(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療を必要とする個体において疼痛を治療するための組成物であって、該組成物はＮＯＰアゴニストの有効用量を含み、そして該組成物は頭蓋顔面粘膜投与によって投与されることを特徴とし、ただし、該疼痛が、三叉神経関連疼痛である場合、該ＮＯＰアゴニストは、オキシトシンペプチドと共投与されるものではないことを特徴とし、ここで該ＮＯＰアゴニストはノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）である、組成物。
【請求項２】
前記治療が三叉神経疼痛、体性疼痛、神経障害性疼痛または内臓疼痛の治療を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療が急性疼痛または慢性疼痛の治療を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記疼痛が頭蓋顔面疼痛または頭部疼痛である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記頭蓋顔面疼痛または前記頭部疼痛が顎関節障害（ＴＭＪ）、片頭痛または三叉神経痛によって引き起こされている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記頭蓋顔面粘膜投与が鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記粘膜投与が鼻腔内投与であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤をさらに含み、該追加の活性剤は前記ＮＯＰアゴニストの投与の前、投与の後、または投与と同時に投与されることを特徴とし、ただし、該追加の活性剤はオキシトシンではないことを特徴とする、組成物。
【請求項９】
前記ＮＯＰアゴニストが医薬組成物として投与され、該ＮＯＰアゴニストはノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または安定剤をさらに含む、請求項９〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターおよび／または少なくとも１つの吸収強化剤をさらに含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
片頭痛の疼痛の治療または予防を必要とする個体において、片頭痛の疼痛を治療または予防するための組成物であって、該組成物は、ＮＯＰアゴニストの有効用量を含み、そして該組成物は、鼻腔内投与によって投与されることを特徴とし、ただし、該ＮＯＰアゴニストは、オキシトシンペプチドと共投与されるものではないことを特徴とし、ここで該ＮＯＰアゴニストはノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）である、組成物。
【請求項１４】
投与される前記Ｎ／ＯＦＱの単位用量が０．２ｍｇ〜５０００ｍｇである、請求項７または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記投与がＶＡＳの疼痛評価の３０％以上の低下をもたらす、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
疼痛の治療のためのＮＯＰアゴニストおよび説明書を含むキットであって、治療のための該説明書は該ＮＯＰアゴニストを頭蓋顔面粘膜経路によって投与するための説明書を含み、ただし該疼痛が三叉神経関連疼痛である場合、該ＮＯＰアゴニストは、該三叉神経関連疼痛の治療においてオキシトシンペプチドと共投与されるものではないことを特徴とし、ここで該ＮＯＰアゴニストはノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）である、キット。
【請求項１７】
送達デバイスをさらに含む、請求項１６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００９年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／２２８，９４６号（この開示は、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府によって資金供与された研究のもとでなされた発明に対する権利の声明
本発明は、一部、ＮＩＨ助成金第１Ｒ４３ＤＥ０２０８１６−０１号の下でなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、特定の脳構造の活性化によって媒介される認知である。疼痛は、皮膚または他の末梢組織に神経を分布させる、侵害受容器と呼ばれる専門化したニューロンが、物理的、熱的、化学的または他の有害刺激によって活性化されるときに通常開始される。疼痛の処理に関与する抹消または中枢ニューロン構造が、例えば外傷、虚血または炎症の結果として活動過多になるときにも疼痛を経験する。疼痛の他の原因には、疾患特異的過程、代謝障害、筋けいれんおよび神経障害性の事象または症候群の開始が含まれる。
【０００４】
ほとんどあらゆる種類の疼痛治療は、一次非オピオイド、オピオイド、およびアジュバントとしても公知の共鎮痛薬の３群に通常分類される１つまたは複数の鎮痛薬を通常含む。非オピオイド鎮痛薬には、アセトアミノフェンおよび非ステロイド系抗炎症薬、すなわちＮＳＡＩＤが含まれる。これらの薬剤は軽度から中等度の疼痛を治療するために効果的でありえるが、アセトアミノフェンの場合には肝傷害、ＮＳＡＩＤの場合には胃潰瘍などのかなりの副作用を有することがある。「麻薬」と呼ばれることもあるオピオイド薬には、アヘン、アヘン由来の物質、例えばモルヒネなどの天然の物質、ならびに半合成および合成の物質、例えばフェンタニルが含まれる。共鎮痛薬は、疼痛軽減以外の適用に一般的に対処する薬剤であるが、特定の疼痛状態のために鎮痛作用を有する。共鎮痛薬の例はガバペンチンであり、それは癲癇の治療のための一次適用を有するが、一部の種類の神経障害性疼痛の治療にも有効である。
【０００５】
オピオイド薬は、中等度から重度の疼痛を軽減するために通常用いられる。しかし、長期治療によって通常発達する耐性および依存性によって、それらの有用性は制限される。モルヒネなどのオピオイド薬は、習慣性になることがあり、鎮静および精神的な変化、便秘、吐き気、誇張された疼痛感受性、ホルモン障害、および免疫系の変化に加えて呼吸抑制などのかなりの、潜在的に致命的な副作用と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
広範囲の利用可能な医学治療にもかかわらず、疼痛は米国だけでも何百万人もの人々を悩まし続け、患者、ヘルスケアおよびビジネスに多大な重荷となったままである。インターベンションの効力を増加させ、臨床場面での疼痛管理に付随する副作用を低減するために、新しい方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＮＯＰアゴニストの頭蓋顔面粘膜投与、例えばノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）の鼻腔内投与による疼痛の治療のための方法および組成物が開示される。
【０００８】
一態様では、本発明は、それを必要とする個体にＮＯＰアゴニストの有効用量を頭蓋顔面粘膜投与によって投与することを含む、疼痛の治療のための方法を提供する。一部の実施形態では、治療は、三叉神経疼痛、体性疼痛、神経障害性疼痛、処置の疼痛または内臓疼痛の治療を含む。一部の実施形態では、治療は、急性疼痛または慢性疼痛の治療を含む。一部の実施形態では、疼痛は頭蓋顔面疼痛または頭部疼痛である。一部の実施形態では、頭蓋顔面疼痛または頭部疼痛は、顎関節障害（ＴＭＪ）、片頭痛または三叉神経痛によって引き起こされている。一部の実施形態では、頭蓋顔面粘膜投与は、鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与を含む。特定の実施形態では、粘膜投与は、鼻腔内投与である。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニストは、鼻腔の下方の３分の２へ投与される。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニストは、鼻腔の上方の３分の１へ投与される。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニストは、鼻腔の下方の３分の２および上方の３分の１の両方に到達するように特に投与される。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニストは、頬側または舌下投与によって投与される。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニストは、結膜投与によって、または目の周囲の他の組織を通して投与される。特定の実施形態では、ＮＯＰアゴニストは、Ｎ／ＯＦＱである。一部の実施形態では、いずれの方法も、それを必要とする個体に少なくとも１つの追加の活性剤を投与することをさらに含むことができ、そこで、追加の活性剤は、ＮＯＰアゴニストの投与の前、後または同時に投与される。一部の実施形態では、それらの方法は、それを必要とする個体に少なくとも２つの追加の活性剤を投与することをさらに含むことができ、そこで、追加の活性剤の各々は、ＮＯＰアゴニストの投与の前、後または同時に独立して投与される。
【０００９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする個体に非オピオイド鎮痛ペプチドの有効用量を頭蓋顔面粘膜投与によって投与することを含む、疼痛治療のための方法を提供し、そこで、前記投与は広域鎮痛効果をもたらす。一部の実施形態では、治療は疼痛の緩和を含む。一部の実施形態では、治療は疼痛の予防を含む。一部の実施形態では、頭蓋顔面粘膜投与は、鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与を含む。特定の実施形態では、頭蓋顔面粘膜投与は、鼻腔内投与である。
【００１０】
一態様では、本発明は、それを必要とする個体にＮ／ＯＦＱの有効用量を鼻腔内投与によって投与することを含む、疼痛治療のための方法を提供する。一部の実施形態では、投与されるＮ／ＯＦＱの単位用量は、約０．２ｍｇから約５０００ｍｇである。一部の実施形態では、投与は３０％以上のＶＡＳの疼痛評価の低減をもたらす。
【００１１】
別の態様では、本発明は、それを必要とする個体にＮＯＰアゴニストの有効用量を投与することを含む、片頭痛の頭痛の疼痛の治療若しくは予防、または片頭痛の治療のための方法を提供し、そこで、ＮＯＰアゴニストは、頭蓋顔面粘膜投与、例えば鼻腔内投与によって投与される。一部の実施形態では、治療は、吐き気、光恐怖症および音声恐怖などの片頭痛に関連する１つまたは複数の症状を治療することを含む。一部の実施形態では、片頭痛は、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、または前兆はあるが頭痛のない片頭痛である。特定の実施形態では、片頭痛の治療のための方法は、それを必要とする個体にＮ／ＯＦＱの有効用量を鼻腔内投与によって投与することを含む。
【００１２】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物、および頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）を通してそのような組成物を投与するための方法も提供される。医薬組成物、および任意選択で投与のためのデバイスを含むキットも同様である。医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または安定剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、医薬組成物またはキットは、１つまたは複数の追加の活性剤、例えば少なくとも１つのさらなる鎮痛剤、血管収縮薬、少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターおよび／または少なくとも１つの吸収促進剤を含むことができる。
【００１３】
別の態様では、頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与）による疼痛の治療のための医薬の製造のための、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の使用が提供される。頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与）による疼痛の治療に用いられる、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）も提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
疼痛の治療を必要とする個体にＮＯＰアゴニストの有効用量を頭蓋顔面粘膜投与によって投与する工程を含む、疼痛を治療するための方法。
（項目２）
前記治療が三叉神経疼痛、体性疼痛、神経障害性疼痛または内臓疼痛の治療を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記治療が急性疼痛または慢性疼痛の治療を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記疼痛が頭蓋顔面疼痛または頭部疼痛である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記頭蓋顔面疼痛または前記頭部疼痛が顎関節障害（ＴＭＪ）、片頭痛または三叉神経痛によって引き起こされている、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記頭蓋顔面粘膜投与が鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記粘膜投与が鼻腔内投与である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記疼痛の治療を必要とする個体に少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤を投与する工程であって、該追加の活性剤は前記ＮＯＰアゴニストの投与の前、投与の後、または投与と同時に投与される、工程をさらに含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記追加の活性剤が、非ペプチドオピオイド、オピオイドおよびオピオイド様ペプチドならびにそれらの類似体、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、グリシンアゴニスト、コリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、例えばエピネフリン、抗痙攣薬、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＴＰ受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、三環系抗うつ薬、セロトニン様アンタゴニスト、セロトニン様アゴニスト、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、アセトアミノフェン；鎮痛ペプチド、毒素、ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３またはＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、カルシトニン、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシン、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにそれらの誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストからなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＮＯＰアゴニストが医薬組成物として投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記医薬組成物が少なくとも１つまたは少なくとも２つの追加の活性剤をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記医薬組成物が、非ペプチドオピオイド、オピオイドおよびオピオイド様ペプチドならびにそれらの類似体、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アゴニスト、グリシンアゴニスト、コリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、例えばエピネフリン、抗痙攣薬、Ｒｈｏキナーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＡＴＰ受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー、炎症促進性サイトカイン、三環系抗うつ薬、セロトニン様アンタゴニスト、セロトニン様アゴニスト、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ、アセトアミノフェン；鎮痛ペプチド、毒素、ＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３またはＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、カルシトニン、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシン、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにそれらの誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストからなる群より選択される１つまたは複数の追加の活性剤をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記医薬組成物が１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または安定剤をさらに含む、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記医薬組成物が少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターおよび／または少なくとも１つの吸収強化剤をさらに含む、項目１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
片頭痛の頭痛の疼痛の治療または予防を必要とする個体にＮＯＰアゴニストの有効用量を投与する工程を含む、片頭痛の頭痛の疼痛の治療または予防のための方法であって、ここで、該ＮＯＰアゴニストは鼻腔内投与によって投与される、方法。
（項目２０）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
投与される前記Ｎ／ＯＦＱの単位用量が約０．２ｍｇ〜約５０００ｍｇである、項目９に記載の方法。
（項目２２）
片頭痛の治療を必要とする個体にＮ／ＯＦＱの有効用量を鼻腔内投与によって投与する工程を含む、片頭痛を治療するための方法。
（項目２３）
前記治療が、吐き気、光恐怖症および音恐怖症からなる群より選択される片頭痛に関連する１つまたは複数の症状を治療することを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記片頭痛が前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、または前兆はあるが頭痛のない片頭痛である、項目２２または項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記投与がＶＡＳの疼痛評価の３０％以上の低下をもたらす、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
疼痛の治療のためのＮＯＰアゴニストおよび説明書を含むキットであって、治療のための該説明書は該ＮＯＰアゴニストを頭蓋顔面粘膜経路によって投与するための説明書を含む、キット。
（項目２７）
送達デバイスをさらに含む、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目２６または項目２７に記載のキット。
（項目２９）
頭蓋顔面粘膜投与による疼痛の治療のための医薬の製造のためのＮＯＰアゴニストの使用。
（項目３０）
前記頭蓋顔面粘膜投与が鼻腔内投与である、項目２９に記載の使用。
（項目３１）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目２９または項目３０に記載の使用。
（項目３２）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３）
頭蓋顔面粘膜投与による疼痛の治療で使用するためのＮＯＰアゴニスト。
（項目３４）
鼻腔内投与による疼痛の治療で使用するためのＮＯＰアゴニスト。
（項目３５）
前記ＮＯＰアゴニストがペプチドＮＯＰアゴニストである、項目３３または項目３４に記載のＮＯＰアゴニスト。
（項目３６）
前記ＮＯＰアゴニストがＮ／ＯＦＱである、項目３３〜３５のいずれか一項に記載のＮＯＰアゴニスト。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、有害な熱に対するＡδ頬逃避（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）潜伏時間を表す：ｉ．ｎ．ノシセプチン（０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｖ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．モルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．生理食塩水。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット６匹／群）。
【図２】図２は、有害な熱に対するＣ線維頬逃避潜伏時間を表す：ｉ．ｎ．ノシセプチン（０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｖ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．モルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．生理食塩水。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット６匹／群）。
【図３】図３は、有害な熱に対するＡδ足逃避潜伏時間を表す：ｉ．ｎ．ノシセプチン（０．２ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｖ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．モルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．生理食塩水。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット６匹／群）。
【図４】図４は、有害な熱に対するＣ線維足逃避潜伏時間を表す：ｉ．ｎ．ノシセプチン（０．２ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｖ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．モルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）対ｉ．ｍ．生理食塩水。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット６匹／群）。
【図５】図５は、有害な熱に対するＡδ頬逃避潜伏時間を表す：皮下ノシセプチンアンタゴニスト（１０．０ｍｇ／ｋｇ）プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対皮下生理食塩水プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット３匹／群）。
【図６】図６は、有害な熱に対するＣ線維頬逃避潜伏時間を表す：皮下ノシセプチンアンタゴニスト（１０．０ｍｇ／ｋｇ）プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対皮下生理食塩水プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット３匹／群）。
【図７】図７は、有害な熱に対するＡδ足逃避潜伏時間を表す：皮下ノシセプチンアンタゴニスト（１０．０ｍｇ／ｋｇ）プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対皮下生理食塩水プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット３匹／群）。
【図８】図８は、有害な熱に対するＣ線維足逃避潜伏時間を表す：皮下ノシセプチンアンタゴニスト（１０．０ｍｇ／ｋｇ）プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）対皮下生理食塩水プラスｉ．ｎ．ノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット３匹／群）。
【図９】図９は、雄ラットの唇へのホルマリン注射に対するモルヒネと比較した鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの鎮痛活性を表す。グルーミングに使われた時間を４５分間にわたって判定し、３つの小ビンに集めた。化合物は、以下の用量で鼻腔内に投与した：モルヒネ３．０ｍｇ／ラットおよびＮ／ＯＦＱ  ０．３ｍｇ／ラット。各化合物またはビヒクルの曲線下面積（ＡＵＣ）は、トラペゾイダル（ｔｒａｐｅｚｏｄｉａｌ）法を用いて概算された。％減少＝［（ビヒクルＡＵＣ−治療ＡＵＣ）／ビヒクルＡＵＣ）］×１００％。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット６〜８匹／群）。
【図１０】図１０は、足切開から生じる点状異痛での、１、３、５および１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｎ．）の術後Ｎ／ＯＦＱの用量反応を表す。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット６〜１３匹／群）。＊−ビヒクルと比較してｐ＜０．０５および＊＊同ｐ＜０．０１；＃−術後の値と比較してｐ＜０．０５および＃＃同ｐ＜０．０１。
【図１１】図１１は、雄ラットの後ろ足の足底表面への外科切開後の静的点状刺激に対する応答への、Ｎ／ＯＦＱの抗異痛活性を表す。Ｎ／ＯＦＱは、切開から２４時間後に５．０ｍｇ／ｋｇで鼻腔内に投与された（図１１）か、切開から２４時間後に５．０ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与された（図１２）。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、上げ下げ技法を使用して、投与から３０分ごとに５０％閾値逃避を判定した。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット５〜６匹／群）。＊ビヒクルと比較してｐ＜０．０５。
【図１２】図１２は、雄ラットの後ろ足の足底表面への外科切開後の静的点状刺激に対する応答への、Ｎ／ＯＦＱの抗異痛活性を表す。Ｎ／ＯＦＱは、切開から２４時間後に５．０ｍｇ／ｋｇで鼻腔内に投与された（図１１）か、切開から２４時間後に５．０ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与された（図１２）。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、上げ下げ技法を使用して、投与から３０分ごとに５０％閾値逃避を判定した。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット５〜６匹／群）。＊ビヒクルと比較してｐ＜０．０５。
【図１３】図１３は、雄ラットの頬への外科切開の後の静的点状刺激に対する応答へのＮ／ＯＦＱの抗異痛活性を表す。Ｎ／ＯＦＱ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｎ．）は、切開から２４時間後に投与された。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、上げ下げ技法を使用して、投与から３０分ごとに５０％閾値逃避を判定した。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット４〜５匹／群）。＊−ビヒクルと比較してｐ＜０．０５。
【図１４】図１４は、頬切開から生じる点状異痛での、１、３、５および１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｎ．）の術後Ｎ／ＯＦＱの用量反応を表す。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット５〜１３匹／群）。＃−術後の値と比較してｐ＜０．０５および＃＃同ｐ＜０．０１。
【図１５】図１５は、雄ラットの温存された神経部分損傷（Ｓｐａｒｅｄ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ）後の静的点状刺激に対する応答へのＮ／ＯＦＱの抗異痛活性を表す。Ｎ／ＯＦＱは、手術から２１日後に５．０ｍｇ／ｋｇで鼻腔内に投与された。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、上げ下げ技法を使用して、投与から３０分ごとに５０％閾値逃避を判定した。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット４〜６匹／群）。
【図１６】図１６は、鼻腔内Ｎ／ＯＦＱ（５．０ｍｇ／ｋｇ）、鼻腔内モルヒネ（４．０ｍｇ／ｋｇ）または腹腔内モルヒネ（３．０ｍｇ／ｋｇ）後の、ビヒクル応答の％としての腸管通過を表す。化合物は、炭食餌（２ｍＬ／ラット）の２０〜３０分前に投与された。ラットは、食餌を与えられてから３０分後に屠殺された。通過％は、炭マーカーの通過距離を小腸の全長で割って１００％を掛けた比で計算された。データは、平均±１  ＳＥＭで示す。（ｎ＝ラット８匹／群）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、とりわけ、鎮痛性化合物の投与、例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質（例えばノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）または他の非オピオイド分子）の頭蓋顔面粘膜投与による、疼痛の治療のための組成物および方法を提供する。
【００１６】
定義
最も厳密な意味では痛覚消失は疼痛の非存在であるが、本明細書で用いるように、「痛覚消失」は個体によって知覚される疼痛の減少を指す。
【００１７】
「痛覚消失剤」、「鎮痛剤」または「鎮痛薬」は、疼痛を軽減または予防する任意の生体分子、薬剤または活性剤を指す。
【００１８】
「急性疼痛」は、（慢性の痛みと対照的に）限られた期間持続した特定の原因（損傷、感染、炎症など）による急激な疼痛を指す。「慢性疼痛」は、疼痛の持続状態を指す。慢性疼痛は、長期の不治または難治性の医学的状態または疾患に多くの場合関連する。「処置の疼痛」は、医学的、歯科外科または他の処置から生じる疼痛を指し、その処置は計画されたものでも急性の外傷に関連したものでもよい。
【００１９】
「頭痛障害」には、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、二次的頭痛および雑多な種類の頭痛が含まれる。
【００２０】
「片頭痛」には、片頭痛の頭痛、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、および前兆はあるが頭痛のない片頭痛が含まれる。
【００２１】
「全身性副作用」には、それらに限定されないが、末梢血管拡張および圧受容器の阻害を含む心臓血管のもの；そう痒（かゆみ）、紅潮および充血した目を含む皮膚科のもの；悪心嘔吐、胃運動性の低下、胆管、膵臓および腸の分泌物の減少、ならびに食物消化の遅れ、便秘、胃部不快感または胆管での胆石疝痛に寄与する大腸での蠕動波の減少を含む胃腸性のもの；抑圧された呼吸努力を含む呼吸系のもの；ならびに尿意切迫および排尿困難を含む泌尿系のもの；および末梢肢の重苦しさが含まれる。
【００２２】
「中枢神経系副作用」または「ＣＮＳ副作用」には、昏睡状態、陶酔、眠気、無感情、精神病の観念化、精神的混乱、気分の変化、体温低下、弛緩の感情、神経不安（不安、うつ病または心配を特徴とする感情状態）、および悪心嘔吐（髄の化学受容器の直接刺激によって引き起こされている）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「広域鎮痛効果」は、体の任意の部分に対する効果を指す。広域鎮痛効果は、活性剤の全身循環の有無にかかわらず達成することができる。例えば、広域鎮痛効果は、Ｎ／ＯＦＱペプチドのかなりの全身循環をもたらさなくてもよいノシセプチンの鼻腔内投与によって達成することができる。
【００２４】
「頭蓋顔面粘膜投与」は、鼻、鼻通路、鼻腔の粘膜表面；歯肉（歯ぐき）、口腔底、唇、舌を含む口腔の粘膜表面；ならびに結膜、涙腺、鼻涙管ならびに上または下のまぶたおよび目の粘膜を含む、目の、またはその周辺の粘膜表面への送達を指す。
【００２５】
「鼻腔内投与」または「鼻腔内に投与される」は、噴霧剤、滴剤、粉末、ゲル、フィルム、吸入剤または他の手段による鼻、鼻通路または鼻腔への送達を指す。
【００２６】
「鼻腔の下方領域」は、中央および下方の鼻甲介骨が突き出る鼻腔の部分を一般に指し、三叉神経によってかなり神経が分布している鼻腔領域である。「鼻腔の上方領域」は、嗅覚神経分布が位置する上の３分の１および篩板領域と定義される。
【００２７】
鎮痛性化合物
ノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）は、オピオイドペプチドファミリーの分子量が１８０９の１７アミノ酸ペプチドである。ヒトＮ／ＯＦＱのアミノ酸配列は、ＦＧＧＦＴＧＡＲＫＳＡＲＫＬＡＮＱ（配列番号１）である。当初ＯＲＬ１と呼ばれ、現在公式にＮＯＰ受容体と名付けられている、Ｇタンパク質結合受容体にそれは結合する。ＮＯＰ受容体はオピオイド受容体ファミリーのタンパク質であるが、オピオイドはＮＯＰ受容体に高親和性で結合しない。Ｎ／ＯＦＱもオピオイド受容体に高親和性で結合しない。したがって、Ｎ／ＯＦＱは、非オピオイドペプチドとみなされる。Ｎ／ＯＦＱが最初に発見されて側脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与経路によってマウスで試験されたとき、それは、マウスでテールフリックおよびホットプレート潜伏時間を低減することが見出された。これは、オピオイドペプチドと異なって、Ｎ／ＯＦＱが抗侵害受容性ではなく侵害受容性であることを示した。いくつかの群によるさらなる試験は、オピオイド受容体の各々によって媒介されるオピオイド痛覚消失をｉ．ｃ．ｖ．Ｎ／ＯＦＱがブロックすることを実証した。しかし、クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）に投与されたとき、Ｎ／ＯＦＱはモルヒネ痛覚消失を強化したか、それ自体で鎮痛性であった。Ｎ／ＯＦＱの投与部位がその究極作用に重要であることをこれは示す。最初のＮＯＰ受容体アンタゴニストが設計されたとき、それらはｉ．ｃ．ｖ．投与で試験され、抗侵害受容活性を有することが見出された。
【００２８】
オピオイド受容体ファミリーの他の構成員のように、ＮＯＰ受容体はＧｉ／ｏ結合性である。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、ＮＯＰ受容体の活性化は細胞ｃＡＭＰレベルの低下へ導くことができ、それは、Ｇタンパク質結合受容体のカリウムチャネル（Ｇｉｒｋチャネル）をさらに阻止する。これは、受容体が存在する細胞の過分極および細胞活性の低下へ導くことができる。Ｎ／ＯＦＱは脳でニューロン活性を低下させる作用を有することができ、それは内因性または外因性のオピオイドの作用の減弱をもたらし、それによって疼痛経路を逆抑制することができる。脊髄では、細胞局在化はオピオイドと同様にそれが鎮痛薬として作用するようなものであるかもしれないが、作用機構は異なるかもしれない。
【００２９】
ＮＯＰ受容体およびＮ／ＯＦＱは、脳全体の多くの領域で見出され、したがって多くの中枢神経系作用を有する。多数のＮＯＰ受容体を有する１つの領域は、三叉神経節である。これは、顎関節障害（ＴＭＪ）、片頭痛、三叉神経痛などを含む様々な状態による頭蓋顔面および頭部疼痛を媒介する脳領域でもある。
【００３０】
Ｎ／ＯＦＱの鼻腔内投与は三叉神経節に集中して、それらのニューロンの活性を低下させるかもしれない。そのようなニューロン抑制の効果は試験なしで知ることはできないが、１つの可能性は領域性の抗侵害受容であった。或いは、それがＮ／ＯＦＱのｉ．ｃ．ｖ．投与で見られるような鎮痛薬応答を阻害するのに十分に高い濃度にＮ／ＯＦＱが脳の他の部分で到達するかどうかは公知ではなかった。Ｎ／ＯＦＱが多様な機能を有し、ＣＮＳの一部の領域で痛覚過敏でＣＮＳの他の領域および末梢で鎮痛性であるとすれば、鼻腔内投与の後のＮ／ＯＦＱの全体の効果がいかなるものであるかは予測できなかった。
【００３１】
ラットでの熱的侵害受容モデルでは、鼻腔内に投与されたＮ／ＯＦＱは、ＡδおよびＣ線維疼痛閾値試験の両方で顔での熱誘発疼痛に対して用量依存的な鎮痛効果を実証したが、静脈内投与されたときのＮ／ＯＦＱはほとんどまたは全く効果を示さなかった（図１および２）。鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの鎮痛効果が全身循環の結果でないことをこれは実証する。熱誘発疼痛がラットの後ろ足に加えられた実験において、より驚くべき結果が観察された。鼻腔内Ｎ／ＯＦＱは、ＡδおよびＣ線維疼痛閾値試験の両方で、後ろ足の熱誘発疼痛に対して用量依存的な鎮痛効果を示した（図３および４）。静脈内ノシセプチンは、足実験でほとんどまたは全く効果を示さなかった。したがって、鼻腔内に投与されると、Ｎ／ＯＦＱは疼痛（例えば顔の）に対して領域性鎮痛効果だけでなく広域鎮痛効果も示すが、全身投与（例えばｉ．ｖ．投与）された同じ用量はほとんどまたは全く鎮痛効果を示さない。ｉ．ｎ．ノシセプチンは広域鎮痛効果をもたらすが、全身のノシセプチンはそうしないという事実は、ｉ．ｎ．Ｎ／ＯＦＱが下行疼痛調節系を活性化しているかもしれないことを意味している可能性がある。したがって、本発明では、鼻腔内Ｎ／ＯＦＱを用いて疼痛を治療するための方法であって、鼻腔内投与は広域鎮痛効果をもたらす方法が提供される。
【００３２】
ペプチドおよび非ペプチド化合物を含むＮＯＰ受容体のアゴニストまたはＮＯＰアゴニストも、本発明の方法で有用である。ペプチドＮＯＰアゴニストの例には、それらに限定されないがＮ／ＯＦＱ、トランケーションされたＮ／ＯＦＱ類似体（Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ，  Ｒ．  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９６年）２７１巻：１４１６３〜１４１６８頁）、Ｎ／ＯＦＱアゴニストペプチド、例えばＵＦＰ−１０２、ＵＦＰ−１１２（Ｃａｒｒａ，  Ｇ．ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．（２００５年）３１２巻：１１１４〜１１２３頁；Ｒｉｚｚｉ，  Ａ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００７年）２８巻：１２４０〜１２５１頁）、およびＮＯＰアゴニストヘキサペプチド、例えばＳｙｎ１０２０（Ｋｈｒｏｙａｎ，  Ｔ．  Ｖ．らＥｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００７年）５６０巻：２９〜３５頁）が含まれる。小分子ＮＯＰアゴニストの例には、ヘキサヒドロスピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］（Ｋｏｌｃｚｅｗｓｋｉ，  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２００３年）４６巻：２５５〜２６４頁）および本明細書に記載される他の非ペプチドＮＯＰアゴニストが含まれる。
【００３３】
頭部および口顔の疼痛の治療方法として鼻腔内、経結膜および経頬側送達が様々な鎮痛性分子のために提案されている（米国特許出願公開第２００７００９３４２０号、米国特許出願公開第２００７００５４８４３号）が、現在まで、疼痛に対するＮＯＰアゴニストの鼻腔内、経頬側または経結膜送達の効果の証拠となるものはない。
【００３４】
多くのペプチドが鎮痛性であることが公知である。それらは、局所、領域性および／または広域の痛覚消失を提供するために様々な経路を通して投与される。「オピオイドペプチド」と呼ばれる鎮痛ペプチドの１つのクラスは、オピオイド受容体結合性部分およびオピオイド受容体に高親和性で結合する能力を有する。オピオイドペプチドは、天然に存在する内因性ペプチド、その断片、類似体または誘導体であってよい。オピオイドペプチドは、非内因性ペプチド、その断片、類似体または誘導体であってもよい。オピオイドペプチドの例は、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、デルモルフィン、デルメンケファリン、モルフィセプチン、エンドモルフィン、ダラルギンおよび他の合成ミュー、デルタおよびカッパアゴニストペプチドである。
【００３５】
本明細書で用いるように、「非オピオイド鎮痛ペプチド」は、オピオイド受容体への高親和性結合以外の機構によって疼痛を軽減若しくは予防する鎮痛ペプチド、またはオピオイド受容体に対してアヘン剤若しくはオピオイドと一般にみなされる分子よりも低い親和性を有するペプチドを指す。例えば、μ、δおよびκオピオイド受容体に低い結合親和性（例えば約１μＭ未満または約１０μＭ未満）を有する鎮痛ペプチドは、非オピオイド鎮痛ペプチドとみなされる。
【００３６】
特記されない限り、本明細書で用いる「結合親和性」は、モル濃度（Ｍ）の測定単位で解離定数（Ｋｄ）として測定され、それは、特定のタンパク質上の結合部位が半分占められるリガンドの濃度、すなわち、リガンドが結合している受容体の濃度が、リガンドが結合していない受容体の濃度に等しいリガンドの濃度に対応する。解離定数が小さいほど、リガンドはより強く結合されるか、またはリガンドとタンパク質との間の親和性がより高い。例えば、ナノモル（ｎＭ）の解離定数を有するリガンドは、ミクロモル（μＭ）の解離定数を有するリガンドよりも強く特定のタンパク質に結合する。リガンドが受容体に対して１μＭ未満の結合親和性を有する場合は、リガンド−受容体間の結合の解離定数は１μＭを超える。
【００３７】
本発明の方法で有用な非オピオイド鎮痛ペプチドの例には、それらに限定されないが、ヒポクレチン／オレキシン、カルシトニン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン、ガラニン、リポトロピンのＣ断片およびＡｃ−ｒｆｗｉｎｋ−ＮＨ２、オメガコノトキシンＧＶ１Ａ、オメガコノトキシンＭＶＩＩＡ、侵害受容促進（ｐｒｏ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のペプチドアンタゴニスト、例えばＣＧＲＰ８−３７およびＣＧＲＰ２８−３；Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｄ−Ｐｒｏ９−［スピロ−ｙ−ラクタム］−Ｌｅｕ１０、Ｔｒｐ１１−フィサレミン（１−１１）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（センダイド）およびスパンタイドＩＩを含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のペプチドアンタゴニスト；ＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（ＧＲ９８４００）、［Ｔｙｒ５、Ｄ−Ｔｒｐ６、８、９、Ｌｙｓ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（ＭＥＮ１０３７６）およびその誘導体を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のペプチドアンタゴニスト；ＶＩＰ（６−２８）、ＡＣＨｉｓ（１）［Ｄ−Ｐｈｅ（２）、Ｋ（１５）、Ｒ（１６）、Ｌ（２７）］ＶＩＰ（３−７）／ＧＲＦ（８−２７）を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のペプチドアンタゴニストが含まれる。
【００３８】
米国特許第７，２２０，７２５号は、疼痛の治療のための軟膏、クリームまたは膏薬での、トリペプチドおよびテトラペプチドを含有するピログルタミン酸の使用を開示する。疼痛を治療するための米国特許第７，２２０，７２５号に開示されるトリペプチドおよびテトラペプチドの鼻腔内投与が、本明細書で提供される。鎮痛効果を提供することができるタンパク質、例えば脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ボツリヌストキシンおよび抗炎症サイトカイン（例えばインターロイキン−４、インターロイキン−１０およびインターロイキン−１３）も、本明細書に提供される方法で役立つことができる。
【００３９】
本発明の方法の実施で有用な化合物は、疼痛治療のためのヒト臨床試験および動物モデルでの試験などの、当技術分野で公知である適当な試験を用いて評価することができる。一部の実施形態では、本発明の方法で有用な化合物は、鼻腔内投与などの頭蓋顔面粘膜投与によって投与される場合に、広域鎮痛効果を実証する。一部の実施形態では、本発明の方法で有用な化合物は、静脈内投与と比較して鼻腔内投与によって投与される場合に、より強い鎮痛効果を実証する。一部の実施形態では、静脈内投与によって投与される場合、化合物はほとんどまたは全く鎮痛効果を示さない。一部の実施形態では、本発明の方法で有用な化合物の頭蓋顔面粘膜投与は、化合物のわずかな血液循環をもたらす。一部の実施形態では、本発明の方法で有用な化合物の頭蓋顔面粘膜投与は、化合物の特定の血液循環をもたらす。一部の実施形態では、化合物の頭蓋顔面粘膜投与は、有意なＣＮＳ副作用を引き起こさない。
【００４０】
疼痛
疼痛は実際のまたは潜在的な組織傷害と関連する不快な感覚的および感情的な経験であり、またはそのような傷害によって記載され（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇ／）、表１では、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎによる提案通りに分類されている。
【００４１】
【表１】
0005863650.tif 000002
本発明の方法を用いて治療できる疼痛には、表１に記載される属性の任意の組合せを有する疼痛などの、本明細書に記載される任意の疼痛が含まれる。
【００４２】
一部の態様では、本発明は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）による、疼痛の治療のための方法を提供する。一部の実施形態では、疼痛は体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は表面的な体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は深部の体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は筋骨格の疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は内臓疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は頭部疼痛または頭蓋顔面疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は術中／処置中の疼痛である。一部の実施形態では、本発明は、重度の鎮静、呼吸抑制および／または習慣性を引き起こすことのない、疼痛の安全かつ有効な治療を提供する。
【００４３】
一部の実施形態では、本発明は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）による、急性疼痛の治療のための方法を提供する。急性疼痛の例には、それらに限定されないが、外傷の疼痛、処置（手術、歯科、皮膚科など）の疼痛、傷手当の疼痛、頭痛（片頭痛、群発性など）、筋骨格／脊柱疼痛（例えば、背部痛）、耳痛、歯痛、虚血性（例えば、心臓）疼痛、ならびに急性緑内障、ＧＩ疾患（胆嚢炎、腸捻転、虫垂炎など）、泌尿器疾患（結石、睾丸捻転など）、痙攣、感染、炎症（痛風、ループスなど）、毒素（昆虫、動物など）、咽頭炎、月経周期および出産によって引き起こされる疼痛が含まれる。
【００４４】
一部の実施形態では、非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱは、運動と関連する鋭く、刺すような疼痛を軽減する。この種の疼痛はオピオイドによって十分にカバーされないが、術中場面では非常に重要である。一部の実施形態では、非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱは、手術中または手術後に（例えば腰および膝の関節形成などの重大な外科処置を受けている患者で）経験される疼痛などの、急性の処置疼痛の治療のために鼻腔内に送達される。
【００４５】
一部の実施形態では、本発明は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）による、慢性疼痛の治療のための方法を提供する。慢性疼痛の例には、それらに限定されないが、線維筋痛、関節炎疼痛、癌疼痛、筋骨格／脊柱疼痛（背部痛を含む）、顎関節障害（ＴＭＪＤまたはＴＭＪ）、三叉神経痛、慢性頭痛、複合領域性疼痛症候群（Ｉ型およびＩＩ型）、神経性疾患に関連する疼痛（ＭＳ、糖尿病神経障害など）、神経腫、骨盤炎症性疾患、子宮内膜症、帯状ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、ならびに感染症（例えば、ＨＩＶ）関連の慢性神経病、化学療法誘発神経障害性疼痛、手術誘発神経障害性疼痛、外傷誘発神経障害性疼痛、慢性の外陰病変、非定型的な頭蓋顔面疼痛、神経根障害／座骨神経痛、幻影肢、歯痛および口内焼灼感症候群が含まれる。
【００４６】
片頭痛および頭部疼痛
頭部疼痛は、それらに限定されないが、一次的頭痛、例えば片頭痛、群発性頭痛、緊張若しくはストレス頭痛、慢性の連日の頭痛、腫瘍および感染疾患、毒素摂取またはアルコールの過剰消費、および三叉神経痛などの特定の状態によって引き起こされている二次的頭痛を含む様々な医学的状態から生じることができる。本明細書で論じられるように、最も一般的な種類の一次的血管性頭痛は片頭痛であり、群発性頭痛はそれほど一般的ではないが等しく衰弱性である。緊張または「ストレス」型の頭痛は、最も多くの個体が影響を受ける点で全体的に最も一般的な頭痛の種類であると考えられている。これらの頭痛または頭痛障害の特性は、ＨＩＳに記載されており、表２に要約されている。
【００４７】
【表２】
0005863650.tif 000003
頭痛疼痛および三叉神経痛は多くの場合現行の薬物投与で効果的に治療されず、疼痛軽減のための新しい方法が必要である。したがって、本発明の一部の態様は、ＮＯＰアゴニストの有効量の投与による頭痛疼痛または三叉神経痛の治療のための方法を含み、そこで、投与は頭蓋顔面または頭部領域の痛覚消失をもたらす。ＮＯＰアゴニストは、それらに限定されないが片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、二次型の頭痛および三叉神経痛を含む、頭痛障害を有する患者に投与することができる。
【００４８】
一部の態様では、本発明は、それを必要とする個体に、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の有効用量を頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）によって投与することを含む、片頭痛または他の頭痛を治療するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体にＮ／ＯＦＱの有効用量を鼻腔内投与によって投与することを含む、片頭痛治療のための方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、片頭痛の頭痛、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、前兆はあるが頭痛のない片頭痛、脳底型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、散発的な片麻痺性片頭痛、腹性片頭痛、無頭痛性片頭痛または月経性片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、治療は、片頭痛に関連する１つまたは複数の症状を軽減または予防することを含む。一部の実施形態では、症状は前駆相症状、前兆相症状、疼痛相症状または後発相症状である。一部の実施形態では、治療は、吐き気、光恐怖症および音恐怖症から選択される１つまたは複数の症状を軽減または予防することを含む。
【００４９】
方法
一態様では、本明細書において、疼痛のために個体を治療するための方法であって、その個体に、鎮痛性化合物または鎮痛性化合物を含む医薬組成物の有効量を頭蓋顔面粘膜経路によって投与することを含む方法が提供される。本発明の一部の態様は、鎮痛性化合物が、それらに限定されないが、鎮痛特性を有するペプチド、アミノ酸、ポリペプチドまたは小分子化合物を含む方法を含む。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、非オピオイド鎮痛ペプチドである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、オピオイド受容体への高親和性結合以外の機構によって疼痛を軽減または予防する鎮痛ペプチドである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、アヘン剤またはオピオイドであると一般にみなされる分子よりも低い親和性をオピオイド受容体に対して有するペプチドである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対して１０ｍＭ未満、１ｍＭ未満、０．１ｍＭ未満、１０μＭ未満または１μＭ未満の結合親和性を有する鎮痛ペプチドである。
【００５０】
一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、ヒポクレチン／オレキシン、カルシトニン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン、ガラニン、リポトロピンのＣ断片およびＡｃ−ｒｆｗｉｎｋ−ＮＨ２、オメガコノトキシンＧＶ１Ａ、オメガコノトキシンＭＶＩＩＡ、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のペプチドアンタゴニスト、例えばＣＧＲＰ８−３７およびＣＧＲＰ２８−３；Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｄ−Ｐｒｏ９−［スピロ−ｙ−ラクタム］−Ｌｅｕ１０、Ｔｒｐ１１−フィサレミン（１−１１）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（センダイド）およびスパンタイドＩＩを含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のペプチドアンタゴニスト；ＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（ＧＲ９８４００）、［Ｔｙｒ５、Ｄ−Ｔｒｐ６、８、９、Ｌｙｓ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（ＭＥＮ１０３７６）およびその誘導体を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のペプチドアンタゴニスト；ＶＩＰ（６−２８）、ＡＣＨｉｓ（１）［Ｄ−Ｐｈｅ（２）、Ｋ（１５）、Ｒ（１６）、Ｌ（２７）］ＶＩＰ（３−７）／ＧＲＦ（８−２７）を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のペプチドアンタゴニストからなる群より選択される非オピオイド鎮痛ペプチドである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、米国特許第７，２２０，７２５号に開示されるトリペプチドまたはテトラペプチドを含有するピログルタミン酸である。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ボツリヌストキシン、または抗炎症性サイトカイン（例えばインターロイキン４、インターロイキン１０およびインターロイキン１３）などのポリペプチドである。
【００５１】
一部の実施形態では、鎮痛性化合物はＮＯＰ受容体アゴニストである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、Ｎ／ＯＦＱ、トランケーションされたＮ／ＯＦＱ類似体、ＵＦＰ−１０２、ＵＦＰ−１１２などのＮ／ＯＦＱアゴニストペプチド、およびＳｙｎ１０２０などのＮＯＰアゴニストヘキサペプチドから選択されるペプチドＮＯＰアゴニストである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、ヘキサヒドロスピロ［ピペリジン−４，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］などの非ペプチドＮＯＰアゴニスト、および本明細書に記載される他の小分子ＮＯＰアゴニストである。特定の実施形態では、鎮痛性化合物はＮ／ＯＦＱ（ノシセプチン）である。
【００５２】
一部の実施形態では、それを必要とする個体に非オピオイド鎮痛ペプチド（例えばＮ／ＯＦＱ）の有効用量を頭蓋顔面粘膜投与によって投与することを含む、疼痛の治療のための方法が提供される。頭蓋顔面粘膜投与には、鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与および結膜投与が含まれるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態では、非オピオイド鎮痛ペプチドの予防的粘膜投与は、疼痛の開始を予防するか、遅らせる。一部の実施形態では、非オピオイド鎮痛ペプチドの粘膜投与は、疼痛の重度を軽減または低減する。一部の実施形態では、疼痛は体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は表面的な体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は深部の体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は筋骨格の疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は内臓疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は頭部疼痛または頭蓋顔面疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、本明細書に記載される慢性的疼痛などの慢性的疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、本明細書に記載される急性疼痛などの急性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、二次型の頭痛または三叉神経痛に関連する疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、ＴＭＪ、片頭痛または三叉神経痛によって引き起こされている。一部の実施形態では、疼痛は、運動に関連する鋭い、刺すような疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、手術関連の神経損傷によって引き起こされる神経障害性疼痛である。
【００５３】
一部の実施形態では、本方法は、片頭痛関連疼痛、群発性頭痛疼痛または三叉神経痛疼痛の治療のために、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜投与によって個体に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、片頭痛または他の頭痛疼痛を経験している個体に鎮痛性化合物または鎮痛性化合物を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路によって投与することを含む、片頭痛関連疼痛のための頓挫療法を含む。一部の実施形態では、本方法は、片頭痛の頭痛の開始を予防するために、個体に鎮痛性化合物または鎮痛性化合物を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路によって投与することを含む、片頭痛関連疼痛のための予防的処置を含む。一部の実施形態では、本方法は、片頭痛関連前兆を経験している個体に、片頭痛の頭痛の開始の前に鎮痛性化合物または鎮痛性化合物を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路によって投与することを含む、片頭痛関連疼痛のための予防的処置を含む。一部の実施形態では、本方法は、群発系が開始した後であるが群発系の連続した頭痛の前に、鎮痛性化合物または鎮痛性化合物を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路によって個体に投与することを含む、群発性頭痛疼痛のための予防的処置を含む。一部の実施形態では、本方法は、三叉神経痛の発作の後であるが続く発作の前に、個体に鎮痛性化合物または鎮痛性化合物を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路によって投与することを含む、三叉神経痛の疼痛のための予防的処置を含む。
【００５４】
一態様では、本発明は、それを必要とする個体に、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の有効用量を頭蓋顔面粘膜投与によって投与することを含む疼痛治療のための方法を提供し、そこで前記投与は広域鎮痛効果をもたらす。動物での鼻腔内Ｎ／ＯＦＱペプチドの鎮痛効果の試験では、生理食塩水投与の対照と比較したとき、Ｎ／ＯＦＱの鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与の後により長い頬逃避潜伏時間（Ａ−δおよびＣ線維痛覚消失の両方を示す）が観察されたが、同じ投薬量でのＮ／ＯＦＱの静脈内（ｉ．ｖ．）投与の後には有意な痛覚消失が観察されなかった。足逃避応答に対する類似した鎮痛効果は、Ｎ／ＯＦＱが生理食塩水対照と比較してｉ．ｎ．で投与されたときに観察されたが、ｉ．ｖ．投与の場合には観察されなかった。本発明の一実施形態では、広域鎮痛効果を達成するために、Ｎ／ＯＦＱなどの鎮痛ペプチドは鼻腔内投与によって投与される。一部の実施形態では、鎮痛性化合物（例えばＮ／ＯＦＱ）の頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与）は、その化合物の静脈内投与と比較してより強い鎮痛効果をもたらす。一部の実施形態では、鎮痛性化合物の頭蓋顔面粘膜投与は、有意な全身的副作用を引き起こさない。一部の実施形態では、Ｎ／ＯＦＱなどの非オピオイド鎮痛ペプチドは鼻腔内投与によって投与され、そこでは、脳に到達する非オピオイドペプチド（例えばＮ／ＯＦＱ）の大部分は、全身の循環に入ることなく脳に送達される。
【００５５】
一態様では、本発明は、口腔内、鼻腔内、目の中若しくはその周辺の粘膜の組織または上皮へ、或いは皮膚へ、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、例えばＮ／ＯＦＱまたは別のＮＯＰアゴニスト）を個体に投与することを含む、個体での疼痛の治療のための方法を提供する。口の粘膜組織には、歯肉（歯ぐき）、口腔底、唇、舌またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。本方法は、結膜または目の周辺の他の粘膜組織に鎮痛性化合物を投与することを含むことができる。組織または上皮には、結膜、涙腺、鼻涙管、上下の眼瞼の粘膜、目またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。結膜に投与されるが結膜粘膜を通して完全には吸収されない化合物または医薬組成物は、鼻涙管を通って鼻に流れ出ることができ、そこでは、鼻腔内の粘膜組織はそれを吸収することができる。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は非オピオイドペプチドである。一部の実施形態では、鎮痛性化合物は、ペプチドまたは非ペプチドＮＯＰアゴニストである。特定の実施形態では、鎮痛性化合物はＮ／ＯＦＱペプチドである。鎮痛性化合物は、鼻腔内の粘膜組織に投与することができる。適する領域には、鼻腔の下方の３分の２、若しくは上の３分の１、または鼻通路全体が含まれるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニスト（例えばペプチドＮＯＰアゴニスト、例えばＮ／ＯＦＱ）は、鼻腔の上方の３分の１に投与される。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニスト（例えばペプチドＮＯＰアゴニスト、例えばＮ／ＯＦＱ）は、鼻腔の下方の３分の２に投与される。一部の実施形態では、ＮＯＰアゴニスト（例えばペプチドＮＯＰアゴニスト、例えばＮ／ＯＦＱ）は、鼻腔の下方の３分の２および上方の３分の１の両方に特に到達するように投与される。
【００５６】
鼻腔内薬物送達は長年研究開発の話題であったが、物質の送達を効果的にする担体系が考案されたのは過去１０年の間に過ぎない。（ＳａｙａｎｉおよびＣｈｉｅｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９９６年、１３巻：８５〜１８４頁。）鼻腔内送達は、比較的高い生体利用度、迅速な吸収動態および肝臓での初回通過効果の回避を含むいくつかの有利な特徴を有する。患者の薬剤服用遵守および使いやすさに関して、鼻腔内投与は、簡単、迅速および非侵襲性の適用様式を提供する。一部の態様では、鼻腔内投与は、鼻腔へのＮ／ＯＦＱなどの鎮痛ペプチドの送達を可能にすることができ、他の態様では、鼻腔内投与は鼻および／または脳の脳神経への標的送達を可能にすることができる。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望むことなく、Ｎ／ＯＦＱなどの鎮痛ペプチドの鼻腔内投与は、嗅神経系または三叉神経系または両方とも標的にすることができる。
【００５７】
経口および静脈内送達のように、投与されるペプチドの効果のために全身の循環が必要とされる場合、ペプチドの鼻腔内送達も劣る吸収および多大な加水分解という制限を有する。ペプチド吸収度を高めるために、酵素インヒビターおよび吸収促進剤が使用された。オピオイドペプチドのロイシンエンケファリンの経鼻投与は、マウス（特定の内臓疼痛のモデル）での酢酸苦悶試験で非常に限定的な鎮痛効果を示したが、ロイシンエンケファリンが混合された酵素インヒビターおよび吸収促進剤と一緒に経鼻投与されたときには高い鎮痛活性が報告され（Ｇａｗｋ  Ｈ．  Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、５５巻：１２０７〜１２１２頁）、これは、全身吸収ならびに脳神経および／または脳への標的送達の両方を増強することができる効果である。
【００５８】
口腔内では、ユーザーフレンドリーおよび非侵襲性であるので、頬側または舌下送達経路が薬物送達のための便利な選択肢である。利点のいくつかには、以下のものが含まれる。（ｉ）一部の他の経路と比較して口腔内でのタンパク分解活性がより低く、それによってペプチドおよびタンパク質薬剤の酵素的分解の問題を回避する、ならびに（ｉｉ）肝初回通過効果を迂回する。目周辺の粘膜組織または結膜への薬物送達は、薬物送達のための非侵襲性の別の便利な選択肢である。
【００５９】
本発明の一部の態様は、結膜または目周辺の他の粘膜組織にＮ／ＯＦＱなどの鎮痛ペプチドの有効量を投与することを含む、個体での頭痛疼痛または三叉神経痛疼痛などの疼痛の治療のための方法を含む。
【００６０】
皮膚への治療薬の経皮薬物送達または投与は、この２０年間で証明された技術になっている。経皮薬物送達は患者への薬剤の制御放出を提供し、経皮パッチはユーザーフレンドリー、便利、無痛であり、改善された患者の薬剤服用遵守を通常もたらす複数日投与を提供する。本方法は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を顔、頭または体の皮膚に投与することを含むことができる。ＮＯＰアゴニストは、顔、頭皮または側頭部の皮膚に投与されてよい。顔の適する皮膚には、あご、上唇、下唇、額、鼻、頬の皮膚、目周辺の皮膚、上眼瞼、下眼瞼またはそれらの組合せが含まれる。頭皮の適する皮膚には、頭皮前部、側頭部上の頭皮、頭皮の側方部またはそれらの組合せが含まれる。側頭部の適する皮膚には、こめかみおよび側頭部の上の頭皮ならびにそれらの組合せが含まれる。
【００６１】
治療薬の皮内投与は、皮膚層の内部またはそれらの間と定義される。対照的に、皮下投与は皮膚の一次層の下と定義される。皮内または皮下注射による治療薬の投与は、当業技術者による薬物送達の一般的な手段である。
【００６２】
一部の実施形態では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の頭蓋顔面粘膜投与は、局所麻酔剤または麻薬型の薬剤に関連する強い鎮静効果と比較して、麻痺のない疼痛の予防または緩和をもたらす。標的送達は、鎮痛効果を達成するために個体に投与される鎮痛性化合物の量を減少させることができるので、望ましくないＣＮＳ効果または全身的副作用の可能性を低減させることができる。
【００６３】
一態様では、本明細書において、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路によって個体に投与することを含む、個体での片頭痛の治療のための方法が提供される。一部の実施形態では、頭蓋顔面粘膜経路は、経鼻、結膜、舌下または頬側経路である。一部の実施形態では、本方法は片頭痛の頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は前兆のない片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は前兆のある片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は、前兆はあるが頭痛のない片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は脳底型片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は、家族性片麻痺性片頭痛または散発的な片麻痺性片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は腹性片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は無頭痛性片頭痛の治療を含む。一部の実施形態では、本方法は月経性片頭痛の治療を含む。特定の実施形態では、片頭痛を治療するための方法は、それを必要とする個体にＮ／ＯＦＱまたはＮ／ＯＦＱを含む医薬組成物の有効用量を鼻腔内投与によって投与することを含む。
【００６４】
別の態様では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を頭蓋顔面粘膜経路（例えば、鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）によって個体に投与することを含む、個体での片頭痛関連の症状の治療のための方法が提供される。一部の実施形態では、症状は前駆相症状である。一部の実施形態では、症状は前兆相症状である。一部の実施形態では、症状は疼痛相症状である。一部の実施形態では、症状は後発相症状である。一部の実施形態では、本方法は、吐き気、光恐怖症および音恐怖症から選択される１つまたは複数の片頭痛関連症状を軽減または予防することを含む。特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする個体にＮ／ＯＦＱまたはＮ／ＯＦＱを含む医薬組成物の有効用量を鼻腔内投与によって投与することを含み、そこでは、投与は吐き気、光恐怖症または音恐怖症などの片頭痛関連の症状を軽減または予防する。
【００６５】
一部の態様では、本発明は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の頭蓋顔面粘膜投与（例えば鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与または結膜投与）による、疼痛の治療のための方法を提供する。一部の実施形態では、疼痛は体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は表面的な体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は深部の体性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は筋骨格疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は内臓疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は頭部疼痛または頭蓋顔面疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は頭部および／または口顔領域以外の体の部分にある。一部の実施形態では、疼痛は、本明細書に記載される慢性的疼痛などの慢性的疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、本明細書に記載される急性疼痛などの急性疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、本明細書に記載される疼痛の１つまたは複数の組合せである。一部の実施形態では、疼痛は、運動に関連する鋭い、刺すような疼痛である。一部の実施形態では、疼痛は、手術関連の神経損傷によって引き起こされる神経障害性疼痛である。
【００６６】
共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の一部の態様では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の全身への取り込みを減少させるために、血管収縮剤が用いられる。血管収縮剤は、鎮痛性化合物の全身への取り込みを減少させるために、医薬組成物に含まれてもよい。或いは、血管収縮剤は、医薬組成物から粘膜または皮膚の表面に別々に送達されてもよい。血管収縮剤は、血管および毛細血管を収縮させ、血流を減少させる化合物である。血流中への剤の移動を阻止し、それによって剤の全身への取り込みおよび分布を低減することによって所望の部位での剤の濃度を増加させるために、それらを用いることができる。血管収縮剤は、全身の分布を制限し、標的組織、すなわち脳神経およびＣＮＳで剤を濃縮することによって、痛覚消失を達成するために必要な剤の有効投薬量を減少させるために用いることができる。したがって、血管収縮剤は、鎮痛ペプチドの投与の前に投与されてもよく、または鎮痛ペプチドと共投与されてもよい。血管収縮剤には、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸トラマゾリン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エンドセリン−１、エンドセリン−２、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびアンギオテンシンを含めることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
一部の実施形態では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の投与の前に血管収縮剤が個体の鼻腔に投与され、血管収縮剤の投与は鎮痛性化合物の全身への分布を減少させる方法が提供される。一部の例では、本方法は、個体の鼻腔に血管収縮剤および鎮痛性化合物を共投与することができ、そこで、血管収縮剤の投与は鎮痛性化合物の全身への分布を減少させる。他の例では、本方法は、鎮痛性化合物より前にまたは同時に個体の鼻腔に血管収縮剤を投与することができ、そこで、血管収縮剤の投与は鎮痛性化合物の全身への取り込みおよび分布を減少させ、それによって痛覚消失を達成するのに必要な鎮痛性化合物の必要有効投薬量を減少させる。
【００６８】
一部の態様では、本明細書において、疼痛のために個体を治療するための方法であって、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の有効量を頭蓋顔面粘膜経路で個体に投与することを含み、そこで、鎮痛性化合物は、少なくとも１つの追加の活性剤と併用投与される方法が提供される。一部の実施形態では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）は、少なくとも２つの追加の活性剤と併用投与される。追加の活性剤には、それらに限定されないが、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、ブトルファノール、コデイン、アヘン、オキシコドン、ロペリミド（ｌｏｐｅｒｉｍｉｄｅ）、メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ（登録商標））、ジフェノキシレート、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））、４−メチルフェンタニル、ヒドロコドン、モルヒネ、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルフォン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標））、レボルファノール（Ｌｅｖｏ−Ｄｒｏｍｏｒａｎ（登録商標））、デキストロメトルファン、オキシモルフォン（Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ（登録商標））、ヘロイン、レミフェンタニル、フェナゾシン、ペンタゾシン、ピミノジン、アニレリジン、ブプレノルフィン（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））、スフェンタニル、カルフェンタニル、アルフェンタニルおよび非定型的アヘン剤、トラマドールおよびタペンタドールなどの非ペプチドオピオイド；エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、デルモルフィン、デルメンケファリン、モルフィセプチン、エンドモルフィンおよびデラルギンなどのオピオイドおよびオピオイド様ペプチドおよびそれらの類似体；ケタミン、アマンタジン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈａｎｅ）、メマンチンおよびＭＫ８０１などのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；局所麻酔剤およびエルゴタミンなどのナトリウムチャネルブロッカー；ベラパミルおよびニフェジピンなどのカルシウムチャネルブロッカー；プロプラノロール、メトプロロールおよびヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｉｎｅ）などのアドレナリン作動性アンタゴニスト；ＧＡＢＡ、バクロフェン、シス−４−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）、トランス−４−アミノクロトン酸（ＴＡＣＡ）、ＣＧＰ２７４９２（３−アミノプロピル亜ホスホン酸）およびプロガビドなどのＧＡＢＡ作動性アゴニスト；グリシンおよびＤ−シクロセリンなどのグリシンアゴニスト；ネオスチグミンおよびフィゾスチグミン（ｐｈｙｓｉｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）などのコリン作動性アゴニスト；エピネフリン、ネオシネフリン、クロニジンおよびデキスメデトミジンなどのアドレナリン作動性アゴニスト；ガバペンチンおよびバルビツール剤などの抗痙攣薬；ファスジル、Ｙ２７６３２、Ｈ−１１５２およびその誘導体などのＲｈｏキナーゼインヒビター；ケレリトリン、Ｇｏ６９８３、Ｇｏ６９７６、Ｎ−ミリストイル−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ、ロットレリン、ＫＡＩ−９８０３およびＫＡＩ−１４５５などのＰＫＣインヒビター；ＳＣＩＯ−４６９、ＡＭＧ５４８およびその誘導体などのｐ３８−ＭＡＰキナーゼインヒビター；塩化テトラメチルピラジンケレリトリン、Ａ−３１７４９１およびその誘導体などのＡＴＰ受容体ブロッカー；ＢＱ１２３、ＢＭＳ１８２８７４およびその誘導体などのエンドセリン受容体ブロッカー；アナキンラ、インフリキシマブ、エタナーセプトおよびアダリムマブなどの、炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子ブロッカー；インターロイキン４、インターロイキン１０およびインターロイキン１３などの抗炎症サイトカイン；デシプリミン（ｄｅｓｉｐｒｉｍｉｎｅ）およびアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；フルオキセチン、ドラセトロンおよびオンダンセトロンなどのセロトニン様アンタゴニスト；ブスピロンおよびエルゴメトリンなどのセロトニン様アゴニスト；ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトロラク、サリチレート、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびナプロキセンなどのＮＳＡＩＤおよびＣＯＸＩＢ；アセトアミノフェン；カルシトニン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン、ガラニン、リポトロピンのＣ断片およびＡｃ−ｒｆｗｉｎｋ−ＮＨ２などの鎮痛ペプチド；毒素、例えばボツリヌストキシン、その変異体および誘導体、コーンスネール毒素、例えばオメガコノトキシンＧＶ１Ａ、オメガコノトキシンＭＶＩＩＡ、サキシトキシンおよびフグ毒；カプサイシン、カプサゼピン、レシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、ＡＭＧ５１７、ＳＣ００３０およびその誘導体などのＴＲＰチャネルアゴニストおよびアンタゴニスト；ＴＨＣ、ＣＴ−３、レボナントラドール、デキサナビノール、ＷＩＮ−５５、２１２−２、ＡＭ１２４１、ドロナビノール、ナビロン、大麻薬抽出物（ＣＭＥ）およびその誘導体などのカンナビノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）；非ペプチドアンタゴニスト、例えばＢＩＢＮ４０９６およびその誘導体、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えばＣＧＲＰ８−３７およびＣＧＲＰ２８−３を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２のアンタゴニスト；ＳＲ１４０３３３、ＣＰ９６３４６、Ｌ−７６０７３５などの非ペプチドアンタゴニストを含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ１のアンタゴニスト；  ＲＰ６７５８０、ＷＩＮ５１７０８；ＭＫ８６９およびその誘導体、ならびにＮ−アセチルトリプトファン、Ｄ−Ｐｒｏ９−［スピロ−ｙ−ラクタム］−Ｌｅｕ１０、Ｔｒｐ１１−フィサレミン（１−１１）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（センダイド）およびスパンタイドＩＩなどのペプチドアンタゴニスト；非ペプチドアンタゴニスト、例えばＳＲ４８９６８およびその誘導体、ならびにペプチドアンタゴニスト、例えばＰｈＣＯ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＮＨ２（ＧＲ９８４００）、［Ｔｙｒ５、Ｄ−Ｔｒｐ６、８、９、Ｌｙｓ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（ＭＥＮ１０３���６）およびその誘導体を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＮＫ２のアンタゴニスト；非ペプチドアンタゴニストベネクストラミンおよびペプチドアンタゴニスト（Ｉｌｅ−Ｇｌｕｅ−Ｐｒｏ−Ｄｐｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２）２、環式（２，４’）、（２，４’）−ジアミド（１２２９Ｕ９１またはＧＷ１２２９）、ＰＹＸ−２、Ｄ−Ｔｙｒ（２７、３６）、Ｄ−Ｔｈｒ（３２）］ＮＰＹ（２７−３６）（Ｄ−ＮＰＹ（２７−３６）、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９−イソプロピル−カルバゾル−３−イル）−１−メチル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）尿素ハイドロクロライド（ＦＭＳ５８６およびその誘導体）を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体Ｙ１−５のアンタゴニスト；ペプチドアンタゴニストＶＩＰ（６−２８）、ＡＣ  Ｈｉｓ（１）［Ｄ−Ｐｈｅ（２）、Ｋ（１５）、Ｒ（１６）、Ｌ（２７）］ＶＩＰ（３−７）／ＧＲＦ（８−２７）を含む、侵害受容促進ペプチド神経伝達物質受容体ＶＰＡＣ２、ＶＰＡＣ１およびＰＡＣ１のアンタゴニスト；非ペプチドアンタゴニストＳＮＡＰ３７８８９、ＳＮＡＰ３９８２９９、ガルノンおよびその誘導体を含む、侵害受容促進神経伝達物質受容体Ｇａｌ１−３およびＧａｌＲ１−３のアンタゴニスト。追加の活性剤には、バソプレシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、神経膠由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、膵臓ポリペプチド、ペプチドチロシン−チロシン、グルコーゲン（ｇｌｕｃｏｇｅｎ）様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、アルファ−ＭＳＨその他）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、Ａｇｏｕｔｉ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、オキシトシンペプチド、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリン、ウロコルチン、ならびにその誘導体および類似体のアゴニストまたはアンタゴニストを含めることができる。
【００６９】
医薬組成物
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を単独で投与することができるが、医薬組成物の一部としてそれを提供することが有利な場合がある。したがって、本発明の一部の態様では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）は、医薬組成物として投与される。医薬組成物は、治療有効用量の鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および任意選択で他の成分と一緒に含むことができる。適する担体とは、過度の副作用を引き起こさないが、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）に体内でその薬理活性を保持させるものである。担体は、鎮痛性化合物の任意の望ましくない副作用を低減することもできる。適する担体は安定であるべきであり、すなわち、製剤中の他の成分と一般的に反応しない。適する担体は最小限の望ましくない匂いまたは芳香を有するべきであるが、望ましい芳香または肯定的な（楽しませる）匂いを含むことができる。適する担体は、粘膜、上皮、根底にある神経を刺激するべきではなく、健康リスクを与えるべきでもない。
【００７０】
適する毒性のない薬学的に許容される担体は、医薬製剤分野の当業者に明らかになる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）も参照のこと。代表的な薬学的に許容される担体には、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモおよびトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、キトサン、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、珪酸ならびに他の従来使用されている許容される担体が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の担体には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびスフィンゴミエリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
適する担体の選択は、所望の特定の製剤の正確な性質、例えば、薬剤が溶液（例えば滴剤用として、注射用として、噴霧剤として、または鼻タンポンに含浸させて、または他の剤を含浸させた固体として）、懸濁液、軟膏、フィルムまたはゲルに製剤化されるかに依存する。所望により、徐放性組成物、例えば徐放性ゲル剤、フィルム、経皮パッチなどを容易に調製することができる。特定の製剤は、投与経路にも依存する。剤は、粉末、顆粒剤、溶液、クリーム、噴霧剤、ゲル剤、フィルム、軟膏、注入、滴剤または徐放性組成物として鼻腔に投与することができる。頬側投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジの形をとることができる。舌下投与のために、組成物は、舌またはその下に適用される、生体接着剤、噴霧剤、粉末、塗料またはスワブの形をとることができる。結膜または目周囲の他の粘膜組織への投与のために、組成物は、軟膏、溶液または滴剤として適用されてもよい。皮膚への投与のために、組成物は、局所軟膏、局所ゲル、ローション、クリーム、溶液、噴霧剤、塗料、フィルム、ホイル、化粧品、パッチまたは生体接着剤として適用されてもよい。
【００７２】
液体担体には、特に（等張性の場合）溶液のために、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれるが、これらに限定されない。担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油（例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、胡麻油など）から選択されてもよい。適する医薬用の賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれるが、これらに限定されない。組成物は、滅菌などの従来の医薬工程に流すことができ、従来の医薬用添加剤、例えば保存料、安定剤、還元剤、抗酸化剤、キレート剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、ゼリー状にする剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤などを含有することができる。担体が液体である場合、担体は体液に低張性または等張性であってよく、４．５〜８．５の範囲のｐＨを有することができる。担体が粉末形である場合、担体は、許容される毒性のないｐＨ範囲にあることが好ましい。ペプチドおよび／またはタンパク質に基づく組成物、特に医薬組成物の調製での添加剤の使用は、当技術分野で周知である。
【００７３】
本明細書で論じられる担体および添加剤のリストは決して完全ではなく、当業者ならば、医薬用製剤で許容されている化学物質ならびに局所および腸管外製剤で現在許容されているもののＧＲＡＳ（安全であると一般に考えられている）リストから担体および賦形剤を選択することができる。（Ｗａｎｇら、（１９８０年）Ｊ．  Ｐａｒｅｎｔ．  Ｄｒｕｇ  Ａｓｓｎ．、３４巻：４５２〜４６２頁；Ｗａｎｇら、（１９８８年）Ｊ．  Ｐａｒｅｎｔ．  Ｓｃｉ．  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ．、４２巻：Ｓ４〜Ｓ２６頁も参照のこと。）
投与のための組成物の他の形には、乳濁液、リポソームなどの粒子の懸濁液、または個体での薬学的に活性な剤の存在を長くする徐放形が含まれる。医薬組成物の粉末または顆粒形は、溶液と、および希釈剤、分散剤または表面活性剤と組み合わせてもよい。投与のためのさらなる組成物には、投与部位に剤を保持するための生体接着剤、例えば粘膜または上皮に適用される噴霧剤、塗料またはスワブが含まれる。生体接着剤は、親水性という呼称から水溶性であるか膨潤することができ、医薬組成物に適合する、天然のまたは合成された親水性ポリマーを指すことができる。そのような接着剤は、口腔または鼻腔の粘膜組織に製剤を付着させる機能を有する。そのような接着剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、グアーガム（ｇａｕｒ  ｇｕｍ）、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸共重合体、ビニルポリマー、ビニル共重合体、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテルおよびそれらの組合せが含まれてもよいが、これらに限定されない。組成物は凍結乾燥された粉末の形であってもよく、それは投与の前に溶液、懸濁液または乳濁液に変換されてもよい。医薬組成物は好ましくは膜濾過によって滅菌され、密封バイアルまたはアンプルなどの単位用量または複数用量容器に保存される。
【００７４】
治療される個体で活性剤の存在を長くするために、医薬組成物は徐放形で製剤化されてもよい。徐放製剤の多くの調製法が当技術分野で公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記参照）に開示されている。一般に、剤は固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスに混入されてもよい。マトリックスは、フィルムまたはマイクロカプセルに成形されてもよい。マトリックスには、ポリエステル、Ｌ−グルタミン酸およびガンマエチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、ポリラクチド、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ヒドロゲル、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、ヒアルロン酸ゲルおよびアルギン酸懸濁液を含めることができるが、これらに限定されない。適するマイクロカプセルには、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンおよびポリメタクリル酸メチルを含めることもできる。リポソームおよびアルブミンミクロスフェアなどのマイクロエマルジョンまたはコロイドの薬物送達系を用いることもできる。一部の徐放組成物は、投与部位に剤を保持するために生体接着剤を用いることができる。
【００７５】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の粘膜送達をさらに強化するために、酵素インヒビター、特にプロテアーゼインヒビターが製剤に含まれてもよい。プロテアーゼインヒビターには、アンチパイン、アルファメニンＡおよびＢ、ベンズアミジンＨＣｌ、ＡＥＢＳＦ、ＣＡ−０７４、カルパインインヒビターＩおよびＩＩ、カルペプチン、ペプスタチンＡ、アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、ボロロイシン、カプトプリル、クロロアセチル−ＨＯＬｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、ＤＡＰＴ、ジプロチンＡおよびＢ、エベラクトンＡおよびＢ、ホロキシミチン、ロイペプチン、ペプスタチンＡ、ホスホラミドン、アプロチニン、ピューロマイシン、ＢＢＩ、ダイズトリプシンインヒビター、フェニルメチルスルホニルフルオリド、Ｅ−６４、キモスタチン、１，１０−フェナントロリン、ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡを含めることができるが、これらに限定されない。
【００７６】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の粘膜表面への若しくはそれを横断しての送達および／または吸収を強化するために、吸収強化剤が製剤に含まれてもよい。これらの強化剤は、組成物の放出または溶解性（例えば製剤送達ビヒクルから）、拡散速度、浸透の能力およびタイミング、取り込み、滞留時間、安定性、実効半減期、ピークまたは持続する濃度レベル、クリアランスおよび他の所望の粘膜送達特性（例えば送達部位で測定される）を強化することができる。したがって、粘膜送達の強化は、様々な機構のいずれかによって、例えば鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の拡散、輸送、残存性若しくは安定性を増強すること、膜流動性を増加させること、細胞内または傍細胞浸透を調節するカルシウムおよび他のイオンの利用可能性または作用を調整すること、粘膜構成要素（例えば脂質）を可溶化すること、粘膜組織の非タンパク質およびタンパク質のスルフヒドリルレベルを変えること、粘膜表面を越える水分流動を増加させること、上皮接合部生理を調整すること、粘膜上皮の上の粘液の粘性を低減すること、粘膜繊毛のクリアランス速度を低下させることならびに他の機構によって起こすことができる。
【００７７】
粘膜吸収強化化合物には、界面活性剤、胆汁酸塩、ジヒドロフシジン酸、生体接着剤、リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム、または担体、アルコール、エナミン、カチオンポリマー、ＮＯ供与体化合物、長鎖両親媒性分子、小さな疎水性浸透強化剤；ナトリウムまたはサリチル酸誘導体、アセト酢酸のグリセロールエステル、シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリン誘導体、中鎖脂肪酸、キレート化剤、アミノ酸またはその塩、Ｎ−アセチルアミノ酸またはその塩、粘液溶解剤、選択された膜構成要素を特異標的にする酵素、脂肪酸合成インヒビターならびにコレステロール合成インヒビターを含めることができるが、これらに限定されない。
【００７８】
これらのさらなる剤および化合物は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）と統合的に投与することができるか、または組み合わせて製剤化することができる。したがって、本発明の一部の態様は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）が、プロテアーゼインヒビター、吸収強化剤、血管収縮剤またはその組合せを含む医薬組成物として投与される方法を含む。医薬組成物は、鼻腔、口腔、結膜若しくは目周囲の他の粘膜組織または皮膚に投与されてよい。医薬組成物は、鼻腔内経路によって投与されてよい。医薬組成物は、頬側または舌下経路によって投与されてよい。医薬組成物は、経皮経路によって投与されてよい。医薬組成物は、複数の経路によって投与されてよい。医薬組成物は、少なくとも１つのプロテアーゼインヒビター、少なくとも１つの吸収強化剤、少なくとも１つの血管収縮剤またはそれらの組合せを含むことができる。医薬組成物は、血管収縮剤と共投与されてもよく、または血管収縮剤が送達された後に投与されてもよい。
【００７９】
投薬量
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）は、疼痛を起こしている個体に治療的有効量を提供するのに十分な用量で投与される。一部の態様では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）は、最小限のＣＮＳまたは全身の副作用で広域鎮痛効果をもたらす用量で、頭蓋顔面粘膜経路（例えば鼻腔内経路）によって投与されてよい。開業医などの当業者の技術の範囲内であるように、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の治療有効用量は経験的に判定することができ、疼痛の種類および重度、投与経路ならびに患者のサイズ、体重、年齢および全体的な健康状態に依存する。
【００８０】
単位用量として投与される鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の量は、投与される医薬組成物の種類、例えば溶液、懸濁液、ゲル、フィルム、乳濁液、粉末または徐放製剤に依存する。一部の例では、経粘膜または経皮送達は頭蓋顔面および頭部領域内での鎮痛性化合物のより濃縮されたレベルを可能にすることができるので、有効投薬量は、経口、静脈内、筋肉内または皮下投与のために必要とされる投薬量よりも少ない。所望の用量を送達するために必要な製剤の量は、組成物中の鎮痛性化合物の濃度にも依存する。そのような決定は、当業者の技術の範囲内である。
【００８１】
本発明の方法で用いられる医薬組成物中の鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の治療的投薬量は、鎮痛性化合物の化学的組成および／または改変、選択される投与経路によるその生体利用度、その効力、製剤の所望の単一の投薬量と組み合わせられる投与の所望の頻度、ならびに鎮痛性化合物が他の活性剤（複数可）と併用投与されるかどうかなどのいくつかの因子に依存する。特に、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の投薬量は、治療される特定の疼痛の軽減を最大にするように選択される。薬理学的データは、当業者による動物モデルおよび正常なヒトボランティアまたは特定の疼痛を経験している患者での臨床試験から得ることができる。
【００８２】
剤の鎮痛活性を試験する実験モデルは、当技術分野で公知である。動物モデルは、それらに限定されないが、酢酸苦悶、フェニルキノン苦悶、テールフリック、足逃避および頬／耳／顔逃避を含む試験を含み、そこで、疼痛受容体活性化は、酢酸、フェニルキノン、ホルマリン若しくはカプサイシンのような化合物、またはホットプレート若しくはレーザーなどの熱活性化物質によって誘発される。詳細には、カプサイシンの口顔送達、ホルマリンの口顔送達または頬、耳若しくは顔への熱の送達などの試験を利用する、頭蓋顔面または頭部疼痛のモデルが利用できる。場合によっては、鎮痛活性を試験するために、本明細書に記載される実施例に記載のモデルなどの、他のモデルを開発することができる。最小限のＣＮＳおよび／または全身の副作用で鎮痛剤が所望の鎮痛効果をもたらす最適投薬量範囲を判定するために、モデルを用いることができる。さらに、鎮痛性化合物を特定の送達経路で、例えば鼻腔内に投与し、頬、耳または顔および後ろ足で鎮痛効果を試験するために、モデルを用いることができる。場合によっては、医薬組成物の投与の後に、鎮痛剤の鎮痛活性を試験するために、１つのモデルを用いることができ、そこでは、頬、耳または顔の逃避潜伏時間が領域性痛覚消失を判定することができ、後ろ足の逃避潜伏時間が広域鎮痛効果を判定することができる。
【００８３】
上記のように、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）の有効量は、その方法で用いられる形および組成に依存する。好ましくは、頭蓋顔面粘膜投与によって投与されるＮ／ＯＦＱペプチドの有効量は、効果を全く達成することができないか、または非常に高い用量だけで達成することができる他の経路（例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下）によって剤が送達される場合に用いられる投薬量よりも低い。例えば、Ｎ／ＯＦＱペプチドの投与のために用いられる投薬量には、それらに限定されないが、約０．２ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇ、若しくは０．２ｍｇ〜約１００ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、若しくは５ｍｇ〜約１００ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約１０ｍｇの投薬量範囲内の有効量が含まれてもよい。
【００８４】
投薬量は単一の用量または複数の用量で投与されてもよく、例えば、治療される頭痛疼痛の種類および重度ならびに個体の感受性に従い、投薬量は１日に２、３、４、最高１０回で投与されてもよい。投薬量は、１週に６回、１週に５回、１週に４回、１週に３回、１週に２回、または１週に１回など、より低い頻度でＮ／ＯＦＱペプチドを投与することを可能にすることができる徐放製剤で投与されてもよい。
【００８５】
したがって、本発明の一部の態様は、Ｎ／ＯＦＱペプチドの有効量を鼻腔内投与によって個体に投与することを含む、疼痛の治療のための方法を含む。Ｎ／ＯＦＱペプチドは、動物モデルでの試験および／またはヒト臨床試験などの当技術分野で公知である方法によって決定される投薬量範囲内で投与されてよい。例えば、単位用量は、約０．２ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇ、若しくは０．２ｍｇ〜約１００ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、若しくは約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、若しくは５ｍｇ〜約１００ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、若しくは約５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であってよい。
【００８６】
本発明の一部の態様では、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む組成物は、追加の活性剤をさらに含むことができ、そこで、鎮痛性化合物および追加の活性剤（複数可）は、混合物として、別々におよび同時に、または任意の順序で別々に投与される。一部の例では、Ｎ／ＯＦＱペプチドを含む組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤と併用投与される。他の例では、Ｎ／ＯＦＱペプチドを含む組成物は、少なくとも２つの追加の活性剤と併用投与される。他の例では、組成物は、ジクロフェナク、オキシトシンまたはオキシトシンアンタゴニストと併用投与されるＮ／ＯＦＱペプチドを含む。
【００８７】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む組成物の治療効果を判定するために、鎮痛性化合物の投与後に疼痛の減少または軽減を評価するために、「視覚類似体スケール」（ＶＡＳ）を用いることができる。ＶＡＳは、各末端に「無痛」および「最悪の疼痛」などの単語アンカーを有する、１０ｃｍの水平線または垂直線である。対象または患者は、疼痛強度を表すために線上にマークを付けるように依頼される。このマークは、「無痛」アンカーからのセンチメートルまたはミリメートルでの距離に変換されて、０〜１０ｃｍまたは０〜１００ｍｍの範囲にある疼痛スコアを与える。ＶＡＳは、０が「無痛」に等しく、１０が「考えられる最悪の疼痛」に等しい１１ポイントの数値疼痛評価スケールに類似し、代わりに用いることができる。ＶＡＳを用いて、約３０％以上の変化、例えば９から７、または５から３．５への変化がある場合、鎮痛性化合物、例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱペプチドは、特に関連する臨床鎮痛効果を有するとみなされる。
【００８８】
送達系
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、それらに限定されないが急速融解錠剤、液体充填カプセル、液体噴霧剤またはロゼンジを含むいくつかの異なる製剤または剤形で頬側または舌下表面に一定量投薬されてよい。或いは、医薬組成物は、例えばゲル、フィルム、軟膏、ドロッパーまたは生体接着性の細片若しくはパッチによる口への組成物の直接設置によって、口腔粘膜に送達されてもよい。
【００８９】
本発明の一部の態様では、方法は、口腔の頬側および／または舌下粘膜表面への投与が送達デバイスによる、個体に医薬組成物を投与することを含む。送達デバイスには、単位用量容器、ポンプ噴霧器、ドロッパー、スクイーズボトル、エアレスの防腐剤無添加噴霧器、ネブライザー、薬用量吸入器および加圧式薬用量吸入器を含めることができるが、これらに限定されない。口腔への正確な有効投薬量を投与するために（下記のように）、送達デバイスにメーターを付けることができる。一部の態様では、正確な有効投薬量は、口腔内に直接置かれるカプセル、錠剤、ロゼンジまたは生体接着性のパッチに含有される。
【００９０】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、液体滴剤、ゲル、フィルム、軟膏または生体接着性のパッチ若しくは細片などのいくつかの異なる製剤で、結膜または目周囲の他の粘膜組織に一定量投薬することができる。したがって、本発明の一部の態様では、方法は、投与が結膜または目周囲の他の粘膜組織に向けられる、個体に医薬組成物を投与することを含む。一部の態様では、正確な有効投薬量は、目周囲の粘膜組織に直接置かれる滴剤、ゲル、フィルム、軟膏または生体接着性のパッチに含有される。
【００９１】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、液体、噴霧剤、ゲル、フィルム、軟膏または生体接着性のパッチ若しくは細片などのいくつかの異なる製剤で、皮膚または頭皮に投与することができる。したがって、本発明の一部の態様では、方法は、投与が顔または頭皮の皮膚、例えば前頭皮に向けられる、個体に医薬組成物を投与することを含む。一部の態様では、正確な有効投薬量は、皮膚に直接置かれる滴剤、ゲル、フィルム、軟膏または生体接着性の経皮パッチに含有される。一部の態様では、医薬組成物は注射によって皮膚に皮内投与されてもよい。他の態様では、組成物は注射によって皮膚に皮下投与されてもよい。
【００９２】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、粉末若しくは液状の鼻内噴霧剤、懸濁液、点鼻剤、ゲル、フィルムまたは軟膏として、チューブ若しくはカテーテルを通して、注射器、パックテール（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球（小さく平らな吸収性パッド）、鼻タンポンまたは粘膜下注入によって、鼻腔内に一定量投薬することができる。鼻への薬物送達は、それらに限定されないが、単位用量容器、ポンプ噴霧器、ドロッパー、スクイーズボトル、エアレスの防腐剤無添加噴霧器、ネブライザー（液体薬剤をエアゾール粒子形に変化させるのに用いられるデバイス）、メーター付薬用量吸入器および加圧式メーター付薬用量吸入器を含むデバイスを用いて実施することができる。送達デバイスは、薬剤を汚染および化学的分解から保護することが重要である。デバイスは、溶脱または吸収を避けることに加え、保管のために適当な環境も提供するべきである。各薬剤は、どの経鼻薬物送達系が最も適当であるかを判定するために評価する必要がある。経鼻薬物送達系は当技術分野で公知であり、いくつかは市販されている。
【００９３】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザーおよびそれらに限定されないがジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧搾空気、窒素または二酸化炭素を含む好適な推進剤を用いるエアゾール噴霧剤の形で都合よく送達することができる。エアゾール系は、推進剤が医薬組成物に対して不活性であることを必要とする。加圧式エアゾールの場合、投薬量単位は、正確に計量した量を送達するためのバルブを備えることにより制御することができる。
【００９４】
鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を粉末として鼻腔に送達する手段は、経鼻吹入デバイス（気体、粉末または蒸気を体腔に送るデバイス）または加圧式エアゾール容器で送達されるミクロスフェアなどの形であってよい。吹入器は、乾燥粉末またはミクロスフェアの微細に分割された雲状物を生じる。吹入器は、実質的に計量された量の医薬組成物の投与を保証する手段を備えることができる。粉末またはミクロスフェアは、乾燥した、エアー注入可能な形で投与されるべきである。粉末またはミクロスフェアは、粉末またはミクロスフェアのためのボトルまたは容器を備えた吹入器で直接用いられてもよい。或いは、粉末またはミクロスフェアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または経鼻投与のために適合させた他の単一用量デバイスに充填されてもよい。吹入器は、カプセルを開くための針、または粉末状組成物の噴流を鼻腔に送達することができる穴を設けるための他のデバイスなどの手段を有することができる。
【００９５】
経鼻送達デバイスは、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を一定量投薬するように構築または改変することができ、そこでは、鎮痛性化合物または組成物は鼻腔の下方の３分の２へ主に送達される。例えば、ネブライザーまたは吹入器などの送達デバイスからの分散角度は、医薬組成物が鼻腔の下方の３分の２に機械的に向けられ、鼻腔の上方領域から離れるように設定されてもよい。或いは、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、例えばゲル、軟膏、鼻タンポン、ドロッパーまたは生体接着性細片で、鼻腔内への組成物の直接設置によって鼻腔の下方の３分の２へ送達されてもよい。或いは、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物は、鼻の上方領域へ、または上方領域および下方領域の両方へ送達されてもよい。
【００９６】
したがって本発明の一部の態様では、本方法は、鼻腔への投与が経鼻送達デバイスによる、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物を個体に投与することを含む。経鼻送達デバイスには、単位用量容器、ポンプ噴霧器、ドロッパー、スクイーズボトル、エアレスの防腐剤無添加噴霧器、ネブライザー、薬用量吸入器、加圧式薬用量吸入器、吹入器および二方向性デバイスを含めることができるが、これらに限定されない。鼻腔への正確な有効投薬量を投与するために（下記のように）、経鼻送達デバイスにメーターを付けることができる。経鼻送達デバイスは、単一の単位送達または複数の単位送達のためであってよい。一部の実施形態では、医薬組成物の分散角度が鼻腔の下方の３分の２に機械的に向けられ、それによって嗅部への送達を最小にする経鼻送達デバイスを構築することができる。一部の実施形態では、医薬組成物の分散角度が鼻の上方領域に機械的に向けられる経鼻送達デバイスを構築することができる。一部の実施形態では、医薬組成物の分散角度が鼻の下方および上方領域の両方に機械的に向けられる経鼻送達デバイスを構築することができる。一部の実施形態では、経鼻送達デバイスは呼気だけによって作動させることができ、このように、吸入によって誘発され、潜在的に望ましくない医薬組成物の分布を制限する。一部の実施形態では、医薬組成物はゲル、フィルム、クリーム、軟膏であり、鼻タンポンまたは生体接着性細片に含浸され、それにより、組成物は鼻腔の下方の３分の２、上方領域または両方に置かれる。一部の実施形態では、本方法は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の鼻腔内投与を含み、そこで、投与は、剤を鼻腔の下方の３分の２へ機械的に向ける分散角度の経鼻送達デバイスを用い、鎮痛性化合物は、血管収縮剤の後、鼻の上方領域、または上方および下方の両領域に投与される。一部の実施形態では、本方法は、鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）または鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む医薬組成物の鼻腔内投与を含み、そこで、投与は剤を鼻腔の下方の３分の２、上方領域または下方および上方の両領域に機械的に向ける分散角度の経鼻送達デバイスを用い、鎮痛性化合物は血管収縮剤と共投与される。
【００９７】
キット
本明細書に記載される方法のいずれかを実施するためのキットが本明細書で提供される。疼痛の治療および／または予防で使用するためのキットが提供される。一部の実施形態では、キットは、適するパッケージに鎮痛性化合物（例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱ）を含む。一部の実施形態では、キットは適するパッケージにＮ／ＯＦＱペプチドを含む。一部の実施形態では、キットは少なくとも１つのさらなる鎮痛剤をさらに含む。キットは、血管収縮剤、少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターおよび／または少なくとも１つの吸収強化剤をさらに含むことができる。一部のキットは、それらに限定されないが、鼻腔内投与のためのデバイスを含む送達デバイスをさらに含むことができる。他のキットは、本明細書に記載の方法のいずれか１つを実施するための情報を使用者および／または医療提供者に提供する説明書をさらに含むことができる。
【００９８】
単一の構成要素、例えば鎮痛性化合物、例えば非オピオイド鎮痛ペプチド、ＮＯＰアゴニストまたはＮ／ＯＦＱペプチドを含むキットは、一般に構成要素が容器（例えばバイアル、アンプルまたは他の適する貯蔵容器）に封入される。同様に、複数の構成要素を含むキットも、試薬を容器に有することができる（別々に、または混合物で）。
【００９９】
本発明を実施するためのキットの使用に関する説明書は、本発明の方法を実施するためにキットの内容がどのように用いられるかを一般に記載する。本発明のキットで供給される説明書は、一般的にラベルまたは添付文書に書かれた説明書（例えばキットに含まれる紙のシート）であるが、機械読取式説明書（例えば磁気または光学式記憶ディスクに書き込まれた説明書）も許容される。
【実施例】
【０１００】
本発明は、例として提供され、制限するものではない以下の実施例を参照することによってさらによく理解することができる。
【０１０１】
（実施例１）
ラットモデルで鎮痛性化合物の活性を試験する１つの方法は、一般的に耳、顔または後ろ足を用いることによる皮膚の有害な加熱に対する逃避の潜伏期（時間）の、処理によって誘発される変化による。したがって、耳、顔または後ろ足への干渉性または非干渉性（非レーザー）放射熱の負荷は、急速な逃避運動を導き出す。逃避の潜伏時間は鎮痛薬治療に感受性であることが実証され、したがって鎮痛薬は逃避までの潜伏時間を延長させる。三叉神経関連の疼痛を低減するための三叉神経への鎮痛剤の経粘膜または経皮投与は、領域性および／または広域性の鎮痛効果について試験することができる。ラットの耳の吻の外部部分は、それ自体三叉神経の分岐である下顎神経の分岐によって神経が分布している。したがって治療の後、逃避時間までの潜伏時間の増加は、領域性痛覚消失を示す。同様に、後ろ足の逃避時間までの潜伏時間の変化は、広域性の鎮痛効果を示す。
【０１０２】
ラットを１２／１２時間の明／暗環境に収容し、食物および水を無制限に与える。不快を最小にし、用いる動物数を減らすように努力する。ラットは、ウレタンで軽く麻酔をかけ、体温を３７℃に維持するために保温パッドの上に最小限の制約で置く。レーザー光線は、光ファイバーケーブルを通して両耳の吻の外部部分に誘導される。レーザー照射への特徴的な応答は、レーザーによる熱的刺激後の１〜３秒間の、刺激された耳のリトラクションまたは逃避である。レーザー刺激は、組織傷害を予防するために、刺激された耳の応答の後速やかに、または３０秒の最大応答（カットオフ）潜伏時間の後に終了される。
【０１０３】
耳への潜伏逃避応答のベースライン試験のために、三叉神経が分布している各耳の部分へ３つのパルスを加える。各パルスの後に刺激部位を変更し、同じ耳の２つの刺激の間に少なくとも２分間をあける。後ろ足への潜伏逃避応答のベースライン試験のために、後ろ足へ３つのパルスを加える。各パルスの後に刺激部位を変更し、同じ後ろ足の２つの刺激の間に少なくとも２分間をあける。試験セッションは、オフラインの応答解析のためにビデオ録画される。オフライン分析は、レーザー刺激への逃避応答の潜伏時間を判定する、治療群に対して盲検化されている研究者によって実施される。
【０１０４】
ベースライン潜伏時間を測定した後に、鎮痛剤を鼻腔内に投与する。これは、ピペットによる鼻への５つの等量の１０μｌの適用を含み、２０分間で合計５０μｌの容量になる。潜伏応答に及ぼす剤の異なる用量（例えば５ｍｇ／ｋｇのＮ／ＯＦＱ）の効果が検査される。局所鎮痛効果を評価するために、剤投与の後の様々な時点で耳の潜伏応答を試験する。全身性鎮痛効果を評価するために、剤投与の後の様々な時点で後ろ足の潜伏応答を試験する。
【０１０５】
（実施例２）
鼻腔内ノシセプチンの熱的侵害受容に対する効果
熱的侵害受容齧歯動物モデルが、鼻腔内ノシセプチンの１）潜伏逃避、２）効果の持続期間との用量反応相関を判定するために、および３）ｉ．ｎ．ノシセプチンの鎮痛効果が中枢神経によって媒介されるという仮説の証拠または反証を提供するために用いられた。
【０１０６】
Ｉ．装置および材料
１テストランにつき９匹の雄ＳＤラット（２００〜３００ｇ）、生理食塩水中のノシセプチン（ｉ．ｎ．濃度：０．５ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ）、ｉ．ｖ．ノシセプチン（５０ｍｇ／ｍｌ）、モルヒネ（１．２５ｍｇ／ｍｌ）、生理食塩水、ウレタン、Ａδ／Ｃ痛覚計、タイマー。
【０１０７】
ＩＩ．参考文献文書
Ｙｅｏｍａｎｓ，  Ｄ．  Ｃ．  Ｐｉｒｅｃ，  Ｖ．，  ａｎｄ  Ｐｒｏｕｄｆｉｔ，  Ｈ．  Ｋ．  “Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｈｉｇｈ  ｏｒ  ｌｏｗ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｈｅａｔｉｎｇ  ａｒｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ：  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”    Ｐａｉｎ  （１９９６）  ６８：１３３−１４０．  
Ｓｈｅｒｍａｎ  Ｓ．  Ｅ，  Ｌｏｏｍｉｓ  Ｃ．  Ｗ．  “Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  Ｉｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  Ｂｙ  Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  Ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｇｈｔｌｙ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｒａｔ”  Ｐａｉｎ  （１９９４）  ５６：１７−２９．  
Ｔｈｏｒｎｅ  Ｒ．Ｇ．，  Ｐｒｏｎｋ  Ｇ．Ｉ，  Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ  Ｖ，  Ｆｒｅｙ  Ｗ．Ｈ．  ２ｎｄ．  “Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  ａｌｏｎｇ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”    Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  （２００４）  １２７：４８１−９６．。
【０１０８】
ＩＩＩ．試験品
生理食塩水中のノシセプチン、モルヒネおよび生理食塩水。
【０１０９】
ＩＶ．試験マトリックス／流れ図
（Ａ）１テストランにつき６匹のラットの群をウレタンで軽く麻酔した（１．０ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、刺激の非存在下で最小限の活性に滴定された）（ＳｈｅｒｍａｎおよびＬｏｏｍｉｓら、１９９６年）。均一な熱分布を可能にするために、左右の頬および右の後ろ足を墨で黒くした。
【０１１０】
（Ｂ）各２００〜３００ｇの雄のＳＤラットは、Ａδ対Ｃ線維侵害受容の選択的試験のために、左右の頬および右の後ろ足を様々な熱強度に曝露させた（Ｙｅｏｍａｎｓら、１９９６年）。
【０１１１】
Ｃ線維試験については、９〜１３秒の逃避潜伏時間が観察されるまで、焦点を合わせた映写用電球の供給電圧を変化させることによって熱強度を調整した。加えた強度（ボルトで測定される）を各動物で記した。組織傷害の可能性を低減するために、２０秒のカットオフ潜伏時間が用いられ、その後には刺激が終了された。５５ボルトの供給電圧まで応答しなかったラットは、試験から除外された。
【０１１２】
Ａδ線維試験については、２秒から３秒の間の潜伏時間で逃避が起こるまで、熱強度を調整した。加えた強度（ボルトで測定される）を各動物で記した。潜在的な組織傷害を低減するために、６秒のカットオフ照射時間を用いた。８５ボルトの電圧まで応答しなかったラットは、試験から除外された。
【０１１３】
（Ｃ）ラットは、以下の１つを投与された：
・４８μｌ鼻腔内（Ｆｒｅｙ法、下を参照；Ｔｈｏｒｎｅら、２００４年）生理食塩水またはノシセプチン（０．２、１．０および５．０ｍｇ／ｋｇ）
・５０μｌ  ｉ．ｖ．生理食塩水またはノシセプチン（５．０ｍｇ／ｋｇ）
・５０μｌ  ｉ．ｍ．生理食塩水またはモルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）
実験者は、与えられた物質の性質に関して盲検化された。
【０１１４】
（Ｄ）逃避潜伏時間は、左右の頬の放射熱刺激に対して測定され、その後、各後ろ足の応答潜伏時間の類似の測定が続いた。各動物は、ベースライン試験で確立されたその特異的な放射振幅（ボルト）を用いて試験された。測定は、投与の直後、ならびに投与から１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分後に行われた。
【０１１５】
（Ｅ）ラットは、ＣＯ２吸入によって安楽死させた。
【０１１６】
Ｆｒｅｙ法：
ラットを背臥位に置き、パッドを頸部背側の下に挿入して、頸部の上部表面が常に水平に保たれる支持面の方へ頭部を後ろに伸長させる。ペプチドを含有する６（６）μｌの液体を、滴剤として鼻腔の両側に交互に（同じ鼻孔への投与と投与の間に４分間の間隔があく）小さなピペットで２分間おきに鼻腔内投与する。各鼻孔は、ペプチドを含有する６μｌの液体を４用量分投与され、合計合わせて４８μｌの量になる。
【０１１７】
滴剤が上で記載されるものよりも速く麻酔下ラットに投与される場合、２つの問題点がありそうである：先ず、滴剤が完全に吸収される時間がなく、鼻いん頭を通して肺に吸引されることになるので、ラットは呼吸窮迫を有するかもしれない；第二に、それまでに送達された液体が鼻粘膜を既に覆っているという事実のために、薬物送達がより少ない。
【０１１８】
＊この実験では、ラットはウレタンで麻酔される。
【０１１９】
図１および３は、ラットのＡδ疼痛閾値試験で、静脈内ノシセプチン、モルヒネの全身性投与、または鼻腔内生理食塩水ビヒクルと比較して、ノシセプチンの経鼻適用の用量依存的な鎮痛効力を実証する。図１のＹ軸は、Ａδ線維侵害受容器−鋭痛を規定する疼痛系構成要素−を選択的に活性化する速度での頬の有害な加熱に対する顔（頬）の逃避までの潜伏時間を示す。図３のＹ軸は、Ａδ線維侵害受容器を選択的に活性化する速度での後ろ足の有害な加熱に対する足の逃避までの潜伏時間を示す。Ｘ軸は、投与後どのくらい長く鎮痛効果が薬剤適用の後持続するかを示す。
【０１２０】
図２および４は、ラットのＣ線維疼痛閾値試験で、静脈内ノシセプチン、モルヒネの全身性投与、または鼻腔内生理食塩水ビヒクルと比較して、ノシセプチンの経鼻適用の用量依存的な鎮痛効力を実証する。図２のＹ軸は、Ｃ線維侵害受容器−灼熱痛を規定する疼痛系構成要素−を選択的に活性化する速度での頬の有害な加熱に対する顔の逃避までの潜伏時間を示す。図４のＹ軸は、Ｃ線維侵害受容器−灼熱痛を規定する疼痛系構成要素−を選択的に活性化する速度での足の有害な加熱に対する足の逃避までの潜伏時間を示す。Ｘ軸は、投与後どのくらい長く鎮痛効果が薬剤適用の後持続するかを示す。
【０１２１】
顔および足の両方の実験で、Ａδ線維およびＣ線維侵害受容器の熱活性化に対する行動反応で、明らかな用量依存的な効果が鼻腔内ノシセプチン（Ｎ／ＯＦＱ）に関して示された。顔および足の両方の実験で、鼻腔内生理食塩水および静脈内ノシセプチン（Ｎ／ＯＦＱ）は、Ａδ線維およびＣ線維侵害受容器の熱活性化に対する行動反応を実証しなかった。
【０１２２】
（実施例３）
熱的侵害受容の鼻腔内ノシセプチン誘発低減に及ぼすノシセプチンアンタゴニストの効果
この実験は、熱的侵害受容齧歯動物モデルで、ノシセプチン誘発痛覚消失の結合部位を検証することであった。
【０１２３】
Ｉ．装置および材料
１群につき９匹の雄ＳＤラット（２００〜３００ｇ）、生理食塩水中のノシセプチン（５０ｍｇ／ｍｌ）、ノシセプチンアンタゴニスト（ＳＢ−６１２１１１｛（−）−シス−１−メチル−７−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール｝、１００ｍｇ／ｍｌ）、生理食塩水、ウレタン、Ａδ／Ｃ痛覚計、タイマー。
【０１２４】
ＩＩ．参考文献文書
実施例２の場合と同じ参考文献、および
Ｓａｍｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｓ  ｉｎ  Ｅｘａｍｐｌｅ  ２  ａｎｄ  
Ｃｈｉｏｕ  ＬＣ，  Ｌｉａｏ  ＹＹ，  Ｆａｎ  ＰＣ，  Ｋｕｏ  ＰＨ，  Ｗａｎｇ  ＣＨ，  Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ，  Ｐｒｉｎｓｓｅｎ  ＥＰ．  “Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”  Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  （２００７）  ８（１）：１１７−３５．  
Ｓｐａｇｎｏｌｏ  Ｂ，  Ｃａｒｒａ  Ｇ，  Ｆａｎｔｉｎ  Ｍ，  Ｆｉｓｃｈｅｔｔｉ  Ｃ，  Ｈｅｂｂｅｓ  Ｃ，  ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｊ，  Ｂａｒｎｅｓ  ＴＡ，  Ｒｉｚｚｉ  Ａ，  Ｔｒａｐｅｌｌａ  Ｃ，  Ｆａｎｔｏｎ  Ｇ，  Ｍｏｒａｒｉ  Ｍ，  Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ，  Ｒｅｇｏｌｉ  Ｄ，  Ｃａｌｏ  Ｇ．    “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／Ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−６１２１１１  ［（−）−ｃｉｓ−１−Ｍｅｔｈｙｌ−７−［［４−２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−６，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎ−５−ｏｌ］：  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｓｔｕｄｉｅｓ”    ＪＰＥＴ  （２００７）  ３２１：９６１〜９６７。
【０１２５】
ＩＩＩ．試験品
生理食塩水中のノシセプチン、モルヒネ、生理食塩水およびノシセプチンアンタゴニスト（ＳＢ−６１２１１１）。
【０１２６】
ＩＶ．試験マトリックス／流れ図
（Ａ）１テストランにつき６匹のラットの群をウレタンで軽く麻酔した（１．０ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、刺激の非存在下で最小限の活性に滴定された）（ＳｈｅｒｍａｎおよびＬｏｏｍｉｓら、１９９６年）。均一な熱分布を可能にするために、左右の頬および右の後ろ足を墨で黒くした。
【０１２７】
（Ｂ）各２００〜３００ｇの雄のＳＤラットは、Ａδ対Ｃ線維侵害受容の選択的試験のために、左右の頬および右の後ろ足を様々な熱強度に曝露させた（Ｙｅｏｍａｎｓら、１９９６年）。
【０１２８】
・Ｃ線維試験については、９〜１３秒の逃避潜伏時間が観察されるまで、焦点を合わせた映写用電球の供給電圧を変化させることによって熱強度を調整した。加えた強度（ボルトで測定される）を各動物で記した。組織傷害の可能性を低減するために、２０秒のカットオフ潜伏時間が用いられ、その後には刺激が終了された。５５ボルトの供給電圧まで応答しなかったラットは、試験から除外された。
【０１２９】
・Ａδ線維試験については、２秒から３秒の間の潜伏時間で逃避が起こるまで、熱強度を調整した。加えた強度（ボルトで測定される）を各動物で記した。潜在的な組織傷害を低減するために、６秒のカットオフ照射時間を用いた。８５ボルトの電圧まで応答しなかったラットは、試験から除外された。
【０１３０】
（Ｃ）ラットは、以下の１つを投与された：
・左右の頬および右の後ろ足に５０μｌのノシセプチンアンタゴニストの皮下注射（ＳＢ−６１２１１１、１０．０ｍｇ／ｋｇ）。
【０１３１】
・５０μｌの生理食塩水の皮下注射
実験者は、与えられた物質の性質に関して盲検化された。
【０１３２】
（Ｄ）４５分間の待機後、ラットは４８μｌの鼻腔内ノシセプチン（５０ｍｇ／ｍｌ）を投与された（Ｆｒｅｙ法；Ｔｈｏｒｎｅら、２００４年）。
【０１３３】
（Ｅ）逃避潜伏時間は、左右の頬の放射熱刺激に対して測定され、その後、各後ろ足の応答潜伏時間の類似の測定が続いた。各動物は、ベースライン試験で確立されたその特異的な放射振幅（ボルト）を用いて試験された。測定は、投与の直後、ならびに投与から１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分後に行われた。
【０１３４】
（Ｆ）ラットは、ＣＯ２吸入によって安楽死させた。
【０１３５】
図５および７は、Ａδ疼痛閾値試験で、熱的侵害受容の鼻腔内ノシセプチン誘発低減に及ぼすノシセプチンアンタゴニストＳＢ−６１２１１１の効果を実証する。ノシセプチンの経鼻適用の効力は、皮下生理食塩水ビヒクルで前処理されたラットと比較して、皮下ノシセプチンアンタゴニストで前処理されたラットで測定された。図５のＹ軸は、Ａδ線維侵害受容器−鋭痛を規定する疼痛系構成要素−を選択的に活性化する速度での頬の有害な加熱に対する頬の逃避までの潜伏時間を示す。図７のＹ軸は、Ａδ線維侵害受容器を選択的に活性化する速度での後ろ足の有害な加熱に対する後ろ足の逃避までの潜伏時間を示す。Ｘ軸は、投与後どのくらい長く鎮痛効果が薬剤適用の後持続するかを示す。
【０１３６】
図６および８は、Ｃ線維疼痛閾値試験で、熱的侵害受容の鼻腔内ノシセプチン誘発低減に及ぼすノシセプチンアンタゴニストＳＢ−６１２１１１の効果を実証する。ノシセプチンの経鼻適用の効力は、皮下生理食塩水ビヒクルで前処理されたラットと比較して、皮下ノシセプチンアンタゴニストで前処理されたラットで測定された。図６のＹ軸は、Ｃ線維侵害受容器−灼熱痛を規定する疼痛系構成要素−を選択的に活性化する速度での頬の有害な加熱に対する頬の逃避までの潜伏時間を示す。図８のＹ軸は、Ｃ線維侵害受容器を選択的に活性化する速度での後ろ足の有害な加熱に対する後ろ足の逃避までの潜伏時間を示す。Ｘ軸は、投与後どのくらい長く鎮痛効果が薬剤適用の後持続するかを示す。
【０１３７】
ノシセプチンアンタゴニストによるノシセプチンの鎮痛活性の見かけの阻止は、ノシセプチンによって誘発される痛覚消失がＮＯＰ受容体への結合によることを示唆する。
【０１３８】
これらの実験からのデータは、以下のように分析することができる：逃避潜伏時間は、所与の群の中の動物全体で頬および足の応答について平均される。生理食塩水群とアンタゴニスト群との間でＡδ線維またはＣ線維によって媒介される頬および足の逃避応答を比較するために、反復測定のための別々のＡＮＯＶＡが用いられる。
【０１３９】
（実施例４）
顔の緊張性疼痛の齧歯動物モデルでの鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの抗侵害受容活性
推定上のおよび公知の鎮痛治療の緊張性疼痛効力を評価するために、足ホルマリンモデルが広く使われている。鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの効果を評価し、鼻腔内オキシトシンならびに２つのベンチマーク、スマトリプタン（ｉ．ｐ．）およびモルヒネ（ｉ．ｎ．）のそれと比較するために、我々はこのモデルを顔に応用した。この試験の結果は、０．１ｍｇ／ｋｇの鼻腔内オキシトシン（４７．８％）または４２ｍｇ／ｋｇのスマトリプタン（４３．８％）によってもたらされるものと同等の顔拭い動作の著しい（４７．２％）阻害を０．１ｍｇ／ｋｇのＮ／ＯＦＱがもたらすことを実証した。非常により高い用量であるが、３ｍｇ／ｋｇのモルヒネはより大きな最大阻害（８０．２％）をもたらした（図９）。したがって、Ｎ／ＯＦＱの鼻腔内適用は、顔の緊張性疼痛の齧歯動物モデルで確固とした痛覚消失をもたらした。重要なことに、Ｎ／ＯＦＱを投与されたラットで鎮静または他の明らかな副作用は観察されなかった。
【０１４０】
（実施例５）
切開性疼痛モデルでのＮ／ＯＦＱの効力
術後の疼痛でのＮ／ＯＦＱの有用性を実証するために、我々はラット足切開モデルで鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの抗異痛性の活性を評価した（Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．Ｊ．、Ｖａｎｄｅｒｍｅｕｌｅｎ，  Ｅ．Ｐ．およびＧｅｂｈａｒｔ，  Ｇ．Ｆ．  Ｐａｉｎ、６４巻、４９３〜５０１頁（１９９６年））。ラットが後ろ足の足底表面に小さな切開を受けてから２４時間後に、Ｎ／ＯＦＱ（５．０ｍｇ／ｋｇ）を鼻腔内に投与した。鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの効果は、静脈内Ｎ／ＯＦＱのそれらと対比された。
【０１４１】
ラットを２．５％イソフルランで麻酔にかけ、その後、右後ろ足の足底表面をプロボディン−ヨウ素外科プレップで処置した。有毛／無毛皮膚通過部の近くの、足底表面の皮膚および下にある筋膜を通して５ｍｍの切開を設けた。その後、５−０絹糸の２つの簡易結節縫合を用いて傷を閉じた。傷領域を次に３回の抗生物質の軟膏で処置し、動物は彼らのホームケージに戻された（別々に収容した）。物理的刺激への逃避閾値は、標準のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（ＴｏｕｃｈＴｅｓｔ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）を用いて、手術の前およびその２４時間後に右後ろ足で測定した。
【０１４２】
試験のために、ラットをメッシュ床のエンクロージャ（１０×１０ｃｍ）に隔離し、１５分間慣らさせた。５０％逃避閾値を判定するために、試験はディクソンの上げ下げ法（Ｄｉｘｏｎ，  Ｗ．Ｊ．  Ｓｔａｉｒｃａｓｅ  ｂｉｏａｓｓａｙ：  ｔｈｅ  ｕｐ−ａｎｄ−ｄｏｗｎ  ｍｅｔｈｏｄ。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ、１５巻、４７〜５０頁（１９９１年））を使用した（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．Ｒ．、Ｂａｃｈ，  Ｆ．Ｗ．、Ｐｏｇｒｅｌ，  Ｊ．Ｗ．、Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．およびＹａｋｓｈ，  Ｔ．Ｌ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ。Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻、５５〜６３頁（１９９４年））。全てのラットで、試験は４．３１フィラメント（２．０ｇ）で始まった。右後ろ足の足底表面は、切開部をｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントで刺激し、逃避があったかどうかによって、次に最も低い（逃避）または最も高い（逃避なし）フィラメントを試験した。最初の逃避の後４つの応答がスコアリングされる（種類に関係なく）まで、試験はこのように続いた。５０％閾値は、応答パターンおよび最後の試験フィラメントから計算された。用いたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（３．６１〜５．１８）は、屈曲力（０．４〜１５ｇ）および直径（１７８〜４８３μｍ）の範囲をカバーし、３．９２〜１４７ｍＮの範囲の負荷力を与える。
【０１４３】
効果は最大可能効果百分率（％ＭＰＥ）でも表され、それは以下の通り５０％閾値（治療応答）から計算される：
％ＭＰＥ＝［（治療応答−切開後のベースライン）／（上限応答−切開後のベースライン）］×１００％；
そこで、上限応答は１５．０である。用量応答グラフは、図１０に示す。
【０１４４】
熱的刺激試験の結果に類似して、５．０ｍｇ／ｋｇのＮ／ＯＦＱの鼻腔内適用は強い抗異痛効果をもたらし（図１１）、開始がわずかに遅れた（最大効力は６０分後に到達された）。術後の異痛のそのような逆転は、Ｎ／ＯＦＱの同用量の静脈内適用の後には見られなかった（図１２）。全身ではなく鼻腔内Ｎ／ＯＦＱが術後の疼痛場面で有用であるという強い証拠をこれらの結果は提供する。鼻腔内に適用されたＮ／ＯＦＱの効果が直接のＣＮＳ取り込みを通して媒介されることを、この二分法は再び示唆する。
【０１４５】
（実施例６）
頬切開疼痛モデルでのＮ／ＯＦＱの効力
図１３は、術後のＮ／ＯＦＱ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｎ．）の頬切開から生じる静的点状異痛に及ぼす効果を表す。剃った頬の単一の５ｍｍ経皮切開（下にある筋肉を含む）の２４時間後、Ｎ／ＯＦＱを５．０ｍｇ／ｋｇで鼻腔内投与した。２．５％イソフルラン麻酔の下で手術を実施し、５−０絹糸の簡易結節縫合を用いて切開を閉じた。投与の後３０分ごとに、ディクソンの上げ下げ技法を使用してｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（ＴｏｕｃｈＴｅｓｔ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）を用いて５０％閾値逃避を判定した。このモデルは、Ｂｒｏｏｍｅ拘束器にラットを置き、より軽い試験フィラメントを使用することによって、足底後ろ足切開モデル（Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．Ｊ．、Ｖａｎｄｅｒｍｅｕｌｅｎ，  Ｅ．Ｐ．およびＧｅｂｈａｒｔ，  Ｇ．Ｆ．（１９９６年）Ｐａｉｎ、６４巻；４９３〜５０１頁）から応用した。頬試験のために用いられたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、屈曲力（０．００８〜１．４ｇ）および直径（６４〜２５４μｍ）の範囲をカバーし、０．０７８〜１３．７２ｍＮの範囲の負荷力を与える。
【０１４６】
効果は最大可能効果百分率（％ＭＰＥ）でも表され、それは以下の通り５０％閾値（治療応答）から計算される：
％ＭＰＥ＝［（治療応答−切開後のベースライン）／（上限応答−切開後のベースライン）］×１００％；
そこで、上限応答は１．５である。用量応答グラフは、図１４に示す。
【０１４７】
（実施例７）
神経部分損傷モデル
Ｎ／ＯＦＱの抗異痛活性は、ラットでの標準の神経損傷モデル、神経部分損傷モデル（Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，  Ｉ．およびＷｏｏｌｆ，  Ｃ．Ｊ．  Ｐａｉｎ、８７巻：１４９〜５８頁（２０００年））を用いて評価された。片脚の座骨神経の３つの分岐のうちの２つの外科横切は、同側後ろ足の足底表面の過敏性をもたらす。モデルは、神経障害性疼痛状態の特性の多く、例えば疼痛への見かけの過敏性を再現するが、脊髄神経損傷と同様に、緊張性の継続する苦痛の徴候はない。
【０１４８】
方法：
手術は、イソフルラン（３．５％）麻酔下で行われた。平坦な深い麻酔が達成されたならば、腿の外側面の皮膚を剃り、プロビディン−ヨウ素溶液でプレップした。皮膚を切開し、大腿二頭筋を直接通して切断面を形成し、座骨神経およびその３つの末端の分岐、腓腹、総腓骨および脛骨神経を曝露させた。脛骨および総腓骨神経を次に切断して５．０絹糸で結紮し（軸索切断の近位）、腓腹神経を完全に残したが、遠位神経根の２〜４ｍｍを除去した。完全な腓腹神経とのいかなる接触、またはその伸張を避けるために注意した。筋肉および皮膚を次に２層に閉じ、傷部位は抗生物質軟膏で処置した。手術の後、術後の鎮痛薬として、動物は０．０５ｍｇ／ｋｇブプレノルフィンＩＭを投与された。
【０１４９】
神経損傷の侵害受容感受性に及ぼす効果を評価するために、損傷と同側の後ろ足の底に適用されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（ＴｏｕｃｈＴｅｓｔ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）を用いて物理的異痛を測定し、損傷の前後、および鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの前後に評価した。試験は、５０％逃避閾値を判定するために、ディクソンの上げ下げ法を使用した。試験のために用いられたｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、屈曲力（０．００８〜１５ｇ）および直径（６４〜４８３μｍ）の範囲をカバーし、０．０７８〜１４７ｍＮの範囲の負荷力を与える。
【０１５０】
結果：
神経損傷は、手術から６日以内に、損傷と同側の足に劇的な異痛を起こした。Ｎ／ＯＦＱ（５．０ｍｇ／ｋｇ）は、神経損傷の２１日後に鼻腔内に投与され、３時間の試験セッション全体にわたって、同側足で強い抗異痛効果をもたらした（図１３）。翌日、化合物の投与から２４時間後、これらの効果はもはや見られなかった。小標本サイズにもかかわらず（ビヒクル：ｎ＝４およびＮ／ＯＦＱ：ｎ＝６）、効力の明らかな傾向がなおあった。
【０１５１】
鼻腔内Ｎ／ＯＦＱが一次疼痛状態に加えて神経障害性疼痛の状態の治療で有用であるという強い証拠をこれらの結果は提供する。
【０１５２】
（実施例８）
胃通過時間に及ぼすＮ／ＯＦＱの効果
疼痛を制御するためにモルヒネなどのアヘン鎮痛薬を与えることに関連する重大な合併症の１つは、便秘である。ラットでは、この便秘は腸通過時間の増加として観察される。強いアヘン剤のそれに類似した鎮痛効力を有する鼻腔内Ｎ／ＯＦＱも便秘を引き起こすかどうか判定するために、胃通過時間に及ぼす鼻腔内Ｎ／ＯＦＱの効果を評価した。Ｎ／ＯＦＱ（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｎ．）で前処理され、炭食（１２．５％アラビアゴム懸濁液に１２．５％活性炭（Ｔａｖａｎｉ，  Ａ．、Ｐｅｔｒｉｌｌｏ，  Ｐ．、Ｌａ  Ｒｅｇｉｎａ，  Ａ．およびＳｂａｃｃｈｉ，  Ｍ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｕ，  ｄｅｌｔａ  ａｎｄ  ｋａｐｐａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２５４巻、９１〜９７頁（１９９０年））を与えられたラットで、腸通過時間（ＩＴＴ）を評価した。効果は、腹腔内（３．０ｍｇ／ｋｇ）または鼻腔内（４．０ｍｇ／ｋｇ）モルヒネの効果に対して対比された。簡潔には、ラットに一晩標準食物および水を自由に与え、その後翌朝に試験化合物を与えた。２０〜３０分後に、ラットに炭懸濁液（２ｍＬ）の経口栄養を与え、さらなる３０分後に二酸化炭素吸入によって安楽死させた。胃および小腸を直ちに取り出し、小腸の全長および炭が移動した距離の両方を記録した。炭距離を小腸全長で割って１００％を掛けた比として、通過百分率を計算した。試験の横断比較のために、化合物の効果は、ビヒクル処置群で観察された通過の百分率としても表された（１００％−（（平均ビヒクル通過％−薬剤通過％）／平均ビヒクル通過％））。モルヒネは投与経路に関係なく通過のかなりの減速（通過百分率の低下）をもたらしたが、そのような効果はＮ／ＯＦＱで前処理されたラットでは観察されなかった（図１４）。モルヒネに匹敵する確固とした鎮痛効果をもたらすにもかかわらず、鼻腔内Ｎ／ＯＦＱは臨床場面で便秘を引き起こす可能性が低いという強力な証拠をこれらのデータは提供する。
【０１５３】
（実施例９）
鼻腔内Ｎ／ＯＦＱ投与の後の予備的行動評価
臨床上利用できる強い鎮痛薬は、時に著しい行動上の毒性作用（すなわち、鎮静）を有することが公知であるので、Ｎ／ＯＦＱが同じように重荷を背負っているのかどうかについて判定することが重要である。したがって、鼻腔内に投与されたＮ／ＯＦＱのために、予備的な行動上の毒性スクリーニングを開始した。簡潔には、４匹のラットに２５ｍｇ／ｋｇのＮ／ＯＦＱを鼻腔内投与し、彼らのホームケージ（単一の住み家）に戻し、麻酔から回復させた。最初の１時間は２０分おきに、その後は１時間ごとに観察し、いかなる異常所見も記録した。Ｎ／ＯＦＱ投与から２４時間後、いかなる後発性毒性応答についてラットを再び観察した。一般活動を主観的に判定し、以下の行動のいずれかの存在を記録した：緊張性／間代性運動、運動失調、常同症、発声、催涙、唾液分泌、立毛、眼瞼下垂および異常呼吸。さらに、動物の取り扱い、または動物への接近若しくは接触に対するいかなる異常応答も、刺激反応性としてスコアリングした。熱的加熱および切開後モデルで決定された有効用量（５ｍｇ／ｋｇ）よりも最高５倍高い急性用量に対して、いかなる異常応答も観察されなかった。
【０１５４】
上記の発明は理解の明快性のために例示および例として多少詳細に記載されたが、本発明から逸脱しない範囲で特定の変更および改変を実施することができることは当業者に明らかになる。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでない。
【０１５５】
本明細書で用いるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り複数形を含む点に留意すべきである。さらに、本明細書で用いるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその同じ語源の語はそれらの包括的な意味で用いられる；すなわち、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」およびその対応する同じ語源の語に等しい。
【０１５６】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、文書および論文は、その全体が参照により組み込まれる。
【図１】
0005863650.tif 000004
【図２】
0005863650.tif 000005
【図３】
0005863650.tif 000006
【図４】
0005863650.tif 000007
【図５】
0005863650.tif 000008
【図６】
0005863650.tif 000009
【図７】
0005863650.tif 000010
【図８】
0005863650.tif 000011
【図９】
0005863650.tif 000012
【図１０】
0005863650.tif 000013
【図１１】
0005863650.tif 000014
【図１２】
0005863650.tif 000015
【図１３】
0005863650.tif 000016
【図１４】
0005863650.tif 000017
【図１５】
0005863650.tif 000018
【図１６】
0005863650.tif 000019