(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラコサミドの経口投与用の固体放出制御製剤であって、前記製剤がラコサミドおよび、ラコサミド放出制御剤を含み、
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、５０ｒｐｍで測定された場合に、
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの８．５重量％〜４１重量％が放出され、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの１７重量％〜６４重量％が放出され、および
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの３０重量％〜８８重量％が放出され、
前記ラコサミド放出制御剤が、前記固体放出制御製剤のマトリックス内に存在し（マトリックス内に存在するラコサミド放出制御剤をマトリックス遅延剤という）、
前記ラコサミド放出制御剤が、
（ｉ）ポロキサマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、加工デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸塩、カラギーナン、キトサン、グアーガム、ペクチン、およびキサンタンガムから選択される親水性ポリマー；
（ｉｉ）３７℃より高い融点を有する疎水性ポリマーであって、且つ、Ｃ８〜Ｃ３０の一価アルコール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセリンエステル、水素化ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、水素化大豆油、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアリルマクロゴールグリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、脂肪酸のグリセロールエステルおよびセチルアルコールから選択される、前記疎水性ポリマー；
（ｉｉｉ）ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、ポリメタクリル酸誘導体、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＢ、メタクリル酸共重合体タイプＣ、アンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ、アンモニオメタクリレート共重合体タイプＢ、中性エチルメチルメタクリレート共重合体および塩基性ブチル化メタクリレート共重合体から選択される、不活性ポリマー；
からなる群から選択され、且つ、
前記ラコサミド放出制御剤の合計量が、前記固体放出制御製剤全重量に対して５〜６０重量％であり、
但し、マトリックス遅延剤が、（ａ１）ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２％水溶液中で３００００ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有するＨＰＣ又はＨＰＭＣ、及び（ｂ１）ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２５℃の１％水溶液中で５００〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するキサンタンから選択される場合には、マトリクス遅延剤の合計量は、製剤全重量に対して１〜５重量％であってもよい、前記固体放出制御製剤。
【請求項２】
前記マトリックス遅延剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、トリグリセリド、グリセリルベヘネート、ポリビニルアセテート、メタクリル酸共重合体タイプＢ及び中性エチルメチルメタクリレート共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記マトリックス遅延剤が、下記からなる群から選択される親水性ポリマーである、請求項１に記載の製剤：
ａ．ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液中で２，０００ｍＰａ・ｓ〜２００，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；並びに、
ｂ．２５℃の１％水溶液中で、１，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ポリエチレングリコール。
【請求項４】
前記マトリックス遅延剤の量は、製剤全重量に対して５重量％〜３０重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記マトリックス遅延剤が、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液中で６００〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するＨＰＭＣであり、前記ＨＰＭＣの量は、製剤全重量に対して１０重量％以上である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記マトリックス遅延剤は、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の１０重量％水溶液中で２００ｍＰａ・ｓ〜２，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記マトリックス遅延剤は、下記からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
（ａ）ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２５℃の１％水溶液中で、１，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリエチレングリコール；
（ｂ）ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２５℃の２％水溶液で、２０〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するデンプン；及び
（ｃ）ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２５℃の１％水溶液で、５００〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するキサンタン。
【請求項８】
製剤の全重量に対して、ラコサミドが２０〜９５重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
放出制御剤を含む機能性コーティングをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
一回量が、１００ｍｇ〜６００ｍｇのラコサミドを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
２４時間の投与間隔での、１日１回投与用である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定されるときに、
下記溶出速度：
（ａ）１時間以内に、１５重量％〜２８重量％、
（ｂ）２時間以内に、２４重量％〜４０重量％、
（ｃ）４時間以内に、３８重量％〜５５重量％、
（ｄ）６時間以内に、５０重量％〜７５重量％、
（ｅ）８時間以内に、６０重量％〜８５重量％、
（ｆ）１２時間以内に、少なくとも８０重量％、
（ｇ）１８時間以内に、少なくとも９０重量％、
の少なくとも４つを満たすｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度を提供する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
１日１回反復投与後、定常状態で最大ラコサミド血漿濃度に達するまでの投与後の時間Ｔｍａｘ，ｓｓが、５時間と９時間の間にある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
製剤の総重量に対して、
（ａ）２０〜９５重量％の量のラコサミド、
（ｂ）５〜５０重量％の合計量の、請求項１〜８及び１０〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも一つのマトリックス遅延剤、及び、
（ｃ）７５重量％までの合計量の、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、薬学的に許容可能な加工助剤、および／または流動性改良剤の群から選択される一つ以上の添加剤、及び
（ｄ）３０重量％までの量の非機能性フィルムコートを含む、請求項１〜８及び１０〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤の総重量に対して、
ａ．３０〜６０重量％のラコサミド、
ｂ．５〜３０重量％の、請求項１〜８及び１０〜１４のいずれか一項に記載のマトリックス遅延剤、
ｃ．２０〜５５重量％の賦形剤、
ｄ．１０〜５０重量％の結合剤、
ｅ．０〜２０重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および
ｆ．０〜５重量％の非機能性フィルムコートを含む、請求項１〜８及び１０〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
（１）下記：
（ａ）１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇのラコサミド、
（ｂ）少なくとも一つの添加剤、ここで、前記添加剤は請求項１〜１５のいずれか一項に記載のマトリックス遅延剤であり、製剤の総重量に対して、５〜３０重量％の量で存在する、及び
（ｃ）製剤の総重量に対して、２５質量％と７０重量％の間の合計量の賦形剤／希釈剤、結合剤、潤滑剤、および流動促進剤を含む群の一つ以上を含んでいてもよい、一つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤
を含み、且つ
（２）
（２．１）下記：
（２．１．１．）
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定されるときに、
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの８．５重量％〜４１重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの１７重量％〜６４重量％、および
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの３０重量％〜８８重量％、
および／または
（２．１．２）
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定されるときに、
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの８．５重量％〜５０重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの１５重量％〜７０重量、および
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの２８重量％〜９０重量、
の放出をもたらし、且つ
（２．２）動物への１日１回投与後に、以下の薬物動態的特徴：
（ａ）４時間と１０時間の間にある、定常状態における薬物投与後にラコサミドが最大血漿濃度に達する時点Ｔｍａｘ，ｓｓ、および
（ｂ）７時間又はそれ以上の、一回量投与後にラコサミドが最大血漿濃度に達する時点Ｔｍａｘ、および
（ｃ）５０％未満のピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）、および
（ｄ）０．１／時間〜０．３／時間の吸収のｋａ値、
を含む薬物動態特性を有する、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記マトリックス遅延剤が、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液中で２，０００ｍＰａ・ｓ〜２００，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１又は８〜１６のいずれか一項の記載の製剤。
【請求項１８】
下記を含む、請求項１に記載の製剤：
製剤全重量に対して、
（ａ）３０〜５０重量％のラコサミド；
（ｂ）５〜２５重量％のマトリックス遅延剤、ここで、前記遅延剤は、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びこれらの混合物からなる群から選択され、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液中で５，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する；
（ｃ）１５〜３０重量％の賦形剤及び／又は希釈剤；
（ｄ）１５〜４０重量％の結合剤；
（ｅ）０〜５重量％の潤滑剤、流動促進剤及び／又は流動性改善剤；並びに
（ｆ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート。
【請求項１９】
（ｉ）前記（ｃ）成分中の前記賦形剤が、微結晶セルロース及びケイ化微結晶セルロースから選択され、及び／又は
（ｉｉ）前記（ｄ）成分中の前記結合剤が、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース並びにこれらの混合物から選択され、該結合剤は全て、水に不溶であるか、或いは、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で２，０００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
シングルユニット用量の形態である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出がｐＨ非依存性である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
中枢神経系疾患の予防、緩和、および／または治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
てんかん発作の予防および／またはてんかんの治療に使用される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は、１日１回投与に適した放出調節性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）（ＭＲ）ラコサミド製剤、およびこの製剤の製造および使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】背景
ラコサミドは、成人の部分発症発作の補助治療のために数カ国で承認されている抗けいれん薬である。ラコサミドは、ナトリウムチャンネルの遅い不活性化の選択的強化に作用すると考えられ、臨床試験で有効性および良好な忍容性を示した。ラコサミドは速放性錠剤、経口溶液および静注溶液の形態で利用可能である。錠剤は、１日２回投与のための５０〜２００ｍｇ用量単位で承認されており、この投与後、５０リットルの平均分布容積の集団において、約４０〜４３ｎｇ／ｍｌ／ｍｇの最大用量標準化ラコサミド定常状態血漿中濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ）を達成する。Ｔｍａｘには通常、投与後１．４〜１．５時間以内に達する。ラコサミドの溶解度は約２７ｇ／Ｌであり、実質的に一次速度則に従って、動物の体に迅速かつ完全に吸収される。ラコサミドはの排出半減期は約１３〜１４時間であり、１日２回の速放性製剤の理想的な候補となる。今のところ、ラコサミドの放出調節性製剤は知られていない。
最新式のラコサミド製剤は速放性製剤である。このような製剤は、活性薬剤としてのラコサミド２００ｍｇ、崩壊剤としてのクロスポビドン４０ｍｇ、微結晶セルロース１０２タイプ５６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ、賦形剤および結合剤としてのケイ化微結晶セルロース１２５．２ｍｇ、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム４．８ｍｇから成る素錠を持つ「Ｖｉｍｐａｔ（登録商標）」錠として市販されている。錠剤は非機能的なコーティングを持つ。この錠剤は、水媒体との接触後１５分以内に活性薬剤の９８％を放出する。
【発明の概要】
【０００３】発明の要約
本発明の主題は、経口投与用のラコサミドの放出制御製剤であり、組成には、ラコサミドおよびラコサミドの放出を遅らせるための薬剤を含み、ここで（ａ）製剤のラコサミドの総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％は、１時間以内に放出され、（ｂ）製剤のラコサミドの総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７２重量％は、２時間以内に放出され、および／または（ｃ）製剤のラコサミドの総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９５重量％は、４時間以内に放出される。
本発明の製剤は、最も好ましくは、１日１回投与に適している。
本発明は、この放出制御ラコサミド製剤の製造および使用方法にも関連している。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】ラコサミド２００ｍｇの単回経口用量投与後の、第Ｉ相試験におけるラコサミドの薬物動態。治療Ａ：例１９の放出調節性製剤。治療Ｂ：例２０の放出調節性製剤。治療Ｃ：速放性製剤Ｖｉｍｐａｔ（登録商標）（例６）。
【図２Ａ】モデル計算：一次速度吸収に対する経時的吸収特性。
【図２Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出特性と計算されたｉｎ  ｖｉｖｏの吸収特性の比較
【図２Ｃ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出特性と計算されたｉｎ  ｖｉｖｏの吸収特性の比較（Ｓｏｔａｘ  ｓｉｎｋｅｒｓ、０．１Ｎ  ＨＣｌ）
【図３】固体ＩＲ製剤（４００ｍｇ／日、２００ｍｇを１日２回投与、１２時間の一定の投与間隔、ｋａは２／時間）と比較した、ＭＲ製剤（４００ｍｇ／日、１日１回投与、２４時間の一定の投与間隔、速度定数ｋａは０．２／時間）の複数回投与後の時間の関数としての、ラコサミド薬物動態特性のモデル計算（Ａ）、発作頻度の減少に関する予測治療効果（Ｂ）、および予測有害事象（目まいの発生）（Ｃ）。
【図４】固体ＩＲ製剤（４００ｍｇ／日、２００ｍｇを１日２回投与、１２時間の一定の投与間隔、ｋａは２／時間）と比較した、ＭＲ製剤（４００ｍｇ／日、１日１回投与、２４時間の一定の投与間隔、速度定数ｋａは０．５／時間）の複数回投与後の時間の関数としての、ラコサミド薬物動態特性のモデル計算（Ａ）、発作頻度の減少に関する治療効果（Ｂ）、および予測有害事象（目まいの発生）（Ｃ）。
【図５】固体ＩＲ製剤（４００ｍｇ／日、２００ｍｇを１日２回投与、１２時間の一定の投与間隔、ｋａは２／時間）と比較した、ＭＲ製剤（４００ｍｇ／日、１日１回投与、２４時間の一定の投与間隔、速度定数ｋａは０．１／時間）の複数回投与後の時間の関数としての、ラコサミド薬物動態特性のモデル計算（Ａ）、発作頻度の減少に関する治療効果（Ｂ）、および予測有害事象（目まいの発生）（Ｃ）。
【図６】実施例２の第Ｉ相試験で決定された、実施例１９（治療Ａ、ｋａ＝０．１４／時間）および実施例６（治療Ｃ、ｋａ＝２／時間）のＭＲ製剤に対する、速度定数ｋａ＝０．１４／時間での１日１回４００ｍｇのラコサミドの複数回投与後の関数としての、ラコサミドの薬物動態特性のモデル計算。
【図７】発作頻度の変化に対するＰＫ−ＰＤの相関関係（予測対実測値）（Ｎ＝３０５５サンプル）。
【図８】ラコサミドの１日用量に関して、達成可能な１日の発作回数の低減（％）（Ｅｍａｘモデルに基づく）
【発明を実施するための形態】
【０００５】発明の詳細な説明
ラコサミドでのてんかんの治療は一般的に、１日用量約４００〜６００ｍｇ／日まで忍容性が良好である。最も頻繁な副作用は、多い順から、目まい、頭痛、複視および吐き気である。
ラコサミドは総合的に有効な抗けいれん作用および忍容性が良好であるにも関わらず、ラコサミドの副作用のために時に投与する用量が制限される。重度および／または薬力学耐性を持つ患者では、投与するラコサミド用量をさらに増量することが望ましい。例えば、ラコサミドの１日１回投与は、より高い単回用量を投与することが必要となるため、１日１回製剤の副作用特性が改善されない限り、副作用のリスクが高まることになる。
従って、副作用／有効性比および利益／リスク比が改善（すなわち低減）されたラコサミド製剤に対するニーズ、およびこの製剤を使用するための方法に対するニーズが存在し、このような製剤および方法がそれによってラコサミドの増加用量での治療レジメンのオプションを提供する。ラコサミドの増加用量を含むこれらの改良製剤は、１日１回投与することができ、現在利用可能な１日２回使用の速放性製剤と比較して、患者にさらなる利益を提供することになる。
従来の技術の経口速放性（ＩＲ）ラコサミド製剤の１日２回投与は、腸からの吸収に続く、排出および／または代謝分解による減少により、ラコサミドの血漿濃度の急速な増加をもたらす。（例えば、約１２時間間隔の一定投与間隔での）経口速放性製剤の反復投与時、定常状態の血漿濃度は一定の平均濃度の近辺で「変動」し、これはラコサミドの最大定常状態血漿濃度（Ｃｍａｘ、ｓｓ、「ピーク」）、およびラコサミドの最低定常状態血漿濃度（Ｃｍｉｎ、ｓｓ、「トラフ」）を持ち、ピークからトラフまでの変動（ＰＴＦ）によって特徴付けられる。
我々は、ラコサミドの経口放出調節性（ＭＲ）製剤、およびその使用方法によって、副作用特性を改善でき、ここではてんかん治療の臨床的有効性を維持することができることを見出した。「改善」とは、例えば、ラコサミドの副作用発生率の減少を意味する。
【０００６】驚いたことに、ラコサミドの副作用の発生率は、ラコサミドＣｍａｘの定常状態最大血漿濃度と直接相関する（実施例１）。一方、てんかん治療のラコサミドの有効性は定常状態ＡＵＣ，ｓｓ（濃度曲線下面積）、すなわち反復投与後のラコサミドの吸収合計量と主に関連している（実施例５４）ことがわかった。
速放性錠と同じＡＵＣを示すが、減少したＣｍａｘ（および減少したＰＴＦ）を持ちＣｍａｘに達するまでのＴｍａｘ時間が遅延している固体経口ＭＲラコサミド製剤は、１日２回投与後に速放性製剤と比較して、実質的にラコサミドと同じ臨床的有効性を提供するが、副作用特性を改善する（副作用の発生率の減少）ことを発見した。さらに、このような放出調節性製剤および使用方法は、より低い薬物負荷でＩＲ製剤の副作用の発生率を維持しながら、ラコサミドの１日用量を増加させる機会を提供することになる（図５Ｃ）。さらに、このような放出調節性製剤は、ラコサミドの１日１回投与を可能にする。
第Ｉ相試験（実施例２、図１）で、我々は、ＭＲ製剤および比較のラコサミド速放性ＩＲ製剤に対するラコサミドの薬物動態を調査した。
副作用はＣｍａｘに関連する（実施例１）が、有効性は主にＡＵＣに関連する（実施例５４）という所見に基づき、また第Ｉ試験の結果（実施例２）に基づいて、固体経口ラコサミド製剤の反復投与（実施例３および４）に対する薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、ＰＴＦおよびＴｍａｘを決定するためのモデル計算（モデルシミュレーション）を実施した。モデルシミュレーションによって、ラコサミドの吸収特性を決定し、それを比較固体ラコサミドＩＲ製剤と比較して、Ｃｍａｘの減少（およびＰＴＦの減少）およびＣｍａｘに達するまでのＴｍａｘ時間の遅延をもたらす、固体ラコサミドＭＲ製剤の薬物動態放出特性を決定した。例えば、
（ｉ）血漿濃度のピークからトラフまでの変動の最小化、および
（ｉｉ）所定のＡＵＣ
をもたらすラコサミドＭＲ製剤の最適放出特性が決定された。
次のステップで、我々は、以前の臨床試験の分析後に見られた有害事象（副作用）の発生率とラコサミドの最大血漿濃度（ピーク血漿濃度）との間の相関関係に基づいて、このような吸収特性のめまいなどの有害効果（副作用）の発生率を計算した。ラコサミド血漿濃度のピークからトラフまでの変動が減少した放出特性は、従来のラコサミド製剤の副作用と比較して、有害効果の発生率が減少することを発見した（実施例３）。
【０００７】従って、本発明は、比較ラコサミドＩＲ製剤と比較して、最大血漿濃度Ｃｍａｘ，ｓｓを減少させ、ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）を減少させ、Ｃｍｉｎ，ｓｓを増加させ、Ｔｍａｘ，ｓｓを遅延させる一方、製剤のＡＵＣ，ｓｓによって表されるラコサミドへの患者の全体的暴露を実質的に維持する経口投与のためのラコサミドの放出調節性製剤およびその使用方法を提供する。
ＰＴＦの減少（Ｃｍａｘの減少）によって、ｉｎ  ｖｉｖｏのラコサミド吸収特性をもたらし本発明のシミュレーションで決定される放出特性を持つ経口投与用の固体ラコサミドＭＲ製剤は、ＩＲ製剤と比較して、改善された副作用プロファイル（特に目まいの発生率の減少）を提供する。前記放出特性が同様の暴露を提供するという事実は、臨床的有効性がＩＲのものと同様であることを示す。
この特許出願では、３つの代替的溶出基準がどこに記載されていても、本発明の製剤が、記載された溶出基準の少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも２つ、および最も好ましくは３つすべてを満たす。
実施例３および４のモデルシミュレーションによって顕著なことは、例えば、以下の量のラコサミドのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収をもたらす量の前述の製剤からのラコサミドの放出を示すラコサミド製剤では：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７０重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９０重量％、
１２時間の投与間隔で速放性ラコサミド製剤を１日２回投与した後に得られるＰＴＦ，ｓｓと同じ範囲にある２４時間の投与間隔での１日１回投与後に、定常状態のピークからトラフまでの変動（ＰＴＦ，ｓｓ）が観察できることを見出した。従って、ＭＲ製剤は、副作用を増加させることなく、同じ有効性を提供しながら、１日１回投与およびさらなる利便性を可能にする。
【０００８】便利なラコサミド１日１回製剤は、人体への投与後に、約０．１／時間〜約０．５／時間、またはそれ以下の吸収のｉｎ  ｖｉｖｏ吸収速度定数（ｋａ）をもたらす量のラコサミドを放出する。それぞれの相対的ラコサミド吸収速度は表４に記載されている。例えば、このような好ましい放出調節性製剤は、投与１時間後に約９．５％〜約３９．２％、および２時間後に約１８．１〜約６３．３％の間のラコサミドのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収速度を提供する量のラコサミドを放出する。従って本発明の一つの実施形態は、人体への投与後に、投与されたラコサミドの総量に対して、以下の吸収速度の少なくとも４つ、好ましくは５つ、６つ、７つ、８つおよび好ましくはそのすべてを満たすｉｎ  ｖｉｖｏ吸収速度をもたらすラコサミド製剤である。（表Ａ）：
【表Ａ】
0006027539.tif 000002
【０００９】さらに好ましくは、約０．１／時間〜約０．３／時間の間の吸収の速度定数（ｋａ）でヒトのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収をもたらす量のラコサミドを放出するラコサミドの１日１回投与製剤である。それぞれの経時的な吸収速度は、本明細書の表４に要約されている。本発明の一つの実施形態は、人体への投与後に、投与されたラコサミドの総量に対して、以下の吸収速度の少なくとも４つ、好ましくは５つ、６つ、７つ、８つおよび好ましくはそのすべてを満たすｉｎ  ｖｉｖｏ吸収速度を提供するラコサミド製剤である。（表Ｂ）：
【表Ｂ】
0006027539.tif 000003
【００１０】さらにより好ましいのは、約０．１／時間〜約０．２／時間の間の吸収の速度定数（ｋａ）でヒトのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収をもたらす量のラコサミドを放出する、ラコサミドの１日１回製剤である。それぞれの経時的な吸収速度は、本明細書の表４に要約されている。従って本発明の一つの実施形態は、人体への投与後に、投与されたラコサミドの総量に対して、以下の吸収速度の少なくとも４つ、好ましくは５つ、６つ、７つ、８つおよび好ましくはそのすべてを満たすｉｎ  ｖｉｖｏ吸収速度をもたらすラコサミド製剤である。（表Ｃ）：
【表Ｃ】
0006027539.tif 000004
【００１１】この製剤は、１日２回投与されるラコサミド速放性製剤とほぼ同じサイズの１日１回投与後に、ｉｎ  ｖｉｖｏのピークからトラフまでの変動を提供する（表５）。
さらに顕著なことは、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５０ｒｐｍで測定した時、吸収の速度定数ｋａがラコサミド製剤の溶出の速度定数ｋｄｉｓｓとほぼ同一になるように、上記の条件で測定した時、ラコサミドのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収は、ラコサミド製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性と、直接的かつ非常に密接な相関関係を示すことも発見した。
これは、吸収の速度定数ｋａが、本明細書に記載の定義されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出条件下で測定できる、ガレン製剤からのラコサミドの放出のみに実質的に依存するように、ラコサミドが人体に非常に迅速かつ完全に吸収されているためである。
従って、本発明の一つの実施形態は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５０ｒｐｍで測定した時、約０．１／時間〜約０．５／時間、好ましくは約０．１／時間〜約０．３／時間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間、さらにより好ましくは約０．１／時間〜約０．１５／時間の溶出の速度定数ｋｄｉｓｓを示すラコサミド放出調節性製剤に関連する。一つの態様では、本発明の放出調節性ラコサミド製剤は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５０ｒｐｍで測定した時、本明細書の錠剤Ａ、ＢおよびＣに与えられた吸収速度をほぼ反映する量のラコサミドを放出する。
本明細書でさらに開示されるように、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定した時、ラコサミドのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収は、ラコサミド製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性と相関することも発見した。従って、本発明の一つの実施形態は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定した時、約０．１／時間〜約０．５／時間、好ましくは約０．１／時間〜約０．３／時間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間の間の溶出の速度定数ｋｄｉｓｓを示すラコサミド放出調節性製剤に関連する。
適用される製剤技術および使用される添加剤によっては、放出調節性製剤は、製剤中のラコサミドの総量の例えば約５〜２５％のラコサミドの初期放出（「バースト」）の増加を示すこともあり得ることは、当業者には良く知られている。最初の１時間以内にラコサミドの初期バーストを起こすこの製剤は、その時点（例えば、２、４、または８時間など）での溶出速度が本明細書でさらに開示され、請求される範囲内である限り、本発明に包含される。初期バースト効果は、例えば、製剤の製造中にラコサミドが製剤の表面に付着することによって生じ得る。制御されたバーストは、例えば、放出調節性製剤に速放性外部コーティングを塗布する事によって達成し得るが、ここで前述の速放性コーティングはバーストとして放出される所定量のラコサミドを含む。好ましくは、本明細書に開示された好ましい溶出特性と比較したラコサミドの初期バーストは、製剤のラコサミド総含有量の３０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満である。
最も好ましいのは、本明細書に記述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を完全に満たすラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を示すラコサミド製剤である。
【００１２】驚いたことに、例えば、以下の量のラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示すラコサミド製剤は、
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７０重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９０重量％、
ラコサミドのｉｎｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５０ｒｐｍで、または７５ｒｐｍ、好ましくは７５ｒｐｍで測定された時、本明細書の表Ａおよび４に記述の望ましいｉｎ  ｖｉｖｏ吸収特性を示し、約４５〜５０％の間の速放性ラコサミド製剤のＰＴＦ，ｓｓと比較して、ラコサミドが１２時間の投与間隔で１日２回投与された時、約８．５〜３２％の間の定常状態のピークからトラフまでの変動（ＰＴＦ，ｓｓ）が観察されるようになる。
従って、本発明の一つの態様は、平均分布容積５０Ｌの患者において、１投与あたりラコサミド／ｍｇ用量の約０．０１６〜約０．０２３μｇ／ｍｌ血漿、または約０．０１８〜約０．０２３μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは約０．０１６〜約０．２１５μｇ／ｍｌ血漿、または約０．０１８〜０．０２１５μｇ／ｍｌ血漿の間の用量標準化定常状態最大濃度Ｃｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍを提供するラコサミドの１日１回経口投与用の固体薬学組成物に関するものである（表５および７）。
例としては、用量当たり４００ｍｇの１日１回投与では、本発明の放出調節性製剤の投与後に達する典型的なＣｍａｘ定常状態血漿濃度は、平均分布容積５０Ｌの患者において、約６．４〜９．２μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは、約７．２〜９．２μｇ／ｍｌ血漿、または６．４〜８．６μｇ／ｍｌ血漿、さらに好ましくは約７．２〜約８．６μｇ／ｍｌ血漿である。用量あたり６００ｍｇの１日１回投与では、平均分布容積５０Ｌの患者において、本発明の放出調節性製剤の投与後に達する典型的Ｃｍａｘ，ｓｓ血漿能動は、約９．６〜１３．８μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは約１０．８〜１３．８μｇ／ｍｌ血漿、または約９．６〜１２．９μｇ／ｍｌ血漿、さらに好ましくは約１０．８〜１２．９μｇ／ｍｌ血漿である。
本発明の別の態様は、薬物投与後の４〜１０時間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間、または約６．８〜８．６時間の定常状態のラコサミドの最大血漿濃度に達する時点Ｔｍａｘ，ｓｓを提供するラコサミドの１日１回経口投与のための固体薬学組成物に関する（表５および７）。比較すると、１日２回投与される速放性ラコサミド製剤は、約１．５時間のＴｍａｘ，ｓｓをもたらす。
本開示の別の態様は、平均分布容積が５０Ｌの患者において、１投与あたりラコサミド／ｍｇ用量において約０．３６〜０．４２μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは約０．４００μｇ／ｍｌ血漿の定常状態の（ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ）用量標準化ＡＵＣを提供するラコサミドの１日１回経口投与のための固体薬学組成物に関する。（表５および７）
本発明の別の態様は、ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）が８２％未満、好ましくは７０％未満、より好ましくは５５％未満、さらにより好ましくは４５％未満であるように、動物の体にラコサミドを送達するようなラコサミドの１日１回経口投与のための固体薬学組成物に関する。実際、本発明に基づいて、初期臨床試験から予測されるように、約４５〜５４％の間のＰＴＦを生じる製剤例が提供されている。
本発明の別の態様は、平均分布容積５０リットルの患者において、１投与あたりラコサミド／ｍｇ用量において０．００９５〜０．０１５μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは０．０１〜０．０１４μｇ／ｍｌ血漿／ｍｇ血漿の用量標準化定常状態血漿濃度Ｃｍｉｓ，ｓｓ，ｎｏｒｍをもたらす、ラコサミドの経口投与のための固体薬学組成物に関する。
【００１３】本発明の一つの態様は、以下を提供するラコサミドの１日１回経口投与のための固体薬学組成物に関する：
（ａ）平均分布容積５０Ｌの患者において、１投与あたりラコサミド／ｍｇ用量において約０．０１６〜約０．０２３μｇ／ｍｌ血漿、または約０．０１８〜約０．０２３μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは約０．０１６〜約０．０２１５μｇ／ｍｌ血漿、または約０．０１８〜０．０２１５μｇ／ｍｌ血漿の用量標準化定常状態最大濃度Ｃｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、
（ｂ）平均分布容積５０Ｌの患者に投与した１投与あたりラコサミド／ｍｇ用量において約０．００９５〜０．０１５μｇ／ｍｌ血漿、好ましくは約０．０１〜０．０１４μｇ／ｍｌ血漿の用量標準化定常状態最小血漿濃度Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍ
（ｃ）４〜１０時間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間、または約６．８〜８．６時間の間の、薬物投与後定常状態のラコサミドの最大血漿濃度に達するための時点Ｔｍａｘ，ｓｓ
本発明の別の態様は、
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７２重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９５重量％の量の放出を示すラコサミド製剤の１日２回投与を含む、中枢神経系疾患の予防、緩和および／または治療のための方法に関連し、
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で７５ｒｐｍで測定された時、約４５〜５０％の間の速放性ラコサミド製剤のＰＴＦ，ｓｓと比較して、ラコサミドが１２時間の投与間隔で１日２回投与されたとき、約８．５〜３２％の間の定常状態のピークからトラフまでの変動（ＰＴＦ，ｓｓ）が観察される。
本発明の別の態様は、疾患が痛み、てんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性腫瘍、双極性障害、統合失調症、強迫神経症、ジスキネジア、または過剰興奮性障害から選択される、中枢神経系疾患の予防、緩和および／または治療のための方法に関する。
本発明の別の態様は、てんかんまたはてんかん発作に関連する状態の予防および／または治療のための方法に関する。
本発明の別の態様は、同じ量のラコサミドを含み、ＵＰＳ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定した時、３０分以内にラコサミドの８０％以上が放出される速放性製剤と比較して、副作用の発生率が減少するような中枢神経系疾患の予防、緩和および／または治療のための方法に関する。
本発明の別の態様は、同じ量のラコサミドを含み、ＵＰＳ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定した時、３０分以内にラコサミドの８０％以上が放出される速放性製剤の投与によって達成される発作頻度と比較して、発作頻度減少するような中枢神経系疾患の予防、緩和および／または治療のための方法に関する。
本発明の別の態様は、製剤が約１２時間の投与間隔ｔａｕで１日２回投与される、中枢神経系疾患の予防、緩和および／または治療のための方法に関する。
【００１４】定義：
ｋａは吸収の速度定数であり、これは吸収に対する微分方程式ｄＣ（ｔ）／ｄｔ＝−ｋａＣ（ｔ）で薬物の一次吸収を表すのに使用でき、ここでＣ（ｔ）は投与後の’時間ｔにおけるラコサミドの濃度である。
Ｋｄｉｓｓは、溶出の速度定数であり、これは微分方程式ｄＤ（ｔ）＝ｋｄｉｓｓ＊Ｄ（ｔ）で一次速度論に従う式から薬物の溶出を表すために使用でき、ここでＤ（ｔ）はラコサミド溶解量（総量の％）で、ｔは溶出実験の開始からの時間（時間）である。ラコサミド放出調節性製剤の溶解量Ｄ（ｔ）は、バースト効果（ある場合）とラコサミドの放出調節性の和として、式Ｄ（ｔ）＝バースト＋（１００−バースト）＊（１−ｅｘｐ（−ｋｄｉｓｓ＊ｔ））に従って表す事ができ、バーストは、製剤の総ラコサミド量のうち初め（１時間以内）に溶解した量（％）である。
「Ｃｍａｘ」は血漿中で達したラコサミドの最大濃度である。
「Ｃｍａｘ，ｓｓ」は定常状態の血漿中で達したラコサミドの最大濃度である。
「Ｃｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ」は、単回投与単位内に含まれるラコサミド量でＣｍａｘ，ｓｓを除算して、標準化したＣｍａｘ，ｓｓである。例えば、１日２回２００ｍｇ製剤のＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍは、Ｃｍａｘ，ｓｓを２００ｍｇで除算して決定される。
「Ｃｍｉｎ」は血漿中で達したラコサミドの最小濃度である。
「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」は定常状態の血漿中で達したラコサミドの最小濃度である。
「Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍ」は、ラコサミドの反復投与後に測定されるラコサミドの最小定常状態血漿濃度であり、単回投与単位でＣｍｉｎを除算することによって標準化される。例えば、１日２回２００ｍｇ製剤のＣｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍは、Ｃｍｉｎ，ｓｓを２００ｍｇで除算して決定される。
「Ｔｍａｘ」（または「ｔｍａｘ」）は、ラコサミドの任意の用量の投与とＣｍａｘに達した時の時点の間の期間である。
「Ｔｍａｘ，ｓｓ」（または「ｔｍａｘ，ｓｓ」）は、ラコサミドの任意の用量の投与とＣｍａｘに達した時の時点の間の期間を指す。
「ＡＵＣ，ｔａｕ」は、用量間隔ｔａｕ内の濃度曲線下面積である。
「ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓ」は，定常状態下の用量間隔ｔａｕ内の濃度曲線下面積である。
「ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓ，ｎｏｒｍ」は、定常状態の濃度曲線下面積をさし、投与された投与単位で標準化される。これは、投与されたラコサミドの総量を反映し、ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓ，ｎｏｒｍ＝ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓ／用量で決定される。
「ＰＴＦ」とは、ピークからトラフまでの変動で、血漿中ラコサミド濃度の変動を示す。これは、以下の式を適用する事によって決定される：ＰＴＦ＝（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓ＊ｔａｕ、ここでｔａｕは適用する投与間隔（時間）である。
もたらす「定常状態」とは、医薬品の反復投与後の平衡を意味し、ここで送達された活性素（活性薬）は、投与間隔の排泄量に対応し、例えば、一定の血漿濃度をもたらす。本発明の経口製剤では、反復投与の「定常状態」は最大値（例えばＣｍａｘ，ｓｓ）および最小値（例えば、Ｃｍｉｎ，ｓｓ）の間の変動を含み、ここで最大値および最小値（Ｃｍａｘ，ｓｓおよびＣｍｉｎ，ｓｓ）はいくつかの投与間隔に渡って実質的に一定である。「定常状態」は、例えば、所定量の活性薬剤を含む経口製剤を、一定の投与間隔で投与することによって達成できる。
Ｃｍａｘ、ＣｍｉｎまたはＡＵＣなどの薬物動態値に関連する「平均分布容積」または「５０リットルの平均分布容積」という用語は、異なる分布容積（例えば他の患者集団）で任意の製剤に対して決定された薬物動態パラメーターは、それぞれの分布容積を乗算して、平均分布容積で除算することによって、「平均分布容積」または「５０リットルの平均分布容積」に対して標準化できる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、任意の値が記述値の±１０％まで逸脱することができることを意味する。
「ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉」は、ＵＳ薬局方第２４版の方法７１１に記述された薬学組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を指し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
例えば「セルロース誘導体」または酢酸ビニル「誘導体」で使用される場合、特定の添加剤クラスの「誘導体」という用語は、規定どおりに、および当業者には知られているように、適切な官能基のエステル、エーテルおよびアミドを含むがこれは当業者には自明である。
【００１５】本明細書で使用される場合「動物」という用語は特に哺乳類を指す。本明細書で使用される場合「動物」はヒトを含む。
「ラコサミド」という用語は、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドを指す。ラコサミドは、（Ｒ）エナンチオマーの少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９８％または（Ｒ）エナンチオマーの少なくとも９９％のエナンチオマー純度を持ち得る。「ラコサミド」という用語は、ラコサミドの非晶形、結晶、共結晶、および多結晶を含む。
【００１６】
0006027539.tif 000005
【００１７】ラコサミドの「共結晶」という用語は、ラコサミドと第二の化合物から形成された共結晶を指し、ここでラコサミド共結晶は、結晶構造および関連特性が、ラコサミドのみおよび／または前述の第二の化合物または酸のみで形成された「単」結晶とは異なる。共結晶に含まれる第二の化合物は、薬理活性を持つ、または持たないことがある。共結晶の例には、ラコサミドとトリメシン酸またはラコサミドとフマル酸から形成されるものがある。
本明細書で使用される場合、「粉末」という用語は、乾燥、微粉化、例えば、乾燥微粉化活性成分を含む。粉末という用語は組成物を含む。粉末は、少なくとも一つの活性成分と少なくとも一つの添加剤の密接な混合物であり得る。粉末は内用または外用に製剤化され得る。粉末粒子は、約１μｍ〜約５００μｍまでの平均直径を持ち得る。また、米国薬局方（ＵＳＰ）定義〈１１５１〉に定義される粉末も含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「顆粒」という用語は、明らかな固体粉末粒子から大きな複粒子体までの凝集／集塊を含む。顆粒はコーティングされ得る。特に、本発明の顆粒は、本明細書に記述のように、好ましくは機能的コーティングでコーティングされ得る。顆粒は、約５０μｍ〜約２０００μｍまたは約１００μｍ〜約１０００μｍの平均直径を持ち得る。「顆粒」という用語は、ペレットを含む。また、ＵＳＰ〈１１５１〉に定義された顆粒も含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
顆粒／粉末の「ふるい試験」が、２．９．１２ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）および２．９．３８ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
「ペレット」という用語は、活性成分および任意に少なくとも一つの添加剤を含む、小さな固体で典型的には球状の塊を指す。ペレットは、造粒、圧縮および／または成形によって製造し得る。ペレットは、約１００μｍ〜約３０００μｍまたは約２００μｍ〜約２０００μｍの平均直径を持ち得る。また、ＵＳＰ〈１１５１〉に定義されたペレットも含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
「錠剤」という用語は、少なくとも一つの薬剤（活性薬剤）および任意に少なくとも一つの薬学的に許容可能な希釈剤および／または添加剤を含む、固体の剤形を含む。錠剤は、少なくとも一つの活性成分および典型的には希釈剤（賦形剤）、結合剤、および潤滑剤を含み得る。本発明では、比較ＩＲ錠剤は、崩壊剤を含み得る。本発明のＭＲ錠剤は、マトリックス遅延剤を含むことがあり、および／または本明細書に記述のように機能的コーティングを含み得る。本発明の錠剤、特にコート錠剤またはマトリックス錠は、約５ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲のサイズを持ち得る。錠剤が実質的に円形の場合、サイズは錠剤の直径を指す。錠剤が楕円形の場合、別途指定がない限り、サイズは縦軸のサイズを示す。サイズは、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約６ｍｍ、少なくとも約７ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約９ｍｍ、または少なくとも約１０ｍｍであり得る。サイズは最大で約２０ｍｍまたは最大約３０ｍｍであり得る。錠剤が楕円形の場合、縦軸の典型的なサイズは、約７ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは約１０ｍｍ〜２０ｍｍの間で、横軸の典型的なサイズは約４ｍｍ〜１２ｍｍ、好ましくは約６ｍｍ〜１０ｍｍの間であり得る。また、ＵＳＰ〈１１５１〉に定義された錠剤も含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
「ミニ錠剤」という用語は、錠剤のサブ形態を指す。ミニ錠剤は、１ｍｍ〜４ｍｍの範囲の典型的な直径および１ｍｍ〜４ｍｍの範囲の高さを持つ錠剤であり得る。
「カプセル」という用語は、薬物が硬質または軟質の可溶性容器または「シェル」内に入っている固体剤形を指す。容器またはシェルは、ゼラチン、でんぷんおよび／または他の適切な物質より形成することができる。また、ＵＳＰ〈１１５１〉に定義されたカプセルも含まれ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
「複数投与単位（マルチプル投与単位）」および「複数単位剤形（マルチプルユニット剤形）」という用語は、本明細書では互換的に使用され、約４ｍｍ未満、好ましくは約３ｍｍ未満、さらに好ましくは約２．５ｍｍ未満、またはさらに約２ｍｍ未満のサイズを持つ、小さなサイズの投与形態を指す。「複数投与単位」または「複数単位剤形」は、任意の時点で投与されるべきラコサミドの単回投与の量未満のラコサミド量、すなわち通常２５ｍｇ未満、好ましくは２０ｍ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、より好ましくは５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ未満または１ｍｇ未満のラコサミド／物理的実体を含む。従って、ラコサミドの単回用量の投与は、このような複数単位剤形の複数の投与を含む。「複数投与単位」または「複数単位剤形」は、粉末／粒子、ペレット、ミニ錠剤、または顆粒を含み、これらはさらなる処理および／または投与前にコーティングで覆うことができ、および／または子袋またはカプセル内にパックすることができる。「複数投与単位」および「複数単位剤形」は、本明細書でさらに定義されるように、圧縮して、粉末／粒子、ペレット、ミニ錠剤、または顆粒からなる分散錠とし得る。「複数投与単位」の各実体は（例えば各ペレット、顆粒またはミニ錠剤）は、好ましくは、本明細書でさらに定義されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を平均して示す完全に機能する単位である。
【００１８】本明細書で使用される場合「単一ユニット用量（シングルユニット用量）」または「単一ユニット剤形（シングルユニット剤形）」は、通常、任意の時点で投与されるべきラコサミドの単回投与の量の少なくとも約半分、すなわち、少なくとも２５ｍｇのラコサミド、より好ましくは少なくとも約５０ｍｇまたは１００ｍｇ、または約２００ｍｇを超えるラコサミドを含む、ラコサミドの製剤を指す。単一ユニット剤形の平均サイズは、通常少なくとも約４ｍｍ、より好ましくは少なくとも約５ｍｍ／物理的実体である。単一ユニット剤形は、本明細書に開示された溶出特性を個々に示す物理的実体である。崩壊時、例えば、錠剤または糖衣錠などの単一ユニット剤形は、通常、別の機能単位へと分散しない。
本発明では、「放出制御剤」および「放出を遅延できる薬剤」という用語は、ラコサミドなどの活性薬剤を含む固体薬学製剤中に存在する薬剤を表し、ここで放出制御剤は、活性薬剤の速放性製剤と比較して、活性薬剤の製剤からの放出を遅延することができる。固体製剤のマトリックス中に存在する場合、放出制御剤は「マトリックス遅延剤」または「マトリックス制御剤」と呼ばれる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、本明細書に記述されるように、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉で測定し得る。
本発明で、マトリックスがマトリックス遅延剤を含む固体製剤のマトリックスは、本明細書では「放出制御マトリックス」または「放出調節性マトリックス」と呼ばれる。
「マトリックス錠」という用語は、本明細書で定義されるように、「放出制御マトリックス」または「放出調節性マトリックス」を含む状態を指す。「マトリックス錠」は、機能的コーティングを含むことも、含まないこともある。
本発明では、コーティングおよび／またはコートが放出制御剤を含む、固体製剤のコーティングおよび／またはフィルムコートは、「放出制御層」または「放出調節性層」と呼ばれる。
「機能的コーティング」という用語は、本開示の文脈では、放出制御層、特に、ラコサミド含有マトリックスなどのコアを取り囲むラコサミドの放出制御層を指す。
「非機能的コーティング」または「非機能的フィルムコート」という用語は、本開示の文脈では、ラコサミドの製剤からの放出に実質的に物質的影響を与えないコーティングを指す。特に、「非機能的フィルムコート」または「非機能的コーティング」は、ラコサミドなどの活性薬剤を含む固体製剤のコーティングに関連し、ここで、コーティングは、コーティングのない固体製剤と比較して、製剤からの活性薬剤の放出を実質的に遅延しない。
「非機能的コーティング」または「非機能的フィルムコート」は、それでも、錠剤の味、色、または物理的完全性のような、ラコサミドの溶出に関連しない一部の機能を含み得る。
「放出制御製剤」または「放出調節性製剤」（または省略形の「ＭＲ製剤」）は本明細書では互換的に使用され、ラコサミドなどの活性薬剤、および放出制御剤を含む固体薬学製剤を表し、ここで放出制御剤は、活性薬剤の速放性製剤と比較して、製剤からの活性薬剤の放出を遅延させることができる。
「速放性製剤」という用語は本明細書で使用される場合、ラコサミドなどの活性薬剤を含み、活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出がＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定される時、その速放性製剤が、１５分または３０分以内に、活性薬剤の総量の少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９７重量％を放出する固体製剤を指す。
【００１９】本明細書で使用された場合、「反復投与」または「反復投薬」は、２日またはそれ以上の期間に渡る投与または投薬を指す。「反復投与」または「反復投薬」は、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日（１週間）、またはそれ以上の日数、または少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間（１ヶ月）、またはそれ以上の週数、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、またはそれ以上の月数の期間に渡る投与または投薬を指し得る。特に、「反復投与」または「反復投薬」は、ラコサミドが定常状態血漿濃度に到達するに十分な期間、例えば、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日またはそれ以上の日数、または本明細書に示されるようにより長い任意の期間に渡る投薬を指す。
「低置換ヒドロキシプロピル・セルロース」は、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテルを指す。ヒドロキシプロピル・セルロースに比較して、低置換ヒドロキシプロピル・セルロースは、ヒドロキシプロピルエーテルに変換される、グルコースのサブユニットあたりの３つの遊離ヒドロキシ基の割合が少ない。１０５℃で１時間乾燥するとき、それは通常５．０％以上かつ１６．０％以下のヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）を含む。「低置換ヒドロキシプロピル・セルロース」は、水に難溶性または溶解せず、そのため粘性溶液を形成しない。低置換ヒドロキシプロピル・セルロースは、経口固体剤形に広く使用されている。これは主に、崩壊剤として、および湿式または乾式造粒の錠剤および顆粒の結合剤として使用される。
本明細書で言及される場合「粘度」は、ウッベローデ毛細管粘度で、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈９１１〉で特に決定される。
【００２０】固体製剤
本発明では、望ましい放出特性を持つラコサミドの製剤が開発されている。腸吸収の信頼できるｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル（ＵＳＯ（第２４版）方法〈７１１〉、パドル溶出試験）で取得されたラコサミドの吸収に対する実験データが、提供されている。これらの２つの放出制御製剤は、ヒトｐＫ試験で評価され、予測されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性（すなわちｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出とｉｎ  ｖｉｖｏ吸収の間の直接的相関関係、および同じラコサミド含量の速放性製剤と比較した時の全体的副作用の減少）を示した。これは、我々が採用したｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、ｉｎ  ｖｉｖｏの結果を予測するものであることを実証している。
第Ｉ相ｐＫ試験で、我々は、２つのラコサミドＭＲ製剤および比較のラコサミドＩＲ製剤の薬物動態を決定した。この試験では、我々は、２つのＭＲ製剤のそれぞれのラコサミドの単回用量の投与後に、２つのＭＲ製剤の薬物動態パラメーターＣｍａｘおよびＴｍａｘを決定した。結果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの直接的相関関係を示し、ラコサミドＩＲ製剤と比較して、両方のＭＲ製剤で、ラコサミドのピーク濃度の低下を伴うラコサミドの吸収の遅延が実証された。さらに、以前の試験から、ラコサミドの吸収および排出（排泄および／または代謝分解）は、一次速度則で表せることが知られていた。コンピュータモデル計算では、２つの放出調節性製剤でのラコサミドの単回用量の投与後、実験的に決定されたパラメーターＣｍａｘおよびＴｍａｘが、複数回投与との薬物動態パラメーターＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、ＰＴＦ、Ｔｍａｘに外挿された。コンピュータシミュレーションで、我々は、吸収および排出の一次速度則に基づいて、薬物動態の確立されたモデルを採用し、（ａ）血漿濃度の変動、すなわちピーク濃度に達するまでの投与後の血漿濃度の増加、および次の投与までのその後の減少、および（ｂ）血漿濃度の定常状態に達するまでの反復投与後の活性薬剤の蓄積を説明した。
それぞれのＭＲ製剤の単回投与後に実験的に決定されたパラメーターＣｍａｘおよびＴｍａｘは、コンピュータモデルの要求に応じ、吸収および排出の一次速度則によって説明できるので、我々が採用した本コンピュータモデルは、ＭＲ製剤の複数回投与後（すなわち定常状態）のｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、ＰＴＦ、Ｔｍａｘに対する予測となる。
これらの結果から、（ａ）ＩＲ製剤と同じ有効性を提供するが、ＣｍａｘとＰＴＦ値を減少させＴｍａｘを遅延させ、副作用特性を改善するＭＲ製剤を提供できること、および（ｂ）このような最適化されたｐＫパラメーターを使用して、適切な固体ＭＲ製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を予測できることが結論付けられる。これらの経口投与用固体ＭＲラコサミド製剤は、本明細書で定義される放出特性を持つ、例えば、錠剤またはコート顆粒などの薬学剤形で提供できる。
一つの態様では、本発明は、経口投与用のラコサミドの放出制御製剤を提供する。本発明は、経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤に関連し、ここで
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％の量が放出され、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７２重量％の量が放出され、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９５重量％の量が放出されるが、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。一つの態様では、これら３つのすべての溶出基準（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、ＭＲ製剤で満たされる。
経口投与のためのラコサミドの放出制御製剤は、ラコサミドおよび、本明細書に記述のように、特にラコサミドの放出を遅延する薬剤を含む。
ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定されたラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ｉｎ  ｖｉｖｏのラコサミド放出のモデルと見なすことができる。ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉による実験的放出の開始は、被験者への投与の時間を代表し得る、
【００２１】別の態様では、本発明は、経口投与用のラコサミドの放出制御製剤を提供する。本発明は、経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤に関連し、前述の製剤はラコサミドおよび放出制御剤を含み、ここで
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％の量が放出され、および／または
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７２重量％の量が放出されるが、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
別の態様では、本発明は経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤を提供し、前述の製剤はラコサミドおよび放出制御剤を含み、ここで
（ａ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７２重量％の量が放出され、および／または
（ｂ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９５重量％の量が放出されるが、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
本発明の固体放出制御ラコサミド製剤は、例えば、錠剤、コート錠、またはコート顆粒の薬学剤形で提供でき、ここで、コーティングは機能的コーティングであることがあり、前述の製剤は本明細書で規定されたような放出特性を持つ。
本発明の製剤中に、ラコサミドは２０〜９５重量％、３０〜５０重量％、５０〜９５重量％の量または７０〜９５重量％、存在し得る。
本開示の放出調節性製剤には、ラコサミドの任意の多形形態または多形形態の混合物を使用し得る。
一つの態様では、放出調節性製剤は、多形形態（Ｉ）、実質的に形態（Ｉ）か、または形態（ＩＩ）との混合物のラコサミドを含む。
【００２２】本開示の好ましい態様は、本明細書でさらに指定されるように、ラコサミドの固体放出調節性製剤に関連し、ここで、ラコサミドは実質的に多形形態（Ｉ）である。形態（ＩＩ）および（ＩＩｌ）と比較して、形態（Ｉ）は、製造および取り扱いなどでさまざまな利点を提供する。形態（Ｉ）は、熱力学的に最も安定した形態と考えられ、結晶化中に懸濁液を形成し、これは扱いが容易である。
ラコサミドの「多形」または「多形形態」という用語は、下記にさらに定義されるように、ラコサミドの多形形態（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含む。
「多形形態（Ｉ）」は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０  Å）で測定した時、８．３０；１３．００，１６．６５，２１．０５，２１．２７および２４．９５±０．２５（°２θ）に一つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折によって特徴付けられる。追加的ピークは、典型的には１０．４２，１５．６２，１７．７，１９．５８，２４．２７および２５．３９±０．２５（°２θ）に生じ得る。多形形態（Ｉ）の融点は、開放バイアルおよび閉バイアルの加熱速度１℃／分での示差走査熱量測定では約１４４℃〜１４６℃であり、ヨーロッパ特許ＥＰ  ８８８  ２８９  Ｂ１の実施例１および２に記述されている手順に従って取得できる。形態１の生成のための適切な方法は、例えば、ほぼ室温またはそれ以下での、アセトニトリルまたはメタノール中のラコサミド溶液からの結晶化である。多形形態（Ｉ）は、ラコサミドを溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解し、（Ｒ）−２−アセトミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドの純粋な多形形態（Ｉ）を種とし、懸濁液を播種温度に維持し、次に徐々に冷却して、好ましくは酢酸エチルの溶媒で洗浄し、乾燥することによっても取得できる（実施例５４）。
ラコサミドの「多形形態（ＩＩ）」は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０  Å）で測定した時、５．２０；６．７４；１０．４２；１０．８１；１１．０６；１２．６４；１５．６６；および１６．２５；すべて±０．２５（°２θ）に一つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回析によって特徴づけられる。Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０  Å）で測定した時、追加的ピークは典型的には１９．９８；２０．８０；２１．６７；２２．６５；２３．２７；２３．９９；２５．９０；および２７．８６；すべて＋０．２５（°２θ）に生じ得る。ラコサミドの多形形態（ＩＩ）は、開放バイアルおよび閉バイアルの加熱速度１℃／分での示差走査熱量測定では、典型的には、約１４０℃〜１４５℃の間に分割された融点ピークを示す。ラコサミドの多形形態（ＩＩ）は、例えば、ほぼ室温でアセトンからラコサミドを結晶化することで生成できる。
ラコサミドの「多形形態（ＩＩＩ）」は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０  Å）で測定した時、８．４２、９．５４、１３．１４、１６．６１、１７．８５、１９．５２、２０．０、２３．７および２４．９１と、すべて±０．２５（°２θ）に一つ以上の主なピークを含む粉末Ｘ線回析によって特徴づけられる。Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０  Å）で測定した時、追加的ピークは典型的には１４．３０、２６．０および２９．１と、すべて±０．２５（°２θ）に生じ得る。多形（ＩＩＩ）は例えば、ほぼ室温で塩化メチルからラコサミドを結晶化することで、生成できる。
「実質的に多形形態（Ｉ）」という用語は、ラコサミドの少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９８％または９９％が多形形態（Ｉ）であることを意味する。
【００２３】一つの態様では、本明細書に記述された薬学製剤は、ラコサミドの代わりに、ラコサミドの同位体類似物を投与するために使用され得る。「同位体類似物」という用語は、ラコサミドのすべての適切な同位体変種を含み、ここでラコサミドの少なくとも一つの原子は、同じ原子番号を持つが、天然で通常見られる原子質量とは原子質量が異なる原子で置換されており、これには最も豊富な同位体が好ましい。ラコサミドに組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、および酸素の同位体（それぞれＨ２、Ｈ３、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｎ１５、Ｏ１７、Ｏ１８など）が含まれるが、重水素（Ｈ２）が好ましい。ラコサミドの同位体類似物（例えば、重水素化ラコサミド）は、例えば、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して従来的手順で作成できる。
一つの態様では、本明細書に記述された薬学製剤は、ラコサミドの放射性変種を投与するためにも使用され得る。このような変種は、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）またはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）で診断的に使用するために十分な量のＴｃ９９ｍ、Ｉｎ１１１、Ｒｂ８２、Ｃｓ１３７、Ｉ１２３、Ｇａ６７、Ｉｒ１９２またはＴｌ２０１、Ｃ１１、Ｎ１３、Ｏ１５、Ｆ１８、Ｒｂ８２、Ｓｒ８２を含み得る。
一つの態様では、本明細書に記述された薬学製剤は、ラコサミドの誘導体を投与するためにも使用され得る。このような誘導体は、一般式Ｉによって包含され得る
0006027539.tif 000006
【００２４】ここで
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくはメチルであり
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで、好ましくはＲ２はメチルであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン（好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、ここで前述の任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル基は一つ以上のハロゲン原子で任意に置換でき、ここで任意のフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェノキシまたはベンジルオキシ基は、ハロゲン（好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣＦ３から選択される一つ以上の置換基で任意に置換でき、好ましくはＲ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、任意にハロゲン置換、メトキシ置換またはトリフルオロメチル置換フェノキシ、または任意にハロゲン置換、メトキシ置換またはトリフルオロメチル置換ベンジルオキシである。
このようなラコサミド誘導体は、例えばＥＰ  ８８８２８９、ＷＯ  ２０１０／１４８３００またはＵＳ  ２０１１／０２１４８２に記述されている。
一つの態様では、本発明の製剤は、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇのラコサミドの１日用量に対して作成され得る。本発明の製剤は、最大１２００ｍｇ、最大１０００ｍｇ、最大９００ｍｇ、最大８００ｍｇ、最大７００ｍｇ、最大６００ｍｇまたは、最大５００ｍｇのラコサミドの１日用量に対して作成され得る。１日用量に特に適した範囲は、ラコサミド約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、より好ましくは約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、さらにより好ましくは約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、２５０ｍｇ〜７００ｍｇまたは３００ｍｇ〜６００ｍｇである。本発明の一つの好ましい態様では、本明細書に開示された放出調節性製剤は、４００ｍｇまたは５００ｍｇの１日投与量に対して適合される。本発明の一つの好ましい態様では、本明細書に開示された放出調節性製剤は、６００ｍｇの１日投与量に対して適合される。本発明の一つの好ましい態様では、本明細書に開示された放出調節性製剤は、７００ｍｇまたは８００ｍｇの１日投与量に対して適合される。一つの態様は、本明細書に上述のように、本発明のラコサミド製剤の１日用量の投与方法に関連する。
一つの態様では、本発明の固体製剤は、１日１回投与のために調製される。本発明の固体製剤では、単回用量は好ましくは、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、または少なくとも４００ｍｇのラコサミドを含む。本発明の固体製剤では、好ましくは単回用量は、最大１０００ｍｇ、最大９００ｍｇ、最大８００ｍｇ、最大７００ｍｇ、最大６００ｍｇまたは、最大５００ｍｇのラコサミドを含む。１日１回製剤の単回用量に特に適した範囲は、ラコサミド約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、より好ましくは約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、さらにより好ましくは約２５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、２５０ｍｇ〜７００ｍｇまたは３００ｍｇ〜６００ｍｇである。一つの好ましい態様では、単回投与形態は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇのラコサミドを含む。
【００２５】一つの態様は、１日１回投与され、ラコサミドの全１日投与量を含む、単一固体製剤に関連する。または、両方とも１日投与量の一部を含む、少なくとも２つの固体製剤を、ほぼ同時に投与し得る。例えば、６００ｍｇのラコサミドを含む１つの固体製剤の１日１回投与の代わりに、両方ともそれぞれ３００ｍｇのラコサミドを含む２つの製剤を、ほぼ同時に投与するか、または４００ｍｇを含む１つの製剤および２００ｍｇのラコサミドを含む１つを、ほぼ同時に投与し得る。すべてのこのような潜在的組み合わせは、本開示の一部と見なされる。一つの態様では、本発明は、ラコサミドＭＲ製剤の２つの単回用量から成る部品のキットに関連し、これは４００ｍｇ〜９００ｍｇ、より好ましくは約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、さらにより好ましくは約４５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、５００ｍｇ〜７００ｍｇ、または５００ｍｇ〜６００ｍｇの間のラコサミドの合計１日用量を提供する。本発明の一つの好ましい態様では、本明細書に開示された部品のキットは、５００ｍｇまたは６００ｍｇの１日投与量に対して適合される。
本発明による製剤は、８０％未満の定常状態ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）を提供する可能性があり、ここでＰＴＦは（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓ／ｔａｕ、Ｃｍａｘ，ｓｓは定常状態でのラコサミドの最大血漿濃度、Ｃｍｉｎ，ｓｓは経口投与後の定常状態でのラコサミドの最小血漿濃度、ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓは定常状態の投与間隔ｔａｕに対する曲線下面積、投与間隔ｔａｕは２４時間である。特に、ＰＴＦは好ましくは約７０％未満または約６０％未満、または約５５％未満である。
一つの特定態様では、固体放出制御製剤は、以下の量の放出をもたらす：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約４１重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約６４重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約８８重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
一つの好ましい態様では、製剤は以下の量の放出を示す：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約９．５重量％〜約２６重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１８重量％〜約４５重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３３重量％〜約７０重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
一つの好ましい態様では、ラコサミドおよびラコサミドの放出を遅延するための薬剤を含む組成物は、以下の量の放出を示す：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約４５重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２５重量％〜約６０重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約４０重量％〜約７５重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。このような製剤は、１日１回投与後に、ラコサミドの速放性製剤の４５〜５０％と比較して、約３２〜６７％のｉｎ  ｖｉｖｏピーク−トラフ製剤を提供する。
【００２６】一つの好ましい態様では、製剤は以下の量の放出を示す：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１９重量％〜約４０重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約５２重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約４５重量％〜約６８重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１ＮＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。このような製剤は、１日１回投与後に、ラコサミドの速放性製剤の４５％〜５０％と比較して、わずか約３２〜５４％のｉｎ  ｖｉｖｏピーク−トラフ製剤を提供する。
一つの好ましい態様では、製剤は以下の量のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示す：
（ａ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１８重量％〜約６０重量％、
（ｂ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３３重量％〜約７５重量％、および／または
（ｃ）８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約５５重量％〜約９１重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
一つの態様では、固体放出制御製剤は、以下の５つの基準（ａ）〜（ｅ）のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つすべてを示す：
（ａ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１時間以内にラコサミドの約５０重量％以下、好ましくは約４５重量％以下、さらに好ましくは約４０重量％以下、または約３８重量％以下が放出される、
（ｂ）製剤のラコサミド総含有量に対して、２時間以内にラコサミドの約７２重量％以下、好ましくは約６４重量％以下、さらに好ましくは約６０重量％以下、または約５２重量％以下が放出される、
（ｃ）製剤のラコサミド総含有量に対して、４時間以内にラコサミドの約９５重量％以下、好ましくは約８８重量％以下、さらに好ましくは約７５重量％以下、または約６８重量％以下が放出される、
（ｄ）製剤のラコサミド総含有量に対して、８時間以内にラコサミドの約９８重量％以下、好ましくは約９３重量％以下、さらに好ましくは約９０重量％以下、または約８５重量％以下が放出される、
（ｅ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１０時間以内にラコサミドの約９９重量％以下、好ましくは約９５重量％以下、さらに好ましくは約９３重量％以下、または約９０重量％以下が放出されるが、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
一つの態様では、固体放出制御製剤は、以下の６つの基準（ａ）〜（ｆ）のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、好ましくは６つのうち５つ、または６つすべてを示す：
（ａ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１時間以内にラコサミドの約５０重量％以下、好ましくは約４１重量％以下、さらに好ましくは約２６重量％以下、または約２０重量％以下が放出される、
（ｂ）製剤のラコサミド総含有量に対して、２時間以内にラコサミドの約７２重量％以下、好ましくは約６４重量％以下、さらに好ましくは約４５重量％以下、または約３３重量％以下が放出される、
（ｃ）製剤のラコサミド総含有量に対して、４時間以内にラコサミドの約９５重量％以下、好ましくは約８８重量％以下、さらに好ましくは約７０重量％以下、または約５５重量％以下が放出される、
（ｄ）製剤のラコサミド総含有量に対して、６時間以内にラコサミドの約９７重量％以下、好ましくは約９５重量％以下、さらに好ましくは約８３重量％以下、または約７０重量％以下が放出される、
（ｅ）製剤のラコサミド総含有量に対して、８時間以内にラコサミドの約９８重量％以下、好ましくは約９１重量％以下、さらに好ましくは約８５重量％以下、または約８０重量％以下が放出される、
（ｆ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１０時間以内にラコサミドの約９９重量％以下、好ましくは約９５重量％以下、さらに好ましくは約９３重量％以下、または約８７重量％以下が放出されるが、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
【００２７】一つの態様では、固体放出制御製剤は、以下の７つの基準（ａ）〜（ｇ）のうち少なくとも４つ、好ましくは７つのうち５つ、さらに好ましくは７つのうち６つ、または７つすべてを示す：
（ａ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１時間以内にラコサミドの少なくとも約８．５重量％、好ましくは少なくとも約９重量％、より好ましくは少なくとも約９．５重量％、さらにより好ましくは少なくとも約１１重量％、しかし約５０重量％以下、好ましくは約４１重量％以下、さらに好ましくは約２６重量％以下、または約２０重量％以下が放出される、
（ｂ）製剤のラコサミド総含有量に対して、２時間以内にラコサミドの少なくとも約１５重量％、好ましくは少なくとも約１７重量％、より好ましくは少なくとも約１８重量％、さらにより好ましくは少なくとも約２１重量％、しかし約７２重量％以下、好ましくは約６４重量％以下、より好ましくは約４５重量％以下、または約３３重量％以下が放出される、
（ｃ）製剤のラコサミド総含有量に対して、４時間以内にラコサミドの少なくとも約２８重量％、好ましくは少なくとも約３０重量％、より好ましくは少なくとも約３３重量％、さらにより好ましくは少なくとも約３８重量％、しかし約９５重量％以下、好ましくは約８８重量％以下、より好ましくは約７０重量％以下、または約５５重量％以下が放出される、
（ｄ）製剤のラコサミド総含有量に対して、６時間以内にラコサミドの少なくとも約３８重量％、好ましくは少なくとも約４３重量％、より好ましくは少なくとも約４５重量％、さらにより好ましくは少なくとも約５２重量％、しかし約９７重量％以下、好ましくは約９５重量％以下、より好ましくは約８３重量％以下、または約７０重量％以下が放出される、
（ｅ）製剤のラコサミド総含有量に対して、８時間以内にラコサミドの少なくとも約４７重量％、好ましくは少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約５５重量％、さらにより好ましくは少なくとも約６４重量％、しかし約９８重量％以下、好ましくは約９１重量％以下、より好ましくは約８５重量％以下、または約８０重量％以下が放出される、
（ｆ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１０時間以内にラコサミドの少なくとも約５３重量％、好ましくは少なくとも約５８重量％、より好ましくは少なくとも約６４重量％、さらにより好ましくは少なくとも約７２重量％、しかし約９９重量％以下、好ましくは約９５重量％以下、より好ましくは約９３重量％以下、または約８７重量％以下が放出される、
（ｇ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１８時間以内にラコサミドの少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約８３重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％が放出される、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
一つの態様では、固体放出制御製剤は、以下の７つの基準（ａ）〜（ｇ）のうち少なくとも２つ、好ましくは７つのうち３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは７つのうち６つ、または７つすべてを示す：
（ａ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１時間以内にラコサミドの約７５重量％以下、好ましくは約５５重量％以下、より好ましくは約５０重量％以下、または約４５％以下、または約４１％以下、および好ましくは少なくとも約８．５重量％、より好ましくは少なくとも約１５重量％、より好ましくは少なくとも約１９重量％、さらにより好ましくは少なくとも約２５重量％または２８重量％が放出される、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの約８０重量％以下、好ましくは約７２重量％以下、より好ましくは約６４重量％以下、さらにより好ましくは約６０％以下、または約５２％以下、および好ましくは少なくとも約１５重量％、より好ましくは少なくとも約１８重量％、または少なくとも約２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも約２８重量％または約３１重量％を超える量、または約４４重量％を超える量が放出される、
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの約９９重量％以下、好ましくは約９５重量％以下、より好ましくは約８８重量％以下、または約７５または７０重量％以下、および好ましくは少なくとも約２８重量％、好ましくは少なくとも約３０重量％または３３重量％、より好ましくは少なくとも約４０重量％、さらにより好ましくは少なくとも約４５重量％、または５５重量％を超える量が放出される、
（ｄ）６時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約４５重量％、より好ましくは少なくとも約５０重量％、より好ましくは約５８重量％を超える量、さらにより好ましくは少なくとも約６５重量％、しかし好ましくは約９９重量％以下、より好ましくは約９５重量％以下、さらに好ましくは約９０重量％以下、または約８３重量％以下が放出される、
（ｅ）８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約５５重量％、好ましくは約６４重量％、より好ましくは少なくとも約６９重量％、さらにより好ましくは少なくとも約７５重量％、しかし好ましくは約９９重量％以下、好ましくは約９８重量％以下、より好ましくは約９１重量％以下が放出される、
（ｆ）１０時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約６４重量％、好ましくは少なくとも約７２重量％、より好ましくは少なくとも約７８重量％、さらにより好ましくは少なくとも約８５重量％、しかし好ましくは約９９重量％以下が放出される、
（ｇ）１８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約８３重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％が放出される、
こここでラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である。
【００２８】また別の好ましい態様では、製剤は以下の放出を示す：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約４１重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１７重量％〜約６４重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３０重量％〜約８８重量％、
ここで、好ましくはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合である。
また別の好ましい態様では、製剤は以下の放出を示す：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約９．５重量％〜約３５重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１８重量％〜約４５重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３３重量％〜約７０重量％、
ここで、好ましくはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合である。
また別の好ましい態様では、製剤は以下の放出を示す：
（ａ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２２重量％〜約４５重量％、
（ｂ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３８重量％〜約６５重量％、および／または
（ｃ）８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約５５重量％〜約８５重量％、
ここで、好ましくはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合である。
一つの態様では、固体放出制御製剤は、以下の７つの基準（ａ）〜（ｇ）のうち少なくとも２つ、好ましくは７つのうち３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは７つのうち６つ、または７つすべてを示す：
（ａ）製剤のラコサミド総含有量に対して、１時間以内にラコサミドの約６５重量％以下、好ましくは約５０重量％以下、さらに好ましくは約４１重量％または３５重量％、または約２８重量％以下が放出される、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの約７２重量％以下、より好ましくは約６４重量％以下、さらにより好ましくは約５２重量％以下、または約４５重量％以下、または４０重量％または３３重量％以下が放出される、
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの約８７重量％以下、好ましくは約８０重量％以下、または約７０重量％、６５重量％、６０重量％以下、または約５５重量％以下が放出される、
（ｄ）６時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約３５重量％、より好ましくは少なくとも約４０重量％、しかし約９５重量％以下、さらにより好ましくは約８５重量％以下、特に好ましくは約７５重量％以下が放出される、
（ｅ）８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約４５重量％、好ましくは約５０重量％、しかし好ましくは約９８重量％以下、好ましくは約９１重量％以下、より好ましくは約８５重量％以下が放出される、
（ｆ）１２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約６０重量％、好ましくは少なくとも約６５または約７０重量％、より好ましくは少なくとも約７５重量％、または約８０重量％を超える量が放出される、
（ｇ）１８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約８５重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％が放出される、
ここで、好ましくはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合である。
【００２９】一つの態様では、固体放出制御製剤は、以下の７つの基準（ａ）〜（ｇ）のうち少なくとも２つ、好ましくは７つのうち３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは７つのうち６つ、または７つすべてを示す：
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約８．５重量％、好ましくは少なくとも約９．５重量％、より好ましくは少なくとも約１３重量％、さらにより好ましくは少なくとも約１５重量％、しかし約６５重量％以下、好ましくは約５０重量％以下、さらに好ましくは約４１重量％または３５重量％以下、または約２８重量％以下が放出される、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約１５重量％、さらに好ましくは少なくとも約１７重量％または約２２重量％を超える量、より好ましくは少なくとも約２４重量％、しかし約７２重量％以下、より好ましくは約６４重量％以下、さらにより好ましくは約５２重量％以下、または４５重量％または４０重量％以下が放出される、
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約３０重量％、好ましくは少なくとも約３３重量％、より好ましくは少なくとも約３８重量％、しかし好ましくは約８８重量％以下、より好ましくは約８０重量％以下、または約７０重量％、６５重量％、６０重量％、または５５重量％以下が放出される、
（ｄ）６時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約３５重量％、より好ましくは少なくとも約４０重量％、さらに好ましくは少なくとも４５重量％または５０重量％、しかし約９５重量％以下、さらにより好ましくは約８５重量％以下、特に好ましくは約７５重量％以下が放出される、
（ｅ）８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約４５重量％、好ましくは少なくとも約５０重量％または５５重量％、より好ましくは少なくとも約６０重量％、しかし好ましくは約９８重量％以下、好ましくは約９１重量％以下、より好ましくは約８５重量％以下が放出される、
（ｆ）１２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約６０重量％、好ましくは少なくとも約６５または約７０重量％、より好ましくは少なくとも約７５重量％、または約８０重量％を超える量が放出される、
（ｇ）１８時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対しラコサミドの少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約８５重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％が放出される、
ここで、好ましくはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合である。
意外にも、ラコサミドの目標溶出特性、従ってそれに続くｉｎ  ｖｉｖｏ吸収および薬物動態特性は、さまざまなガレンアプローチを使用して達成できることが判明した。従って、ラコサミドは意外にも非常に柔軟な製剤コンセプトを可能にし、多くの代替的なガレン解決策を提供する。意外にも、ラコサミドはその特性、安定性、または溶出挙動を実質的に変えることなく、非常にさまざまな添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、潤滑剤など）、および異なる環境条件（例えば、異なる周囲ｐＨ値）に適合することも判明した。
従って、目標の溶出およびＰＫ特性を満たすラコサミドの遅延経口投与のためのさまざまな固体製剤が作成されており、これはすべて本発明の一部を形成する。
本明細書の一つの態様は、以下を含むラコサミドの経口投与のための医薬製剤に関するもので、
（ａ）活性成分としてのラコサミドおよび
（ｂ）少なくとも一つのラコサミド放出制御剤を含む、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤を含む。
本明細書の一つの態様は、ラコサミドの経口投与、好ましくはラコサミドの１日２回の経口投与のための固体医薬組成物に関するもので、前記固体製剤は、
（ａ）活性成分としてのラコサミドを含み、および
（ｂ）少なくとも一つのラコサミド放出制御剤を含む、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤を含む。
本明細書の一つの態様は、ラコサミドの経口投与、好ましくはラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物に関連し、前記固体製剤は、
（ａ）活性成分として約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜９００ｍｇ、または約１００〜８００ｍｇまたは２００〜８００ｍｇのラコサミドおよび
（ｂ）ラコサミド放出制御剤であり、マトリックス中および／または前記固体組成物に存在する、少なくとも一つの添加剤および
（ｃ）好ましくは１つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤を含む。
【００３０】本明細書の一つの態様は、ラコサミドの経口投与、好ましくはラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物に関連し、前記固体製剤は、
（１）以下：
（ａ）活性成分として約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜９００ｍｇ、または約１００〜８００ｍｇまたは２００〜８００ｍｇのラコサミド（好ましくは製剤の総重量の約３５〜５０重量％に相当する）および
（ｂ）ラコサミド放出制御剤である少なくとも一つの添加剤、該添加剤は、
（ｂ１）製剤の総重量に対して、５〜５０重量％、好ましくは約５〜３０重量％の前記固体組成物のマトリックス中、および／または
（ｂ２）製剤の総重量に対して、５〜約３５重量％の量で、好ましくは約５〜３５重量％の前記固体組成物のコーティング中に存在し、及び
（ｃ）好ましくは１つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤を含み、且つ
（２）本明細書にさらに開示されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す、および／または、動物、特にヒトへの１日１回投与後に本明細書にさらに開示される薬物動態を与える。
本明細書の一つの態様は、ラコサミドの経口投与、好ましくはラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物に関連し、前記固体製剤は、
（１）以下：
（ａ）活性成分として約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜９００ｍｇ、または約１００〜８００ｍｇまたは２００〜８００ｍｇのラコサミド（好ましくは製剤の総重量の約３５〜５０重量％に相当する）、
（ｂ）ラコサミド放出制御剤である少なくとも一つの添加剤、該添加剤は、
（ｂ１）製剤の総重量に対して、５〜５０重量％、好ましくは約５〜３０重量％の前記固体組成物のマトリックス中、および／または
（ｂ２）製剤の総重量に対して、５〜約３５重量％の量で、好ましくは約５〜３５重量％の前記固体組成物のコーティング中に存在し、及び
（ｃ）好ましくは１つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤を含み、且つ
（２）以下を提供する：
（２．１）本明細書に開示されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性、および／または
（２．２）動物、特にヒトへの１日１回投与後の、以下の特徴の一つ以上を含む薬物動態特性：
（ａ）平均分布容積が５０Ｌの患者において、０．０１６〜０．０２３μｇ、または０．０１８〜０．０２３μｇ、好ましくは０．０１６〜０．０２１５μｇ、またはより好ましくは０．０１８〜０．０２１５μｇラコサミド／ｍｌ血漿／ｍｇラコサミド／用量のＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、および／または
（ｂ）４〜１０時間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間、または約６．８〜８．６時間の、薬物投与後定常状態でラコサミドが最大血漿濃度に到達する時点Ｔｍａｘ，ｓｓ、および／または
（ｃ）平均分布容積が５０Ｌの患者において、約０．３４〜約０．４２μｇ／ｍｌ／ｍｇ、好ましくは約０．４００μｇ／ｍｌ／ｍｇラコサミド／用量の、定常状態の用量標準化ＡＵＣ（ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ）、および／または
（ｄ）ピークトラフ変動（ＰＴＦ）が、８２％未満、好ましくは７０％未満、より好ましくは５５％未満、さらにより好ましくは４５％未満である、および／または
（ｅ）平均分布容積５０Ｌの患者において、約０．００９５〜０．０１５、好ましくは約０．０１〜０．０１４μｇラコサミド／ｍｌ血漿／ｍｇラコサミド／用量単位の用量標準化定常状態最小血漿濃度Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、および／または
（ｆ）約０．１／時間〜約０．５／時間、好ましくは約０．１／時間〜約０．３／時間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間の吸収ｋａ値。
【００３１】本明細書の一つの態様は、ラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物、好ましくは錠剤に関するもので、前記固体製剤は、
（１）以下：
（ａ）活性成分として、約５０〜６００ｍｇ、好ましくは約１００〜４００ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇ（各例は好ましくは製剤の総重量の約３５〜６０重量％を意味する）
（ｂ）ラコサミド放出制御剤である少なくとも一つの添加剤、該添加剤は、
（ｂ１）製剤の総重量に対して、１〜４０重量％、好ましくは約５〜３０重量％、さらにより好ましくは８〜２５重量％、特に好ましくは１０〜２０重量％の量で、前記固体組成物のマトリックス中、
（ｂ２）製剤の総重量に対して、約３〜約３５重量％の量で、前記固体組成物のコーティング中、及び
（ｃ）好ましくは、一つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤で、これは製剤の総重量に対して、約２５〜７０重量％、好ましくは約３０〜６０重量％の合計量の賦形剤／希釈剤、結合剤、および潤滑剤、流動促進剤を含むグループの一つ以上を任意に含み得る、を含み、且つ
（２）前記製剤は
（２．１）本明細書にされに開示されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を与え、好ましくは
（２．１．１．）
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約９．５重量％〜約３５重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１８重量％〜約４５重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３３重量％〜約７０重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合であり、および／または
（２．１．２）
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約４５重量、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２５重量％〜約６０重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約４０重量％〜約７５重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合であり、
および／または、前記製剤は
（２．２）動物、特にヒトへの１日１回投与後に、以下の特徴の一つ以上含む薬物動態特性を提供する：
（ａ）４〜１０時間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間、または約６．８〜８．６時間の、薬物投与後定常状態でラコサミドが最大血漿濃度に到達する時点Ｔｍａｘ，ｓｓ、および／または
（ｂ）約１０〜１８時間、または１２〜約１５時間の、単一用量投与後にラコサミドが最大血漿濃度に到達する時点Ｔｍａｘ、および／または
（ｃ）ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）が、６０％未満、好ましくは５０％未満、より好ましくは４５％未満、または４０％未満である、および／または
（ｄ）約０．１／時間〜約０．５／時間、好ましくは約０．１／時間〜約０．３／時間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間の吸収ｋａ値。
該ＭＲ製剤は、以下の薬物動態値の一つ以上をもたらす量のラコサミドを動物の体に送達し得る：
（ａ）平均分布容積５０Ｌの患者において、約０．００９５〜０．０１５、好ましくは約０．０１〜０．０１４μｇラコサミド／ｍｌ血漿／ｍｇラコサミド／用量単位の用量標準化定常状態最小血漿濃度Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、および／または
（ｂ）平均分布容積が５０Ｌの患者において、０．０１６〜０．０２３、または０．０１８〜０．０２３、好ましくは０．０１６〜０．０２１５、またはより好ましくは０．０１８〜０．０２１５μｇラコサミド／ｍｌ血漿／ｍｇラコサミド／用量のＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、および／または
（ｃ）平均分布容積が５０Ｌの患者において、約０．３４〜約０．４２μｇ／ｍｌ／ｍｇ、好ましくは約０．３７〜０．４μｇ／ｍｌ／ｍｇラコサミド／用量の、定常状態の用量標準化ＡＵＣ（ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ）。
本明細書の一つの態様は、ラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物、好ましくは錠剤に関連し、前記固体製剤は、
（１）以下：
（ａ）活性成分として、約１００〜４００ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇ（各例は好ましくは製剤の総重量の約３５〜５０重量％を意味する）
（ｂ）ラコサミド放出制御剤である少なくとも一つの添加剤、該添加剤は、
（ｂ１）製剤の総重量に対して、約８〜２５重量％、特に好ましくは約１０〜２０重量％の量で、前記固体組成物のマトリックス中、および／または
（ｂ２）製剤の総重量に対して、約０．５重量％〜約２０重量％の量で、前記固体組成物のコーティング中に存在し、及び
（ｃ）好ましくは、一つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤で、これは製剤の総重量に対して、約２５〜７０重量％、好ましくは約３０〜６０重量％の合計量の賦形剤／希釈剤、結合剤、および潤滑剤、流動促進剤を含むグループの一つ以上を任意に含み得る、を含み、且つ
（２）前記製剤は
（２．１）本明細書に開示されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を与え、好ましくは
（２．１．１．）
ａ．１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約９．５重量％〜約３５重量％、
ｂ．２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１８重量％〜約４５重量％、および／または
ｃ．４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３３重量％〜約７０重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合であり、および／または
（２．１．２）
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約４５重量、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２５重量％〜約６０重量、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約４０重量％〜約７５重量、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合であり、
および／または、前記製剤は
（２．２）動物、特にヒトへの１日１回投与後に、以下の特徴の一つ以上を含む薬物動態特性を含む：
（ａ）４〜１０時間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間、または約６．８〜８．６時間の、薬物投与後定常状態のラコサミドの最大血漿濃度に達するための時点Ｔｍａｘ，ｓｓ、および／または
（ｂ）約７時間以上、８時間以上、好ましくは約１０〜１８時間、または１０〜約１５時間の、単一用量投与後にラコサミドの最大血漿濃度に達するための時点Ｔｍａｘ、および／または
（ｃ）ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）が、５０％未満、より好ましくは４５％未満、または４０％未満である、および／または
（ｄ）約０．１／時間〜約０．３／時間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間の吸収のｋａ値。
ＭＲ製剤の一つの態様では、本明細書で上述のように、少なくとも一つの放出制御剤は、製剤のマトリックス中にのみ存在する一方、コーティングがもしある場合は、非機能性（すなわち、非遅延）である。
【００３２】一つの態様では、本発明による製剤は、固体経口剤形の携帯で提供され、好ましくは、放出調節性マトリックスを持つ錠剤、機能性コート錠剤、カプセル、ミニ錠剤、ペレットおよび顆粒から選択される。好ましい態様では、本発明の製剤は、マトリックス錠などの錠剤の形態で提供され、前記錠剤は機能性コーティングがある場合とない場合があり、またはコート顆粒または機能性コート顆粒などの顆粒の形態である。
一つの態様は、放出調節性マトリックスを持つが機能性コーティングを持たないマトリックス錠である。一つの態様は、速放性マトリックスおよび機能性コーティングを持つ錠剤である。一つの態様は、放出調節性マトリックスおよび機能性コーティングを持つ錠剤である。一つの態様は、速放性マトリックスおよび機能性コーティングを持つ顆粒である。また別の態様は、放出調節性マトリックスおよび機能性コーティングを持つ顆粒である。
本発明の一つの好ましい態様では、固体製剤は、ラコサミドを含むマトリックスを含むことがあり、ここでマトリックスは少なくとも一つのマトリックス遅延剤を含む。マトリックスには、任意の既知のマトリックス遅延剤を使用することができ、これはマトリックス中の活性薬剤と共に製剤化されたとき、活性薬剤のマトリックスからの放出を遅延する能力を持つことが知られている。特に、本明細書に記載されているようなマトリックス遅延剤を使用し得る。
本発明のさらなる特定の態様は、その成分に関して本明細書に定義されているように、本明細書に記載されている放出特性の少なくとも一つによって網羅される放出特性を持つ個体製剤に関連する。これらの特定の態様では、放出特性は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉によって、ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出に関して定義され得る、または溶出の速度定数Ｋｄｉｓｓとして表し得る、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性であり得る。本明細書に開示された固体製剤の、特にヒトへの投与は、本明細書に記載されているように、吸収速度定数ｋａ、ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、ＰＴＦ、時点Ｔｍａｘおよび／またはＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍによって定義される特定の薬物動態特性を生じ得る。本発明の特定の態様は、本明細書に開示されているように、特定のまたは一般的な放出特性および／または薬物動態特性と組み合わせた成分に関して本明細書に定義されているような、一般的または特定の固体製剤に関するものである。これらの特定の態様の製剤は、本発明の一つ以上の例を抱合することができ、それぞれは、特定の製剤および対応する放出特性および／または対応する薬物動態特性を開示するものである。
顆粒およびペレットは一般的に、最大３０００μｍ、好ましくは約２００μｍ〜２０００μｍの平均直径を持つ（Ｄ５０）。
さらに具体的には、本発明の顆粒は、約５０μｍ〜約２０００μｍまたは約２００μｍ〜約１０００μｍの平均直径を持ち得る（Ｄ５０）。
一つの態様では、本発明のペレットは、約１００μｍ〜約３０００μｍまたは約２００μｍ〜約２０００μｍの平均直径を持ち得る（Ｄ５０）。
本発明の錠剤、特にコート錠剤またはマトリックス錠剤は、約５ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲のサイズを持ち得る。錠剤が実質的に円形の場合、サイズは錠剤の直径を指す。錠剤が楕円形の場合は、サイズは縦軸のサイズを示す。サイズは、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約６ｍｍ、少なくとも約７ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約９ｍｍ、または少なくとも約１０ｍｍであり得る。サイズは最大で約２０ｍｍまたは最大約３０ｍｍであり得る。
本発明の製剤は、製剤の総重量に対して、少なくとも約１重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の少なくとも一つのマトリックス遅延剤をマトリックスに含み得る。マトリックス遅延剤は、製剤の総重量に対して、通常約８０重量％以下、好ましくは７０重量％未満、６０重量％未満、または５０重量％未満の量で、マトリックス内に存在し得る。特に、少なくとも一つのマトリックス遅延剤は、製剤の総重量に対して、１０重量％〜５０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％、または１５重量％〜４０重量％の量でマトリックス中に存在し得る。他の適切な範囲は、製剤の総重量に対して計算した時、例えば、３重量％〜８０重量％、５重量％〜７０重量％、５重量％〜６０重量％、または５重量％〜３０重量％、または８重量％〜３０重量％のマトリックス遅延剤がマトリックス中に存在し得る。
【００３３】マトリックス遅延剤は、高分子および非高分子マトリックス遅延剤から選択され得る。例えば、非高分子材料は、３７℃を超える融点、好ましくは４０℃〜１００℃の範囲の融点を持つ。非高分子材料は好ましくは、疎水性材料である。一つの態様では、遅延剤は好ましくは高分子材料である。
マトリックス遅延剤は、親水性マトリックス遅延剤、疎水性マトリックス遅延剤、および不活性ポリマーからも選択され得る。
一つの態様では、遅延剤は好ましくは親水性マトリックス遅延剤である。親水性遅延剤は、動物の体の中で通常完全に分解されること、良く特性化された添加剤であること、より大きなスケールでも良好な技術的処理可能性を示すという、一般的な利点を持つ。また、本明細書では、親水性マトリックス遅延剤は意外なことに、ラコサミドの溶出制御に良く適しているということが示されている。
従って、一つの態様では、遅延剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体から好ましくは選択される親水性ポリマー材料であり、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液中で２，０００ｍＰａ・ｓ〜２００，０００ｍＰａ・ｓの粘度、好ましくは２０℃の２重量％水溶液中で５，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度、または１０，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓ、特に３０，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓ、または５０，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つ。
２％水溶液中で少なくとも約３０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも約５０，０００Ｐａ・ｓまたは少なくとも約１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度を持つ高粘度親水性ポリマー、特にセルロース誘導体（例えばＨＰＣまたはＨＰＭＣ）が、遅延剤として使用されている場合、製剤中のＨＰＭＣ量は、製剤の総重量に対して約８重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下または１重量％〜２重量％と驚くほど低くて済む。予想外に低いＨＰＭＣ含量を含む該ＭＲ製剤の例は、実施例１６（８．３重量％のＨＰＭＣ）、３８（１．８重量％のＨＰＭＣ）、または３９（約３重量％のＨＰＭＣ）に示されている。
従って、ラコサミドＭＲ製剤が、２％水溶液中で少なくとも約３０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも約５０，０００Ｐａ・ｓまたは少なくとも約１００，０００ｍＰａ．ｓ親水性セルロース誘導体（例えばＨＰＣまたはＨＰＭＣなど）を遅延剤として含む、本発明のこれらの態様では、このような親水性遅延剤の量は、製剤の総重量に対して、一般的に約８重量％以下、約６量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、または１重量％〜２重量％の間であり得る。提示されているように、親水性ポリマーの１重量％の最小含有量が存在し得る。提示されているように、親水性ポリマーは、存在する唯一の遅延剤であり得、また製剤はさらに少なくとも一つの遅延剤を含み得る。本明細書のさまざまな場合および例での他の成分の量は、不変のままである。
上記の中〜高粘度セルロース誘導体に加えて、驚いたことに中〜低粘度のセルロース誘導体も、ラコサミドの遅延に良く適していることが判明した。これは、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）に従ったクラスＩ薬剤物質として区分されているラコサミドの高い水溶性を考えると、特に予想外である。本発明によって、２０℃の２重量％水溶液中で約５００〜５０００ｍＰａ・ｓ、特に約６００〜２０００ｍＰａ・ｓ間の粘度を持つセルロース誘導体（例えばＨＰＭＣなど）も、ラコサミドの放出を効果的に調節するために使用できる（実施例４０、４２〜４５を参照）。
【００３４】同様に、一つの態様では、遅延剤は、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液中で、約１００ｍＰａ・ｓ〜５，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一つの態様では、ＨＰＣの粘度は、２０℃の１０重量％水溶液中で測定した場合、約２００ｍＰａ・ｓ〜２０００ｍＰａ・ｓの間であり得る。別の態様では、遅延剤は、２０°Ｃの１０重量％水溶液中で２００ｍＰａ・ｓ〜１０００ｍＰａ・ｓ、または２００ｍＰａ・ｓ〜６００ｍＰａ・ｓの間という低い粘度を持つＨＰＣであり得る。
２重量％中で約６００〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つＨＰＭＣ、または約２００〜３０００ｍＰａ・ｓ、または最大１０重量％中で約２００ｍＰａ・ｓ〜６００ｍＰａ・ｓの粘度を持つＨＰＣなどの低粘度の親水性遅延剤が使用される場合、製剤の総重量に対してこのような低粘度遅延剤の、好ましくは少なくとも約８重量％、より好ましくは少なくとも約１０重量％、またはさらにより好ましくは少なくとも約１２重量％を使用できる。対応する製剤は例えば実施例４０〜４５に開示されている。
別の態様では、マトリックス遅延剤は、２５°Ｃの１％水溶液中で、約１，０００〜５０，０００ｍＰａｓ、好ましくは１，５００〜２０，０００ｍＰａｓ（ｃＰｓ）、特に好ましくは約１５００ｍＰａ・ｓ〜１５０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つポリエチレングリコールである。
別の態様では、マトリックス遅延剤は、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２５℃の２％水溶液で、２０〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５０〜１００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ・ｓ）、および特に好ましくは約７０ｍＰａ・ｓの粘度を持つデンプンである。
別の態様では、マトリックス遅延剤は、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２５℃の１％水溶液で、５００〜２０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは約１０００〜２０００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ・ｓ）の粘度を持つキサンタンである。このようなキサンタンが遅延剤として使用されている場合、製剤中のキサンタン量は、顕著なことに、製剤の総重量に対して、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下または１重量％〜２重量％の間と低くてもよい。キサンタンのかなり低い含有量を含む該ＭＲ製剤の例は、実施例３３（２．５重量％）または３４（５重量％）に示されている。
【００３５】従って、ラコサミドＭＲ製剤が遅延剤としてキサンタン含む本発明のこれらの態様では、このようなキサンタンの量は製剤の総重量に対して、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、または１重量％〜２重量％の間であり得る。提示されているように、キサンタンの１重量％の最小含有量が存在し得る。提示されているように、キサンタンは、存在する唯一の遅延剤であり得、または製剤はさらに少なくとも一つの遅延剤を含み得る。本明細書のさまざまな場合および例での他の成分の量は、不変のままである。
親水性マトリクス遅延剤は、ガム、セルロースエーテル、セルロースエステル、および他のセルロース誘導体、ゼラチン、ポリサッカライド、デンプン、デンプン誘導体、酢酸ビニルおよびその誘導体、ビニルピロリドンおよびその誘導体、およびポリエチレングリコールのグループから選択され得る。親水性マトリックス遅延剤は、好ましくは、ポロキサマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、加工デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸塩、カラギーナン、キトサン、グアーガム、ペクチン、およびキサンタンガムのグループから選択される。一つの態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールが特に好ましい。
前述のような適切な親水性マトリクス遅延剤は、広く市販されており、医薬製剤の当業者にはよく知られている。
一つの態様では、マトリクス遅延剤は、約３７℃を超える融点、好ましくは４０℃〜１００℃の範囲またはより好ましくは６０℃〜１００℃、または６０℃〜８０℃の融点を持つ、疎水性で、好ましくは非高分子の遅延剤である。
疎水性マトリクス遅延剤は、ラコサミドの溶出の遅延のために、親水性遅延剤と比べて、必要な遅延剤の量がより少ないという驚くべき利点を提供する。従って、飲み込みやすく、より大量の遅延剤を使用する製剤に比べて潜在的により安価な、小さなサイズの固体製剤を作成できる。
疎水性マトリクス遅延剤は、脂肪、脂質、ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、および脂肪酸エステルなど、合計８〜約１００個の炭素原子を含み、好ましくは１〜３の炭素鎖を含み、それぞれの鎖が約１０〜３５個の炭素原子を含む、可消化長鎖置換または非置換炭化水素であり得る。遅延剤の融点は、投与後のマトリクスのあまりに急速な浸食を避けるために、動物の体温より高いことが好ましい。遅延剤が、例えば錠剤刻印機などの処理工具に付着するのを避けるために、融点は、固体ラコサミド製剤の製造に使用される処理温度より高いことが好ましい。従って、３７℃を超える、好ましくは約４０℃を超える、より好ましくは約５０°Ｃを超える、または特に約６０℃を超える融点を持つ疎水性遅延剤が好ましい。
疎水性マトリクス遅延剤は、Ｃ８−Ｃ３０一価アルコール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセリンエステル、水素化ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、水素化大豆油、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアリルマクロゴールグリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、脂肪酸のグリセロールエステルおよびセチルアルコールのグループから好ましくは選択される。一つの態様では、トリグリセリドおよびベヘン酸グリセリルが特に好ましい。
上述のような適切な疎水性マトリクス遅延剤は、広く市販されており、医薬製剤の当業者にはよく知られている。
一つの態様では、マトリクス遅延剤は、不活性ポリマー、すなわち動物の体内で生分解しない、またはほんのわずかに生分解可能なポリマーである。例えば、不活性ポリマーは、アクリル樹脂、セルロース誘導体、酢酸ビニル誘導体、および非水溶解性ポリエステルのグループから選択されることがあり、好ましくは酢酸ポリビニル、エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、ポリメタクリル酸誘導体、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＢ、メタクリル酸共重合体タイプＣ、アンモニオメタクリル酸塩（アンモニオメタクリレート）共重合体タイプＡ、アンモニオメタクリル酸塩（アンモニオメタクリレート）共重合体タイプＢ、中性エチルメチルメタクリル酸塩（中性エチルメチルメタクリレート）共重合体および塩基性ブチル化メタクリル酸塩（塩基性ブチル化メタクリレート）共重合体のグループから選択され得る。一つの態様では、酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体タイプＢおよび中性メタクリル酸が好ましい。顕著なことに、一部の不活性ポリマーは、比較的少ない量で使用された場合でも、ラコサミドの放出を非常に効果的に遅延することが判明した。
一つの好ましい態様では、マトリクス遅延剤は、製剤の総重量に対して、好ましくは１０重量％〜３０重量％の総重量で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、トリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体タイプＢおよび中性メタクリル酸のグループから選択される。
上述のような適切な不活性ポリマーマトリクス遅延剤は、広く市販されており、医薬製剤の当業者にはよく知られている。
【００３６】一つの態様では、本発明の製剤は、ラコサミド、マトリクス遅延剤、および好ましくは賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、流動性改良剤および非機能性フィルムコートから選択される少なくとも一つの添加剤を含む。
本明細書の一つの態様では、固体製剤は以下を含む；
（ａ）約２０〜９５重量％、好ましくは約３５〜９５重量％、より好ましくは約５０〜９５重量％、または７０〜９５重量％のラコサミド、
（ｂ）５〜８０重量％、好ましくは５〜５０重量％、または５〜３０重量％の少なくとも一つのマトリクス遅延剤、および任意に
（ｃ）合計量が最大７５重量％で、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、流動性改良剤、可塑剤、抗付着剤、安定化剤、抗酸化剤のグループから選択される一つ以上の添加剤、および／または
（ｄ）最大３０重量％の非機能性フィルムコート、
（ａ）〜（ｄ）の量すべては、製剤の総重量に対するものである。
本明細書の一つの態様では、固体製剤は以下を含む；
（ａ）約２０〜９５重量％、好ましくは約３０〜９０重量％、より好ましくは約３５〜８５重量％、または４０〜８０重量％のラコサミド、
（ｂ）約１〜１５重量％、好ましくは約１．５〜１０重量％または３〜８重量％の合計量の少なくとも一つのマトリクス遅延剤で、ここで前記遅延剤は、２％水溶液で少なくとも約３０，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも約５０，０００Ｐａ・ｓまたは少なくとも約１００，０００ｍＰａ．ｓ、およびキサンタンガムの粘度を持つセルロース誘導体のグループから好ましくは選択され、
また任意に、
（ｃ）合計量が最大７５重量％で、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、流動性改良剤、可塑剤、抗付着剤、安定化剤、抗酸化剤のグループから選択される一つ以上の添加剤、および／または
（ｄ）最大３０重量％の非機能性フィルムコート、
（ａ）〜（ｄ）の量すべては、製剤の総重量に対するものである。
高い割合のラコサミドおよび低い含有量の遅延剤を含む該製剤は、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇまたは少なくとも８００ｍｇのラコサミドを含む高用量剤形に対して特に有用である。
一つの態様では、放出調節性製剤は、約７ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約８ｍｍ〜２０ｍｍ、より好ましくは約１０ｍｍ〜約２０ｍｍのサイズを持ち、以下を含む錠剤である：
（ａ）約２０〜９５重量％、好ましくは約３５〜９５重量％、より好ましくは約５０〜９５重量％、または７０〜９５重量％のラコサミド、
（ｂ）５〜８０重量％、好ましくは５〜５０重量％、または５〜３０重量％の少なくとも一つのマトリクス遅延剤、および任意に
（ｃ）合計量が最大７５重量％で、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、流動性改良剤、可塑剤、抗付着剤、安定化剤、抗酸化剤のグループから選択される一つ以上の添加剤、および／または
（ｄ）最大３０重量％の非機能性フィルムコート
（ａ）〜（ｄ）の量すべては、製剤の総重量に対するものである。
【００３７】一つの態様では、放出調節性製剤は、約５ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約５ｍｍ〜８ｍｍのサイズを持ち、
（ａ）約２０〜９５重量％、好ましくは約３５〜９５重量％、より好ましくは約５０〜９５重量％、または７０〜９５重量％のラコサミド、
（ｂ）少なくとも約５重量％、好ましくは１５〜６０％の間または２０〜５０％の間など少なくとも１５重量％の合計量の少なくとも一つのマトリクス遅延剤、および任意に
（ｃ）合計量が最大７５重量％で、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、流動性改良剤、可塑剤、抗付着剤、安定化剤、抗酸化剤のグループから選択される一つ以上の添加剤、および／または
（ｄ）最大３０重量％の非機能性フィルムコートを含む錠剤である。
（ａ）〜（ｄ）の量すべては、製剤の総重量に対するものである。
別の態様は、７０〜９５重量％のラコサミド、５〜３０重量％のマトリクス遅延剤、０〜２５重量％の賦形剤および／または希釈剤、０〜１５重量％の結合剤、０〜１０重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および０〜１０重量％の非機能性フィルムコートを含む経口放出制御製剤に関連する。
遅延剤およびラコサミドを使用した造粒、好ましくは湿式造粒は、ラコサミドの５０重量％を超えるか、または７０重量％〜９５重量％の範囲の高い薬物負荷を可能にすることが、驚くことに発見された。これは、小さく、飲み込みやすく、ポリマー量が低いことから、商品コストの低い錠剤を製造できる利点を持つ。これらの製剤で使用するのに好ましい添加剤は、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、およびメタクリル酸共重合体である。
賦形剤および／または希釈剤は、リン酸水素カルシウム誘導体、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、加工デンプン、セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、キトサン、ラクトース、糖、塩化ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、脂肪、ワックス、脂肪アルコールまたは脂肪酸エステル、鉱物油、植物油、および非置換または置換炭素のグループから選択され得る。
結合剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム誘導体、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、重炭酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、コポビドン酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、デンプン、加工デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルナトリウム化デンプンアクリル樹脂、タンパク質誘導物質、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＢ、メタクリル酸共重合体タイプＣ、アンモニオメタクリル酸共重合体タイプＡ、アンモニオメタクリル酸共重合体タイプＢ、塩基性ブチル化メタクリル酸塩共重合体、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、アルギン酸、アルギン酸塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム）、カラギーナン、キトサン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、パルミチン酸セチル、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセリンエステル、脂肪アルコール、および脂肪酸エステルから選択され得る。
本発明では、親水性ポリマーである賦形剤は、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定された時、１００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ・ｓ）未満、特に５０ｍＰａ・ｓ未満、３０ｍＰａ・ｓ未満または１０ｍＰａ・ｓ（ｃＰ・ｓ）未満の粘度を持つ。
【００３８】本発明では、親水性ポリマーである結合剤は、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定された時、１００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ・ｓ）未満、特に５０ｍＰａ・ｓ未満、３０ｍＰａ・ｓ未満または１０ｍＰａ・ｓ（ｃＰ・ｓ）未満の粘度を持つ。
潤滑剤、流動促進剤または流動性改良剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、二酸化ケイ素、メチル化二酸化ケイ素、およびポリエチレングリコールのグループから選択できる。
可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセロール、ポリエチレングリコール、レクチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、およびフタル酸ジエチルのグループから選択できる。
抗付着剤は、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸のグループから選択できる。
他の一般的な添加剤（例えば、抗酸化剤、安定化剤、香味剤、色素など）は、固体製剤中に任意に存在し得る。
適切な非機能性フィルムコートは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびポリビニルアルコールに基づくことが好ましい。
一つの態様では、ラコサミドとマトリクス遅延剤の重量／重量の比は、約１：２〜１：６、好ましくは約１：３〜１：５の間であり得る。
本明細書の特定の態様は、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）７０〜９５重量％のラコサミド、
（ｂ）５〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％の量で、好ましくはエチルセルロース、ポリビニルアセテート、およびメタクリル酸塩共重合体から選択されるマトリクス遅延剤、
（ｃ）０〜２５重量％の賦形剤および／または希釈剤、
（ｄ）０〜１５重量％の結合剤、
（ｅ）０〜２５％、好ましくは０〜１０％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および／または
（ｆ）好ましくは０〜１０重量％の非機能性フィルムコート、
（ｇ）すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
当然ながら、本明細書に記述された製剤に利用できる特定の化合物は、結合剤および賦形剤として適している可能性があり、ここで、この文脈では、「賦形剤」という用語は本明細書に記載されている希釈剤を含む。例えば、微結晶セルロースは、結合剤または賦形剤として、または両方の役割を果たすことができる。特定の製剤が、結合剤として、および賦形剤として適した化合物を含む場合、特定の製剤中のこの化合物の量（例えば重量％で与えられる）は、本明細書に開示の製剤（特に本明細書に開示された一般的製剤）中に存在する結合剤および賦形剤の一つに割り当てるか、または製剤中に存在する両方に割り当て得る。例えば、本明細書に記述の組成物は、０〜２５重量％の賦形剤／希釈剤および０〜１５重量％の結合剤を含み、ある添加物が結合剤と賦形剤の両方として見なされる場合、結合剤および賦形剤／希釈剤の量は、結合剤プラス賦形剤／希釈剤の合計量として４０重量％まで加算され得る。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）１〜８０重量％、好ましくは２０〜７５重量％、より好ましくは３０〜６０重量％、さらにより好ましくは約３５〜６０重量％のラコサミド、
（ｂ）５〜８０重量％、好ましくは５〜５０重量％、または５〜３０重量％のマトリクス遅延剤、
（ｃ）０〜８０重量％、好ましくは２０〜５５重量％の賦形剤および／または希釈剤、
（ｄ）０〜８０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の結合剤、
（ｅ）０〜８０％、好ましくは０〜２０％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および、
（ｆ）０〜３０重量％、好ましくは０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
【００３９】特に製剤は、ラコサミド、マトリクス遅延剤、および好ましくは賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、流動性改良剤および非機能性フィルムコートから選択される少なくとも一つの添加剤を含む。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）３０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、より好ましくは３５〜５０重量％のラコサミド、
（ｂ）約５〜２５重量％、好ましくは約８〜約２０重量％のマトリクス遅延剤、
（ｃ）約１５〜約３０重量％の賦形剤および／または希釈剤、
（ｄ）約１５〜４０重量％、好ましくは約２０〜３０重量％の結合剤、
（ｅ）０〜約１０％、好ましくは最大約５重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および、
（ｆ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート。
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）３０〜５０重量％、または３５〜５０重量％のラコサミド、
（ｂ）５〜２５重量％、好ましくは８〜２０重量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％のマトリクス遅延剤で、ここで遅延剤は好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびその混合物のグループから選択され、すべては、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で、約６００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つ、
（ｃ）２０〜７０、好ましくは３０〜６０重量％の合計量の結合剤、賦形剤および／または希釈剤で、賦形剤および／または希釈剤は好ましくは、微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースから選択され、ここで、結合剤は微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびその混合物から選択でき、該結合剤すべては好ましくは、水に不溶であるか、またはウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で約２，０００ｍＰａｓ未満、好ましくは約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を持つ、
（ｄ）０〜５重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、および
（ｅ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
【００４０】本明細書の一つの態様は、ラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物、好ましくは錠剤に関連し、前記固体製剤は、
（１）以下を含む：
（ａ）活性成分として、約５０〜６００ｍｇ、好ましくは約１００〜４００ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇ（各例は好ましくは製剤の総重量の約３５〜５０重量％を意味する）
（ｂ）ラコサミド放出制御剤であり、前記固体組成物中に、製剤の総重量に対して、約１〜３０重量％、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは８〜２５重量％、特に好ましくは約１０〜２０重量％の量で存在する少なくとも一つの添加剤、および／または
（ｃ）好ましくは、一つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤で、これは製剤の総重量に対して、約２５〜７０重量％、好ましくは約３０〜６０重量％の合計量の賦形剤／希釈剤、結合剤、および潤滑剤、流動促進剤を含むグループの一つ以上を任意に含むことができ、ここで任意に
（ｃ１）賦形剤および／または希釈剤は１５〜３０重量％の量で存在することができ、ここで賦形剤および／または希釈剤は、微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースから選択できる、
（ｃ２）結合剤は１５〜４０重量％、好ましくは１８〜３０重量％の量で存在することができ、ここで、結合剤は微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびその混合物から選択でき、該結合剤すべては好ましくは、水に不溶であるか、またはウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で約２，０００ｍＰａｓ未満、好ましくは約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を持つ、
（ｃ３）潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤は０〜５重量％の量で存在できる、および
（２）前記製剤は
（２．１）本明細書にされに開示されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を与え、好ましくは
（２．１．１．）
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約４１重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１７重量％〜約６４重量％、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３０重量％〜約８８重量％、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定された場合であり、および／または
（２．１．２）
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約５０重量％、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約７０重量、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約９０重量、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合であり、
および／または、前記製剤は
（２．２）動物、特にヒトへの１日１回投与後に、以下の特徴の一つ以上を含む薬物動態特性を含む：
（ａ）４〜１０時間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間、または約６．８〜８．６時間の、薬物投与後定常状態のラコサミドの最大血漿濃度に達するための時点Ｔｍａｘ，ｓｓ、および／または
（ｂ）約７時間以上、８時間以上、好ましくは約１０〜１８時間、または１０〜約１５時間の、単一用量投与後にラコサミドの最大血漿濃度に達するための時点Ｔｍａｘ、および／または
（ｃ）ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）が、５０％未満、より好ましくは４５％未満、または４０％未満である、および／または
（ｄ）約０．１／時間〜約０．３／時間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間の吸収のｋａ値。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関連する：
（ａ）３０〜５０重量％、または３５〜５０重量％のラコサミド、
（ｂ）５〜２５重量％、好ましくは８〜２０重量％、より好ましくは約８〜約１８重量％のマトリクス遅延剤で、ここで遅延剤は好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびその混合物のグループから選択され、すべては、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で、約５０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つ、
（ｃ）１５〜３０重量％の賦形剤および／または希釈剤は、ここで賦形剤および／または希釈剤は、好ましくは微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースから選択される、
（ｄ）１５〜４０重量％、好ましくは１８〜３０重量％の結合剤、ここで、結合剤は微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびその混合物から選択され、該結合剤すべては好ましくは、水に不溶であるか、またはウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０°Ｃの２重量％水溶液で約２，０００ｍＰａｓ未満の粘度を持つ、
（ｅ）０〜５重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、および
（ｆ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
【００４１】本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）約３０〜６０重量％、または約３５〜５０重量％のラコサミド、
（ｂ）８〜４０重量％。好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは約１２〜約２５重量％のマトリクス遅延剤で、ここで遅延剤は以下のグループから選択される：
ａ．２重量％水溶液で１００ｍＰａ・ｓ〜５，０００ｍＰａ・ｓおよび／または１０重量％溶液で２００〜６００ｍＰａ・ｓの粘度を持つエチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、
ｂ．２重量％水溶液で約５００〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロー（ＨＰＭＣ）
およびその混合物、
（ｃ）２５〜７０重量％の合計量の結合剤、賦形剤および／または希釈剤で、ここで賦形剤および／または希釈剤は好ましくは、微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースから選択され、結合剤は好ましくは微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびその混合物から選択され、該賦形剤、希釈剤、結合剤すべては好ましくは、水に不溶であるか、または２重量％水溶液で約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を持つ、
（ｄ）０〜５重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、および
（ｅ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）３５〜４５重量％のラコサミド、
（ｂ）８〜２０重量％、より好ましくは約８〜約１８重量％のマトリクス遅延剤、ここで遅延剤は好ましくは、ウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で、約５０００ｍＰａ・ｓ〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、
（ｃ）約１５〜約３０重量％の賦形剤および／または希釈剤、ここで賦形剤および／または希釈剤は好ましくはケイ化微結晶セルロースである、
（ｄ）約１８〜２８重量％の結合剤、ここで結合剤は好ましくは以下の混合物である：
（ｄ１）８〜１５重量％、好ましくは１０〜１２重量％の微結晶セルロースまたはケイ化微結晶セルロース、
（ｄ２）０〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
（ｄ３）５〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、
（ｅ）好ましくは水に不溶であるか、またはウッベローデ毛細管粘度を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で、約２，０００ｍＰａｓ未満の粘度を持つような結合剤、
（ｆ）０〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、ここで流動剤はステアリン酸マグネシウムであり得る、および、
（ｇ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関連する：
（ａ）３０〜６０重量％、または３５〜４５重量％のラコサミド、
（ｂ）８〜２０重量％、より好ましくは約８〜約１８重量％のマトリクス遅延剤、ここで遅延剤は好ましくは、ウッベローデ毛細管粘度（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍなど）を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で、約５０００ｍＰａ・ｓ〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、
（ｃ）約１０〜約４０重量％の少なくとも一つの賦形剤および／または希釈剤、
（ｄ）約１０〜約４０重量％の少なくとも一つの結合剤、
（ｅ）０〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、および
（ｆ）０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
本発明の別の態様は、好ましくは錠剤で、以下を含む経口放出制御製剤に関する：
（ａ）２０〜６０％、好ましくは３０〜５０重量％、より好ましくは３５〜４５重量％のラコサミド、
（ｂ）６〜２５重量％、より好ましくは約８〜約２０重量％、さらにより好ましくは約８重量％〜１８重量％の量のマトリクス遅延剤、ここで遅延剤は好ましくは、ウッベローデ毛細管粘度（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍなど）を使用して測定した時、２０℃の２重量％水溶液で、約５０００ｍＰａ・ｓ〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、および
（ｃ）以下から選択される少なくとも一つの添加剤：
（ｃ１）好ましくは約１０〜約４０重量％の量の賦形剤、および／または希釈剤、
（ｃ２）好ましくは約１０〜約４０重量％の量の結合剤、
（ｃ３）０〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、または０．５〜２重量％の量であることが好ましい潤滑剤、および
（ｃ４）好ましくは０〜５重量％の非機能性フィルムコート、
すべての量は製剤の総重量に対するものであり、錠剤は少なくとも約８ｍｍ、より好ましくは少なくとも約１０ｍｍのサイズを持つ。一つの態様では、錠剤は楕円形であり、約１０〜２０ｍｍの縦軸および約６〜１２ｍｍの横軸を持つ。
【００４２】本発明の一つの態様は、ラコサミド放出制御マトリクスを含む固体製剤を製造する方法に関するもので、ここで前記方法は以下の手順を含む：
（ａ）適切な量のラコサミド、マトリクス遅延剤、および任意に結合剤を、好ましくは水性溶媒中で混合する、
（ｂ）手順（ａ）で生成された混合物を、好ましくは湿式造粒で造粒する、
（ｃ）残りのマトリクス添加剤を追加し、手順（ｂ）で生成された顆粒と混合する、
（ｄ）手順（ｃ）で生成された混合物を錠剤へと圧縮する、さらに
（ｅ）任意に、手順（ｄ）で得られた錠剤にコーティングを塗布する。
本発明の別の態様は、経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤であり、前記製剤は、
（ａ）ラコサミド含有マトリクスおよび
（ｂ）前記ラコサミド含有マトリクスを取り囲む少なくとも一つの放出制御層を含み、少なくとも一つの放出制御層は放出制御剤を含む。
この態様では、ラコサミド含有マトリクスは少なくとも一つの添加剤を含み得る。この態様では、ラコサミド含有マトリクスは、本明細書に記述の任意のマトリクスであり得る。特に、ラコサミド含有マトリクス（ａ）は、
（ｉ）本明細書に記述のような速放性マトリクス、または
（ｉｉ）少なくとも一つの放出制御剤を含む放出調節性マトリクスであり得る。
この態様の製剤では、放出調節性マトリクス（ｉｉ）は、本明細書に記述の任意の放出調節性マトリクスであり得る。特に、放出調節性マトリクス（ｉｉ）は、本明細書に記述の任意の固体形態で提供され得る。（ｉｉ）中の放出制御剤は、本明細書に開示されたマトリクス遅延剤から選択され得る。
一つの態様では、ラコサミドの放出はラコサミド含有マトリクスを取り囲む機能性層によって制御され、前記機能性層は少なくとも一つのラコサミド放出制御剤を含み、これは好ましくは放出制御ポリマーである。
別の態様では、例えば、ラコサミド含有マトリクス（ａ）が速放性マトリクスである場合、放出制御層は、固体製剤からのラコサミドの放出を単に制御し得る。
別の態様では、放出制御層は、これもまた放出制御剤を含み得るラコサミド含有マトリクスを取り囲む場合がある。この場合、ラコサミドの放出は、一部は放出制御マトリクスによって、一部は放出制御層によって遅延され得る。これは、患者による処理、保管または取り扱い中に外層が分断された場合でも、それでもマトリクスがラコサミド放出の一部遅延を提供するという利点を持つ。さらに、放出遅延層は、マトリクスの表面に付着した部分のラコサミドの速放性に基づく「バースト」効果を最小化するはずである。従って、マトリクスおよび放出遅延コーティング両方によるラコサミド放出の二重の遅延によって特に良好な放出制御が可能となる。これは特にマルチプルユニット投与に適しており、ここでシングルユニットは非常に小さく（ｍｍまたはμｍ範囲のサイズ）、もっぱらマトリク放出によるラコサミド遅延をより困難にする、高い比表面積を持つ。
少なくとも一つの放出制御層（ｂ）は、少なくとも一つの水溶性ワックスまたはラコサミドの放出を遅延する能力を持つ少なくとも一つのポリマーを含み得る。コアを取り囲む放出制御層に使用される時、コアからの活性薬剤の放出を遅延する能力を持つことが知られている任意のワックスまたはポリマーを利用し得る。
例えば、放出制御層は、アクリル樹脂、セルロース誘導体、または酢酸ビニル誘導体から選択される、少なくとも一つの放出遅延ポリマーを含み得る。これらのポリマーは水溶性または不水溶性であり得る。これらのポリマーは、好ましくは、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＢ、メタクリル酸共重合体タイプＣ、アンモニオメタクリル酸塩（アンモニオメタクリレート）共重合体タイプＡ、アンモニオメタクリル酸塩（アンモニオメタクリレート）共重合体タイプＢ、および塩基性ブチル化メタクリル酸塩（塩基性ブチル化メタクリレート）共重合体から選択される。
上述のような適切な制御ポリマーは、広く市販されており、医薬製剤の当業者にはよく知られている。
【００４３】本発明の製剤では、放出制御層は、製剤の総重量に対して、１〜６０重量％、好ましくは５〜４５重量％、より好ましくは５〜３５重量％の量で存在し得る。本発明の一つの態様では、放出制御層は、製剤の総重量に対して、約１〜２０重量％、好ましくは約２〜１５重量％の量で存在し得る。
製剤の総重量に対する、放出制御層（機能性コーティング）中の遅延剤の総含有量は、約０．２〜２０重量％、好ましくは焼く０．５〜１５重量％の間であり得る。約０．９重量％〜３重量％の間という低い遅延剤の総含有量を含むＭＲ製剤の例が、本明細書の実施例５３および５４に示されている。機能性コーティングにより高い総含有量を含むＭＲ製剤の例が、本明細書の実施例７〜１３に示されている。
本明細書の一つの態様では、ラコサミドの溶出は、層の性質の機能である放出制御層の侵食、分断または膨張によって主に制御される。または、水溶性細孔形成剤も、放出制御層内に存在し得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、モノ−またはジサッカライドおよび無機塩などの水溶性細孔形成剤を、溶解性のより低い放出制御剤中に組み込み、水性環境中に迅速に溶解させることができ、従ってラコサミドが放出される孔が開く。
本発明の製剤では、放出制御層は、製剤の総重量に対して、５〜３５重量％の量の放出遅延ポリマーを含み得る。放出制御層で使用するための好ましい放出遅延ポリマーは、エチルセルロース、酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体タイプＢおよび中性エチルメチルメタクリル酸塩共重合体である。
一つ以上のラコサミド放出遅延ポリマーに加えて、本明細書の放出制御層は、補助結合剤、細孔形成剤、抗付着剤、消泡剤、香味剤、色素、染料、および加工助剤、可塑剤、乳化剤または安定化剤など一般的に当分野で知られているもののグループから選択され得る一つ以上の追加的添加剤をさらに含み得る。
本発明の別の態様は、経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤であり、前記製剤は、
（ａ）ラコサミド含有マトリクスおよび
（ｂ）前記ラコサミド含有マトリクスを取り囲む少なくとも一つの放出制御層で、少なくとも一つの放出制御層は放出制御剤を含む、
ここで、ラコサミド含有マトリクス（ａ）は、速放性マトリクスであるか、または本明細書に記述のような少なくとも一つのマトリクス遅延剤を含む。
本明細書の一つの態様では、固体製剤は以下を含む；
（ａ）ラコサミド含有マトリクスおよび
（ｂ）前記ラコサミド含有マトリクスを取り囲む少なくとも一つの放出制御層で、少なくとも一つの放出制御層は放出制御剤を含む、
（ｃ）および以下から選択される少なくとも一つ：
（ｃ１）ラコサミド含有マトリクス（ａ）と放出制御層（ｂ）の間に配置される中間層、および
（ｃ２）放出制御マトリクス（ｂ）を取り囲む最終外層
この態様では、固体製剤は層（ｃ１）および（ｃ２）を含み得る。
ラコサミド含有マトリクスと放出制御外層の中間放出層は、ラコサミドを含むまたは含まず、最終放出特性に寄与または寄与しない。
【００４４】放出制御層を取り囲む外側    コーティングは、色素および／または香味料を含むことがあり、および／または保管中の錠剤の安定性を確実にするために有用な添加剤を提供し得る。
本明細書の一つの態様は、マトリクスを含むラコサミドの経口投与のための固体製剤に関するもので、
（ａ）該マトリクスは、
（ａ１）１〜９５重量％、好ましくは３０〜９５重量％、より好ましくは４０〜９５重量％、さらにより好ましくは５０〜９５重量％の量のラコサミド、
（ａ２）０〜８０重量％、好ましくは０〜５０重量％、より好ましくは０〜３０重量％の量の賦形剤および／または希釈剤、
（ａ３）０〜８０重量％、好ましくは０〜５０重量％、より好ましくは０〜３０重量％、または０〜１５重量％の量の結合剤、
（ａ４）任意に０〜８０重量％の量の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、および
（ｂ）１〜６０重量％、好ましくは５〜３５重量％の量の放出制御層、および任意に
（ｃ）０〜３０重量％の、放出制御マトリクス（ｂ）を囲む最終外層またはフィルムコートを含み、すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
本明細書の一つの態様は、ラコサミドの経口投与用の固体製剤に関連し、前記製剤は複数回投与ユニットに使用する顆粒またはペレットであり、各顆粒またはペレットは以下を含む：
（ａ）該マトリクスは、
（ａ１）１〜９５重量％、好ましくは３０〜９５重量％、より好ましくは４０〜９５重量％、さらにより好ましくは５０〜９５重量％の量のラコサミド、
（ａ２）０〜８０重量％、好ましくは０〜５０重量％、より好ましくは０〜３０重量％の量の賦形剤および／または希釈剤、
（ａ３）０〜８０重量％、好ましくは０〜５０重量％、より好ましくは０〜３０重量％、または０〜１５重量％の量の結合剤、
（ａ４）任意に０〜８０重量％の量の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改善剤、および
（ｂ）１〜６０重量％、好ましくは５〜３５重量％の量の放出制御層、および任意に
（ｃ）０〜３０重量％の、放出制御マトリクス（ｂ）を囲む最終外層またはフィルムコートを含み、すべての量は、製剤の総重量に対するものである。
本発明の一つの態様は、ラコサミド放出制御マトリクスを含む固体製剤を製造する方法に関連し、ここで前記方法は以下の主な手順を含む：
（ａ）好ましくは水性溶媒を使用して、適当量のラコサミド、および任意に賦形剤、結合剤およびマトリクス遅延剤を混合する、
（ｂ）手順（ａ）で生成された混合物を、好ましくは湿式造粒で造粒する、
（ｃ）手順（ｂ）で得られた顆粒、粒子またはペレットに機能性コーティングを塗布する、
（ｄ）残りの添加剤に手順（ｃ）で生成された顆粒を追加・混合する、
（ｅ）手順（ｄ）で生成された混合物をカプセルまたは小袋に充填し、任意に錠剤へと圧縮する。
本発明の固体製剤は、乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融包埋および直接圧縮から選択される一つを含む方法によって作成できる。特に、本明細書に開示のようなラコサミドの放出特性を持つ固体製剤は、乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融包埋および直接圧縮から選択される一つを含む方法によって作成できる。
本発明の特定の態様は、本明細書に記述の放出特性の少なくとも一つによって網羅されるラコサミドの放出特性を持つその成分に関して本明細書に定義されたような固体製剤に関するもので、ここで製剤は乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融包埋および直接圧縮から選択される一つを含む方法で作成される。これらの特定の態様では、放出特性は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉によって、ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出に関して定義され得るｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性であり得る。放出特性は、溶出速度ｋｄｉｓｓによっても定義でき、または溶出の速度定数Ｋｄｉｓｓとして表され得る。本明細書に記述の方法によって作成される固体ラコサミド製剤の投与は、本明細書に記載されているように、吸収速度定数ｋａ、ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、ＰＴＦ、時点Ｔｍａｘおよび／またはＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍによって定義される特定の薬物動態特性を持ち得る。本発明の特定の態様は、本明細書に開示されているように、特定のまたは一般的な放出特性および／または薬物動態特性と組み合わせた成分に関して本明細書に定義されているような、一般的または特定の固体製剤に関するものであり、ここで製剤は乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融包埋および直接圧縮から選択される一つを含む方法で作成される。これらの特定の態様の製剤は、本発明の一つ以上の例を抱合することができ、それぞれは、特定の製剤の作成、および製剤に関連する放出特性および／または薬物動態特性を開示するものである。
【００４５】本発明のさらなる特定の態様は、本明細書に記載された放出特性の少なくとも一つによって網羅されるラコサミドの放出特性を持つ固体製剤に関するものであり、ここで製剤は乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融包埋および直接圧縮から選択される一つを含む方法で作成される。これらの特定の態様では、放出特性は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉によって、ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出に関して定義され得るｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性であり得る。放出特性は、溶出速度ｋｄｉｓｓによっても定義でき、または溶出の速度定数Ｋｄｉｓｓとして表され得る。本明細書に記載された方法によって作成される固体ラコサミド製剤の投与は、本明細書に記載されているように、吸収速度定数ｋａ、ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、ＰＴＦ、時点Ｔｍａｘおよび／またはＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍによって定義される特定の薬物動態特性を生じ得る。本発明の特定の態様は、本明細書に開示された特定または一般的な放出特性および／または薬物動態特性を持つ一般的または特定の固体製剤に関するものであり、ここで製剤は乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融包埋および直接圧縮から選択される一つを含む方法で作成される。これらの特定の態様の製剤は、本発明の一つ以上の例を抱合することができ、それぞれは、特定の製剤の作成、および放出特性および／または薬物動態特性を開示するものである。
本発明の製剤は、湿式造粒で作成できる。湿式造粒で本発明の製剤を作成する模範的方法は、
（ａ）好ましくは水性溶媒を使用して、適当量のラコサミド、および任意に一つ以上の賦形剤、結合剤および／またはマトリクス遅延剤を混合すること、
（ｂ）手順（ａ）で生成された混合物を、好ましくは湿式造粒で造粒すること、
（ｃ）任意に機能性コーティングを顆粒に塗布すること、
（ｄ）任意に、残りの添加剤に手順（ｂ）または（ｃ）で生成された顆粒を追加・混合すること、
（ｅ）手順（ｄ）で生成された混合物を錠剤へと圧縮すること、および
（ｆ）任意に機能性コーティングを錠剤に塗布することの手順を含むことができる。
実施例１４〜３２は、この方法で作成された製剤を提供する（機能性コーティングなし）。実施例５１〜５２は、この方法で作成された、錠剤に塗布された機能性コーティングを持つ錠剤を提供する。本明細書に上述の方法の一つの態様では、手順（ａ）および（ｂ）はラコサミドを一つ以上の結合剤および／または賦形剤と混合・造粒することを含み、手順（ｄ）は手順（ｂ）で生成された顆粒を少なくとも一つの遅延剤および任意に他の添加剤と混合することを含み、手順（ｃ）および（ｆ）はない。
本発明の製剤は、乾式造粒で作成できる。乾式造粒で本発明の製剤を作成する模範的方法は、
（ａ）ラコサミドおよび任意に賦形剤、結合剤および／またはさらなる添加剤の適当量を混合すること、
（ｂ）（ａ）の混合物を圧縮すること
（ｃ）（ｂ）の圧縮混合物を顆粒に分解すること
（ｄ）少なくとも一つのマトリクス遅延剤の適当量を（ｃ）の顆粒に加えて混合物を形成すること、および
（ｅ）（ｄ）の混合物を錠剤に圧縮することの手順を含むことができる。
実施例３７〜４７は、この方法で作成された製剤を提供する。
【００４６】乾式造粒で本発明の製剤を作成する別の模範的方法は、
（ａ）適当量のラコサミド、少なくとも一つのマトリクス遅延剤、および任意に賦形剤、結合再および／またはさらなる添加剤を混合すること、
（ｂ）（ａ）の混合物を圧縮すること（ローラー圧縮を含む）、
（ｃ）（ｂ）の圧縮混合物を顆粒に分解すること、および
（ｄ）（ｃ）の顆粒を錠剤に圧縮することの手順を含むことができる。
実施例３３〜３５は、この方法で作成された製剤を提供する。錠剤がミニ錠剤の場合、方法は、ミニ錠剤をカプセルに充填するさらなる手順（ｅ）を含むことができる。
本発明の製剤は、直接圧縮で作成できる。直接圧縮で本発明の製剤を作成する模範的方法は、
（ａ）適当量のラコサミド、マトリクス遅延剤、および任意に賦形剤、結合再および／またはさらなる添加剤を混合すること、
（ｂ）（ａ）の顆粒を錠剤に圧縮することの手順を含むことができる。
実施例４８は、この方法で作成された製剤を提供する。
本発明の製剤は、溶融包埋および／または溶融押出によって作成できる。溶融包埋および／または溶融押出で本発明の製剤を作成する模範的方法は、
（ａ）適当量のラコサミド、マトリクス遅延剤、および任意にさらなる添加剤を混合すること、
（ｂ）マトリクス遅延剤の溶融によって、ラコサミドおよびマトリクス遅延剤の分散物が形成されるまで（ａ）の混合物を加熱すること、
（ｃ）（ｂ）の分散物をカプセルに充填すること、および
（ｄ）（ｃ）のカプセルを室温まで冷却し、カプセルを閉じることの手順を含むことができる。
当業者であれば、この溶融押出／溶融包埋包に適したマトリクス遅延剤を知っている。実施例４９は、この方法で作成された製剤を提供する。
さらに、フィルムコート顆粒である本発明の製剤は、造粒、好ましくは湿式造粒を含む方法で作成され得る。造粒で本発明による顆粒を生成する模範的方法は、
（ａ）好ましくは水性溶媒を使用して、適当量のラコサミドをマトリクス遅延剤、および任意に賦形剤、結合再およびさらなる添加剤を混合すること、
（ｂ）手順（ａ）で生成された混合物を、好ましくは湿式造粒で造粒すること、および
（ｃ）手順（ｂ）で得られた顆粒、粒子またはペレットに機能性コーティングを塗布することの手順を含むことができ、
実施例７〜１３は、この方法で作成された製剤を提供する。
湿式造粒を含む方法で本発明の製剤を作成することが好ましい。
乾式造粒を含む方法で本発明の製剤を作成することも好ましい。
溶融包埋および／または溶融押出を含む方法で本発明の製剤を作成することも好ましい。
本明細書による製剤は、シングルユニット投与量、特に錠剤の形態として提示できる。
ラコサミド放出制御製剤は、粉末／粒子、ペレット、ミニ錠剤、または顆粒などの複数回投与ユニットの形態としても作成でき、これは次に小袋、カプセルまたは可消化コーティングに充填され得る。
【００４７】従って、本発明の一つの態様は、マルチプルユニット剤形を含む本明細書に開示のラコサミド放出調節性製剤に関する。本発明の一つの態様は、ラコサミドを含むマルチプルユニット剤形に関するものであり、ここで多くの該マルチプルユニット剤形は、本明細書に開示のように平均的なラコサミドのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を提供する。
本発明の一つの態様は、本明細書に開示のラコサミド放出調節性製剤を製造するための、ラコサミドを含むマルチプルユニット剤形の使用に関する。
ラコサミドの経口投与用のマルチプルユニット剤形は、今まで知られていないが、患者にさまざまな利益：
・個々の投与量を、投与する粉末／粒子、ペレット、ミニ錠剤または顆粒を秤量または計数することによって準備できることによる、ラコサミドの柔軟な投薬を提供する。これは、一方で有効性を保証し、他方で望ましくない副作用を最小化または除去するために、患者が規定の個別投与量を必要とする場合特に重要である。
・粉末／粒子、ペレット、ミニ錠剤または顆粒がさまざまな投薬形態で投与できることによる、投与の容易さ。これらは典型的にはカプセルで投与されるが、ジュースまたは水などの液体中に分散させることもでき、これは錠剤を飲み込むことが困難であるか、または嫌いな患者にとって特に便利である。
・粉末／粒子、ペレット、ミニ錠剤または顆粒は、経管栄養によるラコサミドの経口投与を可能にする。従って、全く飲み込むことができず、他の方法では経口抗けいれん薬を服用できない患者でも、これらの経口ラコサミド製剤の恩恵を受けることができる。
従って、本明細書の一つの態様は、約３ｍｍ未満の直径、より好ましくは約０．１〜２．５ｍｍの直径を持つ経口投与用の固体製剤である。一つの好ましい態様では、前記製剤は、粒子、ペレット、ミニ錠剤または顆粒の形態であり、本明細書でさらに記述されるような放出制御方法でラコサミドを放出する。
前記放出制御製剤からのラコサミドの放出は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性であり得る。
例えば、ラコサミドが好ましくは胃腸管の特定の部分で放出されるように、ラコサミドの放出が、酸性または塩基性環境によって誘発されるように、製剤を設計し得る。これは、ｐＨ依存的に侵食または崩壊する適切な添加剤を使用することによって達成できる。しかし、本明細書の好ましい態様では、放出制御製剤からのラコサミドの放出はｐＨに依存せず、すなわちラコサミドは胃腸管の通過全体を通じて放出および吸収される。
【００４８】医学的使用および治療方法
本発明による製剤は、中枢神経系疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法で使用され得る。
本発明による製剤は、神経疾患、精神疾患、および／または炎症性疾患から選択される疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、てんかん、疼痛症候群、運動神経障害、ジスキネジア、または振戦症候群などの神経疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る
本発明による製剤は、精神病、双極性障害、不安疾患、うつ病、強迫神経症、および／または統合失調症などの精神疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、関節炎または炎症に関連した関節炎症状（例えば炎症性骨関節炎）などの炎症性疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、てんかん、疼痛症候群、運動神経障害、ジスキネジア、振戦症候群、精神病、特に統合失調症および双極性障害、関節炎または骨関節炎などの関節炎性症状、線維筋痛および本明細書に記述の中に含まれる任意の症状または疾患、およびその組み合わせから選択される疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、てんかん、疼痛症候群、運動神経障害、ジスキネジア、パーキンソン振戦症候群とは異なる振戦症候群、関節炎または骨関節炎などの関節炎性症状、線維筋痛および本明細書に記述の中に含まれる任意の症状または疾患から選択される疾患、およびその組み合わせの予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、本明細書に記述のてんかん、てんかん発作およびてんかん症状から選択された疾患の予防、緩和、および／または治療に使用され得る。
本発明による製剤は、疼痛症候群から選択された疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法で使用され得る。
本発明による製剤は、運動神経障害から選択された疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法で使用され得る。
本発明による製剤は、ジスキネジアから選択された疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法で使用され得る。
本発明による製剤は、パーキンソン振戦症候群とは異なる振戦症候群などの振戦症候群から選択された疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法で使用され得る。
本発明による製剤は、精神病、特に統合失調症、および双極のうつ期を含む双極性障害などの精神疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、関節炎、または線維筋痛および骨関節炎などの関節炎性症状から選択される疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法に使用され得る。
本発明による製剤は、てんかんから選択された疾患の予防、緩和、および／または治療、およびそれぞれの方法で使用され得る。てんかん症状には、遺伝的、特発性およびてんかん重積症状を含む後天的てんかんを含む。本明細書の製剤で治療するのに好ましいてんかん症状は、全身発作に進展するおよび進展しない部分発症発作、全身発作に進展するおよび進展しない複雑部分発作などの焦点性発作症候群、間代および／または強直発作（原発性全身性間代強直発作（ＰＧＴＳ）を含む）に関連するもの、またはミオクローヌス発作または欠神発作を伴うものを含む全般てんかん症候群、およびそれぞれの方法である。
本製剤で治療するのに好ましい疼痛症候群は、好ましくはＩまたはＩＩ型糖尿病と関連している、より好ましくはＩＩ型に関連している疼痛を伴う糖尿病性神経障害である。別の好ましい疼痛症候群は、関節炎または関節炎症状、特に骨関節炎と関連している疼痛である。
【００４９】てんかんの治療および予防：
てんかんには、原発性全身性発作、全身発作に進展するおよび進展しない部分発症発作、てんかん重積症状およびてんかん重積症状関連の症状（例えば、てんかん発作頻発症状、発作クラスターなど）を含むがこれに限定されない。本明細書によるてんかん症状には、特発性（例えば家族性）および後天性の形態を含む。さらに、特に急性発作の前／間のてんかんは、脳の損傷、短期記憶喪失、認知低下、および／またはさらなる発作を低減するために神経保護療法が必要となり得る（抗てんかん発生）。てんかん発生は、正常な脳組
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ｄ  Ｂｒａｎｄｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，６２．４，６６８−７００，２０１０）。てんかん発生変換を誘発し得るイベントは、外傷性脳損傷を含む脳損傷、脳卒中、感染、腫瘍、神経変性疾患、および複雑型熱性けいれんなどの持続的急性症候性発作である。しかし、このようなてんかんプロセスを緩和し、それによって二次的てんかんを予防または低減する、および／または後続の発作数を低減する薬剤はまだない。従って、脳組織のてんかん発生プロセスを予防または減少させ、それによって二次的（症候性）てんかんおよび／または関連する発作を予防するために、脳損傷後に使用できる薬剤に対するニーズが存在する。ラコサミドは、例えば、脳虚血（ＵＳ  ６，１３３，２６１）およびてんかん重積症状（ＵＳ  ２００６／０００９３８４）の動物モデル、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経毒性アッセイ（ＷＯ  ２００８／０００５１３）など、さまざまな実験モデルで神経保護的効果を呈することが過去に示されている。
本発明はラコサミドの抗てんかん発生特性にも関連する。従って、本明細書の一つの実施形態は、脳損傷を経験した患者の予防的治療に使用するラコサミドである。本明細書の一つの実施形態は、脳損傷を患った患者のてんかん発生の予防または緩和に使用するラコサミドである。本明細書の一つの実施形態は、脳損傷を経験した患者のてんかんおよび／またはてんかん発作の予防に使用するラコサミドである。ラコサミドを使用できるこのような脳損傷の例には、外傷性脳損傷、脳卒中、感染、腫瘍、神経変性疾患、および複雑型熱性けいれんなどの持続的急性症候性発作を含む。一つの実施形態では、その後にラコサミドが使用される脳損傷は、外傷性脳損傷である。一つの実施形態では、ラコサミドが使用される脳損傷は、脳腫瘍である。一つの実施形態では、その間にラコサミドが使用されり脳損傷は、神経変性疾患である。潜在的にてんかん発生プロセスを誘発するこれらの脳損傷では、ラコサミドは、本明細書に開示の放出調節性製剤の形態で投与されることが好ましい。
従って本発明の一つの実施形態は、脳損傷の後のてんかんの予防に使用するラコサミドに関するもので、ここでラコサミドは本明細書でさらに開示される経口放出調節性製剤として、好ましくは４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇまたは８００ｍｇの１日１回投与で投与される。本発明の一つの実施形態は、脳損傷に関連するてんかん発生の予防または緩和に使用するラコサミドに関するもので、ここでラコサミドは本明細書でさらに開示される経口放出調節性製剤として、好ましくは４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇまたは８００ｍｇの１日１回投与で投与される。本発明の一つの実施形態は、脳損傷に関連するてんかん発生の予防または緩和に使用するラコサミドに関するもので、ここでラコサミドは本明細書でさらに開示される経口放出調節性製剤として、好ましくは４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇまたは８００ｍｇの１日１回投与で投与される。ここでは、脳損傷には、外傷性脳損傷、脳卒中、感染、腫瘍、神経変性疾患、および複雑型熱性けいれんなどの持続的急性症候性発作から選択される。本発明の一つの実施形態は、脳損傷に関連するてんかん発生の予防または緩和に使用するラコサミドに関するもので、ここでラコサミドは本明細書でさらに開示される経口放出調節性製剤として、好ましくは４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇまたは８００ｍｇの１日１回投与、最も好ましくは６００ｍｇの１日量で投与される。本発明の一つの実施形熊は、脳損傷に関連するてんかん発生の予防または緩和に使用するラコサミドに関するもので、ここでラコサミドは本明細書でさらに開示される経口放出調節性製剤として、好ましくは４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇまたは８００ｍｇの１日１回投与、最も好ましくは６００ｍｇ単位で投与される。
てんかん重積症状には、部分および／または全身発作を含む。全身発作は、間代強直、強直、間代、またはミオクローヌス発作などのけいれん性、または欠神発作または無緊張発作などの非けいれん性であり得る。ラコサミドによるてんかん重積症状の予防、緩和および／または治療の詳細および神経保護療法は、ＥＰ  １  ５４１  １３８に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、てんかんには難治性てんかん症状を含む。本明細書の「難治性てんかん症状」という用語は、一つ以上の抗てんかん薬での治療に少なくとも部分的にまたは実質的に抵抗性である、てんかん重積症状などのてんかん性疾患症状、てんかん発作、反復発作または発作クラスターを指す。本明細書で使用される場合、例えば「難治性てんかん重積症状」などの「難治性てんかん症状」または「難治性てんかん」という用語は、一つ以上の抗てんかん薬での治療に少なくとも部分的にまたは実質的に耐性を呈する、本明細書に定義されたてんかん重積症状などのてんかん症状を指す。どちらの場合もこのような薬剤には、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物以外は、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび抗けいれん薬を含む。例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、バルプロ酸、フェノバルビタール、チオペンタール、プロポフォールおよびその薬学的に許容可能な塩から選択された一つ以上の薬剤での治療に、耐性を呈することがある。
【００５０】さらに、本明細書で使用される場合、難治性てんかんは、初めはこのような薬剤での治療に反応を示すが、それが少なくとも１０分、例えば少なくとも約１５分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分または少なくとも約６０分持続する時、少なくとも部分的に難治性となる。
さらに、難治性てんかん重積症状を含む難治性てんかん症状は、難治性てんかん重積症状の例の前、または最中に存在することがあり、上記のようにてんかん重積症状の持続時間に関連し得る。
本明細書に記述のようなラコサミドによる難治性てんかん重積症状の予防、緩和および／または治療および神経保護療法の詳細は、ＥＰ  ２  ０３５  ０２９およびＷＯ  ２００７／１４４１９６に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ラコサミドが、原発性全身性間代強直発作（ＰＧＴＣＳ、大発作）を患っている患者の治療（補助療法を含む）、または脳損傷に続発する（症候性）全身発作の治療など、難治性または他の重篤なてんかん症状の治療に使用されている場合、速放性形態で通常与えられる最大１日投与量（すなわち最大４００ｍｇ／日）と比べて、ラコサミドの１日投与量の増量が必要となり得る。従って、本明細書のラコサミドの放出調節性製剤は、有効性／副作用比が現在承認されているＩＲ製剤と比べて改善されているので、このような重度、または難治性型のてんかんの治療に特に適していることが本発明者によって確認された（例えば図４Ａ〜４Ｃを参照）。従って、本発明の一つの実施形態は、ＰＧＴＣＳ、または症候性全身発作を含むがこれに限定されない、難治性またはそうでなければ重症型のてんかんの治療（補助療法を含む）に使用する、本明細書に開示された経口放出調節性製剤に関するものである。一つの実施形態では、難治性またはそうでなければ重症型（例えばＰＧＴＣＳ）のてんかんの治療で、ラコサミドの放出調節性製剤が、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、または少なくと４００ｍｇ、例えば約４００〜約１０００ｍｇ、好ましくは約４００〜８００ｍｇ、より好ましくは約６００ｍｇ／日の１日合計量で１日１回投与される。
一つの態様では、本発明の製剤は、てんかんまたはけいれん性症状の単剤療法または単剤予防法として投与され得るか、または、てんかん発作の予防、緩和および／または治療のための方法で少なくとも一つのさらなる化合物に加えて、またはそれと組み合わせて投与され得るが、ここで化合物はラコサミドとは異なり、この組成物は、単独で投与された化合物（ａ）または（ｂ）の効果と比べて、てんかん発作の予防、緩和および／または治療において相乗効果を持つ。このような組み合わせはＥＰ  １  ９２５  ３１４およびＥＰ  ２  ０３７  ９６５に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。組み合わせは、てんかん発作の予防、緩和および／または治療用の薬剤の作成用であり得る。てんかん発作は、全身発作に進展するおよび進展しない部分発作、原発性全身発作、およびてんかん重積症状から選択され得る。
ラコサミドが、（全身発作に進展するおよび進展しない）部分発症発作の単剤治療、または全身性間代強直発作の単剤療法などのてんかんの単剤療法に使用されている場合、補助療法として投与される１日投与量と比べて、１日投与量の増量が必要となり得る。従って、本明細書のラコサミドの放出調節性製剤は、有効性／副作用比が現在承認されているＩＲ製剤と比べて改善されているので、てんかんの単剤療法に特に適していることが本発明者によって決定された（例えば図４Ａ〜４Ｃを参照）。従って、本発明の一つの実施形態は、てんかんの単剤療法、好ましくは部分発症発作または全身性間代強直発作の単剤療法に使用するための、本明細書に開示された経口放出調節性製剤に関連する。一つの実施形態では、ラコサミドの放出調節性製剤は、１００〜８００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、または４００〜８００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇ／日の１日合計量で単剤療法として１日１回投与される。
本明細書放出調節性製剤を使用し得るてんかん症状は、欠神発作も含み得る。欠神発作では、運動けいれんを呈さない異常な脳活動がある。患者は通常、正常な姿勢を失わないが、宙を見詰めているように見え、目的なしに一つの場所から別の場所に動くことがある。本発明の一つの実施形態は、欠神発作の治療に使用される、本明細書に開示の経口放出調節性製剤に関する。
【００５１】疼痛症候群の治療：
疼痛症候群には、異痛、幻想痛、急性および慢性疼痛、中枢神経障害痛および末梢神経障害痛を含む神経障害痛、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に関連するおよび／またはそれによって生じる疼痛を伴う症状、単ニューロパシーに関連する疼痛、腫瘍痛、化学療法誘発疼痛、ヌクレオシド誘発疼痛、およびヌクレオシド類似体誘発疼痛、非炎症性筋骨格系疼痛、関節炎または関節炎症状に関連する症状を含むが、これに限定されない。
異痛には、基礎疾患の性質に無関係な深刻な特有疼痛症候群としての異痛、および幻想痛を含むがこれに限定されない。ラコサミドによる異痛の予防、緩和および／または治療の詳細は、ＥＰ  １  ２４３  ２６３に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
急性および慢性疼痛には、慢性炎症性疼痛を含む非神経障害性炎症性疼痛、リューマチ関節痛、および二次炎症性骨関節炎痛を含むがこれに限定されない。ラコサミドによる急性および慢性疼痛の予防、緩和および／または治療の詳細は、ＥＰ  １  ２４３  ２６２に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
神経障害痛には、神経系の病変に関連する疼痛を含むがこれに限定されない。神経障害痛には、末梢および中枢神経障害を含む。
中枢神経障害痛には、脊髄損傷痛および／またはＣＮＳ損傷痛を含むがこれに限定されない。本明細書に記述のようなラコサミドによる中枢神経障害痛の予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００５／０５３６６７  Ａ１に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
末梢神経障害痛には、末梢知覚神経の損傷、感染または障害を含むがこれに限定されない。
疼痛を伴う糖尿病性神経障害には、疼痛を伴う糖尿病性神経障害に関連する症状を含むがこれに限定されない。疼痛を伴う糖尿病性神経障害は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病に関連し得る。ラコサミドによる疼痛を伴う糖尿病性神経障害の予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００５／０９２３１３  Ａ１に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ＣＳＤに関連するおよび／またはそれによって生じる疼痛を伴う症状のラコサミドを使用した予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００５／０９９７４０  Ａ１に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ラコサミドによる三叉神経の神経障害痛の予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００５／１２０５３９  Ａ２に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
腫瘍痛、化学療法誘発疼痛、ヌクレオシド誘発疼痛、およびヌクレオシド類似体誘発疼痛のラコサミドによる予防、緩和および／または治療およびそれぞれの方法の詳細は、ＷＯ  ２００６／０２１４１２  Ａ２に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
特に筋肉痛覚過敏および／または線維筋痛で起こる異痛などの非炎症性筋骨格痛、筋筋膜疼痛症候群および／または背痛の特定兆候における非炎症性筋骨格痛の予防、緩和および／または治療およびそれぞれの方法の詳細は、特許出願書ＥＰ  １  ７５４  ４７６に記述されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＬＳなどの運動神経障害のラコサミドによる予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００５／１２０４７６  Ａ２に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ラコサミドによるジスキネジアの予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００５／１１０３９０に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
振戦には、本態性振戦、生理的振戦、疲労誘発性の生理的振戦、不確定の振戦症候群、原発性起立性振戦、ジストニア振戦、タスクおよび位置特異的振戦、パーキンソン振戦症候群、小脳性振戦症候群、ホルムズ振戦、軟口蓋振戦、神経障害性振戦症候群、薬物誘発および中毒性振戦症候群、心因性振戦、ミオリトミー、静止時振戦、意図振戦、姿勢時振戦、運動性振戦、タスクまたは位置特異的振戦または等尺性運動時振戦を含むがこれに限定されない。ラコサミドによる振戦の予防、緩和および／または治療の詳細は、ＷＯ  ２００６／０００３９７に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ラコサミドによる上乗せ療法での、統合失調症の予防、緩和および／または治療およびそれぞれの方法はの詳細は、ＷＯ  ２００６／０７９５４７に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明による製剤は、過剰興奮性に関連する疾患の予防、緩和、および／または治療の方法で使用され得る。
過剰興奮性に関連する疾患のラコサミドによる予防、緩和および／または治療の詳細は、ＥＰ  １  ９２０  ７８０に記述されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】特に、過剰興奮性は、ナトリウムチャネル異常症、すなわち電位依存性ナトリウムチャネルの障害に関連する疾患であり得る。ナトリウムチャネル異常症は、（ａ）遺伝性ミオトニーおよび周期性四肢麻痺（先天性パラミオトニア、カリウム悪化性ミオトニー、浮動性ミオトニー、持続性ミオトニー、アセタゾラミド反応性ミオトニー、高カリウム血性周期性麻痺および正常カリウム血性周期性四肢麻痺を含む）、（ｂ）運動障害（発作性ジストニア、Ｍｏｒｖａｎ症候群およびＩｓａａｃｓ症候群を含む）、（ｃ）てんかん症状（全般てんかん熱性けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ；Ｄｒａｖｅｔ症候群）、良性家族性新生児発作（ＢＮＩＦＳ）、全身性強直間代発作を伴う小児の難治てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）、および乳児スパズム（Ｗｅｓｔ症候群）を含む）および（ｄ）特定の疼痛障害（肢端紅痛症または家族性直腸痛など）のグループから選択される骨格筋であり得る。
ナトリウムチャネル異常症は、通常まれで治療の困難な疾患であり、しばしば長期にわたる治療を必要とする。ラコサミドの経口放出調節性製剤の長期投与は、経口速放性製剤と比べて有効性／副作用比が改善されているため、チャネル異常症を患う患者にいよって優れたオプションを意味する。
従って、本明細書の一つの実施形態は、チャネル異常症、特にミオトニーまたはてんかん症状（全般てんかん熱性けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ；Ｄｒａｖｅｔ症候群）、良性家族性新生児発作（ＢＮＩＦＳ）、全身性強直間代発作を伴う小児の難治てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）、および乳児スパズム（Ｗｅｓｔ症候群）を含む）の治療または緩和に使用するための、本明細書に開示のラコサミドの放出調節性製剤に関連する。一つの実施形態では、このようなチャネル異常症の治療において、ラコサミドの放出調節性製剤が、約４００〜８００ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ／日の１日合計量で１日１回投与される。
従って、本明細書の一つの態様は、ラコサミドの経口投与、好ましくはラコサミドの１日１回の経口投与のための固体医薬組成物に関するもので、前記固体製剤は
（１）以下：
（ａ）活性成分として約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜９００ｍｇ、または約１００〜８００ｍｇまたは２００〜８００ｍｇのラコサミド（好ましくは製剤の総重量の約３５〜５０重量％または３５〜４５重量％に相当する）、および
（ｂ）ラコサミド放出制御剤である少なくとも一つの添加剤、該添加剤は、
（ｂ１）製剤の総重量に対して、１〜５０重量％の量、好ましくは約５〜５０重量％の量、好ましくは約５〜３０重量％の量、または約１０〜３０重量％の量で、前記固体組成物のマトリックス中、および／または
（ｂ２）製剤の総重量に対して、５〜約３５重量％の量で、好ましくは約５〜３５重量％の前記固体組成物のコーティング中に存在し、及び
（ｃ）好ましくは１つ以上のさらなる治療上許容可能な添加剤、を含み、且つ
（２）以下を提供する：
（２．１）本明細書にされに開示されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性、および／または
（２．２）動物、特にヒトへの１日１回投与後の、以下の特徴の一つ以上を含む薬物動態特性：
（ａ）平均分布容積が５０Ｌの患者において、０．０１６〜０．０２３、または０．０１８〜０．０２３、好ましくは０．０１６〜０．０２１５、またはより好ましくは０．０１８〜０．０２１５μｇラコサミド／ｍｌ血漿／ｍｇラコサミド／用量のＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、および／または
（ｂ）４〜１０時間の間、好ましくは約５〜９時間、より好ましくは約６．５〜９時間の間、または約６．８〜８．６時間の、薬物投与後定常状態のラコサミドの最大血漿濃度に達するための時点Ｔｍａｘ，ｓｓ、および／または
（ｃ）平均分布容積が５０Ｌの患者において、約０．３４〜約０．４２μｇ／ｍｌ／ｍｇの間、好ましくは約０．４００μｇ／ｍｌ／ｍｇラコサミド／用量の、定常状態の用量標準化ＡＵＣ（ＡＵＣ，ｓｓ，ｎｏｒｍ）、および／または
（ｄ）ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）が、８２％未満，好ましくは７０％未満、より好ましくは５５％未満、さらにより好ましくは４５％未満である、および／または
（ｅ）平均分布容積５０Ｌの患者において、約０．００９５〜０．０１５、好ましくは約０．０１〜０．０１４μｇラコサミド／ｍｌ血漿／ｍｇラコサミド／用量単位の用量標準化定常状態最小血漿濃度Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍ、および／または
（ｆ）約０．１／時間〜約０．５／時間の間、好ましくは約０．１／時間〜約０．３／時間の間、より好ましくは約０．１／時間〜０．２／時間の吸収のｋａ値、
これは、部分発症発作、原発性全身性間代強直発作、特に難治性てんかん重積症状の難治性発作、振戦、耳鳴、［特にミオトニー、またはてんかん症状（全般てんかん熱性けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ；Ｄｒａｖｅｔ症候群）、良性家族性新生児発作（ＢＮＩＦＳ）、全身性強直間代発作を伴う小児の難治てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）、および乳児スパズム（Ｗｅｓｔ症候群）を含む）の］チャネル異常症から好ましくは選択される疾患の緩和または治療（補助療法または単剤療法として）、または特に外傷性脳損傷または脳腫瘍後の、脳損傷を患う患者におけるてんかん発生の予防または緩和に使用される。
【００５３】併用療法：
一つの態様では、本発明の製剤は、てんかんの治療の強化を提供する方法と組み合わせて効果的な、少なくとも一つのさらなる化合物と併用投与してもよく、前記第二の化合物は、ラセタム、ガンマアミノ酪酸類似体、ジベンザゼピン、フェニルトリアジン誘導体、スルファミン酸モノサッカライド、ヒダントイン誘導体、およびバルビツール酸塩から成るグループから選択され得る。ラセタムは、ピラセタム、アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、フェニルピラセタム、エチラセタム、レベチラセタム、ネフィラセタム、ロルジラセタム、ネブラセタム、ファソラセタム、コルラセタム、ブリバセタム、およびセレトラセタムから成るグループから選択され得る。ガンマアミノ酪酸類似体は、ガパペンチンおよびプレガバリンから成るグループから選択され得る。ジベンザゼピンはカルバマゼピンであり得る。フェニルトリアジン誘導体は、ラモトリジンであり得る。スルファミン酸モノサッカライドは、トピラメートであり得る。ヒダントイン誘導体は、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびフォスフェニトインから成るグループから選択され得る。バルビツール酸塩は、フェノバルビタール、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、およびバルベキサクロンから成るグループから選択され得る。好ましい実施形態では、第二の化合物は、レベチラセタム、ラモトリジン、カルバマセピン、トピラメート、ガバペンチン、ブリバラセタム、セレトラセタム、ゾニサミト、フェルバメート、チアガビン、ビガバトリン、ジアゼパム、ミダゾラム、ペントバルビタール、およびエトスクシミドから成るグループから選択される。
最も好ましくは、第二の化合物はレベチラセタムまたはブリバラセタムである。最も好ましくは、ラコサミドの放出調節性製剤との併用療法（配合剤としてまたは「キット」の一部としてか別のパッケージとして提供される）に使用される第二の化合物は、レベチラセタムまたはブリバラセタムである。
ラコサミドとレベチラセタムまたはブリバラセタムが同じ製剤中に提供されている場合、両方の化合物が同じ放出調節性製剤に組み込まれている、すなわち、両方の化合物が、放出調節性マトリクスである、および／またはそのマトリクスが機能性コーティングでコートされている共同マトリクス中に包埋されているか、または両方の化合物が適切な放出調節性特性で放出される同じ製剤の異なる層に、両方の化合物があることが好ましい。
ラコサミドとレベチラセタムまたはブリバラセタムが「キット」として提供されている場合は、ラコサミドおよび好ましくはこれもまた放出調節性製剤であるレベチラセタムまたはブリバラセタムの物理的に別々の製剤を含む放出調節性製剤が、組み合わせパッケージ中に提供される。このような組み合わせパッケージは、一定期間にわたってラコサミドの十分な投薬単位を患者に提供する一定の数の放出調節性製剤（例えば錠剤）、およびそれぞれ適切な数の別のレベチラセタムまたはブリバラセタム投薬単位（例えば錠剤）を含み得る。患者の利便性のために、ラコサミドとレベチラセタムまたはブリバラセタムの投薬単位は、適切な投薬単位の特定を簡単にするために異なる外観を持つことがあり、例えば、それぞれの投薬単位およびまたはブリスターのサイズ、形状および／または色が異なっていてもよい。
好ましい態様では、本発明による製剤は、中枢神経系疾患の予防、緩和、および／または治療のための方法で使用される。本発明の別の態様では、本発明のラコサミド製剤は、痛み、てんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性振戦、双極性障害、統合失調症、強迫神経症、ジスキネジア、および過剰興奮性障害から選択される、中枢神経系疾患の治療、予防または緩和のための方法に使用される。また別の好ましい態様では、本発明のラコサミド製剤は、てんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性振戦、および双極性障害から選択される、中枢神経系疾患の治療、予防または緩和のための方法に使用される。さらに別の好ましい態様では、本発明の製剤は、てんかん発作の予防および／またはてんかんの治療用である。
本発明のまた別の態様は、本明細書に記述の疾患の予防、緩和、および／または治療用の薬剤の作成のための、本明細書に記述の本発明の製剤の使用である。
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記述の疾患を患う被験者の治療方法であり、前記方法は、このような治療を必要とする被験者に、本発明による製剤の有効量を投与することを含む。方法は、製剤を１日１回投与することを含み得る。
本明細書に引用されたすべての出版物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書および引用出版物の間の不一致については、本明細書が優先する。
【００５４】参考文献
１．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｉｌｏ  Ｇｉｂａｌｄｉ  ａｎｄ  Ｄｏｎａｌｄ  Ｐｅｒｒｉｅｒ（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５
２．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
３．  Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；２００１．Ｒｅｐｏｒｔ  ｎｏ．ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８。
本発明は、以下の図面および実施例によってさらに説明される。これらの説明は、単に実施例として示されており、本発明の一般的精神を制限しない。
本発明の実施例は、本発明のラコサミドの放出特性を達成できる、異なる遅延原理を網羅する。例えば、本明細書に記述のラコサミドの放出特性は、エチルセルロースまたはＰＶＡ／ＰＶＰに基づくフィルムコートマトリクス顆粒によって達成できる。他の例は、中性酢酸エチル／メチルメタクリル酸塩共重合体またはポリビニルアセテートに基づくフィルムコート錠剤によって、本明細書に記述のラコサミド放出特性を提供する。さらなる例は、親水性ポリマー（例えばＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、キサンタンまたはデンプン）、または不活性ポリマー（例えば、エチルセルロース、ＰＶＡ／ＰＶＰ、アンモニウムメタクリル酸塩共重合体タイプＢ）に基づくマトリクスによって、本明細書に記述のラコサミド放出特性を提供する。また別の実施例は、ジベヘン酸グリセリルに基づく疎水性マトリクスによって、本明細書に記述のラコサミド放出特性を提供する。また別の実施例は、パルミトステアリン酸グリセリルに基づく親油性マトリクスカプセルによって、本明細書に記述のラコサミド放出特性を提供する。本発明の実施例の要約は以下の表に示されている。
【００５５】ラコサミドＭＲ実施例：
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略語：ＭＵＤ、マルチプルユニット剤形、ＳＵＤ、シングルユニット剤形
【００５６】実施例１
ラコサミドの副作用と血漿濃度の相関関係
目まいとＣｍａｘ／Ｔｍａｘの相関関係
徹底的なＱＴ試験で、ラコサミド（ＬＣＭ）の安全性特性が特徴付けられた。２００または４００ｍｇ１日２回のＬＣＭのＩＲ製剤（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））の複数回（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ）投与の第２〜６日の間に、有害事象（ＡＥ）として「目まい」が４５回検出された。発現時間は、ＬＣＭの実際の投与後１．４＋／−０．８時間であった。これは、最大ＬＣＭ血漿濃度ｔｍａｘの典型的な時間に正確に対応する（例えば、ＳＰ６４０の第６日で１時間（中央値、範囲１〜４時間））。
実施例２
ラコサミド薬物動態の第Ｉ相試験
本試験の主な目的は、第Ｉ相、単一施設、非盲検、無作為化、３交差の予備試験で、健康男性被験者（ｎ＝１２）において、ＩＲ錠剤（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））の比較として、実施例１９および２０によって提供されたラコサミド（ＬＣＭ）の２つの異なるＭＲ製剤の経口単回投与の薬物動態（ＰＫまたはｐＫ）を評価することであった。本試験は、それぞれが５日の３つの治療期間から成り、その間に同一の手順が実施された。少なくとも１０時間の一晩絶食の後、各治療期間の第１日目の朝に治験薬の経口単回用量が投与された。少なくとも７日のウォッシュアウト期間で、治験薬の各投与を分離した。血液サンプリングの各時点でのＰＫ変数には、時間０から分析的に定量化可能な最後の濃度までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに対応する時間（ｔｍａｘ）、血漿濃度、時間０から無限大までの濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ０ｉｎｆ）、および終末相半減期（ｔ１／２）が含まれた。ＩＲ製剤と比較してＭＲ製剤のＰＫ特性を特徴付けるために、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、およびｔｍａｘが評価された。
本試験の二次的な目的は、２つの異なるＭＲ製剤錠剤およびＩＲ錠剤の経口単回投与後の、ＬＣＭの安全性および忍容性を評価することであった。安全性変数には有害事象（ＡＥ）、および他のパラメーターの評価が含まれた。
【００５７】結果
結果は図１および以下の表１〜３に要約されている。治療Ａでは、実施例１９のＭＲ製剤（「製剤Ａ」）が投与された。治療Ｂでは、実施例２０のＭＲ製剤（「製剤Ｂ」）が投与された。治療Ｃでは、実施例６のＩＲ製剤が投与された。
【表１】
0006027539.tif 000018
【表２】
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0006027539.tif 000020
【００５８】薬物動態では、単回投与後のｔｍａｘが、比較ＩＲ製剤Ｃでは約１時間、ＭＲ製剤Ａでは約１２時間、およびＭＲ製剤Ｂでは約１５時間であったことを示している。試験されたＭＲ製剤ＡおよびＢのＣｍａｘは、比較ＩＲ製剤ＣのＣｍａｘそれぞれ約４７〜４１％である（ｔｍａｘでの「推定値」）。ＭＲ製剤およびＩＲ製剤のＡＵＣ０−ｔｌａｓｔとＡＵＣ０−ｉｎｆの比率は、それぞれ９４％および８６％より大きい。生物学的同等性の観点からの治療比率の許容範囲は［０．８；１．２５］である（参考文献３を参照）。製剤Ａ／Ｃの治療比率に対するＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）の各９０％信頼区間は、生物学的同等性範囲内であり、製剤Ａと比較製剤Ｃの間の暴露量（バイオアベイラビリティ）は等しい。製剤Ｂの評価では、製剤Ｂ／Ｃの治療比率の９０％信頼区間は生物学的同等範囲と重なるので、比較ＩＲ製剤Ｃに比べてわずかに減少した暴露量を生じる。
薬剤関連の治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の要約（集団：安全性セット）が表３にまとめられている。比較製剤Ｃと比べて、ＭＲ製剤ＡおよびＢの単回投与後、副作用はすでに減少していたことが判明した。
【００５９】
【表３】
0006027539.tif 000021
データは以下を示唆している：
・比較ＩＲ製剤と比較して、両方の新規製剤ＡおよびＢに対してラコサミドの低めのピーク濃度を有するラコサミドの吸収遅延が観察された。
・探索分析は、ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）に関して、製剤Ａと比較製剤Ｃの間の暴露量が類似していることを示している。治療比率に対するそれぞれの９０％信頼区間は、［０．８；１．２５］の生物学的同等性範囲内である。製剤Ｂの評価は、比較ＩＲ製剤Ｃと比べてわずかに減少した暴露量を示している。
・比較ＩＲ製剤Ｃに比べて、ＭＲ製剤ＡおよびＢ両方に対する薬剤関連ＡＥの発生率の減少が観察された。ＭＲとＩＲ製剤の副作用の差は、これらの製剤の複数回投与後、すなわち定常状態でより顕著である事が予測される。
実施例３
ラコサミドの薬物動態、治療効果および有害事象の経時的特性のシミュレーション
本シミュレーションは、血漿濃度特性（薬物動態）のシミュレーションを、対応する暴露量・反応モデルと組み合わせて、治療効果および時間の関数としてのＡＥの発生率の新しい観点を得る。この組み合わせで、治療効果およびＡＥの発生率に対する、例えば遅延による薬物動態特性の変化の結果を、判断できる。
【００６０】薬物動態のモデル
薬物動態のシミュレーションモデルは関数（１）である
0006027539.tif 000022
ここでパラメーターは：
ｋｅ＝排泄の速度定数（０．０５／時間）
ｋａ＝吸収速度定数（ｋａ＝２／時間（ＩＲ製剤）、ｋａ  ０．１〜０．５（ＭＲ製剤））
Ｖｄ＝分布容積（５０Ｌ）
用量＝２００ｍｇＩＲ対４００ｍｇＭＲ
投与間隔＝１２時間（ＩＲ）対２４時間（ＭＲ）
0006027539.tif 000023
ＩＲまたはＭＲ製剤後のラコサミドの吸収特性
吸収の一次プロセスの前提条件下、経時的吸収量は以下の方程式で表すことができる：
0006027539.tif 000024
下記表４および図２Ａは、ＩＲ製剤（ｋａ＝２／時間）またはＭＲ製剤（ｋａ＝０．１／時間、０．２／時間、０．３／時間または０．５／時間）としての経口投与後のラコサミドの経時的吸収特性を説明する。
【００６１】
【表４】
0006027539.tif 000025
【００６２】ラコサミドがほぼ１００％のバイオアベイラビリティを提供する（これは腸内に放出されたラコサミドの１００％が吸収される（すなわち血漿中に移動する）ことを示す）ことを考慮すると、固体ラコサミド製剤の放出動態は、ラコサミドの吸収動態に対応するが、これはラコサミドの放出に１８時間を超える時間がかからないことを条件とする。製剤からの放出期間が１８時間を越えると、まだ未放出の形態で胃腸管を通過するので、活性薬剤の部分的損失を引き起こす。
放出動態は、実施例５に記述のように、標準化法によって得られるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性で表すことができる。図２Ｂおよび図２Ｃは、典型的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性（（Ｍｅｔｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０１、実施例１９と２０のＭＲ組成物）および吸収速度定数ｋａ＝０．１／時間、０．２／時間、０．３／時間、０．５／時間の一次吸収の条件下でのシミュレーションｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸収データを表す。実験的に決定されたＭＲ組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性は、速度定数ｋａが０．１／時間〜０．５／時間でシミュレーションされた製剤によって網羅されるｉｎ  ｖｉｖｏ吸収の範囲と非常によく一致することが判明した。（図２Ｂ〜２Ｃ）従って、ラコサミドのＭＲ製剤は、０．１／時間〜０．５／時間、好ましくは０．１／時間〜０．３／時間の範囲から選択される速度定数ｋａ有して提供され得る。
従って、以下に示す薬物動態パラメーターの計算は、（ａ）ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性とｉｎ  ｖｉｖｏラコサミド吸収の間の直接相関関係、および（ｂ）ラコサミドの有効性／副作用比は、製剤からのラコサミドの放出の適切な調節によって改善でき、それによって薬物動態特性の改善がもたらされることに基づく。
【００６３】薬力学モデル
ラコサミドのような抗てんかん薬の治療効果は、発作症状の発現頻度の低減である。ＬＣＭの暴露量・反応分析では、血漿中のＬＣＭ濃度の関数としての発作頻度の変化を説明するための適切なモデルとして、Ｅｍａｘモデルが特定された。
0006027539.tif 000026
Ｃ（ｔ）（方程式１を参照）は時間ｔでの血漿濃度で、Ｅｍａｘは最大効果（７１％、実施例５４を参照）であり、ＬＣＭ治療前のベースライン値と比較したＬＣＭによる発作の最大減少を表している。ｋｄ値は、最大効果の半分に対する濃度である（２．９１７μｇ／ｍＬは３５μｇ／ｍＬ＊時間のＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓに対応、実施例５４を参照）。
有害事象の発生率
最も一般的な有害事象（ＡＥ、本明細書では治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）とも呼ばれる）の一つとして、実施例２の人を対象とする臨床試験で、ラコサミドの複数回投与の後、「目まい」が特定された。このＡＥの発生率は、モデルＡＥ＝血漿中のラコサミド濃度で、ロジット回帰分析によってテストされた。評価は、前記の臨床試験の第６日のデータに基づいて、ＳＡＳ手順ＬＯＧＩＴによって行なわれた。ロジット方程式ロジット（濃度）＝Ａ＋Ｂ＊濃度のパラメーター切片Ａおよび傾きＢの値は、Ａ＝−２．４６８３およびＢ＝０．１４１４である。ロジット関数を使用して、ラコサミド濃度（Ｃ）の関数としてのＡＥ目まいの確率（ｐ）をシミュレーションした。
0006027539.tif 000027
【００６４】結果
薬物動態
ＭＲ製剤（ｋａ＝０．１／時間）後のＬＣＭ血漿濃度は、例示のように、ＩＲ製剤の投与と同じ平均レベルを持つ。ピーク濃度は、ＭＲ製剤（ｋａ＝０．１／時間）ではより低く、トラフ濃度はＩＲ製剤でより高い（図５Ａ）。定常状態下の薬物動態の主なパラメーターが表５に要約されている。
治療効果
説明では、ＩＲとして２００ｍｇ１日２回、または好ましいＭＲ製剤（ｋａ＝０．１／時間）の毎日４００ｍｇの複数回投与下で、約５０％の発作頻度の減少が示されている。両方の曲線の比較で、ＩＲ製剤での治療効果は、１２時間（ＩＲ）または２４時間（ＭＲ）の異なる投与間隔を使用した両方の製剤に対して非常に類似していることが示唆される（図４Ｂ）。
有害事象（目まい）
ＡＥの最も高い発生率は、好ましいＭＲ製剤（ｋａ＝０．１／時間）（ｐ＝０．１８３）と比べて、ＩＲ製剤（ｐ＝０．２１３）下で得られている（図４Ｃ）。
ＭＲ製剤の吸収速度の増加（０．１／時間ではなく０．２／時間）は以下をもたらす：
・ＬＣＭ血漿濃度の最大は、異なる投与間隔１２時間（ＩＲ）または２４時間（ＭＲ）を使用した時、ＩＲ製剤（図３Ａおよび表５）  と比べてＭＲ製剤後は非常に似ている。
・経時的効果特性は、異なる投与間隔１２時間（ＩＲ）または２４時間（ＭＲ）を使用した時、ＩＲ製剤（図３Ｂ）と比べてＭＲ製剤後はほとんど非常に似ている。
・異なる投与間隔１２時間（ＩＲ）または２４時間（ＭＲ）を使用した時、目まいのようなＡＥ（図３Ｃ）の発生率が同じ。
【００６５】
【表５】
0006027539.tif 000028
【００６６】Ｃｍａｘ，ｓｓ＝定常状態の血漿濃度の最大、Ｃｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍ＝投与された用量で標準化されたＣｍａｘ，ｓｓ、ｔｍａｘ，ｓｓ＝Ｃｍａｘ，ｓｓに達するための実際の投与後の時間、Ｃｍｉｎ，ｓｓ＝定常状態の血漿濃度の最小、Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍ＝投与された用量で標準化されたＣｍｉｎ，ｓｓ、ＡＵＣｔａｕ，ｓｓ＝定常状態での投与間隔ｔａｕに対する曲線下面積（＝１２時間  （ＩＲ）または＝２４時間（ＭＲ製剤））、ＡＵＣｔａｕ，ｓｓ，ｎｏｒｍ＝投与された用量で標準化されたＡＵＣｔａｕ，ｓｓ、ＰＴＦ＝ピークからトラフまでの変動
実施例４
人を対象とする第Ｉ相試験に基づく薬物動態のシミュレーション
実施例３に記述の方法によって、実施例２の人を対象とする第Ｉ相臨床試験で得られたデータから決定されたｋａおよびｋｅに基づき、反復投与（２００ｍｇのラコサミドを１日２回）に対する実施例１９のＭＲ製剤および比較ＩＲ製剤（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標）、実施例６）の薬物動態パラメーターを決定した。
方程式に基づくと
0006027539.tif 000029
分布容積Ｖは以下によって計算できる：
0006027539.tif 000030
治療Ａ（実施例６の製剤）に対する測定ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）８７．８６μｇ／ｍＬ＊時間および治療Ｃ（比較製剤Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））に対する９２．８６μｇ／ｍＬ＊時間および治療Ａに対する計算ｋｅ０．０５３７／時間および治療Ｃに対する０．０５５７６／時間から（すべての値は実施例２で報告された幾何平均）、Ｖは以下のように近似される：
＝４２．４Ｌ（治療Ａ）
＝３８．６Ｌ（治療Ｃ）
【００６７】
【表６】
0006027539.tif 000031
シミュレーションの結果は図６に示されている。表７はシミュレーションによって決定されたパラメーターを示す。
【００６８】
【表７】
0006027539.tif 000032
【００６９】図６および表７が示すように、治療Ａ（実施例６）の放出調節製剤（放出調節性製剤）は、比較ＩＲ製剤Ｃと比べて、ＰＴＦの大きな減少をもたらす。実施例２の単一用量投与で実験的に決定されたように、ＭＲ製剤およびＩＲ製剤のＡＵＣ０−ｔｌａｓｔとＡＵＣ０−ｔｌａｓｔのシミュレーション比率は９４．６％であり、製剤Ａと比較製剤Ｃとの間の類似の暴露量を示唆している。
ＰＴＦの減少（Ｃｍａｘの減少）によって、実施例１９の製剤は、比較ＩＲ製剤と比べて、改善された副作用特性（特に目まいの減少）を提供すると予測される。類似の暴露量は、臨床有効性が比較ＩＲ製剤と類似していることが予測されることを示す。
例えば実施例５の方法によって決定される、類似の放出特性を持つ他の製剤も、比較ＩＲ製剤と比べて、臨床有効性を維持しながら、改善された副作用特性を提供することが予測される。以下の実施例７〜３５には、このような有益な固体ラコサミドＭＲ製剤が記述されている。また比較ＩＲ製剤も記述されている（実施例６）。
実施例５
固体ラコサミド製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験
ＵＳＰ方法〈７１１〉”およびＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３、それぞれ、医薬組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を参照。
固体ラコサミド製剤からのラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を決定するために、ＵＳ薬局方（第３３版）の方法〈７１１〉およびヨーロッパ薬局方の２．９．３章（第６．８版）にそれぞれ記述の本発明のパドル装置２と、９００ｍＬの０．１モル塩酸、攪拌速度７５ｒｐｍ、温度３７±０．５°Ｃが使用された。
任意の時点で放出されたラコサミドの量は、ＵＶ分光検出で決定された。示された値は、各実施例の少なくとも３サンプルについて平均されている。
【００７０】実施例６
Ｖｉｍｐａｔ（登録商標）ＩＲ錠剤
錠剤当たり以下の組成を持つ速放性錠剤は、以下の方法で、１〜７５０ｋｇまで変化するバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000033
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｃ  Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  ＩＩ  ＧおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）  ＩＩ  Ｆはフィルム形成剤としてポリビニルアルコールを含む非機能性コーティングシステムである
１）結合剤溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して準備された。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、篩過されて（この実施例および以下の実施例のラコサミドおよび他の添加剤の篩過およびふるい分けは、通常、１〜２ｍｍのふるい／スクリーンを通過させることで行なわれた）、高せん断造粒機に移され混合した。
３）攪拌下、乾燥混合物に結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した（前後に側面およびフタをこそげながら、これは、この実施例および本明細書の実施例で記述されている造粒プロセスで通常行なわれる）。
５）湿顆粒を流動層乾燥機に移し、顆粒は約７０°Ｃ±５°Ｃの流入空気温度およびＮＭＴ５０°Ｃの製品温度で、乾燥減量がＮＭＴ３．０％になるまで乾燥した。
６）乾燥顆粒を篩過した。
７）ケイ化微結晶セルロースおよびクロスポビドンをふるい分けした。
８）顆粒および前の手順からの２つの成分を混合した。
９）ステアリン酸マグネシウムは前の手順の混合物の一部と一緒に篩過した。
１０）この事前混合物を残りの混合物と混ぜ合わせて最終的に混合した。
１１）完成した最終混合物を錠剤に圧縮した。
１２）精製水を容器に分配し、攪拌しながら適切なＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  コーティングシステムを加える。
１３）コーティング懸濁液を最低４５分間攪拌する。
１４）錠剤はパンコーティングシステム中、コーティング懸濁液で、特定の平均重量に達するまでコートされる。
【００７１】ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000034
【００７２】実施例７
顆粒
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約２〜３ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000035
【００７３】ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の２０．３重量％は２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体の８１．２重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
１）結合剤溶液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体を精製水で１５重量％の濃度まで希釈して準備された。
２）ラコサミドを、秤量、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）連続攪拌下、ラコサミドに結合剤溶液を追加した。
４）混合物を約２〜３分間、造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、約４５℃の温度で約２１時間乾燥した。
６）乾燥顆粒は、篩過して流動層造粒機に移した。
７）結合剤溶液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体を精製水で１５重量％の濃度まで希釈して準備された。均質分散体が形成されるまで水およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０を混合し、ふるい分けした。
８）噴霧造粒は、３０℃〜７４℃の範囲の流入空気温度で行なわれた。製品温度は３０℃〜３２℃の間の一定に保たれ、噴霧速度は９．４ｇ／分〜２４ｇ／分の範囲であった。
９）結合剤溶液の目標量が噴霧された後、顆粒は１．６ｍｍのふるいを通して箱形乾燥機に移した。顆粒は、約４５℃の温度で少なくとも２４時間乾燥した。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000036
【００７４】実施例８
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約２〜３ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000037
【００７５】ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の２４．３重量％は２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体の９７．２重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
製造プロセス：実施例７に記述されたとおり
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000038
【００７６】実施例９
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約２〜３ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000039
【００７７】ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の２８．１重量％は２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体の１１２．４重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
１）製造プロセス：実施例７に記述されたとおり
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000040
【００７８】実施例１０
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約２〜３ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000041
【００７９】ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の３１．９重量％は２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体の１２７．６重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
１）製造プロセス：手順９を除いて実施例７に記述されたとおり。
手順９：結合剤溶液の目標量が噴霧された後、顆粒は流動層造粒機内で、製品温度が４５°Ｃに達するまで乾燥された。乾燥顆粒を篩過した。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000042
【００８０】実施例１１
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000043
【００８１】ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の１９．８重量％は２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体の７９．２重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
１）結合剤溶液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体を精製水で１５重量％の濃度まで希釈して準備された。均質分散体が形成されるまで水およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０を混合した。
２）ラコサミドを、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）連続攪拌下約１分間、ラコサミドに結合剤溶液を追加した。
４）混合物を約２〜３分間、造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、箱形乾燥機に移した。顆粒は、約４５℃の温度で約２１時間乾燥した。
６）乾燥顆粒は、篩過、秤量して流動層造粒機に移した。
７）結合剤溶液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体を精製水で１５重量％の濃度まで希釈して準備された。均質分散体が形成されるまで水およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０を混合し、１ｍｍのスクリーンを通過させた。
８）噴霧造粒は、５５℃〜８８℃の範囲の流入空気温度で行なわれた。製品温度は２８℃〜４６℃の間に保たれ、噴霧速度は３．８ｇ／分〜１６．２ｇ／分の範囲であった。
９）結合剤溶液の目標量が噴霧された後、顆粒を篩過した。
１０）顆粒の一部は「硬化」手順に送られた。顆粒のこの部分は、箱形乾燥機に移し、顆粒を約６０Ｃの温度で少なくとも２４時間乾燥した。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000044
【００８２】実施例１２
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約４ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000045
【００８３】ａ  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄは、ポリビニルアセテート（２７重量％）、ポリビニルピロリドン（２．７重量％）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．３重量％）から成る３０重量％の固体成分を持つ水分散液である。
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の２５．６重量％は３０重量％Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体の８４．３重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
ｅ  ｎ．ａ．Ｎ／Ａ
１）結合剤溶液は、結合剤溶液の固体含有量が２０重量％になるまで、連続攪拌下、精製水およびプロピレングリコールを、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体に加えることによって、準備された。混合物は３５分間連続攪拌することによって、均質化した。
２）ラコサミドを、秤量、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）連続攪拌下、ラコサミドに結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、箱形乾燥機に移した。顆粒は、約４５℃の温度で約２２時間乾燥した。
６）乾燥顆粒は、篩過、秤量して流動層造粒機に移した。
７）結合剤溶液は、結合剤溶液の固体含有量が２０重量％になるまで、連続攪拌下、精製水およびプロピレングリコールを、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体に加えることによって、準備された。混合物は１５分間連続攪拌することによって、均質化した。
８）噴霧造粒は、５３℃〜７５℃の範囲の流入空気温度で行なわれた。製品温度は２８℃〜４０℃の間に保たれ、噴霧速度は３．６ｇ／分〜１５．６ｇ／分の範囲であった。
９）結合剤溶液の目標量が噴霧された後、顆粒は篩過して箱形乾燥機に移した。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000046
【００８４】実施例１３
以下の組成の顆粒は、以下の方法で約４ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000047
【００８５】ａ  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄは、ポリビニルアセテート（２７重量％）、ポリビニルピロリドン（２．７重量％）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．３重量％）から成る３０重量％の固体成分を持つ水分散液である。
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。最終製品中の２８．６重量％は３０重量％Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体の９５．３重量％に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｄ  粒子サイズ分布は篩過試験によって決定された。顆粒／粉末の「篩過試験」は、２．９．１２  ＥＰおよび２．９．３８  ＥＰに従って、実施および分析された。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、試験されている顆粒／粉末の質量のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応する質量直径を表す。
ｅ  ｎ．ａ．＝Ｎ／Ａ
１）製造プロセス：手順９を除いて実施例１２に記述されたとおり。
手順９：結合剤溶液の目標量が噴霧された後、顆粒は流動層造粒機内で、製品温度が４５℃に達するまで乾燥された。乾燥顆粒を篩過した。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000048
【００８６】マトリクス錠
実施例１４
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１．４ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000049
【００８７】ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）結合剤溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して準備された。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを秤量し、２ｍｍのふるいを通し、高せん断造粒機に移して混合した。
３）連続攪拌下約１分間、乾燥混合物に結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を流動層乾燥機に移した。顆粒は約７０℃±５℃の流入空気温度およびＮＭＴ  ５０℃の製品温度で、乾燥減量（ＬＯＤ）がＮＭＴ  ３．０％になるまで乾燥した。
６）乾燥顆粒を篩過した。
７）ケイ化微結晶セルロースおよびポリエチレングリコールをふるい分けした。
８）顆粒および前の手順からの２つの成分を混合した。
９）ステアリン酸マグネシウムは前の手順の混合物の一部と一緒に篩過した。
１０）この事前混合物を残りの混合物と混ぜ合わせて最終的に混合した。
１１）完成した最終混合物を、錠剤に圧縮した（楕円形工具−１６．４ｍｍ  ｘ  ７．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000050
【００８８】実施例１５
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１．４ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000051
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）製造プロセス：手順７を除いて実施例１４に記述されたとおり。
２）手順７：「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」に対する「ポリエチレングリコール」の交換
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000052
【００８９】実施例１６
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１．４ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000053
【００９０】ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）製造プロセス：手順７を除いて実施例１４に記述されたとおり。
２）手順７：「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」に対する「ポリエチレングリコール」の交換
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000054
【００９１】実施例１７
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000055
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）製造プロセス：手順７および１１を除いて実施例１４に記述されたとおり。
２）手順７：      「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」に対する「ポリエチレングリコール」の交換
３）手順１１：    工具の交換：以下の寸法の楕円形工具
が使用された  １８．７ｍｍ  ｘ  ８．７ｍｍ
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000056
【００９２】実施例１８
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000057
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
製造プロセス：実施例１４を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000058
【００９３】実施例１９（実施例２のヒトＰＫ試験の製剤Ａ）
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000059
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）透明結合剤溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して準備された。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、ふるいを通過させて、高せん断造粒機に移し、約５分間混合した。
３）連続攪拌下、乾燥混合物に結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、流動層乾燥機に移した。顆粒は、約７０℃±５℃の流入空気温度およびＮＭＴ５２℃の製品温度で、乾燥減量（ＬＯＤ）がＮＭＴ３．０％になるまで乾燥した。
６）乾燥顆粒を篩過、秤量し、遊星型ミキサーに移した。
７）ケイ化微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースをふるい分けした。
８）顆粒および前の手順からの２つの成分を混合した。
９）ステアリン酸マグネシウムは前の手順の混合物の一部と一緒に篩過した。
１０）この事前混合物を残りの混合物と混ぜ合わせて最終的に混合した。
１１）完成した最終混合物を、錠剤に圧縮した（楕円形工具−１５．２ｍｍ  ｘ  ８．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０または７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000060
【００９４】ａ  ＩＶ／ＩＶ相関関係データのための溶解試験中のパドル速度は５０ｒｐｍが使用された
実施例２０（実施例２のヒトＰＫ試験の製剤Ｂ）
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000061
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
製造プロセス：実施例１９を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０または７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000062
【００９５】ａ  ＩＶ／ＩＶ相関関係データのための溶解試験中のパドル速度は５０ｒｐｍが使用された
実施例２１
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000063
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
製造プロセス：実施例１９を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000064
【００９６】実施例２２
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000065
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
製造プロセス：実施例１９を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第３２版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000066
【００９７】実施例２３
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000067
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
製造プロセス：実施例１９を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000068
【００９８】実施例２４
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000069
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
製造プロセス：実施例１９を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000070
【００９９】実施例２５
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約４０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000071
ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１２．２ｍｇは４８．８ｍｇ  ２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）結合剤溶液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  分散体を精製水で１５重量％の濃度まで希釈して準備された。
２）ラコサミドを、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）結合剤溶液をラコサミドに加えた。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、箱形乾燥機に移した。顆粒を乾燥・篩過した。
６）顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムを混合した。
７）完成した最終混合物は、錠剤に圧縮された（楕円形工具−１０．４ｍｍ  ｘ  ５．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000072
【０１００】実施例２６
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約５０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000073
ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１９．６ｍｇは７８．４ｍｇ  ２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体に対応する
１）結合溶液は、２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  分散体の均質化によって準備された。
２）ラコサミドを、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）連続攪拌下、ラコサミドに結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、箱形乾燥機に移した。顆粒を乾燥・篩過した。
６）顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムを混合した。
７）完成した最終混合物は、錠剤に圧縮された（楕円形工具−１０．４ｍｍ  ｘ  ５．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000074
【０１０１】実施例２７
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000075
ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。３５．７ｍｇは１４２．８ｍｇ  ２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体に対応する
ｃ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
１）結合剤溶液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  分散体を精製水で１５重量％の濃度まで希釈して準備された。
２）ラコサミドを、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）連続攪拌下、ラコサミドに結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、箱形乾燥機に移した。顆粒は、約４５℃の温度で約１６時間乾燥した。
６）乾燥顆粒を篩過した。
７）顆粒を篩過し、混合容器中、ステアリン酸マグネシウムを混合した。
８）完成した最終混合物を、錠剤に圧縮した（楕円形工具−１０．４ｍｍ  ｘ  ５．６ｍｍ、凸面半径５．０ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000076
【０１０２】実施例２８
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約４０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000077
ａ  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０は、固体含有量が２５重量％で、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび無水コロイドシリカから成る水分散体である
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１３．６ｍｇは５４．４ｍｇ  ２５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  Ｅ−７−１９０３０分散体に対応する
ｃ  ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００は、Ｍｅｇｇｌｅ社製の、７５重量％ラクトース一水和物および２５重量％微結晶セルロースの噴霧乾燥混合物である。
１）手順１〜５は実施例２７に類似
ｉ．ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００を篩過（１ｍｍ）し、混合容器に移した。
ｉｉ．顆粒とＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００を混合容器内で混合した
ｉｉｉ．顆粒、ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００を篩過し、混合容器中、ステアリン酸マグネシウムを混合した。
ｉｖ．完成した最終混合物を、錠剤に圧縮した（楕円形工具−１０．４ｍｍ  ｘ  ５．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000078
【０１０３】実施例２９
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000079
ａ  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄは、ポリビニルアセテート（２７重量％）、ポリビニルピロリドン（２．７重量％）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．３重量％）から成る３０重量％の固体成分を持つ水分散液である。
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。２７．５ｍｇは９１．７ｍｇ  ３０重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体に対応する
１）実施例２９は実施例２７と同様に準備された
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000080
【０１０４】実施例３０
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約４０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000081
ａ  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄは、ポリビニルアセテート（２７重量％）、ポリビニルピロリドン（２．７重量％）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．３重量％）から成る３０重量％の固体成分を持つ水分散液である。
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１９．７ｍｇは６５．７  ｍｇ  ３０重量％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体に対応する
ｃ  ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００は、Ｍｅｇｇｌｅ社製の、７５重量％ラクトース一水和物および２５重量％微結晶セルロースの噴霧乾燥混合物である。
１）結合剤溶液は、連続攪拌下、ポリエチレングリコールをＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体に加えることによって準備された。混合物は約１５分間の連続攪拌によって均質化した。
２）ラコサミドを、篩過し、高せん断造粒機に移した。
３）連続攪拌下、ラコサミドに結合剤溶液を追加した。
４）混合物は、５００ｒｐｍの速度、およびチョッパー設定２０００ｒｐｍで１〜２分間造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、箱形乾燥機に移した。顆粒は、約４０℃の温度で約１８時間乾燥した。
６）乾燥顆粒を篩過し、混合容器に移した。
７）顆粒、篩過したＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００および篩過したステアリン酸マグネシウムを、混合容器内で混合した。
８）完成した最終混合物は、錠剤に圧縮された（楕円形工具−１０．４ｍｍ  ｘ  ５．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000082
【０１０５】実施例３１
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000083
ａ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ３０  Ｄは、アンモニオメタクリル酸塩共重合体、タイプＢ（３０．０重量％）、ソルビン酸（０．２５重量％）および水酸化ナトリウム（０．１重量％）から成る３０．３５重量％の固形分を持つ水分散体である。
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。３５．７ｍｇは  ８２．０ｍｇ  ３０．３５重量％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）  ＲＳ  ３０  Ｄ  分散体に対応する
１）結合剤溶液は、連続攪拌下、クエン酸トリエチルをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ３０  Ｄ分散体に加えることによって準備された。混合物は約１５分間の連続攪拌によって均質化した。
２）手順２〜７は実施例２７と同様である
３）完成した最終混合物は、打錠機（Ｋｉｌｉａｎ  ＲＬＳ  １２）に移し、錠剤に圧縮した（楕円形工具−１０．４ｍｍ  ｘ  ５．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000084
【０１０６】実施例３２
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約４０ｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000085
ａ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ３０  Ｄは、アンモニオメタクリル酸塩共重合体、タイプＢ（３０．０重量％）、ソルビン酸（０．２５重量％）および水酸化ナトリウム（０．１重量％）から成る３０．３５重量％の固形分を持つ水分散体である。
ｂ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１７．８ｍｇは  ５８．６ｍｇ  ３０．３５重量％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ３０  Ｄ分散体に対応する
ｃ  ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（登録商標）  １００は、Ｍｅｇｇｌｅ社製の、７５重量％ラクトース一水和物および２５重量％微結晶セルロースの噴霧乾燥混合物である。
１）結合剤溶液は、連続攪拌下、クエン酸トリエチルをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ３０  Ｄ分散体に加えることによって準備された。
２）手順２〜８は実施例３０と同様である
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000086
【０１０７】実施例３３（キサンタン−２．５％）
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000087
【０１０８】１）処理前、２ｍｍのリングふるいサイズおよび６０００ｒｐｍの回転速度で、遠心ミル中、ラコサミドを解凝集した。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよびキサンタンガムを、実験室スケールの混合器に移し、２７＋／−２ｒｐｍで２０分間混合した。
３）ステアリン酸マグネシウムを前の手順の混合物に加えた。
４）混合プロセスは、９＋／−２ｒｐｍで３分間継続した。
５）粉末化混合物は、２つの滑らかなロールを備えるローラーコンパクターで圧縮した。ロールの間のすき間は、３ｍｍで一定に保たれた。密封システムとしてリングロールを使用した。ロール速度を１ｒｐｍに設定し、９ｋＮ／ｃｍの特定圧縮力を加えた。得られたリボンは、１ｍｍのふるいを使用して、スター造粒機で直接造粒した。
６）ロール圧縮化顆粒は、打錠機（ＩＭＡ  Ｐｒｅｓｓｉｍａ）に移し、錠剤に圧縮した（楕円形工具−１９．０ｍｍ  ｘ  ９．０ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000088
【０１０９】実施例３４（キサンタン−５％）
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000089
１）製造プロセス：手順６を除いて実施例３３に記述されたとおり。
２）手順６：錠剤製造には以下の工具が使用された：
−５００ｍｇ錠剤：ａ）円形工具：・１３．０ｍｍおよび
ｂ）楕円形工具−１６．０ｍｍ  ｘ  ７．５ｍｍ
−８５０ｍｇ錠剤：楕円形工具−１９．０ｍｍ  ｘ  ９．０ｍｍ
−１０００ｍｇ錠剤：          楕円形工具−１９．０ｍｍ  ｘ  １０．２ｍｍ
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000090
【０１１０】実施例３５（キサンタン−１０％）
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約１ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000091
１）製造プロセス：手順６を除いて実施例３３に記述されたとおり。
２）手順６：錠剤製造には以下の工具が使用された：
−６５ｍｇ錠剤：        円形工具−・５．０ｍｍ
−５００ｍｇ錠剤：  ａ）円形工具：・１３．０ｍｍおよび
ｂ）楕円形工具−１６．０ｍｍ  ｘ  ７．５ｍｍ
−８５０ｍｇ錠剤：楕円形工具−１９．０ｍｍ  ｘ  ９．０ｍｍ
−１０００ｍｇ錠剤：      楕円形工具−１９．０ｍｍ  ｘ  １０．２ｍｍ
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000092
【０１１１】実施例３６（ＩＲ顆粒に基づくマトリクス錠剤）
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠は、以下の方法で約２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000093
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｃ  Ｏｐａｄｒｙ  Ｙ−１−７００白色は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製のヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づく非機能性コーティングシステムである。
１）結合剤溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して準備された。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを、高せん断造粒機に移して混合した。
３）連続攪拌下、乾燥混合物に結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を篩過し、流動層乾燥機に移した。顆粒は、約７０℃の流入空気温度および約３０〜５０℃の製品温度で、水分含量がＮＭＴ  ５．０％になるまで乾燥した。
６）乾燥顆粒を篩過し、遊星型ミキサーに移した。
７）顆粒、ケイ化微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを２０分間混合した。
８）ステアリン酸マグネシウムを前の手順の予混合物に加え、混合した。
９）完成した最終混合物を錠剤に圧縮した（楕円形−１８．５ｍｍ  ｘ  ８．０ｍｍ）。
１０）錠剤化後、パンコーティング機で錠剤コアをコートした。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000094
【０１１２】実施例３７〜４８ｘは、乾式造粒および直接圧縮によって製造されるマトリクス錠剤に関連する。
実施例３７
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000095
１）ラコサミドおよび無水コロイドシリカを混合し篩過した。
２）微結晶セルロース（タイプ１０２）を、ラコサミドと無水コロイドシリカの予混合物に加えた。
３）混合物を混合し、打錠機で圧縮した。
４）錠剤は、０．８ｍｍふるいを通して顆粒に分解した。
５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に加えた。
６）顆粒およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合した。
７）最終混合物を錠剤に圧縮した（円形ーφ５．０ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000096
【０１１３】実施例３８
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約１．０ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000097
１）ラコサミド、無水コロイドシリカ、微結晶セルロース（タイプ１０２）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを篩過した。
２）混合物を混合した。
３）ステアリン酸マグネシウムを前の手順の混合物に加え、混合した。
４）混合物を圧縮し、１．０ｍｍふるいを通すことによってリボンを顆粒に分解した。
５）顆粒を錠剤に圧縮した（楕円形−１８．５ｍｍ  ｘ  ８．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000098
【０１１４】実施例３９
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約１．０ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000099
１）製造プロセス：実施例３８を参照
２）手順５：錠剤製造には以下の工具を使用した：楕円形−１９．０ｍｍ  ｘ  １０．２ｍｍ
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000100
【０１１５】実施例４０
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000101
ａ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲは、８０％酢酸ポリビニル、１９％ポリビニルピロリドン、０．８％ラウリル硫酸ナトリウムおよび０．２％無水コロイドシリカの物理的混合物である。
１）ラコサミドおよび無水コロイドシリカを混合し篩過した。
２）微結晶セルロース（タイプ１０２）を、ラコサミドと無水コロイドシリカの予混合物に加えた。
３）混合物を圧縮し、１．０ｍｍふるいを通すことによってリボンを顆粒に分解した。
４）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを顆粒に加え、顆粒およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲを混合した。
５）ステアリン酸マグネシウムを前の手順の混合物に加え、次にこれを混合した。
６）最終混合物を錠剤に圧縮した（楕円形−１６．３ｍｍ  ｘ  ７．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000102
【０１１６】実施例４１
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000103
１）ラコサミド、無水コロイドシリカ、微結晶セルロース（タイプ１０２）およびヒドロキシプロピルセルロースを篩過し混合した。
２）ステアリン酸マグネシウムを前の手順の混合物に加えて、混合した。
３）混合物を圧縮し、１．０ｍｍふるいを通すことによってリボンを顆粒に分解した。
４）顆粒を錠剤に圧縮した（楕円形−１６．３ｍｍ  ｘ  ７．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000104
【０１１７】実施例４２
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000105
１１）製造プロセス：実施例３７を参照
１２）手順７：錠剤製造には以下の工具を使用した：円形−φ４．０ｍｍ
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000106
【０１１８】実施例４３
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000107
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
１）ラコサミドとケイ化微結晶セルロースを混合した。
２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ラコサミドとケイ化微結晶セルロースの予混合物に加えてから混合した。
３）ステアリン酸マグネシウムを前の手順の混合物に加えて、これを混合した。
４）混合物を圧縮し、１．０ｍｍふるいを通すことによってリボンを顆粒に分解した。
５）顆粒を錠剤に圧縮した（円形−φ６．５ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000108
【０１１９】実施例４４
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000109
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
１）製造プロセス：実施例４３を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000110
【０１２０】実施例４５
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約１．０ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000111
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
１）ラコサミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびケイ化微結晶セルロースを混合した。
２）ステアリン酸マグネシウムを混合物に加えた。
３）混合物を混合して圧縮した。
４）リボンは、１．０ｍｍふるいを通して顆粒に分解した。
５）顆粒を錠剤に圧縮した（楕円形工具−１８．５ｍｍ  ｘ  ８．０ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000112
【０１２１】実施例４６
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約１．０ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000113
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
１）製造プロセス：実施例４４を参照
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000114
【０１２２】実施例４７
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000115
１）ラコサミド、微結晶セルロース（タイプ１０２）、アルファ化デンプンおよび無水コロイドシリカを混合して篩過した。
２）混合物は、ブレンダーの速度１で１０分間混合し、ローラーコンパクターで圧縮した。
３）リボンは、０．８ｍｍふるいを通して顆粒に分解した。
４）顆粒を打錠機に移し、錠剤に圧縮した（楕円形−１６．３ｍｍ  ｘ  ７．６ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000116
【０１２３】実施例４８
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約０．５ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000117
１）ラコサミド、微結晶セルロースおよび噴霧乾燥ラクトースを混合した。
２）ジベヘン酸グリセリルを予混合物に加えて混合した。
３）ステアリン酸マグネシウムを混合物に加えて混合した。
４）最終混合物を錠剤に圧縮した（円形ーφ８．０ｍｍ）。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000118
【０１２４】実施例４９（溶融包埋）
以下の組成のカプセルは、以下の方法で約１．０ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000119
１）ラコサミドとパルミトステアリン酸グリセリルを混合した。
２）混合物を６０℃まで加熱し、パルミトステアリン酸グリセリル中のラコサミドの均質で均一な分散体が得られるまで混合した。
３）カプセルに熱いラコサミド−パルミトステアリン酸グリセリル分散物を充填した。
４）充填されたカプセルを室温まで冷却し、その後閉じた。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000120
【０１２５】実施例５０
錠剤当たり以下の組成のマトリクス錠剤は、以下の方法で約１．０ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000121
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
１）ラコサミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびケイ化微結晶セルロースを混合した。
２）ステアリン酸マグネシウムを混合物に加えた。
３）混合物を混合して圧縮した。
４）リボンは、１．０ｍｍふるいを通して顆粒に分解した。
５）顆粒を錠剤に圧縮した（円形−φ２．５ｍｍ）。
６）カプセル当たり５０ｍｇの用量となるように、カプセルに錠剤を充填した。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000122
【０１２６】実施例５１〜５２は機能性コーティングを持つ錠剤に関連する。
実施例５１
錠剤当たり以下の組成のフィルムコート錠剤は、以下の方法で約１．２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000123
【０１２７】
0006027539.tif 000124
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｃ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ  ４０  Ｄは、中性アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体（２：１）（３８．０重量％）とノノキシノール１００（２．０重量％）から成る４０．０重量％の固形分を持つ水分散体である。
ｄ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１．１ｍｇ、１．６ｍｇおよび２．２ｍｇは２．８ｍｇ、４．０ｍｇおよび５．５ｍｇ  ４０重量％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ  ４０  Ｄ分散体に対応する
１）結合剤溶液は、ポビドンを精製水に溶解して準備された。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースを、高せん断造粒機に移して混合した。
３）連続攪拌下、乾燥混合物に結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を箱形乾燥機に移し、４０℃で１６時間乾燥した。
６）乾燥顆粒は、篩過して高せん断造粒機に移した。
７）ステアリン酸マグネシウムと前の手順からの顆粒を混合した。
８）最終混合物を錠剤に圧縮した（円形ーφ５．０ｍｍ）。
９）コーティング分散体はタルクを精製水中に分散して調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ４０Ｄと無水コロイドシリカを加えて、均質な分散体が得られるまで混合した。
１０）錠剤はパンコーティングシステム中、コーティング懸濁液で、目標重量に達するまでコートされた。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000125
【０１２８】実施例５４
錠剤当たり以下の組成のフィルムコート錠剤は、以下の方法で約１．２ｋｇのバッチサイズで製造された：
0006027539.tif 000126
ａ  ケイ化微結晶セルロースは、９８％の微結晶セルロースおよび２％無水コロイドシリカを含む
ｂ  水分はプロセス中に蒸発し、最終製品中には存在しない。ｑ．ｓ．＝ｑｕａｎｔｕｍ  ｓａｔｉｓ、適量
ｃ  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄは、ポリビニルアセテート（２７重量％）、ポリビニルピロリドン（２．７重量％）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．３重量％）から成る３０重量％の固形分を持つ水分散体である。
ｄ  水分はプロセスの間に蒸発し、最終製品中には存在しない。１．７ｍｇおよび２．５ｍｇはそれぞれ、５．７ｍｇおよび８．３ｍｇ  ３０重量％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＳＲ  ３０  Ｄ分散体に対応する。
１）結合剤溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して準備された。
２）ラコサミド、微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースを、高せん断造粒機に移して混合した。
３）連続攪拌下、乾燥混合物に結合剤溶液を追加した。
４）混合物を造粒した。
５）湿顆粒を箱形乾燥機に移し、４０℃で１６時間乾燥した。乾燥顆粒は、篩過して高せん断造粒機に移した。
６）ステアリン酸マグネシウムと前の手順からの顆粒を混合した。
７）最終混合物を錠剤に圧縮した（円形ーφ５．０ｍｍ）。
８）コーティング分散体は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）  ＳＲ３０  Ｄとプロピレングリコールを精製水に分散して調製され、均質な分散体が得られるまで混合物を攪拌した。
９）錠剤はパンコーティングシステム中、コーティング懸濁液で、目標重量に達するまでコートされた。
ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍおよび７５ｒｐｍで測定され、以下の表に示されている。
0006027539.tif 000127
【０１２９】実施例５３
ラコサミド多形形態（Ｉ）の製造
粗製ラコサミドを酢酸エチル（１０容量）に分散し、還流するまで過熱し、ラコサミドの形態（Ｉ）の種結晶を入れ、室温までゆっくりと冷却して、結晶形形態（Ｉ）の実質的に光学的に純水なラコサミドを得た。
実施例５４
部分発症発作を持つ被験者における発作頻度の薬物動態（ＰＫ）−薬力学（ＰＤ）モデリング
序論および目的
このレポートは、補助ラコサミド（ＬＣＭ、ＳＰＭ９２７とも呼ばれ、以前はハーコセライドと呼ばれた）で補助療法を受ける全身発作に進展するまたは進展しない部分発症発作を持つ被験者における、発作頻度の薬物動態（ＰＫ）−薬力学（ＰＤ）モデリングの目的、方法、仮定、および結果を記述している。
ＰＫ−ＰＤ分析の目的は、経時的ＬＣＭ血漿濃度（ＰＫパラメーター）と１日の発作の経時的減少（ＰＤパラメーター）と間の相関関係を、以前のヒトを対象とする臨床試験からの集積データに基づいて評価および説明することであった。
このＰＫ−ＰＤモデリングの結果は、ＬＣＭ治療量の範囲についての支援情報を提供するはずである。
ＰＫ−ＰＤモデリング結果
ＰＫ−ＰＤモデリングの評価は、Ｅｍａｘモデルに基づいて行なわれた。
Ｅｍａｘ  ＰＫ−ＰＤモデル
以下の表８は、Ｅｍａｘを使用したＰＫ−ＰＤモデリング結果を要約している。
【表８】
0006027539.tif 000128
【０１３０】ａ  ＡＵＣ５０＝最大効果の半分を達成するために必要なＡＵＣ
Ｄａｔａソース：付録９（パート２）
ＡＵＣ５０の算術平均は、３５．９μｇ／ｍＬ＊時間であると確認され、変動は大きかった（範囲：０−３９９８μｇ／ｍＬ＊時間）。
図７は、Ｅｍａｘモデルを使用したＰＫ−ＰＤモデリングに含まれるすべてのデータに対する、発作頻度の予測変化と測定変化の間の相関関係を示す。
ｍａｘ  ＰＫ−ＰＤモデルの要約
ＬＣＭの投与による最大効果（Ｅｍａｘ）は、発作頻度の７１％の減少であると予測された。平均ＡＵＣ５０（すなわち、部分発作頻度の最大減少の半分に到達する定常状態でのＡＵＣ）は、３５．９μｇ／ｍＬ＊時間であると予測された。このＡＵＣは、分布容積（Ｖｄ）が５０Ｌで、ｋｅが０．０６時間−１（約１２時間の終末相半減期に対応する）である典型的被験者に、ＬＣＭ約１１０ｍｇ１日２回の用量を投与することにより、人において得られるＡＵＣに対応する。
最大効果の６５％に対応する発作の１日回数の４６％減少を達成するためには、６７μｇ／ｍＬ＊時間（典型的被験者の２００ｍｇ  ＬＣＭ１日２回の平均用量に対応する）のＡＵＣが必要であるのに対し、最大効果の７４％に対応する、部分発作の１日回数を５２％減少させるためには、１００μｇ／ｍＬ＊時間（典型的非環者の３００ｍｇ  ＬＣＭ１日２回の平均用量に対応する）のＡＵＣが必要である。
この効果に必要なＡＵＣに関しての達成可能なＰＤ効果（発作の１日回数の減少（％））、および（これらのＡＵＣに到達する）対応用量は、以下の表９に要約されている：
【表９】
0006027539.tif 000129
0006027539.tif 000130
【０１３１】ｂｉｄ＝１日２回、
ａ  ２．５．５．２で与えられた方程式に従ってＥｍａｘモデル
の結果に基づいて計算、Ｅ（ＡＵＣ）＝ＡＵＣの関数としての、発作の１日回数の減少（％）、
ｂ  Ｖｄ（分配容積）が５０Ｌでｋｅ（排泄の速度定数）が０．０６時間−１の被験者で必要なラコサミドの１日用量、用量の概算は方程式：用量＝ＡＵＣ．，ｓｓ／Ｖｄ＊ｋｅに基づいて行なわれた。
図８は、最大効果のパーセントおよび、用量に関するベースライン頻度のパーセントとしての、発作の１日回数の達成可能な減少を示す。
考察
本レポートでは、ベースライン、用量漸増、および維持相の間の各来院に対する、累積した発作の１日回数の線形回帰が、発作の平均１日回数を解く超過するための適切な方法であることが示された。線形回帰の傾きは、発作の平均１日回数に等しい。
最初の手順では、ＡＵＣ．，ｓｓの概算のための作成方程式の妥当性、現在のＰＫ−ＰＤ評価における対象ＰＫパラメーターが示されている。
用量漸増および維持相の間の個々の傾きに対するベースラインの傾きおよび概算ＡＵＣτ，ｓｓ，ｍに基づいて、線形モデル、ＥｍａｘモデルおよびＥｍａｘ１００モデルを使用して、ＰＫ−ＰＤ評価が実施された。すべての３つのモデルは、非常に変動性の高いモデルパラメーター結果をもたらした。最後に、Ｅｍａｘは最も低い重み付け平方和を持ち、そのため、データを説明するのに最も適切なＰＫ−ＰＤモデルとして選択された。Ｅｍａｘモデルの結果として、パラメーターＡＵＣ５０の平均は３５．９μｇ／ｍＬ＊時間と予測され、平均最大効果（Ｅｍａｘ）は、発作のベースライン頻度の７１％の減少であると推定された。ＡＵＣ５０は、最大効果（発作頻度の減少）の５０％を達成するために個人に必要なＡＵＣ．，ｓｓとして定義される。このＡＵＣ．，ｓｓは、分布容積が５０Ｌで、ｋｅが０．０６時間−１（約１２時間の終末相半減期に対応する）である典型的被験者に、ＬＣＭ約１１０ｍｇ１日２回の用量を投与することにより、人において得られるＡＵＣに対応する。
Ｅｍａｘモデルの現在の結果に基づいて、最大効果の６５％の減少に対応する発作の１日回数の４６％の減少を達成するためには、６７μｇ／ｍＬ＊時間のＡＵＣ．，ｓｓ（典型的被験者の２００ｍｇ  ＬＣＭ１日２回の平均用量に対応）が必要である一方、最大効果の７４％の減少に対応する発作の１日回数の５２％の減少を達成するためには、１００μｇ／ｍＬ＊時間のＡＵＣ．，ｓｓ（典型的被験者の３００ｍｇ  ＬＣＭ１日２回の平均用量に対応）が必要なことが予測できる。
これらの結果は、部分発作頻度を減少するのに効果的であることが示されているＬＣＭ用量（２００〜６００ｍｇ／日）の治療域を裏付ける。
現在のＰＫ−ＰＤモデリング結果を解釈する時、ＰＤパラメーターの高い変動性を考慮すべきである。試験集団には発作の１日回数の広い分布がある。例えば、１日当たり０．１回の発作がある患者もいれば、１日当たり２０回を超える発作がある患者もいる。これに基づくと、ＡＵＣ５０およびＥｍａｘに対するパラメーター値の範囲が広いことは、予想外ではなかった。
実施例は以下のことを示唆する：
・試験されたＰＫ−ＰＤモデルのすべて（線形モデル、Ｅｍａｘモデル、Ｅｍａｘ１００モデル）は、非常に変動性の高いモデルパラメーター結果をもたらした。Ｅｍａｘモデルは、最も低い重み付け平方和を示し、そのため、ＡＵＣと発作頻度の変化の間の関係を説明するのに最も適切なＰＫ−ＰＤモデルとして特定された。
・Ｅｍａｘモデルの結果として、ＡＵＣ５０（すなわち、最大効果の５０％の減少に対応する、部
0006027539.tif 000131
る）である典型的被験者に、ＬＣＭ約１１０ｍｇ１日２回の用量を投与することにより、人におい
0006027539.tif 000132
・Ｅｍａｘモデルの現在の結果に基づいて、最大効果の６５％の減少に対応する発作の１日回数
0006027539.tif 000133
２回の平均用量に対応）が必要である一方、最大効果の７４％の減少に対応する発作の１日回
0006027539.tif 000134
ＬＣＭ１日２回の平均用量に対応）が必要なことが予測できる。
・現在のＰＫ−ＰＤ結果は、部分発作頻度を減少するための補助療法として効果的であることが示されているＬＣＭ用量（２００〜６００ｍｇ／日）の治療域を裏付ける。
実施例５５（ラコサミドＭＲ製剤の１日１回投与後の有害事象プロファイルのシミュレーション）
（ａ）ラコサミド即時放出製剤の投与後の、有害事象（ＡＥ）およびＰＲ間隔の増加を調べる臨床試験（「試験６４０」）、および（ｂ）ラコサミドのＭＲ製剤の投与後の第Ｉ相ｐｋ試験（実施例２）の結果に基づき、４００ｍｇ  ＭＲ製剤の１日１回投与後の、ＰＲ間隔効果を含む有害事象は以下のようにシミュレーションされた：
Ａ．使用された基本的パラメーター：
・２つの臨床試験（試験６４０および実施例２）の組み合わせＰＫ分析を使用した集団パラ間メーター
・４つの治療群、治療群当たり５４人の被験者で６日間の投薬を行なう試験のシミュレーション
・プラセボ
・２００ｍｇ  ＭＲ  １日１回
・４００ｍｇ  ＭＲ  １日１回
・２００ｍｇ  ＩＲ  １日２回（４００ｍｇ／日）
・実施例２の第Ｉ相試験でのＭＲ投与に対する個人間変動性を伴う吸収半減期およびバイオアベイラビリティが、２つのＭＲ治療群に対して使用される。
・試験６４０および実施例２のＩＲ投与に対する、個人間変動性を伴う吸収半減期が、２つのＩＲ治療群に対して使用される。
・１日の前治療、６日間の投薬（漸増なし）、２日のウォッシュアウト、１時間ごとの濃度
Ｂ．ＡＥおよびＰＲ間隔プロファイルのシミュレーション：
・ＰＲ間隔およびＡＥ  ＰＫＰＤ最終モデルを使用して１００の新しい試験をシミュレーションするために、シミュレーション濃度が使用された。
・まず各人に対してベースラインからの最大変化を計算する。
・次に、試験内の１つの治療に対するすべての人に渡って予測平均最大変化を計算し、異なるシミュレーション試験に対する平均最大変化の分布を調べる。
・すべてのシミュレーションされた被験者に渡った、第１度ＡＶブロック（ＰＲ間隔〉２０９ミリ秒）の予測発生率を計算する。
・すべてのシミュレーションされた被験者に渡った、ベースラインからの増加が〉１０％の被験者の予測数を計算する。
・試験当たりのＡＥ数またはＡＥ発生率（％）の試験に渡った平均の時間プロファイル
・ＡＥを持つ試験当たりの患者数の試験に渡った分布
・試験当たりのＡＥを伴う時間の合計数の試験に渡った分布
Ｃ．シミュレーション結果：
（ｉ）４００ｍｇ  ＭＲ１日１回投与に対しては、２００ｍｇ１日２回ＩＲに比べて、わずかに低いＰＲ間隔の増加が予測される（６．４対７．７ミリ秒）
（ｉｉ）ＰＲ間隔の増加が１０％を超える患者の予測数は、１日２回ＩＲ治療群では４００ｍｇ１日１回ＭＲ群よりも５０％高い（１１．９６対８．１１）
（ｉｉｉ）４００ｍｇ１日１回ＭＲと２００ｍｇ１日２回ＭＲ  ＩＲとの間のＡＥ吐き気のプロファイルの差はそれほど目立たないが、それでもまだ存在する：ＡＥ発生率の差はより高いＩＲピークによって引き起こされる。
（ｉｖ）目まいＡＥプロファイルおよび目まいの要約措置は、２００ｍｇ１日２回ＩＲ中の１２％から４００ｍｇ１日１回中の８％へのピーク発生率の低下をもたらす。
差の一部は、バイオアベイラビリティの差によって説明されるが、効果のほとんどは、ピーク濃度の差によるものである。
以下の項目は、本発明の例示的で、非限定的な部分を成す：
１．経口投与のためのラコサミドの固体放出制御製剤であって、組成物がラコサミドおよび、ラコサミドの放出を遅延する薬剤を含み、ここで
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約８．５重量％〜約４１重量％の量が放出され、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１５重量％〜約６４重量％の量が放出され、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約２８重量％〜約８８重量％の量が放出されるが、
これはラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、好ましくはＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定された場合である、ラコサミドの固体放出制御製剤。
２．項目１に記載の製剤であって、
（ａ）１時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約９．５重量％〜約２６重量％の量が放出され、
（ｂ）２時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約１８重量％〜約４５重量％の量が放出され、および／または
（ｃ）４時間以内に、製剤のラコサミド総含有量に対してラコサミドの約３３重量％〜約７０重量％の量が放出される製剤。
３．ラコサミドが２０〜９５重量％の量、３０〜５０重量％の量、または５０〜９５重量％の量で存在する、項目１または２に記載の製剤。
４．単回投与が、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのラコサミド、好ましくは約２００ｍｇ〜約８００ｍｇのラコサミド、より好ましくは約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのラコサミドを含む、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
５．特に２４時間の投与間隔での、１日１回投与用の、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
６．１日１回経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤であって、組成がラコサミドおよびラコサミドの放出遅延のための薬剤を含み、前記放出制御製剤が、約０．１／時間〜０．５／時間のラコサミドのｉｎ  ｖｉｖｏ吸収速度定数ｋａを提供する量のラコサミドを放出する、固体放出制御製剤。
７．約０．１／時間〜約０．３／時間のラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸収速度定数ｋａを提供する、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
８．ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出がＵＳＰ（第２４版）方法〈７１１〉に従って、溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中５０ｒｐｍで測定される時、約０．１／時間〜約０．３／時間の一定の溶出速度ｋｄｉｓｓで、ラコサミドが製剤から放出される、項目７に記載の製剤。
９．一定の溶出速度ｋｄｉｓｓ、が約０．１／時間〜約０．２／時間である、項目８に記載の製剤。
１０．１日１回反復投与後の定常状態での最大ラコサミド血漿濃度に達するまでの投与後の時間Ｔｍａｘ，ｓｓが、約４時間〜１０時間の間、好ましくは約５時間〜９時間の間である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
１１．組成物が、７０％未満の定常状態ピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）を提供するように処方されており、ここでＰＴＦは（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／ＡＵＣ，ｔａｕであり、Ｃｍａｘ，ｓｓは定常状態でのラコサミドの最大血漿濃度であり、Ｃｍｉｎ，ｓｓは経口投与後の定常状態でのラコサミドの最小血漿濃度であり、ＡＵＣ，ｔａｕ，ｓｓは定常状態の投与間隔ｔａｕに対する曲線下面積であり、投与間隔ｔａｕは２４時間である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
１２．ＰＴＦが約５５％未満、または約４５％未満のである、項目１０に記載の製剤。
１３．１日１回反復投与後の定常状態で、平均分布容積が５０Ｌの患者においてＣｍａｘ，ｓｓ，ｎｏｒｍが０．０１６μｇ／ｍＬ／ｍｇ〜０．０２１５μｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり、Ｃｍｉｎ，ｓｓ，ｎｏｒｍが０．０１μｇ／ｍＬ／ｍｇ〜０．０１４μｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
１４．中枢神経系疾患の予防、緩和、および／または治療に使用するための、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
１５．疾患が痛み、てんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性振戦、双極性障害、統合失調症、強迫神経症、ジスキネジア、または過剰興奮性障害から選択される、項目１４に記載の製剤。
１６．疾患がてんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性振戦、および双極性障害、から選択される、項目１５に記載の製剤。
１７．てんかん発作の予防および／またはてんかんの治療に使用される、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
１８．同じ量のラコサミドを含み、ＵＰＳ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定した時、３０分以内にラコサミドの８０％以上が放出される即時放出製剤と比較して、副作用の発生率が減少する、前述の項目のいずれかの一つに記載の製剤。
１９．同じ量のラコサミドを含み、ＵＰＳ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定した時、３０分以内にラコサミドの８０％以上が放出される即時放出製剤の投与によって達成される発作頻度と比較して、発作頻度が減少する、前述の項目のいずれかの一つに記載の製剤。
２０．約２４時間の投薬間隔ｔａｕでの１日１回経口投与により、てんかん発作の予防および／またはてんかんの治療に使用される、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
２１．製剤の単回投与が少なくとも約４００ｍｇのラコサミドを含む、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
２２．好ましくは、機能性コーティングを持つ錠剤、非機能性コーティングを持つ錠剤、カプセル、ミニ錠剤、ペレットおよび顆粒から選択される、固体経口剤形の形態である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
２３．マトリクス錠剤、機能性コート錠剤、およびコート顆粒から選択される固体経口剤形の形態である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
２４．活性成分としてのラコサミドおよび、ラコサミド即時放出製剤と比べて、製剤からのラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を遅延させる少なくとも一つの遅延剤を含む、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
２５．少なくとも一つのマトリクス遅延剤を含むラコサミド含有マトリクスを含む、項目２４に記載の製剤。
２６．少なくとも一つのマトリクス遅延剤が、２０℃の２重量％水溶液中で２’０００ｍＰａｓ〜２００’０００ｍＰａｓの粘度、好ましくは２０℃の２重量％水溶液中で１０’０００ｍＰａｓ〜１５０’０００ｍＰａｓの粘度を持つ親水性ポリマー材料である、項目２５に記載の製剤。
２７．少なくとも一つの親水性ポリマーが、ガム、セルロース誘導体、セルロースエーテル、セルロースエステル、タンパク質由来物質、ポリサッカライド、デンプン、デンプン誘導体、酢酸ビニル誘導体、ビニルピロリドン誘導体、ポリエチレングリコールのグループから選択され、好ましくは、ポロキサマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、加工デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギニン酸、アルギニン酸塩、カラギーナン、キトサン、グアーガム、ペクチン、およびキサンタンガムのグループから選択される、項目２６に記載の製剤。
２８．少なくとも一つのマトリクス遅延剤が、３７℃より高い融点、好ましくは４０℃〜１００℃の範囲の融点を持つ非ポリマー材料から選択される、項目２５に記載の製剤。
２９．少なくとも一つのマトリクス遅延剤が疎水性であり、好ましくは、脂肪、脂質、ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、および脂肪酸エステルのグループから選択される、項目２８に記載の製剤。
３０．マトリクス遅延剤が、Ｃ８−Ｃ３０一価アルコール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセリンエステル、水素化ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、水素化大豆油、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアリルマクロゴールグリセリド、パルミトステアリン酸グリセリン、パルミチン酸セチル、脂肪酸のグリセロールエステルおよびセチルアルコールから成るグループから選択される、項目２９の製剤。
３１．少なくとも一つのマトリクス遅延剤が、アクリル樹脂、セルロース誘導体、酢酸ビニル誘導体、および非水溶性ポリエステルから成るグループから選択される不活性ポリマーである、項目２５に記載の製剤。
３２．少なくとも一つのマトリクス遅延剤が、酢酸ポリビニル、エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、ポリメタクリル酸誘導体、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＢ、メタクリル酸共重合体タイプＣ、アンモニオメタクリル酸塩（アンモニオメタクリレート）共重合体タイプＡ、アンモニオメタクリル酸塩（アンモニオメタクリレート）共重合体タイプＢ、中性エチルメチルメタクリル酸塩（中性エチルメチルメタクリレート）共重合体および塩基性ブチル化メタクリル酸塩（塩基性ブチル化メタクリレート）共重合体から成るグループから選択される、項目３１に記載の製剤。
３３．製剤が少なくとも一つのマトリクス遅延剤を、製剤の総重量に対して、少なくとも約２．５重量％、好ましくは少なくとも約５重量％、より好ましくは少なくとも約１０重量％の合計量含む、前記の項目のいずれか一項に記載の製剤。
３４．マトリクス遅延剤が、製剤の総重量に対して、１０重量％〜３０重量％の総重量で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、トリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体タイプＢおよび中性メタクリル酸のグループから選択される、項目３３に記載の製剤。
３５．製剤が以下を含む、経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤：
（ａ）２０〜９５重量％の量のラコサミド、
（ｂ）５〜８０重量％の合計量の少なくとも一つのマトリクス遅延剤、及び、任意に、  （ｃ）最高７５重量％の合計量で、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、薬学的に許容可能な加工助剤、および／または流動性改良剤のグループから選択される一つ以上の添加剤、および／または
（ｄ）最大３０重量％の非機能性フィルムコートを含む錠剤である。
３６．製剤が錠剤であり、７０〜９５重量％のラコサミド、５〜３０重量％のマトリクス遅延剤、０〜２５重量％の賦形剤および／または希釈剤、０〜１５重量％の結合剤、０〜１０重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および０〜１０重量％の非機能性フィルムコートを含み、すべてが製剤の総重量に対してである、項目３５に記載の製剤。
３７．製剤が錠剤であり、１〜８０重量％のラコサミド、５〜８０重量％のマトリクス遅延剤、０〜８０重量％の賦形剤および／または希釈剤、０〜８０重量％の結合剤、０〜８０重量％の潤滑剤、流動促進剤および／または流動性改良剤、および０〜３０重量％の非機能性フィルムコートを含み、すべてが製剤の総重量に対してである、項目１〜３４のいずれか一項に記載の製剤。
３８．３０〜６０重量％のラコサミド、５〜３０重量％のマトリクス遅延剤、２０〜５５重量％の賦形剤、１０〜５０重量％の結合剤、０〜２０重量％の潤滑剤、および／または流動性改良剤、および０〜５重量％の非機能性フィルムコートを含み、すべてが製剤の総重量に対してである、項目３７に記載の製剤。
３９．製剤が以下を含む、経口投与用のラコサミドの固体放出制御製剤：
（ａ）ラコサミド含有マトリクス、および
（ｂ）前記ラコサミド含有マトリクスを取り囲む少なくとも一つの放出制御層（少なくとも一つの放出制御層は放出制御剤を含む）。
４０．ラコサミド含有マトリクスが少なくとも一つの添加剤を含む、項目３９に記載の製剤。
４１．ラコサミド含有マトリクス（ａ）が以下のものである、項目３９または４０に記載の製剤：
（ｉ）速放性マトリクス、または
（ｉｉ）少なくとも一つの放出制御剤を含む放出調節性マトリクス。
４２．（ｉｉ）の放出制御剤が、項目２６〜３４のいずれか一項で定義されたマトリクス遅延剤から選択される、項目４１の製剤。
４３．放出制御層が、アクリル樹脂、セルロース誘導体、酢酸ビニル誘導体から成るグループから選択され、好ましくはポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＢ、メタクリル酸共重合体タイプＣ、アンモニオメタクリル酸塩共重合体タイプＡ、アンモニオメタクリル酸塩共重合体タイプＢ、中性エチルメチルメタクリル酸塩共重合体および塩基性ブチル化メタクリル酸塩共重合体から選択される、項目３９〜４２のいずれか一項に記載の製剤。
４４．放出制御層が、製剤の総重量に対して、１〜６０重量％、好ましくは５〜４５重量％、より好ましくは５〜３５重量％の量で存在する、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の製剤。
４５．放出制御層が、エチルセルロース、酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体タイプＢおよび中性アクリルメチルメタクリル酸塩共重合体のグループから選択されるポリマーを、製剤の総重量に対して５〜３５重量％の合計量で含む、項目３９〜４２のいずれか一項に記載の製剤。
４６．放出制御層が、補助結合剤、細孔形成剤、抗付着剤、消泡剤、香味剤、色素、染料、および可塑剤、乳化剤または安定化剤のような加工助剤のグループから選択される少なくとも一つの追加的添加剤を含む、項目４５に記載の製剤。
４７．中間層がラコサミド含有マトリクスと放出制御層の間に位置する、項目３９〜４６のいずれか一項に記載の製剤。
４８．放出制御層が最終外層でコートされている、項目３９〜４７のいずれか一項に記載の製剤。
４９．１〜９５重量％のラコサミド、０〜８０重量％の賦形剤および／または希釈剤、０〜８０重量％の結合剤、および１〜６０重量％の放出制御層を含む、項目３９〜４８のいずれか一項に記載の製剤。
５０．５０〜９５重量％のラコサミド、０〜３０重量％の賦形剤および／または希釈剤、０〜１５重量％の結合剤、および５〜３５重量％の放出制御層を含む、項目４９に記載の製剤。
５１．２０〜８０重量％の賦形剤および／または希釈剤、０〜８０重量％の結合剤、０〜８０重量％の潤滑剤、０〜８０重量％の流動促進剤および／または流動性改良剤、および０〜３０重量％の非機能性フィルムコートを加えることにより、マルチプルユニット用量錠またはマルチプルユニット用量フィルムコート錠に圧縮される、項目４８に記載の製剤。
５２．前記製剤がシングルユニット剤形の形態である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
５３．前記製剤が、任意に小袋またはカプセルに詰められていてもよい、またはマルチプルユニット錠剤に圧縮されていてもよい、ペレット、ミニ錠剤、または顆粒を含むマルチプルユニット剤形である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
５４．単一粒子、ペレット、ミニ錠剤または顆粒の最大サイズが、３ｍｍ以下、より好ましくは０．１〜２．５ｍｍである、項目５３に記載の製剤。
５５．ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出がｐＨ非依存性である、前述の項目のいずれか一項に記載の製剤。
５６．ラコサミド放出制御マトリクスを含む固体製剤を製造する方法であって、ここで方法は以下の手順を含む：
（ａ）適切な量のラコサミド、マトリクス遅延剤、および任意に結合剤を、好ましくは水性溶媒中で混合すること、
（ｂ）手順（ａ）で生成された混合物を、好ましくは湿式造粒で造粒すること、
（ｃ）残りのマトリクス添加剤を追加し、手順（ｂ）で生成された顆粒と混合すること、
（ｄ）手順（ｃ）で生成された混合物を錠剤へと圧縮すること、および
（ｅ）任意に、手順（ｄ）で得られた錠剤にコーティングを塗布すること。
５７．項目１〜５５のいずれか一項の製剤の投与を含む、中枢神経系疾患の予防、緩和、および／または治療のための方法。
５８．疾患が痛み、てんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性振戦、双極性障害、統合失調症、強迫神経症、ジスキネジア、または過剰興奮性障害から選択される、項目５７に記載の方法。
５９．疾患がてんかん、てんかん発作に関連する障害、本態性振戦、および双極性障害から選択される、項目５７に記載の方法。
６０．てんかん発作予防および／またはてんかんの治療のための項目５７の方法。
６１．同じ量のラコサミドを含み、ＵＰＳ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定した時、３０分以内にラコサミドの８０％以上が放出される速放性製剤と比較して、副作用の発生率が減少する、項目５７に記載の方法。
６２．同じ量のラコサミドを含み、ＵＰＳ（第２４版）方法〈７１１〉に従って溶出装置２で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中７５ｒｐｍで測定した時、３０分以内にラコサミドの８０％以上が放出される速放性製剤の投与によって達成される発作頻度と比較して、発作頻度が減少する、項目６０の方法。
６３．１日１回経口投与による、てんかん発作予防および／またはてんかんの治療のための項目６０に記載の方法。