(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５００，０００から１，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、
前記コアを覆い、６，０００，０００から８，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルと
を含む固形制御放出剤形であって、
前記コア中のオピオイド鎮痛薬と、前記シェル中のオピオイド鎮痛薬との比が、２：１から８：１までであり、
４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８％から２０％までであり、前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する、固形制御放出剤形。
【請求項２】
前記コアが、圧縮錠剤である、請求項１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３】
前記シェルが、圧縮コーティングである、請求項１または２に記載の固形制御放出剤形。
【請求項４】
前記コアと前記シェルの重量比が、１：０．５から１：５までである、請求項１から３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項５】
前記第一のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第一部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、１：０．５から１：１００までである、請求項１から３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項６】
前記第二のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第二部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、１：２から１：２００までである、請求項１から３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項７】
前記第一部分におけるオピオイド鎮痛薬が、前記第二部分におけるオピオイド鎮痛薬と同じである、請求項１から６のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項８】
前記コア中のオピオイド鎮痛薬と、前記シェル中のオピオイド鎮痛薬との比が、２：１から５：１までである、請求項１から７のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項９】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（nalbuphene）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１０】
前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１１】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドン、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１２】
前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンである、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１３】
前記剤形中の重酒石酸ヒドロコドンの総量が、０．５ｍｇから１２５０ｍｇ、または、２ｍｇから２００ｍｇ、または、１６ｍｇから１２０ｍｇまでである、請求項１２に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１４】
前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８から２４時間までの経過時間に１０％以内で比例する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１５】
前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８から１８時間までの経過時間に２０％以内で比例する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１６】
前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８から１２時間までの経過時間に２０％以内で比例する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１７】
前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、１２から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１８】
前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、１２から１８時間までの経過時間に２０％以内で比例する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項１９】
２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、２５％未満である、及び／又は、４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、１０％から２０％までである、及び／又は、８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、２０％から６０％までである、及び／又は、１２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、４０％から９０％までである、及び／又は、１８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、７０％を超える、請求項１から１８のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２０】
２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、２０％未満である、及び／又は、４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、１０％から２０％までである、及び／又は、８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、２０％から４０％までである、及び／又は、１２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、４０％から６５％までである、及び／又は、１８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８０％を超える、請求項１から１９のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２１】
２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、１５％未満である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２２】
前記コアおよび前記シェルが、視覚的に区別できない、または、前記コアおよび前記シェルが、互いの１０％以内のＣＩＥ  Ｌ＊Ａ＊Ｂ＊値を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの６０％以下に相当する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２４】
平坦化剤形から０．５時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から２０％ポイント以下、または１５％ポイント以下、または１０％ポイント以下逸脱する、請求項２３に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２５】
投与後に０．５５から１．０のヒドロコドンのＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供する、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２６】
投与後に４から２０時間までのヒドロコドンのＴｍａｘ（ｈ）を提供する、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２７】
投与が、健常対象または健常対象の集団への初回投与である、または、投与が、健常対象または健常対象の集団への定常状態投与である、請求項２５または２６に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２８】
ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩２０ｍｇを含有する、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項２９】
ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩１２０ｍｇを含有する、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３０】
前記剤形に含まれているヒドロコドン各２０ｍｇ当たり２５０から４００の投与後の平均ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を提供する、及び／又は、前記剤形に含まれているヒドロコドン各２０ｍｇ当たり１０から３０の投与後の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３１】
２５０から４００、２７５から３５０、３００から３３０または２８０から３２０の投与後の平均ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を提供する、及び／又は、１０から３０、１２から２５、１４から１８または１２から１７の投与後の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項２８に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３２】
１５００から２４００、１７００から２２００、１８００から２１００または１９００から２１００の投与後の平均ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を提供する、及び／又は、６０から１８０、１００から１６０、１１０から１５０または１００から１４０の投与後の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する、請求項２９に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３３】
１０から２０、１２から１８、１３から１７または１４から１６の投与後の平均Ｔｍａｘ（ｈ）を提供する、及び／又は、５から１０、６から９、７または８の投与後の平均Ｔ１／２（ｈ）を提供する、及び／又は、０．０１から０．２、０．１から０．１８、０．３から０．１７または０．０６から０．１５の投与後の平均Ｔｌａｇ（ｈ）を提供する、及び／又は、投与後に０．２から０．８、０．３から０．７または０．４から０．６のＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供する、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３４】
投与が、絶食状態である、請求項３０から３３のいずれかに記載の固形制御放出剤形。
【請求項３５】
摂食状態での投与後の平均ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）が、絶食状態での投与後のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）より２０％未満高く、１６％未満高くまたは１２％未満高い、及び／又は、摂食状態での投与後の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が、絶食状態での投与後のＣｍａｘより８０％未満高く、７０％未満高くまたは６０％未満高い、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３６】
摂食状態での投与後の平均Ｔｍａｘ（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴｍａｘ（ｈ）の２５％以内、２０％以内または１５％以内である、及び／又は、摂食状態での投与後の平均Ｔ１／２（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴ１／２の８％以内、５％以内または２％以内である、及び／又は、摂食状態での投与後の平均Ｔｌａｇ（ｈ）が、絶食状態での投与後のＴ１／２より１５０％未満高く、１２５％未満高くまたは１００％未満高い、請求項１１に記載の固形制御放出剤形。
【請求項３７】
５００，０００から１，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含む圧縮コアと、
前記コアを覆い、６，０００，０００から８，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含む圧縮コーティングと
を含む固形制御放出剤形であって、
前記コア中のオピオイド鎮痛薬と、前記コーティング中のオピオイド鎮痛薬との比が、２：１から８：１までであり、
４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８％から２０％までであり、前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する、前記固形制御放出剤形。
【請求項３８】
５００，０００から１，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、および
６，０００，０００から８，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルで前記コアを覆うこと
を含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、
前記コア中のオピオイド鎮痛薬と、前記シェル中のオピオイド鎮痛薬との比が、２：１から８：１までであり、
４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８％から２０％までであり、前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する、方法。
【請求項３９】
５００，０００から１，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含む圧縮コアを調製すること、および
前記コア全体へ６，０００，０００から８，０００，０００までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を圧縮コーティングすることにより前記コアを覆うこと
を含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、
前記コア中のオピオイド鎮痛薬と、前記コーティング中のオピオイド鎮痛薬との比が、２：１から８：１までであり、
４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、８％から２０％までであり、前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する、固形制御放出剤形を製造する方法。
【請求項４０】
前記剤形が、少なくとも１分、少なくとも５分、または少なくとも１５分にわたって前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項３８または３９に記載の固形制御放出剤形を製造する方法。
【請求項４１】
前記剤形が、１分から４８時間まで、または５分から２４時間まで、または１５分から１時間まで前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項３８または３９に記載の固形制御放出剤形を製造する方法。
【請求項４２】
前記剤形が、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃、または７２℃の温度において硬化される、請求項４０または４１に記載の固形制御放出剤形を製造する方法。
【請求項４３】
前記剤形が、６０℃から９０℃まで、または６５℃から８５℃まで、または７０℃から８０℃まで、または７５℃から８０℃まで、または７０℃から７５℃までの温度において硬化される、請求項４０または４１に記載の固形制御放出剤形を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不正改変抵抗性であり、好ましくは、その中に含有されている活性薬剤の実質的にゼロ次の放出を提供する多層医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製品は、時に、乱用の対象である。例えば、特定投与量のオピオイド作動薬は、経口で投与される同じ投与量と比較して非経口で投与される場合により強力であることがある。一部の製剤は、その中に含有されているオピオイド作動薬を不法使用に供するために不正改変されることがある。制御放出オピオイド作動薬製剤は、時に、その中に含有されているオピオイドを経口または非経口投与による即時放出に供するために薬物乱用者により破砕されるか溶媒（例えば、エタノール）での抽出を受ける。
【０００３】
エタノールへの曝露により一部のオピオイドを遊離させることができる制御放出オピオイド作動薬剤形は、患者が、使用説明書を無視し、剤形と同時にアルコールを使用すれば、患者は、意図されたよりも速く投与量を服用するという結果をもたらすこともある。
【０００４】
米国特許出願公開第２００９／００８１２９０号は、ある実施形態において、錠剤または多粒子剤の形態で延長放出マトリックス製剤を含む固形、経口、延長放出医薬剤形を対象とする不正改変抵抗性剤形を開示している。錠剤または個々の多粒子剤は、破壊せずに少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個々の多粒子剤の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個々の多粒子剤の厚さを特徴とし、平坦化錠剤または平坦化多粒子剤は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で測定される場合に、非平坦化参照錠剤または非平坦化参照多粒子剤の対応するインビトロ溶出速度から約２０％ポイント以下逸脱する、溶出の０．５時間目に放出される活性物のパーセント量を有するインビトロ溶出速度を提供する。
【０００５】
好ましくは、実質的にゼロ次である活性薬剤の放出プロファイルを提供する、不正改変抵抗性医薬経口剤形の必要性が当技術分野において存在し続けている。
【０００６】
本明細書で引用されているすべての参考文献および刊行物は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明のある実施形態の目的は、不正改変抵抗性である、活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む固形制御放出剤形を提供することである。
【０００８】
本発明のある実施形態の目的は、破砕に対して抵抗性である、活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）を含む固形制御放出剤形を提供することである。
【０００９】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。
【００１０】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。
【００１１】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。
【００１２】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。
【００１３】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、剤形の乱用可能性を低減しながら、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形でヒト患者において疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１４】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示されている固形制御放出剤形をそれを必要としている患者に投与することにより疾患または状態（例えば、疼痛）を治療することである。
【００１５】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の経口剤形を製造する方法を提供することである。
【００１６】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、疾患状態（例えば、疼痛）を治療するための剤形の製造における医薬品（例えば、オピオイド鎮痛薬）の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
これらの目的および他の目的は、ある実施形態において、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とする本発明により達成され、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する。
【００１８】
ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）４から２４時間まで、（ｉｉ）８から２４時間まで、（ｉｉｉ）１２から２４時間まで、（ｉｖ）１８から２４時間まで、（ｖ）４から８時間まで、（ｖｉ）４から１２時間まで、（ｖｉｉ）４から１８時間まで、（ｖｉｉｉ）８から１２時間まで、（ｉｘ）８から１８時間まで、または（ｘ）１２から１８時間までのうちの少なくとも１つで経過時間に３０％以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）８から２４時間まで、（ｉｉ）８から１２時間まで、および（ｉｉｉ）８から１８時間までのすべてで経過時間に３０％以内で比例する。
【００１９】
ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）４から２４時間まで、（ｉｉ）８から２４時間まで、（ｉｉｉ）１２から２４時間まで、（ｉｖ）１８から２４時間まで、（ｖ）４から８時間まで、（ｖｉ）４から１２時間まで、（ｖｉｉ）４から１８時間まで、（ｖｉｉｉ）８から１２時間まで、（ｉｘ）８から１８時間まで、または（ｘ）１２から１８時間までのうちの少なくとも１つで経過時間に２５％以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）８から２４時間まで、（ｉｉ）８から１２時間まで、および（ｉｉｉ）８から１８時間までのすべてで経過時間に２５％以内で比例する。
【００２０】
ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）４から２４時間まで、（ｉｉ）８から２４時間まで、（ｉｉｉ）１２から２４時間まで、（ｉｖ）１８から２４時間まで、（ｖ）４から８時間まで、（ｖｉ）４から１２時間まで、（ｖｉｉ）４から１８時間まで、（ｖｉｉｉ）８から１２時間まで、（ｉｘ）８から１８時間まで、または（ｘ）１２から１８時間までのうちの少なくとも１つで経過時間に２０％以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）８から２４時間まで、（ｉｉ）８から１２時間まで、および（ｉｉｉ）８から１８時間までのすべてで経過時間に２０％以内で比例する。
【００２１】
ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）４から２４時間まで、（ｉｉ）８から２４時間まで、（ｉｉｉ）１２から２４時間まで、（ｉｖ）１８から２４時間まで、（ｖ）４から８時間まで、（ｖｉ）４から１２時間まで、（ｖｉｉ）４から１８時間まで、（ｖｉｉｉ）８から１２時間まで、（ｉｘ）８から１８時間まで、または（ｘ）１２から１８時間までのうちの少なくとも１つで経過時間に１０％以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）８から２４時間まで、（ｉｉ）８から１２時間まで、および（ｉｉｉ）８から１８時間までのすべてで経過時間に１０％以内で比例する。
【００２２】
ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）４から２４時間まで、（ｉｉ）８から２４時間まで、（ｉｉｉ）１２から２４時間まで、（ｉｖ）１８から２４時間まで、（ｖ）４から８時間まで、（ｖｉ）４から１２時間まで、（ｖｉｉ）４から１８時間まで、（ｖｉｉｉ）８から１２時間まで、（ｉｘ）８から１８時間まで、または（ｘ）１２から１８時間までのうちの少なくとも１つで経過時間に５％以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、（ｉ）８から２４時間まで、（ｉｉ）８から１２時間まで、および（ｉｉｉ）８から１８時間までのすべてで経過時間に５％以内で比例する。
【００２３】
ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアと、コアを覆い、ポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とする。代替実施形態において、第一のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むか第二のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含む。
【００２４】
ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含む圧縮コアと、コアを覆い、ポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含む圧縮コーティングとを含む固形制御放出剤形を対象とする。
【００２５】
ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とし、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２５％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約４０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約７０％を超える。
【００２６】
ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とし、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２０％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約３０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約５０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約８０％を超える。
【００２７】
ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とし、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約１５％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約８％から約２０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２０％から約５０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約４０％から約７０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約７０％を超え、２４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約９０％を超える。ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を含む固形制御放出剤形を対象とし、剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例し、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約２０％以下に相当し、平坦化剤形から０．５時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約２０％ポイント以下逸脱する。
【００２８】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を含む固形制御放出剤形を対象とし、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約２５％未満であり、４時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約２０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約４０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約７０％を超え、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約２０％以下に相当し、平坦化剤形から０．５時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約２０％ポイント以下逸脱する。
【００２９】
ある実施形態において、本発明は、制御放出賦形剤に分散されている治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩を含む固形制御放出剤形を対象とし、剤形の内部６０％は、ヒドロコドンまたはその塩少なくとも８０％を含有し、剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する。
【００３０】
ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアを調製すること、および第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルでコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、剤形から放出される活性薬剤の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する。
【００３１】
ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアを調製すること、およびポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルでコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とする。代替実施形態において、対応する剤形は、第一のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むか第二のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むように調製される。
【００３２】
ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含む圧縮コアを調製すること、およびコア全体へポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を圧縮コーティングすることによりコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とする。代替実施形態において、対応する圧縮コーティングされた剤形は、第一のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むか第二のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むように調製される。
【００３３】
ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分を含むコアを調製すること、およびコア全体へ第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルでコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２５％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約４０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約７０％を超える。
【００３４】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を組み合わせることを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約２５％未満であり、４時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約２０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約４０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約７０％を超え、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約２０％以下に相当し、平坦化剤形から０．５時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約２０％ポイント以下逸脱する。
【００３５】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を組み合わせることを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの任意の２つの時点において、経過時間に２０％以内で比例し、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約２０％以下に相当し、平坦化剤形から０．５時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約２０％ポイント以下逸脱する。
【００３６】
ある実施形態において、本発明は、制御放出賦形剤に治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩を分散させることを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、剤形の内部６０％は、ヒドロコドンまたはその塩少なくとも８０％を含有し、剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する。
【００３７】
ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されているオピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を投与することを含む患者または対象において疼痛を治療する方法を対象とする。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、患者または対象への投与後に実質的にゼロ次の放出速度を示す本発明の剤形を対象とする。
【００３９】
「ゼロ次の放出速度」という用語は、剤形中の残っている活性薬剤濃度と無関係である剤形からの活性薬剤放出の速度を指し、速度は、ある期間にわたって比較的一定であるようになっている。ゼロ次の放出速度を示す剤形は、放出される活性薬剤パーセント対時間のグラフ表示において比較的まっすぐな線を示すであろう。本発明のある実施形態において、実質的なゼロ次の放出は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までまたは４から１２時間の経過時間に２０％以内で比例する放出される活性薬剤の量を有する剤形と定義される。例えば、２０％の８時間目にインビトロで剤形から放出される量、および６０％（±１２）の２４時間目に放出される量は、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例する定義を文字通り満たすであろう。このことは、後者の経過時間（２４時間）および後者の放出（６０％）が、前者の時間（８時間）および前者の放出（２０％）の同じ倍数（３）であることにより立証される。８から２４時間までの経過時間（または、任意の他の期間）に２０％以内で比例する定義を満たすためには、数値の終点を考慮することのみが必要であるが、定義は、終点内の他の時点が同様に比例していてよいことを排除しない。
【００４０】
本発明の他の実施形態において、実質的なゼロ次放出は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約２５％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約２０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約４０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約７０％を超える剤形と定義される。
【００４１】
「ポリエチレンオキシド」という用語は、本発明の目的のために、当技術分野において従来のように測定される、少なくとも２５，０００の分子量を有し、好ましくは、少なくとも１００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の組成物と定義される。より低分子量の組成物は、普通、ポリエチレングリコールと呼ばれる。
【００４２】
「高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）」という用語は、本発明の目的のために、レオロジー的測定に基づいて、少なくとも１，０００，０００の近似分子量を有すると定義される。
【００４３】
「低分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）」という用語は、本発明の目的のために、レオロジー的測定に基づいて、１，０００，０００未満の近似分子量を有すると定義される。
【００４４】
「直接圧縮」という用語は、本発明の目的のために、剤形が、成分をブレンドするステップと、ブレンドを圧縮して剤形を形成するステップとを含むプロセスにより、例えば、拡散ブレンドおよび／または対流混合プロセスを使用することにより作製されるプロセスを指すと定義される（例えば、Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendumを参照）。
【００４５】
本発明による剤形を平坦化する文脈において使用されるような「平坦化」という用語および関連用語は、剤形が、形状が球状以外である場合には剤形の最小直径（すなわち、厚さ）に実質的に沿った方向から、および剤形形状が球状である場合には任意の方向から印加される力を受けることを意味する。
【００４６】
「破砕に対して抵抗性である」という用語は、本発明のある実施形態の目的のために、破壊せずに本明細書に記載されているベンチプレスで少なくとも平坦化することができる剤形を指すと定義される。
【００４７】
本発明の目的のために、「オピオイド鎮痛薬」という用語は、基本（base）オピオイド作動薬、混合オピオイド作動薬−拮抗薬、部分オピオイド作動薬、薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物ならびにそれらの混合物から選択される１つまたは複数の化合物を意味する。
【００４８】
本明細書で使用されている「模擬胃液」または「ＳＧＦ」という用語は、胃の条件を模倣するために溶出試験において使用される水溶液、例えば、０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液を指す。
【００４９】
例えば、「平坦化剤形から０．５時間目に放出される活性薬剤の量は、非平坦化剤形から約２０％ポイント以下逸脱する」の文脈における「パーセンテージポイント」という用語は、平坦化に先立つ％放出と平坦化後の％放出の差が、２０を越えない（すなわち、２０以下である）ことを意味する。例えば、平坦化剤形からの６０％放出は、非平坦化剤形の４０％放出から約２０％ポイント以下である。
【００５０】
「パーセンテージ」という用語または「パーセンテージ（すなわち、％）ポイント」と無関係な「％」の使用は、パーセントの通常の意味である。例えば、４８％放出は、６０％放出の２０％以内であるのに対して、４０％は、文字通りには６０％放出の２０％以内にはならないであろう。
【００５１】
「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状または症状（複数）の臨床徴候を示し、状態のために予防的（preventatively）または予防的（prophylactically）に治療され、または治療されるべき状態と診断された対象（好ましくは、ヒト）を意味する。
【００５２】
「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、「健常対象」（すなわち、すべての点でまたは特定の状態に関して全く正常である個体（例えば、ヒト））という用語を含む。
【００５３】
本明細書で使用すると、「立体異性体」という用語は、空間中でそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体のための一般用語である。それは、エナンチオマーおよび互いの鏡像ではない２個以上のキラル中心のある化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００５４】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が接続している炭素原子を指す。
【００５５】
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、それ故に、光学活性である分子を指し、エナンチオマーは、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像は、反対方向に偏光面を回転させる。
【００５６】
「ラセミの」という用語は、エナンチオマーの混合物を指す。
【００５７】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または濃縮または枯渇を指す。
【００５８】
「ヒドロコドン」は、本発明の目的のために、ヒドロコドン遊離塩基、ならびに薬学的に許容できるその塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物ならびにそれらの混合物を包含すると定義される。
【００５９】
「ＵＳＰパドルまたはバスケット法」という用語は、例えば、米国薬局方ＸＩＩ（１９９０）に記載されているパドルおよびバスケット法である。
【００６０】
本発明の目的のための「ｐＨ−依存の」という用語は、環境ｐＨに従って変化する特徴（例えば、溶出）を有すると定義される。
【００６１】
本発明の目的のための「ｐＨ−非依存の」という用語は、ｐＨにより実質的に影響されない特徴（例えば、溶出）を有すると定義される。
【００６２】
「生物学的利用能」という用語は、本発明の目的のために、薬物（例えば、ヒドロコドン）が、単位剤形から吸収される関連程度と定義される。生物学的利用能は、ＡＵＣ（すなわち、血漿濃度／時間曲線下面積）とも呼ばれる。
【００６３】
「制御放出」、「延長放出」または「持続放出」という用語は、相互交換可能であり、本発明の目的のために、血液（例えば、血漿）濃度が、治療範囲内であるが、少なくとも約１２時間以上、または少なくとも２４時間以上の期間にわたって毒性濃度未満に維持されるような速度における薬物（例えば、ヒドロコドン）の放出と定義される。好ましくは、制御放出剤形は、１日１回または１日２回の投薬を提供することができる。
【００６４】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投薬間隔の間に得られる最大血漿濃度を示す。
【００６５】
「Ｃ２４」という用語は、本明細書で使用されているように、投与後２４時間における薬物の血漿濃度である。
【００６６】
「Ｔｍａｘ」という用語は、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）までの時間を示す。
【００６７】
「Ｃ２４／Ｃｍａｘ比」という用語は、本発明の目的のために、投与後２４時間における薬物の血漿濃度と、投薬間隔内に到達される薬物の最高血漿濃度の比と定義される。
【００６８】
「Ｔｌａｇ」は、最初の測定可能な血漿濃度の直前の時点を示す。
【００６９】
「Ｔ１／２」という用語は、終末相の血漿半減期を示す。これは、終末相における任意の濃度が半分に減少するのにかかる時間である。ヒドロコドンなどのオピオイドの濃度に関する「最小有効鎮痛濃度」または「ＭＥＡＣ」という用語は、定量化するのが極めて困難である。しかしながら、一般的に、それ未満では痛覚消失が提供されない血漿ヒドロコドンの最小有効鎮痛濃度がある。例えば、血漿ヒドロコドンレベルと痛覚消失の間には間接的な関係があるものの、より高くかつ延長された血漿レベルは、一般的に、優れた痛みの軽減に関係している。ピーク血漿ヒドロコドンレベルの時間とピーク薬物効果の時間との間に遅滞（または、ヒステリシス）がある。このことは、一般にオピオイド鎮痛薬での疼痛の治療に当てはまる。
【００７０】
本発明の目的のために、さらなる規定がない限り、「患者」または「対象」という用語は、議論（または、主張）が、個々の患者または対象の薬物動態パラメーターを対象とすることを意味する。
【００７１】
「患者の集団」または「対象の集団」または「健常対象の集団」という用語は、議論（または、主張）が、少なくとも２人の患者、対象、もしくは健常対象、少なくとも６人の患者、対象、もしくは健常対象、または少なくとも１２人の患者、対象、もしくは健常対象の平均薬物動態パラメーターを対象とすることを意味する。
【００７２】
本発明の目的のために、本明細書に開示されている制御放出製剤は、好ましくは、投与量比例的である。投与量比例的製剤において、薬物動態パラメーター（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）および／またはインビトロ放出は、１つの用量強度から別の用量強度へ直線的に増加する。したがって、特定の投与量の薬物動態パラメーターおよびインビトロパラメーターは、異なる投与量の同じ製剤のパラメーターから推測することができる。
【００７３】
「初回投与」という用語は、個々の対象、患者、もしくは健常対象または対象集団、患者集団、もしくは健常対象集団に対する治療の開始時における本発明の単回投与を意味する。
【００７４】
「定常状態」という用語は、系に到達する薬物の量が、系から離れる薬物の量とおおよそ同じであることを意味する。すなわち、「定常状態」において、患者の身体は、薬物が血流内への吸収を通じて患者の系に利用可能になるのとおおよそ同じ速度で薬物を排除する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】実施例１〜４の組成物の溶出を描くグラフである。
【図２】実施例５および６の組成物の溶出を描くグラフである。
【図３】実施例７〜１２の組成物の溶出を描くグラフである。
【図４】実施例１３の反復１の平均血漿濃度時間曲線を描くグラフである。
【図５】実施例１３の反復２の平均血漿濃度時間曲線を描くグラフである。
【図６】実施例１３の反復３の平均血漿濃度時間曲線を描くグラフである。
【図７】実施例１４〜２０の組成物の血漿濃度を描くグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明は、ある実施形態において、外部領域と比較して剤形の内部領域により高濃度の薬物を含む制御放出医薬製剤を対象とする。好ましくは、内部領域および外部領域は、内部コア（例えば、圧縮錠剤）およびコアを覆うシェル（例えば、圧縮コーティング）として構成される。活性薬剤は、コアにのみ含有されるかコアとシェルの両方に含有されていてよい。好ましい実施形態において、剤形からの活性薬剤の放出は、実質的にゼロ次であり、代替治療法（例えば、即時放出剤形）と比較して投薬確実性および血漿変動の軽減を提供する。
【００７７】
本発明の剤形は、好ましくは、破砕または粉砕することが困難であるために不正改変抵抗性である（例えば、本明細書に開示されている平坦化基準に従って）。この特徴は、本発明の剤形を、各用量単位からある期間にわたって放出されることが意図されている大投与量のオピオイド鎮痛薬を有する制御放出オピオイド鎮痛薬製品に特に適したものにする。薬物乱用者は、典型的には、制御放出製品を入手し、剤形の大部分または全内容物が注射、吸入、および／または経口消費による即時吸収のために利用可能になるように製品を破砕、剪断、粉砕、咀嚼、溶解、加熱、抽出するか、さもなければ損傷させることがある。
【００７８】
本発明の剤形のシェルは、好ましくは、コアから物理的に分離することが困難である。このことは、乱用者が、コアのより大きな薬物ペイロードにアクセスすることが困難であるため、シェルと比較してコア中に増加量の活性薬剤を有する実施形態において特に有用である。
【００７９】
ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とする。
【００８０】
剤形のコアは、例えば、直接圧縮、押出または成形により形成することができる。好ましくは、内部コアは、制御放出賦形剤を提供し、圧縮錠剤の形態である。
【００８１】
剤形のシェルは、例えば、圧縮コーティング、成形、コア上へ１つもしくは複数の層を噴霧すること、コア上へ１つもしくは複数の層を浸すことまたはそれらの組合せにより形成することができる。好ましくは、シェルは、制御放出賦形剤を含有し、圧縮コーティングである。
【００８２】
好ましい実施形態において、本明細書に記載されている剤形のコアとシェルの重量比は、約１：０．５から約１：５まで、約１：０．５から約１：２まで、約１：０．６から約１：１．５まで、または約１：０．８から約１：１．２までである。
【００８３】
好ましい実施形態において、コアとシェルは、視覚的に区別できず（例えば、色により）、各構成成分間に明確な境界はない。このことは、ある実施形態において、活性薬剤の大部分を含有するコアにアクセスする努力を妨げることにより剤形の不正改変抵抗性に寄与している。シェルおよびコアの色を評価するために利用することができる１つの測定は、ＣＩＥ  Ｌ＊Ａ＊Ｂ＊値である。好ましくは、コアおよびシェルのＣＩＥ  Ｌ＊Ａ＊Ｂ＊値は、互いの１０％以内である。色を評価するための別の測定は、ＲＹＢまたはＲＧＢカラーホイールの使用であり、コアおよびシェルは、好ましくは、同じ色相または隣接する色相に対応している。
【００８４】
ある実施形態において、第一のマトリックス材料は、ＰＥＯを含む。他の実施形態において、第二のマトリックス材料は、ＰＥＯを含む。さらに他の実施形態において、第一のマトリックス材料は、ＰＥＯを含み、第二のマトリックス材料は、ＰＥＯを含む。好ましくは、ポリエチレンオキシドは、両構成成分に含有されている。そのような実施形態において、第一のマトリックス材料中のＰＥＯの分子量は、第二のマトリックス材料中の平均分子量と同じであるか異なる。ある実施形態において、両構成成分に含有されているＰＥＯの分子量は、互いの２０％以内、１０％以内または５％以内である。
【００８５】
本発明の好ましい実施形態において、ポリエチレンオキシドが、第一のマトリックスと第二のマトリックスの両方に存在する場合、第一のマトリックスにおいて（コアにおいて）使用されるポリエチレンオキシドの分子量は、第二のマトリックス材料において（シェルにおいて）使用されるポリエチレンオキシドの分子量よりも低い。例えば、好ましい実施形態において、第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約３００，０００から約１０，０００，０００までの分子量を有していてよく、第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約１，０００，０００から約１０，０００，０００までの分子量を有していてよい。他の好ましい実施形態において、第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約３００，０００から約３，０００，０００までの分子量を有していてよく、第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約４，０００，０００から約１０，０００，０００までの分子量を有していてよい。他の好ましい実施形態において、第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約５００，０００から約１，０００，０００までの分子量を有していてよく、第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約６，０００，０００から約８，０００，０００までの分子量を有していてよい。
【００８６】
ある実施形態において、第一部分中の（コア中の）活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）は、第二部分中の（シェル中の）活性薬剤と同じである。他の実施形態において、第一部分中の活性薬剤は、第二部分中の活性薬剤と異なる。
【００８７】
ある実施形態において、コア中の活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の比と、シェル中の活性剤の比は、約１：１から約１０：１まで、約２：１から約８：１まで、約２：１から約５：１または約４：１までである。
【００８８】
ある実施形態において、第一のマトリックス材料中の活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第一部分と、ポリエチレンオキシドの重量比は、約１：０．２５から約１：３０まで、約１：０．５から約１：１００まで、約１：０．５から約１：２０まで、約１：１から約１：１０まで、約１：１５から約１：２０まで、約１：１．５から約１：４まで、約１：１８または約１：２である。
【００８９】
代替実施形態において、第二のマトリックス材料中の活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の第二部分とポリエチレンオキシドの重量比は、約１：１から約１：２００まで、約１：１から約１：１２５まで、約１：２から約１：１００まで、約１：５から約１：５０まで、約１：１２から約１：２５まで、約１：９８または約１：１５である。
【００９０】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９１】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から１８時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９２】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から１２時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９３】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、１２から２４時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９４】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、１２から１８時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９５】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、４から２０時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９６】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、４から１５時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９７】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、４から１０時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９８】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、８から２０時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【００９９】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、１０から１５時間までの経過時間に２０％以内、または１０％以内、または５％以内で比例する。
【０１００】
ある実施形態において、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、約２５％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約１０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２０％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約４０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約７０％を超える。
【０１０１】
ある実施形態において、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、約１５％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約１０％から約２０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約３０％から約４５％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約５０％から約７０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約９０％を超える。
【０１０２】
ある実施形態において、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内でのインビトロ溶出により測定すると、２時間目に剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、約１０％未満であり、４時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約２０％から約３０％までであり、８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約４５％から約６０％までであり、１２時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約７０％から約９０％までであり、１８時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約９５％を超える。
【０１０３】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例し、下記のうちの少なくとも１つが示される：（ｉ）２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約２０％未満であり、（ｉｉ）４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約１０％から約３０％までであり、（ｉｉｉ）８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約３０％から約６０％までであり、（ｉｖ）１２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約５０％から約９０％までであり、または（ｖ）１８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約８０％を超える。
【０１０４】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例し、下記のうちの少なくとも１つが示される：（ｉ）２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約１５％未満であり、（ｉｉ）４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約１０％から約２０％までであり、（ｉｉｉ）８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約３０％から約４５％までであり、（ｉｖ）１２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約５０％から約７０％までであり、または（ｖ）１８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約９０％を超える。
【０１０５】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例し、下記のうちの少なくとも１つが示される：（ｉ）２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約１０％未満であり、（ｉｉ）４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約２０％から約３０％までであり、（ｉｉｉ）８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約４５％から約６０％までであり、（ｉｖ）１２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約７０％から約９０％までであり、または（ｖ）１８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約９５％を超える。
【０１０６】
ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、８から２４時間までの経過時間に２０％以内で比例し、下記のうちの少なくとも１つが示される：（ｉ）２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約１５％未満であり、（ｉｉ）４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約８％から約２０％までであり、（ｉｉｉ）８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約２０％から約５０％までであり、（ｉｖ）１２時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約４０％から約７０％までであり、（ｖ）１８時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約７０％を超え、または（ｖｉ）２４時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約９０％を超える。
【０１０７】
剤形
ある実施形態において、コアは、制御放出材料、活性薬剤、および、場合により、他の賦形剤を乾式ブレンドし、続いて、適切な造粒物が得られるまで混合物を造粒することにより調製することができる。プロセスは、乾式または湿式の造粒法により実施することができる。湿式造粒では典型的に、濡れた顆粒を、流動床乾燥機中で乾燥し、適切なサイズまで篩にかけて粉砕する。滑沢剤を、典型的には、造粒物と混合すると、最終コア製剤が得られる。
【０１０８】
本発明による製剤に含めるために選択することができる適当な制御放出材料の非限定的リストは、持続放出ポリマー、ガム、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラックなどの親水性および疎水性の材料、ならびに水素化ヒマシ油および水素化植物油などの油を包含する。より具体的には、制御放出材料は、例えば、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ならびにヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルであってよい。ワックスは、例えば、天然および合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物（例えば、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコール）を包含する。ある実施形態は、コアのマトリックス中で上記の制御放出材料のうちの２種以上の混合物を利用する。しかしながら、活性薬剤の制御放出を付与することができる任意の薬学的に許容できる疎水性または親水性の制御放出材料を、本発明に従って使用することができる。
【０１０９】
コアは、適当量の追加賦形剤、例えば、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、希釈剤、着色剤、香味剤（例えば、苦味剤）および流動促進剤を含有することもあり、それらのすべては、医薬技術分野において慣用である。
【０１１０】
コアを製剤化する際に使用することができる薬学的に許容できる希釈剤および賦形剤の具体例は、参照により本明細書に組み込まれているHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。
【０１１１】
好ましい実施形態において、本発明の剤形のマトリックスは、ポリエチレンオキシド（高分子量ＰＥＯおよび／または低分子量ＰＥＯ）を組み入れる。
【０１１２】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、１０ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．１を使用するＰＥＯの２％（重量で）水溶液が、４００から８００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に１，０００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１３】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、１０ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．３を使用するＰＥＯの２％（重量で）水溶液が、２０００から４０００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に２，０００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１４】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、２ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用するポリエチレンオキシドの１％（重量で）水溶液が、１６５０から５５００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に４，０００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１５】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、２ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用するポリエチレンオキシドの１％（重量で）水溶液が、５５００から７５００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に５，０００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１６】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、２ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用するポリエチレンオキシドの１％（重量で）水溶液が、７５００から１０，０００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に７，０００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１７】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、２ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用するポリエチレンオキシドの１％（重量で）水溶液が、１０，０００から１５，０００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に８，０００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１８】
低分子量ポリエチレンオキシドに関して、ポリエチレンオキシドは、２５℃において、５０ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１を使用するポリエチレンオキシドの５％（重量で）水溶液が、３０から５０ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に１００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１１９】
ポリエチレンオキシドは、２５℃において、２ｒｐｍにて、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用するポリエチレンオキシドの５％（重量で）水溶液が、８８００から１７，６００ｍＰａ−ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合に９００，０００の近似分子量を有すると見なされる。
【０１２０】
圧縮コーティングされた剤形
圧縮コーティングを利用する実施形態において、コーティング中の薬学的に許容できる賦形剤（複数可）のすべてまたは一部は、薬学的に許容できる製品を提供するのに十分な圧縮性を付与するべきであることが好ましい。予め形成されたコア上への圧縮コーティングは、例えば、ポリマー溶解性、流動性、ガラス転移温度などの点で、選択された賦形剤および活性薬剤の個々の特徴に部分的に左右される。
【０１２１】
圧縮コーティングされた剤形は、例えば、予め製造されたコアを利用するかコーティングに先立って（例えば、圧縮により）コアを調製することにより調製することができる。内部コアは、薬学的に許容できる賦形剤と一緒に活性薬剤を湿式または乾式造粒し、続いて、顆粒を得るために必要に応じて乾燥およびミル粉砕し、適切にブレンドしながら任意選択の顆粒外賦形剤および／または活性薬剤を添加し、必要に応じて滑沢剤を添加し、錠剤プレスで顆粒を圧縮することにより調製することができる。得られる圧縮コアは、場合により、圧縮コーティングに先立って機能性コーティングまたはフィルムコーティングでコーティングすることができる。
【０１２２】
圧縮コーティングのためのブレンドは、上に開示されている制御放出材料のいずれかを利用するコア用のブレンドと同様のプロセスにより調製することができる。好ましくは、圧縮コーティングは、ポリエチレンオキシドを包含する。ブレンドは、圧縮によりコア上へコーティングすることができる。コアおよび／またはコーティングの圧縮は、例えば、約１から約２０キロニュートンまでの圧縮力にてＫｉｌｌｉｏｎまたはＦｅｔｔｅ回転プレスを利用することができる。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｄｒｙ−Ｃｏｔａプレス（例えば、９００型）を利用することができる。この装置は、２つの並んでいる相互接続した錠剤プレスからなり、コアは、１つのプレス上で作製され、次いで、圧縮コーティング用の次のプレスへ機械的に移送される。各プレスは、コアブレンドが１つの機械の上にロードされ、コーティングブレンドが他の機械の上にロードされるように独立したパワー供給機構を有する。機械的移送アームは、機械の間を回転してコアプレスからコアを取り除き、コーティングプレスへそれらを移送する。本発明の剤形を調製するために使用することができる他のプレスは、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｈａｔａ  ＨＴ−ＡＰ４４−ＭＳＵ−Ｃ；Ｋｉｌｌｉａｎ  ＲＬＵＤ；およびＦｅｔｔｅ  ＰＴ  ４０９０を包含し、それらの各々は、コーティングブレンドおよび予め作製されたコア用の二重供給システムを有する。これらのプレスを利用すると、すでに圧縮コーティングされている錠剤を再利用することにより複数の圧縮コーティング層を達成することが可能である。これらのプレスはすべて、垂直方向と半径方向の両方にコーティングブレンド内で錠剤を中心に合わせる機構を有する。
【０１２４】
ある実施形態において、圧縮コーティングは、内部コアの周りにあらゆる点で同じ厚さで塗布されない代わりに、内部コアの周りに異なる厚さで塗布される。コーティングのより薄い領域は、他の領域よりも早く内部コアから薬物を放出する圧縮剤形の領域を生じるであろう。このことは、例えば、圧縮コーティングが塗布されているコアを、コーティング時にプレス内で中心に合わせないことにより簡単に遂行することができる。
【０１２５】
ある実施形態において、圧縮コーティングされた剤形は、疎水性または腸溶性のコーティング材料でさらにオーバーコーティングすることができる。他の実施形態において、圧縮コーティングされた剤形は、疎水性または腸溶性のコーティングに加えてまたはそれらの代わりに親水性コーティングでコーティングすることができる。
【０１２６】
なおさらなる実施形態において、任意選択のコート（例えば、疎水性、親水性または腸溶性の）は、コアと圧縮コーティングの間の中間層として代替的にまたは追加的に塗布することができる。
【０１２７】
活性薬剤
本発明において有用なオピオイド鎮痛薬は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（nalbuphene）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、複合体（例えば、シクロデキストリンとの）、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１２８】
好ましくは、オピオイド鎮痛薬は、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される。
【０１２９】
ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、薬学的に許容できるその塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される。好ましくは、オピオイド鎮痛薬は、重酒石酸ヒドロコドンである。
【０１３０】
本発明に従って使用されるオピオイドは、１つまたは複数の不斉中心を含有することがあり、エナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性形態を生じることがある。本発明は、すべてのそのような可能な形態ならびにそれらのラセミのおよび分割された形態およびそれらの組成物の使用を包含することを意味する。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何的不斉の他の中心を含有する場合に、ＥとＺの両方の幾何異性体を包含することが意図されている。すべての互変異性体は、同様に本発明により包含されることが意図されている。
【０１３１】
薬学的に許容できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギネート（arginate）、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；およびトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１３２】
加えて、潜在的に乱用されやすいオピオイド鎮痛薬以外の活性薬剤は、本発明に従って使用することができる。そのような薬剤は、とりわけ、例えば、精神安定剤、中枢神経系抑制薬、中枢神経系刺激薬、鎮静薬、睡眠薬、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を包含する）、およびカンナビノイドを包含する。より具体的には、活性薬剤は、フェノバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、タルブタール、アプロバルビタール、メフォバルビタール、ブタルビタール、薬学的に許容できるそれらの塩などのバルビツール酸塩；ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、薬学的に許容できるそれらの塩などのベンゾジアゼピン；ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、薬学的に許容できるそれらの塩などの刺激薬；マリノール、メプロバメートおよびカリソプロドールなどの他の薬剤；ならびにすべての薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物から選択することができる。
【０１３３】
さらなる実施形態において、他の治療上活性な薬剤は、単独かまたはオピオイドとの組合せで、本発明に従って使用することができる。そのような治療上活性な薬剤の例は、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Ｃｏｘ−２阻害薬）、アセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗癲癇薬（例えば、フェニロイン（phenyloin）、メプロブメート（meprobmate）およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳薬および去痰薬、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド（bendrofluthiazide））、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、充血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物を包含する。
【０１３４】
ヒドロコドン実施形態
本発明の制御放出経口剤形は、好ましくは、ヒドロコドン約０．５ｍｇから約１２５０ｍｇまでまたは当量の薬学的に許容できるその塩を包含する。他の実施形態において、剤形は、ヒドロコドン約２ｍｇから約２００ｍｇまでもしくは当量の薬学的に許容できるその塩、またはヒドロコドン約１６ｍｇから約１２０ｍｇまでもしくは当量の薬学的に許容できるその塩を含有する。ある好ましい実施形態において、剤形は、重酒石酸ヒドロコドン約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１２０ｍｇを含有する。
【０１３５】
ヒドロコドンの適当な薬学的に許容できる塩は、重酒石酸ヒドロコドン、重酒石酸ヒドロコドン水和物、塩酸ヒドロコドン、ｐ−トルエンスルホン酸ヒドロコドン、リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンチオセミカルバゾン、硫酸ヒドロコドン、トリフルオロ酢酸ヒドロコドン、ヒドロコドンヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンｏ−メチルオキシム、ヒドロコドンセミカルバゾン、臭化水素酸ヒドロコドン、粘液酸ヒドロコドン、オレイン酸ヒドロコドン、二塩基性リン酸ヒドロコドン、一塩基性リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、酢酸ヒドロコドン三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸）ヒドロコドン、ビス（メチルカルバミン酸）ヒドロコドン、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸）ヒドロコドン、ビス（ピリジンカルボン酸）ヒドロコドン、ビス（トリフルオロ酢酸）ヒドロコドン、ヒドロコドンクロルハイドレート（chlorhydrate）、および硫酸ヒドロコドン五水和物を包含する。好ましくは、ヒドロコドンは、重酒石酸塩として存在する。
【０１３６】
本発明のヒドロコドン剤形は、その中に含有されているヒドロコドンと相乗的に作用してもしなくてもよい１つまたは複数の追加薬物をさらに包含していてよい。そのような追加薬物の例は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（piroprofen）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（pramoprofen）、ムロプロフェン（muroprofen）、トリオキサプロフェン（trioxaprofen）、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク（oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカムならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物を包含する非ステロイド性抗炎症剤を包含する。そのような非ステロイド性抗炎症剤は、セレコキシブ、メロキシカム、ナブメトン、ニメスリドならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬も包含する。
【０１３７】
ヒドロコドンと同時製剤化することができる他の追加薬物は、デキストロルファン、デキストロメトルファン、３−（１−ナフタレニル）−５−（ホスホノメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、３−（１−ナフタレニル）−５−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン、１−（３，５−ジメチルフェニル）ナフタレン、２−（３，５−ジメチルフェニル）ナフタレン、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、ＥおよびＺ  ２ＳＲ−４−（Ｏ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ケトキシミノ）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカプト−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカプト−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（５−メルカプト−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬を包含する。
【０１３８】
本発明のヒドロコドン剤形に包含されてよい他の適当な薬物は、アセトアミノフェンおよびアスピリンを包含する。
【０１３９】
好ましい実施形態において、本発明のヒドロコドン製剤は、１日１回の投与に適しており、比較的平坦な血漿プロファイルを提供し、ヒドロコドンの血漿レベルが、投与後に約０．５５から約１．０のＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供することを意味する。ある実施形態において、Ｃ２４／Ｃｍａｘ比は、剤形の投与後に約０．５５から約０．８５、約０．５５から約０．７５または約０．６０から約０．７０である。
【０１４０】
好ましい実施形態において、本発明のヒドロコドン製剤は、投与後に約４から約２０時間までのヒドロコドンのＴｍａｘ（ｈ）を提供する。ある実施形態において、Ｔｍａｘは、剤形の投与後の約６から約１２時間、約８から約１０時間、約４から約１０時間、約８から約１４時間、または約１４から約２０時間までである。
【０１４１】
さらに他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、剤形に含まれているヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩各２０ｍｇ当たり約２００から４５０または約２５０から４００の投与後のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を提供する。
【０１４２】
ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩２０ｍｇを含有する固形制御放出剤形は、約２００から約４５０、約２５０から約４００、約２７５から約３５０、約３００から３３０または約２８０から約３２０の投与後のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を提供する。
【０１４３】
ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩１２０ｍｇを含有する固形制御放出剤形は、約１０００から約３０００、約１５００から約２４００、約１７００から約２２００、約１８００から２１００または約１９００から約２１００の投与後のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）を提供する。
【０１４４】
他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、剤形に含まれているヒドロコドン各２０ｍｇ当たり約５から約４０、約１０から３０の投与後のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する。
【０１４５】
ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩２０ｍｇを含有する固形制御放出剤形は、約５から約４０、約１０から約３０、約１２から約２５、約１４から１８または約１２から約１７の投与後のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する。
【０１４６】
ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩１２０ｍｇを含有する固形制御放出剤形は、約３０から約１２０、約６０から約１８０、約１００から約１６０、約１１０から１５０または約１００から約１４０の投与後のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を提供する。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約７から約２２、１０から約２０、約１２から約１８、約１３から約１７または約１４から約１６の投与後のヒドロコドンのＴｍａｘ（ｈ）を提供する。
【０１４８】
他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約５から約１０、約６から約９、約７または約８の投与後のヒドロコドンのＴ１／２（ｈ）を提供する。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約０．０１から約０．２、約０．１から約０．１８、約０．３から約０．１７または約０．０６から約０．１５の投与後のヒドロコドンのＴｌａｇ（ｈ）を提供する。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約０．２から約０．８、約０．３から約０．７、または約０．４から約０．６のヒドロコドンのＣ２４／Ｃｍａｘ比を提供する。
【０１５１】
ある実施形態において、上の平均インビボパラメーターのいずれか１つまたはすべては、絶食状態での投与後に達成される。
【０１５２】
ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）は、絶食状態での投与後のヒドロコドンのＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）より２０％未満高く、１６％未満高くまたは１２％未満高い。
【０１５３】
ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は、絶食状態での投与後のヒドロコドンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）より８０％未満高く、７０％未満高くまたは６０％未満高い。
【０１５４】
ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Ｔｍａｘ（ｈ）は、絶食状態での投与後のヒドロコドンのＴｍａｘの２５％以内、２０％以内または１５％以内である。
【０１５５】
ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Ｔ１／２（ｈ）は、絶食状態での投与後のＴ１／２の８％以内、５％以内または２％以内である。
【０１５６】
ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Ｔｌａｇは、絶食状態での投与後のＴ１／２より１５０％未満高く、１２５％未満高くまたは１００％未満高い。
【０１５７】
ある実施形態において、上のインビボパラメーターのいずれか１つまたはすべては、ヒト対象、患者、もしくは健常対象（個別データ）またはヒト対象、患者もしくは健常対象の集団（平均データ）への剤形の初回投与後に達成される。
【０１５８】
ある代替実施形態において、上のインビボパラメーターのいずれか１つまたはすべては、ヒト対象、患者、もしくは健常対象またはヒト対象、患者もしくは健常対象の集団への剤形の定常状態投与後に達成される。
【０１５９】
硬化製剤
ある実施形態において、本発明のプロセスは、さらに、最終剤形を硬化するステップを含む。
【０１６０】
制御放出製剤中にポリエチレンオキシドを含む実施形態については、硬化ステップは、製剤中のポリエチレンオキシドを少なくとも部分的に融解することを含んでよい。ある実施形態において、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％または少なくとも約３０％が融解する。好ましくは、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％が、硬化ステップ中に融解する。好ましい実施形態において、ポリエチレンオキシドの約１００％が融解する。
【０１６１】
他の実施形態において、硬化ステップは、ある期間にわたって製剤を高温にさらすことを含む。そのような実施形態において、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同じ高さである。ある実施形態によれば、硬化温度は、少なくとも約６０℃、少なくとも約６２℃、約６２℃から約９０℃まで、約６２℃から約８５℃まで、約６２℃から約８０℃まで、約６５℃から約９０℃まで、約６５℃から約８５℃まで、または約６５℃から約８０℃までの範囲である。硬化温度は、好ましくは、約６８℃から約９０℃まで、約６８℃から約８５℃まで、約６８℃から約８０℃まで、約７０℃から約９０℃まで、約７０℃から約８５℃まで、約７０℃から約８０℃まで、約７２℃から約９０℃まで、約７２℃から約８５℃までまたは約７２℃から約８０℃までの範囲である。硬化温度は、少なくとも約６０℃、少なくとも約６２℃、約９０℃未満または約８０℃未満であってよい。好ましくは、それは、約６２℃から約７２℃までまたは約６８℃から約７２℃までの範囲である。好ましくは、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限と少なくとも同じ高さ、または少なくとも約６２℃、または少なくとも約６８℃である。より好ましくは、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内であり、または少なくとも約７０℃である。さらなる実施形態において、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限と少なくとも同じ高さであり、または少なくとも約７２℃である。さらなる実施形態において、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限よりも高く、または少なくとも約７５℃、または少なくとも約８０℃である。
【０１６２】
硬化ステップが、ある期間にわたって製剤を高温にさらすものであるそれらの実施形態において、この期間は、以下で硬化時間と呼ばれる。硬化時間の測定のためには、硬化ステップの始点および終点が定義される。本発明の目的のために、硬化ステップの始点は、硬化温度に到達する時点であると定義される。
【０１６３】
ある実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、硬化の始点と終点との間でプラトー様形態を示す。そのような実施形態において、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終わらせるか減らすことによりおよび／または続く冷却ステップを開始することにより、加熱が、停止されるか少なくとも減らされる時点であると定義され、温度は、続いて、約１０℃を超えて硬化温度を下回るまでおよび／またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満に、例えば、約６２℃未満に降下する。硬化温度に到達し、したがって硬化ステップが開始される場合、硬化ステップの過程中に硬化温度からの逸脱が生じることがある。そのような逸脱は、それらが、約±１０℃、好ましくは、約±６℃、より好ましくは、約±３℃の値を超えない限り容認される。例えば、少なくとも約７５℃の硬化温度が維持される予定であれば、測定温度は、約８５℃、約８１℃、または約７８℃の値まで一時的に増加してよく、測定温度は、約６５℃、約６９℃または約７２℃の値まで一時的に低下してもよい。温度がより大きな減少の場合および／または温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満に、例えば、約６２℃未満に降下する場合に、硬化ステップは中止され、すなわち、終点に到達する。硬化は、硬化温度に再び到達することにより再開することができる。
【０１６４】
他の実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、硬化の始点と終点との間で放物線または三角形の形態を示す。このことは、始点、すなわち硬化温度に到達する時点の後に、温度が、さらに増加して最大値に到達し、次いで減少することを意味する。そのような実施形態において、硬化ステップの終点は、温度が硬化温度未満に降下する時点であると定義される。
【０１６５】
硬化のために使用される装置（すなわち、硬化装置）に応じて、硬化装置内の異なる温度を測定し、硬化温度を特徴付けることができる。
【０１６６】
ある実施形態において、硬化ステップは、オーブン中で生じてよい。そのような実施形態において、オーブン内部の温度が測定される。それに基づいて、硬化ステップが、オーブン中で生じる場合、硬化温度は、オーブンの目標内部温度であると定義され、硬化ステップの始点は、オーブンの内部温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、オーブン内部の温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約１０℃を超えて硬化温度を下回るまでおよび／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満に降下する時点、または（２）オーブン内部の温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、オーブン内部の温度が、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化温度に到達する場合に開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度、すなわち、オーブンの内部温度は、少なくとも約６８℃、約７０℃、約７２℃、約７３℃であるか、約７０℃から約７５℃までの範囲内にあり、硬化時間は、好ましくは、約３０分から約２０時間まで、約３０分から約１５時間まで、約３０分から約４時間まで、または約３０分から約２時間までの範囲である。ある実施形態において、硬化時間は、約３０分から約９０分までの範囲である。
【０１６７】
ある他の実施形態において、硬化は、空気流により加熱され、加熱空気供給（入口）および排気を含む硬化装置、例えば、コーティングパンまたは流動床中で生じる。そのような硬化装置は、以下、対流硬化装置と呼ばれるであろう。そのような硬化装置において、吸気の温度、すなわち、対流硬化装置に入る加熱空気の温度および／または排気の温度、すなわち、対流硬化装置を出る空気の温度を測定することが可能である。例えば、赤外線温度測定機器（ＩＲガンなど）を使用することによりまたは製剤の近くの硬化装置内部に置かれた温度プローブを使用して温度を測定することにより、硬化ステップ中の対流硬化装置内部の製剤の温度を決定するか少なくとも推定することも可能である。それに基づいて、硬化ステップが、対流硬化装置中で生じる場合、硬化温度を定義することができ、硬化時間を下記の通り測定することができる。
【０１６８】
一実施形態（方法１）において、硬化温度は、目標吸気温度であると定義され、硬化ステップの始点は、吸気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、吸気温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約１０℃を超えて硬化温度を下回るまでおよび／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満に降下する時点、または（２）吸気温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、吸気温度が、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化温度に到達する場合に、方法１に従って開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度、すなわち、目標吸気温度は、好ましくは、少なくとも約７２℃、例えば、約７５℃であり、方法１に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約１５分から約２時間まで、例えば、約３０分から約１時間の範囲である。
【０１６９】
別の実施形態（方法２）において、硬化温度は、目標排気温度であると定義され、硬化ステップの始点は、排気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、排気温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約１０℃を超えて硬化温度を下回るまでおよび／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満に降下する時点、または（２）排気温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、排気温度が、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化温度に到達する場合に、方法２に従って開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度、すなわち、目標排気温度は、好ましくは、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃または少なくとも約７２℃であり、例えば、目標排気温度は、約６８℃、約７０℃、約７２℃、約７５℃または約７８℃であり、方法２に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約１分から約２時間までまたは約５分から約９０分までの範囲であり、例えば、硬化時間は、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約６０分、約７０分、約７５分または約９０分である。より好ましい実施形態において、方法２に従って測定される硬化時間は、約１５分から約１時間の範囲である。
【０１７０】
さらなる実施形態（方法３）において、硬化温度は、製剤の目標温度であると定義され、硬化ステップの始点は、例えば、ＩＲガンにより測定することができる製剤の温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、製剤の温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約１０℃を超えて硬化温度を下回るまでおよび／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満に降下する時点、または（２）製剤の温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、製剤の温度が、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化温度に到達する場合に、方法３に従って開始する。
【０１７１】
さらに別の実施形態（方法４）において、硬化温度は、製剤の近くにある硬化装置の内部に置かれているワイヤー熱電対などの温度プローブを使用して測定される目標温度であると定義され、硬化ステップの始点は、温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、温度プローブを使用して測定される温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約１０℃を超えて硬化温度を下回るまでおよび／またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満に降下する時点、または（２）温度プローブを使用して測定される温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、温度プローブを使用して測定される温度が、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃の硬化装置内の温度を記録する場合に開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度は、少なくとも約６８℃、例えば、約７０℃であり、方法４に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約１５分から約２時間までの範囲または約６０分もしくは約９０分である。
【０１７２】
硬化が、対流硬化装置中で生じるならば、硬化時間は、上に記載されている方法のいずれかにより測定することができる。
【０１７３】
ある実施形態において、硬化温度は目標温度範囲と定義され、例えば、硬化温度は、目標吸気温度範囲または目標排気温度範囲と定義される。そのような実施形態において、硬化ステップの始点は、目標温度範囲の下限に到達する時点であると定義され、硬化ステップの終点は、加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、温度が、続いて、約１０℃を超えて目標温度範囲の下限を下回るまでおよび／またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約６２℃未満に降下する時点であると定義される。
【０１７４】
例えば、上に記載されている方法に従って測定することができる硬化時間、すなわち、製剤が、硬化温度にさらされる時間は、少なくとも約１分または少なくとも約５分である。硬化時間は、具体的な製剤および硬化温度に応じて、約１分から約２４時間まで、約５分から約２０時間まで、約１０分から約１５時間まで、約１５分から約１０時間まで、または約３０分から約５時間まで変わることがある。ある実施形態によれば、硬化時間は、約１５分から約３０分まで変わる。硬化温度が、少なくとも約６０℃、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃であるか、約６２℃から約８５℃までまたは約６５℃から約８５℃まで変わるさらなる実施形態によれば、硬化時間は、好ましくは、少なくとも１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分または少なくとも約１２０分である。硬化温度が、例えば、少なくとも約６２℃、少なくとも約６８℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７２℃または少なくとも約７５℃であるか、約６２℃から約８０℃まで、約６５℃から約８０℃まで、約６８℃から約８０℃まで、約７０℃から約８０℃までまたは約７２℃から約８０℃までの範囲である好ましい実施形態において、硬化時間は、好ましくは、少なくとも約１分、少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約１５分または少なくとも約３０分である。あるそのような実施形態において、硬化時間は、依然として望ましい結果（例えば、不正改変抵抗性の増加）を達成しながらできるだけ短いように選択することができる。例えば、硬化時間は、好ましくは、約５時間を超えず、約３時間を超えず、または約２時間を超えない。好ましくは、硬化時間は、約１分から約５時間まで、約５分から約３時間まで、約１５分から約２時間まで、または約１５分から約１時間の範囲である。本明細書に開示されるような硬化温度と硬化時間の任意の組合せは、本発明の範囲内にある。
【０１７５】
ある実施形態において、組成物は、製剤中に存在するポリエチレンオキシドが、その軟化温度に到達しかつ／または少なくとも部分的に融解するまで、硬化温度にさらされるに過ぎない。あるそのような実施形態において、硬化時間は、約５分未満であってよく、例えば、硬化時間は、０分超から約３時間まで、約１分から約２時間までまたは約２分から約１時間まで変わることがある。瞬間硬化は、高分子量ポリエチレンオキシドが、少なくとも部分的に融解するように、少なくともその軟化温度まで製剤中のポリエチレンオキシドの瞬間加熱を可能にする硬化装置を選択することにより可能である。そのような硬化装置は、例えば、マイクロ波オーブン、超音波装置、ＵＶ−照射装置などの光照射装置、超高周波（ＵＨＦ）電磁界または当業者に知られている任意の他の装置である。
【０１７６】
製剤のサイズは、望ましい不正改変抵抗性を達成するために必要とされる硬化時間および硬化温度を決定することがある。
【０１７７】
ある実施形態において、硬化ステップは、製剤の密度の減少につながり、硬化製剤の密度が、硬化ステップに先立つ製剤の密度よりも低くなる。好ましくは、硬化製剤の密度は未硬化製剤の密度と比較して、少なくとも約０．５％減少する。より好ましくは、硬化製剤の密度は未硬化製剤の密度と比較して、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％または少なくとも約２．５％減少する。
【０１７８】
ある実施形態において、固形制御放出剤形は、少なくとも１分、少なくとも５分または少なくとも１５分にわたってポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される。
【０１７９】
他の実施形態において、固形制御放出剤形は、約１分から約４８時間まで、約５分から約２４時間まで、約１５分から約１時間または約３０分までポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される。
【０１８０】
固形制御放出剤形は、例えば、少なくとも約６０℃、少なくとも約６５℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約７５℃の温度においてまたは約７２℃の温度において硬化することができる。
【０１８１】
代替実施形態において、固形制御放出剤形は、約６０℃から約９０℃まで、約６２℃から約７２℃まで、約６５℃から約８５℃まで、約７０℃から約８０℃まで、約７５℃から約８０℃までまたは約７０℃から約７５℃までの温度において硬化することができる。
【０１８２】
平坦化手順
ある実施形態において、本発明の剤形は、活性物の放出または剤形の完全性を実質的に損なうことなく平坦化することができる。平坦度は、非平坦化形状の最小直径の厚さと比較した平坦化形状の最小直径の厚さの観点から記載される。この比較は、（ｉ）初期形状が非球状である場合の非平坦化形状の最小直径の厚さかまたは（ｉｉ）初期形状が球状である場合の直径の厚さに基づいて、％厚さで表される。厚さは、厚さゲージ（例えば、デジタル厚さゲージまたはデジタルキャリパー）を使用して測定することができる。平坦化力は、任意の可能な方法により印加することができる。本発明の剤形を試験する目的のために、カーバー（carver）スタイルベンチプレスを（別段の規定がない限り）、目標平坦度／厚さ低減を達成するように使用することができる。本発明のある実施形態によれば、平坦化は、別々の断片への剤形の破壊をもたらすことはないが、エッジスプリットおよびクラックが起こることがある。
【０１８３】
本発明のある実施形態において、ハンマーを、剤形の平坦化のために使用することができる。そのようなプロセスにおいて、ハンマー打撃は、剤形の最も厚い寸法に実質的に垂直な方向から手動で印加することができる。次いで、平坦度は、上に開示されているのと同じように記載される。
【０１８４】
他の実施形態において、平坦化は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを使用し、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、1990年、第89章「Oral Solid Dosage Forms」1633〜1665頁に記載されているように、破壊強度または硬度試験に関連して測定することができる。そのような実施形態において、剤形は、力が、剤形の最も厚い寸法に実質的に垂直に印加され、それによって剤形を平坦化するように、平行に配置された一対の平板の間でプレスされる。剤形の平坦化は、破壊強度試験を実施する前の平坦化されている寸法の厚さを基準として、％平坦化の観点で記載することができる。破壊強度（または、硬度）は、試験剤形が破壊する時点での力と定義される。壊れないが、印加される力のために変形される剤形は、その特定の力において破壊抵抗性であると見なされる。
【０１８５】
剤形の強度を定量化するためのさらなる試験は、ＴＡ−ＸＴ２テクスチャーアナライザー（Texture Analyzer）（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．、１８  Ｆａｉｒｖｉｅｗ  Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、Ｎ．Ｙ．１０５８３）などのテクスチャーアナライザーを使用する圧入試験である。この方法において、剤形は、表面がわずかに凹んでいるステンレススチールスタンドの上部に置かれ、ＴＡ−８Ａ  １／８インチ直径のステンレススチールボールプローブなどのテクスチャーアナライザーの降下プローブにより侵入される。測定を開始する前に、剤形は、プローブの下に直接揃えられ、降下プローブが、中心に、すなわち、剤形の中心に侵入するように、降下プローブの力が、直径と実質的に直角にかつ剤形の厚さに実質的に沿って印加されるようになっている。まず、テクスチャーアナライザーのプローブは、試験前速度にて剤形サンプルに向かって動き始める。プローブが、剤形表面に接触し、設定されるトリガー力に到達すると、プローブは、試験速度でその動きを続けて剤形に侵入する。プローブの各侵入の深さまたは距離について、対応する力が測定される。プローブが、望ましい最大侵入深さに到達した場合、さらなる測定をしながら、プローブは、方向を変えて試験後速度にて戻る。クラッキング力は、対応する力／距離ダイアグラム中で到達する最初の極大の力であると定義され、例えば、テクスチャーアナライザーソフトウェア「Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｅｘｃｅｅｄ、Ｖｅｒｓｉｏｎ２．６４Ｅｎｇｌｉｓｈ」を使用して算出される。
【０１８６】
「破砕に対して抵抗性の」という用語は、本発明のある実施形態の目的のために、約６０％以下の厚さ、好ましくは、約５０％以下の厚さ、より好ましくは、約４０％以下の厚さ、さらにより好ましくは、約３０％以下の厚さ、最も好ましくは、約２０％以下の厚さ、１０％の厚さまたは５％の厚さまで破壊せずに上に記載されているベンチプレスで少なくとも平坦化することができる剤形を指すと定義される。
【０１８７】
ある実施形態において、平坦化剤形から０．５時間目に放出される活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬）の量は、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内のインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から０．５時間目に放出される量から約１０％ポイント、１５％ポイントまたは２０％ポイント以下逸脱する。
【０１８８】
代替実施形態において、固形制御放出剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約６０％以下、平坦化前の剤形の厚さの約５０％以下、平坦化前の剤形の厚さの約４０％以下、平坦化前の剤形の厚さの約３０％以下または平坦化前の剤形の厚さの約２０％以下に相当する。
【０１８９】
下記の実施例は、本発明の理解を助けるために記載され、本明細書に記載されかつ特許請求の範囲に記載されている本発明を具体的に制限すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内にある現在知られているか今後開発されるすべての等価体の置換を包含する本発明のそのような変形形態、および製剤の変更または実験デザインの小さな変更は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内にあると見なされるべきである。
【実施例】
【０１９０】
次に、本発明は、添付の実施例を参照してより完全に記載されるであろう。しかしながら、下記の説明は、例示に過ぎず、決して本発明の限定と受け取られるべきではないことが理解されるべきである。
（実施例１）
【０１９１】
重酒石酸ヒドロコドン２０ｍｇを包含する４００ｍｇ錠剤（錠剤Ａ）を、下の表１に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０３−ＭＷ  ７，０００，０００）を使用して調製した。
【０１９２】
【表１】
0005911509.tif 000002
【０１９３】
コアを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、７．９４ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表１で上に記載されているように、２００ｍｇの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Ａのコアを形成した。
【０１９４】
シェルを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、１０．３２ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。１００ｍｇシェルブレンドを、表１で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で（粉末ベッドの上に）手動で中心を合わせ、追加の１００ｍｇシェルブレンドを、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Ａを形成した。
【０１９５】
いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤Ａ錠剤を、トレー上に置き、３０分にわたって７２℃を目標とするＨｏｔｐａｃｋ  ４３５３０４型オーブンに入れて硬化させた。
【０１９６】
次いで、硬化錠剤Ａ錠剤の溶出を、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で試験した。結果は、図１中の実施例２〜４の製剤の結果に対して示されている。
（実施例２）
【０１９７】
重酒石酸ヒドロコドン２０ｍｇを包含する５００ｍｇ錠剤（錠剤Ｂ）を、下の表２に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０３−ＭＷ  ７，０００，０００）を使用して調製した。
【０１９８】
【表２】
0005911509.tif 000003
【０１９９】
コアを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、８．７３ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表２で上に記載されているように、３００ｍｇの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Ｂのコアを形成した。
【０２００】
シェルを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、１１．１１ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。２００ｍｇシェルブレンドの第一部分を、表２で上に記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で（粉末ベッドの上に）手動で中心を合わせ、２００ｍｇシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Ｂを形成した。
【０２０１】
いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤Ｂ錠剤を、トレー上に置き、３０分にわたって７２℃を目標とするＨｏｔｐａｃｋ  ４３５３０４型オーブンに入れて硬化させた。
【０２０２】
次いで、硬化錠剤Ｂ錠剤の溶出を、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で試験した。結果は、図１中の実施例１および３〜４の製剤の結果に対して示されている。
（実施例３）
【０２０３】
重酒石酸ヒドロコドン２０ｍｇを包含する５００ｍｇ錠剤（錠剤Ｃ）を、下の表３に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０３−ＭＷ  ７，０００，０００）を使用して調製した。
【０２０４】
【表３】
0005911509.tif 000004
【０２０５】
コアを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、９．５３ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表３で上に記載されているように、３００ｍｇの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Ｃのコアを形成した。
【０２０６】
シェルを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、１１．１１ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。２００ｍｇシェルブレンドの第一部分を、表３で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で（粉末ベッドの上に）手動で中心を合わせ、２００ｍｇシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Ｃを形成した。
【０２０７】
いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤Ｃ錠剤を、トレー上に置き、３０分にわたって７２℃を目標とするＨｏｔｐａｃｋ  ４３５３０４型オーブンに入れて硬化させた。
【０２０８】
次いで、硬化錠剤Ｃ錠剤の溶出を、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で試験した。結果は、図１中の実施例１〜２および４の製剤の結果に対して示されている。
（実施例４）
【０２０９】
重酒石酸ヒドロコドン２０ｍｇを包含する４７５ｍｇ錠剤（錠剤Ｄ）を、下の表４に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０３−ＭＷ  ７，０００，０００）を使用して調製した。
【０２１０】
【表４】
0005911509.tif 000005
【０２１１】
コアを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、７．９４ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表４で記載されているように、１７５ｍｇの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Ｄのコアを形成した。
【０２１２】
シェルを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、１１．１１ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。３００ｍｇシェルブレンドの第一部分を、表４で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で（粉末ベッドの上に）手動で中心を合わせ、３００ｍｇシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Ｄを形成した。
【０２１３】
いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤Ｄ錠剤を、次いでトレー上に置き、３０分にわたって７２℃を目標とするＨｏｔｐａｃｋ  ４３５３０４型オーブンに入れて硬化させた。
【０２１４】
次いで、硬化錠剤Ｄ錠剤の溶出を、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で試験した。結果は、図１中の実施例１〜３の製剤の結果に対して示されている。
（実施例５）
【０２１５】
ヒドロコドン１２０ｍｇを包含する５００ｍｇ錠剤（錠剤Ｅ）を、下の表５に記載されているように、コアについては低分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ２０５−ＭＷ  ６００，０００）およびシェルについては高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０３−ＭＷ  ７，０００，０００）を使用して調製した。
【０２１６】
【表５】
0005911509.tif 000006
【０２１７】
コアを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、８．７３ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表５で記載されているように、３００ｍｇの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Ｅのコアを形成した。
【０２１８】
シェルを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、１１．１１ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。２００ｍｇシェルブレンドの第一部分を、表５で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で（粉末ベッドの上に）手動で中心を合わせ、２００ｍｇシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Ｅを形成した。
【０２１９】
いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤Ｅ錠剤を、次いでトレー上に置き、３０分にわたって７２℃を目標とするＨｏｔｐａｃｋ  ４３５３０４型オーブンに入れて硬化させた。
【０２２０】
次いで、硬化錠剤Ｅ錠剤の溶出を、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で試験した。結果は、図２中の実施例５および６の製剤の結果に対して示されている。
（実施例６）
【０２２１】
ヒドロコドン１２０ｍｇを包含する５００ｍｇ錠剤（錠剤Ｆ）を、下の表６に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０３−ＭＷ  ７，０００，０００）を使用して調製した。
【０２２２】
【表６】
0005911509.tif 000007
【０２２３】
コアを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、８．７３ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表６で記載されているように、３００ｍｇの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Ｆのコアを形成した。
【０２２４】
シェルを調製するため、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ  ３錠剤プレスに、１１．１１ｍｍ、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。２００ｍｇシェルブレンドの第一部分を、表６で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で（粉末ベッドの上に）手動で中心を合わせ、２００ｍｇシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Ｆを形成した。
【０２２５】
いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤Ｆ錠剤を、次いでトレー上に置き、３０分にわたって７２℃を目標とするＨｏｔｐａｃｋ  ４３５３０４型オーブンに入れて硬化させた。
【０２２６】
次いで、錠剤Ｆ錠剤の溶出を、３７℃において酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍにてＵＳＰ装置１（バスケット）内で試験した。結果は、図２中の実施例５および６の製剤の結果に対して示されている。
（実施例７〜１２）
【０２２７】
合計で重酒石酸ヒドロコドン２０ｍｇ（錠剤Ｇ、ＨおよびＩ）かまたは重酒石酸ヒドロコドン１２０ｍｇ（錠剤Ｊ、ＫおよびＬ）を含有する６つの異なる圧縮コーティングされた錠剤（錠剤Ｇ〜Ｌと指定される）を、下の表７（２０ｍｇ）または表８（１２０ｍｇ）に従って調製した。
【０２２８】
【表７】
0005911509.tif 000008
【０２２９】
【表８】
0005911509.tif 000009
【０２３０】
高剪断造粒機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  ７５Ｌ）に、重酒石酸ヒドロコドン、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを装入した。水を、プロペラおよびチョッパーをオンにして混合物（例えば、８〜１５％）へ添加した。湿潤造粒物を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌミル粉砕装置の粗目スクリーンに通した。スクリーンに通した湿潤造粒物を、Ｖｅｃｔｏｒ  ＶＦＣ−３流動床乾燥機中で乾燥した。乾燥した造粒物を、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌミル粉砕装置の細目スクリーンに通した。
【０２３１】
１６  Ｑ「Ｖ」ブレンダーに、ＰＥＯ  ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ２０５およびミル粉砕した造粒物を装入し、５分にわたってブレンドした。スクリーンに通したステアリン酸マグネシウムを、混合物へ添加し、１分にわたってブレンドしてコアブレンドを調製した。
【０２３２】
１６  Ｑ「Ｖ」ブレンダーに、ＰＥＯ  ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ３０３、Ｄ＆Ｃ赤色３０号アルミニウムレーキ、およびミル粉砕した造粒物を装入し、５分にわたってブレンドした。スクリーンに通したステアリン酸マグネシウムを、混合物へ添加し、１分にわたってブレンドしてドライコートブレンドを調製した。
【０２３３】
コアブレンドおよびドライコートブレンドを、ＤｒｙＣｏｔａ  Ｐｒｅｓｓ上でドライコーティングされた錠剤に圧縮した。コアブレンドを、サイドワン（side one）ホッパー中にロードし、コア重量を、目標３００ｍｇに調整した。次いで、ドライコートブレンドを、サイドツー（side two）ホッパー中にロードし、合計錠剤重量を、目標に調整した。重量調整後、圧縮運転を開始させ、プレスを、例えば、６ｒｐｍにて運転した。
【０２３４】
圧縮コーティングされた錠剤おおよそ１０ｋｇを量り分け、有孔２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂパンコーター中で約１．０％（重量で）の目標増量までオパドライコーティング懸濁液で噴霧コーティングした。噴霧コーティングは、下記の通り行った。錠剤床を、５５℃に吸気温度を設定することにより温めた。排出温度が３９℃に到達したら直ぐに、フィルムコーティングを、１２ｒｐｍのパン速度およびおおよそ４４ｍＬ／分の噴霧速度にて始めた。フィルムコーティングを、目標１％増量が達成されるまで続けた（これは、ステップｘｉｉにおける４％増量の最終コーティングが、硬化中に粘着性になることから、ステップｘにおける硬化に先立つ部分コーティングであった）。
【０２３５】
部分的にコーティングされた錠剤を、有孔パンコーター中で硬化させた。入口温度を、おおよそ１０ｒｐｍのパン速度にて８５℃に設定した。錠剤を、おおよそ３０分にわたって７２℃の排出温度にて硬化させた。
【０２３６】
硬化後、錠剤を、２２℃に入口温度を設定することにより回転するパン内で冷却させた。冷却を、排出温度が２８℃未満になるまで続けた。
【０２３７】
次いで、硬化錠剤を、１２ｒｐｍのパン速度およびおおよそ４４ｍＬ／分の噴霧速度にて有孔パンコーター中で４．０％の目標最終増量（重量で、前の１％コーティングを含む）を達成するために追加のコーティング懸濁液で噴霧コーティングした。
【０２３８】
フィルムコーティングされた錠剤を、風袋を計ったポリエチレンを裏打ちしたドラム中に移した。
【０２３９】
これらの圧縮コーティングされた２０ｍｇおよび１２０ｍｇ錠剤についての溶出結果（％経時的放出活性物）は、図３ならびに下の表９および１０に示されている。
【０２４０】
【表９】
0005911509.tif 000010
【０２４１】
【表１０】
0005911509.tif 000011
【０２４２】
上の実施例の溶出により示されているように、剤形からの活性薬剤の溶出に影響を与える要因は、コア：シェル重量比および錠剤重量である。さらに、上に示されている溶出データは、本発明の製剤が、本明細書に開示されている実質的にゼロ次の放出を示すことを立証している。
（実施例１３）
【０２４３】
健常成人男性および女性対象における無作為化、オープンラベル、クロスオーバー研究を、実施例７〜１２のヒドロコドン製剤（ＨＹＤ）で実施した。研究は、反復（一組の定義済み処置を受ける他と異なる対象の群で毎回研究デザインを繰り返すプロセス）からなる。下記の反復を実施した：
反復１：
Ｎ＝３６
無作為化、単回投与、３処置、３期間クロスオーバー。
・ＨＹＤ２０ｍｇ、遅速放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｇ）
・ＨＹＤ２０ｍｇ、中間放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｈ）
・ＨＹＤ２０ｍｇ、高速放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｉ）
反復２：
Ｎ＝３６
無作為化、単回投与、３処置、３期間クロスオーバー。
・ＨＹＤ１２０ｍｇ、遅速放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｊ）
・ＨＹＤ１２０ｍｇ、中間放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｋ）
・ＨＹＤ１２０ｍｇ、高速放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｌ）
反復３：
Ｎ＝１６
無作為化、単回投与、２処置、２期間クロスオーバー。
・ＨＹＤ１２０ｍｇ、遅速放出錠剤、絶食状態（錠剤Ｊ）
・ＨＹＤ１２０ｍｇ、遅速放出錠剤、摂食状態（錠剤Ｊ）
【０２４４】
製剤を、各々、示されている絶食状態または摂食状態で単回投与として水８オンス（２４０ｍＬ）と共に経口で投与した。
【０２４５】
この研究は、健常ヒト対象で実施されるため、オピオイド拮抗薬塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイド関連有害事象を最小限に抑えた。
スクリーニング手順
下記のスクリーニング手順を、初回投与量投与に先立つ２８日以内に実施したスクリーニング来院時にすべての潜在的対象について実施した：
−インフォームドコンセント。
−任意選択の薬理ゲノミクスサンプリングについてのインフォームドコンセント。
−任意選択の毛髪サンプリングについてのインフォームドコンセント。
−体重、身長、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）、および人口統計データ。
−組入れ／除外基準の評価。
−併用薬を包含する病歴および薬歴。
−おおよそ５分にわたって着座した後のバイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、口内温度）およびＳｐＯ２。
−おおよそ２分にわたって起立した後の追加バイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、および脈拍数）。
−ＨＤＹＦ？質問は、バイタルサインが測定されるのと同時に実施した。
−定型的身体検査。
−少なくとも４時間の絶食に続く臨床検査評価（生化学、血液学、および尿検査を包含する）。
−１２誘導ＥＣＧ。４５０ｍｓｅｃを超えないＱＴｃＦ。
−肝炎のスクリーニング（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］、Ｃ型肝炎抗体［抗−ＨＣＶ］を包含する）。
−アルコール、コチニン、および選択された薬物乱用についてのスクリーニング。
−血清妊娠検査、女性対象のみ；血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）閉経後女性のみ。
−血清妊娠検査（女性対象のみ）。
−血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査（閉経後女性のみ）。
組入れ基準
下記の基準を満たす対象を研究に組み入れた。
−書面によるインフォームドコンセントを提供する。
−１８から５０歳の男性および女性（両端を含む）。
−５０から１００ｋｇ（１１０から２２０ポンド）の範囲の体重および１８から３４（ｋｇ／ｍ２）までのＢＭＩ（両端を含む）。
−健常かつ病歴、身体検査、バイタルサイン、およびＥＣＧにより判断されるような重要な異常所見がない。
−出産可能な女性は、十分かつ信頼できる避妊方法（すなわち、追加的な殺精子の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊での防壁）を使用していなければならない。月経が閉止している女性は、１年以上月経が閉止しておりかつ血清ＦＳＨの上昇を有していなければならない。
−研究中に供給される食物を食べる意思がある。
−全研究中に激しい運動を控える。対象は、新たな運動プログラムを始めたり任意の異常に激しい身体運動に参加したりしない。
除外基準
下記の基準は、研究から潜在的対象を除外した。
−妊娠している（ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性）または授乳している女性。
−薬物またはアルコール乱用の現歴または近歴（５年以内）。
−薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または任意の現状。
−この研究における初回投与に先行する過去３０日間でのオピオイド含有薬の使用。
−ヒドロコドン、ナルトレキソン、または関連化合物に対する知られている感受性の履歴。
−病因とは関係なく頻繁な悪心または嘔吐の任意の履歴。
−後遺症を伴う発作または頭部外傷の任意の履歴。
−この研究における初回投与に先行する３０日の間での臨床薬物研究への参加。
−この研究における初回投与に先行する３０日の間での任意の重大な病気。
−初回投与に先行する７日の間での甲状腺ホルモン療法（ホルモン避妊は許される）、ビタミン、ハーブおよび／またはミネラルサプリメントを包含する任意の医薬品の使用。
−下記のいずれかを包含する異常な心臓状態：
・スクリーニング時の４５０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用して算出される）。
・処置期間中の４８０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用して算出される）。
−試験薬投与に先行する１０時間および試験薬投与に続く４時間は食物を絶つことおよび各拘束の間は完全にカフェインまたはキサンチン含有飲料を絶つことの拒絶。
−初期試験薬投与（１日目）に先立つ４８時間および試験の間の任意の時点でのアルコール飲料の消費を絶つことの拒絶。
−試験薬投与から４５日以内の喫煙歴もしくはニコチン製品の使用または尿中コチニン検査陽性。
−このプロトコールにより必要とされる場合を除いて、試験薬投与に先立つ６０日以内または研究中のいつでもおよび研究の終了後の３０日にわたって提供される血液または血液製品。
−このプロトコールにより必要とされる場合を除いて、試験薬投与に先立つ１４日以内または研究中のいつでも提供される血漿。
−尿薬物スクリーニングまたはアルコールスクリーニングの陽性結果。
−ＨＢｓＡｇ、抗−ＨＣＶの陽性結果。
−塩酸ナロキソンチャレンジ試験陽性。
−ジルベール症候群、または任意の知られている肝胆道異常の存在。
−研究の任意選択の髪サンプリング部分のみについて、十分なサンプルを提供するには不十分な量の頭髪。
−治験責任医師は、対象を除外基準中に具体的には述べられていない理由（複数可）のために不適当であると考えている。
【０２４６】
すべての組入れ基準を満たしかつ除外基準のいずれにも合致しない対象を、研究に無作為化した。
【０２４７】
各対象に、スクリーニングにあたって独特の対象番号を割り付けた。対象番号の割付けは、昇順とし、省略された番号はなかった。対象番号を、すべての研究書面で使用した。
【０２４８】
チェックイン手順
期間１の１日目にだけ、対象は、研究ユニットに入ることを許され、塩酸ナロキソンチャレンジ試験を受けた。試験の結果は、対象が研究にとどまるために陰性でなければならなかった。バイタルサインおよびＳＰＯ２を、塩酸ナロキソンに先立っておよび続いて測定した。
【０２４９】
下記の手順も、各期間にわたってチェックインにおいてすべての対象について実施した。
−カフェインおよびキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を包含する組入れ／除外基準の確認。
−バイタルサイン（おおよそ５分にわたって着座した後の）およびＳｐＯ２。
−ＨＤＹＦ（気分はいかがですか（Ｈｏｗ  Ｄｏ  Ｙｏｕ  Ｆｅｅｌ））？質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。
−生化学（少なくとも４時間にわたって絶食して）、血液学および尿検査を包含する臨床検査評価（１日目、期間１のみ）を、バイタルサインおよびＳｐＯ２が測定された後に集めた。
−アルコール（尿または血液アルコールまたは酒気検知器を介して）、コチニン、および選択された薬物の乱用（尿検査を介して）についてのスクリーニング。
−尿妊娠検査（すべての女性対象について）。
−併用薬の監視および記録。
−ＡＥの監視および記録。
【０２５０】
対象が研究への参加を続けるためには、薬物スクリーニング（アルコールおよびコチニンを包含する）の結果が、投薬に先立って入手可能かつ陰性でなければならなかった。加えて、併用薬およびその他の制限への継続的順守を、適切な原資料中でチェックイン時点および研究を通じて確認した。
処置期間手順
研究されることになる処置を、各反復について予め決定した。反復内で、データが利用可能になることから、処置を、コホート間で外した。外された処置は、残りの処置の繰り返しで置き換えた。
−期間１における初回投与に先立って、対象を、処置配列に無作為化した。
−対象は、試験薬の投薬に先立って−１２時間目に水２４０ｍＬと共に塩酸ナルトレキソン錠剤（５０ｍｇ）を服用した。
−試験薬投与に先立って（期間１を除いて）、対象は、生化学（少なくとも４時間にわたって絶食して）、血液学および尿検査試験を実施された。
−対象は、下記の通り水２４０ｍＬと共に試験薬を投与された：
・絶食処置について：
１０時間の夜間絶食に続いて、対象は、水２４０ｍＬと共に試験薬を投与された。絶食処置を受ける対象は、投薬に続く４時間にわたって食物からの絶食を続けた。
・摂食処置について：
１０時間の夜間絶食に続いて、対象は、水２４０ｍＬとの試験薬の投与の３０分前に標準食（ＦＤＡ高脂肪朝食）を摂食した。食物は、投与後少なくとも４時間は許されなかった。食事のすべてが、指定された時間フレーム内に消費されるべきであることを対象に対して極めて明確にした。
・対象は、試験薬の投与量を服用する間ずっと立っているか直立着座位にあった。
・絶食は、非投薬研究日については必要とされなかった。
−対象は、各試験薬投薬に対して−１２、０、１２、２４、および３６時間目に水２４０ｍＬと共に塩酸ナルトレキソン５０ｍｇ錠剤を服用した。
−６０ｍｇ以上のヒドロコドン投与量を服用した対象については、ＳｐＯ２を継続的に監視し、投薬に先立って始めて投与後２４時間を通じて続けた。
−バイタルサイン（おおよそ５分にわたって着座した後の）およびＳｐＯ２を、投与前、ならびに各期間について投与後１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、および７２時間目に取得した。
−ＨＤＹＦ（気分はいかがですか）？質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。
−対象は、生化学（少なくとも４時間にわたって絶食して）、血液学、および尿検査試験を投与後２４時間に実施された。
−加えて、各対象について、１２誘導ＥＣＧを、投与前ならびに投与後おおよそ１２、２４および４８時間に実施した。ＱＴｃＦが、４８０ｍｓｅｃを超えたならば、対象は、有害事象の理由によって中止された。
−各対象について、ヒドロコドン血漿濃度を決定するための血液サンプルを、投与前ならびに各期間について投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１４、１８  ２４、３６、４８、および７２時間に取得した。
−対象は、投薬前日のユニットへのチェックインから４８時間手順が終了する時までユニットへ隔離された。対象は、７２時間手順のためにユニットへ戻った。
−研究中、ＡＥおよび併用薬を記録した。
【０２５１】
加えて、対象には、直ちに研究スタッフへ嘔吐の任意の／すべてのエピソードを報告することが極めて重要であること、およびこの情報が治験の適切な実施および結果に不可欠であることを告げた。対象には、嘔吐の症例を報告することによって決してペナルティーを科されないことを告げた。研究スタッフには、嘔吐の任意の／すべての症例を注意深く文書化するように指示した。
【０２５２】
研究終了手順
下記の手順を、研究の終わり（研究終了）、試験薬の最終投与量を服用した７〜１０日後または研究からの早期中止時にすべての対象について研究場所で実施した。
−併用薬評価。
−バイタルサイン（おおよそ５分にわたって着座した後の）およびＳｐＯ２。
−ＨＤＹＦ？質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。
−身体検査。
−１２誘導ＥＣＧ。
−臨床検査評価（生化学［少なくとも４時間の絶食］、血液学、および尿検査）。
−ＡＥ評価。
−血清妊娠検査（女性対象のみについて）。
【０２５３】
ドラフト結果は、図４〜６および下の表１３に記載されている：
【０２５４】
【表１１】
0005911509.tif 000012
（実施例１４〜２０）
【０２５５】
それぞれ合計で重酒石酸ヒドロコドン２０、３０、４０、６０、８０、１００または１２０ｍｇを含有する７つの異なる圧縮コーティングされた錠剤（錠剤Ｍ〜Ｓと指定される）を、下の表１４（錠剤Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ）および１５（錠剤Ｑ、Ｒ、Ｓ）に従って調製した。
【０２５６】
【表１２】
0005911509.tif 000013
【０２５７】
【表１３】
0005911509.tif 000014
【０２５８】
高剪断混合機に、重酒石酸ヒドロコドン、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを装入した。
【０２５９】
ドライミックス混合物を、低速にてチョッパーをオフにして１分にわたって混合し、次いで、チョッパーをオンにして高速にて混合した。水を、水の望ましい量が添加されるまで混合物へ添加し、湿潤造粒物を製造した。
【０２６０】
次いで、湿潤造粒物を、スクリーニングミルに通して塊を除き、流動床乾燥機に移して乾燥させた。
【０２６１】
次いで、乾燥混合物を、目標粒径範囲が達成されるまで細目スクリーンに通した（＜１．０％）。
【０２６２】
次いで、乾燥したスクリーンに通した造粒物を、スクリーニングミルに通し、活性造粒物を、ステンレススチール容器中に集めた。Ｖブレンダーに、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−２０５）のおおよそ半分；適切な量の活性造粒物（アッセイのために調整した）；アルミニウムレーキ；および残りのポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−２０５）を装入し、混合物を、１０分にわたってブレンドした。
【０２６３】
次いで、Ｖブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムを装入し、混合物を、２分にわたってブレンドし、ステンレススチールドラム中に排出した。
【０２６４】
Ｖブレンダーに、ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−３０３）のおおよそ半分；適切な量の活性造粒物（アッセイのために調整した）；および残りのポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−３０３）を装入し、混合物を、１０分にわたってブレンドした。
【０２６５】
次いで、Ｖブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムを装入し、２分にわたってブレンドし、ステンレススチールドラム中に排出した。
【０２６６】
プレスの左側を、８．７５ｍｍ、円形、浅底凹面ツーリングと共に組み立て、プレスの右側を、１２ｍｍ、円形、浅底凹面、はす縁ツーリングと共に組み立てた。
【０２６７】
次いで、コアブレンド（着色した）を、左側ホッパー（重力供給システム）に装入してコア圧縮を開始させた。
【０２６８】
コア重量を、目標重量（３００ｍｇ、＋／−５％）に調整した。
【０２６９】
次いで、ドライコートブレンド（白色から灰色がかった白色）を、右側ホッパー（重力供給システム）に装入して錠剤圧縮を開始させた。
【０２７０】
初期ドライコートフィルおよび続くドライコートフィルを、７００ｍｇ（３００ｍｇコア＋４００ｍｇドライコート）の目標合計錠剤重量にコアの配置後に調整した。
【０２７１】
オパドライ色分散液（目標２０％固形物）については、混合容器に、適切な量の精製水を装入し、混合機速度を調整して渦を形成させた。オパドライ色粉末を、２〜５分間かけて容器へ添加し、均一な分散液が生成されるまで（最低１時間）混合した。
【０２７２】
オパドライクリアー分散液（目標７．５％固形物）については、別の混合容器に、適切な量の精製水を装入し、混合機速度を調整して渦を形成させた。オパドライクリアー粉末を、２〜５分間（目標３分）かけて容器へ添加し、均一な分散液が生成されるまで（最低１時間）混合した。
【０２７３】
次いで、圧縮コーティングされた錠剤を、有孔コーティングパンに移し、０．７％〜１．５％の目標増量までオパドライ色分散液でフィルムコーティングした。
【０２７４】
加熱温度を上げ、錠剤を、おおよそ３０分にわたって７２℃の目標排出温度に硬化させ、次いで、冷却させた。
【０２７５】
錠剤コーティングを、前のコーティングからの増量を包含する３％の目標増量までオパドライ色分散液で続けた。
【０２７６】
次いで、錠剤を、５％の最終目的増量までオパドライクリアー分散液でフィルムコーティングした。
【０２７７】
これらの圧縮コーティングされた２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、および１２０ｍｇ錠剤についての溶出結果（％経時的放出活性物）は、下の表１６に示されている。
【０２７８】
【表１４】
0005911509.tif 000015
（実施例２１）
【０２７９】
健常成人男性および女性対象における無作為化、オープンラベル、単回投与、５処置、４期間クロスオーバー、不完備型ブロック研究を、実施例１４〜２０のヒドロコドン製剤（ＨＹＤ）で実施した。研究は、４期間にわたって最高で５処置からなる。
【０２８０】
ＨＹＤ錠剤強度、または研究される投与量は：
・１×２０ｍｇＨＹＤ錠剤
・１×４０ｍｇＨＹＤ錠剤
・１×６０ｍｇＨＹＤ錠剤
・１×８０ｍｇＨＹＤ錠剤
・１×１２０ｍｇＨＹＤ錠剤
とした。
【０２８１】
処置を、各々、絶食状態で単回投与として水８オンス（２４０ｍＬ）と共に経口で投与した。
【０２８２】
この研究は、健常ヒト対象で実施されるため、オピオイド拮抗薬塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイド関連有害事象を最小限に抑えた。
対象選択
スクリーニング手順
下記のスクリーニング手順を、初回投与量投与に先立つ２８日以内に実施したスクリーニング来院時にすべての潜在的対象について実施した：
−インフォームドコンセント。
−任意選択の薬理ゲノミクスサンプリングについてのインフォームドコンセント。
−任意選択の毛髪サンプリングについてのインフォームドコンセント。
−体重、身長、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）、および人口統計データ。
−組入れ／除外基準の評価。
−併用薬を包含する病歴および薬歴。
−おおよそ５分にわたって着座した後のバイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、口内温度）およびＳｐＯ２。
−おおよそ２分にわたって起立した後の追加バイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、および脈拍数）。
−ＨＤＹＦ？質問は、バイタルサインが測定されるのと同時に実施した。
−定型的身体検査。
−少なくとも４時間の絶食に続く臨床検査評価（生化学、血液学、および尿検査を包含する）。
−１２誘導ＥＣＧ。４５０ｍｓｅｃを超えないＱＴｃＦ。
−肝炎のスクリーニング（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］、Ｃ型肝炎抗体［抗−ＨＣＶ］を包含する）。
−アルコール、コチニン、および選択された薬物乱用についてのスクリーニング。
−血清妊娠検査、女性対象のみ；血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）閉経後女性のみ。
−血清妊娠検査（女性対象のみ）。
−血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査（閉経後女性のみ）。
組入れ基準
下記の基準を満たす対象を研究に組み入れた。
−書面によるインフォームドコンセントを提供する。
−１８から５０歳の男性および女性（両端を含む）。
−研究中に供給される食物を食べる意思がある。
−５０から１００ｋｇ（１１０から２２０ポンド）の範囲の体重および１８から３０（ｋｇ／ｍ２）までのＢＭＩ（両端を含む）。
−治験来院の終わりまで激しい運動を控える意思がある。対象は、新たな運動プログラムを始めたり任意の異常に激しい身体運動に参加したりしない。
−健常かつ病歴、身体検査、臨床検査値、バイタルサイン、およびＥＣＧにより判断されるような重要な異常所見がない。
−出産可能な女性は、十分かつ信頼できる避妊方法（すなわち、追加的な殺精子の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊での防壁）を使用していなければならない。月経が閉止している女性は、１年以上月経が閉止しておりかつ血清ＦＳＨの上昇を有していなければならない。
除外基準
下記の基準は、研究から潜在的対象を除外した。
−妊娠している（ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性）または授乳している女性。
−薬物またはアルコール乱用の現歴または近歴（５年以内）。
−薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または任意の現状。
−この研究における試験薬の初回投与に先行する過去３０日間でのオピオイド含有薬の使用。
−ヒドロコドン、ナルトレキソン、または関連化合物に対する知られている感受性の履歴。
−病因とは関係なく頻繁な悪心または嘔吐の任意の履歴。
−後遺症を伴う発作または頭部外傷の任意の履歴。
−この研究における試験薬の初回投与に先行する３０日の間での臨床薬物研究への参加。
−この研究における試験薬の初回投与に先行する３０日の間での任意の重大な病気。
−試験薬の初回投与に先行する７日の間での甲状腺ホルモン療法（プロゲスチンの有無にかかわらずエストロゲンの形態でのホルモン避妊およびホルモン補充療法は許される）、ビタミン、ハーブおよび／またはミネラルサプリメントを包含する任意の医薬品の使用。
−ＱＴ間隔の延長または心臓リズムの障害の任意の個人歴または家族歴。
−下記のいずれかを包含する異常な心臓状態：
・スクリーニング時の４５０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用して算出される）。
・処置期間中の４８０ｍｓｅｃ以上のＱＴｃ間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用して算出される）。
−試験薬投与に先行する１０時間および試験薬投与に続く４時間は食物を絶つことおよび各拘束の間は完全にカフェインまたはキサンチン含有飲料を絶つことの拒絶。
−初期試験薬投与（１日目）に先立つ４８時間および治験来院の終わりまでの任意の時点でのアルコール飲料の消費を絶つことの拒絶。
−このプロトコールにより必要とされる場合を除いて、初期試験薬投与に先立つ３０日以内または治験来院の終わりまでの任意の時点で提供される血液または血液製品。
−初期試験薬投与から４５日以内の喫煙歴もしくはニコチン製品の使用または尿中コチニン検査陽性。
−尿薬物スクリーニングまたはアルコールスクリーニングの陽性結果。
−ＨＢｓＡｇ、抗−ＨＣＶの陽性結果。
−塩酸ナロキソンチャレンジ試験陽性。
−ジルベール症候群、または任意の知られている肝胆道異常の存在。
−治験責任医師は、対象を除外基準中に具体的には述べられていない理由（複数可）のために不適当であると考えている。
【０２８３】
すべての組入れ基準を満たしかつ除外基準のいずれにも合致しない対象を、研究に無作為化した。
【０２８４】
各対象に、スクリーニングにあたって独特の対象番号を割り付けた。対象番号の割付けは、昇順とし、省略された番号はなかった。対象番号を、すべての研究書面で使用した。
【０２８５】
チェックイン手順
期間１の１日目にだけ、対象は、研究ユニットに入ることを許され、塩酸ナロキソンチャレンジ試験を受けた。試験の結果は、対象が研究にとどまるために陰性でなければならなかった。バイタルサインおよびＳＰＯ２を、塩酸ナロキソンに先立っておよび続いて測定した。
【０２８６】
下記の手順も、各期間にわたってチェックインにおいてすべての対象について実施した。
−カフェインおよびキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を包含する組入れ／除外基準の確認。
−バイタルサイン（おおよそ５分にわたって着座した後の）およびＳｐＯ２。
−ＨＤＹＦ（気分はいかがですか）？質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。
−生化学（少なくとも４時間にわたって絶食して）、血液学および尿検査を包含する臨床検査評価（１日目、期間１のみ）を、バイタルサインおよびＳｐＯ２が測定された後に集めた。
−アルコール（尿または血液アルコールまたは酒気検知器を介して）、コチニン、および選択された薬物の乱用（尿検査を介して）についてのスクリーニング。
−尿妊娠検査（すべての女性対象について）。
−併用薬の監視および記録。
−ＡＥの監視および記録。
【０２８７】
対象が研究への参加を続けるためには、薬物スクリーニング（アルコールおよびコチニンを包含する）の結果が、投薬に先立って入手可能かつ陰性でなければならなかった。加えて、併用薬およびその他の制限への継続的順守を、適切な原資料中でチェックイン時点および研究を通じて確認した。
処置期間手順
研究されることになる処置を、各反復について予め決定した。反復内で、データが利用可能になることから、処置を、コホート間で外した。外された処置は、残りの処置の繰り返しで置き換えた。
−期間１における初回投与に先立って、対象を、処置配列に無作為化した。
−対象は、試験薬の投薬に先立って−１２時間目に水２４０ｍＬと共に塩酸ナルトレキソン錠剤（５０ｍｇ）を服用した。
−対象に、１０時間の夜間絶食に続いて水２４０ｍＬと共に試験薬を投与した。対象は、投薬に続く４時間にわたって食物からの絶食を続けた。
・対象は、試験薬の投与量を服用する間ずっと立っているか直立着座位にあった。
・絶食は、非投薬研究日については必要とされなかった。
−対象は、各試験薬投薬に対して−１２、０、１２、２４、および３６時間目に水２４０ｍＬと共に塩酸ナルトレキソン５０ｍｇ錠剤を服用した。
−６０ｍｇ以上のヒドロコドン投与量を服用した対象については、ＳｐＯ２を継続的に監視し、投薬に先立って始めて投与後２４時間を通じて続けた。
−バイタルサイン（おおよそ５分にわたって着座した後の）およびＳｐＯ２を、投与前、ならびに各期間について投与後１、２．５、４、６、８、１２、２４、３６、４８、および７２時間目に取得した。
−ＨＤＹＦ（気分はいかがですか）？質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。
−各対象について、１２誘導ＥＣＧを、投与前ならびに投与後おおよそ１２、２４および４８時間に実施した。
−各対象について、ヒドロコドン血漿濃度を決定するための血液サンプルを、投与前ならびに各期間について投与後０．５、１、２．５、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２４、３６、４８、および７２時間に取得した。
−対象は、投薬前日のユニットへのチェックインから７２時間手順が終了する時までユニットへ隔離された。
−研究中、ＡＥおよび併用薬を記録した。
【０２８８】
加えて、対象には、直ちに研究スタッフへ嘔吐の任意の／すべてのエピソードを報告することが極めて重要であること、およびこの情報が治験の適切な実施および結果に不可欠であることを告げた。対象には、嘔吐の症例を報告することによって決してペナルティーを科されないことを告げた。研究スタッフには、嘔吐の任意の／すべての症例を注意深く文書化するように指示した。
【０２８９】
研究終了手順
下記の手順を、研究の終わり（研究終了）、試験薬の最終投与量を服用した７〜１０日後または研究からの早期中止時にすべての対象について研究場所で実施した。
−併用薬評価。
−バイタルサイン（おおよそ５分にわたって着座した後の）およびＳｐＯ２。
−ＨＤＹＦ？質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。
−身体検査。
−１２誘導ＥＣＧ。
−臨床検査評価（生化学［少なくとも４時間の絶食］、血液学、および尿検査）。
−ＡＥ評価。
−血清妊娠検査（女性対象のみについて）。
【０２９０】
ドラフト結果は、図７および下の表１７に記載されている：
【０２９１】
【表１５】
0005911509.tif 000016
【０２９２】
本発明は、本発明のわずかな態様の例証として意図されている実施例に開示されている具体的実施形態により範囲を制限されるべきではなく、機能的に等価である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示されかつ記載されているものに加えて本発明の様々な修正形態は、当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲の中にあることが意図されている。
【０２９３】
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、２０１０年１２月２２日出願の米国仮出願第６１／４２６，３０６号から優先権を主張するものである。
【図２】
0005911509.tif 000017
【図７】
0005911509.tif 000018
【図１】
0005911509.tif 000019
【図３】
0005911509.tif 000020
【図４】
0005911509.tif 000021
【図５】
0005911509.tif 000022
【図６】
0005911509.tif 000023