(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼圧を低下させるための医薬組成物であって、式Ｉで示される構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、
【化１】
0006045495.tif 000023
上記式Ｉにおいて、
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はメチルであり；
Ｒ3はＨであり；そして
Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチルフェニル、
0006045495.tif 000024
0006045495.tif 000025
前記フェニルは任意にＣ1-6アルキルで置換されても良いことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩで示される化合物、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、
【化２】
0006045495.tif 000026
式ＩＩにおいて、
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はメチルであり；
Ｒ3はＨであり；そして
Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチルフェニル、
0006045495.tif 000027
0006045495.tif 000028
前記フェニルは任意にＣ1-6アルキルで置換されても良いことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＩＩで示される化合物、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、
【化３】
0006045495.tif 000029
式ＩＩＩ
式ＩＩＩにおいて、
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はメチルであり；
Ｒ3はＨであり；そして
Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチルフェニル、
0006045495.tif 000030
0006045495.tif 000031
前記フェニルは任意にＣ1-6アルキルで置換されても良いことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
眼圧を低下させるための医薬組成物であって、
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−アミノ−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；  ２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチルー酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；及び
２−アミノ−３−フェニル・プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
から選択される化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物。
【請求項５】
症状がでている眼が、少なくとも８時間は基底眼圧未満の眼圧を維持することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
症状がでている眼が、少なくとも１０時間は基底眼圧未満の眼圧を維持することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
症状がでている眼が、少なくとも１２時間は基底眼圧未満の眼圧を維持することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記組成物が、
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−アミノ−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；及び
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
から選択される化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩
を、重量ベースで０．０００５％から５％の範囲で含んでいることを特徴とする、請求項１又は４記載の医薬組成物。
【請求項９】
上記組成物が、
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−アミノ−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；及び
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
から選択される化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩
を、重量ベースで０．００５％から２％の範囲で含んでいることを特徴とする、請求項１又は４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
上記組成物が、
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
酢酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
安息香酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−アミノ−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；及び
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル；
から選択される化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩
を、重量ベースで０．０５％から２％の範囲で含んでいることを特徴とする、請求項１又は４記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記組成物がさらに、重量ベースで０．００１％から１％の範囲の保存剤を含んでいることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
上記組成物がさらに、重量ベースで０．０１％から０．５％の範囲の保存剤を含んでいることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
上記組成物がさらに、重量ベースで０．００１％から０．０１％の範囲の保存剤を含んでいることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
上記組成物がさらに、重量ベースで０．０１％から１％の範囲の助溶剤を含んでいることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
上記組成物がさらに、重量ベースで０．０１％から２％の範囲の増粘剤を含んでいることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉで示される構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩の、眼圧を低下させるための医薬組成物の製造の為の使用であって、
【化４】
0006045495.tif 000032
上記式Ｉにおいて、
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はメチルであり；
Ｒ3はＨであり；そして
Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチルフェニル、
0006045495.tif 000033
0006045495.tif 000034
前記フェニルは任意にＣ1-6アルキルで置換されても良い、
前記使用。
【請求項１７】
包装材と前記包装材に含まれている医療用薬剤で構成される眼圧を低下させるための製品において、上記包装材がラベルを含んでおり、さらに、前記医療用薬剤が、以下の図で示す式ＩＩの化合物、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和物、その結晶形態、その個々の互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を有効な量だけ含んでいることを特徴とし、
【化５】
0006045495.tif 000035
式ＩＩ
式ＩＩにおいて、
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はメチルであり；
Ｒ3はＨであり；そして
Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、メチルフェニル、
0006045495.tif 000036
0006045495.tif 000037
前記フェニルは任意にＣ1-6アルキルで置換されても良いことを特徴とする、前記製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は２０１０年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３８３．３７０号に対する優先権を主張するものである。同特許出願は、参照により、その開示全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、眼圧を低下させる治療を必要とする対象者の眼圧を低下させるための方法に関しており、この方法は［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールあるいはそのエナンチオマーのエステル・プロドラッグを含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。
【背景技術】
【０００２】
３α―１及び３α―２アドレナリン受容体は分子的及び薬学的に特徴づけがなされている。これらのαアドレナリン受容体の活性化は治療に有効に適用できる生理学的な反応を誘発させる。
【０００３】
一般的にはメデトミジンという名称で知られている化合物４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールはα２アドレナリン・アゴニストであり、動物の鎮静に用いられる。一般的にはデックスメデトミジンとして知られているメデトミジンの（Ｓ）エナンチオマーの塩酸塩である（ｓ）４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールもネコやイヌにおける鎮静作用や鎮痛作用に利用できることが示されている。
【０００４】
デックスメデトミジンの代謝物質は（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールで、そのラセミ化合物と共に、化合物［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのことはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  （１９９７），  ７６２８１；２９，  ２８１−２９１にＨｕｉ，  Ｙ．−Ｈ等によって述べられている。
【０００５】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９３），  ３０（６），  （１６４５−１６５１）の中でＳｔｏｉｌｏｖ等によって“メトミジン及びメデトミジン代謝物質：４’（５’）−イミダゾリルメチル基を有する１，２，３−置換アレーンの合成”と題する論文の中でも述べられている。
【０００６】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｓｙｎｏｐｓｅｓ  （１９９３），  （４）の１５２−３にＫａｖａｎａｇｈ等が「メデトミジンの代謝物質である可能性のあるメデトミジン｛１−（２−３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−［イミダゾール４（５）−イル］エタンの合成｝と題する論文の中で、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールについて述べている。
【０００７】
【化１】
0006045495.tif 000002
メデトミジン
４−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＣＡＳ  ８６３４７−１４−０
【０００８】
【化２】
0006045495.tif 000003
デックスメデトミジン
（ｓ）−４−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＣＡＳ  １８９２５５−７９−６
【０００９】
【化３】
0006045495.tif 000004
（３）−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール
ＣＡＳ  １２８３６６−５０−７
【００１０】
【化４】
0006045495.tif 000005
（Ｒ）−（３−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール
ＣＡＳ  １２４０２４４−３２−９
【００１１】
【化５】
0006045495.tif 000006
（Ｓ）−（３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール
ＣＡＳ  １８９２５５−７９−６
【００１２】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］については、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  （１９９０），  ２０（５），  ４７１−８０にＳａｉｏｎｅｎ等による「ラットにおけるメデトミジンのバイオトランスフォーメーション」と題する論文の中で述べられている。
【００１３】
ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１０９３９３０  Ａ１は［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］とその（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーについて開示している。
【発明の概要】
【００１４】
３α１及び３α２アドレナリン受容体は分子的及び薬学的に特徴づけがなされている。これらのαアドレナリン受容体の活性化は治療的に有効に利用できる生理学的な反応を誘発させる。
【００１５】
アドレナリンα２アゴニストは水性体液形成の調節と房水流失の促進で中心的な役割を果たしており、その結果、これらの化合物は緑内障患者の眼圧（ＩＯＰ）を低下させる。緑内障患者に対しては現在２つの薬が処方されており、１つはアプラクロニジン（Ａｌｃｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからロピジン（登録商標）の名称で提供されている）、もうひとつはブリモニジン（Ａｌｌｅｒｇｅｎ  Ｉｎｃ．からアルファゲンＰ（登録商標）の名称で提供されている）。これらの薬は昂進した眼圧を低下させる上では有効であるが、アルファゲンＰ（登録商標）は緑内障の長期治療に用いることを承認されているα２アドレナリン薬に過ぎず、一日のうちでも効果が失われてしまうので、一日に２−３回使用する必要があり、ロピジン（登録商標）の方は短期でのＩＯＰ管理に使用することだけを認められている。高齢の緑内障患者の人口を考えると、１日３回もの投薬頻度というのは最善のものとは到底言えず、患者はその投薬頻度を守りきれないであろう。
【００１６】
【化６】
0006045495.tif 000007
ブリモニジン
【００１７】
【化７】
0006045495.tif 000008
アプラクロニジン
【００１８】
本発明は、治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法に関しており、この方法は［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。加水分解及び／又は酵素によるそのエステル機能性部分を切断すると、その親化合物である［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］が放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的なモジュレータとして機能する。
【００１９】
別の態様で、本発明は治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法に関しており、この方法は（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグあるいはそれらを含む医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。そのエステル機能性部分を加水分解か酵素で切断すると、その親化合物である活性代謝物の（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］が放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的なモジュレータとして機能する。
【００２０】
別の態様で、本発明は治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法に関しており、この方法は（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグあるいはそれらを含む医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。そのエステル機能性部分を加水分解か酵素で切断すると、その親化合物である（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノール］が放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的なモジュレータとして機能する。
【００２１】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグはヒトを含む哺乳動物における一定の範囲のα２Ａ，２Ｂ，２Ｃの活性化で緩和される状態及び疾病の治療に有用であり、それらの疾患及び状態とは、緑内障、眼圧昂進、虚血性神経症、視神経症、痛み、内臓痛、角膜通、頭痛、偏頭痛、癌痛、背痛、過敏性腸症候群痛、筋肉痛及び痛みに関連した糖尿症神経障害、糖尿性網膜症、その他の角膜劣化状態、発作、認知症、神経精神病的状態、薬物依存及び常習的使用、禁断症状、強迫性障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、注意集中障害、精神異常、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー症、パーキンソン氏病、その他の神経変性疾患、皮膚病的状態、皮膚紅斑及び炎症、ざ瘡、加齢性黄斑変性、湿性筋肉変性、乾性筋肉変性、地図状萎縮、糖尿性筋肉浮腫、腫瘍、外傷治療、炎症及び網膜静脈閉塞症、緑内障などの状態が原因で視力が低下している患者の視力向上、網膜炎色素変性及び多発性硬化症に伴う神経炎、酒さ（皮膚直下の血管の膨張）、日焼け、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、ざ瘡酒さ、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚の赤らみ、顔面の毛細管拡張症（以前存在下毛細管部分の膨張）、酒さ鼻（小胞膨張による鼻の異常肥大）、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹（にじみ出たり固くなったりする）、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるい涙目、皮膚の紅斑、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブン・ジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患などである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、化合物：イソ酪酸  ３［（Ｓ）−１−（１−イソブチリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル（化合物１）が、アルファゲンＰ（登録商標）と等しい、あるいは比肩し得るような薬効を有しており、眼圧低下の効果がアルファゲンＰ（登録商標）より長いことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法に関しており、この方法は［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、及び（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを治療的に用いることができるα２アゴニストとして投与するステップを含んでいるか、そのステップで基本的に構成されているか、あるいは構成されている。
【００２４】
１つの好ましい実施の形態で、本発明は治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法に関しており、この方法は（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを治療的に用いることができるα２アゴニストとして治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいるか、そのステップで基本的に構成されているか、あるいは構成されている。そのエステル機能性部分が加水分解か酵素によって切断されると、親化合物であり活性代謝物質の（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールが放出されて、α２アドレナリン受容体の選択的モジュレータとして機能する。
【００２５】
本発明の１つの態様で、治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は治療的に有効な量の［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはそのエナンチオマー、あるいはその互変異性体のエステル・プロドラッグ、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている。
【００２６】
本発明の別の態様で、本発明の１つの態様で、治療を必要とする対象者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は治療的に有効な量の（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはその互変異性体のエステル・プロドラッグ、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている。
【００２７】
本発明の別の態様で、治療を必要とする対象者の眼圧を低下させるための方法が提供され、その方法は治療的に有効な量の（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはその互変異性体のエステル・プロドラッグ、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている。
【００２８】
本発明の別の形態で、治療を必要とする患者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は、治療的に有効な量のエステル・プロドラッグ：［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはそのエナンチオマーあるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ、その患者の眼圧昂進の影響を受けている眼球に１回分の用量として投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されており、その場合に症状が出ている眼球が投与された時間から少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、そしてより好ましくは少なくとも１２時間は基底眼圧未満の眼圧を維持することを特徴としている。
【００２９】
「基底」という用語は、本明細書で使われる場合、措置しなかった側の眼の眼圧測定を指している。
【００３０】
「対象者」という用語は、本明細書で使われる場合、ヒトの患者を指している。
【００３１】
本発明のさらに別の態様では、治療を必要としている患者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は、エステル・プロドラッグ：［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはそのエナンチオマーあるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる組成物を治療的に有効な量だけ、その患者の症状が出ている眼球に、１日当たり１回か２回、好ましくは１日１回投与するステップを含んでおり、その症状が出ている眼球はその日一日中、基底ラインより低い眼圧を維持することを特徴としている。
【００３２】
本発明の別の態様で、治療を必要としている患者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は、エステル・プロドラッグ：（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる組成物を治療的に有効な量だけ、その患者の症状が出ている眼球に１回分の用量として投与するステップを含んでおり、その症状が出ている眼球は、投与時間から少なくとも８時間、好ましくは１０時間、より好ましくは１２時間は基底ラインより低い眼圧を維持することを特徴としている。
【００３３】
本発明のさらに別の態様で、治療を必要としている患者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は、エステル・プロドラッグ：（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる組成物を治療的に有効な量だけ、その患者の症状が出ている眼球に、１日当たり１回か２回、好ましくは１日１回投与するステップを含んでおり、その症状が出ている眼球は、その日一日中は基底ラインより低い眼圧を維持することを特徴としている。
【００３４】
本発明の別の態様で、治療を必要としている患者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は、エステル・プロドラッグ：（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる組成物を治療的に有効な量だけ、その患者の症状が出ている眼球に１回分の用量として投与するステップを含んでおり、その症状が出ている眼球は、投与時間から少なくとも８時間、好ましくは１０時間、より好ましくは１２時間は基底ラインより低い眼圧を維持することを特徴としている。
【００３５】
本発明のさらに別の態様で、治療を必要としている患者の眼圧を低下させる方法が提供され、その方法は、エステル・プロドラッグ：（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる組成物を治療的に有効な量だけ、その患者の症状が出ている眼球に、１日当たり１回か２回、好ましくは１日１回投与するステップを含んでおり、その症状が出ている眼球は、その日一日中は基底ラインより低い眼圧を維持することを特徴としている。
【００３６】
「プロドラッグ」という「代謝的に切断可能な誘導体」という表現と共にたびたび用いられているが、これは、例えば、血液中での加水分解によって、本発明による親化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換される化合物形態を意味している。従って、プロドラッグとはその薬学的な作用を示す前に生体内変化させられてしまう基を有している化合物のことである。そうした基はそれを含んでいる化合物からｉｎ  ｖｉｖｏで簡単に切断される部分を含んでおり、その化合物はその切断の後にも薬学的な活性な状態に留まるか、あるいは薬学的に活性な状態になる。そうした代謝的に切断可能な基はこの技術分野の開業医にはよく知られている１つのクラス（群）を形成している。それらには、アルカノイ（つまり、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換あるいは置換炭素環式のアロイル（ベンゾイル、置換ベンゾイル、及び１−及び２−ナフトイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル−及びトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸、と共に形成されているモノエステル類（サクシニルなど）、リン酸塩、硫酸塩、スルフォネート、スルフォニル、スルフィニルなどの基である。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、その代謝可能な基の存在のおかげで親化合物に付与される可溶性や吸収速度が増大される結果として、それらの化合物がより改善された生体内利用可能性を示すという利点を有している（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７）。
【００３７】
１つの態様で、本発明は従って治療を必要としている対象者の眼圧を低下させる方法に関するものであり、その方法は、式Ｉの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒化合物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、
【００３８】
【化８】
0006045495.tif 000009
式Ｉ
この式で、
Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールであり；そして
ＲはＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールである。
【００３９】
１つの好ましい態様で、本発明は従って治療を必要としている対象者の眼圧を低下させる方法に関するものであり、その方法は、式ＩＩの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和合物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。
【００４０】
【化９】
0006045495.tif 000010
式ＩＩ
この式で、
Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールであり；そして
ＲはＣ1-10  アルキル、ヘテロ環又はアリールである。
【００４１】
別の態様で、本発明は従って治療を必要としている対象者の眼圧を低下させる方法に関するものであり、その方法は、式ＩＩＩの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、
【００４２】
【化１０】
0006045495.tif 000011
式ＩＩＩ
この式で、
Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環又はアリールであり；そして
ＲはＣ1-10  アルキル、ヘテロ環又はアリールである。
【００４３】
以下のパラグラフでは、本発明による化合物を構成する種々の化学的構成部分の定義を述べるが、これらの定義は、特に別の注記がない限り、本明細書と請求項全体を通じて同じように適用されることを意図している。
【００４４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使われる場合、直鎖あるいは分岐アルカンあるいはそれらの組み合わせを有し１−１０個の炭素原子、好ましくは１−８個の炭素原子、より好ましくは１−４個の炭素原子を含んでいる飽和一価アルカン部分を含むものと定義されている。アルキル部分はオプションとして、アミノ基、アリール基、ハロゲンなどによって置換させることができる。アルキル鎖の１つのメチレン（−ＣＨ2−）をカルボニル、−ＮＨ−、カルボキシル、アミド、硫黄、あるいは酸素と置き換えることができる。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチル−ブチル、２−アミノ−Ｎ−イソブチル・アセトアミド、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルフェニル、メチルフェニル、２−アミノ−３−メチル−ブタンアミド−Ｎ−２−メチル−１−プロピル、１−アミノ−２−メチル−プロピル−１−イルなどがある。
【００４５】
「ヘテロ環」という用語は、本明細書で使われる場合、芳香性あるいは非芳香性で構成要素が５−１０の単環あるいは二環の環状構造で、ＯかＮかＳか又はその組み合わせから選択される少なくとも１つの炭素環構造を中断している原子あるいはその組み合わせを含んでいる。ヘテロ環は、オプションとしては、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基によって置換することができる。例としては、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリリル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルなどである。
【００４６】
「アリール」という用語は、本明細書で使われる場合、６−１０の炭素原子を含む単環あるいは二環の環状構造で構成される芳香性炭化水素から、１つの水素原子を取り除くことによって誘導される有機性構成部分と定義され、フェニルやナフチルが含まれる。アリール基はオプションとしては、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基などによって置換することができる。例としてはフェニル、ナフチルなどがある。
【００４７】
「Ｈ」という用語は、本明細書で使われる場合、水素原子を指す。
【００４８】
「Ｏ」という用語は、本明細書で使われる場合、酸素原子を指す。
【００４９】
「Ｓ」という用語は、本明細書で使われる場合、硫黄原子を指す。
【００５０】
「Ｎ」という用語は、本明細書で使われる場合、窒素原子を指す。
【００５１】
「アミノ」という用語は、本明細書で使われる場合、式−ＮＨ2で示される基を指す。
【００５２】
「アミド」という用語は、本明細書で使われる場合、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−あるいは−ＮＨＣ（Ｏ）−で示される基を指す。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使われる場合、塩素、臭素、ヨウ素、あるいは弗素のうちの１つの原子を指す。
【００５４】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使われる場合、式−Ｃ＝Ｏで示される基を指す。
【００５５】
「カロボキシル」という用語は、本明細書で使われる場合、式−Ｃ（Ｏ）又は−ＯＣ（Ｏ）−で示される基を指す。
【００５６】
通常、Ｒ1はＨ又はＣ1-3アルキルである。好ましいＲ1はＣ1-3アルキルである。最も好ましいＲ1はメチルである。
【００５７】
通常、Ｒ2はＨ又はＣ1-3アルキルである。好ましいＲ2はＣ1-3アルキルである。最も好ましいＲ2はメチルである。
【００５８】
通常、Ｒ3はＨ、Ｃ又はＣ1-10アルキル、ヘテロ環、又はアリールである。好ましいＲ3はＨ、フェニル、又はＣ1-10アルキルである。最も好ましいＲ3はＨである。
【００５９】
通常、ＲはＣ1-10アルキル、ヘテロ環、又はアリールである。好ましいＲはメチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチルフェニル、フェニル、２−アミノ−１−フェニルエチル、２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−メチル−プロピル−イル）、１−アミノ−２−メチル−プロピル−イル、及び２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピル−イルである。最も好ましいＲ基はｔ−ブチル、イソプロピルである。
【００６０】
「互変異性体」とは、本明細書で使われる場合、隣接する単結合と二重結合間の陽子の移行を意味している。互変異性体化プロセスは可逆的である。ここに述べられている化合物はその化合物の物理的特性の範囲内で互変異性体化を受ける可能性は有している。以下の例は、ここで述べられている化合物において起こり得る互変異性体化の例である。
【００６１】
【化１１】
0006045495.tif 000012
【００６２】
本発明による化合物は以下の物である。
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸３［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
酢酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
安息香酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
３−メチル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−（２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）］−エチル−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル
【００６３】
本発明による中間物は以下の物である。
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１−イソブチリル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
酢酸  ３−［（Ｓ）−１−（１−（１−アセチル−−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
安息香酸  ３−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾイル−ＩＨ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
３−メチル酪酸  ２−メチル−３−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝１−エチル−ベンジル  エステル；
フェニル−プロピオン酸  ２−メチル−｛３−（Ｓ）−１−［１−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝１−エチル−ベンジル  エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸−｛３−（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミド−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンゾイル  エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル；
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル  エステル
【００６４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物及びその中間物のいくつかはそれらの構造内に少なくとも１つの立体中心を有している。この立体中心は（Ｒ）及び（Ｓ）構成内にも存在している場合があり、この（Ｒ）及び（Ｓ）という表記はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−１３に述べられている規則に従って用いられている。
【００６５】
本発明による化合物は異なった多相型形態で存在することができる。上の式には明確には示されていないが、そうした形態も本発明の範囲内に含むことを意図している。
【００６６】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物及びその塩は溶媒和物の形態でも存在でき、その溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。そうした溶媒和物には、例えば、水和物、アルコール和物などがある。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」とは、上に示した化合物の上記の望ましい生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性効果は最低限あるいはまったく示さない塩あるいは複合体を指している。本発明による「薬学的に許容される塩」は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物が形成することができる治療的に活性であり、非毒性の塩基性又は酸性塩形状を含む。  塩基としての遊離形態で発生する式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の酸付加塩形態は、その遊離塩基を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの適切な無機酸で処理するか、あるいは、クエン酸、酢酸、シュウ酸、タルタル酸、こはく酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸、及び、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムなどのアルカリ性−及びアルカリ土類金属によって形成されるような塩基付加塩類によって処理することによって、得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （ｅｄｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａ  ＡｃｔａＺｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）
【００６８】
これらの化合物はこの技術分野の当業者に公知の薬学的に許容される第４級塩としても投与することができ、この第４級塩は式−ＮＹ+Ｚ-で示される第４級アンモニウム塩などであり、この式でＹはハロゲン、アルキル、あるいはベンジルであり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、あるいはカルボン酸塩（例えば、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、シナモン酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩などの対イオンである。
【００６９】
本発明の別の実施の形態で、薬学的に許容されるその基質中に本発明の化合物の少なくとも１つを含んでいる医薬品組成物が提供される。「薬学的に許容される」という表現はその基質や希釈剤や賦形剤がその組成物内の他の成分と共存性があって、その受容者に対して有害ではないということを意味している。
【００７０】
本発明による医薬品組成物は固体、溶液、乳剤、分散剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形状で使用することができ、得られる組成物は本発明による１つ以上の化合物を活性成分として、外用あるいは非経口的な使用に適した有機あるいは無機の基質あるいは賦形剤との混合状態で含んでいる。本発明の化合物は、錠剤やペレットやカプセルや座薬や溶液や乳剤や懸濁液やその他使用に適した形状で使用するために、例えば、通常の非毒性の薬学的に許容される基質と組み合わせることができる。使用可能な基質は、グルコース、ラクトース、アカシアの樹液、ジェラチン、マンニット、でんぷんペースト、マグネシウム・トリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素、鎖の長さが中間程度のトリグリセリド、デキストラン、及び製剤を固体、準固体、あるいは液体形状で製造するのに使用に適しているその他の基質などである。さらに、補助的な、安定剤、増ちょう剤、発色剤、及び香料を用いることもできる。本発明による化合物は、それらの医薬品組成物中に薬効プロセスや疾病状態に応じて望ましい効果を生み出すのに十分な量で含まれる。
【００７１】
本発明による化合物を含んでいる医薬品組成物は、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性あるいは油性懸濁液、分散可能な粉末や顆粒、乳剤、固い又は柔らかいカプセル、又はシロップやエリキシル剤など、経口での使用に適した形状であってもよい。経口使用のための組成物は医薬品組成物の製造の分野で知られているいかなる方法を用いて作られてもよく、そうした組成物は医薬品的に見た目が良く口に合うような製剤を提供するために、サクロース、ラクトースあるいはサッカリンなどの甘味料、ペッパーミントやイチャク草やイチゴの油などの香料、発色剤及び保存剤で構成される群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。用いられる賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウムやラクトースやリン酸カルシウムやリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチやポテトスターチやアルギン酸などの造粒剤や分解剤、（３）トラガント・ゴムやコーンスターチやジェラチンやアカシア樹液などの結合剤、そして（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、あるいはタルクなどの潤滑剤であってよい。錠剤はコーティングしない状態でもよいし、胃腸系内での分解と吸収を遅らせてその作用を長時間にわたり維持するために公知の技術でコーティングしてもよい。例えば，モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延剤を用いてもよい。いくつかの場合では、経口使用のための製剤は、その内部で、本発明による化合物が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、あるいはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている固いジェラチン・カプセルの形状であってもよい。また、本発明の化合物が、その内部で、水やオイル媒体、例えば、ピーナッツ・オイルや液体パラフィンやオリーブ・オイルなどと混合されている柔らかいジェラチン・カプセルであってもよい。
【００７２】
上記医薬品組成物は無菌で注射可能な懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は適切な分散剤あるいは加湿剤と懸濁剤を用いて公知の方法で製剤することができる。この無菌で注射可能な懸濁液は、例えば１，３−ブタンジオールに溶かした溶液など、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤あるいは溶剤内に溶かした無菌で注射可能な溶液あるいは懸濁剤であってもよい。溶媒あるいは懸濁媒体として無菌の不揮発性油が通常は用いられる。この目的のために、合成のモノ−あるいはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、セサミ油などの天然の野菜オイル、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油など、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸媒体などの無刺激性油を用いることができる。
【００７３】
本発明は、治療目的のための薬品を製造するための、式Ｉ、式ＩＩ、あるいは式ＩＩＩで示される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩の使用も関している。本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩ、あるいは式ＩＩＩの一般式で示される化合物、あるいは薬学的に活性のあるその誘導体や塩が使用される治療応用を意図した薬品の製造方法にも関係している。
【００７４】
個々の対象者は症状の重篤度において広い偏差を示すし、それぞれの薬剤もそれぞれ独特の治療特性を有しているので、個々の対象者に対して用いられる正確な投与方法と用量は医者の判断にゆだねられる。その患者に対しては、その化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末等いずれかの受容可能な形態で経口的に投与されるが、特にその患者が吐き気を感じるのであれば別の投与経路が必要になるであろう。そうした他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、埋め込みステント経由、髄こう内、硝子体内、眼球への局所的処方、眼球の後ろ側、筋肉内、静脈内、及び直腸内の投与形態が含まれる。どの場合でも、投与される化合物の量は、その状態の重篤度、患者の年齢と体重、その患者の全体的な身体状態、その状態の原因、そして投与の経路を考慮して、医者によって決められる。さらに、それらの製剤は任意の時間にわたってのその活性化合物を遅延させたり、あるいは治療期間中の任意の期間に放出される薬品の量を慎重に制御するように設計される。
【００７５】
［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、及びそれらの薬学的に許容される塩のエステル・プロドラッグは、点眼したり、直接注射したり、眼球の背後に適用するなどの異なった経路を通じて投与することができ、遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、あるいはこの技術分野で知られているいすれかの適切な薬剤投与システム（ＤＤＳ）などの放出量を抑えた投与デバイスなど、薬効作用の長期持続性をさらに向上させる製剤を投与することもできる。局所投与が好ましいが、この化合物は、米国特許第７，９３１，９０９号に述べられているような眼球内埋め込み物で使用することもできる。この特許はここで触れたので、その内容全体が本明細書に組み込まれる。そうした生体適合性埋め込み物には［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ、及び、眼球内により長い時間それらを放出し易くする［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグと結合したポリマーがある。
【００７６】
薬剤製品の眼科用製剤はこの技術分野ではよく知られており、例えば、米国特許出願公報第２００５００５９５８３号、第２００５０２７７５８４号、米国特許第７，２９７，６７９号及び第２００７００１５６９１号、及び米国特許第５，４７４，９７９号及び第６，５８２，７１８に述べられている。これらの特許はここで触れたので、その内容全体が本明細書に組み込まれる。［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグは、米国特許第７，４９１，３８３  Ｂ２に開示されているような薬効増進成分と共に製剤化することができる。この特許はここで触れたので、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
【００７７】
本発明による１つの方法においては、眼圧が投与後少なくとも８時間は下げられる。
【００７８】
本発明による１つの好ましい方法においては、眼圧が投与後少なくとも１０時間は下げられる。
【００７９】
本発明によるより好ましい方法においては、眼圧が投与後少なくとも１２時間は下げられる。
【００８０】
本発明による方法においては、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、そしてより好ましくは１２時間眼圧を低下させるために、１回分の用量として用いられる上記組成物は、薬学的に許容される媒体中に、重量ベースで０．０００５−５％、好ましくは０．００５−２％、より好ましくは０．０５−２％の割合で、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを含んでいる。
【００８１】
本発明の別の態様で、本発明による方法においては、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、そしてより好ましくは１２時間眼圧を低下させるために、１回分の用量として用いられる上記組成物は、薬学的に許容される媒体中に、重量ベースで０．０１−５％、好ましくは０．０１−２％、より好ましくは０．０５−２％の割合で、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを含んでいる。
【００８２】
本発明の別の態様で、本発明による方法においては、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、そしてより好ましくは１２時間眼圧を低下させるために、１回分の用量として用いられる上記組成物は、薬学的に許容される媒体中に、重量ベースで０．０１−５％、好ましくは０．０１−２％、より好ましくは０．０５−２％の割合で、（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを含んでいる。
【００８３】
局所投与用に組成物を形成する場合は、その医薬品組成物は好ましくはｐＨを５．５−８．０の範囲、例えば約６．９として、水溶液として製剤化される。その組成物は、好ましくは局所投与に適した点眼液として製剤化される。正確な処方箋は医師の判断に任されるが、好ましくは１日１回、双方の眼のそれぞれに１滴づつ、１−２回局所的に適用することが推奨される。本発明の方法において用いられる眼科用製剤での使用に望ましいと思われるその他の成分には、保存剤、溶剤、及び増粘剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、ホウ酸及びホウ酸ナトリウム十水和物（緩衝剤として）及び純水である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｙ  Ｊｉｍｍｙ  Ｄ．  Ｂａｒｔｌｅｔｔ，  Ｓｉｒｅｔ  Ｄ．  Ｊａａｎｕｓ，  ２００８，  ｐ２６６）。保存剤は使用中の微生物汚染を防ぐために必要である。適切な保存剤としては、安定化オキシクロロ複合体（ＰｕｒａｔｅＴＭという商品名で市販されている）、安定化二酸化塩素、塩化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチル・アルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、オナメールＭ、あるいは当業者に知られているその他の薬剤などがある（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  Ｊｕｎｅ  ２００１，  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｎｏｅｃｋｅｒ，  ＭＤ）。これらの保存剤の共通の副作用は炎症である。
【００８４】
通常、本発明の方法で用いられる組成物の場合、保存剤の効果的な濃度は、重量ベースで、０．００１％−１％の範囲、好ましくは０．０１％−０．５％の範囲である。特に、安定化オキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ  登録商標）の場合は、０．００１−０．０１％の範囲である。
【００８５】
本発明による化合物の成分の可溶性はその組成物に界面活性剤やその他の適切な助溶剤を加えることで促進される。そうした助溶剤には、ポリソルベート２０、６０及び８０、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４及びＰ−１０３、シクロデキストリン、ソルトル（Ｓｏｌｕｔｏｌ）、あるいは、当業者に知られているその他の薬剤などがある。通常、そうした洗剤は、重量ベースで、０．０１％−２％のレベルで用いられる。
【００８６】
上記製剤の投与における偏差を少なくするためにも、その製剤の懸濁液や乳剤における成分の物理的な分離を減らすためにも、及び／又は、その他の何らかの意味でその製剤を改良するためにも、単純な水溶液の粘度以上に製剤の粘度を上げておくことは、活性化合物の眼球内への吸収を増大させるために望ましいことである。そうした増粘剤には、例えば、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、メチル・セルロース、ヒロドキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、ヒロドキシプロピル・セルロース、あるいは当業者に知られているその他の薬剤がある。それらの薬剤は、通常は、重量ベースで、０．０１％から２％の範囲で用いられる。
【００８７】
以下の製剤は、緑内障に関連する眼圧昂進を治療するために局所的に使用される本発明の代表的な眼科用組成物である。１つの実施例で、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグの遊離塩基が無菌蒸留水に溶解され、塩酸が加えられ、その化合物の塩酸塩がｉｎ  ｓｉｔｕで形成された。この溶液をその溶液のｐＨが８．０になるまで、水酸化ナトリウムで滴定した。［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグの最終的な濃度は重量ベースで１％であった。別の実施例で、［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、（Ｓ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール、あるいは（Ｒ）［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグの遊離塩基をホウ酸、塩化ベンズアルコニウム及びグリセリンと共に無菌蒸留水に溶解させた。
【００８８】
本発明において、１つの化合物あるいは複数の化合物について触れる場合、特に特定の異性体型についての言及がない限り、その可能な異性体型のそれぞれをその範囲に含むことを意図している。
【００８９】
本発明は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩに示される構造を有する化合物を調製するためのプロセスにも関係している。以下に示す合成方式は本発明による化合物をいかにしてつくることができるかを図示している。当業者であれば、式Ｉ、ＩＩ、あるいはＩＩＩで示される範囲に含まれるいずれの化合物を合成するための以下の方式も日常的に修正したり適応させたりすることはできるであろう。
（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグを合成するための全体的方式
【００９０】
【化１２】
0006045495.tif 000013
【００９１】
第１のステップで、（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（ＣＡＳ  １８９２５５−７９−６）はＮ，Ｎ−ジメチル・ホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、及び４−ジメチル・アミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、望ましい塩化アシルと反応することができる。抽出が通常に行われると、中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）（０％−４０％酢酸エチルをヘキサンに加えたもの）によって残留物を精製して、中間化合物をアモルファス状固体として発生させることができる。
【００９２】
第２のステップで、最初の反応で得られた中間物はメタノール（ＭｅＯＨ）と反応することができる。ＭＰＬＣ（５０％酢酸エチルをヘキサンに加えて、次に、５％７Ｎのアンモニア／メタノール／ジクロロメタンを加えたもの）によって残留物を精製して、その望ましい化合物を固体として発生させることができる。
【００９３】
なお、上に述べた一般的な説明と以下に述べる詳細な説明は、例示的なもので説明のためだけのものであり、権利請求される発明を限定するものではない。本明細書で使われる場合、特に注記がない限り、単数表現は複数の場合もその意味範囲に含むものとする。
【００９４】
本発明は薬学的に許容される同位体的に濃縮された化合物のすべてを含んでいる。本発明のいずれの化合物も、1Ｈ（あるいはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（あるいはＤ）とか12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮物質を使用するなど、天然での比率より濃縮された、あるいはそれとは異なった１つ又は２つの同位体原子を含んでいる。窒素、酸素及び硫黄に関しても同様の置き換えを用いることができる。アイソトープ（同位体元素）の使用は、本発明の分析目的の態様と治療目的の態様で役に立つ可能性がある。例えば、重水素の使用は本発明の化合物の代謝（速度）を変えることにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期を増大させてくれる可能性がある。これらの化合物は、同位体的に濃縮された試薬を使用で述べられた調製法によって調製することができる。
【００９５】
以下の実施例は説明を目的とするだけのものであって、いかなる意味においても本発明を限定するものとみなされるべきではない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱せずに、以下の実施例の変更や修正が可能であることは容易に理解するであろう。
【００９６】
実施例で用いられている化合物のＩＵＰＡＣ名はＡＣＤ  ８版で一般化された。
【００９７】
実施例において特に注記がない限り、それぞれの化合物の特徴づけは以下の方法に従って行われる。
【００９８】
ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚバリアンで記録され、室温で得られる。化学シフトは内部ＴＭＳあるいは残留溶媒信号のいずれかに対してＰＰＭ基準で与えられる。
【００９９】
その合成についての説明がなされていないすべての試薬、溶剤、触媒はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒなどの化学品販売会社から購入されるものあるが、ＣＡＳいくつかの登録番号が示されている知られている反応中間物は、以下のような公知の手順を用いて自社内で調製されたものである。通常、本発明の化合物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製された。
【０１００】
実施例の説明では、以下の略語が用いられている。
0006045495.tif 000014
【０１０１】
実施例１
中間物１
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１−イソブチリル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−
ベンジル・エステル
ＤＭＦ（８ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）に（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（１，３４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＴＥＡ（３．５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（２．１８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌して、水で鎮静化してから、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（ヘキサンに０％−４０％エチルを加えたもの）で精製して、固体としての中間物１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  δｐｐｍ）：１．１５  （ｄ，ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３４（ｓ，３Ｈ），  ２．５８（ｈｅｐｔ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４（ｈｅｐｔ，  Ｊ＝７．７４Ｈｚ），  １Ｈ），  ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ）。
【０１０２】
中間物２−６は（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールから開始して、実施例１で述べた方法と同様の方法で調製された。それぞれの場合に用いられた塩化アシルとその結果を以下の表１に示す。
【０１０３】
【表１】
0006045495.tif 000015
【０１０４】
実施例２
化合物１
イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【０１０５】
【化１３】
0006045495.tif 000016
中間物１をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解して、その混合物を室温で２４時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をＭＣＰＬ（５０％酢酸エチルをヘキサンに加え、さらに５％’７Ｎ  ＮＨ3）／ＭｅＯＨ／ＤＣＭを加えたもの）で精製して、化合物１を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，３Ｈ），  ２．５６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （Ｓ，  ２Ｈ），  ６．７０  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５（Ｓ，  １Ｈ）。
【０１０６】
本発明による化合物２−６は対応する中間物をメタノールと反応させることで、実施例２に述べた手順に従って調製された。その結果を表２に示す。
【０１０７】
【表２】
0006045495.tif 000017
0006045495.tif 000018
【０１０８】
実施例３
中間物７
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸  ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル
ＤＭＦ（２ｍｌ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）に［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル−２−メチルフェニル］メタノール（２１６ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＥＤＣＬ（６７１ｍｇ，  ３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  （４２７ｍｇ，  ３．５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−バリン（６５１ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌して、水で鎮静化して、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラム・クロマトグラフィ（３０％酢酸エチルをヘキサンに加えたもの）で精製して、中間物７を白い固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，  δｐｐｍ）：０．８５−１．０１（ｍ，１２Ｈ），  １．２０−１．４８（ｍ，  １８Ｈ），  １．５６（ｄ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ），  ２．３５（Ｓ，３Ｈ），  ４．０３（ｍ，１Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），  ５．１５−５．２９（ｍ，２Ｈ），  ７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），  ７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），  ７．３３（Ｓ，１Ｈ），  ８．４４（Ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例４
中間物８
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
中間物７（６００ｍｇ，  ０．９８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解したものから、実施例２で述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８５−０．９５  （ｍ，６Ｈ），  １．４２  （ｍ，９Ｈ），  １．５４  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｍ，１Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，３Ｈ），  ４．００  （ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），５．１５−５．１８  （ｍ，２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，１Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例５
化合物７
２−アミノ−３−メチル酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【０１１１】
【化１４】
0006045495.tif 000019
中間物８（３９０ｍｇ，  ０．９４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸をジオキサン（８ｍｌ）に溶かしたものに加えた。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌して、次に、水で鎮静化して、水性飽和炭酸水素ナトリウムで中和して、クロロホルムに２５％イソプロピル・アルコールを溶かしたもので抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラム・クロマトグラフィ（ＤＣＭに５％  ７Ｎ  アンモニア／メタノールを溶かしたもの）で精製して、化合物７を白い固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８５  ８ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），  １．９６（ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．２５（ｍ，２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，  １Ｈ）。
【０１１２】
実施例６
中間物９
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−｛（Ｓ）−１−［１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−エチル｝−２−メチル−ベンジル・エステル
化合物７（４９０ｍｇ，  １．５５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１．０１ｇ，  ４．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＬ（１．０４ｇ，  ５．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６７１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から、実施例３で述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８５−０．９２（ｍ，１２Ｈ），  １．４３（Ｓ，９Ｈ），  １．５５  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．６０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．３５  （ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８−５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−２０  （ｍ，１Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，  １Ｈ）。
【０１１３】
実施例７
中間物１０
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  
３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
実施例２で述べた手順に従って、中間物９（７５０ｍｇ，  １．０５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶かしたものから、表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８９  （ｄ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４４  （Ｓ，  ９Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２，１４  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （Ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０  （Ｓ，  ２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），
７．５６  （Ｓ，  １Ｈ）。
【０１１４】
実施例８
化合物８
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【０１１５】
【化１５】
0006045495.tif 000020
実施例５に述べた手順に従って、中間物１０（４５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を８ｍｌの４Ｎ  塩酸／ジオキサンに溶かしたものから、表題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８５  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１−５．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例９
中間物１１
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸
３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
実施例３で述べた手順に従って、化合物８（４０５ｍｇ，  １．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリセリン（６７５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５９ｍｇ，  ４．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ  （５４７ｍｇ，  ４．４８ｍｍｏｌ）から表題の化合物を得た。表題の化合物を、５％  ７Ｎ  アンモニア／メタノールをＤＣＭに溶解したものを用いてカラム・クロマトグラフィによって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８９  （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，３Ｈ），  ４．７３  （ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．２５（ｍ，２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），７．１３−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，  １Ｈ）。
【０１１７】
実施例１０
化合物９
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【０１１８】
【化１６】
0006045495.tif 000021
実施例５で述べられた手順に従って、１０ｍｌの４Ｎ塩酸／ジオキサンを用いて、中間物１１（３２０ｍｇ，  ０．６８ｍｍｏｌ）から表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：０．８９  （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （Ｓ，  ３Ｈ），  ４．３７  （ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．２５  （ｍ，２Ｈ），  ６．６７  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，  １Ｈ）
【０１１９】
実施例１１
中間物１２
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−  ベンジル・エステル
（Ｓ）−［３−（１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノール（２１６ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ），  Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（７９５ｍｇ，  ３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  （６７１ｍｇ，  ３．５  ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ  （４２７ｍｇ，  ３．５ｍｍｏｌ）から、実施例３に述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。中間物１２は、３５−１００％酢酸エチルをヘキサンに溶解したものを用いて精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：１．３６  （Ｓ，９Ｈ），  １．５５  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２８  （Ｓ，  ３Ｈ），２．８５−２．９５  （ｍ，１Ｈ），  ３．０５−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （Ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，  １Ｈ）。
【０１２０】
実施例１２
化合物１０
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル
【０１２１】
【化１７】
0006045495.tif 000022
実施例５で述べられた手順に従って、8mlの４N塩酸／ジオキサンを用いて、中間物１２(240mg, 0.52mmol)から表題の化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：  δｐｐｍ）：１．５４  （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６  （Ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３−５．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１３−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （Ｓ，  １Ｈ）。
【０１２２】
以下のアッセイは、本発明による化合物の効力と選択性を実証するために行われたものである。
【０１２３】
実施例１３
用いられた実験動物は正常血圧の雄のダッチ−ベルトした、生後６か月以上のウサギであった（Ｍｙｔｌｅ’ｓ  Ｒａｂｂｉｔｒｙ）（ｎ＝４／化合物／用量スクリーン）ｐＨ５．５の１％ポリソルベート内で完全に加水分解した時に０．１５％あるいは０．３％の活性代謝物を生じる薬品製剤の単一用量（５０μｇ）をほぼ０７００時に右眼（措置した眼）にピペットで局所的に投与した。それらのウサギのＩＯＰ（措置した側と措置しなかった側の眼）を、局所点眼投与の直前と、投与から０．５、１、２、３、４、６及び８時間後に測定した。点眼液投与時（０時）でのＩＯＰを基底値として用いた。トノメトリック測定を開始する前に、０．０５％プロパラカイン（５０μｌ）をそれぞれの眼に投与した。トノメトリックＩＯＰ測定はＭｅｎｔｏｒ  Ｐｎｅｕｍｏｎｔｏｎｍｅｔｅｒを用いて行われた。さらに、すべての研究は遮蔽して行われた。それぞれのウサギに対して、投与と次の投与の間に少なくとも１週間のウォッシュ・アウト時間が設定された。すべての動物に対して、実験の全期間を通じて、鎮静作用、眼球刺激、及び瞳孔直径に関する検査が行われた。
【０１２４】
本発明の化合物とＩＯＰ実験から集められたデータのすべては、プロドラッグ：イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−  ベンジル・エステルが、テストされた濃度で、アルファガン（Ａｌｐｈａｇａｎ）Ｐ（登録商標）と等しいか比肩されうるＩＯＰ低減効果を有しており、アルファガン（Ａｌｐｈａｇａｎ）Ｐ（登録商標）より長い眼圧霊験効果を有することを示している。
【０１２５】
実施例１４
この例は、イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル含有組成物の眼圧低減効果を偽薬と比較して示している。イソ酪酸  ３−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）−エチル］−２−メチル−ベンジル・エステル含有組成物で措置したサルの眼圧は最大２４時間、低下傾向を維持する。
【図１】
0006045495.tif 000038