(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005955778.tif 000108
［式中、
-----は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し；
各ＹはＣＨであり；
ＸはＣＨであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６及びＣ（Ｒ６）２から選択され、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され；
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、及び場合により置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、Ｎ（Ｒ６）２、場合により置換された−（ＮＲ６）ｑ（Ｒ７）ｑシクロアルキル、場合により置換された−（ＮＲ６）ｑ（Ｒ７）ｑヘテロシクリル及び場合により置換された−（ＮＲ６）ｑ（Ｒ７）ｑアリールから選択され、
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）Ｒ８である場合は、Ｒ８は場合により置換され、Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキル、５員又は６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１−３−アルキレン−５−若しくは６員へテロシクリル、及びＮＨＣ１−３アルキレンＣ６アリールからなる群から選ばれることもでき、
各Ｒ７は、独立に、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、各ｑは、独立に、０又は１であり；
Ｙ１は、１つ又は複数の以下に規定する任意の置換基であるか、又は存在せず；
Ｙ２は、Ｈ、或いは１つ又は複数の場合により置換されたＲ７であり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ｐは２であり；
上記任意の置換基は、独立に、Ｒ７、Ｒ７−Ｒ７、（Ｒ７）ｑハロ、（Ｒ７）ｑＣＮ、＝Ｏ、（Ｒ７）ｑＯＲ６、（Ｒ７）ｑＯＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＯＣＦ３、（Ｒ７）ｑＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＦ３、＝Ｓ、（Ｒ７）ｑＳＲ６、（Ｒ７）ｑＳＯ３Ｈ、（Ｒ７）ｑＳＯ２−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＯ２、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳｉ（Ｒ７）３および（Ｒ７）ｑＯ−Ｓｉ（Ｒ７）３から選択される］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
式（Ｉａ）： 
【化２】
0005955778.tif 000109
の化合物である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３】
式（Ｉａ−ｉｉｉ）：
【化３】
0005955778.tif 000110
の化合物である、請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体［式中、Ｒ１は場合により置換され、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル、５員又は６員のヘテロシクリル、９又は１０員の複素環、及びＣ６アリールからなる群から選ばれる］。
【請求項４】
Ｙ２がＨであり、Ｒ３とＲ４が各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルから選ばれる、請求項３に記載の式（Ｉａ−ｉｉｉ）の化合物。
【請求項５】
単一の立体異性体である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体。
【請求項６】
前記単一の立体異性体形が
【化４】
0005955778.tif 000111
によって表される、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは互変異性体。
【請求項７】
Ｙ１が１つの任意の置換基として存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は場合により置換され、Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキル、５員又は６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１−３−アルキレン−５−若しくは６員へテロシクリル、及びＮＨＣ１−３アルキレンＣ６アリールからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、及び場合により置換されたアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化５】
0005955778.tif 000112
である請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項１２】
１０ａ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（４）；
１０ａ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９）；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンゼンスルホンアミド（１０）；
１０ａ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−（フラン−３−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−（１，２−オキサゾール−３−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１６）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１７）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１８）；
１０ａ−シクロヘキシル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１９）；
１０ａ−エチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２０）；
１０ａ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２１）；
８−クロロ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２２）；
８−クロロ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２３）；
７−アセチル−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２４）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２５）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２６）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２７）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２８）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２９）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３０）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３１）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３２）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３３）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３４）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３６）；
４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（３７）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド（３８）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１−カルボキサミド（４８）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（４９）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−（１，２−オキサゾール−４−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５１）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５２）；
１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５３）；
１−（フラン−３−イルカルボニル）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５４）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５５）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５６）；
１０ａ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５７）；
１０ａ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５８）；
１−［（５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５９）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６０）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６１）；
４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（６２）；
７−フルオロ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６５）；
７−フルオロ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６６）；
１−［（３−エチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６７）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６８）；
１０ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６９）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７１）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（チオフェン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７３）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（チオフェン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７４）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５）；
１０ａ−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７６）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７７）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（１−オキシドピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７８）；
１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７９）；
８−クロロ−１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８０）；
８−クロロ−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８１）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８２）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８３）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８４）；
７−ブロモ−１０ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８５）；
７−ブロモ−１０ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８６）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８７）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８８）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボニトリル（８９）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリミジン−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９０）；
７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９１）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９２）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９３）；
７−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９４）；
１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９５）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９６）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９７）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９８）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９９）；
４−｛１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−イル｝安息香酸（１００）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０１）；
１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０２）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０３）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０４）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０５）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（１０６）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０７）；
８−エチニル−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０８）；
１０ａ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０９）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１０）；
７−アミノ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１１）；
７−（シクロヘキシルアミノ）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１２）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１３）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１４）；
１０ａ−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１５）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１６）；
７−ブロモ−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１７）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１８）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１９）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２０）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２１）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２２）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−ニトロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２４）；
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２５）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（１２６）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２７）；
１０ａ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２８）；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１−カルボキサミド（１３０）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３１）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３２）；
１０ａ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（１３３）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０ａ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３４）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３５）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３６）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−（チオフェン−３−イルカルボニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３７）；
１０ａ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４２）；
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４３）；
１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４４）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４５）；
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４６）；
７−（アミノメチル）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；トリフルオロ酢酸塩（１４７）；
８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５１）；
１０ａ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５２）；
１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５３）；
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５４）
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が式（Ｉａ−ｉｉｉ）
【化６】
0005955778.tif 000113
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）
【化７】
0005955778.tif 000114
の中間化合物（ＩＩ）と、Ｒ−Ｒ８、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｒ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８及びＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される一般式の化合物とを反応させる工程を含み、
式中、
-------、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、ｐ及びＲ８は、請求項１に記載されている通りであり、Ｒはハロである、上記方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物
【化８】
0005955778.tif 000115
［式中、
-----は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し；
各ＹはＣＨであり；
ＸはＣＨであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６及びＣ（Ｒ６）２から選択され、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され；
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり；
各Ｒ７は、独立に、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され；
Ｙ１は、１つ又は複数の以下に規定する任意の置換基であるか、または存在せず；
Ｙ２は、Ｈ、或いは１つ又は複数の場合により置換されたＲ７であり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
ｐは２であり；
上記任意の置換基は、独立に、Ｒ７、Ｒ７−Ｒ７、（Ｒ７）ｑハロ、（Ｒ７）ｑＣＮ、＝Ｏ、（Ｒ７）ｑＯＲ６、（Ｒ７）ｑＯＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＯＣＦ３、（Ｒ７）ｑＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＦ３、＝Ｓ、（Ｒ７）ｑＳＲ６、（Ｒ７）ｑＳＯ３Ｈ、（Ｒ７）ｑＳＯ２−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＯ２、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳｉ（Ｒ７）３および（Ｒ７）ｑＯ−Ｓｉ（Ｒ７）３から選択される］。
【請求項１７】
単一の立体異性体形である、請求項１６に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染症、特に呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の治療に有用な化合物に関する。本発明は、また、該化合物を調製するための方法、及びそれらの調製に使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＳＶは、成人、小児及び乳児における急性上気道及び下気道感染症（ＬＲＩ）の主原因である。すべての子供の約９５％が２歳までにＲＳＶに感染し、子供の１００％が成人になるまでに感染していることが血清学的根拠によって示されている（ＲＳＶの生態及び管理についてはＢｌａｃｋ，Ｃ．Ｐ．，２００３，Ｒｅｓｐ．Ｃａｒｅ  ４８：２０９−３１参照）。たいていの場合、ＲＳＶは、症状が普通の風邪に類似した軽度の上気道疾患を引き起こすだけである。しかし、そのウイルスによる重度の感染症は、入院又は死に至る恐れのある細気管支炎又は肺炎をもたらすこともある。米国では、ある年に、約９１０００人の乳児がＲＳＶ感染症で入院した。未熟で生まれた乳児、又は既存の肺疾患を有する乳児は、重度感染症及び併発症のリスクが高い。これらの感染症は、小児細気管支炎での入院の４０から５０％を占め、小児肺炎での入院の２５％を占める。ＲＳＶに対する免疫応答が保護性を有さないため、ＲＳＶ感染症は成人期全体を通じて再発する。成人及び年長児においては、ＲＳＶ感染症は、上気道感染症、気管気管支炎及び中耳炎に関連づけられてきた。しかし、施設の高齢者におけるＲＳＶは、より深刻であり、それぞれ２０％及び７８％の重度肺炎率及び死亡率によって特徴づけられる。心臓又は肺状態の前歴のある成人は、ＲＳＶ感染症のリスクが高い。
【０００３】
ＲＳＶは、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ラブドウイルス（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）科及びフィロウイルス（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）科の非分割型マイナス鎖ＲＮＡウイルスからなるモノネガウイルス目のメンバーである。ヒトのＲＳＶ（しばしばＲＳＶ又はＨＲＳＶとも呼ばれる）は、パラミクソウイルス科の中の肺炎ウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）の肺炎ウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーである。構造タンパク質の遺伝的変異及び抗原変異に基づいて、ＲＳＶは、２つの亜群Ａ及びＢに分類される（Ｍｕｆｓｏｎ，Ｍら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２１１１〜２１２４）。肺炎ウイルス属の他のメンバーとしては、ウシＲＳＶ（ＢＲＳＶ）、ヒツジＲＳＶ（ＯＲＳＶ）、及びマウスの肺炎ウイルス（ＰＶＭ）等がとりわけ挙げられる。
【０００４】
上記ゲノムの特徴に加えて、科の特徴としては、宿主細胞の付着及び進入に関連すると考えられる１つ又は複数の糖タンパク質種を含む脂質エンベロープが挙げられる。進入は、ウイルスエンベロープを宿主細胞の膜と融合させるプロセスを必要とすると考えられる。感染細胞と、例えばそれらの近隣細胞との融合は、合胞体として知られる融合多核細胞の形成をもたらし得る場合もある。融合プロセスは、糖タンパク質に媒介されると考えられ、他の分類群における多様なエンベロープウイルスと共有される特徴である。パラミクソウイルスの場合は、すべての属のウイルスが、膜融合を媒介する融合糖タンパク質（Ｆ）を特徴的に発現する。
【０００５】
ＲＳＶ認可ワクチンはまだ利用可能でないが、ＲＳＶによって引き起こされる重度の下気道疾患のリスクの高い乳児のための予防、並びにＬＲＩの軽減の分野である程度の成功が達成された。特に、重度のＬＲＩから高リスクの乳児を保護するための承認された免疫グロブリンに基づく２つの治療薬、即ちＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（商標）としても知られる静脈内ＲＳＶ免疫グロブリン）及びパリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））が存在する。ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ、マサチュセッツ・パブリック・ヘルス・バイオロジカル・ラボラトリーズ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社（メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））は、乳児、及び慢性肺疾患（ＣＬＤ）又は（妊娠３５週以内の）早産の履歴を有する２４ヵ月未満の小児における重度ＲＳＶ下気道疾患の予防に向けて、食品医薬品局により、１９９６年１月に認可された。１９９８年６月に、食品医薬品局は、乳児、及び（妊娠３５週以内の）早産の履歴を有する小児におけるＲＳＶ又はＣＬＤによって引き起こされる重度気道疾患の予防のための毎月の筋肉内注射としての投与に向けてパリビズマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社（メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））を認可した。
【０００６】
重度ＲＳＶの治療に向けて現在承認されている唯一の薬品は、ＲＳＶ肺炎及び細気管支炎の治療に向けて現在認可されているリバビリンとしても知られる抗ウイルス薬ビラゾールである（Ｈａｌｌら、１９８３、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３０８：１４４３；Ｈａｌｌら、１９８５、ＪＡＭＡ、２５４：３０４７）。この薬剤は、ウイルス抑止効果を伴う広範な抗ウイルス効果を有し、ＲＳＶの複製を抑制することによって作用する。残念なことに、該薬剤は毒性があるため、薬剤の投与は、病院環境に限定される（Ｂｌａｃｋ、Ｃ．Ｐ．、２００３、Ｒｅｓｐ．Ｃａｒｅ  ４８（３）：２０９〜３１）。その投与は、特定の悪影響の確立を最小限に抑えるために、薬剤を投与するときに厳密な処理手順に従う必要があることによってさらに複雑になる。該薬剤は、呼吸機能の突然の低下（気管支痙攣）を含むいくつかの悪影響がある。ビラゾールの効力には、まだ議論の余地があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
よって、ＲＳＶ感染症の治療に有用な新規の化合物に対する継続的な必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様において、式（Ｉ）
【化１】
0005955778.tif 000002
［式中、
-----は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し；
各Ｙは、独立に、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ及びＮから選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ及びＣ＝Ｏから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６及びＣ（Ｒ６）２から選択され、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３Ｒ４）又はＣ（Ｒ３Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３’Ｒ４’）であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立に、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のいずれか２つは、それらが結合された炭素原子（単数又は複数）と一緒になって、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８又はＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、Ｒ８は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、Ｎ（Ｒ６）２、場合により置換された−（ＮＲ６）ｑ（Ｒ７）ｑシクロアルキル、場合により置換された−（ＮＲ６）ｑ（Ｒ７）ｑヘテロシクリル及び場合により置換された−（ＮＲ６）ｑ（Ｒ７）ｑアリールから選択され、各Ｒ７は、独立に、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜６アルケニル、場合により置換されたＣ２〜６アルキニル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、各ｑは、独立に、０又は１であり；
Ｙ１は、１つ又は複数の任意の置換基であり；
Ｙ２は、Ｈ、或いは１つ又は複数の任意の置換基Ｒ７であり；
ｍ及びｎは、独立に、０、１、２及び３から選択される整数であり、ｍとｎの合計は、少なくとも２に等しく；
ｐは、１、２、３及び４から選択される整数であり；
任意の置換基は、独立に、Ｒ７、Ｒ７−Ｒ７、（Ｒ７）ｑハロ、（Ｒ７）ｑＣＮ、＝Ｏ、（Ｒ７）ｑＯＲ６、（Ｒ７）ｑＯＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＯＣＦ３、（Ｒ７）ｑＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＦ３、＝Ｓ、（Ｒ７）ｑＳＲ６、（Ｒ７）ｑＳＯ３Ｈ、（Ｒ７）ｑＳＯ２−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＯ２、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳｉ（Ｒ７）３および（Ｒ７）ｑＯ−Ｓｉ（Ｒ７）３から選択され、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい］
の化合物、或いはその塩、異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０００９】
好ましくは、ｍとｎの合計は、２又は３に等しい。
【００１０】
好ましくは、ｐは、２又は３、より好ましくは２である。
【００１１】
好ましくは、アリールは、６員のアリールである。
【００１２】
好ましくは、ヘテロシクリルは、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は炭素環式芳香族環に縮合された５員若しくは６員のヘテロシクリルである。５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリルが好適である。
【００１３】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ又はＣＨ２、好ましくはＣＨである。
【００１４】
別の実施形態において、Ｘは、Ｎ又はＮＨ、好ましくはＮである。
【００１５】
さらに別の実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。
【００１６】
一実施形態において、（Ｙ）ｎ及び（Ｙ）ｍの各々におけるＹは、ＣＨ２又はＣＨ、好ましくはＣＨである。
【００１７】
別の実施形態において、（Ｙ）ｎ又は（Ｙ）ｍの１つにおけるＹは、Ｎ又はＮＨ、好ましくはＮである。
【００１８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単一の立体異性体の形である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、ＲＳＶ抗ウイルス薬であり、ＲＳＶ感染症の治療に有用である。よって、本発明の化合物は、細気管支炎若しくは肺炎などのＲＳＶ疾患の治療、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患若しくは状態の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化の軽減に有用である。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び骨髄移植受給者が経験する免疫抑制などの免疫抑制を挙げることができる。
【００２０】
第２の態様において、上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを含むＲＳＶ抗ウイルス薬を提供する。
【００２１】
また、ＲＳＶ抗ウイルス薬としての上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２２】
さらに、ＲＳＶ抗ウイルス薬として使用するための上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容し得る担体とともに医薬組成物の形で投与されてもよい。
【００２４】
第３の態様において、上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ及び担体を含む組成物を提供する。
【００２５】
一実施形態において、組成物は、医薬組成物であり、担体は、医薬として許容し得る担体である。
【００２６】
一実施形態において、医薬剤又は組成物は、１つ又は複数の他のＲＳＶ抗ウイルス薬をも含む。
【００２７】
第４の態様において、ＲＳＶ感染症を治療するための方法であって、上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む上記方法を提供する。
【００２８】
第５の態様において、ＲＳＶ疾患を治療する方法であって、上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む上記方法を提供する。また、基礎又は既存の呼吸器疾患の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化を軽減する方法であって、上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む上記方法を提供する。
【００２９】
また、ＲＳＶ感染症若しくはＲＳＶ疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化を軽減するための医薬品の製造における上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物の使用を提供する。
【００３０】
さらに、ＲＳＶ感染症若しくはＲＳＶ疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化を軽減するための式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物の使用を提供する。
【００３１】
さらに、ＲＳＶ感染症若しくはＲＳＶ疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化を軽減する際に使用するための上記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を提供する。
【００３２】
第６の態様において、上記式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
0005955778.tif 000003
の化合物と、Ｒ−Ｒ８、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｒ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８及びＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択される一般式の化合物とを反応させる工程を含み、
式中、
-------、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、ｐ及びＲ８は、以上の式（Ｉ）に記載されている通りであり、Ｒは、脱離基又は活性化エステル基であり、得られた式（Ｉ）の化合物をその塩又はプロドラッグに場合により変換する上記方法を提供する。
【００３３】
式（ＩＩ）の中間化合物は、新規である。よって、第７の態様において、上記式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、単一の立体異性体の形である。
【００３５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）
【化３】
0005955778.tif 000004
［式中、各Ａは、独立に、ＣＨ又はＮであり、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１及びＹ１は、以上の式（Ｉ）に記載されている通りである］
の前駆体化合物の環化を介して調製される。
【００３６】
また、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェナシル−ピラゾール−３−カルボン酸ではないという条件で、Ｒ１が、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり、Ｒ９がＨである上記式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００３７】
さらに、Ｒ１が、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり、Ｒ９がＨ又はＣ１〜３アルキルである、上記式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、ＲＳＶ抗ウイルス薬であり、ＲＳＶ感染症若しくはＲＳＶ疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化を軽減するのに有用である上記式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
理論に束縛されることを望まないが、橋頭窒素は、例えば、場合により置換された縮合５員の複素芳香族環系、及びピリジノンなどの縮合６員環の導入を容易にすることによって、新規の種類のＲＳＶ阻害薬の取得をもたらすものと考えられる。
【００４０】
化合物
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【化４】
0005955778.tif 000005
［式中、
-------、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ及びｐは、以上の式（Ｉ）に記載されている通りである］。
【００４１】
好ましくは、ｍとｎの合計は、２又は３に等しい。
【００４２】
好ましくは、ｐは、２又は３である。
【００４３】
一実施形態において、ｍとｎの合計は、２に等しく、ｐは２である。
【００４４】
別の実施形態において、ｍとｎの合計は、２に等しく、ｐは３である。
【００４５】
さらに別の実施形態において、ｍとｎの合計は、３に等しく、ｐは２である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、ｍとｎの合計は、３に等しく、ｐは３である。
【００４７】
一実施形態において、（Ｙ）ｎ及び（Ｙ）ｍの各々におけるＹは、ＣＨ２又はＣＨ、好ましくはＣＨである。
【００４８】
別の実施形態において、（Ｙ）ｎ又は（Ｙ）ｍの１つにおけるＹは、Ｎ又はＮＨ、好ましくはＮである。
【００４９】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ又はＣＨ２、好ましくはＣＨである。
【００５０】
別の実施形態において、Ｘは、Ｎ又はＮＨ、好ましくはＮである。
【００５１】
さらに別の実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。
【００５２】
式（Ｉａ）の化合物は、以下に記載の式（Ｉａ−ｉ）から（Ｉａ−ｖｉｉ）のいずれか１つの化合物から選択されてもよい。
【化５】
0005955778.tif 000006
［式中、
-------、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ及びｐは、以上の式（Ｉ）に記載されている通りである］。
【００５３】
一実施形態において、ｐが２である場合は、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−ｉｉｉ）、（Ｉａ−ｖ）及び（Ｉａ−ｖｉｉ）の化合物、その塩、異性体及びプロドラッグからなる群から選択される。
【化６】
0005955778.tif 000007
【００５４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１及びＹ２が以上の式（Ｉ）に記載されている通りであり、（Ｙ）ｍ及び（Ｙ）ｎの各発生におけるＹが、（存在する場合は）ＣＨである以下の式のいずれか１つによって表される化合物から選択されてもよい。
【化７】
0005955778.tif 000008
【００５５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１及びＹ２が以上の式（Ｉ）に記載されている通りであり、（Ｙ）ｍ又は（Ｙ）ｎの１つの発生におけるＹが、（存在する場合は）Ｎである以下の式のいずれか１つによって表される化合物から選択されてもよい。
【化８】
0005955778.tif 000009
【００５６】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１及びＹ２が以上の式（Ｉ）に記載されている通りであり、（Ｙ）ｍ又は（Ｙ）ｎの２つの発生におけるＹが、（存在する場合は）Ｎである以下の式によって表される化合物であってもよい。
【化９】
0005955778.tif 000010
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【化１０】
0005955778.tif 000011
［式中、
-------、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ及びｐは、以上の式（Ｉ）に記載されている通りである］。
【００５８】
式（Ｉｂ）の化合物は、以下に記載の式（Ｉｂ−ｉ）から（Ｉｂ−ｉｉｉ）のいずれか１つの化合物から選択されてもよい。
【化１１】
0005955778.tif 000012
［式中、
-------、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ及びｐは、以上の式（Ｉ）に記載されている通りである］。
【００５９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単一の立体異性体の形である。好適な実施形態において、単一の異性体の形は、
【化１２】
0005955778.tif 000013
［式中、
-------、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ及びｐは、既に記載されている通りである］によって表される。
【００６０】
式（Ｉ）及び副式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ０〜３アルキレンＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたＣ０〜３アルキレンヘテロシクリル、又は場合により置換されたＣ０〜３アルキレンアリールである。より好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されており、Ｃ３〜８シクロアルキル、５又は６員の複素環、９又は１０員の複素環及びＣ６アリールから選択される。好適なＣ３〜８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのＣ３〜６シクロアルキルが挙げられ、シクロヘキシルが特に好適である。好適な６員のアリール基の例としては、フェニルが挙げられる。Ｎ及び／又はＯ及び／又はＳを含む好適な５員のヘテロシクリルの例としては、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル及びイソキサゾリルが挙げられる。Ｎ及び／又はＯを含む好適な６員のヘテロシクリルの例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノン、モルホリニル及びテトラヒドロピランが挙げられる。好適な９〜１０員の複素環の例としては、ベンゾフラニル又はジヒドロベンゾフラニルなどの縮合二環式ヘテロシクリルが挙げられる。Ｒ１に対する好適な任意の置換基の例としては、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル及びＣ６アリール、（Ｒ７）ｑハロ、特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、（Ｒ７）ｑＯＣＨＦ２、特にＯＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＮ、特にＣＮ、（Ｒ７）ｑＯＲ６、特にＯＨ、ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜３アルキルＯＨ、メトキシ及びＣＨ２ＯＣＨ３、並びにＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２ＣＨ２−５員又は６員のヘテロシクリルなどの場合により置換されたＣ１〜３アルコキシなどのＣ１〜３アルコキシ、（Ｒ７）ｑＯＣＦ３、特にＯＣＦ３、（Ｒ７）ｑＣＨＦ２、特にＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＦ３、特にＣＦ３、（Ｒ７）ｑＳＲ６、特にＳＨ、又はＳＣＨ３などのＳＣ１〜３アルキル、（Ｒ７）ｑＳＯ３Ｈ、（Ｒ７）ｑＳＯ２−Ｒ７、特にＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、（Ｒ７）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、特にＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）２などのＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｒ７）ｑＮＯ２、特にＮＯ２、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、特にＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ１〜３アルキルＯＣ（＝Ｏ）−５又は６員のヘテロシクリルを含む（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、特にＣＯ２Ｈ及びＣＯ２ＣＨ２などのＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、特にＣ（＝Ｏ）Ｈ及びＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、特にＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｒ７）ｑＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＮＲ６ＳＯ２Ｒ７が挙げられ、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよく、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル及びＣ６アリールから選択され、Ｒ６は、好ましくはＨ又はＣ１〜３アルキルである。Ｒ１に対する特に好適な任意の置換基としては、Ｂｒ、Ｆ及びＣｌ；ＣＮ；ＯＨ；ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；メチル、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＣＨ３を含む場合により置換されたＣ１〜３アルキル；ＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）２、場合により置換された５又は６員のヘテロシクリル；場合により置換されたＣ１〜３アルキルＯＣ（＝Ｏ）−５又は６員のヘテロシクリル；並びにＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２ＣＨ２−５又は６員のヘテロシクリルを含む場合により置換されたＣ１〜３アルコキシが挙げられる。Ｎを含む５又は６員の複素環の場合の特に好適な任意の置換基としては、Ｃ１〜３アルキル、特にメチルが挙げられる。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されている場合はパラ及び／又はメタ置換されていてもよく、より好ましくはパラ置換されていてもよい場合により置換されたＣ０〜３アルキレンアリール、より好ましくはＣ６アリールである。フェニルが特に好適である。好適な実施形態において、Ｒ１は、パラ置換フェニルである。フェニル上の好適な任意の置換基としては、Ｃ１〜３アルキルＯＣ（＝Ｏ）−５又は６員のヘテロシクリルなどの（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７；ＯＣＨＦ２；ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；ＯＨ；ＯＨ又はモルホニリニルを含むが、それらに限定されない置換基で場合により置換されていてもよいＯＣ１〜６アルキル、好ましくはＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＨ、ＯＣＨ３又はハロを含むが、それらに限定されない置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキル、より好ましくはメチル（ハロで置換されたＣ１〜３アルキルの場合はＣＦ３を含む）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；ＣＮ；及びピロリジニルなどの、Ｎを含む５員のヘテロシクリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ０〜３アルキレンヘテロシクリル、より好ましくは５若しくは６員のヘテロシクリル、又は９若しくは１０員のヘテロシクリルである。好適な実施形態において、Ｃ０〜３アルキレンヘテロシクリルの場合により置換されたヘテロシクリルは、ベンゾフラニル若しくはジヒドロベンゾフラニルなどの縮合二環式ヘテロシクリル、テトラヒドロピランなどの６員の非芳香族ヘテロシクリル、ピリジニル、ピリジノニル若しくはピラジニルなどの６員の芳香族ヘテロシクリル、又はフラニル、チオフェニル若しくはピラゾリルなどの５員の芳香族ヘテロシクリルから選択されてもよい。ピリジルが特に好適である。ヘテロシクリル上の好適な任意の置換基としては、ＯＨ、ＣＦ３などのハロアルキル；Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチル；及びＯＣ１〜６アルキル、好ましくはＯＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。Ｒ１に対するＮ含有ヘテロシクリルの場合はそのＮ酸化物誘導体であってもよい。
【００６３】
式（Ｉ）及び副式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は、場合により置換されており、−（ＮＲ６）ｑ（Ｃ１〜６アルキレン）ｑ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＮＲ６）ｑ（Ｃ１〜６アルキレン）ｑ−ヘテロシクリル及び−（ＮＲ６）ｑ（Ｃ１〜６アルキレン）ｑ−アリールから選択される。Ｒ６は、好ましくはＨである。さらなる好適な実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されており、Ｃ３〜８シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−５又は６員のヘテロシクリル、ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６アリールから選択される。好適なＣ３〜８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのＣ３〜６シクロアルキルが挙げられ、シクロプロピルが特に好適である。好適な６員のアリール基としては、フェニルが挙げられる。Ｎ及び／又はＯ及び／又はＳを含む場合により置換された５又は６員のヘテロシクリルが特に好適である。Ｎ及び／又はＯを含む好適な６員のヘテロシクリルの例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピランが挙げられ、ピリジルが特に好適である。Ｎ及び／又はＯ及び／又はＳを含む好適な５員のヘテロシクリルの例としては、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル及びイソキサゾリルが挙げられ、場合により置換されたオキサゾリル及びイソキサゾリルが特に好適である。Ｒ８上の好適な任意の置換基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルなどのＣ１〜３アルキル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦなどの（Ｒ７）ｑハロ、並びに（Ｒ７）ｑＣＦ３が挙げられるが、それらに限定されない。特に好適な任意の置換基としては、メチル、ＣＦ３及びハロ、好ましくはＦが挙げられる。メチル置換イソキサゾリルが特に好適である。
【００６４】
一実施形態において、各発生におけるＹ１は、独立に、Ｒ７、Ｒ７−Ｒ７、（Ｒ７）ｑハロ、特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、（Ｒ７）ｑＣＮ、特にＣＮ、＝Ｏ、（Ｒ７）ｑＯＲ６、特にＯＨ、Ｃ１〜３アルキルＯＨ及びメトキシなどのＣ１〜３アルコキシ、（Ｒ７）ｑＯＣＨＦ２、特にＯＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＯＣＦ３、特にＯＣＦ３、（Ｒ７）ｑＣＨＦ２、特にＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＦ３、特にＣＦ３、＝Ｓ、（Ｒ７）ｑＳＲ６、特にＳＨ又はＳＣＨ３などのＳＣ１〜３アルキル、（Ｒ７）ｑＳＯ３Ｈ、（Ｒ７）ｑＳＯ２−Ｒ７、特にＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、（Ｒ７）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、特にＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｒ７）ｑＮＯ２、特にＮＯ２、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、特にＣ１〜３アルキルＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、特にＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、特にＣ（＝Ｏ）Ｈ及びＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、特にＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（Ｒ７）ｑＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳｉ（Ｒ７）３並びに（Ｒ７）ｑＯ−Ｓｉ（Ｒ７）３から選択され、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよく、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル及びＣ６アリールから選択される。好適な実施形態において、各発生におけるＹ１は、独立に、場合により置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキル−５又は６員のヘテロシクリル、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ６アリール、＝Ｏ、（Ｒ７）ｑハロ、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＯＲ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＣＮ、（Ｒ７）ｑＮＯ２、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される。特に好適なＲ７は、Ｃ１〜３アルキルである。特に好適なＲ６としては、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５又は６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリールが挙げられ、Ｈ及びＣ１〜３アルキルが最も好適である。場合により置換されたフェニルは、特に好適なアリールである。特に好適な場合により置換された５又は６員のヘテロシクリルとしては、モルホリニルなどの非芳香族ヘテロシクリル、チエニルなどのＳ含有芳香族ヘテロシクリル、並びにチアゾリル及びチアジアゾリルなどのさらにＮを含む芳香族ヘテロシクリル、フラニルなどのＯ含有芳香族ヘテロシクリル、並びにオキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルなどのさらにＮを含む芳香族ヘテロシクリル、並びにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピリダジニル及びピリミジニルなどのＮ含有芳香族ヘテロシクリルが挙げられ、それらは、１つ又は２つのＣ１〜３アルキルでさらに場合により置換されていてもよい。
【００６５】
Ｙ１のさらなる実施形態において、ｑは０である。Ｙ１の代替的なさらなる実施形態において、ｑは１である。
【００６６】
式（Ｉ）及び副式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、任意の置換基Ｙ１は、存在し、独立に、Ｃｌ、Ｆｌ及びＢｒを含むハロ；ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルＯＨ、Ｃ１〜３アルキルＮ（Ｒ６）２、特にＣ１〜３アルキルＮＨ２、Ｎ（Ｒ６）２、特にＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）２；ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、特にＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、特にＣ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、特にＣＯ２Ｈで場合により置換されたフェニルを含む場合により置換されたアリール、好ましくはフェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む場合により置換されたヘテロシクリル、好ましくは５員又は６員のヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基、好ましくは１つ、２つ又は３つの置換基、より好ましくは１つ又は２つの置換基を表し、場合により置換された５員又は６員の芳香族ヘテロシクリルが特に好適であり、好適な芳香族ヘテロシクリルとしては、チエニル、ピリジル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられるが、それらに限定されず、ヘテロシクリルがＮヘテロ原子を含む場合の芳香族ヘテロシクリル上の好適な任意の置換基としては、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキル、最も好ましくはメチル、例えばＮ−メチル；場合により置換されたＣ２〜３アルケニル、場合により置換されたＣ２〜３アルキニル、並びにモルホリニル、ＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２を含むＮ（Ｒ６）２、並びにＯＨを含むが、それらに限定されない置換基で場合により置換されていてもよい場合により置換されたＣ１〜４アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキル、最も好ましくはメチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｙ１で置換され、Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２及びＮＨから選択され、（Ｙ）ｍ又は（Ｙ）ｎの各発生におけるＹは、（存在する場合は）Ｙ１で独立にさらに場合により置換されていてもよく、ｍとｎの合計は、好ましくは２に等しく、最も好ましくはｍ及びｎは、それぞれ独立に１である。別の実施形態において、ｍは２であり、ｎは０である。さらに別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは２である。
【００６８】
別の特定の実施形態において、ＸはＣ＝Ｏ又は非置換のＣＨ、ＣＨ２、Ｎ若しくはＮＨ並びに（Ｙ）ｍ又は（Ｙ）ｎの各発生におけるＹは、（存在する場合は）Ｙ１で独立にさらに場合により置換されていてもよく、ｍとｎの合計は、好ましくは２又は３に等しい。一実施形態において、ｍとｎの合計が２に等しい場合は、ｍ及びｎは、それぞれ独立に１である。別の実施形態において、ｍは２であり、ｎは０である。さらに別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは２である。さらに別の実施形態において、ｍとｎの合計が３に等しい場合は、ｍは３であり、ｎは０である。別の実施形態において、ｍは２であり、ｎは１である。さらに別の実施形態において、ｍは１であり、ｎは２である。さらに別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは３である。
【００６９】
式（Ｉ）及び副式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の代替的な実施形態において、任意の置換基Ｙ１は、存在しない。
【００７０】
一実施形態において、Ｙ２はＨである。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルから選択され、Ｈが特に好適である。
【００７２】
指定する場合を除いて、本明細書で使用されている「場合により置換された」という用語は、基が、Ｒ７、Ｒ７−Ｒ７、（Ｒ７）ｑハロ、（Ｒ７）ｑＣＮ、＝Ｏ、（Ｒ７）ｑＯＲ６、（Ｒ７）ｑＯＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＯＣＦ３、（Ｒ７）ｑＣＨＦ２、（Ｒ７）ｑＣＦ３、＝Ｓ、（Ｒ７）ｑＳＲ６、（Ｒ７）ｑＳＯ３Ｈ、（Ｒ７）ｑＳＯ２−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＯ２、（Ｒ７）ｑＮ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｒ７）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、（Ｒ７）ｑＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、（Ｒ７）ｑＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｒ７）ｑＳｉ（Ｒ７）３および（Ｒ７）ｑＯ−Ｓｉ（Ｒ７）３（Ｒ６及びＲ７は、以上に記載されている通りであり、各ｑは、独立に、０又は１である）から選択される１つ又は複数の任意の置換基、好ましくは１つ、２つ又は３つの任意の置換基、より好ましくは１つ又は２つの任意の置換基を含んでいてもよく、各任意の置換基がさらに場合により置換されていてもよいことを意味する。
【００７３】
異性体の言及は、互変異性体などの構造異性体を含むことが理解されるであろう。「互変異性体」という用語は、本明細書においては、２つの異性体の形の間の急速な平衡の状態にある式（Ｉ）の化合物を含むようにその最も広い意味で使用されている。当該化合物は、２個の原子又は基を接続する結合の性質、及び化合物におけるこれらの原子又は基の位置が異なっていてもよい。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の代表的な互変異性体の形としては、以下の一般式を挙げることができるが、それに限定されない。
【化１３】
0005955778.tif 000014
【００７５】
文脈において適切な場合は、式（Ｉ）の化合物の言及は、式（Ｉ）の化合物それ自体、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを指し得ることも理解されるであろう。
【００７６】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を包含し、式−ＣｘＨ２ｘ＋１（ｘは１から６の整数である）の基を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びネオペンチルヘキシル等が挙げられる。文脈がそうでないことを要求する場合を除いて、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、基が２つの位置を介して結合されるように、１つ少ない水素原子を含むアルキル基をも包含する。当該基は、「Ｃ１〜６アルキレン基」とも称する。
【００７７】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、適用可能であればＥ又はＺの立体化学構造の少なくとも１つの二重結合、及び２から６個の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、ビニル、１−プロペニル、１−及び２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルヘキセニル、ブタジエニル、ヘキサジエニル及びヘキサトリエニル等が挙げられる。文脈がそうでないことを要求する場合を除いて、「Ｃ１〜６アルケニル」という用語は、基が２つの位置を介して結合されるように、１つ少ない水素原子を含むアルケニル基をも包含する。当該基は、「Ｃ２〜６アルケニレン基」とも称する。
【００７８】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合、及び２から６個の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、エチニル、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニル等が挙げられる。文脈がそうでないことを要求する場合を除いて、「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、基が２つの位置を介して結合されるように、１つ少ない水素原子を含むアルキニル基をも包含する。当該基は、「Ｃ２〜６アルキニレン」基とも称する。
【００７９】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチル等を含む、３から８個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を指す。Ｃ３〜６シクロアルキル基が好適である。シクロアルキル基は、シクロヘキシルのように飽和されていても、シクロヘキセニルのように不飽和であってもよいことが理解されるであろう。
【００８０】
「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、基−ＯＣｘＨ２ｘ＋１（Ｘは、１から６の整数である）を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びペントキシ等が挙げられる。酸素原子は、炭化水素鎖に沿って位置していてもよく、基を化合物の残りに結合する原子である必要はない。
【００８１】
「アリール」という用語は、炭素環式（非複素環式）芳香族環を含む任意の基を指し、単環式、二環式又は三環式環系であってもよい。芳香族環又は環系は、一般には、６から１０個の炭素原子で構成される。当該基は、縮合環系（ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びアントラセニルなど）、結合環系（ビフェニル基など）を含んでいてもよく、置換されていても、非置換であってもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、それらに限定されない。フェニルが好適である。
【００８２】
「ヘテロシクリル」という用語は、芳香族ヘテロシクリル及び非芳香族ヘテロシクリルを包含する。
【００８３】
「芳香族ヘテロシクリル」という用語は、「複素環式芳香族」という用語又は「ヘテロアリール」という用語と区別なく使用されてもよい。「芳香族ヘテロシクリル」という用語は、擬似芳香族ヘテロシクリルをも包含する。「擬似芳香族」という用語は、厳密には芳香族でなく、電子の非局在化によって安定化され、芳香族環と同様の挙動を示す環系を指す。
【００８４】
芳香族ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されてもよい。当該基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。
【００８５】
芳香族ヘテロシクリル基は、５員又は６員の単環式芳香族環系であってもよい。
【００８６】
５員の単環式芳香族環系の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３及び１，２，４オキサジアゾリル並びにフラザニル、即ち１，２，５−オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３、１，２，４及び１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル及びチアジアゾリル（１，２，３及び１，３，４チアジアゾリルを含む）等が挙げられる。
【００８７】
６員の単環式芳香族環系の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニル等が挙げられる。
【００８８】
芳香族ヘテロシクリル基は、縮合環系（プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル及びチエノ［２，３−ｂ］フリル等を含む）又は結合環系（オリゴチオフェン及びポリピロル等）などの二環式又は多環式複素環式芳香族環系であってもよい。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどの炭素環式芳香族環に縮合された５員又は６員のヘテロシクリルを含んでいてもよい。
【００８９】
炭素環式芳香族環に縮合された多芳香族ヘテロシクリルの例としては、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル及びカルボリニル等が挙げられる。Ｏ及び／又はＮヘテロ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリルが特に好適である。Ｎヘテロ原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリルが特に好適である。
【００９０】
「非芳香族ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む場合により置換された飽和及び不飽和環を包含する。
【００９１】
非芳香族ヘテロシクリルは、５員、６員又は７員の単環式環であってもよい。
【００９２】
５員の非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、３−ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル及び２−イミダゾリニル等が挙げられる。Ｎ及び／又はＯを含む５員の非芳香族ヘテロシクリルが特に好適である。
【００９３】
６員の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈピラニル、４Ｈピラニル、ピペラジニル、ジオザニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオザラニル、１，３，５−トリチアニル、１，４−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、トリアジニル及び１，４−チアジニル等が挙げられる。Ｎ及び／又はＯを含む６員のヘテロシクリルが特に好適である。
【００９４】
７員の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニル等が挙げられる。
【００９５】
非芳香族ヘテロシクリル環は、結合環系（例えばウリジニル等）又は縮合環系などの二環式ヘテロシクリル環であってもよい。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニル等の、炭素環式芳香族環に縮合された非芳香族の５員、６員又は7員のヘテロシクリルを含む。炭素環式芳香族環に縮合された非芳香族の５員、６員又は７員のヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル及びジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
【００９６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００９７】
本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩として調製されてもよい。非医薬として許容し得る塩も、医薬として許容し得る塩の調製における中間体として有用であるため、本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。医薬として許容し得る塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウム等の医薬として許容し得るカチオンの塩；塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸等の医薬として許容し得る無機酸の酸付加塩；並びに酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリル酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸及びオロト酸等の医薬として許容し得る有機酸の塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアラルキル部分等の好適な有機基を保持する第四級アンモニウム塩を含んでいてもよい。
【００９８】
塩は、化合物の遊離塩基形と、適切な酸の１つ又は複数の等価物とを反応させることなどによる従来の手段によって形成され得る。
【００９９】
医薬として許容し得る塩の言及は、その溶媒付加形又は結晶形、特に溶媒和物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、水、メタノール、エタノール若しくはイソプロピルアルコールなどのアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の医薬として許容し得る溶媒との結晶化の方法を通じて形成されてもよく、溶媒和物は、非共有結合、又は結晶格子の孔を占有することによって結晶格子の一部を形成する。溶媒が水であるときに水和物が形成され、溶媒がアルコールのときにアルコラートが形成される。本発明の化合物の溶媒和物を、本明細書に記載の方法を通じて、簡易に調製又は形成することができる。加えて、本発明の化合物は、溶媒和されていない形並びに溶媒和された形で存在し得る。概して、本明細書に提供される化合物及び方法の目的では、溶媒和された形は、溶媒和されていない形と同等であると考えられる。
【０１００】
また、本発明の化合物は、水及びエタノール等の医薬として許容し得る溶媒とともに溶媒和されていない形並びに溶媒和された形で存在し得る。本発明の化合物の溶媒和された形も本明細書に開示されていると考えられる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有するため、ラセミ体、又はＲ若しくはＳ鏡像体として存在し得ることを理解されるであろう。したがって、該化合物を精製鏡像体若しくはジアステレオマー、又はそれらの任意の割合の混合物として使用することができる。一実施形態において、単一の立体異性体の形の上記式（Ｉ）の化合物、又は上記式（ＩＩ）の化合物を提供する。異性体をクロマトグラフ法によって、又は分解剤を使用して簡易に分離することができる。代替的に、キラル中間体を使用して、非対称合成によって個々の異性体を調製することができる。化合物が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合は、それは、Ｚ及びＥ形で存在してもよく、該化合物のすべての異性体形が本発明に含まれる。
【０１０２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをも包含する。
【０１０３】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書においては、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含むようにその最も広い意味で使用される。プロドラッグ戦略の使用は、その作用部位、例えば脳への薬物の送達を最適化する。一実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシル又はカルボン酸基を有する式（Ｉ）の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して本発明の化合物の上記置換基に共有結合された化合物を含む。プロドラッグは、リン−酸素結合を介して式Ｉの化合物の遊離ヒドロキシルに結合された化合物のホスフェート誘導体（酸、酸の塩又はエステルなど）をも含む。プロドラッグは、式（Ｉ）におけるＮ酸化物、及び適切な窒素原子のＳ酸化物を含んでいてもよい。
【０１０４】
医薬組成物
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
医薬組成物は、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）などの１つ又は複数の他のＲＳＶ抗ウイルス薬をさらに含むか、又はそれらと組み合わせて投与されてもよい。
【０１０６】
「組成物」という用語は、従来の担体及び賦形剤との、活性成分の製剤を含み、さらに（他の担体を含むか、又は含まない）活性成分がカプセル化担体によって囲まれたカプセルを与える、担体としてのカプセル化材との、活性成分の製剤も含むことが意図されている。担体は、組成物の他の成分と相溶性があり、対象に対して有害でないことを意味する「医薬として許容し得る」ものでなければならない。本発明の組成物は、上記の他の治療薬を含んでいてもよく、例えば、従来の固体又は液体媒体又は希釈剤、並びに例えば、医薬製剤の技術分野で既知の技術などの技術による所望の投与の方式に適するタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤及び香料等）を採用することによって配合されてもよい（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。
【０１０７】
医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬投与及び舌下投与を含む）、膣投与若しくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与及び静脈内投与を含む）に好適なもの、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形のものが挙げられる。
【０１０８】
したがって、本発明の化合物を、従来の補助剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及びその単位投与物の形にすることができ、そのような形においては、いずれも経口用途に対して錠剤若しくは充填カプセルなどの固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、若しくはそれらが充填されたカプセルとして、直腸投与に対して坐薬の形で；或いは非経口（皮下）用途に対して無菌注射液の形で採用することができる。
【０１０９】
当該医薬組成物及びそれらの単位剤形は、さらなる活性化合物若しくは成分を含めて、又は含めずに従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、採用される意図する日投与量範囲に応じた任意の好適な有効量の活性成分を含んでいてもよい。
【０１１０】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容し得る担体は、固体又は液体であり得る。固体の形の調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬及び分配可能顆粒剤が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材として作用することもできる１つ又は複数の物質であり得る。
【０１１１】
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋及びココアバター等が挙げられる。「調製物」という用語は、活性成分が、担体を含めて、又は含めずに、担体によって囲まれることで、それと会合しているカプセルを設けることによる担体としてのカプセル化材を含む活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を経口投与に好適な固体の形として使用することができる。
【０１１２】
液体の形の調製物としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液調製物を水性ポリエチレングリコール溶液における溶液として配合することができる。
【０１１３】
無菌液の形の組成物としては、無菌の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分を無菌水、無菌有機溶媒又は双方の混合物などの医薬として許容し得る担体に溶解又は懸濁させることができる。
【０１１４】
したがって、本発明による組成物を（例えば、ボーラス注射又は連続注入などの注射による）非経口投与のために配合することができ、防腐剤が添加されたアンプル、予備充填シリンジ、小容量注入容器又は多投与容器中の単位剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含んでいてもよい。代替的に、活性成分は、無菌固体の無菌単離、又は使用前に好適な媒体、例えば無菌のパイロジェンフリー水による構成のための溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形であってもよい。
【０１１５】
注射用途に好適な医薬の形としては、無菌注射液又は分散液、及び無菌注射液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。それらは、製造及び貯蔵の条件下で安定している必要があり、酸化、及び細菌又は真菌などの微生物の汚染作用から保護されてもよい。
【０１１６】
注射液又は分散液のための溶媒又は分散媒は、化合物に対する従来の溶媒又は担体系のいずれかを含んでいてもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物並びに植物油を含んでいてもよい。
【０１１７】
注射用途に好適な医薬の形を、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外注射又は注入を含む任意の適切な経路によって送達することができる。
【０１１８】
無菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて以上に列挙したものなどの様々な他の成分とともに適切な溶媒に含めた後に、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒、及び以上に列挙したものからの必要な他の成分を含む無菌媒体に含めることによって調製される。無菌注射液の調製物のための無菌粉末の場合は、好適な調製方法は、活性成分と任意のさらなる所望の成分との既に滅菌濾過された溶液の真空乾燥又は凍結乾燥である。
【０１１９】
活性成分を好適に保護するときは、それらを、例えば、不活性希釈剤若しくは同化可能な可食性担体とともに経口投与するか、又はそれらを硬質若しくは軟質の殻ゼラチンカプセルに封入するか、又はそれらを錠剤に圧縮するか、又はそれらを食餌の食物に直接混合することができる。経口治療薬では、活性化合物を賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、頬錠剤、菓子錠剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ及びウェハ等の形で使用することができる。
【０１２０】
治療薬として有用な組成物における活性化合物の量は、好適な投与量を得るのに十分な量であるべきである。
【０１２１】
錠剤、トローチ剤、丸剤及びカプセル剤等は、以下に挙げるコンポーネントを含んでいてもよい。ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びアルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、ラクトース若しくはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウインターグリーン油若しくはチェリー香料などの香料を含んでいてもよい。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含んでいてもよい。
【０１２２】
様々な他の材料が、コーティングとして、或いは投与単位の物理形態を改良するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をセラック、糖又はその両方で被覆してもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、並びにチェリー又はオレンジ香料としての香料を含んでいてもよい。勿論、任意の単位投与形態を調製するのに使用されるいずれの材料も、医薬として純粋であり、採用される量で実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物（単数又は複数）を腸の特定の領域への活性ペプチドの特定の送達を可能にするものを含む持続放出調製物及び製剤に含めることができる。
【０１２３】
活性成分を水に溶解させ、要望に応じて好適な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することによって、経口用途に好適な水溶液を調製することができる。微細な活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は他の周知の懸濁剤などの粘稠材料とともに水に分散させることによって、経口用途に好適な水性懸濁液を製造することができる。
【０１２４】
医薬として許容し得る担体及び／又は希釈剤としては、任意の溶媒及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。
【０１２５】
使用直前に、経口投与のための液体の形の調製物に変換することが意図される固体の形の調製物も含まれる。当該液体の形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤及び可溶化剤等を含んでいてもよい。
【０１２６】
表皮に対する局所投与では、本発明による化合物を軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮貼付剤として配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤を、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性の基材を用いて配合することができる。ローション剤は、水性又は油性の基材を用いて配合されてもよく、１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤をも含む。
【０１２７】
口への局所投与に好適な製剤としては、香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントに活性剤を含むトローチ剤、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基材に活性成分を含む香錠；並びに好適な液体担体に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【０１２８】
溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接施用される。それらの製剤を１回投与又は多投与の形で提供することができる。スポイト又はピペットでの後者の場合は、これは、患者が適切な所定の体積の溶液又は懸濁液を投与することによって達成され得る。
【０１２９】
スプレーの場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。鼻への送達及び保持を向上させるために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化するか、又は鼻粘膜における送達及び保持を向上させることが期待される他の薬剤とともに配合することができる。
【０１３０】
活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体などの好適な噴射剤とともに加圧パックにて提供されるエアロゾル製剤を用いて、気道への投与を達成することもできる。
【０１３１】
エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含んでいてもよい。計量弁を設けることによって薬物の投与量を制御することができる。
【０１３２】
代替的に、活性成分を乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基材中の化合物の粉末混合物の形で提供することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物を単位剤形、例えば、ゼラチンなどのカプセル若しくはカートリッジ、又はそこから粉末を吸入器によって投与することができるブリスタパックで提供することができる。
【０１３３】
鼻内製剤を含む、気道への投与を目的とする製剤では、化合物は、例えば５から１０ミクロン以下のオーダの小さな粒径を有することになる。当該粒径を当該技術分野で既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。
【０１３４】
望まれる場合は、活性成分の持続放出を与えるように構成された製剤を採用することができる。
【０１３５】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位投与物に小分割される。単位剤形は、梱包体が個別の量の調製物を含む梱包された調製物、例えば、梱包された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのもの、又は梱包された形の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１３６】
投与を容易にし、投与量を均一にするために非経口組成物を投与単位形態で配合することが特に有利である。本明細書に使用されている投与単位形態は、対象を治療するための単位投与量として適する物理的に独立した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性材料を含む。本発明の新規の投与単位形態の仕様は、（ａ）活性材料の固有の特性及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）身体的健康が本明細書に詳細に開示されているように損なわれた疾患状態を有する生きた対象におけるウイルス感染症の治療のための活性材料などの配合の技術分野に固有の制限によって規定され、それらに直接依存する。
【０１３７】
本発明は、化合物が単位剤形である場合における担体の不在下での化合物をも含む。
【０１３８】
鼻内投与のための液剤又は粉剤、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、及び静脈内投与のための液剤は、好適な組成物である。
【０１３９】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、ＲＳＶの阻害薬としてのサブモル効力を実証したため、ＲＳＶ感染症の治療方法を提供する。式（Ｉ）の化合物を使用して、ＲＳＶ疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、ＲＳＶ感染症が原因である悪化を軽減することもできる。ＲＳＶ疾患は、細気管支炎又は肺炎を含み得る。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び骨髄移植受給者が経験する免疫抑制などの免疫抑制を挙げることができる。
【０１４０】
一般に、「治療する」という用語は、所望の薬理的及び／又は生理的効果を得るように対象、組織又は細胞に影響を与えることを意味し、（ａ）ウイルス感染症又はＲＳＶ疾患を、その発達又はさらなる発達を阻止することなどによって抑制すること；（ｂ）ウイルス感染症又はＲＳＶ疾患の影響の退行を引き起こすことなどによってウイルス感染又はＲＳＶ疾患の影響を軽減又は改善すること；（ｃ）ウイルス感染症又はＲＳＶ疾患の発生を抑えること；或いは（ｄ）ウイルス感染症又はＲＳＶ疾患に罹患しやすい、又はそのリスクがあるが、ウイルス感染症又はＲＳＶ疾患が対象、組織又は細胞において発達又は発生しないように保護的な薬理的及び／又は生理的効果について診断されていない対象、組織又は細胞において該感染症又は疾患が発生することを防止することを含む。
【０１４１】
「対象」という用語は、式（Ｉ）の化合物による治療を必要とする疾患を有する任意の動物、特にヒトなどの哺乳類を指す。
【０１４２】
「投与する」という用語は、治療又は予防すべき疾患又は状態に罹っている対象又はそのリスクがある対象に対して、本発明の化合物又は医薬組成物を提供することを意味するものと理解されるべきである。
【０１４３】
ＲＳＶ感染又は疾患、特には、ヒト及び動物のＲＳＶ感染又は疾患の治療に関して本発明を説明したが、本発明は、肺炎ウイルス亜科の他のウイルス、特には、肺炎ウイルス属及びメタニューモウイルス（Ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）の治療にも有用であり得ることも理解されるであろう。
【０１４４】
投与量
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって探求されている対象、組織又は細胞の生物学的又は医学的応答を誘発することになる式（Ｉ）の化合物の量を指す。
【０１４５】
ＲＳＶ感染症又は疾患の予防又は治療において、１回又は複数の投与で投与することができる適切な投与量は、一般には、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５００ｍｇである。好ましくは、投与量は、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量は、１日当たり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内において、投与量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与の治療効力及び／又は治療すべき対象に対する症状の調整に合わせて、投与量を、例えば、これらのいずれかの範囲内の任意の投与量に選択することができる。
【０１４６】
特定の対象に対する具体的な投与量及び投与頻度は、それぞれ異なっていてもよく、採用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌性、投与の方式及び時間、排泄率、薬物の組合せ、特定の状態の重度、治療を受ける対象を含む様々な要因に依存することになる。
【０１４７】
調製方法
本発明の化合物を、以下に概説する方法の１つによって提供することができる。一般的スキームにおいて他に規定される場合を除いて、記号Ｒ’は、任意の位置における任意の置換基を表し、Ｒ”は、式（Ｉ）の化合物に従って定められた変数Ｒ８を表す。
【０１４８】
一般的方法Ａ
【化１４】
0005955778.tif 000015
式中、各Ａは、独立にＣ又はＮであり、Ｒ１は、
【化１５】
0005955778.tif 000016
を含むが、それらに限定されない場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであってもよく；任意の置換基Ｒ’としては、メチルなどのＣ１〜６アルキル、メトキシなどのＣ１〜６アルコキシ、フルオロ、クロロ及びブロモなどのハロ、ＯＣＨＦ２などのハロＣ１〜６アルコキシ、Ｎ酸化物、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、場合により置換されたフェニル、及び５又は６員のヘテロアリールなどの場合により置換されたヘテロシクリルを挙げることができるが、それらに限定されない。
【０１４９】
工程１：ピロール−２−カルボン酸メチルなどの１当量の適切なエステルと、１から１．５当量の適切なブロモ−ケトンとを、−２０℃から０℃の範囲の温度にてＡＣＮ又はＤＭＦなどの好適な有機溶媒中低温の炭酸カルシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム又はＮａＨなどの１から２当量の塩基の存在下で反応させる。次いで、反応混合物を０℃から７５℃で２０分から４８時間の範囲の適切な温度及び時間で撹拌する。次いで、水又は塩化アンモニウムの飽和水溶液を沈殿するまで添加する。次いで、得られた固体を濾過によって回収し、次の工程などで使用する。沈殿が形成されなければ、混合物をＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２などの適切な有機溶媒で抽出する。有機層をＮａＣｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮する。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって精製する。代替的に、製品を商業的に購入してもよい。
【０１５０】
工程２：ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＭｅＯＨなどの有機溶媒中の適切なカルボン酸ピロール、イミダゾール又はピリジノン誘導体を１．５から１０当量の水酸化リチウム水溶液又はＮａＯＨ水溶液で処理する。次いで、混合物を室温から７０℃の範囲の適切な温度で撹拌する。反応完了後（１〜４８時間）、混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化（ｐＨ２〜４）し、次いでＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、又は２０〜２５％のイソプロピルアルコールを含むＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。必要であれば、混合物を最初に１ＭのＮａＯＨなどの塩基で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で洗浄して、残留するエステル出発材料を除去する。有機層を（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。酸性化の後に沈殿が形成する場合は、固体を濾過して回収する。集成物から、又は濾過によって得られた残渣を精製することなく次の工程で使用することができる。代替的に、残渣を結晶化、又は適切な溶媒を用いた粉砕によって精製してもよい。
【０１５１】
工程３：概して、１当量の適切なケト酸又はケトエステルと、７から４０当量のエタン−１，２−ジアミン又はプロパン−１，３−ジアミンとを反応させる。混合物を１，４−ジオキサン、キシレン又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中にて１００〜１８０℃で４〜８４時間の範囲の適切な温度及び時間で従来の方法により、又はマイクロ波反応器にて加熱する。この後、反応物を真空中で濃縮する。場合によっては、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ又はＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、又は適切な溶媒で残渣を粉砕することによって精製する。
【０１５２】
経路（ａ）
工程４ａ：ピリジン又はＣＨ２Ｃｌ２／ピリジンの混合物などの塩基中の１当量の適切な環式アミンを、ピリジン又はＣＨ２Ｃｌ２中のピリジン若しくはトリエチルアミンの混合物などの塩基中の適切な酸塩化物、塩化スルホニル又はイソシアネート誘導体（３から１０当量）に０℃で添加する。使用する酸塩化物は、商業的に入手可能であるか、又は対応する酸と塩化チオニル又は塩化オキサリルとをＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中で反応させることによって最初に現場で調製される。いくつかの例における酸塩化物は、シアヌル酸塩化物及びＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミンを用いて現場で調製され得る。アシル化反応は、ＬＣＳＭによって監視される。終了すると、反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、又はプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。続いて、有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１５３】
工程５ａ：ＣＨ２Ｃｌ２中の１当量の適切なピリジン誘導体にメチルトリオキソレニウム（０．１当量）及び過酸化水素（３０％水溶液、１５当量）を添加する。混合物を、（ＬＣＭＳによって監視される）完了まで室温で激しく撹拌する。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮して、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５４】
経路（ｂ）
工程４ｂ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１５５】
工程５ｂ：ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中の１当量の適切なビス−アシル化化合物に水酸化リチウム水溶液などの塩基（１〜２当量）などの塩基を添加し、室温で撹拌する。（ＬＣＭＳによって監視される）完了後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮して、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５６】
経路（ｃ）
工程５ｃ：ＤＭＦなどの適切な有機溶媒中の１当量の適切なニトリル誘導体の溶液にアジ化ナトリウム（１．２当量）、塩化アンモニウム（１．２当量）を添加し、反応混合物を完了まで１２０℃で密封管にて加熱する。次いで、反応物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５７】
一般的方法Ｂ
【化１６】
0005955778.tif 000017
ただし、Ｒ１は、
【化１７】
0005955778.tif 000018
を含むが、それらに限定されない場合により置換されたアリール又はヘテロシクリルであってもよい。
【０１５８】
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、２及び３を参照。
【０１５９】
工程４ａ及び工程５ｂ：適切な三環式化合物の溶液にＴＨＦなどの適切な有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（１当量）を添加する。反応混合物を５０〜６０℃の適切な温度で撹拌する。（ＬＣＭＳによって監視される）完了後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６０】
工程４ｂ及び５ａ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１６１】
一般的方法Ｃ
【化１８】
0005955778.tif 000019
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、２及び３を参照。
【０１６２】
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な有機溶媒中の適切な三環式化合物及び塩化アルミニウムの懸濁液にＣＨ２Ｃｌ２中の塩化アセチル（１．２当量）を添加し、混合物を還流しながら加熱する。反応の結果をＬＣＭＳによって監視し、必要に応じて混合物にさらなる塩化アセチルを添加する（２〜３当量）。１８〜２０時間後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させ、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２などの適切な有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６３】
工程５：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１６４】
一般的方法Ｄ
【化１９】
0005955778.tif 000020
式中、ＰＧは、任意の保護基であり、Ｎ（Ｚ）２は、Ｎ（Ｒ６）２などのアミノ部分、又はモルホリニル又はピペリジニルなどの窒素含有ヘテロシクリルを表す。
【０１６５】
工程１、２、３及び４：一般的方法Ａの工程１、２、３及び４ａを参照。
【０１６６】
工程５：シラン誘導体などのＯ保護ピロール誘導体を酢酸／ＴＨＦ／水などの溶媒の酸性混合物に溶解させる。混合物を室温で撹拌する。完了後（３〜６時間）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒で抽出するか、又は体積を真空中で半分濃縮し、次いで抽出する。有機層を真空中で直接濃縮するか、又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６７】
工程６：ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な有機溶媒中の適切なアルコールに酸化マンガン（ＩＶ）などの適切な酸化剤を添加し、反応の完了まで５０℃で加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、対応するアルデヒドを得て、それを精製することなく次の工程で使用する。
【０１６８】
工程７：ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中のアルデヒドの適切な溶液に室温でアミン誘導体（２当量）を添加する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６９】
一般的方法Ｅ
【化２０】
0005955778.tif 000021
式中、Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの５員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの６員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含むＣ１〜６アルキル；ハロ；Ｃ１〜３アルキルＯＨ；メトキシなどのＣ１〜３アルコキシル；及びＣ１〜３アルキルアミノを挙げることができるが、それらに限定されない。
【０１７０】
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、２及び３を参照。
【０１７１】
経路（ａ）
工程４ａ：適切なブロモ−ピロール誘導体（１当量）を１，２−ジメトキシエタン、エタノール及び水（１４：２：３）などの適切な有機溶媒中の適切なホウ酸エステル（１．１当量）又はホウ酸（１．１当量）の混合物に添加する。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）などの適切なクロスカップリン触媒及びＮａ２ＣＯ３（１．５当量）などの塩基をアルゴン下で上記混合物に懸濁させ、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。必要であれば、さらなるホウ酸エステル若しくはホウ酸、又は触媒及び塩基を添加する。完了後、反応物を水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７２】
工程５ａ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１７３】
工程６ａ：ＭｅＯＨ／ＣＮ（１：１）などの適切な有機溶媒中の適切なビスアシル化化合物に水酸化リチウム（１Ｍ、１．１当量）などの塩基を添加し、室温で撹拌する。（ＬＣＭＳによって監視される）完了後、塩水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７４】
経路（ｂ）
工程４ｂ：一般的方法Ｍの工程３ａを参照
工程５ｂ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１７５】
経路（ｃ）
工程４ｃ：適切なブロモ−ピロール誘導体（１当量）とＤＭＦなどの溶媒中の酢酸カリウム（３当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２当量）とを混合する。混合物をアルゴンでパージし、触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７当量）などの適切なパラジウム触媒を添加し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。次いで、混合物に水を注ぎ、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で洗浄する。次いで、水層を濾過し、真空中で濃縮して目標生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。
【０１７６】
工程５ｃ：１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中の適切なホウ酸エステルピロール誘導体の脱気溶液に炭酸セシウム（２当量）などの塩基、水及び適切なハロ−アリール、ハロ−へテロアリール、アリールトリフレート又はヘテロアリールトリフレート誘導体を添加する。混合物をアルゴンでさらに洗浄し、触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８当量）などの適切なパラジウム触媒を添加し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を真空中で濃縮して目標生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用する。
【０１７７】
６ｃ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１７８】
一般的方法Ｆ
【化２１】
0005955778.tif 000022
式中、Ａｒは、フェニルを含むが、それに限定されない場合により置換されたアリールであり、Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの５員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの６員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、メトキシなどのＣ１〜３アルコキシル、ＣＯ２ＨなどのＣＯ２Ｒ６を挙げることができるが、それらに限定されない。
【０１７９】
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、２及び３を参照。
【０１８０】
工程４：ＴＨＦなどの有機溶媒中の適切な非置換ピロール誘導体にＮ−ブロモスクシンイミド（１当量）を添加する。反応物を完了まで室温で撹拌する。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、両位置異性体４−及び５−ブロモ置換ピロール誘導体の混合物を得る。
【０１８１】
工程５：位置異性体ブロモ−ピロール誘導体の適切な混合物を、１，２−ジメトキシエタン、エタノール及び水（１４：２：３）などの溶媒の混合物中の適切なピリジンホウ酸誘導体（１．５〜２当量）に添加する。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）などの適切なパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３（２．３〜２．５当量）などの塩基を混合物に懸濁させる。反応容器をアルゴンで洗浄し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応の結果をＬＣＭＳによって監視する。完了すると、水を添加し、混合物を、プロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８２】
工程６：一般的方法Ａの工程４ａを参照（両位置異性体の分離がこの段階で生じる）。
【０１８３】
一般的方法Ｇ
【化２２】
0005955778.tif 000023
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、２及び３を参照。
【０１８４】
工程４：適切なブロモ−アリール誘導体と、ピロリジン（４当量）などの適切な環式アミン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）などの適切なパラジウム触媒、ラセミＢＩＮＡＰ（０．２当量）などの適切なリガンド、及びＣｓ２ＣＯ３（４当量）などの塩基とを混合する。混合物をトルエンなどの有機溶媒に懸濁させ、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８５】
工程５：ピリジンなどの有機溶媒中のアリール（脱臭素化生成物）とアリールアミン誘導体との適切な混合物に、ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中の（対応する酸と塩化オキサリルとの反応によって現場で生成される）適切な酸塩化物を添加する。反応物を室温で撹拌する。完了後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８６】
一般的方法Ｈ
【化２３】
0005955778.tif 000024
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、２及び３を参照。
【０１８７】
工程４：ＤＭＦなどの適切な溶媒中のブロモ−アリール誘導体と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１当量）などの適切なパラジウム触媒と、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５当量）などのシアニド源との適切な混合物をアルゴン下で密封し、加熱し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応の結果をＬＣＭＳによって監視する。必要であれば、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）及びＺｎ（ＣＮ）２を添加する。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物を、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８８】
工程５：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０１８９】
一般的方法Ｉ
【化２４】
0005955778.tif 000025
工程１：一般的方法Ａの工程１を参照。
【０１９０】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中の適切なカルボン酸ピロールに塩化トリクロロアセチル（２当量）及び塩化アルミニウム（４当量）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させる。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９１】
工程３：適切なカルボン酸トリクロロアセチル誘導体に、ＴＨＦなどの有機溶媒中のジメチルアミン（３．３当量）などの適切なアミンを添加する。反応をＬＣＭＳによって監視する。室温で２日後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９２】
工程４、５及び６：一般的方法Ａの工程２、３及び４ａを参照。
【０１９３】
一般的方法Ｊ
【化２５】
0005955778.tif 000026
工程１：ＴＨＦ／水（１００：１）などの溶媒中の適切なカルボン酸ヒドロキシピリジン（１当量）に、炭酸カリウム（２当量）などの適切な塩基、並びに臭化リチウム（２．５当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１当量）及び適当なブロモケトン（１．５当量）などの適切な相関移動剤を添加する。懸濁液を完了まで（約４０分間）８０℃で加熱する。代替的に、反応を乾燥アセトンなどの溶媒中で０℃から室温にて約１６時間にわたって実施することができる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で希釈し、フィルタエイドで濾過し、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２で十分に濯ぐ。有機層を真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９４】
工程２、３及び４：一般的方法Ａの工程２、３及び４ａを参照。
【０１９５】
一般的方法Ｋ
【化２６】
0005955778.tif 000027
工程１：適切なカルボン酸ピラゾール誘導体に、キシレンなどの溶媒中のエタン−１，２−ジアミン（５０当量）などの適切なアミン及び触媒量のトルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いた還流下で加熱する。完了後（約２４時間）、混合物を真空中で濃縮し、水に溶解させ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９６】
工程２：一般的方法Ａの工程２を参照。
【０１９７】
一般的方法Ｌ
【化２７】
0005955778.tif 000028
式中、Ｒ１は、場合により置換されたアリール、又はピリジニルを含む場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１９８】
工程１：水／酢酸（１：２）混合物などの適切な溶媒中の適切なグリシンエステル（１当量）及び酢酸ナトリウム（１．７当量）の還流溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１当量）を添加する。溶液を４時間還流させ、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９９】
工程２：ＴＨＦなどの適切な溶媒中の３−ブロモピリジンなどのハロアリール又はハロへテロアリール（１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１当量）などの塩基を−７８℃で添加する。次いで、ＴＨＦ中の適切なピロール酢酸エステル誘導体の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２００】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の適切なピロール誘導体（１当量）の溶液に塩化トリクロロアセチル（２当量）を０℃で添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌する。必要であればさらなる塩化トリクロロアセチルを添加する。次いで、反応混合物を０℃のＮａＨＣＯ３の冷却飽和水溶液で失活させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０１】
工程４：１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリクロロアセチルピロール誘導体（１当量）の適切な溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、２当量）などの塩基を添加し、混合物を室温にする。完了すると、反応物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液で酸性化する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の酸誘導体を得る。
【０２０２】
工程５及び６：一般的方法Ａの工程３及び４を参照。
【０２０３】
一般的方法Ｍ
【化２８】
0005955778.tif 000029
ＰＧは、任意の保護基である。
【０２０４】
工程１：ＤＭＦなどの溶媒中の適切なブロモピロール誘導体（１当量）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．１当量）などの塩基を０℃で少しずつ添加する。その温度で１時間後、上記溶媒中の適切なブロモ−ケトンの溶液を添加し、反応混合物を完了まで室温で撹拌する。NＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃなどの溶媒で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０５】
工程２：一般的方法Ａの工程３を参照。
【０２０６】
経路（ａ）
工程３ａ：ＤＭＦなどの適切な溶媒中のブロモピロール誘導体と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１当量）などの適切なパラジウム触媒と、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４当量）などのシアニド源との適切な混合物をアルゴン下で密封し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応物の結果をＬＣＭＳによって監視する。必要であれば、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）及びＺｎ（ＣＮ）２を添加する。完了すると、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０７】
工程４ａ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２０８】
経路（ｂ）
工程３ｂ：適切なブロモピロール三環式化合物誘導体（１当量）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒との混合物、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリメチルボロキシン（ＴＨＦ中３．５Ｍ溶液、５当量）に水中のフッ化カリウム（３当量）を添加する。懸濁液をアルゴンで洗浄し、マイクロ波反応器にて１４０℃で加熱する。（ＬＣＭＳによって監視される）出発材料の完全な消費後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０９】
工程４ｂ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２１０】
経路（ｃ）
工程３ｃ：１当量の適切なブロモピロール誘導体と、ヨウ化銅（２５ｍｏｌ％）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）などの適切なパラジウム触媒とをＤＭＦなどの適切な溶媒中で混合する。トリエチルアミン（５当量）、及びトリメチルシリルアセチレン（５当量）などの適切な保護アセチレンを添加し、得られた懸濁液をアルゴンで洗浄する。反応容器を密封し、出発材料の完全な消費まで８０℃で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で希釈し、塩水で洗浄した。次いで、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製する。
【０２１１】
工程４ｃ：メタノールなどの適切な溶媒中の１当量の適切に保護されたアセチレンを炭酸カリウム（２当量）などの塩基で処理する。懸濁液を完了まで室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１２】
工程５ｃ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２１３】
一般的方法Ｎ
【化２９】
0005955778.tif 000030
式中、ＰＧは、任意の保護基であり、Ｎ（Ｚ）２は、Ｎ（Ｒ６）２などのアミノ部分、又はモルホリニル若しくはピペリジニルなどの窒素含有ヘテロシクリルを表す。
【０２１４】
工程１及び２：一般的方法Ａの工程１及び３を参照。
【０２１５】
経路（ａ）
工程３ａ：適切なフェニルアルコール誘導体（１当量）に、ＤＭＦなどの溶媒中の炭酸カリウム（３当量）などの塩基及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３当量）などのハロアルコキシシラン誘導体を添加する。（ＬＣＭＳによって監視される）反応の完了まで混合物を１００℃で還流させる。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１６】
工程４ａ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
工程５ａ：一般的方法Ｄの工程５を参照。
【０２１７】
経路（ｂ）
工程３ｂ：適切なフェニルアルコール誘導体（１当量）と適切なハロアルキルアミン（３当量）との混合物を、ＤＭＦなどの溶媒中の炭酸カリウム（４当量）などの塩基で処理する。混合物を完了まで還流させながら加熱する。次いで、塩水及び水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１８】
工程４ｂ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２１９】
一般的方法Ｏ
【化３０】
0005955778.tif 000031
式中、ＰＧは、任意の保護基である。
【０２２０】
工程１、２及び３：一般的方法Ａの工程１、３及び４ａを参照。
【０２２１】
工程４：メタノールなどの適切な溶媒中の適切なニトロピロール誘導体（１当量）の溶液に、水中の硫酸六水和鉄（８〜１０当量）などの適切な触媒を添加する。次いで、水酸化アンモニウム溶液（１５当量）を添加し、混合物を５０℃で加熱する。完了すると、反応混合物を真空中で部分的に濃縮し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で中和する。次いで、その水性混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２２】
経路（ａ）
工程５ａ：１当量の適切なアミン誘導体にＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の適切なケトン又はアルデヒド（１当量）を添加する。混合物を酢酸（１．５当量）で処理した後に、トリアセト水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）などの適切な還元剤を添加する。混合物を完了まで室温で撹拌する。必要であれば、さらなるケトン及び酢酸を添加する。次いで、混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２３】
経路（ｂ）
工程５ｂ：適切なアミノピロール誘導体（１当量）を濃ＨＣｌで処理する。次いで、ナトリウムニトリル（１．５当量）の水溶液を、温度が０〜５℃を超えない速度で滴加する。３０分後に、水中のアジ化ナトリウム（１．５当量）及び酢酸ナトリウム（１５当量）の溶液を０℃で滴加する。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２４】
工程６ｂ：適切なアジド誘導体（１当量）を、０℃にてＤＭＦなどの適切な溶媒中のトリメチルシリルエチン（２当量）などの保護アルキン誘導体、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）などの塩基及びヨウ化銅（０．５当量）などの触媒で処理する。混合物を、（ＬＣＭＳによって監視される）反応の完了までその温度で撹拌し、次いで一滴のアンモニアを含む塩化アンモニウムの飽和水溶液で失活させる。次いで、混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２５】
工程７ｂ：適切なアジド（１当量）誘導体を酢酸／水／ＴＨＦ（３：１：１）混合物に溶解させ、混合物を６０℃で加熱する。完了すると、反応物を真空中で部分的に濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和する。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２６】
一般的方法Ｐ
【化３１】
0005955778.tif 000032
式中、Ｒ１は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの５員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの６員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、メチルなどのＣ１〜６アルキル、ＣＦ３などのＣ１〜３アルキルハロ、及びメトキシなどのＣ１〜３アルコキシを挙げることができるが、それらに限定されない。
【０２２７】
工程１：一般的方法Ｌの工程１を参照。
【０２２８】
工程２：メタノールなどの溶媒中の適切なエステル誘導体（１当量）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１当量）などの塩基で処理し、混合物を室温で撹拌する。完了すると（ＴＬＣによる監視）、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液で失活させ、次いでＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機抽出物を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗目標生成物を得た。
【０２２９】
工程３：適切な酸誘導体（１当量）と、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．３当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１当量）とを０℃で混合する。塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．２当量）などのカップリング剤を添加した後に、トリエチルアミン（１．７当量）などの塩基を添加する。混合物を室温まで昇温させ、２日間撹拌する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して目標化合物を得る。
【０２３０】
工程４：ＴＨＦなどの溶媒中の３−ブロモピリジンなどの適切なハロアリール又はハロへテロアリール（１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン溶液；１．０５当量）などの塩基を−７８℃で添加した後、ＴＨＦなどの溶媒中の適切なピロールアミド誘導体（１．２当量）の溶液を添加する。混合物を−７８℃から室温で（１〜３時間）撹拌する。反応混合物を−７８℃又は室温にてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で失活させ、次いでジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３１】
工程５：一般的方法Ｌの工程３を参照。
【０２３２】
経路（ａ）
工程６ａ：メタノール中の適切なトリクロロアセチル誘導体（１当量）を０℃にて水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理する。反応混合物を完了まで室温で撹拌する。次いで、溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、水で希釈し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で（３回）抽出する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して目標のエステルを得て、それを精製することなく使用する。
【０２３３】
工程７ａ：一般的方法Ａの工程３を参照。
工程８ａ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２３４】
経路（ｂ）
工程６ｂ：ＴＨＦなどの有機溶媒中の適切な非置換のピロール誘導体に−１５℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１当量）を添加する。反応物を完了まで−１５℃から室温の範囲の温度で撹拌する。水又はＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３５】
工程７ｂ：一般的方法Ｐの工程６ａを参照。
工程８ｂ：一般的方法Ａの工程３を参照。
工程９ｂ：一般的方法Ｅの工程４ａを参照。
工程１０ｂ：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２３６】
一般的方法Ｑ
【化３２】
0005955778.tif 000033
工程１：一般的方法Pの工程３を参照。
【０２３７】
工程２：塩化イソプロピルマグネシウム（１当量）などの適切なグリニャール試薬をＴＨＦなどの溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（１当量）の懸濁液に０℃で添加する。混合物を、ＴＨＦなどの溶媒中のブロモピリジンなどの適切なハロ−アリール又はハロへテロアリール誘導体及び塩化イソプロピルマグネシウムなどの適切なグリニャール試薬から形成されたアリールグリニャール（１．２当量）の懸濁液に添加する。懸濁液を終夜撹拌する。水及び塩水（１：１）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３８】
工程３：メタノールなどの溶媒中の適切なカルバメート誘導体（１．０当量）を０℃にてメタノール中の塩化アセチル（８当量）の溶液で処理する。混合物を室温まで昇温させる。完了すると（ＬＣＭＳによる監視）、混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それを精製することなく使用する。
【０２３９】
工程４：適切なアミノケトン誘導体（１．０当量）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチル（１．１当量）及び酢酸ナトリウム（４当量）を氷酢酸に懸濁させ、混合物を１００℃で加熱する。４時間後に、氷を添加する。次いで、混合物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、室温まで昇温させる。懸濁液をジクロロメタンなどの溶媒で希釈し、濾過する。次いで、濾液をＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒で（３回）抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４０】
工程５及び６：一般的方法Ａの工程３及び４ａを参照。
【０２４１】
一般的方法Ｒ
【化３３】
0005955778.tif 000034
式中、各Ａは、独立にＣ又はＮであり、Ｒは、Ｏ−アルキルなどの脱離基であり得るが、それに限定されない。
【０２４２】
工程１：５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルなどの適切な置換複素環と適切なエポキシドとを、ＤＭＦなどの好適な有機溶媒中の炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で反応させる。反応物を完了まで加熱する。次いで、反応混合物を塩水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃなどの有機溶媒との間で分離させ、有機層を分離する。必要であれば、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出することができる。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４３】
工程２：適切なラクトン誘導体をＴＨＦ：水（９：１）などの好適な溶媒中の水酸化リチウムなどの塩基で処理する。反応物を完了まで室温で撹拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で希釈し、１ＭのＨＣｌなどの鉱酸で酸性化する（ｐＨ約１〜２）。有機層を分離し、必要であれば水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出する。混合した有機層を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０２４４】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な有機溶媒中の適切なヒドロキシカルボン酸誘導体を完了まで−６５℃から室温にて標準的なスワン酸化条件下で処理する。次いで、反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒との間で分離させ、有機層を分離する。必要であれば、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出することができる。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４５】
工程４：概して、１当量の適切なケトチオエステルとエタン−１，２−ジアミンなどの１〜３当量の適切なジアミンとを、触媒量の酢酸を含むクロロホルムなどの好適な溶媒中で反応させる。混合物を、３０℃から還流温度の範囲の温度で４〜８４時間加熱する。この後、反応物をＮａＨＣＯ３又は水の飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒との間で分離させ、有機層を分離する。必要であれば、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出することができる。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２４６】
工程５：一般的方法Ａの工程４ａを参照。
【０２４７】
一般的方法Ｓ
【化３４】
0005955778.tif 000035
工程１：カルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチルと炭酸カリウムなどの塩基とを、０℃にてＤＭＦなどの好適な溶媒中で反応させる。１０分後、好適なブロモケトンを添加し、反応物を完了まで０℃又は室温で撹拌する。反応混合物を処理して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０２４８】
工程２：適切なヒドラジンとブタ−２−イン二酸ジエチルとを、０℃にてエタノールなどの好適な溶媒中で反応させる。反応物を完了まで０℃又は室温で撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０２４９】
工程３：適切なヒドラジンを８５℃にてトルエンなどの好適な溶媒中のポリリン酸で処理する。反応物を完了まで８５℃で撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用するか、又はクロマトグラフィー若しくは粉砕によって精製することができる。
【０２５０】
工程４：一般的方法Ａの工程３を参照。
工程５及び６：一般的方法Ａの工程４ａ及び５ｂを参照。
【０２５１】
キラルクロマトグラフィーによって立体異性体を分離するための一般的方法
本発明の選択された化合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフ用カラムを使用して、ＨＰＬＣによって単一の立体異性体を分離することができる。例えば、以下に詳述する条件下でラセミ化合物を鏡像体に分離することができる。
カラム：キラセルＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）５ｕＭ
定組成溶離：ヘキサン：エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）
検出器波長：２２０ｎｍ
流量：１．２ｍｌ／分
濃度：１．０ｍｇ／ｍＬ
注入体積：１０μＬ
カラム温度：２５℃
【０２５２】
本発明の化合物の実施形態において、以上に定義されている式（ＩＩ）の化合物と、一般式Ｒ−Ｒ８、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｒ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８又はＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（Ｒは、脱離基又は活性化エステル基である）の化合物とを反応させる工程を含むプロセスによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２５３】
脱離基は、参照により本明細書に組み込まれたＪ．  Ｍａｒｃｈ、「先進有機化学：反応、機構及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第４版、３５２〜３５７ページ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２に開示されているものなどの任意の好適な既知のタイプであってもよい。好ましくは、脱離基は、ハロ、より好ましくはクロロである。
【０２５４】
活性化エステル基は、例えば、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ａｎｄ  Ｆａｌｑｕｅ，Ｖ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）６１：１０８２７−１０８５２に記載されているように当業者に既知のものである。
【０２５５】
反応中間体は、１つ又は複数の適切に選択された保護基との反応の過程を通じて場合により保護されてもよいことが理解されるであろう。好適な保護基は、当業者に既知であり、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、１９９９  Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃにも記載されている。
【０２５６】
式（ＩＩ）の化合物は、反応中間体であり、その実施形態が以下の実施例により詳細に記載されている。
【実施例】
【０２５７】
本発明の性質を、より明確に理解できるように例示するために、以下の非限定的な例を提示する。しかし、本明細書に記載の発明には、以下に具体的に記載されているもの以外にも、変更及び修正が加えられることを当業者なら理解するであろう。
【０２５８】
化合物合成
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００又はＡＭ３００分光計で記録した。残留溶媒ピークを基準として、ＣＤＣｌ３、ｄ６−アセトン、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−ＤＭＳＯにおけるスペクトルを記録した。多重度を定める規約：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）及び前置ｂｒ（ブロード）を用いて百万分率（ｐｐｍ）のδスケールで化学シフトを報告する。
【０２５９】
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ、又はＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣシステムと連結したＬＣＱ  Ｄｅｃａ質量分光計で質量スペクトル（ＥＳＩ）を記録した。他に指定する場合を除いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ８（２）又はＣ１８（２）カラムを用いてクロマトグラフィーを実施した。０．１％のギ酸を含む水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）を酸性のｐＨでの分離のために使用した。酢酸アンモニウム（５ｍＭ、溶媒Ａ）及びメタノール（溶媒Ｂ）を中性のｐＨでの分離のために使用した。
【０２６０】
フラッシュクロマトグラフィーを４０〜６３μｍシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ．９３８５）で、又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）シリカフラッシュカートリッジ又はＣ１８シリカカートリッジ組込み）を使用して実施した。二元Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６１ポンプ、及びＭＳへの流れの補給のためのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１０A定組成溶離ポンプを使用して分取ＬＣＭＳを実施した。ＥＳＩモードで動作するＡｇｉｌｅｎｔ６１２０質量分光計及びＧ１３１５Ｄダイオードアレイ検出器を、ピークの同時的ＵＶ及びＭＳ有向回収のために使用した。すべてのフラクションをＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６４／３フラクションコレクタに回収した。他に指定する場合を除いて、分取ＬＣＭＳシステムには、低ｐＨ分離のための水（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）、又は中性ｐＨ分離のための５ｍＭの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びメタノール（溶媒Ｂ）を使用するＶａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ１８カラムを採用した。
【０２６１】
Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラを備えたＧｉｌｓｏｎ３２２ポンプ及びＨＰ１１００ＰＤＡ検出器を使用して、分取ＨＰＬＣを実施した。
【０２６２】
実施例に使用する略語は、他に指定する場合を除いて以下の通りである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ｃｏｎｃ．：濃
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：電気スプレー電離
ｈ：時間（単数又は複数）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィーと対になった質量分光測定
ｍｉｎ：分（単数又は複数）
ＭＳ：質量分光測定
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＵＶ：紫外線
【０２６３】
一般的方法Ａ：経路（ａ）の例
１０ａ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１）
【化３５】
0005955778.tif 000036
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.72-3.90 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.64 (d, 1H, J 12.4 Hz), 6.20 (dd, 1H, J 3.6, 2.8 Hz), 6.47 (t, 1H, J 73.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J 8.8 Hz), 8.56 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+: 429.1
工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４３５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１．０１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、得られた赤色懸濁液を０℃から室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を分離し、さらなる水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、黄色ゴムの形の１−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４１７ｍｇ、収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.23 (dd, 1H, J 4.0, 2.6 Hz), 6.60 (t, 1H, J 73.0 Hz), 6.82 (dd, 1H, J 2.5, 1.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 4.0, 1.8 Hz), 7.19 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.97-8.03 (m, 2H).
【０２６４】
工程２：水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２．０２ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７０℃で２時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、開始時体積の８０％とした。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した後、ｐＨが約４になるまでＨＣｌ（１Ｍ）（１．７８ｍＬ）水溶液を添加した。有機層を分離し、水層を２０％プロパン−２−オール／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸に対応する淡黄色の固体（３４１ｍｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.82 (s, 2H), 6.19 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J 73.3 Hz), 7.26-7.30 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H). ESI-MI m/z [M+H]+ 319.9
【０２６５】
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の１−｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタン−１，２−ジアミン（０．６１ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１０５℃で加熱した。１８時間後、ＬＣＭＳ分析により反応が完了していないことが示され、さらなるエタン−１，２−ジアミン（０．６１ｍｌ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１０５℃でさらに１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水との間で分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２２２ｍｇ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.37 (br s, 1H), 2.95 (dt, 1H, J 12.3, 7.7 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J 12.1, 7.6, 4.0 Hz), 3.52 (ddd, 1H, J 11.6, 7.7, 4.1 Hz), 3.90 (dt, 1H, J 11.2, 7.6 Hz), 4.22 (d, 1H, J 12.0 Hz), 4.43 (d, 1H, J 12.0 Hz), 6.13 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.46 (t, 1H, J 73.7 Hz), 6.49 (dd, 1H, J 2.5, 1.6 Hz), 6.93 (dd, 1H, J 3.9, 1.6 Hz), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H).
【０２６６】
工程４ａ：酸塩化物を生成するために、３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（９５．５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及び一滴のＤＭＦを０℃で添加した。氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌してから、溶媒及び未反応の塩化オキサリルを窒素流で除去した。残渣を真空中でさらに乾燥させた。１０ａ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解させ、その溶液を、ピリジン（１ｍＬ）中の先に生成した酸塩化物に０℃で添加した。１５分後に氷浴を除去し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、ごく微量の生成物が示された。さらに４当量の酸塩化物を上記のように調製し、反応混合物に添加した。次いで、得られた混合物を完了まで５０℃で加熱した（２８時間、ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和水溶液との間で分離させた。有機層をさらにＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和水溶液及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色の残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン化合物（１）（４２ｍｇ、収率５２％）を得た。
【０２６７】
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（６３）
【化３６】
0005955778.tif 000037
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.3 (s, 3H), 3.80 (dt, 1H J 11.2, 7.9 Hz), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J 13.4 Hz), 5.79 (d, 1H, J 13.4 Hz), 7.27 ( s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.87 (dt, 1H, J 7.6, 1.6 Hz), 7.96-8.0 (m, 1H), 8.60-8.63 (1H, m), 9.41 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 475.1.
工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の市販の３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（０．６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた赤色懸濁液を室温に戻し、１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらなる水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ヘキサン中１５％〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（大）とその位置異性体（１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（小）との５対１の混合物であると特定された固体（６３０ｍｇ、収率：７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．１。
【０２６８】
工程３：１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とエタン−１，２−ジアミン（１．７７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）とを混合し、１，４−ジオキサン中で還流させながら撹拌した。４８時間後（ＬＣＭＳによって監視した）、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）との間で分離させた。有機層を分離し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中２から１５％のメタノール勾配）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（１５０ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１。
【０２６９】
工程４ａ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２３１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（０．３１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴）を添加した。その懸濁液を０℃で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で周囲温度にて濃縮して油を得て、窒素下で撹拌することによって乾燥させた。
【０２７０】
ピリジン（３．５ｍＬ）中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オンをピリジン（２ｍＬ）中の（上記のようにして生成した１．８ｍｍｏｌの）酸塩化物の混合物に０℃で添加し、０℃から室温で１時間撹拌した。この後のＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。次いで、その懸濁液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色残渣を得た。その物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９：１）による粉砕によって精製して、ベージュ色の固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（６３）（７０ｍｇ、収率：４９％）を得た。
【０２７１】
１１ａ−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（１２３）
【化３７】
0005955778.tif 000038
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61-1.77 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H, J 18.2, 12.4 Hz), 4.69-4.77 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H, J 3.8, 1.5 Hz), 7.28 (br s, 4H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 301.9.
工程３：１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキサエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とプロパン−１，３−ジアミン（０．９ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）とをキシレン（２ｍＬ）中で混合し、混合物を１８０℃にて１時間にわたってマイクロ波で加熱した（ＬＣＭＳによって監視した）。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中２から１０％のＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１ａ−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（１２３）（１１．５ｍｇ、収率：１０％）を得た。
【０２７２】
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０１）
【化３８】
0005955778.tif 000039
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.76 (dt, 1H, J 11.7, 7.7 Hz), 3.92 (dt, 1H, J 8.5, 4.12 Hz), 4.09 (dd, 1H, J 16.6, 9.0 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J 12.1, 8.7, 4.0 Hz), 4.54 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.68 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.23 (t, 1H, J 2.8 Hz), 6.75 (br s, 1H), 6.96 (d, 1H, J 3.64 Hz), 7.23 (dd, 1H, J 8.2, 4.8 Hz), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J 1.6 Hz), 8.61 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H, J 2.4 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+ 364.1.
工程１：乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ピロールカルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を窒素下で少しずつ添加した。追加のＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、その懸濁液を３０分間撹拌した。臭化水素酸３−（ブロモアセチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温にして終夜撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和水溶液を添加した後に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、無色の油の形の１−［２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、収率：１９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H, J 4.0, 2.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J 2.6, 1.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 4.0, 1.8 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H, J 4.8, 1.7 Hz), 9.21 (dd, 1H, J 0.8, 2.2 Hz).
【０２７３】
工程３：１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０２）
【化３９】
0005955778.tif 000040
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.79 (dt, 1H, J 8.2 Hz), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H, 10.8, 7.8, 2.9 Hz), 3.71-3.80 (m, 1H), 4.37 (d, 1H, J 12.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J 6.8 Hz), 6.12 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 8.0, 4.9 Hz), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.44 (dd, 1H, J 4.9, 1.5 Hz), 8.52-8.55 (m, 1H).  ESI-MI m/z: [M+H]+計算値255.1.
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の１−［２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（０．６５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら３日間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中勾配５〜９％のメタノール）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０２）（７５ｍｇ、収率：８６％）を得た。
【０２７４】
工程４ａ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴）を添加した。混合物を０℃から室温で１時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２と共沸させて油の形の酸塩化物を得た。ピリジン（０．８ｍＬ）中の１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０２）（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液をピリジン（０．７ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．７９ｍｍｏｌの）酸塩化物の懸濁液に０℃で添加し、０℃から室温で１．２５時間撹拌した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０から７０％アセトン−ヘキサン）によって精製して、白色固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０１）（７０ｍｇ、収率：７５％）を得た。
【０２７５】
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（１−オキシドピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７８）
【化４０】
0005955778.tif 000041
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.76 (dt, 1H, J 12.0, 7.8 Hz), 3.97 (dt, 1H J 8.3, 4.0 Hz), 4.09 (dd, 1H, J 8.7, 1.7 Hz), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.49 (d, 1H, J 13.3 Hz), 5.65 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.25-6.28 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J 6.3 Hz), 8.39 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 380.1.
工程５ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）にメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した後に、過酸化水素（３０％水溶液、７０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で激しく撹拌した。４．５時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中勾配０から１０％メタノール）によって精製した。化合物１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（１−オキシドピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７８）（２ｍｇ、収率：１２％）を無色油の形で単離した。
【０２７６】
一般的方法Ａ：経路（ａ）を使用して、以下の化合物を同様に調製した。
【表１−１】
0005955778.tif 000042
【表１−２】
0005955778.tif 000043
【表１−３】
0005955778.tif 000044
【表１−４】
0005955778.tif 000045
【表１−５】
0005955778.tif 000046
【表１−６】
0005955778.tif 000047
【表１−７】
0005955778.tif 000048
【表１−８】
0005955778.tif 000049
【表１−９】
0005955778.tif 000050
【表１−１０】
0005955778.tif 000051
【表１−１１】
0005955778.tif 000052
【表１−１２】
0005955778.tif 000053
【０２７７】
一般的方法Ａ：経路（ｂ）の例
４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（７９）
【化４１】
0005955778.tif 000054
1H-NMR (400 MHz、MeOH一滴入りのCDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J 12.9 Hz), 4.61 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.15-6.20 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 4H).  ESI-MI m/z [M+H]+393.1.
工程１：乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ピロールカルボン酸メチル（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノン（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）の飽和水溶液を添加した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、有機層を塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、白色固体の形の１−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、収率：１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．８。
【０２７８】
工程３：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の１−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液にエタン−１，２−ジアミン（０．７５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら５４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して黄色油を得て、次いでそれを水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間で分離させた。塩水を添加し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーに（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ＥｔＯＡｃ中０から１０％メタノール）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９０ｍｇ、収率：５７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．９。
【０２７９】
工程４：４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（６２）
【化４２】
0005955778.tif 000055
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.06 (dt, 1H, J 9.2, 6.8 Hz), 4.38 (ddd, J 11.4, 8.6, 4.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.23 (s, 2H), 5.66 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.20 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 8.55 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 502.0.
【０２８０】
酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴、触媒）を添加した。混合物を０℃から室温で１時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２と共沸して、油の形の酸塩化物を得た。
【０２８１】
ピリジン（２．５ｍＬ）中の１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をピリジン（２．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した１．７ｍｍｏｌの）酸塩化物の懸濁液に０℃で添加した。次いで、得られた懸濁液を０℃から室温で１．５時間撹拌した。完了すると（ＬＣＭＳによって反応を監視した）、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中４０％アセトン）によって精製した。所望の生成物を固体の形で得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３及び水の飽和水溶液で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濾液をヘキサンで希釈し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体の形の４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（６２）（６０ｍｇ、収率：３７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．０。
【０２８２】
工程５ｂ：ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１Ｍ）の水溶液（３．５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。反応の結果をＬＣＭＳによって監視した。１時間後、反応が完了し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）によって精製して、白色固体の形の４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（７９）（４２ｍｇ、収率：６４％）を得た。
【０２８３】
一般的方法Ａ：経路（ｂ）を使用して、以下の化合物を同様に調製した。
【表２】
0005955778.tif 000056
（１）メチル化工程：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０ａ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４２）（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、ＬＣＭＳによって約５０％の変換率が示されたため、追加的なヨウ化メチル（３０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。１．７５時間後に、ＬＣＭＳによって、さらなる進展がないことが示されたため、追加的な炭酸セシウム（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、ＬＣＭＳによって、反応がほぼ完了したことが示され、２時間後に混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させて白色固体を得た。固体を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との間で分離させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過して白色固体を得た。その物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４ｇのカートリッジ、ジクロロメタン  ３ＣＶ、０から１０％メタノール−ジクロロメタン２０ＣＶ、保持５ＣＶ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させて、白色固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４３）（２０ｍｇ、９６％）を得た。
【０２８４】
一般的方法Ａ：経路（ｃ）の例
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５）
【化４３】
0005955778.tif 000057
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.86 (br d, 2H, J 8.9 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.36 (br d, 2H), 7.36 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.93 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 461.0.
工程５ｃ：アジ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２７mg、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、密封管中で１２０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５）（２８ｍｇ、収率：１３％）を得た。
【０２８５】
以下のように一般的方法Ａ：経路（ｃ）を使用して化合物１４５及び１４６を同様に調製した。
【０２８６】
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４５）及び１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４６）
【化４４】
0005955778.tif 000058
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82-4.00 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.38 (ddd, 1H, J 10.6, 9.0, 5.0 Hz), 4.73 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J 13.1 Hz), 6.86 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J 1.7 Hz), 8.58 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+475.15.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 4H), 4.64 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.72 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.80 (d, 2H, J 8.9 Hz), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, J 1.5 Hz), 8.53 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 474.80.
メチル化工程：炭酸カリウム（２当量）をＤＭＦ中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、ヨウ化メチルを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４５）（４５ｍｇ、２９％）及び白色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４６）（４３ｍｇ、２８％）を得た。
【０２８７】
一般的方法Ｂの例
８−クロロ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２２）
【化４５】
0005955778.tif 000059
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.35 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 2H), 4.50 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.89 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.20 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J 4.1 Hz), 7.36-7.49 (m, 4H), 9.16 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 432.7.
工程１：炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（８５０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で５分間撹拌した。得られた懸濁液に２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタン（１．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中５％〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、Ｔ．Ｌ．Ｃ．により出発材料と共溶出生成物とより極性の低い生成物との混合物である淡黄色油を得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で処理すると結晶が形成された。濾過して、白色結晶の形の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H, J 4.0, 2.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J 2.5, 1.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 4.0, 1.7 Hz), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.93-7.97 (m, 2H).
【０２８８】
工程２：水素化リチウム（１１６．７３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（５１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してクリーム状の白色固体を得た。固体を低温ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、白色固体の形の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.86 (s, 2H), 6.16 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 hz), 6.86 (dd, 1H, J 3.9, 1.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J 2.1 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.02-8.08 (m, 2H), 12.07 (br s, 1H).
【０２８９】
工程３：１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とエタン−１，２−ジアミン（３．０４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で混合し、還流させながら終夜撹拌した。ＬＣＭＳによる粗製物の分析によって、所望の生成物が主生成物［Ｍ；Ｈ］＋２８８．１であることが示された。反応混合物を真空中で濃縮して橙色の残渣を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体の残渣（３００ｍｇ）を得て、それを低温ＥｔＯＨによる粉砕によってさらに精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１６３ｍｇ、収率：４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.30-3.45 (m, 3H), 3.71 (dt, 1H, J 10.8, 7.8 Hz), 4.40 (d, 1H, J 12.4 Hz), 4.66 (d, 1H, J 12.4 Hz), 6.04 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.65-6.69 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H).
【０２９０】
工程４ａ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２３．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応混合物は、微量の所望の生成物（３２２ｍ／ｚ）とともに、主として出発材料（２８８ｍ／ｚ）を含むことが示された。反応混合物を５０℃で２．５時間加熱し、次いで６０℃で２時間加熱した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、白色固体の形の８−クロロ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４．３ｍｇ、収率：２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.31 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.73 (dt, 1H, J 10.9, 7.8 Hz), 4.20 (d, 1H, J 12.5 Hz), 4.74 (d, 1H, J 12.5 Hz), 6.06 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J 4.0 Hz), 7.33-7.43 (m, 4H).
【０２９１】
工程５ａ：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（４０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃から室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油を得て、それを真空中でｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）と共沸して、油の形の酸塩化物を得た。
【０２９２】
ピリジン（０．５ｍＬ）中の８−クロロ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４．３ｍｇ、４４μｍｏｌ）の混濁懸濁液をピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．３９ｍｍｏｌの）酸塩化物の懸濁液に０℃で添加した。得られた褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、完了まで撹拌した（２４時間、ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、懸濁液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。その物質を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて部分的に精製して混合物を得て、それを、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中２０〜４０％アセトニトリル勾配）を用いてさらに精製して、白色固体の形の８−クロロ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２２）（１０．９ｍｇ、収率：５７％）を得た。
【０２９３】
８−クロロ−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８１）
【化４６】
0005955778.tif 000060
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07-1.17 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 3H), 4.44 (ddd, 1H, J 11.9, 8.0, 3.8 Hz), 5.52 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.19 (d, 1H, J 4.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J 4.1 Hz), 8.63 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 405.0.
工程５ｂ：１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０）（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中にて６０℃で加熱した。１．５時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中３０から４０％アセトン）によって精製した。次いで、８−クロロ−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８１）を特徴付け及び試験のために単離した（１７％の７−クロロ−異性体：７−クロロ−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンを添加）。
【０２９４】
一般的方法Ｂを使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表３】
0005955778.tif 000061
【０２９５】
一般的方法Ｃの例
７−アセチル−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２４）
【化４７】
0005955778.tif 000062
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J 13.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J 1.6 Hz), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J 1.6 Hz), 8.72 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 439.1.
１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの調製は、一般的方法Ｂの工程１、２及び３に記載されている。
【０２９６】
工程４：１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に懸濁させた。１，２−ジクロロエタン中の塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。室温で１６時間後、反応は完了しておらず、さらなる塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに６時間後も反応が完了していなかったため、さらなる塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５３ｍｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、目標生成物（３３０ｍ／ｚ）及びより少量の出発材料（２８８ｍ／ｚ）とともに、大量の二重のアセチル化生成物（３７２ｍ／ｚ）が示された。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和水溶液で希釈し、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の油を得た。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、７−アセチル−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２３ｍｇ、収率：４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．９。
【０２９７】
工程５：酸塩化物を生成するために、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキサリル（５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を０℃で添加した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌させた後、室温で２時間撹拌させた。得られた混合物を真空中で濃縮して暗色の油を得た。油をｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）に２回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）中の７−アセチル−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．３０ｍｍｏｌの）酸塩化物の懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和水溶液で希釈し、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗褐色の残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて部分的に精製して、所望の生成物を含む混合物（１０ｍｇ）を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（２×Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中２０〜４０％アセトニトリル勾配）によってさらに精製して、固体の形の７−アセチル−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２４）（３．５ｍｇ、収率１４％）を得た。
【０２９８】
一般的方法Ｄの例
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２５）
【化４８】
0005955778.tif 000063
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.20-2.39 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.29 (d, 1H, J 13.7 Hz), 3.44-3.65 (m, 5H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 6.02 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.05 (d, 1H, J 3.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J 3.8 Hz), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J 8.7 Hz), 8.52 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+496.0.
工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（８９０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃から室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中５％〜１５％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルと出発材料との（約３：１の比の）混合物と特定される無色のゴム（１ｇ）を得た。混合物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.09 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.79 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J 1.9 Hz), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H).
【０２９９】
工程２：水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．７８ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（３７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７０℃で２時間撹拌した。得られた褐色の溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮してその開始時体積の約５０％とした。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．７８ｍＬ）の添加によって反応混合物をｐＨ約４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色のゴムの形の５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（純度：７０％、２７０ｍｇ、収率：約９５％）を得た。混合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４３２．０。
【０３００】
工程３：５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（純度：７０％、２６８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタン−１，２−ジアミン（９３８μＬ）を含む１，２−ジクロロエタン中で還流させながら１８時間撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して残渣を得た。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で処理してエマルジョンを形成し、それをフィルタシステムで濾過した。次いで、有機層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して蝋様の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、オフホワイトの固体の形で８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８５％、収率：４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ -0.11 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 2.79 (dt, 1H, J 12.2, 8.2 Hz), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.51 (ddd, 1H, J 11.0, 7.9, 3.1 Hz), 3.71-3.79 (m, 1H), 4.20 ( d, 1H, J 12.5 Hz), 4.44 (d, 1H, J 13.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J 13.2 Hz), 4.76 (d, 1H, J12.5 Hz), 6.05 (d, 1H, J 3.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J 3.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 4H).
【０３０１】
工程４：酸塩化物を生成するために、３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．６ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）及び一滴のＤＭＦを０℃で添加した。氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌してから、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを強い窒素流で除去した。残渣を真空中でさらに乾燥させた。８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解させ、溶液を、既に生成されたピリジン（１ｍＬ）中の塩化アシルに０℃で添加した。１５分後に氷浴を除去し、混合物を完了まで（１８時間）室温で撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分離させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）でさらに洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色ゴムを得た。このゴムをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、淡黄色の固体の形の８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７６ｍｇ、収率：７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 0.11 (d, 6H, J 6.9 Hz), 0.90 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.78 (dt, 1H, J 11.5, 8.0 Hz), 4.05-4.21 (m, 2H), 4.31 (ddd, 1H, J 11.6, 8.5, 3.9 Hz), 4.46 (d, 1H, J 13.2 Hz), 4.65-4.77 (m, 2H), 5.96 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.16 (d, 1H, J 3.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J 3.9 Hz), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 9.10 (s, 1H).
【０３０２】
工程５：８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸／ＴＨＦ／水の混合物（３：１：１、２．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で終夜撹拌した。この後、出発材料が残っていなかった（ＬＣＭＳによって監視した）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×７ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して無色のゴムを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３３ｍｇ、収率：５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.32 (d, 3H, J 0.5 Hz), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 3H), 4.43-4.47 (d, 1H, J 13.1 Hz), 4.58-4.69 (m, 2H), 6.03 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.09 (d, 1H, J 3.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J 3.8 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 9.16 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 427.2.
【０３０３】
工程６：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）にＭｎＯ２（２６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この後のＬＣＭＳ分析により、出発材料アルコールが目標のアルデヒドに完全に変換されていることが示された。反応混合物をシリンジフィルタで２回濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルバルデヒド（２４ｍｇ、収率９２％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．１。
【０３０４】
工程７：１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とモルホリン（１０．２μＬ）とを混合し、１，２−ジクロロエタン中で室温にて１０分間撹拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．７ｍｇ）を添加した。室温で１８時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加することによって反応物を失活させた。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発して黄色固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２５）（２６ｍｇ、収率：８９％）を得た。
【０３０５】
一般的方法Ｄを使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表４】
0005955778.tif 000064
【０３０６】
一般的方法Ｅ：経路（ａ）の例
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３０）
【化４９】
0005955778.tif 000065
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.36 (s, 3H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.72 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.85 (d, 1H, J 13.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.92 (ddd, 1H, J 7.9, 2.3, 1.9 Hz), 8.38 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.82 (d, 1H, J 2.0 Hz), 9.2 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 474.2.
工程１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（３１５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却してから、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温まで昇温させ、次いで１０分間撹拌させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製して、不純物が混入した目標化合物の４−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２４４ｍｇ）を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３０７】
工程２：ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（０．２Ｍ、６．８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の粗４−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌した後、ＴＬＣ分析により、出発材料のエステルが消費されていることが示された。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ２まで酸性化し、３０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して、４−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、収率：７５％）を得た。この粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３０８】
工程３：キシレン（１０ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合物に溶解させた粗４−ブロモ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（１００μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流しながら加熱した。９０分後（ＬＣＭＳによって監視した）、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、淡黄色固体の形の７−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７３ｍｇ、収率：６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.74-2.82 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.44 (ddd, 1H, J 7.7, 3.4, 1.3 Hz), 3.67-3.75 (m, 1H), 4.39 (d, 1H, J 12.5 Hz), 4.69 (d, 1H, J 12.5 Hz), 6.68 (d, 1H, 1.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.32-7.40 (m, 4H).
【０３０９】
工程４ａ：７−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ酸（１８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ、２．７μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）とエタノール（２００μＬ）と水（３００μＬ）の混合物に懸濁させた。反応容器をアルゴンで洗浄し、密封し、マイクロ波反応器にて１５０℃で１０分間加熱した。この後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２０ｍｇ、収率：４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.30-3.31 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H). 3.75 (dt, 1H, J 10.8, 8.0 Hz), 4.46 (d, 1H, J 12.4 Hz), 4.74 (d, 1H, J 12.4 Hz), 7.14 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.27 (ddd, 1H, J 8.0, 4.8, 0.9 Hz), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.85 (ddd, 1H, J 7.9, 2.4, 1.7 Hz), 8.34 ( dd, 1H, J 4.7, 1.6 Hz), 8.75 (dd, 1H, J 2.4, 0.8 Hz).
【０３１０】
工程５ａ：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌させた後に、室温で２時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で（加熱せずに）濃縮して褐色油を得て、それを真空中でｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）と共沸させて、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン（０．５ｍＬ）中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２０ｍｇ、５５ｕｍｏｌ）の混濁懸濁液をピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．２７ｍｍｏｌ）の酸塩化物の懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃から室温で１８時間撹拌した。（ＬＣＭＳによって監視した）反応物は、第２のバッチの（上記のようにして調製した）酸塩化物を添加することを必要とし、室温でさらに３時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）及び逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中３５〜５０％アセトニトリル勾配）を用いて精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３０）（１３ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０３１１】
１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９５）
【化５０】
0005955778.tif 000066
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (br s, 3H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.67 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.74 (d, 1H, J 13.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.71 (ddd, 1H, J 7.9, 2.3, 1.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.53 (br s, 1H), 8.72 (dd, 1H, J 2.3, 0.8 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+ 470.2.
工程４ａ：７−ブロモ−１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、９．３μｍｏｌ）、３−ピリジンホウ酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（５８ｍｇ、２８．８μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）とエタノール（２００μＬ）と水（３００μＬ）との混合物に懸濁させた。反応容器をアルゴンで洗浄し、１２０℃で加熱した。４５分後に反応が完了した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾固するまで蒸発させて、粗１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８０ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．９。
【０３１２】
工程５ａ：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（５６μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。その懸濁液を０℃で１５分間撹拌させた後、室温で１時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で（加熱せずに）濃縮して油を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．６７ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（０℃）懸濁液にピリジン（１ｍＬ）中の１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８０ｍｇ、最大０．２２ｍｍｏｌ）の混濁混合物を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次いで、反応混合物に、ピリジン中の別のバッチの（上記のようにして生成した０．６７ｍｍｏｌ）新たに調製された酸塩化物を添加し、週末を通じて混合物を撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０から１０％ＭｅＯＨ  １０ＣＶ及び保持１０％ＭｅＯＨ  ５ＣＶ）によって精製して、４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（９．３ｍｇ、収率：２工程で７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．２。
【０３１３】
工程６ａ：ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ）（０．７５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの混合物（２ｍＬ）中の４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンジル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（９．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間撹拌した。塩水（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：ＥｔＯＡｃ中０から１０％のＭｅＯＨ、１０ＣＶ及び保持１０ＣＶ）によって精製した。１０ａ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン化合物（９５）を白色固体の形で単離した（２．８ｍｇ、収率：３７％）。
【０３１４】
一般的方法Ｅ：経路（ａ）を使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表５−１】
0005955778.tif 000067
【表５−２】
0005955778.tif 000068
【０３１５】
一般的方法Ｅ：経路（ｂ）の例
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボニトリル（８９）
【化５１】
0005955778.tif 000069
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.31 (ddd, 1H, J 11.4, 9.6, 5.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.74 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
ESI-MI m/z [M+H]+ 418.1.
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１．２３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を−１５℃で少しずつ添加した。混合物をその温度で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で失活させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水、水で洗浄し、次いで真空中で濃縮して液体を得た。これをトルエンと共沸させて、１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルに対応する残渣を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．８。粗製物を精製することなく次の工程で使用した。
【０３１６】
工程３：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（純度：８０％）とエチレンジアミン（５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％から１０％のＭｅＯＨ勾配）によって精製して、７−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率：２工程で６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．９。
【０３１７】
工程４ｂ：７−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴンで洗浄されたマイクロ波バイアルにて乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。混合物をマイクロ波反応器にて１６０℃で２０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、２０％のイソプロピルアルコールを含むＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノール）によって精製して、１０ａ−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボニトリル（５０ｍｇ、収率：５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．９。さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１８】
工程５ｂ：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（１００μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌させた後、室温で１時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で（加熱せずに）濃縮して油を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．８４ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（０℃）懸濁液にピリジン（０．５ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混濁混合物を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０から５％のＭｅＯＨ）及び逆相クロマトグラフィー（５−５０ｓ−５５−１００％のアセトニトリル−水、水は０．１％のギ酸を含んでいた）によって精製した。化合物１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボニトリル（８９）を白色固体の形で単離した（２．２ｍｇ、収率：３％）。
【０３１９】
一般的方法Ｅ：経路（ｂ）の後に還元工程を使用して、化合物１４７を同様に調製した。
【０３２０】
７−（アミノメチル）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン：トリフルオロ酢酸塩（１４７）
【化５２】
0005955778.tif 000070
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.95-4.12 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.79 (d, 1H, J 13.1 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J 8.7 Hz), 9.35 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 422.29.
還元工程：メタノール（２２ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボニトリル（８９）（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＰｄ／Ｃ及び濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）を添加した。反応物を水素の雰囲気下に置き、室温で撹拌した。ｔｌｃ及びＬＣＭＳによる分析により、新たな生成物が形成していることが示された。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、油の形の７−（アミノメチル）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン：トリフルオロ酢酸塩（１４７）（４４ｍｇ、１６％）を得た。
【０３２１】
一般的方法Ｅ：経路（ｃ）の例
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９３）
【化５３】
0005955778.tif 000071
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.71 (d, 1H, J 12.9 Hz), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.35 (br d, 1H, J 1.7 Hz), 7.38 (br d, 1H, J 1.6 Hz), 7.44 (dt, 1H, J 8.0, 1.0 Hz), 7.63 (ddd, 1H, J 7.9, 7.6, 1.8 Hz), 8.50 (ddd, 1H, J 4.8, 1.8, 1.0 Hz), 8.52 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+454.2.
工程４ｃ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−１０ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの懸濁液をアルゴンで２０分間洗浄した。酢酸カリウム（８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジシクロパラジウム（ＩＩ）（２０．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で加熱した。反応の結果をＬＣＭＳによって監視し、３時間後に、混合物を水（５ｍｌ）で失活させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して粗１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．１。
その物質を精製することなく次の工程で使用した。
【０３２２】
工程５ｃ：２０分間にわたって反応容器をアルゴンで洗浄することによって、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気した。水中の炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、２−ブロモピリジン（２９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで洗浄してから、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ）を得た。粗製物を精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．１。
【０３２３】
工程６ｃ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（７８μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、真空中で再濃縮して、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．６２ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（１ｍＬ）中の１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの懸濁液（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にし、週末を通じて撹拌した。次いで、懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％勾配ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（９３）（４．５ｍｇ、収率：２工程で６％）を得た。
【０３２４】
一般的方法Ｆの例
１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３２）
【化５４】
0005955778.tif 000072
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.52 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.79 (d, 1H, J 13.3 Hz), 5.84 (d, 1H, J 13.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J 4.0 Hz), 7.32 (s, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 2H), 8.74 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 474.1.
【０３２５】
１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの調製は、一般的方法Ｂ（工程１、２及び３）に記載されている。
【０３２６】
工程４：７−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（Ａ）及び８−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（Ｂ）
【化５５】
0005955778.tif 000073
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.29-3.50 (m, 6HA+B), 3.67-3.77 (m, 2HA+B), 4.22 (d, 1HB, J 12.5 Hz), 4.39 (d, 1HA, J 12.5 Hz), 4.66-4.75 (m, 2HA+B), 6.16 (d, 1HB, J 3.96 Hz), 6.68 (d, 1HA, J 1.72 Hz), 6.71 (d, 1HB, J 3.96 Hz), 6.79 (d, 1HA, J 1.72 Hz), 7.32-7.42 (m, 8HA+B). ESI-MI m/z [M+H]+ 367.9.
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、一臭素化物（３６６／３６８ｍ／ｚ）、少量の二臭素化ピロール（４４６ｍ／ｚ）及び脱臭素化出発材料（２８８ｍ／ｚ）が示された。反応混合物を水（２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分離させ、有機層を分離し、真空中で濃縮して粗製物（淡黄色油）を得た。次いで、粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、０．６：１の比の７−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（Ａ）及び８−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（Ｂ）（９８．４ｍｇ、収率：７７％）を得た。
混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２７】
工程５：７−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンと８−ブロモ−１０ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの（０．６：１）混合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ホウ酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１９）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、３μｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（７００μＬ）、エタノール（２００μＬ）及び水（３００μＬ）を密封管内で混合した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃にて１０分間加熱した。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ；ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、その位置異性体が（７：１の比で）混入された黄色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.80-2.91 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.58 (ddd, 1H, J 11.1, 7.6, 3.5 Hz), 3.83 (dt, J 11.1, 7.8 Hz), 4.39 (d, 1H, J 12.5 Hz), 4.72 (d, 1H, J 12.4 Hz), 6.46 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 4.0 Hz), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 8.52-8.55 (m, 2H).
混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２８】
工程６：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び一滴のＤＭＦをジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌させ、続いて室温で２時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で濃縮して、暗色の油を得て、それをｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）に２回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の酸塩化物の（上記のようにして生成した０．６０ｍｍｏｌ）冷却（氷浴）懸濁液にピリジン（０．５ｍＬ）中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の反応混合物を室温まで昇温させ、さらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応の完了が確認された。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製褐色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）及び逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中２０〜４０％アセトニトリル勾配）を用いて精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−８−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３２）（７ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【０３２９】
一般的方法Ｆを使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表６−１】
0005955778.tif 000074
【表６−２】
0005955778.tif 000075
【０３３０】
一般的方法Ｇの例
以下のように一般的方法Ｇを使用して化合物３５及び３６を合成した。
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５）
【化５６】
0005955778.tif 000076
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.35 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.62 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.62 (s, 1H), 5.77 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.16 (dd, 1H, J 3.8, 2.5 Hz), 6.70 (dd, 1H, J 3.8, 1.6 Hz), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 9.14 (s, 1H).ESI-MI m/z [M+H]+ 363.2.
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３６）
【化５７】
0005955778.tif 000077
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 1.94-1.98 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.70 (d, 1H, J 12.7 Hz), 6.13 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.40-6.45 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H, J 3.8, 1.7 Hz), 7.00 (t, 1H, J 1.9 Hz), 7.20-7.26 (m, 2H), 9.10 (br s, 1H). 
ESI-MI m/z [M+H]+ 432.2.
【０３３１】
工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌してから０℃まで冷却した。次いで、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２．４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。室温で１５分後、所望の生成物（３２０／３２２ｍ／ｚ）が多量の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルとともに存在した。さらなるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、真空中で濃縮して褐色油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製して、黄色油の形の出発材料（１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル）と１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルとの（２：１）混合物（２．３９ｇ、収率：３１％）を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３３２】
工程２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の粗１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２．３９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．６３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。その暗色の溶液を室温で撹拌した。反応の結果をＬＣＭＳによって監視し、１時間後にさらなる水酸化リチウム一水和物の一部（３００ｍｇ）を反応混合物に添加した。１６時間後、反応混合物をＮａＯＨ（１Ｍ）（５０ｍＬ）の水溶液で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。水性分のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液で１に調整し、次いで１０％のプロパン−２−オールを含む（３×７５ｍＬ）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。（酸性水溶液からの）有機抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体の形の（約５０％の純度の）粗１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．１０ｇ、収率：７２％）を得た。その粗製物を精製することなく使用した。
【０３３３】
工程３：キシレン（５０ｍＬ）に懸濁した粗１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．１ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の懸濁液にエタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。橙色の反応混合物を還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗橙色の油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、淡黄色固体の形の１０ａ−（４−ブロモフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２１６ｍｇ、収率：９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.71-2.84 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.42 (ddd, 1H, J 11.0, 7.7, 3.2 Hz), 3.70 (dt, 1H, J 10.8, 7.8 Hz), 4.36 (d, 1H, J 12.3 Hz), 4.65 (d, 1H, J 12.3 Hz), 6.03 (dd, 1H, J 3.7, 2.6 Hz), 6.66 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H).
【０３３４】
工程４：１０ａ−（４−ブロモフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（５０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｍｇ、２５μｍｏｌ）、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（１８．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．４ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波反応器にて１５０℃で１５分間加熱した。得られた暗褐色溶液のＬＣＭＳ分析により、目標生成物（３２３ｍ／ｚ）及び出発臭化物（３３２／３３４ｍ／ｚ）がほぼ同量で存在することが示された。反応混合物を１６０℃でさらに２０分間加熱した。別のＬＣＭＳ分析により、目標生成物が存在し、出発臭化物が存在しないことが示された。反応混合物を（シリンジフィルタで）濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３６ａ）（ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．２）及び１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５ａ）（ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．１）との１：０．６の比の混合物（１５ｍｇ）を得た。混合物をさらに精製せずに、次の工程などに使用した。
【０３３５】
工程５：１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５）を以下のようにして得た。酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（１４０ｕＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌させた後、室温で２時間撹拌させた。得られた溶液を（加熱せずに）真空中で濃縮して油を得て、それをｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）に２回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．８６ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（氷浴）懸濁液に、ピリジン（０．５ｍＬ）中の１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンと１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンとの混濁混合物を添加した。褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中２０〜６０％アセトニトリル勾配）によって精製して、白色固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５）（３ｍｇ、収率：５％）を得た。
【０３３６】
１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンと１０ａ−フェニル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンとの混濁混合物（３５ｍｇ、７４μｍｏｌ）と（塩化オキサリル（１９０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から生成した１．１０ｍｍｏｌの）酸塩化物とを反応させることによって、同様に、１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３６）を得た。反応混合物を室温で撹拌して完了した（２時間。ＬＣＭＳによって監視した）。化合物３５として白色固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３６）（６．５ｍｇ、収率：２４％）を得て、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのＣ１８カートリッジ、水中２０〜４０％アセトニトリル勾配）を用いて精製した。
【０３３７】
一般的方法Ｈの例
４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（３７）
【化５８】
0005955778.tif 000078
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.36 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.13 (ddd, 1H, J 9.7, 8.0, 3.8 Hz), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.37 (ddd, 1H, J 11.8, 8.4, 3.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.83 ( dd, 1H, J 3.8, 1.3 Hz), 6.26 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J 3.8, 1.3), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.57-7.73 (m, 4H), 9.11 (s, 1H). 
ESI-MI m/z [M+H]+ 388.2.
１０ａ−（４−ブロモフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オンの調製は、一般的方法Ｇに記載されている。
【０３３８】
工程４：１０ａ−（４−ブロモフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．７ｍｇ、７．５μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を、アルゴン下で密封されたマイクロ波反応バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波反応器にて１４０℃で２０分間加熱して、暗黄色混合物を得た。反応混合物を１５０℃でさらに２０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、目標生成物（２７９ｍ／ｚ）と出発ブロモコア（３３２／３３４ｍ／ｚ）との混合物が示された。さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．７ｍｇ、７．５μｍｏｌ）の一部を添加し、混合物を１６０℃で加熱した。２０分後に反応が完了した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、褐色の結晶性固体の形の４−（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（４８．５ｍｇ、定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.07-3.41 (m, 1H), 3.44 (ddd, 1H, J 10.9, 7.8, 3.2 Hz), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.72 (dt, 1H, J 10.8, 7.9 Hz), 4.41 (d, 1H, J 12.5 Hz), 4.72 (d, 1H, J 12.5 Hz), 6.04 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H, J 3.7, 1.5 Hz), 7.55-7.73 (m, 4H).生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３３９】
工程５：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（７０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌させた後、室温で２時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で濃縮して褐色の油を得て、それをｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）に懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．４０ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（氷浴）懸濁液にピリジン（０．５ｍＬ）中の４−（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２２ｍｇ、＜７９μｍｏｌ）を添加した。褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、さらに６４時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、所望の生成物を含む生成物の混合物を得た。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中２０〜４０％アセトニトリル勾配）を用いてさらに精製して、白色固体の形の４−｛１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０ａ（１０Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（３７）（１３ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【０３４０】
一般的方法Ｉの例
１０ａ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド（３８）
【化５９】
0005955778.tif 000079
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.34 (s, 3H), 3.07 (br s, 6H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.16-4.56 (m, 3H), 4.67 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.86 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 9.15 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 468.1.
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製は、一般的方法Ｂ（工程１）に記載されている。
【０３４１】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トリクロロアセチル（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによって反応物を失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（２×Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ｎ−ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製して、褐色固体の形の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（９７ｍｇ、収率：４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.75 (s, 3H), 6.12 (s, 2H), 7.56 (d, 1H, J 2.0 Hz), 7.64-7.68 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J 2.0 Hz).
【０３４２】
工程３：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。完了後（２．５日、ＬＣＭＳによって監視した）、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製混合物を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ；ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４５ｍｇ、収率：５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.12 (br s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J 2.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J 1.9 Hz), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H).
【０３４３】
工程４：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した（ＬＣＭＳによって監視した）。ＮａＯＨ（１Ｍ）の水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出して、残留する出発材料を除去した。次いで、水層をＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化し、２０％のプロパン−２−オール／ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）の混合物で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体の形の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．１。
【０３４４】
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液にエタン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら４時間加熱した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで反応混合物を真空中で濃縮して油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）を用いて精製して、淡褐色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド（２６ｍｇ、収率：２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.75-2.84 (m, 1H), 2.95-3.21 (m, 6H), 3.33 (ddd, 1H, J 11.2, 7.7, 3.3 Hz), 3.49 (ddd, 1H, J 11.0, 7.7, 3.2 Hz), 3.72 (dt, 1H, J 11.0, 8.0 Hz), 4.41 (d, 1H, J 12.6 Hz), 4.75 (d, 1H, J 12.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J 1.6 Hz), 7.13 (d, 1H, J 1.6 Hz), 7.26-7.35 (m, 4H).
さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３４５】
工程６：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（４５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌させた後、室温で２時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で濃縮して油を得て、それをｎ−ヘキサン（２×１ｍＬ）に２回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の酸塩化物（上記のようにして生成した０．２８ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）懸濁液にピリジン（０．５ｍＬ）中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド（１２ｍｇ、３３μｍｏｌ）を添加した。褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した（ＬＣＭＳによって監視した）。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、２０％のプロパン−２−オールを含むＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）及び逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８相、水中２０〜４０％アセトニトリル勾配）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド（３８）（３．２ｍｇ、収率：２０％）を得た。
【０３４６】
一般的方法Ｊの例
１１ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（３９）
【化６０】
0005955778.tif 000080
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.28 (s, 3H), 3.93-4.14 (m, 3H), 4.04 (d, 1H, J 13.6 Hz), 4.28 (ddd, 1H, J 11.2, 7.8, 4.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J 13.8 Hz), 6.66 (dd, 1H, J 9.2, 1.3 Hz), 6.87 (dd, 1H, J 6.8, 1.3 Hz), 7.42 (d, 4H, J 2.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 9.3, 1.3 Hz), 9.36 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 425.0.
工程１：トルエン（３１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を８０℃で加熱した。４０分後、ＴＬＣ分析により、出発材料が存在しないことが示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、フィルタエイドで濾過した。フィルタエイドをＣＨ２Ｃｌ２で十分に濯ぎ、混合した濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、いくらかの未反応の出発材料とともに、１０：１の比の（望ましくない）Ｏ−アルキル化生成物及び（所望の）Ｎ−アルキル化生成物の存在が示された。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、Ｏ−アルキル化生成物（１．３ｇ）及び所望のＮ−アルキル化生成物の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、収率：７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H, J 9.5, 1.4 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 7.0, 1.3 Hz), 7.39 (dd, 1H, J 9.2, 7.0 Hz), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 2H).
【０３４７】
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＯＨ（１Ｍ）の水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗橙色溶液を完了まで室温で撹拌した（４５分間、ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液で酸性化し、得られた懸濁液を真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去した。形成した沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して、黄色固体の形の酸誘導体の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5.84 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H, J 9.2, 1.2 Hz), 7.01 (dd, 1H, J 6.8, 1.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J 9.2, 6.9 Hz), 7.66 (d, 2H, J 8.6 Hz), 8.07 (d, 2H, J 8.5 Hz).
【０３４８】
工程３：１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にエタン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完了まで還流させながら加熱し（２時間、ＬＣＭＳによって監視した）、次いで水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ、２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、黄色油の形の１１ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（５０ｍｇ、収率：９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.73 (br s, 1H), 2.50 (br s, 1H), 2.89-3.02 (m, 1H), 3.33 (ddd, 1H, J 11.8, 7.5, 3.9 Hz), 3.50 (d, 1H, J 13.4 Hz), 3.59 (ddd, 1H, J 11.6, 7.5, 3.9 Hz), 3.97 (dt, 1H, J 11.4, 7.4 Hz), 5.55 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.60 (dd, 1H, J 9.2, 1.3 Hz), 7.07 (dd, 1H, J 6.8, 1.3 Hz), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.34 (dd, 1H, J 9.2, 6.8 Hz).
【０３４９】
工程４：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得た。その物質をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、真空中で再濃縮して、油状のオフホワイトの固体の形の酸塩化物を得た。
【０３５０】
ピリジン（０．７ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．４７ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（氷浴）懸濁液に、ピリジン（０．８ｍＬ）中の１１ａ−（４−クロロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、完了まで室温で撹拌した（１．５時間、ＬＣＭＳによって監視した）。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色残渣を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ｎ−ヘキサン中３０〜５０％アセトン）によって精製して、白色固体の形の１１ａ−（４−クロロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（３９）（４０ｍｇ、収率：５９％）を得た。
【０３５１】
一般的方法Ｊを使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表７】
0005955778.tif 000081
【０３５２】
一般的方法Ｋの例
１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−１−カルボキサミド（４１）
【化６１】
0005955778.tif 000082
1H NMR (300 MHz, d6-アセトン): δ 2.17 (s, 3H), 2.75-2.77 (t, 2H, J 1.4 Hz), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.68 (dt, 1H, J 8.1, 4.6 Hz), 3.75-3.95 (m, 2H), 4.24 (ddd, 1H, J 10.9, 8.3, 3.9 Hz), 4.58 (d, 1H, J 13.4 Hz), 5.77 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.08 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.30-7.48 (m, 4H).  ESI-MI m/z [M+H]+450.1.
工程１：キシレン中の市販の１−（４’−クロロフェニルメチル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタン−１，２−ジアミン（１ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液をディーンスタークトラップで還流させながら加熱した。１時間後、環化生成物の痕跡はなかった。次いで、触媒量のトルエンスルホン酸一水和物を添加した。２４時間の還流後、反応が完了し、真空中で濃縮して乾固させた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（３８ｍｇ、収率：７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-アセトン): δ 2.12 (s, 3H), 3.34-3.57 (m, 3H), 3.67-3.77 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J 12.9 Hz), 4.75 (d, 1H, J 12.5 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H). ESI-MI m/z [M+H]+ 302.9
【０３５３】
工程２：ピリジン（４００μｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４００μｌ）の混合物中の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に（２−イソシアナトエチル）ベンゼン（１５０μｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に戻した。１時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、有機分をＰＳ−トリスアミン樹脂とともに終夜撹拌して、過剰のイソシアネートを除去した。脱脂綿で濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：２：３アセトン／ヘキサン）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−１−カルボキサミド（４１）（５８ｍｇ、収率：９９％）を得た。
【０３５４】
一般的方法Ｋを使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表８】
0005955778.tif 000083
【０３５５】
一般的方法Ｌの例
１−［３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０３）
【化６２】
0005955778.tif 000084
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.49 (d, 1 H, J 13.0 Hz), 5.76 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.29 (dd, 1H, J 3.7, 2.6 Hz), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J 8.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J 7.3, 4.9 Hz), 7.57 (dt, 1 H, J 7.8, 1.7 Hz), 8.46-8.50 (m, 1H), 8.64 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 364.1.
工程１：グリシンエチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９６０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させた。次いで、酢酸（１０ｍＬ）を添加した。溶液を加熱して還流させ、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．９５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら４時間撹拌してから、室温まで冷却させた。暗褐色溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、固形のＮａＨＣＯ３（１６ｇ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の液体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、勾配：ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、無色の液体の形の１Ｈ−ピロール−１−イル酢酸エチル（７２０ｍｇ、収率６５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, 3 H, J 7.1 Hz), 4.22 (q, 2H, J 7.2 Hz), 4.62 (s, 2 H), 6.20-6.22 (m, 2 H), 6.65-6.67 (m, 2 H).
【０３５６】
工程２：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（３８０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。暗褐色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−１−イル酢酸エチル（７２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。褐色溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗黄色の油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、勾配：ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、油の形の１−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノン（４７０ｍｇ、収率：６３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.60 (s, 2H), 6.23-6.27 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1H, J 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.88 (dt, 1H, J 7.7, 1.7 Hz), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H).
【０３５７】
工程３：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノン（４７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トリクロロアセチル（０．５７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物及びいくらかの残留する出発材料の存在が示された。混合物を０℃まで冷却し、塩化トリクロロアセチル（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を、冷却したＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）により０℃で失活させた。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡褐色の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、黄色固体の形の２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン（６９０ｍｇ、収率：８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.01 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H, J 2.5 Hz), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H, J 7.6, 4.8, 1.2 Hz), 7.64 (dd, 1H, J 4.4, 1.5 Hz), 7.88 (dt, 1H, J 7.7, 1.6 Hz), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H).
【０３５８】
工程４：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ）の水溶液（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させた。完了後（３０分間；ＬＣＭＳによって監視した）、水（４０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体の形の１−［２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ）を得て、それを精製することなく次の工程などで使用した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．０。
【０３５９】
工程５：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−［２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（２．９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら加熱した。反応の結果をＬＣＭＳによって監視した。２日後、出発材料及び目標の化合物の双方が混合物中に存在していた。エタン−１，２−ジアミン（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２日間にわたって還流させながら加熱した。ＬＣＭＳにより、少量の出発材料の存在下で主として所望の生成物が存在していることが示された。黄色溶液を真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）によって精製して、淡黄色の固体の形の１０ａ−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（３５０ｍｇ、収率：６３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.84-2.94 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.86 (dt, 1H, J 11.0, 7.8 Hz), 4.25 (d, 1H, J 12.1 Hz), 5.05 (d, 1H, J 12.1 Hz), 6.06 (dd, 1H, J 2.6, 3.9 Hz), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.70 (dt, 1H, J 7.8, 1.7 Hz), 8.54-8.58 (m, 1H).
【０３６０】
工程６：酸塩化物を生成するために、３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、次いで一滴のＤＭＦを０℃で添加した。１０分後に氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌してから、真空中で溶媒及び過剰の塩化オキサリルを除去して油を得た。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を真空中で濃縮して、橙色の油の形の酸塩化物を得た。１０ａ−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、溶液を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の既に生成した酸塩化物（０．５９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。５分後に氷浴を除去し、混合物を室温で２時間１５分撹拌した。次いで、懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗色の残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜６０％アセトン）によって精製して、白色固体の形の１−［３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０３）（５４ｍｇ、収率：３４％）を得た。
【０３６１】
一般的方法Ｌを使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表９】
0005955778.tif 000085
【０３６２】
一般的方法Ｍ：経路（ａ）の例
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（１０６）
【化６３】
0005955778.tif 000086
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.43 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.68 (dt, 1H, J 8.8, 5.1 Hz), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.98 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J 4.1 Hz), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J 4.2 Hz), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 418.1.
工程１：乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモピロール−２−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素下で少しずつ添加した。０℃で１時間後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で２．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔｏＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのシリカカートリッジ、ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、白色固体の形の５−ブロモ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（５２５ｍｇ、収率：８８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3 H), 3.90 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J 4.1 Hz), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H).
【０３６３】
工程２：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら１週間加熱した。その間、１バッチのエタン−１，２−ジアミン（１．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空中で濃縮して油を得て、それを水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間で分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）によって精製して、淡黄色の固体の形の８−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１３５ｍｇ、収率：５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．０。
【０３６４】
工程３ａ：８−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴンで洗浄されたマイクロ波バイアルにて乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１６０℃で２０分間マイクロ波にて加熱した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）によって精製して、褐色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（４５ｍｇ、収率：７１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．１。
【０３６５】
工程４ａ：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（１５０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。懸濁液を０℃でさらに１５分間撹拌させた後、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を（加熱せずに）真空中で濃縮して油を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、真空中で濃縮した。ピリジン（１ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．５１ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（氷浴）懸濁液に、ピリジン（１ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混濁混合物を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。有機分を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して粗製残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、勾配：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）及び逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、Ｃ１８、水中５−５０ｓ−５５−１００％アセトニトリル；水は、０．１％のギ酸を含んでいた）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボニトリル（１０６）（１７ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【０３６６】
一般的方法Ｍ：経路（ｂ）の例
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０７）
【化６４】
0005955778.tif 000087
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 2H), 5.63 (d, 1H, J 5.6 Hz), 5.93 (d, 1H, J 5.6 Hz), 6.79 (br d, 2H, J 8.9 Hz), 6.84 (d, 1H, J 3.76 Hz), 7.30 (br d, 2H, J 8.8 Hz), 8.54 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 407.2.
【０３６７】
工程３ｂ：１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の８−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中のトリメチルボロキシン溶液（３．５Ｍ、０．８４ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ）の懸濁液に、水（０．５ｍＬ）中のフッ化カリウム（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応容器をアルゴンで洗浄し、次いでマイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。次いで、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２  ３ＣＶ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ  １５ＣＶ）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２５ｍｇ、収率：４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．０。
【０３６８】
工程４ｂ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて窒素下で塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴、触媒）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を室温にて真空中で濃縮して油を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、再濃縮して酸塩化物を得た。ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．３５ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（１．０ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いで完了まで室温で撹拌した（ＬＣＭＳによって監視した）。１時間後、懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中３０〜５０％アセトン）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０７）（１４ｍｇ、収率：４３％）を得た。
【０３６９】
一般的方法Ｍ：経路（ｂ）を使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表１０】
0005955778.tif 000088
【０３７０】
一般的方法Ｍ：経路（ｃ）の例
８−エチニル−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０８）
【化６５】
0005955778.tif 000089
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.95 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J 4.0 Hz), 6.81 (br d, 2H, J 9.1 Hz), 6.83 (s, 1H), 7.30 (br d, 2H, J 8.9 Hz), 8.51 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+: 417.1.
工程３ｃ：８−ブロモ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いでそれを排気し、次いでアルゴンを２回充填した。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、溶液を１０分間にわたってアルゴンで脱気した。トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた褐色溶液をさらに１分間にわたってアルゴンで脱気した。反応フラスコを密封し、出発材料が完全に消費されるまで８０℃で加熱した（４時間；ＬＣＭＳによって監視した）。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（２×Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２  ３ＣＶ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ  １５ＣＶ、保持  ５ＣＶ）及び（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ  １０ＣＶ、保持  １５ＣＶ）によって精製して、黄色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−［（トリメチルシリル）エチニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８４ｍｇ、収率：６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０。
【０３７１】
工程４ｃ：メタノール（５ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−８−［（トリメチルシリル）エチニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで懸濁液を室温で撹拌した（ＬＣＭＳによって監視した）。固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２  ３ＣＶ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ  １０ＣＶ）によって精製して、黄色固体の形の８−エチニル−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６０ｍｇ、収率：８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．０。
【０３７２】
工程５ｃ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、窒素下で塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して、塩化アシルに対応する油を得た。ピリジン（０．５ｍＬ）中の上記のようにして生成した酸塩化物（０．５９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、ピリジン（１ｍＬ）中の８−エチニル−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いで反応が完了するまで室温で撹拌した（１．５時間；ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０から４０％アセトン−ヘキサン）によって精製した。化合物８−エチニル−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０８）（４９ｍｇ、収率：５９％）を黄色固体の形で単離した。
【０３７３】
一般的方法Ｎ：経路（ａ）の例
１０ａ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０９）
【化６６】
0005955778.tif 000090
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J 12.8 Hz), 5.61 (d, 1H, J 12.8 Hz), 6.17 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H, J 3.8, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 8.53 (s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 423.2.
工程１：乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌してから、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（７８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温まで昇温させた。２．５時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して残渣を得て、それを、（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の形の１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（８１０ｍｇ、収率：８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.66 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.16 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J 4.0, 1.8 Hz), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H, 9.23 (br s, 1H).
【０３７４】
工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間後に追加的なエタン−１，２−ジアミン（１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４８時間加熱した。その後、９０％の出発材料を上記生成物に変換した。次いで、得られた混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１８０ｍｇ、収率：８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．１。
【０３７５】
工程３ａ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１０ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１２０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で加熱した。反応の結果をＬＣＭＳによって監視した。完了後（４５分間）、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２．５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのシリカカートリッジ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ａ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８６ｍｇ、定量的収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２。
【０３７６】
工程４ａ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の３−メチル１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮して油を得た。その物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、再濃縮して酸塩化物を得た。
【０３７７】
ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．５５ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（１．０ｍＬ）中の１０ａ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で４５分間撹拌した（反応をＬＣＭＳによって監視した）。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中２０から３０％アセトン）によって精製して、１０ａ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８０ｍｇ、収率：８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５３７．２。
【０３７８】
工程５ａ：１０ａ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸／ＴＨＦ／水の３：１：１混合物（２ｍＬ）で処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×６ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してゴム状固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのシリカカラム、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ａ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０９）（３８ｍｇ、収率：６４％）を得た。
【０３７９】
一般的方法Ｎ：経路（ｂ）の例
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１０）
【化６７】
0005955778.tif 000091
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 4H), 2.76 (t, 2H, J 5.7 Hz), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.03 (ddd, 3H, J 19.1, 9.5, 6.4 Hz), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J 12.8 Hz), 5.62 (d, 1H, J 12.8 Hz), 6.18 (dd, 1H, J 3.9, 2.6 Hz), 6.70 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J 3.9, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H). ESI-MI m/z [M+H]+ 492.2.
工程３ｂ：１０ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（１０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃で加熱した。３時間後に反応が完了した。次いで、塩水（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：０から１０％のメタノール−ジクロロメタン）によって精製した。単離した材料は、１０ａ−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（純度：７５％、収率：２２％）を得るのに、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｃ１８カラム、５から１００％の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ（水溶液）−ＭｅＯＨ）による第２の精製が必要であった。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２。
【０３８０】
工程４ｂ：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌させた後、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して油を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．２４ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（０．３ｍＬ）中の１０ａ−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２０ｍｇ、純度：７５％、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで室温で撹拌した。２．５時間後、さらなるバッチの酸塩化物（０．２４ｍｍｏｌ）を上記のようにして調製し、ピリジン（０．３ｍＬ）で希釈し、反応混合物に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それを分取ＬＣＭＳ（逆相、０．１％のギ酸を含むアセトニトリル−水）によって精製して、１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１０）（７ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【０３８１】
一般的方法Ｏ：経路（ａ）の例
７−（シクロヘキシルアミノ）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１２）
【化６８】
0005955778.tif 000092
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00-1.37 (m, 6H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.46 (d, 1H, J 12.7 Hz), 5.40 (d, 1H, J 12.4 Hz), 6.17 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.45 (d, 1H, J 1.8 Hz), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 490.1.
工程１：ＤＭＦ（１１ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（８８４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分後、反応混合物を２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温まで昇温させた。１時間後、ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の存在が示され、ブロモ−ケトン出発材料が完全に消費されていることがＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって確認された。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液を、白色沈殿物が現れるまで添加した。水を添加し、白色固体を濾過し、水で濯ぎ、真空中で乾燥させて、白色固体の形の１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、収率：８３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J 7.2 Hz), 5.77 (s, 2H), 6.98-7.20 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.95-8.00 (m, 2H).
【０３８２】
工程２：１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（６１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及びエチレン−１，２−ジアミン（１．７ｍＬ）とを混合し、混合物を１０５℃で加熱した。２４時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ａ−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２００ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．９。
【０３８３】
工程３：１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−ニトロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２４）
【化６９】
0005955778.tif 000093
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (dt, 1H, J 11.1, 7.7 Hz), 4.00-4.24 (m, 3H), 4.70 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.00 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.90 (d, 2H, J 8.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J 1.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J 8.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J 1.5 Hz), 9.36 (s, 1H).
酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（６００μＬ、７．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（４４１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌させた後、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を（加熱せずに）真空中で濃縮して油を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン（３ｍＬ）中の（上記のようにして生成した３．４７ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（４ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温で４５分間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機分を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、それを、アセトンで粉砕することによって精製して、１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−ニトロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２４）（１７０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
【０３８４】
工程４：７−アミノ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１１）
【化７０】
0005955778.tif 000094
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (br s, 3H), 3.69-3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.46 (d, 1H, J 12.8 Hz), 5.41 (d, 1H, J 12.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 8.50 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 408.1.
ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−ニトロ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．４ｍＬ）中の硫酸鉄（ＩＩ）六水和物（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化アンモニウムの溶液（２８％、０．７ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で部分的（半量）に濃縮し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜７％ＭｅＯＨ）によって精製して、７−アミノ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１１）（３８ｍｇ、収率：３９％）を得た。
【０３８５】
工程５ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の７−アミノ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサノン（９μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）、酢酸（７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに３時間撹拌した後に、シクロヘキサノン（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加後、さらなる酢酸（２０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させた。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）及び逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのＣ１８カートリッジ；勾配：水中ＡＣＮ）によって精製した。化合物７−（シクロヘキシルアミノ）−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１２）（１．６ｍｇ、収率：１％）を固体の形で単離した。
【０３８６】
一般的方法Ｏ：経路（ｂ）の例
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１３）
【化７１】
0005955778.tif 000095
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 2H), 4.07 (dt, 1H, J 8.3, 7.2Hz), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.72 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J 1.8 Hz), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.53 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 460.1.
工程５ｂ：７−アミノ−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）とを混合し、混合物を０℃で冷却した。水（０．４ｍＬ）中のＮａＮＯ２水溶液（４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、温度が０〜５℃を超えない速度で滴加した。混合物をその温度で３０分間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）中アジ化ナトリウム（４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５６５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で滴加し、混合物を室温にして、終夜撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配ＥｔＯＡｃ  ５ＣＶ、ＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨ  ９ＣＶ、保持１０％  ３ＣＶ及び１０〜３０％  ３ＣＶ）によって精製して、７−アジド−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５７ｍｇ、収率：２８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J 12.9 Hz), 5.54 (d, 1H, J 12.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J 1.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J 1.8 Hz), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.51 (br s, 1H).
【０３８７】
工程６ｂ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の７−アジド−１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてエチニル−トリメチル−シラン（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加後、エチル−ジイソプロピル−アミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（１１ｍｇ）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。１時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。一滴のアンモニアを含むＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機物を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配：ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ  １０ＣＶ；保持１００％ＥｔＯＡｃ  ７ＣＶ）によって精製して、１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１４ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２。
【０３８８】
工程７ｂ：１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１０．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を酢酸／水／ＴＨＦの混合物（３：１：１；１ｍＬ）の混合物に溶解させた。混合物を６０℃で撹拌した。反応が完了すると（４８時間；ＬＣＭＳによって監視した）、水を添加した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、有機物を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ３：１に続いて１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１３）化合物（２．２８ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【０３８９】
一般的方法Ｐ：経路（ａ）の例
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１６）
【化７２】
0005955778.tif 000096
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 4.03 (dt, 1H, J 8.2, 10.5 Hz), 4.11 (dd, 1H, J 16.5, 8.2 Hz), 4.22(dt, 1H, J 8.5, 2.9 Hz), 4.43 (dt, 1H, J 10.4, 7.8, 2.2 Hz), 4.50 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.78 (d, 1H, J 13.2 Hz), 6.32 (dd, 1H, J 3.7, 2.7 Hz), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.15-7.19 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.84 (dd, 1H, J 8.4, 2.1 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 432.0.
工程４：乾燥ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて窒素下で滴加した。濃赤褐色溶液を−７８℃で２０分間撹拌してから、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中のワインレブアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃で１．５時間撹拌してから、氷浴を除去し、反応物を室温にした。５０分後、暗褐色溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の固体を得た。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配  １ＣＶ  ヘキサン、ヘキサン中０〜６０％  １０ＣＶ  ＥｔＯＡｃ、保持６０％  ５ＣＶ）によって精製して、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタノン（６６ｍｇ、純度：８０％、収率：４６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.60 (s, 2H), 6.26 (t, 2H, J 2.1 Hz), 6.70 (t, 2H, J 2.1 Hz), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.98-8.99 (m, 1H).
【０３９０】
工程５：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタノン（１００ｍｇ、純度：約９０％、０．３５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に窒素下で塩化トリクロロアセチル（９０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させた。完了後（４４時間；ＬＣＭＳによって監視した）、混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で失活させた。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇのカートリッジ、勾配ヘキサン  １ＣＶ、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ  １０ＣＶ）によって精製して、橙色の油の形の２，２，２−トリクロロ−１−（１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１０５ｍｇ、収率：７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．９。
【０３９１】
工程６ａ：ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ）の水溶液（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にした。１時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して褐色油の形の１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（８５ｍｇ、定量的収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．９。
【０３９２】
工程７ａ：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（０．６５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら加熱した。４日後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、混合物を真空中で濃縮して油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配ＣＨ２Ｃｌ２  １ＣＶ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ  １０ＣＶ）によって精製して、１０ａ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７０ｍｇ、収率：８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．０。
【０３９３】
工程８ａ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴、触媒）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮して液体を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮して油の形の酸塩化物を得た。
【０３９４】
ピリジン（２．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．４７ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（１ｍＬ）中の１０ａ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。完了すると（反応をＬＣＭＳによって監視した）、懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２．５ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％から４０％のアセトン）によって精製し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び水で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でヘキサンと共沸させて、黄色固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１６）（３３ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【０３９５】
一般的方法Ｐの経路（ａ）を使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表１１】
0005955778.tif 000097
【０３９６】
一般的方法Ｐ：経路（ｂ）の例
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２１）
【化７３】
0005955778.tif 000098
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.01-4.23 (m, 3H), 4.30-4.49 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J 13.1 Hz), 5.88 (d, 1H, J 13.1 Hz), 7.21 (dd, 2H, J 11.0, 7.2 Hz), 7.29 ( ddd, 1H, J 7.8. 4.8, 0.7 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J 7.9, 2.2, 1.7 Hz), 8.33-8.34 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.41 (d, 1H, J 1.5 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 4.8, 1.6 Hz), 8.66 (br s, 1H), 8.68-8.80 (m, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+456.6.
工程４：乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−ピラジン（８６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて窒素下で滴加した。濃赤褐色溶液を−７８℃で２０分間撹拌してから、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のワインレブアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌してから、−７８℃にてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、勾配ヘキサン  １ＣＶ、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ  １５ＣＶ）によって精製して、１−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）（３１８ｍｇ、収率：３２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.25 (t, 2H, J 2.1 Hz), 6.69 (t, 2H, J 2.1 Hz), 8.52-8.53 (m, 1H), 9.13 (d, 1H, J 1.3 Hz).
【０３９７】
工程５：ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中の１−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノン（３１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に塩化２，２，２−トリクロロアセチル（４００μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にし、完了するまで撹拌した（終夜；ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、ＮａＨＣＯ３の冷却飽和溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、勾配１ＣＶヘキサン、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ  １０ＣＶ；５０〜１００％  ３ＣＶ）によって精製した。化合物２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン（２６０ｍｇ、収率３８％）を結晶性固体の形で単離した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.70 (s, 3 H), 5.91 (2H, s), 6.45 (dd, 1H, J 4.4, 2.5, Hz), 7.02 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 7.64 (dd, 1H, J 4.4, 1.5 Hz), 8.53-8.55 (m, 1H), 9.15 (d, 1H, J 1.3 Hz).
【０３９８】
工程６ｂ：ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１４４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。混合物を終夜室温で放置した。ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）飽和水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配１ＣＶヘキサン、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ  １５ＣＶ、４０〜６０％  ５ＣＶ）によって精製して、黄色固体の形の１−｛４−ブロモ−１−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２，２，２−トリクロロエタノン（１５７ｍｇ、収率：４９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．９。
【０３９９】
工程７ｂ：メタノール（７ｍＬ）中の１−｛４−ブロモ−１−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２，２，２−トリクロロエタノン（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて水（０．４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液で酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。有機物を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４−ブロモ−１−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ）を得た。その粗製物を精製することなく次の工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69 (s, 3 H), 3.71 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, 1.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J 1.9 Hz), 8.53 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
【０４００】
工程８ｂ：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（０．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら加熱した。２日後、反応が完了した（ＬＣＭＳによって監視した）。次いで、混合物を真空中で濃縮して、油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、勾配ＣＨ２Ｃｌ２  １ＣＶ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ  １５ＣＶ及び保持１０％ＭｅＯＨ  ５ＣＶ）によって精製して、７−ブロモ−１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３３ｍｇ、収率：２９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.53 (s, 3H), 2.95 (dt, 1H, J 10.8, 7.9 Hz), 3.31 ( ddd, 1H, J 11.0, 7.6, 3.8 Hz), 3.37 ( ddd, 1H, J 11.3, 7.7, 3.8 Hz), 3.94 (dt, 1H, J 11.2, 7.8 Hz), 4.16 (d, 1H, J 12.0 Hz), 4.77 (d, 1H, J 12.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J 1.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J 1.7 Hz), 8.34 (d, 1H, J 1.4 Hz), 8.40-8.41 (m, 1H).
【０４０１】
工程９ｂ：１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）中の７−ブロモ−１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、３−ピリジルホウ酸（９ｍｇ、０．０７３ｍｇ）の混合物に、水（０．１５ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をアルゴンで洗浄し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、５×１０−３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下でさらに脱気し、密封し、１００℃で終夜加熱した。翌日、別のバッチの３−ピリジルホウ酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５．７×１０−３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、密封し、１００℃で加熱した。３時間後、反応が完了した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配１ＣＶ  ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ及び保持１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５ｍｇ、収率：７６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.53 (s, 3H), 2.99 (dt, 1H, J 7.9 Hz), 3.35 (ddd, 1H, J 10.9, 7.5, 3.7 Hz), 3.77 (ddd, 1H, J 11.2, 7.6, 3.8 Hz), 4.00 (dt, 1H, J 11.1, 7.8 Hz), 4.26 (d, 1H, J 12.0 Hz), 4.87 (d, 1H, J 12.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.37-8.44 (m, 3H), 8.68 (d, 1H, J 1.8 Hz).
【０４０２】
工程１０ｂ：酸塩化物を生成するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に塩化オキサリル（７５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（一滴、触媒）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮して液体を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、再濃縮して、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン（０．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した０．３６ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン（１．２ｍＬ）中の１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。懸濁液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。完了すると（ＬＣＭＳによって反応を監視した）、懸濁液を水（４ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４ｇのカートリッジ、勾配  １ＣＶジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％メタノール、及び保持８％ＭｅＯＨ  ８ＣＶ）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２１）（３．７４ｍｇ、収率：１９％）を得た。
【０４０３】
一般的方法Ｐ：経路（ｂ）を使用して以下の化合物を同様に調製した。
【表１２】
0005955778.tif 000099
【０４０４】
一般的方法Ｑの例
１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１２２）
【化７４】
0005955778.tif 000100
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.74 (ddd, 1H, J 15.4, 8.2, 7.3 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J 12.2, 11,1, 2.8 Hz), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.44 (ddd, 1H, J 11.8, 8.6, 4.2 Hz), 4.55 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.66 (d, 1H, J 13.0 Hz), 6.23 (dd, 1H, J 3.9, 1.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J 2.4, 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J 3.9, 1.4 Hz), 7.23 (dd, 2H, J 4.6, 1.7 Hz), 8.56 (dd, 2H, J 4.7, 1.5 Hz), 8.60 (br s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+364.1.
工程１：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をその温度で３０分間撹拌し、次いで室温で３日間にわたって撹拌した。懸濁液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×４０ｍＬ）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体の形のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（４．５ｇ、収率：９０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 5.26 (br s, 2H).
【０４０５】
工程２：塩酸４−ブロモピリジン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を５％のＮａ２ＣＯ３（水溶液、３５ｍＬ）で処理し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油を高真空下で乾燥させてから、フラスコを窒素で洗浄し、次いで乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）にそのまま溶解させた。この溶液に窒素下で塩化イソプロピルマグネシウム（エーテル中２．６Ｍ溶液、２．２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗色溶液を室温で１．５時間撹拌し、その間に沈殿物が形成した。一方、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の冷却（氷／アセトン浴）懸濁液に塩化イソプロピルマグネシウム（エーテル中２．６Ｍ溶液、１．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を１０分間撹拌してから、最初に生成したアリールグリニャールに添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、水（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色の残渣を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇカートリッジ、１勾配ＣＶヘキサン、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ  １０ＣＶ、保持５ＣＶ）によって精製して、黄色油の形のｔｅｒｔ−ブチル［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバメート（７８５ｍｇ、収率：５２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 4.65 (d, 2H, J 4.6 Hz), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.83-8.86 (m, 2H).
【０４０６】
工程３：乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を窒素下で０℃にて塩化アセチル（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温にして、１５分間撹拌してから、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバメート（７８５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に添加した。得られた黄色溶液を室温にして、４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体の形の粗二塩化４−（アンモニオアセチル）ピリジニウム（６００ｍｇ、収率：９６％）を得た。その物質を精製することなく最後まで通した。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.35 (t, 1H, 50.8 Hz), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.60 (br s, 2H), 8.93-8.97 (m, 2H).
【０４０７】
工程４：二塩化４−（アンモニオアセチル）ピリジニウム（粗製、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチル（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１．５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃で加熱した。４．５時間後、暗色の混合物を室温まで冷却させ、氷（５ｇ）を添加した。混合物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、室温にした。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４ｇのカートリッジ、勾配ヘキサン３ＣＶ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ  １５ＣＶ、保持  ５ＣＶ）によって精製して、１−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１３ｍｇ、収率：１１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．１。
【０４０８】
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（０．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら６４時間加熱し、次いで真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、勾配ＣＨ２Ｃｌ２  ３ＣＶ、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％メタノール  １０ＣＶ、保持１０％ＭｅＯＨ  １０ＣＶ）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１０ａ−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５ｍｇ、収率：６０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.84 (dt, 1H, J 15.2, 4.4 Hz), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.49 (ddd, 1H, J 11.3, 7.1, 3.5 Hz), 3.79 (dt, 1H, J 11.2, 8.0 Hz), 4.26 (d, 1H, J 12.2 Hz), 4.39 (d, 1H, J 12.3 Hz), 4.48 (dd, 1H, J 2.5, 1.6 Hz), 6.12 (dd, 1H, J 3.8, 2.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J 3.9, 1.5 Hz), 7.25-7.28 (m, 2H), 8.47-8.50 (m, 2H).
【０４０９】
工程６：酸塩化物を生成するために、３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、続いて一滴のＤＭＦを０℃で添加した。１０分後に氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌してから、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを真空中で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を真空中で濃縮して、油の形の酸塩化物を得た。１０ａ−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の既に生成した酸塩化物に０℃で添加した。５分後に氷浴を除去し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出液を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０、次いで７０〜８０％アセトン）によって精製して、白色固体の形の１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（ピリジン−４−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，５−ｄ］ピラジン−５−オン（１２２）（２４ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【０４１０】
一般的方法Ｒの例
１０ａ−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１−［３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５４）
【化７５】
0005955778.tif 000101
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 2.44 (d, 3H, J 0.5 Hz), 3.67-3.87 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J 13.0 Hz), 4.37 (ddd, 1H, J 11.3, 8.8, 4.1 Hz), 5.64 (d, 1H, J 13.0 Hz), 5.94 (dd, 1H, J 3.8, 0.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J 3.8 Hz), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H, J 9.1, 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+395.10.
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を塩水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分離させ、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出し、混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色のゴムを得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、１２ｇのカートリッジ、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０ＣＶ）によって精製して、オフホワイトの形の３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（２１０ｍｇ、反応した出発材料に対して３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H, J 13.2, 11.0 Hz), 4.16 (dd, 1H, J 13.2, 3.4 Hz), 5.62 (dd, 1H, J 11.0, 3.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J 4.0, 0.7 Hz), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.47 (dd, 2H, J 8.5, 5.2 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+246.01.
【０４１１】
工程２：水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（９ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）で約ｐＨ２まで酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体の形の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２１１ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.07 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H, J 13.7, 7.9 Hz), 4.42 (dd, 1H, J 13.7, 4.9 Hz), 4.99 (dd, 1H, J 7.7, 5.1 Hz), 5.85 (dd, 1H, J 3.9, 0.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J 3.9 Hz), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H, J 8.5, 5.5 Hz).
【０４１２】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に−６５℃で滴加し、１０分間撹拌した。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に−６５℃で添加した。得られた懸濁液を−６５℃で１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が終了すると、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加することによって反応物を失活させ、有機層を分離し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０ｇのカートリッジ、ヘキサン１ＣＶ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０ＣＶ）によって精製して、オフホワイトの固体の形の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（メチルスルホニル）メチル（１６２ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.06 (dd, 1H, J 3.9, 0.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J 3.9 Hz), 7.13-7.24 (m, 2H), 8.06 (dd, 2H, J 9.0, 5.3 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+321.80.
【０４１３】
工程４：クロロホルム（２ｍＬ）中の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（メチルスルホニル）メチル（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にエタン−１，２−ジアミン（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．００２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物への約５０％の変換率が示されたため、さらに１当量のエタン−１，２−ジアミン（０．０２５ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で２日間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体の形の１０ａ−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１００ｍｇ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.03 (s, 3H), 2.83-3.03 (m, 1H), 3.30 (ddd, 1H, J 12.0, 7.6, 4.3 Hz), 3.38-3.58 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.97 (d, 1H, J 12.0 Hz), 4.43 (d, 1H, J 12.0 Hz), 5.87 (dd, 1H, J 3.7, 0.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J 3.7 Hz), 6.96 (t, 2H, J 8.7 Hz), 7.34 (dd, 2H, J 8.9, 5.2 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+ 285.99.
【０４１４】
酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（２６１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。次いで、酸が酸塩化物に完全に変換されるまで懸濁液を室温で撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。
【０４１５】
ピリジン（４．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した２．０５ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（氷浴）懸濁液にピリジン（５．０ｍＬ）中の１０ａ−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、懸濁液を完了まで室温で撹拌した（２時間；ＬＣＭＳによって監視した）。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノール  １０ＣＶ、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％メタノール  ５ＣＶ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、その物質をアセトンで粉砕し、得られた白色の固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を混合し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥して、白色固体の形の１０ａ−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）］カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１５４）（３５ｍｇ、２２％）を得た。
【０４１６】
一般的方法Ｓの例
１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５，７（８Ｈ）−ジオン（１５５）
【化７６】
0005955778.tif 000102
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 2.34 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.68 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.60 (d, 1H, J 13.2 Hz), 5.99 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J 8.9 Hz), 9.14 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 409.93.
工程１：炭酸カリウム（３当量）をＤＭＦ中のカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。１０分後、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１当量）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。この後、反応物を集成して粗２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。その物質を精製することなく最後まで通した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋３０３．２。
【０４１７】
工程２：ブタ−２−イン二酸ジエチル（１．６当量）を、エタノール中の粗２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応をＬＣＭＳによって監視した。完了すると、反応混合物を真空中で濃縮して、粗２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ヒドラジニル｝ブタ−２−エン二酸ジエチル（１．３ｇ）を得た。その物質を精製することなく最後まで通した。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５１。
【０４１８】
工程３：トルエン中の粗２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ヒドラジニル｝ブタ−２−エン二酸ジエチル（１．３ｇ）の溶液をポリリン酸に８５℃で添加した。反応物を８５℃で１時間加熱した後、それを集成して粗２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＩ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．３。
【０４１９】
工程４：ジオキサン中の粗２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）の撹拌溶液にエタン−１，２−ジアミン（３５当量）を添加し、混合物を還流させながら加熱した。５時間後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分離させた。集成を完了させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体（１００ｍｇ）を得た。その固体をジエチルエーテル−ヘキサンで粉砕して、褐色固体の形の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５，７（８Ｈ）−ジオンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.52-2.65 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74-3.83 (m, 1H), 4.35 (d, 1H, J 12.5 Hz), 4.46 (d, 1H, J 12.4 Hz), 5.90 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.21 (d, 2H, J 8.8 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+ 300.90
【０４２０】
工程５：酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（２９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。次いで、酸が酸塩化物に完全に変換されるまで懸濁液を室温で撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。
【０４２１】
ピリジン（４．５ｍＬ）中の（上記のようにして生成した２．３ｍｍｏｌの）酸塩化物の冷却（氷浴）懸濁液にピリジン（５．０ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５，７（８Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を完了まで室温で撹拌した（２時間、ＬＣＭＳによって監視した）。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノール、１２ＣＶ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−７−イル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80-3.96 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.26-4.41 (m, 1H), 4.72 (d, 1H, J 13.5 Hz), 5.90 (d, 1H, J 13.4 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J 9.0 Hz), 8.51 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).  ESI-MI m/z [M+H]+ 519.00.
【０４２２】
工程６：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−５−オキソ−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−７−イル３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。混合物を完了まで室温で撹拌した（２時間、ＬＣＭＳによって監視した）。その溶液を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＨＣｌ（水溶液）との間で分離させた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機層を混合し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（１２ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール、１５ＣＶ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５，７（８Ｈ）−ジオン（１５５）（３６ｍｇ、３８％）を得た。
【０４２３】
一般的方法Ｓを使用して化合物１５６を同様に調製した。
１０ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］ピラジン−５，７（８Ｈ）−ジオン（１５６）
【化７７】
0005955778.tif 000103
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.29 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J 12 Hz), 4.52 (d, 1H, J 12 Hz), 6.00 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J 8 Hz), 7.22 (d, 2H, J 8 Hz).  ESI-MI m/z [M+H]+285.25.
【０４２４】
例：キラセルＯＤ−Ｈカラムを使用する鏡像体の分離
以下のカラム条件を用いて式ＩＩの中間化合物をその鏡像体に分離した。
カラム：キラセルＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）５ｕＭ；定組成溶離；ヘキサン：エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）；検出器波長：２２０ｎｍ；流量：１．２ｍｌ／分；濃度：１．０ｍｇ／ｍＬ；注入量：１０μＬ；カラム温度：２５℃
【表１３】
0005955778.tif 000104
【０４２５】
例：式ＩＩの中間化合物の鏡像体のアシル化
化合物７７の精製された鏡像異性中間体コア（鏡像体Ａ及び鏡像体Ｂ）をアシル化して、鏡像体（１０ａＳ）−１［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピリジン−５−オン（７７Ａ）及び（１０ａＲ）−１［（３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−１０ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピリジン−５−オン（７７Ｂ）を得た。
【表１４】
0005955778.tif 000105
【０４２６】
生物学的データ
本発明の化合物のインビボ及びインビトロ抗ウイルス活性を、以下の方法を使用して評価することができる。
【０４２７】
ＲＳＶ抗ウイルスアッセイプロトコル
本発明の化合物を、呼吸器合胞体ウイルスに対するそれらの抗ウイルス活性について試験した。細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイを基本的に文献に記載されているようにして実施した（例えば、Ｗａｔａｎａｂｅら、１９９４、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、４８：２５７参照）。試験化合物の順次的な希釈物を９６ウェルプレートに作製した。ＨＥｐ２細胞（１．０×１０４個／ウェル）に低感染多重度でＲＳＶ（例えば、約０．０１の感染多重度でＲＳＶ  Ａ２）を感染させ、プレートに加えて抗ウイルス活性を評価した。非感染ＨＥｐ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を評価した。アッセイを５％ＣＯ２雰囲気にて３７℃で５日間インキュベートした。生体染料の臭化３−（４，５−ジメチルチアキソール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の代謝を介してＣＰＥの程度を測定した。ＭＴＴ（１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソ−プロパノール（２００μＬ）を加え、５４０／６５０ｎｍで吸光度値を読み取った。ＣＰＥを５０％阻害し（ＥＣ５０）、細胞毒性を発生させる（ＣＣ５０）化合物濃度を、非線形回帰分析を用いて計算した。
【０４２８】
ＲＳＶ  Ａ２に対する本発明の化合物の代表的な活性範囲を表１に示す（ＲＳＶ Ａ２ ＥＣ５０値は、Ａ：≦０．０４９μＭ、Ｂ：０．０５−０．０９９μＭ、Ｃ：０．１０−０．４９９μＭ、Ｄ：０．５−１０．０μＭ及びＥ：＞１０．０μＭの範囲にある）。得られた代表的な平均ＥＣ５０値をも示す。発明人の経験において、反復ＥＣ５０値は、通常、平均値の３つの標準偏差の範囲内にある。
【表１５−１】
0005955778.tif 000106
【表１５−２】
0005955778.tif 000107
【０４２９】
ＲＳＶ融合アッセイ
本発明の選択された化合物を、呼吸器合胞体ウイルスの本質的な融合プロセスを阻害するそれらの能力について試験することができる。
【０４３０】
ＲＳＶ−Ｆ構造体の生成
最適コドンを含み、潜在的なポリ（Ａ）付加又は接合部位を含まないＲＳＶ  Ａ２Ｆ糖タンパク質の部分をコードする一本鎖合成ＤＮＡオリゴヌクレオチドを合成により生成した（Ｍａｓｏｎら、国際公開第０２４２３２６号）。基本的にその文献及びＭｏｒｔｏｎらに記載されている方法に従って膜固定型全長Ｆを生成した。
【０４３１】
合胞体形成アッセイ
ＲＳＶ−Ｆ構造体の融合活性を、基本的にＭｏｒｔｏｎら、２００３、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３１１：２７５に記載されている方法に従って、２９３個の細胞において測定した。例えば、約８０％の培養密度の６個のウェルプレートの細胞を、２時間にわたってＣａＰＯ４溶液において、対象とする構造体を保持するプラスミドＤＮＡ（０．５〜１．５μｇ／ウェル）を加えることによって形質移入した。グリセロール衝撃及び洗浄後に、形質移入細胞をトリプシン処理し、試験化合物の２倍又は３倍順次希釈物を含む９６ウェルプレートに４−１０×１０４個／ウェルの細胞を加えた。合胞体形成を目視検査によって評価し、２０μＬのセルタイタ９６ワンソルーション（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した後、３７℃で２時間インキュベートすることによって形質移入の４２時間後に定量した。吸光度値を４９０／６９０ｎｍで読み取った。未反応の対照培養物と比較して吸光度値を５０％（ＥＣ５０）低下させる化合物濃度を、非線形回帰分析を用いて計算した。
【０４３２】
ＲＳＶコットンラットモデル
コットンラットモデルを、基本的に文献に記載されているように実施することができる（Ｗｙｄｅら、２００３、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．、６０：２２１）。手短に述べると、体重が５０〜１００ｇのコットンラットにイソフランで軽く麻酔して、１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物又は媒体対照を経口投与する。ウイルス感染は、一匹当たり約１０００ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ  Ａ２を鼻内滴注することによって、同様に麻酔されたラットにおいて、処理の２時間後に行われる。ウイルス接種の４日後に、各コットンラットを殺し、それらの肺を取り出し、プラークアッセイによってＲＳＶ力価を測定する。
【０４３３】
ＲＳＶ  Ｂａｌｂ／ｃマウスモデル
基本的にＣｉａｎｃｉら、２００４、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｅｇｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．４８：４１３に記載されているようにマウスモデルを実施することができる。手短に述べると、生後８週間の雌のＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定し、Ａｖｅｒｔｉｎ（商標）を腹腔内投与して麻酔をし、化合物又は媒体を感染前及び感染後毎日又は１日２回経口投与する。マウスに一匹当たり約１００００ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ  Ａ２を鼻内接種する。ウイルス接種の３日後に、各マウスを殺し、それらの肺を取り出し、プラークアッセイによってＲＳＶ力価を測定する。体重、脾臓及び肝臓重量を評価することもできる。加えて、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）における全体的及び差分的（マクロファージ、好中球及びリンパ球）炎症細胞計数を減少させる試験化合物の能力を測定することもできる。これは、ＲＳＶが接種されただけの動物と比較して、化合物で処理された動物におけるＲＳＶ感染に対する炎症応答を改善する試験化合物の能力を調べることを可能にする。
【０４３４】
本明細書及び続く請求項全体を通じて、文脈がそうでないことを必要としなければ、「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含んでいる（comprising）」などの変形は、記載の整数若しくは工程又は整数若しくは工程群の包含を意味するものであって、他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程群の排除を意味するものでないことが理解されるであろう。
【０４３５】
本明細書における先行文献、若しくはそれにより導かれる情報、又は既知である事柄の言及は、その先行文献、若しくはそれにより導かれる情報、又は既知の事柄が、本明細書が関わる活動の分野における一般的常識の一部を形成することを承認、若しくは容認、又は何らかの形で示唆するものと捉えられず、捉えられるべきでない。
【０４３６】
本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正を加えることができることを本発明の当業者なら理解するであろう。