(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、
薬理活性成分（Ａ）と、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、クロスカルメロース及びカラギーナンからなる群から選択される多糖中に、プロトン化された形態の又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を導入することによって得られるアニオン性多糖（Ｂ）と、
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）と
を含有し、薬理活性成分（Ａ）が、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する、医薬剤形。
【請求項２】
ホットメルト押出によって調製される、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
錠剤である、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
インビトロ条件下で、
１時間後に薬理活性成分（Ａ）の最大で１７重量％、
２時間後に最大で３２重量％、
３時間後に最大で４２重量％、
４時間後に最大で４９重量％、
７時間後に最大で６８重量％、
１０時間後に最大で８０重量％、
１３時間後に最大で８９重量％
が放出されている、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項５】
薬理活性成分（Ａ）がオピオイドである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
アニオン性多糖（Ｂ）が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロース及びカラギーナンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）が、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）が、少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
ポリエチレンオキシド（Ｃ）が、１，０００，０００〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有する、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対アニオン性多糖（Ｂ）の相対重量比が、８：１〜１．５：１の範囲内である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
ポリグリコリド及びポリアルキレングリコールから選択されるさらなるポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、薬理活性成分（Ａ）と、多糖中に、プロトン化された形態の又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を導入することによって得られるアニオン性多糖（Ｂ）と、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）とを含有し、成分（Ａ）が、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬理活性成分は、乱用される可能性があり、したがって有利には、不正使用抵抗性医薬剤形の形態で提供される。このような薬理活性成分の顕著な例は、オピオイドである。
【０００３】
乱用者は、オピオイドを含有する従来の錠剤を粉砕して徐放性「マイクロカプセル封入」を壊した後に、得られた粉末を経口的に、鼻腔内に、直腸内に又は注射によって摂取することが知られている。
【０００４】
薬物乱用を回避するための種々の構想が練られてきた。１つの構想は、医薬剤形の機械的性質、特に破壊強度（耐粉砕性）の増加に依拠する。このような医薬剤形の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中での磨砕又はハンマーによる破砕によって微粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。
【０００５】
このような医薬剤形は、通常の手段によって粉末化され得ないために、粉末の形態で、例えば、経鼻的に投与することができないので、それに含有される薬理活性化合物の薬物乱用の回避に有用である。これらの医薬剤形は、その機械的性質、特に高い破壊強度により、不正使用抵抗性となる。このような不正使用抵抗性医薬剤形との関連で、例えば、ＵＳ２００５／０３１５４６（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献２）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献４）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献７）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献９）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献１０）、ＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１１）及びＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１２）を参照できる。
【０００６】
ＷＯ２００７／０８５０２４（特許文献１３）は、耐溶媒抽出性、不正使用抵抗性、耐粉砕性又は耐磨砕性を特徴とし、薬物放出の初期バーストを提供後、長期間にわたって制御可能な薬物放出を提供することを特徴とする、薬物、特に乱用薬物を送達するための剤形及び方法を開示している。
【０００７】
このような不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出動態も重要な因子である。医薬活性成分を錠剤に製剤化する方法に応じて、その放出パターンを変更できることはよく知られている。この関連で、遅延放出（ｒｅｔａｒｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）プロファイルを示す錠剤が最も重要である。遅延放出錠剤に関しては、遅延放出錠剤に使用される投与量は、普通は非遅延放出錠剤よりもはるかに高いので、医薬活性成分が制御されない方法で完全に且つ即座に放出されること（用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ））が決してないように注意しなければならない。これは、活性成分及びその作用強度によっては、重篤な有害作用又はさらには死さえも引き起こすおそれがある。
【０００８】
放出制御（例えば、遅延型放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）など）は、放出制御膜での医薬剤形のコーティング、薬理活性成分のマトリックスへの埋め込み、イオン交換樹脂への薬理活性成分の結合、薬理活性成分の複合体の形成などのような種々の構想に基づくことができる。これに関連して、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）を参照できる。
【０００９】
例えば経口剤形のための、医薬製剤又はその製造方法は、例えば、使用成分若しくは添加剤の相対量又は製造中に使用される反応条件及び反応体に関して、臨床試験中に変更を受ける可能性があることはよく知られている。このような変更は、医薬活性成分の放出プロファイルに少なくともある程度は影響を及ぼすことが多い。特定の製剤に関して、変更された製剤では再現できない、よいと認められる最適化放出プロファイルが既に見つかっている場合には、これは特に好ましくない。このような場合、臨床試験は、中断するか、最初からやり直さなければならない。新しい製剤を臨床試験まで持って行き、臨床試験を通すには莫大な支出が必要なことを考えると、前記シナリオは、実際にはかなり不満足であることがわかっている。
【００１０】
薬理活性化合物の用量、したがってまた、医薬剤形の総重量が比較的高い場合には、特別な問題が起こる。薬理活性化合物及び医薬添加剤の含有量及び性質によっては、増加した破壊強度を維持しようとする場合には特に、ポリマーの遅延効果は弱すぎて、医薬剤形を特定の投与計画（例えば、１日２回）に適合させることができないことがある。
【００１１】
薬物放出を減速するために遅延性ポリマーの含有量を増加させると、医薬剤形の総重量がかなり増加し、最悪の場合、対象が嚥下できないサイズとなるであろう。
【００１２】
したがって、不正使用抵抗性を低下させることなく且つ医薬剤形のコンプライアンスを悪化させることなく、特定の限度内で放出プロファイルを変動させ得る不正使用抵抗性医薬剤形が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＵＳ２００５／０３１５４６
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献３】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献５】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献８】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１１】ＷＯ２００８／１０７１４９
【特許文献１２】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１３】ＷＯ２００７／０８５０２４
【特許文献１４】ＷＯ２００４／０４３９６７
【特許文献１５】ＷＯ２００５／０６６１８３
【特許文献１６】ＥＰ−Ａ−２４０  ９０６
【特許文献１７】ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年
【非特許文献２】「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、  Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
【非特許文献３】Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年
【非特許文献４】「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降
【非特許文献５】「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年
【非特許文献６】Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年
【非特許文献７】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版
【非特許文献８】Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁
【非特許文献９】Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８
【非特許文献１０】Ｅｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８  「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、先行技術の医薬剤形と比較して有利な医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００１７】
驚くべきことに、比較的少量の、アニオン性官能基を有するマトリックスポリマーが、特定の機械的性質を低下させることなく且つ全体重量を実質的に増加させることなく、不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出をさらに遅延させることが判明した。
【００１８】
さらに、驚くべきことに、アニオン性官能基を有する前記マトリックスポリマーは、剤形の機械的性質さえも改善できることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】１０重量％又は２０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムをそれぞれ含有する、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図２】１０重量％のカルメロースナトリウム、２０重量％のカルメロースナトリウム、又は１０重量％のカルメロースナトリウムと１０重量％のヒプロメロースをそれぞれ含有する、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図３】１０重量％のカルメロース、２０重量％のカルメロース、又は１０重量％のカルメロースと１０重量％のヒプロメロースをそれぞれ含有する、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図４】ｐＨ１．２の酸性媒体中における、１０重量％のカルメロース、２０重量％のカルメロース、又は１０重量％のカルメロースと１０重量％のヒプロメロースをそれぞれ含有する、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図５】１０重量％のクロスカルメロースナトリウム、２０重量％のクロスカルメロースナトリウム、又は１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと１０重量％のヒプロメロースをそれぞれ含有する、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図６】１０重量％のκ−カラギーナンを含有する、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを、１０重量％のヒプロメロースを含有する医薬剤形のインビトロ放出プロファイルと対照して示すグラフである。
【図７】１０重量％又は２０重量％のコーンスターチをそれぞれ含有する比較医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図８】１０重量％又は２０重量％のアルファ化澱粉をそれぞれ含有する比較医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図９】１０重量％のセルロースアセテートを含有する比較医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図１０】１０重量％のペクチンを含有する比較医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【図１１】１０重量％のリン酸塩化澱粉、２０重量％のリン酸塩化澱粉、又は１０重量％のリン酸塩化澱粉と１０重量％のヒプロメロースをそれぞれ含有する比較医薬剤形のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の第１の態様は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、
−  薬理活性成分（Ａ）と、
−  多糖中に、プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を導入することによって得られるアニオン性多糖（Ｂ）と、
−  ポリアルキレンオキシド（Ｃ）と
を含有し、薬理活性成分（Ａ）が、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する医薬剤形に関する。
【００２１】
本発明による剤形は、１種又は複数の薬理活性成分（Ａ）を含有する。
【００２２】
一般に、本発明の錠剤に組み込むことができる薬理活性成分（Ａ）（薬理活性化合物）に関しては制限がない。
【００２３】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、単一の薬理活性成分（Ａ）のみを含有する。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、２種以上の薬理活性成分（Ａ）の組み合わせを含有する。
【００２４】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は、乱用される可能性がある。乱用される可能性がある活性成分は、当業者にはよく知られており、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツール系薬剤、麻薬、オピオイド又はオピオイド誘導体を含む。
【００２５】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は向精神作用を示す。
【００２６】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬及び他の麻薬からなる群から選択される。
【００２７】
特に好ましくは、薬理活性成分（Ａ）はオピオイドである。ＡＴＣ分類（ＡＴＣ  ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。
【００２８】
以下のオピエート、オピオイド、精神安定薬又は他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、したがって、本発明による医薬剤形に含有させるのが好ましい：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメサドール（ＬＡＡＭ）、レボメサドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、メシル酸リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタクアロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌ��ｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シス及びトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ体として）、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シ��ロヘキシル）−フェニルエステル、及び対応する立体異性体化合物、いずれの場合にもそれらの対応する誘導体、それらの生理学的に許容されるエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー及びラセミ体並びに生理学的に許容される誘導体、例えば、エーテル、エステル又はアミド及びいずれの場合にもそれらの生理学的に許容される化合物、特にそれらの酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩。
【００２９】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバシン酸ジナルブフィンエステル（ｓｅｂａｃｏｙｌ  ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ  ｅｓｔｅｒ）からなる群から選択されるオピオイドを含有する。
【００３０】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン及びモルヒネからなる群から選択される１種の薬理活性化合物（Ａ）又は複数の薬理活性化合物（Ａ）を含有する。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、タペンタドール、ファキセラドール及びアキソマドールからなる群から選択される。
【００３２】
さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのヘミシトレート；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのシトレート；及び１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミシトレートからなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１４）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献１５）からよく知られている。
【００３３】
薬理活性成分（Ａ）は、生理学的に許容される塩、例えば、生理学的に許容される酸付加塩の形態に存在していてもよい。
【００３４】
生理学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態の活性成分を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって簡便に得ることができる酸付加塩の形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩に変換してもよい。また、付加塩という用語は、活性成分が形成できる水和物及び溶媒付加形態を含む。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００３５】
薬理活性成分（Ａ）は、剤形中に治療有効量で存在する。治療有効量となる量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び剤形が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。本発明において使用する活性成分（複数可）の量は好ましくは、約０．０１重量％〜約９５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約８０重量％、さらに好ましくは約１．０重量％〜約５０重量％、さらに好ましくは約１．５重量％〜約３０重量％、最も好ましくは約２．０重量％〜２０重量％の範囲である。
【００３６】
医薬剤形の薬理活性成分（Ａ）の含有量は制限されない。投与に適している薬理活性成分（Ａ）の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらに好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい一実施形態において、医薬剤形に含有される薬理活性成分（Ａ）の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【００３７】
好ましくは、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％又は９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％又は９±３重量％、特に５±２重量％、７±２重量％又は９±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらに好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。
【００３８】
好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、医薬剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ又は１６０±５ｍｇの量で含有される。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ又は１６０±２．５ｍｇの量で含有される。
【００３９】
好ましくは、この医薬剤形の薬理活性成分（Ａ）の放出は、１時間後に、好ましくは最大で６０％、より好ましくは最大で４０％、さらに好ましくは最大で３０％、さらに好ましくは最大で２０％、最も好ましくは最大で１７％である。２時間後に、好ましくは最大で８０％、より好ましくは最大で６０％、さらに好ましくは最大で５０％、さらに好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３２％である。３時間後に、好ましくは最大で８５％、より好ましくは最大で６５％、さらに好ましくは最大で５５％、さらに好ましくは最大で４８％、最も好ましくは最大で４２％である。４時間後に、好ましくは最大で９０％、より好ましくは最大で７５％、さらに好ましくは最大で６５％、さらに好ましくは最大で５５％、最も好ましくは最大で４９％である。７時間後に、好ましくは最大で９５％、より好ましくは最大で８５％、さらに好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、最も好ましくは最大で６８％である。１０時間後に、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で８８％、さらに好ましくは最大で８３％、最も好ましくは最大で８０％である。１３時間後に、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９５％、さらに好ましくは最大で９３％、さらに好ましくは最大で９１％、最も好ましくは最大で８９％である。
【００４０】
特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回又は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に２５〜２５０ｍｇの量で含有される。
【００４１】
特に好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に５〜４０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に１０〜８０ｍｇの量で含有される。
【００４２】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に５〜８０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に１０〜３２０ｍｇの量で含有される。
【００４３】
さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に４〜１０４ｍｇの量で含有される。
【００４４】
本発明による医薬剤形は、優れた貯蔵安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃及び相対湿度７５％で４週間の貯蔵後に、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、貯蔵前のその最初含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらに好ましくは少なくとも９９．０％、さらに好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％に相当する。医薬剤形中の薬理活性成分（Ａ）の含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（ヨーロッパ薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、好ましくは実験のセクションに記載したような、最も好ましくは酸素捕捉剤を備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素捕捉剤を備えている、密閉容器、好ましくはシール容器中で保存する。
【００４５】
本発明による剤形は、多糖中に、プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を導入することによって得られるアニオン性多糖（Ｂ）を含有する。活性成分（Ａ）は、前記のアニオン性多糖（Ｂ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれる。
【００４６】
本明細書において、用語「単糖」及び「多糖」はそれぞれ、単純な（ポリ−）ヒドロキシカルボニル化合物だけでなく、特にそれらの化学修飾誘導体、例えば、エステル及びエーテルも指す。好ましいアニオン性多糖は、アニオン性官能基、例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ又は無機多価カルボン酸のエステル基、例えば、−ＯＳＯ３Ｈを含有する多糖の側鎖に、エーテル基を有する。
【００４７】
好ましくは、アニオン性官能基は、カルボキシル基、スルホニル基、硫酸基及びホスホリル基から選択され、いずれの場合にも任意選択で、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基を介して多糖のヒドロキシル基の１つに連結されている。−ＣＨ２−を介して連結されているカルボキシル基（即ち、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）、及び多糖のヒドロキシル基によって直接エステル化された硫酸基（即ち、−ＯＳＯ３Ｈ）が特に好ましい。
【００４８】
好ましい一実施形態において、多糖は、第一級及び第二級ヒドロキシル基、カルボニル基並びにアセタール及びケタール基以外の官能基をそれぞれ含有しないポリヒドロキシカルボニル化合物である。この実施形態によれば、多糖自体は、アニオン性酸性官能基を含有せず、アニオン性酸性官能基は、多糖の化学誘導体化によって、例えば、第一級若しくは第二級ヒドロキシル基のエーテル化（例えば、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）又はそのエステル化（例えば、−ＯＳＯ３Ｈ）によって導入可能である。
【００４９】
好ましくは、アニオン性多糖（Ｂ）は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース及びカラギーナンからなる群から選択され、好ましくはκ−カラギーナンである。
【００５０】
アニオン性多糖（Ｂ）は主に、既存のポリマーのアニオン誘導体化（ポリマー類似反応）によって及び／又は既にアニオン誘導体化されているモノマーを含有するモノマー組成物の重合によって得ることができる。これは、アニオン性多糖（Ｂ）がこれらの方法のいずれかによって既に得られていることを必ずしも必要としない。換言すれば、アニオン性多糖（Ｂ）は、プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を多糖に導入することによって得られるポリマーであるか、又は糖モノマーを重合し、重合後に、アニオン性官能基を少なくとも１つの反復単位に導入するポリマー類似反応による改質されることによって得られるポリマーである。
【００５１】
アニオン性多糖（Ｂ）は、線状であっても、分岐していても、及び／又は架橋されていてもよい。
【００５２】
好ましくは、アニオン性多糖（Ｂ）は親水性であり、より好ましくは水溶性又は水膨潤性である。
【００５３】
アニオン性多糖（Ｂ）は、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。
【００５４】
アニオン性多糖（Ｂ）は、ホモポリマーである場合には、単一の種類の反復単位を含む、例えば、単一の種類のモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物である。
【００５５】
アニオン性多糖（Ｂ）は、コポリマーである場合には、２つ、３つ又はそれ以上の異なる反復単位を含むことができる。即ち、２種、３種又はそれ以上の異なるモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物、又は異なる反復単位を形成するように種々の位置で反応し得る単一モノマー（例えば、アミロペクチン中のグルコース）を含むモノマー組成物の重合生成物であることができる。
【００５６】
アニオン性多糖（Ｂ）は、アニオン性官能基を多糖に導入することによって得ることができるので、前記多糖（出発原料）は、例えば、ホモポリマーであってもよい。しかし、ポリマー類似反応の間にアニオン性官能基を導入すると、異なる型の反復単位、特に、アニオン性官能基を有する反復単位とアニオン性官能基を有さない反復単位を生成し得る。したがって、アニオン性官能基を導入することによって、ホモポリマー（出発原料）は、本発明の意味でのコポリマー（アニオン性多糖）となり得る。
【００５７】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は、アニオン性官能基、好ましくは酸性基、より好ましくはカルボン酸基を有する反復単位を約５０ｍｏｌ％〜９９．９９９ｍｏｌ％、より好ましくは約７５ｍｏｌ％〜９９．９９ｍｏｌ％含むコポリマーである。
【００５８】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は架橋されている。架橋は、架橋剤によって達成することができる。
【００５９】
好適な架橋剤としては、アニオン性多糖（Ｂ）の１種又は複数の反復単位の他の官能基と反応し得る少なくとも２つの官能基を有する化合物が挙げられる。
【００６０】
アニオン性多糖（Ｂ）の１種又は複数の反復単位の他の官能基と反応し得る少なくとも２つの官能基を有する好適な架橋剤としては、グリオキサール；ポリオール、例えば、エチレングリコール；ポリアミン、例えば、アルキレンジアミン（例えば、エチレンジアミン）、ポリアルキレンポリアミン、ポリエポキシド、ジグリシジルエーテル又はポリグリシジルエーテルなどが挙げられる。
【００６１】
好適な架橋反応は、前述の、架橋剤を伴う重合及び／又はグリコシド結合の形成である。重合は好ましくは、アルドヘキソース又はケトヘキソースの２、３、５及び６位で起こる。グリコシド結合は、ピラノース（好ましくグルコース）の又はピラノースから誘導された分子のアノマー炭素に位置するヘミアセタール基と、有機化合物（例えば、アルコール）又は別のピラノース単位のヒドロキシル基との間に形成される。
【００６２】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のアニオン性官能基自体は、架橋に寄与しない。したがって、例えば、架橋は好ましくは、リン酸部分を介しては、例えば、リン酸ジエステルによっては達成されない。したがって、アニオン性官能基がリン酸基である場合、このリン酸基は好ましくは、リン酸モノエステルとして存在するのであって、２つのポリマー主鎖を互いに架橋させるリン酸ジエステルとして存在するのではない。
【００６３】
架橋により、他の反復単位への少なくとも３つの結合を有する反復単位が生成される。前記結合のうちの２つはポリマー主鎖に必要であり、第３の結合は分岐点を構成する。本明細書において、このような反復単位は分岐単位とも称する。
【００６４】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は、アニオン性多糖（Ｂ）の反復単位の総数に基づき、アニオン性多糖（Ｂ）を形成する全モノマーに基づいて、約０．００１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％、より好ましくは０．０１ｍｏｌ％〜３ｍｏｌ％の分岐単位を含む。
【００６５】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は、任意選択で架橋されている、ポリピラノース、好ましくはポリアルドピラノースである。ピラノースモノマーは、例えば、１−４α結合、１−４β結合、１−３α結合及び１−３β結合によってそれぞれ接続されていてもよい。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は、任意選択でアルコキシ基、カルボキシル基、硫酸基若しくはリン酸基、好ましくは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４−ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２又は−Ｃ１〜Ｃ４−ＯＰＯ３Ｈ２で置換されているポリグルコースである。
【００６７】
グルコースモノマーは、例えば１−４α結合及び１−４β結合によってそれぞれ接続されていてもよい。１−４α結合によって互いに接続されたグルコースモノマーは、セルロースを形成する。１−４β結合によって互いに接続されたグルコースモノマーは、アミロースを形成する。
【００６８】
アニオン性多糖（Ｂ）は、糖部分（反復単位）の１つ又は複数の位置でアニオン誘導体化され得る。反復単位がグルコース部分である場合には、それは好ましくは、２、３及び／又は５位においてアニオン誘導体化される。この関連で、「アニオン誘導体化（される）」とは、アニオン性官能基が、それぞれの位置に導入されている、即ち、供給結合によって連結されていることを意味する。
【００６９】
好ましくは、アニオン性多糖（Ｂ）は、式
［Ｃ６Ｈ７Ｏ２（ＯＨ）ｘ（ＯＲ）ｙ］ｎ
［式中、
ｘは、遊離ヒドロキシル基の度合いを表し、好ましくは１．５〜２．８、より好ましくは１．７〜２．６、さらに好ましくは１．９〜２．４の範囲内であり、
ｙは、置換度を表し、好ましくは０．２〜１．５、より好ましくは０．４〜１．３、さらに好ましくは０．６〜１．１の範囲内であり、
ｎは、ポリマーの反復単位の平均数を表し、好ましくは１００〜１５０００、より好ましくは２００〜１３０００、さらに好ましくは５００〜１００００の範囲内である］
による反復単位を含有する。
【００７０】
好ましくは、ｘ＋ｙは、２．０〜４．０の範囲内、より好ましくは２．５〜３．５の範囲内、さらに好ましくは約３．０である。
【００７１】
各Ｒは好ましくは独立して、−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）若しくは−Ｃ１〜Ｃ４−カルボキシル、スルフェート若しくはホスフェート又はそれらの許容される塩からなる群から選択される。
【００７２】
アニオン性多糖（Ｂ）の重量平均分子量は好ましくは、１０，０００〜５００，０００ｇｍｏｌ−１、より好ましくは１３，０００〜４００，０００ｇｍｏｌ−１、さらにより好ましくは１７，０００〜３００，０００ｇｍｏｌ−１の範囲内である。
【００７３】
１重量％水溶液中のアニオン性多糖（Ｂ）の粘度は、好ましくは５〜２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは８〜１７ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１０〜１５ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【００７４】
２重量％水溶液中のアニオン性多糖（Ｂ）の粘度は、好ましくは１５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１８〜４７ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２０〜４５ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【００７５】
４重量％水溶液中のアニオン性多糖（Ｂ）の粘度は、好ましくは１５０〜５５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１８０〜５２０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２００〜５００ｍＰａ・ｓの範囲内である。
【００７６】
好ましくは、アニオン性多糖（Ｂ）に含有されるアニオン性官能基の少なくとも一部は、中和された形態で存在し、即ち、プロトン化された形態では存在せず、代わりに塩形成性カチオンとの塩である。好適な塩形成性カチオンとしては、アルカリ金属、アンモニウム、置換アンモニウム及びアミンが挙げられる。より好ましくは、アニオン性官能基の少なくとも一部、例えば、カルボン酸アニオン及び／又はスルホン酸アニオンは、ナトリウムカチオン又はカリウムカチオンの塩である。
【００７７】
アニオン性官能基の総量に基づく、中和されたアニオン性官能基のこの百分率を、本明細書書中では、「中和度」と称する。好ましい実施形態において、中和度は、３５±３０％、より好ましくは３５±２５％、さらに好ましくは３５±２０％、さらに好ましくは３５±１５％、最も好ましくは３５±１０％、特に３５±５％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、中和度は、６５±３０％、より好ましくは６５±２５％、さらに好ましくは６５±２０％、さらに好ましくは６５±１５％、最も好ましくは６５±１０％、特に６５±５％の範囲である。
【００７８】
アニオン性多糖（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは１．０重量％〜８０重量％、さらに好ましくは２．０重量％〜５０重量％、最も好ましくは５重量％〜３０％重量％、特に９重量％〜２１重量％の範囲である。
【００７９】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）量の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、０．５〜３５重量％、より好ましくは１．０〜３０重量％、さらに好ましくは２．０〜３２．５重量％、さらに好ましくは３．０〜３０重量％、最も好ましくは４．０〜２７．５重量％、特に５．０〜２５重量％に相当する。
【００８０】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１０±９％、より好ましくは１０±８％、さらに好ましくは１０±７％、さらに好ましくは１０±６％、最も好ましくは１０±５％、特に１０±２．５重量％の範囲内である。
【００８１】
さらに別の好ましい実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１５±１４％、より好ましくは１５±１２．５％、さらに好ましくは１５±１０％、さらに好ましくは１５±７．５％、最も好ましくは１５±５％、特に１５±２．５％の範囲内である。
【００８２】
さらに別の好ましい実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０±１５％、より好ましくは２０±１２．５％、さらに好ましくは２０±１０％、さらに好ましくは２０±７．５％、最も好ましくは２０±５％、特に２０±２．５％の範囲内である。
【００８３】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のｐＫＡは、６．０±２．０、より好ましくは６．０±１．５、さらに好ましくは６．０±１．０、最も好ましくは６．０±０．５である。別の好ましい実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のｐＫＡは、７．０±２．０、より好ましくは７．０±１．５、さらに好ましくは７．０±１．０、最も好ましくは７．０±０．５である。さらに別の好ましい実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のｐＫＡは、８．０±２．０、より好ましくは８．０±１．５、さらに好ましくは８．０±１．０、最も好ましくは８．０±０．５である。
【００８４】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のｐＨ（１重量％水性分散液中）は、３．０±３．０、より好ましくは３．０±２．０、さらに好ましくは３．０±１．５、最も好ましくは３．０±１．０である。
【００８５】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のｐＨ（１重量％水性分散液中）は、４．５±３．０、より好ましくは４．５±２．０、さらに好ましくは４．５±１．５、最も好ましくは４．５±１．０である。
【００８６】
別の好ましい実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）のｐＨ（１重量％水性分散液中）は、６．０±３．０、より好ましくは６．０±２．０、さらに好ましくは６．０±１．５、最も好ましくは６．０±１．０である。
【００８７】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は好ましくは、０．５重量％水溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ）によって測定された場合、２，０００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐ）、より好ましくは３，０００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４，０００〜１１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。
【００８８】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）は、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分（Ａ）が存在するがアニオン性多糖（Ｂ）が存在しないセグメント、又はアニオン性多糖（Ｂ）が存在するが薬理活性成分（Ａ）が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分（Ａ）及びアニオン性多糖（Ｂ）は医薬剤形中に十分に均一に分布させる。
【００８９】
医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、アニオン性多糖（Ｂ）は好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、アニオン性多糖（Ｂ）を含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が１種又は複数のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有されるアニオン性多糖（Ｂ）とは異なるのが好ましい。
【００９０】
本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有する。活性成分（Ａ）は、前記アニオン性多糖（Ｂ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。
【００９１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマーから選択される。
【００９２】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、少なくとも２００，０００又は少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）又は粘度平均分子量（Ｍη）を有する。Ｍｗ及びＭηを決定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。Ｍηは好ましくは流動学的測定によって決定されるのに対して、Ｍｗはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定できる。
【００９３】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜９０重量％、さらに好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％又は４５〜７０重量％の範囲内である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも２５重量％、さらに好ましくは少なくとも３０重量％、さらに好ましくは少なくとも３５重量％、特に少なくとも４０重量％である。
【００９４】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、最も好ましくは２５±１０重量％、特に２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。
【００９５】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質も分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【００９６】
本明細書においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい一実施形態において、医薬剤形中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。
【００９７】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分（Ａ）が存在するがポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在しないセグメント、又はポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在するが薬理活性成分（Ａ）が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分（Ａ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）は医薬剤形中に十分に均一に分布させる。
【００９８】
医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が１種又は複数のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有されるポリアルキレンオキシド（Ｃ）とは異なるのが好ましい。
【００９９】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルカ）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、（ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択で修飾側鎖を有する多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールとポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、及び少なくとも２種の前記ポリマーの混合物、又は前記特性を有する他のポリマーからなる群から選択される１種又は複数の異なるポリマーと組み合わせてもよい。
【０１００】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、さらに好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【０１０１】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、２５℃において、５重量％水溶液でモデルＲＶＦブルックフィールド粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらに好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰ；２重量％水溶液で前記粘度計（スピンドルｎｏ．１又は３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰ若しくは２，０００〜４，０００ｃＰ；又は１重量％水溶液で前記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰ若しくは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度を有する。
【０１０２】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対アニオン性多糖（Ｂ）の相対重量比は、１０：１〜１：１、より好ましくは９：１〜１．２５：１、さらに好ましくは８：１〜１．５：１、さらに好ましくは７：１〜１．７５：１、最も好ましくは６．５：１〜２：１、特に６：１〜２．５：１の範囲内である。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対アニオン性多糖（Ｂ）の相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、さらに好ましくは７：１〜１：５、さらに好ましくは５：１〜１：１、最も好ましくは４：１〜１．５：１、特に３：１〜２：１の範囲内である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対アニオン性多糖（Ｂ）の相対重量比は、１０：１〜５：１、より好ましくは８：１〜５：１、最も好ましくは７：１〜５：１の範囲内である。
【０１０４】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対薬理活性成分（Ａ）の相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１又は少なくとも９：１；さらに好ましくは少なくとも１０：１又は少なくとも１５：１、さらに好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に少なくとも４０：１である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対薬理活性成分（Ａ）の相対重量比は、３：１〜５０：１、より好ましくは３：１〜４０：１、特に３：１〜３０：１の範囲内である。
【０１０５】
薬理活性成分（Ａ）、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）の他に、本発明による医薬剤形は、さらなる成分、例えば、１種又は複数の従来の医薬添加剤、例えば、充填剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、凝結防止剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、染料及び／又は保存剤を含有していてもよい。
【０１０６】
好ましくは、医薬剤形は可塑剤をさらに含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択でさらに、アニオン性多糖（Ｂ）の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。
【０１０７】
可塑剤の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．５〜１７．５重量％、最も好ましくは５．０〜１５重量％、特に７．５〜１２．５重量％の範囲内である。
【０１０８】
好ましい一実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、さらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、さらに好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１１０】
好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対ポリアルキレングリコールの相対重量比は、１．５〜７．０：１、より好ましくは２．０〜６．５：１、さらに好ましくは２．５〜６．０：１、さらに好ましくは３．０〜５．５：１、最も好ましくは３．５〜５．０：１、特に３．７〜４．７：１の範囲内である。この比率は、相対的に高いポリアルキレンオキシド（Ｃ）含有量及び良好な押出適性の要件を満たす。
【０１１１】
押出物ストランドの切断によって得られるスライスから剤形を製造する場合、スライスの重量が、結果として生じる剤形の重量を決定する。これらのスライスの重量の顕著な変動に一致して、目標重量からの剤形の重量偏差が生じる。スライスの重量変動は、押出物ストランドの表面特性に強く左右される。十分に滑らかな表面を有するストランドは、低い重量変動を示すスライスを生成可能である。これに対して、波状又はシャークスキン状のストランドは、より高い重量変動を示すスライスを生じ、結果として不合格品の数が増加する。驚くべきことに、押出物ストランドの表面特性は、ポリアルキレンオキシド：ポリアルキレングリコールの重量比によって誘発される可能性があることが判明した。
【０１１２】
好ましくは、医薬剤形は、酸化防止剤をさらに含む。好適な酸化剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｊａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、没食子酸（ｇａｌｌｕｓ  ａｃｉｄ）エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールが挙げられる。酸化防止剤は、医薬剤形の総重量に対して、好ましくは０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０３〜５重量％の量で使用される。
【０１１３】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、好ましくは０．０１〜約２０重量％、より好ましくは０．０２〜約１０重量％、最も好ましくは０．０５〜約５重量％の範囲である。
【０１１４】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、天然、半合成又は合成ワックスを含有する。軟化点が少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃であるワックスが好ましい。カルナウバろう及び蜜ろうが特に好ましく、とりわけ、カルナウバろうが好ましい。
【０１１５】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、別のポリマーをさらに含み、それは好ましくはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、好ましくは０．１重量％〜約３０重量％の範囲、より好ましくは１．０重量％〜約２０重量％の範囲、最も好ましくは２．０重量％〜約１５重量％の範囲である。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、アニオン性多糖（Ｂ）、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択のポリエチレングリコールの他に、さらなるポリマーを含有しない。
【０１１７】
本発明による医薬剤形は、好ましくは経口剤形、特に錠剤である。しかし、医薬剤形を別の経路によって投与することも可能であり、したがって、医薬剤形は、別法として、バッカル、舌下、直腸内、膣内投与に適合させることができる。インプラントも可能である。好ましくは、医薬剤形はモノリシックである。好ましくは、医薬剤形はフィルム形態でも多粒子でもない。
【０１１８】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、円形錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、直径が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、長楕円形の錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、長手方向伸び（縦伸び）が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。
【０１２０】
本発明による医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇ、より好ましくは０．０５〜１．２ｇ、さらに好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇ、さらに好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇ、最も好ましくは０．２５ｇ〜０．８ｇの範囲の重量を有する。
【０１２１】
本発明による医薬剤形は好ましくは、熱形成によって調製するが、他の熱成形法を使用して、本発明による医薬剤形を製造することもでき、例えば、第１のステップで従来の圧縮によって製造された錠剤を高温でプレス成形するか又は加熱し、次いで第２のステップで錠剤をポリマーの軟化点より高温まで加熱して硬質錠剤を形成できる。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。
【０１２２】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製する。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いで圧縮し、錠剤の形態にする。この関連では、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（コンプレッシ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））の圧縮よって製造される剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリス塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップは、周囲温度、即ち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリス塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮ステップ自体に供してもよいし、切断してから圧縮ステップに供してもよい。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフ又は圧縮空気を用いて行うことができる。別法として、成形は、ＥＰ−Ａ−２４０  ９０６（特許文献１６）に記載されるようにして、２本の逆回転するカレンダーロール間に押出物を通して、錠剤に直接成形することによって、行うことができる。言うまでもなく、押出ストランドは、まだ温かいときに、即ち、程度の差はあるが押出ステップの直後に、圧縮ステップ又は切断ステップに供することも可能である。押出は好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて行う。
【０１２３】
本発明の医薬剤形には任意選択で、部分的に又は完全に、従来のコーティングを施すことができる。本発明の剤形は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングする。
【０１２４】
好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０１２５】
好適な材料の例としては、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えば、シェラックが挙げられる。
【０１２６】
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい一実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールを基材とし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。
【０１２７】
コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性化合物が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（非特許文献２）からよく知られている。
【０１２８】
コーティングは、例えば、剤形の美感及び／又は風味及び嚥下し易さを改善するためにも適用できる。本発明の剤形のコーティングは、また、他の目的、例えば、安定性及び有効期間の改善に役立つことができる。好適なコーティング配合物は、フィルム形成性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース）など、可塑剤、例えば、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）など、不透明剤、例えば、二酸化チタンなど、及びフィルム滑剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えば、タルクなどを含む。好適なコーティング溶媒は、水及び有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン又はハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。任意選択で、コーティングは、前記活性成分（Ａ）を即時放出でき、したがって前記活性成分（Ａ）によって治療される症状を即時軽減できる、１種又は複数の活性成分の治療有効量を含有することができる。本発明のコーティング剤形の調製は好ましくは、最初にコアを作成し、その後に通常の技術、例えば、コーティングパン中でのコーティングを用いて、前記コアにコーティングすることによって行う。
【０１２９】
本発明によれば、活性成分（Ａ）は、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。
【０１３０】
経口剤形からの活性成分の放出制御は、当業者によく知られている。本明細書においては、放出制御は、遅延型放出、遅延放出、持続放出、長期放出などを包含する。
【０１３１】
放出制御又は長期放出は、本発明によれば、薬理活性成分（Ａ）が、治療作用を延長する目的で摂取頻度を減らすことによって比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味するものと解する。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延放出又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含有されるオピオイドの放出調節（Ａ）を確実にする任意の医薬剤形を網羅する。医薬剤形は好ましくは、放出速度又は放出の位置を意図的に変えるために、コーティングされている又はコーティングされていない医薬製剤を含み、それらは、特定の方法によって又は２つの可能な選択肢の組み合わせによって特異的な補助物質を用いて生成される。
【０１３２】
本発明による医薬剤形の場合には、放出制御形態の放出時間プロファイルは、例えば以下のように変更できる：延長放出、反復作用放出、長期放出及び持続放出。
【０１３３】
本明細書において、「放出制御」は好ましくは、活性成分の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書において、「延長放出」は好ましくは、活性成分の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書において、「反復作用放出」は好ましくは、活性成分の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性成分の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性成分の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細書において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年（非特許文献３）、及びＥｕｒ．Ｐｈ．を参照できる。
【０１３４】
好ましくは、生理的条件下では、本発明による医薬剤形は、３０分後に薬理活性成分（Ａ）の０．１〜７５％を、２４０分後に０．５〜９５％を、４８０分後に１．０〜１００％を放出した。さらなる好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分（Ａ）の重量％である］。
【０１３５】
【表１】
0005925778.tif 000002
【０１３６】
さらなる好ましい放出プロファイルＲ７〜Ｒ１２を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分（Ａ）の重量％である］。
【０１３７】
【表２】
0005925778.tif 000003
【０１３８】
好ましくは、本発明による医薬剤形の放出プロファイルは、貯蔵時に安定である、好ましくは密封容器中で高温、例えば４０℃において３ヵ月間の貯蔵時に安定である。この関連で、「安定（である）」とは、初期放出プロファイルを、貯蔵後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルの互いの偏差が２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、さらに好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。
【０１３９】
好ましくは、インビトロ条件下で、医薬剤形は、０．５時間後に、医薬剤形に最初に含有されていた薬理活性成分（Ａ）の１．０〜３５重量％、１時間後に５．０〜４５重量％、２時間後に１０〜６０重量％、４時間後に少なくとも１５重量％、６時間後に少なくとも２０重量％、８時間後に少なくとも２５重量％及び１２時間後に少なくとも３０重量％を放出した。
【０１４０】
好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、Ｅｕｒ．Ｐｈ．を参照できる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下で測定する：シンカーを装着したパドル装置、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）又はｐＨ４．５。好ましい一実施形態において、パドルの回転速度は、１００ｒｐｍまで増加させる。
【０１４１】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日３回の投与に適合されている。
【０１４２】
本明細書において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。
【０１４３】
本明細書において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間若しくは７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。
【０１４４】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、５時間後に活性成分（Ａ）の最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で７５％、最も好ましくは最大で６０％を放出する。
【０１４５】
アニオン性多糖（Ｂ）は好ましくは親水性であり、これは、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックスが、投与後に水性体液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｆｌｕｉｄ）との接触時に膨潤する傾向があり、好ましくは薬物放出を調節する粘稠なゲル層を生じることを意味する。
【０１４６】
好ましい一実施形態において、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックスは、
ａ）インビトロ条件下で、活性成分（Ａ）の放出がさらに遅延され；且つ／又は
ｂ）水への曝露時に、医薬剤形の水和プロセスが加速され；このプロセスの間に医薬剤形が乾燥コアの周囲に含水シェル（ゲル）を形成し、それによって、曝露後の最初の２７０分の間にコア／ゲル比率が減少する一方で、前記剤形の体積の増加が、剤形の最初の体積の２０％以下、特に１０％以下である
量でアニオン性多糖（Ｂ）を含有する（いずれの場合にも、アニオン性多糖（Ｂ）が相当する量のヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で置換されている、このように同一の比較医薬剤形と比較する）。
【０１４７】
特定の好ましい実施形態において、
−  医薬剤形は、好ましくはホットメルト押出によって熱形成し；及び／又は
−  医薬剤形は、少なくとも１５００Ｎの破壊強度を示し；且つ／又は
−  医薬剤形は、１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されており；且つ／又は
−  薬理活性成分（Ａ）は、オピオイド及びオピエートの群から選択され；且つ／又は
−  アニオン性多糖（Ｂ）は、アニオン性官能基を、プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩で、多糖に導入することによって得ることができ、アニオン性官能基は、不飽和カルボン酸及び酸無水物、不飽和スルホン酸並びにそれらの混合物から選択され；且つ／又は
−  アニオン性多糖（Ｂ）の含有量は、２．０重量％〜５０重量％の範囲であり；且つ／又は
−  ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマーから選択され、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（Ｍｗ）を有し；且つ／又は
−  ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも３０重量％である。
【０１４８】
好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する活性化合物（例えば鼻水又はくしゃみの増加を引き起こす）の服用を生理的に相殺する物質を含有しない。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質薬物（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位による。該当する辛味物質薬物は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降（非特許文献４）に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。
【０１４９】
本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、薬理活性成分（Ａ）の拮抗薬、好ましくは向精神薬物質の拮抗薬、特にオピオイド（Ａ）の拮抗薬を含有しない。所与の薬理活性成分（Ａ）に好適な拮抗薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、いずれの場合も任意選択で対応する生理学的に許容される化合物の形態の、特に塩基、塩又は溶媒和物の形態の、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィン又はナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群の中から選択される拮抗薬を含有せず、また、神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン及びブロムペリドールを含む群の中から選択される化合物を含有しない。
【０１５０】
本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年（非特許文献５）に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。
【０１５１】
最後に、本発明による医薬剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１（特許文献１７）に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。
【０１５２】
したがって、本発明による医薬剤形は好ましくは、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分（Ａ）の拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。
【０１５３】
本発明による医薬剤形は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１５４】
本発明による医薬剤形は、好ましくは不正使用抵抗性である。好ましくは、不正使用抵抗性機能は、微粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的性質に基づいて得られる。本発明によれば、用語微粉砕は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、不正使用抵抗性は好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０１５５】
好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的性質、特にその破壊強度は、アニオン性多糖（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）の存在及び空間分布に実質的に依拠するが、典型的には、前記性質を達成するには、それらが存在するだけでは十分でない。本発明による医薬剤形の有利な機械的性質は、薬理活性成分（Ａ）、アニオン性多糖（Ｂ）、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択でさらなる添加剤を、医薬剤形の調製のための従来の方法によって単に加工することによっては自動的に実現できないと考えられる。実際に、一般的に好適な装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
【０１５６】
一般に、所望の性質を示す剤形は、剤形の調製中に、
−  好適な構成成分を、
−  好適な量で、
−  十分な温度で、
−  十分な期間、
−  十分な圧力に
曝露する場合にのみ、得ることができる。
【０１５７】
したがって、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、破壊強度は、組成と分離可能である。
【０１５８】
本発明による医薬剤形は、少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも８００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１５９】
医薬剤形の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，  ２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年（非特許文献６）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版（非特許文献７）を参照できる。
【０１６０】
本明細書において、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕するのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書において、医薬剤形は好ましくは、破壊されていると、即ち、相互に分離される少なくとも２つの独立した部分に破砕されていると、所望の破壊強度を示さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合に破壊されているとみなす（下記参照）。
【０１６１】
本発明による医薬剤形は、破壊強度のため、通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は粉状化のための他の一般的な手段、特にこの目的で開発された装置（錠剤クラッシャー）を用いて力を加えることによって粉状化できない点で、従来の医薬剤形と区別される。この関連で、「粉状化」とは、粉々に砕けて、薬理活性化合物（Ａ）を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
【０１６２】
従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形錠剤の破壊強度は、破壊強度［Ｎ］＝１０×錠剤の直径［ｍｍ］の実験式に従って推定できる。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、従来の医薬剤形でない、かなり特殊な本発明の医薬剤形には当てはまらない。
【０１６３】
さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁（非特許文献８）を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。
【０１６４】
またさらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、５００Ｎは、５０ｋｇを超える重力に相当する、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、５０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
【０１６５】
医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置が市販されている。
【０１６６】
例えば、破壊強度（耐粉砕性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８（非特許文献９）又はＥｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」（非特許文献１０）に従って測定できる。試験は、規定された条件下で、粉砕によって錠剤をバラバラにするのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
【０１６７】
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、ＵＳＰにも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。錠剤は一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、錠剤の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と称されているが、この用語の使用は誤解をまねく。材料科学において、用語硬度は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。用語粉砕強度もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される（当てはまらないことが多い）ことを意味する。
【０１６８】
別法として、破壊強度（耐粉砕性）は、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献２）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献３）及びＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献１０）に従っても測定できる。これらは、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、以下を用いて行う：ねじ込み式インサート付き圧力ピストン及びシリンダー（直径１０ｍｍ）、力変換器、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１（ＩＳＯ７５００−１に準拠）、ＤＩＮ５５３５０−１８による製造業者試験証明書Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（装置は全て、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ，  Ｕｌｍ（ドイツ）製）。試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。
【０１７０】
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。
【０１７１】
本発明による医薬剤形は好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択でさらに、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を示す（自発的に咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末するなどの手段によって粉状化が本質的に不可能である場合には、任意選択でさらに低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満又は液体窒素中）で）。したがって、好ましくは伸長方向Ｅ１において、本発明による医薬剤形の比較的高い破壊強度は、低温又は超低温であっても、例えば、医薬剤形を最初に、例えば−２５℃未満、−４０℃未満の温度に又はさらには液体窒素中で冷却してその脆さを増加させた場合であっても、保持される。
【０１７２】
本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が必ず特定の程度の硬度も示すことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形の不正使用抵抗性は、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、医薬剤形は好ましくは、例えば、物理的に、外力を例えばハンマーを用いて及ぼす場合に、変形し得るが、粉状化され得ない。即ち、砕いて多数の断片にされ得ない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０１７３】
したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動しない）医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
【０１７４】
好ましい一実施形態において、本発明によるアニオン性多糖（Ｂ）の一部としてのカルボキシメチルスターチナトリウムは、２５％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、特に好ましくは７％以下のＮａＣｌを含有する。カルボキシメチルスターチナトリウムのｐＨ値は、好ましくは３．５〜５．０である。カルボキシメチルスターチナトリウムを１３０℃で少なくとも９０分間乾燥させる場合に生じる重量損失は、好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１５％以下、特に好ましくは１０％以下である。
【０１７５】
本発明によるアニオン性多糖（Ｂ）の一部としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムは、２５％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１２％以下、特に好ましくは６．５％〜９．５％のナトリウムを含有する。カルボキシメチルセルロースナトリウムのｐＨ値は、好ましくは６．５〜８．５である。カルボキシメチルセルロースナトリウムを１０５℃で少なくとも１８０分間乾燥させる場合に生じる重量損失は、好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１５％以下、特に好ましくは１０％以下である。
【０１７６】
本発明によるアニオン性多糖（Ｂ）の一部としてのカルボキシメチルセルロースは、好ましくは６．０〜８．５のｐＨ値を有する。カルボキシメチルセルロースを１３０℃で少なくとも９０分間乾燥させる場合に生じる重量損失は、好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１５％以下、特に好ましくは８％以下である。
【０１７７】
本発明によるアニオン性多糖（Ｂ）の一部としてのクロスカルメロースは、好ましくは５．０〜７．０のｐＨ値を有する。クロスカルメロースを１０５℃で少なくとも３００分間乾燥させる場合に生じる重量損失は、好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１５％以下、特に好ましくは８％以下である。
【０１７８】
好ましい一実施形態において、本発明は、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性医薬剤形、特に、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性経口剤形、特定すれば、乱用の可能性がある少なくとも１種の医薬活性成分（Ａ）（薬理活性化合物）を含む、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性錠剤に関する。
【０１７９】
本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献２）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献４）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献７）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献９）及びＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献１０）を参照できる。
【０１８０】
本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得られる医薬剤形に関する。
【０１８１】
一般に、本発明による医薬剤形の製造方法は好ましくは、
（ａ）全ての成分を混合するステップと、
（ｂ）任意選択で、ステップ（ａ）から得られた混合物に好ましくは熱及び／又は力を加えることによって、ステップ（ａ）から得られる混合物を予備成形するステップであって、熱の供給量が好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）をその軟化点まで加熱するのに十分でないステップと、
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化させるステップであって、熱及び力を減少させるプロセス後に、力を加える間及び／又は力を加える前に熱を供給することが可能であり且つ熱の供給量がポリアルキレンオキシド（Ｃ）を少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものであるステップと、
（ｄ）任意選択で、硬化した混合物を単体化するステップと、
（ｅ）任意選択で、医薬剤形を成形するステップと、
（ｆ）任意選択で、フィルムコーティングを施すステップと
を含む。
【０１８２】
熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよく、あるいは摩擦及び／又は剪断力によって間接的に供給する。力を加えてもよく、且つ／あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。
【０１８３】
医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を加えるステップ（ステップ（ｃ））によって与えてもよいし、その後のステップ（ステップ（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物を好ましくは、可塑化された状態であり、即ち、好ましくは、成形は、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点より高い温度で実施する。しかし、これより低温、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
【０１８４】
成形は、例えば、適切な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。
【０１８５】
本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０１８６】
この方法は、
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱し、適当な力を加えることによって押出機の出口オリフィスから押出すること、
ｃ）依然として可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすること
を特徴とする。
【０１８７】
また、プロセスステップａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。
【０１８８】
また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。
【０１８９】
押出機中で少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。
【０１９０】
本発明による方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０１９１】
押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するように）、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。
【０１９２】
好ましくは、押出は、水の不存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
【０１９３】
押出機は好ましくは、少なくとも２つの温度帯域を有し、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点までの混合物の加熱は第１の帯域で行われ、第１の帯域は供給帯域及び任意選択で混合帯域より下流に位置する。混合物の押出量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい一実施形態において、押出量は、１〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、押出量は４〜１５ｋｇ／時間である。
【０１９４】
好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜１００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。
【０１９５】
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、長方形又は楕円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、長方形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点に相当する少なくとも平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工する薬理活性成分（Ａ）が損傷を受ける可能性がある温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジする。好ましくは、押出する混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であって少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１３０℃である。
【０１９６】
好ましい一実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。
【０１９７】
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
【０１９８】
好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終貯蔵は、無酸素雰囲気下で実施する。無酸素雰囲気は、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
【０１９９】
単体化押出物は、医薬剤形に最終形状を与えるために、錠剤にプレス成形してもよい。
【０２００】
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
【０２０１】
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径７、８又は９ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は２ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイ直前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。
【０２０２】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
【０２０３】
本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０２０４】
本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性成分の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
【０２０５】
本発明のさらなる態様は、疼痛治療のための前記医薬剤形の製造への、薬理活性成分（Ａ）の使用に関する。
【０２０６】
本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される薬理活性成分（Ａ）の乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
【０２０７】
本発明のさらなる態様は、医薬剤形に含有される薬理活性成分（Ａ）の偶発的過量服用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
【０２０８】
この関連で、本発明はまた、障害の予防及び／又は治療のための本発明による医薬剤形の製造のために前記薬理活性成分（Ａ）及び／又は前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を使用し、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分（Ａ）の過量服用を防止することに関する。
【０２０９】
さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与するステップを含み、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分（Ａ）の過量服用を防止する方法に関する。好ましくは、機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末にする、従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。
【０２１０】
以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を制限するものとして解してはならない。
【０２１１】
全ての例において、剤形は、直径１２ｍｍの円形形状を呈する錠剤であった。
【０２１２】
一般的手順
ポリエチレンオキシド、α−トコフェロール、塩酸トラマドール及び全ての他の添加剤を互いに秤量し、篩にかけた。粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。直径１０ｍｍの加熱可能な円形ダイを装着したＭｉｃｒｏ  ２７  ＧＬ  ４０  Ｄ型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて、ホットメルト押出を実施した。
【０２１３】
熱押出物をコンベヤーベルト上で冷却し、冷却された押出ストランドを切断片に微粉砕した。切断片を、エクスセンタープレス（ｅｘｃｅｎｔｅｒ  ｐｒｅｓｓ）によって成形した。
【０２１４】
医薬剤形の破壊強度を、Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００を用いて１２０ｍｍ／分の一定速度及び／又はＺｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５を用いて１０ｍｍ／分の一定速度で測定した。測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、測定中に観察される最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度試験に不合格であるとみなした。全ての値は、３つの測定値の平均（Ｚｗｉｃｋ；ｎ＝３）及び１０個の測定値の平均（Ｓｏｔａｘ、ｎ＝１０）として示す。
【０２１５】
薬理活性成分のインビトロ放出プロファイルを、人工胃液（ｐＨ６．８）６００ｍｌ中で、３７℃の温度においてシンカー（４型）を用いて測定した。パドルの回転速度は、７５／分に調整した。薬理活性成分を、分光測定によって２７１ｎｍの波長で検出した。
【０２１６】
例Ｉ
カルボキシメチルスターチナトリウム
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２１７】
【表３】
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【０２１８】
図１に示されるように、カルボキシメチルスターチナトリウム２０％の添加は、医薬品の遅延放出をもたらす。
【０２１９】
例ＩＩ
カルメロースナトリウム
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２２０】
【表４】
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【０２２１】
カルメロースナトリウムの添加は、医薬作用剤のごくわずかな遅延放出をもたらす。これは、図２に示されている。
【０２２２】
例ＩＩＩ
カルメロース
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２２３】
【表５】
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【０２２４】
カルメロースの添加は、医薬作用剤の遅延放出をもたらす。この事実は、剤形中のＨＰＭＣの量に依存しない。これは、図３に示されている。酸性条件下では、前記遅延放出は放出の加速に変化する。これは、図４に示されている。
【０２２５】
例ＩＶ
クロスカルメロースナトリウム
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２２６】
【表６】
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【０２２７】
クロスカルメロースナトリウムの添加は、医薬作用剤の遅延放出をもたらす。この事実は、剤形中のＨＰＭＣの量に依存しない。これは、図５に示されている。
【０２２８】
例Ｖ
カラギーナン
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２２９】
【表７】
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【０２３０】
バッチは、標準プロセス条件下で製造できた。しかし、錠剤は、わずかに欠陥のある表面を示した。錠剤の破壊強度を、平ブラケットを装着したＳｏｔａｘ  ＨＴ−１００破壊力試験機を用いて試験した。平均破壊強度は、１０００Ｎの機器の測定範囲を上回った。
【０２３１】
κ−カラギーナンの添加は、医薬作用剤の遅延放出をもたらす（３７℃、ｒｐｍ＝７５、リン酸緩衝液６００ｍＬ、ｐＨ＝６．８、ｎ＝３±ｓ）。カラギーナンを含む製剤の溶出速度は、対照組成物の溶出速度よりも緩徐である。５００分から７２０分の間で約１５％の減少を実現できた。これは、図６に示されている。
【０２３２】
比較例Ｉ
コーンスターチ
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２３３】
【表８】
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【０２３４】
コーンスターチの添加は、医薬作用剤の放出を増加させる。この場合、コーンスターチは、分解添加剤として作用する。これは、図７に示されている。
【０２３５】
比較例ＩＩ
アルファ化澱粉
以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２３６】
【表９】
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【０２３７】
Ｓｔａｒｃｈ  １５００の添加は、医薬作用剤の放出を増加させる。この場合、Ｓｔａｒｃｈ  １５００は分解添加剤として作用する。それは、図８に示されている。
【０２３８】
比較例ＩＩＩ
セルロースアセテート
セルロースアセテートは、セルロースの非イオン性酢酸エステルである。以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２３９】
【表１０】
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【０２４０】
押出の間に、ストランドはわずかな波状面を示した。破壊強度を、平ブラケットを装着したＳｏｔａｘ  ＨＴ−１００破壊力試験機を用いて試験した。平均破壊強度は、機器測定範囲の上限１０００Ｎをほんの少し下回る９９９Ｎであった。
【０２４１】
セルロースアセテートを含む製剤の溶出速度（３７℃、ｒｐｍ＝７５、リン酸緩衝液６００ｍＬ、ｐＨ＝６．８、ｎ＝３±ｓ）は、対照組成物の溶出速度に匹敵する。これは、図９に示されている。
【０２４２】
比較例ＩＶ
ペクチン
ペクチンは、ガラクツロン酸側鎖を含有するハーブのヘテロ多糖である。以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２４３】
【表１１】
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【０２４４】
製造中に、特別な観察を行わなかった。錠剤の破壊強度を、平ブラケットを装着したＳｏｔａｘ  ＨＴ−１００破壊力試験機を用いて試験した。平均破壊強度は、機器測定範囲の上限１０００Ｎをほんの少し下回る９９９Ｎであった。
【０２４５】
ペクチンを含む製剤の溶出速度（３７℃、ｒｐｍ＝７５、リン酸緩衝液６００ｍＬ、ｐＨ＝６．８、ｎ＝３±ｓ）は、対照組成物の溶出速度と同じである。これは、図１０に示されている。
【０２４６】
比較例Ｖ
リン酸塩化澱粉
ジスターチホスフェート（ｄｉ−ｓｔａｒｃｈ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（Ｅ１４１２）は、レオロジー改質のために架橋された酸処理（「改質」）澱粉である。架橋は典型的には、ＰＯＣｌ３又はトリメタリン酸ナトリウムによって達成される。使用した製品は、Ｃｌｅａｒａｍ  ＣＬ  ３０  ００であった。以下の組成を有する錠剤を調製した。
【０２４７】
【表１２】
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【０２４８】
バッチの製造中に、波状ストランド面が観察された。錠剤の破壊強度を、平ブラケットを装着したＳｏｔａｘ  ＨＴ−１００破壊力試験機を用いて試験した。全バッチに関する平均破壊強度は、１０００Ｎの機器測定範囲を上回った。
【０２４９】
全バッチの溶出速度（３７℃、ｒｐｍ＝７５、リン酸緩衝液６００ｍＬ、ｐＨ＝６．８、ｎ＝３±ｓ）は、対照組成物の溶出速度と同じである。これは、図１１に示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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