(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステル：
【化１】
0005970002.tif 000010
［式中、
Ｚはナトリウムまたはカリウムであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ１２−アルキルである。］のナトリウム塩もしくはカリウム塩の製造方法であって、
段階（ｉ）：下記式（ＩＩ）の対称マロン酸エステル：
【化２】
0005970002.tif 000011
を、溶媒中、水酸化カリウムと反応させて、下記式（ＩＩＩ）の相当するマロン酸エステルカリウム塩：
【化３】
0005970002.tif 000012
を得る段階［式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１２−アルキルである。］；
段階（ｉｉ）：前記式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルカリウム塩を下記式（ＩＶ）のクロロ酢酸エステル：
【化４】
0005970002.tif 000013
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２−アルキルである。）と反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化５】
0005970002.tif 000014
（式中、
Ｒ２は式（ＩＩＩ）に関連して列記された定義を有し、
Ｒ３は、式（ＩＶ）に関連して列記された定義を有する。）を得る段階；
段階（ｉｉｉ）：前記式（Ｖ）の化合物を式ＺＯＲ１のナトリウムもしくはカリウムアルコキシド（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、
Ｚはナトリウムもしくはカリウムである。）と反応させる段階
を有し、
段階（ｉｉ）におけるクロロ酢酸エステルの添加後に、反応混合物について共沸脱水を行い、
段階（ｉｉ）において、共沸脱水を行った後に、０．８から５．０重量％の水を再度反応混合物に加え、段階（ｉｉ）を実質的に実行する方法。
【請求項２】
段階（ｉ）で水酸化カリウム水溶液を用い、段階（ｉ）での溶媒がアルコールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ｉ）における変換が完了したら、それを段階（ｉｉ）で使用する前に、相分離によって、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルカリウム塩を、変換されていない式（ＩＩ）のマロン酸エステルから分離する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｉｉｉ）において、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドを用いる、請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ナトリウムメトキシドまたは前記カリウムメトキシドがメタノールに溶解して存在し、前記ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドがエタノールに溶解して存在する請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マロン酸エステル類から進む４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステル類のナトリウムもしくはカリウム塩の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステル類、それらの相当する互変異体もしくはアルカリ金属塩、さらには生理活性化合物の合成における成分としてのそれらの使用は公知である（ＷＯ２０１１／０１８１８０、ＷＯ２００９／０３６８９９、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８５，  ｐｐ．１５６７−１５７６、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  （１９１１），  ４４，  １７５９−１７６５）。しかしながら、公知の方法は、後述する欠点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０１８１８０
【特許文献２】ＷＯ２００９／０３６８９９
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８５，  ｐｐ．１５６７−１５７６．
【非特許文献２】Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  （１９１１），  ４４，  １７５９−１７６５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＷＯ２０１１／０１８１８０には、ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルの製造およびそこに記載の合成におけるマロン酸エステルからの進行が記載されている。後者を、塩基存在下にハロアセチルクロライド化合物と反応させる（反応図式１参照）。水を加えた後、所望の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルが得られる。塩基は、マロン酸エステルの脱プロトン化を行って、その結果としてマロン酸エステルのエノレートを生成させることが可能なように選択し、それを次にハロアセチルクロライド化合物によってアセチル化する。好適な塩基は特別には、一般式Ｍ（ＯＲａ）ｂのアルコキシドであり、式中、ＭはＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋であり、ｂは１もしくは２であり、Ｒａはメチルもしくはエチルである。ナトリウムメトキシドが好ましいと記載されている。閉環が完了すると、所望の生成物が、副生成物として得られる無機塩（例えば、ナトリウムアルコキシドを塩基として用いる場合はＮａＣｌ）とともに得られる。
【０００６】
反応図式１
【化１】
0005970002.tif 000002
【０００７】
反応混合物からの無機塩の除去は、特にそれがＮａＣｌである場合、式（Ｐ−１）および（Ｐ−１′）の化合物が非常に良好な水溶性のものであることから、可能であったとしても非常に高レベルの複雑な技術によってのみ可能である。式（Ｐ−Ｉ）および（Ｐ−Ｉ′）の化合物が比較的高い温度で分解してＣＯ２を放出することから、蒸留は不可能である。従って、無機塩は除去されない。それは後の反応にも関与し、式（Ｐ−Ｉ）および／または（Ｐ−Ｉ′）の化合物のさらなる反応が完了して初めて除去することができる。
【０００８】
ＷＯ２００９／０３６８９９には、マロン酸エステルカリウム塩から進行する４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルの塩の合成について記載されており、その合成ではクロロ酢酸エステルおよびアルコキシド塩基、例えばナトリウムメトキシドを用いて４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルの相当する塩を製造する（反応図式２参照）。この反応は、後段階に持ち込まなければならない無機塩は生じないが、その反応では溶媒としてジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドが用いられ、それらは第１に高価であり、第２に除去が困難であって、回収には困難が伴う。
【０００９】
反応図式２
【化２】
0005970002.tif 000003
【００１０】
上記反応の段階１は、副生成物として塩化カリウムが得られ、後に反応混合物から分離しなければならないエステル化である。段階２では、閉環による所望の化合物（Ｑ−ＩＩ）の取得が起こり、そこではエステル交換が生じて、式（Ｑ−ＩＩ′）の化合物が単離される可能性がある。段階２におけるエステル交換は、立体的に嵩高いＲｆ基を含むアルコキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコキシド）を用いることで抑制することができる。式（Ｑ−ＩＶ）の化合物は固体であり、市販されているか、公知の方法によって製造することができる（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９４４，  Ｎｏ．６６，  ｐ．１２８６、ＥＰ−Ａ−９５０６５３、ＷＯ２００８／１５０４８７参照）。
【００１１】
その反応は、それが固体の形態で存在する式（Ｑ−ＩＶ）の高価なマロン酸エステルカリウム塩から進行することから、工業的規模の用途には不利である。工業的規模の製造の場合、そのような固体の技術的取り扱いが困難であり、多くの場合で溶媒交換が行われ、それが反応実施において全体的にかなり複雑な技術を必要とすることから、原料として固体を用いることは基本的には望ましくない。
【００１２】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルまたは相当するエノール互変異体の塩を製造する公知の方法を行うと、その方法を所望の化合物の工業的規模での製造に用いることもできるように、簡単かつ安価な形でそれらを製造するという問題が生じる。少なくとも部分的に連続的に進行し、中間体の複雑な単離が回避される方法を見いだすことも望ましいものと考えられる。例えば原料が安価および／または無害であり、その方法が必要とする工程段階が少ないか、さらには「ワンポット反応」として実行可能であり（すなわち、中間体の単離を行う必要がない。）、および／または４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルの所望のナトリウム塩もしくはカリウム塩が十分に高い収率および純度で得られることから、安価な方法とは、あまり経済的支出なく実行可能な方法を意味するものと理解される。資源保護的な方法を提供することも有利であり、それは例えばエネルギー消費量が比較的少なく、および／または選択的であるものであり、それは副生成物の形成がごく低いレベルであることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の欠点を回避し、特には複雑な単離および／または中間体の精製が必要ないことから簡単かつ安価な形で実行可能である一般式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルのナトリウム塩もしくはカリウム塩の製造方法が見いだされた。そして原料として固体を使用することがなく、高価で不便な溶媒を用いないで済ますことが可能である。その方法は連続式であってもバッチ式であっても行うことができる。
【００１４】
ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルは互変異体として、すなわち２，４−ジオキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エステルの形態でも存在し得ることが知られている。ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルについて言及する場合は、相当する互変異体も含むものである。
【００１５】
従って本発明は、下記に記載される下記式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルのナトリウム塩もしくはカリウム塩の製造方法を提供する。
【化３】
0005970002.tif 000004
【００１６】
式中、Ｚはナトリウムまたはカリウムであり、Ｒ１は下記で定義の通りであり、当該化合物は、前述のように、下記の互変異型で存在していても良い。
【化４】
0005970002.tif 000005
【００１７】
従って本願は、
段階（ｉ）
下記式（ＩＩ）の対称マロン酸エステル：
【化５】
0005970002.tif 000006
【００１８】
を、溶媒中、好ましくはアルコール、特にメタノールもしくはエタノール中で、好ましくは水酸化カリウム水溶液の形で使用される水酸化カリウムと反応させて、下記式（ＩＩＩ）の相当するマロン酸エステルカリウム塩：
【化６】
0005970002.tif 000007
【００１９】
を得る段階［式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、Ｒ２は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２はより好ましくはメチルまたはエチルである。］；
段階（ｉｉ）
式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルカリウム塩を下記式（ＩＶ）のクロロ酢酸エステル：
【化７】
0005970002.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、Ｒ３は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ３はより好ましくはメチルもしくはエチルである。）と反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化８】
0005970002.tif 000009
【００２１】
（式中、
Ｒ２は式（ＩＩＩ）に関連して列記された定義を有し、
Ｒ３は、式（ＩＶ）に関連して列記された定義を有する。）を得る段階；
段階（ｉｉｉ）：閉環反応
式（Ｖ）の化合物を式ＺＯＲ１のナトリウムもしくはカリウムアルコキシド（Ｒ１はＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、Ｒ１は好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１はより好ましくはエチルもしくはメチルであり、Ｚはナトリウムもしくはカリウム、好ましくはナトリウムである。）と反応させ、段階（ｉｉ）におけるクロロ酢酸エステルの添加後に、反応混合物について共沸脱水を行う段階
を有する式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステルのナトリウム塩もしくはカリウム塩の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
段階（ｉ）で製造される式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルカリウム塩は、好ましくは相分離によって式（ＩＩ）のマロン酸エステルから直接分離することができ、その場合、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステル−カリウム塩は水相に留まり、マロン酸エステルは有機相に留まる。
【００２３】
当該マロン酸エステルカリウム塩は、段階（ｉ）において、反応混合物からの分離後にそれ以上の精製段階を行わずに段階（ｉｉ）で用いることができる程度の純度で得られる。従って当該化合物は固体では用いずに、溶解型で用いられる。本発明によれば、当該式のマロン酸エステルカリウム塩からの段階（ｉ）からなお存在する水を、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルカリウム塩を含む水相の共沸脱水によって除去する。その脱水は、式（ＩＶ）のクロロ酢酸エステルを添加する後まで行わない。従って、方法段階（ｉｉ）における反応が実質的に進行する。
【００２４】
ここで、共沸脱水とは、好ましくは相分離剤の補助下での、そして例えばトルエンもしくはキシレンなどの水との共沸混合物を形成する好適な同伴因子の存在下での共沸蒸留による水の除去を意味するものと理解される。
【００２５】
除去後、水酸化カリウムとの別の反応のためにそれ以上の後処理を行わずに変換されていない式（ＩＩ）の化合物を得ることができ、それは連続操作には非常に有利な点となる。
【００２６】
本発明による方法は、その反応においてジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどを除去および回収することが困難な高価な溶媒を用いずに済ますことができ、いずれの時点でもマロン酸エステルカリウム塩を固体で単離しないという、ＷＯ２００９／０３６８９９に記載の方法に勝る利点を有する。
【００２７】
段階（ｉｉ）は好ましくは、反応媒介物質としての少量（触媒量）の水の存在下に行う。少量の水とは、共沸脱水後の反応混合物の総量に基づいて、約０．８から約５．０重量％（％ｂｙ  ｗｔ．）の量の水を意味するものと理解される。本発明に従って好ましい量は、約０．８から約４．０重量％、約０．８から約３．０重量％、約０．８から約２．０重量％、そして約０．８から約１．５重量％である。
【００２８】
少量の（触媒量の）水の存在の結果として、段階（ｉｉ）における反応は大幅に加速され、完全に変換される。
【００２９】
段階（ｉｉ）で変換されなかった式（ＩＶ）のクロロ酢酸エステルは、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルカリウム塩との別の反応のためのさらなる後処理を行わずに得ることができ、それは連続操作の大きい利点を構成するものである。
【００３０】
段階（ｉｉ）で得られる式（Ｖ）の化合物は、中間体単離を行わずに段階（ｉｉｉ）で用いることができる程度の純度で得られる。しかしながら、式（Ｖ）の化合物について、さらなる反応を行う前に、蒸留、相分離および共沸脱水を行うことが好ましい。
【００３１】
段階（ｉ）で使用可能な好適な溶媒は、アルコール類、特にはメタノールおよびエタノールである。他の公知のアルコールを用いることも可能である。反応混合物の撹拌性が反応中良好な状態に留まるような量で溶媒を用いる。有利には、段階（ｉ）は、アルコールと水の混合物、特にはメタノールと水またはエタノールと水の混合物中で行う。通常、水酸化カリウム水溶液を用いることで、水を反応混合物に導入する。そうして導入される水が不十分である場合、当然のことながら、反応混合物に水を加えることが可能である。加えられる水の量は変動し得るものであり、当業者であれば容易に測定することができる。
【００３２】
段階（ｉｉｉ）における閉環反応の場合、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド、特にはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを用いることができる。技術的および経済的理由のため、他の溶媒を用いる必要がないことから、相当するアルコールに溶解して存在し、市販されているナトリウムアルコシドまたはカリウムアルコキシド（例えば、メタノールに溶かしたナトリウムメトキシド）を用いることが好ましい。
【００３３】
段階（ｉ）および段階（ｉｉ）における反応ならびに段階（ｉｉｉ）の閉環反応は標準圧力下に行うことができる。その反応を、減圧下または加圧下（過圧下）で行うこともできる。
【００３４】
段階（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）における反応は、使用される物質によって決まる好適な温度で進行する。好適な温度は、通常の試験によって簡単に決定することができる。
【００３５】
段階（ｉ）は、例えば約−２０℃から約２０℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃の範囲の温度で行うことができる。特に好ましくは、約−５℃から約０℃の範囲の温度で、好ましくは標準圧下に、その反応を行う。
【００３６】
段階（ｉｉ）は、例えば約２０℃から約２００℃、好ましくは約６０℃から約１５０℃の範囲の温度で行うことができる。特に好ましくは、約８０℃から約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは標準圧下に、その反応を行う。
【００３７】
段階（ｉｉｉ）は、例えば約２０℃から約１２０℃、好ましくは約２０℃から約１００℃の範囲の温度で行うことができる。特に好ましくは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度で、好ましくは標準圧下に、その反応を行う。
【００３８】
本発明による方法の段階（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）で、式（ＩＩ）の化合物と水酸化カリウムのモル比、または式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物に対するモル比、または式（Ｖ）の化合物のアルカリ金属アルコキシドＺＯＲ１に対するモル比は広い範囲内で変動し得る。それらについては特に制限はない。
【００３９】
段階（ｉ）では、式（ＩＩ）の化合物の水酸化カリウムに対するモル比が約１．１から約１０の範囲、特には約１．５から約６の範囲である場合が有利である。好ましくは本発明によれば、そのモル比は約１．８から３の範囲内である。
【００４０】
段階（ｉｉ）では、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比が約１０から約１の範囲、特には約８から約１の範囲内である場合が有利である。好ましくは本発明によれば、そのモル比は約６から１の範囲内である。
【００４１】
段階（ｉｉｉ）では、式（Ｖ）の化合物のアルカリ金属アルコキシドに対するモル比が約０．９から約１０の範囲、特には約１から約５の範囲内である場合が有利である。好ましくは本発明によれば、そのモル比は約１から２の範囲内である。
【００４２】
アルキルへの言及は、分岐もしくは未分岐のアルキルを包含する。Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。これらのアルキル基の中で、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が特に好ましい。特別に好ましいものは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、具体的にはメチルおよびエチルである。
【００４３】
以下の実施例によって本発明を詳細に説明するが、これら実施例は本発明を制限するような形で解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４４】
製造例
実施例１
ナトリウム４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレートおよびナトリウム４−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレートの製造
段階（ｉ）:マロン酸ジエチル４８１ｇ（３．００ｍｏｌ）およびエタノール３００ｇを最初に入れ、冷却して−５℃とする。この混合物に−５℃から０℃で、２時間以内に、２５％ＫＯＨ水溶液３３７ｇ（１．５０ｍｏｌ）を量り入れる。混合物を０℃で３０分間撹拌し、３０℃でエタノールを留去する。得られた２相を５℃で分離し、未変換のマロン酸ジエチルが存在する上層の有機相を、さらなる加水分解に直接用いることができる。
【００４５】
段階（ｉｉ）:水相を、クロロ酢酸エチル４５８ｇ（３．７５ｍｏｌ）とともに減圧下に３０から５０℃で共沸脱水する。追加のクロロ酢酸エチル４５８ｇ（３．７５ｍｏｌ）および反応媒体としての水９．４ｇ（反応混合物の質量に基づいて０．８重量％）を加えた後、混合物を加熱して１０５℃とし、この温度でさらに２．５時間撹拌する。次に、クロル酢酸エチルを最初に６０から８０℃で留去し、水３７５ｇを加えた後、残りのクロロ酢酸エチルを共沸的に除去する。冷却して２０℃とした後、水相を除去する。
【００４６】
段階（ｉｉｉ）:有機相を、減圧下に５０から７０℃でキシレン５０ｇとともに共沸脱水し、１時間以内で３０％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液２７０ｇ（１．５０ｍｏｌ）と４０から５０℃で混合する。次に、混合物を加熱して６５℃として２時間経過させ、冷却して２０℃とし、この温度で１時間撹拌し、濾過する。残留物を、置換洗浄液としてのメタノール６０ｇで洗浄し、真空乾燥する。これによって、ナトリウム４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレートおよびナトリウム４−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレートの７:３混合物として２０９ｇが得られる。使用される水酸化カリウムに基づくと、これは単離収率７６％に相当する。
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２９８Ｋ）δ:３．７３ｓ（３Ｈ）、４．４２ｓ（２Ｈ）［主成分］；
１．３０ｔ（３Ｈ）、４．２３ｑ（２Ｈ）、４．４２ｓ（２Ｈ）［副成分］。