(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１５a、１５a.３および１５b.２：
【化１】
0005970536.tif 000046
［式中、Ｒ３はメチルである］
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
ａ）治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態における、請求項１に記載の化合物；および
ｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤
を含む医薬組成物。
【請求項３】
テモゾロマイドおよび／またはアバスチンをさらに含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
癌の治療を必要とする患者における癌の治療用医薬の製造における治療上の有効量の請求項１の化合物の使用。
【請求項５】
癌が、白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される、請求項４記載の使用。
【請求項６】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項４記載の使用。
【請求項７】
化合物が、テモゾロマイド、シスプラチン、５−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンから選択される化学治療剤と同時に、別々に、または連続して投与される、請求項４記載の使用。
【請求項８】
化学治療剤がテモゾロマイドである、請求項７記載の使用。
【請求項９】
放射線療法を組み合わせる、請求項４〜８のいずれか記載の使用。
【請求項１０】
癌の外科的摘出を組み合わせる、請求項４〜９のいずれか記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌患者の治療に用いるための化合物に関する。より具体的には、本発明は、新規かつ有用なタキサン類似体、さらにはその類似体を製造する方法を対象とする。本願はまた、開示されているタキサン、アベオ−タキサンを含む医薬製剤、およびその開示されているタキサン、アベオ−タキサンおよびその医薬製剤を用いて癌を治療する方法を対象とする。加えて、本願は９α，１０β−および９α，１０α−タキサンおよびアベオ−タキサン類似合成体、ならびに癌治療におけるそれらの用途を開示する。具体的には、本発明は、タキサンおよびアベオ−タキサン類似体、中間体およびその合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルなどのタキサンは、病院で何年にもわたって使用されてきたジテルペン系の天然産の薬物である。ドセタキセルなどのパクリタキセルの類似合成物が開発され、それらもまた様々な癌の治療に病院で使用されている。タキサンは、チューブリンに結合し、有糸分裂紡錘体を安定化させ、それで有糸分裂を停止させ、細胞をアポトーシスに誘導する作用を有する。しかし、タキサンおよび他の薬物は、多剤耐性癌およびチューブリンの変異した癌には効果的でないことが判明した。したがって、多剤耐性の癌に効果的な治療薬である化合物に対する要求が今なお存在する。
【０００３】
新規な抗癌剤を開発する一の方法は、生物学的に活性な化合物のより優れた類似体および誘導体を同定することである。複合分子にある種々の部分を修飾することで、生物学的活性の増加、多剤耐性（ＭＤＲ）を進化させた癌細胞に対する有効性、重度の副作用が少ないか、小さい、溶解特性が改善されている、より優れた治療特性等の改善された特性を有する新規かつ優れた薬物に至ることもある。
【０００４】
Zamirらは、Tetrahedron Letters, 37, 6435-6438（1996）にて、５員Ａ環を含有し、１位にて−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基を有するタキサン類似体を開示する。これらの類似体は４員オキセタン環を欠くアベオ−タキサンであった。Zamirらは、Tetrahedron Letters, 53, 15991-16008（1997）にて、５員Ａ環を含有し、１位にて−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基を有するアベオ−タキサン類似体、またトラップ中間体を開示する。Wahlら、Tetrahedron, 48, 6965-6974（1992）は、５員Ａ環を有し、１位に−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基を有する化合物を含む、一連の多種の修飾タキサンを開示する。
【０００５】
米国特許第５，３５２，８０６号は、７−および９−ヒドロキシル基の間に、式：
【化１】
0005970536.tif 000002
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は該特許に定義されるとおりである］
で示される架橋を有する、１０β−置換タキサンを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
タキサンファミリーが有望な抗腫瘍活性を有することを鑑みれば、癌の治療に用いるための新規かつ改善されたタキサン類似体および誘導体を研究することが望ましい。一の特に重要な領域はＭＤＲの反転特性が改善されている薬物を開発することである。したがって、癌の治療に用いるための生物活性が改善されている新たなタキサン化合物を提供する必要性がある。また、かかる化合物を形成する方法の提供についても要求もある。最後に、癌の治療計画にてかかる化合物を用いて患者を治療する方法についても要求がある。本発明はこれらの要求を満たすことを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一の実施態様にて、本願は、チューブリンとの結合に親和性を有し、タウ、ＭＡＰ１、ＭＡＰ２およびＭＡＰ４などの、チューブリンと結合する蛋白の機能不全と関連付けられる、癌および他の病態の治療における強力な薬物である、化合物を記載する。
【０００８】
本願の実施態様および態様：
以下の実施態様、態様およびその変形は例示および説明であって、範囲を限定することを意図とするものではない。
【０００９】
一の実施態様において、式ＩまたはＩＩ：
【化２】
0005970536.tif 000003
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキル−からなる群より選択され；Ｒ２は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で所望により置換されていてもよく、各Ｃ６−１０アリールは置換されていないか、１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；Ｒ’３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で所望により置換されていてもよく、各Ｃ６−１０アリールは置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されている；ただし、Ｒ３またはＲ’３の一方が水素である場合、他方はａ）１または２個の−ＯＨ、−ＮＲ０Ｒ００またはその混合物で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキル、ｂ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で所望により置換されていてもよいＣ３アルケニル、またはｃ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で所望により置換されていてもよいＣ３アルキニルではなく、ここでＲ０およびＲ００は、各々独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択されるか、Ｒ０およびＲ００はそれらの結合する窒素と一緒になって１−モルホリニル基または４、５、６または７員のヘテロ環式環を形成する］
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩が提供される；ただし、式ＩＩの化合物については、Ｒ３またはＲ’３の一方が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、その場合にＲ１はＣＨ３ＣＯ−ではない。上記した化合物の一の態様にて、Ｒ３およびＲ’３は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルまたはＣ７−９アルキルである。別の態様において、Ｒ３およびＲ’３は、各々独立して、水素およびＣ１０−１８アルキルである。
【００１０】
上記される実施態様の一の態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；Ｒ１は水素またはＲ’ＣＯ−であり、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキル−からなる群より選択され；Ｒ３はＣ１−６アルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルからなる群より選択され；ならびにＲ’３は水素である。もう一つ別の態様において、Ｒ２は（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、ｔ−ブチル、所望により置換されていてもよいフェニル、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒはｔ−ブトキシであり、Ｒ１はＣＨ３ＣＯ−であり、Ｒ３はベータ−ＣＨ２＝ＣＨ−であり、Ｒ’３は水素である。
【００１１】
もう一つ別の実施態様において、式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化３】
0005970536.tif 000004
［式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキル−からなる群より選択され；Ｒ２は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルの各々は、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で所望により置換されていてもよく、ここでＣ６−１０アリールは、各々、置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；Ｒ’３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で所望により置換されていてもよく、Ｃ６−１０アリールは、各々、置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されている；ただし、Ｒ３またはＲ’３の一方が水素である場合、その場合には、他方はａ）１または２個の−ＯＨ、−ＮＲ０Ｒ００またはその混合物で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキル、ｂ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で所望により置換されていてもよいＣ３アルケニル、あるいはｃ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で所望により置換されていてもよいＣ３アルキニルではなく、ここでＲ０およびＲ００は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択されるか、Ｒ０およびＲ００はそれらの結合する窒素と一緒になって１−モルホリニル基または４、５、６または７員のヘテロ環式環を形成する］
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩が提供される；ただし、式ＩＶの化合物については、Ｒ３またはＲ’３の一方が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、その場合にＲ１はＣＨ３ＣＯ−ではない。上記した化合物の一の態様にて、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；Ｒ１は水素またはＲ’ＣＯ−であり、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキル−からなる群より選択させ；Ｒ３はＣ１−６アルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルからなる群より選択され；Ｒ’３は水素である。上記した実施態様のもう一つ別の態様にて、Ｒ２は（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、ｔ−ブチル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ１はＣＨ３ＣＯ−であり、Ｒ３はベータ−ＣＨ２＝ＣＨ−であり、Ｒ’３は水素である。上記した化合物の一の態様にて、Ｒ３およびＲ’３は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルまたはＣ７−９アルキルである。もう一つ別の態様において、Ｒ３およびＲ’３は、各々独立して、水素およびＣ１０−１８アルキルである。上記される実施態様のもう一つ別の態様にて、Ｒ’３は水素であり、７，９−架橋の環でのＲ３の立体化学は：
【化４】
0005970536.tif 000005
（ベータ配置）および
【化５】
0005970536.tif 000006
（アルファ配置）
またはアルファおよびベータ異性体の混合物からなる群より選択される。上記される実施態様の一の態様にて、７，９−架橋の環でのＲ３の立体化学は：
【化６】
0005970536.tif 000007
である。
【００１２】
上記される各々の化合物のもう一つ別の態様にて、本明細書に記載のクロマトグラフィー操作を用いて単離した後では、化合物の純度は９５％より高く、９７％より高く、あるいは９９％より高い。
【００１３】
もう一つ別の実施態様にて、ａ）治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態の、上記に示される化合物の各々の化合物；およびｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤を含む医薬組成物が提供される。もう一つ別の態様にて、該組成物は、テモゾロマイドおよび／またはアバスチンをさらに含む。もう一つ別の態様にて、上記される組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤からなる群より選択される１または複数の治療薬をさらに含む。
【００１４】
もう一つ別の実施態様にて、癌の治療を必要とする患者にとって治療上の有効量の上記される各々の化合物または組成物を該患者に投与することを含む、該患者における癌の治療方法が提供される。該方法の一の態様にて、癌は白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される。もう一つ別の態様にて、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される。ある態様において、癌は結腸直腸癌である。もう一つ別の態様にて、癌は膵臓癌である。もう一つ別の態様にて、癌は神経芽細胞腫またはグリア芽腫である。
【００１５】
上記される方法の一の態様にて、該化合物は、テモゾロマイド、シスプラチン、５−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンより選択される化学治療剤、好ましくはテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。もう一つ別の態様にて、該化合物はテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。上記される態様のもう一つ別の態様にて、該方法は放射線療法の実施をさらに含む。もう一つ別の態様にて、該方法は癌の外科的摘出と組み合わせて使用される。もう一つ別の態様において、該組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤と同時に、別々にまたは連続して投与される。
【００１６】
もう一つ別の実施態様において、ａ）治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態の上記に示される化合物；およびｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤を含む経口投与用医薬組成物が提供される。一の態様にて、該組成物は、テモゾロマイドおよび／またはアバスチンをさらに含む。もう一つ別の態様にて、該組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤からなる群より選択される１または複数の治療薬をさらに含む。
【００１７】
もう一つ別の実施態様において、癌の治療を必要とする患者にとって治療上の有効量の上記される化合物を該患者に経口投与することを含む該患者における癌の治療方法が提供される。該方法の一の態様にて、癌は白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される。該方法のもう一つ別の態様にて、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される。もう一つ別の態様において、癌は結腸直腸癌、膵臓癌、神経芽細胞腫またはグリア芽腫である。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該化合物は、テモゾロマイド、シスプラチン、５−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンより選択される化学治療剤、好ましくはテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該化合物はテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。上記される態様のもう一つ別の態様にて、該方法は放射線療法の実施をさらに含む。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該方法は癌の外科的摘出と組み合わせて使用される。上記される方法のもう一つ別の態様において、該組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤と同時に、別々にまたは連続して投与される。
【００１８】
もう一つ別の実施態様において、式Ｉ：
【化７】
0005970536.tif 000008
［式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；Ｒ２はＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルの各々は、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で所望により置換されていてもよく、ここでＣ６−１０アリールは、各々、置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；Ｒ’３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で所望により置換されていてもよく、Ｃ６−１０アリールは、各々、置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されている；ただし、Ｒ３またはＲ’３の一方が水素である場合、その場合には、他方はａ）１または２個の−ＯＨ、−ＮＲ０Ｒ００またはその混合物で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキル、ｂ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で所望により置換されていてもよいＣ３アルケニル、あるいはｃ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で所望により置換されていてもよいＣ３アルキニルではなく、ここでＲ０およびＲ００は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択されるか、Ｒ０およびＲ００はそれらの結合する窒素と一緒になって１−モルホリニル基または４、５、６または７員のヘテロ環式環を形成し；Ｐ１は保護基である］
で示される化合物の製造方法（図１を参照）であって、式５：
【化８】
0005970536.tif 000009
で示される化合物を、転位反応を行うに十分な条件下で反応させ、式６：
【化９】
0005970536.tif 000010
で示される化合物を形成させ、環形成を生じさせ、式７：
【化１０】
0005970536.tif 000011
で示されるアセタールまたはケタールを形成させ、Ｃ−１３アセテートを選択的脱アセチル化に付して、式８：
【化１１】
0005970536.tif 000012
で示される化合物を形成させ、式８の化合物を、式９または１０：
【化１２】
0005970536.tif 000013
で示される側鎖の化合物とカップリングさせ、保護基Ｐ１またはＡｒを脱保護し、式Ｉの化合物を形成させることを含む方法が提供される。上記される方法の１の態様において、式５の化合物の転位反応を行うのに十分な条件は湿式酸／有機溶媒である。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該酸はＣＳＡ、ＴＦＡ、ｐ−ＴｓＯＨ、モンモリロナイト粘土およびポリマー支持酸性触媒からなる群より選択される。
【００１９】
本明細書に記載される化合物は、７，９−架橋の立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物であってもよく、あるいは本明細書に示されるような特定の立体中心についての単一の異性体であってもよい。本願はまた、上記される式のジアステレオマーを含む医薬組成物であって、そのジアステレオマーの純度が９０％以上、９５％以上、９７％以上、または９９％以上である医薬組成物を提供する。上記される化合物のある態様にて、その純度はＨＰＬＣにより、あるいは本明細書に記載される新規な方法を用いて該化合物を単離することにより測定される。
【００２０】
特定の実施態様にて、かかる化合物の７，９−架橋の立体化学は：
【化１３】
0005970536.tif 000014
である。
【００２１】
もう一つ別の実施態様において、７，９−架橋の立体化学は：
【化１４】
0005970536.tif 000015
である。
【００２２】
もう一つ別の実施態様にて、７，９−架橋がベータ、アルファまたはその混合した立体化学を有する上記の化合物は、各々、Ｃ−１０が、
【化１５】
0005970536.tif 000016
で示されるアルファ、ベータまたはその混合物である、立体化学の化合物でもある。
【００２３】
本発明の化合物の典型的な製造方法を図６に示す。一の実施態様にて、９−ＤＨＢ（５ｂ．１、Ｃ−１０がベータ−ＯＡｃである）のＣ−１３アセテートを脱アセチル化し、保護基Ｐを１３−ヒドロキシルに配置して得られる式Ｖの化合物は、転位反応（または異性化反応）に供され、酸性条件下で対応するアベオ−タキサン構造ＶＩとなる。ある態様において、Ｃ−１０の−ＯＲ１基はアルファまたはベータあるいはその混合である。もう一つ別の態様において、Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択される。一の変形にて、Ｒ１はアセチルである。酸性条件は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその混合溶媒などのプロトン性溶媒中の、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）などのスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）あるいは酢酸またはその混合物などの有機酸を包含する。あるいはまた、溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ＭＴＢＥまたはその混合溶媒などの水湿式非プロトン性溶媒であってもよい。水湿式非プロトン性溶媒は水飽和溶媒であってもよい。酸、溶媒または混合溶媒に応じて、反応は、ＶＩへの転位が実質的に完了するまでの十分な時間、約２０−２５℃、２５−３５℃または３５−５５℃で実施されるか、あるいは約２０−２５℃より開始し、該反応物をゆっくりと還流温度にまで加熱してなされてもよい。転位反応により、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１０およびＣ−１３等で、タキサン（またはバッカチン）出発物質の立体化学を保持するアベオ−タキサンが得られる。例えば、Ｃ−１０がベータである、式Ｖのバッカチン構造で開始し、得られる式ＶＩの転位化合物も、Ｃ−１０がベータであるキラル中心を有するであろう。
【００２４】
ＶＩのＣ−１３ヒドロキシ基での保護側鎖（図６を参照、化合物９または化合物１０ａ〜１０ｆを参照）とのカップリング反応は、プロトン性または非プロトン性溶媒中、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベータラクタムおよび活性化酸を用いる（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用いる）などの当該分野にて公知の活性化酸を用いるアシル化反応として、あるいはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＳＡ、ｐ−ＴｓＯＨ、ポリマースルホン酸等などの酸を用いる酸触媒性エステル化反応としてＶＩＩを形成するのに実施されてもよい。ある態様において、カップリングまたはアシル化剤は９のＲＣＯＮＨＣＨＲ２ＣＨ（ＯＰ１）Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ここでＲはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’Ｏ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され、Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、Ｒ２はＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｘは−ＯＨ、−ＯＣＯＣ１−６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉより選択される。もう一つ別の態様において、カップリング剤は１０ｅまたは１０ｆであり、ここでＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルであり；Ｒ２はＣ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールである。ある態様において、Ａｒはフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。化合物ＶＩＩのある態様にて、Ｒはｔ−ＢｕＯであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２５】
７，９−ジオールの化合物ＶＩＩを、対応する７，９−架橋の化合物ＶＩＩＩに変形するための７，９−架橋の環形成反応は、ＶＩＩと、アルデヒド、Ｒ３ＣＨＯ、ジアルキルアセタール（Ｒ３−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）２との反応によりなされ、ここでＲ３はＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択されるか；またはジアルキルケタール（Ｒ３Ｒ’３Ｃ（ＯＣ１−４ アルキル）２）との反応によりなされ、ここでＲ３はＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；ならびにＲ’３は所望により置換されていてもよいＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択される。化合物ＶＩＩＩの一の態様にて、Ｒ’３は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ＝ＣＨ２である。もう一つ別の態様において、Ｒ３はベータ−ＣＨ＝ＣＨ２である。もう一つ別の態様において、Ｒ３は所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである。ある態様において、７，９−環形成反応はスルホン酸などの酸の存在下で実施されてもよい。酸は触媒量で使用されてもよく、酸はカンファースルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であってもよい。もう一つ別の態様において、酸触媒はモンモリロナイト粘土およびポリマー支持酸性触媒を包含する。７，９−環形成はアセトニトリル、ＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）、ＴＨＦまたはトルエンなどの有機溶媒中、ほぼ室温（２０−２５℃）で実施されてもよい。
【００２６】
７，９−環形成反応を行い、Ｒ’３が水素で、７，９−環がアセタールであるＶＩＩＩを形成する場合、得られる７，９−架橋のジアステレオマーはまた、アルファおよびベータ異性体の混合物を分離することにより、単一の異性体として得られてもよい。一の態様において、該分離はクロマトグラフィーを用い、異性体の所望の混合物またはＲ３がベータ異性体で、Ｒ３’が水素である場合などの単一の異性体を得るのに実施されてもよい。ある態様において、クロマトグラフィー分離は球状シリカなどのシリカを用いて実施されてもよい。本明細書に記載されるように、規模の異なる通常の相分離は、ＹＭＣシリカ（シリカゲルＳ  ３０−５０μｍ、１２０Å）またはクロマジルシリカ（１００Å、１０μｍ  クロマジルシリカゲル）を、およびｎ−ヘプタン／ＩＢＡｃ（酢酸イソブチル中１％水および１％酢酸）またはｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル中１％水および１％酢酸）より調製された溶媒などの混合溶媒を装填した種々の大きさのカラムで実施し、異性体純度が９５％以上、９７％以上、および９９％以上である単一異性体を得た（例えば、ベータ異性体またはアルファ異性体）を得た。
【００２７】
もう一つ別の実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｖで出発し、７，９−環形成を介して、ＩＸを形成し、つづいて保護された側鎖を付加してＸを形成し、ついで転位反応に付してＶＩＩＩを形成させてもよい。別法として、側鎖とのカップリング反応が転位反応を行う前に実施され、ＶＩＩＩを形成してもよい。ＩＸが、Ｖとアルデヒド：Ｒ３ＣＨＯ、ジアルキルアセタール：Ｒ３−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）２との反応で調製されてもよく、ここでＲ３はＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択されるか；またはジアルキルケタール：Ｒ３Ｒ’３Ｃ（ＯＣ１−４アルキル）２との反応で調製されてもよく、ここでＲ３はＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；およびＲ’３はＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択される。化合物ＩＸの一の態様にて、Ｒ’３は水素であり、Ｒ３は−ＣＨ＝ＣＨ２である。もう一つ別の態様において、Ｒ３はベータ−ＣＨ＝ＣＨ２である。もう一つ別の態様において、Ｒ３は所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである。ある態様において、７，９−環形成反応はスルホン酸などの酸の存在下でなされてもよい。酸は触媒量で使用されてもよく、酸はカンファースルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であってもよい。もう一つ別の態様において、酸触媒はモンモリロナイト粘土およびポリマー支持酸性触媒を包含する。７，９−環形成はアセトニトリル、ＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）、ＴＨＦまたはトルエンなどの有機溶媒中、ほぼ室温（２０℃−２５℃）で実施されてもよい。ある態様において、ジアステレオマーの分離は、上記されるようにクロマトグラフィーを用いて実施され、異性体の所望の混合物あるいはＲ３がベータ異性体であり、Ｒ’３が水素であるなどの単一異性体を得てもよい。ＸのＶＩＩＩへの転位は、ＶのＶＩへの反応の記載と同じ反応条件で実施されてもよい。ある態様において、式Ｘの化合物を上記される条件下で転位工程に付して得られる生成物が提供される。
【００２８】
あるいはまた、式ＶＩＩＩの化合物は、ＶからＶＩへの反応について記載されるのと同じ反応条件下での式ＩＸの化合物を転位反応に付し、つづいて化合物ＶＩの化合物ＶＩＩへの変換にあるように保護された側鎖をカップリングすることにより調製され得る。ある態様において、上記される転位条件下で式ＩＸの化合物の転位工程に付すことにより得られる生成物であって、つづいて保護された側鎖を１３−ヒドロキシルとカップリングすることで、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【００２９】
式Ｘの化合物は、ＩＸと、カップリング剤（９または１０ａ〜１０ｆ）を、当該分野にて既知の標準カップリング条件下で、または上記されるように、ＶＩをカップリング反応に付し、ＶＩＩを形成するのと同様の条件下でカップリング反応に付すことで調製され得る。
【００３０】
所望により、上記される反応工程のいずれかにて、反応条件に応じて、保護されていない反応性ヒドロキシル基またはアミン基（Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１３またはカップリング試薬上の窒素など）は、ヒドロキシル保護基および／またはアミン保護基で保護されてもよい。個々のヒドロキシルまたはアミン保護基の選択は、本明細書に開示される所望の生成物を得るためのその後の反応条件および反応経路に依存するであろう。ある態様において、選択される保護基は、７，９−環形成反応に供し、ＶＩＩＩを形成した後で除去されてもよい。上記される化合物ＶＩＩおよびＶＩＩＩのもう一つ別の態様において、Ｒ１は−ＣＯＣＨ３である。化合物ＶＩＩＩの一の態様にて、Ｒ’３は水素であり、７，９−架橋の配置はベータ：
【化１６】
0005970536.tif 000017
である。
【００３１】
式ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を含め、図６の化合物の選択される単一ジアステレオマーは、上記されるような球状シリカなどのシリカを用いるクロマトグラフィー分離方法で単離されてもよい。選択される単一ジアステレオマーは、単一異性体として、９５％、９７％以上の、および９９％より大きな異性体純度にて得られてもよい。
【００３２】
本明細書に記載の、および図１−６に記載の変数は、特記されない限り、次のとおりである：
ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ６−１０アリールは置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ’３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ６−１０アリールは置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；
Ａｒはフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルであり；
Ｐ１はＴＢＳ、ＣＢｚ、Ｂｎ、ＢＯＭ、Ｔｒｏｃ、トリクロロエチル、アリル、アロック（alloc）、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＭＥＭ（ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル）、ＤＭＴ、ＭＭＴ、ＰＭＢ、メチルチオメチルエーテル、ＮＤＭＳ（２−ノルボルニルジメチルシリル）、ＴＥＳ（トリエチルシリル）、ＴＢＤＭＳ、ＴＨＰ、トリチル、ＰｉｖおよびＭＯＭからなる群より選択されるアルコール保護基であり；および
Ｘは−ＯＨ、−ＯＣＯＣ１−６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
特記されない限り、使用される用語の定義は有機合成および薬学の分野にて使用される標準的なものである。典型的な実施態様、態様および変形は添付される図面での説明に役立つものであって、本明細書に開示の実施態様、態様および変形、ならびに図面は、本発明の例示であって、意図的に本発明を限定するものでない。
【００３４】
定義
本明細書で用いるように、「アルキル」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい、炭素数１〜２０（例えば、Ｃ１−２０アルキル）、炭素数１〜１０、または炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。「アルキル」基は、所望により、鎖中の炭素原子の間に、あるいは指示されるように、酸素、窒素または硫黄原子が挿入されていてもよい。例えば、Ｃ１−２０アルキルは、炭素数が１〜２０の鎖を有するアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，３−ブタジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，３，５−トリエニル等の基を包含する。アルキル基はまた、例えば、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−基（ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して水素であるか、または独立して存在せず、例えば、ｍは１〜８である）として表されてもよく、かかる表示は意図して飽和および不飽和の両方のアルキル基にも及ぶ。低級アルキル基は、炭素数１、２、３、４、５、６、７または８の基（すなわち、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−８アルキル等）を包含し、直鎖または分岐鎖とすることができ、所望により炭素数３、４、５、６、７または８の１または複数の環状基で置換されていてもよい。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。環状基の例として、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。一の実施態様にて、低級アルキル基は炭素数が６までの直鎖または分岐鎖のアルキル基である。
【００３５】
例えば、「アリールアルキル」で表される、アリール基などのもう一つ別の基と一緒に示されるアルキルは、アルキル基（例えば、Ｃ１−２０アルキル）および／またはアリール基（例えば、Ｃ５−１４アリール）にて示される数の原子を有する直鎖、分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族二価基であることを意図とし、原子が特定されていない場合には、アリールとアルキル基の間の結合を意味する。かかる基の例として、限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００３６】
「アルキレン」または「アルキレニル」基は、アルキル基にて示される数の原子を有する直鎖、分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族の二価基、例えば、−Ｃ１−３アルキレン−または−Ｃ１−３アルキレニル−である。
【００３７】
「アルケニル」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の、１または複数の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約１８個の炭素原子を有する、炭化水素基をいう。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。低級アルケニル基は２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する基を包含し、直鎖または分岐鎖とすることができ、所望により３、４、５、６、７または８個の炭素原子の１または複数の環状基で置換されていてもよい。低級アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルが挙げられ、環状基の例として、シクロヘキセニルメチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
【００３８】
「アルコキシ」なる語はアルキルエーテル基をいい、ここでアルキルなる語は上記に定義したとおりである。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」なる語は酸素原子が低級アルキル基で置換されている基をいう。ある態様において、低級アルコキシ基はtert-ブチルオキシ基である。
【００３９】
「アリール」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい芳香族環をいう。アリールなる語は、単環式芳香族環、多芳香族環および多環式環系を包含する。多芳香族および多環式環系は２ないし４個、より好ましくは２ないし３個、最も好ましくは２個の環を含有してもよい。アリール基の例として、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントリル環系を含む、６員の芳香族環系が挙げられる。本願のアリール基は、一般に、５ないし６個の炭素原子を含有する。
【００４０】
モノサイクリルまたはポリサイクリル基などの「サイクリル」は、単環、または線形縮合、または一定の角度で縮合または架橋したポリシクロアルキル、あるいはその組み合わせを包含する。かかるサイクリル基は、意図的に、ヘテロサイクリル類似体を包含する。サイクリル基は飽和であっても、部分的に飽和でも、または芳香族でもよい。
【００４１】
「ジアステレオマー」なる語は、２またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する化合物にて生じる４またはそれ以上の異性体の群をいう。相互に立体異性体であるが、エナンチオマーではない化合物はジアステレオマーと称される。
【００４２】
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４３】
「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環」は、環を形成する１または複数の原子が、Ｎ、ＯまたはＳであるヘテロ原子である、シクロアルキルである。排他するものではないヘテロサイクリルの例として、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル等が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子であり、残りが炭素原子である、少なくとも５または６個の環原子を有する環状芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾールおよびテトラゾールを包含してもよい。ヘテロアリールはまた、例えば、二環式または三環式ヘテロアリール環を包含する。これらの二環式または三環式ヘテロアリール環は、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾールおよびインドリジンを包含する。二環式または三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基それ自体あるいはそれと縮合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して特定の基または化合物と結合（または置換）されうる。ヘテロアリール基は置換または非置換とすることができる。
【００４５】
本願に記載の基、置換基または官能基は、例えば、Ｃ１−１０アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール等を含め、置換されていなくてもよく、あるいは１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい。特定の置換基は、例えば、アミノ、ハロ（ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨード）、オキソ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルＣＯ−等を包含しうる。
【００４６】
「バッカチン」または「バッカチン誘導体」なる語は、タキサン骨格の１３−位にある側鎖がヒドロキシ基であるタキサン誘導体を意味し、これらの誘導体は、文献中、タキサン骨格の三環式環上の置換基の特性に応じて、バッカチンまたは「バッカチンＩ−ＶＩＩ」と称されることが多い。
【００４７】
「タキサン」、「タキサン誘導体」および「タキサン類似体」等は互換的に使用され、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia、the Pacific yew）より直接または半合成的に誘導され、一連の抗腫瘍剤と関連付けられる化合物を意味する。かかるタキサンの例として、パクリタキセルおよびドセタキセルならびにその特性誘導体およびその合成または半合成誘導体が挙げられる。
【００４８】
「アベオ−タキサン」または「アベオ−タキサン類似体」なる語等は互換的に使用され、タキサンより直接または間接的に誘導され、５員（ペンタサイクリック）Ａ−環を有する化合物を意味する。かかるアベオ−タキサンはタキサンまたは他のアベオ−タキサンの合成誘導体または半合成誘導体であってもよい。タキサン環構造と区別される特定の環構造を有する典型的なアベオ−タキサンが本明細書に開示されている。
【００４９】
分子構造の置換基についての「アルファ」または「α」表示は、置換基が紙面の下方に、または破線で示されるように結合することを意味する。
【００５０】
分子構造の置換基についての「ベータ」または「β」表示は、置換基が紙面の上方に、またはくさび型線で示されるように結合することを意味する。
【００５１】
キラル炭素などのキラル中心が、破線でも、くさび型線のいずれでもなく、直線（結合）として表示されている場合、キラル中心は、１）両方のジアステレオマーの混合物を有するラセミ中心、２）単一のアルファ立体異性体の中心、または３）単一のベータ立体異性体の中心を表す。表示のない場合には、直線で示される構造は、意図的に、３種のすべての置換に及ぶものである。かかる直線表示の一例が、図６にて、式Ｖの、およびＶより調製される化合物の−ＯＲ１基を担持するＣ−１０で示される。同様に、結合が波線
【化１７】
0005970536.tif 000018
で表される場合には、その線は化合物がアルファおよびベータの両方の立体異性体の混合物であることを示す。
【００５２】
本明細書にて使用される「医薬上許容される賦形剤」または「医薬上許容される塩」は、医薬的に許容され、所望の薬理活性を付与する、本明細書に開示される化合物の賦形剤または塩を意味する。これらの賦形剤および塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸等などの無機酸で形成される酸付加塩を包含する。該塩はまた、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸等などの有機酸で形成されてもよい。
【００５３】
本明細書にて使用される「保護基」なる語は、望ましくない化学変換から反応する可能性のある官能基を保護する一時的な置換基を意味する。ある態様にて、保護基は本願の化合物の一部であってもよい。かかる保護基の例として、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドおよびケトンの、各々、アセタールおよびケタールが挙げられる。典型的な保護基およびその適用が、Greene, T.W.；Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、4th ed.；Wiley：New York, 2007に記載されている。本願に開示の化合物に利用されうる特定のヒドロキシル保護基はＴＢＳ、ＣＢｚ、Ｂｎ、ＢＯＭ、ＰＭＢ、Ｔｒｏｃ、トリクロロエチル、アリル、アロック、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、ブトキシエチルＴＨＰ、他の環状および非環状アセタールおよびオルトエステルを包含する。ヒドロキシル基の保護のための典型的なシリル基はＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＮＤＭＳ（２−ノルボルニルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）およびＴＥＳ（トリエチルシリル）を包含する。典型的なＮＨ−保護基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリフェニルメチルを包含する。ある化合物およびある保護基は加水分解に対して、または特定の反応条件に対して感受的であるため、いずれか特定の化合物が特定の反応経路または処理工程に使用され得るように、その特定の保護基について賢明に選択することが必要である。付加的な典型的なヒドロキシル保護基はまた、アセチル、tert-ブチル、ベンゾyl、ベンジル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、アリル、ホルミル等を包含する。
【００５４】
「置換または置換されていない」あるいは「所望により置換されていてもよい」は、例えば、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−８）シクロアルキル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル等が、特記されない限り、置換されていなくてもよく、あるいはハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＭｅ、−ＣＮ等などの群より選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。
【００５５】
「治療上の有効量」は本明細書に列挙されるいずれかの生物学的作用を発揮する薬物の量を意味する。
【００５６】
タキサン環構造との関連で本明細書にて使用される「７，９−架橋」なる語は、７−位および９−位にある炭素原子が、７位および９位で示される個々の立体化学で表されるように、下記の化学式の「タキサン環構造」で示される６員のアセタールまたはケタール環などのアセタールまたはケタールを形成することをいう。同様に、検討のために命名付けることの便宜上、および下記の化学式に示されるタキサン環構造とアベオ環構造の間で比較することを目的として、アベオ−タキサン環がＩＵＰＡＣの環炭素原子の番号付けと異なり、「アベオ−タキサン環構造」の同じ位置にある「対応する」環炭素原子はまた、６員のアセタール（Ｒ３またはＲ’３の一方が水素である）またはケタール（Ｒ３およびＲ’３の両方が水素でない）環を形成する７−位および９−位の炭素原子で言及されることを認識すべきである。同様に、アセテート基で置換される炭素番号１０の位置、およびヒドロキシ基（側鎖と結合してもよい）を担持する炭素番号１３の位置は、タキサン環構造とアベオ環構造にて同じ位置（すなわち、炭素１０または炭素１３）で言及される。
【化１８】
0005970536.tif 000019
【００５７】
「アベオ−タキサン」なる語は、タキサンのバッカチン環部分が、新たな多環式構造、すなわち、上記されるようなアベオ−タキサン環構造を生成するように転位されているタキサン誘導体を意味する。上記される典型的なタキサン環構造およびアベオ−タキサン環構造は共に７，９−架橋環およびＣ−１３アシル化側鎖を有する。本願にて、特定のアベオ−タキサン環構造は新規なタキサン類似体−１１（１５−−−＞１）アベオ−タキサン環構造を基礎とする。
【化１９】
0005970536.tif 000020
Ｃ−１３位置で側鎖のない１１（１５−−−＞１）アベオ−タキサンの構造
【００５８】
プロドラッグおよびその塩、例えばアルギネート等のアミノ酸のプロドラッグ、グルコネートおよびガラクツロネートも、上記した実施態様、態様および変形に包含される。本発明の化合物のいくつかは内部塩または両性イオンを形成してもよい。本発明の特定の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態にて存在することができ、意図的に、本発明の範囲内に含まれるものとする。特定の上記される化合物はまた、１または複数の固体または結晶相または多形体にて存在してもよく、かかる多形体の可変生物学的活性体またはかかる多形体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容される賦形剤および治療上の有効量の少なくとも１の本願の化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００５９】
本願の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方されてもよい。散剤は使用前に適当な稀釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することで復元されてもよい。液体処方は、一般に、緩衝化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、等張生理食塩水溶液、水中５％デキストロースあるいは緩衝化ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は、非経口投与に特に適しているが、経口投与にも使用されてもよい。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤もまた添加されうる。あるいはまた、これらの化合物はカプセル化、錠剤化されてもよく、あるいは経口投与用に乳濁液またはシロップにて調製されてもよい。医薬上許容される固体または液体の担体を加え、該組成物を強化または安定化してもよく、あるいは該組成物の調製を容易にしてもよい。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコールまたは水が挙げられる。固体担体として、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、パクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を単独でまたはワックスと合わせて含んでもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇであろう。医薬製剤は、必要ならば、錠剤形態では、粉砕、混合、造粒および圧縮を含む、あるいはハードゼラチンカプセル形態では、粉砕、混合および充填を含む、製薬の一般的技法に従って製造される。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル剤、乳濁液あるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は直接経口投与されてもよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填されてもよい。これらの投与方法の各々に適する処方は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、A.Gennaro編集、第２０版、Lippincott、Williams & Wilkins、フィラデルフィア、ペンシルベニア州に記載されている。
【００６０】
一の変形にて、上記した化合物またはその医薬上許容される塩は、所望により、単一の立体異性体またはその立体異性体の混合した形態にて提供されてもよい。
【００６１】
本発明は、チューブリンと結合するアフィニティを有し、タウ、ＭＡＰ１、ＭＡＰ２およびＭＡＰ４などの、チューブリンと結合する蛋白の機能不全と関連付けられる、癌および他の病態の治療における強力な薬物である、化合物を記載する。本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と併用して用いられる場合に、疾患の治療に有用であるかもしれない。例えば、癌の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、または放射線療法、外科的摘出、ホルモン剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して、および／またはタキサン、テモゾロマイド、シスプラチン、５−フルオロウラシル、タキソテール、ゲムシタビン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用療法およびアロマターゼ併用療法などの他の化学治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００６２】
本願の化合物は、単独で、または他の化学治療剤と組み合わせて用いられる場合に、疾患を治療するのに有用であってもよい。例えば、癌の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、あるいはアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、ＤＮＡ交差架橋剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、リボヌクレアーゼ還元酵素阻害剤、細胞毒性因子および成長因子阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００６３】
本願の化合物は、単独で、または他の化学治療剤と組み合わせて用いられる場合に、疾患を治療するのに有用であってもよい。例えば、癌の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、あるいはホモプシン、ドラスタチン、アバスチン、ステガナシン、パクリタキセル、タキソテール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、コルヒチン、メイタンシン、アンサミトシン、イレッサ、タルセバ、ハーセプチン、ラパチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、ＢＡＹ−５７−９００６、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲンツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アポリズマブ、オレゴボマブ、ミツモマブ、アレンブズマブ、イブリツモマブ、ビタキシン、ＳＵ−６６６８、セマキサニブ、スニチニブ・マレエート、ＳＵ−１４８１３、バンデタニブ、レセンチン、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、パゾパニブ、コンブレタスタチン、スクアラミン、コンブレスタチンＡ４・ホスフェート、ＴＮＰ−４７０、ネオバスタット、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トリエチレンチオホスホラミン、アリトレチノイン、アルトレタミン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、デニロイキンジフチトクス、ヒドロキシカルバミド、マソプロコール、ミトタン、ペガスパルガーゼ、トレチノイン、ラルチトレキセド、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ボルテゾミブ、ロイプロリド、インターフェロンβ、ペグ化インターフェロン、アトラセンタン、メルファラン、シクロホスファミド、クロルメチン、クロランブシル、トロホスファミド、イホスファミド、ニトロミン、ブスルファン、チオテパ、クロランブシル、ＣＣ−１０６５、テモゾロマイド、ピポブロマン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、ウラムスチン、ＲＳＵ−１０６９、ＣＢ−１９５４、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、アムサクリン、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、ズオカルマイシン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、アントラマイシン、ブレオマイシン、リブロマイシン、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、トリコマイシンＡ、プロパミジン、スチルバミジン、リゾキシン、ニトロアクリジン、ゲルダマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、プリカマイシン、デオキシコホルマイシン、レバミソール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトロキサントロン、バルルビシン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルダラビン、シタラビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン、チオグアニン、ペントスタチン、フロキシウリジン、ペントスタチン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキシド、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキ���メスタンホルメスタン、レトロゾール、ファドロゾール、アミノグルテチミド、ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、アバレリックス、エストラムスチン、メゲストロール、フルタミド、カソデックス、アナンドロン、シプロテロン・アセテート、フィナステリド、ビカルタミド、タモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドロキシフェン、ＩＣＩ１６４、ＩＣＩ３８４、ＩＣＩ１８２、ＩＣＩ７８０などの１７−β−エストラジオール誘導体、テストラクトン、フルベストラン、トレミフェン、テストステロン、フルオキシメステロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ドロモスタノロン・プロピオネート、メゲストロール・アセテート、メチルテストステロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン・アセテート、レロキサフィン、エタネルセプト、タリドミド、レビミド（ＣＣ−５０１３）、アジリドキノン、ミソニダゾール、ＮＬＡ−１、ＲＢ−６１４５、ミソニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ−１０６９、ＳＲ−４２３３、ポルフィメル、フォトフリン、ベルテポルフィン、メロシアニン５４０、スズエチオプルプリン、ＰＵＶＡ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ミノドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロン酸ナトリウム・水和物またはクロドロン酸ジナトリウム、ミソニダゾール、ミソニダゾール、アミホステン、オブリメルセン、ＴＩＭＰ−１またはＴＩＭＰ−２、マリマスタット、ＴＬＫ−２８６およびそれらの混合物からなる群より選択される、１または複数の医薬上許容される、不活性または生理学的に活性な希釈剤、補助剤または化学治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００６４】
上記される典型的な実施態様、態様および変形に加えて、図面等を参照すること、および以下の記載を精査することにより、さらなる実施態様、態様および変形が明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
図１は本願の１０ベータアベオ−タキサン化合物を製造する代表的方法を記載する。
【００６６】
図２は本願の１０ベータタキサンおよびアベオ−タキサン化合物を製造する代表的方法を記載する。
【００６７】
図３は９−ＤＨＢ誘導体から１０−ベータタキサンおよびアベオ−タキサン誘導体を製造する代表的方法を記載する。図４はバッカチン誘導体から１０−アルファアベオ−タキサン誘導体を製造する代表的方法を記載する。
【００６８】
図５はバッカチン誘導体から１０−アルファタキサンおよびアベオ−タキサン誘導体を製造する代表的方法を記載する。
【００６９】
図６は本願の化合物の代表的な製造方法を説明する一般的合成反応経路を記載する。
【００７０】
図７は１０−ベータアベオ−タキサン化合物の代表的な製造方法を記載する。
【００７１】
実験：
以下の操作は本発明の化合物を製造するのに利用されてもよい。これら化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Company（Milwaukee, Wis.）、Bachem（Torrance, Calif.）、Sigma（St. Louis, Mo.）などの供給源より市販されているか、または当該分野の当業者に周知の方法により、FieserおよびFieser’s Reagents for Organic Synthesis, vols.1-17、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1991；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、vols1-5および補遺、Elsevier Science Publishers、1989；Organic Reactions、vols1-40、John Wiley and Sons、New York、 N.Y.、1991；March J.：Advanced Organic Chemistry、4th ed.、John Wiley and Sons、 New York、N.Y.；およびLarock：Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989などの参考文献に記載の操作に従って、調製される。
【００７２】
ある場合には、保護基が導入され、最終的に除去されてもよい。アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシ基についての適切な保護基はGreeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、John Wiley and Sons、New York、1991に記載されている。標準的な有機化学反応は、例えば、Larock：Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989に記載されるような、多種の試薬を用いて達成されうる。
【００７３】
実施例１
一の変形にて、本願の１０−ベータ化合物は以下に示される工程により調製され得る。図２および３も参照のこと。
【００７４】
９−ＤＨＢ７，９−ケタール：
【化２０】
0005970536.tif 000021
６３０ｍｇの５ｂ.１の９−ＤＨＢ（１３−アセチル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ、１ミリモル）を２５ｍＬのＲＢフラスコに評量し、７ｍＬのＡＣＮを室温で添加し、得られた混合物を撹拌した。２.４４ｍＬ（約２０ミリモル）の２，２−ジメトキシプロパンを、つづいて１２６ｍｇのモンモルリロナイト粘土を添加した。窒素下で撹拌を続けた。反応の進行を約１３５分後にＴＬＣ（１５：８５  アセトン：ＤＣＭ）でモニター観察し；それは反応が約５０％完了していることを示唆した。さらに２時間撹拌した後では、反応は進行していなかった。１５ｍｇのカンファースルホン酸を加え、撹拌を続けた。４５分後、ＴＬＣは出発物質がすべて消費されたことを示した。４５０ｍｇのＫ２ＣＯ３固体を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌することにより反応をクエンチさせた。３ｍＬの水を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。スラリーを焼結漏斗で濾過し、濾液をロータリー・エバポレーターで蒸発させた。水をアセトニトリルと共に共沸蒸留させ、得られた生成物をオーブン中で一夜乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで１：９  アセトン：ＤＣＭを用いて精製し、５５０ｍｇの生成物１１を得た。
【００７５】
１３−脱アセチル化：
４５０ｍｇ（０.６７ミリモル）の７，９−アセトニド−９−ＤＨＢ、１１をＲＢフラスコに加え、１５ｍＬのＴＨＦを添加し、溶液を窒素下で撹拌し、−５０℃に冷却した。１.６ｍＬの（１.８Ｍ）フェニルリチウムを８分間にわたって滴下した。１０分後に反応物を４：６のＥｔＯＡｃ：ヘプタンでＴＬＣに付し、それは該反応が完了していることを示した。反応混合液を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、室温にまで上温させた。層を分け、混合物を２０ｍＬの酢酸イソプロピルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、４０：６０  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＋１％ＡｃＯＨおよび１％水を用いて精製し、精製された生成物（１１ｂ.１）を得、それを次工程に用いた。
【００７６】
カップリング反応：
【化２１】
0005970536.tif 000022
ＲＢフラスコ中、カップリングのための４６９ｍｇ（１ミリモル）の保護された側鎖、１０、６３０ｍｇ（１ミリモル）の保護された１３−ヒドロキシ−１０−ベータアセチルバッカチン誘導体（１１ｂ.１）、６１ｍｇ（０.５ミリモル）のＤＭＡＰを秤量し、該フラスコをセプタムで栓をした。１５ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃを加え、該混合物をＮ２下、室温で攪拌し、２０６ｍｇ（１ミリモル）のＤＣＣを添加した。反応液を４５分間攪拌し、ＴＬＣでチェックし、それは約６０％の完了を示した。さらに１時間経過後、ＴＬＣはほとんど変化を示さなかった。さらに５０ｍｇのＤＣＣおよび２００ｍｇの保護された側鎖、１０を加え、攪拌を２時間以上続けた。ＴＬＣは反応の終了（１１ｂ.１が完全に変換されたこと）を示した。５ｍＬの水および２０ｍＬの塩化アンモニウムを添加することで反応物をクエンチかつ分配させ、有機層を分離し、２５ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物を１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、精製された連結エステル、１２ｂ.１を得た。
【００７７】
アセタール脱保護：
１.５ｇの連結エステル（１.３９ミリモル）を秤量して還流冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに入れ、３０ｍＬのＭｅＯＨを加え、該混合物を窒素下で攪拌した。該フラスコを４５℃に加温し、１０ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを１０分間にわたって滴下した。添加後も攪拌を続け、出発物質がＴＬＣ上でよりゆっくりしたスポットに変換されるまで、該反応をＴＬＣでモニター観察した。反応物を室温に冷却し、ｐＨが約９になるまで水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。ＭｅＯＨをロータリー・エバポレーターで蒸発させ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを該フラスコに加えた。混合物を分配させ、ＥｔＯＡｃを除去した。水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。有機層を合わせ、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。９００ｍｇの生成物１３ｂ.１を得た。
【００７８】
粘土触媒性アクロレインアセタール化反応：
０.１６ｇの１３ｂ.１（０.１９２ミリモル）および４２ｍｇのアクロレインジメチルアセタール（０.４１ミリモル）を秤量して２５ｍＬのＲＢフラスコに加え、つづいて４０ｍｇのモンモリロナイト粘土を添加し、該フラスコをセプタムで栓をし、３ｍＬのＡＣＮを窒素下で添加した。反応物のｐＨは約６であると測定された。約３マイクロリットルのＴＦＡを添加した。さらに攪拌した後、そのｐＨは３.５であることが判明した。３０分後、０.１５ｍＬのアクロレインジメチルアセタールを加え、室温で攪拌を続けた。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニター観察した。２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウムと一緒に５時間攪拌した後、反応物をクエンチし、該溶液をセライト床上で濾過した。該セライト床を２０ｍＬのＡＣＮで洗浄し、濾液を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をメタノール／水  ４：１を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇのアクロレインアセタール生成物、１４ｂ.１を得た。
【００７９】
アベオ−タキサン形成：
【化２２】
0005970536.tif 000023
ＲＢフラスコに含まれる、０.１２５ｇのアクロレインアセタール出発物質、１４ｂ.１に、５ｍＬの湿式トルエン（溶媒が水で飽和するように、底部に２ｍｌの水を含有するボトルに貯蔵されたトルエン）を添加した。該フラスコの中身を攪拌し、氷をいくらか含有する水浴中にて１４℃に冷却した。５ｍＬのトルエン中２％ＴＦＡを１分間にわたって該フラスコに添加し、攪拌を続けた。反応をＨＰＬＣによりタキサン操作に従ってモニター観察し、それは出発物質の保持時間が１０.７分の生成物への変換を示した。１２０分後に反応物を５ｍＬの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。トルエン層を分離し、炭酸水素塩層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃと分離させた。有機層を合わせ、２０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブンで一夜乾燥させ、４：１  ＭｅＯＨ：水を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、５８ｍｇのアベオ−タキサン転位の生成物、１５ｂ.１を得た。
【００８０】
実施例２
一の変形にて、本願の１０−アルファ化合物は以下に記載される工程により調製され得る。図４も参照のこと。
【００８１】
１０ＤＡＢＩＩＩ１６の酸化：
３００ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃでリンスし、Ｎ２下に保持した４Ｌの反応フラスコに、１２５０ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃをチャージした。得られた混合物を攪拌し、乾燥１６（１００ｇ、０.１８４モル）を加えた。つづいて、８００ｍＬのＵＳＰのＥｔＯＨを添加し、該反応混合物を−１.３℃に冷却した。無水ＣｕＣｌ２（８６.４ｇ、３.５当量）を加え、固体を４５０ｍＬの無水ＥｔＯＨで混合物に洗い流した。反応混合物を＜−１３℃に冷却し、無水ＴＥＡ（９０ｍＬ、３.５当量）をゆっくりと加えた。ＨＰＬＣ／ＴＬＣで反応をモニター観察した。１時間で，反応は完了したと判断した（＜５％の出発物質）。３６ｍＬのＴＦＡを加えて、反応物をクエンチさせ、攪拌を１５分間続けた。反応混合液を１０Ｌのロトバップ用フラスコに移した。５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬのＥｔＯＨを該反応フラスコに加え、２分間攪拌し、リンス液を該ロトバップ用フラスコの中身に加え、それをさらなる蒸留が生じなくなるまで（８０分間）、ロトバップ上、４０℃で蒸発させた。酸性化エタノール（１％酢酸、３００ｍＬ）を残渣に加え、得られたスラリーを２Ｌのロトバップ用フラスコに移した。第１ロトバップ用フラスコを４００ｍＬの酸性化ＥｔＯＨでリンスし、第２フラスコに流した。混合物をロトバップ上４０℃で蒸発させた。酸性化エタノール（３０５ｍＬ）を該ロトバップ用フラスコに加え、混合物を４０℃で１０分間攪拌した。次に、該フラスコを５℃に冷却し、濾過した。該ロトバップ用フラスコを２ｘ３０ｍＬの冷（２℃）酸性化エタノールでリンスし、該リンス液をすべてフィルターに移し、該固体を洗浄した。該固体を真空オーブン中、４５℃で一夜乾燥させ、１７を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９１.３％；収量＝９６.７ｇ。
【００８２】
１９を形成するための１７のシリル化操作：
１０Ｌのロトバップ用フラスコ中の１７（９６.７２ｇ、０.１７８３ミリモル）に、酢酸エチル（３０００ｍＬ、３０ｍＬ／ｇ）を添加した。該溶液をロトバップ上４０℃で最初の体積のほぼ半分になるまで蒸発させた（蒸留体積＝１６８０ｍＬ）。１０００ｍＬのトルエン（１０ｍＬ／ｇ）を残りの溶液に加え、固体が得られるまで（４５分間）、４０℃でロトバップさせた。固体をトルエン（１０００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、懸濁液を４０℃（約１時間）で乾燥固体となるまでロータリー・エバポレーターで蒸発させた。固体をＮ２流下で２Ｌフラスコに移した。該固体を無水ピリジン（２９２ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）でリンスして反応フラスコに流し、得られた混合物を攪拌した。溶解後、中身を−２０℃に冷却した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳ−ＯＴｆ、１２０.９ｍＬ、３.０当量）をゆっくりと反応混合物に添加し、＜−１０℃に維持した。ＴＥＳ−ＯＴｆを添加した後、該混合物を−５.８℃に加温させた。ＴＥＳ−ＯＴｆの添加から３０分経過した後、ＨＰＬＣ／ＴＬＣを行うために、３０分間隔でサンプリングを始めた。ＨＰＬＣ／ＴＬＣがモノ−ＴＥＳ誘導体が＜２％で残っていることを示す場合に、反応は完了したと判断される。混合物を−１７.５℃に冷却し、メタノール（１９.３ｍＬ、０.２ｍＬ／ｇ）を加え、５分間攪拌した。該混合物を室温に加温し、５００ｍＬのＭＴＢＥをゆっくりと加え、ついで分離漏斗に移した。反応フラスコの残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で該分離漏斗に洗い流し、次に水（２５０ｍＬ、２.５ｍＬ／ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２５０ｍＬ、２.５ｍＬ／ｇ）を加えた。有機層を透明容器に移した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を該水層に加えた。それを攪拌し、層を分離した。第２有機層を１００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、水（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）をその合わせた層に加えた。有機層を２Ｌのロトバップ用フラスコに移し、４０℃で残留物まで蒸発させた。ｎ−ヘプタン （５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加え、溶液を４０℃で残留物にまで蒸発させた。ｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ、約１０ｍＬ／ｇ）を加え、溶液をその体積の半分にまで蒸発させた（蒸留させる体積＝３７５ｍＬ）。ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ、約２.５ｍＬ／ｇ）を加え、ロトバップ上４０℃で攪拌した。次に、攪拌を約２.５時間続けながら、該溶液を−１５.７℃に冷却し、次に濾過した。固体を冷（＜５℃）ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）でリンスして濾過漏斗に流し、真空オーブン中で乾燥させて１１１ｇの１９を得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝９３.４％。
【００８３】
２０を調製するための１９の還元：
４Ｌの反応フラスコ中のＮ２下にあるＴＨＦ（５６０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）の攪拌溶液に、１９（１１１ｇ、０.１４４モル）を、つづいて無水エタノール（５６０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を攪拌して固体を溶かし、次に−１２℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（７２ｍＬ）を加え、反応温度（温度＝−１１.９〜−９.７℃）に調整した。ＨＰＬＣ／ＴＬＣ用に３０分間隔で反応物をサンプリングした。ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（７２ｍＬ、１.０当量）を付加的に反応フラスコ（温度＝−９.６℃〜−７.１℃）に加え、３０分間攪拌した。ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（３６ｍＬ、０.５当量）の３回目の添加を、ＬｉＢＨ４溶液を添加した後に浴温度を１５℃に、１０分後には１２.５℃に調整することを除き、上述したとおりに行った（温度＝−７.６℃〜−６.７℃）。ＬｉＢＨ４を添加して１時間経過した後、反応は完了した（２０と比べて単還元の生成物は＜３％であった）。混合物を−１０.８℃に冷却し、ＥｔＯＨ（５６０ｍＬ）中１０％酢酸アンモニウムを加え、泡沫体を沈降させて濁りをなくし、該溶液の温度を＜−３℃に調整した。該混合物を２Ｌのロトバップ用フラスコに移し、残渣を２５０ｍＬのＥｔＯＨでリンスしてロトバップ用フラスコに流し、中身をロトバップ上４０℃で油状物にまで蒸発させ、メタノール（５６０ｍＬ）を加えた。水（１７００ｍＬ）を５Ｌフラスコに加え、激しく攪拌した。生成物を沈殿させるのに、メタノール反応混合物（７４８ｍＬ）を水含有のフラスコに添加した。混合物を濾過し、該固体を水（６５０ｍＬ）で洗浄した。該固体を４５℃で一夜真空乾燥させ、１４０ｇのわずかに湿った不均質の生成物、２０を得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝９２.８％。
【００８４】
２２を調製するための２０のアセチル化／脱保護
アセチル化：２Ｌのロトバップ用フラスコ中の２０（１３８ｇ、０.１７８モル）に、ＩＰＡ（イソプロピルアセテート、１４００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を添加した。該溶液を４０℃でロータリー・エバポレーターに付して油状物にまで蒸発させた。該操作を繰り返した。次に、乾燥ＩＰＡ（５５０ｍＬ）を該油状物に加え、その中身をＮ２下で１Ｌの反応フラスコに移した。ロトバップ用フラスコを１４０ｍＬのＩＰＡｃで洗浄し、反応フラスコに流した。ＤＭＡＰ（８.７２ｇ、０.４当量）、無水ＴＥＡ（１７０ｍＬ、７当量）および無水酢酸（１００.６ｍＬ、６当量）を加え、該混合物を攪拌し、３５℃に加熱した。混合物を３５℃に加熱し、反応をＨＰＬＣ／ＴＬＣでモニター観察した。反応終了後、２０の不在（合計で３時間）により示されるように、該混合物を１９.７℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液（５５２ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌した後、該混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。２８０ｍＬの水を有機層に加え、該混合物を４分間攪拌し、層を分離した。有機層を２Ｌのロトバップ用フラスコに移し、分離漏斗の中身の残りを２００ｍＬのＩＰＡで洗浄し、ロトバップ用フラスコに流した。混合物を４０℃で蒸発乾固させ、淡黄色油状泡沫体として約１２３ｇの２１を得た。
【００８５】
脱保護：２１（１２４ｇ）含有のロトバップ用フラスコに、メタノール（９７０ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）を添加した。ＨＰＬＣ／ＴＬＣ用のサンプリングを１時間の間隔で開始し、続けた。２１／メタノール溶液を３Ｌ反応フラスコに移し、攪拌を始めた。ロトバップに残っている中身を４００ｍＬのメタノールで洗浄した。酢酸（４１０ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）および水（２７５ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を加え、反応混合物を５０℃〜５５℃に加熱し、ＨＰＬＣ／ＴＬＣで、生成物、２２の形成について１時間の間隔でモニター観察した。反応終了後（約９時間）、混合物を室温に冷却し、１０Ｌのロトバップ用フラスコに移した。ｎ−ヘプタン（２ｘ１３７０ｍＬ、１ｘ１０００ｍＬ）およびＩＰＡ（２ｘ１３７０ｍＬ、１ｘ１５００ｍＬ）への溶媒交換を行った。ＩＰＡ（２８０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）およびシリカ（１４０ｇ、１ｇ／ｇ）を加え、自由流動性固体が得られるまでその中身を４０℃でロータリー・エバポレーターに付して蒸発させた。乾燥シリカ混合物をシリカパッド（７ｃｍカラム、２８０ｇシリカ）に充填し、２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ（５００ｍＬ、２ｍＬ／ｇシリカ）で条件付けし、すべての不純物がＴＬＣで示される場合に除去されるまで、２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ（２ｍＬ／ｇシリカ、合計３４００ｍＬ）（ｘ４）、および１：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ（合計３０２０ｍＬ、２ｍＬ／ｇシリカ）（ｘ４）で洗浄した。各洗浄液（約８４０ｍＬ）を別々のフラクションとして集め、ＴＬＣにより解析した。次に、シリカパッドをｗａＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ中１％水、１％ＡｃＯＨ）（ｘ５）（合計３９５０ｍＬ、２ｍＬ／ｇシリカ）で、および１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、各洗浄液（約８４０ｍＬ）を集めた。ＨＰＬＣ／ＴＬＣで示される２２含有のフラクションを集め、４０℃で蒸発乾固させた。フラスコ中の残留物を：最初に、１０５５ｍＬのＩＰＡおよび５５０ｍＬのｎ−ヘプタンで、次に、８３０ｍＬのＩＰＡおよび４１０ｍＬのｎ−ヘプタンで溶解させ、蒸発乾固させた。ついで、５００ｍＬのＩＰＡを残留物に加え、該溶液を２Ｌの丸底フラスコに移し、１４０ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。得られた溶液を４０℃でロータリー・エバポレーターに付して蒸発させ、２２を泡沫体として得た。１６０ｍＬのＩＰＡを、つづいて８００ｍＬのトルエンを該フラスコに添加した。溶媒の半分が除去されるまで、該溶液を真空下５０℃でロータリー・エバポレーターに付して蒸発させた。フラスコを攪拌し、２１℃に１.５時間冷却した。固体を濾過し、１６５ｍＬのトルエンで洗浄し、４０℃で乾燥させ、６２.６ｇの２２を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９６.９％。
【００８６】
アセタール形成：化合物２２から２３へのアセタール形成
２２（２５ｇ、４２.４ミリモル）含有の３Ｌの反応フラスコに、３７５ｍＬのトルエンを加え、反応物を約−１５℃に冷却した。ＴＦＡ（９.８ｍＬ、３.０当量）をゆっくりと加え、つづいてアクロレイン・ジエチル・アセタール（８.７ｇ）を添加し、２２の＜３％が残るようになるまで、反応をＨＰＬＣでモニター観察した。シリカ（２５ｇ）と水（２５％）を混合することで水和シリカを調製し、Ｋ２ＣＯ３（１７.６ｇ、３.０当量）の水中溶液（２２が１ｇに付き１ｍＬ）と５０ｇシリカを混合することにより「塩基性化シリカ」混合物を調製した。反応完了後に、水和シリカを反応混合物に加え、それを＜５℃で３０−４５分間攪拌した。次に、塩基性化シリカを、＜５℃およびｐＨ＞５で該混合物に加えた。約１５分間攪拌した後、混合物を濾過した。シリカを約２０ｍＬ／ｇのトルエンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣を１ｍＬ／ｇのトルエンで約４時間消化させた。得られた固体を濾過し、８０：２０のトルエン／ヘプタンで洗浄し、２５ｇの２３を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９８％。質量収率＝６６％。
【００８７】
化合物２３から化合物１５ａ.２の調製
１Ｌの反応フラスコ（５００ｍＬのＴＨＦでリンスした）中で攪拌するＴＨＦ（３００ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）に、２３（３５.７ｇ、０.０５７０モル）を添加した。該反応混合物に、精製されたカップリング剤１０ａ（３０.９ｇ、１.２５当量）を、つづいてＮＭＭ（１１.５ｍＬ、１.８当量）、ＤＭＡＰ（２.７７ｇ、０.４当量）およびＴＨＦ（７５ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加した。Ｎ２をフラスコの底から通気しながら混合物を攪拌し、固体を混合して溶解させた。次に、塩化ピバロイル（１１.５ｍＬ、１.６当量）を該反応混合物に添加した。混合液を３８℃±４℃に加温した。１時間経過した後、該反応物を２℃に冷却した。ＭｅＯＨ中０.５Ｎ  ＨＣｌ（２８０ｍＬ、約２０ｍＬ／ｍＬ  ＮＭＭ）を加え、そのｐＨを１.５−１.９に維持した。混合物を２℃±２℃で攪拌し、１５ａ.２およびアクロレインアセタールの加水分解による副生成物の形成について、ＨＰＬＣ／ＴＬＣにより３０分間隔でモニター観察した。２時間後、３００ｍＬの５％水性炭酸水素ナトリウムおよびＩＰＡｃ（１８５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ） を加えた。反応混合液を２Ｌのロトバップ用フラスコに移し、６０ｍＬのＩＰＡｃでリンスした（ｘ２）。混合物を４０℃で油状物にまで蒸発させ、水を得た。２００ｍＬのＩＰＡｃを加え、中身を分離漏斗に移した。反応フラスコを１００ｍＬのＩＰＡｃでリンスし、層を分離させた。７０ｍＬの水を有機層に加え、層を分離させた。有機層を４０℃でロータリー・エバポレーターに付して泡沫体にまで蒸発させ、真空オーブンにて乾燥させ、６４.８ｇの粗１５ａ.２を得た。ＨＰＬＣ面積％＝４５.５％。
【００８８】
精製操作：
順相クロマトグラフィー：
６インチのバリアンＤＡＣカラムにクロマジル（５Ｋｇ、１０μｍ、１００Å順相シリカゲル）を充填した。５０ｃｍの床長で９Ｌの空隙カラム容量（ｅＣＶ）が得られた。該カラムを再生し（１ｅＣＶ  ８０：２０  ｗａＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ）、再平衡状態（１ｅＣＶ  ｗａＭＴＢＥ、１ｅＣＶ  ６５：３５ｎ−ヘプタン：ｗａＭＴＢＥ）にした。粗１５ａ.２（６４.７ｇ）をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）に溶かし、約４０℃に加熱した。２８０ｍＬのｎ−ヘプタンを該溶液に加え、ポンプで該カラムに移した。次に、該カラムを６５：３５  ｎ−ヘプタン：ｗａＭＴＢＥを用いて８００ｍＬ／分の速度で溶出した。３４Ｌの前留分（約３.８ｅＣＶ）を、つづいて２４のフラクション（各々、５００ｍＬ）を集めた。フラクション１〜２３を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮して乾固させた。残渣を真空オーブンで一夜乾燥させ、４１.７ｇの１５ａ.２を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９９.４％。
【００８９】
最終精製工程：
順相プールをＵＳＰ  ＥｔＯＨ（６ｍＬ／ｇ）に溶かし、濃縮して乾燥させる工程を３回行った。残渣をＵＳＰ  ＥｔＯＨ（２ｍＬ／ｇ）に溶かした。エタノール性溶液をゆっくりと攪拌しながら水（脱イオン水、２０ｍＬ／ｇ）中に滴下した。固体を真空濾過し、冷ＤＩ水で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥させ、３８.９ｇの１５ａ.２を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９９.５％。
【００９０】
順相クロマトグラフィーによる式１５ａ.２のジアステレオマーの分離
ジアステレオマーの混合物を含む式１５ａ.２（５７０ｍｇ）の化合物を３５：６５  ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタンに溶かす。該溶液を、３５：６５  ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタンで条件付けられる、球状シリカ（ＹＭＣ−１７０１、５６ｇ）装填のフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷する。該カラムを３５：６５  ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタンで溶出し、フラクション（２５ｍＬ）を集める。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、プールし、白色固体としての１５ａ.２のジアステレオマーに濃縮する。
【００９１】
実施例３
一の変形において、本願の１０−アルファ化合物は以下に示される工程により調製され得る。図５を参照のこと。
【００９２】
１０−ＤＡＢ  ＩＩＩの７，１０−ジ−ＣＢＺ保護：
図５にて図示される式１６で表される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ）（シグマ−アルドリッチ）が種々のタキサンの調製における中間体として使用された。１０−ＤＡＢ  ＩＩＩ、式１６は、まずＣ−７およびＣ−１０の両方の位置が保護され、式２５のＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ誘導体を形成する。４０℃に加温することにより式１６の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（５０ｇ、９１ミリモル）をＴＨＦ（２Ｌ、４０ｍｌ／ｇ）に溶かした。該溶液を−４１℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（４６ｍＬ、３.２当量、２９４ミリモル）を加え、つづいてさらに−４４℃に冷却した。２.３Ｍ  ヘキシルリチウム溶液（１３０ｍＬ、３.３当量、３０３ミリモル）を４５分間にわたって＜−３９℃で加え、４５分間攪拌した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）およびＩＰＡｃ（１Ｌ）を加え、１０℃に加温した。層を分離し、ＩＰＡｃ層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、ついでシリカゲルパッドを介して濾過した。濾液を固体が形成され始めるまで濃縮した。ＩＰＡｃ（８５０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。ヘプタン（８００ｍＬ）を添加し、該溶液を冷却し、濾過した。濾過で集めた固体をヘプタンで洗浄し、減圧下４５℃で乾燥させ、式２５を得た。
【００９３】
化合物２５と９ａ.１のカップリング：
次に、式２５の化合物を側鎖とカップリングさせ、式２６の化合物を形成した。ここで、側鎖の式９ａ.１の化合物（３８ｇ、９９.６ミリモル）をトルエンに０.０９５ｇ／ｍＬまで溶かした。この溶液を式２５の化合物（５４.０ｇ、６６.４ミリモル）に添加した。該溶液を温水浴にて加熱し、トルエン（５４０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（８.１３ｇ、６６.４ミリモル）およびＤＣＣ（２５.３ｇ、１２０ミリモル）を添加した。３時間後、さらにトルエン（１４０ｍＬ）中のＤＣＣ（１３.０ｇ）を加えた。約２５.２５時間後、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を加え、該混合物をシリカゲルパッドを介して濾過し、ＭＴＢＥ、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して式２６の化合物を６１.８ｇの油状物として得た。
【００９４】
７，１０−ベンゾイル基の脱保護：
次に、式２６の化合物をＣ７およびＣ１０の両方で脱保護し、式２７の化合物を得た。ＴＨＦ（３００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２２ｍＬ）溶液を、式２６の化合物（６１.８ｇ、５２.５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ／ｇ、９２０ｍＬ）中溶液に窒素下で加えた。触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ＋５０％水、９９.１ｇ）を加え、フラスコを窒素で３回、ついで水素で３回フラッシュさせた。反応混合液を水素バルーン下で２１時間攪拌した。ＨＰＬＣは３８面積％の出発物質がまだ残っていることを示した。水（１０ｍＬ）を加え、攪拌を続けた。２０時間後、ＨＰＬＣは同量の出発物質がまだ残ったままであることを示した。反応混合物はセライトを介して濾過され、ＴＨＦで洗浄された。過剰なＴＨＦを除去し；新たな触媒（１０１ｇ）を加え、反応混合物を再びチャージした。さらに２４時間後、さらなる触媒（２０ｇ）を加えた。さらに１時間経過した後、該反応混合物をセライトを介して濾過し、ＩＰＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して式２７の化合物の泡沫体（４２.５ｇ）を得た。
【００９５】
化合物２７のジシリル化：
次に、式２７の化合物を式２８の化合物に変換した。式２７（４１.４ｇ、５２.５ミリモル）を室温でＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かした。この場合、不純物は水であり、Ｎａ２ＳＯ４を該溶液に加え、該溶液を濾紙を通して２Ｌのフラスコに濾過した。固体を集め、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液をフラスコに移した。ＴＥＡ（３５ｍＬ）を、つづいてＤＭＡＰ（１.２８ｇ）およびＴＥＳ−Ｃｌ（約３０ｍＬ、３.５当量）を該溶液に添加し、攪拌させた。付加的にＴＥＳ−Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を加え、６時間後には、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。次に、反応をエタノール（２５ｍＬ）でクエンチさせた。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムにシリカゲルを装填し、８：２  ヘプタン／ＩＰＡｃ（１.５Ｌ）でウェットな状態にした。固体を８：２  ヘプタン／ＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、濾過して固体を除去した。この溶液を濃縮して約１００ｍＬとし、該カラムに注いだ。カラムを８：２  ヘプタン／ＩＰＡｃで溶出した。生成物を含むフラクションをプールし、式２８の泡沫体（２４.５ｇ）を得た。
【００９６】
化合物２８の酸化：
次に、式２８の化合物を酸化し、式２９の化合物を形成した。固形Ｎａ２ＳＯ４を式２８（２４.５ｇ、２４.０ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０.１ｇ、８４ミリモル）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を１時間攪拌し、ついで２４ｃｍの溝を付した濾紙を介してフラスコに濾過した。Ｎａ２ＳＯ４固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を該フラスコに移した。モレキュラ・シーブス（６.１ｇ、０.１５ｇ／ｇ）を該溶液に加え、攪拌を始めた。ＴＰＡＰ（１.３８ｇ）を加え、反応物をＮ２ブランケット下で攪拌させ、ＨＰＬＣによりモニター観察した。２時間後に付加的にＴＰＡＰ（０.６２ｇ）を、１５時間後に再び（０.８ｇ）を添加した。反応混合液をシリカゲル（８６ｇ）パッドに注ぎ、８：２  ヘプタン／ＩＰＡｃでウェットな状態にし、ＩＰＡｃで溶出させた。フラクションを集め、油状物に濃縮した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５.０ｇ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、攪拌させた。Ｎａ２ＳＯ４（１３ｇ）を該混合物に加え、それを濾紙を通して濾過した。Ｎａ２ＳＯ４固体をＤＣＭ（４５ｍＬ）で洗浄した。モレキュラ・シーブス（５ｇ）およびＴＰＡＰ（１.０３ｇ）を該溶液に加え、４５分後に、さらにＴＰＡＰ（１.０５ｇ）を加えた。シリカゲルのパッドを調製し、８０：２０  ヘプタン／ＩＰＡｃでウェットな状態にした。反応混合液を該パッドに注ぎ、ＩＰＡｃで溶出させた。生成物を含むフラクションを集め、プールし、濃縮して式２９の油状生成物（２１.８ｇ）を得た。
【００９７】
ジケトン２９での還元：
式２９の化合物を還元して式３０の化合物を形成した。ＮａＢＨ４（３６５ｍｇ、６当量）を、式２９（１.６ｇ）の、氷水浴にて冷却したエタノール（１９ｍＬ）およびメタノール（６.５ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。１時間後、該混合物を氷水浴より外し、２時間で、反応は完了した。該混合物を氷水浴にて冷却し、ＮＨ４ＯＡｃのメタノール（１５ｍＬ）中溶液を加え、つづいてＩＰＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して分離させた。有機層を水（２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ついで水で２回（２ｘ１５ｍＬ）洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、冷凍庫に一夜置いた。ＨＰＬＣ用のサンプルを採取し、反応物を乾燥させ、有機層をロータリー・エバポレーターで濃縮させた。それを真空オーブンに入れ、式３０の泡沫生成物（１.４５ｇ）を得た。
【００９８】
化合物３０の位置選択的アセチル化：
次に、式３０の化合物をアシル化し、式３１の化合物を形成した。ＴＥＡ（５.８ｍＬ、４１.５ミリモル）、Ａｃ２Ｏ（２.６２ｍＬ、２７.７ミリモル）およびＤＭＡＰ（７２４ｍｇ、５.５ミリモル）を、式（１１）（１４.１ｇ、１３.８ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。該反応液を攪拌させ、ＨＰＬＣ用にサンプルを採取した。１８.５時間後、付加的なＴＥＡ（１.５ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。１９時間で、反応混合物をＩＰＡｃ（３００ｍＬ）で稀釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）中に注いだ。次に、該混合物を攪拌し、分離し、有機層を水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４を介して濾過した。該混合物を濃縮し、式３１の泡沫生成物（１４.６ｇ）を得た。
【００９９】
化合物３１の脱シリル化：
式３１の化合物を式１３ａ.２の化合物に変換した。一定量の式３１（３.０ｇ、２.８３ミリモル）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れた。ＤＣＭ（２４ｍＬ）を、つづいてメタノール（６ｍＬ）を該フラスコに加え、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）（０.０３９４ｇ、０.１７ミリモル）を加えた。４時間後、５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、該混合物を振盪して、分離漏斗に移した。反応フラスコを５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でリンスして層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥ（３ｘ２５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮乾固させて３.７１ｇの泡沫体を得た。該泡沫体をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶かし、攪拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を該反応溶液に添加した。固体を真空濾過に付し、ヘプタン（７２０ｍＬ）でリンスした。固体を集め、真空オーブン中４０℃で乾燥させ、式１３ａ.２（２.１８ｇ）の化合物を得た。
【０１００】
１４ａ.２および１５ａ.２の合成：
式１３ａ.２の化合物を、１３ｂ.１を１４ｂ.１に、ついで１５ｂ.１に変換するのに記載される実験条件を用いて、式１４ａ.２の化合物に、ついで式１５ａ.２の化合物に変換した。
【０１０１】
実施例４
もう一つ別の変形にて、本願の１０−ベータ化合物は、以下に記載される工程により、より効率よく調製され得る。図７も参照のこと。
【０１０２】
【化２３】
0005970536.tif 000024
９−ＤＨＢ−７，９−ＰＭＢアセタール：
５ｂ.１（９−ＤＨＢ、１６ミリモル、１０.１ｇ）を秤量して２５０ｍＬのＲＢフラスコに入れ、４０ｍＬのＡＣＮを室温で添加し、得られた混合物を攪拌した（９−ＤＨＢはこの濃度で完全には溶解できなかった）。８.１７ｍＬ（４８ミリモル）の４−メトキシベンジレデン・アセタールを、つづいて１４９ｍｇのカンファースルホン酸を加え、１５分間攪拌した。２０分後、該混合物を１００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を７：３〜４：６  ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュカラムで精製し、１１.９ｇの生成物５ｂ.２を収率９２％で得た。
【０１０３】
【化２４】
0005970536.tif 000025
アベオ−タキサン形成：
ＲＢフラスコに含まれる、１２.２ｇの化合物５ｂ.２（９−ＤＨＢのＰＭＢアセタール、１６.３ミリモル）に、１６３ｍＬ（０.１モル濃度）の湿式トルエン（底に５ｍｌの水を含有するボトルで貯蔵され、その結果、水で飽和されている、トルエン）を添加した。
該フラスコの中身を攪拌し、氷をいくらか含有する水浴中で１４℃に冷却した。トルエン中２％ＴＦＡ（１６３ｍＬ）を１分間にわたって該フラスコに添加し、攪拌を続けた。反応の進行を、出発物質の保持時間を５.５８分で、生成物の保持時間を５.８０分で示す、タキサン_ＭＫＧ１０法によるＨＰＬＣ（シナジーカラム、ＡＣＮ６０％１０分、２分１００％ＣＡＮ、２３０ｎｍ、１.５ｍｌ／分、３０℃）でモニター観察した。４時間４５分後に（この時点でＨＰＬＣ分析は５％出発物質、６０％生成物および保持時間が３.７０（７％）、３.８９（２６％）および９.５（２％）の３種の副生成物を示した）、２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐことで反応をクエンチさせた。トルエン層 を分離し、炭酸水素塩層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回再抽出させた。有機層を合わせ、１００ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させ、６：４のヘプタン：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃは２％Ｈ２Ｏおよび１％ＡｃＯＨで飽和状態にある）中、クロマジル順相シリカゲル（１０μｍ、１００Å）を用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、９.２ｇ（６０％）のアベオ−タキサン転位生成物７ｂ.１を得た。
【０１０４】
【化２５】
0005970536.tif 000026
１３−脱アセチル化：
８.２３ｇ（１１ミリモル）の９−ＤＨＢ−７，９−ＰＭＢアセタール７ｂ.１を２２０ｍＬの無水ＴＨＦ（ＨＰＬＣ等級のＴＨＦ、４Åモレキュラ・シーブス上）に加え、その溶液（０.０５Ｍ）を窒素下で攪拌し、（アセトン−ドライアイスの混合物で）−６０℃に冷却した。３７ｍＬのフェニルリチウム（６６ミリモル、ジ−ｎ−ブチルエーテル中１.８Ｍ溶液）を１０分間にわたって滴下した。１０分後の反応物の６：４  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いるＴＬＣは該反応が完了したことを示した。反応混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分配し、混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル、１：４および１：１のＥｔＯＡｃ  ヘプタンを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１３−脱アセチル生成物８ｂ.１（５.４ｇ）を収率７０％で得た。
【０１０５】
【化２６】
0005970536.tif 000027
カップリング反応：
２.６ｇの２，６−ジメトキシベンジリデンアセタール保護の側鎖ナトリウム塩１０ａ.２ａをＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶かし、重硫酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）に注いだ。二相性層を分離漏斗にて５分間しっかりと混合し、有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて２.５ｇの遊離酸１０ａ.２を得た。２.５ｇ（６.１ミリモル）の酸１０ａ.２、２.４ｇ（３.４ミリモル）のＰＭＢ保護の１３−ヒドロキシ−アベオ−タキサン８ｂ.１、２００ｍｇ（１.７ミリモル）のＤＭＡＰを秤量し、そのフラスコをセプタムで栓をした。２３ｍＬの乾燥ＴＨＦおよび１ｍＬ（９.５ミリモル）のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で攪拌した。反応混合物を３５±４℃に加温し、１ｍＬ（８.１ミリモル）のトリメチルアセチルクロリドを３回に分けて添加した。反応物を３０分間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、４：１〜７：３  ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３.３ｇの精製された結合エステル３２を収率８９％にて得た。
【０１０６】
【化２７】
0005970536.tif 000028
ケタール脱保護：
０.２２ｇの結合エステル３２（０.２ミリモル）を秤量し、還流式冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに入れ、６.６ｍＬのＭｅＯＨを添加し、該混合物（０.０３Ｍ）を窒素下で攪拌した。フラスコを３５℃±４℃に加温し、２.２ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを５分間にわたって滴下した。出発物質が完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応液を室温に冷却し、ｐＨが約９になるまで、水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。ＭｅＯＨをロータリー・エバポレーター上で蒸発させ、１５ｍＬのＥｔＯＡｃをフラスコに加えた。反応混合液を分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水層を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。有機層を合わせ、１５ｍＬの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.１１ｇの１５ｂ.２を収率７０％にて得た。
【０１０７】
実施例５
アベオ−タキサンを合成する方法の一の変形にて、種々のアベオ−タキサンが以下に記載の対応するタキサンより効率的に調製され得る。図１も参照のこと。
【０１０８】
【化２８】
0005970536.tif 000029
９−ＤＨＢのアベオ−タキサンへの直接的変換：
０.９４６ｇの９−ＤＨＢ（１.５ミリモル）を６５ｍＬの湿式トルエンに溶かし（０.０２２５Ｍ）、その反応フラスコを数個の氷を含有する水浴中にて１５℃に冷却した。６５ｍＬの湿式トルエン中２％ＴＦＡを一度に加え、１５℃で反応物を攪拌し続けた。
反応の進行を、出発物質の保持時間を５.０２分で、所望の生成物の保持時間を５.９８分で示す、タキサン_ＭＫＧ５法によるＨＰＬＣ（シナジーカラム、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ  ４０：６０  ９分、２分１００％ＣＡＮ、２３０ｎｍ、１.５ｍｌ／分、３０℃）で１５分間隔でモニター観察した。１時間５０分後に（この時点でＨＰＬＣ分析は１０％出発物質、５７％生成物および保持時間が４.７９（９％）、４.０９（１３％）、３.７１（７％）および７.１６（４％）の４種の副生成物を示した）、２０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐことで反応をクエンチさせた。トルエン層 を分離し、炭酸水素塩層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回再抽出させた。有機層を合わせ、１０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させ、４５：５５のヘプタン：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃは２％Ｈ２Ｏおよび１％ＡｃＯＨと飽和状態にある）中、クロマジル順相シリカゲル（１０μｍ、１００Å）を用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、０.５２ｇ（５６％）の転位生成物６ｂを得た。
【０１０９】
実施例６
一の変形にて、１０−ベータタキサンの７，９−アセタール／ケタール類似体は、以下に記載の一般的操作に従って、対応するジオール１３ｂ.２より調製され得る。 
【０１１０】
【化２９】
0005970536.tif 000030
１０−ベータタキサンの酸触媒性アセタール／ケタール形成：
２５ｍｇの１３ｂ.２（０.０３ミリモル）、５ｍｇのモンモリロナイト−Ｋ１０および０.４ミリモルの対応するジメチル／ジエチルアセタールを秤量し、オーブン乾燥のセプタムを備えた反応フラスコに入れるか、またはテフロン製キャップのある４ｍＬのバイアルに入れた。１ｍＬのアセトニトリルを加え、反応混合物を窒素雰囲気下の室温で攪拌した。反応物のｐＨは約６であった。反応物のｐＨが約３−３.５になるように、１ないし２マイクロリットルのＴＦＡを添加した。反応混合物を約２〜５時間攪拌し、ついで２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、該溶液をセライト床で濾過し、３ｘ５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、濾液をロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。上記した操作を用いて以下のアセタール／ケタール１４ｂが良好な収率（６０−９０％）で調製された。すべての化合物は１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳで特徴付けられ、その純度はＨＰＬＣで決定された。
【０１１１】
１０−ベータタキサンアクロレインアセタール（１４ｂ.２）
【化３０】
0005970536.tif 000031
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ８７０.４１６２  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１１２】
１０−ベータタキサン−２，２−ジメチルケタール（１４ｂ.３）
【化３１】
0005970536.tif 000032
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ８７２.４３０７  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１１３】
１０−ベータタキサン−２−メチルプロペニルアセタール（１４ｂ.４）
【化３２】
0005970536.tif 000033
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ８９８.４４６８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１１４】
１０−ベータタキサン２，６−ジメチル−１，５−ヘパジエニルアセタール（１４ｂ.５）
【化３３】
0005970536.tif 000034
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９６６.５０９８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１１５】
１０−アルファタキサンヘキサナルアセタール（１４ｂ.６）
【化３４】
0005970536.tif 000035
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９１４.４６９６  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１１６】
１０−ベータタキサンベンジリデンアセタール（１４ｂ.７）
【化３５】
0005970536.tif 000036
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９２０.４２２４  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１１７】
実施例７：
１０−アルファアベオ−タキサンの７，９−アセタール／ケタール類似体は、以下に記載されるように化合物１５ａ.２をアセタール脱保護することで調製される対応するジオール１５ａ.０より調製され得る。
【０１１８】
１０−アルファアベオータキサンのアセタール脱保護
【化３６】
0005970536.tif 000037
２.２ｇのアクロレインアセタール１５ａ.２（２.５３ミリモル）を評量し、還流式冷却器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに入れ、５０ｍＬ（０.０５Ｍ）のＭｅＯＨを加え、混合物を窒素下で撹拌した。フラスコを３５℃±４℃に加温し、１６.６ｍＬ（ＭｅＯＨ容量の１／３）の０.１Ｎ  ＨＣｌを５分間にわたって滴下し、一夜撹拌し、反応を完了させた。ＭｅＯＨをロータリー・エバポレーターで蒸発させ、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）中に注ぎ、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、３０ｍＬの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを３：７  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１.７４ｇの１５ａ.０を収率８３％で得た。
【０１１９】
１０−アルファアベオ−タキサンの酸触媒性アセタール／ケタール形成：
【化３７】
0005970536.tif 000038
２５ｍｇの１５ａ.０（０.０３ミリモル）、５ｍｇのモンモリロナイト−Ｋ１０および０.４ミリモルの対応するジメチル／ジエチルアセタールを評量し、セプタム装着のオーブン乾燥した反応フラスコまたはテフロン製キャップの４ｍＬのバイアルに入れた。１ｍＬのアセトニトリルを加え、反応混合物を窒素下で撹拌した。反応生成物のｐＨは約６であった。１ないし２マイクロリットルのＴＦＡを加え、反応物のｐＨを３−３.５とした。反応混合液を約２〜５時間撹拌し、ついで２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、該溶液をセライト床で濾過し、３ｘ５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、濾液を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。以下のアセタール／ケタール１５ａを上記した一般的操作を利用して良好な収率（６０−９０％）にて調製した。化合物のすべてを１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳで特徴付けし、その純度をＨＰＬＣで測定した。
【０１２０】
１０−アルファアベオ−タキサン−２−メチルプロペニルアセタール（１５ａ.３）
【化３８】
0005970536.tif 000039
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９１５.４５７１  ［Ｍ＋１８］
【０１２１】
１０−アルファアベオ−タキサン−２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニルアセタール（１５ａ.４）
【化３９】
0005970536.tif 000040
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９８３.５１７８  ［Ｍ＋１８］
【０１２２】
１０−アルファアベオ−タキサンベンジリデンアセタール（１５ａ.５）
【化４０】
0005970536.tif 000041
＋ＴＯＦ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９３７.４５９３  ［Ｍ＋１８］
【０１２３】
ＭＴＴ細胞増殖検定：
【０１２４】
これら実験の目的は、以下に列挙したアベオ−タキサン類似体とその標準となるタキサン類似体の、多剤耐性細胞およびその親感受性細胞系における細胞毒性を比較し、これら一連の化合物が親感受性ラインにて観察される毒性と、薬剤耐性ラインにおける毒性と同様のレベルを示すことを明らかにすることであった。
【０１２５】
方法
ＭＴＴをベースとする細胞毒性アッセイを、多剤耐性を示す、ヒト癌細胞ラインおよび対をなすサブラインを用いて実施した。これらのラインは、子宮肉腫ライン、ＭＥＳ−ＳＡ（Harker, W.G.; MacKintosh, F.R.; Sikic, B.I., Development and characterization of a human sarcoma cell line, MES-SA, sensitive to multiple drugs. Cancer Res. 1983, 43, 4943-4950）およびそのドキソルビシン耐性サブライン、ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５（Harker, W.G.; Sikic, B.I., Multidrug (pleiotropic) resistance in doxorubicin-selected variants of the human sarcoma cell line MES-SA. Cancer Res. 1985, 45, 4091-4096）を包含した。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５は、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチン、ビンクリスチン、エトポシド、ダクチノマイシン、ミトキサントロンおよびダウノルビシンを含む多くの化学療法薬に対して著しい交差耐性を示し、マイトマイシンＣおよびメルファランに対して中程度の交差耐性を示す。しかしながら、ブレオマイシン、シスプラチン、カルムスチン、５−フルオロウラシルまたはメトトレキセートに対する耐性は観察されていない。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５細胞は高レベルのＡＢＣＢ１（ＭＤＲ１）ｍＲＮＡおよびその遺伝子産物、Ｐ−糖蛋白を発現する。ＭＥＳ−ＳＡおよびＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ、Manassas, VA）より購入した。
【０１２６】
一連の第二の試験される細胞、ＣＣＲＦ−ＣＥＭまたは簡単にはＣＥＭを急性リンパ芽球性白血病の患者の血液より得た（Foley,G.E.; Lazarus,H.; Farber,S.； Uzman,B.G.；Boone,B.A.； McCarthy,R.E.、Ｃontinuous Culture of Human Lymphoblasts from Peripheral Blood of a Child with Acute Leukemia. Cancer 1965, 18, 522-529）。ビンブラスチンに対して１００ｎｇ／ｍｌで耐性であるサブラインのＣＥＭ／ＶＬＢ１００を開発した（Beck,W.T.； Mueller,T.J.； Tanzer,L.R.、Altered surface membrane glycoproteins in Vinca alkaloid-resistant human leukemic lymphoblasts. Cancer Res 1979, 39, 2070-2076）。薬剤耐性はＭＤＲ１遺伝子を過剰発現させることで得られる。しかしながら、ＣＥＭ／ＶＭ−１−５で称されるＣＥＭサブラインにおける耐性は「非定型」である（Danks,M.K.； Yalowich,J.C.； Beck,W.T.、Atypical multiple drug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to teniposide（VM-26）. Cancer Res. 1987, 47, 1297-1301）。「古典的な」多剤耐性表現型に含まれる一連の薬物はビンカアルカロイド、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質である。しかしながら、ＣＥＭ／ＶＭ−１−５細胞は、エトポシド、アントラサイクリンおよびミトキサントロンに対して耐性および交差耐性であるにもかかわらず、ビンカアルカロイドに対して感受性を保持している（Danks,M.K.； Schmidt,C.A.； Cirtain,M.C.； Suttle,D.P.； Beck,W.T.、Altered catalytic activity of and DNA cleavage by DNA topoisomerase II from human leukemic cells selected for resistance to VM-26. Biochemistry 1988, 27, 8861-8869）。ＣＥＭ／ＶＭ−１−５細胞における耐性はＡＢＣＣ１（ＭＲＰ１）遺伝子の過剰発現によりもたらされる。ＣＥＭ、ＣＥＭ／ＶＬＢ１００およびＣＥＭ／ＶＭ−１−５細胞はシカゴ、イリノイ大学、Dr. WT Beckから入手した。
試験化合物の種々の濃度についての記載：
【表１】
0005970536.tif 000042
【表２】
0005970536.tif 000043
【０１２７】
ＭＴＳ増殖アッセイ：
１日目：９６ウェルの組織培養プレート、ファルコン（Falcon）において、試験すべき各薬物について一のプレートで、１００μＬ中、ウェル当たり５ｘ１０３の密度で、細胞を適切な培地に入れた。カラム１はブランクであり；そこは培地を含むが、細胞は含まれていない。プレートを５％ＣＯ２中３７℃で一夜インキュベートして結合させた。２日目：培地に希釈した薬物を０.００５ｎＭ〜１０μＭの濃度で４通りにて細胞に加えた。薬物を照射した４８−７２時間後に、ＭＴＳ剤をすべてのウェルに加え、CellTiter 96（登録商標）AQueous Non-Radioactive Proliferation Assay （MTS）,Promegaの通り、細胞の型に応じて、１−６時間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートした。プレートをBio-Tek Synergy HT Multi-検出マイクロタイタープレートリーダーを用いて４９０ナノメーターの波長で処理し、データをＫＣ４Ｖ．３ソフトウェアで処理した。薬物濃度：吸光度のデータをプロットし、各試験化合物のＩＣ５０値を推定した。
【０１２８】
以下に要約されるように、種々の細胞ラインの各々における各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。臨床用比較薬物、パクリタキセルを該実験に含め、候補化合物の結果をタキサン種の臨床的に関連する基準と比較した。
【０１２９】
試験したすべての化合物の結果は広範囲のＩＣ５０値を有し、そのいくつかは実際に試験した薬物の範囲外より推定され、そこで＜０.００２ｎＭで表される。ＭＤＲ陰性細胞ライン、ＫＢ、ＳＫＮＡＳ、ＤＵ１４５、ＭＤＡＭＢ４３５およびＨＴ２９はすべて、ＩＣ５０＜０．００２ｎＭであって、パクリタキセルに感受的な細胞ラインであり、それに対してＭＤＲ陽性細胞ライン、ＫＢＶ、ＭＶ５２２／Ｍｄｒ１、ＭＥＳＳＡ／ＤＯＸはパクリタキセルに対してほとんど感受的ではなく、５００ｎＭ以上のＩＣ５０値を有する。
【０１３０】
これらの結果は、パクリタキセルがＭＤＲ１薬排出ポンプについて優れた基質であることを示す公開実験の結果と一致するものであり、すなわち、ＭＤＲ陰性細胞ラインと比べて、ＭＤＲ陽性細胞ラインにて同等な細胞毒性に達するのに有意に高い薬物レベルを必要とする。アベオ−タキサン１５ａ.２に関する結果から分かるように、本願の化合物は、ＭＤＲを示す、およびＭＤＲを示さない両方の癌細胞ラインに対して、ＩＣ５０が１マイクロモルより小さい、同様の細胞毒性を提供する。したがって、本願の化合物は活性な抗癌剤であることが示される。
【表３】
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【０１３１】
実施例４
一の実施態様にて、チューブリン蛋白のアセンブリー検定は、下記の操作に従って実施された：Mathew AE、Mejillano MR、Nath JP、Himes RH、Stella VJ、「Synthesis and Evaluation of Some Water-Soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with Antitumor Activity」、J.Med.Chem.、35, 145-151（1992）およびGeorg GI、Cheruvallath ZS、Himes RH、Mejillano MR、Burke CT 「Synhtesis of Biologically Active Taxol Analogs with Modified Phenylisoserine Side Chain」、J.Med.Chem., 35, 4230（1992）。
データを以下に示す：
【表４】
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【０１３２】
細胞毒性の結果で示されるように、アベオ−タキサン類似体１５ａ.２は、意外にも、数種の認識されているチューブリン結合剤と比べて、この結合アッセイプロトコルにてチューブリンに対して大きな親和性を示す。本願の付加的な化合物も同様にチューブリンに対して高い親和性を示し、パクリタキセルのような抗癌剤として、または他のタウおよびチューブリン関連疾患を治療するための有望な薬物として、該化合物を有用とする可能性があると期待される。
【０１３３】
多くの例示としての実施態様、態様および変形が本明細書にて提供されるが、当業者は特定の修飾、置換、付加およびコンビネーションを、ならびに該実施態様、態様および変形の特定のサブコンビネーションを認識するであろう。添付される特許請求の範囲は、かかるすべての修飾、置換、付加およびコンビネーション、ならびに該実施態様、態様および変形の特定のサブコンビネーションが本発明の範囲内に含まれると解釈されることを意図とするものである。
【０１３４】
本明細書にて引用される文献の開示はすべて、出典明示により本明細書の一部とされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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