(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005976788.tif 000074
［式中、
Ａは、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｌは、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃は、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐは、０、１または２の数字であり、
Ｒ4Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ4Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑは、結合または(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイルであり、
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−ＮＲ9−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ9−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ12、−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、
ｒは、０または１の数字であり、
ｓは、０、１または２の数字であり、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、お互いに独立して、それぞれ、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであるか、
または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ12は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであるか、
または
Ｒ9およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、上記(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル基および４〜７員ヘテロシクリル基は、特に明記しない限り、それぞれお互いに独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されていてもよいか、
または、
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜７員複素環を形成し、
ここで、該３〜６員炭素環および該４〜７員複素環は、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ5Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルメチル、ベンジルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールメチルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、１〜３個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
ここで、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルメチルは、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、ベンジルは、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
ここで、５員および６員ヘテロアリールメチルは、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり、
Ｒ6は、水素、シアノ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり、
Ｒ7は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルである］
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよび該塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素、ジュウテリウム、フッ素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑが、結合またはメチレンであり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、
オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０または１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルが、さらに、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1が、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロ−ブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、ベンジル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチルまたはピリダジニルメチルであり；
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており；
ここで、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチルおよびピリダジニルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ2が、水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ6が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ7が、水素またはメチルである、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、お互いに独立して、それぞれ水素またはシクロプロピルであり、
それらの部分に関する限り、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｍが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1が、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
Ｒ2が、ＭがＣＨである場合にフッ素または塩素であるか、
または
Ｒ2が、ＭがＮである場合に水素であり、
Ｒ6が、水素であり、
Ｒ7が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
Ｍが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1が、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
Ｒ2が、ＭがＣＨである場合にフッ素または塩素であるか、
または
Ｒ2が、ＭがＮである場合に水素であり、
Ｒ6が、水素であり、
Ｒ7が、水素を表す、
請求項１、２または３記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化２】
0005976788.tif 000075
［式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005976788.tif 000076
［式中、Ｌは、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有し、
Ｔ1は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を用いて環化させて、式（ＩＶ）
【化４】
0005976788.tif 000077
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中にて亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を用いて、式（Ｉ−Ａ）：
【化５】
0005976788.tif 000078
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］
で示される化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な遷移金属触媒の存在下にて反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化６】
0005976788.tif 000079
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］
で示される化合物を得るか、
または
［Ｃ］式（ＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（Ｖ）：
【化７】
0005976788.tif 000080
［式中、Ｌは、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有し、
Ｒ3Aは、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｔ2は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化８】
0005976788.tif 000081
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6、Ｒ7およびＴ2は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、塩化ホスホリルを用いて、式（ＶＩＩ）
【化９】
0005976788.tif 000082
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6、Ｒ7およびＴ2は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
次いで、これを、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、これを、直接、還元して、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
0005976788.tif 000083
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6、Ｒ7およびＴ2は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて反応させて、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１１】
0005976788.tif 000084
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物を得るか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、ヒドラジン・水和物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１２】
0005976788.tif 000085
［式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、式（Ｘ）：
【化１３】
0005976788.tif 000086
［式中、Ｌは、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有し、
Ｔ3は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１４】
0005976788.tif 000087
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＴ3は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
0005976788.tif 000088
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＴ3は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
次いで、これを、直接、アンモニアと反応させて、式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】
0005976788.tif 000089
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＴ3は、それぞれ、上記に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、所望により好適な塩基の存在下にて、環化して、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１７】
0005976788.tif 000090
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］
で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）で示される化合物および所望により得られた式（Ｉ）で示される化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法に使用するための請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
不活性で非毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１０】
有機硝酸塩、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と合わせて請求項１〜４のいずれか１項において定義した式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項９または１０記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジン、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの単独でのまたは組合せでの使用、ならびに疾患の処置および／または予防用、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つに環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）がある。それは、内皮から放出されてホルモン性シグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）とともに、ＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成を触媒する。今日までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造上の特徴またはリガンドのタイプのいずれかに従って、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼとＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの２つのグループに分類され得る。可溶性のグアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成されており、かなり高い確率で、ヘテロダイマー１つにつき、調節部位の一部であるヘムを１つ含有する。これは、活性化メカニズムにとって最も重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もまたヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも非常に少ない。
【０００３】
グアニル酸シクラーゼは、ｃＧＭＰの産生によって、そしてその結果として生じる、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節に起因して、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板接着、神経のシグナル伝達、ならびに上記の過程の機能障害に基づく障害において、重要な役割を果たす。例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能障害を導き得るような病態生理学的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され得る。
【０００４】
有効性が高く、かつ、副作用が少ないことが予測されるために、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路の影響を目的とすることによるこのような障害の可能なＮＯ非依存性処置は、有望なアプローチである。
【０００５】
可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激は、今日まで、専ら有機硝酸塩のような化合物を使用して行われてきており、それらの効果はＮＯをベースとするものである。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心にある鉄原子への攻撃により可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
ここ数年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質が同定されてきた：例えば、３−(５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル)−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１；非特許文献１；非特許文献２］、脂肪酸［非特許文献３］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［非特許文献４］、イソリキリチゲニン［非特許文献５］および種々の置換ピラゾール誘導体（特許文献１）。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、特許文献２には、縮合ピラゾール誘導体が開示されており、特許文献３には、カルバメート置換３−ピリミジニルピラゾロピリジンが開示されている。特許文献４には、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、とりわけ、置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジンが記載されている。特許文献５および特許文献６には、ｓＧＣ活性化物質として、イミダゾピリジン置換基およびイミダゾピリミジン置換基を有する４−アミノ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジドンが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８／１６２２３号
【特許文献２】国際公開第００／０６５６９号
【特許文献３】国際公開第０３／０９５４５１号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３１５１３号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０６５２７５号
【特許文献６】国際公開第２０１１／１４９９２１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wu et al., Blood 84 (1994), 4226
【非特許文献２】Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681
【非特許文献３】Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279
【非特許文献４】Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307
【非特許文献５】Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、従来技術から知られている化合物と比べて、例えばそれらの薬物動態学的作用および／または薬力学的作用および／またはそれらの代謝プロファイルおよび／またはそれらの用量活性関係のようなインビボ特性に関して同一のまたは改良された治療プロファイルを有する新規物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１８】
0005976788.tif 000002
［式中、
Ａは、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキニル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｌは、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃は、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐは、０、１または２の数字であり、
Ｒ4Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ4Bは、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑは、結合または(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイルであり、
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＯＲ9、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−ＮＲ9−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ9−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ12、−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、
ｒは、０または１の数字であり、
ｓは、０、１または２の数字であり、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、お互いに独立して、それぞれ、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであるか、
または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ12は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであるか、
または
Ｒ9およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成し、
ここで、この部分に関する限り、該４〜７員複素環は、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、上記(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル基および４〜７員ヘテロシクリル基は、特に明記しない限り、それぞれお互いに独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されていてもよいか、
または、
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜７員複素環を形成し、
ここで、該３〜６員炭素環および該４〜７員複素環は、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ5Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルメチル、ベンジルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールメチルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、１〜３個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
ここで、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルメチルは、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、ベンジルは、１〜３個のフッ素置換基によって置換されていており、
ここで、５員および６員ヘテロアリールメチルは、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり、
Ｒ6は、水素、シアノ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり、
Ｒ7は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルである］
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよび該塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、式（Ｉ)に含まれる下記の式で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、式（Ｉ)に含まれる下記の実施態様に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物（式（Ｉ)に含まれる下記の式で示される化合物は、塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない場合）である。
【００１３】
本発明の化合物は、同様に、式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドおよびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
【００１４】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用することができる塩も含まれる。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００１６】
本発明の化合物の生理学上許容される塩としては、慣用の塩基の塩が挙げられ、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されたアンモニウム塩が挙げられる。
【００１７】
本発明に関する溶媒和物とは、溶媒分子の配位によって固体または液体の状態の錯体を形成する本発明の化合物のこれらの形態を表す。水和物とは、水との配位が生じる特定の溶媒和物の形態である。本発明に関する好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、その構造に応じて、様々な立体異性体、すなわち、立体配置異性体または適切な場合には配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）の形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から立体異性的に均一な成分を単離することができる；このために、好ましくは、クロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。
【００１９】
本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明は、また、本発明の化合物の好適な同位体変種の全てを包含する。本願明細書では、本発明の化合物の同位体変種とは、本発明の化合物内の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子量が自然界に通常または圧倒的に生じる原子量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味するもの解される。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体元素、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、特に、１個以上の放射性同位体元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機序または活性化合物分布の研究に有益であり得る；比較的に容易な製造性および検出性のために、特に、３Ｈまたは１４Ｃ同位体元素で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体元素の組み込み、例えばジュウテリウムの組み込みによって、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療上の利点、例えば、体内での半減期の延長、または必要な活性用量の軽減を得ることができる；したがって、本発明の化合物のこのような変更は、場合によっては、本発明の好ましい実施態様を構成する。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法および実施例に記載の方法によって、特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体変更を使用することによって、製造され得る。
【００２１】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。ここで、「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間の間に本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を意味する。
【００２２】
Ｌを表し得る基の式において、記号＃または＃＃によってマークされた線の端は、炭素原子またはＣＨ2基を表すのではなく、Ｌが結合する各原子への結合の部位である。
【００２３】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、Ｒ6およびＲ7が水素である式（Ｉ）で示される化合物のサブグループを形成する。
【００２４】
本発明に関して、置換基は、特に規定しない限り、各々、以下のとおり、定義される：
【００２５】
本発明に関して、アルキルは、各々の場合に特定された炭素原子数を有する直鎖または分枝アルキル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチル。
【００２６】
本発明に関して、シクロアルキルまたは炭素環は、各々の場合に特定された炭素原子数を有する単環式飽和アルキル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２７】
本発明に関して、アルカンジイルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝二価アルキル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイル。
【００２８】
本発明に関して、アルケニルは、２〜４個の炭素原子および１つの二重結合を有する直鎖または分枝アルケニル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。
【００２９】
本発明に関して、アルキニルは、２〜４個の炭素原子および１つの三重結合を有する直鎖または分枝アルキニル基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。
【００３０】
本発明に関して、アルコキシは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。例えば、下記のものが挙げられ得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシ。好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基が挙げられる。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ。
【００３１】
本発明に関して、アルコキシカルボニルは、１〜６個または１〜４個の炭素原子、および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００３２】
本発明に関して、アルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有し、かつ、カルボニル基を介して窒素原子と結合する、直鎖または分枝アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびtert−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３３】
本発明に関して、モノアルキルアミノは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。
【００３４】
本発明に関して、ジアルキルアミノは、各々が１〜６個の炭素原子を有する２つの同一または異なる直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３５】
本発明に関して、ヘテロシクリルまたは複素環は、合計４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する、飽和複素環である。例えば、下記のものが挙げられ得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。好ましくは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００３６】
本発明に関して、５員もしくは６員ヘテロアリールは、合計５個または６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される最大３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して結合するかまたは環窒素原子を介して結合してもよい、単環式芳香族複素環（複素環式芳香族）である。例えば、好ましくは、下記のものが挙げられ得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００３７】
本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましくは、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００３８】
本発明に関して、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合した酸素原子である。
【００３９】
本発明に関して、チオキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合した硫黄原子である。
【００４０】
本発明の化合物における基が置換されている場合、当該基は、特に規定しない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明に関して、２回以上記載されている基は全てお互いに独立して定義される。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００４１】
本発明に関して、「処置」または「処置すること」という用語としては、疾患、状態、障害、損傷もしくは健康問題またはこのような状態の発症、経過または進行および／またはこのような状態の兆候の、阻害、遅延、チェック、軽減、減弱、制限、減少、抑制、撃退または治癒が挙げられる。本明細書では、「治療」という用語は、「処置」という用語と同義であると解される。
【００４２】
本発明に関して、「防止」、「予防」または「妨害」という用語は、同義的に用いられ、疾患、状態、障害、損傷もしくは健康問題の罹患、またはこのような状態の発症または進行および／またはこのような状態の兆候の危険性の回避または減少をいう。
【００４３】
疾患、状態、障害、損傷または健康問題の処置または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４４】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素、ジュウテリウム、フッ素、ヨウ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ビニル、アリル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ビニル、アリル、エチニルおよびピリジルが、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑが、結合またはメチレンであり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０または１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルが、さらに、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1が、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロ−ブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、ベンジル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチルまたはピリダジニルメチルであり；
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており；
ここで、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチルおよびピリダジニルメチルが、１個または２個のフッ素置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ2が、水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ6が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ7が、水素またはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４５】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素であり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルであり、
ここで、
ｒが、１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、お互いに独立して、それぞれ水素またはシクロプロピルであり、
それらの部分に関する限り、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピロリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｍが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ1が、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
Ｒ2が、ＭがＣＨである場合にフッ素または塩素であるか、
または
Ｒ2が、ＭがＮである場合に水素であり、
Ｒ6が、水素であり、
Ｒ7が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物もまた挙げられる。
【００４６】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルであり、
Ｍが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1が、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４−テトラフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
Ｒ2が、ＭがＣＨである場合にフッ素または塩素であるか、
または
Ｒ2が、ＭがＮである場合に水素であり、
Ｒ6が、水素であり、
Ｒ7が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４７】
本発明に関して、好ましくは、式（Ｉ−１）：
【化２】
0005976788.tif 000003
［式中、
Ａは、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3は、水素、ジュウテリウム、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｌは、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃は、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃は、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐは、０、１または２の数字であり、
Ｒ4Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基、３〜６員炭素環または４〜６員複素環を形成し、
ここで、該３〜６員炭素環および４〜６員複素環は、フッ素および(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基を形成し、
Ｒ5Aは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bは、水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたはベンジルであり；
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、１個のトリフルオロメチル置換基によって置換されており、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルは、１〜３個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
ここで、ベンジルは、１〜３個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、フッ素または塩素である］
で示される化合物ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよび該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４８】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍが、ＣＨであり、
Ｒ1が、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されてもよく、
Ｒ2が、フッ素または塩素である、
式（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４９】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０または１の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルであり、
ここで、メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環およびテトラヒドロピラニル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ5Aが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ5Bが、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｍが、Ｎであり、
Ｒ1が、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イル、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルまたはベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
Ｒ2が、水素である、
式（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００５０】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｍが、ＣＨであり、
Ｒ1が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、２−フルオロベンジルまたは２,３,６−トリフルオロベンジルであり、
Ｒ2が、フッ素または塩素である、
式（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５１】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ａが、窒素またはＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、
または
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル環およびシクロブチル環が、フッ素およびメチルからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｍが、Ｎであり、
Ｒ1が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イル、２−フルオロベンジルまたは２,３,６−トリフルオロベンジルであり、
Ｒ2が、水素である、
式（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５２】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素である、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５３】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表す、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５４】
本発明に関して、好ましくは、
Ｍが、Ｎであり、
Ｒ2が、水素である、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５５】
本発明に関して、好ましくは、
Ｍが、ＣＨであり、
Ｒ2が、フッ素または塩素である、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５６】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５７】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５８】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００５９】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、メチルであり、
Ｒ4Bが、メチルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６０】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６１】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4AおよびＲ4Bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６２】
本発明に関して、好ましくは、
Ｒ1が、ベンジルであり、
ここで、ベンジルが、１〜３個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６３】
本発明に関して、好ましくは、
Ｒ1が、２−フルオロベンジル、２,３−ジフルオロベンジルまたは２,３,６−トリフルオロベンジルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６４】
本発明に関して、好ましくは、
Ｒ1が、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、４,４,４−トリフルオロブタ−１−イルまたは３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタ−１−イルである、
式（Ｉ）および（Ｉ−１）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６５】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑが、結合またはメチレンであり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０または１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルが、さらに、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物も挙げられる。
【００６６】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、Ｎであり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、トリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、メトキシカルボニルアミノ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルまたは式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｑが、結合またはメチレンであり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０または１の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、メチル、エチルおよびイソプロピルが、さらに、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００６７】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００６８】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、窒素であり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、トリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ4Bが、水素、フッ素、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００６９】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、ＣＲ3であり、
ここで、
Ｒ3が、水素を表し、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、
Ｑが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００７０】
本発明に関して、好ましくは、
Ａが、Ｎであり、
Ｌが、＃−ＣＲ4AＲ4B−(ＣＲ5AＲ5B)p−＃＃基であり、
ここで、
＃が、カルボニル基への結合位置であり、
＃＃が、ピリミジン環またはトリアジン環への結合位置であり、
ｐが、０の数字であり、
Ｒ4Aが、水素、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアミノであり、
Ｒ4Bが、式−Ｑ−Ｒ8で示される基であり、
ここで、
Ｑが、結合であり、
Ｒ8が、−(Ｃ＝Ｏ)r−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
ここで、
ｒが、０の数字であり、
Ｒ9およびＲ10が、それぞれお互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
ここで、それらの部分に関する限り、メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、それらの部分に関する限り、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からお互いに独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が挙げられる。
【００７１】
基の特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて具体的に示される個々の基の定義は、所望により、該基について示された特定の組み合わせと関係なく、他の組み合わせの基の定義と置き換えられる。
特に好ましくは、上記の好ましい範囲の２以上の組合せが挙げられる。
【００７２】
本発明は、また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化３】
0005976788.tif 000004
「式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する」
で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005976788.tif 000005
［式中、Ｌは、上記で示した意味を有し、
Ｔ1は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を用いて環化させて、式（ＩＶ）
【化５】
0005976788.tif 000006
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中にて亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン等価物を用いて、式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
0005976788.tif 000007
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な遷移金属触媒の存在下にて反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化７】
0005976788.tif 000008
「式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する」
で示される化合物を得るか、
または
［Ｃ］式（ＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（Ｖ）：
【化８】
0005976788.tif 000009
［式中、Ｌは、上記で示した意味を有し、
Ｒ3Aは、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｔ2は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化９】
0005976788.tif 000010
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6、Ｒ7およびＴ2は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、塩化ホスホリルを用いて、式（ＶＩＩ）
【化１０】
0005976788.tif 000011
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6、Ｒ7およびＴ2は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
次いで、これを、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、これを、直接、還元して、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
0005976788.tif 000012
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6、Ｒ7およびＴ2は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて反応させて、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１２】
0005976788.tif 000013
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3A、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得るか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、ヒドラジン・水和物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１３】
0005976788.tif 000014
「式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する」
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、式（Ｘ）：
【化１４】
0005976788.tif 000015
［式中、Ｌは、上記で示した意味を有し、
Ｔ3は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１５】
0005976788.tif 000016
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＴ3は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを、式（ＸＩＩ）：
【化１６】
0005976788.tif 000017
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＴ3は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
次いで、これを、直接、アンモニアと反応させて、式（ＸＩＩＩ）：
【化１７】
0005976788.tif 000018
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＴ3は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、所望により好適な塩基の存在下にて、環化して、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１８】
0005976788.tif 000019
［式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）で示される化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法を提供する。
【００７３】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、一緒になって、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の群をなす。
【００７４】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または多の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、スルホランまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、tert−ブタノールまたはメタノールである。
【００７５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適した塩基は、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシド、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、カリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドである。
【００７６】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般的に、＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋７５℃〜＋１００℃で、所望によりマイクロ波で、行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧下にて（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００７７】
工程（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）は、溶媒を用いて、または溶媒を用いずに、行われる。好適な溶媒は、当該反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。好ましい溶媒は、ジメトキシエタンである。
【００７８】
反応（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）は、一般的に、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲で、好ましくは、＋５０℃〜＋１００℃の範囲の範囲内で、所望によりマイクロ波により、行われる。該変換は、大気圧、高圧または減圧下にて（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００７９】
反応（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）における好適なハロゲン源は、例えば、ジヨードメタン；ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化(Ｉ)銅の混合物；または臭化(ＩＩ)銅である。
【００８０】
工程（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）は、ハロゲン源がジヨードメタンの場合、式（ＩＶ）で示される化合物１ｍｏｌを基にして亜硝酸イソペンチル１０〜３０ｍｏｌおよびヨウ素等価物１０〜３０ｍｏｌのモル比で行われる。
【００８１】
工程（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたは１,２−エタンジオール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＤＭＦである。
【００８２】
還元（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）は、水素を、遷移金属触媒、例えば、パラジウム（活性炭上１０％）、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムと共に用いて行われる。
【００８３】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）は、一般に、＋２０℃〜＋５０℃の温度範囲で行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８４】
工程（ＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
【００８５】
工程（ＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）に適した塩基は、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、メトキシドまたはナトリウムエトキシドである。
【００８６】
反応（ＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）は、一般に、＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８７】
変換（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、反応条件下で不活性な溶媒中にて、または溶媒を用いずに、行われ得る。好ましい溶媒はスルホランである。
【００８８】
反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、一般に、＋７０℃〜＋１５０℃の温度範囲、好ましくは、＋８０℃〜＋１３０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００８９】
特に好ましくは、変換（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、溶媒を用いずに、０℃〜＋５０℃の温度範囲で、大気圧下にて行われる。
【００９０】
工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、アジ化ナトリウムと反応させ、アジド誘導体中間体を形成し、さらに直接還元して、対応するアミンを得ることによって行われる。アジド形成のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＤＭＦである。
【００９１】
アジド形成は、一般に、＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは、＋６０℃〜＋８０℃の温度範囲で、大気圧下にて行われる。
【００９２】
還元は、不活性溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたは１,２−エタンジオール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、または水中にて行われる。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＤＭＦである。
【００９３】
還元は、遷移金属触媒、例えば、パラジウム（活性炭上１０％）、二酸化白金または水酸化パラジウムと合わせて水素を使用して、または、塩化スズ(ＩＩ)および塩酸を使用して水素を用いずに、＋１０℃〜＋３０℃で行われる。
【００９４】
別法として、反応（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、また、工程（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）と同様に、一段階で行われ得る。
【００９５】
環化（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホラン中にて行われる。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＴＨＦである。
【００９６】
工程（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）に適した塩基は、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；アルカリ金属の重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、カリウムtert−ブトキシドである。
【００９７】
反応（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、一般に、０℃〜＋５０℃の温度範囲、好ましくは、＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲にて、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【００９８】
好ましくは、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）への環化は、アジドから対応するアミン（ＶＩＩＩ）への還元の間、または反応（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）の間、さらなる試薬を添加せずに、直接行われる。
【００９９】
方法［Ｃ］および［Ｄ］のための別法として、該変換（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）または（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）→（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、中間体を単離せずに行われる。
【０１００】
工程（ＩＩ）→（ＩＸ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、エタノールである。
【０１０１】
工程（ＩＩ）→（ＩＸ）に適した塩基は、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；アルカリ金属の重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１０２】
反応（ＩＩ）→（ＩＸ）は、一般に、０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは、＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１０３】
工程（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
【０１０４】
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）は、一般に、＋５０℃〜＋１２０℃の温度範囲、好ましくは、＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１０５】
変換（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、反応条件下で不活性な溶媒中にて、または溶媒の不在下で、行われ得る。好ましい溶媒は、スルホランである。
【０１０６】
反応（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、一般に、＋７０℃〜＋１５０℃の温度範囲、好ましくは、＋８０℃〜＋１３０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１０７】
特に好ましくは、変換（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、溶媒を用いずに、０℃〜＋５０℃の温度範囲で、大気圧下にて行われる。
【０１０８】
工程（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、反応条件下で不活性な溶媒中にて行われる。好適な溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、または水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。
【０１０９】
反応（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、一般に、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは、＋４０℃〜＋７０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１１０】
環化（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホラン中にて行われる。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＴＨＦである。
【０１１１】
工程（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）に適した塩基は、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；アルカリ金属の重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、カリウムtert−ブトキシドである。
【０１１２】
反応（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、一般に、０℃〜＋５０℃の温度範囲、好ましくは、＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該変換は、大気圧または高圧下で（例えば、０.５〜５バールの範囲で）行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１１３】
反応（ＸＩ）→（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、好ましくは、中間体を単離せずに、ワンポット反応で同時に行われる。
【０１１４】
記載された製造方法は、下記の合成スキーム（スキーム１〜３）によって例示され得る：
【０１１５】
【化１９】
0005976788.tif 000020
［（ａ）：カリウムtert−ブトキシド、tert−ブタノール、還流；（ｂ）：亜硝酸イソペンチル、ジヨードメタン、８５℃；（ｃ）：パラジウム炭素（Ｐｄ１０％）、水素、ＤＭＦ］
【０１１６】
【化２０】
0005976788.tif 000021
［（ａ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｂ）：ＰＯＣｌ3、スルホラン；（ｃ）：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＤＭＦ；（ｅ）ＫＯｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ］。
【０１１７】
【化２１】
0005976788.tif 000022
［（ａ）：ヒドラジン・水和物、ＮＥｔ3、ＥｔＯＨ；（ｂ）ＥｔＯＨ；（ｃ）：ＰＯＣｌ3；（ｄ）濃ＮＨ3］。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（Ｘ）で示される化合物は、市販されているものか、文献公知であるか、または、文献の方法と同様にして製造され得る。
【０１１９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、文献公知のものであるか（例えば、ＷＯ２０１０／０６５２７５を参照）、または、式（ＸＩＶ）：
【化２２】
0005976788.tif 000023
［式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、好適なハロゲン化剤の存在下で、式（ＸＶ）：
【化２３】
0005976788.tif 000024
［式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換し、
次いで、これを不活性溶媒中にて反応させて、式（ＸＶＩ）：
【化２４】
0005976788.tif 000025
［式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを不活性溶媒中にて式（ＩＩ）：
【化２５】
0005976788.tif 000026
［式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、上記で示した意味を有する］
で示される化合物に変換させることによって製造され得る。
【０１２０】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ジクロロメタンである。
【０１２１】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）に適した臭素化剤は、酢酸と一緒に用いる元素状臭素、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインおよび特にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【０１２２】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）に特に適したヨウ素化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）である。
【０１２３】
ハロゲン化（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は、一般に、−１０℃〜＋５０℃の温度範囲、好ましくは０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。該変換は、大気圧下、高圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バールの範囲）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１２４】
工程（ＸＶ）→（ＸＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、ＤＭＳＯである。
【０１２５】
反応（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、一般に、＋２０℃〜＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃〜＋１６０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該反応は、大気圧下、高圧下または減圧下（例えば０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１２６】
反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）は、まず０℃〜＋４０℃でメタノール中にてナトリウムメトキシドを使用してイミノエステルを形成し、次いで、酢酸中にて＋５０〜＋１５０℃でアンモニア等価物、例えば、アンモニアまたは塩化アンモニウムを求核付加してアミジン（ＶＩＩ）を形成する二段階法で当業者に公知の方法を使用して行われる。
【０１２７】
記載の製造方法は、下記の合成スキーム（スキーム４）によって例示され得る：
【０１２８】
【化２６】
0005976788.tif 000027
［（ａ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジクロロメタン；（ｂ）：シアン化銅(Ｉ)、ＤＭＳＯ、１７０℃；（ｃ）：１．ナトリウムメトキシド、メタノール、２．ＮＨ4Ｃｌ、酢酸、還流］。
【０１２９】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化２７】
0005976788.tif 000028
［式中、Ｔ5は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下で、ヒドラジン・水和物を用いて環化して、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２８】
0005976788.tif 000029
で示される化合物を得、
次いで、これを、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて、式（ＸＩＸ）：
【化２９】
0005976788.tif 000030
［式中、Ｒ1は、上記で示した意味を有し、
Ｘ2は、ハロゲン、特に、塩素または臭素である］
で示される化合物と反応させて、式（ＸＸ）：
【化３０】
0005976788.tif 000031
［式中、Ｒ1は、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
次いで、これを酸化して、式（ＸＸＩ）：
【化３１】
0005976788.tif 000032
［式中、Ｒ1は、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
さらに、これを、溶媒の不在下または不活性溶媒中にて、オキシ塩化リンを用いて環化して、式（ＸＸＩＩ）：
【化３２】
0005976788.tif 000033
［式中、Ｒ1は、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を得、
最後に、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下にて水素添加することによって製造され得る。
【０１３０】
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているものか、文献公知のものであるか、または、文献の方法と同様にして製造され得る。
【０１３１】
工程（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、エタノールである。
【０１３２】
工程（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）に適した塩基は、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；アルカリ金属の重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシド；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１３３】
反応（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）は、一般に、＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲、好ましくは、＋８０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波によって、行われる。該反応は、大気圧下、高圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１３４】
工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）のための不活性溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。これら記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリルである。
【０１３５】
工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）に適した塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム；または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１３６】
反応（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）は、一般に、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲、好ましくは、０℃〜＋２０℃の温度範囲で行われる。該反応は、大気圧下、高圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１３７】
酸化（ＸＸ）→（ＸＸＩ）は、好ましくは、＋４０℃〜＋１００℃の温度で、元素状臭素の存在下、有機酸、例えば、ギ酸または酢酸中にて行われる。
【０１３８】
環化（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）は、溶媒の不在下、または反応条件下で不活な溶媒中にて行われる。好適な溶媒は、例えば、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、スルホランまたはアセトニトリルである。好ましくは、スルホランである。
【０１３９】
環化（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）は、一般に、＋５０℃〜＋１４０℃の温度範囲、好ましくは、＋８０℃〜＋１２０℃の温度範囲で行われる。該反応は、大気圧下、高圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。該反応は、一般に、大気圧下で行われる。
【０１４０】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＩＶ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分；または他の溶媒、例えば、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、スルホランまたはアセトニトリル中にて、行われる。好ましくは、酢酸エチルである。
【０１４１】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＩＶ）に適した塩基は、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１４２】
反応（ＸＸＩＩ）→（ＸＩＶ）は、一般に、０℃〜＋６０℃の温度範囲、好ましくは、＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。
【０１４３】
下記のスキーム（スキーム５）は、上記の製造方法を例示的に示すものである：
【０１４４】
【化３３】
0005976788.tif 000034
［（ａ）：ヒドラジン・水和物、トリエチルアミン、エタノール、還流；（ｂ）：(２−フルオロフェニル)アセチルクロリド、トリエチルアミン、アセトニトリル；（ｃ）：臭素、酢酸、５０℃；（ｄ）：オキシ塩化リン、スルホラン、１００℃；（ｅ）：パラジウム炭素（Ｐｄ５％）、トリエチルアミン、水素、酢酸エチル］
【０１４５】
発明の化合物には、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激物質として作用し、そして、それらのインビボ特性、例えばそれらの薬物動態学的および薬力学的挙動および／またはそれらの用量−活性の関係および／またはそれらの安全プロファイルに関して、先行技術で公知の化合物と比較して、同一かまたは改善された治療プロファイルを有する。したがって、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防に適している。
【０１４６】
本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の抑制を引き起こし、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的な刺激および細胞内ｃＧＭＰ増加によってもたらされる。さらに、本発明の化合物は、ｃＧＭＰ濃度を増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮由来血管弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強させる。
【０１４７】
本発明の化合物は、心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に適している。
【０１４８】
したがって、本発明の化合物は、心血管障害、例えば、高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢血管および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば房室ブロックグレードＩ〜ＩＩＩ（ＡＢブロックＩ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアン頻拍、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（ＰＶＣ））の処置および／または予防のための医薬、血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全由来の水腫、末梢循環障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全の処置および／または予防のための医薬、再狭窄、例えば、血栓溶解治療後、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）後、経腔的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後、心臓移植およびバイパス形成手術後の再狭窄、および、微小血管および大血管損傷（脈管炎）、フィブリノゲンおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のレベル上昇、およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇の予防のための医薬、および勃起不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための医薬において用いることができる。
【０１４９】
本発明に関して、「心不全」という用語は、急性および慢性の両方の型の心不全を包含し、また、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁の異常に付随する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全症、複合型心臓弁障害、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存慢性心不全の悪化（心不全の悪化）の急性期のような、より具体的なタイプまたは関連するタイプの疾患を包含する。
【０１５０】
加えて、発明の化合物は、動脈硬化、脂質代謝異常、低リポタンパク質血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症の処置および／または予防、ならびに複合型高脂血症およびメタボリックシンドロームの処置および／または予防に用いることもできる。
【０１５１】
さらにまた、本発明の化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢神経障害および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置および／または予防、ならびに創傷治癒の促進に用いることができる。
【０１５２】
本発明の化合物は、さらにまた、泌尿器系障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、例えばネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ））、泌尿生殖器系の障害、例えば神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）、失禁（ＵＩ）、例えば混合型尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系器官の良性および悪性の障害の処置に適している。
【０１５３】
本発明の化合物は、さらにまた、腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適している。本発明に関して、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性および慢性の両方の症状発現、ならびに根本的な腎障害または関連する腎障害、例えば腎低灌流、透析中の低血圧（intradialytic hypotension）、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、腎症性障害、例えば原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘導性腎疾患、毒性物質によって誘発された腎症、造影剤によって誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化、高血圧性腎硬化、および診断上、例えば異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄により特徴づけられ得るネフローゼ症候群、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に高い血中濃度、腎臓酵素、例えばグルタミル・シンターゼの活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、顕性アルブミン尿、糸球体および小動脈の損傷、尿細管拡張、高リン酸血症および／または透析の必要性を包含する。本発明は、腎機能不全の後遺症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血症、電解質異常（例えば高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用も包含する。
【０１５４】
さらにまた、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、ならびに左心疾患、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤもしくは肺線維症に付随する肺高血圧、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ１抗トリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えばタバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ））を含む他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）の処置および／または予防にも適している。
【０１５５】
本発明の化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御に有効な化合物でもある。特に、それらは、軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中力障害、学習および記憶障害を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群の場合に特に生じるもののような認知障害後の認知、集中、学習または記憶の改善に適している。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態のような中枢神経系障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置および／または予防、ならびに食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【０１５６】
さらにまた、本発明の化合物は、脳血流の制御にも適しており、したがって、片頭痛の制御に有効な剤である。それらはまた、脳卒中のような脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適している。本発明の化合物は、同様に、疼痛および耳鳴の状態の制御にも用いることができる。
【０１５７】
さらに、発明の化合物は、消炎作用を有し、したがって、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害（rheumatoid disorder）、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【０１５８】
さらにまた、発明の化合物は、自己免疫疾患の処置および／または予防に用いることもできる。
【０１５９】
さらにまた、本発明の化合物は、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓のような内臓の線維性障害、ならびに皮膚線維症および眼線維性障害の処置および／または予防に適している。本発明に関して、「線維性障害」という用語には、特に、以下の用語が含まれる：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病由来の線維性障害、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科的処置後を含む）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１６０】
さらにまた、本発明の化合物は、術後瘢痕（例えば、緑内障手術の結果）の制御に適している。
【０１６１】
発明の化合物は、老化および角質化した皮膚のために美容的に用いることもできる。
【０１６２】
さらにまた、本発明の化合物は、肝炎、癌、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適している。
【０１６３】
本発明は、また、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６４】
本発明は、また、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６５】
本発明は、また、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０１６６】
本発明は、また、障害、特に上記障害の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６７】
本発明は、また、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６８】
本発明は、また、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を用いる、障害、特に上記障害の処置および／または予防方法を提供する。
【０１６９】
本発明は、また、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を用いる、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性疾患および動脈硬化の処置および／または予防方法を提供する。
【０１７０】
本発明の化合物は、単独で、または要すれば他の活性化合物と組合せて用いることができる。本発明は、また、特に上記障害の処置および／または予防用の、少なくとも１つの本発明の化合物および１以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。適切な活性化合物の組合せの好ましい例としては下記のものが挙げられる：
・有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤；
・抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群からのもの；
・血圧低下活性化合物、例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群からのもの；および／または
・脂質代謝を変える有効化合物、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからなる群からのもの。
【０１７１】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群からの化合物を意味すると解される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、第Ｘａ因子インヒビター、例えば、好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（idraparinux）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合せて投与される。
【０１７６】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合せて投与される。
【０１７７】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくはクマリンと組合せて投与される。
【０１７８】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味すると解される。
【０１７９】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組合せて投与される。
【０１８０】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、α１受容体遮断薬、例えば、好ましくはプラゾシンと組合せて投与される。
【０１８１】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、β受容体遮断薬、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、クラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベディロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組合せて投与される。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組合せて投与される。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組合せて投与される。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組合せて投与される。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組合せて投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組合せて投与される。
【０１８７】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ループ利尿薬、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組合せて、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライドおよびトリアムテレンと組合せて、アルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと組合せて、また、チアジド系利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、キシパミドおよびインダパミドと組合せて、投与される。
【０１８８】
脂質代謝調節化合物は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作用薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ポリマー性胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると解される；
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）と組合せて投与される。
【０１９０】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、甲状腺受容体作用薬、例えば、好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組合せて投与される。
【０１９１】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組合せて投与される。
【０１９２】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組合せて投与される。
【０１９３】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくはアバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミベ（pactimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１９４】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはインプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組合せて投与される。
【０１９５】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組合せて投与される。
【０１９６】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組合せて投与される。
【０１９７】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクェシド（tiqueside）またはパマクエシドと組合せて投与される。
【０１９８】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくはオルリスタットと組合せて投与される。
【０１９９】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組合せて投与される。
【０２００】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、胆汁酸逆吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組合せて投与される。
【０２０１】
発明の好ましい実施形態では、発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（gemcabene calcium）（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組合せて投与される。
【０２０２】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上記の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０２０３】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらを、適当な方法で、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして投与され得る。
【０２０４】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与剤形で投与され得る。
【０２０５】
経口投与に適する投与剤形は、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速に、および／または、改変された様式で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含むもの、例えば、錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性もしくは遅延溶解または不溶性コーティングを有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム剤／ウエハー剤、フィルム剤／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードゼラチンカプセル剤またはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０２０６】
非経口投与は、吸収段階を回避するもの（例えば、静脈内経路、動脈内経路、心臓内経路、脊髄内経路または腰椎内経路による）、または、吸収を伴うもの（例えば、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路による）であり得る。非経口投与に適した投与剤形としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射用製剤および持続注入用製剤である。
【０２０７】
他の投与経路に関しては、適した例としては、吸入用医薬剤形（粉末吸入器、噴霧吸入器）、鼻用の点滴薬、液剤もしくはスプレー剤、舌投与用、舌下投与用もしくは頬側投与用の錠剤、フィルム剤／ウエハー剤もしくはカプセル剤、坐剤、耳用製剤もしくは眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、フォーム剤、スプリンクリング用散剤（sprinkling powders）、インプラントまたはステントが挙げられる。
【０２０８】
好ましくは、経口または非経口投与であり、特に経口投与が好ましい。
【０２０９】
本発明の化合物は、上記の投与剤形に変換され得る。これは、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより、自体公知の方法で行われ得る。これらの補助剤としては、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば、無機色素、例えば酸化鉄）および矯味矯臭剤が挙げられる。
【０２１０】
一般に、非経口投与の場合、体重１ｋｇにつき約０.００１〜１ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき約０.０１〜０.５ｍｇの量を投与することが、有効な結果を達成するのに有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、体重１ｋｇにつき約０.００１〜２ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき約０.００１〜１ｍｇである。
【０２１１】
それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要な場合がある。例えば、場合によっては、上記の最小量より少ない量で十分な場合があり、一方、他の場合には、上記の上限を超えなければならない場合がある。比較的大量に投与する場合、これらを数個の個別の投薬に分けて１日かけて投薬することが望ましい場合がある。
【０２１２】
下記の実施例は、本発明を例示するものである。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０２１３】
下記の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に明記しない限り、重量パーセントであり；部は、重量部である。液／液溶液に関する溶媒比、希釈比および濃度データは、各々、体積を基準とする。
【実施例】
【０２１４】
Ａ．実施例
略語および頭文字
【表１】
0005976788.tif 000035
【０２１５】
ＬＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０２１６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １.９μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋強度５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋強度５０％ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９７％Ａ→０.５分９７％Ａ→３.２分５％Ａ→４.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μ  ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：水１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋強度９９％ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０２１８】
出発物質および中間体：
【０２１９】
実施例１Ａ
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−イル)メチル]アセトアミド
【化３４】
0005976788.tif 000036
５−アミノ−４−オキソペンタン酸メチル・塩酸塩２００.００ｇ（１.１０１ｍｏｌ）をまずエタノール（３５００ｍｌ）に加え、ヒドラジン・水和物６４.２８ｍｌ（１.３２１ｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を還流下にて４５分間加熱した。冷却後、トリエチルアミン（１５２ｍｌ）を添加し、該混合物を蒸発乾固した。残留物に水（５００ｍｌ）を添加し、該混合物を濃縮した。次いで、エタノール（５００ｍｌ）を添加し、該混合物を濃縮し、次いで、トルエン（５００ｍｌ）を２回添加し、毎回添加後に蒸発乾固した。残留物（１４０ｇ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、０℃で、(２−フルオロフェニル)アセチルクロリド（製造：Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879）３０７.８５ｇ（１.７８４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン３０４.８６ｍｌ（２.２０２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５００ｍｌ）中溶液およびモレキュラーシーブにゆっくりと添加した。該混合物を２０℃で３日間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させた。これにより、目的化合物４５８ｇ（理論値の９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.５７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２０】
実施例２Ａ
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)メチル]アセトアミド
【化３５】
0005976788.tif 000037
実施例１Ａで得られた化合物４５８ｇ（１.７４０ｍｏｌ）をまず酢酸（２２５０ｍｌ）に加え、該混合物を５０℃に加温した。この温度で激しく撹拌しながら、臭素９８.１６ｍｌ（１.９１４ｍｏｌ）を添加し、次いで、５０℃で３時間撹拌し続けた。冷却後、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４８００ｍｌ）と一緒に撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、沈殿物を少量の水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。これにより、目的化合物１１７ｇ（理論値の２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.５６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.５４（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｄ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、７.１２−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.３５（ｍ，３Ｈ）、８.６２（ｔ，１Ｈ）、１２.８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
実施例３Ａ
２−クロロ−７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン
【化３６】
0005976788.tif 000038
実施例２Ａで得られた化合物６５.００ｇ（２４８.７９ｍｍｏｌ）をまずスルホラン（７８０ｍｌ）に加え、オキシ塩化リン１８５.５２ｍｌ（１.９９０ｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで、過剰のオキシ塩化リンを高真空下で留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加した。該混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール  ２０：１→５：１（ｖ／ｖ））によって精製し、次いで、水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール  １００：１  ｖ／ｖ）によって精製した。これにより、目的化合物２３.６ｇ（理論値の３６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.００分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.４０（ｓ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、７.１０−７.３３（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）。
【０２２２】
実施例４Ａ
７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン
【化３７】
0005976788.tif 000039
パラジウム炭素（Ｐｄ５％）２.００４ｇをまずアルゴン下にて加え、次いで、酢酸エチル（７５０ｍｌ）中の実施例３Ａで得られた化合物２０.０４ｇ（７６.５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン２１.３４８ｍｌ（１５３.１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を標準的な水素圧下にて２０℃で１６時間水素添加した。次いで、上記と同量の触媒を添加し、反応混合物を標準的な水素圧下にて２０℃でさらに一夜水素添加した。次いで、該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、目的化合物２２.７９ｇ（理論値の約１００％、トリエチルアミン混入）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.７７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２８[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.４４（ｓ，２Ｈ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ）、７.０８−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例５Ａ
５−ブロモ−７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン
【化３８】
0005976788.tif 000040
実施例４Ａで得られた化合物２２.４６ｇ（９８.８３７ｍｍｏｌ）をまずジクロロメタン（４００ｍｌ）に加え、Ｎ−ブロモスクシンイミド１７.５９１ｇ（９８.８３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、該反応混合物に水を添加し、相を分取し、有機相を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、目的化合物２２.７８ｇ（理論値の７５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.０５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６、３０８ [Ｍ＋Ｈ、臭素パターン]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.４５（ｓ，２Ｈ）、６.８１（ｄｄ，１Ｈ）、７.１２−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例６Ａ
７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−カルボニトリル
【化３９】
0005976788.tif 000041
実施例５Ａで得られた化合物１.００ｇ（３.２６６ｍｍｏｌ）をまず乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に加え、シアン化銅(Ｉ)１.１７０ｇ（１３.０６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら、該混合物を１７０℃で３.５時間加熱した。該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。次いで、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液／アンモニア水（３３％）の混合物（３：１、ｖ／ｖ）で４回抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。相を分取し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を超音波浴中にてエタノールで処理し、次いで、水を添加した。生じた沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、目的化合物５８６ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.４９（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.３５（ｍ，５Ｈ）、８.４０（ｄ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例７Ａ
７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−カルボキシイミドアミド・酢酸塩
【化４０】
0005976788.tif 000042
実施例６Ａで製造された化合物５８４ｍｇ（２.３１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド１２５ｍｇ（２.３１５ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、次いで、塩化アンモニウム１４８ｍｇ（２.７７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０.５１７ｍｌ）を添加し、該混合物を還流下にて８時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。相を分取し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、目的化合物５４３ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.６３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２６】
実施例８Ａ
３,３−ジシアノ−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【化４１】
0005976788.tif 000043
ＴＨＦ（９１ｍｌ）中にて、マロノニトリル３ｇ（４５.４１１ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１.８１６ｇ（４５.４１１ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。次いで、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル５.８７６ｍｌ（４５.４１１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、さらに２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル５.８７６ｍｌ（４５.４１１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で１６時間加熱した。次いで、さらに２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル１.７６２ｍｌ（１３.６２３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃にさらに４時間加熱した。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、粗製生成物８.９ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル  ４：１）によって精製した。
収量：６.４７ｇ（理論値の８５％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例９Ａ
４−アミノ−２−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４２】
0005976788.tif 000044
実施例７Ａの化合物５４３ｍｇ（１.６４９ｍｍｏｌ）をまずtert−ブタノール（３０ｍｌ）に加え、カリウムtert−ブトキシド２２２ｍｇ（１.９７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、tert−ブタノール（２０ｍｌ）中の実施例８Ａの化合物３０１ｍｇ（１.９７９ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を還流下にて２時間加熱した。冷却後、水を添加し、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物に少量の酢酸エチルおよび数滴のエタノールを添加した。次いで、ジエチルエーテルを添加した。沈殿物が生じた。この沈殿物を濾過した。高真空下で乾燥させて、目的化合物２９０ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.８５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３２（ｓ，６Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、６.６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ）、７.１２−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３３（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｄｄ，１Ｈ）、８.９８（ｄｄ，１Ｈ）、１０.８６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２２８】
実施例１０Ａ
７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−カルボキシイミドヒドラジド
【化４３】
0005976788.tif 000045
実施例７Ａの化合物１.６００ｇ（４.８５８ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１.９６６ｇ（１９.４３３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・水和物（強度８０％水溶液）３０４ｍｇ（４.８５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、さらなる精製を行わずに次工程に使用した。これにより、標記化合物１.６３ｇ（理論値の７３％、純度６２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８５ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２２９】
実施例１１Ａ
２−{３−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化４４】
0005976788.tif 000046
２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002に記載されている）１.０１０ｇ（５.３６６ｍｍｏｌ）をまずエタノール３０ｍｌに加え、加熱還流した。実施例１０Ａで得られた化合物１.６３０ｇ（約３.５７７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌ中懸濁液としてゆっくりと滴下した。該混合物を還流下にて一夜加熱した。濃縮後、残留物を、さらなる精製を行わずに次工程に使用した。これにより、標記化合物２.００ｇ（理論値の４０％、純度３０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３０】
実施例１２Ａ
６−クロロ−１−ヨード−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン
【化４５】
0005976788.tif 000047
標記化合物を、ＷＯ２０１０／０６５２７５の実施例５８（第４６頁〜第４８頁）に記載の方法と同様に製造した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３１】
実施例１３Ａ
６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−カルボニトリル
【化４６】
0005976788.tif 000048
実施例１２Ａの化合物１０.００ｇ（２３.６６４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅(Ｉ)２.３３１ｇ（２６.０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中にて１５０℃で５時間撹拌した。該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液および濃アンモニア水（３３％）の３：１混合物で４回抽出した。次いで、該混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、相を分取し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、標記化合物７.３０ｇ（理論値の９５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.４８−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例１４Ａ
６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−カルボキシイミドアミド
【化４７】
0005976788.tif 000049
実施例１３Ａの化合物３.９８ｇ（１２.３７２ｍｍｏｌ）をＷＯ２０１０／０６５２７５の実施例５８の工程Ｈ（第４９頁）に記載の方法と同様に反応させた。これにより、標記化合物３.５４ｇ（理論値の８４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.６１（ｓ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ）、８.７９（ｂｒ  ｄ，３Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１５Ａ
４−アミノ−２−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化４８】
0005976788.tif 000050
当該化合物は、ＷＯ２０１０／０６５２７５の実施例５９（第５２頁）に記載されている。これにより、実施例１４Ａの化合物５００ｍｇから標記化合物６０７ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３４】
実施例１６Ａ
６−フルオロ−１−ヨード−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン
【化４９】
0005976788.tif 000051
標記化合物を実施例１２Ａの方法と同様に製造した。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３５】
実施例１７Ａ
６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−カルボニトリル
【化５０】
0005976788.tif 000052
実施例１６Ａの化合物１０.００ｇ（２４.５０５ｍｍｏｌ）を実施例１３Ａの方法と同様に反応させた。標記化合物６.９８ｇを得た（理論値の９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３６】
実施例１８Ａ
６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−カルボキシイミドアミド
【化５１】
0005976788.tif 000053
実施例１７Ａの化合物３.８１０ｇ（１２.４０２ｍｍｏｌ）を実施例１４Ａの方法と同様に反応させた。標記化合物２.９５ｇを得た（理論値の７３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.８３−２.９７（ｍ，２Ｈ）、水のシグナル下と推測される２Ｈ、７.５３−７.５８（ｍ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，１Ｈ）、８.８５（ｓ  ｂｒ，３Ｈ）、８.９２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例１９Ａ
４−アミノ−２−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５２】
0005976788.tif 000054
当該化合物は、ＷＯ２０１０／０６５２７５の実施例１０９（第６４頁）に記載されている。実施例１５Ａの方法と同様に製造した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３８】
実施例２０Ａ
６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−カルボキシイミドヒドラジド
【化５３】
0005976788.tif 000055
実施例１４Ａで得た化合物１.７００ｇ（５.０１９ｍｍｏｌ）をエタノール３５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.０３１ｇ（２０.０７５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・水和物（強度８０％水溶液）０.３１４ｇ（５.０１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粗製化合物（２.０８ｇ、理論値の８６％、純度７３％）を得、これを直接さらに反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２３９】
実施例２１Ａ
２−{３−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化５４】
0005976788.tif 000056
エタノール３０ｍｌ中の２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002に記載されている）１.２２２ｇ（６.４９２ｍｍｏｌ）を加熱還流した。次いで、実施例２０Ａで得た粗製物質（約４.３２８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、滴下した。該混合物を還流下にて一夜加熱した。冷却後、固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。撹拌しながら、残留物をジエチルエーテルで３０分間処理し、生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、標記化合物１.６７ｇ（理論値の５５％、純度７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２４０】
実施例２２Ａ
６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−カルボキシイミドヒドラジド
【化５５】
0005976788.tif 000057
実施例１８Ａで得た化合物１.４００ｇ（４.３１８ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１.７４８ｇ（１７.２７２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・水和物（強度８０％水溶液）０.２７０ｇ（４.３１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粗製化合物（１.７０ｇ、理論値の８６％、純度７４％）を得、これを直接さらに反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２４１】
実施例２３Ａ
２−{３−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−メチルプロパン酸メチル
【化５６】
0005976788.tif 000058
エタノール２０ｍｌ中の２,２−ジメチル−３−オキソブタン二酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002に記載）１.０４７ｇ（５.５６２ｍｍｏｌ）を加熱還流した。次いで、実施例２２Ａで得た粗製物質（約３.７０８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに懸濁し、滴下した。該混合物を還流下にて一夜加熱し、冷却後、濃縮した。撹拌しながら、残留物をジエチルエーテルで３０分間処理し、生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、標記化合物１.４９ｇ（理論値の５４％、純度６４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２４２】
実施例
【０２４３】
実施例１
２−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５７】
0005976788.tif 000059
実施例９Ａの化合物２１５ｍｇ（０.５３５ｍｍｏｌ）をまず亜硝酸イソペンチル（１.５４８ｍｌ）およびジヨードメタン（４.０４５ｍｌ）に加え、該混合物を８５℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、を得た目的化合物７９ｍｇ（理論値の２８％）および実施例２の化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.１１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ）、７.１２−７.３３（ｍ，５Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例２
２−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５８】
0005976788.tif 000060
実施例９Ａの化合物２１５ｍｇ（０.５３５ｍｍｏｌ）をまず亜硝酸イソペンチル（１.５４８ｍｌ）およびジヨードメタン（４.０４５ｍｌ）に加え、該混合物を８５℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、目的化合物２０ｍｇ（理論値の９％）および実施例１の化合物７９ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.９０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３１（ｓ，６Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、８.５８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，１Ｈ）、１０.９５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１.５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例３
２−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化５９】
0005976788.tif 000061
パラジウム活性炭（Ｐｄ１０％）３２ｍｇをジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例１の化合物７５ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を標準的な水素圧下にて２０℃で４時間水素添加した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後、生成物をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、目的化合物３０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.８６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３５（ｓ，６Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.１２−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３５（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｄｄ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例４
３−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６０】
0005976788.tif 000062
塩化ホスホリル４.９９１ｍｌを実施例１２Ａで得た化合物１.００ｇ（０.７３３ｍｍｏｌ）に加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をアセトニトリル４８ｍｌ添加し、氷冷しながら、濃アンモニア水溶液（強度３３％）３０.２９ｍｌに滴下した。該混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノールでトリチュレートし、吸引濾過し、エタノールで洗浄した。次いで、濾液を濃縮乾固した。残留物を水および酢酸エチルに溶解し、相を分取した。有機相を水で４回洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、次いで、濃縮した。次いで、残留物をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、目的化合物１５３ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.９０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４３（ｓ，６Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、７.０９−７.２３（ｍ，３Ｈ）、７.２６−７.３５（ｍ，２Ｈ）、８.５２（ｄｄ，１Ｈ）、８.７８（ｄｄ，１Ｈ）、１２.０４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例５
２−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６１】
0005976788.tif 000063
実施例１５Ａの化合物５５６ｍｇ（１.１７６ｍｍｏｌ）をまず１,２−ジメトキシエタン（１４ｍｌ）に加え、ヨウ化セシウム３０５ｍｇ（１.１７６ｍｍｏｌ）、ヨウ素１４９ｍｇ（０.５８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅(Ｉ)６７ｍｇ（０.３５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、亜硝酸イソペンチル（０.９３３ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一夜加熱した。翌日、さらにヨウ化セシウム３０５ｍｇ（１.１７６ｍｍｏｌ）、ヨウ素１４９ｍｇ（０.５８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)６７ｍｇ（０.３５３ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（０.９３３ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で３日間加熱した。冷却後、該混合物を、より少量のバッチ（実施例１５Ａの化合物５０ｍｇで開始）と合わせた。該混合物を酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、相を分取した。有機相をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でさらに２回抽出した。次いで、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、標記化合物２３６ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３７（ｓ，６Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、７.１９−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、１１.５８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
標記化合物に加えて、２−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン（実施例６）２７ｍｇ（理論値の５％、純度９０％）も得た。
【０２４９】
実施例６
２−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６２】
0005976788.tif 000064
実施例５において副生成物として得た。収量：２７ｍｇ（理論値の５％、純度９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.２８（ｓ，６Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、７.１８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、１０.９３（ｓ，１Ｈ）、１１.０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例７
２−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６３】
0005976788.tif 000065
ＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解した実施例５の化合物１００ｍｇ（０.１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中のパラジウム炭素（Ｐｄ１０％）４１.１ｍｇに添加し、該混合物を標準的な水素圧下にて一夜水素添加した。次いで、該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、標記化合物２７ｍｇ（理論値の３４％、純度９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝２.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３３（ｓ，６Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.１７−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、１１.３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例８
２−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−４−ヨード−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６４】
0005976788.tif 000066
実施例１９Ａの化合物５８５ｍｇ（１.２７６ｍｍｏｌ）を実施例５の方法と同様に反応させた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した後、これにより、標記化合物２０９ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１.２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、２.８０−２.９６（ｍ，２Ｈ）、水のシグナル下と推測される２Ｈ、７.３４（ｔ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，１Ｈ）、１１.６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
標記化合物に加えて、２−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン（実施例９）８９ｍｇ（理論値の１５％、純度８７％）も得た。
【０２５３】
実施例９
２−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６５】
0005976788.tif 000067
実施例８において副生成物として得た。収量：８９ｍｇ（理論値の１５％、純度８７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３１（ｓ，６Ｈ）、２.８８−３.０７（ｍ，２Ｈ）、水のシグナル下と推測される２Ｈ、７.４５（ｔ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）、１０.９１（ｓ，１Ｈ）、１１.５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例１０
２−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
【化６６】
0005976788.tif 000068
実施例８の化合物１００ｍｇ（０.１７６ｍｍｏｌ）を実施例７の方法と同様に水素添加した。これにより、標記化合物２４ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（ｓ，６Ｈ）、２.８４−２.９５（ｍ，２Ｈ）、水のシグナル下と推測される２Ｈ、７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
実施例１１
３−[６−クロロ−３−(２,３,６−トリフルオロベンジル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６７】
0005976788.tif 000069
塩化ホスホリル１６ｍｌを実施例２１Ａで得た化合物１.６６５ｇ（約２.４０７ｍｍｏｌ、純度７１％）に添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をアセトニトリル１６０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、アンモニア水溶液（強度３３％）１００ｍｌ中に撹拌した。該混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物を水およびエタノールに溶解し、室温で１時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、水および少量のエタノールで洗浄した。高真空下で乾燥させた後、これにより、標記化合物８９９ｍｇ（理論値の６３％、純度７８％）を得た。この生成物７００ｍｇをＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、標記化合物２１２ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.０３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、７.２０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、１１.９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
実施例１２
３−[６−フルオロ−３−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−１−イル]−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジン−６−オン
【化６８】
0005976788.tif 000070
塩化ホスホリル１３ｍｌを実施例２３Ａで得た化合物１.４９０ｇ（約２.０２６ｍｍｏｌ、純度６５％）に添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をアセトニトリル１３０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、濃アンモニア水溶液（強度３３％）８５ｍｌ中に撹拌した。該混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物を水およびエタノールに溶解し、室温で１時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、水および少量のエタノールで洗浄した。高真空下で乾燥させた後、これにより、標記化合物８３９ｍｇ（理論値の６２％、純度６７％）を得た。この生成物２００ｍｇをＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配液）によって精製した。これにより、標記化合物７１ｍｇ（理論値の７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０.９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４３（ｓ，６Ｈ）、２.８３−２.９６（ｍ，２Ｈ）、水のシグナル下と推測される２Ｈ、７.２９−７.３４（ｍ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，１Ｈ）、１２.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
Ｂ．薬理効果の評価
本発明の化合物の薬理効果は、以下のアッセイにより明らかにされ得る：
【０２５８】
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打により気絶させ、失血させた。大動脈を取り出し、付着する組織を取り除き、幅１.５ｍｍの輪に切り分ける。この輪を個別に３７℃のKrebs-Henseleit液が入っている５ｍｌオーガンバス中にて初張力下に置く（このKrebs-Henseleit液は、カルボジェンでガス処理されており、以下の組成（それぞれｍＭ）を有する：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム・二水和物：１；硫酸マグネシウム・七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；重炭酸ナトリウム：２５；グルコース：１０）。Ｓｔａｔｈａｍ  ＵＣ２セルを用いて収縮力を測定し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２  ＨＣ、Keithley Instruments、Munich）を用いて増幅およびデジタル化し、並行してリニアレコーダーで記録する。収縮を得るために、該オーガンバスにフェニルエフリンを、濃度を増加させながら累積的に加えた。幾つかの対照サイクル後に、調査する物質を、ケースごとに投薬量を増加させながらそれぞれの更なる試行において加え、達成された収縮の高さを、直前の試行で達成された収縮の高さと比較する。これを用いて、対照値の大きさを５０％下げるのに必要な濃度（ＩＣ50値）を算出する。この標準投与量は５μｌであり、該オーガンバス溶液中のＤＭＳＯ含有率は０.１％に相当する。
【０２５９】
本発明の化合物の代表的なＩＣ50値を下記の表（表１）に示す：
【表２】
0005976788.tif 000071
【０２６０】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて本発明の化合物の細胞活性を決定する。
【０２６１】
本発明の化合物の代表的な値（ＭＥＣ＝最小有効濃度）を下記の表（表２）に示す：
【表３】
0005976788.tif 000072
【０２６２】
Ｂ−３．有意識自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAから商業的に入手可能なテレメトリーシステムを、下記の有意識ラットにおける血圧測定に用いた。
このシステムは、３つの主たる部品から成る：
−  植込み型送信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）テレメトリー送信機）
−  受信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）受信機）、マルチプレクサ（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ）を介して下記コンピュータに連結される
−  データ収集コンピューター。
【０２６３】
このテレメトリーシステムは、通常の生息環境での有意識動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することを可能にする。
【０２６４】
動物材料
この調査は、体重＞２００ｇの成体雌性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ  Ｏｋａｍｏｔｏ）で実施する。ＳＨＲ／ＮＣｒｌは、Okamoto Kyoto School of Medicine により、１９６３年に、非常に血圧の高い雄性Wistar京都ラットと、僅かに血圧の高い雌性ラットの交雑種であり、Ｆ１３で米国立衛生研究所に譲渡された。
送信機を埋め込んだ後、実験動物を個別にＴｙｐｅ  ３  Ｍａｃｒｏｌｏｎケージで飼育する。それらは、標準的な食餌と水に自由に接近できる。
実験室の昼夜リズムを、午前６：００および午後７：００に、室内照明により変更する。
【０２６５】
送信機の埋め込み
最初の試験使用の少なくとも１４日前に、無菌条件下で、使用するテレメトリー送信機ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０を外科手術により実験動物に埋め込む。この装置装着動物は、傷が治癒し、埋め込みが安定した後、繰り返し使用できる。
埋め込みのために、絶食中の動物をペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、Sanofi：５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ.ｐ.）で麻酔し、毛を剃り、腹側の広い領域を消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、このシステムの液体入り測定カテーテルを、下行大動脈の分岐部で頭蓋方向へ挿入し、組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎＤ  ＴＭ、3M）で固定する。送信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、傷を層ごとに閉じる。
手術後に、感染予防のために抗生物質（Ｔａｒｄｏｍｙｏｃｅｌ  ＣＯＭＰ、Bayer、１ｍｌ／ｋｇ  ｓ.ｃ.）を投与する。
【０２６６】
物質および溶液
特記しない限り、試験物質をケースごとに動物の群（ｎ＝６）に胃管により経口投与する。体重１ｋｇにつき５ｍｌの投与量に対応して、試験物質を適する溶媒混合物に溶解するか、または、強度０.５％Ｔｙｌｏｓｅに懸濁する。
溶媒処置群の動物を対照として使用する。
【０２６７】
試験の手順
このテレメトリー測定ユニットを動物２４匹用に設定する。各実験を１つの実験番号（Ｖ年月日）で記録する。
この設定の中で生きている、装置装着ラットの各々に個別受信アンテナ（１０１０  Ｒｅｃｅｉｖｅｒ、DSI）を割り当てる。
埋め込まれた送信機は、内蔵の磁気スイッチにより、外部から作動させることができ、試験の準備段階に送信に切り換える。発信されたシグナルは、データ取得システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＴＭ  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ｆｏｒ  ＷＩＮＤＯＷＳ、DSI）によりオンラインで検出でき、必要に応じて加工できる。データをこのために作成された、実験番号を付けたファイルにケースごとに保存する。
【０２６８】
標準的な方法で、以下のものをケースごとに１０秒間測定する。
収縮期血圧（ＳＢＰ）
拡張期血圧（ＤＢＰ）
平均動脈圧（ＭＡＰ）
心拍数（ＨＲ）
活動（ＡＣＴ）
【０２６９】
測定値の収集は、コンピューター制御下で、５分間隔で繰り返す。絶対値として得られた原始データを、図中で、現在測定された気圧（Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ；APR-1）により補正し、個別データとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造業者（DSI）による詳細な書類の中に見出すことができる。
特記しない限り、試験物質を試験日の午前９：００に投与する。投与後に、上記のパラメーターを２４時間にわたって測定する。
【０２７０】
評価
試験終了時に、収集した個別のデータを分析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＴＭ  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ＴＭ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）で分類する。投与の２時間前をブランク値とし、選択されたデータのセットが、試験日の午前７：００から翌日の午前９：００までを包含するようにする。
データを平均値（１５分平均）の決定により予め設定できる時間にわたり平滑化し、テキストファイルとして保存媒体に移す。このようにして予め分類され圧縮された測定値を、Ｅｘｃｅｌテンプレートに移し、表を作成する。得られたデータを、試験日ごとに、実験番号を付けた専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により分類された紙の形態でファイルする。
【０２７１】
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000；Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969；Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
【０２７２】
Ｂ−４．静脈内投与および経口投与後の薬物速度論パラメーターの決定：
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬物速度論パラメーターは、雄性Ｗｉｓｔａｒラットで測定される。投与量は、５ｍｌ／ｋｇである。静脈内投与は、種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤（９９／１）によって行われる。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコーンカテーテルを挿入することによって簡易化される。この外科的処置は、イソフルラン麻酔薬を用いた実験および鎮痛剤（アトロピン／リマディ（３／１）０.１ｍｌ  ｓ.ｃ.）投与の１日前に行う。物質投与は静脈ボーラスとして行う。ラットからの血液の取り出しは、０.０３３時間後、０.０８３時間後、０.１７時間後、０.５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後および２７時間後に行う。血液は、ヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって取得し、必要に応じて、更なる処理を行うまで−２０℃で保存することができる。
【０２７３】
内部標準（ＺＫ２２８８５９）を、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の試料、校正試料およびＱＣに加え、過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。酢酸アンモニウム緩衝液（０.０１Ｍ、ｐＨ６.８）の添加およびそれに続くボルテックスの後、該混合物を１０００ｇで遠心分離し、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）によって試験する。クロマトグラフィーによる分取をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００−ＨＰＬＣにより行う。注入量は２０μＬである。使用した分取カラムは、４０℃の温度に調整されているＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×３ｍｍである。５００μＬ／分の二成分移動相を使用する（Ａ：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液ｐＨ６.８；Ｂ：アセトニトリル中０.１％ギ酸）：０分（９０％Ａ）、１分（９０％Ａ）、３分（１０％Ａ）、４分（１０％Ａ）、４.５０分（９０％Ａ）、６分（９０％Ａ）。Ｔｕｒｂｏ  Ｖイオン供給源の温度は、４００℃である。以下のＭＳ装置のパラメーターを使用する：カーテンガス１５ユニット、イオンスプレー電圧４.８ｋＶ、ガス１  ５０ユニット、ガス２  ４０ユニット、ＣＡＤガス８ユニット。物質は、特定のＭＲＭ実験の抽出イオンクロマトグラムを使用してピークの高さまたは面積により定量される。
【０２７４】
決定された血漿濃度／時間プロットは、有効な薬物速度算出プログラムＫｉｎＥｘ（Ｖｅｒｓ．３）を用いて、薬物速度論パラメーター、例えばＡＵＣ、Ｃmax、ｔ1/2（終末相半減期）、ＭＲＴ（平均滞流時間）およびＣＬ（クリアランス）を算出するのに用いられる。
【０２７５】
物質の定量が血漿中で行われるので、それに応じて薬物速度論的パラメーターの調整を可能にするために物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的で、規定量の物質を、当該種のヘパリン処理全血中でロッキングローラーミキサーにて２０分間インキュベートした。１０００ｇで遠心分離した後、血漿濃度を測定し（上記参照）、Ｃ血液／Ｃ血漿値の割合を算出することによって決定する。
【０２７６】
本発明の代表的な化合物０.３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後、表３に記載するデータを得た。
【表４】
0005976788.tif 000073
【０２７７】
Ｂ−５．代謝研究
本発明の化合物の代謝プロフィールを決定するために、当該化合物を組換えヒトチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素、肝ミクロソームまたは種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）由来の新鮮初代培養肝細胞およびヒト起源のものと一般にインキュベートし、実質的に完全な肝臓代謝第Ｉ相および第ＩＩ相、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得、それを比較するためにした。
【０２７８】
約０.１〜１０μＭの濃度を有する本発明の化合物をインキュベートした。この目的を達成するために、アセトニトリル中０.０１〜１ｍＭの濃度を有する本発明の化合物の貯蔵液を調製し、次いで、１：１００希釈となるようにピペットでインキュベーション混合物に加えた。１ｍＭ  ＮＡＤＰ+、１０ｍＭグルコース−６−リン酸および１単位グルコース−６−リン酸脱水素酵素からなるＮＡＤＰＨ産生系を含むかまたは含まない５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７.４中にて３７℃で肝ミクロソームおよび組換え酵素をインキュベートした。初代培養肝細胞をＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ培地中懸濁液にて同様に３７℃でインキュベートした。０〜４時間のインキュベーション時間の後、アセトニトリル（最終濃度約３０％）を用いてインキュベーション反応を停止させ、タンパク質を、約１５０００×ｇで遠心分離した。このようにして停止した試料を直接分析するか、または分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０２７９】
当該分析は、高速液体クロマトグラフィーならびに紫外線および質量分析検出法（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）によって行われる。この目的を達成するために、インキュベーション試料の上清を、適したＣ１８逆相カラムならびにアセトニトリルおよび１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液または０.０５％ギ酸の可変移動相混合物を用いてクロマトグラフィー処理する。質量分析データと合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定、構造解明および定量、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝許容に役立つ。
【０２８０】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
【０２８１】
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（独国LudwigshafenのBASFより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
調製：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤寸法については、上記参照）。打錠に使用するガイドライン値は、打錠力１５ｋＮである。
【０２８２】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（米国PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口懸濁剤１０ｍｌに相当する。
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間混合物を撹拌する。
【０２８３】
経口投与用液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
調製：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
【０２８４】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。該溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンフリー注射容器に入れる。