(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［メチル−（２−｛２−［メチル−（スルファモイル）−アミノ］−エトキシ｝−エチル）−カルバモイル］−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（‘化合物Ａ’）の製造方法であって、以下の段階：
ａ）１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−６−カルボン酸（化合物Ｉ）を、カップリング剤の存在下に適した溶媒中で（メチル−｛２−［２−（メチルアミノ）−エトキシ］−エチル｝−スルファモイル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物‘Ｂ’）と反応させる段階、及び
【化１】
0005870098.tif 000013
ｂ）かくして得られる化合物（ＩＩ）を、酸を用いて加水分解して化合物‘Ａ’を得る段階
【化２】
0005870098.tif 000014
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
段階ａ）及びｂ）を１−容器合成として行う請求項１に従う方法。
【請求項３】
カップリング剤がカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ブロモトリ−（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）の組み合わせの中から選ばれる請求項１又は２に従う方法。
【請求項４】
段階ｂ）で用いられる酸がトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化水素、臭化水素、パラ−トルエンスルホン酸、硫酸又はリン酸である請求項１〜３のいずれか１つに従う方法。
【請求項５】
窒素雰囲気中で製造を行う請求項１〜４のいずれか１つに従う方法。
【請求項６】
段階ａ）で用いられる溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである請求項５に従う方法。
【請求項７】
段階ｂ）で用いられる有機酸がメタンスルホン酸であり、反応温度が５０℃であり、反応の持続時間が５時間より長くない請求項６に従う方法。
【請求項８】
（メチル−｛２−［２−（メチルアミノ）−エトキシ］−エチル｝−スルファモイル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びその酸−付加塩。
【化３】
0005870098.tif 000015
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［メチル−（２−｛２−［メチル−（スルファモイル）−アミノ］−エトキシ｝−エチル）−カルバモイル］−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の製造方法に関する。本発明は、この改良法において用いられる新規な化合物、すなわち、（メチル−｛２−［２−（メチルアミノ）−エトキシ］−エチル｝−スルファモイル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにも関する。
【０００２】
【化１】
0005870098.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
特許文献１は、Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤として用いることができるいくつかの大環状インドールを記載している。そこで１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［メチル−（２−｛２−［メチル−（スルファモイル）−アミノ］−エトキシ｝−エチル）−カルバモイル］−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（化合物‘Ａ’）の合成は３８頁及び３９頁に（化合物１ｅを参照されたい）、６２％の全体的収率を与える３−段階合成として記載された。
【０００４】
【化２】
0005870098.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／００３６５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［メチル−（２−｛２−［メチル−（スルファモイル）−アミノ］−エトキシ｝−エチル）−カルバモイル］−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（化合物‘Ａ’）の合成のための、これまでの既知の方法より実施が容易であり且つ有効である改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次の段階：
ａ）１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−６−カルボン酸（化合物Ｉ）を、カップリング剤の存在下に適した溶媒中で（メチル−｛２−［２−（メチルアミノ
）−エトキシ］−エチル｝−スルファモイル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物‘Ｂ’）と反応させる段階、及び
【０００８】
【化３】
0005870098.tif 000004
【０００９】
ｂ）かくして得られる化合物（ＩＩ）を、酸を用いて加水分解して化合物‘Ａ’を製造する段階
【００１０】
【化４】
0005870098.tif 000005
【００１１】
を含むことを特徴とする、改良された１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［メチル−（２−｛２−［メチル−（スルファモイル）−アミノ］−エトキシ｝−エチル）−カルバモイル］−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（‘化合物Ａ’）の製造方法を提供することにより、この目的を達成する。
【００１２】
段階ａ）におけるカップリング剤は、例えば、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンズトリアゾロ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ブロモトリ−（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）の組み合わせである。
【００１３】
段階ａ）における適した溶媒は、例えば、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はトルエンである。
【００１４】
段階ｂ）における加水分解は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化水素、臭化水素、パラ−トルエンスルホン酸、硫酸又はリン酸の使用により行われ得る。
【００１５】
段階ａ）及びｂ）を、段階ｂ）を行う前に、段階ａ）において化合物（ＩＩ）を単離する２−段階合成として行うことができるか、あるいはそうでなかったら段階ａ）及びｂ）は１−容器合成として行われる。
【００１６】
段階ａ）及びｂ）で得られる全体的収率は、新規な方法を行うために実施例３、４及び５（実験Ｂ）に記載する方法のいずれを用いるかに依存して、８６〜９１％である。
【００１７】
本発明は、以下の式を有する新規な化合物（化合物‘Ｂ’）及びその可能な酸−付加塩にも関する：
【００１８】
【化５】
0005870098.tif 000006
【００１９】
化合物‘Ｂ’の酸−付加塩は、有機もしくは無機酸、例えば、鉱酸、スルホン酸、カルボン酸及びリン−含有酸と化合物‘Ｂ’が形成することができる塩を含む。塩−形成性鉱酸の例は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、塩素酸、過塩素酸及びリン酸である。塩−形成性スルホン酸は、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸である。塩−形成性カルボン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸などである。塩−形成性ジカルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸などである。塩−形成性ヒドロキシ−酸は、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸などである。他の塩−形成性カルボン酸は、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ酢酸、フタル酸、マレイン酸及びマロン酸である。リン−含有酸は、種々のホスホノ−酸、ホスホン酸、ホスフィン酸である。
【００２０】
この新規な化合物‘Ｂ’は、以下の通りに合成することができる：
【００２１】
【化６】
0005870098.tif 000007
【発明を実施するための形態】
【００２２】
実験
本明細書で以下の略語を用いる：
Ａ／Ａ：          活性収率
ＣＤＩ：          カルボニルジイミダゾール
ＣＳＩ：          クロロスルホニルイソシアナート
ＤＢＵ：          １，８−ジアザ−ビシクロ−［５．４．０］−ウンデセン−７
ＤＩＰＥ：        ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ：        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ−ｄ６：  ジューテリウム化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ヒドロクロリド
Ｆ／Ｆ：          物理的収率
ＨＯＢｔ：        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｉＰｒＯＡｃ：    酢酸イソプロピル
ＬＣ：            液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：        アセトニトリル
ＭＥＫ：          メチルエチルケトン（２−ブタノン）
ＭｅＴＨＦ：      ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＳＯ３Ｈ：    メタンスルホン酸
ＭＩＫ：          メチルイソプロピルケトン
ＭＴＢＥ：        メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ：          核磁気共鳴
ｔＢｕＯＨ：      ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔＢＯＣ：        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＦ：          テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００２３】
【化７】
0005870098.tif 000008
【００２４】
５０ｍｌのアセトニトリル（１リットル／モル）中の８．２０５ｇのクロロスルホニルイソシアナート（５８．０ミリモル，１当量）の溶液を、温度計、磁気撹拌機及び滴下（添加）ロートが取り付けられた５００−ｍｌの四つ口フラスコを用い、窒素下に氷／塩浴上で−２℃に冷却した。温度を４℃より低く留めながら、３３ｍｌのアセトニトリル（０．５リットル／モル）中の４．２９７ｇのｔｅｒｔ−ブタノール（５８．０ミリモル，１当量）の溶液を２０分かけて滴下した。４分後（温度が１℃に低下した時）、温度を５℃より低く留めながら、５５ｍｌのアセトニトリル（１リットル／モル）中のＤＭＡＰ（１１６．０ミリモル，２当量）の溶液を２４分かけて滴下した。
【００２５】
最高の結晶化を保証するために、温度を３℃より低く留めながら溶液を６５分間放置した。ブフナーロートフィルター上で白色の懸濁液を濾過し、非−粘着性の白色の粉末を与えた。沈殿を真空下に４０℃において乾燥棚中で終夜乾燥し、それは９．４６５ｇの中間体（Ｉ）を与えた。
【実施例２】
【００２６】
【化８】
0005870098.tif 000009
【００２７】
１０９．１ｇ（０．８２５モル）の１，５−ビス−（メチルアミノ）−３−オキサペンタン及び１．５リットルのアセトニトリルを、不活性雰囲気を有する反応容器中に導入した。得られる溶液を０℃に冷却し、２２６ｇ（０．７５モル）の中間体（１）をそれに加えた。かくして得られる混合物を最初に１０℃で６時間及び次いで０℃で３日間撹拌した。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。２５℃における乾燥の後、化合物‘Ｂ’が白色結晶の形態において９５ｇの収量（４０．６％，純度に関して修正）で得られた。
【実施例３】
【００２８】
【化９】
0005870098.tif 000010
【００２９】
０．４００ｇ（０．８２ミリモル，１当量）の１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−６−カルボン酸（国際公開第２０１０／００３６５８号パンフレットの３８頁で化合物１ｂと呼ばれる）、０．１６４ｇのＨＯＢｔ（１．０７ミリモル，１．３当量）及び０．２０１ｇのＥＤＣＩ（１．０７ミリモル，１．３当量）を、密閉されたガラスフラスコ中で６．５ｍｌのＭｅＴＨＦ（８リットル／モル）中に溶解した。フラスコの内容物を室温で１時間撹拌した。次いで０．４６９ｇの化合物‘Ｂ’（６４．３重量％，０．９８ミリモル，１．２当量）を反応混合物に加え、それを１８時間の反応時間の後に分析した。ＬＣによる分析は、中間体（２）が９３．１％の収率で得られたことを示した。
【実施例４】
【００３０】
【化１０】
0005870098.tif 000011
【００３１】
１２．００ｇ（２４．６１ミリモル，１当量）の１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−６−カルボン酸、４．９２ｇのＨＯＢｔ（３１．９９ミリモル，１．３当量）及び６．０３ｇのＥＤＣＩ（３１．９９ミリモル，１．３当量）を１００−ｍｌのフラスコ中に導入し、２００ｍｌのＭｅＴＨＦ（８リットル／モル）中に溶解した。フラスコの内容物を室温で１時間撹拌した。次いで１１．６６３ｇの化合物‘Ｂ’（７７．４重量％，２９．５３ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を１８時間の反応時間の後に分析した。ＬＣによる分析は、中間体（２）が９８．３％の収率で得られたことを示した。
【００３２】
次いで反応混合物を抽出し、最初に１８０−ｍｌづつのＨ２Ｏ（１５リットル／モル）で２回及び次いで１８０−ｍｌづつのＮａＨＣＯ３溶液（１５リットル／モル）で２回洗浄した。２．４ｇのＮａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、その後得られる濾液の体積を決定した。６０ｍｌのＭｅＴＨＦを加えて体積を２００ｍｌ（８リットル／Ｍ）に補った。ＬＣによる分析は、中間体（２）が９３．７％の収率で得られたことを示した。
【実施例５】
【００３３】
【化１１】
0005870098.tif 000012
【００３４】
実験Ａ
窒素雰囲気なしの１００−ｍｌのフラスコ中でＭｅＴＨＦ（８リットル／モル）中に溶解された１３．７２２ｇの中間体（２）（１６．４重量％，１当量，２．８８ミリモル）に（この溶液は２．１７重量％の水を含有した）、２５１μｌの水を加え、水の含有率を４重量％にした。１．９ｍｌのＭｅＳＯ３Ｈ（１当量，２８．８ミリモル）の添加の後、反応混合物を５０℃に加熱された油浴上に置いた。５時間の反応時間の後に試料を採取し、分析した。２２時間の反応時間の後、反応混合物を室温にし、再び分析のために試料採取した。反応混合物全体は１５．０２２ｇの重量であった。
【００３５】
ＬＣによる分析
５時間後：９０．１％の化合物‘Ａ’
２２時間後：７５．４％の化合物‘Ａ’
【００３６】
実験Ｂ
窒素雰囲気を有する反応容器中で１１９．６ｇの中間体（２）（１０．２７重量％，１５．７ミリモル，１当量）をＭｅＴＨＦ（８リットル／モル）中に溶解した。溶液は２．２１重量％の水を含有した。２．８１ｇの水を加え、水の含有率を４重量％にした。１０．３１ｍｌのＭｅＳＯ３Ｈ（１５７ミリモル，１０当量）の添加の後、反応混合物を５０℃に加熱した。５時間の反応時間の後、反応混合物を室温に冷まし、その試料を分析した。反応混合物全体は１１９．６ｇの重量であった。
【００３７】
ＬＣによる分析
９２．７％の化合物‘Ａ’