(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む注入可能な自硬アパタイトセメントの組成物：
ａ．リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ；Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）及びリン酸三カルシウム（ＴＣＰ；Ｃａ３（ＰＯ４）２）を含む主要マトリックス、
ｂ．炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）及びクエン酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）を含む硬化剤、
ｃ．調整流体、及び
ｄ．充填材及びｐＨ安定剤。
【請求項２】
充填材及びｐＨ安定剤がヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リン酸三カルシウムのリン酸テトラカルシウムに対する重量比が、４５：５５〜５５：４５の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記炭酸ナトリウムが５〜１０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記クエン酸が２０〜３０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記クエン酸ナトリウムが５〜１０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記充填材及び／又はｐＨ安定剤が１〜５重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
調整流体が、純水、食塩水、体電解液、血漿又は全血などの体液、薬物溶液、タンパク質及びホルモンの群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記自硬アパタイトの硬化又は調整プロセスで発生する熱が、インビトロ環境で３７℃未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
自硬アパタイトのｐＨ値が、体液環境下で７．０〜７．５の範囲内で中性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
自硬アパタイトセメントが生体活性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
自硬アパタイトセメントが、骨成長及び骨統合を向上させる人体に生物学的適合性がある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
自硬アパタイトセメントが、母体骨による置換を促進させる人体中で生分解性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
自硬アパタイトセメントが、無負荷及びいくつかの負荷用途に適した１０〜３０ＭＰａ（１００〜３００ｂａｒ）の間の圧縮強度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
自硬アパタイトセメントが、注入可能なリン酸カルシウムセメントであり、そして、患者の骨空洞の中に注入可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
注入可能な自硬アパタイトセメントが、いかなる感温性薬物、タンパク質、血漿リッチな血小板及び成長ホルモンを添加することによって、デリバリー手段として使用され得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
以下を含む注入可能な自硬アパタイトセメントの組成物：
ａ．２ｇのリン酸テトラカルシウム及びリン酸三カルシウム混合物、
ｂ．０．３１８ｇの炭酸ナトリウム、
ｃ．０．９６１ｇのクエン酸、
ｄ．０．２５８ｇのクエン酸ナトリウム、及び
ｅ．充填材及びｐＨ安定剤として機能する０．１ｇのヒドロキシアパタイト。
【請求項１８】
患者の骨空洞の中に注入可能な、注入可能な自硬アパタイトセメントとして使用される、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、骨セメント（接合剤）組成物に関する。より詳細には、本発明は、生体中で生物学的適合性があり、生体活性でそして生分解性であるバイオ吸収可能な自硬アパタイト（ＳＨＡ）セメント組成物に関する。本発明の自硬アパタイトセメント組成物は、骨充填材として、人間における人工関節又は折れた骨の固定化用に適切であり、そして、デリバリー手段としても使用可能である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
骨セメント及びリン酸カルシウムセメントは、人間における人工関節又は折れた骨の固定化用に現在使用されている接合剤の２つの主要な群である。
【０００３】
骨セメントは、例えば酸化ジルコニウム又は硫酸バリウムなどのセラミックス充填材と共に、ポリマー材料であるポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）から通常は製造される。それは、骨格への人工関節の固定化用に使用される。基本的には、骨セメントは２成分材料である。すなわち、粉末状の充填材を加えた予備重合したＰＭＭＡと、もう１つは、モノマー液体から成る。細胞は４７℃を超える温度で生き残ることはできないので、周辺組織に有害と考えられる６０℃〜１００℃の間の一時的な熱を発生させる重合など、これらの骨セメントには多くの欠点が存在する。骨セメントは、もろく、疲労破壊の傾向がある。それらが血液及び空気などの不純物を巻き込むと、機械的に弱い。それらは、骨融解（すなわち、骨吸収）を引き起こし得る「摩耗残骸」を生成する。骨セメントは、後作用の伝染病発生及びバクテリアのコロニー化をサポートするかもしれない。それらは、手術中にアレルギー及びアナフィラキシー反応をも引き起こすかもしれない。
【０００４】
リン酸カルシウム（ＣａＰ）セメントは調整溶液と混合したリン酸カルシウム前駆体から成り、最終的に固体材料に硬化するリン酸カルシウムペースト又はドウを形成する。ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７、Ｃａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ８などの、リン酸カルシウム前駆体の様々な組合せが存在する。粉末混合物のいくつかは、調整溶液との混合前に１０００℃までの温度に加熱する必要があるものもある。調整溶液は、塩基性水溶液、酸性水溶液、溶媒又は水の形であってもよい。これらのリン酸カルシウム前駆体以外に、充填材（例えば、ＭｇＯ、ストロンチウム、コラーゲン）、促進剤  （例えば、ＬｉＣｌ、ＬｉＯＨ）、抑制剤（例えば、多糖類、グリセリン、デンプン）及びｐＨ調整剤（例えば、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、ＮＨ３Ｏ４、Ｎａ２ＨＰＯ４など）も使用された。
【０００５】
３０〜１５０℃の間の範囲の硬化反応温度など、ＣａＰセメントには少ない欠点が存在する。４５℃を超える温度では、これらは周辺組織に有害である。なぜなら、細胞は４７℃を超える温度で生き残ることはできないからである。ＣａＰセメントのｐＨは、酸性〜高塩基性（ｐＨ〜５−１２）の間の範囲である。ミクロ環境では、これらは、人体恒常性にとってｐＨ〜７を要求する周辺組織への炎症反応及び炎症を引き起こし有害となり得る。したがって、中性のｐＨに到達するには非常に長い時間がかかるかもしれない。複合化学薬品の使用は、製造するのにより困難か又はより高価であることは別として、ＣａＰセメントの生体適合性特性にも影響を及ぼすかもしれない。当該セメントのいくつかは、劣化するのに非常に長い時間がかかる。人体が合成材料を母体骨で置換する時間を持つことができるように、劣化のコントロールが好ましい。速すぎるまたは遅すぎる吸収は、いずれも好ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的を構成する１つ以上の以下の目的を達成可能な発明の必要性が存在する。すなわち、
１．骨統合及び骨成長を向上させることと同様に、生体中で生分解性で、生物学的適合性がありそして生体活性である自硬アパタイト（ＳＨＡ）セメントを製造すること；
２．中性のｐＨ（〜７）を有する自硬アパタイト（ＳＨＡ）セメントを製造すること；
３．無負荷及びいくらかの負荷用途の双方に適した１０〜３０ＭＰａの間の圧縮強度を有する自硬アパタイト（ＳＨＡ）セメントを製造すること；
４．セメント組成物の硬化又は調整プロセスは、通常の人体温度である３７℃よりも高い熱を発生するべきではない；及び
５．自硬アパタイトセメントはデリバリー手段としての使用にも適している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
したがって、本発明の第一の側面は、以下を含む注入可能な自硬アパタイト（ＳＨＡ）セメントの組成物を提供する：
ａ．リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ；Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）及びリン酸三カルシウム（ＴＣＰ；Ｃａ３（ＰＯ４）２）を含む主要マトリックス、
ｂ．炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）及びクエン酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）を含む硬化剤、
ｃ．調整流体、及び
ｄ．充填材及びｐＨ安定剤。
【０００８】
本発明の第二の側面は、得られる注入可能な自硬アパタイトセメントが、約７の中性のｐＨを有し、そして、人体中で生物学的適合性があり、生体活性でありそして生分解性であることである。
【０００９】
本発明の第三の側面は、当該注入可能な自硬アパタイトセメントが、１０〜３０ＭＰａの間の圧縮強度を有し、そして、調整プロセスの間に３７℃よりも高い温度を発生しないであろう、ということである。
【００１０】
本発明の組成物を、以下に詳細に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＳＨＡビーズの劣化又は重量損失を７日間までの時間（時間）でプロットしたものを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい形態の記述
自硬アパタイトセメントの調製
主要マトリックスとしてＴＣＰ＋ＴＴＣＰを使用し、炭酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム及びヒドロキシアパタイトと混合して、自硬アパタイトセメント（ＳＨＡ）を調製した。ＴＴＣＰ＋ＴＣＰはモルタル粉砕器を使用して０．１ＭＰａ（１ｂａｒ）で１分間粉砕し、その一方で、他の前駆体は手動で２分間粉砕した。これらの前駆体を、スパチュラ及び計量ボートを使用して調整溶液として再蒸留脱イオン水（ＤＤＩ）２ｇと更に混合した。当該スラリーを、オーブン（Ｂｉｎｄｅｒ  ＦＤ１１５，ＵＳＡ）中で３７℃で約６時間、球状パースペクスモールドにモールドした。これは、直径約８ｍｍを有する固体球状ビーズを製造するであろう。
【００１３】
注入可能な自硬アパタイトセメントの調製で使用された各化学薬品のパーセンテージを以下の表１にリストする。
【００１４】
【表１】
0005976014.tif 000002
【００１５】
本発明では、ＴＣＰ及びＴＴＣＰは主要マトリックスを形成し、その一方で、炭酸ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムは硬化剤であり、そして、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は充填材として及びｐＨ安定剤として使用される。本組成物で使用される調整流体は、純水、食塩水、体電解液、血漿又は全血などの体液、薬物溶液、タンパク質、及びホルモンの群から選択される。
【００１６】
ＴＣＰに関する比較検討：ＴＴＣＰ重量比でも実施した。結果を以下の表２に示す。
【００１７】
【表２】
0005976014.tif 000003
【００１８】
サンプルを評価し、ＴＣＰ：ＴＴＣＰ比が４５：５５〜５５：４５で、所望の目的の範囲内の実施可能なＳＨＡを製造することが発見された。更に、硬化プロセスや調整プロセスは、人体温度である３７℃よりも多い熱を発生しなかった。したがって、ＳＨＡセメントは、選択された材料、特に、人体に対して薬物、タンパク質及び血漿などの感熱性のもの、を運ぶためのデリバリー手段としても使用できる。
【００１９】
ＤＤＩ効果に関する検討
組成物を調製した後、ＤＤＩ効果に関する検討を実施した。結果を以下の表３に示す。
【００２０】
【表３】
0005976014.tif 000004
【００２１】
上記の検討から、表１におけるような所定の化学薬品粉末組成物では１．５〜３ｍｌの間のＤＤＩ水の量がＳＨＡを製造することが発見された。上記の表３に記載された値よりも少ないか又は多いＤＤＩ水の使用は、３０分以内では全く硬化せず故に骨セメント用途では注入可能なものとして有用ではない、柔らかいサンプルからのりのようなサンプルを製造する。すべての気泡が放出された時に起こる注入可能な前のワーキングタイムは、大気条件下で２〜５分の間である。これらは、スラリーが注入可能なペーストの形状にゆっくりと変わる時間である。前記ＳＨＡセメントを製造するための完全な硬化又は調整プロセスは、３７℃での生理的環境において１３〜１５分の間で起こる。したがって、実施した検討による好ましい形態は、２ｍｌ（〜２ｇ）ＤＤＩ水である。
【００２２】
異なる調整流体に関する検討
本組成物において使用された調整流体は、純水、食塩水、体電解液、血漿又は全血などの体液、薬物溶液、タンパク質及びホルモンの群から選択される。調製したＳＨＡセメントに関する異なる調整流体の例を、以下の表４に示す。
【００２３】
【表４】
0005976014.tif 000005
【００２４】
上記の検討から、表１におけるような化学薬剤粉末組成物と共に使用された異なる調整流体にかかわらず、製造されたＳＨＡは同様のワーキングタイム及び硬化時間を与えることが発見された。ペースト形状に変化するスラリーは、注入可能な用途に適している。しかし、電解液及び／又はタンパク質、ホルモン、薬物などの他の組成物の存在は、１５〜３０分３７℃での生理的環境での硬化プロセスの完全さを増加させるかもしれない。
【００２５】
調整プロセスの間中に放出された熱の検討
セメント組成物の硬化又は調整プロセスは、通常の体温である３７℃よりも多い熱を発生しないことが予想される。したがって、この検討は、調整プロセスの間中に発生した熱を評価するために実施した。結果を以下の表５に示す。
【００２６】
【表５】
0005976014.tif 000006
【００２７】
上記の表５に示すように、調整プロセスの間中に発生した熱は３７℃未満であり、したがって、目標の目的を実現した。発生した熱は３７℃を超えないので、ＳＨＡセメントは、薬物、タンパク質、ホルモンなどの感温性の添加物を統合できるであろう。硬化プロセスの間中に発生した３７℃未満の熱は、注入可能なＳＨＡセメントが人体中で安全に硬化されて使用されることをも可能にするであろう。もしセメント硬化温度が４５℃を超えるならば、それは、タンパク質、ホルモン及び他の感温性の薬物を変性させるであろう。細胞は４７℃を超える温度で生き残ることはできないので、これらの添加物を運ぶことができないだけでなく、セメントの硬化プロセスは周辺組織に有害でもあろう。
【００２８】
模擬体液（ＳＢＦ）中でのＳＨＡビーズのｐＨ値
硬化生成物のｐＨ値は、体ｐＨと同様に、流体環境下で中性（ｐＨ〜７）である。ＳＨＡビーズを、模擬体液（ＳＢＦ）中に浸漬させた。７日の浸漬においてさえもｐＨ値は中性条件に維持されることが発見された。この実験の結果を、以下の表６に載せる。
【００２９】
【表６】
0005976014.tif 000007
【００３０】
更に、ＳＨＡビーズ（０．４ｇ）は４５日（±２日）の速度で劣化するであろう。この特性は、そのバイオ吸収性を構成するので、デリバリー手段用途として使用可能である。
【００３１】
圧縮強さ範囲に関する検討
化学薬品の異なる組合せの圧縮強さ範囲を以下の表７に示す。当該表から、圧縮強さは典型的に１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）〜３０ＭＰａ（３００ｂａｒ）の間の範囲であり、こうして無負荷及びいくつかの負荷用途の双方に適していることが見出され得る。より低いＭＰａの生成物は、特に骨粗鬆症の骨用の無負荷骨空洞充填材及びデリバリー手段として使用され、その一方でより高いＭＰａの生成物は、補綴固定化用の注入可能な骨セメントとして使用される。
【００３２】
【表７】
0005976014.tif 000008
【００３３】
最終生成物の特性
主要マトリックスとしてＴＴＣＰ＋ＴＣＰ（２ｇ）を使用し、炭酸ナトリウム（０．３１８ｇ）、クエン酸（０．９６１ｇ）、クエン酸ナトリウム（０．２５８ｇ）及びヒドロキシアパタイト（０．１ｇ）と混合して、自硬アパタイトセメント（ＳＨＡ）を調製した。ＴＴＣＰ＋ＴＣＰはモルタル粉砕器を使用して０．１ＭＰａ（１ｂａｒ）で１分間粉砕し、その一方で、他の前駆体は手動で２分間粉砕した。これらの前駆体を、スパチュラ及び計量ボートを使用して調整溶液として再蒸留脱イオン水（ＤＤＩ）２ｇと更に混合した。
【００３４】
混合プロセスは約２分かかるであろう。気泡は約１．５〜２分で放出するであろう。すべての気泡が放出された後、スラリーは、２〜４分でモールディングする準備が整っている。スラリーは、３〜５分で硬化し始め、１３〜１５分で完全に硬化する。初期のｐＨ及び温度はそれぞれ７．１３及び２８℃である。
【００３５】
もしスラリーが、円筒形テフロンモールド（φ〜６ｍｍ、高さ〜１２ｍｍ）中にモールドされ、注がれ又は注入されるならば、以下のようなＳＨＡの物理特性が得られるであろう：高さ：１２ｍｍ（±０．０５ｍｍ）、直径：５．９２ｍｍ（±０．０４ｍｍ）、重量：０．５４ｇ（±０．０１ｇ）、見掛け密度：１．６２ｇ／ｃｍ３（±０．０２ｇ／ｃｍ３）、真密度：３．４０６９ｇ／ｃｍ３（±０．３４ｇ／ｃｍ３）及び全孔隙率：５６％。当該孔隙率値は、ＳＨＡセメントが、デリバリー手段として薬物、タンパク質、ホルモンなどの添加物を含有することを可能にするかもしれない。更に、１０〜２５ＭＰａ（１００〜２５０ｂａｒ）の間のＳＨＡセメントの圧縮強度は、無負荷及びいくつかの負荷用途の双方にとって適している。したがって、このＳＨＡセメントの用途の範囲は、デリバリー手段としてから注入可能な無負荷骨充填材まで及びいくつかの負荷補綴固定化までである。
【００３６】
劣化特性に関する検討
２セットのＳＨＡサンプルを、劣化検討のために調製した。１セットは非殺菌ＳＨＡであり、一方、もう１つのセットは２５ｋＧｙ照射でのガンマγ殺菌ＳＨＡである。その後、ＳＨＡビーズを、インキュベーター（Ｍｅｍｍｅｒｔ  ＢＥ  ６００，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて３７℃で３０ｍｌの模擬体液（ＳＢＦ）中に様々な浸漬時間（１日、３日、５日及び７日）浸漬した。ＤＤＩ水中に、ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＫＣｌ、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、ＣａＣｌ２及びＮａ２ＳＯ４の試薬グレードの化学薬品を溶解させることによって、人間の血漿と同等のイオン濃度を有するＳＢＦを新たに調製した。当該溶液を３７℃でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び１ＭのＨＣ１でｐＨ７．４に緩衝させた。人間の血漿及びＳＢＦのｍＭでのイオン濃度の比較量を表８に示す。
【００３７】
【表８】
0005976014.tif 000009
【００３８】
ＳＨＡをＳＢＦから取り出して、そして、完全な浸漬後に室温で乾燥させた。劣化の検討を、浸漬前後のＳＨＡ重量を測ることによって計算した。ＳＨＡビーズの劣化又は重量損失を７日間までの時間（時間）でプロットしたものを図１に示す。
【００３９】
実施した検討では、０．４ｇの重量を有するガンマγ殺菌自硬アパタイト（ＳＨＡ）セメントビーズは、ＳＢＦ溶液中での７日の浸漬後に０．１３ｇ劣化するであろうと、示される。ＳＢＦ中での５４日の浸漬後に当該ＳＨＡは完全に劣化するであろうと、予想され得る。計算は、以下の通りである。
劣化速度＝０．１３０４７−０．１００８／（７−３）日
＝０．０２９６７／４日
＝７．４２×１０−３
１ビーズ（０．４ｇ）は、０．４ｇ／７．４２×ｌ０−３＝５４日（±１日）で劣化するであろう。
【００４０】
ところで、０．４ｇの重量を有する非殺菌ＳＨＡセメントビーズは、ＳＢＦ溶液中での７日の浸漬後に０．１２ｇ劣化し、ＳＢＦ溶液中での４５日の浸漬後に完全に劣化するであろう。
劣化速度＝０．１１９６６−０．０８４２４／（７−３）日
＝０．０３５３６／４日
＝８．８４×ｌ０−３
１ビーズ（０．４ｇ）は、０．４ｇ／８．８４×ｌ０−３＝４５日（±２日）で劣化するであろう。
【００４１】
したがって、ガンマ殺菌ＳＨＡセメントは、非殺菌ＳＨＡセメントに比べて、生体中で完全に劣化するのにわずかに長い時間かかるかもしれない。
【００４２】
以下の表９は、本発明に従って調製した最終生成物の配合、化学的、物理的及び機械的特性を示す。
【００４３】
【表９】
0005976014.tif 000010
【００４４】
ＴＣＰ及びＴＴＣＰの双方は生分解性であり生物学的適合性があることは、周知であり、そして、多くの臨床研究で母体人体中でそれらはバイオ吸収可能で生体活性な特性を有することが示された。それによって溶解ＴＣＰ及びＴＴＣＰは後に人間の骨によって置換された。
【００４５】
本発明を上記で例証した特定の好ましい形態に関連して記述したが、本発明をこれらの特定の形態に限定する意図ではないことが理解されるであろう。それに対し、添付の特許請求の範囲によって定義されたような本発明の範囲内に含まれ得るようなすべての代替物、変更物及び同等物をカバーする意図である。
本発明に関連して、以下の内容を更に開示する。
（１）
以下を含む注入可能な自硬アパタイトセメントの組成物：
ａ．リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ；Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）及びリン酸三カルシウム（ＴＣＰ；Ｃａ３（ＰＯ４）２）を含む主要マトリックス、
ｂ．炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）及びクエン酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）を含む硬化剤、
ｃ．調整流体、及び
ｄ．充填材及びｐＨ安定剤。
（２）
充填材及びｐＨ安定剤がヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）である、（１）に記載の組成物。
（３）
リン酸三カルシウムのリン酸テトラカルシウムに対する重量比が、４５：５５〜５５：４５の範囲にある、（１）に記載の組成物。
（４）
前記炭酸ナトリウムが約５〜１０重量％の範囲の量で存在する、（１）に記載の組成物。
（５）
前記クエン酸が約２０〜３０重量％の範囲の量で存在する、（１）に記載の組成物。
（６）
前記クエン酸ナトリウムが約５〜１０重量％の範囲の量で存在する、（１）に記載の組成物。
（７）
前記充填材及び／又はｐＨ安定剤が約１〜５重量％の範囲の量で存在する、（１）に記載の組成物。
（８）
調整流体が、純水、食塩水、体電解液、血漿又は全血などの体液、薬物溶液、タンパク質及びホルモンの群から選択される、（１）に記載の組成物。
（９）
前記自硬アパタイトを製造するための硬化又は調整プロセスが、インビトロ環境で３７℃未満の熱を発生する、（１）に記載の組成物。
（１０）
すべての気泡が放出された時に起こる注入可能な前のワーキングタイムは、大気条件下で２〜５分の間である、（１）に記載の組成物。
（１１）
前記自硬アパタイトセメントを製造するための完全な硬化又は調整プロセスが、使用される調整流体に依存して生理的環境で１３〜３０分の間で起こる、（１）に記載の組成物。
（１２）
自硬アパタイトのｐＨ値が、体液環境下で７．０〜７．５の範囲内で中性である、（１）に記載の組成物。
（１３）
自硬アパタイトセメントが生体活性である、（１）に記載の組成物。
（１４）
自硬アパタイトセメントが、骨成長及び骨統合を向上させる人体に生物学的適合性がある、（１）に記載の組成物。
（１５）
自硬アパタイトセメントが、母体骨による置換を促進させる人体中で生分解性である、（１）に記載の組成物。
（１６）
自硬アパタイトセメントが、無負荷及びいくつかの負荷用途に適した１０〜３０ＭＰａ（１００〜３００ｂａｒ）の間の圧縮強度を有する、（１）に記載の組成物。
（１７）
自硬アパタイトセメントが、注入可能なリン酸カルシウムセメントであり、そして、患者の骨空洞の中に注入可能である、（１）に記載の組成物。
（１８）
注入可能な自硬アパタイトセメントが、いかなる感温性薬物、タンパク質、血漿リッチな血小板及び成長ホルモンを添加することによって、デリバリー手段として使用され得る、（１）に記載の組成物。
（１９）
以下を含む注入可能な自硬アパタイトセメントの組成物：
ａ．２ｇのリン酸テトラカルシウム及びリン酸三カルシウム混合物、
ｂ．０．３１８ｇの炭酸ナトリウム、
ｃ．０．９６１ｇのクエン酸、
ｄ．０．２５８ｇのクエン酸ナトリウム、及び
ｅ．充填材及びｐＨ安定剤として機能する０．１ｇのヒドロキシアパタイト。
（２０）
患者の骨空洞の中に注入可能な、注入可能な自硬アパタイトセメントとして使用される、（１９）に記載の組成物。
【図１】
0005976014.tif 000011