(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (1) 
【化１】
0005871896.tif 000122
の化合物。
［式中、
基-NR0R1が一緒になってピペラジニル又はホモピペラジニルを表し、これがメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソ-プロピルオキシエチル及びシクロプロピルの中から選ばれた置換基により置換されており;
L´は-C(O)NH- 及び-NHC(O)-の中から選ばれ、
R2は下記の基であり、
【化２】
0005871896.tif 000123
R3はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキル-O- 、C1-4ハロアルキル-O- 、-NH2、ハロゲン及び-NH(C1-4アルキル) の中から選ばれ、
化合物 (1)はまた必要により互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態で、又は全ての上記形態の夫々の塩として存在してもよい］
【請求項２】
R3がメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
L´が(R2)-NHC(O)- を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
基-NR0R1が一緒になってピペラジニルを表し、これがメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソ-プロピルオキシエチル及びシクロプロピルの中から選ばれた置換基により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載されている化合物。
【請求項５】
-NR0R1が下記の基の中から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
0005871896.tif 000124
【請求項６】
下記の表中の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
0005871896.tif 000125
【請求項７】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式 (1)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式(1)の化合物又はこれらの医薬上許される塩の一種及び式 (1)とは異なる少なくとも一種のその他の更なる細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項９】
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための請求項７又は８に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式 (1)
【化１】
0005871896.tif 000002
【０００２】
（式中、基R0〜R3及びL´は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規フェニルトリアゾール、この種の化合物を含む医薬製剤及び薬物としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は突然変異セリン／スレオニンキナーゼB-Raf V600E に対し抑制活性を示す。
【背景技術】
【０００３】
フェニル置換、窒素含有５環ヘテロアリールがサイトカイン生成を抑制するため、ひいては炎症性疾患を治療するためにWO 2005/090333及びUS 2006/0100204 に記載されており、またシグナル酵素を抑制し、ひいては過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のためにWO 2008/003770に記載されている。サイトカインを抑制するための更なるフェニル置換５環ヘテロアリールがWO 2007/075896に記載されている。
本発明の目的は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用し得る新規フェニルトリアゾールを示すことである。本発明のフェニルトリアゾールはB-Raf V600E に対するそれらの大きな抑制効果及び腫瘍細胞、例えば、メラノーマ細胞に対するそれらの高い効力（これはB-Raf V600E の抑制により得られる）により特徴づけられる。抑制効果及び細胞効力に加えて、これらの化合物は更に良好な薬物速度論的性質及び良好な溶解性を有する。この総合のプロフィールの結果として、本発明の化合物は薬物の開発に適している。
RAS-RAF-MAPK (マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)シグナリング経路は細胞表面受容体及び細胞質シグナリング要素により生じられる増殖シグナルを核に伝達するのに重要な役割を果たす。この経路の構成的活性化が幾つかのオンコジーンによる悪性トランスフォーメーションに関係する。RAS における突然変異活性化が癌の約15％で生じ、最近のデータはB-RAF が癌の約７％で突然変異されることを示しており(Wellbrock ら著, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885)、それをこの経路における別の重要なオンコジーンとして同定していた。哺乳類では、セリン／スレオニンキナーゼのRAF ファミリーが３種の員: A-RAF 、B-RAF 及びC-RAF を含む。しかしながら、突然変異活性化は今までのところこのイソ型の重要性の基礎となるB-RAF で同定されていたにすぎなかった。B-RAF はRAS をMEK に結合する主要なイソ型であり、C-RAF 及びA-RAF はERK のみにシグナルを送って細胞応答を微調整すると考えられている (Wellbrock ら著, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885) 。B-RAF における最も普通の癌突然変異がタンパク質 (V600E) の位置600 でバリンからグルタミン酸への交換をもたらし、これはおそらくその負の電荷が活性化ループリン酸化を模擬するためにB-RAF 活性を高める (Wan ら著, Cell 2004, 116: 855-867) 。B-RAF V600突然変異の最高の発生率が悪性メラノーマ (38 %) 、甲状腺癌 (38 %) 、結腸直腸癌 (10 %) 、胆管癌 (12%) 及び卵巣癌 (12%) で生じるが、それらはまた多種のその他の癌で低頻度で生じる (COSMIC による突然変異の頻度(Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute) release v49, 29th September 2010) 。文献はB-RAFV600E 突然変異腫瘍細胞がこの経路の持続された活性化−“オンコジーン依存”と称される現象−に大きく頼っていると思われるが、一方、正常なB-RAFwt 細胞が一層広い範囲のシグナルを使用するという仮説を支持した。これが経口利用できるB-RAF インヒビターを使用して体細胞突然変異B-RAFV600E を有する患者を治療することにより治療上利用し得るアキレス腱を与える。
異常なERK シグナリング及びその結果としての発癌におけるB-RAFV600E の主要な役割が幾つかの独立な実験アプローチ、例えば、発癌性／突然変異B-RAF のin vitro 及びin vivoの過剰発現 (Wan ら著, Cell 2004, 116: 855-867; Wellbrock ら著, Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342)、in vitro のsiRNA ノックダウン (Karasarides ら著, Oncogene 2004, 23: 6292-6298) 又は誘導ショートヘアピンRNA 異種移植モデル（この場合、B-RAF シグナリング機能の獲得がin vivo腫瘍形成に強く関連していることがわかった） (Hoeflich ら著, Cancer Res. 2006, 66: 999-1006)で実証されていた。
B-RAFV600E突然変異メラノーマ又は結腸癌細胞の治療がB-RAF 抑制表現型（例えば、ホスホ-MEKレベル及びホスホ-ERKレベルの減少、サイクリンD 発現の減少及びp27 発現の誘導）を誘発する。その結果、これらの細胞が細胞サイクルのG1期でロックされ、増殖しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今、驚くことに、一般式 (1)の化合物（式中、基R0〜R3及びL´は以下に示される意味を有する）が細胞増殖の制御に関係する特定のシグナル酵素のインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式 (1)の化合物に関する。
【０００５】
【化２】
0005871896.tif 000003
【０００６】
式中、
(A0)
R0は水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、かつ
R1は水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル及び3-11員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよい）であり、
夫々のRb1 は互いに独立に-ORc1 、-SRc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-CN 、-NHC(O)Rc1 及び-NHC(O)ORc1の中から選ばれ、
夫々のRc1 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、 (C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、4-16員複素環アルキル及び3-11員複素環の中から選ばれた基を表し、上記基中の複素環は必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、又は
基-NR0R1は一緒になって3-11員、窒素含有複素環を表し、これは必要により１個以上の同じ又は異なる置換基Ra2 及び／又はRb2 により置換されていてもよく、
【０００７】
夫々のRa2 は独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル及び3-11員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb2 は独立に-ORc2 、-SRc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2 、-CN 、-NHC(O)Rc2及び-NHC(O)ORc2 の中から選ばれ、
夫々のRc2 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル及び3-11員複素環の中から選ばれた基を表し、この複素環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及び-C(O)-C1-6アルキルの中から選ばれた１個以上の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよく、
(B0)
L´は-C(O)NH- 及び-NHC(O)-の中から選ばれ、
(C0)
R2は下記の基の中から選ばれ、
【０００８】
【化３】
0005871896.tif 000004
【０００９】
RIはtert-ブチル、イソ-プロピル、シクロプロピル、-CF3、-CF2(CH3) 、-CF(CH3)2 、-CH2CF3 、-CHF2 、-CH2F 及び-C(CH3)2CNの中から選ばれ、
RII 、RIII及びRVは互いに独立に水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、RiRiiN-CH2- 及びRiiiO-CH2-の中から選ばれ、
Riは水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
Rii はC1-6アルキル、(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキル- 、(C1-6アルキル)NH-C1-6アルキル- 、C3-6シクロアルキル及び3-7 員複素環の中から選ばれ、この3-7 員複素環は必要によりC1-6アルキルにより置換されていてもよく、又は
基-NRiRii は一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これは必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、
Riiiは水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれ、
RIV 及びRVIII は互いに独立に水素、メチル、エチル及びn-プロピルの中から選ばれ、
RVI 、RVII及びRIX は互いに独立に水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル及びシクロプロピルの中から選ばれ、
(D0)
R3はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキル-O- 、C1-4ハロアルキル-O- 、-NH2、ハロゲン及び-NH(C1-4アルキル) の中から選ばれ、
化合物 (1)はまた必要により互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態で、又は全ての上記形態の夫々の塩として存在してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一局面(D1)において、本発明は
R3がメチル、エチル、イソ-プロピル、-CF3、塩素、臭素、フッ素、メトキシ及び-OCF3の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面(D2)において、本発明はR3がメチルを表す、化合物 (1)に関する。
別の局面(A1)において、本発明は
R0が水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、かつ
R1が水素又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル及び3-11員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb1 が独立に-ORc1 、-SRc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1 、-C(O)NRc1Rc1 、-NHC(O)Rc1 及び-NHC(O)ORc1の中から選ばれ、
夫々のRc1 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル及び3-11員複素環の中から選ばれた基を表し、この3-11員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、又は
基-NR0R1が一緒になって3-11員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なる置換基Ra2 及び／又はRb2 により置換されていてもよく、
夫々のRa2 が互いに独立にC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル及び3-11員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb2 が独立に-ORc2 、-SRc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2 、-CN 、-NHC(O)Rc2及び-NHC(O)ORc2 の中から選ばれ、
夫々のRc2 が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び3-11員複素環の中から選ばれた基を表す、化合物 (1)に関する。
【００１１】
別の局面(A2)において、本発明は
R0が水素及びメチルの中から選ばれ、かつ
R1が水素又はメチル、エチル、イソ-プロピル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び5-7 員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよい）であり、
夫々のRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン及び-C(O)ORc1 の中から選ばれ、
夫々のRc1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、イソ-プロピル 及び5-7 員複素環の中から選ばれた基を表し、この5-7 員複素環が必要によりメチル、エチル又はイソ-プロピルの中から選ばれた１個以上の同じ又は異なる置換基により置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面(A3)において、本発明は
R0が水素及びメチルの中から選ばれ、かつ
R1が水素又はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb1 及び／又はRc1 により置換されていてもよい）であり、
夫々のRb1 が独立に-ORc1 、-NRc1Rc1、ハロゲン及び-C(O)ORc1 の中から選ばれ、
夫々のRc1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、イソ-プロピル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピペリジニルの中から選ばれた基を表し、ピペラジニル及びピペリジニルが必要によりメチル、エチル又はイソ-プロピルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面(A4)において、本発明は-NR0R1が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【００１２】
【化４】
0005871896.tif 000005
【００１３】
別の局面(A5)において、本発明は
基-NR0R1が一緒になって3-11員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なる置換基Ra2 及び／又はRb2 により置換されていてもよく、
夫々のRa2 が独立にイソ-プロピル、メチル、エチル、tert-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、3-ペンチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-11員複素環の中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2及び-CN の中から選ばれ、
夫々のRc2 が独立に水素又はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び3-11員複素環の中から選ばれた基を表す、化合物 (1)に関する。
【００１４】
別の局面(A6)において、本発明は
基-NR0R1が一緒になってピペラジニル、ホモピペラジニル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル及び2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルの中から選ばれた窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なる置換基Ra2 及び／又はRb2 により置換されていてもよく、
夫々のRa2 が互いに独立にイソ-プロピル、メチル、エチル、tert-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、3-ペンチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb2 及び／又はRc2 により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb2 が独立に-ORc2 、-NRc2Rc2、ハロゲン、-C(O)ORc2 、-C(O)NRc2Rc2 及び-CNの中から選ばれ、
夫々のRc2 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルの中から選ばれた基を表す、化合物 (1)に関する。
【００１５】
別の局面(A7)において、本発明は
基-NR0R1 が一緒になってピペラジニル又はホモピペラジニルを表し、これがメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソ-プロピルオキシエチル及びシクロプロピルの中から選ばれた置換基により置換されている、化合物 (1)に関する。
別の局面(A8)において、本発明は基-NR0R1が一緒になってピペラジニルを表し、これがメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソ-プロピルオキシエチル及びシクロプロピルの中から選ばれた置換基により置換されている、化合物 (1)に関する。
別の局面(A9)において、本発明は基-NR0R1が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【００１６】
【化５】
0005871896.tif 000006
【００１７】
別の局面 (A10)において、本発明は-NR0R1が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【化６】
0005871896.tif 000007
0005871896.tif 000008
【００１８】
別の局面 (A11)において、本発明は-NR0R1が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【化７】
0005871896.tif 000009
【００１９】
別の局面 (A12)において、本発明は-NR0R1がモルホリニルを表す、化合物 (1)に関する。
別の局面(C1)において、本発明は
R2が下記の基の中から選ばれ、
【化８】
0005871896.tif 000010
【００２０】
RIがtert-ブチル、イソ-プロピル及び-CF3の中から選ばれ、かつ
RII 、RIII、RIV 、RV、RVI 、RVII、RVIII 及びRIX が先に定義されたとおりである、化合物 (1)に関する。
別の局面(C2)において、本発明はR2が下記の基を表す、化合物 (1)に関する。
【化９】
0005871896.tif 000011
【００２１】
別の局面(C3) において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１０】
0005871896.tif 000012
【００２２】
RII がRiRiiN-CH2-及びRiiiO-CH2-の中から選ばれ、
Riが水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
Rii がC1-6アルキル、(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキル-、(C1-6アルキル)NH-C1-6アルキル- 及び3-7 員複素環の中から選ばれ、この3-7 員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、又は
基-NRiRii が一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、
Riiiが水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【００２３】
別の局面(C4)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１１】
0005871896.tif 000013
【００２４】
RII が基RiRiiN-CH2-を表し、
Riが水素及びメチルの中から選ばれ、
Rii がイソ-プロピル、tert-ブチル、メチル、ジメチルアミノ-C1-6アルキル、メチルアミノ-C1-6アルキル- 及び3-7 員、窒素含有複素環の中から選ばれ、この3-7 員、窒素含有複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面(C5)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【００２５】
【化１２】
0005871896.tif 000014
かつ
RII が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【００２６】
【化１３】
0005871896.tif 000015
【００２７】
別の局面(C6)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１４】
0005871896.tif 000016
【００２８】
RII が基RiRiiN-CH2-を表し、かつ
基-NRiRii が一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面(C7)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１５】
0005871896.tif 000017
【００２９】
RII が基RiRiiN-CH2- を表し、かつ
基-NRiRii が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの中から選ばれた5-6 員、窒素含有複素環を表し、この5-6 員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキル、特にメチルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面(C8)において、本発明はR2が下記の基を表す、化合物 (1)に関する。
【化１６】
0005871896.tif 000018
【００３０】
別の局面(C9)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１７】
0005871896.tif 000019
【００３１】
RIIIがRiRiiN-CH2- 及びRiiiO-CH2-の中から選ばれ、
Riが水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
Rii がC1-6アルキル、(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキル- 、(C1-6アルキル)NH-C1-6アルキル- 及び3-7 員複素環の中から選ばれ、この3-7 員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、又は
基-NRiRii が一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、
Riiiが水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C10)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１８】
0005871896.tif 000020
【００３２】
RIIIが基RiRiiN-CH2-を表し、
Riが水素及びメチルの中から選ばれ、
Rii がイソ-プロピル、tert-ブチル、メチル、ジメチルアミノ-C1-6アルキル- 、メチルアミノ-C1-6アルキル- 及び3-7 員、窒素含有複素環の中から選ばれ、この3-7 員、窒素含有複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C11)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化１９】
0005871896.tif 000021
かつ
RIIIが下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【００３３】
【化２０】
0005871896.tif 000022
【００３４】
別の局面 (C12)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２１】
0005871896.tif 000023
【００３５】
RIIIが基RiRiiN-CH2- を表し、かつ
基-NRiRii が一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C13)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２２】
0005871896.tif 000024
【００３６】
RIIIが基RiRiiN-CH2- を表し、かつ
基-NRiRii が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの中から選ばれた5-6 員、窒素含有複素環を表し、この5-6 員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキル、特にメチルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C14)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２３】
0005871896.tif 000025
【００３７】
かつ
RIV がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表す、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C15)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２４】
0005871896.tif 000026
【００３８】
RIがイソ-プロピル及びtert-ブチルの中から選ばれ、かつ
RVがメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル及びシクロプロピルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C16)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２５】
0005871896.tif 000027
【００３９】
RIがイソ-プロピル及びtert-ブチルの中から選ばれ、
RVがRiRiiN-CH2-及びRiiiO-CH2-の中から選ばれ、
Riが水素及びC1-6アルキルの中から選ばれ、
RiiがC1-6アルキル、(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキル-、(C1-6アルキル)NH-C1-6アルキル- 及び3-7 員複素環の中から選ばれ、この3-7 員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、又は
基-NRiRii が一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよく、
Riii が水素, C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-6ハロアルキルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C17)において、本発明は
R2 が下記の基を表し、
【化２６】
0005871896.tif 000028
【００４０】
RIがイソ-プロピル及びtert-ブチルの中から選ばれ、
RII が基RiRiiN-CH2-を表し、
Riが水素及びメチルの中から選ばれ、
Rii がイソ-プロピル、tert-ブチル、メチル、ジメチルアミノ-C1-6アルキル- 、メチルアミノ-C1-6アルキル- 及び3-7 員、窒素含有複素環の中から選ばれ、この3-7 員、窒素含有複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C18)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２７】
0005871896.tif 000029
【００４１】
RIがイソ-プロピル及びtert-ブチルの中から選ばれ、かつ
RII が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【化２８】
0005871896.tif 000030
【００４２】
別の局面 (C19)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化２９】
0005871896.tif 000031
【００４３】
RIがイソ-プロピル及びtert-ブチルの中から選ばれ、かつ
RII が基RiRiiN-CH2-を表し、かつ
基-NRiRii が一緒になって3-7 員、窒素含有複素環を表し、これが必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C20)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化３０】
0005871896.tif 000032
【００４４】
RIがイソ-プロピル及びtert-ブチルの中から選ばれ、かつ
RII が基RiRiiN-CH2-を表し、かつ
基-NRiRii が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの中から選ばれた5-6 員、窒素含有複素環を表し、この5-6 員複素環が必要により１個以上の同じ又は異なるC1-6アルキル、特にメチルにより置換されていてもよい、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C21)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化３１】
0005871896.tif 000033
かつ
RVがメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル及びシクロプロピルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C22)において、本発明は
R2が下記の基を表す、化合物 (1)に関する。
【化３２】
0005871896.tif 000034
【００４５】
別の局面 (C23)において、本発明は
R2が下記の基の中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
【化３３】
0005871896.tif 000035
【００４６】
別の局面 (C24)において、本発明は
R2が下記の基を表す、化合物 (1)に関する。
【化３４】
0005871896.tif 000036
【００４７】
別の局面 (C25)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化３５】
0005871896.tif 000037
かつ
RVIII が水素及びメチルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C26)において、本発明は
R2が下記の基を表し、
【化３６】
0005871896.tif 000038
【００４８】
かつ
RIX が水素及びメチルの中から選ばれる、化合物 (1)に関する。
別の局面 (C27)において、本発明は
R2 が下記の基を表す、化合物 (1)に関する。
【化３７】
0005871896.tif 000039
【００４９】
別の局面(B1)において、本発明はL´が(R2)-C(O)NH-を表す、化合物 (1)に関する。
別の局面(B2)において、本発明はL´が(R2)-NHC(O)-を表す、化合物 (1)に関する。
全ての上記構造局面A1〜A12 、B1及びB2、C1〜C27 並びにD1及びD2は夫々種々の局面A0、B0、C0及びD0の好ましい実施態様である。本発明の化合物 (1)の異なる分子部分に関する構造局面A0〜A12 、B0〜B2、C0〜C27 及びD0〜D2は好ましい化合物(1) を得るように、組み合わせABCDにおいて所望されるように互いに交換されてもよい。夫々の組み合わせABCDは本発明の化合物の個々の実施態様又は一般の量を表し、特定する。この組み合わせにより特定された夫々の個々の実施態様又は部分量がまた明らかに含まれ、本発明の主題である。
本発明は更に一般式 (1)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体及びプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は薬物としての一般式 (1)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌の治療及び／又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は結腸癌、メラノーマ、胆嚢の癌及び甲状腺癌の治療及び／又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の一般式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを特徴とする癌の治療及び／又は予防方法に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて一般式 (1)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される塩を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は一般式 (1)の化合物又はこれらの医薬上許される塩の一種及び式 (1)とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【００５０】
定義
本明細書に詳しく定義されない用語は全開示及び全体としての状況に鑑みて当業者に明らかである意味を有する。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
接頭辞Cx-y（ｘ及びｙは夫々自然数（x<y）を表す）の使用は、直接関連して明記され、述べられる、鎖もしくは環構造又は全体としての鎖と環構造の組み合わせが、ｙの最高かつｘの最小の炭素原子からなってもよいことを示す。
１個以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル）中の員の数の指示は全ての環員もしくは鎖員又は全ての環員及び鎖員の合計の合計原子数に関する。
アルキルは直鎖（非分岐）形態及び分岐形態の両方で存在し得る、１価の、飽和炭化水素鎖を表す。アルキルが置換されている場合、その置換は互いに独立に全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に一置換又は多置換により起こってもよい。
“C1-5-アルキル”という用語は、例えば、H3C-、H3C-CH2- 、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、 H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 及びH3CCH2-CH(CH2CH3)-を含む。
【００５１】
アルキルの更なる例はメチル (Me; -CH3C)、エチル (Et; -CH2CH3)、1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソ-プロピル; -CH(CH3)2) 、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2)、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3) 、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル (ネオ-ペンチル; -CH2C(CH3)3)、 2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘキシル (n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、 2-ヘキシル (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) 、3-ヘキシル (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、 2-メチル-2-ペンチル (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) 、4-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル (-C(CH3)(CH2CH3)2) 、2-メチル-3-ペンチル (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH(CH3)2) 、3,3-ジメチル-2-ブチル (-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル (-CH2C(CH3)2CH2CH3) 、3,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH2C(CH3)3) 、2-メチル-1-ペンチル (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル (n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2.2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル (n-オクチル)、1-ノニル (nノニル); 1-デシル (n-デシル) 等である。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性体形態が含まれる。
アルキルについての上記定義はまたアルキルが別の基、例えば、Cx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシの一部である場合に適用される。
アルキレンという用語はまたアルキルから誘導し得る。アルキレンは、アルキルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価はアルキル中の水素原子を除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、-CH3及び-CH2-、-CH2CH3 及び-CH2CH2-又は>CHCH3等である。
【００５２】
“C1-4-アルキレン”という用語は、例えば、-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3) 2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
アルキレンのその他の例はメチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、更に定義しなくても、相当する炭素原子の数を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンについての上記定義はまた、アルキレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルキレンアミノ又は H2N-Cx-y-アルキレンオキシの一部である場合に適用される。
アルキルと違って、アルケニルは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合に、相当するアルケニルが形成される。
アルケニルの例はビニル（エテニル）、プロプ(prop)-1-エンイル(enyl)、アリル (プロプ-2-エンイル) 、イソプロペニル、ブト(but)-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント(pent)-1-エンイル、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ(hex)-1-エンイル、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
【００５３】
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニルはプロプ-1-エンイル及びプロプ-2-エンイルを含み、ブテニルはブト-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル等を含む。
アルケニルは必要により一つ以上の二重結合に関してシスもしくトランス又はＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニルについての上記定義はまたアルケニルが別の基、例えば、Cx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシの一部である場合に適用される。
アルキレンと違って、アルケニレンは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合されている。形式上、少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、隣接炭素原子にある２個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合に、相当するアルケニレンが形成される。
【００５４】
アルケニレンの例はエテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニレンは1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは必要により一つ以上の二重結合に関してシスもしくトランス又はＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニレンについての上記定義はまたアルケニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシの一部である場合に適用される。
アルキルと違って、アルキニルは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。形式上、少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、隣接炭素原子にある夫々の場合の２個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合に、相当するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロプ-1-インイル(ynyl)、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル、ペント-1-インイル、ペント-2-インイル、ペント-3-インイル、ペント-4-インイル、3-メチル-ブト-1-インイル、ヘキサ-1-インイル、ヘキサ-2-インイル、ヘキサ-3-インイル、ヘキサ-4-インイル、ヘキサ-5-インイル等である。
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニルはプロプ-1-インイル及びプロプ-2-インイルを含み、ブチニルはブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-1-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等を含む。
炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合そしてまた少なくとも一つの三重結合の両方を有する場合、定義によりそれはアルキニルサブグループに属する。
アルキニルについての上記定義はまたアルキニルが別の基、例えば、Cx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシの一部である場合に適用される。
【００５５】
アルキレンと違って、アルキニレンは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。形式上、少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、隣接炭素原子にある夫々の場合の２個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合に、相当するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例はエチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニレンは1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンについての上記定義はまたアルキニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシの一部である場合に適用される。
【００５６】
ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) は先に定義されたアルキル (アルケニル、アルキニル) からその炭化水素鎖の１個以上の水素原子を互いに独立にハロゲン原子（これらは同じであってもよく、又は異なっていてもよい）により置換することにより誘導される。ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) が更に置換される場合、置換は互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素を有する炭素原子について起きてもよい。
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3、-CHFCF3 、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2 、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等である。
先に定義されたハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) から、用語ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン) がまた誘導される。ハロアルキレン (ハロアルケニル、ハロアルキニル) は、ハロアルキルと違って２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をハロアルキルから除去することにより形成される。
相当する基は、例えば、-CH2F 及び-CHF- 、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2F 等である。
上記定義はまた相当するハロゲン基が別の基の一部である場合に適用される。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子に関する。
【００５７】
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ-炭化水素環から構成される。これらの系は飽和されている。二環式炭化水素環では、二つの環はそれらが少なくとも２個の炭素原子を一緒に有するように一緒に結合される。スピロ-炭化水素環では、炭素原子 (スピロ原子) が一緒に二つの環に属する。シクロアルキルが置換される場合、置換は互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素を有する炭素原子について起きてもよい。シクロアルキルそれ自体は環系の夫々の好適な位置を介して分子に置換基として結合されてもよい。
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル (オクタヒドロインデニル) 、ビシクロ[4.4.0]デシル (デカヒドロナフタレン) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル (ノルボルニル) 、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル (ノルカラニル) 、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル (ピナニル) 、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての定義はまたシクロアルキルが別の基、例えば、Cx-y-シクロアルキルアミノ又はCx-y-シクロアルキルオキシの一部である場合に適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和される場合には、脂環式基が得られる。
シクロアルキレンという用語は、こうして、先に定義されたシクロアルキルから誘導される。シクロアルキレンは、シクロアルキルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００５８】
【化３８】
0005871896.tif 000040
【００５９】
シクロアルキレンについての上記定義はまたシクロアルキレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-シクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルキレンオキシの一部である場合に適用される。
シクロアルケニルはまたサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ-炭化水素環から構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、即ち、少なくとも一つのC-C 二重結合があるが、芳香族系ではない。形式上、先に定義されたシクロアルキル中で、隣接環状炭素原子にある２個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、置換は互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素を有する炭素原子について起きてもよい。シクロアルケニルそれ自体は環系の夫々の好適な位置を介して分子に置換基として結合されてもよい。
【００６０】
シクロアルケニルの例はシクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル (ノルボルナ-2,5-ジエンイル) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル (ノルボルネニル) 、スピロ[4,5]デカ(dec)-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義はまたシクロアルケニルが別の基、例えば、Cx-y-シクロアルケニルアミノ又はCx-y-シクロアルケニルオキシの一部である場合に適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和される場合には、不飽和脂環式基が得られる。
シクロアルケニレンという用語は、こうして、先に定義されたシクロアルケニルから誘導し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００６１】
【化３９】
0005871896.tif 000041
【００６２】
シクロアルケニレンについての上記定義はまたシクロアルケニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-シクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルケニレンオキシの一部である場合に適用される。
アリールは少なくとも一つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を表す。それは６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９個もしくは10個の炭素原子を有する二環式基（二つの６員環又は１個の６員環と５員環）を表すことが好ましく、その第二の環はまた芳香族であってもよいが、又は、また飽和もしくは部分飽和であってもよい。アリールが置換される場合、置換は互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素を有する炭素原子について起きてもよい。アリールそれ自体は環系の夫々の好適な位置を介して分子に置換基として結合されてもよい。
アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル (2,3-ジヒドロインデニル) 、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル) 、ジヒドロナフチル(1,2- ジヒドロナフチル) 、フルオレニル等である。
アリールの上記定義はまたアリールが別の基、例えば、アリールアミノ又はアリールオキシの一部である場合に適用される。
アリールの自由原子価が飽和される場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語はまた先に定義されたアリールから誘導し得る。アリーレンは、アリールと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をアリールから除去することにより形成される。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００６３】
【化４０】
0005871896.tif 000042
【００６４】
アリーレンについての上記定義はまたアリーレンが別の基、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシの一部である場合に適用される。
複素環は環系を表し、これらは先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから炭化水素環中の１個以上の基-CH2- を互いに独立に基-O、-Sもしくは-NH により置換することにより、又は１個以上の基=CH-を基=N- により置換することにより誘導され、この場合、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が２個の酸素原子の間及び２個の硫黄原子の間又は１個の炭素原子と１個の硫黄原子の間に存在してもよく、また全体としての環が化学安定性を有する必要がある。ヘテロ原子は必要によりあらゆる可能な酸化段階で存在してもよい (硫黄→スルホキシド-SO- 、スルホン-SO2-; 窒素→ N-オキサイド) 。複素環中、ヘテロ芳香族環が存在せず、即ち、ヘテロ原子が芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導体化の結果は複素環がサブグループ単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環及びスピロ-複素環から構成されることであり、これらは飽和形態又は不飽和形態で存在してもよい。不飽和は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があるが、ヘテロ芳香族系が形成されないことを意味する。二環式複素環中で、二つの環はそれらが共通の少なくとも二つの（ヘテロ）原子を有するように一緒に結合される。スピロ-複素環中で、炭素原子 (スピロ原子) が二つの環に一緒に属する。複素環が置換される場合、置換は互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子について起きてもよい。複素環それ自体は環系の夫々の好適な位置を介して分子に置換基として結合されてもよい。
複素環の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらは夫々の水素を有する原子を介して結合されてもよい（水素について交換される）。
【００６５】
【化４１】
0005871896.tif 000043
0005871896.tif 000044
0005871896.tif 000045
【００６６】
複素環の上記定義はまた複素環が別の基、例えば、複素環アミノ又は複素環オキシの一部である場合に適用される。
複素環の自由原子価が飽和される場合、複素環基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語はまた先に定義された複素環から誘導される。ヘテロシクリレンは、複素環と違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子を複素環から除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００６７】
【化４２】
0005871896.tif 000046
【００６８】
ヘテロシクリレンの上記定義はまたヘテロシクリレンが別の基、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシの一部である場合に適用される。
ヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環又は少なくとも一つのヘテロ芳香族環を有する多環式環を表し、これらは相当するアリール又はシクロアルキル (シクロアルケニル) と較べて、１個以上の炭素原子に代えて、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子（互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれる）を含み、得られる基が化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在の前提条件はヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子について起きてもよい。ヘテロアリールそれ自体は環系の夫々の好適な位置、炭素及び窒素の両方を介して分子に置換基として結合されてもよい。
【００６９】
ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらは夫々の水素を有する原子を介して結合されてもよい（水素について交換される）。
【００７０】
【化４３】
0005871896.tif 000047
【００７１】
ヘテロアリールの上記定義はまたヘテロアリールが別の基、例えば、ヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシの一部である場合に適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語はまた先に定義されたヘテロアリールから誘導される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００７２】
【化４４】
0005871896.tif 000048
【００７３】
ヘテロアリーレンの上記定義はまたヘテロアリーレンが別の基、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシの一部である場合に適用される。
置換されたは考慮中の原子に直接結合されている水素原子が、別の原子又は原子の別の基（置換基）により置換されることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、一置換又は多置換が一つの原子について起きてもよい。特別な置換基による置換は置換基及び置換される原子の許される原子価が互いに一致し、その置換が安定な化合物（即ち、例えば、転位、環化又は脱離により自然に変換されない化合物）ををもたらす場合にのみ可能である。
２価の置換基、例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等のみが炭素原子の位置にある置換基であってもよく、２価の置換基=Oがまた硫黄の位置で置換基であってもよい。一般に、置換は環系でのみ２価の置換基により行なわれてもよく、二つのジェミナル水素原子、即ち、置換前に飽和されている同じ炭素原子に結合されている水素原子による置換を必要とする。それ故、２価の置換基による置換は環系の基-CH2 又は硫黄原子の位置でのみ可能である。
立体化学／溶媒和物／水和物: 特にことわらない限り、明細書又は特許請求の範囲に示される構造式又は化学名は相当する化合物それ自体を表すが、また互変異性体、立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）、ラセミ体、あらゆる所望の組み合わせにおける別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、前記形態（このような形態が存在する場合）の混合物だけでなく、これらの塩、特に医薬上許される塩を含む。本発明の化合物及び塩は溶媒和形態（例えば、医薬上許される溶媒、例えば、水、エタノール等との）又は非溶媒和形態で存在してもよい。一般に、本発明の目的のために、溶媒和形態、例えば、水和物は非溶媒和形態と等価のものと見なされるべきである。
【００７４】
塩: “医薬上許される”という用語はヒト及び／又は動物の組織と連係しての使用について、一般に認められる医療上の判断に従って、好適であり、かつ過度の毒性、刺激もしくは免疫反応を有さず、もしくは生じず、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさず、即ち、許されるリスク／利益の比に総合的に合致する化合物、物質、組成物及び／又は製剤を表すために本明細書で使用される。
“医薬上許される塩”という用語はその親化合物が酸又は塩基の添加により変性される開示された化学化合物の誘導体に関する。医薬上許される塩の例として、塩基性官能基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸官能基、例えば、カルボン酸のアルカリ金属塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。その他の医薬上許される塩が金属、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のカチオンで生成し得る(また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
本発明の医薬上許される塩は塩基性官能基又は酸性官能基を有する親化合物から出発して、通常の化学方法により調製し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又は有機溶媒、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（又はこれらの混合物）中で充分な量の相当する塩基又は酸と反応させることにより合成し得る。
上記以外の酸の塩（これらは、例えば、化合物を反応混合物から精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部と見なされるべきである。
幾つかの略記された表記及びそれらの構造相当物が以下にリストされる。
【００７５】
【化４５】
0005871896.tif 000049
【００７６】
例えば、配列X-Y-Z 中で、成分Ｙが構造部分-N= に相当すると仮定される場合、これはX=N-Z そしてまたX-N=Z の両方を意味する。
例えば、下記の表示において、
【化４６】
0005871896.tif 000050
【００７７】
破線は環系が炭素１又は２を介して分子に結合されてもよいことを意味し、こうして下記の表示と同等である。
【化４７】
0005871896.tif 000051
【００７８】
例えば、下記の表示において、
【化４８】
0005871896.tif 000052
【００７９】
文字Ａは、例えば、その他の環への当該環の結合を示すことを一層容易にするための環表示の機能を有する。
２価の基について、それらがどの隣接基をどの原子価で結合するのかを決めることが重要であり、相当する結合パートナーが下記の表示のように、明瞭化の目的に必要な場合に、括弧中に示される。
【化４９】
0005871896.tif 000053
【００８０】
基又は置換基は相当する基表示 (例えば、Ra、Rb等) を有する幾つかの別の基／置換基の中から頻繁に選ばれる。このような基が異なる分子部分で本発明の化合物を特定するのに繰り返し使用される場合、種々の使用が完全に互いに独立と見なされるべきであることが常に留意される必要がある。
本発明の目的のための治療有効量は病気の症候を未然に防ぎ、又はこれらの症候を予防もしくは軽減することができ、又は治療された患者の生存を延長する物質の量を意味する。
略号のリスト
【００８１】
【表１】
0005871896.tif 000054
0005871896.tif 000055
0005871896.tif 000056
【００８２】
本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例から明らかになり、これらは本発明の基礎を例として説明し、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８３】
本発明の化合物の調製
一般
特にことわらない限り、化学実験室で普通に使用される方法を使用して、全ての反応を商業上得られる装置中で行なう。空気及び／又は水分に敏感である出発物質を保護ガスの雰囲気下で貯蔵し、それらを用いる相当する反応及び操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）の雰囲気下で行なう。
化合物をBeilstein 規則に従ってAutonom ソフトウェア(Beilstein) を使用し、又はLexichem (リリース2.0.0; OpenEye Scientific Software) を使用して命名する。化合物が構造式及びその命名法の両方により表される場合、不一致の場合には、構造式が決定的である。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器（好ましくは２、５又は20mL）中でバイオテージ製イニシアーター／反応器又はCEM製エクスプローラー中で行なう。
クロマトグラフィー
分取中間圧力クロマトグラフィー（MPLC）について、ミリポア製シリカゲル（名称：グラヌラ・シリカSi-60A 35-70μｍ、NP相）又はマチェレイ・ナゲル製C-18 RP-シリカゲル（RP-相）（名称：ポリゴプレプ100-50 C18）を使用する。
また、自動化順相クロマトグラフィーをIsco製のコンビフラッシュ・フォキシィ200 分別コレクターと組み合わせてのコンビフラッシュ・コンパニオンXL装置で行なう。このために、商業上得られるRediSepRf（例えば、120gのシリカゲル）一方向カラムを使用する。加えて、自動化順相クロマトグラフィーをまたバイオテージ製Isoleraフラッシュ精製装置を使用して行なってもよい。このために、バイオテージから商業上得られる一方向カラムSNAPカートリッジ（例えば、50g のシリカゲル）を使用する。
薄層クロマトグラフィーをメルク製ガラス（蛍光インジケーターF-254を含む）の上の既製シリカゲル60 TLCプレートで行なう。
【００８４】
本発明の実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)をウォーターズ製カラム（名称：XTerra Prep. MS C18、５μｍ、30 x 100mmもしくはXTerra Prep. MS C18、５μｍ、50 x 100mm OBD又はシンメトリイC18、５μｍ、19 x 100mm或いはサンファイアーC18 OBD、19 x 100mm、５μｍ又はサンファーアー・プレプC 10μｍ OBD 50 x 150mmもしくはX-ブリッジ・プレプC18 ５μｍ OBD 19 x 50mm又はX-ブリッジ・プレプC18 10μｍ OBD 50 x 150mm）、アギレント製カラム（名称：ゾルバックスSB-C8 ５μｍ PrepHT 21.2 x 50mm）及びフェノメネクス製カラム（名称：ジェミニC18 ５μｍ AXIA 21.2 x 50mm又はジェミニC18 10μｍ 50 x 150mm）を使用して行なう。化合物をH2O/アセトニトリル又はH2O/MeOH の異なる勾配を使用して溶離し、この場合、0.1 % HCOOH を水に添加する（酸条件）。塩基性条件下のクロマトグラフィーのために、H2O/アセトニトリル勾配をまた使用し、下記のレシピを使用して水を塩基性にする：炭酸水素アンモニウム溶液（H2O 1Lにつき158g）5 ml及びアンモニア（MeOH中7M）2 mlをH2O で1Lにする。
本発明の実施例化合物の順相の分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)をマチェレイ＆ナゲル製カラム（名称：ヌクレオシル、50-7, 40 x 250 mm） 及びVDSoptilab製カラム (名称：クロマシル100 NH2, 10 μM, 50 x 250 mm)を用いて行なう。DCM/MeOHの勾配を使用して化合物を溶離し、この場合、0.1 % NH3 をMeOHに添加する。
中間体化合物の分析HPLC（反応制御）をアギレント製カラム（名称：ゾルバックスSB-C8、５μｍ、21.2 x 50mm又はゾルバックスSB-C8 3.5μｍ 2.1 x 50mm）及びフェノメネクス製カラム（名称：ジェミニC18 ３μｍ 2 x 30mm）を用いて行なう。その分析装置はまた夫々の場合に質量検出器を備えている。
HPLC-質量分光分析／UV分光分析
HPLC-MS装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して、本発明の実施例化合物を特性決定するための保持時間／MS-ESI+を得る。注出ピークで溶離する化合物を保持時間tRet.=0.00とする。
【００８５】
HPLC-MS 方法
HPLC：      アギレント1100シリーズ
MS：        アギレントLC/MSD SL
カラム：    ウォーターズ、ＸブリッジTM C18、2.5μｍ、2.1 x 20mm
部品番号186003201
溶離剤：    Ａ：0.1％のNH3（＝pH9-10）
Ｂ：アセトニトリルHPLC等級
検出：      MS：ポジチブ及びネガチブ
質量範囲：  120-800m/z
流量：      1.00mL/分
カラム温度：60℃
勾配：      0.00分：５％の溶媒Ｂ
0.00-2.50分：５％→95％のＢ
2.50-2.80分：95％のＢ
2.81-3.10分：95％→５％のＢ
本発明の化合物を下記の合成の方法により調製し、一般式の置換基は先に示された意味を有する。これらの方法は本発明の例示として意図され、その主題及び特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業上得られ、又は既知の化合物もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製されてもよい。文献に記載された物質は公表された合成の方法と同様にして調製される。
Ａ．TMS-保護アルキンB-1 の調製
反応スキーム 1
【００８６】
【化５０】
0005871896.tif 000057
【００８７】
TMS-保護アルキン B-1をソノガシラによるパラジウム触媒クロスカップリング反応により相当するピリジルハライドA-1 (好ましくはBr、Ｉ又はCl) からTMS-アセチレンを使用して調製する。そのハライドA-1 をフルオロピリジンED-1から二級アミン及び一級 (R0 = H) アミンR0R1NHによる求核置換により合成し得る。
a) TMS-保護アルキン B-1aの合成方法
【化５１】
0005871896.tif 000058
【００８８】
3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン ED-1a (4.26 g, 23.5 ミリモル) 及びイソプロピルピペラジン (7.58 g, 59.1 ミリモル) をn-BuOH (16 mL) に入れ、100℃で６日間撹拌する。冷却後、その反応混合物を0.1 N塩酸で酸性にし、EAで３回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶液でpH 10 に調節し、DCM で３回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を少量のDCM に吸収させ、DCM 中で予め膨潤されたポリマー結合イソシアネート (Argonaut, Art.No. 800260) 4gに添加し、室温で２時間撹拌する。次いでその樹脂を濾過し、DCM で洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。こうして得られた3-ブロモ-ピリジン A-1a (HPLC-MS: tRet. = 1.59 分; MS (M+H)+ = 284)を更に精製工程を用いずに再度使用する。
【００８９】
3-ブロモ-ピリジン A-1a (3.88 g, 8.18 ミリモル) 、CuI (124 mg, 0.65 ミリモル) 及び (PPh3)2PdCl2 (95.0 mg, 0.14 ミリモル) を保護ガスの下でジイソプロピルアミン (5 mL)に入れ、TMS-アセチレン (1.5 mL, 10.6 ミリモル) と合わせ、マイクロウェーブ反応器中で100 ℃で30分間撹拌する。冷却後、その反応混合物を1 N 塩酸で希釈し、DCM で３回抽出する。その酸水相をpH 9に調節し、DCM で３回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。B-1a (HPLC-MS: tRet. = 2.13 分; MS (M+H)+ = 203)の生成物を含む画分を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
この方法と同様にして、その他のTMS-保護アルキン B-1をピリジルハライドED-1、相当する一級又は二級 (R0 = H) アミン R0R1NH 及びTMS-アセチレンから合成する（表１を参照のこと）。
表1:調製されたTMS-保護アルキン B-1
【００９０】
【表２】
0005871896.tif 000059
0005871896.tif 000060
【００９１】
B. 本発明の型I 化合物の調製 (合成方法1A及び1B)
反応スキーム 2
【化５２】
0005871896.tif 000061
【００９２】
本発明の型I の化合物を反応スキーム 2に示されたようにアジド D-3から出発してCuSO4 及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下でアルキン C-1による環化付加により合成方法1Aにより調製し得る。アジド D-3をアジド D-1及び好適なアミン R2NH2 (ED-3) からアミドカップリング反応により合成でき、文献から知られているカップリング方法、例えば、SOCl2 、塩化オキサリル/DMF又はGHOSEZ 試薬を使用する酸クロリドへの活性化が使用し得る。加えて、カップリング試薬、例えば、HATU、TBTU、DCC 及びその他の普通の試薬がアミド結合に使用し得る。
その反応順序の反転において、型Ｉの化合物をまた合成方法1Bにより安息香酸 D-2と好適なアミン R2NH2 (ED-3) のアミド結合により調製し得る。その安息香酸 D-2をCuSO4 及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下でアルキン C-1によるアジド D-1の環化付加により合成し得る。
反応スキーム 3 -アジドD-1の調製
【００９３】
【化５３】
0005871896.tif 000062
【００９４】
アジド D-1 を相当するアニリンED-2から、例えば、塩酸の存在下の、亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化、続いてアジ化ナトリウムとの反応により調製し得る。そのアニリンED-2は市販されており、又は文献から知られている方法を使用して調製し得る。
反応スキーム 4 -TMS-保護アルキン B-1からのアルキン C-1の遊離
【００９５】
【化５４】
0005871896.tif 000063
【００９６】
アルキン C-1をTMS-保護化合物B-1 からKF、K2CO3 又は文献から知られているその他の開裂試薬を使用してin situ で遊離してもよく、その直後にそれらを更に使用する。しかしながら、殆どの場合、単離が可能である。
a)アジド D-1a の合成方法
【化５５】
0005871896.tif 000064
【００９７】
3-アミノ-4-メチル安息香酸 ED-2a (10 g, 65.5 ミリモル) を2N HCl (300 mL) に吸収させ、０℃に冷却し、水30 mL 中の亜硝酸ナトリウム(5.42 g, 69.0 ミリモル) の溶液と混合し、30分間撹拌する。次いで水30 mL 中のアジ化ナトリウム (4.73 g, 72.0 ミリモル) の溶液を滴下して添加し、その添加が完結する時にその混合物を更に30分間撹拌し、次いで室温に加熱する。生成したD-1aの沈澱を濾過し、水で繰り返し洗浄し、次いで凍結乾燥する (HPLC-MS: tRet = 1.61分; MS (M+H)+ = 178)。
この方法と同様にして、更なるアジド D-1を相当するアニリンED-2から合成し得る。
b)アジドD-3aの合成方法
【００９８】
【化５６】
0005871896.tif 000065
【００９９】
安息香酸 D-1a (1.00 g, 5.66 ミリモル) を塩化チオニル3.38 mL (46.6 ミリモル) に吸収させ、室温で一夜撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧で除去し、残っている固体をDCM (20 mL) に吸収させ、DIPEA 1.05 mL (6.27 ミリモル) と合わせ、次いでDCM (10 mL) に溶解された3-アミノ-5-tert.-ブチル-イソオキサゾール ED-3a (714.6 mg, 5.098 ミリモル) を室温で滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌する。処理のために、溶媒を減圧で除き、残っている残渣を少量のDMF に吸収させる。濾過及びRP-HPLC によるクロマトグラフィー精製(勾配: 15-98 % アセトニトリル) により、D-3aを得る (HPLC-MS: tRet = 2.36 分; MS (M+H)+ = 300)。
この方法と同様にして、更なるアジド D-3を相当するD-1-中間体から得る（表４を参照のこと）。
表4: 調製されたアジドD-3 
【０１００】
【表３】
0005871896.tif 000066
【０１０１】
c) 実施例化合物I-1 の合成方法（合成方法1A）
【化５７】
0005871896.tif 000067
【０１０２】
TMS-保護アルキン B-1b (730 mg, 2.67 ミリモル) 及びKF (261 mg, 4.49 ミリモル) をMeOH (20 mL)に入れ、室温で30分間撹拌する。TMS 基の完全な開裂後に、アジド D-3a (487 mg, 1.63 ミリモル) 、アスコルビン酸ナトリウム溶液 (1.8 mL, H2O中1M) 及びCuSO4 溶液 (800 μL, H2O中0.1M)を連続して添加し、40℃で２日間撹拌する。次いでその反応混合物をロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、残渣をEDTA水溶液に吸収させ、室温で２時間撹拌し、EA (毎回50 mL)で３回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を少量のDMF に吸収させ、分取RP-HPLC により精製する。I-1 (HPLC-MS: tRet = 2.04 分; MS (M+H)+ = 501)の生成物を含む画分を凍結乾燥する。
d)安息香酸D-2aの合成方法
【０１０３】
【化５８】
0005871896.tif 000068
【０１０４】
TMS-保護アルキン B-1b (2.20 g, 8.03 ミリモル) 及びKF (1.07 g, 18.3 ミリモル) をMeOH (30 mL)に入れ、室温で２時間撹拌する。TMS 基の完全な開裂後に、アジド D-1a (1.23 g, 6.92 ミリモル) 、アスコルビン酸ナトリウム溶液 (4.0 mL, H2O 中1M) 及びCuSO4 溶液 (14 mL, H2O 中0.1M) を連続して添加し、その混合物を40℃で２日間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣をEDTA水溶液に吸収させ、室温で２時間撹拌し、生成物D-2aの一部を固体として濾過し、少量の水で洗浄する。濾液をEA (毎回75 mL)で３回抽出し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。生成物を含む残渣を少量のDMF 中に生成物の最初の部分とともに吸収させ、分取HPLCにより精製する。D-2aの生成物を含む画分を凍結乾燥する。
この方法と同様にして、更なる安息香酸 D-2 をアジド D-1及びアルキン B-1から調製し得る。.
e)実施例化合物I-2 の合成方法（合成方法1B）
【０１０５】
【化５９】
0005871896.tif 000069
【０１０６】
安息香酸 D-2a (61.9 mg, 164 μモル) をDCM (2 mL)に入れ、N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エンイル)-N,N-ジメチルアミン (GHOSEZ 試薬; 100 mg, 748 μモル) と混合し、室温で１時間撹拌する。この反応混合物をED-3b (37.5 mg, 237μモル) 、ピリジン (33 μL) とDCM (3 mL)の混合物に徐々に添加し、更に30分間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣を少量のDMF に吸収させ、分取RP-HPLC により精製する。I-2 (HPLC-MS: tRet = 1.92 分; MS (M+H)+ = 511)の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
C.本発明の型Ｉ化合物の調製（合成方法2）
反応スキーム 5
【０１０７】
【化６０】
0005871896.tif 000070
【０１０８】
型Ｉの実施例化合物をまた反応スキーム 5に従ってBUCHWALD-HARTWIG 反応によりブロミドD-4 及び好適なアミン R0R1NH から合成してもよく、その場合、文献から知られている異なる触媒- リガンド系を使用し得る。ブロミドD-4 をCuSO4 及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下でアルキン C-2a によるアジド D-3の環化付加により直接調製し、又はアルキンC-2aから出発して安息香酸 D-5によるアジド D-1の環化付加、続いて好適なアミン R2NH2 (ED-3)とのアミド結合により調製する。
f)アルキンC-2aの合成方法 (BESTMANN-OHIRA反応)
【０１０９】
【化６１】
0005871896.tif 000071
【０１１０】
ベンズアルデヒドED-4a (1.48 g, 7.71 ミリモル) 及びジアゾホスホネートED-5a (2.03 g, 10.6 ミリモル; BESTMANN-OHIRA 試薬, Synlett 1996, 521を参照のこと) を室温でMeOH (20 mL)に入れ、乳鉢中で粉砕されたK2CO3 (1.26 g, 8.37 ミリモル) と合わせ、室温で12時間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、DCM (30 mL) に吸収させ、H2O (毎回15 mL) で３回抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。得られるアルキン C-2a (HPLC-MS: tRet. = 1.37 分) を更に精製しないで更に使用し得る。
アルキン C-2a をin situ で調製することがまた可能である（以下を参照のこと）。
g)ブロミドD-4aの合成方法 (アルキン C-2a のin situ 調製を伴なう)
【０１１１】
【化６２】
0005871896.tif 000072
【０１１２】
ベンズアルデヒドED-4a (1.52 g, 7.90 ミリモル) 及びジアゾホスホネートED-5a (1.55 g, 8.04 ミリモル) をMeOH (80 mL)に入れ、K2CO3 (1.30 g, 9.44 ミリモル) と合わせ、室温で12時間撹拌する。アルキンC-2aへの完全な変換後に、アジド D-3a (2.01 g, 6.72 ミリモル) 、アスコルビン酸ナトリウム溶液 (8.5 mL, H2O 中8M) 及びCuSO4 溶液 (27 mL, H2O 中0.1M)を連続して添加し、その混合物を45℃で15時間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣をEDTA水溶液 (75 mL) に吸収させ、４時間撹拌し、水相をEA (毎回100 mL) で３回抽出する。両方の相中に残っている固体を濾過し、その後に有機相からの生成物と合わせる。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。得られる生成物D-4a (HPLC-MS: tRet = 2.31分; MS (M+H)+ = 481/483)を更に精製しないで更に使用する。
この方法と同様にして、更なるブロミドD-4 を相当する成分ED-4a 、ED-5a から合成し、またアジド D-3を合成する (表5)。
表5:調製されたブロミドD-4 
【０１１３】
【表４】
0005871896.tif 000073
【０１１４】
h)実施例化合物I-3 の合成方法（合成方法2）
【化６３】
0005871896.tif 000074
【０１１５】
ブロミド D-4a (92.3 mg, 0.192 ミリモル) 、NaOtBu (110 mg, 1.11 ミリモル) 、ビフェニル-2-イル-ジ-tert.-ブチル-ホスファン (37.9 mg, 385 μモル) 及びPd2(dba)3 を保護ガスの下で1,4-ジオキサン (1.2 mL) に入れ、N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン (120 μL, 926 μモル) を添加し、その混合物を45℃で15時間撹拌する。次いでそれを少量のDMF で希釈し、分取RP-HPLC により精製する。I-3 (HPLC-MS: tRet = 2.12分; MS (M+H)+ = 503) の生成物を含む画分を凍結乾燥する。
実施例化合物I-1 (合成方法 1A) もしくはI-2 (合成方法 1B) を合成するために上記された方法a)〜e)と同様にして、又は実施例化合物I-3 (合成方法 2)を合成するための方法 f)〜h)と同様にして、更なる実施例I-4 〜I-93を相当する前駆体から合成する（表６を参照のこと）。加えて、更なる型Ｉ実施例化合物を記載された方法により調製し得る。
表６: 実施例化合物I-1 〜I-93
【０１１６】
【表５】
0005871896.tif 000075
【０１１７】
0005871896.tif 000076
【０１１８】
0005871896.tif 000077
【０１１９】
0005871896.tif 000078
【０１２０】
0005871896.tif 000079
【０１２１】
0005871896.tif 000080
【０１２２】
0005871896.tif 000081
【０１２３】
0005871896.tif 000082
【０１２４】
0005871896.tif 000083
【０１２５】
0005871896.tif 000084
【０１２６】
0005871896.tif 000085
【０１２７】
0005871896.tif 000086
【０１２８】
0005871896.tif 000087
【０１２９】
0005871896.tif 000088
【０１３０】
0005871896.tif 000089
【０１３１】
0005871896.tif 000090
【０１３２】
D.本発明の型II化合物の調製 (合成方法1A及び1B)
反応スキーム 6
【化６４】
0005871896.tif 000091
【０１３３】
本発明の型IIの化合物を反応スキーム 6により示されたように合成方法1AによりアニリンE-3 から出発して好適なカルボン酸R2COOH (ED-7) とのアミドカップリング反応により合成し得る。アニリンE-3 をアジド E-2 によるアルキンC-1 の銅触媒環化付加により調製し、そのアジドを順にモノ保護ビスアニリン E-1からジアゾ化及びアジ化ナトリウムとの反応により合成する。化合物E-1 をニトロアニリンED-6から出発してアミノ官能基における保護基の導入及びニトロ基のその後の還元により調製する。
その反応順序の反転において、型IIの化合物をまた合成方法1Bによりアジド E-5から出発してアルキン C-1による銅触媒環化付加で調製し得る。アジド E-5をニトロ化合物E-4 からニトロ基の還元、ジアゾ化及びアジ化ナトリウムによるその後のアジド生成により合成し得る。そのニトロ化合物E-4 を順にニトロアニリンED-6から好適なカルボン酸R2COOH (ED-7)とのアミドカップリング反応により直接調製し得る。
合成方法1Aの改良において、好適な更に官能化されたカルボン酸R2COOH (ED-7) を使用する場合、型II化合物をアミドカップリング後にこれらの官能基にて更に誘導体化し得る。換言すれば、アニリン E-3から出発して、アミド結合に加えて、更なる反応工程を行なうべきであり、必要により特別なカルボン酸ED-7を調製してもよい（別の最終反応工程、合成方法 1A*）。
合成方法1Bの改良において、型II化合物をまた臭素化合物E-6 （これは上記のようにアジド E-5からアルキン C-2a による環化付加により得られてもよい）からBUCHWALD-HARTWIG によるパラジウム触媒クロスカップリングにより調製し得る。換言すれば、合成方法1Bにおいてアジド E-5から出発して、その合成経路が分岐し、目標化合物をまた別の合成方法 1B* により得てもよい。
a)アニリン E-3a の合成方法(合成方法 1A)
工程 1: モノ保護ビス-アニリンE-1aの調製
【０１３４】
【化６５】
0005871896.tif 000092
【０１３５】
DIPEA (73 mL, 402 ミリモル) をTHF (300 mL) 中のニトロアニリン ED-6a (51.0 g, 335 ミリモル) に添加し、次いでベンジルクロロホルメートを氷で冷却しながら徐々に添加し (52 mL, 368 ミリモル) 、その反応混合物を室温で撹拌しながら一夜放置する。H2O を添加し、ロータリーエバポレーターを使用して有機溶媒を除く。沈澱した固体を濾過し、Z-保護中間体 (HPLC-MS: tRet = 2.25分; MS (M-H)- = 285)をMeOH/H2O (1200 mL/50 mL) から再結晶する。
そのZ-保護中間体 Z-ED-6a (5.00 g, 17.5 ミリモル) をMeOH (30 mL) に入れ、ラネーニッケル (500 mg) と合わせ、８バールの水素圧力下で室温で18時間撹拌する。その反応混合物をSiO2により濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させる。粗生成物をn-ペンタンとともに撹拌し、こうして得られた固体E-1a (HPLC-MS: tRet = 1.86分; MS (M+H)+ = 257)を濾過し、更に精製しないで更に使用する。
工程 2:アジド E-2aの調製
【０１３６】
【化６６】
0005871896.tif 000093
【０１３７】
亜硝酸ナトリウム水溶液 (1.57 g, H2O 100 mL中22.8ミリモル) を氷で冷却しながらジオキサン (50 mL) 及び塩酸 (2N, 80 mL)中のモノ保護ビス-アニリン E-1a (3.90 g, 15.2 ミリモル) に徐々に滴下して添加し、この温度で１時間撹拌しながら放置する。次いでアジ化ナトリウム水溶液 (2.18 g, H2O 50 mL中33.5ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を室温で解凍し、30時間撹拌する。E-2a (HPLC-MS: tRet = 2.35 分; MS (M-H)- = 281)からなる得られる固体を更に精製しないで更に使用する。
工程 3: Z-保護アニリンZ-E-3aの調製
【０１３８】
【化６７】
0005871896.tif 000094
【０１３９】
シリル保護基を開裂するために、B-1l (2.78 g, 10.7 ミリモル) 及びK2CO3 (3.42 g, 24.8 ミリモル) をMeOH (50 mL) に入れ、室温で２時間撹拌する。この混合物に、アジド E-2a (3.01 g, 10.7 ミリモル) 、アスコルビン酸Na (1.07 g, 5.38 ミリモル) 及びCuSO4 水溶液 (0.8 M, 1.3 mL)を添加し、その混合物を室温で３日間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣をEA及び半飽和NaHCO3溶液に吸収させ、EAで３回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。こうして得られたZ-保護アニリン Z-E-3a を更に精製しないで更に使用する。
工程 4: 遊離アニリンE-3aの調製
【０１４０】
【化６８】
0005871896.tif 000095
【０１４１】
Z-保護アニリン Z-E-3a (3.02 g, 6.40 ミリモル) をTHF (30 mL) 及びH2O (1 mL)に入れ、Pd/C (10 %, 1.24 g, 1.29 ミリモル) と合わせ、５バールの水素圧力で60℃で30時間撹拌する。その反応混合物を冷却後に濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させる。残渣をDCM 及び少量のMeOHに吸収させ、NP-クロマトグラフィー (DCM/MeOH = 100:1 〜80:20)により精製する。E-3a (HPLC-MS: tRet = 1.31 分; MS (M+H)+ = 337) の生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。
この方法と同様にして、更なるアニリン E-3を相当するニトロアニリン ED-6 及びシリル-保護アセチレン B-1から調製する（表７を参照のこと）。
表7: 調製されたアニリン E-3 
【０１４２】
【表６】
0005871896.tif 000096
【０１４３】
b)実施例化合物II-1の合成方法 (合成方法 1A)
【化６９】
0005871896.tif 000097
【０１４４】
ピコリン酸ED-7a (60.0 mg, 0.31 ミリモル) をDMF (0.5 mL)に入れ、HATU (119 mg, 0.31 ミリモル) 及びDIPEA (120 μL, 0.72 ミリモル) と混合し、室温で10分間撹拌する。次いでアニリン E-3a (106 mg, 0.31 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で３日間撹拌する。その反応混合物を分取RP-クロマトグラフィーにより直接精製する。II-1 (HPLC-MS: tRet = 2.12 分; MS (M+H)+ = 510) の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
c)実施例化合物II-2の合成方法 (合成方法 1A*)
工程 1: カルボン酸ED-7b の合成
【０１４５】
【化７０】
0005871896.tif 000098
【０１４６】
AlCl3 (25.4 g, 190 ミリモル) を氷で冷却しながらCS2 (200 mL) 中のメチルフラン-2-カルボキシレート (20.0 g, 159 ミリモル) 及びtert.-ブチルブロミド (21.4 mL, 190 ミリモル) に回分添加し、その混合物を室温で６時間撹拌する。その反応混合物を氷水に注ぎ、濃塩酸(25 mL) と混合し、10分間撹拌する。次いで水相をEA200 mLで２回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。こうして得られたメチル 5-tert.-ブチル-フラン-2-カルボキシレートを更に精製工程にかけないで更に使用する。
【０１４７】
エーテル性HCl 溶液(4 N, 200 mL) を室温でCCl4 (200 mL)中の得られるメチル 5-tert.-ブチル-フラン-2-カルボキシレート (10.0 g, 55.0 ミリモル) 、パラ-ホルムアルデヒド(9.88 g, 329 ミリモル) 及びZnCl2 (15.0 g, 110 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で４日間撹拌する。その反応混合物を氷水に注ぎ、EA 200 mL で２回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。粗生成物を少量のEAに吸収させ、NPクロマトグラフィー (PE/EA = 98:2) により精製する。その3-クロロメチル誘導体Z-1a (メチル 5-tert-ブチル-4-クロロメチル-フラン-2-カルボキシレート) の生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。
LiOH水溶液 (1 M, 35 mL)をTHF (30 mL) 中のそのメチルエステルZ-1a (3.02 g, 13.1 ミリモル) に添加し、その反応混合物を室温で30時間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその混合物を蒸発させ、水性残渣をDCM (夫々の場合に50 mL) で２回抽出する。合わせた有機相を水酸化ナトリウム溶液(1M, 50 mL)で１回再抽出する。合わせた水相を塩酸(6N)で酸性にし、DCM で４回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。こうして得られたカルボン酸ED-7b (HPLC-MS: tRet = 0.00 分; MS (M-H)- = 197)を更に精製しないで更に使用する。
工程 2: 実施例化合物II-2の合成
【０１４８】
【化７１】
0005871896.tif 000099
【０１４９】
カルボン酸ED-7b (570 mg, 2.88 ミリモル) をSOCl2 (2.2 mL, 28.9 ミリモル) と合わせ、75℃で1.5 時間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣を少量のトルエンに吸収させ、再度蒸発させる（全部で３回）。残渣をDCM (25 mL) に吸収させ、アニリン E-3a (800 mg, 2.38 ミリモル) 及びDIPEA (1.5 mL) と合わせ、室温で４時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用してその混合物を蒸発させ、残渣を少量のDMF に吸収させ、水及びHCOOH と混合し、固体を濾過し、水洗し、真空乾燥機中で50℃で乾燥させる。
こうして得られたクロロメチル誘導体 (100 mg, 0.09 ミリモル) の一部をDMF に吸収させ、イソ-プロピルアミン (33.1 mg, 0.56 ミリモル) と合わせ、室温で１時間撹拌する。その反応混合物を少量の水と合わせ、分取RPクロマトグラフィーにより精製する。II-2 (HPLC-MS: tRet = 1.97 分; MS (M+H)+ = 558)の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
記載された反応を、アミン (この場合には、イソプロピルアミン) を添加しないことにより、またその反応をアルコールRiiiOH、例えば、エタノール中で、又はアルコールRiiiOHの添加により行なって相当するフリルメチルエーテルを得ることにより変更してもよい。
【０１５０】
【化７２】
0005871896.tif 000100
【０１５１】
d)アジド E-5a の合成方法(合成方法 1B)
【化７３】
0005871896.tif 000101
【０１５２】
HATU (4.90 g, 12.9 ミリモル) 及びDIPEA (8.2 mL) をTHF (40 mL) 中のフランカルボン酸ED-7c (2.00 g, 12.0 ミリモル) に添加し、その混合物を室温で30分間撹拌する。次いでニトロアニリン ED-6a (2.00 g, 13.0 ミリモル) を添加し、その混合物を40℃で20時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣をDCM に吸収させ、希塩酸で２回抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を少量のDCM 及びMeOHに吸収させ、NPクロマトグラフィー (DCM/MeOH = 100:0〜80:20)により精製する。E-4aの生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。
NH4Cl 水溶液(H2O 10 mL 中816 mg)をEtOH (10 mL)中の得られたそのニトロ化合物E-4a (3.33 g, 11.0 ミリモル) に添加し、75℃に加熱し、この温度で鉄ファイリング (2.42 g, 44.0 ミリモル) を回分添加し、その反応混合物を30分間撹拌する。冷却後、それをセライトにより濾過し、EtOHで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させる。残渣を水と混合し、EAで３回抽出する。合わせた有機相をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、高真空で乾燥させる。粗生成物を少量のDCM 及びMeOHに吸収させ、NPクロマトグラフィー (DCM/MeOH = 100:0 〜80:20)により精製する。
こうして得られたそのアニリン (2.88 g, 10.6 ミリモル) をジオキサン (100 mL)に入れ、トリメチルシリルアジド (2.44 g, 21.1 ミリモル) 及び亜硝酸tert.-ブチル (5.45 g, 52.9 ミリモル) と合わせ、室温で２時間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣を少量のDCM 及びMeOHに吸収させ、NP-クロマトグラフィー (DCM/MeOH = 100:0〜80:20)により精製する。E-5aの生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。
この方法と同様にして、更なるアジド E-5をニトロアニリンED-6及び相当するカルボン酸ED-7から調製する（表８を参照のこと）。
表8:調製されたアジドE-5 
【０１５３】
【表７】
0005871896.tif 000102
【０１５４】
e)実施例化合物II-3の合成方法 (合成方法 1B)
【化７４】
0005871896.tif 000103
【０１５５】
シリル保護基を開裂するために、B-1d (140 mg, 0.44 ミリモル) 及びKF (40.0 mg, 0.69 ミリモル) をMeOH (50 mL) に入れ、室温で２時間撹拌する。アジド E-5a (100 mg, 0.34 ミリモル) 、アスコルビン酸Na水溶液 (1 M, 0.2 mL) 及びCuSO4 水溶液 (0.1 M, 0.8 mL)をこの混合物に添加し、それを45℃で20時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させ、残渣を少量のDMF に吸収させ、分取RP-HPLCにより精製する。II-3 (HPLC-MS: tRet = 2.14分; MS (M+H)+ = 542) の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
実施例化合物II-1 (合成方法 1A) 及びII-2 (合成方法 1A → 1A*, 変更) を合成するために上記された方法a)〜c)と同様にして、又は実施例化合物II-3 (合成方法 1B) を合成するための方法d)及びe)と同様にして、更なる実施例II-4〜II-45 を相当する前駆体から合成する（表９を参照のこと）。加えて、更なる型II実施例化合物を記載された方法により調製し得る。
表9:実施例化合物II-1〜II-45
【０１５６】
【表８】
0005871896.tif 000104
【０１５７】
0005871896.tif 000105
【０１５８】
0005871896.tif 000106
【０１５９】
0005871896.tif 000107
【０１６０】
0005871896.tif 000108
【０１６１】
0005871896.tif 000109
【０１６２】
0005871896.tif 000110
【０１６３】
0005871896.tif 000111
【０１６４】
特別なカルボン酸ED-7の調製
反応スキーム 7: 特別なピラゾールカルボン酸ED-7の調製 (合成方法 A)
【化７５】
0005871896.tif 000112
【０１６５】
特別なピラゾール-5-カルボン酸ED-7を反応スキーム７に記載されたように1,3-ジケトンZ-2 からアルキルヒドラジンによる環化続いて塩基性エステル開裂により調製し得る。その1,3-ジケトンZ-2 をメチルケトンED-8からシュウ酸ジエチルとの縮合により合成し得る。使用されるケトンED-8及びヒドラジンRINHNH2 に応じて、必要により４種までの位置異性体を記載された反応順序で生成してもよく、これらから所望のカルボン酸ED-7をクロマトグラフィーにより単離する。
反応スキーム 8: 特別なピラゾールカルボン酸ED-7* の更なる可能な調製方法(合成方法 B)
【０１６６】
【化７６】
0005871896.tif 000113
【０１６７】
3-メチル-ピラゾールカルボン酸ED-7をまた反応スキーム 8に示されたようにアルキルハライドによるアルキル化及びその後のピラゾールED-9からのエステル開裂により調製し得る。使用されるアルキルハライドはクロリド、ブロミド及びヨージドであることが好ましい。ED-9についての相当する互変異性体が必要により或る程度存在してもよいので、所望のカルボン酸ED-7を位置異性体の混合物からクロマトグラフィーにより単離し得る。
a)ピラゾールカルボン酸ED-7e の合成方法(合成方法 A)
【化７７】
0005871896.tif 000114
【０１６８】
メチルプロピルケトンED-8a (1.5 mL, 14.1 ミリモル) をEtOH (70 mL)に入れ、シュウ酸ジエチル (2.3 mL, 17.0 ミリモル) 及びカリウム-tert.-ブトキシド (1.73 g, 15.4 ミリモル) と合わせ、75℃で30分間撹拌する。次いでその反応混合物を室温に冷却し、tert.-ブチルヒドラジン塩酸塩 (3.49 g, 18.0 ミリモル) を添加し、その混合物を75℃で1.5 時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣をTHF (15 mL) に吸収させ、LiOH水溶液 (1M, 21.0 mL)と合わせ、室温で20時間撹拌する。その反応混合物をH2O で希釈し、水相をDCM で２回抽出する。有機相を捨てる。水相を塩酸でpH 1 にし、DCM で５回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を少量のDCM に吸収させ、クロマトグラフィー (DCM/MeOH = 100:0 〜80:20)により精製する。ED-7e の生成物を含む画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。
b)ピラゾールカルボン酸ED-7f の合成方法(合成方法 B)
【０１６９】
【化７８】
0005871896.tif 000115
【０１７０】
DMF (7 mL) 中のED-9a (2.00 g, 14.3 ミリモル) を氷で冷却しながら無水DMF (8 mL) 中のNaH (694 mg, 60 %, 17.4 ミリモル) の懸濁液に滴下して添加し、その混合物を１時間にわたって室温へと徐々に解凍する。次いでイソプロピルブロミド (2.7 mL, 28.8 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で20時間撹拌する。その反応混合物を少量の水と混合し、次いでケン化のためにLiOH水溶液 (H2O 3 mL中414 mg) を添加し、その混合物を40℃で２時間撹拌する。その反応混合物を塩酸で中和し、ロータリーエバポレーターを使用して或る程度まで蒸発させ、残渣を分取RP-MPLC により精製する。ED-7f (HPLC-MS: tRet. = 0.00分; MS (M-H)- = 167)の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
これらの方法a)及びb)と同様にして、更なるピラゾールカルボン酸ED-7を相当する遊離体ED-8又はED-9から合成し得る。
表10: 型Ｉ化合物を調製するための更なるカルボン酸ED-7
【０１７１】
【表９】
0005871896.tif 000116
【０１７２】
反応スキーム1 〜6 並びに型Ｉ及びIIの実施例化合物に関する更なる言及
その他の同様の化合物が詳しく記載された反応を使用して同様に調製し得る目的で指示が以上の反応方法にある場合、これはまた当業者が直ぐに認識する反応温度、反応の長さ、精製の性質（装置、勾配）、使用すべき当量、使用される保護基等の変化についての必要があり得るという可能性を含み、それ故、当業者が記載された反応を直ぐに適合するであろう。
アミドカップリング反応について、カルボン酸を活性化する方法が使用され、これらが文献から知られている。こうして、例えば、酸がSOCl2 、塩化オキサリル/DMF又はGHOSEZ 試薬 (1-クロロ-N,N.2-トリメチルプロペニルアミン) で酸塩化物に変換されてもよく、これらが補助塩基、例えば、TEA 、DIPEA 、ピリジン又はその他の普通の有機塩基を添加して相当するアミンと反応させられてアミドを得る。また、カルボン酸が特別なカップリング試薬、例えば、HATU、TBTU、DCC 、EDC 、PyBOP 、CDI 、PPCA及び文献から知られているその他の試薬で活性化され、上記のようにアミン及び補助塩基と反応させられてアミドを得てもよい。
本発明の型Ｉ及び型IIの化合物中の基-NR0R1は必要によりスキームに示されていないその他の反応工程で変性されてその他の基-NR0R1を生成してもよく、こうして本発明の更なる化合物Ｉ及びIIを得てもよい。これらの反応工程は置換、アルキル化、アシル化又は付加の反応であってもよい。
【０１７３】
ピリジルアルキン C-1は、文献から知られている方法を使用して、相当するピリジルハライドからトリメチルシリルアセチレンとのパラジウム触媒SONOGASHIRAクロスカップリング反応によりヨウ化銅 (I)の存在下で調製されてもよい。こうして得られたトリメチルシリル保護アルキンがin situ でK2CO3 又はKFによるトリメチルシリル基の開裂により反応されて末端アルキンを生成する。また、アルキン C-1はまた相当するピリジルカルボアルデヒドからBESTMANN-OHIRAの反応により調製されてもよい。これに必要とされるピリジルカルボアルデヒドは文献から知られている方法、例えば、相当するヘテロ芳香族基のVILSMAIER-HAACK ホルミル化により合成されてもよい。
加えて、その他の遊離体成分の合成に関する下記の刊行物が参考にされる：
WO 2004/050642 、WO 2005/056535 、WO 2005/090333、WO 2005/115991、US 2006/100204 、WO 2008/003770、WO 2009/003999、WO 2009/003998、WO 2008/089034、WO 2007/056016、WO 2007/075896、WO 2008/021388、WO 2005/023761。
下記の実施例は本発明をこれらの実施例に限定しないで本発明の化合物の生物学的活性を記載する。
一般式 (1)の化合物は治療分野におけるそれらの多くの可能な適用を特徴とする。特定のシグナル酵素の抑制、特に培養されたヒト腫瘍細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、例えば、内皮細胞の増殖に関する抑制効果が、関係するこれらの適用が特に挙げられるべきである。
【０１７４】
キナーゼ試験B-Raf(V600E)
一連の希釈において、試験物質溶液10μＬ／ウェルをマルチウェルプレートに入れる。一連の希釈を一般に２μＭから0.119ｎＭ又は0.017nＭまでの濃度の範囲をカバーするように選ぶ。必要により２μＭの初期濃度を50μＭ、10μＭもしくは0.4μＭ又は0.2857μＭに変え、従って更なる希釈を行なう。DMSOの最終濃度は５％である。  B-Raf(V600E)キナーゼ溶液10μＬ／ウェル（20mM TrisHCl pH7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM オルトバナジン酸ナトリウム、10％のグリセロール、1mg/mLのウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール中に2.5ngのB-Raf(V600E)キナーゼを含む）をピペットで入れ、その混合物を室温で振とうしながら１時間インキュベートする。そのキナーゼ反応を20μＬ／ウェルのATP溶液[最終濃度：250μM ATP、30mM TrisHCl pH7.5、0.02％のBrij、0.2 mMオルトバナジン酸ナトリウム、10mM酢酸マグネシウム、0.1mM EGTA、ホスファターゼカクテル（シグマ、#P2850、製造業者により推奨された希釈）]及び10μＬ／ウェルのMEK1溶液[50ngのビオチニル化MEK1（標準操作に従って、例えば、EZ-リンク・スルホ-NHS-LC-ビオチン試薬、ピアス、#21335を用いて精製MEK1から調製された）を含む]の添加により開始し、室温で一定の振とうにより60分間行なう。その反応を100mM EDTA溶液12μＬ／ウェルの添加により停止し、インキュベーションを更に５分間続ける。その反応溶液55μＬ／ウェルをストレプトアビジン被覆プレート（例えば、ストレプタウェル・ハイボンド、ロシュ#11989685001）に移し、ビオチニル化MEK1をプレートに結合するために、室温で１時間にわたって穏やかに振とうする。液体の除去後に、プレートを1xPBS200μＬ／ウェルで５回洗浄し、一次抗体＋ユーロピウム標識二次抗体[アンチ・ホスホ-MEK（Ser217/221）、セル・シグナリング#9121及びEu-N1標識ヤギ抗ウサギ抗体、パーキン・エルマー#AD01015]の溶液100μＬ／ウェルを添加し、一次抗体を1:2000に希釈し、二次抗体をデルフィア・アッセイ・バッファー（パーキン・エルマー、#1244-111）中で0.4-0.5μg/mLに希釈する。室温で１時間振とうした後、その溶液を注ぎ出し、デルフィア洗浄バッファー（パーキン・エルマー、#4010-0010/#1244-114）200μL/ウェルで５回洗浄する。エンハンスメント溶液（パーキン・エルマー、#4001-0010/#1244-105）200μＬ／ウェルの添加後に、その混合物を室温で10分間振とうし、次いでプログラム“デルフィア時間分解蛍光（ユーロピウム）”を使用するワラック・ビクター中で測定する。ソフトウェア・プログラム（GraphPadPrizm）を使用して、IC50値をこれらの用量-活性曲線から得る。
上記アッセイを使用して測定された実施例化合物のIC50値を表10に示す。
表10
【０１７５】
【表１０】
0005871896.tif 000117
0005871896.tif 000118
0005871896.tif 000119
【０１７６】
【表１１】
0005871896.tif 000120
0005871896.tif 000121
【０１７７】
培養されたヒトメラノーマ細胞(SK-MEL28、突然変異したB-RAFV600E)の増殖の抑制の測定
培養されたヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、メラノーマ細胞系SK-MEL28[アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)からの]の細胞を10％のウシ胎児血清、２％の重炭酸ナトリウム、1mM ピルビン酸ナトリウム、１％の非必須アミノ酸（例えば、カムブレックスからの#BE13-114E）及び2mM グルタミンを補給された、MEM培地中で培養する。SK-MEL28細胞を補給されたMEM培地（上を参照のこと）中でウェル当り2500細胞の密度で96ウェル平底皿に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートする（37℃で５％のCO2で）。活性物質を50μＭから3.2nMまでの濃度の範囲をカバーするように種々の濃度で細胞に添加する。必要により50μＭの初期濃度を10μＭ又は２μＭに変え、したがって更なる希釈を行なう（0.6ｎＭ又は0.12ｎＭまで）。更に72時間のインキュベーション期間後に、アラマーブルー試薬（セロテク社、#BUF012B）20μＬを夫々のウェルに添加し、細胞を更に3-6時間インキュベートする。アラマーブルー試薬の色の変化を蛍光スペクトロフォトメーター（例えば、ジェミニ、モレキュラー・デバイシズ）中で測定する。ソフトウェア・プログラム（GraphPadPrizm）を使用して、EC50値を計算する。
全ての実施例化合物I-1 〜I-93及びII-1〜II-45 がこの細胞SK-MEL-28 アッセイで良好〜非常に良好な活性、即ち、１μＭ未満、一般に300ｎＭ未満のEC50値を示す。
【０１７８】
培養されたヒトメラノーマ細胞（A375、突然変異したB-RAFV600E）の増殖の抑制の測定
培養されたヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、メラノーマ細胞系［アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)からの］の細胞を、10％ウシ胎児血清及び２％重炭酸ナトリウムを補給した、DMEM培地中で培養する。試験物質をSK-MEL28細胞について記載された操作（上記を参照のこと）に従ってA375細胞について試験するが、それらをウェル当り5000の細胞で接種する。
実施例化合物I-1 〜I-93及びII-1〜II-45 の殆どが細胞A375アッセイで良好〜非常に良好な活性、即ち、500ｎＭ未満、一般に200ｎＭ未満のEC50値を示す。
活性物質はそれらがB-RAF突然変異を有しない細胞系について有意な一層低い耐増殖活性を有することを特徴とする。こうして、例えば、実施例化合物I-1 〜I-93及びII-1〜II-45 はB-Raf V600E突然変異のないメラノーマ細胞（例えば、A375）についてのEC50値（これは一般にB-RAF突然変異メラノーマ細胞のそれよりも少なくとも10倍高い）を有する。
ホスホ-ERK減少のEC50値及びB-RAF突然変異細胞系における耐増殖活性のEC50値は活性物質の細胞選択性と良い相関関係がある。
【０１７９】
培養されたヒトメラノーマ細胞（SK-MEL-28、突然変異したB-RAFV600E）におけるホスホ-ERKシグナルの減少の測定
培養されたヒト腫瘍細胞のホスホ-ERKシグナルの減少を測定するために、メラノーマ細胞系SK-MEL28［アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)からの］の細胞を、10％のウシ胎児血清、２％の重炭酸ナトリウム、1mM ピルビン酸ナトリウム、１％の非必須アミノ酸（例えば、カムブレックスから得られる、#BE13-114E）及び2mM グルタミンを補給された、MEM培地中で培養する。SK-MEL-28細胞をウェル当り7500の細胞の密度で96ウェル平底皿中で補給MEM 培地（上記を参照のこと）に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートする（37℃で５％のCO2で）。活性物質を10μＭから2.4nMまでの濃度の範囲をカバーするように異なる濃度で細胞に添加する。必要により10μＭの初期濃度を50μＭ又は2.5μＭに変え、従って更なる希釈を行なう（12.2ｎＭ又は0.6ｎＭまで）。更に２時間のインキュベーション期間後に、細胞を４％のホルムアルデヒド溶液で固定し、PBS 中0.1％のトリトンX-100で透過性にする。非特異性抗体結合をTBS-T に溶解された５％脱脂粉乳とともにインキュベートすることにより減少する。リン酸化ERK をマウスモノクローナル抗ジリン酸化ERK1/2抗体（シグマからの#M8159）で検出する。PBS 中0.1％のトゥイーン20を使用する洗浄工程後に、結合された一次抗体を二次抗体（DAKOからのペルオキシダーゼ結合ポリクローナルウサギ抗マウスIgG、#PO161）により検出する。更なる洗浄工程後に、基質（Bender MedSystems製TMBペルオキシダーゼ基質溶液#BMS406）を添加する。その着色反応を数分後に1Mリン酸で停止する。染色をモレキュラー・デバイシズ製スペクトラマックス・プラスリーダーで450 nmで測定する。ソフトウェア・プログラム（GraphPadPrizm）を使用してEC50値を計算する。
上記アッセイを使用して測定された実施例化合物のホスホ-ERK減少のEC50値は一般に１μＭ未満、たいていは150ｎＭ未満である。
【０１８０】
本発明の物質はB-RAFキナーゼインヒビターである。DNA染色続いてFACS又はセロミックス・アレイ・スキャン分析により実証し得るように、本発明の化合物により得られる増殖の抑制はとりわけDNA合成期に入ることを防止することによりもたらされる。処理された細胞は細胞サイクルのG1期で静止する。
それ故、本発明の化合物はまたその他の腫瘍細胞について試験される。例えば、これらの化合物は結腸癌腫細胞系、例えば、Colo205に対し有効であり、この指示及びその他の指示に使用し得る。これは種々の型の腫瘍の治療についての本発明の化合物の有用性を実証する。
それらの生物学的性質に基づいて、本発明の一般式 (1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及び全ての上記形態の塩は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療により生じるDNA損傷から保護するのに適している。
【０１８１】
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸の癌腫、結腸癌、直腸結腸癌、肛門癌、大腸の癌、小腸及び十二指腸の癌腫；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び���腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌だけでなく、退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０１８２】
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式 (1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）のインヒビター（インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
その他の可能な組み合わせパートナーは2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4 、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロン B、A 105972、A 204197、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037 、AP-5280 、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、オーリスタチンPE、AVLB、AZ10992 、ABX-EGF 、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330 、AS-703026 、アザシチジン、アザエポチロンB 、アゾナフィド、BAY-43-9006 、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、ビリコダールジシトレート、BCX-1777、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992、BIBF 1120 、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA 、ブレオマイシンB 、ブリオスタチン-1、ボルテオミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、CA-4プロドラッグ、CA-4、カプセル、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779 、CEP-701 、CEP-751 、CBT-1 セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655 、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394 、
【０１８４】
CKD-602 、クロファラビン、コルチシン、コンブレタスタチンA4、CHS-828 、CLL-テラ、CMT-3 クリプトフィシン52、CTP-37、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851 、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB 、デキサメタゾン、デキストラゾキサネト、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、E7010 、E-6201、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EKB-569 、EKB-509 、エルサミトルシン、エポチロンB 、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI 、ホルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、GCS-IOO 、G17DT イムノゲン、GMK 、GPX-100 、GSK-5126766 、GSK-1120212 、GW2016、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、IDN-5109、IMC-1C11、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a 、インターフェロンアルファ-2b 、インターロイキン-2、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2 、JSF-154 、J-107088、共役エストロゲン、カハリドF 、ケトコナゾール、KW-2170 、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651 、ルルトテカン、マフォスファミド、マリマスタト、メクロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニソロン、MEN-10755 、MDX-H210、MDX-447 、
【０１８５】
MGV 、ミドスタウリン、ミノドロン酸、ミトマイシン、ミボブリン、MK-2206 、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6 、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチン、PCK-3145、ペグフィルグラスチン、PBI-1402、PEG-パクリタキセル、PEP-005 、P-04、PKC412、P54 、PI-88 、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、PG-TXL、PG2 、PLX-4032/RO-5185426 、PT-100、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオール O、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニソロン、キナメド、キヌプリスチン、RAF-265 、ラモセトロン、ランピマーゼ、RDEA-119/BAY 869766、レベッカマイシン類似体、レビミド、RG-7167 、リゾキシン、rhu-MAb 、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A 、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルビプロフェン、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075 、SU5416、SU6668、SDX-101 、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38 、SN-4071 、SR-27897、SR-31747、SRL-172 、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、ステント、T 900607、T 138067、TAS-103 、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタール、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフル、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオネート、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、セラルックス、セラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、トラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107 、トランスレチン酸、トランズツマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキセート、TLK-286TXD 258 、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、ベクチビクス、キセロダ、XELOX 、XL-281、XL-518/R-7420 、YM-511、YM-598、ZD-4190 、ZD-6474 、ZD-4054 、ZD-0473 、ZD-6126 、ZD-9331 、ZDI839、ゾレドロナート及びゾスキダールである。
【０１８６】
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１８７】
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０１８８】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤                  錠剤当り
式(1)の活性物質             100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシ澱粉            240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)    錠剤                        錠剤当り
式(1)の活性物質                   80mg
ラクトース                        55mg
トウモロコシ澱粉                 190mg
微結晶性セルロース                35mg
ポリビニルピロリドン              15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム           2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１８９】
C)    アンプル溶液
式(1)の活性物質         50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用の水               5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。