(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用するための照射装置であって、
前記照射装置が、膣に完全にかつ確実に挿入されるように構成されており、当該膣中にある場合に独立して動作可能であり、かつ、膣に完全に挿入され保持されるように構成されたハウジングであって、ＬＥＤランプシステムと前記ＬＥＤランプシステムに電力を供給する電源とを囲うハウジングを含み、
前記ハウジングが、略切頭円錐形の上部ハウジング部を含み、その前端部が、使用時に、子宮頚部およびその開口部を覆うような形状である治療面を形成し、これにより当該領域に照射が行われ、前記治療面は、前記乾燥医薬組成物を収容するための貯留部を形成し、
前記乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡ（５−アミノレブリン酸）、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）フィルム形成特性および／またはゲル形成特性を有する１以上のポリマーを含む、照射装置。
【請求項２】
前記乾燥医薬組成物が、粉末、ケーキ、またはフィルムの形態である、請求項１に記載の照射装置。
【請求項３】
前記乾燥医薬組成物が、フィルムの形態である、請求項２に記載の照射装置。
【請求項４】
前記乾燥医薬組成物が、照射装置の治療面上に、フィルムコーティング法によって、溶剤蒸発によって、または凍結乾燥によって沈着される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の照射装置の製造方法。
【請求項５】
前記フィルムコーティング法が、ディップコーティングまたはスプレーコーティングである、請求項４に記載の照射装置の製造方法。
【請求項６】
前記乾燥医薬組成物が、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の照射装置。
【請求項７】
前記５−ＡＬＡの誘導体が、５−ＡＬＡエステルである、請求項６に記載の照射装置。
【請求項８】
前記乾燥医薬組成物が、式Ｉの５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の照射装置。
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、置換または非置換アルキル基を表し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子または基Ｒ1を表す。）
【請求項９】
前記乾燥医薬組成物が、５−ＡＬＡヘキシルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む請求項８に記載の照射装置。
【請求項１０】
前記１以上のポリマーが、セルロースエーテル、ゲランガム、キトサン、キトサン誘導体、プルラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、およびカラギーナンから選択される、請求項１〜３および６〜９のいずれか１項に記載の照射装置。
【請求項１１】
前記１以上のポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選択される、請求項１０に記載の照射装置。
【請求項１２】
前記乾燥医薬組成物が、前記活性成分と、１以上のポリマーとからなる、請求項１〜３および６〜１１のいずれか１項に記載の照射装置。
【請求項１３】
前記１以上のポリマーが、セルロースエーテル、ゲランガム、キトサン、キトサン誘導体、プルラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、およびカラギーナンから選択される、請求項１２に記載の照射装置。
【請求項１４】
前記１以上のポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる、請求項１３に記載の照射装置。
【請求項１５】
前記乾燥医薬組成物が、照射装置の治療面上に、凍結乾燥によって沈着される、請求項１〜３および６〜１４のいずれか１項に記載の照射装置の製造方法。
【請求項１６】
前記乾燥医薬組成物が、前記活性成分と、１以上のポリマーとを適切な溶媒に溶解あるいは懸濁させることによって調製された液体の凍結乾燥によって得られる、請求項１５に記載の照射装置の製造方法。
【請求項１７】
前記適切な溶媒が水であるか、または溶媒の混合液である、請求項１６に記載の照射装置の製造方法。
【請求項１８】
前記溶媒の混合物が、水およびアルコールの混合物である、請求項１７に記載の照射装置の製造方法。
【請求項１９】
前記乾燥医薬組成物がさらに、１以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜３および６〜１４のいずれか１項に記載の照射装置。
【請求項２０】
前記１以上の他の薬学的に許容される賦形剤が、可塑剤、着色剤、増粘剤、崩壊剤、粘膜付着剤、表面浸透促進剤、および／またはキレート剤から選択される、請求項１９に記載の照射装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）または５−ＡＬＡの前駆体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容される塩である活性成分を含む乾燥医薬組成物に関する。当該組成物は、光力学的治療（ＰＤＴ）または光力学的診断（ＰＤＤ）において、好ましくは、癌、前癌性状態、および非癌性状態のＰＤＴまたはＰＤＤにおいて使用され得る。本発明はさらに、乾燥組成物を含む照射装置ならびに、癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療（ＰＤＴ）または光力学的診断（ＰＤＤ）におけるこのような装置の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
光力学的治療（ＰＤＴ）は、前癌性の病変、癌、および非癌性の疾患の治療のための比較的新しい技術である。ＰＤＴは、対象領域に光増感剤またはその前駆体の投与を伴う。光増感剤またはその前駆体は、細胞に取り込まれ、細胞では光増感剤の前駆体は、光増感剤へと変換される。対象領域が光に曝露されると、光増感剤は、通常は基底一重項状態から励起一重項状態まで励起される。次いで、項間交差を経て、長寿命の励起三重項状態になる。基底三重項状態で組織に存在する数少ない化学種の１つは、分子酸素である。光増感剤と酸素分子とが近接している場合、光増感剤がその基底一重項状態にまで緩和するエネルギー移動が起こり得、励起一重項状態の酸素分子を生じさせ得る。一重項酸素は、非常に反応性の高い化学種であり、任意の近傍の生体分子と非常に急速に反応する。最終的に、当該破壊的反応が、細胞死または壊死を通じて細胞を死滅させ、これにより、例えば、癌細胞が選択的に死滅される。機序はまだ完全には分かっていないが、研究では、例えば、癌細胞に対する選択性などの臨床結果は、癌細胞による選択的な取り込みによるものではないことが示唆されている。むしろ、すべての細胞型で同様の取り込み量があるが、悪性細胞および一般に代謝的に活性のある細胞（例えば、炎症細胞または感染細胞）において変換および排出の過程が異なり、癌性組織と正常組織との間で濃度勾配が生じる。
【０００３】
５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）およびその誘導体、例えば、５−ＡＬＡエステルを含むいくつかの光増感剤は、公知であり、文献に記載されている。５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルは、光増感剤の前駆体であり、光増感剤、すなわち、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）などのプロトポルフィリンに変換される。現在、５−ＡＬＡまたはそのエステルを含むいくつかの製剤が、ＰＤＴに臨床使用されている。それらの１つは、光線性角化症および基底細胞癌の光力学的治療用の、５−ＡＬＡメチルエステルを含むクリーム状の皮膚製剤であるＭｅｔｖｉｘ（登録商標）（Ｇａｌｄｅｒｍａ、スイス）である。その他には５−ＡＬＡを含む光線性角化症の光力学的治療用製剤であるＬｅｖｕｌａｎ Ｋｅｒａｓｔｉｃｋ（登録商標）（ＤＵＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、カナダ）がある。
【０００４】
子宮頚部の最も重篤な感染の１つは、子宮頸癌に発展し得るヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）による感染である。ＨＰＶ感染は、ほぼすべての子宮頸癌の症例の発生において共通の因子である。ＨＰＶ感染の罹患率の推計は様々であるが、通常は女性全体の約３０％であり得る。最近、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）およびＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）などのＨＰＶワクチン剤が開発されている。しかしながら、子宮頸癌は依然として生命にかかわる病気である。この癌は後期に進行するまで症状が現れない場合があるので、不幸にも癌の診断が遅れることが多い。子宮頸癌の可能性を示す初期の兆候の一つは、膣からの出血である。子宮頸癌は、生検法に基づいて診断される。主な治療は外科手術であるが、疾患の後期には放射線治療および化学療法を使用することができる。子宮頸癌患者の予後は、診断時における病期に応じて異なる。ＨＰＶ感染はまた、膣などの女性生殖器系の他の部分に影響する場合があり、この感染は、膣癌へと進行し得る。膣や子宮頚部など複数の感染部位がある場合がある。
【０００５】
子宮頸部異形成としても知られる子宮頸部上皮内腫瘍形成（ＣＩＮ）は、前癌性の可能性がある形質転換であり、子宮頚部の表面上の扁平上皮細胞の成長異常である。これに対応して、腟異形成としても知られる腟上皮内腫瘍形成（ＶＡＩＮ）は、前癌性の可能性がある形質転換であり、膣、通常は膣の上部１／３（子宮頚部病変でコンフルエントに達している可能性がある）の扁平上皮細胞の成長異常である。このような異形成のほとんど症例は安定的であるかまたは治療介入をしないでも身体の免疫系によって排除される。しかしながら、治療しないと、わずかな確率であるが症例が癌、通常は、扁平上皮癌（ＳＣＣ）になるまで進行する。ＣＩＮおよびＶＡＩＮの主な原因は、ＨＰＶ、特に高リスクのＨＰＶタイプ１６または１８、による慢性的な罹患臓器または組織の感染である。
【０００６】
１００種を超えるＨＰＶが同定されている。約十数種ものＨＰＶが、子宮頸部異形成を引き起こすと考えられ、子宮頸癌の発症につながる可能性がある。ＣＩＮに相当する最も初期の顕微鏡的変化は、子宮頚部の上皮または表面被膜の異形成であり、これは女性自身では本質的には検出不可能である。コイロサイトなどのＨＰＶ感染と関連する細胞の変化も、ＣＩＮにおいて一般的に見られる。ＣＩＮは、パパニコロウまたは「Ｐａｐ」染色というスクリーニングテストによって通常は発見され、これによってＶＡＩＮも診断することができる。これらの試験の目的は、まだ浸潤癌にまで進行しておらず治癒がより容易であるうちに、変化を早期に検知することである。Ｐａｐ染色が異常であると、子宮頸部および／または膣のコルポスコピーが勧められる場合があり、この際に当該臓器および組織が拡大して検査される。異常のある領域をより見やすくするために、酢酸水溶液またはヨード溶液を表面に塗布する場合がある。生検試料の組織学的検査によって子宮頚部および腟の異形成を診断することができるので、異常が認められる任意の領域の生検試料が採取される。
【０００７】
上記の上皮内腫瘍形成の治療に使用する方法は、形質転換した領域および膣を含む、子宮頚部の病変した上皮の除去または破壊を必要とする。当該方法としては、切除、寒冷腐食、電気焼灼、レーザー焼灼、ＬＥＥＰ（子宮頚部）、および子宮頚部円錐切除が挙げられる。上記方法にはすべて、（子宮頚部）狭窄、妊娠障害、早産や低出生体重児を伴う頸管不全、感染、および出血などの副作用がある。処置は患者に不安をもたらすので、このような上皮内腫瘍形成の組織維持治療が医療的には必要である。ＰＤＴは、治療を受けた患者が良好な奏効率を示し、このような代替法となることが証明されている。
【０００８】
ＣＩＮのＰＤＴでは、５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルの両方が使用されてきた。Ｋ．Ｂｏｄｎｅｒら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３、２３（２Ｃ）:１７８５〜１７８８（非特許文献１）では、１％ＥＤＴＡ（ｗ／ｖ）を含む０．９％ＮａＣｌ水溶液中の５−ＡＬＡ（１２％ｗ／ｖ）溶液が使用されている。当該５−ＡＬＡ溶液は、ＰＤＴを行う直前に調製される。Ａ．Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１０３、８２９〜８３２（２００３）（非特許文献２）では、使用の直前に調製したＩｎｔｒａｓｉｔｅ Ｇｅｌ（登録商標）中の５−ＡＬＡの３％または５％（ｗ／ｗ）溶液が使用されている。Ｉｎｔｒａｓｉｔｅ Ｇｅｌは、２．３％の変性カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ポリマーを、湿潤剤および防腐剤としてのプロピレングリコール（２０％）と一緒に含むヒドロゲルである。Ｐ．Ｈｉｌｌｅｍａｎｎｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ:８１、３４〜３８（１９９９）（非特許文献３）では、プロピレングリコールを含む０．９％ＮａＣｌ滅菌水溶液に、新たに２０％（ｗ／ｗ）の最終濃度で溶解し、ＮａＨＣＯ3を使用してｐＨ５．５に調節した、５−ＡＬＡ塩酸塩が使用されている。Ｐ．Ｓｏｅｒｇｅｌら、Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４０:６１１〜６１５、２００８（非特許文献４）では、サーモゲル製剤に適用した５−ＡＬＡヘキシルエステルが使用されている。サーモゲルの基剤として、粉末として提供される生体接着性のポロキサマーであるＬｕｔｒｏｌ Ｆ−１２７が使用されるが、サーモゲルは、滅菌水を加えることにより現場で調製しなければならなかった。サーモゲルを含む５−ＡＬＡヘキシルエステルは、適用前に新たに調製しなければならなかった。
【０００９】
上記のように、５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルの安定性が限定的であるため、ＣＩＮのＰＤＴには５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルの製剤が新たに調整されて使用されており、一方で、これによって５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルを有する医薬品の保存期間が制限されている。
【００１０】
この安定性の問題を克服するために多くの様々な手法が採用され、向上した安定性を示す製剤が開発されているし、あるいは医薬製剤が低温条件で運搬および保管されている。
【００１１】
ＷＯ２０１０／１４２４５７（特許文献１）は、女性生殖器系における上皮内腫瘍形成の治療に使用される半固形状の組成物を開示している。半固形状の製剤（例えば、軟膏、ペースト、クリーム、またはゲル）は、著しく向上した安定性を示す。ＷＯ２００９／０７４８１１（特許文献２）は、女性生殖器系におけるＨＰＶ感染などの癌や非癌性状態のＰＤＴで使用される固形状の医薬品を開示している。当該固形状の医薬品は、坐薬またはペッサリー形態での投与向けで、向上した安定性を示し得る。５−ＡＬＡメチルエステルを含むクリーム製剤であるＭｅｔｖｉｘ（登録商標）は、低温条件で保存される。
【００１２】
しかしながら、これらの手法には欠点がある。例えば、低温条件で薬を運搬したり保存したりすることは必ずしも便利ではない。
【００１３】
子宮頚部における癌、前癌性状態、および非癌性状態、すなわち、ＨＰＶ感染およびＣＩＮの治療のためのＰＤＴを行うために照射装置が現在開発されている（ＷＯ２０１０／０７８９２９、Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ ＡＳＡ参照）。照射装置は、膣に完全に挿入され、その治療面は、子宮頚部およびその開口部を覆う。患者内にある際には、装置は独立して動作可能である。このような装置は、薬剤、例えば、光増感剤またはその前駆体を含む組成物、を運搬するための領域を有している。装置は、ＷＯ２０１０／１４２４５７（特許文献１）に記載の半固形状の組成物と組み合わせて使用され得、半固形状の組成物は、このような装置上の薬剤を運搬する部分に塗布され、薬剤を有する装置は膣に挿入されて、治療の部位、例えば、子宮膣部上に配置される。
【００１４】
一体化されたすぐに使用可能なＰＤＴ装置、つまり上に記載のような薬剤を含むＰＤＴ装置によって、治療を確実に成功させる正確な濃度で薬剤が使用されることが確実になる。これは、正確で効果的な用量の治療剤が投与されることが重要であり得る、癌を含む大多数の疾患の治療において特に重要である。さらに、一体化されたすぐに使用可能なＰＤＴ装置は、医師が患者に当該装置を適用することができる前に、当該装置の薬剤を運搬するための領域に薬剤を塗布するのに時間を費やす必要がないので、医師にとって最も便利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１４２４５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０７４８１１号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｋ．Ｂｏｄｎｅｒら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３、２３（２Ｃ）:１７８５〜１７８８
【非特許文献２】Ａ．Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１０３、８２９〜８３２（２００３）
【非特許文献３】Ｐ．Ｈｉｌｌｅｍａｎｎｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ:８１、３４〜３８（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、癌、前癌性状態、および非癌性状態のＰＤＴで使用する、好ましくは、ＨＰＶ感染、例えば、子宮頚部および膣のＨＰＶ感染のＰＤＴで使用する、５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルの代替製剤、ひいては５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステルを含む医薬品が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
我々は今回、意外にも、活性成分である５−ＡＬＡまたはその誘導体（例えば、ＡＬＡエステル）を含む乾燥組成物は、癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療での使用に適していることを見出した。このような乾燥組成物は、光力学的治療で使用される発光装置、即ち、照射装置、に含まれる薬剤を運搬する領域を覆う／裏打ちするフィルムまたは薄いコーティングを当該乾燥組成物が形成するように製造され得る。装置と当該装置中の乾燥組成物に含まれる薬剤とが、室温で長い保存期間（例えば、最長で５年まで）を有するように装置を、例えば、気密および湿密にすることができる。このような乾燥組成物を含む装置は、医療従事者には取扱いが容易である。使用の際には、薬剤を含む装置は、治療部位に配置される。このような治療部位は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の開口部における任意の湿潤環境、すなわち粘膜表面、例えば、子宮頚部上、膣内、直腸内、肛門内、鼻内、または耳内の粘膜表面である。装置／活性成分を含む乾燥組成物を運搬する当該装置上の領域と接触する際に、粘膜に含まれる水および液体が乾燥組成物と反応し、当該乾燥組成物が分解／溶解し、この際に活性成分が放出され、細胞に取り込まれ、活性を有する光増感剤に変換され、プロトポルフィリン（ＰｐＩＸ）が蓄積される。治療上効果的なＰｐＩＸ量に達すると、装置が活性化されて発光して光力学的治療が行われる。このような乾燥組成物を含む照射装置やこのような乾燥組成物は、癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的診断（ＰＤＤ）に使用され得る。
【００１９】
したがって、第一の態様では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌性状態、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００２２】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌性状態、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００２３】
本明細書に記載の医薬組成物は、実質的に溶媒（例えば、水）を全く含まないことが好ましいが、残留溶媒を含んでいてもよい。したがって、「乾燥」なる語は、適宜解釈されるべきである。好ましい組成物は、実質的に溶媒を含まないものであり、例えば、本明細書に記載のいずれかの方法で調製されたものである。このような方法は、残留溶媒をさらに減少または除去するための後工程の使用を必要としない。上に記載のように、乾燥組成物の使用により、装置（組成物を含む）の保存期間が確実に長くなる。水分を含まない環境で装置を包装し保存することも重要である。
【００２４】
「前癌性状態」なる語は、治療せずにいると、癌、例えば、異形成、腫瘍形成を生じ得る疾患、症候群、または所見を意味する。
【００２５】
「非癌性状態」なる語は、悪性度が無いかまたは低い異常な病変、例えば、過形成および軽度の病変や、感染、例えば、ウイルス、細菌、または真菌感染、好ましくは、ＨＰＶ感染症または炎症を含む。
【００２６】
「活性成分」なる語は、５−ＡＬＡおよびその薬学的に許容される塩、５−ＡＬＡの前駆体およびその薬学的に許容される塩、ならびに５−ＡＬＡの誘導体およびその薬学的に許容される塩類を意味する。
【００２７】
「５−ＡＬＡ」なる語は、５−アミノレブリン酸、すなわち、５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸を意味する。
【００２８】
「５−ＡＬＡの前駆体」なる語は、代謝的に５−ＡＬＡに変換され、したがって、本質的に５−ＡＬＡと均等な化合物を意味する。したがって、「５−ＡＬＡの前駆体」なる語は、ヘム生合成の代謝経路におけるプロトポルフィリンの生物学的前駆体を包含する。
【００２９】
「５−ＡＬＡの誘導体」なる語は、化学的に修飾された５−ＡＬＡ、すなわち、溶解性や親油性などの物理化学的特性のいずれかを修飾または変化させるために化学基の置換やさらなる化学基の付加などの化学的な誘導を受けた５−ＡＬＡを意味する。化学的な誘導は、好ましくは、５−ＡＬＡのカルボキシ基、５−ＡＬＡのアミノ基、または５−ＡＬＡのケト基において行われ、より好ましくは、５−ＡＬＡのカルボキシ基またはアミノ基において行われる。好ましい誘導体としては、５−ＡＬＡのエステル、アミド、およびエーテル、最も好ましくは５−ＡＬＡエステルが挙げられる。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」なる語は、乾燥製剤での使用に適しており、例えば、安全性、バイオアベイラビリティ、および耐容性に関する要件を満たす塩を意味する（例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌら（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、チューリヒ、２００２参照)。
【００３１】
本発明の照射装置は、好ましくは、身体の開口部（例えば、鼻、膣、肛門、耳、または直腸）に完全にかつ確実に挿入される装置であり、当該開口部に位置する際には独立して動作可能である。好ましい実施形態では、照射装置は、医薬組成物を運搬するための領域に加えて、開口部に完全に挿入され保持されるように構成されたハウジングであって、ＬＥＤランプシステムとＬＥＤランプシステムに電力を供給する電源とを囲うハウジングを含む。このような装置は、例えば、ＷＯ２０１０／０７８９２９に記載されており、その内容は参照により本書に援用される。
【００３２】
好ましくは、装置はさらに治療面、すなわち、ＬＥＤランプシステムが照射するように配置された表面で、光力学的治療または診断を必要とする開口部内部の特定の領域に照射を向けるかつ／または集中させる表面を有する。乾燥医薬組成物を運搬するための領域は、好ましくは、治療領域そのものであるか、または装置に含まれる乾燥医薬組成物を収容するための貯留部である。
【００３３】
例えば、装置は、膣または直腸の癌、前癌性状態、および非癌性状態に対するＰＤＴのためのものである。このような装置は、好ましくは、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５Ａおよび図５Ｂの装置のような形状をしている、すなわち、円錐形または半球形の端部を有する細長いハウジングを含む。細長いハウジングは、その外周面の周囲に治療面を含み、治療面が膣／直腸の内壁と当接して、この内壁に照射が行われる。治療面は、模様が付けられていてもいなくてもよく、乾燥医薬組成物を運搬する。このような装置はまた、より小さな規模および形状で、鼻または耳への挿入に適している。
【００３４】
別の例では、装置は、子宮頚部の癌、前癌性状態、および非癌性状態に対するＰＤＴのためのものである。このような装置は、好ましくは、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７の装置のような形状をしており、すなわち、略切頭円錐形の上部ハウジング部を有し、その前端部が、使用時に、子宮膣部およびその開口部を覆うような形状である治療面を形成し、これにより当該領域に照射が行われる。治療面は、乾燥医薬組成物を収容するための貯留部を形成する。
【００３５】
一実施形態では、乾燥医薬組成物は、粉末の形態、すなわち、多数の非常に細かい粒子からなる乾燥バルク固体、より好ましくは、圧縮粉末の形態、すなわち、流動性を失ったものである。別の実施形態では、乾燥医薬組成物は、ケーキの形態、すなわち、小さなブロック状の乾燥バルク固体である。好ましい実施形態では、乾燥医薬組成物は、フィルム、すなわち、乾燥している／乾燥された材料の（薄）層を一層または複数層、好ましくは実質的に治療面全体を覆う比較的均質のフィルムの形態である。さらに好ましい実施形態では、このフィルムは、治療面に対して十分に付着し、この十分な付着を維持する、すなわち、乾燥医薬組成物を含む照射装置の運搬および輸送の間に生じ得る機械的応力下で比較的安定している。
【００３６】
乾燥医薬組成物は、乾燥医薬組成物を運搬するための領域中において乾燥医薬組成物の沈着を生じる任意の方法によって装置上で取得および沈着されてもよい（以下「沈着領域」とも呼ぶ）。
【００３７】
一実施形態では、乾燥医薬組成物は、当技術分野で公知のフィルムコーティング法、好ましくは、ディップコーティングまたはスプレーコーティングによってフィルムとして得てもよい。
【００３８】
ディップコーティング法は、コーティングされる基体が液体に浸漬され、次に、制御された温度および雰囲気条件下で特定の取り出し速度で取り出される方法として説明することができる。コーティング厚は、取り出し速度によって、ならびに固形分および液体の粘度によって主に規定される。ディップコーティング法では、本発明の装置の沈着領域が液体、すなわち、１種以上の適切な溶媒における活性成分と任意である１以上のポリマーおよび／または他の薬学的に許容される賦形剤との溶液または分散液に浸漬される。沈着領域が液体から取り出され、これにより液体が沈着する。取り出しは、好ましくは、均一なコーティングが得られるように一定の速度で行われる。同時に、過剰量の液体は、沈着領域の表面から排出される。液体から溶媒が蒸発し、フィルムが形成される。この方法は、熱を加えることにより促進することができる。低級アルコールなどの揮発性溶媒では、沈着および排出の工程の際に蒸発が既に開始する。ディップコーティングは、その外周面の周囲に治療面を含む細長いハウジングを含む装置、例えば、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５Ａおよび図５Ｂに示される装置に特に適している。このようにして得られた乾燥医薬組成物を含む装置は、気密性／湿密性のバッグに密封される。あるいは、乾燥医薬組成物を運搬するための領域は、これが湿密となるように覆われる／密封される。
【００３９】
スプレーコーティングは、スプレーガンによって、液体、すなわち、１種以上の適切な溶媒における活性成分と任意である１以上のポリマーおよび／または任意である他の薬学的に許容される賦形剤との溶液または分散液の霧状化あるいはアエロゾル化ならびに本発明の装置の沈着領域をコーティングすることを含む。好ましくは、スプレーガンは、縦、横、斜めに調節することができ、また回転させることもできる。ヒーターを使用して、溶媒の蒸発を促進させることができる。スプレーコーティングは、その外周面の周囲に治療面を含むまたは貯留部を含むいずれの装置にも適している。装置または、装置がモジュールからなる場合、このようにして得られた乾燥医薬組成物を含むモジュールは、気密性／湿密性のバッグに密封される。あるいは、乾燥医薬組成物を運搬するための領域は、これが湿密となるように覆われる／密封される。
【００４０】
別の実施形態では、乾燥医薬組成物は、溶媒蒸発によって得られる。液体は、１種以上の適切な溶媒、好ましくは、例えば、低級アルコール、エーテルなどの低沸点の溶媒に、活性成分と任意である１以上のポリマーおよび／または任意である他の薬学的に許容される賦形剤とを溶解するかまたは分散させることにより調製される。このようにして得られた液体は、沈着領域に塗布される、例えば、貯留部に充填される。装置または、装置がモジュールからなる場合、沈着領域を含むモジュールは、溶媒の完全な蒸発を達成するのに十分に長い期間熱に曝露される。その期間中に、蒸発を促進するためや、液体の均一な分布を確実にするために、装置を移動、例えば、回転させてもよい。温度および湿度などの蒸発のパラメーターや、所与の沈着領域に塗布された液体の量に応じて、乾燥医薬組成物は、フィルムまたはケーキとして得られる。装置または、装置がモジュールからなる場合、このようにして得られた乾燥医薬組成物を含むモジュールは、気密性／湿密性のバッグに密封される。あるいは、乾燥医薬組成物を運搬するための領域は、これが湿密となるように覆われる／密封される。
【００４１】
好ましい実施形態では、乾燥医薬組成物は、凍結乾燥によって得られる。手短に説明すると、一般に、凍結乾燥法は、凍結、一次乾燥、および二次乾燥という三段階からなる。液体、すなわち、凍結乾燥すべき化合物の溶液または懸濁液がまず凍結される。通常、どの溶媒が使用されるかに応じて、凍結温度は−５０から−８０℃の間となる。一次乾燥段階では、圧力を低下し、凍結した液体に十分な熱を加えて、溶媒（通常は水）を昇華させる。二次乾燥段階では、凍結していない溶媒分子が除去される。凍結乾燥によって本発明の乾燥医薬組成物を得るためには、液体は、適切な溶媒（通常は水）に、活性成分と任意である１以上のポリマーおよび／または任意である他の薬学的に許容される賦形剤とを溶解するかまたは分散させることにより調製される。しかしながら、例えば、水とエタノールなどのアルコールとの混合溶媒を使用することもできる。このようにして得られた液体は、沈着領域に塗布される、例えば、貯留部に充填される。装置は、液体を塗布する際、冷却および／または移動、例えば、回転されてもよい。装置または、装置がモジュールからなる場合、沈着領域を含むモジュールが凍結される、例えば、より大きな結晶の形成を避けるためには速やかに凍結される。次いで、装置またはモジュールは、上に記載のように凍結乾燥される。乾燥医薬組成物は、典型的には、ケーキ、粉末（これはさらに圧縮することができる）、または好ましくはフィルムの形態で得られる。装置または、装置がモジュールからなる場合、このようにして得られた乾燥医薬組成物を含むモジュールは、気密性／湿密性のバッグに密封される。あるいは、乾燥医薬組成物を運搬するための領域は、これが湿密となるように覆われる／密封される。
【００４２】
ディップコーティング、スプレーコーティング、および凍結乾燥用の具体的な装備は、市販されている。
【００４３】
ＰＤＴおよびＰＤＤにおける５−ＡＬＡおよびその誘導体、例えば、５−ＡＬＡエステルの使用は、科学文献および特許文献、例えば、ＷＯ２００６／０５１２６９、ＷＯ２００５／０９２８３８、ＷＯ０３／０１１２６５、ＷＯ０２／０９６９０、ＷＯ０２／１０１２０、ＷＯ２００３／０４１６７３、およびＵＳ６，０３４，２６７で周知であり、これらの内容は参照により本書に援用される。このような５−ＡＬＡの誘導体およびその薬学的に許容される塩はいずれも、本明細書に記載の方法で使用するのに適している。
【００４４】
５−ＡＬＡの合成は当技術分野において公知である。さらに、５−ＡＬＡおよびその薬学的に許容される塩類は、例えば、シグマアルドリッチから市販されている。
【００４５】
本発明で有用な５−ＡＬＡの誘導体は、インビボでプロトポルフィリン、例えば、ＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体を形成することができる任意の５−ＡＬＡの誘導体であってもよい。典型的には、このような誘導体は、ヘムの生合成経路におけるＰｐＩＸの前駆体、またはＰｐＩＸの誘導体、例えば、ＰｐＩＸエステルの前駆体であり、したがって、これらはインビボ投与後にＰｐＩＸの蓄積をもたらすことができる。ＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体の適切な前駆体としては、ＰｐＩＸの生合成における中間体としてインビボで５−ＡＬＡを形成し得る５−ＡＬＡのプロドラッグ、または中間体として５−ＡＬＡを形成することなくポルフィリンに、例えば酵素的に、変換され得る５−ＡＬＡのプロドラッグが挙げられる。５−ＡＬＡエステルおよびその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の発明で使用される好ましい化合物である。
【００４６】
したがって好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００４７】
任意でＮ−置換されていてもよい５−ＡＬＡエステルは、本発明での使用に好ましい。５−アミノ基が非置換である化合物、すなわち、５−ＡＬＡエステルが特に好ましい。このような化合物は一般に公知であり、文献、例えば、Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ ＡＳＡのＷＯ９６／２８４１２およびＷＯ０２／１０１２０や、ＷＯ０３／０４１６７３、およびＮ．Ｆｏｔｉｎｏｓら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ２００６:８２、９９４〜１０１５に記載されており、これら文献の内容は参照により本書に援用される。
【００４８】
非置換または置換アルカノールとの５−ＡＬＡの反応から生じるエステル、すなわち、アルキルエステルおよび置換アルキルエステル、ならびにその薬学的に許容される塩は、本発明での使用に特に好ましい５−ＡＬＡの誘導体である。このような好ましい５−ＡＬＡエステルの例としては、一般式Ｉのものおよびその薬学的に許容される塩が挙げられ、
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1（Ｉ）
式中、Ｒ1は、置換または非置換アルキル基を表し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子または基Ｒ1を表す。
【００４９】
本明細書では、「アルキル」なる語は、特に明記しない限り、長鎖あるいは短鎖の環式、直鎖または分岐の飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。不飽和アルキル基は、モノ−またはポリ不飽和であってもよく、アルケニルおよびアルキニル基のいずれも含む。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、炭素原子を最大で４０個まで含んでいてもよい。しかしながら、炭素原子を最大で３０個まで、好ましくは最大で１０個まで、特に好ましくは最大で８個まで、とりわけ好ましくは最大で６個まで含むアルキル基が好ましい。
【００５０】
式Ｉの化合物では、Ｒ1基は、置換または非置換アルキル基である。Ｒ1が置換アルキル基である場合、１個以上の置換基がアルキル基に結合しかつ／またはアルキル基を遮っている。アルキル基に結合する適切な置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、ニトロ、オキソ、フルオロ、−ＳＲ3、−ＮＲ32、および−ＰＲ32から選ばれるものであり、ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-6アルキル基である。アルキル基を遮る適切な置換基は、−Ｏ−、−ＮＲ3−、−Ｓ−、または−ＰＲ3から選ばれるものである。
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｒ1は、１個以上のアリール置換基、すなわち、アリール基、で置換されたアルキル基である。好ましくは、Ｒ1は、１個のアリール基で置換されたアルキル基である。
【００５２】
本明細書では、「アリール基」なる語は、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい芳香族基を意味する。ヘテロ原子を含んでいないアリール基が好ましい。好ましいアリール基は、炭素原子を最大で２０語まで、より好ましくは炭素原子を最大で１２個まで、例えば、炭素原子１０個または６個含む。アリール基の好ましい実施形態は、フェニルおよびナフチル、とりわけフェニルである。さらに、アリール基は、任意で、１個以上、より好ましくは１個または２個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリール基は、メタ位またはパラ位、最も好ましくはパラ位で置換されている。適切な置換基としては、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルコキシ（好ましくは、炭素原子を１〜６個含むアルコキシ基）、ハロ（例えば、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ、好ましくは、クロロおよびフルオロ）、ニトロ、およびＣ1-6アルキル、好ましくは、Ｃ1-4アルキルが挙げられる。好ましいＣ1-6アルキル基としては、メチル、イソプロピル、およびｔ−ブチル、特にメチルが挙げられる。特に好ましいアリール置換基は、クロロおよびニトロである。しかしながら、さらに好ましくは、アリール基は非置換である。
【００５３】
好ましいこのようなアリール置換Ｒ1基は、ベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−［ｔ−ブチル］ベンジル、４−［トリフルオロメチル］ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、３−ピリジニル−メチル、４−ジフェニル−メチル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］である。より好ましいこのようなＲ1基は、ベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、および４−クロロベンジルである。最も好ましくはベンジルである。
【００５４】
Ｒ1が置換アルキル基である場合、１個以上のオキソ置換基が好ましい。好ましくは、このような基は、１個以上のオキソ基、好ましくは、１〜５個のオキソ基で置換されたＣ4-12直鎖アルキル基である。オキソ基は、好ましくは、置換アルキル基に交互に存在する、すなわち、短いポリエチレングリコール置換基が生じる。このような基の好ましい例としては、３，６−ジオキサ−１−オクチルおよび３，６，９−トリオキサ−１−デシルが挙げられる。別の好ましい実施形態では、Ｒ1は、１個以上の酸素原子で遮られたアルキル基（エーテルまたはポリエーテル基）、好ましくは１〜４個の酸素原子で遮られたＣ4-12直鎖アルキル、より好ましくは１〜４個の酸素原子で遮られたＣ6-10直鎖アルキル基、より好ましくは直鎖ポリエチレングリコール基（−（ＣＨ2）2−Ｏ−）nであり、ここでｎは１〜５の整数である。
【００５５】
Ｒ1が非置換アルキル基である場合、飽和直鎖または分岐アルキル基であるＲ1基が好ましい。Ｒ1が飽和直鎖アルキル基である場合、Ｃ1-10直鎖アルキル基が好ましい。適切な直鎖アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−オクチルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ1-6直鎖アルキル基であり、特に最も好ましくは、メチルおよびｎ−ヘキシルである。Ｒ1が飽和分岐アルキル基である場合、好ましくは、このような分岐アルキル基は、４〜８個、好ましくは５〜８個の直鎖炭素原子の主鎖からなり、当該主鎖は、１個以上のＣ1-6アルキル基、好ましくはＣ1-2アルキル基が分岐している。このような飽和分岐アルキル基の例としては、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、および３，３−ジメチル−１−ブチルが挙げられる。
【００５６】
式Ｉの化合物では、Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子または基Ｒ1を表す。本発明での使用に特に好ましいものは、少なくとも１個のＲ2が水素原子を表す式Ｉの化合物である。とりわけ好ましい化合物は、Ｒ2がそれぞれ水素原子を表す。
【００５７】
好ましくは、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の乾燥医薬組成物における活性成分として使用され、式中、Ｒ1がメチルまたはヘキシルであり、より好ましくはｎ−ヘキシルであり、Ｒ2がいずれも水素を表し、すなわち、５−ＡＬＡメチルエステル、５−ＡＬＡヘキシルエステル、およびこれらの薬学的に許容される塩、好ましくはＨＣｌ塩である。本発明の乾燥医薬組成物における活性成分として使用される好ましい化合物は、５−ＡＬＡヘキシルエステルおよびその薬学的に許容される塩であり、好ましくは、ＨＣｌ塩またはスルホン酸塩またはスルホン酸誘導体塩である。
【００５８】
本発明で使用される５−ＡＬＡエステルおよびその薬学的に許容される塩は、例えば、ＷＯ９６／２８４１２、ＷＯ０２／１０１２０、ＷＯ０３／０４１６７３において、およびＮ．Ｆｏｔｉｎｏｓら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００６：８２、９９４〜１０１５および当該文献で引用される文献において記載のような、当技術分野において利用可能な任意の従来の手法で調製され得る。手短に説明すると、５−ＡＬＡエステルは、触媒、例えば酸、の存在下で適切なアルコールと５−ＡＬＡを反応させることによって調製され得る。５−ＡＬＡエステルの薬学的に許容される塩は、適切なアルコールとの、薬学的に許容される５−ＡＬＡ塩、例えば、５−ＡＬＡ塩酸塩の反応によって上に記載のように調製され得る。あるいは、５−ＡＬＡメチルエステルまたは５−ＡＬＡヘキシルエステルのような本発明で使用される化合物は、例えば、ノルウェーのＰｈｏｔｏｃｕｒｅ ＡＳＡから市販されている場合がある。
【００５９】
本発明で使用される５−ＡＬＡエステルは、遊離アミンの形態、例えば、−ＮＨ2、−ＮＨＲ2、または−ＮＲ2Ｒ2、あるいは、好ましくは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。このような塩は、好ましくは、薬学的に許容される有機酸または無機酸との酸付加塩である。適切な酸としては、例えば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、およびスルホン酸誘導体が挙げられ、ＡＬＡエステルの塩および後者の酸は、ＰｈｏｔｏｃｕｒｅＡＳＡのＷＯ２００５／０９２８３８に記載されており、その内容は参照により本書に援用される。好ましい酸は、塩酸、ＨＣｌである。さらに好ましい酸は、スルホン酸およびスルホン酸誘導体である。塩を形成する方法は、当技術分野では一般的であり、例えば、ＷＯ２００５／０９２８３８に記載されている。
【００６０】
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）式Ｉの５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1（Ｉ）
式中
Ｒ1は、置換または非置換アルキル基を表し；
Ｒ2はそれぞれ独立して、水素原子または基Ｒ1を表し；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００６２】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）のＲ1は、非置換アルキル基、好ましくは、非置換飽和直鎖または分岐アルキル基、より好ましくは、非置換飽和直鎖Ｃ1-10アルキル基を表す。最も好ましくは、当該５−ＡＬＡエステルは、５−ＡＬＡヘキシルエステルであり、さらに好ましい実施形態では、５−ＡＬＡヘキシルエステルの当該薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩またはスルホン酸塩またはスルホン酸誘導体塩であり、例えば、メシル酸塩、トシル酸塩、またはナプシル酸塩である。
【００６３】
最も基本的な実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断での使用に適した照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分からなる、照射装置を提供する。
【００６４】
好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩、より好ましくは、式Ｉの５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩である、照射装置を提供する。
【００６５】
活性成分から実質的になる（例えば、活性成分のみからなる）このような乾燥医薬組成物は、好ましくは、適切な溶媒、例えば水、において活性物質の液体（溶液または懸濁液）を凍結乾燥させることにより得られる。通常は、ケーキまたは粉末が得られ、後者は圧縮されてもよい。
【００６６】
活性成分は、湿潤環境において、すなわち、角膜および結膜などの粘膜表面、口腔、咽頭、食道、胃、腸および盲腸、直腸、および肛門の内膜、鼻腔、副鼻腔、鼻咽腔、気管、気管支、および細気管支の内膜、子宮、膣、および子宮頚部の内膜、尿管、膀胱、および尿道の内膜、ならびに外耳道の内膜と接触した際に、乾燥医薬組成物から放出される。好ましい粘膜表面としては、子宮頚部および膣の内膜、直腸および肛門の内膜、鼻腔の内膜、および外耳道の内膜が挙げられる。
【００６７】
好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、もしくは耳の光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分からなる、照射装置を提供する。
【００６８】
好ましい実施形態では、１以上のポリマーおよび任意で他の薬学的に許容される賦形剤が、乾燥医薬組成物中に存在する。好ましい１以上のポリマーは、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有するポリマーである。好ましい他の薬学的に許容される賦形剤は、１種以上の可塑剤、着色剤、および増粘剤から選ばれる。乾燥医薬組成物中に存在してもよい他の薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤、粘膜付着性薬剤、表面浸透促進剤、およびキレート剤である。
【００６９】
１以上のポリマーおよび／または薬学的に許容される賦形剤が、乾燥医薬組成物中に存在する場合、活性成分は、乾燥医薬組成物の全重量の０．２５〜５０重量％、例えば、０．５〜３０重量％、例えば、０．５〜１５重量％、または１〜１０重量％、または１〜７重量％の範囲で存在すればよい。あるいは、また、１以上のポリマーのみが乾燥医薬組成物中に存在する場合、活性成分は、乾燥医薬組成物の全重量の５０〜９９重量％、例えば、６０〜９１重量％または７５〜９０重量％の範囲で存在すればよい。１以上のポリマーの量と比べて活性成分を多量に有することによって、組成物を沈着させるために使用する液体は粘性がより少なくなり、したがって取扱いや処理がより容易になる。別の実施形態では、１以上のポリマーと可塑剤から選ばれる薬学的に許容される賦形剤とが乾燥医薬組成物中に存在する場合、活性成分は、乾燥医薬組成物の全重量の１５〜８５重量％、例えば、２０〜８０重量％、例えば、２５〜７８重量％または２６〜６０重量％の範囲で存在すればよい。
【００７０】
１以上のポリマーおよび薬学的に許容される賦形剤はすべて、毒性が無く、刺激性が無く、漏出性の不純物を有さないのがよい。これらは、活性成分に対して不活性、すなわち、活性成分の分解を促進しないのがよい。１種以上のそれぞれの薬学的に許容される賦形剤化合物、例えば、１種以上の可塑剤、１種以上の着色剤などが使用されてもよい。
【００７１】
乾燥医薬組成物に使用される１以上のポリマーは、天然、半天然、すなわち、化学反応により得られる天然ポリマーの誘導体、または合成ポリマーであり得、ホモポリマーもしくはコポリマーであってもよい。
【００７２】
好ましくは、良好なフィルム形成特性を有するポリマー、すなわち、装置上の医薬組成物を運搬するための領域に沈着されると活性成分と共にフィルムを形成するポリマーが使用される。このようなポリマーの好ましい群は、デンプン、セルロース、ならびにデンプンおよびセルロースの誘導体である。好ましいデンプン誘導体は、好ましくは少なくとも１８重量％のアミロース含量を有する酢酸デンプンおよびカルボキシメチルデンプンである。好ましいセルロースの１つは、微結晶性セルロースである。他の好ましいセルロース誘導体は、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。このようなポリマーは、他のポリマーと組み合わせて使用してもよい、例えば、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの使用である。他の好ましいセルロース誘導体は、酢酸フタル酸セルロースおよびニトロセルロースである。さらに好ましいポリマーは、ロジンおよびロジンエステルである。他の好ましいポリマー群は、（メタ）アクリレートポリマーおよびコポリマーである。括弧中の接頭語としての「メタ」の使用は、慣例にならって、ポリマー分子が、アクリル酸およびメタクリル酸のいずれかまたは両方の炭素原子骨格を有するモノマーに由来することを表す。このようなポリマーおよびコポリマーは、例えば、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸、および塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリル酸に基づいた、例えば、メタクリル酸のアニオン性およびカチオン性のポリマー、メタクリレートのコポリマー、アクリレートとメタクリレートとのコポリマー、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーである。他の好ましいポリマーは、ポリ酢酸フタル酸ビニルである。より好ましい実施形態では、セルロースおよびセルロース誘導体、とりわけセルロースエーテルが、１以上のポリマーとして本発明の乾燥医薬組成物に使用される。
【００７３】
他の実施形態では、良好なゲル形成特性を有するポリマー、すなわち水や粘膜表面の液体と接触した際に活性成分と共にゲルを形成するものが使用される。好ましいこのようなポリマーは、ガム、好ましくは、ゲランガム、キサンタンガム、およびカラギーナンである。他の好ましいポリマーは、キチン、キトサン、およびキトサン誘導体、例えば、キトサン塩（塩酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩）およびＮ−アセチル化キトサンまたはＮ−アルキル化キトサンである。また、他の好ましいポリマーは、ペクチン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ヒアルロン酸、およびこれらの誘導体である。
【００７４】
好ましくは、さらに他の実施形態では、良好なフィルム形成特性および良好なゲル形成特性を有するポリマー、例えば、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ゲランガム、キトサンおよびキトサン誘導体、プルラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の誘導体、またはカラギーナンが使用される。好ましいこのようなポリマーは、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにキトサンおよびキトサン誘導体である。
【００７５】
乾燥医薬組成物がフィルムを形成するのがよい場合は、良好なフィルム形成特性を有するポリマーが好ましくは使用される。
【００７６】
ポリマーは、水に可溶または水に不溶であってもよい。好ましい実施形態では、水溶性ポリマーが使用される。
【００７７】
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；
ｂ）セルロースエーテル、ゲランガム、キトサン、キトサン誘導体、プルラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、およびカラギーナンから選ばれる、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００７８】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００７９】
乾燥医薬組成物中に存在する場合、１以上のポリマーは、好都合には、乾燥医薬組成物の全重量の５０〜９９．７５重量％、例えば、７０〜９９．５重量％、例えば、８５〜９９．５重量％、または９０〜９９重量％、または９３〜９９重量％の濃度範囲で提供すればよい。あるいは、また、１以上のポリマーのみが乾燥医薬組成物中に存在する場合、１以上のポリマーは、乾燥医薬組成物の全重量の１〜５０重量％、例えば、９〜４０重量％または１０〜２５重量％の範囲で存在すればよい。１以上のポリマーの量と比べて活性成分を多量に有することによって、組成物を沈着させるために使用する液体は粘性がより少なくなり、したがって取扱いや処理がより容易になる。別の実施形態では、１以上のポリマーと可塑剤から選ばれる薬学的に許容される賦形剤とが乾燥医薬組成物中に存在する場合、１以上のポリマーは、乾燥医薬組成物の全重量の２０〜６５重量％、例えば、２５〜６２重量％、例えば、３０〜５５重量％または４０〜５４重量％の範囲で存在すればよい。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；
ｂ）良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）他の薬学的に許容される賦形剤、好ましくは、可塑剤、着色剤、増粘剤、崩壊剤、粘膜付着剤、表面浸透促進剤、および／またはキレート剤から選ばれる他の薬学的に許容される賦形剤を含む、照射装置を提供する。
【００８１】
乾燥医薬組成物中に存在してもよい他の薬学的に許容される賦形剤は、可塑剤である。一般に、可塑剤の使用は、ポリマーのガラス転移温度を低下させるためのものであり、ポリマーをより弾性および変形可能にする、すなわち、柔軟にする。したがって、１以上のポリマーが存在する場合、好ましくは、１種以上のフィルム形成性ポリマーが存在する場合に、可塑剤が乾燥医薬組成物に存在していてもよい。可塑剤は、好ましくは、所与のポリマーとうまく機能するように選ばれる。一実施形態では、適切な可塑剤は、対象となるポリマーに対して良媒体として作用している。他の実施形態では、水溶性ポリマーが使用される場合、可塑剤は好ましくは水混和性化合物である。適切な可塑剤は、低分子量ポリエチレングリコール、フタレート誘導体（例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチルおよびフタル酸ジブチル）、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチル）、セバシン酸ジブチル、カンフル、トリアセチン、油やグリセリド（例えば、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびヤシ油）である。グリセロールおよびプロピレングリコールも一般的な可塑剤であるが、しかしながら、乾燥医薬組成物が活性成分としてＣ1-Ｃ8-アルキルＡＬＡエステルなどの低級アルキルＡＬＡエステルまたはその塩を含む場合、このような活性成分の分解を促進し得るので使用しないのがよい。
【００８２】
乾燥医薬組成物中に存在する場合、可塑剤は、好都合には、ポリマーの全重量の１〜３０重量％、例えば、５〜２０重量％または７〜１５重量％の濃度範囲で提供すればよい。あるいは、可塑剤は、より高濃度の範囲で、例えば、ポリマーの全重量の１０〜１７５重量％、または３５〜１５０重量％、または３７〜８０重量％の濃度範囲で提供すればよい。
【００８３】
乾燥医薬組成物中に存在してもよい他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、例えば、合成染料または顔料、例えば、二酸化チタンまたは鉄黄である。色素によって、通常、水蒸気および酸素に対する乾燥医薬組成物の透過性が減少し、したがってその保存期間が増加する。さらに、色素は、乾燥医薬組成物の粘度に著しく寄与することなく、乾燥医薬組成物を得るために使用される液体の全固形分に寄与する。したがって、より迅速な乾燥によるより短い加工時間を達成することができ、これは、スプレーコーティングで使用される水溶性液体にとって特に重要である。
【００８４】
乾燥医薬組成物中に存在する場合、着色剤は、好都合には、乾燥医薬組成物の、０．１〜２０重量％、例えば、０．５〜１０重量％または１〜５重量％の濃度範囲で提供すればよい。
【００８５】
乾燥医薬組成物中に存在してもよい他の薬学的に許容される賦形剤は、増粘剤である。このような増粘剤は液体を吸収すると膨潤するので、乾燥医薬組成物を得るために使用される液体の粘度および稠度を向上させるために使用されてもよい。好ましくは、増粘剤は、ディップコーティングで用いられる液体中で使用される。増粘剤の選択は、液体が、水性もしくは水を基材とする液体であるか、または非水性媒が液体を形成するために使用されるかどうかによって異なる。上記ポリマーのいくつか、例えば、グアーガムなどのガム、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、および（メタ）アクリレートは、増粘特性を有する。他の適切な増粘剤は、ポリアクリル酸（カルボマー）またはロウまたはロウ質の固形物、例えば、固体の脂肪族アルコールもしくは固体の脂肪酸である。
【００８６】
乾燥医薬組成物中に存在する場合、増粘剤は、好都合には、上記の液体の所望の粘度が得られるような量で提供すればよい。実際の量は、当該液体が含む１種以上の溶媒と増粘剤の性質とによって異なる。
【００８７】
乾燥医薬組成物中に存在してもよい他の薬学的に許容される賦形剤は、崩壊剤である。一般に、崩壊剤は、乾燥医薬組成物が湿潤環境に置かれた際に、乾燥医薬組成物の崩壊を支援する。上記ポリマーのいくつか、例えば、特定のセルロース、デンプン、およびこれらの誘導体は、崩壊剤特性を示す。これらのポリマーが存在すると、さらなる崩壊剤を加える必要または要求がないかもしれない。より効果的な崩壊剤は、スーパー崩壊剤と呼ばれる。これらの例としては、アルギン酸、クロスカルメロース、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。このような化合物は、液体と接触すると膨潤するが、その崩壊特性を減少させるゲルは形成しない。
【００８８】
乾燥医薬組成物中に存在する場合、崩壊剤は、好都合には、乾燥医薬組成物の全重量の０．１〜１０重量％、例えば、０．２５〜５重量％または０．５〜４重量％の濃度範囲で提供すればよい。
【００８９】
乾燥医薬組成物はさらに、１種以上の粘膜付着剤を含んでもよい。「粘膜付着剤」なる語は、結合が粘膜および／またはその下にある細胞との相互作用を介して起こるかどうかに関わらず、粘膜表面への親和性を示す化合物、すなわち、一般に本質的には非共有結合性の結合の形成を介して粘膜表面に付着する化合物を意味する。
【００９０】
粘膜付着剤は、好ましくは、粘膜表面のｐＨまたは細菌条件では、すなわち、乳酸または細菌の存在による膣内の酸性環境ならびに膣内および子宮頚部上の細菌性および非細菌性酵素あるいは直腸内の細菌の存在によっては、分解されない化合物である。
【００９１】
適切な粘膜付着剤は、天然または合成化合物、ポリアニオン性、ポリカチオン性、または中性、水溶性または水不溶性であってもよいが、好ましくは、大きい、例えば、５００ｋＤａ〜３０００ｋＤａ、例えば、１０００ｋＤａ〜２０００ｋＤａの分子量を有し、水不溶性で、架橋された（例えば、水和される前に全ポリマー量の０．０５％〜２％の架橋剤を含む）、水素結合を形成可能な水膨潤性ポリマーである。好ましくは、このような粘膜付着性化合物は、Ｓｍａｒｔら、１９８４、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６、２９５〜２９９ページの方法により評価されるインビトロにおける標準物に対するパーセンテージで表すと１００を超える、とりわけ好ましくは１２０を超える、特に１５０を超える粘膜付着力を有する。
【００９２】
上記ポリマーのいくつか、例えば、グアーガムなどのガム、キトサンおよびキトサン誘導体、プルラン、アルギン酸ナトリウム、またはヒアルロン酸は、粘膜付着特性を示す。これらのポリマーが存在すると、さらなる粘膜付着剤を加える必要または要求がないかもしれない。
【００９３】
適切な粘膜付着剤は、多糖類、好ましくは、デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、または寒天；ガム、好ましくは、グアーガムまたはローカストビーンガム；アルギン酸の塩、例えば、アルギン酸マグネシウム；ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリル酸）の架橋または非架橋コポリマー、およびポリ（アクリル酸）の誘導体、例えば、塩およびエステル、例えば、カルボマー（カーボポール）から選ばれる。
【００９４】
粘膜付着剤が存在する場合、粘膜付着剤は、好都合には、乾燥医薬組成物の全重量の０．０５〜３０重量％、例えば、約１〜２５重量％の濃度範囲で提供すればよい。
【００９５】
乾燥医薬組成物は、さらに、１種以上の表面浸透促進剤を含んでもよい。このような表面浸透促進剤は、乾燥医薬組成物中に存在する活性成分、すなわち、５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの誘導体、または５−ＡＬＡの前駆体の感光性効果を向上させ得る。
【００９６】
好ましい表面浸透促進剤は、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば、硫酸ドデシルナトリウム）、非界面活性剤、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム）、脂肪族アルコール、例えば、オレイルアルコール、脂肪酸、例えば、オレイン酸、および脂肪酸とアルコールとのエステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００９７】
表面透過促進剤が存在する場合、表面透過促進剤は、好都合には、乾燥医薬組成物の全重量の０．２〜２０重量％、例えば、乾燥医薬組成物の全重量の約１〜１５重量％または０．５〜１０重量％の濃度範囲で提供すればよい。
【００９８】
乾燥医薬組成物は、さらに、１種以上のキレート剤を含んでもよい。このようなキレート剤はまた、本発明の医薬組成物に存在する５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの誘導体、または５−ＡＬＡの前駆体の感光性効果の向上に有益な効果を有し得る。
【００９９】
キレート剤は、例えば、ＰｐＩＸの蓄積を向上させるために含まれてもよく、これは、キレート剤による鉄のキレート化が、ＰｐＩＸへのその取り込みを概均質化（prhomogeneousts）し、酵素フェロキラターゼの作用によりヘムを形成して、これによりＰｐＩＸの増加をもたらすからである。したがって、感光性効果が向上される。
【０１００】
適切なキレート剤は、アミノポリカルボン酸ならびに、金属解毒化または核磁気共鳴画像法造影剤における常磁性金属イオンのキレート化に関して文献に記載されている任意のキレート剤である。ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ（シクロヘキサントリアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ、およびＤＯＴＡ、ならびにこれらの周知の誘導体およびアナログが特に言及され得る。ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡが特に好ましい。他の適切なキレート剤は、デスフェリオキサミンおよびシデロフォアであり、これらは、単独でまたは、ＥＤＴＡなどのアミノポリカルボン酸キレート剤と共に使用されてもよい。
【０１０１】
上記キレート剤のいくつか、例えば、ＥＤＴＡはまた、表面浸透補助剤の特性を示す。
【０１０２】
キレート剤が存在する場合、キレート剤は、好都合には、乾燥医薬組成物の全重量に基づいて０．０１〜１２重量％、例えば、約０．１〜５重量％の濃度で使用すればよい。
【０１０３】
乾燥医薬組成物は、さらに、上記賦形剤とは異なる１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は、例えば、界面活性剤、乳化剤、好ましくは、非イオン性もしくはカチオン性乳化剤、充填剤、結合剤、展着剤、安定化剤、または防腐剤である。当業者であれば、その目的に基づいて適切な賦形剤を選択することができる。本明細書に記載の製剤で使用してもよい一般的な賦形剤は、様々な文献に記載されている（例えば、Ｄ．Ｅ．ＢｕｇａｙおよびＷ．Ｐ．Ｆｉｎｄｌａｙ（編）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９９９）、Ｅ−Ｍ Ｈｏｅｐｆｎｅｒ，Ａ．ＲｅｎｇおよびＰ．Ｃ．Ｓｃｈｍｉｄｔ（編）Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｒｅａｓ（Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ、ミュンヘン、２００２）ならびにＨ．Ｐ．Ｆｉｅｌｄｅｒ（編）Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ（Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，１９８９））。
【０１０４】
上記の薬学的に許容される賦形剤はいずれも、当技術分野において周知であり、様々なメーカーから市販されている。
【０１０５】
上記１以上のポリマーおよび任意の薬学的に許容される賦形剤と５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分との組み合わせにより、本発明の別の態様をなす新規な乾燥医薬組成物が得られる。
【０１０６】
したがって、本発明の別の態様は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）１以上のポリマーを含む、乾燥医薬組成物である。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマーを含む、乾燥医薬組成物を提供する。
【０１０８】
好ましい実施形態では、１以上のポリマーは、セルロースもしくはその誘導体またはデンプンもしくはその誘導体（例えば、酢酸デンプンおよびカルボキシメチルデンプン、好ましくは少なくとも１８重量％のアミロース含量を有する）である。好ましいセルロースは、微結晶性セルロースである。好ましいセルロース誘導体は、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびニトロセルロースである。別の実施形態では、１以上のポリマーは、（メタ）アクリレートポリマーおよびコポリマーである。また別の実施形態では、１以上のポリマーは、ガム、好ましくはゲランガム、キサンタンガム、およびカラギーナンである。また別の実施形態では、１以上のポリマーは、キチン、キトサン、およびキトサン誘導体、例えば、キトサン塩（塩酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩）およびＮ−アセチル化キトサンまたはＮ−アルキル化キトサン、より好ましくは、キトサンおよびキトサン誘導体である。また別のポリマーは、ペクチン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ヒアルロン酸、およびこれらの誘導体である。
【０１０９】
好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）セルロースエーテル、ゲランガム、キトサン、キトサン誘導体、プルラン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、およびカラギーナンから選ばれる良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する一種以上のポリマー、より好ましくは、キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、乾燥医薬組成物を提供する。
【０１１０】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤が、場合によっては存在していてもよい。例えば、乾燥医薬組成物がフィルムの形態をしている場合、可塑剤が存在していてもよい。
【０１１１】
乾燥医薬組成物は、１種以上の適切な溶媒中の活性成分と１以上のポリマーとの液体（溶液または懸濁液）から得られる。好ましい実施形態では、１以上のポリマーは、水溶性ポリマーであり、適切な溶媒は、水または、水と非水性の水混和性溶媒、例えば、エタノールもしくはメタノールなどのアルコール、との混合液である。
【０１１２】
好ましい実施形態では、本発明の乾燥医薬組成物は、凍結乾燥によって、上記液体から粉末、フィルム、またはケーキの形態で得られる。別の好ましい実施形態では、本発明の乾燥医薬組成物は、ディップコーティングまたはスプレーコーティングによって、上記液体からフィルムの形態で得られる。また別の好ましい実施形態では、本発明の乾燥医薬組成物は、溶媒蒸発によって、上記液体からフィルムまたはケーキの形態で得られる。
【０１１３】
上記のように、活性成分は、湿潤環境において、すなわち、粘膜表面と接触した際に、乾燥医薬組成物から放出される。好ましい粘膜表面としては、子宮頚部および膣の内膜、直腸および肛門の内膜、鼻腔の内膜、および外耳道の内膜が挙げられる。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明は、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳のＰＤＴで使用するための乾燥医薬組成物を提供し、当該組成物は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）１以上のポリマーを含む。
【０１１５】
完全な活性成分の放出を達成するためには、粘膜表面と接触した際に溶解するか少なくとも崩壊して活性成分を放出するように１以上のポリマーまたは他の薬学的に許容される賦形剤が選択される必要がある。したがって、賦形剤、とりわけ存在するポリマーがいずれも、当該粘膜表面上の所与のｐＨで溶解するかまたは崩壊する必要がある。膣内および子宮頚部の表面上のｐＨは、約３．８〜４．５である一方で、直腸におけるｐＨは、約７．９である。鼻腔におけるｐＨは、約６．３〜６．４である。
【０１１６】
治療を必要とする領域での本発明の医薬組成物の放出プロファイル（即時／急速、徐放および遅延放出）および滞留時間は、選択されるポリマーによっても影響される。治療部位において活性成分が比較的（comparably）高濃度で所望される場合、活性成分の急速放出が好ましい場合がある。治療部位において活性成分が低濃度で所望される場合、活性成分の遅延放出が好ましい場合がある。含湿医薬組成物は、好ましくは、確実に滞留時間が長くなる形態、例えば、溶解した液体の形態ではなくむしろゲルの形態が好ましい。
【０１１７】
放出プロファイルおよび滞留時間がどのように影響を受け得るかを、ポリマーであるキトサンを用いて示す。キトサンは、ｐＫａ値が約６．２〜７．０である弱塩基であるので、中性およびアルカリ性のｐＨ値では不溶である。したがって、ポリマーとしてキトサンを含む乾燥医薬組成物は、酸性環境において、例えば、膣内および子宮頚部上で活性成分の急速放出を達成するのに有用であり得る。他方、ポリマーとしてキトサンを含む乾燥医薬組成物は、ｐＨが７を超える環境において、例えば、直腸内で活性成分の徐放／遅延放出を達成するのに有用であり得る。キトサンは、直腸の粘膜と接して膨潤性を示し、活性成分がゆっくり放出される。キトサンの溶解性は、誘導体化によって影響され得、中性付近のｐＨでのキトサンの溶解性は、カルボキシメチルなどの親水性の官能基を導入することにより、または選択的Ｎ−アセチル化により改善することができる。
【０１１８】
キトサンは粘膜付着剤であるが、膣粘膜上のその滞留時間は、より制御された活性成分の放出をもたらすチオール基の導入によって向上することが示された（Ｃ．Ｅ．Ｋａｓｔ，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２，第８１版，３５４〜３７４参照）。放出プロファイル／滞留時間は、使用するキトサン／キトサン誘導体の分子量、乾燥医薬組成物を調製するために使用する液体中のキトサンの量、および活性成分とキトサンとの比によってさらに影響を受ける。少量のキトサンを含む液体から得られた乾燥医薬組成物は、通常、その稠性の低さ／ち密度の低さのためにより速い活性成分の放出を示す。親水性の活性成分、例えば、短鎖アルキル５−ＡＬＡエステルを有する乾燥医薬組成物において、キトサン分子および活性成分分子の両方が水分子を奪い合う。
【０１１９】
好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、乾燥医薬組成物を提供する。
【０１２０】
より好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、乾燥医薬組成物を提供する。
【０１２１】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、好ましくは、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーからなる、乾燥医薬組成物を提供する。
【０１２２】
乾燥医薬組成物は、好ましくは、活性成分と、キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーとを含む液体、好ましくは水性の液体の凍結乾燥によって得られる。
【０１２３】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、照射装置を提供する。
【０１２４】
より好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、照射装置を提供する。
【０１２５】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、好ましくは、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤からなる、照射装置を提供する。
【０１２６】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を運搬するための領域中に乾燥医薬組成物を含む、光力学的治療または光力学的診断で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物が、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、好ましくは、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマー；ならびに
ｃ）１種以上の可塑剤からなる、照射装置を提供する。
【０１２７】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、照射装置を提供する。
【０１２８】
また別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、
ａ）５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩；ならびに
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーを含む、照射装置を提供する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、好ましくは、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤からなる、照射装置を提供する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、医薬組成物を保持するための領域に乾燥医薬組成物を含む、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用する照射装置であって、当該乾燥医薬組成物は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、好ましくは、５−ＡＬＡの誘導体またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）キトサン、キトサン誘導体、およびセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマー；ならびに
ｃ）１種以上の可塑剤からなる、照射装置を提供する。
【０１３１】
５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体から選ばれる活性成分とキトサンまたはキトサン誘導体から選ばれる１以上のポリマーとを含む乾燥医薬組成物は、好ましくは、次のようにして得られる。
【０１３２】
水不溶性のキトサンを塩酸（０．１Ｍ）に溶解し、蒸発乾固する。残渣あるいはキトサンの水溶性誘導体を水に溶解する。活性成分を加えキトサン溶液に溶解して、溶解したキトサン／キトサン誘導体および活性成分を含む液体が生じる。
【０１３３】
５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体から選ばれる活性成分とセルロースエーテルから選ばれる１以上のポリマーとを含む乾燥医薬組成物は、好ましくは、次のようにして得られる。
【０１３４】
セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースと活性成分とを溶媒、好ましくは、水または、水と有機溶媒、好ましくはエタノールなどアルコールとの混合液に加える。このように得られた液体は、下記のように処理される。
【０１３５】
本発明の乾燥医薬組成物は、好ましくは、上記の液体から上記の凍結乾燥、溶剤蒸発、またはスプレーコーティングによって得られる。
【０１３６】
好ましい実施形態では、当該液体は、光力学的治療または光力学的診断で使用される照射装置上の医薬組成物を運搬するための領域に塗布される、例えば、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７に開示のような、子宮頚部の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用するための照射装置上の貯留部に充填または塗布される。液体を含む装置またはそのモジュール（例えば、貯留部のみ）は凍結乾燥されるか、あるいは貯留部中の乾燥医薬組成物の沈着物が溶剤蒸発によって得られる。別の好ましい実施形態では、当該液体は、ＰＤＴで使用される照射装置上に含まれる医薬組成物を運搬するための領域に、例えば、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜７に開示のような装置に、スプレーコーティングによって塗布される。
【０１３７】
好ましい実施形態では、本発明の乾燥医薬組成物および乾燥医薬組成物を含む照射装置は、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、またはは耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態のＰＤＴで使用される、好ましくは、子宮頚部、膣、および直腸の前癌性状態および非癌性状態のＰＤＴで使用される。照射装置は、このような状態をＰＤＴで治療するために有効な量（すわなち投与すべき量）の乾燥医薬組成物を含む。
【０１３８】
あるいは、本発明の乾燥医薬組成物および乾燥医薬組成物を含む照射装置は、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態のＰＤＤで使用される、好ましくは、子宮頚、膣、および直腸の前癌性状態および非癌性状態のＰＤＤで使用される。照射装置は、このような状態をＰＤＤで診断するために有効な量（すわなち投与すべき量）の乾燥医薬組成物を含む。
【０１３９】
装置は、医師または看護師によって開封され、膣、直腸、肛門、鼻、または耳に挿入され、所望の部位（例えば、膣または子宮頚部）に配置され、この場所で装置は、乾燥医薬組成物の崩壊／溶解、インキュベーション（すなわち、ポルフィリンの蓄積）、および光力学的治療または診断の間留まる。装置がモジュールからなる場合、乾燥医薬組成物を含むモジュール（例えば、貯留部などの医薬組成物を運搬するための領域）が開封され、装置の他のモジュールと組み合わされて、十分に機能する装置になる。タイマーが、当該好ましい装置の一部であってもよく、このタイマーは、装置が挿入される前に起動されて、所望の崩壊／溶解／インキュベーション期間後に照射を確実に開始させ、所定の光線治療期間および診断手法それぞれの間にわたって継続する。より好ましい実施形態では、ＰＤＴ装置は、使い捨てであり、再び医師に診てもらうことなく患者によって除去されるように構成されている。
【０１４０】
インキュベーション後、治療される部位は、所望の光活性化および光力学的治療または診断を達成するために光に曝露される。投与から光への曝露（崩壊／溶解／インキュベーション時間）までの時間の長さは、活性成分の性質および乾燥医薬組成物の性質に応じて異なる。一般に、当該医薬組成物内の活性成分が、治療される組織の細胞によって取り込まれ、光増感剤に変換され、光活性化前に治療部位で効果的な組織中濃度を達成するのに十分な放出をする必要がある。ＰＤＴには、インキュベーション時間は、約３０分〜１０時間、好ましくは１時間〜７時間、例えば、３時間〜５時間である。
【０１４１】
照射は、一般に、高照度すなわち高フルエンス率で短時間、または低照度すなわち低フルエンス率で長時間行われる。後者は、乾燥医薬組成物がＷＯ２０１０／０７８９２９に記載のような装置に含まれるＰＤＴ法に好ましい。このような装置では、光線療法は、より長い期間にわたって低フルエンス率、例えば、数時間にわたって１〜１０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率で行うことができる。これは、患者の不快感の軽減および治療効果の両方から有益である。
【０１４２】
照射に使用される光の波長は、効果的な光力学的効果を達成するように選択され得る。３００〜８００ｎｍの間、例えば、４００〜７００ｎｍの範囲の波長を有する光が、特に効果的であることが分かっている。ＰＤＴには、６３０および６９０ｎｍの波長を含むことが特に重要であり得る。赤色光（６００〜６７０ｎｍ）が特に好ましい、これは、この波長の光が組織によく透過することが知られているからである。したがって、照射装置は、使用時に、好ましくは、６３０〜６９０ｎｍの波長を有する光、しかしながら、より好ましくは、特定の波長、例えば、約６３０ｎｍの光を放射する。
【０１４３】
ＰＤＴには、単回照射が使用されてもよいし、あるいは、光は、例えば、照射間で２、３分〜数分の画分に分割されて送達されてもよい。照射が複数回行われてもよいが、好ましくはない。患者の治療は、好ましくは、乾燥医薬組成物の単回投与で行われる。しかしながら、治療が完了しない場合は、繰り返すことができる。
【０１４４】
開示の乾燥医薬組成物、このような組成物を含む照射装置、および光力学療的治療の方法は、他の治療方法、例えば、他の治療薬の投与と組み合わせてもよい。これらの治療薬は、乾燥医薬組成物の前に、一緒に、または後に患者に投与されてもよい。他の投与経路は、経口、血管内、または経皮的であってもよい。典型的なこのような薬剤としては、ホルモン剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、制癌剤、またはこのような薬剤の組み合わせが挙げられる。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥医薬組成物であって、
子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療または光力学的診断で使用する乾燥医薬組成物の、医薬組成物を運搬するための領域中に当該組成物を含む照射装置の製造における使用を提供する。
【０１４６】
他の態様では、本発明は、
ａ）５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｂ）任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｃ）任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥医薬組成物であって、
子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療で使用する乾燥医薬組成物の、医薬組成物を運搬するための領域中に当該組成物を含む照射装置の製造における使用を提供する。
【０１４７】
また別の態様では、本発明は、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的治療法を提供し、当該方法は、
ａ）ヒトまたは非ヒト動物の被検体の子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の治療部位に、
ｉ．５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｉｉ．任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｉｉｉ．任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥医薬組成物を医薬組成物を運搬するための領域中に含む照射装置を配置する工程；
ｂ）当該乾燥医薬組成物内で活性成分が光増感剤に変換され所望の部位で効果的な組織中治療濃度に達するのに必要な期間待機する工程；ならびに
ｃ）当該装置からの光に光増感剤を曝露することによって光増感剤を光活性化する工程を含む。
【０１４８】
また別の態様では、本発明は、子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の癌、前癌性状態、および非癌性状態の光力学的診断法を提供し、当該方法は、
ａ）ヒトまたは非ヒト動物の被検体の子宮頚部、膣、直腸、肛門、鼻、または耳の診断部位に、
ｉ．５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡの前駆体、または５−ＡＬＡの誘導体、およびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分；
ｉｉ．任意で、良好なフィルム形成特性および／または良好なゲル形成特性を有する１以上のポリマー；ならびに
ｉｉｉ．任意で、他の薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥医薬組成物を医薬組成物を運搬するための領域中に含む照射装置を配置する工程；
ｂ）当該乾燥医薬組成物内で活性成分が光増感剤に変換され所望の部位で効果的な組織中診断濃度に達するのに必要な期間待機する工程；ならびに
ｃ）当該装置からの光に光増感剤を曝露することによって光増感剤を光活性化する工程を含む。
【０１４９】
本発明を次の非限定的な実施例によって説明する。
【０１５０】
実施例：
ＷＯ９６／２８４１２に記載のように５−ＡＬＡヘキシルエステル塩酸塩（ＨＡＬ ＨＣｌ）を調製し；ＷＯ０２／１０１２０に記載のように５−ＡＬＡベンジルエステル塩酸塩（ＢＡＬ ＨＣｌ）を調製した。５−ＡＬＡメチル硝酸塩（ＭＡＬ硝酸塩）は、ＷＯ２００５／０９２８３８に記載の銀塩方法により、５−ＡＬＡメチル塩酸塩（ＷＯ９６／２８４１２に記載のように調製）から調製した。５−ＡＬＡヘキシルエステルメシル酸塩（ＨＡＬ Ｍｅｓ）は、ＷＯ２００５／０９２８３８に記載の銀塩方法により、５−ＡＬＡヘキシルエステル塩酸塩（ＷＯ９６／２８４１２に記載のように調製）から調製した。
【０１５１】
＜実施例１＞
弾性コロジオンは、７５容量部のジエチルエーテルおよび２５容量部のエタノール中に４重量部のニトロセルロースを溶解することにより調製する。２重量％のカンフルおよび３重量％のヒマシ油（可塑剤）を加え、均一な淡黄色のシロップ状の液体が得られるまで混合物を撹拌する。５００ｍｇの５−ＡＬＡヘキシルエステル塩酸塩（ＨＡＬ ＨＣｌ）を１０ｇの弾性コロジオンに加え、均一の液体が得られるまで混合物を撹拌する。
【０１５２】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５の装置を、上記の液体でディップコーティングする。液体を装置の表面（治療面）上で乾燥させてフィルムを形成する。
【０１５３】
あるいは、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７の装置の貯留部に、上で得た液体を２ｇ充填する。液体は、貯留部に均一に分配し、溶剤蒸発によって乾燥させて、フィルムを形成する。
【０１５４】
＜実施例２＞
撹拌しながら、８．６７ｇの蒸留水に０．７５ｇのメチルセルロースおよび０．０８ｇのＰＥＧ４００を溶解させて、液体を調製する。５００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌを加え、均一の液体が得られるまで混合物を撹拌する。
【０１５５】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５の装置を、上記の液体２ｇでスプレーコーティングする。液体を装置の表面（治療面）上で乾燥させてフィルムを形成する。
【０１５６】
＜実施例３＞
撹拌しながら、８．１５ｇの蒸留水に０．７５ｇのメチルセルロースおよび０．１６ｇのＰＥＧ４００を溶解させて、液体を調製する。５００ｍｇの５−ＡＬＡヘキシルエステルメシル酸塩（ＨＡＬ Ｍｅｓ）を加え、均一の液体が得られるまで混合物を撹拌する。
【０１５７】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５の装置を、上記の液体２ｇでスプレーコーティングする。液体を装置の表面（治療面）上で乾燥させてフィルムを形成する。
【０１５８】
＜実施例４＞
５００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、４．５ｇのグルタミン酸キトサン、および５ｇの蒸留水を混合し、液体を調製する。均一な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
【０１５９】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７の装置の貯留部に、上で得た液体を２ｇ充填する。貯留部を液体窒素中で凍結させて凍結乾燥する。乾燥医薬組成物の１０重量％のＨＡＬ ＨＣｌおよび９０重量％のグルタミン酸キトサンを含む乾燥医薬組成物が貯留部で得られる。貯留部は、装置の他の部分に接続されている。乾燥医薬組成物を含む装置は、子宮頚部の癌性、前癌性、または非癌性状態の光力学的治療に使用することができる。
【０１６０】
＜実施例５＞
５００ｍｇのＨＡＬ Ｍｅｓ、４．５ｇの乳酸キトサン、および５ｇの蒸留水を混合し、液体を調製する。均一な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
【０１６１】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７の装置の貯留部に、上で得た液体を２ｇ充填する。貯留部を液体窒素中で凍結させて凍結乾燥する。乾燥医薬組成物の１０重量％のＨＡＬ Ｍｅｓおよび９０重量％の乳酸キトサンを含む乾燥医薬組成物が貯留部で得られる。貯留部は、装置の他の部分に接続されている。薬剤を有する装置は、子宮頚部の癌性、前癌性、または非癌性の状態の光力学的治療に使用することができる。
【０１６２】
＜実施例６＞
５．５重量％のオイドラギットＲＬ３０Ｄ（３０％ｗ／ｗの分散液として）、１．１重量％のＣｉｔｒｏｆｌｅｘ２（可塑剤）、および５重量％のＨＡＬ ＨＣｌを含む水性液を調製する。
【０１６３】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５の装置を、上記の液体２ｇでスプレーコーティングする。液体を装置の表面（治療面）上で乾燥させてフィルムを形成する。
【０１６４】
＜実施例７＞
２０重量％のプルランおよび１重量％のアルギン酸ナトリウムを含む水性液を９．５ｇ調製する。液体を一晩放置する。０．５ｇのＨＡＬ ＨＣｌを加え、均一で比較的粘度の低い液体が得られるまで液体を激しく撹拌する。
【０１６５】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５の装置を、上記の液体２ｇでスプレーコーティングする。液体を装置の表面（治療面）上で乾燥させてフィルムを形成する。
【０１６６】
＜実施例８＞
２０重量％のプルランおよび１重量％のアルギン酸ナトリウムを含む水性液を９．５ｇ調製する。液体を一晩放置する。液体のｐＨは、希塩酸を使用して３．５に調節する。０．５ｇのＨＡＬ ＨＣｌを加え、均一で比較的粘度の高い液体が得られるまで液体を激しく撹拌する。
【０１６７】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図５の装置を、上記の液体２ｇでディップコーティングする。液体を装置の表面（治療面）上で乾燥させてフィルムを形成する。
【０１６８】
＜実施例９＞
１０重量％のキトサンおよび１％（容量／容量）の酢酸を含む水性液を９．５ｇ調製し、０．５ｇのＨＡＬ ＨＣｌを加え、混合物を均一になるまで撹拌する。
【０１６９】
ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７の装置の貯留部に、上で得た液体を２ｇ充填する。貯留部を液体窒素中で凍結させて凍結乾燥する。３４．５％のＨＡＬ ＨＣｌおよび６５．５％の乳酸キトサンを含む乾燥医薬組成物が貯留部で得られる。貯留部は、装置の他の部分に接続されている。薬剤を有する装置は、子宮頚部の癌性、前癌性、または非癌性の状態の光力学的治療に使用することができる。
【０１７０】
下記の実験では、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図１〜３および図６〜７の装置の貯留部の凹面／略切頭円錐形表面の形状を模倣するために、丸底ガラスフラスコを使用した。このような円底ガラスフラスコは、貯留部の形状に似せるのに適しているが、異なった材料、すなわち、医療器具で一般に使用される弾性材料（ゴム、ラテックス、シリコーン、または他のポリマーやコポリマーなど）とは異なってガラスであるので、異なった表面特性を有する。
【０１７１】
＜実施例１０＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）および９６％エタノール（１０ｍｌ）の混合液に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、機械的に安定な均質のフィルムが得られた。
【０１７２】
＜実施例１１＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）および９６％エタノール（１０ｍｌ）の混合液に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、得られた均質なフィルムは、ガラス表面に完全には付着していなかった。
【０１７３】
＜実施例１２＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）および９６％エタノール（１０ｍｌ）の混合液に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび５０ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、得られた均質なフィルムは、ガラス表面に完全には付着していなかった。
【０１７４】
＜実施例１３＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのエチルセルロース（シグマアルドリッチ＃２００６４６）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、ふかふかしたケーキが得られた。
【０１７５】
＜実施例１４＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース２５０ＨＸ Ｐｈａｒｍ（Ｆａｇｒｏｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ、バルスビュッテル、ドイツ）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、得られたやや不均質なフィルムは、ガラス表面に完全には付着していなかった。
【０１７６】
＜実施例１５＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのキトサン（シグマアルドリッチ＃４４８８７７）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、得られたやや不均質なネット様のフィルムは、ガラス表面に完全には付着していなかった。
【０１７７】
＜実施例１６＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（シグマアルドリッチ＃Ｃ５６７８）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、得られたやや不均質なネット様のフィルムは、ガラス表面に完全には付着していなかった。
【０１７８】
＜実施例１７＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇの５−ＡＬＡベンジルエステル塩酸塩（ＢＡＬ ＨＣｌ）およびメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。メチルセルロースの量は、それぞれ１０ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇであった。凍結乾燥後、得られたやや不均質なネット様のフィルムは、ガラス表面に完全には付着していなかった。
【０１７９】
＜実施例１８＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）、および３ｍｇのクエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｅｕｒｏｐｅ）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、比較的均質で機械的に安定した軟質フィルムが得られた。
【０１８０】
＜実施例１９＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、比較的均質で機械的に安定した軟質フィルムが得られた。
【０１８１】
＜実施例２０＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌ、２５ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、および３ｍｇのクエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｅｕｒｏｐｅ）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、比較的均質で機械的に安定した軟質フィルムが得られた。
【０１８２】
＜実施例２１＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロースを溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、比較的均質で機械的に安定した軟質フィルムが得られた。
【０１８３】
＜実施例２２＞
丸底ガラスフラスコ中で、水（１０ｍｌ）に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、２００ｍｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ（二酸化チタン顔料を含むポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマー）（ＢＡＳＦ、ルートウィックスハーフェン、ドイツ）、および５０ｍｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｙｅｌｌｏｗ（二酸化チタンおよび酸化鉄顔料を含むポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマー）（ＢＡＳＦ、ルートウィックスハーフェン、ドイツ）を溶解させて液体を調製した。凍結乾燥後、比較的均質で機械的に安定した黄色のフィルムが得られた。
【０１８４】
下記の実験では、ＷＯ２０１０／０７８９２９の図６の照射装置を使用した。当該装置の貯留部（図６の６３）はシリコーン製である。
【０１８５】
＜実施例２３＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）、および３ｍｇのクエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｅｕｒｏｐｅ）を溶解させて液体を調製した。照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で軟質な機械的に安定したフィルムが得られた。
【０１８６】
＜実施例２４＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、得られた均質で軟質なやや脆いフィルムは、実施例２３で得られたフィルムに比べて機械的安定性が劣った。
【０１８７】
＜実施例２５＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌ、２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）、および３ｍｇのクエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｅｕｒｏｐｅ）を溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、得られた均質で軟質なやや脆いフィルムは、実施例２３で得られたフィルムに比べて機械的安定性が劣った。
【０１８８】
＜実施例２６＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、得られた均質で軟質なやや脆いフィルムは、実施例２３で得られたフィルムに比べて機械的安定性が劣った。
【０１８９】
＜実施例２７＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロースを溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、得られた均質で軟質なやや脆いフィルムは、実施例２３で得られたフィルムに比べて機械的安定性が劣った。
【０１９０】
＜実施例２８＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌおよび２５ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロースを溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、機械的に安定なケーキが得られた。
【０１９１】
＜実施例２９＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌ、２５ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、および３ｍｇのクエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｅｕｒｏｐｅ）を溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、機械的に安定なケーキが得られた。
【０１９２】
下記の実験では、実施例２３〜２９で使用した照射装置を前処理、すなわち、１２Ｎ塩酸（水溶液）を装置の貯留部に充填し３０分間維持して、水溶液に対するシリコーン材料の湿潤性を改善した。貯留部を空にし、水で数回洗浄した。シリコーン材料の視覚的変化を観察することはできなかった。
【０１９３】
＜実施例３０＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で軟らかさが中程度で機械的に安定したフィルムが得られた。
【０１９４】
＜実施例３１＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのメチルセルロース１５００（Ａｐｏｔｅｋｐｒｏｄｕｋｓｊｏｎ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）を溶解させて液体を調製した。コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で軟らかさが中程度で機械的に安定したフィルムが得られた。
【０１９５】
＜実施例３２＞
５ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１２．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させて液体を調製した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、ふかふかしたケーキが得られた。
【０１９６】
＜実施例３３＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させて液体を調製した。コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で軟らかさが中程度で機械的に安定したフィルムが得られた。
【０１９７】
＜実施例３４＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＢＡＬ ＨＣｌおよび１０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させて液体を調製した。コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で軟らかさが中程度で機械的に安定したフィルムが得られた。
【０１９８】
＜実施例３５＞
２ｍｌの水に、下記の化合物を溶解させて液体を調製した。
【０１９９】
３５ａ：２０ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌおよび４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
３５ｂ：２０ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および５ｍｇのＰＥＧ６００
３５ｃ：２０ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１５ｍｇのＰＥＧ６００
３５ｄ：２０ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および６０ｍｇのＰＥＧ６００
コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部を上記の溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。
【０２００】
凍結乾燥後、下記のものが得られた。
【０２０１】
３５ａ：軟らかさが中程度で、やや不均質なフィルム。機械的に安定。
【０２０２】
３５ｂ：比較的硬質で均質なフィルム。機械的に安定。
【０２０３】
３５ｃ：比較的硬質で均質なフィルム。機械的に安定。
【０２０４】
３５ｄ：硬質で均質なフィルム。機械的に安定。
【０２０５】
＜実施例３６＞
２ｍｌの水に、下記の化合物を溶解させて液体を調製した。
【０２０６】
３６ａ：２０ｍｇのメチル５−ＡＬＡ硝酸塩（ＭＡＬ硝酸塩）、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および３０ｍｇのＰＥＧ６００
３６ｂ：２０ｍｇのＭＡＬ硝酸塩、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１４ｍｇのＰＥＧ２００
コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、下記のものが得られた。
【０２０７】
３６ａ：硬質で均質なフィルム。機械的に安定。
【０２０８】
３６ｂ：硬質で均質なフィルム。機械的に安定。
【０２０９】
＜実施例３７＞
４ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および３０ｍｇのＰＥＧ６００を溶解させて液体を調製した。コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で軟らかく機械的に安定したフィルムが得られた。
【０２１０】
＜実施例３８＞
２ｍｌの水に、１００ｍｇのＨＡＬ ＨＣｌ、４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および３０ｍｇのＰＥＧ９５０−１０５０を溶解させて液体を調製した。コーティングの前に、装置をドライアイス上に１５分間保持した。刷毛を使用して照射装置の貯留部をこの溶液でコーティングし、装置を凍結乾燥させた。凍結乾燥後、均質で硬く機械的に安定したフィルムが得られた。
【０２１１】
＜実施例３９＞
本発明の特定の乾燥組成物の安定性を次のように評価した。丸底ガラスフラスコ中で乾燥組成物を調製した後、組成物を最長で４週間３７℃でガラスフラスコ内に放置した。５ｍｌの水を乾燥組成物に加え、組成物を溶解させた。試料を１ｍｌ回収し、０．４５μｍシリンジフィルターを通してろ過した。４．４×２５０ｍｍ ＺＯＲＢＡＸ ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）および溶離液としてメタノール／水（７０：３０ｖ／ｖ）を使用して、ろ過した試料２５μｌをＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、ポンプ速度１ｍｌ／分）で分析した。ＵＶ検出は２１０ｎｍで行った。試料中のＡＬＡエステルの％を測定するため、ピーク面積を標準物に対して計算した。次の乾燥組成物はいずれも、非常に良好な安定性を示した、すなわち、ＡＬＡエステルが安定に維持された：実施例２０および２１は２５および２７日後、実施例１８および１９は８日後。
【０２１２】
＜実施例４０＞
照射装置の貯留部が水と接触した際の特定の乾燥組成物からのＡＬＡエステルの放出を、次のように評価した。照射装置の貯留部に５ｍｌの水（３７℃）を充填し、装置を約３０分間穏やかに振動させた。液体を装置から除去し、０．４５μｍシリンジフィルターを通してろ過した。ろ過した液体を実施例３９に記載のように分析した。１００％の放出は、ＡＬＡエステルの完全な放出に相当する。次の略語を使用した。ＭＣ：メチルセルロース、ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＴＣ：クエン酸トリエチル。
【０２１３】
【表１】
0005991970.tif 000002
【０２１４】
乾燥組成物はいずれも、水との接触の３０分以内に、活性成分（ＡＬＡエステル）を十分な速度で放出した。