(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−（３−フルオロプロポキシ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
７−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
７−（（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
７−（３−フルオロプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
７−（２−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；および
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩であって、
フルオロが、所望により放射性核種で置換されている、化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
フルオロが１８Ｆである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
７−（２−ニトロエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；および
７−（３−ニトロプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
哺乳動物においてアルツハイマー病またはその素因を診断するための医薬組成物であって、ａ）前記哺乳動物に診断上有効量の請求項２記載の放射性標識化合物を投与すること；ｂ）前記化合物を脳組織に分布させること；およびｃ）前記脳組織を画像化することを特徴とする、組成物。
【請求項５】
哺乳動物におけるアルツハイマー病またはその素因を診断するための診断薬の製造における請求項１〜３のいずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年５月２２日出願の米国特許出願第１３／４７７，０９５号（「‘０９５号出願」）に対する優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に援用される。この‘０９５号出願は、２０１１年５月２４日出願の米国特許仮出願第６１／４８９，２８４号に対する優先権を主張し；その全内容は参照により本明細書に援用される。この‘０９５号出願は、２００９年２月１７日出願の米国特許出願第１２／３７２，７１７号の一部継続出願であり；その全内容は参照により本明細書に援用される。米国特許出願第１２／３７２，７１７号は、２００８年２月１４日出願の米国特許仮出願第６０／０６６，１０１号に対する優先権を主張し、これも参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の主要原因であり、６５歳〜６９歳の間の人口の１パーセントが発症し、９５歳以上ではそれは４０〜５０％に増加する。ＡＤ患者は認知障害および記憶機能の欠陥を含む、自ずと現れる臨床症状を示す。これらの患者において、死後の病理組織学的検査により検証される、大脳皮質に見出される重度の老人斑の生体内総量がＡＤの存在を裏付ける。成熟した老人斑は、過剰リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）、およびアミロイド前駆体タンパク質の酵素プロセシングに由来する細胞外β−アミロイドペプチドからなる。興味深いことに、正常な認知機能をもつ高齢者において、老人斑の発生および存在にかかわらず、ＮＦＴおよび老人斑沈着の重症度は、認知機能の喪失および神経回路の劣化と相関するといわれている。
【０００３】
ＡＤの神経学的画像化には、プラークおよび原線維に媒介されるトレーサー取り込みに基づいてＡＤの存在を確認すると思われるイメージングトレーサーの出現が見られ、その後これは目下広範な臨床検査を受けている。これらのトレーサーの多くは蛍光染料に由来する化学型を含む（表１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｈａｒｄｙ，Ｊ．およびＤ．Ｓｅｌｋｏｅ著、「アルツハイマー病のアミロイド仮説：治療学への道の進行および問題（Ｔｈｅ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｏａｄ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」サイエンス誌、２００２年、第２９７巻：３５３−３５６頁
【非特許文献２】Ｔａｌａｇａ，Ｐ．著、「βアミロイド凝集の阻害：まだ構造および機能の問題か？（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ：ｓｔｉｌｌ  ａｎ  ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ？）」、ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ：セラピューティック・ストラテジーズ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）、２００４年、第１巻：７〜１２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在の多数のＡＤ造影剤は、ＡＤの確立された徴候を確認できるにすぎず、この後期の診断は３６カ月を過ぎたさらなる疾患の進行に対する防御をほとんど提供しない。第２に、老人斑および濃縮体の検出は、初期のＡＤの発症に相関しない可能性がある。近年のデータは、アミロイドカスケードモデル［非特許文献１］が、ＡＤ患者における認知機能低下につながる主要因を正確に表していないこと、およびその他の要因、例えば神経毒性可溶性オリゴマーおよび凝集体などが神経変性に寄与する役割を果たしている可能性があることを示唆する。［非特許文献２］。これまで、ＦＤＤＮＰおよびＰＩＢは、神経毒性可溶性オリゴマーおよび凝集体と結合することが知られておらず、したがって患者における初期のＡＤと進行期のＡＤを正確に区別すると思われていない。
【０００６】
ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴを含むいくつかの医用診断法は放射性標識化合物を利用する。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは非常に高感度の技術であり、トレーサーと呼ばれる少量の放射性標識化合物を必要とする。標識された化合物は、対応する非放射性化合物とまさに同じ方法で生体内で運搬され、蓄積され、変換される。トレーサー、またはプローブは、ＰＥＴイメージングに有用な放射性核種、例えば１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕおよび１２４Ｉなどで、またはＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種、例えば９９Ｔｃ、７７Ｂｒ、６１Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉおよび３２Ｐなどで放射標識され得る。
【０００７】
ＰＥＴは、患者の組織における陽電子放出同位体を有する分子イメージングトレーサーの分布に基づいて画像を作成する。ＰＥＴ法は、調査される組織または器官において細胞レベルでの機能不全を検出する可能性を有する。ＰＥＴは、これまでに臨床腫瘍学で例えば腫瘍および転移の画像化のために使用されており、また特定の脳疾患の診断のため、ならびに脳および心臓機能のマッピングに使用されてきた。同様に、ＳＰＥＣＴは、忠実な３次元表現が有用であり得るガンマ線イメージング調査、例えば、腫瘍、感染（白血球）、甲状腺または骨の画像化を補完するために使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、式７の放射性標識化合物：
【化１】
0005976206.tif 000002
ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体が提供され、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；かつ
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつ、Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、アジド、アルキン、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、またはＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロで置換され、かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ１〜Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、ＣＨ３、アリール、Ｈまたはヘテロアリールであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【０００９】
もう一つの実施形態では、本発明は、式７ａの化合物：
【化２】
0005976206.tif 000003
ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつ、Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、アジド、アルキン、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、またはＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロで置換され、かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、ＣＨ３、アリール、Ｈまたはヘテロアリールであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００１０】
もう一つの実施形態では、本発明は、式８の化合物：
【化３】
0005976206.tif 000004
ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつ、Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、アジド、アルキン、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、またはＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロで置換され、かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ３は、結合であるかまたはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）１−１２の少なくとも１つであり、ここで、（ＣＨ２）１−１２の少なくとも１つのＣは、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつ、少なくとも１つのＨは、所望によりＣ１−８アルキルまたはハロで置換され、
Ｒ２０はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２１はＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、（−ＣＨ２）１−１２−ＣＨ３、Ｃ３−８シクロアルキルであり、
前記（−ＣＨ２）１−１２−ＣＨ３またはＣ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記（−ＣＨ２）１−１２−ＣＨ３の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００１１】
もう一つの実施形態では、本発明は、式７ｂの化合物：
【化４】
0005976206.tif 000005
ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、ハロ、またはＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、ＮＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、ＣＨ３、アリール、Ｈまたはヘテロアリールであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００１２】
もう一つの実施形態では、本発明は、式７ｃの化合物：
【化５】
0005976206.tif 000006
ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；かつ
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつ、Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ３およびＲ５〜Ｒ８は、独立に、Ｈまたは（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１３であり、Ｒ１３は、アジドまたはアルキンであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１３の少なくとも１つのＨは、所望によりＯＨ、ＮＨ２、およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりＯＨ、ＮＨ２で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１３の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりＯＨ、ＮＨ２で置換されている。
【００１３】
もう一つの実施形態では、本発明は、（ａ）本明細書に記載の式のいずれかおよび／または請求項１〜４３に示される化合物ならびに（ｂ）製薬上許容される担体を含む、アミロイド沈着およびタウタングルの生体内イメージングのための医薬組成物である。
【００１４】
もう一つの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてアルツハイマー病またはそれに対する素因を診断する方法であり、該方法は、ａ）哺乳動物に診断上有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの放射性標識化合物を投与すること（この際、化合物は血液脳関門を通過し、脳組織でアミロイド斑および／またはタウタングルと優先的に結合し、かつ、化合物は、例えば式７の放射性標識化合物からなる群から選択される）；ｂ）化合物を脳組織の中に分布させること；およびｃ）脳組織を画像化することを含む。この際、正常な対照レベルの結合と比較した、化合物と脳組織との結合の増加が、該哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか、アルツハイマー病を発症するリスクがあることを示す。
【００１５】
もう一つの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてアルツハイマー病またはそれに対する素因を診断する方法であり、該方法は、ａ）哺乳動物に診断上有効量の、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の放射性標識化合物を投与すること（この際、化合物は血液脳関門を通過し、脳組織でアミロイド斑および／またはタウタングルと優先的に結合し、かつ、化合物は、式１の放射性標識化合物からなる群から選択される）；ｂ）化合物を脳組織の中に分布させること；およびｃ）脳組織を画像化することを含む。この際、正常な対照レベルの結合と比較した、化合物と脳組織との結合の増加が、該哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか、アルツハイマー病を発症するリスクがあることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】［１８Ｆ］−Ｔ７９４のオートラジオグラフィー（Ａｕｄｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）を示す図である。
【図２】［１８Ｆ］−Ｔ７９４とタウおよびアミロイドの負荷量およびＫＤ（３０ｎＭ）の相関を示す図である。
【図３】マウスにおける［１８Ｆ］−Ｔ７９４ＰＫを示す図である。
【図４】［１８Ｆ］−Ｔ８０５のオートラジオグラフィー（Ａｕｄｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）を示す図である。
【図５】［１８Ｆ］−Ｔ８０５とタウおよびアミロイドの負荷量との相関を示す図である。
【図６】マウスにおける［１８Ｆ］−Ｔ８０５ＰＫを示す図である。
【図７】［１８Ｆ］−Ｔ８０７のオートラジオグラフィー（Ａｕｄｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）を示す図である。
【図８】［１８Ｆ］−Ｔ８０７とタウおよびアミロイドの負荷量との相関を示す図である。
【図９】マウスにおける［１８Ｆ］−Ｔ８０７ＰＫを示す図である。
【図１０】ヒト脳切片上の化合物Ｔ６８７およびＰＨＦ−タウＩＨＣ染色の二重標識を示す図である。
【図１１】ヒト脳切片上の化合物Ｔ７９４および全タウＩＨＣ染色の二重標識を示す図である。
【図１２】マウスにおける１８Ｆ−Ｔ８０５：脳内取り込みを示す図である。
【図１３】マウスにおける１８Ｆ−Ｔ８０７：脳内取り込みを示す図である。
【図１４】ＷＴおよびタウマウスにおける１８Ｆ−Ｔ７９４を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００１８】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を意味し、アルキルは上に定義される通りである。アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００２０】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味し、アルキルは上に定義される通りである。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられる。
【００２１】
「アルキレン」または「アルケニレニル」とは、飽和二価炭化水素基を意味する、すなわち一般に直鎖または分枝鎖部分を有する他の２つの基間の結合もしくは連結基として存在する。アルキレン基の例としては、−ＣＨ２−（メチレン）；−ＣＨ２ＣＨ２−（エチレン）；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−（イソプロピレン）などが挙げられる。
【００２２】
「アミノ」とは、水素または炭素原子が窒素に結合している、２個のさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ２−３アルキル、−Ｎ（Ｃ２−３−アルキル）２および同類のものが挙げられる。特に指定のない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物にはその保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分に適した保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび同類のものが挙げられる。
【００２３】
「アリール」とは、１個の水素の除去による芳香族炭化水素に由来する有機基、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、インダニルおよびフルオレニルなどを意味する。「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基を包含する。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、１以上の環からなる非芳香族飽和環状アルキル部分を意味し、前記環（２以上の場合）は少なくとも１つの炭素原子を共有し、アルキルは上に定義される通りである。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［４．２］ヘプチルおよびアダマンタニルが挙げられる。
【００２５】
「ハロＣ１−６アルキル」とは、アルキル基の炭素原子上で少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。そのようなハロＣ１−６アルキルの非排他的な、代表的な例としては、Ｆ−ＣＨ２−、Ｆ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｆ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨＦ２−、ＣＨＦ２ＣＨ２−、ＣＨＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｂｒ−ＣＨ２−、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨＢｒ２−、ＣＨＢｒ２ＣＨ２−、ＣＨＢｒ２ＣＨ２ＣＨ２−および同類のものが挙げられる。
【００２６】
「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」とは、１以上の環からなる非芳香族環式基を意味し、前記環（２以上の場合）は１または２個の原子を共有し、各々の環は４個までのヘテロ原子（すなわち、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子を含有するという条件で、０〜４個のヘテロ原子）を含有する。本発明の複素環基はまた、ヘテロ原子として１以上のＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、および／またはＮ−Ｒ１０で置換された環系も含むことができ、この際、Ｒ１０は、本明細書中に定義される通りであり、かつ、Ｓ（Ｏ）０−２の下付文字「０−２」は０、１または２の整数を表す。したがって、Ｓ（Ｏ）２は、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる基を表す。非芳香族複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」とは、１以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、単環式基であっても多環式基であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロギノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルである。本願の特定の態様では、ヘテロアリールは、４−置換−１Ｈ−１，２−３−トリアゾール−１−イルである。
【００２８】
本明細書において、二価の基、例えばリンカーなどが、下に示されるような構造−Ａ−Ｂ−で表される場合、それは下の２つの構造に示されるように両方の可能な順列で結合されてよい基も表すことが意図される。
【化６】
0005976206.tif 000007
【００２９】
例えば、基「Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−」などの二価の基が例えば与えられる場合、この基は両方の二価の基Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−と二価の基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−もまた含むことが意図される。
【００３０】
変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の置換基または基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−５アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシなども、所望によりアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ハロＣ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換基でさらに置換されている。
【００３１】
例えば、本願の特定の態様では、ヘテロアリール置換基は、４−置換−１Ｈ−１，２−３−トリアゾール−１−イルである。本願の放射性標識化合物において、放射性核種は、
【化７】
0005976206.tif 000008
として表される化合物などの２−１８Ｆ−‘カルバゾール誘導体、または例えば、２−（１８Ｆ−フルオロエチル）−‘カルバゾール、２−（１８Ｆ−フルオロメチル）−‘カルバゾール、１１Ｃ−メトキシ基のように、式Ｉの化合物のアリール基に結合していてよく、かつ／または放射性核種は、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１以上に、１８Ｆ−フルオロエチル基、１８Ｆ−フルオロメチル基、１１Ｃ−メトキシ基、４−［（１８Ｆ−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２−３−トリアゾール−１−イル］−エトキシ基、４−［（１８Ｆ−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２−３−トリアゾール−１−イル］−プロピルオキシ基、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉもしくは１３１Ｉ基、および同類のものを経由して結合されていてもよい。特に断りのない限り、原子で置換されているとして表される化合物、例えばＦ−ＣＨ２ＣＨ２−（‘カルバゾール）またはＦ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（‘カルバゾール）中のフッ素原子によって一般的に表されるものなどは、天然に存在する１または複数の元素１９Ｆ（フッ素−１９）ならびにその元素自体の１８Ｆ（フッ素−１８）同位体の両方を網羅することが意図される。
【００３２】
用語「所望により置換されている」または「置換されている」とは、基の１〜４個の水素原子が、例えば、置換基アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ハロＣ１−６アルキル、ペルハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される、または本明細書において具体的に開示される１〜４個の置換基で置換されていてよい、具体的な置換基または基をさす。その上、置換基には、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルおよびペルハロアルキルも含まれ得る。その上、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に関して、用語「所望により置換されている」または「置換されている」には、上に特定されるように１〜４個の置換基で置換されている基が含まれ、それは陽電子またはガンマ放出体をさらに含む。かかる陽電子放出体としては、限定されるものではないが、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉおよび７７Ｂｒが挙げられる。
【００３３】
本明細書において用語「放射性標識化合物」とは、放射性標識を提供することができるかまたは放射性標識に変換されることのできる、例えば非放射性原子から活性な放射性核種、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉおよび７７Ｂｒなどに変換されることのできる原子または基を有する化合物をさす。その上、本願の目的において、そのような「放射性標識化合物」は、非活性核種、例えば１９Ｆなどのハロゲンを含む原子または基をさすこともあり、この際、該化合物は治療上有効な量で使用および投与され得る。
【００３４】
本明細書に開示される式の化合物は光学中心を有してよく、そのために様々なエナンチオマーおよびジアステレオマー立体配置で存在することがある。本発明には、本明細書に開示される式のそのような化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体、ならびにそのラセミ化合物およびラセミ混合物および立体異性体の他の混合物が含まれる。本明細書に開示される式の化合物の製薬上許容される塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適した酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。適した塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成されてよい。適した塩の概説には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書に開示される式の化合物の製薬上許容される塩は、３つの方法：（ｉ）本明細書に開示される式の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；（ｉｉ）酸不安定性もしくは塩基不安定性の保護基を本明細書に開示される式の化合物の適した前駆体から除去することによる方法；あるいは（ｉｉｉ）本明細書に開示される式の化合物の１つの塩を適切な酸もしくは塩基との反応によるかまたは適したイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法の１以上により調製することができる。
【００３５】
もう一つの実施形態では、画像化は、脳の中または脳の一部の中での放射標識されたまたはタグをつけた化合物の分布をモニターするかまたは視覚化するための蛍光イメージング技術および／または核イメージング技術である、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される蛍光イメージング技術または核イメージング技術を用いることによる。
【００３６】
もう一つの実施形態では、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の式７〜８の化合物を投与することを含む、不安症、鬱病、統合失調症、アルツハイマー病、ストレス関連疾患、パニック、恐怖症、強迫性障害、肥満症、外傷後ストレス症状群、または癲癇からなる群から選択される疾患または状態を、治療を必要とする哺乳動物において治療するための方法である。
【００３７】
一実施形態では、式：
【化８】
0005976206.tif 000009
の放射性標識化合物ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体が提供され、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；かつ
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつＣ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、アジド、アルキン、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、またはＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロで置換され、かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ１〜Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、ＣＨ３、アリール、Ｈまたはヘテロアリールであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００３８】
もう一つの実施形態では、本発明は、式：
【化９】
0005976206.tif 000010
の化合物ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつＣ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、アジド、アルキン、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、またはＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロで置換され、かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、ＣＨ３、アリール、Ｈまたはヘテロアリールであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００３９】
もう一つの実施形態では、本発明は、式：
【化１０】
0005976206.tif 000011
の化合物ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつＣ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、アジド、アルキン、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、またはＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロで置換され、かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ３は、結合であるかまたはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）１−１２の少なくとも１つであり、（ＣＨ２）１−１２の少なくとも１つのＣは、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつ、少なくとも１つのＨは、所望によりＣ１−８アルキルまたはハロで置換され、
Ｒ２０はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、脱離基、保護基、（−ＣＨ２）１−１２−ＣＨ３、Ｃ３−８シクロアルキルであり、
前記（−ＣＨ２）１−１２−ＣＨ３またはＣ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記（−ＣＨ２）１−１２−ＣＨ３の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００４０】
もう一つの実施形態では、本発明は、式：
【化１１】
0005976206.tif 000012
の化合物ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、ハロ、またはＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＳＯ２、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２Ｃ３−８シクロアルキル、（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、ＣＨ３、アリール、Ｈまたはヘテロアリールであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１２の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、ＮＨ２、脱離基、保護基で置換され、
かつ、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、脱離基、保護基で置換され、
少なくとも１つのハロは、所望により放射性核種または蛍光タグで置換されている。
【００４１】
もう一つの実施形態では、本発明は、式：
【化１２】
0005976206.tif 000013
の化合物ならびにその製薬上許容される塩および立体異性体であり、
上式で、
Ｌは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり；かつ
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｘは、結合であるかまたはＣ１−１４アルキルであり、ここで、少なくとも１つの炭素は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで置換され、かつＣ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、保護基、脱離基、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールの少なくとも１つのＨは、所望によりＳＯ２、ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルで置換され、前記Ｃ１−６アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりＣ３−８シクロアルキルで置換され、前記Ｃ３−８シクロアルキルの少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＯ、ＯＨ、Ｓ、ＳＨ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルで置換され；
Ｒ３およびＲ５〜Ｒ８は、独立にＨまたは（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１３であり、Ｒ１３はアジドまたはアルキンであり、
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１３の少なくとも１つのＨは、所望によりＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−８アルキルで置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりＯＨ、ＮＨ２で置換され、かつ
（−ＣＨ２）１−１２−Ｒ１３の少なくとも１つのＣＨ２は、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で置換され、前記Ｃ１−８アルキルの少なくとも１つのＨは、所望によりＯＨ、ＮＨ２で置換されている。
【００４２】
もう一つの実施形態では、本発明は、（ａ）上記の式のいずれかまたは請求項１〜４３に示される化合物および（ｂ）製薬上許容される担体を含む、アミロイド沈着およびタウタングルの生体内イメージングのための医薬組成物である。
【００４３】
もう一つの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてアルツハイマー病またはそれに対する素因を診断する方法であり、該方法は、ａ）哺乳動物に診断上有効量の放射性標識化合物を投与すること（この際、化合物は血液脳関門を通過し、脳組織でアミロイド斑および／またはタウタングルと優先的に結合し、かつ、化合物は、例えば式７の放射性標識化合物からなる群から選択される）；ｂ）化合物を脳組織の中に分布させること；およびｃ）脳組織を画像化することを含む。この際、正常な対照レベルの結合と比較した、化合物と脳組織との結合の増加が、該哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか、アルツハイマー病を発症するリスクがあることを示す。
【００４４】
もう一つの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてアルツハイマー病またはそれに対する素因を診断する方法であり、該方法は、ａ）哺乳動物に診断上有効量の、下記の請求項１〜４３のいずれか一項に記載の放射性標識化合物を投与すること（この際、化合物は血液脳関門を通過し、脳組織でアミロイド斑および／またはタウタングルと優先的に結合し、かつ、化合物は、例えば式７の放射性標識化合物からなる群から選択される）；ｂ）化合物を脳組織の中に分布させること；およびｃ）脳組織を画像化することを含む。この際、正常な対照レベルの結合と比較した、化合物と脳組織との結合の増加が、該哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか、アルツハイマー病を発症するリスクがあることを示す。
【００４５】
もう一つの実施形態では、本発明は、脳組織における老人斑および／または神経原線維変化の画像化および検出のための方法であり、該方法は、組織を神経疾患の検出のために式７〜８の化合物で処理することを含む。
【００４６】
神経疾患は、式７〜８の化合物のタウ凝集体に対する親和性を測定することにより検出され得る。
【００４７】
一実施形態では、検出は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによるガンマ線イメージングによるものであり得る。
【００４８】
【表１−１】
0005976206.tif 000014
【００４９】
【表１−２】
0005976206.tif 000015
【表２−１】
0005976206.tif 000016
【表２−２】
0005976206.tif 000017
【表２−３】
0005976206.tif 000018
【表２−４】
0005976206.tif 000019
【表２−５】
0005976206.tif 000020
【表２−６】
0005976206.tif 000021
【００５０】
本発明のその他の実施形態には、以下の表３が含まれる：
【表３】
0005976206.tif 000022
【００５１】
本発明のその他の実施形態には、以下の表４が含まれる：
【表４】
0005976206.tif 000023
【００５２】
これらのカルバゾール系化合物のハロゲン、例えば、Ｆは、放射性であってもよいし、それは「コールド」であってもよいことは当然理解される。特に、それは１８Ｆであってよい。その他の適した放射性原子には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９９Ｔｃ、７５Ｂｒ、１５３Ｇｄおよび３２Ｐが含まれ得る。
例えば、放射性標識化合物には：
【化１３】
0005976206.tif 000024
が含まれてよい。
【００５３】
本発明の化合物はまた、前駆体であってもよい：
【化１４】
0005976206.tif 000025
その他の前駆体には：
【化１５】
0005976206.tif 000026
が含まれ得る。
【００５４】
本発明の化合物はまた：
【化１６】
0005976206.tif 000027
であってよく、上式で、Ｒ１３はハロまたは放射性核種である。
【００５５】
マウスに静脈内注射されると、カルバゾール系化合物；特に、Ｔ８０７、Ｔ８０５およびＴ７９４は優れた脳内取り込みを示した。これらの化合物はまた、タウ原線維との高い結合親和性も示す。本発明の化合物を用いるオートラジオグラフィーは、ＡＤ脳切片におけるＮＦＴのラベリングを実証した。蛍光アッセイデータは、これらの薬剤のタウ凝集体およびＡβ原線維との結合能を示す。神経病理学的染色では、本発明の化合物は、アミロイド斑および／またはタウ凝集体を染色した。
【００５６】
もう一つの実施形態では、本発明は、本明細書において開示される式を含む化合物および組成物に関し、該化合物はアミロイドおよび／またはタウタンパク質結合化合物である。本発明のアミロイドおよび／またはタウタンパク質結合化合物は、患者にアミロイド沈着および／またはＮＴＦの生体内イメージングに適した量で投与され、アミロイド沈着および／またはＮＴｆを含む神経学的組織と正常な神経学的組織とを識別することができる。
【００５７】
Ａβ化合物は、一般に合成Ａβ１〜４２原線維を用いる競合的結合実験において評価される（ＩＣ５０）。状況はタウに関してより複雑である。なぜなら、単一のタウ遺伝子の交互スプライシングの産物としてＡＤ脳に存在する可能性のあるタウの６つのイソ型が存在するためである。そのため、文献の大部分の報告書は１つの組換え型イソ型、タウ−４４１だけに頼っている。さらに複雑さを加えるために、様々なタウイソ型は生体内で過剰リン酸化する（生体外で模倣することは困難）。さらに、これらのタウ原線維に関する構造情報は不足しており、それが化合物の結合の解釈を困難にしている。
【００５８】
天然型のタウ（様々なイソ型、過剰リン酸化したもの）およびアミロイド凝集体は脳切片に存在し、そのため化合物試験に好ましい。試験化合物の自己蛍光を使用することにより、化合物がタウタングル／ＰＨＦおよび／またはアミロイド斑と結合したかどうか示すことができる。このことは、Ａβおよびタウ抗体で免疫染色することならびに画像を重ね合わせることによってさらに確認される。欠点は、一部の化合物が他よりも強い（ｓｔｒｏｎｇｅ）蛍光シグナルを示すかもしれないために蛍光シグナルを定量化に使用できないこと、およびＡＤ脳でのＡβ斑とタウタングルの共存である。しかし、シグナル強度を質的に「評価する」こと、およびこれらの凝集体との結合を示す化合物を区別することが可能である。
【００５９】
さらに、Ａβ斑だけを含み／タウ凝集体を含まない脳、Ａβ斑／およびタウ凝集体を含む脳、および対照脳において選択性を評価することができる。残念ながら、タウだけを含みＡβを含まないＡＤ脳は存在しない。脳切片はすべて同じ放射性トレーサーを含んでいるので、放射標識したトレーサーをこれらの脳切片において試験することにより、様々な試験化合物の相対結合強度（シグナル強度）および選択性をより定量的に評価することができる。例えば、試験トレーサーがタウだけに結合してアミロイドに結合しないならば、それはＡβ斑だけの脳切片ではシグナルを示さないはずである。化合物がアミロイドだけに結合する場合、それは両方の種類の脳において取り込みを示すはずである。選択的化合物を同定しさらに定量することの困難さは、測定することが困難なアミロイドのタウに対する相対存在量にある。
【００６０】
本発明のアミロイドおよび／またはタウタンパク質プローブを用いて、アミロイド沈着および／またはＮＴＦを、限定されるものではないが、地中海熱、マックルウェルズ症状群、特発性骨髄腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｅｔｉｃ  ｍｙｅｌｏｍａ）、アミロイド多発神経炎、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｅｎｉｌｅ  ｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、アミロイド多発神経炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、ダウン症状群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症状群、甲状腺髄様癌、限局性心房アミロイド、透析患者におけるβ２−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋消耗疾患におけるβ２−アミロイド沈着物、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、およびランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマを含む疾患において検出および定量することができる。
【００６１】
本発明のその他の実施形態では、標識した化合物を検出可能な量で患者に導入し、化合物がアミロイド沈着および／またはタウタンパク質と会合するのに十分な時間が経過した後、標識した化合物を非侵襲的に検出する。本発明のもう一つの実施形態では、本明細書に開示される式の標識化合物を患者に導入し、化合物がアミロイド沈着と会合するのに十分な時間を見込んだ後に、患者由来組織の試料を取り出し、患者から離れて組織の中の標識化合物を検出する。本発明のもう一つの実施形態では、組織試料を患者から取り出し、例えば、式７の標識化合物を組織試料に導入する。化合物がアミロイド沈着および／またはタウタンパク質と結合するのに十分な時間の後に、化合物を検出する。
【実施例】
【００６２】
リガンドおよびそれらの標識前駆体の合成：
ハロゲン化および放射性ハロゲン化：
本明細書に開示されるように、多数の様々なＡＤリガンド、例えば本明細書において開示されるフラボン、クマリン、カルバゾール、キノリノン、クロメノン、三置換イミダゾールおよびそれらの誘導体に関して、放射標識された原子、例えばハロゲン原子などは、当技術分野で周知のいくつかの異なる方法を用いてそのリガンドに容易に導入され得る。したがって、式７〜８の放射性標識化合物は、特定の置換基を有するかかる放射性標識化合物を調製するための当分野で公知の標準法を用いて調製することができ、該化合物は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉおよび７７Ｂｒからなる群から選択される特定の放射性核種とともに導入されてよい。
【００６３】
ある特定の例では、ハロゲンは、スズをハロゲン交換プロセスに使用する方法により導入することができる。例えば、ヨウ素などの非放射性ハロゲンを、金属、例えばパラジウム組成物などによって有機スズ化合物で置換して、下に示されるような放射標識スズ前駆体を形成することができる。次に、この前駆体を、例えばＮａ１２５Ｉ源による置換によって放射性ハロゲン化に供して放射性リガンドを得る。
【化１７】
0005976206.tif 000028
【００６４】
あるいは、放射性標識したハロゲンは、直接ハロゲン化によって容易に導入することができる。例えば、芳香環を足場の一部として含むリガンド、またはリガンドの芳香族置換基に関して、確立された放射ヨウ素標識手順を用いて芳香環を直接ヨウ素化することができる。カルバゾールリガンドを使用するそのような例の一つが下に示される。
【化１８】
0005976206.tif 000029
【００６５】
１１Ｃ標識化合物に関して、標識化合物は、例えば対応するＣ−１１標識メトキシ誘導体を得るために［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを用いて、ヒドロキシル基のアルキル化またはメチル化により調製することができる。例えば、そのようなプロセスは、下に示されるフラボン誘導体の反応によって表される。
【化１９】
0005976206.tif 000030
【００６６】
放射標識されたリガンドを調製するその他の方法は、当技術分野で周知である。そのような方法の例は、例えば：１）Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．（１９９２）Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ［１１Ｃ］Ｍｅｔｈｙｌ  Ｔｒｉｆｌａｔｅ  Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．４３，１３８３−１３８５；２）Ｃｒｏｕｚｅｌ，Ｃ．Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．，Ｐｉｋｅ，Ｖ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｃｏｅｎｅｎ，Ｈ．Ｈ．（１９８７）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ［１１Ｃ］ｍｅｔｈｙｌ  ｉｏｄｉｄｅ  Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｐａｒｔ  Ａ  ３８，６０１−６０３；Ｄａｎｎａｌｓ，Ｒ．Ｆ．，Ｒａｖｅｒｔ，Ｈ．Ｔ．；３）Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ．Ａ．（１９９０）Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｔｒａｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｉｎ：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ．（Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｆｒｏｓｔ，Ｊ．Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ  Ｊｒ．，Ｈ．Ｎ．ｐｐ．１９−３５，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；４）Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｍａｎｇｅｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｇ．Ｌ．（１９９１）  Ｃａｐｔｉｖｅ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｆａｓｔ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｃａｒｂｏｎ−１１  Ｒａｄｉｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎｓ．Ｉｎ：Ｎｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅｍｒａｎ，Ａ．Ｍ．）ｐｐ．３８７−３９１．Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；５）Ｍａｒａｚａｎｏ，Ｃ．，Ｍａｚｉｅｒｅ，Ｍ．，Ｂｅｒｇｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｃｏｍａｒ，Ｄ．（１９７７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ  ｉｏｄｉｄｅ−１１Ｃ  ａｎｄ  ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ−１１Ｃ  Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２８，４９−５２；６）Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｇ．，Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．，Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｇ．，Ｋｉｔｂｏｕｒｎ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｔｏｏｒｏｎｇｉａｎ，Ｓ．（１９８８）Ａ  Ｃａｐｔｉｖｅ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｒａｐｉｄ  Ｎ−［１１Ｃ］Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｍｉｄｅｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ，４’−Ｃｈｌｏｒｏｄｉａｚｅｐａｍ（ＲＯ５−４８６４）Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．３９，４４１−４４４；および７）Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ．Ａ．，ＤａＳｉｌｖａ，Ｊ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｈｏｕｌｅ，Ｓ．（１９９６）Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ［１１Ｃ］  ａｎｄ  ［１５Ｆ］−ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｃｏｃａｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２３，１４１−１４６に開示されている。本明細書に引用されるすべての参照文献の主題は、参照によりその全文が本明細書に援用される。
【００６７】
ＡＤ−ＣＢ−ＷＺ０１０１３の合成
【化２０】
0005976206.tif 000031
ＮＭＰ１ｍＬ中のヒドロキシカルバゾール（７３ｍｇ、０．４ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ミリモル）およびブロモフルオロエタン（５１ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。それを１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ〜２５％）で精製して、所望の生成物（３６ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／アセトン−ｄ６）    δ  ９．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
ＡＤ−Ｃ−ＷＺ０１０１１の合成
【化２１】
0005976206.tif 000032
ＮＭＰ４ｍＬ中のヒドロキシカルバゾール（１８３ｍｇ、１ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ミリモル）およびエチレンジ−トシレート（３７０ｍｇ、１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。それを１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＤＣＭ〜１００％ＤＣＭ）で精製して、所望の生成物（７５ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ  １０．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ）；  ６．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８２  （Ｍ＋Ｈ＋），  ４０４  （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００７１】
１８Ｆ標識ＡＤ−ＣＢ−００１Ｐ−ＷＺ−０１０１９（［１８Ｆ］２−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール）の合成
【化２２】
0005976206.tif 000033
［１８Ｆ］フッ化物（６００〜９００ｍＣｉ）をＨ２１８Ｏ中の濃縮液として合成モジュールに送った。［１８Ｆ］フッ化物をイオン交換カラムに捕捉させ、次に炭酸カリウム水溶液（Ｈ２Ｏ  ０．４ｍＬ中３．０ｍｇ）を用いて反応容器に溶出させた。クリプトフィックス−２．２．２相間移動試薬（ＭｅＣＮ  １．０ｍＬ中２０．０ｍｇ）を添加し、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸発乾固した。トルエン−４−スルホン酸２−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−エチルエステル前駆体（ＭｅＣＮ  ０．９ｍＬ／ＤＭＳＯ  ０．１ｍＬ中４ｍｇ）を反応器に添加した後、フッ素化反応物をを１１５℃で１０分間加熱した。次に、粗反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：フェノメネクス・ルナＣ−１８、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；移動相勾配９５：５  Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）；流量：５ｍＬ／分）。
【００７２】
［１８Ｆ］２−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−カルバゾールに対応するピークを収集し、同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通して、生成物を捕捉し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流すようにした。次に、［１８Ｆ］２−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−カルバゾールを、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して、注射に適した最終製剤を得た（１０ｍＬ中１９〜３４ｍＣｉ）（減衰補正収率７．５％、放射化学的純度１００％）。
【００７３】
純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認した（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図３Ａおよび図３Ｂ）。
【００７４】
ＡＤ−ＣＢ−００２Ｐ−ＷＺ０１０３１の合成
【化２３】
0005976206.tif 000034
ＮＭＰ２ｍＬ中のヒドロキシカルバゾール（９２ｍｇ、０．５ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ミリモル）およびアジドエチルトシレート（１２１ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。それを０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＤＣＭ〜１００％ＤＣＭ）で精製して所望の生成物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／アセトン−ｄ６）    δ  ９．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ）；  ７．０１（ｓ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
ＡＤ−ＣＢ−００２Ｓ−ＷＺ０１０３３の合成
【化２４】
0005976206.tif 000035
ＤＭＦ０．５ｍＬ中のアジドカルバゾール（３２ｍｇ、０．１２７ミリモル）に、ＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１６．４ｍｇ、０．１２７ミリモル）、およびフルオロペンチン（１６．４ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。それを水（５０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ（３ｇ）に予め吸収させ、４ｇシリカカラムに装入し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ〜５０％で溶出して所望の化合物（２０ｍｇ）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）    δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８３−４．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５３−４．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．１０−  １．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
１８Ｆ標識ＡＤ−ＣＢ−００２Ｓ−ＷＺ０１０３３の合成：
［１８Ｆ］５−フルオロ−ペンタ−１−インの調製
【化２５】
0005976206.tif 000036
［１８Ｆ］フッ化物（６００〜９００ｍＣｉ）をＨ２１８Ｏ中の濃縮液として合成モジュールに送る。［１８Ｆ］フッ化物をイオン交換カラムに捕捉させ、次に炭酸カリウム水溶液（Ｈ２Ｏ  ０．４ｍＬ中３．０ｍｇ）を用いて反応容器に溶出させる。クリプトフィックス−２．２．２相間移動試薬（ＭｅＣＮ  １．０ｍＬ中２０．０ｍｇ）を添加し、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸発乾固させる。
【００７９】
トルエン−４−スルホン酸ペンタ−４−イニルエステル（ＭｅＣＮ  ０．８ｍＬ中２０ｍｇ）を反応器に添加し、フッ素化反応物を１１０℃で５分間加熱する。フッ素化の後、粗反応混合物を蒸留により精製し、［１８Ｆ］５−フルオロ−ペンタ−１−インをアセトニトリル中の溶液として得る（生成物が揮発性であるため−７８℃で捕捉）。
【００８０】
トリアゾールの調製：
【化２６】
0005976206.tif 000037
アジド前駆体（５ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）、トリス−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ、２５ｍｇ）および硫酸銅水溶液（０．１Ｍ、０．２５ｍＬ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中混合物を、上記の冷却したペンチン溶液に添加する。次に、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌する。この後、反応物を半分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物に対応するピークを収集し、同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈する。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流す。生成物を、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して注射に適した最終製剤を得る。
【００８１】
純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認する。
【００８２】
１８Ｆ標識ＣＢ−００３の合成
【化２７】
0005976206.tif 000038
［１８Ｆ］フッ化物（６００〜９００ｍＣｉ）をＨ２１８Ｏ中の濃縮液として合成モジュールに送る。［１８Ｆ］フッ化物をイオン交換カラムに捕捉させ、次に炭酸カリウム水溶液（Ｈ２Ｏ  ０．４ｍＬ中３．０ｍｇ）を用いて反応容器に溶出させる。クリプトフィックス−２．２．２相間移動試薬（ＭｅＣＮ  １．０ｍＬ中２０．０ｍｇ）を添加し、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸発乾固する。前駆体（ＭｅＣＮ  ０．９ｍＬ／ＤＭＳＯ  ０．１ｍＬ中４ｍｇ）を反応器に添加し、フッ素化反応物を１１５℃で１０分間加熱する。混合物を５５℃に冷却し、大部分のアセトニトリルを、以前のように真空およびアルゴン流下で蒸発させた。粗Ｂｏｃ保護生成物に、塩酸水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を３分間１０５℃に加熱した。３５℃に冷却した後、酢酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。次に、粗反応混合物を半分取ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナＣ−１８、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；移動相勾配９５：５  Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）；流量：５ｍＬ／分；時間＝２５分）により精製する。最終生成物に対応するピークを収集し、および同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈する。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通して、生成物を捕捉し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流すようにする。次に、生成物を、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して、注射に適した最終製剤を得る（減衰未補正収率３１％、放射化学的純度１００％）。純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認した。
【００８３】
１８Ｆ標識ＣＢ−００４の合成
【化２８】
0005976206.tif 000039
［１８Ｆ］フッ化物（６００〜９００ｍＣｉ）をＨ２１８Ｏ中の濃縮液として合成モジュールに送る。［１８Ｆ］フッ化物をイオン交換カラムに捕捉させ、次に炭酸カリウム水溶液（Ｈ２Ｏ  ０．４ｍＬ中３．０ｍｇ）を用いて反応容器に溶出させる。クリプトフィックス−２．２．２相間移動試薬（ＭｅＣＮ  １．０ｍＬ中２０．０ｍｇ）を添加し、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸発乾固する。前駆体（ＭｅＣＮ  ０．９ｍＬ／ＤＭＳＯ  ０．１ｍＬ中４ｍｇ）を反応器に添加し、フッ素化反応物を１１５℃で１０分間加熱する。混合物を５５℃に冷却し、大部分のアセトニトリルを、以前のように真空およびアルゴン流下で蒸発させた。粗Ｂｏｃ保護生成物に、塩酸水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を３分間１０５℃に加熱した。３５℃に冷却した後、酢酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。次に、粗反応混合物を、半分取ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナＣ−１８、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；移動相勾配９５：５  Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）；流量：５ｍＬ／分；時間＝２５分）により精製する。最終生成物に対応するピークを収集し、同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈する。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通して、生成物を捕捉し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流すようにする。次に、生成物を、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して、注射に適した最終製剤を得る（減衰未補正収率３％、放射化学的純度１００％）。純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認した。
【００８４】
１８Ｆ標識ＣＢ−００７の合成
【化２９】
0005976206.tif 000040
［１８Ｆ］フッ化物（６００〜９００ｍＣｉ）をＨ２１８Ｏ中の濃縮液として合成モジュールに送る。［１８Ｆ］フッ化物をイオン交換カラムに捕捉させ、次に炭酸カリウム水溶液（Ｈ２Ｏ  ０．４ｍＬ中３．０ｍｇ）を用いて反応容器に溶出させる。クリプトフィックス−２．２．２相間移動試薬（ＭｅＣＮ  １．０ｍＬ中２０．０ｍｇ）を添加し、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸発乾固する。前駆体（ＭｅＣＮ  ０．９ｍＬ／ＤＭＳＯ  ０．１ｍＬ中４ｍｇ）を反応器に添加し、フッ素化反応物を１１５℃で１０分間加熱する。混合物を５５℃に冷却し、大部分のアセトニトリルを、以前のように真空およびアルゴン流下で蒸発させた。粗Ｂｏｃ保護生成物に、塩酸水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を３分間１０５℃に加熱した。３５℃に冷却した後、酢酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。次に、粗反応混合物を、半分取ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナＣ−１８、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；移動相勾配９５：５  Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）；流量：５ｍＬ／分；時間＝２５分）により精製する。最終生成物に対応するピークを収集し、同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈する。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通して、生成物を捕捉し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流すようにする。次に、生成物を、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して、注射に適した最終製剤を得る（減衰未補正収率１．２％、放射化学的純度１００％）。純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認した。
【００８５】
１８Ｆ標識ＣＢ−０１２の合成
【化３０】
0005976206.tif 000041
［１８Ｆ］フッ化物（６００〜９００ｍＣｉ）をＨ２１８Ｏ中の濃縮液として合成モジュールに送った。［１８Ｆ］フッ化物をイオン交換カラムに捕捉させ、次に炭酸カリウム水溶液（Ｈ２Ｏ  ０．４ｍＬ中３．０ｍｇ）を用いて反応容器に溶出させた。クリプトフィックス−２．２．２相間移動試薬（ＭｅＣＮ  １．０ｍＬ中２０．０ｍｇ）を添加し、水−アセトニトリル共沸混合物を蒸発乾固した。トルエン−４−スルホン酸２−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−エチルエステル前駆体（ＭｅＣＮ  ０．９ｍＬ／ＤＭＳＯ  ０．１ｍＬ中４ｍｇ）を反応器に添加した後、フッ素化反応物を１１５℃で１０分間加熱した。次に、粗反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：フェノメネクス・ルナＣ−１８、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；移動相勾配９５：５  Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）；流量：５ｍＬ／分）。生成物に対応するピークを収集し、同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通して、生成物を捕捉し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流すようにした。次に、［１８Ｆ］２−（２−フルオロ−エトキシ）−９Ｈ−カルバゾールを、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して、注射に適した最終製剤を得た（１０ｍＬ中１９〜３４ｍＣｉ）（減衰未補正収率２％、放射化学的純度１００％）。純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認した。
【００８６】
カルバゾール誘導体のアッセイ：
Ｂｉａｃｏｒｅアッセイから、２つのカルバゾール誘導体がオリゴマー／ポリマーおよび原線維に対して有望な結合親和性を示した（表４）。ハルマラアルカロイド類のメンバーであるβ−カルボリンハルモールは、ハルミンの尿代謝物である。ハルマラアルカロイド類はＭＡＯ阻害薬であり、そのいずれもが強い幻覚発現作用を有するとされているシリアンルー、すなわちペガヌム・ハルマラ（Ｐｅｇａｎｕｍ  ｈａｒｍａｌａ）および南米のつる植物バニステリオプシス・カーピ（Ｂａｎｉｓｔｅｒｉｏｐｓｉｓ  ｃａａｐｉ）に一般に見出される。β−カルボリン（ｂｅｔａ−ｃａｒｂｏｌｅｎｅｓ）は、５−ＨＴ２、５−ＨＴ１ａ、グルタミン酸ＮＭＤＡおよびイミダゾリン受容体との結合；ＭＡＯ−Ａ酵素の阻害およびドーパミン作動性伝達への干渉を含む様々な影響を中枢神経系に及ぼす。また、β−カルボリンは細胞毒性であると考えられているが、それらはまた、ドーパミンおよびグルタミン酸に対する神経保護を提供するといわれ、そのうえに活性酸素種を除去することによって、神経保護特性を維持している。近年の報告書は、β−カルボリンアルキロイド（ａｌｋｙｌｏｉｄ）がマウスでの物体認識課題において短期および長期記憶の促進を誘発することを実証したが、アルキロイド（ａｌｋｙｌｏｉｄ）がその効果を発揮する手段は不明である。Ｍｏｕｒａ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂ−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，７９：ｐ．２０９９−２１０４。
【００８７】
同アッセイで見出された第２の活性カルバゾールは、２−ヒドロキシカルバゾールである。２−ヒドロキシカルバゾールは、近年、別個の薬理学的経路を通じてＣａ２＋イオンを骨格および心筋から放出することが示された。一般的なカルバゾール足場は、非ステロイド系抗炎症薬カルプロフェン、カラゾロール（β遮断薬）およびＹＭ−５３６０１（スクアレンシンターゼ阻害薬）を含むいくつかの治療薬に存在する。近年の研究は、カルバゾール誘導体がγ−セクレターゼ修飾薬として機能することができることを示した。［Ｎａｒｌａｗａｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃａｒｂａｚｏｌｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇ−ｓｅｃｒｅｔａｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１７：ｐ．１７６−１８２］別のＡＤ関連プロジェクトでは、ハウレットがカルベジロールなどの高度に合成されたカルバゾールが原線維形成を阻害することを見出したが、原線維に対する結合親和性は確定されなかった［Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｍｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ，Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  Ｒｏｔｉｌｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂ−Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｆｉｂｒｉｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９，３４３：ｐ．４１９−４２３］興味深いことに、細胞透過性に基づいてカルバゾールを原線維阻害薬として使用する実用性を決定することを意図する記事には、カルバゾールは、それらがＰＧＰ基質であるので血液脳関門を通過する可能性が低く、それが原線維の阻害のための治療薬としてのそれらの使用を不可能にしていることが示唆されている。［Ｓａｅｎｇｋｈａｅ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂａｚｏｌｅ  Ｓａｌｔｓ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂ−Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｆｉｂｒｉｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｔｏ  Ｃｒｏｓｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５５９：ｐ．１２４−１３１］
【００８８】
適切な画像化モダリティを使用することにより、トレーサーの体内分布パターンが即座に目に見え、理解しやすくなる。例えば、１８Ｆ標識トレーサーを使用することにより、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて脳へのトレーサーの取り込みおよび脳からの洗い出しを容易に定量することができる。正常な脳において取り込みが高く洗い出しが遅いトレーサーは低い信号対雑音比を生成する。正常な脳において取り込みが高く洗い出しが速いトレーサーは高い信号対雑音比を有し、理想的であると思われる。１８Ｆ標識カルバゾールは、理想的な脳画像化特性を有する。例えば、１８Ｆ標識カルバゾールを調製し、正常な白色のスプラーグドーリーラットに投与した（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図６）。数分以内に、トレーサーは脳の中に入り、数分で洗浄された。
【００８９】
非放射性カルバゾールはまた、脳組織切片においてチオフラビンＴとＦＤＤＮＰの両方とうまく競合するので、トレーサーが同様の結合部位に結合することが示唆される。（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図４および５）。
表４：Ｂｉａｃｏｒｅアッセイから得られるカルバゾールによるヒット数。「＋」の記号はヒットを表し、「＋」記号の増加は結合親和性の増加に関連する。「−」の記号は結合がないことを表す。
【化３１】
0005976206.tif 000042
【００９０】
カルバゾール系造影剤の例のリストを表５に示す。化合物の多くが１８Ｆ−または１１Ｃ標識されている。
【００９１】
【表５−１】
0005976206.tif 000043
【表５−２】
0005976206.tif 000044
【００９２】
詳細なＢｉａｃｏｒｅアッセイプロトコール：
β−アミロイド（Ａβ４２）可溶性凝集体（オリゴマー／可溶性ポリマー）。ビオチン−ＬＣ−Ａβ４２をＡβ４２と３：２の比で混合した。１％ＮＨ４ＯＨおよびｄＨ２Ｏに溶解した後、混合物（濃度４０ｕＭ）を１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液中、室温で６時間インキュベートしてオリゴマー／可溶性ポリマーを形成した。試料中のＡβ４２の遊離モノマーを、１０ＫＤａのＭＷカットオフを有するＭｉｃｒｏｃｏｎ遠心濾過チューブを用いて除去した。ビオチン−ＬＣ−Ａβ４２オリゴマー／ポリマーを、ストレプトアビジン−ビオチン捕捉によりＳＡチップに固定した。
【００９３】
β−アミロイド（Ａβ４２）不溶性凝集体（原線維）。すでに公開されている方法に従って原線維を調製した（Ａｇｄｅｐｐａ  ＥＤ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。手短に言えば、０．５ｍｇのＡβ４２（ビオチン−ＬＣ−Ａβ４２：Ａβ４２＝１：１）を１ｍｌのＰＢＳ、ｐＨ７．４に溶解し、磁気撹拌子とともに３７℃で３日間混合し、その結果目に見えて曇った溶液を得た。原線維ペレットを遠心分離により回収した。ビオチン−ＬＣ−Ａβ４２原線維を、ストレプトアビジン−ビオチン捕捉によりＳＡチップに固定した。
【００９４】
Ｂｉａｃｏｒｅ（表面プラズモン共鳴分析）によるアミロイド結合化合物のスクリーニング。Ａβ４２オリゴマー／可溶性ポリマーまたは原線維を、センサーチップのフローセル２（Ｆｃ２）またはフローセル３（Ｆｃ３）に固定し、Ｆｃ１を対照として使用した。スクリーニング化合物を１０ｕＭ濃度でＦｃ１、Ｆｃ２、およびＦｃ３に３０ｕｌ／分の流量で２分間流した。次に、フローセルを流動緩衝液（１×ＰＢＳ）で２分間洗浄し、５０ｍＭのＮａＯＨで３０秒間再生させた。チップ表面に固定したスクリーニング化合物とアミロイド凝集体との間のリアルタイム相互作用をセンサーグラムで記録した。
【００９５】
チオフラビンＴによる脳切片の免疫染色。アルツハイマー病のドナー由来の脳試料を固定した後にパラフィンワックス浸透させた。脳試料を包埋したパラフィンブロックをミクロトームに取り付け、薄片に切り分けた。次に、切片を脱パラフィンし、水和させた後、ＡＤ−ＣＢ−００１Ｓ−ＷＺ０１０１３を用いてまたは用いずにインキュベートした。染色は、１ｕＭチオフラビンＴを用いて行った。画像は蛍光顕微鏡によって得た（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図４）。
【００９６】
ＦＤＤＮＰによる脳切片の免疫染色。アルツハイマー病のドナー由来の脳試料を固定した後にパラフィンワックス浸透させた。脳試料を包埋したパラフィンブロックをミクロトームに取り付け、薄片に切り分けた。次に、切片を脱パラフィンし、水和させた後、ＡＤ−ＣＢ−００１Ｓ−ＷＺ０１０１３を用いてまたは用いずにインキュベートした。染色は、１ｕＭ  ＦＤＤＮＰを用いて行った。画像は蛍光顕微鏡によって得た（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図５）。
【００９７】
ＡＤ−ＣＢ−００１のイメージング結果
白色のスプラーグドーリーラットに、１０％ＥｔＯＨ：水中に配合した約８５０ｕＣｉ  ＡＤ−ＣＢ−００１を尾静脈から注射した。ダイナミックスキャンをＲ４マイクロＰＥＴスキャナで３０分間行った。１分のフレーミングを用いてデータを再構成した。数分以内に、トレーサーはラットの脳に入り、素早く洗浄された（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図６）。
【００９８】
ＡＤ−ＣＢ−００２Ｐ−ＷＺ０１０３１の合成
【化３２】
0005976206.tif 000045
ＮＭＰ２ｍＬ中のヒドロキシカルバゾール（９２ｍｇ、０．５ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ミリモル）およびエチルアジドトシレート（１２１ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。それを０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＤＣＭ〜１００％ＤＣＭ）で精製して、所望の生成物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／アセトン−ｄ６）    δ  ９．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ）；  ７．０１（ｓ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；    ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
ＡＤ−ＣＢ−００２Ｓ−ＷＺ０１０３３の合成
【化３３】
0005976206.tif 000046
ＤＭＦ０．５ｍＬ中のエチルアジドカルバゾール（３２ｍｇ、０．１２７ミリモル）に、ＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１６．４ｍｇ、０．１２７ミリモル）、およびフルオロペンチン（１６．４ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。それを水（５０ｍＬ）、  ０．５Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ（３ｇ）に予め吸収させ、４ｇシリカカラムに装入し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ〜５０％で溶出して所望の化合物（２０ｍｇ）を得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）    δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８３−４．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５３−４．４８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．１０−  １．９９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
１８Ｆ標識ＡＤ−ＣＢ−００２Ｓ−ＷＺ０１０３３の合成
トリアゾールの調製
【化３４】
0005976206.tif 000047
アジド前駆体（５ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）、トリス−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ、２５ｍｇ）および硫酸銅水溶液（０．１Ｍ、０．２５ｍＬ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の混合物を、上記の冷却したペンチン溶液に添加する。次に、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌する。この後、反応物を半分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物に対応するピークを収集し、同時に滅菌水（１０ｍＬ）で希釈する。得られる混合物をＣ−１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通し、残留するアセトニトリルをさらなる水（１０ｍＬ）で洗い流す。生成物を、ＵＳＰ等級エタノール（０．５ｍＬ）を含む生成物バイアルに溶出させ、滅菌水（９．５ｍＬ）で希釈して注射に適した最終製剤を得る。
【０１０３】
純度は、放射能検出器を装備した分析ＨＰＬＣにより決定し、身元を対応する非標識の標準試料のＨＰＬＣデータとの比較により確認する。
【０１０４】
カルバゾールＮ−Ｂｏｃ保護の一般手順：
ＴＨＦ（４０容量）を含有する、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、およびアルゴン導入口を装備した丸底フラスコにカルバゾール（１．０当量）を入れた。この溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散体、３当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。この反応物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２当量）を０℃で添加し、反応物を１時間撹拌させた。ＬＣＭＳにより反応が完了した後、水（２５容量）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）に抽出した。合した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて残渣をシリカゲルで精製して最終生成物を得た。
【０１０５】
カルバゾールＮ−メチル化の一般手順：
ＴＨＦ（５０容量）を含有する、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、およびアルゴン導入口を装備した丸底フラスコに、カルバゾール（１．０当量）を入れた。この溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散体、３当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。この反応物に、ＭｅＯＴｆ（１．０当量）を０℃で添加し、反応物を１時間撹拌させた。ＬＣＭＳにより反応が完了した後、水（２５容量）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）に抽出した。合した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて残渣をシリカゲルで精製して最終生成物を得た。
【０１０６】
フェノールアルキル化の一般的試験手順：
ＤＭＦ（２０容量）を含有する、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに、フェノール（１当量）を入れた。この溶液に、アルキル化剤（１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌させた。次に、反応物を水（２５容量）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）に抽出した。合した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて残渣をシリカゲルで精製して最終生成物を得た。
【０１０７】
スズキカップリング反応の一般的試験手順：
トルエン：Ｈ２Ｏ（１：１、４０容量）を含有する、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、およびアルゴン導入口を装備した丸底フラスコに、クロロ化合物（１当量）を入れた。この溶液に、ボロン酸（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３を添加し、反応物を１１０℃で１６時間撹拌させた。次に、反応物を水（２５容量）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容量）に抽出した。合した有機抽出物を水（２×２５容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて残渣をシリカゲルで精製して最終生成物を得た。
【０１０８】
Ｐ（ＯＥｔ）３を用いるカルバゾール形成の一般的試験手順：
Ｐ（ＯＥｔ）３（２５容量）を含有する、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコに、ビアリール（１当量）を入れた。反応物を１５０℃で１６時間撹拌させた。反応が完了した後、Ｐ（ＯＥｔ）３  を真空除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて残渣をシリカゲルで精製して最終化合物を得た。
【０１０９】
ＣＢ１−ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）前駆体の合成：
【化３５】
0005976206.tif 000048
【０１１０】
エタン−１，２−ジイルビス（２−ニトロベンゼンスルホネート）（ＤＨＫ−４−１４）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）を含有する、磁気撹拌子を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２−エタンジオール（０．２５ｇ、４．０ミリモル）を入れた。この溶液に、塩化ノシル（ｎｏｓｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．９ｇ、８．５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．９０ｇ、８．９ミリモル）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応が完了した後、白色の固体を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させてＤＨＫ−４−１４（１．３ｇ、７５％）を無色の固体として得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５．０
【０１１１】
２−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）エチル２−ニトロベンゼンスルホネート（ＤＨＫ−４−１５）の調製：
ＤＭＦ（５容量）を含有する、磁気撹拌子を装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、カルバゾール（０．２ｇ、１．１ミリモル）を入れた。この溶液に、ＤＨＫ−４−１４（０．５２ｇ、１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．３ミリモル）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。次に、反応物を水（２５ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）に抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＤＨＫ−４−１５を白色固体として得た（０．２８ｇ、６２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４３５．０
【０１１２】
ＣＢ−５の合成：
【化３６】
0005976206.tif 000049
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート：ＣＢ−５：ＤＨＫ−４−２７の調製
カルバゾールＮ−Ｂｏｃ保護の一般的試験手順に従った。反応は、０．０３ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で３０〜３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０３ｇ（７４％）のＣＢ−５を無色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．０
【０１１４】
ＣＢ−６：ＤＨＫ−４−２８の合成
【化３７】
0005976206.tif 000050
【０１１５】
２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９−メチル−９Ｈ−カルバゾール：ＣＢ−６の調製
カルバゾールＮ−メチル化の一般的試験手順に従った。反応は、０．０５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で４０〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０４ｇ（７８％）のＣＢ−６を白色固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．１。
【０１１６】
Ｎ−Ｂｏｃ保護ＣＢ−３前駆体の合成：
【化３８】
0005976206.tif 000051
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート：ＤＨＫ−４−３２の調製
カルバゾールＮ−Ｂｏｃ保護の一般的試験手順に従った。反応は、０．０７ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０７ｇ（８２％）のＤＨＫ−４−３２を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：５９２。
【０１１８】
Ｎ−メチルＣＢ−３前駆体の合成：
【化３９】
0005976206.tif 000052
【０１１９】
２−（２−（２−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート：ＤＨＫ−４−３０の調製
カルバゾールＮ−メチル化の一般的試験手順に従った。反応は、０．０７５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０７ｇ（９１％）のＤＨＫ−４−３０を白色固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．２
【０１２０】
ＣＢ−７  Ｓｔｄの合成：
【化４０】
0005976206.tif 000053
【０１２１】
１−クロロ−４−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロベンゼン：ＤＨＫ−４−５１の調製
フェノールアルキル化の一般的試験手順に従った。反応は、０．２５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．４４ｇ（９９％）のＤＨＫ−４−５１を黄色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．０。
【０１２２】
４’−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−ニトロビフェニル−４−アミン：ＤＨＫ−４−２６の調製
スズキカップリング反応の一般的試験手順に従った。反応は、０．１１ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で５０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０６ｇ（４３％）のＤＨＫ−４−２６を黄色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．１
【０１２３】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン：ＤＨＫ−４−２９：ＣＢ−７の調製
Ｐ（ＯＥｔ）３を用いるカルバゾール形成の一般的試験手順に従った。反応は、０．０６ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で７０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０３ｇ（４９％）のＤＨＫ−４−２９ＣＢ−７を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．１。
【０１２４】
ＣＢ−９  Ｓｔｄの合成：
【化４１】
0005976206.tif 000054
【０１２５】
１−クロロ−４−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロベンゼン：ＤＨＫ−４−５１の調製
フェノールアルキル化の一般的試験手順に従った。反応は、０．２５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．４４ｇ（９９％）のＤＨＫ−４−５１を黄色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．０。
【０１２６】
Ｎ−（４’−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２’−ニトロビフェニル−４−イル）アセトアミド：ＤＨＫ−４−３１の調製
スズキカップリング反応の一般的試験手順に従った。反応は、０．１１ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で８０〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１４ｇ（１００％）のＤＨＫ−４−３１を黄色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．０。
【０１２７】
Ｎ−（７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）アセトアミド：ＤＨＫ−４−３３：ＣＢ−９の調製
Ｐ（ＯＥｔ）３を用いるカルバゾール形成の一般的試験手順に従った。反応は、０．１５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０３ｇ（４９％）のＣＢ−９を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１。
【０１２８】
ＣＢ−２８  Ｓｔｄの合成：
【化４２】
0005976206.tif 000055
【０１２９】
１−クロロ−４−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロベンゼン：ＤＨＫ−４−５１の調製
フェノールアルキル化の一般的試験手順に従った。反応は、０．２５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．４４ｇ（９９％）のＤＨＫ−４−５１を黄色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．０。
【０１３０】
３−（４−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−ニトロフェニル）ピリジン：ＤＨＫ−４−５６の調製
スズキカップリング反応の一般的試験手順に従った。反応は、０．０９５ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で４０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０１ｇ（９％）のＤＨＫ−４−５６を黄色の油状物質として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．１。
【０１３１】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール  ＤＨＫ−４−５８：ＣＢ−２８の調製
Ｐ（ＯＥｔ）３を用いるカルバゾール形成の一般的試験手順に従った。反応は、０．０１ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．００２ｇ（２２％）のＣＢ−２８を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９
【０１３２】
ＣＢ−７−前駆体の合成
【化４３】
0005976206.tif 000056
【０１３３】
４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン：ＤＨＫ−４−６３の調製
フェノールアルキル化の一般的試験手順に従った。反応は、１ｇのスケールで実施した。Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用し、アセトンを溶媒として使用した。反応時間は４時間であった。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。１．４５ｇ（９５％）のＤＨＫ−４−６３を白色の結晶性固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．０
【０１３４】
３  ４’−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−ニトロビフェニル−４−アミン：ＤＨＫ−４−６６の調製
スズキカップリング反応の一般的試験手順に従った。反応は、０．４７ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．２１ｇ（３４％）のＤＨＫ−４−６６を橙色の固体として単離した。  ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．１
【０１３５】
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン  ＤＨＫ−４−６８：の調製
Ｐ（ＯＥｔ）３を用いるカルバゾール形成の一般的試験手順に従った。反応は、０．２１ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１３ｇ（６８％）のＤＨＫ−４−６８を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．１
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−７−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート：ＤＨＫ−４−６９の調製
カルバゾールＮ−Ｂｏｃ保護の一般的試験手順に従った。反応は、０．１３ｇのスケールで実施した。反応温度は室温で１６時間行った。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．１２ｇ（７０％）のＤＨＫ−４−６９を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２。
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート：ＤＨＫ−４−７１の調製
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を含有する、磁気撹拌子を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＨＫ−４−６９（０．１１ｇ、０．１９ミリモル）を入れた。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加し、反応物をＨ２（１気圧）下、室温で１６時間撹拌させた。反応が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、揮発性物質を真空除去して、ＤＨＫ−４−７１（０．０９ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０１３８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−７−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート：ＤＨＫ−４−７２：ＣＢ−７前駆体：の調製
フェノールアルキル化の一般的試験手順に従った。反応は、０．０９ｇのスケールで実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０７ｇ（４１％）のＣＢ−７前駆体を白色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．２。
【０１３９】
ＡＤ−ＣＢ−００３Ｓ−ＷＺ０１２９の合成：
【化４４】
0005976206.tif 000057
２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（８．７ｇ、１９ミリモル）に、ＴＢＡＦ（２２．８ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．８ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で１時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜４０％ＴＨＦ）で精製して、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを透明の油状物質として得た（２．５ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．６７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０７  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
ＮＭＰ０．５ｍＬ中の２−ヒドロキシカルバゾール（４５ｍｇ、０．２５ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８２ｍｇ、０．２７ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（３７ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ８．０２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８−７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８０−３．７６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７４−３．７１  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
ＡＤ−ＣＢ−００３Ｐ−ＷＺ０１４１の合成
【化４５】
0005976206.tif 000058
ＮＭＰ５ｍＬ中の２−ヒドロキシカルバゾール（１８３ｍｇ、１ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（６８７ｍｇ、１．５ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。それを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を白色の固体として得た（１６５ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ８．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６２−３．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７０  （Ｍ＋Ｈ＋），  ４９２  （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４２】
ＡＤ−ＣＢ−００４Ｓ−ＷＺ０１１６５
【化４６】
0005976206.tif 000059
アセトン２５ｍＬ中の４−クロロ−３−ニトロフェノール（１．７４ｇ、１０ミリモル）およびベンジル臭化物（２．０５ｇ、１２ミリモル）に、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、６０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。それを濾過し、固体をエーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィー法で分離して（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３％〜３０％勾配）、４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼンを淡黄色の固体として得た（２．５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４２−７．３４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
ジオキサン１２ｍＬ中の４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン（５２６ｍｇ、２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（６７０ｍｇ、２．１ミリモル）に、４ｍＬの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９ｍｇ、０．０６ミリモル）を添加した。懸濁液をＡｒ雰囲気下で１５時間加熱還流し、室温まで冷却した。それにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ブライン（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル４’−（ベンジルオキシ）−２’−ニトロビフェニル−４−イルカルバメートを黄色の固体として得た（７４０ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ７．４４−７．３４  （ｍ，  ８  Ｈ），  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４’−（ベンジルオキシ）−２’−ニトロビフェニル−４−イルカルバメート（７４０ｍｇ、１．６７ミリモル）のトリエチルホスファイト２ｍＬ中の懸濁液を、Ａｒ雰囲気下１４５℃で１５時間加熱し、室温まで冷却した。それに１０ｍＬのヘキサンを添加し、１０分間静置した。濾過によって固体を回収し、エーテル／ヘキサン（ｖ：ｖ  １／１、１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメートを灰白色の固体として得た（４８０ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ７．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８３−７．７８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．  ９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
ＭｅＯＨ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（２２０ｍｇ、０．５６ミリモル）に、パラジウム活性炭（８０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメートを褐色の固体として得た（１６５ｍｇ、１００％）。この材料は精製を行わずにそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９（２Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４６】
ＮＭＰ２ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（１６５ｍｇ、０．５５ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメートを白色固体として得た（１３０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ７．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４，２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８１−３，７１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（１３０ｍｇ、０．３ミリモル）に、ジオキサン溶液中４Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍＬを添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−アミンを褐色の固体として得た（９５ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３（ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン（９５ｍｇ、０．２８ミリモル）、パラホルムアルデヒド（４３ｍｇ、１．４３ミリモル）、およびＮａＯＭｅ（４９２ｍｇ、２５％ＭｅＯＨ溶液、２．３ミリモル）のＭｅＯＨ  ８ｍＬ中の混合物を、Ａｒ雰囲気下で１．５時間加熱還流し、室温まで冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（５４ｍｇ、１．４３ミリモル）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を氷の上でクエンチした。それをエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン（ＡＤ−ＣＢ−００３Ｐ−ＷＺ０１４１）を淡褐色の固体として得た（５５ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ７．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．６２  ９ｍ，  １  Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７９−３．６７  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４７  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
ＡＤ−ＣＢ−００４Ｐａ−ＷＺ０１１７９
【化４７】
0005976206.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）に、ジオキサン溶液中４Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍＬを添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（飽和）１０ｍＬを添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−アミンを褐色の固体として得た（１５０ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ    １１．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．００−６．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（７８ｍｇ、２．６ミリモル）およびＮａＯＭｅ（９００ｍｇ、２５％ＭｅＯＨ溶液、４．１６ミリモル）のＭｅＯＨ  １５ｍＬ中の混合物を、Ａｒ雰囲気下で２時間加熱還流し、室温まで冷却した。この混合物にＮａＢＨ４（９８ｍｇ、２．６ミリモル）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を氷（３０ｇ）の上でクエンチした。それをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アミンを淡褐色の固体として得た（１３０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    ９．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
ピリジン３ｍＬ中の７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４ミリモル）、ギ酸（５５ｍｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ミリモル）に、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）を少量ずつ添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−Ｎ−メチルホルムアミドを白色の固体として得た（１１０ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中のＮ−（７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド（１１０ｍｇ、０．３３ミリモル）に、パラジウム活性炭（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、Ｎ−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−Ｎ−メチルホルムアミドを褐色の固体として得た（７５ｍｇ、９４％）。この材料は精製を行わずにそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
ＮＭＰ  ０．５ｍＬ中のＮ−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド（４５ｍｇ、０．１８７ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１７２ｍｇ、０．３８ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（２×５０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−（２−（７−（Ｎ−メチルホルムアミド）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＡＤ−ＣＢ−００４Ｐａ−ＷＺ０１１７９）を淡褐色の油状物質として得た（４８ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ８．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８０−７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
ＡＤ−ＣＢ−００４Ｐｂ−ＷＺ０１１９１
【化４８】
0005976206.tif 000061
乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬ中のＮ−（７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド（１４０ｍｇ、０．４２ミリモル）に、Ａｒ雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（５０ｍｇ、油中６０％、１．２６ミリモル）を４回に分けて添加した。次に、混合物を室温で２０分間撹拌し、それに続いてシリンジでｔｅｒｔ−ブチルフェニルカーボネート（２４４ｍｇ、１．２６ミリモル）の添加を行った。反応物を室温で３時間撹拌させ、氷（３０ｇ）の上でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−７−（Ｎ−メチルホルムアミド）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレートを白色の固体として得た（１２０ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０−７．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ．，  ２  Ｈ），  ７．３７−７．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−７−（Ｎ−メチルホルムアミド）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル）に、パラジウム活性炭（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルホルムアミド）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレートを褐色の固体として得た（９５ｍｇ、１００％）。この材料は精製を行わずにそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
ＮＭＰ  ０．５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルホルムアミド）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１９ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１７４ｍｇ、０．３８ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。それを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート（ＡＤ−ＣＢ−００４Ｐｂ−ＷＺ０１１９１）を透明な油状物質として得た（７５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ    ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３−３．６８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６６−３．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
ＡＤ−ＣＢ−０１０Ｓ−ＷＺ０１１８３
【化４９】
0005976206.tif 000062
ジオキサン６ｍＬ中の４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン（３９４ｍｇ、１．５ミリモル）、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホルムアミド（３７０ｍｇ、１．５ミリモル）に、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液３ｍＬおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ、０．０４５ミリモル）を添加した。懸濁液をＡｒ雰囲気下で１５時間加熱還流し、室温まで冷却した。それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に添加し、ブライン（５０ｍＬ）、水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（４’−（ベンジルオキシ）−２’−ニトロビフェニル−４−イル）ホルムアミドを黄色の固体として得た（３９５ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
Ｎ−（４’−（ベンジルオキシ）−２’−ニトロビフェニル−４−イル）ホルムアミド（３５０ｍｇ、１ミリモル）のトリエチルホスファイト２ｍＬ中の懸濁液を、Ａｒ雰囲気下、１４５℃で１５時間加熱し、室温まで冷却した。それをヘキサン１０ｍＬに添加し、１０分間静置した。濾過によって固体を回収し、エーテル／ヘキサン（ｖ：ｖ  １／１、１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミドを淡褐色の固体として得た（２８０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中のＮ−（７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミド（２５０ｍｇ、０．７９ミリモル）に、パラジウム活性炭（６０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、触媒と混ざったＮ−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミドを黒色の固体として得た（２４０ｍｇ）。この材料は精製を行わずにそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
ＮＭＰ  ０．３ｍＬ中のＮ−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミド（３０ｍｇ）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４８ｍｇ、０．１５６ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。それを水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（７−（２−フルオロエトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミド（ＡＤ−ＣＢ−０１０Ｓ−ＷＺ０１１８３）を白色の固体として得た（１７ｍｇ、３６％）。主なロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）については：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３９（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．４，  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４，２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．６６  （ｍ，  ５  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
ＡＤ−ＣＢ−０１２Ｓ−ＷＺ０１１８５
【化５０】
0005976206.tif 000063
ＡＤ−ＣＢ−０１０Ｓ−ＷＺ０１１８３の調製と同じ手順を用い、化合物ＡＤ−ＣＢ−０１２Ｓ−ＷＺ０１１８５を調製した。主なロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）については：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８４−７．７７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４，２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
ＡＤ−ＣＢ−０２４Ｓ−ＷＺ０２０３３
【化５１】
0005976206.tif 000064
ＡＤ−ＣＢ−０１０Ｓ−ＷＺ０１１８３の調製と同じ手順を用い、化合物ＡＤ−ＣＢ−０２４Ｓ−ＷＺ０２０３３を調製した。主なロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）については：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４，２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
ＡＤ−ＣＢ−０１３Ｓ−ＷＺ−０２００１
【化５２】
0005976206.tif 000065
酢酸パラジウム（３７ｍｇ、０．１６５ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（１５４ｍｇ、０．２４８ミリモル）のジオキサン５ｍＬ中の混合物を、Ａｒ雰囲気下で１０分間撹拌した。この混合物に１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１．１１ｇ、５．５ミリモル）、４−メトキシアニリン（７４５ｍｇ、６．０７ミリモル）、ＣｓＣＯ３（２．５ｇ、７．７３ミリモル）およびジオキサン１０ｍＬを添加した。混合物を１５時間加熱還流し、冷却し、エーテル（８０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー法で分離して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、４−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリンを黄色の固体として得た（７８６ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
ＡｃＯＨ  ５ｍＬ中の４−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン（７８５ｍｇ、３．２ミリモル）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４３ｇ、６．４ミリモル）を添加した。混合物を空気雰囲気下、１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、粗物質（ｔｈｅ  ｃｒｕｄｅ）をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−メトキシ−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾールを橙色の固体として得た（４９５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
ＭｅＯＨ  ４０ｍＬ中の３−メトキシ−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）に、パラジウム活性炭（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−アミンを褐色の固体として得た（８０ｍｇ、９２％）。この材料は精製を行わずにそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ＮＭＰ  ０．３ｍＬ中の６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１６ｍｇ、０．０７５ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（４８ｍｇ、０．３７５ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）を添加した。混合物をＡｒ雰囲気下、室温で７２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。それを水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（バッファーＡ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；バッファーＢ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）により精製して、淡褐色の蝋状物を得た（５ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    ７．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），    ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８１  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ＣＢ１４〜１６、１９および２０の合成スキーム
【化５３】
0005976206.tif 000066
７−（（４−フルオロブチル）（メチル）アミノ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（ＣＢ−１４）
【化５４】
0005976206.tif 000067
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物６（２１ｍｇ、０．０７３ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（２８．５ｍｇ、０．０８７ミリモル）および１−ブロモ−４−フルオロブタン（５６．４ｍｇ、０．３６４ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ）で後処理した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加した。混合物を水素（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−１４を得た（１１ｍｇ、０．０２９ミリモル、収率４０．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３８４．１，  実測値：  ２８７．２（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１６８】
７−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（ＣＢ−１５）
【化５５】
0005976206.tif 000068
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物６（３７ｍｇ、０．１２２ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（４７．８ｍｇ、０．１４７ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（７８ｍｇ、０．６１２ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ）で後処理した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加した。混合物を水素（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−１５を得た（５ｍｇ、０．０１９ミリモル、収率７．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３５６．１，  実測値：  ２５９．２（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１６９】
７−（２−フルオロエチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（ＣＢ−１６）
【化５６】
0005976206.tif 000069
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物５（２１ｍｇ、０．０７３ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（２８．５ｍｇ、０．０８７ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（４６ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ）で後処理した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を水素（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−１６を得た（５ｍｇ、０．０１５ミリモル、収率２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ９．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３４２．３，  実測値：  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１７０】
７−（（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（ＣＢ−１９）
【化５７】
0005976206.tif 000070
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物６（４１ｍｇ、０．１４ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（５３ｍｇ、０．１６ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１２５ｍｇ、０．４０７ミリモル）を添加した。反応物を室温で４週間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ）で後処理した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−１９を得た（７ｍｇ、０．０２０ミリモル、収率１４％。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ９．４３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０７  （  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．５０  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ２Ｏ４＋Ｎａ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ４４４．２，  実測値：  ３４７．２（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１７１】
７−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アミン（ＣＢ−２０）
【化５８】
0005976206.tif 000071
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物６（９０ｍｇ、０．２９ミリモル）を含有する丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応物を水素でパージし、水素雰囲気（１気圧）下、室温で２時間を撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮して、暗色の固体を得た（６０ｍｇ、０．２８ミリモル、収率９５％）。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記暗色固体（１５ｍｇ、０．０７１ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（２１ｍｇ、０．６５ミリモル）および２−ブロモ−１−フルオロエタン（８．１ｍｇ、０．０６５ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＭｅＣＮ共蒸発を介して真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−２０を得た（７．０ｍｇ、０．０２７ミリモル、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ９．５２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ  １Ｈ），  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３５６．１，  実測値：  ２５９．１（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１７２】
ＣＢ２５、２６の合成スキーム：
【化５９】
0005976206.tif 000072
４’−（ベンジルオキシ）−２’−ニトロビフェニル−４−オール（化合物７）
【化６０】
0005976206.tif 000073
化合物２（１．９６ｇ、７．４４ミリモル）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．５６ｇ、７．０９ミリモル）、テトラキス（ｔｅｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１０ｇ、０．３５４ミリモル）を装入した丸底フラスコをアルゴンでパージした。混合物に、ＤＭＥ（１０ｍｌ）、および水（２ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２ミリモル）を添加した。混合物を６０時間加熱した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）、化合物７を黄色の固体として得た（２ｇ、６．２２ミリモル、収率８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４５−７．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３７−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ４＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３２２．１，  実測値：  ３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（化合物８）
【化６１】
0005976206.tif 000074
耐圧バイアルに、化合物７（２．００ｇ、６．２２ミリモル）およびトリエチルホスファイト（６．５３ｍｌ、３７．３ミリモル）を添加した。混合物を１６０℃まで一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルム（２０ｍＬ）に懸濁し、固体沈殿物が生じ、それを濾過し、エーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物８を得た（９００ｍｇ、３．１１ミリモル、収率５０．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  １０．８１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６−７８−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２９０．１，  実測値：  ２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
７−（２−フルオロエトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（ＣＢ−２５）
【化６２】
0005976206.tif 000075
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物８（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（３３ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈した。白色の沈殿物（５０ｍｇ）を濾過によって回収し、真空乾燥させた。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。反応物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）および酢酸（５滴）を添加した。混合物を水素雰囲気（１気圧）下で２０時間撹拌し、次にセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−２５を得た（１８ｍｇ、０．０５３ミリモル、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ８．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４ＮＯ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３４３．１，  実測値：  ２４６．０（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１７５】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（ＣＢ−２６）
【化６３】
0005976206.tif 000076
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物８（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７ミリモル）および２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５３ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈した。白色の沈殿物（７２ｍｇ）を濾過によって回収し、真空乾燥させた（ｉｎ  ｖａｃｏｕ）。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。反応物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）および酢酸（５滴）を添加した。混合物を水素（１気圧）雰囲気下で２０時間撹拌し、次にセライトプラグに通して濾過し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−２６を得た（２０ｍｇ、０．０４６ミリモル、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ９．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．５９−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．６３  （ｍ，  ８Ｈ）；  Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ４３１．１，  実測値：  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１７６】
ＣＢ２７の合成スキーム：
【化６４】
0005976206.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（化合物９）
【化６５】
0005976206.tif 000078
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物４（１．０ｇ、２．６ミリモル）を含有する丸底フラスコに、パラジウム炭素（４００ｍｇ）を添加した。そのフラスコを水素ガスでパージし、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、濃縮して、化合物９を灰色の固体として得た（７００ｍｇ、２．３４ミリモル、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３）２ＣＯ）  δ：  ９．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−ニトロフェノキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（化合物１０）
【化６６】
0005976206.tif 000079
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９（８０ｍｇ、０．２６８ミリモル）を含有する丸底フラスコに、炭酸カリウム（７４．１ｍｇ、０．５３６ミリモル）および４−フルオロ−ニトロベンゼン（４１．６ｍｇ、０．２９５ミリモル）を添加した。反応混合物を１４０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製して、化合物１０を黄色の固体として得た（５０ｍｇ、０．１２ミリモル、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．００−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ）．；  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ４２０．２，  実測値：  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−ニトロフェノキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（ＣＢ−２７）
【化６７】
0005976206.tif 000080
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１０（３５ｍｇ、０．０８３ミリモル）を含有する丸底フラスコに、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加した。そのフラスコを水素ガスでパージし、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、濃縮して、アミン中間体を得た（２３ｍｇ）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中２−フルオロプロパン酸（１０．８７ｍｇ、０．１１８ミリモル）が入ったバイアルに、ＥＤＣ（２２．６４ｍｇ、０．１１８ミリモル）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。上記アミン中間体をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かし、それを反応バイアル中へ滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を水（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）に再び溶かし、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、ＣＢ−２７を得た（１２ｍｇ、０．０２６ミリモル、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  ９．４２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄｔ，  Ｊ＝４９．２，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝２４．８，  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ４６０．１，  実測値：  ３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋−ＴＦＡ）。
【０１７９】
カルバゾール誘導体の調製についての実験項
【化６８】
0005976206.tif 000081
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン１：炉乾燥させたフラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．３６ミリモル）および（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ（３３６ｍｇ、０．５４ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を装入した。混合物をＡｒ下、室温で５分間撹拌した。この混合物に４−ニトロヨードベンゼン（３．０ｇ、１２ミリモル）、４−ベンジルオキシアニリンヒドロクロリド（３．３９ｇ、１４．４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０ミリモル）およびトルエン（４０ｍＬ）を添加した。得られる混合物をＡｒ下、１００℃で１６時間加熱し、次に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中へ注いだ。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、所望の生成物を橙色の固体として得た（１．２ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８０】
３−（ベンジルオキシ）−９−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール２：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アニリン１（０．５ｇ、１．５６ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．８ｇ、３．５６ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中の混合物を、還流し、ＴＬＣによりモニタリングした。２時間還流した後、ＴＬＣは出発材料が存在しないことを示した。それを真空濃縮して、酢酸を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、所望の生成物２を濃黄色の固体として得た（１００ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  １０．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８１】
３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール３：３−（ベンジルオキシ）−９−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール２（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．３１ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．３ミリモル）を添加した。得られる混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、固体を得た（９０ｍｇ）。それは、さらなる精製を行わずにそのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ９．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８２】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン４：３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−カルバゾール３（９０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（４７ｍｇ、１．５７ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（０．３２ｍＬ、１．５６ミリモル）を添加した。得られる混合物を８０℃で１時間加熱し、次にＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加した。得られる混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却した。この溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空濃縮して、褐色の固体（９３ｍｇ、１００％）を得た。それは、さらなる精製を行わずにそのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ９．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８３】
６−（メチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−３−オール５：６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン４（９３ｍｇ、０．３１ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）および酢酸（１０滴）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１．５時間水素化した。それを短セライトパッドに通した。濾液を真空濃縮して、所望の生成物５を得た（６６ｍｇ）。それは、さらなる精製を行わずにそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８４】
［３−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］メタノール７：６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン４（１１０ｍｇ、０．３８ミリモル）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、１．０ｍＬ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３（３２３ｍｇ、１．５２ミリモル）を添加した。得られる混合物を室温で６時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空濃縮して、所望の生成物を得た（０．１２ｇ）。それは、さらなる精製を行わずにそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８５】
６−（ジメチルアミノ）−９−（メトキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−オール８：［３−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］メタノール７（１２０ｍｇ、）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）および酢酸（触媒量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間水素化した。それを短セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、所望の生成物を得た（９４ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ７．３８−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８６】
【化６９】
0005976206.tif 000082
Ｏ−アルキル化カルバゾール誘導体の調製のための一般的手順：カルバゾール−３−オール誘導体（１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１．２当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、所望の生成物を得た。
【０１８７】
６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン６：（３  ｍｇ，  ５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｔ，  Ｊ＝４８，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８８】
６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン９：（５０  ｍｇ，  ３６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｄｔ，  Ｊ＝４８．４，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．８７  （ｍ，  ８Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１８９】
【化７０】
0005976206.tif 000083
アシル化カルバゾール誘導体の調製のための一般的手順：２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（１．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（過剰）を添加した。室温で５分間撹拌した後、ハロゲン化アシル（過剰）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、所望の生成物を得た。
【０１９０】
【化７１】
0005976206.tif 000084
１−（２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）エタノン：（４  ｍｇ，  ３６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄｔ，  Ｊ＝４８，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１９１】
【化７２】
0005976206.tif 000085
１−（２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）フェニルメタノン：（５１  ｍｇ，  ７８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ７．８４−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄｔ，  Ｊ＝４７．６，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．８７  （ｍ，  ８Ｈ）．    ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０１９２】
２−（７−ホルムアミド−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製：ＡＤ−ＣＢ−０１２Ｐ−ＷＺ０２０３９
【化７３】
0005976206.tif 000086
ＡＤ−ＣＢ−０１２Ｓ−ＷＺ０１１８５）の調製と同じ手順を用い、Ｎ−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミド（１００ｍｇ）およびエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３２５ｍｇ）から、化合物２−（７−ホルムアミド−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＡＤ−ＣＢ−０１２Ｐ−ＷＺ０２０３９）を調製した。（白色の固体、２２ｍｇ、１２％）。主なロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）については：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９０−７．８１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４３−４．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２９−４．２７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
Ｎ−（７−（４−フルオロブトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミドの調製：ＡＤ−ＣＢ−３０Ｓ−ＷＺ０２０５５
【化７４】
0005976206.tif 000087
ＡＤ−ＣＢ−０１２Ｓ−ＷＺ０１１８５）の調製と同じ手順を用い、Ｎ−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミド（２０ｍｇ）および１−ブロモ−４−フルオロブタン（２７ｍｇ）から、化合物Ｎ−（７−（４−フルオロブトキシ）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ホルムアミド（ＡＤ−ＣＢ−３０Ｓ−ＷＺ０２０５５）を調製した。（白色の固体、１１ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    １０．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３９（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），    ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−アミンヒドロクロリドの調製：
【化７５】
0005976206.tif 000088
【０１９５】
ＷＺ０２０４５の調製：
ＤＣＭ  ４０ｍＬ中の４−クロロ−３−ニトロアニリン（２．５ｇ、１４．５ミリモル）に、ＴＥＡ（２．９ｇ、２９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．４５ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７ｇ、２１．７ミリモル）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロフェニルカルバメート（ＷＺ０２０４５）を黄色の固体として得た（１．５ｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９６】
ＷＺ０２０４９の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロフェニルカルバメート（８１８ｍｇ、３ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９３３ｍｇ、３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．０９ミリモル）、ジオキサン１０ｍＬ、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３  ６ｍＬの混合物を１５時間加熱還流した。それをＥｔ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−ニトロフェニルカルバメート（ＷＺ０２０４９）を黄色の蝋状物として得た（１．２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９７】
ＷＺ０２０５７の調製：
上記化合物（８００ｍｇ、１．９ミリモル）のトリエチルホスファイト２ｍＬ中の懸濁液を１４８℃で１５時間加熱した。冷却した後、それを減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルカルバメート（ＷＺ０２０５７）を灰白色の固体として得た（４００ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
ＷＺ０２０６１の調製：
ＭｅＯＨ  ８０ｍＬに溶解した上記化合物（２２０ｍｇ、０．５６ミリモル）に、パラジウム活性炭（８０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルカルバメート（ＷＺ０２０６１）を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、１００％）。この材料は精製を行わずにそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
ＷＺ０２０６３の調製：
ＮＭＰ  １ｎＬ中の上記化合物（５０ｍｇ、０．１６７ミリモル）に、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（７６ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルカルバメート（ＷＺ０２０６３）を透明な蝋状物として得た（４５ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
ＡＤ−ＣＢ−０３２Ｓ−ＷＺ０２０６７の調製：
上記化合物（４５ｍｇ、０．１ミリモル）を、室温で５時間ジオキサン溶液中４Ｍ  ＨＣｌ  ２ｍＬで処理し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−アミンヒドロクロリド（ＡＤ−ＣＢ−０３２Ｓ−ＷＺ０２０６７）を淡黄色の固体として得た（２３ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）    δ    ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５８−４．５４  （ｍ  ３  Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７６−３．７２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７０−３．６６  （ｍ，  ３  Ｈ）；    ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−アミンの調製：ＡＤ−ＣＢ−０３４Ｓ−ＷＺ０２０６９
ＡＤ−ＣＢ−００４Ｓの調製と同じ手順を用い、２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−アミンヒドロクロリド（ＡＤ−ＣＢ−０３２Ｓ−ＷＺ０２０６７、２０ｍｇ）から、化合物ＡＤ−ＣＢ−０３４Ｓ−ＷＺ０２０６９を調製した（１０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）    δ    ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５８  （ｍ  １  Ｈ），  ４．５３−４．４５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．６７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３  Ｈ）；    ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−２−オールの調製：Ｗ１３８
【化７６】
0005976206.tif 000089
【０２０３】
ＷＺ０２０１３の調製：
ＤＭＦ  １０ｍＬおよびＤＣＭ  ２０ｍＬ中の９Ｈ−カルバゾール−２−オール（９１５ｍｇ、５ミリモル）に、ＴＥＡ（１．０ｇ、１０ミリモル）、続いて、塩化アセチル（５８９ｍｇ、７．５ミリモル）を０℃で添加した。次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷（５０ｇ）上へ注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、９Ｈ−カルバゾール−２−イルアセテート（ＷＺ０２０１３）を灰白色の固体として得た（８００ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
ＷＺ０２０２５の調製：
９Ｈ−カルバゾール−２−イルアセテート（５００ｍｇ、２．２ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳのＤＣＭ  ２５ｍＬ中溶液を室温で滴下した。反応混合物を暗所で５時間撹拌した。それを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルアセテート（ＷＺ０２０２５）を灰白色の固体として得た（２５０ｍｇ、１７％の二臭素化物を含有）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
Ｗ１３８の調製：
６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルアセテート（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）のＭｅＯＨ  ３０ｍＬおよび１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液４ｍＬ中の懸濁液を５時間撹拌した。それを１Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−２−オール（Ｗ１３８）を灰白色の固体として得た（１２５ｍｇ、１５％の二臭素化物を含有）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）    δ    ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，    Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；    ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
アミロイド（ＡＤ患者の脳切片）オートラジオグラフィー染色を用いた生体外競合アッセイ
カルバゾール系のＡＤ造影剤は、これまでに確認されている、別のもので達成された結果と比較すると、驚くほど良好な品質を示す。先行技術のデータは、より高いＬｏｇＰ値を有する化合物がより高いアミロイド親和性を有することを示唆するが、これらの同じ化合物は高非特異的結合、つまり、不十分な脳洗い出しを欠点としてもち得る（Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，２０，２５５−２６０）。本出願において開示する研究では、ＬｏｇＰ値の代わりにｃＬｏｇＰ値を使用した。
【０２０７】
４つの異なるトレーサー：ＣＢ−００１、ＣＢ−００３、ＦＤＤＮＰおよびＦ−ＰｉＢについての灰白質−白質結合比を調べるための研究を行った（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図７および図８）。この研究では、公知のカルバゾール含有造影剤である１８Ｆ−フルオロカラゾロールを調べなかったが、その理由は、ＦＤＤＮＰおよびＰｉＢと比較して１８Ｆ−フルオロカラゾロールのｃＬｏｇＰ値が比較的低く（２．７７）、βアドレナリン受容体への特異的取り込みが競合することであった。その上、１８Ｆ−フルオロカラゾロールがＡＤ斑と結合することを示す先行技術データもない。ＡＤ患者のヒト脳切片を所定のトレーサーとともに３０分間インキュベートした後、灰白質−白質比を最適化するための試みとして、切片を様々なＥｔＯＨ：水の溶液で洗浄した（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図９）。結果は、別の研究者らによって行われたこれまでの研究を考えると驚くべきものであり、予想外であった。ＣＢ−００１は、ＦＤＤＮＰより少し高いｃＬｏｇＰを有し（３．４に対して３．８）、これらの値に基づき、その洗い出しはＦＤＤＮＰよりも不十分であると予想される。しかし、ｃＬｏｇＰ値の違いにもかかわらず、ＣＢ−００１は、ＦＤＤＮＰと比較して非特異的結合傾向が低く、はるかに優れた灰白質−白質比を示す（上記部分を参照、「初期洗浄（ｏｒｉｇｉｎａｌ  ｗａｓｈ）」）。より具体的には、ＦＤＤＮＰの白質結合はＣＢ−００１の白質結合よりも数階調濃く、ＣＢ−００１の非特異的結合が低いことを示す。これに対して、ｃＬｏｇＰ値が３．９９であるＦ−ＰｉＢは、全体的に非常に弱いシグナルを示すにもかかわらず、妥当な、ＣＢ−００１と類似した結合比を示す。洗浄データは、カルバゾールの特有の結合特性および洗い出し特性から、カルバゾールがＡＤ関連標的を画像化するための実行可能な新規標的であることを示唆する。
【０２０８】
これらの結果を詳しく説明するために、ＦＤＤＮＰと類似したｃＬｏｇＰ値を有するトレーサーであるＣＢ−００３を調製し、試験した。厳しい洗浄条件よりもはるかに温和な洗浄条件を用いると（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図９）、ＣＢ−００３はＦＤＤＮＰ、ＰｉＢおよびＣＢ−００１から得られた結果をはるかに上回る優れた灰白質−白質結合比を示した。これらの有利な特有の結果は、ＣＢ−００３が、生物系においてより有利な脳洗い出しを受け、より特異的な取り込みおよび非特異的結合の減少をもたらし、ＦＤＤＮＰおよびＰｉＢイメージングと比較して明らかな利点をもたらすことを示唆する。
【０２０９】
洗浄結果の概要：
【表６】
0005976206.tif 000090
【０２１０】
結果は、１）ＰｉＢは、濃度の増加に伴って［１８Ｆ］−ＣＢ００１染色を妨害し、２つの化合物が同じアミロイド結合ポケットを求めて競合することが示唆される；２）ＰｉＢは、コールドＣＢ００１と同じ強さのトレーサー結合をブロックするようであり、双方が類似した結合親和性を有することが示唆される；３）ＦＤＤＮＰは、アミロイド結合親和性が低いことに起因して、［１８Ｆ］−ＣＢ００１染色を妨害する可能性がかなり低い、ことを示す。
【０２１１】
このデータは（非特異的）白質結合について次の順序を示す：
ＦＤＤＮＰ＞ＣＢ００１＞［１８Ｆ］−ＰｉＢ＞ＣＢ００３
【０２１２】
オートラジオグラフィー染色を用いる生体外競合アッセイによる［１８Ｆ］−ＰｉＢによるＩＣ５０の決定
【表７】
0005976206.tif 000091
【０２１３】
これらのＣＢ関連トレーサーをＡＤ造影剤として用いる効率をさらに実証するために、ＣＢ−００３を使用して、正常脳とＡＤ脳とを明確に鑑別した（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図１０）。より具体的には、温和な洗浄プロトコールを用いることにより、アミロイド沈着は灰白質ではっきりと見えるが白質への取り込みはほとんどなかった。結果は抗体ＩＨＣおよびチオフラビンＴアミロイド染色の両方によって実証し、取り込みの特異性を確認した。これらの驚くべき結果は、このトレーサーが、白質からの迅速な洗い出しと、ＡＤ斑に特有の灰白質における重要な高い取り込みという特有の性質を有することを示す。
【０２１４】
カルバゾールは、ヒトＡＤ脳内の同じ結合部位を求めて１８Ｆ−ＰｉＢと直接競合する（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図１１）。この驚くべき結果は、それらの異なる構造、ならびにＡＤ斑との結合に必須と考えられるフェノール性ＯＨおよび末端ＮＨ−Ｍｅ基をＣＢ−００３が有していないことから考えると、予測できなかったことである。ＣＢ−００３はこれらの官能基の両方を欠いているにもかかわらず、ＣＢ−００３はそれでもなお、ヒトＡＤ脳内の結合部位を求めて１８Ｆ−ＰｉＢと競合する。その構造が単純であることから、ＣＢ−００１およびＣＢ−００３の標識率は１８Ｆ−ＰｉＢの標識率よりも各段に高く、良好である。
【０２１５】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ
金表面に固定した標的タンパク質上にリガンドを導入し、結果として得られる結合および解離の速度を測定する、Ｂｉａｃｏｒｅ社の装置を用いてアッセイを開発し、可溶性ＡＤオリゴマー、ポリマーおよび原線維と結合する様々な化合物を試験した（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図１２〜図１７）。
【０２１６】
カルバゾール系は、可溶性凝集体（２６２ｎＭ）に優先して、不溶性凝集体（９ｎＭ）と有利にかつ優先的に結合する特有の驚くべき能力も示した（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図１２および図１３）。また、ＰｉＢは、不溶性凝集体（１６ｎＭ）と十分に結合するだけでなく、可溶性凝集体（４８ｎＭ）とも基本的に同様に結合する（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図１４および図１５）。トレーサーの不溶性凝集体への結合と可溶性凝集体への結合との鑑別が有利であるイメージング用途では、ＣＢ−００３はより大きな結合比２９：１をもたらすが、それに対してＰｉＢは３：１という比しかもたらさない。このように、ＣＢ−００３は、ＰｉＢと比較して、より選択性の高い結合情報をもたらす可能性がある。結果は、１）可溶性凝集体結合に関して、ＰＩＢ＞ＣＢ３＞ＣＢ４であり；２）不溶性凝集体結合に関して、ＰＩＢ＝ＣＢ３＞ＣＢ４であることを示す。
【０２１７】
ＷＴマウスおよびＡｐｐマウスにおける［１８Ｆ］−ＣＢ−００１または［１８Ｆ］−ＣＢ−００３を用いるマイクロＰＥＴイメージング
結果は、１）ＷＴマウスとＡｐｐマウスは脳内でのトレーサー保持において統計的に有意な差を示すこと（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図１８Ａ、図１８Ｂおよび図１９）；２）ＡｐｐマウスはＷＴマウスと比較して最大２５％大きい脳／筋肉比を示すこと（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図２０および図２１）を示している。カルバゾールは、マウス脳内への驚くべき高い取り込み（ＷＴおよびＡＰＰの両方）と、十分に緩やかな洗い出しの両方を示すので、ＷＴマウスとＡＰＰマウスとを識別することができる（米国特許出願第１２／３７２，７１７号の図２２および図２３）。本明細書において提案するいかなる理論にも縛られることを望むものではないが、本発明者らは、これらの結果の背後にある理由は、ＣＢ−００３が１８Ｆ−ＰｉＢよりも速い洗い出し速度を有することであろうと推測し、これは染色データと一致する、つまり、１８Ｆ−ＰｉＢは、妥当な灰白質−白質比を得るためにより厳しい洗浄条件を必要とする。ＣＢ−００３の迅速な洗い出しは、恐らく、その低い非特異的結合の主要因であろうが、その洗い出しはＷＴとＡＰＰとを識別するのに十分に緩やかである。これは、カルバゾールが、先行技術データからは明らかでない、ヒトＡＤ脳内での優れた洗い出し特性と保持特性の特有の組合せを示すことを示唆する。また、中性化合物であるＣＢ−００３は、メチレンブルーなどの両性イオン系造影剤よりも大きな取り込み値を有するであろう。
【０２１８】
７−（３−フルオロプロピル）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール＊ＴＦＡ：Ｔ７９３
【化７７】
0005976206.tif 000092
カルバゾール形成のための一般的な試験手順に従った。反応は、８．９ｍｇスケールの２−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−５−メチル−３−ニトロピリジンで行った。Ｔ７９３  ３．６ｍｇ（４５％）を白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６  Ｈｚ），  ４．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ２．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ２．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０３−２．１５  （２Ｈ，  ｍ）；  ＭＳ：  ２４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
７−（２−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール：Ｔ８０５
【化７８】
0005976206.tif 000093
カルバゾール形成のための一般的な試験手順に従った。（Ｔ７９４と同じ）反応は、２８．５ｍｇスケールの３−（４−（２−フルオロエチル）フェニル）−４−ニトロピリジンで行った。Ｔ８０５  １３．３ｍｇ（５４％）を白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ０．８  Ｈｚ），  ７．４０−７．４３  （２Ｈ，  ｍ，  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．６  Ｈｚ），  ４．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）；  ＭＳ：  ２１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール：Ｔ８１３
【化７９】
0005976206.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（９．０ｍｇ、０．０２８８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．６ｍｇ、０．０９ミリモル）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、２−（２−フルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２３ｍｇ、０．０８７８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、ＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％ＴＦＡ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、Ｔ８１３  ４．５ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ０．８  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ０．４  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６  Ｈｚ），  ４．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ）；  ＭＳ：  ３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
Ｔ７５７およびＴ７５８の合成
【化８０】
0005976206.tif 000095
【０２２２】
３−（３−ニトロピリジン−２−イル）フェノールの調製。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｆｅｒｒｏｃｎｅｅ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ｗ／ＤＣＭ（０．０３９ｇ、０．０４７ミリモル）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．２９２ｇ、１．３２５ミリモル）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．１５ｇ、０．９４６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．０９５ミリモル）および炭酸カリウム（０．９４６ｍｌ、１．８９２ミリモル）を含有する溶液に添加した。反応物を１１０℃まで１５分間加熱した。反応物を室温まで冷却した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製して、３−（３−ニトロピリジン−２−イル）フェノールを得た（０．１ｇ、０．４６３ミリモル、収率４８．９％）。
【０２２３】
２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−３−ニトロピリジンの調製。水素化ナトリウム６０％（０．０２１ｇ、０．９２５ミリモル）を、３−（３−ニトロピリジン−２−イル）フェノール（０．２ｇ、０．９２５ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１３８ｍｌ、１．８５０ミリモル）を含有するＤＭＦ（容量：３．０８ｍｌ）溶液に添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、乾燥させ、濾過し、ヘキサン中３５％酢酸エチルを用いるＩＳＣＯカラムにより精製して、２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−３−ニトロピリジンを得た（０．１１ｇ、０．４１９ミリモル、収率４５．３％）。
【０２２４】
Ｔ７５７およびＴ７５８の調製。トリエチルホスファイト（１．１００ｍｌ、６．２９ミリモル）中の２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−３−ニトロピリジン（０．１１ｇ、０．４１９ミリモル）を１２５℃まで６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ７５７（０．００５ｇ、０．０２２ミリモル、収率５．１８％）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋およびＴ７５８（０．００５ｇ、０．０２２ミリモル、収率５．１８％）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２２５】
Ｔ７８９の合成
【化８１】
0005976206.tif 000096
【０２２６】
６’−フルオロ−５−ニトロ−６−フェニル−３，３’−ビピリジンの調製。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｆｅｒｒｏｃｎｅｅ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ｗ／ＤＣＭ（７．３２ｍｇ、８．９６マイクロモル）を、５−ブロモ−３−ニトロ−２−フェニルピリジン（０．０５ｇ、０．１７９ミリモル）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０２５ｇ、０．１７９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４１ｍｇ、０．０１８ミリモル）および炭酸カリウム（０．１３４ｍｌ、０．２６９ミリモル）を含有するＤＭＦ（容量：０．５９７ｍｌ）溶液に添加した。反応物を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応物を室温まで冷却させた。反応物を水で希釈し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０％〜２５％酢酸エチルを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製して、６’−フルオロ−５−ニトロ−６−フェニル−３，３’−ビピリジンを得た（０．０３ｇ、０．１０２ミリモル、収率５６．７％）。
【０２２７】
Ｔ７８９の調製。６’−フルオロ−５−ニトロ−６−フェニル−３，３’−ビピリジン（０．０３ｇ、０．１０２ミリモル）およびトリエチルホスファイト（１ｍｌ、５．７２ミリモル）を１２５℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた。濃縮し、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ７８９を得た（０．００２ｇ、７．６０マイクロモル、収率７．４８％）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
Ｔ８１０の合成
【化８２】
0005976206.tif 000097
【０２２９】
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジンの調製。臭化ベンジル（１．３６７ｍｌ、１１．４９ミリモル）を、６−ブロモピリジン−３−オール（２ｇ、１１．４９ミリモル）および炭酸カリウム（２．３８３ｇ、１７．２４ミリモル）を含有するアセトン（容量：３８．３ｍｌ）溶液に添加した。反応物を４時間撹拌させた。濃縮し、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジンを得た（２．５ｇ、９．４７ミリモル、収率８２％）。
【０２３０】
５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ニトロフェニル）ピリジンの調製。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｆｅｒｒｏｃｎｅｅ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ｗ／ＤＣＭ（０．０７７ｇ、０．０９５ミリモル）を、（２−ニトロフェニル）ボロン酸（０．３１６ｇ、１．８９３ミリモル）、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン（０．５ｇ、１．８９３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３６ｇ、０．１８９ミリモル）および炭酸カリウム（１．４２０ｍｌ、２．８４ミリモル）を含有するＤＭＦ（容量：６．３１ｍｌ）溶液に添加した。反応物を室温まで冷却させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製して、５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ニトロフェニル）ピリジンを得た（０．３ｇ、０．９７９ミリモル、収率５１．７％）。
【０２３１】
３−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールの調製。トリエチルホスファイト（３ｍｌ、１７．１５ミリモル）および５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ニトロフェニル）ピリジン（０．３ｇ、０．９７９ミリモル）を１２５℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた。濃縮し、酢酸エチル、続いて、ＤＣＭ中１５％メタノールを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムで精製して、３−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールを得た（０．０９ｇ、０．３２８ミリモル、収率３３．５％）。
【０２３２】
５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−オールの調製。ＭｅＯＨ（容量：５ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（０．０９ｇ、０．３２８ミリモル）およびパラジウム炭素（Ｐｄ  １０％）（０．０３５ｇ、０．０３３ミリモル）を水素下で２時間撹拌した。濾過し、濃縮して、５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−オールを得た（０．０６ｇ、０．３２６ミリモル、収率９９％）。
【０２３３】
Ｔ８１０の調製。水素化ナトリウム６０％（０．０１９ｇ、０．４８９ミリモル）を、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１００ｇ、０．３２６ミリモル）、５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−オール（０．０６ｇ、０．３２６ミリモル）を含有するＤＭＦ（容量：１．０８６ｍｌ）溶液に添加した。反応物を２時間撹拌した。濃縮し、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ８１０を得た（０．００６ｇ、０．０１９ミリモル、収率５．７９％）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８３】
0005976206.tif 000098
【０２３４】
３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール。ボロン酸エステル（５２４ｍｇ、２ミリモル）、臭化物（４０６ｍｇ、２ミリモル）、Ｐｄ（０）（１１６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、４ｍＬ）のジオキサン８ｍＬ中の混合物を、マイクロ波反応装置で９０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５％〜９０％）で精製して、標題化合物を黄色の油状物質として得た（４１２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３−８．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５９。
【０２３５】
３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４−ニトロピリジン。０℃の乾燥ＤＣＭ  ２ｍＬ中の３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（６０ｍｇ、０．２３ミリモル）に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１１１ｍｇ、０．６９ミリモル）を滴下した。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中の氷（２０ｇ）の上でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５％〜３０％）により精製して、３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４−ニトロピリジンを淡黄色の油状物質として得た（１２ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８２−８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ７．３３−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１。
【０２３６】
７−（３−フルオロプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール。３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４−ニトロピリジン（１２ｍｇ、０．０４６ミリモル）のトリエチルホスフェート０．３ｍＬ溶液を１２５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０％〜１０％）により精製して、灰白色の固体を得た。次にこの材料を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、７−（３−フルオロプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを白色の固体として得た（３ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝４．４，  １Ｈ），  ８．０７    （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２９。
【０２３７】
２−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｔ８０６）。０℃の、乾燥ＤＣＭ  １ｍＬ中の５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（６４ｍｇ、０．４ミリモル）を滴下した。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、氷（１０ｇ）の飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中混合物でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、５％〜５０％）により精製して、２−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを黄色の油状物質として得た（３ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５４。
【０２３８】
【化８４】
0005976206.tif 000099
４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェノール。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、１．３６ミリモル）、２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（３８３ｍｇ、１．３６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ、０．０２７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（４．３ｍＬ、２Ｍ水溶液）、トルエン４．３ｍＬおよびＥｔＯＨ  ２．１ｍＬの混合物を５５℃で２時間激しく撹拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５％〜３５％）で精製して、４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェノールを黄色の蝋状物として得た（２８５ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９５、２９７。
【０２３９】
５−ブロモ−２−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−ニトロピリジン。４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）フェノール（２８０ｍｇ、０．９５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３６０ｍｍｇ、２．８５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ  ５ｍＬ中の混合物に、０℃で、クロロ（メトキシ）メタン（２１０ｍｇ、１．９ミリモル）を滴下した。反応物を室温まで加温し、撹拌を３時間継続し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５％〜３５％）により精製して、５−ブロモ−２−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−ニトロピリジンを黄色の蝋状物として得た（２６０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、３４１。
【０２４０】
６’−フルオロ−６−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−３，３’−ビピリジン。５−ブロモ−２−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−ニトロピリジン（６８ｍｇ、０．２ミリモル）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５ｍｇ、０．２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１Ｍ水溶液）およびジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置で１００℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５％〜４０％）により精製して、６’−フルオロ−６−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−３，３’−ビピリジンを黄色の固体として得た（４８ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６。
【０２４１】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｔ７８３）。６’−フルオロ−６−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−５−ニトロ−３，３’−ビピリジン（４５ｍｇ、０．１２ミリモル）のトリエチルホスフェート１ｍＬ溶液を１２５℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％）により精製して、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｔ７８３）を灰白色の固体として得た（８ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．００  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｔｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２４。
【０２４２】
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−オール（Ｔ７８４）。２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７ｍｇ、０．０２ミリモル）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）０．５ｍＬ溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡバッファーを添加した水／ＭｅＣＮ）により精製して、３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−オール（Ｔ７８４）を白色の固体として得た（４ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｔｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；    ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８０。
【０２４３】
【化８５】
0005976206.tif 000100
７−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（Ｔ７７３）。７−（２−フルオロエトキシ）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（Ｔ７０３）の調製の場合と同じ手順を用いて標題化合物を合成した。７−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（Ｔ７７３）を白色の固体として得た（８ｍｇ、１５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｄｐ，  Ｊ＝２５．２，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５９。
【０２４４】
タウトレーサーとしてのアザカルバゾール誘導体の調製：（Ｔ６６０、Ｔ６８６、Ｔ６８７、Ｔ６８８、Ｔ６９２、Ｔ７０３、Ｔ７２２、Ｔ７２６、Ｔ７２８、Ｔ７３１、Ｔ７３３、Ｔ７３４、Ｔ７３５、Ｔ７４０、Ｔ７４１、Ｔ７４２、Ｔ７４４、Ｔ７７５、Ｔ７７９、Ｔ７８７、Ｔ７８８、Ｔ７９０、Ｔ８０３、Ｔ８０４、Ｔ８１１）。
【化８６】
0005976206.tif 000101
【０２４５】
アルキル化（または還元的アミノ化）、ホウ素化、スズキカップリングおよびアザカルバゾール環化の一般的手順を用いる上記スキームによって前記化合物を合成した。
【０２４６】
アリールボロン酸ピナコールエステルへの臭化アリールのホウ素化の一般的試験手順
【化８７】
0005976206.tif 000102
【０２４７】
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、臭化アリール出発材料（１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）、酢酸カリウム（３当量）およびビス（ピナコール）ボラート（１．２当量）を添加した。固体をＤＭＳＯ（５容量）に溶かし、密閉し、油浴中で８０℃まで４０〜５０時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、エーテル／ヘキサンまたはＤＣＭで抽出した。合した有機層を濃縮し、溶出剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルで残渣を精製して、ボロン酸エステルを得た。
【０２４８】
ニトロ置換ビアリール前駆体からのアザ−カルバゾールの環化のための一般的な試験手順：
【化８８】
0005976206.tif 000103
【０２４９】
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、ニトロ置換ビアリール前駆体であるアリール／複素環ハロゲン化物（１当量）、トリエチルホスファイト（４〜８当量）を添加した。懸濁液を油浴中で１２０〜１３５℃（出発材料の反応性および生成物の安定性に依存する）で２時間加熱した。反応物を真空濃縮して、すべての揮発性物質を除去した。溶出剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルで残渣を精製して、アザ−カルバゾールを得た。
【０２５０】
７−（２−フルオロエトキシ）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；Ｔ６６０
【化８９】
0005976206.tif 000104
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ：  １０．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２４−８．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４５．１，  実測値：  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
７−（２−フルオロエトキシ）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール  Ｔ６８６
【化９０】
0005976206.tif 000105
【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１−８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２３１．１，  実測値：  ２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ６８７
【化９１】
0005976206.tif 000106
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４４．１，  実測値：  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
７−（２−フルオロエトキシ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ６８８
【化９２】
0005976206.tif 000107
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５２−８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２３１．１，  実測値：  ２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
７−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ６９２
【化９３】
0005976206.tif 000108
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２４−８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２６１．１，  実測値：  ２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
７−（２−フルオロエトキシ）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ７０３
【化９４】
0005976206.tif 000109
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４５．１，  実測値：  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７２２
【化９５】
0005976206.tif 000110
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４４．１，  実測値：  ２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７２６
【化９６】
0005976206.tif 000111
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２９−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４４．１，  実測値：  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ，３−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７２８
【化９７】
0005976206.tif 000112
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２５８．１，  実測値：  ２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７３１
【化９８】
0005976206.tif 000113
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６７−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２７４．１，  実測値：  ２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７３３
【化９９】
0005976206.tif 000114
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２８−８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４４．１，  実測値：  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７３４
【化１００】
0005976206.tif 000115
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２５８．１，  実測値：  ２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−アミン  Ｔ７３５
【化１０１】
0005976206.tif 000116
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２７４．１，  実測値：  ２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
７−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ７４０
【化１０２】
0005976206.tif 000117
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２８９．１，  実測値：  ２８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
７−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ７４１
【化１０３】
0005976206.tif 000118
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６０−８．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８６−７．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０−４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３０７．１，  実測値：  ３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ７４２
【化１０４】
0005976206.tif 000119
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６８−８．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｃ１６Ｈ１０ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２６４．１，  実測値：  ２６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−４−（３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−７−イル）アニリン  Ｔ７４４
【化１０５】
0005976206.tif 000120
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３３４．２，  実測値：  ３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールＴＦＡ塩；Ｔ７７５
【化１０６】
0005976206.tif 000121
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３８１．１，  実測値：  ２８４．２（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ＋）。
【０２８６】
７−（３−フルオロプロポキシ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  Ｔ７７９
【化１０７】
0005976206.tif 000122
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ）  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２４５．１，  実測値：  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
４−（７−（３−フルオロプロポキシ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−イル）アニリン  Ｔ７８７
【化１０８】
0005976206.tif 000123
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８，  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３３６．１，  実測値：  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
（Ｅ）−７−（３−フルオロプロポキシ）−３−（プロパ−１−エニル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ７８８
【化１０９】
0005976206.tif 000124
【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−６．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２８５．１，  実測値：  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
３−シクロプロピル−７−（３−フルオロプロポキシ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール  Ｔ７９０
【化１１０】
0005976206.tif 000125
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２８５．１，  実測値：  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  Ｔ８０３
【化１１１】
0005976206.tif 000126
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７０  （ｍ，  ６Ｈ）；  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ３１９．４，  実測値：  ３１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
７−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  Ｔ８０４
【化１１２】
0005976206.tif 000127
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ１５Ｈ１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２７５．１，  実測値：  ２７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
７−（（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール  Ｔ８１１
【化１１３】
0005976206.tif 000128
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７３  （ｍ，  ６Ｈ）；  Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ，  計算値：  ２８９．１，  実測値：  ２８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールＴＦＡ塩（ＡＳ−５３５７−５５、Ｔ−８２０）
【化１１４】
0005976206.tif 000129
Ｔ−８０７  ０．０１０ｇをＤＭＦ中のジメチルアセトン（２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．５当量）によって１６０℃で３時間アルキル化した。残渣を、０．０５％ＴＦＡを添加したＡＣＮ−Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣにより精製した。Ｔ−８２０を灰白色の固体として単離した、０．００６ｇ（７２％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  および  ０．８  Ｈｚ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｑｄ，  Ｊ＝８．０  および  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  および  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  および  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２７８．１  ［＋Ｈ＋，  遊離塩基］。
【０３０１】
７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＡＳ−５３５７−１８、Ｔ−８０７）
【化１１５】
0005976206.tif 000130
【０３０２】
スズキカップリング（方法Ａ）のための一般的な試験手順に従い、中間体Ａを調製した。反応は０．６ｇスケールで行った。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でヘキサン−ＥｔＯＡｃに溶出し、中間体Ａ０．６００ｇ（７２％）を淡黄色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７および２７９（Ｍ＋）および（Ｍ＋２Ｈ＋）。中間体Ａ  ０．６ｇを、カルバゾール合成の一般法（方法ＣＣ）を用いて環化し、カルバゾールＢを得た。カルバゾールＢを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でＤＣＭ−ＭｅＯＨによって溶出し、淡褐色の固体として単離した、０．２１ｇ（４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７［Ｍ＋］および２４９［Ｍ＋２Ｈ＋］。カルバゾールＢをスズキカップリング（方法Ａ）のためにさらに用いた。反応は０．１ｇスケールで行った。生成物Ｔ−８０７を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でＤＣＭ−ＭｅＯＨによって溶出し、灰白色の固体として単離し、０．０５６ｇ（５６％）、これを、０．０５％ＴＦＡを添加したＡＣＮ−Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣによりさらに精製した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８１（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１−８．３０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０および０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４．３［Ｍ＋Ｈ＋、遊離塩基］。
【０３０３】
８−フルオロ−７−（２フルオロエトキシ）３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールＴＦＡ塩（ＡＳ−５３５７−１４−１、Ｔ−８０１および６−フルオロ−７−（２フルオロエトキシ）３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールＴＦＡ塩  ＡＳ−５３５７−１４−２、Ｔ−８０１）
【化１１６】
0005976206.tif 000131
【０３０４】
スズキカップリング（方法Ａ）とそれに続くＯ−アルキル化（方法Ｃ）のための一般的な試験手順に従い、中間体Ｃを調製した。反応は０．１７２ｇスケールで行った。中間体Ｃを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でヘキサン−ＥｔＯＡｃによって溶出し、０．１５８ｇ（２段階で５４％）を灰白色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。中間体Ｃ  ０．０３０ｇを、カルバゾール合成（方法ＣＣ）の一般的な試験法を用いて環化し、カルバゾール混合物を得た。生成物Ｔ−８００（０．０１５ｇ、４２％）およびＴ−８０１（０．００６ｇ、１６％）を、０．０５％ＴＦＡを添加したＡＣＮ−Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣにより精製した；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  （Ｔ−８００）：  δ  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２６３．２０  ［Ｍ＋Ｈ＋，  遊離塩基］。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  Ｔ−８０１：  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  および  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  および  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４３  （ｍ，１Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２６３．２０  ［Ｍ＋Ｈ＋，  遊離塩基］。
【０３０６】
８−フルオロ−７−メトキシ−３−メチル−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドールＴＦＡ塩（ＡＳ−５３５７−１２、Ｔ−７９９）
【化１１７】
0005976206.tif 000132
【０３０７】
スズキカップリング（方法Ａ）のための一般的な試験手順に従い、中間体Ｄを調製した。反応は０．１７２ｇスケールで行った。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でヘキサン−ＥｔＯＡｃによって溶出し、中間体Ｄ  ０．１８５ｇ（７０％）を淡黄色の固体として単離した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６および２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１０［Ｍ＋Ｈ＋］。中間体Ｄ  ０．０２７ｇを、カルバゾール合成（方法ＣＣ）の一般的な試験法を用いて環化し、カルバゾール混合物を得、これを、０．０５％ＴＦＡを添加したＡＣＮ−Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣにより精製し、Ｔ−９９９を灰白色の固体として得た（０．００２ｇ、６％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２３１．１０  ［Ｍ＋Ｈ＋，  遊離塩基］。
【０３０８】
７−フルオロ−３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジンＴｅｒｔ−ブチル−（ＡＳ−５３５７−３、Ｔ−７８２）
【化１１８】
0005976206.tif 000133
【０３０９】
スズキカップリング（方法Ａ）のための一般的な試験手順に従い、中間体Ｅを調製した。反応は０．１７２ｇスケールで行い、中間体Ｅを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系でＤＣＭ−ＥｔＯＡｃに０．１８０ｇの灰白色の固体として溶出した（７７％）；中間体Ｅの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８および３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。中間体Ｅ  ０．０４８ｇを、一般的な試験法（方法ｃｃ）を用いて環化し、Ｔ−７８２の固体を得、これを、濾過により回収した  ０．０１２ｇ（２９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６３  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２０２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１０】
２−フルオロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（ＡＳ−５３３２−１９２−１、Ｔ−７８１）
【化１１９】
0005976206.tif 000134
【０３１１】
スズキカップリング（方法Ａ）のための一般的な試験手順に従い、中間体Ｆを調製した。中間体Ｆを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系での勾配溶出で１２％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物に溶出した。０．０４８ｇ（３６％）を淡黄色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。中間体Ｆを、カルバゾール合成（方法ｃｃ）のための一般的な試験手順を用いて環化した。反応は０．０４８ｇスケールで行った。Ｔ−７８１を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で淡黄色の固体として１５％ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃに溶出した（０．００３ｇ、５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１２  （ｄｔ，  Ｊ＝８．４  および  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  および  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  および  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ２１７．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１２】
７−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジンＴＦＡ塩（ＡＳ−５３５７−１０、Ｔ−７９５）
【化１２０】
0005976206.tif 000135
【０３１３】
塩基としてＫ２ＣＯ３を用いるＴ−７８２のＮ−アルキル化および１８０℃で２０分間のＭＷ加熱のための一般的な試験手順（方法Ｄ）を用いた。反応は０．０２０ｇスケールで行った。後処理後、粗残渣０．０３２（９０％）をＤＡＳＴ反応（方法）のために用いた。反応は０．０１０ｇスケールで行った。後処理後、生成物Ｔ−７９５を、０．０５％ＴＦＡを添加したＡＣＮおよびＨ２Ｏを用いるＨＰＬＣにより、白色の固体０．００２ｍｇとして精製した（１２％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｔ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４−４．５２  （ｍ，１Ｈ），  ４．４２−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）；    ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３３４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋，  遊離塩基］。
【化１２１】
0005976206.tif 000136
【０３１４】
３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール。ボロン酸エステル（５２４ｍｇ、２ミリモル）、臭化物（４０６ｍｇ、２ミリモル）、Ｐｄ（０）（１１６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、４ｍＬ）のジオキサン８ｍＬ中の混合物を、マイクロ波反応装置で９０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５％〜９０％）で精製して、標題化合物を黄色の油状物質として得た（４１２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３−８．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５９。
【０３１５】
３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４−ニトロピリジン。０℃の、乾燥ＤＣＭ  ２ｍＬ中の３−（４−（４−ニトロピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オール（６０ｍｇ、０．２３ミリモル）に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１１１ｍｇ、０．６９ミリモル）を滴下した。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中の氷（２０ｇ）の上でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５％〜３０％）により精製して、３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４−ニトロピリジンを淡黄色の油状物質として得た（１２ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８２−８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ７．３３−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１。
７−（３−フルオロプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール。３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４−ニトロピリジン（１２ｍｇ、０．０４６ミリモル）のトリエチルホスフェート０．３ｍＬ溶液を１２５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０％〜１０％）により精製し、灰白色の固体を得た。次にこの材料を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、７−（３−フルオロプロピル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを白色の固体として得た（３ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝４．４，  １Ｈ），  ８．０７    （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２９。
【０３１６】
本発明の有利な実施形態をこのように詳細に説明したが、上記段落によって定義される本発明は、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、その多くの明らかな変形形態が可能であるので、上記説明において述べられる特定の詳細に限定されるものではないことは当然理解される。
【図１】
0005976206.tif 000137
【図２】
0005976206.tif 000138
【図３】
0005976206.tif 000139
【図４】
0005976206.tif 000140
【図５】
0005976206.tif 000141
【図６】
0005976206.tif 000142
【図７】
0005976206.tif 000143
【図８】
0005976206.tif 000144
【図９】
0005976206.tif 000145
【図１０】
0005976206.tif 000146
【図１１】
0005976206.tif 000147
【図１２】
0005976206.tif 000148
【図１３】
0005976206.tif 000149
【図１４】
0005976206.tif 000150