(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006022573.tif 000198
の化合物であって、
式中、Ｒ1が水素若しくはフッ素原子、又はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ2が−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘ及びＹが両方とも同時には、結合を表しえないという条件のもとで、かつ、もしＸ及びＹが両方とも結合以外であるならば、Ｘ及びＹの少なくとも一つが−ＣＲ4Ｒ5−を表すという条件のもとで、Ｘ及びＹがそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又はＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、−ＮＲ4、
【化２】
0006022573.tif 000199
【化３】
0006022573.tif 000200
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−基を表し；
ｎが０、１又は２であり；
各Ｒ4が、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキル基を表し；
各Ｒ5が、独立して水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキル基、又は＝ＣＨ−を表し；
Ｒ3が、３〜１０員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む３〜６員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系を表し、環系それ自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ2）、−ＣＯＮ（Ｒ6）2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ7、及び４〜６員の飽和又は不飽和の複素環式環（Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換される）から選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ6が、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
ｐが、０又は１であり；
ｑが、１、２、３、又は４であり；及び
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基；
を表す化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、−ＮＲ4、
【化４】
0006022573.tif 000201
【化５】
0006022573.tif 000202
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−基を表し、且つＹが、結合、又は−ＣＲ4Ｒ5−を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）n、−ＣＨＲ4、又は
【化６】
0006022573.tif 000203
基を表し、且つＹが、結合、又は−ＣＨＲ4基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ4が、独立して水素原子、又はメチル基を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3において、３〜１０員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む３〜６員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系が、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル及びピペリジニル、から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、随意に置換された３〜６員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は随意に置換された、独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む３〜６員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素原子を表し；
Ｒ2が−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘが−Ｓ（Ｏ）n若しくは−ＣＨＲ4−基を表し、且つＹが−ＣＨＲ4−基を表し；
ｎが０、１又は２であり；
各Ｒ4が、独立して水素原子、又はメチル基を表し；並びに
Ｒ3が、５〜６員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む５〜６員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系であり、環系は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される少なくとも一つの置換基により随意に置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素原子を表し；
Ｒ2が−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘが−Ｓ（Ｏ）n、−ＣＨＲ4−基若しくは
【化７】
0006022573.tif 000204
を表し、且つＹが結合又は−ＣＨＲ4−基を表し；
ｎが０、１又は２であり；
各Ｒ4が、独立して水素原子、又はメチル基を表し；並びに
Ｒ3が、３〜６員の飽和又は不飽和の炭素環式環系、又は独立して窒素、硫黄、及び酸素から選択される一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子を含む３〜６員の単環式の飽和又は不飽和の複素環式環系であり、環系は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメトキシから選択される少なくとも一つの置換基により随意に置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物であって、
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−シクロヘキシルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−シクロペンチルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−ベンジル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−［２−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル、
６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−［２−（オキサン−４−イル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピリダジン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
からなる群から選択される化合物、及び薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１に定義される、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を調製する方法であって、
（ｉ）Ｘが硫黄原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが硫黄原子を表す場合には、式（ＩＩ）
【化８】
0006022573.tif 000205
の化合物であって、Ｈａｌがハロゲン原子を表しＲ1が式（Ｉ）に定義されている化合物
を、式（ＩＩＩ）、すなわちＨＳ−［Ｙ］t−Ｒ3の化合物であって、ｔは０又は１であり、Ｙ及びＲ3は式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｉｉ）ＸがＳＯを表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯを表す場合には、式（ＩＶ）
【化９】
0006022573.tif 000206
の化合物であって、Ｐ1が保護基を表しＲ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、適切な酸化剤で酸化した後、式（Ｖ）、すなわちＬ1−［Ｙ］w−Ｒ3の化合物であって、ｗが０
又は１であり、Ｌ1が脱離基を表し、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｉｉｉ）ＸがＳＯ2を表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯ2を表す場合には、上の（ｉｉ）中に定義されている式（ＩＶ）の化合物を、適切な酸化剤により酸化した後、上の（ｉｉ）中に定義されている式（Ｖ）の化合物と反応させること；又は
（ｉｖ）Ｘが酸素原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが酸素原子を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）、すなわちＨＯ−［Ｙ］z−Ｒ3の化合物であって、ｚが０又は１であり、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている
化合物と反応させること；又は
（ｖ）ＸがＣ（Ｏ）を表す場合、又はＸが結合であってＹがＣ（Ｏ）を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、二酸化炭素と反応させた後、活性化剤を添加し、式（Ｖａ）、すなわちＭ−［Ｙ］w−Ｒ3の化合物であって、ＭがＬｉ又はＭｇＲ20であり、Ｒ20がハロゲン原子を表し、ｗ、Ｙ及びＲ3が上の（ｉｉ）中の式（Ｖ）
に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｖｉ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4を表す場合には、式（ＶＩＩ）
【化１０】
0006022573.tif 000207
の化合物であって、Ｒ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＶＩＩＩ）、すなわ
ちＲ4ＨＮ−［Ｙ］g−Ｒ3の化合物であって、ｇが０又は１であり、Ｙ、Ｒ3及びＲ4が式
（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｓ（Ｏ）2Ｎ
Ｒ4を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、二酸化硫黄
と反応させた後、酸化塩素化剤を添加し、上の（ｖｉ）中に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉｉ）Ｘが−ＮＲ4を表す場合、又はＸが結合であってＹが−ＮＲ4を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、上の（ｖｉ）中に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
（ｉｘ）Ｘが−ＣＲ4Ｒ5−を表す場合、又はＸが結合でありＹが−ＣＲ4Ｒ5−を表し、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）、すなわちＬ2−ＣＲ4’Ｒ5’−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、ｈが０又は１であり、Ｌ2が脱離基を表し、Ｒ4’及びＲ5’がそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合
物と反応させること；又は
（ｘ）Ｘが−ＣＲ4Ｒ5−を表す場合、又はＸが結合でありＹが−ＣＲ4Ｒ5−を表し、Ｒ4
及びＲ5がそれぞれ独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表すが両方とも同時にはＣ1−Ｃ6アルキル基を表さない場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸａ）、すなわちＲ4Ｃ（Ｏ）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、ｈ、Ｙ、及びＲ3が上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義され、Ｒ4が上の式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させ、引き続いて水素化反応させること；又は
（ｘｉ）Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨＲ4を表す場合には、式（Ｘ）
【化１１】
0006022573.tif 000208
の化合物であって、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4が式（Ｉ）に定義されている化合物を水素化する
こと；又は
（ｘｉｉ）Ｘが−ＣＲ4Ｒ5−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ4Ｒ5−を表し、Ｒ5が＝ＣＨである場合には、式（ＸＩ）
【化１２】
0006022573.tif 000209
の化合物であって、Ｒ22が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＩＸｂ）、すなわちＲ24−ＣＨ（Ｒ26）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、Ｒ24がホスホネート部分を表し、Ｒ26が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｈ、Ｙ及びＲ3が上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｘｉｉｉ）Ｘが、
【化１３】
0006022573.tif 000210
基を表す場合、又はＸが結合であってＹが
【化１４】
0006022573.tif 000211
基を表す場合には、式（ＸＩＩ）
【化１５】
0006022573.tif 000212
の化合物であって、ｋが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；又は
（ｘｉｖ）Ｘが、
【化１６】
0006022573.tif 000213
基を表す場合、
又はＸが結合であってＹが、
【化１７】
0006022573.tif 000214
基を表す場合には、式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
0006022573.tif 000215
の化合物であって、ｌが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；
及び、その後、随意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１３】
有効成分として請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む、発症又は症状がＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）酵素活性に結びついている状態の治療剤。
【請求項１４】
有効成分として請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害又は疼痛の治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ベラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスペリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
式（ＸＸＸ）
【化１９】
0006022573.tif 000216
で表される中間体化合物であって、Ｐ1及びＰ2がそれぞれ、独立してベンジル基を表し、Ｒ20は水素原子、又はトリメチルシリル基を表し、Ｒ1は、請求項１の式（Ｉ）に定義される中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリダジノン誘導体、それらの調製工程、それらを含む医薬組成物、及び、治療、特に、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）に関連する状態の治療及び防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン過剰（hyper-dopaminergic）理論は、ここ数１０年来、統合失調症薬の発見を牽引しており、クロザピン（clozapine）やオランザピン（olanzapine）といった注目すべき薬物を生み出している。これら薬剤は、統合失調症の陽性症状に対して高度に有効である可能性があり、多くの患者に顕著な恩恵を与えてきたものの、それらは完全な答えとはならず、その疾患の否定的側面及び認知的側面に対しては、効果がさらに少ない又は効果がなく、さらにいくつかの場合には望ましくない副作用がある。代替仮説のうち、グルタミン酸過剰（hyper-glutamatergic）理論には、はるかに多くの利点があり、ＰＣＰ（フェンサイクリジン）、ＭＫ８０１、又はケタミン、すなわち、健康なヒトボランティアに統合失調症様症状を生じさせる、又は統合失調症患者の臨床兆候を悪化させる、直接的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の使用に由来する最初の物的証拠がある。しかし、作動薬を用いた、ＮＭＤＡ受容体の直接的な調節は、興奮毒性（神経伝達物質による過剰刺激）に対して成功するとは証明されておらず、望ましくない副作用をもたらす。別の取り組みは、ＮＭＤＡ受容体の賦活に必要な共作動薬を目標としている。これらは、グリシン及びセリン（Ｄ−ＳＥＲ）である。グリシン伝達阻害剤の使用を通じてＮＭＤＡ受容体の活性を促進しようとする試みから、臨床化合物が生まれている（しかに現在のところ市販薬物は存在しない）。Ｄ−ＳＥＲは、グリシンよりもさらに有効な共作動薬であり、そのためＤ−ＳＥＲの調節は、別の戦略となりうる。Ｄ−ＳＥＲレベルを高める一つの方法は、ＤＡＡＯ、すなわち、シナプス間隙からＤ−ＳＥＲを除去する酵素の活性を低下させることである。
【０００３】
ＤＡＡＯ酵素阻害剤は、当技術分野で既知である。例えば、Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214に、ＡＳ−０５７２７８という、小分子のＤＡＡＯ酵素阻害剤が記載されている。同様に、Sparey et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391には、カルボン酸基を備えた小さい複素環式環を含む分子がＤＡＡＯ酵素を阻害できることが実証されている。カルボン酸基を回避するＤＡＡＯ阻害剤は、Ferraris et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359、及びDuplantier et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585に記載されている。セプラコール社（Sepracore）によるさらなる一連のカルボン酸含有ＤＡＡＯ酵素阻害剤が、国際公開第２００８／０８９４５３号に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
我々は今回、所望の活性プロファイルを有するＤＡＡＯ酵素阻害剤である新種の化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な、効果、選択性及び／又は薬物動態特性を有する。
【０００５】
本発明に準拠し、従って、式（Ｉ）
【化１】
0006022573.tif 000002
の化合物であって、
式中、Ｒ1が水素若しくはフッ素原子、又はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ2が−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘ及びＹが両方とも同時には、結合を表しえないという条件のもとで、かつ、もしＸ及びＹが両方とも結合以外であるならば、Ｘ及びＹの少なくとも一つが−ＣＲ4Ｒ5−であるという条件のもとで、Ｘ及びＹがそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、−ＮＲ4、
【化２】
0006022573.tif 000003
【化３】
0006022573.tif 000004
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−基を表し；
ｎが０、１又は２であり；
各Ｒ4が、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキル基を表し；
各Ｒ5が、独立して水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、若しくはＣ1−Ｃ6ハロアルキル基、又は＝ＣＨ−を表し；
Ｒ3が、３〜１０員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系であり、環系それ自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ2）、−ＣＯＮ（Ｒ6）2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ7、及び４〜６員の飽和又は不飽和の複素環式環（Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換される）から選択される、少なくとも一つの置換基で随意に置換され；
各Ｒ6が、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
ｐが、０又は１であり；
ｑが、１、２、３、又は４であり；及び
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基；
を表す化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書の文脈においては、他に言及がない限り、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル置換基、又は置換基におけるアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル部分は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｃ1−Ｃ6アルキル基／部分の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−へキシルが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基／部分の例には、エテニル、プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−へキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基／部分の例には、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、及び１−ヘキシニルが挙げられる。
【０００７】
同様に、アルキレン基／部分は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｃ1−Ｃ6アルキレン基／部分の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−へキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−、又は３−メチルプロピレン、及び１−、２−、又は３−エチルプロピレンが挙げられる。
【０００８】
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、又はＣ1−Ｃ6ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも一つのハロゲン原子、例えば、一、二、三、四、又は五つのハロゲン原子を含むことになり、その例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０００９】
Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも一つのヒドロキシル基、例えば、一、二、三、又は四つのヒドロキシル基を含むことになり、その例には、−Ｈ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、及び−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2が挙げられる。
【００１０】
ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基／部分におけるアルキル基は、同一、又は互いに異なっていてもよい。
【００１１】
Ｒ3の定義においては、飽和、又は不飽和の３〜１０員の炭素環式、又は複素環式環系は、脂環の、又は芳香族の特性を有していてもよく、４〜６員の飽和、又は不飽和の複素環式環置換基もそうであろう。不飽和環系は、部分的に、又は完全に不飽和となるであろう。
【００１２】
疑念を避けるため、Ｒ3が、随意に置換された、３〜１０員の飽和、又は不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表す場合には、本発明は、いかなる不安定な環構造、又はいかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、若しくはＳ−Ｓ結合も包含しないこと、及び置換基は、もし存在するならば、あらゆる適切な環原子に結合してもよいことを理解すべきである。Ｒ3部分は、安定構造となるあらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合してもよい。同様な注釈は、Ｒ3環系上の随意の４〜６員の飽和、又は不飽和複素環式環置換基に関して当てはまる。
【００１３】
式（Ｉ）における、あらゆる化学部分、又は基は、随意に置換されるとして記載される場合には、一つ又は複数の特定の置換基で置換されないか置換されるかのどちらかであってよいことは当然である。置換基の数、及び性質を、立体的に望ましくない結合を避けるように選択するであろうことは当然である。
【００１４】
本発明の或る実施形態においては、Ｒ1は水素原子を表す。
【００１５】
Ｘ及びＹが両方とも同時には、結合を表しえないという条件のもとで、かつ、もしＸ及びＹが両方とも結合以外であるならば、Ｘ及びＹの少なくとも一つが−ＣＲ4Ｒ5−を表すという条件のもとで、Ｘ及びＹがそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、−ＮＲ4、
【化４】
0006022573.tif 000005
【化５】
0006022573.tif 000006
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−基を表す。
【００１６】
各Ｒ4は、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、好ましくはメチル、基、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、基を表す。
【００１７】
各Ｒ5は、独立して水素原子、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、好ましくはメチル、基、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、基、又は−ＣＲ4Ｒ5−が、アルケニレン部分、−ＣＲ4＝ＣＨ−、若しくは−ＣＨ＝ＣＲ4−を表すような＝ＣＨ−基を表す。
【００１８】
本発明の一実施形態では、上の条件によって、Ｘは、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、−ＮＲ4、
【化６】
0006022573.tif 000007
【化７】
0006022573.tif 000008
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））基を表し、Ｙは、結合、又は−ＣＲ4Ｒ5−（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））を表す。
【００１９】
本発明の他の実施形態では、上の条件によって、Ｘは結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、
【化８】
0006022573.tif 000009
【化９】
0006022573.tif 000010
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））基を表し、Ｙは結合、−ＣＲ4Ｒ5−（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））基を表す。
【００２０】
さらに本発明の他の実施形態では、上の条件によって、Ｘは、−ＣＲ4Ｒ5−（例えば、ＣＨ2、又はＣＨ（ＣＨ3））を表し、Ｙは、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4、−ＮＲ4、
【化１０】
0006022573.tif 000011
【化１１】
0006022573.tif 000012
若しくは−ＣＲ4Ｒ5−（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））基を表す。
【００２１】
さらなる実施形態では、上の条件によって、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）n（例えば、−Ｓ−）、−ＣＨＲ4（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））、又は
【化１２】
0006022573.tif 000013
基を表し、Ｙは、結合、−ＣＨＲ4（例えば、ＣＨ2）基を表す。
【００２２】
さらなる実施形態では、上の条件によって、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）n（例えば、−Ｓ−）、−ＮＲ4（例えば、Ｎ（ＣＨ3））、−ＣＨＲ4（例えば、ＣＨ2、若しくはＣＨ（ＣＨ3））、又は
【化１３】
0006022573.tif 000014
特に−ＣＨＲ4基を表し、Ｙは、結合、又は−ＣＨＲ4（例えば、ＣＨ2）基を表す。
【００２３】
Ｘ及びＹの組み合わせの具体例には、以下の：
【表１】
0006022573.tif 000015
の一つまたは複数のいずれかが挙げられる。
【００２４】
本発明の一実施形態では、Ｘ及びＹの好ましい組み合わせには、以下の：
【表２】
0006022573.tif 000016
の一つまたは複数のいずれかが挙げられる。
【００２５】
さらに本発明の他の実施形態では、Ｘ及びＹの両方ともＣＨ2を表すのが好ましい。
【００２６】
各Ｒ6は、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル基を表す。アルキル基の例は、上に記載されており、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチルが挙げられる。
【００２７】
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6、又はＣ1−Ｃ4、又はＣ1−Ｃ2アルキル基を表し、その例は、ここまでに記載されている。
【００２８】
本発明の一態様に従い、Ｒ3は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、若しくは臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ6若しくはＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ6）2、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ7、及び４〜６員の飽和又は不飽和複素環式環（メチル、又はエチルといったＣ1−Ｃ4アルキル、及びメトキシ又はエトキシといったＣ1−Ｃ4アルコキシから、独立して選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、一、二、又は三つの置換基で随意に置換されている）から選択される、少なくとも一つの置換基で（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの置換基で）随意に置換される、３〜１０員（例えば３、４、５、又は６〜７、８、９、又は１０員）の飽和、又は不飽和炭素環式、又は複素環式環系を表してもよい。
【００２９】
複素環式環系は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される、少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子）を含むであろう。二つ以上の環が融合した単環式又は多環式（例えば、ニ環式）であってもよい、飽和、又は不飽和の３〜１０員の炭素環式、又は複素環式環系であって、使用してもよいものの例には、一つ又は複数の（あらゆる組み合わせの）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが挙げられる。
【００３０】
好ましい環系には、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、及びピぺリジニルが挙げられる。
【００３１】
環系は、フェニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、又はテトラヒドロピラニルであるのが有利である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態においては、環系は、フェニル、又はピリジニル、特にフェニルである。
【００３３】
４〜６員の飽和、又は不飽和複素環式環置換基は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される、少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子）を含むであろう。好ましくは、環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から選択される。そのような環置換基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、及び１，２，４−オキサジアゾリルといったオキサジアゾリルが挙げられる。
【００３４】
本発明の一実施形態においては、Ｒ3は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ2−Ｃ4アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（例えば、メチルチオ、又はエチルチオ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、又はエチルスルフィニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、又はエチルスルホニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、又はエチルカルボニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ6）2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、又はエチルアミノ）、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ7、及び、メチル又はメトキシで随意に置換される、４〜６員の飽和、又は不飽和の複素環式環から選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの置換基）で随意に置換されていてもよい、３、４、又は５〜６、７、８、又は９員、例えば、３〜６、又は５〜９員の、飽和、又は不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表す。
【００３５】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ3は、５、又は６員の不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表し、この複素環式環系は、窒素、及び酸素から独立して選択される一つ又は二つの環ヘテロ原子を含み、炭素環式、又は複素環式環系は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メチル、又はエチル）、Ｃ2−Ｃ4アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、又はエトキシ）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（例えば、メチルチオ、又はエチルチオ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、又はエチルスルフィニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、又はエチルスルホニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、又はエチルカルボニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、又はエチルアミノ）、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ7、及び、随意にメチル、又はメトキシで置換され、少なくとも一つの環窒素原子を好ましくは含む、４〜６員の飽和又は不飽和複素環式環、から独立して選択される、一、二、三、又は四つの置換基で随意に置換される。
【００３６】
さらに他の実施形態においては、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルといった、３〜６員、好ましくは５〜６員の不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表し、この環系は、シアノ、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びメトキシから選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの、好ましくは一つ、又は二つの置換基）で随意に置換される。
【００３７】
Ｒ3の具体例には、以下の：
【化１４】
0006022573.tif 000017
置換基の一つ又は複数のあらゆる組み合せが挙げられる。
【００３８】
環置換基Ｒ*は、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、若しくは塩素）、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから、独立して選択される。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態では、
Ｒ1は水素原子を表し；
Ｒ2は−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）n基、又は−ＣＨＲ4を表し、Ｙは−ＣＨＲ4基を表し；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ4は、独立して水素原子、又はメチル基を表し；
Ｒ3は、５又は６員の飽和、又は不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表し、この環系は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される少なくとも一つ置換基で、随意に置換される。
【００４０】
本発明の他の好ましい実施形態では、
Ｒ1は水素原子を表し；
Ｒ2は−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）n、−ＣＨＲ4、又は
【化１５】
0006022573.tif 000018
基を表し、Ｙは、結合、又は−ＣＨＲ4基を表し；
ｎは、０、１、又は２、好ましくは０であり；
各Ｒ4は、独立して水素原子、又はメチル基、好ましくはハロゲン原子を表し；
Ｒ3は、３〜６員の飽和、又は不飽和の炭素環式、又は複素環式環系（好ましくはフェニル）を表し、この環系は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びメトキシから選択される少なくとも一つの置換基（好ましくは独立して一つ又は二つの置換基）で、随意に置換される。
【００４１】
本発明のさらに他の好ましい実施形態では、
Ｒ1は水素原子を表し；
Ｒ2は−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）n、−ＮＲ4、−ＣＨＲ4、又は
【化１６】
0006022573.tif 000019
基を表し、Ｙは、結合、又は−ＣＨＲ4基を表し；
ｎは、０、１、又は２、好ましくは０であり；
各Ｒ4は、独立して水素原子、又はメチル基、好ましくはハロゲン原子を表し；
Ｒ3は、３〜６員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系（好ましくはフェニル）を表し、この環系は、シアノ、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、及びメトキシから選択される一つ以上の置換基（好ましくは独立して一つまたは複数の置換基）で、随意に置換される。
【００４２】
本発明の化合物の例には：
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−シクロへキシルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−シクロペンチルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−メトキシシクロへキシル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−ベンジル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−［２−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル、
６−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（（シクロへキシルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（シクロへキシルメチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−［２−（オキサン−４−イル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（１−フェニルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
４−ヒドロキシ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピリダジン、
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
及び薬剤的に許容されるそのいずれかの塩が挙げられる。
【００４３】
上に列挙した化学化合物それぞれが、本発明の具体的で独立した態様であることに留意されたい。
【００４４】
本発明はさらに、上に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を調製する工程を提供し、工程は、
（ｉ）Ｘが硫黄原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが硫黄原子を表す場合には、式（ＩＩ）
【化１７】
0006022573.tif 000020
の化合物であって、Ｈａｌが塩素等のハロゲン原子を表しＲ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＩＩＩ）、すなわちＨＳ−［Ｙ］t−Ｒ3の化合物であって、ｔは０又は１であり、Ｙ及びＲ3は式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｉｉ）ＸがＳＯを表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯを表す場合には、式（ＩＶ）
【化１８】
0006022573.tif 000021
の化合物であって、Ｐ1が保護基（例えばプロピオン酸メチル）を表しＲ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、適切な酸化剤で酸化した後、式（Ｖ）、すなわちＬ1−［Ｙ］w−Ｒ3の化合物であって、ｗが０又は１であり、Ｌ1が脱離基（例えばハロゲン）を表し、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｉｉｉ）ＸがＳＯ2を表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯ2を表す場合には、上の（ｉｉ）中に定義されている式（ＩＶ）の化合物を、適切な酸化剤により酸化した後、上の（ｉｉ）中に定義されている式（Ｖ）の化合物と反応させること；又は
（ｉｖ）Ｘが酸素原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが酸素原子を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）、すなわちＨＯ−［Ｙ］z−Ｒ3の化合物であって、ｚが０又は１であり、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｖ）ＸがＣ（Ｏ）を表す場合、又はＸが結合であってＹがＣ（Ｏ）を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、二酸化炭素と反応させた後、活性化剤を添加し、式（Ｖａ）、すなわちＭ−［Ｙ］w−Ｒ3の化合物であって、ＭがＬｉ又はＭｇＲ20であり、Ｒ20がハロゲン原子を表し、ｗ、Ｙ及びＲ3が上の（ｉｉ）中の式（Ｖ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００４５】
（ｖｉ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4を表す場合には、式（ＶＩＩ）
【化１９】
0006022573.tif 000022
の化合物であって、Ｒ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＶＩＩＩ）、すなわちＲ4ＨＮ−［Ｙ］g−Ｒ3の化合物であって、ｇが０又は１であり、Ｙ、Ｒ3及びＲ4が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、二酸化硫黄と反応させた後、酸化塩素化剤を添加し、上の（ｖｉ）中に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉｉ）Ｘが−ＮＲ4を表す場合、又はＸが結合であってＹが−ＮＲ4を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、上の（ｖｉ）中に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
（ｉｘ）Ｘが−ＣＲ4Ｒ5−を表す場合、又はＸが結合でありＹが−ＣＲ4Ｒ5−を表し、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表す場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）、すなわちＬ2−ＣＲ4’Ｒ5’−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、ｈが０又は１であり、Ｌ2が脱離基（例えばハロゲン）を表し、Ｒ4’及びＲ5’がそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００４６】
（ｘ）Ｘが−ＣＲ4Ｒ5−を表す場合、又はＸが結合でありＹが−ＣＲ4Ｒ5−を表し、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表すが両方とも同時にはＣ1−Ｃ6アルキル基を表さない場合には、上の（ｉ）中に定義されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸａ）、すなわちＲ4Ｃ（Ｏ）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、ｈ、Ｙ、及びＲ3が上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義され、Ｒ4が上の式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させ、引き続いて水素化反応させること；又は
（ｘｉ）Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨＲ4を表す場合には、式（Ｘ）
【化２０】
0006022573.tif 000023
の化合物であって、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4が式（Ｉ）に定義されている化合物を水素化すること；又は
（ｘｉｉ）Ｘが−ＣＲ4Ｒ5−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ4Ｒ5−を表し、Ｒ5が＝ＣＨである場合には、式（ＸＩ）
【化２１】
0006022573.tif 000024
の化合物であって、Ｒ22が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ1が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＩＸｂ）、すなわちＲ24−ＣＨ（Ｒ26）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、Ｒ24がホスホネート部分（例えば、-Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2で、Ｒはエチル等のアルキル基）を表し、Ｒ26が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｈ、Ｙ及びＲ3が上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義されている化合物と反応させること；又は
（ｘｉｉｉ）Ｘが、
【化２２】
0006022573.tif 000025
基を表す場合、又はＸが結合であってＹが
【化２３】
0006022573.tif 000026
基を表す場合には、式（ＸＩＩ）
【化２４】
0006022573.tif 000027
の化合物であって、ｋが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；又は
（ｘｉｖ）Ｘが、
【化２５】
0006022573.tif 000028
基を表す場合、
又はＸが結合であってＹが、
【化２６】
0006022573.tif 000029
基を表す場合には、式（ＸＩＩＩ）
【化２７】
0006022573.tif 000030
の化合物であって、ｌが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；
及び、その後、随意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
を含む。
【００４７】
工程（ｉ）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ＤＢＡ）3）といったパラジウム触媒、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）といった有機リン系化合物の存在のもと、トルエンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
【００４８】
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、メタクロロペルオキシ安息香酸といった適量の酸化剤を用いて、ジクロロメタンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
【００４９】
工程（ｉｖ）は、ヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在のもと、高温（例えば、３０℃〜１５０℃）で、トルエンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
【００５０】
工程（ｖ）の第１ステップは、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、ブチルリチウムといった試薬の存在のもとで実行するのが好都合であることもある。第２ステップで使用するのに適切な活性化剤は、例えばシグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corporation）が市販している、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩といった化合物であると考えられ、これにより「ワインレブアミド（Weinreb amide）」を形成し、これを、その後、式（Ｖａ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の適切な化合物を形成する。
【００５１】
工程（ｖｉ）は、適切なアミドカップリング試薬を用いて、有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。多様なアミドカップリング試薬が、当技術分野で知られており、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）といったものがある。
【００５２】
工程（ｖｉｉ）の第１ステップは、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、イソプロピルマグネシウムクロリドといった試薬の存在下で実行するのが好都合であることもある。第２ステップで使用する適切な酸化塩素化剤は、塩化スルフリルである可能性があり、引き続く式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、当技術分野における既知のスルホンアミドカップリング手順に従って実行してもよい。
【００５３】
工程（ｖｉｉｉ）におけるアミン化反応は、トルエンといった有機溶媒中、（１）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ＤＢＡ）3）といったパラジウム触媒、（２）ナトリウムｔ−ブトキシドといった塩基、及び（３）４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）といった有機リン系化合物の存在下で実行するのが好都合であることもある。
【００５４】
工程（ｉｘ）及び（ｘ）は、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、ブチルリチウムといった試薬の存在下で実行することが好都合であることもある。
【００５５】
工程（ｘ）及び工程（ｘｉ）における水素化反応は、当技術分野で既知の方法に従って、例えば、エタノールといった有機溶媒の存在下で、水素ガス、及びパラジウム炭素触媒を使用して、所望により酸触媒条件下で実行してもよい。
【００５６】
工程（ｘｉｉ）は、例えば、Wadsworth,W. Org. React. 1977, 25, 73から知られるホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応に類似している。このタイプの反応を実行するための適切な反応条件は、当技術分野では既知である。
【００５７】
工程（ｘｉｉｉ）及び（ｘｉｖ）は、例えば、Howard H. Simmons, Ronald D. Smith (1959) "A New Synthesis of Cyclopropanes" J. Am. Chem. Soc. 81 (16): 4256−4264に記載されている、アルケン類のシモンズ・スミス・シクロプロパン化（Simmons-Smith cyclopropanation）反応に類似している。
【００５８】
Ｐ1が、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3といった保護基を表す、式（ＩＶ）の化合物は、上に定義された式（ＩＩ）の化合物を、メチル３−スルファニルプロパノエートと反応させることにより調製してもよい。
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、上に定義された（ＩＩ）の化合物を、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）でブチルリチウムといった試薬の存在下で、二酸化炭素と反応させることにより調製してもよい。
【００６０】
ＣＲ4基が炭素−炭素二重結合で結合する、式（Ｘ）の化合物は、上の工程（ｘｉｉ）に類似の工程により調製してもよい。
【００６１】
ＣＲ4基が炭素−炭素三重結合で結合し、各Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ3が、随意に置換された複素環式環系を表す、式（Ｘ）の化合物は、以下の反応スキーム：
【化２８】
0006022573.tif 000031
に従って、調製してもよい。
ステップ１を、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、ピリダジン化合物（ここで、Ｒ1が上に定義されている）を、エチニルトリメチルシランと反応させることにより実行する。
ステップ２を、メタノール等の極性溶媒中で、炭酸カリウムを用いて実行する。
ステップ３を、式Ｒ3−Ｂｒの化合物であって、Ｒ3が、上に定義された、随意に置換された複素環式環系である化合物を用いて、ヨウ化銅（Ｉ）と適切なパラジウム触媒の存在中で実行する。
【００６２】
ＣＲ4基が炭素−炭素三重結合によって結合し、各Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ3が、随意に置換された炭素環系を表す、式（Ｘ）の化合物を、以下の反応スキーム：
【化２９】
0006022573.tif 000032
に従って調製してもよい。
ステップ４は、上に定義された式（ＩＩ）の化合物を、ヨウ化銅（Ｉ）と適切なパラジウム触媒の存在中で、式、ＨＣ≡Ｃ−Ｒ3の化合物であって、Ｒ3が、上に定義された、随意に置換された炭素環系である化合物と反応させることにより実行する。
【００６３】
式（ＸＩ）の化合物は、上に定義された式（ＩＩ）の化合物を、低温（例えば、−７８℃）でブチルリチウム等の試薬の存在中、ジエチルエーテル等の有機溶媒中のジメチルホルムアミドと反応させ、その後、随意にアルキル化反応させて調製してもよい。
【００６４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の調製に使用するのと類似の工程により調製してもよい。
【００６５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム:
【化３０】
0006022573.tif 000033
【化３１】
0006022573.tif 000034
に従って調製してもよい。
ステップaは、例えば、シアン化銅を用いて実行する。式(II)の化合物は、上に定義されている。
ステップｂは、式、Ｒ3−［Ｙ］l−ＭｇＢｒのグリニャール(Grignard)試薬であって、ｌ、Ｙ、及びＲ3は式（ＸＩＩＩ）定義されている試薬を用いて実行する。
ステップcは、テッベ（Tebbe）試薬溶液(ビス(シクロペンタジエニル)-μ-クロロ(ジメチルアルミニウム)-μ-メチレンチタン)を用いて実行する。
【００６６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、及び（ＩＸｂ）の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、又は既知の方法を用いて調製してもよい、のいずれかである。
【００６７】
本発明はさらに、特定の新規中間体、例えば、式（ＸＸＸ）、
【化３２】
0006022573.tif 000035
の中間体であって、Ｐ1及びＰ2がそれぞれ、独立して保護基（例えば、ベンジル）を表し、Ｒ20が水素原子、又は脱離基（例えば、トリメチルシラン、Ｓｉ（ＣＨ3）3）を表し、Ｒ1が上の式（Ｉ）に定義されている中間体を提供する。
【００６８】
本発明の工程においては、試薬中のフェノール、ヒドロキシル、又はアミノ基といった特定の官能基が、保護基により保護される必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。このように、式（Ｉ）の化合物の調製には、適切な段階で、一つ又は複数の保護基の除去が関与することもある。
【００６９】
官能基の保護、及び脱保護は、J.W.F. McOmie編集「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press (1973)、及びT.W. Greene and P.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、 Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００７０】
上の式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に許容できるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【００７１】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、一つ又は複数の放射性標識を持っていてもよい。そのような放射標識は、式（Ｉ）の化合物の合成において、放射標識含有試薬を用いて導入してもよく、又は式（Ｉ）の化合物を、放射性金属原子に結合可能なキレート部分に結合させることにより導入してもよい。そのような化学標識された型の化合物を、例えば画像診断において使用してもよい。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の態様を形成する、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールを用いて形成してもよいが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物のすべての構造異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）、及びラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体及びその混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性体的に純粋な形態が特に望ましい。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩は、薬剤として、特にＤ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）阻害剤としての活性を有しており、従って、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、及び神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）の治療に使用してもよい。
【００７５】
このように、本発明は、治療に、特に、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態の治療に使用する、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を提供する。
【００７６】
本発明はまた、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態を治療するための薬剤を調製するのに用いられる、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００７７】
本明細書の文脈においては、「治療（therapy）」という用語は、それと反対する具体的な指示がない限り、「予防（prophylaxis）」も含む。「治療の（therapeutic）」、又は「治療に（therapeutically）」という用語は、これに基づいて解釈されるものとする。
【００７８】
予防は、問題となっている障害、若しくは状態をすでに発現している、又はそれ以外ではそのリスクの高い者の治療に、特に関連している。特定の障害、若しくは状態を発症するリスクのある者には、概して、その障害、若しくは状態の家族歴をもつ者、又は遺伝子検査、若しくはスクリーニングにより、その障害、若しくは状態をとりわけ発症しやすいと特定された、若しくは障害の前駆期にあると特定された者が挙げられる。
【００７９】
特に、本発明の化合物（薬剤的に許容できる塩を含む）は、統合失調症、統合失調症様障害、又は統合失調感情障害（例えば、音声、又は幻覚）、認知障害（例えば認知症、及び学習障害）、並びに疼痛（例えば神経性疼痛）の陽性症状の治療に使用してもよい。
【００８０】
本発明はまた、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、並びに神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病に関連した、少なくとも一の症状又は状態を治療する方法であって、上に定義した式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩の治療有効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
そのような症状及び状態には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神病及び神経変性障害に一般に関連する、陽性及び陰性の精神症状が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００８２】
上に述べた治療での使用に関しては、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び現れる障害によって、変わるであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、もし吸入される場合には、体重１キログラム当たり、０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。代わりに、化合物を経口投与する場合には、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当たり、０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容できるその塩は、それ自体で使用してもよいが、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒にした医薬組成物の形態で、概して投与されるであろう。
【００８４】
従って、本発明はさらに、本明細書にここまで定義した式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む医薬組成物を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、又は担体とともに提供する。
【００８５】
本発明はさらに、本明細書にこれまで定義した式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、又は担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製する工程を提供する。
【００８６】
適切な医薬処方物の選択と調製の従来手順は、例えば、"Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００８７】
本発明の医薬組成物において使用してもよい薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、又は担体は、医薬組成物の分野で、従来使用されているものであり、それらには、砂糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分混合グリセリド、水、硫酸プロタミンなどの、塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる従来の非毒性で薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、又は担体を含んでいてもよい。本明細で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射、又は注入技術を含む。
【００８９】
医薬組成物は、殺菌した注射可能な調製物の形態であってもよく、例えば、殺菌した注射可能な水性又は油性の懸濁液としてでもよい。懸濁液は、当技術分野で知られた方法に従って、適切な分散剤、又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０といったもの）及び沈殿防止剤を用いて処方してもよい。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、殺菌した注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容できる希釈剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌した、不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、それらには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどが挙げられる。オレイン酸、及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射液の調製に有用であり、天然の薬剤的に許容できる油も同様で、例えばオリーブ油又はヒマシ油などは、特にそれらのポリオキシエチル化型が有用である。これらの油溶液、又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．  Ｈｅｌｖ．に記載されるアルコール、又は同様なアルコールを含んでいてもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、あらゆる許容できる投与形態で経口投与してもよく、その形態には、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられるが、これらに制限されるものではない。これらの投与形態は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製される。経口使用の錠剤の場合には、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。例えばステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加するのが典型的である。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、及び／又は香料、及び／又は着色料を添加してもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物はまた、直腸内投与の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と、活性成分とを混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、密蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９２】
本発明の医薬組成物はまた、点鼻エアロゾル又は鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野で既知の、その他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【００９３】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０から７０％ｗ、そしてさらに好ましくは、０．１０から５０％ｗの活性成分を、すべて、全組成にもとづく重量パーセントで、含むことになろう。
【００９４】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容できるその塩）はまた、上の状態を治療するのに使用される他の化合物、及び／又はセリンと併用して投与してもよい。
【００９５】
従ってさらに、本発明は併用療法に関連しており、そこでは、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは処方物が、ここまでに示した一つ又は複数の状態を治療するため、他の治療剤（単数又は複数）及び／又はセリンと併用して投与される。そのような治療剤は、以下から選択されてもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、アモキサピン（amoxapine）、ブプロピオン（bupropion）、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン（clomipramine）、デシプラミン（desipramine）、ドキセピン（doxepin）  デュロキセチン（duloxetine）、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム（escitalopram）、フルボキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、ジェピロン（gepirone）、イミプラミン（imipramine）、イプサピロン（ipsapirone）、マプロチリン（maprotiline）、ノルトリプチリン（nortriptyline）、ネファゾドン（nefazodone）、パロキセチン（paroxetine）、フェネルジン（phenelzine）、プロトリプチリン（protriptyline）、レボキセチン（reboxetine）、ロバイゾタン（robaizotan）、セルトラリン（sertraline）、シブトラミン（sibutramine）、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン（trazodone）、トリミプラミン（trimipramine）、ベンラファキシン（venlafaxine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）など；
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン（quetiapine）、並びにその薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（amisulpride）、アリピプラゾール（aripiprazole）、アセナピン（asenapine）、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン（carbamazepine）、クロザピン（clozapine）、クロルプロマジン（chlorpromazine）、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス（divalproex）、デュロキセチン（duloxetine）、エスゾピクロン（eszopiclone）、ハロペリドル（haloperidol）、イロペリドン（iloperidone）、ラモトリジン（lamotrigine）、ロキサピン（loxapine）、メソリダジン（mesoridazine）、オランザピン（olanzapine）、パリペリドン（paliperidone）、ペルラピン（perlapine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フェノチアジン（phenothiazine）、フェニルブチルピぺリジン（phenylbutlypiperidine）、ピモジド（pimozide）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、リスぺリドン（risperidone）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド（sulpiride）、スプロクロン（suproclone）、スリクロン（suriclone）、チオリダジン（thioridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、トリメトジン（trimetozine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン（zopiclone）、ゾテピン（zotepine）、ジプラシドン（ziprasidone）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
【００９６】
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（alnespirone）、アザピロン（azapirones）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）、バルビツール酸塩、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等。抗不安薬の例には、アジナゾラム（adinazolam）、アルプラゾラム（alprazolam）、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ブロチゾラム（brotizolam）、ブスピロン（buspirone）、クロナゼパム（clonazepam）、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、シプラゼパム（cyprazepam）、ジアゼパム（diazepam）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、エスタゾラム（estazolam）、フェノバム（fenobam）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、フルラゼパム（flurazepam）、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メプロバメート（meprobamate）、ミダゾラム（midazolam）、ニトラゼパム（nitrazepam）、オキサゼパム（oxazepam）、プラゼパム（prazepam）、クアゼパム（quazepam）、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾレート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム（temazepam）、トリアゾパム（triazolam）、ウルダゼパム（uldazepam）、及びゾラゼパム（zolazepam）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）が挙げられる；
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
【００９７】
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル（donepezil）、メマンチン（memantine）、タクリン（tacrine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル（deprenyl）、Ｌドーパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギン（selegine）、及びラサギリン（rasagiline）等、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール（Tasmar）等、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン（almotriptan）、アマンタジン（amantadine）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ブタルビタール（butalbital）、カベルゴリン（cabergoline）、ジクロラルフェナゾン（dichloralphenazone）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、リスリド（lisuride）、ナラトリプタン（naratriptan）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexole）、リザトリプタン（rizatriptan）、ロピニロール（ropinirole）、スマトリプタン（sumatriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、及びゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｘ）脳梗塞治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン（solifenacin）、及びトルテロジン（tolterodine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
【００９８】
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えばガバペンチン（gabapentin）、リドダーム（lidoderm）、及びプレガバリン（pregablin）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ジクロフェナク（diclofenac）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン（naproxen）、及びパラセタモール（paracetamol）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（allobarbital）、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール（amobarbital）、ベンゾクタミン（benzoctamine）、ブタバルビタール（butabarbital）、カプリド（capuride）、クロラール（chloral）、クロぺリドン（cloperidone）、クロレテート（clorethate）、デクスクラモール（dexclamol）、エトクロルビノール（ethchlorvynol）、エトミダート（etomidate）、グルテチミド（glutethimide）、ハラゼパム（halazepam）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メクロカロン（mecloqualone）、メラトニン（melatonin）、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタカロン（methaqualone）、ミダフルール（midaflur）、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール（pentobarbital）、フェノバルビタール（phenobarbital）、プロポフォール（propofol）、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス（triclofos）、セコバルビタール（secobarbital）、ザレプロン（zaleplon）、及びゾルピデム（Zolpidem）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine）、ジバプロエクス（divalproex）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物（単数又は複数）等；
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号、及び同第０２／０８２１２号に開示されている化合物等；
【００９９】
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号、同第９７／０３０９９８号、同第９９／００３８５９号、同第００／０４２０４４号、同第０１／０２９０３４号、同第０１／６０８２１号、同第０１／３６４１７号、同第０２／０９６９１２号、同第０３／０８７１０２号、同第０３／０８７１０３号、同第０３／０８７１０４号、同第２００４／０１６６１７号、同第２００４／０１６６１６号、及び同第２００４／０１９９４７号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害剤；並びに
（ｘｉｘ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号、及び同第０２／０９４７９４号に開示されている化合物等。
【０１００】
そのような併用製品は、本発明の化合物を、本明細書記載の用量範囲内で、並びに他の薬剤的に活性な薬剤を、承認された用量範囲及び／又は参照文献に記載の用量で使用する。
【０１０１】
さらなる態様では、本発明は、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤との（例えば、統合失調症、認知障害又は疼痛の治療用の）組み合わせを提供する。
【０１０２】
本発明はまた、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物とを、治療における、同時使用、順次使用、単独使用を目的として、組み合わせて、含む薬剤生成物を提供する。
【０１０３】
他の態様では、本発明は、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物と、投与を必要とする患者に同時投与、順次投与、又は単独投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【０１０４】
本発明を、説明に役立つ以下の例を参照することにより、さらに説明する。
【０１０５】
本発明の化合物を合成するのに使用する方法を、以下の一般的なスキームとそれに続く調製例により説明する。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は、販売元から入手可能である。これらの一般的スキームは、本発明の化合物を合成できる方法を単に説明するのみであり、これらのスキームを多様に変更することが可能であり、本開示を参照した当業者に推奨されるであろう。
【０１０６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録した；化学シフト（δ）を１００万分率で報告した。スペクトルを、５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブ又はＤＵＬプローブが取り付けられたブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）の４００  Ａｖａｎｃｅ機器を用いて記録した。機器の制御は、他に言及がない限り、ブルカー社のＴｏｐＳｐｉｎ  ２．１ソフトウェアを用いて行った。
【０１０７】
純度は、広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を伴うＵＰＬＣにより、５０又は６０°Ｃで操作するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ又はＨＳＳ  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いて評価した。移動相は典型的には、０．０５％のギ酸又は０．０２５％アンモニアを含む水と混合させたアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。
【０１０８】
質量スペクトルを、他に言及がない限り、大気圧イオン化により、ウォーターズ社のＳＱＤシングル四重極質量スペクトロメーターで記録した。
【０１０９】
化合物を、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）製の、すなわちＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて、シリカ又はアルミナ上の順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィー法により精製した。
【０１１０】
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、典型的にはウォーターズ社の内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラム、例えばＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ（２０ｍＬ／分で５μｍの物質）等を使用する、アジレントテクノロジーズ社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１１００  Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実行した。移動相は他に言及がない限り、典型的には０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含む水と混ぜ合わせたアセトニトリル又はメタノールから成るものであった。
【０１１１】
以下の記載においては、「室温」とは２０℃から２５℃の範囲の温度を表す。
【０１１２】
具体例において使用されている略号は、以下のものである：
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ6      重水素化ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ−ｄ        重水素化メタノール
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＳ                質量スペクトル
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｄ2（ＤＢＡ）3    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＭｇＳＯ4            硫酸マグネシウム
ＸＡＮＴＰＨＯＳ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＤＢＵ              ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＣＨＣｌ3          トリクロロメタン
ＣＤＣｌ3          重水素化トリクロロメタン
ＣＤ2Ｃｌ2        重水素化ジクロロメタン
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＣＯ2            二酸化炭素
【０１１３】
１  中間体
スキーム１：
【化３３】
0006022573.tif 000036
【０１１４】
中間体１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン
【化３４】
0006022573.tif 000037
【０１１５】
フェニルメタノール（６．７２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（全体積：１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％懸濁液；２．４８６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、室温で滴下して加えた。結果として得られた混合物を１時間攪拌した後、０°Ｃに冷却し、その後、３，４，６−トリクロロピリダジン（５．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、分割して１０分にわたり加えた。その後、反応物を室温まで温め、１６時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで（２回）抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫化マグネシウム）、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー（５％テトラヒドロフランを含有する石油中、５〜２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジンを主生成物として得た（４．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、３９．４％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 − 7.52 (m, 11 H) 5.51 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
【０１１６】
中間体２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン
【化３５】
0006022573.tif 000038
【０１１７】
２０ｍｌのマイクロ波バイアルを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１；４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１２３０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、及びエチルベンゼン（４１３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）で満たし、オレンジ色の溶液を生成した。混合物を窒素でパージし、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２５．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた後、全体を、８０°Ｃで１時間、マイクロ波放射にさらした。冷却するとすぐに、結果として得られた混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄し、有機層をシリカクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチル−石油で溶離）により精製して、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジンを得た（３２０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、６１％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 − 7.58 (m, 15 H), 7.06 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H) 及び 5.34 (s, 2 H)
MS ES+:  393
【０１１８】
中間体３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化３６】
0006022573.tif 000039
【０１１９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）を調製し、１−エチニル−４−フルオロベンゼンを７２％の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 - 7.53 (m, 12 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
MS ES+: 410
【０１２０】
スキーム２：
【化３７】
0006022573.tif 000040
【０１２１】
中間体４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン
【化３８】
0006022573.tif 000041
【０１２２】
２０ｍｌのマイクロ波バイアルを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、３．０６ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（９０２ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）で満たし、黄色の溶液を得た。反応物を窒素でパージした後、ＤＢＵ（２．７７ｍｌ、１８．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５８．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、全体を、８０°Ｃで１時間、マイクロ波放射にさらした。冷却するとすぐに、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜３０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリダジンを得た（８３８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、７０％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 - 7.28 (m, 11 H), 5.32 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H) 及び 0.08 (s, 9 H)
MS ES+:  389
【０１２３】
中間体５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン
【化３９】
0006022573.tif 000042
【０１２４】
炭酸カルシウム（２９５ｍｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（トリメチルシリル）エチニルエチニル）ピリダジン（中間体４；８３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に加え、黄色の懸濁液を生成した。混合物を１時間攪拌した後、ブラインと酢酸エチルの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させた後、残渣を、シリカクロマトグラフィー（石油中、１０〜５０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジンを得た（５３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、７８％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 − 7.53 (m, 11 H), 5.59 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H) 及び 4.53 (s, 1 H)
MS ES+: 317
【０１２５】
スキーム３：
【化４０】
0006022573.tif 000043
【０１２６】
中間体６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン
【化４１】
0006022573.tif 000044
【０１２７】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５；５３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３７９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、オレンジ色の溶液を生成した。反応混合物を窒素でパージし、その後、トリエチルアミン（１．４０ｍｌ、１０．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３１．９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、それを、８０°Ｃで１時間、マイクロ波照射にさらした。冷却したらすぐに、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗残渣をその後、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜５０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジンを得た（４６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６０％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1 H), 8.34 - 8.38 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.70 (s 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 10 H), 5.61 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS ES+: 462
【０１２８】
スキーム４：
【化４２】
0006022573.tif 000045
【０１２９】
中間体７：６−クロロ−３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン
【化４３】
0006022573.tif 000046
【０１３０】
テトラヒドロフラン（７．８９ｍｌ）中、（４−メトキシフェニル）メタノール（１．８８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６３ｍｌ、１３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間、攪拌の後、混合物を０°Ｃに冷却し、トリクロロピリダジン（１．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を分割しておよそ５〜１０分間にわたって加えた。結果として得られた混合物を攪拌したまま１６時間放置し室温にまで温め、その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、集めた有機物を乾燥させた（硫化マグネシウム）。溶液を、その後、真空中で蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（石油、０〜４０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、６−クロロ−３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジンを得た（５５０ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ、２６％の収率）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d): δ 7.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 4 H), 6.91 - 6.99 (m, 4 H), 5.39 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H) 及び 3.76 (s, 6 H)
【０１３１】
中間体８：６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン
【化４４】
0006022573.tif 000047
【０１３２】
６−クロロ−３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン（中間体７；５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）メタンチオール（２４８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ＤＢＡ）3（５２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（６５．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（エチルジイソプロピルアミン；４０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射に１２０°Ｃで１時間、さらした。結果として得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルに抽出した後、集めた有機物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させた（硫化マグネシウム）。結果として得られた溶液を真空中で蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜４０％のジクロロメタン）により精製し、６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジンを得た（２０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２８％の収率）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d): δ 7.25 - 7.48 (m, 8 H), 6.88 - 6.95 (m, 4 H), 5.42 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H) 及び 3.83 (s, 6 H)
MS ES+: 509
【０１３３】
中間体９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン
【化４５】
0006022573.tif 000048
【０１３４】
マイクロ波バイアルを、５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６１７ｍｇ、２．２６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７２．１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；１８５８μｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６８４９μｌ）で満たした。反応混合物をその後、窒素でパージ、排気して、これにその後、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５：６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波放射に１時間さらしつつ８０°Ｃに加熱した。冷却したらすぐに、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、その時点で、形成した固体をろ過し、廃棄した。有機物を、その後、水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、及び濃縮して褐色の油を得た。これを、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜１００％酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジンを、黄色の非晶質固体として得た（収率＝１０％）。
MS ES+: 462
【０１３５】
中間体１０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化４６】
0006022573.tif 000049
【０１３６】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 - 7.64 (m, 15 H), 5.56 (s, 2 H) 及び 5.30 (s, 2 H)
MS ES+: 411
【０１３７】
中間体１１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化４７】
0006022573.tif 000050
【０１３８】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−２−フルオロベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.58 (s, 2 H), 7.30-7.50 (m, 12 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.32 (s, 2 H)
MS ES+: 411
【０１３９】
中間体１２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化４８】
0006022573.tif 000051
【０１４０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−３，５−ジフルオロベンゼンから調整した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (s, 1 H), 7.32 - 7.52 (s, 13 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.30 (s, 2 H)
MS ES+: 429
【０１４１】
中間体１３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化４９】
0006022573.tif 000052
【０１４２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−３，４−ジフルオロベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.67 (s, 1 H), 7.36 - 7.59 (s, 13 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
MS ES+: 429
【０１４３】
中間体１４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化５０】
0006022573.tif 000053
【０１４４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−３−トリフルオロメトキシベンゼン（国際公開第２００５／９４８２２号に記載のとおりに調製、調製物２８を参照）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 - 7.75 (m, 3 H), 7.31 - 7.57 (s, 12 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.28 (s, 2 H)
MS ES+: 477
【０１４５】
中間体１５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化５１】
0006022573.tif 000054
【０１４６】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体９）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, br, 1 H), 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 - 7.52 (m, 10 H), 5.59 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H)
MS ES+: 461
【０１４７】
中間体１６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン
【化５２】
0006022573.tif 000055
【０１４８】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体９）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
MS ES+: 462
【０１４９】
中間体１７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロへキシルエチニル）ピリダジン
【化５３】
0006022573.tif 000056
【０１５０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及びエチニルシクロへキサンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.54-7.56 (m, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 8 H), 6.92 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 2.61 - 2.73 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.52 - 1.67 (m, 4 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H)
MS ES+: 399
【０１５１】
中間体１８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピルエチニル）ピリダジン
【化５４】
0006022573.tif 000057
【０１５２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及びエチニルシクロプロパンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 - 7.55 (m, 11 H), 5.53 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 0.92 - 0.99 (m, 2 H), 0.77 - 0.84 (m, 2 H)
MS ES+: 357
【０１５３】
中間体１９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロペンチルエチニル）ピリダジン
【化５５】
0006022573.tif 000058
【０１５４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及びエチニルシクロペンタンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)  δ 7.28 - 7.55 (m, 10 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H), 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 1.49 - 1.86 (m, 6 H)
MS ES+: 385
【０１５５】
中間体２０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）エチニル］ピリダジン
【化５６】
0006022573.tif 000059
【０１５６】
マイクロ波反応バイアルを、４−メトキシシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（１０６９ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４３２μｌ、１０．２７ｍｍｏｌ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８４９μｌ）で満たした。反応物を、排気、窒素でパージし、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５；６５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、全体をその後、マイクロ波中、７０°Ｃで１時間、攪拌した。冷却したらすぐに、結果として得られた混合物を、酢酸エチルと水の間で分配し、有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、及び濃縮して褐色の油を得た。これを、シリカ上のクロマトグラフィーにより、石油中、０〜７５％酢酸エチルで溶離して精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）エチニル］ピリダジン（中間体２０）を褐色の油（８６０ｍｇ、８５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.28 - 7.57 (m, 10 H), 6.90 (s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 3 H), 2.10 - 2.56 (m, 4 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 1 H)
MS ES+: 427
【０１５７】
中間体２１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化５７】
0006022573.tif 000060
【０１５８】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.49 - 7.67 (m, 3 H), 7.31 - 7.51 (m, 8 H), 6.85 - 7.07 (m, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H)
MS ES+: 429
【０１５９】
中間体２２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［３−（ジフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化５８】
0006022573.tif 000061
【０１６０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体９）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び３−ブロモ−５−ジフルオロメチルピリジンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.85 (m, 2 H), 7.21 - 7.65 (m, 12 H), 6.99 (s, 1 H), 6.40 - 6.90 (m, 1 H, CHF2), 5.70 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H)
MS ES+: 443
【０１６１】
中間体２３：６−ベンジル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン
【化５９】
0006022573.tif 000062
【０１６２】
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１：０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．６６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、その後数回、窒素でパージ、排気した後、９−ベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ；４．０２ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉して、６０°Ｃに１時間、加熱した。冷却したらすぐに、結果として得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和ブライン水溶液の１：１混合物で５回、洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、及び濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗油を、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜８０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、６−ベンジル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジンを無色の油として得た（収率＝６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.33 Hz, 2 H), 7.12 - 7.48 (m, 13 H), 6.55 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H)
MS ES+: 383
【０１６３】
中間体２４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリダジン
【化６０】
0006022573.tif 000063
【０１６４】
乾燥テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（０．８６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、及び（ＤＢＵ；２．９７ｍｌ、１９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、その後数回、窒素でパージ、排気した後、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５；１．０４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、８０°Ｃに１時間、加熱した。冷却したらすぐに、結果として得られた混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。集めた有機部分を、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、及び濃縮して褐色の油を得た。粗油を、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜２０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリダジンを黄色の固体として得た（収率＝３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.65 (m, 14 H), 6.97 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H)
MS ES+: 427/429
【０１６５】
中間体２５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン
【化６１】
0006022573.tif 000064
【０１６６】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１：３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３２．１ｍｌ）及び水（９．６４ｍｌ）の混合物を脱ガスし、これに、モノ（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ホスフィノ）パラジウム（ＩＶ））ジクロリド（０．１９５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．１４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニルエテニル）−１，３，２−ジオキサボラン（３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０°Ｃに６時間加熱し、冷却したらすぐに、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、及び濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗油を、シリカクロマトグラフィーにより、石油中、０〜６０％の酢酸エチルで溶離して精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジンを褐色の油として得た（収率＝９１％）。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 7.24 - 7.44 (m, 13 H), 6.72 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.11 (s, 2H)
MS ES+: 395
【０１６７】
中間体２６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン
【化６２】
0006022573.tif 000065
【０１６８】
ＤＭＳＯ（３３．８ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱物油中、０．４８７ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液を窒素下で攪拌しながら、これにトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．６８ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を４分割して２０分にわたり加えた。テトラヒドロフラン（５０．７ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体２５；３．２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を通じて９０分にわたり加えた後、反応物を、室温で１８時間、攪拌放置した。結果として得られた混合物を濃縮し，水に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過、及び濃縮して、褐色の油を得た。粗油を、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜５０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジンを黄色の油として得た（収率＝２３％）。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.47 - 7.63 (m, 2 H), 7.22 - 7.46 (m, 11 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H)
MS ES+: 409
スキーム５ａ：
【化６３】
0006022573.tif 000066
【０１６９】
中間体２７：４−｛２−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］エチニル｝ベンゾニトリル
【化６４】
0006022573.tif 000067
【０１７０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び４−ヨ−ドベンゾニトリルから、７３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.67 - 7.81 (m, 4 H), 7.32 - 7.65 (m, 10 H), 7.08 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H) 及び 5.23 (s, 2 H)
MS ES+:  418
【０１７１】
中間体２８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチニル］ピリダジン
【化６５】
0006022573.tif 000068
【０１７２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）及び２−フルオロ−４−ヨード−１−メチルベンゼンから、６７％の収率で調製した。
【０１７３】
中間体２９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル］ピリダジン
【化６６】
0006022573.tif 000069
【０１７４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−フルオロ−４−ヨード−２−メチルベンゼンから、６７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.29 - 7.58 (m, 12 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H) 及び 2.29 (s, 3 H)
MS ES+:  425
【０１７５】
中間体３０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチニル］ピリダジン
【化６７】
0006022573.tif 000070
【０１７６】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び４−ヨード−１，２−ジメトキシベンゼンから、１７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.33 - 7.47 (m, 8 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H) 及び 3.89 - 3.96 (m, 6 H)
MS ES+:  453
【０１７７】
中間体３１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン
【化６８】
0006022573.tif 000071
【０１７８】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、３１％の収率で調製した。
MS ES+:  462
【０１７９】
中間体３２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化６９】
0006022573.tif 000072
【０１８０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼンから調製した。
MS ES+:  445
【０１８１】
中間体３３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化７０】
0006022573.tif 000073
【０１８２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼンから調製した。
MS ES+:  429
【０１８３】
中間体３４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（４−クロロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化７１】
0006022573.tif 000074
【０１８４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−クロロ−４−ヨードベンゼンから、７０％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.75 (m, 15 H), 5.45 - 5.68 (m, 2 H) 及び 5.30 (s, 2 H)
MS ES+:  427
【０１８５】
中間体３５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］ピリダジン
【化７２】
0006022573.tif 000075
【０１８６】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−クロロ−２−ヨードベンゼンから、５９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.29 - 7.58 (m, 13 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.32 (s, 2H)
MS ES+:  427 及び 429
【０１８７】
中間体３６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化７３】
0006022573.tif 000076
【０１８８】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼンから、５８％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.32 - 7.48 (m, 8 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 6.39 - 6.81 (m, 1 H), 5.63 (s, 2 H) 及び 5.14 - 5.22 (m, 2 H)
MS ES+:  459
【０１８９】
中間体３７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化７４】
0006022573.tif 000077
【０１９０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから調製した。
MS ES+:  477
【０１９１】
中間体３８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化７５】
0006022573.tif 000078
【０１９２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼンから、８７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.29 - 7.56 (m, 13 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.39 - 6.79 (m, 1 H), 5.63 (s, 2 H) 及び 5.19 (s, 2H)
MS ES+:  459
【０１９３】
スキーム５ｂ：
【化７６】
0006022573.tif 000079
【０１９４】
中間体３９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル｝ピリダジン
【化７７】
0006022573.tif 000080
【０１９５】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから、３７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.79 (m, 15 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.25 - 5.34 (m, 2 H)
MS ES+:  477
【０１９６】
中間体４０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピリダジン
【化７８】
0006022573.tif 000081
【０１９７】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、定量的収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.28 - 7.54 (m, 11 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.30 - 5.37 (m, 2 H)
MS ES+:  461
【０１９８】
スキーム6:
【化７９】
0006022573.tif 000082
【０１９９】
中間体４１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリダジン
【化８０】
0006022573.tif 000083
【０２００】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体２５）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び２−（１−（４−フルオロフェニル）エテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、９２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.18 - 7.46 (m, 10 H), 6.94 - 7.07 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 5.59 (s, 1 H) 及び 5.14 (s, 2 H)
MS ES+: 413
【０２０１】
中間体４２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］ピリダジン
【化８１】
0006022573.tif 000084
【０２０２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン（中間体２６）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体４１）から、１６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.14 - 7.45 (m, 10 H), 6.95 - 7.07 (m, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H) 及び 1.22 - 1.34 (m, 2 H)
MS ES+: 427
【０２０３】
中間体４３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリダジン
【化８２】
0006022573.tif 000085
【０２０４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体２５）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニル）−１，３，２−ジオキサボロランから、４５％の収率で調製した。
MS ES+: 463
【０２０５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニル）−１，３，２−ジオキサボロランを以下のとおりに調製した：
フラスコを、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）塩化銅（ＩＩ）（０．６７５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍｌ）で満たし、窒素下で１０分、攪拌した。ビス（ピナコラト）ジボラン（７．７２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を、室温で３０分間、攪拌した。混合物を−７８°Ｃに冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液、及びＭｅＯＨ（１．２３ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を、注射器を通じて加えた。フラスコを、その後、−４０°Ｃ（アセトニトリル／ＣＯ2浴）で一晩、攪拌した。反応物は、翌朝には室温であった。反応物を、−７８°Ｃに冷却し、その後、シリカと珪藻土のパッド（「セライト」の登録商標で販売されている）を通してろ過し、褐色の溶液を得、これを濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーにより、０〜５％のＥｔ2Ｏ／石油で溶離して精製し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１５ｇ、２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 6.09 - 6.20 (m, 2H), 1.34 (s, 12H)
【０２０６】
中間体４４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン
【化８３】
0006022573.tif 000086
【０２０７】
マイクロ波バイアルを、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）（５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（トリフルオロメチル）スチリルボロン酸（４．９６ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）で満たした。反応物を、排気し、窒素でパージした後、ジオキサン（３．４０ｍｌ）を加え、全体を真空下で加熱した。水（１．７ｍｌ）をその後、加え、反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０°Ｃで１時間、加熱した。反応混合物を、酢酸エチル希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、集めた有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、所望の化合物（５．６ｇ、７９％）をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 7.65 - 7.82 (m, 4 H), 7.28 - 7.55 (m, 11 H), 5.57 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS ES+:  463
【０２０８】
スキーム７：
【化８４】
0006022573.tif 000087
【０２０９】
中間体４５：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン−３−アミン
【化８５】
0006022573.tif 000088
【０２１０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０．２ｍｌ）に加えた。結果として得られた混合物を、窒素でパージした後、４−フルオロベンジルアミン（７８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１２０°Ｃで１時間、加熱した。冷却したらすぐに、粗混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％の酢酸エチル／石油で溶離して精製し、表題の化合物を得た。
MS ES+:  416.
【０２１１】
中間体４６：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
【化８６】
0006022573.tif 000089
【０２１２】
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン−３−アミン（中間体４５）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンから、１７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.25 - 7.53 (m, 10 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 0.91 - 1.03 (m, 1 H), 0.41 - 0.53 (m, 2 H) 及び 0.14 - 0.27 (m, 2 H)
MS ES+:  376
【０２１３】
中間体４７：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
【化８７】
0006022573.tif 000090
【０２１４】
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン−３−アミン（中間体４５）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び１−シクロへキシル−Ｎ−メチルメタンアミンから、２６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.27 - 7.50 (m, 10 H), 6.17 (s, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H) 及び 1.07 - 1.76 (m, 11 H)
MS ES+:  418
【０２１５】
スキーム８：
【化８８】
0006022573.tif 000091
【０２１６】
中間体４８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−クロロフェニル）メチル］ピリダジン
【化８９】
0006022573.tif 000092
【０２１７】
乾燥テトラヒドロフラン（１２．２ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、及び（３−クロロベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）（テトラヒドロフラン４．６ｍｍｏｌ中、０．５Ｍ溶液９．２ｍｌ）を加えた。反応物を、６０°Ｃで１７時間、攪拌し、その後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、その後、乾燥、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。油を、石油中、０〜７０％の酢酸エチルを用いて精製し、表題の化合物（３１０ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 8 H), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 5.04 - 5.12 (m, 2 H) 及び 4.09 - 4.15 (m, 2 H)
MS ES+:  417
【０２１８】
中間体４９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリダジン
【化９０】
0006022573.tif 000093
【０２１９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−クロロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体４８）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（４−クロロベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、９５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 10 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 5.04 - 5.10 (m, 2 H) 及び 4.02 - 4.16 (m, 2 H)
MS ES+:  417
【０２２０】
中間体５０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロへキシルメチル）ピリダジン
【化９１】
0006022573.tif 000094
【０２２１】
Ｎ−メチルピロリジン（３０．０ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０６３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、（シクロへキシルメチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（テトラヒドロフラン中、０．５Ｍ）（１２．２４ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた褐色の混合物を、室温で一晩、攪拌し、その後、１００°Ｃで２時間、加熱した。反応混合物を、その後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ジカルボン酸ナトリウム飽和水溶液、塩化アンモニウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、褐色の油を得た。油を、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜３０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、表題の化合物を得た（５４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、４５％の収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 8 H), 6.56 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 1.53 - 1.76 (m, 7 H), 1.10 - 1.23 (m, 2 H) 及び 0.84 - 1.04 (m, 2H)
MS ES+:  389
【０２２２】
中間体５１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン
【化９２】
0006022573.tif 000095
【０２２３】
テトラヒドロフラン（６．１２ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１１７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、（４−フルオロベンジル）臭化亜鉛（ＩＩ）（９．１８ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた赤色／褐色の混合物を、６５°Ｃで２４時間、加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ジカルボン酸ナトリウム飽和水溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、及びブラインで洗浄した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、褐色の油を得た。油を、シリカクロマトグラフィー（石油中、０〜１００％酢酸エチルで溶離）により精製して、表題の化合物を得た（６６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９７％の収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.23 - 7.44 (m, 8 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H) 及び 4.07 - 4.20 (m, 2 H)
MS ES+:  401
【０２２４】
中間体５２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン
【化９３】
0006022573.tif 000096
【０２２５】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（２−クロロ−６−フルオロベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、２３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.58 (m, 2 H), 7.12 - 7.43 (m, 10 H), 6.96 - 7.08 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H) 及び 4.34 (s, 2 H)
MS ES+:  435
【０２２６】
中間体５３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−クロロフェニル）メチル］ピリダジン
【化９４】
0006022573.tif 000097
【０２２７】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（２−クロロベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、３８％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.62 (m, 2 H), 7.15 - 7.45 (m, 12 H), 6.62 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H) 及び 4.29 (s, 2 H)
MS ES+:  417
【０２２８】
中間体５４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン
【化９５】
0006022573.tif 000098
【０２２９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（３−フルオロベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、３２％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 - 7.55 (m, 15 H), 5.43 - 5.58 (m, 2 H), 5.18 - 5.31 (m, 2 H) 及び 4.08 - 4.17 (m, 2H)
MS ES+:  401
【０２３０】
中間体５５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン
【化９６】
0006022573.tif 000099
【０２３１】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（２−フルオロベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、７７％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.51 (m, 12 H), 7.09 - 7.23 (m, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 5.14 - 5.29 (m, 2 H) 及び 4.13 (s, 2H)
MS ES+:  401
【０２３２】
中間体５６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］ピリダジン
【化９７】
0006022573.tif 000100
【０２３３】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（４−メチルベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、４５％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 7.50 (m, 15 H), 5.48 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 及び 2.23 - 2.28 (m, 3 H)
MS ES+:  397
【０２３４】
中間体５７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−メチルフェニル）メチル］ピリダジン
【化９８】
0006022573.tif 000101
【０２３５】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（３−メチルベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、６６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 7.50 (m, 15 H), 5.31 - 5.62 (m, 2 H), 5.11 - 5.25 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 及び 2.21 - 2.29 (m, 3H)
MS ES+:  397
【０２３６】
中間体５８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリダジン
【化９９】
0006022573.tif 000102
【０２３７】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）塩化亜鉛（ＩＩ）から、３３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.47 - 7.54 (m, 4 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 8 H), 6.61(s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H) 及び 4.24 (br s, 2 H)
MS ES+:  451
【０２３８】
中間体５８ａ：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリダジン
【化１００】
0006022573.tif 000103
【０２３９】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１４３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、上澄みの亜鉛試薬［１−（クロロメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１Ｍ）中の塩化リチウム（２８．６ｍｌ、１４．２８ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（ＩＩ）（１２．５７ｍｌ、１２．５７ｍｍｏｌ）にマグネシウム（０．６９４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、３０°Ｃに温めて開始、１時間攪拌して完了し、生成した］を加え、結果として得られた赤色／褐色の混合物を、６５°Ｃで１６時間、加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ジカルボン酸ナトリウム飽和水溶液、塩化アンモニウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、褐色の油を得た。油を、シリカクロマトグラフィーにより、石油中、０〜４０％の酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物（５２０ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 8.10 (m, 3 H), 7.23 - 7.53 (m, 11), 5.49 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H) 及び 4.34 (s, 2 H)
MS ES+:  519
【０２４０】
スキーム９：
【化１０１】
0006022573.tif 000104
【０２４１】
中間体５９：４−｛２−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］エチニル｝オキサン−４−オール
【化１０２】
0006022573.tif 000105
【０２４２】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５；３．０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）に、窒素雰囲気下で溶解させ、結果として得られた溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（へキサン中、２３％の溶液；７．９２ｍｌ、２８．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、−７８℃でゆっくりと加え、結果として得られた混合物を、３０分間、攪拌した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、反応生成量にゆっくりと加え、全体を室温に温めた。粗混合物を、その後、塩化アンモニウム飽和溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、生成物を、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）に抽出した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（へキサン中、０〜３０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、所望の物質を得た（２．０ｇ、５０１％の収率）。
【０２４３】
スキーム１０：
【化１０３】
0006022573.tif 000106
【０２４４】
中間体６０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル］ピリダジン
４−｛２−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］エチニル｝オキサン−４−オール（中間体５９；２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（２．９４ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ、６．０当量）を、透明な溶液に加えた後、メタンスルホニルクロリド（１．６４ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を、室温で１時間、攪拌した後、反応生成量を水（２００ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）に抽出した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、表題の粗化合物得（１．０ｇ、５２％の収率）、これをそのまま、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２４５】
スキーム１１：
【化１０４】
0006022573.tif 000107
【０２４６】
中間体６１：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン−３−アミン（中間体４５；０．７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（パラフィン中、６０重量％；０．１０１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、およそ３０分間、室温で温め、ヨードメタン（１．１８９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を室温で１時間、攪拌した後、水（１００ｍｌ）に注ぎ、有機物質を酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）に抽出した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、０〜５０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミンを得た（０．５１ｇ、６４％の収率）。
【０２４７】
スキーム１２：
【化１０５】
0006022573.tif 000108
【０２４８】
中間体６２：エチル５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１０６】
0006022573.tif 000109
【０２４９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１；５．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（７５ｍｌ）に室温で溶解させた。酢酸ナトリウム（２．５２ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた懸濁液を１０分間、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．８７７ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一酸化炭素ガスで洗い流した。室温で１５分間、さらなる一酸化炭素ガスを反応物にバブリングし、その後、一酸化炭素ガスのバブリングを行いつつ、全体を９０℃で２時間、攪拌した。完了したらすぐに、反応生成量、続いてブライン（１００ｍｌ）を、水（５０ｍｌ）に注いだ後、生成物を酢酸エチル（３回×１００ｍｌ）に抽出した。集めた有機層を分液し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、０〜２０％の酢酸エチル）により精製し、５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（３．８ｇ、６８％の収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.28 - 7.58 (m, 11 H), 5.73 (s, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.46 - 4.52 (q, 2 H) 及び 1.44-1.48 (t, 3 H)
【０２５０】
中間体６３：５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−カルバルデヒド
【化１０７】
0006022573.tif 000110
【０２５１】
エチル５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−カルボキシレート（中間体６２；３．８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ中、ジ−イソブチル−アルミニウムヒドリド（１Ｍ、２１ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で加え、反応混合物を室温で２時間、攪拌した。完了したらすぐに、反応物を、酢酸エチル、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることによりクエンチした。結果として得られた生成量をろ過し、酢酸エチル（３回×５０ｍｌ）に抽出し、集めた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンで溶離）により精製して、５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−カルバルデヒドを得た（２．９ｇ、８７％の収率）。
【０２５２】
中間体６４：（５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール
【化１０８】
0006022573.tif 000111
【０２５３】
５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−カルバルデヒド（中間体６３；０．５ｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ中、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、４．７ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で加えて、反応混合物を、室温で４時間、攪拌した。完了したらすぐに、反応物を、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（２回×５０ｍｌ）に抽出した。集めた有機物を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、０〜２％のメタノール）により精製し、（５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノールを得た（０．３５ｇ、６１．９％の収率）。
MS ES+:  363.
【０２５４】
中間体６５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピリデンメチル）ピリダジン
【化１０９】
0006022573.tif 000112
【０２５５】
（５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール（中間体６４、０．３４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．２ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０〜５℃で冷却した。トリエチルアミン（０．４７４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（０．１６２ｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、それを、室温で３時間、攪拌した。完了したらすぐに、反応物を、ジカルボン酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）に注ぐことによりクエンチし、生成物を酢酸エチル（２回×５０ｍｌ）に抽出した。集めた有機物を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘキサン中、０〜１０％の酢酸エチル）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピリデンメチル）ピリダジンを得た（０．１８ｇ、５６％の収率）。
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.28 - 7.57 (m, 10 H), 6.67 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.14 - 5.19 (m, 2 H) 及び 1.90 - 2.05 (m, 4 H)
MS ES+:  345
【０２５６】
中間体６６：４，４，５，５−テトラメチル−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１０】
0006022573.tif 000113
【０２５７】
（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）塩化銅（ＩＩ）（０．７１８ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４１ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０６ｍｌ）の混合物を、窒素下で１０分間、攪拌した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．２１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分間、室温で攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２１．３０ｍｌ）中、１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１．３０８ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器を通じて加えた。全体の混合物を、その後、−４０℃で攪拌し、ゆっくりと一晩で、２０℃に温めた。結果として得られた混合物を、珪藻土のパッドを通してろ過し、褐色の溶液を得、これを真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜６％のジエチルエーテルで溶離）により精製した。集めた画分を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜５０％のジクロロメタン）によるさらなる精製に付し、４，４，５，５−テトラメチル−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８２ｇ、３２％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 6.21 (m, 1 H) 6.11 (m, 1 H) 及び 1.28 (s, 12 H)
【０２５８】
中間体６７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−ピリダジン
【化１１１】
0006022573.tif 000114
【０２５９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体２５）に関する方法に従って、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］エテニル｝−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体６６）から、４８％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (m, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 13 H), 6.02 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.55 (s, 2 H) 及び 5.31 (s, 2 H)
MS: ES+: 463
【０２６０】
中間体６８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝ピリダジン
【化１１２】
0006022573.tif 000115
【０２６１】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン（中間体２６）に関する方法に従って、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−ピリダジン（中間体６７）から、３８％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (m, 2 H) 7.29 - 7.48 (m, 12 H) 6.90 (s, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 1.54 - 1.59 (m, 2 H) 及び 1.34 - 1.38 (m, 2 H)
MS: ES+: 477
【０２６２】
中間体６９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝ピリダジン
【化１１３】
0006022573.tif 000116
【０２６３】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）ピリダジン（中間体７４）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、７５％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.32 - 7.52 (m, 10 H), 5.60 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS: ES+: 495
【０２６４】
中間体７０：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝ピリダジン
【化１１４】
0006022573.tif 000117
【０２６５】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）ピリダジン（中間体７４）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５）、及び１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、１６％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H) 7.30 - 7.53 (m, 10 H), 5.60 (s, 2 H) 及び 5.33 (s, 2 H)
MS: ES+: 479
【０２６６】
中間体７１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン
【化１１５】
0006022573.tif 000118
【０２６７】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体２５）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１）、及び２−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、７７％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.31 - 7.54 (m, 10 H), 5.58 (s, 2 H) 及び 5.32 (s, 2 H)
MS: ES+: 531
【０２６８】
中間体７２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン
【化１１６】
0006022573.tif 000119
【０２６９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジン（中間体７８）から、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン（中間体７６）を合成するのに用いた手順に従って、３６％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 5 H), 7.32 - 7.46 (m, 6 H), 5.59 (s, 2 H) 及び 5.35 (s, 2 H)
【０２７０】
中間体７３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン
【化１１７】
0006022573.tif 000120
【０２７１】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジン（中間体７８：０．５７８ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムトリシクロへキシルホスファン（１：２）（０．０６７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び４−クロロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５４２ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を混合した。反応容器を排気し、窒素でパージした後、真空下でトルエン（６．０５ｍｌ）を加え、全体を窒素下で攪拌し、１４０℃に１１時間、加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチしたらすぐに、結果として得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、フェーズセパレーターを通し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜５０％の酢酸エチル）により溶離して精製し、粗３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］−ピリダジンを得、さらなる精製なしに、次のステップで直接使用した。
MS: ES+: 531.
【０２７２】
中間体７４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）ピリダジン
【化１１８】
0006022573.tif 000121
【０２７３】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体５；３．０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８１ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３３３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を混合した。反応容器を窒素でパージし、その後、４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．４９３ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（８．６６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）を加えた後、結果として得られた混合物を、室温で一晩、攪拌した。反応物を、ブラインでクエンチし、酢酸エチル（２回）に抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、暗褐色の粘性物質を得た。粘性物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜５０％の酢酸エチル）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）ピリダジン（１．２２ｇ、２７％）を暗褐色の油として得た。
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.49 - 7.67 (m, 3 H), 7.33 - 7.46 (m, 10 H), 7.06 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H) 及び 2.50 (s, 3 H)
MS ES+: 475
【０２７４】
中間体７５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝ピリダジン
【化１１９】
0006022573.tif 000122
【０２７５】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチニル）ピリダジン（中間体７４）に関する記載のとおりに、４−ブロモ−２−クロロ−１−（トリフルオロ−メチル）ベンゼンを用いて、９８％の収率で調製した。
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.80 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 9 H), 7.08 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H) 及び 5.22 (s, 2 H) 
MS ES+: 495
【０２７６】
中間体７６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン
【化１２０】
0006022573.tif 000123
【０２７７】
１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１４４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジン（中間体７８；１．２７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．５６ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２４３ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（８ｍｌ）を混合した。反応混合物を１２０℃で３０分、マイクロ波照射にさらした後、水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。集めた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で濃縮して、オレンジ色の粘性物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜３０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン（１．０４ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.78 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.26 - 7.57 (m, 13 H), 7.09 (br. s., 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H) 及び 2.52 (s, 3 H)
MS ES+: 477
【０２７８】
中間体７７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン
【化１２１】
0006022573.tif 000124
【０２７９】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジン（中間体７８；１．０９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２０８ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０７ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を、１２０℃で２時間、マイクロ波照射にさらした。反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、不溶性の白色沈殿物を除去し、ろ液を、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜３０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン、すなわち表題の化合物を黄色の固体として得た（１．２１ｇ、７１％）。
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.56 (d, 2 H), 7.34 - 7.52 (m, 10 H), 7.27 (d, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H) 及び 5.28 (s, 2 H)
MS ES+: 499
【０２８０】
中間体７８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジン
【化１２２】
0006022573.tif 000125
【０２８１】
２，４，６−トリエテニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン化合物とピリジン（１：１）（１．１０５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．１７ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）の入った容器を排気し、窒素で洗い流した。ジオキサン（３０ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を真空中で加え、反応物を脱ガスした後、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．５３０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、その後、８０℃で１８時間、加熱し、冷却したらすぐに、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、褐色の油を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、０〜３０％の酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジンを得た（１．１ｇ、３８％の収率）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 - 7.65 (m, 2 H), 7.29 - 7.49 (m, 8 H), 6.82 - 6.98 (m, 2 H), 5.89 - 6.03 (m, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 5.45 - 5.59 (m, 1 H) 及び 5.24 (s, 2 H)
MS ES+:  319
【０２８２】
中間体７９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］エテニル］ピリダジン
【化１２３】
0006022573.tif 000126
【０２８３】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エテニルピリダジン（中間体７８、１．０９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリス−（２−メチルフェニル）ホスファン（０．２０８ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１９１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の入った容器を排気し、アセトニトリル（１０ｍｌ）、及びトリエチルアミン（９．０７ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）を真空中で加え、その後、混合物を窒素で洗い流した。反応物を、その後、マイクロ波中、８０℃で４時間、加熱し、冷却したらすぐに、ジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、褐色の油を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中、３０〜１００％のジクロロメタンで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジンを得た（１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、６７％の収率）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.53 - 7.68 (m, 3 H), 7.31 - 7.53 (m, 12 H), 6.97 (s, 1 H), 5.71 (s, 2 H) 及び 5.28 (s, 2 H)
MS ES+:  481
【０２８４】
２．実施例
スキームＡ：
【化１２４】
0006022573.tif 000127
【実施例１】
【０２８５】
実施例１：４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２５】
0006022573.tif 000128
【０２８６】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（中間体２；３２０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解させ、パラジウム炭素（８７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をパージし水素ガスにさらした。反応物を、その後、ろ過、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中、０〜１０％のメタノールを用いて、シリカ上で精製し、赤色の固体を得た。これをエタノールで粉砕し、表題の粗化合物を白色の固体として得、母液を蒸発させ、最低限量のジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｃ18逆相シリカクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１７．６％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, br, 1 H), 10.7 (s, br, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 6 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.76 - 2.83 (s, 2 H)
MS ES+: 217
【実施例２】
【０２８７】
実施例２：６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２６】
0006022573.tif 000129
【０２８８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.05-7.13 (m, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 及び 2.73-2.79 (m, 2H)
MS ES+: 236
【実施例３】
【０２８９】
実施例３：４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２７】
0006022573.tif 000130
【０２９０】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体６；４６０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、パラジウム炭素を加えた後、混合物をパージして水素ガスにさらした。反応完了時に、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、酸性水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）中、５〜９０％のアセトニトリルを用いて逆相クロマトグラフィーにより精製し、エタノール−へプタン混合物からの再結晶の後、４−ヒドロキシ−６−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４８％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.72 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 2 H) 及び 2.90-2.98 (m, 2 H)
MS ES+:  286
スキームB:
【化１２８】
0006022573.tif 000131
【実施例４】
【０２９１】
実施例４：６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２９】
0006022573.tif 000132
【０２９２】
メタノール（５１７７μｌ）中、６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン（中間体８；５２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素（４．０Ｍ、５１７７μｌ、２０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で７２時間、攪拌した。結果として得られた混合物を、真空中で濃縮し、黄色の固体を得、これを、エタノールから再結晶させて、６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５３ｍｇ、５６．９ｍｍｏｌ、５５％）を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, br, 1 H), 10.6 (s, br, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 4 H), 6.53 (s, 1 H) 及び 4.24 (s, 2 H)
MS ES+: 269
【実施例５】
【０２９３】
実施例５：４−ヒドロキシ−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３０】
0006022573.tif 000133
【０２９４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体９）から調製したが、反応を、メタノールとテトラヒドロフラン（１：１）の混合物中で実行したことは例外である。結果として得られた粗生成物を、酸性条件化下、分取ＨＰＬＣで精製し、４−ヒドロキシ−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンをクリーム色の固体として得た（２６％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (br s, 1 H), 10.80 (s, br, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 及び 2.80 - 2.88 (m, 2 H)
MS ES+: 286
【実施例６】
【０２９５】
実施例６：６−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３１】
0006022573.tif 000134
【０２９６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体１０）から調製したが、反応をメタノール中で実行したことは例外である。結果として得られた粗生成物を、エタノールとへプタンの混合物から再結晶させ、６−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンをクリーム色の結晶として得た（収率＝６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (br s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.25 - 7.38 (s, 1 H), 6.95 - 7.15 (m, 3 H), 6.61(s, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.73 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 235
【実施例７】
【０２９７】
実施例７：６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３２】
0006022573.tif 000135
【０２９８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体１１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 7.21-7.35 (m, 2 H), 7.08-7.21 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.72-2.79 (m, 2H)
MS ES+: 235
【実施例８】
【０２９９】
実施例８：６−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３３】
0006022573.tif 000136
【０３００】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体１２）から調製した。粗物質を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｇのＣ１８）カートリッジにより、０〜１００％のメタノールと、酸性修飾剤を含む水とで溶離して精製し、淡オレンジ色の固体を得た。これを、エタノールとへプタンの混合物から再結晶させ、桃色の固体を得た（収率＝２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (br s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 及び 2.74 - 2.81 (m, 2 H).
MS ES+: 253
【実施例９】
【０３０１】
実施例９：６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３４】
0006022573.tif 000137
【０３０２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体１３）から調製した。粗物質を、逆相クロマトグラフィーにより、水中、０．０５％のギ酸修飾剤を含む水中、５〜１００％のアセトニトリルで溶離して精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, br, 1 H), 10.8 (s, br, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H) 及び 2.72 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 253
【実施例１０】
【０３０３】
実施例１０：４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３５】
0006022573.tif 000138
【０３０４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ピリダジン（中間体１４）から調製した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８）カートリッジにより、酸性修飾剤を含む水中、０〜１００％のメタノールで溶離して精製し、適切な画分を集めて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／へプタンから再結晶させ、白色固体を得た（収率＝２３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (br s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H) 及び 2.74 - 2.84 (m, 2 H)
MS ES+: 301
【実施例１１】
【０３０５】
実施例１１：４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  
【化１３６】
0006022573.tif 000139
【０３０６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピリダジン（中間体１５）から調製したが、反応を、メタノールとテトラヒドロフラン（２：１）の混合物中で実行したことは例外である。粗物質を、逆相クロマトグラフィーにより、水中、０．０５％のギ酸修飾剤を含む、５〜８０％のアセトニトリル／水で溶離して精製した。粗生成物をエタノール／へプタンから再結晶させ、白色の固体を得た（収率＝２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.7 (s, br, 1 H), 10.7 (s, br, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 3 H), 6.61(s, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 2 H) 及び 2.77 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 285
【実施例１２】
【０３０７】
実施例１２：４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３７】
0006022573.tif 000140
【０３０８】
メタノール（１０ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体１６、１．５ｇ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．０４ｇ）を、窒素下でゆっくりと加え、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で３０分間、攪拌した。結果として得られた混合物を、窒素雰囲気下で「セライト」（登録商標）珪藻土ベッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を真空下で濃縮し、粗３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を得た。これを、メタノール（１０ｍｌ）中に、室温で吸収させ、１０％のパラジウム炭素（０．０４ｇ）を、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を、その後、水素下（２００ｐｓｉ）、室温で一晩、攪拌した後、窒素下で「セライト」珪藻土のベッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物（０．２ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、均一な４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た（０．０３ｇ、８１．６％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.72 (s, br, 1 H), 10.81 (s, br, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.00 - 3.34 (m, 2 H) 及び 2.81 - 2.85 (m, 2 H)
MS ES+: 286
【実施例１３】
【０３０９】
実施例１３：６−（２−シクロへキシルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３８】
0006022573.tif 000141
【０３１０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロへキシルエチニル）ピリダジン（中間体１７）から調製したが、反応を、メタノールテトラヒドロフラン（１：１）の混合物中で実行したことは例外である。結果として得られた粗生成物を、酸性条件化下で分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルから再結晶させ、６−（２−シクロへキシルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンをクリーム色の固体として得た（１１％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br s, 1 H), 10.68 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.56 - 1.76 (m, 5 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H)
MS ES+: 223
【実施例１４】
【０３１１】
実施例１４：６−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３９】
0006022573.tif 000142
【０３１２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピルエチニル）ピリダジン（中間体１８）から調製したが、反応を、エタノール中で実行したことは例外である。結果として得られた粗生成物を、酸性条件化下で分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンをクリーム色の固体として得た（１４％収率）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 6.55 (s, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 1 H), 0.38 - 0.42 (m, 2 H) 及び - 0.04 - 0.06 (m, 2 H)
MS ES+: 181
【実施例１５】
【０３１３】
実施例１５：６−（２−シクロペンチルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４０】
0006022573.tif 000143
【０３１４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロペンチルエチニル）ピリダジン（中間体１９）から調製したが、反応を、メタノールとテトラヒドロフラン（１：１）混合物中で実行したことは例外である。結果として得られた粗生成物を、酸性条件化下で分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（２−シクロペンチルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、エタノールとへプタンから再結晶させた後、白色の固体として得た（５１％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1 H), 10.67 (br s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 6 H), 1.00-1.15 (m, 2 H)
MS ES+: 209
【実施例１６】
【０３１５】
実施例１６：４−ヒドロキシ−６−［２−（４−メトキシシクロへキシル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４１】
0006022573.tif 000144
【０３１６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）エチニル］ピリダジン（中間体２０）から調製したが、反応をメタノール中で実行したことは、例外である。結果として得られた粗生成物を、酸性条件化下で分取ＨＰＬＣにより精製し、４−ヒドロキシ−６−［２−（４−メトキシシクロへキシル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（異性体の混合物）を白色固体として得た（２６％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H), 6.52-6.55 (m, 1 H), 3.21 及び 3.18 (2本の一重線, 全3 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 0.84 - 1.51 (m, 8 H)
MS ES+: 253
【実施例１７】
【０３１７】
実施例１７：６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４２】
0006022573.tif 000145
【０３１８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体２１）から調製したが、反応を、エタノールとテトラヒドロフラン（１：１）の混合物中で実行したことは例外である。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（２５ｇのＣ１８）カートリッジにより、酸性修飾剤を含む、５〜１００％アセトニトリル／水で溶離して精製し、適切な画分を集めて、黄色の固体を得た。これを、エタノールから再結晶させて、白色の固体を得た（収率＝２６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 1 H), 6.93 - 7.07 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 2.82 - 2.97 (m, 2 H), 2.63 - 2.80 (m, 2 H)
MS ES+: 253
【実施例１８】
【０３１９】
実施例１８：６−｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４３】
0006022573.tif 000146
【０３２０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−（ジフルオロメチル）フェニル）エチニル］ピリダジン（中間体２２）から調製したが、反応を、エタノールとテトラヒドロフラン（１：１）の混合物中で実行したことは例外である。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（２５ｇのＣ１８）カートリッジにより、酸性修飾剤を含む、５〜１００％アセトニトリル／水で溶離して精製し、適切な画分を集めて、淡オレンジ色の固体を得た（収率＝３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 5 H), 6.79 - 7.18 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H)
MS ES+: 267
【実施例１９】
【０３２１】
実施例１９：６−ベンジル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４４】
0006022573.tif 000147
【０３２２】
メタノール（４．１８ｍｌ）中、６−ベンジル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン（中間体２３：０．１６ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の、脱ガスした溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．０４５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱ガス、排気し、風船からの水素で満たした。１時間後、反応混合物を脱ガスして、「セライト」珪藻土のパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄して、濃縮し、黄色の油を得た。粗油を、逆相クロマトグラフィー（２５ｇのＣ１８）カートリッジにより、酸性修飾剤を含む、５〜１００％アセトニトリル／水で溶離して精製し、適切な画分を集めて、クリーム色の固体を得た（収率＝７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 5 H), 6.46 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H)
MS ES+: 203
【実施例２０】
【０３２３】
実施例２０：６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４５】
0006022573.tif 000148
【０３２４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−クロロメチル）フェニル］エチニル］ピリダジン（中間体２４）から調製したが、反応を、酢酸エチル中で実行したことは例外である。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（５０ｇのＣ１８）カートリッジにより、酸性修飾剤を含む、５〜１００％アセトニトリル／水で溶離して精製し、適切な画分を集めて、オレンジ色固体を得た。これを、酢酸エチルから再結晶させて、白色の固体を得た（収率＝３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.72 (br s, 1 H), 7.10 - 7.40 (m, 4 H), 6.60 (s, 1 H), 2.82 - 3.05 (m, 2 H), 2.71 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 251
【実施例２１】
【０３２５】
実施例２１：４−ヒドロキシ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４６】
0006022573.tif 000149
【０３２６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン（中間体２６）から調製したが、反応を、酢酸エチル中で実行したことは例外である。粗物質を酢酸エチルから再結晶させ、ピンク色の固体を得た（収率＝２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 7.13 - 7.39 (m, 5 H), 6.32 (s, 1 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 1.10 - 1.24 (m, 2 H)
MS ES+: 229
【実施例２２】
【０３２７】
実施例２２：４−［２−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル
【化１４７】
0006022573.tif 000150
【０３２８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、４−｛２−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］エチニル｝ベンゾニトリル（中間体２７）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が、テトラヒドロフランとメタノール（１：１）から構成されていること、及び最終化合物をテトラヒドロフランから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H), 7.56 - 7.78 (m, 2 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 2.82 - 3.01 (m, 2 H) 及び 2.56 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 242
【実施例２３】
【０３２９】
実施例２３：６−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４８】
0006022573.tif 000151
【０３３０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体２８）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が酢酸エチルとメタノール（１：１）であったこと、及び最終生成物を酢酸エチルから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.67 (s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.09 - 7.24 (m, 1 H), 6.85 - 7.07 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 及び 2.18 (s, 3 H)
MS ES+: 249
【実施例２４】
【０３３１】
実施例２４：６−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４９】
0006022573.tif 000152
【０３３２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体２９）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が酢酸エチルとメタノール（１：１）から構成されていたこと、及び最終物質を酢酸エチルから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H), 6.90 - 7.20 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 2.61 - 2.91 (m, 4 H) 及び 2.20 (s, 3 H)
MS ES+: 249
【実施例２５】
【０３３３】
実施例２５：６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５０】
0006022573.tif 000153
【０３３４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体３０）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物がエタノールとテトラヒドロフラン（１：１）であったこと、及び最終物質を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.69 (br s, 1 H), 6.76 - 6.94 (m, 2 H), 6.63 - 6.77 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.59 - 3.82 (m, 6 H) 及び 2.60 - 2.91 (m, 4 H)
MS ES+: 277
【実施例２６】
【０３３５】
実施例２６：４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５１】
0006022573.tif 000154
【０３３６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリダジン（中間体３９）から調製したが、水素化に使用した溶媒がエタノールであったこと、及び最終化合物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H) 及び 2.73 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 301
【実施例２７】
【０３３７】
実施例２７：６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５２】
0006022573.tif 000155
【０３３８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリダジン（中間体３４）から調製したが、水素化に使用した溶媒がテトラヒドロフランであったこと、及び最終化合物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1 H), 10.72 (br s, 1 H), 7.14 - 7.44 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 及び 2.69 - 2.79 (m, 2 H)
MS ES+: 251, 253
【実施例２８】
【０３３９】
実施例２８：６−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５３】
0006022573.tif 000156
【０３４０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（２−クロロフェニル）エチニル）ピリダジン（中間体３５）から調製したが、水素化に使用した溶液が酢酸エチルであったこと、及び最終物質を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) - 12.67 (s, 1 H), 10.73 (br s, 1 H), 7.14 - 7.46 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H) 及び 2.70 - 2.81 (m, 2 H)
MS ES+: 251, 253
【実施例２９】
【０３４１】
実施例２９：４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５４】
0006022573.tif 000157
【０３４２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（２−トリフルオロメチルフェニル）エチニル）ピリダジン（中間体４０）から調製したが、最終生成物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.79 (br s, 1 H), 7.35 - 7.74 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H) 及び 2.71 - 2.82 (m, 2 H)
MS ES+: 285
【実施例３０】
【０３４３】
実施例３０：６−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５５】
0006022573.tif 000158
【０３４４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリダジン（中間体３６）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物がテトラヒドロフランとメタノールから構成されていたこと、及び最終物質を、２−プロパノールとへプタンから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.31 - 6.74 (m, 1 H), 2.91 - 3.00 (m, 2 H) 及び 2.81 - 2.91 (m, 2 H)
MS ES+ 283
【実施例３１】
【０３４５】
実施例３１：６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５６】
0006022573.tif 000159
【０３４６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリダジン（中間体３７）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物がテトラヒドロフランとメタノールから構成されていたこと、及び最終物質を、ＭＴＢＥとへプタンから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 7.21 - 7.41 (m, 4 H), 6.61(s, 1 H) 及び 2.67 - 2.99 (m, 4 H)
MS ES+ 301
【実施例３２】
【０３４７】
実施例３２：６−（３−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５７】
0006022573.tif 000160
【０３４８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリダジン（中間体３８）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物の混合物がテトラヒドロフランとメタノールから構成されていたこと、及び最終化合物を、エタノールとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1 H), 6.92 - 7.43 (m, 6 H), 6.58 (s, 1 H), 2.83 - 2.97 (m, 2 H) 及び 2.70 - 2.84 (m, 2 H)
MS ES+ 283
【実施例３３】
【０３４９】
実施例３３：６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５８】
0006022573.tif 000161
【０３５０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］ピリダジン（中間体４２）から調製したが、水素化に使用した溶媒が酢酸エチルであったこと、及び生成物を、酢酸エチルとＭＴＢＥの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.69 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 2 H), 7.01 - 7.26 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 及び 1.09 - 1.22 (m, 2 H)
MS ES+: 247
【実施例３４】
【０３５１】
実施例３４：６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５９】
0006022573.tif 000162
【０３５２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体４１）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が、酢酸エチルとテトラヒドロフランからなっていたこと、及び生成物を、へプタンとＭＴＢＥの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.00 - 7.19 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.85 - 4.13 (m, 1 H) 及び 1.38 - 1.55 (m, 3 H)
MS ES+: 235
【実施例３５】
【０３５３】
実施例３５：４−ヒドロキシ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６０】
0006022573.tif 000163
【０３５４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−メチルブタ−１−イニル）ピリダジン（中間体４３）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が酢酸エチルとテトラヒドロフランから構成されていたこと、及び生成物を、へプタンとＭＴＢＥから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.80 (br. s., 1H), 7.47 - 7.66 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.02 - 4.25 (m, 1H), 1.41 - 1.60 (m, 3H)
MS ES+: 285
【実施例３６】
【０３５５】
実施例３６：４−ヒドロキシ−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６１】
0006022573.tif 000164
【０３５６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関するものと同じ方法により、（Ｅ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）ピリダジン（中間体４４）から調製したが、生成物を、へプタンと酢酸エチルの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.73 (br s, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 6.61(s, 1 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H) 及び 2.72 - 2.85 (m, 2 H)
MS ES+: 285
【実施例３７】
【０３５７】
実施例３７：６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６２】
0006022573.tif 000165
【０３５８】
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（中間体４６；２．４４ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０％ｗtの担持、乾量基準；０．２５９ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で２時間、攪拌した。反応混合物を、「セライト」の登録商標で市販されている珪藻土カートリッジを通してろ過し、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びメタノールで溶離した。ろ液を真空中で濃縮して、褐色の固体を得、これを酢酸エチルから粉砕し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（２７．９ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 - 11.98 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.12 (d, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 0.84 - 1.01 (m, 1 H), 0.36 - 0.51 (m, 2 H) 及び 0.09 - 0.26 (m, 2H)
MS ES+ 196
【実施例３８】
【０３５９】
実施例３８：６−（（シクロへキシルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６３】
0006022573.tif 000166
【０３６０】
６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３７）に関する手順に従って、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（中間体４７）を用いて調製したが、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより、水とアセトニトリルの両方中に０．１％のアンモニア修飾剤を含む、５〜１００％アセトニトリル／水で溶離して精製し、表題の化合物（４５ｍｇ、２６％）を淡クリーム色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (br s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 1.52 - 1.74 (m, 6 H), 1.04 - 1.26 (m, 3 H) 及び 0.82 - 0.99 (m, 2 H)
MS ES+ 238
【実施例３９】
【０３６１】
実施例３９：６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６４】
0006022573.tif 000167
【０３６２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−クロロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体４８）から調製したが、水素化に用いた溶媒が酢酸エチルであったこと、及び生成物を、酢酸エチルから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.83 (br s, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 4 H), 6.52 (s, 1 H) 及び 3.81 (s, 2 H)
MS ES+: 237 及び 239
【実施例４０】
【０３６３】
実施例４０：６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６５】
0006022573.tif 000168
【０３６４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体４９）から調製したが、水素化に用いた溶媒が酢酸エチルとテトラヒドロフランであったこと、及び生成物を、酢酸エチルから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1 H), 10.81 (br s, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H) 及び 3.79 (s, 2 H)
MS ES+: 237 及び 239
【実施例４１】
【０３６５】
実施例４１：６−（シクロへキシルメチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６６】
0006022573.tif 000169
【０３６６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロへキシルメチル）ピリダジン（中間体５０）調整したが、水素化に使用した溶媒が酢酸エチルであったこと、及び生成物を、ＭＴＢＥとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 2.21 - 2.39 (m, 2 H), 1.44 - 1.72 (m, 6 H), 1.03 - 1.25 (m, 3 H) 及び 0.75 - 1.05 (m, 2 H)
MS ES+: 209
【実施例４２】
【０３６７】
実施例４２：６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６７】
0006022573.tif 000170
【０３６８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５１）から調製したが、水素化に使用した溶媒が酢酸エチルであったこと、及び生成物を、ＭＴＢＥとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1 H), 10.79 (br s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 6.96 - 7.18 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H) 及び 3.79 (s, 2 H)
MS ES+: 221
【実施例４３】
【０３６９】
実施例４３：６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６８】
0006022573.tif 000171
【０３７０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５２）から調製したが、水素化に使用した溶媒がテトラヒドロフランであったこと、及び生成物を、ＭＴＢＥとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1 H), 10.90 (br s, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 2), 7.05 - 7.32 (m, 1 H), 6.55 (s, 1) 及び 4.00 (s, 2 H)
MS ES+: 255, 257
【実施例４４】
【０３７１】
実施例４４：６−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６９】
0006022573.tif 000172
【０３７２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−クロロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５３）から調製したが、水素化に使用した溶媒がテトラヒドロフランであったこと、及び生成物をＭＴＢＥとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H), 7.40 - 7.57 (m, 1 H), 7.20 - 7.42 (m, 3 H), 6.48 (s, 1 H) 及び 3.95 (s, 2 H)
MS ES+: 237, 239
【実施例４５】
【０３７３】
実施例４５：６−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７０】
0006022573.tif 000173
【０３７４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５４）から調製したが、水素化に使用した溶媒がエタノールであったこと、及び生成物を、ＭＴＢＥとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1 H), 10.82 (br s, 1 H), 7.25 - 7.44 (m, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 3 H), 6.41 - 6.58 (m, 1 H) 及び 3.68 - 3.89 (m, 2 H)
MS ES+: 221
【実施例４６】
【０３７５】
実施例４６：６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７１】
0006022573.tif 000174
【０３７６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５５）から調製したが、生成物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1 H), 10.85 (br s, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H) 及び 3.85 (s, 2 H)
MS ES+: 221
【実施例４７】
【０３７７】
実施例４７：６−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７２】
0006022573.tif 000175
【０３７８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５６）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物がテトラヒドロフランと酢酸エチルから構成されていたこと、及び生成物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 7.12 (s, 4 H), 6.42 (s, 1 H), 3.64 - 3.82 (s, 2 H) 及び 2.26 (s, 3 H)
MS ES+: 217
【実施例４８】
【０３７９】
実施例４８：６−（３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７３】
0006022573.tif 000176
【０３８０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（３−メチルフェニル）メチル］ピリダジン（中間体５７）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物がテトラヒドロフランと酢酸エチルで構成されていたこと、及び生成物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 3 H), 6.44 (s, 1 H), 3.74 (s, 2 H) 及び 2.17 - 2.35 (m, 3 H)
MS ES+: 217
【実施例４９】
【０３８１】
実施例４９：４−ヒドロキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７４】
0006022573.tif 000177
【０３８２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン（中間体５８）から調製したが、水素化に使用した溶媒が酢酸エチルであったこと、及び生成物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 10.68 (br s, 1 H), 7.40 - 7.70 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H) 及び 3.99 (s, 2 H)
MS ES+ 271
【実施例５０】
【０３８３】
実施例５０：４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７５】
0006022573.tif 000178
【０３８４】
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝ピリダジン（中間体３１；１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（０．０４ｇ）を加えた後、混合物をパージし、水素ガスにさらした。反応混合物を、室温で３０分間、水素雰囲気下で攪拌した。反応生成量をその後、窒素雰囲気下でセライトベッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を、真空中で濃縮した後、粗物質をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させ、１０％のパラジウム炭素（０．０４ｇ）を加えた後、混合物をパージし、圧力（２００ｐｓｉ）の水素ガスにさらし、室温で一晩、攪拌した。完了したらすぐに、結果として得られた混合物を、窒素下でセライトを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、粗混合物（０．２ｇ）を得、これを、その後、分取ＨＰＬＣで精製し、４−ヒドロキシ−６−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た（０．０３ｇ、８２％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H), 8.75-8.80 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.30-3.04 (t, 2 H) 及び 2.81-2.85 (t, 2 H)
LC-MS ES+: 286
【実施例５１】
【０３８５】
実施例５１：４−ヒドロキシ−６−［２−（オキサン−４−イル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７６】
0006022573.tif 000179
【０３８６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル］ピリダジン（中間体６０）から調製したが、水素ガスの圧力が、室温で一晩、２００ｐｓｉであったこと、及び水素化に使用した溶媒がメタノールであったこと、及び生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、０〜５％のメタノールで溶離して精製し、表題の化合物を得たことは例外である（０．１ｇ、１６％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.802-3.84 (q, 2 H), 3.22-3.34 (q, 2 H), 1.57-1.60 (d, 2 H), 1.43-1.52 (m, 4 H) 及び 1.19-1.24 (m, 3 H)
LC-MS ES+: 225
【実施例５２】
【０３８７】
実施例５２：６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７７】
0006022573.tif 000180
【０３８８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（中間体６１）から調製したが、水素化に使用した溶媒がメタノールであったこと、及び生成物を、ｎ−ペンタン中で粉砕して精製したことは例外である（０．１５ｇ、５２％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H), 7.2-7.34 (m, 2 H), 7.12-7.18 (m, 2H), 4.49 (s, 2 H) 及び 2.84 (s, 3 H)
LC-MS ES+: 250
【実施例５３】
【０３８９】
実施例５３：６−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７８】
0006022573.tif 000181
【０３９０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体３３）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物がメタノールであったこと、及び最終物質を分取ＨＰＬＣにより精製したことは例外である（０．０３５ｇ，２４．８％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 2.90-2.94 (t, 2 H) 及び 2.69-2.73 (t, 2 H)
LC-MS ES+: 253
【実施例５４】
【０３９１】
実施例５４：６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１７９】
0006022573.tif 000182
【０３９２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチニル］ピリダジン（中間体３２）から調製したが、水素化に使用した触媒が酸化白金であったこと、及び溶媒がメタノールであったこと、及び最終物質を分取ＨＰＬＣで精製したは例外である（０．０３５ｇ、２４．８％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 2.90-2.94 (t, 2 H) 及び 2.69-2.73 (t, 2 H)
LC-MS ES+: 253
【実施例５５】
【０３９３】
実施例５５：６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１８０】
0006022573.tif 000183
【０３９４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリダジン（中間体５８ａ）から調製したが、水素化に使用した溶媒がテトラヒドロフランであったこと、及び最終化合物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である（２７％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1 H), 10.95 (br s, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H) 及び 4.05 (s, 2 H)
MS ES+: 339
【実施例５６】
【０３９５】
実施例５６：６−（１−フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１８１】
0006022573.tif 000184
【０３９６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（１−フェニルエテニル）ピリダジン（中間体２５）から調製したが、反応完了後すぐに、結果として得られた混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで洗浄し、その後、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得たことは例外である。これを、最初、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーカラム（酸性修飾剤を含む水中、０〜６０％のメタノール）上で溶離して精製し、適切な画分を集めて濃縮したらすぐに、粗生成物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させ、白色の固体を得、最終化合物を酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させた（３２％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 6 H), 3.99 (q, 1 H) 及び 1.47 (d, 3 H)
MS ES+: 217
【実施例５７】
【０３９７】
実施例５７：６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８２】
0006022573.tif 000185
【０３９８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じやり方で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピリデンメチル）ピリダジン（中間体６５）から調製したが、メタノールを反応溶媒として使用したことは例外である。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た（４６％の収率）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 2.09-2.34 (d, 2 H), 0.89-0.99 (m, 1 H), 0.43-0.49 (m, 2 H) 及び 0.16-0.17 (m, 2 H)
LC-MS ES+: 167
【実施例５８】
【０３９９】
実施例５８：４−ヒドロキシ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８３】
0006022573.tif 000186
【０４００】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じやり方で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝ピリダジン（中間体６８）から、２０％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1 H), 10.87 (br. s., 1 H) 7.67 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 1.38 - 1.42 (m, 2 H) 及び 1.23 - 1.28 (m, 2 H)
MS: ES+: 297
【実施例５９】
【０４０１】
実施例５９：６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８４】
0006022573.tif 000187
【０４０２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝ピリダジン（中間体６９）から、１１％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.78 (br. s., 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 3.05 - 3.11 (m, 2 H) 及び 2.80 (m, 2 H)
MS: ES+: 319
【実施例６０】
【０４０３】
実施例６０：６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８５】
0006022573.tif 000188
【０４０４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝ピリダジン（中間体７０）から調製したが、ＴＨＦを溶媒として使用したことは例外である。反応物を、さらなるテトラヒドロフランで洗い流しつつ珪藻土を通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８カートリッジ；酸修飾剤を含む水中、０〜６５％のアセトニトリルで溶離）により精製した。適切な画分を集め、真空中で濃縮し、アセトニトリルを除去した後、水性部分を、酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。結果として得られた固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとへプタンの混合物から再結晶させ、６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンをクリーム色の固体として得た（２９％の収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 6.61(s, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H) 及び 2.75 - 2.83 (m, 2 H)
MS: ES+: 303
【実施例６１】
【０４０５】
実施例６１：６−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８６】
0006022573.tif 000189
【０４０６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン（中間体７１）から、４９％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.75 (br. s., 1 H), 7.96 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 及び 2.84 (m, 2 H)
MS: ES+: 353
【実施例６２】
【０４０７】
実施例６２：６−｛２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８７】
0006022573.tif 000190
【０４０８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン（中間体７２）から３１％の収率で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1 H), 10.80 (br. s., 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H)
MS: ES+: 353
【実施例６３】
【０４０９】
実施例６３：６−｛２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１８８】
0006022573.tif 000191
【０４１０】
ＴＨＦ（４２７９μｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン（中間体７３、２２７ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（４５．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を排気し、窒素でパージした（３回）。反応物を水素雰囲気下で４時間、攪拌し、結果として得られた混合物を、珪藻土の短いパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（塩基修飾剤を含む水中、０〜５０％のアセトニトリルで溶離するＣ１８シリカカートリッジ）により精製した。適切な画分を集め、濃縮して、有機物を除去し、水性部分を塩酸（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、６−｛２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンをクリーム色の固体として得た（３９ｍｇ、２６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H) 及び 2.83 (m, 2 H)
MS: ES+: 353
【実施例６４】
【０４１１】
実施例６４：４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１８９】
0006022573.tif 000192
【０４１２】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチニル）ピリダジン（中間体７４）から精製したが、ＴＨＦを溶媒として使用したことは例外である。反応混合物を、珪藻土カートリッジを通してろ過し、さらなるＴＨＦとメタノールで溶離した。ろ液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（酸修飾剤を含む５〜１００％含水アセトニトリルで溶離）により精製した。所望の画分を集め、冷凍乾燥して、淡黄色の固体を得、これを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶させて、白色の固体を得た。ろ液を減圧下で濃縮し、ろ液と結晶を、個別に分取ＨＰＬＣで精製した。二つのバッチを集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶させ、４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを白色固体として得た（３１ｍｇ、４％）。
1H NMR (CD3OD) δ 7.51 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 及び 2.44 (s, 3 H)
MS ES+: 299
M. p. = 174-175 °C
【実施例６５】
【０４１３】
実施例６５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピリダジン
【化１９０】
0006022573.tif 000193
【０４１４】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝ピリダジン（中間体７５）から調製したが、ＴＨＦを溶媒として使用したことは例外である。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（酸修飾剤を含む水中、５〜１００％のアセトニトリルで溶離）により精製し、淡黄色の固体を得た。固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶させ、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピリダジンを白色の固体として得た（０．１８２ｇ、１７％）。
1H NMR (CD3OD) δ 7.67 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 及び 2.85 - 2.93 (m, 2 H)
MS ES+: 319
M. p. = 169-170°C
【実施例６６】
【０４１５】
実施例６６：４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１９１】
0006022573.tif 000194
【０４１６】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおり、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−エテニル］ピリダジン（中間体７６）から調製したが、ＴＨＦを溶媒として使用したことは例外である。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより、酸修飾剤を含む５〜１００％のアセトニトリルで溶離して精製し、その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶させ、４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンを白色の粉末として得た（０．２３ｇ、３６％）。
1H NMR (CD2Cl2) δ, 7.42 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 2.77 - 2.90 (m, 2 H), 及び 2.38 (s, 3 H)
MS ES+: 299
M. p. = 170-172 °C
【実施例６７】
【０４１７】
実施例６７：６−｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１９２】
0006022573.tif 000195
【０４１８】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン（中間体７７）から調製したが、ＴＨＦを溶媒として使用したことは例外である。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（シリカ、酸修飾剤を含む水中、５〜１００％のアセトニトリルで溶離）により精製し、白色の固体を得、これを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶させ、６−｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンを白色の固体としてを得た（０．０７９ｇ、１０％）。
1H NMR (CD3OD) δ 7.09 (d, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 2 H) 及び 2.82 - 2.96 (m, 2 H)
MS ES+: 321
M.p. = 211-212°C
【実施例６８】
【０４１９】
実施例６８：６−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化１９３】
0006022573.tif 000196
【０４２０】
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（Ｅ）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］ピリダジン（中間体７９）から、６０％の収率で調製した。固体を、逆相クロマトグラフィーにより、酸修飾剤を含む水中、５〜１００％のアセトニトリルで溶離して精製し、６−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンを６０％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 6.61(s, 1 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 及び 2.73 - 2.87 (m, 2 H)
MS ES+:  303
【０４２１】
３．  本発明の化合物の生物学的有効性
Ｉｎ  ＶｉｔｒｏでのＤＡＡＯ酵素アッセイ
ＤＡＡＯ酵素を阻害する化合物の機能活性を、Ｄ−セリンの触媒反応の副産物であって、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）  Ｒｅｄ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））検出を用いて定量的に測定できるＨ2Ｏ2を使用して決定した。「Ａｍｐｌｅｘ」  Ｒｅｄ試薬は、過酸化水素の存在のもと、１：１の化学量論で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィン（励起／放出極大＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する無色の基質である。蛍光の変化を、蛍光プレートリーダー、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））により監視し、ＤＡＡＯ活性の増加は、Ｄ−セリンを加えてすぐに、容易に検出され、この応答が抑制されることを、試験化合物を適用して観測した。
【０４２２】
ヒトＤＡＡＯ酵素は、武田薬品工業（大阪）から供給を受け、各バッチは、同程度の活性レベルを与える濃度において試験し使用した。Ｄ−セリンのＫmを各酵素バッチについて測定し整合性を維持した。このＫmを、以後のアッセイで使用した。
【０４２３】
アッセイの当日には、化合物をＤＳＭＯ中に順次希釈した後、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭのトリス  ｐｈ７．４）を用いて１：２０に希釈した。アッセイ緩衝剤の一部５μｌを、３８４個の透明底面で黒色の壁をもつプレート（clear base black walled plate）をもつウェル(コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ）)に加え、続いて、希釈した化合物５μｌを、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラー(アジレントテクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を用いて、自動化されたプレートからプレートへの移動を介して加え、その後、ヒトＤＡＡＯ酵素５μｌ、さらに続いて５μｌのＤ−セリン５０ｍＭを、陰性対照ウェル以外のすべてに加えた（最終濃度１０ｍＭ）。最後に５μｌのＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ試薬（インビトロジェン社）を、製造元のプロトコルに従ってすべてのウェルに加えた。プレートを、暗所で６０分間、２５℃でインキュベートし、各ウェルにおける蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０４２４】
化合物のＩＣ50値は、十点の半対数スケールの用量応答研究から決定され、１０ｍＭのＤ−セリンの存在中、ＤＡＡＯ活性の５０％阻害を予防するのに必要な化合物濃度を表す。濃度応答曲線は、各データ点について二重のウェルの平均を用いて作成し、非線形回帰、及び四つのパラメータの曲線フィットを用いて分析した。
【０４２５】
結果
【表３】
0006022573.tif 000197
【０４２６】
これらの結果は、本発明の化合物が、ＤＡＡＯ酵素に対して強力な阻害活性を有することを示している。上に試験した化合物は、有意に５μＭ未満のＩＣ50値を示しており、最も強力な化合物は、ＤＡＡＯ酵素において、２５０ｎＭ未満のＩＣ50値をもつ活性を示している。従って、本発明の化合物は、上に考察したような、ＤＡＡＯ酵素活性が関与する状態の予防又は治療における有用性を有することが期待される。
【０４２７】
加えて、本発明の化合物は、様々に有利な薬剤的及び／又は毒物学的プロファイルを、そうしたパラメータについて多様な標準的試験で試験される場合に、有する。例えば本発明の化合物は、薬剤的及び／又は毒物学的試験により特性評価される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用において一つ又は複数の潜在的に有用な特徴をもち、それらの試験には：ｈＥＲＧ相互作用（これは、潜在的心臓毒性の表れ、及び、例えばＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａプラットフォームを用いたヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子に及ぼす化合物の効果の尺度である）；ＣｙｐＰ450相互作用（これは、薬物相互作用研究に関するＦＤＡ起案ガイドライン(study design, data analysis and implications for dosing and labeling)(Sep. 2006)に従い測定し得る。ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ参照）；光毒性（例えば、化学品の試験に関するＯＥＣＤガイドライン: 432 In Vitro 3T3 Neutral Red Uptake phototoxicity test, April 2004に概説されているアッセイの詳細に従うプロトコルを用いて）；薬物動態パラメータの決定（例えば、複数経路を介したｉｎ  ｖｉｖｏ投与に従い、並びに化合物の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳプロトコルを用いて静脈血試料から決定される）；及びｉｎ  ｖｉｖｏでの受容体占拠率（例えば、Medhurst et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 1032に基づくプロトコルを用いて決定される）が挙げられる。薬物分子の特性評価に関するこれらの標準的試験は、当業者には周知である。