(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化１】
0006022485.tif 000038
式（Ｉ）の化合物を溶媒としてのテトラヒドロフラン及び塩基としてのリチウムジイソプロピルアミドと接触させ、得られる混合物を−５℃未満から−１５℃の内部温度で式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化２】
0006022485.tif 000039
トルエン、アルコール溶媒、又はそれらの組合せから選択される溶媒及び酸化剤としてのＮ−ブロモスクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと、
【化３】
0006022485.tif 000040
溶媒としてのテトラヒドロフラン及び塩基としてのアミンを含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと、
【化４】
0006022485.tif 000041
テトラヒドロフラン、水又はそれらの組合せから選択される溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと
【化５】
0006022485.tif 000042
を含み、
Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されてもよい、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールオキシ又はヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ハロゲン又はヘテロアリールであり、
Ｘは、ハライドである、
製造方法。
【請求項２】
式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
【化６】
0006022485.tif 000043
式（Ｉ）の化合物を溶媒としてのテトラヒドロフラン及び塩基としてのリチウムジイソプロピルアミドと接触させ、得られる混合物を−５℃未満から−１５℃の内部温度で式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化７】
0006022485.tif 000044
トルエン、アルコール溶媒、又はそれらの組合せから選択される溶媒及び酸化剤としてのＮ−ブロモスクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと
を含み、
Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されてもよい、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｘはハライドである、
製造方法。
【請求項３】
ステップＢの溶媒が、トルエン及びエタノールを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
ステップＡの、式（Ｉ）の化合物と溶媒としてのテトラヒドロフランと塩基としてのリチウムジイソプロピルアミドとの前記得られる混合物を、−１５℃の内部温度で式（ＩＩ）の化合物と接触させる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
ステップＤの溶媒が、テトラヒドロフラン及び水を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
ステップＣの塩基が、ピリジンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップＢの溶媒がトルエン及びエタノールを含み、ステップＤの溶媒がテトラヒドロフラン及び水を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１が
【化８】
0006022485.tif 000045
であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフェノキシであり、Ｒ４が塩素であり、Ｘが臭素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（１０）の化合物の製造方法であって、
【化９】
0006022485.tif 000046
式（１）の化合物を溶媒としてのテトラヒドロフラン及び塩基としてのリチウムジイソプロピルアミドと接触させ、得られる混合物を−５℃未満から−１５℃の内部温度で式（２）の化合物と接触させて、式（３）の化合物を生成させるステップＡと、
【化１０】
0006022485.tif 000047
トルエン、アルコール溶媒、又はそれらの組合せから選択される溶媒及び酸化剤としてのＮ−ブロモスクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを含む反応混合物中で、式（３）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（５）の化合物を生成させるステップＢと、
【化１１】
0006022485.tif 000048
溶媒としてのテトラヒドロフラン及び塩基としてのアミンを含む反応混合物中で、式（５）の化合物を式（７）の化合物と接触させて、式（８）の化合物を生成させるステップＣと、
【化１２】
0006022485.tif 000049
テトラヒドロフラン、水又はそれらの組合せから選択される溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（１０）の化合物を生成させるステップＤと
【化１３】
0006022485.tif 000050
を含む製造方法。
【請求項１０】
ステップＡの、式（１）の化合物と溶媒としてのテトラヒドロフランと塩基としてのリチウムジイソプロピルアミドとの前記得られる混合物を、−１５℃の内部温度で式（２）の化合物と接触させる、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（１）に従う化合物。
【化１４】
0006022485.tif 000051
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体の製造方法、及びそのために有用な中間体を対象とする。
【０００２】
背景
本発明の方法は、式（Ｘ）に従う、アルファ−選択性ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ阻害剤化合物及びその中間体の製造に有用である。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸の転移を触媒して、ホスフォイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスフォイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）及びホスフォイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する脂質キナーゼファミリーを構成し、ＰＩＰ、ＰＩＰ２及びＰＩＰ３は、プレクストリン相同、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘ及びその他のリン脂質結合各ドメインを含有するタンパク質を、多くの場合原形質膜において、様々なシグナル伝達複合体中にドッキングすることによって、シグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして作用する。
【０００３】
ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０２９０８２号は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を開示する。そこで開示される化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（すなわち式（１０）の化合物）を含む。本発明は、式（Ｘ）の化合物、具体的には式（１０）の化合物、の改良された製造方法、並びに式（Ｉ）の化合物、具体的には式（１）の化合物、などの有用な中間体も対象とする。
【０００４】
【化１】
0006022485.tif 000002
【０００５】
発明の概要
本発明では、式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。また、本発明では、式（Ｘ）の化合物の製造に有用である中間体化合物、並びにそれらの中間体の製造方法をも提供する。式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及び式（１）〜（８）及び（１０）の化合物は、本願明細書の記載において定義される化合物を指す。
【０００６】
１つの態様において、本発明では、式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
【０００７】
【化２】
0006022485.tif 000003
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップ（ステップＡ）を含む、前記製造方法を提供する。その後、溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させる（ステップＢ）。
【０００８】
他の態様において、本発明では、式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【０００９】
【化３】
0006022485.tif 000004
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップ（ステップＣ）を含む、前記製造方法を提供する。その後、溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させる（ステップＤ）。
【００１０】
更に他の態様において、本発明では、式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップ（ステップＡ）と、溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップ（ステップＢ）と、溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップ（ステップＣ）と、溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップ（ステップＤ）と、を含む、前記製造方法を提供する。
【００１１】
本発明によれば、ステップＡの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒及びエーテル系溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む。
【００１２】
本発明によれば、ステップＢ、Ｃ、及びＤの溶媒は、独立に、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒、極性非プロトン性溶媒、水及びアルコール溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む。
【００１３】
更に他の態様において、本発明では、式（１０）の化合物の製造方法であって、式（１）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（２）の化合物と接触させて、式（３）の化合物を生成させるステップ（ステップＡ）を含む、前記製造方法を提供する。その後、溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（３）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（５）の化合物を生成させる（ステップＢ）。次に、溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（５）の化合物を式（７）の化合物と接触させて、式（８）の化合物を生成させる（ステップＣ）。最後に、溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（１０）の化合物を生成させる（ステップＤ）。
【００１４】
式（１０）の化合物の合成の１つの実施形態において、ステップＡの溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＡの塩基はリチウムジイソプロピルアミドであり、ステップＢの溶媒はトルエン及びエタノールを含み、ステップＢの酸化剤はＮ−ブロモスクシンイミドであり、ステップＣの溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＣの塩基はピリジンであり、並びに、ステップＤの溶媒はテトラヒドロフラン及び水を含む。
【００１５】
別の態様において、本発明では、式（１）に従う化合物を提供する。
【００１６】
詳細な説明
本発明では、ＰＩ３Ｋ阻害剤の製造に有用な方法及び中間体化合物を提供する。これらのプロセスは、以前より知られる方法（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０２９０８２号を見られたい）に対して、幾つかの点で有利である。例えば、本製造方法は、遷移金属触媒により触媒される反応を用いず、そのため、遷移金属副生成物、残渣及び不純物を除去するステップを必要としない。加えて、本製造方法は、非常に低温（例えば−７８℃）で行われる反応を必要としない。
【００１７】
本発明の１つの態様において、本発明では、式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【００１８】
【化４】
0006022485.tif 000005
溶媒及び酸化剤［Ｘ＋］を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと、
【００１９】
【化５】
0006022485.tif 000006
を含み、
但し、Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５のシクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７のアルキルであり、
Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルから選択され、前記置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択され、
Ｘはハライド、カルボキシレート及びスルホネートからなる群から選択される、前記製造方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明では、式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと、
【００２１】
【化６】
0006022485.tif 000007
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと、
【００２２】
【化７】
0006022485.tif 000008
を含み、
但し、Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５のシクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７のアルキルであり、
Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルから選択され、前記メチルにおいて、その置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択され、
Ｘはハライド、カルボキシレート及びスルホネートからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４のヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシ部分は、場合により１回又は２回以上アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びニトロにより独立に置換される、前記製造方法を提供する。
【００２３】
更に別の態様において、本発明では、式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと、溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと、溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと、を含み、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、上記において定義されるとおりである、前記製造方法を提供する。
【００２４】
本発明によれば、ステップＡの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒及びエーテル系溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む。当業者には、これらの溶媒の多数の例が知られている。芳香族溶媒の限定されない例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、アニソール、エチルベンゼン、及びピリジンが挙げられる。脂肪族溶媒の限定されない例としては、石油エーテル、リグロイン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びへプタンが挙げられる。ハロゲン化溶媒の限定されない例としては、クロロホルム、クロロベンゼン及びパーフルオロヘキサンが挙げられる。極性非プロトン性溶媒の限定されない例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリドンが挙げられる。エーテル系溶媒の限定されない例としては、ジエチルエーテル、メチル第３級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及びジメトキシエタンが挙げられる。ある実施形態においては、ステップＡの溶媒は、非プロトン性有機溶媒である。好ましい実施形態において、ステップＡの溶媒はテトラヒドロフランを含む。
【００２５】
本発明によれば、ステップＢ、Ｃ、及びＤの溶媒は、独立に、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒、極性非プロトン性溶媒、水及びアルコール溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む。アルコール溶媒の限定されない例としては、エタノール、第３級ブタノール及びエチレングリコールが挙げられる。他のアルコール溶媒は当業者に知られている。ある実施形態において、ステップＢの溶媒は、芳香族溶媒及びアルコール溶媒を含む。好ましい実施形態において、ステップＢの溶媒はトルエン及びエタノールを含む。ある実施形態において、ステップＣの溶媒は、エーテル系溶媒を含む。好ましい実施形態において、ステップＣの溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ある実施形態において、ステップＤの溶媒は、エーテル系溶媒及び水を含む。好ましい実施形態において、ステップＤの溶媒は、テトラヒドロフラン及び水を含む。
【００２６】
本発明によれば、ステップＡの塩基は、強塩基である。強塩基としては、炭化水素、アンモニア、アミン及び分子状水素の共役塩基が挙げられる。強塩基の限定されない例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、水素化ナトリウム及びリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。その他の強塩基は当業者に知られている。ある実施形態において、ステップＡの塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。リチウムジイソプロピルアミドの調製方法は当業者に知られている（例えば、Smith, A. P.; Lamba, J. J. S.; Fraser, C. L., Org. Syn. Col. Vol. 10: 107, (2004)を見られたい）。１つの実施形態において、リチウムジイソプロピルアミドは、イソプロピルアミンの、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム又はｎ−オクチルリチウムなどのアルキルリチウム塩基による脱プロトン化反応によって調製される。リチウムジイソプロピルアミドの調製に用いる試薬の選択には、安全性及び経済的な考慮が影響し得る（例えば、Chapter 3: Reagent Selection, in "Practical Process Research and Development", Academic Press, 2000を見られたい）。１つの実施形態において、リチウムジイソプロピルアミドは、ジイソプロピルアミンのｎ−ヘキシルリチウムによる脱プロトン化反応によって調製される。当業者であれば、ＴＨＦ等の然るべき溶媒中にリチウムジイソプロピルアミドを溶解した溶液は、０℃以下に維持されるべきものであることを理解されよう。
【００２７】
上記方法の１つの実施形態において、ステップＣの塩基はアミンである。限定されないアミン塩基の例としては、第３級ブチルアミン、ピペリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン及びピリジンが挙げられる。その他のアミン塩基は当業者に知られている。ある実施形態において、ステップＣの塩基はピリジンである。
【００２８】
本発明によれば、ステップＢの酸化剤は親電子ハロゲン試薬である。多数の親電子ハロゲン試薬が当業者に知られているが、これらとしては、分子状臭素、分子状ヨウ素、分子状塩素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。ある実施形態において、ステップＢの酸化剤はＮ−ブロモスクシンイミドである。
【００２９】
本発明の１つの実施形態において、ステップＢの酸化剤はＮ−ブロモスクシンイミドであり、それに続く混合物を貧溶媒試剤で希釈する。好ましい実施形態において、貧溶媒は酢酸イソプロピルである。
【００３０】
本発明によれば、Ｘは、ハライド、カルボキシレート、及びスルホネートからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｘはハライドである。好ましい実施形態において、Ｘは臭素である。
【００３１】
上記方法の好ましい実施形態において、ステップＡの溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＡの塩基はリチウムジイソプロピルアミドであり、ステップＢの溶媒はトルエン及びエタノールを含み、ステップＢの酸化剤はＮ−ブロモスクシンイミドであり、ステップＣの溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＣの塩基はピリジンであり、並びに、ステップＤの溶媒はテトラヒドロフラン及び水を含む。
【００３２】
上記方法の様々な実施形態において、Ｒ１は、その全てが場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５のシクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７のアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ１は、場合により１回又は２回以上ハロゲンで置換される、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７のアルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ１は
【００３３】
【化８】
0006022485.tif 000009
である。
【００３４】
上記方法の様々な実施形態において、Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルを表し、前記メチルにおいて、その置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される。ある実施形態において、Ｒ２は、水素、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７のアルキル、及びハロゲンから選択され、前記アルキルは、場合により１回又は２回以上、重水素、フッ素、塩素及びジメチルアミノで置換される。その他の実施形態において、Ｒ２は、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７のアルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００３５】
様々な実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群から独立に選択され、Ｒ３及びＲ４のヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシ部分は、場合により１回又は２回以上アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びニトロにより独立に置換される。ある実施形態において、Ｒ３はアリールオキシであり、Ｒ４は共にヘテロアリールである。その他の実施形態において、Ｒ３はアリールオキシであり、Ｒ４はハロゲンである。好ましい実施形態において、Ｒ３はフェノキシであり、Ｒ４は塩素である。
【００３６】
上記の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ１は
【００３７】
【化９】
0006022485.tif 000010
であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はフェノキシであり、Ｒ４は塩素であり、Ｘは臭素である。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、最初に塩基及び溶媒を含む反応混合物中で式（ＩＩ）の化合物と接触させ、次に、水性の酸又は塩基を含む反応混合物と、場合により接触させ、その結果、水相のｐＨを２＜ｐＨ＜４の範囲内、好ましくはｐＨ３とする。好ましくは、塩基はリチウムジイソプロピルアミドであり、最初の溶媒はＴＨＦであり、反応混合物を、内部温度が−５℃未満、好ましくは−１５℃に留まるように維持する。好ましくは、硫酸、水及びトルエンを含む反応混合物により、水相のｐＨをｐＨ３に調節する。
【００３９】
本発明の１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、最初の溶媒を含む反応混合物中で、式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させる。その後、芳香族溶媒を混合物に添加し、次に蒸留により最初の溶媒を除去し、その結果式（Ｘ）の化合物が沈殿する。芳香族溶媒は、好ましくはトルエンである。
【００４０】
本発明の別の態様において、本発明では、式（１０）の化合物の製造方法であって、
式（１）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（２）の化合物と接触させ、そのようにして式（３）の化合物を生成させるステップＡと、
【００４１】
【化１０】
0006022485.tif 000011
溶媒及び酸化剤［Ｂｒ＋］を含む反応混合物中で、式（３）の化合物をチオ尿素と接触させ、そのようにして式（５）の化合物を生成させるステップＢと、
【００４２】
【化１１】
0006022485.tif 000012
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（５）の化合物を式（７）の化合物と接触させ、そのようにして式（８）の化合物を生成させるステップＣと、
【００４３】
【化１２】
0006022485.tif 000013
溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させ、そのようにして式（１０）の化合物を生成させるステップＤと、
【００４４】
【化１３】
0006022485.tif 000014
を含む、前記製造方法を提供する。本発明のこの態様によれば、ステップＡの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒及びエーテル系溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む。当業者には、これらの溶媒の多数の例が知られている。芳香族溶媒の限定されない例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、アニソール、エチルベンゼン、及びピリジンが挙げられる。脂肪族溶媒の限定されない例としては、石油エーテル、リグロイン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びへプタンが挙げられる。ハロゲン化溶媒の限定されない例としては、クロロホルム、クロロベンゼン及びパーフルオロヘキサンが挙げられる。極性非プロトン性溶媒の限定されない例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリドンが挙げられる。エーテル系溶媒の限定されない例としては、ジエチルエーテル、メチル第３級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及びジメトキシエタンが挙げられる。ある実施形態において、ステップＡの溶媒は、非プロトン性有機溶媒である。好ましい実施形態において、ステップＡの溶媒はテトラヒドロフランを含む。
【００４５】
本発明のこの態様によれば、ステップＢ、Ｃ、及びＤの溶媒は、独立に、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒、極性非プロトン性溶媒、水及びアルコール溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む。アルコール溶媒の限定されない例としては、エタノール、第３級ブタノール及びエチレングリコールが挙げられる。他のアルコール溶媒は当業者に知られている。ある実施形態において、ステップＢの溶媒は、芳香族溶媒及びアルコール溶媒を含む。好ましい実施形態において、ステップＢの溶媒はトルエン及びエタノールを含む。ある実施形態において、ステップＣの溶媒は、エーテル系溶媒を含む。好ましい実施形態において、ステップＣの溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ある実施形態において、ステップＤの溶媒は、エーテル系溶媒及び水を含む。好ましい実施形態において、ステップＤの溶媒は、テトラヒドロフラン及び水を含む。
【００４６】
本発明のこの態様によれば、ステップＡの塩基は強塩基である。強塩基としては、炭化水素、アンモニア、アミン及び分子状水素の共役塩基が挙げられる。強塩基の限定されない例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、水素化ナトリウム及びリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。その他の強塩基は当業者に知られている。ある実施形態において、ステップＡの塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。リチウムジイソプロピルアミドの調製方法は当業者に知られている（例えば、Smith, A. P.; Lamba, J. J. S.; Fraser, C. L., Org. Syn. Col. Vol. 10: 107, (2004)を見られたい）。１つの実施形態において、リチウムジイソプロピルアミドは、イソプロピルアミンの、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム又はｎ−オクチルリチウムなどのアルキルリチウム塩基による脱プロトン化反応によって調製される。リチウムジイソプロピルアミドの調製に用いる試薬の選択には、安全性及び経済的な考慮が影響し得る（例えば、Chapter 3: Reagent Selection, in "Practical Process Research and Development", Academic Press, 2000を見られたい）。１つの実施形態において、リチウムジイソプロピルアミドは、ジイソプロピルアミンのｎ−ヘキシルリチウムによる脱プロトン化反応によって調製される。当業者であれば、ＴＨＦ等の然るべき溶媒中にリチウムジイソプロピルアミド溶解した溶液は、０℃以下に維持されるべきものであることを理解されよう。
【００４７】
本発明の上記の製造方法の更なる実施形態において、ステップＣの塩基はアミンである。限定されないアミン塩基の例としては、第３級ブチルアミン、ピペリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン及びピリジンが挙げられる。その他のアミン塩基は当業者に知られている。ある実施形態において、ステップＣの塩基はピリジンである。
【００４８】
本発明の上記の製造方法の１つの実施形態において、ステップＢの酸化剤が親電子ハロゲン試薬である。多数の親電子ハロゲン試薬が当業者に知られているが、これらとしては、分子状臭素、分子状ヨウ素、分子状塩素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。ある実施形態において、ステップＢの酸化剤はＮ−ブロモスクシンイミドである。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、ステップＢの酸化剤はＮ−ブロモスクシンイミドであり、それに続く混合物を貧溶媒試剤で希釈する。好ましい実施形態において、貧溶媒は酢酸イソプロピルである。
【００５０】
式（１０）の化合物の合成の好ましい実施形態において、ステップＡの溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＡの塩基はリチウムジイソプロピルアミドであり、ステップＢの溶媒がトルエン及びエタノールを含み、ステップＢの酸化剤がＮ−ブロモスクシンイミドであり、ステップＣの溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＣの塩基はピリジンであり、並びに、ステップＤの溶媒はテトラヒドロフラン及び水を含む。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、式（１）の化合物を、最初に塩基及び溶媒を含む反応混合物中で式（２）の化合物と接触させ、次に、水性の酸又は塩基を含む反応混合物と、場合により接触させ、その結果、水相のｐＨを２＜ｐＨ＜４の範囲内、好ましくはｐＨ３とする。好ましくは、塩基はリチウムジイソプロピルアミドであり、最初の溶媒はＴＨＦであり、内部温度が−５℃未満、好ましくは−１５℃に留まるように、反応混合物を維持する。好ましくは、硫酸、水及びトルエンを含む反応混合物により、水相のｐＨをｐＨ３に調節する。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、式（５）の化合物を、溶媒のＴＨＦ及び塩基のピリジンを含む反応混合物中で式（７）の化合物と接触させ、その後、飽和塩類溶液又は水性の塩（好ましくは塩化ナトリウム）溶液の添加により、塩基のピリジンを除去する。本発明の１つの実施形態において、最初の溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（１０）の化合物を生成させる。その後、この混合物に芳香族溶媒を添加し、次に蒸留により最初の溶媒を除去し、その結果、式（１０）の化合物が沈殿する。芳香族溶媒は、好ましくはトルエンである。
【００５３】
本発明の別の態様において、本発明では、式（１）に従う化合物を提供する。
【００５４】
【化１４】
0006022485.tif 000015
式（１）の化合物は、特に式（１０）の化合物の製造における出発物質又は中間体として、並びに式（１０）の化合物の化学的な類似物としても有用である。式（１）の化合物は、本明細書中のスキーム４又はスキーム５に述べる製造方法に従って合成することができる。
【００５５】
当業者は、望ましい成果を得るために、上述の製造方法の幾つかのパラメータを有利になるように変更し得ることを認識されよう。これらのパラメータとしては、例えば、反応成分及び溶媒の精製方法又は手段、反応混合物に対する前記反応成分及び溶媒の添加順序、前記反応成分及び溶媒の反応時間、並びに、前記反応の間の反応成分及び溶媒の温度及び撹拌、混合又はかきまぜ速度などが挙げられる。
【００５６】
定義
本明細書で使用する場合、用語「低級」又は「Ｃ１〜Ｃ７」は、７を含む最大７まで、特には４を含む最大４までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖状、又は単一若しくは複数の分枝を有する分岐状のいずれであってもよい。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状のアルキル基を指し、好ましくはＣ１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキルを表し、特に好ましくはＣ１〜７の直鎖状又は分岐状のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル並びにｎ−ブチル及びｉｓｏ−ブチルが特に好ましい。アルキルは無置換であっても、又は置換されていてもよい。代表的な置換基としては、それらに限定されるものではないが、重水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ及びアミノが挙げられる。置換されたアルキルの例はトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまたアルキルに対する置換基となり得る。そのような場合の例としては、（アルキル）−シクロプロピル部分又はアルカンジイル−シクロプロピル部分、例えば−ＣＨ２−シクロプロピル部分である。Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、好ましくは１を含む１から７を含む７までの、好ましくは１を含む１から４を含む４までの、そして直鎖状又は分岐状のアルキルであり、好ましくは、低級アルキルは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル、ｎ−プロピル若しくはｉｓｏ−プロピルであるプロピル、エチル又は好ましくはメチルである。
【００５８】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」などのその他の基のそれぞれのアルキル部分は、上述の「アルキル」の定義において述べたものと同様の意味を有する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「アルカンジイル」は、部分に対して２つの異なる炭素原子によって結合された直鎖状又は分岐状のアルカンジイルを指し、好ましくは直鎖状又は分岐状のＣ１〜１２のアルカンジイルを表し、特に好ましくは直鎖状又は分岐状のＣ１〜６のアルカンジイル、例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイル及び１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルを表し、メタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルが特に好ましい。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和又は一部飽和の、単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式であり、１つの炭素環当たり３〜１２の環原子を有する炭素環を指す。シクロアルキル基の説明のための例としては、次の部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは無置換であっても、又は置換されていてもよく、代表的な置換基としては、アルキルに対する定義において提示したものであり、アルキル自体（例えばメチル）も含む。−（ＣＨ３）シクロプロピルのような部分は、置換されたシクロアルキルと見なされる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、６又はそれを超える炭素原子を有する芳香族単素環系（すなわち、環形成原子が炭素のみ）を指し、アリールは好ましくは６〜１４の環炭素原子を有する、より好ましくは、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルなどの６〜１０の環炭素原子を有する芳香族部分である。アリールは、無置換であるか、又は、１若しくは２以上、好ましくは３まで、より好ましくは２個までの置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、以下に述べるような無置換又は置換ヘテロシクリル、特にピロリジノなどのピロリジニル、オキソピロリジノなどのオキソピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２，５−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）ピロリジノなどの２，５−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノ又はＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイル及び／又はフェニル−低級アルキル）−アミノにより置換されたピペリジノ、環炭素原子を介して結合された無置換又はＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ及び／若しくはシアノ］−フェニル又はモノ−〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ及び／若しくはシアノ］−ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、モノ−〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７−アルキル及び／若しくはヒドロキシ］−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−又はナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル（ＣＨＯ）、アミノ、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−又はナフチル−低級アルコキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル；アセチルなどのＣ１〜Ｃ７−アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、置換基が低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキル及びヒドロキシ−低級アルキルから選択されるＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイルなどのＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル、；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−又はナフチルチオ、フェニル−又はナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロ−低級アルキルメルカプト、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、低級アルカンスルホニル、フェニル−又はナフチル−スルホニル、フェニル−又はナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなどのハロ−低級アルキルスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、特にアジドメチルであるアジド−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択され、ここで、置換基又は置換されたアルキル（若しくは本明細書に挙げた、置換されたアリール、ヘテロシクリル等の）の置換基の一部として上記されたそれぞれのフェニル又はナフチル（フェノキシ又はナフトキシ中のものも含む）は、それ自体は、無置換であるか、又は１若しくは２以上、例えば３まで、好ましくは１若しくは２個の、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ及び／又はスルファモイルから独立して選択される置換基により置換される。
【００６２】
用語「アリールオキシ」は、上記に定義したアリール基により置換された酸素原子を含む部分を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ、１〜４の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含有し、各環が７原子までの単環式又は２環式の安定な環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、それらに限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。下記のヘテロ環状の定義によるのと同様に、「ヘテロアリール」もまた、窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が２環であり、１つの環が非芳香族である又はヘテロ原子を含まない場合は、接続はそれぞれ、芳香族環を介する、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、不飽和（＝環（複数可）中に、出来る限り多数の共役二重結合をもつ）、飽和又は一部飽和であり、好ましくは単環式、又は、より広い発明の態様においては２環式、３環式若しくはスピロ環式の環であり、３〜２４、より好ましくは４〜１６、最も好ましくは５〜１０、そして最も好ましくは５又は６の環原子を有し、ここで、１又は２以上、好ましくは１〜４、特には１又は２の環原子がヘテロ原子である（それ故、残余の環原子は炭素である）ヘテロ環状基を指す。結合環（すなわち分子に繋がる環）は、好ましくは４〜１２、特には５〜７の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはまたヘテロアリールをも含む。ヘテロ環状基（ヘテロシクリル）は無置換であっても、１又は２以上、特には１〜３の、上記で置換アルキルについて定義した置換基からなる群から、及び／又は以下の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルの１又は２以上から、独立に選択される置換基で置換されていてもよい。更に、ヘテロシクリルは、特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソ又はＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択されるヘテロ環状基であり、これらの基の各々は、無置換であるか、又は、上記で置換アリールについて述べた置換基からなる群から、及び／又は以下の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルの１又は２以上から選択される、１又は２以上、好ましくは３までの置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子であり、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又はイオウ（Ｓ）、特には窒素である。
【００６６】
更に、上記のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ及びヘテロアリール基は、「無置換」でも、又は「置換された」ものでもよい。用語「置換された」は、例えばＣ、Ｏ又はＮである、分子の１又は２以上の原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を言い表すことを意図している。そのような置換基としては、独立に、例えば、以下の１種又は２種以上が挙げられる：直鎖状又は分岐状のアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、ヘテロ環状、炭素環状、アリール（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェニロキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル及びアリールカルボニル若しくはその他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、若しくはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＮＲ’Ｒ’’（例えば−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｃ（ハロゲン）３（例えば−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｓ（Ｏ）０〜３Ｒ’（例えば−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｈ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｓ（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３Ｈ（例えば−ＳＨ及び−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＯＨ（例えば−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３（置換又は無置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＣＯ２Ｒ’（例えば−ＣＯ２Ｈ）、若しくは（ＣＲ’Ｒ’’）０〜３ＯＲ’基、又は任意の天然アミノ酸の側鎖であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、又はアリール基である。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素を指し、特にフッ素、塩素である。ハロゲンにより置換されたアルキル（ハロアルキル）などのハロゲン置換された基及び部分は、モノハロゲン化、ポリハロゲン化又は全ハロゲン化することができる。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「アミン」又は「アミノ」は、本技術分野において一般的に理解されるように、分子、又は部分若しくは官能基の両方に対して広く適用されるものと理解されるべきであり、第一級、第二級、又は第三級であり得る。用語「アミン」又は「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１の炭素、水素又はヘテロ原子に共有結合している化合物を包含する。当該用語は、例えば、それらに限定されるものではないが、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルカミノアルキル」、「アミド（amide）」、「アミド（amido）」、及び「アミノカルボニル」を包含する。用語「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも１の追加的なアルキル基に結合している基及び化合物を含む。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が少なくとも２の追加的なアルキル基に結合している基を包含する。用語「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」は、窒素が少なくとも１又は２のアリール基にそれぞれ結合している基を包含する。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１のアルキル基及び少なくとも１のアリール基に結合しているアミノ基を指す。用語「アルカミノアルキル」は、窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であって、その窒素原子がまたアルキル基に結合しているものを指す。
【実施例】
【００６９】
略語
次の略語は図及び文章中で用いられる。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＲＴ（室温）、ｉＰｒ２ＮＨ（ジイソプロピルアミン）、ｉＰｒ２ＮＬｉ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、Ｈ２Ｏ（水）、ＩＰＡ（酢酸イソプロピル）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ＭｓＣｌ（メタンスルホン酸クロリド）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＳＦ４（四フッ化イオウ）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＦ（フッ化水素酸）。
【００７０】
合成
【００７１】
【化１５】
0006022485.tif 000016
−１５℃の、ｎ−ヘキシルリチウム及びジイソプロピルアミンから新たに調製したばかりのリチウムジイソプロピルアミド１．５当量のＴＨＦ溶液に対して、１．０当量の構成要素（１）のＴＨＦ溶液を、３０分かけて添加した。その後、得られた深褐赤色の溶液を、−１５℃にて３０分間撹拌した。続いて、１．１５当量のワインレブアミド（２）のＴＨＦ溶液を３０分かけて添加し、−１５℃にて１時間反応物を撹拌した後、１０℃の、１．５モル濃度の硫酸水溶液及びトルエンの混合物上に移した。２相混合物を室温にて２５分間、激しく撹拌した。水相が２＜ｐＨ＜４、好ましくはｐＨ３に維持されるように注意を払った。相を分離した後、有機層を水洗し、その後５０℃にて減圧下に、元の容量の約１５〜２０％まで濃縮して、粗ケトン（３）のトルエン溶液を得た。
【００７２】
【化１６】
0006022485.tif 000017
１．０当量の粗（３）のトルエン溶液を室温の無水エタノールで希釈し、その後、１．１０当量のチオ尿素を添加した。黄色の懸濁液を４０℃に加熱し、概ね１．０１当量の固体のＮ−ブロモスクシンイミドを数回に分けて３０分かけて添加した。全てを添加した後、得られた赤色の透明な溶液を４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル（ＩＰＡ）にて希釈し、微細な黄橙色懸濁液を１．５時間かけて０℃まで冷却した。焼結ガラスフィルタ上でろ過し、続いて洗浄して、湿った反応生成物（５）を得て、それを最終的に５０℃にて減圧下に乾燥した。
【００７３】
【化１７】
0006022485.tif 000018
室温の、黄色の、１．０当量の化合物（５）のＴＨＦ懸濁液に対して、２．０当量のピリジンを添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、その後１．０当量のクロロギ酸フェニル（７）のＴＨＦ溶液を３０分かけて添加した。４０℃にて１時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、その後飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、２相混合物を室温にて１０分間撹拌し、相を分離した。有機層を６０℃に加熱し、その後１．０当量のＬ−プロリンアミド（ＩＸ）水溶液を３０分かけて添加した。反応物を６０℃にて２時間撹拌し、その後反応混合物を５０℃まで冷却し、その後トルエンを添加し、続いて減圧下での蒸留を通じてＴＨＦを除去した。得られた懸濁液を水で処理し、反応混合物を５０℃にて３０分間撹拌し、その後２時間かけて１０℃まで冷却した。１０℃にて更に３０分間撹拌下後、オフホワイトの懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをトルエンで洗浄し、その後５０℃にて減圧下に乾燥して（１０）を得た。
【００７４】
【化１８】
0006022485.tif 000019
４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）ピリジン（ｂ）    １ＬのＤＩＭＳＯ中、酢酸ナトリウム（９６．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の微細で白色の懸濁液に対して、２−アセチル−４−メチルピリジン（１５８ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。別の０．５ＬのＤＭＳＯにより希釈した後、トリメチル−トリフルオロメチルシラン（３７５ｇ、２６４ｍｍｏｌ、２．２当量）を７５分かけて添加した。添加の間、反応槽を１０℃の冷却浴内に設置して内部温度を２０〜２５℃の間に維持した。得られた暗色の懸濁液を室温にて一晩撹拌し、その後１．５Ｌの水を２０分かけて添加することにより、注意深くクエンチした。水を添加する間、反応槽を−５℃の冷却浴内に設置して内部温度を１０〜２５℃の間に維持した。室温にて４５分間撹拌した後、混合物を３Ｌの酢酸エチルにより希釈し、更に１５分間撹拌した。相を分離し、水層を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機相を３ＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過及び減圧下での濃縮を行い、３４６ｇ（１０６％、ＨＰＬＣにより８８．６面積％）のトリフルオロメチル化合物（ｂ）を、褐色の強く臭気を発する油として得た。
【００７５】
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（ｃ）    室温の、１．５Ｌのメタノール中、４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）ピリジン（ｂ）（３４６ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に対して、固体のＫ２ＣＯ３（３４４ｇ、２４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られたベージュ色の懸濁液を室温にて１時間撹拌し、その後ろ紙上でろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、固体の、強く臭気を発する残渣を得た。残渣を１Ｌの酢酸エチルに溶解し、水洗した（２×１Ｌ）。ＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過した後、減圧下に濃縮して２５２ｇ（９８％）のアルコール（ｃ）を油として得た。
【００７６】
メタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−イル（ｄ）    ０℃の、１ＬのＴＨＦ中、ＮａＨ（鉱油中６０％、２３．４ｇ、５８５ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に対して、２００ｍｌのＴＨＦ中、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（ｃ）（８０ｇ、３９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を３４分かけて滴下により添加した。気体の発生が起こり、反応混合物が褐色へと変化した。気体の発生が収まったところで反応物を４０℃に加温し、４０℃にて４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、５０ｍｌのＴＨＦ中、メタンスルホン酸クロリド（４５．６ｍｌ、５８５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を３０分かけて、滴下により添加した。内部温度が３６℃まで上昇し、反応混合物が明るい褐色の懸濁液に変化した。反応混合物を４０℃に加温し、この温度で１５分間撹拌し、その後室温まで冷却し、更に一晩撹拌した。氷浴中で冷却しながら、７５０ｍｌの水を添加して、反応物を注意深くクエンチした。得られた褐色の２相の混合物を室温にて３０分間撹拌し、その後相を分離した。水層を７５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下に乾燥してベージュ色の固体を得た。残渣を３００ｍｌの酢酸エチルに再溶解して混濁した溶液を得て、その後シリカゲル充填物（１２０ｇ）上でろ過し、６００ｍｌの酢酸エチルで流出させた。減圧下での濃縮によりベージュ色の固体を得て、これを４００ｍｌのヘプタン及び１５０ｍｌの酢酸エチル中に還流下に再溶解した。ガラス焼結ロート上で熱時ろ過した後、生成物を０℃にて結晶化させた。ろ過によって結晶を収集し、冷ヘプタン／酢酸エチル８：３（２×８０ｍｌ）により洗浄し、一晩乾燥して（５０℃、１０ミリバール）９４．０ｇ（８５％）のメシル酸エステル（ｄ）を白色結晶として得た。
【００７７】
４−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン（１）    １０℃の、６０ｍＬのシクロヘキサン中、メタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−イル（ｄ）（５．６８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に対して、ＡｌＭｅ３のヘキサン溶液（２．０Ｍ、１５．０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、２３．０当量）を１５分かけて滴下により添加した。反応物を室温に加温し、室温にて３時間撹拌した。混合物を０℃の水１００ｍｌに注意深く添加してこれをクエンチし、室温で１５分間撹拌した。セルフロック（cellflock）充填物上でろ過し、酢酸エチルで流出させた後、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、ろ過及び減圧下での濃縮により、僅かに褐色を帯びた油を得て、これをシリガゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９：１）により精製して、無色の油として、１．１５ｇ（２８％）の所望の化合物（１）を得た。
【００７８】
【化１９】
0006022485.tif 000020
最高でも−４０℃の、ｎ−ブチルリチウム（２．０４当量）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に対して、温度を−３０℃未満に維持しながら、２，４−ジメチルピリジン（ｅ）（２．０２当量）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を６０分かけて添加した。反応混合物を最高でも−３０℃にて３０分間撹拌した。温度を−３０℃未満に維持しながら、炭酸ジエチル（１．００当量）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を６０分かけて添加した。反応物を室温に加温し、その後この温度にて５時間撹拌した。０℃に冷却した後、温度を２５℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル（２．１５当量）を４０分かけて添加した。反応物を室温にて更に１時間撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌを添加し、ｐＨをｐＨ８〜９の値に調節した。１５分間撹拌の後、相を分離し、有機相を水洗した。その後、減圧下に３５℃にて蒸留し、粗製のジメチル化エステル（ｆ’）を得た。続いてエステル（ｆ’）を、７８℃の水酸化ナトリウム（１．０５当量）のエタノール溶液に２時間かけて添加した。更にエタノールを添加し、反応物を７８℃にて１０時間撹拌した。常圧下での蒸留により、容積を概ね５０％に低減した。室温まで冷却の後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、反応混合物をこの温度にて３０分間撹拌した。５〜１０℃に冷却した後、ろ過を行い、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。湿った生成物を減圧下に６０〜７０℃にて乾燥して、カルボン酸ナトリウム塩（ｇ’）を得た。化合物（ｇ’）を四フッ化イオウ及びフッ化水素酸と反応させ、化合物（１）を得た。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
【化２０】
0006022485.tif 000021
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化２１】
0006022485.tif 000022
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと
を含み、
Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルから選択され、前記置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択され、
Ｘはハライド、カルボキシレート及びスルホネートからなる群から選択される
製造方法。
［２］  式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化２２】
0006022485.tif 000023
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと
【化２３】
0006022485.tif 000024
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと、
【化２４】
0006022485.tif 000025
を含み、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記［１］において定義されるとおりであり、
Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４のヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシ部分は、場合により、１回又は２回以上アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びニトロにより独立に置換される
製造方法。
［３］  式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化２５】
0006022485.tif 000026
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化２６】
0006022485.tif 000027
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと、
【化２７】
0006022485.tif 000028
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと、
【化２８】
0006022485.tif 000029
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと
【化２９】
0006022485.tif 000030
を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、上記［１］及び［２］において定義されるとおりである
製造方法。
［４］  ステップＡの溶媒が、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒及びエーテル系溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５］  ステップＡの溶媒が、テトラヒドロフランを含む、上記［４］に記載の製造方法。
［６］  ステップＢ、Ｃ、及びＤの溶媒が、独立に、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒、極性非プロトン性溶媒、水及びアルコール溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［７］  ステップＢの溶媒が、トルエン及びエタノールを含む、上記［６］に記載の製造方法。
［８］  ステップＣの溶媒が、テトラヒドロフランを含む、上記［６］に記載の製造方法。
［９］  ステップＤの溶媒が、テトラヒドロフラン及び水を含む、上記［６］に記載の製造方法。
［１０］  ステップＡの塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１１］  ステップＣの塩基が、アミンである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］  ステップＣの塩基が、ピリジンである、上記［１１］に記載の製造方法。
［１３］  ステップＢの酸化剤が、親電子ハロゲン試薬である、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１４］  ステップＢの酸化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、上記［１３］に記載の製造方法。
［１５］  ステップＡの溶媒がテトラヒドロフランを含み、ステップＡの塩基がリチウムジイソプロピルアミドであり、ステップＢの溶媒がトルエン及びエタノールを含み、ステップＢの酸化剤がＮ−ブロモスクシンイミドであり、ステップＣの溶媒がテトラヒドロフランを含み、ステップＣの塩基がピリジンであり、ステップＤの溶媒がテトラヒドロフラン及び水を含む、上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］  Ｒ１が
【化３０】
0006022485.tif 000031
であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフェノキシであり、Ｒ４が塩素であり、Ｘが臭素である、上記［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１７］  式（１０）の化合物の製造方法であって、
【化３１】
0006022485.tif 000032
式（１）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（２）の化合物と接触させて、式（３）の化合物を生成させるステップＡと、
【化３２】
0006022485.tif 000033
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（３）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（５）の化合物を生成させるステップＢと、
【化３３】
0006022485.tif 000034
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（５）の化合物を式（７）の化合物と接触させて、式（８）の化合物を生成させるステップＣと、
【化３４】
0006022485.tif 000035
溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（１０）の化合物を生成させるステップＤと
【化３５】
0006022485.tif 000036
を含む製造方法。
［１８］  式（１）に従う化合物。
【化３６】
0006022485.tif 000037