vii) 特に断らない限り、実施例の化合物名はACD Labs Version 10(Advanced Chemistry Development, Inc.)のＩＵＰＡＣ命名機能を使用して作成した。
【０１５６】
一般法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、２９８Ｋで、Varian Unity Inova 300分光計を３００MHzで操作して；またはBruker AVANCE 400 FT NMR分光計を４００MHzで操作して記録した。
【０１５７】
ＲＰＨＰＬＣは、Waters Symmetry C8, Xterra, XBridgeカラムまたはPhenomenex Geminiカラムを使用し、アセトニトリルおよび酢酸アンモニウム水溶液、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを適宜使用する逆相分取ＨＰＬＣを意味する。カラムクロマトグラフィーをシリカゲルで行った。ＳＣＸでの処理は、混合物をＳＣＸに吸着させ、適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出させ、次いで遊離塩基生成物をアンモニア水溶液／メタノールで溶出させることを意味する。
【０１５８】
ＸＲＰＤサンプルを、単シリコン結晶(ＳＳＣ)ウェハマウント上にマウントさせ、粉末Ｘ線回折をＸ線１.５４１８Å(Ｃｕ線源、電位４５ｋＶ、フィラメント放出４０mA)のTheta-Theta Philips CubiX PRO波長で記録した。サンプルを、X'celerator検出器(有効長２.１３°  ２シータ)を使用して、２−４０°  ２シータを、０.０２°刻み幅および１００秒計数時間で走査した。観察されるピークの相対強度を次ぎのカテゴリーに従い示す：極めて強い(ｖｓ)２５〜１００％、強い(ｓ)１０〜２５％、中程度(ｍ)３〜１０％および弱い(ｗ)１〜３％。
【０１５９】
示差走査熱量測定をTA Instruments model Q1000を使用して行った。サンプル(約０.５〜２mg)をアルミニウムサンプルパンに計り入れ、ＤＳＣに移した。装置を窒素を５０mL／分で通気し、データを１０℃／分の直線状加熱速度を使用して２５℃〜３００℃で集めた。
【０１６０】
マススペクトルを、マルチモード・ソースを備えたAgilent 100 HPLCMSで行った。
【０１６１】
略語
次の略語を使用している。
【表４】
0005978226.tif 000011
【０１６２】
実施例１
メチル[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル][３−(ピペリジン−１−イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化７】
0005978226.tif 000012
ＤＣＭ(１０mL)中の実施例１の工程(iv)の生成物(０.１６ｇ)にピペリジン(１mL)を添加し、混合物をｒｔで４８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体(２１mg)として得た。ＭＳマルチモード(＋)５６８；1H NMR CDCl3: δ 7.15 (q, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.80-1.40 (m, 24H), 0.97 (t, 3H)
【０１６３】
実施例１で製造した化合物は結晶(形態Ａ)であり、１.５４１８Åで測定したとき、図１に示すＸＲＰＤパターンを提供する。形態ＡのＸＲＰＤパターンの最も顕著なピークを明細書の表１に示す。
【０１６４】
示差走査熱量計(ＤＳＣ)(条件は実施例の章に記載のとおり)で加熱したとき、形態Ａは、図２に示すとおり、約１２５℃の開始温度の融解吸熱および１６４℃の開始温度の第二融解吸熱を示す。
【０１６５】
メチル{４−[([３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]{３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート出発物質を次のとおり製造した。
【０１６６】
(ｉ)(４−ホルミルフェニル)酢酸
[４−(ブロモメチル)フェニル]酢酸(４.６ｇ)および硝酸銅三水和物(５ｇ)を水(５０mL)に懸濁し、１時間加熱還流した。溶液を冷却し、得られた白色固体を回収し、水で洗浄して、副題化合物(２.０６ｇ)を得た。ＭＳマルチモード(＋)１６５
【０１６７】
(ii)  [４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ヒドロキシプロピル)アミノ}メチル)フェニル]酢酸
【化８】
0005978226.tif 000013
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン(ＷＯ２００７／０３１７２６の実施例１工程(viii)に記載)(０.５ｇ)のＮＭＰ溶液に、工程(ｉ)の生成物(０.３５ｇ)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.２５ｇ)を添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＳＣＸカラムを通し、ＭｅＣＮ／２％ＮＨ３(水性)で溶出し、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を固体として得た。1H NMR DMSO δ7.14 - 7.20 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.36 - 2.44 (m, 4H), 1.78 - 1.86 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 4H),1.32 - 1.41 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)；ＭＳマルチモード(＋)４８７
【０１６８】
(iii)  メチル[４−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ヒドロキシプロピル)アミノ}メチル)フェニル]アセテート
工程(ii)の生成物(０.３８ｇ)のＭｅＯＨ溶液に、クロロトリメチルシラン(３mL)を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を除去して、副題化合物をクリーム色固体(０.３９ｇ)として得た。ＭＳマルチモード(＋)５０１
【０１６９】
(iv)  メチル{４−[([３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]{３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート
工程(iii)の生成物(０.３９ｇ)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.１５ｇ)を添加し、メタンスルホニルクロライド(０.３mL)を添加し、混合物を５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、副題化合物を粗製の生成物(０.４５ｇ)として得た。ＭＳマルチモード(＋)５７９
【０１７０】
実施例２
メチル[４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル]アセテート塩酸塩
【化９】
0005978226.tif 000014
メチル[４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル]アセテート(６.０ｇ、１０.８mmol)のＭｅＯＨ(３０ｇ)中の混合物を８℃で１０分間撹拌した。懸濁液に、３５％ＨＣｌ水溶液(１.１ｇ、１０.６７mmol)のＭｅＯＨ(６g mL)溶液を滴下し、２３℃に温めた。混合物にさらにＭｅＯＨ(３ｇ)を添加した。ＭＴＢＥ(７８ｇ)を混合物に添加し、それを２０℃で３０分間撹拌した。種晶添加し、３０分間撹拌後、ＭＴＢＥ(４２ｇ)を添加し、懸濁液を３℃に冷却し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をＭＴＢＥ(１５ｇ)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。Ｍ.Ｐ. １３７〜１３９℃。収量５.７ｇ、９０％。1H NMR (DMSO-d6) δ10.08 (br, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.53 (br, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.68 (t, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.07-2.95 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.84-1.51 (m, 12H), 1.38-1.33 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。
【０１７１】
実施例２で製造した化合物は結晶(形態Ｂ)であり、１.５４１８Åで測定したとき、図３に示すＸＲＰＤパターンを提供する。形態ＢのＸＲＰＤパターンの最も顕著なピークを明細書の表２に示す。
【０１７２】
示差走査熱量計(ＤＳＣ)(条件は実施例の章に記載のとおり)で加熱したとき、形態Ｂは、図４に示すとおり、約１３１℃の開始温度の融解吸熱を示す。
【０１７３】
メチル[４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル]アセテート出発物質を次のとおり製造した。
【０１７４】
(ｉ)  メチル[４−(ブロモメチル)フェニル]アセテート
【化１０】
0005978226.tif 000015
ｐ−ブロモメチルフェニル酢酸(５０.０ｇ、２１８mmol)のＭｅＯＨ(１２５ｇ)およびトルエン(２５０ｇ)中の混合物に、塩化チオニル(１５.６ｇ)を０℃で滴下し、３時間撹拌した。別にＮａＨＣＯ３(３３ｇ、３９３mmol)を水(５４０ｇ)に溶解し、トルエン(２００ｇ)と混合し、０℃に冷却した。上記反応溶液を混合物に滴下し、１時間撹拌した。水層を除去し、有機層を水で洗浄した。溶液を４０℃以下の温度で減圧下に濃縮して、副題化合物を粗製の生成物(５８.９ｇ)として得て、次反応で直接使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)
【０１７５】
(ii)  メチル(４−ホルミルフェニル)アセテート
【化１１】
0005978226.tif 000016
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(６３.９ｇ、５４５mmol)のＭｅＣＮ(８４８ｇ)およびトルエン(７４２ｇ)中の混合物に、メチル[４−(ブロモメチル)フェニル]アセテート(５３.０ｇ)のトルエン(２１２ｇ)溶液を０〜２５℃で添加した。５時間撹拌後、水(１０６ｇ)を反応混合物に添加した。水層を除去し、残った有機層中のＭｅＣＮを減圧下に除去した。残ったトルエン溶液を水(５３０ｇ×２)で２回洗浄し、減圧下、４０℃以下の温度で、溶液重量が２３３ｇになるまで濃縮した。活性炭(３ｇ)を溶液に添加し、濾過により除去した。溶液に２,６−ジブチル−４−ヒドロキシトルエン(１５２mg)を添加し、減圧下で濃縮して、副題化合物を得た。収量３０.９ｇ、メチル[４−(ブロモメチル)フェニル]アセテートから７９％。1H NMR (DMSO-d6) δ9.99 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)
【０１７６】
(iii)  ３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロパン−１−オール
【化１２】
0005978226.tif 000017
２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロアセテート(ＥＰ１７２８７９３に記載、実施例２−１、工程(vi))(２０.０ｇ、５６.９mmol)のＮＭＰ(１１１ｇ)懸濁液に水(１.７ｇ)およびＫ２ＣＯ３(２３.６１ｇ、１７０.８mmol)を添加した。混合物に１−アセトキシ−３−ブロモプロパン(１２.４ｇ、６８.３mmol)を添加し、混合物を３０℃で３時間撹拌した。溶液にＭｅＯＨ(７９ｇ)および２％ＮａＯＨ水溶液(１００ｇ)を添加し、７０℃で３時間撹拌した。水(２００ｇ)を添加し、７℃に冷却後、懸濁液を濾過し、回収した固体を乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１３.０ｇ、７８％。1H NMR (DMSO-d6) δ6.77(bs, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
【０１７７】
(iv)  ３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピルメタンスルホネート
【化１３】
0005978226.tif 000018
３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロパン−１−オール(１８.０ｇ、６１.０mmol)のＮＭＰ(１４６ｇ)溶液にトリエチルアミン(９.３ｇ、９１.４mmol)を添加し、混合物を５℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(９.１ｇ、７９.２mmol)を溶液に滴下し、５℃で３０分間撹拌した。水(１４４ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌し、懸濁液を濾過して、副題化合物を水湿潤ケーキとして得て、それを直接次反応で使用した。粗生成物として収量４２.４ｇ。
【０１７８】
(ｖ)  ６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン二マレイン酸塩
【化１４】
0005978226.tif 000019
３−(ピペリジン−１−イル)プロパン−１−アミン(８６.７ｇ、６０９mmol)に、３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピルメタンスルホネート(上記工程(iv)に記載のとおり湿潤ケーキ)を少しずつ(separately)０〜１０℃で添加し、１６時間、室温で撹拌した。溶液を３℃に冷却し、１５％ＮａＣｌ水溶液(２４４ｇ)を添加した。混合物にトルエン(１７０mL)およびＴＨＦ(１７０mL)を添加し、水層を分離した。水層をトルエン(８５mL)およびＴＨＦ(８５mL)で４回抽出し、合わせた有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液(３８９ｇ)で洗浄した。
３５％ＨＣｌ(６３.５ｇ、６０９mmol)を、２〜２０℃の温度で溶液に滴下し、混合物を２２℃で７時間撹拌した。混合物に、３５％ＨＣｌ(３１.８ｇ、３０５mmol)を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下ｍ４０℃で混合物重量が１３６ｇになるまで濃縮した。
２０％ＮａＯＨ水溶液(７２ｇ)、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２８０ｇ)およびＣＨＣｌ３(７０２ｇ)を混合物(３１ｇ)に添加した。混合物を５３℃に温め、水層を除去した。有機層を減圧下、３０〜４０℃で濃縮した。ＭｅＯＨ(１２４ｇ)を混合物に注ぎ、溶液を混合物重量が５２ｇになるまで濃縮した。ＭｅＯＨ(５０ｇ)を再び注ぎ入れ、混合物を５０℃に温めた。
マレイン酸(１４.２ｇ、１２１.９mmol)のＭｅＯＨ(５０ｇ)溶液を、溶液に５０℃で滴下し、ＭｅＯＨ(１２４ｇ)を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、５℃に冷却した。３０分間撹拌後、懸濁液を濾過し、回収した固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量３１.６ｇ、３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロパン−１−オールから８１％。1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.01 (s, 4H), 4.14 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.96-2.66 (br+t, 9H), 2.00-1.34 (m, 15H), 0.91 (t, 3H)
【０１７９】
(vi)  メチル(４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化１５】
0005978226.tif 000020
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン二マレイン酸塩(２０.０ｇ、３１.３mmol)、トリエチルアミン(９.５ｇ、９４.１mmol)およびＮＭＰ(７２ｇ)を２５℃で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１.３ｇ、５３.３mmol)を溶液に添加し、１５分間撹拌した。メチル(４−ホルミルフェニル)アセテート(８.４ｇ、４７.１mmol)のＮＭＰ(１０.３ｇｇ)溶液を溶液に添加し、混合物を８時間撹拌した。ＮＭＰ(４１ｇ)を反応溶液に注ぎ、５℃に冷却した。溶液に冷水(２００ｇ)を滴下し、混合物を撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に調節し、水(８６ｇ)を添加した。１時間撹拌後、反応混合物を濾過し、回収した固体を冷水で洗浄し、乾燥させて、粗製の副題化合物を白色固体として得た。収量１５.０ｇ、８４％。
粗製の副題化合物(７.０ｇ、１２.３mmol)、臭化リチウム(１.１ｇ、１２.３mmol)およびアセトン(６６ｇ)の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を１８℃に冷却し、水(２１ｇ)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。種晶添加後、混合物を１５分間撹拌した。水(１０５ｇ)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、１０℃に冷却した。３０分間撹拌後、反応混合物を濾過し、回収した固体を冷水(３５ｇ)で洗浄し、乾燥させて、副題生成物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ10.06 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.46 (br, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.18-2.12 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 8H), 0.89 (t, 3H)
【０１８０】
実施例３
メチル[４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ピペリジン−１−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル]アセテート臭化水素酸塩
【化１６】
0005978226.tif 000021
実施例１の生成物(０.８１ｇ、１.４２mmol)のＭｅＯＨ(３０ｇ)溶液をＭｅＯＨ(８mL)に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液(０.１６mL、１.４mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ(１.６mL)およびＭＴＢＥ(６.４mL)を残渣に添加し、懸濁液をｒｔで４日間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をＭＴＢＥ(５０mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(７３４mg)を得た。ＭＳマルチモード(＋)５６８；1H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (brs, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.42 (br, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.08-2.97 (m, 6H), 2.41 (m, 4H), 1.83-1.51 (m, 12H), 1.40-1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)
【０１８１】
実施例３で製造した化合物は結晶(形態Ｃ)であり、１.５４１８Åで測定したとき、図５に示すＸＲＰＤパターンを提供する。形態ＣのＸＲＰＤパターンの最も顕著なピークを明細書の表３に示す。
【０１８２】
示差走査熱量計(ＤＳＣ)(条件は実施例の章に記載のとおり)で加熱したとき、形態Ｃは、図６に示すとおり、約１２１℃の開始温度の融解吸熱を示す。
【０１８３】
比較例１
メチル[３−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル][３−(ピペリジン−１−イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート：
【化１７】
0005978226.tif 000022
メチル[３−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−クロロプロピル)アミノ}メチル)フェニル]アセテート](０.５５ｇ)を、ピペリジン(０.５３mL)のＤＭＦ(５mL)溶液およびヨウ化ナトリウム(０.３２ｇ)に添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。酢酸(０.５mL)、ＭｅＯＨ(０.５mL)およびＤＭＳＯ(０.１mL)を添加し、懸濁液を濾過した。生成物をＲＰＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固し、生成物をＥｔＯＡｃ−ジエチルエーテル(１mL−２mL)中で撹拌し、表題化合物を白色固体として回収した(０.１７ｇ)。1H NMR (DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 5H), 2.25 - 2.09 (m, 6H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.25 (m, 8H), 0.90 (t, 3H)；ＭＳマルチモード(＋)５６８
【０１８４】
出発物質として使用したメチル[３−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７、８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−クロロプロピル)アミノ}メチル)フェニル]アセテート]を次のとおり製造した。
【０１８５】
(ｉ)  メチル[３−({[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−クロロプロピル)アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化１８】
0005978226.tif 000023
メチル(３−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート(Ｗ０２００７／１０３１７２６、実施例１工程(ix)に記載)(５３４mg)をＤＣＭ(５mL)に懸濁し、塩化チオニル(０.０９mL)を添加した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応物を真空で濃縮して、副題生成物(０.５５ｇ)を得た。ＭＳマルチモード(＋)５２０
【０１８６】
生物学的活性
化合物(Ｉ)およびその薬学的に許容される塩類は、アンテドラッグ特性を有する。アンテドラッグは、全身循環に入ると、容易に排泄可能な低活性形態への生体内変換に付され、それ故に、全身性副作用が最小化されるように設計されている活性合成誘導体と定義される。故に、投与により、本発明の化合物は、急速に酵素分解されて、実質的に低下した医学的効果を有する分解産物を生じる。ここで定義する医学的効果は、特にインターフェロン誘発活性および／またはＩＬ−４／ＩＬ−５産生活性の抑制を含む、本発明の化合物の薬理学的活性を意味する。分解産物の医学的効果は、本発明の化合物(すなわち親化合物)より好ましくは１０倍、より好ましくは１００倍低い。薬理学的活性は当分野で知られる方法を使用して、好ましくはインビトロ評価方法、例えば市販のＥＬＩＳＡキットまたはここに記載の生物学的アッセイを使用して測定できる。
【０１８７】
ヒトＴＬＲ７アッセイ
組み換えヒトＴＬＲ７を、ｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを既に安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株で安定に発現させた；レポーター遺伝子を、抗生物質ゼオシンで選択することにより維持した。ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異配列(ＥＭＢＬ配列AF240467で表される)を、ベクターｐＵＮＯを発現する哺乳動物細胞にクローン化し、このレポーター細胞株に形質転換した。安定に発現する形質移入体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株において、分泌アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)の発現は、近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わさった５個のＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合プロモーターにより制御される。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦｋＢの転位およびプロモーターの活性化を導き、ＳＥＡＰ遺伝子の発現に至る。ＴＬＲ７特異的活性化を、細胞を３７℃で標準化合物と、０.１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の存在下に一夜インキュベーションした後に生じたＳＥＡＰのレベルの測定により評価する。化合物によるＳＥＡＰ産生の濃度依存的誘導を、その化合物のＳＥＡＰ誘導の最高レベルの半分を生じる化合物の濃度として表した(ｐＥＣ５０)。
実施例１(化合物(Ｉ))は６.６の平均ｐＥＣ５０であった(ｎ＝６)。
比較例１は６.８の平均ｐＥＣ５０であった(ｎ＝２)。
【０１８８】
ヒト皮膚サイトカイン産生
正常ヒト皮膚生検試料を、美容目的の外科的処置を受けている健常患者からインフォームド・コンセントを行い得た。３mm全層皮膚生検試料を生検パンチを使用して採取した。パンチを使用してTranswellフィルター(細孔径０.４μm)に穴を開け、皮膚生検試料をこの穴に挿入した。生検試料を含むフィルターを、１.２５mlの培養培地(１％熱不活化ヒト血清含有ＲＰＭＩ)を含む２４ウェル培養プレートのウェルに、表皮が液体−空気界面で上向きとなるように入れた。生検試料を含む培養プレートを３７℃で、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下、２４時間インキュベートした。生検試料を、組織におけるサイトカイン応答を誘発するために培養培地に添加したフィトヘマグルチニン(ＰＨＡ)(１mg／ml)の非存在下または存在下で培養した。試験化合物(５μl)をピペットを使用して皮膚生検サンプルの表面に局所的に適用し、皮膚表面を穏やかに擦った。適用した試験化合物濃度は、リン酸クエン酸緩衝液ｐＨ３.０中の最高溶解度のもの(実施例Ｉ(化合物Ｉ)については４.１〜４.４％ｗ／ｗ)または最高溶解度の１０倍希釈のものであった。上清を培養物の２４時間インキュベーション後に採取し、サイトカインインターロイキン−１３(ＩＬ−１３)産生についてＥＬＩＳＡで分析した。
【表５】
0005978226.tif 000024
【０１８９】
ＣＹＰ阻害
薬物への全体的暴露の実質的変化は、代謝的薬物−薬物相互作用によって起こる可能性があり、これは血中および組織中の薬物濃度の増加または減少および毒性および／または活性代謝物の形成をもたらし得る。肝臓代謝は主にチトクロムＰ４５０ファミリー(ＣＹＰ)の酵素群を介して起こる。ＣＹＰファミリーに対して効力が低い化合物の安全性および有効性プロファイルは改善され得る(FDA Guidance for Industry - Drug Interaction Studies, Draft Guidance, September 2006)。
５種の主要なヒト肝臓チトクロムＰ４５０アイソフォームである１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４を、大腸菌(E. coli)膜に異種性に発現させた。この５種のＣＹＰの各々を、それぞれＣＹＰ  １Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４によって主に代謝される特異的基質であるフェナセチン、ジクロフェナク、Ｓ−メフェニトイン、ブフラロールおよびミダゾラムと試験化合物のカクテルと共にインキュベートした。
基質を、各Km値と同等の濃度でインキュベートし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ(ＭＲＭモード)をその特異的代謝物の形成を追跡するために使用した。試験化合物がＣＹＰアイソフォームを阻害する能力を、６種の阻害剤濃度で形成された特異的代謝物の量の減少により測定した。
反応速度を、ＭＳ／ＭＳ面積単位の測定により計算し、データ解析を疑似Hillプロットを使用してデータを線状化することにより行った。ＩＣ５０は、形成代謝物の量の５０％減少が測定された試験化合物濃度である。
【０１９０】
化合物１および比較化合物１の平均ｐＩＣ５０値を下の表に示す。
【表６】
0005978226.tif 000025
【０１９１】
ヒト血漿安定性
ヒト血漿中の試験化合物の半減期を測定するために、３７℃で、振盪させている水浴中でインキュベートした。化合物(ＭｅＣＮ中１００μMの貯蔵液５μL)を０.４９５mL血漿に添加し、１μMの最終インキュベーション濃度とした。一定量(５０μL)を種々の時点(典型的に０秒、２０秒および４０秒、１分、２分、３分、５分および１０分)で採り、ＭｅＣＮ(３００μL)で失活させて、親化合物をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ(ＭＲＭモード)で分析した。半減期を経時的な試験化合物ピーク面積の減少から計算した。
実施例１(化合物(Ｉ))は０.６分間の半減期であった(ｎ＝１)。
比較例１は０.２分間の半減期であった(ｎ＝１)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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