(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005908493.tif 000119
［式中、
ＸおよびＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、水素であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＯＲａからなる群から選択され；
ここで、いずれのヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲａからなる群から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；または
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；または
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＺＨ２を阻害する、従って、癌細胞の増殖阻害および／または癌細胞におけるアポトーシス誘導に有用である、置換インドールに関する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。癌においては大規模なエピジェネティック修飾が多く、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化、非コードＲＮＡの調節不全ならびにヌクレオソームのリモデリングにおける大規模な変化を含み、癌遺伝子、腫瘍サプレッサーおよびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関連する酵素の選択的阻害によって元に戻すことができる。癌では、ヒストンまたはＤＮＡのメチル化に関与するいくつかのメチラーゼが上手く調節されないことが分かっている。従って、特定のメチラーゼの選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用となる。
【０００３】
ＥＺＨ２（enhancer of zeste homolog 2；ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000)は、ヒストンＨ３のリシン２７を３メチル化することにより（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）、標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームレプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞のクロマチンの構造に関与する５つの主要ヒストンタンパク質のうちの１つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いＮ末端テールを特徴とし、「糸に通したビーズ(beads on a string)」構造というヌクレオソームの構造に関与する。ヒストンタンパク質は翻訳後修飾度が高いが、ヒストンＨ３は、５つのヒストンのうち最も広範囲に修飾されている。用語「ヒストンＨ３」はそれだけでは、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で故意にあいまいな用語である。ヒストンＨ３は、新たに登場したエピジェネティクスの分野において重要なタンパク質であり、この場合、その配列変異体および変動する修飾状態は、遺伝子の動的および長期調節に役割を果たすと思われる。
【０００４】
ＥＺＨ２発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頚部の固形腫瘍を含む多数の固形腫瘍で見出されており、癌の急速進行性、転移および不良な転帰との相関が見出されている(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍における前立腺切除後の再発リスクの上昇、高ＥＺＨ２レベルを有する乳癌患者における転移の増大、無病生存期間の短縮、および死亡率の増大がある(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003)。さらに最近では、ＥＺＨ２と反対の働きをするＨ３Ｋ２７デメチラーゼであるＵＴＸ(ubiquitously transcribed tetratricopeptixe repeats X)における不活性化突然変異は、複数の固形腫瘍種および造血系腫瘍種（腎臓癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む）で同定されており、低いＵＴＸレベルは乳癌における不良な生存率と相関があり、ＵＴＸ機能の欠損がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増強と標的遺伝子の抑制をもたらすことを示唆する(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの上昇が多くの腫瘍種において癌の急速進行性に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療利益をもたらし得ることが示唆される。
【０００５】
多くの研究が、ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接的ノックダウン、またはＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）処理によるＥＺＨ２の間接的低下が、in vitroにおける癌細胞株の増殖および浸潤、ならびにin vivoにおける腫瘍成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍サプレッサーであり、このことは、腫瘍サプレッサー機能の低下が重要な機構であることを示唆している（参照文献）。さらに、不死化上皮細胞または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は足場非依存性増殖および浸潤を促進し、ＥＺＨ２触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008)。
【０００６】
よって、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強力な証拠がある。従って、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は癌の治療に有用となる。本発明のインドールはこのような治療を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
第１の場合では、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
0005908493.tif 000002
［式中、
ＸおよびＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｈまたはハロであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、またはハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換または置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換または置換（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
で示される化合物またはその塩に関する。
【０００８】
本発明のさらなる繰り返しにおいて、本発明は、癌を治療する方法に関する。
【０００９】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤である。
【００１０】
第４の側面では、ＥＺＨ２を阻害する、例えば癌細胞においてアポトーシスを誘導することにより媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１１】
第５の側面では、本発明の式（Ｉ）の化合物を別の有効成分とともに併用投与する方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本明細書において、用語「されていてよい／していてよい（optionally）」とは、その前に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、両方の事象が起こる場合と事象が起こらない場合を含む。
【００１３】
本明細書において、特に断りのない限り、語句「置換されていてよい（optionally substituted）」またはその変形は、１以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基での任意選択の置換（多重度の置換を含む）を表す。この語句は、本明細書に記載および描写されている置換を写し取ったものと解釈すべきでない。任意選択の例示的置換基としては、アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ピペラジン、およびニトロが挙げられる。
【００１４】
用語「独立に」とは、いくつかの可能性のある置換基から２以上の置換基が選択される場合、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１５】
「有効量」とは、例えば研究者または医師により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬剤または医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受容しなかった対応する被験体に比べて、治療、治癒、予防の改善、または疾患、障害もしくは副作用の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学機能を増強するのに有効な量も含む。
【００１６】
本明細書において用語「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味し、従って、例えば、本明細書において、用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」とは、少なくとも１個、最大８個の炭素原子をそれぞれ有するアルキル基を意味する。本発明において有用なこのような分岐または直鎖アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル、および最後の５つのノルマルアルカンの分岐型類似体が挙げられる。アルキルは、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてよい。
【００１７】
本明細書において用語「アルコキシ」とは、上記アルキルの定義につき、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）３などをはじめとする−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１８】
本明細書において用語「アルキルチオ」とは、上記アルキルの定義につき、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３などをはじめとする−Ｓ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を意味する。
【００１９】
用語「アシルオキシ」とは、上記アルキルの定義につき、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２０】
「アシルアミノ」とは、上記アルキルの定義につき、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルなどを意味する。
【００２１】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）または−Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００２２】
「アリールアミノ」とは、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（置換アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）または−ＮＨ（置換ヘテロアリール）などを意味する。
【００２３】
用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が用いられる場合、それは指定数の炭素原子と、少なくとも１個、最大５個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００２４】
用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が用いられる場合、それは指定数の炭素原子と、少なくとも１個、最大５個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００２５】
「ハロアルキル」とは、１以上のハロ置換基、好適には１〜６個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキルには、トリフルオロメチルが含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは指定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を意味する。従って、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本明細書において有用な例示的「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００２７】
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子と最大３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環カルボキシ環式環を意味する。「シクロアルケニル」には、例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２８】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和であるかまたは１以上の不飽和度を有し、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子置換を含有する、指定数の環原子を含む非芳香族複素環式環を意味する。このような環は、１以上の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と縮合していてよい。本明細書の下記に例を挙げる。「複素環式」基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、およびそれらの種々の互変異性体、ならびにそれらの非置換型および置換型が挙げられる。
【００２９】
本明細書において用語「アリール」とは、特に断りのない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は単環式または縮合多環式（例えば、二環式、三環式など）であってよく、置換または非置換型であってよい。種々の実施態様では、単環式アリール環はＣ５−Ｃ１０、またはＣ５−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６であり、ここで、これらの炭素数はその環系を形成する炭素原子の数を意味する。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環が好適なアリール基である。種々の実施態様では、多環式環は二環式アリール基であり、ここで、好適な二環式アリール基はＣ８−Ｃ１２、またはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環が好適な多環式アリール基である。アリールの好適な置換基は、特に断りのない限り、「置換されていてよい」という定義の範囲内で、以下に記載する。
【００３０】
本明細書において用語「ヘテロアリール」とは、特に断りのない限り、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは単環式または多環式であってよく、置換または非置換型であってよい。単環式ヘテロアリール基はその環に１〜４個のヘテロ原子を持ち得るが、多環式ヘテロアリールは１〜１０個のヘテロ原子を持ち得る。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環または架橋環接合部を含んでよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は８〜１２員の原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は５〜８員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含み得る。例示的ヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールの好適な置換基としては、特に断りのない限り、「置換されていてよい」という定義の範囲内で、以下に記載する。
【００３１】
本明細書において用語「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、示す毒物学的作用が最小である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終の単離および精製の際にin situで、または別途、その遊離酸形態もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
【００３２】
本明細書で定義される式（Ｉ）の一般構造に包含される化合物は、癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに有用である考えられ、これらの化合物のあるものは他のものよりも活性が高い。この文脈で、以下のサブグループは、より高い効力、またはそれらが、療法に使用するために他よりも良い選択肢となり得ることを示唆する他の特性を有すると考えられるある特定の化合物を表す。これらのサブグループは下記のように表される。
【００３３】
サブグループＡ
ＸおよびＺは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａからなる群から選択され；
Ｙは、ＨまたはＦであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ；（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル；−ＳＯ２Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル基も、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい６〜１０員の架橋二環式環系を表し、
この特定のサブグループＡのアリールまたはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立に選択される、あるいは
下記：
【化２】
0005908493.tif 000003
［（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、またはＳであり；ＢはＣＨまたはＮであり、かつＣは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］；または
【化３】
0005908493.tif 000004
［（２）において、Ｄは、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてよいＮまたはＣである］；または
【化４】
0005908493.tif 000005
［（３）において、ＥはＮＨまたはＣＨ２であり；ＦはＯまたはＣＯであり；かつＧはＮＨまたはＣＨ２である］；または
【化５】
0005908493.tif 000006
［（４）において、ＪはＯ、ＳまたはＣＯである］；または
【化６】
0005908493.tif 000007
［（５）において、
ＱはＣＨまたはＮであり；
ＭはＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；ここで、ＲａおよびＲｂは上記の通りに定義される］；または
【化７】
0005908493.tif 000008
［６において、Ｌ／（６）はＮＨまたはＣＨ２である］；または
【化８】
0005908493.tif 000009
［７において、
Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；ここで、ＲａおよびＲｂは上記の通りに定義される］；または
【化９】
0005908493.tif 000010
［（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；Ｑ／（８）はＣＨまたはＮであり；かつｎは０〜２である］；または
【化１０】
0005908493.tif 000011
［（９）において、
Ｓ／（９）およびＴ（９）はＣであるか、またはＳ／（９）がＣであって、Ｔ（９）がＮであるか、またはＳ／（９）がＮであって、Ｔ／（９）がＣであり；
Ｒは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）であり、
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；ここで、ＲａおよびＲｂは上記の通りに定義される］
のような別のアリールもしくはヘテロアリール基である。
【００３４】
サブグループＢ
ＸおよびＺは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
ＹはＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ；（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル；−ＳＯ２Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル基も、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい６〜１０員の架橋二環式環系を表し、
この定義内でアリールおよびヘテロアリールは、下記のようなフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択される、あるいは、下記のようなものの化合物、または下記のような別のアリールまたはヘテロアリール基：
【化１１】
0005908493.tif 000012
［（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、またはＳであり；ＢはＣＨまたはＮであり、かつＣは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］；または
【化１２】
0005908493.tif 000013
［（２）において、Ｄは、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてよいＮまたはＣである］；または
【化１３】
0005908493.tif 000014
［（３）において、ＥはＮＨまたはＣＨ２であり；ＦはＯまたはＣＯであり；かつＧはＮＨまたはＣＨ２である］；または
【化１４】
0005908493.tif 000015
［（４）において、ＪはＯ、ＳまたはＣＯである］；または
【化１５】
0005908493.tif 000016
［（５）において、
ＱはＣＨまたはＮであり；
ＭはＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく、
ここで、ＲａおよびＲｂは上記の通りに定義される］；または
【化１６】
0005908493.tif 000017
［６において、Ｌ／（６）はＮＨまたはＣＨ２である］；または
【化１７】
0005908493.tif 000018
［７において、
Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく；ここで、ＲａおよびＲｂは上記の通りに定義される］；または
【化１８】
0005908493.tif 000019
［（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；Ｑ／（８）はＣＨまたはＮであり；かつｎは０〜２である］；または
【化１９】
0005908493.tif 000020
［（９）において、
Ｓ／（９）およびＴ（９）はＣであるか、またはＳ／（９）がＣであって、Ｔ（９）がＮであるか、またはＳ／（９）がＮであって、Ｔ／（９）がＣであり；
Ｒは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）であり、
ここで、いずれの（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基も、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてよく、ここで、ＲａおよびＲｂは上記の通りに定義される］である。
【００３５】
サブグループＣ
Ｘは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり；
ＹはＨであり；
Ｚは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり；
Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル、ベンジル、または４−ピリジルであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはＢｒであり；かつ
Ｒ６は、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、２−アミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである。
【００３６】
個々の化合物は、以下に示す実施例に見出すことができる。
【００３７】
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド。
【００３８】
本明細書において用語「併用投与する（co-administering）」およびそれらの派生語は、癌、癌もしくは癌療法の副作用、または他の何らかの疾患のいずれを治療するためのものであれ、１以上の付加的な薬学的に有効な化合物の同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時点で投与することが好ましい。さらに、これらの化合物を同じ投与形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与して、他の化合物を経口投与してもよい。
【００３９】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、酸性官能基、塩を形成するために十分酸性なものを含み得る。代表的塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩及び重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミン）を含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級、および第三級アミンが挙げられる。
【００４０】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸には、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００４１】
本明細書に記載される化合物の全ての互変異性形は、それらの混合物を含めて、本発明の範囲内に包含されるものとする。一般に、本明細書に例示される化合物は式（ＩＡ）の互変異性体の構造に基づいて名称を割り当てたものである。本発明の命名化合物に関しては、その命名化合物の全ての互変異性体および命名化合物の互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形又は非結晶形で調製することができ、結晶性であれば、例えば水和物としてなど、溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論の溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４３】
本明細書に記載されるある種の化合物は、１以上のキラル原子を含んでもよく、またはそうでなければ、２つの鏡像異性体として存在することができる。下記に特許請求される化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。式（Ｉ）で表されるかまたは下記に特許請求される化合物の個々の異性体、ならびに完全平衡状態または部分的平衡状態にあるそれらの任意の混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物としての、特許請求される化合物の個々の異性体も包含する。
【００４４】
異なる異性形が存在する場合、それらは、従来の方法により一方を他から分離もしくは分割することもでき、あるいは従来の合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により、任意の所与の異性体を得ることもできる。
【００４５】
療法において使用するために、式（Ｉ）の化合物、ならびに塩、溶媒和物などは、正味の製剤として、すなわち、担体を添加せずに投与することもできるが、より通常の実施では、担体または希釈剤と調合した有効成分を提供する。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などと、１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されるものである。本発明の他の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、または塩、溶媒和物などを１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬処方物を調製するためのプロセスも提供される。
【００４６】
当業者ならば、最終の脱保護段階に先立って作製することができる式（Ｉ）の化合物のある特定の保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有し得ないが、ある特定の場合に、経口投与または非経口投与され、その後、体内で代謝されて薬理活性のある本発明の化合物を形成し得ることが分かるであろう。従って、そのような誘導体は「プロドラッグ」と言うことができる。さらに、ある特定の本発明の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。当業者ならば、当業者に「前駆部分（pro-moiety）」として知られるある特定の部分は、適当な官能基（そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合）上に配置できるということが分かるであろう。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４７】
治療
本発明の化合物および組成物は、細胞増殖疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療することができる病態としては、限定されるものではないが、癌（さらに後述する）、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（限定されるものではないが、外科手術、血管形成術などを含む）後に誘発される増殖が挙げられる。細胞は過剰または過少増殖状態（異常な状態）にはなくても、なお治療が必要な場合があることが分かるであろう。例えば、創傷治癒中では、細胞は「正常に」増殖していると考えられるが、増殖の増大は望ましいものであり得る。従って、一実施態様では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患している、またはその罹患が差し迫っている細胞または個体への適用を含む。
【００４８】
本発明で提供される組成物および方法は、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頚部、精巣の癌などの腫瘍を含む癌の治療のために特に有用であると思われる。それらは転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療することができる癌としては、限定されるものではないが、星状細胞系、乳房、子宮頚部、結直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頚部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の癌および肉腫などの腫瘍タイプが挙げられる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺癌：気管支原性癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌腫、絨毛上皮腫、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜腱鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。従って、本明細書で示される用語「癌性細胞」は、上記で示した病態またはそれと関連するいずれか１つに罹患している細胞を含む。
【００４９】
本化合物は、他の治療薬、特に本化合物の活性または消失時間を向上させることができる薬剤と組み合わせるか、または併用投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与および少なくとも１種の他の治療方法の使用を含んでなる。一実施態様において、本発明による組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一実施態様において、本発明による組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施態様において、本発明による組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の補助療法薬（例えば、少なくとも１種の制吐薬）の投与を含んでなる。一実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の他の化学療法薬の投与を含んでなる。特定の一実施態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに他の実施態様において、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤がそれ自体有効でないか、または有意に有効でないが、他の療法と組み合わせた場合に、単独療法として有効であっても有効でなくても、その組合せが有用な治療転帰を提供する治療計画を含んでなる。
【００５０】
本明細書において使用する用語「併用投与する」およびそれらの派生語は、本明細書に記載されるＥＺＨ２阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含め、癌の治療に有用であることが知られているさらなる有効成分（１または複数）との同時投与、または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。本明細書において使用するさらなる有効成分（１または複数）という用語は、癌の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られている、または有利な特性を示す任意の化合物または治療薬を含む。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時点で投与することが好ましい。さらに、これらの化合物を同じ投与形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与して、他の化合物を経口投与してもよい。
【００５１】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明の特定の癌治療において併用投与することができる。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができる。本発明で有用な一般的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビン；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００５２】
一般に、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法と臨床上適合する限り、治療される感受性新生物に対して活性を有するいずれの化学療法剤も本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。本発明において有用な典型的抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗産物、抗腫瘍抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンの類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞成長または成長因子機能の阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；アンチセンス療法、およびモノクローナルを含む免疫治療薬、ワクチンまたは他の生物学的薬剤が挙げられる。
【００５３】
ヌクレオシド類似体はデオキシヌクレオチド三リン酸に変換されて、シトシンの代わりに複製ＤＮＡ中に組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、改変された塩基に共有結合して不活性な酵素を生じ、ＤＮＡメチル化を減少させる。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療ためのボリノスタットが挙げられる。ＨＤＡＣはクロマチンをヒストンの脱アセチル化により改変する。加えて、それらは、多数の転写因子およびシグナル伝達分子を含む種々の基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。
【００５４】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘発する化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書において使用するように、この変化は、細胞の増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達経路阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
【００５５】
受容体キナーゼ血管新生阻害剤も本発明において用途を見出すことができる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関係する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関連して上述されている（両方とも受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがそのリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖ、β３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、本発明の化合物と組み合わせると有用であると証明することができる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例としてベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））がある。
【００５６】
成長因子受容体の数種の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの成長因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載される組成物および方法／使用のいずれかにおいて本発明の化合物と組み合せて使用することができる。トラツツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））は成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例としては、セツキシマブ（ＥｒｂｉｔｕｘTM、Ｃ２２５）がある。ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））はＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の例である。上皮細胞成長因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（ＴｙｋｅｒｂTM）およびエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））挙げられる。メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））はＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ、Ｚｄ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【００５７】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００５８】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期相特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００５９】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、彼が化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造を同定した。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【００６０】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頚部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための有望な候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００６１】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００６２】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００６３】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示されている。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６４】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００６５】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示されている。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６６】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００６７】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示されている。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【００６８】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示されている。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６９】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００７０】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示されている。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７１】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示されている。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７２】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示されている。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７３】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示されている。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７４】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示されている。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示されている。悪心、嘔吐、および食欲不振症がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７６】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００７７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示されている。悪心、嘔吐および食欲不振症がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７８】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射液の形態でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示されている。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７９】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射液の形態としてＲＵＢＥＸ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されているが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８０】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示されている。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【００８２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００８３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示されている。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少症よりも重大となる傾向がある。
【００８４】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示されている。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の双方を誘導し得る。
【００８５】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【００８６】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸の合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示されている。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【００８７】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示されている。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【００８８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示されている。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００８９】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示されている。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【００９０】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示されている。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００９１】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示されている。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【００９２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【００９３】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示されている。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【００９４】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示されている。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【００９５】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供することができる。このような単位は、治療する病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および病態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することもできるし、または医薬組成物を、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供することもできる。好ましい単位投与組成物は、有効成分の本明細書において上記で一日用量もしくは部分用量を含有するもの、またはそれらを適当に分割したものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術において周知の任意の方法により調製することができる。
【００９６】
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば経口（口内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。このような組成物は、製薬分野において公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることにより調製することができる。
【００９７】
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの離散単位として提供することができる。
【００９８】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン剤皮に充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑沢剤および潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取される際の医薬の利用率を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
【００９９】
さらに、所望される場合または必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に配合することもできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム（アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒またはスラッジを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤することができる。粉末混合物は、化合物を、希釈剤または上記のような基剤、および場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合し、適宜粉砕することにより調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加して錠剤成形鋳型により造粒することができる。滑沢化された混合物を、次に打錠する。本発明の化合物はまた、流動状の不活性担体と配合して、造粒またはスラッジ形成工程を行わずに直接打錠することもできる。セラックのシールコート、スクロースまたはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングには、単位用量の違いを識別するために染料を添加することができる。
【０１００】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液剤は、所与量が所定の量の式（Ｉ）の化合物を含有するように単位投与形で調製することができる。シロップは、化合物を適宜着香した水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシルは無毒のアルコールビヒクルを使用することで調製される。懸濁液は、化合物を無毒のビヒクルに分散させことにより調剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１０１】
適当であれば、経口投与のための投与単位医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。この処方物はまた、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするか、ポリマー、ワックスなどに封入することにより放出を延長または持続させるように調製することもできる。
【０１０２】
直腸投与に適合し医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。
【０１０３】
膣内投与に適合した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供することができる。
【０１０４】
非経口的投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性無菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単位用量または多用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、無菌液体担体、例えば、使用直前に注射用水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時調合注射溶液および懸濁液は無菌散剤、顆粒および錠剤から調製することもできる。
【０１０５】
特に上述された成分に加えて、医薬組成物は、対象処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した処方物は着香剤を含み得ると理解される。
【０１０６】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含む多数の要因に依存し、最終的には投薬を処方する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重の範囲、好適には１日当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。７０ｋｇの成体哺乳動物では、実際の１日当たりの量は好適には７〜７００ｍｇであると思われ、この量を、１日当たりの単回用量で、または総一日用量が同じであるように１日当たり複数回（２回、３回、４回、５回または６回など）の分割用量で与えることができる。塩または溶媒和物などは有効量の式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。上記に挙げた他の病態の治療にも同様の用量が適当であると予想される。
【０１０７】
化学的背景
本発明の化合物は、標準的な化学法を含む種々の方法により製造することができる。従前に定義された可変部はいずれも、特に断りのない限り、従前に定義された意味を引き続き有する。例示的一般合成法を以下に示した後、調製された本発明の特定の化合物を例に挙げる。
【０１０８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示すような有機合成の技術分野において公知の方法により製造することができる。以下に記載するスキームの全てにおいて、一般的化学原理に従って必要な場合には、感受性または反応性基のための保護基が使用されることは十分理解される。保護基は、有機合成の標準的方法(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って扱う。これらの基は、当業者に自明の方法を使用して化合物合成の都合のよい段階で除去する。プロセスならびに反応条件の選択およびそれらを実行する順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一貫したものであるべきである。当業者ならば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかを認識することができよう。従って、本発明は、存在し得る両立体異性体を含み、またラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も同様に含む。化合物を単一の鏡像異性体として望む場合には、それは立体特異的合成により、または最終生成物または任意の都合のよい中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の好適な方法のいずれかにより実施することができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds , E.L.Eliel, S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)を参照。
【０１０９】
一般的実験方法
本実験の部では以下の略号を使用し、以下の意味を有する。
ａｑ    水性
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃａ．    およそ
ＣＤＣｌ３−ｄ    クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ−ｄ４    メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
セライト（商標）  セライト社の登録商標であり、珪藻土の銘柄
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    塩化メチレン
ＤＭＥ    １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ｈ    時間
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ    塩酸
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ    ２−プロパノール
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分光
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＳ    質量分析
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ    水酸化アンモニウム
ＮＭＭ    ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム（１０重量％）炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２    塩化チオニル
ＳＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【０１１０】
以下の指針は、本明細書に記載した総ての実験手順に当てはまる。全ての反応は、特に断りのない限り、乾燥器で乾燥させたガラス器具を使用して窒素の陽圧下で実施した。示されている温度は外温（すなわち、浴温）であり、近似値である。空気および湿気に敏感な液体はシリンジにより移した。試薬は受け取ったままの状態で使用した。使用した溶媒は、供給者により「無水」と記載されたものであった。溶液中の試薬について記載したモル濃度は近似値であり、対応する標準に対して予め滴定せずに使用した。全ての反応は、特に断りのない限り、撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油を入れた加熱浴を使用して実施した。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）により実施した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）とセプタムおよびキャップを備えたＢｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒTM２．０装置を使用して行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル（すなわち高、中、低）は、供給者の規格に基づいた。−７０℃未満の温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２−プロパノールを使用して実施した。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、無水級のものであり、互換的に使用した。「真空で」又は「減圧下で」除去されると記載されている溶媒は、ロータリーエバポレーターにより除去した。
【０１１１】
分取用順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌｕｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０装置、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１の装置のいずれかを使用して実施した。逆相ＨＰＬＣによる精製は、固相としてＹＭＣパックカラム（ＯＤＳ−Ａ７５×３０ｍｍ）を使用して実施した。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分のＡ（アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水−０．１％ＴＦＡ）の移動相を、Ａが１０％から８０％への勾配（１０分）で２１４ｎＭにおけるＵＶ検出を用いて使用した。
【０１１２】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０一連四極子質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）は、エレクトロスプレーイオン化を陽イオン検出モードで使用して作動させた。噴霧ガスはゼロ空気発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）から発生させて６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスはデュワー液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルに印加した電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスを２５Ｖに設定し、０．２ａｍｕのステップマスを使用して０．５スキャン／秒の速度で質量分析計を走査し、プロファイルデータを集めた。
【０１１３】
方法Ａ  ＬＣＭＳ：試料は、Ｖａｌｃｏの１０ポート注入バルブ中への注入を行うハミルトンの１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）を使用して質量分析計へ導入した。ＨＰＬＣポンプは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分の３．２分間で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分間保持で作動した。移動相は容器Ａに１００％（０．０２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）および容器Ｂに１００％（０．０１８％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）を含んだ。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍにおけるＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳにより行った。
【０１１４】
方法Ｂ  ＬＣＭＳ：別法として、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析用ＨＰＬＣ装置を使用し、１ｍＬ／分および２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は容器Ａの１００％（０．０２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）および容器Ｂの１００％（０．０１８％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）からなった。固定相は、部分サイズが３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍにおけるＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳにより行った。
【０１１５】
方法Ｃ  ＬＣＭＳ：別法として、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ２０００を使用した。ＨＰＬＣはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣ装置で行い、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウムバッファーで溶出した。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）を用いて実施した。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ装置を使用して記録し、再処理のためにＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖ．１０を使用した。多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線などと示し、ｂｒはブロードシグナルを示す。全てのＮＭＲは特に断らない限りＤＭＳＯで測定した。
【０１１７】
分析用ＨＰＬＣ：生成物は、４．５×７５ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析用クロマトグラフィーシステムにより、２ｍＬ／分で４分の、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への勾配および１分の保持で分析した。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１または類似の方法に従って製造することができる。４−ブロモ−２−ヨードアニリン（１）を、対応するニトロソ中間体のスズ（ＩＩ）媒介還元により、ヒドラジン２に変換する。アルデヒドによる２の還元的アルキル化により、式３の化合物が得られる。これらのヒドラゾンの環化による式４のインドールの形成は、ＺｎＣｌ２または酸のいずれかを用いて達成することができる。このヨージドをシアノに変換した後、塩基を媒介とする加水分解により式６のカルボン酸が得られる。この窒素を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、アルキルハリドでアルキル化した後、得られたエステルを水性塩基で鹸化すると式７の化合物が得られ、これらを標準的なペプチドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＮＭＭ）を用いて種々のアミノメチルピリドン８へとカップリングすると、式９の化合物が得られる。９を用い、種々のボロン酸（またはボロン酸塩）のパラジウム媒介架橋を行うと、式１０の化合物が得られる。
スキーム１
【化２０】
0005908493.tif 000021
【０１１９】
下記の例は単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものではない。これらの化合物はＡＣＤ  Ｎａｍｅソフトウエア[Advanced Chemistry Development, Inc., (ACD/Labs), Toronto, Canada (http://www.acdlabs.com/products/draw_nom/)] or ChemBioDraw Ultra 12Struct=Name Pro 12 software [CambridgeSoft, Cambridge, MA 02140 (http://www.cambridgesoft.com/software)]を用いて命名した。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２１】
0005908493.tif 000022
ａ）５−ブロモ−７−ヨード−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール
【化２２】
0005908493.tif 000023
【０１２１】
酢酸（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（１０．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の機械的撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液はすぐに粘稠な懸濁液となった。その後、この反応物を氷浴中で０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（２．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり滴下処理した。この反応物を１時間撹拌した後、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ヒドラジンＨＣｌ塩（１０．７０ｇ、３０．６ｍＭｏｌ、９１％）をベージュ色の固体として得た（ＬＣＭＳによれば純度９４％）。
【０１２２】
上記ヒドラジンＨＣｌ塩（１０．６ｇ、３０．３ｍＭｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、撹拌し、イソバレルアルデヒド（３．６３ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を一晩室温で撹拌した（ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した）。この時点でほぼ透明となった溶液を炭酸ナトリウム（３．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した後、真空下で蒸発乾固させた。残渣をヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に懸濁させ、シリカゲルパッドに通し、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固させて粗ヒドラゾン（８．９１ｇ、２３．３ｍＭｏｌ）を橙色の油状物として得た（ＬＣＭＳによれば純度７４％）。この粗ヒドラゾンをそのまま次の反応で用いた。
【０１２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（１Ｅ／Ｚ）−３−メチルブタナール（４−ブロモ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾン（４．０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化亜鉛（４．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２流下で１７０℃に加熱し、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで（約２時間）撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、濾過して不溶性材料を除去し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−８０ｇ、ヘキサン中０％から１０％ＣＨ２Ｃｌ２へ）により精製し、５−ブロモ−７−ヨード−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール（２．２３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を黄色油状物として得た。MS(ES)+ m/e 364.2 [M+H]+（極めて弱い）。
【０１２４】
ｂ）５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２３】
0005908493.tif 000024
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−７−ヨード−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール（３．０５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（０．５２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２パージし、撹拌し、９０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中０％から１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、ヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１．６７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。MS(ES)+ m/e 263.0 [M+H]+。
【０１２５】
ｃ）５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化２４】
0005908493.tif 000025
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１．６６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２下で還流（１００℃油浴）しながら７２時間加熱した。ＬＣＭＳは、２４時間後に反応が完了したことを示した。この反応物を室温に冷却し、乾固付近まで蒸発させ、水（約１００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。この懸濁液を摩砕し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２．２９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、収率１２９％）を灰白色固体として得た。MS(ES)+ m/e 282.4 [M+H]+。
【０１２６】
ｄ）５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化２５】
0005908493.tif 000026
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４．１ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（３．６ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）、次いで、水素化ナトリウム６０％油中分散物（１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。この反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応物を再び０℃に冷却し、水（５ｍＬ）で注意深く急冷し、真空下で乾固付近まで蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取った後、６Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を乾固付近まで濃縮し、水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させ、粗酸を褐色固体として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０−１２０ｇ、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製して物質を得、これをヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２．９８ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を白色固体として得た。MS(ES)+ m/e 296.3 [M+H]+。
【０１２７】
ｅ）５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６】
0005908493.tif 000027
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２８０ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２００ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１７０μＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ遊離塩基（３１０ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）を得た。この反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で乾固付近まで蒸発させた。水（約１５ｍＬ）を加え、沈殿した固体を摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。ＬＣＭＳは、この固体が純度８７％に過ぎないことを示した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に部分的に溶かした。この生成物が結晶化し始めたことが認められた。等量のヘキサンをゆっくり加え、摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１８８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ= 11.50 (br. s., 1 H), 8.54 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.11 (dt, J = 6.9, 13.5 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 MS(ES)+ m/e 429.9 [M+H]+。
【０１２８】
実施例２
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７】
0005908493.tif 000028
ガラス製の耐圧試験管に５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４０ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。この反応物を撹拌し、Ｎ２でパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に蓋をし、１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この暗黒色の反応物を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、０〜７０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２中２０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））。ショートＤＡＳｉカラムを用い、ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液として化合物をロードした。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、生成物を極めて暗い褐色〜黒色の固体として得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ−チオール誘導体化シリカゲル（２ｇ、１．４６ｍＭｏｌ／ｇ、カタログ番号Ｒ５１０３０Ｂ）で処理した。約３０分間、旋回撹拌した後、混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、蒸発乾固させた。この時点で淡黄色となった固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を淡黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.50 (s, 1H), 8.50 (t, J = 4.93 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 
7.10 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (br. s., 3H), 3.22 (dt, J = 6.73, 13.58 Hz, 1H), 2.26 (br. s., 6H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6H)。MS(ES)+ m/e 485.3 [M+H]+。
【０１２９】
実施例１および２の一般手順に従い、以下の化合物を製造した。
【０１３０】
実施例３
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２８】
0005908493.tif 000029
標題化合物は、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。１１０ｍｇの標題化合物が得られた（収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.50 (s, 1H), 8.51 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 6.82, 6.95, 13.52 Hz, 1H), 2.25 (br. s., 6H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6H)。MS(ES) [M+H]+ 485.3。
【０１３１】
実施例４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２９】
0005908493.tif 000030
標題化合物は、［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］ボロン酸（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。９２ｍｇの標題化合物が得られた（収率３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.50 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 2.40, 8.72 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (br. s., 4H), 3.20 (dt, J = 6.79, 13.45 Hz, 1H), 2.59 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.82 Hz, 6H)。MS(ES) [M+H]+ 527.2。
【０１３２】
実施例５
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３０】
0005908493.tif 000031
標題化合物は、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５；６２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１に記載したものと同様の方法で製造した。１．２ｇの標題化合物が得られた（収率９８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.51 (s, 1H), 8.52 (t, J = 4.93 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.33 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (quin, J = 6.82 Hz, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.55 (sxt, J = 7.53 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 458.1。
【０１３３】
実施例６
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３１】
0005908493.tif 000032
標題化合物は、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。２１０ｍｇの標題化合物が得られた（収率６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.50 (s, 1H), 8.49 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.22 (quin, J = 6.76 Hz, 1H), 2.52 - 2.59 (m, J = 6.82, 8.59 Hz, 2H), 2.26 (br. s., 6H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (sxt, J = 7.53 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 513.3。
【０１３４】
実施例７
５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３２】
0005908493.tif 000033
標題化合物は、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。１５９ｍｇの標題化合物が得られた（収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.51 (s, 1H), 8.48 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.22 (dt, J = 6.82, 13.64 Hz, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 513.3。
【０１３５】
実施例８
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３３】
0005908493.tif 000034
標題化合物は、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］ボロン酸（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。３４５ｍｇの標題化合物が得られた（収率５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.51 (s, 1H), 8.41 - 8.48 (m, J = 2.53 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 2.53, 8.84 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.37 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.48 - 3.56 (m, 4H), 3.20 (quin, J = 6.76 Hz, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (br. s., 4H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (qt, J = 7.36, 7.56 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 555.1。
【０１３６】
実施例９
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３４】
0005908493.tif 000035
ａ）１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化３５】
0005908493.tif 000036
４０ｍＬのバイアルに５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．８５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（０．４３２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１９０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２３４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。これらの試薬を１，２−ジメトキシエタン（２１．５ｍＬ）および水（７．２ｍＬ）で希釈した。この反応を撹拌しながら３０分間１００℃に加熱した後、濾過し、真空濃縮して粘稠な褐色残渣を得た。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。次に、この水溶液を、高速撹拌した１Ｎ  ＨＣｌの冷却（０℃）溶液にゆっくり加えた。この混合物を２０分間撹拌し、固体を真空濾過により回収した。ＬＣＭＳは、それらの固体が少量の目的生成物を含むに過ぎないことを示した。これらの固体は廃棄した。酸性水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＬＣＭＳは、両層に目的生成物を示した。従って、有機層と水層の両方を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５０×１００ｍｍカラム、アセトニトリルおよび０．１％ギ酸／水）により精製し、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５９０ｍｇ、収率６６．６％）を淡黄褐色の固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 309.5。
【０１３７】
ｂ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３６】
0005908493.tif 000037
２０ｍＬのバイアルに、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．０９８ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０８８ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１２４ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。これらの試薬をＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１７８ｍＬ、１．６２１ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を一晩撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）にゆっくり注いだ。この混合物を１０分間撹拌した後、１０分間静置した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥで摩砕し、得られた固体を真空乾燥器にて４５℃で４時間乾燥させた。この固体をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×７５ｍｍカラム；勾配Ｂ：１０％から６５％へ；Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネート樹脂（０．６５ｇ）にて、３７℃で１５分間処理した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。真空濃縮し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（５５ｍｇ、収率３７．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.36 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.08, 2.53 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2
.27 Hz, 1 H) 11.50 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 443.2。
【０１３８】
実施例１０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３７】
0005908493.tif 000038
標題化合物は、１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。９２ｍｇの標題化合物が得られた（収率７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.73 - 2.85 (m, 4 H) 3.19 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.25 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H) 8.39 - 8.52 (m, 2 H) 11.49 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 513.3。
【０１３９】
実施例１１
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３８】
0005908493.tif 000039
標題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。７４ｍｇの標題化合物が得られた（収率７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.66 (s, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.25 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 11.50 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 445.2。
【０１４０】
実施例１２
５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３９】
0005908493.tif 000040
標題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミン（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。５０ｍｇの標題化合物が得られた（収率４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 3.19 (dt, J=13.58, 6.73 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.82 - 5.99 (m, 3 H) 6.52 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.21 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 2 H) 8.23 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.40 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 444.2。
【０１４１】
実施例１３
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（２−メチル−５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４０】
0005908493.tif 000041
標題化合物は、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載したものと同様の方法で製造した。３６ｍｇの標題化合物が得られた（収率３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.36 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.40 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 9.04 (s, 2 H) 11.50 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 444.2。
【０１４２】
実施例１４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４１】
0005908493.tif 000042
ａ）４−［７−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４２】
0005908493.tif 000043
セプタムキャップをおよび撹拌子備えた、乾燥器で乾燥させた２０ｍＬのバイアルを窒素流下で室温に冷却したものに、５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１８０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、次いで、リン酸カリウム（三塩基性）（０．３７０ｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、このバイアルを窒素で１０分間パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを１分間パージし、密閉し、１００℃の加熱ブロック内に置いた。これを２時間撹拌し、一晩室温で静置した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを加え、混合物を真空濃縮し、流動状の固体を得た。
【０１４３】
精製：２４グラムのイソシリカカラムを用いた。勾配Ｂ：３％から８５％へ。Ａ：ジクロロメタン。Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）。適当な画分を合わせ、揮発性物質を真空下で除去し、４−［７−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを黄色泡沫として得た（０．２７ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率６９．８％）。MS(ES) [M+H]+ 533.1。
【０１４４】
ｂ）４−［７−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４３】
0005908493.tif 000044
４−［７−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２７ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２流下で１０分間、漏斗中に置いた。パラジウム炭素（０．０８１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応を、３方バルブを介してＮ２下とＨ２下に交互に置いた。水素雰囲気（バルーン）に切り換え、室温で一晩撹拌した。この反応をＮ２下に戻し、ＤＣＭで希釈し、セライトを加えた。この混合物を５分間撹拌した後、分析級セライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去して残渣を得、高真空下で１時間乾燥させ、４−［７−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 535.0。
【０１４５】
ｃ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４４】
0005908493.tif 000045
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、４−［７−（｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介してＴＦＡ（１．００９ｍＬ、１３．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、Ｓｉｌｉｃｙｌｃｅカーボネート樹脂（１．０グラム）で処理して混合物を得た。これを３７℃で１５分間撹拌した後、１５分間静置した。この混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空濃縮した。
【０１４６】
精製：１２グラムＩｓｃｏ  ＧＯＬＤシリカカラム。勾配Ｂ：１０％から１００％へ。Ａ：ジクロロメタン。Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）。生成物画分を合わせ、揮発性物質を真空下で除去し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．１８ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.27 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.63 - 1.88 (m, 4 H) 2.11 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.70 - 2.92 (m, 3 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.23 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 4.33 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.90 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.39 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.28 - 8.42 (m, 1 H), 11.50 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 435.1。
【０１４７】
実施例１５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４５】
0005908493.tif 000046
１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２２３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６９ｍＬ、１．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間撹拌を続けた。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層に分け、水層をでＤＣＭ抽出した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【０１４８】
精製：１２グラムＩｓｃｏシリカカラムを用いた。勾配Ｂ：２０％から１００％へ。Ａ：ジクロロメタン。Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）。合わせた生成物画分を真空濃縮し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（７７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率５６．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.26 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H) 1.96 (td, J=11.24, 3.03 Hz, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.17 - 2.25 (m, 6 H) 2.86 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.91 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.40 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.49 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 449.0。
【０１４９】
実施例１６
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４６】
0005908493.tif 000047
ａ）５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
【化４７】
0005908493.tif 000048
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（１３．２５ｍＬ、２１２．７ｍｍｏｌ）、次いで、水素化ナトリウム（２．８ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル中８％ＥｔＯＡＣ）により精製し、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルを得た（１０．５８ｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.23 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。MS(ES)+ m/e 310.1 [M+H]+。
【０１５０】
ｂ）１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化４８】
0005908493.tif 000049
密閉試験管にて、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）Ｍｅ−ｔ−ブチルエーテル付加物）（２６．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を９８℃で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりｐＨを３〜４に調整した。これをＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ／イソプロパノール（８：２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。
【０１５１】
残渣をＤＣＭに溶かし、順相クロマトグラフィーＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中０から８０：２０への勾配）を用いて精製した。ＭｅＯＨを加え、これを、逆相ＨＰＬＣ（３０×１００  Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｒａｒｉｓ  Ｃ１８、１２分にわたる０．１％ＴＦＡを含む水中、１５％から８０％ＭｅＣＮへの勾配）を用いてさらに精製した。目的生成物を含有する画分を残留する水が最小となるまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。砕けた固体を濾過し、１５分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（１２５ｍｇ、収率６２．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.02 - 7.03 (m, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 3.75 - 3.78 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.08 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.00 - 3.05 (m, 4 H) 1.27 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 303.4。
【０１５２】
ｃ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４９】
0005908493.tif 000050
１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６２．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ（５８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４７．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０分間、２ｍＬのＤＭＳＯ中で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．０９５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（６７．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とともに加え、この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。氷水を加えたが、固体は砕けなかった。この反応混合物をＤＭＳＯだけが残るまで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０×１００  Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｒａｒｉｓ  Ｃ１８、１２分にわたる０．１％ＴＦＡを含む水中、１５％から８０％ＭｅＣＮへの勾配）を用いて精製した。目的生成物を含有する画分を残留する水が最小となるまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。砕けた淡橙色の固体を濾別し、ＤＭＦに溶かした。水を加え、砕けた固体を濾過し、１５分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２４ｍｇ、収率２６．１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.49 (s, 1 H) 8.33 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 4.33 (s, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 4 H) 3.60 (s, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 1 H) 3.00 - 3.06 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.26 (d, J=6.8 Hz,  6 H)。MS(ES) [M+H]+ 437.0。
【０１５３】
実施例１７
Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５０】
0005908493.tif 000051
標題化合物は、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６ｃに記載したものと同様の方法で製造した。６２ｍｇの標題化合物が得られた（収率６７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.48 (br. s., 1 H) 8.33 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 4.34 (s, 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 4 H) 3.60 (s, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 1 H) 3.00 - 3.05 (m, 4 H) 2.57 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 1.26 (d, J=7.6 Hz,  6 H) 1.13 (t, J=7.58 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 450.9。
【０１５４】
実施例１８
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５１】
0005908493.tif 000052
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（３００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２２０ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１８０μＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ遊離塩基（３３０ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で乾固付近まで蒸発させた。水（約１５ｍＬ）を加え、沈殿した固体を摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５７１ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δppm 11.52 (br. s., 1H), 11.03 (br. s., 1H), 8.58 (t, J = 4.55 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.55 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 6.57, 6.69, 13.52 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.82 Hz, 6 H)。MS(ES) [M+H]+ 415.9, 418.0。
【０１５５】
実施例１９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５２】
0005908493.tif 000053
ａ）３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
【化５３】
0005908493.tif 000054
５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（５０２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸、ナトリウム塩（８１１ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．５１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を密閉バイアルのＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を１５０℃で１０時間撹拌した。懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、不溶性材料を濾挙した。濾液をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィー  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％から１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）を用いて精製した。砕けた固体を濾過し、１５分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（１２５ｍｇ、収率６２．２％）。ＥｔＯＡｃを少量のヘキサンとともに加え、これを音波処理し、砕けた固体を濾過し、１５分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルを得た（１９８ｍｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.31 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.28 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.99 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.77 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 310.1。
【０１５６】
ｂ）３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化５４】
0005908493.tif 000055
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１ｍＬ）中、３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を  ５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。この黄色二相溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ４まで加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、真空乾燥器で３時間乾燥させ、３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（１６７ｍｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)3.15 (s, 3 H) 3.27 (quin, J=6.82 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 8.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.77 Hz, 1 H) MS(ES)。[M+H]+ 296.2。
【０１５７】
ｃ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５５】
0005908493.tif 000056
３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（８０．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（６６．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５６．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下、３ｍＬのＤＭＳＯ中で１０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（７８．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とともに加え、この混合物を室温で１９時間撹拌した。氷水（１５ｍＬ）および炭酸カリウムの濃溶液をｐＨ１０まで加え、この溶液を室温で４０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。ＤＭＦを水とともに加え、固体を濾過し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（８８ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 4 H) 3.71 - 3.75 (m, 3 H) 4.36 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.65 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.52 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 430.3。
【０１５８】
実施例２０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５６】
0005908493.tif 000057
ａ）１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化５７】
0005908493.tif 000058
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（６２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７６ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）にＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（４ｍＬ）を加えた。この混合物に撹拌しながらナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）（１８０２ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、その間に内容物は暗緑色となった。この反応物を１２０℃に加熱し、この時には内容物はほぼ黒色となった。この黒色混合物を１２０℃で撹拌した。１時間４５分後、暗赤色がかった褐色の内容物を加熱系から取り出し、冷却した。８０℃になったところで、水（１５０μＬ）を加え、撹拌しながら一晩、反応混合物を室温に冷却した。次に、この反応内容物を１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で酸性化し、この時に内容物は褐色懸濁液となった。この混合物を水（８ｍＬ）で希釈すると、やや明るい色になった。次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えると、この内容物は二相混合物となった。この培養物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、有機相を分離し、取っておいた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、従前に取っておいた有機層と合わせた。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１０％から５０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製し、標題化合物をクリーム色の固体として得た（８０ｍｇ、１６％）。注：精製中に回収不調のためいくらかの材料損失があった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.28 (d, J=6.82 Hz, 6H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.09 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 12.9-13.1 (br s, 1H)。MS(ES) [M+H]+ 248.2。
【０１５９】
ｂ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５８】
0005908493.tif 000059
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（７８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（５９．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥＤＣ（１２１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５２μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、内容物を乾固付近まで蒸発させた。水（約５ｍＬ）を加え、沈殿した固体を単離した。回収した固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）に溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、クリーム色の固体を得た。この固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）に再溶解し、６Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮してほぼ白色の固体を得た。
【０１６０】
次に、この粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％から５％ＭｅＯＨの勾配）により精製した。標題化合物を白色固体として回収した（８０ｍｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.26 (d, J=6.82 Hz, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.66 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, J=2.27 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.4-11.6 (br s, 1H)。MS(ES) [M+H]+ 382.1。
【０１６１】
実施例２１
Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５９】
0005908493.tif 000060
乾燥器で乾燥させた２０ｍＬのバイアルに５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−ベンジル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．０８０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０５８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍＬ）をシリンジを介して加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１１ｍＬ、１．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に蓋をし、室温で週末にわたって撹拌した。この反応物を６０ｍＬの水に注ぎ、得られた混合物を１０分間撹拌した後、冷蔵庫内に１０分間置いた。固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、５分間風乾し、真空乾燥器（４０℃）内に２時間置いた。固体を回収し、真空乾燥器（４５℃）内でさらに１８時間乾燥させ、Ｎ−（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.58 (s, 1 H), 8.63 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.39 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.11 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.26 (m, 6 H)。MS(ES) [M+H]+ 506.3。
【０１６２】
実施例２２
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６０】
0005908493.tif 000061
乾燥器で乾燥させた２０ｍＬのバイアルに５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．０８８ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６９ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０９７ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）をシリンジを介して加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４８ｍＬ、１．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に蓋をし、室温で週末にわたって撹拌した。この反応物を６０ｍＬの水に注ぎ、得られた混合物を１０分間撹拌した後、冷蔵庫内に１０分間置いた。固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、５分間風乾し、真空乾燥器（４０℃）内に置いた。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルに吸着させ、真空下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｉｓｃｏ  ＧＯＬＤシリカカラム；勾配Ｂ：５％から８５％へ、Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％２Ｍアンモニア／メタノール）により精製し、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（８５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率５９．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 4.34 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.05 (d,J=6.57 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.22 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.57 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 11.48 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 415.9。
【０１６３】
実施例２３
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６１】
0005908493.tif 000062
撹拌子およびＨ２／Ｎ２流入口を備えた、乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０２５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この容器をＮ２で脱気し、ＥｔＯＨ（約０．５ｍＬ）を加えた。このスラリーに、エタノール（６ｍＬ）および温テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）中、５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）（固体）の溶液、次いで、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２下に戻し、５分間撹拌した後、排気／Ｈ２の再充填を行った（３回）。この反応物をＨ２バルーン下で４時間撹拌した。次に、この反応物に排気／Ｎ２の再充填を行い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。少量のセライトを加え、反応物を１０分間撹拌した。この混合物を分析級のセライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、およびＤＣＭで順次洗浄した。有機層を濃縮し、ｈｉｖａｃ上で一晩乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、真空下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（４ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；勾配Ｂ：５％から８５％へ、Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％２Ｍアンモニア／メタノール）により精製し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（７７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率９２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.27 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.33 (d, J=4.80 Hz, 2H) 5.86 (s, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.47 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+352.4。
【０１６４】
実施例２４
５−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６２】
0005908493.tif 000063
ａ）５−シクロプロピル−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化６３】
0005908493.tif 000064
５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（０．４０ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．３８２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．８２１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）を加えた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１０６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉し、加熱ブロックにて１１５℃で２０時間加熱した。さらなるシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．２５０ｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１００ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を追加し、１１５℃で一晩（１８時間）加熱を続けた。次に、この反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｉｓｃｏシリカカラム；勾配Ｂ：０％から５０％へ、Ａ：ヘキサン、Ｂ：酢酸エチル）により精製し、透明な油状物（１４０ｍｇ）を得た。
【０１６５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、この粗油状物の溶液に３Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、この反応物を室温で１０日間維持した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）に溶かした。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５までゆっくり酸性化し、氷浴中で１時間冷却した。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥器（４５℃）で１８時間乾燥させ、５−シクロプロピル−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得（８７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率２３．６０％）、これをそれ以上精製せずに用いた。MS(ES) [M+H]+ 258.2。
【０１６６】
ｂ）５−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６４】
0005908493.tif 000065
実施例２２の一般手順に従い、５−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.46 (br. s., 1 H), 8.31 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.31 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.09 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.10 (m, 3 H), 1.98 (m, 1 H), 1.27 (m, 6 H), 0.89 (m, 2 H), 0.64 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 392.3。
【０１６７】
実施例２５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６５】
0005908493.tif 000066
ａ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６６】
0005908493.tif 000067
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．５ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）固体、酢酸カリウム（０．２２８ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３５４ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加えた。この反応物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０９５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１分間脱気した。この反応物を密閉し、加熱ブロックにて８５℃で約２０時間（一晩）加熱した。この混合物を氷／水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。この懸濁液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層に分け、水素に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。合わせた水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム(magnesium sulfate sulfate)で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油とした。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０グラム  Ｉｓｃｏ  ＧＯＬＤシリカカラム；勾配Ｂ：３％から６０％へ、Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：１０％メタノール／ジクロロメタン＋０．１％ＡｃＯＨ）により精製した。得られた淡褐色油状物をＴＢＭＥで摩砕し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．５２ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、収率７５．０％）を黄褐色ガラス質固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 478.5。
【０１６８】
ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６７】
0005908493.tif 000068
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を含有する容器に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メトキシチアゾール（０．０６７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１分間脱気し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波リアクターにて１２０℃で６０分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー（１２グラムＩｓｃｏ  ＧＯＬＤシリカカラム；Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％２Ｍアンモニア／メタノール）により精製して油状物を得た。残渣をＴＢＭＥで摩砕したところ、約１４％のプロトンクエンチ生成物が混入した標題化合物が得られた。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×７５ｍｍ；勾配Ｂ：２５％から８５％へ、Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して画分を得た。合わせた画分を真空濃縮し、水性懸濁液を得た。この混合物ＮａＨＣＯ３をｐＨ７．５まで中和し、氷浴中で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥器（５０℃）で乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロピル−５−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．０６４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.50 (s, 1 H), 8.50 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.34 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 4.04 (
s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.16 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。MS(ES) [M+H]+ 465.4。
【０１６９】
中間体
中間体１
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化６８】
0005908493.tif 000069
２Ｌの乾燥パールボトル(Parr bottle)にパラジウム炭素（１０％）（３．２４ｇ）を充填し、少量の酢酸を加えた。次に、４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０．７５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）、酸化白金（０．２１８ｇ）、および酢酸（１Ｌ）を加えた。このボトルに蓋をし、パール装置に入れ、Ｈ２雰囲気（１００ｐｓｉ）下で２日間振盪した。この反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得、これを１５０ｍＬの濃ＨＣｌで処理し、生じた固体を濾過した。この黄色濾液を濃縮した。この粗化合物に３０ｍＬの濃ＨＣｌおよび１５０ｍＬのＥｔＯＨを加え、内容物を０℃に冷却し、０℃で２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物は３６ｇ回収された。このバッチを、より小規模で調製された他のバッチと合わせ、エーテルで摩砕し、５１ｇの純粋な化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.85 (br s,1 H) 8.13 (br s, 3 H) 5.93 - 6.01 (m, 1 H) 3.72- 3.80 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H)。
【０１７０】
中間体２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化６９】
0005908493.tif 000070
窒素流入口を備えた、乾燥させた５００ｍＬのパールボトルに、窒素流下、酢酸ナトリウム（１．５０２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．５７９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および触媒を湿らせるための少量の酢酸を加えた。次に、窒素雰囲気下で、２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（１７５ｍＬ）を加えた。内容物を密閉し、パールシェーカー上に置き、４０ｐｓｉのＨ２下でおよそ６時間、Ｈ２のｐｓｉを２０〜４０ｐｓｉの間に維持しつつ反応させた（容器を２回再充填した）。この容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトで濾過し、このフィルターパッドをさらに少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これを高真空下で４５分間乾燥させた。固体を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に懸濁させ、撹拌し、濾過した。この透明な濾液を真空濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。回収した固体を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。内容物を振盪し、およそ０℃（冷蔵庫）で３０分間保存して白色固体を得た。固体を濾過し、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過し、真空乾燥器で１時間乾燥させ、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを得た（０．９５ｇ、４０％）。LCMS E-S (M+H) = 206.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.31 (s, 3 H), 3.40 - 3.62 (m, 2 H), 3.87 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 8.12 - 8.37 (m, 3 H)。
【０１７１】
中間体３
３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７０】
0005908493.tif 000071
３ａ）４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中、ＣｒＣｌ２（５８ｇ、４７２．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１，１−ジクロロ−２−プロパノン（１０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルバルデヒド（８．８４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を還流下で２時間加熱した後、１．０Ｍ  ＨＣｌを加えることにより急冷した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮した。粗残渣（１０ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＫ（７．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（６．１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯの溶液（１５０ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。さらなるｔ−ＢｕＯＫ（２２．５ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を酸素雰囲気下でさらに１時間撹拌した。内容物をアルゴンでパージし、４容量のＨ２Ｏ、次いで、５容量の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えて希釈した。この反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを得た（４．５ｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.25 (s, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.24-1.46 (m, 6H)。
【０１７２】
３ｂ）３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
工程１から得られた生成物（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の氷浴冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で３時間加熱した後、室温に冷却した。０℃に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆくり加えることにより反応混合物を酸性化した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンを固体として得た（０．５ｇ、２５％）。LCMS E-S (M+H) = 221.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.8-11.9 (br s, 1H), 7.80-7.93 (br s, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.58-1.72 (m, 5H), 1.19-1.41 (m, 5H)。
【０１７３】
中間体４
３−（アミノメチル）−４−シクロプロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７１】
0005908493.tif 000072
標題化合物は、４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を用い、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体３）に関して記載されたものと同様の方法で製造した。０．５０ｇ（１０％）が得られた。LCMS E-S (M+H) = 179.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.76-11.78 (br s, 1H), 7.82-7.92 (br s, 3H), 5.61 (s, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 0.95-1.01 (m, 2H), 0.74-0.79 (m, 2H)。
【０１７４】
中間体５
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７２】
0005908493.tif 000073
５ａ）６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の溶液に、（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で３０分間撹拌した。さらなるｔ−ＢｕＯＫ（６０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を酸素雰囲気下にさらに１時間置いた。この反応混合物をアルゴンでパージし、４容量のＨ２Ｏ、次いで、５容量の４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えて希釈した。この反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを得た（１０ｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.25-12.40 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)。
【０１７５】
５ｂ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
標題化合物は、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を用い、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体３）に関して記載されたものと同様の方法で製造した。１．２ｇ（６０％）が得られた。LCMS E-S (M+H) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.85-7.95 (br s, 3H), 5.99 (s, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
【０１７６】
中間体６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７３】
0005908493.tif 000074
標題化合物は、（３Ｅ）−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を用い、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）に関して記載されたものと同様の方法で製造した。LCMS E-S (M+H) = 215.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.2-12.3 (br s, 1H), 7.88-8.00 (br s, 3H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.29-7.38 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
【０１７７】
中間体７
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７４】
0005908493.tif 000075
標題化合物は、（３Ｅ）−５−メチル−３−ヘキセン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を用い、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体５）に関して記載されたものと同様の方法で製造した。LCMS E-S (M+H) = 181.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.8-11.9 (br s, 1H), 7.86-7.96 (br s, 3H), 6,.10 (s, 1H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.08 (d, 6H)。
【０１７８】
中間体８
３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化７５】
0005908493.tif 000076
８ａ）４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
３０℃にて、無水エーテル（５００ｍＬ）中、ＮａＮＨ２（３２．５ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酪酸エチルエステル（５０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）とアセトン（３７．５ｇ、６４６．５ｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながら氷水に注いだ。さらなるエーテルを追加し、層に分けた。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．０まで酸性化した後、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７．５とした。次に、この水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物２，４−ヘプタンジオン（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、および２−シアノアセトアミド（１３．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を７５℃でＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に懸濁させた後、ピペリジン（１３．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を撹拌し、還流下で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。回収した固体を水に懸濁させ、１時間撹拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを得た（１１ｇ、４０％）。LCMS E-S (M+H) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.3-12.4 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。
【０１７９】
８ｂ）３−（アミノメチル）−４−メチル−６−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
窒素でフラッシュした乾燥パールボトルに、酢酸ナトリウム（３．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．８１ｇ）および酸化白金（０．１ｇ）を入れた後、少量の酢酸を加えた（触媒を湿らせるため）。このパールボトルに酢酸中、４−メチル−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、酢酸（２００ｍＬ）を追加した。この容器に蓋をし、パール装置に入れ、４５ｐｓｉで１２時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（ＴＦＡ塩）を４．１ｇ（８７％）得た。LCMS E-S (M+H)) = 181.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.8-11.9 (br s, 1H), 7.83-7.88 (br s, 3H), 5.99 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)。
【０１８０】
中間体９
３−（アミノメチル）−６−シクロプロピル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化７６】
0005908493.tif 000077
９ａ）１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン
【化７７】
0005908493.tif 000078
ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃にて、３０ｍＬのＴＨＦ中、シクロプロピルメチルケトン（３．２７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（９．６９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の混合物を添加漏斗を介し、２５分かけて加えた。内容物を加熱し、６０℃で撹拌した。３時間後、内容物を加熱系から取り出し、室温に冷却した。この反応混合物を３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで注意深く希釈し、１０分間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中０％から１５％ＥｔＯＡｃへ）により、良好な分離で精製し、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオンを淡黄色油状物３．９ｇを純度約７５％（溶媒の残留）、全体の収率７０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 0.89-0.96 (m, 2 H), 1.09-1.15 (m, 2 H), 1.59-1.69 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 5.63 (s, 1 H), 15.5-16.0 (br s, 1H)。
【０１８１】
９ｂ）６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化７８】
0005908493.tif 000079
エタノール（５ｍＬ）の撹拌溶液に、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（５０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、この不均一な内容物を均一になるまで加熱した（およそ７５℃）。ピペリジンを加え（０．３９５ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、この混合物を還流下で３０分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却したところ、沈殿が生じた。この固体沈殿を濾過し、取っておいた。濾液を真空濃縮し、油性残渣を最少量のＥｔＯＡｃ、次いで、１０ｍＬのヘキサンで処理し、第２生成物としての固体を得た。この固体生成物を合わせ、水（７ｍＬ）に懸濁させ、強く撹拌し、真空濾過し、６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルをほぼ白色の固体として得た（３８０ｍｇ、７３％）。LCMS E-S (M+H) = 175.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H), 1.28 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 2 H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 5.82 (s, 1 H)。
【０１８２】
９ｃ）［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７９】
0005908493.tif 000080
６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．３５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、この撹拌内容物を−１０℃に冷却した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（０．９３３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を１５分間撹拌した。次に、ＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を固体として加え、５分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を５分間隔で６回に分けて加えた。次に、氷浴を外し、内容物を室温に温めながら一晩撹拌した。この反応混合物を再び−１０℃に戻した後、ＮａＢＨ４（０．５３２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）をさらに３回加えた。氷浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。内容物をジエチルエチレンアミン（０．２１８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の添加により急冷し、室温で４５分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁させた。有機層を、ＮａＨＣＯ３を追加して洗浄した。層に分け、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製した。回収した生成物を高真空下で乾燥させた後、エーテルで処理し、濾過した。真空乾燥器にて４５℃で２時間乾燥させた後、［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを回収した（０．２８ｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.73 - 0.80 (m, 2 H), 0.88 - 0.96 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.95 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 6.51 (t, J=4.80 Hz, 1 H) ,11.50 (br. s., 1 H)。
【０１８３】
９ｄ）３−（アミノメチル）−６−シクロプロピル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
［（６−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に加えた。この懸濁液を室温で５分間撹拌した後、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０３ｍＬ、２０．１２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で一晩撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で除去して固体を得た。この固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥器にて４５℃で４時間乾燥させた。標題化合物を回収した（０．２２ｇ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 0.78 - 0.86 (m, 2 H), 0.95 - 1.03 (m, 2 H), 1.83 (tt, J=8.46, 5.05 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 3 H), 3.75 (q, J=5.47 Hz, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 3 H), 11.92 (br. s., 1 H)。
【０１８４】
中間体１０
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化８０】
0005908493.tif 000081
１０ａ）ヘクス−３−エン−２−オン
【化８１】
0005908493.tif 000082
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、１−（トリフェニルホスホランイリデン）−２−プロパノン（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でプロピオンアルデヒド（１４０ｍＬ、１９２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。溶媒（ＤＣＭ）を通常の蒸留を用いて留去した。次に、残渣を真空下（約４５０ｍｂａｒ）で分別蒸留を用いて蒸留し、目的生成物を単離した。標題化合物ヘクス−３−エン−２−オン（２０ｇ、６６％）を１１０℃で回収した。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz)δppm 1.071-1.121 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.250-2.299 (m, 5H), 6.054-6.094 (d, 1H, J =16Hz), 6.823-6.895 (m, 1H)。
【０１８５】
１０ｂ）４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル
【化８２】
0005908493.tif 000083
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２２．８５ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１８．８ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ヘクス−３−エン−２−オン（２０ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらなるｔ−ＢｕＯＫ（６８．５ｇ、６１２．０５ｍｍｏｌ）を追加した。アルゴンガスを酸素ガスに置き換え、この混合物を酸素の存在下、室温で４８時間撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）、次いで、４Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を１５分間撹拌し、得られた固体を濾過した。この固体を水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０．５ｇ、３１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) :δppm 1.148-1.185 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.237 ( s, 3H), 2.557-2.614(m, 2H), 6.211 (s, 1H), 12.330 (broad s, 1H)。 MS(ES) [M+H]+ 161.06。
【０１８６】
１０ｃ）３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
0005908493.tif 000084
メタノール（２００ｍＬ）中、ラネーニッケル（６ｇ）の懸濁液に、４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（７５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温、水素圧（８０ｐｓｉ）下で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨで溶出させる、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を用いたファイルターカラムにより精製し、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、５４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) (遊離アミン):δppm 1.063-1.101 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.101 (s, 3H), 2.412-2.449 ( m, 2H), 3.448 (s, 2H), 5.835 (s,1H)。MS(ES) [M+H]+ 167.06。
【０１８７】
１０ｄ）３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化８４】
0005908493.tif 000085
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５６０ｍＬ）に懸濁させ、不溶性内容物／粒子を濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、この時点で反応混合物を高真空下で濃縮し、乾燥させた。得られた粗固体をヘキサン（１５０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。この固体を真空下で乾燥させた。３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５．９ｇ、８６％）を回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.082-1.120 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.179 (s, 3H), 2.503-2.544 (m, 2H), 3.785-3.798 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.024 (s,1H),7.985 (broad s,2H), 11.858 (broad s,1H)。 MS(ES) [M+H]+ 167.2。
【０１８８】
中間体１１
３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化８５】
0005908493.tif 000086
１１ａ）４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＣＨ３ＣＮ（２２５ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（１７．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、（３Ｅ）−３−ヘキセン−２−オン（１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物にさらなるｔ−ＢｕＯＫ（５１．４ｇ）を追加し、Ｎ２を酸素に置き換えた。外部冷却を行わずに１時間撹拌した後、この混合物を、４Ｎ  ＨＣｌをよく撹拌しながらゆっくり加えて希釈した。この混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ、６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを得た（５ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.33 (br. s., 1H), 6.18 (s, 1H), 2.45 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
【０１８９】
１１ｂ）３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
６−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の、氷浴冷却したＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（４．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、およびＩ２（１１．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、０℃で４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えることにより注意深く中和した。この混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この生成物をＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−６−エチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンをＴＦＡ塩として得た（１．９ｇ，２６．４％）。LCMS MH+ = 167.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (br. s., 1H), 7.82 (br s, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)。
【０１９０】
中間体１２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
0005908493.tif 000087
１２ａ）（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン
【化８７】
0005908493.tif 000088
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、４−ピリジンカルボン酸エチル（３０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）およびアセトン（３４．５８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３５〜４０℃で、ＮａＯＭｅ（１２．８７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した後、還流下で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過して固体を得、これをｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶かした。この溶液を酢酸で酸性化し、得られた油性生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得（１２ｇ、３７％）、それ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.73 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.21 (s, 3H); 注：エノール型ＯＨは 現れない）。
【０１９１】
１２ｂ）６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルおよび４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル
【化８８】
0005908493.tif 000089
無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン（８ｇ、粗物質、４９ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（４．１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、７５℃でピペリジン（４．１７ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で１時間加熱した後、室温に冷却した。濾過後、固体を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、粗生成物（４ｇ）を２つの異性体として得た。ＨＰＬＣによる分離により、１．８ｇの６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルおよび１．２ｇの４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルの同定はｎＯＥ分析により行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.79 (br. s., 1H), 8.75 (d, 2H), 7.58 (d, 2 H), 6.37 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)。
【０１９２】
１２ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷浴冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．４３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、およびＩ２（４．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で４時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。この混合物を真空濃縮して粗化合物を得、これをＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、３１％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS MH+ = 216.0。1H NMR (400 MHz, D2O中 DMSO-d6)δ8.87 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【０１９３】
中間体１３
３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化８９】
0005908493.tif 000090
１３ａ）シクロブタンカルボン酸エチル
【化９０】
0005908493.tif 000091
ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中、シクロブタンカルボン酸（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ2ＳＯ４（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液を還流下で一晩撹拌した後、冷却し、Ｈ２Ｏに注いだ。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、シクロブタンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た（４４ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3)δ4.04 (q, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
【０１９４】
１３ｂ）１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン
【化９１】
0005908493.tif 000092
Ｎ２下、３０℃で、無水エーテル（１５０ｍＬ）中、ＮａＮＨ２（１１．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタンカルボン酸エチル（１９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）とアセトン（２１．７５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加後、反応混合物を４時間撹拌した後、撹拌しながら氷水に注いだ。エーテルを加え、未反応成分を有機相に抽出した。透明な水性抽出液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５．０まで酸性化した後、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７．５とした。この溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン（９．７ｇ、７６％）の粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3)δ5.42 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.11-2.23 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.99 (m, 2H)。
【０１９５】
１３ｃ）６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化９２】
0005908493.tif 000093
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、１−シクロブチル−１，３−ブタンジオン（１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、７５℃でピペリジン（１．０８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を還流加温しながら撹拌した。１時間後、混合物を室温に冷却したところ、その間に沈殿が生じた。内容物を濾過し、濾過固体を水に懸濁させ、１時間撹拌した。この不均一な混合物を濾過し、乾燥させ、６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルと４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルの混合物（１．１４ｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, D2O中DMSO-d6)δ12.15-12.30 (br s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.40-2.28 (m, 7 H), 2.23-2.25 (m, 3H), 2.18-2.21 (m, 4H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H)。
【０１９６】
１３ｄ）３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９３】
0005908493.tif 000094
６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．７３ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、およびＩ２（８．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で３時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。内容物を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンと３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの混合物（５．６ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.60-11.70 (br s, 2H), 7.85 (br s, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.05-2.10 (m, 6H), 1.88-1.93 (m, 4H), 1.69-1.79 (m, 4H)。
【０１９７】
１３ｅ）［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルおよび［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化９４】
0005908493.tif 000095
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−シクロブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、内容物を３０℃で３０分間撹拌した。この反応を氷水を加えることにより急冷したところ、その間に沈殿が生じた。この反応混合物を濾過し、乾燥させ、粗生成物の混合物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより分離し、［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．１ｇ、２０％）および［（４−シクロブチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１ｇ、９．５％）を得た。［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.28 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.85 (br s, 2H), 1.97-2.14 (m, 7H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０１９８】
１３ｆ）３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化９５】
0005908493.tif 000096
４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）中、［（６−シクロブチル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ピリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、６０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、乾燥させ、３−（アミノメチル）−６−シクロブチル−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩として得た（１．９５ｇ、９０％）。LCMS MH+ = 193.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.70 (br s, 1H), 8.01 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H)。
【０１９９】
中間体１４
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９６】
0005908493.tif 000097
１４ａ）１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン
【化９７】
0005908493.tif 000098
乾燥トルエン（６２．５ｍＬ）中、ナトリウム（５．８３ｇ、２４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で（メチルオキシ）酢酸エチル（２４ｇ、２０３．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、アセトン（１４ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、混合物は褐色および粘稠となった。次に、７２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、ナトリウム塩が沈殿した。回収し、さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、ナトリウム塩を４６ｍＬの２０％Ｈ２ＳＯ４に溶かした。内容物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮し、１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン（９．７６ｇ、３６．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3)δ5.76 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
【０２００】
１４ｂ）６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化９８】
0005908493.tif 000099
１−（メチルオキシ）−２，４−ペンタンジオン（９．５１ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（６．１７ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７６ｍＬ）に溶かし、均一になるまで加熱した（およそ７５℃）。ピペリジン（６．２５ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で２０分間加熱した後、室温に冷却した。内容物を濾過して固体を得、これを１４０ｍＬの水に懸濁され、２０分間強く撹拌した。この不均一な混合物を濾過し、６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（７．８ｇ、６５．６％）を得た。LCMS MH+ = 179.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.47 (br s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０２０１】
１４ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１．０００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ）に懸濁させ、この溶液を５０ｐｓｉ、６０℃にて、ラネーＮｉカートリッジを備えたＨキューブ装置に１ｍＬ／分の速度で通した。１８時間後、酢酸を減圧下で除去し、残留する残渣をＭｅＯＨに溶かした。このメタノール性溶液を０．２μｍテフロン（商標）シリンジフィルターに通した。このメタノール性濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５０×１００  ５μｍカラム）ラン１：３分、９０〜１０％。ラン２、５分、０〜１０％。ラン３、１０分、０〜２０％。）により精製した。生成物画分をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４装置で濃縮乾固させ、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノンを淡灰色の蝋状固体として得た（９００ｍｇ、収率７０．２％）。LCMS MH+ = 183.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.40 (br. s., 1H), 6.10 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
【０２０２】
中間体１５
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化９９】
0005908493.tif 000100
１５ａ）１−フェニル−２，４−ペンタンジオン
【化１００】
0005908493.tif 000101
Ｎ２下、−５℃で、無水エーテル（４００ｍＬ）中、ＮａＮＨ２（１９．０２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、強く撹拌しながら、フェニル酢酸エチル（１９．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、次いで、アセトン（２１．２３ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０〜５．０まで酸性化した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3)δ15.49 (br s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 5.53 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。
【０２０３】
１５ｂ）６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１０１】
0005908493.tif 000102
１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（８．７４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）に溶かし、均一になるまで加熱した（およそ７５℃）。ピペリジン（８．８６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で１５〜３０分間加熱した後、室温に冷却したところ、その間に沈殿が生じた。この不均一な内容物を濾過して固体を得、これを２００ｍＬの水に懸濁させ、２０分間強く撹拌した。この不均一な混合物を濾過し、６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを得た（１２．０６ｇ、５２％）。LCMS MH+ = 225.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (化合物の混合物)δ7.21-7.31 (m, 10H), 6.06 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２０４】
１５ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０２】
0005908493.tif 000103
酢酸ナトリウム（６．１４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ）、および酸化白金（ＩＩ）（４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、窒素流入口を備えた、乾燥させたパールボトルに入れた。少量の酢酸を加えて触媒を湿らせた。この容器に、酢酸（３００ｍＬ）中、６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。内容物を密閉し、パールシェーカーにて４５ｐｓｉで１２時間水素化した。この反応混合物を濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残渣をメタノールで洗浄し、濾過し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンの粗混合物を得た。この反応を２回行ったところ、全体の粗回収量は１４．５ｇとなった。ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中、上記粗生成物混合物（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、無水ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（５．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めながら撹拌した後、さらに４時間撹拌した。内容物を氷水で希釈した後、濾過した。回収した固体を乾燥させ、生成物をＨＰＬＣにより分離し、１．２ｇの｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.55-1.60 (br s, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) と１．０ｇの｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.50-11.55 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) を得た。
【０２０５】
１５ｄ）３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１０３】
0005908493.tif 000104
４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）中、｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、６０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、乾燥させ、３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩として得た（０．７２５ｇ、８７％）。LCMS MH+ = 229.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.9-12.0 (br s, 1H), 7.99 (br s, 3H), 7.20 (s, 5H), 5.97 (s, 1H), 3.72-3.75 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
【０２０６】
１５ｅ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
【化１０４】
0005908493.tif 000105
４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）中、｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、６０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、乾燥させ、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩として得た（０．６００ｇ、８６％）。LCMS MH+ = 229.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.9-12.0 (br s, 1H), 8.03 (br s, 3H), 7.16-7.30 (m, 5H), 5.84 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。
【０２０７】
中間体１６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０５】
0005908493.tif 000106
ａ）５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン
【化１０６】
0005908493.tif 000107
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（２−プロピン−１−イル）モルホリン（２．２ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃、ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）溶液に、Ｎ２下、シリンジを介して、ＴＨＦ中２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム溶液（１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．２ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）溶液を一度に加えた。この反応物を２時間撹拌し（室温にゆっくり温めた）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中０％から８０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、生成物５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン（２．０９ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ3.62 - 3.57 (m, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H)。MS(ES)+ m/e 168.0 [M+H]+。
【０２０８】
ｂ）６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１０７】
0005908493.tif 000108
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、ＥｔＯＨ（４．２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）中２１重量％のナトリウムエトキシドの撹拌溶液に、２−シアノアセトアミド（１．１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌した後、この反応物にＥｔＯＨ中、５−（４−モルホリニル）−３−ペンチン−２−オン（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。（反応物はすぐに暗赤色になった。）この反応物を室温で一晩撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌ（２．１７ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）で中和し、真空下で蒸発乾固させた。真空下で一晩乾燥させた。残留する暗色の固体をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）溶液（５０ｍＬ）で摩砕し、不溶性材料から濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。この暗色固体をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１：１）溶液で摩砕し、濾過し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて褐色固体を得た（流出の早い多くの非極性不純物を除去した）。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、０％から１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２中２０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、ヘキサンで摩砕し、真空下で乾燥させ、生成物６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．９０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を淡黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ12.44 (br. s., 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.63 - 3.56 (m, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.45 - 2.36 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H)。
MS(ES)+ m/e 234.1 [M+H]+。
【０２０９】
ｃ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０８】
0005908493.tif 000109
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中、６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（０．６０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の透明な溶液を、Ｈキューブ装置（５０ｐｓｉ、６０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で一晩、１８時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を蒸発乾固させ、少量のＭｅＯＨに取り、ジオキサン４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を真空下で蒸発乾固させ（蒸発中に沈殿し始めた）、Ｅｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．７６ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡灰色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ6.39 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.87 (br. s., 4 H), 3.27 (br. s., 4 H), 2.22 (s, 3 H)。MS(ES)+ m/e 238.0 [M+H]+(弱), 221.3 [M+H]+-NH3(強)。
【０２１０】
中間体１７
（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
0005908493.tif 000110
ａ）４−エトキシ−２−オキソペント−３−エン酸エチル
エタノール（６０ｍＬ）中、２，４−ジオキソペンタン酸エチル（３６．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（４１ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（３．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応がほほとんど完了したことを示した。（ＬＣＭＳではどの程度まで加水分解するのか？）。この反応物を真空濃縮した。残留する油状物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に取り、濾過して不溶性物質を除去し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、真空濃縮した。生成物を真空下での短行程蒸留（０．０９ｍｍＨｇにて、ｂｐ７０〜７７℃）により得、生成物４−エトキシ−２−オキソペント−３−エン酸エチル（３６．５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d)δ6.24 (s, 1 H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS(ES)+ m/e 186.8 [M+H]+,208.8 M+Na+。
【０２１１】
ｂ）５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル
アセトン（２５０ｍＬ）中、４−エトキシ−２−オキソペント−３−エン酸エチル（２２．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０時間還流させた（８５℃油浴）（この反応物は深赤色溶液中に粘稠な沈殿を形成した）。このスラリーを氷中の冷１Ｎ  ＨＣｌ（２３０ｍＬ）に加えた。３０分間撹拌した後、この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル（１４．５１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を淡桃色の固体として得た。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ12.60 (br. s., 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。MS(ES)+ m/e 206.8 [M+H]+。
【０２１２】
ｃ）５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中、５−シアノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．０ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、室温で２４時間撹拌した。（この反応物は最終的に透明となった。）この反応物に１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、この混合物を分液漏斗に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２相を取り出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ、ヘキサン中５０％から１００％ＣＨ２Ｃｌ２へ）により精製し、生成物５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸エチル（１．１３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ7.75 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。 MS(ES)+ m/e 221.2 [M+H]+。
【０２１３】
ｄ）５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸エチル（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。（この反応物はすぐに透明となった。）ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を室温に冷却し、乾固付近まで濃縮した。このスラリーを６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸（０．７６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ13.65 (br. s., 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H)。MS(ES)+ m/e 192.9 [M+H]+。
【０２１４】
ｅ）（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中、５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸（０．７５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物が透明となった後、ＤＰＰＡ（１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この反応物を１００℃までゆっくり加熱し、４時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中０％から２０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、摩砕およびヘキサンからの濾過の後に、生成物（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ10.20 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)。MS(ES)+ m/e 264.0 [M+H]+。
【０２１５】
ｆ）（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中、（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）の透明溶液を、Ｈキューブ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で１８時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（純度８６％）。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から１２％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）へ）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させ、生成物（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ9.33 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H)。MS(ES)+ m/e 268.1 [M+H]+。
【０２１６】
中間体１８
［５−（アミノメチル）−４−メチル−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール
【化１１０】
0005908493.tif 000111
ａ）６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
氷浴中、０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０．０ｍＬ）中、５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピコリン酸エチル（５．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）および塩酸カルシウム（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温までゆっくり温め、１８時間撹拌した。多量の沈殿が生じ、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。等容量のＥｔＯＡｃを加え、反応物を１時間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ４０−１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から３０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、生成物６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（３．７５ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ7.16 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)。MS(ES)+ m/e 179.1 [M+H]+。
【０２１７】
ｂ）（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中、６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（０．５０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の透明溶液を、Ｈキューブ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）で一晩、１８時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した（粗物質は５７％の生成物と４３％の二量体副生成物を含んでいた）。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から１２％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ）へ）により精製した（二量体副生成物を溶出させるための８％から、その後、生成物を溶出させるための１２％への段階的勾配）。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させ、生成物（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．３０ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を白色固体として得た。MS(ES)+ m/e 183.1 [M+H]+,166.1 [M+H]+ - NH3。
【０２１８】
中間体１９
（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0005908493.tif 000112
ａ）６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
氷浴中、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（１．５０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．８ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。何分かのうちに白色懸濁液が生じた。さらなるＴＨＦ（約５０ｍＬ）を追加し、撹拌した。この反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。残留する固体を少量のＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した後、真空下で乾燥させ、生成物６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（２．１２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ8.00 - 7.92 (m, 2 H), 7.92 - 7.87 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H)。MS(ES)+ m/e 308.2 [M+H]+。
【０２１９】
ｂ）（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（１００ｍＬ）中、６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル（２．１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の撹拌最終懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．４ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がなされたことを示した。粘稠な白色懸濁液を濾過し、圧縮乾燥させ、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留する固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）に取り、濾過してさらなる不溶性材料を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この透明濾液に撹拌しながらＢｏｃ２Ｏ（１．８０９ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０、ヘキサン中０％から１０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、生成物（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ7.48 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。MS(ES)+ m/e 278.2 [M+H]+。
【０２２０】
ｃ）（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中、（（５−シアノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）の透明溶液を、Ｈキューブ装置（５０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分、ラネーニッケルカートリッジ）を一晩、１８時間処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から１０％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）へ）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させ、生成物（（５−（アミノメチル）−６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明で粘稠な油状物を得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ7.31 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.06 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.53 (br. s., 2 H), 1.41 (s, 9 H)。MS(ES)+ m/e 282.2 [M+H]+。
【０２２１】
中間体２０
【化１１２】
0005908493.tif 000113
標題化合物は、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１０ｃ）に関して記載したものと同様の方法で製造した。LCMS (ES+) m/z = 195.22 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ0.809-0.774 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.113-1.097 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.504-1.468 (t, 2H, J =7.2 Hz), 2.184 (s, 3H), 2.839-2.822 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.822 (s, 2H), 6.059 (s, 1H), 8.315 (bs, 2H)。
【０２２２】
中間体２１
２−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール
【化１１３】
0005908493.tif 000114
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−メトキシチアゾール（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３５．３ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を−７８℃で撹拌した。１５分後、トリブチルクロロスタンナン（１４．１３ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間かけて室温に温めながら撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、内容物をエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗生成物（６ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（４ｇ、２２％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d3)δppm 0.90-0.98 (m, 9H), 1.05-1.15 (m, 6H),1.30-1.40 (m, 6H), 1.50-1.65 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 7.03 (s, 1H)。LCMS(ES) [M+H]+ 405.99。
【０２２３】
中間体２２
２−メトキシチアゾール−５−イル）ボロン酸
【化１１４】
0005908493.tif 000115
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メトキシチアゾール（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（０．５９８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４１６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で急冷し、内容物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２４】
アッセイプロトコール
パートＡ  化合物の製造
１．１００％ＤＭＳＯ中、固体由来化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
２．３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒプレート（カタログ番号７８１２８０）の列１と１３に化合物を入れる。
３．マルチプローブ装置を、１１点連続希釈（１：３希釈、列６および１８はＤＭＳＯ対照である）を行うように設定する。
４．希釈溶液プレートから１００ｎＬの化合物を反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８４ウェル、カタログ番号３７０６）に、ハミングバード(Hummingbird)を用いてスタンプする。
【０２２５】
パートＢ  試薬の調製
１．終濃度５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００１８５％Ｔｗｅｅｎ−２０、および７μｇ／ｍｌ  Ｈｅｌａヌクレオソーム（ＧＲＩＴＳ３６４３１）で２倍アッセイバッファー混合物を調製する。
２．アッセイバッファー中、酵素終濃度１０ｎＭで２倍ＥＺＨ２（ＧＲＩＴＳ３７１０８）酵素混合物を調製する。
３．ｄｄＨ２Ｏ中、終濃度０．２４μＭ冷ＳＡＭ（Ｓｉｇｍａ）および０．０２μＣｉ／μＬ  ３Ｈ−ＳＡＭ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、温および冷ＳＡＭの２倍混合物を調製する。
４．ｄｄＨ２Ｏ中、溶解のために５〜１０滴の濃ＨＣｌを含む５００μＭ  ＳＡＨクエンチ溶液を調製する。
５．０．２Ｍクエン酸、ｐＨ２．２に懸濁した６ｍｇ／ｍｌ  ＲＮＡ結合ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を調製する。
【０２２６】
【表１】
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【０２２７】
【表２】
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【０２２８】
【表３】
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＊アッセイはＳＡＭおよびヌクレオソームの見掛けの基質Ｋｍで行う。
【０２２９】
パートＣ  ３８４ウェルＣｏｒｎｉｎｇ３７０６プレートにおけるアッセイ反応
１００ｎＬ化合物でスタンプした反応プレートにおいて
１．プレートの列１８に５μＬの酵素不含対照（アッセイバッファー混合物）を分注する。
２．プレートの残りのウェルに５μＬの酵素混合物を分注する。プレートを遠心機にかけて混合し、室温で３０分間インキュベートする。
３．５μＬの基質混合物を総てのウェルに分注し、反応を介しさせる。プレートを遠心機にかけて混合し、室温で２時間インキュベートする。
４．反応を１０μＬの５００μＭ  ＳＡＨ溶液（終濃度２５０μＭ）で急冷する。
５．０．２Ｍクエン酸、ｐＨ２．２中に調製した１０μＬの６ｍｇ／ｍｌ  ＲＮＡ結合ＳＰＡビーズを、Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ装置を用いて分注する。ビーズをプレートに加えながら、ビーズが固まらないように絶えずビーズを振盪する。
６．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒトップシールでプレートを封止し、室温で少なくとも３０分間、プレート内でビーズを平衡化させる。
７．プレートを２０００ＲＰＭ（６５７ｒｃｆ）超で１分間遠心機にかける。少なくとも５時間インキュベートした後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａにてプレートを読み取る。プレートはすぐに読み取ることができるが、シグナルは経時的に増大する。
【０２３０】
試薬の添加は手作業で、または自動液体ハンドラーで行うことができる。
＊このアッセイのＤＭＳＯ終濃度は１％である。
＊陽性対照は列６であり、陰性対照は列１８である。
＊化合物の開始終濃度は１００μＭである。
【０２３１】
パートＤ  データ分析
データは、Ｇｒａｆｉｔプログラムにて、２パラメーターＩＣ５０フィットを用いて分析した。例示化合物のＩＣ５０範囲は１６〜３９８１ｎｍの範囲に入るように記録された。
【０２３２】
本発明の化合物は、本明細書の上記の教示に従って使用した場合、また、適当かつ通常の化学的および医学的実践に従って使用した場合には、許容されない不適当な効果を持つとは思われない。
【０２３３】
以上の例は本発明を説明するために示されるものであり、何ら限定を意図するものではない。本発明者らに保有されるものは、特許請求の範囲を参照することにより判断されるべきである。