(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＶ）
【化１】
0006045575.tif 000011
による生分解性ポリエステルアミドコポリマー（ＰＥＡ）であって、
式中、
−  ｍ＋ｐは０．９〜０．１であり、ｑは０．１〜０．９であり、
−  ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ただしｍまたはｐは０であることができ、
−  ｎは５〜３００であり；
−  Ｒ１は独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、−（Ｒ９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９）−、−ＣＨＲ１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２−ＣＯＯＣＨＲ１１−およびその組み合わせからなる群から選択され；
単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、Ｐｈ−ＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、ＮＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−からなる群から選択され；
−  Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシまたはオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
−  Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）；
【化２】
0006045575.tif 000012
の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択され、
−  Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
−  Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり；
−  Ｒ９またはＲ１０は独立して、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから選択され、
−  Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、メチレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから選択され、
ａは少なくとも０．０５であり、ｂは少なくとも０．０５であり、ａ＋ｂ＝１であることを特徴とする、生分解性ポリエステルアミドコポリマー（ＰＥＡ）。
【請求項２】
ａが少なくとも０．１５である、請求項１に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項３】
ａが少なくとも０．５である、請求項１または２に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項４】
ａが少なくとも０．８である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項５】
−  ｐ＝０およびｍ＋ｑ＝１、ｍ＝０．７５であり、
−  ａは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、
−  Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ３は（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５はヘキシルであり、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−である、請求項１に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項６】
−  ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、
−  ａは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、
−  Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり；
−  Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項７】
−  ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、
−  ａ＝０．７５、ａ＋ｂ＝１であり、
−  Ｒ１は−（ＣＨ２）８−であり；Ｒ４は（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり、
−  Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項８】
−  ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．１、ｐ＝０．３０およびｍ＝０．６であり、
−  ａは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、
−  Ｒ１は−（ＣＨ２）４−であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり；Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり；Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、
−  Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項９】
薬物として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリエステルアミドコポリマー。
【請求項１０】
薬物送達用途における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリエステルアミドコポリマーの使用。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリエステルアミドコポリマーと、生理活性物質と、を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリエステルアミドコポリマーまたは請求項１１に記載の組成物を含む、物品。
【請求項１３】
フィルム、コーティングまたはミセルの群から選択される、請求項１２に記載の物品。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリエステルアミドコポリマーまたは請求項１１に記載の組成物を含む、デバイス。
【請求項１５】
請求項１２または１３に記載の物品を含む、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な生分解性ポリエステルアミドコポリマーに関する。本発明は、医療分野で使用される、特に薬物送達で使用されるポリエステルアミドコポリマーにも関する。
【０００２】
生分解性ポリエステルアミドは当技術分野で公知であり、特にα−アミノ酸−ジオール−ジエステルをベースとするポリエステルアミド（ＰＥＡ）は、Ｇ．Ｔｓｉｔｌａｎａｄｚｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１−２４から知られている。これらのポリエステルアミドは、その合成中に構成単位における３つの成分：天然アミノ酸、したがって疎水性αアミノ酸、非毒性脂肪酸ジオールおよび脂肪族ジカルボン酸を変えることによって調節することができる、様々な物理的性質および機械的性質ならびに生分解性プロファイルを提供する。
【０００３】
国際公開第２００２／１８４７７号パンフレットには具体的に、さらにＰＥＡ−Ｉとも呼ばれる、式Ｉ
【化１】
0006045575.tif 000002
のα−アミノ酸−ジオール−ジエステルをベースとするポリエステルアミド（ＰＥＡ）コポリマーが言及されており、
式中、
−  ｍは０．１〜０．９であり；ｐは０．９〜０．１であり；ｎは５０〜１５０であり；
−  Ｒ１はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンであり；
−  Ｒ２はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
−  Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
−  Ｒ４はそれぞれ独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである。
【０００４】
ＰＥＡ−Ｉは、脂肪族ジカルボン酸およびＬ−リジンに基づくｐ単位と共重合された、αアミノ酸、ジオール、および脂肪族ジカルボン酸に基づくｍ単位を含むランダムコポリマーである。アミノ酸Ｌ−リジンにおけるＲ２は、Ｈ（以降、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈと呼ばれる）または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのいずれかであり、ベンジルが最も好ましい。ＰＥＡ−ＩのＬ−リジンにおけるＲ２がベンジルを含む場合には、さらに（ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ）と呼ばれる。
【０００５】
ＰＥＡ−Ｉ−Ｈは高い膨潤プロファイルを示し、その結果、急速に分解し、約２４〜４８時間以内に生理活性物質が急速にバースト放出することが認められている。これらの特性によって、薬物送達において可能性を有する材料として、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈポリマーの関心が下がっている。ＰＥＡ−Ｉ−Ｈは、例えば生体外で非常に速く酵素分解し、１週間で完全に分解することも確認されている。一方、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚは、長時間にわたって生理活性物質をより持続して放出することが確認されている。さらに、たとえ膨潤性があったとしても、軽微な膨潤性を示す。ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚはゆっくりと酵素分解し、ポリマーの生体内での分解は、投与部位、組織反応および研究モデルの健康状態にかなり依存する。しかしながら、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚは、酵素の非存在下にて加水分解する能力を欠いており、そのため、ポリマーの分解が遅すぎるか、または不完全になり得る。
【０００６】
同じ欠点が、２つのビス−（ａアミノ酸）をベースとするジオールジエステル内に少なくとも２つの直鎖状飽和または不飽和脂肪族ジオール残基を含む、式ＩＩによる先行技術のＰＥＡランダムコポリマーの別の種類に当てはまると思われる。これらのコポリマーは、例えば国際公開第２００８／０２９９１７４号パンフレットに開示されている。
【化２】
0006045575.tif 000003
【０００７】
上記のポリエステルアミドコポリマーの好ましい実施形態において、ｍは０．０１〜０．９９であり；ｐは０．２〜３であり、ｑは０．１０〜１．００であり、ｎは５〜１００であり；Ｒ１は−（ＣＨ２）８であり；主鎖単位ｍおよびｐにおけるＲ３およびＲ４はロイシンであり、−  Ｒ５はヘキサンであり、Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006045575.tif 000004
の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトール二環式断片であり、
Ｒ７は、Ｈまたはベンジル基から選択されてもよく、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−である。Ｒ７がＨである場合には、このポリマーはさらに、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈとして示され、Ｒ７がベンジルである場合には、このポリマーはさらに、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚとして示される。
【０００８】
ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＨおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚの上記の欠点のために、これらの先行技術のポリエステルアミドは、一貫性があり、かつ信頼できる手法で生理活性物質を放出する特性を完全には提供していないと思われる。さらに、そのポリエステルアミドは、十分な分解プロファイルを提供しない。分解が速すぎる、または遅すぎるか、あるいは酵素的にのみ分解し、加水分解的に分解しない。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、上記の欠点を解消する、新規な生分解性ポリエステルアミドランダムコポリマーを提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は、制御可能な方法で徐放を示す、新規な生分解性ポリエステルアミドコポリマーを提供することである、
【００１１】
本発明の他の目的は、酵素的に生じる表面侵食分解に加えて、加水分解的バルク侵食メカニズムを介した分解も示す、新規な生分解性ポリエステルアミドコポリマーを提供することである、
【００１２】
本発明の目的は、構造式（ＩＶ）
【化４】
0006045575.tif 000005
による生分解性ポリ（エステルアミド）ランダムコポリマー（ＰＥＡ）を提供することによって達成され、
式中、
−  ｍ＋ｐは０．９〜０．１であり、ｑは０．１〜０．９であり
−  ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ただしｍまたはｐは０であることができ、
−  ｎは５〜３００であり；
−  Ｒ１は独立して、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニレン、−（Ｒ９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９）−、−ＣＨＲ１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２−ＣＯＯＣＲ１１−およびその組み合わせからなる群から選択され；
−  単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、Ｐｈ−ＣＨ２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、
【化５】
0006045575.tif 000006
からなる群から選択され；
−  Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシまたはオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
−  Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）；
【化６】
0006045575.tif 000007
の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択され、
−  Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
−  Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり；
−  Ｒ９またはＲ１０は独立して、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから選択され、
−  Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、メチル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから選択され、ただしａは少なくとも０．０５であり、ｂは少なくとも０．０５であり、ａ＋ｂ＝１である。
【００１３】
驚くべきことに、Ｌ−リジン−ＨとＬ−リジン−ベンジルのどちらも存在する、式ＩＶのポリエステルアミド（以降、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚと呼ばれる）は、膨潤、放出および分解特性に関して意外な特性を提供することが判明した。ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚコポリマーは生理活性物質の徐放を提供し、先行技術のポリエステルアミドと対照的に加水分解プロファイルを提供することが判明した。
【００１４】
ＰＥＡ−Ｉ−Ｈの膨潤が非常に高く、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの膨潤が非常に低いのに対して、本発明によるＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚコポリマーが、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの膨潤プロファイルと同等なプロファイルを示すことは予想外である。これを図４に示す。
【００１５】
膨潤特性は放出特性に直接関連する。図６は、Ｌ−リジン−Ｈ２５％およびＬ−リジン−Ｈ５０％を含むＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚコポリマーと比較された、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ（０％Ｌ−リジン−Ｈ）からのクロラムフェニコール（ローディング１０％）の放出を示す。この図から、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈフィルムは、１ヶ月にわたって、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚよりわずかに速く、クロラムフェニコールを放出することがはっきりと示されている。この測定値から、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈの溶出特性がＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚと同等であり、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈポリマーと非常に異なることが強調された。当業者であれば、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ（５０％Ｈ）の膨潤特性および薬物溶出特性は、２つの両極端なＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚ（０％Ｈ）とＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ（１００％Ｈ）の間あたりにあることは推測されよう。さらに驚くべきことに、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚよりもクロラムフェニコールをより持続して放出する。
【００１６】
さらに、意外なことに、新たに合成されたＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚコポリマーの特性は、相当するＰＥＡ−ＨポリマーとＰＥＡ−Ｂｚポリマーの機械的ブレンドによって達成することができないことが判明した。これはさらに図７で証明され、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈは、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ２５重量％およびＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ７５重量％を含有する機械的ブレンドと異なる膨潤挙動を示すことが分かる。同じ発見が、Ｈ３５％を含むＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚについても当てはまる。これは、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚポリマーの薬物溶出特性および分解も、ＰＥＡ−ＢｚポリマーとＰＥＡ−Ｈポリマーの機械的ブレンドによって達成することができないことを意味する。
【００１７】
新たに合成されたＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚコポリマーがほとんど膨潤を示さないにもかかわらず、その分解特性は先行技術のポリマーＰＥＡ−Ｉ−ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚの分解特性と著しく異なる。ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚコポリマーは加水分解的に、かつバルク侵食メカニズムを介して、分解すると思われることが判明しているのに対して、先行技術のＰＥＡの（ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚ）は、酵素分解プロセスおよび表面侵食メカニズムを介してのみ分解することは公知である。
要するに、ＰＥＡ  Ｈ／Ｂｚポリマーは、持続性の薬物送達のための優れた溶液を提供し、先行技術のＰＥＡ  Ｂｚポリマーとは異なり加水分解的に分解する。ＰＬＧＡまたはＰＬＬＡなどの他の先行技術ポリマーもまた、主にバルク侵食メカニズムを介して分解すると思われる。これは図８で確認される。
【００１８】
さらに、ＰＬＧＡおよびＰＬＬＡの分解によってｐＨが下がり、ポリマーから放出される生理活性物質の安定性に影響を及ぼし得るため、それは望ましくないことが知られている。実験から、驚くべきことに、新たに設計されたポリマーＰＥＡ  Ｈ／Ｂｚは著しいｐＨの低下を示さないことが判明している。
【００１９】
上記の発見から、Ｌ−リジン−ＨとＬ−リジン−ベンジルのどちらも特定の比で存在する、式ＩＶのポリエステルアミドは、薬物送達用のポリマーの必要性により良く対処する、意外な特性を有する新たな種類のポリマーであることが確証される。
【００２０】
本発明の以下の実施形態において、ｎは、好ましくは５０〜２００であり、ａは少なくとも０．１５、さらに好ましくは少なくとも０．５、最も好ましくは少なくとも０．８、またさらに好ましくは少なくとも０．８５であり得る。
【００２１】
一実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーは、式中、ｐ＝０およびｍ＋ｑ＝１であり、ｍ＝０．７５、ａ＝０．５およびａ＋ｂ＝１であり、Ｒ１は（ＣＨ２）８であり、Ｒ３は−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５はヘキシルであり、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−である、式を含む。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーは、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、ａは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、Ｒ１は−（ＣＨ２）８であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択され、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であることを含む。このポリエステルアミドはＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。
【００２３】
本発明の更なる好ましい実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーは、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、ａは０．７５であり、ａ＋ｂ＝１であり、Ｒ１は−（ＣＨ２）８であり；Ｒ４は（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択されることを含む。このポリエステルアミドはＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈと呼ばれる。
【００２４】
本発明の更なる好ましい実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーは、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．１、ｐ＝０．３０およびｍ＝０．６であり、ａは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、Ｒ１は−（ＣＨ２）４であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ７はベンジルであり、Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロへキシトールの二環式断片から選択されることを含む。このポリエステルアミドはＰＥＡ−ＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。
【００２５】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される、「アルキレン」という用語は、主鎖または側鎖において少なくとも１つの不飽和結合を含有する二価分岐状または未分岐炭化水素鎖を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、主鎖または側鎖において少なくとも１つの不飽和結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される、「アルケニレン」とは、主鎖または側鎖において少なくとも１つの不飽和結合を含有する二価分岐状または未分岐炭化水素鎖を示すための本明細書における構造式を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００３０】
「アリール」という用語は、フェニルラジカル、または少なくとも１つの環が芳香族環である、約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを示すために、本明細書において構造式を参照して用いられる。アリールの例としては、限定されないが、フェニル、ナフチルおよびニトロフェニルが挙げられる。
【００３１】
「生分解性」という用語は、生体内環境または代表的な生体外環境にさらされた場合に完全に、または実質的に分解または侵食されることができる材料を意味する。ポリマーは、例えば、加水分解、酵素分解、酸化、代謝プロセス、バルク侵食または表面侵食等によって対象内で徐々に破壊、再吸収、吸収および／または排除されることができる場合に、分解または侵食されることができる。「生体吸収性」および「生分解性」とう用語は、本出願において同義で使用される。
【００３２】
本明細書で使用される「ランダム」という用語は、ランダム分布での式（ＩＶ）のポリエステルアミドのｍ、ｐおよびｑ単位の分布を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】αキモトリプシン８．５Ｕ／ｍＬを有する緩衝液中に浸漬した後のＰＥＡの重量減少が３６日まで示される。ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚポリマーの両方の分解は、かなり速く分解した純粋なＰＥＡ−Ｉ−１００％Ｈと対照的に、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの分解に忠実に従う。
【図２】αキモトリプシン８．５Ｕ／ｍＬを含有する溶液中に浸漬された試料の相対分子量が３６日まで示される。ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの相対分子量は、ごくわずかな変化を示したのに対して、ポリマーはＨ％の増加に伴って、明確な分子量の低下を示した。Ｈ％が増加するにしたがって、ポリマーには、ランダムな鎖の切断（加水分解）も起こることが例証されている。
【図３】ｐＨ７．４の緩衝液に浸漬された試料の相対分子量の評価が２２日まで示される。ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの相対分子量はごくわずかに変化したのに対して、Ｈ％が増加するにしたがって、ポリマーの分子量は明確に低下を示した。Ｈ％が増加するにしたがって、ポリマーには、ランダムな鎖の切断（加水分解）が起こることが例証されている。
【図４】（５％、２５％、５０％、１００％（Ｈ））を含むＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚポリマーの、ある期間にわたる平均質量増加（％）。
【図５】ＰＢＳ緩衝液中での様々なＰＥＡの膨潤挙動。
【図６】（０％Ｈ、２５％Ｈおよび５０％Ｈ））を含むＰＥＡＩ−Ｈ／Ｂｚポリマーからのクロラムフェニコール（ローディング１０％）の生体外放出。
【図７】ＰＥＡ−ＨとＰＥＡ−Ｂｚのブレンドと比較した、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ（２５％Ｈおよび３５％Ｈ）の膨潤特性。ブレンド１はＰＥＡ−Ｉ−Ｈ２５重量％およびＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ７５重量％を含み；ブレンド２はＰＥＡ−Ｉ−Ｈ３５重量％およびＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ６５重量％を含み；ブレンド３は、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ５０重量％およびＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ５０重量％を含む。
【図８】ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ（１５％Ｈ、３５％Ｈおよび５％Ｈを含む）と比較したＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの加水分解。
【図９】ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＢｚからのＰＢＳ中のフルオレセインの放出。
【００３４】
ポリエステルアミドコポリマーにおいて使用されるαアミノ酸のうちの少なくとも１種類は天然αアミノ酸である。例えば、Ｒ３またはＲ４がＣＨ２Ｐｈである場合、合成で使用される天然αアミノ酸はＬ−フェニルアラニンである。Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である代替法において、コポリマーは、天然アミノ酸、ロイシンを含有する。本明細書に記載の２つのコモノマーのバリエーション内でＲ３およびＲ４を独立して変化させることによって、他の天然αアミノ酸、例えばグリシン（Ｒ３またはＲ４がＨである場合）、アラニン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ３である場合）、バリン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ（ＣＨ３）２である場合）、イソロイシン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−ＣＨ３である場合）、フェニルアラニン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ２−−Ｃ６Ｈ５である場合）、リジン（Ｒ３またはＲ４が（ＣＨ２）４−−ＮＨ２である場合）；またはメチオニン（Ｒ３またはＲ４が−−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）である場合）、およびその混合物も使用することができる。
【００３５】
ポリエステルアミドコポリマーは好ましくは、１５，０００〜２００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。本明細書に記載のポリエステルアミドコポリマーは、様々な分子量および主鎖におけるｍ、ｐ、およびｑ単位の様々な相対比率で製造することができる。特定の用途に適した分子量は当業者によって容易に決定される。適切なＭｎは、約１５，０００〜約１００，０００ダルトン、例えば約３０，０００〜約８０，０００または約３５，０００〜約７５，０００のオーダーである。Ｍｎは、標準物質としてポリスチレンを使用して、ＴＨＦ中でＧＰＣによって測定される。
【００３６】
ポリエステルアミドの基本重合プロセスは、Ｇ．Ｔｓｉｔｌａｎａｄｚｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１−２４に記述されるプロセスに基づくが、異なる構成単位および活性化基が使用された。
【００３７】
ポリエステルアミドは例えば、スキーム１に示すように、活性化二酸（Ｙ１）とパラトルエンスルホネートジアミン塩（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）との溶液重縮合によって合成される。一般に、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが溶媒として使用される。一般に塩基として、トリエチルアミドが添加され、一定の攪拌下にて６０℃の不活性雰囲気下にて２４〜７２時間反応が行われる。続いて、得られた反応混合物を水で沈殿させ、続いて有機沈殿させ、濾過することによって精製される。減圧下での乾燥によってポリエステルアミドが生成される。
【化７】
0006045575.tif 000008
【００３８】
本発明のポリエステルアミドコポリマーはさらに、少なくとも１種類の生理活性物質を含み得る。生理活性物質は、治療薬、予防薬、または診断剤である、あらゆる物質であることができる。かかる生理活性物質としては、限定されないが、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、糖、脂質および全細胞が挙げられる。生理活性物質は、増殖抑制性または抗炎症性を有し得るか、または抗腫瘍性、抗血小板性、抗凝血性、抗線維素溶解性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、または酸化防止性などの他の特性を有し得る。増殖抑制剤の例としては、ラパマイシンおよびその機能または構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、およびその機能または構造誘導体、パクリタキセルおよびその機能または構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、ＡＢＴ−５７８、４０−０−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−０−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗腫瘍薬および／または有糸分裂阻害剤としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＮＤ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ  ＮＪから市販のアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎから市販のムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられる。かかる抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維素溶解薬、およびアンチトロンビンの例としては、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質Ｈｂ／ｎｉａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、例えばＡｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬、Ｍｅｒｃｋ  ＡＮＤ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからの商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−ｌ��オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、栄養補助食品、例えば種々のビタミン、およびその組み合わせが挙げられる。ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤などの抗炎症剤の例としては、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、コルチコステロイドまたはその組み合わせが挙げられる。かかる細胞分裂抑制物質の例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．から市販のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＡＮＤ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪから市販のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の一例はペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療薬としては、α−インターフェロン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、および遺伝子操作された上皮細胞が挙げられる。上記の物質は、そのプロドラッグまたは併用薬の形で使用することもできる。上記の物質は、そのプロドラッグおよび／または代謝産物のプロドラッグも含む。上記の物質は一例として列挙されており、限定的であることを意味するものではない。
【００３９】
本発明はさらに、本発明によるポリエステルアミドを含む組成物に関する。ポリエステルアミドは例えば、他のポリマー、例えば生体適合性ポリマーとブレンドしてもよい。生体適合性ポリマーは生分解性または非分解性ポリマーであることができる。生体適合性ポリマーの例は、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、ビニルモノマー同士のコポリマーおよびビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えば、ナイロン６６およびポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバシン酸）、ポリ（プロピレンフマル酸）、エポキシ樹脂、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、およびカルボキシメチルセルロース、これらのポリマーとポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマー、またはその組み合わせである。
【００４０】
好ましい実施形態において、生体適合性ポリマーは、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オキサ−エステル）、ポリ（オキサ−アミド）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（チロシン由来カーボネート）、ポリ（チロシン由来アリーレート）、ポリ（チロシン由来イミノカーボネート）、これらのポリマーとポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマー、またはその組み合わせであることができる。当然のことながら、式（ＩＶ）の複数種のポリエステルアミドを互いに混合すること、または、例えば式Ｉまたは式ＩＩの開示される先行技術のポリエステルアミドなどの他のポリエステルアミドと、本発明のポリエステルアミドをブレンドすることも可能である。
【００４１】
ポリエステルアミドは、例えば充填剤、酸化防止剤、安定剤、固化防止剤、乳化剤、発泡剤、捕捉剤または色素などの更なる賦形剤を含んでもよい。
【００４２】
本発明のポリエステルアミドコポリマーは、医療分野において、特に痛みの管理の分野、筋骨格分野（ＭＳＫ）、眼科学、腫瘍学、ワクチン送達組成物、皮膚科学、心血管分野、整形外科、脊髄、腸管、肺、鼻、または耳介分野における薬物送達において使用することができる。
【００４３】
本発明はさらに、本発明のポリエステルアミドコポリマーを含む物品に関する。他の態様において、本発明は、本発明のポリエステルアミドコポリマーを含むデバイスを提供する。本発明の文脈において、物品は、目的を果たす、または特別な機能を実行するように設計された部類の個々の物体またはアイテムまたは要素であり、単独で機能することができる。物品の例としては、限定されないが、ミクロおよびナノ粒子、コーティング、フィルムまたはミセルが挙げられる。
【００４４】
さらに他の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の物品を含むデバイスを提供する。デバイスは、特別な目的を果たし、または特別な機能を実行するように設計された一台の装置または１つのメカニズムであり、複数の物品からなることができる（複数の物品のアセンブリ）。
【００４５】
デバイスの例としては、限定されないが、カテーテル、ステント、ロッド、インプラントが挙げられる。
【００４６】
他の好ましい実施形態において、本発明は、薬物として使用される、本発明のポリエステルアミドコポリマーを提供する。
【００４７】
本発明は、単なる実例としての以下の非限定的な図面および実施例を参照しながら、詳細に説明される。
【００４８】
［実施例１：（図１）（分解）］
ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−１００％Ｈをステンレス鋼フィルム上にコーティングし、αキモトリプシン（ウシ）８．５Ｕ／ｍＬおよびＮａＮ３０．０５％を含有する緩衝液に浸漬し、緩衝液を１週間に２回新しくした。微量天秤を使用して、時間の経過に伴う乾燥試料の重量減少を決定した。結果を図１に示す。ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈは同等な分解速度で分解し、および試験期間３５日間にわたって初期質量の４０〜６０％を失うことが確認された。これと対照的に、ＰＥＡ−Ｉ−１００％Ｈはかなり速く分解し、１０日以内に完全に分解した。
【００４９】
［実施例２：（図２）（質量増加）］
ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈをステンレス鋼フィルム上にコーティングし、αキモトリプシン（ウシ）８．５Ｕ／ｍＬおよびＮａＮ３０．０５％を含有する緩衝液に浸漬し、緩衝液を１週間に２回新しくした。乾燥試料に関して、ＴＨＦを移動相として使用してＧＰＣシステムで相対分子量を評価した。分子量は、ポリスチレン標準物質を基準とする。結果を図２に示す。
【００５０】
ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚは一定の分子量を維持することが確認された。これと対照的に、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈは、分子量の著しい低下を示し、それはバルクポリマーの加水分解を意味する。
【００５１】
このポリマーは実施例１で説明されるように質量も失うため、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚは、αキモトリプシンにより仲介される表面侵食により分解すると結論付けられた。しかしながら、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈの分子量も著しく低下することから、組み合わされた分解メカニズムを介して、加水分解によるバルク分解だけでなく酵素による表面侵食も介して、これらの材料が分解すると結論付けられた。
【００５２】
［実施例３（図３）（質量増加）］
ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈをステンレス鋼フィルム上にコーティングし、ＮａＮ３０．０５％を含有するＰＢＳ緩衝液に浸漬し、その緩衝液を１週間に２回新しくした。乾燥試料に関して、ＴＨＦを溶媒として使用してＧＰＣシステムで相対分子量を評価した。分子量は、ポリスチレン標準物質を基準とする。結果を図３に示す。
【００５３】
このグラフから、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの分子量は試験期間３５日間にわたって一定を維持し、それは材料の良好な加水分解安定性を意味することが例証されている。対照的に、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈフィルムの分子量は、同じ期間に著しく低下し、それは材料の加水分解を意味する。この実施例によって、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚポリマーは実際に、加水分解的に不安定であり、かつ加水分解によるバルク分解を示すことが確認される。
【００５４】
［実施例４（図４および５）膨潤／質量増加］
それぞれのＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚコポリマー（５％、２５％、５０％、１００％Ｈ）から、直径１０ｍｍのディスク５枚をフィルムから打ち抜き、計量し、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）５．０ｍｌに入れた。いくつかの時間間隔にて、ディスクを計量し、水の吸収による質量増加を決定した。それぞれ２日後に、ＰＢＳ溶液を新しくした。結果を図４および５に示す。
【００５５】
図４において、意外なことに、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５％Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ３５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈは、図４に示すようにＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚと同様に挙動することが判明した。
【００５６】
図５において、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈは、非常に速い膨潤／吸水を示すことが確認された。ＰＢＳ緩衝液に浸漬した後の最初の数時間以内に、材料の質量が倍になった。
【００５７】
これは、残りのＰＥＡ−Ｉ−ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚポリマーには当てはまらなかった。
【００５８】
［実施例５（図６）クロラムフェニコールの放出］
ローディング率１０％のＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈの薬物ローディングディスクを作製した。直径７ｍｍの個々のディスク３枚を３７℃のＰＢＳ緩衝液に入れた。様々な時点で、吸い込み条件を確実にするためにＰＢＳ溶液全体を新たにし、続いて薬物濃度を測定した。一般に、最初の週には試料を毎日測定し、後の時点では毎週測定した。結果を図６に示す。クロラムフェニコールの放出は、２７８ｎｍでの検出を用いて、Ｃ１８カラム上でＲＰ−ＨＰＬＣによって測定された。ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈの１０％ローディングディスクからのクロラムフェニコールの溶出は、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚと比べて速かった。
【００５９】
図６から、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈディスクは３０日間にわたって、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚよりもわずかに速くクロラムフェニコールを放出することがはっきりと示されている。さらに意外なことには、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈディスクは、ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚよりも、クロラムフェニコールをより持続して放出する。
【００６０】
［実施例６（図７  ＰＥＡ−ＩＨ／Ｂｚと比較したブレンド）］
ポリマーＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ３５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−ＨとＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚの機械的ブレンドの膨潤挙動を比較した；ブレンド１は、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ２５重量％およびＰＥＡ  Ｉ  Ｂｚ７５重量％を含み、ブレンド２は、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ３５重量％およびＰＥＡ  Ｉ  Ｂｚ６５重量％を含み、ブレンド３は、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ５０重量％およびＰＥＡ  Ｉ  Ｂｚ５０重量％を含む。ポリマー１０％（重量）の溶液２０ｇが得られるように、ポリマーを無水エタノールに溶解する。溶解には数時間かかった。その後、溶液をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）皿（直径８ｃｍのディスク）に注いだ。これらのディスクをガラスビーカーで覆うか、窒素フロー下のデシケーター内に入れた。表面がもはや粘着性でなくなったら、完全真空下にて６５℃でディスクをさらに乾燥させた。気泡の形成を防ぐために、ゆっくりと最大真空度に到達させた。最大真空度に達した後、温度が上昇し始めた。
【００６１】
直径５ｍｍのディスク５枚を８ｍｍディスクから打ち抜いた。ディスクを計量し、１０ｍＬガラスバイアルに入れた。各ディスクをＰＢＳ緩衝液５．０ｍＬに浸漬し、緩衝液を２日毎に新しくした。すべての試料を３７℃で維持した。各データポイントで、ディスクをティッシュペーパーで乾燥させ、計量した。最初の２週間は１日２回、次いで１日１回、次いで１週間に１回、データポイントを取った。時点ｔでの質量増加を以下の式Ｖ；
【数１】
0006045575.tif 000009
で計算した。結果を図７に示す。
【００６２】
［実施例８（図８  加水分解）］
ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５％Ｈ、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ１５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−３５％Ｈの１０重量％溶液をエタノール中で調製した。厚さ７５μｍのステンレス鋼箔上にポリマー溶液をキャストし、６５℃で減圧下にて乾燥させた。得られた被覆金属フィルムを表面積約１ｃｍ２の片に切断した。ポリマー被覆金属片を用いて、時間の経過に伴うポリマーの分解を評価した。ＮａＮ３０．０５％を含有するＰＢＳ緩衝液５ｍｌに、ポリマー被覆ステンレス鋼片を個々に浸漬した。３回繰り返して、試料を採取し、６５℃で減圧下にて乾燥させた。質量減少および分子量分析に関して、溶出剤としてＴＨＦを用いたＧＰＣシステムを使用して、乾燥したコーティングを評価した。ＰＥＡ−Ｉ−Ｂｚは、安定な分子量に基づく良好な加水分解安定性を例証し、ごく限られた数のカルボキシル基を導入（ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５％Ｈと同様）することによって既に、時間の経過に伴って分子量がわずかに低下するが、実現可能なポリマー分解を得るには明らかに遅すぎる。意外なことに、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ１５％ＨおよびＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ３５％Ｈは、ポリマーの加水分解に伴う分子量の顕著な低下を示した。結果を図８に示す。
【００６３】
［実施例９（図９  放出フルオレセイン）］
［ａ．ポリマーと薬物の溶液の調製およびフィルムの作製］
ポリマー中の薬物５重量％の薬物ポリマー配合物を以下のように調製した。フルオレセイン約１００ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した。完全に溶解した後、溶液を使用して、ポリマー約２．０ｇを溶解した。透明な溶液が得られたら、超音波によって試料を少なくとも９０分間ガス抜きした。その後、溶液をテフロン型（直径＝４０ｍｍ、深さ＝４ｍｍ）に、限度一杯のレベルまでキャストした。溶液を空気中にて室温で一晩蒸発させた。次いで、テフロン型全体を真空オーブン内に移し、溶媒が完全に蒸発するまで、徐々に下げられた圧力下にて室温で連続的に蒸発させた。
【００６４】
［ｂ．ディスクの作製］
溶媒を除去した後、被覆フィルムを打ち抜いて、円形ディスク
【化８】
0006045575.tif 000010
を得た。打ち抜かれた各ディスクの重量および厚さを決定した。使用されたディスクの重量は約１５〜３０ｍｇであった。
【００６５】
［ｃ．放出の実験］
放出の実験のために、乾燥ポリマーコーティングから打ち抜かれたディスクを２つ組で作製した。ガラスバイアル内のＰＢＳ９ｍｌにディスクを浸漬し、放出期間中、ガラスバイアルを一定の３７℃で穏やかに振盪した。実験の最初には、ＰＢＳ溶液を毎日２回新しくした。次いで、回数を１日１回に減らし、その後、後期には２日おきに１回に減らした。緩衝液内に放出されるフルオレセインの含有量をＨＰＬＣまたはＵＶ分光法のいずれかによって決定した。
【００６６】
結果を図９に示す。
【００６７】
図９から、フルオロレインの徐放を提供するＰＥＡ  Ｉ  ＢｚおよびＰＥＡ  ＩＩＩ  Ｂｚと対照的に、ＰＥＡ−Ｉ−ＨおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈポリマーは２４〜４８時間以内に薬物ローディングを完全に放出することが分かる。これは、ポリマーの急速かつ著しい膨潤の結果である。
【図１】
0006045575.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0006045575.tif 000017
【図６】
0006045575.tif 000018
【図７】
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【図８】
0006045575.tif 000020
【図９】
0006045575.tif 000021