(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する少なくとも１つのメチルフェニデートの結合体を含むプロドラッグ組成物：
【化１】
0005976111.tif 000084
［式中、Ｇ２は、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、及び合成アミノ酸からなる群から選ばれ；
当該標準アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選ばれ；
当該非標準アミノ酸が、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン、２−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ（３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）、２−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｌ−アブリン、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、１−アミノシクロプロピル−１−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸及びピペコリン酸からなる群から選ばれ；
当該合成アミノ酸が、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ−（クロロアセチル）グリシンエステル、２−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン、４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン、４−アミノ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルグリシン、３−グアニジノプロピオン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、２，３−ジアミノ安息香酸、２−アミノ−３−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−フェニルセリン、イソセリン、３−アミノペンタン酸、２−アミノ−オクタン二酸、４−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−イソブチリル−システイン、３−アミノ−チロシン、５−メチル−トリプトファン、２，３−ジアミノプロピオン酸、５−アミノ吉草酸、及び４−（ジメチルアミノ）桂皮酸からなる群から選ばれ；そして
当該アミノ酸は、アミド結合を介してカルボキシピリジン部分に結合している］。
【請求項２】
Ｇ２がトレオニンである、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項３】
Ｇ２がセリンである、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項４】
当該結合体が、薬学的に許容可能なアニオン性、両性、双性又はカチオン性の塩の形態又はそれらの塩混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項５】
アニオン性塩の形態が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート、アセチュレート、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート、エチル硫酸塩、フレート、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩からなる群から選ばれる、請求項４に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項６】
カチオン性の塩の形態が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム及びトロメタミンからなる群から選ばれる、請求項４に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項７】
当該組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、薄ストリップ、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、直腸フィルム、経皮パッチ、シロップ、懸濁液、吸入化合物又は坐剤を含む形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項８】
当該結合体が以下の構造：
【化２】
0005976111.tif 000085
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物
［式中、Ｇ２は、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、及び合成アミノ酸からなる群から選ばれ；
当該標準アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選ばれ；
当該非標準アミノ酸が、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン、２−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ（３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）、２−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｌ−アブリン、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、１−アミノシクロプロピル−１−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸及びピペコリン酸からなる群から選ばれ；
当該合成アミノ酸が、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ−（クロロアセチル）グリシンエステル、２−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン、４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン、４−アミノ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルグリシン、３−グアニジノプロピオン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、２，３−ジアミノ安息香酸、２−アミノ−３−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−フェニルセリン、イソセリン、３−アミノペンタン酸、２−アミノ−オクタン二酸、４−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−イソブチリル−システイン、３−アミノ−チロシン、５−メチル−トリプトファン、２，３−ジアミノプロピオン酸、５−アミノ吉草酸、及び４−（ジメチルアミノ）桂皮酸からなる群から選ばれ；そして
当該アミノ酸は、アミド結合を介してカルボキシピリジン部分に結合している］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本願は、２０１１年７月２８日出願の米国仮出願第６１／５１２，６５８号、発明の名称「メチルフェニデート−オキソ酸結合体、その製造法及び使用法」に基づく優先権の利益を主張し、その全文を引用によって本明細書に援用する。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発
[0002]適用なし
【背景技術】
【０００３】
[0003]メチルフェニデートは精神刺激薬で、鎖置換アンフェタミン誘導体である。アンフェタミン及びコカインと同様、メチルフェニデートは、中枢神経系、特にドパミン輸送体（ＤＡＴ）及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）を標的にする。メチルフェニデートは、ドパミン輸送体（ＤＡＴ）ともノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）とも結合能を有するので、シナプス間隙におけるドパミン及びノルエピネフリンの濃度を増大することによって作用すると考えられている。アンフェタミン誘導体ではあるが、メチルフェニデートとアンフェタミンの薬理学は異なる。アンフェタミンはドパミン輸送基質であるのに対し、メチルフェニデートはドパミン輸送遮断薬として働く。メチルフェニデートはこのように、ノルエピネフリン及びドパミン再取込み阻害薬として、ドパミン及びノルエピネフリン（ノルアドレナリン）のシナプス前ニューロンへの再取込みを遮断する（そして、高用量でドパミン神経終末からのドパミン放出を刺激する可能性がある）ことによって、シナプスにおけるドパミン及びノルエピネフリンのレベルを増大する。一部のインビトロ試験では、メチルフェニデートは、ドパミンと比較した場合、ノルエピネフリンの取込み／再取込み阻害薬としてより強力であることが示されている。しかしながら、一部のインビボ試験では、メチルフェニデートは、ノルエピネフリン濃度より細胞外ドパミン濃度の増強においてより強力であることが示されている。アンフェタミンと異なり、メチルフェニデートは治療用量でこれら二つのモノアミン神経伝達物質の放出をあまり促進しないようであることが科学及び／又は臨床研究団体により示唆されている。
【０００４】
[0004]メチルフェニデートの４つの異性体の存在が知られている。ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、及びｌ−トレオ−メチルフェニデートである。もともと、メチルフェニデートは２つのラセミ化合物、ｄ／ｌ−エリトロ−メチルフェニデート及びｄ／ｌ−トレオ−メチルフェニデートの混合物として市販されていた。その後の研究で、混合物の薬理活性のほとんどはトレオ異性体に付随していることが示されたため、単離されたトレオ−メチルフェニデートラセミ化合物が市場に出回るようになった。後に、科学団体はｄ−トレオ異性体が刺激薬活性をほぼ担っていると決定した。その結果、ｄ−トレオ−メチルフェニデートのみを含有する新規製品が開発された（“ｄ−トレオ−ＭＰＨ”としても知られる）。
【０００５】
[0005]メチルフェニデート（“ＭＰＨ”）を含む刺激薬は、交感神経系及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）の活性を増強すると考えられている。ＭＰＨ及びその様々な形態及び誘導体のような刺激薬は、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、肥満、ナルコレプシー、食欲抑制、鬱病、不安及び／又は覚醒状態を主に包含する一連の状態及び障害の治療に使用されている。
【０００６】
[0006]メチルフェニデートは現在、米国食品医薬品局（“ＦＤＡ”）によって、注意欠陥多動性障害及びナルコレプシーの治療用として認可されている。メチルフェニデートは、鬱病、肥満及び倦怠感を含む一部の認可外適応症にも効果を示している。一部の態様において、本技術のプロドラッグは、注意欠陥多動性障害及びナルコレプシーの治療、又はノルエピネフリン及び／又はドパミン輸送体の遮断を必要とする何らかの状態の治療に投与することができる。
【０００７】
[0007]小児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は長年、刺激薬を用いて治療されてきた。しかしながら、より最近では、成人人口におけるＡＤＨＤ療法の処方数の増加が時に小児科市場の成長を凌ぐこともある。ＡＤＨＤの治療に現在使用されている薬物は、いくつかの刺激薬及びいくつか非刺激薬を含めて種々あるが、メチルフェニデート（例えばＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧ社（スイス・バーゼル所在）から商品名Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）として市販されている）が一般に処方されている。さらに、教室での試用中、非刺激薬は、ＡＤＨＤ患児の行動及び注意の改善においてアンフェタミン誘導体よりも効果が低いことが示されている。
【０００８】
[0008]ＡＤＨＤを有する小児のかなりの部分に、投薬の効果が薄れていくにつれ、典型的には午後又は夕方、行動劣化（リバウンド又は“クラッシュ(crashing)”）が観察される。リバウンド症状は、例えば、苛立ち(irritability)、不機嫌(crankiness)、非投薬状態より悪い多動性、悲しみ(sadness)、号泣(crying)、及び稀には精神病エピソードなどが挙げられる。症状はすぐに鎮静化することも数時間続くこともある。患者によっては、とても重度のリバウンド／クラッシュを経験するため、治療を中断せねばならないこともある。リバウンド／クラッシュ効果は、予期されるリバウンド／クラッシュの負の転帰及び副作用を防止しようとして、追加用量の刺激薬を投与したい誘惑に患者を駆り立てることにより、常習行為をもたらすことにもなりかねない。
【０００９】
[0009]メチルフェニデート及びアンフェタミンのような刺激薬は、例えば心拍数増加、高血圧、動悸、頻脈、及び孤立例では心筋ミオパチー、脳卒中、心筋梗塞及び／又は突然死を含む心臓血管事象をもたらしうるノルアドレナリン作動性及びドパミン作動性効果を示すことが従来技術において示されている。その結果、現在利用できる刺激薬は、既存の構造的心臓異常又はその他の重度の心臓徴候を有する患者をさらに大きい健康リスクに曝すことになり、この患者集団にはしばしば使用されないか、又は慎重に使用される。
【００１０】
[0010]メチルフェニデートは、他の刺激薬及びアンフェタミン誘導体と同様、中毒を引き起こすことができ、物質乱用に陥らせやすい。経口乱用が報告され、鼻腔内及び静脈内投与を通じて高揚感を達成できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
[0011]また、メチルフェニデートは、特に非結合形では限られた水溶性しか持たない。限られたバイオアベイラビリティ及び限られた水溶性という特性があると、投与用の剤形が制限されるため、メチルフェニデートを経口投与用に製剤化するのが一層困難になる。当該技術分野においては、特に経口経路で投与された場合に薬理学的利益を維持する、よりバイオアベイラビリティのある水溶性形のメチルフェニデートが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
[0012]本技術は、メチルフェニデート、その様々な形態及び誘導体と、一定のアルコール、アミン、オキソ酸、チオール、又はそれらの誘導体との、例えば共有結合(covalent conjugation)を利用することにより、非結合(unconjugated)メチルフェニデートと比較した場合に、例えばバイオアベイラビリティの改良及び水溶性の増大を提供する。増大したバイオアベイラビリティ及び／又は増大した水溶性は、一部の場合において、非結合メチルフェニデートでは容易に利用されない形態でプロドラッグ又は組成物を投与できる能力を提供する。例えば、非結合メチルフェニデートと比べて増大した結合体(conjugate)の水溶性は、非結合メチルフェニデートと比べて、高用量担持能力(loading capacity)を有する経口薄膜(oral thin film)又はストリップで結合体又はプロドラッグを投与できる能力を提供する。
【００１３】
[0013]一側面において、本技術は、少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物を提供し、その結合体は、少なくとも一つのメチルフェニデート及び少なくとも一つのアルコール、アミン、オキソ酸、チオール、又はそれらの誘導体を含む。一部の側面において、プロドラッグ組成物はさらにリンカーを含み、リンカーは、少なくとも一つのメチルフェニデートを少なくとも一つのアルコール、アミン、オキソ酸、チオール、又はそれらの誘導体と化学的に結合する。一部の側面において、リンカーは、少なくとも一つの（アシルオキシ）アルキルオキシ部分、その誘導体、又はそれらの組合せを含む。
【００１４】
[0014]更なる側面において、本技術は、メチルフェニデート、その誘導体、又はそれらの組合せと、少なくとも一つのアルコール、アミン、オキソ酸、チオール又はそれらの誘導体とを含む一つ又は複数のメチルフェニデートの結合体を提供し、ここで少なくとも一つのオキソ酸はカルボン酸である。
【００１５】
[0015]別の側面において、本技術は、メチルフェニデート、その誘導体、又はそれらの組合せと、少なくとも一つの無機オキソ酸、又は遊離−ＯＨ基を有するその誘導体、その有機誘導体、その無機誘導体、又はそれらの組合せとを含む少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供する。
【００１６】
[0016]更なる側面において、本技術は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せと、アルコール、アミン、オキソ酸、チオール又はそれらの誘導体と、リンカーとの少なくとも一つの結合体を含む少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供し、前記リンカーは、一般式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ−Ｏ−［式中、Ｘは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、又は置換されていてもよいアルコキシを含む代表的基から選ばれる］を有する（アシルオキシ）アルキルオキシ基、その誘導体、又はそれらの組合せを含む。
【００１７】
[0017]別の側面において、本技術は、式（Ｉ）又は式（II）：
【００１８】
【化１】
0005976111.tif 000002
【００１９】
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲ１からなる群から選ばれ；式中、Ｙは、不在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４からなる群から選ばれ；式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコールからなる群から独立に選ばれ；式中、Ｒ３及びＲ４は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から独立に選ばれ；式中、Ｌは、不在であるか又は−［−Ａ−Ｚ−］−ｎであり；式中、Ａは、それぞれの反復サブユニットについて、ＣＲ５Ｒ６、アリール、置換アリール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロサイクル及びヘテロアリールからなる群から独立に選ばれ；式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から選ばれ；式中、Ｚは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＨからなる群から独立に選ばれ；式中、ｎは０〜５０であり；式中、Ｇは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、チオール、それらの誘導体及びそれらの組合せからなる群から独立に選ばれ；式中、Ｅはオキソ酸であり；そして式中、ｍは０〜５である］の構造を有する少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体を含むプロドラッグ組成物を提供する。
【００２０】
[0018]別の側面において、本技術は、少なくとも一つの結合体を含む少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供し、ここで、少なくとも一つの結合体は、例えば、ニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ラクテート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ａｓｐ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｖａｌ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ｖａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミド、６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯｔＢｕ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチネート、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯＥｔ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジン、イソニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、又はホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデートでありうる。
【００２１】
[0019]さらに、本技術は、少なくとも一つのオキシアルキルカルバメートを含む少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供する。
【００２２】
[0020]さらに別の側面において、本技術は、メチルフェニデートを少なくとも一つのリガンドと結合させるための適切なステップを実施することによって、本技術のいずれかのメチルフェニデート結合体を化学的に合成するための方法を提供する。
【００２３】
[0021]更なる側面において、本技術のプロドラッグ組成物は、思いがけず遊離又は未改質メチルフェニデートと同等の放出速度を示すと考えられる。他の側面において、本技術の一つ又は複数のプロドラッグ組成物は、驚くべきことに、未改質メチルフェニデートと比較した場合に、長時間にわたってよりゆっくりとした放出速度を示すと考えられる。
【００２４】
[0022]さらに他の側面において、本技術の結合体又はプロドラッグは、経口投与された場合、未改質メチルフェニデートと比べて思いがけず増大した吸収を示すと考えられる。さらに、本技術の結合体又はプロドラッグは、驚くべきことに、未改質メチルフェニデートと比べて増大したバイオアベイラビリティを有すると考えられる。
【００２５】
[0023]なお更なる側面において、本技術の結合体又はプロドラッグは、非結合メチルフェニデートと比べた場合、驚くべきことに経口薬物動態（ＰＫ）プロフィールにおける患者間変動が少ないと考えられる。
【００２６】
[0024]さらに別の側面において、本技術の結合体又はプロドラッグは、等モル用量で経口投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて増大したＡＵＣを提供するのに足る量で提供される。さらに別の側面において、結合体又はプロドラッグは、等モル用量で経口投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて予想外に増大したＣｍａｘを提供するのに足る量で提供される。
【００２７】
[0025]なお更なる側面において、本技術の結合体又はプロドラッグは、等モル用量で経口投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて驚くほど増大したＣｍａｘ及び増大したＡＵＣを提供するのに足る量で提供される。
【００２８】
[0026]さらに代替の側面において、本技術の結合体又はプロドラッグは、等モル用量で投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて削減された副作用を提供するほか、一部の代替の側面において、非結合メチルフェニデートと比べて削減された乱用可能性を提供することも想定される。
【００２９】
[0027]さらに、本技術の結合体又はプロドラッグは、等モル用量で投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて延長されたＴｍａｘを提供する、及び／又は等モル用量で投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて等価のＴｍａｘを提供するのに足る量を思いがけず提供すると考えられる。
【００３０】
[0028]さらに、本技術は、神経伝達物質の取込み／再取込み又はホルモンの取込み／再取込みを制御、防止、制限、又は阻害することによって媒介される少なくとも一つの疾患、障害又は状態を有する一人（匹）又は複数の患者（ヒト又は動物）を治療する少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、薬学的に有効な量の本技術のプロドラッグ組成物の少なくとも一つを一人（匹）又は複数の患者に経口投与することを含む。
【００３１】
[0029]なお更なる側面において、本技術は、患者の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも一つの障害又は状態を有する患者（ヒト又は動物）を治療する少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、薬学的に有効な量の一つ又は複数の本技術のプロドラッグ組成物を経口投与することを含む。
【００３２】
[0030]さらに別の側面において、本技術は、本技術の少なくとも一つの［メチルフェニデート］組成物又はプロドラッグを投与する一つ又は複数の方法を提供し、その投与は、非結合メチルフェニデートと比べた場合に産生される代謝産物の数及び／又は量を低減する。他の側面において、本技術の一つ又は複数の［メチルフェニデート］組成物又はプロドラッグを投与する一つ又は複数の方法は、非結合メチルフェニデートと比べて患者のリタリン酸への暴露を低減すると考えられる。
【００３３】
[0031]なお更なる態様において、本技術の一つ又は複数の組成物又はプロドラッグは、非結合メチルフェニデートと比べて増大したメチルフェニデート系結合体又はプロドラッグの水溶性を提供すると考えられる。別の態様において、増大した水溶性は、非結合メチルフェニデートよりも高い濃度、有効成分含量(dosage strength)、又は高い用量担持能力でプロドラッグを一定の剤形に形成することを可能にすると考えられる。一部の態様において、そのような剤形は、例えば、経口薄膜又はストリップなどである。
【００３４】
[0032]なお更なる態様において、一つ又は複数のメチルフェニデート系組成物又はプロドラッグの投与は、非結合メチルフェニデートと比べて、メチルフェニデート血漿中濃度の患者間変動の縮小を提供すると考えられるほか、改良された安全性プロフィールを有すると考えられる。
【００３５】
[0033]さらに別の代替の態様において、本技術は、注意欠陥多動性障害を治療する少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、薬学的に有効量の本技術の一つ又は複数の結合体又はプロドラッグ組成物を投与することを含む。
【００３６】
[0034]別の更なる態様において、本技術は、患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する少なくとも一患者を治療するための少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供し、その少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物は、投与された場合に非結合メチルフェニデートと比べて削減された乱用可能性を有する。
【００３７】
[0035]更なる態様において、本技術の一つ又は複数のメチルフェニデート系プロドラッグ又は結合体組成物は、等モル用量で投与された場合、遊離の非結合メチルフェニデートと比べて、非経口経路によって投与された場合に低減された又は阻止された薬理活性を、又は鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下もしくは直腸投与された場合に放出メチルフェニデートの血漿中又は血中濃度の低減を示すと想定される。
【００３８】
[0036]さらに別の態様において、本技術は、等モル用量で経口投与された場合、非結合メチルフェニデートと比べて、放出されたメチルフェニデートの血漿中濃度による測定で、延長された又は制御された放出プロフィールを有する少なくとも一つのメチルフェニデート系結合体のプロドラッグ組成物を提供する。一部の態様において、プロドラッグから放出されたメチルフェニデートの血漿中濃度は、経口投与後、よりゆっくり及びより長期間にわたって増大する結果、非結合メチルフェニデートと比べた場合に、放出メチルフェニデートのピーク血漿中濃度の遅れ及びより長い作用期間がもたらされる。
【００３９】
[0037]別の側面において、本技術は、薬学的に有効量の少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む薬剤キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】[0038]図１は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のヒドロキシベンゾエートの化学構造を示す。
【図２】[0039]図２は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のヘテロアリールカルボン酸の化学構造を示す。
【図３】[0040]図３は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のフェニルアセテートの化学構造を示す。
【図４】[0041]図４は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のベンジルアセテートの化学構造を示す。
【図５】[0042]図５は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のシンナメートの化学構造を示す。
【図６】[0043]図６は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のジカルボン酸の化学構造を示す。
【図７】[0044]図７は、本技術の結合体の製造に使用するための一部のトリカルボン酸の化学構造を示す。
【図８】[0045]図８は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の無機オキソ酸の化学構造を示す。
【図９】[0046]図９は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の無機オキソ酸誘導体の化学構造を示す。
【図１０】[0047]図１０は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の標準アミノ酸の化学構造を示す。
【図１１Ａ】[0048]図１１は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の非標準アミノ酸の化学構造を示す。
【図１１Ｂ】[0048]図１１は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の非標準アミノ酸の化学構造を示す。
【図１１Ｃ】[0048]図１１は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の非標準アミノ酸の化学構造を示す。
【図１２Ａ】[0049]図１２は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の合成アミノ酸の化学構造を示す。
【図１２Ｂ】[0049]図１２は、本技術の結合体の製造に使用するための一部の合成アミノ酸の化学構造を示す。
【図１３】[0050]図１３は、ラットにおけるニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図１４】[0051]図１４は、ラットにおけるホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体（三つの研究をまとめたデータ）と非結合メチルフェニデート（六つの研究をまとめたデータ）とを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図１５】[0052]図１５は、ラットにおけるホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図１６】[0053]図１６は、ラットにおけるガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデート（六つの研究をまとめたデータ）とを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図１７】[0054]図１７は、ラットにおけるガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図１８】[0055]図１８は、ラットにおけるラクテート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図１９】[0056]図１９は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ａｓｐ及びＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｖａｌ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図２０】[0057]図２０は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ及びＶａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図２１】[0058]図２１は、ラットにおける６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図２２】[0059]図２２は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯｔＢｕ及びＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチネート結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図２３】[0060]図２３は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯｔＢｕ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した鼻腔内ＰＫ曲線を示す。
【図２４】[0061]図２４は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチネート結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した鼻腔内ＰＫ曲線を示す。
【図２５】[0062]図２５は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯＥｔ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミド及びＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジン結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【図２６】[0063]図２６は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミド結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した鼻腔内ＰＫ曲線を示す。
【図２７】[0064]図２７は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジン結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した鼻腔内ＰＫ曲線を示す。
【図２８】[0065]図２８は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミド結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した静脈内ＰＫ曲線を示す。
【図２９】[0066]図２９は、ラットにおけるＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジン結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した静脈内ＰＫ曲線を示す。
【図３０】[0067]図３０は、ラットにおけるイソニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ及びホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ結合体と非結合メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
[0068]本技術は、メチルフェニデートの新規なプロドラッグ組成物及び／又は結合体であるオキシアルキルカルバメートを形成するための、少なくとも一つの有機又は無機オキソ酸に結合された少なくとも一つのメチルフェニデート又はその一つもしくは複数の誘導体又は組合せ（ＭＰＨ、メチルフェニル（ピペリジン−２−イル）アセテート）を提供する。一部の態様において、本技術の少なくとも一つの結合体又はプロドラッグは、驚くべきことに、メチルフェニデートを様々なリンカー分子によって一連の有機又は無機オキソ酸に結合させることによって発見された。一部の態様において、リンカーは（アシルオキシ）アルキルオキシ部分又はその誘導体である。リンカー鎖は、一端を第二級カルバメート結合を介してメチルフェニデートに、他端をエステル結合を介してオキソ酸に連結されている。
【００４２】
[0069]本明細書において、用語“メチルフェニデート”の使用は、４種類の立体異性体：ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、及びｌ−トレオ−メチルフェニデートを含むメチルフェニデートのあらゆる立体異性体形、並びにその塩及び誘導体を含むことを意味する。メチルフェニデートはメチルフェニル（ピペリジン−２−イル）アセテートと互換可能である。用語“メチルフェニデート”はすべての塩の形態を含む。メチルフェニデートは、その商品名Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）ＳＲ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ（登録商標）ＥＲ（すべてスイス・バーゼルのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧ社より市販されている）によっても知られている。本技術で使用されるメチルフェニデートは、ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、及びｌ−トレオ−メチルフェニデート（これらに限定されない）を含むメチルフェニデートの任意の立体異性体であってよい。一部の態様において、メチルフェニデートは、二つ以上のラセミ化合物の混合物、例えばｄ／ｌ−エリトロ−メチルフェニデート及びｄ／ｌ−トレオ−メチルフェニデート（これらに限定されない）であってよい。一部の好適な態様において、結合体はラセミのトレオ−メチルフェニデートを含有する。他の好適な態様において、アルコール、アミン、オキソ酸、又はチオールは、単一のｄ−トレオ−メチルフェニデート異性体に連結される。リンカー及びアルコール、アミン、オキソ酸、及びチオールの化学構造、並びにそれらが結合しているメチルフェニデートのキラル組成に応じて、得られるプロドラッグ結合体は、異性体の光学活性混合物のことも、ラセミ混合物のことも、単一異性体のこともはそれらの組合せのこともある。
【００４３】
[0070]本明細書中で使用されている、“減少した”、“削減された”、“減弱した”又は“低下した”などの語句は、薬理活性、曲線下面積（ＡＵＣ）及び／又はピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）における少なくとも約１０％の変化を含むことを意味し、パーセンテージの変化が大きい方が、非結合メチルフェニデートと比べて本技術の結合体の乱用可能性及び過量摂取可能性を削減するために好適である。例えば、その変化は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３５％、約４５％、約５５％、約６５％、約７５％、約８５％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又はその間の増分(increments)より大でもよい。
【００４４】
[0071]本明細書において、用語“プロドラッグ”は、体内で化学又は生物学的反応によって不活性形の薬物から活性薬物に変換される物質のことを言う。本技術において、プロドラッグは、少なくとも一つの薬物、メチルフェニデートと、例えば少なくとも一つのオキソ酸との結合体である。従って、本技術の結合体はプロドラッグであり、本技術のプロドラッグは結合体である。
【００４５】
[0072]プロドラッグは、一部の態様において、親薬物よりも投与又は加工が容易となりうるため、有用なことが多い。例えば、プロドラッグは経口投与によってよりバイオアベイラビリティがあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中で親薬物に優る改良された溶解性も有しうる。プロドラッグの一態様は、代謝されると活性部分が露出するメチルフェニデート結合体であろう。一定の態様において、インビボ投与されると、プロドラッグは化学変換されて、生物学的、薬学的又は治療的により活性形の化合物になる。一定の態様において、プロドラッグは、一つ又は複数のステップ又はプロセスによって酵素代謝されて、生物学的、薬学的又は治療的に活性形の化合物になる。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を、インビボ投与されると活性化合物が再生するように改質する。プロドラッグは、一定の態様において、薬物の代謝又は輸送特性を変更、他の別個の態様において、副作用又は毒性を遮蔽、バイオアベイラビリティ及び／又は水溶性を改良、薬物のフレーバーを改良、又は薬物の他の特性又は性質を変更するために設計される。
【００４６】
[0073]一部の態様において、本技術は、少なくとも一つの結合体を含む少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供する。少なくとも一つの結合体は、少なくとも一つのメチルフェニデートと、少なくとも一つのアルコール、アミン、オキソ酸、チオール、又はそれらの誘導体とを含みうる。一部の態様において、結合体はさらに少なくとも一つのリンカーを含む。リンカーは、メチルフェニデートをアルコール、アミン、オキソ酸、又はチオールに一つ又は複数の共有結合を介して結合させる。
【００４７】
[0074]メチルフェニデート又はその誘導体に結合されたリンカー並びにアルコール、アミン、オキソ酸、及びチオールに応じて、形成される少なくとも一つのプロドラッグは、中性（非荷電）、遊離酸、遊離塩基、又は薬学的に許容可能なアニオン性もしくはカチオン性塩の形態又は任意の正成分と負成分間の比率を有する塩混合物のいずれかでありうる。これらのアニオン性塩の形態は、例えば、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、又はウンデシレン酸塩などでありうるが、これらに限定されない。カチオン性塩の形態は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート(cholinate)、リシニウム(lysinium)、アンモニウム、又はトロメタミンなどでありうるが、これらに限定されない。
【００４８】
[0075]下記の理論に限定されることは望まないが、本技術のプロドラッグ／結合体はインビボでエステル結合の酵素加水分解を受け、これが次にカスケード反応を招いてメチルフェニデート及び各オキソ酸、その代謝産物及び／又はその誘導体の迅速再生をもたらすと考えられている。本技術のアルコール、アミン、オキソ酸、チオール、又はそれらの誘導体は、所与の用量レベルで非毒性であるか又は非常に低い毒性を有し、好ましくは公知薬物、天然産物、代謝産物、又はＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）化合物（例えば、保存剤、色素、フレーバーなど）又は非毒性の模倣薬又はその誘導体である。
【００４９】
一般構造及び定義
[0076]本技術の結合体の成分の略語：ＭＰＨはメチルフェニデートを表し；ＭＰＨ・ＨＣｌはメチルフェニデート塩酸塩を表し；Ａｓｐはアスパラギン酸塩を表し；Ｖａｌはバリンを表し；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し；Ｅｔはエチルを表す。
【００５０】
[0077]一部の態様において、本技術のメチルフェニデートのプロドラッグの一般構造は、式（Ｉ）又は式（II）：
【００５１】
【化２】
0005976111.tif 000003
【００５２】
のいずれかによって表すことができる。
【００５３】
[0078]図を簡素化するために、式（Ｉ）及び（II）は、
【００５４】
【化３】
0005976111.tif 000004
【００５５】
のように描くこともできる。
【００５６】
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ１から選ばれ；
Ｙは、不在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ２又はＣＲ３Ｒ４から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又はポリエチレングリコールから独立に選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから独立に選ばれ；
Ｌは、不在であるか又は−［−Ａ−Ｚ−］ｎ−であり；
Ａは、それぞれの反復サブユニットについて、ＣＲ５Ｒ６又は置換されていてもよいアリール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロサイクル、ヘテロアリールから独立に選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから選ばれ；
Ｚは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＨから独立に選ばれ；
ｎは０〜５０であり；
Ｇは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はチオール、又はそれらの誘導体又はそれらの組合せから独立に選ばれ；
Ｅはオキソ酸であり；そして
ｍは０〜５である。
【００５７】
[0079]式（Ｉ）の一部の態様において、一つ又は複数のＧ実体(G entities)は、Ｌ、Ｙ（Ｌがない場合）、又は別のＧ（例えば、一つ又は二つ以上の追加のＧ）に共有結合されている。出現する複数のＧは、すべて同一でも、すべて独自に異なっていても又は両者の混合でもよい。式（II）の一部の態様において、一つ又は複数のＥ実体（ｍ個までの実体）は、メチルフェニデートのピペリジン環の窒素、又は別のＥに共有結合されている。出現する複数のＥは、すべて同一でも、すべて独自に異なっていても又は両者の混合でもよい。
【００５８】
[0080]式（Ｉ）の一部の好適な態様において、ＸはＯである。
【００５９】
[0081]式（Ｉ）の一部の好適な態様において、Ｙは不在であるか又はＯもしくはＮから選ばれる。式（Ｉ）の一部の追加の好適な態様において、ＹはＮである。
【００６０】
[0082]式（Ｉ）の他の好適な態様において、Ｌは、
【００６１】
【化４】
0005976111.tif 000005
【００６２】
から選ばれる。
【００６３】
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれの反復サブユニットについて、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロサイクルから独立に選ばれる。好ましくは、Ｒ７及びＲ９は、それぞれの反復サブユニットについて、水素、アルキル、アルコキシ、アリール又は置換アリールから独立に選ばれ、Ｒ８及びＲ１０は、好ましくは水素であり；
ｑは、１〜１０、好ましくは１〜５であり；
ｏ及びｐは、０〜１０、好ましくは０〜２であり；そして
Ｑは、ＮＨ又はＯである。
【００６４】
[0083]式（Ｉ）の一部の追加の好適な態様において、Ｌは、
【００６５】
【化５】
0005976111.tif 000006
【００６６】
から選ばれる。
【００６７】
[0084]式（Ｉ）の他の好適な態様において、Ｇは、オキソ酸、第三級アミン又はポリ（エチレングリコール）誘導体から選ばれる。
【００６８】
[0085]式（Ｉ）の一部の態様において、Ｇは、式（III）及び（IV）：
【００６９】
【化６】
0005976111.tif 000007
【００７０】
によって一般的に定義される第三級アミンである。
【００７１】
式中、Ｒ１７は、それぞれの反復サブユニットについて、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ２１又はＣＲ２２Ｒ２３から独立に選ばれ；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１は、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又はポリエチレングリコールから独立に選ばれ；
Ｒ２０は不在でもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３は、互いに独立に、及び（Ｒ１７の）各反復サブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又はチオールから選ばれ；そして
ｉは０〜１０である。
【００７２】
[0086]一部の態様において、式（IV）は、環サイズが３〜１０原子のヘテロサイクルであり、その少なくとも１個は窒素原子、少なくとも１個は炭素原子である。環は、化学的に実現可能な任意の数及び組合せの単、二重又は三重結合を含有する脂肪族でも、又は環は芳香族でもよい。
【００７３】
[0087]他の態様において、ＧはＬに、その第三級窒素（式（III）及び（IV）参照）を介して、又はその置換基の一つのアミノ、ヒドロキシル又はカルボキシル官能基を介して共有結合されている。
【００７４】
[0088]式（Ｉ）の一部の好適な態様において、第三級アミンは、式（IV）のサブクラスである式（Ｖ）：
【００７５】
【化７】
0005976111.tif 000008
【００７６】
によって定義され、式中、Ｒ１８、Ｒ２２及びＲ２３は式（IV）での定義の通りである。
【００７７】
[0089]式（Ｖ）の一部の追加の好適な態様は、式（VI）、（VII）及び（VIII）：
【００７８】
【化８】
0005976111.tif 000009
【００７９】
によって定義される。
【００８０】
[0090]式（Ｖ）のこれらの態様において、Ｇは、カルボキシピリジン誘導体、好ましくはニコチン酸であり、任意にエステル又はアミド結合を介して第二の部分Ｇ２に結合していてもよい。一部の態様において、Ｇ２は、好ましくはアルコール又はオキソ酸、さらに好ましくはアミノ酸である。
【００８１】
[0091]式（VIII）のこれらの態様において、Ｒ２６は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又はポリエチレングリコールから選ばれる。
【００８２】
[0092]式（VIII）の一部の態様において、Ｒ２６は、好ましくは水素又はアルキルである。
【００８３】
[0093]式（Ｉ）の他の態様において、ポリ（エチレングリコール）誘導体は、一般的に式（IX）：
【００８４】
【化９】
0005976111.tif 000010
【００８５】
によって定義される。
式中、Ｒ２４は、Ｈ又はＮＨ２であり； 
Ｒ２５は、Ｈ、ＮＨ２又はＣＯ２Ｈであり；
Ｑは、不在であるか又はＯであり；
ｊ及びｌは０〜５であり；そして
ｋは１〜１００である。
【００８６】
[0094]式（Ｉ）の一部の好適な態様において、ポリ（エチレングリコール）誘導体は、
【００８７】
【化１０】
0005976111.tif 000011
【００８８】
である。
式中、ｋは１〜１００、好ましくは１〜５０又は１〜１０である。
【００８９】
[0095]式（II）の一部の好適な態様において、Ｅは、オキソ酸、好ましくはアミノ酸である。
【００９０】
オキソ酸
[0096]本技術のオキソ酸(oxoacids、oxyacids、oxo acids、oxy-acids、oxiacids、oxacids)は、酸素、少なくとも一つの他の元素、及び酸素に結合された少なくとも一つの水素を含有し、正の水素イオン（プロトン）を失うことによって共役塩基を生成するクラスの化合物である。オキソ酸は、有機酸又は無機酸及びそれらの誘導体に分類できる。有機酸はカルボン酸を含む。カルボン酸は自然界に広く分布する（天然に存在する）が、カルボン酸は非天然（合成）でもよい。カルボン酸は、それらの分子構造又は式に基づいて多数のクラスに分類でき、異なるクラスの多くは重複しうる。
【００９１】
[0097]範囲を一つの分類に限定したくはないが、本技術のカルボン酸は、下記カテゴリー：すなわち脂肪族カルボン酸、アリールカルボン酸、ジカルボン酸、ポリカルボン酸、及びアミノ酸に分類できる。
【００９２】
[0098]本技術で使用するための適切な脂肪族カルボン酸は、例えば、飽和、モノ不飽和、ポリ不飽和、アセチレン性、置換（例えば、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロゲン化など）、ヘテロ原子含有又は環含有カルボン酸などであるが、これらに限定されない。飽和カルボン酸の適切な例は、例えば、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、２−プロピルペンタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、又はエイコサン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に適切なモノ不飽和カルボン酸は、例えば、４−デセン酸、９−デセン酸、５−ラウロレイン酸、４−ドデセン酸、９−テトラデセン酸、５−テトラデセン酸、４−テトラデセン酸、９−ヘキサデセン酸、６−ヘキサデセン酸、６−オクタデセン酸、又は９−オクタデセン酸などであるが、これらに限定されない。
【００９３】
[0099]本技術で使用するための適切なポリ不飽和カルボン酸は、例えば、ソルビン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、オクタデカテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、又はドコサヘキサエン酸などであるが、これらに限定されない。本技術で使用するための適切なアセチレン性カルボン酸は、オクタデシン(octadecynoic)酸、オクタデセニン(octadecenynoic)酸、６，９−オクタデセニン酸、ヘプタデセニン酸、トリデカテトラエンジイン(tridecatetraenediynoic)酸、トリデカジエントリイン酸、オクタデカジエンジイン酸、ヘプタデカジエンジイン酸、オクタデカジエンジイン酸、オクタデセンジイン酸、又はオクタデセントリイン酸などであるが、これらに限定されない。
【００９４】
[00100]本技術の実施に適切な置換カルボン酸は、例えば、メチルプロパン酸、イソ吉草酸、メチルヘキサデカン酸、８−メチル−６−ノネン酸、メチルオクタデカン酸、トリメチルオクタコサン酸、トリメチルテトラコセン酸、ヘプタメチルトリアコンタン酸、テトラメチルヘキサデカン酸、テトラメチルペンタデカン酸、乳酸、グリセリン酸、グリコール酸、トレオン酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、ヒドロキシオクタデカトリエン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ヒドロキシテトラコサン酸、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシオクタデカジエンジイン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシデセン酸、ヒドロキシエイコセン酸、ヒドロキシエイコサジエン酸、ヒドロキシヘキサデカン酸、ジヒドロキシテトラコセン酸、ジヒドロキシドコサン酸、ヒドロキシドコサン酸、トリヒドロキシオクタデカン酸、トリヒドロキシヘキサデカン酸、トリヒドロキシイコサヘキサエン酸、トリヒドロキシイコサペンタエン酸、２−メトキシ−５−ヘキサデセン酸、２−メトキシヘキサデカン酸、７−メトキシ−４−テトラデセン酸、９−メトキシペンタデカン酸、１１−メトキシヘプタデカン酸、３−メトキシドコサン酸、ジアセトキシドコサン酸、２−アセトキシドコサン酸、２−アセトキシテトラコサン酸、２−アセトキシヘキサコサン酸、９−オキソノナン酸、オキソデカン酸、オキソドデセン酸、ヒドロキシオキソデセン酸、１０−オキソ−８−デセン酸、フルオロオクタデセン酸、フルオロデカン酸、フルオロテトラデカン酸、フルオロヘキサデカン酸、フルオロオクタデカジエン酸、クロロヒドロキシヘキサデカン酸、クロロヒドロキシオクタデカン酸、ジクロロオクタデカン酸、３−ブロモ−２−ノナエン酸、９，１０−ジブロモオクタデカン酸、９，１０，１２，１３−テトラブロモオクタデカン酸、１０−ニトロ−９，１２−オクタデカジエン酸、１２−ニトロ−９，１２−オクタデカジエン酸、９−ニトロ−９−オクタデセン酸、９−オキソ−２−デセン酸、９−オキソ−１３−オクタデセン酸、オキソオクタデカトリエン酸、１５−オキソ−１８−テトラコセン酸、１７−オキソ−２０−ヘキサコセン酸、又は１９−オキソ−２２−オクタコセン酸などであるが、これらに限定されない。
【００９５】
[00101]ヘテロ原子含有カルボン酸の適切な例は、例えば、９−（１，３−ノナジエノキシ）−８−ノネン酸、９−（１，３，６−ノナトリエノキシ）−８−ノネン酸、１２−（１−ヘキセノキシ）−９，１１−ドデカジエン酸、１２−（１，３−ヘキサジエノキシ）−９，１１−ドデカジエン酸、２−ドデシルスルファニル酢酸、２−テトラデシルスルファニル酢酸、３−テトラデシルスルファニルプロパ−２−エン酸、又は３−テトラデシルスルファニルプロパン酸などであるが、これらに限定されない。環含有カルボン酸の適切な例は、例えば、１０−（２−ヘキシルシクロプロピル）デカン酸、３−（２−［６−ブロモ−３，５−ノンジエニルシクロプロピル）プロパン酸、９−（２−ヘキサデシルシクロプロピリデン）ノナ−５−エン酸、８−（２−オクチル−１−シクロプロペニル）オクタン酸、７−（２−オクチル−１−シクロプロペニル）ヘプタン酸、９，１０−エポキシオクタデカン酸、９，１０−エポキシ１２−オクタデセン酸、１２，１３−エポキシ−９−オクタデセン酸、１４，１５−エポキシ−１１−エイコセン酸、１１−（２−シクロペンテン−１−イル）ウンデカン酸、１３−（２−シクロペンテン−１−イル）トリデカン酸、１３−（２−シクロペンテニル）−６−トリデセン酸、１１−シクロヘキシルウンデカン酸、１３−シクロヘキシルトリデカン酸、７−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ヘプタン酸、９−（４−メチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ノナン酸、４−［５］−ラダラン(ladderane)−ブタン酸、６−［５］−ラダラン−ヘキサン酸、又は６−［３］−ラダラン−ヘキサン酸などであるが、これらに限定されない。
【００９６】
[00102]メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを結合させるために本技術で使用するための適切なアリールカルボン酸は、例えば、芳香環に結合された少なくとも一つのカルボキシル基を含有する化合物などである。本技術の適切なアリールカルボン酸は、例えば、
（ａ）カルボン酸基がアリール部分に直接結合しているアリールカルボン酸、例えば、これらに限定されないが、ベンゾエート又はヘテロアリールカルボン酸を含む；
（ｂ）カルボン酸基が１個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボン酸、例えば、これらに限定されないが、分枝フェニルプロピオン酸、又はその他のフェニルアセテート誘導体；又は
（ｃ）カルボン酸基が２個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボン酸、例えば、これらに限定されないが、ベンジルアセテート、その置換誘導体又は桂皮酸の類似体
などでありうるが、これらに限定されない。
【００９７】
[00103]本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体、又はそれらの組合せに結合された、カテゴリー（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）のアリールカルボン酸を提供する。本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合されたカテゴリー（ａ）のアリールカルボン酸を提供し、カテゴリー（ａ）のアリールカルボン酸はベンゾエート、ヘテロアリールカルボン酸又はそれらの誘導体である。
【００９８】
ベンゾエート
[00104]本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せと、少なくとも一つのベンゾエートとの少なくとも一つの結合体を提供する。適切な一般的ベンゾエートは、例えば、安息香酸、又はヒドロキシベンゾエート（例えばサリチル酸類似体）などであるが、これらに限定されない。本技術で使用するためのベンゾエートの一般構造は、式（Ｘ）：
【００９９】
【化１１】
0005976111.tif 000012
【０１００】
に示されている。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−を含む代表群から独立に選ぶことができ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、例えば、下記のいずれか、すなわちＨ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルから独立に選ぶことができ；ｏ、ｐ、ｑは、独立に、０又は１のいずれかであり得；そしてｘは１〜１０の整数である。
【０１０１】
[00105]ベンゾエートは自然界にありふれており、それらの遊離形で、塩として、又はエステル及びアミドとして、のいずれかで見出すことができる。多数の安息香酸類似体は食品及び医薬品業界でも使用されている。より豊富なベンゾエートの一部はヒドロキシル基を有する誘導体である。ヒドロキシル官能基は、その遊離形で存在することも、又は別の化学部分、好ましくはメチル又はアセチル基（これらに限定されない）でキャップされていることもある。フェニル環は追加の置換基を有していてもよい。
【０１０２】
[00106]適切なベンゾエートは、例えば、安息香酸、又はヒドロキシベンゾエート（例えばサリチル酸類似体）などであるが、これらに限定されない。本技術で使用するためのヒドロキシベンゾエートの適切な例は、例えば、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシル酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、又は３，４，５−トリメトキシ安息香酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なヒドロキシベンゾエートのいくつかの構造は図１に見出すことができる。
【０１０３】
ヘテロアリールカルボン酸
[00107]他の態様において、本技術は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せと、一つ又は複数のアリール又はヘテロアリールカルボン酸との少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物を提供する。適切には、一般的な天然産物及び代謝産物のヘテロ原子は窒素である。ヘテロアリールカルボン酸及びその誘導体の一般構造は、式（XI）、（XII）及び（XIII）：
【０１０４】
【化１２】
0005976111.tif 000013
【０１０５】
に示されている。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−を含む代表群から独立に選ぶことができ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記のいずれか、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルから独立に選ぶことができ；ｏ、ｐ、ｑは、０又は１から独立に選ぶことができ；そしてｘは１〜１０の整数である。
【０１０６】
[00108]窒素ヘテロサイクリック化合物は自然界に見出され、植物及び動物のいくつかの生物学的機能に関与している。本技術の実施に使用するためのヘテロアリールカルボン酸の適切な例は、例えばピリジン誘導体（このいくつかはニコチネート及びトリプトファン代謝に重要な役割を果たす）などであるが、これに限定されない。これらの化合物では、フェニル環の１個の炭素が窒素原子によって置換されている。カルボキシル基の他に、この組の化合物は、追加の置換基、好ましくはヒドロキシル基（これに限定されない）を有していてもよい。
【０１０７】
[00109]本技術で使用するためのヘテロアリールカルボン酸の適切な例は、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又は７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なヘテロアリールカルボン酸のいくつかの構造は図２に見出すことができる。
【０１０８】
アリールカルボン酸
[00110]本技術の一部の態様は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合されるカテゴリー（ｂ）のアリールカルボン酸を提供する。ここで、１個の炭素によってアリール部分から隔てられたカルボキシル基を有する適切なカルボン酸は、例えば、分枝フェニルプロピオン酸（すなわち２−メチル−２−フェニルアセテート）又はフェニルアセテートの他の誘導体、例えば以下の式（XIV）に記載されているような一般式を有する化合物などであるが、これらに限定されない。一部の態様において、カルボン酸は、フェニルアセテート、分枝フェニルプロピオネート、非分枝フェニルプロピオネート（ベンジルアセテート）、フェニルプロペノエート（シンナメート）、それらの塩、それらの誘導体、又はそれらの組合せである。これらの化合物の適切な例は、一定のタイプのＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えばプロフェン、又はとりわけチロシン代謝産物（例えばｐ−ヒドロキシフェニルピルベート）などであるが、これらに限定されない。本技術のフェニルプロピオン酸又はフェニルアセテートの他の誘導体は、式（XIV）：
【０１０９】
【化１３】
0005976111.tif 000014
【０１１０】
に示されている。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−を含む代表群から独立に選ぶことができ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記のいずれか、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルから独立に選ぶことができ；ｏ、ｐ、ｑは、独立に０又は１のいずれかであり得；Ａｌｋは、アルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−［ｎは０又は１のいずれかである］であり；ｘは１〜１０の整数であり；そしてＲ６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルから選ばれる。
【０１１１】
フェニルアセテート
[00111]フェニル酢酸は、天然産物、代謝産物、及び薬剤の様々なサブセットにまでその範囲が及ぶ。一つのそのような薬剤サブセットはＮＳＡＩＤの一種で、ある種のフェニルプロピオン酸（すなわち２−メチル−２−フェニル酢酸類似体）の誘導体である“プロフェン”である。一部のその他のフェニルアセテートは、フェニルアラニン及びチロシン代謝において中心的機能を有する。本技術の適切なフェニルアセテートは、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセンなどであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なフェニルアセテートのいくつかの構造は図３に見出すことができる。
【０１１２】
ベンジルアセテート及びシンナメート
[00112]本技術の一部の態様において、カテゴリー（ｃ）のアリールカルボン酸がメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合される。カテゴリー（ｃ）のアリールカルボン酸は、例えば、ベンジルアセテート、その置換誘導体又は桂皮酸の類似体、例えば下記の一般式（XV）及び（XVI）：
【０１１３】
【化１４】
0005976111.tif 000015
【０１１４】
を有する化合物などであるが、これらに限定されない。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−を含む代表群から独立に選ぶことができ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記のいずれか、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルから独立に選ぶことができ；ｏ、ｐ、ｑは、独立に０又は１のいずれかであり得；ｘは１〜１０の整数であり；Ｒ４は、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ５は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルである。どちらのクラスの化合物も、天然産物又は代謝産物（例えばフェニルアラニン代謝）の形態で自然界に豊富である。カルボキシル基は、芳香環に直接結合していても又はアルキルもしくはアルケニル鎖によって隔てられていてもよい。本技術で使用するためのアルキル又はアルケニル基の鎖長は、好ましくは２個の非分枝炭素を超えるべきでないが、可能性ある側鎖又は追加の官能基上の原子数に制限はない。
【０１１５】
[00113]本技術は、炭素のみのアリールも、ヘテロ原子を有するアリール基（ヘテロアリール）も含む。カルボキシル官能基に直接又はアルキルもしくはアルケニル鎖を通じて連結されたアリール又はヘテロアリール基は、好ましくは６員環であるべきであり、好ましくは０又は１個のヘテロ原子を含有すべきである。当業者であれば、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環がそのような６員アリール又はヘテロアリール部分に縮合していてもよいことは分かるはずである。
【０１１６】
[00114]ベンジルアセテートは、カルボキシル官能基とフェニル環との間のエチレン基によって定義される。アルキル鎖もアリール部分も、例えば、置換基、好ましくはヒドロキシル基を有することができる。このクラスの一部の化合物はフェニルアラニン代謝に見出すことができる。本技術の実施に使用するためのベンジルアセテートの適切な例は、例えば、ベンジル酢酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、又はフェニルピルビン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なベンジルアセテートのいくつかの構造は図４に見出すことができる。
【０１１７】
[00115]桂皮酸(cinnamic acid)（３−フェニルアクリル酸）は、ベンジル酢酸の不飽和類似体で、植物及び果実に遍在的に見出される。シンナメートは二つの異性体形：シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）を生じる。本技術におけるシンナメートの使用はどちらの異性体形でもよいが、好ましくはトランス配置のものである。ベンジルアセテートと同様、桂皮酸の誘導体も、分子のアルケニル又はアリール部分上で置換されていてもよい。好適な置換基はヒドロキシル及びメトキシ基である。ある種のシンナメートはフェニルアラニン代謝において重要な役割を果たす。本技術で使用するためのいくつかの適切なシンナメートは、例えば、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマリン酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、又は２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なシンナメートの構造は図５に見出すことができる。
【０１１８】
ジカルボン及びトリカルボン酸
[00116]一部の態様において、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは、一つ又は複数のジカルボン酸又はトリカルボン酸に結合されうる。ジカルボン酸は、２個のカルボキシル基を有し、一般式ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨを持つ化合物である。式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基、又はそれらの誘導体でありうる。ジカルボン酸は、直線状炭素鎖又は分枝状炭素鎖を有しうる。炭素鎖の長さは短くても又は長くてもよい。ポリカルボン酸は、３個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸である。本技術を実施するためのジカルボン酸及びトリカルボン酸の適切な例は、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸、タプシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ジヒドロキシメソキサル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、メチルマロン酸、メグルトール、ジアミノピメリン酸、カルバモイルアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、メサコン酸、３−メチルグルタコン酸、トラウマチン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ジピコリン酸、クエン酸、イソクエン酸、カルバリン(carballylic)酸、又はトリメシン酸などであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するための適切なジカルボン酸のいくつかの構造は図６に見出すことができ、本技術の実施に使用するための適切なトリカルボン酸のいくつかの構造は図７に見出すことができる。
【０１１９】
無機オキソ酸
[00117]本技術の一部の態様において、少なくとも一つのメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは、少なくとも一つの無機オキソ酸又はその有機もしくは無機誘導体に結合される。本技術の無機オキソ酸は、−ＯＨ基を含有する（例えばリン酸）か又はその有機もしくは無機誘導体でありうる（例えばホスホネート、ジホスフェート）。無機オキソ酸及びそれらの誘導体のいくつかの適切な例は、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホロアミデート(phosphoramidates)、ホスホロアミダイト(phosphoramidites)、ジホスフェート、トリホスフェート、ビホスホネート、ホスホロチオエート(phosphorothioates)、ホスホロジチオエート、ホスファイト、スルフェート、スルホネート、スルファメート、スルファイト、チオスルフェート、チオスルファイト、スルフィネート、ナイトレート、ナイトライト、ボレート、ボロネート、ヒポクロライト、カーボネート、又はカルバメートなどであるが、これらに限定されない。本技術の実施に使用するためのいくつかの無機オキソ酸の一般構造は図８に見出すことができ、本技術の実施に使用するための無機オキソ酸のいくつかの有機又は無機誘導体の構造は図９に見出すことができる。
【０１２０】
[00118]本技術の好適な態様は、ホスフェートエステルである一つ又は複数の無機オキソ酸を含む。さらに好適な態様は、ホスフェートモノエステルである無機オキソ酸、なおさらに好ましくはリン酸を含む。
【０１２１】
[00119]本技術の追加の好適なオキソ酸は、脂肪酸、ヒドロキシカルボン酸、アミノ酸、エステル化されていてもよいリン酸及びエステル化されていてもよいジカルボン酸を含む。本技術のさらに好適なオキソ酸は、Ｃ２−２４カルボン酸、アリールカルボン酸、アミノカプロン酸、リン酸、標準アミノ酸及び非標準アミノ酸である。
【０１２２】
アミノ酸
[00120]アミノ酸は、生命の最も重要な構成要素の一つである。それらは、タンパク質、ペプチド、及び多くの二次代謝産物の構造的サブユニットを構成する。タンパク質の主鎖を構成する２２の標準（タンパク質構成(proteinogenic)）アミノ酸のほか、遊離形で又は天然産物の成分として発見された数百の他の天然（非標準）アミノ酸がある。本発明のプロドラッグの一部の態様で使用されるアミノ酸は、天然アミノ酸、合成（非天然(non-natural, unnatural)）アミノ酸、及びそれらの誘導体などである。
【０１２３】
標準アミノ酸
[00121]現在、タンパク質のモノマー単位を構成し、遺伝子コードでコードされている２２の標準又はタンパク質構成アミノ酸が知られている。標準アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む。これらの標準アミノ酸は、図１０に示された一般構造を有する。式中、Ｒはα−炭素上の側鎖を表す。
【０１２４】
非標準アミノ酸
[00122]非標準アミノ酸は、タンパク質に既に組み込まれている標準アミノ酸の化学修飾によって生じたタンパク質中に見出すことができる。この群には、タンパク質中には見出されないが、遊離形で又は他の分子実体に結合されて生体中になお存在するアミノ酸も含まれる。非標準アミノ酸は大部分、標準アミノ酸の代謝経路における中間体として生じ、遺伝子コードでコードされていない。非標準アミノ酸の例は、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン(cartinine)、２−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ（３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）、α，α−ジ置換アミノ酸、例えば２−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチル酸、例えばＮ−メチル−アラニン、Ｌ−アブリン、ヒドロキシ−アミノ酸、例えば４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、環状アミノ酸、例えば１−アミノシクロプロピル−１−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸及びピペコリン酸などであるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグの一部の態様で使用できる適切な非標準アミノ酸のいくつかの構造を図１１に示す。
【０１２５】
合成アミノ酸
[00123]合成アミノ酸は天然には存在せず、合成的に製造される。例を挙げると、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ−（クロロアセチル）グリシンエステル、２−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン、４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン、４−アミノ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルグリシン、３−グアニジノプロピオン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、２，３−ジアミノ安息香酸、２−アミノ−３−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−フェニルセリン、イソセリン、３−アミノペンタン酸、２−アミノ−オクタン二酸、４−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−イソブチリル−システイン、３−アミノ−チロシン、５−メチル−トリプトファン、２，３−ジアミノプロピオン酸、５−アミノ吉草酸、及び４−（ジメチルアミノ）桂皮酸などであるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグの一部の態様で使用できる適切な合成アミノ酸のいくつかの構造を図１２に示す。
【０１２６】
リンカー
[00124]本技術の一部の態様において、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは、一つ又は複数のリンカーを介して一つ又は複数の有機又は無機オキソ酸に結合される。一つ又は複数の有機又は無機オキソ酸をメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに連結する本技術のリンカー部分は、好ましくは、一般式：
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ−Ｏ−
を有する少なくとも一つの（アシルオキシ）アルキルオキシ基又はその誘導体である。式中、Ｘは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、又は置換されていてもよいアルコキシ置換基を含む代表群から選ばれる。
【０１２７】
[00125]本技術の好適な態様は、Ｘが少なくとも一つの脂肪族基であるリンカーを含む。さらに好適な態様は、Ｘが少なくとも一つのアルキル基であるリンカーを含む。なおさらに好適な態様は、（アシルオキシ）メチルオキシ、（アシルオキシ）エチルオキシ、又は（アシルオキシ）メチル（メチル）オキシリンカーである。
【０１２８】
投与、製剤及び利点
[00126]本技術のプロドラッグ又は結合体組成物は経口投与でき、投与されると、体内で加水分解された後、活性メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを放出する。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、本技術のメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せに結合されたオキソ酸は、天然代謝産物、薬学的に活性な化合物又はその模倣体もしくはその誘導体である。本技術のプロドラッグ又は結合体は、生理系が容易に認識できるので、加水分解及びメチルフェニデートの放出がもたらされると考えられている。
【０１２９】
[00127]本技術のプロドラッグは、それ自体全く又は限定的な薬理活性しか持たないと考えられているので、結果的に親薬物（すなわちメチルフェニデート）とは異なる代謝経路をたどりうる。何らかの理論に拘束されるのではないが、適切なリンカー及びオキソ酸（“リガンド”）を選択することにより、体循環へのメチルフェニデートの放出は、たとえプロドラッグが経口投与以外の経路で投与されたとしても制御できると考えられる。
【０１３０】
[00128]一態様において、本技術の少なくとも一つの結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは、驚くべきことに、遊離又は未改質メチルフェニデートと同様のメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを放出すると考えられている。別の代替の態様において、本技術の少なくとも一つの結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せは、驚くべきことに、制御又は持続された形態で放出されると考えられている。
【０１３１】
[00129]驚くべきことに、本技術の一部の態様において、本願のプロドラッグ又は結合体は、非結合メチルフェニデートと比べて増大したバイオアベイラビリティを提供することが分かった。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに非結合メチルフェニデートと比べて増大した水溶性も提供する。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は組成物は、非結合メチルフェニデートの少なくとも約１．２倍又は少なくとも約１．５倍の水溶性を有する。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は組成物は、非結合メチルフェニデートの少なくとも約１．７倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約４．０倍、又は少なくとも約５倍の水溶性を有し、非結合メチルフェニデートより大きい水溶性を有するその間の又はそれより高い任意の倍数を含む。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、水溶性の増大は、非結合メチルフェニデートよりも高い濃度、有効成分含量(dosage strength)、又は高い用量担持能力で結合体を一定の剤形に形成することを可能にしうる。一部の態様において、これらの剤形は、液体及び経口薄膜又はストリップ（これらに限定されない）などの、水溶性を必要とする形態を含む（これに限定されない）。
【０１３２】
[00130]更なる態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、思いがけず未改質メチルフェニデートよりも増大した吸収を有すると考えられる。さらに別の態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、思いがけず非結合メチルフェニデートよりも増大したバイオアベイラビリティも有すると考えられる。一部の態様において、結合体は、酵素的に又は加水分解的に活性化されるか又は変換されて活性形になることができる。一態様において、本明細書中に記載の組成物又はプロドラッグは、メチルフェニデート、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せを放出し、等モル用量の遊離又は非結合メチルフェニデートと比べた場合に、増大したピーク血漿中濃度及び／又はメチルフェニデート、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せへの暴露をもたらす。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、このことは、未改質メチルフェニデートと比べた場合に、治療効果は同等か又は改良されるが副作用は少ない及び／又はあまり重度でない低用量の投与を可能にできるので、薬物の安全性プロフィールを改良すると考えられる。メチルフェニデートの一般的な副作用は、神経質、動揺(agitation)、不安、及び不眠症又は眠気である。他の一般的副作用は、腹痛、体重減少、過敏症、吐き気、めまい、動悸、頭痛、運動障害、血圧、脈拍変化、頻脈、狭心症、及び心不整脈である。
【０１３３】
[00131]更なる態様において、未改質メチルフェニデートよりも増大した吸収、又は遊離メチルフェニデートよりも改良された水溶性は、大きい曲線下面積（ＡＵＣ）を参照すると又は高い循環血漿中濃度からすると、良好なメチルフェニデートのバイオアベイラビリティを提供するようである。
【０１３４】
[00132]一態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、例えば、体内のメチルフェニデートとその代謝産物、例えば不活性リタリン酸の量及び／又は比率を変えることによって、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの代謝プロフィールを変更するであろう。少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、例えば、未改質メチルフェニデートによって産生される活性、不活性、毒性又は非毒性代謝産物を含む代謝産物の数及び／又は量を低減するであろう。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、代謝におけるこの変化は、おそらくメチルフェニデートの一定の副作用を軽減し、安全性プロフィールを改良できると考えられる。
【０１３５】
[00133]別の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体は、思いがけずメチルフェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮小をもたらす。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、メチルフェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮小は、増大したバイオアベイラビリティ又は変更された代謝経路又はこの両方の組合せのいずれかのためであろうと推測できる。別の態様において、本技術のプロドラッグは、未改質メチルフェニデートと比べた場合、放出されたメチルフェニデートの代謝経路を変更するであろう。この新しい代謝が、患者間変動を低減及び／又は非結合メチルフェニデート又はその代謝産物のいずれかに伴う副作用を削減するのであろうと考えられる。
【０１３６】
[00134]更なる態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、ラセミのｄ−及びｌ−メチルフェニデートを含むことができ、ｌ−メチルフェニデートは体内で好ましくはｄ−メチルフェニデートに加水分解されるので、より多くの治療上活性なｄ−異性体が供給される。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、このことが、ｌ−メチルフェニデート及び／又はその代謝産物によって起こる副作用の可能性を削減するのであろう。
【０１３７】
[00135]別の態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、思いがけず、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せによって生じるＣｍａｘ値より高い放出メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せのＣｍａｘ値を生じると考えられる。更なる態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるＡＵＣ値より高い放出メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せのＡＵＣ値を生じると考えられる。さらに別の態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるＣｍａｘ及びＡＵＣ値より高い放出メチルフェニデートのＣｍａｘ及びＡＵＣ値の両方を生じると考えられる。
【０１３８】
[00136]一部の態様において、ＡＵＣは、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデートのＡＵＣの約１１０％以上、例えば約１１０％〜約２６０％、あるいは約１２０％〜約２６０％、あるいは約１１０％〜約２５０％、例えば約１１０％、約１３０％、約１５０％、約１７０％、約１９０％、約２１０％、約２３０％、約２５０％又はその間の約０．５％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、約１０％、又は約２０％刻みの任意の量であるが、これらに限定されない。
【０１３９】
[00137]一部の態様において、Ｃｍａｘは、等モル用量で経口投与された場合に、非結合メチルフェニデートのＣｍａｘの約１１０％以上、例えば約１１０％〜約２６０％、あるいは約１２０％〜約２６０％、あるいは約１１０％〜約２５０％、例えば約１１０％、約１３０％、約１５０％、約１７０％、約１９０％、約２１０％、約２３０％、約２５０％又はその間の約０．５％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、約１０％、又は約２０％刻みの任意の量などであるが、これらに限定されない。
【０１４０】
[00138]別の態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、思いがけず、等モル用量で投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるＴｍａｘ値より長い放出メチルフェニデートのＴｍａｘ値を生じると考えられる。別の態様において、少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、等モル用量で投与された場合に、非結合メチルフェニデートによって生じるＴｍａｘ値と同様の放出メチルフェニデートのＴｍａｘ値を生じると考えられる。
【０１４１】
[00139]一部の態様において、ＡＵＣは、等モル用量で鼻腔内又は静脈内投与された場合に、非結合メチルフェニデートのＡＵＣの約５０％以下、例えば約５０％〜約０．１％、あるいは約２５％〜約０．１％、あるいは約５０％〜約１％、例えば約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約１％又はその間の約０．５％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、又は約１０％刻みの任意の量であるが、これらに限定されない。
【０１４２】
[00140]メチルフェニデートは、コカイン及びアンフェタミンとの薬理学的類似性のために、中毒及び物質乱用を起こしやすい。経口乱用は、幻覚、パラノイア、陶酔感、及び妄想性障害を招くと報告されている。経口乱用はその後、静脈内及び鼻腔内乱用に発展しうる。メチルフェニデートの静脈内投与後に陶酔感が報告されている。鼻腔内投与された場合、その作用はアンフェタミンの鼻腔内使用と類似してることが分かっている。
【０１４３】
[00141]本技術の一部の代替の態様において、本技術の化合物、プロドラッグ、組成物及び／又は方法は、過剰摂取の可能性の削減、乱用の可能性の削減を提供し、及び／又はメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの毒性又は準最適放出プロフィールに関する特徴を改良すると考えられている。本技術の一部の代替の態様において、本技術の一部の組成物は、好ましくは、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合に、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。以下の理論に限定したくはないが、過剰摂取からの保護は、結合体が経口投与後異なる酵素及び／又は代謝経路に暴露されるために生じうると考えられる。経口投与によって本技術の結合体は腸及び初回通過代謝に暴露されるのに対し、循環又は鼻粘膜内の酵素への暴露は、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せが結合体から放出される能力を制限する。従って、一部の代替の態様において、乱用抵抗性は、代替の投与経路の効果を制限することによって提供される。ここでも何らかの特定理論に拘束されたくはないが、バイオアベイラビリティは、経口投与後に化学結合（すなわち共有結合）が加水分解を受ける結果でありうる。少なくとも一つの代替の態様において、本技術のプロドラッグは、非経口経路を介しては加水分解されないか又は低減された速度でもしくは限定的な程度に加水分解されると想定されている。その結果、それらは、注射又は吸引された場合に、これらの経路を通じて投与された遊離メチルフェニデートと比べて、放出メチルフェニデートの高い血漿中又は血中濃度を生じないと考えられる。
【０１４４】
[00142]一部の代替の態様において、一つ又は複数のメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せのプロドラッグを含む本技術の少なくとも一部の組成物は、違法な使用時によく採用される静脈内“注射(shooting)”又は鼻腔内“吸引(snorting)”のような非経口投与経路による乱用に対する抵抗性があると想定されている。少なくとも一つの想定される代替の態様において、メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの放出は、本技術の組成物が非経口経路によって送達される場合、低減する。一部のその他の想定される代替の態様において、本技術の結合体は、共有結合されたメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを含むと考えられているので、例えば固体形の粉砕又は破砕などの方法によって物理的に操作してメチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを結合メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せから放出させることはできない。さらに、本技術の一部代替の結合体は、潜在的薬物乱用者が、例えば結合体の沸騰、又は酸性もしくは塩基性溶液処理によって分子の活性部分を“抽出する”ために適用しうる条件下で、化学的加水分解に対する抵抗性を示すと想定されている。一部の代替の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体を含有する一部の組成物は、好ましくは、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。
【０１４５】
[00143]例えば、一つの代替の態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、治療成分（すなわち活性成分／薬物）を送達するために利用される錠剤、カプセル又はその他の経口剤形を破砕した後もその効果及び乱用抵抗性を維持すると想定されている。これは、固有の放出プロフィールが製剤ではなく組成物の特性であるためと考えられる。これに対し、メチルフェニデートの放出を制御するために使用される従来の延長放出製剤は、破砕後直ちに全メチルフェニデート含量に至るまで放出されがちである。破砕された錠剤の中身が注射又は吸引されると、大用量のメチルフェニデートは中毒者が求める“恍惚感(rush)”効果を生じる。
【０１４６】
[00144]本技術は、ＣＮＳの刺激を必要とするある種の障害のための刺激薬ベースの治療法及び剤形を提供する。ある種の障害とは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー障害、広汎性発達障害、睡眠障害、肥満、鬱病、双極性障害、摂食障害、慢性疲労症候群、統合失調症、大鬱病性障害、ナルコレプシー、又は自閉症スペクトラム障害などである。何らかの特定理論に拘束されたくはないが、本技術の組成物による上記のようなＣＮＳ状態の治療は、既存の刺激薬治療法及び剤形と比べて増大したバイオアベイラビリティをもたらすと考えられている。好適な態様において、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に使用される。
【０１４７】
[00145]一部の態様において、本技術の少なくとも一つの組成物又はプロドラッグは、一人又は複数の患者の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも一つの疾患、障害又は状態を有する患者の一つ又は複数の治療法に使用でき、該方法は、薬学的に有効な量の少なくとも一つの組成物又はプロドラッグを経口投与することを含む。
【０１４８】
[00146]一部の態様において、本技術の少なくとも一つの組成物又はプロドラッグは、神経伝達物質の取込み／再取込み又はホルモンの取込み／再取込みを制御、防止、制限、又は阻害することによって媒介される少なくとも一つの疾患、障害又は状態を有する一人又は複数の患者を治療する一つ又は複数の方法に使用でき、該方法は、少なくとも一人の患者に薬学的に有効な量の少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物を投与することを含む。一部の態様において、神経伝達物質はセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンである。一部の態様において、ホルモンはカテコールアミンである。
【０１４９】
[00147]メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せのプロドラッグを含む本技術の少なくとも一部の組成物は、刺激薬（コカイン、メタンフェタミン）乱用及び中毒の治療、戦場における警戒態勢(battle field alertness)の改良、及び／又は戦闘神経症(combating fatigue)にも使用できる。
【０１５０】
[00148]本技術の少なくとも一つのプロドラッグ又は結合体は、経口投与される剤形に製剤化できる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、吸入化合物又は坐剤などであるが、これらに限定されない。好適な経口投与形は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦである。本技術の適切な投与ビヒクルは、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、水中１０％トゥイーン(Tween)、及び水中５０％ＰＥＧ−４００などであるが、これらに限定されない。
【０１５１】
[00149]固体剤形は、任意に下記タイプの賦形剤、すなわち付着防止剤(antiadherent)、バインダ、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味料を含んでいてもよい。
【０１５２】
[00150]本技術の経口製剤は、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液に含めることもできる。製剤は、エマルション、例えば水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションでもよい。オイルは、調製された経腸栄養製剤に精製され滅菌された液体を添加することによって投与できる。次いでこれを嚥下不能患者の栄養チューブに入れる。
【０１５３】
[00151]軟質ゲル又は軟質ゼラチンカプセルは、例えば、製剤を適当なビヒクル（植物油が一般的に使用される）中に分散させて高粘度混合物を形成させることによって製造できる。次にこの混合物を軟質ゲル業界の当業者に公知の技術及び装置を用いてゼラチンベースのフィルムで被包する。次に、このようにして形成された個別単位を恒量になるまで乾燥させる。
【０１５４】
[00152]チュアブル錠は、例えば、嚥下ではなく咀嚼を目的とした比較的軟質の風味付けされた錠剤の剤形を形成するために設計された賦形剤と製剤を混合することによって製造できる。従来の錠剤用装置及び手順、例えば直接圧縮及び圧縮前の顆粒化すなわち又はスラグ化が利用できる。製薬用固体剤形の製造に従事する個人は、チュアブル剤形は製薬業界で非常に一般的な剤形であるので、使用される方法及び装置に熟知している。
【０１５５】
[00153]フィルムコート錠は、例えば、錠剤上に連続（隣接）したフィルム層を付着させるために、回転パンコーティング法又は流動法(air suspension method)のような技術を用いて錠剤をコーティングすることによって製造できる。
【０１５６】
[00154]圧縮錠は、例えば、崩壊質に結合質を加味することを目的とした賦形剤と製剤を混合することによって製造できる。混合物は、当業者に公知の方法及び装置を用いて、直接圧縮されるか又は顆粒化された後圧縮される。得られた圧縮錠剤の用量単位は、次に、市場の需要に応じて、例えば単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどに包装される。
【０１５７】
[00155]本技術は、様々な材料から製造されうる生物学的に許容可能な担体の使用も想定している。そのような材料は、希釈剤、バインダ及び接着剤、滑沢剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、フレーバー、甘味剤及び諸材料、例えば特定の薬用組成物を製造するための緩衝剤及び吸着剤などであるが、これらに限定されない。
【０１５８】
[00156]バインダは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はその他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ(pharmaceutical glaze)、ガム、乳誘導体、例えば乳清、デンプン、及び誘導体、並びに当業者に公知のその他の従来バインダなどの様々な材料から選択できる。非制限的溶媒の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せである。非制限的増量物質の例は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、及び二酸化ケイ素などである。
【０１５９】
[00157]当然のことながら、上で特記した成分の他に、本技術の製剤は、風味剤、保存剤及び酸化防止剤などの他の適切な薬剤を含むこともできる。そのような酸化防止剤は、食品としても許容可能で、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又はその他の酸化防止剤を含みうる。
【０１６０】
[00158]混合によって含まれてもよいその他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、錠剤又はカプセル用の固体及び液体希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウム、軟質カプセル用のオリーブ油又はオレイン酸エチル、及び懸濁液又はエマルション用の水又は植物油；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；ゲル化剤、例えばコロイド粘土；増粘剤、例えばトラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤（飽和剤、沸騰剤）(effervescing mixture)；色素；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩；及びその他の治療上許容可能な付属成分、例えばそのような製剤の公知添加剤である保湿剤、保存剤、緩衝剤及び酸化防止剤である。
【０１６１】
[00159]経口投与の場合、希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有する微粉末又は顆粒は、ドラフト中、水又はシロップ中、乾燥状態でカプセル又はサシェ中、非水性懸濁液中（懸濁化剤を含めてもよい）、又は水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供されうる。望ましい場合、フレーバー、保存剤、懸濁化剤、増粘剤又は乳化剤が含まれていてもよい。
【０１６２】
[00160]経口投与用の液体分散物は、シロップ、エマルション又は懸濁液でありうる。シロップは、担体として、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有しうる。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されない又はごく少量のグルコースにしか代謝されない製品、例えばソルビトールのみを含有できる。懸濁液及びエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有しうる。
【０１６３】
[00161]メチルフェニデートは、ｄ−及びｌ−トレオ−メチルフェニデートのラセミ混合物として、又は単一のｄ−異性体として、多数の剤形及び様々な有効成分含量(dosage strength)で市販されている（表１）。推奨日用量は、剤形、活性成分（単一異性体か又はラセミ混合物か）及び個別患者の用量設定(titration)に依存する。
【０１６４】
【表１】
0005976111.tif 000016
【０１６５】
[00162]本技術のプロドラッグの用量は、それらの分子量、全結合体又は結合体塩の一部としてのメチルフェニデートの各重量パーセンテージ、及びそれらのバイオアベイラビリティ（放出されたメチルフェニデートに関して）に応じて、非結合メチルフェニデートの用量より高いことも又は低いこともある。従って、用量は遊離メチルフェニデートの用量より高いことも又は低いこともある。用量は、メチルフェニデート塩酸塩の有効成分含量に基づいて計算でき、その範囲は、例えば約２．５ｍｇ〜約５４ｍｇ／用量であるが、これらに限定されない。メチルフェニデート塩酸塩からメチルフェニデートプロドラッグへの用量換算は、下記式を用いて実施できる。
【０１６６】
【数１】
0005976111.tif 000017
【０１６７】
ＭＰＨ＝メチルフェニデート
ＭＷ＝分子量
ｆＢＡ＝未改質メチルフェニデートと本技術のプロドラッグ間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。この補正係数は各プロドラッグに特有である。
【０１６８】
[00163]本技術の結合メチルフェニデート又はプロドラッグの適切な投与量は、約０．５ｍｇ以上、あるいは約２．５ｍｇ以上、あるいは約５．０ｍｇ以上、あるいは約７．５ｍｇ以上、あるいは約１０ｍｇ以上、あるいは約２０ｍｇ以上、あるいは約３０ｍｇ以上、あるいは約４０ｍｇ以上、あるいは約５０ｍｇ以上、あるいは約６０ｍｇ以上、あるいは約７０ｍｇ以上、あるいは約８０ｍｇ以上、あるいは約９０ｍｇ以上、あるいは約１００ｍｇ以上、及びその任意の追加増分、例えば、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９又は約１．０ｍｇ及びその倍数（例えば、約×１、約×２、約×２．５、約×５、約×１０、約×１００など）の非結合メチルフェニデートの量と等モルの結合メチルフェニデートの量を含む製剤などであるが、これらに限定されない。本技術は、現在認可されているメチルフェニデートの製剤（表１参照）を含む投与製剤も含む。その投与量は、メチルフェニデート塩酸塩の量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単独療法として又は併用療法として製剤化された剤形を提供する。
【０１６９】
[00164]一部の態様において、プロドラッグを形成するためのメチルフェニデートとオキソ酸との結合体は一つ又は複数の利点を有する。例えば、非結合メチルフェニデートと比べて、削減又は改良された副作用プロフィール、低潜在毒性代謝産物の形成、低不活性代謝産物の形成、改良された水溶性、削減された薬物乱用可能性及び／又は血漿中濃度の患者間変動の縮小などであるが、これらに限定されない。
【０１７０】
合成スキーム
[00165]一部の態様において、メチルフェニデートへの結合を妨害しうる何らかの追加の反応性官能基に、一つ又は複数の保護基を結合させてもよい。官能基の種類及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。本技術での使用に適切ないくつかの保護基は、アセチル（Ａｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）、又はアミド（アセトアミド、フタルアミドなどのような）などであるが、これらに限定されない。
【０１７１】
[00166]他の態様において、本発明のメチルフェニデートのプロドラッグの合成スキームにおけるいずれかの工程で塩基が必要なこともある。適切な塩基は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、任意のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、任意のアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、任意のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）、トリエチルアミン、又は任意のその他の第三級アミンなどであるが、これらに限定されない。
【０１７２】
[00167]本発明のメチルフェニデートのプロドラッグの合成スキームにおけるいずれかの工程でいずれかの反応のために使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水などであるが、これらに限定されない。
【０１７３】
[00168]一部の態様において、一定の保護基を除去するために酸が使用されうる。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硝酸などであるが、これらに限定されない。一定の他の保護基に関しては、接触水素化が使用されうる（例えば水素ガスの存在下で木炭上パラジウム）。
【０１７４】
[00169]一態様において、オキソ酸をメチルフェニデートに連結する一般的合成は、下記の反応を含む。メチルフェニデートのヨードメチルカルバメート（１〜１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５〜５０ｍＬ）中溶液に、各オキソ酸の銀塩（３当量）を加えた。オキソ酸に応じて、反応を８０℃から還流まで３時間加熱した。その後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して連結オキソ酸−メチルフェニデート結合体を得た。
【０１７５】
[00170]オキソ酸によっては、結合体は最終生成物であることも又は脱保護を必要とすることもあった。例えば、ホスフェート結合体を保護しているベンジル基は、水素バルーンを用い、メタノール中１０％Ｐｄ／Ｃで２時間水素化することによって除去した。触媒をろ過し，ろ液を濃縮し、乾燥させて最終脱保護結合体を得た。
【０１７６】
[00171]一部の態様において、プロドラッグは親水性であるので、非結合メチルフェニデートよりも高水溶性である。
【０１７７】
[00172]一部の態様において、アルキル又はアリール基を有するメチルフェニデート（ＭＰＨ）のカルバメート誘導体（３）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０１７８】
【化１５】
0005976111.tif 000018
【０１７９】
[00173]メチルフェニデート塩酸塩（ＭＰＨ・ＨＣｌ）（１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中溶液に、クロロホルメート２（２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。４〜６時間後、反応を水（１ｍＬ）でクエンチングし、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）下で乾燥させ、真空下で濃縮した。油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのいずれかで精製した。
【０１８０】
[00174]他の態様において、４−フルオロフェノール−ＣＯ−ＭＰＨ（３ｂ）の合成は次の通りである。
【０１８１】
[00175]ＭＰＨ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、４−フルオロフェニルクロロホルメート（０．３３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、水（１ｍＬ）でクエンチングした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４下で乾燥させ、真空下で濃縮した。油状残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３ｂ（０．３５ｇ）を得た。
【０１８２】
[00176]一部の態様において、ヒドロキシカルボン酸を有するＭＰＨのカルバメート誘導体（８）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０１８３】
【化１６】
0005976111.tif 000019
【０１８４】
[00177]保護ヒドロキシル酸４（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（５、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を徐々に室温に戻し、一晩放置した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させてカーボネート誘導体６を得た。化合物６をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（３ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて８を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８５】
[00178]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ−ｌ−ラクテート（８ｂ、Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−）の合成は次の通りである。
【０１８６】
[00179]ベンジルラクテート４（Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−；０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．６９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート５（０．４３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。その後、反応混合物を徐々に室温に戻し、一晩放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体６（Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−）を得た。化合物６をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（０．６０４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して８ｂ（０．６２ｇ）を得た。
【０１８７】
[00180]他の態様において、ヒドロキシカルボン酸リンカーを有するＭＰＨのアミノ酸誘導体（１１）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０１８８】
【化１７】
0005976111.tif 000020
【０１８９】
[00181]８（１ｍｍｏｌ）、Ｈ−ＡＡ−ＯｔＢｕ（ＡＡ＝アミノ酸）（９、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して保護誘導体１０を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１９０】
[00182]化合物１０を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（８ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を真空下で蒸発させ、酢酸イソプロピルと共蒸発させ、乾燥させて１１を得た。
【０１９１】
[00183]一部の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ−ラクトイル−Ｌｙｓ（１１ａ；Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ＝−（ＣＨ２）４ＮＨ２）の合成は次の通りである。
【０１９２】
[00184]８ｂ（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ  ９（０．１４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．０４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＣＣ（０．０７６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１０ａ（０．１４ｇ）を得た。
【０１９３】
[00185]化合物１０ａ（Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ＝−（ＣＨ２）４ＮＨ２）（０．１３５ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で６時間撹拌した。該溶液を真空下で蒸発させ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）と共蒸発させ、乾燥させて１１ａ（０．１２ｇ）を得た。
【０１９４】
[00186]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ−ラクトイル−Ａｌａ（１１ｂ；Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ＝−ＣＨ３）の合成は次の通りである。
【０１９５】
[00187]８ｂ（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ  ９（０．０６５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．０４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＣＣ（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、反応を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１０ｂ（Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ＝−ＣＨ３）（０．０９５ｇ）を得た。
【０１９６】
[00188]化合物１０ｂ（Ａ＝−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ＝−ＣＨ３）（０．０９ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で４時間撹拌した。該溶液を真空下で蒸発させ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）と共蒸発させ、乾燥させて１１ｂ（０．０８５ｇ）を得た。
【０１９７】
[00189]他の態様において、アミノアルコールを有するＭＰＨのカルバメート誘導体（１５）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０１９８】
【化１８】
0005976111.tif 000021
【０１９９】
[00190]アミノアルコール１２（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（５、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を０℃で滴加した。その後、反応混合物を徐々に室温に戻し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体１３を得た。化合物１３をＤＭＦ中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（３ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて１４を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１４を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶解し、溶液をアルゴン下でアミノ酸誘導体に応じて３〜６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＩＰＡｃと共蒸発させ、乾燥させて１５を得た。
【０２００】
[00191]他の態様において、チラミン−ＣＯ−ＭＰＨ（１９）の合成は次の通りである。
【０２０１】
[00192]Ｂｏｃ−チラミン１６（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（５、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を０℃で滴加した。その後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体１７を得た。化合物１７をＤＭＦ中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（３ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて１８を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物１８を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護し、１９（０．３８ｇ）を得た。
【０２０２】
[00193]一部の態様において、スクシネート−チラミン−ＣＯ−ＭＰＨ（２０）の合成は次の通りである。
【０２０３】
【化１９】
0005976111.tif 000022
【０２０４】
[00194]１９（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、無水コハク酸（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ相を１％硫酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＳＯ４）（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて２０（０．１１ｇ）を白色固体として得た。
【０２０５】
[00195]他の態様において、アミノアルコールリンカーを有するＭＰＨのカルボン酸誘導体（２３及び２５）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０２０６】
【化２０】
0005976111.tif 000023
【０２０７】
[00196]１５（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ＡＡ−ＯＳｕ（ＡＡ＝アミノ酸）（２１、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて２２を得た。精製後、化合物２１を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶解し、室温で３〜６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＰＡｃと共蒸発させ、乾燥させて２３を得た。
【０２０８】
[00197]一部の態様において、Ｌｙｓ−アラニノール−ＣＯ−ＭＰＨ（２３；Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ１＝−（ＣＨ２）４ＮＨ２）の合成は次の通りである。
【０２０９】
[00198]１５ｂ（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ  ２１（０．１１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて２２を得た（Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ１＝−（ＣＨ２）４ＮＨ２）。精製後、化合物２２（０．１３５ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＰＡｃと共蒸発させ、乾燥させて２３を得た（０．１３ｇ）。
【０２１０】
[00199]他の態様において、ニコチネート−エタノールアミン−ＣＯ−ＭＰＨ（２５ａ；Ｒ２＝３−ピリジニル）の合成は次の通りである。
【０２１１】
[00200]１５ａ（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ニコチノイルクロリド（０．０５５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応を水（１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてニコチン酸誘導体２５ａ（０．１３ｇ）を得た。
【０２１２】
[00201]一部の態様において、スクシネート−エタノールアミン−ＣＯ−ＭＰＨ（２５ｂ；Ｒ２＝−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ）の合成は次の通りである。
【０２１３】
[00202]１５ａ（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、無水コハク酸（０．０３４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチングし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、１％ＮａＨＳＯ４水溶液（２×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて２５ｂ（０．１２ｇ）を固体として得た。
【０２１４】
[00203]他の態様において、グリセロール−ＣＯ−ＭＰＨ（２９）の合成は次の通りである。
【０２１５】
【化２１】
0005976111.tif 000024
【０２１６】
[00204]１，２−イソプロピリデングリセロール２６（０．２６５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。その後、４−ニトロフェニルクロロホルメート５（０．４２５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体２７を得た。化合物２７をＤＭＦ中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（０．６９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（０．５０２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてカルバメート誘導体２８（０．６１ｇ）を分取ＨＰＬＣによる精製後に得た。
【０２１７】
[00205]イソプロピリデン誘導体２８（０．６ｇ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）中に溶解し、該溶液にトルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）（０．０３５ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチングし、溶媒を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてグリセロール誘導体２９（０．４６ｇ）を得た。
【０２１８】
[00206]他の態様において、ポリ（エチレングリコール）誘導体を有するＭＰＨのカルバメート結合体（３２）の合成は次の通りである。
【０２１９】
【化２２】
0005976111.tif 000025
【０２２０】
[00207]一部の態様において、Ｍｅ−ＰＥＧ−ＣＯ−ＭＰＨ（３２ａ）の合成は次の通りである。
【０２２１】
[00208]Ｍｅ−ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル）３０（１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート５（１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて乾燥させ、カーボネート誘導体３１を得た。化合物３１をＤＭＦ中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（３ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３２ａをオイルとして得た。
【０２２２】
[00209]他の態様において、Ｍｅ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）３−ＯＣＯ−ＭＰＨ（３２ｂ；ｎ＝３）の合成は次の通りである。
【０２２３】
[00210]Ｍｅ−ＰＥＧ  ３０（ｎ＝３；０．１６５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート５（０．２１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥させてカーボネート誘導体３１（ｎ＝３）を得た。化合物３１をＤＭＦ中に溶解し、該溶液にＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＭＰＨ・ＨＣｌ（０．２７３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３２ｂ（ｎ＝３）（０．２４ｇ）をオイルとして得た。
【０２２４】
[00211]一部の態様において、Ｈ２Ｎ−ＰＥＧ−ＣＯ−ＭＰＨ（３４）の合成は次の通りである。
【０２２５】
【化２３】
0005976111.tif 000026
【０２２６】
[00212]Ｏ−［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］−Ｏ’−（２−カルボキシエチル）ポリエチレングリコール（Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ−ＣＯ２Ｈ）３３（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＭＰＨ・ＨＣｌ（０．９３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣの溶液（０．０５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を真空下で蒸発乾固した。残渣を精製し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護してアミド誘導体３４（０．１３ｇ）をオイルとして得た。
【０２２７】
[00213]他の態様において、Ｍｅ−ＰＥＧ−ＮＨ−スクシノイル−アラニノール−ＣＯ−ＭＰＨ（３６）の合成は次の通りである。
【０２２８】
【化２４】
0005976111.tif 000027
【０２２９】
[00214]１５ｂ（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｏ−［（Ｎ−スクシンイミジル）スクシニル−アミノエチル］−Ｏ’−メチルポリエチレングリコール（Ｍｅ−ＰＥＧ−Ｓｕｃ−ＯＳｕ）３５（平均Ｍｐ＝７５０、０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３６をオイルとして得た。
【０２３０】
[00215]一部の態様において、６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４０）の合成は次の通りである。
【０２３１】
【化２５】
0005976111.tif 000028
【０２３２】
[00216]Ａ．Ｂｏｃ−６−アミノヘキサン酸銀塩の合成：
[00217]Ｂｏｃ−６−アミノヘキサン酸（０．８５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に加え、氷浴中で冷却した。この懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨを、一定の撹拌をしながら溶液のｐＨが約７になり、混合物が透明溶液になるまで加えた。この溶液に、水（２ｍＬ）中硝酸銀（０．６３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた沈殿物をろ過し、水洗した。固体を真空下、五酸化リン上で乾燥させて白色固体（１．０９ｇ）（収率８８％）を得た。
【０２３３】
[00218]Ｂ．クロロメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７）の合成：
[00219]メチルフェニデート塩酸塩（１）（２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．８８７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中クロロメチルクロロホルメート（３．２２４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。氷浴を取り除き、反応を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製し、３７を無色油（２．６０ｇ）（収率８０％）として得た。
【０２３４】
[00220]Ｃ．ヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８）の合成：
[00221]３７（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（０．３８７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中混合物を一晩撹拌した。アセトンを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて、３８をシロップ（０．２６３ｇ）（収率７３％）として得た。
【０２３５】
[00222]Ｄ．Ｂｏｃ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（３９ａ）の合成：
[00223]３８（０．４３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−６−アミノヘキサン酸銀塩（１．０５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を３時間還流した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３９ａを吸湿性固体（０．３７５ｇ）（収率７０％）として得た。
【０２３６】
[00224]Ｅ．６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４０）の合成：
[00225]化合物３９ａ（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５〜６ｍＬ）と共に室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固して４０を吸湿性固体（０．１６６ｇ）（収率９１％）として得た。
【０２３７】
[00226]他の態様において、ラクテート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（３９ｂ）の合成は次の通りである。
【０２３８】
【化２６】
0005976111.tif 000029
【０２３９】
[00227]化合物３８（０．４２８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と乳酸銀（０．６１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の３０ｍＬトルエン中混合物を８０〜９０℃で３時間加熱した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３９ｂをシロップ（０．２８ｇ）（収率６４％）として得た。
【０２４０】
[00228]一部の態様において、（６−アミノヘキサノイルオキシ）メチルメチルフェニデート−１−カルボキシレート結合体のアミノ酸及びペプチド誘導体（４２）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０２４１】
【化２７】
0005976111.tif 000030
【０２４２】
[00229]４０の塩酸塩（１当量）を、ＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３当量）の存在下、Ｂｏｃ保護アミノ酸又はペプチドスクシンイミジルエステル（１．０５当量）で２〜１２時間、室温で処理した。反応混合物を濃縮乾固し、粗残渣をＥｔＯＡｃ中に取って飽和炭酸水素塩、塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固してＢｏｃ保護アミノ酸又はペプチド誘導体４１を得た。Ｂｏｃ保護誘導体４１を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて室温で２〜３時間脱保護した。溶媒を蒸発乾固し、アミノ酸又はペプチド誘導体の塩酸塩４２を得た。
【０２４３】
[00230]他の態様において、Ｖａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４２ａ）の合成は次の通りである。
【０２４４】
【化２８】
0005976111.tif 000031
【０２４５】
[00231]Ａ．Ｂｏｃ−Ｖａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４１ａ）の合成：
[00232]化合物４０（０．０８ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取った。ＮＭＭ（０．０６ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ保護スクシンイミジルエステル（０．０６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り、飽和炭酸水素塩（４０ｍＬ）、塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で１回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して４１ａ（０．０８４ｇ）（収率７７％）を得た。
【０２４６】
[00233]Ｂ．Ｖａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４２ａ）の合成：
[00234]化合物４１ａ（０．０８４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。ジオキサンを濃縮乾固して４２ａ（０．０７８ｇ）（収率１００％）を得た。
【０２４７】
[00235]他の態様において、メチルフェニデートのアミノ酸及びペプチド結合体（４４）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０２４８】
【化２９】
0005976111.tif 000032
【０２４９】
[00236]メチルフェニデート塩酸塩（１当量）を無水ＤＭＦ中に取った。Ｂｏｃ保護アミノ酸又はペプチド（１．０５当量）、ＤＣＣ（１．０５当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）及びＴＥＡ（２．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層を１％硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮乾固してＢｏｃ保護結合体を得た。Ｂｏｃ基を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで２〜３時間室温で処理することにより脱保護した。ジオキサンを蒸発乾固してメチルフェニデートのアミノ酸又はペプチド誘導体（４４）を得た。
【０２５０】
[00237]一部の態様において、Ａｌａ−ＭＰＨ（４４ａ）の合成は次の通りである。
【０２５１】
【化３０】
0005976111.tif 000033
【０２５２】
[00238]Ａ．Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＭＰＨ（４３ａ）の合成：
[00239]メチルフェニデート塩酸塩（０．２７４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取った。Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り、１％硫酸水素ナトリウム（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で１回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して４３ａ（０．３７ｇ）（収率９０％）を得た。
【０２５３】
[00240]Ｂ．Ａｌａ−ＭＰＨ・ＨＣｌ（４４ａ）の合成：
[00241]化合物４３ａ（０．０３７ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）中に取り、室温で２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発乾固して４４ａ（０．３１ｇ）（収率１００％）を得た。
【０２５４】
[00242]他の態様において、リンカーを持つ又は持たないメチルフェニデートの１，３−ジグリセリド誘導体（カルボン酸の鎖長は好ましくはＣ１４以上）を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０２５５】
【化３１】
0005976111.tif 000034
【０２５６】
[00243]１，３−ジグリセリド（４５）のヒドロキシル基はｐ−ニトロフェニルクロロホルメートによって活性化できる。次に、活性化された１，３−ジグリセリド４６を、ＤＭＦ中、ＴＥＡの存在下でメチルフェニデート塩酸塩で処理し、それぞれのカルバメート誘導体４７を得ることができる。１，３−ジグリセリドの例は、グリセリル１，３−ジパルミテート、グリセリル１，３−ジステアレート又は１−パルミトイル−３−ステアロイル−グリセロールなどであるが、これらに限定されない。
【０２５７】
[00244]一部の態様において、ヒドロキシカルボン酸リンカーを持つＭＰＨの１，３−ジグリセリド誘導体（４８）の合成は次の通りである。
【０２５８】
【化３２】
0005976111.tif 000035
【０２５９】
[00245]メチルフェニデートのカルバメート及び遊離末端カルボン酸基を有するリンカーも、１，３−ジグリセリド誘導体に結合させることができる。ヒドロキシカルボン酸のメチルフェニデートカルバメート結合体は、例えば、ＤＣＭ中でＤＣＣ及びＤＭＡＰを用いて１，３−ジグリセリドに結合させることができ、それぞれの脂肪酸グリセロール誘導体４８を得る。１，３−ジグリセリドの例は、グリセリル１，３−ジパルミテート、グリセリル１，３−ジステアレート又は１−パルミトイル−３−ステアロイル−グリセロールなどであるが、これらに限定されない。
【０２６０】
[00246]他の態様において、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ−リンカーを持つメチルフェニデートの結合体を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０２６１】
【化３３】
0005976111.tif 000036
【０２６２】
[00247]メチルフェニデートのヨードメチルカルバメート３８（１〜１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５〜５０ｍＬ）中溶液に、酸の銀塩（３当量）を加えた。酸の銀塩に応じて、混合物を８０℃から還流まで３時間加熱した。反応の完了後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムにより精製して結合体を得た。結合体は最終生成物であるか又は脱保護を必要とした。この手順におけるすべての保護基はベンジル基であったが、他を使用してもよい。メタノール中の結合体を水素バルーンを用い、１０％Ｐｄ／Ｃで２時間水素化した。触媒をろ過除去した。ろ液を濃縮し、乾燥させて最終結合体４９を得た。
【０２６３】
[00248]一部の態様において、ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４９ａ）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ、Ｂ及びＣの通りである。
【０２６４】
【化３４】
0005976111.tif 000037
【０２６５】
[00249]Ａ．銀ジベンジルホスフェートの合成：
[00250]水（４０ｍＬ）中ジベンジルホスフェート（２．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨをフラスコを振盪しながら溶液のｐＨが約７になるまで加えた。固体はほぼ完全に溶解した。次に、水（２０ｍＬ）中硝酸銀（１．８９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加後、得られた固体をろ過により回収し、水洗した。固体を真空下、五酸化リン上で乾燥させ、銀ジベンジルホスフェート（３．１８ｇ）（収率８２．５％）を白色固体として得た。
【０２６６】
[00251]Ｂ．（ＢｎＯ）２−ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨの合成：
【０２６７】
【化３５】
0005976111.tif 000038
【０２６８】
[00252]トルエン（２０ｍＬ）中のヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３８（０．２６０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び銀ジベンジルホスフェート（０．７１９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１．５時間還流した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）で精製して保護結合体（０．２７ｇ）（収率７６．３％）を無色油として得た。
【０２６９】
[00253]Ｃ．ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４９ａ）の合成：
[00254]メタノール（８ｍＬ）中（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）メチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、９０ｍｇ）下、水素バルーンにより２時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固して４９ａ（０．１３６ｇ）（収率７４．６％）を白色非晶質固体として得た。
【０２７０】
[00255]一部の態様において、ニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ・ＨＣｌ（４９ｂ）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ及びＢの通りである。
【０２７１】
【化３６】
0005976111.tif 000039
【０２７２】
[00256]Ａ．ニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（その構造は以下に示す）の合成：
【０２７３】
【化３７】
0005976111.tif 000040
【０２７４】
[00257]トルエン（２０ｍＬ）中のヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３８（０．４５７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びニコチン酸銀（０．７５５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を２時間還流した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）で精製して遊離塩基形の４９ｂ（０．２５６ｇ）（収率５６．７％）を無色油として得た。
【０２７５】
[00258]Ｂ．ニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ・ＨＣｌ（４９ｂ）の合成：
[00259]アセトン（８ｍＬ）中（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）メチルニコチネート（０．２５６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を室温で蒸発させた。得られた残渣をアセトン（２×３ｍＬ）と共蒸発させた後、アセトン（０．８ｍＬ）中に溶解し、エーテル（２０ｍＬ）を加えた。スパチュラで引っ掻くと固体が徐々に形成され、それをろ過により回収して４９ｂ（０．１８０ｇ）（収率６４．６％）を得た。
【０２７６】
[00260]他の態様において、イソニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ・ＨＣｌ（４９ｃ）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ及びＢの通りである。
【０２７７】
【化３８】
0005976111.tif 000041
【０２７８】
[00261]Ａ．イソニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（その構造は以下に示す）の合成：
【０２７９】
【化３９】
0005976111.tif 000042
【０２８０】
[00262]トルエン（５０ｍＬ）中のヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３８（０．５５５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びイソニコチン酸銀（０．９１８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を９０℃で１．５時間加熱した。固体をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １．２：１〜１：１）で精製して遊離塩基形の４９ｃ（０．２８６ｇ）（収率５２．１％）をシロップとして得た。
【０２８１】
[00263]Ｂ．イソニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ・ＨＣｌ（４９ｃ）の合成：
[00264]メタノール（４ｍＬ）中（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）メチルイソニコチネート（０．２８６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を室温で蒸発させた。残渣をメタノール（２×５ｍＬ）と共蒸発させ、アセトン（４ｍＬ）を加えた。固体が徐々に形成され、アセトンは蒸発した。固体を回収してエーテル（４×２ｍＬ）で洗浄し、４９ｃ（０．２８８ｇ）（収率７３．２％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２８２】
[00265]他の態様において、パルミテート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４９ｄ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０２８３】
【化４０】
0005976111.tif 000043
【０２８４】
[00266]トルエン（５０ｍＬ）中のヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３８（０．４７２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びパルミチン酸銀（１．２３３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を９５℃で１時間加熱した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製して４９ｄ（０．４８ｇ）（収率７７．８％）を白色固体として得た。
【０２８５】
[00267]一部の態様において、ガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４９ｅ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０２８６】
【化４１】
0005976111.tif 000044
【０２８７】
[00268]トルエン（５０ｍＬ）中のヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３８（０．４７７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）安息香酸銀（１．８７７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を８５℃で１時間加熱した。固体をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製して０．５５ｇの非晶質固体を得た。これをメタノール（２５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、１５０ｍｇ）下、水素バルーンにより２時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固して４９ｅ（０．３１５ｇ）（収率６０．１％）を非晶質固体として得た。
【０２８８】
[00269]他の態様において、ホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ（４９ｆ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０２８９】
【化４２】
0005976111.tif 000045
【０２９０】
[00270]トルエン（５０ｍＬ）中のヨードメチル２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３８（０．４７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）安息香酸銀（１．０１ｇ、２ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間加熱した。固体をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜２：１）で精製して０．４５ｇの無色油を得た。これをメタノール（１５ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、１００ｍｇ）下、水素バルーンにより１時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発させて４９ｆ（０．３２６ｇ）（収率５６．８％）を非晶質固体として得た。
【０２９１】
[00271]一部の態様において、メチルフェニデートのピリジウム型結合体を合成するための一般的手順は次の通りである。
【０２９２】
【化４３】
0005976111.tif 000046
【０２９３】
[00272]アセトニトリル（６〜１０ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（１〜１．５ｍｍｏｌ）及びピリジン又はピリジン誘導体５０（１〜７ｍｍｏｌ）を７０℃で３．５時間〜４８時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を精製して結合体を得た。結合体は最終生成物であるか又は脱保護を必要とした。これらの反応のすべての保護基はｔｅｒｔ−ブチル基であったので、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで除去したが、他の保護基を使用することもできる。
【０２９４】
[00273]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジンクロリド（５１ａ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０２９５】
【化４４】
0005976111.tif 000047
【０２９６】
[00274]アセトニトリル（６ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．３２６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５６６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を７０℃で３．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（１５ｍＬ）を加えた。乳状液体をデカンテーションした。残渣を真空下で乾燥させて５１ａ（０．４０４ｇ）（収率９９．８％）を非晶質固体として得た。
【０２９７】
[00275]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯＥｔクロリド（５１ｂ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０２９８】
【化４５】
0005976111.tif 000048
【０２９９】
[00276]アセトニトリル（６ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．３２６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びニコチン酸エチル（０．４５３ｇ、３ｍｍｏｌ）を７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）を加えた。固体が形成され、液体はデカンテーションした。上記手順を２回繰り返した。得られた残渣を真空下で乾燥させて５１ｂ（０．３２５ｇ）（収率６８．１％）をオフホワイト色固体として得た。
【０３００】
[00277]一部の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミドクロリド（５１ｃ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０３０１】
【化４６】
0005976111.tif 000049
【０３０２】
[00278]アセトニトリル（６ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．３２６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びニコチンアミド（０．１２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を７０℃で２６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。スパチュラで引っ掻くと固体が徐々に形成され、それをろ過により回収した。固体をさらにＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５１ｃ（０．２９８ｇ）（収率６６．５％）をオフホワイト色固体として得た。
【０３０３】
[00279]一部の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯｔＢｕクロリド（５１ｄ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０３０４】
【化４７】
0005976111.tif 000050
【０３０５】
[00280]アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．４８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を７０℃で７時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の残渣にＴＢＭＥ（４０ｍＬ）を加えた。液体をデカンテーションし、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した後、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＴＢＭＥ（３×４ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５１ｄ（０．３２５ｇ）（収率４７．４％）をオフホワイト色固体として得た。
【０３０６】
[00281]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａクロリド（５２ａ）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ、Ｂ及びＣの通りである。
【０３０７】
【化４８】
0005976111.tif 000051
【０３０８】
[00282]Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ニコチンアミド）アセトアミド）プロパノエート（５０ｅ）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３０９】
【化４９】
0005976111.tif 000052
【０３１０】
[00283]ＤＣＭ（３０ｍＬ）中Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ（０．８５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。ニコチノイルクロリド塩酸塩（０．７４８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を氷浴中で少しずつ加えた（４回、２０分かけて）。添加後、混合物を５℃未満で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層をさらに５％ＮａＨＣＯ３及びブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、５０ｅ（０．８８１ｇ）（収率６８．３％）を非晶質固体として得た。
【０３１１】
[00284]Ｂ．ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−ＯｔＢｕクロリド（５１ｅ）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３１２】
【化５０】
0005976111.tif 000053
【０３１３】
[00285]アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．４８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ニコチンアミド）アセトアミド）プロパノエート５０ｅ（０．４６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＭＥ（２５ｍＬ）を加えた。固体が形成され、液体はデカンテーションした。上記手順を４回繰り返した。固体を回収し、ＴＢＭＥ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５１ｅ（０．５７６ｇ）（収率６０．７％）をオフホワイト色固体として得た。
【０３１４】
[00286]Ｃ．ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−クロリド（５２ａ）の合成：
[00287]ＤＣＭ（１ｍＬ）中５１ｅ（０．３６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＭＥ（２５ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＴＢＭＥ（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５２ｅ（０．３２２ｇ）（収率９６．１％）を固体として得た。
【０３１５】
[00288]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｖａｌクロリド（５２ｂ）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ、Ｂ及びＣの通りである。
【０３１６】
【化５１】
0005976111.tif 000054
【０３１７】
[00289]Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（５０ｆ）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３１８】
【化５２】
0005976111.tif 000055
【０３１９】
[00290]５０ｆを５０ｅと同じ手順で製造し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して５０ｆ（０．８８２ｇ、３ｍｍｏｌ規模）（収率９８．４％）をシロップとして得た。
【０３２０】
[00291]Ｂ．ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｖａｌ−ＯｔＢｕクロリド（５１ｆ）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３２１】
【化５３】
0005976111.tif 000056
【０３２２】
[00292]アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．４８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（ニコチンアミド）ブタノエート５０ｆ（０．２７８ｇ、１ｍｍｏｌ）を７０℃で４０時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ＴＢＭＥ（５ｍＬ）中の残渣にヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＴＢＭＥ／ヘキサン（１：１、６×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５１ｆ（０．４６４ｇ）（収率７６．８％）を得た。
【０３２３】
[00293]Ｃ．ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｖａｌクロリド（５２ｂ）の合成：
[00294]ＤＣＭ（１ｍＬ）中５１ｆ（０．３０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＭＥ（２５ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＴＢＭＥ（４×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５２ｂ（０．３２９ｇ）（収率１００％）を固体として得た。
【０３２４】
[00295]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｐクロリド（５２ｃ）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ、Ｂ及びＣの通りである。
【０３２５】
【化５４】
0005976111.tif 000057
【０３２６】
[00296]Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ニコチンアミド）スクシネート（５０ｇ）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３２７】
【化５５】
0005976111.tif 000058
【０３２８】
[00297]５０ｇは５０ｅと同じ手順で製造した。
【０３２９】
[00298]Ｂ．ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕクロリド（５１ｇ）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３３０】
【化５６】
0005976111.tif 000059
【０３３１】
[00299]アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチルフェニデートのクロロメチルカルバメート３７（０．４８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ニコチンアミド）スクシネート５０ｇ（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）を７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、その後１１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、５１ｇ（０．４５２ｇ）（収率６６．８％）を非晶質固体として得た。
【０３３２】
[00300]Ｃ．ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ａｓｐクロリド（５２ｃ）の合成：
[00301]４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の５１ｇ（０．４５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４×５ｍＬ）と共蒸発させた後、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＭＥ（２５ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＴＢＭＥ（４×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５２ｃ（０．３５７ｇ）（収率９５．１％）を固体として得た。
【０３３３】
[00302]他の態様において、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチネートクロリド（５２ｄ）（その構造は以下に示す）の合成は次の通りである。
【０３３４】
【化５７】
0005976111.tif 000060
【０３３５】
[00303]４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）メチル）ピリジウムクロリド５１ｄ（０．２０２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＴＢＭＥ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５２ｄ（０．１７２ｇ）（収率９５．８％）を固体として得た。
【０３３６】
[00304]一部の態様において、ホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＭＰＨ（５６）（その構造は以下に示す）の合成は、以下の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの通りである。
【０３３７】
【化５８】
0005976111.tif 000061
【０３３８】
[00305]Ａ．ＢｎＯ−ｐ−サリチレート−ＭＰＨ（５３）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３３９】
【化５９】
0005976111.tif 000062
【０３４０】
[00306]ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチルフェニデート塩酸塩（２．６９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ安息香酸（２．２８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．５３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（３．０７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．１０９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物を水（３０ｍＬ）、５％  ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）から結晶化した。固体をろ過により回収し、冷ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で洗浄して５３（３．４８ｇ）（収率７８．５％）を白色固体として得た。
【０３４１】
[00307]Ｂ．ｐ−サリチレート−ＭＰＨ（５４）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３４２】
【化６０】
0005976111.tif 000063
【０３４３】
[00308]５３（３．４８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、１０％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤、７００ｍｇ）下、水素バルーンにより１５時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過除去した。ろ液を蒸発させて５４（２．９４ｇ）を非晶質固体として得た。
【０３４４】
[00309]Ｃ．（ＢｎＯ）２−ホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＭＰＨ（５５）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３４５】
【化６１】
0005976111.tif 000064
【０３４６】
[00310]ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５４（０．７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．７５２ｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）、次いでアセトニトリル中１Ｎ−テトラゾール溶液（０．４５Ｍ、４．８４ｍＬ、２．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。その後、０．６ｍＬの７０％  ｔｅｒｔ−ＢｕＯＯＨ／水を加え、２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中残渣を水及びブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１．２：１）で精製して５５（０．９９ｇ）（収率８１．５％）をシロップとして得た。
【０３４７】
[00311]Ｄ．ホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＭＰＨ（５６）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３４８】
【化６２】
0005976111.tif 000065
【０３４９】
[00312]５５（０．９９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤、３００ｍｇ）下、水素バルーンにより３時間水素化した。触媒はセライトを通してろ過除去した。ろ液を蒸発させて５６（０．６７５ｇ）（収率９６．５％）を非晶質固体として得た。
【０３５０】
[00313]一部の態様において、Ｇｌｙ−（ｐ−サリチレート）−ＭＰＨ（５８）の合成は、以下の工程Ａ及びＢの通りである。
【０３５１】
【化６３】
0005976111.tif 000066
【０３５２】
[00314]Ａ．Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−（ｐ−サリチレート）−ＭＰＨ（５７）（その構造は以下に示す）の合成：
【０３５３】
【化６４】
0005976111.tif 000067
【０３５４】
[00315]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５４（０．３５３ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．１７５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（０．２１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌した。次に、別の０．４ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ及びＥＤＣＩを加え、混合物を再度３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して５７（０．４５２ｇ）（収率８８．５％）を非晶質固体として得た。
【０３５５】
[00316]Ｂ．Ｇｌｙ−（ｐ−サリチレート）−ＭＰＨ（５８）の合成：
【０３５６】
【化６５】
0005976111.tif 000068
【０３５７】
[00317]ＤＣＭ（１ｍＬ）中５７（０．４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３×５ｍＬ）と共蒸発させた後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ（１：１、３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５８（０．３２９ｇ）（収率８３．５％）を白色固体として得た。
【０３５８】
薬剤キット
[00318]一部の態様において、本技術は、非結合メチルフェニデートと比べて増大した水溶性を有する本技術のプロドラッグ又は組成物を含む薬剤キットを提供する。一部の態様において、包装中の特定量の個別用量は、本技術のプロドラッグ又は結合体の薬学的に有効な量を含有する。一部の他の態様において、キットは、本技術のプロドラッグ又は結合体を含む経口薄膜又はストリップを含む。本技術は、患者におけるＡＤＨＤ、ＡＤＤ又は薬物離脱症状を治療又は予防するための薬剤キットを提供する。患者はヒトでも又は動物患者でもよい。適切なヒト患者は、小児患者、高齢患者、及び標準患者などである。キットは、本技術の少なくとも一つのメチルフェニデートの結合体の薬学的有効量を含有する特定量の個別用量を包装中に含む。キットはさらに、キットの使用説明書を含むこともできる。特定量の個別用量は、約１〜約１００の個別用量、あるいは約１〜約６０の個別用量、あるいは約１０〜約３０の個別用量、例えば、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７０、約８０、約１００、及びその任意の追加増分、例えば、約１、約２、約５、約１０、及びその倍数（例えば、約×１、約×２、約×２．５、約×５、約×１０、約×１００など）を含有しうる。
【０３５９】
[00319]ここに記載された技術及びその利点は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるであろう。これらの実施例は、本技術の具体的態様を説明するために提供される。これらの具体例を提供することによって、本技術の範囲及び精神を制限するつもりはない。当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義される主題、及びそれらのクレームの何らかの変更、修正、又は等価物を包含することは理解されるであろう。
【実施例】
【０３６０】
実施例１：メチルフェニデートとオキソ酸の結合体の経口薬物動態（ＰＫ）プロフィールの比較
[00320]本技術の例示的なプロドラッグ結合体を上記のように合成した。ニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ、ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ、ガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ、ラクテート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ａｓｐ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｖａｌ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ｖａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミド、６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯｔＢｕ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチネート、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯＥｔ、ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジン、イソニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨ及びホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＣＨ２ＯＣＯ−ＭＰＨから放出されたメチルフェニデートの経口血漿中濃度を、ラットへの経口投与後、非結合メチルフェニデートと比較した。ラットには、２ｍｇ／ｋｇのメチルフェニデート遊離塩基に相当する量の結合プロドラッグの経口溶液を投与し、非結合メチルフェニデート塩酸塩の等モル溶液と比較した。
【０３６１】
[00321]メチルフェニデートの血漿中濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定された。図１３〜３０に、様々なメチルフェニデート結合体によって達成された様々なＰＫ曲線を非結合形と比較して示し、具体的薬物動態パラメーターの全データを表２〜４に示す。プロドラッグからのメチルフェニデートの放出は、メチルフェニデートに結合されたリンカー及びオキソ酸によって変動した。プロドラッグから放出されたメチルフェニデートの量における変化は、曲線下面積による測定によれば、非結合メチルフェニデート塩酸塩と比べて０〜１８５％−ＡＵＣの範囲であった。
【０３６２】
[00322]ＰＫ実験のための投与ビヒクルは次の通りである。図１３−水中１０％トゥイーン(Tween)。図１４及び１５−水。図１６−水中５０％ＰＥＧ−４００中結合体；対照：水。図１７−水中５０％ＰＥＧ−４００。図１８−水中１０％トゥイーン。図１９〜２７−水。図２８及び２９−リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。図３０−水中１０％トゥイーン。
【０３６３】
【表２】
0005976111.tif 000069
【０３６４】
【表３】
0005976111.tif 000070
【０３６５】
【表４】
0005976111.tif 000071
【０３６６】
実施例２：本技術のメチルフェニデート結合体の水溶性
[00323]ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート及び非結合メチルフェニデートの水溶性を周囲温度で測定した。結果を表５に示す。
【０３６７】
【表５】
0005976111.tif 000072
【０３６８】
[00324]非結合メチルフェニデート塩酸塩の結果は文献に見られる溶解度データと一致する（３２℃で１９１ｍｇ／ｍＬ）。ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート結合体の水溶性は非結合形より約２．５倍高い。
【０３６９】
[00325]本明細書において、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。
【０３７０】
[00326]ここに記載の技術は、関係当業者の誰もがそれを実施できるように、十分、明確、簡潔、そして正確な用語でここに説明されている。当然のことながら、上記は本技術の好適な態様を記載したものであること、添付の特許請求の範囲に示されている本発明の精神又は範囲を逸脱することなくその中で変更をなし得ることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
式（Ｉ）又は式（II）：
【化１】
0005976111.tif 000073
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲ１からなる群から選ばれ；
式中、Ｙは、不在であるか又はＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ２及びＣＲ３Ｒ４からなる群から選
ばれ；
式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アル
キルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、ア
ルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアル
ケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ
、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニ
ル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、
アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニ
ルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリール
チオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、
シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホ
ニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニル
アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコ
ールからなる群から独立に選ばれ；
式中、Ｒ３及びＲ４は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アル
キルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、ア
ルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリー
ル、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリ
ールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、
アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオ
キシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールス
ルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニル
アミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアル
ケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
キルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロ
へテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチ
オ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキ
ル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチ
オールからなる群から独立に選ばれ；
式中、Ｌは、不在であるか又は−［−Ａ−Ｚ−］ｎ−であり；
式中、Ａは、それぞれの反復サブユニットについて、ＣＲ５Ｒ６、アリール、置換アリ
ール、アリーレン、カルボサイクル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ニル、ヘテロサイクル及びヘテロアリールからなる群から独立に選ばれ；
式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニットについて独立
に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアンモニウム、ア
ルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボ
ニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリール、置換アリール、ア
リールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリ
ールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリー
ルカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロ
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリール
スルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ
、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、カル
ボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロア
ルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキ
ル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ニト
ロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキ
ル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール及びチオールからなる群から
選ばれ；
式中、Ｚは不在であるか又はそれぞれの反復サブユニットについて、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ及び
ＮＨからなる群から独立に選ばれ；
式中、ｎは０〜５０であり；
式中、Ｇは、それぞれの反復サブユニットについて、アルコール、アミン、アミノ酸、
アンモニウム、オキソ酸、ペプチド、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、チオール
、それらの誘導体及びそれらの組合せからなる群から独立に選ばれ；
式中、Ｅはオキソ酸であり；そして
式中、ｍは０〜５である］の構造を有する少なくとも一つのメチルフェニデートの結合
体を含むプロドラッグ組成物。
［請求項２］
ＸがＯである、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３］
Ｙが不在であるか又はＯ及びＮからなる群から選ばれる、請求項１に記載のプロドラッ
グ組成物。
［請求項４］
Ｌが、
【化２】
0005976111.tif 000074
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、及びそれぞれの反復サブユニット
について独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アリール、置
換アリール、アルキルアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキニル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクルからなる群から選ばれ；
ｑは１〜１０であり；
ｏは０〜１０であり；
ｐは０〜１０であり；そして
Ｑは、ＮＨ及びＯからなる群から選ばれる］からなる群から選ばれる、請求項１に記載
のプロドラッグ組成物。
［請求項５］
Ｌが、
【化３】
0005976111.tif 000075
からなる群から選ばれる、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６］
Ｇが、オキソ酸、第三級アミン及びポリ（エチレングリコール）誘導体から選ばれる、
請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７］
Ｇが、カルボン酸又は無機オキソ酸である、請求項６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８］
Ｅが、カルボン酸又は無機オキソ酸である、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項９］
一つ又は複数のＧが、Ｌ、Ｙ、又は別のＧに共有結合されている、請求項１に記載のプロ
ドラッグ組成物。
［請求項１０］
出現するすべてのＧが同一である、請求項９に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１１］
出現するすべてのＧが異なる、請求項９に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１２］
出現する複数Ｇが、同一及び異なるＧの組合せである、請求項９に記載のプロドラッグ
組成物。
［請求項１３］
一つ又は複数のＥが、メチルフェニデートのピペリジン環の窒素又は別のＥに共有結合
されている、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１４］
出現するすべてのＥが同一である、請求項１３に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１５］
出現するすべてのＥが異なる、請求項１３に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１６］
出現する複数のＥが、同一及び異なるＥの組合せである、請求項１３に記載のプロドラ
ッグ組成物。
［請求項１７］
カルボン酸が、脂肪族カルボン酸、アリールカルボン酸、ジカルボン酸、及びポリカル
ボン酸からなる群から選ばれる、請求項７又は８に記載の組成物。
［請求項１８］
カルボン酸が、飽和カルボン酸、モノ不飽和カルボン酸、ポリ不飽和カルボン酸、アセ
チレン性カルボン酸、置換カルボン酸、ヘテロ原子含有カルボン酸及び環含有カルボン酸
からなる群から選ばれる脂肪族カルボン酸である、請求項１７に記載の組成物。
［請求項１９］
飽和カルボン酸が、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサ
ン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、２−プロピルペンタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカ
ン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、及びエイコ
サン酸からなる群から選ばれる、請求項１８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２０］
モノ不飽和カルボン酸が、４−デセン酸、９−デセン酸、５−ラウロレイン酸、４−ド
デセン酸、９−テトラデセン酸、５−テトラデセン酸、４−テトラデセン酸、９−ヘキサ
デセン酸、６−ヘキサデセン酸、６−オクタデセン酸、及び９−オクタデセン酸からなる
群から選ばれる、請求項１８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２１］
ポリ不飽和カルボン酸が、ソルビン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、
オクタデカテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる群から選ばれる、請求項
１８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２２］
アセチレン性カルボン酸が、オクタデシン酸、オクタデセニン酸、６，９−オクタデセ
ニン酸、ヘプタデセニン酸、トリデカテトラエンジイン酸、トリデカジエントリイン酸、
オクタデカジエンジイン酸、ヘプタデカジエンジイン酸、オクタデカジエンジイン酸、オ
クタデセンジイン酸、及びオクタデセントリイン酸からなる群から選ばれる、請求項１８
に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２３］
置換カルボン酸が、メチルプロパン酸、イソ吉草酸、メチルヘキサデカン酸、８−メチ
ル−６−ノネン酸、メチルオクタデカン酸、トリメチルオクタコサン酸、トリメチルテト
ラコセン酸、ヘプタメチルトリアコンタン酸、テトラメチルヘキサデカン酸、テトラメチ
ルペンタデカン酸、乳酸、グリセリン酸、グリコール酸、トレオン酸、３−ヒドロキシプ
ロピオン酸、ヒドロキシオクタデカトリエン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ヒドロキシ
テトラコサン酸、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、４−
ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシオクタデカジエンジイン酸、ヒドロキシオクタデカジ
エン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシデセン酸、ヒドロキシエイコセン酸、ヒ
ドロキシエイコサジエン酸、ヒドロキシヘキサデカン酸、ジヒドロキシテトラコセン酸、
ジヒドロキシドコサン酸、ヒドロキシドコサン酸、トリヒドロキシオクタデカン酸、トリ
ヒドロキシヘキサデカン酸、トリヒドロキシイコサヘキサエン酸、トリヒドロキシイコサ
ペンタエン酸、２−メトキシ−５−ヘキサデセン酸、２−メトキシヘキサデカン酸、７−
メトキシ−４−テトラデセン酸、９−メトキシペンタデカン酸、１１−メトキシヘプタデ
カン酸、３−メトキシドコサン酸、ジアセトキシドコサン酸、２−アセトキシドコサン酸
、２−アセトキシテトラコサン酸、２−アセトキシヘキサコサン酸、９−オキソノナン酸
、オキソデカン酸、オキソドデセン酸、ヒドロキシオキソデセン酸、１０−オキソ−８−
デセン酸、フルオロオクタデセン酸、フルオロデカン酸、フルオロテトラデカン酸、フル
オロヘキサデカン酸、フルオロオクタデカジエン酸、クロロヒドロキシヘキサデカン酸、
クロロヒドロキシオクタデカン酸、ジクロロオクタデカン酸、３−ブロモ−２−ノナエン
酸、９，１０−ジブロモオクタデカン酸、９，１０，１２，１３−テトラブロモオクタデ
カン酸、１０−ニトロ−９，１２−オクタデカジエン酸、１２−ニトロ−９，１２−オク
タデカジエン酸、９−ニトロ−９−オクタデセン酸、９−オキソ−２−デセン酸、９−オ
キソ−１３−オクタデセン酸、オキソオクタデカトリエン酸、１５−オキソ−１８−テト
ラコセン酸、１７−オキソ−２０−ヘキサコセン酸、及び１９−オキソ−２２−オクタコ
セン酸からなる群から選ばれる、請求項１８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２４］
ヘテロ原子含有カルボン酸が、９−（１，３−ノナジエノキシ）−８−ノネン酸、９−
（１，３，６−ノナトリエノキシ）−８−ノネン酸、１２−（１−ヘキセノキシ）−９，
１１−ドデカジエン酸、１２−（１，３−ヘキサジエノキシ）−９，１１−ドデカジエン
酸、２−ドデシルスルファニル酢酸、２−テトラデシルスルファニル酢酸、３−テトラデ
シルスルファニルプロパ−２−エン酸、及び３−テトラデシルスルファニルプロパン酸か
らなる群から選ばれる、請求項１８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２５］
環含有カルボン酸が、１０−（２−ヘキシルシクロプロピル）デカン酸、３−（２−［
６−ブロモ−３，５−ノンジエニルシクロプロピル）プロパン酸、９−（２−ヘキサデシ
ルシクロプロピリデン）ノナ−５−エン酸、８−（２−オクチル−１−シクロプロペニル
）オクタン酸、７−（２−オクチル−１−シクロプロペニル）ヘプタン酸、９，１０−エ
ポキシオクタデカン酸、９，１０−エポキシ１２−オクタデセン酸、１２，１３−エポキ
シ−９−オクタデセン酸、１４，１５−エポキシ−１１−エイコセン酸、１１−（２−シ
クロペンテン−１−イル）ウンデカン酸、１３−（２−シクロペンテン−１−イル）トリ
デカン酸、１３−（２−シクロペンテニル）−６−トリデセン酸、１１−シクロヘキシル
ウンデカン酸、１３−シクロヘキシルトリデカン酸、７−（３，４−ジメチル−５−ペン
チルフラン−２−イル）ヘプタン酸、９−（４−メチル−５−ペンチルフラン−２−イル
）ノナン酸、４−［５］−ラダラン−ブタン酸、６−［５］−ラダラン−ヘキサン酸、及
び６−［３］−ラダラン−ヘキサン酸からなる群から選ばれる、請求項１８に記載のプロ
ドラッグ組成物。
［請求項２６］
カルボン酸が、ベンゾエート又はヘテロアリールカルボン酸である、請求項１７に記載
のプロドラッグ組成物。
［請求項２７］
ベンゾエートが、下記式（Ｘ）：
【化４】
0005976111.tif 000076
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組み合わせ
でよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、
アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロア
ルキニルからなる群から独立に選ぶことができ；そしてｏ、ｐ、ｑは、０又は１から独立
に選ばれ；そしてｘは１〜１０の整数である］を有する、請求項２６に記載のプロドラッ
グ組成物。
［請求項２８］
ベンゾエートが、安息香酸、ヒドロキシベンゾエート、及びそれらの組合せからなる群
から選ばれる、請求項２６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２９］
ヒドロキシベンゾエートが、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン
）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ
，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモ
ト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−
ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシル酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、
３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メト
キシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキ
シ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５
−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキ
シ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸
（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４
−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒ
ドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸
（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、及び３，４，５−トリ
メトキシ安息香酸からなる群から選ばれる、請求項２８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３０］
ヘテロアリールカルボン酸が、式（XI）、（XII）、（XIII）：
【化５】
0005976111.tif 000077
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組み合わせ
でよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、
アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロア
ルキニルからなる群から独立に選ぶことができ；そしてｏ、ｐ、ｑは、０又は１から独立
に選ばれ；そしてｘは１〜１０の整数である］の少なくとも一つ又はそれらの組合せを有
する、少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸、その塩、その誘導体又はそれらの組
合せを含む、請求項２６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３１］
ヘテロアリールカルボン酸が、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロ
キシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコ
チン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレ
ン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、及び７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシ
キヌレン酸からなる群から選ばれる、請求項３０に記載の組成物。
［請求項３２］
カルボン酸が、フェニルアセテート、分枝フェニルプロピオネート、非分枝フェニルプ
ロピオネート（ベンジルアセテート）、フェニルプロペノエート（シンナメート）、それ
らの塩、それらの誘導体、又はそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項１７に記
載の組成物。
［請求項３３］
カルボン酸が、式（XIV）：
【化６】
0005976111.tif 000078
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組み合わせ
でよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、
アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロア
ルキニルから独立に選ぶことができ；
式中、ｏ、ｐ、ｑは、０又は１から独立に選ばれ；ｘは１〜１０の整数であり；Ａｌｋ
は、アルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−を含み、ここでｎは０又は１から選ばれ；そして
式中、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる］を有するフェニルアセテートの誘
導体を含む、請求項３２に記載の組成物。
［請求項３４］
フェニルアセテートが、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル
酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸
、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバ
ニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ
−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデ
ル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプ
ロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセンからなる群から選ば
れる、請求項３２に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３５］
カルボン酸が、ベンジル酢酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４
−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−
フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、及びフェニルピルビン
酸からなる群から選ばれるベンジルアセテートである、請求項３２に記載のプロドラッグ
組成物。
［請求項３６］
カルボン酸が、シンナメート、その誘導体及びそれらの組合せである、請求項３２に記
載のプロドラッグ組成物。
［請求項３７］
シンナメートが、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマリン酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２
，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシ
フェルラ酸、シナピン酸、及び２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸からなる群から
選ばれる、請求項３６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３８］
ジカルボン酸が、一般式ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨのジカルボン酸であり、式中、Ｒは、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は置換アリール基、及びそれらの誘導
体からなる群から選ばれる、請求項１７に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３９］
ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン
酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸、タプシン酸、リンゴ酸、酒石
酸、ジヒドロキシメソキサル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、メチルマロン酸、メグルト
ール、ジアミノピメリン酸、カルバモイルアスパラギン酸、フマル酸、マレイン酸、メサ
コン酸、３−メチルグルタコン酸、トラウマチン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタ
ル酸、及びジピコリン酸からなる群から選ばれる、請求項３８に記載のプロドラッグ組成
物。
［請求項４０］
ポリカルボン酸が、クエン酸、イソクエン酸、カルバリン酸、及びトリメシン酸からな
る群から選ばれる、請求項１７に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４１］
少なくとも一つの無機オキソ酸が−ＯＨ基を含有する、請求項７又は８に記載のプロド
ラッグ組成物。
［請求項４２］
少なくとも一つの無機オキソ酸、その有機誘導体又はその無機誘導体が、ホスフェート
、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホロアミデート、ホスホロアミダイト、ジホスフ
ェート、トリホスフェート、ビホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエー
ト、ホスファイト、スルフェート、スルホネート、スルファメート、スルファイト、チオ
スルフェート、チオスルファイト、スルフィネート、ナイトレート、ナイトライト、ボレ
ート、ボロネート、ヒポクロライト、カーボネート、及びカルバメートからなる群から選
ばれる、請求項４１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４３］
カルボン酸がアミノ酸である、請求項７又は８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４４］
アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、及び合成アミノ酸からなる群から選ばれ
る、請求項４３に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４５］
標準アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン
、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン
、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、
トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンからなる群から選ばれる、請求項４４
に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４６］
非標準アミノ酸が、天然に存在するが遺伝子コードでコードされていないアミノ酸であ
る、請求項４４に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４７］
非標準アミノ酸が、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモ
セリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、サルコシン、カルチニン、
２−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシ
ステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−
アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェ
ニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ（３，４−ジ
ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）、α，α−ジ置換アミノ酸、例えば２−アミノイソ
酪酸、イソバリン、ジ−ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチル酸、例えばＮ−メチル−アラニ
ン、Ｌ−アブリン、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシロ
イシン、４−ヒドロキシイソロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、環状アミ
ノ酸、例えば１−アミノシクロプロピル−１−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸
及びピペコリン酸からなる群から選ばれる、請求項４６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４８］
合成アミノ酸が、天然に存在しないアミノ酸である、請求項４４に記載のプロドラッグ
組成物。
［請求項４９］
合成アミノ酸が、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）グリシン、Ｎ−（クロロアセチル）グリシンエステル、２−（トリフルオロメチ
ル）−フェニルアラニン、４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン、４−アミノ−
フェニルアラニン、２−クロロフェニルグリシン、３−グアニジノプロピオン酸、３，４
−ジヒドロ−プロリン、２，３−ジアミノ安息香酸、２−アミノ−３−クロロ安息香酸、
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−フ
ェニルセリン、イソセリン、３−アミノペンタン酸、２−アミノ−オクタン二酸、４−ク
ロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、３−アミノ−３−
（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−イソブチリル−システイン、３−アミノ−
チロシン、５−メチル−トリプトファン、２，３−ジアミノプロピオン酸、５−アミノ吉
草酸、及び４−（ジメチルアミノ）桂皮酸からなる群から選ばれる、請求項４８に記載の
プロドラッグ組成物。
［請求項５０］
第三級アミンが、式（III）又は（IV）：
【化７】
0005976111.tif 000079
［式中、Ｒ１７は、それぞれの反復サブユニットについて、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ２１又は
ＣＲ２２Ｒ２３から独立に選ばれ；
式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１は、アルケニル、アルケニルアミノカ
ルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルア
ミノカルボニル、アルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミ
ノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオ、アルキニル、アルキニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換ア
リール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキ
ニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールア
ゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリ
ールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ア
リールチオ、アリールチオアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ
、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル
アミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、
ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、又
はポリエチレングリコールから独立に選ばれ；
式中、Ｒ２０は不在でもよく；
式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３は、互いに独立に、及び（Ｒ１７の）各反復サ
ブユニットについて独立に、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ア
ルキルアンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、
アルキニルアミノカルボニル、アミン、アミノ、アミノカルボニル、アンモニウム、アリ
ール、置換アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ア
リールアルキニル、アリールアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールアンモニウム
、アリールアゾ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル
オキシ、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリール
スルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニ
ルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、シアノ、シクロアルケニル、シクロア
ルケニルアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロア
ルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロへテロアルキル、シク
ロへテロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリ
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール
チオ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアル
キル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、ポリエチレングリコール又は
チオールから選ばれ；そして
式中、ｉ＝０〜１０である］の構造を有する少なくとも一つの第三級アミンを含む、請
求項６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５１］
第三級アミンが、３〜１０原子の環サイズを有するヘテロサイクルであり、その少なく
とも１個は窒素原子、少なくとも１個は炭素原子であり、環は、任意の数及び組合せの単
、二重又は三重結合を含有する脂肪族でも、又は環は芳香族でもよい、請求項５０に記載
のプロドラッグ組成物。
［請求項５２］
第三級アミンが、Ｌに、その第三級窒素を介して、又はその置換基の一つのアミノ、ヒ
ドロキシル又はカルボキシル官能基を介して共有結合されている、請求項５０に記載のプ
ロドラッグ組成物。
［請求項５３］
第三級アミンが、式（Ｖ）：
【化８】
0005976111.tif 000080
［式中、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３は構造（IV）での定義の通りである］の構造を有する少
なくとも一つの第三級アミンを含む、請求項５０に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５４］
第三級アミンが、式（VI）、（VII）又は（VIII）：
【化９】
0005976111.tif 000081
［式中、Ｒ２６は、水素、アルケニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルア
ンモニウム、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルキニ
ルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルケニル
、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリ
ールアミノカルボニル、アリールアンモニウム、アリールアゾ、アリールカルボニル、ア
リールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールシクロアルキル、アリー
ルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアル
キル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールチオア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキニル、シクロ
へテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキ
ソ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、
ヘテロアリールチオ、ヒドロキシ、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキ
ル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、及びポリエチレングリコールか
らなる群から選ばれ；そして
式中、Ｇ２は、エステル又はアミド結合を介してカルボキシピリジン誘導体に結合して
いてもよい］の構造を有する少なくとも一つのカルボキシピリジン誘導体を含む、請求項
５０に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５５］
Ｇ２が、水素原子又はアルキル基である、請求項５４に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５６］
カルボキシピリジン誘導体がニコチン酸又はその異性体である、請求項５４に記載のプ
ロドラッグ組成物。
［請求項５７］
Ｇ２が、アルコール又はオキソ酸である、請求項５４に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５８］
オキソ酸が、請求項１７〜４９に記載のオキソ酸のいずれか一つである、請求項５７に
記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５９］
オキソ酸が、アミノ酸である、請求項５８に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６０］
ポリ（エチレングリコール）誘導体が、式（IX）：
【化１０】
0005976111.tif 000082
［式中、Ｒ２４は、Ｈ及びＮＨ２からなる群から選ばれ； 
Ｒ２５は、Ｈ、ＮＨ２及びＣＯ２Ｈからなる群から選ばれ；
Ｑは、不在であるか又はＯであり；
ｊ及びｌ＝０〜５であり；そして
ｋ＝１〜１００である］の構造を有する少なくとも一つのポリ（エチレングリコール）
誘導体を含む、請求項６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６１］
ポリ（エチレングリコール）誘導体が、
【化１１】
0005976111.tif 000083
［式中、ｋ＝１〜１００］からなる群から選ばれる、請求項６０に記載のプロドラッグ組
成物。
［請求項６２］
ｋが１〜５０である、請求項６１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６３］
ｋが１〜１０である、請求項６１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６４］
少なくとも一つのメチルフェニデートが少なくとも一つ又は複数の立体異性体である、
請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６５］
少なくとも一つのメチルフェニデートが、ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エ
リトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｌ−トレオ−メチルフ
ェニデート、それらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、前記請求項のい
ずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６６］
少なくとも一つのメチルフェニデートがラセミ化合物の混合物であり、そのラセミ化合
物はトレオ−メチルフェニデートを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のプロドラッ
グ組成物。
［請求項６７］
メチルフェニデートがｄ−トレオ−メチルフェニデート異性体である、前記請求項のい
ずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６８］
結合体が中性プロドラッグ組成物である、前記請求項のいずれか１項に記載のプロドラ
ッグ組成物。
［請求項６９］
結合体が遊離酸である、前記請求項のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７０］
結合体が遊離塩基である、前記請求項のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７１］
結合体が、薬学的に許容可能なアニオン性、両性、双性又はカチオン性の塩の形態又は
それらの塩混合物である、前記請求項のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７２］
アニオン性塩の形態が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭
酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸
塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リ
ン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石
酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸
塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝
酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート
、アセチュレート、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸
塩、樟脳炭酸塩、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸
塩、エデンテート、エチル硫酸塩、フレート、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸
塩）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸
塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息
香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸
塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩
、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル
酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル
酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート、吉草酸
塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタ
ン酸塩、エストレート、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレ
ン酸塩からなる群から選ばれる、請求項７１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７３］
カチオン性の塩の形態が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム及びトロメタミンから
なる群から選ばれる、請求項７１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７４］
少なくとも一つの結合体が、ニコチネート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ホス
フェート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ホスフェート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフ
ェニデート、ガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、ガレート−ＣＨ２ＯＣＯ−
メチルフェニデート、ラクテート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、メチルフェニデ
ート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ａｓｐ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコ
チノイル−Ｖａｌ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ
、Ｖａｌ−６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート、メチルフェ
ニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチンアミド、６−アミノヘキサノエート−ＣＨ２ＯＣＯ−
メチルフェニデート、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−ＯｔＢｕ、メ
チルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチネート、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−
ニコチノイル−ＯＥｔ、メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ピリジン、イソニコチネー
ト−ＣＨ２ＯＣＯ−メチルフェニデート及びホスフェート−（ｐ−サリチレート）−ＣＨ
２ＯＣＯ−メチルフェニデートからなる群から選ばれる、請求項１に記載のプロドラッグ
組成物。
［請求項７５］
少なくとも一つの結合体が、遊離又は未改質メチルフェニデートと同等の放出速度を示
す、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７６］
少なくとも一つの結合体が、未改質メチルフェニデートと比較した場合に、長時間にわ
たってよりゆっくりとした放出速度を示す、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロ
ドラッグ組成物。
［請求項７７］
少なくとも一つの結合体が、経口投与された場合、未改質メチルフェニデートと比べて
増大した吸収を示す、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７８］
少なくとも一つの結合体が、未改質メチルフェニデートと比べて増大したバイオアベイ
ラビリティを有する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項７９］
少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比較した場合、経口ＰＫプロ
フィールにおけるより小さい患者間変動を示す、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の
プロドラッグ組成物。
［請求項８０］
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデ
ートと比べて増大したＡＵＣを提供するのに足る量で提供される、請求項１〜７４のいず
れか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８１］
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデ
ートと比べて増大したＣｍａｘを提供するのに足る量で提供される、請求項１〜７４のい
ずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８２］
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で経口投与された場合の非結合メチルフェニデ
ートと比べて増大したＣｍａｘ及び増大したＡＵＣを提供するのに足る量で提供される、
請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８３］
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデート
と比べて削減された副作用を提供する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラ
ッグ組成物。
［請求項８４］
少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比べて削減された乱用可能性
を提供する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８５］
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデート
と比べて延長されたＴｍａｘを提供するのに足る量で提供される、請求項１〜７４のいず
れか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８６］
少なくとも一つの結合体が、等モル用量で投与された場合の非結合メチルフェニデート
と比べて等価のＴｍａｘを提供するのに足る量で提供される、請求項１〜７４のいずれか
１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８７］
少なくとも一つの結合体が、非結合メチルフェニデートと比較した場合に増大した水溶
性を有する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８８］
神経伝達物質の取込み／再取込み又はホルモンの取込み／再取込みを制御、防止、制限
、又は阻害することによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であっ
て、薬学的に有効な量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物を患
者に経口投与することを含む方法。
［請求項８９］
患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する患者の治療法であって、薬
学的に及び／又は治療上有効な量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載の組成物を患者
に経口投与することを含む方法。
［請求項９０］
疾患又は状態が、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、自閉
症、アスペルガー障害、広汎性発達障害、睡眠障害、肥満、鬱病、双極性障害、摂食障害
、慢性疲労症候群、統合失調症、大鬱病性障害、ナルコレプシー、起立性頻脈症候群、倦
怠感、鬱病、神経損傷及び肥満からなる群から選ばれる、請求項８８又は８９に記載の方
法。
［請求項９１］
ホルモンがカテコールアミンである、請求項８８に記載の方法。
［請求項９２］
神経伝達物質が、セロトニン、ドパミン及びノルエピネフリンからなる群から選ばれる
、請求項８８に記載の方法。
［請求項９３］
組成物又はプロドラッグの投与が、非結合メチルフェニデートと比べた場合に産生され
る代謝産物の数及び／又は量を低減する、請求項８８〜９２のいずれか１項に記載の方法
。
［請求項９４］
組成物又はプロドラッグの投与が、非結合メチルフェニデートと比べた場合にリタリン
酸への暴露を低減する、請求項９３に記載の方法。
［請求項９５］
非結合メチルフェニデートと比べて増大した結合体の水溶性が、非結合メチルフェニデ
ートと比べて高い用量担持能力を有する経口薄膜又はストリップで投与される結合体又は
プロドラッグの能力を提供する、請求項８８〜９２のいずれか１項に記載の方法。
［請求項９６］
組成物又はプロドラッグの投与が、メチルフェニデートの血漿中濃度の患者間変動の縮
小を提供する、請求項８８〜９２にのいずれか１項に記載の方法。
［請求項９７］
組成物が、非結合メチルフェニデートと比べた場合に改良された安全性プロフィールを
有する、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項９８］
薬学的に有効な量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物を投与
することを含む、注意欠陥多動性障害の治療法。
［請求項９９］
患者の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する患者を治療するための請求
項１〜８７のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物であって、そのプロドラッグ組成
物は、非結合メチルフェニデートと比べて、投与された場合に削減された乱用可能性を有
するプロドラッグ組成物。
［請求項１００］
プロドラッグが、非経口経路によって投与された場合に低減された又は阻止された薬理
活性を有する、請求項１〜８７のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１０１］
プロドラッグが、等モル用量で投与された場合の遊離の非結合メチルフェニデートと比
べて、鼻腔内又は静脈内投与された場合に放出メチルフェニデートの低減された血漿中又
は血中濃度を有する、請求項１〜８７のいずれか１項に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１０２］
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、薄ス
トリップ、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、直腸フィルム、経皮パッチ、シロップ
、懸濁液、吸入化合物又は坐剤を含む形態である、請求項１〜８７のいずれか１項に記載
のプロドラッグ組成物。
［請求項１０３］
薬学的に有効量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のメチルフェニデートの少なく
とも一つの結合体、それらの塩、又はそれらの組合せを含有する、包装された特定量の個
別用量を含む薬剤キット。
［請求項１０４］
キットが、ヒト又は動物患者における注意欠陥多動性障害の症状を治療又は予防する方
法においてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項１０３に記載の薬剤キッ
ト。
［請求項１０５］
キットが、ヒト又は動物患者における注意欠陥障害の症状を治療又は予防する方法にお
いてキットを使用するための説明書をさらに含む、請求項１０３に記載の薬剤キット。
［請求項１０６］
キットが、ヒト又は動物患者における薬物離脱症状を治療又は予防する方法においてキ
ットを使用するための説明書をさらに含む、請求項１０３に記載の薬剤キット。
［請求項１０７］
患者が小児患者である、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１０８］
患者が高齢患者である、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１０９］
患者が標準患者である、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１０］
個別用量が少なくとも約０．５ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１１］
個別用量が少なくとも約２．５ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１２］
個別用量が少なくとも約５．０ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１３］
個別用量が少なくとも約１０ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を
含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１４］
個別用量が少なくとも約２０ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を
含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１５］
個別用量が少なくとも約５０ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体を
含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１６］
個別用量が少なくとも約１００ｍｇ以上の少なくとも一つのメチルフェニデート結合体
を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載の薬剤キット。
［請求項１１７］
キットが約１〜約６０の個別用量を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記載
の薬剤キット。
［請求項１１８］
キットが約１０〜約３０の個別用量を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか１項に記
載の薬剤キット。
［請求項１１９］
メチルフェニデートを少なくとも一つのリガンドに結合させるステップを含む、請求項
１〜８７に記載のいずれかの結合体を化学合成するための方法。
【図１】
0005976111.tif 000086
【図２】
0005976111.tif 000087
【図３】
0005976111.tif 000088
【図４】
0005976111.tif 000089
【図５】
0005976111.tif 000090
【図６】
0005976111.tif 000091
【図７】
0005976111.tif 000092
【図８】
0005976111.tif 000093
【図９】
0005976111.tif 000094
【図１０】
0005976111.tif 000095
【図１１Ａ】
0005976111.tif 000096
【図１１Ｂ】
0005976111.tif 000097
【図１１Ｃ】
0005976111.tif 000098
【図１２Ａ】
0005976111.tif 000099
【図１２Ｂ】
0005976111.tif 000100
【図１３】
0005976111.tif 000101
【図１４】
0005976111.tif 000102
【図１５】
0005976111.tif 000103
【図１６】
0005976111.tif 000104
【図１７】
0005976111.tif 000105
【図１８】
0005976111.tif 000106
【図１９】
0005976111.tif 000107
【図２０】
0005976111.tif 000108
【図２１】
0005976111.tif 000109
【図２２】
0005976111.tif 000110
【図２３】
0005976111.tif 000111
【図２４】
0005976111.tif 000112
【図２５】
0005976111.tif 000113
【図２６】
0005976111.tif 000114
【図２７】
0005976111.tif 000115
【図２８】
0005976111.tif 000116
【図２９】
0005976111.tif 000117
【図３０】
0005976111.tif 000118