(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチドを開環重合させて、１００〜２４０℃の温度において脂肪族ポリエステルを形成するための連続方法において、
ａ）ラクチド及び重合触媒を連続式混合ループ反応器に連続的に供給するステップ、ここで該反応器は１００〜２４０℃の温度で運転されて、５〜９０％の重合度を有する、予備重合された反応混合物を形成する、
ｂ）該連続式混合ループ反応器から予備重合された反応混合物を連続的に取り出し、予備重合された反応混合物をプラグフロー反応器に連続的に供給するステップ、ここで該プラグフロー反応器は１００〜２４０℃の温度で運転され、反応混合物が少なくとも９０％の重合度まで重合されて、ポリマーを形成する、
ｃ）該プラグフロー反応器からポリマーを連続的に取り出すステップ
を含む、ここで、上記連続式混合ループ反応器および上記プラグフロー反応器が静止型混合要素を含み、上記ラクチドが、１ｋｇ当たり５０ミリ当量（ｍｅｑ／ｋｇ）未満の遊離酸含有量および２０００ｐｐｍ未満の水分含有量を有する、前記方法。
【請求項２】
連続式混合ループ反応器及びプラグフロー反応器のフロー比が、１．５〜５０である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
連続式混合ループ反応器及びプラグフロー反応器のフロー比が、１．５〜１５である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
連続式混合ループ反応器及びプラグフロー反応器のフロー比が、１．５〜１２である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
プラグフロー反応器が垂直に又は傾けて設置されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
連続式混合ループ反応器における重合度が１０〜８５％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応混合物が、プラグフロー反応器において少なくとも９３％の重合度まで重合される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が、プラグフロー反応器において少なくとも９７％の重合度まで重合される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ラクチドが１ｋｇ当たり２０ｍｅｑ／ｋｇ未満の遊離酸含有量を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ラクチドが１ｋｇ当たり１０ｍｅｑ／ｋｇ未満の遊離酸含有量を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
プラグフロー反応器から取り出されたポリマーが液化ステップに付されて、ポリマーのモノマー含有量を低下させる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
液化が静止型膨張チャンバーにおいて行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
液化が１より多い段階において行われる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
液化ステップ後にポリマーのモノマー含有量が２重量％未満である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
液化ステップ後にポリマーのモノマー含有量が１重量％未満である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
液化ステップ後にポリマーのモノマー含有量が０．５重量％未満である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
液化ステップの前又は液化ステップと同時に、ポリマーが触媒不活性化処理に付されるところの安定化ステップに付される、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ラクチド、重合触媒、及び任意的に共触媒、開始剤及び／又は添加剤が、連続式混合ループ反応器への供給前に混合される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状エステルモノマーからのポリエステル、特に脂肪族ポリエステル、の連続製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状エステルモノマー、例えばラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ｒａｃ−ラクチド（ＤＬ−ラクチドともまた呼ばれる）、メソ−ラクチド）、グリコリド、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、イプシロン−カプロラクトン、及びｐ−ジオキサノン、及びそれらの組み合わせに基づく脂肪族ポリエステルは、多くの魅力的な性質を有する。それらはしばしば高い生体適合性及び魅力的な再吸収性を有し、そのことは、それらをヒト又は動物の体における使用のためのスキャフォールド及びインプラント、例えば固定要素、フィルム、膜、縫合糸又は薬学的なドラッグデリバリーシステム、の製造に適するものにする。さらに、特にポリラクチド（ポリ乳酸ともまた呼ばれる）は、バイオポリマーの分野において有望な物質、例えば梱包物質、である。それは再生可能な資源から誘導され得るという事実はオイルから誘導されたポリマーの持続可能な代替品としてそれを特に魅力的にしている。
【０００３】
脂肪族ポリエステル、例えばポリラクチドを製造する重合方法は、先行技術において公知である。それらは開環重合法及び重縮合法を含む。重縮合法により得られるポリ乳酸は、重縮合が要求される高分子量ポリエステルを与えないので、限られた価値しかない。
【０００４】
従って、（コ）ポリエステルは好ましくは対応する環状モノマー、例えばＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド即ちｒａｃ−ラクチド、メソラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート、イプシロン−カプロラクトン、及びｐ−ジオキサノン、またはそれらの混合物、の開環重合により製造される。
【０００５】
従って、ポリラクチドの製造方法に関するほとんどの刊行物は、乳酸が重合されて縮合によりプレポリマーを形成し、該プレポリマーは、次に触媒により脱重合されて粗ラクチドを形成する（即ち閉環反応）第一ステップを開示している。粗ラクチドは精製され、該精製されたラクチドは開環重合によるポリラクチドの製造におけるモノマーとして使用される。本明細書の目的のために、用語ポリラクチド及びポリ乳酸は互換的に使用される。
【０００６】
ポリエステル例えばポリラクチドの製造に関する文献は豊富であるが、ほとんどの文献は工業スケールで使用される具体的な装置について黙している。それらは主に実験室スケールに焦点を絞っている。ほとんどの刊行物において、乳酸からのラクチドの製造及び次なる該ラクチドの精製は詳細に記載されているが、対応するポリエステル例えばポリラクチドを形成する環状エステルモノマー（例えばラクチド）の開環重合については、温度及び触媒が記載されているだけである。例えば、国際公開第９４／０６８５６号は、ラクチドのポリラクチドへの重合方法はバッチ式、半連続式又は連続式で実行されることができることを記載しているだけである。反応容器は従来の熱交換及び／又は混合装置を備え付けられていてもよい。
【０００７】
ポリエステルを製造するための重合方法は２つのグループ、すなわち無水溶媒の存在下での重合、例えば懸濁重合又は乳化重合、及び実質的に溶媒の不存在下での重合、例えばモノマー及びポリマーの融点より上の温度において実行される溶融重合、又はバッチ式で、ポリマーの溶融点より下の温度において実行される塊状重合、に分けられることができる。
【０００８】
一般的に、ポリエステルはすべて溶媒の不存在下、バルクで、重縮合により作られ、特別な場合、即ち環状エステルモノマーがすでに脱水されているときは、開環重合により作られる。一般的に使用される方法は、バッチ式で行われ、転化率は溶融粘度の増加及びカルボン酸末端基の濃度の減少をモニターすることにより追跡される。この古典的なアプローチは、ロジンに基づく印刷インキ樹脂から粉末コーティングポリエステル樹脂を経由してＰＥＴヤーンのためのプレポリマーまでの多くのポリエステルに使用されている。後者は、平均分子量を溶融状態では達成できない値まで増大させるために、溶融重合の後固体状態のポスト重合（ＳＳＰ）に付される。ＳＳＰは時間を消費する方法であるが、必然的に工業スケールで広く使用されている。
【０００９】
環状エステルモノマーのポリエステルへの溶媒の不存在下における重合、例えばラクチドのポリラクチドへの重合、においてしばしば遭遇する主な問題は、発熱する重合反応において発生する熱の除去である。ポリエステル、例えばポリラクチド、は、相対的に低い熱伝導率を有する。例えば、ポリ乳酸の熱伝導率は、０．１３Ｗ／（ｍ．Ｋ）である。他のポリマー及びゴムについて、同じオーダーの値が報告されている。これは、該反応により生成される熱は、特に大きな容器、撹拌されたタンク等では常に効率的に除去されることができるわけではないことを意味する。これは得られるポリマーの局所的な加熱をもたらし得、紐の分解及びポリマーの変色を起こす。
【００１０】
従来の方法では、方法の設定は反応速度が遅く滞留時間が長くなるように選択される。これは、大型でありかつ高価な装置をもたらす。他の慣用の方法は、高い品質、即ち高い分子量、高い収率で低い残余のラクチド含有量を有し、低い黄化指数を有するポリエステル、例えばポリラクチド、をもたらさない。
【００１１】
環状エステルモノマーの溶媒フリーの開環重合において遭遇されるさらなる問題は、溶融したモノマーと溶融したポリマーの溶融粘度の差である。国際公開第９９／５０３４５号に、重合方法にプラグフロー反応器又は一連のプラグフロー反応器を使用することが示唆されている。プラグフロー反応器を使用するとき、例えばラクチド重合の場合、溶融した環状エステルモノマー（この例ではラクチド）と得られるポリエステル（この例ではポリラクチド）の溶融粘度の差が非常に大きいので、プラグフロー条件は維持されることができず、チャンネリングが起きることを我々は見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記の問題に対する適切な解決方法は開示されていないので、工業スケールで経済的に魅力的な方法で、環状エステルのモノマーから高品質の高分子量のポリマーを製造する連続方法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明に従って、このニーズは、１００〜２４０℃の温度におけるラクチドの開環重合のための連続方法において、
ａ）ラクチド及び重合触媒を連続式混合ループ反応器に連続的に供給するステップ、ここで該反応器は１００〜２４０℃の温度で運転されて、５〜９０％の重合度を有する、予備重合された反応混合物を形成する、
ｂ）該連続式混合ループ反応器から予備重合された反応混合物を連続的に取り出し、予備重合された反応混合物をプラグフロー反応器に連続的に供給するステップ、ここで該プラグフロー反応器は１００〜２４０℃の温度で運転され、反応混合物が少なくとも９０％の重合度まで重合されて、ポリマーを形成する、
ｃ）該プラグフロー反応器からポリマーを連続的に取り出すステップ
を含む、ここで、上記連続式混合ループ反応器および上記プラグフロー反応器が静止型混合要素を含み、上記ラクチドが、１ｋｇ当たり５０ミリ当量（ｍｅｑ／ｋｇ）未満の遊離酸含有量および２０００ｐｐｍ未満の水分含有量を有する、前記方法の提供により取り組まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
最終生成物のグラム／モルにおける数平均分子量（Ｍｎ）は、一般的に少なくとも１００００ｇ／モル、より特に少なくとも３００００ｇ／モル、さらにより特に少なくとも５００００ｇ／モルである。モル質量の上限は、本発明に従う方法にとって決定的ではない。一般的には、５０００００ｇ／モル、より具体的には３０００００ｇ／モル未満である。
【００１５】
開環重合は、一般的に少なくとも１００℃、特に少なくとも１５０℃の温度において行われる。重合温度は一般的に２４０℃以下、特に２２０℃以下、さらにより特に２００℃以下である。両方の反応器における温度は同じであっても又は異なっていてもよい。どちらの場合も、反応器に存在する媒体が液相にあるためには、温度は十分に高くあるべきである。
【００１６】
本発明は、実質的に溶媒の不存在で実行される重合、即ち溶融重合に関する。もしそのように所望されるならば、微量の溶媒が本方法に存在してもよく、例えば触媒さらに反応成分のための溶媒又として添加されてもよい。本方法は、反応混合物が、ポリマーに対して５重量％未満、特に２重量％未満、より特に１重量％未満、さらにより特に０．５重量％未満の溶媒を含む場合を包含することを意図される。
【００１７】
圧力は、本反応にとって決定的ではない。反応器を通って液状の反応器成分の流れを確保するために掛けられる圧力が適切である。適切な反応圧力を決めることは当業者の範囲である。
【００１８】
連続式混合反応器における予備重合とプラグフロー反応器におけるさらなる重合の両方は、不活性条件、例えば乾燥窒素又はアルゴンブランケットの下、で行われることが好ましい。
【００１９】
本発明に従う方法では、少なくとも９０％、特に少なくとも９３％，より特に少なくとも９７％の転化度、さらにより特に１％以内の化学平衡転化を得るためには、慣用の量の触媒で、２００℃未満の温度における３時間未満、より特に２時間未満、さらにより特に１時間未満の滞留時間で十分である。これは１０時間以上が挙げられている慣用の方法の重合時間より有意に速い。例えば「ポリ乳酸の連続重合のための２段階方法」Ｎ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、第４１巻、第６号、４７４−４８４ページ、２００８年を参照されたい。
滞留時間は、連続式混合反応器へのモノマーの投入からプラグフロー反応器からのポリマーの取り出しまで計算される。
【００２０】
本発明に従う方法の第一ステップにおいて、環状エステルモノマー及び重合触媒は連続式混合反応器に連続的に供給される。適する連続式混合反応器は、連続式撹拌タンク反応器及びループ反応器を含み、これらの両者は公知である。
【００２１】
ループ反応器の使用が好ましい場合がある。ループ反応器は、ポリオレフィン例えばポリプロピレン及び他の付加ポリマー例えばポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、又はスチレンアクリロニトリルコポリマーの製造に慣用的に使用される。一つの実施態様において、静止型混合要素を含むループ反応器が使用される。これは、重合された生成物を含む反応混合物の良好な均一性を反応熱の最適な除去と組み合わせて保障する。ループ反応器においては、添加されたモノマーと触媒は、既に該反応器に存在する部分的に重合された生成物と緊密に混合される。これの、一つの有益な結果は、反応混合物のレオロジー挙動は、該ループ反応器において徐徐にしか変化しないということである。これは、反応器内で流動体の流れをコントロールすることを助ける。短い距離に亘って粘度が大きく飛び跳ねることは避けられ、反応により放出される熱は反応器において均一に分配される。増加された流れの速度及び存在することが好ましい撹拌要素のために、反応器からの熱の除去の速度は有意に増強され、反応条件のコントロールにおいてさらに助けになる。より特に、高いフローレートと混合要素との組み合わせは、高められた温度の均一性、従って、ループ反応器におけるより均一な温度分布をもたらす。それは、狭い滞留時間の分布をも、もたらす。ホットスポットは回避されるので、ポリマーの変色は少ない。ループ反応器における緊密な混合もまた、この重合反応に必要な減少された滞留時間の原因である。従って、この反応器の設計は、他の技術に比較して重要な方法の強化をもたらす。
【００２２】
連続式混合反応器において、反応混合物は予備重合される。連続式混合反応器における重合度は、一般的に少なくとも５重量％、より特に少なくとも１０重量％である。重合度は４０重量％もの高さ、又は５０重量％もの高さであってもよい。重合度は一般的に９０重量％未満、より特に８５重量％以下である。連続式混合反応器のために目標とされる重合度は、反応混合物の粘度にとりわけ依存する。
【００２３】
予備重合された反応混合物は、連続式混合反応器から連続的に取り出され、プラグフロー反応器に連続的に投入され、該プラグフロー反応器において少なくとも９０％の重合度までさらに重合される。好ましくは静止型混合要素を備えつけられているプラグフロー反応器では、重合は高い転化率まで完成されることができる。ここで使用される静止型混合要素はさらに強い混合及び均一な温度分布を提供する。このため、分子量分布、転化度、及び滞留時間の分布はしっかりと制御されることができる。さらに、プラグフロー反応器に沿った反応の温度プロフィールは、高い程度まで制御されることができ、重合方法の最適化を可能にする。
【００２４】
一つの実施態様において、ループ反応器及び／又はプラグフロー反応器は、静止型混合反応器である。すなわち、静止型混合要素を備えつけられた反応器である。適切な静止型反応器要素は米国特許第４，３１４，６０６号に記載されている。
【００２５】
連続式混合反応器に与えられる反応物は、環状エステルモノマー及び重合触媒を含む。もしそのように所望されるならば、追加の成分例えば共触媒、分子量調節のための開始剤及び／又は添加物もまた添加され得る。成分は、そのまま又は溶媒中のいずれかで反応器に直接、添加されるか又は反応物（のいくつか）は、連続式混合反応器への添加の前に混合されていてもよい。
【００２６】
適する環状エステルモノマーは、環中に５〜７の共有結合で結合された炭素原子、該環中に少なくとも１、一般的には１又は２の酸素原子、及び該環中の酸素原子の隣の炭素原子上で置換されたカルボニルの酸素原子（一緒になってエステル結合を形成する）を含むモノマーである。環に１超の酸素原子がある場合には、酸素原子は、隣の炭素原子上で、すべての酸素原子又は１つだけについて置換されていてもよい。環の炭素原子はＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよい。適切なモノマーはラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート、イプシロン−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン及びそれらの混合物を含む。１超のタイプのモノマーが使用される場合、ポリエステルコポリマーが得られる。本明細書においてポリマーが言及される場合、特別に除外されなければコポリマーもまた含まれる。
【００２７】
ラクチドは、１以上のグリコリド、トリメチレンカーボネート、イプシロン−カプロラクトンと組み合わされてもされなくても、出発物質として使用される好ましい環状エステルモノマーである。本発明において使用されるラクチドは、Ｌ−ラクチド（２つのＬ−乳酸分子から誘導される）、Ｄ−ラクチド（２つのＤ−乳酸分子から誘導される）、メソラクチド（Ｌ−乳酸分子とＤ−乳酸分子とから誘導される）又は上記の２以上の混合物であり得る。約１２６℃の融点を有する、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドの５０／５０混合物は文献においてしばしばＤ，Ｌ−ラクチド又はｒａｃ−ラクチドと呼ばれる。
【００２８】
本発明の一つの実施態様において、出発物質として使用されるラクチドは５０％までの他のラクチドを含むＬ−ラクチドである。例えば、出発物質として使用されるラクチドは、５０〜１０％のＤ−ラクチドを含むＬ−ラクチドであり得る。別の実施態様において、ラクチドは実質的に純粋なＬ−ラクチドであり、ここで、用語実質的に純粋は、１０重量％まで、例えば５重量％まで、又は１重量％までの他のラクチドを含んでいてもよいことを意味する。さらなる実施態様において、ラクチドは実質的に純粋なＤ−ラクチドであり、ここで、用語実質的に純粋は、１０重量％まで、例えば５重量％まで、又は１重量％までの他のラクチドを含んでいてもよいことを意味する。
【００２９】
さらなる実施態様において、Ｄ，Ｌ−ラクチド及び／又はＤ−ラクチドは、Ｌ―ラクチドと重合されて少なくとも１：１のＬ／Ｄモノマー比を有するポリマーを形成する。好ましい実施態様において、高品質のラクチドが使用される。
【００３０】
高品質のラクチドは、本明細書においては、低い遊離酸の含有量及び低い水分含有量を有するラクチドと定義される。遊離酸の含有量は、１ｋｇ当たり５０ミリ当量（ｍｅｑ／ｋｇ）未満、好ましくは２０ｍｅｑ／ｋｇ未満、最も好ましくは１０ｍｅｑ／ｋｇ未満であるべきである。水分含有量は、２０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは２００ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１００ｐｐｍ未満であるべきである。高品質のラクチドの使用は、低い黄化指数、高い重合率（ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）及び良好な平均分子量コントロールを有するポリラクチドの経済的な生産を確実にする。実施態様に依存して、モノマーは連続式混合反応器に固体または液体の形で供給されてもよい。連続式混合反応器がループ反応器である場合、モノマーは液体の形で供給されるべきである。連続式混合反応器が連続式撹拌タンク反応器である場合、固体相のモノマーを供給することが考えられる。
【００３１】
モノマーが液体状態で連続式混合反応器に供給される場合、先行技術において公知であるように、それらは例えば溶融タンク又は押出機において溶融されることができる。
【００３２】
環状エステルモノマーに加えて、重合触媒が添加される。本発明における使用のための適切な触媒は、先行技術において公知である。本発明の一つの実施態様において、ラクチドは下式の触媒で重合される。
（Ｍ）（Ｘｌ，Ｘ２．．．Ｘｍ）ｎ
ここでＭは、元素の周期律表の第１，２，４，８，９，１０，１２，１３，１４及び１５族の金属であり、（Ｘｌ，Ｘ２．．．Ｘｍ）は、独立してアルキル、アリール、酸化物、カルボキシレート、ハライド、アルコキサイド、アルキルエステルの群から独立して選択され、ｍは１〜６の範囲の整数であり、ｎは１〜６の範囲の整数であり、ここで、ｍ及びｎのための値は金属イオンの酸化状態に依存する。
【００３３】
第１族の中で、Ｎａの使用が好ましい。第２族の中では、Ｃａの使用が好ましい。第４族の中では、Ｔｉの使用が好ましい。第８族の中では、Ｆｅの使用が好ましい。第１２族の中では、Ｚｎの使用が好ましい。第１３族の中では、Ａｌ，Ｇａ，Ｉｎ，およびＴｌの使用が挙げられる。第１４族の中ではＳｎ及びＰｂの使用が好ましい。第１５族の中では，Ｓｂ及びＢｉの使用が好ましい。一般的に、第４族、第１４族、及び第１５族の金属の使用が好ましい。ＭはＳｎ，Ｐｂ，Ｓｂ，Ｂｉ，及びＴｉから選択されることが好ましい。Ｓｎをベースとする触媒は環状エステルモノマーに特に好ましい。
【００３４】
ハライドの場合、ハロゲン化スズ、例えばＳｎＣｌ２，ＳｎＢｒ２，ＳｎＣｌ４及びＳｎＢｒ４が挙げられ得る。酸化物の場合、ＳｎＯ及びＰｂＯが挙げられ得る。アルキルエステルの群の中では、オクトエート（＝２−エチルヘキサノエート）、ステアレート、及びアセテート、例えばＳｎオクトエート（Ｓｎ（ＩＩ）ビス２−エチルヘキサノエートとしてもまた知られている）、Ｓｎ−ステアレート、ジブチルチンジアセテート、ブチルチントリス（２−エチルヘキサノエート）、Ｓｂ（２−エチルヘキサノエート）、Ｂｉ（２−エチルヘキサノエート）、Ｓｂトリアセテート、Ｎａ（２−エチルヘキサノエート）、Ｃａステアレート、Ｍｇステアレート、およびＺｎステアレートの形のもの、が挙げられ得る。
【００３５】
他の適切な化合物は、テトラフェニルチン、Ｓｂトリス（エチレングリコキサイド）、アルミニウムアルコキサイド、および亜鉛アルコキサイドを含む。
【００３６】
触媒の濃度は、金属の重さとして計算されて、一般的には少なくとも５ｐｐｍ、より特に少なくとも１０ｐｐｍである。慣用より多い量が使用される場合、触媒の濃度は少なくとも３０ｐｐｍ、より特に少なくとも５０ｐｐｍである。触媒の濃度は一般的に２００ｐｐｍ、特に１５０ｐｐｍ以下である。
【００３７】
オクタン酸スズともまた示されるＳｎ（ＩＩ）−ビス（２―エチルヘキサノエート）の使用が好ましい、なぜならこの物質は商業的に入手可能であり、室温及び反応温度において液体であり、液状ラクチドに可溶だからである。さらに該化合物は多くの慣用の最終使用に対してＦＤＡの認可を受けている。
【００３８】
もしそのように所望されるならば、共触媒、すなわち、重合速度をさらに増加させる化合物、がラクチド及び触媒に添加され得る。適切な共触媒は先行技術において公知である。例えば米国特許第６，１６６，１６９を参照されたい。この参考文献は下式の共触媒を記載する。
（Ｙ）（Ｒｌ，Ｒ２．．．Ｒｑ）ｐ
上記式中、Ｙは周期律の第１５又は１６族から選択された元素であり、（Ｒ１，Ｒ２．．．Ｒｑ）はアルキル、アリール、酸化物、ハロゲノイド、オキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、フェノキサイド、アミノアリール、チオアリールの化合物のクラスの一つから選択された置換基であり、ｑは１〜６の範囲の整数であり、ｐは１〜６の範囲の整数である。共触媒は一般的に触媒の量と同じオーダーの量、例えば５０：１〜１：５０の触媒：共触媒のモル比、で使用される。米国特許第６，１６６，１６９号は、共触媒は好ましくはリン化合物、特にＰ（Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３）３、ここでＲｌ，Ｒ２，Ｒ３は、アリール及びアルキル基から独立して選択される、を含むことを示す。Ｐ（Ｐｈ）３は、特に好ましいことが示されている。適切な共触媒、開始剤及び任意的な添加剤、例えば抗酸化剤、ホスフェート、エポキシ化された植物油、可塑剤等、の選択は、当業者の範囲である。
【００３９】
本発明に従う方法のステップｂ）において、重合反応は出発のラクチドに基づいて計算されて少なくとも９０％の転化率が得られるまでさらに行われる。より特に、重合は少なくとも９３％、より特に少なくとも９７％の転化率が得られるまで、さらにより特に１％以内の化学平衡が得られるまで行われる。ラクチドの完全な転化は動力学的な理由により可能ではない。最大の転化率は、反応温度及び滞留時間に依存する。より低い残存モノマー含有量（より高い転化率に相当する）はより低い重合温度において得られる。得られた転化率は、一般的に９８％以下である。転化率は、重合後に直接測定される。
【００４０】
重合の第二の部分は、プラグフロー反応器において適切に行われる。なぜならループ反応器からプラグフロー反応器に入る予備重合反応の生成物とプラグフロー反応器から取り出されるポリマーの粘度の相違がチャネリングを回避するのに十分小さいからである。さらに、顕著な放射状混合は、転化が進んで反応物の濃度が減少された場合にもまた、重合反応のための最大の推進力を確かなものにする。上記のように、短い滞留時間がこの２段階重合で達成されることができる。
【００４１】
一つの実施態様において、プラグフロー反応器は、垂直に又は傾けて設置される。これは、チャネリング又は他のタイプのフローの偏在の発生の機会を減少させるために好ましい。
【００４２】
連続式混合反応器とプラグフロー反応器のフローレートの比は、一般的に１．５〜５０、より好ましくは１．５６〜１５、最も好ましくは１．５〜１２に設定される。
【００４３】
形成されたポリマーは、該プラグフロー反応器から連続的に取り出される。
【００４４】
一つの実施態様において、このようにして得られる物質は液化ステップに付されてポリマーのモノマー含有量を減少させる。該液化ステップの前又は該液化ステップと同時にポリマーは安定化ステップに付され得る。該安定化ステップは、プラグフロー反応器から得られるポリマーの、脱重合、変色及び一般的な分解に対する該化合物の安定性を増加させる化合物による処理を含む。安定化のための適切な化合物の例は、有機過酸化物、抗酸化剤例えばホスファイト含有化合物、多官能性カルボン酸、妨害された（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）フェノール性化合物、触媒不活性化剤例えば妨害されたアルキル、アリール及びフェノール性ヒドラジド、脂肪族及び芳香族モノ及びジカルボン酸のアミド、環状アミド、脂肪族及び芳香族アルデヒドのヒドラゾン及びビスヒドラゾン、脂肪族及び芳香族モノ及びジカルボン酸のヒドラジド、ビスアシル化ヒドラジン誘導体、ヘテロ環化合物、酢酸無水物での末端封止、及びそれらの混合物である。該ポリマーは、例えば重合温度と同じオーダーの温度において安定化させるための化合物をポリマーと混合することにより安定化させるための化合物で処理される。これは静止型ミキサー、押出機又は複数の物質であってそのうちの少なくとも１が高度に粘凋であるものを混合するための任意の他の慣用の方法により行われることができる。
【００４５】
もし、金属イオン、例えばＳｎ（ＩＩ），Ｐｂ（ＩＩ），Ｓｂ（ＩＩＩ），Ｂｉ（ＩＩＩ），及びＴｉ（ＩＩ）に基づく触媒が使用されるならば、脱重合及び溶融粘度低下に対する安定化化合物として有機過酸化物を使用することが好ましい。この特定のタイプの触媒と過酸化物との組み合わせは高度に安定なポリマー組成物、特にポリラクチド組成物をもたらすと考えられる。この実施態様の中で、Ｓｎ（ＩＩ）触媒の使用が特に好ましい。この実施態様の中での適切の触媒のさらなる明細については、上で述べられたことを参照されたい。
【００４６】
一般的に、上の要件を満たせば、以下の群の有機過酸化物が使用されることができる。式Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のジアルキルパーオキサイド、式Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｈのハイドロパーオキサイド、式Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のパーオキシエステル、式Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ’のジアシルパーオキサイド、式Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のパーオキシカーボネート、式Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ’のパーオキシジカーボネート、及び式Ｃ（Ｏ−Ｏ−Ｒ）２Ｒ’Ｒ’’のパーオキシケタール。上記のすべてにおいて、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、ヘテロ原子を備えているか否かにかかわらず、１〜２０の炭素原子を有し、直鎖又は分岐状の、置換又は非置換の、飽和又は不飽和の有機アルキル又はアリール基である。適切な過酸化物は先行技術において公知であり、上記のガイドラインにより、適切な物質を選択することは当業者の範囲である。適切な過酸化物は、ベンゾイルパーオキサイド、ジラウロイルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシジエチルアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ２−エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ−アセテート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエート及びジベンゾイルパーオキサイドを含む。
【００４７】
パーオキサイドは一般的に少なくとも０．０１重量％、特に少なくとも０．０５重量％の量で添加される。添加されるパーオキサイドの量は、一般的に３重量％以下、特に２重量％以下である。もし、パーオキサイドがポリマーの安定化のため又は長鎖の分岐したＰＬＡを製造するために使用されるのであれば、先行技術において公知であるように、慣用的に反応速度をさらにより増大させるために使用されるより高い量の触媒が使用され得る。これらのより高い量は上に記載されている。
【００４８】
ポリマーにおけるモノマーの実質的な量の存在は、ポリマーの機械的性質及び加工挙動に悪影響を及ぼすので、ポリマーは一般的に液化ステップにもまた付される。液化ステップは、溶融された若しくは固体のポリマーから揮発性物質、特に未反応のモノマーを除去するために行われる。揮発性物質は減圧下、例えば真空下、高められた温度で除去される。液化ステップ後に得られる生成物において、モノマー、ポリラクチドの場合ラクチドモノマーは、一般的に、２重量％未満、より特に１重量％未満、さらにより特に０．５重量％未満の量で存在する。液化装置（ｄｅｖｏｌａｔｉｌｉｓｅｒ）の例は、押出機、特に二軸押出機、ワイプトフィルムエバポレーター、フォーリングフィルムエバポレーター、回転液化装置、回転ディスク液化装置、遠心液化装置、フラットプレート液化装置、及び特定の分配機を含む静止型膨張チャンバー（ｓｔａｔｉｃ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｃｈａｍｂｅｒ）、例えばＥＰ１８００７２４に記載のＳｕｌｚｅｒの液化技術を含む。静止型膨張チャンバーの使用が好ましいと考えられる。種々の段階における液化及び／又は種々のタイプの装置の組み合わせもまた可能である。ストリッピングガス例えば窒素は、液化を容易にするために１又はいくつかの段階に適用されることができる。液化は固体状態のポスト重合装置において又は真空下又は不活性ガスのフローの下、例えばタンブルドライヤーの中で固体のペレット化された生成物の乾燥によってもまた行われ得る。任意的に、結晶化ステップが乾燥ステップの前に行われてもよい。
【００４９】
液化ステップの後、ポリマーは高められた温度における押出、ブロー成型、フィルムキャスティング、フィルムブロー、熱形成、発泡、又はファイバースピニングにより最終用途に直接的にさらに加工されて、有益な物品を形成されてもよい。もしそのように所望されるならば、ポリマーは添加剤例えば抗酸化剤、核形成剤、鉱物フィラー、ガラス又は天然繊維、加工助剤、ＵＶ安定化剤、又は当業者に公知である他のポリマー添加剤と混合されてもよい。ポリマーが固化して固体の中間的な生成物を形成することを許すこともまた可能である。例えば、ポリマーは粒子、例えばビーズ、チップ又は他のペレット化若しくは粉末化された生成物に先行技術において公知の方法で転化され、それから最終使用者に販売されてもよい。
【００５０】
本発明に従う開環重合方法は、制御可能であり、しっかりしており（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）、分子量、ポリマー鎖の構成、色及び残存モノマー含有量の関係で高品質であるポリエステル、特にポリエステル、より特にラクチドをベースとするポリマー若しくはコポリマーを提供する。光学的に純粋なラクチドのみが環状エステルモノマーとして使用される場合にもまた、非常に高い光学純度が得られる。
【００５１】
本発明は、以下の実施例により説明されるが、それらに若しくはそれらにより制限されない。
【実施例】
【００５２】
比較例１
Ｌ−ラクチド（Ｐｕｒａｓｏｒｂ  Ｌ、ピューラックバイオマテリアルズ社製）が窒素雰囲気下、５０リットルのタンクでバッチ式で溶融された。１１０〜１２５℃の温度を有する溶融されたラクチドはオイルで加熱された、直線状の管型重合反応器に３〜６ｋｇ／時のフローレートで、連続的にピストンポンプにより連続的にポンプ移送された。直線状の重合反応器の内部容積は、緊密な混合及びプラグフロー挙動を提供するように設計された静止型混合要素を備えつけられている。温度及び圧力は、該線状重合反応器に沿って等間隔で配分された４つの異なる点において記録された。
【００５３】
溶融されたラクチドは、重合反応器の第一の部分において１８０〜２２０℃の反応温度にまで加熱される。チンオクタノエート重合触媒及びドデカノール開始剤が溶融されたラクチドに濃縮されたトルエン溶液としてＨＰＬＣポンプにより添加された。溶液の濃度及びフローレートは、１００％転化におけるＰＬＬＡの１２２ｋｇ／モルの理論的平均Ｍｎに相当する５００ｐｐｍのＳｎＯｃｔ２の典型的な触媒濃度及び０．１５重量％のドデカノール濃度に到達するように調節された。
【００５４】
開環重合が開始し、従って、溶融粘度は、混合物が線状管型反応器を通って進行する間に増加した。
【００５５】
反応混合物は、反応器の末端に搭載された、１の円形の穴を有するダイプレートを通って管型反応器を出た。粘凋な紐は水浴で冷却され、紐ペレット化機によりペレット化された。
【００５６】
ラクチドの重合の間、８０バールの最大値を有する種々の圧力の降下が反応器の上に現れた。触媒及び開始剤が添加された位置のすぐ後に温度が少し上がったがこれは重合の開始を示す。溶融物の温度の約５℃の上昇は、発熱的な重合反応により発生した熱を吸収する管型反応器を包み込むオイルサーキットの無力が原因であった。
【００５７】
内部の静止型ミキサーを有する、この線状管型重合反応器の装置は、定常状態の条件では運転されなかったことを実験は示した。より特に、記録された質量の温度及び圧力は予測不可能に変動していた。反応器の出力はポリマーから溶融されたラクチドへと変化し、また戻り、ラクチドはダイから噴霧になって出た。ダイから出てきたラクチドの金属分析は、予測された量のスズの重合触媒を含んでいたので、それは重合したはずであることを明らかにした。溶融したラクチド（触媒を含む）がダイを出たという観察は、反応器におけるラクチドモノマーの滞留時間が、ポリラクチドへの重合にとって短すぎたことを意味する。明らかに、低い粘度のラクチドは、高い粘度の反応混合物を通って、小さなチャンネルを見出し、重合の前に線状反応器から漏れ出したのである。
【００５８】
本発明に従う実施例１
（ｐｕｒａｌａｃｔ  Ｌ，ピューラック製）のＬ−ラクチドは、窒素雰囲気下、外部オイル加熱を有する１００リットルの撹拌タンクにおいてバッチ式で溶融された。１１０〜１２５℃の温度を有する溶融されたラクチドは、重力及び窒素の圧力の下で２００リットルのフィードタンクに移動された。フィードタンクのラクチドモノマーは、２５ｋｇ／時のフローレートにおいてマイクロ円形ギアポンプにより重合反応器の第一のオイルで加熱された静止型ミキサーに連続的にポンプ移送された。チンオクタノエート重合触媒とヘキサノール開始剤の混合物がＨＰＬＣポンプにより溶融されたラクチドに連続的に添加された。該混合物のフローレートは、１００％転化におけるＰＬＬＡの１００ｋｇ／モルの理論的平均Ｍｎに相当する２００〜３００ｐｐｍのＳｎＯｃｔ２の典型的な触媒濃度及びヘキサノールの濃度に到達するように調節された。
【００５９】
この第一の静止型ミキサーは、ラクチドを触媒及び開始剤と混合し、それを１７０〜１９０℃まで加熱した。この第一の静止型ミキサーにおける滞留時間は１〜２分であるが、それは有意な溶融粘度を構築するには短すぎる。
【００６０】
次に、低い粘度の反応混合物は、ループコンフィギュレーションを有するさらなる管型重合反応器に供給される。ループ反応器の内部容積は内部静止型混合要素及び独立したギアポンプの並びを備えつけられていた。このループ反応器におけるマスフローレートは典型的に２５０ｋｇ／時に設定された。ループ反応器において、溶融物の粘度は増加し、転化率は定常的な状況において約８０〜８５％になる。
【００６１】
ループ反応器は、１８０〜２００℃の間で選択されるかなり一定の重合温度において運転された。ラクチドモノマーに触媒／開始剤を添加しても、有意な温度の上昇は記録されなかった。
【００６２】
供給領域の反対側において、内部静止型混合要素を備えられた線状の管型プラグフロー反応器がループ反応器に接続された。予備重合された物質がループ反応器から連続的に取り出され、ギアポンプによりプラグフロー反応器に供給された。２つの円形の穴を有するダイプレートがプラグフロー反応器の末端に搭載された。高度に粘凋なポリマーは、該ダイを通って反応器から出、ポリマーの紐は水浴で冷却され、次に紐ペレット化装置によりペレット化された。得られたペレットは、透明であり、実質的に無色の非晶質のＰＬＬＡであった。
【００６３】
ラクチド重合の間、内部静止型ミキサーを備えつけられた重合反応器のカスケードにおいて、反応器の上で一定の圧力降下が進み、ループ反応器において６０バールまでの最大値、プラグフロー反応器のポンプ側において４０バールの最大圧力、及び反応器の末端に向かって絶えず減少する圧力を有した。
【００６４】
重合の試みの間、温度及び圧力は少なくとも数時間安定しており、ラクチドのチャネリングは決して観察されなかった。このようにしてラクチドの重合は内部静止型ミキサーを備えられた重合反応器のこの配置で安定して行われることができた。
【００６５】
本方法の安定な稼働から得られた高い融点のポリ（Ｌ−ラクチド）は、０．４％未満のＤ−体を典型的に示した。溶出液及びＰＳ較正標準としてクロロホルムを用いるサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によるＰＬＬＡの分子量の分析は、１３０〜１５０ｋｇ／モルのＭｎ値、１９０〜２１０ｋｇ／モルのＭｗ値及び１，４〜１．５の多分散度（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）を明らかにした。ＰＬＬＡにおける残余のラクチドの含有量は、もしプラグフロー反応器が約１９０℃の温度で運転されたならば、４〜５％であった。
【００６６】
この実施例は、予備重合を実施する内部静止型混合要素を有するループ反応器と、重合を完成させる内部静止型混合要素を有するプラグフロー反応器との組み合わせの使用が、安定な重合方法をもたらすことを示す。