(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006017559.tif 000152
［式中
Ｘは窒素原子であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基またはＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ａ）−Ｂ基であり、ここで
ＡはＮＨまたはＯであり、
ＢはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６基であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は水素原子および無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基より独立して選択され；
あるいはまた、ＡおよびＢは、独立して、窒素および／または酸素原子であり、それらの結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ２は水素原子または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ３は無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは無置換または置換アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より独立して選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
ＡおよびＢが、独立して、窒素および／または酸素原子であり、それらの結合する炭素原子と一緒になってジヒドロイミダゾールまたはジヒドロオキサゾールであるヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
・Ｙが硫黄原子であるか；
・ＡがＮＨであるか；
・ＡがＮＨであって、ＢがＮＲ５Ｒ６基であるか；
・ＡがＮＨであって、ＢがＯＲ５基であるか；
・ＡがＮＨであって、ＢがＯＣＨ３基であるか；
・ＡがＯであって、ＢがＮＨ２であるか；
・Ｒ６が水素原子であるか；
・Ｒ２が水素原子であるか；
・Ｒ３が無置換アルキル基、アルコキシル基で置換されているアルキル基、シクロアルキル基で置換されているアルキル基、あるいはアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアルキル基であるか；
・Ｒ３が無置換アリール基、あるいはハロゲン原子およびアルコキシル基から選択される少なくとも１つの基で置換されているアリール基であるか；または
・Ｒ４、Ｒ６および／またはＲ７が水素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
・Ｒ３がメトキシル基またはシクロヘキシル基で置換されているアルキル基であるか；
・Ｒ３がメトキシル基で置換されているアリール基であるか；あるいは
・Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が置換または無置換アリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
・Ｙが硫黄原子であり；
・ＡがＮＨであり；
・ＢがＯＲ５基であり、ここでＲ５が無置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基であり；
・Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり；
・Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されているエチル基、あるいはアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
・Ｂがメチルまたはエチル基であり；
・Ｒ３がメトキシ基で置換されているエチル基；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ４、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ５、
Ｎ−ベンジル−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ６、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ７、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ８、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ９、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １０、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １１、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １２、
Ｎ−ベンジル−９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １３、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １４、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １５、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １６、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １７、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １８、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １９、
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２０、
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２１、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２２、
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２３、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２４、
Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２５、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２６、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２７、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２８、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２９、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３０、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３１、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３２、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３３、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３４、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３５、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３６、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３７、
９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３８、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３９、
９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ４０、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン  ４１、
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン  ４２、
メチル  ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４３、
メチル  ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４４、
メチル  ９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４５、
メチル  ９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４６、
メチル  ９−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４７、
メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４８、
メチル  ９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４９、
メチル  ９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５０、
メチル  ９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５１、
メチル  ９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５２、
メチル  ９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５３、
メチル  ９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５４、
メチル  ９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５５、
メチル  ９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５６、
メチル  ９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５７、
メチル  ９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５８、
メチル  ９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５９、
メチル  ９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６０、
メチル  ９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６１、
メチル  ９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６２、
メチル  ９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６３、
メチル  ９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６４、
メチル  ９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６５、
メチル  ９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６６、
メチル  ９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６７、
メチル  ９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６８、
メチル  ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６９、
メチル  ９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７０、
メチル  ９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７１、
メチル  ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７２、
メチル  ９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７３、
メチル  ９−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７４、
メチル  ９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７５、
メチル  ９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７６、
メチル  ９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７７、
メチル  ９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７８、
メチル  ９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７９、
メチル  ９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８０、
エチル  ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８１、
エチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８２、
ベンジル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８３、
メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート  ８４、
イソプロピル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８５、
９−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ８６、
９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ８７、
ブチル  ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８８、
メチル  ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート  ８９
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
他の医薬的に活性な薬物をさらに含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として用いるための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの発現または活性と関連付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの発現または活性と関連付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
癌、ダウン症候群またはアルツハイマー病の治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
癌、ダウン症候群またはアルツハイマー病の治療に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ａ）アッペル塩（４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾール−１−イウム  クロリド：
【化２】
0006017559.tif 000153
を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006017559.tif 000154
［式中、（ＰＧ）はＢｏｃ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である］
で示される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）：
【化４】
0006017559.tif 000155
で示される化合物を形成させる工程；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物のアミノ基を脱保護し、式（Ｖ）：
【化５】
0006017559.tif 000156
の得られた化合物を環化し、式（ＶＩ）：
【化６】
0006017559.tif 000157
で示される化合物を形成させる工程；
ｃ）工程ｂ）で得られる式（ＶＩ）の化合物をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールでアミノ化し、式（ＶＩＩ）：
【化７】
0006017559.tif 000158
で示される化合物を形成させる工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られる式（ＶＩＩ）の化合物を環化し、ジムロート転位を介して、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
0006017559.tif 000159
で示される三環式化合物を形成させる工程
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の合成方法。
【請求項２０】
ＨａｌがＢｒ原子である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化９】
0006017559.tif 000160
［式中
Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義されるとおりであり、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、および
（ＰＧ）はＢｏｃ基である］
で示される化合物。
【請求項２２】
ＨａｌがＢｒ原子である、請求項２１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダウン症候群または初期アルツハイマー病の改善、治療または調整において、あるいは癌、特に固形腫瘍の改善、治療または調整において有用である、新規チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン化合物および方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤に、およびかかる化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化、すなわちヒト疾患において高い頻度で調節解除される、重要な細胞調節機構に触媒作用を及ぼす酵素である。その結果として、プロテインキナーゼは新たな治療薬を探求する製薬業界に興味深い標的を示すこととなる。５１８個のヒトプロテインキナーゼ遺伝子がヒトカイノームにて同定されている（Manning G.ら、Science, 2002, 298, 1912-34）。多くの生理学的プロセスを調整する細胞内シグナル伝達経路にて、プロテインキナーゼが重要な因子であることは周知である。大部分のキナーゼがセリンとスレオニンの両方に対して作用し、他がチロシンに対して作用し、そのうちのいくらか（二重特異性キナーゼ）が３つ全てに対して作用する。
【０００３】
二重特異性チロシン調節キナーゼ（ＤＹＲＫ）は、真核生物のカイノームのＣＭＧＣ群内にて一連のプロテインキナーゼを構成する（ＣＭＧＣ：サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、およびＣＤＫ様キナーゼ（ＣＬＫ））。ＤＹＲＫファミリーはヒトにて５つのメンバー、すなわちＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３およびＤＹＲＫ４を構成する（Beckerら、J. Biol. Chem., 1998, 273(40), 25893-902）。
【０００４】
ＤＹＲＫ１Ａは、細胞増殖を調節するシグナル伝達経路にて重要な役割を果たし、脳の発達に関与しているかもしれない。
【０００５】
ＤＹＲＫ１Ａの発現が、成長期から成人期までの中枢神経系のいくつかの領域にて、特に大脳皮質、海馬および小脳にて検出されている。Ｄｙｒｋ１Ａノックアウトマウスは胚性致死であり、Ｄｙｒｋ１Ａを過剰発現するトランスジェニックマウスは学習および記憶障害を示す。ヒトＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は、それがヒト染色体２１のダウン症候群（ＤＳ）臨界領域の位置にあり、ＤＳ患者において３コピーにて存在するため、ダウン症候群の発症機序と関連付けられた。ＤＳ患者にてトリソミー作動性過剰発現が証明されており、ＤＳでのＤＹＲＫ１Ａ過剰発現はＤＳ患者で観察される初期のアルツハイマー病（ＡＤ）表現型とも関連付けられる。
【０００６】
ＤＳにおいて、ＤＹＲＫ１Ａの増強された活性の神経発生および神経変性の両方における病因的役割は、それを認知改善および神経保護のための治療的介入の標的とすることである。しかしながら、多くの研究（Kimuraら、Hum. Mol. Genet., 2007, 16(1), 15-23、およびWegielら、FEBS J., 2011, 278(2), 236-45を検討のために参照のこと）は、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現が、ＤＳにて認められるが、ＡＤおよび他の神経変性疾患でも認められる、アミロイド症および神経原線維変性の両方の増強に寄与する主要な危険因子であり得たことを示す。その上、高レベルのＡβペプチドはＤＹＲＫ１Ａ発現をアップレギュレートし、過剰発現されたＤＹＲＫ１Ａの神経原線維変性およびベータ−アミロイド症への寄与を増強させるかもしれない。
【０００７】
ＤＹＲＫ１Ａは、ＡＤにおけるキープレーヤー、すなわちＡＰＰ、Ｔａｕ、プレセニリンおよびセプチン−４をリン酸化し、ＤＹＲＫ１Ａは、その基質がＧＳＫ３、すなわちＡＤにおける鍵となるキナーゼによってさらにリン酸化されることを可能とする、プライミングキナーゼとして作用する。
【０００８】
ＤＹＲＫ１Ａトランスジェニックマウスの海馬にて、およびＤＳおよびＡＤ患者の脳にて検出される高Ａβレベルは、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現がＡＰＰ切断およびＡβ産生を促進することを示唆する。Ryooら（J. Neurochem., 2008, 104 (5), 1333-44）による最近の研究は、ＤＹＲＫ１ＡがＡＰＰをＴｈｒ６６８でインビトロおよび哺乳動物細胞にてリン酸化することを明らかにした。高レベルのホスホ−ＡＰＰが、ＡＤにて、特にその海馬にて観察される。ＡＰＰのＴｈｒ６６８でのリン酸化は、ＢＡＣＥ１およびガンマ−セクレターゼによるＡＰＰの切断を促進し、Ａβの産生を高めるかもしれない（Vingtdeuxら、Neurobiol. Dis., 2005, 20 (2), 625-37）。Ｄｙｒｋ１Ａはまた、Ｔｈｒ（３５４）でのＰＳ１リン酸化を制御することによりＡβ産生に寄与するかもしれない。高ＡβレベルはＤＹＲＫ１Ａトランスジェニックマウスの海馬にて、およびＤＳ患者の脳にて検出され、そのことはＤＹＲＫ１Ａの過剰発現がＡＰＰ切断およびＡβ産生を促進することを示唆する。かくして、ＤＹＲＫ１Ａの阻害は、Ａβペプチドの形成を制御または軽減し、その結果として脳でのベータアミロイドプラーク形成を軽減するのに特に有用である可能性がある。したがって、ＤＹＲＫ１ＡはＡＤおよび他のアミロイド関連障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
高ＤＹＲＫ１Ａ活性がダウン症候群の認知障害およびアルツハイマー病の発症の一因であるとの仮説は、治療的阻害剤に対する潜在的標的としてのＤＹＲＫ１Ａへの関心を刺激した。
【００１０】
ヒトＤＹＲＫ１Ｂ遺伝子が、放射線ハイブリッド分析により、１９番染色体に位置づけられた（１９ｑ１２−１３．１１）（Leder, S.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1999、254（2）、474-9）。ＤＹＲＫ１ＡとＤＹＲＫ１Ｂのアミノ酸配列はＮ−末端および触媒ドメインにて８４％同一であるが、Ｃ−末端領域にて拡張された配列類似性を示さなかった。ＤＹＲＫ１ＢはプロテインキナーゼのＤＹＲＫファミリーに特徴的なすべてのモチーフを含有する。また、該配列は二分核定位モチーフを含む。ＤＹＲＫ１ＢはＤＹＲＫ１Ａの筋肉および精巣特異的アイソフォームであり、核機能の制御と関連付けられる。
【００１１】
プロテインキナーゼＤＹＲＫ１Ｂ（ＭＩＲＫとも称される）は多くの組織の生存および分化を媒介する。ある種の癌、特に固形腫瘍に関与すると考えられる（Gao J.ら、Cancer Biology & Therapy, 2009, 8：17, 1671-9（肺癌細胞）、Lee, K.ら、Cancer Research、2000、60、3631-7（結腸癌細胞）およびDeng, Xら、Cancer Research, 2006, 66, 4149-58（膵臓癌細胞）を参照のこと）。
【００１２】
癌の治療における大きな問題は、大抵の化学治療薬および放射線療法に対してあまり感受的でない、静止癌細胞に起因する。そのような未処理の癌細胞は、該細胞が細胞周期に再び入った時に腫瘍の再増殖または再発を引き起こし得る。初期の研究は、静止Ｇ（０）腫瘍細胞にてセリン／スレオニンキナーゼＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂのレベルが１０倍まで上昇することを示した（Ewton, D.Z.ら、Mol. Cancer Ther., 2011, 10（11）, 2104-14およびFriedman E.、Sarcoma, 2011, 260757. Epub 2011 Apr 13）。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂは数種の作用機構を利用して細胞周期を遮断し、ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂは反応性酸素種（ＲＯＳ）レベルを低下させ、静止細胞の生存能を増大させる、抗酸化遺伝子の発現を増加させる。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼの阻害はＲＯＳレベルを上昇させ、ＤＮＡ損傷がヒストンタンパク質Ｈ２ＡＸのリン酸化の増加により、Ｓ期チェックポイントで検出された。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼ阻害剤はアポトーシスタンパク質ＰＡＲＰおよびカスパーゼ３の切断を増大させ、ゲンシタビンおよびシスプラチンによる腫瘍細胞死を数倍増大させた。これら作用の表現型模写は、薬物の特異性を示す、ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂの喪失後に生じた。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂのノックアウトまたは喪失は正常組織に対しては検出可能な作用がなく、ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼ阻害剤がＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼを高レベルで発現する癌細胞（例えば、肺癌細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、骨肉腫細胞および横紋筋肉腫細胞）に対して選択的作用を有し得ることを示唆した。
【００１３】
２種の植物性化合物、すなわち没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびハルミンが、選択性プロフィール実験にてＤＹＲＫ１Ａ阻害剤として同定された（Brainら、Biochem., 2003, 371, 199）（表１）。ＥＧＣＧを細胞培養実験にて用い、シグナル伝達事象で推定されるＤＹＲＫ１Ａの役割を確認し、ＤＹＲＫ１Ａを過剰に発現するマウスを脳障害より助け出した（Guedjら、PloS ONE, 2009, 4, 4606）。ＤＳの若年成人にてＥＧＣＧを投与することの臨床的有用性および安全性を検討し、神経認知行動に対する短期ＥＧＣＧ作用（３ヶ月）を確立し、使用を中断した３ヶ月後のＥＧＣＧ関連の作用の一貫性および可逆性を決定するために、臨床試験をセットアップした（http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394796?term＝EGCG&rank=3）。最初の結果は有望な感じである（M. Dierssen、Journees internationales Jerome-Lejeune, 24 March 2011, Institut Pasteur, Paris）。
【００１４】
ハルミンはモノアミンオキシダーゼＡの強力な阻害剤として昔から知られているβ−カルボリンアルカロイドである。ハルミンは、６９種のプロテインキナーゼの中で、強力なＡＴＰ競合阻害剤として、ＤＹＲＫ１Ａについて優れた特異性を示す（ＧＢ２４４７７９１ＡおよびBrainら、Biochem., 2007, 408, 297）。しかしながら、ハルミンはまた、ＤＹＲＫ１Ｂ（効果的には５倍未満）ならびにＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３（効果的には５０倍未満）を阻害し、そのモノアミンオキシダーゼに対する阻害作用はそのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤としての使用を制限する（Goeckler N.ら、FEBS J. 2009, 276（21）, 6324-37）。
【００１５】
多くのＤＹＲＫ１Ａ／１Ｂ阻害剤が開発された。以下の表１は、かかる阻害剤の構造および該阻害剤を開示する関連する文献を提供する。
【００１６】
表１：ＤＹＲＫ１Ａ／１Ｂの阻害剤（特記されない場合、ＤＹＲＫ１Ａに対するＩＣ５０またはＫｄを示す）
【化１】
0006017559.tif 000002
表１（つづき）
【化２】
0006017559.tif 000003
表１（つづき）
【化３】
0006017559.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかしながら、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの新規で強力かつ選択的阻害剤に対する要求がいまなお存在する。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤はＤＹＲＫ１Ａが介在する中枢神経系疾患または障害の対象を治療するのに有用である。ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ｂが多くの癌組織にて過剰発現され、その組織の生存および分化を媒介するため、癌の対象を治療するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0006017559.tif 000005
［式中
Ｘは窒素原子であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基またはＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ａ）−Ｂ基であり、ここで
ＡはＮＨまたはＯであり、
ＢはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６基であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は水素原子および無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基より独立して選択され；
あるいはまた、ＡおよびＢは、独立して、窒素および／または酸素原子であり、その結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基（ジヒドロイミダゾールまたはジヒドロオキサゾールなど）を形成することができ；
Ｒ２は水素原子または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ３は無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキルあるいは無置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり；および
Ｒ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より独立して選択される］
で示される化合物に関する。
【００１９】
本発明は、医薬的に許容される担体中に、式（Ｉ）の化合物を含む組成物にさらに関する。
【００２０】
本発明はまた、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明はまた、ＤＹＲＫ１Ａの阻害を必要とする対象にて、その阻害に用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。特に、式（Ｉ）の化合物はダウン症候群またはアルツハイマー病の治療に使用される。さらに具体的には、本発明は、ダウン症候群またはアルツハイマー病の治療、改善または調整を必要とする対象にて、さらに具体的にはヒト対象にて該疾患を治療、改善または調整する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害を必要とする対象にて、その阻害に用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。特に、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、具体的にはヒトで、癌（具体的には、固形腫瘍、例えば、肺癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、乳癌、骨癌（骨肉腫など）、前立腺癌および横紋筋肉腫を含む）を治療、改善または調整する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明はさらには式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
【００２４】
本発明のさらなる適用および使用、ならびにその調製方法が以下の詳細な記載にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
本発明にて、「アルキル」基は、特記されない限り、１〜８個の炭素原子を、特に１〜６個の、または１〜４個の炭素原子含む、飽和した、直鎖または分岐鎖の炭化水素基（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）である。１〜６個のその両端を含む炭素原子を有するアルキル基の例が、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えば、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ブチル）、ペンチル（例えば、ネオペンチル）、ヘキシル（例えば、ｎ−ヘキシル）、２−メチルブチル、２−メチルペンチルおよびその他の異性体である。アルキル基は、置換されていなくても、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【００２６】
本発明にて、「アルケニル」基は、２〜８個の炭素原子を含む（特記されない限り）、少なくとも１個の二重Ｃ＝Ｃ結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルの例が、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルおよびその異性体である。アルケニル基は、置換されていなくても、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【００２７】
本発明にて、「アルキニル」基は、２〜８個の炭素原子を含む、少なくとも１個の三重Ｃ≡Ｃ結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。アルキニル基は、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明にて、「アリール」基は、５〜１４個の炭素原子を含む、芳香族炭化水素環である。最も好ましいアリール基は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニル、好ましくはフェニルなどの６〜１４個の炭素原子を含む、単環または二環式環である。「アリール」基はまた、少なくとも別のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール環を含む、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ジヒドロベンゾフランまたはベンゾイミダゾールなどの二環または三環基を包含する。アリール基は置換されていなくても、少なくとも１つの（例えば、１、２または３個の）ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される基で置換されていてもよい。また、アリール基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。
【００２９】
本発明にて、「ハロゲン原子」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ原子である。
【００３０】
本発明にて、「アルコキシル」基は、式：Ｏ−アルキルで示される分子の残基に、酸素原子を介して連結したアルキル基である。
【００３１】
本発明にて、「アミノ」基はＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基である。
【００３２】
本発明にて、「ヘテロアリール」基はアリール基であり、チオフェンまたはピリジンのように、その環は少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＰ原子により遮断されている。ヘテロアリール基は置換されていなくても、少なくとも１個の（例えば、１、２または３個の）ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される基により置換されていてもよい。また、ヘテロアリール基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。
【００３３】
本発明にて、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどの、好ましくは３〜１４個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する一つの環を形成する飽和アルキル基を意味する。シクロアルキル基は置換されていなくても、または少なくとも１つ（例えば、１、２または３個）のハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される基で置換されていてもよい。また、シクロアルキル基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。
【００３４】
本発明にて、「ヘテロシクロアルキル」基は、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ジオキシン、モルホリンまたはピペラジンなどの、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、特に、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジチオラニルのように４〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。また、ヘテロシクロアルキル基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。
【００３５】
「治療」「治療する」等なる語は、本明細書にて、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的作用を得ることをいうのに使用される。これらの用語は、療法的および予防的治療の両方を包含する。その作用は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防する観点から予防的であってよく、および／または疾患および／または該疾患に起因する有害作用を部分的または完全に安定化または治癒する観点から療法的であってもよい。本明細書にて使用される「治療」は、対象における疾患のいずれの治療にも及び、（ａ）疾患または症状に対して既に処理がなされていてもよく、該疾患に罹患していると診断されていても、いなくてもよい、一の対象における該疾患または症状の発症を防止すること；（ｂ）疾患の症状を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；または疾患の症状を緩和すること、すなわち該疾患または症状を退行させることを包含する。
【００３６】
「治療上の有効量」なる表現は、疾患または症状を予防、改善、治療またはその発症を遅らせるのに効果的である、本明細書に開示の化合物の量をいう。
【００３７】
本発明の化合物および組成物
本発明は式（Ｉ）：
【化５】
0006017559.tif 000006
［式中
Ｘは窒素原子であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基またはＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ａ）−Ｂ基であり、ここで
ＡはＮＨまたはＯであり、
ＢはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６基であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は水素原子および無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基より独立して選択され；
あるいはまた、ＡおよびＢは、独立して、窒素および／または酸素原子であり、その結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基（ジヒドロイミダゾールまたはジヒドロオキサゾールなど）を形成することができ；
Ｒ２は水素原子または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ３は無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキルあるいは無置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり；および
Ｒ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より独立して選択される］
で示される化合物に関する。
【００３８】
本発明はまた、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）および式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。
【００３９】
特定の実施態様において、Ｒ３は無置換または置換アリールまたはヘテロアリール基である。特に、本発明は、Ｒ３が置換または無置換フェニル基である、式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００４０】
本発明の個々の化合物は、
・Ｙが硫黄原子であるか；
・ＡがＮＨであるか；
・ＡがＮＨであり、ＢがＮＲ５Ｒ６基であるか；
・ＡがＮＨであり、ＢがＯＲ５基であるか；
・ＡがＮＨであり、ＢがＯＣＨ３基であるか；
・ＡがＯであり、ＢがＮＨ２であるか；
・Ｒ６が水素原子であるか；
・Ｒ２が水素原子であるか；
・Ｒ３が無置換アルキル基、アルコキシル基（好ましくはメトキシル基）で置換されているアルキル基、シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）で置換されているアルキル基、またはアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアルキル基であるか；
・Ｒ３が無置換アリール基あるいはハロゲン原子およびアルコキシル基（好ましくはメトキシル基）から選択される少なくとも１つの基で置換されているアリール基であるか；あるいは
・Ｒ４、Ｒ６および／またはＲ７は水素原子であるか；好ましくはＲ４、Ｒ６およびＲ７は水素原子である。
【００４１】
上記の段落に示される特徴のうち少なくとも２つを合わせたものも本発明の範囲内にあることを理解すべきである。
【００４２】
個々の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
式中：
・Ｙが硫黄原子であり；
・ＡがＮＨであり；
・ＢがＯＲ５基であり、ここでＲ５は無置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、特にメチルまたはエチル基であり；
・Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり；および
・Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（特にメトキシ基）により置換されているエチル基またはアリール基、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン原子（例えば、ＦまたはＣｌ）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（例えば、メトキシ基）からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基である
で示される化合物に関する。
【００４３】
本発明の化合物はＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤である。その活性は当該分野にて周知の方法により検定され得る。例えば、当業者は、以下の実施例２に示されるキナーゼアッセイを実施しうる。しかしながら、本発明の開示はこの特定の方法の実施に限定されない。
【００４４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関して約１００００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約５０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約０．５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
【００４５】
本発明の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物の個々の例として、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ４；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ５；
Ｎ−ベンジル−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ６；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ７；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ８；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ９；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １０；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １１；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １２；
Ｎ−ベンジル−９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １３；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １４；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １５；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １６；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １７；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １８；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １９；
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２０；
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２１；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２２；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２３；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２４；
Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２５；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２６；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２７；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２８；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２９；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３０；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３１；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３２；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３３；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３４；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３５；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３６；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３７；
９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３８；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３９；
９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ４０；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン  ４１；
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン  ４２；
メチル  ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４３；
メチル  ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４４；
メチル  ９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４５；
メチル  ９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４６；
メチル  ９−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４７；
メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４８；
メチル  ９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４９；
メチル  ９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５０；
メチル  ９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５１；
メチル  ９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５２；
メチル  ９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５３；
メチル  ９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５４；
メチル  ９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５５；
メチル  ９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５６；
メチル  ９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５７；
メチル  ９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５８；
メチル  ９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５９；
メチル  ９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６０；
メチル  ９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６１；
メチル  ９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６２；
メチル  ９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６３；
メチル  ９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６４；
メチル  ９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６５；
メチル  ９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６６；
メチル  ９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６７；
メチル  ９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６８；
メチル  ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６９；
メチル  ９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７０；
メチル  ９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７１；
メチル  ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７２；
メチル  ９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７３；
メチル  ９−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７４；
メチル  ９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７５；
メチル  ９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７６；
メチル  ９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７７；
メチル  ９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７８；
メチル  ９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７９；
メチル  ９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８０；
エチル  ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８１；
エチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８２；
ベンジル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８３；
メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート  ８４；
イソプロピル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８５；
９−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ８６；
９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ８７；
ブチル  ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８８；
メチル  ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート  ８９
が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物は当業者に公知の種々の方法により調製されてもよい。さらに好ましくは、次の反応経路を実施した。
【００４７】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、化学的に関連付けられる化合物の調製に適用可能であることが当業者に知られている方法により調製されてもよい。かかる方法は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の調製に使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下のスキームにより説明される。出発材料は市販品として入手可能であるか、または有機化学の標準的操作により製造可能である。かかる出発材料は下記の、本発明を限定するものではない、実施例にて記載される。別法として、出発材料は、有機化学の分野の範囲内にある操作と同様の操作により調製可能である。
【００４８】
【化６】
0006017559.tif 000007
【００４９】
スキーム１：チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｉｂの調製
【００５０】
チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｉｂをスキーム１に従って調製した：２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリルを炭酸−ジ−tert−ブチルを用いて、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中、適当な塩基（トリエチルアミンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在下、好ましくは室温にてＮ−Ｂｏｃ保護に付し、tert−ブチル  （２−シアノ−４−ニトロフェニル）カルバメート  Ｉを高収率で得る。ニトロ中間体Ｉを、例えばギ酸アンモニウムおよび触媒量の１０％パラジウム活性炭を用いて、好ましくはエタノール中、マイクロ波を好ましくは３０分間、６００Ｗで照射して還元し、tert−ブチル  ４−アミノ−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＩを高収率で得る。中間体ＩＩを臭素のジクロロメタン中溶液で適当な溶媒（酢酸など）中、好ましくは室温で処理し、tert−ブチル  ４−アミノ−３−ブロモ−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＩＩを定量的収率にて得る。中間体ＩＩＩをアッペル塩（４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾリウムクロリド）（Appel、R.ら、Chem. Ber., 1985, 118, 1632）と、好ましくはジクロロメタン中、室温で反応させて（Ｚ）−tert−ブチル  ３−ブロモ−４−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＶを得る。中間体ＩＶを炭酸−ジ−tert−ブチルを用いて、適当な溶媒（酢酸など）中、好ましくはマイクロ波を１１８℃で照射してＮ−Ｂｏｃ脱保護に付し、（Ｚ）−６−アミノ−２−ブロモ−３−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）ベンゾニトリル  Ｖを定量的収率にて得る。中間体Ｖの環化は、ヨウ化銅と適当な溶媒（ピリジンなど）中、好ましくはマイクロ波を４００Ｗ、１３０℃で２０分間照射して反応させることで達成され、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２，７−ジカルボニトリル  ＶＩを高収率で得ることができる（Besson, T.ら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 3925）。中間体ＶＩを適当な溶媒（ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールなど）中、好ましくはマイクロ波を７０℃（６００Ｗ）で照射して処理し、（Ｅ）−Ｎ'−（２，７−diシアノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド  ＶＩＩを高収率で得る。中間体ＶＩＩのチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｉｂへの環化は、適切なアニリンまたは第一アミンＲ３ＮＨ２（好ましくは１．５当量）を、適当な溶媒（酢酸など）中、好ましくはマイクロ波を１１８℃（６００Ｗ）で照射して用いるジムロート転位により達成され得る（Foucourt, A.ら、Tetrahedron, 2010, 66, 4495）。
【００５１】
従って、本発明は、チアゾロキナゾリンである、式Ｉの化合物の合成方法であって、
【００５２】
ａ）アッペル塩（４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾール−１−イウム  クロリド
【化７】
0006017559.tif 000008
を、式（ＩＩＩ）
【化８】
0006017559.tif 000009
［式中、（ＰＧ）はアミノ保護基、例えばＢｏｃ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＢｒ原子である］
で示される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）
【化９】
0006017559.tif 000010
で示される化合物を形成させる工程；
【００５３】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物のアミノ基を脱保護し、式（Ｖ）
【化１０】
0006017559.tif 000011
で示される得られた化合物を環化し、式（ＶＩ）
【化１１】
0006017559.tif 000012
で示される化合物を形成させる工程；
【００５４】
ｃ）工程ｂ）で得られる式（ＶＩ）の化合物をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールでアミノ化し、式（ＶＩＩ）
【化１２】
0006017559.tif 000013
で示される化合物を形成させる工程；および
【００５５】
ｄ）工程ｃ）で得られる式（ＶＩＩ）の化合物を環化し、ジムロート転位を介して、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0006017559.tif 000014
の三環式化合物を形成させる工程
を含む方法に関する。
【００５６】
本発明の合成方法の特定の実施態様において、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子または無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より選択される。特に、Ｒ７およびＲ８は共に水素原子である。
【００５７】
さらなる実施態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、さらにＮ−アルキル化され、式（ＩＸ）の化合物（Ｒ２は無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基である）を得ることができる。
【００５８】
スキーム２：化合物１〜８９の調製
【化１４】
0006017559.tif 000015
【００５９】
化合物１〜８９を、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｉｂより出発し、スキーム２に従って調製した：
Ｎ−メチル化チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＩＸａ−ｃは、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｊａ、ＶＩＩＩｄａ、ＶＩＩＩｈａを、適当な溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、好ましくは０℃で１時間、次に室温で２時間、ヨウ化メチルを用いてＮ−アルキル化することにより得られた。アミジン１−３４は、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｆａを、適切な第二アミンＲＮＨ２（好ましくは１．２当量）と、適当な溶媒（乾燥ＴＨＦなど）中、好ましくは室温で処理することにより調製された（Beneteau, V.、Ｂesson, T.ら、Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 1053）。塩基性条件下、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ、ＶＩＩＩｂａ、ＶＩＩＩｄａ、ＶＩＩＩｅａ、ＶＩＩＩｆａおよびＶＩＩＩｉａを、好ましくはＮａＯＨの適当な溶媒（ｎ−ブタノールなど）中２.５Ｎ水溶液を用い、還流温度で、好ましくは０．５時間、マイクロ波照射の下で加水分解し、個々にアミド３５−４０を高収率で、８６および８７を適度の収率で得た。イミダゾリン４１またはオキサゾール４２は、各々、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａまたはＶＩＩＩｄａを、エチレンジアミンまたはエタノールアミンと、適当な溶媒（乾燥ＴＨＦなど）中、還流温度で、好ましくはマイクロ波照射の下で３０分間処理することで得られた（Testard, A.、Besson, T.ら、J. Enz. Inhib. Med. Chem., 2005, 20, 557）。メチルイミデート４３−８０は、その対応するチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｉｂまたはＮ−メチル化−チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＩＸａ−ｃを、ナトリウムメトキシドの適当な溶媒（メタノールなど）中０．５Ｍ溶液と、好ましくはマイクロ波照射の下、６５℃で３０分間処理することで得られた。エチルイミデート８１−８２、ベンジルイミデート８３は、メチルイミデート４３−８０と同様に、個々に、ナトリウムエトキシドのエタノール中０．５Ｍ溶液またはナトリウムベンジルオキシドのベンジルアルコール中１．０Ｍ溶液を、好ましくはマイクロ波照射の下、８０℃で３０分間（８１−８２）または１００℃で３０分間（８３）を用いて調製された。イソプロピルイミデート８５は、カルボニトリルＶＩＩＩｆａと、イソプロパノール中２.５Ｎ  ＫＯＨ溶液とから、好ましくはマイクロ波を１００℃で２時間照射して調製された。ブチルイミデート８８は、カルボニトリルＶＩＩＩａｂと、ブタノール中ＮａＯＨ（水中２．５Ｍ溶液）とから、好ましくはマイクロ波を１１７℃で３０分間照射して調製された。最後に、メチルエステル８４および８９は、各々、メチルイミデート４８および７２を、（８４については）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝６０／４０の混合物と、トリフルオロ酢酸（０.１％）の存在下で終夜処理するか、（８９については）希釈Ｈ２ＳＯ４と、２時間、好ましくは室温で処理することにより高収率で調製された。
【００６０】
これらの化合物を製造する別の方法は、技術常識および本願に含まれる次の指針に基づいて、当業者であれば設計し得ることが理解される。
【００６１】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いられる中間体の化合物にある。かくして、本発明はまた、上記したスキーム１での中間体である化合物に関する。特に、本発明は、上記したスキーム１に示される式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。本発明は、特に下記の実施例に示される本明細書に記載の特定の中間体の化合物に関する。
【００６２】
本発明の化合物は、塩、特に酸または塩基塩、好ましくは医薬的使用に適合しうる塩（すなわち、本発明の化合物の医薬的に許容される塩）の形態とすることができる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されない塩も、かかる医薬的に許容されない塩は医薬的に許容される塩を調製する中間体として有用でありうるため、本発明の一部を構成することは当業者に明らかである。
【００６３】
本発明の化合物の塩として、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を包含する。適当な無機酸の代表例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。適当な有機酸の代表例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シンナミン酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、無機または有機酸の例として、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸等が挙げられる。医薬的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、その内容がそのまま本願明細書にて引用される、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙される医薬的に許容される塩を包含する。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を包含する。塩基塩は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるカチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムイオンなど）で形成される塩を包含する。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基の他の例はリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン塩、コリン等を包含する。本発明は、特に、リン酸基の、カチオン塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、あるいはアルキルエステル（例えば、メチルまたはエチル）を包含する。
【００６４】
医薬的に許容される塩は、特に、式（Ｉ）の化合物を、酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等など）と、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中で反応させることにより調製され得る。溶媒の混合液も使用され得る。
【００６５】
本発明の化合物は単独で投与され得るが、一般に、標準的な薬務に関する医薬的に許容される担体（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishingに記載されるような担体）と共に投与される。したがって、本発明のさらなる目的は、上記の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物の担体に対する重量割合は１：９９〜９９：１で構成される。
【００６６】
担体は、本発明の他の成分と、特に組成物に配合される式（Ｉ）の化合物と適合性があり、治療される対象に対して有害でないという意味で医薬的に「許容される」ものでなければならない。
【００６７】
ある実施態様によれば、本発明は、別の医薬的に活性な薬物をさらに含む、上記されるような医薬組成物に関する。
【００６８】
該化合物は治療上の有効量にて投与される。式（Ｉ）の化合物を投与する用量および投与計画は、剤形、投与方法、治療される症状および治療される患者の個々の事項に従って変化する。したがって、最適な治療濃度はルーチン実験を介して時と場所に併せて決定するのがベストである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、多様な経路（経口、直腸、経鼻、局所、経膣または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内）投与を含む）により投与され得る。経口投与では、式（Ｉ）の化合物は、固体製剤（例えば、カプセル剤、錠剤）および液体製剤（例えば、シロップ、エリキシル剤および濃縮滴剤として）などの一般的な経口用剤形に処方され得る。
【００７０】
それらは単位剤形にて投与され得、かつ製薬分野の当業者に周知の方法により調製され得る。
【００７１】
式（Ｉ）で示される種々の化合物の投与量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、該化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、および該患者に伴う疾患または障害などの要素を考慮する標準的操作により決定され得る。これらの要素および考慮されるべき他の要素の重要性は当業者に公知である。投与量はまた、投与経路および経口バイアビリティ（経口経路を介して化合物を投与すべきである）の程度に依存する。例えば、経口バイアビリティの低い化合物では、相対的に高用量で投与されなければならない。
【００７２】
本発明の化合物は腸内にまたは非経口的に使用され得る。経口的には、本発明の化合物は、適当には、約０.１ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日の量で投与される。非経口、舌下、鼻腔内またはくも膜下腔内投与では、本発明の化合物は、適当には、約０.５〜約１００ｍｇ／日の量で；デポー投与およびインプラントでは約０.５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の量で；局所投与では約０.５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の量で；直腸投与では約０.５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用される。好ましい態様にて、経口投与の場合の治療上の有効量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であり；非経口投与では、一日当たり約５〜約５０ｍｇである。さらに好ましい態様にて、経口投与の場合の治療上の有効量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
【００７３】
本発明の化合物は、経口投与について当該分野にて公知の医薬的に許容される剤形を用いて経口的に投与され得る。ベヒクルは、シロップまたは水性懸濁液等などの等張溶液、緩衝溶液および生理食塩水を含む、いずれの液剤、懸濁液、散剤、ゲル等であってもよい。化合物は、全身デリバリー、静脈内、動脈内、脳内またはくも膜下腔内注入を含む、いずれか適当な経路により投与され得る。所望により、繰り返し注入が行われてもよい。投与量は広い制限内で変化し、当業者に公知の数種の因子に応じて、個々のケースにて個別の要件に合致するように調整されなければならない。活性化合物の投与量を決定する作用因子は、個々の剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；受容者の年齢、健康状態および体重；症状の特性および程度；併用療法の種類；治療の頻度；および所望の効果であり得る。活性成分の一日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ｍｇであり、好ましい用量は約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇと考えることができる。一日の経口用量は化合物が約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、または１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日であるように変化しうる。一日の用量は、単回用量として、または分割用量にて投与されてもよく、また上限の超過が示唆されていると分かっている場合には、上限を超えることもできる。
【００７４】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（その各々は徐放性または持続放出性製剤を包含しうる）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口剤形にて投与され得る。同様に、それらは静脈内（ボーラス注射または点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内用形態にて投与されてもよく、それらはすべて製薬分野の当業者に周知の剤形を用いる。所望の化合物について効果的であるが、毒性でない量を利用して、チューブリン重合が重要な役割を果たす疾患症状を治療ことができる。
【００７５】
化合物は、ヒトまたは哺乳動物などの宿主の体内にて、活性剤と、該活性剤の作用部位との接触をもたらすいずれかの手段により投与され得る。それらは、個々の治療剤として、または治療剤を組み合わせて、いずれかの薬剤との併用に利用しうる一般的な手段により投与することができ、単独で投与されるか、または選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるかのいずれかである。
【００７６】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的使用を介する鼻腔内形態にて、または当業者に周知の経皮用皮膚パッチのそれらの形態を用いる経皮経路を介して投与され得る。
【００７７】
活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、経口用の非毒性で医薬的に許容される不活性な担体（ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等など）と組み合わせることができ；液体形態の経口投与では、経口用薬物成分はいずれかの経口用の非毒性で医薬的に許容される不活性な担体（エタノール、グリセロール、水等など）と組み合わせることができる。その上、望ましいか、必要な場合に、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物の中に配合することもできる。上記される成分（甘味剤、および矯味矯臭剤など）を添加して口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤（ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなど）を添加することにより保存されてもよい。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ−乳糖など）、トウモロコシ甘味剤、天然および人工ガム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【００７８】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの、リポソーム粒子のデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質（コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）より形成され得る。あるいはまた、本発明の化合物は、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマー（ポリビニルピロリドンで作製されたポリマー、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノ−ル、またはポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリジンなど）とカップリングさせてもよい。ポリマーはまた、薬物の制御放出を達成するのに有用な一群の生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酪酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロン−カプロラクトン、ポリシアノアクリレート等）またはヒドロゲルのブロックコポリマーに属する。
【００７９】
本発明の化合物を、粉末担体としての乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等と一緒に添加してゼラチンカプセルに処方してもよい。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を製造することもできる。錠剤もカプセルも共に徐放性製剤として製造され、数時間にわたる薬剤の持続放出を提供することができる。圧縮錠は糖衣をかけるか、フィルムをコーティングすることができ、不快な味をマスキングし、錠剤を環境から保護するか、または消化管にて選択的に崩壊させるのに腸溶コーティングすることもできる。経口投与用液体剤形に着色剤および矯味矯臭剤を配合し、患者の支持を高めることができる。一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連する糖溶液、ならびにグリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）は非経口用溶液のための適切な担体である。非経口用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝剤を含有する。単独で、または組み合わせるかのいずれかの抗酸化剤（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸など）が適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。また、非経口用溶液は保存剤（塩化ベンズアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなど）を含有しうる。
【００８０】
本発明の化合物の使用方法
本発明はまた、薬剤としての式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物はＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤である。したがって、それらはＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害方法に使用され得る。該方法はインビボまたはインビトロ法であり得る。インビトロにて、本発明は、単離された形態、または細胞に含まれた形態のいずれかの、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害する方法であって、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ、あるいはＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂを含有する細胞を、式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法に関する。インビボでは、該方法は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害を必要とする対象においてそれを阻害するものであり、該対象に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することで構成される。
【００８２】
本発明はさらには、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらには、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ発現または活性に関連する障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物または該化合物を含む医薬組成物に関する。
【００８３】
ＤＹＲＫ１Ａキナーゼは多くの疾患と関連することが明らかにされている。上記の情報に加えて、ＤＹＲＫ１Ａが関連する種々の疾患および症状の概要を以下に示す。かくして、本発明はまた、これら個々の疾患および症状の治療方法であって、その必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。もちろん、以下に示される概要は本発明を限定するものではなく、式（Ｉ）の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａにより媒介されるか、ＤＹＲＫ１Ａと関連付けられるいずれの疾患の治療にも有用であると考えられる。
【００８４】
ＤＹＲＫ１Ａは、インビトロおよび培養細胞の両方で、タウタンパク質を複数のスレオニンおよびセリン部位（Ｔｈｒ１８１、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２０２、Ｔｈｒ２１７、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６、Ｓｅｒ４００、Ｓｅｒ４０４およびＳｅｒ４２２を含む）でリン酸化することが明らかにされている。ＴａｕのＤＹＲＫ１Ａによる過剰発現がダウン症候群（ＤＳ）患者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）の早期発症の原因であるとの証拠が提示されている。ＤＹＲＫ１Ａの免疫活性の増大が、タウリン酸化に付随する神経変性疾患（ＡＤ、ＤＳおよびピック病を含む）の細胞質ならびに内嗅皮質、海馬および新皮質の散在性ニューロンの核にて報告されている（Ferrerら、Neurobiol. Dis., 2005, 20（2）, 392-400）。ＤＹＲＫ１Ａの高活性はＤＳの認知障害およびＡＤの発症の一因となる。したがって、ＤＹＲＫ１ＡキナーゼはＤＳ、ＡＤおよびピック病の一因となり得ることが知られている。ＤＹＲＫ１Ａはまた、他の形態の神経変性（加齢、ＡＤ、ＤＳ／ＡＤおよび他の疾患でのＤＹＲＫ１Ａ陽性のアミロイド小体の蓄積を伴う、レビー小体におけるα−シヌクレイン凝集および繊維化、海馬錐体ニューロンにおける顆粒空胞変性（ＧＶＤ）、ならびに神経および星状細胞の変性を含む）の一因となり得る（Kimら、J. Biol. Chem., 2006, 281（44）, 33250-7）。したがって、式（Ｉ）の化合物は、神経変性および神経学的疾患および障害などの中枢神経系疾患の治療に有用である。「神経変性疾患」なる語は、限定されないが、ＤＳ、ＡＤ、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、変化（tangle）を伴うゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ関連認知症、脆弱Ｘ関連性震え／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）および線条体黒質変性（ＳＮＤ）（多系統萎縮症（ＭＳＡ）、脳損傷、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛として知られる一の症候群にオリーブ橘小脳変性（ＯＰＣＤ）およびシャイ・ドレーガー症候群（ＳＤＳ）と共に含まれる）を包含し、再生（回復）療法の、脊髄損傷、急性ニューロン損傷（卒中、外傷性脳損傷）、グアム−パーキンソン認知複合症、皮質基底核神経変性、前頭側頭認知症、気分障害などのＣＮＳ障害を包含する。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＤＳ患者でのＡＤの早期発症を治療するのに使用される。さらには、本発明の化合物は、レビー小体におけるα−シヌクレイン凝集および繊維化、海馬錐体ニューロンにおける顆粒空胞変性（ＧＶＤ）、ならびに神経および星状細胞変性を含む、他の形態の神経変性の治療に使用され得る。それらはまた、加齢、ＡＤ、ＤＳ／ＡＤおよび他の疾患でのアミロイド小体の蓄積を治療するのにも使用され得る。
【００８５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のＡβ産生を減少させるための使用に関する。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＰＰ切断を妨げるために使用される。特に、式（Ｉ）の化合物はＡβペプチドの形成を阻害し、その結果、脳におけるベータアミロイドプラーク形成を減少させるのに使用される。式（Ｉ）のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、かくして、ＡＤおよび他のアミロイド関連性障害の治療に有用であり得る。
【００８６】
成熟した脳および網膜ニューロンにおけるＤＹＲＫ１Ａの発現（Martiら、Brain Res., 2003, 964（2）, 250-63、Wegielら、Brain Res., 2004, 1010（1-2）, 69-80およびLagunaら、Dev. Cell., 2008, 15（6）, 841-53）ならびにＤＹＲＫ１Ａ制御性転写因子、すなわちＮＦＡＴ（Arronら、Nature, 2006, 441（7093）, 595-600）およびＣＲＥＢ（Yangら、J. Biol. Chem., 2001, 276（43）, 39819-24）とシナプス活性との関わりは、疾患にて改変したＤＹＲＫ１Ａ発現が脳および網膜での成熟したニューロン活性を修飾する可能性があることを示す。ＤＹＲＫ１Ａを阻害する式（Ｉ）の化合物は、従って、学習および記憶を改善し、脳および網膜の神経学的障害および疾患を妨げるのに有用である。網膜の神経学的障害および疾患は、限定されないが、網膜色素変性症（ＲＰ）、緑内障、網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、近視性黄斑変性症および糖尿病患者での糖尿病に付随する神経学的合併症（すなわち、糖尿病性神経障害）を包含する。
【００８７】
選択的スプライシングは＞９５％の遺伝子で観察され、それがタンパク質多様性をもたらす主要原因であり、スプライス部位の特異的使用により同じプレｍＲＮＡから異なるタンパク質が生成される。７０〜９６％の選択的スプライシング事象が最終的にタンパク質の配列にて変化をもたらし、平均して、所定の一の遺伝子が７つのスプライシング事象に付される。スプライシングのトランスクリプトーム機能的多様性に対するこの広範囲に及ぶ寄与はまた、疾患（多くのヒト癌（Venables JP.、Cancer Res., 2004, 64（21）, 7647-54）、筋ジストロフィー（Nishida A.、Nat., Commun., 2011, 2, 308）、早期老化障害（Koshimizu E.、PLoS One., 2011, 6（3）, e17688）およびアルツハイマー病など）の病態の進行にてスプライシングの異常調節が明らかに関連しているとの結果をもたらす。ＡＤ脳でのスプライシング多様性が、近年、ＡＤの発症（Miller, J. A.、S. Horvathら、2010, Proc. Ｎatl. Acad. Sci. USA, 107（28）, 12698-12703）およびその進行の危険性の両方と関連付けられた（Avramopoulos, D.、M. Szymanskiら、2010, Neurobiol. Aging, Jun 4.［Epub ahead of print］）。したがって、スプライシング機構を操作することで、遺伝子翻訳が制御され、異常なスプライシングを修正し得ると考えられる。ＤＹＲＫ１Ａを含む数種のキナーゼは、スプラセオソームの機能を改変し、リン酸化状態およびスプライセオソームのアセンブリーを制御し、構成的および選択的スプライシングの制御およびスプライシング部位の選択と関連付けられる、スプライシング因子の活性を制御する。したがって、本発明の化合物は、癌、筋ジストロフィー、早期老化障害およびＡＤなどの疾患にて観察されるスプライシング異常調節を治療するのに使用され得る。特に、本発明の化合物は、脳障害から助け出し、ある種の神経変性疾患および障害（タウオパシー（tauopathy）と称される）にて同定されるタウタンパク質のスプライシングおよびリン酸化の異常調節と関連付けられる疾患を治療するのに使用され得る。タウオパシーは、ニューロンのタウ凝集の存在、特に神経原線維変化の存在により特徴付けられる、障害および疾患、特に神経学的障害および疾患である。かくして、本発明は、式（Ｉ）の化合物をその必要とする対象に投与することによるタウオパシーの治療に関する。
【００８８】
高いＤＹＲＫ１Ａはまた、癌細胞のような分裂細胞にて病理学的役割を果たしているかもしれない。膵内分泌腫瘍にて、非転移性膵内分泌腫瘍と比べた場合に、マイクロアレイハイブリダイゼーションデータは、転移性膵内分泌腫瘍においてＤＹＲＫ１Ａのアップレギュレーションを示し、該疾患におけるキナーゼの役割を示唆する（Hanselら、Clin. Cancer Res., 2004, 10, 6152-8, 2004）。その上、ＤＹＲＫ１Ａは活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）の活性化の異常調節を介して白血病誘発の一因となる、強力な巨核芽球性腫瘍促進遺伝子でもある。カルシニューリン／ＮＦＡＴ経路阻害はＤＳである大人での腫瘍発生率の減少と関連付けられ、その同じ経路が子供ではプロ白血性で、大人では抗腫瘍形成性の両方であり得る（Malinge S.ら、J. Clin. Invest., 2012, 122（3）, 948-962）。したがって、本発明はまた、癌または白血病などの異常な細胞分裂の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。特に、該化合物は転移性膵内分泌腫瘍または巨核芽球性白血病の治療に使用される。
【００８９】
さらなる適用は、ウイルス感染、ウイルス感染に付随する癌性および神経学的合併症を制限することを包含する。不死化はウイルス関連性腫瘍形成における臨床的事象である。ＨＰＶ１６、すなわちハイリスク腫瘍形成ウイルスは子宮頸癌を発症する原因物質の一つとして同定された。ウイルス感染の後で、ウイルス性癌タンパク質Ｅ６およびＥ７の構成的発現が、転換形質の維持において重要な多くの役割を果たす。ＤＹＲＫ１Ａは、スレオニン５およびスレオニン７残基のリン酸化を介してＨＰＶ１６Ｅ７癌タンパク質を安定化させることにより、ＨＰＶ１６感染細胞の形質転換能を増大させる（Liangら、Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2008, 40, 2431-41）。また、ＨＰＶ１６不死化ケラチノサイトおよび頚部病変におけるＤＹＲＫ１Ａの発現の増加は、フォークヘッド（ＦＫＨＲ）制御経路における抗アポトーシス候補因子として働き、不死化および腫瘍形成を開始させるかもしれない。逆に、ＨＰＶ不死化細胞中でのＤＹＲＫ１Ａのノックダウンはアポトーシスの増大をもたらし（Changら、Int. J. Cancer., 2007, 120（11）, 2377-85）、そのことはＤＹＲＫ１Ａの強力かつ選択的阻害剤がＨＰＶ関連性癌に有益である可能性のあることを示唆する。かくして、式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルス感染およびウイルス感染に付随する癌性および神経学的合併症を制限するのに使用され得る。特に、式（Ｉ）の化合物はＨＰＶ関連癌における、特にＨＰＶ不死化ケラチノサイトにおけるアポトーシスを増大させるのに使用され得る。ＤＹＲＫ１Ａにおける多形性（ＳＮＰ）は、単球誘発性マクロファージでのＨＩＶ−１複製と、ならびにＨＩＶ−１感染個体におけるＡＩＤＳの進行と関連付けられることが判明した（Ｂolら、PLoS One., 2011, 6（2）, e17190）。したがって、ウイルス感染はＡＩＤＳを包含する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶのウイルス複製を減少させるのに使用される。
【００９０】
ＤＹＲＫ１Ａを過剰発現するトランスジェニックマウスは、破骨細胞の形成が減少しているにもかかわらず、骨量の有意な低下を示し、そのことはダウン症候群患者における骨粗鬆症の骨の表現型を連想させる（Leeら、J. Biol. Chem., 2009, 284（48）, 33343-51）。かくして、さらなる適用は、骨吸収の未制御を治療するための方策として使用され得る、ＤＹＲＫ１Ａの薬理学的調節を包含する。したがって、本発明はまた、骨吸収の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
また、それらのＤＹＲＫ１Ｂに対する活性のおかげで、本発明の化合物は癌、特に固形腫瘍癌の治療に使用されてもよい。したがって、本発明はまた、その必要とする対象にて、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害に用いるための、式（Ｉ）の化合物に関する。特に、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、具体的には、固形腫瘍、例えば肺、膵臓、結腸、卵巣、乳房、骨（骨肉腫など）、前立腺癌および横紋筋肉腫を包含する癌の治療、改善または調整であって、該哺乳動物に、治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、癌の治療、改善または調整に使用される。
【００９２】
本発明のさらなる態様および利点は以下の実施例にて開示されており、それらは例示であり、本願の範囲を限定するものではないと考えられるべきである。
【００９３】
実施例
【００９４】
実施例１：本発明の化合物の製造
一般
【００９５】
シリカゲル６０Ｆ２５４で予め被覆したアルミニウムプレート（０．２５ｍｍ）を用いる薄層クロマトグラフィーにより全ての反応をモニター観察した。
【００９６】
固体化合物の融点をホットステージＷＭＥ  Ｋｏｆｌｅｒを用いて±２℃の精度で測定し、修正しなかった。
【００９７】
ＩＲスペクトルをパーキンエルマーＩＲＦＴ１６５０分光計に記録した。液体はＫＢｒウィンドウ間のフィルムとして塗布され、固体はＫＢｒペレットに分散させた。吸収帯はｃｍ−１で表される。
【００９８】
１Ｈ、１３Ｃおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＤＸＰ３００分光計で、各々、３００、７５および２８２ＭＨｚで記録した。ピーク多重度に使用される略語は、ｓ：一重項、ｄ：ニ重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項およびｍ：多重項である。結合定数ＪはＨｚで表され、化学シフトはｐｐｍで表され、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＤ２Ｏでキャリブレートされる（残留溶媒シグナル）。
【００９９】
質量スペクトル分析は、ルーアン大学のマス・スペクトロメトリー・ラボラトリーで行われた。マススペクトル（ＥＩ）をウォーターズＬＣＰ１ｅｒＸＲ分光計を用いて記録した。
【０１００】
マイクロ波実験は、合成化学用に特に設計されている市販のマイクロ波リアクターにて行われた。ＲｏｔｏＳＹＮＴＨ（Milestone S.r.l.、イタリア）は０〜１２００Ｗのマイクロ波電力デリバリーシステムを用いるマルチモード空洞共振器である。オープン容器実験を還流冷却器を備えた５０−１０００ｍＬの丸底フラスコにて行った。反応混合物に直接挿入される、テフロンコーティングのセラミックウェルで保護されている光ファイバー接触温度計を介して温度をモニター観察した。容器の中身を、マイクロ波空洞共振器のフロアの下に設置した調節可能な回転磁気プレートと、該容器に入れたテフロンコーティングの磁気攪拌棒との手段により攪拌した。温度、圧力および電力特性は、製造業者により提供されるＥＡＳＹコントロールソフトウェアを介して両方のケースにてモニター観察された。
【０１０１】
中間体Ｉ〜ＶＩＩの調製
【０１０２】
tert−ブチル  ２−シアノ−４−ニトロフェニルカルバメート  Ｉの合成
【化１５】
0006017559.tif 000016
【０１０３】
２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（１０.０ｇ、６１.３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８.５０ｍＬ、６１.３ミリモル）、炭酸−ジ−tert−ブチル（２６.８ｇ、１２３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７.５０ｇ、６１.３ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で４時間該溶液を攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−石油エーテル、８：２）で精製し、予想される化合物Ｉ（１４.６ｇ、収率９１％）を白色固体として得た；融点１３４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４１２、３０７２、３０１２、２９８２、２９３５、２２２９、１７３５、１６１７、１５８２、１５４３、１５０８、１４７３、１４５５、１４２０、１３７２、１３５０、１３２０、１３０３、１２５７、１２３４、１１７６、１１４３、１０５２、１０２８、９２３、９１５、８８９、８５３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、８.４４−８.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２.７Ｈｚ、Ｊ２＝９.３Ｈｚ）、７.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５３.１、１４６.６、１４２.６、１２９.３、１２８.８、１２３.４、１１５.２、１０５.３、８１.２、２７.３；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ２６２.０８２８、測定値  ２６２.０８３１。
【０１０４】
化合物Ｉの還元：tert−ブチル  ４−アミノ−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＩの合成
【化１６】
0006017559.tif 000017
【０１０５】
Ｉ（１０.０ｇ、３７.９ミリモル）、１８９.５ミリモルのギ酸アンモニウムおよび触媒量の活性炭上１０％パラジウムの３００ｍＬのエタノール中攪拌混合物にマイクロ波を３０分間照射した。６００Ｗの電源入力で一定温度（８５℃）を得るように、照射をプログラムした。セライトでの濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸発させた。次に、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、還元された化合物２（８.４ｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た；融点１２６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４７６、３４３１、３３６５、３３９８、２９８８、２９３４、２２２２、１６９７、１６２８、１５８７、１５２１、１４４３、１４２９、１３９２、１３６７、１３２４、１２９４、１２７４、１２５０、１２３０、１１６１、１０５３、１０２８、９４７、９０２、８７２、８４９、８２４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、５.４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、１.４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５３.８、１４６.７、１２８.８、１２７.９、１１８.７、１１７.５、１１５.９、１０９.８、７９.０、２８.０；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ２３４.１２４３、測定値  ２３４.１２４０。
【０１０６】
化合物ＩＩの臭素化：tert−ブチル  ４−アミノ−３−ブロモ−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＩＩの合成
【化１７】
0006017559.tif 000018
【０１０７】
臭素（２５.１ミリモル）のジクロロメタン（１.３ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、アミンＩＩ（２７.９ミリモル）の酢酸（３２５ｍＬ）中溶液に滴下した。室温で２.５ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。過剰量の酢酸をヘプタンと共沸させ、期待される化合物ＩＩＩ（１０.１ｇ、定量的収率）をベージュ固体として得た；融点１６３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３２７、２８２６、２６０５、２５６６、２２３６、１９５５、１７１６、１６１０、１５６１、１４９６、１４８１、１３９８、１３６９、１２８０、１２３８、１１９３、１１５３、１０５９、９６３、９０６、８３８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.０１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、１.４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５３.６、１４４.１、１３１.６、１２６.９、１１９.６、１１６.１、１１２.８、１０７.８、７９.５、２８.１；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３１２.０３４８、測定値  ３１２.０３５４。
【０１０８】
アッペル塩の縮合：（Ｚ）−tert−ブチル  ３−ブロモ−４−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＶの合成
【化１８】
0006017559.tif 000019
【０１０９】
オルト臭素化アミンＩＩＩ（５.０ｇ、１６.０ミリモル）、４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾリウムクロリド（７.３４ｇ、３５.２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。室温で３時間攪拌した後、ピリジン（５.７ｍＬ、７０.５ミリモル）を加え、その混合物を室温で１時間再び攪拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−石油エーテル、５：５）で精製し、予想される化合物ＩＶ（３.３ｇ、収率４６％）を橙色固体として得た；融点１４０−１６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３６６、２９７７、２９３５、２２２７、１７１４、１５９７、１５７０、１５６０、１５０８、１３９２、１３６９、１２７０、１２３８、１１５６、１０５７、９７１、８５９、８４６、８０９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６３.５、１５２.９、１４７.４、１４６.０、１４０.０、１２６.１、１２３.６、１１７.７、１１５.３、１１２.２、８０.４、２７.９；ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ２ＢｒＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４６.９３５２、測定値  ４４６.９３４０。
【０１１０】
アミノ基の脱保護：（Ｚ）−６−アミノ−２−ブロモ−３−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）ベンゾニトリル  Ｖの合成
【化１９】
0006017559.tif 000020
【０１１１】
（Ｚ）−tert−ブチル  ３−ブロモ−４−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）−２−シアノフェニルカルバメート  ＩＶ（３.３ｇ、７.４ミリモル）および酢酸（１００ｍＬ）の混合物に、１１８℃で２時間、マイクロ波を照射した。冷却後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、所望の化合物Ｖ（２.８ｇ、定量的収率）を橙色固体として得た；融点１８８−１９８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４２１、３３４０、３２３１、２２２０、１７０１、１６４７、１５９６、１５７５、１４７３、１４０５、１２９１、１２５１、１１９２、１１３７、９７３、８６９、８４７、８０４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.５５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５９.６、１５１.７、１４６.７、１３７.８、１２４.４、１１９.０、１１６.４、１１５.７、９７.２；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ５Ｎ４Ｓ２ＢｒＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４６.８８２８、測定値  ３４６.８８４６。
【０１１２】
６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２，７−ジカルボニトリル  ＶＩにおける環化
【化２０】
0006017559.tif 000021
【０１１３】
イミンＶ（２.５ｇ、７.２ミリモル）、ヨウ化銅（２.７ｇ、１４.４ミリモル）のピリジン（５０ｍＬ）中懸濁液に、１３０℃（電源入力：４００Ｗ）で２０分間マイクロ波を照射した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製し、予想される化合物ＶＩ（０.７９ｇ、収率５５％）を褐色固体として得た；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４３３、３３５０、３２５０、２２２５、１６５３、１５９３、１４８７、１４５１、１４１５、１３３０、１２９０、１２０６、１１６１、１１２８、８２１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.３１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、７.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５４.６、１４３.７、１４１.６、１３１.５、１３０.９、１１９.４、１１６.９、１１４.３、８３.６；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ３Ｎ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  １９９.００７８、測定値  １９９.００７６。
【０１１４】
（Ｅ）−Ｎ'−（２，７−ジシアノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド  ＶＩＩの合成
【化２１】
0006017559.tif 000022
【０１１５】
ＶＩ（０.４７ｇ、２.３４ミリモル）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ）中懸濁液にマイクロ波を７０℃（電源入力：６００Ｗ）で２分間照射した。冷却後、形成した褐色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、予想される化合物７（０.４１ｇ、収率６８％）を褐色固体として得た；融点１８５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９３２、２９０１、２２２４、１６２２、１５６６、１５００、１４５０、１４１０、１３８７、１３６８、１２７２、１２２９、１１７３、１０９９、１０５８、９９５、９６４、９２８、８７４、８１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５７.３、１５６.５、１４５.９、１４０.２、１３３.０、１２９.３、１２０.３、１１６.６、１１３.３、９６.４、３４.３；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ２５６.０６５７、測定値  ２５６.０６４４。
【０１１６】
チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ−ｉｂの一般的合成操作
（Ｅ）−Ｎ'−（２，７−diシアノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド  ＶＩＩ（０.０５ｇ、０.１９ミリモル）および適切なアミン（０.２９ミリモル、１.５当量）の酢酸（２ｍＬ）中混合物に、マイクロ波を１１８℃（電源入力：６００Ｗ）で照射した。（ＴＬＣによる追跡で）完了時に、反応物を外界温度に冷却した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予想される化合物  ＶＩＩＩａａ−ｉｂを得た。
【０１１７】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ
【化２２】
0006017559.tif 000023
【０１１８】
ＶＩＩおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：６４％；黄色固体；融点２５２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４５６、３０１５、２９７０、２９４６、２２２９、１６４２、１４４１、１１５３、１１２９、１０５１、９６８、９０３、８１７、７７４、６９５；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２３.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ７Ｎ５ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５６.０１５６、測定値  ３５６.０１６７。
【０１１９】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａ
【化２３】
0006017559.tif 000024
【０１２０】
ＶＩＩおよび４−ブロモ−２−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：３０％；褐色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３２５、３０５３、２２３０、１６４９、１６１４、１５８２、１５５６、１４９９、１４６２、１３８０、１３５１、１２５０、１１５４、１１３２、１０５２、９６９、９０４、８７５、８１７；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１９.９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.２５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｎ５ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９９.９６６８、測定値  ３９９.９６６２。
【０１２１】
９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｃａ
【化２４】
0006017559.tif 000025
【０１２２】
ＶＩＩおよび３−アミノベンゾニトリルより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：４０％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２４０、３１７１、３０８８、２２２８、１６２３、１５９１、１５５５、１５０９、１４６５、１３９３、１２７３、１２２９、１１４９、９６９、９１９、８２５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５３（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ９Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３２９.０６０９、測定値  ３２９.０６００。
【０１２３】
９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａ
【化２５】
0006017559.tif 000026
【０１２４】
ＶＩＩおよび４−メトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：２０％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３４６、２９７７、２３６１、２２２７、１６４４、１６０９、１５８１、１５０３、１４６０、１３７７、１３５４、１３０３、１２３９、１１６４、１１２９、１０５１、１０３２、９７５、８２９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３３４.０７６３、測定値  ３３４.０７５８。
【０１２５】
９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｅａ
【化２６】
0006017559.tif 000027
【０１２６】
ＶＩＩおよび３，４，５−トリメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９４％；淡黄色固体；融点２３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２５５、３０８９、３００１、２９４７、２８３７、２２３０、１７３５、１６３７、１６１３、１５８１、１４９８、１４５８、１４１２、１３８１、１３５２、１３０７、１２７０、１２２９、１１９３、１１６５、１１２２、１０３７、１００２、９９１、９７０、９５２、８５２、８３０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.４６（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，６Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９４.０９７４、測定値  ３９４.０９８７。
【０１２７】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａ
【化２７】
0006017559.tif 000028
【０１２８】
ＶＩＩおよび３，４−（メチレンジオキシ）アニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）。収率：４９％；橙色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８９４、２２２６、１７３４、１７０６、１６４５、１６０９、１５８１、１５５５、１４９９、１４７１、１３７７、１３５４、１３０４、１２６４、１２３６、１２１１、１１８８、１１６２、１１２５、１０８６、１０３７、９７２、９３８、９２４、８５９、８２９、８０９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ９Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４８.０５５５、測定値  ３４８.０５６６。
【０１２９】
９−（４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｇａ
【化２８】
0006017559.tif 000029
【０１３０】
ＶＩＩおよび２−ブロモ−３，４−（メチレンジオキシ）アニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：２１％；黄色固体、融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８８７、２２３３、１６３２、１６１０、１５８１、１５０１、１４８４、１４６５、１３７９、１３４８、１３０３、１２６７、１２３２、１１６１、１１１６、１０３４、９７０、９２９、８２９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ９Ｎ５Ｏ２ＳＢｒ（Ｍ＋Ｈ＋）として，計算値  ４２５.９６６０、測定値  ４２５.９６４６。
【０１３１】
９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｈａ
【化２９】
0006017559.tif 000030
【０１３２】
ＶＩＩおよび１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：３３％；黄色固体；融点１８０−１９０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０５５、２９７８、２９３２、２８７５、２２３０、１７０９、１６３８、１６０９、１５７８、１４９６、１４６０、１３７６、１２９９、１２８１、１２３９、１２００、１１５１、１０６３、９１６、８８５、８１４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.５６（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６２.０７１２、測定値  ３６２.０６９６。
【０１３３】
９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｉａ
【化３０】
0006017559.tif 000031
【０１３４】
ＶＩＩおよび３，４−ジメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：７４％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２６７、２８３９、２２２６、１６４４、１６１０、１５８３、１５０７、１４６０、１４４３、１３７９、１３０８、１２６０、１２２７、１２０１、１１６６、１１５０、１１２９、１０２０、９６７、９３５、８６１、８３９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.５４（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６４.０８６８、測定値  ３６４.０８５０。
【０１３５】
９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｊａ
【化３１】
0006017559.tif 000032
【０１３６】
ＶＩＩおよび４−アミノフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８０％；橙色固体；融点２３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０７２、２２２５、１６４１、１６１５、１５７７、１５０３、１４６４、１３７８、１３５０、１３０７、１２３０、１２１２、１１５９、１０９７、９７２、８３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３２０.０６０６、測定値  ３２０.０６１９。
【０１３７】
９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｋａ
【化３２】
0006017559.tif 000033
【０１３８】
ＶＩＩおよび５−アミノ−２−メトキシフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５４％；黄色固体；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９２１、２８５１、２２２７、１７２４、１６４７、１６１６、１５８３、１５０９、１４６０、１３３４、１２８７、１２６３、１２１８、１１７２、１１４８、１１２０、１０３６、９７３、９５３、８６４、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.６５（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５０.０７１２、測定値  ３５０.０７１５。
【０１３９】
９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｌａ
【化３３】
0006017559.tif 000034
【０１４０】
ＶＩＩおよび２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンより調製した。
フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。
収率：９５％；黄色固体；融点２１６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８９４、２８５３、２２２８、１６４３、１６０９、１５７９、１４８４、１４６７、１３７６、１３５３、１３０６、１２６９、１２１９、１１９２、１１６４、１１２３、９７８、９４１、８８１、８１４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４６.０７６３、測定値  ３４６.０７６２。
【０１４１】
９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｍａ
【化３４】
0006017559.tif 000035
【０１４２】
ＶＩＩおよび４−クロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：８９％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８５０、２２２９、１６４３、１６０９、１５８３、１５５０、１４９１、１４８０、１４５７、１３７７、１３５５、１３０７、１２７０、１２１４、１１６４、１１３０、１０９２、１０１０、９８０、８３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｎ５ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３３８.０２６７、測定値  ３３８.０２７４。
【０１４３】
９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｎａ
【化３５】
0006017559.tif 000036
【０１４４】
ＶＩＩおよび３，４−ジクロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：４２％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８５１、２２２５、１６４４、１６１２、１５７９、１４５６、１３７８、１３５５、１３０８、１２７０、１２４１、１１６８、１１２２、１０２６、９７１、８７９、８３４、８１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６３−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｎ５ＳＣｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７１.９８７７、測定値  ３７１.９８８２。
【０１４５】
９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｏａ
【化３６】
0006017559.tif 000037
【０１４６】
ＶＩＩおよび３−エチニルアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：８４％；黄色固体；融点１８２ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９５、３０６２、２８４６、２２２５、１６４２、１６１２、１５８１、１５６６、１４５８、１４０４、１３７６、１３４８、１３０６、１２６３、１２２９、１１６５、１１４８、１１２６、９７１、９１０、８８８、８３５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１０Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３２８.０６５７、測定値  ３２８.０６５９。
【０１４７】
９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｐａ
【化３７】
0006017559.tif 000038
【０１４８】
ＶＩＩおよび６−アミノベンゾイミダゾールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ８：２）。収率：９８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０８４、２２２６、１６１５、１５５７、１４６４、１３７６、１３４７、１２４８、１１４７、９６７、９３９、８０９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１５−８.１０（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１０Ｎ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４４.０７１８、測定値  ３４４.０７０５。
【０１４９】
９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｑａ
【化３８】
0006017559.tif 000039
【０１５０】
ＶＩＩおよび４−アミノ−２−ニトロフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：６０％；褐色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３３４、３０８１、２９２６、２２２５、１６２７、１５９１、１５６９、１５２５、１４６５、１４１９、１３９５、１３０５、１２３７、１１７１、１１３２、１０７０、９６６、９３０、８３４、８１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６５.０４５７、測定値  ３６５.０４４１。
【０１５１】
９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｒａ
【化３９】
0006017559.tif 000040
【０１５２】
ＶＩＩおよび２，４−ジメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：５９％；橙色固体；融点２５５−２５７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４０１、３０８１、２９４８、２８３７、２２３３、１６００、１５６５、１５４０、１５２５、１５０５、１４４３、１４１７、１３２９、１２７８、１２３１、１２０３、１１５９、１１３２、１０８８、１０３０、９５９、９１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６４.０８６８、測定値  ３６４.０８５６。
【０１５３】
９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｓａ
【化４０】
0006017559.tif 000041
【０１５４】
ＶＩＩおよび３，５−ジメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；黄色固体；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２４２、２９４０、２８３７、２２２３、１７１１、１６４７、１５７８、１４５５、１４１９、１３８３、１３５７、１３０６、１２６５、１２０５、１１４４、１０５８、１０４６、９６８、９４３、９１７、８３３、８０６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.３１（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６４.０８６８、測定値  ３６４.０８５６。
【０１５５】
９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｔａ
【化４１】
0006017559.tif 000042
【０１５６】
ＶＩＩおよびアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：６７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３９５、３０５７、２２２８、１７３１、１６４４、１６０８、１５７７、１４９１、１４５９、１３７８、１３５２、１３０１、１２５５、１２１４、１１４７、１１２８、１１０６、１０７１、９６７、８９６、８２７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３０４.０６５７、測定値  ３０４.０６５７。
【０１５７】
９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｕａ
【化４２】
0006017559.tif 000043
【０１５８】
ＶＩＩおよび４−トルイジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６４％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０１６、２８５３、２２２８、１７３１、１６４１、１６０５、１５８１、１５５４、１５０５、１４５８、１３７６、１３５３、１３０４、１２６８、１２１５、１１６５、１１３０、９７６、８３１、８１１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２０−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０５（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３１８.０８１３、測定値  ３１８.０８１１。
【０１５９】
９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｖａ
【化４３】
0006017559.tif 000044
【０１６０】
ＶＩＩおよび４−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０４９、２８４０、２２２６、１７２２、１６４３、１６１０、１５８１、１５５７、１５０２、１３７７、１３５５、１３０５、１２６９、１２２７、１２０８、１１６６、１１３０、１０９０、９８１、８４６、８２９、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２６−７.０８（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｎ５ＳＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３２２.０５６３、測定値  ３２２.０５５１。
【０１６１】
９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｗａ
【化４４】
0006017559.tif 000045
【０１６２】
ＶＩＩおよび２−ブロモ−４−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９５：５）。収率：４４％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０６８、２８５３、２２２８、１７３６、１６４４、１６１１、１５８２、１４９７、１４７４、１４５９、１３８０、１３５３、１３０９、１２５２、１１８８、１１７１、１１２７、１０５０、１０３１、９８０、８８１、８６０、８２６；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１９.３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ） ７.２４−７.１７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｎ５ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９９.９６６８、測定値  ３９９.９６７５。
【０１６３】
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｘａ
【化４５】
0006017559.tif 000046
【０１６４】
ＶＩＩおよび２−フルオロ−４−メトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：８５％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８４４、２２２６、１７３１、１６４９、１６１３、１５８３、１５０７、１４９３、１４６０、１４４５、１３７９、１３５６、１３０５、１２６３、１２１２、１１６８、１１５３、１１２９、１０９０、１０２７、９８０、９４７、８４１、８３０、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.０２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１Ｎ５ＯＳＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５２.０６６８、測定値  ３５２.０６５８。
【０１６５】
９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｙａ
【化４６】
0006017559.tif 000047
【０１６６】
ＶＩＩおよび４−アミノベンゾニトリルより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：３６％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９３、２２２５、２２１８、１７２２、１６２８、１５９０、１５６２、１４９５、１４６１、１３８７、１２６１、１２２８、１１３２、９６６、８４７、８１４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ９Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３２９.０６０９、測定値  ３２９.０６１２。
【０１６７】
９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｚａ
【化４７】
0006017559.tif 000048
【０１６８】
ＶＩＩおよび４−クロロ−２−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：５６％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２２３１、１６３８、１６１４、１５８３、１４７６、１４１３、１３８０、１３５６、１３０９、１２７３、１２００、１１７０、１１２０、９８２、９０１、８３８、８２０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｎ５ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５６.０１７３、測定値  ３５６.０１６０。
【０１６９】
９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩａｂ
【化４８】
0006017559.tif 000049
【０１７０】
ＶＩＩおよび２，４−ジクロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：３２％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０６３、２２３１、１７３６、１６４４、１６１１、１５７７、１４５９、１３８０、１３５５、１３１０、１２４２、１１７３、１０９８、１０５１、９８３、８３０、８１８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｎ５ＳＣｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７１.９８７７、測定値  ３７１.９８７７。
【０１７１】
９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｂｂ
【化４９】
0006017559.tif 000050
【０１７２】
ＶＩＩおよび３−ニトロ−４−メトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６１％；黄色固体；融点２００−２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２２２６、１６４４、１５２３、１４５９、１３４６、１２６７、１１９１、１１５５、１０７５、１０１５、９７０、９２８、８９０、８２２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７９.０６１３、測定値  ３７９.０６１４。
【０１７３】
９−（４−tert−ブチルベンジルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｃｂ
【化５０】
0006017559.tif 000051
【０１７４】
ＶＩＩおよび４−tert−ブチルアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：９９％；黄色固体；融点１５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５８、２２３５、１６９３、１６４９、１５８２、１５０５、１４６６、１４０８、１３４９、１２８８、１２１９、１１５５、１１２５、９８９、９６８、８９４、８３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６０.１２８３、測定値  ３６０.１２７３。
【０１７５】
９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｄｂ
【化５１】
0006017559.tif 000052
【０１７６】
ＶＩＩおよび３−クロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：７４％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８４９、２２２６、１６４３、１６１１、１５７７、１４６１、１３７７、１３５４、１３０６、１２１８、１１６１、１１２８、１０７０、９７４、８７５、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１１（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｎ５ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３３８.０２６７、測定値  ３３８.０２５９。
【０１７７】
９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｅｂ
【化５２】
0006017559.tif 000053
【０１７８】
ＶＩＩおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレン−ジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：２５％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９３、２２２８、１６０９、１５７２、１５２３、１４６０、１３６８、１２７４、１２２９、１２０４、１１８８、１１６３、１１４１、１０５８、１００９、９４８、８４２、８１１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.００（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４７.１０７９、測定値  ３４７.１０６６。
【０１７９】
９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｆｂ
【化５３】
0006017559.tif 000054
【０１８０】
ＶＩＩおよび４−（ピロリジン−１−イル）アニリンルより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：４８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３０３、２８４２、２２３３、１７０９、１６２９、１６１３、１５８３、１５２２、１４６６、１３８８、１３４７、１２７５、１２１９、１１８５、１１６６、１０６０、１０１４、９８９、８２８、８０９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、１.９９（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７３.１２３５、測定値  ３７３.１２１８。
【０１８１】
９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｇｂ
【化５４】
0006017559.tif 000055
【０１８２】
ＶＩＩおよび２，４−ジフルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２２２８、１６４５、１６１１、１５８３、１５５７、１４８８、１４６０、１３７８、１３５７、１３１１、１２７６、１２６０、１１７２、１１３８、１０９１、９６２、８５４、８３１、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１７.６、−１１８.７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｎ５ＳＦ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４０.０４６８、測定値  ３４０.０４５８。
【０１８３】
９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｈｂ
【化５５】
0006017559.tif 000056
【０１８４】
ＶＩＩおよび４−アミノ−２−フルオロフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：５８％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３７５、２２２８、１７３１、１６４９、１６１９、１５７８、１５１２、１４７０、１３７３、１３４７、１２９２、１２４１、１２０４、１１５０、１１１１、９７８、９４３、８５６、８３６；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３６.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９７−６.８１（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｎ５ＯＳＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３３８.０５１２、測定値  ３３８.０５１６。
【０１８５】
９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＶＩＩＩｉｂ
【化５６】
0006017559.tif 000057
【０１８６】
ＶＩＩおよび４−アミノベンゾトリフルオリドより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８５１、２２２９、１６４９、１６０４、１５８２、１５１２、１４５７、１３８２、１３１８、１２７２、１２５２、１２２１、１１６５、１１１７、１１０１、１０６２、１０１１、９７９、８６３、８３０；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６０.０１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ９Ｎ５ＳＦ３（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７２.０５２９、測定値  ３７２.０５３５。
【０１８７】
Ｎ−メチル化−チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＩＸａ−ｃの一般的合成操作
【０１８８】
ヨウ化メチル（０.９０ミリモル）をカルボニトリル  ＶＩＩＩｉａ、ＶＩＩＩｄａ、ＶＩＩＩｈａ（０.６０ミリモル）および水素化ナトリウム（０.９０ミリモル、鉱油中６０％分散液）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴下した。混合物を０℃で１時間、ついで室温で２時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−酢酸エチル、１：９）で精製し、ＩＸａ−ｃを得た。
【０１８９】
９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＩＸａ
【化５７】
0006017559.tif 000058
【０１９０】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｉａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７４％；橙色固体；融点２２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０４０、２９８８、２９５７、２８２８、２２２５、１６２１、１５５３、１５０１、１４４２、１４０９、１３９２、１３６６、１２５５、１２２７、１２０１、１１７３、１１４２、１１２３、１０２３、９３６、８７２、８０３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２.１Ｈｚ、Ｊ２＝８.７Ｈｚ）、６.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.７７（ｍ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７８.１０２５、測定値  ３７８.１００８。
【０１９１】
９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＩＸｂ
【化５８】
0006017559.tif 000059
【０１９２】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６０％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０７３、２９４９、２９０８、２８３５、２２２５、１６１５、１５５１、１４９７、１４８１、１４６１、１４５２、１４３６、１３６２、１２３５、１１５３、１０６０、１０３１、９７４、８３９、８２５、８０１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４８.０９１９、測定値  ３４８.０９０８。
【０１９３】
９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル  ＩＸｃ
【化５９】
0006017559.tif 000060
【０１９４】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｈａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：３０％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４２２、２９３２、２８７５、２２２０、１６１２、１５４７、１４８７、１４５５、１３６０、１２９９、１２５３、１２０１、１１４９、１０６５、９１４、８７７、８１１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、６.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２.４Ｈｚ、Ｊ２＝８.７Ｈｚ）、６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、４.２４（ｓ，４Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３４８.０９１９、測定値  ３４８.０９０８。
【０１９５】
２−置換のチアゾロ−［５，４−ｆ］キナゾリンの合成方法
【０１９６】
１）アミジン  １〜３４の一般的合成操作
【０１９７】
カルボニトリル（１ミリモル）および適切なアミン（１.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中攪拌混合物を、アルゴン下、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アミジン  １〜３６を得た。
【０１９８】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １
【化６０】
0006017559.tif 000061
【０１９９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：７１％；黄色固体；融点１５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５６、２８１６、１７９７、１６１４、１５６１、１４８５、１２５６、１１９９、１１１３、１０６９、９６６、９１６、８１６；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.５２（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４８６.１２７９、測定値  ４８６.１２９２。
【０２００】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２
【化６１】
0006017559.tif 000062
【０２０１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。
フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：８２％；橙色固体；融点１４７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９２８、２３６１、１５７２、１４８３、１３８０、１２５５、１２０１、１１２１、１０８６、１０５１、９６４、８７９、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１２３.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.４９（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４８４.１４８６、測定値  ４８４.１５０１。
【０２０２】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３
【化６２】
0006017559.tif 000063
【０２０３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６９％；橙色固体；融点１６６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３８１、３１４６、２９６５、２８０３、１６４１、１６１７、１５６２、１４８６、１３８３、１３４１、１２５３、１２００、１１２７、１０５０、９６５、８７６、８１６；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２５.６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１５−７.１２（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４７０.１３３０、測定値  ４７０.１３４０。
【０２０４】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ４
【化６３】
0006017559.tif 000064
【０２０５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５０％；淡黄色固体；融点１７３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２２４、３０３８、２９５０、２８６１、２８２４、２７７３、１６１８、１５６０、１４８８、１３８６、１３２３、１２５４、１１９５、１１２７、１０８６、１０５２、９６７、８１６；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２５.５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１０−７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、３.２７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.８０（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４４.１１７３、測定値  ４４４.１１５５。
【０２０６】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ５
【化６４】
0006017559.tif 000065
【０２０７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５０％；橙色固体；融点１４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９５、２９６９、２８１２、１６７１、１６１８、１５６０、１４８９、１３８６、１３４６、１２５４、１１９６、１１２７、１０５２、９６６、８１７；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２５.３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２９−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.９０−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.７４（ｍ，４Ｈ）、１.１７−１.０６（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４７２.１４８６、測定値  ４７２.１５０２。
【０２０８】
Ｎ−ベンジル−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ６
【化６５】
0006017559.tif 000066
【０２０９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６９％；黄色固体；融点２３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０５７、１７２５、１６３９、１４９０、１３７７、１３４１、１２５２、１２０２、１１５１、１１２１、１０８６、１０５０、９６５、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２５.３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.１７（ｍ，５Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ６ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４６３.０９０８、測定値  ４６３.０９１６。
【０２１０】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ７
【化６６】
0006017559.tif 000067
【０２１１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａおよびジメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４３％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４１１、３０５１、１６６３、１６２３、１５５９、１４８８、１３８３、１２５４、１２０２、１１５０、１０５１、９６６、８１９；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２５.９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３０−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.３９（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０１.０７５１、測定値  ４０１.０７４２。
【０２１２】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ８
【化６７】
0006017559.tif 000068
【０２１３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：８５％；黄色固体；融点１９０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３７４、２９７５、２３６１、１６４５、１５８５、１３８１、１２６５、１２２７、１０９０、１０５３、９７３、９１６、８８２、８２５；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.４８−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.６１（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５３０.０７７４、測定値  ５３０.０７８２。
【０２１４】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ９
【化６８】
0006017559.tif 000069
【０２１５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：７２％；黄色固体；融点１４３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３４０、２９７５、２９３０、２３６１、１６１５、１５６１、１４７６、１３８０、１３４８、１２６２、１１９７、１１５３、１１１４、１０５２、８８１、８２１；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  −１２３.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５２８.０９８１、測定値  ５２８.０９８６。
【０２１６】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １０
【化６９】
0006017559.tif 000070
【０２１７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。
フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６４％；橙色固体；融点１２８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２７４、３０５８、２９４０、２８６１、２８２２、２７７３、１６１８、１５６０、１４７８、１３８０、１３４１、１２６２、１１９７、１１５５、１１１２、１０３８、９６５、８８１、８２３；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２２.３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４１−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.７６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.３７（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４８８.０６６８、測定値  ４８８.０６８８。
【０２１８】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １１
【化７０】
0006017559.tif 000071
【０２１９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：８６％；橙色固体；融点８８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９６５、２３６０、１７９３、１６１９、１５２０、１４７７、１３７８、１２６５、１１９８、１０６７、９６６、８８０、８２２；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.５８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.８２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.６８（ｍ，４Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５１６.０９８１、測定値  ５１６.０９８８。
【０２２０】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １２
【化７１】
0006017559.tif 000072
【０２２１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６８％；橙色固体；融点１３９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９６８、２３６１、１５６３、１４７６、１３８０、１２６２、１２２３、１０６７、９６５、８８０、８２２；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２３.６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.８７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.６９（ｍ，４Ｈ）、１.８９（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５１４.０８２５、測定値  ５１４.０８２５。
【０２２２】
Ｎ−ベンジル−９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １３
【化７２】
0006017559.tif 000073
【０２２３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６８％；黄色固体；融点１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９６４、２９０３、２３６０、１８１５、１６１４、１４７７、１３７９、１２６２、１１５３、１１１３、１０６９、９６６、８８０、８２１；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２２.２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５０７.０４０３、測定値  ５０７.０４１２。
【０２２４】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １４
【化７３】
0006017559.tif 000074
【０２２５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびジメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４０％；橙色固体；融点２２２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２７０、３１５４、３０６１、２９２３、１６３４、１５８４、１５１９、１４９２、１４１０、１３４６、１２９１、１２２６、１２０１、１１５２、１１１６、１０４９、９６４、８８１、８６３、８３１；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２１.６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２８−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.１１（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４５.０２４６、測定値  ４４５.０２６４。
【０２２６】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １５
【化７４】
0006017559.tif 000075
【０２２７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびイソプロピルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６０％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３２６、３１４４、２９６２、２８６４、２４６０、１６４３、１５８５、１５３０、１４９８、１４８２、１４０６、１３８４、１３５１、１３０６、１２５８、１２２６、１１７３、１１５０、１１２１、１０６２、９６７、８８０、８２４；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２２.３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.６４（ｓ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５９.０４０３、測定値  ４５９.０３８２。
【０２２８】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １６
【化７５】
0006017559.tif 000076
【０２２９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよび４−フルオロベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２８％；淡黄色固体；融点１５０−１６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４０３、３１６５、２８５３、１６１７、１５９６、１５７０、１５０９、１４７８、１４１３、１３８２、１３５０、１３００、１２６２、１２２４、１１８１、１１５２、１１１２、１０８５、９６２、８７９、８１５；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１１８.５、−１２２.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４６−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.１５−７.０２（ｍ，３Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１６Ｎ６ＳＢｒＦ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５２５.０３０９、測定値  ５２５.０３０３。
【０２３０】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １７
【化７６】
0006017559.tif 000077
【０２３１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよび３−フルオロベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２４％；橙色固体；融点１６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１６５、３０５０、２９２６、２８５３、２３５５、１６１８、１５９４、１５２３、１４７９、１４４６、１４０９、１３８２、１３５０、１３０６、１２６３、１１８５、１１１３、１０８８、１０６７、９６２、８７９、８３４、８１１；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１１５.６、−１２２.２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４１−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１６Ｎ６ＳＢｒＦ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５２５.０３０９、測定値  ５２５.０３１７。
【０２３２】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １８
【化７７】
0006017559.tif 000078
【０２３３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよびシクロヘキサンメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６０％；黄色固体；融点２２６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９２２、２８４８、２５１９、１６４３、１５９８、１５２９、１５０１、１４７７、１４４７、１４１４、１３８３、１３５０、１３０７、１２５８、１１９８、１１５８、１１２３、１０６２、１００５、９６６、８７９、８３５、８２２；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.２６−１.２３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５１３.０８７２、測定値  ５１３.０８９６。
【０２３４】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  １９
【化７８】
0006017559.tif 000079
【０２３５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａおよび４−ピコリルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：１７％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１６５、３０５０、２９２５、２８４３、１６４４、１６０７、１５０３、１４７９、１４１８、１３８２、１３１１、１２６３、１２２４、１１９９、１１５４、１１１２、１０６３、１００２、９６５、８８１、８２６；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −１２３.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｎ７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ５０８.０３５５、測定値  ５０８.０３６１。
【０２３６】
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２０
【化７９】
0006017559.tif 000080
【０２３７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｃａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：５６％；黄色固体；融点１８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０５１、２９２２、２２３４、１６４６、１５７２、１３０７、１２６２、１１４０、１０７２、９７１、９１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７４−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.５２−３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.６０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ８ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５９.１７１６、測定値  ４５９.１７１３。
【０２３８】
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２１
【化８０】
0006017559.tif 000081
【０２３９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｃａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：３８％；黄色固体；融点１５９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９２３、２８５３、２３６０、２２２６、１５５０、１４７２、１３７８、１２５９、１２２８、１０７４、９６６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７４−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５７.１９２３、測定値  ４５７.１９３３。
【０２４０】
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２２
【化８１】
0006017559.tif 000082
【０２４１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５３％；黄色固体；融点１５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９４５、２８２７、２７７３、１６４３、１６１４、１５７２、１５０５、１４６４、１３７９、１３４１、１２３７、１１７７、１０３３、９６２、８３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.３４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４２２.１７６３、測定値  ４２２.１７６６。
【０２４２】
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２３
【化８２】
0006017559.tif 000083
【０２４３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５０％；黄色固体；融点１０３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９６７、２８３２、１６４１、１６１４、１５７２、１５０７、１３７８、１３４１、１２８５、１２３７、１１７８、１０８６、１０３４、９６２、８３４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.８６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７１（ｑ，４Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.１１（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５０.２０７６、測定値  ４５０.２０５８。
【０２４４】
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２４
【化８３】
0006017559.tif 000084
【０２４５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４７％；橙色固体；融点１３４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５７、２７９８、１６４３、１６１５、１５７３、１５０４、１３７９、１３４１、１２８４、１２３７、１１４７、１０８６、１０３３、９６２、８８０、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.８８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.８５（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４８.１９２０、測定値  ４４８.１９２６。
【０２４６】
Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２５
【化８４】
0006017559.tif 000085
【０２４７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２８％；黄色固体；融点１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３６２、３０２８、２８３２、１６４０、１５９８、１５７２、１５０９、１３７７、１３５６、１２９９、１２３８、１１７７、１０８４、１０３０、９６２、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４１.１４９８、測定値  ４４１.１５０７。
【０２４８】
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２６
【化８５】
0006017559.tif 000086
【０２４９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４１％；黄色固体；融点１３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３６２、３１７５、２９２０、２８５２、１６４３、１５６７、１５０４、１４６９、１３８６、１２３４、１１１１、１０３２、９６４、８３６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.４８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.６２（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４６４.１８６９、測定値  ４６４.１８７４。
【０２５０】
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２７
【化８６】
0006017559.tif 000087
【０２５１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：４３％；黄色固体；融点１３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９３３、２８５２、１６４０、１６１３、１５７２、１５０７、１３７６、１３４９、１３０２、１２８３、１２３７、１１５５、１１２４、１０３５、９６２、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４６２.２０７６、測定値  ４６２.２０９８。
【０２５２】
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２８
【化８７】
0006017559.tif 000088
【０２５３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａおよびジメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６７％；淡黄色固体；融点１５２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１３９、２９２４、１６８１、１６４４、１５７１、１５０９、１３８３、１３４７、１２８６、１２３７、１１７６、１０３１、９６６、８３４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７９.１３４１、測定値  ３７９.１３３３。
【０２５４】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ２９
【化８８】
0006017559.tif 000089
【０２５５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４１％；黄色固体；融点１６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３２４、２９６５、２９０１、２８６１、２８１２、１６４１、１６１６、１５８７、１５０３、１４６８、１３８２、１３５３、１３０４、１２７１、１２３２、１１８０、１１４８、１１１４、１０６７、１０３６、９６９、９３５、８３９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９６（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６１（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４７８.１６６１、測定値  ４７８.１６４９。
【０２５６】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３０
【化８９】
0006017559.tif 000090
【０２５７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：３４％；黄色固体；融点１７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３５０、２９３６、２７７３、２４８２、２０６１、１６４１、１６１３、１５８５、１５０３、１４６２、１３７４、１３３７、１３０４、１２２９、１１７６、１１４１、１１２１、１０３７、９８３、９６２、９３１、８５５、８３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９９（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.５７（ｍ，４Ｈ）、１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４７６.１８６９、測定値  ４７６.１８８３。
【０２５８】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３１
【化９０】
0006017559.tif 000091
【０２５９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４８％；黄色固体；融点１７２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９０６、２８０３、１６４３、１６１４、１５７３、１５００、１４６７、１３７７、１３４７、１３０５、１２６５、１２２８、１１７５、１１２１、１０３６、９６６、９３３、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４６２.１７１２、測定値  ４６２.１７３６。
【０２６０】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３２
【化９１】
0006017559.tif 000092
【０２６１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８８６、２４４７、１６４１、１５９７、１４９７、１４６６、１４１３、１３８４、１３５３、１３０７、１２６６、１２２９、１１７８、１１２２、１１０５、１０３６、９６７、９３４、８６１、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｍ，４Ｈ）、６.７５（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５５.１２９０、測定値  ４５５.１２８７。
【０２６２】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３３
【化９２】
0006017559.tif 000093
【０２６３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：１０％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３９１、２９２３、２８５２、１６４３、１６１５、１５３８、１４９８、１４６７、１３８３、１３４６、１３０２、１２６３、１２２９、１１７８、１１１８、１０３５、９６５、９３３、８５６、８３５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９１（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４３６.１５５６、測定値  ４３６.１５４９。
【０２６４】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド  ３４
【化９３】
0006017559.tif 000094
【０２６５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６６％；黄色固体；融点１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３３３、２９７０、２９２０、２８３２、１６４１、１６１４、１５８５、１５０２、１４６３、１４２１、１３７８、１３４８、１３０３、１２３１、１１７９、１１４５、１１２２、１０８８、１０３７、９６５、９３３、８５８、８３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６８（ｑ，４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.１０（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４６４.１８６９、測定値  ４６４.１８９６。
【０２６６】
２）アミド  ３５〜４０の一般的合成操作
【０２６７】
カルボニトリル（０.１３ミリモル）およびＮａＯＨ（２.５Ｎ溶液、５０μＬ）のブタノール（２.５ｍＬ）中攪拌混合物にマイクロ波を１１７℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アミド  ３７〜４３を得た。
【０２６８】
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３５
【化９４】
0006017559.tif 000095
【０２６９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４５３、１６８４、１６２４、１６０１、１５７６、１５３４、１５０６、１４８７、１３７６、１３４８、１２８２、１２６０、１２０９、１１２４、１０８５、１０５７、９９３、９６９、８２５、８１０；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２６−８.２１（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０２−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７４.０２７９、測定値  ３７４.０２８０。
【０２７０】
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３６
【化９５】
0006017559.tif 000096
【０２７１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  １６８２、１６４５、１６１５、１５７５、１５５７、１４８６、１３４７、１２５４、１２００、１１５８、１１１８、１０７４、９９３、９６７、９４１、８６５、８１９；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４１７.９７６９、測定値  ４１７.９７６９。
【０２７２】
９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３７
【化９６】
0006017559.tif 000097
【０２７３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点２１３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４０９、１６９１、１６３８、１６００、１５７２、１５０９、１４３１、１３８０、１３４９、１３２５、１３０１、１２３７、１１７７、１１２３、１０８５、１０３２、９６４、８３５、８１４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５２.０８６８、測定値  ３５２.０８７９。
【０２７４】
９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３８
【化９７】
0006017559.tif 000098
【０２７５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｅａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点２０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４６６、２９３８、１６９２、１６４１、１５８２、１５０３、１４１３、１３５２、１３０６、１２２５、１１２３、１００３、９５２、８２６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.５９（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４１２.１０８０、測定値  ４１２.１０７６。
【０２７６】
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ３９
【化９８】
0006017559.tif 000099
【０２７７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：３１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９１、２９１５、１６４８、１５７６、１５３２、１４９７、１４７６、１３７６、１３５１、１３２３、１２７２、１１９１、１１０４、１０３５、９６５、９２３、８３０、８１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ、Ｊ２＝９Ｈｚ）、６.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ、Ｊ２＝９Ｈｚ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６６.０６６１、測定値  ３６６.０６５８。
【０２７８】
９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ４０
【化９９】
0006017559.tif 000100
【０２７９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｉａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：５％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４４２、３２７５、２９３２、２８３３、１６３８、１５８２、１５０４、１４６３、１３７７、１２６０、１２２６、１１２６、１０２３、９６６、９３４、８４８、８０３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０３（ｍ，２Ｈ、ＮＨ２）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８１（ｍ，２Ｈ、ＮＨ２）、３.７６（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８２.０９７４、測定値  ３８２.０９５８。
【０２８０】
３）イミダゾリン：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン  ４１の合成
【化１００】
0006017559.tif 000101
【０２８１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａ（０.１４ミリモル）およびエチレンジアミン（５.６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１１６℃で３０分間照射した。該混合物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧中で除去し、予想される化合物４１（３１.１ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９２４、１６２９、１５８７、１４９３、１３４９、１２８６、１２５８、１２０５、１１４９、１０８０、１０５２、９６６、８８３、８３６、８１４；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２５.６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５８−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ６ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９９.０５９５、測定値  ３９９.０６０２。
【０２８２】
４）オキサゾール：２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン  ４２の合成
【化１０１】
0006017559.tif 000102
【０２８３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａ（０.１５ミリモル）およびエタノールアミン（６.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１７０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、８：２）で精製し、予想される化合物４２（４９.０ｍｇ、収率８７％）を橙色固体として得た；融点１６２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１５０、１６３９、１６１７、１５７１、１５００、１３７６、１２３６、１１６６、１０３０、９６７、８２５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１３（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.８６−３.８１（ｍ，５Ｈ） ３.５９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７８.１０２５、測定値  ３７８.１０２４。
【０２８４】
５）イミデート  ４３〜８０の一般的合成操作
【０２８５】
カルボニトリル（０.１３ミリモル）およびＮａＯＣＨ３（ＭｅＯＨ中０.５Ｍ溶液、１３０μＬ）のメタノール（４ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を６５℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、イミデート  ４３〜８０を得た。
【０２８６】
メチル  ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４３
【化１０２】
0006017559.tif 000103
【０２８７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点２１２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  １６４２、１５５９、１４７９、１３５２、１２６０、１２０１、１１５６、１０７３、９４２、８１７；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２６.９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８８.０４３５、測定値  ３８８.０４４７。
【０２８８】
メチル  ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４４
【化１０３】
0006017559.tif 000104
【０２８９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：９４％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５０、１６３８、１６１７、１５９５、１５５５、１５０７、１４７９、１４３４、１３９８、１３５２、１３２５、１２８８、１２２４、１１９７、１１５９、１１１５、１０７０、９８８、９６５、９４２、８８２、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１９.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４３１.９９３０、測定値  ４３１.９９３７。
【０２９０】
メチル  ９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４５
【化１０４】
0006017559.tif 000105
【０２９１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：８２％；橙色固体；融点２４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２８３３、２３５４、１６４４、１６１４、１５６７、１５０４、１４３９、１３９７、１３７３、１３４９、１３２５、１２８６、１２４０、１２１５、１１８１、１１５５、１１０４、１０６９、１０３３、９６５、９３５、８５９、８３２、８１４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６６.１０２５、測定値  ３６６.１０３４。
【０２９２】
メチル  ９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４６
【化１０５】
0006017559.tif 000106
【０２９３】
カルボニトリル  ＩＸｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：９３％；黄色固体；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２６７、３０５７、２９２９、２８３７、１７３６、１６５４、１６１３、１５５５、１４９３、１４３４、１４０４、１３６９、１３３０、１２６８、１２４０、１２１９、１１４６、１１００、１０５８、１０３３、９８２、９３９、８８６、８３５、８１１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８０.１１８１、測定値  ３８０.１１７９。
【０２９４】
メチル  ９−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４７
【化１０６】
0006017559.tif 000107
【０２９５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｇａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２４８、２９１９、２４０６、１６４７、１６１７、１５７５、１５６０、１５１９、１５０４、１４８７、１４２４、１３７５、１３３４、１３００、１２６４、１１７８、１１４７、１１１４、１０３６、９６０、９２５、８４３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ３ＳＢｒ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５７.９９２２、測定値  ４５７.９９３７。
【０２９６】
メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４８
【化１０７】
0006017559.tif 000108
【０２９７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｈａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９２％；黄色固体；融点２３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２８７、２９０２、１６４８、１６１７、１５７５、１５２８、１４９９、１４８３、１４５２、１４３２、１３８５、１３２２、１２７２、１１９６、１１２５、１０４３、９３６、８８５、８３４、８１７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５.９６（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８０.０８１７、測定値  ３８０.０８０５。
【０２９８】
メチル  ９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４９
【化１０８】
0006017559.tif 000109
【０２９９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｈａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８０％；黄色固体；融点１９４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３５７５、３０６３、１６４７、１５７８、１４９９、１４３９、１３４７、１３０２、１２４１、１１９９、１１５６、１１２２、１０６２、９４８、９１５、８３６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.６７（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｓ，４Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９４.０９７４、測定値  ３９４.０９５４。
【０３００】
メチル  ９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５０
【化１０９】
0006017559.tif 000110
【０３０１】
カルボニトリル  ＩＸｃより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：６６％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９８、２９７３、２８７５、１６４２、１６２０、１５５５、１４８４、１４３５、１４０８、１３６０、１２９８、１２７３、１２４２、１２０３、１１６２、１１４６、１０６５、９３９、８７８、８４７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.８３（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｓ，４Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０８.１１３０、測定値  ４０８.１１１１。
【０３０２】
メチル  ９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５１
【化１１０】
0006017559.tif 000111
【０３０３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｉａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８９％；黄色固体；融点２１８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２８９、２９２１、２８５２、１６５１、１６１３、１５８３、１５０５、１４６６、１４３２、１３７６、１３４８、１３０９、１２６１、１２２６、１１９５、１１６４、１１４６、１１２８、１０７５、１０２７、９６８、９４５、９２４、８５４、８３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２.１Ｈｚ、Ｊ２＝８.４Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９６.１１３０、測定値  ３９６.１１１９。
【０３０４】
メチル  ９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５２
【化１１１】
0006017559.tif 000112
【０３０５】
カルボニトリル  ＩＸａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：７３％；黄色固体；融点２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９８、２９８６、２８３２、１６４４、１６１９、１５５５、１４９２、１４３４、１３６１、１２５３、１２２８、１１６２、１１４２、１１２７、１０６９、１０２６、９５３、９２７、８３２、８００；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２.１Ｈｚ、Ｊ２＝８.４Ｈｚ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９６.１１３０、測定値  ３９６.１１１９。
【０３０６】
メチル  ９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５３
【化１１２】
0006017559.tif 000113
【０３０７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｊａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８１％；黄色固体；融点１９６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５３、２８５２、１６４４、１６１９、１５７３、１５０８、１４７７、１３７２、１３２６、１２３５、１１６４、１１００、１０７７、９６８、９４０、８３５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.８０−６.７３（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５２.０８６８、測定値  ３５２.０８７３。
【０３０８】
メチル  ９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５４
【化１１３】
0006017559.tif 000114
【０３０９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｋａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。定量的収率；黄色固体；融点２１６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２８９、２９２１、２８５２、１６４３、１６１１、１５７８、１５０５、１４４１、１３７９、１３４８、１２８１、１２４５、１１５４、１１２８、１０７７、１０２７、９５７、８３４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.６５−６.５５（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８２.０９７４、測定値  ３８２.０９５７。
【０３１０】
メチル  ９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５５
【化１１４】
0006017559.tif 000115
【０３１１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｌａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６６％；黄色固体；融点２０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９１、３０５３、２９１１、１６４１、１６１１、１５７３、１５０８、１４８２、１４３７、１３５５、１３３３、１２８７、１２２６、１１９６、１１５８、１０９２、１０６７、９８５、９４２、８２１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.１２（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.７８−６.７３（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７８.１０２５、測定値  ３７８.１００６。
【０３１２】
メチル  ９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５６
【化１１５】
0006017559.tif 000116
【０３１３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｍａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９４８、１６４４、１６０４、１５５７、１５０９、１４８１、１４３５、１４０１、１３５６、１２８５、１２４０、１１５９、１０９４、１０７４、９９２、９４３、８１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５ＯＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７０.０５２９、測定値  ３７０.０５２１。
【０３１４】
メチル  ９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５７
【化１１６】
0006017559.tif 000117
【０３１５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｎａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：４５％；黄色固体；融点２３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９６、２９２０、１６４０、１６０８、１５８８、１５５１、１５０７、１４９１、１４６９、１４３７、１３９７、１３５６、１２８４、１１５８、１１２９、１０７３、１０２３、９４２、８６０、８２１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＣｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０４.０１４０、測定値  ４０４.０１３５。
【０３１６】
メチル  ９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５８
【化１１７】
0006017559.tif 000118
【０３１７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｏａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６８％；黄色固体；融点２２０℃；黄色固体；融点２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９３、２９５０、１７３１、１６４４、１６１３、１５５２、１４８９、１４３７、１３５３、１２８６、１１５７、１０７０、９６８、９４１、８７１、８２２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.２６−７.１６（ｍ，３Ｈ）、４.１６（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６０.０９１９、測定値  ３６０.０９０８。
【０３１８】
メチル  ９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ５９
【化１１８】
0006017559.tif 000119
【０３１９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｐａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、８：２）。収率：５７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３０９４、１６４１、１６１５、１５７３、１４７９、１３８０、１３４３、１２９４、１１９９、１１４１、１０７０、９４７、８２４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６−８.３６（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.５４（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７６.０９８１、測定値  ３７６.０９７４。
【０３２０】
メチル  ９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６０
【化１１９】
0006017559.tif 000120
【０３２１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｑａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：３４％；橙色固体；融点２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５７、２９１１、１７２４、１６２２、１５６０、１５２０、１４７６、１３７９、１３１０、１２４３、１１５６、１０７０、９７１、９４５、８２０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９７.０７１９、測定値  ３９７.０７１０。
【０３２２】
メチル  ９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６１
【化１２０】
0006017559.tif 000121
【０３２３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｅａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８７％；黄色固体；融点２５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９１、２９４１、２８３３、１６４０、１５８３、１４９６、１４３４、１４１５、１３３７、１２２８、１１６４、１１４３、１１１６、１０７３、９９３、９７５、９５４、８６１、８４４、８２２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.３７（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，６Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４２６.１２３６、測定値  ４２６.１２４０。
【０３２４】
メチル  ９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６２
【化１２１】
0006017559.tif 000122
【０３２５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｒａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７１％；淡緑色固体；融点２４５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３８０、３２７７、２９９９、２９４２、２８２８、１６５４、１６０８、１５６６、１５４５、１５２６、１５０６、１４５５、１４３１、１３３２、１２７６、１２０４、１１５２、１１２３、１０９７、１０６３、１０２６、９９３、９６３、９４２、９１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９６.１１３０、測定値  ３９６.１１２４。
【０３２６】
メチル  ９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６３
【化１２２】
0006017559.tif 000123
【０３２７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｓａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５８％；淡黄色固体；融点２５９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２３７、２９５５、２９２９、１７３１、１６６０、１５７９、１４９５、１４４０、１３６８、１３４７、１３０１、１２５０、１１８９、１１４９、１１０７、１０５８、９７３、９５３、８５６、８２４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.２５（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９６.１１３０、測定値  ３９６.１１２８。
【０３２８】
メチル  ９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６４
【化１２３】
0006017559.tif 000124
【０３２９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｔａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９４、３１４７、２９５０、２８７７、１７２７、１６４０、１６０９、１５７０、１５５２、１５０７、１４８０、１４３４、１３５１、１２８４、１２１０、１１５３、１０６７、９９０、９６５、９３９、８６９、８１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３３６.０９１９、測定値  ３３６.０９０４。
【０３３０】
メチル  ９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６５
【化１２４】
0006017559.tif 000125
【０３３１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｕａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９２、３１４８、２８４８、１７２５、１６４１、１６００、１５５７、１４８８、１４３４、１３５１、１２８３、１１５５、１０６８、９９０、９６６、９３９、８２０、８０４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５０.１０７６、測定値  ３５０.１０７２。
【０３３２】
メチル  ９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６６
【化１２５】
0006017559.tif 000126
【０３３３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｖａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３４１６、３２９８、３２２６、３１５０、２９５０、１７３１、１６４１、１６１１、１５７４、１５５８、１５０６、１４９０、１４３４、１４００、１３５５、１３２９、１２８５、１２２６、１１５７、１１０３、１０７２、９９４、９６８、９４３、８１９；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１９（ｍ，４Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５ＯＳＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３５４.０８２５、測定値  ３５４.０８１１。
【０３３４】
メチル  ９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６７
【化１２６】
0006017559.tif 000127
【０３３５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｃａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：３３％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２７２、２２３５、１７２２、１６３８、１６１５、１５８１、１５７１、１４９１、１４３７、１１４３、１１０９、１０６７、９８９、９６８、９４３、８８５、８４０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６１（ｍ，４Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６１.０８７２、測定値  ３６１.０８６２。
【０３３６】
メチル  ９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６８
【化１２７】
0006017559.tif 000128
【０３３７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｗａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６９％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１５０、３０６３、２９５５、１７２６、１６４４、１５９８、１５６６、１５０８、１４７２、１４３６、１３９７、１３５３、１３２４、１２８２、１２６０、１１８５、１１５５、１０７１、９３９、８５３、８１２；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４３１.９９３０、測定値  ４３１.９９０９。
【０３３８】
メチル  ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ６９
【化１２８】
0006017559.tif 000129
【０３３９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｘａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８２％；黄色固体；融点２２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１５０、２９５０、１６４５、１６０１、１５７０、１４８８、１４３５、１３５５、１３２２、１２８５、１２６９、１２０３、１１５５、１０９６、１０６９、１０３２、９３９、８１９；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.４４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８４.０９３０、測定値  ３８４.０９２５。
【０３４０】
メチル  ９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７０
【化１２９】
0006017559.tif 000130
【０３４１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｙａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５２％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２６４、２２１５、１６５５、１６２５、１５９１、１５６１、１４９３、１４３５、１３８５、１３３５、１２７２、１２２７、１１４６、１０６９、９９５、９３８、８４８、８１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３６１.０８７２、測定値  ３６１.０８６３。
【０３４２】
メチル  ９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７１
【化１３０】
0006017559.tif 000131
【０３４３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｚａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５８％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５３、１６４１、１６００、１５５３、１５０７、１４８１、１３９７、１３５５、１２８７、１１９８、１１５９、１１２０、１０７２、９４４、８９９、８１８；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０.１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２４（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８８.０４３５、測定値  ３８８.０４２６。
【０３４４】
メチル  ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７２
【化１３１】
0006017559.tif 000132
【０３４５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９５３、１７２７、１６４１、１５８６、１５０７、１４８８、１４６４、１３９４、１３５４、１２８４、１１５８、１０９９、１０７３、１０５４、９４１、８６０、８１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＣｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０４.０１４０、測定値  ４０４.０１４６。
【０３４６】
メチル  ９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７３
【化１３２】
0006017559.tif 000133
【０３４７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９５：５）。収率：５９％；黄色固体；融点２１４ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  １７３１、１６４３、１６０３、１５２０、１４８９、１４３８、１３４５、１２６６、１１５８、１０７２、１０１４、９４６、８７０、８２１、８１０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４１１.０８７６、測定値  ４１１.０８６９。
【０３４８】
メチル  ９−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７４
【化１３３】
0006017559.tif 000134
【０３４９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｃｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６９％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２６７、２９３９、１７３１、１６４４、１５９９、１５８０、１４９３、１３４２、１２６９、１２４８、１１６１、１１１４、１０６６、９８８、９６５、９４１、８９９、８３８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９２.１５４５、測定値  ３９２.１５３９。
【０３５０】
メチル  ９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７５
【化１３４】
0006017559.tif 000135
【０３５１】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｄｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７８％；淡黄色固体；融点２３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９３、２９５０、１６３９、１５９３、１５５０、１５０７、１４７０、１４３７、１３５５、１２８６、１１５７、１０７０、９９４、９６８、９４３、８７６、８２１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５ＯＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７０.０５２９、測定値  ３７０.０５２４。
【０３５２】
メチル  ９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７６
【化１３５】
0006017559.tif 000136
【０３５３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｅｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：９４％；ベージュ固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２８８、２９４５、１６２９、１６０８、１５７７、１５２０、１４９６、１４４４、１３３７、１２９１、１２７５、１２０９、１１８３、１１６７、１０６８、９６８、９４３、８２０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７９.１３４１、測定値  ３７９.１３３０。
【０３５４】
メチル  ９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７７
【化１３６】
0006017559.tif 000137
【０３５５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７５％；ベージュ固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２９３、２８４７、１６３２、１６０８、１５７７、１５２０、１４９１、１４４４、１３８８、１２９３、１２６５、１２０９、１１７８、１１６３、１１０７、１０６２、９６８、９２７、８２０、８０６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｍ，４Ｈ）、１.９８（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０５.１４５７、測定値  ４０５.１４５２。
【０３５６】
メチル  ９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７８
【化１３７】
0006017559.tif 000138
【０３５７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｇｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  １６４４、１６０８、１５７４、１５５６、１５０９、１４８８、１４３５、１３５７、１２８５、１２６０、１１８８、１１４０、１０７３、９６３、９４３、８４３、８１９；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１１７.６、−１１８.８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５ＯＳＦ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７２.０７３１、測定値  ３７２.０７２５。
【０３５８】
メチル  ９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７９
【化１３８】
0006017559.tif 000139
【０３５９】
ＶＩＩＩｈｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７０％；淡褐色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３７４、１７２９、１６５２、１６２６、１５８５、１５１９、１４６５、１３８６、１３５２、１３０２、１２４１、１２０９、１１５６、１１１１、９７８、８５６、８２７；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３８.５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０４−６.９１（ｍ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２ＳＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３７０.０７７４、測定値  ３７０.０７６２。
【０３６０】
メチル  ９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８０
【化１３９】
0006017559.tif 000140
【０３６１】
ＶＩＩＩｉｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５３％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２７７、１６４３、１６０１、１５８８、１５６１、１５０９、１４９３、１３２４、１２８４、１１５１、１１０４、１０６５、１０１５、９６６、９３７、８２９、８０９；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −５９.９５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５ＯＳＦ３（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０４.０７３６、測定値  ４０４.０７４２。
【０３６２】
６）エチルイミデート  ８１および８２の一般的合成操作
【０３６３】
カルボニトリル（０.１３ミリモル）およびＮａＯＣＨ２ＣＨ３（ＥｔＯＨ中０.５Ｍ溶液、１３０μＬ）のエタノール（４ｍＬ）中攪拌溶液に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してイミデート  ８１および８２を得た。
【０３６４】
エチル  ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８１
【化１４０】
0006017559.tif 000141
【０３６５】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｂａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６４％；黄色固体；融点２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３６５８、３０７２、２３６０、１６３８、１５８２、１４９４、１３７７、１３３３、１３０９、１２６０、１２２５、１１９７、１１６７、１１２０、１０８８、１０２５、９６６、９３２、８８２、８３０；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２２.４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.３８（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.３７（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４６.００８６、測定値  ４４６.００８２。
【０３６６】
エチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８２
【化１４１】
0006017559.tif 000142
【０３６７】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７９％；黄色固体；融点１９３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２８６、２８９２、１７２２、１６５４、１６２６、１５７９、１４９７、１４８４、１４６５、１３７２、１３３４、１２４２、１２３０、１１８４、１１５９、１１２８、１０３６、９６６、９２３、８２４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７６−６.４６（ｍ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.３８（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３９４.０９７４、測定値  ３９４.０９６７。
【０３６８】
７）イミド酸ベンジル：ベンジル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８３
【化１４２】
0006017559.tif 000143
【０３６９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａ（０.０５ｇ、０.１４ミリモル）およびＮａＯＣＨ２Ｐｈ（ベンジルアルコール中１.０Ｍ溶液、７０μＬ）のベンジルアルコール（３ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、イミド酸エステル  ８３を黄色固体（０.０１８ｇ、収率２８％）として得た；融点１８２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３３７５、２２２８、１７２６、１６４４、１６１３、１５７５、１４７３、１３７８、１３２７、１２４４、１１９２、１１５１、１０３６、９２２、８３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.４３−７.３４（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４５６.１１３０、測定値  ４５６.１１２８。
【０３７０】
８）メチルエステル：メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート  ８４の合成
【化１４３】
0006017559.tif 000144
【０３７１】
メチル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ４８（０.０１７ミリモル）および５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ（０.１％）（６０／４０）の混合物を、アルゴン下、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）で精製し、エステル  ８４（５.９ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２８７、２９０２、１６４８、１６１７、１５７５、１５２８、１４９９、１４８３、１４５２、１４３２、１３８５、１３２２、１２７２、１１９６、１１２５、１０４３、９３６、８８５、８３４、８１７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ３８１.０６５８、測定値  ３８１.０６５１。
【０３７２】
９）イソプロピルイミデート：イソプロピル  ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８５の合成
【化１４４】
0006017559.tif 000145
【０３７３】
カルボニトリル  ＶＩＩＩｆａ（０.０７８ｇ、０.２２ミリモル）およびＫＯＨ（２.５Ｎ溶液、７８μＬ）のイソプロパノール（３.９ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１００℃で２時間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）で精製し、イミデート  ８５を黄色固体（０.０２４ｇ、収率２７％）として得た；融点２２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３２６７、２９７７、２８７６、１６３８、１６１３、１５７２、１４８９、１４７５、１４５０、１３８２、１３６９、１３１７、１２７２、１２４４、１１８９、１１４２、１１１２、１０３６、９２４、８８５、８２８、８０８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７５−６.５５（ｍ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、５.３２−５.２４（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４０８.０９６２、測定値  ４０８.０９５６。
【０３７４】
１０）カルボキサミド：９−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ８６の合成
【化１４５】
0006017559.tif 000146
【０３７５】
カルボキサミド３５−４０について記載されている操作に従って、カルボニトリル  ＶＩＩＩｗａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：４４％；黄色固体；融点２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１５０（ＮＨ）、２９２０，１７３６（ＣＯ）、１６７１、１６３６、１６０６、１５７９、１１４９１、１１４６０、１４１０、１３８４、１２５４、１２０９、１１５８、９６６、８３２、７７９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.１３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４１７.９７７３、測定値  ４１７.９７６０。
【０３７６】
１１）カルボキサミド：９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド  ８７の合成
【化１４６】
0006017559.tif 000147
【０３７７】
カルボキサミド３５−４０について記載されている操作に従って、カルボニトリル  ＶＩＩＩａｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：２２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ３１５０（ＮＨ），１７０１（ＣＯ）、１５８７、１５０５、１４７０、１３８４、１２８３、１０９９、８０８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０３（s、１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）。
【０３７８】
１２）ブチル  ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ８８の合成
【化１４７】
0006017559.tif 000148
【０３７９】
カルボニトリル  ＶＩＩＩａｂ（０.０５ｇ、０.１３ミリモル）およびＮａＯＨ（水中２.５Ｍ溶液、５０μＬ）のブタノール（２.５ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１１７℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製し、イミデート  ８８を黄色固体（０.０５８ｇ、収率３３％）として得た；融点１７８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  ２９６５、１６４１（ＣＯ）、１５７８、１５５７、１５０４、１４５８、１３７０、１３２５、１２８４、１１５２、１０９９、１０７１、９６２、８１１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０およびJ ２.０Ｈｚ）、７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.３４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.７７（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.４７（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、０.９５（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５ＯＳＣｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）として、計算値  ４４６.０６０９、測定値  ４４６.０６１８。
【０３８０】
１３）メチルエステル：メチル  ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート  ８９の合成
【化１４８】
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【０３８１】
メチル  ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート  ７２（０.０４ｇ、０.０１ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍＬ）および希Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬの水中に０.５ｍＬ）（１ｍＬ）中混合物をアルゴン下室温で２時間攪拌した。水を加え、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、エステル  ８９（１９.４ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た；融点２０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax／ｃｍ−１  １７４２（ＣＯ）、１５８４、１５５２、１５０１、１４８２、１４７０、１３９１、１２９６、１２４５、１０９９、１０８０、１０５５、９３６、８５８、８２７、８０８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ），）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
実施例２：生物学的活性
【０３８３】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性をインビトロ機能アッセイで評価した。
【０３８４】
キナーゼアッセイ
ＩＣ５０値を測定するためのＤＹＲＫ１ＡおよびＤＹＲＫ１Ｂキナーゼアッセイが、リアクション・バイオロジー・コーポレーション（Reaction Biology Corporation）により、ホットスポットテクノロジー（HotSpot technology）（www.reactionbiology.com、Malvern、PＡ）を用いて行われた。特異的キナーゼ／基質対でのキナーゼ反応を、必要とされる共同因子を含めて、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０.０２％  Ｂｒｉｊ３５、０.０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０.１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ中で実施した。精製された組換えキナーゼを１０μＭの端濃度より開始して連続的に３倍希釈される試験化合物と共にインキュベートした。ＡＴＰ（Sigma、St. Louis MO）および３３Ｐ  ＡＴＰ（Perkin Elmer、Waltham MA）の混合物を１０μＭの最終濃度まで添加することにより反応を開始させ、それを室温で１２０分間実施させ、つづいてその反応をＰ８１イオン交換濾紙（Whatman Inc.、Piscataway、NJ）上にスポットした。０．７５％リン酸中での濾紙の広範な洗浄により、未結合のホスフェートを除去した。用量応答曲線をグラフパッド・ソフトウェア（Graph-Pad Software）からのプリズム５．０を用いて適合させた。
【０３８５】
結果
表２に結果を示す。
【表１】
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【０３８６】
ハルミン、ＴＧ００３、ＮＣＧＣ−００１８９３１０およびロイセチン（Leucettine）Ｌ４１（表１を参照のこと）も、標準ＤＹＲＫ１ＡおよびＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤として試験した。それらは、各々、２１.８３、２４.０１ｎＭ、２.２０ｎＭおよび７.６０ｎＭのＤＹＲＫ１Ａ  ＩＣ５０を、２７.８７、３４.３９ｎＭ、２０.５７ｎＭおよび３７.００ｎＭのＤＹＲＫ１Ｂ  ＩＣ５０を示した。