(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体腐食性マグネシウム合金を含む基体を有するインプラントであって、前記マグネシウム合金が、統計学的に分散された複数の粒子を含有し、前記粒子同士の平均距離が、平均粒子径の１００倍よりも小さく、前記粒子が、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｎ、Ｓｃ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｗ、Ｐｔ元素及び５７〜７１の原子番号を有する貴土類のうちの１つ若しくは複数、又はこれらの元素のうちの１つ若しくは複数を含有する合金若しくは化合物を含む、インプラント。
【請求項２】
前記粒子が１ｎｍから１０μｍまでの平均粒径を有する、請求項１に記載されたインプラント。
【請求項３】
前記粒子が、前記基体の表面又は表面付近領域に組み込まれている、請求項１又は請求項２に記載されたインプラント。
【請求項４】
前記基体の表面の前記粒子の数が、１ｍｍ２当たり１×１０２から１×１０６の範囲にある、請求項１から請求項３までのいずれか一項に記載されたインプラント。
【請求項５】
前記基体の体積部の前記粒子の数が、１ｍｍ２当たり１×１０３から１×１０９の範囲にある、請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載されたインプラント。
【請求項６】
前記平均粒子径と前記粒子同士の平均距離との比が、１：２から１：１０までの範囲にある、請求項４又は請求項５に記載されたインプラント。
【請求項７】
前記粒子同士の平均距離が、２００ｎｍから１００μｍまでの範囲にある、請求項１から請求項６までのいずれか一項に記載されたインプラント。
【請求項８】
前記インプラントがステントである、請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載されたインプラント。
【請求項９】
生体腐食性マグネシウム合金を含む基体を有するインプラントであって、前記マグネシウム合金が、統計学的に分散された複数の粒子を含有し、前記粒子同士の平均距離が、平均粒子径の１００倍よりも小さく、前記粒子が、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｎ、Ｓｃ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｗ、Ｐｔ元素及び５７〜７１の原子番号を有する貴土類のうちの１つ若しくは複数、又はこれらの元素のうちの１つ若しくは複数を含有する合金若しくは化合物を含み、前記粒子が前記基体の表面又は表面付近領域に組み込まれた、インプラントを製造する方法において、該方法が、
（ｉ）前記生体腐食性マグネシウム合金からなるブランク材を準備するステップと、
（ｉｉ）前記の組成を有する粒子の非水性懸濁液を前記ブランク材に塗布するステップと、
（ｉｉｉ）前記ブランク材の表面又は表面付近領域に前記粒子を圧延するステップと
を含む、インプラントを製造する方法。
【請求項１０】
生体腐食性マグネシウム合金を含む基体を有するインプラントであって、前記マグネシウム合金が、統計学的に分散された複数の粒子を含有し、前記粒子同士の平均距離が、平均粒子径の１００倍よりも小さく、前記粒子が、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｎ、Ｓｃ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｗ、Ｐｔ元素及び５７〜７１の原子番号を有する貴土類のうちの１つ若しくは複数、又はこれらの元素のうちの１つ若しくは複数を含有する合金若しくは化合物を含み、前記粒子が前記基体の表面又は表面付近領域に組み込まれた、インプラントを製造する方法において、該方法が、
（ｉ）前記生体腐食性マグネシウム合金からなるブランク材を準備するステップと、
（ｉｉ）前記の組成を有する粒子を前記ブランク材に塗布するステップと、
（ｉｉｉ）前記マグネシウム合金を前記ブランク材の表面付近領域で溶融させるステップと
を含む、インプラントを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体腐食性マグネシウム合金からなる基体を有するインプラントに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インプラントは、現代医療技術において多様な形態で用いられている。インプラントは、例えば、組織インプラント及び移植組織の固定及び一時的固定のために脈管、中空器官及び静脈系（ステント等の血管内インプラント）に用いられるが、クギ、プレート又はネジのように、整形外科的な目的のためにも用いられる。特に頻繁に用いられるインプラントの形態はステントである。
【０００３】
ステントの埋め込みは、血管疾患の処置の最も効果的な治療手段の一つとして確立されてきた。ステントは、患者の中空器官の安定化機能を果たす目的を有する。この目的のために、従来の設計を特徴とするステントは、最初は体内への導入のため圧縮した形態をしており施用部位において展開する、金属製装具を備える線条支持構造を有する。このようなステントの主要な応用領域の一つは、開放血管収縮、特に冠状血管収縮（狭窄）を永久的又は一時的に拡張及び保持することである。更に、動脈瘤用ステントも公知であり、これは、動脈瘤を封止するために主に用いられる。支持機能が付加的に提供される。
【０００４】
ステントは、収縮した脈管を所望の程度まで開放したままに保持するのに十分な耐荷重力を有する外周壁と、減損することなく血液が流れ続けるチューブ状基体とを備える。一般に、外周壁は狭窄症の特定の脈管の全体にわたって、小さな外径を有する圧縮した状態でステントを導入することを可能にする格子状支持構造により形成されており、例えばバルーンカテーテルを用いて拡張し、その結果、脈管が拡大され所望の内径を有するようにする。代替法として、ニチノール等の形状記憶材料が使われ、インプラントを小さな寸法に保っている復元力が取り除かれたときに自己展開する能力を有する。復元力は一般に、保護チューブにより材料に加えられる。
【０００５】
インプラント、特にステントは、インプラント材料でできた基体を有する。インプラント材料は非生物材料であり、医薬の用途に用いられ、生物系と反応を起こす。意図したように用いられ身体環境と接触しているインプラント材料にとって、材料として使用されるための基本的必要条件は、身体親和性（生体適合性）である。生体適合性は、特定の用途において適当な組織との反応を起こす材料特性として理解される。これは、臨床的に所望する作用を目的として、インプラントの化学的、物理的、生物学的及び形態学的な表面特性を受容者の組織に適合させることを含む。インプラント材料の生体適合性は、埋め込まれた生物系の応答の時間経過にも依存している。例えば、刺激及び炎症は比較的短い時間で起き、組織変化につながり得る。このように、インプラント材料の特性に応じて、生物系は多様な反応を示す。生物系の応答に応じて、インプラント材料は、生物活性材料、生物不活性材料、及び可分解性又は可吸収性の材料に分類できる。
【０００６】
インプラント材料は、ポリマー、金属材料、及びセラミック材料を（例えばコーティングとして）含む。永久インプラント用の生体適合性金属及び金属合金は、例えば、ステンレス鋼（３１６Ｌ等）、コバルト基合金（ＣｏＣｒＭｏ鋳造合金、ＣｏＣｒＭｏ鍛造合金、ＣｏＣｒＷＮｉ鍛造合金及びＣｏＣｒＮｉＭｏ鍛造合金等）、工業用の純チタン及びチタン合金（ｃｐチタン、ＴｉＡｌ６Ｖ４、又はＴｉＡｌ６Ｎｂ７等）、及び金合金を含む。生体腐食性ステントの分野では、マグネシウム、鉄、亜鉛、モリブデン及びタングステン元素の生体腐食性基本合金だけでなく、マグネシウム又は工業用の純鉄の使用が提案されている。本発明は、生体腐食性マグネシウム基合金に関するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
線条構造を有する一時的インプラントに生体腐食性マグネシウム合金を使用することは、インプラントの分解が生体内では非常に素早く進行することから特に困難である。腐食速度、すなわち分解速度を低下させるように、種々の手法が検討されている。その一つとして、インプラント材料の一部分の分解を適当な合金の開発により遅らせることが試みられている。また、コーティングを行うと、分解が一時的に阻害される。既存の手法は有望ではあるが、それらのうちで商用製品に実施されたものはこれまでにない。これまでになされた努力にも関わらず、マグネシウム合金の生体内腐食の低減を少なくとも一時的に可能にする解決策がさらに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の従来技術の欠点の１つ又は複数は、本発明によるインプラントにより解決されるか、少なくとも緩和される。本発明によるインプラントは、生体腐食性マグネシウム合金からできた基体を備える。マグネシウム合金は、統計学的に分散された複数の粒子を含有し、この粒子は、Ｙ、ＺＲ、Ｍｎ、Ｓｃ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｗ、Ｐｔ及び５７〜７１の原子番号を有する貴土類のうちの１つ若しくは複数の元素、又はこれらの元素のうちの１つ若しくは複数を含有する合金若しくは化合物を含む。この粒子同士の平均距離は、平均粒子径の１００倍よりも小さい。
【０００９】
これまでのマグネシウム材料の開発では、常に耐食性は、マグネシウム材料の純度を向上させることによって改善されてきた。鉄、ニッケル、クロム及びコバルトは、この意味において重要な元素であると考えられる。マグネシウム材料内の金属間化合物を含む粒子、異なる化学的性質（酸化物、水素化物）の粒子、又は偏析（Ａｌ１２Ｍｇ１７）は、異なる電気化学的ポテンシャルのためにミクロなガルバニック腐食を起こす。このために、材料の腐食速度を加速度的に増大させる局部腐食が生じる。このため、これまでは粒子密度を可能な限り最小にする試みがなされてきた。
【００１０】
しかしながら、本発明による解決手段は、反対の手法を採用する。マグネシウム材料で一般に観察される腐食は、材料を局所的に非常に不均一に侵食する。この腐食では、水酸化物イオンの放出及び水素の発生を伴うカソード反応が、具体的には限定された中心、即ち上記の粒子において起こる。マグネシウム材料のアノード反応は、カソード中心の周囲で起きる。この反応は、以下の部分反応に記載できる。
【数１】
0005885357.tif 000002
【００１１】
アノード反応は、ｐＨ値に大幅に依存している。例えば、Ｍｇの腐食は、ｐＨ＜５では大幅に加速されるが、ｐＨ＞１０では大幅に減速されて基本的には完全に停止する。この挙動によれば、カソード中心での水酸イオンの放出が、直接の周囲の保護につながる。
【００１２】
本発明は、生体腐食性マグネシウム合金からできたインプラントの腐食は、均一に分散された複数の粒子を材料体積部、表面付近領域、又は表面に加えることにより遅延できるとの認識に基づいている。これらの粒子は、上記の意味において、水素過電圧が十分に低くて反応が高速で起こり得るカソード中心として作用する。粒子は、Ｙ、ＺＲ、Ｍｎ、Ｓｃ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｗ、Ｐｔ及び５７〜７１の原子番号を有する貴土類のうちの１つ若しくは複数の元素、又はこれらの元素のうちの１つ若しくは複数を含有する合金若しくは化合物を含む。本発明では、「合金」という用語は、これらの元素の金属組成物を包含するものとし、これらの元素間に共有結合が存在する組成物も包含する。合金は、マグネシウムを含有することが好ましい。化合物は、特に上記の元素の水素化物及び炭化物を含む。
【００１３】
本発明により規定される生体腐食性とは、合金が生理学的環境におかれると、この合金の分解又は再構築が起き、その結果、この材料からなるインプラント部分は、その全体又は少なくとも大部分が存在しなくなるものである。
【００１４】
マグネシウム合金とは、主要な成分がマグネシウムである金属構造体として理解される。主要な成分とは、合金で最大の重量比率を有する合金成分である。主要な成分の比率は、好ましくは５０重量％よりも大きく、とりわけ７０重量％よりも大きい。合金は、生体腐食性になるようにその組成が選択される。合金の腐食挙動を試験するための試験液は、生物腐食分析用のＥＮ  ＩＳＯ１０９９３−１５：２０００（組成ＮａＣｌ６．８ｇ／ｌ、ＣａＣｌ２０．２ｇ／ｌ、ＫＣｌ０．４ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４０．１ｇ／ｌ、ＮａＨＣＯ３２．２ｇ／ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４０．１２６ｇ／ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４０．０２６ｇ／ｌ）により規定されたような合成血漿である。この目的のために、分析しようとする合金試料は、３７℃、ｐＨ７．３８の規定量の試験液を有する密閉された試料容器内に保管される。試料は、数時間から数ヶ月の間隔（これは、予測される腐食挙動に適合される）で抜き出され、腐食の痕跡を公知の方法で分析される。ＥＮ  ＩＳＯ１０９９３−１５：２０００による合成血漿は、血液状媒体に相当するので、本発明により規定された生理学的環境の再現性のあるシミュレーションを行うことが可能な媒体である。
【００１５】
この例では、腐食という用語は、金属材料とその環境との反応が起き、材料に測定可能な変化が生じ、それにより（部材としてこの材料を用いた場合に）部材の機能が損なわれることをいう。腐食は、腐食速度により定量化できる。分解が速い場合は腐食速度が大きく、逆も成り立つ。基体全体の分解に関して、本発明により規定された改質されたインプラントは、腐食速度が低下する。
【００１６】
この粒子は、１ナノメートル〜１０マイクロメートルの平均粒径を有することが好ましい。５００ナノメートル〜３マイクロメートル、とりわけ１〜２マイクロメートルの平均粒径を有することが特に好ましい。
【００１７】
カソード中心の周囲には、水酸イオンの放出の結果、保護領域が形成される。個々のカソード中心の周りの保護領域の大部分は、粒子のサイズ及び組成並びに周囲のマグネシウム材料に依存する。粒子１個当たりの保護面積は、少なくとも１平方マイクロメートルにすべきであり、好ましくは最大で１００平方マイクロメートルであり、最大で１００００平方マイクロメートルが特に好ましい。
【００１８】
この材料における保護領域の面積は、粒子の分布により決定される分布を有する。マグネシウム材料の全表面への保護効果は、保護領域の数及び面積分布に依存する。基体表面の粒子数は、好ましくは、１ｍｍ２当たり１×１０２から１×１０６個であり、又は基体の体積当たりの粒子数は、１ｍｍ３当たり１×１０３から１×１０９個である。平均粒子径とこれらの粒子同士の平均距離との比は、好ましくは１：２から１：１００、とりわけ１：２から１：１０である。
【００１９】
腐食速度は、以下のように、カソード中心から定量的影響を受ける。
ａ）総保護面積Ａｐｒｏｔｅｃｔは、重なりがないと推定して、個々のカソード中心により保護される面積Ａｃａｔｈｏｄｉｃ＿ｃｅｎｔｅｒの分布の総和により得られる。
【数２】
0005885357.tif 000003
【００２０】
ｂ）腐食速度Ｒｃｏｒｒは、影響をうける試料の面積の腐食Ａｃｏｒｒに比例する。Ａｔｏｔａｌは、材料の総面積を表す。
【数３】
0005885357.tif 000004
【００２１】
結果として、削られる深さが同じと仮定すれば、保護領域の面積率が低下するにつれて腐食速度が低下する。この面積率は、実験により測定可能である。
【００２２】
十分に多数のカソード中心が材料に均一に分散されており、保護領域同士の重なりが可能な限り小さい場合に、特に高い保護効果が的確に得られる。重なりのないカソード中心間の最適な平均距離ｄｍｅａｎは、分散についての統計学的分析から推定できる。
【数４】
0005885357.tif 000005
【００２３】
保護効果は、保護領域が多数で小さい場合、保護領域が少数で大きい場合の両方で向上できる。粒子の平均距離は、好ましくは２００ｎｍから１００μｍである。とりわけ、平均距離は２０μｍよりも小さい。
【００２４】
１つのカソード中心の保護面積は、カソード中心及び材料母材の化学的性質に依存している。
【００２５】
主張してきた材料の改質は、材料体積の全体に適用できるだけでなく、場合によっては、インプラントの表面又は表面付近領域に限定することもできる。このようにして、被加工材の表面にカソード中心を圧延により意図的に導入することが可能となる。これは、初期腐食防止を生じさせ、分解率が、時間が経つにつれて増大していく。粒子は、基体の表面又は表面付近領域内に導入されることが好ましい。腐食が開始するときには腐食速度が比較的小さくなり、腐食速度は、時間経過につれて増大する。この挙動は、腐食速度の一時的低下として表される。冠状ステントの場合、構造の機械的完全性は、埋め込み後３〜６ヶ月の期間維持されるべきである。
【００２６】
本発明により規定されたインプラントは、手術により体内に導入されるデバイスであり、ネジ、プレート又はクギ、外科用縫合材料、腸鉗子、脈管クリップ、硬組織及び軟組織の領域の人工器官等、骨用の固定部材と、電極、特にペースメーカー又は除細動器用の固定部材とを備える。インプラントは、全体又は一部が生体腐食性材料から作製されている。インプラントの一部のみが生体腐食性材料から作製されているならば、そこの部分が改質される。インプラントは、ステントであることが好ましい。
【００２７】
本発明の更なる構想は、生体腐食性マグネシウム合金でできた本体部を有するインプラントを製造する２つの方法を提供することである。ここで、このマグネシウム合金は、上記の組成を有する、統計学的に分散された複数の粒子を含有し、これらの粒子同士の平均距離は、平均粒子径の１００倍よりも小さく、この粒子は、基体の表面又は表面付近領域に導入される。
【００２８】
第１の態様によれば、本方法は、
（ｉ）生体腐食性マグネシウム合金でできたブランク材を準備するステップ、
（ｉｉ）上記の組成を有する粒子の非水性懸濁液をブランク材に塗布するステップ、及び
（ｉｉｉ）圧延によりこの粒子をブランク材の表面又は表面付近領域に入れるステップ
を含む。
【００２９】
従って、導入しようとする粒子を含有する油性懸濁液がブランク材に塗布され、それから基体が成形されて、圧延により導入されることになる。この懸濁液は、冷間圧延中にも熱間圧延中にも潤滑剤として使用できる。懸濁液の体積流れ、温度、接触圧力及び速度の最適化により、圧延されたマグネシウム材料の表面への粒子の導入を最適化できる。この手法は、ＷＥ４３によるマグネシウム合金に特に適している。
【００３０】
第２の態様によれば、本方法は、
（ｉ）生体腐食性マグネシウム合金でできたブランク材を準備するステップ、
（ｉｉ）上記の組成を有する粒子をブランク材に塗布するステップ、及び
（ｉｉｉ）ブランク材の表面付近領域のマグネシウム合金を溶融させるステップ
を含む。
【００３１】
この態様によれば、導入しようとする粒子は、後に基体となるブランク材に直接塗布される。その後、マグネシウム合金は、例えばレーザー処理により表面上で局所的に溶融される。冷却後、ブランク材の表面付近領域内に粒子が埋め込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。
【００３３】
実施例１
鉄粒子含有（製造用の化学物質はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能であり、粒径は１００ｎｍよりも小さい）懸濁液を、例えば噴霧又は浸漬によりマグネシウム合金ＡＺ３１の板状ブランク材に塗布して、鉄粒子が統計学的に均一に分散した被膜を形成する。
【００３４】
この懸濁液は、冷間圧延においても熱間圧延においても潤滑剤として使用できる。この粒子は、圧延工程によりブランク材の表面に組み入れられる。粒子は、耐食性を増大させるだけでなく、硬さを増大させることにより耐摩耗性も増大させる。続いて、ブランク材はインプラントの基体に加工される。
【００３５】
実施例２
タングステン粒子（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能で、粒径は約１５０ｎｍ）を、粉末の形態でマグネシウム合金ＡＺ３１のプレート状ブランク材に塗布し、振とうにより均一に分散させる。複雑な三次元構造を用いた場合、接着促進ポリマーを使用して、レーザー合金化プロセス前に表面を被覆することも有利である。このポリマーとタングステン粒子との比を変化させることにより、タングステン粒子間の平均距離を直接調節することができる。
【００３６】
タングステン粒子は、レーザー合金化によりマグネシウム合金に導入される。このために、アルゴン不活性ガス中で高性能レーザーダイオードを用いて、被加工材を局所的に溶融させる。レーザー出力は１．２ｋＷ〜１．６ｋＷであり、レーザーの供給速度は０．５〜１．０ｍ／ｍｉｎである。アルゴンの使用により、加工中のマグネシウム材料及びタングステンの酸化を阻止する。
【００３７】
特に、レーザー合金化技術を用いれば、マグネシウム合金の被加工材を局所的に保護することが可能になる。例えばステントに関してはいえば、例えば、本発明によるカソード中心を、セグメントリングの長手方向連結用支柱にではなく、ステント構造のセグメントリングの表面に設け、それにより支柱がセグメントリングよりも早く分解するようにすることにより、分解率に局所的に影響することでインプラントの一続きの断片を得ることができる。連結用支柱がより早く溶解するので、すぐに長手方向への柔軟性が大きくなり、セグメントリングの耐荷重力は、依然として維持される。
【００３８】
この粒子は、防食性を付与するだけでなく、硬さを増大させることにより耐摩耗性も増大させる。更に、粒子及びその組成の適切な選択により、ポリマー物質が表面に効果的に結合可能になる。これらのポリマー物質は、一方では腐食阻害効果を有することができ、他方では、１つ又は複数の薬理学的に活性な成分を含有するか又はそれ自体が薬理学的効果を示すことができる。
【００３９】
ポリマーを有する追加のコーティングは、例えば次のように技術的に実施できる。ＰＬＬＡ  Ｌ２１４Ｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を１．６％（ｗ／ｖ）の濃度にしてクロロホルムに溶解させ、ラパマイシンを活性物質として加える。活性成分の含有量は、固形物含有量に対して１５％〜２０％の範囲にあることが好ましい。改質されたマグネシウム合金でできたインプラントを、水中ロボットを使用して溶液中に１秒間浸漬してから引き出し、溶媒を蒸発させるように窒素を含有する空気を吹き付ける。このプロセスを、約５μｍという十分な層厚に到達するまで繰り返す。
【００４０】
これらの実施例は、その他の生体腐食性マグネシウム合金及び粒子組成物にも同様に応用される。
【００４１】
記載した例や実施例の変更形態や変形例が上記の教示に照らして数多く存在できることは当業者には明らかであろう。開示した例及び実施例は単に例示目的で提供されている。その他の代替実施例は、本明細書で開示された特徴の幾つか又はすべてを含み得る。従って、このような変更形態及び代替実施例を本発明の範囲に包含することを意図している。