(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛状態を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物が、
ａ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１】
0005911484.tif 000073
（式中、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２２は、アミノヒドロカルビルまたは置換アミノヒドロカルビルであり、そして
Ｚは、酸素または硫黄である。）および
ｂ）式（ＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩａ）の化合物、または式（ＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩
を含み、
式（ＩＩａ）の化合物が、
【化２３】
0005911484.tif 000074
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルメチルであり、
Ｒ１は、水素、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはベンジルオキシであり、
Ａ１は、ヒドロキシ、ケト、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、またはアリールアミノであり、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、またはＡ１がアミンである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、
Ｙは、水素またはヒドロキシであり、そして
破線は、任意選択の二重結合を示す。）
であり、
式（ＩＩＩａ）の化合物が、
【化２６】
0005911484.tif 000075
（式中、
Ｒは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルケニル、シクロアルキルメチル、アリールメチル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アルコキシ、またはアルコキシアルキルであり、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルオキシである。）
である、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ２１が、水素、アルキル、または置換アルキルであり、Ｒ２２が、ジアルキルアミノアルキルまたは置換ジアルキルアミノアルキルであり、そしてＺが酸素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ２１が、水素またはメチルであり、そしてＲ２２が、ジメチルアミノ−エチル−メチルプロピルまたはジメチルアミノシクロヘキサノールである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記疼痛状態が、急性疼痛、外傷性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（ＩＩａ）の前記化合物が、式（ＩＩｂ）である、請求項１に記載の医薬組成物
【化２４】
0005911484.tif 000076
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アリル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり、
Ｒａは、水素、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシカルボニルアルキルであり、そして
Ｙは、水素である。）。
【請求項６】
Ｒがメチルであり、Ｒａがメチルであり、そしてＲｂが１−（メトキシカルボニル）エチルである、またはＲがアリルであり、Ｒａがメチルであり、そしてＲｂがプロピルである、またはＲがアリルであり、Ｒａがメチルであり、そしてＲｂがヒドロキシエチルである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（ＩＩａ）の前記化合物が、式（ＩＩｃ）である、請求項１に記載の医薬組成物
【化２５】
0005911484.tif 000077
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アリル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、またはフラニルであり、
Ｒａは、水素、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒｃは、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、またはケトであり、ただし、Ｒｃがケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ｒｃがヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、またはＲｃがヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、Ｙは、水素またはヒドロキシであり、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【請求項８】
Ｒがシクロプロピルメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがヒドロキシであり、そしてＹが水素である、またはＲがアリルであり、Ｒ１がフラニルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがケトであり、そしてＹが水素である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式（ＩＩＩａ）の前記化合物について、Ｒがアリルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてＲ７がメトキシである、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年１２月２２日に出願された米国特許出願第１２／９７５，４０７号に対する優先権を主張する。この米国特許出願第１２／９７５，４０７号は、２０１０年７月１６日に出願された米国特許出願第１２／８３７，５４５号の一部継続出願であり、この米国特許出願第１２／８３７，５４５号は、２００９年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／２８６，８７７号および２００９年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／２２６，０１５号の利益を主張する。これらの各出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、疼痛、炎症、および他の障害を治療するための化合物および方法に関する。詳細には、本発明は、トール様受容体９（ＴＬＲ９）アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナン化合物、ならびにこの化合物を使用して疼痛および炎症に関連した状態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
活性化グリア細胞は、いくつかの疾患状態の発症および維持に関与する。特に問題となっているのは、慢性および急性疼痛、炎症性障害、自己免疫障害、神経変性障害、および癌の分野において、活性化グリア細胞が悪影響を及ぼすことである。グリア細胞は、先天性免疫系において機能的に非常に重要な高度に保存された膜貫通タンパク質のファミリーである、数多くのトール様受容体（ＴＬＲ）を発現することが示されている。ＴＬＲは、細菌細胞壁、ウイルスの非メチル化ＣｐＧ含有ＤＮＡ、および広く様々な追加の微生物構成要素から得られた、リポ多糖（ＬＰＳ）などの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）によって活性化される。中枢神経系におけるＴＬＲの活性化は、侵入病原体に対する防御の第１線の一部として、保護的な炎症促進性シグナル伝達カスケードを開始させることが公知である。さらに、モルヒネまたは他のオピオイド受容体アゴニストの慢性投与はグリア細胞を活性化し、オピオイドの疼痛緩和作用に逆らう炎症促進性因子の放出を引き起こすことが報告されている。活性化グリア細胞は、神経因性疼痛などの慢性疼痛状態に至る過程で、ある役割を演じることも示されている。疼痛におけるグリア細胞に関するこれら新たに特定された役割により、疼痛制御の手段として、グリア細胞活性化を標的とする臨床上有用な薬剤の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、トール様受容体９（ＴＬＲ９）の活性化を阻害し、その結果グリア細胞の活性化を遮断する（＋）−モルフィナン化合物を提供する。したがって本発明の化合物は、外傷性疼痛、神経因性疼痛、炎症性障害、アセトアミノフェン毒性、自己免疫障害、神経変性障害、および癌などの状態を治療するのに使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を包含する
【０００６】
【化１】
0005911484.tif 000002
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、およびメチルシクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、ケト、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、およびアリールアミンから選択され、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、またはＡ１がアミンである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を示す。）。
【０００７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を提供する
【０００８】
【化２】
0005911484.tif 000003
（式中、
Ｒは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルケニル、メチルシクロアルキル、メチルアリール、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびアシルオキシから選択される。）。
【０００９】
本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする被験体の疼痛状態を治療する方法を提供する。方法は、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を被験体に投与するステップを含む
【００１０】
【化３】
0005911484.tif 000004
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアミンから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、アリールアミン、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリールから選択され、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、および保護ヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、治療を必要とする被験体の疼痛状態を治療する方法を包含する。方法は、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を被験体に投与するステップを含む
【００１２】
【化４】
0005911484.tif 000005
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ、および保護ヒドロキシから選択される。）。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物と、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、この（＋）−モルフィナンがデキストロルファンまたはその誘導体以外である、医薬組成物を提供する。式（ＩＶ）を含む化合物は、下記の構造を有する
【００１４】
【化５】
0005911484.tif 000006
（式中、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ２２は、ヒドロカルビルアミンおよび置換ヒドロカルビルアミンから選択され、そして
Ｚは、酸素および硫黄から選択される。）。
【００１５】
別の実施形態は、治療を必要とする被験体の疼痛状態を治療する方法を包含する。この方法は、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩と、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩とを含む化合物であって、この（＋）−モルフィナンがデキストロルファンまたはその誘導体以外のものである化合物を、被験体に投与するステップを含む。式（ＩＶ）を含む化合物は、下記の構造を有する
【００１６】
【化６】
0005911484.tif 000007
（式中、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ２２は、ヒドロカルビルアミンおよび置換ヒドロカルビルアミンから選択され、そして
Ｚは、酸素および硫黄から選択される。）。
【００１７】
本発明の他の態様および特徴を、以下に詳述する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物
【化２３】
0005911484.tif 000008
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、およびメチルシクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、ケト、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、およびアリールアミンから選択され、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、またはＡ１がアミンである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を示す。）。
（項目２）
式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目１に記載の化合物
【化２４】
0005911484.tif 000009
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、およびアルキルカルボキシルアルキルエステルから選択され、そして
Ｙは、水素である。）。
（項目３）
Ｒがメチルであり、Ｒａがメチルであり、そしてＲｂがメチルアセチルメチルエステルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、そしてＲｂがプロピルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、そしてＲｂがエチルアルコールである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目１に記載の化合物
【化２５】
0005911484.tif 000010
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、およびケトから選択され、ただし、Ｒｃがケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ｒｃがヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、またはＲｃがヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目７）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがヒドロキシであり、そしてＹが水素である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒがアリルであり、Ｒ１がフラニルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがケトであり、そしてＹが水素である、項目６に記載の化合物。
（項目９）
式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物
【化２６】
0005911484.tif 000011
（式中、
Ｒは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルケニル、メチルシクロアルキル、メチルアリール、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびアシルオキシから選択される。）。
（項目１０）
Ｒがアリルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてＲ７がメトキシである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
治療を必要とする被験体の疼痛状態を治療する方法であって、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を前記被験体に投与するステップを含む方法
【化２７】
0005911484.tif 000012
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアミンから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、アリールアミン、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリールから選択され、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、および保護ヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目１２）
前記化合物が、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目１１に記載の方法
【化２８】
0005911484.tif 000013
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルアルキルエステル、アシル、アシルアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリールから選択され、そして
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択される。）。
（項目１３）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒａが水素であり、Ｒｂがメチルであり、そしてＹがヒドロキシである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒがメチルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがメチルアセチルメチルエステルであり、そしてＹが水素である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがプロピルであり、そしてＹが水素である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがエチルアルコールであり、そしてＹが水素である、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目１１に記載の方法
【化２９】
0005911484.tif 000014
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ケト、およびアシルから選択され、ただし、Ｒｃがケトである場合は、Ｒ１は水素ではなく、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目１８）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがヒドロキシであり、そしてＹが水素である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがメトキシであり、Ｙが水素であり、そして前記任意選択の二重結合が存在する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
Ｒがアリルであり、Ｒ１がフラニルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがケトであり、そしてＹが水素である、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
Ｒが水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがメトキシであり、Ｙが水素であり、そして前記任意選択の二重結合が存在する、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記疼痛状態が、急性疼痛、外傷性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目２３）
治療を必要とする被験体の疼痛状態を治療する方法であって、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を前記被験体に投与するステップを含む方法
【化３０】
0005911484.tif 000015
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ、および保護ヒドロキシから選択される。）。
（項目２４）
Ｒがアリルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてＲ７がメトキシである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記疼痛状態が、急性疼痛、外傷性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物と、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、前記（＋）−モルフィナンがデキストロファンまたはその誘導体以外であり、前記化合物が下記の構造を有する式（ＩＶ）を含む、医薬組成物
【化３１】
0005911484.tif 000016
（式中、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ２２は、ヒドロカルビルアミンおよび置換ヒドロカルビルアミンから選択され、そしてＺは、酸素および硫黄から選択される。）。
（項目２７）
Ｒ２１が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、Ｒ２２が、ジアルキルアミノアルキルおよび置換ジアルキルアミノアルキルから選択され、そしてＺが酸素である、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目２８）
Ｒ２１が、水素およびメチルから選択され、そしてＲ２２が、ジメチルアミノ−エチル−メチルプロピルおよびジメチルアミノシクロヘキサノールから選択される、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記（＋）−モルフィナンが、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３２】
0005911484.tif 000017
（式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（Ｓ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）（Ａ２）｛−｝から選択され、
Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アミン、およびアミドから選択され、Ａ１およびＡ２は、共に存在する場合、一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、ただし、Ａ１が存在する場合はＡ１が水素以外であり、またはＡ１およびＡ２が共に存在する場合はそれぞれが水素以外であり、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ただし、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せからなる群から選択される環または環系を形成してもよく、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、およびアミドから選択され、
５位と６位、６位と７位、７位と８位、および８位と１４位の炭素原子間の破線は、炭素間単結合、炭素間二重結合、またはこれらの組合せを表し、ただし、５位と６位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ５またはＲ６の一方のみが存在し、６位と７位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在し、７位と８位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在しかつＲ９またはＲ１０の一方のみが存在し、そして８位と１４位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ９またはＲ１０の一方のみが存在しかつＹが存在しない。）。
（項目３０）
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素であり、Ｒが、水素、
メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、Ｒ７が、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、インドリル環を形成してもよく、そしてＹが、水素またはヒドロキシである、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３３】
0005911484.tif 000018
（式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（Ｓ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）（Ａ２）｛−｝から選択され、
Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アミン、およびアミドから選択され、Ａ１およびＡ２は、共に存在する場合、一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せから選択される環または環系を形成してもよく、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、およびアミドから選択され、
６位と７位、７位と８位、および８位と１４位の炭素原子間の破線は、炭素間単結合、炭素間二重結合、またはこれらの組合せを表し、ただし、６位と７位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在し、７位と８位の炭素間に二重結合が
存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在しかつＲ９またはＲ１０の一方のみが存在し、そして８位と１４位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ９またはＲ１０の一方のみが存在しかつＹが存在せず、そして
６位および１４位の炭素は、エーテル、アルキル、アルケニル、置換アルキル、および置換アルケニルから選択される部分によって連結されていてもよい。）。
（項目３２）
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素であり、Ｒが、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、Ｒ３が、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、Ｒ７が、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、インドリル環を形成してもよく、そしてＹが、水素またはヒドロキシである、項目３１に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３４】
0005911484.tif 000019
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアミンから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、アリールアミン、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリールから選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、および保護ヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目３４）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３５】
0005911484.tif 000020
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルアルキルエステル、アシル、アシルアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリールから選択され、そして
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択される。）。
（項目３５）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒａが水素であり、Ｒｂがメチルであり、そしてＹがヒドロキシである、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３６）
Ｒがメチルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがメチルアセチルメチルエステルであり、そしてＹが水素である、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３７）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがプロピルであり、そしてＹが水素である、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３８）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがエチルアルコールであり、そしてＹが水素である、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３９）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３６】
0005911484.tif 000021
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ケト、およびアシルから選択され、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目４０）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがヒドロキシであり、そしてＹが水素である、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４１）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがメトキシであり、Ｙが水素であり、そして前記任意選択の二重結合が存在する、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４２）
Ｒがアリルであり、Ｒ１がフラニルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがケトであり、そしてＹが水素である、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４３）
Ｒが水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがメトキシであり、Ｙが水素であり、そして前記任意選択の二重結合が存在する、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４４）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３７】
0005911484.tif 000022
（式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択される。）。
（項目４５）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素であり、Ｒが、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そしてＲ３、Ｒ４、およびＲ７が、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択される、項目４４に記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の医薬組成物
【化３８】
0005911484.tif 000023
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ、および保護ヒドロキシから選択される。）。
（項目４７）
Ｒがアリルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてＲ７がメトキシである、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
治療を必要とする被験体の疼痛状態を治療する方法であって、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物と、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩とを前記被験体に投与するステップを含み、前記（＋）−モルフィナンは、デキストロルファンまたはその誘導体以外であり、前記化合物は、下記の構造を有する式（ＩＶ）を含む方法
【化３９】
0005911484.tif 000024
（式中、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ２２は、ヒドロカルビルアミンおよび置換ヒドロカルビルアミンから選択され、そしてＺは、酸素および硫黄から選択される。）。
（項目４９）
Ｒ２１が、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、そしてＲ２２が、ジアルキルアミノアルキルおよび置換ジアルキルアミノアルキルから選択され、Ｚが酸素である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
Ｒ２１が、水素およびメチルから選択され、Ｒ２２が、ジメチルアミノ−エチル−メチルプロピルおよびジメチルアミノシクロヘキサノールから選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記（＋）−モルフィナンが、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４０】
0005911484.tif 000025
（式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（Ｓ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）（Ａ２）｛−｝から選択され、
Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アミン、およびアミドから選択され、Ａ１およびＡ２は、共に存在する場合は、一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、ただし、Ａ１が存在する場合は、Ａ１が水素以外であり、またはＡ１およびＡ２が共に存在する場合は、それぞれが水素以外であり、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せからなる群から選択される環または環系を形成してもよく、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、およびアミドから選択され、
５位と６位、６位と７位、７位と８位、および８位と１４位の炭素原子間の破線は、炭素間単結合、炭素間二重結合、またはこれらの組合せを表し、ただし、５位と６位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ５またはＲ６の一方のみが存在し、６位と７位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在し、７位と８位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在しかつＲ９またはＲ１０の一方のみが存在し、そして８位と１４位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ９またはＲ１０の一方のみが存在しかつＹが存在しない。）。
（項目５２）
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素であり、Ｒが、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリール、ヘ
テロアリール、およびフラニルから選択され、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、Ｒ７が、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、インドリル環を形成してもよく、そしてＹが、水素またはヒドロキシである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４１】
0005911484.tif 000026
（式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（Ｓ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）（Ａ２）｛−｝から選択され、
Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アミン、およびアミドから選択され、Ａ１およびＡ２は、共に存在する場合、一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せから選択される環または環系を形成してもよく、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、およびアミドから選択され、
６位と７位、７位と８位、８位と１４位の炭素原子間の破線は、炭素間単結合、炭素間二重結合、またはこれらの組合せを表し、ただし、６位と７位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在し、７位と８位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在しかつＲ９またはＲ１０の一方のみが存在し、そして８位と１４位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ９またはＲ１０の一方のみが存在しかつＹが存在せず、そして
６位および１４位の炭素は、エーテル、アルキル、アルケニル、置換アルキル、および置換アルケニルから選択される部分によって連結されていてもよい。）。
（項目５４）
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素であり、Ｒが、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、Ｒ３が、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、Ｒ７が、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、インドリル環を形成してもよく、そしてＹが、水素またはヒドロキシである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４２】
0005911484.tif 000027
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアミンから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、アリールアミン、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリールから選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、および保護ヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目５６）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４３】
0005911484.tif 000028
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルアルキルエステル、アシル、アシルアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリールから選択され、そして
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択される。）。
（項目５７）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒａが水素であり、Ｒｂがメチルであり、そしてＹがヒドロキシである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
Ｒがメチルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがメチルアセチルメチルエステルであり、そしてＹが水素である、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがプロピルであり、そしてＹが水素である、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
Ｒがアリルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｂがエチルアルコールであり、そしてＹが水素である、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４４】
0005911484.tif 000029
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ケト、およびアシルから選択され、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
（項目６２）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがヒドロキシであり、そしてＹが水素である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
Ｒがメチルシクロプロピルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがメトキシであり、Ｙが水素であり、そして前記任意選択の二重結合が存在する、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
Ｒがアリルであり、Ｒ１がフラニルであり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがケトであり、そしてＹが水素である、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
Ｒが水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒａがメチルであり、Ｒｃがメトキシであり、Ｙが水素であり、そして前記任意選択の二重結合が存在する、項目６１に記載の方法。
（項目６６）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４５】
0005911484.tif 000030
（式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択される。）。
（項目６７）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素であり、Ｒが、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシ
クロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そしてＲ３、Ｒ４、およびＲ７が、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む、項目４８に記載の方法
【化４６】
0005911484.tif 000031
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ、および保護ヒドロキシから選択される。）。
（項目６９）
Ｒがアリルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてＲ７がメトキシである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記疼痛状態が、急性疼痛、外傷性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛から選択される、項目４８に記載の方法。
（項目７１）
前記被験体がヒトである、項目４８に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図１Ｂ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図１Ｃ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図１Ｄ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図１Ｅ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図１Ｆ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図１Ｇ】図１は、トール様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストのスクリーニングを示す。各パネルは、特定のＴＬＲの結果を示す。プロットされているのは、各治療条件ごとの、６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）における、分泌されたアルカリ性ホスファターゼレポーター系の活性であり、二重に試験を行った。全ての薬剤は、１０μＭで試験をした。（Ａ）は、ＴＬＲ２アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ２には、１０８細胞／ｍｌで、ＨＫＬＭにより刺激を与えた。（Ｂ）は、ＴＬＲ３アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ３には、１μｇ／ｍｌで、ポリ（Ｉ：Ｃ）により刺激を与えた。（Ｃ）は、ＴＬＲ４アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ４には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＬＰＳにより刺激を与えた。（Ｄ）は、ＴＬＲ５アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ５には、１００ｎｇ／ｍｌで、フラゲリンにより刺激を与えた。（Ｅ）は、ＴＬＲ７アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ７には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０９７により刺激を与えた。（Ｆ）は、ＴＬＲ８アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ８には、１μｇ／ｍｌで、ＣＬ０７５により刺激を与えた。（Ｇ）は、ＴＬＲ９アンタゴニストのスクリーニングを示し、ＴＬＲ９には、１００ｎｇ／ｍｌで、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６により刺激を与えた。
【図２Ａ】図２は、ラットの機械的異痛症に対する（＋）−ナロキソンの鎮痛作用を示す。プロットされているのは、３時点での、１４日目の各治療群ごとの、５０％異痛症閾値である。棒は、平均±ＳＥＭを示す。（Ａ）は、左（影響を受けた）足に関するデータを示す。（Ｂ）は、右（影響を受けていない）足に関するデータを示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【図２Ｂ】図２は、ラットの機械的異痛症に対する（＋）−ナロキソンの鎮痛作用を示す。プロットされているのは、３時点での、１４日目の各治療群ごとの、５０％異痛症閾値である。棒は、平均±ＳＥＭを示す。（Ａ）は、左（影響を受けた）足に関するデータを示す。（Ｂ）は、右（影響を受けていない）足に関するデータを示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【図３Ａ】図３は、異痛症の発症を示す。プロットされているのは、各治療群ごとの、同じ側（Ａ）および反対側の足（Ｂ）に関する、１日目、４日目、および１４日目のフォンフレイスコアである。
【図３Ｂ】図３は、異痛症の発症を示す。プロットされているのは、各治療群ごとの、同じ側（Ａ）および反対側の足（Ｂ）に関する、１日目、４日目、および１４日目のフォンフレイスコアである。
【図４−１】図４は、様々な用量の化合物ＩＩ−２５による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図４−２】図４は、様々な用量の化合物ＩＩ−２５による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図４−３】図４は、様々な用量の化合物ＩＩ−２５による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図４−４】図４は、様々な用量の化合物ＩＩ−２５による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図５Ａ】図５は、同じ側（Ａ）および反対側（Ｂ）の足で化合物ＩＩ−２５により治療した各群ごとの、曲線下の面積（ＡＵＣ）データを示す。
【図５Ｂ】図５は、同じ側（Ａ）および反対側（Ｂ）の足で化合物ＩＩ−２５により治療した各群ごとの、曲線下の面積（ＡＵＣ）データを示す。
【図６−１】図６は、様々な用量の化合物ＩＩ−９３による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図６−２】図６は、様々な用量の化合物ＩＩ−９３による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図６−３】図６は、様々な用量の化合物ＩＩ−９３による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図６−４】図６は、様々な用量の化合物ＩＩ−９３による治療前および治療から３時間後の、異痛症応答を示す。（Ａ〜Ｄ）は、同じ側の足における応答を示す。（Ｅ〜Ｈ）は、反対側の足における応答を示す。
【図７Ａ】図７は、同じ側（Ａ）および反対側（Ｂ）の足で化合物ＩＩ−９３により治療した各群ごとの、曲線下面積（ＡＵＣ）データを示す。
【図７Ｂ】図７は、同じ側（Ａ）および反対側（Ｂ）の足で化合物ＩＩ−９３により治療した各群ごとの、曲線下面積（ＡＵＣ）データを示す。
【図８】図８は、（＋）−ナロキソンが、アセトアミノフェン誘発性肝毒性に影響を及ぼさなかったことを示す。（Ａ）は、肝組織スコアを示し、（Ｂ）は、対照および治療群におけるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）活性を示す。
【図９】図９は、化合物ＩＩ−７８が、アセトアミノフェン誘発性肝毒性に対する保護をもたらしたことを示す。（Ａ）は、肝組織スコアを示し、（Ｂ）は、対照および治療群におけるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）活性を示す。
【図１０】図１０は、様々な（＋）−モルフィナンによる治療後の、実験的な自己免疫脳脊髄炎の臨床スコアの時間的経過を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
ある（＋）−モルフィナンは、ＴＬＲ９の活性化、したがってグリア細胞の活性化を遮断することが発見された。このように、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンは、疼痛、ならびに疼痛および炎症に関連した他の状態を治療するのに使用することができる。ＴＬＲ９活性化の阻害は、外傷性疼痛、神経因性疼痛、炎症性障害、アセトアミノフェン毒性、自己免疫障害、神経変性障害、および癌などの状態の治療において治療上有効であり得る（＋）−モルフィナンを同定する、スクリーニングツールとして使用してもよいことも発見されている。したがって本発明は、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンと、ＴＬＲ９の活性化を阻害する方法と、治療上有効な（＋）−モルフィナンを同定するためのスクリーニング方法と、外傷性疼痛、神経因性疼痛、炎症性障害、アセトアミノフェン毒性、自己免疫障害、神経変性障害、および癌などの状態を治療するために、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンを使用する方法とを提供する。
【００２０】
（Ｉ）ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナン
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物
本発明の一態様は、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンを提供することである。一実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００２１】
【化７】
0005911484.tif 000032
（式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（Ｓ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）（Ａ２）｛−｝から選択され、
Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アミン、およびアミドから選択され、Ａ１およびＡ２は、共に存在する場合、一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せから選択される環または環系を形成してもよく、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、およびアミドから選択され、そして
５位と６位、６位と７位、７位と８位、および８位と１４位の炭素原子間の破線は、炭素間単結合、炭素間二重結合、またはこれらの組合せを表し、ただし、５位と６位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ５またはＲ６の一方のみが存在し、６位と７位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在し、７位と８位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在しかつＲ９またはＲ１０の一方のみが存在し、そして８位と１４位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ９またはＲ１０の一方のみが存在しかつＹが存在しない。）。
【００２２】
この実施形態の一代替例（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシル、アリール、アミン、アミド、およびハロから選択される。
【００２３】
別の代替例において、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素であり、Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、インドリル環を形成してもよく、そしてＹは、水素またはヒドロキシである。
【００２４】
（ｂ）式（ＩＩ）を含む化合物
別の実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００２５】
【化８】
0005911484.tif 000033
（式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（Ｓ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）（Ａ２）｛−｝から選択され、
Ａ１およびＡ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アミン、およびアミドから選択され、Ａ１およびＡ２は、共に存在する場合、一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、炭素環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せから選択される環または環系を形成してもよく、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、およびアミドから選択され、
６位と７位、７位と８位、および８位と１４位の炭素原子間の破線は、炭素間単結合、炭素間二重結合、またはこれらの組合せを表し、ただし、６位と７位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在し、７位と８位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ７またはＲ８の一方のみが存在しかつＲ９またはＲ１０の一方のみが存在し、そして８位と１４位の炭素間に二重結合が存在する場合は、Ｒ９またはＲ１０の一方のみが存在しかつＹが存在せず、そして
６位および１４位の炭素は、エーテル、アルキル、アルケニル、置換アルキル、および置換アルケニルから選択される部分によって連結されていてもよい。）。
【００２６】
この実施形態の一代替例において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシル、アリール、アミン、アミド、およびハロから選択される。
【００２７】
別の代替例において、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素であり、Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ７およびＡ１は、一緒になって、インドリル環を形成してもよく、そしてＹは、水素またはヒドロキシである。
【００２８】
好ましい実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００２９】
【化９】
0005911484.tif 000034
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、およびメチルシクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、ケト、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシアルキルアミン、アルキルカルボキシアルキルアミン、およびアリールアミンから選択され、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、Ａ１がヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、またはＡ１がアミンである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を示す。）。
【００３０】
１つの例示的な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００３１】
【化１０】
0005911484.tif 000035
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、およびアルキルカルボキシルアルキルエステルから選択され、そして
Ｙは、水素である。）。
【００３２】
一代替例では、Ｒはメチルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはメチルアセチルメチルエステルであり、そしてＹは水素である。したがって、この代替例では、（＋）−モルフィナンは、表２中の化合物ＩＩ−９２である。別の代替例では、Ｒはアリルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはプロピルであり、そしてＹは水素である。すなわち、（＋）−モルフィナンは、表２中の化合物ＩＩ−９３である。さらなる代替例では、Ｒはアリルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはエチルアルコールであり、そしてＹは水素である。したがって、（＋）−モルフィナンは、表２中の化合物ＩＩ−２１である。
【００３３】
別の例示的な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００３４】
【化１１】
0005911484.tif 000036
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、およびケトから選択され、ただし、Ｒｃがケトである場合は、Ｒ１が水素以外であり、Ｒｃがヒドロキシである場合は、Ｒがメチルまたはアリル以外であり、またはＲｃがヒドロキシである場合は、Ｙがヒドロキシ以外であり、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【００３５】
この実施形態の一代替例では、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはヒドロキシであり、そしてＹは水素である。すなわち、（＋）−モルフィナンは、表２中の化合物ＩＩ−２５である。さらに別の代替例では、Ｒはアリルであり、Ｒ１はフラニルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはケトであり、そしてＹは水素である。したがって、（＋）−モルフィナンは、表２中の化合物ＩＩ−２である。
【００３６】
（ｃ）式（ＩＩＩ）を含む化合物
さらに別の実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００３７】
【化１２】
0005911484.tif 000037
（式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｒ’は、破線により表されるように任意選択であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミン、ハロ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択される。）。
【００３８】
この実施形態の一代替例において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシル、アリール、アミン、アミド、およびハロから選択される。
【００３９】
別の代替例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素であり、Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そしてＲ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択される。
【００４０】
１つの例示的な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００４１】
【化１３】
0005911484.tif 000038
（式中、
Ｒは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アルケニル、メチルシクロアルキル、メチルアリール、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびアシルオキシから選択される。）。
【００４２】
この実施形態の一代替例では、Ｒがアリルであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてＲ７がメトキシである。すなわち、（＋）−モルフィナンは、表２中の化合物ＩＩＩ−２である。
【００４３】
（ｄ）薬学的に許容される塩
セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述した化合物のいずれかは、薬学的に許容される塩として提供することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩または付加塩を形成するのに一般に使用される塩を指す。塩の性質は、薬学的に許容されることを条件に、変化させてもよい。本発明の化合物の、適切な、薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、アラリファティック酸（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択されてもよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の、適切な、薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作製された金属塩、または、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（すなわち、Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製された有機塩が含まれる。これらの塩の全ては、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物のいずれかとを反応させることにより、対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
【００４４】
（ｅ）立体化学
セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述した化合物のそれぞれは、偏光の回転に対して（＋）配向を有する。より具体的には、各キラル炭素はＲまたはＳ配置を有する。当業者に理解されるように、所与の炭素に関するＲまたはＳ配置は、化合物の特定の構造および化合物の置換パターンに応じて変化し得る。
【００４５】
（ＩＩ）（＋）−モルフィナンと式（ＩＶ）を含む化合物とを含む医薬組成物
本発明のさらに別の態様は、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物とを含む、医薬組成物であって、この（＋）−モルフィナンがデキストロルファンまたはその誘導体以外のものである医薬組成物を提供する。
【００４６】
（ａ）式（ＩＶ）を含む化合物
本発明の医薬組成物は、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む。一般に、式（ＩＶ）を含む化合物は、弱いμオピオイド受容体アゴニスト活性および／またはモノアミン再摂取阻害活性を有していてもよい。式（ＩＶ）を含む化合物は、下記の構造を有する
【００４７】
【化１４】
0005911484.tif 000039
（式中、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ２２は、ヒドロカルビルアミンおよび置換ヒドロカルビルアミンから選択され、そして
Ｚは、酸素および硫黄から選択される。）。
【００４８】
好ましい実施形態では、Ｒ２１は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、Ｒ２２は、ジアルキルアミノアルキルおよび置換ジアルキルアミノアルキルから選択され、そしてＺは酸素である。１つの好ましい実施形態では、Ｒ２１は、水素およびメチルから選択され、そしてＲ２２は、ジメチルアミノ−エチル−メチルプロピルおよびジメチルアミノシクロヘキサノールから選択される。１つの好ましい実施形態では、Ｒ２１は水素であり、Ｒ２２はジメチルアミノ−エチル−メチルプロピルであり、そしてＺは酸素である（すなわち、化合物はタペンタドールである。）。別の好ましい実施形態では、Ｒ２１はメチルであり、Ｒ２２はジメチルアミノシクロヘキサノールであり、そしてＺは酸素である（すなわち、化合物はトラマドールである。）。
【００４９】
式（ＩＶ）を含む化合物は、薬学的に許容される塩として提供されてもよい。薬学的に許容される塩は、酸付加塩または塩基付加塩であってもよい。酸付加塩を形成するのに一般に用いられる酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸と、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸が含まれる。そのような、薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩（ｉｓｏｂｕｔｙｌａｔｅ）、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などである。塩基付加塩には、例えばアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩などの無機塩基由来のものが含まれる。そのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、および炭酸カルシウムが含まれる。
【００５０】
式（ＩＶ）を含む化合物は、（＋）鏡像異性体、（−）鏡像異性体、またはこれらの組合せであってもよい。したがって各キラル炭素は、ＲまたはＳ配置を有していてもよい。
【００５１】
（ｂ）（＋）−モルフィナン化合物
本発明の医薬組成物は、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩も含む。
【００５２】
（ｉ）式（Ｉ）を含む化合物
一実施形態では、（＋）−モルフィナンは、セクション（Ｉ）（ａ）で既に詳述したように、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよく、ただし、Ａ１が存在する場合は、Ａ１が水素以外のものであり、またはＡ１およびＡ２の両方が存在する場合は、それぞれが水素以外のものである。別の言い方をすれば、式（Ｉ）を含む化合物は、デキストロルファンまたはその誘導体以外のものである。
【００５３】
（ｉｉ）式（ＩＩ）を含む化合物
別の実施形態では、（＋）−モルフィナンは、セクション（Ｉ）（ｂ）で既に詳述したように、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい。
【００５４】
好ましい実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００５５】
【化１５】
0005911484.tif 000040
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアミンから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、アリールアミン、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリールから選択され、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、および保護ヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【００５６】
１つの例示的な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００５７】
【化１６】
0005911484.tif 000041
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルアルキルエステル、アシル、アシルアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリールから選択され、そして
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択される。）。
【００５８】
この実施形態の一代替例において、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒａは水素であり、Ｒｂはメチルであり、そしてＹはヒドロキシである。別の代替例において、Ｒはメチルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはメチルアセチルメチルエステルであり、そしてＹは水素である。さらに別の代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはプロピルであり、そしてＹは水素である。他の代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはエチルアルコールであり、そしてＹは水素である。
【００５９】
別の例示的な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００６０】
【化１７】
0005911484.tif 000042
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ケト、およびアシルから選択され、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【００６１】
この実施形態の一代替例において、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはヒドロキシであり、そしてＹは水素である。別の代替例において、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメトキシであり、Ｒｃはメチルであり、Ｙは水素であり、そして任意選択の二重結合が存在する。他の代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒ１はフラニルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはケトであり、そしてＹは水素である。さらに別の代替例において、Ｒは水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはメトキシであり、Ｙは水素であり、そして任意選択の二重結合が存在する。
【００６２】
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）を含む化合物
別の実施形態では、（＋）−モルフィナンは、セクション（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したように、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい。
【００６３】
例示的な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００６４】
【化１８】
0005911484.tif 000043
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ、および保護ヒドロキシから選択される。）。
【００６５】
この実施形態の一代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ４はヒドロキシであり、そしてＲ７はメトキシである。
【００６６】
（ｃ）任意選択の添加物
医薬組成物はさらに、少なくとも１種の、薬学的に許容される添加物を含んでいてもよい。適切な添加物の非限定的な例には、希釈剤、結合剤、増量剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、発泡崩壊剤、非発泡崩壊剤、分散剤、安定化剤、保存剤、圧縮剤、滑沢剤、着色剤、および／または着香剤が含まれる。医薬組成物を形成するのに利用される添加物の量およびタイプは、製薬科学の公知の原理に従って選択することができる。
【００６７】
一実施形態では、添加物は、少なくとも１種の希釈剤を含んでいてもよい。希釈剤は圧縮性（すなわち、可塑的に変形可能な）または摩耗によって脆弱になりうる。適切な圧縮性希釈剤の非限定的な例には、微結晶質セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸エステルおよび酪酸エステルの混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、リン酸化コーンスターチ、α化コーンスターチ、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンブングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラシトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、およびトレハロースが含まれる。適切な、摩耗によって脆弱になる希釈剤の非限定的な例には、二塩基性リン酸カルシウム（無水または二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが含まれる。
【００６８】
別の実施形態では、添加物は、結合剤を含んでいてもよい。適切な結合剤には、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００６９】
別の実施形態では、添加物は、増量剤を含んでいてもよい。適切な増量剤には、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定するものではない。非限定的な例として、増量剤は、二塩基性硫酸カルシウムおよび三塩基性硫酸カルシウムの両方、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶質セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであってもよい。
【００７０】
さらに別の実施形態では、添加物は、緩衝剤を含んでいてもよい。適切な緩衝剤の代表的な例には、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳ、Ｂｉｃｉｎｅ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、ＴＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、Ｔｒｉｓ緩衝剤、または緩衝化食塩水の塩（例えば、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩溶液またはリン酸緩衝生理食塩溶液）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００７１】
様々な実施形態では、添加物は、ｐＨ調節剤を含んでいてもよい。非限定的な例として、ｐＨ調節剤は、クエン酸、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムであってもよい。
【００７２】
他の実施形態では、添加物は、非発泡崩壊剤を含んでいてもよい。非発泡崩壊剤の適切な例には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、これらのα化および加工デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどのクレイ、微結晶質セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなどのガムが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００７３】
別の実施形態では、添加物は、発泡崩壊剤を含んでいてもよい。非限定的な例として、適切な発泡崩壊剤には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、および酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが含まれる。
【００７４】
別の代替の実施形態では、添加物は、保存剤を含んでいてもよい。適切な保存剤の非限定的な例には、α−トコフェロールやアスコルベートなどの抗酸化剤と、パラベン、クロロブタノール、またはフェノールなどの抗菌剤とが含まれる。
【００７５】
さらに別の実施形態では、添加物は、分散増強剤を含んでいてもよい。適切な分散剤には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアールガム、カオリン、ベントナイト、精製木質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、および微結晶質セルロースを、高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤として含めることができるが、これらに限定するものではない。
【００７６】
他の実施形態では、添加物は、滑沢剤を含んでいてもよい。適切な滑沢剤の非限定的な例には、タルクやシリカなどの鉱物、および脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸が含まれる。
【００７７】
さらに別の実施形態では、着色剤を提供することが望ましい場合がある。適切な着色添加剤には、食物、薬物、および化粧品用染料（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用染料（Ｄ＆Ｃ）、または外部薬物および化粧品用染料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００７８】
他の実施形態では、添加物は、着香剤を含んでいてもよい。着香剤は、合成着香油、および着香芳香剤、および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、およびこれらの組合せから選択されてもよい。例として、シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、クローバー油、干草油、アニス油、ユーカリ油、バニラ、シトラス油（レモン油、オレンジ油、グレープおよびグレープフルーツ油など）、および果実エッセンス（リンゴ、モモ、ナシ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、およびアプリコットなど）を含めてもよい。さらに別の実施形態では、添加物は、甘味料を含んでいてもよい。非限定的な例として、甘味料は、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物（キャリアとして使用しない場合）；サッカリン、およびその様々な塩、例えばナトリウム塩など；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリシリジン；ステビア由来甘味料；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、およびシリトールなどの糖アルコールから選択してもよい。水素化デンプン加水分解物、および合成甘味料３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルフェーム−Ｋ）、およびこれらのナトリウムおよびカルシウム塩も意図している。さらに別の実施形態では、添加物は、味覚マスキング剤を含んでいてもよい。味覚マスキング材料には、セルロースヒドロキシプロプルエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマーおよびこれらの混合物、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、モノグリセリドまたはトリグリセリド、ポリエチレングリコール、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、セルロースアセテートフタレート、およびこれらの組合せが含まれる。
【００７９】
組成物中の添加物または添加物の組合せの重量分率は、組成物の全重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、または約１％以下であってもよい。
【００８０】
（ＩＩＩ）ＴＬＲ９拮抗剤活性を含む（＋）−モルフィナンを、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて使用して、状態を治療する方法
本発明の別の態様は、治療を必要とする被験体の状態を治療する方法を包含する。一般に、この方法は、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む少なくとも１種の（＋）−モルフィナンを、単独でまたは少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせて被験体に投与するステップを含む。様々な障害または疾患状態は、本発明の化合物で治療することができる。治療することができる適切な障害および疾患には、疼痛状態、炎症性障害、アセトアミノフェン毒性、自己免疫障害、神経変性障害、および癌が含まれる。
【００８１】
治療がなされる被験体は、示された状態の１種を有すると診断された任意の被験体であってもよい。さらに、治療がなされる被験体は、これら状態の１つの治療を必要とする被験体であってもよい。すなわち被験体は、その状態を有すると診断されまたはその状態を発症するリスクがあり、その結果、その状態の治療を必要とする。被験体は、周知の診断または臨床検査を使用して、その状態を有すると診断されてもよい。さらに当業者は、異なる状態または障害を診断するのに異なる診断または臨床検査が使用されることを理解する。診断ツールには、身体検査、患者履歴、スクリーニング試験、実験室試験、分子試験、ゲノム試験、撮像ツール、物理的試験、およびメンタル試験などが含まれるが、これらに限定するものではない。疼痛の知覚は非常に主観的であるので、ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問表などのツールを使用して疼痛の質（例えば、鋭い、刺すような、締め付けられるような、など）を評価してもよく、疼痛の強度は、０から１０に及ぶ数値スケールを使用して定量化することができる。熟練した診断者は、疼痛の他の指標に慣れている。
【００８２】
一般に、被験体はヒトになる。しかし本発明の範囲から逸脱することなく、他の哺乳類被験体を使用してもよい。適切な哺乳類被験体には、ネコやイヌなどのペット；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、およびヤギなどの家畜動物；動物園の動物；およびヒト以外の霊長類やげっ歯類などの研究用動物が含まれる。
【００８３】
（ａ）状態
（ｉ）疼痛状態
一実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは被験体の疼痛状態を治療するための少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせて使用してもよい。一般に、治療がなされる被験体は、疼痛状態を有すると診断されている。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、有害な刺激による実際のまたは知覚された、組織損傷に関連した不愉快な感覚的および感情的経験を指す。疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛であってもよい。例えば疼痛は、非神経組織に対する損傷から生じた、外傷性または炎症性疼痛であってもよい。外傷性または炎症性疼痛の非限定的な例には、くも膜炎、関節炎、背痛、熱傷痛、中枢性疼痛症候群、癌疼痛、頭痛（片頭痛、群発性頭痛、および緊張性頭痛を含む。）；頭部および顔面痛、筋肉痛（線維筋痛症を含む。）、顔面筋疼痛症候群；反射性交感神経性ジストロフィー症候群、反復性ストレス損傷、坐骨神経痛、帯状疱疹および他の皮膚障害、スポーツ損傷、脊椎管狭窄症（ｓｐｉｎａｌ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、術後疼痛、側頭下顎障害、外傷、および／または血管疾患もしくは損傷が含まれる。
【００８４】
あるいは疼痛は、中枢または末梢神経系に対する損傷または炎症から生ずる神経因性疼痛であってもよい。神経因性疼痛は、身体の任意の部分で生じる可能性があり、熱い、火傷のような感覚であると記載されることが多く、影響を受けた個人に対して破壊的であり得る。神経因性疼痛は、急性または慢性であってもよく、神経に影響を及ぼす疾患（糖尿病など）から、外傷、外科処置、関節炎、ＡＩＤＳ、火傷、脳または腰椎疾患、線維筋痛、虚血後（ｐｏｓｔ−ｅｓｃｈｅｍｉｃ）疼痛、腫瘍、ウイルス性神経痛から生ずる可能性があり、または化学療法薬が神経に影響を及ぼす可能性があるので、この神経因性疼痛は、癌治療の結果である可能性がある。多くの神経因性疼痛状態の中には、糖尿病性神経障害（糖尿病によって生ずる血管の問題に続く、神経損傷から生ずる。）、損傷の後に生ずる可能性がある反射性交感神経性ジストロフィー症候群、肢の外科的切除から生ずる可能性がある幻肢痛および切断後の疼痛、帯状疱疹の大流行後に生ずる可能性がある疱疹後神経痛、および脳または脊髄に対する外傷から生ずる可能性がある複合性局所性疼痛症候群または中枢性疼痛症候群がある。
【００８５】
神経因性疼痛の特徴的な症状には、知覚過敏（すなわち、天然の刺激に対する高い感受性）、異痛症（すなわち、触覚の刺激に対する広範な圧痛または過感受性）、痛覚過敏（すなわち、疼痛に対する異常な感受性）、自発的灼熱痛、および／または幻肢痛（すなわち、存在していない疼痛の知覚）が含まれる。知覚過敏では、例えば聴覚性、脳性、味覚、筋肉、嗅覚性、夢幻性（ｏｎｅｌｒｉｃ）、視覚性、または触覚性刺激を含めた感覚刺激に対する感受性が異常に増大しまたは変化することを伴う。例として、通常は痛みのない接触刺激から、痛みのある感覚が生ずる。異痛症は、例えば正常な皮膚に対する非有害性刺激を含めたこれらの刺激に関する疼痛閾値を低下させることに基づいた、熱によってまたは接触によって誘発された刺激の強化された不愉快な痛みのある知覚を含む。痛覚過敏はやはり、例えば聴覚または筋肉の刺激を含む、疼痛閾値の低下、したがって異常に増大した痛覚に基づいた、様々な刺激の過剰な知覚を含む。幻肢痛は、切断された肢で感知される疼痛など、存在していない肢の痛みの知覚、すなわち幻肢症候群を含む。
【００８６】
（ｉｉ）炎症性障害
別の実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナン、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または被験体の炎症を治療するための少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせて使用してもよい。例えば、炎症性障害は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、または若年性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎であってもよい。いくつかの実施形態では、炎症は、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻腔疾患、気管支炎、結核、急性膵炎、敗血症、感染性疾患、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚炎、接触性皮膚炎、および火傷などの皮膚関連状態に関連していてもよく、または、白内障手術および屈折矯正手術などの眼科手術を含めた術後炎症からのものであってもよい。さらなる実施形態では、炎症性障害は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、慢性胆嚢炎、または潰瘍性大腸炎などの胃腸状態であってもよい。さらに別の実施形態では、炎症は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に生ずる腫脹、心筋虚血、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、癌関連炎症、腫瘍関連新脈管形成の低減、エンドトキシンショック症候群、およびアテローム性動脈硬化症などの疾患に関連していてもよい。代替の実施形態では、炎症性障害は、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎、眼の光恐怖症などの眼疾患に関連していてもよく、または眼組織に対する急性損傷のものであってもよい。さらに別の実施形態では、炎症は、ウイルス感染症もしくは嚢胞性線維症に関連しているような肺の炎症、慢性閉塞性肺疾患、または急性呼吸窮迫症候群であってもよい。炎症性障害は、組織拒絶、移植片対宿主病、遅延型過敏、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症などのＣＮＳ疾患の免疫媒介性および炎症性要素などに関連していてもよい。
【００８７】
（ｉｉｉ）アセトアミノフェン毒性
さらに別の実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩は、単独であってもよく、またはアセトアミノフェン毒性（パラセタモール毒性としても公知である。）を治療する少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせてもよい。高レベルのアセトアミノフェンは、肝臓（すなわち、アセトアミノフェン誘導性肝毒性）または腎臓（すなわち、アセトアミノフェン誘導性腎毒性）に損傷をもたらす可能性がある。アセトアミノフェン毒性は、アセトアミノフェンの急性過剰投与または慢性過剰投与のアセトアミノフェンから生ずる可能性がある。毒性が生ずる、摂取されたアセトアミノフェンの量は、慢性的なエタノールの使用、栄養不良（ｍａｌｎｏｕｒｉｓｈｍｅｎｔ）、または低栄養状態、絶食、または脱水を伴うウイルス性の病気、または、アセトアミノフェンを代謝する酵素系と相互に作用するある特定の医薬品の使用によって、低減させることができる。
【００８８】
アセトアミノフェン誘発性肝毒性は、細胞酸化性損傷、ミトコンドリア機能不全、および続発性炎症性応答によって発現する可能性がある。細胞損傷は、高レベルの血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）または血清アスパルテートトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）によりモニタすることができ、炎症性応答は、高レベルのプロインターロイキン（ＩＬ）−１β転写物レベルによりモニタすることができる。アセトアミノフェン誘発性肝毒性は、肝細胞損傷、死、および小葉中心（ゾーンＩＩＩ）肝臓壊死をもたらす可能性もある。類似の酵素反応は腎臓で生じ、ある程度の肝臓外器官機能不全に関与する可能性がある。
【００８９】
（ｉｖ）自己免疫障害
さらに別の実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩は、単独であってもよく、または自己免疫疾患または障害を治療する少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせてもよい。自己免疫障害は、多くの組織または器官が影響を受けるかまたは損傷する、狼瘡などの全身性のものであってもよい。あるいは自己免疫障害は、単一の器官または組織が損傷しまたは影響を受ける、Ｉ型糖尿病などの局所的なものであってもよい。自己免疫障害の非限定的な例には、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水泡性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス（Ｌｕｐｕｓ）、混合性結合組織病、モルヘア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経筋緊張症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチおよび若年性関節リウマチ、統合失調症、強皮症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、およびウェジナー肉芽腫症が含まれる。
【００９０】
（ｖ）神経変性障害
代替の実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩を、単独で使用してもよく、または神経変性障害を治療する少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。神経変性障害の非限定的な例には、副腎白質萎縮症、加齢に関連した障害および認知症、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（シュピールマイヤー−フォークト−シェグレン−バッテン病としても公知である。）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、キャナヴァン病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、前頭側頭性認知症（ＦＴＤ）、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体病、神経ボレリア症、マシャド−ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、精神病性障害、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、分裂感情障害、統合失調症、卒中、悪性貧血の後に生ずる脊髄亜急性連合変性、脊髄小脳失調、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病、脊髄ろう、および中毒性脳症が含まれる。
【００９１】
（ｖｉ）癌
さらに別の実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩を、新生物または癌を治療する化学療法薬と組み合わせて使用してもよい。新生物は悪性でも良性でもよく、癌は原発性でも転移性であってもよく、新生物または癌は、初期でも後期でもよい。治療することができる新生物または癌の非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫（小児小脳または大脳）、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部膠腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（小児、胃腸）、原発不明の癌腫、中枢神経系リンパ腫（原発性）、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上皮細胞腫、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍のユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児）、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍（小児頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫（成人、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部）、胃カルチノイド、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚路膠腫（小児）、眼内メラノーマ、島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレーム）、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児）、メラノーマ、眼内メラノーマ、メルケル細胞癌腫、中皮腫（成人悪性、小児）、不顕性原発性の転移性扁平上皮性頸部癌、口腔癌、多発性内分泌新形成症候群（小児）、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成人急性、小児急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮−間質性腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、境界悪性卵巣腫瘍、膵臓癌、膵臓癌（島細胞）、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍（小児）、下垂体アデノーマ、形質細胞新形成、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫（腎臓癌）、腎盂および尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（小児）、唾液腺癌、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍、カポジ、軟組織、子宮）、セザリー症候群、皮膚癌（非メラノーマ、メラノーマ）、皮膚癌腫（メルケル細胞）、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮性癌腫、不顕性原発性（転移性）の扁平上皮性頸部癌、胃癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍（小児）、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫（小児）、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺癌、甲状腺癌（小児）、腎盂および尿管の移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性）、未知の原発性部位（成人、小児）、尿管および腎盂移行上皮癌、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、視覚路および視床下部膠腫（小児）、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍（小児）が含まれる。
【００９２】
（ｂ）治療製剤
（ｉ）ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する少なくとも１種の（＋）−モルフィナンを含む製剤
いくつかの実施形態では、方法は、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する少なくとも１種の（＋）−モルフィナン化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体に投与するステップを含む。
【００９３】
一実施形態では、被験体に投与される（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００９４】
【化１９】
0005911484.tif 000044
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアミンから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、および保護ヒドロキシから選択され、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、カルボキシルアルキルアミン、アルキルカルボキシルアルキルアミン、アリールアミン、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリールから選択され、ただし、Ａ１がケトである場合は、Ｒ１は水素以外であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、および保護ヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【００９５】
１つの好ましい実施形態では、被験体に投与される（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００９６】
【化２０】
0005911484.tif 000045
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、メチル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｂは、水素、メチル、アルキル、アルキルアルコール、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルアルキルエステル、アシル、アシルアルキル、アシルアリール、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリールから選択され、そして
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択される。）。
【００９７】
この実施形態の例示的な代替例では、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒａは水素であり、Ｒｂはメチルであり、そしてＹはヒドロキシである。別の代替例において、Ｒはメチルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはメチルアセチルメチルエステルであり、そしてＹは水素である。さらに別の代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはプロピルであり、そしてＹは水素である。他の代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｂはエチルアルコールであり、そしてＹは水素である。
【００９８】
好ましい別の実施形態では、被験体に投与される（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩｃ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【００９９】
【化２１】
0005911484.tif 000046
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アリル、メチルシクロプロピル、およびメチルシクロブチルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アリール、ヘテロアリール、およびフラニルから選択され、
Ｒａは、水素、メチル、アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、ケト、およびアシルから選択され、ただし、Ｒｃがケトである場合、Ｒ１が水素ではなく、
Ｙは、水素およびヒドロキシから選択され、そして
破線は、任意選択の二重結合を表す。）。
【０１００】
この実施形態の一代替例において、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはヒドロキシであり、そしてＹは水素である。別の代替例において、Ｒはメチルシクロプロピルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはメトキシであり、Ｙは水素であり、そして任意選択の二重結合が存在する。他の代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒ１はフラニルであり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはケトであり、そしてＹは水素である。さらに別の代替例において、Ｒは水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒａはメチルであり、Ｒｃはメトキシであり、Ｙは水素であり、そして任意選択の二重結合が存在する。
【０１０１】
別の実施形態では、被験体に投与される（＋）−モルフィナンは、式（ＩＩＩａ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であってもよい
【０１０２】
【化２２】
0005911484.tif 000047
（式中、
Ｒは、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリル、メチルシクロアルキル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルアリール、メチルフェニル、アシル、アシルアルキル、アシルシクロアルキル、アシルシクロプロピル、アシルシクロブチル、アシルアリール、アシルフェニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアリール、アシルオキシフェニル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから選択され、そして
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミン、ハロ、および保護ヒドロキシから選択される。）。
【０１０３】
この実施形態の一代替例において、Ｒはアリルであり、Ｒ３はメトキシであり、Ｒ４はヒドロキシであり、そしてＲ７はメトキシである。
【０１０４】
（ｉｉ）組合せ製剤
他の実施形態では、治療方法は、本明細書に開示される少なくとも１種の（＋）−モルフィナンＴＬＲ９アンタゴニストと少なくとも１種の他の治療薬とを含む組合せ製剤を、被験体に投与するステップを含む。組合せ製剤が複数の追加の治療薬を含む場合、異なる薬剤を、以下に列挙する種類の１つから引き出すことができ、または異なる薬剤を、以下に列挙する異なる種類から引き出すことができると考えられる。
【０１０５】
一実施形態では、組合せ製剤は、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、セクション（ＩＩ）で既に詳述した式（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物とを含んでいてもよい。
【０１０６】
別の実施形態では、組合せ製剤は、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述された（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、鎮痛薬とを含んでいてもよい。鎮痛薬は、（−）−オピオイド鎮痛薬であってもよい。あるいは鎮痛薬は、非オピオイド鎮痛薬であってもよい。適切なオピオイド鎮痛薬の非限定的な例には、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ノルコデイン、ノルモルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、およびプロポキシフェンが含まれる。オピオイド鎮痛薬を含むいくつかの組合せでは、組合せ製剤中のオピオイド鎮痛薬の濃度または用量は、鎮痛未満であってもよい。適切な非オピオイド鎮痛薬の例には、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニゾール、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、およびメファマン酸が含まれるが、これらに限定するものではない。他の実施形態では、鎮痛薬は、オピエート鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬との組合せを含んでいてもよい。例えば、アセトアミノフェンは、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、または別のオピオイド鎮痛薬と組み合わせてもよい。例示的な実施形態では、組合せは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）を含む（＋）−モルフィナンと、アセトアミノフェンとを含んでいてもよい。そのような組合せ中のアセトアミノフェンの濃度は、現在入手可能なアセトアミノフェン組合せ製剤におけるより低くてもよい。
【０１０７】
他の実施形態では、組合せ製剤は、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したような（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、抗炎症薬とを含んでいてもよい。抗炎症薬は、天然に生ずるヒドロコルチゾン（コルチゾール）などのグルココルチコイドステロイド、またはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルクロメタゾン、フルオシノニド、アルドステロン、およびこれらの誘導体などの合成グルココルチコイドであってもよい。あるいは、抗炎症薬は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。適切なＮＳＡＩＤの非限定的な例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチレート、Ｃｏｘ−２阻害剤、ジクロフェナク、ジフルニザル、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェニザル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナメート、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、バルデコキシブ、およびゾメピラクが含まれる。
【０１０８】
さらに別の実施形態では、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したような組合せ製剤は、（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、抗生剤とを含んでいてもよい。適切な抗生剤の非限定的な例には、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド；ロラカルベフなどのカルベセフェム；例えばセルタペネム、イミペネム、およびメロペネムなどのカルバペネム；例えばセファドロキシルセファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソンなどのセファロスポリン；例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、およびトロレアンドマイシンなどのマクロライド；モノバクタム；例えばアモキシシリン、アムピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、およびチカルシリンなどのペニシリン；例えばバシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンＢなどのポリペプチド；例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびトロバフロキサシンなどのキノロン；例えばマフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾールなどのスルホンアミド；例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびオキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン；例えばケトコナゾール、アモキシシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、およびネルフィナビルなどの抗菌剤が含まれる。
【０１０９】
別の代替の実施形態では、組合せ製剤は、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したような（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、アセトアミノフェン毒性を治療するのに使用される薬剤とを含んでいてもよい。適切な薬剤には、アセチルシステイン（Ｎ−アセチルシステインとも呼ばれる。）、グルタチオン、および活性炭が含まれる。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、組合せ製剤は、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したような（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、自己免疫治療薬とを含んでいてもよい。適切な自己免疫治療薬の非限定的な例には、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはメトトレキセートなどの免疫抑制剤；プレドニゾンなどのコルチコステロイド；乾癬治療薬アレファセプト；エタネルセプト、インフリキシマブ、またはアダリムマブなどのＴＮＦ遮断薬；アバタセプトまたはリタキシマブなどの白血球遮断薬；らい病薬クロファジミン；およびボリノスタットなどの化学療法薬が含まれる。
【０１１１】
他の実施形態では、組合せ製剤は、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したような（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、神経変性障害治療薬とを含んでいてもよい。典型的には、神経変性障害治療薬は、治療がなされる特定の神経変性障害に合わせて調製される。パーキンソン病の治療に適した治療薬には、レバドーパ（すなわち、Ｌ−ＤＯＰＡ）；カルビドーパなどのデカルボキシラーゼ阻害剤；ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、またはプラミペキソールなどの直接作用ドーパミン作用剤；アマンタジンなどのドーパミン摂取阻害剤；トリヘキシフェニジルまたはベンズトロピンメシレートなどの抗コリンアゴニスト；Ｌ−デプレニルなどのモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤；トルカポンなどのカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｆｅｒａｓｅ）阻害剤；スフェラミン；およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。アルツハイマー病の治療に適した治療薬の非限定的な例には、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ならびにトラミプロセート、タレンフルビル、およびフェンセリンなどのアルツハイマー特効薬が含まれる。ハンチントン病の治療に使用される、標的とされる治療薬には、テトラベナジンやキセナジンなどが含まれるが、これらに限定するものではない。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するのに標的となる治療薬の非限定的な例には、リルゾール、およびメカセルミンリンファベートなどが含まれる。
【０１１２】
代替の実施形態では、組合せ製剤は、セクション（Ｉ）（ａ）、（Ｉ）（ｂ）、および（Ｉ）（ｃ）で既に詳述したような（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩と、化学療法薬とを含んでいてもよい。化学療法薬は、概して迅速に分裂する細胞に影響を及ぼす細胞毒性薬であってもよく、または癌細胞の非制御状態のタンパク質に影響を及ぼす標的治療薬であってもよい。例えば、化学療法薬は、アルキル化剤、抗代謝物、抗腫瘍抗生剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン薬、標的治療薬、またはこれらの組合せであってもよい。アルキル化剤の非限定的な例には、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロスホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、フォテムスチン、イフォスファミド、イムプロスルファン、ロムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、メツレドーパ、ニムスチン、ノブエンビキン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニムスチン、ラニムスチン；テモゾロミド、チオテーパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、およびウレドーパが含まれる。適切な抗代謝物には、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフル、シタラビン、またはシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、ジデオキシウリジン、デノプテリン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムセタビン、ロイコボリン（フォリン酸）、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、プテロプテリン、チアミプリン、トリメトレキセート、およびチオグアニンが含まれるが、これらに限定するものではない。適切な抗腫瘍抗生剤の非限定的な例には、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、およびゾルビシンが含まれる。適切な抗細胞骨格薬の非限定的な例には、コルチシン、ドセタキセル、マクロマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。適切なトポイソメラーゼ阻害剤には、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イリノテカン、ＲＦＳ  ２０００、テニポシド、およびトポテカンが含���れるが、これらに限定するものではない。適切な抗ホルモン薬の非限定的な例は、アミノグルテチミド、４（５）−イミダゾールを阻害するアロマターゼ、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、ゴセレリン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、ロイプロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびトリロスタンなどである。標的治療薬の非限定的な例には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、ゲムツズマブ、ヘレグリン、リツキシマブ、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体；イマチニブメシレートなどのチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにエリスロポイエチン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６）、白血病阻害因子、インターフェロン、トロンボポイエチン、ＴＮＦ−α、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢリガンド、およびＡｐｏ−１リガンドなどの成長阻害ポリペプチドが含まれる。
【０１１３】
当業者は、上記列挙した薬剤のいずれかの、薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が、組合せ製剤に含まれてもよいことを理解する。
【０１１４】
（ｃ）剤形
セクション（ＩＩＩ）（ｂ）で既に詳述した製剤は、治療上有効な用量を送達することになるいくつかの種々の手段により投与することができる。例えば、製剤は、望みに応じて従来の無毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位製剤として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、直腸を通して、皮内に、くも膜下に、経皮的に、または局所的に投与してもよい。局所投与では、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与を使用してもよい。治療薬の調合は、例えばＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１８版、１９９５年）と、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８０年）に論じられている。
【０１１５】
経口投与用の調製物は、一般に、活性医薬品成分の他に不活性な薬学的に許容される添加物を含有する。経口調製物は、ゼラチンカプセルに包封されていても錠剤に圧縮されていてもよい。そのような調製物に使用される一般的な添加物には、微結晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなどの薬学的に適合性ある増量剤／希釈剤；アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、微結晶質セルロース、ゼラチン、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸、セルロース、デンプン、またはポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、またはナトリウムステアリルフマレートなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースやサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはシトラスフレーバーなどの着香料；着色剤；および抗酸化剤（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはパルミチン酸レチニル）、クエン酸、またはクエン酸ナトリウムなどの保存剤が含まれる。経口調製物は、水性懸濁液、エリキシル、またはシロップとして投与してもよい。これらの場合、活性成分は、様々な甘味料または着香料、着色剤と組み合わせてもよく、そのように望む場合は乳化剤および／または懸濁剤と、ならびに水、エタノール、グリセリン、およびこれらの組合せなどの希釈剤と、組み合わせてもよい。
【０１１６】
非経口投与の場合（皮下、皮内、静脈内、筋肉内、および腹腔内を含む。）、調製物は、水性または油をベースにした溶液であってもよい。水性溶液には、滅菌希釈液、例えば水、生理食塩液、グリセロールやプロピレングリコールなどの薬学的に許容されるポリオール、または他の合成溶媒など；ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、およびチメロサールなどの抗菌および／または抗真菌剤；アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセテート、シトレート、またはホスフェートなどのバッファー；および／または毒性を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、またはマンニトールやソルビトールなどのポリアルコールなどを含めてもよい。水性溶液のｐＨは、塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節してもよい。油をベースにした溶液または懸濁液は、ゴマ、落花生、オリーブ油、または鉱油をさらに含んでいてもよい。
【０１１７】
局所投与（例えば、経皮または経粘膜）の場合、障壁を透過させるのに適切な透過物が、調製物に一般に含められる。経粘膜投与は、鼻スプレー、エアロゾルスプレー、錠剤、または坐薬の使用を通して実現されてもよく、経皮投与は、当技術分野で一般に公知の軟膏、膏薬、ゲル、パッチ、またはクリームを介してもよい。
【０１１８】
被験体に投与される薬剤の量は、薬剤のタイプ、被験体、治療がなされる状態、および特定の投与形態に応じて変えることができ、また変えることになる。当業者なら、投薬量は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０版（２００１年）、Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ、４７５〜４９３頁、およびｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの指針により決定してもよいことが理解されよう。
【０１１９】
（ｄ）例示的な治療方法
例示的な実施形態では、治療がなされる状態は疼痛状態であってもよい。疼痛状態は、急性疼痛、外傷性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、またはこれらの組合せであってもよい。一般に、治療がなされる被験体は、疼痛状態を有すると診断され、その疼痛状態の治療が必要とされる。この実施形態の一代替例では、方法は、セクション（ＩＩＩ）（ｂ）（ｉ）で既に詳述した少なくとも１種の（＋）−モルフィナンを含む製剤を、治療を必要とする被験体に投与するステップを含む。この実施形態の別の代替例では、方法は、セクション（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（ｂ）（ｉｉ）で既に詳述した（＋）−モルフィナンを含む製剤および式（ＩＶ）を含む化合物を、治療を必要とする被験体に投与するステップを含む。
【０１２０】
（ＩＶ）ＴＬＲ９活性化を阻害する方法
本発明の別の態様は、ＴＬＲ９の活性化を阻害する方法を提供する。一般に、この方法は、ＴＬＲ９を発現する細胞と、セクション（Ｉ）（ａ）〜（ｃ）で既に詳述した（＋）−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩とを、接触させるステップを含む。
【０１２１】
ＴＬＲ９の活性化を阻害する方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで実施してもよく、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい。したがって、ＴＬＲ９を発現する細胞は、上記にて詳述した被験体内に配置されていてもよい。好ましい実施形態では、細胞は、グリア細胞、小膠細胞、または星状膠細胞であってもよい。例示的な実施形態では、細胞は、中枢神経系のグリア細胞であってもよい。
【０１２２】
本発明は、疼痛および炎症に関連した状態を治療するのに治療上有効であると考えられる、本明細書に開示される式のいずれかを含む（＋）−モルフィナンを同定する方法も提供する。適切な状態には、外傷性または神経因性疼痛、炎症性障害、アセトアミノフェン毒性、自己免疫障害、神経変性障害、および癌が含まれる。この方法は、化合物がＴＬＲ９活性化を阻害するか否かを決定するステップを含む。（＋）−モルフィナンがＴＬＲ９活性化を阻害するか否かを決定するために、この方法は、ＴＬＲ９を発現する細胞と、活性化リガンドおよび問題の（＋）−モルフィナンとを接触させるステップを含み、このＴＬＲ９活性化は、細胞が活性化リガンドのみに接触している対照状態に比べ、（＋）−モルフィナンの存在下で低減する。典型的には、問題の（＋）−モルフィナンに接触しているＴＬＲ９を発現する細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。
【０１２３】
典型的には、ＴＬＲ９を発現する細胞は、安定な細胞系からのものである。適切な親細胞の非限定的な例には、ＨＥＫ２９３、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＮＳＯ、ＨＤＭＥＣ、ＮＨＥＫ、およびＮＨＤＦ細胞が含まれる。例示的な実施形態では、細胞系はＨＥＫ２９３であってもよい。細胞は、当業者に周知の標準的な手順を使用して、ＴＬＲ９を発現するように工学改変（ｅｎｇｉｎｅｅｒ）されてもよい。ＴＬＲ９は、哺乳類由来であってもよく、好ましくはヒト由来であってもよい。
【０１２４】
ＴＬＲ９を活性化するのに使用される活性化リガンドは、メチル化ＤＮＡ、非メチル化ＤＮＡ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、またはオリゴデオキシヌクレオチドであってもよい。例示的な実施形態では、活性化リガンドは、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）２００６であってもよい。
【０１２５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおける細胞内のＴＬＲ９の活性化は、レポーターの活性を測定することによってモニタしてもよく、このレポーターの活性は、細胞内シグナル伝達分子またはＮＦ−κＢやＩＲＦ３などの誘導物質を生成することによってＴＬＲ９シグナル伝達を媒介する、アダプタータンパク質またはキナーゼの活性化に結び付けられる。適切なレポーターの非限定的な例には、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＧＦＰ、または他の蛍光タンパク質が含まれる。レポーターの活性化は、ルミネセンス、蛍光、吸光度、または光学密度を介してモニタしてもよい。例示的な実施形態では、レポーターは、ＮＦ−κＢにより誘導された分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）であり、ＳＥＡＰの活性化は、分光法によりモニタされる。
【０１２６】
一般に、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンは、ＴＬＲ９の活性化を少なくとも約１０％低減させることができる。様々な実施形態では、（＋）−モルフィナンは、ＴＬＲ９の活性化を約１０％から約１５％、約１５％から約２０％、約２０％から約２５％、約２５％から約３０％、約３０％から約３５％、約３５％から約４０％、約４０％から約４５％、約４５％から約５０％、約５０％から約５５％、約５５％から約６０％、約６０％から約７０％、約７０％から約８０％、約８０％から約９０％、または約９０％から約９９％低減させることができる。
【０１２７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングアッセイは、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンの最適な阻害濃度（またはＩＣ５０）を決定するのに使用してもよい。すなわち、最適な阻害濃度を得ることができるように、ＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含む（＋）−モルフィナンの濃度が変化する用量依存性曲線を、作成することができる。
【０１２８】
定義
本明細書に記述される化合物は、不斉中心を有する。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。特定の立体化学または異性形態が特に指示されていない限り、構造の、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、および全ての幾何学的異性形態が考えられる。
【０１２９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アシル」という用語は、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成された部分を示し、例えばＲＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、そしてＲ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【０１３０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（Ｏ）を介して結合された上述のアシル基を示し、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義された通りである。
【０１３１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、好ましくは、主鎖中に１から８個の炭素原子を含有し最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を示す。これらの基は、直鎖または分枝鎖または環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびヘキシルなどが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、主鎖中に２から６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【０１３２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、好ましくは、主鎖中に２から８個の炭素原子を含有し最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を示す。これらの基は、直鎖または分枝鎖または環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびヘキセニルが含まれる。メチレン基は、アルケニル基ではない。
【０１３３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合された単一のアルキル基を指し、すなわちＲ−Ｏである。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシなどが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、主鎖中に２から６個の炭素を有するアルコキシ基（すなわち、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシなど）を示す。
【０１３４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、好ましくは、主鎖中に２から８個の炭素原子を含有し最大２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。これらの基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、およびヘキシニルなどが含まれる。
【０１３５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「芳香族」という用語は、非局在化電子を含む、任意選択で置換された同素環または複素環式共役平面環または環系を示す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に５から１４個の原子を含有する単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式、または三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義される「アリール」基を包含する。
【０１３６】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」という用語は、任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは環部分に６から１０個の炭素を含有する単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどを示す。
【０１３７】
単独でまたは別の基の一部として使用される「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語は、環内の原子の全てが炭素であり、好ましくは各環内に５または６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された芳香族または非芳香族の同素環式環または環系を示す。例示的な置換基には、下記の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオの１種または複数が含まれる。
【０１３８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【０１３９】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を指す。
【０１４０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ヘテロ芳香族」という用語は、少なくとも１個の環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する、任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、１もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を環内に有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合される。例示的な基には、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、およびイミダゾピリジルなどが含まれる。例示的な置換基には、下記の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオの１種または複数が含まれる。
【０１４１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ヘテロシクロ」または「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環内に５または６個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を環内に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合される。例示的なヘテロシクロ基には、上述のヘテロ芳香族が含まれる。例示的な置換基には、下記の基、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオの１種または複数が含まれる。
【０１４２】
本明細書で使用される「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、元素である炭素および水素のみからなる有機化合物または基を示す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分は、アルカリール、アルケナリール、およびアルキナリールなど、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分も含む。他に指示しない限り、これらの部分は、好ましくは１から２０個の炭素原子を含む。
【０１４３】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、酸素原子を保護する（したがって、保護されたヒドロキシを形成する）ことが可能な基を示し、この保護基は、分子の残りの部分を妨げることなく、保護が用いられる反応に続いて除去されてもよい。例示的な保護基には、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが含まれる。様々な保護基およびその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に見出すことができる。
【０１４４】
本明細書に記述される「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分、および炭素鎖が追加の置換基を含む部分を含む。これらの置換基には、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオが含まれる。
【０１４５】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、疾患もしくは障害の症状を阻害しもしくは緩和し；疾患もしくは障害の進行を逆転させ、阻害し、もしくは遅くし；および／または疾患もしくは障害の発祥を予防しもしくは遅延させることを指す。本明細書で使用される「治療」という用語は、他に指示しない限り、「治療する」が直前で定義されているように治療する動作を指す。
【０１４６】
本発明の要素またはその好ましい（１つまたは複数の）実施形態を紹介する場合、冠詞「ある、１つの（ａ）」、「ある、１つの（ａｎ）」、「この、前記（ｔｈｅ）」、および「前記（ｓａｉｄ）」は、要素の１つまたは複数があることを意味するものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する」という用語は、包括的でありかつ列挙された要素以外の追加の要素であってもよいことを意味する。
【０１４７】
本発明について詳細に記述してきたが、添付される特許請求の範囲で定義された本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変更が可能であることが理解されよう。
【実施例】
【０１４８】
下記の実施例は、本発明の様々な実施形態を例示する。
【０１４９】
（実施例１）
トール様受容体スクリーニング
ＴＬＲ２、３、４、５、６、７、８、および９の刺激は、対応する受容体を発現するように工学改変されたＨＥＫ２９３細胞における転写因子ＮＦ−κＢの活性化を評価することによって決定した。ＴＬＲ刺激の評価は、ＳＥＡＰレポーターがＮＦ−κＢにより誘発可能なプロモーターの制御下にある、ＮＦ−κＢ誘発性分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター系の使用を基にした。したがって、ＴＬＲの活性化度は、生成されたＳＥＡＰレポーターの量を測定することによって、分光法により、間接的に定量化することができる。
【０１５０】
全体的手順。適切なＴＬＲ発現細胞を、９６ウェルプレート中の成長培地に播種した（２５，０００〜５０，０００細胞／ウェル）。細胞を、適切な陽性対照リガンドで刺激し、またはリガンドを添加しなかった（陰性対照）。陽性対照リガンドは、ＴＬＲ２を刺激するのにＨＫＬＭを使用し、ＴＬＲ３を刺激するのにポリ（Ｉ：Ｃ）を使用し、ＴＬＲ４を刺激するのにＬＰＳを使用し、ＴＬＲ５を刺激するのにＦｌａｇｅｌｌｉｎを使用し、ＴＬＲ７を刺激するのにＣＬ０９７を使用し、ＴＬＲ８を刺激するのにＣＬ０７５を使用し、ＴＬＲ９を刺激するのにＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）２００６を使用した。（＋）−モルフィナンがＴＬＲのその活性化を遮断できるか否かを試験するために、細胞を、アンタゴニストで３０分間前処理し、その後、陽性対照リガンドを添加した。この場合、試験化合物原液２０μＬ（Ｈ２Ｏ中１００μＭ）を添加することによって、全体積２００μＬを得た。試験がなされたアンタゴニストは、（＋）−ナロキソン、（＋）−ナルトレキソン、シノメニン、およびジヒドロシノメニンであり、それぞれの最終濃度は１０μＭであった。ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で１６〜２０時間インキュベーションした後、細胞培養上澄み２０μＬを、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）Ｍｅｄｉａ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）１８０μＬに添加し、得られた溶液を３７℃でさらに１〜３時間、製造業者の取扱説明書にしたがってインキュベートした。次いでサンプルのＯＤを、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＡＤ  ３４０Ｃ吸光度検出器で、６５０ｎｍで読み取った。
【０１５１】
結果。アンタゴニストスクリーニング実験の結果を、表１および図１に示す。各アンタゴニストは、ＴＬＲの活性を阻害した。しかし最大の阻害は、ＴＬＲ９で観察された（図１Ｇ参照）。これらのデータは、ＴＬＲ９が（＋）−モルフィナンの主要な標的であることを示す。
【０１５２】
【表１】
0005911484.tif 000048
（実施例２）
（＋）−モルフィナンライブラリーのＴＬＲ９スクリーニング
分泌アルカリホスファターゼレポーターは、転写因子ＮＦ−κＢにより誘発可能なプロモーターの制御下にある。１００よりも多い（＋）−モルフィナン化合物のライブラリーを、ＴＬＲ９を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ−κＢ活性化を評価することによってＴＬＲ９アンタゴニスト活性に関してスクリーニングした。このレポーター遺伝子は、ＮＦ−κＢの活性化に基づき、ＴＬＲを通したシグナル伝達のモニタリングを可能にする。
【０１５３】
５０，０００細胞／ウェルを含有する９６ウェルプレート（全体積２００μＬ）では、各サンプル化合物２０μＬをウェルに３連で添加し、その後、３７℃および５％ＣＯ２で３０分間インキュベーションを行った。３０分間のインキュベーション後、活性化剤ＯＤＮ２００６  ２０μＬを各ウェルに添加した。ウェルに添加された培地は、ＮＦ−κＢで誘発されたＳＥＡＰ発現を検出するように設計された。１６〜２０時間のインキュベーション期間後、６５０ｎｍでのＯＤを、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＡＤ  ３４０Ｃ吸光度検出器で読み取った。実験の結果を表２に示す。全ての化合物は、１０μＭおよび１００ｎＭの濃度で試験をした。
【０１５４】
【表２−１】
0005911484.tif 000049
【０１５５】
【表２−２】
0005911484.tif 000050
【０１５６】
【表２−３】
0005911484.tif 000051
【０１５７】
【表２−４】
0005911484.tif 000052
【０１５８】
【表２−５】
0005911484.tif 000053
【０１５９】
【表２−６】
0005911484.tif 000054
【０１６０】
【表２−７】
0005911484.tif 000055
【０１６１】
【表２−８】
0005911484.tif 000056
【０１６２】
【表２−９】
0005911484.tif 000057
【０１６３】
【表２−１０】
0005911484.tif 000058
【０１６４】
【表２−１１】
0005911484.tif 000059
【０１６５】
【表２−１２】
0005911484.tif 000060
【０１６６】
【表２−１３】
0005911484.tif 000061
【０１６７】
【表２−１４】
0005911484.tif 000062
【０１６８】
【表２−１５】
0005911484.tif 000063
【０１６９】
【表２−１６】
0005911484.tif 000064
【０１７０】
【表２−１７】
0005911484.tif 000065
【０１７１】
【表２−１８】
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【０１７２】
【表２−１９】
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このスクリーニング実験は、最大限のＴＬＲ９アンタゴニスト活性を含むそれら（＋）−モルフィナン化合物を同定した。１００ｎＭ程度に低い濃度であっても、一部の化合物は、９０％を超えてＴＬＲ９を阻害した。
【０１７３】
（実施例３）
機械的異痛症における（＋）−ナロキソンの鎮痛評価
神経因性疼痛は、米国人口の約１％に影響を及ぼし、管理するのが極めて難しい。通常、疼痛は慢性的で重症であり、伝統的な鎮痛薬に応答することができない。幸いにも、神経因性疼痛に関して最も広く使用されている動物モデルの１つは、患者が耐えている疼痛を厳密に模倣する。慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）またはＢｅｎｎｅｔｔモデルと呼ばれるこのモデルでは、ラットの坐骨神経の周りに緩く結ばれた４つのごく近くに配置された結さつが、神経の脱髄を引き起こし、その結果、長期の足の挙上（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）および結さつされた足を舐めるなどの自発疼痛が生じる。神経損傷肢で誘発された疼痛は、無毒性触覚刺激への応答を試験するため足底面に適用された、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して測定することができる。この高められた機械的異痛症の発症は、非常に素早く、２〜３カ月間持続する。
【０１７４】
この実施例では、ＣＣＩ結さつを、３つの群のラットの左坐骨神経に行った。機械的異痛症のＶｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を、１４日目に両足に対して行って、試験薬剤の鎮痛効力を決定した。試験は、投与前と、投与３０分後および９０分後に行った。
【０１７５】
動物。合計３４匹のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙに注文した。動物は、特定病原体未感染であり、到着時に約１７５〜２００ｇの体重であった。目視健康検査は、毛並み、四肢、および姿勢または運動の異常な徴候の評価が含まれるように、各動物に対して行った。動物を、受取り時に割り当てられた固有の耳標で、個々に特定した。動物を、透明なポリカーボネートプラスチックケージに個々に収容し、Ｅｎｒｉｃｈ−ｏ−ｃｏｂｓの敷きわらの形でケージ内を補強した。研究番号、動物番号、治療内容、種／株、および性別を特定したケージカードを、それらのケージに添付した。動物を、実験手順の開始前に、５日間順応させた。研究期間中に動物が収容される部屋番号を、研究記録で詳述した。温度を１８〜２６℃（６４〜７９°Ｆ）で、かつ相対湿度を３０〜７０％で維持した。温度および湿度をモニタし、日々の最小値および最大値を記録した。
【０１７６】
治療群。動物を、手術前に測定されたそれらのベースラインＶｏｎ  Ｆｒｅｙデータに基づき、治療群に割り当てた。各群ごとの機械的異痛症のスコアを検討して、平均値および標準偏差が均質性の仮定を満足させることを確実にした。表３は、治療群を示す。３１匹の動物を、研究で使用した。３０匹の動物を、最初に治療群に割り当て、残りの４匹の動物は、スペアとして保持した。次いで１匹のスペアを使用して、手術中に死亡した動物の代わりにした。体重を、到着後１日目、手術前、およびその後は毎週量った。最終的な行動試験の後である１４日目に、動物を、二酸化炭素窒息により安楽死させた。剖検を行わず組織も収集しなかった。
【０１７７】
【表３】
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手術。全ての手術は、無菌状態で行った。手術前、ラットに吸入イソフルラン麻酔薬を使用して鎮静させた。左足の毛を剃り、準備処置をした。総坐骨神経を露出させ、鈍的切開により筋肉（大腿二頭筋）を切り離すことにより、中大腿部の癒着組織から自由にした。坐骨神経の三分岐の近くで、約７ｍｍの神経を癒着組織から切り離した。４つの結さつを、約１ｍｍ離した状態で、６．０クローミック腸線を使用して神経の周りで緩く結んだ。縫合のそれぞれは、坐骨神経の周りでこま結びにより緩く結んだ。露出部を取り囲む筋肉の短い痙攣が、所望の絞扼の指標であった。次いでその部位を、適切な縫合材料を使用して閉じた。術後のケアおよび観察を、動物の意識が回復するまで実施した。動物を、引き摺り（ｄｒａｇｇｉｎｇ）（不慮の手術損傷による）に関して術後１および３日目に観察し、健康障害の徴候および一般的な健康問題に関しては毎日観察した。
【０１７８】
行動試験。動物に、神経因性疼痛評価のための一連の行動試験を行った。機械的異痛症のＶｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、表４に従って、ランダム化に関するベースライン測定を実現するために手術前に次いで手術後１４日目（試験物品の効力）に、両方の後足に関して行った。
【０１７９】
【表４】
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機械的異痛症。手術前に２回、動物を異痛症装置に順応させた。これにより、ラットを試験デバイスに馴染ませて装置に慣れさせ、したがってラットは試験の時にも静かであった。機械的異痛症の試験は、鎮痛化合物の抗侵害受容特性を評価するのに使用した。動物を最初に試験チャンバに馴染ませて、その疼痛閾値を評価するのに十分静かになるようにした。治療群に対してブラインドである技術者が、直径が増大していく一連のグレード付けされたナイロンフィラメント（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）を使用して、ラットの両方の後足に軽く圧力をかけた。フィラメントを、曲がるまで、かつ痛みを感じたと見なされるそのときにラットが足を引っ込めることにより応答するまで、足の腹側面に対して直角に押圧した。閾値異痛症は、Ｃｈａｐｌａｎアップダウン法を使用して決定し、試験の精神物理的スケールを使用して、各ラットごとに引っ込めるときの正確な力を得た。左右両方の後足について、各時点で試験をした。試験順序は、同側（影響を受けた）の脚の後に反対側の脚であった。２本の脚の試験の間は約２０分であった。
【０１８０】
投与。１４日目に、群１および３の動物に、表３に従いビヒクルまたは（＋）−ナロキソンＨＣｌの皮下注射を行った。これらの動物には、１ｍＬ／ｋｇ投与した。１４日目に、群２の動物には、表３に従いガバペンチンの腹腔内注射をした。これらの動物にも、１ｍＬ／ｋｇで投与した。
【０１８１】
統計。異痛症データを、３×２分散分析により、群同士でかつ足および時点の間で比較した。データが有意であった場合（ｐ＜０．０５）、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を利用して、個々の群の相違を決定した。
【０１８２】
結果。機械的異痛症試験は、手術前（ベースライン）と、投与前の術後１４日目と、投与３０分後および９０分後に行った。ベースラインデータは図に含まれないが、全ての動物は、最大スコア１７ｇを実現し、これはこの試験で使用されたフィラメントの最大の力に対して感受性がないことを示している。１４日目の投与前試験では、１７ｇのスコアに応答し続ける何匹かの動物がいた。これは、このサブセットの動物において神経因性疼痛を引き起こすので手術が有効ではなかったことを示し、したがって、これらの動物は、データ集合から取り出し、統計分析から除外した。最終的なサンプルサイズおよび異痛症データを、左足（影響を受けた。）に関しては図２Ａに、右足に関しては図２Ｂ（影響を受けていない。）に示す。
【０１８３】
図２Ａのデータは、術前ベースラインデータ（治療に関してｐ＜０．０１、時間に関してｐ＜０．００１）に関して、３群全てで左足での有意な異痛症を実証している。投与後、ガバペンチンおよび（＋）−ナロキソンの両方は、３０分および９０分の両方で異痛症を著しく低減させるのに有効であった。右足のデータは図２Ｂに示されており、これらのデータは、このモデルで予測されたような右足の異痛症が無かったことを明らかにしている。機械的異痛症試験の９０分の時点での閾値が、ビヒクル群で観察されたものよりも高いことが実証されたガバペンチン群を除いて、有意な群同士の差または時間による差はなかった。これは、ガバペンチンが末梢に投与されかつ堅牢な鎮静効果が両側にあったことを考えると、驚くべきことではない。
【０１８４】
結論。この研究は、術後１４日目で試験をしたときに神経因性疼痛を実現した動物の左足の異痛症を低減させる、試験薬剤、（＋）−ナロキソンの効力を試験した。この結果は、試験がなされた両方の時点で、（＋）−ナロキソンによって有意な鎮静が実現されたことを示したが、これは陽性対照ガバペンチンの結果に類似していた。したがって、（＋）−ナロキソンＨＣｌは、６６．７ｍｇ／ｋｇの用量を使用して１４日目に投与した後、３０および９０分の時間的経過において神経因性疼痛を逆転させるのに有効な鎮静薬であった。
【０１８５】
（実施例４）
神経因性疼痛の動物モデルにおける（＋）−モルフィナンの評価
下記の実施例は、慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）を受けたラットにおいて、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験により評価したときに、異痛症を逆転させるためのいくつかの特定の（＋）−モルフィナンの有効性を評価するように設計された。
【０１８６】
異痛症は、上記実施例３で本質的に記載したように、（オス、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの群で誘発された。手術前、動物に試験を行って、そのベースラインｖｏｎ  Ｆｒｅｙスコアを確立させた。どちらかの脚で４．６５よりも低いＬｏｇ絶対値ｖｏｎ  Ｆｒｅｙスコアを有する任意の動物を、研究から除外した。ＣＣＩ手術を、上記にて詳述したように左坐骨神経に行った。術後４および１４日目に、異痛症が確立されたことを確実にするため、機械的異痛症のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して動物に試験を行った。
【０１８７】
術後約１４日目から開始して、動物に、４日間にわたり１日１回投薬した。化合物ＩＩ−２５、ＩＩ−９３、ＩＩ−６２、およびＩＩＩ−２を試験した。表５は、治療群を示す。全ての薬物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。異痛症は、各投与の前と、各投与から３時間後も試験をした。薬物投与および試験は、盲検で行った。投与から４日後、動物を犠牲にし、心臓灌流を行い、脊髄を除去し、さらなる分析のために保存した。
【０１８８】
【表５】
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全てのデータは、他に指示しない限り生理食塩液と比較して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉのｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定を用いた二元配置分散分析を使用して分析された。曲線下面積（ＡＵＣ）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、比較は、Ｄｕｎｎｅｔのｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定による一元配置分散分析を使用して行った。
【０１８９】
結果。ラットの全ての群は、異痛症を発症した。図３は、異痛症発症の代表的なプロットを示し、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙスコアが、様々な治療群での０日目（術前）と術後４および１４日目にプロットされている。（＋）−ナロキソンで治療したラットは、任意の用量で、異痛症のいかなる逆転も示さなかった（データは図示せず。）。したがって、（＋）−ナロキソンは、現行のプロトコルを使用した投与３時間後の異痛症の逆転には有効ではないようである。
【０１９０】
化合物ＩＩ−２５は、中用量（Ｐ＜０．０５）または高用量（Ｐ＜０．０５）の後、生理食塩液に比べ、両側での異痛症の逆転に対して有意な全体的効果を示した。図４は、化合物ＩＩ−２５を異なる用量で投与した４日間のそれぞれについて、同側（Ａ〜Ｄ）および反対側の足（Ｅ〜Ｈ）での異痛症応答の時間的経過（すなわち、投与前および投与後）を示す。効果は、高用量で治療したラットにおいては投与の１日目で（３時間Ｐ＜０．０５）、また中用量で治療したラットにおいては投与の３日目で、最も顕著であった（５１時間Ｐ＜０．０５）。曲線下分析を、図５に示す。このプロットから、７．３ｍｇ／ｋｇおよび７３ｍｇ／ｋｇの用量で、異痛症を有意に逆転させたことが明らかである。動物の５〜６匹（高用量の化合物ＩＩ−２５で治療されていたことが後で明らかにされた。）は、少なくとも１回の投与後において他の動物よりも眠っているように見えることが観察された。
【０１９１】
化合物ＩＩ−９３は、高用量の後でのみ、同側の足での異痛症を有意に逆転させた（Ｐ＜０．０１）。この効果は、投与の２および３日目で最も顕著であった（２７時間Ｐ＜０．０１、５１時間Ｐ＜０．０１）（図６Ａ〜Ｄ参照）。曲線下分析を、図７にプロットし、同側の足における異痛症の有意な逆転（図７Ａ参照）が、高用量（すなわち、７９ｍｇ／ｋｇ）の化合物ＩＩ−９３で治療した後に検出された。試験の全体を通して、ラットの多くは眠っているようであるかまたは静かであることが観察され、一部のラットは同側の足にいくらかの腫脹があった。盲検解除後、高用量の化合物ＩＩ−９３で治療した７匹の動物は、少なくとも１回の投与後に静かな状態を示し、かつ同側の足に腫脹を有し、中用量で治療した２匹のラットおよび低用量で治療した１匹のラットは、いくらか静かな状態を示すことが明らかになった。
【０１９２】
化合物ＩＩ−６２は、いかなる用量も異痛症を有意に逆転させなかった（データは図示せず。）。曲線下面積分析は、生理食塩液に比べ、任意の用量の化合物ＩＩ−６２による全体的な効果はないことを実証したが、しかし時間経過分析は、投与の４日目に同側の足の異痛症の微かな逆転があることを明らかにした。盲検解除後、低用量で治療した１匹のラット、中用量で治療した１匹、および高用量の化合物ＩＩ−６２で治療した２匹のラットは、少なくとも１回の投与後に他のラットよりも眠っているように見えることが明らかになった。高用量の化合物ＩＩ−６２の注射は、注射したときにラットを刺激したようであることも観察された。この用量が投与されたラットの何匹かは、翌日、注射部位の周りに腫脹を示した。
【０１９３】
化合物ＩＩＩ−２は、いかなる用量も異痛症に効果がなかった（データは図示せず。）。実施された統計試験のいずれにおいても、生理食塩液に比べ、この化合物の有意な効果はなかった。低用量の化合物ＩＩＩ−２で治療されていたことが後で明らかにされた２匹のラットは、投与後試験セッションの１つの間中、高レベルの眠気を有していた。
【０１９４】
まとめると、この研究は、試験をした２種の（＋）−モルフィナン、すなわち化合物ＩＩ−２５およびＩＩ−９３が、機械的異痛症の逆転に効果的であることを明らかにした。
【０１９５】
（実施例５）
アセトアミノフェン誘発性の肝毒性を阻害し／低減させる（＋）−モルフィナンの評価
アセトアミノフェン誘発性の肝損傷は、急性肝機能不全による死亡の最も一般的な原因である。（＋）−モルフィナンによる治療は、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）により誘発された急性肝損傷を低減または予防することができる。毒性用量のＡＰＡＰに曝された後の肝損傷を低減させるための、本明細書に開示された（＋）−モルフィナン化合物の一部の有効性について、ＡＰＡＰ誘発性毒性のマウスモデルで試験をした。
【０１９６】
このために、ＡＰＡＰ誘発性肝毒性を、５００ｍｇ／ｋｇの用量でＰＢＳに溶かしたＡＰＡＰの１回の腹腔内（ｉｐ）注射によって、８〜１０週齢の間のオスＣ５７ＢＬ／６マウスで誘発させた（Ｉｍａｅｄａら、（２００９年）Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．１１９巻（２号）：３０５〜３１４頁）。（＋）−モルフィナンが肝毒性を低減させる能力について、下記の群で試験をした。
１）ＡＰＡＰなし、およびＰＢＳ
２）ＡＰＡＰおよびＰＢＳ
３）ＡＰＡＰなし、および（＋）−モルフィナン
４）ＡＰＡＰおよび（＋）−モルフィナン
（＋）−モルフィナン（またはＰＢＳ）を、ＡＰＡＰ注射と同時にまたはＡＰＡＰ注射の１時間前に、１回の皮下注射（ｓｃ）または腹腔内注射として投与した。表６は、試験をした（＋）−モルフィナンを示す。
【０１９７】
【表６】
0005911484.tif 000071
マウスを、ＡＰＡＰ治療後１２時間で犠牲にした。肝臓サンプルをＨ＆Ｅで染色し、壊死および出血の徴候について分析した。組織学的スコアを、標準的な評定尺度を使用して割り当てた。血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルも、標準的なアッセイを使用して各動物で測定した。
【０１９８】
ＡＰＡＰのみが投与された動物は、高い組織学的スコアおよび高いＡＬＴレベルによって明らかにされるように、著しい肝損傷を有していた。毒性用量のＡＰＡＰと同時に投与された（＋）−ナロキソンは、保護を本質的にもたらさなかった。図８に示されるように、（＋）−ナロキソンはＡＬＴレベルを低下させたが、壊死および出血に関する組織学的スコアを改善しなかった。
【０１９９】
化合物ＩＩ−７８は、ＡＰＡＰで誘発された毒性からの保護をもたらした。化合物ＩＩ−７８は、肝臓を、壊死および出血から保護し（Ｐ＜０．０５）−組織学的スコアは、ＡＰＡＰでのみ治療した場合の約半分まで低下した（図９Ａ参照）。同様に、ＡＬＴレベルは、化合物ＩＩ−７８での前処理によって有意に低下した（Ｐ＜０．０５）（図９Ｂ参照）。
【０２００】
化合物ＩＩ−２４、ＩＩ−９３、またはＩＩＩ−２はいずれも、ＡＰＡＰにより誘発される毒性からのいかなる保護ももたらさなかった（データは図示せず。）。各化合物に関し、組織学的スコアは、ＡＰＡＰにのみ曝された場合とほぼ同じであり、ＡＬＴレベルは２つの群の間で類似していた。
【０２０１】
（実施例６）
ＥＡＥモデルを使用して炎症を阻害し／低減させる（＋）−モルフィナンの評価
（＋）−モルフィナンが炎症を低減させる有効性について、ＥＡＥ（実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）Ｌｅｗｉｓラットモデルを使用して試験をした。このために、メスＬｅｗｉｓラット（７週齢、約２００ｇ）を用いて、１０ラット／群の６つの群を、この研究では使用した。これらの群は、ビヒクル（２０％の２−ヒドロキシプロピル、β−シクロデキストリン、ＨＢＣ）、陽性対照（プレドニゾロン）、および４種の試験（＋）−モルフィナンを含んでいた。これらの群を、以下に示す。
１．ビヒクル：２．５ｍｌ／ｋｇの２０％ＨＢＣ、８０％ＰＢＳ
２．プレドニゾロン：４．５ｍｇ／ｋｇ（２０％ＨＢＣ、８０％ＰＢＳ）、ｉｐ
３．Ｃｍｐｄ  ＩＩ−２４  ２０ｍｇ／ｋｇ（滅菌、ｄｄＨ２Ｏ）、ｓｃ
４．Ｃｍｐｄ  ＩＩ−３８  ２０ｍｇ／ｋｇ（滅菌、ｄｄＨ２Ｏ）、ｓｃ
５．Ｃｍｐｄ  ＩＩ−７８  ２０ｍｇ／ｋｇ（滅菌、ｄｄＨ２Ｏ）、ｓｃ
６．Ｃｍｐｄ  ＩＩ−９８  ５ｍｇ／ｋｇ（滅菌、ｄｄＨ２Ｏ）、ｓｃ
各ラットに対し、意識の抑制（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒｅｓｔｒａｉｎｔ）を使用して後足の主な肉球のそれぞれに、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７およびモルモットの脊髄のエマルジョン０．０５ｍｌを注射した。化合物（またはビヒクル）を、１日２回（ｂｉｄ）投与した。最初の用量は、ＥＡＥ誘発前に与えた。投薬を２０日間継続した。
【０２０２】
体重、足の太さ、およびＥＡＥの臨床的徴候を、治療の第２週で開始して毎週２回、各ラットごとに測定し、研究終了まで継続した。臨床的スコアリングを、下記の表に従い実施した。スコアが明快ではないラットには、３．５などの半分のスコアが与えられた。統計を、疾患の発症が観察されてから回復するまでの期間にわたり、臨床スコアに対して実施した。反復測定一元配置分散分析の後、有意性が実施された場合は、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔｈｏｃ検定を行った（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）。データを、平均値±ＳＥＭとして示した。
【０２０３】
【表７】
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ラットの各群ごとのＥＡＥ臨床スコアを、図１０に示す。プレドニゾロン（陽性対照）およびＣｍｐｄ  ＩＩ−９８（５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ  皮下）は、ビヒクル対照に比べてＥＡＥ臨床スコアを有意に低下させた（ｐ＜０．０５）。最初に、Ｃｍｐｄ  ＩＩ−９８を２０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄで投与したが、急性毒性が観察された。投与の２日目に、Ｃｍｐｄ  ＩＩ−９８を５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ皮下での送達を開始した。
【０２０４】
化合物Ｃｍｐｄ  ＩＩ−２４、Ｃｍｐｄ  ＩＩ−３８、およびＣｍｐｄ  ＩＩ−７８を、２０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄで皮下送達したが、ビヒクル対照に比べてＥＡＥは改善されなかった。Ｃｍｐｄ  ＩＩ−３８は溶液に溶解しなかったが、研究の全体を通して懸濁液として送達された。懸濁液が、効力が発揮できるよう十分な血漿濃度をもたらすために体内で適切に溶解したか否かはわかっていない。
【０２０５】
まとめると、Ｃｍｐｄ  ＩＩ−９８は、ＥＡＥ  Ｌｅｗｉｓラットモデルで抗炎症効果を発揮した。
【０２０６】
（実施例７）
腫瘍増殖および転移を阻害し／低減させる（＋）−モルフィナンの評価
（＋）−モルフィナンが膵臓腫瘍増殖および転移を阻害するか否かを決定するために、下記の実施例を行ってもよい。ヒト膵臓腫瘍細胞系ＡｓＰＣ−１細胞（約１×１０６）を、０日目にヌードマウスの膵臓に注射することもできる。１０日目（腫瘍が直径約３〜４ｍｍであるとき）、マウスを少なくとも２つの治療群（１群当たり約１０マウス）、すなわち（１）対照−治療なし、および（２）（＋）−モルフィナン治療に分けた。対照群には、（１つまたは複数の）（＋）−モルフィナン治療群と同様の手法で、ＰＢＳまたはビヒクルを投与してもよい。（＋）−モルフィナンは、１０〜１５日にわたって毎日腹腔内投与してもよく、１０〜１５日にわたって毎日皮下投与してもよく、４日ごとに合計４回静脈内投与してもよい。２４／２５日目に、マウスを犠牲にしてもよい。（＋）−モルフィナンによる治療が腫瘍増殖を低減させたか否かを決定するために、腫瘍を計量してもよくかつ／または腫瘍の体積を定量化してもよい。転移部位の出現は、肺、肝臓、およびリンパで決定することができ、その結果、転移に対する（＋）−モルフィナンの効果が決定される。
【０２０７】
同様の分析は、別のタイプの化学療法薬と組み合わせて（＋）−モルフィナンを使用することにより行うことができる。
【０２０８】
（実施例８）
異種移植腫瘍を治療するための、化学療法薬と組み合わせた（＋）−モルフィナンの評価
（＋）−モルフィナンが化学療法薬の効力を増大させるか否かを決定するために、下記の試験を行ってもよい。メスヌードマウス（Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１  ｎｕ／ｎｕ、５〜６週齢）に対し、右肩領域にＥＧＦＲ発現ヒト腫瘍細胞を皮下注射してもよい。マウスを、下記の治療群（約１０マウス／群）に分けることができる。
１）ビヒクル：生理食塩液
２）シスプラチン６ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、３×毎日
３）シスプラチン６ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、および（＋）−モルフィナン２０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ、３×毎日
４）ＥＧＦＲ阻害剤、ｉｖ、３×毎日
５）ＥＧＦＲ阻害剤、ｉｖ、および（＋）−モルフィナン２０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ、３×毎日
６）（＋）−モルフィナン２０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ、３×毎日
腫瘍の触診を、移植後７日目に開始してもよい。腫瘍は、週に３回観察し測定することができる。カリパス測定−ｍｍを単位とする幅（スモールメジャー）×長さ（ラージメジャー）。体重を、試験の１日目（細胞移植の日）と、壊死までの毎週１回、記録することができる。げっ歯類腫瘍に関するＮＩＨ安楽死指針に従うことになる（例えば、腫瘍直径が２０ｍｍを超える場合、腫瘍が潰瘍化腫瘍である場合、腫瘍が、動物の食べる、飲む、廃棄物を排出する、呼吸する、または移動する能力を深刻に制限する場合、動物が痩せるようになり、かつ／または研究前の体重の２０％超を失う場合）。
【図１Ａ】
0005911484.tif 000078
【図１Ｂ】
0005911484.tif 000079
【図１Ｃ】
0005911484.tif 000080
【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
0005911484.tif 000084
【図２Ａ】
0005911484.tif 000085
【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
0005911484.tif 000088
【図４−１】
0005911484.tif 000089
【図４−２】
0005911484.tif 000090
【図４−３】
0005911484.tif 000091
【図４−４】
0005911484.tif 000092
【図５Ａ】
0005911484.tif 000093
【図５Ｂ】
0005911484.tif 000094
【図６−１】
0005911484.tif 000095
【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図７Ａ】
0005911484.tif 000099
【図７Ｂ】
0005911484.tif 000100
【図８】
0005911484.tif 000101
【図９】
0005911484.tif 000102
【図１０】
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