(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５００Ｎの破壊強度を示し、
−  薬理活性成分（Ａ）と、
−  無機塩（Ｂ）（無機塩（Ｂ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、５〜７０重量％である）と、
−  少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも３０重量％である）と
を含有する医薬剤形であって、薬理活性成分（Ａ）が、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれており、インビトロ条件下で、前記マトリックスからの薬理活性成分（Ａ）の放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも１つの時間間隔を含み、
この際、上記薬理活性成分（Ａ）はオピオイドであり、
上記無機塩（Ｂ）は、アルカリ炭酸塩、アルカリ土類炭酸塩、アルカリ炭酸水素塩、アルカリ土類炭酸水素塩、アルカリリン酸塩、アルカリ土類リン酸塩、アルカリリン酸水素塩、アルカリ土類リン酸水素塩、アルカリリン酸二水素塩、アルカリ土類リン酸二水素塩及び五アルカリトリ（ポリ）リン酸塩からなる群から選択される少なくとも１つの構成成分を含有し、そして
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマーもしくはこれらの混合物から選択される、上記医薬剤形。
【請求項２】
放出がゼロ次速度に従う時間間隔が、最初に含有されている医薬活性成分（Ａ）の９５重量％の放出に必要な総放出時間の少なくとも２０％である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
放出プロファイルが、ｐＨ１〜ｐＨ７の範囲内でゼロ次速度に従う、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
ホットメルト押出によって調製される、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
【請求項５】
錠剤である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
薬理活性成分（Ａ）が、タペンタドール、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるオピオイドである、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
無機塩（Ｂ）が、炭酸ナトリウム若しくは三リン酸五ナトリウム又はそれらの混合物である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項８】
医薬剤形中の無機塩（Ｂ）の量が、医薬剤形の総重量に基づき、２５〜４５重量％の範囲内である、請求項７に記載の医薬剤形。
【請求項９】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）が、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）が、少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項９に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）が、１，０００，０００〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有する、請求項１０に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
ポリアルキレングリコールを含む、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
ポリアルキレングリコールが、少なくとも１０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項１２に記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、薬理活性成分（Ａ）と、無機塩（Ｂ）と、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも２０重量％である）とを含有し、薬理活性成分（Ａ）が、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在し、インビトロ条件下で、前記マトリックスからの薬理活性成分（Ａ）の放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも１つの時間間隔を含む、医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬理活性成分は、乱用される可能性があり、したがって有利には、不正使用抵抗性医薬剤形の形態で提供される。このような薬理活性成分の顕著な例は、オピオイドである。
【０００３】
乱用者は、オピオイドを含有する従来の錠剤を粉砕して徐放性「マイクロカプセル封入」を壊した後に、得られた粉末を経口的に、鼻腔内に、直腸内に又は注射によって摂取することが知られている。
【０００４】
薬理活性成分乱用を回避するための種々の構想が練られてきた。１つの構想は、医薬剤形の機械的性質、特に破壊強度（耐粉砕性）の増加に依拠する。このような医薬剤形の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中での磨砕又はハンマーによる破砕によって微粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。
【０００５】
このような医薬剤形は、通常の手段によって粉末化され得ないために、粉末の形態で、例えば、経鼻的に投与することができないので、それに含有される薬理活性成分の薬理活性成分乱用の回避に有用である。これらの医薬剤形は、その機械的性質、特に高い破壊強度により、不正使用抵抗性となる。このような不正使用抵抗性医薬剤形との関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）、ＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１０）及びＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１１）を参照できる。
【０００６】
このような不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出動態も重要な因子である。医薬活性成分を錠剤に製剤化する方法に応じて、その放出パターンを変更できることはよく知られている。
【０００７】
一方において、経口投与時に即時放出を示す製剤は、胃腸管において薬理活性成分の迅速な放出をもたらすという利点を有する。その結果、比較的高用量の薬理活性成分が、迅速に吸収されて、短時間に高い血漿中レベルが得られ、薬効作用（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｃｔｉｏｎ）の速やかな発現がもたらされる、即ち、投与直後に薬効作用が開始する。また一方、同時に、薬効作用の速やかな低下が観察される。これは、薬理活性成分の代謝及び／又は排泄によって血漿中レベルの減少が起こるためである。そのため、薬理活性成分の即時放出を示す製剤は典型的には、頻繁に、例えば、１日６回投与する必要がある。これは、薬理活性成分の比較的高いピーク血漿濃度、及び薬理活性成分のピーク血漿濃度と薬理活性成分のトラフ血漿濃度との間の高い周期的変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）をもたらすおそれがあり、結果として忍容性を低下させる可能性がある。
【０００８】
放出制御（例えば、遅延型放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）など）は、放出制御膜での医薬剤形のコーティング、薬理活性成分のマトリックスへの埋め込み、イオン交換樹脂への薬理活性成分の結合、薬理活性成分の複合体の形成などのような種々の構想に基づくことができる。これに関連して、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）を参照できる。
【０００９】
即時放出を示す製剤と比較して、経口投与時に長期放出を示す製剤は、それほど頻繁に投与する必要がなく、１日１回又は１日２回の投与でよいという利点を有する。これは、薬理活性成分のピーク血漿濃度を低下させ、薬理活性成分のピーク血漿濃度と薬理活性成分のトラフ血漿濃度との間の周期的変動を減少させることができ、結果として忍容性を改善できる。
【００１０】
長期放出系の設計における理想目標は、所望の部位に身体の要求に応じた速度で薬理活性成分を送達することである。フィードバック制御が欠落していると、単純な延長作用が残され、その場合、薬理活性成分の一定血中レベルを維持するために薬理活性成分を送達すべき速度が重要な問題となる。この一定速度は、薬理活性成分はその排出速度とちょうど等しい一定速度で患者に投与される静脈内持続注入によって達成されるのと同じ速度であるべきである。これは、送達速度が、剤形中に残っている薬理活性成分の量に非依存的で、経時的に一定でなければならないことを意味する。
【００１１】
時間プロファイルに対して完全に不変である薬理活性成分の血中レベル又は組織内レベルが、長期放出系の最初の理想目標である。これを実現する方法は、最も簡単な場合、その薬理活性成分をゼロ次速度によって放出する維持用量を使用することである。
【００１２】
ＵＳ５，０８２，６６８（特許文献１２）は、浸透圧によって駆動される剤形、即ち、コンパートメントを囲む壁を含む装置を開示している。コンパートメントは、有益薬剤組成物とプッシュ組成物とを含む。壁中の流路は、コンパートメントを、有益薬剤を送達するための装置の外部と接続する。有益薬剤の送達は、壁、有益薬剤組成物及びプッシュ組成物によって共同で制御される速度で、装置の流路を通して経時的に行われる。
【００１３】
ＵＳ７，３００，６６８（特許文献１３）は、第１の領域濃度の少なくとも１種の医薬活性成分を含む、三次元的にプリントされた最内領域と、入れ子状に配置されている、複数の三次元的にプリントされた非最内領域とを含み、且つ（ａ）１つ又は複数の入れ子状の内部領域（１つの内部領域は、最内領域を完全に取り囲んで、最内領域と接触しており、他の全ての内部領域は、その内部に位置する別の内部領域を完全に取り囲んでいる）と、ｂ）内部領域を完全に取り囲んでいる最外領域とを含む剤形であって、内部領域と最外領域とが入れ子状に配置されており、少なくとも１種の医薬活性成分がほぼゼロ次の放出で放出される剤形に関する。
【００１４】
ＷＯ２００８／０８６８０４（特許文献１４）は、乱用抵抗性の、ポリグリコールをベースとする医薬組成物を開示している。この組成物は、１種又は複数のポリグリコールと１種又は複数の活性物質を含有し、粉砕、融解及び／又は抽出に対して抵抗性である。さらに、このような組成物は、エタノール性−水性媒体に対して同等又はそれ以下の溶解度を有する、即ち、エタノールによって誘発される用量ダンピング作用に左右されることがない。
【００１５】
ＷＯ２００８／１４８７９８（特許文献１５）は、胃腸管の大部分にわたって吸収される、疾患の治療のための経口的使用に好適な層状医薬組成物を開示している。
【００１６】
ＷＯ０３／０２４４２６（特許文献１６）は、ｉ）少なくとも部分的に非晶質の形態である少なくとも１種の治療的、予防的及び／又は診断的に活性な物質と、ｉｉ）可塑化特性を有する、医薬として許容されるポリマーと、ｉｉｉ）任意選択で安定化剤との固体分散体を含む、経口的使用のための放出制御医薬組成物であって、前記少なくとも１種の活性物質が限られた水溶性を有し、前記組成物が実質的にゼロ次放出で活性物質を放出するように設計されている放出制御医薬組成物を開示している。ゼロ次放出は、放出相の間中無傷であり、マトリックス組成物を、特定の表面積のみが浸食を受けるように被覆するコーティングによって、実現される。その結果、活性物質が放出される表面積は、その期間中、実質的に一定に保たれる。
【００１７】
ＷＯ２０１０／０５７０３６（特許文献１７）は、固体組成物を開示しており、この固体組成物の製造方法及び使用方法も提供されている。この固体組成物は、（ａ）約３７℃の温度において最大で約６．８のｐＨを有する水溶液に対する溶解度が約０．３ｍｇ／ｍｌ未満である少なくとも１種の活性作用剤と、（ｂ）ｉ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５及びそれらの組み合わせからなる群から選択される親水性ポリマー、及び任意選択でｉｉ）Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０  ｐｒｅｍｉｕｍからなる群から選択される疎水性ポリマーを含む親水性ポリマーマトリックス組成物と、（ｃ）炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるアルカリ化薬とを含み、前記組成物は、経口投与後約７時間から約１２時間の間に活性物質の少なくとも約７０％を放出する。
【００１８】
Ｖ．  Ｐｉｌｌａｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６７（２０００年）６７〜７８頁（非特許文献２）は、周囲条件における直接圧縮によって調製された単純なモノリス系から高溶解性の生物活性物質を一定速度で送達するためのアプローチを開示している。
【００１９】
Ｍ．Ｅ．  ＭｃＮｅｉｌｌら、Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  １９９６年、７（１１）、９５３〜６３頁（非特許文献３）は、ポリ（エチレンオキシド）ヒドロゲルからの水溶性溶質の拡散及び放出を制御する性質に関する。パート４は、部分的にコーティングされた球体からの一定速度放出の延長を扱っている。
【００２０】
Ｄ．Ｈｅｎｒｉｓｔらは、澱粉をベースとするホットステージ押出（ｈｏｔ  ｓｔａｇｅ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ）二重マトリックス系のインビトロ及びインビボ評価に関係している。ホットステージ押出された薬物含有澱粉コアを取り囲む、ホットステージ押出された澱粉パイプからなる二重マトリックス系を開発する目的は、薬物の持続放出ドメインに適用できるモノリスマトリックス系を得ることであった。この系の挙動は、溶出試験によって及び９名の男性志願者についての無作為化クロスオーバー・バイオアベイラビリティ試験によって評価された。二重マトリックス系は全て、インビトロにおいて、４時間の初期の比較的緩徐な放出相の後に、ほぼ一定の薬物放出プロファイルを示した。この初期の比較的緩徐な放出相は、少量の薬物を澱粉パイプに装填することによって回避された。
【００２１】
Ｌ．  Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５（２）、１９９６年、１７０〜１７３頁（非特許文献４）は、自動調整式の浮揚性で非対称構成の薬物送達システムからのゼロ次放出速度に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００８／１０７１４９
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１２】ＵＳ５，０８２，６６８
【特許文献１３】ＵＳ７，３００，６６８
【特許文献１４】ＷＯ２００８／０８６８０４
【特許文献１５】ＷＯ２００８／１４８７９８
【特許文献１６】ＷＯ０３／０２４４２６
【特許文献１７】ＷＯ２０１０／０５７０３６
【特許文献１８】ＷＯ２００４／０４３９６７
【特許文献１９】ＷＯ２００５／０６６１８３
【特許文献２０】ＥＰ−Ａ−２４０  ９０６
【特許文献２１】ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年
【非特許文献２】Ｖ．  Ｐｉｌｌａｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６７（２０００年）６７〜７８頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｅ．  ＭｃＮｅｉｌｌら、Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  １９９６年、７（１１）、９５３〜６３頁
【非特許文献４】Ｌ．  Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５（２）、１９９６年、１７０〜１７３頁
【非特許文献５】Ｐ．  Ｃｏｓｔａ  ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ２００１年、１３（２）、１２３〜３３頁
【非特許文献６】「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、  Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
【非特許文献７】Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年
【非特許文献８】「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降
【非特許文献９】「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年
【非特許文献１０】Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年
【非特許文献１１】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版
【非特許文献１２】Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁
【非特許文献１３】Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８
【非特許文献１４】Ｅｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８  「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、先行技術の医薬剤形と比較して有利な医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００２６】
驚くべきことに、ポリマーマトリックス中に含有される比較的少量の無機塩が、全重量を実質的に増加させずに、不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出をさらに遅延させることが判明した。さらに、驚くべきことに、ポリマーマトリックス中への無機塩の混和は、ポリマーマトリックスをベースとする不正使用抵抗性剤形の機械的性質、特に破壊強度を実質的に変えないことが判明した。またさらに、驚くべきことに、この放出プロファイルはゼロ次速度に従い、放出媒体のｐＨ値には左右されないことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】炭酸ナトリウムを３０重量％含有する本発明による医薬剤形（変形形態Ｅ）及び炭酸ナトリウムを４０重量％含有する本発明による医薬剤形（変形形態Ｆ）のインビトロ放出プロファイルを、参照錠剤と比較して示すグラフである。
【図２】炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも１５重量％含有する本発明による医薬剤形（変形形態Ｆ）及び炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも２０重量％含有する本発明による医薬剤形（変形形態Ｇ）のインビトロ放出プロファイルを、参照錠剤と比較して示すグラフである。
【図３】炭酸ナトリウム３０重量％を含有する本発明による医薬剤形（変形形態Ｅ）及び炭酸ナトリウム１５重量％と三リン酸五ナトリウム１５重量％とを含む本発明による医薬剤形（変形形態Ｆ）の酸性媒体中におけるインビトロ放出プロファイルを、参照錠剤と比較して示すグラフである。
【図４】オキシモルフォンと炭酸ナトリウム３０重量％とを含有する本発明による医薬剤形の、酸性媒体（ｐＨ１．２）中における及びリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いるインビトロ放出プロファイル（例ＩＩ）を、対照錠剤と比較して示すグラフである。
【図５】オキシモルフォンと炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをそれぞれ１５重量％とを含有する本発明による医薬剤形の、酸性媒体（ｐＨ１．２）中における及びリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いるインビトロ放出プロファイル（例ＩＩＩ）を、対照錠剤と比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の第１の実施態様は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、
−  薬理活性成分（Ａ）と、
−  無機塩（Ｂ）と、
−  少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも２０重量％である）と
を含有し、薬理活性成分（Ａ）が、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在し、インビトロ条件下で、前記マトリックスからの薬理活性成分（Ａ）の放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも１つの時間間隔を含む医薬剤形に関する。
【００２９】
本発明による剤形は、１種又は複数の薬理活性成分（Ａ）を含有する。
【００３０】
一般に、本発明の錠剤に組み込むことができる薬理活性成分（Ａ）（薬理活性化合物）に関しては制限がない。
【００３１】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、単一の薬理活性成分（Ａ）のみを含有する。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、２種以上の薬理活性成分（Ａ）の組み合わせを含有する。
【００３２】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は、乱用される可能性がある。乱用される可能性がある活性成分は、当業者にはよく知られており、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツール系薬剤、麻薬、オピオイド又はオピオイド誘導体を含む。
【００３３】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は向精神作用を示す。
【００３４】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬及び他の麻薬からなる群から選択される。
【００３５】
特に好ましくは、薬理活性成分（Ａ）はオピオイドである。ＡＴＣ分類（ＡＴＣ  ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。
【００３６】
以下のオピエート、オピオイド、精神安定薬又は他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、したがって、本発明による医薬剤形に含有させるのが好ましい：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメサドール（ＬＡＡＭ）、レボメサドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、メシル酸リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタクアロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌ��ｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シス及びトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ体として）、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シク��ヘキシル）−フェニルエステル、及び対応する立体異性体化合物、いずれの場合にもそれらの対応する誘導体、それらの生理学的に許容されるエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー及びラセミ体並びに生理学的に許容される誘導体、例えば、エーテル、エステル又はアミド及びいずれの場合にもそれらの生理学的に許容される化合物、特にそれらの酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩。
【００３７】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバシン酸ジナルブフィンエステル（ｓｅｂａｃｏｙｌ  ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ  ｅｓｔｅｒ）からなる群から選択されるオピオイドを含有する。
【００３８】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン及びモルヒネからなる群から選択される１種の薬理活性成分（Ａ）又は複数の薬理活性成分（Ａ）、並びにそれらの生理学的に許容される塩を含有する。
【００３９】
別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、タペンタドール、ファキセラドール、アキソマドール及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４０】
さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのヘミシトレート；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのシトレート；及び１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミシトレートからなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１８）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献１９）からよく知られている。
【００４１】
薬理活性成分（Ａ）は、生理学的に許容される塩、例えば、生理学的に許容される酸付加塩の形態に存在していてもよい。
【００４２】
生理学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態の活性成分を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって簡便に得ることができる酸付加塩の形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩に変換してもよい。また、付加塩という用語は、活性成分が形成できる水和物及び溶媒付加形態を含む。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４３】
薬理活性成分（Ａ）は、剤形中に治療有効量で存在する。治療有効量となる量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び剤形が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。本発明において使用する活性成分（複数可）の量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは約０．０１重量％〜約９５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約８０重量％、さらに好ましくは約１．０重量％〜約５０重量％、さらに好ましくは約１．５重量％〜約３０重量％、最も好ましくは約２．０重量％〜２０重量％の範囲である。
【００４４】
医薬剤形の薬理活性成分（Ａ）の含有量は制限されない。投与に適している薬理活性成分（Ａ）の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらに好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい一実施形態において、医薬剤形に含有される薬理活性成分（Ａ）の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【００４５】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％又は９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％又は９±３重量％、特に５±２重量％、７±２重量％又は９±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらに好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。
【００４６】
好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、医薬剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ又は２５０±５ｍｇの量で含有される。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ又は２５０±２．５ｍｇの量で含有される。
【００４７】
好ましくは、この医薬剤形の薬理活性成分（Ａ）の放出は、１時間後に、好ましくは最大で６０％、より好ましくは最大で４０％、さらに好ましくは最大で３０％、さらに好ましくは最大で２０％、最も好ましくは最大で１７％である。２時間後に、好ましくは最大で８０％、より好ましくは最大で６０％、さらに好ましくは最大で５０％、さらに好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３２％である。３時間後に、好ましくは最大で８５％、より好ましくは最大で６５％、さらに好ましくは最大で５５％、さらに好ましくは最大で４８％、最も好ましくは最大で４２％である。４時間後に、好ましくは最大で９０％、より好ましくは最大で７５％、さらに好ましくは最大で６５％、さらに好ましくは最大で５５％、最も好ましくは最大で４９％である。７時間後に、好ましくは最大で９５％、より好ましくは最大で８５％、さらに好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、最も好ましくは最大で６８％である。１０時間後に、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で８８％、さらに好ましくは最大で８３％、最も好ましくは最大で８０％である。１３時間後に、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９５％、さらに好ましくは最大で９３％、さらに好ましくは最大で９１％、最も好ましくは最大で８９％である。
【００４８】
特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回又は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に２５〜２５０ｍｇの量で含有される。
【００４９】
別の特に好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に５〜４０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に１０〜８０ｍｇの量で含有される。
【００５０】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に５〜８０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に１０〜３２０ｍｇの量で含有される。
【００５１】
さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に４〜１０４ｍｇの量で含有される。
【００５２】
本発明による医薬剤形は、優れた耐久性を有する薬理活性成分（Ａ）を特徴とする。好ましくは、４０℃及び相対湿度７５％で４週間の貯蔵後に、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、貯蔵前のその最初含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらに好ましくは少なくとも９９．０％、さらに好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％に相当する。医薬剤形中の薬理活性成分（Ａ）の含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（ヨーロッパ薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、好ましくは実験のセクションに記載したような、最も好ましくは酸素捕捉剤を備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素捕捉剤を備えている、密閉容器、好ましくはシール容器中で保存する。
【００５３】
本発明による剤形は、無機塩（Ｂ）を含む放出制御マトリックス中に薬理活性成分（Ａ）を含有し、インビトロ条件下において、前記マトリックスからの薬理活性成分（Ａ）の放出プロファイルは、放出がゼロ次速度に従う少なくとも１つの時間間隔を含む。
【００５４】
医薬剤形のインビトロ放出プロファイルをゼロ次であるとみなすために満たすべき要件は、当業者にはよく知られている。固形剤形からの薬理活性成分の溶出は、薬理活性成分（Ｑ）の溶出量が試験時間ｔの関数である反応速度モデル（又はＱ＝ｆ（ｔ））によって説明されている。一般に、Ｑ（ｔ）関数のいくつかの解析的定義、例えば、ゼロ次、一次、Ｈｉｘｓｏｎ−Ｃｒｏｗｅｌｌ、Ｗｅｉｂｕｌｌ、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｂａｋｅｒ−Ｌｏｎｓｄａｌｅ、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ及びＨｏｐｆｅｎｂｅｒｇモデルが使用されている。薬理活性成分の溶出／放出プロファイルを特徴付けるために、他の放出パラメーター、例えば、溶出時間（ｔｘ％）、アッセイ時間（ｔｘ分）、溶出効率（ＥＤ）、相違係数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｆａｃｔｏｒ）（ｆ１）、類似係数（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）（ｆ２）及びＲｅｓｃｉｇｎｏインデックス（ｘｉ１及びｘｉ２）も使用できる。
【００５５】
本明細書においては、用語「ゼロ次速度」は好ましくは、式Ｗ０−Ｗｔ＝Ｋｔ［式中、Ｗ０は、医薬剤形中の薬理活性成分（Ａ）の初期量であり、Ｗｔは時間ｔにおける医薬剤形中の薬理活性成分（Ａ）の量であり、Ｋは比例定数である］によって定義される。この式をＷ０で割って単純化すると、ｆｔ＝Ｋ０ｔ［式中、ｆｔ＝１―（Ｗｔ／Ｗ０）であり、ｆｔは時間ｔに溶出された薬理活性成分（Ａ）の割合を表し、Ｋ０は見掛けの溶出速度定数又はゼロ次放出定数を表す］となる。このようにして、薬理活性成分の溶出比対時間のグラフは直線になる。この関係式を用いて、低溶解性の薬理活性成分を含むマトリックス錠剤、コーティングされた形態、浸透圧系などの場合のような、いくつかの型の放出調節医薬剤形の溶出を説明できる。このプロファイルに従う医薬剤形は、単位時間で同じ量の薬理活性成分を放出する。これは、薬理学的持続作用を達成するのに理想的な薬理活性成分の放出方法である。以下の関係式Ｑ１＝Ｑ０＋Ｋ０ｔ［式中、Ｑｔは、時間ｔに溶出される薬理活性成分の量であり、Ｑ０は、溶液中の薬理活性成分の初期量であり（ほとんどの場合、Ｑ０＝０）、Ｋ０はゼロ次放出定数である］は、このモデルを簡単に表すことができる（例えば、Ｐ．  Ｃｏｓｔａ  ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ２００１年、１３（２）、１２３〜３３頁（非特許文献５）を参照のこと）。
【００５６】
実際の医薬剤形は正確なゼロ次放出をもたらすのではないこと、特に全放出期間、即ち、最初から、最初に医薬剤形で含有されていた薬理活性成分（Ａ）の１００％が放出されるまでの期間にわたって、正確なゼロ次放出をもたらすのではないことは、当業者には明らかである。むしろ、特に初期放出相及び最終放出相を考慮しない場合には、実際のインビトロ放出プロファイルは、これらの数学モデルによってかなりの精度で表すことができる。
【００５７】
好ましくは、本発明による医薬剤形からの薬理活性成分（Ａ）のインビトロ放出プロファイルは、放出が実質的にゼロ次速度に従う時間間隔を含み、その時間間隔は、好ましくは薬理活性成分（Ａ）の５０±５％、より好ましくは５０±１０％、さらに好ましくは５０±１５％、さらに好ましくは５０±２０％、さらに好ましくは５０±２５％、最も好ましくは５０±３０％、特に５０±３５％を放出するのに必要な時間である。例えば、薬理活性成分（Ａ）の５０±３０％を放出するのに必要な時間は、薬理活性成分（Ａ）の２０％の放出（例えば、２．５時間後）で始まり、８０％の放出（例えば、１０．５時間後）で終了する。このような時間間隔において、医薬剤形からの薬理活性成分（Ａ）のインビトロ放出プロファイルは、実質的にゼロ次の速度に従う、即ち、実質的に直線的である。
【００５８】
好ましい一実施形態において、医薬剤形からの薬理活性成分（Ａ）のインビトロ放出の速度は、式Ｍｔ／Ｍ０＝ｋｔｎ［式中、ｔは時間であり、Ｍｔは、時間ｔに放出された薬理活性成分（Ａ）の量であり、Ｍ０は、最初に剤形中に含有される、即ち、医薬剤形を放出媒体に曝露する前の薬理活性成分（Ａ）の総量であり、ｋは定数であり、ｎは放出速度指数である］によって近似される。好ましくは、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルは、その時間までの遅延放出をパーセントで規定する曲線を提供する。規定された時間間隔に関して、好ましくは、最初から又は開始後の時点から、例えば、本発明による剤形から薬理活性成分（Ａ）の２０％が放出された時点から、本発明による剤形から薬理活性成分（Ａ）の９５％が放出された時点まで、放出プロファイルは実質的に直線的である。
【００５９】
好ましくは、放出がゼロ次速度に従う時間間隔、例えば、グラフの二次導関数が実質的に直線的である時間間隔は、最初に医薬剤形中に含有されていた薬理活性成分（Ａ）の９５重量％の放出に必要な総放出時間の少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも７０％、特に少なくとも８０％である。
【００６０】
好ましくは、「実質的に直線（的）」の限界（極限）は、測定点にフィットさせた曲線の二次導関数に基づいて評価できる。理想的には、前記二次導関数はゼロである。しかし、好ましくは、ある程度の偏差もまた、本発明による「実質的に直線（的）」の意味の範囲内である。理想的な直線的挙動からの前記偏差は、カイ二乗検定によって数値化でき、これは当業者にはよく知られている。好ましくは、カイ二乗検定による求められる値は、最大で２．５、より好ましくは最大で１．７５、さらに好ましくは最大で１．０、さらに好ましくは最大で０．７５、さらに好ましくは最大で０．５、最も好ましくは最大で０．２５、特に最大で０．１である。
【００６１】
好ましくは、ゼロ次のインビトロ放出速度は、Ｍｔ／Ｍ∞＝ｋ０ｔｎ［式中、Ｍｔ及びＭ∞はそれぞれ、時間ｔに放出される薬物の量及び全放出量であり、ｎは、プロファイル形状を表す放出指数であり、ｋ０はゼロ次放出速度定数である］によって適切に表すことができる。
【００６２】
好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度を示す全インビトロ放出プロファイルの関連部分を、式Ｍｔ／Ｍ∞＝ｋ０ｔ（即ち、ｎ＝１の場合）にフィットさせる場合、フィッティングの相関係数は、好ましくは少なくとも０．７５、より好ましくは少なくとも０．８０、さらに好ましくは少なくとも０．８５、さらに好ましくは少なくとも０．９０、さらに好ましくは少なくとも０．９２５、最も好ましくは少なくとも０．９５、特に少なくとも０．９７５である。
【００６３】
好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０３０±０．０２８ｈ−１、より好ましくは０．０３０±０．０２６ｈ−１、さらに好ましくは０．０３０±０．０２４ｈ−１、さらに好ましくは０．０３０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０３０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０３０±０．０１０ｈ−１、特に０．０３０±０．００５ｈ−１の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０４０±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．０４０±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．０４０±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．０４０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０４０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０４０±０．０１０ｈ−１、特に０．０４０±０．００５ｈ−１の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０５０±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．０５０±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．０５０±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．０５０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０５０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０５０±０．０１０ｈ−１、特に０．０５０±０．００５ｈ−１の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０６０±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．０６０±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．０６０±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．０６０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０６０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０６０±０．０１０ｈ−１、特に０．０６０±０．００５ｈ−１の範囲内である。さらに別の好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０７０±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．０７０±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．０７０±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．０７０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０７０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０７０±０．０１０ｈ−１、特に０．０７０±０．００５ｈ−１の範囲内である。さらに別の好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０８０±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．０８０±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．０８０±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．０８０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０８０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０８０±０．０１０ｈ−１、特に０．０８０±０．００５ｈ−１の範囲内である。さらに別の好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．０９０±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．０９０±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．０９０±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．０９０±０．０２０ｈ−１、さらに好ましくは０．０９０±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．０９０±０．０１０ｈ−１、特に０．０９０±０．００５ｈ−１の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数ｋ０は、０．１００±０．０３５ｈ−１、より好ましくは０．１００±０．０３０ｈ−１、さらに好ましくは０．１００±０．０２５ｈ−１、さらに好ましくは０．１００±０．０��０ｈ−１、さらに好ましくは０．１００±０．０１５ｈ−１、最も好ましくは０．１００±０．０１０ｈ−１、特に０．１００±０．００５ｈ−１の範囲内である。
【００６４】
好ましい一実施形態において、放出指数ｎは、少なくとも０．６５、より好ましくは少なくとも０．７０、さらに好ましくは少なくとも０．７５、さらに好ましくは少なくとも０．８０、さらに好ましくは少なくとも０．８５、最も好ましくは少なくとも０．９０、特に少なくとも０．９５である。
【００６５】
本発明による医薬剤形のゼロ次放出速度は好ましくは、放出相の間中無傷であるコーティングであって、特定の表面積のみが浸食を受けるようにマトリックス組成物を被覆するコーティングに依拠しない。したがって、活性物質が放出される、本発明による医薬剤形の表面積は好ましくは、このようなコーティングによって実質的に一定に保たれるのではない。それどころか、本発明による医薬剤形のゼロ次放出速度は好ましくは、不活性コーティングを完全に省くことができるように薬理活性成分（Ａ）が埋め込まれているマトリックスの性質に基づく。したがって、本発明による医薬剤形は、ポリビニルアルコールなどの従来のコーティング材料でコーティングしてもよいが、所定のコーティングされていない部分を通してのみ薬物を放出させるために剤形の外面のかなりの部分を永久に被覆する目的で用いられる不活性コーティング材料ではコーティングしないことが好ましい。したがって、好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、コーティングされてないか、又は剤形の全外面を実質的に被覆するが、特定の部分をコーティングせずに残すのではないコーティング材料でコーティングされている。
【００６６】
本発明による医薬剤形は、無機塩（Ｂ）を含む。
【００６７】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、単一の無機塩（Ｂ）を含む。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、２種以上の無機塩（Ｂ）の混合物を含む。本発明による医薬剤形が２種の異なる無機塩（Ｂ）、例えば、三リン酸五ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有する場合には、それらの相対重量比は、好ましくは８：１〜１：８、より好ましくは７：１〜１：７、さらに好ましくは６：１〜１：６、さらに好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは４：１〜１：４、最も好ましくは３：１〜１：３、特に２：１〜１：２の範囲内である。
【００６９】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、２種の無機塩（Ｂ）の混合物を含む。本発明による医薬剤形が２種の異なる無機塩（Ｂ）、例えば、三リン酸五ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有する場合には、５℃及び２５℃における貯蔵安定性は著しく増加する。これに関して、医薬剤形中に含有されるビタミンＥの含有量の減少は、１種類の無機塩のみ、例えば、炭酸ナトリウムのみを含有している医薬剤形とは対照的に緩徐であり、薬理活性成分（Ａ）の放出プロファイルは、貯蔵安定性が試験された時点より前に記録されている放出プロファイルと比較して変化しない。
【００７０】
好ましくは、無機塩（Ｂ）は、最大で３、好ましくは最大で２、より好ましくは最大で１、さらに好ましくは最大で０、特に最大で−１のｐＫＡ値を有する強無機酸の塩、好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である。前記無機酸が多プロトン酸（ｍｕｌｔｉ−ｐｒｏｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）である場合には、好ましくは少なくとも第１のプロトンが前記要件を満たす。
【００７１】
好ましくは、無機塩（Ｂ）は、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）、ピロリン酸（Ｈ４Ｐ２Ｏ７）又は三リン酸（Ｈ５Ｐ３Ｏ１０）の塩、好ましくはそれらのアルカリ塩及び／若しくはアルカリ土類塩並びに／又はアルカリ水素塩である。
【００７２】
好ましくは、無機塩（Ｂ）は、アルカリ炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＫＣＯ３）、アルカリ土類炭酸塩（例えば、ＭｇＣＯ３、ＣａＣＯ３）、アルカリ炭酸水素塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３）、アルカリ土類炭酸水素塩（例えば、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ（ＨＣＯ３）２）、アルカリリン酸塩（例えば、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＫＰＯ４、ＮａＫ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４）、アルカリ土類リン酸塩（例えば、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、アルカリピロリン酸塩（例えば、Ｎａ４Ｐ２Ｏ７、Ｎａ３ＫＰ２Ｏ７、Ｎａ２Ｋ２Ｐ２Ｏ７、ＮａＫ３Ｐ２Ｏ７、Ｋ４Ｐ２Ｏ７）、アルカリ土類ピロリン酸塩（例えば、Ｍｇ２Ｐ２Ｏ７、ＣａＭｇＰ２Ｏ７、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）、五アルカリ三（ポリ）リン酸塩（三塩基性アルカリ三リン酸塩）（例えば、Ｎａ５Ｐ３Ｏ１０、Ｎａ４ＫＰ３Ｏ１０、Ｎａ３Ｋ２Ｐ３Ｏ１０、Ｎａ２Ｋ３Ｐ３Ｏ１０、ＮａＫ４Ｐ３Ｏ１０、Ｋ５Ｐ３Ｏ１０、Ｎａ４ＫＰ３Ｏ１０）、アルカリリン酸水素塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＫＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４）、アルカリ土類リン酸水素塩（例えば、ＭｇＨＰＯ４、ＣａＨＰＯ４）、アルカリリン酸二水素塩（例えば、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４）、アルカリ土類リン酸二水素塩（例えば、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）からなる群から選択される。
【００７３】
好ましくは、無機塩（Ｂ）は、炭酸ナトリウム若しくは三リン酸五ナトリウム又はそれらの混合物である。
【００７４】
驚くべきことに、無機塩（Ｂ）は、無機塩（Ｂ）を含有していない比較剤形と比較して、医薬剤形の放出プロファイルをさらに延長できることが判明した。
【００７５】
好ましい一実施形態において、無機塩（Ｂ）量の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１〜８０重量％、より好ましくは５〜７０重量％、さらに好ましくは１２〜６０重量％、さらに好ましくは１７〜５０重量％、最も好ましくは２５〜４５重量％、特に２９〜４１重量％に相当する。
【００７６】
好ましい一実施形態において、無機塩（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、３０±９重量％、より好ましくは３０±８重量％、さらに好ましくは３０±７重量％、さらに好ましくは３０±６重量％、最も好ましくは３０±５重量％、特に３０±２．５重量％の範囲内である。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、無機塩（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、４０±９重量％、より好ましくは４０±８重量％、さらに好ましくは４０±７重量％、さらに好ましくは４０±６重量％、最も好ましくは４０±５重量％、特に４０±２．５重量％の範囲内である。
【００７８】
驚くべきことに、本発明による（不正使用抵抗性）医薬剤形の機械的性質、特にその増加した破壊強度は、かなりの量の無機塩（Ｂ）を添加しても減少しないことが判明した。高い破壊強度は、適切な条件（典型的には圧力及び熱）下で処理された好適なポリマーを好適な量で用いることによってのみ達成できると予想されるので、これは特に驚くべきことである。また一方、無機塩（Ｂ）はポリマーではない。
【００７９】
またさらに、驚くべきことに、無機塩（Ｂ）は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックスの放出特性に影響を及ぼし得るが、本発明による医薬剤形の場合には、前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）が、医薬剤形全体に少なくとも５００Ｎの破壊強度をもたらすことが判明した。少なくとも５００Ｎの破壊強度を示さない従来の親水性モノリシック型ポリマーマトリックスにおいては、マトリックス膨潤、マトリックス補強、電解質相互作用によるマトリックス足場形成（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）及び絶えず変化する周辺部の高密度化が、電解質によって誘発される組成不均一性において中心的な役割を果たすことが示されている。驚くべきことに、このようなプロセスは、本発明による剤形でも起こるようであるが、特定の機械的性質のため、完全に異なる挙動が予想されるであろう。
【００８０】
さらにまた、前記医薬剤形は、大幅に減少した方法ステップ数を用いて、不正使用抵抗性能力を失うことなく製造できる。
【００８１】
さらにまた、驚くべきことに、医薬剤形のインビトロ放出プロファイルは、ｐＨ値と実質的に無関係であり得ることが判明した。好ましくは、医薬剤形のインビトロ放出プロファイルは、ｐＨ１〜ｐＨ７の範囲内でゼロ次速度に従う。
【００８２】
好ましい一実施形態において、無機塩（Ｂ）は、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分（Ａ）が存在するが無機塩（Ｂ）が存在しないセグメント、又は無機塩（Ｂ）が存在するが薬理活性成分（Ａ）が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分（Ａ）及び無機塩（Ｂ）は医薬剤形中に十分に均一に分布させる。
【００８３】
医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、無機塩（Ｂ）は好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、無機塩（Ｂ）を含有しない。
【００８４】
本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有する。活性成分（Ａ）が存在し、好ましくは前記ポリアルキレンオキシド並びに無機塩（Ｂ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。
【００８５】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマー若しくは混合物から選択される。
【００８６】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）、好ましくはまた、粘度平均分子量（Ｍη）を有する。Ｍｗ及びＭηを決定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。Ｍηは好ましくは流動学的測定によって決定されるのに対して、Ｍｗはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定できる。
【００８７】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜９０重量％、さらに好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％又は４５〜７０重量％の範囲内である。ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらに好ましくは少なくとも３５重量％、特に少なくとも４０重量％である。
【００８８】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、３５±１５重量％、より好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。
【００８９】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質も分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【００９０】
本明細書においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい一実施形態において、医薬剤形中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。
【００９１】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分（Ａ）が存在するがポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在しないセグメント、又はポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在するが薬理活性成分（Ａ）が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分（Ａ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）は医薬剤形中に十分に均一に分布させる。
【００９２】
医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が１種又は複数のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有されるポリアルキレンオキシド（Ｃ）とは異なるのが好ましい。
【００９３】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルカ）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、（ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択で修飾側鎖を有する多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールとポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、及び少なくとも２種の前記ポリマーの混合物、又は前記特性を有する他のポリマーからなる群から選択される１種又は複数の異なるポリマーと組み合わせてもよい。
【００９４】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、さらに好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【００９５】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、２５℃において、５重量％水溶液でモデルＲＶＦブルックフィールド粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらに好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰ；２重量％水溶液で前記粘度計（スピンドルｎｏ．１又は３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰ若しくは２，０００〜４，０００ｃＰ；又は１重量％水溶液で前記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰ若しくは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度を有する。
【００９６】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対無機塩（Ｂ）の相対重量比は、２０：１〜０．１：１、より好ましくは１５：１〜０．２５：１、さらに好ましくは１０：１〜０．４：１、さらに好ましくは５：１〜０．５：１、最も好ましくは３．：１〜０．７５：１、特に１．６：１〜０．８５：１の範囲内である。好ましい一実施形態において、医薬剤形中のポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、無機塩（Ｂ）の含有量を上回る。別の好ましい実施形態において、医薬剤形中の無機塩（Ｂ）の含有量は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量を上回る。
【００９７】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対薬理活性成分（Ａ）の相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１又は少なくとも９：１；さらに好ましくは少なくとも１０：１又は少なくとも１５：１、さらに好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に少なくとも４０：１である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対薬理活性成分（Ａ）の相対重量比は、３：１〜５０：１、より好ましくは３：１〜４０：１、特に３：１〜３０：１の範囲内である。
【００９８】
薬理活性成分（Ａ）、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）の他に、本発明による医薬剤形は、さらなる成分、例えば、１種又は複数の従来の医薬添加剤、例えば、充填剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、凝結防止剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、染料及び／又は保存剤を含有していてもよい。
【００９９】
好ましくは、医薬剤形は可塑剤をさらに含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択でさらに、無機塩（Ｂ）の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。
【０１００】
可塑剤の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．５〜１７．５重量％、最も好ましくは５．０〜１５重量％、特に７．５〜１２．５重量％の範囲内である。
【０１０１】
好ましい一実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、さらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１０２】
別の好ましい実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、さらに好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１０３】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対ポリアルキレングリコールの相対重量比は、４．２±２：１、より好ましくは４．２±１．５：１、さらに好ましくは４．２±１：１、さらに好ましくは４．２±０．５：１、最も好ましくは４．２±０．２：１、特に４．２±０．１：１の範囲内である。この比率は、相対的に高いポリアルキレンオキシド（Ｃ）含有量及び良好な押出適性の要件を満たす。
【０１０４】
押出物ストランドの切断によって得られるスライスから剤形を製造する場合、スライスの重量が、結果として生じる剤形の重量を決定する。これらのスライスの重量の顕著な変動に一致して、目標重量からの剤形の重量偏差が生じる。スライスの重量変動は、押出物ストランドの表面特性に強く左右される。十分に滑らかな表面を有するストランドは、低い重量変動を示すスライスを生成可能である。これに対して、波状又はシャークスキン状のストランドは、より高い重量変動を示すスライスを生じ、結果として不合格品の数が増加する。驚くべきことに、押出物ストランドの表面特性は、ポリアルキレンオキシド：ポリアルキレングリコールの重量比によって誘発される可能性があることが判明した。
【０１０５】
好ましくは、医薬剤形は、酸化防止剤をさらに含む。好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｊａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、没食子酸（ｇａｌｌｕｓ  ａｃｉｄ）エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールが挙げられる。酸化防止剤は、医薬剤形の総重量を基準として、好ましくは０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０３〜５重量％の量で使用される。
【０１０６】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、好ましくは０．０１〜約２０重量％、より好ましくは０．０２〜約１０重量％、最も好ましくは０．０５〜約５重量％の範囲である。
【０１０７】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、天然、半合成又は合成ワックスを含有する。軟化点が少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃のワックスが好ましい。カルナウバろう及び蜜ろうが特に好ましく、とりわけ、カルナウバろうが好ましい。
【０１０８】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、別のポリマーをさらに含み、それは好ましくはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、好ましくは０．１重量％〜約３０重量％、より好ましくは１．０重量％〜約２０重量％、最も好ましく２．０重量％〜約１５重量％の範囲である。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択のポリエチレングリコールの他に、さらなるポリマーを含有しない。
【０１１０】
本発明による医薬剤形は、好ましくは経口剤形、特に錠剤である。しかし、医薬剤形を別の経路によって投与することも可能であり、したがって、医薬剤形は、別法として、バッカル、舌下、直腸内、膣内投与に適合させることができる。インプラントも可能である。
【０１１１】
好ましくは、医薬剤形はモノリシックである。好ましくは、医薬剤形はフィルム形態でも多粒子でもない。
【０１１２】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、円形錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、直径が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、長楕円形の錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、長手方向伸び（縦伸び）が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。
【０１１４】
本発明による医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇ、より好ましくは０．０５〜１．２ｇ、さらに好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇ、さらに好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇ、最も好ましくは０．２５ｇ〜０．８ｇの範囲の重量を有する。
【０１１５】
本発明による医薬剤形は好ましくは、熱成形法、好ましくはホットメルト押出によって調製するが、他の熱成形法を使用して、本発明による医薬剤形を製造することもでき、例えば、第１のステップで従来の圧縮によって製造された錠剤を高温でプレス成形するか又は加熱し、次いで第２のステップで錠剤をポリマーの軟化点より高温まで加熱して硬質錠剤を形成できる。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。
【０１１６】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製する。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いで圧縮し、錠剤の形態にする。この関連では、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（コンプレッシ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））の圧縮よって製造される剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリス塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップは、周囲温度、即ち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリス塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮ステップ自体に供してもよいし、切断してから圧縮ステップに供してもよい。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフ又は圧縮空気を用いて行うことができる。別法として、成形は、ＥＰ−Ａ−２４０  ９０６（特許文献２０）に記載されるようにして、２本の逆回転するカレンダーロール間に押出物を通して、錠剤に直接成形することによって、行うことができる。言うまでもなく、押出ストランドは、まだ温かいときに、即ち、程度の差はあるが押出ステップの直後に、圧縮ステップ又は切断ステップに供することも可能である。押出は好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて行う。
【０１１７】
本発明の医薬剤形には任意選択で、部分的に又は完全に、従来のコーティングを施すことができる。本発明の剤形は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングする。特に好ましくは、本発明による剤形は、全くコーティングされていないか又は完全にコーティングされているが、好ましくは部分的にコーティングされていない。
【０１１８】
好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０１１９】
好適な材料の例としては、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えば、シェラックが挙げられる。
【０１２０】
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい一実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールを基材とし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。
【０１２１】
コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性成分が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。活性成分の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（非特許文献６）からよく知られている。
【０１２２】
コーティングは、例えば、剤形の美感及び／又は風味及び嚥下し易さを改善するためにも適用できる。本発明の剤形のコーティングは、また、他の目的、例えば、安定性及び有効期間の改善に役立つことができる。好適なコーティング配合物は、フィルム形成性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース）など、可塑剤、例えば、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）など、不透明剤、例えば、二酸化チタンなど、及びフィルム滑剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えば、タルクなどを含む。好適なコーティング溶媒は、水及び有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン又はハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。任意選択で、コーティングは、前記活性成分（Ａ）を即時放出でき、したがって前記活性成分（Ａ）によって治療される症状を即時軽減できる、１種又は複数の活性成分の治療有効量を含有することができる。本発明のコーティング剤形の調製は好ましくは、最初にコアを作成し、その後に通常の技術、例えば、コーティングパン中でのコーティングを用いて、前記コアにコーティングすることによって行う。
【０１２３】
本発明によれば、活性成分（Ａ）が存在し、好ましくは無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。
【０１２４】
経口剤形からの活性成分の放出制御は、当業者によく知られている。本明細書においては、放出制御は、遅延型放出、遅延放出、持続放出、延長放出、長期放出などを包含する。
【０１２５】
放出制御又は長期放出は、本発明によれば、薬理活性成分（Ａ）が、治療作用を延長する目的で摂取頻度を減らすことによって比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味するものと解する。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延放出又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含有されるオピオイドの放出調節（Ａ）を確実にする任意の医薬剤形を網羅する。医薬剤形は好ましくは、放出速度又は放出の位置を意図的に変えるために、コーティングされている又はコーティングされていない医薬製剤を含み、それらは、特定の方法によって又は２つの可能な選択肢の組み合わせによって特異的な補助物質を用いて生成される。
【０１２６】
本発明による医薬剤形の場合には、放出制御形態の放出時間プロファイルは、例えば以下のように変更できる：延長放出、反復作用放出、長期放出及び持続放出。
【０１２７】
本明細書において、「放出制御」は好ましくは、活性成分の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書において、「延長放出」は好ましくは、活性成分の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書において、「反復作用放出」は好ましくは、活性成分の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性成分の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性成分の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細書において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年（非特許文献７）、及びＥｕｒ．Ｐｈ．を参照できる。
【０１２８】
好ましくは、生理的条件下では、本発明による医薬剤形は、３０分後に薬理活性成分（Ａ）の０．１〜７５％を、２４０分後に０．５〜９５％を、４８０分後に１．０〜１００％を放出した。さらなる好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分（Ａ）の重量％である］。
【０１２９】
【表１】
0005925779.tif 000002
【０１３０】
さらなる好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分（Ａ）の重量％である］。
【０１３１】
【表２】
0005925779.tif 000003
【０１３２】
好ましくは、本発明による医薬剤形の放出プロファイルは、貯蔵時に安定である、好ましくは密封容器中で高温、例えば４０℃において３ヵ月間の貯蔵時に安定である。この関連で、「安定（である）」とは、初期放出プロファイルを、貯蔵後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルの互いの偏差が２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、さらに好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。
【０１３３】
好ましくは、インビトロ条件下で、医薬剤形は、０．５時間後に、医薬剤形に最初に含有されていた薬理活性成分（Ａ）の１．０〜３５重量％、１時間後に５．０〜４５重量％、２時間後に１０〜６０重量％、４時間後に少なくとも１５重量％、６時間後に少なくとも２０重量％、８時間後に少なくとも２５重量％及び１２時間後に少なくとも３０重量％を放出した。
【０１３４】
好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、Ｅｕｒ．Ｐｈ．を参照できる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下で測定する：シンカーを装着したパドル装置、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）又はｐＨ４．５。好ましい一実施形態において、パドルの回転速度は、１００ｒｐｍまで増加させる。
【０１３５】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日３回の投与に適合されている。
【０１３６】
本明細書において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。
【０１３７】
本明細書において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間若しくは７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。
【０１３８】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、５時間後に活性成分（Ａ）の最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で７５％、最も好ましくは最大で６０％を放出する。
【０１３９】
無機塩（Ｂ）は好ましくは親水性であり、これは、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックスが、投与後に水性体液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｆｌｕｉｄ）との接触時に膨潤する傾向があり、好ましくは薬理活性成分放出を調節する粘稠なゲル層を生じることを意味する。
【０１４０】
好ましい一実施形態において、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックス中に含有される無機塩（Ｂ）の量は、このように同一の比較医薬剤形（無機塩（Ｂ）が相当する量のヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はラクトースで置換されている）と比較して、インビトロ条件下で活性成分（Ａ）の放出が追加的に遅延され且つ前記マトリックスからの薬理活性成分（Ａ）の放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも１つの時間間隔を含むような量である。
【０１４１】
特定の好ましい実施形態において、
−  医薬剤形は、好ましくはホットメルト押出によって熱形成し；及び／又は
−  医薬剤形は、少なくとも１５００Ｎの破壊強度を示し；且つ／又は
−  医薬剤形は、１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されており；且つ／又は
−  薬理活性成分（Ａ）は、オピオイド及びオピエートの群から選択され；且つ／又は
−  無機塩（Ｂ）の含有量は、２．０重量％〜５０重量％の範囲であり；且つ／又は
−  ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマー若しくは混合物から選択され、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（Ｍｗ）を有し；且つ／又は
−  ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも３０重量％である。
【０１４２】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する活性成分（例えば鼻水又はくしゃみの増加を引き起こす）の服用を生理的に相殺する物質を含有しない。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質薬理活性成分の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位による。該当する辛味物質薬理活性成分は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降（非特許文献８）に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。
【０１４３】
本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、薬理活性成分（Ａ）の拮抗薬、好ましくは向精神薬物質の拮抗薬、特にオピオイド（Ａ）の拮抗薬を含有しない。所与の薬理活性成分（Ａ）に好適な拮抗薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、いずれの場合も任意選択で対応する生理学的に許容される化合物の形態の、特に塩基、塩又は溶媒和物の形態の、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィン又はナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群の中から選択される拮抗薬を含有せず、また、神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン及びブロムペリドールを含む群の中から選択される化合物を含有しない。
【０１４４】
本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年（非特許文献９）に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。
【０１４５】
最後に、本発明による医薬剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１（特許文献２１）に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。
【０１４６】
したがって、本発明による医薬剤形は好ましくは、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分（Ａ）の拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。
【０１４７】
本発明による医薬剤形は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１４８】
本発明による医薬剤形は、好ましくは不正使用抵抗性である。好ましくは、不正使用抵抗性機能は、微粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的性質に基づいて得られる。本発明によれば、用語微粉砕は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、不正使用抵抗性は好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０１４９】
好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的性質、特にその破壊強度は、無機塩（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）の存在及び空間分布に実質的に依拠するが、典型的には、前記性質を達成するには、それらが存在するだけでは十分でない。本発明による医薬剤形の有利な機械的性質は、薬理活性成分（Ａ）、無機塩（Ｂ）、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択でさらなる添加剤を、医薬剤形の調製のための従来の方法によって単に加工することによっては自動的に実現できないと考えられる。実際に、一般的に好適な装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
【０１５０】
一般に、所望の性質を示す剤形は、剤形の調製中に、
−  好適な構成成分を、
−  好適な量で、
−  十分な温度で、
−  十分な期間、
−  十分な圧力に
曝露する場合にのみ、得ることができる。
【０１５１】
したがって、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、破壊強度は、組成と分離可能である。
【０１５２】
本発明による医薬剤形は、少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも８００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１５３】
医薬剤形の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，  ２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年（非特許文献１０）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版（非特許文献１１）を参照できる。
【０１５４】
本明細書において、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕するのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書において、医薬剤形は好ましくは、破壊されていると、即ち、相互に分離される少なくとも２つの独立した部分に破砕されていると、所望の破壊強度を示さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合に破壊されているとみなす（下記参照）。
【０１５５】
本発明による医薬剤形は、破壊強度のため、通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は粉状化のための他の一般的な手段、特にこの目的で開発された装置（錠剤クラッシャー）を用いて力を加えることによって粉状化できない点で、従来の医薬剤形と区別される。この関連で、「粉状化」とは、粉々に砕けて、薬理活性成分（Ａ）を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
【０１５６】
従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形錠剤の破壊強度は、破壊強度［Ｎ］＝１０×錠剤の直径［ｍｍ］の実験式に従って推定できる。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、従来の医薬剤形でない、かなり特殊な本発明の医薬剤形には当てはまらない。
【０１５７】
さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁（非特許文献１２）を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。
【０１５８】
またさらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、５００Ｎは、５０ｋｇを超える重力に相当する、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、５０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
【０１５９】
医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置が市販されている。
【０１６０】
例えば、破壊強度（耐粉砕性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８（非特許文献１３）又はＥｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」（非特許文献１４）に従って測定できる。試験は、規定された条件下で、粉砕によって錠剤をバラバラにするのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
【０１６１】
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、ＵＳＰにも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。錠剤は一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、錠剤の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と称されているが、この用語の使用は誤解をまねく。材料科学において、用語硬度は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。用語粉砕強度もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される（当てはまらないことが多い）ことを意味する。
【０１６２】
別法として、破壊強度（耐粉砕性）は、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）及びＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）に従っても測定できる。これらは、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、以下を用いて行う：ねじ込み式インサート付き圧力ピストン及びシリンダー（直径１０ｍｍ）、力変換器、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１（ＩＳＯ７５００−１に準拠）、ＤＩＮ５５３５０−１８による製造業者試験証明書Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（装置は全て、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ，  Ｕｌｍ（ドイツ）製）。試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。
【０１６４】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。
【０１６５】
本発明による医薬剤形は好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択でさらに、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を示す（自発的に咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末するなどの手段によって粉状化が本質的に不可能である場合には、任意選択でさらに低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満又は液体窒素中）で）。したがって、好ましくは伸長方向Ｅ１において、本発明による医薬剤形の比較的高い破壊強度は、低温又は超低温であっても、例えば、医薬剤形を最初に、例えば−２５℃未満、−４０℃未満の温度に又はさらには液体窒素中で冷却してその脆さを増加させた場合であっても、保持される。
【０１６６】
本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が必ず特定の程度の硬度も示すことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形の不正使用抵抗性は、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、医薬剤形は好ましくは、例えば、物理的に、外力を例えばハンマーを用いて及ぼす場合に、変形し得るが、粉状化され得ない。即ち、砕いて多数の断片にされ得ない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０１６７】
したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動しない）医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
【０１６８】
好ましい一実施形態において、本発明は、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性医薬剤形、特に、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性経口剤形、特定すれば、乱用の可能性がある少なくとも１種の医薬活性成分（Ａ）（薬理活性化合物）を含む、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性錠剤に関する。
【０１６９】
本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）及びＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照できる。
【０１７０】
本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得られる医薬剤形に関する。
【０１７１】
一般に、本発明による医薬剤形の製造方法は好ましくは、
（ａ）全ての成分を混合するステップと、
（ｂ）任意選択で、ステップ（ａ）から得られた混合物に好ましくは熱及び／又は力を加えることによって、ステップ（ａ）から得られる混合物を予備成形するステップであって、熱の供給量が好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）をその軟化点まで加熱するのに十分でないステップと、
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化させるステップであって、力を加える間及び／又は力を加える前に熱を供給することが可能であり且つ熱の供給量がポリアルキレンオキシド（Ｃ）を少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものであるステップと、
（ｄ）任意選択で、硬化した混合物を単体化するステップと、
（ｅ）任意選択で、医薬剤形を成形するステップと、
（ｆ）任意選択で、フィルムコーティングを施すステップと
を含む。
【０１７２】
熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよい。力を加えてもよく、且つ／あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。
【０１７３】
好ましくは、ホットメルト押出は、追加の水を用いずに実施する。
【０１７４】
医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を加えるステップ（ステップ（ｃ））によって与えてもよいし、その後のステップ（ステップ（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物を好ましくは、可塑化された状態であり、即ち、好ましくは、成形は、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点より高い温度で実施する。しかし、これより低温、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
【０１７５】
成形は、例えば、適切な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。
【０１７６】
本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０１７７】
この方法は、
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱し、適当な力を加えることによって押出機の出口オリフィスから押出すること、
ｃ）依然として可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすること
を特徴とする。
【０１７８】
また、プロセスステップａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。
【０１７９】
また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。
【０１８０】
押出機中で少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。
【０１８１】
本発明による押出方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０１８２】
押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するように）、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。
【０１８３】
好ましくは、押出は、水の不存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
【０１８４】
押出機は好ましくは、少なくとも２つの温度帯域を有し、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点までの混合物の加熱は第１の帯域で行われ、第１の帯域は供給帯域及び任意選択で混合帯域より下流に位置する。混合物の押出量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい一実施形態において、押出量は、１〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、押出量は４〜１５ｋｇ／時間である。
【０１８５】
好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜１００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。
【０１８６】
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、長方形又は楕円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、長方形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点に相当する少なくとも平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工する薬理活性成分（Ａ）が損傷を受ける可能性がある温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジする。好ましくは、押出する混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であって少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１３０℃である。
【０１８７】
好ましい一実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。
【０１８８】
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
【０１８９】
好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終貯蔵は、無酸素雰囲気下で実施する。無酸素雰囲気は、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
【０１９０】
単体化押出物は、医薬剤形に最終形状を与えるために、錠剤にプレス成形してもよい。
【０１９１】
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
【０１９２】
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径７、８又は９ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は２ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイ直前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。
【０１９３】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
【０１９４】
本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０１９５】
本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性成分の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
【０１９６】
本発明のさらなる態様は、疼痛治療のための前記医薬剤形の製造への、薬理活性成分（Ａ）の使用に関する。
【０１９７】
本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される薬理活性成分（Ａ）の乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
【０１９８】
本発明のさらなる態様は、医薬剤形に含有される薬理活性成分（Ａ）の偶発的過量服用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
【０１９９】
この関連で、本発明はまた、障害の予防及び／又は治療のための本発明による医薬剤形の製造のために前記薬理活性成分（Ａ）及び／又は前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を使用し、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分（Ａ）の過量服用を防止することに関する。
【０２００】
さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与するステップを含み、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分（Ａ）の過量服用を防止する方法に関する。好ましくは、機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末にする、従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。
【０２０１】
以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を制限するものとして解してはならない。
【０２０２】
全ての例において、剤形は、直径１２ｍｍの円形形状を呈する錠剤であった。
【０２０３】
一般的手順
ポリエチレンオキシド、α−トコフェロール、塩酸トラマドール及び全ての他の添加剤を互いに秤量し、篩にかけた。粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。直径１０ｍｍの加熱可能な円形ダイを装着したＭｉｃｒｏ  ２７  ＧＬ  ４０  Ｄ型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて、ホットメルト押出を実施した。
【０２０４】
熱押出物をコンベヤーベルト上で冷却し、冷却された押出ストランドを切断片に微粉砕した。切断片を、エクスセンタープレス（ｅｘｃｅｎｔｅｒ  ｐｒｅｓｓ）によって成形した。
【０２０５】
医薬剤形の破壊強度を、Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００を用いて１２０ｍｍ／分の一定速度で及び／又はＺｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５を用いて１０ｍｍ／分の一定速度で測定した。測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、測定中に観察される最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度に不合格であるとみなした。全ての値は、３つの測定値の平均（Ｚｗｉｃｋ；ｎ＝３）又は１０個の測定値の平均（Ｓｏｔａｘ、ｎ＝１０）として示す。
【０２０６】
例Ｉ
トラマドールを含有する以下の組成の錠剤を形成した。
【０２０７】
【表３】
0005925779.tif 000004
【０２０８】
各組成について、薬理活性成分のインビトロ放出プロファイルを、人工腸液（ｐＨ６．８、リン酸緩衝化）６００ｍｌ中で、３７℃の温度においてシンカー（４型）を用いて測定した。パドルの回転速度は、７５／分に調整した。薬理活性成分を、分光測定によって２７１ｎｍの波長で検出した。
【０２０９】
前の表に従って、変形形態Ｄ及びＥは、炭酸ナトリウムで試験した。対照錠剤と比較した、炭酸ナトリウム３０重量％及び４０重量％を含む錠剤の溶出曲線が、図１に示されている。遅延効果は、炭酸ナトリウム３０重量％を含む製剤の方が顕著である。
【０２１０】
変形形態Ｆ及びＧは、炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムで試験した。対照と比較した、炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも２０重量％含む錠剤並びに炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも１５重量％含む錠剤の溶出曲線が、図２に示されている。この場合もまた、放出プロファイルは、著しく遅延された、直線的な薬理活性成分の放出を示している。総塩含有量が低い方の放出プロファイルは、この場合もまた、最善の結果を示している。
【０２１１】
対照錠剤と比較した、炭酸ナトリウム３０重量％を含む錠剤、並びに炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも１５重量％を含む錠剤の、酸性媒体中における溶出曲線を用いる溶出の比較が、図３に示されている。４つの曲線の放出プロファイルは、同等であり、したがって、ｐＨ値に依存しない。
【０２１２】
例ＩＩ
オキシモルフォンを含有する以下の組成の錠剤を形成した。
【０２１３】
【表４】
0005925779.tif 000005
【０２１４】
薬理活性成分のインビトロの放出プロファイルを、酸性媒体（ｐＨ１．２）９００ｍｌ中及び酢酸緩衝媒体（ｐＨ４．５）９００ｍＬ中で、温度３７℃においてシンカー（４型）を用いて測定した。パドルの回転速度は、５０／分に調整した。薬理活性成分を、分光測定によって２７１ｎｍの波長で検出した。
【０２１５】
前記表に従って、製剤は、トラマドールの代わりにオキシモルフォンを用いて製造した。図４に示されるように、放出プロファイルは、遅延された、直線的な薬理活性成分の放出を示している。酸性媒体では、酢酸緩衝媒体（ｐＨ４．５）中における放出と比較して、放出が促進された。
【０２１６】
例ＩＩＩ
以下の組成の錠剤を形成した。
【０２１７】
【表５】
0005925779.tif 000006
【０２１８】
例ＩＩに従って、薬理活性成分のインビトロ放出プロファイルを、酸性媒体（ｐＨ１．２）９００ｍｌ中及び酢酸緩衝媒体（ｐＨ４．５）９００ｍＬ中で測定した。
【０２１９】
前記表に従って、製剤は、トラマドールの代わりにオキシモルフォンを用いて製造した。さらに、製剤は、炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウム各１５重量％を含有する。図５に示されるように、放出プロファイルは、遅延された、直線的な薬理活性成分の放出を示している。酸性媒体では、酢酸緩衝媒体（ｐＨ４．５）中における放出と比較して、放出が促進された。
【図１】
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【図２】
0005925779.tif 000008
【図３】
0005925779.tif 000009
【図４】
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【図５】
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