(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
【化１】
0005911476.tif 000249
（式中、
Lは、-C(R6)2-C(R6)2-であり；
Aは、
【化２】
0005911476.tif 000250
であり；
Bは、
【化３】
0005911476.tif 000251
であり；
-A1--A2-は、-NR7-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR8-、-CR8=N-、-CR8=CR8-、又は-N=N-であり；
A3は、Nであり；
A4は、NR5、又はOであり；
A5は、CR5又はNであり；
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているフェニル環を形成し；
R3及びR4は、それぞれ独立に、(i)水素、又はそれぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、又は(5〜10員)ヘテロアリールであり；或いは(ii)R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成し；
R5は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、又はチオールであり；或いは(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成し；
R19は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、又はチオールであり；
R20は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、 (5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり；
R6の各出現は、独立に、水素、ハロ、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R7は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R8の各出現は、独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、又はチオールであり；
R11の各出現は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；
R12の各出現は、独立に、水素、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり；かつ
R13及びR14の各出現は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とは共に、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができる）。
【請求項２】
Lが、-CH2-CH2-である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(I-A)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
【化４】
0005911476.tif 000252
。
【請求項４】
A4がNR5であり；かつ、R5が、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(iii)R4とR5とが、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R5がH又はCH3である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
0005911476.tif 000253
が、
【化６】
0005911476.tif 000254
であり；
kが、0、1、2、3、又は4であり；
Gの各出現が、独立に、CH又はNであり；かつ
Jが、O、S、NH、又はCH2である、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
R3が、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R4が、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
R5が、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
R11の各出現が、独立に、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
【化７】
0005911476.tif 000255
が、
【化８】
0005911476.tif 000256
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が以下のものである、請求項３記載の化合物：
【化９】
0005911476.tif 000257
。
【請求項１３】
【化１０】
0005911476.tif 000258
が、
【化１１】
0005911476.tif 000259
であり、
R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができ；かつ
mが、0、1、2、3、又は4である、請求項３〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R8が、水素又はメチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が以下のものである、請求項１３記載の化合物：
【化１２】
0005911476.tif 000260
0005911476.tif 000261
。
【請求項１６】
【化１３】
0005911476.tif 000262
が、
【化１４】
0005911476.tif 000263
であり、
R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができ；かつ
mが、0、1、2、3、又は4である、請求項３〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が以下のものである、請求項１６記載の化合物：
【化１５】
0005911476.tif 000264
0005911476.tif 000265
。
【請求項１８】
【化１６】
0005911476.tif 000266
が、
【化１７】
0005911476.tif 000267
であり、
R15の各出現が、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合する炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができ；かつ
mが、0、1、2、3、又は4である、請求項３〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が以下のものである、請求項１８記載の化合物：
【化１８】
0005911476.tif 000268
。
【請求項２０】
Aが、
【化１９】
0005911476.tif 000269
であり；
Bが、
【化２０】
0005911476.tif 000270
であり；
A5がCR5であり；
R3とR4とが、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている環を形成する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２１】
R5がH又はCH3である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が以下のものである、請求項２０記載の化合物：
【化２１】
0005911476.tif 000271
。
【請求項２３】
Aが、
【化２２】
0005911476.tif 000272
であり；
Bが、
【化２３】
0005911476.tif 000273
であり；
式中、各R11が同じでも異なっていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が以下のものである、請求項２３記載の化合物：
【化２４】
0005911476.tif 000274
。
【請求項２５】
式(I-B)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
【化２５】
0005911476.tif 000275
（式中、
Lは、-CH2-CH2-であり；
Dは、
【化２６】
0005911476.tif 000276
であり；
Eは、
【化２７】
0005911476.tif 000277
であり；
Xは、CR26であり；
各Yは、独立にN又はCRであり；
各Zは、独立にN又はCであり；
Qは、独立にN又はCR25であり；
但し、Dは2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし；
Rの各出現は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、又は(5〜10員)ヘテロアリールであり；そのそれぞれは任意に置換されており；
R25は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、又はCH2C(O)NH2であり；そのそれぞれは任意に置換されており；かつ
R26及びR27は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する）。
【請求項２６】
Eが
【化２８】
0005911476.tif 000278
であり；
式中、
Y1がCR21であり；Y2がCR22であり；Y3がCR23であり；かつ、Y4がCR24であり；かつ
R21、R22、R23、及びR24の各出現が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)シクロアルキル、(3〜12員)ヘテロシクリル、(C7-C12)アラルキル、又は(C3-C12)ヘテロアラルキルであり；そのそれぞれが任意に置換されており；かつ
2つの隣接するR21、R22、R23、及びR24が、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができる、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Dが、
【化２９】
0005911476.tif 000279
である、請求項２５又は２６記載の化合物。
【請求項２８】
Dが、
【化３０】
0005911476.tif 000280
である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Eが、
【化３１】
0005911476.tif 000281
である、請求項２５〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が以下のものである、請求項２５記載の化合物：
【化３２】
0005911476.tif 000282
0005911476.tif 000283
。
【請求項３１】
以下のものである化合物、又は医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体：
【化３３】
0005911476.tif 000284
。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
1種以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む、請求項３２又は３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
疾患の1つ以上の症状の治療、予防、又は管理において使用するための、請求項３２〜３４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記疾患がヒトにおいて生じる、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記疾患が中枢神経系(CNS)疾患である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患が代謝性疾患である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記疾患が、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症である、請求項３５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2010年5月26日に出願された米国仮特許出願第61/348,683号及び2010年11月8日に出願された米国仮特許出願第61/411,410号の優先権を主張し、その両方の内容を引用によりその全体として本明細書に組み込む。
【０００２】
（I.分野）
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含む組成物及びその使用方法も本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（II.背景）
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失調症は、原因不明の精神病性疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって示される。特徴的な精神病症状には、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例えば、連想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害、衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(1997))(DSM-IVTM）を参照されたい。
【０００４】
統合失調症は種々の亜型に分類できる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚があり、思考障害、解体した行動、及び感情鈍麻がないことを特徴とする。「破瓜型統合失調症」とも呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻の共存により特徴付けられる。緊張型は、緊張病性昏迷及び蝋屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱により特徴付けられる。鑑別不能型において、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準は満たされていない。
【０００５】
統合失調症の症状は通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状、及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、解体した会話、及び妄想などの、過剰な通常体験を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症、やる気の欠如、喜びを経験することの不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である。認知症状は、持続的注意力の欠如、記憶の低下、及び意思決定の欠陥などの、統合失調症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療するには幾分有効であるが、陰性症状又は認知症状においては有効性が低い。例えば、現行の定型又は非定型の抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者のおよそ40%において陽性症状を治療するのみである。
【０００６】
認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語の学習及び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、及び／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考、緩慢な思考、理解の困難、乏しい集中力、問題解決の障害、乏しい記憶、思考表現の困難、思考と感情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すことがある。
【０００７】
激越は、敵意、激しい興奮、衝動調節不良、緊張、及び協調性欠如を含む、様々な症状を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病により起こされる認知症、並びに卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。65歳以上の高齢者のおよそ5％及び80歳以上の高齢者の最大20％が認知症に罹患していると推定される。これらの罹患者のうち、ほぼ半数は、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。激越した行動は、認知的に障害のない高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有する高齢者によって示される場合もある。
【０００８】
認知症は、顕著な記憶障害を含む、数種の認知機能障害によって特徴付けられ、かつ孤発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない、様々な疾病の原因となる特徴的な性質であることがある。
【０００９】
そのため、種々のCNS疾患の有効な治療が大いに必要とされている。
【００１０】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、21の遺伝子によりコードされた酵素のスーパーファミリーであり、構造及び機能により11種の公知のファミリーに細分される。PDEは、タンパク質のC末端部に触媒ドメインを、N末端部に調節エレメントを有するモジュール酵素である。PDEは、環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシンモノホスフェート(cAMP)及び環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)のホスホジエステル結合を加水分解し、それらを対応するモノホスフェートに変える。cAMP及びcGMPは、広範囲の細胞内プロセスを制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして作用する。例えば、ニューロン中で、cAMP及びcGMPは、環状ヌクレオチド依存性キナーゼを活性化し、シナプス伝達の急性制御並びにニューロンの分化及び生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を活性化する。したがって、PDEは、多種多様な生理学的プロセスの重要な制御因子である。PDEは、生物体全体で差次的に発現し、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、個々の細胞内で高度に区画化されている。そのため、異なるPDEアイソザイムは、独特な生理学的機能を果たすことができる。別個のPDEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は、追加的な治療上の利益、より少ない副作用、又はその両方を与え得る。
【００１１】
PDE-10は、1999年に最初に報告された(Soderlingらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96, 7071-76；Loughneyらの文献、Gene, 1999, 234, 109-17；Fujishigeらの文献、J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45)。相同性スクリーニングは、マウスのPDE-10Aを、PDE-10ファミリーの酵素の最初のメンバーとして明らかにした。ヒトのPDE-10配列は、ラット及びマウスのPDE-10酵素の両方に高度に相同である。PDE-10ファミリーの酵素は、先に同定されたPDEファミリーに比べて、配列相同性の程度が低い。PDE-10は、cAMP(Km=0.26μM）及びcGMP(Km=7.2μM）の両方を加水分解でき、cGMPに対してcAMPより5倍高いVmaxを有する。
【００１２】
PDE-10は、主に脳内で発現され、精巣内にも存在する。PDE-10A mRNA及びタンパク質は脳組織中に豊富にあり、主に線条体の中型有棘神経細胞(MSN)に高レベルで検出され、哺乳類種にわたって保存されている分布である。線条体MSNは、大脳基底核回路への入力を与え、行動の選択及び実行に影響を与え、感覚刺激への望ましくない反応を抑制する。PDE-10Aは、新しい抗精神病薬の開発にとって出現しつつある標的になった。PDE-10Aの阻害剤は、線条体組織中のcAMP及びcGMPのレベルを上昇させることが示され、動物において統合失調症の陽性症状だけでなく陰性症状及び認知症状に対しても効能を示した。PDE-10Aは、糖尿病、肥満、及び代謝症候群などの代謝性疾患の治療にも有用である。
【００１３】
本願のこのセクションにおける文献の引用は、そのような文献が本出願の従来技術であると認めると解釈しないものとする。
【発明の概要】
【００１４】
（III.概要）
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化１】
0005911476.tif 000002
（式中、A、L、及びBは、本明細書中の他の場所に定義される）。該化合物は、CNS疾患及び代謝性疾患などの種々の疾病又は疾患を治療するのに有用である。
【００１５】
本明細書に提供される化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤(類）を含む組成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書に提供される組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分をさらに含み得る。
【００１６】
本明細書に提供される化合物及び組成物を使用する、CNS疾患又は代謝性疾患などの種々の疾患の治療、予防、及び/又は管理、例えば、疾患の1つ以上の症状の治療、予防、及び/又は寛解のための方法も本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、注意欠陥障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。
【００１７】
一実施態様において、統合失調症若しくは関連疾患、例えば限定はされないが、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、及び統合失調型パーソナリティー障害；精神病の要素を有する疾病、例えば限定はされないが、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、及び物質誘発性精神病性障害；認知機能障害、例えば限定はされないが、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、及びパーキンソン病における認知障害；気分障害、例えば限定はされないが、双極性障害；注意欠陥障害、例えば限定はされないが、注意欠陥多動性障害；神経変性疾患、例えば限定はされないが、ハンチントン病；又はうつ病、例えば限定はされないが、大うつ病性障害、単極性うつ、及び治療抵抗性うつ病を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物など、例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中の他の場所に提供される疾患（例えば、CNS疾患又は代謝性疾患）を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、とりわけ、哺乳動物など、例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中の他の場所に提供される疾患（例えば、CNS疾患又は代謝性疾患）に関連する1つ以上の症状を、治療、予防、及び/又は寛解させる方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物をPDE酵素と接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物を、中枢神経系に発現されるPDE酵素と接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物をPDE-10Aと接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。例示的な実施態様において、該細胞は、例えば、MSN細胞、神経細胞、又はグリア細胞などの脳細胞である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（IV.詳細な説明）
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１９】
（A.定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」、並びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形及び単数形の指示対象を含む。
【００２０】
本明細書では、特記されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキルは、1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1〜12個(C1-12)、1〜10個(C1-10)、若しくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全異性形態、例えば、n-プロピル、イソプロピルを含む)、ブチル(全異性形態、例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルを含む)、ペンチル(全異性形態を含む)、及びヘキシル(全異性形態を含む)があるが、これらに限定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキルは、1つ以上のハロにより任意に置換されている。
【００２１】
本明細書では、特記されない限り、「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施態様において1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。アルケニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルケニル」という用語は、当業者に理解されるとおり、「シス」及び「トランス」配置、又は代わりに「E」及び「Z」配置を有する基も包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、アルケニルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルケニルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２２】
本明細書では、特記されない限り、「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施態様において1〜5個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。特定の実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-CCH)及びプロパルギル(-CH2CCH)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキニルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２３】
本明細書では、特記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、環式の完全又は部分飽和の橋架け及び／又は非橋架け炭化水素基又は環系を意味し、1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜7個(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、シクロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２４】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、記述された数の炭素原子並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1個以上、一実施態様において、1〜3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可)O及びNは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてよい。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可）S及びSiは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置(例えば、内部又は末端位置)に配置されていてもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3があるが、これらに限定されない。例えば、-CH2-NH-O-CH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、2個までのヘテロ原子が連続していてもよい。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２５】
本明細書では、特記されない限り、「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上、一実施態様において、1〜3個のO原子からなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであって、少なくとも1個のO原子が、アルコキシル又はアルコキシ基が分子の残りの部分に結合している位置にあるものを意味する。アルコキシルの例には、-O-CH3、-O-CF3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2、及び-O-CH2-CH2-O-CH3があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、アルコキシルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルコキシルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２６】
本明細書では、特記されない限り、「アミノアルキル」又は「アルキルアミノ」という用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上、一実施態様において、1〜3個のN原子からなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであって、少なくとも1個のN原子が、アミノアルキル又はアルキルアミノ基が分子の残りの部分に結合している位置にあるものを意味する。アミノアルキルの例には、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、-NH-CH2-CH2-NH-CH3、及び-NH-CH2-CH2-N(CH3)2があるがこれらに限定されない。一実施態様において、アミノアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アミノアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
【００２７】
本明細書では、特記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香族炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。特定の実施態様において、アリールは、6〜20個、6〜15個、又は6〜10個の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、アリールは、二環式、三環式、又は四環式炭素環であって、該環の1個が芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であるものも意味し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、若しくはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。特定の実施態様において、アリールは、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少なくとも1個は芳香族であり、該環(複数可)の1個以上は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含み、飽和でも部分不飽和でもよい。特定の実施態様において、アリールは、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基により任意に置換されている。
【００２８】
本明細書では、特記されない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。アラルキルの例にはベンジルがあるが、これに限定されない。特定の実施態様において、アルキルとアリールは両方とも、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。特定の実施態様において、アルキルとヘテロアリールは両方とも、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の芳香環を含む、任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。一実施態様において、ヘテロアリール基のそれぞれの環は、1個若しくは2個のO原子、1個若しくは2個のS原子、及び／又は1〜4個のN原子を含むことができ、但し、それぞれの環中のヘテロ原子の総数が4以下であり、それぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環であって、該環の1個が、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく、かつ炭素環式であるか、又はO、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい環も意味する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の非芳香族の飽和又は部分的に飽和の環を含む、任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、縮合又は橋架け環系を含み得る単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であって、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、環炭素原子がオキソにより任意に置換されていてもよく、かついくつかの環が部分若しくは完全飽和、又は芳香族であってもよい環系である。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてもよい。例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環が1個以上のOを含むとき、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキシル」と呼ぶこともできる。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書では、特記されない限り、「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００３３】
本明細書では、特記されない限り、「水素」という用語は、プロトン(1H)、重水素(2H)、三重水素(3H)、及び／又はそれらの混合物を包含する。本明細書に記載される化合物において、水素によって占められる1つ以上の位置は、重水素及び／又は三重水素が濃縮されていてもよい。同位体が濃縮されたそのような類似体は、市販源から得られる好適な同位体標識出発材料から調製できるか、又は公知の文献手順を用いても調製できる。
【００３４】
本明細書では、特記されない限り、「任意に置換されている」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルなどの基が、例えば、(a)それぞれ1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、オキソ(=O)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素;(ii)それぞれ1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RbとRcとは、それらが結合しているN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1により任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）から独立に選択される1つ以上の置換基により置換され得ることを意味するものとする。本明細書では、特記されない限り、置換することのできる基は全て「任意に置換されている」。
【００３５】
一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ；並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；或いは(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原子と共に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）からなる群からから独立に選択される。
【００３６】
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性の酸から；又は無機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る非毒性の塩基から調製される塩を意味する。一実施態様において、好適な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸があるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書では、特記されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供される化合物又はその塩であって、非共有結合の分子間力により結合した化学量論又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００３８】
本明細書は、特記されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供される鏡像異性体的／立体異性体的に純粋な化合物及び鏡像異性体的／立体異性体的に濃縮された化合物の全てを包含する。
【００３９】
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の1個の立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心を2個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約20重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約90重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約10重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約95重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約5重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約97重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約3重量％未満のその化合物の他の立体異性体、又は約99重量％を超えるその化合物の1個の立体異性体及び約1重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００４０】
本明細書では、特に指示されない限り、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、約55重量％を超えるある化合物の1個の立体異性体、約60重量％を超えるある化合物の1個の立体異性体、約70重量％を超える、又は約80重量％を超えるある化合物の1個の立体異性体を含む組成物を意味する。
【００４１】
本明細書では、特に指示されない限り、「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性体的に濃縮された」という用語は、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に濃縮された組成物を意味する。
【００４２】
特定の実施態様において、本明細書では、特明されない限り、「光学活性のある」及び「鏡像異性体的に活性のある」とは、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上の鏡像体過剰率を有する分子の集まりを意味する。特定の実施態様において、化合物は、検討されるラセミ化合物の総重量に基づき、約95％以上の所望の鏡像異性体及び約5％以下のあまり好ましくない鏡像異性体を含む。
【００４３】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、キラル中心(複数可)の周りの分子の絶対配置を示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左すなわち反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右すなわち時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転の印である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSとは関連しない。
【００４４】
本明細書では、特に指示されない限り、「約(about)」又は「およそ(approximately)」という用語は、当業者により決定される特定の値についての許容し得る誤差を意味し、これは、部分的には、その値の測定方法又は決定方法によって決まる。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００４５】
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、それぞれの構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、また、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／危険比に見合うものであるという意味において「医薬として許容し得る」ものである。「レミントン：製薬の科学及び実務(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版, Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2005)；「医薬賦形剤の手引き(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」(第5版, Roweら編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005)；並びに「医薬添加剤の手引き(Handbook of Pharmaceutical Additives)」(第3版, Ash及びAsh編, Gower Publishing Company：2007)；「医薬の予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」(第2版, Gibson編, CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009)を参照されたい。
【００４６】
本明細書では、特記されない限り、「有効成分」及び「活性物質」という用語は、病態、疾患、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防し、又は寛解させるために、単独又は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を意味する。本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性異性体であり得る。
【００４７】
本明細書では、特記されない限り、「薬物」及び「治療剤」という用語は、病態、疾患、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防、管理し、又は寛解させるために対象に投与される化合物、又はその医薬組成物を意味する。
【００４８】
本明細書では、特に指示されない限り、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは疾患に関連する1つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。特定の実施態様において、該用語は、そのような疾病又は疾患を有する対象への1種以上の予防剤又は治療剤の投与によってもたらされる、疾病又は疾患の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、他の追加的な活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発症後の、本明細書で提供される化合物の投与を意味する。
【００４９】
本明細書では、特に指示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防(prevention)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1以上の症状の発症、再発、若しくは拡大の予防を意味する。特定の実施態様において、該用語は、他の追加的な活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供される疾病又は疾患のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は該化合物の投与を意味する。該用語は、特定の疾病の症状の阻害又は軽減を包含する。特に疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様における予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」という用語は、「予防的治療」という用語と互換的に用いることができる。
【００５０】
本明細書では、特記されない限り、「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、及び「管理(management)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以上の症状の進行、拡大、若しくは悪化の予防又は緩徐化を意味する。多くの場合、予防剤及び／又は治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾病又は疾患の治癒をもたらさない。この点で、「管理」という用語は、該疾病の再発を予防又は最小化するための、特定の疾病に既に罹患したことがある患者の治療を包含する。
【００５１】
本明細書では、特記されない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の「寛解」は、該組成物の投与を原因とし得る、又は該組成物の投与に関連し得る、永続的でも一時的でもよく、持続的でも一過性でもよい減弱を意味する。
【００５２】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病若しくは疾患の治療若しくは管理において治療的利益を与えるのに十分な量、又は該疾病若しくは疾患に関連する1つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有効な量は、該疾病又は疾患の治療又は管理において治療的利益を与える、単独又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を改善する量、疾病若しくは疾患の症状若しくは原因を低減若しくは回避する量、又は別の治療剤の治療効能を増強する量を包含することができる。
【００５３】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、該疾病の予防において予防的利益を与える、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を改善する量、又は別の予防剤の予防効能を増強する量を包含することができる。
【００５４】
本明細書では、特記されない限り、「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様において、対象はヒトである。
【００５５】
本明細書では、特記されない限り、「神経疾患」という用語は、哺乳動物の中枢神経系又は末梢神経系の任意の病態を意味する。「神経疾患」という用語は、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症)、神経精神病(例えば、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安神経症)、並びに情動障害(例えば、うつ病及び注意欠陥障害)を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、MLS(小脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、うつ病（例えば、大うつ病性障害、気分変調症、及び双極性うつ障害）、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経疾患」には、該疾患に関連する任意の病態も含まれる。例えば、神経変性疾患障害を治療する方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び／又は認知喪失を治療する方法を含む。例示的な方法であれば、神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療又は予防も含むだろう。
【００５６】
本明細書では、特記されない限り、「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「物質乱用」、「不安神経症」、「摂食障害」、「片頭痛」という用語、及び本明細書中の他の場所に記載されている他のCNS疾患は、当技術分野におけるその認知された意味と一致するように本明細書で用いられる。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(1997))(DSM-IVTM）を参照されたい。
【００５７】
本明細書では、特記されない限り、「情動障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性状態、及び躁状態などを含む。「注意欠陥障害」(ADD)及び「多動性を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、又は注意欠陥多動性障害(AD/HD)は、「精神失調の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997) (DSM-IVTM)に見られる、認知された意味に従って、本明細書で使用される。
【００５８】
本明細書では、特記されない限り、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、及び治療抵抗性うつ病を含むがこれらに限定されない、全ての形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書では、「単極性うつ病」及び「大うつ病」と互換的に用いられる。「うつ病」には、全ての形態の疲労(例えば、慢性疲労症候群)及び認知障害などの、うつ病に関連することが多い任意の病態も含まれ得る。
【００５９】
本明細書では、特記されない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体験を意味する。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての範疇の疼痛を意味し、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性痛(有害刺激に対する正常な神経応答)及び神経因性疼痛(明確な有害入力がないことが多い、損傷を受けた又は変化を受けた感覚経路の異常な応答)；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛及び急性疼痛；例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症度に関して分類される疼痛；並びに疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経因性疼痛が含まれる(例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、「ハリソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」、93〜98ページ(Wilsonら編, 第12版, 1991年)；Williamsらの文献(J.of Med.Chem. 42：1481-1485(1999))を参照されたい)。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏を含むことも意図される。さらに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛、すなわち、神経因性疼痛の臨床的特徴と、可能性のある一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経系の任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛状態を含む。
【００６０】
本明細書では、特記されない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及び様々な他の症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みを特徴とする慢性病態を意味する。かつて、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
【００６１】
本明細書では、特記されない限り、「過体重」及び「肥満」は、ボディマス指数(BMI)により測定できる理想体重を超える（例えば、理想の体脂肪を超える）18才以上の成人を意味し、ボディマス指数は、総体脂肪と、過体重又は肥満の状態の結果としての疾病による早期の死又は障害を患う相対リスクに一般的に相関する。BMIは、キログラムで表した体重を、メートルで表した身長の二乗で割って(kg/m2)、或いは、ポンドで表した体重に703をかけ、インチで表した身長の二乗で割って(lbs×703/in2)計算される。過体重の個体は、典型的には、BMIが約25〜約29であり、肥満の個体は、典型的には、BMIが約30以上である(例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, D.C., U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998を参照されたい)。過剰な体重、過剰な体脂肪、及び肥満を示す他の手段には、体脂肪の直接測定及び/又はウエスト対ヒップの比の測定がある。
【００６２】
本明細書では、特記されない限り、「代謝症候群」という用語は、当分野での通常の意味に従って使用される。アメリカ心臓協会は、代謝症候群を、下記の症状の少なくとも3つ以上を持つものとして特徴付けている：1)腹囲の増加[男性の場合＞102 cm(40インチ)；女性の場合＞88 cm(35インチ);2)トリグリセリドの増加[≧150 mg/dL(＞1.695 mmol/L)又はトリグリセリド増加に対する薬物治療];3)HDLコレステロールの減少[男性の場合＜40 mg/dL(1.036 mmol/L);女性の場合＜50 mg/dL(1.295 mmol/L);又はHDL-C減少に対する薬物治療];4)高血圧[≧130/85 mmHg又は高血圧に対する薬物治療];及び5)高空腹時血糖[≧110 mg/dL又は高血糖に対する薬物治療]。世界保健機関によると、代謝症候群には、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、又はインスリン抵抗性に加えて、下記の症状の2つ以上がある個体が含まれる：1)高血圧[≧160/90 mmHg];2)高脂血症[トリグリセリド濃度≧150 mg/dL(1.695 mmol/L)及び／又はHDLコレステロール、男性の場合＜35 mg/dL(0.9 mmol/L)及び女性の場合39 mg/dL(1.0 mmol/L)];3)中心性肥満[ウエスト対ヒップ比、男性の場合＞0.90及び女性の場合＞0.85及び／又はBMI＞30 kg/m2];及び4)ミクロアルブミン尿症[尿中アルブミン排泄速度≧20 μg/分又はアルブミン対クレアチニン比≧20 mg/kg)。
【００６３】
（B.化合物）
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化２】
0005911476.tif 000003
（式中、
Lは、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)2-、-C(R6)2-N(R10)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-S-、-S-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、又は-(CH2)u-であり；
Aは、
【化３】
0005911476.tif 000004
であり；
Bは、
【化４】
0005911476.tif 000005
であり；
-A1--A2-は、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR8-、-CR8=N-、-CR8=CR8-、又は-N=N-であり；
A3は、N又はCR9であり；
A4は、NR5、O、又はSであり；
A5は、CR5又はNであり；
A6は、N又はCR5であり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；或いは(iii)R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成し；
R3及びR4は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；或いは(iii)R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成し；
R5は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；或いは(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成し；
R19は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；
R20は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルであり；
R6の各出現は、独立に、水素、ハロ、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R7は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R8の各出現は、独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり；
R9は、水素、シアノ、ハロ、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキル、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルコキシルであり；
R10は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり；
R11の各出現は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；
R12の各出現は、独立に、水素、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり；
R13及びR14の各出現は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とは共に、3〜10員環を形成することができ；かつ
uは、2又は3であり；かつ
p及びqは、それぞれ独立に、0、1、又は2であるが、p及びqの一方が0である場合、他方が1又は2であることを条件とする）。
【００６４】
一実施態様において、Lは、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)2-、-C(R6)2-N(R10)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-S-、又は-S-である。
【００６５】
一実施態様において、Lは-C(R6)2-C(R6)2-である。一実施態様において、Lは-C(R6)=C(R6)-である。一実施態様において、Lは-N(R10)-C(R6)2-である。一実施態様において、Lは-O-C(R6)2-である。一実施態様において、Lは-C(R6)2-N(R10)-である。一実施態様において、Lは-C(R6)2-O-である。一実施態様において、Lは-C(R6)2-S-である。一実施態様において、Lは-S-である。
【００６６】
一実施態様において、Lは-(CH2)p-S-(CH2)q-、-CH=CH-、又は-(CH2)u-である。一実施態様において、Lは-(CH2)p-S-(CH2)q-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-である。一実施態様において、Lは-(CH2)u-である。
【００６７】
一実施態様において、Aは
【化５】
0005911476.tif 000006
である。
【００６８】
一実施態様において、Aは
【化６】
0005911476.tif 000007
である。
【００６９】
一実施態様において、-A1--A2-は-NR7-C(=O)-である。一実施態様において、-A1--A2-は-C(=O)-NR7-である。一実施態様において、-A1--A2-は-O-C(=O)-である。一実施態様において、-A1--A2-は-C(=O)-O-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=CR8-である。一実施態様において、-A1--A2-は-CR8=N-である。一実施態様において、-A1--A2-は-CR8=CR8-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=N-である。
【００７０】
一実施態様において、A3はNである。一実施態様において、A3はCR9である。
【００７１】
一実施態様において、A4はNR5である。一実施態様において、A4はOである。一実施態様において、A4はSである。
【００７２】
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、A5はCR5である。
【００７３】
一実施態様において、A6はNである。一実施態様において、A6はCR5である。
【００７４】
一実施態様において、R1は水素である。一実施態様において、R1はシアノである。一実施態様において、R1はハロである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R1は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R1は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００７５】
一実施態様において、R2は水素である。一実施態様において、R2はシアノである。一実施態様において、R2はハロである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R2は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R2は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R2は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００７６】
一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている非芳香族環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員環を形成する(これは、隣接する6員環にさらに縮合して9員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている6員環を形成する(これは、隣接する6員環にさらに縮合して10員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員環を形成する(これは、隣接する6員環にさらに縮合して13員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている10員環を形成する(これは、隣接する6員環にさらに縮合して14員縮合環系を形成する)。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリミジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピラジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾチオフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾフラニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているインドリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾイミダゾリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾオキサゾリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾチアゾリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているチエノピリジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフロピリジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピロロピリジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているナフチル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキノキサリニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキナゾリニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシンノリニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているナフチリジニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキノリニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員ヘテロアリール環(例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラン、及びチオフェン)を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、O、S、及びNからなる群から選択される1つ以上の(一実施態様において、1、2、3、又は4つの)追加のヘテロ原子を有する任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ原子が全くない任意に置換されている環を形成する。
【００７７】
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3はシアノである。一実施態様において、R3はハロである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R3は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R3は、1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００７８】
一実施態様において、R3は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルである。
【００７９】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4はシアノである。一実施態様において、R4はハロである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R4は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R4は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R4は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００８０】
一実施態様において、R4は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルである。
【００８１】
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている6員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている10員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリミジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピラジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾチオフェニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾフラニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているインドリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾイミダゾリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾオキサゾリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾチアゾリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているチエノピリジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフロピリジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピロロピリジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているナフチル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキノキサリニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、��意に置換されているキナゾリニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシンノリニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているナフチリジニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているキノリニル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリル環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている6員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている10員非芳香族環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の9員環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の10員環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、O、S、及びNからなる群から選択される1つ以上の(一実施態様において、1、2、3、又は4つの)追加のヘテロ原子を有する任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ原子が全くない任意に置換されている環を形成する。
【００８２】
一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R5はシアノである。一実施態様において、R5はハロである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R5は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R5は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R5は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００８３】
一実施態様において、R5は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルである。
【００８４】
一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている6員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている10員環を形成する(これは、隣接する5員環又は6員環にさらに縮合する)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている非芳香族環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている部分的に飽和の環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、O、S、及びNからなる群から選択される1つ以上の（一実施態様において、1、2、3又は4つの）追加のヘテロ原子を有する任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ原子が全くない任意に置換されている環を形成する。
【００８５】
一実施態様において、R19は水素である。一実施態様において、R19はシアノである。一実施態様において、R19はハロである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R19は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R19は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R19は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００８６】
一実施態様において、R20は水素である。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R20は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R20は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R20は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００８７】
一実施態様において、R6は水素である。一実施態様において、R6はハロである。一実施態様において、R6は、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。
【００８８】
一実施態様において、R7は水素である。一実施態様において、R7は、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。
【００８９】
一実施態様において、R8は水素である。一実施態様において、R8はシアノである。一実施態様において、R8はハロである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C2-C10)アルケニルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)アルコキシルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)アミノアルキルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R8は、任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているヒドロキシルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているアミノである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているイミノである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているアミドである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているカルボニルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているチオールである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているスルフィニルである。一実施態様において、R8は、任意に置換されているスルホニルである。一実施態様において、R8は1つ以上のR11により任意に置換されている。
【００９０】
一実施態様において、R9は水素である。一実施態様において、R9はシアノである。一実施態様において、R9はハロである。一実施態様において、R9は、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R9は、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルコキシルである。
【００９１】
一実施態様において、R10は水素である。一実施態様において、R10は、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。
【００９２】
一実施態様において、R11は水素である。一実施態様において、R11はハロゲンである。一実施態様において、R11はシアノである。一実施態様において、R11は=Oである。一実施態様において、R11は-OR13である。一実施態様において、R11は-NR13R14である。一実施態様において、R11は-N(R13)C(O)R14である。一実施態様において、R11は-C(O)NR13R14である。一実施態様において、R11は-C(O)R13である。一実施態様において、R11は-C(O)OR13である。一実施態様において、R11は-OC(O)R13である。一実施態様において、R11は-SR13である。一実施態様において、R11は-S(O)R13である。一実施態様において、R11は-S(O)2R13である。一実施態様において、R11は-S(O)2NR13R14である。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキルである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R11は、1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルである。
【００９３】
一実施態様において、R12は水素である。一実施態様において、R12は、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R12は、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキルである。一実施態様において、R12はハロゲンである。一実施態様において、R12はシアノである。一実施態様において、R12は=Oである。一実施態様において、R12は-OR13である。一実施態様において、R12は-NR13R14である。一実施態様において、R12は-N(R13)C(O)R14である。一実施態様において、R12は-C(O)NR13R14である。一実施態様において、R12は-C(O)R13である。一実施態様において、R12は-C(O)OR13である。一実施態様において、R12は-OC(O)R13である。一実施態様において、R12は-SR13である。一実施態様において、R12は-S(O)R13である。一実施態様において、R12は-S(O)2R13である。一実施態様において、R12は-S(O)2NR13R14である。
【００９４】
一実施態様において、R13は水素である。一実施態様において、R13は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R13は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R13は(C3-C6)シクロアルキルである。一実施態様において、R13は(C7-C10)アラルキルである。一実施態様において、R13は(C3-C12)ヘテロアラルキルである。一実施態様において、R13は(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R13は(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R13は(3〜12員)ヘテロシクリルである。
【００９５】
一実施態様において、R14は水素である。一実施態様において、R14は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R14は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R14は(C3-C6)シクロアルキルである。一実施態様において、R14は(C7-C10)アラルキルである。一実施態様において、R14は(C3-C12)ヘテロアラルキルである。一実施態様において、R14は(6〜10員)アリールである。一実施態様において、R14は(5〜10員)ヘテロアリールである。一実施態様において、R14は(3〜12員)ヘテロシクリルである。
【００９６】
一実施態様において、R13とR14とは共に3員〜10員の環を形成する。
【００９７】
一実施態様において、uは2である。一実施態様において、uは3である。
【００９８】
一実施態様において、pは0である。一実施態様において、pは1である。一実施態様において、pは2である。一実施態様において、qは0である。一実施態様において、qは1である。一実施態様において、qは2である。一実施態様において、pは0であり、qは1又は2である。一実施態様において、qは0であり、pは1又は2である。
【００９９】
A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R19、R20、A1、A2、A3、A4、A5、A6、u、p、及びqの組み合わせのいずれも、本開示により包含され、本明細書において具体的に提供される。
【０１００】
一実施態様において、Lは-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-、又は-S-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-である。一実施態様において、Lは-O-CH2-である。一実施態様において、Lは-NH-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-O-である。一実施態様において、Lは-CH2-NH-である。一実施態様において、Lは-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-S-である。
【０１０１】
一実施態様において、Aが
【化７】
0005911476.tif 000008
である（式中、R1、R2、A1、及びA2は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１０２】
一実施態様において、Bが
【化８】
0005911476.tif 000009
である（式中、R3、R4、及びA4は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１０３】
一実施態様において、式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供され、
【化９】
0005911476.tif 000010
式中、R1、R2、R3、R4、A1、A2、A4、及びLは本明細書中で別の場所に定義されている。
【０１０４】
一実施態様において、Lは-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、A1--A2は、Aが、R1、R2、及びR8から選択される1つ以上の置換基（複数可）により任意に置換されているピリジンであるようにCR8=CR8であり、Aが、R1、R2、及びR8から選択される1つ以上の置換基（複数可）により任意に置換されているピリミジンであるようにCR8=Nであり、又はAが、R1、R2、及びR8から選択される1つ以上の置換基（複数可）により任意に置換されているピラジンであるようにN=CR8である（式中、R1、R2、及びR8は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Aは、1つ以上のメチル、エチル、CF3、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、カルボキサミド、イミダゾリル、又はピリジルにより任意に置換されているピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり；或いは2つの隣接する置換基が、それらが結合している原子と共に、5員環又は6員環を形成する。一実施態様において、Aは任意に置換されているキノキサリン-2(1H)-オンである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル又はピリジルである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつR5は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルであり；或いは(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリール(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、若しくはキノリン)を形成する。一実施態様において、Aは任意に置換されているピリジルである。一実施態様において、Aは、任意に置換されているピリミジルである。一実施態様において、Aは、任意に置換されているピリダジニルである。一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、CF3、メトキシ、エトキシ、OCF3、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルにより任意に置換されている。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化１０】
0005911476.tif 000011
。
【０１０５】
一実施態様において、A4はNR5である。一実施態様において、R5は、H又はCH3である。一実施態様において、A4は、NH又はNCH3である。
【０１０６】
一実施態様において、A6は、CH又はNである。
【０１０７】
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3は、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、又はシアノである。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているメチル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、又はベンゾジオキソリルである。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているメチル、フェニル、又はピリジルである。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１０８】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4は、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、又はシアノである。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているメチル、フェニル、又はピリジルである。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているメチル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、又はベンゾジオキソリルである。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１０９】
一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、キノリニル、又はベンゾジオキソリル環を形成する。
【０１１０】
一実施態様において、R8の各出現は、独立に、水素、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、CH3、OCH3、CF3、又はOCF3である。一実施態様において、R8の各出現は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、CH3、又はCF3である。一実施態様において、R8の各出現は、独立に、水素又はCH3である。一実施態様において、R8は水素である。
【０１１１】
一実施態様において、R11の各出現は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、CH3、OCH3、CF3、OCF3、OH、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、又はフェニルである。
【０１１２】
一実施態様において、Bは、下記からなる群から選択される：
【化１１】
0005911476.tif 000012
（式中、R3、R4、R5、R11、及びA4は、本明細書中で別な場所に定義されており；kは、0、1、2、3、又は4であり；Gの各出現は、独立に、CH又はNであり；かつ、Jは、O、S、NH、又はCH2である）。
【０１１３】
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、R3は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
【０１１４】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、R4は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
【０１１５】
一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R5は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、R5は、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
【０１１６】
一実施態様において、R11は水素である。一実施態様において、R11は、それぞれ1つ以上のR12により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、A4は、O、S、NH、又はNR5である。一実施態様において、R11の各出現は、独立に、(i)水素；又は(ii)それぞれ1つ以上のR12により任意に置換されているアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである。
【０１１７】
一実施態様において、Bは
【化１２】
0005911476.tif 000013
である。
【０１１８】
一実施態様において、Lが-CH2-CH2-である式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１１９】
一実施態様において、A4がNR5である式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１２０】
一実施態様において、A4がNR5であり、かつLが-CH2-CH2-である式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１２１】
一実施態様において、-A1--A2-は-NR7-C(O)-である。一実施態様において、-A1--A2-は-C(O)-NR7-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=CH-である。一実施態様において、-A1--A2-は-CH=N-である。一実施態様において、-A1--A2-は-CH=CH-である。一実施態様において、-A1--A2-は-N=N-である。一実施態様において、R7は水素である。一実施態様において、R7はメチルである。一実施態様において、R7はアルキルである。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているピリジル環を形成する。
【０１２２】
一実施態様において、R1とR2とが、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する式(I)若しくは(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Aは、任意に置換されているピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン又はピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンである。一実施態様において、Aは、それぞれ任意に置換されているピリド[2,3-b]ピラジン、ピリド[3,4-b]ピラジン、又はナフチリジニルである。一実施態様において、Aは、それぞれ任意に置換されているピリジルピリミジル又はナフチリジニルである。一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、又はCF3により任意に置換されている。一実施態様において、Lは-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル又はピリジル(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、若しくはCF3により任意に置換されている)である。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリール(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、若しくはキノリン)を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化１３】
0005911476.tif 000014
。
【０１２３】
一実施態様において、
【化１４】
0005911476.tif 000015
が、
【化１５】
0005911476.tif 000016
である（式中、R8は本明細書中で他の場所に定義されており；R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は、本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは0、1、2、3、又は4である）式(I)若しくは(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8は、水素又はメチルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Lは、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、又は-S-である。一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシル)、フェニル、ピリジル、フラニル、又はチエニル(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、若しくはCF3により任意に置換されている)である。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又はベンゾジオキソリル環であり、一実施態様において、それぞれ1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員環又は6員環を形成する。一実施態様において、A4は、O又はSである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化１６】
0005911476.tif 000017
0005911476.tif 000018
0005911476.tif 000019
0005911476.tif 000020
。
【０１２４】
一実施態様において、
【化１７】
0005911476.tif 000021
が、
【化１８】
0005911476.tif 000022
である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは0、1、2、3、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8は、水素又はメチルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノリニルである。一実施態様において、Aは、任意に置換されているフェナントロリニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル、ピリジル、フラニル、又はチエニルである(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、又はCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、又はキノリンであり、一実施態様において、それぞれ1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3により任意に置換されている)。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化１９】
0005911476.tif 000023
。
【０１２５】
一実施態様において、
【化２０】
0005911476.tif 000024
が、
【化２１】
0005911476.tif 000025
である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは0、1、2、3、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8は、水素又はメチルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aは、1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキナゾリニルである。一実施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル、ピリジル、フラニル、又はチエニルである(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、又はCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、又はキノリンであり、一実施態様において、それぞれに1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3より任意に置換されている)。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているヘテロシクリル環(例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン)を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化２２】
0005911476.tif 000026
。
【０１２６】
一実施態様において、
【化２３】
0005911476.tif 000027
が、
【化２４】
0005911476.tif 000028
である（式中、A2は、NH、NCH3、又はOであり；R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは、0、1、2、3、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、各R15は、独立に、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3である。一実施態様において、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニルを形成する。一実施態様において、R3は、任意に置換されているフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、ナフチル、又はキノリニルである(例えば、1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、CF3、又はフェニルにより任意に置換されている)。一実施態様において、R4はHである。一実施態様において、R4はフェニルである。一実施態様において、A4はNR5であり、かつ、R5は、水素又はメチルである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、又はキノリンであり、一実施態様において、それぞれ1つ以上のF、Cl、Br、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、OH、OCH3、CF3、又はOCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、A4は、O又はSである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化２５】
0005911476.tif 000029
0005911476.tif 000030
0005911476.tif 000031
。
【０１２７】
一実施態様において、Aが
【化２６】
0005911476.tif 000032
である（式中、R1、R2、A1、及びA2は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Aは、任意に置換されているフェニル又はナフチルである。一実施態様において、Aは、任意に置換されているイソキノリニルである。一実施態様において、Aは、任意に置換されているイソキノリン-1(2H)-オニルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Bは任意に置換されているフェニルイミダゾリルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化２７】
0005911476.tif 000033
。
【０１２８】
一実施態様において、Bが
【化２８】
0005911476.tif 000034
である（式中、R3、R4、及びA5は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R3はフェニルであり、かつ、R4はHである。一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R3はHであり、かつ、R4はピリジルである。一実施態様において、具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化２９】
0005911476.tif 000035
。
【０１２９】
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員又は10員ヘテロアリール環を形成する(すなわち、Bは、任意に置換されている12員〜13員ヘテロアリールである)。
【０１３０】
一実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１３１】
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１３２】
一実施態様において、Bが
【化３０】
0005911476.tif 000036
である（式中、R3、R4、及びA5は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１３３】
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている9員又は10員ヘテロアリール環を形成する(すなわち、Bは、任意に置換されている12員〜13員ヘテロアリールである)。
【０１３４】
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H又はCH3である。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている環を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。一実施態様において、Aは、任意に置換されている6員環〜10員環(例えば、キノキサリニル又はキノリニル)を形成する(任意の置換基の例は、本明細書中の他の場所に与えられている)。具体的な例には下記があるが、これに限定されない：
【化３１】
0005911476.tif 000037
。
【０１３５】
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H、ハロ、CH3、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、又はヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル)である。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニル環を形成する。一実施態様において、Aは、任意に置換されている6員環〜10員環(例えば、ピリミジニル、ピリジルピリミジル、キノキサリニル、又はキノリニル)を形成する（任意の置換基の例は、本明細書中の他の場所に与えられている)。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化３２】
0005911476.tif 000038
。
【０１３６】
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H又はCH3である。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、9員又は10員ヘテロアリール環(例えば、1、2、又は3個の窒素環原子を有する9員又は10員ヘテロアリール環)を形成する。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、少なくとも2個の窒素環原子(例えば、2、3、又は4個の窒素環原子)を有する10員ヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Lは、-O-CH2-又は-CH2-O-である。一実施態様において、Aは、任意に置換されている6員〜10員のヘテロアリール環である。一実施態様において、Aは、それぞれ任意に(例えば、1つ以上のハロ、例えば、F、Cl、若しくはBr、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、OCF3、若しくはヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルにより)置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジルピリミジル、キナゾリニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジニル、ジヒドロ-ナフチリジノニル、テトラヒドロ-ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。一実施態様において、Aは、それぞれ1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化３３】
0005911476.tif 000039
0005911476.tif 000040
0005911476.tif 000041
。
【０１３７】
一実施態様において、A5はCR5である。一実施態様において、R5は、H、ハロ、CH3、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、又はヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル)である。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、9員又は10員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環(例えば、1個以上のN、O、及び／又はSなどの1、2、3、又は4個のヘテロ原子を有する9員環又は10員環)を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定さない：
【化３４】
0005911476.tif 000042
。
【０１３８】
一実施態様において、Bが
【化３５】
0005911476.tif 000043
である（式中、R11の各出現は同じでも異なっていてもよく、本明細書中で他の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R11の2つの隣接する出現は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている5員又は6員のアリール又はヘテロアリールを形成する(例えば、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピラジニル環であり、一実施態様において、1つ以上のF、Cl、シアノ、メチル、OCH3、CF3、又はOCF3により任意に置換されている)。一実施態様において、R11の他の2つの出現は、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、又はメチルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aは、任意に置換されている6員〜10員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環である。一実施態様において、Aは、任意に置換されている10員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環である。一実施態様において、Aは、それぞれ(例えば、1つ以上のハロ、例えば、F、Cl、若しくはBr、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により)任意に置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジルピリミジル、キナゾリニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジニル、ジヒドロ-ナフチリジノニル、テトラヒドロ-ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。一実施態様において、Aは、それぞれ1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化３６】
0005911476.tif 000044
。
【０１３９】
一実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R4は、水素又はメチルである。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１４０】
一実施態様において、A5はNである。一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１４１】
一実施態様において、A5は、N又はCHである。一実施態様において、A5はCHである。一実施態様において、R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているピリジル環を形成する。
【０１４２】
一実施態様において、Bが
【化３７】
0005911476.tif 000045
である（式中、R3、R4、及びA6は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Bは任意に置換されているピリジル(例えば、フェニルにより任意に置換されているピリジル)である。一実施態様において、Bは、任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又はフェナントロリニルである。一実施態様において、Aは、それぞれ1つ以上のハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、シアノ、メチル、エチル、CF3、OCH3、又はOCF3により任意に置換されているキノキサリニル、キノリニル、又はナフチリジニルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化３８】
0005911476.tif 000046
。
【０１４３】
一実施態様において、A6はCHである。一実施態様において、A6はNである。一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１４４】
一実施態様において、Bが
【化３９】
0005911476.tif 000047
である（式中、A、L、R3、R4、及びR5は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキナゾリン-4(3H)-オニルである。一実施態様において、Bは、フェニルにより置換されているチエニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化４０】
0005911476.tif 000048
。
【０１４５】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１４６】
一実施態様において、Bが
【化４１】
0005911476.tif 000049
である（式中、R3、R4、及びR19は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Bはフェニルイミダゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキナゾリン-4(3H)-オニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化４２】
0005911476.tif 000050
。
【０１４７】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、R19は水素である。
【０１４８】
一実施態様において、Bが
【化４３】
0005911476.tif 000051
である（式中、R3及びR4は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Bはフェニルイソキサゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキナゾリン-4(3H)-オニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化４４】
0005911476.tif 000052
。
【０１４９】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１５０】
一実施態様において、Bが
【化４５】
0005911476.tif 000053
である（式中、R4、R19、及びA4は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Bはフェニルオキサゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキノキサリニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化４６】
0005911476.tif 000054
。
【０１５１】
一実施態様において、R4は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。一実施態様において、R19は水素である。一実施態様において、A4はOである。
【０１５２】
一実施態様において、
Bが、
【化４７】
0005911476.tif 000055
である（式中、R3、R4、及びR20は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Bは、メチルにより任意に置換されているフェニル-1H-ピラゾリルである。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Aはキナゾリン-4(3H)-オニルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化４８】
0005911476.tif 000056
。
【０１５３】
一実施態様において、R20は、水素又はメチルである。一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１５４】
一実施態様において、Aが
【化４９】
0005911476.tif 000057
であり、かつ、L、B、R1、及びR2が本明細書中で別の場所に定義されている、式(I)の化合物：
【化５０】
0005911476.tif 000058
又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、Lは、-(CH2)2-又は-CH=CH-である。一実施態様において、Bはフェニルイミダゾリルである。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化５１】
0005911476.tif 000059
。
【０１５５】
一実施態様において、
【化５２】
0005911476.tif 000060
が、
【化５３】
0005911476.tif 000061
である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは、0、1、2、3、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１５６】
一実施態様において、
【化５４】
0005911476.tif 000062
が、
【化５５】
0005911476.tif 000063
である（式中、R15の各出現は、独立に：(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成することができ；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で別な場所に定義されており；かつ、mは、0、1、2、3、又は4である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１５７】
一実施態様において、
【化５６】
0005911476.tif 000064
が、
【化５７】
0005911476.tif 000065
である（式中、R1、R2、及びR8は本明細書中で別な場所に定義されており、かつA1は、N又はCR8である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8の各出現は、同じでも異なっていてもよい。一実施態様において、A1は、N又はCHである。一実施態様において、R8は水素である。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。
【０１５８】
一実施態様において、
【化５８】
0005911476.tif 000066
が、
【化５９】
0005911476.tif 000067
である（式中、R1、R2、及びR8は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R8の2つの出現は、同じでも異なっていてもよい。一実施態様において、R1及びR2は水素である。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。一実施態様において、R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているピリジル環を形成する。
【０１５９】
一実施態様において、
【化６０】
0005911476.tif 000068
が、
【化６１】
0005911476.tif 000069
である（式中、R1及びR8は本明細書中で別な場所に定義されており；R16の各出現は、独立にR11であり；R11は本明細書中で他の場所に定義されており；かつ、nは、0、1、2、3、4、又は5である）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１６０】
一実施態様において、
【化６２】
0005911476.tif 000070
が、
【化６３】
0005911476.tif 000071
である（式中、A7、A8、及びA9は、それぞれ独立に、O、S、N、CR17、又はNR18であり、式中、A7と、A8と、A9とは、それらが結合している2つの炭素原子と共に、安定な5員ヘテロアリール環(例えば、本明細書中で他の場所に提供されているヘテロアリール環)を形成し；R17の各出現は、独立にR11であり；R18の各出現は、水素、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり；式中、R11、R12、R13、及びR14は本明細書中で他の場所に定義されている）、式(I)若しくは式(I-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１６１】
一実施態様において、Bが
【化６４】
0005911476.tif 000072
である（式中、R3は本明細書中で別の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R3は、それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されているアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１６２】
一実施態様において、Bが
【化６５】
0005911476.tif 000073
である（式中、R11は本明細書中で他の場所に定義されている）、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。一実施態様において、R11の各出現は、互いに同じでも異なっていてもよい。
【０１６３】
A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、m、n、k、G、J、u、p、及びqの組み合わせのいずれも、本開示により包含され、本明細書に具体的に提供される。
【０１６４】
一実施態様において、Lが、-(CH2)u-、-CH=CH-、又は-(CH2)p-S-(CH2)q-であり；
Dが
【化６６】
0005911476.tif 000074
であり；
Eが
【化６７】
0005911476.tif 000075
であり；
Xが、N又はCR26であり；
各Yが、独立に、N又はCRであり；
各Zが、独立に、N又はCであり；
Qが、独立に、N又はCR25であり；
但し、Dが、1、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし；
Rの各出現が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれが任意に置換されており；
R25が、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C7-C12)アラルキル、又はアルキル-ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれが任意に置換されており；
R26及びR27が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれが任意に置換されており；或いは、R26とR27とが、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し；
uが、2又は3であり；かつ
p及びqが、それぞれ独立に、0、1、又は2であり、但し、p及びqの一方が0である場合、他方が1又は2である、式(I-B)の化合物：
【化６８】
0005911476.tif 000076
又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
【０１６５】
一実施態様において、Lは-(CH2)u-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-である。一実施態様において、Lは-(CH2)p-S-(CH2)q-である。
【０１６６】
一実施態様において、uは2である。一実施態様において、uは3である。
【０１６７】
一実施態様において、pは0である。一実施態様において、pは1である。一実施態様において、pは2である。一実施態様において、qは0である。一実施態様において、qは1である。一実施態様において、qは2である。一実施態様において、pが0である場合、qは、1又は2である。一実施態様において、qが0である場合、pは、1又は2である。
【０１６８】
一実施態様において、Lは-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH=CH-、-S-CH2-CH2-、-CH2-S-CH2-、又は-CH2-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-CH2-である。一実施態様において、Lは-S-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-CH=CH-である。一実施態様において、Lは-S-CH2-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-S-CH2-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-S-である。一実施態様において、Lは-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH=CH-である。
【０１６９】
一実施態様において、Dは、1〜2個、1〜3個、1〜4個、2〜3個、2〜4個、又は3〜4個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Dは、1個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Dは2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Dは3個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Dは4個の窒素環原子を含む。
【０１７０】
一実施態様において、Dは
【化６９】
0005911476.tif 000077
である（式中、Yは本明細書中で他の場所に定義されている）。
【０１７１】
一実施態様において、Dは
【化７０】
0005911476.tif 000078
である（式中、Yは本明細書中で他の場所に定義されている）。
【０１７２】
一実施態様において、Dは
【化７１】
0005911476.tif 000079
である（式中、R及びYは本明細書中で別の場所に定義されている）。
【０１７３】
一実施態様において、Rは、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；そのそれぞれが任意に置換されている。一実施態様において、Rは、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシルであり、そのそれぞれが任意に置換されている。
【０１７４】
一実施態様において、Dは
【化７２】
0005911476.tif 000080
である（式中、Rは本明細書中で他の場所に定義されている）。
【０１７５】
一実施態様において、Dは、最大3つの置換基により任意に置換されている。一実施態様において、Dを置換する最大3つのRの出現は水素でない。
【０１７６】
一実施態様において、Dは
【化７３】
0005911476.tif 000081
である（式中、Rは本明細書中で他の場所に定義されている）。
【０１７７】
一実施態様において、Rの各出現は、独立に、水素又はメチルである。
【０１７８】
一実施態様において、Dは
【化７４】
0005911476.tif 000082
である。
【０１７９】
一実施態様において、Eは、1〜2個、1〜3個、1〜4個、2〜3個、2〜4個、又は3〜4個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Eは、1個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Eは2個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Eは、3個の窒素環原子を含む。一実施態様において、Eは、4個の窒素環原子を含む。
【０１８０】
一実施態様において、Eは、最大1個、最大2個、最大3個、最大4個、又は最大5個の置換基により任意に置換されている。
【０１８１】
一実施態様において、Eは
【化７５】
0005911476.tif 000083
である（式中、Q、Y、R26、及びR27は本明細書中で別の場所に定義されている）。
【０１８２】
一実施態様において、Eは
【化７６】
0005911476.tif 000084
である（式中、Y及びR25は本明細書中で別な場所に定義されており;
Y1は、N又はCR21であり；Y2は、N又はCR22であり；Y3は、N又はCR23であり；かつ、Y4は、N又はCR24であり；但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の少なくとも1つはNでないことを条件とし；
Z1は、N、O、S、CR21、又はNR21であり；Z2は、N、O、S、CR22、又はNR22であり；かつ、Z3は、N、O、S、CR23、又はNR23であり；但し、Z1と、Z2と、Z3とが、それらが結合している炭素原子と共に、安定な5員ヘテロアリールを形成することを条件とし；
R21、R22、R23、及びR24の各出現は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はアルキル-ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれが任意に置換されており；かつ
2つの隣接するR21、R22、R23、及びR24は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環又は非芳香族環を形成することができる）。
【０１８３】
一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の1つはNであり、他の3つは炭素(例えば、CR21、CR22、CR23、又はCR24)である。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の2つはNであり、他の2つは炭素(例えば、CR21、CR22、CR23、又はCR24)である。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の3つはNであり、他の1つは炭素(例えば、CR21、CR22、CR23、又はCR24)である。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4は全て炭素(例えば、CR21、CR22、CR23、又はCR24)である。
【０１８４】
一実施態様において、Eは
【化７７】
0005911476.tif 000085
である（式中、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。
【０１８５】
一実施態様において、Eは
【化７８】
0005911476.tif 000086
である（式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。いくつかの実施態様において、Rは水素である。いくつかの実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ、若しくはクロロ)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル若しくはCF3)、又は(C1-C4)アルコキシル(例えば、メトキシル若しくはOCF3)である。いくつかの実施態様において、R21とR22、R22とR23、又はR23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されている環、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、若しくはイソチアゾール環など；又は5員〜7員の非芳香族炭素環若しくは複素環を形成し、式中、該非芳香族複素環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子（複数可）を含む。
【０１８６】
一実施態様において、Eは
【化７９】
0005911476.tif 000087
でない。
【０１８７】
一実施態様において、Eは
【化８０】
0005911476.tif 000088
である（式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。いくつかの実施態様において、Rは水素である。いくつかの実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ若しくはクロロ)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル若しくはCF3)、又は(C1-C4)アルコキシル(例えば、メトキシル若しくはOCF3)である。いくつかの実施態様において、R21とR22、R22とR23、又はR23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されている環、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、若しくはイソチアゾール環など；又は5員〜7員の非芳香族炭素環若しくは複素環を形成し、式中、該非芳香族複素環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子（複数可）を含む。
【０１８８】
一実施態様において、Eは
【化８１】
0005911476.tif 000089
である（式中、R、R21、R22、R23、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。いくつかの実施態様において、Rは水素である。いくつかの実施態様において、R21、R22、R23、及びR25は、それぞれ独立に、水素、ハロ(例えば、フルオロ若しくはクロロ)、シアノ、(C1-C4)アルキル(例えば、メチル若しくはCF3)、又は(C1-C4)アルコキシル(例えば、メトキシル若しくはOCF3)である。いくつかの実施態様において、R21とR22、又はR22とR23とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されている環、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、若しくはイソチアゾール環など；又は5員〜7員の非芳香族炭素環若しくは複素環を形成し、式中、該非芳香族複素環は、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子（複数可）を含む。
【０１８９】
一実施態様において、XはCR26である。一実施態様において、XはNである。
【０１９０】
一実施態様において、YはNである。一実施態様において、YはCRである。一実施態様において、YはCHである。一実施態様において、YはCMeである。Yの1つの出現は、Yの他の出現と同じでも異なっていてもよい。
【０１９１】
一実施態様において、ZはNである。一実施態様において、ZはCである。Zの1つの出現は、Zの他の出現と同じでも異なっていてもよい。一実施態様において、2つのZの出現の一方はCであり、かつ他方はNである。一実施態様において、2つのZの出現の一方はNである。一実施態様において、2つのZの出現の一方はCである。一実施態様において、2つのZの出現の少なくとも一方はNである。一実施態様において、2つのZの出現は、どちらもCであるというわけではない。一実施態様において、2つのZの出現は、どちらもNであるというわけではない。
【０１９２】
一実施態様において、QはNである。一実施態様において、QはCR25である。
【０１９３】
一実施態様において、Rは水素である。一実施態様において、Rはハロである。一実施態様において、Rはシアノである。一実施態様において、Rは(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、Rはメチルである。一実施態様において、Rは(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、Rは(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、Rはアリールである。一実施態様において、Rはヘテロアリールである。一実施態様において、Rは水素ではない。一実施態様において、Rは、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；それぞれが任意に置換されている。一実施態様において、Rは一価の基である(例えば、2つの隣接するRの出現は、それらが結合している原子と共に環を形成しない)。Rの各出現は、任意に置換されていてよい。1つのRの出現は、Rの他の出現と同じでも異なっていてもよい。
【０１９４】
一実施態様において、R25は水素である。一実施態様において、R25はハロである。一実施態様において、R25はシアノである。一実施態様において、R25は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R25は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R25は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R25は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、R25はCH2CNである。一実施態様において、R25はCH2C(O)NH2である。一実施態様において、R25は(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R25はアルキル-ヘテロシクロアルキルである。R25の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０１９５】
一実施態様において、R26は水素である。一実施態様において、R26はハロである。一実施態様において、R26はシアノである。一実施態様において、R26は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R26は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R26はアリールである。一実施態様において、R26はヘテロアリールである。R26の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０１９６】
一実施態様において、R27は水素である。一実施態様において、R27はハロである。一実施態様において、R27はシアノである。一実施態様において、R27は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R27は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R27はアリールである。一実施態様において、R27はヘテロアリールである。R27の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０１９７】
一実施態様において、R26とR27とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環、例えば、限定はされないがフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、キノリニル、又はベンゾチオフェニル環などを形成する。該環は、本明細書中で他の場所に定義されているとおり任意に置換されていてよい。
【０１９８】
一実施態様において、R21は水素である。一実施態様において、R21はハロである。一実施態様において、R21はシアノである。一実施態様において、R21は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R21は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R21は(C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R21は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R21は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R21は(C1-C6)アミノアルキルである。一実施態様において、R21は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、R21はCH2CNである。一実施態様において、R21はCH2C(O)NH2である。一実施態様において、R21は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R21はアリールである。一実施態様において、R21はヘテロアリールである。一実施態様において、R21はヘテロシクリルである。一実施態様において、R21は(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R21はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R21はアルキル-ヘテロシクロアルキルである。R21の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０１９９】
一実施態様において、R22は水素である。一実施態様において、R22はハロである。一実施態様において、R22はシアノである。一実施態様において、R22は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R22は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R22は(C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R22は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R22は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R22は(C1-C6)アミノアルキルである。一実施態様において、R22は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、R22はCH2CNである。一実施態様において、R22はCH2C(O)NH2である。一実施態様において、R22は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R22はアリールである。一実施態様において、R22はヘテロアリールである。一実施態様において、R22はヘテロシクリルである。一実施態様において、R22は(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R22はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R22はアルキル-ヘテロシクロアルキルである。R22の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０２００】
一実施態様において、R23は水素である。一実施態様において、R23はハロである。一実施態様において、R23はシアノである。一実施態様において、R23は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R23は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R23は(C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R23は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R23は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R23は(C1-C6)アミノアルキルである。一実施態様において、R23は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、R23はCH2CNである。一実施態様において、R23はCH2C(O)NH2である。一実施態様において、R23は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R23はアリールである。一実施態様において、R23はヘテロアリールである。一実施態様において、R23はヘテロシクリルである。一実施態様において、R23は(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R23はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R23はアルキル-ヘテロシクロアルキルである。R23の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０２０１】
一実施態様において、R24は水素である。一実施態様において、R24はハロである。一実施態様において、R24はシアノである。一実施態様において、R24は(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R24は(C2-C6)アルケニルである。一実施態様において、R24は(C2-C6)アルキニルである。一実施態様において、R24は(C1-C6)ヘテロアルキルである。一実施態様において、R24は(C1-C6)アルコキシルである。一実施態様において、R24は(C1-C6)アミノアルキルである。一実施態様において、R24は(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。一実施態様において、R24はCH2CNである。一実施態様において、R24はCH2C(O)NH2である。一実施態様において、R24は(C3-C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R24はアリールである。一実施態様において、R24はヘテロアリールである。一実施態様において、R24はヘテロシクリルである。一実施態様において、R24は(C7-C12)アラルキルである。一実施態様において、R24はヘテロアラルキルである。一実施態様において、R24はアルキル-ヘテロシクロアルキルである。R24の各実施態様は任意に置換されていてよい。
【０２０２】
一実施態様において、R21とR22、R22とR23、又はR23とR24とは、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環又は非芳香族環、例えば、限定はされないが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、又は5員若しくは6員のヘテロシクリル環を形成する。任意に置換されている芳香族環又は非芳香族環の他の実施態様は、本明細書中で別の場所に提供されている。
【０２０３】
一実施態様において、式(II-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書中に提供される：
【化８２】
0005911476.tif 000090
（式中、Y、R、u、R25、Y1、Y2、Y3、及びY4は本明細書中で別の場所に定義されている）。
【０２０４】
一実施態様において、式(II-B)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書中に提供される：
【化８３】
0005911476.tif 000091
（式中、Y、R、u、R25、Z1、Z2、及びZ3は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Z2はCR22であり、かつ、(i)Z1はSでありZ3はCR23であるか、又は(ii)Z1はCR21でありZ3はSであり；式中、R21、R22、及びR23は本明細書中で別の場所に定義されている。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、N又はCHである。一実施態様において、R21、R22、及びR23はHであり；或いは、R22とR23、又はR21とR22とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化８４】
0005911476.tif 000092
。
【０２０５】
一実施態様において、式(III-A)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化８５】
0005911476.tif 000093
（式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。一実施態様において、R23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、又は3,4-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジニル環を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化８６】
0005911476.tif 000094
。
【０２０６】
一実施態様において、式(III-B)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化８７】
0005911476.tif 000095
（式中、R、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化８８】
0005911476.tif 000096
。
【０２０７】
一実施態様において、式(III-C)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化８９】
0005911476.tif 000097
（式中、R、Y1、Y2、Y3、Y4、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の少なくとも1つはNである。一実施態様において、Y1、Y2、Y3、及びY4の1つはNであり、Y1、Y2、Y3、及びY4の他の3つは、本明細書中で他の場所に定義されているとおり置換されているCである。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化９０】
0005911476.tif 000098
。
【０２０８】
一実施態様において、式(III-D)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化９１】
0005911476.tif 000099
（式中、R、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、CH又はNである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があるが，これに限定されない：
【化９２】
0005911476.tif 000100
。
【０２０９】
一実施態様において、式(III-E)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化９３】
0005911476.tif 000101
（式中、R、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、N又はCHである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。一実施態様において、R23とR24とは、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジル環を形成する。具体的な例には下記があるが、これらに限定されない：
【化９４】
0005911476.tif 000102
。
【０２１０】
一実施態様において、式(III-F)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される：
【化９５】
0005911476.tif 000103
（式中、R、Y、R21、R22、R23、R24、及びR25は本明細書中で別の場所に定義されている）。一実施態様において、Rは、H又はMeである。一実施態様において、Yは、N又はCHである。一実施態様において、R21、R22、R23、R24、及びR25は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、F、Cl、若しくはBr)、メチル、又はCF3である。具体的な例には下記があるが、これに限定されない：
【化９６】
0005911476.tif 000104
。
【０２１１】
一実施態様において、式(I-B)の化合物は下記のものでない：
【化９７】
0005911476.tif 000105
。
【０２１２】
D、E、L、X、Y、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Q、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、u、p、及びqの組み合わせのいずれも本開示により包含され、具体的に本明細書に提供される。
【０２１３】
描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、描かれた構造がより重視されることに留意されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何（すなわち、シス／トランス）異性体のうちの1つ又は幾何（すなわち、シス／トランス）異性体の混合物として存在し得る。
【０２１４】
構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む化合物では、プロトン互変異性；又は、例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわゆる、原子価互変異性の形を取り得る。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を示し得るということになる。特記されない限り、ある構造は、対応する互変異性形態の全てを包含するものとする。
【０２１５】
特記されない限り、例えば式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、又は(III-F)の化合物などの、本明細書において言及される「化合物」という用語は、下記の1つ以上を包含するものとする：該化合物の遊離塩基若しくはその塩、立体異性体若しくは2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態）若しくは2種以上のその固体形態の混合物、又はその溶媒和物(例えば、水和物)。特定の実施態様において、本明細書において言及される「化合物」という用語は、遊離塩基、医薬として許容し得る塩、立体異性体若しくは2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態)若しくは2種以上の固体形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)、又はその共結晶を含むがこれらに限定されない、該化合物の医薬として許容し得る形態を包含するものとする。一実施態様において、例えば、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、又は(III-F)の化合物などの、本明細書において言及される「化合物」という用語は、その溶媒和物(例えば、水和物)を包含するものとする。
【０２１６】
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーのように、鏡像異性体的に純粋でよく、鏡像異性体の混合物、例えば、2種の鏡像異性体のラセミ混合物；若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物のような、立体異性体混合物であってもよい。場合により、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者は、その(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与と等価であり、かつ逆もまた同じであることを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、又は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化とその後の分離による鏡像異性体の混合物の分割がある。
【０２１７】
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容し得る塩として提供することもできる(Bergeらの文献(J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19)；並びに「医薬の塩、特性、及び使用の手引き(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use)」(Stahl及びWermuth編；Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)を参照されたい)。
【０２１８】
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸,(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム；並びに有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの一級、二級、三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミンがあるが、これらに限定されない。
【０２２０】
本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。場合によっては、親化合物よりも投与しやすいので、プロドラッグは有用であることが多い。例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解度を有する場合もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親薬物へと変換され得る。
【化９８】
0005911476.tif 000106
を参照されたい。
【０２２１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素のモジュレーターである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素の阻害剤である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10の阻害剤である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10Aの阻害剤である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10の選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10Aの選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で別の場所に提供される疾患の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で別の場所に提供されるCNS疾患の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)アッセイを含むがこれに限定されない、精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデル、及び当分野に公知である精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、プレパルス抑制(PPI)、PCP誘発性自発運動亢進を含むがこれに限定されない、精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデル、及び本明細書の他の場所に提供される他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロアッセイ(例えば、PDE-10A阻害)又は精神病、統合失調症、若しくは抗精神病活性のインビボモデル(例えば、CAR)において活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びインビボのアッセイにおける効力並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、陽性症状、陰性症状、及び認知症状を含む統合失調症の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解させるのに有用である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、体重の増加などの、該化合物により治療される対象に誘発する副作用が少ない。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、錐体外路副作用などの、該化合物により治療される対象に誘発する副作用が少ない。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インビボ耐糖能試験(GTT)、食餌誘発性肥満モデル、肥満食物摂取モデルを含むがこれらに限定されない、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症の1つ以上の動物モデル、及び当分野に公知又は本明細書中の別の場所に提供される他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロアッセイ(例えば、PDE-10A阻害)又は肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、若しくは高血糖症のインビボモデルにおいて活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びインビボのアッセイにおける効力並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。
【０２２２】
(C.合成スキーム）
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の製造のための例示的な合成法を与える。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を製造できることを理解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬、保護基、反応条件、及び反応の順序を好適に調整して、所望の実施態様を製造できることを認識するだろう。反応を、大規模又は小規模にして、製造すべき物質の量に適するようにできる。
【０２２３】
一実施態様において、式(I)の化合物は、当分野に公知であるか、かつ／又は販売源から利用可能である好適な出発物質を利用して、スキーム1〜8に従って製造できる。一実施態様において、スキーム1〜8の出発物質は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、市販の化合物から製造できる。
【化９９】
0005911476.tif 000107
【０２２４】
一実施態様において、好適なトリフェニルホスフィンハライドを、塩基の存在下で好適なアルデヒド又はケトンと反応させると、置換されたエチレンを与え(スキーム1)、これをさらに還元すると(例えば、水素化による)、スキーム1に示されるとおり置換されたエタン化合物を与えることができる。一実施態様において、Ar1又はAr2は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar1又はAr2の他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【０２２５】
一実施態様において、Ar1-CH3を、酸(例えば、酢酸、塩化亜鉛、加熱)の存在下で、好適なアルデヒドと反応させると、置換されたエチレン(スキーム2)を与え、これをさらに還元すると(例えば、水素化による)、スキーム2に示されるとおり、置換されたエタン化合物を与えることができる。一実施態様において、Ar1又はAr2は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar1又はAr2の他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１００】
0005911476.tif 000108
【化１０１】
0005911476.tif 000109
【０２２６】
他の実施態様において、好適なAr1-CH3を、酸（例えば、酢酸、加熱）の存在下で、好適なアルデヒドと反応させると、置換されたヒドロキシルエチレン化合物(スキーム3)を与え、それを対応する塩化物に変換し(例えば、SOCl2を使用して)、還元すると(例えば、パラジウムカーボンを使用して)、スキーム3に示されるとおり、置換されたエタン化合物を与える。一実施態様において、Ar1又はAr2は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar1又はAr2の他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１０２】
0005911476.tif 000110
【０２２７】
一実施態様において、好適な置換されたジアミノアリール又は置換されたジアミノヘテロアリールを、アミドカップリング条件下で、好適な置換されたプロピオン酸と反応させると、対応するアミドを与え(スキーム4)、それを酸性条件下で（例えば、酢酸)環化させると、スキーム4に示されるとおり、置換されたエチル-イミダゾール化合物を与える。一実施態様において、ジアミノアリール又はジアミノヘテロアリール化合物は、同じでも異なっていてもよい好適な置換基、1つ以上のRにより置換されている。一実施態様において、Ar又はRは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar又はRの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。一実施態様において、イミダゾール環はさらにアルキル化されて、N-置換されたイミダゾール化合物を与えることができる。
【化１０３】
0005911476.tif 000111
【０２２８】
一実施態様において、好適な置換されたアミノチオアリール又は置換されたアミノチオヘテロアリールを、アミドカップリング条件下で、好適な置換されたプロピオン酸と反応させると、対応するアミドを与え(スキーム5)、それを酸性条件下で（例えば、PPA)環化させると、スキーム5に示されるとおり、置換されたエチル-チアゾール化合物を与える。一実施態様において、アミノチオアリール又はアミノチオヘテロアリール化合物は、同じでも異なっていてもよい好適な置換基、1つ以上のRにより置換されている。一実施態様において、Ar又はRは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、Ar又はRの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１０４】
0005911476.tif 000112
【０２２９】
一実施態様において、好適なヘテロアリールクロリドを、塩基の存在下で、好適な置換されたヒドロキシメチル化合物と反応させると、スキーム6に示されるとおり、対応するヘテロアリールエーテル化合物を与える。一実施態様において、HetAr又はArは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、HetAr又はArの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１０５】
0005911476.tif 000113
【０２３０】
一実施態様において、好適なヘテロアリールクロリドを、塩基の存在下で、好適な置換されたチオアリール又はチオヘテロアリール化合物と反応させると、スキーム7に示されるとおり、対応するヘテロアリールチオエーテル化合物を与える。一実施態様において、HetAr又はArは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、HetAr又はArの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１０６】
0005911476.tif 000114
【０２３１】
一実施態様において、好適なヘテロアリールクロリドを、塩基の存在下で、好適な置換されたアミノメチル化合物と反応させると、スキーム8に示されるとおり、対応するアミノヘテロアリール化合物を与える。一実施態様において、HetAr又はArは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、HetAr又はArの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【０２３２】
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で以下に記載される一般手順によって製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Aを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Bを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Cを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Dを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Eを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Fを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Gを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Hを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Iを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Jを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Kを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Lを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Mを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Nを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Oを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Pを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Qを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Rを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Sを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Tを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Uを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Vを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Wを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Xを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Yを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順Zを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順AA〜ZZの任意の1つ以上を利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順AAAを利用して製造できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、一般手順BBBを利用して製造できる。
【０２３３】
一実施態様において、式(I-B)の化合物は、当分野に公知であるか、かつ／又は販売源から利用可能である好適な出発物質を利用して、スキーム9〜11に従って製造できる。一実施態様において、スキーム9〜11の出発物質は、当分野に公知の手順及び条件を利用して、市販の化合物から製造できる。例示的な手順及び条件は、本明細書中の他の場所に提供される。
【化１０７】
0005911476.tif 000115
【０２３４】
一実施態様において、好適なトリフェニルホスフィンハライド(例えば、メチルトリフェニルホスフィンクロリド)を、塩基の存在下で、好適なアルデヒドと反応させると、置換されたアルケンを与え、これをさらに還元すると(例えば、水素化による)、スキーム9に示されるとおり、置換されたアルカン化合物を与える。一実施態様において、D又はEは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、D又はEの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【０２３５】
ウィッティヒ反応以外の条件及び出発物質を、式(I-B)の化合物の製造に利用できる。例えば、一実施態様において、好適なD-CH3を、酸(例えば、酢酸、塩化亜鉛、加熱)の存在下で、好適なアルデヒドと反応させて、置換されたアルケンを与えることができ、これをさらに還元して(例えば、水素化による)、スキーム10に示されるとおり、置換されたアルカン化合物を与えることができる。一実施態様において、D又はEは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、D又はEの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１０８】
0005911476.tif 000116
【０２３６】
他の実施態様において、好適なD-CH3を、酸（例えば、酢酸、加熱）の存在下で、好適なアルデヒドと反応させると、置換されたヒドロキシルエチレン化合物(スキーム11)を与え、それを対応する塩化物に変換し(例えば、SOCl2を使用して)、還元すると(例えば、パラジウムカーボンを使用して)、スキーム11に示されるとおり、置換されたアルカン化合物を与える。一実施態様において、D又はEは、当分野に公知の手順及び条件を利用して、D又はEの他の好適な実施態様にさらに変換できる(例えば、置換基の変換)。
【化１０９】
0005911476.tif 000117
【０２３７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、2種以上の立体異性体又はジアステレオマーの混合物として製造される。一実施態様において、立体異性体又はジアステレオマーは、当業者に公知である技術、例えば、キラルカラムクロマトグラフフィー及び好適なキラル対イオンとの塩の形成によるキラル分割などがあるがこれらに限定されない技術を利用して分離される。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1つ以上の立体選択的反応（複数可）に従って製造される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、実質的に純粋な立体異性体として製造される。
【０２３８】
（D.使用方法）
（1.PDE酵素活性の調節）
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素への結合は、当分野に公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用して評価される。
【０２３９】
一実施態様において、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様においてPDE-10Aの活性を調節（例えば、阻害又は増大）する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、PDE-10AなどのPDE酵素を、インビトロ又はインビボで、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE-10AなどのPDE酵素は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することにより、本明細書に提供される化合物に接触させられる。該対象はヒトであり得る。一実施態様において、PDE酵素はPDE-10である。一実施態様において、PDE酵素はPDE-10Aである。
【０２４０】
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDE-10AなどのPDE酵素の活性を阻害する。PDE活性の阻害は、当分野に公知であるアッセイを利用して測定できる。いくつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、PDE酵素が本明細書に提供される化合物と接触することのない（例えば、ビヒクル条件）活性と比べて、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又は約99%超、阻害又は低減される。一実施態様において、酵素活性の阻害は用量依存的である。例示的なアッセイ法には、インビトロ結合アッセイ及びインビトロ機能アッセイがあるが、これらに限定されない。一実施態様において、機能アッセイは、PDE-10Aなどの所望のPDE酵素を発現する適切な細胞系を利用する。一実施態様において、機能アッセイは、適切な組換え系を利用する発現に続いて精製されるPDE酵素を利用する。一実施態様において、PDE酵素活性の阻害は、蛍光アッセイを利用して、例えば、蛍光標識されたcAMP/cGMP基質を利用して評価できる。一実施態様において、機能アッセイは、適切な生物体の脳組織から単離されたシナプトソームを利用する。一実施態様において、アッセイはインビボで実施され、試験対象（例えば、齧歯類）を、本明細書に提供される化合物により処理するものである。一実施態様において、試験対象は、陽性又は陰性対照として、参照化合物又はビヒクルにより処理される。一実施態様において、アッセイの後には、脳組織の単離及び脳組織中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。一実施態様において、アッセイの後には、脳微小透析液の単離及び脳微小透析液中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。
【０２４１】
特定の実施態様において、対象（例えば、ヒト）のPDE酵素、例えば、PDE-10Aの活性を阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、PDE酵素の活性は、本明細書の別の場所に記載されるアッセイを利用して測定される場合、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又は約99%超、阻害される。
【０２４２】
一実施態様において、PDE酵素を阻害して、環状ヌクレオチド基質の濃度を増加させる方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、該細胞は、中型有棘神経細胞などの脳細胞である。一実施態様において、該酵素の阻害はインビトロで起こる。一実施態様において、該酵素の阻害はインビボで起こる。そのため、特定の実施態様において、環状ヌクレオチド基質(例えば、cAMP又はcGMP)のレベルを増加させる方法であって、対象(例えば、ヒト)に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【０２４３】
PDE酵素の阻害は、例えば、標識された適切な環状ヌクレオチド基質と共に、PDE-10Aなどの特定のタイプのPDE酵素を発現する細胞型を利用して種々のインビトロ機能アッセイを実施することにより示すことができる。いくつかの実施態様において、本発明に提供される化合物は、本明細書の記載されるものなどの機能的PDE阻害アッセイにおいて、例えば、約0.1 nM〜約10 μM、約1 nM〜約1 μM、約1 nM〜約500 nM、及び約1 nM〜約100 nMのEC50で、用量依存的にPDE酵素を阻害する。一実施態様において、EC50は、約0.01 nM未満、約0.1 nM未満、約1 nM未満、約3 nM未満、約10 nM未満、約30 nM未満、約100 nM未満、約300 nM未満、約1000 nM未満、約3000 nM未満、又は約10000 nM未満である。一実施態様において、EC50は、約0.01 nM、約0.1 nM、約1 nM、約3 nM、約10 nM、約30 nM、約100 nM、約300 nM、約1000 nM、約3000 nM、又は約10000 nMである。
【０２４４】
（2.疾患の治療、予防、及び／又は管理）
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患（例えば、CNS疾患）の1つ以上の症状を治療、予防、及び／又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供される疾患は、中枢神経系を冒す、当分野に公知の疾患（すなわち、CNS疾患）である。
【０２４５】
一実施態様において、当分野に公知の疾患モデルに本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該疾患モデルは動物モデルである。一実施態様において、ヒトの特定の疾病の治療における効能を予測する動物モデルに、本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。該方法は、本明細書に提供される化合物を対象に投与することを含む。一実施態様において、該方法は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物による、試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物並びに参照化合物による、試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様において、本明細書に提供される化合物のインビボ活性は用量依存的である。一実施態様において、特定の理論に限定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供される化合物を投与して、対象のPDE-10活性を阻害することを含む。一実施態様において、特定の理論に限定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供される化合物を投与して、対象のPDE-10A活性を阻害することを含む。
【０２４６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、聴覚ゲーティング(例えば、聴覚ゲーティングのアンフェタミン誘発性の欠損)、フェンシクリジン(PCP)誘発性自発運動亢進、刺激薬誘発性自発運動亢進/多動性、PCP誘発性多動性、及びアンフェタミン誘発性多動性などの統合失調症又は精神病の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アンフェタミンなどのドーパミン放出剤及び／又はフェンシクリジン(PCP)などのNMDA受容体拮抗剤により起こる、探索運動活性及び／又は多動性を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は条件回避反応を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、音刺激に対する驚愕反応モデルのプレパルス抑制(PPI)において活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は自発運動活性を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の認知機能を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の社会的相互作用を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の社会的認知を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の実行機能を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象のパーキンソン病薬副作用（Parkinsonian side effect）を低減させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、他の治療剤と比べて、引き起こすカタレプシーが比較的低レベルである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の中型有棘神経細胞などの神経細胞に対して神経細胞保護作用を与える。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ハンチントン病の線条体キノリン酸損傷モデル（striatal quinolinic acid lesion model）において活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病のジゾシルピン誘発性多動性及び定型化されたスニッフィングモデル(stereotyped sniffing model)において活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はアポモルヒネ誘発性クライミングを阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、N-メチル-D-アスパルテート拮抗剤誘発性の音刺激による驚愕反応のプレパルス抑制の欠損を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、基準の感覚ゲーティング(baseline sensory gating)を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、社会的接近／社会的回避アッセイにおいて社会性を増大させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は社会的な臭いの認識（social odor recognition）を向上させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、新規物体認識を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、当分野に公知である、本明細書中の他の場所に与えられている疾患の疾患モデルにおいて活性がある。例えば、下記を参照されたい：
Grauer ら., Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical Models of the Positive, Cognitive, and Negative Symptoms of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 331(2), 57490; Threlfell ら., Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases the responsiveness of Striatal Projection Neurons to Cortical Stimulation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328(3), 78595; Schmidt ら., Preclinical Characterization of Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic Approach to the Treatment of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325(2), 68190.
【０２４７】
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含むがこれに限定されない種々の疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、対象(例えば、ヒト）に治療上又は予防上有効な量の本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む。一実施態様において、対象はヒトである。一実施態様において、対象は動物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、対象において高度に脳透過性である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物の有効濃度は、10 nM未満、100 nM未満、1 μM未満、10 μM未満、100 μM未満、又は1 mM未満である。一実施態様において、化合物の活性は、本明細書中の別の場所に記載されているか、又は文献において公知である、当分野で認められている種々の動物モデルにおいて評価できる。
【０２４８】
一実施態様において、特定の理論には限定されないが、治療、予防、及び／又は管理は、ヒトでの効能を予測する動物モデルにおいてインビボ効能を示した、本明細書に提供される化合物を投与することによりなされる。
【０２４９】
一実施態様において、CNS疾患、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症に関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５０】
一実施態様において、本明細書の他の場所に提供される神経疾患、例えば、統合失調症、精神病、認知機能障害、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５１】
一実施態様において、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、及び精神病を含むがこれらに限定されない統合失調症又は統合失調症-関連疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の陽性症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の陰性症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の認知症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。
【０２５２】
一実施態様において、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、又はアンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、及びNOS精神病を含むがこれらに限定されない精神病の要素を有する疾病を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５３】
一実施態様において、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害を含むがこれらに限定されない認知機能障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５４】
一実施態様において、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、又は強迫性障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５５】
一実施態様において、注意欠陥障害(ADD)又は注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５６】
一実施態様において、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経変性疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、ハンチントン病を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５７】
一実施態様において、激越、心的外傷後ストレス障害、又は行動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５８】
一実施態様において、認知症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２５９】
一実施態様において、めまいを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６０】
一実施態様において、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、片頭痛、又は線維筋痛症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６１】
一実施態様において、運動障害又はレストレスレッグ症候群(RLS)を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６２】
一実施態様において、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、又は自閉症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６３】
一実施態様において、認知機能障害に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などに関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、特定の理論には限定されないが、本明細書に提供される化合物は、受動的回避行動、新規物体認識、社会認識、及び注意セットの移行などの認識促進効果を有することがある。さらに、特定の理論には限定されないが、本明細書に提供される化合物は、社会的記憶を向上させ、環境習得を増大させ、かつスコポラミン誘発性障害を逆転させることができる。本明細書に提供される化合物は、受動的回避記憶試験においてスコポラミン誘発性障害を逆転させることもできる。
【０２６４】
一実施態様において、統合失調症、妄想性障害、及び薬物誘発性精神病を含むがこれらに限定されない精神病性障害又は精神病性病態を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６５】
一実施態様において、パニック障害及び強迫性障害を含むがこれらに限定されない不安障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６６】
一実施態様において、パーキンソン病及びハンチントン病を含むがこれらに限定されない運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２６７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される精神病性疾患には、例えば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び／又は残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば、妄想型及び／又はうつ病型の統合失調情動障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類、及び／又はフェンシクリジンにより誘発された精神病；妄想型のパーソナリティーー障害；並びにスキゾイド型のパーソナリティーー障害があるが、これらに限定されない。
【０２６８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される運動障害には、ハンチントン病、ドーパミン作動剤療法に伴う運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、及び本態性振戦があるが、これらに限定されない。
【０２６９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される他の疾患には、強迫性障害、トゥレット症候群、及びチック障害がある。
【０２７０】
一実施態様において、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、社交恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害を含むがこれらに限定されない不安障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２７１】
一実施態様において、アルコール、アンフェタミン、コカイン、及び／又はアヘン剤の中毒を含むがこれらに限定されない薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される薬物中毒は薬物への異常な欲求を表し、所望の薬物を摂取する衝動及び強烈な薬物渇望のエピソードなどの動機付け障害により一般的に特徴づけられる。
【０２７２】
一実施態様において、注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される注意及び／又は認知の欠損は、同じ一般集団及び／又は年齢群の中の他の対象に比べて特定の対象における1つ以上の認知の側面、例えば、記憶、知性、学習能力、及び／又は論理能力などにおける正常以下の機能を表し得る。一実施態様において、本明細書に提供される注意及び／又は認知の欠損は、例えば、年齢に関連する認知の低下など1つ以上の認知の側面における特定の亜集団の機能の低下を表し得る。
【０２７３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患には、認知症、例えば、アルツハイマー病における認知症、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、又はAIDS関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障害、算数障害、又は書字表出障害；注意欠陥/多動性障害；及び年齢に関連する認知の低下があるが、これらに限定されない。
【０２７４】
一実施態様において、気分障害又は気分エピソードを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される気分障害又は気分エピソードには、軽症、中等症、又は重症型の大うつ病エピソード；躁病性及び混合性の気分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後に発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；マイナー抑うつ障害；月経前不機嫌性障害；統合失調症の精神病後抑うつ障害；妄想性障害又は統合失調症などの精神病性障害に重なった大うつ病性障害；双極性障害、例えば、双極I型障害、双極II型障害、及び気分循環性障害があるが、これらに限定されない。
【０２７５】
一実施態様において、神経変性疾患又は神経変性病態を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される神経変性疾患又は神経変性病態は、中枢神経系の機能不全及び／又は神経細胞の死により起こる疾患又は病態を表す。これらの疾患及び病態の治療は、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しくは死を予防し、かつ／又は傷害をうけた神経細胞若しくは健康な神経細胞の機能を向上させて、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しくは死により起こる機能の喪失を補う薬剤の投与により促進できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、及び／又は管理可能な本明細書に提供される神経変性疾患又は神経変性病態には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、及び前頭側頭型認知症；大脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；及び多系統萎縮があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供される神経変性疾患又は神経変性病態は、対象の線条体中型有棘神経細胞の神経変性を含む。一実施態様において、該神経変性疾患又は神経変性病態はハンチントン病である。
【０２７６】
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性疾患、又は薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２７７】
一実施態様において、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、AIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、読字障害、算数障害、書字表出障害、注意欠陥多動性障害、年齢に関連する認知の低下、軽症、中等症、又は重症型の大うつ病エピソード、躁病性又は混合性の気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性特徴を伴ううつ病エピソード、産後に発症する気分エピソード、脳卒中後うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、マイナー抑うつ障害、月経前不機嫌性障害、統合失調症の精神病後抑うつ障害、妄想性障害又は統合失調症の精神病性障害に重なった大うつ病性障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、前頭側頭型認知症、大脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発性神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統萎縮神経変性、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び／又は残遺型の統合失調症、統合失調症様障害；妄想型及び／又はうつ病型の統合失調情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類、及び／又はフェンシクリジンにより誘発された精神病、妄想型のパーソナリティーー障害、並びにスキゾイド型のパーソナリティーー障害を含むがこれらに限定されない神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２７８】
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性疾患、及び薬物中毒を含むがこれらに限定されない神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２７９】
一実施態様において、物質乱用を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、特定の理論には限定されないが、本明細書に提供される化合物は、ラットのメタンフェタミン自己投与を変更でき、そのため、本明細書に提供される化合物は、中毒性薬物への渇望を寛解させることができる。
【０２８０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を精神刺激薬として使用する方法であって、他のクラスの精神刺激薬に通常関連する乱用傾向を欠き得る方法が本明細書に提供される。
【０２８１】
一実施態様において、パーキンソン病、L-ドーパ誘発性ジスキネジア、ピークドーズ・ジスキネジア、レストレスレッグ症候群(RLS)、及びハンチントン病などの運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも1つのモデルにおいて活性があり、これを利用して該化合物の活性を測定し、CNS疾患を治療する際のその効能を評価できる。例えば、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応、聴覚ゲーティングにおけるアンフェタミン誘発性欠損、フェンシクリジン誘発性自発運動亢進又は多動性、及びアンフェタミン誘発性多動性モデルなどの統合失調症の少なくとも1つのモデルにおいて活性がある。該化合物は、それらが、ビヒクル処理動物に比べて動物（例えば、マウス）において所望の反応を誘発する場合に統計的に有意な量の活性がある。
【０２８３】
他の実施態様において、本明細書中の他の場所に記載されているような治療効果をもたらす方法が本明細書に提供される。該方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む。特定の治療効果は、疾患の動物モデルを含むものなどの、当技術分野で公知であり、かつ本明細書に記載される任意のモデル系を用いて測定することができる。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される神経疾患は下記のものである：うつ病(例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、治療抵抗性うつ病、気分変調症、及び季節性情動障害)；認知障害；線維筋痛症；疼痛(例えば、神経因性疼痛)；精神医学的病態によりもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠、ナルコレプシー、脱力発作)；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ADD)；注意欠陥多動性障害(ADHD)；レストレスレッグ症候群；統合失調症；不安神経症(例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害)；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障害(SAD)；月経前不機嫌；閉経後の血管運動症状(例えば、ほてり、寝汗)；神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症)；躁状態；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；並びに物質の乱用又は依存症(例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒)。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病とうつ病など、合併性である2種以上の病態／疾患を治療、予防、及び／又は管理するのに有用である。
【０２８５】
神経障害は、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、注意力低下、発話障害、自閉症、及び多動症候群を含むがこれらに限定されない、大脳機能障害も含み得る。
【０２８６】
神経因性疼痛には、ヘルペス後(又は帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギー又は神経の外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害(例えば、糖尿病性神経障害又は慢性的なアルコール使用から生じる神経障害)があるが、これらに限定されない。
【０２８７】
本明細書に提供される方法、化合物、及び／又は組成物を用いて治療、予防、及び／又は管理し得る他の例示的な疾患及び病態には、以下のものがあるがこれらに限定されない：肥満、過体重、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症。
【０２８８】
一実施態様において、神経疾患は日中の過剰な眠気である。他の実施態様において、神経疾患は認知機能障害である。他の実施態様において、神経疾患は気分障害である。他の実施態様において、神経疾患は運動障害である。他の実施態様において、神経疾患は統合失調症である。他の実施態様において、神経疾患は注意障害である。他の実施態様において、神経疾患は不安障害である。他の実施態様において、神経疾患は発作である。他の実施態様において、神経疾患は精神病である。他の実施態様において、神経疾患はめまいである。他の実施態様において、神経疾患は疼痛である。他の実施態様において、神経疾患は神経因性疼痛である。他の実施態様において、神経因性疼痛は糖尿病性神経障害である。
【０２８９】
一実施態様において、神経疾患は神経変性疾患である。一実施態様において、神経変性疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０２９０】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物に対する中毒を引き起こすことなく、中枢神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する。
【０２９１】
患者に治療上又は予防上有効な投与量の有効成分を提供するための任意の好適な投与経路を利用することができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、頬側、直腸、膣)、非経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、及び皮下経路を利用することができる。例示的な投与経路には、経口、経皮、及び粘膜がある。そのような経路のための好適な剤形には、経皮パッチ、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤があるが、これらに限定されない。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、及び／又は乳剤の形態を取ることもでき、これらは、皮膚に貼布するための適当な接着剤に含めることができ、又はこの目的のために当技術分野で標準的なマトリックスタイプ若しくはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。例示的な経皮剤形には、「リザーバータイプ」又は「マトリックスタイプ」パッチがあり、これは、皮膚に貼布して特定の期間着用し、所望量の有効成分の浸透を可能にするものである。該有効成分を患者に絶えず投与する必要がある場合は、該パッチを新しいパッチと交換することができる。
【０２９２】
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するために患者に投与すべき量は、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝速度、治療期間、利用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野で周知の同様の因子をはじめとする、種々の因子によって決まる。
【０２９３】
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、該医師又は獣医であれば、利用される化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも少ないレベルで開始し、その投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができるであろう。
【０２９４】
一般に、本明細書に提供される化合物の好適な一日量は、治療的又は予防的効果を生むのに有効な最小投与量となる化合物の量である。そのような有効投与量は、通常、先に記載された因子によって決まる。用量は、単回又は複数回の単位投与量製剤として調剤することができる。一実施態様において、化合物は、1日あたり単一の投与量又は分割された投与量で与えられる。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示された化合物を、1種以上の第2の活性剤と組み合わせて用いて、本明細書に記載された疾患を治療、予防、及び／又は管理することができる。
【０２９６】
特定の実施態様において、第2の活性剤は抗精神病薬である。特定の実施態様において、第2の活性剤は非定型精神病薬である。特定の実施態様において、第2の活性剤は、アルツハイマー病の治療に有用な薬剤である。特定の実施態様において、第2の活性剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。特定の実施態様において、第2の活性剤は、SNRI、SSRI、TCA、又はMAOIを含むがこれらに限定されない抗うつ剤である。
【０２９７】
特定の実施態様において、第2の活性剤は、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、アミスルピリド、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、クロチアピン、イロペリドン、モサプラミン、パリペリドン、クエチアピン、レモキシプリド、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ピマバンセリン、ロキサピン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ガランタミン、タクリン、アンフェタミン、メチルフェニデート、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、フェネルジン、セレギリン、イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、又はL-ドーパである。
【０２９８】
（3.医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、立体異性体、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【０２９９】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分も含み得る。任意の第2の有効成分又は追加的な有効成分の例も本明細書に開示されている。
【０３００】
本明細書で提供される単一単位剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側、若しくは直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内)、局所(例えば、点眼薬若しくは他の眼科用調製物)、経皮(transdermal)、又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例には、以下があるが、これらに限定されない：錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤(例えば、鼻スプレー又は吸入器)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤をはじめとする、患者への経口又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼薬又は他の眼科用調製物；及び再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体(例えば、結晶性固体又は非晶質固体)。
【０３０１】
剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途によって異なる。例えば、疾病の急性治療で用いられる剤形は、それが含む1種以上の有効成分を、同じ疾病の慢性治療で用いられる剤形よりも大量に含み得る。同様に、非経口剤形は、それが含む1種以上の有効成分を、同じ疾病の治療に用いられる経口剤形よりも少量含み得る。特定の剤形が用いられるこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990))を参照されたい。
【０３０２】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書に提供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、該剤形を患者に投与する方法を含むがこれに限定されない、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に用いるのに好適でない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の特定の有効成分によっても決まることもある。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなどの数種の賦形剤によって、又は水に曝されたときに、促進されることがある。一級又は二級アミンを含む有効成分は、そのような分解促進を特に受けやすい。したがって、ラクトース、他の単糖類又は二糖類を、たとえあるとしても、ほとんど含まない医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書では、「ラクトース不含」という用語は、存在するラクトースの量が、たとえあるとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。
【０３０３】
ラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、医薬として適合性があり、かつ医薬として許容し得る量の有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３０４】
水は一部の化合物の分解を促進することがあるので、有効成分を含む無水の医薬組成物及び剤形も提供される。例えば、水(例えば、5％)の添加は、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために、長期の貯蔵をシミュレートする手段として医薬分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物の安定性：原理及び実際(Drug Stability：Principles & Practice)」(第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80)を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。このように、製剤に対する水の影響は極めて重要になり得るが、それは、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に、水分及び／又は湿気に曝されることが多いからである。
【０３０５】
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含む少なくとも1種の有効成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０３０６】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵すべきである。したがって、無水の組成物は、一実施態様において、好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されている。好適な包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０３０７】
有効成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も本発明で提供される。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
【０３０８】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与されることになっている経路などがあるがこれに限定されない因子によって異なり得る。
【０３０９】
他の実施態様において、剤形は第2の有効成分を含む。この第2の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾病又は疾患、並びに本明細書に提供される化合物の量、及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性剤によって決まるだろう。
【０３１０】
（(a)経口剤形）
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きシロップ剤)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に周知の薬学の方法により調製することができる。全般的には、「レミントンの薬学の科学及び実務(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版, Lippincott Williams & Wilkins(2005))を参照されたい。
【０３１１】
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、有効成分を少なくとも1種の賦形剤と緊密に混合して組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液又はエアゾール剤形に用いるのに好適な賦形剤には、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)に用いるのに好適な賦形剤の例には、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤があるが、これらに限定されない。
【０３１２】
一実施態様では、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体賦形剤が利用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれによっても調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕された固体担体、又は両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要に応じて、製品を所望の体裁に付形することによって調製される。
【０３１３】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、好適な機械の中で、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある有効成分を、任意に賦形剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、好適な機械の中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０３１４】
本明細書に提供される経口剤形で使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形で用いるのに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガムなどの天然ゴム及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０３１５】
好適な形態の微結晶性セルロースには、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びこれらの混合物がある。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMがある。
【０３１６】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形で用いるのに好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一実施態様において、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０３１７】
崩壊剤を組成物中に用いて、水性環境に曝したときに崩壊する錠剤を提供することができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、有効成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて様々であり、当業者にとって容易に認識し得る。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０３１８】
医薬組成物及び剤形で使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０３１９】
医薬組成物及び剤形で使用することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、メリーランド州ボルチモアのW.R. Grace社製)、合成シリカの凝固したエアゾール(テキサス州プラノのDegussa社が販売)、CAB-O-SIL(マサチューセッツ州ボストンのCabot社が販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物がある。使用される場合、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用することができる。
【０３２０】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、並びに無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
【０３２１】
（(b)制御放出剤形）
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；及び同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載されているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて1種以上の有効成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に提供される活性剤とともに使用するために、本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。一実施態様において、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、非限定的に、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などが提供される。
【０３２２】
一実施態様において、制御放出医薬製品は、非制御の対応物によって達成されるよりも薬物療法を向上させる。他の実施態様において、医療における制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度の減少、及び患者のコンプライアンス向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の発現の時間又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０３２３】
他の実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を迅速に生み出す量の薬物(有効成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の薬物の量を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。一実施態様において、体内での一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。有効成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含むがこれらに限定されない、様々な条件によって刺激することができる。
【０３２４】
（(c)非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然な防御機構を迂回し、したがって、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者への投与の前に滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤があるが、これらに限定されない。
【０３２５】
非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは当業者に周知である。例には、以下のものがあるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びに、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
【０３２６】
本明細書に開示される1種以上の有効成分の溶解度を高める化合物も非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細書で提供される化合物の溶解度を高めることができる。例えば、引用により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０３２７】
（(d)局所及び粘膜剤形）
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態があるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))；及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口液として、又は口腔ゲルとして調剤することができる。
【０３２８】
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するために使用することができる好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の物質は製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。一実施態様において、賦形剤には、非毒性でかつ医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。モイスチャライザー又は保湿剤を医薬組成物又は剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990))を参照されたい。
【０３２９】
医薬組成物若しくは剤形のpHを調整して、1種以上の有効成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上させることができる。送達を向上させるために、ステアラートなどの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、1種以上の有効成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。他の実施態様において、ステアラートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは界面活性剤として、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として機能することができる。他の実施態様において、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体異性体を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
【０３３０】
（4.キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与されない。他の実施態様において、適量の有効成分の投与を簡略化できるキットが提供される。
【０３３１】
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは、本明細書に記載される1種以上の第2の有効成分、若しくは薬理活性のある突然変異体若しくはその誘導体、又はこれらの組合せをさらに含むことができる。
【０３３２】
他の実施態様において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３３】
キットは、移植用の細胞又は血液、及び1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、有効成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、以下のものがあるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びに、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
【実施例】
【０３３４】
（V.実施例）
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
【０３３５】
(A.化合物合成の一般手順）
下記の実施例において、特記されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパーセンテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Companyなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示されない限り、さらに精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に従って調製することもできる。溶媒は、Sure-Seal(登録商標)ボトルでAldrichから購入し、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示されない限り、溶媒は全て、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
【０３３６】
以下に示す反応は、特記されない限り、通常、周囲温度で行なわれた。反応フラスコには、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを取り付けた。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、ガラス地のシリカゲルプレコーティングプレートを用いて行ない、適切な溶媒比(v/v)で溶出させた。反応は、TLC又は液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS）でアッセイし、出発材料の消費によって判断して終了した。TLCプレートの可視化は、UV光(254波長)を用いて、又は熱で活性化した塩基性KMnO4水溶液などの適切なTLC可視化溶媒を用いて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、Stillらの文献(J. Org. Chem., 43：2923(1978))を参照されたい)は、例えば、シリカゲル60又は様々な中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)システム(例えば、Biotage(登録商標)若しくはISCO(登録商標)分離システム)を用いて行なった。
【０３３７】
下記の実施例における化合物構造は、以下の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、元素微量分析、及び融点の1種以上によって確認した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、特定の磁界強度で運転されるNMR分光計を用いて決定した。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)などの内部標準からの低磁場側への百万分率(ppm、δ)として報告する。あるいは、1H NMRスペクトルは、以下のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを基準とした：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.30ppm。ピーク多重度は、以下のように表す：s、一重線；d、二重線；dd、二重線の二重線；t、三重線；dt、三重線の二重線；q、四重線；br、ブロード；及びm、多重線。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で示す。質量スペクトル(MS)データは、APCI又はESIイオン化により質量分析計を用いて取得した。
【０３３８】
一実施態様において、以下のスキームにおいて、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、及びR62は、それぞれ独立に、好適な置換基であり；HetArはヘテロアリールであり；かつ、Ar、Ar1、及びAr2は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールである。一般手順Aのスキーム中で、A及びBは、それぞれ独立に、N又はCR61である。一実施態様において、R61はHである。一般手順Lのスキーム中で、X1及びX2は、それぞれ独立に、N又はCR62である。一実施態様において、R62はHである。
【０３３９】
(1.一般手順A)
【化１１０】
0005911476.tif 000118
((a)N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
5-フェニル-1H-イミダゾール(5 g、34.7 mmol)及びK2CO3(6 g、41.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(20 mL)溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド(4.11 mL、38.2 mmol)を室温で滴加した。生じた混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで、水(500 mL)で希釈した。生じた固体を真空濾過により回収し、乾燥させると、所望の生成物を与えた(7 g)。LC-MS: m/z 252 (M+H+)。
【０３４０】
((b)2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
ジイソプロピルアミン(12 mL、85.3 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50 mL)溶液に、0℃でn-ブチルリチウム(n-BuLi)(34 mL、85.3 mmol)を滴加した。該反応混合物を0.5時間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液を形成した。N,N-ジメチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(10.7 g、42.6 mmol)の無水THF(40 mL)溶液を準備して、-78℃に冷却した。この溶液に、LDA溶液を-78℃で滴加し、該反応混合物を-78℃でさらに0.5時間攪拌した。次いで、無水DMF(9.9 mL、128 mmol)を手早く加え、該混合物を-60℃から-30℃で2時間攪拌した。混合物を激しく撹拌しながら、10% HClをpH 5まで滴加した。水層をEtOAc(200 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物を固体として与えた(12.5 g)。LC-MS: m/z 280 (M+H+)。
【０３４１】
((c)(E,Z)-2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノキサリン）
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(500 mg、1.79 mmol)、2-メチルキノキサリン(258 mg、1.79 mmol)、及び触媒量のZnCl2の氷酢酸(10 mL)中の混合物を110℃で18時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、pHをNa2CO3により8に調整し、EtOAc(50 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、90 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 299 (M+H+)。
【０３４２】
((d)2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノキサリン）
(E,Z)-2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノキサリン(90 mg)をMeOH(5 mL)に溶解させた。該混合物に、触媒量のパラジウムカーボンを加えた。真空をかけ、反応混合物を含む反応容器を水素ガスにより3回満たした。反応完了後、該混合物を濾過し、固体をメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(21.6 mg)を与えた。LC-MS: m/z 301 (M+H+)。
【０３４３】
(2.一般手順B）
【化１１１】
0005911476.tif 000119
((a)1,2-ビス(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタン-1,2-ジオール）
N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(13.5 g、85.4 mmol)及び酒石酸(6.4 g、42.6 mmol)を4N HCl水溶液(100 mL)に溶解させ、該溶液を還流状態で一晩撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を真空濾過により回収して、水(200 mL)に再溶解させ、生じた混合物のpHをNH4OH水溶液により8に調整した。沈殿物を真空濾過により回収し、乾燥させると、6.86 gの所望の生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 323 (M+H+)。
【０３４４】
((b)1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルバルデヒド)
1,2-ビス(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタン-1,2-ジオール(4.9 g、15.2 mmol)及びNaIO4(3.3 g、15.2 mmol)の水(150 mL)溶液に、3N H2SO4水溶液(18 mL)を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、該混合物をNa2CO3水溶液によりpH 8に調整した。沈殿物を真空濾過により回収し、水及びエタノールで洗浄した。固体を乾燥させると、3.11 gの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 161 (M+H+)。
【０３４５】
((c)2-((E,Z)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルバルデヒド及び2-メチルキナゾリン-4(3H)-オンから製造した。LC-MS: m/z 303 (M+H+)。
【０３４６】
((d)2-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って、2-((E,Z)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンから製造した。LC-MS: m/z 305.1 (M+H+)。
【０３４７】
(3.一般手順C）
【化１１２】
0005911476.tif 000120
((a)2-(3-クロロプロパンアミド)ベンズアミド）
2-アミノベンズアミド(500 mg、3.68 mmol)及びトリエチルアミン(NEt3)(450 mg、4.41 mmol)のCH3CN(30 mL)溶液に、3-クロロプロパノイルクロリド(0.45 mL、4.41 mmol)を室温で滴加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を濃縮すると、所望の生成物(800 mg)を固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 227 (M+H+)。
【０３４８】
((b)2-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン）
4-フェニル-1H-イミダゾール(500 mg、3.47 mmol)、2-(3-クロロプロパンアミド)ベンズアミド(1.17 g、5.21 mmol)、及びK2CO3(717 mg、5.20 mmol)のDMF(50 mL)溶液を110℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(200 mL)で希釈し、EtOAc(100 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた生成物をEtOAcで洗浄し、濾過すると、所望の生成物(60 mg)を与えた。LC-MS: m/z 317 (M+H+)。
【０３４９】
(4.一般手順D）
【化１１３】
0005911476.tif 000121
((a)3-(ブロモメチル)イソキノリン-1(2H)-オン）
3-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(1.7 g、10.69 mmol)及び2-(4-ビフェニル)-5-フェニルオキサゾール(120 mg)のCCl4(30 mL)の還流溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.9 g、10.7 mmol)を少量ずつ加えた。該反応混合物を還流状態で2時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 238 (M+H+)。
【０３５０】
((b)((1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド）
3-(ブロモメチル)イソキノリン-1(2H)-オン及びPPh3(1.8 g、6.87 mmol)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液を2時間還流した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過すると、所望の生成物を与えた(317 mg)。LC-MS: m/z 420 (M+H+)。
【０３５１】
((c)(E,Z)-N,N-ジメチル-2-(2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ビニル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド)
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(210 mg、0.753 mmol)及び((1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(317 mg、0.635 mmol)をCHCl3(10 mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム溶液(2 mL、水中50% w/w)を5分かけて滴加し、生じた溶液を、H2O(30 mL)で希釈する前に室温で0.5時間攪拌した。該混合物をCHCl3(50 mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を与えた(80 mg)。LC-MS: m/z 421 (M+H+)。
【０３５２】
((d)(E,Z)-3-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)イソキノリン-1(2H)-オン）
(E,Z)-N,N-ジメチル-2-(2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ビニル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(80 mg、0.19 mmol)及びHCl(水中37%、0.1 mL)の1,4-ジオキサン(3 mL)溶液を、90℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過すると、所望の生成物を与えた(40 mg)。LC-MS: m/z 314 (M+H+)。
【０３５３】
((e)3-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)イソキノリン-1(2H)-オン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 316 (M+H+)。
【０３５４】
(5.一般手順E）
【化１１４】
0005911476.tif 000122
(a)((4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。LC-MS: m/z 421 (M+H+)。(b)(E,Z)-2-(2-(5-フェニルチオフェン-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一般手順D-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 331 (M+H+)。(c)2-(2-(5-フェニルチオフェン-2-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一般手順D-(e)に従って製造した。LC-MS: m/z 333 (M+H+)。
【０３５５】
(6.一般手順F）
【化１１５】
0005911476.tif 000123
（(a)2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール）
イミダゾール(60 g、0.88 mol)のクロロホルム(360 mL)溶液に、クロロホルム(100 mL)中の臭素(138 g、1 mol)を室温で滴加した。次いで、該混合物を1時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を熱水に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥させると、64 gの所望の生成物を白色の固体として与えた。GC-MS: 304 (M+)。
【０３５６】
((b)5-ブロモ-1H-イミダゾール）
2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール(32 g 、0.105 mol)を、20%亜硫酸ナトリウム水溶液(66.34 g、0.527 mol)と共に8時間還流した。冷却すると固体の生成物が沈殿し、真空濾過により回収すると、12.5 gの所望の生成物を与えた。LC-MS: 147, 149 (M+H+)。
【０３５７】
((c)4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール）
氷浴中の5-ブロモ-1H-イミダゾール(70 g、0.48 mol)のTHF(220 mL)溶液に、25% NaOH(70 mL)を加えた。次いで、MeI(81 g、0.57 mol)を7〜8℃で滴加した。該混合物を周囲温度で5分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。分留により、標記化合物(15 g)が得られた。GC-MS: 160 (M+)。
【０３５８】
((d)4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。GC-MS: 188 (M+)。
【０３５９】
((e)2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 314 (M+H+)。
【０３６０】
((f)2-(2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン(8.3 g、26.4 mmol)のMeOH(150 mL)及びTHF(150 mL)の溶液に、1 gのラネーニッケル触媒を加え、該混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.8 gの所望の生成物を固体として与えた。LC-MS: m/z 316 (M+H+)。
【０３６１】
((g)2-(2-(1-メチル-4-(チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
2-(2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン(0.31 g、0.980 mmol)、チオフェン-3-イルボロン酸(0.25 g、1.960 mmol)、及びPd(PPh3)4(0.022 g、0.441 mmol)の1,4-ジオキサン(6 mL)中のN2下の懸濁液を、室温で0.5時間攪拌し、次いで、水(1 mL)中のNa2CO3(0.3105 g、2.94 mmol)を加えた。該混合物を一晩還流した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル(EtOAc)との間に分配した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、55.6 mgの所望の化合物を与えた。LC-MS: m/z 320 (M+H+)。
【０３６２】
(7.一般手順G）
【化１１６】
0005911476.tif 000124
((a)1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール）
5-ブロモ-1H-イミダゾール(10 g、68.5 mmol)及びK2CO3(37.8 g、274 mmol)のDMF(100 mL)中の懸濁液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(11.8 g、75.4 mmol)を室温で滴加した。生じた混合物を16時間撹拌して、次いでジクロロメタン(DCM)を加えた。該混合物を、水及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12.3 gの所望の化合物を固体として与えた。LC-MS: m/z 267 (M+H+)。
【０３６３】
((b)1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。LC-MS: m/z 295 (M+H+)。
【０３６４】
((c)2-((E,Z)-2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 420 (M+H+)。
【０３６５】
((d)2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン）
2-((E,Z)-2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン(8.5 g、0.02 mol)のCH3SO3H(70 mL)溶液を一晩還流した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(200 mL)で希釈し、pHを、Na2CO3水溶液により8〜9に調整した。生じた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を与えた(4.3 g)。LC-MS: m/z 300 (M+H+)。
【０３６６】
((e)2-(2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順F-(f)に従って製造した。LC-MS: m/z 302 (M+H+)。
【０３６７】
((f)2-(2-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順F-(g)に従って合成した。LC-MS: m/z 301 (M+H+)。
【０３６８】
(8.一般手順H）
【化１１７】
0005911476.tif 000125
((a)キノキサリン-2-カルバルデヒド）
SeO2(2.3 g、20.9 mmol)及び水(1 mL)の1,4-ジオキサン(25 mL)中の還流状態の溶液に、1,4-ジオキサン(4 mL)中の2-メチルキノキサリン(2 g、13.9 mmol)を加えた。4時間還流した後、該反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、500 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 159 (M+H+)。
【０３６９】
((b)(E,Z)-2-(2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ビニル)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って合成した。LC-MS: m/z 299 (M+H+)。
【０３７０】
((c)2-(2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って合成した。LC-MS: m/z 301(M+H+)。
【０３７１】
(9.一般手順I）
【化１１８】
0005911476.tif 000126
((a)2-フェニルオキサゾール）
オキサゾール(0.5 g、7 mmol)の無水THF(10 mL)溶液に、n-BuLi(3.5 mL、8.8 mmol)を-65℃で滴加した。10分間攪拌した後、無水ZnCl2(2 g、14.7 mmol)を加えた。該反応混合物を放置して室温まで温めた。次いで、Pd(PPh3)4(0.3 g、0.26 mmol)及びヨードベンゼン(2 g、9.8 mmol)を加えた。該反応混合物を60℃で1時間加熱した。水(20 mL)でクエンチした後、該溶液をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。該濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、600 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 146 (M+H+)。
【０３７２】
((b)2-フェニルオキサゾール-5-カルバルデヒド）
DMF(5 mL)を入れた50 mLのフラスコに、POCl3(0.7 g、4.6 mmol)を0℃で滴加した。10分間攪拌した後、2-フェニルオキサゾール(0.6 g、4.1 mmol)のDMF(5 mL)溶液を滴加した。該反応混合物を100℃に加熱し、48時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を氷水に注ぎ、10% NaOH水溶液でpHを10に調整した。水性混合物をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、240 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 174 (M+H+)。
【０３７３】
((c)(E,Z)-2-フェニル-5-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)オキサゾール）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 300 (M+H+)。
【０３７４】
((d)2-フェニル-5-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)オキサゾール）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 302 (M+H+)。
【０３７５】
(10.一般手順J）
【化１１９】
0005911476.tif 000127
(a)6-フェニルピコリンアルデヒドを、一般手順F-(g)に従って製造した。GC-MS: 183 (M+)。(b)(E,Z)-2-(2-(6-フェニルピリジン-2-イル)ビニル)キノキサリンを、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 310 (M+H+)。(c)2-(2-(6-フェニルピリジン-2-イル)エチル)キノキサリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 312 (M+H+)。
【０３７６】
(11.一般手順K）
【化１２０】
0005911476.tif 000128
((a)2-(2-クロロアセトアミド)安息香酸）
標記化合物を、一般手順C-(a)に従って合成した。LC-MS: m/z 214 (M+H+)。
【０３７７】
((b)(2-(2-カルボキシフェニルアミノ)-2-オキソエチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って合成した。LC-MS: m/z 440 (M+H+)。
【０３７８】
((c)(E,Z)-2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリルアミド)安息香酸）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 441 (M+H+)。
【０３７９】
((d)2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパンアミド)安息香酸）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 443 (M+H+)。
【０３８０】
((e)N,N-ジメチル-2-(2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパンアミド)安息香酸(150 mg、0.339 mmol)のAc2O(10 mL)溶液を、還流状態で5時間攪拌した。次いで、該反応混合物を濃縮すると、白色固体(100 mg)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 425 (M+H+)。
【０３８１】
((f)2-(2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン）
標記化合物を、一般手順D-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 318 (M+H+)。
【０３８２】
(12.一般手順L）
【化１２１】
0005911476.tif 000129
((a)キノリン-5,6-ジアミン）
5-アミン-6-ニトロキノリン(500 mg、2.7 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(200 mg、4 mmol)を室温で加えた。次いで、該反応混合物が透明になるまで、ラネーニッケルを滴加した。該混合物を濾過し、濾液を回収し、濃縮すると、キノリン-5,6-ジアミンを緑色の固体として得て(430 mg)、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 159 (M+H+)。
【０３８３】
((b)N-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド及びN-(6-アミノキノリン-5-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド）
3-(キノキサリン-2-イル)プロパン酸(550 mg、2.7 mmol)のDCM(30 mL)溶液に、HOBt(550 mg、4 mmol)及びEDCI(780 mg、4 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、キノリン-5,6-ジアミン(430 mg、2.7 mmol)を加え、該反応物を3時間撹拌した。該混合物を水(10 mL)で洗浄し、DCM(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の混合物を与え、それを逆相クロマトグラフィーにより精製した。N-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(180 mg)及びN-(6-アミノキノリン-5-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(80 mg)を単離した。MS (ESI) m/z 343 (M+H+)。
【０３８４】
((c)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
酢酸(それぞれ5 mL又は2 mL)中のN-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(180 mg、0.5 mmol)又はN-(6-アミノキノリン-5イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(80 mg、0.23 mmol)を60℃に加熱して、2時間撹拌した。過剰な酢酸を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(150 mg)及び2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(60 mg)を与えた。MS (ESI) m/z 325 (M+H+)。
【０３８５】
((d)3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン及び1-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
氷浴中で冷却された2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(100 mg、0.31 mmol)又は2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(60 mg、0.18 mmol)のDMF(それぞれ3 mL又は2 mL)溶液に、水素化ナトリウム(それぞれ、12 mg、0.31 mmol;又は7 mg、0.18 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、ヨードメタン(それぞれ、44 mg、0.31 mmol;又は25 mg、0.18 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム(10 mL)で洗浄し、DCM(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体を遊離塩基として与えた。該遊離塩基を任意に塩に変換できる。例えば、遊離塩基をHClのメタノール溶液中で30分間攪拌すると、3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩(20 mg)又は1-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩(25 mg)を薄黄色の固体として与えた。
【０３８６】
(13.一般手順M）
【化１２２】
0005911476.tif 000130
(a)(E/Z)-2-(2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一般手順A-(c)に従って、マイクロ波反応器中で加熱して製造した。MS (ESI) m/z 290 (M+H+)。(b)2-(2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オンを、一般手順A-(d)に従って、メタノール/THFを溶媒として使用して製造した。MS (ESI) m/z 292 (M+H+)。
【０３８７】
(14.アルデヒド中間体の製造）
【化１２３】
0005911476.tif 000131
((a)(E)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン）
DMF(3.2 g)中の2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(3 g、22.6 mmol)及びジメチルアセトアミド(3.5 g、29.3 mmol)の混合物をN2下で145℃で一晩撹拌した。次いで、該溶液を氷水に注ぎ、EtOAc(100 mL×2)で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(2.2 g)を得た。MS (ESI) m/z 134 (M+H+)。
【０３８８】
((b)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルバルデヒド）
0℃のTHF(15 mL)中の(E)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエテンアミン(1 g、5.32 mmol)に、水(15 mL)及びNaIO4(3.4 g、16 mmol)を加えた。生じた混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。該溶液に、H2O及びEtOAcを加え、次いで該混合物を濾過した。透明な溶液をEtOAcで抽出し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(120 mg)を与えた。MS (ESI) m/z 148 (M+H+)。
【０３８９】
【化１２４】
0005911476.tif 000132
((c)4,5-ジフェニルオキサゾール）
ベンゾイン(2.65 g、12.5 mmol)、ホルムアミド(10 mL)、キシレン(40 mL)、及び濃H2SO4(1 mL)の混合物を、水を除去するためにディーン・スターク・トラップを付けて14時間還流した。室温に冷却した後、水を混合物に加えた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ(MgSO4による)、次いで減圧下で蒸留すると、4,5-ジフェニルオキサゾール(1.93 g)を黄色の固体として与えた。
【０３９０】
((d)4,5-ジフェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド）
n-BuLi(361 mg、5.65 mmol)を、4,5-ジフェニルオキサゾール(500 mg、2.26 mmol)の乾燥THFの撹拌及び冷却されている（-78℃）溶液に加えた。撹拌を30分間-78℃で続け、N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ホルムアミド(461 mg、3.39 mmol)を加えた。生じた溶液を-78℃で1時間攪拌し、次いでH2Oでクエンチした。該混合物をEtOAc(3×20 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物4,5-ジフェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド(372 mg)を橙色の油として与えた。
【０３９１】
【化１２５】
0005911476.tif 000133
((e)5-フェニルオキサゾール）
60 mLメタノール中のベンズアルデヒド(3 g、28.3 mmol)、1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチルベンゼン(5.5 g、28.3 mmol)、及びK2CO3(5.9 g、42.5 mmol)の混合物を2時間還流し、次いで濃縮した。250 mLのEtOAcを加え、該混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、5-フェニルオキサゾール(3.4 g)を与えた。MS (ESI) m/z 145 (M+H+)。
【０３９２】
((f)5-フェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、合成手順14-(d)に従って合成した。MS (ESI) m/z 174 (M+H+)。
【０３９３】
【化１２６】
0005911476.tif 000134
((g)(Z)-ベンズアルデヒドオキシム）
エタノール(50 mL)及び水(30 mL)中のベンズアルデヒド(3 g、28.3 mmol)の撹拌溶液に、NH2OH塩酸塩(3.9 g、56.6 mmol)及び水酸化ナトリウム(2.26 g、56.6 mmol)を加えた。該混合物を6時間還流加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、標記化合物を油状の固体として与え(3.4 g)、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 121 (M+H+)。
【０３９４】
((h)(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノール）
(Z)-ベンズアルデヒドオキシム(3.4 g、28.2 mmol)を無水THF(50 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。N-クロロスクシンイミド(5.63 g、42.3 mmol)及びピリジン(221 mg、2.8 mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。プロプ-2-イン-1-オール(1.89 g、33.4 mmol)及びNEt3(286 mg、2.8 mmol)を加え、該混合物を2時間還流加熱した。該反応物を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノールを白色の固体として与えた(1.8 g)。
【０３９５】
((i)3-フェニルイソキサゾール-5-カルバルデヒド）
DCM(10 mL)中の(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノール(0.9 g、5.1 mmol)に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(2.1 g、10.2 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、3-フェニルイソキサゾール-5-カルバルデヒドを薄黄色固体(600 mg)として与えた。
【０３９６】
【化１２７】
0005911476.tif 000135
((j)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルバルデヒド）
ベンゾ[d]チアゾール(1 g、7 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、n-BuLi(8.4 mL、21 mmol)を-78℃で15分かけて加え、該混合物をこの温度で1時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、ベンゾ[d]チアゾール-2-カルバルデヒドを薄黄色固体(500 mg)として与えた。
【０３９７】
【化１２８】
0005911476.tif 000136
((k)エチル4-フェニルチアゾール-2-カルボキシラート）
エタノール(50 mL)中のエチル2-アミノ-2-チオキソアセタート(4 g、30 mmol)にピリジン(0.24 g、3 mmol)を加えた。10分後に2-ブロモ-1-フェニルエタノン(5 g、25 mmol)を加え、次いで、該混合物を6時間還流加熱した。生じた混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた(4.4 g)。MS (ESI) m/z 233 (M+H+)。
【０３９８】
((l)(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノール）
無水THF中のエチル4-フェニルチアゾール-2-カルボキシラート(1 g、4.3 mmol)にLiAlH4を加え、該混合物を1時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノールを白色固体として与えた(0.9 g)。MS (ESI) m/z 191 (M+H+)。
【０３９９】
((m)4-フェニルチアゾール-2-カルバルデヒド）
DCM(10 mL)中の(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノール(900 mg、4.7 mmol)にMnO2(4 g、47 mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濾過し、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた(360 mg)。
【０４００】
【化１２９】
0005911476.tif 000137
((n)4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール）
5-フェニル-1H-イミダゾール(504 mg、3.5 mmol)のDMF(10 mL)溶液を0℃に冷却し、次いでNEt3(530 mg、5.25 mmol)を加え、それに続いて(クロロメタントリイル)トリベンゼン(1.17 g、4.2 mmol)を少量ずつ加えた。生じたスラリーを2時間室温で撹拌した。該混合物を氷水(50 mL)に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。生じた沈殿物を回収し、DCM(100 mL)に溶解させた。該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾールを白色固体として得た(1.0 g)。MS (ESI): m/z 387 (M+H)+。
【０４０１】
((o)4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、合成手順14-(j)に従って製造した。MS (ESI): m/z 415 (M+H)+。
【０４０２】
((p)4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(414 mg、1 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた。室温で30分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。生じた残渣をDCM(50 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)で希釈した。水層をDCM(2×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを白色固体として与えた(160 mg)。MS (ESI): m/z 173 (M+H)+。
【０４０３】
((q)1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.79 g、10.4 mmol)、炭酸カリウム(2.87 g、20.8 mmol)、ヨウ化カリウム(2.94 g、17.7 mmol)、及び1,4-ジブロモブタン(4.49 g、20.8 mmol)の乾燥DMF(35 mL)中の混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。該混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、EtOAc(2×80 mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(2×100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを無色の油として与えた(2.1 g)。MS (ESI): m/z 308 (M+H)+。
【０４０４】
((r)1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド）
1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(918 mg、3 mmol)の乾燥アセトニトリル(300 mL)溶液を還流加熱した。(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルブタンニトリル)(AIBN)(288 mg、1.5 mmol)を加え、それに続いてトリブチルスタンナン(1.93 g、6.6 mmol)を2時間かけて加えた。追加量のAIBN(288 mg、1.5 mmol)を、反応開始の1時間後に加えた。該混合物を還流下で2時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドを白色固体として与えた(250 mg)。MS (ESI): m/z 227 (M+H)+。
【０４０５】
【化１３０】
0005911476.tif 000138
((s)4-(5-(プロプ-2-イニルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン）
3-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン(2 g、11.2 mmol)、3-ブロモプロプ-1-イン(1.47 g、12.3 mmol)、及び酢酸ナトリウム(5.34 g、65.1 mmol)のDMF(20 mL)中の混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物を得た(1.5 g)。
【０４０６】
((t)4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン）
4-(5-(プロプ-2-イニルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(1.6 g、7.4 mmol)及びエタノール(30 mL)中のラネーニッケルの混合物を、還流状態で8時間攪拌した。次いで、該反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、該溶液を濃縮すると、粗製化合物が得られた。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジンを与えた(0.4 g)。
【０４０７】
((u)4-(4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン）
4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.56 g、3.8 mmol)、PMBCl(0.66 g、4.2 mmol)、及びK2CO3(2.12 g、15.3 mmol)のDMF(10 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.60 g)を与えた。
【０４０８】
((v)(4-(4-メトキシベンジル)-5-(ピリジン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンジオール）
標記化合物を、合成手順14-(j)に従って製造した。
【０４０９】
(15.2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾール）
【化１３１】
0005911476.tif 000139
3-(キノキサリン-2-イル)プロパン酸(530 mg、2.6 mmol)及び2-アミノベンゼンチオール(390 mg、3.12 mmol)のPPA(7 g)中の混合物を120℃に加熱し、10分間攪拌した。該反応混合物を冷却し、NaOH水溶液(20 mL)を加えた。該混合物をDCM(2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで分取TLCにより精製すると、2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾールを黄色の固体として与えた(38 mg)。MS (ESI) m/z 318 (M+H+)。
【０４１０】
(16.1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタン）
【化１３２】
0005911476.tif 000140
((a)1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール）
2-メチルキノキサリン(0.11 g、0.76 mmol)及びキノキサリン-2-カルバルデヒド(0.16 g、0.63 mmol)のAcOH(2 mL)溶液を、70℃で1時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール(0.05 g)を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 303.1 (M+H+)。
【０４１１】
((b)2,2'-(1-クロロエタン-1,2-ジイル)ジキノキサリン）
1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール(0.05 g、0.166 mmol)のSOCl2(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、該溶液を濃縮すると、2,2'-(1-クロロエタン-1,2-ジイル)ジキノキサリン(0.05 g)を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 321.1 (M+H+)。
【０４１２】
((c)1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 287.1 (M+H+)。
【０４１３】
(17.2-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチル)キノキサリン）
【化１３３】
0005911476.tif 000141
(a)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI) m/z 393 (M+H+)。(b)(E/Z)-2-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ビニル)キノキサリンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI) m/z: 272.32 (M+H+)。(c)2-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)エチル)キノキサリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 274.32 (M+H+)。
【０４１４】
(18.2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)キノキサリン）
【化１３４】
0005911476.tif 000142
((a)2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(221 mg、0.79 mmol)を無水MeOH(10 mL)に溶解させ、NaBH4(89 mg、2.37 mmol)を少量ずつ加えた。気体が発生し、該懸濁液を室温で撹拌した。30分後、粗製反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した(3×20 mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗製2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与え、それを次の反応に直接使用した。
【０４１５】
((b)N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルオキシ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(0.79 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60%分散液、47 mg、1.19 mmol)を加え、該懸濁液を2分間攪拌した。無水DMF(3 mL)中の2-クロロキノキサリン(195 mg、1.19 mmol)を滴加し、生じた懸濁液を放置して室温まで温めた。2時間後、MeOH(10 mL)をゆっくりと加えた。粗製反応混合物をH2O(30 mL)に注ぎ、Et2O(3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗製N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルオキシ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与え、それを次の反応に直接使用した。
【０４１６】
((c)2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順D-(d)に従って製造した。LC-MS m/z 303 (M+H+)。
【０４１７】
(19.2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)キノキサリン）
【化１３５】
0005911476.tif 000143
1H-イミダゾール-2(3H)-チオン(241 mg、0.92 mmol)及び2-クロロキノキサリン(166 mg、1.01 mmol)を、マイクロ波バイアル内の無水THF(10 mL)中で合わせた。該懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(320μL、1.84 mmol)を加えた。生じた透明な黄色の溶液を、マイクロ波中で加熱し(130℃、30分間)、次いで濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)キノキサリンが帯黄色の油として得られた。LC-MS m/z 305 (M+H+)。
【０４１８】
(20.N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミン）
【化１３６】
0005911476.tif 000144
((a)ベンジル(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチルカルバマート）
標記化合物を、Kitigawaらの文献、J. Med. Chem., 2007, 50, 4710に従って製造した。
【０４１９】
((b)2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
ベンジル(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチルカルバマート(235 mg、0.56 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解させ、パラジウムカーボン(約5 mg、触媒量)を加えた。該溶液を含む容器をH2でパージし、容器を密封した。H2バルーンを取り付けた。さらに10 mgのパラジウムカーボンを8時間後に加え、該懸濁液を48時間（全体）室温で撹拌した。該懸濁液をセライトに通して濾過し、EtOAc(30 mL)で洗浄し、洗浄液を濃縮すると、粗製2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与えた。
【０４２０】
((c)N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド）
2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(0.56 mmol)、2-クロロキノキサリン(138 mg、0.84 mmol)、及びヒューニッヒ塩基(195μL、1.12 mmol)を、マイクロ波バイアル中で、無水THF(4.5 mL)に溶解させた。該バイアルをマイクロ波中で加熱し(180℃、40分間)、次いで飽和K2CO3水溶液(50 mL)に注いだ。層を分離して、水相をEtOAcで抽出した(3×30 mL)。合わせた有機相を、飽和NaCl水溶液(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与えた。
【０４２１】
((d)N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミン）
N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドをMeOH(5 mL)に溶解させ、1M HCl水溶液(4.5 mL)を加えた。該懸濁液をマイクロ波中で加熱し(120℃、40分間)、次いで分液漏斗に注いだ。相を分離し、水相(pH 約 2)をEt2O(2×20 mL)で洗浄した。合わせた有機層を廃棄し、水相を、飽和K2CO3水溶液(10 mL)をゆっくりと添加して、塩基性にした(pH 約 10)。塩基性の水相をEtOAcで抽出した(3×40 mL)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗製N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミンを与えた。該物質を逆相HPLC(Gilson社製)により精製すると、N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミンを透明な油として与えた。LC-MS m/z 302 (M+H+)。
【０４２２】
(21.2-(2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)-3-メチルキノキサリン）
【化１３７】
0005911476.tif 000145
3-(3-メチルキノキサリン-2-イル)プロパン酸(98 mg、0.45 mmol)及びベンゼン-1,2-ジアミン(98 mg、0.45 mmol)を1,4-ジオキサン(6 mL)中4M HClに懸濁させ、マイクロ波中で加熱した(150℃、2.5時間)。粗反応物を飽和Na2CO3水溶液(30 mL)に注ぎ、EtOAc(3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物質をRPLC(Gilson社製)により精製した。該化合物を含むフラクションを合わせ、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、2-(2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)-3-メチルキノキサリン(8 mg)を橙色の油として与えた。LC-MS m/z 289 (M+H+)。
【０４２３】
(22.2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルオキシ)メチル)キノキサリン及び2-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)キノキサリン
【化１３８】
0005911476.tif 000146
標記化合物を、合成手順19に従って製造した。逆相HPLCにより精製すると、標記化合物を油として与えた。
【０４２４】
(23.一般手順N；2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン(化合物125)）
【化１３９】
0005911476.tif 000147
((a)O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン）
2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(30 g、0.148 mol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバマート(18 g、0.148 mol)のエーテル(500 mL)溶液に、Et3N(15 g、0.148 mol)を1時間かけて滴加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をカラムにより精製すると、tert-ブチルメシチルスルホニルオキシカルバマートを白色の固体として与えた(31 g)。MS (ESI): m/z 338 [M+Na]+。
【０４２５】
tert-ブチルメシチルスルホニルオキシカルバマート(3 g、9.5 mmol)のトリフルオロ酢酸(7 mL)溶液を、10℃で40分間攪拌し、次いで氷／水(10 mL)に注ぎ、生じた固体を濾過により回収した。該固体をDCM(12 mL)に溶解させ、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンを含む溶液をさらに精製することなく使用した。
【０４２６】
((b)3,6-ジメチルピラジン-2-アミン）
2,5-ジメチルピラジン(14 g、0.13 mol)のN,N-ジメチルアニリン(50 mL)中の混合物を170℃に加熱し、NaNH2(22 g、0.56 mol)を少しずつ加えた。該反応混合物を170℃で1時間攪拌し、溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3,6-ジメチルピラジン-2-アミンを茶色の固体として与えた(1.6 g)。MS (ESI): m/z 124[M+H]+。
【０４２７】
((c)1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート）
3,6-ジメチルピラジン-2-アミン(1.23 g、10 mmol)のDCM(20 mL)中の混合物を0℃に冷却し、O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(4.3 g、20 mmol)の溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を放置して室温に温め、3時間攪拌し、次いで濾過した。回収した固体をDCM(50 mL)で洗浄すると、1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナートを茶色の固体として与えた(2.0 g)。MS (ESI): m/z 139[M-199]+。
【０４２８】
((d)2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン）
1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート(2.0 g、5.9 mmol)及び水酸化ナトリウム(480 mg、12 mmol)のエタノール(20 mL)中の混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、メチル2-クロロアセタート(1.34 g、12.4 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を4時間還流加熱し、次いで、溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンを黄色の固体として与えた(420 mg)。MS (ESI): m/z 197[M+H]+。
【０４２９】
((e)((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 424[M-35]+。
【０４３０】
((f)(E)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)キノリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造すると、該化合物を黄色の固体として与えた(386 mg)。MS (ESI): m/z 302[M+H]+。
【０４３１】
((g)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
【０４３２】
((h)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリンの二塩酸塩
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン(390 mg、1.28 mmol)を、5 mLの塩化水素のメタノール溶液に溶解させ、1時間攪拌して濃縮すると、二塩酸塩を薄黄色の固体として与えた(480 mg)。MS (ESI): m/z 304[M+H]+。
【０４３３】
(24.2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリン(化合物126)）
【化１４０】
0005911476.tif 000148
((a)2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオール）
CH3ONa(5.02 g、93 mmol)のCH3OH(31 mL)溶液を0℃に冷却した。アセトアミジン塩酸塩(3.21 g、34 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、ジメチル2-メチルマロナート(4.5 g、31 mmol)を加えた。該混合物を75℃で4時間攪拌すると、その間に沈殿物が形成した。固体を濾過し、水に溶解させ、pH 1-2まで濃HClを加えた。白色沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させると、2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオールを白色固体として与えた(3.41 g)。MS (ESI): m/z 141 [M+H]+。
【０４３４】
((b)4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジン）
2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオール(3.41 g、24.4 mmol)のPOCl3(40 mL)中の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(飽和)を、pH 8-9まで該混合物に加えた。該混合物をEtOAc(150 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジンを黄色の固体として与えた(2.80 g)。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。
【０４３５】
((c)6-クロロ-2,5-ジメチルピリミジン-4-アミン）
マイクロ波バイアルに、エタノール(4 mL)中の4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジン(523 mg、2.95 mmol)及び水酸化アンモニウム(8 mL)を入れた。該バイアルを80℃に加熱し、8時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、該反応混合物をEtOAc(15 mL×8)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、6-クロロ-2,5-ジメチルピリミジン-4-アミンを黄色の固体として与えた(411 mg)。MS (ESI): m/z 158 [M+H]+。
【０４３６】
((d)2,5-ジメチルピリミジン-4-アミン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 124 [M+H]+。
【０４３７】
((e)3-アミノ-2,5-ジメチルピリミジン-4(3H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート）
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 139 [M-199]+。
【０４３８】
((f)2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン）
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 197 [M+H]+。
【０４３９】
((g)((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４０】
((h)(E/Z)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)ビニル)キノリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 302 [M+H]+。
【０４４１】
((i)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
【０４４２】
((j)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
【０４４３】
(25.キノリン及びキノキサリンの誘導体(化合物127-142）の合成)
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン及び2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリンの合成に関して実施例23及び24において先に概説された手順を、他の好適なカルバルデヒド、例えば、市販されているか、又は公知の文献の条件を利用して製造できる、置換キノリン2-カルバルデヒド及び置換又は非置換のキノキサリン2-カルバルデヒドと共に実施して、本明細書に開示される化合物の他の実施態様を製造した。例示的なカルバルデヒドの合成を以下に記載する。次いで、カルバルデヒドを、本明細書中の他の場所に提供されている化合物の種々の実施態様の製造における出発物質として使用した。
【０４４４】
((a)7,8-ジフルオロ-2-メチルキノリン）
【化１４１】
0005911476.tif 000149
3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.7 g、12 mmol)をH2O(3 mL)に溶解させ、オレウム(4 mL)を該混合物に加えた。次いで、2,3-ジフルオロアニリンを該混合物に加えた。該混合物を105℃に加熱し、(E)-ブト-2-エナール(2.34 g、33.4 mmol)を滴加した。該混合物を120℃で1時間攪拌した。次いで、該混合物を氷(50 g)に注ぎ、固体のNaOHをpH 12まで加えた。該混合物をEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7,8-ジフルオロ-2-メチルキノリン(1.5 g)を白色の固体として与えた。
【０４４５】
((b)7,8-ジフルオロキノリン-2-カルバルデヒド）
【化１４２】
0005911476.tif 000150
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。
【０４４６】
((c)2-(ジブロモメチル)ベンゾ[h]キノリン）
【化１４３】
0005911476.tif 000151
2-メチルベンゾ[h]キノリン(0.193 g、1.0 mmol)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(NBS)(600 mg、3.3 mmol)、及びAIBN(50 mg、0.3 mmol)のCCl4(5 mL)中の混合物を80℃で4時間攪拌した。H2O(20 mL)及びDCM(20 mL)を該混合物に加え、層を分離した。水層をDCM(20 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(ジブロモメチル)ベンゾ[h]キノリン(0.2 g)を白色固体として与えた。
【０４４７】
((d)ベンゾ[h]キノリン-2-カルバルデヒド）
【化１４４】
0005911476.tif 000152
2-(ジブロモメチル)ベンゾ[h]キノリン(52 mg、0.148 mmol)のEtOH(2 mL)及びTHF(1 mL)中の混合物に、AgNO3(75 mg、0.444 mmol)のH2O(1 mL)溶液を加えた。該混合物を還流状態で2時間攪拌した。固体を濾去し、有機溶媒を減圧下で除いた。DCM(5 mL)を加え、層を分離した。水層をDCM(5 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮すると、ベンゾ[h]キノリン-2-カルバルデヒド(30 mg)を黄色の固体として与えた。
【０４４８】
((e)2-メチル-1,8-ナフチリジン）
【化１４５】
0005911476.tif 000153
2-アミノニコチンアルデヒド(732 mg、6 mmol)及びL-プロリン(69 mg、0.6 mmol)のEtOH(15 mL)中の懸濁液にアセトン(1.74 g、30 mmol)を加えた。次いで、該混合物を還流加熱し、8時間攪拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮すると残渣を与え、それを水(10 mL)で洗浄し、DCM(15 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物2-メチル-1,8-ナフチリジンを黄色の固体として与えた(768 mg)。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 2679-84を参照されたい。
【０４４９】
((f)1,8-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
【化１４６】
0005911476.tif 000154
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
【０４５０】
((g)2-メチル-1,5-ナフチリジン）
【化１４７】
0005911476.tif 000155
濃硫酸(14 mL)、ホウ酸(1.55 g、39 mmol)、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(11.30 g、50 mmol)、及び硫酸鉄七水和物(0.90 g、3.23 mmol)の混合物を室温で撹拌した。グリセロール(8 mL)を該混合物に加え、次いで3-アミノ-6-ピコリン(2.79 g、25 mmol)及び水(14 mL)を加えた。該混合物を18時間135℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、4N水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH 8に塩基性化し、EtOAc(50 mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-1,5-ナフチリジン(2.01 g)を薄茶色の結晶性固体として与えた。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。例えば、J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506を参照されたい。
【０４５１】
((h)1,5-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
【化１４８】
0005911476.tif 000156
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
【０４５２】
((i)2,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン及び2,6-ジメチル-1,5-ナフチリジン）
【化１４９】
0005911476.tif 000157
標記化合物を、J. Org. Chem. 1990, 55, 2838-2842に従って製造した。
【０４５３】
【化１５０】
0005911476.tif 000158
((j)エチル3-アミノイソニコチナート）
エタノール(36 mL)及びトルエン(36 mL)中の3-アミノイソニコチン酸(8 g、58 mmol)の氷冷懸濁液に濃硫酸(6.4 mL)を加え、該混合物を24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させ、濃水酸化アンモニウムにより溶液をpH 8に調整すると、エチル3-アミノイソニコチナート(6.5 g)を与えた。MS (ESI): m/z 167 [M+H]+。
【０４５４】
((k)(3-アミノピリジン-4-イル)メタノール）
標記化合物を、一般手順14-(l)に従って製造した。MS (ESI): m/z 125 [M+H]+。
【０４５５】
((l)3-アミノイソニコチンアルデヒド）
標記化合物を、一般手順14-(m)に従って製造した。MS (ESI): m/z 123 [M+H]+。例えば、Aust. J. Chem., 1993, 46, 987-93を参照されたい。
【０４５６】
((m)2-メチル-1,7-ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順25-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。
【０４５７】
((n)1,7-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
【０４５８】
【化１５１】
0005911476.tif 000159
((o)2-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミン）
2-メチル-8-ニトロキノリン(1.88 g、10 mmol)及び1,1,1-トリメチルヒドラジニウムヨージド(3.03 g、15 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(20 mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシドを固体(3.36 g、30 mmol)として加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。該有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミンを黄色の固体として与えた(300 mg)。MS (ESI): m/z 204 (M+H)+。
【０４５９】
((p)2-メチルキノリン-7,8-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 174 (M+H)+。
【０４６０】
((q)9-メチルピリド[2,3-f]キノキサリン）
2-メチルキノリン-7,8-ジアミン(255 mg、1.48 mmol)のエタノール(3 mL)溶液に、グリオキサール(103 mg、1.78 mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮すると、9-メチルピリド[2,3-f]キノキサリンを黄色の固体として与えた(300 mg)。MS (ESI): m/z 196 (M+H)+。
【０４６１】
((r)ピリド[2,3-f]キノキサリン-9-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 210 (M+H)+。
【０４６２】
【化１５２】
0005911476.tif 000160
((s)2-メチル-1,7-フェナントロリン）
3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.88 g、12.8 mmol)のオレウム(12 mL)及び水(12 mL)中の混合物に、キノリン-5-アミン(3.09 g、21.4 mmol)を加えた。該混合物を撹拌し、105℃に加熱した。クロトンアルデヒド(3.00 g、42.8 mmol)を15分かけて滴加した。生じた混合物を105℃で16時間撹拌した。次いで、該混合物を氷(50 g)に注ぎ、pH値を1N 水酸化ナトリウム水溶液により11に調整した。該混合物をEtOAc(3×60 mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-1,7-フェナントロリンを黄色の固体(2.10 g)として与えた。MS (ESI) m/z 195.1 (M+H)+。
【０４６３】
((t)2-(ジブロモメチル)-1,7-フェナントロリン）
2-メチル-1,7-フェナントロリン(582 mg、3.0 mmol)のテトラクロロメタン(20 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.14 g、12.0 mmol)及び2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(100 mg)を加えた。該混合物を還流状態で5時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。生じた混合物をDCM(3×20 mL)で抽出した。該抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-(ジブロモメチル)-1,7-フェナントロリンを黄色の固体(1.2 g)として与えた。MS (ESI) m/z 350.9 (M+H)+。
【０４６４】
((u)1,7-フェナントロリン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順25-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 209.0 (M+H)+。
【０４６５】
(26.一般手順O）
【化１５３】
0005911476.tif 000161
((a)3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン）
ベンゼン-1,2-ジアミン(10.8 g、100 mmol)のエタノール(500 mL)溶液を、エチル-2-オキソプロパノアート(11.22 g、110 mmol)の溶液でゆっくりと0℃で処理し、生じた懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで濾過した。灰白色固体を回収した(15.85 g)。MS (ESI): m/z 161 [M+H]+。
【０４６６】
((b)2-メトキシ-3-メチルキノキサリン）
3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(3.2 g、20 mmol)、酸化銀(5.56 g、24 mmol)、及びヨウ化メチル(5.68 g、40 mmol)のトルエン(100 mL)中の懸濁液を16時間100℃に加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を橙色の固体として与えた(2.11 g)。MS (ESI): m/z 175 [M+H]+。
【０４６７】
((c)2-(2-(3-メトキシキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。
【０４６８】
(27.一般手順P）
【化１５４】
0005911476.tif 000162
((a)2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン）
発煙硫酸(20 g)中の1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.06 g、47 mmol)を0℃に冷却した。発煙硝酸(8 g)を慎重に加えた。該混合物を100℃に加熱し、1時間攪拌した。発煙硝酸(6 g)及び発煙硫酸(12 g)の混合物を加え、該混合物を110℃に加熱し、6時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を慎重に氷水(150 g)に注ぎ、クロロホルム(100 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100 mL×2)、10% 水酸化ナトリウム水溶液(100 mL×2)、次いで水(100 mL×2)により洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを油として与えた(3.3 g)。
【０４６９】
((b)2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン）
2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.3 g、12.7 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に、SnCl2・2H2O(8.57 g、38.1 mmol)の濃HCl(15 mL)溶液を室温で加え、該混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。メタノールを除き、水溶液を濃NaOH溶液によりpH 10まで塩基性化した。該懸濁液をEtOAc(100 mL)で希釈し、該混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。固体を廃棄し、濾液をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを黄色の油として与えた(2.5 g)。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。
【０４７０】
((c)2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン）
硝酸(7 mL)を、0℃で硫酸(10 mL)に慎重に加えた。2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2 g、8.7 mmol)を0℃で20分かけて少量ずつ加え、生じたスラリーを0℃から室温で3時間撹拌した。該混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(80 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(異性体含む)の粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した(2.3 g)。MS (ESI): m/z 275 [M+H]+。
【０４７１】
((d)3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン）
2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2.3 g、8.4 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、SnCl2・2H2O(7.56 g、33.6 mmol)の濃HCl(15 mL)溶液を加えた。該混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。該懸濁液をEtOAc(150 mL)で希釈し、該混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。濾液をブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの粗生成物を与えた(1.5 g)。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。
【０４７２】
((e)2-メチル-5,8-ビス(トリフルオロメチル)キノキサリン）
標記化合物を、一般手順25-(q)に従って、2-オキソプロパナールから、2時間還流加熱した後で製造した。
【化１５５】
0005911476.tif 000163
【０４７３】
((f)2-(2-(5,8-ビス(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。
【０４７４】
(28.一般手順Q）
【化１５６】
0005911476.tif 000164
((a)ピリジン-2,5-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 110.1 [M+H]+。
【０４７５】
((b)1,5-ナフチリジン-2-アミン）
ピリジン-2,5-ジアミン(5.2 g、純度71%、33.9 mmol)、グリセロール(15.6 g、169.5 mmol)、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(15.2 g、67.8 mmol)、硫酸(20 mL)、及び水(30 mL)の混合物を135℃に加熱し、この温度で16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで氷水(150 g)に注いだ。該反応混合物のpHを飽和水酸化ナトリウム水溶液により9に調整した。次いで、該混合物をEtOAc(3×100 mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.0 gの1,5-ナフチリジン-2-アミンを黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 146.1 [M+H]+。
【０４７６】
((c)2-イミノ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-アミン2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート）
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161.1 [M+H]+。
【０４７７】
((d)2-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219.0 [M+H]+。
【０４７８】
((e)(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 325.1 [M+H]+。
【０４７９】
((f)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン塩酸塩）
(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(32 mg、0.099 mmol)の1N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)及びメタノール(2 mL)中の溶液に、Pd/C(10%、5 mg)を加えた。該混合物を室温の水素下で16時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製すると、15 mgの2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジンを黄色の固体として与えた。
【０４８０】
2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(15 mg、0.046 mmol)のメタノール中1N HClの溶液を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、18 mgの2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン塩酸塩を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 327.1 [M+H]+。
【０４８１】
(29.一般手順R）
【化１５７】
0005911476.tif 000165
(a)(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジンを、一般手順D-(b)及びD-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 324.1 [M+H]+。(b)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジンを、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 326.1[M+H]+。
【０４８２】
(30.一般手順S）
【化１５８】
0005911476.tif 000166
(a)2-(ブロモメチル)キノリンを、NBSを使用して一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z = 222.1 [M+H]+。(b)トリフェニル(キノリン-2-イルメチル)ホスホニウムブロミドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]+。(c)(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順H-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z = 324.1 [M+H]+。(d)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順Q-(f)に従って製造した。
【０４８３】
(31.一般手順T）
【化１５９】
0005911476.tif 000167
(a)1,4-ジフルオロ-2,3-ジニトロベンゼン。標記化合物を、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 205 [M+H]+。(b)3,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミンを、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。(c)5,8-ジフルオロ-2-メチルキノキサリンを、2-オキソプロパナールから一般手順25-(q)に従って製造した。MS (ESI): m/z 181 [M+H]+。(d)2-(2-(5,8-ジフルオロキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリンを、一般手順A-(c)に従って、マイクロ波中で、200℃で3時間加熱した後に製造した。
【０４８４】
(32.一般手順U）
【化１６０】
0005911476.tif 000168
(a)1,4-ジクロロ-2,3-ジニトロベンゼンを、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 238 [M+H]+。(b)3,6-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミンを、一般手順P-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。(c)5,8-ジクロロ-2-メチルキノキサリンを、2-オキソプロパナールから一般手順25-(q)に従って製造した。MS (ESI): m/z 213 [M+H]+。(d)2-(2-(5,8-ジクロロキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリンを、一般手順A-(c)に従って、マイクロ波中で、200℃で3時間加熱した後に製造した。
【０４８５】
(33.一般手順V）
【化１６１】
0005911476.tif 000169
(a)(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 423 [M]+。(b)(E)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)キノキサリンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 303 [M+H]+。(c)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノキサリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。例えば、Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1963, (82), 988-995を参照されたい。
【０４８６】
(34.一般手順W）
【化１６２】
0005911476.tif 000170
((a)1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール）
標記化合物を、一般手順L-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
【０４８７】
((b)1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順14-(j)に従って製造した。MS (ESI): m/z 187 [M+H]+。
【０４８８】
((c)2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリジン）
標記化合物を、1当量のNBSを使用して、一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 250 [M+H]+。
【０４８９】
((d)((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。
【０４９０】
((e)2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 340 [M+H]+。
【０４９１】
((f)2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン）
2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン(102 mg、0.3 mmol)、イミダゾール(41 mg、0.6 mmol)、CuI(6 mg、0.03 mmol)、及びK2CO3(124 mg、0.9 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)中で混合した。生じた溶液を、160℃の一定温度に保たれたマイクロ波反応器中で5時間加熱した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ビニル)ピリジン(57 mg)を与えた。MS (ESI): m/z 328 [M+H]+。
【０４９２】
((g)2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピリジン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。
【０４９３】
(35.一般手順X）
【化１６３】
0005911476.tif 000171
((a)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピコリノニトリル）
2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン(120 mg、0.354 mmol)の乾燥DMF(3 mL)溶液に、シアノ亜鉛(cyanozinc）(97 mg、1.062 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41 mg、0.035 mmol)を加えた。該混合物を、マイクロ波中で、130℃で3時間撹拌した。次いで、残渣を濾過した。濾液を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピコリノニトリル(100 mg)を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 287 [M+H]+。
【０４９４】
((b)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-ピコリノニトリル）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 289 [M+H]+。
【０４９５】
((c)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピコリンアミド）
6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-ピコリノニトリル(10 mg、0.035 mmol)の0℃のジメチルスルホキシド(2 mL)溶液に、炭酸カリウム(24 mg、0.175 mmol)及び過酸化水素(12 mg、0.350 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合物を飽和NaHSO4（水溶液）でクエンチし、EtOAc(30 mL×2)で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、白色固体を与えた(3 mg)。MS (ESI): m/z 307 [M+H]+。
【０４９６】
固体を、3 mLのHCl/MeOHに溶解させ、室温で1時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の固体を与えた(3.3 mg)。MS (ESI): m/z 307 [M+H]+。
【０４９７】
(36.一般手順Y）
【化１６４】
0005911476.tif 000172
(a)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-2,4'-ビピリジンを、一般手順F-(g)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。(b)6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-2,4'-ビピリジン塩酸塩を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 341 [M+H]+。
【０４９８】
(37.一般手順Z）
【化１６５】
0005911476.tif 000173
(a)(E)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5a]ピラジン-2-イル)ビニル)-1,7-フェナントロリン及び(E)-9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)ピリド[2,3-f]キノキサリンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 353 [M+H]+。(b)2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-1,7-フェナントロリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 355 [M+H]+。(c)9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)ピリド[2,3-f]キノキサリンを、一般手順F-(f)及び14-(m)に従って製造した。
【０４９９】
(38.一般手順AA）
【化１６６】
0005911476.tif 000174
(a)1,7-ナフチリジン-8-アミンを、一般手順Q-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 146.1 [M+H]+。(b)8-イミノ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-アミン2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナートを、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161.1 [M+H]+。(c)2-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジンを、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219.0 [M+H]+。(d)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 445 [M]+。(e)(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン及び(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 324.1 [M+H]+。(f)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン塩酸塩及び2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-h][1,7]ナフチリジン塩酸塩を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。
【０５００】
(39.一般手順BB）
【化１６７】
0005911476.tif 000175
(a)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン及び2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリンを、6M HClを使用し、マイクロ波反応器中で、140℃で加熱した後に、合成手順21に従って製造した。MS (ESI): m/z 326 [M+H]+。(b)3-メチル-2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン及び3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン塩酸塩を、THFを溶媒として利用して一般手順L-(d)に従って、かつ一般手順N-(h)に従って製造した。
【０５０１】
(40.一般手順CC）
【化１６８】
0005911476.tif 000176
(a)キノキサリン-2-カルバルデヒドを、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159.1 [M+H]+。(b)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロリン塩酸塩を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。
【０５０２】
(41.一般手順DD）
【化１６９】
0005911476.tif 000177
(a)2-(ブロモメチル)キノリンを、1当量のNBSを使用して一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 221 [M+H]+。(b)トリフェニル(キノリン-2-イルメチル)ホスホニウムブロミドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 404 [M]+。(c)(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-1,10-フェナントロリンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 334.1 [M+H]+。(d)2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロリン塩酸塩を、一般手順F-(f)及びN-(h)に従って製造した。
【０５０３】
(42.一般手順EE）
【化１７０】
0005911476.tif 000178
((a)8-メトキシキノリン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188.1 [M+H]+。
【０５０４】
((b)(E)-3-(8-メトキシキノリン-2-イル)アクリル酸）
水素化ナトリウム(60%)(0.8 mg、20.0 mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)中の懸濁液に、メチル2-(ジメトキシホスホリル)アセタート(2.65 mg、12 mmol)を0℃で滴加した。添加が完了した後、該混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、8-メトキシキノリン-2-カルバルデヒド(1.87 g、10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、50分の期間で滴加した。該混合物を0℃で1時間撹拌した。水酸化リチウム水和物(1.26 g、30.0 mmol)の水(20 mL)溶液を、慎重に該溶液に加えた。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水(20 mL)を加え、次いで、水層のpHを、1N 塩化水素溶液により4に調整した。沈殿物を濾過により回収し、次いで真空中で乾燥させると、1.9 gの生成物を白色固体として与えた。MS (ESI): m/z 230.1 [M+H]+。
【０５０５】
((c)3-(8-メトキシキノリン-2-イル)プロパン酸）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。MS (ESI): m/z 232.1 [M+H]+。
【０５０６】
((d)2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン及び2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
3-(8-メトキシキノリン-2-イル)プロパン酸(116 mg、0.5 mmol)及びメチルキノリン-7,8-ジアミン(260 mg、1.5 mmol)又はメチルキノリン-5,6-ジアミン(70 mg、0.4 mmol)の混合物を、窒素下で160℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０７】
(43.一般手順FF）
【化１７１】
0005911476.tif 000179
((a)(8-メトキシキノリン-2-イル)メタノール）
標記化合物を、一般手順18-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 190.1 [M+H]+。
【０５０８】
((b)2-(クロロメチル)-8-メトキシキノリン）
(8-メトキシキノリン-2-イル)メタノール(1.0 g、5.3 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(39 mg、0.53 mmol)のチオニルクロリド(20 mL)中の混合物を、室温で2時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、氷水を加えた。水層のpHを、10N 水酸化ナトリウム溶液により7に調整した。該混合物をDCM(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.66 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 208.0 [M+H]+。
【０５０９】
((c)((8-メトキシキノリン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 434.2 [M]+。
【０５１０】
((d)(E)-2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)ビニル)-1,10-フェナントロリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 364.1 [M+H]+。
【０５１１】
((e)2-(2-(8-メトキシキノリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロリン）
標記化合物を、一般手順F-(f)に従って製造した。
【０５１２】
(44.一般手順GG）
【化１７２】
0005911476.tif 000180
((a)tert-ブチルピリジン-4-イルカルバマート）
ピリジン-4-アミン(2.35 g、25.0 mmol)のDCM(150 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.40 g、25.0 mmol)を加えた。該混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.6 gの生成物を白色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 195.1 [M+H]+。
【０５１３】
((b)tert-ブチル-3-ホルミルピリジン-4-イルカルバマート）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223.1 [M+H]+。
【０５１４】
((c)4-アミノニコチンアルデヒド）
標記化合物を、一般手順N-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 123.1 [M+H]+。
【０５１５】
((d)2-メチル-1,6-ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順25-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145.1 [M+H]+。
【０５１６】
((e)1,6-ナフチリジン-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 177.1 [M+H]+。
【０５１７】
((f)(E)-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリル酸）
標記化合物を、一般手順EE-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 201.1 [M+H]+。
【０５１８】
((g)3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)プロパン酸）
(E)-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリル酸(300 mg、1.50 mmol)及びPd/C(30 mg、10%)の1N 水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)中の混合物を、H2下で室温で8時間攪拌し、次いで濾過した。該溶液を1N塩化水素水溶液によりpH 4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、220 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 203.1 [M+H]+。
【０５１９】
((h)2-(2-(1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン塩酸塩）
標記化合物を、合成手順21及び一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+。
【０５２０】
(45.一般手順HH）
【化１７３】
0005911476.tif 000181
((a)2,5-ジメチルピリジンN-オキシド）
2,5-ジメチルピリジン(12.5 g、0.12 mol)及び30%過酸化水素(30 mL)の酢酸(25 mL)中の混合物を、90℃で48時間攪拌した。該反応混合物を水(50 mL)で希釈し、およそ25 mLの体積に濃縮した。濃縮した溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより中和し、DCM(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、14.4 gの生成物を黄色の油として与えた。MS (ESI): m/z 124.1 [M+H]+。
【０５２１】
((b)2,5-ジメチル-4-ニトロピリジンN-オキシド）
75 mLの0℃の濃硫酸に、2,5-ジメチルピリジンN-オキシド(10 g、0.08 mol)を滴加した。5.6 mLの発煙硝酸(0.13 mol)を該混合物に加えた。該混合物を90℃で6時間加熱し、冷却し、500 mgの氷に注ぎ、120 mLの50%水酸化ナトリウム溶液により中和した。該溶液をDCM(250 mL×5)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、7.0 gの粗生成物を黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 169.1 [M+H]+。
【０５２２】
((c)2,5-ジメチルピリジン-4-アミン）
2,5-ジメチル-4-ニトロピリジンN-オキシド(7.0 g、41.7 mmol)及び10% Pd/C(1.2 g)の酢酸(60 mL)中の混合物を、水素下で60℃で18時間攪拌した。該溶液を冷却し、濾過し、水(100 mL)で希釈した。水性混合物を、固体の炭酸ナトリウムにより中和した。該溶液をDCM(250 mL×5)により抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、4.6 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 123.1 [M+H]+。
【０５２３】
((d)3-ブロモ-2,5-ジメチルピリジン-4-アミン）
2,5-ジメチルピリジン-4-アミン(3.57 g、29.3 mmol)の48%臭化水素水溶液(40 mL)中の混合物を75℃に加熱した。次いで、15%の過酸化水素(7 mL)を30分かけて滴加した。該反応混合物を、75℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。該溶液のpHを1N 水酸化ナトリウム溶液により9に調整した。水性混合物をDCM(250 mL×3)により抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(250 mL×1)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮すると、5.0 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 203.1 [M+H]+。
【０５２４】
((e)(E)-エチル3-(4-アミノ-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)アクリラート）
3-ブロモ-2,5-ジメチルピリジン-4-アミン(5.0 g、25 mmol)、エチルアクリラート(5.0 g、50 mmol)、二酢酸パラジウム(1.12 g、5.0 mmol)、PPh3(3.28 g、12.5 mmol)、及びNEt3(7.6 g、75 mmol)のDMF(50 mL)中の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水(100 mL)で希釈し、DCM(250 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.0 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 221.2 [M+H]+。
【０５２５】
((f)5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン）
(E)-エチル3-(4-アミノ-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)アクリラート(5 g、22.7 mmol)及びナトリウムエトキシド(6.2 g、91 mmol)のエタノール(100 mL)中の混合物を80℃に2時間加熱した。該反応混合物を濃縮して、水(50 mL)で希釈した。水相をEtOAc(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、2.3 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 175.1 [M+H]+。
【０５２６】
((g)2-ブロモ-5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン）
5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(2.1 g、12 mmol)及びホスホリルトリブロミド(5 g)の混合物を110℃に1時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水相をDCM(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.63 gの生成物を青白い固体として与えた。MS (ESI): m/z 237.0 [M+H]+。
【０５２７】
((h)(E)-エチル3-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリラート）
2-ブロモ-5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン(0.63 g、2.7 mmol)、エチルアクリラート(0.53 g、5.4 mmol)、二酢酸パラジウム(121 mg、0.5 mmol)、PPh3(0.35 g、1.4 mmol)、及びNEt3(0.82 g、8.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃で1時間加熱した。該反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、0.6 gの粗生成物を黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 257.1 [M+H]+。
【０５２８】
((i)3-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)プロパン酸）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。MS (ESI): m/z 231.1 [M+H]+。
【０５２９】
((j)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン）
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用して製造した。
【０５３０】
((k)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用して製造した。
【０５３１】
((l)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
【化１７４】
0005911476.tif 000182
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用して製造した。
【０５３２】
((m)2-(2-(5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
【化１７５】
0005911476.tif 000183
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。
【０５３３】
(46.一般手順II）
【化１７６】
0005911476.tif 000184
((a)5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン）
2-アミノ-3-ニトロフェノール(15.0 g、97 mmol)及び1,2-ジブロモエタン(29.1 g、155 mmol)のジメチルホルムアミド(80 mL)溶液に、KOH(10.9 g、194 mmol)を180℃で加えた。200℃で2日間攪拌した後、該混合物を150 gの水に注いだ。該混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物(2.50 g)を赤い固体として与えた。MS (ESI): m/z 181 [M+H]+。
【０５３４】
((b)3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-アミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 151 [M+H]+。
【０５３５】
((c)9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン）
標記化合物を、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 201 [M+H]+。
【０５３６】
((d)1-(9-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン）
9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン(200 mg、1.0 mmol)及びNEt3(304 mg、3.0 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、塩化アセチル(157 mg、2.0 mmol)を室温で加えた。室温で1時間攪拌した後、該混合物を水(10 mL×3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物(170 mg)を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 243 [M+H]+。
【０５３７】
((e)1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-9-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 257 [M+H]+。
【０５３８】
((f)(E)-1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 401 [M+H]+。
【０５３９】
((g)1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン）
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 403 [M+H]+。
【０５４０】
((h)9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン）
1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン(10 mg、0.025 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、2M NaOH(0.05 mL、0.1 mmol)を室温で加えた。該混合物を100℃で12時間攪拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した(7 mg)。
【０５４１】
(47.一般手順JJ）
【化１７７】
0005911476.tif 000185
((a)6-クロロ-8-メチルキノリン）
標記化合物を、一般手順Q-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。
【０５４２】
((b)6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリン）
標記化合物を、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223 [M+H]+。
【０５４３】
((c)N,8-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミン）
6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリン(420 mg、1.9 mmol)及びエチルアルコール(30 mL)の溶液としてのメタンアミンの混合物を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、該反応混合物をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、410 mgのN,8-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミンを黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。
【０５４４】
((d)N6,8-ジメチルキノリン-5,6-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188 [M+H]+。
【０５４５】
((e)3,5-ジメチル-2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩）
標記化合物を、マイクロ波反応器を使用して合成手順21に従って、かつ一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 353 [M+H]+。
【０５４６】
(48.一般手順KK）
【化１７８】
0005911476.tif 000186
(a)6-クロロ-7-メチルキノリンを、一般手順Q-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。(b)6-クロロ-7-メチル-5-ニトロキノリンを、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223 [M+H]+。(c)N,7-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミンを、一般手順JJ-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。(d)N6,7-ジメチルキノリン-5,6-ジアミンを、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188 [M+H]+。(e)3,4-ジメチル-2-(2-(キノリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩を、マイクロ波反応器を使用して合成手順21に従って、かつ一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 353 [M+H]+。
【０５４７】
(49.一般手順LL）
【化１７９】
0005911476.tif 000187
(a)キノリン-8-アミンを一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。(b)2-メチル-1,10-フェナントロリンを、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 195 [M+H]+。(c)(E)-2-(2-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)ビニル)-1,10-フェナントロリンを、一般手順A-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 388 [M+H]+。(d)2-(2-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-2-イル)エチル)-1,10-フェナントロリン塩酸塩を、一般手順F-(f)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 390 [M+H]+。
【０５４８】
(50.一般手順MM）
【化１８０】
0005911476.tif 000188
(a)2,5-ジメチル-3-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピラジンを、一般手順A-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 291 [M+H]+。(b)2,5-ジメチル-3-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピラジン塩酸塩を、一般手順Q-(f)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 293.1 [M+H]+。
【０５４９】
(51.一般手順NN）
【化１８１】
0005911476.tif 000189
((a)1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 111.1 [M+H]+。
【０５５０】
((b)2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール）
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(24 g、218 mmol)、p-TsOH(16.2 g、87 mmol)、グリコール(27 g、437 mmol)、及びトルエン(700 mL)の混合物を、ディーン・スターク装置中で、120℃で16時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pHを、0℃の飽和重炭酸ナトリウム溶液で9に調整し、該混合物をEtOAc(500 mL×2)で抽出した。有機層を、水(200 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると、赤い油を与えた(12 g)。MS (ESI): m/z 155.1 [M+H]+。
【０５５１】
((c)4,5-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール）
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(9 g、58.4 mmol)、NBS(20.8 g、116.8 mmol)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(478 mg、2.92 mmol)、及びクロロホルム(200 mL)の混合物を、N2下で16時間62℃に加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体を与えた(3.6 g)。MS (ESI): m/z 313 [M+H]+。
【０５５２】
((d)4-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール）
4,5-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(1 g、3.2 mmol)の乾燥THF(20 mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5 M、1.28 mL、3.2 mmol)を-68℃で30分かけて滴加した。該反応混合物を同じ温度で2時間攪拌し、次いで、放置して1時間かけて室温まで温めた。10 mLの水を0℃でゆっくりと加えて反応をクエンチした。残渣をEtOAc(50 mL×2)で抽出し、合わせた有機層を、水(20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、黄色の油を与えた(678 mg)。MS (ESI): m/z 233 [M+H]+。
【０５５３】
((e)5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-エチルピリジン
標記化合物を、一般手順F-(g)に従って製造した。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。
【０５５４】
((f)1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド）
5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-エチルピリジン(140 mg、0.571 mmol)、DCM(5 mL)、及び4N HCl(5 mL)の混合物を、16時間45℃に加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pHを、0℃の飽和重炭酸ナトリウム溶液により6に調整し、該混合物を濃縮すると、粗生成物を与えた。30 mLのCH3CNを加え、該混合物を濾過した。次いで、濾液を濃縮すると、白色の固体を与えた(90 mg)。MS (ESI): m/z 202.1 [M+H]+。
【０５５５】
((g)2-(2-(1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノキサリン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 293.1 [M+H]+。
【０５５６】
(52.一般手順OO）
【化１８２】
0005911476.tif 000190
(a)(E)-2-(2-(1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-1,5-ナフチリジンを、一般手順A-(c)に従って製造した。(b)2-(2-(1-メチル-4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1,5-ナフチリジン塩酸塩を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。
【０５５７】
(53.一般手順PP）
【化１８３】
0005911476.tif 000191
((a)5,6-ジメチルピラジン-2-カルボン酸）
2,3-ジアミノプロパン酸塩酸塩(1 g、7.11 mmol)のメタノール(63 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1.42 g、28.4 mmol)を10℃で加え、次いで該混合物をN2により脱気した。30分後、ビアセチル(612 mg、7.11 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で3時間攪拌した。乾燥空気を該反応混合物に16時間通した。次いで、溶媒を減圧下で除き、残渣を水(7 mL)に溶解させ、該溶液を濃HClによりゆっくりと0℃でpH 2に調整し、該混合物を濾過した。黄色い固体(580 mg)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 153.1 [M+H]+。
【０５５８】
((b)メチル5,6-ジメチルピラジン-2-カルボキシラート塩酸塩）
5,6-ジメチルピラジン-2-カルボン酸(580 mg、3.82 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、塩化チオニル(1.82 g、15.3 mmol)を0℃でゆっくりと加え、該混合物を2時間攪拌し、次いで16時間還流した。次いで、該反応物を室温に冷却し、濃縮すると、粗生成物を黄色の固体として与えた(700 mg)。MS (ESI): m/z 167.1 [M+H]+。
【０５５９】
((c)(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)メタノール）
メチル5,6-ジメチルピラジン-2-カルボキシラート塩酸塩(340 mg、1.68 mmol)の水(10 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(320 mg、8.4 mmol)を5回に分けて0℃で加えた。次いで、該混合物を放置して室温に温め、16時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き、クロロホルム(30 mL)を加え、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、灰色がかった黄色の固体を与えた(125 mg)。MS (ESI): m/z 139.1 [M+H]+。
【０５６０】
((d)5-(クロロメチル)-2,3-ジメチルピラジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順FF-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 157.1 [M+H]+。
【０５６１】
((e)((5,6-ジメチルピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 383.1 [M-Cl]+。
【０５６２】
((f)2,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピラジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 292.1 [M+H]+。
【０５６３】
((g)2,3-ジメチル-5-(2-(1-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピラジン）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。例えば、Chem. Ber., 1967, 100, 555-559を参照されたい。
【０５６４】
(54.一般手順QQ）
【化１８４】
0005911476.tif 000192
(a)2-(クロロメチル)-1,5-ナフチリジン及び2-(クロロメチル)-1,8-ナフチリジンを、1当量のNCSを使用して一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 179 [M+H]+。(b)((1,5-ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド及び((1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 405 [M-Cl]+。(c)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]-[1,6]ナフチリジン及び2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 325 [M+H]+。(d)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]-[1,6]ナフチリジン及び2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順Q-(f)に従って製造した。
【０５６５】
(55.一般手順RR）
【化１８５】
0005911476.tif 000193
((a)N-オキシド-2-ブロモピリジン）
2-ブロモピリジン(4.74 g、30.0 mmol)のDCM(60 mL)中の混合物に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(chlorobenzoperoxoic acid）(7.22 g、42.0 mmol)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。水(200 mL)を加え、該混合物をDCM(200 mL×3)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(5.06 g)を白色の固体として得た。MS (ESI): m/z 172, 174 [M+H]+。
【０５６６】
((b)N-オキシド-2-ブロモ-4-ニトロピリジン）
N-オキシド-2-ブロモピリジン(5.06 g、29.6 mmol)の発煙硫酸(100 mL)溶液に、発煙硝酸(2.84 g、44.4 mmol)を0℃で加えた。生じた混合物を135℃に加熱した。この温度で3時間撹拌した後、発煙硝酸(0.95 g、14.8 mmol)を加え、該混合物を1時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、氷水(300 mL)に注いだ。水層をEtOAc(300 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200 mL×5)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮すると、茶色の固体(2.73 g)が得られた。MS (ESI): m/z 219, 221[M+H]+。
【０５６７】
((c)N2-ベンジルピリジン-2,4-ジアミン）
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 200 [M+H]+。
【０５６８】
((d)N-ベンジル-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン）
標記化合物を、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 250 [M+H]+。
【０５６９】
((e)2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン）
N-ベンジル-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン(1.42 g、5.7 mmol)を硫酸(6 mL)及び水(3 mL)に溶解させた。該溶液を130℃に加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和してpHを8〜10に調整した。次いで、該溶液を減圧下で濃縮した。固体をエタノール(30 mL×2)中でトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色の固体(485 mg)が得られた。MS (ESI): m/z 160 [M+H]+。
【０５７０】
((f)6-アミノ-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5(6H)-イミニウム）
標記化合物を、一般手順N-(d-e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 233 [M+H]+。
【０５７１】
((g)((8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 459 [M+H]+。
【０５７２】
((h)(E)-2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。
【０５７３】
((i)2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。
【０５７４】
((j)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。例えば、J. Mol. Structure, 1997, 415, 53-63を参照されたい。
【０５７５】
(56.一般手順SS）
【化１８６】
0005911476.tif 000194
((a)5-クロロ-1,6-ナフチリジン）
1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(3.2 g、21.9 mmol)のホスホリルトリクロリド(50 mL)溶液を100℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。残渣を0℃に冷却した。水酸化ナトリウム(飽和水溶液)を加えて、pHを9に調整した。混合物をEtOAc(200 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、3.3 gの粗生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 165 [M+H]+。
【０５７６】
((b)5-アジド-1,6-ナフチリジン）
5-クロロ-1,6-ナフチリジン(3.3 g、20.1 mmol)のDMF(40 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(6.0 g、88.5 mmol)を加えた。該混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を水(120 mL)に注いだ。水相をEtOAc(150 mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3.4 gの粗生成物を茶色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 172 [M+H]+。
【０５７７】
((c)1,6-ナフチリジン-5-アミン）
5-アジド-1,6-ナフチリジン(3.4 g、19.9 mmol)のメタノール(40 mL)中の懸濁液に、塩化水素酸(30 mL)を加えた。塩化スズ二水和物(22.5 g、99.5 mmol)を加えた。該混合物を75℃で3.5時間攪拌した。黄色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過すると、黄色の固体を与えた。該固体をEtOAc(200 mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウム(飽和水溶液)を加えて、pHを9に調整した。白色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過し、濾液をEtOAc(200 mL×6)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.0 gの粗生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 146 [M+H]+。
【０５７８】
((d)6-アミノ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート）
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161 [M+H]+。
【０５７９】
((e)2-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219 [M+H]+。
【０５８０】
((f)([1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 445 [M]+。
【０５８１】
((g)(E)-2-(2-(6-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。
【０５８２】
((h)2-(2-(6-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 341 [M+H]+。
【０５８３】
((i)2-(2-(6-フルオロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 345 [M+H]+。
【０５８４】
((j)2-(2-(6-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 395 [M+H]+。
【０５８５】
(57.一般手順TT）
【化１８７】
0005911476.tif 000195
((a)エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート）
CuBr2(20.6 g、92.3 mmol)のEtOAc(500 mL)中の懸濁液に、エチル2-オキソブタノアート(4.0 g、30.7 mmol)の250 mLのクロロホルム中の溶液を加えた。該混合物を18時間還流加熱し、冷却し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、生成物を淡緑色の液体を与えた(3.8 g)。
【０５８６】
((b)メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート）
1,6-ナフチリジン-5-アミン(700 mg、4.83 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート(1.51 g、7.24 mmol)を加えた。該混合物を還流状態で36時間攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、740 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 256.1 [M+H]+。
【０５８７】
((c)(3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メタノール）
メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート(100 mg、0.39 mmol)のDCM(8 mL)溶液を0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(シクロヘキサン中1M、1.2 mL、1.2 mmol)を10分かけて滴加した。次いで、該混合物を0℃で1時間攪拌した。2 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、該反応をクエンチした。次いで、5 mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。該混合物をDCM(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、42 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+。
【０５８８】
((d)2-(クロロメチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順FF-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 232.1 [M+H]+。
【０５８９】
((e)((3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 458 [M]+。
【０５９０】
((f)2-(2-(6-フルオロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 358.1 [M+H]+。
【０５９１】
((g)3-メチル-2-(2-(6-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 354.1 [M+H]+。
【０５９２】
((h)3-メチル-2-(2-(6-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン塩酸塩）
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 408.1 [M+H]+。例えば、WO2010/126163;J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108を参照されたい。
【０５９３】
(58.一般手順UU）
【化１８８】
0005911476.tif 000196
(a)2,8-ジメチル-1,5-ナフチリジンを、一般手順25-(g)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159.7 [M+H]+。(b)3-メチル-2-(2-(8-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。
【０５９４】
(59.一般スキームVV）
【化１８９】
0005911476.tif 000197
(a)3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒドを、一般手順14-(m)に従って製造した。MS (ESI): m/z 212.0 [M+H]+。(b)3-メチル-2-(2-(8-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)ビニル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順A-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 352.1 [M+H]+。(c)3-メチル-2-(2-(8-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 354.1 [M+H]+。(d)2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(i)に従って製造した。ESI MS: m/z 326 [M+H]+。(e)2-(2-(7-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 340 [M+H]+。(f)2-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 340 [M+H]+。(g)3-メチル-2-(2-(7-メチル-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 354.5 [M+H]+。(h)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 326 [M+H]+。(i)2-(2-(6-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 340 [M+H]+。(j)2-(2-(1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 340 [M+H]+。(k)3-メチル-2-(2-(6-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-a]イソキノリンを、一般手順A-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。ESI MS: m/z 354.5 [M+H]+。
【０５９５】
(60.一般手順WW）
【化１９０】
0005911476.tif 000198
2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f][1,6]ナフチリジンを、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
【０５９６】
(61.一般手順XX）
【化１９１】
0005911476.tif 000199
((a)2-(クロロメチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
1,6-ナフチリジン-5-アミン(145 mg、1 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)の溶液に、1,3-ジクロロプロパン-2-オン(140 mg、1.1 mmol)を加えた。固体は直ちに溶解し、白色沈殿物が観察された。該混合物を室温で1時間撹拌し、次いで20分間0℃に冷却した。生じた混合物を濾過すると、白色の固体を与えた。沈殿物をEtOH(40 mL)に懸濁させ、還流加熱した。2時間還流した後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液を加えて、pH値を7に調整した。白色の懸濁液が、添加の間に形成した。生じた混合物を20分間攪拌し、次いで濾過すると、2-(クロロメチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジンを白色の固体として与えた(130 mg)。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。
【０５９７】
((b)(イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド）
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 444 [M-35]+。
【０５９８】
((c)2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン及び3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン）
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
【０５９９】
(62.一般手順YY）
【化１９２】
0005911476.tif 000200
(a)3-クロロベンゼン-1,2-ジアミンを、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 143 [M+H]+。(b)8-クロロ-2-メチルキノキサリン及び5-クロロ-2-メチルキノキサリンを、一般手順25-(p)に従って製造した。MS (ESI): m/z 179 [M+H]+。(c)2-(2-(8-クロロキノキサリン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリンを、一般手順A-(d)に従って製造した。
【０６００】
(63.一般手順ZZ）
【化１９３】
0005911476.tif 000201
((a)2,3-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(0.40 g、2.03 mmol)及び酸化白金(IV)(24 mg、0.11 mmol)のHCl(6 N、2 mL)及びエタノール(10 mL)中の混合物を、H2下で、室温で24時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(20 mL)及び飽和NaHCO3(3 mL)に溶解させ、セライトに通して濾過し、EtOAc(10 mL×3)で洗浄し、分離した。次いで、水層をEtOAc(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体を与えた。残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した(320 mg)。MS (ESI): m/z 202 [M+H]+。
【０６０１】
((b)ベンジル2,3-ジメチル-8,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-6(7H)-カルボキシラート）
2,3-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(400 mg、2 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0℃で撹拌した。次いで、NaOH(1N、10 mL、10 mmol)を該溶液に加え、該混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで、フェニルカルボノクロリダート(1.02 g、6 mmol)を加え、該混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、層を分離し、水層をEtOAc(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取TLCにより精製すると、生成物を黄色の油として与えた(0.53 g)。MS (ESI): m/z 336 [M+H]+。
【０６０２】
((c)ベンジル2-ホルミル-3-メチル-8,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-6(7H)-カルボキシラート）
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 350 [M+H]+。
【０６０３】
（(d)3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
【０６０４】
(64.一般手順AAA）
【化１９４】
0005911476.tif 000202
((a)メチル3-ヨードプロパノアート）
メチル3-ブロモプロパノアート(20 g、0.12 mol)のアセトン(40 mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(23.4 g、0.156 mol)を加え、生じた混合物を55℃で16時間加熱した。次いで、該混合物を濾過し、濾過ケーキをエチルエーテル(50 mL)ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテル(100 mL)に溶解させ、氷水(2×50 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、赤色の油を与えた(11 g)。
【０６０５】
((b)メチル-3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)プロパノアート）
Zn-Cuカップル(3.45 g)のトルエン/N,N-ジメチルアセトアミド(14:1、30 mL)中の懸濁液を、N2を懸濁液に15分間バブリングすることにより脱気した。次いで、メチル3-ヨードプロパノアート(1.96 g、9.14 mmol)を該懸濁液に加え、生じた混合物を110℃で6時間加熱した。該反応混合物を放置して70℃に冷却し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(961 mg、6.77 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(235 mg、0.203 mmol)を加えた。該反応混合物を22時間70℃に保った。室温に冷却すると、該混合物を濾過し、濾過ケーキをエーテル(10 mL×3)ですすいだ。濾液を、1M 塩化水素酸(75 mL×2)で抽出した。酸性抽出物を重炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し、生じた溶液をエーテル(75 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶液を濃縮すると残渣を与え、それを分取TLCにより精製すると、メチル3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)プロパノアートを淡黄色の固体として与えた(120 mg)。MS (ESI): m/z 195 [M+H]+。
【０６０６】
((c)2-(2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、合成手順21に従って製造した。
【０６０７】
((d)3-メチル-2-(2-(4-メチルキナゾリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順AAA(a-c)に従って製造した。
【０６０８】
((e)3-メチル-2-(2-(4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順AAA(a-c)に従って製造した。
【０６０９】
(65.一般手順BBB）
【化１９５】
0005911476.tif 000203
((a)メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート）
メチル3-シアノプロパノアート(1.5 g、13.3 mmol)及びエタノール(0.61 g、13.3 mmol)のn-ヘキサン(15 mL)溶液を-30℃に冷却し、無水塩化水素を該溶液に1時間バブリングした。該混合物を、約-15℃で一晩、次いで5〜10℃で16時間放置した。溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテル(30 mL×2)及びK2CO3(3.67 g、26.6 mmol)の水(25 mL)溶液で希釈し、有機層を水(20 mL)及びブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、無色の油を与えた(1.34 g)。MS (ESI): m/z 160 [M+H]+。
【０６１０】
((b)メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート）
メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート(1.34 g、8.4 mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、塩化アンモニウム(450 mg、8.4 mmol)を加え、該反応混合物を16時間還流加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮すると、メチル4-アミノ-4-イミノブタノアート塩酸塩(1 g)を白色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 131 [M+H]+。
【０６１１】
((c)エチル3-(4,6-ジヒドロキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)プロパノアート）
メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート(800 mg、4.8 mmol)及び1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(1.2 g、4.8 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に、濃H2SO4(2滴)を加えた。次いで、生じた混合物を16時間還流加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、該混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH 7に中和し、次いでEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、白色の固体を粗生成物(400 mg)として与え、それを精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 353.1 [M+H]+。
【０６１２】
((d)エチル3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)プロパノアート）
エチル3-(4,6-ジヒドロキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)プロパノアート(400 mg、1.14 mmol)、p-トルエンスルホン酸(210 mg、1.14 mmol)、及びトルエンの混合物を110℃に2時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、該混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH 7に中和し、次いでEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製すると、標記化合物(100 mg)を与えた。MS (ESI): m/z 317 [M+H]+。
【０６１３】
((e)2-(2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン）
標記化合物を、一般手順21に従って製造した。例えば、Chem. Commun., 2009, 2145-2147を参照されたい。
【０６１４】
(B.化合物）
下記の化合物を、上記の手順を利用して製造した。
【表１】
0005911476.tif 000204
0005911476.tif 000205
0005911476.tif 000206
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0005911476.tif 000220
0005911476.tif 000221
【０６１５】
化合物127〜142を、好適なカルバルデヒドを出発物質として用いること以外、化合物125及び126の合成の例示的な手順に従って製造した。特記されない限り、これらの化合物を遊離塩基として製造した。これらの化合物の好適な塩は、例えば化合物125及び126に例示されているとおり、当業者に公知である好適な酸及び方法を利用して製造できる。
【表２】
0005911476.tif 000222
0005911476.tif 000223
0005911476.tif 000224
【０６１６】
他の実施態様において、下記の化合物を、上記の手順を利用して製造した。
【表３】
0005911476.tif 000225
0005911476.tif 000226
0005911476.tif 000227
0005911476.tif 000228
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0005911476.tif 000234
0005911476.tif 000235
【０６１７】
下記の化合物は、本明細書に開示される合成方法を利用して製造できる。該当する場合、ブッフバルトカップリング(例えば、WO 2010/034500参照)を利用できる(一般方法: Buch)。
【表４】
0005911476.tif 000236
0005911476.tif 000237
0005911476.tif 000238
0005911476.tif 000239
0005911476.tif 000240
0005911476.tif 000241
【０６１８】
(C.インビトロの薬理学）
一実施態様において、本明細書に提供する化合物を、ヒトのPDE-10Aを阻害する能力に関して試験した。一実施態様において、化合物の活性は、バキュロウイルス系に発現された組換え型ヒトPDE-10酵素を使用するMolecular Devices IMAP PDE蛍光偏光アッセイを利用して決定した。簡潔に言うと、10 μLの化合物(0.2 nM〜20 μM)を、メーカーの説明に従って、10 μLのフルオレセイン標識cAMP/cGMP基質及び10 μLのPDE酵素(活性0.1 U)と共に96-ウェルハーフエリアブラックプレート又は384-ウェルブラックプレートのいずれかに加えた。37℃で40分間インキュベートした後、60 μLのIMAP結合試薬を加えた。次いで、プレートをPerkin Elmer Victor(480-535 nm)で読み取った。データを、Prism Software(GraphPad社製, San Diego, CA)を使用して分析した。
【０６１９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、ホールセルPDE-10アッセイにより試験し、PDE-10遮断後のcAMPの細胞内濃度を上昇させる能力を評価した。簡潔に言うと、PDE-10Aを過剰発現しているHEK293細胞中の細胞内cGMPレベルを細胞系アッセイにおいて測定した。細胞を、ウェルあたり100,000細胞の密度で96-ウェルプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、新鮮な培地中で、本明細書に提供される化合物で30分間処理した。次いで、ニトロプルシドナトリウムを5xストックから加えて200 μMの最終濃度にし、細胞を正確に2分間インキュベートした。次いで、該反応を200 μL Lysis Reagent A(GE Healthcare社製)の添加により停止させ、細胞内cGMP濃度を、メーカーの説明に従ってcGMP EIAキット(GE Healthcare社製)を使用して決定した。データをEC300として報告するが、これは細胞内cAMP濃度をベースラインレベルの300％上に上昇させた被験化合物の濃度であった。
【０６２０】
(PDE-10A酵素アッセイにおけるIC50(μM)及び細胞系アッセイにおけるEC300(μM)）
ヒトPDE-10阻害アッセイ（酵素アッセイIC50)及びホールセルPDE-10アッセイ(EC300)における、本明細書に提供される化合物の効力を、以下の表にまとめる。
IC50又はEC300＜0.5μM ++++;
0.5＜IC50又はEC300＜1μM +++;
1＜IC50又はEC300＜10μM ++;
IC50又はEC300＞10 μM +。
【表５】
0005911476.tif 000242
0005911476.tif 000243
0005911476.tif 000244
0005911476.tif 000245
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0005911476.tif 000247
0005911476.tif 000248
【０６２１】
上記の実施態様は単に例示的であるものとし、当業者は、ルーチンの実験だけを利用して、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、それらを確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ添付の特許請求の範囲によって包含される。
【０６２２】
本明細書で言及された特許、特許出願、及び刊行物の全ては、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本出願に対する従来技術として利用可能であることを認めるものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解される。