(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式のうちの一つの化合物またはそのそれぞれの化合物の塩。
【化１】
0005955364.tif 000061
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルであり、Ｒ２はアシル基であり、
Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４はハロであり、
「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０−アルキル−フェニル）エチル］
プロパン−１，３−ジオールの製造方法、およびその方法において使用する化合物に関す
る。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオールは、EP-A-1627406に開示されており、その関連する開示内容は、参照に
より本明細書に組み込む。この化合物は、観測された活性に基づき、免疫抑制剤として有
用であることが明らかになっている。したがって、この化合物は、急性の同種移植片拒絶
反応、自己免疫疾患または異種移植片拒絶反応の治療または予防に有用である可能性があ
る。この種の特定の化合物は、ＦＴＹ７２０、すなわち、２−アミノ−２−［２−（４−
オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールであり、次の構造をもつ。
【化３４】
0005955364.tif 000002
【０００３】
ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症などの自己免疫疾患の予防に有用であることが明らかに
なっている。ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症の臨床試験で有効性が認められたファースト
インクラスのスフィンゴシン１−リン酸（ＳＩＰ）受容体モジュレーターである。
【０００４】
WO 00/27798には、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０−アルキル−フェニル）
エチル］プロパン−１，３−ジオールを調製する種々の方法が開示されている。この方法
のいくつかが、この公報で示されている参照番号を用いて、ＦＴＹ７２０の製造に関連し
て下記の反応スキームに例示されている。
【化３５】
0005955364.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の方法は、化合物１６のアシル化を経て中間体１８が形成されることを含む。しか
し、このアシル化プロセスの結果、オルト、メタおよびパラ置換の生成物の混合物ができ
る。これらの生成物には生物活性がない。ベンゼン環のパラ位の位置選択性を改善した、
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１
，３−ジオール、特に、ＦＴＹ７２０およびその塩を製造する方法が求められている。
【０００６】
さらに、上記方法には多くの工程、すなわち、それぞれの工程の間に、例えば結晶化、
抽出濾過および／または沈殿のいずれかによる中間体の多くの精製または分離が必要であ
る。中間体の精製あるいは後処理（working-up）がより少なくてすむ、改良された製造経
路が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によると、遊離した形または塩の形の、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２
０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、特に、ＦＴＹ７２０を
製造する新規の方法が提供される。
【０００８】
本発明の新規の方法は、連続フロー形式で、例えば、多成分カスケード反応として実施
することができる。例えば、ＦＴＹ７２０の遊離した形は、連続的に、例えば、１工程だ
けで形成することができる。この改良された方法では、種々の中間体を精製または分離す
る必要性が低くなり、さらにはそれをなくすことも可能である。本発明の方法では、それ
ぞれの工程の間の精製および分離を少なくし、さらにはなくすこともできる。
【０００９】
本発明は、遊離した形または塩の形の、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０−ア
ルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、特に、ＦＴＹ７２０を連続フ
ロー、例えば、多成分ドミノ反応で製造する方法を提供する。
【００１０】
多成分カスケード反応（または多成分ドミノ反応）は、（１つまたは複数の）前の工程
で形成された化合物に対して中間体の単離または後処理（workup）をせずに進行する、単
分子または二分子の素反応の連続と定義される。本発明によると、試薬は、それを添加す
る間の条件を変更しながら、または変更せずに、明確に定義される一連の順序で添加する
ことができる。別の実施形態では、試薬がすべてこの方法の最初から存在し、その条件は
順次変化する。多成分ドミノ反応は、当該分野で公知であり、例えば、「Domino Reactio
ns in Organic Synthesis」,Angew.Chem.Int.Ed. 第46巻, 17巻, 2977〜2978頁に記載さ
れている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
第１の態様において、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ７２０、またはその医薬的に
許容される塩を製造する方法が提供され、
【化３６】
0005955364.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルである。）
この方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して
【化３７】
0005955364.tif 000005
（式中、Ｒ２は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
【化３８】
0005955364.tif 000006
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への還元は、例えば、Ｐｄ−Ｃ触媒など
の触媒の存在下で、水素化によって実施してもよい。
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を
【化３９】
0005955364.tif 000007
（式中、Ｒ４は離脱基である。）
式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【化４０】
0005955364.tif 000008
【００１４】
式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物のカップリングは、当該分野で公知の方法、例えば、金属
触媒によるカップリング反応を用いて実現してもよい。特に、薗頭カップリングが挙げら
れる（例えば、Synthesis(5),761,(2007)；Catalysis Communications,7,377(2006)；Org
.Synth.Coll.,9,117(1998)；Tet.Lett.,50,4467(1975);J.O.C,63,8551(1998)；Djakovitc
hら、Adv.Synth.Catal.346,1782〜1792(2004)；またはHuaら、Journ.Org.Chem.,71,2535(
2006)を参照されたい）。したがって、ある特定の実施形態では、式（Ｖ）と（ＶＩ）の
化合物の反応は、パラジウム触媒の存在下で行われる。銅共触媒とアミンの一方または両
方が存在していてもよい。
【００１５】
一例として、パラジウム触媒は、ハロ（例えば、クロロ）およびホスフィン（例えば、
トリフェニルホスフィン）配位子から選択される１個または複数の配位子を含んでもよい
。銅共触媒は、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅でもよい。アミンは、例えば、
トリエチルアミンでもよい。
【００１６】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を還元することによって得ることができる
。
【化４１】
0005955364.tif 000009
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルである。）
【００１７】
一例として、式（ＶＩＩ）の化合物の還元は、水素化ホウ素アルカリ金属などの還元剤
を使って実施してもよい。特に、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００１８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を
【化４２】
0005955364.tif 000010
式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【化４３】
0005955364.tif 000011
（式中、Ｒ６は離脱基である。）
【００１９】
式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物の反応は、通常、式（ＶＩＩＩ）の化合物の窒素原
子のα位にある炭素原子からプロトンを取り出すことができる塩基の存在下で行う。例示
的な塩基には、ナトリウムエタノレート（ナトリウムエトキシド）などがある。
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を還元することによって得ることもできる
。
【化４４】
0005955364.tif 000012
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルである。）
【００２１】
一例として、式（Ｘ）の化合物の還元は、水素化ホウ素アルカリ金属塩などの還元剤を
使用して行ってもよい。特に、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００２２】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を
【化４５】
0005955364.tif 000013
式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【化４６】
0005955364.tif 000014
【００２３】
式（ＶＩＩ）と（ＶＩ）の化合物のカップリングは、当該分野で公知の方法、例えば、
薗頭カップリングおよび他の金属触媒カップリング反応を使用して実現してもよい。ある
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）と（ＶＩ）の化合物の反応は、パラジウム触媒、銅共
触媒およびアミンの存在下で行われる。例えば、パラジウム触媒は、ハロ（例えば、クロ
ロ）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）配位子から選択される１以上
の配位子を含んでもよい。銅共触媒は、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅でもよ
い。
【００２４】
式（Ｘ）の化合物は、上式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＶＩ）の化合物を、連続フ
ロー、例えば、多成分ドミノ反応として、反応させて直接得ることもできる。任意選択で
、第一の工程において、式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物を混合することにより式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を形成し、続く工程で、式（ＶＩ）の化合物を加えることによって、式（
Ｘ）の化合物を形成する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ７２０、または医薬的に許容される塩を
製造する代替方法も提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＶ）の化合物を形成する工程（下記のとおり
）と、
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護し、式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
【００２６】
一例として、式（Ｘ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への還元は、例えば、Ｐｄ−Ｃ
触媒などの触媒の存在下で、水素化によって実現してもよい。式（ＩＶ）の化合物の還元
は、水素化ホウ素アルカリ金属などの還元剤を使用して行ってもよい。特に、水素化ホウ
素ナトリウムが挙げられる。
【００２７】
他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から直接、例えばドミノ
反応により、連続フロー方法で製造することができ、この方法は、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）工程（ａ）で得た化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と
を含む。
【００２８】
工程（ａ）と（ｂ）における還元は上記のように行ってよい。
【００２９】
また別の方法では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に還元される。
【００３０】
このように、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ７２０、またはその
医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えばドミノ反応として任意選択で行ってもよい。
【００３１】
他の方法では、式（Ｘ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物に直接還元される。したがって
、本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ７２０、またはその医薬的に許容される
塩を製造する方法も提供し、この方法は、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えばドミノ反応として任意選択で行ってもよい。
【００３２】
式（Ｘ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への還元は、通常Ｐｄ−Ｃなどの触媒の存在
下で、例えば水素化によって実現してもよい。ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合
物は酢酸などの酸性のプロトン性溶媒の存在下で、水素化によって還元される。適切な手
順は当業者に公知である。
【００３３】
さらに他の方法では、式（Ｘ）の化合物は、連続フローで、例えば、ドミノ反応として
製造される。例えば、式（Ｘ）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物
、および式（ＶＩ）の化合物の混合物から直接、すなわち式（ＶＩＩ）の中間体化合物を
後処理せずに、例えば精製せずに、製造される。式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＶＩ
）の化合物は、反応の始めから混合してもよい。あるいは、式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の
化合物は、最初に混ぜてよいが、それは、式（ＶＩ）の化合物を添加してからである。式
（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物のカップリングは、上記のように行ってよい。式（ＶＩ
Ｉ）と（ＶＩ）の化合物のカップリングも、上記のように、例えば、薗頭法によって行っ
てよい。
【００３４】
したがって、本発明は、式（Ｘ）の化合物を製造する方法も提供し、この方法は、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工
程と、
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を工程（ａ）で得た化合物と直接反応させて式（Ｘ）の化合
物を得る工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えば、ドミノ反応として行われる。
【００３５】
このように、本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ７２０、またはその医薬的
に許容される塩を製造するための連続方法、例えば、多成分ドミノ反応も提供し、この方
法は、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工
程と、
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を工程（ａ）で得た化合物と直接反応させて式（Ｘ）の化合
物を得る工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で直接得た化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、
（ｄ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｅ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
【００３６】
任意選択で、工程（ｃ）は、次のように行われる。
（ｃ１）工程（ｂ）で直接得た化合物を還元して式（ＩＶ）の化合物を得る工程、およ
び
（ｃ２）工程（ｃ１）で直接得た化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を得る工程。
【００３７】
例示のためにすぎないが、次の反応スキームで本発明の種々の方法を要約する。
【化４７】
0005955364.tif 000015
【００３８】
このスキームから明らかなように、市販され容易に入手できる式（ＩＸ）の化合物を使
用して、パラ置換された生成物の形成が制御される位置選択的な方法が提供される。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する上記の方法、ならびにそのそれぞれの工程およ
び連続工程のすべての組合せを含む。上記のように、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ
７２０は、医薬的に許容される塩の形にさらに変換することもできる。
【００４０】
特定の方法について、以下の番号付き項目に示す。
１．式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
２．式（ＩＩＩ）の化合物が式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させること
によって得られる、第１項に記載の方法。
３．式（Ｖ）の化合物が式（ＶＩＩ）の化合物を還元することによって得られる、第２
項に記載の方法。
４．式（ＶＩＩ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させ
ることによって得られる、第３項に記載の方法。
５．式（ＩＩＩ）の化合物が式（Ｘ）の化合物を還元することによって得られる、第１
項に記載の方法。
６．式（Ｘ）の化合物は式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させること
によって得られる、第５項に記載の方法。
７．式（ＶＩＩ）の化合物が第４項に記載の式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物を反応
させることによって得られる、第６項に記載の方法。
８．式（Ｘ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＶＩ）の化合物を反応させ
ることによって得られる、第５項に記載の方法。
９．式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
１０．式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
１１．式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
１２．式（Ｘ）の化合物が、第６項に記載の式（ＶＩＩ）と（ＶＩ）の化合物を反応さ
せることによって得られる、第９項または第１０項に記載の方法。
１３．式（ＶＩＩ）の化合物が、第４項に記載の式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物を
反応させることによって得られる、第１２項に記載の方法。
１４．式（Ｘ）の化合物が、第８項に記載の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＶＩ）
の化合物を反応させることによって得られる、第９項または第１０項に記載の方法。
１５．式（Ｉ）の化合物を塩、例えば塩酸塩に変換する工程を含む、前項のいずれかに
記載の方法。
１６．連続フローで、例えば、多成分ドミノ反応として行われる、前項のいずれかに記
載の方法。
１７．式（Ｉ）の化合物がＦＴＹ７２０である、前項のいずれかに記載の方法。
１８．式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）または式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、式（
ＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法。
１９．式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程、または
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を還元する工程
を含む方法。
２０．式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を製
造する方法。
２１．式（ＶＩＩ）の化合物を還元する工程を含む、式（Ｖ）の化合物を製造する方法
。
２２．式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程を含む、式（Ｘ）
の化合物またはその塩を製造する方法。
２３．式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＩＶ）の化合物を反応させる工程を含む、式
（Ｘ）の化合物またはその塩を製造する方法。
２４．式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させる工程を含む、式（Ｖ
ＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法。
２５．連続フローで、例えば、多成分ドミノ反応として行われる、第１８項から第２４
項に記載の方法。
【００４１】
また、本発明は、還元工程において、例えば式（Ｘ）の化合物を還元する際に形成する
ことができる以下の化合物およびその塩に関する。
【化４８】
0005955364.tif 000016
【００４２】
次の方法も本発明に含まれる。
１ａ．式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、式（ＸＩａ）の化合物を製造する方法
。
【００４３】
次の方法も本発明に含まれる。
１ａ．式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、式（ＸＩｂ）の化合物を製造する方法
。
【００４４】
次の方法も、本発明に含まれる。
１ａ．式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、式（ＸＩｃ）の化合物を製造する方法
。
【００４５】
本発明は、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２〜２０−アルキル−フェニル）エチル］
プロパン−１，３−ジオール、例えば、ＦＴＹ７２０、またはその医薬的に許容される塩
を製造するための、例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、
（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物ならびにその塩から選択される種々の化合物の使用
にも関する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物またはその中間体化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸
留、遠心分離、洗浄または乾燥などの従来の方法によって精製および／または分離するこ
とができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容される塩に変換することができる。塩には、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、および硫酸塩などの無機酸との塩；酢酸塩、乳酸塩、琥珀酸塩ま
たは酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩など有機酸との塩などが挙げられる。好ま
しい塩は塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物、特にＦＴＹ７２０は、公知の方法に従って、
例えば、最後の反応工程または再結晶の前にＨＣｌを添加することによって、塩酸塩の形
に変換することができる。
【００４８】
本明細書に記載された様々な式および方法のそれぞれに関しては、Ｒ１は、例えば、Ｃ
１〜１８アルキルでもよく、このアルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。ある実施形態で
は、Ｒ１はヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１はｎ−ヘキシルであり、すなわち
式（Ｉ）の化合物はＦＴＹ７２０である。
【００４９】
Ｒ２で表され得る適当な保護基は、「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.
W.Green, J.Wiley & Sons NY (1982), 219〜287に記載されている。例えば、ホルミル、
アセチル、ベンゾイルなどのアシル；アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル）；アリルオキシカルボニル；トリチルなどが挙げられる。ある実施形
態では、Ｒ２はアシル、例えば、アセチルである。アシル基は、当該分野で周知の手順を
用いて除去してもよい。ある実施形態では、Ｒ２は、アルカリ金属水素化物、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使って除去されるアシル基である
。
【００５０】
Ｒ３はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択してもよい。
【００５１】
Ｒ４またはＲ６で表され得る離脱基の例としては、ハロ、すなわちフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードが挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｒ４はブロモまたはクロロ
である。
【００５２】
Ｒ５で表され得る離脱基の例として、ハロ、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードが挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｒ５はブロモである。他の例としては
、メシレート基、ベシレート基、トシレート基、ノシレート基およびブロシレート基が挙
げられ、これらは適当なハロゲン化スルホニルを用いてヒドロキシ基をエステル化するこ
とによって得ることができる。
【００５３】
ある実施形態において、「−−−−」で表される任意選択の第３の結合は存在しない。
別の実施形態において、「−−−−」で表される任意選択の第３の結合は存在する。
【００５４】
本明細書に開示される種々の中間体化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）
、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物も治療上の有用性がある可
能性がある。特に、中間体化合物、例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）
、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物は、スフィンゴシン−１リン酸（Ｓ
１Ｐ）受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして、例えば、下記の治療および予防
に有用である可能性がある。
ａ）例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植のレシピ
エントの治療のための、臓器または組織の移植拒絶反応の治療および予防；ならびに骨髄
移植の後に、特に急性もしくは慢性の同種および異種移植片拒絶反応の治療において、ま
たはインスリン産生細胞（例えば膵島細胞）の移植において発症することがある、移植片
対宿主病の予防；ならびに
ｂ）自己免疫疾患または炎症状態、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋
本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病およびこれらに関
連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼
症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、潜在的な異常反応（underlying a
berrant reaction）を場合によって伴う炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病
または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、
アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、刺激性接触皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏
性皮膚炎、免疫を介した障害の皮膚症状発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝
炎の治療および予防。
【００５５】
上記の使用において必要となる投薬量は、もちろん、投与方法、治療される特定の状態
および所望の効果によって異なる。一般に、満足のいく結果が、体重１ｋｇあたり約０．
１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投薬量で得られるとされている。大型哺乳動物、例えば、ヒ
トで示される１日の投薬量は、約０．５ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であり、簡便には、例
えば、１日４回までの分割投与で、または遅滞形態（retard form）で投与される。
【００５６】
本発明の化合物は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセ
ル剤の形で、局所的または非経口的に、例えば、静脈内に、投与してもよい。医薬組成物
は、この化合物を医薬的に許容される担体または賦形剤と混合することにより、従来の方
法で製造することができる。経口投与の単位投薬形態では、例えば、含有される有効成分
は約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００５７】
本発明の化合物は、例えば上記に示すように、遊離した形または医薬的に許容される塩
の形で投与してもよい。このような塩は従来の方法で調製でき、遊離化合物と同程度の活
性を示す。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば、急性もしくは慢性の同種移植片拒絶反応または炎症性もし
くは自己免疫性の障害を治療または予防するために、免疫調節レジメンにおいて、単独の
有効成分としてまたは他の薬物と、あるいは他の抗炎症剤と併用で投与してもよい。例え
ば、本化合物は、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリン
Ｇ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１）、ｍＴＯＲ阻害薬、例えば、ラパマ
イシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシル）エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ
５７８またはＡＰ２３５７３など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオ
プレン；メトトレキサート；他のＳ１Ｐ受容体アゴニスト（例えば、ＦＴＹ７２０または
その類似体）；レフルノミドまたはその類似体；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフ
ェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制モノ
クローナル抗体、例えば白血球受容体（例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ
１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８
、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれら
のリガンド、例えば、ＣＤ１５４）に対するモノクローナル抗体；あるいは、少なくとも
ＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン部分またはその変異体を有する他の免疫調節化合物、例えば
、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはそ
の変異体をもつ組換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９
と称する）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、
例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタ
ゴニストを含む、ｍＡｂまたは低分子量阻害剤と組み合わせて使用してもよい。
【００５９】
化合物を別の免疫調節剤または抗炎症剤と併用して投与する場合、同時投与される免疫
調節剤または抗炎症剤の投薬量は、もちろん、使用する併用薬の種類、治療される状態な
どによって異なる。
【００６０】
したがって、本発明は以下を提供する。
１．例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）お
よび（ＸＩｃ）の化合物から選択される１種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容
される塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、臓器または組織の移植拒絶反応を
治療または予防する方法。
２．例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）お
よび（ＸＩｃ）の化合物から選択される１種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容
される塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、自己免疫疾患または炎症状態（例
えば、多発性硬化症）を治療または予防する方法。
３．医薬品として使用される、例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、
（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物から選択される中間体化合物またはそ
の医薬的に許容される塩。
４．例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）お
よび（ＸＩｃ）の化合物から選択される１種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容
される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
５．例えば、上記に開示される方法における薬剤の調製のための、例えば、式（ＩＩＩ
）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物か
ら選択される１種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
６．（ａ）例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩ
ｂ）および（ＸＩｃ）の化合物から選択される１種以上の中間体化合物またはその医薬的
に許容される塩と、（ｂ）上記の状態を予防または治療するのに適する第２の原薬（drug
substance）とを含む、医薬的な組合せ（併用（combination））。
７．（ａ）例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩ
ｂ）および（ＸＩｃ）の化合物から選択される１種以上の中間体化合物またはその医薬的
に許容される塩と、（ｂ）上記の状態の予防または治療するのに適する第２の原薬とを、
例えば、同時にまたは連続して同時投与する工程を含む、上記に定義した方法。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＦＴＹ７２０、またはその医薬的に許容される
塩を、例えば、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）お
よび（ＸＩｃ）の化合物から選択される１種以上の中間体化合物またはその塩の比較的少
量と組み合わせて含む組成物も提供する。
【実施例】
【００６２】
下記実施例は本発明の例示である。
【００６３】
［実施例１］
【化４９】
0005955364.tif 000017
乾燥フラスコに、ナトリウムエタノレート１．１７ｇ（０．２４ｇ＝３．６２ｍｍｏｌ
）のエタノール溶液（濃度２１％）を入れる。この溶液を無水エタノール２ｍｌで希釈す
る。次に、アセトアミドマロン酸ジエチル１．０４ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添
加し、次いで３０分間６０℃まで加熱する。この澄んだ黄色の溶液を室温まで冷却する。
次に、室温で、乾燥エタノール５ｍｌと乾燥ＴＨＦ２ｍｌに溶解した４−ブロモフェナシ
ルブロミド０．５１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴下漏斗を介して添加する。
ＨＰＬＣ制御により、添加が完了した後すぐに４−ブロモフェナシルブロミドの完全な変
換が完了していることが示される。この反応混合物を、攪拌しながら温度０℃で、１０％
クエン酸（２５ｍｌ）でクエンチする。酢酸エチル５０ｍｌを添加し、相を分離する。水
相を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。次いで、合わせた有機相をＫＨＣＯ３溶液で３
回抽出し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、これらの溶媒を、減圧下で、最後は
高真空下で蒸発させ、粗生成物を黄色の油状物として得る。この粗生成物は、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１：１）により分離される過剰なア
セトアミドマロネートをなお含有している。
【化５０】
0005955364.tif 000018
【００６４】
［実施例２］
【化５１】
0005955364.tif 000019
乾燥フラスコに、乾燥窒素下で、実施例１の化合物０．８３ｇ（２ｍｍｏｌ）、次いで
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）とトリエチアミンの混合物（２：１）９ｍｌを入れる。
この溶液に、窒素下で、１−オクチン０．３３ｇ（３ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（約２モル％）
８ｍｇ、およびビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２１ｍｇ
（１．５モル％）を添加する。この反応混合物を室温で一晩（１５時間）攪拌する。ＨＰ
ＬＣ制御により完全な変換が示される。このオレンジ色の反応混合物（懸濁液）に水３０
ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌを添加する。この二相混合物を１０分間攪拌す
ると相が分離する。有機相をクエン酸溶液（１０％）２０ｍｌで３回洗浄し、最後にブラ
イン２０ｍｌで３回洗浄する。この有機相を真空下、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発
させると暗黒色の油状物が得られる。最後にこの粗油状物を高真空下で脱気する。
【化５２】
0005955364.tif 000020
【００６５】
［実施例３］
【化５３】
0005955364.tif 000021
窒素雰囲気下で予め乾かしておいた５０ｍｌ三口フラスコに、ナトリウムエトキシド（
エタノール中２１％溶液）４．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）および追加の乾燥エタノール７．５
ｍｌを入れる。次いで、アセトアミドマロン酸ジエチルエステル４．５ｇ（２１ｍｍｏｌ
）を、１０分間攪拌しながら室温で少量ずつ添加する。この澄んだ黄色の溶液を２５℃で
さらに３０分間攪拌する。次いで、テトラヒドロフラン７ｍｌおよびエタノール２３ｍｌ
に溶解した４−ブロモフェナシルブロミド（4-bromo-phen-acylbromide）１．９ｇ（７ｍ
ｍｏｌ）を３０分以内に滴下漏斗を介して２５℃で添加する。添加後すぐのＨＰＬＣ制御
によりフェナシルブロミドの完全な変換が示される。
【００６６】
このアルキル化マロン酸溶液に、乾燥ＮＭＰ７ｍｌおよび１−オクチン１．５４ｇ（１
４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ヨウ化銅０．０４７ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）−Ｐｄ−（ＩＩ）−クロリド０．１９７ｇ（０．２８ｍｍ
ｏｌ）の触媒カクテルを添加する。その後、懸濁液を８０℃まで加熱する。３０分後のＨ
ＰＬＣ分析によりアリールブロミドの中間体の変換が示される。
【００６７】
反応混合物を真空下で蒸発させる。次に、この残渣をＴＢＭＥ６０ｍｌに溶解し水３０
ｍｌで抽出する。水相をＴＢＭＥ３０ｍｌで２回抽出し、複合の有機相を水２０ｍｌで４
回洗浄する。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過する。この濾過液を真空下で蒸発
させると粗生成物が得られる。この粗生成物を、溶離剤（酢酸エチル：ヘプタン、１：２
）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲは実施
例２と同様である。
【００６８】
［実施例４］
【化５４】
0005955364.tif 000022
乾燥フラスコに、Ｎ２下で、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液３．２５ｇ
（ナトリウムエトキシド１０ｍｍｏｌに相当）および乾燥ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノ
ン）７．５ｍｌを入れる。次いで、固体２−アセトアミドマロン酸ジエチルエステル３．
２６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間添加すると茶色の懸濁液が生成される。追加
の乾燥エタノール３．０ｍｌを添加し４３℃に加熱すると、赤茶色の溶液が得られる。こ
こで、ＮＭＰ１４ｍｌに溶解した４−ブロモフェナシルブロミド１．３９ｇ（５ｍｍｏｌ
）を脱プロトン化したマロネートに滴下漏斗を介して２５分間かけてゆっくりと添加する
。添加後すぐのＨＰＬＣ制御により、この４−ブロモフェナシルブロミドが所望の生成物
に変換していることが示される。
【００６９】
［実施例５］
【化５５】
0005955364.tif 000023
生成物ＶＩＩを２ｍｍｏｌ含有する反応溶液を実施例３で記載されているように調製す
る。この溶液をアルゴン下で６５℃に加熱する。次いで、１−オクチン０．４４ｇ（４ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）−Ｐｄ−（０）５６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液２ｍｌを添加
する。この反応物を７０℃で加熱する。３０分後のＨＰＬＣ制御により、２５分後にすで
に示される。
【００７０】
［実施例６］
【化５６】
0005955364.tif 000024
乾燥三口フラスコに、乾燥窒素下で、ナトリウムエトキシド溶液３．９ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）（２１％エタノール中）、エタノール１５ｍｌ、２−アセトアミドマロン酸ジエチル
エステル３．９ｇ（１８ｍｍｏｌ）を入れる。生成された溶液に、１−オクチン１．３２
ｇ（１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフ
ェニル−ホスフィン）−Ｐｄ−（ＩＩ）−クロリド０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をさ
らに添加すると懸濁液が生成される。この懸濁液に、ＮＭＰ８．５ｍｌおよびエタノール
１０ｍｌに溶解した４−ブロモフェナシルブロミド１．７ｇ（６ｍｍｏｌ）を３０分以内
に滴下漏斗を介して室温で添加する。添加が完了した後、反応混合物を攪拌しながら８８
℃の外部温度まで加熱する（還流）。３０分後のＨＰＬＣ制御により、アルキル化生成物
への変換が示される（８．４５分）。反応混合物を真空下で蒸発させ、実施例３に記載の
ように後処理と精製を行う。
【００７１】
［実施例７］
【化５７】
0005955364.tif 000025
オートクレーブに、実施例５の出発物質０．９１ｇ（２ｍｍｏｌ）およびエタノール４
０ｍｌ、ならびに（５％）触媒（Degussa E-101）であるＰｄ−Ｃ２００ｍｇを入れる。
この反応混合物を５５℃の温度および１０バールで水素化させる。１８時間後、圧力は４
バールに下がった。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が新しい中間体および所望の生成物（
ＩＶ）に変換していることが示される。同じ触媒をさらに２００ｍｇ加えて、水素化を４
バール５５℃で続けた。
【００７２】
さらに４５時間後、ＨＰＬＣ制御により、所望の生成物（ＩＶ）への明らかな変換が示
される。この反応混合物を濾過しエタノールで洗浄して触媒を除去する。濾過液を真空下
で蒸発させると、室温で貯蔵中に結晶化した白色の油状物（０．７５ｇ）が得られる。１
Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳならびに基準試料（authentic sample）との比較により、下記構造
が証明される。
【化５８】
0005955364.tif 000026
【００７３】
［実施例８］
【化５９】
0005955364.tif 000027
生成物ＶＩＩの濃度０．１７ｍｍｏｌ／ｇの反応溶液２０６ｇを、実施例３の最初の工程に記載のとおり調製する。ＮＭＰ４６．０１ｇに溶解したヨウ化銅（Ｉ）０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム−（ＩＩ）−クロリド０．９８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および１−オクチン７．７１ｇ（６９．９ｍｍｏｌ）の第２の溶液を調製する。この調製した溶液の濃度は１．２６ｍｍｏｌ／ｇ（１−オクチン／溶液）である。両方の溶液を窒素下で保存する。エーアフェルトマイクロ反応器を乾燥エタノールで浄化し（purched）、ｍａａｎｄｅｒ反応器を１１０℃まで加熱する。次いで、生成物ＶＩＩを有する溶液に０．６７８ｇ／分の燃料を注入し（prime）、また１−オクチン−溶液に０．１９２ｇ／分の燃料を注入し、この系を３．５バールの圧力で４５分間安定に保持し、流出する反応溶液を採取する。この分離した反応溶液を実施例３に従って後処理し清浄する。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
【化６０】
0005955364.tif 000028
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルである。）
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して
【化６１】
0005955364.tif 000029
（式中、Ｒ２は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
【化６２】
0005955364.tif 000030
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
［２］
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
【化６３】
0005955364.tif 000031
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルである。）
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して
【化６４】
0005955364.tif 000032
（式中、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
【化６５】
0005955364.tif 000033
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
【化６６】
0005955364.tif 000034
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
［３］
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
【化６７】
0005955364.tif 000035
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルである。）
（ａ）式（Ｘ）の化合物を還元して
【化６８】
0005955364.tif 000036
（式中、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
【化６９】
0005955364.tif 000037
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
［４］
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化７０】
0005955364.tif 000038
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８であり、Ｒ２は保護基である。）
式（ＩＩＩ）または式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、前記方法。
【化７１】
0005955364.tif 000039
（式中、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
［５］
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化７２】
0005955364.tif 000040
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルであり、Ｒ２は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
（ａ）式（Ｖ）の化合物を、
【化７３】
0005955364.tif 000041
（式中、Ｒ４は離脱基である。）
式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程、または
【化７４】
0005955364.tif 000042
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を還元する工程
【化７５】
0005955364.tif 000043
（式中、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルである。）
を含む、前記方法。
［６］
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化７６】
0005955364.tif 000044
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルであり、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルである。）
式（Ｘ）の化合物を還元する工程を含む、前記方法。
【化７７】
0005955364.tif 000045
（式中、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
［７］
Ｒ１がｎ−ヘキシルである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
式（Ｘ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化７８】
0005955364.tif 000046
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルであり、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
式（ＶＩＩ）の化合物を
【化７９】
0005955364.tif 000047
式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
【化８０】
0005955364.tif 000048
［９］
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化８１】
0005955364.tif 000049
（式中、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４は離脱基である。）
式（ＶＩＩＩ）の化合物を
【化８２】
0005955364.tif 000050
式（ＩＸ）の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
【化８３】
0005955364.tif 000051
（式中、Ｒ５は離脱基である。）
［１０］
式（Ｘ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、
【化８４】
0005955364.tif 000052
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルであり、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を
【化８５】
0005955364.tif 000053
式（ＩＸ）の化合物と反応させて
【化８６】
0005955364.tif 000054
（式中、Ｒ４とＲ５はそれぞれ離脱基である。）
式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化８７】
0005955364.tif 000055
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を
【化８８】
0005955364.tif 000056
工程（ａ）で得られた化合物と反応させて式（Ｘ）の化合物を得る工程と
を含む、前記方法。
［１１］
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
【化８９】
0005955364.tif 000057
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルである。）
（ａ）上記［１０］に従って式（Ｘ）の化合物またはその塩を調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の化合物を反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
【化９０】
0005955364.tif 000058
（ｃ）工程（ｄ）で得られる化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
（ｆ）任意選択で、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
［１２］
連続フローで実施される、上記［１］〜［１１］のいずれか一項、例えば、上記［２］、［３］、［１０］または［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
次式のうちの一つの化合物またはそのそれぞれの化合物の塩。
【化９１】
0005955364.tif 000059
【化９２】
0005955364.tif 000060
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜１８アルキルであり、Ｒ２は保護基であり、
Ｒ３はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は離脱基であり、
「−−−−」は任意選択の第３の結合を表す。）