(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性支持体と、依存性を生じる可能性がある１種類の活性成分および必要に応じて薬学上許容可能な結合剤を含んでなる１種類のマウンティング層と、マウンティング層または別個の層に含まれているゲル化剤とを含んでなる微粒剤、および
活性成分とゲル化剤を含まず、中性支持体と、１種類のゲル化活性剤を含んでなる１種類のマウンティング層とを含んでなる微粒剤
を含んでなる経口投薬形態物であって、
前記二種類の微粒剤が同一外観を有する、経口投薬形態物。
【請求項２】
ゲル化剤が、ポリアクリル酸およびその誘導体、ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、多糖類、好ましくは、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアー、キサンタン、カラギーナン、ジェラン、およびそれらの混合物を含んでなるサブグループのものから選択される、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項３】
ゲル化剤と共同するゲル化活性剤により、ゲル化剤のポリマー鎖の所定部位にブリッジを形成することができ、および／またはゲル化剤のポリマー性ネットワークを強化することができる、請求項１または２に記載の経口投薬形態物。
【請求項４】
ゲル化剤／ゲル化活性剤の対が、カルボキシポリメチレン／重炭酸ナトリウム、アルギン酸塩／Ｃａ２＋イオン、アルギン酸塩／ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびキサンタンガム／ケイ酸マグネシウムアルミニウムから選択される、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項５】
ゲル化剤が、１〜１００ｍｇの割合で投薬単位に含まれている、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項６】
ゲル化剤が、１〜５０ｍｇの割合で投薬単位に含まれている、請求項５に記載の経口投薬形態物。
【請求項７】
ゲル化剤が、１〜３０ｍｇの割合で投薬単位に含まれている、請求項６に記載の経口投薬形態物。
【請求項８】
ゲル化活性剤が、１〜１００ｍｇの割合で投薬単位に含まれている、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項９】
ゲル化活性剤が、１〜５０ｍｇの割合で投薬単位に含まれている、請求項８に記載の経口投薬形態物。
【請求項１０】
ゲル化活性剤が、１〜３０ｍｇの割合で投薬単位に含まれている、請求項９に記載の経口投薬形態物。
【請求項１１】
微粒剤が、活性成分の即時放出を防止するための少なくとも１種類の疎水性ポリマーを基剤とするコーティングを含んでなる、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項１２】
疎水性ポリマーが、エチルセルロース、酪酸酢酸セルロース、酢酸セルロース、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、ポリ酢酸ビニル、およびそれらの混合物のファミリーのユードラジット（商標）、詳細にはユードラジット（商標）ＲＳ  ３０Ｄ、ユードラジットＮＥ  ３０Ｄ、ユードラジット（商標）ＲＬ  ３０Ｄ、ユードラジット（商標）ＲＳ  ＰＯおよびユードラジット（商標）ＲＬ  ＰＯという商品名で販売されているＡ型およびＢ型のアンモニオ−メタクリレートコポリマーから選択される、請求項１１に記載の経口投薬形態物。
【請求項１３】
コーティングが、少なくとも１種類の可塑剤を含んでなる、請求項１２に記載の経口投薬形態物。
【請求項１４】
活性成分が、鎮痛剤から選択される、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項１５】
活性成分が、非オピエート、低オピエート鎮痛剤、混合オピオイド、モルヒネ製剤または痙攣剤から選択される、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項１６】
活性成分が、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドールおよびその誘導体から選択される、請求項１５に記載の経口投薬形態物。
【請求項１７】
微粒剤を、カプセル形態で調整する、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項１８】
微粒剤を、多微粒子状錠剤形態で調整する、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【請求項１９】
微粒剤を、単回用量包装で調整する、請求項１に記載の経口投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、微粒剤（マイクログラニュール（microgranules））および／または微小錠剤（マイクロタブレット（microtablet））を基剤とする経口投薬形態を用いて、そこに含まれている少なくとも１種類の活性成分の濫用を減少させることに関する。
【０００２】
考えられる活性成分は薬学活性成分であり、例えば、麻酔性物質のカテゴリーに分類され、従ってヒトで依存性を誘発する可能性があるものである。前記活性成分は、不適当な使用を生じさせる可能性があるものである。更に詳細には、考えられる活性成分は、鎮痛薬活性成分である。
【０００３】
経口使用の固形投薬形態の濫用は、常習行為の場合、例えば、薬物常習者に見られる。
【０００４】
一般に、依存性を生じる効果は、経口投与の場合より非経口または鼻内投与の場合に一層重要である。依存性を引き起こす少なくとも１種類の活性成分を含む固形の経口投薬形態を転用しようとする人は、前記固形投薬形態を吸入または嚥下することができる粉剤の状態に粉砕するかまたは活性成分を溶媒、例えば、水で抽出して注射器を用いてそれを注射できるようにしようとする。
【０００５】
固形の経口投薬形態から注射可能な液状形態を得るには、目標とする活性成分の水または有機抽出の段階を通る。前記抽出の前には、一般に粉砕が先行する。
【０００６】
吸入および注射は、経口投与の場合よりも身体により速やかに吸収されることによる求める活性成分の効果を強めることができる濫用方法であるので、薬物常用者によって一般に用いられる。
【０００７】
従って、薬剤、詳細には固形経口薬、より具体的には鎮痛薬活性成分の誤使用に関連した公衆衛生の問題がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、依存性を生じる可能性がある少なくとも１種類の活性成分、ゲル化剤およびゲル化活性剤を含む微粒剤および／または微小錠剤を基剤とする経口投薬形態の濫用を防止することである。ゲル化剤と活性剤は、破砕による転用の場合に接触するだけである。前記の慎重に選択した賦形剤の対は、処方物に粘性を付与し、前記処方物を注射によって投与することができずまたは鼻内投与の場合には処方物が粘膜と接触するとゲルを形成することによって活性成分を速やかに放出しなくなる。
【０００９】
従来技術は、薬物、特にオピオイドを含む薬物の濫用に対する応答として幾つかの試みを報告している。
【００１０】
仏国特許第２３６１９１４号明細書には、水で膨潤する物質であるメチルセルロースの誘導体を含み、活性成分の水による抽出を妨げるプロピラムの錠剤が記載されている。このような錠剤は、破砕により活性成分を容易に抽出することができる。
【００１１】
ＰＣＴ出願であるＷＯ２００８１５０５２６号には、ゲル化剤、脂質および活性物質を含む経口投薬形態が記載されている。
【００１２】
ゲル化剤は、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、またはグアーガムとキサンタンガムとの組合せであってもよい。
【００１３】
脂質は、動物、植物または鉱物油、液体または固形物であってもよい。
【００１４】
水の存在下では、粘稠なゲルが形成して、活性物質の抽出を妨げる。
【００１５】
ＰＣＴ出願であるＷＯ２００６０５６７１２号には、粘結剤、増粘剤および水性または水性−アルコール性媒質に不溶性であり、非圧縮性かつ不活性なビーズを含む投薬形態が記載されている。
【００１６】
粘結剤は、油またはワックスでもよい。
【００１７】
増粘剤は、ポリアクリル酸、ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、多糖類、例えば、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアー、キサンタン、カラギーナン、ジェラン、およびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、およびそれらの混合物でもよい。
【００１８】
従来技術の文書によって提供される溶液は、疎水性物質の存在下または非存在下でゲル化剤を用いて活性成分の抽出を減少させることに基づいている。
【００１９】
しかしながら、これらの溶液は、固形投薬形態の粉砕した材料の粘度増加、従って、活性成分だけを回収するまたはしない能力が、ゲル化剤の固有の増粘特性および処方物における組成物の量によって変化するので、完全に満足なものではない。
【００２０】
本発明の本質的目的は、活性成分を含んでなる投薬形態であって、破砕した後に注射または吸入によるその濫用が不可能な投薬形態を提供することである。
【００２１】
この目的は、少なくとも１種類のゲル化剤と依存性を生じる可能性がある少なくとも１種類の活性成分とを含む第一の集団（１）と、活性成分とゲル化剤を含まずゲル化活性剤を含んでなる第二の集団（２）とを含む、同一外観の微粒剤または微小錠剤の２つの集団を基剤とする経口投薬形態によって達成される。
【００２２】
微粒剤または微小錠剤の第一の集団は、少なくとも１種類のゲル化活性剤と少なくとも１種類の活性成分とを含み、活性成分とゲル化活性剤を含まない微粒剤または微小錠剤の第二の集団はゲル化剤を含むと考えることもできる。
【００２３】
転用の可能性を減少させるゲル化は、例えば、従来技術に記載されているように処方物におけるゲル化剤の量を増加させることによってではなく、ゲルの増粘剤特性の使用を最適化することによって達成される。
【００２４】
本発明の投薬形態が、前記微粒剤および／または微小錠剤を体内、詳細には胃液中に放出するときには、集団（１）および（２）は接触していない。従って、投薬形態はゲル化しない。集団（１）は、完全に隔離された投薬形態のように体内に放出され、従って、それは、即時または持続放出を行う当業者に知られている任意の医薬処方物のように処方されることがある。
【００２５】
ゲル化剤の添加によって投薬形態の持続放出を変更することができることが、従来技術から知られている。
【００２６】
従来技術とは異なり、ゲル化剤の性状およびゲル化剤の量は、体内に放出される集団（１）の活性成分の放出プロフィールを変更しない。
【００２７】
本発明の記載の意味の定義
投薬形態
「経口投薬形態」は、活性成分を含んでなる微粒剤および／または微小錠剤から調製することができる任意の経口投薬形態、詳細には懸濁液、シロップ、錠剤、カプセルを意味するのに用いられる。
【００２８】
中性支持体
「中性支持体」または「中性コア」または更に一層簡単に「中性物質」とは、大きさが５０μｍ〜３ｍｍ、優先的には１００〜１０００μｍの不活性な球状または擬似球状支持体であって、例えば、微粒剤を構築するための活性成分の基剤支持体として医薬産業で一般に用いられているものを意味するものと解釈される。
【００２９】
微粒剤
本発明の微粒剤は、中性支持体の中心に構成され少なくとも１種類の層で被覆された球状投薬単位に関する。
【００３０】
本発明の微粒剤は、例えば、押出−球状化（extrusion-spheronisation）、湿式または熱造粒（wet or hot granulation）のような本質的に知られている方法によって得ることもできる。
【００３１】
微小錠剤
本発明の微小錠剤は、粉末または顆粒の圧縮によって生じる投薬単位に関し、大きさが１０（質量／質量）未満である。
【００３２】
持続放出
本出願において、持続放出という用語は、活性成分が欧州薬局方によって定義された即時放出系においてのみ有した放出プロフィール（４５分間で放出される活性成分の量が少なくとも７５％に等しい、欧州薬局方（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．），第６版２．９．３．）と比較して変更されている活性成分の放出プロフィールを表すのに用いられる。
【００３３】
ゲル化活性剤
本出願において、「ゲル化活性剤」という用語は、所定のゲル化剤のゲル化力を増加させることができる化合物を表すのに用いられる。例えば、下記のゲル化活性剤を用いることができる：固定部位または架橋部位と呼ばれる高分子鎖の一定の正確な部位に結びつくことによって前記鎖間にブリッジを形成する多価カチオン、一般的にはカルシウムイオンまたはアルミニウムイオンのような二または三価のイオン性剤。これによって形成したゲルは、「向イオン性ゲル」として知られていることがある。これらのゲルの中では、アルギン酸塩、ペクチン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースおよびキトサンを挙げることができる。
【００３４】
アルギン酸塩の場合には、例えば、カルシウムＣａ２＋イオンのような多価カチオンは、ポリグルクロン酸配列に相当する多糖類鎖の一定の正確な部位にブリッジを形成し、これによってゲルを形成する。
【００３５】
本出願において、活性剤という用語は、ｐＨ調節剤、例えば、溶液／水性懸濁液のｐＨを実質的に調節することができる有機または無機酸または塩基を表すのにも用いられる。
【００３６】
本出願において、ゲル化活性剤という用語は、鉱物起源の化合物を表すのにも用いられる。
【００３７】
例えば、キサンタンガムの場合には、粘土誘導体、例えば、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（商標）の使用は、混合物を水に懸濁して得た懸濁液の粘度を相乗的に増加させようとする。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】
【発明の詳細な説明】
【００３９】
本発明は、同一外観の微粒剤または微小錠剤の２つの集団であって、依存性を生じる可能性がある少なくとも１種類の活性成分と少なくとも１種類のゲル化剤とを含んでなる第一の集団と、活性成分とゲル化剤を含まず少なくとも１種類のゲル化活性剤を含んでなる第二の集団とを含んでなる、微粒剤および／または微小錠剤を基剤とする経口投薬形態に関する。
【００４０】
微粒剤または微小錠剤の第一の集団（１）は、依存性を生じる可能性がある少なくとも１種類の活性成分と少なくとも１種類のゲル化活性剤とを含んでなり、活性成分とゲル化活性剤を含まない微粒剤または微小錠剤の第二の集団（２）は、少なくとも１種類のゲル化剤を含んでなると考えることもできる。
【００４１】
本発明の第一の態様によれば、経口投薬形態は、微粒剤の２つの集団または微小錠剤の２つの集団からなる。
【００４２】
更に正確には、微粒剤の第一の集団は、中性支持体と、マウンティング層（mounting layer）または別個の層（separate layer）のいずれかに存在する少なくとも１種類の活性成分および必要に応じて薬学上許容可能な結合剤およびゲル化剤を含んでなる少なくとも１種類のマウンティング層とを含んでなることができる。
【００４３】
微粒剤の第二の集団は、中性支持体と、少なくとも１種類のゲル化活性剤および必要に応じて薬学上許容可能な結合剤を含んでなる少なくとも１種類のマウンティング層とを含んでなることができる。
【００４４】
例えば、水またはアルコールなどの別の溶媒の存在下にて微粒剤の破砕による経口投薬形態の濫用の場合には微粒剤の第一の集団は活性成分とゲル化剤を放出し、付随的におよび凝離の可能性なしに、微粒剤の第二の集団はゲル化誘発剤（gelling trigger）を放出して、微粒剤に含まれている活性成分の可溶化を減少させまたは好ましくは防止する。
【００４５】
必要に応じて、微粒剤の第一の集団は、少なくとも１種類の疎水性または水溶性ポリマーを基剤とするコーティングを含んでなる。疎水性ポリマーは、活性成分の即時放出を防止し、放出を遅らせる（持続放出）。ゲル化剤の性質および量は、持続放出疎水性ポリマーの挙動を変更しない。コーティング層は、必要に応じて少なくとも１種類の可塑剤と必要に応じて少なくとも１種類の界面活性剤とを含んでなる。本発明のもう一つの態様によれば、経口投薬形態は、微粒剤の２つの集団からなっている。疎水性ポリマーは、本発明による経口投薬形態の使用の通常条件中の活性成分の即時放出を防止するのに十分な量で含まれている。
【００４６】
有利な方法では、中性支持体は、セルロース、セルロース誘導体（微晶質セルロース）、リン酸誘導体（リン酸カルシウム）、シリカおよびケイ酸誘導体（ケイ酸マグネシウム、アルミニウムケイ酸、およびそれらの混合物）、あるいは酒石酸など、標準寸法の球を形成することができる任意の種類の賦形剤から選択される疎水性の少なくとも１種類の賦形剤から構成されている。
【００４７】
本発明のもう一つの態様によれば、経口投薬形態は、微小錠剤を含んでなる。
【００４８】
直接圧縮または湿式または乾式造粒工程後の圧縮などによる様々な錠剤の製造方法が、「レミントンの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第１６版， 1980,Mack Publ. Co.），イーストン，ペンシルバニア，米国」に示されている。
【００４９】
本発明による微小錠剤は、直接圧縮または任意の他の適当な方法によって調製することができる。
【００５０】
有利な方法では、本発明による微小錠剤は、均質化した粉末を乾燥ミキサー中で混合することによって得られる。次いで、この混合物に圧縮力を加え、生成する錠剤に通常条件で特別な作業上の注意なしにその製造および取扱いの産業化を可能にする十分な硬度を付与する。
【００５１】
本発明の特定態様によれば、経口投薬形態は、同一外観の微小錠剤の２つの集団であって、少なくとも１種類の活性成分とゲル化剤とを含んでなる微小錠剤の第一の集団と、活性成分とゲル化剤を含まず少なくとも１種類のゲル化活性剤を含んでなる微小錠剤の第二の集団とからなっている。
【００５２】
経口投薬形態は、同一外観の微小錠剤の２つの集団であって、少なくとも１種類の活性成分とゲル化活性剤とを含んでなる微小錠剤の第一の集団と、活性成分とゲル化活性剤を含まず少なくとも１種類のゲル化剤を含んでなる微小錠剤の第二の集団とからなっていると考えることもできる。
【００５３】
例えば、水またはアルコールなど別の溶媒の存在下において微小錠剤の破砕によるなどの経口投薬形態の濫用の場合には、微小錠剤の第一の集団は活性成分とゲル化剤を放出し、付随的および凝離の可能性なしに、微小錠剤の第二の集団はゲル化誘発剤を放出して、微小錠剤に含まれている活性成分の可溶化を減少させまたは好ましくは防止する。
【００５４】
本発明のもう一つの態様によれば、経口投薬形態は、同一外観の微小錠剤の２つの集団からなっている。
【００５５】
微小錠剤の第一の集団は、少なくとも１種類の活性成分とゲル化活性剤とを含んでなる。
【００５６】
微小錠剤の第二の集団は、少なくとも１種類のゲル化剤を含んでなる。本発明によるそれぞれの微小錠剤は、少なくとも１種類の薬学上許容可能な希釈剤を含んでなる。
【００５７】
必要に応じて微小錠剤の第一の集団は、少なくとも１種類の疎水性ポリマーを基剤とするコーティングを含んでなる。疎水性ポリマーは、活性成分の即時放出を防止する。コーティング層は、必要に応じて少なくとも１種類の可塑剤と必要に応じて少なくとも１種類の界面活性剤とを含んでなる。有利な方法では、ゲル化剤は、最終投薬形態に１〜１００ｍｇ、更に優先的には１〜５０ｍｇ、更に一層優先的には１〜３０ｍｇの割合で含まれている。
【００５８】
有利な方法では、ゲル化活性剤は、最終投薬形態に１〜１００ｍｇ、更に優先的には１〜５０ｍｇおよび１０、更に一層優先的には１〜３０ｍｇの割合で含まれている。
【００５９】
また、有利な方法では、水溶性ポリマーと非水溶性ポリマーは、微粒剤または微小錠剤のコーティング層の組成の一部となることもできる。前記の水溶性ポリマーは、詳細にはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択され、非水溶性ポリマーは、詳細にはアクリルおよび／またはメタクリル樹脂、セルロースポリマー、ビニルポリマー、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される。
【００６０】
好ましくは、活性成分は、中性支持体の表面に活性成分を固定するための医薬産業で通常に用いられるような薬学上許容可能な結合剤と共同して微粒剤の活性層に組込まれる。従って、欧州特許第１２０００７１号明細書に記載の活性層を固定する方法は、本発明の範囲内で活性層の固定に好適に用いることができる。
【００６１】
好ましい方法では、本発明による微粒剤の活性層は、活性成分を溶媒に分散させたもの（マウンティング分散液として知られる）を噴霧することによって塗布される。好都合には、前記分散液は、結合剤も含んでいる。
【００６２】
薬学上許容可能な結合剤の中では、優先的には親水性の結合剤、詳細にはＨＰＭＣのようなセルロース誘導体、特にファーマコート（Pharmacoat）（商標）６０３およびファーマコート（Pharmacoat）（商標）６０６のグレード、ポリビニルピロリドン誘導体、特にＰＶＰ  Ｋ  ３０のグレード、およびポリエチレングリコール誘導体、特に分子量が３０００〜７０００のポリエチレングリコール、例えば、詳細にはＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００、およびそれらの混合物が用いられる。
【００６３】
噴霧されるマウンティング分散液の溶媒は、活性成分または用いられる活性成分の混合物に適合する必要がある。例えば、水、有機溶媒、それらの中でもエタノールまたは活性層を基剤とする溶液または懸濁液を形成するため様々な濃度の水性アルコール溶液を用いることができる。
【００６４】
界面活性剤をマウンティング相に加えて、活性成分の溶解度を向上させまたはマウンティング懸濁液を安定させることができる。界面活性剤は、０〜５０％、優先的には０〜２０％の量で用いられる。用いることができる界面活性剤の中では、脂肪酸のアルカリまたはアルカリ土類塩（ステアリン酸塩、好ましくは、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛）、ドデシル硫酸ナトリウムおよびドクサートナトリウムが好ましく、ポリオキシエチレン化油、好ましくは、水素化ポリオキシエチレン化リシン油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル（＝ポリソルベート）、ポリオキシエチレン化リシン油の誘導体、ステアリルフマレート、好ましくはナトリウム塩、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６５】
可能な限りにおいて、毒性がなくかつ微粒剤に痕跡が全く残らないようにするために乾燥中に蒸発によって容易に除去される溶媒を用いるのが好ましい。
【００６６】
有利な方法では、ゲル化剤は、下記のポリマーの群から選択される：
カーボポール（Carbopol）（商標）型のポリアクリル酸およびその誘導体（カルボマー（Carbomer）またはカルボキシポリメチレンとして知られている）、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、および／または
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、および／または
ゼラチン、および／または
セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、および／または
多糖類、好ましくは、アルギン酸塩、詳細にはアルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアー、キサンタン、カラギーナン、ジェランを含んでなるサブグループのもの、および
それらの混合物。
【００６７】
有利な方法では、ゲル化活性剤がアルギン酸塩、例えば、プロタナール（Protanal）（商標）１２０または２００であるときには、ゲル化活性剤は、Ｃａ２＋イオン、Ｂａ２＋イオン、Ｚｎ２＋イオン、Ｃｕ２＋イオン、Ｍｇ２＋イオンのような二価カチオンである。
【００６８】
ゲル化剤がカーボポール（商標）であるときには、ゲル化活性剤は、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムのようなアルカリ化剤またはトリエタノールアミンのような有機アミンである。
【００６９】
概して、ゲル化剤と共同して用いられるゲル化活性剤は、ゲル化剤のポリマー鎖の所定部位にブリッジを形成することができ、あるいはポリマーネットワークを強化することができる。
【００７０】
有利な方法では、本発明によれば、ゲル化剤／ゲル化活性剤の対は、下記の組合せから選択される：
カルボキシポリメチレン（カーボポール（商標））／重炭酸ナトリウム、
アルギン酸塩／Ｃａ２＋イオン、
アルギン酸塩／粘土誘導体、例えば、ビーガム（商標）（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、
キサンタンガム／粘土誘導体、例えば、ビーガム（商標）（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、
ポリビニルアルコール／Ｃｕ２＋イオン、
ペクチン／Ｃａ２＋イオン、
カルボキシメチルセルロース／Ａｌ２＋、
ジェランガム／Ｃａ２＋、
Ｋ−カラギーナン／Ｋ＋、
ｌ−カラギーナン／Ｃａ２＋。
【００７１】
本発明による微粒剤または微小錠剤の様々な集団は、いずれも同じ外観であり、活性成分を含んでいる微粒剤または微小錠剤は、ゲル化剤またはゲル化活性剤を含んでなる微粒剤または微小錠剤と物理的に識別し難い。これは、濫用を目的とする微粒剤または微小錠剤の様々な集団の分離を不可能にする。
【００７２】
有利な方法では、微粒剤または微小錠剤の様々な集団を識別されないようにするコーティングは、例えば、オパドライ（Opadry）（商標）のような着色することができるポリマーフィルムから構成されている。
【００７３】
有利な方法では、コーティングは、微粒剤または微小錠剤に含まれる活性成分の放出を制御することができる。次に、コーティングは、活性成分の即時放出を防止する疎水性ポリマーを前記コーティング層の乾燥質量の５０％〜１００％、好ましくは、５０％〜９０％、更に優先的には５０％〜８０％、５０％〜７０％、または５０％〜６０％の量で含んでいる。
【００７４】
コーティング比は、コーティング前の微粒剤または微小錠剤の総質量（乾燥質量）に対する活性成分を確実に持続放出させるコーティングを構成する乾燥質量の量比である。コーティング比は、０．１％〜５０％（質量／質量）、好ましくは、２％〜３０％（質量／質量）であり、更に一層優先的には５％〜３０％で含まれてなる。または、言い換えれば、コーティング前の微粒剤または微小錠剤の総質量（乾燥質量）に対する活性成分の即時放出を防止するコーティングを構成する乾燥ワニスの質量（＝ポリマーと任意の添加剤の乾燥質量）の比は、０．１％〜５０％（質量／質量）、好ましくは、２％〜３０％（質量／質量）であり、更に一層優先的には５％〜３０％で含まれてなる。
【００７５】
活性成分を確実に持続放出するのに用いられるポリマーは、疎水性の、好ましくは下記の生成物の群から選択されるポリマーである：非水溶性セルロース誘導体、（メト）アクリル（コ）ポリマーの誘導体、ビニル誘導体、およびそれらの混合物。
【００７６】
更に優先的には、活性成分の即時放出を防止する疎水性ポリマーは、下記の生成物の群から選択される：エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、ポリ酢酸ビニル、およびそれらの混合物のファミリーのユードラジット（Eudragit）（商標）、詳細にはユードラジット（商標）ＲＳ  ３０Ｄ、ユードラジットＮＥ  ３０Ｄ、ユードラジット（商標）ＲＬ  ３０Ｄ、ユードラジット（商標）ＲＳ  ＰＯおよびユードラジット（登録商標）ＲＬ  ＰＯという商品名で販売されているＡ型およびＢ型のアンモニオ−メタクリレートコポリマー。
【００７７】
可塑剤は、コーティングポリマーの乾燥質量で０％〜５０％（質量／質量）、好ましくは２％〜２５％（質量／質量）の割合でコーティング分散液に添加することができる。
【００７８】
可塑剤は、詳細には下記の生成物の群から選択される：グリセロールおよびそのエステル類、好ましくは下記のサブグループのもの：中鎖トリグリセリド、アセチルグリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタレート類、好ましくは下記のサブグループのもの：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、シトレート類、好ましくは下記のサブグループのもの：アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、セバケート類、好ましくは下記のサブグループのもの：ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、アジペート類、アゼレート類、ベンゾエート類、クロロブタノール、ポリエチレングリコール類、植物油類、フマレート類、好ましくはジエチルフマレート、マレート類、好ましくはジエチルマレート、オキサレート類、好ましくはジエチルオキサレート、スクシネート類、好ましくは、ジブチルスクシネート、ブチレート類、セチルアルコールのエステル類、マロネート類、好ましくはジエチルマロネート、リシン油（これは、特に好ましい）、およびそれらの混合物。
【００７９】
更に優先的には、可塑剤は、下記の生成物の群から選択される：アセチルモノグリセリド類、特にマイバセット（Myvacet）（商標）９−４５、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、ジブチルセバケート、トリアセチンおよびそれらの混合物。
【００８０】
界面活性剤は、必要に応じて可塑剤の乾燥質量の０〜３０％（質量／質量）、好ましくは０〜２０％（質量／質量）、および更に一層優先的には５〜１５％の割合でコーティングに含まれる。界面活性剤は、好ましくは下記の生成物の群から選択される：脂肪酸のアルカリまたはアルカリ土類塩（好ましくは、ステアリン酸塩、好ましくは、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛のステアリン酸塩）、ドデシル硫酸ナトリウムおよびドクサートナトリウムが好ましく、ポリオキシエチレン化油類、好ましくは、水素化ポリオキシエチレン化リシン油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル類（＝ポリソルベート類）、ポリオキシエチレン化リシン油の誘導体、ステアリルフマレート類、好ましくはナトリウム塩のステアリルフマレート類、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、およびそれらの混合物。
【００８１】
不活性充填剤（inert filler）は、コーティングポリマーの乾燥質量の０〜５０％（質量／質量）、好ましくは０〜２０％（質量／質量）、および更に一層優先的には５〜２０％の割合でコーティングに含むことができる。
【００８２】
コーティングに均一に分布している不活性な充填剤は、詳細にはタルク、無水コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、グリセロールモノステアレート、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される。
【００８３】
本発明による微粒剤を基剤とする経口投薬形態は、微粒剤または微粒剤から得た錠剤のサシェまたは単回用量包装、微粒剤から得た錠剤、または微粒剤を含むカプセルの形態になることができる。
【００８４】
本発明による微小錠剤を基剤とする経口投薬形態は、微小錠剤のバッグまたは単回用量包装、または微小錠剤を含むカプセルの形態になることができる。
【００８５】
本発明による微粒剤または微小錠剤を基剤とする経口投薬形態は、活性成分の修飾放出（modified release）または活性成分の即時放出のいずれかを有する微粒剤または微小錠剤を含んでなる。
【００８６】
本発明による微小錠剤を調製するため、当業者に知られている賦形剤を用いる。
【００８７】
例えば、砂糖および炭水化物は、それらの心地よい味により錠剤の処方物において結合剤および崩壊剤として一般に用いられる。
【００８８】
直接圧縮用ラクトースは、直接圧縮に最も多く用いられるものの中の賦形剤の１つであるが、ある種の活性成分とは不適合である。
【００８９】
直接圧縮用澱粉（またはアルファー化澱粉）は、澱粉粒子の凝集を回避する目的で化学的および機械的処理を受ける。それは、アミロース５％、アミロペクチン１５％、および非改質澱粉８０％から構成されている。それは、結合剤（澱粉の形態で）として、希釈剤としてまたは崩壊剤として用いられる。
【００９０】
直接圧縮用スクロースは、９５〜９８％のスクロース、および澱粉、マルトデキストリン、不活性砂糖または滑沢剤のような添加剤を含んでいる。それは、結合剤としておよびとりわけ希釈剤として用いられる。
【００９１】
直接圧縮用の他の賦形剤としては、マンニトール、微晶質セルロースおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。フルクトース、ラクチトールまたはキシリトールを基剤とする良好な流動性を有する直接圧縮用の顆粒も開発されており、それらは噴霧または凝集によって調製される。
【００９２】
本発明による投薬単位をフィルムコーティングして、その外観を改良し、または色をマスキングし、または活性成分を光、湿度または空気中の酸素から保護することができる。
【００９３】
活性成分
本発明による微粒剤の活性層の構成は、任意の性質のものでよい少なくとも１種類の医薬活性成分を含んでなる。
【００９４】
本発明による微粒剤または微小錠剤は、活性成分として、中枢神経系に作用する活性成分を含んでいてもよい。
【００９５】
中枢神経系に作用する活性成分は、好ましくは、抗癲癇剤、抗パーキンソン病剤、精神刺激剤、向精神剤、抗鬱剤、および不安緩解剤などから選択される。
【００９６】
鎮痛剤は、非オピエート、低オピエート鎮痛剤、混合オピオイド、モルヒネ製剤（morphinics）または抗痙攣剤（spasmodics）から選択することができる。
【００９７】
更に一層正確には、実行される活性成分は、アルフェンタニル、アルファメチルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、スルフェンタニルおよびトラマドール、前記化合物の薬学上許容可能な塩、および前記化合物および／またはその塩の混合物から選択される。
【００９８】
微粒剤の調製方法
本発明の微粒剤は、中性の球状支持体を流動床リアクションチャンバーに導入し、前記中性の球状支持体に、少なくとも１種類の活性成分を少なくとも１種類の水溶性または非水溶性ポリマーを加えた有機および／または水性溶媒に溶解または懸濁したものを噴霧し、少なくとも１種類の疎水性ポリマーを含んでなるコーティング懸濁液を前段階で得られたコーティングした粒子に噴霧し、必要に応じてこうして得られた医薬微粒剤を乾燥する段階を含んでなる方法によって調製することができる。
【００９９】
マウンティング分散液の調製
本発明による活性層のマウンティングとして知られる段階によって活性成分含量が正確かつ均一である微粒剤を得ることができる。
【０１００】
マウンティングとして知られている分散液は、活性成分を溶解または懸濁（分散）させこれを微粒剤の表面に噴霧する分散液である。前記の分散液は、好都合には、これもまた溶解している通常の結合剤を含む。
【０１０１】
活性層のマウンティング
活性成分は、流動床または孔あきタービンなどにおいて噴霧することによって通常の方法で微粒子に塗布される。一般に、この方法は、マウンティング溶液に溶解または分散している活性成分および必要に応じて結合剤をノズルを通して同時噴霧することに基づいており、これにより、この方法のこの段階が内容物を完全に均質にすることができる。
【０１０２】
マウンティングに要する時間は大きく変動し、噴霧される活性成分の量およびマウンティング溶液におけるその溶解度によって変化する。一般に、時間は１〜１０時間である。
【０１０３】
マウンティング段階の終わりに、微粒剤を流動床または孔あきタービンにおいて乾燥した後、スクリーニングを行う。
【０１０４】
本発明の変更態様によれば、ゲル化剤層は、中性物質（微粒子）にまたは後者の乾燥後に活性層のいずれかに直接塗布することができる。
【０１０５】
ゲル化活性剤の塗布
ゲル化活性剤は、流動床または孔あきタービンなどで噴霧することによって通常の方法で中性物質（微粒子）に適用される。
【０１０６】
微粒剤のコーティング
コーティングポリマーは、噴霧、流動床または孔あきタービンなどによる通常の方法によって前記微粒剤に塗布される。一般に、この方法は、コーティングポリマーおよび必要に応じて適当な溶媒に溶解または分散している可塑剤および／または界面活性剤および／または不活性充填剤を、ノズル通して同時噴霧することに基づいている。
【０１０７】
有機ポリマー溶液は、コーティングに用いることができ、この場合には、この方法は、溶液を噴霧し、同じ装置で乾燥することからなっている。
【０１０８】
ビヒクルが水であるときには、ポリマーの水性分散液を用い、可塑剤を加えてコーティングの品質を向上させなければならない。次いで、この方法は、分散液を噴霧し、同じ装置で乾燥し、必要ならばコーティングフィルムを熟成する段階（硬化としても知られる）からなり、これにより均質かつ均一なフィルムを得ることができる。硬化は、流動床、タービンまたはオーブンなどで行うことができる。
【０１０９】
コーティングに要する時間は、大きく変動し、噴霧されるポリマーの量によって変化する。一般に、時間は、１〜１０時間である。
【０１１０】
コーティング段階の終わりに、微粒剤を流動床で乾燥した後、スクリーニングする。
【０１１１】
下記の実施例は、本発明の例示のために挙げている。それらは、如何なる場合でも、可能性の限界を構成するものではない。
【実施例】
【０１１２】
例１ａ：硫酸モルヒネの転用防止用持続放出微粒剤
ａ）  活性成分とゲル化剤とを含む集団１の調製
用いた活性成分は、硫酸モルヒネである。
【０１１３】
用いた中性コアは、砂糖球（ニュートラルス（Neutrals）＃３０、ＮＰＰＨＡＲＭ）である。前記支持体の大きさは、約４００〜６００μｍである。
【０１１４】
用いたゲル化剤は、ポリアクリル酸の誘導体、カーボポール）（商標）９７１または９７４である。
【０１１５】
用いた結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０３（ＨＰＭＣ  ６０３）である。
【０１１６】
カーボポール（商標）を水に可溶化した後、ＨＰＭＣ  ６０３および最後に硫酸モルヒネを前記水性溶液に加え、マウンティング溶液を構成する。マウンティング溶液を、前記微粒剤の集団に持続放出の特性を付与するコーティング懸濁液と同様に、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１１７】
【表１】
0005937068.tif 000002
【０１１８】
ｂ）  ゲル化活性剤である重炭酸ナトリウムを含む集団２の調製
用いた中性コアは、砂糖球（ニュートラルス（Neutrals）＃３０、ＮＰＰＨＡＲＭ）である。
【０１１９】
これらの支持体の大きさは、約４００〜６００μｍである。
【０１２０】
用いた結合剤は、ポリオキシエチレングリコール６０００（ＰＥＧ  ６０００）である。
【０１２１】
ゲル化活性剤は、重炭酸ナトリウムである。
【０１２２】
ＰＥＧ  ６０００、次いで、重炭酸ナトリウムを水に可溶化し、マウンティング溶液を構成する。マウンティング溶液を、通常使用の文脈内で重炭酸ナトリウムの放出を回避することができるようにするコーティング懸濁液と同様に、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１２３】
【表２】
0005937068.tif 000003
【０１２４】
ｃ）  集団１および２の混合物
下記の比に準じてカプセル化する前に、それぞれのプロトタイプＡ、ＢおよびＣの集団１および２をそれぞれ混合する。
【０１２５】
【表３】
0005937068.tif 000004
【０１２６】
例１ｂ：硫酸モルヒネの転用防止用持続放出微粒剤
【０１２７】
ａ）  活性成分およびゲル化剤を含む集団１の調製
用いた活性成分は、硫酸モルヒネである。
【０１２８】
用いた中性コアは、砂糖球（ニュートラルス＃３０、ＮＰＰＨＡＲＭ）である。前記支持体の大きさは、約４００〜６００μｍである。
【０１２９】
用いたゲル化剤は、アルギン酸塩誘導体であるプロタナール（Protanal）（商標）タイプ１２０または２００である。
【０１３０】
用いた結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０３（ＨＰＭＣ  ６０３）である。
【０１３１】
プロタナール（商標）を水に可溶化した後、ＨＰＭＣ  ６０３および最後に硫酸モルヒネをこの水性溶液に加え、マウンティング溶液を構成する。マウンティング溶液を、前記微粒剤の集団に持続放出の特性を付与するコーティング懸濁液と同様に、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１３２】
【表４】
0005937068.tif 000005
【０１３３】
ｂ）  ゲル化活性剤である塩化カルシウムを含む集団２の調製
用いた中性コアは、砂糖球（ニュートラルス＃３０、ＮＰＰＨＡＲＭ）である。前記支持体の大きさは、約４００〜６００μｍである。
【０１３４】
用いた結合剤は、ポリオキシエチレングリコール６０００（ＰＥＧ  ６０００）である。
【０１３５】
活性剤は、塩化カルシウムである。
【０１３６】
ＰＥＧ  ６０００、次いで、塩化カルシウムを水に可溶化し、マウンティング溶液を構成する。マウンティング溶液を、通常使用の文脈内で塩化カルシウムの放出を回避することができるようにするコーティング懸濁液と同様に、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１３７】
【表５】
0005937068.tif 000006
【０１３８】
ｃ）  集団１および２の混合物
下記の比に準じてカプセル化する前に、それぞれのプロトタイプＡ、ＢおよびＣの集団１および２をそれぞれ混合する。
【０１３９】
【表６】
0005937068.tif 000007
【０１４０】
例１ｃ：硫酸モルヒネの持続放出濫用抑止微粒剤
ａ）  活性成分およびゲル化剤を含む集団１の調製
用いた活性成分は、硫酸モルヒネである。
【０１４１】
用いた中性コアは、砂糖球（ニュートラルス＃３０、ＮＰＰＨＡＲＭ）である。前記支持体の大きさは、約４００〜６００μｍである。
【０１４２】
用いたゲル化剤は、バンザン（Ｖａｎｚａｎ）（商標）タイプのキサンタンガムである。
【０１４３】
用いた結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０３（ＨＰＭＣ  ６０３）である。
【０１４４】
キサンタンガムを、水に可溶化する。ＨＰＭＣ  ６０３および最後に硫酸モルヒネをこの水性溶液に加え、マウンティング溶液を構成する。マウンティング溶液を、前記微粒剤の集団に持続放出特性を付与するコーティング懸濁液と同様に、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１４５】
【表７】
0005937068.tif 000008
【０１４６】
ｂ）  ゲル化活性剤であるケイ酸マグネシウムアルミニウムを含む集団２の調製
用いた中性コアは、砂糖球（ニュートラルス＃３０、ＮＰＰＨＡＲＭ）である。前記支持体の大きさは、約４００〜６００μｍである。
【０１４７】
用いた結合剤は、ポリオキシエチレングリコール６０００（ＰＥＧ  ６０００）である。
【０１４８】
活性剤は、ケイ酸マグネシウムアルミニウムである。
【０１４９】
ＰＥＧ  ６０００、次いでケイ酸マグネシウムアルミニウムを、水に分散させ、マウンティング懸濁液を構成する。マウンティング懸濁液を、通常使用の文脈内でケイ酸マグネシウムアルミニウムの放出を回避することができるようにするコーティング懸濁液と同様に、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１５０】
【表８】
0005937068.tif 000009
【０１５１】
ｃ）  集団１および２の混合物  下記の比に準じてカプセル化する前に、集団１および２をそれぞれ混合する。
【０１５２】
【表９】
0005937068.tif 000010
【０１５３】
例２：硫酸モルヒネの持続放出濫用抑止微小錠剤
ａ）  集団１の調製
活性成分およびゲル化剤を含む集団１
【０１５４】
用いた活性成分は、硫酸モルヒネである。
【０１５５】
ミキサーに、活性成分、微晶質セルロース（アビセル（Avicel）  ＰＨ１０２）およびプロタナール１２０を入れる。均質な混合物が、得られる。
【０１５６】
ミキサーを停止し、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合操作を混合物の質量に応じて１〜５分間継続する。
【０１５７】
錠剤プレスは、微小錠剤の製造に好適なパンチを備えており、それを約３０ｍｇ質量の微小錠剤を得る目的で調整する。
【０１５８】
ｂ）  集団２の調製
ゲル化活性剤を含む集団２。ミキサーに、微晶質セルロース（アビセル  ＰＨ１０２）および塩化カルシウムを入れる。均質混合物が、調製される。
【０１５９】
ミキサーを停止し、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合操作を混合物の質量に応じて１〜５分間継続する。
【０１６０】
錠剤プレスは、微小錠剤の製造に適合したダイを備えており、それを、約３０ｍｇ質量の微小錠剤を得る目的で調整する。
【０１６１】
【表１０】
0005937068.tif 000011
【０１６２】
【表１１】
0005937068.tif 000012
【０１６３】
微小錠剤の前記集団に持続放出の特性を付与するコーティング懸濁液を、流動床（Ｇｌａｔｔ）で噴霧する。
【０１６４】
ｂ）  集団１および２の混合物  次に、集団１および２を、カプセル化の前に下記の比に準じて混合する。
【０１６５】
【表１２】
0005937068.tif 000013
【０１６６】
例３：例１ａに準じて製造した微粒剤の摩砕試験
【０１６７】
【表１３】
0005937068.tif 000014
【０１６８】
カプセルの微粒剤を粉砕した後、水１ｍｌで希釈する。生成溶液は、静脈内注射には不適当なコンパクトゲルである。
【０１６９】
同じ実験を２、５または１０ｍｌで繰り返しても、生成溶液は、静脈内注射には不適当な粘稠なゲルである。
【０１７０】
例４：例２を、下記の４つの処方を用いて繰り返し行った。
【０１７１】
【表１４】
0005937068.tif 000015
【０１７２】
この例の最終投薬形態は、例えば、集団１の５個の微小錠剤と、集団２の４個の微小錠剤との比率を有する集団１と２との微小錠剤の混合物である。これは、投薬単位当たりヒドロモルフォンＨＣｌ２４ｍｇの投与量に相当する。ゲル化剤（カーボポール７１  Ｇ）の量は４２ｍｇであり、ゲル化活性剤（重炭酸ナトリウム）の量は４８ｍｇである。微小錠剤の前記混合物は、カプセルまたは単回用量包装でコンディショニングすることができる。
【０１７３】
【表１５】
0005937068.tif 000016
【０１７４】
この例の最終投薬形態は、例えば、集団１の７個の微小錠剤と、集団２の１個の微小錠剤との比率を有する集団１と２との微小錠剤の混合物である。これは、投薬単位当たりヒドロモルフォンＨＣｌ３４ｍｇの投与量に相当する。ゲル化剤（プロタナール  ＬＦ２００）の量は５８ｍｇであり、ゲル化活性剤（重炭酸ナトリウム）の量は１２ｍｇである。微小錠剤のこの混合物は、カプセルまたは単回用量包装でコンディショニングすることができる。
【０１７５】
【表１６】
0005937068.tif 000017
【０１７６】
この例の最終投薬形態は、例えば、集団１の９個の微小錠剤と、集団２の８個の微小錠剤との比率を有する集団１と２との微小錠剤の混合物である。これは、投薬単位当たりオキシコドンＨＣｌ４３ｍｇの用量に相当する。ゲル化剤（カーボポール７１  Ｇ）の量は７５ｍｇであり、ゲル化活性剤（重炭酸ナトリウム）の量は９６ｍｇである。微小錠剤の前記混合物は、単回用量包装またはサシェでコンディショニングすることができる。
【０１７７】
【表１７】
0005937068.tif 000018
【０１７８】
この例の最終投薬形態は、例えば、集団１の２個の微小錠剤と、集団２の８個の微小錠剤との比率を有する集団１と２との微小錠剤の混合物である。これは、投薬単位当たりオキシコドンＨＣｌ９．６ｍｇの用量に相当する。ゲル化剤（キサンタンガム）の量は１６．７ｍｇであり、ゲル化活性剤（ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＮＦ−Ｆ）の量は９６ｍｇである。微小錠剤の前記混合物は、単回用量包装またはサシェでコンディショニングすることができる。
【０１７９】
例５：例４の投薬形態で行った抽出試験
用いた方法は、下記の通りである。すなわち、最終投薬形態の微小錠剤を乳鉢中で乳棒を用いて２分間摩砕し、それらを微細な粉末に粉砕する。次いで、前記粉末をマグネティックバーが入っている２０ｍｌビーカーに移し、様々な溶媒１０ｍｌを加え、正確に５分間撹拌する。次いで、試料を、ガラス管において濾紙上で正確に１時間濾過する。濾液が全く通過しなかったときには、試料を１μｍ（ＧＦ／Ｂ）のガラス繊維フィルターを備えたシリンジを用いて濾過する。得られた濾液を、０．１Ｎ  ＨＣｌで１／１０倍に希釈する。濾液が得られない場合には、０％の活性成分を抽出することができたと結論される。最後に、抽出された活性成分の百分率を決定する目的で、試料をＨＰＬＣを通過させる。
【０１８０】
オキシコドンＨＣｌに関して、ＨＰＬＣ分析を、逆相のＣ１８カラムを用い、２８０ｎｍでのＵＶ検出により行う。溶出溶媒は、水、ヘプタンスルホン酸およびアセトニトリルの混合物である。
【０１８１】
ヒドロモルフォンＨＣｌに関して、ＨＰＬＣ分析を、逆相のＣ１８カラムを用い、２３０ｎｍでのＵＶ検出により行う。溶出溶媒は、水、ヘプタンスルホン酸およびアセトニトリルの混合物である。
【０１８２】
下表に、例４の様々な処方物の抽出を一緒にまとめている。
【０１８３】
示された百分率は、粉砕して、様々な試験溶媒中で抽出した後、濾液に移った活性成分の百分率に相当する。これは、転用を望む人が注射することができる投薬形態に含まれる初期用量の百分率に相当する。
【０１８４】
それぞれの表の左欄には、活性成分とゲル化剤とを有する微小錠剤（集団１）のみを用いて抽出するときの回収％を示している。右欄では、集団１に集団２の微小錠剤が加えられる。これらの試験を行うのに用いた量は、例４で示した量である。
【０１８５】
集団２と平行したおよび集団２を用いない試験の利点は、その利点が本発明の範囲内にあることを明らかにすることができる。
【０１８６】
【表１８】
0005937068.tif 000019
【０１８７】
【表１９】
0005937068.tif 000020
【０１８８】
【表２０】
0005937068.tif 000021
【０１８９】
【表２１】
0005937068.tif 000022
【０１９０】
例６：例４の投薬形態について行った溶解試験
様々な種類の放出プロフィールが考えられることを示すために、溶解試験を例４の様々な処方について粉砕されていない微小錠剤で行った。
【０１９１】
溶解条件は、下記の通りである。
【０１９２】
活性成分のヒドロモルフォンＨＣｌについて、溶解試験は、欧州薬局方に準じる溶解槽であって、各容器の撹拌器が１００ｒｐｍで回転するブレードを備えているもので行った。用いた溶解媒質は、３７°ＣのｐＨ６．８緩衝液５００ｍｌから構成されている。溶解の様々な時点での分析は、例５に記載の方法に準じて２３０ｎｍでのＨＰＬＣによって行う。
【０１９３】
活性成分であるオキシコドンＨＣｌについて、溶解試験は、欧州薬局方に準じる溶解槽であって、各容器の撹拌器が１００ｒｐｍで回転するバスケットを備えているもので行った。用いた溶解媒質は、３７°ＣのｐＨ１．２緩衝液９００ｍｌから構成されている。溶解の様々な時点での分析は、例５に記載の方法に準じて２３０ｎｍでのＨＰＬＣによって行う。
【０１９４】
得られた結果を、図１に示す。溶解プロフィールは互いに異なっており、錠剤が損なわれていないときには、その形態を転用するときに強度のゲル化が起こるが、幾分速やかな放出プロフィールが得られることを示している。
【図１】
0005937068.tif 000023