(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005937674.tif 000116
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである］の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜６員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３とＲ５が、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であってＲ６がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜６員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２がメチル又はエチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジニル、モルホリニル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、及びピペリジニルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がメチル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２がメチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及び４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成する；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
以下：
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのいずれか１つより選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
療法における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に影響される腫瘍の治療又は予防に使用の医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に影響される腫瘍の治療又は予防に使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を保有して、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規クロメノン化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記クロメノン化合物の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、癌の予防又は治療における使用が含まれる、治療方法における（例えば、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療に使用の医薬品の製造における）それらの使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤であって、例えば、抗腫瘍療法に有用であるクロメノン化合物に関する。さらに、本発明はまた、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤である本発明のクロメノン化合物の、抗腫瘍療法における使用に関する。ＰＩ３−キナーゼβの阻害剤は、遺伝子ＰＴＥＮ（第１０染色体上で欠失したホスファターゼ及びテンシンホモログ）が欠損している腫瘍の治療に有効であり得て、このことは、本発明のさらなる特徴に関する。
【０００３】
本発明はまた、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼδの選択的阻害剤であって、例えば、抗腫瘍療法に有用であるクロメノン化合物；並びに、ＰＩ３−キナーゼβとＰＩ３−キナーゼδの両方の選択的阻害剤であるクロメノン化合物に関する。そのようなデュアルＰＩ３−キナーゼβ／δ阻害剤も、腫瘍の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００４】
癌の分野では、近年、細胞のＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により細胞が癌化し得ることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化が、その後、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体がチロシンキナーゼ酵素でもあることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。同定されたチロシンキナーゼの第一群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）より現れた。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始させる生化学的シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43‐73）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００６】
ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の運動性、播種、及び浸潤、そしてその後の転移性の腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学的シグナルの伝達に関与する、非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも知られている。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリーを含めて、様々なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【０００７】
さらに、ある種のキナーゼは、細胞内とチロシンキナーゼ活性化の下流に位置して、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすような生化学的シグナルの伝達に関与するセリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することも知られている。そのようなセリン／スレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードと、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのようなＰＩ３−キナーゼの下流にあるものが含まれる（Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。
【０００８】
また、ある種の他のキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の増殖及び浸潤に影響を及ぼすような生化学的シグナルの伝達にも関与する脂質キナーゼのクラスに属することも知られている。上記のＰＩ３−キナーゼファミリー（あるいは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとして知られる）を含めて、様々なクラスの脂質キナーゼが知られている。
【０００９】
今日、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞増殖の増加や細胞生存の増加により悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、ＰＩ３−キナーゼファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれるいくつかの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たして、これらの経路の脱調節が広い範囲のヒト癌や他の疾患の原因の因子になることも今日知られている。（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 及び Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040）。
【００１０】
脂質キナーゼのＰＩ３−キナーゼファミリーは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素の群である。その生理学的な基質特異性に従って分類される、ＰＩ３−キナーゼ酵素の３つの主要な群が知られている（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと略す］の両方をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す］をリン酸化するが、生理学的な細胞基質であると考えられているのは、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけである。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質のセカンドメッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す］を産生する。このスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最もよく研究されて理解されているのは、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素である。
【００１１】
クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ及びクラスＩｂの酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素には、ＰＩ３−キナーゼβが含まれて、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することが可能である。一般に、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応答して、この活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞種において構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞に限られている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して、並びに上記に記載の機序によって活性化される。
【００１２】
今日、ＰＩ３−キナーゼβが含まれるクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素が多種多様なヒト癌において直接的又は間接的に腫瘍形成へ寄与することを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102）及び子宮頚部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）の腫瘍のようなある種の腫瘍では、ｐ１１０αサブユニットが増幅されている。ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が結直腸領域と乳房及び肺の腫瘍のような他の様々な腫瘍と関連づけられてきた（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣及び結腸の癌のような癌でも、腫瘍に関連した突然変異がｐ８５αに確認された（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。ＰＩ３キナーゼδは、Ｂ細胞機能において決定的な役割を担っていて、多様なＢ細胞悪性腫瘍における生存シグナル伝達のメディエーターであることが示されてきた。これには、限定されないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、球性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及びマントル細胞リンパ腫が含まれる（Ikeda et al., Blood, 2010, 116, 1460-1468; Herman et al., Blood, 2010, 116, 2078-2088; Lannutti et al., Blood, 2011, 117, 591-594; Hoellenriegel et al., Blood, 2011, 118, 3603-3612）。直接効果だけでなく、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントへ寄与すると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、多様な腫瘍においてＰＩ３−キナーゼ媒介経路の活性化をもたらす受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）と腫瘍遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼは、様々な下流のシグナル伝達イベントによって引き起こされる腫瘍形成へ間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻り変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の消失は、ＰＩ３−キナーゼ媒介性のＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱調節を介して、きわめて広い範囲の腫瘍と関連づけられている（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３−キナーゼ媒介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化によって、多様な癌へ寄与すると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１３】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に媒介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、腫瘍関連の間質細胞におけるその機能を介した腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような好血管新生因子へ応答して内皮細胞における血管新生イベントに媒介することに重要な役割を果たすことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、運動や遊走にも関与している（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介して治療利益を提供するはずである。
【００１４】
さらに、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、炎症細胞の好腫瘍形成効果へ寄与するＰＩ３−キナーゼ活性のある免疫細胞の調節において重要な役割を担っている（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１５】
上記の知見は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の疾患の治療に療法上有用であることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、脳、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＣＭＬ［慢性骨髄性白血病］が含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］のような非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が含まれる）の治療に療法上有用であるはずである。
【００１６】
一般に、研究者は、上記のＰＩ３−キナーゼ阻害剤のＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンを使用して、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。これらの化合物の使用は、ある細胞のイベントにおけるＰＩ３−キナーゼの役割を示唆するかもしれないが、それらは、このファミリーメンバーの個別の役割の解析を可能にするほどＰＩ３−キナーゼファミリー内で十分に選択的であるわけではない。この理由から、より強力で選択的な医薬品のＰＩ３−キナーゼ阻害剤があれば、ＰＩ３−キナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００１７】
腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素は、他の疾患でもある役割を担っているという証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376）。クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに、免疫系の細胞において重要な役割を有している（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症及びアレルギーの適応症の療法ターゲットとなる。ＰＩ３−キナーゼの阻害はまた、先に記載のように、抗炎症効果を介して、又は心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって直接的に、心臓血管系疾患を治療するのに有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。ＰＩ３−キナーゼの阻害は、血栓症を治療するのにも有用である。ＷＯ２００４０１６６０７は、高剪断条件の下で生じる血小板の凝集及び癒着を破壊する方法と、剪断によって誘発される血小板活性化を阻害するための方法を提供し、ここではいずれの方法も、選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤の投与を含む。ＷＯ２００４０１６６０７はまた、有効量の選択的ＰＩ３−キナーゼβ阻害剤を投与することを含んでなる、抗血栓の方法を提供する。この方法によれば、剪断誘発性の血小板活性化に重要であるＰＩ３−キナーゼβに標的指向することによって、正常な止血作用に影響を及ぼすことなく、血栓症の特異的な阻害を得ることができる。故に、前記抗血栓の方法は、正常な止血作用の破壊によって引き起こされる、出血時間の延長のような副作用を伴わない。このように、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼβの阻害剤を含めて、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
【００１８】
今回、本発明の化合物、即ち、クロメノン化合物は、驚くべきことに、強力な抗腫瘍活性を保有して、悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのに有用であることが見出された。本発明に開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を保有することを示唆したいわけではないが、本化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害によって、特にクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害によって、より特別には、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害（これには、ＰＩ３−キナーゼβの阻害が含まれる）によって抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。
【００１９】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチと炎症性腸疾患）、線維症疾患（例えば、肝硬変と肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症と再狭窄）、アレルギー喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのにも有用である。
【００２０】
一般に、本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のようなチロシンキナーゼ酵素に対しても、Ｓｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対しても、さほど強力な阻害活性を保有しない一方で、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して（ＰＩ３−キナーゼβに対することが含まれる）強力な阻害活性を保有する。さらに、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して（ＰＩ３−キナーゼβに対することが含まれる）実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して十分な効力を保有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してもほとんど活性を示さない一方で、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素を阻害する、特にクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素（ＰＩ３−キナーゼβが含まれる）を阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００２１】
加えて、本発明の特別な化合物は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のようなチロシンキナーゼ酵素に対しても、Ｓｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対しても、さほど強力な阻害活性を保有しない一方で、ＰＩ３−キナーゼβとＰＩ３−キナーゼδの両方に対する強力な阻害活性を示す。さらに、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、ＰＩ３−キナーゼβとＰＩ３−キナーゼδの両方に対して実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、ＰＩ３−キナーゼβとＰＩ３−キナーゼδの両方に対して十分な効力を保有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してもほとんど活性を示さない一方で、ＰＩ３−キナーゼβとＰＩ３−キナーゼδを阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００２２】
本発明の１つの側面により、式Ｉ：
【００２３】
【化１】
0005937674.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである］のクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書において、「（１−４Ｃ）アルキル」という一般用語には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基と、またシクロプロピル及びシクロブチルのような（３−４Ｃ）シクロアルキル基、そしてまたシクロプロピルメチルのような基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンだけに特定されて、「シクロプロピル」のような個別のシクロアルキル基への言及は、３員環だけに特定される。
【００２５】
当業者は、本明細書に使用される「（１−４Ｃ）アルキル」及び「（１−３Ｃ）アルキル」という用語が、１〜４個及び１〜３個の炭素原子をそれぞれ保有する、上記に定義したアルキル基のいずれも意味することを理解されよう。同じ慣例が、例えば、「（１−３Ｃ）アルコキシ」、「（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル」、及び「（１−１０Ｃ）アルカノイル」といった、本明細書に使用される他の用語にも適用される。
【００２６】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ阻害活性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミ型も含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、標準実験技術を使用して評価してよい。
【００２７】
本明細書に記載の化合物の特別なエナンチオマーは、該化合物の他のエナンチオマーより活性であり得る。例えば、実施例１．０３の表題化合物の（＋）エナンチオマー（即ち、実施例１．０３ａの化合物、ここで（＋）は、実施例１．０３ａに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す）は、より弱い活性を有するエナンチオマーである。疑念の回避のために言えば、件のキラル中心は、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にある炭素原子である。
【００２８】
従って、本発明のさらなる側面では、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にあるキラル中心が（Ｒ）−立体化学配置にある、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。本発明のさらなる側面では、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にあるキラル中心が（Ｓ）−立体化学配置にある、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる側面により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５％以上、９８％以上、又は９９％以上である単一のエナンチオマーである、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。本発明のこの側面の１つの態様において、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にあるキラル中心は、（Ｒ）−立体化学配置にある。本発明のこの側面のさらなる態様において、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にあるキラル中心は、（Ｓ）−立体化学配置にある。
【００３０】
本発明のさらなる側面により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が９５以上、９８％以上、又は９９％以上である単一のエナンチオマーである、式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。簡便にも、この単一のエナンチオマーは、９９％以上の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で存在する。本発明のこの側面の１つの態様において、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にあるキラル中心は、（Ｒ）−立体化学配置にある。本発明のこの側面のさらなる態様において、クロメノン二環式環へ連結している中央ピロリジン環の２位にあるキラル中心は、（Ｓ）−立体化学配置にある。
【００３１】
式（Ｉ）のある化合物は、多形性を示す場合がある。本発明には、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ活性の阻害に有用な特性をその形態が保有する、あらゆる多形型又はその混合物が含まれると理解されて、当該技術分野では、下記に記載の標準試験によって、ある多形型のホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ活性の阻害の効力を定量する方法がよく知られている。
【００３２】
結晶性の材料は、Ｘ線粉末回折（以下、ＸＲＰＤ）分析、示差走査熱量測定法（以下、ＤＳＣ）、熱重量分析（以下、ＴＧＡ）、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体状態核磁気共鳴分光法のような慣用の技術を使用して分析し得ることが一般的に知られている。このような結晶性材料の水分含量は、カールフィッシャー分析によって定量し得る。
【００３３】
１例として、実施例１．０３ｂの化合物は、多形性を示して、３種の結晶型、Ａ型、Ｂ型、及びＣ型が同定された。特別な結晶型は、医薬品の開発に特に適したものとする、改善された安定性のような有利な特性を明示する場合がある。
【００３４】
従って、本発明のさらなる側面は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンのＡ型である。
【００３５】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝４．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００３６】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００３７】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝４．８°及び８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝４．８、６．４、８．１、９．６、１５．８、１９．５、２０．３、２２．７、２３．４、２５．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる側面により、図面１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝４．８°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝８．１°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝４．８°及び８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
【００４３】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝４．８、６．４、８．１、９．６、１５．８、１９．５、２０．３、２２．７、２３．４、２５．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
【００４４】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝４．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝４．８°及び８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝４．８、６．４、８．１、９．６、１５．８、１９．５、２０．３、２２．７、２３．４、２５．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる側面により、図面１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ａ型を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる側面は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンのＢ型である。
【００５０】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝１１．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５１】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝６．９°及び１１．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５２】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝６．９、９．４、９．８、１１．１、１２．７、１３．１、１３．７、１７．８、１８．７、１９．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５３】
本発明のさらなる側面により、図面２に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝１１．１°プラス又はマイナス０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝６．９°及び１１．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
【００５６】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝６．９、９．４、９．８、１１．１、１２．７、１３．１、１３．７、１７．８、１８．７、１９．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
【００５７】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが２θ＝１１．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝６．９°及び１１．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００５９】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝６．９、９．４、９．８、１１．１、１２．７、１３．１、１３．７、１７．８、１８．７、１９．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる側面により、図面２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｂ型を提供する。
【００６１】
本発明のさらなる側面は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンのＣ型である。
【００６２】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝５．９°及び１２．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝５．９、１２．２、１１．８、１３．５、１５．２、１５．４、１７．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供する。
【００６４】
本発明のさらなる側面により、図面４に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝５．９°及び１２．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
【００６６】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝５．９、１２．２、１１．８、１３．５、１５．２、１５．４、１７．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供し、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。
【００６７】
本発明のさらなる側面により、少なくとも２つの特異ピークが２θ＝５．９°及び１２．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供する。
【００６８】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが２θ＝５．９、１２．２、１１．８、１３．５、１５．２、１５．４、１７．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供する。
【００６９】
本発明のさらなる側面により、図面４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンの結晶型、Ｃ型を提供する。
【００７０】
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機械ごとに、又は試料ごとにわずかに変化し得るので、引用される数値を絶対的なものとして解釈してはならないことが理解されよう。
【００７１】
測定条件（使用する機器又は機械のような）に依存して、１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが入手され得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件に依存して変動し得ることが一般的に知られている。故に、上記に記載した本発明の結晶型は、他に述べなければ、図面１、２、及び４に示されるＸ線粉末回折パターンに同一なＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、そして図面１、２、及びに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供するどの結晶も本発明の範囲に含まれると理解されたい。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定することが可能である。
【００７２】
Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子と非ユニタリアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、これが試料の分析に影響を及ぼし得ることも理解されよう。当業者はまた、回折計において試料が載る正確な高さと回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響を及ぼし得る。従って、提示される回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Ｘ線粉末回折測定入門（Introduction to X-Ray Powder Diffractometry）」John Wiley & Sons 1996；Bunn, C. W. (1948)「化学結晶学（Chemical Crystallography）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974)「Ｘ線回折法（X-Ray Diffraction Procedures）」を参照のこと）。
【００７３】
一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の測定誤差は、ほぼプラス又はマイナス０．５°（２θ）であって、Ｘ線粉末回折データについて考慮するときには、そのような度合いの測定誤差を斟酌すべきである。さらに、実験条件と試料調製（好ましい配向）に依存して強度が変動する場合があることを理解されたい。
【００７４】
本発明の特別な化合物は、実施例のそれぞれとその医薬的に許容される塩（複数）であって、これらのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。
【００７５】
本発明のさらなる側面により、本明細書に開示するような実施例のいずれにも従うことによって入手可能である、式Ｉのクロメノン誘導体を提供する。
【００７６】
本発明のさらなる特徴は、本明細書で明確化される範囲のいずれでもあるが、但し、実施例１．００、１．０１、１．０３、１．０３ｂ、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、２．００、３．００、３．０２、３．０３等のような特定の実施例は、個別に権利を放棄する。
【００７７】
本発明のなおさらなる特徴は、本明細書で明確化される範囲のいずれでもあるが、但し、実施例１．００、１．０１、１．０３、１．０３ｂ、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、２．００、３．００、３．０２、３．０３等のような１つの特定の実施例は、個別に権利を放棄する。
【００７８】
従って、本発明の１つのさらなる側面において、式Ｉ：
【００７９】
【化２】
0005937674.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである］のクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩を提供する；但し、式Ｉの化合物は、８−［（２Ｒ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン以外である。
【００８０】
上記に定義される式Ｉのある種の化合物は、互変異性の現象を明示する場合があると理解されたい。本発明には、その定義において、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼ阻害活性を保有するそのようなどの互変異性型又はその混合物も含まれ、式図内で利用されるか又は実施例で命名されるどの１つの互変異性型にも限定されないことを理解されたい。一般に、以下に続く実施例では、そして以下に続く関連の式図では、そのような互変異性型の唯１つが命名されるか又は提示される。
【００８１】
上記に言及される一般的な残基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
【００８２】
式ＩのＲ１基及びＲ２基によって形成される３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環系に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、窒素含有非芳香族の飽和又は部分飽和３〜８員環であって、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。好適な例には、アゼパニル、オキサゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニルが含まれる。特別な化合物の群において、ヘテロシクリル環の特別な例には、アゼチジニル、モルホリニル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、及びピペリジニル、そして特に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、及びピペリジン−１−イルが含まれる。
【００８３】
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ６）のいずれにも適した意義には、例えば：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−４Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチル；
（１−３Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシが含まれる。
【００８４】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又はクエン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【００８５】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物も、本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物、又はその代替量のような水和物である。
【００８６】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグも、本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用し得る。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のヒドロキシ基で形成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のアミノ基で形成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【００８７】
従って、本発明には、有機合成によって利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、上記に定義されるような式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段によって生成される式Ｉの化合物と、また、ヒト又は動物の体内において前駆体化合物の代謝により産生されるような化合物が含まれ、即ち、式Ｉの化合物は、合成により生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【００８８】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も有さずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである。
【００８９】
例えば、以下の文献には、様々な形態のプロドラッグが記載されている：
ａ）「Methods in Enzymology（酵素学の方法）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「Design of Pro-drugs（プロドラッグの設計）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「A Textbook of Drug Design and Development（医薬品の設計及び開発教程）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「Design and Application of Pro-drugs（プロドラッグの設計及び応用）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；  ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems（新規送達系としてのプロドラッグ）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche（監修者）、「Bioreversible Carriers in Drug Design（ドラッグデザインにおける生可逆性担体）」ペルガモンプレス、1987。
【００９０】
ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニルのような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００９１】
アミノ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基由来の好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００９２】
式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物により一部発揮される場合がある。上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮される場合もある。
【００９３】
疑念の回避のために言えば、本明細書において、ある基が「上記に定義される（hereinbefore defined）」又は「上記に定義された（defined hereinbefore）」によって修飾される場合、前記基には、最初に出現する最も広い定義だけでなく、その基に特別な定義の各自及び全部も含まれると理解されたい。
【００９４】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのクロメノン化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＲ６のそれぞれは、上記に、又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｕ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ）  Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｂ）  Ｒ１は、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシエチルである；
（ｃ）  Ｒ１は、メチル又はエチルである；
（ｄ）  Ｒ１は、メチルである；
（ｅ）  Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｆ）  Ｒ２は、メチル又はエチルである；
（ｇ）  Ｒ２は、メチルである；
（ｈ）  Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜６員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
（ｉ）  Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジニル、モルホリニル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、及びピペリジニルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
（ｊ）  Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、及びピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
（ｋ）  Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル又はモルホリン−４−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成する；
（ｌ）  Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択される；
（ｍ）  Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ及びフルオロより選択される；
（ｎ）  Ｒ３とＲ５は、Ｈである；
（ｏ）  Ｒ３とＲ５は、フルオロである；
（ｐ）  Ｒ４は、Ｈである；
（ｑ）  Ｒ３とＲ４はＨであって、Ｒ５はフルオロである；
（ｒ）  Ｒ３とＲ５はフルオロであって、Ｒ４はＨである；
（ｓ）  ｎは、０である；
（ｔ）  ｎは、１である；そして
（ｕ）  ｎは１であって、Ｒ６は、モルホリン環の２位に位置するメチル基である。
【００９５】
（ｖ）  Ｒ１とＲ２は、一緒に、モルホリン−４−イルである、窒素含有へテロシクリル環系を形成する。
【００９６】
本発明の特別な化合物の群は：
Ｒ１が、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜６員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【００９７】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１が、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジニル、モルホリニル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、及びピペリジニルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【００９８】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１が、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２は、メチル又はエチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジニル、モルホリニル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、及びピペリジニルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【００９９】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ２は、メチル又はエチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、及びピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はフルオロより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１００】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１とＲ２が、好適にも、上記のパラグラフ（ａ）〜（ｋ）のいずれにも定義される通りであり、特に、上記のパラグラフ（ｄ）、（ｇ）又は（ｉ）〜（ｋ）に定義される通りであり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、好適にも、上記のパラグラフ（ｌ）〜（ｒ）のいずれにも定義される通りであり、特に上記のパラグラフ（ｒ）又は（ｓ）に定義される通りであり；そしてｎとＲ６は、好適にも、上記のパラグラフ（ｓ）〜（ｕ）のいずれにも定義される通りである、上記の式Ｉのクロメノン化合物又はその医薬的に許容される塩（複数）である。
【０１０１】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１とＲ２が、好適にも、上記のパラグラフ（ａ）〜（ｋ）又は（ｖ）のいずれにも定義される通りであり、特に、上記のパラグラフ（ｄ）、（ｇ）、（ｖ）、又は（ｉ）〜（ｋ）そしてより特別には、上記のパラグラフ（ｖ）に定義される通りであり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、好適にも、上記のパラグラフ（ｌ）〜（ｒ）のいずれにも定義される通りであり、特に上記のパラグラフ（ｒ）又は（ｓ）に定義される通りであり；そしてｎとＲ６は、好適にも、上記のパラグラフ（ｓ）〜（ｕ）のいずれにも定義される通りである、上記の式Ｉのクロメノン化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０２】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１が、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２は、メチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及び４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成する；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０３】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１が、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２は、メチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及び４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０である、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０４】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１とＲ２が、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及び４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０である、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０５】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、メチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、モルホリン−４−イル環を形成し；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ及びフルオロより選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、１であって、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０６】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１とＲ２が、一緒に、モルホリン−４−イル環を形成し；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ及びフルオロより選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、１であって、Ｒ６基は、メチルである、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０７】
本発明のさらに特別な化合物の群は：
Ｒ１とＲ２が、一緒に、モルホリン−４−イル環を形成し；
Ｒ３とＲ５は、フルオロであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０である、上記の式Ｉのクロメノン化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０８】
本発明の特別な化合物は、例えば、下記に示す「実施例」内で開示される式Ｉのクロメノン化合物である。疑念の回避のために言えば、ＩＵＰＡＣガイドラインに従って化合物を命名したものの、特別な「実施例」には多数の正確な名称があり得る。例えば、実施例１．０３の化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンとも、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンとも命名することができる。
【０１０９】
例えば、本発明の特別な化合物は、以下：
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのいずれよりも選択される式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１０】
本発明のなおさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、以下：
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのいずれよりも選択される式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１１】
本発明のなおさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、以下：
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのいずれよりも選択される式Ｉのクロメノン誘導体；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１２】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例１．０３の化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１３】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例１．０５の化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１４】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例１．０６の化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１５】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例１．０７の化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１６】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、実施例１．０３ｂの化合物；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１１７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩であり、ここで化学名の（−）−は、実施例１．０３ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
【０１１８】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンであり、ここで化学名の（−）−は、実施例１．０３ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
【０１１９】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、（−）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩であり、ここで化学名の（−）−は、実施例１．０３ｂに記載の条件を使用して測定される旋光性を表す。
【０１２０】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１２１】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１２２】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１２３】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１２４】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１２５】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１２６】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１２７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１２８】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１２９】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１３０】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１３１】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１３２】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１３３】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１３４】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１３５】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１３６】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１３７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１３８】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１３９】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１４０】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１４１】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；又はその医薬的に許容される塩である。
【０１４２】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンである。
【０１４３】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の特別な化合物は、８−［（２Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オンの医薬的に許容される塩である。
【０１４４】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供する。好適な方法は、以下の代表的な方法のバリアント（variants）によって例解され、ここで他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法のバリアントとともに、そして付帯の実施例の中で記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示のものに類似した手順によって入手可能である。
【０１４５】
好適な方法のバリアントには、例えば、以下のものが含まれる：
（ａ）式ＩＩ：
【０１４６】
【化３】
0005937674.tif 000004
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＲ６は、存在するどの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式ＩＩＩ：
【０１４７】
【化４】
0005937674.tif 000005
［式中、Ｒ１とＲ２は、存在するどの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとのクロスカップリング反応。この反応は、好適なカップリング剤［例えば、ＴＳＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）又はＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）、又は１−プロピルホスホン酸無水物環式三量体のような］の存在下に行うことができて、その後、存在するどの保護基も外す。
【０１４８】
この反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンといった有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
【０１４９】
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
【０１５０】
あるいは、式ＩＩのカルボン酸化合物を活性化分子種へ変換してよく（例えば、塩化オキサリルでの処理による酸塩化物のような）、次いでこれを式ＩＩＩの化合物と当該技術分野でよく知られた条件の下で反応させることができる。
【０１５１】
式ＩＩの化合物は、例えば、式ＩＩａ：
【０１５２】
【化５】
0005937674.tif 000006
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルである］の化合物の鹸化反応によって製造してよい。
【０１５３】
この鹸化反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度での、例えば、エタノール及び水の混合物、又は水及び水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような）の混合物といった好適な溶媒中での水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物での式ＩＩａの化合物の処理によって実施することができる。
【０１５４】
式ＩＩａの化合物は、例えば、簡便には、好適な触媒の存在下での、式ＩＶ：
【０１５５】
【化６】
0005937674.tif 000007
［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルである］の化合物の式Ｖ：
【０１５６】
【化７】
0005937674.tif 000008
［式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有して、ＬＧは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード基のようなハロゲノ基（簡便には、ブロモ又はヨード）といった好適な脱離基である］の化合物との反応（その後、存在するどの保護基も外す）によって製造してよい。
【０１５７】
この反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）のような金属性の触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；又は、パラジウム（ＩＩ）塩よりその場で（in situ）生成される触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及びホスフィンリガンド、例えば、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）が含まれる。
【０１５８】
この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒において、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０１５９】
この反応はまた、簡便には、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム、簡便には炭酸セシウムのような塩基の存在下に行う。
【０１６０】
この種の好適な反応については、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions（金属触媒化クロスカップリング反応）」第２版、Armin Meijere, Francois Diederich（監修）Wiley-VCH（2004）第１巻、699 頁において、ブッフバルト（Buchwald）型パラジウムカップリング反応として記載されている。
【０１６１】
このような反応の例は、実施例１．００での出発材料：８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸の製造の工程４で記載されている。
【０１６２】
あるいは、式ＩＩａの化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｖａ：
【０１６３】
【化８】
0005937674.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ８は、（１−３Ｃ）アルキル又はＨである］の化合物と反応させる、Chan-Lam カップリング型反応によって製造することができる。
【０１６４】
このような反応は、簡便には、例えばＤＣＭ中の酢酸銅（ＩＩ）のような銅供給源の存在下に行って、周囲温度での大気酸素への曝露により行う（Tetrahedron Letters, 1998, 2933）。
【０１６５】
式ＩＶの化合物は、式ＶＩ：
【０１６６】
【化９】
0005937674.tif 000010
［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有し、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルであり、そしてＰ１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなカルバメートといった保護基である］の化合物の水素化に続く、Ｐ１の除去によって製造してよい。
【０１６７】
この反応は、簡便には、好適な溶媒、例えば、メタノールのようなアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンの存在下に；簡便には、メタノール中に、例えば２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、５０℃〜８０℃の範囲の温度で、パラジウム、ロジウム、白金のような触媒、好ましくは５％ロジウム担持アルミナの存在下に、水素（１〜１００気圧）、好ましくは５気圧付近の圧力下で行う。
【０１６８】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであれば、Ｐ１の除去は、簡便には、室温で、ＤＣＭのような溶媒中に、塩化水素（例えば、ジオキサンに溶かす）を用いて行うことができる。
【０１６９】
あるいは、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩ［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルである］の化合物の式ＶＩａ：
【０１７０】
【化１０】
0005937674.tif 000011
［式中、Ｐ１は、保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である］の化合物とのヘック（Heck）カップリング条件下での反応に続く、Ｐ１基の脱保護化に続く、生じる異性体ジヒドロピロールの還元（又は逆も可）によって製造してよい。
【０１７１】
ヘックカップリング条件のさらなる詳細については、例えば、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions（金属触媒化クロスカップリング反応）」Francois Diederich and P. J. Stang（監修）Wiley-VCH（1998）99 頁を参照のこと。
【０１７２】
この反応に適した触媒には、簡便には、ホスフィンリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下での、例えば、パラジウム（ＩＩ）のような金属性の触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；又は、パラジウム（ＩＩ）塩よりその場で（in situ）生成される触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）が含まれる。
【０１７３】
この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒中に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは、６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０１７４】
この反応はまた、簡便には、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム、簡便には炭酸カリウムのような塩基の存在下に行う。
【０１７５】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであれば、Ｐ１の除去は、簡便には、室温で、ＤＣＭのような溶媒中に、塩化水素（例えば、ジオキサンに溶かす）を用いて行うことができる。
【０１７６】
生じる異性体ジヒドロピロールの還元の反応は、簡便には、例えば、メタノールのようなアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒の存在下に；簡便には、メタノール中に、例えば２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、２０℃〜６０℃の範囲の温度で、パラジウム、ロジウム、白金のような触媒、好ましくは５％パラジウム担持活性炭の存在下に、水素（１〜１００気圧）、好ましくは５気圧付近の圧力下で行う。
【０１７７】
式ＶＩの化合物は、例えば、式ＶＩＩ：
【０１７８】
【化１１】
0005937674.tif 000012
［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルである］の化合物の式ＶＩＩＩ：
【０１７９】
【化１２】
0005937674.tif 000013
［式中、Ｐ１は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような、例えばカルバメートのような保護基であって、Ｒ８は、（１−３Ｃ）アルキル又はＨである］の化合物との鈴木（Suzuki）カップリング条件の下での反応によって製造してよい。
【０１８０】
鈴木カップリング条件のさらなる詳細については、例えば、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions（金属触媒化クロスカップリング反応）」Francois Diederich and P. J. Stang（監修）Wiley-VCH（1998）49 頁を参照のこと。その後、Ｐ１を外す。
【０１８１】
この反応に適した触媒には、簡便には、ホスフィンリガンド（例えば、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））の存在下での、例えば、パラジウム（０）のような金属性の触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；又は、パラジウム（ＩＩ）塩よりその場で（in situ）生成される触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが含まれる。
【０１８２】
この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒中に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは、６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０１８３】
この反応はまた、簡便には、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム、簡便には炭酸ナトリウムのような塩基の水溶液の存在下に行う。
【０１８４】
式ＶＩＩの化合物は、式ＩＸ：
【０１８５】
【化１３】
0005937674.tif 000014
［式中、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルである］の化合物の式Ｘ：
【０１８６】
【化１４】
0005937674.tif 000015
［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との、例えば、ルイス酸（三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート錯体のような）のような好適な活性化剤の存在下でのカップリングより作製することができる。
【０１８７】
式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒といった好適な溶媒の存在下に、２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは、６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０１８８】
式ＩＸの化合物は、例えば、実施例１．００での出発材料として使用される８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成に示されるように製造することができる。式ＩＸの化合物はまた、文献（Ger. Offen, DE4318756, 1994 及び Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099）に記載されているか又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造することができる。
【０１８９】
特に、式ＶＩＩの化合物は、以下のスキームに従う手順によって入手し得る：
【０１９０】
【化１５】
0005937674.tif 000016
あるいは、式ＶＩＩの化合物は、以下のスキーム（これについては、本明細書の実施例１．００においてより詳しく記載した）に従う手順によって入手してよく、ここでは、このような経路を使用して８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを製造するための方法が提供される：
【０１９１】
【化１６】
0005937674.tif 000017
［ここで、Ｂｒ２は臭素であり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、そしてＴｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である］
式ＶＩＩの化合物はまた、以下のスキーム（これについては、実施例１．００においてより詳しく記載した）に従う大規模合成手順によって入手してよい。
【０１９２】
【化１７】
0005937674.tif 000018
式ＶＩＩの化合物はまた、式ＩＸ：
【０１９３】
【化１８】
0005937674.tif 000019
［式中、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルである］の化合物の式Ｘａ：
【０１９４】
【化１９】
0005937674.tif 000020
［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物との、好適な活性化剤（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドといった、例えば、強塩基のような）の存在下での反応によって、式ＩＸａ：
【０１９５】
【化２０】
0005937674.tif 000021
の化合物を得て、その後、閉環反応を実施して式ＶＩＩの化合物を生成し、製造してよい。
【０１９６】
式ＩＸの化合物の式Ｘａの化合物との反応は、簡便には、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−１００℃〜周囲温度の範囲、好ましくは−８０℃〜２０℃の範囲の温度で行う。
【０１９７】
式ＩＸａの化合物を式ＶＩＩの化合物へ変換する閉環反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、簡便には２０℃〜６０℃の範囲の温度での、好適な溶媒（例えば、ジクロロエタンのような）中での例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような脱水剤での処理によって実施することができる。
【０１９８】
（ｂ）簡便には上記の方法バリアント（ａ）において上記で明確化したような好適な触媒の存在下での、式ＸＩ：
【０１９９】
【化２１】
0005937674.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ６は、存在するどの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物の、式Ｖ：
【０２００】
【化２２】
0005937674.tif 000023
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上記に定義される意味のいずれも有して、ＬＧは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード基のようなハロゲノ基（簡便には、ブロモ又はヨード）といった好適な脱離基である］の化合物との反応（その後、存在するどの保護基も外す）。
【０２０１】
この種の好適な反応については、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions（金属触媒化クロスカップリング反応）」第２版、Armin Meijere, Francois Diederich（監修）Wiley-VCH（2004）第１巻、699 頁において、パラジウム型カップリングブッフバルト（Buchwald）反応として記載されている。
【０２０２】
このような反応に適した条件については、上記の方法バリアント（ａ）に記載した。
【０２０３】
式ＸＩの化合物は、例えば、式ＸＩＩ：
【０２０４】
【化２３】
0005937674.tif 000024
［式中、ｎ、Ｒ６、及びＰ１は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便には、メチル又はエチルであって、存在するどの官能基も必要ならば保護される］の化合物を初めに鹸化すること、次いで、生じる酸を、簡便には好適な塩基とカップリング剤の存在下での、式ＩＩＩ：
【０２０５】
【化２４】
0005937674.tif 000025
［式中、Ｒ１とＲ２は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとの、例えば、ＴＳＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）又はＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム）のような好適なカップリング剤の存在下でのアミド形成へ処すことによって製造し得て、その後、Ｐ１と存在する他のあらゆる保護基を外す。
【０２０６】
この鹸化反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度での、例えば、エタノール及び水の混合物、又は水及び水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような）の混合物といった好適な溶媒中での水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物での式ＸＩＩの化合物の処理によって実施することができる。
【０２０７】
このアミドカップリング反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンといった有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
【０２０８】
この反応は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素といったハロゲン化溶媒のような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば−５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、０℃〜３０℃の範囲の温度で行う。
【０２０９】
あるいは、このアミドカップリングでは、簡便には、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、カルボン酸を活性化分子種（好適には、塩化オキサリルでの処理による酸塩化物のような）へ変換してよく、次いでこれを式ＩＩＩの化合物と反応させる。
【０２１０】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであれば、Ｐ１の除去は、簡便には、室温で、ＤＣＭのような溶媒中に、塩化水素（例えば、ジオキサンに溶かす）を用いて行うことができる。
【０２１１】
あるいは、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩ：
【０２１２】
【化２５】
0005937674.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ６は、存在するどの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物を Suzuki 反応によって式ＶＩＩＩ：
【０２１３】
【化２６】
0005937674.tif 000027
［式中、Ｐ１は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような、例えばカルバメートといった保護基であって、Ｒ８は、（１−３Ｃ）アルキル又はＨである］の化合物と反応させて、水素化とＰ１の脱保護化を続けることによって入手することができる。
【０２１４】
このSuzuki 反応に適した触媒は、簡便には、ホスフィンリガンド（例えば、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））の存在下での、例えば、パラジウム（０）のような金属性の触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；又は、パラジウム（ＩＩ）塩よりその場で（in situ）生成される触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
【０２１５】
この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒中に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは、６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０２１６】
この反応はまた、簡便には、塩基（典型的には、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム；好ましくは、炭酸ナトリウム）の水溶液の存在下に行う。
【０２１７】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであれば、脱保護化は、簡便には、室温で、ＤＣＭのような溶媒中に、塩化水素（例えば、ジオキサンに溶かす）を用いて行うことができる。
【０２１８】
この水素化反応は、簡便には、例えば、メタノールのようなアルコール；又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレン；好ましくはメタノールのような好適な溶媒の存在下に、例えば２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、５０℃〜８０℃の範囲の温度で、パラジウム、ロジウム、又は白金のような触媒、好ましくはロジウム５％担持アルミナの存在下に、水素（１〜１００気圧）、好ましくは５気圧付近の圧力下で行う。
【０２１９】
あるいは、式ＸＩの化合物は、化合物ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ６は、存在するどの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する）の式ＶＩＩＩａ：
【０２２０】
【化２７】
0005937674.tif 000028
［式中、Ｐ１は、保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である］の化合物との、ヘックカップリング条件下での反応に続く、Ｐ１基の脱保護化に続く、生じる異性体ジヒドロピロールの還元（又は逆も可）によって製造してよい。
【０２２１】
ヘックカップリング条件のさらなる詳細については、例えば、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions（金属触媒化クロスカップリング反応）」Francois Diederich and P. J. Stang（監修）Wiley-VCH（1998）99 頁を参照のこと。
【０２２２】
この反応に適した触媒には、簡便には、ホスフィンリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下での、例えば、パラジウム（ＩＩ）のような金属性の触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；又は、パラジウム（ＩＩ）塩よりその場で（in situ）生成される触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）が含まれる。
【０２２３】
この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒中に、例えば２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは、６０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０２２４】
この反応はまた、簡便には、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム、簡便には炭酸カリウムのような塩基の存在下に行う。
【０２２５】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであれば、Ｐ１の除去は、簡便には、室温で、ＤＣＭのような溶媒中に、塩化水素（例えば、ジオキサンに溶かす）又はトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。
【０２２６】
生じる異性体ジヒドロピロールの還元の反応は、簡便には、例えば、メタノールのようなアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような好適な溶媒の存在下に；簡便には、メタノール中に、例えば２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは、２０℃〜６０℃の範囲の温度で、パラジウム、ロジウム、白金（酸化白金（ＩＶ）のような）といった触媒、好ましくは５％パラジウム担持活性炭の存在下に、水素（１〜１００気圧）、好ましくは５気圧付近の圧力下で行う。
【０２２７】
例えば、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのような式ＸＩＩＩの化合物の合成に使用し得る製法スキームの例は、以下の通りである：
【０２２８】
【化２８】
0005937674.tif 000029
［ここで、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、Ｍｅ２ＮＨはジメチルアミンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、そしてＴＢＴＵはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムである］
あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物とアミドカップリング反応において一緒に反応させることによって作製することができる：
【０２２９】
【化２９】
0005937674.tif 000030
式ＸＩＶの化合物は、以下のスキームに従った手順によって入手し得る：
【０２３０】
【化３０】
0005937674.tif 000031
式ＸＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩＩ：
【０２３１】
【化３１】
0005937674.tif 000032
［式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有し、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキル、簡便にはメチル又はエチルである］の化合物の鹸化によって製造してよい。
【０２３２】
この鹸化反応は、例えば、例えば０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度での、例えば、エタノール及び水の混合物、又は水及び水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような）の混合物といった好適な溶媒中での水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物での式ＶＩＩの化合物の処理によって実施することができる。
【０２３３】
中間体の単離も精製も伴わずにいくつかの工程を組み合わせることができることを理解されたい。例えば、式ＸＩＩＩの化合物は、実施例１．０３ｂ（大規模合成手順）において例解されるように、式ＶＩＩの化合物より直接入手することができて、ここでは、式ＶＩＩの化合物より式ＸＩＶの化合物が入手される。ここで、式ＸＩＶの化合物（ＶＩＩの鹸化により単離無しに得られる）のカルボン酸塩を活性化剤（２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンのような）と直接反応させると活性化分子種（「活性化エステル」）が生成し、式ＩＩＩのアミンとの反応を続けて、式ＸＩＩＩの化合物を生成する。
【０２３４】
上記に記載した方法バリアント中の方法工程の他の並べ替えも可能であることを理解されたい。例えば、式Ｉの化合物は、この手順中の最終工程がモルホリン−（Ｒ９）ｎ基の導入であること以外は、方法バリアント（ａ）〜（ｂ）の記載に類似した手順を使用して製造することもできる。
【０２３５】
上記に記載の方法のいずれによっても入手される式Ｉのどの化合物も、求められるならば、式Ｉの別の化合物へ変換し得ることを理解されたい。
【０２３６】
式Ｉのクロメノン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば酸付加塩が求められるとき、それは、例えば、前記クロメノン誘導体の好適な酸との反応によって入手し得る。
【０２３７】
式Ｉのクロメノン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが求められるとき、それは、慣用の手順を使用して入手し得る。例えば、式Ｉのクロメノン誘導体の in vivo 切断可能エステルは、例えば、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応によって入手し得る。例えば、式Ｉのクロメノン誘導体の in vivo 切断可能アミドは、例えば、アミノ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応によって入手し得る。
【０２３８】
有機合成技術分野の当業者であれば、本発明の化合物中の環置換基のあるものが、上記に言及した方法に先立つか、又はその直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれることを理解されよう。こうした反応及び修飾には、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基のアシル化、置換基のアミド化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０２３９】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要であるか又は望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基を標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【０２４０】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。
【０２４１】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外してよい。
【０２４２】
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
【０２４３】
本明細書で明確化される中間体のあるもの（例えば、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸａ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶの化合物）は新規であって、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＶＩＩ（式中、ｎとＲ６は、上記に定義される意味のいずれも有する）の化合物は、本発明の特別な化合物の製造における中間体として有用であり得る：
【０２４４】
【化３２】
0005937674.tif 000033
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤として、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞におけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の in vitro 阻害剤として、スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の in vivo 阻害剤として、及びヒト前立腺癌細胞系、ＰＣ３を移植したスイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおける腫瘍増殖の in vivo 阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定することができる。
【０２４５】
（ａ）  in vitro 酵素阻害アッセイ
ヒト組換え酵素を使用する、Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏベースの酵素活性アッセイにおいて、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδの阻害を評価した。このアッセイでは、酵素、ＰＩＰ２、及びＡＴＰ、＋化合物とのインキュベーション後のＡＴＰの枯渇を測定する。この反応の終了時に、Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ試薬の添加によってＡＴＰを検出するが、ここでは、Ｕｌｔｒａ  ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ（プロメガ）がＡＴＰを基質として使用して、ルシフェリンの一酸素添加と光の産生を触媒する。Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ試薬で測定される発光と完了したキナーゼ反応物に残存するＡＴＰの量の間には正の相関性が存在して、発光は、キナーゼ活性に逆相関する。１２種の異なる化合物濃度について試験して、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδの阻害からの生データを阻害剤濃度に対してプロットした。
【０２４６】
方法の詳細：
１００％  ＤＭＳＯ中の化合物を音響分配によってアッセイプレートへ加えた。ＰＩ３Ｋβをトリス緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、０．０５％  ＣＨＡＰＳ、２．１ｍＭ  ＤＴＴ、及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）に加えて、そのまま化合物とともに２０分間プレインキュベートした後で、ＰＩＰ２及びＡＴＰを含有する基質溶液を加えた。８０分後に、Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ検出溶液の添加によってこの酵素反応を止めた。プレートをそのまま室温で３０分放置してから、感度を最大ウェルに設定した Pherastar 機器（発光ＡＴＰ３８４プログラム）で読み取った。アッセイ液中のＤＭＳＯ、ＡＴＰ、及びＰＩＰ２の最終濃度は、それぞれ、１％、８μＭ、及び８０μＭであった。
【０２４７】
データ解析：
生データを阻害剤濃度へ適合させる、非線形回帰パッケージへ適合した対数曲線を使用して、ＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、酵素活性の５０％を阻害した試験化合物の濃度である。
【０２４８】
（ｂ）  ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞におけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の検出のプロトコール
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ヒト乳腺癌：ＡＴＣＣ  ＨＴＢ  １３２）を Greiner ３８４ウェル黒色平底プレートの中へ自動化細胞培養ロボット（Ｓｅｌｅｃ  Ｔ）によって播く。細胞は、手動で維持して、マルチドロップ又は Wellmate を使用してプレート中へ播いてもよい。１０％  ＦＣＳ及び１％グルタミンを含有する４０μｌのＤＭＥＮ中に１５００個の細胞／ウェルで細胞を播く。細胞プレートを３７℃インキュベーターにおいて１８時間インキュベートする。
【０２４９】
化合物又はＤＭＳＯのナノリットル（ｎｌ）量を分配する Echo 音響分配器を使用して、化合物を細胞上に投薬する。３０μＭの最大用量から１２点の濃度範囲で化合物を投薬して、１つのプレートに２８種の化合物を投薬する。各プレートにつき１７のＤＭＳＯだけの陽性対照ウェルと、ｐＡＫＴシグナルを打ち消す濃度の参照化合物を投薬した１６の陰性対照ウェルがある。
【０２５０】
プレートを３７℃で２時間インキュベートし、Wellmate を使用する通風室において、１０μｌの３．７％ホルムアルデヒド溶液の添加によって細胞を固定する。固定を可能にする３０分後に固定液と培地を除去して、通風室において Tecan PW384 プレート洗浄器を使用して、プレートを Proclin ＰＢＳ／Ａで洗浄する。Wellmate を使用して、０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０及び１％  ｍａｒｖｅｌを含有する４０μｌのＰＢＳの添加でウェルをブロックして透過処理して、室温で６０分間インキュベートする。
【０２５１】
Tecan PW384 プレート洗浄器を使用して透過処理及びブロッキングの緩衝液を除去してから、Wellmate を使用して、２０μｌの一次抗体溶液を加える。一次抗体溶液は、ウサギ抗ホスホＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３（Cell signaling technologies，カタログ番号３７８７）を１％marvel（乾燥ミルク粉末）を含有するＰＢＳ／Ｔで５００倍希釈したものであり、４℃で一晩インキュベートする。
【０２５２】
Tecan PW384 プレート洗浄器を使用して、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水＋０．０５％（ｖ／ｖ）Polysorbate 20 及び Proclin 300（Supelco）で３回洗浄する。次いで、Wellmate を使用して、各ウェルへ２０μｌの二次抗体溶液を加えて、室温で１時間インキュベートする。二次抗体溶液は、Alexa Fluor 488 抗ウサギ（Molecular Probes，カタログ番号Ａ１１００８）を、１％ marvel を含有するリン酸緩衝化生理食塩水＋０．０５％（ｖ／ｖ）Polysorbate 20 で１０００倍希釈したものである。プレートを先述のように３回洗浄してから、各ウェルへ２０μｌ  ＰＢＳを加えて、プレートを黒色のプレートシーラーで密封する。
【０２５３】
このプレートを Acumen リーダーで可能な限りすぐに読み取る。このシステムを使用してＩＣ５０値を作成して、プレートの質を対照ウェルによって判定することができる。参照化合物を毎回操作して、アッセイ性能をモニタリングする。
【０２５４】
（ｃ）  スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の検出のプロトコール
スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１４３５）を皮下移植して、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定することができる。０日目、その動物の左脇腹に５０％ MatrigelＴＭ（BD Biosciences ＃３５４２３４）中１ｘ１０６個の細胞を皮下注射する。腫瘍が約４００〜６００ｍｍ３の体積に達したときに動物を必要とされる群サイズ（典型的には、各処置群につき５匹）へ無作為化して、処置を開始する。終了時に腫瘍を取って、液体窒素で瞬間凍結させて、分析まで−８０℃で保存する。Fastprep 試験管中の各腫瘍へ１ｍｌの溶解緩衝液＋ホスファターゼ阻害剤、Sigma ＃Ｐ２８５０、Sigma ＃Ｐ５７２６（１００倍希釈）とプロテアーゼ阻害剤、Sigma ＃Ｐ８３４０（２００倍希釈）を加える。この腫瘍を、Fastprep マシーン上で１分間ホモジェナイズしてから、氷上に１０分間放置する。
【０２５５】
冷却した遠心分離機において、試料を１３，０００ｒｐｍで１０分間スピンさせる。次いで、澄明化した溶解液を新鮮な試験管へ入れて、５μｌをタンパク定量アッセイに使用する。すべての腫瘍試料を同じ濃度へ希釈して、４〜１５％  ＮｕＰＡＧＥビス−トリスゲル（Invitrogen）上のレーンにつき１５μｇを１４０ボルトで９０分間泳動させる。試料は、ゲル効果が最小になるように無作為化する。ニトロセルロース膜上へのブロッティングの後でそれらを１時間ブロックしてから、全ＡＫＴ（ＣＳＴ  ＃９２７２）又はホスホＡＫＴ−ｓｅｒ４７３（ＣＳＴ  ＃９２７１）のいずれか一方に対する抗体の５００倍希釈液とともに一晩インキュベートする。ブロットをＰＢＳＴ中で３回洗浄した後で、抗ウサギ二次ＨＲＰ結合抗体（ＣＳＴ  ＃７０７４）の２，０００倍希釈液とともに室温で１時間インキュベートする。ブロック及び抗体インキュベーションの緩衝液は、０．０５％ Polysorbate 含有ＰＢＳ中の５％乾燥ミルク粉末である。
【０２５６】
ブロットをＰＢＳ／Ｔにおいて３回洗浄してから、Pierce West Dura ECL キットと ChemiGenius を使用して可視化する。各試料についてバンドを定量化して、ホスホのシグナル全体に対する比を入手する。対照値を平均して、それぞれの処置試料を平均化した対照値に対して正規化する。
【０２５７】
（ｄ）  ヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３移植スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおける腫瘍増殖阻害の検出のためのプロトコール
スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１４３５）を皮下移植して、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定することができる。０日目、その動物の左脇腹に５０％ Matrigel（BDM）中１ｘ１０６個の細胞を皮下注射する。腫瘍が約２００〜３００ｍｍ３の体積に達したときに動物を１０〜１５匹の群へ無作為化して、処置を開始する。動物に、好適な担体中の化合物（及び、任意選択的に、１−アミノベンゾトリアゾールのようなｃｙｐ阻害剤）を一定の用量で経口、静脈内、又は腹腔内の経路によって２〜４週間投薬する。通常、週２回、腫瘍をノギスによって測定して、楕円の式（π／６ｘ幅ｘ幅ｘ長さ）を使用して、腫瘍の体積を計算する。
【０２５８】
（ｅ）  Ｊｅｋｏ細胞におけるホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の検出のプロトコール
Greiner Ｖ底９６ウェルプレートのウェルへ１０μｌの１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の化合物（ｘ１０最終濃度）を加える。１μＭの最高用量から１０点濃度範囲で化合物を投薬して、１つのプレートに８種の化合物を投薬する。各プレートには、担体と抗ＩｇＭが投薬された８つのＤＭＳＯ陽性対照ウェルと、担体とアッセイ緩衝液が投薬された８つの陰性対照ウェルがある。最終担体濃度は、０．１％  ＤＭＳＯである。各操作に参照のＰＩ３Ｋδ選択化合物を含める。化合物を含有する Greiner ９６ウェルＶ底プレートの中へＪｅｋｏ  Ｂ細胞（ヒトマントル細胞リンパ腫、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−３００６）を播く。細胞は、７０μｌの１％グルタミン含有ＲＰＭＩに１００，０００個の細胞／ウェルで播く。
【０２５９】
細胞プレートを３７℃インキュベーターにおいて１時間インキュベートする。この化合物プレインキュベーション時間の後で、このプレートへ抗ＩｇＭ（Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＩｇＭ、Stratech 109-006-129）を２０μｌのアッセイ緩衝液（１％グルタミン含有ＲＰＭＩ）中に５倍の最終濃度で加える。最終の抗ＩｇＭ濃度は、０．０６μｇ／ｍｌ又は同等のＥＣ９０用量である。プレートを３７℃で１０分間インキュベートし、その後プレートをすぐに氷上に置いて、１２０００ｒｐｍで４分間遠心分離させる。氷上にて、上清をマニュアルピペットで慎重に取り出して、４０μｌの溶解緩衝液を加える。プレートを氷上で５分間インキュベートして、−８０℃で保存した後で、phosphor（ser473）/Total Akt 全細胞溶解液キットにおいて、製造業者の説明書（Mesoscale Diagnostics, K11100D-3）に従ってアッセイする。
【０２６０】
予期されるように、式Ｉの化合物の薬理特性は構造変化とともに変動するが、式Ｉの化合物が保有する活性は、概して、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１以上において、以下の濃度又は用量で実証することができる：
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋβに対して、例えば、１ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋδに対して、例えば、１ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｅ）：Ｊｅｋｏ細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０；
簡便には、本発明の特別な化合物は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１以上において、以下の濃度又は用量で活性を保有する：
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋβに対して、例えば、１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋδに対して、例えば、１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｅ）：Ｊｅｋｏ細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
簡便には、本発明の特別な化合物は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の１以上において、以下の濃度又は用量で活性を保有する：
試験（ａ）：ＰＩ３Ｋβに対して、例えば、１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：ＰＩ３Ｋδに対して、例えば、１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での、in vivo ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）の＞５０％阻害；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での、異種移植片活性；
試験（ｅ）：Ｊｅｋｏ細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対して、例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
例えば、実施例１．０４として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ１１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ２４ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ５ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６１】
例えば、実施例２．００として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ１２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６２】
例えば、実施例１．０３ｂとして開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｅ）において、Ｊｅｋｏ細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６３】
例えば、実施例１．０３として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ１２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ２２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６４】
例えば、実施例１．０３ａとして開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ０．１９８μＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ０．２８２μＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ２７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６５】
例えば、実施例１．０５として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６６】
例えば、実施例１．０６として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６７】
例えば、実施例１．０７として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ６ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ５ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６８】
例えば、実施例１．０８として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ６ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ６ＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ２ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２６９】
例えば、実施例１．１０として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ８ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ２１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ４ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２７０】
例えば、実施例１．１１として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ９ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ１５ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ８ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２７１】
例えば、実施例３．００として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ１１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ１８ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ３ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２７２】
例えば、実施例３．０２として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ１４ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ１０ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ３ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２７３】
例えば、実施例３．０３として開示されるクロメノン化合物は、試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋβに対してほぼ１０ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；試験（ａ）において、ＰＩ３Ｋδに対してほぼ７ｎＭのＩＣ５０で活性を保有し；そして試験（ｂ）において、ＭＡＤ−ＭＢ−４６８細胞中の細胞性ホスホＡＫＴ（ｓｅｒ４７３）に対してほぼ１ｎＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２７４】
例えば、実施例内に開示するクロメノン化合物は、試験（ａ）において、表Ａに例示されるレベルで活性を保有する。
【０２７５】
表Ａ
【０２７６】
【表１】
0005937674.tif 000034
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０２７７】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、口内錠剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として）、又は直腸投薬用に（坐剤として）適した形態であってよい。
【０２７８】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順によって入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２７９】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【０２８０】
式Ｉの化合物の療法又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
【０２８１】
式Ｉの化合物を療法又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤型での経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０２８２】
上記に述べたように、ＰＩ３−キナーゼ酵素は、癌や他の細胞の増殖に媒介すること、血管新生イベントに媒介すること、並びに癌細胞の運動、遊走、及び浸潤に媒介することの効果の１以上によって腫瘍形成に貢献することが知られている。我々は、本発明のクロメノン化合物が、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の浸潤及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の１以上の阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
【０２８３】
従って、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として、特に腫瘍の増殖及び生存の阻害と転移する腫瘍増殖の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、運動、播種、及び浸潤の選択的阻害剤として有用である。特に、本発明のクロメノン化合物は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖及び抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤をもたらすシグナル伝達工程に関与する、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素のような多数のＰＩ３−キナーゼ酵素の１以上の阻害に影響される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素のようなＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害により単独で、又はそれに一部媒介される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される、即ち、該化合物は、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような治療を必要とする温血動物においてそれを産生するために使用してよい。
【０２８４】
上記に述べたように、ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の疾患の治療に療法上有用であるはずである。特に、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、脳、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］のような非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が含まれる）の治療に療法上有用であるはずである。
【０２８５】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供する。
【０２８６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
【０２８７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供する。
【０２８８】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用を提供する。
【０２８９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２９０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２９１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果のような治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２９２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果を産生することのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれをするための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２９３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌の予防又は治療における使用に提供する。
【０２９４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２９５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、癌の治療又は予防のような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるそのための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２９６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２９７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の予防又は治療のような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるそのための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２９８】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の阻害に影響される腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
【０２９９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の阻害に影響される腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３００】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３−キナーゼ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素のような）の阻害に影響される腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０３０１】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような）を提供することにおける使用に提供する。
【０３０２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような）を提供することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３０３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果のような）を提供するための方法も提供する。
【０３０４】
上記に述べたように、本発明のある種の化合物は、クラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対するか、又はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して十分な効力を保有するので、それらは、クラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して、又はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない一方で、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素を阻害するには十分な量で使用し得る。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素の選択的な阻害に有用である可能性があり、例えば、クラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素推進性の腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
【０３０５】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果を提供することにおける使用に提供する。
【０３０６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果を提供することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３０７】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果を提供するための方法も提供する。
【０３０８】
「選択的なクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害効果」は、式Ｉのクロメノン誘導体が他のキナーゼ酵素に対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、受容体又は非受容体チロシンキナーゼ又はセリン／スレオニンキナーゼのような他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的なクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素に対して少なくとも５倍より強力であり、簡便には少なくとも１０倍より強力であり、より簡便には少なくとも１００倍より強力である。
【０３０９】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用に提供する。
【０３１０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供する。
【０３１１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩を胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］のような非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が含まれる）の治療における使用に提供する。
【０３１２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３１３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３１４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］のような非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が含まれる）の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３１５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれを治療するための方法を提供する。
【０３１６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれを治療するための方法を提供する。
【０３１７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］のような非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が含まれる）の治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれを治療するための方法を提供する。
【０３１８】
上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮されてよい。
【０３１９】
上記に述べたように、本発明の特別な化合物は、ＰＩ３−キナーゼの特定のアイソフォームに対して、他のアイソフォームより優れた効力を保有する。例えば、本発明の特別な化合物は、α及びγのような他のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼアイソフォームに対してより、ＰＩ３−キナーゼβ及びＰＩ３−キナーゼδに対してより優れた効力を保有する。
【０３２０】
故に、本発明はまた、ホスホイノシチド３−キナーゼβを患者において阻害するのに有効な式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の量を該患者へ投与することを含んでなる、ホスホイノシチド３−キナーゼβを患者において阻害するための方法を考慮する。
【０３２１】
同様に、故に、本発明はまた、ホスホイノシチド３−キナーゼδを患者において阻害するのに有効な式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の量を該患者へ投与することを含んでなる、ホスホイノシチド３−キナーゼδを患者において阻害するための方法を考慮する。
【０３２２】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤であり、多様な他の疾患状態においても潜在的な療法使用を有する。例えば、ＰＩ３−キナーゼは、血管樹、即ち、血管平滑筋細胞（Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology 76(1):33-42）と肺（気道平滑筋細胞）（Krymskaya, V.P., BioDrugs, 2007. 21(2): 85-95）における平滑筋増殖を促進するのに重要な役割を担う。血管平滑筋細胞の過剰増殖は、アテローム性動脈硬化斑の形成と、侵襲的な血管手技に続く新生内膜過形成の発現に重要な役割を担う（Scwartz et al., 1984, Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372; Clowes et al., 1978, Laboratory Investigations 39:141-150）。さらに、気道平滑筋細胞の過剰増殖は、喘息及び慢性気管支炎の状況においてＣＯＰＤの発現をもたらす。故に、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤は、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、及びＣＯＰＤを予防するために使用し得る。
【０３２３】
ＰＩ３−キナーゼはまた、腫瘍細胞を制御することと、これらの細胞がアポトーシス増殖を受ける傾向において重要な役割を担う（Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104:1655-1661）。加えて、脂質ホスファターゼ、ＰＴＥＮによるＰＩ３−キナーゼ脂質産物、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３及びＰＩ（３，４）Ｐ２の無制御の調節は、いくつかの悪性腫瘍のヒトにおける進行において重要な役割を担う（Leevers et al., 1999, Current Opinion in Cell Biology 11:219-225）。これらの種類の癌では、ホスホイノシチド３−キナーゼβ（ＰＩ３Ｋβ）アイソフォームに特異的な役割が記載されている（Jia S et al., 2008, Nature 454(7205):776-9; Wee et al., 2008, PNAS 105(35):13057-62）。故に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤であり、ヒトにおいて新生物を治療するために使用し得る。
【０３２４】
ＰＩ３−キナーゼは、白血球の機能（Fuller et al., 1999, The Journal of Immunology 162(11):6337-6340; Eder et al., 1998, The Journal of Biological Chemistry 273(43):28025-31）とリンパ球の機能（Vicente-Manzanares et al., 1999, The Journal of Immunology 163(7):4001-4012）にも重要な役割を担っている。例えば、炎症した内皮への白血球の付着には、ＰＩ３−キナーゼ依存性のシグナル伝達プロセスによる、内因性白血球インテグリンの活性化が関与する。さらに、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達には、好中球における酸化バースト（Nishioka et al., 1998, FEBS Letters 441(1):63-66 及び Condliffe, A.M., et al., Blood, 2005. 106(4):1432-40）と細胞骨格の再組織化（Kirsch et al., 1999, Proceedings National Academy of Sciences USA 96(11):6211-6216）が関与するらしい。好中球の遊走と指向性運動も、ＰＩ３−キナーゼ活性に依存している（Camps, M., et al., Nat Med, 2005. 11(9): p. 936-43 及び Sadhu, C., et al., J Immunol, 2003. 170(5): 2647-54）。従って、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤は、炎症の部位での白血球の付着及び活性化を抑制するのに有用であり得て、故に、急性及び／又は慢性の炎症障害を治療するのに使用し得る。ＰＩ３−キナーゼは、リンパ球の増殖及び活性化にも重要な役割を担っている（Fruman et al., 1999, Science 283 (5400): 393-397）。自己免疫疾患におけるリンパ球の重要な役割に照らせば、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤は、このような障害の治療に使用し得る。
【０３２５】
上記に明確化した抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ベンダムスチン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤、並びにフルダラビンのようなプリン類似体）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドとタキソール及びタキソテールのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、アンドロゲン受容体の核内転移とＤＮＡ又はコアクチベータタンパク質のいずれかへのその結合を妨げるアンドロゲン受容体アンタゴニスト（ＭＤＶ３１００又はＡＲＮ−５０９）、アビラテロン［ＺＹＴＩＧＡＴＭ］のようなＣＹＰ１７Ａ１の阻害剤と、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）のようなアンドロゲン受容体機能及びＣＹＰ１７Ａ１の混合阻害剤、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼへの抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］、及び、Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 によって開示されるあらゆる増殖因子又は増殖因子受容体の抗体が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミドーＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））；ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びに、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存型キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及び、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）又はアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、ＣＴＬＡ４抗体とＣＤ１３７、ＰＤ−１、又はＢ７−Ｈ１へ指向された抗体、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト；ＳＧＮ−４０（ダセツズマブ）のようなＣＤ４０へのアゴニスト抗体又はＰＤＬ−１９２のようなＴｗｅａｋ受容体へのアゴニスト抗体、ＦＡＳへのアゴニスト抗体が含まれるＴ細胞強化アプローチ；腫瘍関連抗原に対する抗体と、標的細胞種を除去する抗体（例、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブのような非共役抗ＣＤ２０抗体、ＭＥＤＩ−５５１のような抗ＣＤ１９抗体、アレムツズマブのような抗ＣＤ５２抗体、ＴＲＵ−０１６のような抗ＣＤ３７抗体、イノツズマブのような抗ＣＤ２２抗体、放射標識された抗ＣＤ２０抗体の Bexxar 及び Zevalin、並びに抗ＣＤ５４抗体の Campath；モクセツムマブ・パスドトクス（moxetumumab pasudotox）のような免疫毒素）を使用するアプローチ、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、ナチュラルキラー細胞機能を高めるアプローチ、並びに抗体−毒素コンジュゲート（例、ＣＤ３３抗体、Mylotarg）、Revlimid（レナリドミド）のような免疫修飾剤を利用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０３２６】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した抗腫瘍剤のいずれも含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０３２７】
故に、本発明のさらなる側面において、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて提供する。
【０３２８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と上記の（ｉ）の下に列挙した抗腫瘍剤のいずれも含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０３２９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、例えば、タキソール又はタキソテールのようなタキソイド、簡便にはタキソテールを含んでなる、癌の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０３３０】
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これが同時、分離、又は連続の投与を意味すると理解されたい。本発明の１つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明の別の側面において、「組合せ」は、分離投与を意味する。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は、連続投与を意味する。投与が連続又は分離である場合、第二の成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるようなものであってはならない。
【０３３１】
本発明のさらなる側面により、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３３２】
本発明のさらなる側面により、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を、癌を治療する場合の使用に提供する。
【０３３３】
本発明の別の特徴により、上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０３３４】
故に、本発明の追加の特徴において、癌を治療するような治療を必要とするヒトのような温血動物においてそれをする方法を提供し、該方法は、上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせた式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０３３５】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記の（ｉ）〜（ｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含んでなるキットを提供する。
【０３３６】
本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の単位剤形における、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）の下に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
【０３３７】
式Ｉの化合物は、（ヒトが含まれる）温血動物における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ酵素、特にクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３−キナーゼ酵素、より特別にはクラスＩａ  ＰＩ３−キナーゼ酵素（ＰＩ３−キナーゼβが含まれる）の効果を阻害することが求められるときはいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理剤の探索に使用の薬理学的標準品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０３３８】
本明細書では、以下の図面が参照される。
【図１】実施例１．０３ｂ  Ａ型のＸ線粉末回折パターン
【図２】実施例１．０３ｂ  Ｂ型のＸ線粉末回折パターン
【図３】実施例１．０３ｂ  Ｂ型のＤＳＣサーモグラム
【図４】実施例１．０３ｂ  Ｃ型のＸ線粉末回折パターン
【実施例】
【０３３９】
これから本発明を以下の実施例に例示するが、ここでは、全般に：
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）蒸発操作は、ロータリーエバポレーションによるか又は Genevac 機器を真空で利用することによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製は、メルク（ダームシュタット、ドイツ）より入手した前充填 Merck 順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分析：１５〜４０又は４０〜６３μｍ）を使用する、自動化 Armen Glider Flash：Spot II Ultimate（Armen Instrument，サンアベ、フランス）で実施した；
（ｉｖ）分取用クロマトグラフィーは、ZMD 又は ZQ ESCi 質量分析計と Waters X-Terra 又は Waters X-Bridge 又は Waters SunFire 逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）を装着した Waters 機器（６００／２７００又は２５２５）で、極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用して実施した；
（ｖ）収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖｉ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確定した；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した［Bruker Avance 500（５００ＭＨｚ）機器を使用して、プロトン磁気共鳴スペクトルを決定した］；他に特定しなければ、測定値は、周囲温度で記録した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｄｄ，二重項の二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｂｓ，ブロードシグナル；
（ｖｉｉ）全般に、式Ｉの最終生成物は、液体クロマトグラフィーに続く質量分析法（ＬＣＭＳ）によっても特性決定した；ＬＣＭＳは、Waters ZQ ESCi 又は ZMD ESCi 質量分析計と X-Bridge ５μｍ  Ｃ−１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ）を装着した Waters Alliance HT（２７９０及び２７９５）を使用して、９５％  Ａ＋５％  Ｃ〜９５％  Ｂ＋５％  Ｃの溶媒系を２．４ｍＬ／分の流速で４分にわたって使用して行った［ここでＡ＝水、Ｂ＝メタノール、Ｃ＝１：１  メタノール：水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）である］；
（ｖｉｉｉ）中間体は、全般的には、完全に特性決定せず、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、及び／又はＮＭＲ分析によって純度を評価した：
（ｉｘ）Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性の材料の試料を Bruker 単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェファマウント上に載せて、顕微鏡スライドを利用してその試料を薄層へ広げることによって、Bruker D4 機器を使用して決定した。試料は、１分につき３０回転でスピンさせて（計数統計を向上させるために）、１．５４１８オングストロームの波長、４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作する、銅ロングファインフォーカス管によって発生されるＸ線を照射した。視準化したＸ線源をＶ２０に設定した自動可変発散スリットに通過させて、反射した放射線を５．８９ｍｍ抗分散スリットと９．５５ｍｍ検出器スリットに通して向けた。試料は、θ−θ形式で２°〜４０°（２θ）の範囲にわたって、０．００５７０°（２θ）増分につき０．０３秒間曝露した（連続スキャン形式）。操作時間は、３分と３６秒であった。この機器には、位置有感検出器（Lynxeye）を取り付けた。対照及びデータの捕捉は、Diffrac＋ソフトウェアで操作する、Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation によった。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子と非ユニタリアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、これが試料の分析に影響を及ぼす場合があることも理解されよう。当業者はまた、回折計において試料が載る正確な高さと回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない。
【０３４０】
（ｘ）示差走査熱量測定法は、TA Instruments Q1000 DSC 機器を使用して実施した。典型的には、蓋付きの標準アルミニウム鍋に封じ込めた５ｍｇ未満の材料を１０℃／分の一定した加熱速度で２５℃〜３００℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用するパージガスを５０ｍＬ／分の流速で使用した；及び
（ｘｉ）Bruker ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤ回折計をグラファイト単色化ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３オングストローム）で使用して、２００Ｋで単結晶Ｘ線回折分析を採取した。構造は、直接法によって解明して、すべての反射に対してＦ２で精密化した。ジオメトリー：丸め分率座標系を使用して、結合距離、角度、等を計算した。（全）分散−共分散行列の分散値よりすべてのｓｕ（標準偏差）を推定する。距離、角度、及び捩れ角の推定では、格子のｅｓｄｓ（推定標準偏差）を考慮に入れる。精密化：全反射に対するＦ２の精密化。加重Ｒ因子（ｗＲ）とフィットＳの良好性はＦ２に基づき、慣用のＲ因子（Ｒ）はＦに基づいて、負のＦ２については、Ｆを０に設定する。Ｆ２＞２σ（Ｆ２）の閾値表現が使用されるのは、Ｒ因子（ｇｔ）等を計算するためだけであって、精密化のための反射の選択には関連しない。Ｆ２に基づくＲ因子は、統計学的には、Ｆに基づく因子の約２倍の大きさであって、全データに基づくＲ因子は、さらにずっと大きくなろう。コンピュータプログラム：データ回収：Bruker ＡＰＥＸ２；格子構造の精密化：Bruker ＳＡＩＮＴ；データ縮約：Bruker ＳＡＩＮＴ；構造を解明するのに使用するプログラム（複数）：ＳＨＥＬＸＳ９７（Sheldrick, 2008）；構造を精密化するのに使用するプログラム：ＳＨＥＬＸＬ９７（Sheldrick, 2008）；分子グラフィクス：ＯＲＴＥＰＩＩ（Johnson, 1976）、ＰＬＡＴＯＮ（Spek, 2007）；公表用資料を作成するのに使用するソフトウェア：ＰＬＡＴＯＮ（Spek, 2007）。
【０３４１】
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ａｑ．      水性
ｈ          時間
ＣＤＣｌ３  重クロロホルム
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ      示差走査熱量測定法
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｅｔｈｅｒ  ジエチルエーテル
ＥｔＡｃ    酢酸エチル
ＨＣｌ      塩酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
Ｍｉｎ      分
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＭＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＮＨ３      アンモニア
ＮＭＰ      １−メチル−２−ピロリジン
Ｐ２Ｏ５      酸化リン（Ｖ）
ｒ．ｔ．    室温
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＢＴＵ    テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム
ＴＳＴＵ    テトラフルオロホウ酸２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム
実施例１．００
８−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０３４２】
【化３３】
0005937674.tif 000035
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（６０ｍｇ，０．１３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液へＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ，０．２６ミリモル）に続いてＴＳＴＵ（４３．５ｍｇ，０．１４ミリモル）を窒素下に室温で加えて、一晩撹拌した。次いで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）（０．１３１ｍＬ，０．２６ミリモル）を加えて、この混合物をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させ、残渣を最少量のＤＣＭに取り、石油エーテルで希釈し、３時間撹拌し、濾過によって採取して乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４３ｍｇ，６８％）を白色の固形物として得た。
【０３４３】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  484.
プロトンＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.75-1.88 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.37-3.64 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 5H), 5.25 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.13 (d, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０３４４】
出発材料として使用する８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
【０３４５】
【化３４】
0005937674.tif 000036
工程１
ＤＭＥ（３００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２３ｇ，６２．４７ミリモル）の撹拌懸濁液へ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１４．５０ｇ，６８．７２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．８７ｇ，１８７．４１ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．８７７ｇ，１．２５ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴンで脱気して８０℃まで７時間加熱した。反応物を冷却して濃縮し、残渣を３００ｍＬのＤＣＭと３００ｍＬの水に溶かした。有機相をデカントし、塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗製の化合物を得て、これをＤＣＭ中８０％  ＡｃＯＥｔで溶出させるシリカで精製した。溶媒を蒸発させて、２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，７０％）を白色の粉末として得た。
【０３４６】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ = 455。
【０３４７】
工程２
ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中の２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．１ｇ，３７．６３ミリモル）及び５％ロジウム担持アルミナ（５０湿重量％）（３．４ｇ，０．８０ミリモル）を水素の雰囲気下に５バール及び６５℃で７時間撹拌した。セライト（Celite）のパッド上での濾過によって触媒を反応物より除いて、ＭｅＯＨで洗浄した。このセライトと触媒を５００ｍＬのＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨにスラリー化させて、再び濾過した。この有機溶液を合わせて蒸発させて、２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．４ｇ，８３％）を淡黄褐色の固形物として得た。
【０３４８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  459。
【０３４９】
工程３
ジオキサン（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ，０．９６ミリモル）の撹拌溶液へ塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（２．４ｍＬ，９．６ミリモル）を室温で加えて、この反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＣＮとともに２回共沸させて、真空下に５０℃で乾燥させた。次いで、残存する固形物をＤＣＭで抽出した。このＤＣＭをＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２８６ｍｇ，８３％）を薄ベージュ色の固形物として得た。
【０３５０】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  359。
【０３５１】
工程４
２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ，０．７５ミリモル）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．０９５ｍｌ，０．８３ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした炭酸セシウム（３６８ｍｇ，１．１３ミリモル）の撹拌混合物へパラジウム錯体（３３ｍｇ，０．０４ミリモル、下記参照）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気してから、８０℃で２３時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、濾過して濃縮した。この粗生成物をＥｔＡｃ中０〜６％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２０６ｍｇ，５８％）をクリアイエローのフォームとして得た。
【０３５２】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  471。
【０３５３】
反応体として使用するパラジウム錯体は、以下のように作製した：
（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２５６ｍｇ，０．４４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８４ｍｇ，０．２０ミリモル）、及び１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．２１３ｍＬ，１．８５ミリモル）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を室温で９６時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトのパッドに通して濾過して、真空で濃縮した。この残渣へエーテル（１０ｍＬ）を加えて、４時間静置させて、黄色の結晶性固形物をそのまま生成させた。この固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、所望のパラジウム錯体（１３９ｍｇ，３９％）を得た。
【０３５４】
工程５
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１９５ｍｇ，０．４１ミリモル）へ２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６２２ｍＬ，１．２４ミリモル）を加えて、この反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。この混合物を０℃へ冷やして、この反応混合物へ２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．６８４ｍＬ，１．３７ミリモル）を約ｐＨ５まで滴下した。この溶液を一部濃縮すると、沈殿が出現した。このスラリーへ水を加えて、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成した沈殿をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（６７ｍｇ，３５％）を薄ベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  457。
【０３５５】
上記の８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸の製造について記載の方法の工程１において出発材料として使用する８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルは、以下のように作製した：
【０３５６】
【化３５】
0005937674.tif 000037
工程１
ＤＣＭ（３Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１８０ｇ，１１８３ミリモル）の撹拌懸濁液へ臭素（６４ｍＬ，１２４２ミリモル）を窒素下に、０℃で滴下して、この反応混合物をそのまま室温で３６時間撹拌した。次いで、温度を１５℃付近に保ちながら、チオ硫酸ナトリウムの溶液（１０％溶液の５００ｍＬ）を加えて、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の添加を続けた。有機層を水に次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固させて、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９０ｇ）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M-H]- = 229。
【０３５７】
工程２
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７０ｇ，１１６８ミリモル）の撹拌懸濁液へピリジン（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、塩化アセチル（８７ｍＬ，１２２７ミリモル）を室温で窒素下に滴下した。この混合物をそのまま室温で２時間撹拌した。次いで、水（１Ｌ）に続いて２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ１まで加えた。次いで、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、４−アセトキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（３００ｇ，９４％）を白色の粉末として得た。      
【０３５８】
プロトンＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H)。
【０３５９】
工程３
４−アセトキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（１５０ｇ，５４９．３ミリモル）へ三塩化アルミニウム（２２０ｇ，１６４７．９ミリモル）を加えて、この混合物を溶媒の非存在下に１４０℃で３時間加熱した。室温へ冷やしてすぐに、この固形物を砕いて、撹拌しながら、水（１．５Ｌ）へ慎重に加えた。次いで、ＨＣｌ（１２Ｎの２５０ｍＬ）を加えて、撹拌を３０分間維持した。入手した固形物を濾過によって回収し、水（２ｘ２Ｌ）で洗浄して一晩乾燥させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１２０ｇ，８４％）を黄色の粉末として得た。質量スペクトル: m/z [M-H]- = 258。
【０３６０】
工程４
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２４０ｇ，９２６ミリモル）の撹拌懸濁液へ塩化チオニル（６８ｍＬ，９２６．５ミリモル）を窒素下に滴下して、この混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗製の化合物を得て、これを石油エーテル中７０％のＤＣＭで溶出させるシリカで精製した。溶媒を蒸発乾固させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０８ｇ，４２．７％）を白色の粉末として得た。質量スペクトル: m/z [M-H]- = 229。
【０３６１】
工程５
水（２Ｌ）中のモルホリン（２０１ｍＬ，２２９５ミリモル）の撹拌溶液へ二硫化炭素（０．１３８Ｌ，２２９５．６７ミリモル）を窒素下に加えた。次いで、水酸化ナトリウム（１Ｌの水溶液中９６ｇ，２４１０ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で１時間撹拌してから氷浴で５℃へ冷やして、硫酸ジメチル（２１７ｍＬ，２２９５ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、入手した固形物を濾過によって回収し、水（２ｘ１Ｌ）で洗浄して５０℃の真空下に五酸化リンで乾燥させて、モルホリン−４−カルボジチオ酸メチル（３６０ｇ，８８％）を得た。プロトンＮＭＲスペクトル: (CDCl3): 2.68 (s, 3H), 3.71-3.84 (m, 4H), 4.02 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H)。
【０３６２】
工程６
温度を１０〜１５℃付近に保ちながら、モルホリン−４−カルボジチオ酸メチル（１７０ｇ，９５９ミリモル）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に塩素ガス（４５５ｇ，６４１７ミリモル）を２時間にわたり泡立てて通した。この塩素添加が完了してすぐに、撹拌をさらに１．５時間維持すると、その間に沈殿が生じた。次いで、この混合物に窒素を３０分間通過させた。固形物を窒素下に濾過によって回収し、ＤＣＭで洗浄して、冷蔵庫中で窒素下に保存した。このようにして、塩化４−（ジクロロメチレン）モルホリン−４−イウム（１８０ｇ，９２％）を白色の吸湿性固形物として入手した。
【０３６３】
工程７
トルエン（１Ｌ）中の３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０６ｇ，３８８ミリモル）の撹拌溶液へ（ジエチルオキソニオ）トリフルオロホウ酸塩（０．２０１Ｌ，１６３０ミリモル）を窒素下に滴下した。生じる溶液をそのまま室温で一晩撹拌してから、塩化４−（ジクロロメチレン）モルホリン−４−イウム（１４３ｇ，６９８ミリモル）を加えて、この混合物を９０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やしてすぐにエーテル（１．５Ｌ）を加えて、固形物を濾過によって回収した。次いで、この固形物をＭｅＯＨ（１Ｌ）に懸濁させて、この混合物を５０℃で２時間加熱した。室温へ冷やしてすぐに、固形物を濾過によって回収してから、ＤＣＭ（１Ｌ）に可溶化して、水と重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（６８．０ｇ，４７．６％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ = 368。
【０３６４】
８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを製造するための代替経路は、以下の通りである：
【０３６５】
【化３６】
0005937674.tif 000038
工程１
ＤＣＭ（４Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｇ，３２８６ミリモル）の撹拌懸濁液へ二臭素（０．１８５Ｌ，３６１４．９２ミリモル）をＮ２下に０℃で滴下した。この混合物をそのままＮ２下に室温で２４時間撹拌した。次いで、温度を１５℃付近に保ちながら、２Ｌの水中のメタ重亜硫酸ナトリウム（６２．５ｇ，３２９ミリモル）の溶液に続いて５００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固させて、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７１０ｇ，９４％）を白色の固形物として得た。プロトンＮＭＲスペクトル (CDCl3): 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H)。
【０３６６】
工程２
エタノール（３Ｌ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５０ｇ，１５１４．８７ミリモル）の脱気溶液へトリエチルアミン（０．５２８Ｌ，３７８７．１７ミリモル）、１−（ビニルオキシ）ブタン（０．５８８Ｌ，４５４４．６０ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３．１ｇ，６０．６ミリモル）、及びジアセトキシパラジウム（８．５０ｇ，３７．９ミリモル）を窒素下に加えた。この混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、濾過して、濾液を濃縮した。生じる固形物をＤＣＭ（２Ｌ）で可溶化して、４Ｎ  ＨＣｌ（１．１４Ｌ，４５４４ミリモル）を撹拌下に加えた。撹拌を２時間維持し、有機相を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して固形物を得て、これをエーテル（５Ｌ）中で２時間撹拌した。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮乾固させて、３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４０ｇ，８２％）をベージュ色の粉末として得た。質量スペクトル: m/z [M-H]- = 193。
【０３６７】
工程３
ＤＣＭ（２Ｌ）中の３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４０ｇ，１２３６ミリモル）の撹拌溶液へピリジン（０．４００Ｌ，４９４４ミリモル）を加えて、二臭素（０．０７０Ｌ，１３６０ミリモル）の０℃での滴下を続けた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから５℃へ冷やして、４Ｎ  ＨＣｌ（０．９２７Ｌ，３７０８ミリモル）を滴下した。有機相を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して茶褐色の固形物を得て、これをエーテル／石油エーテル（１：１，１Ｌ）中で１時間撹拌した。固形物を濾過によって回収して乾燥させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７０ｇ，８０％）をベージュ色の粉末として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+  = 273。
【０３６８】
工程４
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．４１Ｌ，１４０６ミリモル）へ窒素下に−６５℃でＴＨＦ（１．２Ｌ）中の３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２０ｇ，４３９ミリモル）を滴下した。この溶液をそのまま０℃へ温めて、この温度で１時間維持した。この溶液を再び−６５℃へ冷やして、塩化モルホリン−４−カルボニル（０．０５５Ｌ，４８３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから−３０℃へ冷やし、ＤＣＭ（１．５Ｌ）と水（１Ｌ）を加えて、６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に次いで２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）のｐＨ７までの滴下を続けて、この水溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。この粗生成物をＭＴＢＥに摩砕して、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリノ−３−オキソプロパノイル）安息香酸メチル（１５３ｇ，９０％）をベージュ色の固形物として入手した。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  388。
【０３６９】
工程５
１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）に溶かした３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（３−モルホリノ−３−オキソプロパノイル）安息香酸メチル（４３３ｇ，１１２２ミリモル、いくつかのバッチよりプールした材料）の撹拌溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７５５Ｌ，４４８７ミリモル）を窒素下に室温で加えた（発熱）。生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を一部蒸発させて、残渣を０℃でＭｅＯＨ（１．６Ｌ）に希釈して（発熱）、室温で１時間撹拌した。溶媒を再び蒸発させて残渣をＤＣＭに希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で冷まして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＭＴＢＥ（２ｘ）、ＥｔＡｃ（１ｘ）、及びＭＴＢＥ（１ｘ）の下で摩砕した。固形物を乾燥させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２０８ｇ，５０％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  370。
【０３７０】
８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを製造するための同じ経路をより大きなスケールで以下のように行った：
【０３７１】
【化３７】
0005937674.tif 000039
工程１
窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ａへジクロロメタン（１０６０Ｋｇ）と４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００Ｋｇ）を入れた。この反応物を−２℃へ冷やした（出発温度：３．３℃、最終温度：−１．７℃、時間：１時間４５分）。窒素圧を使用して温度を−２〜＋２℃の範囲に維持しながら臭素（１１５Ｋｇ）を入れた（出発温度：−１．７℃、最終温度：−０．１℃、最高温度：１．２℃、時間：４時間）。この反応物を２４時間撹拌して、そのまま２０℃まで温めた（出発温度：−０．１℃、最終温度：１８．２℃）。メタ重亜硫酸ナトリウム（１２．５Ｋｇ）の脱塩水（４００Ｋｇ）溶液を入れた（出発温度：１７．５℃、終点温度：１１．０℃、最高温度：２８．２℃、添加時間：３時間３０分）。生じる懸濁液を２つのほぼ等しい分量で濾過した。ロード１は、濾過して脱塩水（２００Ｋｇ）に続いてヘプタン（２７２Ｋｇ）で洗浄して、ロード１の湿潤ケーク（２０４Ｋｇ）を得た。ロード２は、濾過して脱塩水（２１３Ｋｇ）で洗浄した。この濾過ケーク（１６２Ｋｇ）を容器Ａへ再び入れて、ヘプタン（２７４Ｋｇ）で再スラリー化させた。次いで、これを再濾過して、ロード２の湿潤ケーク（１３２Ｋｇ）を得た。ロード１をダブルコーン真空乾燥機（Double Cone Vacuum Drier）において５０℃で乾燥させて、６７．２Ｋｇの乾燥重量を得た。
【０３７２】
窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ｂへ３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル、ロード２（１３２Ｋｇ）と水（１２００Ｋｇ）を入れた。この反応物を１５〜２０℃まで温めて（出発温度：１１．３℃、最終温度：１５．０℃、時間：２０分）、７５分間撹拌した。生じる懸濁液をステンレスフィルター（Stainless Steel Filter）で濾過した。生じる湿潤ケーク（１９４Ｋｇ）を窒素パージ（１０Ｌ／分）下に容器Ｂへ再び入れて、続けて水（６００Ｋｇ）を入れた。この反応物を１５〜２０℃まで温めて（出発温度：１１．７℃、最終温度：１５．０℃、時間：２０分）、３０分間撹拌した。生じる懸濁液をステンレスフィルターで濾過した。生じる湿潤ケーク（２００Ｋｇ）をスラリー平型乾燥機（Slurry Pan Drier）において５０℃で乾燥させて、５０．２Ｋｇの乾燥重量を得た。全部の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１１７．４ｋｇ，７７．３％）。
【０３７３】
反応条件と単離手順をわずかに変えてこの手順を４回行って、全部で４２９．２ｋｇの３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た（収率は、６２．３％〜７７．３％の範囲に及ぶ）。
【０３７４】
工程２
窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ａへ３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００Ｋｇ）とエタノール（１２５０Ｋｇ）を入れた。この容器を真空まで排気して、窒素へ２回放出した。トリエチルアミン（２２０Ｋｇ）に続いてエタノールリンス液（１５Ｋｇ）を入れた。ビニルブチルエーテル（２６６Ｋｇ）に続いてエタノールリンス液（１５Ｋｇ）を入れた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８．９Ｋｇ）に続いてジアセトキシパラジウム（４．９６Ｋｇ）を入れた。この反応物を７０℃まで加熱した（出発温度：１７．９℃、最終温度：７０．１℃、時間：２時間３０分）。この反応物を１３時間撹拌した。この反応物を５０℃へ冷やした（出発温度：６８．７℃、最終温度：５３．５℃、時間：４０分）。この反応物を、インレットに３カートリッジフィルターが付いたガラス内張り軟鋼フィルターを介して熱いまま濾過して、エタノールリンス液（１２０Ｋｇ）を続けた。次いで、エタノール溶媒を５０℃の最高ジャケット温度で蒸留して取り除いた（最高ベース温度＝５０．７℃、時間：７時間２５分、蒸留液：１０１０Ｋｇ）。２０〜２５℃へ冷やしながら、希塩酸（６８０Ｋｇ，９０Ｋｇの３６％  ＨＣｌと５９０Ｋｇの水からなる）を容器Ａへ入れた（開始温度：３５℃、最終温度：２４．９℃、時間：１時間）。この反応物を２時間３０分撹拌した。生じる懸濁液を２ロードでフィルター上に濾過して、この濾過ケークを脱塩水（２５００Ｋｇ）で洗浄した。容器Ａにメタノール（２１５０Ｋｇ）と湿った濾過ケーク（３２６Ｋｇ）を入れた。この反応物を６０℃まで加熱した（出発温度：１０．７℃、最終温度：５９．３℃、時間：３時間４５分）。この反応物を、容器Ａから容器Ｂへ、インレット上の熱加圧濾過器と３カートリッジフィルターを介して容器Ｂへ熱いまま濾過して、メタノール（１２０Ｋｇ）での希釈を続けた。容器Ｂへ脱塩水（８１５Ｋｇ）を入れた。この反応物を２０℃へ冷やして、この反応物を８時間撹拌した。生じる懸濁液をフィルター上で濾過して、この濾過ケークをメタノール（１０５Ｋｇ）及び脱塩水（６０Ｋｇ）の混合物で洗浄した。この湿った生成物（１６２Ｋｇ）を４５℃で乾燥させて、１１６．５Ｋｇの３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＨＰＬＣ純度：９９．６％，収率：６９．３％）を得た。
【０３７５】
反応条件と単離手順をわずかに変えてこの手順を３回行って、全部で２５１．４ｋｇの３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た（収率は、６９．３％〜７１．７％の範囲に及ぶ）。
【０３７６】
工程３
窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ａへ３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（８０Ｋｇ）とジクロロメタン（６６０Ｋｇ）を入れた。ピリジン（９８Ｋｇ）に続いてジクロロメタンリンス液（１３Ｋｇ）を入れた。この反応物を−２℃へ冷やした（出発温度：７．６℃、最終温度：−４．０℃、時間：２時間）。温度を−５℃と０℃の間に維持しながら、臭素（７３．５Ｋｇ）を入れた（出発温度：−４．０℃、最終温度：−２．５℃、最高温度：−２．０℃、時間：５時間３５分）。この反応物を１時間撹拌した。温度を０〜−５℃に維持しながら、メタ重亜硫酸ナトリウム（１２．８Ｋｇ）の脱塩水（１６８Ｋｇ）溶液を入れた（出発温度：−７．２℃、終点温度：−４．０℃、最高温度：−４．０℃、添加時間：３０分）。３０分の撹拌後、層を分離させて、下の有機層（８０８Ｋｇ）を取り出した。容器Ａへジクロロメタン（１１１Ｋｇ）を入れて、３０分の撹拌後、層を分離させて、下の有機層（１２６Ｋｇ）を取り出した。上の水相（３０１Ｋｇ）は、取り出して廃棄した。合わせた有機相（８６７Ｋｇ）を容器Ａへ入れた。４Ｍ塩酸（３３６Ｋｇ）を入れて、３０分の撹拌後、層を分離させて、下の有機層（８５６Ｋｇ）を取り出した。ジクロロメタン（１１１Ｋｇ）を入れて、３０分の撹拌後、層を分離させて、下の有機層（１０６Ｋｇ）を取り出した。容器Ａへジクロロメタン（１１１Ｋｇ）を入れて、３０分の撹拌後、層を分離させて、下の有機層（１１３Ｋｇ）を取り出した。上の水相（４０４Ｋｇ）は、取り出して廃棄した。３つの合わせた有機層（１０７５Ｋｇ）を容器Ａへ入れた。脱塩水（１６８Ｋｇ）を入れて、３０分の撹拌後、層を分離させて、下の有機層（１０５０Ｋｇ）を取り出した。上の水相（１９５Ｋｇ）は、取り出して廃棄した。有機層を容器Ｂへ入れ、この容器を蒸留用に準備して、溶媒を大気圧で蒸留して除いた（最高ベース温度：４７．８℃、蒸留液：５００Ｋｇ）。メタノール（５３１Ｋｇ）を入れ、この容器を蒸留用に準備して、溶媒を大気圧で、６５℃の最高ベース温度で蒸留して除いた（最高ベース温度：６５．８℃、最高蒸気温度：６２．９℃、蒸留液：６８５Ｋｇ）。この反応物を２０〜２５℃へ冷やした（出発温度：６５．８℃、最終温度：２３℃、時間：２時間）。脱塩水（５０４Ｋｇ）を入れて、生じる懸濁液をフィルター上で加圧濾過して、この濾過ケークを水：メタノール  ２：１の混合物（８４Ｋｇ）で洗浄した。この湿った生成物（１２９Ｋｇ）を４５℃で乾燥させて、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（乾燥重量：９９．７Ｋｇ，ＨＰＬＣ純度：９８％，収率：８８．６％）を得た。
【０３７７】
反応条件と単離手順をわずかに変えてこの手順を３回行って、全部で３１３ｋｇの３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た（収率は、８７．６％〜８９．５％の範囲に及ぶ）。
【０３７８】
工程４
窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ａへ３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７５．３Ｋｇ）とテトラヒドロフラン（６４０Ｋｇ）を入れた。この混合物を１５分間撹拌して、完全な溶解を確実にした。この溶液（７１４．５Ｋｇ）を窒素パージされたドラムの中へテトラヒドロフランリンス液（１０Ｋｇ）とともに入れた。窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ａへリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの２０％  ＴＨＦ溶液（７２６Ｋｇ）に続いてＴＨＦリンス液（１０Ｋｇ）を入れた。この容器の内容物を−１０℃と−１５℃の間へ冷やした（出発温度：１２．８℃、最終温度：−１５．６℃、時間：４５分）。温度を−１０℃と−１５℃の間に維持しながら、３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液（７４３Ｋｇ）を加えて（出発温度：−１５．６℃、最終温度：−１２．９℃、最高温度：−１１．４℃、時間：１時間１０分）、テトラヒドロフランリンス液（１０Ｋｇ）を続けた。この反応物を−１０〜−１５℃で１時間３０分撹拌した（出発温度：−１２．９℃、最終温度：−１２．１℃）。−５〜−１０℃に維持しながら塩化モルホリン−４−カルボニル（４５．２Ｋｇ）を入れて（出発温度：−１１．７℃、最終温度：−５．６℃、最高温度：−２．１℃、時間：３０分）、テトラヒドロフランリンス液（５Ｋｇ）を続けた。この反応物を５〜１０℃で９時間撹拌した。この反応物を５〜１０℃でさらに２時間撹拌した。温度を１０℃未満に維持しながら、脱塩水（３７５Ｋｇ）を入れた（出発温度：７．５℃、最終温度：６．４℃、最高温度：６．１℃、時間：３４分）。温度を１０℃未満に維持しながら、ジクロロメタン（７００Ｋｇ）を入れた（出発温度：６．５℃、最終温度：１０．１℃、最高温度：１０．１℃、時間：４０分）。この反応混合物を容器Ａから容器Ｂへ移して、ジクロロメタン（４８Ｋｇ）で十分に濯いだ。４Ｍ塩酸溶液（４５９Ｋｇ）の添加によってｐＨを０．５〜２へ調整し、１Ｍ塩酸（３２．６Ｋｇ）へ変えて、目標のｐＨへ近づけた（出発ｐＨ：１２．０７、終点ｐＨ：１．８、出発温度：６．１℃、最終温度：６．６℃、最高温度：１０．０℃、添加時間：４時間）。層を分離させて、下の水層（９８３Ｋｇ）を取り出してから、再抽出用の容器Ｒ１０３へ入れた。この容器Ｃへジクロロメタン（１２４Ｋｇ）を入れて、１５分の撹拌後、層を分離させた。下の有機層（４３５Ｋｇ）を取り出してから、容器Ｄへ入れた。上の水層（６１８Ｋｇ）は、取り出して廃棄した。温度を５〜１０℃に維持しながら、ヘキサン（１１０５Ｋｇ）を２時間にわたって入れた（出発温度：６．４℃、最終温度：５．８℃）。この混合物を−８℃へ冷やし（出発温度：５．８℃、最終温度：−７．１℃）、結晶種を−３℃で入れた。生じる懸濁液を２回のロードで、ステンレスフィルターで濾過して、湿潤ケークを冷ヘキサン（全部で２４０Ｋｇ）で洗浄した（ロード１の湿潤ケーク＝１２０Ｋｇ、そしてロード２の湿潤ケーク＝３１２Ｋｇ）。合わせた湿潤ケーク（４３２Ｋｇ）をスラリー平型乾燥機において５０℃で９日間乾燥（１及び２日目：真空下での乾燥。３及び４日目：加熱及び真空を止めて、窒素下に保つ。５〜７日目���真空下での乾燥。７日目：生成物を粉砕によって砕いて、再び乾燥機へ入れる）させて、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパノイル］安息香酸メチルを得た（乾燥重量＝７９．８４Ｋｇ，ＨＰＬＣ純度：９３．４％，収率：７５％）。
【０３７９】
反応条件と単離手順をわずかに変えてこの手順を５回行って、全部で３０８．２ｋｇの３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパノイル］安息香酸メチルを得た（収率は、６６％〜７５％の範囲に及ぶ）。
【０３８０】
工程５
窒素パージ（１０Ｌ／分）下の容器Ａへ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−［３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパノイル］安息香酸メチル（７０Ｋｇ）とクロロベンゼン（７７０Ｋｇ）を入れた。２５℃未満に維持しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２０５Ｋｇ）を入れて（出発温度：１１．７℃、最終温度：１９．８℃、最高温度：１９．８℃、時間：３０分）、クロロベンゼンリンス液（６Ｋｇ）を続けた。この反応物を７０℃まで加熱した（出発温度：１９．８℃、最終温度：７１．０℃、時間：２時間）。この反応物を７０℃で６時間撹拌した。この反応物を５℃へ冷やした（出発温度：７１．０℃、最終温度：５℃、時間：３時間）。温度を１５℃未満に維持しながら、メタノール（２５０Ｋｇ）を入れた（出発温度：５℃、最終温度：１３．９℃、最高温度：１４．１℃、時間：２時間１０分）。この反応物を２０〜２５℃で２０時間撹拌した。温度を２５℃未満に維持しながら、２０％炭酸ナトリウム溶液（４０３Ｋｇ）をｐＨ７．５まで入れた（出発ｐＨ：＜１、終点ｐＨ：７．５５、出発温度：１２．０℃、最終温度：１９．３℃、最高温度：２０．６℃、添加時間：２時間５分）。ジクロロメタン（３７１Ｋｇ）を入れた。この反応物を５時間撹拌した。脱塩水（２８０Ｋｇ）を入れて、１時間撹拌後、層を分離させた。下の有機層（１２５９Ｋｇ）を取り出した。ジクロロメタン（３７１Ｋｇ）を容器Ａへ入れた。３０分間撹拌後、層を分離させた。下の有機層（３９４Ｋｇ）を取り出して、先の有機層と合わせた。上の水層（１０３１Ｋｇ）は、取り出して廃棄した。合わせた有機物（１６８９Ｋｇ）を容器Ａへ入れて、脱塩水（２８０Ｋｇ）を続けた。３０分間撹拌後、層を分離させた。下の有機層（１５３８Ｋｇ）を取り出した。上の水層（３９０Ｋｇ）は、取り出して廃棄した。有機層（１５３８Ｋｇ）を容器Ａへ戻し入れ、この容器を蒸留用に準備して、反応混合物のＤＣＭ含量が３．５％未満になるまで、溶媒を１００ミリバール未満及び５０℃で蒸留して除いた。生じるスラリーを０〜５℃へ冷やし（出発温度：５４．４℃、最終温度：５．０℃）、１時間撹拌してから、ステンレスフィルターで濾過した。この濾過ケークを酢酸エチル（２ｘ６３Ｋｇ）で洗浄して、湿潤ケーク（３８．２Ｋｇ）を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを得た（乾燥重量＝３４．５Ｋｇ，ＨＰＬＣ純度：９８．１％，収率：５１．７％）。
【０３８１】
反応条件と単離手順をわずかに変えてこの手順を数回行って、全部で１１２．６ｋｇの８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを得た。
【０３８２】
実施例１．０１
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０３８３】
【化３８】
0005937674.tif 000040
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶かした８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２１ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．０７０ｍＬ，０．６３ミリモル）、及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．０２２ｍＬ，０．２８ミリモル）の撹拌溶液へＴＢＴＵ（１０２ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で１６時間撹拌してから、分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させてジエチルエーテルに摩砕して、固形物を得た。この材料を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（７７ｍｇ，７１％）を白色の固形物として得た。
【０３８４】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  514。
【０３８５】
プロトンＮＭＲスペクトル: : (DMSO-d6) 1.77-1.92 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.78 (s, 1.2H), 2.93 (s, 1.8H), 3.00-3.09 (m, 0.8H), 3.13-3.23 (m, 0.8H), 3.33-3.49 (m, H2Oによって一部隠れている, 2.4H), 3.50-3.66 (m, 5H), 3.70-3.81 (m, 5H), 4.77 (t, 0.6H), 4.78 (t, 0.4H), 5.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.06-6.18 (m, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.13 (s, 0.4H), 7.23 (s, 0.6H), 7.80 (s, 0.6H), 7.84 (s, 0.4H)。
【０３８６】
実施例１．０２
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０３８７】
【化３９】
0005937674.tif 000041
実施例１．０１に記載したのと類似の手順を使用して、表題化合物を製造した。８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２１ミリモル）をピペリジン−４−オール（２２．４８ｍｇ，０．２２ミリモル）と反応させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７５ｍｇ，６６％）を白色の固形物として得た。
【０３８８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  540。
【０３８９】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.02 (bs, 0.5H), 1.19-1.50 (m, 2.5H), 1.74 (bs, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.89 (bs, 1H), 2.94 (bs, 0.5H), 3.26 (bs, 1H), 3.31-3.43 (m によって一部隠れている H2O, 1.5H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.67 (bs, 1H), 3.71-3.86 (m, 5.5H), 4.00 (bs, 0.5H), 4.75 (d, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.14 (d, 2H), 6.34 (t, 1H), 4.07 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０３９０】
実施例１．０３
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０３９１】
【化４０】
0005937674.tif 000042
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（８５ｍｇ，０．１９ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（４１．４ｍｇ，０．３７ミリモル）、及びモルホリン（０．０３３ｍＬ，０．３７ミリモル）の撹拌溶液へＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７１．４ｍｇ，０．３７ミリモル）を窒素下に室温で少量ずつ加えて、４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させて、残渣をＤＣＭに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残存する固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５８．０ｍｇ，５９．３％）を薄ベージュ色の固形物として得た。
【０３９２】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  526。
【０３９３】
プロトンＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.74-1.89 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 3.07 (bs, 3H), 3.24 (bs, 1H), 3.74-3.41 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.49-3.67 (m, 5H), 3.70-3.81 (m, 5H), 5.22-5.29 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.13 (d, 2H), 6.34 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
【０３９４】
実施例１．０３ａ
８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０３９５】
【化４１】
0005937674.tif 000043
８−［（２Ｓ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．２１ミリモル、エナンチオマー純度：＞９８％，２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのキラル分離からの第一溶出エステルエナンチオマーより作製する−下記参照）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ，０．２３ミリモル）の撹拌溶液へＴＳＴＵ（７５．０ｍｇ，０．２３ミリモル）を１分量で、室温で加えた。生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物へモルホリン（０．０３７ｍＬ，０．４２ミリモル）を加えて、撹拌を週末にわたって続けた。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残存する固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６４ｍｇ，５７％）を薄黄色の固形物として得た。
【０３９６】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  526。
【０３９７】
旋光度: [α]D20°：３．４°（２ｍＬのアセトニトリル中１６．７ｍｇ），エナンチオマー純度：９５％。
【０３９８】
プロトンＮＭＲスペクトル (CDCl3) 1.96-2.17 (m, 3H), 2.45-2.57 (m, 1H), 3.07-3.83 (m, 14H), 3.83-3.95 (m, 4H), 5.07 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.92 (dd, 2H), 6.11 (ddt, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【０３９９】
実施例１．０３ｂ
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン
【０４００】
【化４２】
0005937674.tif 000044
８−［（２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１４４ｍｇ，０．３０ミリモル、エナンチオマー純度：＞９８％，２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのキラル分離からの第二溶出エステルエナンチオマーより作製する−下記参照）及びＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ，０．３３ミリモル）の撹拌溶液へＴＳＴＵ（１０６ｍｇ，０．３３ミリモル）を１分量で、室温で加えて、生じる混合物を１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物へモルホリン（０．０５２ｍＬ，０．６０ミリモル）を加えて、撹拌を週末にわたって続けた。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残存する固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン（６９ｍｇ，４４％）を薄黄色の固形物として得た。
【０４０１】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  526。
【０４０２】
旋光度：［α］Ｄ２０°：−４．５°（２ｍＬのアセトニトリル中１４．８ｍｇ），エナンチオマー純度：９７％。
【０４０３】
プロトンＮＭＲスペクトル (CDCl3) 1.96-2.17 (m, 3H), 2.45-2.57 (m, 1H), 3.07-3.83 (m, 14H), 3.83-3.95 (m, 4H), 5.07 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.92 (dd, 2H), 6.11 (ddt, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【０４０４】
出発材料として使用する８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（Ｒ）及び（Ｓ）−エナンチオマーは、以下のように作製した：
工程１
【０４０５】
【化４３】
0005937674.tif 000045
キラル分取用ＨＰＬＣ条件：
【０４０６】
【表２】
0005937674.tif 000046
１５ｇの２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の実施例１．００に記載のように製造した）をキラルＨＰＬＣによって５回の注入で分離させた。第一溶出エナンチオマー：６．３２ｇ，濃度＝９１％，αＤ＝−７２．７°；第二溶出エナンチオマー：６．９４ｇ，濃度＝８９％，αＤ＝＋６９．４°。各エナンチオマーのエナンチオマー純度：９８％。
【０４０７】
別のキラル分取用ＨＰＬＣ条件：
【０４０８】
【表３】
0005937674.tif 000047
６．１ｇの２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５回の注入で分離させた。第一溶出エナンチオマー：１．８８ｇ；第二溶出エナンチオマー：１．９８ｇ。各エナンチオマーのエナンチオマー純度：＞９８％。
【０４０９】
キラルＨＰＬＣの後で入手した２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの２つのエナンチオマーの絶対立体化学を以下の手順に従って確定した。
【０４１０】
【化４４】
0005937674.tif 000048
２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのエナンチオマー１より塩化水素での酸性脱保護化によって、２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルのエナンチオマー１を入手した（類似の手順については、下記の８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン（即ち、実施例１．０３ｂ）の製造の工程１を参照のこと）。次いで、生じる２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルのエナンチオマー１をＤ−（Ｓ，Ｓ）−酒石酸（０．５当量）と混合して、２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩を得て、蒸気拡散法を使用して、これをメタノール／イソプロパノールより結晶させた。少量の試料をバイアル中のメタノールに溶かして、このバイアルを、少量のイソプロパノール貧溶媒を含有するより大きなバイアルの内側に入れた。イソプロパノール貧溶媒のメタノール塩溶液への経時的な拡散が結晶化を引き起こして、生じる結晶の絶対配置を単結晶Ｘ線回折によって決定した。カーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）順位則に従って、２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩のキラル炭素原子が（Ｓ）配置であることを決定した。結果として、２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのエナンチオマー２に（Ｒ）配置を割り当てた。
【０４１１】
以下の手順は、上記の第二溶出エステルエナンチオマー（即ち、（２Ｒ）−２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）からの８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン（即ち、実施例１．０３ｂ）の製造について記載する。上記の工程１の第一溶出エステルエナンチオマー（即ち、（２Ｓ）−２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）からの８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン（即ち、実施例１．０３ａ）の合成には、類似の手順を使用した。
【０４１２】
【化４５】
0005937674.tif 000049
工程１
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした（２Ｒ）−２−（６−（メトキシカルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ，３．５２ミリモル）の撹拌溶液へ塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（８．８１ｍＬ，３５．２２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。濃縮後、ＤＣＭ中１０％メタノール性アンモニア（７Ｎ）を加え、この反応混合物をシリカゲルに吸着させてから、ＤＣＭ中０〜８％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、ジエチルエーテルでの摩砕の後で、２−モルホリノ−４−オキソ−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］クロメン−６−カルボン酸メチル（１．１１ｇ，８８％）を淡橙色の結晶性固形物として得た。
【０４１３】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  359。
【０４１４】
工程２
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶かした２−モルホリノ−４−オキソ−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．９ｇ，２．５１ミリモル）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．３６１ｍｌ，３．１４ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１４５ｍｇ，０．２５ミリモル）及び炭酸セシウム（１．２２７ｇ，３．７７ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（０．０２８ｇ，０．１３ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気してから１００℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、シリカゲルの存在下に濃縮して、ＥｔＡｃ中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７９２ｇ，６７％）を黄色のフォームとして得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  471。
【０４１５】
工程３
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物中の８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７９ｇ，１．６８ミリモル）へ２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．５５ｍｌ，５．１０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を０℃へ冷やして、この反応混合物へ２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ，５．０ミリモル）を約ｐＨ３まで滴下した。水（９ｍＬ）での希釈の後で、この反応混合物を半量へ濃縮した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮乾固させるとフォームが生成し、これをＥｔＡｃに摩砕し、濾過によって回収し、ＥｔＡｃ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥させて、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボン酸（０．６３８ｇ，８３％）を灰白色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  457。
【０４１６】
実施例１．０３ａ及び１．０３ｂも、以下の手順に従って大規模で合成した：
工程１
【０４１７】
【化４６】
0005937674.tif 000050
水（５Ｌ）中の８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９００ｇ，２４４４ミリモル）へＫＯＨ（０．４１９Ｌ，４８８９ミリモル）を２０℃で１時間の時間にわたり少量ずつ加えた。生じる懸濁液を、鹸化が完了するまで、２０℃で４時間撹拌した。この反応物を濾過して不溶性の粒子を除いて、水（２Ｌ）を含有する容器（容器１）へ移した。モルホリン（０．６３９Ｌ，７３３３ミリモル）を加えて、撹拌を続けた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１９３１ｇ，１１０００ミリモル）と水（８Ｌ）を容器２へ入れて、温度をほぼ７℃へ調整し、その内容物を１０℃に維持する速度で、４−メチルモルホリン（１３４ｍＬ，１２２２ミリモル）を入れて、その内容物を４時間撹拌した。容器２の内容物を容器１へ移して、室温で一晩撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５Ｌ）を加えて、この混合物を３０リットル分離機へ移し、さらなる分量のＤＣＭで抽出して、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発乾固させた。固形物を酢酸エチル中で撹拌して濾過して、８−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５２０ｇ，５０．３％）を淡灰色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  425。
【０４１８】
工程２
【０４１９】
【化４７】
0005937674.tif 000051
窒素流を泡立てて１５分間通すことによってＤＭＦ（４Ｌ）を脱気した。１０リットルのジャケット付き容器に、このＤＭＦ（６００ｍＬ）の分量に続いて、８−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４４０ｇ，１０４０ミリモル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４６ｇ，１４５５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２７．３ｇ，１０４ミリモル）及び炭酸カリウム（４３１ｇ，３１１９ミリモル）を入れた。先のＤＭＦの残り（３Ｌ）に続いてジアセトキシパラジウム（１１．６７ｇ，５２ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を窒素下に撹拌して、１００℃で１６時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ＤＣＭ（４Ｌ）で希釈した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液と洗液を水（３８Ｌ）へ注いで、さらなるＤＣＭ（２．５Ｌ）を加えた。有機層を分離させて、水相をさらなるＤＣＭ（２．５Ｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、茶褐色のゴムを得た。このゴムを、ＤＣＭに次いで０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｐｈ３Ｐを含有する先行画分（forerunners）は、有意量の生成物を含有した。これらを濃縮して、不純な材料を得た。純粋な画分からは、４４２ｇの純生成物を得た。先行画分を先のように再精製（７５０ｇのシリカカートリッジ）して、さらに２４ｇの純生成物を得た。両方の収穫物を合わせて、２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６６ｇ，８８％）を黄色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  512。
【０４２０】
工程３
【０４２１】
【化４８】
0005937674.tif 000052
２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４４ｇ，８６７．９２ミリモル）のＤＣＭ（３Ｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．６Ｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．５Ｌ）で希釈して、激しく撹拌したＤＣＭ（１Ｌ）及び濃アンモニア水（４Ｌ）の混合物へ加えた。水性部分をさらなるＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して橙色の乾燥フィルムを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２２】
工程４
【０４２３】
【化４９】
0005937674.tif 000053
ＭｅＯＨ（３５００ｍＬ）中の８−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３５３ｇ，８５８ミリモル）とパラジウム担持カーボン５％  ＪＭ  Ｔｙｐｅ８７Ｌ（７０ｇ，１６ミリモル）を水素の雰囲気下に５バール及び４５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、減圧下に濃縮した。この残渣を、勾配溶出（１％濃アンモニア水を含有する、１％メタノール／ＤＣＭ〜２０％メタノール／ＤＣＭ）を使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、所望の生成物、６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１８７ｇ，５３％）を無色の乾燥フィルムとして単離した。この反応を繰り返すことによって、より多くの材料を作製した。
【０４２４】
工程５
【０４２５】
【化５０】
0005937674.tif 000054
ジオキサン（３Ｌ）に懸濁させた６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２９６ｇ，７１６ミリモル）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１７３ｇ，８９５ミリモル）、及び炭酸セシウム（７００ｇ，２１４８ミリモル）を窒素で１０分間泡立てた。ジアセトキシパラジウム（８．０４ｇ，３６ミリモル）と（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４１．４ｇ，７２ミリモル）を加えて、この混合物を窒素で２分間泡立ててから、１００℃で２時間加熱した。室温へ冷やしてすぐにこの混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、茶褐色のゴムを得た。このゴムを、勾配溶出（０％メタノール／ＤＣＭ〜５％メタノール／ＤＣＭ）を使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、所望の生成物、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２８２ｇ，７５％）を薄黄色の乾燥フィルムとして単離した。質量スペクトル：m/z [M+H]+ =  526。この反応を繰り返すことによって、より多くの材料を作製した。
【０４２６】
工程６
【０４２７】
【化５１】
0005937674.tif 000055
各エナンチオマーを分取用ＨＰＬＣによって以下のように単離した：
エタノール中のメタノールの５０％（ｖ／ｖ）混合物にラセミの８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３２５ｇ）の溶液を溶かした。それぞれ１２ｇのラセミ体を含有するこの混合物の８００ｍＬアリコートを、Prochrom ＨＰＬＣ機器を使用して、Prochrom ２００ｍｍ ２０μｍ Chiralpak ＡＤカラム（５ｋｇ  ＣＳＰ）上へ連続的に注入した。２５％ヘプタン：３７．５％メタノール：３７．５％エタノールを含有する溶出液を１．２Ｌ／分の流速と２５分のランタイムで使用して、エナンチオマーを室温で溶出させた。溶出する第一エナンチオマーは、６．５分の保持時間を有して、第二エナンチオマーは、１０分後に溶出し始めた。第一溶出エナンチオマー（１４３ｇ，２７２ミリモル、５０．７％）は、クリーム色の固形物として得て、第二溶出エナンチオマー（５９ｇ）は、茶褐色のフィルムとして回収した。
【０４２８】
キラル精製後の分析条件：
Chiralpak ＩＤ  ４．６ｘ２５０ｍｍ  ５μｍカラム。ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）で、１ｍｌ／分で溶出。ランタイムは、２５℃の温度で３０分であった。
【０４２９】
上記の工程６での分離より最初に流出したエナンチオマーの保持時間は、１７．７３分であった。これを、上記に記載の方法に従って製造した実施例１．０３ｂの基準試料と比較して、それを実施例１．０３ｂのエナンチオマー、即ち、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンとして同定した。第二溶出エナンチオマーの保持時間は１３．５２分であって、それを実施例１．０３ａのエナンチオマー、即ち、８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンとして同定した。
【０４３０】
キラルクロマトグラフィーによって、上記の工程６からの第一溶出エナンチオマー（即ち、実施例１．０３ｂのエナンチオマー、８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン）の対掌エナンチオマーのレベルをほぼ０．７％と推定し、９９．３％のエナンチオマー純度と９８．６％のエナンチオマー過剰率を得た。
【０４３１】
実施例１．０３ｂの化合物の結晶型（Ａ型）も、以下の手順に従って生成した：
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン（９ｇ）をエーテル（１８０ｍＬ）中で７２時間スラリー化した。生じる灰白色の粉末を濾過によって単離して乾燥させた。次いで、それをＸＲＰＤによって分析して、ＣｕＫα放射線を使用して測定される以下の２θ値を有する結晶（図面１）であることが示された：
【０４３２】
【表４】
0005937674.tif 000056
実施例１．０３ｂの化合物のさらなる結晶型（Ｂ型）も、以下の手順に従って生成した：
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン（１．７７ｇ）をエーテル（４０ｍＬ）中で１２時間スラリー化した。生じる灰白色の粉末（７２０ｍｇ）を濾過によって単離して乾燥させた。それをＸＲＰＤによって分析して（図面２）、ＣｕＫα放射線を使用して測定される以下の２θ値がある、Ａ型とは異なる結晶型であることが示された：
【０４３３】
【表５】
0005937674.tif 000057
Ｂ型については、ＤＳＣ分析（図面３）も行うと、これは、１８０．２℃（分解開始）の融点を示した。
【０４３４】
Ｂ型の材料をメタノール中でスラリー化することによって、実施例１．０３ｂの化合物のさらなる結晶型（Ｃ型）も生成した。ほぼ２０ｍｇのＢ型材料を磁気撹拌子付きのバイアル中に入れて、ほぼ２ｍＬのメタノールを加えた。次いで、このバイアルをキャップでしっかり密封して、磁気撹拌プレート上でそのまま撹拌した。３日後、試料をプレートから外し、キャップを取り去って、スラリーを周囲条件下でそのまま乾燥させた後で、これをＸＲＰＤによって分析した（図面４）。この型（Ｃ型）は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが決定されて、ＣｕＫα放射線を使用して測定される以下の２θ値がある、それまでに見られた結晶型とは異なることが示された：
【０４３５】
【表６】
0005937674.tif 000058
実施例１．０４
８−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−６−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４３６】
【化５２】
0005937674.tif 000059
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．２７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２８６ｍＬ，１．６４ミリモル）の撹拌溶液へＴＢＴＵ（１７６ｍｇ，０．５５ミリモル）を室温で、１分量で加えて、２．５時間撹拌した。この反応混合物へチオモルホリン１−オキシド塩酸塩（８５ｍｇ，０．５５ミリモル）を加えて、撹拌を３時間続けた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残存する固形物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、８−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−６−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）クロメン−４−オン（８７ｍｇ，５７％）を薄ベージュ色の固形物として得た。
【０４３７】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  558。
【０４３８】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.75-1.86 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.14 (bs, 0.5H), 2.51-2.58 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.64 (bs, 1H), 2.81 (bs, 1.5H), 2.98 (bs, 1H), 3.27 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.49-3.65 (m, 5H), 3.64-3.83 (m, 6H), 4.21 (bs, 0.5H), 4.34 (bs, 0.5H), 5.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.13 (d, 2H), 6.34 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.87 (d, 1H)。
【０４３９】
実施例１．０５
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４４０】
【化５３】
0005937674.tif 000060
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶かした８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３３ミリモル、エナンチオマー純度：＞９８％、製造の詳細については実施例１．０３ｂを参照のこと）、ＤＩＰＥＡ（０．２２９ｍＬ，１．３１ミリモル）の撹拌溶液へＴＢＴＵ（２１１ｍｇ，０．６６ミリモル）を窒素下に加えた。生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。塩酸アゼチジン（６１．５ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えて、この反応混合物を５０℃で２〜３時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やし、１０％クエン酸水溶液で冷まして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗生成物をＥｔＡｃ／ＤＣＭ（１／１）中０〜１０％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させ、乾燥したフィルムをジエチルエーテルに摩砕して、沈殿を濾過によって回収し、ジエチルジエチルエーテルで洗浄して一定重量まで乾燥させて、６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１２６ｍｇ，０．２５４ミリモル，７７％）を固形物として得た。
【０４４１】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  496。
【０４４２】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.74-1.88 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 3.33-3.39 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.70-3.81 (m, 5H), 3.93-4.09 (m, 4H), 5.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)。
【０４４３】
実施例１．０６
８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０４４４】
【化５４】
0005937674.tif 000061
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボン酸（４８８ｍｇ，１．１１ミリモル、エナンチオマー純度：＞９８％）、塩酸ジメチルアミン（１２７ｍｇ，１．５６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．５８２ｍＬ，３．３４ミリモル）の撹拌懸濁液へＴＳＴＵ（４２９ｍｇ，１．３４ミリモル）を窒素下に室温で、１分量で加えた。生じる懸濁液を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を水で冷ましてＤＣＭ（１ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗生成物を黄色のフォームとして得た。この粗生成物をＥｔＡｃ中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させ、フォームをジエチルエーテル（１０ｍＬ）に摩砕し、生じる固形物を濾過して減圧下に乾燥させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２７６ｍｇ，５３％）を黄色の固形物として得た。
【０４４５】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  466。
【０４４６】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.78-1.92 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.70-3.81 (m, 5H), 5.23 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.21-6.29 (m, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０４４７】
出発材料として使用する８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
工程１
【０４４８】
【化５５】
0005937674.tif 000062
１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）に懸濁させた２−モルホリノ−４−オキソ−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］クロメン−６−カルボン酸メチル（１２１ｍｇ，０．３４ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１６．６１ｍｇ，０．０３ミリモル）、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．０４７ｍＬ，０．４２ミリモル）及び炭酸セシウム（１６５ｍｇ，０．５１ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（３．３ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気してから１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、この粗生成物をＤＣＭ中０〜７％プロパノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，７９％）を、静置時に固化する黄色のオイルとして得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  453。
【０４４９】
工程４
【０４５０】
【化５６】
0005937674.tif 000063
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）の混合物中の８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２７ミリモル）へ２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３９８ｍＬ，０．８０ミリモル）を加えた。生じる溶液を２５℃で週末にわたって撹拌した。ＨＣｌ水溶液を約ｐＨ２まで加えた。溶媒を減圧下に除去して、黄色の固形物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１００ｍｇ，８６％）を得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  439。
【０４５１】
実施例１．０７
８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４５２】
【化５７】
0005937674.tif 000064
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．５７ミリモル、エナンチオマー純度：＞９８％，製造の詳細については実施例１．０６を参照のこと）、モルホリン（０．０７５ｍＬ，０．８６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍＬ，０．８６ミリモル）の撹拌懸濁液へＴＳＴＵ（２２０ｍｇ，０．６８ミリモル）を窒素下に室温で、１分量で加えた。生じる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させ、得られたフォームをＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かして、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加えた。生じる結晶性の固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１２６ｍｇ，４４％）を白色の結晶性固形物として得た。
【０４５３】
［α］Ｄ２０°：−１５．２°（２ｍＬのアセトニトリル中１９．８ｍｇ）。
【０４５４】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  508。
【０４５５】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.81-1.93 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 3.19-3.24 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.44 (bs, 4H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.71-3.81 (m, 5H), 5.23 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.21-6.28 (m, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
【０４５６】
実施例１．０８
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４５７】
【化５８】
0005937674.tif 000065
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２１２ｍｇ，０．４８ミリモル、エナンチオマー純度：＞９８％，製造の詳細については実施例１．０６を参照のこと）及びＤＩＰＥＡ（０．６７４ｍＬ，３．８７ミリモル）の撹拌溶液へＨＡＴＵ（３６８ｍｇ，０．９７ミリモル）を窒素下に加えた。生じる溶液を室温で１時間撹拌した。塩酸アゼチジン（２７１ｍｇ，２．９０ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させて、６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２８ｍｇ，１２％）を薄黄色のフォームとして得た。
【０４５８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  478。
【０４５９】
プロトンＮＭＲスペクトル (CDCl3) 1.97-2.14 (m, 3H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.82-3-92 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.14 (ddd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.37 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)。
【０４６０】
実施例１．０９
８−［（２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４６１】
【化５９】
0005937674.tif 000066
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボン酸（製造については実施例１．０３ｂを参照のこと、９７ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１８５ｍＬ，１．０６ミリモル）、及び１−メチルピペラジン（０．０４７ｍＬ，０．４３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に室温で混合した。次いで、Ｎ−プロピルホスホン酸無水物、環状三量体（ＥｔＡｃ中５０重量％溶液）（０．６３３ｍＬ，１．０８ミリモル）を加えて、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［（２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６７ｍｇ，５９％）を白色のフォームとして得た。
【０４６２】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  539。
【０４６３】
プロトンＮＭＲスペクトル: ( DMSO-d6): 1.76-1.89 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.36 (br, 2H), 2.93-3.13 (br, 2H), 3.35-3.42 (m, H2Oによって一部隠れている, 2H), 3.51 -3.67 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 6H), 5.26 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.14 (d, 2H), 6.33 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)。
【０４６４】
実施例１．１０
８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４６５】
【化６０】
0005937674.tif 000067
実施例１．００の記載に類似した手順を使用して８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（製造については実施例１．０６を参照のこと；１００ｍｇ，０．２３ミリモル）を１−メチルピペラジン（０．０７６ｍｌ，０．６８ミリモル）と反応させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３９ｍｇ，３３％）を得た。
【０４６６】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  521。
【０４６７】
プロトンＮＭＲスペクトル: (CDCl3): 1.97-2.13 (m, 4H), 2.24 (br s, 3H), 2.29-2.54 (m, 4H), 3.00-3.28 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 3H), 3.81-3.94 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.33-6.41 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.26 (s, クロロホルムによって隠れている, 1H), 8.12 (d, 1H)。
【０４６８】
実施例１．１１
８−［（２Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４６９】
【化６１】
0005937674.tif 000068
実施例１．０４の記載に類似した手順を使用して８−［（２Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（６３ｍｇ，０．１４ミリモル）をモルホリン（０．１２ｍＬ，０．１４ミリモル）と反応させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３７ｍｇ，５１％）を白色のフォームとして得た。
【０４７０】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  520。
【０４７１】
プロトンＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) : 1.78-1.91 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.96-3.26 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.71-3.79 (m, 6H), 5.20 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H), 6.01 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) MMA-04957-98-01-109269。
【０４７２】
出発材料として使用する８−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メトキシベンゼンを使用して、実施例１．０５の記載に類似した手順を使用して作製した：
工程１
【０４７３】
【化６２】
0005937674.tif 000069
実施例１．０の記載に類似した手順を使用して、２−モルホリノ−４−オキソ−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］クロメン−６−カルボン酸メチル（実施例１．０３ｂに記載のように製造、１２５ｍｇ，０．３５ミリモル）を１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（０．０４９ｍｌ，０．３８ミリモル）と反応させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，５６％）を黄色のゴムとして得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  465。
【０４７４】
工程２
【０４７５】
【化６３】
0005937674.tif 000070
８−［（２Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）を水酸化ナトリウム（３８．７ｍｇ，０．９７ミリモル）と反応させて、８−［（２Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（６４ｍｇ，７３％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  451。
【０４７６】
実施例１．１２
８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０４７７】
【化６４】
0005937674.tif 000071
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２５０ｍｇ，０．６０ミリモル）、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（２１ｍｇ，０．０６ミリモル）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．０８３ｍｌ，０．７６ミリモル）及び炭酸セシウム（２９６ｍｇ，０．９１ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（６．７９ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気してから１００℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１４０ｍｇ，４６％）をゴムとして得た。
【０４７８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  508。
【０４７９】
プロトンＮＭＲスペクトル (DMSO-d6): 1.79-1.92 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.92-3.28 (m, 4H), 3.39-3.67 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 6H), 3.70-3.80 (m, 6H), 5.17 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.41 (dd, 2H), 6.95 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
【０４８０】
上記のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより精製した：
【０４８１】
【表７】
0005937674.tif 000072
試料をともに澄明な薄いフィルムとして入手して、これをジエチルエーテルで摩砕すると、乳白色の固形物となった。この材料を真空において４０℃で一晩乾燥させた。
【０４８２】
第一溶出エナンチオマー：３０ｍｇ（エナンチオマー純度：９９％）実施例１．１２ａ。
【０４８３】
第二溶出エナンチオマー：２６ｍｇ（エナンチオマー純度：９９％）実施例１．１２ｂ。
【０４８４】
実施例１．１２ａ
８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（エナンチオマー１）
分析条件：
【０４８５】
【表８】
0005937674.tif 000073
第一溶出エナンチオマー：実施例１．１２ａ（保持時間：２．９２分、純度：９９．７％）。
【０４８６】
実施例１．１２ｂ
８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（エナンチオマー２）
分析条件：
【０４８７】
【表９】
0005937674.tif 000074
第二溶出エナンチオマー：実施例１．１２ｂ（保持時間：３．５６分、純度：９９．６％）。
【０４８８】
出発材料として使用する６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンは、以下のように作製した：
工程１
【０４８９】
【化６５】
0005937674.tif 000075
メタノール（２２５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）の混合物中の８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１０ｇ，２７．２ミリモル）へ２Ｎ  ＮａＯＨ（４０．７ｍＬ，８１．４８ミリモル）を加えた。このスラリーを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、このスラリーへ水（１５０ｍＬ）を加え、この溶液を０℃へ冷却して、この反応混合物へ６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ，８９．６ミリモル）を約ｐＨ３．４まで滴下した。生成した固形物を濾過によって回収し、水（３ｘ５０ｍＬ）に次いでトルエン（３ｘ５０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５５℃で、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（９．４７ｇ，９８％）をベージュ色の固形物として得た。この粗生成物をさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  354。
【０４９０】
工程２
【０４９１】
【化６６】
0005937674.tif 000076
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２ｇ，５．６５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ，２８．２ミリモル）、及びモルホリン（０．５４３ｍＬ，６．２ミリモル）の撹拌溶液へＮ−プロピルホスホン酸無水物、環状三量体（ＥｔＡｃ中５０重量％溶液）（８．５７ｍｌ，１４．６８ミリモル）を室温で、１分量で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌してＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して、８−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．９０ｇ，７９％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  423。
【０４９２】
工程３
【０４９３】
【化６７】
0005937674.tif 000077
ＤＭＦ（２４．８８ｍｌ）に溶かした８−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．７９ｇ，４．２３ミリモル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３１ｇ，８．４６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２２２ｇ，０．８５ミリモル）及び酢酸カリウム（１．２４５ｇ，１２．６９ミリモル）の撹拌懸濁液へジアセトキシパラジウム（０．０９５ｇ，０．４２ミリモル）を窒素下に加えた。生じる懸濁液を窒素下に脱気して１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、シリカゲルに吸着させて、ＤＣＭ中５〜８％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ，１０２％）の混合物を橙色のオイルとして得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  512。
【０４９４】
工程４
【０４９５】
【化６８】
0005937674.tif 000078
２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物と２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１：１）（２．１ｇ，２．０５ミリモル）の上記混合物と酸化白金（ＩＶ）（０．０９３ｇ，０．４１ミリモル）をエタノール（３０ｍｌ）中で１．２気圧下に室温で４時間水素化した。生じる溶液を濾過して濾液を濃縮乾固させて、粗製の２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，７６％）を橙色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  514。
【０４９６】
工程５
【０４９７】
【化６９】
0005937674.tif 000079
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，３．８９ミリモル）の撹拌溶液へ４Ｍ  ＨＣｌ（９．７４ｍＬ，３９ミリモル）を室温で加えて、週末にわたって撹拌した。濃縮後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に続いてＤＣＭ中１０％メタノール性アンモニア（７Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を加えた。この粗生成物をシリカゲルに吸着させて、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて固形物を得て、真空下に乾燥させて、６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．０ｇ，６２％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  414。
【０４９８】
実施例２．００
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０４９９】
【化７０】
0005937674.tif 000080
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１３０ｍｇ，０．３５ミリモル），１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．０４９ｍｌ，０．４４ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２０．２５ｍｇ，０．０３ミリモル）及び炭酸セシウム（１７１ｍｇ，０．５２ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（３．９ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気して１００℃で１６時間撹拌してから室温へ冷やし、濾過して濃縮した。この粗生成物をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かして分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６７ｍｇ，４１％）を固形物として得た。
【０５００】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  466。
【０５０１】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.78-1.90 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, DMSO-d5 によって一部隠れている, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 5H), 5.23 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H), 6.37 (ddd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０５０２】
出発材料として使用するＮ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドは、以下のように作製した：
工程１
【０５０３】
【化７１】
0005937674.tif 000081
ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）及びＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かした８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（８ｇ，２１．７３ミリモル）の撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム（３２．６ｍＬ，６５．１９ミリモル）を０℃で加えた。生じる懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）を加えて、撹拌に役立てた。完了後すぐに、この反応物を０℃へ冷やして、この懸濁液へ２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ２まで加えた。固形物を濾過によって回収し、水、ＡｃＯＥｔ、ジエチルエーテルで洗浄して５０℃の真空下にＰ２Ｏ５で乾燥させて、８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（７．０ｇ，９１％）を得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  354。
【０５０４】
工程２
【０５０５】
【化７２】
0005937674.tif 000082
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（７ｇ，１９．７７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．７９ｍＬ，２１．７４ミリモル）の撹拌溶液へＴＳＴＵ（６．５５ｇ，２１．７４ミリモル）を窒素下に加えた。生じる懸濁液を室温で４時間撹拌した。さらなるＴＳＴＵ（６．５５ｇ，２１．７４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（３．７９ｍＬ，２１．７４ミリモル）を加えて、撹拌をさらに１６時間続けた。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で冷まして、ＤＣＭと少量のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＤＣＭ中３〜５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（７．７０ｇ，１０２％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  381。
【０５０６】
８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドも、以下の手順に従って大規模で合成した。オーバーヘッド空気撹拌子を取り付けた３リットルのジャケット付き容器（容器１）において、２２℃で、水（５７２ｍＬ）中の８−ブロモ−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（９９．３ｇ，２５９．１８ミリモル）へ水酸化カリウム（３９．８ｍＬ，５１８．３７ミリモル）を一定速度で３０分にわたり加えた。生じる混合物を２２℃で４時間撹拌した。水（２８６ｍＬ）を１分量で加えて、この混合物を、鹸化が完了するまで、２２℃で２時間撹拌した。この反応物を濾過して不溶性の粒子を除去し、その容器へ水（９５ｍＬ）をスクリーンフィルター洗液として入れて、合わせた濾液を３リットルジャケット付き容器（容器１）へ移した。容器１へ塩酸ジメチルアミン（６４．４ｇ，７７７．５５ミリモル）の水（１９１ｍＬ）溶液を加えて、撹拌を続けた。
【０５０７】
別の２リットルのジャケット付き容器（容器２）において、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２０８ｇ，１．１７モル）と水（９７８ｍＬ）を容器２へ入れて、温度をほぼ８℃へ調整した。容器２の内容物を１２℃未満に維持する速度で４−メチルモルホリン（２１４ｍＬ，１．９４モル）を入れて、その内容物を１２℃で２．５時間撹拌した。
【０５０８】
容器１の内容物を滴下漏斗により一定速度で３．５時間にわたり容器２へ移して、２２℃で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を以下の温度サイクル方式へ処した。
【０５０９】
【表１０】
0005937674.tif 000083
この反応混合物を濾過して、固形物を水（３８１ｍＬ）で洗浄した。この固形物を水（３８１ｍＬ）で洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド（７８ｇ，７８％）をベージュ色の固形物として得た。
【０５１０】
質量スペクトル: m/z [M+H] 381。
【０５１１】
プロトンＮＭＲスペクトル: (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.93 (3H, br. s), 2.99 (3H, br. s), 3.57-3.60 (4H, m), 3.74-3.76 (4H, m), 5.61 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=1.9Hz), 7.99 (1H, d, J=1.9Hz)。
【０５１２】
工程３
【０５１３】
【化７３】
0005937674.tif 000084
ＤＭＥ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３．１５ｇ，８．２６ミリモル）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（２．１ｇ，９．９２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２．６３ｇ，２４．７９ミリモル）の撹拌スラリーへ塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１６ｇ，０．１７ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を８０℃で８時間撹拌した。冷却後、この反応混合物へ水を加えてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ，６２％）を得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  468。
【０５１４】
工程４
【０５１５】
【化７４】
0005937674.tif 000085
２−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ，１．２８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（連続フロー式水素化装置：ＨＣ−２．ＳＳ、製造元：THALES Nanotechnology 社、ブダペスト  Ｈ−１０３１；Ｚａｈｏｎｙ  ｕ．７．；ハンガリー）を１０バール、５０℃、及び１ｍＬ／分の流速で３．５時間、連続リサイクリングで用いて、５％  Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（NanoThales CatCart カートリッジ、製品ＩＤ：THS 02118）上で水素化した。このカートリッジを１０％  Ｐｄ／ｃカートリッジに置き換えて、水素化を６０バール及び６０℃で６時間続けた。この混合物を蒸発乾固させて固形物を得て、これをジエチルエーテルに摩砕し、濾過して真空下に５０℃で乾燥させて、純粋な２−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ，５０％）を白色の固形物として得た。この粗生成物をそのまま次の工程に使用した。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  472。
【０５１６】
工程５
【０５１７】
【化７５】
0005937674.tif 000086
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした２−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ，１．８０ミリモル）の撹拌溶液へＨＣｌ（４．５０ｍＬ，１８ミリモル、４Ｍ溶液）を室温で加えて８時間撹拌した。揮発物質の蒸発後、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に続いてＤＣＭ中１０％メタノール性アンモニア（７Ｎ，５ｍＬ）を加えた。固形物を濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させて、ジエチルジエチルエーテルでの摩砕の後で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（６７５ｍｇ，１０１％）を薄ベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  372。
【０５１８】
実施例２．０１
８−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０５１９】
【化７６】
0005937674.tif 000087
１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（０．０５５ｍｌ，０．４４ミリモル）を使用すること以外は、実施例２．００に記載したのと類似の手順を使用して表題化合物を製造して、８−（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（４６ｍｇ，２８％）を固形物として得た。
【０５２０】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  478。
【０５２１】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.78-1.90 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.69-3.79 (m, 5H), 5.19 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
【０５２２】
実施例２．０２
８−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０５２３】
【化７７】
0005937674.tif 000088
１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（８８ｍｇ，０．４４ミリモル）を使用すること以外は、実施例２．００に記載したのと類似の手順を使用して表題化合物を製造して、８−（１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（９０ｍｇ，５２％）を固形物として得た。
【０５２４】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  491。
【０５２５】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.74-1.88 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０５２６】
実施例２．０３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０５２７】
【化７８】
0005937674.tif 000089
１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの代わりにブロモベンゼン（０．０４６ｍｌ，０．４４ミリモル）を使用すること以外は、実施例２．００に記載したのと類似の手順を使用して表題化合物を製造して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５９ｍｇ，３８％）を固形物として得た。
【０５２８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  448。
【０５２９】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.80-1.93 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 5H),  5.20 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
【０５３０】
実施例２．０４
８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０５３１】
【化７９】
0005937674.tif 000090
１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．０４８ｍｌ，０．４４ミリモル）を使用すること以外は、実施例２．００に記載したのと類似の手順を使用して表題化合物を製造して、８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（３１ｍｇ，１９％）を固形物として得た。
【０５３２】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  466。
【０５３３】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.79-1.91 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, DMSO-d5によって一部隠れている, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.32-3.42 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 5H), 5.16 (d, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.42 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.79 (d, 1H)。
【０５３４】
ラセミの８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（２００ｍｇ，実施例２．０４）をキラルＨＰＬＣによって分離させて、実施例２．０４ａ及び２．０４ｂを得た：
【０５３５】
【表１１】
0005937674.tif 000091
試料をともに澄明な薄いフィルムとして入手して、これをジエチルエーテルで摩砕すると、固形物となった。これらの材料を真空において４０℃で一晩乾燥させた。
【０５３６】
第一溶出エナンチオマー：６３ｍｇ（エナンチオマー純度：９９．７％）実施例２．０４ａ。
【０５３７】
第二溶出エナンチオマー：５８ｍｇ（エナンチオマー純度：９９．０％）実施例２．０４ｂ。
【０５３８】
実施例２．０４ａ
８−［（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
質量スペクトル: m/z [M+H]+ = 466。
【０５３９】
プロトンＮＭＲスペクトル (CDCl3): 1.95-2.12 (m, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 4H), 5.04 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.36 (dd, 2H), 6.86 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
【０５４０】
実施例２．０４ｂ
８−［（２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
質量スペクトル: m/z [M+H]+ = 466。
【０５４１】
プロトンＮＭＲスペクトル (CDCl3): 1.95-2.12 (m, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 4H), 5.04 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.36 (dd, 2H), 6.86 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
【０５４２】
実施例２．０４ａ及び２．０４ｂのそれぞれの絶対立体化学をエナンチオ選択的合成によって以下のやり方で決定した。絶対化学が知られているキラル出発材料（即ち、２−モルホリノ−４−オキソ−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］クロメン−６−カルボン酸メチル、この製造については、実施例１．０３ｂに記載した）を使用して実施例２．０４ｂを製造した。故に、類推によって、実施例２．０４ａに（Ｓ）配置を割り当てた。実施例２．０４ｂのエナンチオ選択的合成についての詳細は、以下の通りである：
【０５４３】
【化８０】
0005937674.tif 000092
実施例１．０４の記載に類似した手順を使用して、８−［（２Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（５６ｍｇ，０．１３ミリモル、製造については実施例１．０３ｂを参照のこと）を塩酸ジメチルアミン（５２ｍｇ，０．６４ミリモル）と反応させて、８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（９ｍｇ，１５％）を得た（分析データは、上記の通り）。
【０５４４】
出発材料として使用する８−［（２Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを使用して、実施例１．０５の記載に類似した手順を使用して作製した：
工程１
【０５４５】
【化８１】
0005937674.tif 000093
２−モルホリノ−４−オキソ−８−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］クロメン−６−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ，０．３６ミリモル）を１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．２３９ｍｌ，２．１８ミリモル）と反応させて、８−［（２Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（エナンチオマー２、２４ｍｇ，１５％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  453。
【０５４６】
工程２
【０５４７】
【化８２】
0005937674.tif 000094
８−［（２Ｒ）−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）］−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１１９ｍｇ，０．２６ミリモル、２つの異なるバッチより）を水酸化ナトリウムと反応させて、８−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（エナンチオマー２、９５ｍｇ，８２％）を黄色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  439。
【０５４８】
実施例３．００
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０５４９】
【化８３】
0005937674.tif 000095
ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ，０．４８ミリモル）の撹拌溶液へ窒素下にＴＢＴＵ（１５４ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。モルホリン（０．０５０ｍＬ，０．５７ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，６６％）を黄色の固形物として得た。
【０５５０】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  540。
【０５５１】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.17 (d, 3H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, DMSOd6によって一部隠れている, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.06 (bs, 2H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.23 (bs, 2H), 3.33-3.41 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.44 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.85-4.06 (m, 3H), 5.26 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.13 (d, 2H), 6.34 (t, 1H), 7.06 (d, 0.5H), 7.07 (d, 0.5H), 7.82 (d, 1H)。
【０５５２】
出発材料として使用する８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
工程１
【０５５３】
【化８４】
0005937674.tif 000096
３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０ｇ，２４３．５２ミリモル）のＴＨＦ（７００ｍＬ）懸濁液へ−５０℃で窒素下に（ブリーチトラップを取り付けたフラスコ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８２８ｍｌ，８２８ミリモル）を加えた。この暗色の溶液をそのまま−５℃へ温めて２時間撹拌した。この溶液へ二硫化炭素（２２ｍＬ，３６５ミリモル）を−２０℃で、１分量で加えてから、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（７００ｍＬ）を加え、ＴＨＦ層を水（２ｘ３５０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせて０℃へ冷やして、ブリーチトラップを取り付けた容器においてＨ２ＳＯ４（１０８ｍｌ，１９４８ミリモル）で冷まして、生成したＨ２Ｓを中和した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（７００ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、橙色の固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルに摩砕し、濾過して乾燥させて、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４８．７ｇ，６３％）を黄色／橙色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  317。
【０５５４】
工程２
【０５５５】
【化８５】
0005937674.tif 000097
アセトン（４９０ｍＬ）中の８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４８．６９ｇ，１５４．５ミリモル）及び炭酸カリウム（２１．３５ｇ，１５４．５０ミリモル）の撹拌懸濁液へヨードエタン（３７．１ｍＬ，４６３．５１ミリモル）を１分量で加えた。生じる懸濁液を、ブリーチトラップを取り付けたフラスコにおいて、窒素下に還流で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（９８０ｍＬ）／水（４９０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、水層をＤＣＭ（４９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を石油エーテルで摩砕し、濾過して真空下に乾燥させて、８−ブロモ−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（５２．９ｇ，１００％）を薄褐色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  345。
【０５５６】
工程３
【０５５７】
【化８６】
0005937674.tif 000098
氷浴で冷やしたＤＣＭ（４２０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（エチルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４７．３５ｇ，１３２．４５ミリモル）の撹拌溶液へ３−クロロ過安息香酸（７６ｇ，２６４．９０ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、生じる混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。この懸濁液を−１５℃へ冷やして濾過し、固形物を冷ＤＣＭで洗浄してから、濾液をスルホチオ酸ナトリウム五水和物（１６．４４ｇ，６６．２３ミリモル）の水（２９０ｍＬ）溶液に次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させて赤色の粉末を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって回収して乾燥させて、８−ブロモ−２−（エチルスルホニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４４．６ｇ，９０％）を灰白色の材料として得た。
【０５５８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ = 375。
【０５５９】
工程４
【０５６０】
【化８７】
0005937674.tif 000099
ＤＣＭ（４３０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（エチルスルホニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（４４．５６ｇ，１１８．７７ミリモル）及び（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（２２．８８ｇ，１６６．２７ミリモル）の撹拌溶液へ窒素下に５℃でＤＩＰＥＡ（５１．７ｍＬ，２９６．９１ミリモル）を滴下した。生じる懸濁液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して１Ｍ  ＨＣｌ（１１９ｍＬ，１１８．７７ミリモル）でゆっくり冷ました（ｐＨ７）。相を分離させて、有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗生成物をＥｔＡｃに１時間摩砕し、固形物を濾過によって回収して乾燥させて、８−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（３２．６ｇ，６７％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  384。
【０５６１】
工程５
【０５６２】
【化８８】
0005937674.tif 000100
ＤＭＥ（１４０ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）中の（Ｒ）−８−ブロモ−２−（２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１０．０６ｇ，２５ミリモル）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（６．４６ｇ，３０．００ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（７．９５ｇ，７５．００ミリモル）の撹拌スラリーへ塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４４８ｇ，０．６３ミリモル）を１分量で加えた。この混合物をアルゴンで１５分間脱気してから、８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、この残渣へ水を加えて、この混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、約２０％の出発材料を含有する粗製の（Ｒ）−２−（６−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９８ｇ）を得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ = 469。
【０５６３】
工程６
【０５６４】
【化８９】
0005937674.tif 000101
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，４．２７ミリモル）及び５％ロジウム担持アルミナ（５０湿重量％）（０．４ｇ，０．０９ミリモル）を水素の雰囲気下に５バール及び６５℃で２時間撹拌した。さらなる触媒を加えて、撹拌を一晩続けた。次いで、２ｇの５％  Ｒｈ／Ｃを加え、１時間後、次いでさらに２時間後に同量を加えた。触媒をセライトに通して濾過してＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をＥｔＡｃ中１０〜１５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−（６−（メトキシカルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ，５９％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  473。
【０５６５】
工程７
【０５６６】
【化９０】
0005937674.tif 000102
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（６−（メトキシカルボニル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ，２．５０ミリモル）の撹拌溶液へ４Ｎ  ＨＣｌ（６．２４ｍＬ，２４．９７ミリモル）を室温で加えて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に続いてジクロロメタン中１０％メタノール性アンモニア（７Ｎ）（５ｍＬ）を加えた。固形物を濾過して、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させて、この粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって回収して真空下に乾燥させて、２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７６０ｇ，８２％）を白色の固形物として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  373。
【０５６７】
工程８
【０５６８】
【化９１】
0005937674.tif 000103
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させた２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ，０．５１ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２５．０９ｍｇ，０．０４ミリモル）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（７３．４μｌ，０．６４ミリモル）及び炭酸セシウム（２４９ｍｇ，０．７７ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（４．５８ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気してから１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、不溶物を濾過によって除去して、濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルに吸着させて、ＥｔＡｃ中０〜６％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ，６１％）をベージュ色のフォームとして得た。
【０５６９】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  485。
【０５７０】
工程９
【０５７１】
【化９２】
0005937674.tif 000104
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１３６ｍｇ，０．２８ミリモル）の撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム（水中２Ｎ）（０．３５１ｍＬ，０．７０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１８時間、次いで５０℃で反応が完了するまで撹拌した。この反応物を５℃で、２Ｎ  ＨＣｌ（０．３７９ｍＬ，０．７６ミリモル）でｐＨ２〜３へ酸性化した。生じる沈殿を濾過によって回収し、水とジエチルエーテルで洗浄して、一定重量まで乾燥させて、８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（９５ｍｇ，７２％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  471。
【０５７２】
上記の工程４において出発材料として使用する（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩は、以下のように作製した：
工程１
【０５７３】
【化９３】
0005937674.tif 000105
２−（ベンジルアミノ）エタノール（２０７ｍｌ，１４５４．９７ミリモル）と（Ｒ）−２−メチルオキシラン（１５３ｍｌ，２１８２．４６ミリモル）を一緒に混合して、フローケミストリーシステムにおいて、１５０℃で加熱した１０ｍＬループを通して１ｍＬ／分の流速で汲み出した。蒸発圧力調整弁（back pressure regulator）を調整して、２５０ｐｓｉのループ内圧力を達成した。過剰の酸化プロピレンを減圧下に除去して、（Ｒ）−１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン−２−オール（３００ｇ，９９％）を無色の液体として得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  210。
【０５７４】
工程２
【０５７５】
【化９４】
0005937674.tif 000106
ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン−２−オール（１１０ｇ，５２５．６０ミリモル）の撹拌溶液へ窒素下に水酸化カリウム粉末（８８ｇ，１５７６．８０ミリモル）とトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（１．６８１ｍＬ，５．２６ミリモル）を連続的に加えた。この混合物を０℃へ冷やして、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１０５ｇ，５５１．８８ミリモル）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で４５分間、次いで室温でさらに４時間撹拌した。この混合物を濾過して濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かして、ＤＣＭ中２５％のＥｔＡｃで溶出させるシリカで精製した。溶媒を蒸発させてオイルを得て、これをＥｔＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．０６６Ｌ，２６２．８ミリモル）を撹拌下に滴下した。３０分後、生成した固形物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチルモルホリン塩酸塩（４０ｇ，３３％）を白色の固形物として得た。プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6): 1.09 (d, 3H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.83-4.00 (m, 3H), 4.29-4.34 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.60-7.68 (m, 2H), 11.62 (bs, 1H)。
【０５７６】
工程３
【０５７７】
【化９５】
0005937674.tif 000107
（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチルモルホリン塩酸塩（４０ｇ，１７５．６５ミリモル）のエタノール（１Ｌ）溶液をパラジウム１０％／Ｃ（３ｇ，２８．１９ミリモル）の存在下に、１気圧の水素下に室温で一晩水素化した。この混合物を濾過して濾液を濃縮乾固させて、（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（２３ｇ，９５％）を白色の固形物として得た。プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6): 1.10 (d, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 9.49 (bs, 2H)。
【０５７８】
実施例３．０１
２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０５７９】
【化９６】
0005937674.tif 000108
ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４６ミリモル）の撹拌溶液へＴＢＴＵ（１４８ｍｇ，０．４６ミリモル）を窒素下に加えた。生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物へモルホリン（０．０４８ｍＬ，０．５５ミリモル）を加えて、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６０ｍｇ，６５％）をゴム状の固形物として得た。
【０５８０】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  504。
【０５８１】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.17 (d, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, DMSOd6によって一部隠れている, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.02 (bs, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.19 (bs, 2H), 3.34-3.40 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.42 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 5.22 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
【０５８２】
出発材料として使用する２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
工程１
【０５８３】
【化９７】
0005937674.tif 000109
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させた２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ，０．５１ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２５．０９ｍｇ，０．０４ミリモル）、ブロモベンゼン（６７μｌ，０．６４ミリモル）及び炭酸セシウム（２４９ｍｇ，０．７７ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（４．５８ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気して１００℃で２０時間撹拌した。室温へ冷やしてすぐに、不溶物を濾過によって除去して濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルに吸着させて、ＥｔＡｃ中０〜６％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１１２ｍｇ，４９％）をベージュ色のフォームとして得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  449。
【０５８４】
工程２
【０５８５】
【化９８】
0005937674.tif 000110
実施例３．００に記載のように、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１０５ｍｇ，０．２３ミリモル）の撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム（水中２Ｎ）（０．２９３ｍＬ，０．５９ミリモル）を加えて２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（８７ｍｇ，８６％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  435。
【０５８６】
実施例３．０２
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０５８７】
【化９９】
0005937674.tif 000111
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（９７ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３ミリモル）の撹拌溶液へＴＢＴＵ（１３８ｍｇ，０．４３ミリモル）を窒素下に加えた。生じる溶液を室温で１．５時間撹拌した。モルホリン（０．０２８ｍＬ，０．３２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。この画分を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固させて、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６３ｍｇ，５６％）を黄色のフォームとして得た。
【０５８８】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  533。
【０５８９】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.17 (d, 3H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, DMSOd6によって一部隠れている, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.04 (bs, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.22 (bs, 2H), 3.34-3.41 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.42 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.85-4.06 (m, 3H), 5.25 (d, 1H), 5.63 (s, 0.5H), 3.64 (s, 0.5H), 6.19-6.29 (m, 2H), 6.38 (ddd, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.81 (d, 1H)。
【０５９０】
出発材料として使用する８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸は、以下のように作製した：
工程１
【０５９１】
【化１００】
0005937674.tif 000112
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に懸濁させた２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−８−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．３５ｇ，０．９４ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０４６ｇ，０．０８ミリモル）、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．１３１ｍｌ，１．１７ミリモル）及び炭酸セシウム（０．４５９ｇ，１．４１ミリモル）の撹拌混合物へジアセトキシパラジウム（８．４４ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。生じる懸濁液をアルゴンで脱気してから１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、不溶物を濾過によって除去して、濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルに吸着させて、ＥｔＡｃ中０〜１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．２７９ｇ，６４％）をベージュ色のフォームとして得た。質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  467。
【０５９２】
工程２
【０５９３】
【化１０１】
0005937674.tif 000113
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させた８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．２５ｇ，０．５４ミリモル）へ２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８０４ｍｌ，１．６１ミリモル）を加えた。この溶液を４０℃で一晩撹拌してから０℃へ冷やして、この反応混合物へ２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．６７０ｍｌ，１．３４ミリモル）を約ｐＨ３まで滴下した。生じる沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して、Ｐ２Ｏ５の存在下に、一定重量になるまで、真空下に５０℃で乾燥させて、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（２０１ｍｇ，８３％）をベージュ色の固形物として得た。
【０５９４】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  453。
【０５９５】
実施例３．０３
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド
【０５９６】
【化１０２】
0005937674.tif 000114
実施例３．０２に記載のように、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．２３ミリモル）をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）（０．１６９ｍｌ，０．３４ミリモル）と反応させて、８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（５１ｍｇ，４７％）を薄黄色のフォームとして得た。
【０５９７】
質量スペクトル: m/z [M+H]+ =  480。
【０５９８】
プロトンＮＭＲスペクトル : (DMSO-d6) 1.17 (d, 3H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, DMSOd6によって一部隠れている, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, H2Oによって一部隠れている, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.72-7.79 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 6.24 (d, 1H), 5.63 (s, 0.5H), 5.64 (s, 0.5H), 6.21-6.29 (m, 2H), 6.33-6.40 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.13 (d, 0.5H), 7.14 (d, 0.5H), 7.80 (d, 1H)。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式Ｉ：
【化１０３】
0005937674.tif 000115
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、３〜８員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである］の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［２］Ｒ１が、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜６員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［３］Ｒ３とＲ５が、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択される、［１］又は［２］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［４］Ｒ４がＨである、［１］〜［３］のいずれかに記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［５］ｎが０である、［１］〜［４］のいずれかに記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［６］ｎが１であってＲ６がメチルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［７］Ｒ１が、ヒドロキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、酸素、窒素、及びイオウより選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい、４〜６員の窒素含有へテロシクリル環系を形成し、ここで環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよく、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［８］Ｒ１が、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２がメチル又はエチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジニル、モルホリニル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、及びピペリジニルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成し、前記環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ又はハロゲノより選択されて、Ｒ４は、Ｈであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［９］Ｒ１がメチル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２がメチルである；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−オキソテトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及び４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される窒素含有へテロシクリル環系を形成する；
Ｒ３とＲ５は、独立して、Ｈ、フルオロ、メトキシ、及びシアノより選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であって、ｎが１であるとき、Ｒ６基は、メチルである、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［１０］以下：
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−モルホリノ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−８−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−モルホリノ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
８−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドのいずれか１つより選択される、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［１１］８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［１２］８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、［１］に記載の式Ｉの化合物。
［１３］８−［（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、［１］に記載の式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩。
［１４］８−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−モルホリノ−クロメン−４−オンである、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［１５］８−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンである、［１］に記載の式Ｉの化合物；又はその医薬的に許容される塩。
［１６］［１］〜［１５］のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
［１７］療法における使用のための、［１］〜［１５］のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１８］ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に影響される腫瘍の治療又は予防に使用の医薬品の製造における、［１］〜［１５］のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
［１９］ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に影響される腫瘍の治療又は予防に使用のための、［１］〜［１５］のいずれかに記載の式Ｉのクロメノン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
［２０］ＰＩ３−キナーゼ酵素の阻害に影響される腫瘍を有する温血動物の治療又は予防のための方法であって、［１］〜［１５］のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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