(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005925808.tif 000219
（式中、
Ｒ１は、場合によって置換されているフェニルであり、
Ｘは、二価の基−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素であり、
ＹおよびＺの一方が窒素であり、かつ他方がＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｙが酸素であり、かつＺが窒素であるか、あるいは
Ｙが窒素であり、かつＺが酸素であり、
Ｒ２は、基−ＮＲ”Ｒ’’’であり、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、または場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールアルキルから選択される基である。）
の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｘが基−ＮＨ−であり、Ｒ２が、基−ＮＨＲ”であり、Ｒ”は、水素、または場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールアルキルから選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
エチル  ９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Ｎ−ベンジル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−エチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ［（１Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニルエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニルエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロヘキシル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（２−メトキシ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−｛［４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−（｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−エチル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−４−イルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−［（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３−（｛［９−（ベンジルアミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１−メチル−９−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５，６，−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよび
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項４】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに１種以上の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
１種以上の薬剤をさらに含み、該薬剤が、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗−ＨＥＲ剤、抗−ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤のうちの１種以上である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または治療有効量の該式（Ｉ）の化合物と１種以上の医薬として許容される賦形剤、担体および／もしくは希釈剤を含む前記化合物の医薬組成物と、
１種以上の化学療法剤とを、抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための組み合わせた調製物として含み、
前記癌は卵巣癌、黒色腫、膵臓癌、結腸癌、白血病、乳癌、肺癌及び星状細胞腫からなる群から選択される、製品またはキット。
【請求項７】
疾患を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含み、前記疾患は卵巣癌、黒色腫、膵臓癌、結腸癌、白血病、乳癌、肺癌及び星状細胞腫からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のステップ：
ステップＨ）式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）：
【化２】
0005925808.tif 000220
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ２はエトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくは基Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、
ここで、Ｒ”およびＲ’’’は請求項１に記載の式（Ｉ）で定義された通りである）
の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化３】
0005925808.tif 000221
（式中、Ｒ２はエトキシもしくはメトキシもしくは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくは基Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義された通りであり、
ＹおよびＺは請求項１で定義された通りである）
の化合物を得るステップと、
ステップＩ２）次いで、前記式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）のグアニジン誘導体またはこの塩と反応させて、式（Ｉ）：
【化４】
0005925808.tif 000222
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義されている通りであり、ＸはＮＨであり、Ｒ２はエトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ”およびＲ’’’は、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義された通りであり、ＹおよびＺは請求項１で定義された通りである）
の化合物を得、場合によって、当該化合物を式（Ｉ）の他の誘導体に変換するステップ、
を含む、方法。
【請求項９】
Ｒ２含有樹脂の使用を含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式誘導体、これらの調製方法、これらを含む医薬組成物ならびに、特に癌および細胞増殖障害の治療における、これらの治療剤としての使用に関する。
【０００２】
したがって、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因する疾患を治療する際に有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多数の疾患の顕著な特徴である。ヒト癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の多くが、ＰＫをコードする。ＰＫの活性増強は、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄や再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関係している。
【０００４】
ＰＫは、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖にも関係している。ＰＫは、神経変性障害の病因および発症にも主要な役割も果たし得る。
【０００５】
ＰＫ機能不全または調節解除への一般的な言及は、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、３、４５９−４６５頁およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８年、２９、１０８７−１０９１頁を参照されたい。
【０００６】
癌療法における有糸分裂阻害剤の使用は、広範なヒト癌の治療のための、広く受け入れられている臨床戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、微小管を安定化または不安定化することのいずれかによって作用し、有糸分裂を介して進行する細胞における破滅的結果をもたらす。それらは、いくつかの腫瘍型に対して一次治療薬であり、シスプラチン難治性卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌における二次治療薬である（タキサン）。しかしながら、細胞運動、食作用および軸索輸送などの過程における微小管の役割のために、末梢神経障害などのある種の毒性がこれらの薬剤によって頻繁に観察される。有糸分裂を介した進行は、すべての増殖性細胞の必要条件であり、したがって、有糸分裂に標的を有する癌療法は一般に、広範な腫瘍型に適用可能である。
【０００７】
いくつかのタンパク質キナーゼは、細胞周期の統合（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に重要な役割を果たし、それらの一部は、Ｃｄｋ−２およびＡｕｒｏｒａ−Ａを含めて腫瘍学の背景において既に標的療法の対象である。有糸分裂の忠実度は、最も重要であり、いくつかの「チェックポイント」が、正常細胞に存在して、細胞周期の間に染色体の完全性を維持する。
【０００８】
紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）は、細胞分裂後に２つの娘細胞への適切な染色体分離に特に必要である。これは、中期板に整列した姉妹染色分体が、有糸分裂紡錘体への重複染色体すべての両極結合の前に分離しないことを確実にする（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年に概説されている。）。
【０００９】
単一の非整列染色体でさえも、ＳＡＣシグナルを誘発するために十分であり、これは、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）に仲介されるポリユビキチン化の阻害、および２つの重要な有糸分裂成分、すなわち、サイクリンＢ１およびセキュリンの分解を最終的にもたらす厳密に調節された経路である。セキュリンは特に、姉妹染色分体の分離および後期移行を得るために必要であり、代わりにサイクリンＢ１は、有糸分裂停止を促進するマスター有糸分裂キナーゼＣＤＫ１を不活性化する（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年に概説されている。）。
【００１０】
大きな群のタンパク質が、ＳＡＣ機能に役割を果たすことが既に確認されており、すなわち、ＴＴＫとしても知られている、ヒトＭＰＳ１（単極紡錘体１）キナーゼは、確かに主要な役割を有する。ＭＰＳ１は、酵母から哺乳動物まで高度に保存された二重チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼである。ヒトゲノムは、他のタンパク質キナーゼと高い配列類似性を有さない、ちょうど１つのＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーをコードする。
【００１１】
ＭＰＳ１は、リン酸化後に有糸分裂で上方制御および活性化される細胞周期調節酵素である（Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３頁、００２）。
【００１２】
サッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）では、ＭＰＳ１は、紡錘体極体複製（Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年）、紡錘体形成（Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年）および紡錘体形成チェックポイント（ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１頁、１９９６年）を制御する。代わりに、高等真核生物では、ＭＰＳ１キナーゼ活性は、ＳＡＣ調節および機能に主に関与する（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年）。
【００１３】
ＲＮＡ干渉実験は、ＭＰＳ１の不在下で、ＳＡＣ機能が損なわれること、すなわち、有糸分裂の長さは減少し、細胞は中期板整列なしに急速に分裂し、これは、最終的に異常な異数性発現、分裂期細胞死を引き起こし、細胞生存ともはや両立し得ないことを示す（Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年；Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年；Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ３（６）：ｅ２４１５頁、２００８年）。さらに、これらの結果を支持するために、小分子ＡＴＰ−拮抗剤ＭＰＳ１阻害剤が記載されており、その明らかでない選択性プロファイルにもかかわらず、ＳＡＣ機能を不活性化させ、ノコダゾールおよびタキソール仲介有糸分裂停止を不活性化させ、主として腫瘍形成性細胞株において細胞死を促進することができることが示された（Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年）。
【００１４】
腫瘍の大部分が異数性であるにもかかわらず、ＭＰＳ１は、癌において突然変異していることがまったく見出されておらず、代わりに、膀胱癌、未分化甲状腺癌、乳癌および前立腺癌のような種々の起源のいくつかの腫瘍で上方制御されることが見出されている（Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１頁、２００６年）。さらに、それは、乳癌および肺癌、髄芽腫、膠腫、中皮腫およびリンパ腫における臨床転帰を予測する、ＣＩＮおよび異数性腫瘍で過剰発現される上位２５個の遺伝子の痕跡の中に見出された（Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年）。最終的に、それは、転移性腫瘍において非常に高くなっており、ｐ５３突然変異乳癌で過剰発現されることが見出された（Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０頁、２００７年）。
【００１５】
ＭＡＤ２、ＢＵＢＲ１またはＢＵＢＲ１のような他のＳＡＣ成分も、種々の腫瘍で上方調節されていることが見出されている（ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年）という事実と合わせて、ＳＡＣ機能は、腫瘍性の高度に異数性の細胞が分離し得るように保持するために、必要不可欠であり得るようにみえ、ＳＡＣ阻害剤の腫瘍選択性は、特に結腸癌、肺癌および乳癌のような高度異数性の腫瘍について予見される（Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年）。
【００１６】
最後に、大量の異数性誘発およびＳＡＣ調節解除が、腫瘍易発性マウスにおける腫瘍形成を減少させることが示され、ＳＡＣ阻害が腫瘍増殖阻害を与え得るという仮説を支持した（Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年）。したがって、これらの理由のために、ＭＰＳ１機能の薬理学的減衰は、いくつかの多様な癌の治療において治療上の利益を有し得る。
【００１７】
リンパ腫マウスモデルにおけるプロウイルス突然変異誘発によって活性化遺伝子として最初に同定されたＰＩＭ（この出願を通してＰＩＭ１、ＰＩＭ２および／またはＰＩＭ３）は、タンパク質−セリン／トレオニンキナーゼである。ＰＩＭキナーゼは、正常組織で不十分に発現され、リンパ腫、白血病、前立腺癌、膵癌および胃癌を含めて、離散的な数のヒト癌で過剰発現されるまたはさらには突然変異させられる［Ｓｈａｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、４４、２１４４−５１頁、（２００８年）］。
【００１８】
ＰＩＭキナーゼは、構成的に活性であり、増えつつあるイソフォーム特異的なのみならず一般的な基質（いくつかの細胞周期調節因子および細胞死メディエータを含む。）の修飾を介して、それらの活性はインビトロおよびインビボで腫瘍細胞増殖および生存を支持する。ＰＩＭ１（しかしＰＩＭ２ではない。）も、ケモカイン受容体の表面発現を調節することによって正常および悪性の造血性細胞のホーミングおよび遊走を仲介するようにみえる［Ｂｒａｕｌｔら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ９５  １００４−１０１５頁（２０１０年）］。
【００１９】
ＰＩＭ１およびＰＩＭ２キナーゼが、いくつかの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）関連腫瘍形成遺伝子の腫瘍形成作用の仲介に関与し得るという証拠が増している。特に、ＦＬＴ３−突然変異（ＩＴＤおよびＫＤ突然変異、ＡＭＬの３０％に存在）および／またはＭＬＬ遺伝子を巻き込んだ転座の腫瘍形成性の役割（ＡＭＬの２０％に生じる。）、［Ｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８、１８９−１９３頁、（２００５年）］。ＰＩＭ１は、ＷＴ骨髄細胞においてよりもＦＬＴ３−ＩＴＤで形質転換されたＡＭＬ細胞においてより多く発現される。データは、ＰＩＭ２のみならずＰＩＭ１の阻害が、ＡＭＬ細胞のＦＴＬ３−ＩＴＤ依存性死を仲介し得ることを示唆する。興味深いことに、小分子チロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を与えるＦＬＴ３突然変異により形質転換された細胞は、ＲＮＡｉによるＰＩＭ２またはＰＩＭ１およびＰＩＭ２のノックダウンに依然として感受性であった、［Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ  １０５、１７５９−６７頁、（２００５年）］。
【００２０】
さらに、ＰＩＭ２は、過剰発現され、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）または骨髄腫などのＢ細胞系統に由来するいくつかの悪性腫瘍の進行と関連することが報告された［Ｃｏｈｅｎら  Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ９４  ５１頁  ２００４年、Ｈｕｔｔｍａｎｎら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０  １７７４頁（２００６年）］。
【００２１】
興味深いことに、ＰＩＭおよびＡＫＴ／ＰＫＢは、最もありそうには、ＢＡＤ、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１またはＣｏｔ／Ｔｐｌ−２のような重複基質によって、造血性細胞の増殖および生存を仲介する際に部分的に重複する役割を果たすようにみえる［Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６  ３２６−３９頁（２００９年）］。
【００２２】
ＰＩＭキナーゼは、ｍＴＯＲ阻害（ラパマイシン）耐性、増殖および生存を制御することが示されている。したがって、いくつかの生存キナーゼを標的とする小分子阻害剤の組合せが、強力な癌療法のプラットフォームのために不可欠であり得る［Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５年、１１５（１０）２６１８−２４頁］。ｅｌＦ４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）を介した腫瘍形成性タンパク質合成は、ｍＴＯＲ非依存性であって、ＰＩＭ−２により制御されるようにみえる。この観察は、腫瘍形成性ｅｌＦ４Ｆ翻訳開始複合体が、小分子ＰＩＭ２阻害剤で阻止され得ることを示唆する［Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００９年、１１４（８）、１７１８−２７頁およびＢｒａｕｌｔ  Ｌ．ら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１０年、９５（６）  １００４−１０１５頁］。
【００２３】
免疫抑制剤としてならびに炎症状態、アレルギー疾患および免疫障害の治療および予防のために当技術分野で知られたテトラヒドロベンゾシクロヘプテン誘導体は、ＷＯ２００９／０８９３０５に開示されている。
【００２４】
タンパク質キナーゼ阻害剤として当技術分野で知られたテトラヒドロシクロヘプタピリミジン誘導体は、ＷＯ２００５／０３７８４３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第２００９／０８９３０５号
【特許文献２】国際公開第２００５／０３７８４３号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、３、４５９−４６５頁
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８年、２９、１０８７−１０９１頁
【非特許文献３】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年
【非特許文献４】Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３頁、００２
【非特許文献５】Ｗｉｎｅｙ  Ｍら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年
【非特許文献６】Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年
【非特許文献７】ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１頁、１９９６年
【非特許文献８】Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年
【非特許文献９】Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年
【非特許文献１０】Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ３（６）：ｅ２４１５頁、２００８年
【非特許文献１１】Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年
【非特許文献１２】Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１頁、２００６年
【非特許文献１３】Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年
【非特許文献１４】Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０頁、２００７年
【非特許文献１５】ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年
【非特許文献１６】Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年
【非特許文献１７】Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年
【非特許文献１８】Ｓｈａｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、４４、２１４４−５１頁、（２００８年）
【非特許文献１９】Ｂｒａｕｌｔら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ９５  １００４−１０１５頁（２０１０年）
【非特許文献２０】Ｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８、１８９−１９３頁、（２００５年）
【非特許文献２１】Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ  １０５、１７５９−６７頁、（２００５年）
【非特許文献２２】Ｃｏｈｅｎら  Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ９４  ５１頁  ２００４年
【非特許文献２３】Ｈｕｔｔｍａｎｎら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０  １７７４頁（２００６年）
【非特許文献２４】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６  ３２６−３９頁（２００９年）
【非特許文献２５】Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５年、１１５（１０）２６１８−２４頁
【非特許文献２６】Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００９年、１１４（８）、１７１８−２７頁
【非特許文献２７】Ｂｒａｕｌｔ  Ｌ．ら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１０年、９５（６）  １００４−１０１５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
これらの進展にもかかわらず、前記疾患のための有効な薬剤に対する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは、今や以下に記載される式（Ｉ）の化合物が、キナーゼ阻害剤であり、したがって、抗腫瘍剤として療法に有用であり、毒性および副作用の両方に関して、現在利用できる抗腫瘍薬と関連する前述の欠点がないことを見い出した。
【００２９】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）
【００３０】
【化１】
0005925808.tif 000002
の置換三環式化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または場合によって置換されている、アミノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｘは、単結合、または−ＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２および−ＯＳＯ２−から選択される二価の基であり、Ｒ’は、水素、または場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
ＹおよびＺの一方が窒素であり、他方がＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、または場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であるか、または基−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、２もしくは３であり、Ｒ２と環を形成するか、あるいは
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であるか、あるいは
Ｙが窒素であり、Ｚが酸素であり、
Ｒ２は、−ＮＲ”Ｒ’’’、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”およびＯＲ” から選択される基であり、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、または場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であるか、あるいはＲ”およびＲ’’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよい
置換三環式化合物またはこの医薬として許容される塩を提供することである。
【００３１】
本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）で表される置換三環式誘導体、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドを合成する方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の調節不全、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３ベータ、ハスピン、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８アルファ、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、とりわけＭＰＳ１、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３に起因するおよび／またはそれらに関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫障害および神経変性障害からなる群から選択される、タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／またはそれらに関連する疾患を治療することである。
【００３４】
本発明の別の好ましい方法は、限定されるものではないが、癌種、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む。）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む。）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む。）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫およびシュワン細胞腫を含む。）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、乾皮症、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫および中皮腫、高度に異数性の腫瘍ならびに有糸分裂チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含む。）を含む、特定の型の癌を治療することである。
【００３５】
本発明の別の好ましい方法は、特定の細胞増殖障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などを治療することである。
【００３６】
本発明の別の好ましい方法は、免疫細胞関連疾患および障害、例えば、炎症疾患および自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、関節炎（骨関節炎など）、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎などを治療することである。
【００３７】
本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を治療すること、特にＨＩＶ感染患者におけるＡＩＤＳ発症の予防である。
【００３８】
本発明の別の好ましい方法は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を治療することである。
【００３９】
さらに、本発明の方法はまた、腫瘍血管形成および転移の阻害、ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片疾患の治療を提供する。
【００４０】
本発明はまた、治療有効量の上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、ならびに１種以上の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗−ＨＥＲ剤、抗−ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、タンパク質キナーゼを有効量の上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物もしくはこの医薬として許容される塩またはこれらの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合調製物として含む製品またはキットを提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４５】
さらに、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。
【００４６】
最後に、本発明は、癌を治療する方法において使用するための、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４７】
特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体およびこの任意の医薬組成物またはこれらを含む任意の治療上の処置に言及する場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬として許容される塩のすべてを含む。
【００４８】
言い換えれば、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物から容易に得られ得る場合、これらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体およびＮ−オキシドも、本発明の目的である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、この同じ式（Ｉ）の化合物が、例えば、これを必要としている哺乳動物への投与後に、インビボで変換される任意の化合物である。典型的には、しかしながら限定的な例を示すことなく、式（Ｉ）の化合物の投与後に、この同じ誘導体は、例えば、ヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む、様々な化合物に変換されてもよく、これらの化合物は容易に排泄される。したがって、このようにして生じる代謝経路に依存して、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも、式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなされ得る。
【００５０】
プロドラッグは、式（Ｉ）による活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合化合物である。
【００５１】
Ｎ−オキシドは、窒素および酸素が配位結合によって結合されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
不斉中心または異性体中心の別の形態が、本発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて、このような１つ以上の異性体の形態はすべて、本明細書に包含されることが意図される。不斉中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用されてもよい、またはこのラセミ混合物は、周知の技術を用いて分離されてもよく、個々のエナンチオマーは、単独で使用されてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の異性体は両方とも、本発明の範囲内である。
【００５３】
化合物が互変異性型、例えば、ケト−エノール互変異性体で存在し得る場合、それぞれの互変異性型は、平衡状態でまたは大部分は一方の型で存在するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると企図される。
【００５４】
以下に、ＹがＮ−Ｒ３であり、ＺがＮである場合、本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）を有し；ＹがＮであり、ＺがＮ−Ｒ３である場合、本発明の化合物は、一般式（Ｉｂ）を有し；ＹがＯであり、ＺがＮである場合、本発明の化合物は、一般式（Ｉｃ）を有し；ＹがＮであり、ＺがＯである場合、本発明の化合物は、一般式（Ｉｄ）を有する：
【００５５】
【化２】
0005925808.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上で定義された通りである。）。
【００５６】
特に断りのない限り、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物においてＲ３が水素である場合、互変異性型の一方のみが示され、残りの一方もやはり本発明の範囲内に含まれると意図されなければならない：
【００５７】
【化３】
0005925808.tif 000004
【００５８】
「アリール」という用語には、環の少なくとも１つが芳香族である、縮合されてまたは単結合で互いに連結されてのいずれかで、１から２つの環部分を有する炭素環式またはヘテロ環式炭化水素が包含され；存在する場合、ヘテロアリール基とも呼ばれる任意の芳香族ヘテロ環式炭化水素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の環を含む。
【００５９】
本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００６０】
「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても知られる。）という用語によって、１個以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている、３から７員の飽和または部分不飽和炭素環式環が意図される。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００６１】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語によって、特に断りのない限り、１つ以上の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ−電子系を有しない、３から７員の全炭素単環式環が意図される。シクロアルキル基の例は、限定することなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロエプタン、シクロエプテン、シクロエプタジエンである。
【００６２】
「直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキル」（したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルを包含する。）という用語によって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかが意図される。
【００６３】
「直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルケニル」という用語によって、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの基のいずれかが意図される。
【００６４】
「直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルキニル」という用語によって、例えば、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどの基のいずれかが意図される。
【００６５】
本発明によれば、特に断りのない限り、上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’基のいずれかは、これらの自由な位置のいずれかで、１個以上の基、例えば、ハロゲン、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立して選択される、１から６個の基で場合によって置換されていてもよい。
【００６６】
次に、適切であれば、上の置換基のそれぞれは、１つ以上の前述の基でさらに置換されていてもよい。
【００６７】
この点において、「ハロゲン」という用語によって、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が意図される。
【００６８】
「シアノ」という用語によって、−ＣＮ残基が意図される。
【００６９】
「ニトロ」という用語によって、−ＮＯ２基が意図される。
【００７０】
「アルケニル」または「アルキニル」という用語によって、二重または三重結合をさらに有する前述の直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルキル基のいずれかが意図される。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定的な例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００７１】
「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」という用語によって、２個以上のフッ素原子で置換されている上記の直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどが意図される。
【００７２】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」およびこれらの誘導体という用語によって、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りに連結された上記のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基のいずれかが意図される。
【００７３】
上記のすべてから、その名称が、例えば、アリールアミノなどの複合名称であるいずれかの基は、それが由来する部分によって、例えば、アリールが上で定義された通りであるアリールでさらに置換されているアミノ基によって、通常解釈される通りに意図されなければならないことは当業者に明らかである。
【００７４】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルなどの用語のいずれにも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上で定義された通りである基が含まれる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシラート塩から選択される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環式または環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００７７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘが基−ＮＨ−であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”および−ＯＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３が上で定義された通りである、化合物である。
【００７８】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”および−ＯＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｓ−であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”および−ＯＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
他の好ましい化合物は、Ｘが結合であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”および−ＯＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−ＮＨ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｏ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｓ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
他の好ましい化合物は、Ｘが結合であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルおよびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ’’’、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３が上で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
他の好ましい化合物は、Ｒ２がＮＨであり、Ｒ３が基−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、２または３である。）である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ１）および式（Ｉｂ２）
【００８６】
【化４】
0005925808.tif 000005
（式中、ＸおよびＲ１は、式（Ｉ）で定義された意味のいずれかを有する。）
の化合物である。
【００８７】
他の好ましい化合物は、Ｒ２がＯであり、Ｒ３が基−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、２または３である。）である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ３）および式（Ｉｂ４）
【００８８】
【化５】
0005925808.tif 000006
（式中、ＸおよびＲ１は、式（Ｉ）で定義された意味のいずれかを有する。）
の化合物である。
【００８９】
好ましい具体的な式（Ｉ）の化合物は、以下に列挙される化合物：
１）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３）９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６）エチル  ９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
７）Ｎ−ベンジル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８）９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１５）Ｎ−（２−エチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１６）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニルエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１７）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１８）９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニルエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１９）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２０）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２１）９−｛［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２６）９−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２７）Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２８）Ｎ−シクロヘキシル−９｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３０）９−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３１）１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３２）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３３）４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸
３４）４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
３５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（２−メトキシ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３９）９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−｛［４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−（｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４４）９−アミノ−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４５）１−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４６）１−メチル−９−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４７）１−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５０）１−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５１）９−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−エチル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６５）９−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６６）１−メチル−９−［（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６７）１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６８）１−メチル−９−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７０）１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７２）Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７３）１−メチル−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７４）Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７５）Ｎ−［２−メトキシエチル］−１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７６）１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７７）１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ｛４’，３’：６，７｝シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
７８）３−（｛［９−（ベンジルアミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
７９）９−（ベンジルアミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８０）Ｎ−［２−メトキシエチル］−１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８１）１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８２）９−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８３）１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８４）１−（２−ヒドロキシエチル）−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８５）Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８６）１−メチル−９−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８７）エチル  １−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
８８）エチル  １−メチル−９−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
８９）エチル  １−メチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
９０）エチル  ９−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
９１）エチル  １−メチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
９２）１−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
９３）２−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９４）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９５）９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９６）９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
９９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１００）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよび
１０１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
である。
【００９０】
さらに好ましいものは、上記化合物１−１０１のそれぞれの医薬として許容される塩である。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）のいずれかの具体的な化合物（場合によってこの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドの形態での）への言及については、実験の項および特許請求の範囲を参照されたい。
【００９２】
本発明はまた、当技術分野で利用できる技術および容易に入手できる出発物質を用いて、以下に記載される反応経路および合成スキームを用いることによって、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。本発明のある種の実施形態の調製は、以下に続く実施例に記載されるが、当業者は、記載される調製が、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させ得ることを理解する。例えば、本発明による非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の他の適当な試薬に変えることによって、または反応条件のルーチンの変更を行うことによって行われ得る。代替として、本明細書で言及されるまたは当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有すると認められる。
【００９３】
上記手順を行う詳細なスキームは、図１、図２および図３に示される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】ＹおよびＺの一方が窒素であり、他方がＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は、式（Ｉ）で定義された通りである。）である、式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体である、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）および式（Ｖｂ）の化合物の調製を示す図である。
【図２】Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であるか、またはＹが窒素であり、Ｚが酸素である、式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体である、式（Ｖｃ）および式（Ｖｄ）の化合物の調製を示す図である。
【図３】上で定義された通りの式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）の化合物から出発して、式（Ｉ）の化合物の調製を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
図１を参照して、本発明の方法は、
ステップＡ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、２０５０頁に記載された通りに調製した、式（ＩＩ）：
【００９６】
【化６】
0005925808.tif 000007
の化合物を、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２の存在下でシュウ酸ジエチルまたはシュウ酸ジメチルと反応させるステップ、
ステップＢ）得られた式（ＩＩＩ）
【００９７】
【化７】
0005925808.tif 000008
（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）
の化合物を、代替ステップＢ１およびステップＢ１ｂのいずれか一つによって反応させるステップ、すなわち、
ステップＢ１）ヒドラジン
ＮＨ２ＮＨ２    （ＩＶａ）
と反応させ、
ステップＢ１ａ）得られた式（Ｖａｂ）
【００９８】
【化８】
0005925808.tif 000009
（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ３−Ｌ  （ＶＩ）
（式中、Ｌは適当な離脱基、例えば、メシル、トシルおよびハロゲンであり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）
の化合物でアルキル化して、
式（Ｖａ）および式（Ｖｂ）
【００９９】
【化９】
0005925808.tif 000010
（式中、Ｒ２は、エトキシまたはメトキシであり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）
の化合物の混合物を得、それらの混合物を単一の化合物（Ｖａ）および（Ｖｂ）に分離するステップ、
代替として、
ステップＢ１ｂ）Ｒ２が、エトキシまたはメトキシであり、Ｒ３が、水素をないことを除いて上で定義された通りである化合物（Ｖｂ）は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）の化合物を式（ＩＶｂ）
Ｒ３−ＮＨＮＨ２  （ＩＶｂ）
（ここで、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）
の化合物と反応させて得ることができるステップ、
ステップＢ２）得られた式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の化合物を酸性または塩基性条件で加水分解して、それぞれ、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２はヒドロキシルまたはその対応する塩であり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の対応する化合物を得るステップ、
ステップＢ３）得られた式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ３は、水素でないことを除いて上に定義された通りであり、Ｒ２はヒドロキシルまたはその対応する塩である。）の化合物を、式（Ｘ）または式（ＸＩ）
ＮＨＲ’Ｒ’’’  （Ｘ）  ＮＨ（ＯＲ’’’）Ｒ”  （ＸＩ）
（式中、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義された通りである。）
のアミンと、適当な縮合剤の存在下で反応させて、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の化合物を得るステップ、
必要または望ましいならば、
ステップＢ４）得られた式（Ｖａｂ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ３−Ｌ  （ＶＩ）
（式中、Ｌは、適当な離脱基、例えば、メシル、トシル、ハロゲン原子であり、Ｒ３は、水素原子でないことを除いて上で定義された通りである。）
の化合物と反応させて、式（Ｖａ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で報告された通りである。）の化合物を得るステップ、
必要または望ましいならば、
ステップＣ）式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２はＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の化合物を加水分解して、それぞれ、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２はヒドロキシルまたはその対応する塩であり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の化合物を得るステップ、
必要または望ましいならば、
ステップＤ）式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２は、エトキシまたはメトキシであり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の化合物を反応させて、それぞれ式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りであり、Ｒ”およびＲ’’’は式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を得るステップ
を含む。
【０１００】
図２を参照して、本発明の別の方法は、
ステップＥ１）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）の化合物を、式（ＩＶｃ）
ＨＯ−ＮＨ２  （ＩＶｃ）
の化合物と反応させて、式（Ｖｃ）および式（Ｖｄ）
【０１０１】
【化１０】
0005925808.tif 000011
（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）
の化合物の混合物を得、これらの混合物を単一の化合物（Ｖｃ）および（Ｖｄ）に分離するステップ、
ステップＥ２）式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）の化合物を、式（Ｘ）または式（ＸＩ）のアミンと反応させて、式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の化合物を得るステップ、
必要または望ましいならば、
ステップＧ１）式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）（式中、Ｒ２は、エトキシもしくはメトキシまたは上で定義された通りのＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の化合物を加水分解して、式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）（式中、Ｒ２はヒドロキシまたはその対応する塩である。）の化合物を得るステップ、
必要または望ましいならば、
ステップＧ２）得られた式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）（式中、Ｒ２はヒドロキシまたはその対応する塩である。）の化合物を、式（Ｘ）または式（ＸＩ）（式中、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義された通りである。）のアミンと適切な縮合剤の存在下で反応させて、式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の化合物を得るステップ
を含む。
【０１０２】
図３を参照して、本発明の方法は、
ステップＨ）上で記載したステップのいずれかによって調製した、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と反応させて、式（ＶＩＩ）
【０１０３】
【化１１】
0005925808.tif 000012
［式中、Ｒ２はエトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は式（Ｉ）で定義された通りである。）であり、ＹおよびＺは上で報告された式（Ｉ）に定義された通りである。］
の化合物を得るステップ、
ステップＩ）次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を、代替ステップＩ１、ステップＩ２、ステップＩ３またはステップＩ４のいずれか一つに従って反応させるステップ、すなわち、
ステップＩ１）グアニジンまたはこの塩と反応させて、式（Ｉ）
【０１０４】
【化１２】
0005925808.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素であり、Ｘはアミノであり、Ｒ２はエトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、式（Ｉ）で定義された通りである。）であり、ＺおよびＹは上で定義された通りである。］
の化合物を得、場合によって、これらを式（Ｉ）の他の誘導体に変換するステップ、
ステップＩ２）式（ＶＩＩＩ）
Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で報告された通りである。）
のグアニジン誘導体またはこの塩と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で報告された通りであり、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ２は、エトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、式（Ｉ）で定義された通りである。）であり、ＹおよびＺは、上で定義された通りである。］の化合物を得、場合によって、これらを式（Ｉ）の他の誘導体に変換するステップ、
ステップＩ３）式（ＩＸ）
Ｒ１−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （ＩＸ）
（式中、Ｒ１は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で報告された通りである。）
のイソチオ尿素またはこの塩と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で報告された通りであり、Ｘは、Ｓであり、Ｒ２は、エトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、式（Ｉ）で定義された通りである。）であり、ＹおよびＺは、上で定義された通りである。］の化合物を得、場合によって、これらを式（Ｉ）の他の誘導体に変換するステップ、
ステップＩ４）式（ＸＸＶ）
Ｒ１−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （ＸＸＶ）
（式中、Ｒ１は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で報告された通りである。）
のイソ尿素誘導体またはこの塩と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で報告された通りであり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ２は、エトキシもしくはメトキシまたは基ＮＲ”Ｒ’’’もしくはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、式（Ｉ）で定義された通りである。）であり、ＹおよびＺは、上で定義された通りである。］の化合物を得、場合によって、これらを式（Ｉ）の他の誘導体に変換するステップ
をさらに含む。
【０１０５】
上で述べたように、本発明の目的の方法によって調製される式（Ｉ）の化合物は、周知の合成条件によって操作することによって式（Ｉ）の他の化合物に都合よく変換することができ、以下は、可能な変換の例である：
変換１）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３は保護基Ｐ、例えば、ｐ−メトキシベンジル、トリチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の対応する化合物に酸性条件下で変換する、
変換２）式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、Ｒ１およびＸは上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の対応する化合物に、式Ｒ３−Ｌ（ＶＩ）（式中、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りであり、Ｌは上で定義された通りである。）の化合物との反応によって変換し、
【０１０６】
【化１３】
0005925808.tif 000014
これらの混合物を単一の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に分離する、
変換３）式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ１およびＸは上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、水素原子でないことを除いて上で定義された通りである。）の対応する化合物に、上で定義された通りの式Ｒ３−Ｌ（ＶＩ）の化合物との反応によって変換する、
【０１０７】
【化１４】
0005925808.tif 000015
変換４）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２はエトキシもしくはメトキシまたはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシまたはこの塩である。）の対応する化合物に、酸性または塩基性加水分解によって変換する、
【０１０８】
【化１５】
0005925808.tif 000016
変換５）式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシルまたはこの塩であり、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は基−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の対応する化合物に、塩基性条件下および適当な縮合剤の存在下で、式（Ｘ）または式（ＸＩ）
Ｒ”Ｒ’’’ＮＨ  （Ｘ）    Ｒ”ＮＨＯＲ’’’  （ＸＩ）
（式中、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義された通りである。）
の誘導体との反応によって変換する、
【０１０９】
【化１６】
0005925808.tif 000017
変換６）式（Ｉ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、ＹおよびＺは上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は基−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の対応する化合物に、上で定義された通りの式（Ｘ）または式（ＸＩ）の誘導体との反応によって変換する、
【０１１０】
【化１７】
0005925808.tif 000018
変換７）式（Ｉｂ）［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＢｏｃ（ここで、ｎ＝２または３である。）であり、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、Ｒ１およびＸは上で定義された通りである。］の化合物を、式（Ｉｂ１）または式（Ｉｂ２）（式中、Ｒ１およびＸは上で定義された通りである。）の化合物に、酸性条件下で変換して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基をアミノ（脱保護）に変換し、これをＣｓ２ＣＯ３と反応させて、式（Ｉｂ１）または式（Ｉｂ２）の２種の化合物のいずれか一方を得る、
【０１１１】
【化１８】
0005925808.tif 000019
変換７ａ）式（Ｉｂ）［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここで、ｎ＝２または３である。）であり、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、Ｒ１およびＸは式（Ｉ）で定義された通りである。］の化合物を、式（Ｉｂ３）または式（Ｉｂ４）の対応する化合物に変換する、
【０１１２】
【化１９】
0005925808.tif 000020
変換８）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｘは−ＮＨ−である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは単結合である。）の対応する化合物に、ヨウ素およびＣｕＩの存在下でイソ−アミルニトリルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムとの反応によって変換し、その後、このヨード誘導体を式Ｒ１−ＮＨ２（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールである。）のアリールアミンと、酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰの存在下で反応させることによって、Ｒ１が、場合によって置換されているアリールであり、Ｘが、−ＮＨ−である対応する化合物を得る、
【０１１３】
【化２０】
0005925808.tif 000021
変換９）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｘは−ＮＨ−である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは変換８）ステップ１で記載された通りの単結合である。）の化合物に変換し、その後、このヨード誘導体を式（ＸＩＩＩ）
Ｒ１−Ｑ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｑは、パラジウムに介在された炭素結合形成を行うことができる、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌなどの適当な基である。）
の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは、単結合である。）の化合物を得る、
【０１１４】
【化２１】
0005925808.tif 000022
変換１０）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−である。）の対応する化合物に、酸化条件下で変換し、次いで、このスルホニル誘導体を、式Ｒ１−ＮＨ２（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）のアミンと反応させて、Ｒ１が上で定義された通りであり、ＸがＮＨである、対応する化合物を得る、
【０１１５】
【化２２】
0005925808.tif 000023
変換１１）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−である。）の対応する化合物に、酸化条件下で変換し、次いでこのスルホニル誘導体を、式Ｒ１−ＯＨ（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）の化合物と反応させて、Ｒ１が上で定義された通りであり、Ｘが−Ｏ−である、対応する化合物を得る、
【０１１６】
【化２３】
0005925808.tif 000024
変換１２）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−Ｏ−である。）の化合物を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の対応する化合物に変換し、次いで、得られた化合物をトリフラート化剤と反応させて、対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にこれを式Ｒ１−ＯＨ（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）の化合物と反応させて、Ｒ１が上で定義された通りであり、Ｘが−Ｏ−である、対応する化合物を得る、
【０１１７】
【化２４】
0005925808.tif 000025
変換１３）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−Ｏ−である。）の化合物を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の対応する化合物に変換し、次いで、得られた化合物をトリフラート化剤と反応させて、対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にこれを式Ｒ１−ＮＨ２（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）のアミンと反応させて、Ｒ１が上で定義された通りであり、Ｘが−ＮＨ−である、対応する化合物を得る、
【０１１８】
【化２５】
0005925808.tif 000026
変換１４）式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＮＲ”Ｒ’’’であり、Ｘは、−ＳＯ２−および−ＯＳＯ２−を除いて、上で定義された通りであり、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は、臭素で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ＮＲ”Ｒ’’’で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の対応する化合物に、式Ｒ”Ｒ’’’−ＮＨ（Ｘ）のアミンで処理することによって変換して、Ｒ１がＮＲ”Ｒ’’’で置換されているリール（すなわちフェニル）である、対応する化合物を得る、
【０１１９】
【化２６】
0005925808.tif 000027
（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン（臭素を除く。）、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）、
変換１５）式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＮＲ”Ｒ’’’であり、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は、−ＣＯＯＰｇ（ここで、Ｐｇは、適当な保護基である。）で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。］の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＨで置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の対応する化合物に、文献（Ｔｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。）で周知な条件によって変換する、
【０１２０】
【化２７】
0005925808.tif 000028
（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）、
変換１６）式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＮＲ”Ｒ’’’であり、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨで置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の化合物を、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、上で定義された通りである。）で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。］の対応する化合物に、適当な縮合剤の存在下、式Ｒ”Ｒ’’’−ＮＨ（Ｘ）のアミンで処理することによって変換する、
【０１２１】
【化２８】
0005925808.tif 000029
（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）、
変換１７）式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、パラジウムの存在下で、式（ＸＶＩ）
【０１２２】
【化２９】
0005925808.tif 000030
（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）
のヨード誘導体で処理することによって、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃで置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の対応する化合物に変換する、
【０１２３】
【化３０】
0005925808.tif 000031
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上で定義された通りである。）
変換１８）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１はメチルであり、ＸはＯである。）の化合物を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の対応する化合物に変換し、次いで、得られた化合物をトリフラート化剤と反応させて、対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にこれを式（ＸＩＩＩ）
Ｒ１−Ｑ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｑは、パラジウムに介在された炭素結合形成を行うことができる、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌなどの適当な基である。）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｘは単結合である。）の化合物を得る、
【０１２４】
【化３１】
0005925808.tif 000032
変換１９）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１はメチルであり、ＸはＯである。）の化合物を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である。）の対応する化合物に変換し、次いで、得られた化合物をトリフラート化剤と反応させて、対応するトリフルオロメタンスルホネートを得、最後にこれを式Ｒ１−ＳＨ（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）のチオールと反応させて、Ｒ１が上で定義された通りであり、ＸがＳである、対応する化合物を得る、
【０１２５】
【化３２】
0005925808.tif 000033
変換２０）式（Ｉ）（式中、Ｒ２、ＹおよびＺは式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは単結合である。）の化合物に変換し、これを式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＩＩＩａ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールである。）のアリールボロン酸と、パラジウム誘導体の存在下で反応させる。
【０１２６】
【化３３】
0005925808.tif 000034
【０１２７】
ここで、上記の方法のステップを、試薬および反応条件に関してより詳細に説明する：
【０１２８】
方法のステップ（ステップＡ）によれば、２，２−ジメトキシシクロヘプタノンをシュウ酸ジエチルまたはシュウ酸ジメチルと、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２および適当な溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＥｔ２Ｏなど）の存在下で反応させる。
【０１２９】
ステップ（ステップＢ１）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物を、ヒドラジン（ＩＶａ）と、ＡｃＯＨもしくは低級アルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）またはこれらの混合物の存在下で反応させる。好ましくは、上記反応は、ＥｔＯＨ中室温で行われ、式（Ｖａｂ）の化合物を得る。
【０１３０】
ステップ（ステップＢ１ａ）によれば、式（Ｖａｂ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシである。）の化合物を、式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は水素でない。）の適当な化合物と、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中、塩基（ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下で室温から１００℃の温度範囲で反応させて、化合物（Ｖａ）および（Ｖｂ）の混合物を得、これらを従来の方法下で、例えば、分取ＨＰＬＣによって分離することによる。
【０１３１】
ステップ（ステップＢ１ｂ）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶｂ）の適当なヒドラジン誘導体と、ＡｃＯＨもしくは低級アルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）またはこれらの混合物の存在下で反応させる。好ましくは、上記反応は、ＥｔＯＨ中室温で行って、式（Ｖｂ）の化合物を得る。
【０１３２】
方法のステップ（ステップＢ２）によれば、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、Ｒ３は、存在する場合、水素である。）の化合物を、カルボン酸誘導体に、当技術分野で広く知られた条件で変換することができ、例えば、適当な溶媒（低級アルコール、ＤＭＦまたはこれらの混合物など）の存在下でＮａＯＨまたはＫＯＨとの反応を含んでもよく、好ましくは、この反応は、ＥｔＯＨ／ＤＭＦ混合物中ＮａＯＨによって約２５℃から約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１３３】
方法のステップ（ステップＢ３）によれば、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ３は上で定義された通りであり、Ｒ２はヒドロキシまたは対応する塩である。）の化合物を、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”であり、Ｒ３は上で定義された通りである。）の誘導体に変換することができる。この反応は、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、塩基性条件（好ましくはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡによる。）下、上で定義された通りの式（Ｘ）または式（ＸＩ）のいずれかのアミンの存在下および適当な凝縮剤（ＤＣＣ、ＥＤＣｌまたはＴＢＴＵなど）の存在下で行われ、触媒量のＰｙＢＯＰまたはＨＯＢｔも必要としてもよい。
【０１３４】
ステップ（ステップＢ４）によれば、式（Ｖａｂ）（式中、Ｒ２はＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ”）Ｒ’’’であり、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義された通りである。）の化合物を、式（ＶＩ）（Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の適当な化合物と、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ）中塩基（ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下で室温から１００℃の範囲の温度で反応させて、化合物（Ｖａ）を得る。
【０１３５】
反応ステップ（ステップＣ）は、ステップ（ステップＢ２）で設定した操作条件下で行われ、それぞれ、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）の所望の化合物をもたらす。
【０１３６】
方法の反応ステップ（ステップＤ）によれば、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２はエトキシまたはメトキシであり、Ｒ３は、水素でないことを除いて上で定義された通りである。）の化合物を、式（Ｖａｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ２は式−ＮＲ”Ｒ’’’または式−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”のアミノ基である。）の別の化合物に、当技術分野で周知の方法によって変換して、カルボキシエステル基（−ＣＯＯＲ’）を、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ”）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ”Ｒ’’’）およびＷｅｉｎｒｅｂアミド（−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”）に変換することができる。Ｒ”およびＲ’’’が水素である場合、好ましくは、この反応は、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ混合物中水酸化アンモニウムによって約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１３７】
類似の操作条件が、Ｎ−置換カルボキサミドもしくはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドまたはＷｅｉｎｒｅｉｂアミドの調製において適用される、またはここで、適当な第一級もしくは第二級アミンまたは置換ヒドロキシルアミンがアンモニアもしくは水酸化アンモニウムの代わりに用いられる。
【０１３８】
代替として、カルボキシエステル基は、塩化アンモニウムまたは適当な第一級もしくは第二級アミンを用いて、ＴＨＦ中ＬｉＮ（ＴＭＳ）２１Ｎなどの塩基性条件下、カルボキサイミドまたはＮ−置換カルボキサミドもしくはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドまたはＷｅｉｎｒｅｉｂアミドに変換することができ、好ましくは、この反応は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中２０℃から還流の範囲の温度で行われる。
【０１３９】
方法のステップ（ステップＥ１）によれば（図２）、式（ＩＩＩ）の化合物を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。好ましくは、上記反応は、ＥｔＯＨ中室温から還流の範囲の温度で行って、式（Ｖｃ）および式（Ｖｄ）の両方の化合物の混合物を得る。単一化合物（Ｖｃ）および（Ｖｄ）へのそれらの分離は、従来の方法下で、例えば、分取ＨＰＬＣによって行われる。
【０１４０】
ステップ（ステップＥ２）の反応は、ステップ（ステップＤ）で示された操作条件下で行われ、それぞれ、式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）の所望の化合物をもたらす。
【０１４１】
ステップ（ステップＧ１）の反応は、ステップ（ステップＢ２）で示された操作条件下で行われ、それぞれ、式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の所望の化合物をもたらす。
【０１４２】
ステップ（ステップＧ２）の反応は、ステップ（ステップＢ３）で示された操作条件下で行われ、それぞれ、式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の所望の化合物をもたらす。
【０１４３】
方法のステップ（ステップＨ）によれば（図３）、式（Ｖａｂ）または式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）または式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはトルエンなど）中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセテートまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセテートと反応させて、上で定義された通りの式（ＶＩＩ）の対応する化合物を得る。好ましくは、この反応は、室温から約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１４４】
方法のステップ（ステップＩ１）によれば、上で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、グアニジンまたはこの塩と反応させて、上で定義された通りの式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は水素である。）の対応する化合物を、ピリミジン環形成を介して得る。この反応は、ＤＭＦまたはＥｔＯＨ中８０℃から還流の範囲の温度で行われる。
【０１４５】
方法のステップ（ステップＩ２）によれば、上で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）のグアニジン誘導体またはこの塩と反応させて、上で定義された通りの式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は上で定義された通りである。）の対応する化合物を、ピリミジン環形成を介して得る。この反応は、好ましくはＤＭＦまたはＥｔＯＨ中８０℃から還流の範囲の温度で、恐らくは塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で行われる。
【０１４６】
方法のステップ（ステップＩ３）によれば、上で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）（式中、Ｒ１は上で報告された通りである。）のイソチオ尿素誘導体またはこの塩と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は上で定義された通りである。）の対応する化合物を、ピリミジン環形成を介して得る。この反応は、好ましくはＤＭＦまたはＥｔＯＨ中８０℃から還流の範囲の温度で行われる。
【０１４７】
方法のステップ（ステップＩ４）によれば、上で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶ）のイソ尿素誘導体またはこの塩と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は上で定義された通りである。）の化合物を、ピリミジン環形成を介して得る。この反応は、好ましくは適当な溶媒（ジオキサン、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなど）中塩基（Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３など）の存在下で５０℃から１００℃の範囲の温度で操作して行われる。
【０１４８】
方法のステップ（ステップＢ１）または（ステップＢ２）または（ステップＢ３）によれば、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の化合物がともに、式（Ｖａｂ）
【０１４９】
【化３４】
0005925808.tif 000035
を有するものと都合よく特定することができる所与の化合物の互変異性型であることは、当業者に明らかである。
【０１５０】
方法の変換（変換１）によれば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３は、ｐ−メトキシベンジル、トリチルまたはｔ−ブチルから選択される基である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の対応する化合物に、適当な溶媒（ＤＣＭまたはジオキサンなど）の存在下、酸性条件（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌによる。）で室温から７０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間、反応させることによって変換することができる。
【０１５１】
方法の変換（変換２）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の化合物を、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３は、水素原子を除いて上で定義された通りである。）の化合物の混合物に、上で定義された通りの式（ＶＩ）（式中、Ｌは適当な離脱基（例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素）である。）の適当な化合物と、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ）中塩基（ＮａＨまたはＴＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下室温から１００℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間、反応させることによって変換することができる。次いで、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって、それらの混合物を単一の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に分離して単一化合物として得ることができる。
【０１５２】
方法の変換（変換３）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、水素原子を除いて上で定義された通りである。）の化合物に、上で定義された通りの式（ＶＩ）（式中、Ｌは、適切な離脱基（例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素）である。）の適当な化合物と、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ）中塩基（ＮａＨまたはＴＥＡまたはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下で室温から還流の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間、反応させることによって変換することができる。
【０１５３】
方法の変換（変換４）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はエトキシまたは基−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の化合物を、上で定義された通りの式（Ｉ）のカルボン酸誘導体またはこれらの対応する塩に、当技術分野で広く知られた塩基性または酸性加水分解条件によって変換することができる。
【０１５４】
方法の変換（変換５）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシルまたはその塩である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は上で定義された通りの基−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の対応する誘導体に変換することができる。この反応は、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、塩基性条件（好ましくはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡによる。）下、上で定義された通りの式（Ｘ）または式（ＸＩ）のアミンの存在下および適当な縮合剤（ＤＣＣ、ＥＤＣｌまたはＴＢＴＵなど）の存在下で行われ、触媒量のＰｙＢＯＰまたはＨＯＢｔも必要としてもよい。
【０１５５】
方法の変換（変換６）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はエトキシである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は式−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”のアミノ基である。）の別の化合物に、当技術分野で周知の方法によって変換して、カルボキシエステル基をカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ”）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ”Ｒ’’’）およびＷｅｉｎｒｅｉｂアミド（−ＣＯＮ（ＯＲ’’’）Ｒ’’’）に変換することができる。Ｒ”およびＲ’’’が、水素である場合、好ましくはこの反応は、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ混合物中水酸化アンモニウムまたはヒドロキシルアミンによって約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１５６】
類似の操作条件が、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミドおよびＷｅｉｎｅｒｉｂアミドの調製において適用され、ここで、適当な第一級、第二級アミンまたは置換ヒドロキシルアミンが、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに用いられる。
【０１５７】
代替として、カルボキシエステル基を、カルボキサミド、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミドまたはＷｅｉｎｅｒｉｂアミドに、塩化アンモニウムまたは適当な第一級もしくは第二級アミンを用いて、ＴＨＦ中ＬｉＮ（ＴＭＳ）２１Ｎなどの塩基性条件下で変換することができ、好ましくは、この反応は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中２０℃から還流の範囲の温度で行われる。
【０１５８】
方法の変換（変換７）によれば、式（Ｉｂ）［式中、Ｒ２はエトキシであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＢＯＣ（ここで、ｎ＝２または３である。）である。］の化合物を、式（Ｉｂ１）または式（Ｉｂ２）の化合物に変換することができる。上記化合物（Ｉｂ）は、最初に遊離のアミノ誘導体に、従来の方法によって、例えば、適当な溶媒（ジオキサンなど）中酸性条件（好ましくは、ＨＣｌによる。）下、還流温度で作業することによって変換され、その後、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、適当な溶媒（例えば、低級アルコール、好ましくはＭｅＯＨ）中室温から還流の範囲の温度で所望の四環系誘導体に環化される。
【０１５９】
変換（変換７ａ）によれば、式（Ｉｂ）［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここで、ｎ＝２または３である。）である。］の化合物は、式（Ｉｂ３）または式（Ｉｂ４）の所望の四環系化合物に、適当な溶媒（ジオキサンまたは低級アルコール、好ましくはＭｅＯＨなど）中酸性条件（好ましくはＨＣｌまたはｐ−トルエンスルホン酸による。）下、室温から還流の範囲の温度で変換される。
【０１６０】
方法の変換（変換８）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは−ＮＨである。）の化合物は、対応するヨード誘導体によって得ることができ、このヨード誘導体は、次に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−ＮＨ−である。）の対応する化合物によって調製されてもよい。ヨード誘導体の調製は、適当な溶媒（ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）など）中室温から約７０℃の範囲の温度で約８時間から約４８時間の時間行われてもよい。
【０１６１】
その後のヨード誘導体の変換は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰまたはＸａｎｔｐｈｏｓおよび塩基（Ｋ２ＣＯ３、リン酸カリウムまたはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下で室温から１１０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間行われてもよい。
【０１６２】
方法の変換（変換９）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは単結合である。）の化合物は、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを利用することにより、上述のヨード誘導体からの対応するヨード誘導体によって得ることができる。当技術分野で周知である前記反応は、適当な有機金属試薬、例えば、有機ホウ素（Ｓｕｚｕｋｉ反応）、有機スズ（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、有機マグネシウム（Ｋｕｍａｄａ反応）または有機亜鉛（Ｎｅｇｉｓｈｉ反応）などとのカップリングを意味する。好ましい反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応であり、ここで、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体が、場合によって、塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなど）の存在下、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮなど）中または溶媒の混合物（ＤＭＥおよび水など）中パラジウム系触媒（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で室温から１００℃の範囲の温度で用いられる。
【０１６３】
変換（変換１０）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−である。）の化合物に、最初にチオ基をスルホニル基に酸化し、これをＲ−ＮＨ−基で置き換えることによって変換することができる。酸化工程は、適当な溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下室温でオキソンによって行われてもよく、その後の適当なアミノ誘導体によるスルホニル基の置き換えは、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはジグリムの存在下、室温から約１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１６４】
方法の変換（変換１１）によれば、式（Ｉ）（式中Ｘは−Ｏ−である。）の化合物は、上述のスルホニル誘導体を式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。）のアルコールまたはフェノール誘導体と反応させることによって容易に得てもよい。この反応は、適当な溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦなど）中塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、ブチルリチウム、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、ＮａＨなど）の存在下、室温から約１００℃の範囲の温度で行われてもよい。
【０１６５】
方法の変換（変換１２）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＯＳＯ２−であり、Ｒ１はトリフルオロメチル基である。）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素である。）の対応する化合物を、トリフラート化剤（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）など）と、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、場合によって塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下、−７８℃から室温の範囲の温度で反応させることによって得ることができる。
【０１６６】
式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＯＳＯ２−であり、Ｒ１はトリフルオロメチル基である。）の対応する化合物を、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）のアルコールと、適当な溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど）中、場合によって塩基（Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔブトキシドまたはＮａＨなど）の存在下、室温から約９０℃の範囲の温度で操作することにより、反応させることによって得ることができる。
【０１６７】
代替として、この反応は、適当な溶媒（トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（±）−ＢＩＮＡＰおよび塩基（リン酸カリウムまたはＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、０℃から１００℃の範囲の温度で行われてもよい。
【０１６８】
方法の変換（変換１３）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−アルキルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは、−ＮＨ−である。）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＯＳＯ２−であり、Ｒ１はトリフルオロメチル基である。）の化合物から、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基である。）のアミンとの反応によって得ることができる。この反応は、典型的には適当な溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど）中、場合によって塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＴＥＡなど）の存在下、室温から９０℃の範囲の温度で操作することによって得られる。
【０１６９】
方法の変換（変換１４）によれば、臭素から−ＮＲ’Ｒ”部分への置き換えは、出発物質を上で定義された通りの式（Ｘ）のアミンと、適当な溶媒（ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルおよび塩基（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２など）の存在下、室温から還流の範囲の温度で１から約１２時間の範囲の時間反応させて、行われた。
【０１７０】
方法の変換（変換１５）によれば、カルボン酸残基の対応する酸への脱保護は、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間、例えば、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、酸性条件（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡによる。）を含めて、当技術分野で周知の手順を用いて得ることができる。
【０１７１】
方法の変換（変換１６）によれば、対応するアミド誘導体−ＣＯＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、上で定義された通りである。）への酸残基の変換は、酸誘導体を上で定義された通りの式（Ｘ）のアミンと、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、塩基性条件（好ましくはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡによる。）下および適当な縮合剤（ＤＣＣ、ＥＤＣｌまたはＴＢＴＵなど）の存在下で（触媒量のＰｙＢＯＰまたはＨＯＢＩも必要としてもよい）、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって得ることができる。
【０１７２】
方法の変換（変換１７）によれば、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を、上で定義された通りの式（ＸＶＩ）の化合物と、従来の方法によって反応させる。一例として、この反応は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＣＨ３ＣＮなど）、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および塩基（Ｋ２ＣＯ３、リン酸カリウムまたはＣｓ２ＣＯ３など）中室温から１１０℃の範囲の温度で約２時間から約２４時間の範囲の時間行うことができる。
【０１７３】
方法の変換（変換１８）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは単結合である。）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＯＳＯ２−であり、Ｒ１はトリフルオロメチル基である。）の対応する化合物によって、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、場合によってフッ化セシウムの存在下、室温から１００℃の範囲の温度で、上で定義された通りの式（ＸＩＩＩ）の誘導体との反応によって得ることができる。
【０１７４】
方法の変換（変換１９）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物は、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は上述のトリフルオロメタンスルホニル基である。）の化合物によって得ることができる。この変換は、適当な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中室温から１００℃の範囲の温度で、式Ｒ１−ＳＨ（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒ１は上で定義された通りである。）のチオールとの反応によって行われる。
【０１７５】
方法の変換（変換２０）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは単結合である。）の化合物は、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はメチルである。）の化合物によって得ることができる。この変換は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中銅（Ｉ）−チオフェン−２−カルボキシレート（ＣｕＴＣ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、場合によって、フッ化セシウムの存在下、室温から還流の範囲の温度で、式（ＸＩＩＩａ）のボロン酸との反応によって行われる。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法のいずれかの変形によれば、出発物質および任意の他の反応物質は、公知であるまたは公知の方法によって容易に調製される。
【０１７７】
上記に加えて、式（Ｉ）の化合物は、前述の連番様式の中間体間の反応を行うことにより、および固相合成（ＳＰＳ）条件下で作業することにより、当技術分野で広く知られたコンビナトリアルケミストリー技術によって有利に調製され得る。
【０１７８】
コンビナトリアルケミストリー技術による本発明の式（Ｉ）の化合物の調製への一般的な言及については、実験の項を参照されたい。
【０１７９】
したがって、本発明のさらなる目的は、式（Ｉａ）の２種以上の化合物のライブラリーである。
【０１８０】
一例として、上の方法のステップＢ２で得られる、式（Ｖａｂ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の中間誘導体は、例えば、カルボキサミド基の形成を介して、ポリマー樹脂上に容易に担持させ得る。
【０１８１】
このようにして担持された中間体は、その後に、この方法の残りのステップによって反応させ得る。
【０１８２】
上の合成経路は、以下の通りに要約され得る：
【０１８３】
【化３５】
0005925808.tif 000036
［ここで、樹脂は、例えば、Ｗａｎｇ樹脂、Ｔｒｉｔｙｌ樹脂、Ｃｌｔｒｉｔｙｌ樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  ＯＨ樹脂およびこれらの誘導体を含む、市販のポリスチレン樹脂であり、Ｒ１、ＸおよびＲ３は上で定義された通りであり、Ｒ２はＮＨＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）である。］。
【０１８４】
上記反応のいずれも、前に報告された通りに作業することによって、公知の方法によって行われ、上に示された通りの式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態によれば、ポリスチレン樹脂は、市販のホルミルポリスチレン樹脂、例えば、４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂を、適当なアミノ誘導体と、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびこの誘導体の存在下、還元条件下で反応させることによって、実質的に以下：
【０１８６】
【数１】
0005925808.tif 000037
の通りに得ることができる。
【０１８７】
この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフランなど）中ＡｃＯＨの存在下で行ってもよい。
【０１８８】
このようにして得られたポリマーに担持されたアミノ誘導体、特に、上の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と呼ばれ得るものは、当技術分野で広く知られている。
【０１８９】
一般に、酸感受性メトキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（ＡＭＥＢＡ樹脂）としても知られるホルミルポリスチレン樹脂上へ負荷されたアミンは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｄｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７年）、３８、７１５１−７１５４頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９８年）、１２０、５４４１頁；およびＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（１９９９年）、５、２７８７頁に報告された通りに、トリメチルオルトホルメート（ＴＭＯＦ）／ＤＣＥおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＡｃＯＨ／ＤＭＦおよびＮａＣＮＢＨ３中過剰のアミンの存在下で標準的な還元アミノ化によって調製される。
【０１９０】
したがって、本発明のさらなる目的は、本明細書でＲ２が、ＮＨＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）である場合に例示される、式（Ｉ）の化合物およびこの医薬として許容される塩を調製する方法であって、この方法は、
ステップＬ）式（Ｖａｂ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）
（Ｐ）−ＣＨ２−ＮＨＲ”  （ＸＸＩＩ）
（式中、（Ｐ）は樹脂であり、Ｒ”は上で定義された通りである。）
の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と反応させるステップ、
ステップＭ）得られた式（ＸＶＩＩ）
【０１９１】
【化３６】
0005925808.tif 000038
（式中、（Ｐ）およびＲ”は上で定義された通りである。）
の化合物を、上で定義された通りの適当なアルキル化剤Ｒ３−Ｌ（ＶＩ）と、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で反応させるステップ、
および
ステップＮ）得られた式（ＸＩＸ）
【０１９２】
【化３７】
0005925808.tif 000039
（式中、Ｒ３、（Ｐ）およびＲ”は上で定義された通りである。）
の化合物を、ステップ（ステップＨ）下で記載された通りに反応させるステップ、
ステップＯ）得られた式（ＸＸ）：
【０１９３】
【化３８】
0005925808.tif 000040
（式中、（Ｐ）、Ｒ”およびＲ３は上で定義された通りである。）
の化合物を、ステップ（ステップｌ１）、（ステップｌ２）、（ステップｌ３）および（ステップｌ４）のいずれか一つの下で記載された通りに反応させるステップ、
ステップＰ）得られた式（ＸＸＩ）：
【０１９４】
【化３９】
0005925808.tif 000041
の化合物から酸性条件下で樹脂を開裂させて、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３は上で定義された通りであり、Ｒ２は、ＮＨＲ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）である。］の化合物を得、場合によって得られた式（Ｉ）の化合物を単一の異性体に分離し、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて式（Ｉ）の異なる化合物におよび／または医薬として許容される塩に変換するステップ
を含む。
【０１９５】
方法のステップ（ステップＬ）によれば、ポリスチレン樹脂との反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ＤＩＰＥＡおよび適当な縮合剤（例えば、ＢｙＢＯＰ、ＴＢＴＵまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）など）の存在下で行われる。
【０１９６】
方法のステップ（ステップＭ）によれば、担持された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、アルキル化されて、対応するアルキルピラゾール誘導体を得る。この反応は、ＤＭＦ中Ｒ３−Ｌ（ＶＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、室温で４から２４時間の範囲の時間行われる。
【０１９７】
ステップ（ステップＮ）によれば、担持された式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ジメチルホルムアミド誘導体の存在下で、ステップ（ステップＨ）によってさらに反応させて、対応するエナミノンを得る。
【０１９８】
ステップ（ステップＯ）によれば、担持された式（ＸＸＶ）の化合物は、ステップ（ステップｌ１）、（ステップｌ２）、（ステップｌ３）および（ステップｌ４）のいずれかに記載された通りに、さらに反応させて、一般式（Ｉ）の様々な化合物を得る。
【０１９９】
ステップ（ステップＰ）によれば、樹脂の開裂は、適当な酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下、酸性条件下で行われる。好ましくは、この反応は、溶媒としてＤＣＭ中ＴＦＡを用いて行われる。
【０２００】
明らかに、前に示された通りのコンビナトリアルケミストリー技術によって作業することによって、式（Ｉ）の複数の化合物を得ることができる。
【０２０１】
したがって、本発明のさらなる目的は、式（Ｉａ）
【０２０２】
【化４０】
0005925808.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、水素、または場合によって置換されている、アミノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｘは、単結合、または−ＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２および−ＯＳＯ２−から選択される二価の基であり、Ｒ’は、水素、または場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｒ２は、−ＮＨＲ”であり、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ３は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。］
の２種以上の化合物またはこれらの医薬として許容される塩のライブラリーである。
【０２０３】
上の式（Ｉ）の化合物のライブラリーへの一般的な言及については、実験の項を参照されたい。
【０２０４】
上記のすべてから、式（Ｉ）の化合物のライブラリーがこのようにして調製されると、前記ライブラリーは、前に報告された通りに所与のキナーゼに対して選別するために非常に有利に使用され得ることが当業者に明らかである。
【０２０５】
生物活性を選別するための手段としての化合物のライブラリーおよびこの使用への一般的な言及については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、４２、２３７３−２３８２頁；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２０００年）、２２３−２２６頁を参照されたい。
【０２０６】
医薬用途の目的のために、本発明の化合物は、単剤として、または代替として、既知の抗癌治療、例えば、放射線療法または化学療法のレジメン（細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗−ＨＥＲ剤、抗−ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わされた）と組み合わせてのいずれかで投与され得る。
【０２０７】
固定用量として処方される場合、このような組合せ製品は、以下に記載される投与量範囲内の本発明の化合物および許容された投与量範囲内の他の医薬として活性な薬剤を用いる。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ製剤が不適切な場合、公知の抗癌剤と逐次的に使用されてもよい。
【０２０９】
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した、本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投与量レベルは、年齢、体重、患者の状態および投与経路に依存する。
【０２１０】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適当な投与量は、用量当たり約１０ｍｇから約５００ｍｇ、１日１回から５回の範囲であり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖またはフィルムでコーティングされている錠剤、液体の液剤または懸濁剤の形態で、経口的に；坐剤の形態で直腸的に；非経口的に、例えば、筋内に、または静脈内および／もしくはクモ膜下腔内および／もしくは髄腔内注射もしくは輸液によって投与され得る。
【０２１１】
本発明はまた、担体または希釈剤であってもよい医薬として許容される賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を包含する。
【０２１２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は従来方法に従って調製され、適当な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；潤沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン類、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；および、一般に医薬製剤で用いられる非毒性および病理学的に不活性な物質を含有し得る。これらの医薬調製物は、公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング処理を用いて製造され得る。
【０２１３】
経口投与のための液体の分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを含有し得る。
【０２１４】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、ポリプロピレングリコール）および必要に応じて、適当量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
【０２１５】
静脈内注射または輸液用の液剤は、担体として、滅菌水を含有してもよく、または好ましくはそれらは、滅菌の水性等張性生理食塩水の形態であってもよく、もしくはそれらは、担体としてプロピレングリコールを含有してもよい。
【０２１６】
坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
【０２１７】
本発明をより良く説明する目的で、それにいかなる限定を課すことなく、以下の実施例がこれから示される。
【実施例】
【０２１８】
本発明の式（Ｉ）の一部の化合物の合成的調製を、以下の実施例で説明する。以下の実施例に従って調製される本発明の化合物はまた、１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳの分析データによって特徴決定した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、方法１、方法２、方法３および方法４のいずれか１つに従って収集した。
【０２１９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。
【０２２０】
ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて０．８ｍＬ／分の流量において４５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒のギ酸０．１％  ｐＨ＝３．３の緩衝剤（９８：２）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、２分で５から９５％Ｂ、次いで、９５％Ｂを０．１分保持した。注入容量は、２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２２１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ装置は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、Ｃ１８、３ｍｉｃｒｏｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６×５０ｍｍ）カラムを用いて１．０ｍＬ／分の流量において３０℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、８分で１０から９０％Ｂ、次いで、１．０分で１００％Ｂへの傾斜であった。注入容量は、１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２２２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて０．８ｍＬ／分の流量において４５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、２分で５から９５％Ｂ、次いで、９５％Ｂを０．１分保持した。注入容量は、２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２２３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法４
ＨＰＬＣ装置は、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０×２０ｍｍ）カラムを用いて１ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、４分で１０から９０％Ｂ、次いで、９０％Ｂを１分保持した。注入容量は、１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２２４】
以下の実施例に従って調整した通りの式（Ｉ）の本発明のいくつかの化合物を、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２２５】
操作条件を以下に規定する：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて２０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮであり；勾配は、１５分で１０から９０％Ｂ、次いで、９０％Ｂを３分保持した。注入容量は、１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２２６】
質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２２７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて２０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、水／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（９５：５）であり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮであり；勾配は、１５分で１０から９０％Ｂ、次いで、９０％Ｂを３分保持した。注入容量は、１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２２８】
質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２２９】
ＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００．５０ＭＨｚで作動し、５ｍｍｚ軸ＰＦＧ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００分光計で２８℃の一定温度において記録した。
【０２３０】
化学シフトは、残存溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−ｄ６：特に断りのない限り、１Ｈについて２．５０ｐｐｍ）を基準とした。データは、以下の通りに報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝広域一重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項、ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）およびプロトンの数。
【０２３１】
精密ＭＳ
精密ＭＳデータＥＳＩ（＋）は、前に記載された通りにＡｇｉｌｅｎｔ１１００ｍｉｃｒｏ−ＨＰＬＣシステムと直接接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ質量分析計で得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４年、１８、５１１−５１７頁）。
【０２３２】
以下の実施例においておよび本出願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、用語はそれらの一般に認められている意味を有する。
【０２３３】
【表１】
0005925808.tif 000043
【０２３４】
調製Ａ（ステップＡ）
エチル  （３，３−ジメトキシ−２−オキソシクロヘプチル）（オキソ）アセテート
【０２３５】
【化４１】
0005925808.tif 000044
ＴＨＦ中１ＭのＬｉＮ（ＴＭＳ）２（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメトキシシクロヘプタノン（４．１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ２５ｍＬ中溶液に、アルゴン下−５０℃で滴加した。同じ温度で３０分後に、３．５５ｍＬのシュウ酸ジエチルも撹拌下で添加した。この溶液を室温で一晩保った。次いで、ＫＨ２ＰＯ４の１０％溶液（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固した。この粗製物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １／９）により精製して、無色の油として３．９８ｇ（６５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
調製Ｂ（ステップＢ１）
エチル  ２−メチル−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２３７】
【化４２】
0005925808.tif 000045
エチル  （３，３−ジメトキシ−２−オキソシクロヘプチル）（オキソ）アセテート０．０９０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２ｍＬおよびＡｃＯＨ４ｍＬ中溶液に、０．０２０ｍＬ（０．０３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルヒドラジンを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン８／２）により精製して、無色の油として０．０３５ｇ（３８％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ，４Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：２３７．１２３４、ＭＳ実測値：２３７．１２３９
【０２３８】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  ８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．７３−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２２３．１０７７、ＭＳ実測値：２２３．１０７８
【０２３９】
調製Ｃ（ステップＢ１ａ）
エチル  ２−メチル−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートおよびエチル  １−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２４０】
【化４３】
0005925808.tif 000046
エチル  ８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．６０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、無色の油として０．７０ｇ（３３％収率）の
エチル  ２−メチル−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ，４Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ）３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：２３７．１２３４、ＭＳ実測値：２３７．１２３９
および白色の固体として１．４０ｇ（６６％収率）の
エチル  １−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：２３７．１２３４、ＭＳ実測値：２３７．１２３３
を得た。
【０２４１】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ，６Ｈ）２．１０（ｓ，６Ｈ）２．２０（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：３０８．１９６９、ＭＳ実測値：３０８．１９７２
エチル  ５−アセチル−４−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート。
【０２４２】
調製Ｄ（ステップＢ２）
８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【０２４３】
【化４４】
0005925808.tif 000047
エチル  ８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（２．６７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨの２Ｍ溶液（２４ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）によって還流温度で１時間処理した。冷却後、この混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）で中和し、得られた沈殿物をろ取して、白色の固体として２．０ｇの表題化合物を得た（９０％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）１２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４４】
調製Ｅ（ステップＢ３）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２４５】
【化４５】
0005925808.tif 000048
８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．０６５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、２，６−ジエチルアニリン（０．２５３ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．３９０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、０．０２７ｇ（３５％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ，４Ｈ）２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）１３．９６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３２６．１８６３、ＭＳ実測値：３２６．１８６９
【０２４６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
１−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．４２−１−５８（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．２１（ｍ，４Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４２−１４．１１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２３６．１３９４、ＭＳ実測値：２３６．１３９７
８−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．８９（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）１３．９４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２８５．１３４６、ＭＳ実測値：２８５．１３４４
８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ）３．１２１（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４７】
調製Ｆ（ステップＢ４）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２４８】
【化４６】
0005925808.tif 000049
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１．０４ｇ、３．２１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２２ｍＬ、３．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／９）による精製により、白色の固体として０．９９ｇ（収率９１％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．６９−１．８６（ｍ，４Ｈ）２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３４０．２０２０、ＭＳ実測値：３４０．２０１５
【０２４９】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４６．２４３８、ＭＳ実測値：４４６．２４３７
１−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．５０（六重項，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．６８−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２５０．１５５０、ＭＳ実測値：２５０．１５４７
【０２５０】
調製Ｇ（ステップＣ１）
１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【０２５１】
【化４７】
0005925808.tif 000050
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨの溶液（２Ｍ、５５μＬ）を添加した。この反応物を還流下で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、有機相をＨＣｌ２５％（３×５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、１１ｍｇの白色の固体（定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５２】
調製Ｈ（ステップＤ）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５３】
【化４８】
0005925808.tif 000051
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２ｍＬ中溶液に、アルゴン下、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、５ｍＬの無水ＴＨＦ中エチル  １−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。氷浴を取り除き、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固した。粗固体をさらに精製することなく用いた。５２ｍｇ（定量的収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５５】
調製（ステップＤ）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５６】
【化４９】
0005925808.tif 000052
２，６−ジエチルアニリン（０．１０６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ中溶液に、アルゴン下、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ中１Ｍ溶液（０．６６０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、５ｍＬの無水ＴＨＦ中エチル  ８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。氷浴を取り除き、この混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、０．０５５ｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ，４Ｈ）２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７０  −２．７９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）１３．９６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３２６．１８６３、ＭＳ実測値：３２６．１８６９
【０２５７】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ，４Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．５８（ｍ，４Ｈ）２．５８−２．６４（ｍ，４Ｈ）２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）７．００−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３５４．２１７６、ＭＳ実測値：３５４．２１６４
【０２５８】
調製Ｌ（ステップＥ１）
エチル  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエチル  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０２５９】
【化５０】
0005925808.tif 000053
エチル  （３，３−ジメトキシ−２−オキソシクロヘプチル）（オキソ）アセテート（０．８５０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ１５ｍＬ中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／９）により精製して、０．２４５ｇ（３５％収率）の
エチル  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）
および０．１２０ｇ（１７％収率）の
エチル  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
を得た。
【０２６０】
調製Ｍ（ステップＨ）
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２６１】
【化５１】
0005925808.tif 000054
エチル  １−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（０．６８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｓ，６Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
（７Ｅ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．５３（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｓ，６Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９５．２４４２、ＭＳ実測値：３９５．２４３７
（７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．１１（ｓ，６Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３０７．１７６５、ＭＳ実測値：３０７．１７６１
（７Ｅ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．７７（五重項，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．１２（ｓ，６Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）５．５９（ｓ，２Ｈ）６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５０１．２８６０、ＭＳ実測値：５０１．２８５６
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．１７（ｍ，６Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２７９．１３４０、ＭＳ実測値：２７９．１３４２
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
（７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−Ｎ−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
（７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
エチル  ５−アセチル−４−［（４Ｚ）−５−（ジメチルアミノ）ペンタ−４−エン−１−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル３−アセチル−４−［（４Ｚ）−５−（ジメチルアミノ）ペンタ−４−エン−１−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０２６３】
実施例１（ステップＩ１）
エチル  ９−アミノ−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０２６４】
【化５２】
0005925808.tif 000055
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中溶液に、グアニジンカーボネート（８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をヘキサンおよびＥｔＯＨと一緒に粉砕し、ろ取して、８４ｍｇの白色の固体（７９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２８８．１４５５、ＭＳ実測値：２８８．１４５６
【０２６５】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
９−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０）
【０２６６】
【化５３】
0005925808.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．５８（ｍ，６Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）６．５７（ｓ，２Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９１．２２４１、ＭＳ実測値：３９１．２２３４
【０２６７】
９−アミノ−１−メチル−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２６８】
【化５４】
0005925808.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｓ，２Ｈ）８．０１（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）ＭＳ計算値：３０１．１７７２、ＭＳ実測値：３０１．１７７１
【０２６９】
９−アミノ−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４４）
【０２７０】
【化５５】
0005925808.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）４．１７（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２５９．１３０２、ＭＳ実測値：２５９．１３０９
【０２７１】
９−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２７２】
【化５６】
0005925808.tif 000059
【０２７３】
実施例２（ステップＩ２）
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０２７４】
【化５７】
0005925808.tif 000060
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート１．７２ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ中懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）グアニジン１．６０ｇ（６．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温で冷却し、乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ４／６）により精製して、黄色の固体として２．３０ｇ（８２％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０、２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７２．０９７９、ＭＳ実測値：４７２．０９７２
【０２７５】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０２７６】
【化５８】
0005925808.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１３．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４５８．０８２３、ＭＳ実測値：４５８．０８１２
【０２７７】
エチル  ９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６）
【０２７８】
【化５９】
0005925808.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５１−２．５６（ｍ，４Ｈ）２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．１９（ｍ，６Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９および２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７８．２５６１、ＭＳ実測値：４７８．２５３９
【０２７９】
メチル  １−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０２８０】
【化６０】
0005925808.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，４Ｈ）２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，４Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｓ，３Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．９１−８．０８（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５１２．２０７５、ＭＳ実測値：５１２．２０６７
【０２８１】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２４）
【０２８２】
【化６１】
0005925808.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．６３（ｍ，６Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４９７．２６６０、ＭＳ実測値：４９７．２６４８
【０２８３】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２９）
【０２８４】
【化６２】
0005925808.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．６２（ｍ，６Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０４−３．１１（ｍ，４Ｈ）４．２１（ｓ，３Ｈ）６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）９．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６５．３３９８、ＭＳ実測値：５６５．３３８７
【０２８５】
１−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４５）
【０２８６】
【化６３】
0005925808.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．０７−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．７８−２．９５（ｍ，４Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ）８．０６−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４９７．２０７８、ＭＳ実測値：４９７．２０８０
【０２８７】
１−メチル−９−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４６）
【０２８８】
【化６４】
0005925808.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．３９−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）４．２２（ｓ，３Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４２２．１９３５、ＭＳ実測値：４２２．１９３３
【０２８９】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９０】
【化６５】
0005925808.tif 000068
【０２９１】
１−メチル−９−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０）
【０２９２】
【化６６】
0005925808.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．４１（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，４Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｓ，３Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５３９．２５４８、ＭＳ実測値：５３９．２５４８
【０２９３】
９−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５１）
【０２９４】
【化６７】
0005925808.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｓ，３Ｈ）７．８７−７．９６（ｍ，４Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４１９．２１９０、ＭＳ実測値：４１９．２１９２
【０２９５】
９−［（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６５）
【０２９６】
【化６８】
0005925808.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４２７．０８７７、ＭＳ実測値：４２７．０８７５
【０２９７】
１−メチル−９−［（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６６）
【０２９８】
【化６９】
0005925808.tif 000072
ＭＳ計算値：４２０．１５２７、ＭＳ実測値：４２０．１５３７
【０２９９】
エチル  １−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート塩酸塩
【０３００】
【化７０】
0005925808.tif 000073
ＭＳ計算値：４６２．２６１２、ＭＳ実測値：４６２．２６２９
【０３０１】
１−メチル−９−｛［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６８）
【０３０２】
【化７１】
0005925808.tif 000074
ＭＳ計算値：５１７．２２８２、ＭＳ実測値：５１７．２２７７
【０３０３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７２）
【０３０４】
【化７２】
0005925808.tif 000075
ＭＳ計算値：４４７．１７５１、ＭＳ実測値：４４７．１７３８
【０３０５】
１−メチル−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（７３）
【０３０６】
【化７３】
0005925808.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｓ，３Ｈ）６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３３５．１６１５、ＭＳ実測値：３３５．１６２２
【０３０７】
エチル  ９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３０８】
【化７４】
0005925808.tif 000077
【０３０９】
１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７７）
【０３１０】
【化７５】
0005925808.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０３．１４８９、ＭＳ実測値：４０３．１４８０
【０３１１】
９−（ベンジルアミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７９）
【０３１２】
【化７６】
0005925808.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３４９．１７７２、ＭＳ実測値：３４９．１７６１
【０３１３】
１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（６７）
【０３１４】
【化７７】
0005925808.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８２−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９６（ｍ，５Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）６．８２−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３３．２４５９、ＭＳ実測値：４３３．２４７０
【０３１５】
エチル  ２−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３１６】
【化７８】
0005925808.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．１０（ｍ，６Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６２．２６１２、ＭＳ実測値：４６２．２６１９
【０３１７】
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３１８】
【化７９】
0005925808.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７２．０９７９、ＭＳ実測値：４７２．０９７９
【０３１９】
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３２０】
【化８０】
0005925808.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４３（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４５９．０６６３、ＭＳ実測値：４５９．０６８４
【０３２１】
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３２２】
【化８１】
0005925808.tif 000084
【０３２３】
エチル  １−メチル−９−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３２４】
【化８２】
0005925808.tif 000085
ＭＳ計算値：４０９．１６１９、ＭＳ実測値：４０９．１６１４
【０３２５】
実施例３（変換１）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４９）
【０３２６】
【化８３】
0005925808.tif 000086
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．９０５、１．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ中に溶解させた。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、０．６２８ｍｇ（８４％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，６Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）１３．６９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５８１．３３４７、ＭＳ実測値：５８１．３３３１
【０３２７】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６２）
【０３２８】
【化８４】
0005925808.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝  ７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．２０（ｓ，６Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６０９．３６６０、ＭＳ実測値：６０９．３６６０
【０３２９】
実施例４（変換２）
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
および
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３３０】
【化８５】
0005925808.tif 000088
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１５５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０１９ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３／７）により精製して、０．０４０ｇ（２５％収率）の
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７２．０９７９、ＭＳ実測値：４７２．０９７２
および０．０４５ｇ（２８％収率）の
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７２．０９７９、ＭＳ実測値：４７２．０９７９
を得た。
【０３３１】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，８Ｈ）２．１９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９０．１９５８、ＭＳ実測値：３９０．１９５１
【０３３２】
実施例５（変換３）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−エチル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５２）
【０３３３】
【化８６】
0005925808.tif 000089
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０６５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．００８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、浅黄色の固体として３０ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．２６  −２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，７Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６０９．３６６０、ＭＳ実測値：６０９．３６６６
【０３３４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５３）
【０３３５】
【化８７】
0005925808.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，６Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．３９−８．４５（ｍ，２Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６７２．３７６９、ＭＳ実測値：６７２．３７５９
【０３３６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５４）
【０３３７】
【化８８】
0005925808.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．２９−１．４３（ｍ，５Ｈ）１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７９−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．５１−４．６１（ｍ，１Ｈ）４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６７９．４０７９、ＭＳ実測値：６７９．４０７６
【０３３８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５５）
【０３３９】
【化８９】
0005925808.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８６（五重項，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，８Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．６６（ｍ，２Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６３９．３７６６、ＭＳ実測値：６３９．３７６９
【０３４０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５６）
【０３４１】
【化９０】
0005925808.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ，１０Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．２０（ｍ．，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｑ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４５、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６６３．３３７８、ＭＳ実測値：６６３．３３７０
【０３４２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５７）
【０３４３】
【化９１】
0005925808.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，６Ｈ）２．６４−２．８３（ｍ，４Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）５．８４（ｓ，２Ｈ）６．３０−６．３３（ｍ，１Ｈ）６．３８−６．４４（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６８７．３７６６、ＭＳ実測値：６８７．３７７１
【０３４４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５８）
【０３４５】
【化９２】
0005925808.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８０−１．９９（ｍ，４Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．４９−２．６３（ｍ，８Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０８−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７３、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６６６．４２３９、ＭＳ実測値：６６６．４２３３
【０３４６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５９）
【０３４７】
【化９３】
0005925808.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．１６−．１４７（ｍ，６Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４８−２．５９（ｍ，１０Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：７０９．４１８５、ＭＳ実測値：７０９．４１７１
【０３４８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（６３）
【０３４９】
【化９４】
0005925808.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，６Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．５０Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）９．３９（ｓ，１Ｈ）９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６３７．３９７３、ＭＳ実測値：６３７．３９６１
【０３５０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）（６４）
【０３５１】
【化９５】
0005925808.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．５８（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，４Ｈ）２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，６Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．９４（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６８０．４３９５、ＭＳ実測値：６８０．４３８２
【０３５２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６９）
【０３５３】
【化９６】
0005925808.tif 000099
ＭＳ計算値：７８２．４１３７、ＭＳ実測値：７８２．４１１７
【０３５４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３５５】
【化９７】
0005925808.tif 000100
【０３５６】
実施例６（変換４）
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３５７】
【化９８】
0005925808.tif 000101
エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨの２Ｍ溶液（０．２６０ｍＬ、０．５当量）によって還流温度で１時間処理した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を水に溶解させた。ＡｃＯＨで処理後、得られた沈殿物をろ取して、白色の固体として表題化合物（１９０ｍｇ、８０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）１３．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４４．０６６６、ＭＳ実測値：４４４．０６６７
【０３５８】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４４．０６６６、ＭＳ実測値：４４４．０６４６
【０３５９】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＭＳ計算値：４３０．０５０９、ＭＳ実測値：４３０．０５１０
【０３６０】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＭＳ計算値：４３０．０５０９、ＭＳ実測値：４３０．０５１４
【０３６１】
２−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３６２】
９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３６３】
１−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（９２）
ＭＳ計算値：２９１．０９１０、ＭＳ実測値：２９１．０９２２
【０３６４】
１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＭＳ計算値：４３４．２２９９、ＭＳ実測値：４３４．２３０６
【０３６５】
１−メチル−９−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３８１．１３０６、ＭＳ実測値：３８１．１３１３
【０３６６】
実施例７（変換５）
Ｎ−ベンジル−９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３６７】
【化９９】
0005925808.tif 000102
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸カリウム（０．０５０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０６５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物をベンジルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物をろ取して、浅黄色の固体として表題化合物（０．０４５ｍｇ、７７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５３３．１２９５、ＭＳ実測値：５３３．１２９２
【０３６８】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１）
【０３６９】
【化１００】
0005925808.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４３．０８２６、ＭＳ実測値：４４３．０８２９
【０３７０】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３７１】
【化１０１】
0005925808.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１７（ｓ，３Ｈ）７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４８、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５１９．１１３９、ＭＳ実測値：５１９．１１１６
【０３７２】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３７３】
【化１０２】
0005925808.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６９（ｍ，４Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）９．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５４７．１４５２、ＭＳ実測値：５４７．１４３９
【０３７４】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニルエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６）
【０３７５】
【化１０３】
0005925808.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．５０−２．５９（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４５、９．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．４９−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６３２．１９７９、ＭＳ実測値：６３２．１９８２
【０３７６】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７）
【０３７７】
【化１０４】
0005925808.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５４７．１４５２、ＭＳ実測値：５４７．１４４７
【０３７８】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３７９】
【化１０５】
0005925808.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．４３（ｍ，４Ｈ）１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ）１．６６−１  ８４（ｍ，４Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．６７−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５２５．１６０８、ＭＳ実測値：５２５．１５９９
【０３８０】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９）
【０３８１】
【化１０６】
0005925808.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６１．１６０８、ＭＳ実測値：５６１．１６００
【０３８２】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３２）
【０３８３】
【化１０７】
0005925808.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｑ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４５７．０９８２、ＭＳ実測値：４５７．０９６１
【０３８４】
９−メトキシ−１−メチル−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３８５】
【化１０８】
0005925808.tif 000111
【０３８６】
２−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９３）
【０３８７】
【化１０９】
0005925808.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．９７−３．１３（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３３．２４５９、ＭＳ実測値：４３３．２４７１
【０３８８】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９４）
【０３８９】
【化１１０】
0005925808.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４３．０８２６、ＭＳ実測値：４４３．０８３８
【０３９０】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９６）
【０３９１】
【化１１１】
0005925808.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）９．８５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５７５．１７６５、ＭＳ実測値：５７５．１７４６
【０３９２】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３９３】
【化１１２】
0005925808.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，４Ｈ）２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６２．１４４９、ＭＳ実測値：５６２．１４５６
【０３９４】
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３９５】
【化１１３】
0005925808.tif 000116
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−（｛［９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
【０３９７】
【化１１４】
0005925808.tif 000117
【０３９８】
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３９９】
【化１１５】
0005925808.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１７−３．３２（ｍ，７Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３６２．１６４５、ＭＳ実測値：３６２．１６５１
【０４００】
１−メチル−９−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４０１】
【化１１６】
0005925808.tif 000119
ＭＳ計算値：３８０．１４６６、ＭＳ実測値：３８０．１４６２
【０４０２】
実施例８（変換６）
９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２）
【０４０３】
【化１１７】
0005925808.tif 000120
２，６−ジエチルアニリン（０．３００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ中溶液にアルゴン下、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ中１Ｍ溶液（４．０２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中エチル  ９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。氷浴を取り除き、この混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １／１）により精製して、白色の固体として０．３５０ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，６Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，４Ｈ）２．５７−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５７５．１７６５、ＭＳ実測値：５７５．１７６１
【０４０４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
１−（２−ヒドロキシエチル）−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８４）
【０４０５】
【化１１８】
0005925808.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．５６−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｑ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３２０．１１７６、ＭＳ実測値：３２０．１１７４
【０４０６】
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（３１）
【０４０７】
【化１１９】
0005925808.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｍ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，６Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３６１．１８０５、ＭＳ実測値：３６１．１８０９
【０４０８】
９−アミノ−１−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４０９】
【化１２０】
0005925808.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．４５（ｍ，４Ｈ）２．７８−２．９５（ｍ，４Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｓ，３Ｈ）７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４９７．２０７８、ＭＳ実測値：４９７．２０６０
【０４１０】
１−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４７）
【０４１１】
【化１２１】
0005925808.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２９０．１０７０、ＭＳ実測値：２９０．１０７１
【０４１２】
Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４１３】
【化１２２】
0005925808.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，４Ｈ）８．３６−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．７０（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４０．２０８１、ＭＳ実測値：４４０．２０６６
【０４１４】
Ｎ−ベンジル−１−メチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４１５】
【化１２３】
0005925808.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．５９−８．６６（ｍ，２Ｈ）８．７２（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７８．１８４９、ＭＳ実測値：４７８．１８３８
【０４１６】
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４１７】
【化１２４】
0005925808.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓ，３Ｈ）７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．５９−８．６６（ｍ，２Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６０．１９５５、ＭＳ実測値：４６０．１９４３
【０４１８】
９−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４１９】
【化１２５】
0005925808.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝３．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｓ，３Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．４０（ｍ，２Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４２２．２１８７、ＭＳ実測値：４２２．２１７９
【０４２０】
実施例９（変換８ステップ１）
９−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４２１】
【化１２６】
0005925808.tif 000129
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化セシウム（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、イソアミルニトリル（７５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の水溶液（５ｍＬ）およびＤＣＭを添加し、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で最終的に脱水し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／６）により精製して、２４ｍｇ（１８％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９１−２．００（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４１４．０４２２、ＭＳ実測値：４１４．０４１９
【０４２２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  ９−ヨード−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０４２３】
【化１２７】
0005925808.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９９．０３１３、ＭＳ実測値：３９９．０３２３
【０４２４】
実施例１０（変換１２ステップ１）
９−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４２５】
【化１２８】
0005925808.tif 000131
Ｎ，９−ジメトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（５５０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．５２５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌し、次いで、第２の部分のヨウ化ナトリウム（２７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２７６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を順に添加した。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）の混合物によって溶解させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。残渣をＭｅＯＨから結晶化させて、４５２ｍｇ（８３％収率）の白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｓ，３Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３１８．１５６１、ＭＳ実測値：３１８．１５５３
【０４２６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
９−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４２７】
【化１２９】
0005925808.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３０２．１６１２、ＭＳ実測値：３０２．１６１１
【０４２８】
９−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４２９】
【化１３０】
0005925808.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０４．１３２９、ＭＳ実測値：４０４．１３１３
【０４３０】
実施例１１（変換１２ステップ２）
３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０４３１】
【化１３１】
0005925808.tif 000134
９−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４５２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１５ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３６ｍＬ）中溶液を、−７８℃で５時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、温度を室温に上昇させ；次いで、それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製物をＥｔ２Ｏと一緒に粉砕し、ろ取して、４４０ｍｇの白色の固体（６８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３６．０８９７、ＭＳ実測値：４３６．０８９４
【０４３２】
実施例１２（変換１４）
Ｎ−（２−エチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５）
【０４３３】
【化１３２】
0005925808.tif 000135
ＴＨＦ（１ｍＬ）中Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、９−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。フラスコを排気し、アルゴンを充填し戻した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（０．０３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８５℃で０．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、黄色の固体として０．０４０ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６７．３１９１、ＭＳ実測値：５６７．３１７３
【０４３４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３）
【０４３５】
【化１３３】
0005925808.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．５１−２．５６（ｍ，６Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６３．２５６５、ＭＳ実測値：４６３．２５５３
【０４３６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４）
【０４３７】
【化１３４】
0005925808.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，６Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９５．３５０４、ＭＳ実測値：５９５．３４９９
【０４３８】
Ｎ−ベンジル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７）
【０４３９】
【化１３５】
0005925808.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５５３．３０３４、ＭＳ実測値  ５５３．３０１９
【０４４０】
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８）
【０４４１】
【化１３６】
0005925808.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８２−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．５０−２．５３（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８９（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５３９．２８７８、ＭＳ実測値  ５３９．２８５５
【０４４２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９）
【０４４３】
【化１３７】
0005925808.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ）１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ）１−８８−２−０１（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，６Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６１０．３５００、ＭＳ実測値  ６１０．３４８３
【０４４４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０）
【０４４５】
【化１３８】
0005925808.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．６４（五重項，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｓ，６Ｈ）２．２３（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．５１−２．６０（ｍ，６Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．２８−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６１１．３８１７、ＭＳ実測値  ６１１．３７９８
【０４４６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１）
【０４４７】
【化１３９】
0005925808.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４２−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７５（ｍ，４Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，４Ｈ）２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，８Ｈ）２６７−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ  ２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６４９．３９７３、ＭＳ実測値：６４９．３９６２
【０４４８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２）
【０４４９】
【化１４０】
0005925808.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｓ，６Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，６Ｈ）２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６０９．３６６０、ＭＳ実測値：６０９．３６３８
【０４５０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３）
【０４５１】
【化１４１】
0005925808.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，６Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．５１−２．６０（ｍ，８Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９７．３６６０、ＭＳ実測値：５９７．３６３４
【０４５２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４）
【０４５３】
【化１４２】
0005925808.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ，１０Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｑ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２５．３６０９、ＭＳ実測値：６２５．３６０２
【０４５４】
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニルエチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８）
【０４５５】
【化１４３】
0005925808.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．５６（ｍ，８Ｈ）２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．６６（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６５２．３７１８、ＭＳ実測値：６５２．３７０２
【０４５６】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０）
【０４５７】
【化１４４】
0005925808.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６７．３１９１、ＭＳ実測値：５６７．３１６３
【０４５８】
９−｛［４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２１）
【０４５９】
【化１４５】
0005925808.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｓ，６Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５１２．２７６９、ＭＳ実測値：５１２．２７５５
【０４６０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２２）
【０４６１】
【化１４６】
0005925808.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５０（ｑｄ，Ｊ＝１１．８４，３．７８Ｈｚ，２Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ，７Ｈ）２．５１−２．５９（ｍ，６Ｈ）２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２３．３８１７、ＭＳ実測値：６２３．３８２０
【０４６２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２３）
【０４６３】
【化１４７】
0005925808.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ，４Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．６０（ｍ，６Ｈ）２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．５６９Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６０９．３６６０、ＭＳ実測値：６０９．３６３３
【０４６４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２５）
【０４６５】
【化１４８】
0005925808.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．３３−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９８（ｍ，４Ｈ）２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．５１−２．５９（ｍ，６Ｈ）２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６０９．３６６０、ＭＳ実測値：６０９．３６３６
【０４６６】
９−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２６）
【０４６７】
【化１４９】
0005925808.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．２２−１．３８（ｍ，１Ｈ）１．５３−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，３Ｈ）２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，６Ｈ）２．６３−２．６７（ｍ，３Ｈ）２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０、２Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７  ２４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２１．３６６０、ＭＳ実測値：６２１．３６４９
【０４６８】
Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２７）
【０４６９】
【化１５０】
0005925808.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５８１．３３４７、ＭＳ実測値：５８１．３３２５
【０４７０】
Ｎ−シクロヘキシル−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２８）
【０４７１】
【化１５１】
0005925808.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．４１（ｍ，４Ｈ）１．５３（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．８２（ｍ，４Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５４（ｍ，６Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５４５．３３４７、ＭＳ実測値：５４５．３３２５
【０４７２】
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３９）
【０４７３】
【化１５２】
0005925808.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｑ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７７．２７２１、ＭＳ実測値：４７７．２７１４
【０４７４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４８）
【０４７５】
【化１５３】
0005925808.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，２Ｈ）２．４１−２．５２（ｍ，６Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．０７−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）５．８１（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：７０１．３９２２、ＭＳ実測値：７０１．３９２９
【０４７６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６１）
【０４７７】
【化１５４】
0005925808.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０４（ｍ，４Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．７２（ｍ，６Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７３−３．７８（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）５．８２（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：７２９．４２３５、ＭＳ実測値：７２９．４２１１
【０４７８】
９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９５）
【０４７９】
【化１５５】
0005925808.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６３．２５６５、ＭＳ実測値：４６３．２５６５
【０４８０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９７）
【０４８１】
【化１５６】
0005925808.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５４−２．６６（ｍ，８Ｈ）２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９５．３５０４、ＭＳ実測値：５９５．３４９９
【０４８２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９８）
【０４８３】
【化１５７】
0005925808.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４９−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．６２（ｍ，５Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４２および２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６１０．３５００、ＭＳ実測値：６１０．３４９８
【０４８４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９９）
【０４８５】
【化１５８】
0005925808.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３−２６（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５８２．３１８７、ＭＳ実測値：５８２．３１６３
【０４８６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００）
【０４８７】
【化１５９】
0005925808.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｓ，６Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．９２（ｍ，７Ｈ）６．４８−６．６１（ｍ，１Ｈ）６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６１０．３５００、ＭＳ実測値：６１０．３４７２
【０４８８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０１）
【０４８９】
【化１６０】
0005925808.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．５４（ｍ，５Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．７１（ｍ，４Ｈ）２．７１−２．８０（ｍ，２ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５８２．３１８７、ＭＳ実測値：５８２．３１６３
【０４９０】
実施例１３（変換１５）
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸  トリフルオロアセテート（３３）
【０４９１】
【化１６１】
0005925808.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−メトキシベンゾエート（０．４５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固して、定量的収率で表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｓ，３Ｈ）７．０３−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）１２．５４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５４１．２５５８、ＭＳ実測値：５４１．２５４５
【０４９２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸トリフルオロアセテート（３４）
【０４９３】
【化１６２】
0005925808.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９５．２２７５、ＭＳ実測値：５９５．２２６３
【０４９４】
実施例１４（変換１６）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５）
【０４９５】
【化１６３】
0005925808.tif 000166
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ）およびＴＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を１−メチルピペリジン−４−アミン（１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固した。粗製固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、４３ｍｇ（７２％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７，６Ｈ）１．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｓ，３Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６３７．３６０９、ＭＳ実測値：６３７．３５８６
【０４９６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（２−メトキシ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３６）
【０４９７】
【化１６４】
0005925808.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４７−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，４Ｈ）２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｓ，３Ｈ）７．００−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６７７．３９２２、ＭＳ実測値：６７７．３９１８
【０４９８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３７）
【０４９９】
【化１６５】
0005925808.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７ｈｚ，６Ｈ）１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，６Ｈ）２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．９４−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６５１．３７６６、ＭＳ実測値：６５１．３７３４
【０５００】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３８）
【０５０１】
【化１６６】
0005925808.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．７１−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．５４（ｍ，５Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６３７．３６０９、ＭＳ実測値：６３７．３５９７
【０５０２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４０）
【０５０３】
【化１６７】
0005925808.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｓ，１Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６９１．３３２７、ＭＳ実測値：６９１．３３３３
【０５０４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−｛［４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４１）
【０５０５】
【化１６８】
0005925808.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．３５−１．５０（ｍ，４Ｈ）１．６２−１．７８（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．４８（４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．５９−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）９．２６（ｓ，１Ｈ）９．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：７３１．３６４０、ＭＳ実測値：７３１．３６３９
【０５０６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４２）
【０５０７】
【化１６９】
0005925808.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．３３−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．５５−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４６（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：７０５．３４８３、ＭＳ実測値：７０５．３４８０
【０５０８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−９−（｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４３）
【０５０９】
【化１７０】
0005925808.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３９（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６９１．３３２７、ＭＳ実測値：６９１．３３３７
【０５１０】
実施例１５（変換１７）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−メトキシベンゾエート
【０５１１】
【化１７１】
0005925808.tif 000174
９−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．３７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヨード−３−メトキシベンゾエート（０．３２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、アルゴンを充填し戻した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１１０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物をアルゴン下で４時間還流させた。室温に冷却後、この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固し、粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８／２）により精製して、０．４８０ｇ（８４％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｓ，３Ｈ）７．０５−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９７．３１８４、ＭＳ実測値：５９７．３１８０
【０５１２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イル｝アミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【０５１３】
【化１７２】
0005925808.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５５（ｓ，９Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）９．４８（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６５１．２９０１、ＭＳ実測値：６５１．２９０５
【０５１４】
実施例１６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（６０）
【０５１５】
【化１７３】
0005925808.tif 000176
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．０１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固して、定量的収率で表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９８（五重項，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．５１−２．６１（ｍ，６Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，３Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ，４Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，４Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７、２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．４３（ｍ，２Ｈ）９．４８（ｓ，１Ｈ）１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２５．３６０９、ＭＳ実測値：６２５．３６２１
【０５１６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（７１）
【０５１７】
【化１７４】
0005925808.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，６Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ）４．６１−４．６７（ｍ，２Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）９．４１−９．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：６５３．３９２２、ＭＳ実測値：６５３．３９１５
【０５１８】
実施例１７
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）（７０）
【０５１９】
【化１７５】
0005925808.tif 000178
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．６ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、定量的収率で５２ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．６１−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．４９−２  ５３（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，６Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，２Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９３（ｍ，３Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）９．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６５２．４０８２、ＭＳ実測値：６５２．４０７５
【０５２０】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（５）
【０５２１】
【化１７６】
0005925808.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２（｛［９−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固して、定量的収率で表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０−２．０５（ｍ，６Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，６Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）５．３０−５．３８（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）９．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５２２】
実施例１９（ステップＩ４）
Ｎ，９−ジメトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５２３】
【化１７７】
0005925808.tif 000180
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１．６２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１３０ｍｌ）中溶液に、Ｏ−メチルイソ尿素スルフェート（５．２２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流で１６時間撹拌し、次いで、それをろ過して、塩を除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、水で洗浄し；有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル中のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、白色固体として１ｇ（６２％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｓ，３Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３１８．１５６１、ＭＳ実測値：３１８．１５５３
【０５２４】
実施例２０（変換４）
９−メトキシ−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０５２５】
【化１７８】
0005925808.tif 000181
Ｎ，９−ジメトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．８２０ｍＬ）を添加し、この溶液を一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、定量的収率で４３ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｓ，３Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２７５．１１３９、ＭＳ実測値：２７５．１１３６
【０５２６】
実施例２１（変換１８）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−９−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５２７】
【化１７９】
0005925808.tif 000182
ＤＣＭと組合せたＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１：１）（２４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）中混合物を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。このフラスコを排気し、アルゴンを充填し戻し、この反応混合物を８５℃で２時間加熱した。
粗製物をろ過し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、白色の固体として２０ｍｇ（３１％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．３４（ｍ，３Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，３Ｈ）８．４１−８．４７（ｍ，２Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３６４．１７６８、ＭＳ実測値：３６４．１７５７
【０５２８】
実施例２２（変換１９）
９−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５２９】
【化１８０】
0005925808.tif 000183
アルゴン下でフラッシュしたマイクロ波バイアル中で、３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、４−ブロモチオフェノールを添加した。この反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２ｍｇ（２％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．００（ｍ，２Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７４．０５９４、ＭＳ実測値：４７４．０５９０
【０５３０】
実施例２３（変換１２ステップ３）
９−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５３１】
【化１８１】
0005925808.tif 000184
アルゴンでフラッシュしたマイクロ波バイアル中で、３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、２，４−ジクロロフェノールを添加した。この反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２ｍｇ（２％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４８．０９３８、ＭＳ実測値：４４８．０９１７
【０５３２】
実施例２４（変換１３ステップ３）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−９−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５３３】
【化１８２】
0005925808.tif 000185
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。このフラスコを排気し、アルゴンを充填し戻し、この反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、濃縮した。粗固体をＲＰフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇ（３０％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７３−３．８０（ｍ，４Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．５２（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６４．２４０５、ＭＳ実測値：４６４．２３８８
【０５３４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
９−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５３５】
【化１８３】
0005925808.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｓ，６Ｈ）３．２８（ｍ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３３１．１８７７、ＭＳ実測値：３３１．１８８７
【０５３６】
実施例２５（変換８ステップ２）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−９−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０５３７】
【化１８４】
0005925808.tif 000187
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、９−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−ピペリジン−１−イル−メチルアニリン（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中混合物を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。このフラスコを排気し、アルゴンを充填し戻し、この反応混合物を８５℃で３時間加熱した。
粗製物をろ過し、ＲＰフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８ｍｇ（３１％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ）１．５３−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．７９−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．１２−４．２４（ｍ，５Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４７６．２７６９、ＭＳ実測値：４７６．２７７９
【０５３８】
実施例２６（ステップＩ３）
エチル  ２−メチル−９−（メチルスルファニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０５３９】
【化１８５】
0005925808.tif 000188
エチル  （７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−８−オキソ−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（６２１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中溶液に、Ｓ−メチルイソチオ尿素スルフェート（５９３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で７２時間撹拌し、次いで、ろ過して、塩を除去し；粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製して、５８４ｍｇ（８７％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．６５−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３１９．１２２３、ＭＳ実測値：３１９．１２２４
【０５４０】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  １−メチル−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（８７）
【０５４１】
【化１８６】
0005925808.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３１９．１２２３、ＭＳ実測値：３１９．１２２９
【０５４２】
エチル  ９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０５４３】
【化１８７】
0005925808.tif 000190
【０５４４】
エチル  １−（２−ヒドロキシエチル）−９−（メチルスルファニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０５４５】
【化１８８】
0005925808.tif 000191
【０５４６】
エチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−９−（メチルスルファニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０５４７】
【化１８９】
0005925808.tif 000192
【０５４８】
実施例２７（変換１０ステップ１）
エチル  ２−メチル−９−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０５４９】
【化１９０】
0005925808.tif 000193
エチル  ２−メチル−９−（メチルスルファニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、オキソン（５８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水およびＡｃＯＥｔを添加し、層を分離した。最終的に有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと一緒に粉砕し、ろ取して、１０５ｍｇ（９７％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３５１．１１２２、ＭＳ実測値：３５１．１１２９
【０５５０】
実施例２８（変換２０）
エチル  ２−メチル−９−（フェニルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０５５１】
【化１９１】
0005925808.tif 000194
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、エチル  ２−メチル−９−（メチルスルファニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、アルゴンでフラッシュしたマイクロ波バイアル中に入れた。このバイアルを排気し、アルゴンを充填し戻し、反応混合物をマイクロ波下１３０℃で１時間加熱した。
粗製物を、ろ過し、ＲＰフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（６５％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．８５−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３６４．１７６８、ＭＳ実測値：３６４．１７８１
【０５５２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル  １−メチル−９−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（８８）
【０５５３】
【化１９２】
0005925808.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｓ，３Ｈ）７．５１−７．６６（ｍ，３Ｈ）８．３２−８．４６（ｍ，２Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３４９．１６５９、ＭＳ実測値：３４９．１６６２
【０５５４】
エチル  １−メチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（８９）
【０５５５】
【化１９３】
0005925808.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｓ，３Ｈ）７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ）８．５９−８．６５（ｍ，２Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）ＭＳ計算値：４１７．１５３３、ＭＳ実測値：４１７．１５２５
【０５５６】
エチル  ９−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９０）
【０５５７】
【化１９４】
0005925808.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｓ，３Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）８．３３−８．４１（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３７９．１７６５、ＭＳ実測値：３７９．１７５９
【０５５８】
エチル  １−メチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９１）
【０５５９】
【化１９５】
0005925808.tif 000198
ＭＳ計算値：４３３．１４８２、ＭＳ実測値  ４３３．１４７６
【０５６０】
実施例２９（変換７ａ）
２−（メチルスルファニル）−６，７，１０，１１−テトラヒドロピリミド［５”，４”：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（５Ｈ）−オン
【０５６１】
【化１９６】
0005925808.tif 000199
エチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−９−（メチルスルファニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート３４．８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。終了後、揮発物質を真空中で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５／５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５ｍｇの表題化合物（５０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．６（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３２０．１１７６、ＭＳ実測値  ３２０．１１７１
【０５６２】
調製Ｐ１（ステップＬ）
【０５６３】
【化１９７】
0005925808.tif 000200
８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（３０７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８１３ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（５１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で膨潤している樹脂（１．３２５ｇ、１当量、０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）に添加し、この懸濁液を室温で３６時間撹拌した。樹脂を、３×［ＤＭＦ（×１）、ＭｅＯＨ（×１）］、３×［ＭｅＯＨ（×１）、ＤＣＭ（×１）］およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。
【０５６４】
調製Ｐ２（ステップＭ）
【０５６５】
【化１９８】
0005925808.tif 000201
ヨウ化メチル（０．７２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中で膨潤している樹脂（０．３８８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量、０．７４ｍｍｏｌ／ｇ）に添加し、この懸濁液を室温で４８時間撹拌した。樹脂を、３×［ＤＭＦ（×１）、ＭｅＯＨ（×１）］、３×［ＭｅＯＨ（×１）、ＤＣＭ（×１）］およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。
【０５６６】
調製Ｐ３（ステップＮ）
【０５６７】
【化１９９】
0005925808.tif 000202
樹脂を、トルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（２０ｍＬ  １：１）混合物中で膨潤させ、この懸濁液を７０℃で７２時間撹拌した。樹脂を、３×［ＤＭＦ（×１）、ＭｅＯＨ（×１）］、３×［ＭｅＯＨ（×１）、ＤＣＭ（×１）］およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。
【０５６８】
調製Ｐ４（ステップＯ）
【０５６９】
【化２００】
0005925808.tif 000203
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（０．７２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で膨潤している樹脂（０．３９７ｍｍｏｌ、１当量、０．７４ｍｍｏｌ／ｇ）に添加し、この懸濁液を１２０℃で７２時間撹拌した。
この樹脂を、３×［ＤＭＦ（×１）、ＭｅＯＨ（×１）］、３×［ＭｅＯＨ（×１）、ＤＣＭ（×１）］およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。
【０５７０】
実施例３０（ステップＰ）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７５）
【０５７１】
【化２０１】
0005925808.tif 000204
樹脂を、ＴＦＡ／ＤＣＭ  １：１（２ｍｌ）の溶液中に懸濁させ、室温で２時間振とうした。収集した溶液を減圧下で乾燥し、粗製物を得て、この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．９２−８．０２（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）９．９３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６１．１９０８、ＭＳ実測値：４６１．１８９８。
【０５７２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（７４）
【０５７３】
【化２０２】
0005925808.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ，４Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９３．２０３４、ＭＳ実測値：３９３．２０３１
【０５７４】
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（７６）
【０５７５】
【化２０３】
0005925808.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．７６（ｍ，６Ｈ）３．９５−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５１６．２３３０、ＭＳ実測値：５１６．２３２０
【０５７６】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−｛［（１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
【０５７７】
【化２０４】
0005925808.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７−２．１０（ｍ，４Ｈ）２．５６−２．６１（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，９Ｈ）３．２６−３．３５（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）９．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５０２．２５３７、ＭＳ実測値：５０２．２５２６
【０５７８】
１−メチル−９−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７７）
【０５７９】
【化２０５】
0005925808.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０３．１４８９、ＭＳ実測値：４０３．１４８０
【０５８０】
３−（｛［９−（ベンジルアミノ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（７８）
【０５８１】
【化２０６】
0005925808.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４−２．００（ｍ，４Ｈ）２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｓ，９Ｈ）３．２２−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．９０−４．０６（ｍ，３Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：４４８．２８１９、ＭＳ実測値：４４８．２８０７
【０５８２】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（８０）
【０５８３】
【化２０７】
0005925808.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ，５Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．４８−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７８（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４９１．２８７８、ＭＳ実測値：４９１．２８７５
【０５８４】
１−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−９−（フェニルアミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（８１）
【０５８５】
【化２０８】
0005925808.tif 000211
ＭＳ計算値：４４８．２４５５、ＭＳ実測値：４４８．２４４４
【０５８６】
９−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８２）
【０５８７】
【化２０９】
0005925808.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．５１−４．５７（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０７．２１９０、ＭＳ実測値：４０７．２１９６
【０５８８】
１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（８３）
【０５８９】
【化２１０】
0005925808.tif 000213
ＭＳ計算値：５４６．３２９９、ＭＳ実測値：５４６．３３０６
【０５９０】
１−メチル−９−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（６７）
【０５９１】
【化２１１】
0005925808.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８２−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９６（ｍ，５Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｓ，３Ｈ）６．８２−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３３．２４５９、ＭＳ実測値：４３３．２４７０
【０５９２】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−９−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（８５）
【０５９３】
【化２１２】
0005925808.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）１．１９−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．６７−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ）２．４８−２．５１（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９３（ｍ，４Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４５６．３０８１、ＭＳ実測値：４５６．３０８０
【０５９４】
１−メチル−９−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（８６）
【０５９５】
【化２１３】
0005925808.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）１．１７−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０６−３．２１（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．７７−８．９２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９８．２６６３、ＭＳ実測値：３９８．２６５７
【０５９６】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の非制御増殖を制限するために有用である。
【０５９７】
療法において、それらは、前に定義されたものなどの種々の腫瘍の治療に、ならびに他の細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄や再狭窄の治療に使用し得る。
【０５９８】
推定ＭＰＳ１阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力は、以下に記載されるアッセイによって決定した。
【０５９９】
本明細書で使用される短縮形および略語は、以下の意味を有する：
Ｃｉ              キュリー
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＫＤａ            キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ    マイクロキュリー
ｍｇ              ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ      マイクログラム
ｎｇ              ナノグラム
Ｌ                リツトル
ｍＬ              ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ      マイクロリットル
Ｍ                モル
ｍＭ              ミリモル
ｍｉｃｒｏＭ      マイクロモル
ｎＭ              ナノモル
Ｅｔ              エチル
【０６００】
組換えＭＰＳ１完全長タンパク質のクローニング、発現および精製
ＭＰＳ１完全長（完全長配列の残基２−８５７に相当する、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ３３９８１を参照のこと。）は、クローンｐＧＥＸ４ｔ＿ＭＰＳ１として社内に存在する完全長ヒトＭＰＳ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【０６０１】
増幅は、順方向オリゴヌクレオチド：５’ｇｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔａｃａａａａａａｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｇｇａａｇｔｔｃｔｇｔｔｃｃａｇｇｇｇｃｃｃｇａａｔｃｃｇａｇｇａｔｔｔａａｇｔｇｇｃａｇａｇ３’
および逆方向オリゴヌクレオチド：５’ｇｇｇｇａｃｃａｃｔｔｔｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔｔｔａｔｔｔｔｔｔｔｃｃｃｃｔｔｔｔｔｔｔｔｔｃａａａａｇｔｃｔｔｇｇａｇｇａｔｇａａｇ３’
を用いて行った。
【０６０２】
オリゴヌクレオチドの両方ともは、２００９年１２月３０に公開されたＷＯ２００９／１５６３１５に記載されている。
【０６０３】
クローニング目的のために、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるクローニングに適したａｔｔＢ隣接ＰＣＲ産物を得るために、ａｔｔＢ部位を含んでいた。さらに、精製目的のために、順方向プライマーは、プロテアーゼ切断部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物は、ｐＤＯＮＲ２０１プラスミドにおいてクローン化し、次いで、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）で改変されたバキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスファーした。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）マニュアルに記載されたプロトコルに従って行った。
【０６０４】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランスフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｆ９昆虫細胞に発現ベクターおよびウイルスＤＮＡを同時導入することによって作製した。ウイルス上清を５日後に回収し、３回増幅にかけて、ウイルス力価を増加させた。組換えタンパク質は、Ｈｉｇｈ５昆虫細胞に感染させることによって産生させた。２１℃で感染７２時間後に、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質の精製のために、ペレットを解凍し、溶解緩衝剤（ＰＢＳ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、グリセロール１０％、ＣＨＡＰＳ０．１％、ＤＴＴ２０ｍＭ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）に再懸濁させ、Ｇａｕｌｉｎにより溶解させた。溶解物を遠心分離により除去し、ＧＳＴアフィニティーカラムに充填した。大量に洗浄後、組換えタンパク質を特異的プロテアーゼにより切断し、インキュベーションにより溶出させた。
【０６０５】
完全活性化酵素を得るために、次いで、タンパク質を、キナーゼ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ホスファターゼ阻害剤）中ＡＴＰ１ｍＭの存在下２５℃で２時間自動リン酸化にかけ、次いで、ＡＴＰを脱塩カラムで除去した。
【０６０６】
ＭＰＳ１キナーゼ活性の阻害剤のための生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力は、トランスリン酸化アッセイを用いて決定した。
【０６０７】
特異的ペプチドまたはタンパク質の基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰで追跡したＡＴＰの存在下ならびにそれら自体の最適緩衝剤および補因子の存在下で、それらの特異的ｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによってトランスリン酸化する。
【０６０８】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂（ｄｏｗｅｘ  ｒｅｓｉｎ）で捕捉し、次いで、樹脂は重量で反応プレートの底部に沈降する。上清をその後に回収し、計数プレート中に移し、次いで、β−計数によって評価する。
【０６０９】
試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂調製
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００中２Ｌに希釈する。
この樹脂を沈降させ（数時間）、次いで、その上清を廃棄する。
２−３日にわたって上記の通り３回洗浄後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂容量に対して）の１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝剤を添加する。
次いで、ｐＨを測定し、約３．００でなければならない。
洗浄した樹脂は１週間を超えて安定であり、貯蔵樹脂は使用前に４℃に維持する。
ｉｉ．キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＭＰＳ１アッセイ用の緩衝剤は、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＨＥＰＥＳ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  β−グリセロホスフェートおよび０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡから構成された。
ｉｉｉ．アッセイ条件
アッセイは、１５ｍｉｃｒｏＭのＡＴＰおよび１．５ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰの存在下、最終濃度５ｎＭのＭＰＳ１で行い、基質は２００ｍｉｃｒｏＭで用いたＰ３８−β−チドであった。
【０６１０】
ロボット化ダウエックスアッセイ
試験混合物は、以下からなる：
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤３×中で行う。）、５ｍｉｃｏｒｏＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒の、３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で行う。）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。
【０６１１】
化合物の希釈およびアッセイスキームは以下に規定される：
ｉ．化合物の希釈
試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として入手し、９６または３８４ウェルプレート中に分配する：
ａ）パーセント阻害率試験（ＨＴＳ）について、１ｍＭにおける個々の希釈プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＮＸ自動ピペット式分注（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）プラットフォームを用いて、ｄｄＨ２Ｏ中３×濃度（３０ｍｉｃｒｏＭ）で希釈する（３％ＤＭＳＯ＝最終濃度）。同じ装置を、希釈母プレートを試験プレート中に分配するために用いる。
ｂ）ＩＣ５０決定（ＫＳＳプラットフォーム）について、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭで各化合物１００μｌを、元のプレートから別の９６ウェルプレート（Ａ１からＧ１）の第１のカラム中に移し、ウェルＨ１は内部標準阻害剤（通常はスタウロスポリン）用に空けたままとする。
連続希釈用の自動ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、ラインＡ１からＡ１０までについておよびカラム中の７つの化合物すべてについて、１００％ＤＭＳＯ中１：３希釈物を作製する。さらに、娘プレートの４から５個のコピーを、５ｍｉｃｒｏＬのこの第１の組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４ディープウェルプレート中に再編成（ｒｅｆｏｒｍａｔ）することにより調製し；試験化合物の連続希釈を有する娘プレートの１コピーを、実験当日に解凍し、水で３×濃度に再構成し、ＩＣ５０決定アッセイに用いる。標準実験において、全化合物の最高濃度（３×）は、３０ｍｉｃｒｏＭであるが、最低濃度は、１．５ｎＭである。
各３８４ウェルプレートは、Ｚ’およびバックグラウンドに対するシグナル評価のために参照ウェル（合計酵素活性対酵素活性なし）を含む。
【０６１２】
ｉｉアッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を、５ｍｉｃｒｏＬの化合物希釈液（３×）で調製し、次いで、酵素混合物（３×）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３×）用の１つの容器と一緒のＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット式分注ヘッドに加えて樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。
実験開始時に、ロボットは、５ｍｉｃｒｏＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内に空隙（２ｍｉｃｒｏＬ）を作り、５ｍｉｃｒｏＬのＭＰＳ１混合物を吸引する。プレート中へのその後の分注は、ロボットそれ自体により行われる３サイクルの混合後にキナーゼ反応を開始させる。
この時点で、修正濃度がすべての試薬に対して回復される。
ロボットにより、プレートは室温で６０分間インキュベートされ、次いで、７０ｍｉｃｒｏＬのダウエックス樹脂懸濁液を反応混合物中にピペット式分注することによって反応を停止させる。３サイクルの混合を樹脂の添加直後に行う。
樹脂懸濁液は、非常に濃厚であるので、チップの目詰まりを避けるために広い穴のチップを用いて分注する。
プレートのすべてを停止させた後に、別の混合サイクルを行い、今度は標準チップを用いる：このとき、ＡＴＰ捕捉を最大化するためにプレートを約１時間そのままにする。この時点で、２２ｍｉｃｒｏＬの上清を、５０ｍｉｃｒｏＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と一緒に、３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に移し、５分間の軌道振とう後にＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターでプレートを読み取る。
【０６１３】
ｉｉｉ．データ分析
データは、一次アッセイのための阻害％または二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおいてＩＣ５０決定のための１０点希釈曲線のシグモイドフィッティングのいずれかを与えるＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の内部特注バージョンによって解析する。
【０６１４】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣癌細胞、ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞およびＭＶ−４−１１（二表現型Ｂ骨髄単球性白血病）細胞（１２５０個細胞／ウェル）を完全媒体（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭプラス１０％ウシ胎仔血清）中白色３８４ウェルプレートに播種し、播種の２４時間後に、０．１％ＤＭＳＯに溶解させた化合物で処理した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後に、製造者説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてプレートを処理した。
【０６１５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝産物的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づく均一法である。ＡＴＰは、発光をもたらすルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンに基づく系を用いて定量化する。発光シグナルは、培養液中に存在する細胞の数と比例する。
【０６１６】
簡潔には、２５ｍｉｃｒｏＬ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、５分間の振とう後に、マイクロプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計で読み取った。発光シグナルは、培養液中に存在する細胞の数と比例した。
【０６１７】
阻害活性は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して評価した。ＩＣ５０は、シグモイド補間曲線を用いて計算した。
【０６１８】
上記阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好なＭＰＳ１阻害活性を有する結果となり、典型的にはＩＣ５０は０．００１から５ｍｉｃｒｏＭの範囲であった。
【０６１９】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好な細胞増殖阻害活性を示し、典型的にはＩＣ５０はＡ２７８０細胞において０．０１０から５ｍｉｃｒｏＭの範囲であった。
【０６２０】
ＰＩＭ−１キナーゼ活性の阻害剤のための生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを用いて決定した。
【０６２１】
特異的ペプチドまたはタンパク質の基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰで追跡したＡＴＰの存在下ならびにそれら自体の最適緩衝剤および補因子の存在下で、それらの特異的ｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによってトランスリン酸化する。
【０６２２】
リン酸化反応の最後で、９８％を超える非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂で捕捉する。次いで、樹脂は、重量により反応プレートの底部に沈降する。
【０６２３】
上清をその後に回収し、計数プレート中に移し、次いで、β−計数により評価する。
【０６２４】
試薬／アッセイ条件
ダウエックス樹脂調製
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００中２Ｌに希釈する。
この樹脂を沈降させ（数時間）、次いで、その上清を廃棄する。
２−３日にわたって上記の通り３回洗浄後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂容量に対して）の１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝剤を添加する。
次いで、ｐＨを測定し、約３．００でなければならない。
洗浄した樹脂は１週間を超えて安定であり、貯蔵樹脂は使用前まで４℃に維持する。
【０６２５】
キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＰＩＭ−１アッセイ用の緩衝剤は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＨＥＰＥＳ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡから構成された。
【０６２６】
Ｂｕｌｌｏｃｋ  ＡＮら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５年、２８０、４１６７５−８２頁に記載された通りに、完全長ヒトＰＩＭ−１を発現させ、精製した。
【０６２７】
酵素は、以下の条件での自動リン酸化による予備活性化のステップ後に線形速度を示した：１．７ｍｉｃｒｏＭのＰＩＭ１を、１２５ｍｉｃｒｏＭのＡＴＰの存在下、室温２８℃で１時間インキュベートした。
【０６２８】
アッセイ条件
ＡＴＰ濃度：２００ｍｉｃｒｏＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ：６ｎＭ
酵素濃度：１ｎＭ
基質濃度Ａｋｔｉｄｅ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）：２５ｍｉｃｒｏＭ
【０６２９】
ロボット化ダウエックスアッセイ
試験混合物は、以下からなる：
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤３×中で行う。）、５ｍｉｃｏｒｏＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒の、３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で行う。）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル。
【０６３０】
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。
【０６３１】
化合物の希釈
ＩＣ５０決定のために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として入手し、９６ウェルプレート中に分配する。次いで、化合物を、新たな９６ウェルプレート（Ａ１からＧ１）の第１のカラムにプレーティングする（１００ｍｉｃｒｏＬ／ウェル）。
【０６３２】
自動ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を、連続希釈のために用い、カラム中の化合物すべてについて、ラインＡ１からＡ１０まで、１００％ＤＭＳＯ中１：３の希釈液を作製する。さらに、娘プレートの４から５個のコピーを、５ｍｉｃｒｏＬのこの第１の組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４ディープウェルプレート中に再編成することにより調製し；試験化合物を含むこれらの連続希釈プレートの１つのコピーを、試験の当日に解凍し、１６２ｍｉｃｒｏＬ／ウェルの水で作業濃度（最終濃度の３倍）に再構成し、ＩＣ５０決定アッセイに用いる。標準実験において、化合物の最高濃度（３×）は、典型的には３０ｍｉｃｒｏＭであるが、最低濃度は、典型的には１．５ｎＭである。
【０６３３】
各３８４ウェルプレートは、Ｚ’およびバックグランドに対するシグナル（Ｓ／Ｂ）比の評価のために、標準阻害剤スタウロスポリンおよび参照のウェル（合計酵素活性対酵素活性なし）の少なくとも１つの曲線を生成する。
【０６３４】
アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）は、前に記載した通りに希釈した化合物５ｍｉｃｒｏＬ（３×）で調製し、次いで、酵素混合物（３×）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３×）用の１つの容器と一緒に、ＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット式分注ヘッドと、樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。
【０６３５】
データは、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおけるＩＣ５０決定のための１０点希釈曲線のシグモイドフィッティングを与える、「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ＳＷパッケージの内部特注バージョンによって分析する。
【０６３６】
ＰＩＭ−２キナーゼ阻害アッセイのための方法：ダウエックス技術
キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＰＩＭ−２アッセイの緩衝剤は、１ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成された。
【０６３７】
Ｆｅｄｏｒｏｗ  Ｏら、ＰＮＡＳ  ２００７年  １０４、５１、２０５２３−２８頁に記載された通りに、完全長ヒトＰＩＭ−２を発現させ、精製した。
【０６３８】
アッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度＝１．５ｎＭ
Ａｋｔｉｄｅ基質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）＝５ｍｉｃｒｏＭ
ＡＴＰ＝４ｍｉｃｒｏＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ＝１ｎＭ
【０６３９】
ロボット化ダウエックスアッセイ
上記参照：ＰＩＭ−１について記載したものと同じ手順。
【０６４０】
以下の表Ａにより、上に記載した特定のインビトロキナーゼアッセイにおいてＭＰＳ１、ＰＩＭ１およびＰＩＭ２酵素について試験される、式（Ｉ）の本発明の一部の代表的化合物の実験データが報告される。
【０６４１】
【表２】
0005925808.tif 000217
0005925808.tif 000218
【図１】
0005925808.tif 000223
【図２】
0005925808.tif 000224
【図３】
0005925808.tif 000225