(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸と、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウムと、多価アルコールを配合し、多価アルコールのうちの５０％以上が１，３ブチレングリコールであり、ｐＨが、３．５〜４．５である皮膚外用剤。（但し、分子内に硫酸エステル基若しくはスルホン酸基を有する増粘剤、及び、分子内にカルボキシル基を持たず疎水基を有する増粘剤のいずれかを含有するものを除く）
【請求項２】
さらにビタミンＥ又はその誘導体を配合した請求項１の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効性の高い、経時安定性の高い皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
美白用皮膚外用剤の開発は内外で活発に行われ、各種アスコルビン酸誘導体、アルブチン、コウジ酸等々の美白の有効性原料が開発されてきた。
その中で、アスコルビン酸は効果が高いが安定性に欠けるため、種々の誘導体が作られ利用されている。
例えば、リン酸アスコルビルＭｇ、アスコルビルリン酸Ｎａ、アスコルビルグルコシド、グリセリルアスコルビン酸等が挙げられる。
この中で、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、現在利用されている他の誘導体とは異なり、加水分解酵素等を必要とせず、そのままの形で美白作用を示し、メラニン単量体の重合抑制効果もあり、他のアスコルビン酸誘導体より少量で有効性を発揮する。
しかしながら、成分の安定性に関してはより向上が求められている。
【０００３】
【特許文献１】特開平１１−１９９４２５号公報
【特許文献２】特開平１１−１９９４２６号公報
【特許文献３】特開２０１０−０７０４９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
有効性の高い、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸を用いて安定性の高い製剤を得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らが鋭意検討した結果、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸と、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウムと、多価アルコールを配合し、多価アルコールのうちの５０％以上が１，３ブチレングリコールであり、ｐＨが、３．０〜５．０に調整することによって安定性の高い製剤が得られることがわかった。
以下にその詳細を記載する。
【０００６】
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸について説明する。３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、アスコルビン酸の３−Ｏ位の水酸基をエチルエーテル化したアスコルビン酸誘導体であり、高い美白効果を有する。３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、特開昭５８−５７３７３号公報等に記載の公知の方法で合成することが出来るほか、市販品も入手可能である。市販品としては、日本精化株式会社の商品名「ＶＣエチル」が使用できる。本発明の化粧料への３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の配合量は、０．１〜５０％（以下すべて重量％）、より好ましくは、０．２〜１０％である。
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸以外のアスコルビン酸、その誘導体、それらの塩を配合することはなんら問題なく、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩及びその脂肪酸エステル類、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸メチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−２−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシドおよびその脂肪酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等が例示できる。
また、アスコルビン酸、その誘導体、それらの塩以外の美白剤を併用することも、製剤の目的に応じて行えばよい。
美白剤としては、アルブチン、α−アルブチン等のヒドロキノン配糖体及びそのエステル類；コウジ酸、エラグ酸、トラネキサム酸及びその誘導体、フェルラ酸及びその誘導体、プラセンタエキス、グルタチオン、オリザノール、ブチルレゾルシノール、油溶性カモミラエキス、油溶性カンゾウエキス、西河柳エキス、ユキノシタエキス等植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
美白作用に関しては、以下のような組み合わせも有効であるので利用できる。
日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を期待する場合は、さらにハイドロキノンまたはその誘導体と、作用機序の異なる２種以上の抗炎症剤を配合すること（特開２０１１-１８４３２１号）
メラニンが表皮細胞(ケラチノサイト)へ移動する過程を抑制する作用の相乗的効果に高めたい場合は、さらに、セイヨウスモモ果肉の酵素分解物とデイジーの花の抽出物を配合すること（特願２０１１−０６９０９２号）
【０００７】
これに、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウムを配合する。
ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウムの配合量は、０．０１〜５％、より好ましくは０．０５〜２％である。
なお、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム以外のキレート剤を配合することは何ら問題なく、他のキレート剤としては、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ２Ｎａ、ＥＤＴＡ３Ｎａ、ＥＤＴＡ４Ｎａ等のエデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）；ＨＥＤＴＡ３Ｎａ等のヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩；フィチン酸；エチドロン酸（ヒドロキシエタンジホスホン酸）等のホスホン酸及びそのナトリウム塩等の塩類；ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸等のポリアミノ酸類；ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸；クエン酸ナトリウム、クエン酸、アラニン、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸が挙げられる。その中でも、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエタンジホスホン酸、及びそれらの塩が例示できる。
【０００８】
さらに多価アルコールを配合する。多価アルコールを例示すれば、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、１，３ブチレングリコール、プロピレングリコール、１，２ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，２オクタンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合体等が挙げられる。
多価アルコールの配合量は、０．１〜５０％、より好ましくは１．０〜２０％である。
多価アルコールのなかでも１，３ブチレングリコール、グリセリン、１，２ペンタンジオールが好ましく、中でも１，３ブチレングリコールを配合すると本発明の有効性が高まり、配合する多価アルコールの５０％以上を１，３ブチレングリコールとすることが好ましい。
【０００９】
このほかにも、必要な剤形や目的に応じて、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸類、動植物油脂類、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、各種変性シリコーン料、陰イオン性界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、高分子界面活性剤、糖、糖アルコール、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、各種動植物抽出物等を配合して皮膚外用剤を処方する。
このなかで、ビタミンＥ又はその誘導体を配合することはより、本発明の課題の解決がより図られることがわかった。
【００１０】
本製剤はｐＨを調整することによってより有効性が高まる。
ｐＨ調整剤・酸・アルカリとしては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、リン酸ナトリウム、塩酸、硫酸、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３ープロパンジオール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３ープロパンジオール、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸アンモニウムが挙げられる。本発明では、クエン酸-クエン酸ナトリウム、乳酸-乳酸ナトリウム、リン酸-リン酸ナトリウムを組み合わせて、緩衝系を構築することも好ましい。本発明の皮膚外用剤のｐＨは３．０〜５．０、より好ましくは３．５〜４．５とすることが望ましい。
【００１１】
以下に実施例を記すがこれに限定されるものではない。なお、数値は重量部である。
実施例１
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                      １．０
４０％ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液                ０．２
クエン酸                                                          ０．１
フェノキシエタノール                                              ０．２
１．２ペンタンジオール                                            ２．０
１．３ブチレングリコール                                        １０．０
グリセリン                                                        ５．０
キサンタンガム                                                    ０．５
精製水                                                          ８１．０
製造方法
それぞれ計量し、撹拌しつつ、クエン酸ナトリウムで、ｐＨを４．０に調整した。
【００１２】
実施例２
Ａ  スクワラン                                                  ２０．９
オリーブ油                                                    ２．０
ミンク油                                                      １．０
ホホバ油                                                      ５．０
ミツロウ                                                      ５．０
セトステアリルアルコール                                      ２．０
天然ビタミンＥ                                                ０．５
グリセリンモノステアレート                                    １．０
ソルビタンモノステアレート                                    ２．０
Ｂ  精製水                                                      ４４．３
ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタンモノステアレート  ２．０
ポリオキシエチレン（６０Ｅ．０．）硬化ヒマシ油                １．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                  １．０
４０％ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液            ０．１
１．３ブチレングリコール                                      ５．０
グリセリン                                                    ２．０
１．０％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液                          ５．０
クエン酸                                                      ０．１
パラオキシ安息香酸メチル                                      ０．１
製造方法
ＡとＢをそれぞれ計量し、７０℃まで加温し、ＢにＡを撹拌しつつ徐々に加えたのち、ゆっくり撹拌しつつ、クエン酸ナトリウムで、ｐＨを３．５に調整し、さらに３０℃まで冷却した。
【００１３】
実施例３
Ａ  スクワラン                                                      １．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                              １．０
ビタミンＥ                                                      ０．５
ビサボロール                                                    ０．５
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル                          ０．５
水添大豆レシチン                                                ０．５
縮合リシノレイン酸ポリグリセリル                                ０．５
ポリリノール酸スクロース                                        ０．５
Ｂ  精製水                                                        ８３．７
１，３−ブチレングリコール                                      ５．０
１，２−ペンタンジオール                                        ２．０
フェノキシエタノール                                            ０．２
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                    ２．０
４０％ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液              ０．１
アルブチン                                                      ２．０
製造方法
ＡとＢをそれぞれ計量し、７０℃まで加温し、ＢにＡを撹拌しつつ徐々に加えたのち、ゆっくり撹拌しつつ、クエン酸ナトリウムで、ｐＨを４．５に調整し、さらに３０℃まで冷却した。
【００１４】
実施例４
Ａ  スクワラン                                                      １．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                              １．０
ビタミンＥ                                                      ０．５
ビサボロール                                                    ０．５
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル                          ０．５
水添大豆レシチン                                                ０．５
縮合リシノレイン酸ポリグリセリル                                ０．５
ポリリノール酸スクロース                                        ０．５
Ｂ  精製水                                                        ８０．７
脱核アコヤガイ真珠溶解液  注１)                                 １．０
１，３−ブチレングリコール                                      ５．０
１，２−ペンタンジオール                                        ２．０
フェノキシエタノール                                            ０．２
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド                                ２．０
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                                    １．０
４０％ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液              ０．１
混合原料Ａ  注２）                                              ２．０
アセチルチロシン                                                ０．５
アセチルグルコサミン                                            ０．５
製造方法
ＡとＢをそれぞれ計量し、７０℃まで加温し、ＢにＡを撹拌しつつ徐々に加えたのち、ゆっくり撹拌しつつ、クエン酸ナトリウムで、ｐＨを４．０に調整し、さらに３０℃まで冷却した。
【００１５】
なお、注の原料は以下の通りである。
注１）三重県志摩市浜島町迫子沖の株式会社ミキモト多徳養殖場で養殖されていたアコヤガイの真珠の核を取り除き、１０５０℃で３時間加熱した。放冷後、５ｇを取りこれに精製水４５０mlを加えて撹拌しつつ、１Ｎ塩酸でｐＨ５．０になるように調整した。（固形分は０．９％であった）
注２）混合原料Ａ  セイヨウスモモ果肉の酵素分解物（凍結乾燥品）７．８ｇ、とデイジーの花の抽出物（凍結乾燥品）５．０ｇを混合し、精製水で１００mlにした。
本美白剤に用いたセイヨウスモモ果肉の酵素分解物とデイジーの花の抽出物は以下のように作成した。
セイヨウスモモ果肉の酵素分解物（凍結乾燥品）
セイヨウスモモ(Prunus domestica)の果肉１．０kgをミキサーにて粉砕し、粉砕液を約60℃に調整し、セルラーゼ及びヘミセルラーゼを加える。酵素反応後加熱により酵素を失活させた後、凍結乾燥した。
デイジーの花の抽出物（凍結乾燥品）
デイジー(Bellis  perennis L.)の花（乾燥品）１００gを粉砕し、精製水８００ｇを加えて４０℃で３０時間抽出した。これを濾過し、濾液を凍結乾燥した。
なお、後述する、セイヨウスモモ果肉の酵素分解溶液は、セイヨウスモモ果肉の酵素分解物（凍結乾燥品）７．８ｇを精製水で１００mlにしたもの、デイジーの花の抽出溶液は、デイジーの花の抽出物（凍結乾燥品）５．０ｇを精製水で１００mlにしたもの
【００１６】
実施例と比較例を４０℃６か月恒温室に入れ、前後の３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の量を以下の高速液体クロマトグラフィー条件で測定し、５０℃１か月で３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の残存率を計算した。
カラム：ＯＤＳ−５（Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（７／１００）
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出器：２４５ｎｍ
残存率の結果は、
実施例１は９７．３％、実施例２は９８．６％、実施例３は９１．１％、実施例４は９６．４％、比較例１は９３．１％、比較例２は９４．６％、比較例３は９２．８％であった。
なお、比較例は以下のように作成した。
比較例１は、実施例１の４０％ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液を等モルのＥＴＤＡ・２Ｎａに置き換え、他は実施例１と同一の処方、製造方法である。
比較例２は、実施例１の１．３ブチレングリコールをグリセリンに置き換え、他は実施例１と同一の処方、製造方法である。
比較例３は、実施例１の４０％ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液を等モルのＥＴＤＡ・２Ｎａに置き換え、１．３ブチレングリコールをグリセリンに置き換え、他は実施例１と同一の処方、製造方法である。
他の実施例２〜４も同様に実験してみたが、キレート剤にジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム、多価アルコールの多くの部分に１．３ブチレングリコールを用いると、用いない場合に比較して経時安定性が顕著に増すことがわかった。
また、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は他のアスコルビン酸誘導体に比較し、有用性が高いので、本製剤は非常に利用価値の高いものであり、他の美容剤も併用するとさらに皮膚外用剤として有効である。