(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＣ
0005978293.tif 000070
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＨであり、Ｒｂは、非置換または置換のアリールである）；
シクロアルキル；
アリール；
ヘテロシクロアルキル；
ヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または同じか、もしくは異なってよく、
ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２
からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルから選択される］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１がシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニルまたはナフタレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ピロリジン、ピペリジン、および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、１Ｈ−インドール、キノリン、イソキノリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾチオフェン、フェノキサチイン、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、および８−オキサトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエンからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩：
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−４−プロポキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（フェノキサチイン−４−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジクロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−エチル−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
４−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロ−３−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド
４−（２−メチルピリジン−３−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−エチル−４−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−プロポキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１Ｈ−インドール−７−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（６−メトキシナフタレン−２−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−エトキシ−３−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３，４−ジメトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（キノリン−３−スルホニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−フェニルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３，５−ジメトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（５−メトキシピリジン−３−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロ−５−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−メタンスルホンアミドベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（５−メチルピリジン−３−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（メトキシメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（４−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホニル｝フェニル）メチル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３，５−ジメチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファモイル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
４−（６−メチルピリジン−３−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（イソキノリン−４−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−メトキシ−３−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（ベンゼンスルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（プロパン−２−イル）−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−ベンゾチオフェン−７−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−エトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１Ｈ−インドール−４−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛［４−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（キノリン−８−スルホニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−エトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（５−メチルチオフェン−２−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−クロロ−３−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド］ベンゼン｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［４−（ベンゼンスルホニル）フェニル］−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フルオロ−５−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［４−（エトキシメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−３−スルホニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−クロロ−２−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−エチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（キノリン−６−スルホニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロ−５−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−５−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３，５−ジクロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（モルホリン−４−イル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−プロポキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛８−オキサトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン−６−スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−２−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（３−スルファモイルベンゼン）スルホニル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−メトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（２−メチルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−エタンスルホンアミドベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（４−メチルピリジン−３−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３，４−ジクロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−（エタンスルホニル）ベンゼン］スルホニル｝フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（４−クロロ−２−エトキシベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［（３−フェニルベンゼン）スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド；および
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホニル］フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エンアミド。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
化学療法薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化学療法薬がＤＮＡ損傷薬である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
細胞レスキュー薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記細胞レスキュー薬が、ニコチンアミド、ニコチン酸、およびニコチンアミドモノヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化学療法薬が、細胞毒性薬、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｃ２２５、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、アロマターゼ併用、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、およびデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、およびビンブラスチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物において異常な細胞増殖を抑制するか、または過剰増殖性障害を治療する方法において使用するための、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３ないし１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するための医薬。
【請求項２１】
治療有効量の、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、ＮＡＭＰＴを阻害するための医薬。
【請求項２２】
治療有効量の、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、ＮＡＭＰＴを阻害することによって、疾患または状態を治療、予防、抑制、または除去するための医薬であって、前記疾患または状態が、がん、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、膀胱がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞がん、腎臓がん、尿管および膀胱がん、頭頚部がん、脳および中枢神経系のがんからなる群から選択される、医薬。
【請求項２３】
前記疾患ががんである、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記がんが、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、ＣＮＳがん、膀胱がん、膵臓がん、およびホジキン病からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
哺乳動物における過剰増殖性障害を治療するための、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３ないし１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬。
【請求項２６】
がんを治療するための、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
がんを治療するための医薬品の調製における、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３ないし１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
前記がんが、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、ＣＮＳがん、膀胱がん、膵臓がん、およびホジキン病からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
前記がんが、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、ＣＮＳがん、膀胱がん、膵臓がん、およびホジキン病からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、その内容が参照によって本明細書に完全に援用される２０１１年５月４日出願の米国特許仮出願第６１／４８２，５３７号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するための化合物および組成物、それらの合成、用途、ならびに解毒薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、細胞のエネルギー代謝と細胞のシグナル伝達との両方において基本的な役割を果たしている。エネルギー代謝においては、ピリジン環の化学作用によってＮＡＤは、多数のデヒドロゲナーゼによって触媒されるヒドリド移行反応において電子を容易に受容および供与することが可能になる。
【０００４】
ニコチンアミドアデニルヌクレオチド形成の阻害薬として作用するいくつかのサブクラスを含む一群の化合物の調製、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用は既に、特許出願ＷＯ００／５０３９９、ＷＯ９７／４８６９５、ＷＯ９７／４８６９６、ＷＯ９７／４８３９７、ＷＯ９９／３１０６３、ＷＯ９９／３１０６０、ＷＯ９９／３１０８７、ＷＯ９９／３１０６４、ＷＯ００／５０３９９、およびＷＯ０３／８００５４に記載されている。
【０００５】
これらの阻害薬のうちの１種であり、ＡＰＯ８６６、ＦＫ８６６、ＷＫ１７５、またはＷＫ２２．１７５としても公知であり、本明細書において下記ではＦＫ８６６［国際一般名称］と称される（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミドは文献において、抗がん薬として特に記載されている。ＦＫ８６６は、がんなどのアポトーシスの調節解除が関与している疾患を治療するために使用することができる。ＦＫ８６６は、ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤとしても公知であり、本明細書において下記ではＮＡＤと称される）の生合成に干渉し、ＤＮＡ損傷作用を何ら伴うことなく、アポトーシス細胞死を誘発することが先行技術において証明されている。
【０００６】
加えて、ＦＫ８６６（（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）は、細胞のエネルギー代謝に対して一次作用を有することなく、ＨｅｐＧ２細胞においてアポトーシスを誘発する（Ｈａｓｍａｎｎ  Ｍ、Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ  Ｉ．  ＦＫ８６６，  ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；６３：７４３６〜７４４２、［ＰｕｂＭｅｄ：１４６１２５４３］）。即時の細胞毒性をもたらすのではなく、これはＮＡＭＰＴを阻害し、細胞からＮＡＤを枯渇させるが、このことは、ＦＫ８６６が、ＮＡＤを合成するためにニコチンアミドに依存しているがん細胞に対する有望な作用物質であり得るであろうことを示唆している。ＮＡＭＰＴ−ＦＫ８６６複合体の結晶構造によって、その化合物はＮＡＭＰＴのニコチンアミド結合部位に結合して、その活性を阻害することが明らかになっている。ＦＫ８６６は、マウス腎細胞癌モデルにおいて試験されており、抗腫瘍活性、抗転移活性、および抗脈管形成活性を示すことが判明している（Ｄｒｅｖｓ  Ｊら、Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ｏｆ  ＦＫ８６６／Ｋ２２．１７５，  ａ  ｎｅｗ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ＮＡＤ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；２３：４８５３〜４８５８、［ＰｕｂＭｅｄ：１４９８１９３５］）。
【０００７】
マウス乳癌モデルでは、ＦＫ８６６は、ＮＡＤレベル、ｐＨ、およびエネルギー状況の用量依存的低下に伴って、腫瘍増殖の遅延および腫瘍の放射線感受性の増大ももたらす。ＦＫ８６６の化学療法増感作用は、ＴＨＰ−１およびＫ５６２白血病細胞系における抗新生物性１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジニウム（ＭＮＮＧ）誘発細胞死でも観察されている（Ｐｏｇｒｅｂｎｉａｋ  Ａら、Ｃｈｅｍｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＮＡＤ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＦＫ８６６，  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  ２００６；１１：３１３〜３２１．  ［ＰｕｂＭｅｄ：  １７０５２９６６］）。
【０００８】
ＧＭＸ１７７７の有効性は異種移植片モデルにおいて評価され、ＧＭＸ１７７８の薬物動態プロファイルおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの細胞レベルに対するその作用は液体クロマトグラフィー／質量分析法によって測定された（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ  Ｐ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ＧＭＸ１７７７．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．  ２００９年６月；２０（５）：３４６〜５４）。
【０００９】
ＧＭＸ１７７７は、Ｇｅｍｉｎ  ＸがＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａからライセンス導入した（ｉｎ−ｌｉｃｅｎｓｅｄ）水溶性で静脈内投与されるＧＭＸ１７７８のプロドラッグである（ＬＥＯナンバー：それぞれＥＢ１６２７およびＣＨＳ８２８）。これらの化合物および他の置換シアノグアニジンは、表１の構造を有する。本発明の化合物はいずれも、シアノグアニジンではない。
【００１０】
0005978293.tif 000002
【００１１】
規定の薬理学的作用を有する置換シアノグアニジン：
Ａ  細胞毒性ＣＨＳ  ８２８；
Ｂ  カリウムチャネル開口薬ピナシジル（Ｂ１）およびＰｅｒｅｚ−Ｍｅｄｒａｎｏらに記載されている化合物（Ｂ２）１２ｇ；および
Ｃ  ヒスタミン−ＩＩ受容体アンタゴニスト  シメチジン（Ｌｏｖｂｏｒｇら、ＢＭＣ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｏｔｅｓ  ２００９  ２：１１４  ｄｏｉ：１０．１１８６／１７５６−０５００−２−１１４から）。
【００１２】
さらに最近では、ＣＨＳ−８２８がＮＡＭＰＴ阻害薬として同定されている（Ｏｌｅｓｅｎ  ＵＨら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ  ＣＨＳ−８２８  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＮＡＤ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００８；３６７：７９９〜８０４．  ［ＰｕｂＭｅｄ：  １８２０１５５１］）。ＣＨＳ−８２８について、この化合物が幅広い範囲の腫瘍細胞系において細胞増殖を強力に抑制することは判明しているが、ＣＨＳ−８２８のこの抑制作用に関する詳細な機構は依然として決定されていない（Ｒａｖａｕｄ  Ａら、Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＣＨＳ−８２８，  ａ  ｇｕａｎｉｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ，  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｓ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｅｖｅｒｙ  ３  ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：  ａｎ  ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ  ｓｔｕｄｙ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５；４１：７０２〜７０７．  ［ＰｕｂＭｅｄ：  １５７６３６４５］）。ＦＫ８６６およびＣＨＳ−８２８は両方とも、がんの治療について現在治験中である。
【００１３】
ＮＡＭＰＴを阻害する薬物は多数使用されている。
【００１４】
ＮＡＭＰＴ発現が不足すると、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の両方の発生に大きな影響が生じる。このタンパク質の変異体型および十分に特性決定されている薬理学的阻害薬（ＦＫ８６６）を使用することによって、著者らは、遺伝毒性ストレスの間に細胞生存性を調節するＮＡＭＰＴの能力には、その酵素活性が必要であることを証明した。まとめると、これらのデータは、ＮＡＭＰＴが遺伝毒性ストレス／酸化ストレスに対する細胞耐性に関係していて、免疫系の細胞に、炎症などのストレス状況下で生き延びる能力を与え得ることを証明している（Ｒｏｎｇｖａｕｘ，  Ａ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８、１８１：４６８５〜４６９５）。
【００１５】
ＮＡＭＰＴはまた、高グルコースレベル、酸化ストレスに関連して内皮（ＥＣ）に対して、かつ加齢に対して作用を有し得る。また、ＮＡＭＰＴは、増殖性ヒトＥＣが、加齢および高グルコースの酸化ストレスに耐え、過剰のグルコースを生産的に使用して複製による寿命延長および脈管形成活性を支持することができるようにし得ると考えられる。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の一態様は、式Ｉ
0005978293.tif 000003
［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールのヘテロ原子は、１個、２個、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリールおよびヘテロアリールはいずれも、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、下記：
重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリール
からなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり（ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはない）；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、（アリール）アルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキル）アルキル−であり、（ｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、およびメチレンジオキシからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているかのいずれかであり、（ｉｉ）さらに、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、場合によって加えて、場合によって、独立に選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルと縮合していてよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキル−であり；
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２である］
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、および異性体を含む、哺乳動物におけるＮＡＭＰＴ経路のための化合物、組成物、キット、および解毒薬を提供することである。
【００１７】
本発明の他の実施形態は、Ｘ＝ＳＯ２、ｎ＝１、ｍ＝０、およびｔ＝０であり、それによって、その式が式ＩＡとなる式Ｉの化合物である。
0005978293.tif 000004
【００１８】
本発明の他の態様は、Ｒがピリジンであり、その式が式ＩＢとなる式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩：
0005978293.tif 000005
［式中、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、
重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール
からなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｈ、アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、Ｒｂは、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリールである）；
シクロアルキル；
ヘテロシクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または同じか、もしくは異なってよく、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルケニル−、アリールオキシ、ベンジルオキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）アルキレニルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アリール、メチレンジオキシ、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ−、アリール、アリールアルキル−、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル
（ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のハロ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されていてよい）
からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており：
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子（複数可）を含有してよく；
ｚは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である］
であるが、式ＩＢの化合物は、
Ｎ−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［４−エトキシ−３−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［２−（１−メチルエトキシ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［２−エトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈアゼピン−１−イル）スルホニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［３−［［（３−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］−４−メチルフェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［３−［［（４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］−４−メチルフェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
３−（３−ピリジニル）−Ｎ−［４−［［（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−プロペンアミド；
３−（３−ピリジニル）−Ｎ−［３−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−２−プロペンアミド；および
３−（３−ピリジニル）−Ｎ−［１，４，５，６−テトラヒドロ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−プロペンアミド
ではない。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、Ａｒがフェニルであり、その式が式ＩＣとなる式ＩＢの化合物および薬学的に許容できるその塩である：
0005978293.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＨであり、Ｒｂは、非置換または置換のアリールである）；
シクロアルキル；
アリール；
ヘテロシクロアルキル；
ヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または同じか、もしくは異なってよく、
ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２
からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルから選択される］。
【００２０】
本発明の他の態様は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）においてＮＡＭＰＴを阻害することを介して、疾患を治療する方法を提供することである。
【００２１】
本発明のなお他の態様は、患者のＮＡＭＰＴを、治療有効量の本開示の少なくとも１種の化合物を投与することにより阻害することによって、患者における疾患または状態を治療、予防、抑制、または除去する方法であって、前記疾患または状態が、がん、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、膀胱がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、心臓血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞がん、腎臓がん、尿管および膀胱がん、頭頚部がん、脳および中枢神経系のがんからなる群から選択される、方法を提供することである。
【００２２】
他の好ましい実施形態は、ヒトに投与されると、腫瘍負荷量および／または転移の低下をもたらす、本発明の薬学的に許容される化合物を含む医薬処方物である。医薬処方物は、経口による手段または他の適切な手段によって投与することができる。
【００２３】
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において卵巣がんを治療する方法である。
【００２４】
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において結腸がんを治療する方法である。
【００２５】
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において乳がんを治療する方法である。
【００２６】
まだ他の実施形態は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において白血病を治療する方法である。
【００２７】
まだ他の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前か、またはその後に、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において結腸がんを治療する方法である。
【００２８】
まだ他の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前か、またはその後に、デキサメタゾンを用いるか、または用いない悪心を治療するための補助的療法を含めて、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを治療する方法である。
【００２９】
まだ他の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前か、またはその後に、１種または複数の追加の治療薬または薬学的に許容されるそれらの塩を用いる補助的療法を含めて、対象に有効量の本発明の化合物または医薬処方物を投与することによって、それを必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを治療する方法である。そのような追加の治療薬の非限定的な例には、細胞毒性薬（例えば、これらに限られないが、ＤＮＡ相互作用薬（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害薬（イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用薬（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロンなど）；ホルモン薬（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害薬（５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵなど）；代謝拮抗薬（メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）など）；アルキル化薬（テモゾロミド、シクロフォスファミドなど）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，−６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジン−カルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．）製のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）製のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬）など）；シグナル伝達阻害薬（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製の、英国）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎ．Ｊ．）製のＣ−ａｂｌキナーゼ阻害薬）など）；例えば、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ製）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ製）などのインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンが包含される。
【００３０】
他の抗がん薬（抗新生物薬としても公知）には、これらに限られないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、仏国）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、およびキャンパス、５−フルオロウラシル、およびロイコボリン（５−ＨＴ３受容体阻害薬（例えば、ドラセトロン（ｄｏｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、オンダンセトロン）を伴うか、伴わず、デキサメタゾンを伴うか、伴わない）が包含される。
【００３１】
固定用量として処方される場合、そのような組合せ生成物は、本明細書に記載されているか、または当業者に公知の投薬量範囲内の本発明の化合物と、その投薬量範囲内の他の薬学的に活性な作用物質または治療を使用する。例えばＣＤＣ２阻害薬であるオロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘発において、公知の細胞毒性薬と相乗作用することが見出されている（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、（１９９５）１０８、２８９７）。本発明の化合物はまた、組合せ処方物が不適切である場合には、公知の抗がん薬または細胞毒性薬と連続して投与することができる。いずれの併用治療においても、本発明は、投与順序において限定されない。つまり本発明の化合物は、公知の抗がん薬または細胞毒性薬の投与前または投与後のいずれでも投与することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬であるフラボピリドールの細胞毒性活性は、抗がん薬との投与順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５。そのような技術は、当業者、さらには主治医の技能の範囲内である。
【００３２】
流体（水など）、ループ利尿薬、１種または複数のロイコボリンおよびフルオロウラシルなどの化学療法剤または抗新生物薬、ならびに補助的化学療法薬（フィルグラスチムおよびエリスロポイエチンなど）、または前述のものの任意の組合せを投与することによって、前述の方法はいずれも、増強することができる。
【００３３】
まだ他の実施形態は、対象に本発明の医薬処方物を投与することによって、本発明の化合物をそれを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与する方法である。
【００３４】
まだ他の実施形態は、少なくとも１種の本発明の薬学的に許容される化合物と、場合によって、１種または複数の薬学的に許容される添加剤または賦形剤とを混合することによって、本発明の医薬処方物を調製する方法である。
【００３５】
本発明が記載する化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が包含される。散剤および錠剤は、活性成分約５〜約９５パーセントからなってよい。適切な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａにおいて見出すことができる。
【００３６】
液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が包含される。例として、非経口注射では水または水−プロピレングリコール溶液、または経口用液剤、懸濁剤、および乳剤では甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も包含され得る。
【００３７】
吸入に適したエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わされていてよい溶液および粉末形態の固体を包含し得る。
【００３８】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が包含される。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が包含される。
【００３９】
本発明の化合物は、経皮送達可能な場合もある。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤、および／または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野で慣用であるような、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに包含され得る。
【００４０】
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
【００４１】
好ましくは、化合物を経口または静脈内投与する。
【００４２】
好ましくは、医薬製剤は単位剤形になっている。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分されている。
【００４３】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は特定の用途によって、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、なおより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調節することができる。
【００４４】
使用される実際の投薬量は、治療を受ける患者の要求および状態の重症度に応じて変動させることができる。特定の状況について適正な投与計画を決定することは、当技術分野の技能の範囲内である。便宜的には、全一日投薬量を分割し、必要によって一日の間に少量ずつ投与することができる。
【００４５】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与量および投与頻度は主治医の判断によって、患者の年齢、状態、および体格、さらには治療を受ける症状の重症度などのファクターを考慮して調節されるはずである。経口投与で典型的な推奨される一日投与計画は、２回から４回に分けた投与で約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であってよい。
【００４６】
定義
上記で、かつ本開示全体で使用されるとおり、次の用語は別段に示されていない限り、次の意味を有すると理解されたい。定義がなされていない場合、当業者に公知のとおりの慣用の定義が当てはまる。
【００４７】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が包含される。
【００４８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４９】
用語「阻害薬」は、特定の生物学的活性をブロックするか、または他の方法で妨害する化合物、薬物、酵素活性化因子、またはホルモンなどの分子を指す。
【００５０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的結果を得るために十分な作用物質の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の改変であってよい。例えば、治療用途での「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な本明細書に開示されているとおりの化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、当業者であれば、常套的な実験を使用して決定することができる。したがって、「有効量」という表現は一般に、活性物質が治療効果を有する量を指す。このケースでは、活性物質は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）形成の阻害薬である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」は、用語「予防する」と同意語であり、疾患の発生を延期し、疾患の発生を予防し、かつ／または発生するか、または発生すると予測されるそのような症状の重症度を低減することを示すことが意味されている。したがって、これらの用語には、既存の疾患症状の寛解、追加の症状の予防、症状の基礎にある代謝的原因の寛解もしくは予防、障害もしくは疾患の抑制、例えば、障害もしくは疾患の発生の停止、障害もしくは疾患の軽減、障害もしくは疾患の退縮の惹起、疾患もしくは障害が原因である状態の軽減、または疾患もしくは障害の症状の阻止が包含される。
【００５２】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」によって、生物学的に、またはその他の点でほとんど不所望ではない物質、すなわち、不所望な生物学的作用をほとんどもたらすことがないか、または組成物中に含有されている組成物の成分のいずれとも有害に相互作用することなく、その物質を個体に投与することができることが意味されている。
【００５３】
「担体物質」または「賦形剤」とも称されるものには、薬剤学において一般に使用される任意の賦形剤が包含され、それは、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づき選択されるべきである。例示的な担体物質には例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが包含される。「薬学的に適合性の担体材料」は例えば、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含み得る。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９７５を参照されたい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「対象」には、哺乳動物および非哺乳動物が包含される。哺乳動物の例には、これらに限られないが、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの牧場動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を包含する実験室用動物などが包含される。非哺乳動物の例には、これらに限られないが、トリ、サカナなどが包含される。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜１０個または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、ならびにヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基が包含される。アルキル基は、非置換であるか、または置換されていてよい。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖であるか、分枝であるか、または環化されていてよい。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「アルケニル基」には、その中に１つまたは複数の二重結合を有する非分枝または分枝の炭化水素鎖が包含される。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基と共役していなくてよいか、または共役していてよい。アルケニル基の実例には、これらに限られないが、エチルエニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどの（Ｃ２〜Ｃ８）または（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基が包含される。アルケニル基は、非置換であるか、または置換されていてよい。
【００５７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている上記で定義されたとおりのアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例には、これらに限られないが、１個または複数の水素原子がＯＨに置き換えられているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｎ−ヘキシル、さらに、本明細書に下記で例によって具体的に例示されているヒドロキシアルキル基が包含される。
【００５８】
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノ（−ＣＮ）基に置き換えられている上記で定義されたとおりのアルキル基を示す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「アルキニル基」には、その中に１つまたは複数の三重結合を有する非分枝または分枝炭化水素鎖が包含される。アルキニル基の三重結合は、他の不飽和基と共役していなくてよいか、または共役していてよい。適切なアルキニル基には、これらに限られないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２−ヘキシニルなどの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基が包含される。アルキニル基は、非置換であるか、または置換されていてよい。
【００６０】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている上記で定義されたとおりのアルキル基を示す。ハロアルキルの例には、これらに限られないが、１個または複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ原子（複数可）に置き換えられているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｎ−ヘキシル、さらに、本明細書に下記で例によって具体的に例示されているハロアルキル基が包含される。好ましいハロアルキル基のうちには、モノフルオロ−、ジフルオロ−、またはトリフルオロ−メチル、−エチル、または−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。
【００６１】
用語「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、および「カルボキシル」にはそれぞれ、ＣＦ３、ＳＯ２、およびＣＯ２Ｈが包含される。
【００６２】
用語「オキソ」は、＝Ｏ−基を意味する。
【００６３】
用語アルキルヒドロキシまたはヒドロキシアルキルは、アルキル基の上にＯＨ基が配置されている上記で定義されたとおりのアルキル基を意味する。
【００６４】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用される場合、−Ｏ−（アルキル）を包含し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
【００６５】
用語「ハロアルコキシ」は本明細書で使用される場合、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている本明細書で定義されるとおりのアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロエトキシが包含される。
【００６６】
用語「アミノアルキル」は本明細書で使用される場合、１個または複数の窒素原子、および窒素上に上記で定義されたとおりの１個または複数のアルキル基を有する基を意味する。
【００６７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは前記されたとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが包含される。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６８】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義）を介して親核に連結している本明細書で定義されるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが包含される。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義）を介して親核に連結している本明細書で定義されるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが包含される。
【００７０】
また、本明細書の文、スキーム、例、および表中において、満たされていない原子価を有する任意の炭素、さらにはヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定されていることに留意すべきである。
【００７１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または本発明において１回より多く出現する場合、その定義は出現毎に、その他全ての出現におけるその定義から独立している。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」では、規定の量の規定の成分を含む生成物、さらには、規定の量の規定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物が包含されることが意図されている。
【００７３】
用語「重水素」は本明細書で使用される場合、奇数の陽子および中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
【００７４】
用語「ハロ」は本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される少なくとも１個のハロゲンを有する置換基を意味する。
【００７５】
用語「シアノ」は本明細書で使用される場合、三重結合によって窒素原子に結合している炭素原子を有する置換基を意味する。
【００７６】
用語「アミノ」は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基を意味する。
【００７７】
用語「（アミノ）アルコキシ」は本明細書で使用される場合、少なくとも１個のアミノ基および少なくとも１個のアルコキシ基を有する置換基を意味する。
【００７８】
用語「アリールオキシ」は本明細書で使用される場合、式Ａｒ−Ｏ−（式中、Ａｒは本明細書で定義されるとおりのアリール基である）の置換基を意味する。
【００７９】
用語「メチレンジオキシ」は本明細書で使用される場合、酸素を介する２つの化学結合によって分子に接続している構造式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する官能基を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、ここで、「アルキル」はそれぞれ独立に、上記で定義されたアルキル基である。
【００８１】
用語「（アルコキシアルキル）アミノ」は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の上記で定義されたとおりのアルコキシアルキル基および少なくとも１個の上記で定義されたとおりのアミノ基を有する置換基を意味する。
【００８２】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子が除去されることに由来する、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）からなる一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」として例示的な構造で表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環に縮合している芳香環を含む二環式ラジカルを包含する。代表的なアリール基には、これらに限られないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来するラジカルが包含される。アリール基は場合によって、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に置換されている。アリール基の例の実例には、これらに限られないが、フェニル、ナフタレン、および次の部分が包含される：
0005978293.tif 000007
【００８３】
置換アリールの実例には
0005978293.tif 000008
0005978293.tif 000009
0005978293.tif 000010
0005978293.tif 000011
0005978293.tif 000012
0005978293.tif 000013
などが包含される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、環１個当たり３〜２４個の環原子を有する単環式または縮合多環式の芳香族複素環（環構造が炭素原子の他にも窒素、酸素、および／または硫黄原子から選択される環原子を有する）を指す。用語「ヘテロアリール」にはまた、本明細書で使用される場合、５員、６員、または７員の環の一価芳香族ラジカルが包含され、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子からなる縮合環系（環のうちの少なくとも１個が芳香族である）が包含される。ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが包含される。スピロ部分も、この定義の範囲内に包含される。ヘテロアリール基は場合によって、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に置換されていてよい。５員または６員のヘテロアリールは、場合によって置換されているピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジノン、およびベンズイミダゾリルからなる群から選択されてよい。ある種の実施形態では、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾール、ジヒドロナフチリジン、ジヒドロピリドピリミジン、ジヒドロピロロピリジン、フロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピラゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダゾール、インドール、イソキノリン、ナフチリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン、テトラゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、チアゾロピリジン、およびチエノピリジンから選択される二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン；１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；１，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン；１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；チエノ［２，３−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；イソキノリン；１Ｈ−インダゾール；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；チエノ［２，３−ｃ］ピリジン；フロ［２，３−ｃ］ピリジン；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；１，３−ベンゾチアゾール；ベンゾ［ｄ］チアゾール；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；１，５−ナフチリジン；１Ｈ−インドール；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；および１，６−ナフチリジンから選択される二環式ヘテロアリールである。
【００８５】
例であって、限定ではないが、炭素結合している複素環およびヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合している。炭素結合している複素環のさらなる例には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが包含される。
【００８６】
例であって、限定ではないが、窒素結合している複素環およびヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合している。なおさらに典型的には、窒素結合している複素環には１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが包含される。
【００８７】
用語「二環式ヘテロアリール」は、それぞれの環に共通する少なくとも２個の原子で一緒に縮合している２個の環中に原子が配置されていて、環のうちの少なくとも１個がヘテロアリール環である構造を意味する。二環式ヘテロアリールの非限定例は、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む５員〜１４員の二環式ヘテロアリール基を含む。二環式ヘテロアリールの例の実例には、これらに限られないが：
0005978293.tif 000014
0005978293.tif 000015
などが包含される。
【００８８】
二環式ヘテロアリールのさらなる例には、これらに限られないが、
0005978293.tif 000016
が包含される。
【００８９】
これらの二環式ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるとおりに置換されていてよい。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環１個当たり３〜２４個または３〜６個の環原子を有する飽和または部分飽和で、単環式または縮合またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の例の実例には、これらに限られないが、次の部分：
0005978293.tif 000017
などが包含される。
【００９１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分飽和であり、Ｃ原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳヘテロ原子から選択される、環１個当たり３から２４個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式環構造を指す。ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキル基の例の実例には、これらに限られないが：
0005978293.tif 000018
0005978293.tif 000019
0005978293.tif 000020
0005978293.tif 000021
0005978293.tif 000022
0005978293.tif 000023
などが包含される。
【００９２】
数値範囲は本明細書で使用される場合、連続する数字全体を包含することが意図されている。例えば「０から４まで」と表現されている範囲は、０、１、２、３、および４を包含するであろう。
【００９３】
本明細書で使用される場合、用語「置換（されている）」は、その規定の基または部分が１個または複数の適切な置換基を持つことを意味する。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「非置換（である）」は、規定の基が置換基を持たないことを意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「場合によって置換されている」は、規定の基が非置換であるか、または１個または複数の置換基によって置換されていることを意味する。
【００９６】
多官能価部分が示されている場合、核への結合点は、線によって示されている。例えば（シクロアルキルオキシ）アルキル−は、アルキルが核への結合点である一方で、シクロアルキルがオキシ基を介してアルキルに結合していることを指している。
【００９７】
表現「補助的化学療法薬」は一般に、化学療法薬の副作用を治療、緩和、軽減、または寛解する作用物質を指す。そのような作用物質には、血液細胞の増殖および成熟を変更するものが包含される。補助的化学療法薬の例には、これらに限られないが、フィルグラスチムおよびエリスロポイエチンが包含される。他のそのような補助的化学療法薬には、デキサメタゾンを伴うか、または伴わない５−ＨＴ３受容体阻害薬（例えば、ドラセトロン（ｄｏｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、またはオンダンセトロン）など、化学療法薬の投与に関連する悪心を抑制するものが包含される。
【００９８】
用語「化学療法薬」および「抗新生物薬」は一般に、悪性病変およびその転移を治療するか、予防するか、養生するか、治癒させるか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解するか、改善するか、またはそれに影響を及ぼす作用物質を指す。そのような作用物質（「抗新生物薬」としても公知）の例には、これらに限られないが、プレドニゾン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、アナストロゾール、ビカルタミド、カルボプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロン−α、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（商標））、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン（ｖｉｎｖｌａｓｔｉｎ）、ビンクリスチン、および前述の任意のものの任意の組合せが包含される。追加のそのような作用物質は後記する。
【００９９】
ＮＡＭＰＴ、ＮＭＰＲＴ、ＮＭＰＲＴアーゼ、またはＮＡｍＰＲＴアーゼとも名付けられている「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ」（国際命名法：Ｅ．Ｃ．２．４．２．１２）は、天然の前駆体ニコチンアミドからニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤ）を生合成する際の重要な酵素である。
【０１００】
本明細書および添付の請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容によって別段に明確に示されていない限り、複数指示物を包含することに留意する必要がある。
【０１０１】
治療薬として使用する場合、本明細書に記載されているニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）形成の阻害薬を、１種または複数の生理学的に許容される賦形剤と共に投与することができる。生理学的に許容される担体または賦形剤は、化合物を溶かすか、または化合物の投与を他の方法で容易にするために、化合物をそれに加えることができる配合物である。
【０１０２】
本発明の剤形は、１種または複数の本発明の化合物の混合物を含有してよく、医薬賦形剤として当業者に公知の追加の材料を包含してよい。そのような医薬賦形剤には例えば、次のものが包含される：安定化添加剤を、送達剤溶液に組み込むことができる。一部の薬物では、そのような添加剤が存在することで、溶液中での作用物質の安定性および分散性が促進される。安定化添加剤は、約０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の範囲、好ましくは約０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用することができる。安定化添加剤の適切な、しかし非限定的な例には、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸およびその塩、ならびにポリリシンが包含される。好ましい安定化添加剤は、アラビアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
【０１０３】
酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアゾール噴射剤（ブタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換物（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、八酢酸スクロース）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；固化防止剤（流動化促進剤を参照されたい）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗微生物保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム）；カプセル剤用滑沢剤（錠剤およびカプセル剤用滑沢剤を参照されたい）；キレート化剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸）；コーティング剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬つや出し剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニル酢酸フタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、ゼイン）；着色剤（カラメル、赤、黄、黒または混色、酸化第二鉄）；錯生成剤（エチレンジアミン四酢酸および塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化剤および／または可溶化剤（アラビアゴム、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリドおよびジグリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、二酢酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ステアリン酸、トロラミン、乳化蝋）；濾過助剤（粉末セルロース、精製ケイ質土）；香味剤および香料（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジ花オイル、ペパーミント、ペパーミントオイル、ペパーミント精油、ローズオイル、濃縮ローズウォーター、チモール、トルーバルサムチンキ剤、バニラ、バニラチンキ剤、バニリン）；流動促進剤および／または固化防止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、へキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱油、ラッカセイ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、注射用滅菌水、潅注用滅菌水、精製水）；吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製ケイ質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；剛化剤（硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋、硬性脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化蝋、白蝋、黄蝋）；懸濁化および／または増粘剤（アラビアゴム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラゲナン、微結晶およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、ガーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、溶液ソルビトール、スクロース、圧縮可能な糖、製菓用の糖、シロップ）；錠剤結合剤（アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、ガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、α化デンプン、シロップ）；錠剤および／またはカプセル剤用希釈剤（炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース、圧縮可能な糖、製菓用の糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン）；錠剤および／またはカプセル剤用滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；香味剤および／または甘味剤添加ビヒクル（芳香エリキシル剤、化合物ベンズアルデヒドエリキシル剤、イソ−アルコールエリキシル剤、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；油性ビヒクル（扁桃油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリブ油、ラッカセイ油、杏仁油、ゴマ油、ダイズ油、スクアラン）；ビヒクル：固体担体（糖球）；滅菌ビヒクル（注射用静菌水、静菌塩化ナトリウム注射剤）；粘度上昇剤（懸濁化剤を参照されたい）；撥水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；ならびに湿潤および／または可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル５０、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、チロキサポール）。このリストは、排他的ではなく、本発明の剤形において使用することができる賦形剤の群および特定の賦形剤の単なる代表を意味するものである。
【０１０４】
本発明の化合物は塩を形成することができ、これも、本発明の範囲内である。本明細書中の式の化合物に対する言及は、別段に示されていない限り、その塩に対する言及も包含すると理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書中で使用される場合、無機および／または有機酸と共に形成される酸塩、さらには、無機および／または有機塩基と形成される塩基塩を示している。加えて、開示されている式の化合物が、これらに限られないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、これらに限られないが、カルボン酸などの酸性部分との両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、それらは、本明細書で使用されるとおりの用語「塩（複数可）」の範囲内に包含される。薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。例えば、塩がその中で沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体中で、本発明の化合物を、当量などの量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって、本発明の化合物の塩を形成することができる。
【０１０５】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）などが包含される。加えて、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般に考えられている酸が、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）  ６６（１）  １〜１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）  ３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）において検討されている。これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
例示的な塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が包含される。塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、塩化、臭化、およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、塩化、臭化、およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような作用物質を用いて四級化することができる。
【０１０７】
全てのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、全ての酸および塩基塩は本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【０１０８】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性体型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することもある。全てのそのような互変異性体型は、本明細書において本発明の一部とみなされる。
【０１０９】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立体異性体型で存在することがある。本発明の化合物の全ての立体異性体型、さらにはラセミ混合物を包含するその混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、さらには混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１１０】
ジアステレオ異性体混合物を、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって、鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のうちの一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部とみなされる。キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって、鏡像異性体を分離することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、異なる互変異性体型で存在し得ることも可能であり、全てのそのような互変異性体型が本発明の範囲内に包含される。また例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に包含される。
【０１１２】
鏡像異性体型（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体型を包含する、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなど、本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体等）（該化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、さらには該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を包含する）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲内であると考えられる。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合は、シス型およびトランス型の両方、さらには混合物が本発明の範囲内に包含される。また例えば、該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に包含される）。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、あるいは例えば、ラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって規定されているＳまたはＲ構造を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく当てはまることが意図されている。
【０１１３】
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に挙げられているものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が包含される。
【０１１４】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、比較的大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投与必要量の低減）をもたらし得るので、状況によっては好ましいことがある。本明細書において以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順と類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって一般には、本発明の同位体標識化合物を調製することができる。
【０１１５】
本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形は、本発明に包含されることが意図されている。
【０１１６】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の経口投与が挙げられる。
【０１１７】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の静脈内投与が挙げられる。
【０１１８】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の腹腔内投与が挙げられる。
【０１１９】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の壁内投与が挙げられる。
【０１２０】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の筋肉内投与が挙げられる。
【０１２１】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の皮下投与が挙げられる。
【０１２２】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の腫瘍内投与が挙げられる。
【０１２３】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の髄腔内投与が挙げられる。
【０１２４】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の硬膜下投与が挙げられる。
【０１２５】
本発明の有益性としては、最適な量のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ生合成阻害薬の眼窩骨膜投与が挙げられる。
【０１２６】
これらの結果に基づき、本発明は、白血病および充実性腫瘍を包含するがん、炎症性疾患、骨粗鬆症、アテローム硬化症；過敏性腸症候群、ならびに本明細書に開示されているか、または当業者に公知の他の状態を有する患者のための新規な治療戦略の設計について重要な意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
本発明の一態様は、本明細書に開示されている化合物に関する。
【０１２８】
本発明の一態様は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬であるか、またはあり得る化合物に関する。
【０１２９】
本発明の一態様は、腫瘍の治療、予防、抑制、または除去において使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬の使用に関する。
【０１３０】
本発明の一態様は、がんの治療、予防、抑制、または除去において使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬の使用に関する。
【０１３１】
本発明の一態様は、がんの治療、予防、抑制、または除去において使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬の使用に関し、ここで、がんは、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、ＣＮＳがん、膀胱がん、膵臓がん、およびホジキン病から選択される。
【０１３２】
本発明はまた、本発明の化合物を合成する１つまたは複数の方法を記載する。
【０１３３】
本発明はまた、本発明の化合物の１つまたは複数の使用を記載する。
【０１３４】
本発明はまた、ＴＮＦ、ＧＣＳＦ、または他の化学療法薬と一緒の使用など、補助的作用物質と一緒の本発明の化合物の１つまたは複数の使用を記載する。
【０１３５】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１つまたは複数の使用を記載する。
【０１３６】
本発明の一態様は、炎症性疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
【０１３７】
本発明の一態様は、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患などの炎症性疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
【０１３８】
本発明の一態様は、骨粗鬆症などの骨の疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
【０１３９】
本発明の一態様は、アテローム硬化症などの心臓血管系の疾患を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
【０１４０】
本発明の一態様は、高レベルのＮＡＭＰＴが原因である疾患または状態を治療する際に使用される医薬品を調製するための、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ形成の阻害薬としての使用に関する。
【０１４１】
このような疾患または状態が、がん、卵巣がん、乳がん、子宮がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん、膀胱がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管アクシデント、アテローム硬化症、糖尿病、腎炎、代謝症候群、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮細胞がん、腎臓がん、尿管および膀胱がん、頭頚部がん、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）のがんからなる群から選択される１種または複数である。
【０１４２】
本発明の化合物は、がんなどの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌病、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（例えば、眼網膜障害）、神経疾患、脱毛疾患、および心臓血管疾患の療法において有用であり得る。より具体的には、化合物は、次を包含する様々ながん（これらに限られないが）を治療する際に有用であり得る：癌（膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺がん、非小細胞肺がんを包含）、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を包含）を包含）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を包含）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を包含）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を包含）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、および神経鞘腫を包含）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がん（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、およびカポジ肉腫を包含）。
【０１４３】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘発または抑制し得る。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、がんの化学予防において有用であり得る。化学予防は、変異誘発事象の開始をブロックすること、または傷害を既に経験した前がん性細胞の進行をブロックするか、もしくは腫瘍再発を抑制することのいずれかによって、侵襲性のがんの発生を抑制することと定義される。
【０１４５】
本発明のさらなる態様は、動物においてＮＡＭＰＴ経路を抑制する方法であって、前記方法は、前記動物に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする動物に投与することを含む方法である。
【０１４６】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を含む医薬処方物である。
【０１４７】
本発明の他の実施形態は、ヒトに投与すると腫瘍負荷量の低下をもたらす本発明の医薬処方物を含む。
【０１４８】
本発明のなお他の実施形態は、１種または複数の抗新生物薬、化学療法薬、または補助的化学療法薬をさらに含む医薬処方物である。
【０１４９】
本発明の医薬処方物は、治療有効量の補助的化学療法薬をさらに含んでよい。
【０１５０】
補助的化学療法薬は、血液細胞の増殖および成熟を変更する作用物質であってよい。補助的化学療法薬の非限定的例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびエリスロポイエチンである。
【０１５１】
本発明はまた、哺乳動物における過大な速度の細胞増殖を伴う障害を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬処方物を投与することを含む方法を対象とする。障害の非限定的例には、がん、または悪性腫瘍からの転移が包含される。
【０１５２】
本発明の他の態様は、がん、または細胞の異常な分裂を伴う他の障害を有する哺乳動物において、腫瘍細胞の増殖および分裂速度を抑制する方法であって、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬処方物を投与することを含む方法である。
【０１５３】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする哺乳動物において、腫瘍の過剰な増殖または骨への転移による骨疼痛を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬処方物を投与することを含む方法である。
【０１５４】
本発明のまだ他の実施形態は、ＮＡＭＰＴ阻害薬含有化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する方法であって、哺乳動物に本発明の医薬処方物を投与することを含む方法である。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１５５】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される本発明の化合物と、場合によって、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または添加剤とを混合することを含む、医薬処方物を調製する方法である。
【０１５６】
本発明の他の態様は、本発明の化合物と、細胞レスキュー薬（ｃｅｌｌ  ｒｅｓｃｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）とを含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態では、細胞レスキュー薬は、ニコチンアミド、ニコチン酸、およびニコチンアミドモノヌクレオチドからなる群から選択され得る。
【０１５７】
本発明はまた、本発明の化合物を合成する方法を対象とする。
【０１５８】
本発明の化合物
本発明は、特定の分子、および薬学的に許容されるその塩または異性体に関する。本発明はさらに、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害する際に有用である分子、および薬学的に許容されるその塩または異性体に関する。
【０１５９】
本発明は、本明細書に記載されているとおりの化合物、および薬学的に許容されるその塩または異性体、ならびに１種または複数の本明細書に記載されているとおりの化合物、および薬学的に許容されるその塩または異性体を含む医薬組成物を対象とする。本発明の一態様は、式Ｉ：
0005978293.tif 000024
［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールのヘテロ原子は、１個、２個、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記アリールおよびヘテロアリールはいずれも、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、下記：重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり（ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはない）；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、（アリール）アルキル−、（ヘテロアリール）アルキル−、または（ヘテロシクロアルキル）アルキル−であり、（ｉ）ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、およびメチレンジオキシからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているかのいずれかであり、（ｉｉ）さらに、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、場合によって加えて、独立に選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルと縮合していてよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキル−であり；
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｏ、またはＣ（Ｏ）であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２である］
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、および異性体を含む、哺乳動物におけるＮＡＭＰＴ経路のための化合物、組成物、キット、および解毒薬を提供することである。
【０１６０】
本発明の他の実施形態は、Ｒがヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールのヘテロ原子は、１、２、または３個の数であり、Ｎ、Ｓ、またはＯから独立に選択され、さらに、前記ヘテロアリールは独立に、置換されているか、またはアリールもしくはヘテロアリールと縮合しているかのいずれかであってよく、なおさらに、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているかのいずれかであるが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子が両方ともＳまたは両方ともＯであることはなく；
Ａｒがアリールであり、ここで、前記アリールは、非置換であるか、または場合によって、独立に、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１がアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、（ｉ）ここで、前記アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって、同じか、もしくは異なってよく、重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、およびメチレンジオキシからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているかのいずれかであり、（ｉｉ）さらに、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ場合によって加えて、独立に選択されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルと縮合していてよく；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールアルキル−であり；
Ｘ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、およびｚが、上記のとおり定義される式Ｉの化合物である。
【０１６１】
式Ｉの化合物では、様々な部分が独立に選択される。
【０１６２】
次の実施形態は、該当し得る式Ｉを対象とする。具体的に定義されていない部分についてはいずれも、先行する定義が当てはまる。さらに、これらの実施形態におけるアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分は独立に、先に記載したとおり、非置換であるか、または場合によって置換されているか、または場合によって縮合していてよい。下記の任意の１種または複数の式Ｉの実施形態を、１種または複数の他の式Ｉの実施形態と組み合わせることができる。
【０１６３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１６４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがヘテロアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１６５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒがアリールであり、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１６６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒがヘテロアリールであり、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１６７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりであり、ＸがＳである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１６８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりであり、ＸがＳ（Ｏ）である式Ｉの化合物を提供することである。
【０１６９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりであり、ＸがＳ（Ｏ２）である式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７０】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりであり、ＸがＯである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりであり、ＸがＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＲ３が定義されたとおりであり、ＸがＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＸが定義されたとおりであり、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＸが定義されたとおりであり、Ｒ３がアルキルである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ１、およびＸが定義されたとおりでありＲ３がアリールアルキルである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりであり、Ｒ１がアリールである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりであり、Ｒ１がヘテロアリールである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ａｒ、Ｒ、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりであり、Ｒ１がヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１７９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがアリールであり、Ｒ１がヘテロアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである化合物を提供することである。
【０１８０】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがアリールであり、Ｒ１がアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがヘテロアリールであり、Ｒ１がヘテロアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがヘテロアリールであり、Ｒ１がアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がヘテロアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がアリールであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３ｚ、およびＡｒが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがヘテロアリールであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピロロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ａｒ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ａｒ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されたとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１８９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９０】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ａｒ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがトリアゾロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがナフチリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがテトラゾロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイソキノリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ａｒ、Ｒ３ｚ、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがキノリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ａｒ、ｚ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾピラジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがキナゾリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０１９９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがベンゾチアゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２００】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがチエノピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピロロピリジニルであり、Ｒ１がチオフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｚ、ｔ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリルであり、Ｒ１がナフタリニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がキノリニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｚ、ｔ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリルであり、Ｒ１がイソキノリニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がベンゾジオキシニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾリルであり、Ｒ１がフェノキサチイニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ａｒ、Ｒ３、およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピロロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２０９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｚ、ｑ、ｔ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１０】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｚ、ｔ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがトリアゾロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがナフチリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがテトラゾロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイソキノリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがキノリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾピラジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２１９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがキナゾリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２０】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがベンゾチアゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがチエノピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、ｚ、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピロロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがオキサジアゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがピラゾリル（ピリジニルで置換されている）であり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２７】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２８】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがトリアゾロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２２９】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがナフチリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３０】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがテトラゾロピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３１】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイソキノリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３２】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがキノリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３３】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがイミダゾピラジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３４】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがキナゾリニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３５】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがベンゾチアゾリルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３６】
本発明の一実施形態は、様々な部分が独立に選択され、Ｒがチエノピリジニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＸが定義されているとおりである式Ｉの化合物を提供することである。
【０２３７】
式Ｉの本発明の実施形態には、式Ｉについて上記した実施形態の任意の組合せが包含される。
【０２３８】
本発明の他の実施形態は、Ｘ＝ＳＯ２、ｎ＝１、ｍ＝０、およびｔ＝０であり、それによって、その式が式ＩＡとなる式Ｉの化合物である：
0005978293.tif 000025
［式中、Ｒ、Ａｒ、およびＲ１は、上記の式Ｉにおいてのとおり定義される］。
【０２３９】
本発明の他の態様は、Ｒがピリジンであり、その式が式ＩＢとなる式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩
0005978293.tif 000026
［式中、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または場合によって独立に、同じか、もしくは異なってよく、
重水素、ハロ、シアノ、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリール
からなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｈ、アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、Ｒｂは、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリールである）；
シクロアルキル；
アリール；
ヘテロシクロアルキル；
ヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または同じか、もしくは異なってよく、
重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルケニル−、アリールオキシ、ベンジルオキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）アルキレニルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アリール、メチレンジオキシ、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ−、アリール、アリールアルキル−、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル
（ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のハロ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されていてよい）
からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており：
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子（複数可）を含有してよい］
であるが、式Ｉａの化合物は、
Ｎ−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［４−エトキシ−３−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［２−（１−メチルエトキシ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［２−エトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈアゼピン−１−イル）スルホニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［３−［［（３−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］−４−メチルフェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−［３−［［（４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］−４−メチルフェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−プロペンアミド；
３−（３−ピリジニル）−Ｎ−［４−［［（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−プロペンアミド；
３−（３−ピリジニル）−Ｎ−［３−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−２−プロペンアミド；および
３−（３−ピリジニル）−Ｎ−［１，４，５，６−テトラヒドロ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−プロペンアミド
ではない。
【０２４０】
式ＢＩの他の実施形態は、Ａｒがアリールである化合物である。
【０２４１】
本発明の他の実施形態は、Ａｒがフェニルであり、その式が式ＩＣとなる式ＩＢの化合物および薬学的に許容されるその塩である：
0005978293.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＨであり、Ｒｂは、非置換または置換のアリールである）；
アリール；
ヘテロシクロアルキル；
ヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、または同じか、もしくは異なってよく、
ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール（ピラゾール）、ヘテロシクロアルキル（モルホリン）、アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２
からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルから選択される］。
【０２４２】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａがＨ、アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、Ｒｂがアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、または−（ＣＨ２）ｑヘテロアリールである、式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４３】
本発明のなお他の実施形態は、Ｒ１が−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａがＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ＲｂがＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル−、または−（ＣＨ２）ｑヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール基である、式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４４】
本発明のまだ他の実施形態は、Ｒ１がシクロアルキルである式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４５】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１がＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４６】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１がアリールである式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４７】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１がナフタレンである式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４８】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１がヘテロシクロアルキルである式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２４９】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクロアルキル基である式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５０】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１がピロリジン、ピペリジン、および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択される式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５１】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１がヘテロアリールである式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５２】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール基である式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５３】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、１Ｈ−インドール、キノリン、イソキノリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾチオフェン、フェノキサチイン、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、および８−オキサトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエンからなる群から選択される、式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５４】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１について、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールがそれぞれ、非置換であるか、または同じか、もしくは異なってよく、
重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−、アリールオキシ、ベンジルオキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキレニルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アリール、メチレンジオキシ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のハロ、ニトロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、オキソ、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシによって置換されていてよい）
からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子（複数可）を含有してよい、式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５５】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼン；１−ベンゾチオフェン；１Ｈ−インドール；１−メチル−１Ｈ−インダゾール；１−メチル−１Ｈ−インドール；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；２−（ジメチルアミノ）ピリミジン；２−（モルホリン−４−イル）ピリジン；２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン；２，５−ジクロロベンゼン；２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール；２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン；２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）ベンゼン；２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン；２−メトキシ−５−メチルベンゼン；２−メトキシベンゼン；２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン；２−メチルベンゼン；３−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン；３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼン；３−（エタンスルホニル）ベンゼン；３−（メトキシメチル）ベンゼン；３−（モルホリン−４−イル）ベンゼン；３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン；３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；３−（トリフルオロメチル）ベンゼン；３，４−ジクロロベンゼン；３，４−ジメトキシベンゼン；３，５−ジクロロベンゼン；３，５−ジメトキシベンゼン；３，５−ジメチルベンゼン；３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン；３−クロロ−４−メトキシベンゼン；３−クロロ−４−メチルベンゼン；３−クロロ−４−プロポキシベンゼン；３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン；３−クロロ−５−フルオロベンゼン；３−クロロ−５−メトキシベンゼン；３−クロロ−５−メチルベンゼン；３−クロロベンゼン；３−エタンスルホンアミドベンゼン；３−エトキシベンゼン；３−エチルベンゼン；３−フルオロ−４−メトキシベンゼン；３−フルオロ−４−メチルベンゼン；３−フルオロ−４−プロポキシベンゼン；３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン；３−フルオロ−５−メトキシベンゼン）；３−フルオロ−５−メチルベンゼン；３−フルオロベンゼン；３−メタンスルホンアミドベンゼン；３−メタンスルホニルベンゼン；３−メトキシベンゼン；３−メチルベンゼン；３−フェニルベンゼン；３−プロポキシベンゼン；４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール；４−（２−メチルピリジン；４−（エトキシメチル）ベンゼン；４−（モルホリン−４−イル）ベンゼン；４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン；４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン；４−（トリフルオロメチル）ベンゼン；４−クロロ−２−エトキシベンゼン；４−クロロ−２−メトキシベンゼン；４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン；４−クロロ−３−メトキシベンゼン；４−クロロベンゼン；４−エトキシ−３−フルオロベンゼン；４−エトキシベンゼン；４−フルオロ−３−メチルベンゼン；４−フルオロベンゼン；４−メタンスルホニルベンゼン；４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゼン；４−メトキシ−３−メチルベンゼン；４−メチルピリジン；４−フェニルベンゼン；５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン；５−クロロ−２−エトキシベンゼン；５−クロロ−２−メトキシベンゼン；５−フルオロ−２−メトキシベンゼン；５−フルオロ−２−メチルベンゼン；５−メトキシピリジン；５−メチルピリジン；５−メチルチオフェン；６−（ジメチルアミノ）ピリジン；６−メトキシナフタレン；６−メチルピリジン；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；８−オキサトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（１３），２，４，６，９，１１−ヘキサエン；イソキノリン；モルホリン−４−イル；ナフタレン；フェノキサチイン；フェニル；ピリジン−３−イル；ピリジン；およびキノリンからなる群から選択される式ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【０２５６】
式ＩＢおよびＩＣについての前述の実施形態のうちの任意の１つまたは複数を組み合わせて、追加の実施形態を形成することができる。
【０２５７】
他の実施形態では、表２に示されている化合物によって、本発明はさらに例示される。
【０２５８】
0005978293.tif 000028
0005978293.tif 000029
0005978293.tif 000030
0005978293.tif 000031
0005978293.tif 000032
0005978293.tif 000033
0005978293.tif 000034
0005978293.tif 000035
0005978293.tif 000036
0005978293.tif 000037
0005978293.tif 000038
0005978293.tif 000039
0005978293.tif 000040
0005978293.tif 000041
0005978293.tif 000042
【０２５９】
実施例
次は、実例的な、しかし非限定的な本発明のある種の実施形態の例である。次の実施例によって証明されるとおり、本発明に包含される化合物を生じさせるために、出発物質を変え、追加のステップを使用することができることは、当業者であれば分かるであろう。別段に指定がない限り、全ての試薬および溶媒は標準的な商業用等級のものであり、それをさらに精製することなく使用する。
【０２６０】
次のスキームおよび本明細書中の他の箇所において使用される定義は、以下のとおりである：
ＢＯＰ      アンモニウム４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ベンゼンスルフィナート
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
δ      化学シフト（ｐｐｍ）
ＤＣＭ      ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ    Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＧＦ／Ｆ      ガラスマイクロファイバーフィルター
１Ｈ  ＮＭＲ    陽子核磁気共鳴
ＨＯＡｃ      酢酸
ＨＡＴＵ      ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ      １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ      メガヘルツ
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ      イソプロパノール
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析法
（Ｍ＋１）      質量＋１
ｍ−ＣＰＢＡ      ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｎ２      窒素
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ＰＴＬＣ      分取薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
【０２６１】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。例として、下記の方法を合成有機化学の技術分野で公知の合成方法、または当業者が認めているその変形形態と一緒に使用して、本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法には、これらに限られないが、下記の方法が包含される。スキーム１に概説されているステップに従うことによって、本発明の化合物であるアミド−スルホン（ＩＩＩ）を合成することができる。
【０２６２】
0005978293.tif 000043
ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、またはＨＯＢｔなどのカップリング試薬、および塩基（例えば：Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３、ＮａＯＲ、ＫＯＲ）またはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３、ＮａＯＲ、ＫＯＲなどの塩基（Ｘ＝Ｃｌ）の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、ＤＭＳＯ、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの不活性溶媒中、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、ＩをＩＩ（Ｘ＝ＯＨ）で処理することによって、化合物ＩＩＩを得ることができる。
【０２６３】
全ての論文および特許を包含する参照文献の本出願における開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２６４】
次の実施例によって本発明をさらに説明するが、実施例は、本発明の範囲または精神を実施例中に記載されている具体的な手順に限定するものとして解釈されるべきではない。次の実施例によって証明されるとおり、本発明に包含される化合物を生じさせるために、出発物質を変え、追加のステップを使用することができることは、当業者であれば分かるであろう。場合によっては、上記の変換の一部を達成するために、ある種の反応性官能基を保護することが必要なことがある。一般に、保護基についてのそのような必要性、さらにはそのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０２６５】
代表的なアザ−シンナミド類似体の調製
これらの実施例は、代表的な置換尿素−スルホンアミド類似体の調製を説明している。
【実施例１】
【０２６６】
（Ｚ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド
0005978293.tif 000044
（Ｚ）−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、４−（フェニルスルホニル）アニリン（１４０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３４１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：１０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、バイオタージ精製によって、生成物（５１ｍｇ、２３％）を得た。
1HNMR(DMSO-D6): δ 10.84(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.10(m, 1H), 7.95(m, 6H), 7.64(m, 3H), 7.50(m, 1H), 7.20(d, 1H)
LC-MS: 383.06(M+1).
【実施例２】
【０２６７】
（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ベンジル）アクリルアミド
0005978293.tif 000045
Ａ．  ４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ベンゾニトリル：
0005978293.tif 000046
２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンチオール（１．０３５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に０℃で、Ｋ２ＣＯ３（９２１ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分にわたって周囲温度に加温し、その後、４−フルオロベンゾニトリル（６１３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１２０℃に１６時間加熱し、次いで、冷却し、氷に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（２×）で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（ＤＣＭ／ヘキサン勾配）によって精製して、４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオ）ベンゾニトリル（１．０９８ｇ、７４％）を金色のオイルとして得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 7.77(dt, 2H), 7.66-7.54(m, 3H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.32-7.26(dt, 2H).
Ｂ．  ４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリル：
0005978293.tif 000047
４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）ベンゾニトリル（０．８８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）中の溶液に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度に一晩加温した。混合物を濾過し、固体をクロロホルムですすいだ。濾液を１ＮのＮａＯＨ（２×）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して、４−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリルを白色の固体（９００ｍｇ、９２％）として得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.27(dd, 1H), 8.16-8.11(d, 2H), 8.08-8.03(d, 2H), 7.93-7.86(td, 1H), 7.74-7.67(t, 1H), 7.56(d, 1H).
【０２６８】
Ｃ．（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）フェニル）メタンアミン：
0005978293.tif 000048
１００ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ（体積：２５ｍｌ）中の４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液を得た。ボラン（ＴＨＦ中１モル、６．８７ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流加熱し、ＴＬＣによってモニタリングした。３時間後に、ＴＬＣがほとんど反応を示していないようだったので、一晩加熱した。ＴＬＣが変化しなかったので、追加の２当量のボランを加え、さらに２時間還流させた。次いで、反応を冷却し、メタノールで徐々にクエンチした。反応物を酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に注いだ。有機層を２ＭのＮａＯＨ、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物９２７．８ｍｇを得た。物質をＢｉｏｔａｇｅで精製して、生成物４２２．０ｍｇ（収率４６％）を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.24(dd, 1H), 7.85(m, 3H), 7.68(t, 1H), 7.59(d, 2H), 7.53(m, 1H), 3.79(s, 2H), 2.05(br.s, 2H).
LC-MS(ESI): 332.06(M+1).
Ｄ．（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ベンジル）アクリルアミド：
0005978293.tif 000049
５０ｍｌのフラスコに、（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（４９．５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をＢｉｏｔａｇｅによって精製して、（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ベンジル）アクリルアミド、８５ｍｇ（６１％）を得た。
1HNMR(DMSO-D6): δ 8.70(t, 1H). 8.75(d, 1H), 8.54(dd, 1H), 8.21(dd, 2H), 7.98(dd, 1H), 7.83(m, 2H), 7.66(dt, 1H), 7.53(m, 2H), 7.44(m, 1H), 6.75(d, 1H), 4.49(d, 1H)
LC-MS: 462.99(M+1).
【実施例３】
【０２６９】
Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド
0005978293.tif 000050
Ａ．Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）アセトアミド：
0005978293.tif 000051
４−アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム脱水物（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３１３ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却する。ＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）およびブライン（６ｍｌ）を、続いて、濃ＮＨ４ＯＨ（０．６ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって残渣を精製して、白色の固体１１１ｍｇ（７２％）を得る。
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.76(s, 広幅, 1H), 7.77-7.81(m, 4H), 7.66(d, 2H), 6.91-6.93(m, 2H), 3.81(s, 3H), 2.13(s, 3H).
LC_MS: M+1 306.15;
Ｂ．４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アニリン：
0005978293.tif 000052
Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）アセトアミド（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（水中１０Ｍ、０．６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で４時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）とに分配し、層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。得られた白色の固体（７６ｍｇ、８０％）をさらに精製することなく、次のステップで使用する。
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 2H), 7.64(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.61(d, 2H), 4.21(s, 広幅, 2H), 3.80(s, 3H).
LC_MS: M+1 264.11.
Ｃ．３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルクロリドヒドロクロリド：
0005978293.tif 000053
３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（１．０３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１７．２５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴加する。撹拌しながら、ＤＭＦ１００μＬを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３時間還流加熱する。溶媒を真空下で除去し、エーテル（４０ｍｌ）を加える。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濾過する。固体をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を白色の固体（１．２２ｇ、８７％）として得る。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19(s, 1H), 8.84(d, 1H), 8.79(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 6.90(d, 1H).
Ｄ．  Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド：
0005978293.tif 000054
４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アニリン（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルクロリド（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）とに分配し、層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。１００：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いる分取ＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体（６６ｍｇ、５８％）として得る。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.57(dd, 1H), 8.03(d, 1H), 7.88(s, 4H), 7.84(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.10(d, 2H), 6.90(d, 1H), 3.80(s, 3H).
LC_MS: M+1 395.16.
【実施例４】
【０２７０】
３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド
0005978293.tif 000055
Ａ．Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）アセトアミド：
0005978293.tif 000056
４−アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム脱水物（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３１３ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および  ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却する。ＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）およびブライン（６ｍｌ）を、続いて、濃ＮＨ４ＯＨ（０．６ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって、残渣を精製して、白色の固体１０４ｍｇ（５７％）を得る。
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 広幅, 1H), 7.80-7.85(m, 3H), 7.75(s, 1H), 7.69(d, 2H), 7.54(t, 1H), 7.39(d, 1H), 2.16(s, 3H).
LC_MS: M+1 360.11.
Ｂ．  ４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）アニリン：
0005978293.tif 000057
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）アセトアミド（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（水中１０Ｍ、０．６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で４時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）とに分配し、層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。得られた白色の固体（８６ｍｇ、９３％）をさらに精製することなく、次のステップで使用する。
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.66(d, 2H), 4.28(s, 広幅, 2H).
LC_MS: M+1 318.09.
Ｃ．  ３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド：
0005978293.tif 000058
４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）アニリン（８６、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、３−（ピリジン−３−イル）アクリロイルクロリド（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）とに分配し、層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。１００：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いる分取ＴＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体（６０ｍｇ、５０％）として得る。
(LC_MS: M+1 449.14; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.57(dd, 1H), 7.89-8.06(m, 7H), 7.76(t, 1H), 7.74(m, 1H), 7.66(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 6.91(d, 1H).
【実施例５】
【０２７１】
（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド
0005978293.tif 000059
Ａ：４−ニトロ−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
0005978293.tif 000060
予め冷却されている２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）中の溶液に、ピリジン５〜１０ｍｌ中の４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．２５２ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。反応混合物を撹拌し、８５℃に３時間加熱し、次いで、４５℃に冷却し、同じ温度で週末にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌ（×２）、水（×２）、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物２．８２ｇを得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.30-8.27(dd, 2H), 7.96-7.93(dd, 2H), 7.74-7.71(m, 2H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.92(s, 1H).
LC-MS: 363(M+H).
Ｂ：４−アミノ−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
0005978293.tif 000061
４−ニトロ−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２．６２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の混合物に、塩化スズ（ＩＩ）脱水物（８．１６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却した。真空を介してＥｔＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に入れ、続いて、２ＮのＮａＯＨ（塩基性にするために４０ｍｌ）を加えた。１時間激しく撹拌した後に、沈澱物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液層を分離した。有機層を１ＮのＮａＯＨ（場合による）で、次いで、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の生成物（茶色の残渣、１．４２ｇ）をＢｉｏＴａｇｅ（ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）でのカラム精製に供して、所望の生成物（１．２３ｇ、収率５１％）を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.68, 7.65(dd, 1H), 7.56, 7.54(dd, 2H), 7.24-7.03(m, 3H), 6.78(s, 1H), 6.60-6.57(m, 2H), 4.11(s, 2H).
LC-MS: 333.04(M+H).
Ｃ：（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド：
0005978293.tif 000062
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（６６．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、およびＨｕｎｉｇ塩基（０．１４１ｍｌ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の混合物に、（４−（フェニルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えて、均一な溶液を得た。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ＢｉｏＴａｇｅで精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.53(d, 1H), 8.50(d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.61-7.39(m, 5H), 7.24-7.20(m, 2H), 6.69(d, 2H), 6.14(d, 1H).
LCMS: 464.15(M+H).
【実施例６】
【０２７２】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルスルホニル）ベンジル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド
0005978293.tif 000063
２５ｍｌ丸底フラスコ内で、（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（３８．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４８．９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３９．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（体積：４ｍｌ）に加えて、薄黄色の懸濁液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍｌ、０．５１０ｍｍｏｌ）および（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルスルホニル）フェニル）メタンアミン（４８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ；実施例５に従って調製）を順次加えて、懸濁液を室温で一晩撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。ケーキをＴＨＦで洗浄し、次いで、合わせた濾液を真空濃縮して、生じた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（６８．０ｍｇ）を得た。
1H NMR:(CDCl3, 500MHz) δH 9.05(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.11(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.63(d, 2H), 4.34(s, 1H), 3.33(d, 2H), 2.57(d, 2H)および1.96(m, 4H).
LCMS: 414.0(MH+)
【０２７３】
アッセイ：
アッセイ例１
生化学的阻害アッセイ
ＮＡＭＰＴタンパク質精製
組換えＨｉｓタグＮＡＭＰＴを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞内で生産し、Ｎｉカラムで精製し、ＸＴＡＬ  Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによるサイズ排除カラムでさらに精製した。
【０２７４】
ＮＡＭＰＴ酵素反応
緩衝液Ａ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＴＨＰ）中、９６ウェルＶ底プレート内で、ＮＡＭＰＴ酵素反応を実施した。別の希釈プレート内で、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈して１００倍ストックを作ることによって、化合物の力価測定を行った。３３ｎＭのＮＡＭＰＴタンパク質を含有する緩衝液Ａ（８９μＬ）を、対照（例えば、ＤＭＳＯまたはブランク）を含む１００×化合物１μＬのプレートに加えた。化合物および酵素の混合物を室温で１５分間インキュベートし、次いで、緩衝液Ａ中の１０×基質１０μＬおよび補因子を試験ウェルに加えて、１μＭのＮＡＭ、１００μＭの５−ホスホ−Ｄ−リボース１−二リン酸（ＰＲＰＰ）、および２．５ｍＭのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）の最終濃度にした。反応を室温で３０分間進めさせ、次いで、ギ酸溶液１１μＬおよびＬ−シスタチオニンを加えて、１％のギ酸および１０μＭのＬ−シスタチオニンの最終濃度にすることで、クエンチした。ＮＭＮの系列希釈を予めクエンチされた酵素および補因子混合物に加えることによって（または加えないことによって）、バックグラウンドおよびシグナル強度を決定した。
【０２７５】
ＮＭＮの定量化
質量分析法に基づくアッセイを使用して、ＮＡＭＰＴ反応生成物（ＮＭＮ）および内部対照（Ｌ−シスタチオニン）を測定した。ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステムを用いるＢｉｏｃｉｕｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓのサービスを利用して、ＮＭＮおよびＬ−シスタチオニンを検出した。簡単には、ＮＭＮおよびＬ−シスタチオニンを０．１％ギ酸中の黒鉛状炭素カートリッジに結合させ、３０％アセトニトリル緩衝液中で溶離し、Ｓｃｉｅｘ  ４０００質量分析計に注入する。試料の成分がエレクトロスプレーイオン化でイオン化され、その陽イオンが検出された。ＮＭＮのＱ１（親イオン）質量およびＱ３（フラグメントイオン）質量はそれぞれ、３３４．２および１２３．２であった。Ｌ−シスタチオニンでのＱ１およびＱ３はそれぞれ、２２３．１および１３４．１であった。フラグメントを定量化し、次の方法によって解析する。
【０２７６】
この方法を使用して、％阻害を決定する。
初めに、各ウェルについてＮＭＮシグナルをＬ−シスタチオニンシグナルで割ることによって、ＮＭＮシグナルをＬ−シスタチオニンシグナルに対して正規化する。バックグラウンドウェルからのシグナルを平均化し、試験プレートから差し引く。次いで、化合物で処理された細胞を、下式を使用することによって％阻害についてアッセイする。
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
［式中、ｘは、化合物で処理されたウェルの平均シグナルを示し、ｙは、ＤＭＳＯで処理されたウェルの平均シグナルを示す］
【０２７７】
Ｅｘｃｅｌおよび下式を使用して、ＩＣ５０を決定する。
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（化合物濃度１での５０％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）×（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
［式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す］。
【０２７８】
本発明のＮＡＭＰＴ阻害薬化合物は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満であるＩＣ５０値を有する。化合物での結果を下記の表３に示す。
【０２７９】
アッセイ例２
インビトロ細胞増殖アッセイ
９６ウェルプレート内に１×１０３細胞／ウェルで、培地１８０μＬ（１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  Ａｍｐｈｏｔｅｃｒｉｃｉｎ  Ｂ、ＲＰＭＩ−１６４０）中に、β−ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはニコチンアミド（ＮＡＭ）を添加して、かつ添加せずに、Ａ２７８０細胞を播種した。３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後に、別の希釈プレート内で、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈して１０００倍ストックを作ることによって、化合物の力価測定を行った。次いで、化合物を培地中で１０倍最終濃度までさらに希釈し、その後、各希釈物２０μＬを、対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）と共に播種された細胞に加えて、最終体積を２００μＬにした。各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。次いで、プレートを３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター内で７２時間インキュベートした。次いで、スルホロダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して、生細胞の数を査定した。３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬを加えて、６％ＴＣＡの最終濃度にすることで、細胞を４℃で１時間固定した。プレートをＨ２Ｏで４回洗浄し、少なくとも１時間乾燥させ、その後、１％酢酸溶液中４％のＳＲＢ１００μＬを各ウェルに加えて、室温で少なくとも３０分間インキュベートした。次いで、プレートを１％酢酸で３回洗浄し、乾燥させ、１０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ溶液１００μＬで処理した。次いで、プレートをマイクロプレートリーダーで５７０ｎｍの吸光度で読み取った。培地のみを含む別のプレートで、バックグラウンドを生じさせた。
【０２８０】
％阻害を決定する方法
初めに、バックグラウンドプレートからのシグナルを平均化し、次いで、バックグラウンドを試験プレートから差し引く。次いで、化合物で処理された細胞を、下式を使用することによって％阻害についてアッセイする：
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
［式中、ｘは、化合物で処理された細胞の平均シグナルを示し、ｙは、ＤＭＳＯで処理された細胞の平均シグナルを示す］
【０２８１】
ＩＣ５０値を決定するための式：
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（化合物濃度１での５０％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）×（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
［式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す］。
【０２８２】
細胞毒性の特異性
ＮＡＭまたはＮＭＮを加えることによって、ＮＡＭＰＴの阻害が逆転され得た。化合物と、ＮＡＭまたはＮＭＮのいずれかとの存在下での細胞生存率アッセイを介して、化合物の特異性を決定した。上記の方法を使用して、阻害パーセントを決定した。
【０２８３】
本発明のＮＡＭＰＴ阻害薬化合物は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満であるＩＣ５０値を有する。化合物での結果を下記の表３に示す。
【０２８４】
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