(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パッケージング溶液に浸してパッケージに密封された未装着コンタクトレンズであって、下記成分、
(a)一体化されたホスホリルコリン基を含むヒドロゲル、及び
(b)前記ホスホリルコリン基に静電気的に結合した放出可能イオン性薬剤、
を含み、前記イオン性薬剤が、ポリイオン性であるか又は少なくとも１つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも１つのグアニジウム基を含むことを特徴とするコンタクトレンズ。
【請求項２】
前記ヒドロゲルが、２-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物の水和重合生成物を含む、請求項1のコンタクトレンズ。
【請求項３】
前記モノマー混合物が、10質量％〜20質量％のMPCを含む、請求項2に記載のコンタクトレンズ。
【請求項４】
前記イオン性薬剤が、エピナスチンである、請求項1、2又は3に記載のコンタクトレンズ。
【請求項５】
前記イオン性薬剤が、ポリイオン性である、請求項1、2又は3に記載のコンタクトレンズ。
【請求項６】
前記イオン性薬剤が、少なくとも1つのグアニジウム基を含む、請求項1、2、3又は5に記載のコンタクトレンズ。
【請求項７】
前記イオン性薬剤が、少なくとも２つのグアニジウム基を含む、請求項6に記載のコンタクトレンズ。
【請求項８】
前記イオン性薬剤が、PHMBである、請求項1、2又は3に記載のコンタクトレンズ。
【請求項９】
前記イオン性薬剤が、少なくとも2つのアルギニン基を含む、請求項1、2、3又は5に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１０】
前記イオン性薬剤が、ポリアルギニンである、請求項9に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１１】
前記イオン性薬剤が、イプシロンポリリジンである、請求項1、2又は3に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１２】
前記イオン性薬剤が、少なくとも2つのスルホナート基を含む、請求項1、2、3又は5に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１３】
前記イオン性薬剤が、ポリスチレンスルホナートである、請求項12に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１４】
前記イオン性薬剤が、ポリクオタニウム-55である、請求項1、2又は3に記載のコンタクトレンズ。
【請求項１５】
コンタクトレンズの製造方法であって、下記工程、
a)2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物を重合させて非水和レンズ形重合生成物を与える工程、
b)イオン性薬剤を含むパッケージング溶液を含有するパッケージに前記未装着非水和レンズ形重合生成物を浸す工程、
c)前記パッケージを密封する工程、
を含み、前記イオン性薬剤が、前記MPC上のホスホリルコリン基に静電気的に結合しており、前記イオン性薬剤が、ポリイオン性であるか又は少なくとも１つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも１つのグアニジウム基を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記モノマー混合物が、10質量％〜20質量％のMPCを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記イオン性薬剤が、カチオン性である、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオン性薬剤が、アニオン性である、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項１９】
前記イオン性薬剤が、ポリクオタニウム-55である、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項２０】
更に下記工程、
d)前記密封パッケージをオートクレーブ処理する工程、
を含む、請求項15〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
治療に用いる組成物であって、(a)一体化したホスホリルコリン基を含むヒドロゲル及び(b)前記ホスホリルコリン基に静電気的に結合した放出可能なイオン性薬剤を含み、前記イオン性薬剤が、ポリイオン性であるか又は少なくとも１つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも１つのグアニジウム基を含み、前記組成物がコンタクトレンズの形であることを特徴とする組成物。
【請求項２２】
治療に用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ。
【請求項２３】
パッケージング溶液に浸され、パッケージに密封された、請求項21に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本開示の分野は、有益な薬剤を投与するための眼科用デバイスである。
【背景技術】
【０００２】
眼薬及び他の有益な薬剤を患者の眼組織に投与するためのコンタクトレンズが記載されている。例えば、臨床研究でアニオン性コンタクトレンズ材料、エタフィルコンAを用いて、アレルギー性結膜炎の治療に用いられる抗アレルギー薬ケトチフェンを送達又は投与している(ClinicalTrials.gov NCT00569777参照)。いくつかの眼用送達デバイスに伴う問題は、デバイスが投与できる有益な薬剤のタイプに限界があり得ることである。いくつかの眼薬送達デバイスに伴う別の問題は、それらが大規模製造作業に受け入れられない複雑な製造方法を必要とすることである。我々は、これらの問題に取り組む有益薬剤放出コンタクトレンズの改善された製造方法を発見した。
ヒドロゲルコポリマーとイオン結合型錯体又水素結合を形成できる安定化剤を含む滅菌溶液にシリコーンヒドロゲルコポリマー製コンタクトレンズを含有する密封容器を含むコンタクトレンズパッケージが米国特許出願公開第2007/0149428号に記載されている。ホスホリルコリンポリマーを含み、更に緩衝剤を含み得るパッキング水溶液を使用するイオン性ヒドロゲルレンズのパッケージングシステム及び保存方法が米国特許出願公開第2009/0100801号に記載されている。他の背景出版物としては、米国特許出願公開第2008/0085922号、米国特許出願公開第2007/0265247号、米国特許出願公開第2007/20100239637号、米国特許出願公開第2008/0124376号、米国特許第7,841,716号、Karlgard et al, Int J Pharm (2003) 257:141-51、及びSoluri et al., Optom Vis Sci (2012) 89:1140-1149が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
概要
一態様では、本発明は、一体的な又は一体化された(integral)ホスホリルコリン基と、イオン性薬剤とを含んでなるヒドロゲルを含むコンタクトレンズを提供する。有利には、イオン性薬剤は、ホスホリルコリン基に静電気的に結合している。有利には、患者がレンズを装着すると、イオン性薬剤がレンズから放出される。イオン性薬剤は、ポリイオン性であるか又は少なくとも1つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも1つのグアニジウム基を含む。
さらなる態様では、本発明は、コンタクトレンズの製造方法を提供する。本方法は、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物を重合させて非水和レンズ形重合生成物を与える工程、イオン性薬剤を含むパッケージング溶液を含有するパッケージに非水和レンズ形重合生成物を浸す工程、及びパッケージを密封する工程を含む。典型的なモノマー混合物は10質量％〜20質量％のMPCを含む。典型的なイオン性薬剤はポリイオン性であり、及び／又は少なくとも1つのグアニジウム基を含む。本方法は更に密封パッケージをオートクレーブ処理する工程を含み得る。なおさらなる態様では、本発明は、イオン性薬剤が必要な患者の眼組織に該イオン性薬剤を投与する方法であって、本発明のコンタクトレンズを患者に投与する工程を含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載のヒドロゲルとイオン性薬剤とを含んでなる治療用組成物を提供する。有利には、本組成物は本発明のコンタクトレンズの形である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
詳細な説明
我々は、ホスホリルコリン(PC)含有ヒドロゲルコンタクトレンズのユニークな特性を発見し、これを利用して有益なイオン性薬剤を眼組織に送達することができる。本開示は、一体的にPC基と、このPC基に静電気的に結合した放出可能なイオン性薬剤とを含むヒドロゲルを含んでなる眼科用デバイスに関する。ホスホリルコリンは、相対的に接近して負電荷と正電荷を両方含有する双性イオン性であり、従って正味の中性分子として作用すると予想される。しかしながら、我々は、それを用いてアニオン性とカチオン性の両薬剤に結合させ、かつそれらを放出できることを見出した。具体例では、イオン性薬剤はポリイオン性であり、及び／又は少なくとも1つのグアニジウムカチオンを含む。本明細書ではコンタクトレンズを例示するが、ヒドロゲル製の他のタイプの眼科用デバイス、例えば眼球インサート、眼球包帯、及び眼内レンズ等を本発明に従って作ることができる。眼科用デバイスは、未装着状態で(すなわちそれは、以前に患者が使用したことがない新しいレンズである)、ブリスターパッケージ、ガラス製バイアル、又は他の適切な容器等のパッケージに密封されて提供され、パッケージはパッケージング溶液を含有し、その中に眼科用デバイスを浸してある。
【０００５】
ヒドロゲルは、モノマー混合物を重合させて重合生成物を形成し、重合生成物を水和させてヒドロゲルを得ることによって製造可能である。本明細書では、用語「モノマー混合物」は、重合条件にさらされて重合生成物を形成する、非重合性成分を含めたいずれの追加成分をも合わせた重合性モノマーの混合物を意味する。コンタクトレンズの場合、いわゆる「従来のヒドロゲル」は典型的に、親水性モノマー、例えば2-ヒドロキシエチルメタクリラート(HEMA)又はビニルアルコールを、場合により他のモノマーと組み合わせて含み、シロキサン(すなわ少なくとも1つのSi-O基)を含有しないモノマー混合物から形成される。シリコーンヒドロゲルは、少なくとも1種の重合性シロキサンモノマーを含むモノマー混合物から形成される。用語「モノマー」は、重合反応において同一又は異なる他の分子と反応してポリマー又はコポリマーを形成できるいずれの分子をも意味する。従って、この用語は重合性プレポリマー及びマクロマーを包含し、特に指定のない限り、モノマーのサイズ制限はない。
【０００６】
ヒドロゲル眼科用デバイスは一体となったPC基を含み、PC基がヒドロゲルのポリマーマトリックスに共有結合していることを意味する。ヒドロゲルは、後述するようにインビトロ取り込みアッセイを用いて決定した場合に相当量のイオン性薬剤がPC基に結合するという条件で、静電気的にイオン性薬剤に結合し得る追加の一体的にイオン成分を含めてよい。いくつかの例では、ホスホリルコリン基は、ヒドロゲルに一体的なイオン基のみを与える。一例では、ヒドロゲルを作るために用いるモノマー混合物は、PC基を有する重合性モノマーを含む。例となるモノマーは2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)である。具体例では、モノマー混合物は少なくとも5、10、又は15%、及び約20、30、又は40%までのMPC、例えば、5〜40%のMPC、例えば10〜30%のMPCを含む。ここで、百分率は、モノマー混合物中の全ての重合性成分(すなわち希釈剤等の非重合性成分を除く)の総質量に基づいた質量百分率である。商品名Proclearで販売されているオマルフィルコン(Omalfilcon)Aコンタクトレンズは、約83質量％のHEMA、約16質量％のMPC、約1質量％のエチレングリコールジメタクリラート(EGDMA)及び着色剤を含むモノマー混合物の重合から作られる。PC基を含むシリコーンモノマーを用いてシリコーンヒドロゲルを調製することもできる(例えば米国特許出願公開第2012/0136087号参照)。これとは別に、又はモノマー混合物にPC含有モノマーを含めることに加えて、既に硬化した重合生成物又はヒドロゲルにPCを結合させることによって、一体的にPC基を含むヒドロゲルを調製することもできる(例えば米国特許第5,422,402号参照)。ヒドロゲルに組み込まれる一体的なPC基の量を調整して、選択したイオン性薬剤に望ましい取り込み及び放出特性を与えることができる。いくつかの例では、ヒドロゲルは少なくとも2、5、10、又は15質量％及び約20、25、30、又は35質量％までのPC基を含む。ここで、質量％は、非水和ヒドロゲルの一体的な成分の総質量に基づいており、各PC基(即ち、各-PO4C2H4N(CH3)3)の分子量を182とする。
【０００７】
本明細書で与える全ての百分率は、特に指定のない限り、質量百分率である。本明細書全体を通じて、一連の下限範囲及び一連の上限範囲を与えてある場合、あたかも各組み合わせを具体的に列挙したかのように、与えた範囲の全ての組み合わせを企図している。例えば、先行するパラグラフで与えたPC基の質量百分率のリストでは、16の全ての可能な質量百分率の範囲を企図している(すなわち2〜20質量％、5〜20質量％...15〜30質量％、及び15〜35質量％)。更に、本開示全体を通じて、一連の値を、その一連の最後の値の後に測定単位で表してある場合、文脈が特に指定しない限り、その測定単位が暗に該一連の先行する各値に続くよう意図している。例えば、PC基の質量百分率範囲の前記リストでは質量％、測定単位「質量％」が暗に2、5、10、20、25、及び30の値に続く。また、本開示全体を通じて、一連の値を最初の値に先行する修飾語句を用いて示してある場合、文脈が特に指定しない限り、暗に一連の値のその後の各値に該修飾語句が先行するよう意図している。例えば、PC基の質量百分率の前述のリストの値では、暗に修飾語句「少なくとも」が5、10及び15に先行し、暗に修飾語句「約〜まで」が25、30及び35に先行するよう意図している。更に、この開示全体を通じて、「例」、「一例」、「具体例」又は同様のフレーズへの言及は、既に述べたか又は後で述べる例(すなわち特徴)のいずれの組み合わせとも併せ持つことができるコンタクトレンズ、モノマー混合物、イオン性薬剤、パッケージング溶液、製造方法等(文脈に応じて)の特徴を導入する（特徴の特定の組み合わせが相互に排他的であるか、又は文脈が特に指示しない限り）ことを意図する。
【０００８】
モノマー混合物の残りの成分、重合生成物を作るためのモノマー混合物の重合方法、及重合生成物の水和方法は慣習的であってよい。例となるモノマー混合物の成分及び重合方法は、それぞれ参照によってここに援用する米国特許第6,867,245号(Iwata et al.)、米国特許第8,129,442号(Ueyama et al.)、米国特許第4,889,664号(Kindt-Larsen et al.)、米国特許第3,630,200号(Higuchi)、及び米国特許第6,217,896号(Benjamin)、及びWO 2012/118680(Liu et al)に記載されている。コンタクトレンズの場合、典型的にポリプロピレン等の熱可塑性ポリマー製のコンタクトレンズ型にモノマー混合物を詰める。典型的に、コンタクトレンズの前面を画定する第1型部材(「雌型部材」と呼ぶ)に、単一のレンズ形重合生成物を形成するのに十分な量のモノマー混合物を詰める。コンタクトレンズの後(すなわち目と接触する)面を画定する第2型部材(「雄型部材」と呼ぶ)を雌型部材と連結して、2つの型部材間にモノマー混合物の量のレンズ形空洞を有する型アセンブリーを形成する。次にコンタクトレンズ型アセンブリー内のモノマー混合物を任意の適切な硬化方法を用いて重合させる。典型的に、モノマー混合物を重合量の熱又は紫外線(UV)にさらす。光重合とも呼ばれるUV硬化の場合、モノマー混合物は典型的に光開始剤、例えばベンゾインメチルエーテル、1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、Darocur又はIrgacur(Ciba Specialty Chemicalsから入手可能)等を含む。コンタクトレンズの光重合方法は米国特許第5,760,100号に記載されている。熱硬化の場合、モノマー混合物は典型的に熱開始剤を含む。例となる熱開始剤としては、2,2′-アゾビス(2,4-ジメチルペンタンニトリル)(V-52)、2,2′-アゾビス(2-メチルプロパンニトリル)(V-64)、及び1,1′-アゾビス(シアノシクロヘキサン)(V-88)が挙げられる。
硬化後、型を開き、結果として生じるレンズ形重合生成物を機械的に型から除去(すなわち乾式脱レンズ)するか又はポリマーレンズ体が水和して型から浮遊するまで型を液体に浸すことによって湿式脱レンズする。脱レンズ後、ポリマーレンズ体を洗浄してレンズを水和させ、及び／又はレンズから抽出可能成分を除去し、脱レンズ後の洗浄工程なしで、レンズをパッケージング溶液を含有するその最終パッケージに直接入れてもよい。従って、一例では、レンズはその最終パッケージに入れたときに乾燥している。別の例では、レンズは、その最終パッケージに入れるときに部分的又は完全に水和していてよい。次にパッケージを密封し、場合により滅菌する。適切な滅菌方法としては、オートクレーブ処理、γ線照射、電子ビーム照射、紫外線照射等が挙げられる。いくつかの例では、パッケージング後の滅菌工程を不要とする滅菌条件を用いてヒドロゲルとパッケージング溶液を製造し、組み合わせることができる。
パッケージは、密閉されたブリスターパックであってよい。これは、コンタクトレンズを含有する凹状ウェルが、ブリスターパックを開けるために剥がせるように適合した金属又はプラスチックシートで覆われている。パッケージは、レンズに妥当な程度の保護を与えるいずれの他の適切な不活性パッケージング材料、例えばガラス製バイアル又はポリアルキレン(例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン)、PVC、ポリアミド等のプラスチック製パッケージであってよい。一般的に、最終製品は、更に本明細書で例示するように、少なくとも1つの、パッケージング水溶液に浸した未装着コンタクトレンズを含有する密封パッケージを含む。
【０００９】
典型的に、イオン性薬剤を含むパッケージング溶液を調製し、一体的にPC基を含むヒドロゲル又は重合生成物をパッケージング溶液に浸すだけで、イオン性薬剤はヒドロゲルに結合するであろう。ヒドロゲルのPC基はイオン性薬剤を引きつけてそれに静電気的に結合する。これとは別に又はこれに加えて、重合生成物を形成するために用いるモノマー混合物にイオン性薬剤を添加することによって、該薬剤をヒドロゲルに組み込むことができる。次に重合生成物を、イオン性薬剤を含有しないか又は追加のイオン性薬剤を含有するパッケージング溶液とパッケージ化する。
下記実施例1で実質的に述べるように取り込みアッセイを用いて測定した場合に、PC基を欠くが、その他の点で同一成分を含む実質的に同一のサイズと寸法のヒドロゲルに比べて、ヒドロゲルが著しく高い量のイオン性薬剤を取り込めば、イオン性薬剤は、該ヒドロゲルのPC基に静電気的に結合すると考えられる。例えば、商品名Biomedics 38で販売されているポリマコン(polymacon)38コンタクトレンズは、HEMAとEGDMAの重合により製造され、Proclear 1-Dayレンズと同一の着色剤を含むので、イオン性薬剤の静電結合を評価するためにProclearレンズと比較できるレンズである。いくつかの例では、一体的にPC基を含むヒドロゲルは、PC基を欠く比較可能レンズより少なくとも20、50、100、又は200質量％多くイオン性薬剤を取り込む。典型的に、コンタクトレンズの場合、結合するイオン性薬剤の量は、少なくとも10、20、25、50、75、又は100μg／レンズ及び約150、200、250、300μg／レンズまで又はそれ以上、例えば、10〜300μg／レンズ、例えば20〜250μg／レンズ又は25〜200μg／レンズである。イオン性薬剤は、下記実施例1で実質的に述べるようにインビトロ放出アッセイで試験したとき、該薬剤の少なくとも10%がヒドロゲルから24時間以内に遊離すれば、「放出可能」とみなされる。種々の例では、該薬剤の少なくとも20、40、60又は80%が24時間までにヒドロゲルから遊離する。有利には、イオン性薬剤は、治療薬等の有益な薬剤である。
【００１０】
我々は、一体的にPC基を含むヒドロゲルは、1つ以上のカチオン性グアニジウム基を含む薬剤のユニークな取り込み及び放出特性を有することを見い出した。本明細書では、用語「グアニジウム基」は、3個の窒素原子に共有結合した中心炭素原子を含み、1個の窒素原子と中心炭素との間に二重結合を有する、正に荷電した基を表す。少なくとも1つのグアニジウム基を含む眼科用途に典型的な有益な薬剤としては、抗ヒスタミン薬、例えばエピナスチン及びエメダスチン；緑内障薬、例えばアプラクロニジン及びブリモニジン；グアニン誘導体抗ウイルス薬、例えばガンシクロビル及びバルガンシクロビル；アルギニン含有抗菌性ペプチド、例えばデフェンシン及びインドリシジン；並びにビグアナイド系抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、アレキシジン、及びポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)が挙げられる。本明細書では具体的なイオン性薬剤への言及は、該薬剤及びその眼科的に許容できるいずれの塩をも包含する意図である。例えば、本明細書では、用語「エピナスチン」は、エピナスチンのみならずエピナスチン塩酸塩をも意味する。種々の例では、イオン性薬剤は少なくとも1、2、4、及び約10、15、20まで、又はそれより多くのグアニジウム基を含む。他の例では、イオン性薬剤は少なくとも1、2、4、及び約10、15、20、50まで又はそれより多くのビグアナイド基を含む。更に別の例では、イオン性薬剤は少なくとも1、2、4、及び約10、15、20まで、又はそれより多くのアルギニン基を含むか或いはそれらから成る。該例では、イオン性薬剤は天然に存在するペプチド又は合成ペプチド、特に抗菌性ペプチドであり得る。具体例では、ペプチドはポリアルギニンである。
【００１１】
別の例では、イオン性薬剤はポリマーである。ポリマーは、ヒドロゲルのPC基に静電気的に結合し、放出可能であるという条件で、アニオン性、カチオン性、又は双性イオン性であってよい。いくつかの例では、ポリマーはカチオン性であり、少なくとも4、6、8、10、15、20以上のカチオン基を含む。他の例では、ポリマーはアニオン性であり、少なくとも4、6、8、10、15、20以上のアニオン基を含む。例となるアニオン性ポリマーとしては、イプシロンポリリジン(εPLL)、複数のアルギニン及び／又はリジン基を含む抗菌性ペプチド、PHMB、及び四級アンモニウム化合物(すなわちポリコート(polyquat))が挙げられる。例となるアニオン性ポリマーとして、スルホナート基含有ポリマー、例えばポリスチレンスルホナート及びアニオン性多糖類、例えばアルギナート、キサンタンガム、ジェランガム、及びヒアルロン酸が挙げられる。我々は、ポリスチレンスルホナート(PSS)がProclearレンズの摩擦係数を顕著に下げられることを見い出した。従って、一例では、該薬剤はポリスチレンスルホナートである。具体例では、該薬剤は、約50K、75K、100K又は500Kから約1M、2M、又は4Mまでの平均分子量を有するポリスチレンスルホナートである。さらなる例では、PSSはパッケージング溶液中に約50、250、又は500ppmから約1000、2500又は5000ppmまでの濃度で与えられる。我々は、商標名Styleze(登録商標)W-20で販売されているポリクオタニウム-55が、レンズをPBS中で一晩洗浄した後でさえ、オマルフィルコンAコンタクトレンズの摩擦係数を顕著に下げられることをも見い出した。従って、具体例では、イオン性薬剤はポリクオタニウム-55であり、パッケージング溶液に約0.01、0.05、又は0.1%から約0.5%、1.0%、又は2.0%までの濃度で含められる。
【００１２】
我々は、一体的にPC基を含むヒドロゲルが特定のイオン性薬剤の放出を12時間以上持続できることを示した。このことは、連続薬物送達が眼薬による送達より有利な治療用途に有益であり得る。本明細書では、実質的に実施例1で述べるようにインビトロ放出アッセイで決定した場合に、試験した当該所定の持続時間の最後と次回の持続時間との間に放出されたイオン性薬剤の累積量に顕著な増加があれば、一体的にPC基を含むヒドロゲルは、少なくとも所定時間イオン性薬剤の「徐放」を示すと言われる。例えば、インビトロ放出アッセイで決定した場合に、ヒドロゲルが0〜2時間の間に30μgのイオン性薬剤を放出し、2〜6時間の間に更に30μgのイオン性薬剤を放出すれば、このヒドロゲルは、イオン性薬剤の放出を少なくとも2時間持続すると言われる。いくつかの例では、ヒドロゲルは、イオン性薬剤の放出を少なくとも6時間又は24時間持続する。レンズ内のPCの量とパッケージング溶液中(及び／又はモノマー混合物中)のイオン性薬剤の濃度とのバランスを取って望ましい放出プロファイルを与えることができる。
【００１３】
実施例1は、非イオン性シリコーンヒドロゲルレンズ、イオン性シリコーンヒドロゲルレンズ、及びHEMAと約1.8質量％のメタクリル酸を含む従来のイオン性ヒドロゲルレンズと比較した、一体的にPC基を含むヒドロゲルコンタクトレンズ、Proclearのユニークな放出特性を実証する。この例は、未治療のままだと失明に至り得る状態であるアカントアメーバ感染症の治療に用いられるポリカチオン性ポリマーであるPHMBの放出を評価した。非イオン性シリコーンヒドロゲルレンズは、Proclearレンズが取り込んだ10%未満の量のPHMBを取り込み、放出アッセイの最初の2時間以内でそのPHMBの約50%を放出し；それは2時間の時点を超えては有意なPHMBの放出を示さなかった。対照的に、PC含有レンズは、PHMBの放出を少なくとも24時間持続した。従来のイオン性ヒドロゲルレンズは、Proclearレンズより約30%多くPHMBを取り込んだが、試験した各時点でProclearレンズが放出した量の約40%以下しか放出しなかったので、それは明らかにずっと強くPHMBに結合していた。アニオン性レンズとは異なり、一体的にPC基を含むヒドロゲルは、下記実施例8でポリスチレンスルホナートを用いて実証されるように、アニオン性ポリマーの放出を持続することもできる。従って、種々の例では、一体的にホスホリルコリン基を含むヒドロゲルは、実質的に実施例1で述べるように放出アッセイを用いて決定した場合に、イオン性薬剤の放出を少なくとも2、6、又は24時間持続する。いくつかの例では、イオン性薬剤はカチオン性ポリマーである。他の例では、イオン性薬剤はアニオン性ポリマーである。
我々は、コンタクトレンズ等の眼科用デバイスに従来用いられているイオン強度からパッケージング溶液のイオン強度を下げることによって、一体的にPC基を含むヒドロゲルによるイオン性薬剤の取り込むを顕著に増やせることを見い出した。例えば、水和Proclearコンタクトレンズを、約0.2のイオン強度を有し、500ppmのεPLL、抗菌性ペプチドを含むPBS内でパッケージ化し、オートクレーブ処理した。これらのレンズは、平均5μgのεPLL／レンズを取り込んだ。これらのレンズは、眼病原である霊菌(Serratia marcescens)に対して抗菌活性を持たないことが分かった。対照的に、TRIS緩衝液と2%のソルビトール(約0.02のイオン強度を有する)内でパッケージ化及びオートクレーブ処理した同Proclearレンズは、平均約120μgのεPLL／レンズを取り込み、霊菌の約4log killをもたらした。従って、種々の例では、パッケージング溶液は、下記方程式で計算した場合に約0.15、0.10、又は0.05未満のイオン強度を有する。
【００１４】
【数１】
0005971881.tif 000002
【００１５】
式中、ciは、イオンiのモル濃度(mol・dm-3)であり、ziは当該イオンの電荷数であり、パッケージング溶液中の全てのイオンについて合計を取る。約200mOsm/kg〜約400mOsm/kgの範囲の適切なオスモル濃度を維持しながらイオン強度を下げるために、上述したように、コンタクトレンズパッケージング溶液の等張化剤として一般的に用いられる塩化ナトリウムをソルビトール等の非電解質等張化剤と交換することができる。パッケージング溶液に使用できる他の非電解質等張化剤としては、マンニトール、スクロース、グリセロール、プロピレングリコール、キシリトール、イノシトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びその混合物が挙げられる。いくつの例では、パッケージング溶液のオスモル濃度は少なくとも約250又は270mOsm/kgから約310、又は350mOsm/kgまでである。いくつの例では、パッケージング溶液は、緩衝液と、等張化剤と、イオン性薬剤との水溶液から成るか又は基本的に該水溶液から成る。他の例では、パッケージング溶液は追加薬剤、例えば抗菌剤、快適剤、親水性ポリマー、又はレンズがパッケージにくっつかないようにする界面活性剤その他の添加剤を含有する。パッケージング溶液は典型的に約6.8又は7.0から約7.8又は8.0までの範囲のpHを有する。
【００１６】
一体的にPC基を含むヒドロゲルコンタクトレンズは、レンズの寸法(例えばレンズ径及びベースカーブ)、レンズの透明性(すなわちレンズは光学的に透明であり、ISO 18369に従って測定した場合に380nm〜780nmで少なくとも93%、95%、又は97%の光線透過率を有する)、又はヤング率若しくは引張強度等の物理的性質を有意に変えることなく、イオン性薬剤を取り込み、放出することができる。
種々の例では、コンタクトレンズは、少なくとも24時間、5日、7日、又は14日間連続して患者が装着する連続装着コンタクトレンズである。別の例では、コンタクトレンズは、コンタクトレンズは、患者が起きている間に装着し、寝る前に取り外して捨て、毎日新しい未装着レンズと交換する一日使い捨てレンズである。さらなる例では、コンタクトレンズは、患者が日中装着し、コンタクトレンズの保存を意図した溶液に毎晩保存する毎日装着レンズである。該例では、コンタクトレンズ保存溶液は、一晩の保存中にコンタクトレンズに組み込まれてPC基に静電気的に結合する追加用量のイオン性薬剤を含むことによって、以前の日中のレンズ装着から放出されたイオン性薬剤を補充することができる。
我々は、アニオン性薬剤を含むパッケージング溶液に浸すときに重合生成物が非水和の場合、特定のイオン性薬剤の取り込みが顕著に高いことを見出した。この高い取り込みはパッケージ化ヒドロゲルをオートクレーブ処理した後でさえそのままである。従って、具体例では、本方法は、MPCを含むモノマー混合物をコンタクトレンズ型内で重合させて非水和レンズ形重合生成物を与える工程、重合生成物を型から除去する工程、イオン性薬剤を含むパッケージング溶液を含有するパッケージに非水和レンズ形重合生成物を浸す工程、及びパッケージを密封する工程を含み、ここで、イオン性薬剤はMPC上のホスホリルコリン基に静電気的に結合する。種々の例では、イオン性薬剤はポリイオン性であるか又は少なくとも1つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも1つのグアニジウム基を含む。既に述べたいずれの特定のイオン性薬剤、イオン性薬剤の分類、及びその量もパッケージング溶液に含めてよい。本方法は、密封パッケージをオートクレーブ処理するさらなる工程を含んでよい。
【００１７】
本明細書に記載の治療に用いる眼科用デバイス及び組成物は、有益な薬剤が必要な患者に該薬剤を投与する方法で使用可能である。この方法は、一体的なホスホリルコリン基とイオン性薬剤、有利にはホスホリルコリン基に静電気的に結合した放出可能なイオン性薬剤とを含むヒドロゲルを患者に与える工程を含む。イオン性薬剤はポリイオン性であるか又は少なくとも1つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも1つのグアニジウム基を含む。種々の例では、眼科用デバイスにより送達される有益な薬剤は、患者が診断されたか又は患者がリスクがあると判定された眼の疾患、障害、又は感染症の予防又は治療に必要とされる。例えば、薬剤は、アレルギー性結膜炎の治療用のエピナスチン又はエメダスチン等の抗ヒスタミン薬であり得る。別の例では、薬剤は緑内障薬、例えばアプラクロニジン又はブリモニジン等である。さらなる例では、薬剤は、角膜ヘルペス又は他のウイルス感染症の治療用のガンシクロビル又はバルガンシクロビル等のグアニン誘導体抗ウイルス薬である。更に別の例では、薬剤は、細菌性角膜炎の治療に必要とされる抗菌薬、例えばデフェンシン、インドリシジン、ε-PLL、クロルヘキシジン、又はPHMB等である。なおさらなる例では、薬剤は、ドライアイ疾患又はコンタクトレンズ不耐容の症状の治療に用いられる快適ポリマーである。種々の例では、眼科用デバイスは、コンタクトレンズ、眼球インサート、眼球包帯、及び眼内レンズから選択される。
【実施例】
【００１８】
下記実施例は、本発明の特定の態様及び利点を説明するものであり、本発明を実施例によって限定するものと解釈すべきでない。
実施例1：MPC含有コンタクトレンズによるPHMBの取り込みと放出
市販のProclear 1-Day(オマルフィルコンA)コンタクトレンズからのPHMBの取り込みと放出を、市販の非イオン性シリコーンヒドロゲルレンズ(Biofinity)、約1.8質量％のメタクリル酸を含む市販のイオン性HEMAレンズ(Biomedics 55)、及び約1.8質量％のメタクリル酸を含むイオン性シリコンヒドロゲルレンズ(SiHy-MA)と比較した。Proclearレンズは、約83質量％の2-ヒドロキシエチルメタクリラート(HEMA)、約16質量％の2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、及び約1%の架橋剤を含むモノマー混合物から調製される。ここで、質量％は、モノマー混合物中の重合性モノマーの総質量に基づく。
イオン性薬剤取り込みアッセイ：レンズをそれらのパッケージングから除去し、脱イオン水中で3回ボルテックスしてから脱イオン水中で室温にて一晩平衡させた。次に1.2mlの500ppm(PBS中)PHMBを含有する6mlのガラス製バイアルにレンズを入れた。特に指定のない限り、本明細書でのPBSへの言及は、0.83質量％のNaCl、0.03質量％のリン酸二水素ナトリウム及び0.24%のリン酸水素ナトリウムの水溶液(7.3のpHを有する)を意味する。取り込みの持続時間バイアル中のサンプルを振盪機上で保持し、25℃で維持した。2、6、及び24時間、並びにその後は取り込みが完了するまで1日1回、パッケージング溶液をHPLCでPHMB濃度について調べた。パッケージング溶液のPHMB濃度低減が停止したときに取り込みが完了したとみなした。取り込みが完了した後、後述するようにPHMBについてレンズを試験した。レンズを含まないPHMB溶液のコントロールをも試験した。
イオン性薬剤放出アッセイ：6mlのレンズバイアル中の1.0mlのISO 10344放出媒体に各レンズを移すことによって、レンズからのPHMBの累積放出を調べた。バイアル中のサンプルを加熱振盪機内で放出持続時間37℃にて保持した。2、6、及び24時間、並びにその後は1日1回、放出されたPHMBの量についてパッケージング溶液をHPLCで調べ、連続PHMB放出のためISO10344の新たなバイアルにレンズを移した。表1及び2は、それぞれ取り込みデータと放出データを要約する。
【００１９】
表1
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【００２０】
表2
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【００２１】
比較する際に、レンズをPBS中500ppmのPQ1でパッケージ化すること以外は同一の実験を行なった。Proclearレンズは平均11μgのPQ1を取り込んだが、Biomedics 55レンズは平均282μgのPQ1を取り込んだ。
実施例2：MPC含有コンタクトレンズによるエピナスチンの取り込み。
取り込み溶液がTRIS緩衝液と3%のソルビトール(0.02%のTRIS(ヒドロキシメチル)アミノメタン、0.26%のトリズマ(trizma)塩酸塩、2.85%のソルビトール、及び94.97%の脱イオンH2O；「トリス-ソルビトール」)中50ppmのエピナスチン溶液から成ることを除き、実質的に実施例1で述べたのと同一の方法を用いて、Proclearコンタクトレンズからのエピナスチンの取り込みを非イオン性シリコーンヒドロゲルレンズ(Biofinity)による取り込みと比較した。Proclearレンズは平均約38μgのエピナスチンを取り込んだが、Biofinityレンズは平均約14μgのエピナスチンを取り込んだ。
実施例3：クロモリンの取り込み：乾式対湿式ローディング
水和及び非水和(乾燥)Proclearレンズがオロパタジン、ケトチフェン、及びクロモリンを取り込む能力を評価した。生理学的pHでは、オロパタジンは双性イオン性であり、ケトチフェンは正に荷電され、クロモリンは負に荷電される。各薬物を低濃度と高濃度で調製した：ホウ酸緩衝液(pH 7.51)中25μg/ml及び250μg/mlのケトチフェン、PBS中200μg/ml及び1000μg/mlのオロパタジン、並びにPBS中400μg/ml及び2000μg/mlのクロモリン。水和Proclearレンズをそれらのパッケージから取り出し、実施例1に記載のPBSで洗浄し、3mlの各薬物溶液中でパッケージ化し、オートクレーブ処理した。乾燥レンズをそれらの最初の型から取り出し、いずれの中間水和工程なしで3mlの各薬物溶液でパッケージ化し、オートクレーブ処理した。コントロールでは、各薬物溶液をレンズなしでパッケージ化し、オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、各パッケージング溶液中の薬物の量をHPLCで測定した。表3は、各レンズ(n=3)による平均薬物取り込みを示す。これは、コントロールパッケージング溶液とレンズパッケージング溶液との間の差として計算した。湿潤レンズと比較した乾燥レンズによる薬物ローディングの増減%を示す。乾燥レンズは、負に荷電した薬物、クロモリンを該薬物の高低の両濃度で顕著に多く取り込んだ。
【００２２】
表3
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【００２３】
実施例4：低イオン強度パッケージング溶液におけるεPLLの取り込み
非水和(すなわち乾燥)ProclearレンズからのεPLLの取り込みと放出を評価した。εPLL(Chisso Corporation, Tokyo, Japan)を3つの異なる緩衝液、PBS、TRIS緩衝生理食塩水(0.023%のトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、0.544%のトリズマ塩酸塩、0.819%のNaCl；TBS)、又はトリス-ソルビトール中500ppmの濃度で調製した。レンズを1.2mlの各εPLL調製品中で個々に3通りパッケージ化し、オートクレーブ処理した。更に、1.2mlの500ppm(各緩衝液中)εPLLを含有し、レンズを含まないバイアル(コントロールレンズ)をもオートクレーブ処理した。試験レンズバイアル及びコントロールバイアルのオートクレーブ処理後溶液中に存在するεPLLの量をカチオンサイズ排除クロマトグラフィーで5μlのサンプル注入体積、Water Acquity UPLC BEH 125 SEC 1.7μm 4.6×150mmを用いて室温、及び0.4ml/分の流速で、均一濃度で90%の0.2MのNaCl/0.1%のTFA(H20中)：10%ACNを用いて決定した。各試験レンズ(n=3)が取り込んだεPLLの量の平均は、試験レンズバイアルのオートクレーブ処理後溶液中に存在するεPLLの量をコントロールバイアル中に存在するεPLLの量から減算することによって計算した。PBS中500ppmのεPLLでパッケージ化したレンズは平均88μgのεPLLを取り込んだ。TBS中500ppmのεPLLでパッケージ化したレンズは47μgのεPLLを取り込み、トリス-ソルビトール中500ppmのεPLLでパッケージ化したレンズは208μgのεPLLを取り込ん。
【００２４】
実施例5：水和及び比水和Proclearレンズによるアニオン性ポリマーの取り込み
0.01モル/リットルの、145K、3K又は206(モノマー)の分子量を有するポリスチレンスルホナート(PSS)3mlを含有する6mlのガラス製バイアルに水和及び比水和Proclearレンズを個々に入れた。48時間後、各バイアル中のPSS濃度をUV分光法で273.5nmにて測定した。各条件(n=3)の平均を表4に示す。乾燥レンズは、湿潤レンズより顕著に多くのスチレンスルホナートモノマー(分子量206)を取り込んだ。
【００２５】
表4:
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【００２６】
実施例6：Proclearレンズによるアニオン性ポリマーの取り込みと放出
PBS中1000μg/mlの77K分子量ポリスチレンスルホナート(PSS)3mlを含有する6mlのガラス製バイアルに3つの非水和Proclearレンズを個々に入れ、密封し、オートクレーブ処理した。3mlのPSS溶液を含有するコントロールバイアルをもオートクレーブ処理した。各バイアル中の濃度をUV分光法で273.5nmにて測定し、各レンズが取り込んだPSSの量をコントロールバイアルと試験バイアルとの間のPSS濃度の差として計算した。レンズは平均246μgのPSSを取り込んだ。日1に試験した時点が1時間、3時間、5時間、及び7時間であること以外は、実質的に実施例1で述べたように放出アッセイを用いてPSSの放出について試験した。平均累積放出をμg及び%で表5に示す。
【００２７】
表5：
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【００２８】
本明細書の開示は特定の説明的な実施例に言及しているが、これらの実施例は例として示したものであり、限定として理解すべきでない。前述の詳細な説明の意図は、典型例について論じているが、実施例の全ての変更形態、代替形態、及び等価形態は、さらなる開示によって定義されるように、本発明の精神及び範囲内に入り得ると解釈すべきである。
本明細書では多くの出版物及び特許を上記で引用した。引用した出版物及び特許はそれぞれ参照によってその全体がここに援用される。
【００２９】
本発明は更に以下のものを提供する。
1.パッケージング溶液に浸したコンタクトレンズを含有する密封パッケージであって、前記コンタクトレンズが、ホスホリルコリン基を含むヒドロゲル；及びポリイオン性であるか又は少なくとも1つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ1つのグアニジウム基を含むイオン性薬剤を含んでなる、パッケージ。有利には、イオン性薬剤はヒドロゲルのホスホリルコリン基に静電気的に結合している。有利には、ヒドロゲルは、患者が装着するとイオン性薬剤を放出する。
2.ヒドロゲルが、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物の水和重合生成物である、1のパッケージ。
3.モノマー混合物が約10質量％〜20質量％のMPCを含む、2のパッケージ。
4.イオン性薬剤が少なくとも1つのグアニジウム基を含む、1〜3のいずれか1つのパッケージ。
5.イオン性薬剤が、エピナスチン、PHMB、ポリアルギニン、イプシロンポリリジン、ポリスチレンスルホナート、及びポリクオタニウム-55から選択される、1〜3のいずれか1つのパッケージ。
6.イオン性薬剤がポリイオン性である、1〜4のいずれか1つのパッケージ。
7.イオン性薬剤が少なくとも2つのアルギニン基を含む、1〜3のいずれか1つのパッケージ。
8.イオン性薬剤が少なくとも2つのスルホナート基を含む、1〜3のいずれか1つのパッケージ。
9.コンタクトレンズの製造方法であって、下記工程：
a)2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物を重合させて非水和レンズ形重合生成物を与える工程；
b)イオン性薬剤を含むパッケージング溶液を含有するパッケージに非水和レンズ形重合生成物を浸す工程；
c)パッケージを密封する工程
を含んでなる方法。イオン性薬剤は、有利には、MPC上のホスホリルコリン基に静電気的に結合する。
10.モノマー混合物が10質量％〜20質量％のPCを含む、9の方法。
11.イオン性薬剤が、ポリイオン性であるか又は少なくとも1つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも1つのグアニジウム基を含む、9又は10の方法。
12.イオン性薬剤がカチオン性である、9又は10の方法。
13.イオン性薬剤がアニオン性である、9又は10の方法。
14.イオン性薬剤がポリクオタニウム-55である、9又は10の方法。
15.密封パッケージをオートクレーブ処理する工程を更に含む、9又は10の方法。
16.イオン性薬剤が必要な患者の眼組織に該薬剤を投与するための、上記1〜8のいずれか1つのパッケージ、又は上記9〜15のいずれか1つの方法で製造されたコンタクトレンズ。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕パッケージング溶液に浸してパッケージに密封された未装着コンタクトレンズであって、下記成分、
(a)一体化されたホスホリルコリン基を含むヒドロゲル、及び
(b)前記ホスホリルコリン基に静電気的に結合した放出可能イオン性薬剤、
を含み、前記イオン性薬剤が、ポリイオン性であるか又は少なくとも１つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも１つのグアニジウム基を含むことを特徴とするコンタクトレンズ。
〔２〕前記ヒドロゲルが、２-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物の水和重合生成物を含む、前記〔1〕のコンタクトレンズ。
〔３〕前記モノマー混合物が、約10質量％〜20質量％のMPCを含む、前記〔2〕に記載のコンタクトレンズ。
〔４〕前記イオン性薬剤が、エピナスチンである、前記〔1〕、〔2〕又は〔3〕に記載のコンタクトレンズ。
〔５〕前記イオン性薬剤が、ポリイオン性である、前記〔1〕、〔2〕又は〔3〕に記載のコンタクトレンズ。
〔６〕前記イオン性薬剤が、少なくとも1つのグアニジウム基を含む、前記〔1〕、〔2〕、〔3〕又は〔5〕に記載のコンタクトレンズ。
〔７〕前記イオン性薬剤が、少なくとも２つのグアニジウム基を含む、前記〔6〕に記載のコンタクトレンズ。
〔８〕前記イオン性薬剤が、PHMBである、前記〔1〕、〔2〕又は〔3〕に記載のコンタクトレンズ。
〔９〕前記イオン性薬剤が、少なくとも2つのアルギニン基を含む、前記〔1〕、〔2〕、〔3〕又は〔5〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１０〕前記イオン性薬剤が、ポリアルギニンである、前記〔9〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１１〕前記イオン性薬剤が、イプシロンポリリジンである、前記〔1〕、〔2〕又は〔3〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１２〕前記イオン性薬剤が、少なくとも2つのスルホナート基を含む、前記〔1〕、〔2〕、〔3〕又は〔5〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１３〕前記イオン性薬剤が、ポリスチレンスルホナートである、前記〔12〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１４〕前記イオン性薬剤が、ポリクオタニウム-55である、前記〔1〕、〔2〕又は〔3〕に記載のコンタクトレンズ。
〔１５〕コンタクトレンズの製造方法であって、下記工程、
a)2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を含むモノマー混合物を重合させて非水和レンズ形重合生成物を与える工程、
b)イオン性薬剤を含むパッケージング溶液を含有するパッケージに前記非水和レンズ形重合生成物を浸す工程、
c)前記パッケージを密封する工程、
を含み、前記イオン性薬剤が、前記MPC上のホスホリルコリン基に静電気的に結合していることを特徴とする方法。
〔１６〕前記モノマー混合物が、10質量％〜20質量％のMPCを含む、前記〔15〕に記載の方法。
〔１７〕前記イオン性薬剤が、ポリイオン性であるか又は少なくとも1つのグアニジウム基を含むか又はポリイオン性であり、かつ少なくとも1つのグアニジウム基を含む、前記〔15〕又は〔16〕に記載の方法。
〔１８〕前記イオン性薬剤が、カチオン性である、前記〔15〕、〔16〕又は〔17〕に記載の方法。
〔１９〕前記イオン性薬剤が、アニオン性である、前記〔15〕、〔16〕又は〔17〕に記載の方法。
〔２０〕前記イオン性薬剤が、ポリクオタニウム-55である、前記〔15〕又は〔16〕に記載の方法。
〔２１〕更に下記工程、
d)前記密封パッケージをオートクレーブ処理する工程、
を含む、前記〔15〕〜〔20〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２２〕イオン性薬剤が、必要な患者の眼組織に該イオン性薬剤を投与する方法であって、前記〔1〕〜〔14〕のいずれか1項のコンタクトレンズを前記患者に投与する工程を含む方法。
〔２３〕前記コンタクトレンズを前記患者が装着した後に、前記ホスホリルコリン基に静電気的に結合する追加のイオン性薬剤を含む保存溶液に一晩保存することによって、前記患者による以前の装着中に放出されたイオン性薬剤を補充する工程を更に含む、前記〔22〕に記載の方法。
〔２４〕治療に用いる組成物であって、(a)一体化したホスホリルコリン基を含むヒドロゲル及び(b)前記ホスホリルコリン基に静電気的に結合した放出可能なイオン性薬剤を含むことを特徴とする組成物。
〔２５〕前記ヒドロゲル及び／又は前記イオン性薬剤が、更に前記〔2〕〜〔14〕のいずれか1項の定義どおりである、前記〔24〕の組成物。
〔２６〕コンタクトレンズの形である、前記〔24〕又は〔25〕に記載の組成物。
〔２７〕パッケージング溶液に浸され、パッケージに密封された、前記〔24〕〜〔26〕のいずれか1項に記載の組成物。