(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005970077.tif 000109
I
（式中、
ＡおよびＢは、ＣＨを表し、
Ｒ1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい２−ピリジル、
【化２】
0005970077.tif 000110
を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキルを表し、後者の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒは、
【化３】
0005970077.tif 000111
を表し、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-5アルキル、フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-5アルキルを表し、後者の１１の基は、ハロゲン、−ＯＨ、モルホリニル−から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
またはその塩。
【請求項２】
基
【化４】
0005970077.tif 000112
が、
フェニルを表し、この基が、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル（後者の４つの基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基
【化５】
0005970077.tif 000113
が、
【化６】
0005970077.tif 000114
を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下を含む群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
0005970077.tif 000115
0005970077.tif 000116
0005970077.tif 000117
0005970077.tif 000118
0005970077.tif 000119
0005970077.tif 000120
0005970077.tif 000121
0005970077.tif 000122
0005970077.tif 000123
0005970077.tif 000124
0005970077.tif 000125
0005970077.tif 000126
0005970077.tif 000127
0005970077.tif 000128
0005970077.tif 000129
0005970077.tif 000130
0005970077.tif 000131
0005970077.tif 000132
0005970077.tif 000133
0005970077.tif 000134
0005970077.tif 000135
0005970077.tif 000136
【請求項５】
請求項１から４までのいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から４までのいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項７】
精神性障害、認知障害または認知症の治療のための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾールおよびｍＧｌｕ５受容体活性のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのこれらの使用、これを含有する医薬組成物、ならびにグルタミン酸機能障害に伴う神経障害および精神障害、例えば、統合失調症または認知機能低下、例えば、認知症または認知障害などの治療および／または予防のための物質としてこれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸により媒介される神経伝達は、多くの生理学的過程、例えば、シナプス可塑性、学習と記憶の両方に関わる長期増強ならびに知覚などにおいて重要であることが実証されている（Riedel et al., Behav. Brain Res. 2003, 140: 1-47）。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡は、様々な神経疾患および精神疾患の病態生理において決定的役割を果たすことが実証されている。
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも２つの異なるクラスの受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸）および代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を介して媒介される。イオンチャネル型受容体は、配位子開閉型イオンチャネルであり、２つのニューロン間の急速なニューロン信号伝達の調整に関与していると考えられている。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するばかりでなく、神経伝達物質放出の範囲ならびにシナプス後の受容体活性化も調節しているようにみえるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
【０００３】
例えば、変化したグルタミン酸放出またはシナプス後の受容体活性化を介するグルタミン酸作動性神経伝達の異常調節は、様々な神経障害ならびに精神障害において実証されてきた。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマーの患者に実証されてきたばかりでなく、統合失調症の想定される原因として次第に認められるようにもなった（Farber et al., Prog. Brain Res., 1998, 116: 421-437, Coyle et al., Cell. and Mol Neurobiol. 2006, 26: 365-384）。これは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、統合失調症患者が発症する症状と区別ができない症状を誘発することを示す臨床研究により裏付けられている（Javitt et al., Am J. Psychiatry, 1991, 148: 1301-1308）。したがって、ＮＭＤＡ受容体信号を増強または正常化することができる手法は、神経障害および精神障害を治療する可能性がある。
ｍＧｌｕＲ５は、現在８つの特定されたＩＩＩ型ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、このＩＩＩ型ＧＰＣＲは、グルタミン酸配位子が大きな細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点でユニークである。このスーパーファミリーは、これらが調節するアミノ酸相同性ならびに細胞内シグナル伝達カスケードに基づき、３つのグループ（グループＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）にさらに分離される（Schoepp et al., Neuropharma, 1999, 38: 1431-1476）。ｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、細胞内カルシウム動員を調節するホスホリパーゼＣシグナル伝達カスケードにカップリングする。
【０００４】
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５は、皮質、海馬、側坐核および尾状核被殻において主に発現することが実証された。これらの脳領域は、記憶形成および認知機能ならびに情動反応に関与していることが知られている。ｍＧｌｕＲ５は、シナプス後肥厚に隣接して、シナプス後に局在することが示されている（Lujan et al., Eur. J. Neurosci. 1996, 8: 1488-1500）。ｍＧｌｕＲ５とＮＭＤＡ受容体との間の機能的相互作用も実証されており、この場合、ｍＧｌｕＲ５の活性化がＮＭＤＡ受容体の活性化状態を増強する（Mannaioni et al., NeuroSci., 2001, 21: 5925-5924、Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma., 2010, 639: 40-46）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化がＮＭＤＡ受容体アンタゴニストにより誘発される認知障害ならびに精神病性障害を救うための前臨床のインビボモデルにおいて実証された（Chan et al., Psychopharma. 2008, 198: 141-148）。したがって、ｍＧｌｕＲ５の活性化、およびこれによるＮＭＤＡ受容体シグナル伝達の増強または正常化は、精神障害および神経障害の治療のための有望なメカニズムである。
【０００５】
大部分のｍＧｌｕＲ５アゴニストは、オルトステリックグルタミン酸結合部位に結合する。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間のグルタミン酸結合部位は高度に保護されているので、満足できるＣＮＳ浸透を有し、インビボ活性を実証する選択的ｍＧｌｕＲ５アゴニストを開発することは困難であった。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間の選択性を達成する代替の手法は、ファミリーメンバー間で高度に保護されていないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。これらのアロステリックな結合化合物であれば、天然のグルタミン酸結合およびシグナル伝達を妨げずに、受容体活性化状態をモジュレートする。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレーターが、最近特定された（O’Brien et al., Mol. Pharma. 2003, 64: 731-740、Lindsley et al.、J. Med. Chem 2004, 47: 5825-5828）。これらの化合物は、結合したグルタミン酸の存在下でｍＧｌｕＲ５活性を増強する。結合したグルタミン酸の不在下では、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレーターは、内因活性を実証しない。したがって、これらの化合物は、永久的で、不自然な形式で受容体を活性化するアゴニストとは対照的に、ｍＧｌｕＲ５の自然のシグナル伝達を増強する。したがって、ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達を増強する手法を提示し、このｍＧｌｕＲ５シグナル伝達が、さらに神経障害および精神障害において検出されるＮＭＤＡ受容体の機能低下を増強および正常化する。
【０００７】
国際公開第２００３／１０５８５３号および国際公開第２００５／０５６０１５号は、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストであり、炎症および免疫障害の治療に対して有用であると言われている置換ピラゾールを開示している。かなり驚くことに、本発明に従い、いくつかの選択されたピラゾール誘導体は、ＣＣＲ１受容体に対して阻害作用を有することなく、ｍＧｌｕＲ５受容体に対して正のモジュレーション活性を示す。このような化合物は、精神病性障害、認知障害および認知症の治療に対して有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005970077.tif 000002
I
（式中、
ＡおよびＢは、独立して、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキルを表し、後者の５つの基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキルを表し、後者の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
【０００９】
Ａｒは、
【化２】
0005970077.tif 000003
を表し、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-5アルキル、フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-5アルキルを表し、後者の１１の基は、ハロゲン、−ＯＨ、モルホリニル−から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を対象とする。
【００１０】
第２の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
Ｒ1は、フェニル、チエニル−、ピリジニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを表し、後者の６つの基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキノリニル、プリニルを表し、後者の８つの基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル［後者の２つの基は、フルオロ、−ＯＨ、モルホリニル−から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａｒ、Ｒ1は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、基
【化３】
0005970077.tif 000004
は、フェニル、２−ピリジルを表し、後者の２つの基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、後者の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００１３】
別の実施形態では、一般式Ｉでは、Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
Ｒ1は、フェニル、２−ピリジニル、２−チエニル−、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキルを表し、後者の６つの基は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
別の実施形態では、一般式Ｉでは、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
Ａｒはフェニル、
【化４】
0005970077.tif 000005
を表し、後者の１１の基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル［後者の２つの基は、フルオロ、−ＯＨ、４−モルホリニル−から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
別の実施形態では、一般式Ｉでは、Ａｒ、Ｒ1は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
ＡはＮまたはＣＨを表し、
ＢはＣＨを表す。
【００１６】
別の実施形態では、一般式Ｉでは、Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
Ｒ1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、
【化５】
0005970077.tif 000006
を表す。
【００１７】
別の実施形態では、一般式Ｉでは、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、
Ａｒは、
【化６】
0005970077.tif 000007
を表す。
【００１８】
別の実施形態では、一般式Ｉでは、Ａｒ、Ｒ1は、先行する実施形態のいずれかで定義された意味と同じ意味を有し、基
【化７】
0005970077.tif 000008
は、
【００１９】
【化８】
0005970077.tif 000009
を表す。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｂは、ＣＨを表し、
Ｒ1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、
【化９】
0005970077.tif 000010
を表し、
【００２１】
Ａｒは、
【化１０】
0005970077.tif 000011
を表し、
【００２２】
基
【化１１】
0005970077.tif 000012
は、
【化１２】
0005970077.tif 000013
を表す）
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を含む。
【００２３】
使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書中で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈を考慮して当業者がこれらに与えることになる意味が与えられるべきである。しかし、明細書で使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。
【００２４】
以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合基に先行して特定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上の下位基を含む基に対して、最後に命名された下位基がラジカルの付加点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル−基の後者がコアに結合しているか、または置換基が付加している基に結合している。
【００２５】
本発明の化合物が化学名の形態で、および式として描写されていて、何らかの矛盾があった場合、式が優先される。
アスタリスクは、下位の式に使用することによって、定義されたコア分子に接続している結合を示すことができる。
置換基の原子の数表現は、コアまたは置換基が付加している基に最も近い原子から開始する。
【００２６】
例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基を表す：
【化１３】
0005970077.tif 000014
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に付加している）。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基：
【化１４】
0005970077.tif 000015
を表す。
【００２７】
アスタリスクは、下位の式に使用することによって、定義されたコア分子に接続している結合を示すことができる。
立体配置／溶媒和物／水和物：
具体的に指摘されていない限り、明細書および付随する特許請求の範囲全体を通して与えられた化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを含めた塩を包含するものとする。
【００２８】
塩：
本明細書中で用いている「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合うような化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、その酸性または塩基性の塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機酸塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２“−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと共に形成することができる。（Pharmaceutical salts, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19もまた参照されたい）。
【００３０】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離酸または塩基性形態のこれらの化合物を、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはその混合物などの水または有機希釈剤中で、十分な量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上述されたもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部に含まれる。
ハロゲン：
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。
【００３１】
アルキル：
「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝または直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
アルキレン：
「Ｃ1-n−アルキレン」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する、非環式の、直鎖または分鎖の二価のアルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００３２】
アルケニル：
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が二重結合で互いに結合されている場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に対する定義において定義されたような基に対して使用される。
アルケニレン：
「Ｃ2-n−アルケニレン」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が二重結合で互いに結合されている場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に対する定義において定義されたような基に対して使用される。
アルキニル：
「Ｃ2-n−アルキニル」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が三重結合で互いに結合されている場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に対する定義において定義されているような基に対して使用される。
【００３３】
アルキニレン：
「Ｃ2-n−アルキニレン」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも２個が三重結合で互いに結合されている場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に対する定義において定義されているような基に対して使用される。
【００３４】
カルボシクリル：
「カルボシクリル」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで使用された場合、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式または三環式環構造を意味する。「炭素環」という用語は、完全に飽和し、芳香族の環系であり、部分的に飽和した環系を指す。「炭素環」という用語は、縮合、架橋およびスピロ環式系を包含する。
【化１５】
0005970077.tif 000016
【００３５】
シクロアルキル：
「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは４〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００３６】
シクロアルケニル：
「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（式中、ｎは３〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有し、このうちの少なくとも２個が二重結合で互いに結合されている、環式、不飽和であるが、非芳香族、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ3-7−シクロアルケニルという用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルを含む。
【００３７】
アリール：
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、第２の５または６員の炭素環式基（芳香族、飽和または不飽和であってよい）にさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味する。アリールは、これらに限らないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含む。
【００３８】
ヘテロシクリル：
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、３〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子のいずれも芳香族環の一部ではない、芳香族環系を含めた飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロ環」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
【００３９】
ヘテロアリール：
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が芳香族環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
【００４０】
したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に付加することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：
【化１６】
0005970077.tif 000017
0005970077.tif 000018
上記に与えられた用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの１つを有する。
【００４１】
一般的調製方法
本発明の化合物は、当業者には周知の技法に従い調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、以下のスキームにより合成することができる：
スキーム１
【化１７】
0005970077.tif 000019
アリールケトンを、カリウムｔｅｒｔブトキシドで脱プロトン化し、メチルエステルで縮合することによって、ジ−ケトンを形成した。次いで、ジ−ケトンをヒドラジンで縮合することによって、ピラゾール系を生成した。塩基性条件下、ピラゾールを２−ブロモ酢酸メチルエステルとカップリングすることによって、異なる量の異性体系と一緒に所望のピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステルを生成した。ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解して相当する酸にした。異性体は、エステルの加水分解前または加水分解後のいずれかに分離した。最後に、ピラゾール−１−イル−酢酸をアリール置換ピペラジンとカップリングして、所望の生成物にした。
【００４３】
代わりに、本発明の化合物は、スキーム２に従い合成することができる：
スキーム２
【化１８】
0005970077.tif 000020
【００４４】
この場合、ジ−ケトン系を、ヒドラジノ−酢酸エチルエステルで直接縮合することによって、酸性条件下で２つの異性体のピラゾール−１−イル−酢酸エステルを生成した。次いで、スキーム１に対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーに従い、標的化合物を得た。
【００４５】
さらなる代替法として、本発明の化合物をスキーム３に従い合成することができる：
スキーム３
【化１９】
0005970077.tif 000021
ピラゾール系は、スキーム１に例示されているストラテジーと同じストラテジーに従い形成したか、またはこれらは市販されている。しかし、この場合、アリールピペラジンを、塩基性条件下でブロモアセチルブロミドと最初にカップリングした。続いて、ブロモ−アリールピペラジニル−エタノン誘導体をピラゾールとカップリングして、所望の生成物にした。
【００４６】
生物学的アッセイ
ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレーションを、ヒト組換え型ｍＧｌｕＲ５を発現するＨＥＫ２９３細胞株において測定し、カルシウムベースのＦＬＩＰＲアッセイで検出する。細胞は、１０％ＦＣＳ、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび５００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ｇｎｅｔｉｃｉｎ）を補充したＤＭＥＭで培養する。細胞培養媒体を、アッセイの３〜７日前にテトラサイクリンを含まない細胞培養媒体と交換する。アッセイの１日前に、細胞培養媒体をグルタミンおよびフェノールレッドを含まず、１０％ＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび５００μｇ／ｍＬのジェネティシンを補充したＤＭＥＭと交換する。アッセイ当日、サブコンフルエンシーの培養物の培地を除去し、１７５ｃｍ2培養フラスコ１個当たり２．５ｍｌのＥＤＴＡ（０．０２％）を１分間添加することによって、細胞を分離する。細胞をリンガー溶液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  グルコース、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節）中に再懸濁させ、これを溜め、リンガー溶液を加えることによって、容量を５０ｍＬに調整する。細胞懸濁液を１５００Ｕ／分（４２５ｇ）で５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を２回目に５０ｍｌの新鮮なリンガー溶液で洗浄し、前回と同様に再び遠心分離する。上清を再び除去し、リンガー溶液中にペレットを１，０００，０００細胞／ｍｌ（１×１０6細胞／ｍＬ）に再懸濁させる。細胞を、ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ３８４ウェルプレート（２０，０００細胞／ウェル；２０μｌ／ウェル）上にプレーティングする。次いで蓋をしたプレートを、３７℃／１０％ＣＯ２で使用するまでインキュベートする。色素添加のため、２０μｌのＣａｌｃｉｕｍ−４アッセイキット溶液（製造元の記載に従いリンガー溶液中に調製）を細胞に加え、プレートを３７℃で８０分間、次いで室温で１０分間インキュベートする。
【００４７】
対照、化合物の希釈およびアッセイの実施：
各アッセイプレートは、「高い」および「低い」対照を有するウェルを含有した：
低い対照は、１％ＤＭＳＯ／リンガー溶液＋基底のグルタミン酸活性化（１００％ＣＴＬと定義）。
高い対照は、１０μＭのＣＤＰＰＢ＋基底のグルタミン酸活性化（２００％ＣＴＬと定義）。
【００４８】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解し、所望の濃度の１００分の１倍となるように希釈した。第２のステップでは、化合物が所望の最終アッセイ濃度のさらに４分の１倍の濃度となるように、化合物をリンガー溶液中で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
次いで、２０μｌの各化合物溶液をアッセイプレートに移し、Ｃａ２＋速度を測定することによって、任意の真性層化合物の活性を判定する。ＦＬＩＰＲ装置内での５分間のインキュベーション後、リンガー溶液中２０μｌのグルタミン酸での第２の刺激（グルタミン酸濃度は、最大限可能なグルタミン酸作用のおよそ５％の基底刺激に調節）を加え、モジュレーション作用についてウェルの動力学的Ｃａ２＋応答を測定した。
【００４９】
分析：
Ｃａ放出関連の蛍光信号（９−６６）のピーク高さをＥＣ５０に対して使用する。
【００５０】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて非線形回帰でモジュレーションのＥＣ５０を計算する（表１）。
【表１】
0005970077.tif 000022
0005970077.tif 000023
【００５１】
治療方法
本発明は、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレーターの活性に治療的利点がある疾患および／または状態の治療に有用な一般式Ｉの化合物を対象とし、これには、精神性障害、認知障害および認知症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
一般式Ｉの化合物は、統合失調症、分裂情動性型障害および物質誘発性精神性障害；認知障害および認知症、例えば、年齢に関連する学習障害または損失および記憶障害または損失、脳卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病の認知機能障害、ならびに統合失調症の認知機能障害を含めたものなどを含む精神性障害の治療に対して有用である。したがって、本発明はまた、医薬品としての一般式Ｉの化合物にも関する。
本発明のさらなる態様は、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレーターの活性に治療的利点がある疾患および／または状態の治療のための一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、精神性障害、認知障害および認知症の治療のための一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、分裂情動性型障害および物質誘発性精神性障害；認知障害および認知症、例えば、年齢に関連する学習障害または損失および記憶障害または損失、脳卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病の認知機能障害、ならびに統合失調症の認知機能障害を含めたものなどを含む精神性障害の治療のための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は上述の疾患および状態の治療または予防のための方法であって、一般式Ｉの化合物の有効量をヒトに投与することを含む方法に関する。
【００５３】
投与量
一日当たり適用可能な一般式Ｉの化合物の投与範囲は普通、０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは、１０または１００ｍｇである。各用量単位は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを含有するのが便利なことがある。
実際の薬学的有効量または治療的投与量は当然、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度など、当業者に公知の要素によって異なることになる。いずれにせよ、組合せは、患者の独自の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を可能にするような投与量および方式で投与されることになる。
医薬組成物
式の化合物を投与するのに適切な調合物は、当業者には明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。薬学的活性のある化合物（複数可）の含有量は、組成物の全体の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲とするべきである。
【００５４】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または潤滑剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまたいくつかの層からなってもよい。本発明のさらなる態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
併用療法
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。したがって、本発明はまた、活性成分のこのような組合せを提供する医薬製剤であり、これらの活性成分のうちの１つの成分が本発明の活性化合物である医薬製剤を指す。このような組合せは、多剤混合薬（組み合わせる活性成分が同じ医薬製剤に属する）であっても、または自由な混合薬（活性成分が別個の医薬製剤中にある）であってもよい。
【００５５】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の活性化合物のそれぞれの組合せ、好ましくは少なくとも１つの本発明による活性化合物と、例えば以下の群から選択される別の活性化合物との組合せを指す：抗精神病剤、例えば、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリプリパゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）、およびオランザピンなど；抗うつ剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびデュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤など；気分安定剤、例えば、リチウムバルプロエートおよびラモトリジンなど；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集阻害剤、例えばシロイノシトールなど；直接的または間接的に作用する神経防護作用および／または疾患修飾物質など；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、イチョウまたはギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）など；抗炎症性物質、例えば、Ｃｏｘ阻害剤、追加的または独占的にＡβ（Ａｂｅｔａ）低下特性を有するＮＳＡＩＤなど；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、スタチンなど；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミンなど；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチンなど；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅ、グリシントランスポーター１阻害剤など；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；ニューロトランスミッターの濃度または放出をモジュレートする物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリンなど；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；抗生剤、例えば、ミノサイクリンまたはリファンピシンなど；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９またはＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡアルファ５受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストまたは部分アゴニストまたは正のモジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストまたは部分アゴニストまたは正のモジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニストまたは部分アゴニスト；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；アルファ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストまたは部分アゴニストまたは正のモジュレーター；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体５ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝調節型グルタミン酸受容体２ポジティブアロステリックモジュレーターならびに本発明による活性化合物の効力および／または安全性を増加させ、および／または望ましくない副作用を減少させるような方式で受容体または酵素をモジュレートする他の物���。
【００５６】
本発明による活性化合物はまた、免疫療法、例えば、Ａｂｅｔａまたはその部位による能動的免疫付与または上述の疾患および状態の治療のために、ヒト化抗−Ａｂｅｔａ抗体、ナノボディまたは抗体フラグメントによる受動的免疫付与などと組み合わせて使用することもできる。
【００５７】
本発明による活性化合物はまた、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスペリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルピリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンなどの抗精神病剤と組み合わせてもよい。
【００５８】
本発明による活性化合物はまた、アミトリプチリンイミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレエート、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンなどの抗うつ剤と組み合わせてもよい。
【００５９】
または、本発明による活性化合物はまた、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム、エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）およびテソフェンシンなどと組み合わせてもよい。
本発明による組合せは、同時に１つおよび同じ剤形内で、すなわち組合せ調合物の形態で提供されてもよく、例えば２つの成分を１つの錠剤中に、例えば前記錠剤の異なる層の中に組み込むこともできる。組合せは、自由な組合せの形態で別々に提供することもでき、すなわち本発明の活性化合物は、１つの剤形で提供され、１つまたは複数の上述の組合せパートナーは、別の剤形で提供される。これらの２つの剤形は、等しい剤形、例えば、１つが本発明の活性化合物の治療有効量を含有し、１つが上述の組合せパートナーの治療有効量を含有する、２つの錠剤の同時投与であってよい。所望する場合、異なる投与形態を組み合わせることもまた可能である。いかなるタイプの適切な投与形態も提供することができる。
【００６０】
本発明による活性化合物、または生理学的に許容されるその塩は、別の活性物質と組み合わせて、同時にまたは時間をずらして、ただし特に時間的に接近して使用することができる。同時に投与する場合、２つの活性物質は患者に一緒に与える。時間をずらして投与する場合、２つの活性物質は、１２時間以内、特に６時間以内の間に患者に逐次的に与える。
投与量または投与形態は限られておらず、本発明の枠内でいかなる適切な剤形も使用することができる。例として、剤形は、固体調合物、例えば、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、坐剤、液体調合物、例えば、液体剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ剤、シロップ剤、エリキシル剤など、または気体調合物、例えば、エアゾール剤、スプレー剤などから選択することができる。
【００６１】
剤形は、用量単位で製剤化するのが有利であり、各用量単位は、各活性成分が存在する単回投与を供給するよう適応されている。したがって、投与経路および剤形に応じて成分が選択される。
上述の組合せパートナーに対する投与量は、適切には、通常推奨されている最も低い用量の１／５から、通常推奨されている用量の１／１までであってよい。
剤形は製剤の性質に応じて、毎日例えば１、２、３、または４回患者に投与する。遅延放出もしくは持続放出の製剤または他の医薬製剤の場合、同じものが異なって適用されることもある（例えば週または月に１回など）。本発明の活性化合物は、毎日３回以下、より好ましくは１回または２回投与されることが好ましい。
実験のセクション
一般式Ｉの化合物に対する例の調製
他に述べられていない限り、１つまたは複数の互変異性体形態の、本明細書で以下に記載されている例の化合物は、インサイツで調製し、および／または単離することができる。本明細書で以下に記載されている例のすべての互変異性体形態の化合物は、開示されているとみなされるべきである。
【００６２】
本発明は、以下の例により例示されており、この中で以下の略語を採用することができる：
略語
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＫｏｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔブトキシド
ＰＦＴＵ  ペンタフルオロフェノール（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｐｈｅｎｏｌ）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔ）
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルアミン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＥｔＯＡＣ  酢酸エチル
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ  ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート
ＨＡＴＵ  （Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｃｏｎｃ．  濃縮
ｍｉｎ．  分
ＤＣＭ  ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）
【００６３】
分析法
以下の例において特定されたすべての化合物から、理論的なアイソトープパターンと合致している正しい質量スペクトルが得られた。実用的理由のため、主要なアイソトープピークのうちの１つのみが、質量スペクトルに対する代表的データとして与えられている。
【００６４】
ＨＰＬＣ精製方法のリスト：
方法１：
Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
００．００  ９０  １０  ５０
０２．００  ９０  １０  ５０
１１．００  ０  １００  ５０
１４．００  ０  １００  ５０
カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１００ｍｍ、１０μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００６５】
方法２：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪＨ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、
流速：４ｍｌ／分、
作動時間：１０分、
移動相：ＣＯ2、２０％メタノールとＤＥＡ
ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、特定されている場合、以下の状態で得たものである：
【００６６】
分析用ＨＰＬＣ法のリスト：
方法Ａ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．２０
０．０５  ９９  １  １．２０
１．０５  ０  １００  １．２０
１．２５  ０  １００  １．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
ダイオードアレイ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【００６７】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０／２６９５  ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６／２９９６  ダイオードアレイ検出器
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｄ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｄ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．２０  ９５  ５  ４．００
１．６０  ０  １００  ４．００
２．１０  ０  １００  ４．００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ  ＩＳ（商標）（温度：アイソクラチック４０℃）。
ダイオードアレイ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【００６８】
方法Ｃ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０／２６９５  ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６／２９９６  ダイオードアレイ検出器
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌ）と０．１０％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ２．８０
０．３０  ９５  ５  ２．８０
１．６０  ２  ９８  ２．８０
１．９０  ２  ９８  ２．８０
２．００  ９５  ５  ２．５０
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ、３ｍｍ×１００ｍｍ（温度：アイソクラチック２５℃）
ダイオードアレイ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【００６９】
方法Ｄ：
ダイオードアレイ検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１３％ＴＦＡ
Ｂ：メタノールと０．０５％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．２０
０．０５  ９９  １  １．２０
１．０５  ０  １００  １．２０
１．２５  ０  １００  １．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７０】
方法Ｅ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．９０
１．６０  ０  １００  ４．９０
２．２０  ９５  ５  ４．９０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７１】
方法Ｆ：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｍｉｔ  ＤＡ−  ｕｎｄ  ＭＳ−Ｄｅｔｅｋｔｏｒ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  １．８０
０．２０  ９５  ５  １．８０
１．７０  ０  １００  １．８０
１．７５  ０  １００  ２．５０
２．２０  ０  １００  ２．５０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７２】
方法Ｇ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノールと０．１０％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．２０  ９５  ５  ４．００
１．５０  ０  １００  ４．００
１．７５  ０  １００  ４．００
１．８５  ９５  ５  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７３】
方法Ｈ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．９０
１．５０  ０  １００  ４．９０
２．２０  ９５  ５  ４．９０
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７４】
方法Ｉ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．５０
０．０５  ９９  １  １．５０
１．０５  ０  １００  １．５０
１．２０  ０  １００  １．５０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７５】
方法Ｊ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１３％ＴＦＡ
Ｂ：メタノールと０．０８％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．３０
０．０５  ９９  １  １．３０
０．３５  ０  １００  １．３０
０．５０  ０  １００  １．３０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７６】
方法Ｋ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＮＨ３
Ｂ：メタノールと０．１０％ＮＨ３
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．２０  ９５  ５  ４．００
１．５０  ０  １００  ４．００
１．７５  ０  １００  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００７７】
方法Ｌ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１００、ｂｉｎａｒｅポンプ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  １．５０
１．３０  ０  １００  １．５０
２．５０  ０  １００  １．５０
２．６０  ９５  ５  １．５０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック４０℃）。
ダイオードアレイ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【００７８】
方法Ｍ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．３０
０．１５  ９９  １  １．３０
１．１０  ０  １００  １．３０
１．２５  ０  １００  １．３０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
ダイオードアレイ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【００７９】
方法Ｎ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｙｓｔｅｍ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％アンモニア
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．１５  ９５  ５  ４．００
１．７０  ０  １００  ４．００
２．１０  ０  １００  ４．００
カラム：Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８０】
方法Ｏ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｙｓｔｅｍ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノールと０．１０％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．１５  ９５  ５  ４．００
１．７０  ０  １００  ４．００
２．２５  ０  １００  ４．００
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８１】
方法Ｐ：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｍｉｔ  ＤＡ−  ｕｎｄ  ＭＳ−Ｄｅｔｅｋｔｏｒ
溶出液：
Ａ：水と０．２０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ２．２０
０．０５  ９５  ５  ２．２０
１．４０  ０  １００  ２．２０
１．８０  ０  １００  ２．２０
カラム：Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８２】
方法Ｑ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．４０
０．０５  ９９  １  １．４０
１．００  ０  １００  １．４０
１．１０  ０  １００  １．４０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８３】
方法Ｒ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．８０
１．６０  ０  １００  ４．８０
１．８５  ０  １００  ４．８０
１．９０  ９５  ５  ４．８０
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８４】
方法Ｓ：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｍｉｔ  ＤＡ−  ｕｎｄ  ＭＳ−Ｄｅｔｅｋｔｏｒ
溶出液：
Ａ：水と０．２０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ２．２０
０．０５  ９５  ５  ２．２０
１．４０  ０  １００  ２．２０
１．８０  ０  １００  ２．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８５】
方法Ｔ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
１．６０  ０  １００  ４．００
１．８５  ０  １００  ４．００
１．９０  ９５  ５  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８６】
方法Ｕ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１３％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール０．０５％ＴＦＡ
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．３０
０．０５  ９９  １  １．３０
１．０５  ０  １００  １．３０
１．２０  ０  １００  １．３０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック６０℃
【００８７】
方法Ｖ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
１．６０  ０  １００  ４．００
１．８５  ０  １００  ４．００
１．９０  ９５  ５  ４．００
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００８８】
方法Ｗ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００
溶出液：
Ａ：水と０．１５％ギ酸
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  １．５０
２．００  ０  １００  １．５０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック４０℃）。
【００８９】
方法Ｘ：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｍｉｔ  ＤＡ−  ｕｎｄ  ＭＳ−Ｄｅｔｅｋｔｏｒ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％アンモニア
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ２．２０
０．２０  ９５  ５  ２．２０
１．５０  ０  １００  ２．２０
１．５５  ０  １００  ２．９０
１．７０  ０  １００  ２．９０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００９０】
方法Ｙ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＮＨ３
Ｂ：メタノールと０．１０％ＮＨ３
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．２０  ９５  ５  ４．００
１．５０  ０  １００  ４．００
１．７５  ０  １００  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００９１】
方法Ｚ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．５０
０．０５  ９９  １  １．５０
１．０５  ０  １００  １．５０
１．２０  ０  １００  １．５０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｐｈｅｎｙｌ、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）
【００９２】
方法ＡＡ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出液：
Ａ：水と０．１％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９９  １  １．５０
０．０５  ９９  １  １．５０
１．００  ０  １００  １．５０
１．１０  ０  １００  １．５０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）
【００９３】
方法ＡＢ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
１．６０  ０  １００  ４．００
１．８５  ０  １００  ４．００
１．９０  ９５  ５  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００９４】
方法ＡＣ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．２０  ９５  ５  ４．００
１．５０  ０  １００  ４．００
１．９０  ０  １００  ４．００
２．２０  ９５  ５  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００９５】
方法ＡＤ：
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＮＨ３
Ｂ：メタノール
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  ４．００
０．２０  ９５  ５  ４．００
１．５０  ０  １００  ４．００
１．７５  ０  １００  ４．００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００９６】
方法ＡＥ：
ダイオードアレイ検出器付きのＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
溶出液：
Ａ：水と０．１０％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル０．０８％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（ｍｌ／分）
０．００  ９５  ５  １．５０
０．７０  ０  １００  １．５０
０．８０  ０  １００  １．５０
０．８１  ９５  ５  １．５０
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ（温度：アイソクラチック６０℃）。
【００９７】
中間体の合成
６．０１．構成ブロックの合成
６．０１．０１  ４−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩
【化２０】
0005970077.tif 000024
【００９８】
６．０１．０１．１  ４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン
ナトリウムメタノレート（５．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（１０ｇ）に０℃で加えた。反応物を室温まで温め、室温で終夜撹拌した。次いでナトリウムメタノレート（３．６３ｇ）を加え、反応物を３時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることによって、９．７ｇの４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジンを得た。
Ｒt：０．８７分（方法Ｂ）
（Ｍ＋Ｈ）+：１４５
【００９９】
６．０１．０１．２  ４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（１８．６ｍＬ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン（９．７ｇ）に加えた。反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をペトロ−ルエーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒ）とジエチルエーテルの混合物（８：２）で結晶化することによって、８．７ｇの所望の化合物を生成した。
Ｒt：１．１２分（方法Ｂ）
（Ｍ＋Ｈ）+：１９５
【０１００】
６．０１．０１．３  ４−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩
４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６１ｇ）を、ジオキサン中４モル／ＬのＨＣｌ溶液の中で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させることによって、５．１７ｇの所望の化合物を生成した。
Ｒf：０．７５（フラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３（３：１））
（Ｍ＋Ｈ）+：２９５
【０１０１】
４−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩に対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化２１】
0005970077.tif 000025
【０１０２】
６．０１．０４  １−ピリジン−３−イル−ピペラジン
【化２２】
0005970077.tif 000026
６．０１．０４．１  １−ベンジル−４−ピリジン−３−イル−ピペラジン
シクロヘキサン／ジエチルエーテル（７／３）中の１．８Ｍフェニルリチウム溶液を、冷却したジエチルエーテル（６００ｍＬ）中３−フルオロピリジン（ｆｌｕｏｒｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２５ｇ）およびｎ−ベンジルピペラジン（５９ｇ）に滴下した。反応物を室温まで温め、室温で終夜撹拌した。水（１５０ｍＬ）を混合物に滴下し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）／シクロヘキサン／メタノール（５／５／１））上で浄化することによって、３１．３ｇの所望の化合物を生成した。
【０１０３】
６．０１．０４．２  １−ピリジン−３−イル−ピペラジン
１−ベンジル−４−ピリジン−３−イル−ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ）（３１．３ｇ）を、メタノール（３００ｍＬ）中１０％木炭担持パラジウム（４ｇ）上で、５バールで、５０℃で２５時間水素化した。反応物を濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲル（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）／メタノール／アンモニア（９／１／０．１））上でのクロマトグラフィーで精製した。１２．５ｇの所望の化合物を得た。
【０１０４】
６．０１．０５  ２−ブロモ−１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【化２３】
0005970077.tif 000027
６．０１．０５．１  ２−ブロモ−１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
ブロモアセチルブロミド（ｂｒｏｍａｃｅｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）（２０．２ｇ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−ピリミジン−２−イル−ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ）（１６．５ｇ）およびトリエチルアミン（１０．２ｇ）に滴下した。反応物を室温で終夜撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を蒸発させた。残渣を、ペトロールエーテルで結晶化し、次いでシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）上でのクロマトグラフィーで精製することによって、３６ｍｇの所望の化合物を生成した。
Ｒt：１．０９分（方法Ｃ）
（Ｍ＋Ｈ）+：２８６
【０１０５】
６．０１．０６  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２４】
0005970077.tif 000028
塩化チオニル（２．７ｍＬ）をメタノール（５０ｍＬ）中５−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−ピリジン−２−カルボン酸（５ｇ）に滴下した。反応物を密封したマイクロ波バイアル内で、６５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭとメタノールの混合物中に溶解し、シリカゲル上で濾過した。濾液を蒸発させることによって、５．９ｇの所望の生成物を得た。
Ｒt：０．７７（方法Ｋ）。（Ｍ＋Ｈ）+：１５６
【０１０６】
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化２５】
0005970077.tif 000029
【０１０７】
６．０１．０８  ５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２６】
0005970077.tif 000030
ヘキサン中２モル／Ｌのトリメチルシリルジアゾメタン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎ）（７７．４ｍｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（６００ｍＬ）中の５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸に−５℃で加えた。反応物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いで室温まで温めた。溶媒を除去し、残渣をシリカ（シクロヘキサン７：酢酸エチル３）上のクロマトグラフィーで精製することによって、１２．８ｇの所望の生成物を得た。
Ｒt：０．４９（方法Ｍ）
（Ｍ＋Ｈ）+：１６６
【０１０８】
６．０１．０９  ４−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン
【化２７】
0005970077.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１３．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１１．２ｍＬ）を、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１０００ｍＬ）中４，６ジクロロピリミジン（１０ｇ）を加え、室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。溶媒を除去した。残渣をメタノール中に溶解し、樹脂を含有するＨＣＯ３に通した。溶媒を除去し、残渣を、シリカ（シクロヘキサン（ｄｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）：酢酸エチル０〜４０％）上でのクロマトグラフィーで精製することによって、１３．０７ｇの所望の生成物を生成した。Ｒt：１．７７分（方法Ｗ）。（Ｍ＋Ｈ）+：１９９
【０１０９】
６．０１．１０  ５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２８】
0005970077.tif 000032
２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−ピリジン（１８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ）および酢酸ナトリウム（１８ｇ）を８０℃および５バールの一酸化炭素中で１７時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を除去した。ジエチルエーテルを残渣に加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させることによって、１２ｇの所望の生成物を得た。
Ｒt：０．９０分（方法ＡＢ）
（Ｍ＋Ｈ）+：１７０
【０１１０】
５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化２９】
0005970077.tif 000033
【０１１１】
６．０２．  ピラゾール−１イル−酸の合成
６．０２．０１．０１  １−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオン
【化３０】
0005970077.tif 000034
ＫＯｔＢｕ（１７．３ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、アセトフェノン（９ｍＬ）を加えた。室温で１５分後、４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−安息香酸メチルエステル（２５．９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥＥ：９８：２）上でのクロマトグラフィーで精製することによって、１９．３ｇの所望の化合物を生成した。
【０１１２】
１−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化３１】
0005970077.tif 000035
0005970077.tif 000036
【０１１３】
６．０２．０１．２０  １，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−プロパンジオン
【化３２】
0005970077.tif 000037
ＫＯｔＢｕ（９．２７ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１８−Ｋｒｏｎｅ−６（１０９ｍｇ）および４−フルオロアセトフェノン（ｆｌｕｏｒａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）（５ｍＬ）に加えた。室温で３０分後、４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１０．７ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を水で分解し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥＥ：９８：２）上でのクロマトグラフィーで精製した。溶媒を除去し、３．９ｇの所望の化合物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）+：２６１
【０１１４】
１−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化３３】
0005970077.tif 000038
0005970077.tif 000039
【０１１５】
６．０２．０１．３６  １−シクロヘキシル−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン
【化３４】
0005970077.tif 000040
６０％ナトリウム水素化物（ｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｉｄ）（０．８８ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中１−シクロヘキシル−エタノンに加え、３０分間撹拌した。次いで、４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３．２５ｇ）および１８−Ｋｒｏｎｅ−６（２００ｍｇ）を反応物に加えた。反応物を２時間還流させ、室温で終夜撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、３ｇの所望の化合物を得た。Ｒt：２．０１分（方法Ｂ）。（Ｍ＋Ｈ）+：２４９
【０１１６】
１−シクロヘキシル−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化３５】
0005970077.tif 000041
【０１１７】
６．０２．０２．０１  ３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール
【化３６】
0005970077.tif 000042
１−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオン（１．７ｇ）を、１ＮヒドラジンのＴＨＦ中溶液（２０ｍＬ）に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を結晶化することによって、１．７ｇの所望の化合物を得た。
Ｒt：１．０７分（方法Ｄ）
（Ｍ＋Ｈ）+：２５３
【０１１８】
３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾールに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化３７】
0005970077.tif 000043
0005970077.tif 000044
0005970077.tif 000045
0005970077.tif 000046
0005970077.tif 000047
【０１１９】
６．０２．０３．０１  ３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル
【化３８】
0005970077.tif 000048
３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール（１．７ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（４ｇ）および２−ブロモ酢酸メチルエステル（０．６４ｍＬ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解し、還流下で１０時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3を濾過し、溶媒を除去することによって、異性体混合物として１．９ｇを生成した。
【０１２０】
１−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化３９】
0005970077.tif 000049
0005970077.tif 000050
0005970077.tif 000051
0005970077.tif 000052
0005970077.tif 000053
0005970077.tif 000054
0005970077.tif 000055
0005970077.tif 000056
【０１２１】
６．０２．０３．４１および６．０２．０３．４２の異性体の分離
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤＨ−Ｓａｕｌｅ（２５０×２０ｍｍ）
溶出液：２５％ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ：７５％ＣＯ2：流速：６５ｍｌ／分
以下に溶解：ＭｅＯＨ：クロロホルム９：１（濃度：７０ｍｇ／ｍｌ）
波長：２１０ｎｍ
【０１２２】
６．０２．０４．０１  ３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル酢酸
【化４０】
0005970077.tif 000057
３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル（１．９ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（１５３ｍｇ）の水（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を８９℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノールと水の混合物に溶解し、ＨＰＬＣ（方法１）で精製し、続いてＨＰＬＣ（方法２）により２つの異性体へと分離した。収量：２つの異性体の２２２ｍｇおよび３７４ｍｇ。
Ｒt：１．０５分（方法Ｄ）
（Ｍ＋Ｈ）+：３１１
【０１２３】
３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル酢酸に対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化４１】
0005970077.tif 000058
0005970077.tif 000059
0005970077.tif 000060
0005970077.tif 000061
0005970077.tif 000062
0005970077.tif 000063
0005970077.tif 000064
【０１２４】
６．０２．０４．４５  （３，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−酢酸
【化４２】
0005970077.tif 000065
濃縮酢酸（ａｃｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（７ｍＬ）を、１，３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（５００ｍｇ）およびヒドラジノ−酢酸エチルエステル塩酸塩（２９９ｍｇ）に加え、室温で２４時間撹拌し、８０℃でさらに２４時間撹拌した。反応物を冷却し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、４１８ｍｇの所望の化合物を得た。
Ｒf：０．２４（フラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：１９：１＋２滴の濃酢酸）
（Ｍ＋Ｈ）+：３３９。
【０１２５】
６．０２．０５．０１  （３，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−酢酸
【化４３】
0005970077.tif 000066
（３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（７００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（８６９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４６５μＬ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１分間撹拌した。４−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（４４８ｍｇ）を加え、撹拌を２時間継続した。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）に溶解し、水を加え、層を分離した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜３０）で精製することによって、５００ｍｇの所望の化合物を生成した。
Ｒt：１．５８（方法Ｆ）
（Ｍ＋Ｈ）+：４９１
【０１２６】
７．標的化合物の合成
７．０１．００１．  ２−（３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノン
【化４４】
0005970077.tif 000067
３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル酢酸（５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＰＦＴＵ（８３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３３μＬ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、２−（１−ピペラジニル）−ピリミジン（２５μＬ）を加え、撹拌を８時間継続した。次いで、Ｋ2ＣＯ3溶液（５％）（１ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水で２回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＡＣＮから結晶化することによって、４６ｍｇの所望の化合物を生成した。
Ｒt：１．０４分（方法Ａ）
（Ｍ＋Ｈ）+：４５７
【０１２７】
２−（３−（４−フルオロ−３−メチル（ｍｅｈｙｌ）−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【０１２８】
【化４５】
0005970077.tif 000068
0005970077.tif 000069
0005970077.tif 000070
0005970077.tif 000071
0005970077.tif 000072
0005970077.tif 000073
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0005970077.tif 000075
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0005970077.tif 000078
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0005970077.tif 000080
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0005970077.tif 000097
0005970077.tif 000098
【０１２９】
７．０２．０１．  ２−（３，５−ジフェニル−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノン
【化４６】
0005970077.tif 000099
（３，５−ジフェニル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（２７８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（３２１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７２μＬ）をこの溶液に加え、混合物を室温で数分間撹拌した。２−（１−ピペラジニル）−ピリミジン（１６４ｍｇ）を加え、撹拌を３０分間継続した。次いで１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０〜５％）で精製した。ジエチルエーテルを残渣に付与し、沈殿物を濾過することによって、３１０ｍｇの所望の化合物を生成した。
Ｒt：１．４８（方法Ｆ）
（Ｍ＋Ｈ）+：４２５
【０１３０】
２−（３，５−ジフェニル−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化４７】
0005970077.tif 000100
0005970077.tif 000101
0005970077.tif 000102
0005970077.tif 000103
【０１３１】
７．０３．０１．  ２−（３，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル））−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノン
【化４８】
0005970077.tif 000104
（３，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−酢酸（１００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２００μＬ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで２−（１−ピペラジニル）−ピリミジン塩酸塩（７７ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応物を炭酸カリウム（ｃａｒｂｏｎａｔ）溶液で希釈し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で抽出した。有機層を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製することによって、３６ｍｇの所望の化合物を得た。
Ｒt：１．５２（方法Ｃ）
（Ｍ＋Ｈ）+：４８５
【０１３２】
７．０４．０１．  ２−（３，５−ビス−（２−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−フェニル））−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノン
【化４９】
0005970077.tif 000105
アセトン（２０ｍＬ）中、３，５−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ）、２−ブロモ−１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２２２ｍｇ）および炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔ）（５００ｍｇ）を室温で２４時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルで結晶化することによって、２５４ｍｇの所望の化合物を生成した。Ｒt：１．５７分（方法Ｃ）。（Ｍ＋Ｈ）+：４６１。
【０１３３】
２−（３，５−ビス−（２−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−フェニル））−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−エタノンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化５０】
0005970077.tif 000106
【０１３４】
７．０５．０１．  ２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル］−１−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【化５１】
0005970077.tif 000107
（３，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−酢酸（５０ｍｇ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（６８ｍｇ）および炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１４．１ｍｇ）に加えた。マイクロ波条件下で反応物を１２０℃で３０分間および２００℃で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製した。
Ｒt：１．３４分（方法Ｘ）
（Ｍ＋Ｈ）+：５８６
【０１３５】
２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−フェニル−ピラゾール−１−イル］−１−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノンに対する合成ストラテジーと同じ合成ストラテジーを使用することによって、以下の化合物を得た：
【化５２】
0005970077.tif 000108