(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ
【化１】
0005937073.tif 000082
の化合物又は薬学上許容可能なその塩又は酸を調製する方法であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ２２、Ｒ２３又はＲ２４はそれぞれ独立してＨ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ８）アルキニル若しくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
又は隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ２２、Ｒ２３又はＲ２４の任意の２つは一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−若しくは−Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｏ−であり、又はそれらが連結する環炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；
各塩基は、塩基がウラシルではないという条件で、以下
【化２】
0005937073.tif 000083
から成る群から選択され、
式中、
Ｘ１はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮＲ１１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）へテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
ｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
Ｒ９又はＲ１０はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
Ｒ１１又はＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、又はＲ１１及び１２はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって３〜７員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか１つが任意で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲａ−によって置換され；
式中、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって任意で置換され；
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立して、Ｒｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
前記方法は、
（ａ）式ＩＩ：
【化３】
0005937073.tif 000084
の化合物を提供することと
（ｂ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩａ：
【化４】
0005937073.tif 000085
と塩基で処理し、それによって式Ｉａの化合物を形成すること、又は
（ｃ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｂ：
【化５】
0005937073.tif 000086
の化合物と塩基で処理し、それによって式Ｉｂの化合物を形成することを含み、
式中、Ａｒは（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルによって置換され、ＡｒはＲ４とは異なるという条件で、任意で１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換され、
さらに、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法を含み、
前記方法が、
（ｄ）式ＶＩＩＩ
【化６】
0005937073.tif 000087
のジアステレオマー化合物を提供することと、
（ｅ）好適な溶媒に式ＶＩＩＩの化合物を溶解し、Ｃ５−Ｃ８炭化水素又はＣ５−Ｃ８環状炭化水素の添加によって結晶化を誘導し、それによって式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの純粋なジアステレオマーを形成することを含み、
ここで、該好適な溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルカン、Ｃ５−Ｃ８炭化水素、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、又はその混合物からなる群から選ばれる、前記方法。
【請求項２】
式Ｉａが式ＩＶａであり、式Ｉｂが式ＩＶｂであり、式ＩＩが式Ｖである
【化７】
0005937073.tif 000088
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、
【化８】
0005937073.tif 000089
から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉａが式ＶＩａであり、式ＩｂがＶＩｂであり、式ＩＩが式ＶＩＩである
【化９】
0005937073.tif 000090
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉａが式ＸＩａであり、式Ｉｂが式ＸＩｂであり、式ＩＩが式ＸＩＩであり、
【化１０】
0005937073.tif 000091
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン又はＯＲ１１であり；
Ｒ５はそれぞれＨであり；及び
Ｒ２２はそれぞれＯＲ１１である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉａが式ＸＩＩＩａであり、式Ｉｂが式ＸＩＩＩｂであり、式ＩＩが式ＸＩＶであり、
【化１１】
0005937073.tif 000092
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン又はＯＲ１１であり；
Ｒ５はそれぞれＨであり；及び
Ｒ２２はそれぞれＯＲ１１である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３又はＦである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ２３及びＲ２４がそれぞれＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒｃ又はＲｄの一方がＨであり、Ｒｃ又はＲｄの他方が任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ６が、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ８が、ＮＲ１１Ｒ１２又はＯＲ１１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ９が、Ｈ又はＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ８又はＲ９がＯＲ１１又はＮＲ１１Ｒ１２であり、そのとき、前記ＯＲ１１又はＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１及びＲ１２がそれぞれＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ８がＮＨ２であり、Ｒ９がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４が、任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式ＶＩＩＩの化合物をエーテル溶媒に溶解し、Ｃ５−Ｃ８炭化水素の添加によって結晶化を誘導する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩの化合物をジエチルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項１又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩＩの化合物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項１、１７、及び１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、式ＶＩＩＩ
【化１２】
0005937073.tif 000093
の化合物を調製する方法を含み、
式中、
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立してＲｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；及び
Ａｒはそれぞれ（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルで置換され、任意で、ＡｒがＲ４とは異なるという条件にて１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
前記方法が、
（ｆ）式ＩＸ又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸エステルを提供することと
【化１３】
0005937073.tif 000094
（ｇ）塩基の存在下で式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物で処理すること
【化１４】
0005937073.tif 000095
（式中、Ｘ３はそれぞれハロゲンである）
（ｈ）得られた混合物をＡｒＯＨで処理し、それによって式ＶＩＩＩの化合物を形成することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ
【化１５】
0005937073.tif 000096
の化合物又はその塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立してＲｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
Ａｒはそれぞれ（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルで置換され、任意で、ＡｒがＲ４とは異なるという条件にて１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
前記方法が、
（ｄ）式ＶＩＩＩ
【化１６】
0005937073.tif 000097
のジアステレオマー化合物を提供することと、
（ｅ）好適な溶媒に式ＶＩＩＩの化合物を溶解し、Ｃ５−Ｃ８炭化水素又はＣ５−Ｃ８環状炭化水素の添加によって結晶化を誘導し、それによって式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの純粋なジアステレオマーを形成し、
ここで、該好適な溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルカン、Ｃ５−Ｃ８炭化水素、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、又はその混合物からなる群から選ばれる
ことを含む前記方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物をエーテル溶媒に溶解し、Ｃ５−Ｃ８炭化水素の添加によって結晶化を誘導する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩの化合物をジエチルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩＩＩの化合物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、式ＶＩＩＩ
【化１７】
0005937073.tif 000098
の化合物又はその塩を調製する方法を含み、
式中、
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立してＲｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
Ａｒはそれぞれ（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルで置換され、任意で、ＡｒがＲ４とは異なるという条件にて１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
前記方法が、
（ｆ）式ＩＸ又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸エステルを提供することと
【化１８】
0005937073.tif 000099
（ｇ）塩基の存在下で式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物で処理すること
【化１９】
0005937073.tif 000100
（式中、Ｘ３はそれぞれハロゲンである）
（ｈ）得られた混合物をＡｒＯＨで処理し、それによって式ＶＩＩＩの化合物を形成することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ５がＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方がＨである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６が、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４が、任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ４が、任意で置換されたフェニルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒｃ又はＲｄの一方がＨであり、Ｒｃ又はＲｄの他方がＣＨ３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ａｒが任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素におけるキラリティがＳである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素におけるキラリティがＲである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が、
【化２０−１】
0005937073.tif 000101
【化２０−２】
0005937073.tif 000102
又はその塩から成る群から選択される請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、抗ウイルス活性を持つ化合物、最も詳しくはＣ型肝炎ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤のプロドラッグを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界中の慢性肝疾患の主な原因であり（Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000）、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌をもたらし得る（Cale, P., Gastroenterolgy Clin. Biol. 2009, 33, 958）。現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発に向けられている（Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463）。多数のＨＣＶ治療は、Bymockら、Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11:2;79-95(2000)によって概説されている。
【０００３】
現在、主として２つの抗ウイルス化合物、ヌクレオシド類似体であるリバビリンとインターフェロン−α（ＩＦＮ）があり、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている。リバビリン単独ではウイルスＲＮＡのレベルを下げるには十分でなく、有意な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの併用は慢性肝炎の管理に有効であると報告されている（Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556）が、この治療を受けた患者の半分未満が持続的な利益を示すにすぎない。Ｃ型感染ウイルスを治療するためのヌクレオシド類似体の使用を開示しているその他に特許出願には、国際公開第０１／３２１５３号、国際公開第０１／６０３１５号、国際公開第０２／０５７４２５号、国際公開第０２／０５７２８７号、国際公開第０２／０３２９２０号、国際公開第０２／１８４０４号、国際公開第０４／０４６３３１号、国際公開第２００８／０８９１０５号及び国際公開第２００８／１４１０７９号が挙げられるが、ＨＣＶ感染のための追加の治療は未だ患者にとって利用可能になってはいない。従って、ＨＣＶ耐性の進展に対する高い活性、改善された経口での生体利用効率、大きな有効性、小さな望ましくない副作用及び生体内での長い有効な半減期を持つ改善された抗ウイルス及び薬物動態の特性を有する（De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16）薬剤が緊急に必要とされている。
【０００４】
ＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は新規のＨＣＶ治療剤の開発について最も良く研究された対象である。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは早期のヒト臨床試験における阻害剤のための対象である（Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1）。これらの酵素は、選択的阻害剤を特定するスクリーニングアッセイによって、生化学的及び構造上のレベルで広範に性状分析されている（De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89）。ＨＣＶは研究室では複製せず、細胞に基づくアッセイや前臨床動物方式を開発するのが難しいので、ＮＳ５Ｂのような生化学標的はＨＣＶ治療を開発する上で重要である。
【０００５】
ヌクレオシドによるウイルス複製の阻害は、ＲｄＲｐを阻害するヌクレオシドを含めて広範に研究されている（De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89）。一般に、これらヌクレオシドの抗ウイルス活性は、ＤＮＡポリメラーゼ及びＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として作用する又は伸びているウイルスのＤＮＡ鎖若しくはＲＮＡ鎖への取り込みの後、鎖ターミネータとして作用するヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）へのヌクレオシドの変換に起因する。しかしながら、多数のＮＴＰは宿主のポリメラーゼに比べてウイルスのポリメラーゼに対する適正な特異性を欠き、その結果、実質的な毒性の原因となる。このことは、さらに高い特異性を達成するヌクレオシドのコア構造を修飾する尽力を導いているが、多数の構造的修飾は同時に細胞におけるＮＴＰ産生を危うくしている（Yamanaka, Antimicrob. Agents Chemother. 1999: 190-193）。
【０００６】
ヌクレオシドのＮＴＰへの乏しい変換は、ヌクレオシドをヌクレオシド５’一リン酸（ＮＭＰ）に変換するヌクレオシドキナーゼの不能に起因し得ることが多い。ＮＭＰプロドラッグは乏しいヌクレオシドキナーゼ活性を迂回するのに使用されている（Schultz, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 885）。これらプロドラッグの中で、ＮＭＰホスホルアミデートはヌクレオシド単独に比べてＮＴＰ化合物の細胞内濃度を高めることが報告されている（McGuigan, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052）。しかしながら、これらのＮＭＰプロドラッグは、プロドラッグをそれぞれ荷電した分子又はヌクレオシドに切断することができる血液及びその他の生体組織におけるエステラーゼ及びホスホジエステラーゼの基質である。荷電した分子はそのとき標的の臓器又は細胞に対して不透過性であり、ヌクレオシドは細胞内で不十分にリン酸化される。
【０００７】
高度に有効で非毒性のＮＭＰプロドラッグの開発は大部分、血中におけるＮＭＰプロドラッグの安定性と、標的の臓器又は細胞に到達し、標的の細胞に吸収される又は積極的に取り込まれ、細胞内で効率的に切断され、その後ウイルスのポリメラーゼを阻害するのに選択的であるＮＴＰに変換されるプロドラッグの能力との両立を必要とする予測できない試行及びエラー課題である（Perrone, J. Med. Chem. 2007, 50, 1840-49; Gardelli, J. Med. Chem. 2009, 52, 5394-5407）。ＨＣＶ感染を治療するための経口で有効なＲｄＲｐ阻害剤の場合については、ＮＭＰプロドラッグは、上部腸管の条件に安定であり、腸管から効率的に吸収され、腸管の細胞及び血液の多くのエステラーゼを乗り切り、肝細胞から効率的に抽出され、ＮＭＰに切断され、その後ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害するのに特異的であるＮＴＰに肝細胞で変換される必要がある。とりわけ、リン酸プロドラッグの抗ＨＣＶ活性は、プロドラッグにおけるリンのキラリティに顕著に依存し得る（Gardelli, J. Med. Chem. 2009, 52, 5394-5407; Meppen, Abstracts of Papers, 236th ACS National Meeting, Philadelphia, PA, United States, August 17-21, 2008 (2008), MEDI-404.）。
【０００８】
Babu,Y.S.の国際公開第２００８／０８９１０５号及び国際公開第２００８／１４１０７９号は、抗ウイルス、抗ＨＣＶ及び抗ＴｄＲｐの活性を持つピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン核酸塩基のリボシドを開示している。Butlerらの国際公開第２００９１３２１３５号は、抗ＨＣＶ及び抗ＲｄＲｐの活性を有するピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン核酸塩基を含む１’置換のリボシド及びプロドラッグを開示しているが、それらリボシドの３’−Ｏアシル化誘導体の種又はそのような誘導体の期待される特性を開示していない。Ｃｈｏらの米国特許第６１３５３３５１号は、経口投与の後、肝臓に効率的に送達される抗ＨＣＶ活性を有するピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン核酸塩基を含む３’−Ｏアシル化１’置換のリボシドリン酸プロドラッグを開示している。プロドラッグの肝臓への効率的な送達はリン系プロドラッグのキラリティに左右される。
【０００９】
Choら、Gardelliら、Perroneら及びMeppenらによって記載されたようなキラルリン原子を持つＮＭＰプロドラッグである抗ＨＣＶ治療剤の重要性を考えれば、これらプロドラッグのキラルリン酸を製造する新しい効率的な方法が必要とされる。
【発明の概要】
【００１０】
Ｃ型肝炎ウイルスを阻害する化合物を調製する方法が提供される。化合物は、動物に投与されると細胞内でヌクレオシド三リン酸に変換されるヌクレオシド一リン酸のプロドラッグである。リン原子のキラリティは動物におけるヌクレオシド三リン酸への変換の効率性を決定する。開示される方法は、ジアステレオマーの混合物から単一のジアステレオマーを分離する、以前開示されたクロマトグラフィ法よりも改善されている単一のジアステレオマープロドラッグの収束合成を提供する。
【００１１】
一実施形態では、式Ｉａ又はＩｂの化合物、又は薬学上許容可能なその塩又は酸を調製する方法が提供され、
【化１】
0005937073.tif 000002
【化２】
0005937073.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ２２、Ｒ２３又はＲ２４はそれぞれ独立してＨ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２-Ｃ８）アルキニル若しくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
又は隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ２２、Ｒ２３又はＲ２４の任意の２つは一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−若しくは−Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｏ−であり、又はそれらが連結する環炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；
各塩基は独立して、炭素原子又は窒素原子を介してフラノース環に連結する天然に存在する又は修飾されたプリン塩基又はピリミジン塩基であり；
各ｎは独立して０、１又は２であり；
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立して、Ｒｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１又はＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが双方共結合する窒素と一緒になって３〜７員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子１つは任意で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−若しくは−ＮＲａ−によって置換することができ；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル，（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル，アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で、１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
前記方法は、
（ａ）式ＩＩ：
【化３】
0005937073.tif 000004
の化合物を提供することと
（ｂ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩａ：
【化４】
0005937073.tif 000005
と塩基で処理し、それによって式Ｉａの化合物を形成すること、又は
（ｃ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｂ：
【化５】
0005937073.tif 000006
の化合物と塩基で処理し、それによって式Ｉｂの化合物を形成することを含み、
式中、Ａｒはそれぞれ、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、ＡｒはＲ４とは異なるという条件で、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）によって置換され、任意で１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
【００１２】
別の態様では、本発明はまた、式Ｉａ及び式Ｉｂを調製するのに有用である、本明細書で開示される新規の中間体を提供する。
【００１３】
他の態様では、本発明の新規中間体の合成、分析、分離、単離、精製、及び性状分析のための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の特定の実施形態を詳細に参照するが、その例は以下の説明、構造及び式にて説明する。列挙された実施形態と併せて本発明を記載する一方で、それらは本発明をそれら実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、本発明の範囲の中に含まれ得る代替、改変及び同等物をすべて網羅することが意図される。
【００１５】
通常、式ＩＩ及び式ＩＩＩａから式Ｉａの化合物を、又は式ＩＩ及び式ＩＩＩｂから式Ｉｂの化合物を調製する方法は好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒は好ましくは無水の、酸ではない、ヒドロキシルではない溶媒である。好適な溶媒の非限定例は、エーテル類、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び種々のグリム溶媒；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである。好まれる溶媒はテトラヒドロフランである。溶媒中の式ＩＩの濃度は通常、溶媒１リットル当たり約０．０１〜約１モルである。方法は、約０℃〜約８０℃、さらに好ましくは約２０℃〜約６０℃の温度で実施される。
【００１６】
式ＩＩの溶媒は通常、ヒンダード塩基又は非求核塩基によって処理される。ヒンダード塩基の典型的な、しかし、非限定の例は、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−イソブチルリチウム、リチウム又はナトリウムジイソプロピルアミド、及びハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウムである。好まれるヒンダード塩基は塩化ｔ−ブチルマグネシウムである。非求核塩基の典型的な、しかし、非限定の例は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム及び水素化カルシウムである。ヒンダード塩基又は非求核塩基は溶液として又は非希釈塩基として用いてもよい。好ましくは、塩基は無水の、ヒドロキシルではない溶媒における溶液として用いられ、溶媒中の塩基の濃度はリットル当たり約０．５〜約３モルである。塩基と式ＩＩの化合物のモル比は約１：１〜約３：１、好ましくは約１．１：１〜約１．５：１である。式ＩＩの化合物の溶液は通常、約５分間〜約２時間、好ましくは３０分間未満、塩基で処理される。
【００１７】
式ＩＩの化合物の溶液と塩基の混合物が、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物によって約３０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約４時間処理される。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物のモル比は、通常約１：１〜約１：４である。好ましくは、モル比は約１：１．１〜約１：２である。
【００１８】
式Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は薬学上許容可能なその塩又はエステルを調製する方法の別の実施形態では、式Ｉａは式ＩＶａであり、式Ｉｂは式ＩＶｂであり、式ＩＩは式Ｖである：
【化６】
0005937073.tif 000007
【００１９】
式Ｖの化合物から式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒ５はＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２３はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２４はＮ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ２４はＨである。本実施形態の別の態様では、塩基は、
【化７】
0005937073.tif 000008
から成る群から選択され、
式中、
Ｘ１はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮＲ１１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）へテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
ｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
Ｒ９又はＲ１０はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
Ｒ１１又はＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって３〜７員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか１つが任意で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲａ−によって置換され；
式中、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
【００２０】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化８】
0005937073.tif 000009
【００２１】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化９】
0005937073.tif 000010
【００２２】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１０】
0005937073.tif 000011
式Ｖの化合物から式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルであり；Ｒ２はＯＲ１１又はハロゲンであり；Ｒ２２はＯＲ１１であり；Ｒ５、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、塩基は、以下から成る群から選択され；
【化１１】
0005937073.tif 000012
式中、
Ｘ１はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮＲ１１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
ｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
Ｒ９又はＲ１０はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
Ｒ１１又はＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって３〜７員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか１つが任意で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲａ−によって置換され；
式中、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
【００２３】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１２】
0005937073.tif 000013
【００２４】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１３】
0005937073.tif 000014
【００２５】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１４】
0005937073.tif 000015
【００２６】
式Ｖの化合物から式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２はＯＲ１１又はハロゲンであり；Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２２はＯＲ１１であり、Ｒ５、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたナフチルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択され：
【化１５】
0005937073.tif 000016
式中、
Ｘ１はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮＲ１１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
ｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
Ｒ９又はＲ１０はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
Ｒ１１又はＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって３〜７員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか１つが任意で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲａ−によって置換され；
式中、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
【００２７】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１６】
0005937073.tif 000017
【００２８】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１７】
0005937073.tif 000018
【００２９】
本実施形態の別の態様では、塩基は以下から成る群から選択される：
【化１８】
0005937073.tif 000019
【００３０】
式Ｖの化合物から式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２はＯＲ１１又はハロゲンであり；Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２２はＯＲ１１であり、Ｒ５、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれＨであり、塩基は以下から成る群から選択され：
【化１９】
0005937073.tif 000020
式中、
Ｘ１はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１０であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮＲ１１、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ８はそれぞれ独立してハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
ｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
Ｒ９又はＲ１０はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
Ｒ１１又はＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって３〜７員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか１つが任意で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲａ−によって置換され；
式中、各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
【００３１】
本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたナフチルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２０】
0005937073.tif 000021
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２１】
0005937073.tif 000022
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２２】
0005937073.tif 000023
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２３】
0005937073.tif 000024
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２４】
0005937073.tif 000025
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２５】
0005937073.tif 000026
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２６】
0005937073.tif 000027
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２７】
0005937073.tif 000028
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２８】
0005937073.tif 000029
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化２９】
0005937073.tif 000030
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３０】
0005937073.tif 000031
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３１】
0005937073.tif 000032
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３２】
0005937073.tif 000033
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３３】
0005937073.tif 000034
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３４】
0005937073.tif 000035
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３５】
0005937073.tif 000036
である。本実施形態の別の態様では、塩基は
【化３６】
0005937073.tif 000037
である。
【００３２】
式Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は薬学上許容可能なその塩又はエステルを調製する方法の別の実施形態では、式Ｉａは式ＶＩａであり、式Ｉｂは式ＶＩｂであり、式ＩＩは式ＶＩＩである：
【化３７】
0005937073.tif 000038
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン又はＯＲ１１であり；
Ｒ５はそれぞれＨであり；
Ｒ２２はそれぞれＯＲ１１であり、
残りの変数は式Ｉａ又はＩｂ又はＩＩ又はＩＩＩａ又はＩＩＩｂに関して定義される。
【００３３】
式ＶＩＩの化合物から式ＶＩａ又は式ＶＩｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１０である。本実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエテニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。
【００３４】
式ＶＩＩの化合物から式ＶＩａ又は式ＶＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。
【００３５】
式ＶＩＩの化合物から式ＶＩａ又は式ＶＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。
【００３６】
別の実施形態では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法が提供され：
【化３８】
0005937073.tif 000039
式中、
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立してＲｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
Ａｒはそれぞれ（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルで置換され、任意で、ＡｒがＲ４とは異なるという条件にて１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
前記方法は、
（ｄ）式ＶＩＩＩ
【化３９】
0005937073.tif 000040
のジアステレオマー化合物を提供することと、
（ｅ）好適な溶媒から式ＶＩＩＩの化合物を結晶化し、それによって式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの純粋なジアステレオマーを形成することを含む。
【００３７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。
【００３８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。
【００３９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４はフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。
【００４０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの他方はＣＨ３であり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４はフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。
【００４１】
式ＶＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物は好適な溶媒からの式ＶＩＩＩの化合物の結晶化によって分割される。好適な溶媒の非限定例は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルカン、Ｃ５−Ｃ８炭化水素、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサンなどである。別の実施形態では、式ＩＶの化合物を好適な溶媒に溶解し、Ｃ５−Ｃ８炭化水素又はＣ５−Ｃ８環状炭化水素の添加によって結晶化を誘導する。好まれる実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物がエーテル溶媒に溶解され、Ｃ５−Ｃ８炭化水素の添加によって結晶化を誘導する。特に好まれる実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する。
【００４２】
約８０℃〜約−２０℃の温度にて好適な溶媒から式ＶＩＩＩの化合物を結晶化することによって式ＶＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物を分割する。好ましくは、温度は約３０℃〜約−２０℃、さらに好ましくは、ほぼ常温〜約−１０℃である。
【００４３】
好適な溶媒から式ＶＩＩＩの化合物を結晶化することによって式ＶＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物を分割するが、その際、溶液における式ＶＩＩＩの化合物の濃度は、溶媒１リットル当たり約２５ｇ〜約１０００ｇである。さらに通常では、式ＶＩＩＩの化合物の濃度は、溶媒１リットル当たり約５０〜５００ｇである。
【００４４】
結晶化による式ＶＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物の分割は、純粋なジアステレオマーの種晶の添加によって促進され得る。純粋なジアステレオマーの種晶は、たとえば、本明細書に記載される非限定法のような液体クロマトグラフィ、キラル液体クロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、又はキラル高圧液体クロマトグラフィによる式ＶＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物の精製を介して得てもよい。
【００４５】
通常、式ＶＩＩＩの化合物のジアステレオマー混合物の結晶化は、少なくとも６０％の単一ジアステレオマーを含有するジアステレオマーの混合物を生じる。さらに通常では、生成される混合物は少なくとも７０％の単一ジアステレオマー、最も通常では少なくとも８０％の単一ジアステレオマー、好ましくは少なくとも９０％の単一ジアステレオマー、さらに好ましくは少なくとも９５％の単一ジアステレオマーを含有する。さらに高いジアステレオマーの純度、たとえば、少なくとも９９％のジアステレオマー純度は１回以上のその後の結晶化によって得られ得る。単回の結晶化からの結晶性物質の収率は通常、約１０〜４５％、さらに通常では約２０〜３５％である。
【００４６】
別の実施形態では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物又はその塩又はエステルが提供され：
【化４０】
0005937073.tif 000041
式中、
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立してＲｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
Ａｒはそれぞれ（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルで置換され、任意で、ＡｒがＲ４とは異なるという条件にて１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換される。
【００４７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの部分
【化４１】
0005937073.tif 000042
は天然に存在するα−アミノ酸の窒素結合エステルを含む。
【００４８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの部分
【化４２】
0005937073.tif 000043
は天然に存在するα−アミノ酸の窒素結合エステルを含む。
【００４９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４はフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの部分
【化４３】
0005937073.tif 000044
は天然に存在するα−アミノ酸の窒素結合エステルを含む。
【００５０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３であり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４はフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの部分
【化４４】
0005937073.tif 000045
は天然に存在するα−アミノ酸の窒素結合エステルを含む。
【００５１】
別の実施形態では、以下から成る群から選択される式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物：
【化４５】
0005937073.tif 000046
又はその塩又はそのエステルが提供される。
【００５２】
別の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法が提供され：
【化４６】
0005937073.tif 000047
式中、
Ｒａ、Ｒ４又はＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒｃ又はＲｄはそれぞれ独立してＲｃ及びＲｄが同一ではないという条件で、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
その際、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６-Ｃ２０）アリール、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で１以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；及び
Ａｒはそれぞれ（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールであり、前記（Ｃ６-Ｃ２０）アリール又はヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ＮＯ２又は（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルで置換され、任意で、ＡｒがＲ４とは異なるという条件にて１以上のＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＲａ又はＲａによって置換され；
前記方法は、
（ｆ）式ＩＸ又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸エステルを提供することと
【化４７】
0005937073.tif 000048
式ＩＸ
（ｇ）塩基の存在下で式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物で処理すること
【化４８】
0005937073.tif 000049
（式中、Ｘ３はそれぞれハロゲンである）、及び
（ｈ）得られた混合物をＡｒＯＨで処理し、それによって式ＶＩＩＩの化合物を形成することを含む。
【００５３】
通常、式ＩＸ又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸は好適な非求核溶媒に溶解されるか、又は懸濁される。非限定の好適な非求核溶媒には、ハロアルカン類、たとえば、塩化メチレン、ジクロロエタン、及びエーテル類、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びグリムが挙げられる。通常、懸濁液又は溶液は溶媒のリットル当たり、約０．１〜約５モルの式ＩＸの化合物を含有する。
【００５４】
式ＩＸのキラルに純粋なアミノ酸の懸濁液又は溶液を式Ｘの化合物で処理する。通常、反応は約−２０℃〜約６０℃で実施される。式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物のモル比は約１：２〜約２：１、好ましくは約１：１である。反応は非求核塩基の存在下で実施される。非求核塩基の非限定例は、３級アミン、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；金属水素化物、たとえば、ＬｉＨ、ＮａＨ及びＣａＨ２；及び窒素含有複素環、たとえば、ピリジン及びジメチルアミノピリジンである。好まれる実施形態では、塩基はトリエチルアミンのような３級アミンである。式ＩＸの化合物がモノプロトン酸の塩である場合、塩基と式ＩＸの化合物のモル比は通常約２：１である。式ＩＸの化合物が遊離の塩基である場合、塩基と式ＩＸの化合物のモル比は約１：１である。
【００５５】
式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応は当業者に既知の多数の従来の手段によってもよい。そのような手段には薄層クロマトグラフィ及びＨＰＬＣが挙げられる。式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物の間の反応が完了すると、反応物をＡｒが本明細書で定義されるフェノール系化合物ＡｒＯＨで処理する。式Ｘの化合物とＡｒＯＨのモル比は約１．１：１〜約１：１．１、好ましくは約１：１である。ＡｒＯＨの添加後、追加の塩基、通常、反応にて生成された酸を中和するのに十分な塩基が必要とされる。通常、追加の塩基はたとえば、上記で記載されたような非求核塩基である。
【００５６】
式ＶＩＩＩの化合物は当業者に既知の従来の手段によって単離される。たとえば、反応にて形成された塩を反応混合物から析出させ、溶媒の蒸発、その後の結晶化又はクロマトグラフィによって式ＶＩＩＩの化合物を単離する。
【００５７】
式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＸの化合物又はその塩は天然に存在するα−アミノ酸のエステルである。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＸの化合物又はその塩は天然に存在するα−アミノ酸のエステルである。
【００５９】
式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４はフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＸの化合物又はその塩は天然に存在するα−アミノ酸のエステルである。
【００６０】
式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３であり、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）２級又は３級アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４はフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒはパラ−ニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＳである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ及びＲｄに直接連結される炭素でのキラリティはＲである。本実施形態の別の態様では、式ＩＸの化合物又はその塩は天然に存在するα−アミノ酸のエステルである。
【００６１】
式Ｉａ又はＩｂの化合物又は薬学上許容可能なその塩又はエステルを調製する方法の別の実施形態では、式Ｉａは式ＸＩａであり、式Ｉｂは式ＸＩｂであり、式ＩＩは式ＸＩＩであり：
【化４９】
0005937073.tif 000050
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン又はＯＲ１１であり；
Ｒ５はそれぞれＨであり；
Ｒ２２はそれぞれＯＲ１１であり、
残りの変数は式Ｉａ又はＩｂ又はＩＩ又はＩＩＩａ又はＩＩＩｂに関して定義される。
【００６２】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１０である。本実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエテニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。
【００６３】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。
【００６４】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１であり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。
【００６５】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｘ１はＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエテニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。
【００６６】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。
【００６７】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１であり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。
【００６８】
式Ｉａ又はＩｂの化合物又は薬学上許容可能なその塩又はエステルを調製する方法の別の実施形態では、式Ｉａは式ＸＩＩＩａであり、式Ｉｂは式ＸＩＩＩｂであり、式ＩＩは式ＸＩＶであり：
【化５０】
0005937073.tif 000051
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニル又は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン又はＯＲ１１であり；
Ｒ５はそれぞれＨであり；
Ｒ２２はそれぞれＯＲ１１であり、及び
残りの変数は式Ｉａ又はＩｂ又はＩＩ又はＩＩＩａ又はＩＩＩｂに関して定義される。
【００６９】
式ＸＩＶの化合物から式ＸＩＩＩａ又は式ＸＩＩＩｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１０である。本実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエテニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。
【００７０】
式ＸＩＶの化合物から式ＸＩＩＩａ又は式ＸＩＩＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。
【００７１】
式ＸＩＶの化合物から式ＸＩＩＩａ又は式ＸＩＩＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。
【００７２】
式ＸＩＶの化合物から式ＸＩＩＩａ又は式ＸＩＩＩｂの化合物を調製する方法の一実施形態では、Ｘ１はＣＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエテニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ１は任意で置換されたエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。
【００７３】
式ＸＩＩの化合物から式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＦであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ７は任意で置換された（Ｃ２-Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はエチニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ７はＣＮである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。
【００７４】
式ＸＩＶの化合物から式ＸＩＩＩａ又は式ＸＩＩＩｂの化合物を調製する方法の別の実施形態では、Ｘ１はＣＦであり、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ＲＣ又はＲｄの一方はＨであり、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒ２及びＲ２２はそれぞれＯＨである。本実施形態の別の態様では、それぞれＲ２はＦであり、Ｒ２２はＯＨである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒｃ又はＲｄの一方はＨであり、ＲＣ又はＲｄの他方はＣＨ３である。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は任意で置換された（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換された（Ｃ６-Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様では、Ｒ４は任意で置換されたフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ａｒは任意で置換されたニトロフェニルである。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。
定義
【００７５】
特に言及されない限り、以下の用語及び語句は本明細書で使用されるとき、以下の意味を有するように意図される：
商標名が本明細書で使用される場合、出願者らは、商標名製品及び商標名製品の薬学上活性のある成分を無関係に含めることを意図する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「本発明の化合物」又は「式Ｉの化合物」は式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体については、語句「式（番号）の化合物」はその式の化合物及び薬学上許容可能なその塩を意味する。
【００７７】
「アルキル」は、直鎖、２級、３級又は環状の炭素原子を含有する炭化水素である。たとえば、アルキル基は１〜２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜８の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）又は１〜６の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有することができる。好適なアルキル基の例には、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、及びオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、アルキル基は上記で定義したとおりであり、酸素原子を介して親分子に結合する。アルコキシ基のアルキル部分は１〜２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）又は１〜６炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有することができる。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３又は−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３又は−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられる、上記で定義したようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は１〜２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）又は１〜６炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有することができる。好適なハロアルキル基の例には−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を持つ直鎖、２級、３級又は環状の炭素原子を含有する炭化水素である。たとえば、アルケニル基は、２〜２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜８の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）、又は２〜６の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有することができる。好適なアルケニル基の例には、エチレン又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
【数１】
0005937073.tif 000052
【００８２】
「アルキレン」は、親アルカンの同一の又は異なった炭素原子から２つの水素原子を取り外すことによって導出される２つの一価のラジカル中心を有する飽和、分枝鎖、直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。たとえば、アルキレン基は１〜２０の炭素原子、１〜１０の炭素原子、又は１〜６の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「アルケニレン」は、親アルケンの同一の又は異なった炭素原子から２つの水素原子を取り外すことによって導出される２つの一価のラジカル中心を有する不飽和、分枝鎖、直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指す。たとえば、アルケニレン基は１〜２０の炭素原子、１〜１０の炭素原子、又は１〜６の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルには、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
【数２】
0005937073.tif 000053
【００８５】
「アミノ」は、式−Ｎ（Ｘ）２を有するアンモニアの誘導体であるとみなすことができる窒素ラジカルを一般に指し、各「Ｘ」は独立してＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のカルボシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル等である。窒素のハイブリッド形成はほぼｓｐ３である。アミノの非限定の種類には、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）等が挙げられる。用語「アルキルアミノ」は少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。アミノ基の非限定例には、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２等が挙げられる。置換されたアルキルアミノは一般に、上記で定義されたようなアルキルアミノ基を指し、本明細書で定義されたような少なくとも１つの置換アルキル基がアミノ窒素原子に結合する。置換されたアルキルアミノの非限定例には−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２等が挙げられる。
【００８６】
「アリール」は、親の芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を１つ取り外すことによって導出される芳香族炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、アリール基は、６〜２０の炭素原子、６〜１４の炭素原子、又は６〜１０の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、ベンゼン（たとえば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「アリールアルキル」は、炭素原子、通常、末端の又はｓｐ３の炭素原子に結合する水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられる非環式のアルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７〜２０の炭素原子を含むことができ、たとえば、アルキル部分は１〜６の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４の炭素原子である。
【００８８】
「アリールアルケニル」は、通常、末端の又はｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２の炭素原子でもある炭素原子に結合する水素原子の１つをアリールラジカルで置き換える非環式のアルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は本明細書で開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は本明細書で開示されるアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニルは８〜２０の炭素原子を含むことができ、たとえば、アルケニル部分は２〜６の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４の炭素原子である。
【００８９】
「アリールアルキニル」は、通常、末端の又はｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐの炭素原子でもある炭素原子に結合する水素原子の１つをアリールラジカルで置き換える非環式のアルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、たとえば、本明細書で開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、たとえば、本明細書で開示されるアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は８〜２０の炭素原子を含むことができ、たとえば、アルキニル部分は２〜６の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４の炭素原子である。
【００９０】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリル等を参照した用語「置換された」、たとえば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、及び「置換カルボシクリル」はそれぞれ、特に言及されない限り、１以上の水素原子が独立して非水素原子によってそれぞれ置き換えられるアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又は保護基又はプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基も同様に置換されてもよい。特に指示されない限り、２以上の置換可能な部分を有するアリールアルキルのような基と併せて用語「置換される」が使用される場合、置換基はアリール部分。アルキル部分又はその両方に連結されてもよい。
【００９１】
用語「プロドラッグ」は本明細書で使用されるとき、生体系に投与されると、天然の化学反応、酵素触媒の化学反応、光分解及び／又は代謝性化学反応の結果、薬剤物質、すなわち、有効成分を生成する化合物を指す。従って、プロドラッグは治療上活性のある化合物の共有結合で修飾された類似体又は潜在形態である。
【００９２】
当業者は、許容可能に安定な医薬組成物に製剤化することができる薬学上有用な化合物を提供するのに十分に安定である化合物を提供するために式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の置換基又はその他の部分が選択されるべきであることを認識するであろう。そのような安定性を有する式Ｉ〜ＸＩＶの化合物は本発明の範囲内に入るとして熟考される。
【００９３】
「ヘテロアルキル」はたとえば、Ｏ、Ｎ又はＳのようなヘテロ原子によって１以上の炭素原子が置き換えられているアルキル基を指す。たとえば、親分子に連結されるアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｎ又はＳ）によって置き換えられると、得られるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基（たとえば、−ＯＣＨ３、等）、アミン（たとえば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、等）、又はチオアルキル基（たとえば、−ＳＣＨ３）である。親分子に連結されないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｎ又はＳ）によって置き換えられると、得られるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルキルエーテル（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミン（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、等）又はチオアルキルエーテル（たとえば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｎ又はＳ）によって置き換えられると、得られるヘテロアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシアルキル基（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（たとえば、−ＣＨ２ＮＨ２）、又はアルキルチオール基（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は１〜２０の炭素原子、１〜１０の炭素原子、又は１〜６の炭素原子を有することができる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は１〜６の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００９４】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」には本明細書で使用されるとき、限定ではなく例証として、Paquette,Leo,A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)、特にChapters.１、３、４、６、７及び９；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950 to present),特にVolumes １３、１４、１６、１９及び２８；並びにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566にて記載された複素環が挙げられる。本発明の特定の一実施形態では、「複素環」には、本明細書でに記載されるような「炭素環」が挙げられ、その際、１以上の（たとえば、１、２、３又は４）炭素原子がヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｎ又はＳ）によって置き換えられている。用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は飽和環、部分飽和環および芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）を含む。置換されたヘテロシクリルには、たとえば、カルボニル基を含む本明細書に記載される置換基のいずれかで置換された複素環が挙げられる。カルボニル置換されたヘテロシクリルの非限定例は、
【化５１】
0005937073.tif 000054
である。
【００９５】
複素環の例には、限定ではなく例証として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、及びビス−テトラヒドロフラニル：
【化５２】
0005937073.tif 000055
が挙げられる。
【００９６】
限定ではなく例証として、炭素を結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２、４、又は５位、イソキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位に結合する。一層さらに典型的には、炭素を結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、又は５−チアゾリルが挙げられる。
【００９７】
限定ではなく例証として、窒素を結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルフォリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位に結合する。一層さらに典型的には、窒素を結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル及び１−ピペリジニルが挙げられる。
【００９８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、通常、末端の又はｓｐ３の炭素原子に結合する水素原子の１つがヘテロシクリルによって置き換えられる（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が挙げられ、その際、「ヘテロシクリル」部分にはPrinciples of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されたものを含む上述されたヘテロシクリル基のいずれかが含まれる。当業者はまた、得られる基が化学的に安定であるという条件で炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリル基がヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合されうることも理解するであろう。ヘテロシクリルアルキル基は３〜２０の炭素原子を含み、たとえば、アリールアルキル基のアルキル部分は１〜６の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例には、限定ではなく例証として、５員環の硫黄、酸素及び/又は窒素を含有する複素環、たとえば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等、６員環の硫黄、酸素及び/又は窒素を含有する複素環、たとえば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルフォリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等が挙げられる。
【００９９】
「ヘテロシクリルアルケニル」は通常、末端又はｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２の炭素原子でもある炭素原子に結合する水素原子の１つがヘテロシクリルラジカルによって置き換えられる（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン部分）非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分には、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されたものを含む上述されたヘテロシクリル基のいずれかが含まれ、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分には、本明細書で開示されるアルケニル基のいずれかが含まれる。当業者は、得られる基が化学的に安定であるという条件で炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリル基がヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合されうることも理解するであろう。ヘテロシクリルアルケニル基は４〜２０の炭素原子を含み、たとえば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は２〜６の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４の炭素原子である。
【０１００】
「ヘテロシクリルアルキニル」は通常、末端又はｓｐ３の炭素原子であるが、ｓｐ２の炭素原子でもある炭素原子に結合する水素原子の１つががヘテロシクリルラジカルによって置き換えられる（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン部分）非環式アルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分には、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されたものを含む本明細書に記載されたヘテロシクリル基のいずれかが含まれ、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分には、本明細書で開示されるアルキニル基のいずれかが含まれる。当業者は、得られる基が化学的に安定であるという条件で炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリル基がヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合されうることも理解するであろう。ヘテロシクリルアルキニル基は４〜２０の炭素原子を含み、たとえば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は２〜６の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４の炭素原子である。
【０１０１】
「ヘテロアリール」は、環においてヘテロ原子を少なくとも１つ有する芳香族へテロシクリルを指す。芳香族環に含むことができる好適なヘテロ原子の非限定例には、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等を含む「ヘテロシクリル」の定義に列記される芳香族環のすべてが挙げられる。
【０１０２】
用語「プリン」又は「ピリミジン」塩基は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アリルアミノプリン、Ｎ６−チオアリルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシン、２−及び／又は４−メルカプトピリミジンを含む６−アザピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン（acetylenic pyrimidine）、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、及び６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非古典的なプリン塩基には、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンが挙げられ、そのすべては任意で置換される。式ＩＩのプリン塩基及びピリミジン塩基は、塩基の窒素原子又は炭素原子を介してリボース、糖又はその類似体に連結される。塩基上の官能性の酸素基及び窒素基は必要に応じて又は所望に応じて保護される。好適な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基及びアセチルのようなアシル基及びプロピオニル、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「炭素環」又は「カルボシクリル」は、単環として３〜７の炭素原子、二環として７〜１２の炭素原子、多環として約２０までの炭素原子を有する飽和環（すなわち、シクロアルキル）、部分飽和環（たとえば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）又は芳香族環を指す。単環式の炭素環は３〜７の環原子、一層さらに典型的には５〜６の環原子を有する。二環式の炭素環は、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］若しくは［６，６］系として配置される７〜１２の環原子、又はビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系若しくはスピロ縮合環として配置される９若しくは１０の環原子を有する。単環式の炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、及びフェニルが挙げられる。二環式の炭素環の非限定例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン及びデカリンが挙げられる。
【０１０４】
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１つが本明細書に記載されるようなカルボシクリルラジカルで置き換えられる非環式のアルキルラジカルを指す。カルボシクリルアルキル基の典型的な、しかし、非限定の例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１０５】
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子又はヘテロ原子のいずれかに連結されてもよい）が本明細書で定義されるようなアリール基で置換されている本明細書で定義されるようなヘテロアルキルを指す。得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定な部分を提供するという条件で、アリール基はヘテロアルキル基の炭素原子に結合してもよいし、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよい。たとえば、アリールヘテロアルキル基は、一般式、−アルキレン−Ｏ−アリール、ーアルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等を有することができる。加えて、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかを本明細書で定義される又は例示される置換基のいずれかによってさらに置換することができる。
【０１０６】
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【０１０７】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の特定の部分を参照した用語「任意で置換された」（たとえば、任意で置換されたアリール基）は、置換基すべてが水素である部分、又はその部分の１以上の水素が「置換された」の定義のもとで列記されるもののような置換基によって置き換えられてもよい部分を指す。
【０１０８】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の特定の部分を参照した用語「任意で置き換えられる」（たとえば、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−によって任意で置き換えられてもよい）は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの１以上のメチレン基が特定される０、１、２、又はそれ以上の基によって置き換えられてもよいことを意味する。
【０１０９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの部分を参照した用語「非末端炭素原子」は、その部分における最初の炭素原子とその部分における最後の炭素原子の間に介入するその部分における炭素原子を指す。従って、限定ではなく例証として、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３又はアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子は非末端炭素原子であると見なされる。
【０１１０】
「リンカー」又は「リンク」は、共有結合又は原子の鎖を含む化学部分を意味する。リンカーには、アルキルオキシ（たとえば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（たとえば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位；並びにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート及びカプロアミドを含む二酸エステル及びアミド類が挙げられる。
【０１１１】
たとえば、「酸素連結した」、「窒素連結した」、「炭素連結した」、「硫黄連結した」、又は「リン連結した」のような用語は、ある部分における１以上の種類の原子を使用することによって２つの部分間の結合が形成されるのであれば、２つの部分間で形成される結合は特定の原子を介することを意味する。たとえば、窒素連結したアミノ酸はアミノ酸の酸素原子又は炭素原子ではなく、アミノ酸の窒素原子を介して結合する。
【０１１２】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の一部の実施形態は、天然に存在するα−アミノ酸の窒素連結したエステルのラジカルを含んでもよい部分
【化５３】
0005937073.tif 000056
を含む。天然に存在するアミノ酸の例には、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン及びタウリンが挙げられる。これらアミノ酸のエステル類は、置換基Ｒ６、特にＲ６が任意で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるものについて記載されるもののいずれかを含む。
【０１１３】
特に特定されない限り、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の炭素原子は４の価数を有するように意図される。炭素原子が４の価数を生じるように連結される十分な数の変数を有さない一部の化学構造の代表例では、４の価数を提供するのに必要とされる残りの炭素置換基は水素であると仮定されるべきである。たとえば、
【化５４】
0005937073.tif 000057
は、
【化５５】
0005937073.tif 000058
と同一の意味を有する。
【０１１４】
「保護基」は、官能基の特性又は全体としての化合物の特性を隠す又は変える化合物の部分を指す。保護基の化学的な基礎構造は広く変化する。保護基の機能の１つは親薬剤物質の合成において中間体として役立つことである。化学保護基及び保護／脱保護の戦略は当該技術で周知である。「Protective Groups in Organic Chemistry」, Theodora, W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991を参照のこと。保護基は、特定の官能基の反応性を隠し、所望の化学反応の効率を助ける、たとえば、順序立てた及び計画した方法で化学結合を作ること又は壊すことに利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、たとえば、極性、脂溶性（疎水性）、及び一般の分析ツールによって測定することができるそのほかの特性のようなその他の物性を変える。化学的に保護された中間体はそれ自体生物学的に活性であっても、不活性であってもよい。
【０１１５】
保護された化合物は、変化した、場合によっては最適化された試験管内及び生体内の特性、たとえば、細胞膜の通過及び酵素分解又は金属イオン封鎖に対する耐性を示し得る。この役割では、意図された治療効果を持つ保護された化合物はプロドラッグと呼ばれ得る。保護基の別の機能は、親薬剤をプロドラッグに変換し、それによって生体内でのプロドラッグの変換の際、親薬剤が放出される。活性のあるプロドラッグは親薬剤よりも効率的に吸収され得るので、プロドラッグは親薬剤よりも生体内で大きな効能を持ち得る。保護基は、化学中間体の場合は試験管内で、プロドラッグの場合は生体内で取り外される。化学中間体を伴って、一般に生成物が薬理学的に無害であるかどうかがさらに望ましいが、脱保護後、得られる生成物、たとえば、アルコールが生理学的に許容可能であることは特に重要ではない。
【０１１６】
「プロドラッグ部分」は、加水分解、酵素切断によって、又は若干のその他の方法によって、代謝の間に細胞内で全身性に活性のある阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Bundgaard, Hans, “Design and Application of Prodrugs” in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191）。本発明のホスホン酸プロドラッグと共に酵素の活性化メカニズムの能力がある酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ及びホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収及び脂溶性を高めて薬剤の送達、生体利用効率及び有効性を最適化するように役立つことができる。プロドラッグ部分には、活性のある代謝産物又は薬剤自体が含まれ得る。
【０１１７】
リン酸基はリン酸プロドラッグ部分であってもよい。プロドラッグ部分は加水分解に感受性であってもよい。或いは、プロドラッグ部分は、たとえば、乳酸エステル基又はホスホンアミデートエステル基のように酵素切断に感受性であってもよい。
【０１１８】
式Ｉ〜ＩＶ及び薬学上許容可能なその塩の範囲内でのエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ混合物、互変体、多形体、偽多形体すべては本発明に包含されることが言及されるべきである。そのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物すべては本発明の範囲内である。
【０１１９】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物及びその薬学上許容可能な塩は異なった多形体又は偽多形体として存在してもよい。本明細書で使用されるとき、結晶性の多形は、異なった結晶構造で存在する結晶性化合物の能力を意味する。結晶性多形は、結晶充填における差異（充填多形）又は同一分子の異なった配座異性体間の充填における差異（配座多形）の結果生じ得る。本明細書で使用されるとき、結晶性の偽多形は、異なった結晶構造で存在する化合物の水和物又は溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多形体は、結晶充填における差異（充填偽多形）又は同一分子の異なった配座異性体間の充填における差異（配座偽多形）のために存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物及びその薬学上許容可能な塩の多形体及び偽多形体すべてを含む。
【０１２０】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物及びその薬学上許容可能な塩は非晶性の固形物として存在してもよい。本明細書で使用されるとき、非晶性の固形物は、固体において原子の位置の長距離秩序がない固形物である。この定義は結晶サイズが２ナノメートル以下の場合も同様に適用される。溶媒を含む添加物を使用して本発明の非晶性形態を創ってもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物及びその薬学上許容可能な塩の非晶性形態すべてを含む。
【０１２１】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物を含む選択された置換基は反復する程度に存在する。この文脈で、「反復する置換基」は置換基がそれ自体の別の例を提示し得ることを意味する。そのような置換基の反復性の性質のために、理論的には、多数の化合物が所与の実施形態に存在し得る。医化学の当業者は、そのような置換基の総数が意図される化合物の所望の特性によって理に適って限定されることを理解する。そのような特性には、限定ではなく例証として、たとえば、分子量、溶解性又はログＰのような物性、たとえば、意図される対象に対する活性のような応用特性、及び合成の容易さのような実践上の特性が挙げられる。反復性の置換基は本発明の意図される態様である。医化学の当業者は、そのような置換基の汎用性を理解する。反復性の置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、それらは０、１、２、３又は４回、それ自体の別の例を提示してもよい。
【０１２２】
数量に関連して使用される修飾語句「約」は、言及される値を含み、文脈によって指示される意味を有する（たとえば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。
【０１２３】
本明細書に記載される本発明の化合物への参照は生理学的に許容可能なその塩への参照も含む。本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例には、適当な塩基、たとえば、アルカリ金属又はアルカリ土類（たとえば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋）、アンモニウム及びＮＲａ４＋（Ｒａは本明細書で定義される）に由来する塩が挙げられる。窒素原子又はアミノ基の生理学的に許容可能な塩には、（ａ）無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等と共に形成される酸付加塩、（ｂ）有機酸、たとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクトロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等と共に形成される塩、並びに（ｃ）元素アニオン（elemental anion）、たとえば、塩素、臭素及びヨウ素から形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容可能な塩には、たとえば、Ｎａ＋及びＮＲａ４＋のような好適なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンが挙げられる。
【０１２４】
治療用途については、本発明の化合物の有効成分の塩は生理学的に許容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に許容可能な酸又は塩基に由来する塩であろう。しかしながら、生理学的に許容可能ではない酸又は塩基の塩も、たとえば、生理学的に許容可能な化合物の調製又は精製にてその用途を見つけ得る。生理学的に許容可能な酸又は塩基に由来しようとしまいと塩はすべて本発明の範囲内である。
【０１２５】
最終的に、本明細書の組成物は、両性イオンの形態と同様に非イオン化の形態で、及び水和物のように化学量論的量の水との組み合わせで本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。
【０１２６】
式Ｉ〜ＸＩＶによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、たとえば、キラル炭素又はリン原子を有する。たとえば、式Ｉ〜ＸＩＶのリン原子は４つの異なる置換基を有するのでキラルであり得る。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体を含む立体異性体すべてのラセミ混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、不斉キラル原子のいずれか又はすべてにて濃縮された又は分割された光学異性体を含む。言い換えれば、キラル異性体又はラセミ混合物として、記述から明らかなキラル中心が提供される。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の双方は、エナンチオマー又はジアステレオマーの相方を実質的に含まない単離された又は合成された個々の光学異性体と同様に本発明の範囲内である。周知の技法、たとえば、光学的に活性のある添加物、たとえば、酸又は塩基によって形成されるジアステレオマー塩の分離、その後の光学活性物質への戻り変換を介して、ラセミ混合物を実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。ほとんどの例では、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始する立体特異的な反応によって所望の光学異性体が合成される。
【０１２７】
用語「キラル」は、鏡像相手との非重層性の特性を有する分子を指す一方で、用語「非キラル」は鏡像相手に重層性である分子を指す。
【０１２８】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１２９】
「ジアステレオマー」は、キラリティの２以上に中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性及び生物学的特性のような物性が異なる。たとえば、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物は、リンが４つの異なる置換基を有する場合、キラルのリン原子を有してもよく、たとえば、式ＸＩＶであり、キラリティはＲ又はＳである。式ＩＶのホスホルアミデートのアミノ酸のＲｃ及びＲｄが異なる場合、分子には２つのキラル中心があり、たとえば、Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ；Ｓ，Ｓ：及びＲ，Ｒ異性体のような化合物のジアステレオマー混合物の可能性がもたらされる。ジアステレオマーの混合物は、たとえば、電気泳動、結晶化及び/又はクロマトグラフィのような高い分割の分析手順によって分離し得る。ジアステレオマーは、たとえば、溶解性、化学的安定性及び結晶性のような、しかし、これらに限定されない物理的な性質が異なってもよいし、たとえば、酵素安定性、吸収及び代謝安定性のような、しかし、これらに限定されない生物特性も異なってもよい。
【０１３０】
「エナンチオマー」は、互いに非重層性の鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１３１】
本明細書で使用される立体化学の定義及び変換は一般にS.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；並びにEliel,E.及びWilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多数の有機化合物は光学的に活性のある形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性のある化合物を記載することにおいて、接頭辞ＤとＬ又はＲとＳを用いてそのキラル中心について分子の絶対的な立体配置を示す。接頭辞ｄとｌ、ＤとＬ又は（＋）と（−）を用いて化合物による平面偏光の回転の記号を示し、Ｓ、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する一方で、Ｒ、（＋）又はｄで接頭される化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造については、これらの立体異性体はそれらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれてもよく、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、化学反応又は化学過程にて立体選抜又は立体特異性がない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【０１３２】
本明細書に記載される化合物が１を超える同一の指定された基、たとえば、「Ｒａ」又は「Ｒ１」で置換される場合はいつでも、基は同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解されるであろう。波線
【化５６】
0005937073.tif 000059
は、隣接する基礎構造、基、部分又は原子への共有結合による連結の部位を示す。
【０１３３】
本発明の化合物は特定の場合、互変異性体として存在することができる。たった１つの非局在化共鳴構造が描かれ得るが、そのような形態すべてが本発明の範囲内で熟考される。たとえば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン及びテトラゾールの系のためにエネ−アミン互変体が存在することができ、その他の考えられる互変形態すべてが本発明の範囲内である。
【０１３４】
当業者は、たとえば、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオシドのようなヌクレオシド塩基が互変形態で存在できることを理解するであろう。たとえば、限定する目的ではなく、構造（ａ）及び（ｂ）は以下に示すような同等の互変形態を有することができる：
【化５７】
0005937073.tif 000060
本明細書で開示される実施形態すべてにおける複素環及びヌクレオ塩基の考えられる互変形態すべてが本発明の範囲内である。
【０１３５】
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物はまた、特定の分子で特定される原子の同位体を取り込む分子も含む。これらの同位体の非限定例にはＤ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃ及び１５Ｎが挙げられる。これら分子のそのような同位体の変異すべては本発明によって提供される。
実施例
【０１３６】
実験の詳細を記載するのに特定の略語及び頭字語を使用する。それらのほとんどは当業者によって理解されるが、表１はこれら略語及び頭字語の多数のリストを含有する。
【表１−１】
0005937073.tif 000061
【表１−２】
0005937073.tif 000062
化合物の調製
化合物１ａ〜１ｆ
【０１３７】
【化５８】
0005937073.tif 000063
滴下漏斗を用いて、１ａ（２２．０ｇ、５４．９ミリモル、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，２００４，６２５７に記載された手順に従って調製した）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に０℃にて３０分間かけて塩化アセチル（２２ｍＬ）を一滴ずつ加え、次いで室温にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に再溶解し、氷冷した２ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥するまで濃縮して油として粗精製のメチルエーテル１ｂを得た。ＭＳ＝４３７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３８】
【化５９】
0005937073.tif 000064
１ｂ（前工程で得られた）のメタノール溶液に、０．５Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール（２０ｍＬ、１０ミリモル）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。４．０ＮのＨＣｌのジオキサン（２．５ｍＬ、１０ミリモル）溶液によって反応を止めた。次いで混合物を濃縮して粗精製の１ｃを得た。ＭＳ＝２０１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３９】
【化６０】
0005937073.tif 000065
１ｃ（前工程で得られた）と、トリトンＸ−４０５（７０％水溶液、６．０ｇ）と５０％ＫＯＨ（水溶液、８５ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）における混合物を取り付けたディーンスタークトラップによって加熱還流した。約２５ｍＬの水の１時間の回収後、塩化ベンジル（３３ｇ、２６０ミリモル）を加え、攪拌しながら１６時間還流を続けた。次いで混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間で分割した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（約２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製し、油としてメチルエーテル１ｄ（２２．０ｇ、３工程で８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，１５Ｈ），４．５−４．９（ｍ，７Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）
【０１４０】
【化６１】
0005937073.tif 000066
１ｄ（２２．０ｇ、４９．０ミリモル）の酢酸（１１０ｍＬ）溶液に約３Ｍの硫酸（２４ｍＬの水と４．８ｇの濃硫酸を混合することによって調製した）を加え、７０℃にて８時間攪拌した。約２０ｍＬの体積に混合物を濃縮し、酢酸エチルと氷冷２ＮのＮａＯＨの間で分割した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（約３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、油として１ｅ（１７．０ｇ，８０％）を得た。ＭＳ＝４５７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１４１】
【化６２】
0005937073.tif 000067
アルゴン下で室温にて１ｅ（４５ｇ、１０４ミリモル）のＤＭＳＯ（１３５ｍＬ）溶液に無水酢酸（９０ｍＬ、８１５ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで攪拌しながら氷水（１Ｌ）に注いだ。氷が完全に融解した後（約３０分）、酢酸エチル（約５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。この抽出工程を３回（３×５００ｍＬ）繰り返した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（約２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製し、油として１ｆを得た（３９ｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３（ｍ，１５Ｈ），４．４−４．８（ｍ，７Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２，４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）
化合物２
【０１４２】
【化６３】
0005937073.tif 000068
乾燥したアルゴンでパージした丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（２３４ｍｇ，１．１０ミリモル）（国際公開第２００７０５６１７０号に従って調製した）と無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。次いでＴＭＳＣＩ（２７６μＬ、２．２ミリモル）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。フラスコを無水氷冷アセトン槽（約−７８℃）に入れ、ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ，４．０ミリモル，ヘキサン中１．６Ｍ）を一滴ずつ加えた。１時間後、１ｆ（４３２．５ｍｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、次いで反応フラスコに一滴ずつ加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、フラスコを０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えて反応を止めた。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて有機物を抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて粗精製物質を精製した。２つのアノマーの混合物として５６０ｍｇ（９０％）の２ａを得た。ＬＣ／ＭＳ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１５Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，８Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），１．６２（一方のアノマーからのｓ，２’−ＣＨ３），１．１８（他方のアノマーからのｓ，２’−ＣＨ３）
２ａについての代替手順
【０１４３】
乾燥したアルゴンでパージした丸底フラスコに、７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（９．６ｇ，４５ミリモル）と無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。次いでＴＭＳＣＩ（１２．４ｍＬ、９９ミリモル）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。フラスコを無水氷冷アセトン槽（約−７８℃）に入れ、ＢｕＬｉ（９８ｍＬ，１５８ミリモル，ヘキサン中１．６Ｍ）を一滴ずつ加えた。１時間後、−７８℃にてカニューレを介してこの反応混合物を１ｆ（１３．０ｇ、３０ミリモル）のＴＨＦ溶液に加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、フラスコを０℃に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加えて反応を止めた。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて有機物を抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて粗精製物質を精製した。７．５ｇ（４４％）の所望の物質２ａを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物５
【０１４４】
【化６４】
0005937073.tif 000069
０℃にて化合物２ａ（１ｇ、１．７７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＮ（１．４ｍＬ，１０．５ミリモル）とＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ，８．１ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温でさらに０．５時間撹拌した。０℃にてＮａＨＣＯ３によって反応を止め、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ／ヘキサン（１：１〜２：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって残留物を精製し、異性体混合物として所望の化合物５ａ（６２０ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ＝５７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
【化６５】
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−７８℃にて化合物５ａ（１５０ｍｇ、０．２６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、２ｍＬ）を加えた。−７８℃にて１時間、反応混合物を攪拌した。ＴＥＡ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の一滴ずつの添加によって−７８℃で反応を止めた。混合物を室温に温め、蒸発させ、ＭｅＯＨと共に数回同時蒸発させた。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬのＨ２Ｏ中で１ｇ）によって残留物を処理し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物化合物５（４８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：d７．７４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ＝３０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）．他のα−アノマーも得られた。（９ｍｇ，１１％）：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：d７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ＝３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
【化６６】
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化合物Ａ（市販、４．９９ｇ、２３．８ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３．９８ｇ、２３．８ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を３０分間−７８℃に冷却した。１５分間かけてトリエチルアミン（６．６３ｍＬ、４７．５ミリモル）を一滴ずつ加えた。次いで混合物を室温に温めた。１６時間後、アルゴン蒸気によって溶媒を取り除いた。残留物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に再溶解し、アルゴン下の濾過によって不溶物を取り除いた。次いでアルゴン蒸気によって濾液を濃縮し、さらに精製することなく粗生成物Ｂを次の反応に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１−７．４（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８及び８．４（２ｓ）
【０１４７】
【化６７】
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アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（７．９５ｇ、４７．４ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁した。化合物Ａ（１０ｇ、４７．４ミリモル）を加えた。次いで１５分間かけてトリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９５ミリモル）を一滴ずつ加えた。（内部反応温度：−１０℃〜−３℃）。反応がほぼ完了した際（リンＮＭＲによって）、ｐ−ニトロフェノール（６．２９ｇ、４５．０ミリモル）を固形物として一気に加えた。得られたスラリーに１５分間かけてトリエチルアミン（６．２８ｍＬ、４５ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温に温めた。反応が完了すると、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加えた。濾過によって白色の沈殿物を取り除いた。濾過ケーキをＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製し、１：１比のジアステレオマー混合物（１４．１ｇ、７７％）として化合物Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（２ｄ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），１．３９（２ｄ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋），４０７．２（Ｍ−Ｈ＋）．
化合物Ｃの２つのジアステレオマーの分離
【０１４８】
【化６８】
0005937073.tif 000073
以下の条件下でのキラルカラムクロマトグラフィによって２つのジアステレオマーを分離した。
カラム：キラルパックＩＣ、２×２５ｃｍ
溶媒系：７０％ヘプタン及び３０％イソプロパノール（ＩＰＡ）
流速：６ｍＬ／分
試行当たりの負荷体積：１．０ｍＬ
負荷試料の濃度：７０％へパンと３０％ＩＰＡにおける１５０ｍｇ／ｍＬ
（Ｓ）−化合物Ｃ：保持時間４３分：３１Ｐ−ＮＭＲ（１６１．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−２．９９（ｓ）
（Ｒ）−化合物Ｃ：保持時間６２分：３１Ｐ−ＮＭＲ（１６１．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−３．０２（ｓ）．
【０１４９】
或いは、２つのジアステレオマーは以下の手順のもとでの結晶化によって分離した；
化合物Ｃをジエチルエーテル（約１０ｍＬ／グラム）に溶解した。次いで、撹拌しながら溶液が濁るまでヘキサンを添加した。種晶（約１０ｍｇ／化合物Ｃのグラム）を加えて結晶化を促進した。得られた懸濁液を穏やかに１６時間撹拌し、約０℃に冷却し、さらに２時間撹拌し、濾過して結晶性物質を回収した（結晶性物質の回収収率３５％−３５％）。結晶性物質は約９５％の（Ｓ）−化合物Ｃと約５％の（Ｒ）化合物Ｃを含有する。再結晶化によってジアステレオマーとして９９％純粋な（Ｓ）−異性体を得た。
化合物（Ｓ）−６
【０１５０】
【化６９】
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乾燥した、アルゴンでパージした丸底フラスコに化合物５（１．０ｇ、３．２８ミリモル）と無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。スラリーを１０分間攪拌し、フラスコを室温の水槽に入れた。ＴＨＦ中の塩化ｔ−ブチルマグネシウム（１．０Ｍ、４．９１ｍＬ）を一滴ずつ加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで（Ｓ）−Ｃ（２．６８ｇ、６．５５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。事前に５０℃に設定した加熱油槽にフラスコを入れ、化合物１がほぼ消費されるまで混合物を攪拌した。約２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を取り除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（７０％酢酸エチル／ヘキサンで極性の低い不純物を取り除き、１０％メタノール／ジクロロメタンで生成物を溶出した）によって残留物を精製して白っぽい固形物（１．４５ｇ，７７％）として（Ｓ）−６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，６Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６１．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９９（ｓ）．ＭＳ＝５７５．０（Ｍ＋Ｈ＋），５７２．７（Ｍ−Ｈ＋）．
化合物（Ｓ）−８
【０１５１】
【化７０】
0005937073.tif 000075
乾燥した、アルゴンでパージした丸底フラスコに化合物７（J.Med.Chem.,2005，48，5504-5508に従って調製した、１００ｍｇ，０．３８ミリモル）と無水ＴＨＦ（３ｍＬ）と無水ＮＭＰ（１ｍＬ）を加えた。スラリーを１０分間攪拌し、フラスコを室温の水槽に入れた。ＴＨＦ中の塩化ｔ−ブチルマグネシウム（１．０Ｍ、０．７６ｍＬ）を一滴ずつ加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで（Ｓ）−Ｃ（３１３ｍｇ、０．７６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。事前に５５℃に設定した加熱油槽にフラスコを入れ、化合物７がほぼ消費されるまで混合物を攪拌した。約２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を取り除き、ＲＰーＨＰＬＣ次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、（Ｓ）−８（１３０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８−４．１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７０（ｓ）．ＭＳ＝５３０．０（Ｍ＋Ｈ＋），５２８．０（Ｍ−Ｈ＋）．キラルＨＰＬＣ保持時間（キラルパックＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、１００％ＣＨ３ＣＮ、１ｍＬ／分流速）；６．５分対Ｒ−異性体の５．２分）。
【０１５２】
化合物（Ｓ）−Ｃ又は化合物（Ｒ）−Ｃの調製について記載された一般手順を用いて化合物１０〜２４を調製してもよい。
【化７１−１】
0005937073.tif 000076
【化７１−２】
0005937073.tif 000077
【化７１−３】
0005937073.tif 000078
【０１５３】
化合物（Ｓ）−６の調製について記載された一般手順を用いて、化合物（Ｓ）−Ｃ又は化合物（Ｒ）−Ｃのいずれかを用いて化合物２５〜３８を調製してもよい。
【化７２−１】
0005937073.tif 000079
【化７２−２】
0005937073.tif 000080
【化７２−３】
0005937073.tif 000081