(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005925809.tif 000136
［式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ２は、基−ＮＨＲ”（ここで、Ｒ”は、水素または場合によって置換されているフェニルである。）であり、
Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−ＮＲ’−および−Ｓ−（ここで、Ｒ’は水素である。）から選択される基であり、
Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２から選択される基である。］
の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｘが基−ＮＲ’−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”であり、ここで、Ｒ”は、場合によって置換されているフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが基−Ｓ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”であり、ここで、Ｒ”は、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−エチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−（シス４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩、および
９−（アゼパン−３−イル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を調製する方法であって、以下のステップ：
ステップＡ）式（ＩＩ）
【化２】
0005925809.tif 000137
（式中、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
0005925809.tif 000138
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシである。）
の化合物と反応させるステップと、
ステップＢ）得られた式（ＩＶ）
【化４】
0005925809.tif 000139
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、トルエンスルホニルメチルイソシアニドと強塩基の存在下で反応させるステップと、
ステップＣ）得られた式（Ｖ）
【化５】
0005925809.tif 000140
（式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物を酸性または塩基性条件で選択的に加水分解して、式（ＶＩ）
【化６】
0005925809.tif 000141
（式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシである。）
の化合物を得るステップと、
ステップＤ）得られた式（ＶＩ）（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）の化合物を酸性条件で環化して、式（ＩＸ）
【化７】
0005925809.tif 000142
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を得るステップと、
必要または望ましい場合には、
ステップＥ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は水素である。）の化合物を、式（Ｘ）
Ｒ３−Ｌ  （Ｘ）
（式中、Ｌはメシル、トシル、ハロゲン原子などの適当な離脱基であり、およびＲ３は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
の化合物でアルキル化するステップと、
ステップＦ）得られた式（ＩＸ）
【化８】
0005925809.tif 000143
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と反応させるステップと、
ステップＧ）得られた式（ＸＩ）
【化９】
0005925809.tif 000144
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ４は水素であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１０】
0005925809.tif 000145
（式中、Ｘは、−ＮＲ’および−Ｓ−から選択される基であり、Ｒ１およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物と反応させて、式（Ｉａ）
【化１１】
0005925809.tif 000146
（式中、Ｘは、上記で定義されたとおりであり、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を得；式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、および望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物をその医薬として許容される塩に変換するか、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換するステップ
を含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を調製する方法であって、以下のステップ：
ステップＣａ）式（ＶＩＩ）
【化１２】
0005925809.tif 000147
（式中、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0005925809.tif 000148
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
の化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化１４】
0005925809.tif 000149
（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシである。）の化合物を得るステップと、
ステップＤ）得られた式（ＶＩ）の化合物を酸性条件で環化して、式（ＩＸ）
【化１５】
0005925809.tif 000150
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（ただし、水素を除く。）であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を得るステップと、
必要または望ましい場合には、
ステップＥ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は水素である。）の化合物を、式（Ｘ）
Ｒ３−Ｌ  （Ｘ）
（式中、Ｌはメシル、トシル、ハロゲン原子などの適当な離脱基であり、Ｒ３は請求項１で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）
の化合物でアルキル化するステップと、
ステップＦ）得られた式（ＩＸ）
【化１６】
0005925809.tif 000151
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（ただし、水素を除く。）であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と反応させるステップと、
ステップＧ）得られた式（ＸＩ）
【化１７】
0005925809.tif 000152
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（ただし、水素を除く。）であり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１８】
0005925809.tif 000153
（式中、Ｘは、−ＮＲ’および−Ｓ−から選択される基であり、Ｒ１およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物と反応させて、式（Ｉａ）
【化１９】
0005925809.tif 000154
（式中、Ｘは、上記で定義された通りであり、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ａは請求項１で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ４は請求項１で定義されたとおり（ただし、水素を除く。）であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ’は請求項１で定義されたとおりである。）
の化合物を得；式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物をその医薬として許容される塩に変換するか、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換するステップ、
を含む、方法。
【請求項７】
１種以上の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩、ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患を治療する方法に使用するための請求項７に記載の医薬組成物であって、前記疾患が卵巣癌、乳癌、黒色腫、結腸腫、白血病、膵臓癌、及び骨髄腫からなる群から選択され、前記方法が、必要としている哺乳動物に前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記方法が、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンを、必要としている哺乳動物に実施することをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
必要としている哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍血管形成および転移を阻害する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
タンパク質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む、キナーゼタンパク質活性を阻害するインビトロ法であって、前記キナーゼタンパク質がＭＰＳ１、ＰＩＭ−１、及びＰＩＭ−２からなる群から選択される方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩または請求項７に記載のこの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合調製物として含む製品またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環系ピロロ誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物ならびに、特に癌および細胞増殖障害の治療におけるその治療剤としての使用に関する。
【０００２】
したがって、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因する疾患を治療する際に有用である。本発明はまた、その化合物を調製する方法、その化合物を含む医薬組成物、およびその化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多数の疾患の顕著な特徴である。ヒト癌に関与する腫瘍形成遺伝子および原腫瘍形成遺伝子の多くが、ＰＫをコードする。ＰＫの活性増強は、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄や再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関係している。
【０００４】
ＰＫは、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖にも関係している。ＰＫは、神経変性障害の病因および発症にも主要な役割も果たし得る。
【０００５】
ＰＫ機能不全または調節解除への一般的な言及は、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、３、４５９−４６５頁およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８年、２９、１０８７−１０９１頁を参照されたい。
【０００６】
癌療法における有糸分裂阻害剤の使用は、広範なヒト癌の治療のための、広く受け入れられている臨床戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、微小管を安定化または不安定化することのいずれかによって作用し、有糸分裂を介して進行する細胞における破滅的結果をもたらす。それらは、いくつかの腫瘍型に対して一次治療薬であり、シスプラチン難治性卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌における二次治療薬である（タキサン）。しかしながら、細胞運動、食作用および軸索輸送などの過程における微小管の役割のために、末梢神経障害などのある種の毒性がこれらの薬剤によって頻繁に観察される。有糸分裂を介した進行は、すべての増殖性細胞の必要条件であり、したがって、有糸分裂に標的を有する癌療法は一般に、広範な腫瘍型に適用可能である。
【０００７】
いくつかのタンパク質キナーゼは、細胞周期の統合（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に重要な役割を果たし、それらの一部は、Ｃｄｋ−２およびＡｕｒｏｒａ−Ａを含めて腫瘍学の背景において既に標的療法の対象である。有糸分裂の忠実度は、最も重要であり、いくつかの「チェックポイント」が、正常細胞に存在して、細胞周期の間に染色体の完全性を維持する。
【０００８】
紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）は、細胞分裂後に２つの娘細胞への適切な染色体分離に特に必要である。これは、中期板に整列した姉妹染色分体が、有糸分裂紡錘体への重複染色体すべての両極結合の前に分離しないことを確実にする（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年に概説されている。）。
【０００９】
単一の非整列染色体でさえも、ＳＡＣシグナルを誘発するために十分であり、これは、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）に仲介されるポリユビキチン化の阻害、および２つの重要な有糸分裂成分、すなわち、サイクリンＢ１およびセキュリンの分解を最終的にもたらす厳密に調節された経路である。セキュリンは特に、姉妹染色分体の分離および後期移行を得るために必要であり、代わりにサイクリンＢ１は、有糸分裂停止を促進するマスター有糸分裂キナーゼＣＤＫ１を不活性化する（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年に概説されている。）。
【００１０】
大きな群のタンパク質が、ＳＡＣ機能に役割を果たすことが既に確認されており、すなわち、ヒトＭＰＳ１（単極紡錘体１）キナーゼ（ＴＴＫとしても知られている）は、確かに主要な役割を有する。ＭＰＳ１は、酵母から哺乳動物まで高度に保存された二重チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼである。ヒトゲノムは、他のタンパク質キナーゼと高い配列類似性を有さない、ちょうど１つのＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーをコードする。
【００１１】
ＭＰＳ１は、リン酸化後に有糸分裂で上方制御および活性化される細胞周期調節酵素である（Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３頁、００２）。
【００１２】
サッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）では、ＭＰＳ１は、紡錘体極体複製（Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年）、紡錘体形成（Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年）および紡錘体形成チェックポイント（ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１頁、１９９６年）を制御する。代わりに、高等真核生物では、ＭＰＳ１キナーゼ活性は、ＳＡＣ調節および機能に主に関与する（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年）。
【００１３】
ＲＮＡ干渉実験は、ＭＰＳ１の不在下で、ＳＡＣ機能が損なわれること、すなわち、有糸分裂の長さは減少し、細胞は中期板整列なしに急速に分裂し、これは、最終的に異常な異数性発現、分裂期細胞死を引き起こし、細胞生存ともはや両立し得ないことを示す（Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年；Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年；Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ３（６）：ｅ２４１５頁、２００８年）。さらに、これらの結果を支持するために、小分子ＡＴＰ−拮抗剤ＭＰＳ１阻害剤が記載されており、その明らかでない選択性プロファイルにもかかわらず、ＳＡＣ機能を不活性化させ、ノコダゾールおよびタキソール仲介有糸分裂停止を不活性化させ、主として腫瘍形成性細胞株において細胞死を促進することができることが示された（Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年）。
【００１４】
腫瘍の大部分が異数性であるにもかかわらず、ＭＰＳ１は、癌において突然変異していることがまったく見出されておらず、代わりに、膀胱癌、未分化甲状腺癌、乳癌および前立腺癌のような種々の起源のいくつかの腫瘍で上方制御されることが見出されている（Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１頁、２００６年）。さらに、それは、乳癌および肺癌、髄芽腫、膠腫、中皮腫およびリンパ腫における臨床転帰を予測する、ＣＩＮおよび異数性腫瘍で過剰発現される上位２５個の遺伝子の痕跡の中に見出された（Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年）。最終的に、それは、転移性腫瘍において非常に高くなっており、ｐ５３突然変異乳癌で過剰発現されることが見出された（Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０頁、２００７年）。
【００１５】
ＭＡＤ２、ＢＵＢＲ１またはＢＵＢＲ１のような他のＳＡＣ成分も、種々の腫瘍で上方調節されていることが見出されている（ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年）という事実と合わせて、ＳＡＣ機能は、腫瘍性の高度に異数性の細胞が分離し得るように保持するために、必要不可欠であり得るようにみえ、ＳＡＣ阻害剤の腫瘍選択性は、特に結腸癌、肺癌および乳癌のような高度異数性の腫瘍について予見される（Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年）。
【００１６】
最後に、大量の異数性誘発およびＳＡＣ調節解除が、腫瘍易発性マウスにおける腫瘍形成を減少させることが示され、ＳＡＣ阻害が腫瘍増殖阻害を与え得るという仮説を支持した（Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年）。したがって、これらの理由のために、ＭＰＳ１機能の薬理学的減衰は、いくつかの多様な癌の治療において治療上の利益を有し得る。
【００１７】
リンパ腫マウスモデルにおけるプロウイルス突然変異誘発によって活性化遺伝子として最初に同定されたＰＩＭ（この出願を通してＰＩＭ１、ＰＩＭ２および／またはＰＩＭ３）は、タンパク質−セリン／トレオニンキナーゼである。ＰＩＭキナーゼは、正常組織で不十分に発現され、リンパ腫、白血病、前立腺癌、膵癌および胃癌を含めて、離散的な数のヒト癌で過剰発現されるまたはさらには突然変異させられる［Ｓｈａｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、４４、２１４４−５１頁、（２００８年）］。
【００１８】
ＰＩＭキナーゼは、構成的に活性であり、増えつつあるイソフォーム特異的なのみならず一般的な基質（いくつかの細胞周期調節因子および細胞死メディエータを含む。）の修飾を介して、それらの活性はインビトロおよびインビボで腫瘍細胞増殖および生存を支持する。ＰＩＭ１（しかしＰＩＭ２ではない。）も、ケモカイン受容体の表面発現を調節することによって正常および悪性の造血性細胞のホーミングおよび遊走を仲介するようにみえる［Ｂｒａｕｌｔら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ９５  １００４−１０１５頁（２０１０年）］。
【００１９】
ＰＩＭ１およびＰＩＭ２キナーゼが、いくつかの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）関連腫瘍形成遺伝子の腫瘍形成作用の仲介に関与し得るという証拠が増している。特に、ＦＬＴ３−突然変異（ＩＴＤおよびＫＤ突然変異、ＡＭＬの３０％に存在）および／またはＭＬＬ遺伝子を巻き込んだ転座の腫瘍形成性の役割（ＡＭＬの２０％に生じる。）、［Ｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８、１８９−１９３頁、（２００５年）］。ＰＩＭ１は、ＷＴ骨髄細胞においてよりもＦＬＴ３−ＩＴＤで形質変換されたＡＭＬ細胞においてより多く発現される。データは、ＰＩＭ２のみならずＰＩＭ１の阻害が、ＡＭＬ細胞のＦＴＬ３−ＩＴＤ依存性死を仲介し得ることを示唆する。興味深いことに、小分子チロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性を与えるＦＬＴ３突然変異により形質変換された細胞は、ＲＮＡｉによるＰＩＭ２またはＰＩＭ１およびＰＩＭ２のノックダウンに依然として感受性であった、［Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ  １０５、１７５９−６７頁、（２００５年）］。
【００２０】
さらに、ＰＩＭ２は、過剰発現され、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）または骨髄腫などのＢ細胞系統に由来するいくつかの悪性腫瘍の進行と関連することが報告された［Ｃｏｈｅｎら  Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ９４  ５１頁  ２００４年、Ｈｕｔｔｍａｎｎら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０  １７７４頁（２００６年）］。
【００２１】
興味深いことに、ＰＩＭおよびＡＫＴ／ＰＫＢは、最もありそうには、ＢＡＤ、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１またはＣｏｔ／Ｔｐｌ−２のような重複基質によって、造血性細胞の増殖および生存を仲介する際に部分的に重複する役割を果たすようにみえる［Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６  ３２６−３９頁（２００９年）］。
【００２２】
ＰＩＭキナーゼは、ｍＴＯＲ阻害（ラパマイシン）耐性、増殖および生存を制御することが示されている。したがって、いくつかの生存キナーゼを標的とする小分子阻害剤の組合せが、強力な癌療法のプラットフォームのために不可欠であり得る［Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５年、１１５（１０）２６１８−２４頁］。ｅｌＦ４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）を介した腫瘍形成性タンパク質合成は、ｍＴＯＲ非依存性であって、ＰＩＭ−２により制御されるようにみえる。この観察は、腫瘍形成性ｅｌＦ４Ｆ翻訳開始複合体が、小分子ＰＩＭ２阻害剤で阻止され得ることを示唆する［Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００９年、１１４（８）、１７１８−２７頁およびＢｒａｕｌｔ  Ｌ．ら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１０年、９５（６）  １００４−１０１５頁］。
【００２３】
免疫抑制剤としてならびに炎症状態、アレルギー疾患および免疫障害の治療および予防のために当技術分野で知られたテトラヒドロベンゾシクロヘプテン誘導体は、ＷＯ２００９／０８９３０５に開示されている。
【００２４】
タンパク質キナーゼ阻害剤として当技術分野で知られたテトラヒドロシクロヘプタピリミジン誘導体は、ＷＯ２００５／０３７８４３に開示されている。
【００２５】
キナーゼ阻害活性を有する三環系インドール誘導体は、本出願人自身の名称でＷＯ２００８／０６５０５４に開示されており、前述のＷＯ２００８／０６５０５４の一部の特定の化合物は、本一般式から除外されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０８９３０５号
【特許文献２】国際公開第２００５／０３７８４３号
【特許文献３】国際公開第２００８／０６５０５４号
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、３、４５９−４６５頁
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８年、２９、１０８７−１０９１頁
【非特許文献３】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年
【非特許文献４】Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３頁、００２
【非特許文献５】Ｗｉｎｅｙ  Ｍら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年
【非特許文献６】Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年
【非特許文献７】ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１頁、１９９６年
【非特許文献８】Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年
【非特許文献９】Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年
【非特許文献１０】Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ３（６）：ｅ２４１５頁、２００８年
【非特許文献１１】Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年
【非特許文献１２】Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１頁、２００６年
【非特許文献１３】Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年
【非特許文献１４】Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０頁、２００７年
【非特許文献１５】ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年
【非特許文献１６】Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年
【非特許文献１７】Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年
【非特許文献１８】Ｓｈａｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、４４、２１４４−５１頁、（２００８年）
【非特許文献１９】Ｂｒａｕｌｔら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ９５  １００４−１０１５頁（２０１０年）
【非特許文献２０】Ｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８、１８９−１９３頁、（２００５年）
【非特許文献２１】Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ  １０５、１７５９−６７頁、（２００５年）
【非特許文献２２】Ｃｏｈｅｎら  Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ９４  ５１頁  ２００４年
【非特許文献２３】Ｈｕｔｔｍａｎｎら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０  １７７４頁（２００６年）
【非特許文献２４】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６  ３２６−３９頁（２００９年）
【非特許文献２５】Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５年、１１５（１０）２６１８−２４頁
【非特許文献２６】Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００９年、１１４（８）、１７１８−２７頁
【非特許文献２７】Ｂｒａｕｌｔ  Ｌ．ら  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１０年、９５（６）  １００４−１０１５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
これらの進展にもかかわらず、前記疾患のための有効な薬剤に対する必要性が依然としてある。
【００２９】
本発明者らは、今や以下に記載される式（Ｉ）の化合物が、キナーゼ阻害剤であり、したがって、抗腫瘍剤として療法に有用であり、毒性および副作用の両方に関して、現在利用できる抗腫瘍薬と関連する前述の欠点を欠くことを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
したがって、本発明の第１の目的は、以下の化合物：
エチル２−アミノ−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート、
２−アミノ−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸、
２−アミノ−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
エチル２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート、
２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２−アミノ−９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、および
２−アミノ−９−メチル−８−フェニル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
は除外されることを条件とする、式（Ｉ）
【００３１】
【化１】
0005925809.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素であり、ハロゲンであり、またはアミノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ２は、−ＮＲ”Ｒ’’’、−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”およびＯＲ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ”およびＲ’’’は、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよい。）から選択される基であり、
Ｒ３は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｒ４は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、
Ｘは、単結合であり、または−ＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２および−ＯＳＯ２−（ここで、Ｒ’は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成してもよい。）から選択される二価の基であり、
Ａは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２から選択される基である。］
の置換三環系化合物またはその医薬として許容される塩を提供することである。
【００３２】
本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）で表される置換三環系、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドを合成する方法を提供する。
【００３３】
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の調節不全、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３ベータ、ハスピン、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８アルファ、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡアルファ、ＰＫＣベータ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、とりわけＭＰＳ１、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３に起因するおよび／またはそれらに関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００３４】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫障害および神経変性障害からなる群から選択される、タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／またはそれらに関連する疾患を治療することである。
【００３５】
本発明の別の好ましい方法は、限定されるものではないが、癌種、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む。）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む。）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む。）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫およびシュワン細胞腫を含む。）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、乾皮症、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫および中皮腫、高度に異数性の腫瘍ならびに有糸分裂チェックポイントを実に過剰発現する腫瘍を含む。）を含む、特定の型の癌を治療することである。
【００３６】
本発明の別の好ましい方法は、特定の細胞増殖障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などを治療することである。
【００３７】
本発明の別の好ましい方法は、免疫細胞関連疾患および障害、例えば、炎症疾患および自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、関節炎（骨関節炎など）、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎などを治療することである。
【００３８】
本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を治療すること、特にＨＩＶ感染患者におけるＡＩＤＳ発症の予防である。
【００３９】
本発明の別の好ましい方法は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を治療することである。
【００４０】
さらに、本発明の方法はまた、腫瘍血管形成および転移の阻害、ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片疾患の治療を提供する。
【００４１】
本発明はまた、１種以上の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩、ならびに医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗−ＨＥＲ剤、抗−ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明はさらに、タンパク質キナーゼを有効量の上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩またはこれらの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、個別または逐次使用のための複合調製物として含む製品またはキットを提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を提供する。
【００４６】
さらに、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩の使用を提供する。
【００４７】
最後に、本発明は、癌を治療する方法において使用するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を提供する。
【００４８】
特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体およびこの任意の医薬組成物またはこれらを含む任意の治療上の処置に言及する場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬として許容される塩のすべてを含む。
【００４９】
言い換えれば、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物から容易に得られ得る場合、これらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体およびＮ−オキシドも、本発明の目的である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、この同じ式（Ｉ）の化合物が、例えば、これを必要としている哺乳動物への投与後に、インビボで変換される任意の化合物である。典型的には、しかしながら限定的な例を示すことなく、式（Ｉ）の化合物の投与後に、この同じ誘導体は、例えば、ヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む、様々な化合物に変換されてもよく、これらの化合物は容易に排泄される。したがって、このようにして生じる代謝経路に依存して、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも、式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなされ得る。
【００５１】
プロドラッグは、任意の共有結合化合物であり、これらの化合物は、式（Ｉ）による活性親薬剤をインビボで放出する。
【００５２】
Ｎ−オキシドは、窒素および酸素が配位結合によって拘束されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
不斉中心または異性体中心の別の形態が、本発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて、このような１つ以上の異性体の形態はすべて、本明細書に包含されることを意図している。不斉中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用されてもよい、またはこのラセミ混合物は、周知の技術を用いて分離されてもよく、個々のエナンチオマーは、単独で使用されてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の異性体は両方とも、本発明の範囲内である。
【００５４】
化合物が互変異性型、例えば、ケト−エノール互変異性体で存在し得る場合、それぞれの互変異性型は、平衡状態でまたは大部分は一方の型で存在するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると企図される。
【００５５】
「アリール」という用語には、環の少なくとも１つが芳香族である、縮合されてまたは単結合で互いに連結されてのいずれかで、１から２つの環部分を有する炭素環式またはヘテロ環式炭化水素が包含され；存在する場合、ヘテロアリール基とも呼ばれる任意の芳香族ヘテロ環式炭化水素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の環を含む。
【００５６】
本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００５７】
「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても知られる。）という用語は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている、３から７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００５８】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、特に断りのない限り、１つ以上の二重結合を含有し得るが、完全に共役したπ−電子系を有しない、３から７員の全炭素単環式環を意図している。シクロアルキル基の例は、限定することなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロエプタン、シクロエプテン、シクロエプタジエンである。
【００５９】
「直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキル」（したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルを包含する。）という用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意図している。
【００６０】
「直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの基のいずれかを意図している。
【００６１】
「直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどの基のいずれかを意図している。
【００６２】
本発明によれば、特に断りのない限り、上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’基のいずれかは、これらの自由な位置のいずれかで、１個以上の基、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立して選択される、１から６個の基で場合によって置換されていてもよい。
【００６３】
次に、適切であれば、上の置換基のそれぞれは、１つ以上の前述の基でさらに置換されていてもよい。
【００６４】
この点において、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図している。
【００６５】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ残基を意図している。
【００６６】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意図している。
【００６７】
「アルケニル」または「アルキニル」という用語は、二重または三重結合をさらに有する前述の直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルキル基のいずれかを意図している。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定的な例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００６８】
「ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシ」という用語は、２個以上のフッ素原子で置換されている上記の直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図している。
【００６９】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」およびこれらの誘導体という用語は、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りに連結された上記のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基のいずれかを意図している。
【００７０】
上記のすべてから、その名称が、例えば、アリールアミノなどの複合名称であるいずれかの基は、それが由来する部分によって、例えば、アリールが上で定義されたとおりであるアリールでさらに置換されているアミノ基によって、通常解釈されるとおりに意図されなければならないことは当業者に明らかである。
【００７１】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルなどの用語のいずれにも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上で定義されたとおりである基が含まれる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシラート塩から選択される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環式または環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００７４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが基−ＮＲ’−であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”および−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、化合物である。
【００７５】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｏ−であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”および−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｓ−であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”および−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
他の好ましい化合物は、Ｘが単結合であり、Ｒ２が−ＮＨＲ”および−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基である。）から選択される基であり、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−ＮＲ’−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル基およびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ１が、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｏ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル基およびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ１が、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、Ｒ’’’、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
他の好ましい化合物は、Ｘが基−Ｓ−であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル基およびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ１が、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、Ｒ’’’、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
他の好ましい化合物は、Ｘが単結合であり、Ｒ２が基−ＮＨＲ”または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”は、水素であり、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル基およびアリールから選択される場合によって置換されている基である。）であり、Ｒ１が、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される場合によって置換されている基であり、Ｒ’’’、Ｒ３、Ｒ４およびＡが上で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
好ましい具体的な式（Ｉ）の化合物またはこの塩は、以下に列挙される化合物：
１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
２）２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
７）２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
８）２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
１０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
１１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
１４）２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
１５）２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド、および
１８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド。
１９）８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２０）８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２１）２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２２）２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２３）２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２４）９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２５）９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２６）２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２７）９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２８）８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
２９）９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３０）８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３１）９−エチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３２）２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３３）９−（シス４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３４）９−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３５）２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３６）２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３７）２−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３８）９−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩
３９）９−（アゼパン−３−イル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩
である。
【００８３】
場合によって医薬として許容される塩の形の、本発明の式（Ｉ）のいずれかの具体的な化合物への言及については、実験の項および特許請求の範囲を参照されたい。
【００８４】
本発明はまた、当技術分野で利用できる技術および容易に入手できる出発原料を用いて、以下に記載される反応経路および合成スキームを用いることによって、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。本発明のある種の実施形態の調製が、以下に続く実施例に記載されるが、当業者は、記載される調製が、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合され得ることを理解する。例えば、本発明による非例示化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当技術分野で知られた他の適当な試薬に変更することにより、または反応条件のルーチンの変更を行うことにより、当業者に明らかな変更によって行われ得る。あるいは、本明細書で言及されるまたは当技術分野で公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有すると理解される。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
報告されるスキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００８６】
【化２】
0005925809.tif 000003
上記スキーム１において、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される二価の基であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ａは、式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８７】
前記方法によって行われるいずれの変換も、標準的な変更、例えば、妨害基の保護、当技術分野で知られた他の適当な試薬に変えることを必要としてもよく、または反応条件のルーチンの変更を行ってもよいことは、すべての当業者にわかる。
【００８８】
したがって、本発明の方法は、以下のステップを含む：
ステップＡ）式（ＩＩ）
【００８９】
【化３】
0005925809.tif 000004
（式中、Ａは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、およびＲ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル）である。）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【００９０】
【化４】
0005925809.tif 000005
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシ）である。）
の化合物と反応させ、
ステップＢ）得られた式（ＩＶ）
【００９１】
【化５】
0005925809.tif 000006
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、およびＡは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、トルエンスルホニルメチルイソシアニドと強塩基の存在下で反応させ、
ステップＣ）得られた式（Ｖ）
【００９２】
【化６】
0005925809.tif 000007
（式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、ならびにＲ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物を、酸性または塩基性条件で選択的に加水分解して、式（ＶＩ）
【００９３】
【化７】
0005925809.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ａは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、ならびにＲ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）
の化合物を得、
あるいは、
ステップＣａ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ａは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、およびＲ２は、場合によって置換されているアルコキシである。）
の化合物は、式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化８】
0005925809.tif 000009
（式中、Ａは上で定義されたとおりである。）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【００９５】
【化９】
0005925809.tif 000010
（式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義されたとおりである。）
の化合物と反応させることによって、得ることができる、
ステップＤ）得られた式（ＶＩ）（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、およびＡは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）の化合物を酸性条件で環化して、式（ＩＸ）
【００９６】
【化１０】
0005925809.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上で定義されたとおりである。）
の化合物を得、
必要または望ましい場合には、
ステップＥ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は水素である。）の化合物を、式（Ｘ）
Ｒ３−Ｌ  （Ｘ）
［式中、Ｌは、ＯＨであり、または場合によって活性化後にヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適当な離脱基として作用し得る基であり、およびＲ３は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。］
の化合物でアルキル化し、
ステップＦ）得られた式（ＩＸ）
【００９７】
【化１１】
0005925809.tif 000012
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ならびにＡは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメトキシホルムアミド誘導体と反応させ、
ステップＧ）得られた式（ＸＩ）
【００９８】
【化１２】
0005925809.tif 000013
（式中、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ならびにＡは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）である。）
の化合物を、式（ＸＩＩ）
【００９９】
【化１３】
0005925809.tif 000014
（式中、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、ならびにＲ１およびＲ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【０１００】
【化１４】
0005925809.tif 000015
（式中、Ｘは、単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される二価の基であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ａは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の化合物を得；場合によって、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換する、および望ましい場合は、式（Ｉ）の化合物をその医薬として許容される塩に変換するかまたは塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する。
【０１０１】
上述の通り、本発明の方法目的によって調製される式（Ｉ）の化合物は、周知の合成条件に従って操作することによって、他の式（Ｉ）の化合物に都合良く変換することができ、以下は、可能な変換の例である：
変換１）式（Ｉ）（式中、Ｒ３は保護基Ｐ（メトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジルなど）である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の化合物に酸性または塩基性条件下で変換する、
【０１０２】
【化１５】
0005925809.tif 000016
【０１０３】
変換２）式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素でないことを除いて式（Ｉ）で定義されたとおりである。）の化合物に、式Ｒ３−Ｌ（Ｘ）［式中、Ｌは、ＯＨであり、または場合によって活性化後にヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適当な離脱基として作用し得る基であり、Ｒ３は、水素原子でないことを除いて上で定義されたとおりである。］の化合物との反応を介して、変換する、
【０１０４】
【化１６】
0005925809.tif 000017
【０１０５】
変換３）式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の化合物またはこの対応する塩に、酸性または塩基性加水分解を介して変換する、
【０１０６】
【化１７】
0005925809.tif 000018
【０１０７】
変換４）式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の化合物またはこの対応する塩を、対応する式（Ｉ）［式中、Ｒ２は基−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）である。］の化合物に、塩基性条件下および適当な縮合剤の存在下で式Ｒ”Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩＩ）またはＲ”ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＶ）（式中、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義されたとおりである。）の誘導体との反応を介して変換する、
代替として、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の化合物は、最初に塩素化剤を用いて対応する塩化物誘導体に変換し、次いで、得られた化合物を、式Ｒ”Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩＩ）またはＲ”ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＶ）（式中、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義されたとおりである。）の誘導体と塩基性条件下で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は基−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”である。）の化合物を得る、
【０１０８】
【化１８】
0005925809.tif 000019
【０１０９】
変換５）式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＯＲ５（ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］の化合物を、対応する式（Ｉ）［式中、Ｒ２は基−ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）である。］の化合物に、式Ｒ”Ｒ’’’ＮＨ（ＸＩＩＩ）またはＲ”ＮＨＯＲ’’’（ＸＩＶ）（式中、Ｒ”およびＲ’’’は上で定義されたとおりである。）の誘導体との反応を介して変換する、
【０１１０】
【化１９】
0005925809.tif 000020
【０１１１】
変換６）式（Ｉ）（式中、Ｘは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、ＳＯ２および−ＯＳＯ２−を除く。）であり、Ｒ１は、臭素で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、式Ｒ”Ｒ’’’−ＮＨ（ＸＩＩＩ）のアミンによる処理によって、ＮＲ”Ｒ’’’で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の化合物に変換する、
【０１１２】
【化２０】
0005925809.tif 000021
（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子（臭素を除く。）、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）
変換７）式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は水素である。）の化合物を、パラジウムの存在下で式（ＸＶ）
【０１１３】
【化２１】
0005925809.tif 000022
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）
のヨード誘導体による処理によって、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃで置換されているアリール（すなわち、フェニルである。）の化合物に変換する、
【０１１４】
【化２２】
0005925809.tif 000023
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上で定義されたとおりである。）、
変換８）式（Ｉ）［式中、Ｘは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、ＳＯ２および−ＯＳＯ２−を除く。）であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＰｇ（ここで、Ｐｇは、適当な保護基である。）で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。］の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＣＯＯＨで置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の化合物に、文献（Ｔｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、ＰｅｒｅＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。）で周知の条件によって変換する、
【０１１５】
【化２３】
0005925809.tif 000024
（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）
【０１１６】
変換９）式（Ｉ）（式中、Ｘは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、ＳＯ２および−ＯＳＯ２−を除く。）であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨで置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、上で定義されたとおりである。）で置換されているアリール（すなわち、フェニル）である。］の化合物に、適当な縮合剤の存在下で、式Ｒ”Ｒ’’’−ＮＨ（ＸＩＩＩ）のアミンによる処理によって変換する、
【０１１７】
【化２４】
0005925809.tif 000025
（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。）
【０１１８】
変換１０）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−ＮＨ−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは単結合である。）の化合物に、ヨウ素およびＣｕＩの存在下で、イソアミルニトリル、およびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムとの反応によって変換する、
【０１１９】
【化２５】
0005925809.tif 000026
【０１２０】
変換１１）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは単結合である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールである。）の化合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＢＩＮＡＰの存在下で、式Ｒ１−ＮＨ２（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりである。）の場合によって置換されているアリールアミンとの反応によって変換する、
【０１２１】
【化２６】
0005925809.tif 000027
【０１２２】
変換１２）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは単結合である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは単結合であり、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）の化合物に、式（ＸＶＩＩ）
Ｒ１−Ｑ（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりであり、Ｑは、パラジウム媒介による炭素結合形成を行い得る適当な基（−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａＩまたはＭｇＨａＩなど）である。）
の化合物との反応によって変換する：
【０１２３】
【化２７】
0005925809.tif 000028
【０１２４】
変換１３）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−である。）の化合物に酸化条件下で変換する、
【０１２５】
【化２８】
0005925809.tif 000029
【０１２６】
変換１４）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｘは−ＳＯ２−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＲ’−である。）の化合物に、スルホニル基を式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶＩａ）（式中、Ｒ１およびＲ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）のアミンと反応させることによって変換する、
【０１２７】
【化２９】
0005925809.tif 000030
【０１２８】
変換１５）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｘは−ＳＯ２−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−である。）の化合物に、スルホニル基を式Ｒ１−ＯＨ（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）の化合物と反応させることによって変換する、
【０１２９】
【化３０】
0005925809.tif 000031
【０１３０】
変換１６）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−Ｏ−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−Ｏ−である。）の化合物に変換する、
【０１３１】
【化３１】
0005925809.tif 000032
【０１３２】
変換１７）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−Ｏ−である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）の化合物に、トリフラート化剤との反応によって変換する、
【０１３３】
【化３２】
0005925809.tif 000033
【０１３４】
変換１８）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）の化合物に、式Ｒ１−ＯＨ（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）の化合物との反応によって変換する、
【０１３５】
【化３３】
0005925809.tif 000034
【０１３６】
変換１９）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）の化合物に、式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶＩａ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりである。）の化合物との反応によって変換する、
【０１３７】
【化３４】
0005925809.tif 000035
【０１３８】
変換２０）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＯＳＯ２−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）の化合物に、式Ｒ１−ＳＨ（ＸＩＸ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）のチオールとの反応によって変換する、
【０１３９】
【化３５】
0005925809.tif 000036
【０１４０】
変換２１）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＳＯ２−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは、単結合であり、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）の化合物に、式Ｒ１−Ｑ（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ｑは、パラジウム媒介による炭素結合形成を行い得る適当な基（−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａＩまたはＭｇＨａＩなど）である。）の化合物との反応によって変換する、
【０１４１】
【化３６】
0005925809.tif 000037
【０１４２】
変換２２）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは単結合である。）の化合物に、それをパラジウム誘導体の存在下で式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩＩａ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールである。）のアリールボロン酸と反応させることによって変換する、
【０１４３】
【化３７】
0005925809.tif 000038
【０１４４】
変換２３）式（Ｉ）（式中、Ａは二価の基（−ＣＨ２−ＣＨ２−など）である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基である。）の化合物に、酸化剤による処理によって、またはＰｄもしくはＰｔ触媒の存在下、脱水素化操作条件下で変換する、
【０１４５】
【化３８】
0005925809.tif 000039
（ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
変換２４）式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素であり、Ａは二価の基（−ＣＨ２−ＣＨ２−など）である。）の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素であり、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基である。）の化合物に、最初に過剰のＮ−ヨードスクシンイミドによって式（ＸＸ）の化合物に変換し、その後にパラジウム誘導体の存在下でヨウ素を除去することによって変換する、
【０１４６】
【化３９】
0005925809.tif 000040
（ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ４は水素である。）
【０１４７】
変換２５）いずれかの保護基（単数）または保護基（複数）を除去し、望ましいならば、塩を形成する。
【０１４８】
この方法のステップ（ステップＡ）によれば、式（ＩＩ）のアルデヒドを、式（ＩＩＩ）のホスホランと、適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど）中室温から還流の範囲の温度で１から約１２時間の範囲の時間反応させる。好ましくは、上記反応は、還流においてトルエン中で行って、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０１４９】
ステップ（ステップＢ）によれば、式（ＩＶ）の化合物を、ＴＯＳＭＩＣと、適当な溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど）中塩基（ＫＯＨ、ＮａＨ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２など）の存在下−７８℃から室温の範囲の温度で、１から約１２時間の範囲の時間反応させる。好ましくは、上記反応は、ＴＨＦ中ＬｉＮ（ＴＭＳ）２の存在下−７８℃で行って、式（Ｖ）の化合物を得る。
【０１５０】
ステップ（ステップＣ）によれば、式（Ｖ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ａは式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、−ＣＨ＝ＣＨ−を除く。）であり、Ｒ２は、場合によって置換されているアルコキシであり、Ｒ５は、場合によって置換されているアルキルである。）の化合物は、モノカルボン酸誘導体（ＶＩ）に、適当な溶媒（例えば、Ｈ２Ｏ、ジオキサンまたはこれらの混合物など）中塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＮａ２ＣＯ３など）の存在下、０℃から室温の範囲の温度で、１から約２４時間の範囲の時間で変換される。好ましくは、上記反応は、ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物中ＬｉＯＨの存在下、室温で行って、式（ＶＩ）の化合物を得る。
【０１５１】
ステップ（ステップＣａ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、適当な溶媒（例えば、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＡｃＯＨなど）中ＡｃＯＮａまたはナトリウムエチラートの存在下、室温から還流の範囲の温度で１から約２４時間の範囲の時間反応させる。好ましくは、上記反応は、Ｈ２Ｏ中ＡｃＯＮａの存在下、還流において行って、式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は上で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ｒ２およびＡは上で定義されたとおりである。）の化合物を得る。
【０１５２】
この方法のステップ（ステップＤ）によれば、式（ＶＩ）（式中、Ｒ４は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物に、適当な溶媒（ＴＦＡなど）中ＴＦＡＡまたはＰＰＡの存在下、室温から還流の範囲の温度で、１から約８時間の範囲の時間で変換することができる。好ましくは、上記反応は、ＴＦＡ中ＴＦＡＡの存在下、室温で行って、式（ＩＸ）の化合物を得る。
【０１５３】
この方法のステップ（ステップＥ）によれば、式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の化合物を、上で定義されたとおりの式（Ｘ）［式中、ＬはＯＨ（この場合、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いることができる。）、または場合によって活性化後にハロゲン原子、トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの離脱基として作用し得る基である。］と反応させる。
【０１５４】
前者の場合において、すなわち、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコルが用いられる場合、反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなど）中トリアルキルまたはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下で、ジアルキルアゾジカルボキシレート（ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）など）を用いて行うことができる。
【０１５５】
Ｌが、ハロゲン、または（トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの）基である場合、変換は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中適当な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕなど）を用いて行うことができる。前記反応は、０℃から還流の範囲の温度で３０分から約４８時間の範囲の時間行うことができる。
【０１５６】
この方法のステップ（ステップＦ）によれば、式（ＩＸ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体と（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセテートまたはトリス（ジメチルアミノ）メタンなど）と、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはトルエンなど）中室温から還流の範囲の温度で、約１から約４８時間の範囲の時間反応させる。好ましくは、この反応は、トリス（ジメチルアミノ）メタン正味の存在下でまたはＤＭＦ中９０℃で行って、式（ＸＩ）の化合物を得る。
【０１５７】
この方法のステップ（ステップＧ）によれば、式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）［式中、Ｘは、単結合であり、または−ＮＲ’、−Ｏ−および−Ｓ−（ここで、Ｒ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）から選択される二価の基であり、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおりである。］の誘導体と、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＥｔＯＨまたはトルエンなど）中最終的に塩基（ＡｃＯＫ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３など）の存在下、室温から還流の範囲の温度で、約１から約４８時間の範囲の時間反応させて、ピリミジン環形成を介して、上で定義されたとおりの式（Ｉ）（式中、ＸおよびＲ１は上で定義されたとおりである。）の化合物を得る。好ましくは、この反応は、ＤＭＦの存在下１２０℃で行われる。代替として、マイクロ波照射を加熱の代わりに用いることができる。
【０１５８】
この方法の変換（変換１）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、メトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジルから選択される基である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の別の化合物に、酸性条件（例えば、ＡｃＯＨ、ＴＦＡもしくはＨＣｌによる。）、または塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ）で、適当な溶媒（ＭｅＯＨ、ＤＣＭまたはジオキサンなど）の存在下、室温から還流の範囲の温度で、１から約１２時間の範囲の時間での反応によって変換することができる。
【０１５９】
この方法の変換（変換２）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素原子である。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は上で定義されたとおり（但し、水素を除く。）である。）の化合物に、上で定義されたとおりの式（Ｘ）の適当な化合物との反応によって変換することができ、このとき、Ｌは、ＯＨ（この場合、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いることができる。）、または場合によって活性化後に、ハロゲン原子、トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの離脱基として作用し得る基である。
【０１６０】
前者の場合において、すなわち、Ｍｉｔｕｓｎｏｂｕプロトコルが用いられる場合、この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなど）中トリアルキルまたはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下で、ジアルキルアゾジカルボキシレート（ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）など）を用いて行うことができる。
【０１６１】
Ｌが、ハロゲン、または（トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの）基である場合、この変換は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中適当な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕなど）を用いて行うことができる。前記反応は、０℃から還流の範囲の温度で３０分から約４８時間の範囲の時間行うことができる。
【０１６２】
この方法の変換（変換３）によれば、式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＯＲ５（ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているアルキルである。）である。］の化合物を、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）のカルボン酸誘導体またはこれらの対応する塩に、当技術分野で広く知られた塩基性または酸性加水分解条件によって、変換することができる。好ましくは、この反応は、ジオキサン／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨの存在下で、還流において行われる。
【０１６３】
この方法の変換（変換４）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の化合物または対応する塩を、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は基ＮＲ”Ｒ’’’またはＮ（ＯＲ’’’）Ｒ”（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。）である。］の誘導体に変換することができる。この反応は、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡによる。）の存在下、および適当な縮合剤（ＤＣＣ、ＥＤＣｌまたはＴＢＴＵなど）の存在下で、上で定義されたとおりの式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）のいずれかの化合物の存在下で行われ、触媒量のＰｙＢＯＰまたはＨＯＢｔも必要とされてもよい。好ましくは、この反応は、ＤＭＦ中ＤＩＰＥＡおよびＴＢＴＵの存在下、室温で行われる。
【０１６４】
代替として、同じ変換を、最初に式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシである。）の化合物またはこの対応する塩を、塩素化剤（例えば、オキサリルジクロリドまたはＳＯＣｌ２など）と、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦなど）中、室温から１００℃の範囲の温度で反応させて、対応する塩化物誘導体を得ることによって、得ることができる。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中ＳＯＣｌ２の存在下で還流において行われる。
【０１６５】
この方法の変換（変換５）によれば、式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＯＲ５（ここで、Ｒ５は、場合によって置換されているアルキルである。）である。］の化合物を、上で定義されたとおりの式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の適当な化合物と、適当な溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦまたはジオキサン）中、塩基（ＮａＨ、ＮａＮ（ＴＭＳ）２またはＬｉＮ（ＴＭＳ）２など）の存在下、−１０℃から４０℃の範囲の温度で、約１０分間から約１２時間の範囲の時間反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は式−ＮＲ”Ｒ’’’または−Ｎ（ＯＲ’’’）Ｒ”のアミノ基である。）の別の化合物を得る。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中ＬｉＮ（ＴＭＳ）２の存在下０℃で行われる。
【０１６６】
この方法の変換（変換６）によれば、臭素から−ＮＲ”Ｒ’’’部分への置き換えは、出発物質を上で定義されたとおりの式（ＸＩＩＩ）のアミンと、適当な溶媒（ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルおよび塩基（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２など）の存在下、室温から還流の範囲の温度で、１から約２４時間の範囲の時間反応させて、行われた。
【０１６７】
この方法の変換（変換７）によれば、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物は、上で定義されたとおりの式（ＸＶ）の化合物と、従来の方法に従って反応させる。一例として、この反応は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＣＨ３ＣＮなど）中、上で定義されたとおりの式（ＸＶ）の場合によって置換されているアリールヨウ素、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および塩基（Ｋ２ＣＯ３、リン酸カリウムまたはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、室温から１１０℃の範囲の温度で、２から約２４時間の範囲の時間行うことができる。
【０１６８】
この方法の変換（変換８）によれば、カルボン酸残基の対応する酸への脱保護は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中、酸性条件（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡによる。）で室温から６０℃の範囲の温度で、約１から約１２時間の範囲の時間、当技術分野で周知の手順を用いて行うことができる。
【０１６９】
この方法の変換（変換９）によれば、酸残基の対応するアミド誘導体−ＣＯＮＲ”Ｒ’’’（ここで、Ｒ”およびＲ’’’は、上で定義されたとおりである。）への変換は、酸誘導体と上で定義されたとおりの式（ＸＩＩＩ）のアミンとの、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中塩基性条件下（好ましくは、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡによる。）、および適当な縮合剤（ＤＣＣ、ＥＤＣｌまたはＴＢＴＵなど）の存在下で（触媒量のＰｙＢＯＰまたはＨＯＢｔも必要とされてもよい）、室温から６０℃の範囲の温度で、約１から約２４時間の範囲の時間での反応によって得ることができる。
【０１７０】
この方法の変換（変換１０）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヨウ素であり、Ｘは単結合である。）の化合物は、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘは−ＮＨ−である。）の化合物によって調製することができ。この反応は、適当な溶媒（ＴＨＦ、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＥなど）中ヨウ素およびＣｕＩの存在下で、イソアミルニトリル、およびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムを用いて、室温から約７０℃の範囲の温度で、約８時間から約４８時間行われる。
【０１７１】
この方法の変換（変換１１）によれば、ヨウ素から式Ｒ１−ＮＨ２（ＸＶＩ）のアリールアミンへの置き換えは、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰまたはＸａｎｔｐｈｏｓ、および塩基（Ｋ２ＣＯ３、リン酸カリウムまたはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、室温から１１０℃の範囲の温度で、約２から約２４時間の範囲の時間行うことができる。
【０１７２】
この方法の変換（変換１２）によれば、ヨウ素から式Ｒ１の基への置き換えは、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを利用することによって行うことができる。当技術分野で周知である、前記反応は、適当な有機金属試薬（例えば、有機ホウ素（Ｓｕｚｕｋｉ反応）、有機スズ（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、有機マグネシウム（Ｋｕｍａｄａ反応）、または有機亜鉛（Ｎｅｇｉｓｈｉ反応）など）とのカップリングを意味する。好ましい反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応であり、ここで、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体が、場合によって塩基（ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなど）の存在下で、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮなど）中または溶媒の混合物（ジメトキシエタンおよび水など）中パラジウム系触媒（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下、室温から１００℃の範囲の温度で用いられる。
【０１７３】
この方法の変換（変換１３）によれば、チオ基のスルホニル基への変換は、場合によって適当な溶媒（好ましくはＤＣＭ）の存在下、共溶媒として水、またはｍ−クロロ過安息香酸の存在下で、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトンなど）中室温で、当業者に周知の酸化剤（例えば、オキソンなど）との反応によって得ることができる。
【０１７４】
この方法の変換（変換１４）によれば、スルホニル基から適当なアミノ誘導体への置き換えは、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−メチルピロリドンまたはジグリムの存在下、室温から約１００℃の範囲の温度で、式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶＩａ）のアミノによって行われる。
【０１７５】
この方法の変換（変換１５）によれば、スルホニル基の置き換えは、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールまたはフェノール誘導体との反応によって容易に得ることができる。この反応は、適当な溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦなど）中塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、ブチルリチウム、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、ＮａＨなど）の存在下、室温から約１００℃の範囲の温度で作業することによって行うことができる。
【０１７６】
この方法の変換（変換１６）によれば、メチル残基の除去は、トリメチルシリルクロリドおよびヨウ化ナトリウムの存在下で得ることができる。この反応は、適当な溶媒（ＣＨ３ＣＮなど）中、室温からほぼ還流の範囲の温度で作業することによって行うことができる。
【０１７７】
この方法の変換（変換１７）によれば、トリフルオロメタンスルホニル基を有する化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素である。）の化合物を、トリフラート化剤（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）など）と、適当な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジオキサンなど）中、場合によって塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下、−７８℃から室温の範囲の温度で反応させることによって得ることができる。
【０１７８】
この方法の変換（変換１８）によれば、この反応は、適当な溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど）中、室温から約９０℃の範囲の温度で、場合によって塩基（Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなど）の存在下で操作することによって、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールと行うことができる。
【０１７９】
代替として、この反応は、適当な溶媒（トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（＋）−ＢＩＮＡＰおよび塩基（リン酸カリウムまたはＫ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１８０】
この方法の変換（変換１９）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ｘは−ＮＲ’−である。）の化合物は、式Ｒ１−ＮＨＲ’（ＸＶＩａ）のアミンによって対応するトリフルオロメタンスルホニル化合物から得ることができる。この反応は、典型的には、適当な溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど）中、場合によって塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＴＦＡなど）の存在下、室温から９０℃の範囲の温度で行われる。
【０１８１】
この方法の変換（変換２０）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義されたとおり（但し、水素を除く。）であり、Ｘは−Ｓ−である。）の化合物は、対応するトリフルオロメタンスルホニル化合物から得ることができる。この変換は、適当な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、室温から１００℃の範囲の温度で、式Ｒ１−ＳＨ（ＸＩＸ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりである。）のチオールとの反応によって行われる。
【０１８２】
この方法の変換（変換２１）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりである。）の化合物は、対応するトリフルオロメタンスルホニルによって得ることができる。この変換は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、場合によってフッ化セシウムの存在下、室温から１００℃の範囲の温度で、式（ＸＶＩＩ）の誘導体との反応によって行われる。
【０１８３】
この方法の変換（変換２２）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールであり、Ｘは単結合である。）の化合物は、対応する式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はメチルである。）の化合物によって得ることができる。この変換は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮなど）中、ＣｕＴＣおよびＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、場合によってフッ化セシウムの存在下、室温から還流の範囲の温度で、式（ＸＶＩＩａ）のボロン酸との反応によって行われる。
【０１８４】
この方法の変換（変換２３）によれば、式（Ｉ）（式中、Ａは−（ＣＨ２）２−である。）の化合物は、場合によって担持されたパラジウムもしくは白金または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で脱水素化を行って、適当な溶媒（トルエン、１，４−ジオキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）中９０℃から還流の範囲の温度で、２時間から８時間で変わる時間操作することにより、対応する式（Ｉ）の芳香族誘導体を得ることができる。
【０１８５】
この方法の変換（変換２４）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素であり、Ａは−（ＣＨ２）２−である。）の化合物は、ＤＭＦ中過剰のＮ−ヨードスクシンイミドと室温で反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得ることができ、この化合物は、その後にパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）およびギ酸ナトリウムの存在下で脱ハロゲン化されて、適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中９０℃から還流の範囲の温度で２時間から８時間で変わる時間操作することにより、対応する式（Ｉ）の芳香族誘導体を得る。
【０１８６】
この方法の変換（変換２５）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ’は保護基である。）の化合物の窒素原子の脱保護は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル保護基の選択的加水分解を可能にする従来の方法によって行うことができる。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、低級アルコール（メタノールまたはエタノールなど）など）中、酸性条件下（例えば、無機または有機酸（塩酸、トリフロ酢酸またはメタンスルホン酸など）の存在下）、室温から還流の範囲の温度で、約１時間から約４８時間の範囲の時間の期間行われる。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法のいずれかの変形によれば、出発物質および任意の他の反応物質は、公知であるまたは公知の方法によって容易に調製される。
【０１８８】
式（ＩＩ）（式中、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｒ５はメチルである。）の化合物は、市販されている。
【０１８９】
式（ＩＩ）（式中、Ａは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ５はメチルである。）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３（５）、１６６８頁に記載されたとおりに調製され得る。
【０１９０】
式（ＩＩ）（式中、Ａは−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ５はメチルである。）の化合物は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、２３、３９１７頁に記載されたとおりに調製され得る。
【０１９１】
式（ＩＩ）（式中、Ａは−（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｒ５はメチルである。）の化合物は、ＵＳ５７５０７６９に記載されたとおりに調製され得る。
【０１９２】
式（ＩＩ）（式中、Ａは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ５はメチルである。）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４年、２９、８０１頁に記載されたとおりに調製され得る。
【０１９３】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は、メチル、エチルおよびｔ−ブチルである。）の化合物は、市販されている。
【０１９４】
式（ＶＩＩ）（式中、Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−である。）の化合物は、ＵＳ２０１０／１６０３１８に記載されたとおりに調製され得る。
【０１９５】
式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ２はエトキシであり、Ｒ４はメチルである。）の化合物は、市販されている。
【０１９６】
式（Ｘ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩＩ）および式（ＸＩＩａ）の化合物は、市販されているまたは公知の方法で調製され得るのいずれかである。
【実施例】
【０１９７】
本発明の式（Ｉ）の一部の化合物の合成的調製を、以下の実施例で説明する。
【０１９８】
以下の実施例に従って調製される本発明の化合物はまた、１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳの分析データによって特徴決定した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、方法１、方法２、方法３および方法４のいずれか１つに従って収集した。
【０１９９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＥＬＳＤ（商標）検出器およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＳＱＤ単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ２およびＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアによって得た。
【０２００】
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｍｉｃｒｏｍ、５０×２．１ｍｍカラムを用いて０．７ｍＬ／分の流量において４５℃で行った。移動相Ａは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、２分で５から９５％Ｂ、次いで、９５％Ｂを０．１分保持した。注入容量は、０．８ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３ＫＶ（ＥＳ＋およびＥＳ−）に調整し；コーンは、３０Ｖ（ＥＳ＋）であり；発生源温度は、１２０℃であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２０１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（商標）ＨＴ  ２７９５システム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ２およびＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３ｍｉｃｒｏｍ、５０×４．６ｍｍカラムを用いて１．０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、８分で１０から９０％Ｂ、次いで、０．１分で１００％Ｂへの傾斜であった。注入容量は、１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；コーン電圧は、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；発生源温度は、１２０℃であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２０２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ２およびＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ３ｍｉｃｒｏｍ（３．０×２０ｍｍ）カラムを用いて１ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：９５）であり；勾配は、４分で１０から９０％Ｂ、次いで、９０％Ｂを１分保持した。注入容量は、１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２０３】
以下の実施例に従って調整したとおりの式（Ｉ）の本発明のいくつかの化合物を、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２０４】
操作条件を以下に規定する：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）システム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ２およびＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて２０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、ＣＨ３ＣＮと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮであり；勾配は、１５分で１０から９０％Ｂ、次いで、９０％Ｂを３分保持した。注入容量は、２００ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２０５】
質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２０６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法２
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）システム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００単一四極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ２およびＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて２０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、水／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ（９５：５）であり、移動相Ｂは、ＣＨ３ＣＮであり；勾配は、１５分で１０から９０％Ｂ、次いで、９０％Ｂを３分保持した。注入容量は、２００ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２０７】
質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は、１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２０８】
精密ＭＳ
精密ＭＳデータＥＳＩ（＋）は、前に記載されたとおりにｍｉｃｒｏ  ＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔと直接接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａで得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４年、１８、５１１−５１７頁）。
【０２０９】
ＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００．５０ＭＨｚで作動し、５ｍｍｚ軸ＰＦＧ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００分光計で２８℃の一定温度において記録した。
【０２１０】
化学シフトは、残存溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−ｄ６：特に断りのない限り、１Ｈについて２．５０ｐｐｍ）を基準とした。データは、以下のとおりに報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝広域一重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項、ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）およびプロトンの数。
【０２１１】
以下の実施例においておよび本出願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、用語はそれらの一般に認められている意味を有する。
【０２１２】
【表１】
0005925809.tif 000041
【０２１３】
調製Ａ（ステップＡ）
ジメチル（２Ｅ）−ヘプタ−２−エンジオエート
【０２１４】
【化４０】
0005925809.tif 000042
【０２１５】
５−オキソペンタン酸メチル（１．９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、８時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、無色の油として１．３２ｇ（４８％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）５．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．６５，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．６５，６．９４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
ジメチル（２Ｚ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−エンジオエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｓ，６Ｈ）２．２４（ｓ，２Ｈ）２．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，１．６５Ｈｚ，２Ｈ））３．５７（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．６０，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６０，７．７５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１７】
ジメチル（２Ｅ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−エンジオエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｓ，６Ｈ）２．２１（ｓ，２Ｈ）２．２２−２．２４（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１５．５０，５．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５０，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１８】
ジメチル（２Ｅ）−ヘキサ−２−エンジオエート
【０２１９】
ジメチル（２Ｅ）−オクタ−２−エンジオエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６−１．４７（ｍ，４Ｈ）１．３７−１．５７（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．０５，１．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６５，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．６５，７．０５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２０】
１−エチル８−メチル（２Ｅ）−オクタ−２−エンジオエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．１０，１．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５６、１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５６、７．１０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２１】
１−エチル７−メチル（２Ｅ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−エンジオエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｓ，６Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．２１（ｓ，２Ｈ）２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７、１．３０Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．４７，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．４７，７．８７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２２】
１−エチル７−メチル（２Ｅ）−ヘプタ−２−エンジオエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．６８（五重項，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６５，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．６５，６．９４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２３】
調製Ｂ（ステップＢ）
メチル４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【０２２４】
【化４１】
0005925809.tif 000043
【０２２５】
アルゴン下−７８℃で冷却したＬｉＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ中１Ｍ溶液（５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）に、ＴＯＳＭＩＣ（１．１５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。−７８℃で４０分後、ジメチル（２Ｅ）−ヘプタ−２−エンジオエート（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃でゆっくりと添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いで、冷浴を取り除き、反応物を室温で加温させた。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、残渣を得、この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけて（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３／７）、白色の固体として６３３ｍｇ（収率：４０％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７７（五重項，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
メチル４−（４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｓ，６Ｈ）２．０６（ｓ，２Ｈ）２．７４（ｓ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１１．２１（ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ）１１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２７】
メチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）１１．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２８】
メチル４−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２４０．１２３１、ＭＳ実測値：２４０．１２２６
【０２２９】
エチル４−（４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｓ，６Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．１５（ｓ，２Ｈ）２．７３（ｓ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１１，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３０】
エチル４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３１】
調製Ｃ（ステップＣ）
４−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ブタン酸
【０２３２】
【化４２】
0005925809.tif 000044
【０２３３】
メチル４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２０ｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、ＬｉＯＨ（５．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、白色の固体として４６ｍｇ（定量的収率）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：２１２．０９１８、ＭＳ実測値：２１２．０９１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７４（五重項，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．１０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）１１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
４−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，３−ジメチルブタン酸
ＭＳ計算値：２４０．１２３０、ＭＳ実測値：２４０．１２２９
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｓ，６Ｈ）２．０６（ｓ，２Ｈ）２．７４（ｓ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３５】
３−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３６】
５−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ペンタン酸
ＭＳ計算値：２４８．０８９３、ＭＳ実測値：２４８．０８９６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５６（ｍ，４Ｈ）２．２０（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１７、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３７】
４−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，３−ジメチルブタン酸
【０２３８】
４−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７４（五重項，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２３９】
調製Ｄ（ステップＣａ）
４−［４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ブタン酸
【０２４０】
【化４３】
0005925809.tif 000045
【０２４１】
６−アミノ−５−オキソヘキサン酸塩酸塩（９．７３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中に溶解させ、上述の溶液にエチルアセトアセテート（５．５１ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（２０．３ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を１時間還流させ、室温に冷却し、約５のｐＨに達するまで０．５Ｎ  ＨＣｌを添加した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として７．１５ｇ（収率：６０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：２４０．１２３１、ＭＳ実測値：２４０．１２２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（五重項，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４２】
調製Ｅ（ステップＤ）
メチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【０２４３】
【化４４】
0005925809.tif 000046
【０２４４】
４−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ブタン酸（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＴＦＡＡ（０．３２９ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過して、淡黄色の固体として３２０ｍｇ（収率：６４％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０２（五重項，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４５】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
メチル５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，２Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４６】
メチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４７】
メチル８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４８】
エチル５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，６Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，２Ｈ）２．８３（ｓ，２Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２４９】
エチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．７４（五重項，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５０】
エチル２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２２２．１１２５、ＭＳ実測値：２２２．１１３６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９９（五重項，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）１２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５１】
調製Ｆ（ステップＥ）
メチル１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【０２５２】
【化４５】
0005925809.tif 000047
【０２５３】
メチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１９３ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏを添加し（１００ｍＬ）、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として３０５ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）
【０２５４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
メチル１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：１９４．０８１２、ＭＳ実測値：１９４．０８１０
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）７．８１−７．９１（ｍ，１Ｈ）
【０２５５】
メチル１，５，５−トリメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２３６．１２８１、ＭＳ実測値：２３６．１２８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，２Ｈ）２．８３（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）
【０２５６】
メチル１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．７４（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）
【０２５７】
エチル１，５，５−トリメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２５０．１４３８、ＭＳ実測値：２５０．１４４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｓ，６Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，２Ｈ）２．８３（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）
【０２５８】
エチル１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２２２．１１２５、ＭＳ実測値：２２２．１１３４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）
【０２５９】
エチル１−（メトキシメチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２６６．１３８７、ＭＳ実測値：２６６．１３７６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）
【０２６０】
エチル１，２−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２３６．１２８１、ＭＳ実測値：２３６．１２８３
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（五重項，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．３８（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６１】
調製Ｇ（ステップＦ）
メチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【０２６２】
【化４６】
0005925809.tif 000048
【０２６３】
メチル１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２８８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、トリス（ジメチルアミノ）メタン（２．４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく用いた。
【０２６４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
メチル（６Ｅ）−５，５−ジメチル−６−［（メチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２６３．１３９０、ＭＳ実測値：２６３．１３８４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，６Ｈ）２．７４（ｓ，２Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，３Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）９．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２６５】
メチル（７Ｅ）−７−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−８−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２７７．１５４７、ＭＳ実測値：２７７．１５５４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７６（五重項，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｓ，６Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）
【０２６６】
エチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．７６−２．８９（ｍ，４Ｈ）３．０５（ｓ，６Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）
【０２６７】
エチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２７７．１５４７、ＭＳ実測値：２７７．１５４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，６Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）１１．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２６８】
エチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（メトキシメチル）−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【０２６９】
メチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ法  ２  Ｒｔ  ４．５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｓ，６Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７０】
メチル（６Ｅ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【０２７１】
調製Ｈ（ステップＥ）
メチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【０２７２】
【化４７】
0005925809.tif 000049
【０２７３】
メチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に室温で、ジｔｅｒｔ−ブチル−ジアザジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で８時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、４０％の変換を示唆し、６０％のＳＭが残存した。試薬（トリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ））を添加し、この混合物を４時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、８０％の変換を示し、２０％のＳＭが残存した。試薬（ＴＰＰ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１２０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ））を再度添加し、この溶液をさらに４時間撹拌した。揮発物質を真空中で除去し、粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）により精製して、白色の固体として１４０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物を得た。
【０２７４】
［実施例１］（ステップＧ）
メチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２７５】
【化４８】
0005925809.tif 000050
【０２７６】
メチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−グアニジン（３４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、室温で冷却し、蒸発乾固した。粗固体を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ４／６）により精製して、淡橙色の固体として３０６ｍｇ（収率：５０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：４４３．０７１４、ＭＳ実測値：４４３．０７０４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７６（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）
【０２７７】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート
［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２７８】
【化４９】
0005925809.tif 000051
【０２７９】
ＭＳ計算値：４５７．０８７、ＭＳ実測値：４５７．０８６８
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）１２．０７（ｓ，１Ｈ）
【０２８０】
エチル９−メチル−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２８１】
【化５０】
0005925809.tif 000052
【０２８２】
ＭＳ計算値：４４７．２５０３、ＭＳ実測値：４４７．２４８５
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．０９（ｍ，４Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）
【０２８３】
エチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２８４】
【化５１】
0005925809.tif 000053
【０２８５】
ＭＳ計算値：４５７．０８７０、ＭＳ実測値：４５７．０８７６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
【０２８６】
メチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’，：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）３−］
【０２８７】
【化５２】
0005925809.tif 000054
【０２８８】
ＭＳ計算値：４５７．０８７０、ＭＳ実測値：４５７．０８５１
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９２−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．９３−８．０８（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）
【０２８９】
エチル２−アミノ−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２９０】
【化５３】
0005925809.tif 000055
【０２９１】
エチル９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６、９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝メトキシメチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２９２】
【化５４】
0005925809.tif 000056
【０２９３】
［実施例２］（変換３）
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２９４】
【化５５】
0005925809.tif 000057
【０２９５】
メチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨの２Ｎ溶液（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）によって還流温度で３時間処理した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、この溶液をＨＣｌ  ２Ｎで酸性化した。得られた沈殿物をろ取して、白色の固体として２１１ｍｇ（収率７２％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：４２９．０５５７、ＭＳ実測値：４２９．０５６６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７３（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２９６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２９７】
【化５６】
0005925809.tif 000058
【０２９８】
ＭＳ計算値：４４３．０７１４、ＭＳ実測値：４４３．０７０３
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４、２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
２−アミノ−９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０２９９】
【化５７】
0005925809.tif 000059
【０３００】
［実施例３］（変換４）
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物８）
【０３０１】
【化５８】
0005925809.tif 000060
【０３０２】
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸（２０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＳＯＣｌ２（０．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。この反応混合物を２時間還流させ、次いで、揮発物質のすべてを減圧下で除去した。粗残渣を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および２，６−ジエチルアニリン（１４３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間還流させた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、有機相をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固して、浅黄色の固体として１９０ｍｇ（収率７０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５６０．１６５６、ＭＳ実測値：５６０．１６５５
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，４Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）
【０３０３】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−ＮＨ２、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３０４】
【化５９】
0005925809.tif 000061
【０３０５】
［実施例４］（変換５）
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２）
【０３０６】
【化６０】
0005925809.tif 000062
【０３０７】
２，６−ジエチルアニリン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にアルゴン下で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ中１Ｍ溶液（４．０２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中エチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（０．３１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。氷浴を取り除き、この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １／１）により精製して、淡黄色の固体として３５５ｍｇ（９２％収率）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５７４．１８１２、ＭＳ実測値：５７４．１８１８
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）
【０３０８】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メトキシメチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１）
【０３０９】
【化６１】
0005925809.tif 000063
【０３１０】
ＭＳ計算値：６２４．３６５７、ＭＳ実測値：６２４．３６６０
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）３−］（化合物１５）
【０３１１】
【化６２】
0005925809.tif 000064
【０３１２】
ＭＳ計算値：５７４．１８１２、ＭＳ実測値：５７４．１７９７
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）
【０３１３】
［実施例５］（変換６）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物９）
【０３１４】
【化６３】
0005925809.tif 000065
【０３１５】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。フラスコを排気し、アルゴンを充填し戻した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３９ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（０．０５８ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８５℃で０．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を蒸発乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、黄色の固体として７２ｍｇ（７０％収率）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５８０．３３９５、ＭＳ実測値：５８０．３３７３
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．０５−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）
【０３１６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝、−Ｎ−（２、６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物３）
【０３１７】
【化６４】
0005925809.tif 000066
【０３１８】
ＭＳ計算値：６４８．４０２１、ＭＳ実測値：６４８．４０２６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ，４Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．６３（ｍ，８Ｈ）２．６４−２．７５（ｍ，４Ｈ）２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物４）
【０３１９】
【化６５】
0005925809.tif 000067
【０３２０】
ＭＳ計算値：６２２．３８６４、ＭＳ実測値：６２２．３８６８
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物５）
【０３２１】
【化６６】
0005925809.tif 000068
【０３２２】
ＭＳ計算値：５９４．３５５１、ＭＳ実測値：５９４．３５５４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物６）
【０３２３】
【化６７】
0005925809.tif 000069
【０３２４】
ＭＳ計算値：６２４．３６５７、ＭＳ実測値：６２４．３６４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，６Ｈ）２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）
２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−ＮＨ２、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物７）
【０３２５】
【化６８】
0005925809.tif 000070
【０３２６】
ＭＳ計算値：４６２．２６１２、ＭＳ実測値：４６２．２５９５
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．１３（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）
【０３２７】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１０）
【０３２８】
【化６９】
0005925809.tif 000071
【０３２９】
ＭＳ計算値：６０８．３７０８、ＭＳ実測値：６０８．３７１２
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４１−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．３２（ｍ，７  Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４６Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０、２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）
【０３３０】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）Ｒ１＝２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１１）
【０３３１】
【化７０】
0005925809.tif 000072
【０３３２】
ＭＳ計算値：６３４．３８６４、ＭＳ実測値：６３４．３８７４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６５−２．８１（ｍ，４Ｈ）２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）
【０３３３】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ｝−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１２）
【０３３４】
【化７１】
0005925809.tif 000073
【０３３５】
ＭＳ計算値：５９６．３７０８、ＭＳ実測値：５９６．３７８２
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．６４（五重項，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｓ，６Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）
【０３３６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１３）
【０３３７】
【化７２】
0005925809.tif 000074
【０３３８】
ＭＳ計算値：６１０．３５００、ＭＳ実測値：６１０．３４９８
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ，８Ｈ）２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）
【０３３９】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）３−］（化合物１６）
【０３４０】
【化７３】
0005925809.tif 000075
【０３４１】
ＭＳ計算値：５９４．３５５１、ＭＳ実測値：５９４．３５２４
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１５（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）
【０３４２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）３−］（化合物１７）
【０３４３】
【化７４】
0005925809.tif 000076
【０３４４】
ＭＳ計算値：６２２．３８６４、ＭＳ実測値：６２２．３８７６
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．２３（ｍ，６Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）
【０３４５】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１０−メチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）３−］（化合物１８）
【０３４６】
【化７５】
0005925809.tif 000077
【０３４７】
ＭＳ計算値：６４８．４０２１、ＭＳ実測値：６４８．４０２３
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４２−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７６（ｍ，４Ｈ）１．８３−２．０４（ｍ，４Ｈ）２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．４２−２．５０（ｍ，６Ｈ）２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８５、２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）
【０３４８】
［実施例６］（変換２）
エチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３４９】
【化７６】
0005925809.tif 000078
【０３５０】
エチル２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．００７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ４／６）により精製して、浅黄色の固体として４０ｍｇ（収率：８０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：４７１．１０２７、ＭＳ実測値：４７１．１０３１
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５、２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）
【０３５１】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法によって、以下の化合物を調製した：
エチル２−アミノ−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝−Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３５２】
【化７７】
0005925809.tif 000079
【０３５３】
［実施例７］（変換７）
エチル２−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３５４】
【化７８】
0005925809.tif 000080
【０３５５】
エチル２−アミノ−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、４−ヨード−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、アルゴンを充填し戻した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物をアルゴン下８０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固し、粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／２）により精製して、黄色の固体として１００ｍｇ（収率：７０％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．７７．２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）７．４０−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５６】
［実施例８］（変換４）
２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ブロモ−２−メトキシフェニル、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１４）
【０３５７】
【化７９】
0005925809.tif 000081
【０３５８】
乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物をろ取して、黄色の固体として３５ｍｇ（収率：４５％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：６７７．１５０７、ＭＳ実測値：６７７．１５２１
【０３５９】
［実施例９］（ステップＧ）
エチル８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］およびエチル２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｎ（Ｍｅ）−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３６０】
【化８０】
0005925809.tif 000082
【０３６１】
エチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート２ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２０ｍＬ中溶液に、１．４１ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸カリウムおよび４．０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のメチルイソチオ尿素スルフェートを添加した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ４：６）により精製して、主たる化合物として０．８ｇのエチル８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（４０％）
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．７９分
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．１１１４  実測値３０４．１１２０；
および少量の生成物として０．２ｇのエチル２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（１０％）
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．４４分
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｓ，６Ｈ）４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）１１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０１．１６５９  実測値３０１．１６５５
を得た。
【０３６２】
同じ方法を適用して、以下の化合物を調製した：
メチル２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７６．０８０１  実測値２７６．０７９９。
【０３６３】
［実施例１０］（変換２）
エチル８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝Ｏ−エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３６４】
【化８１】
0005925809.tif 000083
【０３６５】
エチル８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．０８ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で８時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、５０％の変換を示し、したがって、さらなる量の試薬をポット中に添加し、同じ温度でさらに８時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗固体を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／９）により精製して、オフホワイトの固体として７５ｍｇ（収率：６６％）の表題化合物を得た。
【０３６６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ７．３４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）５．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４６．１５８４  実測値３４６．１５９５。
【０３６７】
［実施例１１］（変換２）
メチル９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３６８】
【化８２】
0005925809.tif 000084
【０３６９】
メチル２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に室温で、ジｔｅｒｔ−ブチル−ジアザジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、３０％の変換を示唆し、７０％のＳＭが残存し、ＴＨＦ５ｍＬ中試薬（トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ））を添加し、この混合物を６時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、７０％の変換を示し、３０％のＳＭが残存した。ＴＨＦ５ｍＬ中試薬（ＴＰＰ（１２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ））を再度添加し、この溶液をさらに１８時間撹拌した。揮発物質を真空中で除去し、粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）により精製して、６９ｍｇ（７０％収率）の表題化合物を得た。
【０３７０】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ８．１０分。
【０３７１】
同じ方法を適用して、以下の化合物を調製した：
メチル９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−８−ヨード−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−エチル、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｉ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０３７２】
【化８３】
0005925809.tif 000085
【０３７３】
［実施例１２］（変換２）
メチル９−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝Ｏ−メチル、Ｒ３＝シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３７４】
【化８４】
0005925809.tif 000086
【０３７５】
メチル２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（１５６ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１１３μｌ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、未反応出発物質（８０％）および所望の生成物（２０％）を示唆し、したがって、さらなる１９０ｍｇのＰｈ３Ｐおよび１１３μＬのＤＥＡＤを添加した。５時間後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、粘性の橙色の油を得た。ＳＭ（６０％）と所望の生成物（４０％）の混合物を、溶離剤として２０：８０のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させたこの混合物に、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（１５６ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１９０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１１３μｌ、０．７２７ｍｍｏｌ）を再度受けさせ、室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、未反応出発物質（４０％）および所望の生成物（６０％）を示唆し、したがって、さらなる９５ｍｇのＰｈ３Ｐおよび５６μＬのＤＥＡＤを添加し、４時間撹拌した。反応は、完了に至る前に５回のさらなる試薬の補給を必要とした。揮発物質を真空下で除去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８／２）により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（１６０ｍｇ  ９３％収率）。
【０３７６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ８．１１分。
【０３７７】
［実施例１３］（変換３）
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３７８】
【化８５】
0005925809.tif 000087
エチル８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨの２Ｎ溶液（４．０ｍｌ、８ｍｍｏｌ）によって９５℃で１８時間処理した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、この溶液をＨＣｌ  ２Ｎで酸性化した。この混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体として９５ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【０３７９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７６．０８０１  実測値２７６．０８０４。
【０３８０】
類似の方法で操作して、以下の化合物を調製した：
２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３８１】
【化８６】
0005925809.tif 000088
【０３８２】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６２．０６４５  実測値２６２．０６４９。
【０３８３】
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３８４】
【化８７】
0005925809.tif 000089
【０３８５】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．４３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，６Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８．１２７１  実測値３１８．１２６３。
【０３８６】
２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｎ（Ｍｅ）−、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３８７】
【化８８】
0005925809.tif 000090
【０３８８】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５４（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，６Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．１３４６  実測値２７３．１３４６。
【０３８９】
９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３９０】
【化８９】
0005925809.tif 000091
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．１３分。
【０３９１】
９−｛シス４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝シス４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３９２】
【化９０】
0005925809.tif 000092
【０３９３】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．３８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０３、８．３３、１２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５９．２０６１  実測値４５９．２０６６。
【０３９４】
２−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０３９５】
【化９１】
0005925809.tif 000093
【０３９６】
［実施例１４］（変換４）
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物１９）
【０３９７】
【化９２】
0005925809.tif 000094
【０３９８】
乾燥ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４Ｃｌ（０．０６２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、得られた沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の固体として９０ｍｇ（収率：９０％）の表題化合物を得た。
【０３９９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．６３分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．１４３１  実測値３１７．１４３５。
【０４００】
この方法に従って作業することにより、以下の化合物を調製した：
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２０）
【０４０１】
【化９３】
0005925809.tif 000095
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．６３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．５３−７．０４（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７５．０９６１  実測値２７５．０９６８。
【０４０３】
２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２１）
【０４０４】
【化９４】
0005925809.tif 000096
【０４０５】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法３  Ｒｔ５．４３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６１．０８０５  実測値２６１．０８１４。
【０４０６】
２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２２）
【０４０７】
【化９５】
0005925809.tif 000097
【０４０８】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法３  Ｒｔ４．４８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）５．６３−５．７４（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０３．１２７４  実測値３０３．１２７７。
【０４０９】
２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｎ（Ｍｅ）−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２３）
【０４１０】
【化９６】
0005925809.tif 000098
【０４１１】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法３  Ｒｔ２．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４３（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｓ，６Ｈ）６．５０−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７２．１５０６  実測値２７２．１５０９。
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−カルバモイル−２−（メチルスルファニル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０４１３】
【化９７】
0005925809.tif 000099
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法１  Ｒｔ１．４７３分。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛シス−４−［７−カルバモイル−２−（メチルスルファニル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−９−イル］シクロヘキシル｝カルバメート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝シス４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０４１５】
【化９８】
0005925809.tif 000100
【０４１６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法１  Ｒｔ１．５０１分。
【０４１７】
２−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物３７）
【０４１８】
【化９９】
0005925809.tif 000101
【０４１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２９．１０８４  実測値２２９．１０８５。
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−７−カルバモイル−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０４２１】
【化１００】
0005925809.tif 000102
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９  Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ）４．０１−４．１６（ｍ，２Ｈ）５．５７−５．６８（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．２２９６；実測値４１３．２２９６。
【０４２３】
［実施例１５］（変換２）
９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２４）
【０４２４】
【化１０１】
0005925809.tif 000103
【０４２５】
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、２−ヨードエタノール（３７μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０６ｍｇ  ０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物８ｍｇ（２５％）を得た。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４５（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０−７．０９（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１９．１２２３  実測値３１９．１２１５。
【０４２７】
この方法によって作業することにより、以下の化合物を調製した：
９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物２５）
【０４２８】
【化１０２】
0005925809.tif 000104
【０４２９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４７（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｑ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０５．１０６７  実測値３０５．１０６２。
【０４３０】
［実施例１６］（変換２３）
メチル２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４３１】
【化１０３】
0005925809.tif 000105
【０４３２】
メチル２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート２５０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ３３０ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン中溶液を、１４０℃で２時間加熱した。揮発物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１８０ｍｇ（９０％）を得た。
【０４３３】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．７２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７３（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．０６４５  実測値２７４．０６５。
【０４３４】
上記実施例で記載したものと同じ方法を用いて、以下の類似物質も合成した：
エチル８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４３５】
【化１０４】
0005925809.tif 000106
【０４３６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．９５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０２．０９５８  実測値３０２．０９５７。
【０４３７】
２−（ジメチルアミノ）−８−メチル−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物２６）
【０４３８】
【化１０５】
0005925809.tif 000107
【０４３９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．５２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６７（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，６Ｈ）７．０１（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７０．１３５０  実測値２７０．１３５２。
【０４４０】
［実施例１７］（変換２）
メチル９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４４１】
【化１０６】
0005925809.tif 000108
【０４４２】
メチル２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（８０ｍｇ  ０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ４／６）により精製して、浅黄色の固体として５８ｍｇ（収率：７０％）の表題化合物を得た。
【０４４３】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８８．０８０１  実測値２８８．０８０２。
【０４４４】
［実施例１８］（変換３）
９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４４５】
【化１０７】
0005925809.tif 000109
【０４４６】
メチル９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＨの２Ｎ溶液（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）によって９５℃で２時間処理した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、この溶液をＨＣｌ  ２Ｎで酸性化した（ｐＨ約６）。固体をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイトの固体として４０ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。
【０４４７】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６８（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｓ，３Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．０６４５  実測値２７４．０６４。
【０４４８】
同じ方法によって作業して、以下の化合物を調製した：
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４４９】
【化１０８】
0005925809.tif 000110
【０４５０】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７３（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．３１（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．０６４５  実測値２７４．０６５。
【０４５１】
９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４５２】
【化１０９】
0005925809.tif 000111
【０４５３】
２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４５４】
【化１１０】
0005925809.tif 000112
【０４５５】
［実施例１９］（変換４）
９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物２７）
【０４５６】
【化１１１】
0005925809.tif 000113
【０４５７】
乾燥ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中９−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で蒸発させて、オフホワイトの固体として２７ｍｇ（収率：９３％）の表題化合物を得た。
【０４５８】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６８（ｓ，３Ｈ）４．４６（ｓ，３Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．３１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．０８０５  実測値２７３．０８１４。
【０４５９】
同じ方法によって作業して、以下の化合物を調製した：
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物２８）
【０４６０】
【化１１２】
0005925809.tif 000114
【０４６１】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．５４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７１（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）７．１４（ｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．０８０５  実測値２７３．０８０７。
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−カルバモイル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−ＮＨ２、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４６３】
【化１１３】
0005925809.tif 000115
【０４６４】
２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３６）
【０４６５】
【化１１４】
0005925809.tif 000116
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．７２（ｓ，３Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５９．０６４８、実測値２５９．０６４６。
【０４６７】
［実施例２０］（変換２）
９−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物２９）
【０４６８】
【化１１５】
0005925809.tif 000117
【０４６９】
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、２−ヨードエタノール（２４μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アセトン  ８５／０．５／１）により精製して、白色の固体として表題化合物１０ｍｇ（４５％）を得た。
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．３１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｑ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．１０６７  実測値３１７．１０６４。
【０４７１】
類似の仕方で操作して、以下の化合物を調製した：
８−メチル−２−（メチルスルファニル）−９−（プロパン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３０）
【０４７２】
【化１１６】
0005925809.tif 000118
【０４７３】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４−１．９３（ｍ，６Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）４．９６−５．１０（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５７−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９０−８．０４（ｍ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１５．１２７４  実測値３１５．１２８１。
【０４７４】
９−エチル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝エチル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３１）
【０４７５】
【化１１７】
0005925809.tif 000119
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８７．０９６１；２８７．０９６１。
【０４７７】
［実施例２１］（変換２３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛シス−４−［７−カルバモイル−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−９−イル］シクロヘキシル｝カルバメート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４７８】
【化１１８】
0005925809.tif 000120
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛シス−４−［７−カルバモイル−２−（メチルスルファニル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−９−イル］シクロヘキシル｝カルバメート１５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ１５ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン中溶液を、１４０℃で２時間加熱した。揮発物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１０ｍｇ（７１％）を得た。
【０４８０】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．７２分。
【０４８１】
［実施例２２］（変換２４）
メチル２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０４８２】
【化１１９】
0005925809.tif 000121
【０４８３】
メチル９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート１０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を、１，４ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ３ｍＬ（３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物質を真空中で除去し、得られた残渣をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、ろ過し、乾燥して、表題化合物８ｍｇ（９７％）を得た。
【０４８４】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．９９−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）５．５１−５．５９（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．１５３６  実測値３５９．１５３１。
【０４８５】
類似の仕方で操作して、以下の化合物を調製した：
２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物３２）
【０４８６】
【化１２０】
0005925809.tif 000122
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．８９−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）５．４０−５．５０（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．１５４  実測値３４４．１５４４。
【０４８７】
９−（シス４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝シス４−アミノシクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］（化合物３３）
【０４８８】
【化１２１】
0005925809.tif 000123
【０４８９】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ，４Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ）５．３１−５．４４（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５８．１６９６  実測値３５８．１６９４。
【０４９０】
９−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝シス４−アミノシクロヘキシル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３４）
【０４９１】
【化１２２】
0005925809.tif 000124
【０４９２】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）６．０１−６．１１（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５６．１６９６  実測値３５６．１６９４。
【０４９３】
９−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３８）
【０４９４】
【化１２３】
0005925809.tif 000125
【０４９５】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．０２−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．１５４０  実測値３４４．１５４４。
【０４９６】
９−（アゼパン−３−イル）−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝アゼパン−３−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３９）
【０４９７】
【化１２４】
0005925809.tif 000126
【０４９８】
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８０−９．０９（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５６．１５４０  実測値３５６．１５３８。
【０４９９】
２−アミノ−９−（ピペリジン−４−イル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０５００】
【化１２５】
0005925809.tif 000127
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．９５−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８９−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）５．４０−５．５０（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．１５４０；実測値３４４．１５４４。
【０５０２】
２−（メチルスルファニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（化合物３５）
【０５０３】
【化１２６】
0005925809.tif 000128
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．８０−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．７２−２−８０（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ）６．０７−６−１７（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４５．１０３３；実測値２４５．１０４１。
【０５０５】
［実施例２３］（ステップＧ）
メチル２−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝単結合、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０５０６】
【化１２７】
0005925809.tif 000129
【０５０７】
メチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、アセトアミジン塩酸塩（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波照射下１８０℃で１時間加熱した。揮発物質を真空中で除去し、残渣をＤＣＭで溶解させて、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、暗黄色の固体として表題化合物２０ｍｇ（４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．５５（ｓ，３Ｈ）２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４４．１０８１；実測値２４４．１０８７。
【０５０８】
［実施例２４］（ステップＧ）
メチル２−アミノ−９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０５０９】
【化１２８】
0005925809.tif 000130
【０５１０】
メチル（６Ｅ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、炭酸グアニジン（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を室温で冷却し、蒸発乾固した。粗固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ）により精製して、茶色の固体として８ｍｇ（収率：８０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：４２８．２２９３、ＭＳ実測値：４２８．２２９２
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ，２Ｈ）５．５９−５．７２（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｓ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）
【０５１１】
類似の仕方で操作して、以下の化合物を調製した：
メチル２−アミノ−６，９−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝＝−ＣＨ２ＣＨ２−］
【０５１２】
【化１２９】
0005925809.tif 000131
【０５１３】
ＭＳ計算値：２４５．１０３３、ＭＳ実測値：２４５．１０４１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）６．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５１４】
調製１
メチル２−（メチルスルファニル）−８−ヨード−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｉ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０５１５】
【化１３０】
0005925809.tif 000132
【０５１６】
メチル２−（メチルスルファニル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物質を真空中で除去し、残渣をＤＣＭで溶解させて、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：２）で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物８５ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．７５（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）１３．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３９９．９６１１、ＭＳ実測値：３９９．９６１０
【０５１７】
［実施例２５］（変換２３）
メチル９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０５１８】
【化１３１】
0005925809.tif 000133
【０５１９】
メチル９−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−８−ヨード−２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ギ酸ナトリウム（７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で３時間加熱した。揮発物質を真空中で除去した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物１５ｍｇ（６５％）を得た。
【０５２０】
類似の仕方で操作して、以下の化合物を調製した：
メチル２−（メチルスルファニル）−９Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝メチル、Ｘ＝−Ｓ−、Ｒ２＝−Ｏ−メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０５２１】
【化１３２】
0005925809.tif 000134
【０５２２】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の非制御増殖を制限するために有用である。
【０５２３】
療法において、それらは、前に定義されたものなどの種々の腫瘍の治療に、ならびに他の細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄や再狭窄の治療に使用し得る。
【０５２４】
推定ＭＰＳ１阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力は、以下に記載されるアッセイによって決定した。
【０５２５】
本明細書で使用される短縮形および略語は、以下の意味を有する：
Ｃｉ              キュリー
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＫＤａ            キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ    マイクロキュリー
ｍｇ              ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ      マイクログラム
ｎｇ              ナノグラム
Ｌ                リットル
ｍＬ              ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ      マイクロリットル
Ｍ                モル
ｍＭ              ミリモル
ｍｉｃｒｏＭ      マイクロモル
ｎＭ              ナノモル
Ｅｔ              エチル
【０５２６】
組換えＭＰＳ１完全長タンパク質のクローニング、発現および精製
ＭＰＳ１完全長（完全長配列の残基２−８５７に相当する、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ３３９８１を参照のこと。）は、クローンｐＧＥＸ４ｔ＿ＭＰＳ１として社内に存在する完全長ヒトＭＰＳ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【０５２７】
増幅は、順方向オリゴヌクレオチド：５’ｇｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔａｃａａａａａａｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｇｇａａｇｔｔｃｔｇｔｔｃｃａｇｇｇｇｃｃｃｇａａｔｃｃｇａｇｇａｔｔｔａａｇｔｇｇｃａｇａｇ３’
および逆方向オリゴヌクレオチド：５’ｇｇｇｇａｃｃａｃｔｔｔｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔｔｔａｔｔｔｔｔｔｔｃｃｃｃｔｔｔｔｔｔｔｔｔｃａａａａｇｔｃｔｔｇｇａｇｇａｔｇａａｇ３’
を用いて行った。
【０５２８】
オリゴヌクレオチドの両方ともは、２００９年１２月３０に公開されたＷＯ２００９／１５６３１５に記載されている。
【０５２９】
クローニング目的のために、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるクローニングに適したａｔｔＢ隣接ＰＣＲ産物を得るために、ａｔｔＢ部位を含んでいた。さらに、精製目的のために、順方向プライマーは、プロテアーゼ切断部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物は、ｐＤＯＮＲ２０１プラスミドにおいてクローン化し、次いで、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）で改変されたバキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）マニュアルに記載されたプロトコルに従って行った。
【０５３０】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランスフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｆ９昆虫細胞に発現ベクターおよびウイルスＤＮＡを同時導入することによって作製した。ウイルス上清を５日後に回収し、３回増幅にかけて、ウイルス力価を増加させた。組換えタンパク質は、Ｈｉｇｈ５昆虫細胞に感染させることによって産生させた。２１℃で感染７２時間後に、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質の精製のために、ペレットを解凍し、溶解緩衝剤（ＰＢＳ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、グリセロール１０％、ＣＨＡＰＳ０．１％、ＤＴＴ２０ｍＭ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）に再懸濁させ、Ｇａｕｌｉｎにより溶解させた。溶解物を遠心分離により除去し、ＧＳＴアフィニティーカラムに充填した。大量に洗浄後、組換えタンパク質を特異的プロテアーゼにより切断し、インキュベーションにより溶出させた。
【０５３１】
完全活性化酵素を得るために、次いで、タンパク質を、キナーゼ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ホスファターゼ阻害剤）中ＡＴＰ１ｍＭの存在下２５℃で２時間自動リン酸化にかけ、次いで、ＡＴＰを脱塩カラムで除去した。
【０５３２】
ＭＰＳ１キナーゼ活性の阻害剤のための生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力は、トランスリン酸化アッセイを用いて決定した。
【０５３３】
特異的ペプチドまたはタンパク質の基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰで追跡したＡＴＰの存在下ならびにそれら自体の最適緩衝剤および補因子の存在下で、それらの特異的ｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによってトランスリン酸化する。
【０５３４】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂（ｄｏｗｅｘ  ｒｅｓｉｎ）で捕捉し、次いで、樹脂は重量で反応プレートの底部に沈降する。上清をその後に回収し、計数プレート中に移し、次いで、β−計数によって評価する。
【０５３５】
試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂調製
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００中２Ｌに希釈する。
【０５３６】
この樹脂を沈降させ（数時間）、次いで、その上清を廃棄する。
【０５３７】
２−３日にわたって上記のとおり３回洗浄後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂容量に対して）の１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝剤を添加する。
【０５３８】
次いで、ｐＨを測定し、約３．００でなければならない。
【０５３９】
洗浄した樹脂は１週間を超えて安定であり、貯蔵樹脂は使用前に４℃に維持する。
【０５４０】
ｉｉ．キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＭＰＳ１アッセイ用の緩衝剤は、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＨＥＰＥＳ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  β−グリセロホスフェートおよび０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡから構成された。
【０５４１】
ｉｉｉ．アッセイ条件
アッセイは、１５ｍｉｃｒｏＭのＡＴＰおよび１．５ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰの存在下、最終濃度５ｎＭのＭＰＳ１で行い、基質は２００ｍｉｃｒｏＭで用いたＰ３８−βチドであった。
【０５４２】
ロボット化ダウエックスアッセイ
試験混合物は、以下からなる：
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤３×中で行う。）、５ｍｉｃｏｒｏＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒の、３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で行う。）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。
【０５４３】
化合物の希釈およびアッセイスキームは以下に規定される：
ｉ．化合物の希釈
試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として入手し、９６または３８４ウェルプレート中に分配する：
ａ）パーセント阻害率試験（ＨＴＳ）について、１ｍＭにおける個々の希釈プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＮＸ自動ピペット式分注（ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）プラットフォームを用いて、ｄｄＨ２Ｏ中３×濃度（３０ｍｉｃｒｏＭ）で希釈する（３％ＤＭＳＯ＝最終濃度）。同じ装置を、希釈母プレートを試験プレート中に分配するために用いる。
ｂ）ＩＣ５０決定（ＫＳＳプラットフォーム）について、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭで各化合物１００ｍｉｃｒｏＬを、元のプレートから別の９６ウェルプレート（Ａ１からＧ１）の第１のカラム中に移し、ウェルＨ１は内部標準阻害剤（通常はスタウロスポリン）用に空けたままとする。
【０５４４】
連続希釈用の自動ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、ラインＡ１からＡ１０までについておよびカラム中の７つの化合物すべてについて、１００％ＤＭＳＯ中１：３希釈物を作製する。さらに、娘プレートの４から５個のコピーを、５ｍｉｃｒｏＬのこの第１の組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４ディープウェルプレート中に再編成（ｒｅｆｏｒｍａｔ）することにより調製し；試験化合物の連続希釈を有する娘プレートの１コピーを、実験当日に解凍し、水で３×濃度に再構成し、ＩＣ５０決定アッセイに用いる。標準実験において、全化合物の最高濃度（３×）は、３０ｍｉｃｒｏＭであるが、最低濃度は、１．５ｎＭである。
【０５４５】
各３８４ウェルプレートは、Ｚ’およびバックグラウンドに対するシグナル評価のために参照ウェル（合計酵素活性対酵素活性なし）を含む。
【０５４６】
ｉｉ．アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を、５ｍｉｃｒｏＬの化合物希釈液（３×）で調製し、次いで、酵素混合物（３×）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３×）用の１つの容器と一緒のＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット式分注ヘッドに加えて樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。
【０５４７】
実験開始時に、ロボットは、５ｍｉｃｒｏＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内に空隙（２ｍｉｃｒｏＬ）を作り、５ｍｉｃｒｏＬのＭＰＳ１混合物を吸引する。プレート中へのその後の分注は、ロボットそれ自体により行われる３サイクルの混合後にキナーゼ反応を開始させる。
【０５４８】
この時点で、修正濃度がすべての試薬に対して回復される。
【０５４９】
ロボットにより、プレートは室温で６０分間インキュベートされ、次いで、７０ｍｉｃｒｏＬのダウエックス樹脂懸濁液を反応混合物中にピペット式分注することによって反応を停止させる。３サイクルの混合を樹脂の添加直後に行う。
【０５５０】
樹脂懸濁液は、非常に濃厚であるので、チップの目詰まりを避けるために広い穴のチップを用いて分注する。
【０５５１】
プレートのすべてを停止させた後に、別の混合サイクルを行い、今度は標準チップを用いる：このとき、ＡＴＰ捕捉を最大化するためにプレートを約１時間そのままにする。この時点で、２２ｍｉｃｒｏＬの上清を、５０ｍｉｃｒｏＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と一緒に、３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に移し、５分間の軌道振とう後にＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターでプレートを読み取る。
【０５５２】
ｉｉｉ．データ分析
データは、一次アッセイのための阻害％または二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおいてＩＣ５０決定のための１０点希釈曲線のシグモイドフィッティングのいずれかを与えるＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の内部特注バージョンによって解析する。
【０５５３】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣癌細胞、ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞およびＭＶ−４−１１（二表現型Ｂ骨髄単球性白血病）細胞（１２５０個細胞／ウェル）を完全媒体（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭプラス１０％ウシ胎仔血清）中白色３８４ウェルプレートに播種し、播種の２４時間後に、０．１％ＤＭＳＯに溶解させた化合物で処理した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後に、製造者説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてプレートを処理した。
【０５５４】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝産物的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づく均一法である。ＡＴＰは、発光をもたらすルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンに基づく系を用いて定量化する。発光シグナルは、培養液中に存在する細胞の数と比例する。
【０５５５】
簡潔には、２５ｍｉｃｒｏＬ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、５分間の振とう後に、マイクロプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計で読み取った。発光シグナルは、培養液中に存在する細胞の数と比例した。
【０５５６】
阻害活性は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して評価した。ＩＣ５０は、シグモイド補間曲線を用いて計算した。
【０５５７】
上記阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好なＭＰＳ１阻害活性を有する結果となり、典型的にはＩＣ５０は０．００１から５ｍｉｃｒｏＭの範囲であった。
【０５５８】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好な細胞増殖阻害活性を示し、典型的にはＩＣ５０はＡ２７８０細胞において０．０１０から５μＭの範囲であった。
【０５５９】
ＰＩＭ−１キナーゼ活性の阻害剤のための生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを用いて決定した。
【０５６０】
特異的ペプチドまたはタンパク質の基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰで追跡したＡＴＰの存在下ならびにそれら自体の最適緩衝剤および補因子の存在下で、それらの特異的ｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによってトランスリン酸化する。
【０５６１】
リン酸化反応の最後で、９８％を超える非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂で捕捉する。次いで、樹脂は、重量により反応プレートの底部に沈降する。
【０５６２】
上清をその後に回収し、計数プレート中に移し、次いで、β−計数により評価する。
【０５６３】
試薬／アッセイ条件
ダウエックス樹脂調製
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００中２Ｌに希釈する。
【０５６４】
この樹脂を沈降させ（数時間）、次いで、その上清を廃棄する。
【０５６５】
２−３日にわたって上記のとおり３回洗浄後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂容量に対して）の１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝剤を添加する。
【０５６６】
次いで、ｐＨを測定し、約３．００でなければならない。
【０５６７】
洗浄した樹脂は１週間を超えて安定であり、貯蔵樹脂は使用前に４℃に維持する。
【０５６８】
キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＰＩＭ−１アッセイ用の緩衝剤は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＨＥＰＥＳ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡから構成された。
【０５６９】
Ｂｕｌｌｏｃｋ  ＡＮら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５年、２８０、４１６７５−８２頁に記載されたとおりに、完全長ヒトＰＩＭ−１を発現させ、精製した。
【０５７０】
酵素は、以下の条件での自動リン酸化による予備活性化のステップ後に線形速度を示した：１．７ｍｉｃｒｏＭのＰＩＭ１を、１２５ｍｉｃｒｏＭのＡＴＰの存在下、室温２８℃で１時間インキュベートした。
【０５７１】
アッセイ条件
ＡＴＰ濃度：２００ｍｉｃｒｏＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ：６ｎＭ
酵素濃度：１ｎＭ
基質濃度Ａｋｔｉｄｅ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）：２５ｍｉｃｒｏＭ
ロボット化ダウエックスアッセイ
【０５７２】
試験混合物は、以下からなる：
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤３×中で行う。）、５ｍｉｃｏｒｏＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒の、３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で行う。）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５μｍｉｃｒｏ／ウェル。
【０５７３】
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。
【０５７４】
化合物の希釈
ＩＣ５０決定のために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として入手し、９６ウェルプレート中に分配する。次いで、化合物を、新たな９６ウェルプレート（Ａ１からＧ１）の第１のカラムにプレーティングする（１００ｍｉｃｒｏＬ／ウェル）。
【０５７５】
自動ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を、連続希釈のために用い、カラム中の化合物すべてについて、ラインＡ１からＡ１０まで、１００％ＤＭＳＯ中１：３の希釈液を作製する。さらに、娘プレートの４から５個のコピーを、５ｍｉｃｒｏＬのこの第１の組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４ディープウェルプレート中に再編成することにより調製し；試験化合物を含むこれらの連続希釈プレートの１つのコピーを、試験の当日に解凍し、１６２ｍｉｃｒｏＬ／ウェルの水で作業濃度（最終濃度の３倍）に再構成し、ＩＣ５０決定アッセイに用いる。標準実験において、化合物の最高濃度（３×）は、典型的には３０ｍｉｃｒｏＭであるが、最低濃度は、典型的には１．５ｎＭである。
【０５７６】
各３８４ウェルプレートは、Ｚ’およびバックグラウンドに対するシグナル（Ｓ／Ｂ）比の評価のために、標準阻害剤スタウロスポリンおよび参照のウェル（合計酵素活性対酵素活性なし）の少なくとも１つの曲線を生成する。
【０５７７】
アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）は、前に記載したとおりに希釈した化合物５ｍｉｃｒｏＬ（３×）で調製し、次いで、酵素混合物（３×）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３×）用の１つの容器と一緒に、ＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット式分注ヘッドと、樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。
【０５７８】
データは、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおけるＩＣ５０決定のための１０点希釈曲線のシグモイドフィッティングを与える、「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ＳＷパッケージの内部特注バージョンによって分析する。
【０５７９】
ＰＩＭ−２キナーゼ阻害アッセイのための方法：ダウエックス技術
キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＰＩＭ−２アッセイの緩衝剤は、１ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成された。
【０５８０】
Ｆｅｄｏｒｏｗ  Ｏら、ＰＮＡＳ  ２００７年  １０４、５１、２０５２３−２８頁に記載されたとおりに、完全長ヒトＰＩＭ−２を発現させ、精製した。
【０５８１】
アッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度＝１．５ｎＭ
Ａｋｔｉｄｅ基質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）＝５ｍｉｃｒｏＭ
ＡＴＰ＝４ｍｉｃｒｏＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ＝１ｎＭ
ロボット化ダウエックスアッセイ
上記参照：ＰＩＭ−１について記載したものと同じ手順。
【０５８２】
以下の表Ａにより、上に記載した特定のインビトロキナーゼアッセイにおいてＭＰＳ１、ＰＩＭ１およびＰＩＭ２酵素について試験される、式（Ｉ）の本発明の一部の代表的化合物の実験データが報告される。
【０５８３】
以下の表Ａも、従来技術の最も近い化合物の一部の阻害活性を報告する。
【０５８４】
参照化合物１、２、３および４は、それぞれ、上で引用した特許出願ＷＯ２００８／０６５０５４において化合物コードＭ３、Ｎ９、Ｎ４およびＮ１０とコードされた化合物に対応し、これらの化合物は、それぞれ、本発明の第３、第５、第７および第６の権利放棄（ディスクレーム）された化合物に対応する。
【０５８５】
【表２】
0005925809.tif 000135