(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006000283.tif 000319
［式中、
Ｒ１は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり；
Ｘは、Ａで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ａは−Ｈおよび−ハロの群から選択される少なくとも１つの要素であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アルキル置換Ｃ１−６アルキル、またはアリール置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−ＣＯＯＲ２であり；
Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキルまたはアルキル置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲ６Ｒ７；−（ＣＨ２）１−３−Ｃ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ６Ｒ７；−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ１、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ３、および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択され；
Ｑ１は、−ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ２、−ハロ、または−ＳＯ２Ｒａであり；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ２、または式：
【化２】
0006000283.tif 000320
であり；
Ｒｂは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯＮＲ３Ｒ３であるか；あるいは、
Ｒ４はまた、式：
【化３】
0006000283.tif 000321
の群から選択されることができ；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ３、および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されるが；ただし、
Ｒ４またはＲ５のうちの１つのみが−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ３、および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２の群から選択されることができるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化４】
0006000283.tif 000322
から選択される環を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、−アリール−Ｑ２の群から選択され、ここでｎ＝１−６であり、
ここで、Ｑ２は、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ２、−ハロ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２であるか；あるいは、
Ｒ１０はまた、式：
【化５】
0006000283.tif 000323
の群から選択されることができ；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、および−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１の群から選択されるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化６】
0006000283.tif 000324
の群から選択される環を形成し；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ２、または−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２Ｒ２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｑ１の群から選択されるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９はまた、独立して、式：
【化７】
0006000283.tif 000325
の群から選択されることができるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化８】
0006000283.tif 000326
の群から選択される環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルキル置換アルキルの群から選択されるか；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化９】
0006000283.tif 000327
の群から選択される環を形成し；そして、
Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル置換アルキル、および−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５の群から選択され、ここで、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルキル置換アルキルの群から選択されるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は、隣接するＮと一緒になって、式：
【化１０】
0006000283.tif 000328
の群から選択される環を形成する］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘがフェニル環であってＹがパラ位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが置換されたフェニル環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
該フェニル環がＡで置換されており、ここでＡは−Ｈおよび−Ｆの群から選択される少なくとも１つの要素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−ＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがフェニル環であってＹがパラ位において−ＣＯＯＨである、式Ｉａ：
【化１１】
0006000283.tif 000329
で示される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、−Ｈおよび−Ｆの群から選択される少なくとも１つの要素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１２】
0006000283.tif 000330
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式：
【化１３】
0006000283.tif 000331
【化１４】
0006000283.tif 000332
【化１５】
0006000283.tif 000333
【化１６】
0006000283.tif 000334
【化１７】
0006000283.tif 000335
【化１８】
0006000283.tif 000336
【化１９】
0006000283.tif 000337
からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
抗ウイルス有効量の１つ以上の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬；
（ｂ）抗感染症薬；
（ｃ）免疫調節薬；および
（ｄ）別のＨＩＶエントリー阻害剤
からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のＡＩＤＳ治療薬をさらに含有する、ＨＩＶによる感染症を処置するために有用な、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＨＩＶを治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
式：
【化２０】
0006000283.tif 000338
［式中、Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキルまたはアルキル置換Ｃ１−６アルキルである］
の群から選択される、中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本非仮出願は、2011年1月31日に出願された米国仮出願第61/437,870号の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、HIVに対して有用な新規化合物、より具体的には、HIV成熟（maturation）阻害剤として有用なベツリン酸（betulinic acid）由来の化合物および他の構造上関連した化合物、そして、それを含む医薬組成物、ならびに、それらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス-１）感染は、2007年末には世界中で推定４５００万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤もしくは認可された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル（登録商標）)、ジダノシン(またはヴァイデックス（登録商標）)、スタブジン(またはゼリット（登録商標）)、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル（登録商標）)、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド（登録商標）)、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン（登録商標）)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード（登録商標）)、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ（登録商標）)、コンビビル（登録商標）(3TCとAZTを含有する)、トリジビル（登録商標）(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む)、エプジコム（登録商標）(アバカビルおよびラミブジンを含む)、ツルバダ（登録商標）(ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含む);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン（登録商標）)、デラビルジン(またはレスクリプター（登録商標）)およびエファビレンツ(またはサスティバ（登録商標）)、アトリプラ（登録商標）(ツルバダ（登録商標）+サスティバ（登録商標）)、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤あるいは認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ（登録商標）)およびチプラナビル(アプティバス（登録商標）)、ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(アイセントレス（登録商標）)、ならびにエントリー阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(フゼオン（登録商標）)およびマラビロク(シーエルセントリ（登録商標）)が挙げられる。
【０００４】
これらの薬物の各々は、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際に、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として最近記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の30〜50％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびある特定の細胞型の中での薬物特異的制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療オプションを提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリー補助受容体アンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。
【０００５】
HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV結合阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。とりわけ、特許文献１および特許文献２が、HIV結合阻害剤の例である。
【０００６】
別の新しい類のHIV治療用化合物は、HIV成熟阻害剤と呼ばれている。成熟は、HIV複製もしくはHIVライフサイクルにおける10以上の段階の最後であり、その中で、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ-仲介切断イベント（最終的にカプシド(CA)タンパク質が放出される）の結果としてHIVは感染性となる。成熟阻害剤は適切に、HIVカプシドの、会合および成熟か、保護外膜の形成か、またはヒト細胞からの出現を阻止する。その代わりに、非感染性ウイルスが産生され、続くHIV感染のサイクルを阻止する。
【０００７】
ベツリン酸のある特定の誘導体が、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を表すことが示されている。例えば、特許文献３は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体、ならびにそれらの抗HIV薬としての使用を開示している。‘221 文献に考察されているとおり、ある特定の置換アシル基（例えば、3',3'-ジメチルグルタリルおよび3',3'-ジメチルスクシニル基）を用いたベツリン酸(1)のエステル化により、活性が増強された誘導体が得られた(非特許文献１)。また、強力な抗HIV薬であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体が、特許文献４に記載されている。また、ベツリンの3位の炭素をコハク酸でエステル化することによっても、HIV-1活性を阻害することができる化合物が得られた(非特許文献２)。
【０００８】
HIV感染の処置にベツリン酸由来の化合物を用いることに関する他の文献としては、特許文献５および特許文献６、ならびに特許文献７、特許文献８、および特許文献９が挙げられる。
【０００９】
開発中である1つのHIV成熟阻害剤（compound）が、ベビリマットもしくはPA-457（化学式 C36H56O6、およびIUPAC名 3β-(3-カルボキシ-3-メチル-ブタノイルオキシ)ルパ-20(29)-エン-28-酸）として同定されている。
【００１０】
Bristol-Myers Squibbによる出願、表題「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2011年6月2日に出願された特許文献１０）および「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2011年6月2日に出願された特許文献１１）もまた本明細書において言及される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第7,354,924号
【特許文献２】米国特許出願公開第2005/0209246号
【特許文献３】米国特許第7,365,221号
【特許文献４】米国特許第5,679,828号
【特許文献５】米国特許出願公開第2005/0239748号
【特許文献６】米国特許出願公開第2008/0207573号
【特許文献７】WO 2006/053255
【特許文献８】WO 2009/100532
【特許文献９】WO 2011/007230
【特許文献１０】米国特許出願第13/151,706号
【特許文献１１】米国特許出願第13/151,722号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)
【非特許文献２】Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. ”Vector” 9:485-491 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在、当分野で必要とされているものは、HIV成熟阻害剤として有用な新しい化合物、およびこれらの化合物を含む新しい医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、以下の式I、II、およびIIIの化合物（それらの医薬的に許容される塩を含む）、それらの医薬製剤、ならびにウイルス（例えばHIV）に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I〜IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤（とりわけHIVの阻害剤として）である。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
【００１５】
本発明の一実施態様は、
式Iの化合物:
【化１】
0006000283.tif 000002
式IIの化合物:
【化２】
0006000283.tif 000003
および、
式IIIの化合物:
【化３】
0006000283.tif 000004
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、または-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
R3は、-C1-6アルキルまたはアルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR6R7、-C1-6アルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7、-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-NR6R7;-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7;-C1-6アルキル-Q1、C3-6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択され;
Q1=-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、または-SO2Raであり;
Ra=C1-6アルキル、NR2R2、または式:
【化４】
0006000283.tif 000005
であり;
Rb=-H、-C1-6アルキル、-COR3、-SO2R3、または-SONR3R3であるか;あるいは、
R4はまた、式:
【化５】
0006000283.tif 000006
の群から選択されることができ;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
【化６】
0006000283.tif 000007
といった環（cycle）を形成し;
R10は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR6R7、-NR11R12、-OR13、-C1-6アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2の群から選択され、ここでn=1-6であり、
ここで、Q2=ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、SO2Ra、-CONHSO2R3、または-CONHSO2NR2R2であるか;あるいは、
R10はまた、式:
【化７】
0006000283.tif 000008
の群から選択されることができ;
R6およびR7は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、および-C1-6アルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R6およびR7は、隣接するNと一緒になって、式:
【化８】
0006000283.tif 000009
の群から選択される環を形成し;
Rc=C1-6アルキル、NR2R2、または-COOR3であり;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR2R2、-C1-6アルキル-CONR2R2、-C1-6アルキル-Q1、およびC3-6シクロアルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
【化９】
0006000283.tif 000010
の群から選択されることができるか;あるいは、
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
【化１０】
0006000283.tif 000011
の群から選択される環を形成し;
R11およびR12は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか;あるいは、
R11およびR12は、隣接するNと一緒になって、式:
【化１１】
0006000283.tif 000012
の群から選択される環を形成し;そして、
R13は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、および-C1-6アルキルNR14R15の群から選択され、ここで、
R14およびR15は、独立して、-H、-C1-6アルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか、あるいはR14およびR15は、隣接するNと一緒になって、式:
【化１２】
0006000283.tif 000013
の群から選択される環を形成する］
の群から選択される化合物、およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００１６】
さらなる実施態様において、ウイルス（とりわけ該ウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式I、II、IIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法を提供する。適宜、式I、II、および/またはIIIの化合物は:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式I、II、およびIIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染症薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、式I、II、およびIIIの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。
【００１９】
また、式I、II、およびIIIの化合物の製造において有用な中間体化合物も提供する。
【００２０】
本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
【００２２】
（定義）
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。
【００２３】
「H」は、水素（その同位体（例えばジュウテリウム）を含む）を言う。
【００２４】
本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C1-6アルキル」は(他に特別の定めのない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００２５】
「C1-C4フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C1-C4アルキルを言う。
【００２６】
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。
【００２７】
「アリール」もしくは「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NRxRy、から選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００２８】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、または-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００２９】
本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００３０】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1〜20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００３１】
「シクロアルキル」基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ-メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRy（RxおよびRyは上記の通りである）から個々に選択される1つ以上である。
【００３２】
「アルケニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３３】
「アルキニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３４】
「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。
【００３５】
「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。
【００３６】
「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００３７】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。
【００３８】
「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。
【００３９】
「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。
【００４０】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。
【００４１】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００４２】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。
【００４３】
「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。
【００４４】
「カルボニル」基とは、-C(=O)-R"基を言い、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。
【００４５】
「アルデヒド」基とは、R"が水素であるカルボニル基を言う。
【００４６】
「チオカルボニル」基とは、R"が本明細書に記載の通りである-C(=S)-R"基を言う。
【００４７】
「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
【００４８】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ3CC(=O)-基を言う。
【００４９】
「C-カルボキシ」基とは、R"が本明細書に記載の通りである-C(=O)O-R"基を言う。
【００５０】
「O-カルボキシ」基とは、R"が本明細書に記載の通りであるR"C(-O)O-基を言う。
【００５１】
「カルボン酸」基とは、R"が水素であるC-カルボキシ基を言う。
【００５２】
「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ3基を言う。
【００５３】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Zが上記の通りであるZ3CS(=O)2-基を言う。
【００５４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Zが上記の通りであり、RxがHまたは(C1-6)アルキルである、Z3CS(=O)2NRx-基を言う。
【００５５】
「スルフィニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)-R"基を言う。
【００５６】
「スルホニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)2R"基を言う。
【００５７】
「S-スルホンアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-S(=O)2NRXRYを言う。
【００５８】
「N-スルホンアミド」基とは、RxがHまたは(C1-6)アルキルであるR"S(=O)2NRX-基を言う。
【００５９】
「O-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=O)NRxRy基を言う。
【００６０】
「N-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=O)NRy基を言う。
【００６１】
「O-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=S)NRxRy基を言う。
【００６２】
「N-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=S)NRy-基を言う。
【００６３】
「アミノ」基とは、-NH2基を言う。
【００６４】
「C-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=O)NRxRy基を言う。
【００６５】
「C-チオアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=S)NRxRy基を言う。
【００６６】
「N-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxC(=O)NRy-基を言う。
【００６７】
「ウレイド」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxC(=O)NRyRy2基を言う。
【００６８】
「グアニジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-RxNC(=N)NRyRy2基を言う。
【００６９】
「アミジノ」基とは、RxおよびRyが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxRyNC(=N)-基を言う。
【００７０】
「シアノ」基とは、-CN基を言う。
【００７１】
「シリル」基とは、R"が(C1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R")3を言う。
【００７２】
「ホスホニル」基とは、Rxが(C1-6)アルキルであるP(=O)(ORx)2を言う。
【００７３】
「ヒドラジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxNRyRy2基を言う。
【００７４】
「4、5、もしくは6員環の環状N-ラクタム」基とは、
【化１３】
0006000283.tif 000014
を言う。
【００７５】
いずれの隣接する2個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。
【００７６】
ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは５-員環ヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないと理解される。
【００７７】
本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）、ならびに、低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)といった適切な有機塩基との塩か、置換低級アルキルアミン(例えば、ヒドロキシル-置換アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン)）との塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図している。
【００７８】
上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル（例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレート）などを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。
【００７９】
そのようなプロドラッグエステルの例としては、
【化１４】
0006000283.tif 000015
が挙げられる。
【００８０】
該用語「プロドラッグエーテル」には、リン酸アセタール（phosphate アセタール）およびO-グルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、
【化１５】
0006000283.tif 000016
が挙げられる。
【００８１】
上述の通り、本発明は、
式Iの化合物:
【化１６】
0006000283.tif 000017
式IIの化合物:
【化１７】
0006000283.tif 000018
および、
式IIIの化合物:
【化１８】
0006000283.tif 000019
［式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、および-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
R3は、-C1-6アルキルまたはアルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR6R7、-C1-6アルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-CONR8R9、-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7、-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-NR6R7;-(CH2)1-3-C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-NR6R7;-C1-6アルキル-Q1、C3-6シクロアルキル-Q1、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択され;
Q1=-ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、-SO2Raであり;
Ra=C1-6アルキル、NR2R2、または式:
【化１９】
0006000283.tif 000020
であり;
Rb=-H、-C1-6アルキル、-COR3、-SO2R3、または-SONR3R3であるか;あるいは、
R4は、式:
【化２０】
0006000283.tif 000021
の群から選択されることができ;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されるが;ただし、
R4またはR5のうちの1つのみが-COR10、-SO2R3および-SO2NR2R2の群から選択されることができるか;あるいは、
R4およびR5は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２１】
0006000283.tif 000022
といった環を形成し;
R10は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR6R7、-NR11R12、-OR13、-C1-6アルキル-Q2、-C3-6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2の群から選択され、ここで、n=1-6であり、
Q2=ヒドロキシ、-COOR2、-ハロ、SO2Ra、-CONHSO2R3、-CONHSO2NR2R2であるか;あるいは、
R10はまた、式:
【化２２】
0006000283.tif 000023
の群から選択されることができ;
R6およびR7は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、および-C1-6アルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R6およびR7は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２３】
0006000283.tif 000024
（Rc=C1-6アルキル、NR2R2、-COOR3である）
の群から選択される環を形成し;
R8およびR9は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6置換アルキル、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-置換ヘテロアリール、-C1-6アルキル-NR2R2、-C1-6アルキル-CONR2R2、-C1-6アルキル-Q1、およびC3-6シクロアルキル-Q1の群から選択されるか、あるいは、
R8およびR9はまた、独立して、式:
【化２４】
0006000283.tif 000025
の群から選択されることができるか;あるいは、
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２５】
0006000283.tif 000026
の群から選択される環を形成し;
R11およびR12は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか;あるいは、
R11およびR12は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２６】
0006000283.tif 000027
の群から選択される環を形成し;そして、
R13は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキル置換アルキル、および-C1-6アルキルNR14R15の群から選択され、ここで、
R14およびR15は、独立して、-H、-C1-6アルキル、および-C1-6アルキル置換アルキルの群から選択されるか、あるいはR14およびR15は、隣接するNと一緒になって、式:
【化２７】
0006000283.tif 000028
の群から選択される環を形成する］
の群から選択される化合物、およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００８２】
より好ましい化合物としては、式Iにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル環であるものがさらに好ましい。Xがフェニル環であってYがパラ位にある式Iの化合物が、さらに好ましい。
【００８３】
また、Aが-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素（ここで-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択され、-Fがより好ましい）である、式Iの化合物が好ましい。
【００８４】
また、Yが-COOR2、より好ましくは-COOHである、式Iの化合物が好ましい
【００８５】
別の好ましい実施態様において、Xがフェニル環であって、Yがパラ位において-COOHである、下記の式Iaの化合物:
【化２８】
0006000283.tif 000029
を提供する。
【００８６】
この実施態様において、Aが-H、-ハロ、-OH、-C1-3アルキルおよび-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることもまた好ましい。Aが-H、-フルオロ、-クロロ、-OH、-メチルおよび-メトキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることが、特に好ましい。
【００８７】
本発明の一部として好ましい他の化合物としては、式:
【化２９】
0006000283.tif 000030
が挙げられる。
【００８８】
以下の化合物が、さらに好ましい。
【化３０】
0006000283.tif 000031
【化３１】
0006000283.tif 000032
【化３２】
0006000283.tif 000033
【化３３】
0006000283.tif 000034
【化３４】
0006000283.tif 000035
【化３５】
0006000283.tif 000036
【化３６】
0006000283.tif 000037
【００８９】
上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。
【００９０】
従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の1つ以上の式I、II、および/またはIIIの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「処置する、処置すること、処置」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。
【００９２】
懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。
【００９３】
注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。
【００９４】
本発明の化合物は、約1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、約1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。
【００９５】
本明細書において、本明細書に記載の式I、II、および/またはIIIの化合物とAIDSの処置に有用な１つ以上の他の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の限定的でない表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。
【表１】
0006000283.tif 000038
【表２】
0006000283.tif 000039
【表３】
0006000283.tif 000040
【表４】
0006000283.tif 000041
【表５】
0006000283.tif 000042
【表６】
0006000283.tif 000043
【表７】
0006000283.tif 000044
【表８】
0006000283.tif 000045
【表９】
0006000283.tif 000046
【表１０】
0006000283.tif 000047
【表１１】
0006000283.tif 000048
【表１２】
0006000283.tif 000049
【表１３】
0006000283.tif 000050
【００９６】
さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、HIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; および、DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194、および、“Inhibitors of the entry of HIV into host cells” Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.  Current Opinion in Drug Discovery & Development  (2003),  6(4),  451-461 で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤はまた、US 7,354,924およびUS 2005/0209246にも記載されている。
【００９７】
本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。
【００９８】
好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（有効成分アタザナビル）である。通常、300〜600mgの用量を１日１回投与する。これは、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ（登録商標）である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で１日３回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で１日３回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、(1)インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC;(3)スタブジンならびに3TCおよび/またはジドブジン;(4)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとのものが含まれる。
【００９９】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは組み合わせて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。
【０１００】
一般化学(合成方法)
本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、ならびにHIV感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームにおいて説明する(略語以降)。
【０１０１】
略語
以下の略語のうちの１つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
Bz2O = 安息香酸無水物
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
HATU = 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
CDI =  カルボニル ジイミダゾール
prep. HPLC = プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
rt = 室温
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO = ジメチルスルホキシド
THF = テトラヒドロフラン
KHMDS = カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
min = 分
h = 時間
sat. = 飽和
TEA = トリエチルアミン
EtOAc = 酢酸エチル
TFA = トリフルオロ酢酸
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
TLC = 薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh = (トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
dioxane = 1,4-ジオキサン
PG = 保護基
atm = 気圧
mol = モル
mmol= ミリモル
mg = ミリグラム
μg = マイクログラム
μl = マイクロリットル
μm= マイクロメートル
mm= ミリメートル
HOAc= 酢酸
MeOH= メタノール
DMF= N,N-ジメチルホルムアミド
TBAF= フッ化テトラブチルアンモニウム
【０１０２】
該用語「C-3」および「C-28」は、IUPACの規則に従って番号付けされた、トリテルペンコアのある特定の位置を言う(例示的トリテルペン:ベツリンに関しては、以下に示す位置)。
【化３７】
0006000283.tif 000051
【０１０３】
スキームおよび方法の一般的な記載において、化合物シリーズについて言及する場合、同じナンバリングのままである。
【化３８】
0006000283.tif 000052
【０１０４】
（式I、II、およびIIIの化合物の製造 一般的な化学スキーム）
式I、II、およびIIIの化合物の製造 一般的な化学スキーム:
式Iの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販の(Aldrich, 他)ベツリン酸およびベツリンから製造することができる。式IIおよびIIIの化合物は、その後に記載される。
【０１０５】
一般的な反応スキームを以下の通り記載する。
【化３９】
0006000283.tif 000053
ベツリンのC-28位のヒドロキシル基を適切なヒドロキシル-保護基で保護することができる。C-3ヒドロキシル基の標準的な酸化(すなわち、PCC, デス-マーチン)によりC-3ケトンを得て、次いでそれを、当業者に公知の条件を用いてトリフレートに変換する。ボロン酸を用いたパラジウム触媒クロスカップリング(スタンナンを用いるスティルカップリングを用いることもできる)により、対応するC-3修飾ベツリン誘導体を得る。C-28位におけるヒドロキシル基の脱保護の後、標準的な条件(すなわち、PCC)下における酸化により、対応するアルデヒドを得る。このアルデヒドを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いることもできる)を用いてアミンで標準的な還元的アミノ化を行った後、カルボン酸を脱保護することにより、目的のC-28アミンを得る。
【０１０６】
【化４０】
0006000283.tif 000054
別法として、スキーム2に記載の通りに、C-28第三級アミンのいくつかを製造することができる:まず、第一級アミンでのC-28アルデヒドの還元的アミノ化によってC-28第二級アミンを得る。カルボン酸の脱保護の後、ジアルキルアセタールのアルデヒドでのC-28第二級アミンの標準的な条件下における還元的アミノ化によって、目的のC-28第三級アミンを得る。
【０１０７】
【化４１】
0006000283.tif 000055
別法として、標準的な条件下においてヒドロキシルアミンで処理することにより、C-28アルデヒドを対応するオキシムに変換することによって、C-28アミンを製造することができる。三塩化チタンの存在下におけるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いたヒドロキシルアミンの還元により、C-28第一級アミンを得て、それを当業者に公知の方法を用いてさらに誘導体化して、目的の最終生成物を得ることができる。
【０１０８】
【化４２】
0006000283.tif 000056
C-28アミンのいくつかを、スキーム4に記載の通りに製造することができる:2,2-ジエトキシエタンアミン存在下での、C-28アルデヒドの標準的な条件下における還元的アミノ化の後、ケタール加水分解により、アルデヒドを保有するC-28アミンを得て、それをまた標準的な条件下において還元的アミノ化で処理することもできる。カルボン酸の脱保護により、目的のC-28アミンが得られる。
【０１０９】
置換基R4、R5、R6およびR7は、官能基(すなわち、COOH、COOR、OH、NHR)を含んでいてよく、それはさらに当分野で公知の方法により修飾され得る。該修飾は、該カルボン酸の最終的な脱保護が行われる前または後に、該官能基の性質に応じて行われ得る。
【０１１０】
別法として、R4、R5、R6および/またはR7がHである場合、対応するアミンは、当業者に公知の方法によってさらに修飾され得る(例えば、アルキル化、アシル化、マイケル付加などによって)。イソプロペニル基の飽和化は、標準的な条件下における最終生成物の水素化により達成され得る。
【０１１１】
【化４３】
0006000283.tif 000057
該安息香酸は、当業者に公知の方法によってさらに修飾され得る。そのような修飾の例を、スキーム5に示す:適切な保護基を、標準的な条件下において導入して、C-28位における遊離NHをマスクする。次いで、カップリング試薬および塩基の存在下において、対応する求核試薬（例えばスルホニルアミドまたは尿素）を用いてカルボン酸で処理した後、C-28アミン保護基を除去して、目的の最終生成物を得る。
【０１１２】
C-3位における修飾が安息香酸以外である式Iの化合物は、スキーム1(スキーム6)に示されるパラジウムクロスカップリング工程において対応するボロン酸を選択すること、その後、上記スキームに記載の化学的方法を用いることにより、製造され得る。
【化４４】
0006000283.tif 000058
【０１１３】
別法として、式Iの化合物は、以下のスキーム7に記載の方法を用いて製造され得る。該C-28第一級アミンを、塩基の存在下において、1,2-二置換エタン（該置換基は2つの脱離基(すなわち、トシレート、メシレート、Br、Cl、I)である）で処理して、C-28アジリジンを形成することができる。求核試薬を用いて、加熱とともにもしくは加熱せずに、該アジリジンの開環を達成して、対応する第二級C-28アミンを製造することができ、それをさらに修飾することができる。
【化４５】
0006000283.tif 000059
【０１１４】
式IIの化合物は、スキーム8に示されるとおり、二重結合の飽和から成る1つの追加工程を伴う、式Iの化合物についての上記の化学的方法を用いて、製造され得る。
【化４６】
0006000283.tif 000060
【０１１５】
式IIIの化合物は、式IおよびIIの化合物について上記されたものと同一の方法で、ベツリンの代わりに出発物質としてオレアノール（oleanoic）酸もしくはウルソール酸を用いて、製造され得る。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は、上記に一般的に述べた式I、IIおよびIIIの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。
【０１１７】
化学
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (δH 3.30), Acetic-d4 (酢酸 d4) (δH 11.6, 2.07), DMSO mix もしくは DMSO-D6_CDCl3 (δH 2.50 および 8.25) (比 75％:25％), および DMSO-D6 (δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), br. s (ブロードの1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０１１８】
LC/MSメソッド
メソッド1
1分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 ml/分
波長 = 254
溶媒A = 10％MeOH-90％水-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％水-0.1％TFA
カラム3 = Xbridge Phenyl 4.6 x 50 mm S5
メソッド2
1分にわたって開始％B = 30, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 0.8 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール/90％水/0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール/10％水/0.1％TFA
カラム3 = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mm 2.5μm
メソッド3
2分にわたって開始％B = 20, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 0.8 ml/分
波長 = 254
溶媒A = 10％メタノール/90％水/0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール/10％水/0.1％TFA
カラム3 = Xbridge Phenyl 2.1 x 50 mm 2.5 μm
メソッド4
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm
メソッド5
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 4 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Xbridge 4.6 x 50 mm 5μ C18
メソッド6
2分にわたって開始％B = 40, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 1 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA C18, 2.0 x 30, μm
メソッド7
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント
流速 = 5 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 95％水/5％メタノール/10 mM TFA
溶媒B = 5％水/95％メタノール/10 mM TFA
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド8
2分にわたって開始％B = 0, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95％水, 5％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5％水, 95％メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex LUNA  C18, 2.0 x 30 mm, 3 μm
メソッド9
2分にわたって開始％B = 0％, 最終％B = 100のグラジエント、100％Bでホールド
流速 = 1.0 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA
溶媒B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA
カラム = phenomenex-luna , 2.0 x 30 mm, 3.0 μm
【０１１９】
化合物の製造
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化４７】
0006000283.tif 000061
工程1. ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエートの製造。
【化４８】
0006000283.tif 000062
ピリジン(100 ml)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(10 g, 22.59 mmol)およびDMAP(0.552 g, 4.52 mmol)の懸濁液を、50℃まで加熱した。加熱して全ての固形物を溶解させた。該溶液に、安息香酸無水物(7.66 g, 33.9 mmol)を1時間かけて少しずつ(4分割)加えた（毎回、5 mlのピリジンでフラスコの側面をすすぐ）。該澄明な、無色の溶液を50℃で4時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。濃い（thick）琥珀色の残渣を飽和NaHCO3(200 ml)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 150 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより0-25％EtOAc／ヘキサングラジエントを用いて精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(8.6 g, 15.73 mmol, 69.6％収率)。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (d, J=7.02 Hz, 2 H),7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.51 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 (td, J=10.99, 5.80 Hz, 1 H), 1.89 - 2.08 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.63 - 1.81 (m, 21 H).
【０１２０】
工程2. ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエートの製造。
【化４９】
0006000283.tif 000063
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエート(8.6 g, 15.73 mmol)／CH2Cl2(100 ml)溶液に、PCC(5.09 g, 23.59 mmol)を加えた。室温で7.25時間撹拌した後、該混合液をセライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過し、ジクロロメタン、次いで1:1 EtOAc:ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(8.26 g, 15.16 mmol, 96％収率)。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (d, J=7.32 Hz, 2 H),7.56 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.52 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 2.45 - 2.58 (m, 2 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 1.86 - 2.10 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 - 1.82 (m, 18 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０１２１】
工程3. ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエートの製造。
【化５０】
0006000283.tif 000064
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエート(10.1 g, 18.54 mmol)／THF(100 ml)溶液を、-78℃まで冷却した。該溶液に、KHMDS(0.5M／トルエン)(74.2 ml, 37.1 mmol)を加えた。該混合液を-78℃で15分間撹拌し、THF(20 ml)およびトルエン(20 ml)中のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(7.29 g, 20.4 mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。該混合液を、-78℃で3.5時間撹拌した。TLCにより示される微量の出発物質がまだ存在していたので、さらなる0.7 gのN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を該混合液に加え、-78℃で1時間撹拌を続けた。TLCにより、該反応の完了が示された。該混合液を水(75 ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 x 75 ml)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、0-20％トルエン／ヘキサングラジエント、次いで20％トルエン／ヘキサン、その後10-15％EtOAc／ヘキサンを用いて精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(9.85 g, 14.55 mmol, 78％収率)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.10 - 1.86 (m, 18 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 3 H), 2.18 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.55 (td, J=11.11, 5.90 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.04, 1.25 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.65, 1.88 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 2 H).
【０１２２】
工程4. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化５１】
0006000283.tif 000065
標題の化合物を、以下のとおり、スズキカップリングを介して製造した:
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルベンゾエート(9.85 g, 14.55 mmol)／1,4-ジオキサン(50 ml)溶液に、2-プロパノール(50.0 ml)、水(20 ml)、炭酸ナトリウム一水和物(5.41 g, 43.7 mmol)、4-tert-ブトキシカルボニルフェニルボロン酸(4.85 g, 21.83 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.504 g, 0.437 mmol)を加えた。炭酸ナトリウム一水和物の代わりに、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムを用いることもできる。フラスコの側面をさらなる20 mlのジオキサンですすぎ、該混合液を還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、還流加熱した。加熱により、該混合液中の固形物を完全に溶解させた。該溶液を3.5時間還流加熱し、室温まで冷却し、200 mlの水で希釈した。該混合液を酢酸エチル(3 x 150 ml)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより0-15％EtOAc／ヘキサングラジエントを用いて精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(9.5 g , 1H NMR 積分に基づいて〜83％純粋)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０１２３】
工程5. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化５２】
0006000283.tif 000066
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(9.5 g, 13.47 mmol)／ジオキサン(200 ml)溶液に、水(25 ml)および水酸化リチウム一水和物(1.696 g, 40.4 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで加熱した。初期に固形物が混合液中に現れたが、2時間に加熱後、全ての固形物が溶解していた。23.5時間の加熱後、混合液中に固形物が再び現れた。該混合液を室温まで冷却し、250 mlの水を加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄した。該固形物をエーテルおよびジクロロメタンに溶解させ、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(5.6 g, 9.32mmol, 2工程で64％収率)。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.16 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.26 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.69 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.58 (1 H, s), 3.82 (1 H, d, J=9.8 Hz), 3.35 (1 H, d, J=10.7 Hz), 2.40 (1 H, td, J=11.0, 5.8 Hz), 2.09 (1 H, dd, J=17.1, 6.1 Hz), 1.69 (3 H, s), 1.58 (9 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.97 (3 H, s), 0.91 (6 H, s), 0.83 - 2.03 (21 H, m).
【０１２４】
工程6. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化５３】
0006000283.tif 000067
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(5.6 g, 9.32 mmol)／ジクロロメタン(100 ml)溶液に、PCC(3.01 g, 13.98 mmol)を加えた。該混合液を室温で6.5時間撹拌した後、セライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過し、それをジクロロメタン、次いで1:1 酢酸エチル:ヘキサンで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより0-10％EtOAc／ヘキサングラジエントを用いて精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(4.49 g, 7.50 mmol, 80％収率)。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.68 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.16 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.26 (1 H, dd, J=6.4, 1.8 Hz), 4.76 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.63 (1 H, s), 2.88 (1 H, td, J=11.1, 5.8 Hz), 2.02 - 2.15 (3 H, m), 1.70 (3 H, s), 1.58 (9 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.97 (3 H, s), 0.97 (3 H, s), 0.91 (6 H, s), 0.83 - 1.94 (19 H, m).
【０１２５】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化５４】
0006000283.tif 000068
DCE(3ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(59 mg, 0.099 mmol)、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.13 ml, 1.2 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(104 mg, 0.493 mmol)およびAcOH(0.023 ml, 0.394 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。LCMSにより、目的の生成物、およびまだ還元されていないいくらかのイミンが示された。残渣をDCE(3 ml)に再溶解させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(104 mg, 0.493 mmol)およびAcOH(0.023 ml, 0.394 mmol)で、室温にて48時間、再び処理した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに再溶解させ、シリカゲルカラム(0-10％ MeOH/CH2Cl2)により精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(65mg, 98％収率)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.17 - 2.95 (m, 3 H), 2.72 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.54 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 2.48 - 2.41 (m, 1 H), 2.40 (s, 6 H), 2.21 - 1.10 (m, 22 H),  1.72 (s, 3 H), 1.61 (s, 9 H), 1.12 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H).
【０１２６】
実施例1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化５５】
0006000283.tif 000069
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(59 mg, 0.088 mmol)／DCM(2 ml)溶液を、TFA(0.6 ml, 7.6 mmol)で処理し、該混合液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標題の化合物を白色の固形物として得た(40 mg, 0.065 mmol, 74.0％収率)。 LCMS: m/e 615.7 (M+H)+, 2.00分 (メソッド7). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.73 - 3.42 (m, 4 H), 3.33 (m, 1 H), 2.99 - 2.94 (m, 1 H), 2.93 (s, 6 H), 2.53 (td, J=10.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.99 - 1.29 (m, 2 H), 1.98 - 1.22 (m, 20 H), 1.76 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０１２７】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-モルホリノプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化５６】
0006000283.tif 000070
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(1M／DCM)(0.167 ml, 0.167 mmol)およびN-(3-アミノプロピル)モルホリン(0.029 ml, 0.200 mmol)を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.071 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、さらなる0.1 gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、7 mlの飽和NaHCO3でクエンチした。該混合液をジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより0-10％MeOH／ジクロロメタングラジエントを用いて精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(69 mg, 0.095 mmol, 56.8％収率)。 LCMS: m/e 727.5 (M+H)+, 2.81分 (メソッド6).
【０１２８】
実施例2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-モルホリノプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化５７】
0006000283.tif 000071
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-モルホリノプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(69 mg, 0.095 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物(36 mg, 0.054 mmol, 56.5％収率)を白色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 671.5 (M+H)+, 2.17分 (メソッド6).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (d, J=8.03 Hz, 2 H),7.15 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.73 (br. s., 4 H), 3.09 - 3.26 (m, 3 H), 2.65 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.56 (br. s., 6 H), 2.42 (br. s., 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 - 2.14 (m, 24 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.93 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H).
【０１２９】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化５８】
0006000283.tif 000072
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(1M／DCM)(0.167 ml, 0.167 mmol)および2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン(0.029 ml, 0.200 mmol)を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.071 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌した後、さらなる0.1 gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。24時間の撹拌後、TLCによると一部の出発物質がまだ残っていた。該混合液に、酢酸(1M／DCM)(0.167 ml, 0.167 mmol)、2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン(0.029 ml, 0.200 mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.071 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温でさらに19時間撹拌した後、7 mlの飽和NaHCO3で希釈した。該混合液をジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより0-10％MeOH／ジクロロメタン グラジエントを用いて精製した。2つの生成物を白色の泡状物質として単離した。LC/MSにより、両者とも同一の質量であって、異なる保持時間であることが示された。2つのジアステレオマーが単離されたことを、1H NMRにより確認した。44 mgのジアステレオマー1(TLCによると極性の低いスポット)が単離されるとともに、55 mgのジアステレオマー2(より極性のスポット（more polar spot）)が単離された。 ジアステレオマー1:  LCMS: m/e 711.4 (M+H)+, 3.34分 (メソッド6).  ジアステレオマー2:  LCMS: m/e 711.6 (M+H)+, 3.27分 (メソッド6).
【０１３０】
実施例3(ジアステレオマー1)および実施例4(ジアステレオマー2).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化５９】
0006000283.tif 000073
2つの反応液を別個の容器に調製した:DCM(1 ml)中の、上記で単離されたジアステレオマー(0.044 gの異性体1(極性の低いスポット))、(0.044gの異性体2(より極性のスポット))の各々の溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を、室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を減圧下で濃縮して、ジアステレオマー1(31 mg, 0.047 mmol)およびジアステレオマー2(37 mg, 0.056 mmol)をオフホワイト色の泡状物質として得た。 ジアステレオマー1:  LCMS: m/e 653.5 (M-H)-, 2.29分 (メソッド6).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.96 (d, J=8.03 Hz, 2 H),   7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.31 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 2.32 - 3.45 (m, 9 H), 1.70 (s, 3 H), 1.17 (d, J=13.30 Hz, 3 H), 1.01 (br. s., 6 H), 0.99 - 2.19 (m, 29 H), 0.97 (s, 3 H), 0.90 (d, J=5.27 Hz, 3 H). ジアステレオマー2:  LCMS: m/e 653.5 (M-H)-, 2.30分 (メソッド6).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.96 (d, J=8.03 Hz, 2 H).   7.09 - 7.18 (m, 2 H), 5.31 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 3.77 - 3.92 (m, 1 H), 2.31 - 3.44 (m, 9 H), 1.70 (s, 3 H), 1.17 (d, J=12.05 Hz, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 - 2.20 (m, 29 H), 0.97 (s, 3 H), 0.90 (d, J=5.02 Hz, 3 H).
【０１３１】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６０】
0006000283.tif 000074
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(1M／DCM)(0.167 ml, 0.167 mmol)および2-(2-ピリジル)エチルアミン(0.024 ml, 0.200 mmol)を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.071 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌した後、さらなる0.1 gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを該混合液に加え、それを23時間撹拌した。該混合液にさらなる酢酸(1M／DCM)(0.167 ml, 0.167 mmol)、2-(2-ピリジル)エチルアミン(0.024 ml, 0.200 mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.071 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温でさらに19時間撹拌し、7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより0-10％MeOH／ジクロロメタングラジエントを用いて精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物を得た。 LCMS: m/e 705.4 (M+H)+, 2.90分 (メソッド6).
【０１３２】
実施例5. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６１】
0006000283.tif 000075
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.119 g, 0.127 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で3.5時間撹拌した後、該混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、薄黄色の泡状物質として得た(61 mg, 0.094 mmol, 74.3％収率)。  LCMS: m/e 647.4 (M-H)-, 2.20分 (メソッド6).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.42 - 8.48 (m, 1 H),7.95 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.65 (td, J=7.65, 1.76 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.14 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.59 (m, 2 H), 3.18 - 3.32 (m, 3 H), 2.74 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.45 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.98 - 2.13 (m, 24 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.92 (br. s., 3 H).
【０１３３】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化６２】
0006000283.tif 000076
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(0.019 ml, 0.334 mmol)および3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(0.084 ml, 0.668 mmol)を加えた。該混合液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.177 g, 0.835 mmol)を加え、それを室温で72時間撹拌した。72時間撹拌後、該反応液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、期待される生成物, tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  LCMS: m/e 685.6 (M-H)-, 2.92分 (メソッド6).
【０１３４】
実施例6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６３】
0006000283.tif 000077
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(114 mg, 0.167 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物を白色の固形物として得た(77 mg, 0.122 mmol, 73.3％収率)。 LCMS: m/e 629.6 (M-H)-, 2.22分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H)7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.32 - 3.44 (m, 3 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 2.96 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.89 - 2.94 (m, 6 H), 2.49 - 2.58 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, J=8.09, 7.86, 7.74, 7.74 Hz, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.13 - 2.23 (m, 22 H), 1.09 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０１３５】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-アセトアミドエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化６４】
0006000283.tif 000078
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(0.019 ml, 0.334 mmol)およびN-アセチルエチレンジアミン(0.048 ml, 0.501 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、該混合液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.177 g, 0.835 mmol)を加えた。該混合液を室温で3日間撹拌した後、7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 685.4 (M+H)+, 3.86分 (メソッド6).
【０１３６】
実施例7. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-アセトアミドエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６５】
0006000283.tif 000079
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-アセトアミドエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(114 mg, 0.167 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で3.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た(40.7 mg, 0.065 mmol, 38.8％収率)。 LCMS: m/e 629.5 (M+H)+, 2.17分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 酢酸（Acetic）) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H),7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.37 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.98 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.14 - 2.24 (m, 22 H), 1.10 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０１３７】
tert-ブチル 4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
【化６６】
0006000283.tif 000080
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(0.019 ml, 0.334 mmol)および4-N-(2-アミノエチル)-1-N-Boc-ピペラジン(0.077 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、該混合液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.177 g, 0.835 mmol)を加えた。該混合液を室温で3日間撹拌した後、7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 812.3 (M+H)+, 3.30分 (メソッド6).
【０１３８】
実施例8. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(ピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６７】
0006000283.tif 000081
tert-ブチル 4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(136 mg, 0.167 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。HPLCによりいくらかの不純物がまだ存在することが示されたので、該反応液をパラティブHPLCにより再精製した。画分を減圧下で濃縮し、標題の化合物を白色の固形物として得た(18 mg, 0.027 mmol, 16.43％収率)。 LCMS: m/e 656.6 (M+H)+, 2.24分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H),7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.50 - 3.67 (m, 6 H), 3.40 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 6 H), 2.99 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.16 - 2.23 (m, 22 H), 1.10 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０１３９】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化６８】
0006000283.tif 000082
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(0.019 ml, 0.334 mmol)およびN-(2-アミノエチル)ピペリジン(0.048 ml, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.177 g, 0.835 mmol)を加えた。該混合液を室温で3日間撹拌した後、7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 711.2 (M+H)+, 3.32分 (メソッド6).
【０１４０】
実施例9. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化６９】
0006000283.tif 000083
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(119 mg, 0.167 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で6時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびメタノールに溶解させ、該混合液を、ヒートガンを用いて還流加熱した。混合液がわずかに濁るまで、水をゆっくりと加えた。該混合液を室温まで冷却した後、終夜、冷蔵した。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、標題の化合物を薄黄色の固形物として得た(57 mg, 0.087 mmol, 52.1％収率)。 LCMS: m/e 655.6 (M+H)+, 2.28分 (メソッド6).  1H NMR (400 MHz, 酢酸 d4) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H),  7.25 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 3.33 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 2.98 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 2.48 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 - 2.22 (m, 32 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０１４１】
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)-2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化７０】
0006000283.tif 000084
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(0.019 ml, 0.334 mmol)および(2-アミノ-1-(3-ピリジル)エチル)ジメチルアミン(0.055 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.177 g, 0.835 mmol)を加え、それを室温で3日間撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 748.3 (M+H)+, 3.47分 (メソッド6).
【０１４２】
実施例10. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)-2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７１】
0006000283.tif 000085
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)-2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(125 mg, 0.167 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で4.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。不純物がまだ存在していたので、該残渣をプレパラティブHPLCにより再び精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た(16 mg, 13.8％)。 LCMS: m/e 692.5 (M+H)+, 2.30分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ ppm 8.83 - 8.98 (m, 2 H),  8.27 - 8.42 (m, 1 H), 7.99 - 8.11 (m, 2 H), 7.71 - 7.84 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 5.33 - 5.42 (m, 1 H), 5.22 - 5.30 (m, 1 H), 4.79 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 4.21 - 4.38 (m, 2 H), 3.34 - 3.52 (m, 1 H), 2.97 - 3.15 (m, 1 H), 2.83 (br. s., 3 H), 2.82 (br. s., 3 H), 2.43 - 2.58 (m, 1 H), 0.88 - 2.23 (m, 40 H).
【０１４３】
tert-ブチル 4-((1R,3S,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
【化７２】
0006000283.tif 000086
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.1 g, 0.167 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、酢酸(0.019 ml, 0.334 mmol)および2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミン(0.048 g, 0.334 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.177 g, 0.835 mmol)を加え、それを室温で3日間撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次に用いた。 LCMS: m/e 726.5 (M+H)+, 3.07分 (メソッド6).
【０１４４】
実施例11. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,1bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７３】
0006000283.tif 000087
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.121 g, 0.167 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で5.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより2回精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(0.044 g, 0.066 mmol, 39.3％収率)。 LCMS: m/e 670.6 (M+H)+, 2.23分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.43 - 3.66 (m, 6 H), 3.40 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 3.17 - 3.31 (m, 6 H), 2.98 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.47 - 2.57 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.15 - 2.23 (m, 22 H), 1.10 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H).
【０１４５】
実施例12. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７４】
0006000283.tif 000088
工程1: tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-tert-ブトキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(27 mg, 0.040 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.021 ml, 0.121 mmol)、DMAP(1 mg, 8.19 μmol)、マロン酸 モノ-tert-ブチル(0.012 ml, 0.080 mmol)、およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(19.38 mg, 0.060 mmol)を加えた。該混合液を室温で撹拌した。5時間撹拌した後、該混合液をシリカゲルカラムにそのままロードし、0-5％MeOH／ジクロロメタングラジエントを用いて精製して、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-tert-ブトキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを白色の泡状物質として得た(31.8 mg, 0.039 mmol, 97％収率)。 LCMS: m/e 813.4 (M-H)-, 3.46分 (メソッド6).
【０１４６】
工程2: カルボン酸脱保護
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-tert-ブトキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(31 mg, 0.038 mmol)／ジクロロメタン(1 ml)溶液に、TFA(0.25 ml, 3.24 mmol)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(15 mg, 0.021 mmol, 56.1％収率)。 LCMS: m/e 701.5 (M+H)+, 2.11分 (メソッド6).  1H NMR (500 MHz, 酢酸-d3 酸-d) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.86 - 4.13 (m, 2 H), 2.97 - 3.82 (m, 6 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 1.06 - 1.92 (m, 38 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H).
【０１４７】
実施例13. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７５】
0006000283.tif 000089
工程1. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-4-オキソブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(48 mg, 0.072 mmol)／DCE(2 ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.037 ml, 0.215 mmol)、3-カルボメトキシプロピオニルクロリド(21.54 mg, 0.143 mmol)、およびDMAP(1 mg, 8.19 μmol)を加えた。該混合液を室温で5時間撹拌した後、シリカゲルカラムにそのままロードし、0-5％MeOH／ジクロロメタングラジエントを用いて精製して、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-4-オキソブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを白色の泡状物質として得た(53.8 mg, 0.051 mmol, 71.8％収率)。 LCMS: m/e 785.6 (M+H)+, 3.21分 (メソッド6).
【０１４８】
工程2. 4-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸の製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-4-オキソブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(53 mg, 0.068 mmol)／1,4-ジオキサン(1 ml)溶液に、NaOH(0.338 ml, 0.338 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで3時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、1N HCl(3 ml)でクエンチし、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 771.6 (M+H)+, 2.70分 (メソッド6).
【０１４９】
工程3. 安息香酸の脱保護
4-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸(47 mg, 0.061 mmol)／DCM(1 ml)溶液に、TFA(0.25 ml, 3.24 mmol)を加えた。該混合液を室温で撹拌した。1.75時間後、該混合液を減圧下で濃縮し、ジオキサンおよびMeOHで希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(25 mg, 0.035 mmol, 57.4％収率)。 LCMS: m/e 715.4 (M+H)+, 2.16分 (メソッド6).
【０１５０】
C28アミンの一般的な製造方法
【化７６】
0006000283.tif 000090
工程1: C28アミンの製造
DCE(2 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)、対応するアミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、あるいは、さらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。
【０１５１】
工程2: 対応するtert-ブチルエステルの加水分解による安息香酸の製造。
工程1からの対応するC28アミン／DCM(2 ml)溶液に、TFA(0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で1-2時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０１５２】
工程3: 第三級アミンからの還元的アミノ化
工程2からの物質(1当量)／メタノール(2 ml)溶液に、対応するアルデヒドまたはケタール(2当量)、次いで酢酸(1当量)を加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3当量)を加え、得られた懸濁液を室温で2-48時間撹拌した。該反応混合液を、炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を得た。
【０１５３】
実施例14. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７７】
0006000283.tif 000091
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(56 mg, 57.5％)。 LCMS: m/e 719.5 (MH+), 2.60分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.20 - 5.34 (1 H, m), 4.73 (1 H, s), 4.62 (1 H, s), 3.44 - 3.58 (4 H, m), 3.39 (4 H, d, J=4.8 Hz), 3.12 - 3.26 (3 H, m), 3.08 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.78 - 2.91 (1 H, m), 2.39 - 2.58 (1 H, m), 2.07 - 2.19 (3 H, m), 1.97 - 2.08 (1 H, m), 1.64 - 1.88 (10 H, m), 1.39 - 1.63 (8 H, m), 1.18 - 1.38 (5 H, m), 1.15 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 0.95 (3 H, s), 0.87 - 0.94 (3 H, s).
【０１５４】
実施例15. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７８】
0006000283.tif 000092
標題の化合物を、C28アミン形成、加水分解および第三級アミン形成について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドおよび反応性アルデヒドとしてホルムアルデヒドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10 mg, 46.6％)。 LCMS: m/e 733.6 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.26 - 5.41 (m, 1 H), 4.80 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.23 - 3.46 (m, 12 H), 3.03 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.56 (br. s., 1 H), 2.08 - 2.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.70 - 1.95 (m, 10 H), 1.47 - 1.70 (m, 9 H), 1.43 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 1.28 - 1.41 (m, 3 H), 1.15 - 1.23 (m, 4 H), 1.12 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１５５】
実施例16. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化７９】
0006000283.tif 000093
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(10 mg, 0,014 mmol)／CH2Cl2(0.5 ml)溶液に、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(4.18 mg, 0.042 mmol)、次いでDMAP(1.953 mg, 0.014 mmol)およびDIPEA(2.429 μL, 0.014 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(10 mg, 83％)。 LCMS: m/e 819.3 (MH+), 2.45分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.82 (br. s., 2 H), 3.48 - 3.73 (m, 6 H), 3.44 (br. s., 3 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 3.03 - 3.20 (m, 1 H), 2.56 - 2.80 (m, 5 H), 2.08 (br. s., 4 H), 1.75 (d, J=11.3 Hz, 8 H), 1.57 (d, J=2.0 Hz, 5 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.24 - 1.45 (m, 5 H), 1.22 (s, 4 H), 1.11 - 1.16 (m, 2 H), 1.02 - 1.11 (m, 6 H), 0.88 - 1.02 (m, 6 H).
【０１５６】
実施例17. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８０】
0006000283.tif 000094
工程1. N-アセチル化
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(50 mg, 0,065 mmol)／CH2Cl2(5 ml)溶液に、無水酢酸(6.58 mg, 0.065 mmol)、次いでDMAP(9.06 mg, 0.065 mmol)およびDIPEA(11 μL, 0.065 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 LCMS: m/e 817.3 (MH+), 2.75分 (メソッド 3).
【０１５７】
工程2. ベンゾエートエステルのけん化
ジオキサン(1 ml)およびMeOH(5 ml)中の工程1からの物質(6 mg, 7.34 μmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(5.87 mg, 0.147 mmol)(粉末)、次いで5滴の水を加えた。得られた溶液を70℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 100％)。 LCMS: m/e 761.3 (MH+), 2.51分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 5.22 - 5.44 (m, 1 H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.82 (br. s., 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 4 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 4 H), 1.97 - 2.12 (m, 3 H), 1.85 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.65 - 1.80 (m, 6 H), 1.58 (d, J=16.6 Hz, 4 H), 1.45 - 1.54 (m, 3 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.21 (s, 4 H), 1.11 - 1.19 (m, 3 H), 1.01 - 1.11 (m, 6 H), 0.92 - 1.01 (m, 6 H).
【０１５８】
実施例18. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(メチル(フェニル)アミノ)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８１】
0006000283.tif 000095
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1-メチル-N1-フェニルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7 mg, 14.4％)。 LCMS: m/e 691.7 (MH+), 2.71分 (メソッド1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.16 - 7.27 (4 H, m), 6.65 - 6.84 (3 H, m), 5.23 - 5.37 (1 H, m), 4.70 (1 H, br. s.), 4.61 (1 H, br. s.), 3.30 - 3.48 (2 H, m), 2.95 - 3.03 (4 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.41 - 2.53 (1 H, m), 2.00 - 2.14 (2 H, m), 1.89 - 2.00 (4 H, m), 1.73 - 1.89 (7 H, m), 1.64 - 1.73 (2 H, m), 1.60 (2 H, br. s.), 1.52 - 1.58 (2 H, m), 1.46 - 1.52 (2 H, m), 1.44 (2 H, d, J=10.1 Hz), 1.18 - 1.33 (2 H, m), 1.03 - 1.12 (3 H, m), 1.02 (2 H, br. s.), 0.98 - 1.01 (6 H, m), 0.87 - 0.98 (6 H, m).
【０１５９】
実施例19. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(メチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８２】
0006000283.tif 000096
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 3-アミノプロピル(メチル)カルバメートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(26 mg, 51.6％)。 LCMS: m/e 615.5 (MH+), 2.50分 (メソッド1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d) δ ppm 8.03 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.29 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.36 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.79 (1 H, s), 4.67 (1 H, s), 3.36 - 3.43 (1 H, m), 3.27 - 3.36 (2 H, m), 3.21 (2 H, t, J=7.5 Hz), 2.94 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.78 (3 H, s), 2.48 - 2.56 (1 H, m), 2.24 - 2.38 (2 H, m), 2.13 - 2.24 (2 H, m), 2.00 - 2.13 (5 H, m), 1.85 - 2.00 (3 H, m), 1.68 - 1.85 (6 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 1.41 - 1.58 (3 H, m), 1.23 - 1.41 (2 H, m), 1.12 - 1.23 (5 H, m), 1.09 (3 H, s), 1.07 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 1.00 (3 H, s).
【０１６０】
実施例20. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８３】
0006000283.tif 000097
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(15 mg, 51.7％)。 LCMS: m/e 638.6 (MH+), 2.49分 (メソッド1). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.03 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.65 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.25 - 5.36 (1 H, m), 4.77 (1 H, s), 4.74 (2 H, t, J=6.7 Hz), 4.66 (1 H, s), 3.63 - 3.79 (2 H, m), 3.36 (1H, m), 2.95 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.52 (1 H, dt, J=10.8, 5.5 Hz), 2.12 - 2.27 (1 H, m), 1.98 - 2.12 (1 H, m), 1.83 - 1.98 (2 H, m), 1.78 - 1.83 (2 H, m), 1.70 - 1.78 (6 H, m), 1.45 - 1.64 (6 H, m), 1.35 (2 H, dd, J=11.3, 8.2 Hz), 1.26 - 1.32 (2 H, m), 1.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 1.18 (5 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 0.99 (3 H, s), 0.97 (3 H, s).
【０１６１】
実施例21. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジエチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８４】
0006000283.tif 000098
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1,N1-ジエチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(27 mg, 86.0％)。 LCMS: m/e 643.6 (MH+), 2.52分 (メソッド1). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.89 (2 H, m, J=7.6 Hz), 7.16 (2 H, m, J=7.9 Hz), 5.30 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.75 (1 H, br. s.), 4.63 (1 H, br. s.), 3.04 - 3.23 (5 H, m), 2.88 - 3.02 (4 H, m), 2.69 (1 H, d, J=11.9 Hz), 2.51 (1 H, d, J=5.5 Hz), 2.15 (1 H, dd, J=17.1, 6.1 Hz), 2.09 (1 H, br. s.), 1.93 - 2.00 (6 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.79 (2 H, br. s.), 1.73 (4 H, br. s.), 1.42 - 1.59 (5 H, m), 1.26 (2 H, br. s.), 1.22 (6 H, t, J=7.2 Hz), 1.16 (5 H, br. s.), 1.06 (3 H, br. s.), 1.04 (3 H, br. s.), 0.88 - 1.01 (6 H, m).
【０１６２】
実施例22. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(メチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８５】
0006000283.tif 000099
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(40 mg, 66.5％)。 LCMS: m/e 666.5 (MH+), 2.48分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.20 (2 H, d, J=8.3 Hz), 5.27 (1 H, d, J=4.8 Hz), 4.72 (1 H, s), 4.61 (1 H, s), 4.25 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.11 - 3.26 (3 H, m), 2.79 - 2.92 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.39 - 2.58 (1 H, m), 2.30 (2 H, dq, J=7.9, 7.7 Hz), 2.12 (1 H, dd, J=17.2, 6.4 Hz), 1.93 - 2.08 (1 H, m), 1.76 - 1.93 (2 H, m), 1.63 - 1.76 (8 H, m), 1.57 (1 H, br. s.), 1.54 (1 H, d, J=7.6 Hz), 1.38 - 1.52 (6 H, m), 1.29 - 1.38 (1 H, m), 1.22 - 1.29 (2 H, m), 1.19 (1 H, br. s.), 1.07 - 1.16 (4 H, m), 1.04 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.90 (3 H, s).
【０１６３】
実施例23. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８６】
0006000283.tif 000100
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-2-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(55 mg, 80％)。 LCMS: m/e 684.5 (MH+), 2.53分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (2 H, d, J=3.3 Hz), 7.21 (2 H, d, J=2.8 Hz), 5.28 (1 H, br. s.), 4.74 (1 H, br. s.), 4.63 (1 H, br. s.), 3.93 (2 H, br. s.), 3.52 - 3.69 (4 H, m), 3.3 (2h, m), 3.04 - 3.27 (3 H, m), 2.78 - 2.97 (1 H, m), 2.41 - 2.63 (1 H, m), 2.21 - 2.38 (2 H, m), 1.97 - 2.21 (2 H, m), 1.8 (2H, m), 1.71 (8 H, br. s.), 1.51 (8 H, br. s.), 1.25 (2H, m), 1.15 (5 H, br. s.), 1.03 (7 H, d, J=13.8 Hz), 0.85 - 0.99 (6 H, m).
【０１６４】
実施例24. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８７】
0006000283.tif 000101
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2,2'-(2-アミノエチルアザンジイル)ジエタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(19 mg, 40.7％)。 LCMS: m/e 675.6 (MH+), 2.51分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.18 - 5.37 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.79 - 3.95 (m, 4 H), 3.45 - 3.66 (m, 4 H), 3.20-3.35 (m, 5H), 2.78 - 3.00 (m, 1 H), 2.39 - 2.59 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.0, 6.4 Hz, 1 H), 2.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 2 H), 1.63 - 1.78 (m, 8 H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 6 H), 1.22 - 1.40 (m, 4 H), 1.09 - 1.19 (m, 4 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１６５】
実施例25. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８８】
0006000283.tif 000102
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(40 mg, 63.4％)。 LCMS: m/e 638.5 (MH+), 2.48分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.86 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.16 - 5.33 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 3 H), 2.90 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.40 - 2.59 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.62 - 1.79 (m, 7 H), 1.53 - 1.62 (m, 3 H), 1.41 - 1.53 (m, 5 H), 1.23 - 1.41 (m, 4 H), 1.09 - 1.23 (m, 5 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１６６】
実施例26. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化８９】
0006000283.tif 000103
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)エタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(21 mg, 45.7％)。 LCMS: m/e 645.5 (MH+), 2.49分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.21 - 5.34 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.82 - 3.97 (m, 2 H), 3.50 - 3.75 (m, 4 H), 3.30 - 3.43 (m, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.93 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.49 (td, J=10.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.64 - 1.79 (m, 8 H), 1.40 - 1.64 (m, 8 H), 1.23 - 1.40 (m, 4 H), 1.13 - 1.23 (m, 4 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１６７】
実施例27. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-tert-ブトキシ-4-オキソブチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９０】
0006000283.tif 000104
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2 mg, 3.62％)。 LCMS: m/e 689.5 (MH+), 2.96分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.21 (s, 2 H), 2.85 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 2.53 - 2.78 (m, 1 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H), 1.80 - 2.02 (m, 2 H), 1.72 (s, 8 H), 1.61 (s, 9 H), 1.46 - 1.54 (m, 4 H), 1.43 (d, J=7.1 Hz, 5 H), 1.18 - 1.36 (m, 6 H), 1.07 - 1.18 (m, 6 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.76 - 0.97 (m, 6 H).
【０１６８】
実施例28. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９１】
0006000283.tif 000105
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2 mg, 3.62％)。 LCMS: m/e 630.5 (MH+), 2.59分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.25 - 5.36 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.21 - 3.49 (m, 1 H), 3.16 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.87 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.43 - 2.60 (m, 3 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 1.92 - 2.12 (m, 3 H), 1.66 - 1.90 (m, 8 H), 1.59 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 1.46 - 1.57 (m, 6 H), 1.33 - 1.34 (m, 2 H), 1.28 (d, J=15.4 Hz, 4 H), 1.19 (s, 4 H), 1.09 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０１６９】
実施例29. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９２】
0006000283.tif 000106
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 6.28％)。 LCMS: m/e 612.4 (MH+), 3.18分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.17 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.36 - 3.58 (m, 3 H), 3.13 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 2.46 - 2.61 (m, 1 H), 2.34 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 2.00 - 2.19 (m, 4 H), 1.97 (s, 1 H), 1.58 - 1.75 (m, 8 H), 1.47 (br. s., 7 H), 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.24 (s, 4 H), 1.14 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H).
【０１７０】
実施例30. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９３】
0006000283.tif 000107
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(27 mg, 45.9％)。 LCMS: m/e 616.5 (MH+), 2.14分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.20 - 5.33 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.05 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.33 - 3.45 (m, 1 H), 2.89 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 2.45 (td, J=10.8, 5.7 Hz, 1 H), 1.93 - 2.18 (m, 2 H), 1.77 - 1.93 (m, 3 H), 1.63 - 1.77 (m, 7 H), 1.39 - 1.63 (m, 8 H), 1.18 - 1.39 (m, 5 H), 1.15 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１７１】
実施例31. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((カルボキシメチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９４】
0006000283.tif 000108
標題の化合物を、以下に記載の方法に従って製造した:
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(50 mg, 0.081 mmol)／ジオキサン(2 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.162 ml, 0.162 mmol)を加えた。得られた混合液を70℃で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(18 mg, 35％)。 LCMS: m/e 602.4 (MH+), 2.32分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.18 - 5.40 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.96 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 2.78 - 2.94 (m, 1 H), 2.37 - 2.60 (m, 1 H), 2.10 (s, 2 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H), 1.62 - 1.78 (m, 6 H), 1.38 - 1.61 (m, 8 H), 1.16 - 1.38 (m, 6 H), 1.11 - 1.16 (m, 4 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１７２】
実施例32. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９５】
0006000283.tif 000109
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(34 mg, 58.1％)。 LCMS: m/e 704.5 (MH+), 2.27分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 5.19 - 5.36 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 5 H), 3.12 (br. s., 6 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 2.86 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.41 - 2.61 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 1.64 - 1.88 (m, 10 H), 1.41 - 1.62 (m, 8 H), 1.18 - 1.41 (m, 5 H), 1.15 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１７３】
実施例33. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９６】
0006000283.tif 000110
標題の化合物を、C28アミン形成、加水分解および第三級アミン形成について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(3-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドおよび反応性アルデヒドとしてホルムアルデヒドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10 mg, 46.6％)。 LCMS: m/e 719.7 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.24 - 5.40 (m, 1 H), 4.80 (d, J=1.5 Hz,ｔｌ 1 Hおよび), 4.69 (s, 1 H), 3.37 - 3.56 (m, 3 H), 3.16 (d, J=8.3 Hz, 9 H), 3.05 - 3.11 (m, 3 H), 2.86 - 3.05 (m, 2 H), 2.56 (td, J=11.1, 5.4 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.69 - 1.93 (m, 9 H), 1.44 - 1.69 (m, 9 H), 1.25 - 1.42 (m, 3 H), 1.13 - 1.25 (m, 4 H), 1.12 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０１７４】
実施例34. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９７】
0006000283.tif 000111
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(34 mg, 63.8％)。 LCMS: m/e 655.5 (MH+), 2.33分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.22 - 5.34 (m, 1 H), 4.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 2 H), 3.53 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H), 3.25 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.50 (td, J=10.6, 5.7 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 1.97 - 2.18 (m, 4 H), 1.62 - 1.87 (m, 10 H), 1.41 - 1.62 (m, 8 H), 1.20 - 1.41 (m, 4 H), 1.13 - 1.20 (m, 4 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１７５】
実施例35. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((4-スルファモイルベンジルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９８】
0006000283.tif 000112
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(14 mg, 26.1％)。 LCMS: m/e 713.4 (MH+), 2.30分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 - 8.08 (m, 2 H), 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.15 - 5.35 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 4.29 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.95 - 3.12 (m, 1 H), 2.83 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.41 (td, J=11.1, 5.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 1.78 - 1.99 (m, 1 H), 1.57 - 1.77 (m, 8 H), 1.30 - 1.54 (m, 9 H), 1.18 - 1.29 (m, 3 H), 1.03 - 1.16 (m, 2 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.98 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H).
【０１７６】
実施例36. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((4-スルファモイルフェネチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化９９】
0006000283.tif 000113
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(18 mg, 33.5％)。 LCMS: m/e 727.4 (MH+), 2.30分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.82 - 7.94 (m, 4 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 2 H), 2.82 - 2.92 (m, 1 H), 2.49 (td, J=10.6, 5.9 Hz, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.63 - 1.78 (m, 8 H), 1.40 - 1.62 (m, 8 H), 1.18 - 1.40 (m, 5 H), 1.15 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H).
【０１７７】
実施例37. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１００】
0006000283.tif 000114
MeOH(15 ml)および酢酸(5.00 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(50 mg, 0.070 mmol)の溶液に、パラジウム炭素(15 mg, 0.141 mmol)を加えた。該反応を、パールシェイカー（Parr shaker）において、40 psiにて室温で16時間、行った。30％の変換が観察された。溶媒を減圧除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(10 mg, 19.0％)。 LCMS: m/e 721.2 (MH+), 2.39分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.25 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.34 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 3.10 - 3.29 (m, 11 H), 2.78 - 2.92 (m, 3 H), 2.20 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 1.93 - 2.12 (m, 3 H), 1.78 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.8 Hz, 4 H), 1.43 - 1.67 (m, 10 H), 1.25 - 1.41 (m, 4 H), 1.18 - 1.25 (m, 3 H), 1.11 (br. s., 2 H), 1.08 (d, J=3.0 Hz, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
【０１７８】
実施例38. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-メトキシ-4-オキソブチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０１】
0006000283.tif 000115
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 4-アミノブタノエート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7 mg, 48.2％)。 LCMS: m/e 644.4 (MH+), 2.21分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.82 - 8.02 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 5.22 - 5.39 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.27 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 2.88 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.43 - 2.62 (m, 3 H), 2.12 - 2.31 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 10 H), 1.47 - 1.67 (m, 8 H), 1.22 - 1.39 (m, 4 H), 1.14 - 1.22 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１７９】
実施例39. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０２】
0006000283.tif 000116
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(34 mg, 87.9％)。 LCMS: m/e 629.4 (MH+), 2.37分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.26 - 5.38 (m, 1 H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 6 H), 2.86 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.47 (td, J=10.9, 5.6 Hz, 1 H), 2.04 - 2.26 (m, 2 H), 1.85 - 2.04 (m, 3 H), 1.67 - 1.85 (m, 6 H), 1.43 - 1.67 (m, 8 H), 1.19 - 1.42 (m, 5 H), 1.13 - 1.19 (m, 4 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０１８０】
実施例40. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０３】
0006000283.tif 000117
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-アミノ-N, N-ジメチルアセトアミド塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(34 mg, 77.9％)。 LCMS: m/e 705.8 (MH+), 2.34分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.25 - 5.42 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 8 H), 2.89 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.45 - 2.65 (m, 1 H), 2.30 - 2.45 (m, 2 H), 1.99 - 2.21 (m, 4 H), 1.67 - 1.91 (m, 10 H), 1.45 - 1.67 (m, 8 H), 1.24 - 1.45 (m, 4 H), 1.12 - 1.24 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１８１】
実施例41. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(メチルスルホニル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０４】
0006000283.tif 000118
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(22 mg, 47.8％)。 LCMS: m/e 650.3 (MH+), 2.09分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.01 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.25 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.64 - 3.88 (m, 4 H), 3.34 (br. s., 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 3 H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.79 (br. s., 2 H), 1.61 - 1.76 (m, 8 H), 1.56 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 4 H), 1.15 - 1.39 (m, 5 H), 1.07 - 1.15 (m, 4 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (d, J=3.3 Hz, 6 H).
【０１８２】
実施例42. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2,2-ジエトキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０５】
0006000283.tif 000119
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2, 2-ジエトキシエタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 8.4％)。 LCMS: m/e 660.4 (MH+), 2.39分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.27 - 5.41 (m, 1 H), 4.92 - 4.98 (m, 1 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 4.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.79 - 3.95 (m, J=9.5, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 2 H), 3.63 - 3.79 (m, J=9.6, 7.0, 7.0, 7.0, 2.9 Hz, 2 H), 3.48 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 2.91 - 3.08 (m, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.18 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 2.05(m, 1 H), 1.69 - 1.93 (m, 9 H), 1.62 (br. s., 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 6 H), 1.24 - 1.44 (m, 10 H), 1.13 - 1.24 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０１８３】
実施例43. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(ピペラジン-1-イルスルホニル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０６】
0006000283.tif 000120
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 4-(2-アミノエチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(47 mg, 91.0％)。 LCMS: m/e 720.3 (MH+), 2.31分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.20 - 5.41 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 6 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 4 H), 3.31 - 3.35 (m, 1 H), 2.96 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.47 - 2.61 (m, 1 H), 2.00 - 2.24 (m, 2 H), 1.69 - 1.92 (m, 10 H), 1.60 (br. s., 2 H), 1.43 - 1.59 (m, 6 H), 1.26 - 1.43 (m, 3 H), 1.17 - 1.25 (m, 4 H), 1.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０１８４】
実施例44. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０７】
0006000283.tif 000121
標題の化合物を、C28アミン形成、加水分解および第三級アミン形成について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 4-(2-アミノエチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩および反応性アルデヒドとしてホルムアルデヒドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(17 mg, 33.1％)。 LCMS: m/e 748.5 (MH+), 2.37分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.23 - 5.40 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.00 (br. s., 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 4 H), 3.70 (t, J=7.4 Hz, 4 H), 3.38 - 3.58 (m, 3 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.56 (dt, J=10.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.00 - 2.25 (m, 2 H), 1.79 - 2.00 (m, 3 H), 1.69 - 1.79 (m, 5 H), 1.46 - 1.69 (m, 9 H), 1.42 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 1.24 - 1.40 (m, 4 H), 1.21 (s, 3 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１８５】
実施例45. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-スルファモイルエチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０８】
0006000283.tif 000122
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-アミノエタンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(23 mg, 59.3％)。 LCMS: m/e 651.3 (MH+), 2.35分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.18 - 5.40 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (dq, J=3.2, 1.5 Hz, 2 H), 2.97 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.54 (td, J=10.7, 5.6 Hz, 1 H), 1.98 - 2.22 (m, 2 H), 1.67 - 1.92 (m, 10 H), 1.57 (dd, J=19.8, 7.5 Hz, 5 H), 1.50 (d, J=13.8 Hz, 3 H), 1.24 - 1.45 (m, 4 H), 1.18 - 1.24 (m, 4 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１８６】
実施例46. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-(メトキシカルボニル)フェネチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１０９】
0006000283.tif 000123
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(2-アミノエチル)安息香酸メチルを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(35 mg, 90.0％)。 LCMS: m/e 706.3 (MH+), 2.34分 (メソッド3).
【０１８７】
実施例47. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-カルボキシフェネチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１０】
0006000283.tif 000124
標題の化合物を、以下に記載の方法に従って製造した:
ジオキサン(2 ml)およびMeOH(2 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-(メトキシカルボニル)フェネチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(5 mg)の溶液に、3 mgの水酸化リチウムを加え、次いで0.5 mlの水を加えた。得られた澄明な溶液を、50℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、黄色の固形物を得た。該粗物質をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(1.1 mg, 22.0％)。 LCMS: m/e 692.5 (MH+), 2.28分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.50 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 3.22 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.33 (s, 1 H), 0.84 - 1.02 (m, 1 H), 0.44 - 0.68 (m, 2 H), 0.10 - 0.33 (m, 8 H), 0.12 - 0.10 (m, 6 H), 0.34 - 0.12 (m, 6 H), 0.42 - 0.34 (m, 6 H), 0.46 (s, 3 H), 0.49 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
【０１８８】
実施例48. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１１】
0006000283.tif 000125
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(45 mg, 62.5％)。 LCMS: m/e 691.6 (MH+), 2.54分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.49 - 3.67 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 (d, J=5.0 Hz, 5 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 2.52 (dt, J=10.6, 5.4 Hz, 1 H), 2.23 - 2.41 (m, 4 H), 2.01 - 2.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.95 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 8 H), 1.43 - 1.67 (m, 8 H), 1.27 - 1.43 (m, 3 H), 1.24 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.21 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H).
【０１８９】
実施例49. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-1,4-ジメトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１２】
0006000283.tif 000126
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして(S)-ジメチル 2-アミノスクシネートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 15.7％)。 LCMS: m/e 688.6 (MH+), 2.73分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96 (m, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.22 - 5.36 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.62 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 - 3.16 (m, 2 H), 2.38 - 2.62 (m, 1 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H), 2.07 (br. s., 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 1.67 - 1.88 (m, 6 H), 1.45 - 1.67 (m, 8 H), 1.25 - 1.45 (m, 4 H), 1.15 - 1.25 (m, 3 H), 1.09 - 1.15 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０１９０】
実施例50. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-カルボキシシクロプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１３】
0006000283.tif 000127
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10 mg, 50％)。 LCMS: m/e 628.6 (MH+), 2.28分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 7.91 (m, J=7.8 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.94 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.47 (br. s., 1 H), 2.12 (dd, J=17.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 1.85 (br. s., 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 8 H), 1.57 (br. s., 5 H), 1.44 (br. s., 6 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.28 (br. s., 3 H), 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.86 - 0.97 (m, 6 H).
【０１９１】
実施例51. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(メトキシカルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１４】
0006000283.tif 000128
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12mg, 41.3％)。 LCMS: m/e 642.6 (MH+), 2.64分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 3 H), 3.53 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.44 - 2.62 (m, 1 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H), 1.87 - 2.01 (m, 3 H), 1.59 - 1.80 (m, 13 H), 1.48 - 1.57 (m, 6 H), 1.27 - 1.44 (m, 3 H), 1.13 - 1.27 (m, 5 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０１９２】
実施例52. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-((ジエチルアミノ)メチル)シクロプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１５】
0006000283.tif 000129
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-((ジエチルアミノ)メチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(15 mg, 25.0％)。 LCMS: m/e 669.6 (MH+), 2.70分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.83 - 4.00 (m, 1 H), 3.30 - 3.54 (m, 6 H), 3.02 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.48 - 2.70 (m, 1 H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 1 H), 1.64 - 1.88 (m, 10 H), 1.45 - 1.64 (m, 8 H), 1.36 - 1.45 (m, 7 H), 1.21 - 1.36 (m, 6 H), 1.11 - 1.21 (m, 5 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１９３】
実施例53. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((フラン-3-イルメチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１６】
0006000283.tif 000130
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてフラン-3-イルメタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(60 mg, 41.0％)。 LCMS: m/e 624.6 (MH+), 2.61分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.28 - 6.44 (m, 2 H), 6.17 - 6.28 (m, 1 H), 6.03 - 6.16 (m, 1 H), 5.53 - 5.73 (m, 2 H), 5.06 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 3.57 - 3.80 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.03 (s, 1 H), 2.47 - 2.71 (m, 2 H), 1.57 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.12 - 1.32 (m, 1 H), 0.85 (td, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 0.52 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 0.20 - 0.42 (m, 1 H), 0.04 - 0.19 (m, 8 H), 0.25 - 0.00 (m, 8 H), 0.39 - 0.25 (m, 4 H), 0.56 - 0.39 (m, 3 H), 0.58 (s, 6 H), 0.63 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H), 0.66 (s, 3 H).
【０１９４】
実施例54. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-4-オキソブチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１１７】
0006000283.tif 000131
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてチオモルホリンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12 mg, 41.0％)。 LCMS: m/e 747.5 (MH+), 2.36分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.27 - 5.34 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 3 H), 3.08 - 3.20 (m, 4 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.53 (td, J=10.7, 5.4 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 3 H), 1.83 - 1.95 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 8 H), 1.44 - 1.67 (m, 8 H), 1.25 - 1.44 (m, 4 H), 1.13 - 1.25 (m, 4 H), 1.10 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０１９５】
実施例55. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１１８】
0006000283.tif 000132
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンを用いて、15％の収率で製造した。 MS: m/e 652.6 (MH+), 1.63分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.86 (s, 3 H) 0.91 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.00 (s., 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 0.88 - 2.60 (m, 24H) 2.29 (d, J=11.58 Hz, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 3 H) 2.82 (d, J=11.58 Hz, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 4.12 - 4.21 (m, 1 H) 4.60 (s, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 5.30 (d, J=4.53 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０１９６】
実施例56. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１１９】
0006000283.tif 000133
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンを用いて、69％の収率で製造した。 MS: m/e 684.6 (MH+), 1.64分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (s, 3 H) 0.93 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 0.85 - 2.13 (m, 31 H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 3.05 - 3.25 (m, 4 H) 4.62 (s, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 5.30 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.06 Hz, 2 H).
【０１９７】
実施例57. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジイソプロピルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２０】
0006000283.tif 000134
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN1,N1-ジイソプロピルエタン-1,2-ジアミンを用いて、17％の収率で製造した。 MS: m/e 671.7 (MH+), 1.65分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 0.85 - 2.15 (m, 32 H) 2.09 (dd, J=15.99, 5.67 Hz, 1 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.76 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 3.25 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 3.58 - 3.70 (m, 6 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.53 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０１９８】
実施例58. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２１】
0006000283.tif 000135
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、55％の収率で製造した。 MS: m/e 669.6 (MH+), 1.77分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (s, 6 H) 0.98 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 0.77 - 1.79 (m, 17 H) 1.97 - 2.18 (m, 8 H) 2.38 (td, J=10.14, 5.67 Hz, 1 H) 2.49 (t, J=8.18 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=10.45 Hz, 1 H) 2.97 - 3.08 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.22 (t, J=10.58 Hz, 1 H) 3.36 - 3.54 (m, 3 H) 3.48 (t, J=7.05 Hz, 2 H) 4.62 (s, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 5.30 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.06 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=8.06 Hz, 2 H).
【０１９９】
実施例59. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２２】
0006000283.tif 000136
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミンを用いて、52％の収率で製造した。 MS: m/e 652.6 (MH+), 1.67分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s., 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s., 3 H) 0.90 - 1.93 (m, 21 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.14 (dd, J=17.12, 6.55 Hz, 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.93 (d, J=12.34 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 4.54 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 4.65 (s., 1 H) 4.75 (s., 1 H) 5.27 - 5.33 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.49 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２００】
実施例60. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２３】
0006000283.tif 000137
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2,2'-(3-アミノプロピルアザンジイル)ジエタノールを用いて、76％の収率で製造した。 MS: m/e 689.6 (MH+), 1.63分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 1 H) 0.85 - 1.89 (m. 29 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.12, 6.04 Hz, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.87 (d, J=12.34 Hz, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 4 H) 3.90 (t, J=4.78 Hz, 4 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.28 - 5.33 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０１】
実施例61. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２４】
0006000283.tif 000138
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(3-アミノプロピルアミノ)エタノールを用いて、35％の収率で製造した。 MS: m/e 645.6 (MH+), 1.65分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.85 - 1.89 (m, 21 H) 1.98 - 2.26 (m, 4 H) 2.45 - 2.55 (m, 1 H) 2.85 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 8 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.53 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０２】
実施例62. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２５】
0006000283.tif 000139
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-(2-アミノエチルアミノ)エタノールを用いて、83％の収率で製造した。 MS: m/e 631.5 (MH+), 1.65分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 1.93 (m, 22 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.12, 6.30 Hz, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.93 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=5.79, 4.53 Hz, 2 H) 3.27 - 3.29 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 4 H) 3.83 (dd, J=5.67, 4.41 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.27 - 5.33 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０３】
実施例63. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-モルホリノエチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２６】
0006000283.tif 000140
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして2-モルホリノエタンアミンを用いて、92％の収率で製造した。 MS: m/e 657.6 (MH+), 1.70分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.83 - 1.90 (m, 21 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.14 (dd, J=17.12, 6.30 Hz, 1 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 5 H) 3.02 - 3.11 (m, 2 H) 3.39 (t, J=6.42 Hz, 2 H) 3.81 (t, J=4.03 Hz, 4 H) 4.64 (s, 1 H) 4.74 - 4.77 (m, 1 H) 5.27 - 5.31 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０４】
実施例64. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２７】
0006000283.tif 000141
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩を用いて、74％の収率で製造した。 MS: m/e 616.4 (MH+), 1.69分 (メソッド1). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.92 - 1.86 (m, 24H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.12, 6.30 Hz, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.76 (t, J=6.42 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=12.34 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.28 - 5.32 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０５】
実施例65. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ブロモプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２８】
0006000283.tif 000142
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-ブロモプロパン-1-アミン臭化水素酸塩を用いて、23％の収率で製造した。 MS: m/e 664 (MH+), 1.58分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 1.85 (m, 19 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.37, 6.55 Hz, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.88 (d, J=12.34 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 4 H) 3.56 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.28 - 5.32 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.56 Hz, 2 H).
【０２０６】
実施例66. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(((1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル)メチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１２９】
0006000283.tif 000143
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして(1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル)メタンアミンを用いて、50％の収率で製造した。 MS: m/e 681.3 (MH+), 1.51分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.84 - 1.97 (m, 27 H) 2.00 - 2.19 (m, 6 H) 2.48 (td, J=10.95, 5.79 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 3.21 - 3.45 (m, 6 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０７】
実施例67. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３０】
0006000283.tif 000144
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてtert-ブチル 3-アミノプロピルカルバメートを用いて、46％の収率で製造した。 MS: m/e 601.4 (MH+), 1.48分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.85 - 1.89 (m, 22 H) 1.99 - 2.20 (m, 4 H) 2.50 (td, J=10.45, 5.79 Hz, 1 H) 2.85 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=7.55 Hz, 2 H) 3.13 - 3.28 (m, 3 H) 4.63 (s, 1 H) 4.73 - 4.76 (m, 1 H) 5.27 - 5.31 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０８】
実施例68. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３１】
0006000283.tif 000145
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミンを用いて、52％の収率で製造した。 MS: m/e 655.4 (MH+), 1.49分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.85 - 1.89 (m, 25 H) 1.99 - 2.27 (m, 8 H) 2.50 (td, J=10.32, 5.54 Hz, 1 H) 2.87 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 3.19 (dt, J=12.53, 3.56 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.27 - 5.31 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０２０９】
実施例69. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３２】
0006000283.tif 000146
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパン-1-オールを用いて、31％の収率で製造した。 MS: m/e 602.4 (MH+), 1.52分 (メソッド2). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.81 (m, 21 H) 1.91 - 1.99 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 1 H) 2.86 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 3 H) 3.74 - 3.79 (m, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２１０】
実施例70. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３３】
0006000283.tif 000147
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応アミンとして3-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩を用いて、43％の収率で製造した。 MS: m/e 669.4 (MH+), 1.58分 (メソッド2). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.86 (m, 20 H) 1.88 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.15 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.48 - 2.56 (m, 1 H) 2.81 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.25 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 4 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２１１】
実施例71. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３４】
0006000283.tif 000148
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン塩酸塩を用いて、25％の収率で製造した。 MS: m/e 683.4 (MH+), 1.56分 (メソッド2). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 2.19 (m, 26 H) 2.45 - 2.53 (m, 1 H) 2.71 - 2.75 (m, 2 H) 2.79 - 2.85 (m, 1 H) 3.09 (q, J=6.56 Hz, 2 H) 3.18 - 3.24 (m, 1 H) 3.63 (q, J=6.51 Hz, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.27 - 5.31 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２１２】
実施例72. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３５】
0006000283.tif 000149
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミンを用いて、49％の収率で製造した。 MS: m/e 683.4 (MH+), 1.50分 (メソッド2). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.81 - 2.11 (m, 27 H) 2.15 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H) 2.22 (dt, J=16.25, 8.20 Hz, 2 H) 2.51 (td, J=10.45, 6.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.13 - 3.28 (m, 6 H) 3.50 - 3.61 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.30 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 2 H) 7.91 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 2 H).
【０２１３】
実施例73. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((2E)-4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-2-ブテン-1-イル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３６】
0006000283.tif 000150
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-2-ブテン-1-アミンを用いて、11％の収率で製造した。 MS: m/e 731.2 (MH+), 1.54分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.85 - 1.82 (m, 19 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.07, 6.53 Hz, 1 H) 2.49 (td, J=10.67, 5.52 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 4 H) 3.12 - 3.18 (m, 4 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.37 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.27, 1.51 Hz, 1 H) 5.85 (ddd, J=15.43, 7.15, 7.03 Hz, 1 H) 6.11 (dt, J=15.25, 6.31 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２１４】
実施例74. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３７】
0006000283.tif 000151
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして(1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-イル)メタノールを用いて、39％の収率で製造した。 MS: m/e 685.3 (MH+), 1.47分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.86 - 2.32 (m, 30 H) 2.50 (td, J=10.85, 5.65 Hz, 1 H) 2.87 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.15 - 3.23 (m, 4 H) 3.49 - 3.76 (m, 4 H) 3.90 (dd, J=12.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２１５】
実施例75. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３８】
0006000283.tif 000152
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミドを用いて、39％の収率で製造した。 MS: m/e 643.3 (MH+), 1.53分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.74 (s, 3 H) 0.88 - 1.87 (m, 20 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.16 (dd, J=17.07, 6.53 Hz, 1 H) 2.53 (td, J=10.67, 5.52 Hz, 1 H) 2.85 - 2.92 (m, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 4.65 - 4.67 (m, 1 H) 4.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.31 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２１６】
実施例76. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)ブチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１３９】
0006000283.tif 000153
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)ブチル)アミンを用いて、11％の収率で製造した。 MS: m/e 733.2 (MH+), 1.49分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.86 - 1.91 (m, 27 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.51 (td, J=10.35, 5.40 Hz, 1 H) 2.81 - 2.87 (m, 1 H) 2.94 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.08 - 3.16 (m, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 4 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２１７】
実施例77. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１４０】
0006000283.tif 000154
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2-オンを用いて、9％の収率で製造した。 MS: m/e 656.3 (MH+), 1.56分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.87 - 1.87 (m, 20 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.07, 6.02 Hz, 1 H) 2.51 (td, J=10.79, 6.02 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 3 H) 3.42 - 3.59 (m, 6 H) 4.63 - 4.65 (m, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２１８】
実施例78. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１４１】
0006000283.tif 000155
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩を用いて、28％の収率で製造した。 MS: m/e 669.6 (MH+), 2.13分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 1.92 (26 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.40 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 2.51 (td, J=10.60, 4.89 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.25 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.44 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２１９】
実施例79. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-メチル-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１４２】
0006000283.tif 000156
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノ-2-メチルプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、76％の収率で製造した。 MS: m/e 683.6 (MH+), 1.62分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.10 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.91 - 1.99 (m, 21 H) 2.01 - 2.19 (m, 4 H) 2.28 - 2.55 (m, 4 H) 2.76 - 2.91 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=12.80, 5.27 Hz, 1 H) 3.14 (dt, J=15.00, 3.80 Hz, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２２０】
実施例80. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１４３】
0006000283.tif 000157
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を用いて、60％の収率で製造した。 MS: m/e 697.5 (MH+), 1.63分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.92 - 1.91 (m, 20 H) 1.92 - 2.03 (m, 4 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 2.83 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.20 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.89 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 4.62 - 4.66 (m, 1 H) 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.38 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２２１】
実施例81. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１４４】
0006000283.tif 000158
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、22％の収率で製造した。 MS: m/e 685.5 (MH+), 1.72分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.82 - 1.91 (m, 20 H) 2.02 - 2.19 (m, 4 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.89 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.01 - 3.19 (m, 2 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 3.53 - 3.70 (m, 2 H) 4.18 - 4.26 (m, J=9.41, 5.02, 4.71, 4.71 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２２２】
実施例82. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((1-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１４５】
0006000283.tif 000159
標題の化合物を、C28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、87％の収率で製造した。 MS: m/e 681.7 (MH+), 1.76分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.87 - 1.90 (m, 38 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.56 (td, J=11.23, 5.90 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.30 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２２３】
実施例83. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ジメチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１４６】
0006000283.tif 000160
標題の化合物を、工程3において上述した方法に従って、反応性アルデヒドとしてホルムアルデヒド、および出発物質アミンとして4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-アミノプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(実施例67)を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(17 mg, 34.4％)。 LCMS: m/e 572.5(MH+), 2.21分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.75 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 1.54 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 1.36 - 1.48 (m, 6 H), 0.97 (td, J=11.0, 5.4 Hz, 1 H), 0.60 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 0.42 - 0.55 (m, 1 H), 0.31 - 0.38 (m, 1 H), 0.10 - 0.30 (m, 8 H), 0.11 - 0.10 (m, 8 H), 0.32 - 0.11 (m, 5 H), 0.44 - 0.32 (m, 4 H), 0.47 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H).
【０２２４】
実施例84. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((シクロプロピル(3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１４７】
0006000283.tif 000161
標題の化合物を、C28アミン形成、加水分解および第三級アミン形成について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、および反応性アルデヒド相当物として(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 22.5％)。 LCMS: m/e 759.6 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.25 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.71 - 1.76 (m, 2 H), 1.56 - 1.71 (m, 8 H), 1.47 (s, 2 H), 1.24 (br. s., 2 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.79 (br. s., 1 H), 0.61 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 0.49 (m, 1H), 0.20 (s, 9 H), 0.06 (br. s., 7 H), 0.06 (br. s., 4 H), 0.29 - 0.13 (m, 4 H), 0.38 - 0.29 (m, 4 H), 0.46 - 0.38 (m, 5 H), 0.54 - 0.46 (m, 4 H), 0.57 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H).
【０２２５】
さらなるC28アミンの製造についての一般的な方法. 実施例85-86.
【化１４８】
0006000283.tif 000162
工程1. 還元的アミノ化
DCE(2 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)、2, 2-ジエトキシエタンアミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をBiotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を白色の固形物として単離して得た(88 mg, 15％)。 LCMS: m/e 716.6.4 (MH+), 2.96分 (メソッド3).
【０２２６】
工程2. アセタールからアルデヒドへの変換
工程1からのtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2,2-ジエトキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート／アセトン(10 ml)溶液に、2当量の4-メチルベンゼンスルホン酸を加えた。該混合液を撹拌し、14時間還流した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を塩化メチレンに再溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた黄色の固形物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 674.6 (M+CH3OH+), 2.78分 (メソッド3).
【０２２７】
工程3. 還元的アミノ化
DCE(2 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソエチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)、対応するアミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。
【０２２８】
工程4.
(a)酸加水分解 - 工程3からの物質／DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
(b)塩基性加水分解 - ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程3からの物質の溶液に、NaOH(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０２２９】
実施例85. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１４９】
0006000283.tif 000163
標題の化合物を、上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10 mg, 18.4％)。 LCMS: m/e 707.7 (MH+), 2.55分 (メソッド3).
【０２３０】
実施例86. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((2-チオモルホリノエチルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１５０】
0006000283.tif 000164
標題の化合物を、上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてチオモルホリンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 20.0％)。 LCMS: m/e 673.6 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.42 - 3.55 (m, 2 H), 3.33 (m, 2H), 3.15 (ddd, J=3.4, 1.6, 1.5 Hz, 5 H), 2.84 - 3.01 (m, 5 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.18 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.67 - 1.92 (m, 8 H), 1.47 - 1.67 (m, 8 H), 1.38 (br. s., 2 H), 1.31 (d, J=3.5 Hz, 3 H), 1.14 - 1.26 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２３１】
フッ素化安息香酸を用いたC28アミンの一般的な製造方法. 実施例87-95.
【化１５１】
0006000283.tif 000165
工程1: スズキカップリング
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(675 mg, 1 mmol)／1,4-ジオキサン(5 ml)溶液に、2-プロパノール(5 ml)、H2O(2 ml)、Na2CO3(317 mg, 3 mmol)、対応するボロン酸(296 mg, 1.5 mmol)およびPd(Ph3P)4(34.6 mg, 0.030 mmol)を加えた。該混合液を窒素下において4時間還流した。該反応混合液をH2O(10 ml)で希釈し、EtOAc(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage(Thomson 25 g シリカゲルカラム; 9:1 Hex/EtOAc)により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮し、対応するフルオロ安息香酸メチルエステル（fluorobenzoic methyl ester）を得た。
【０２３２】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-3-フルオロ安息香酸メチルの製造。
【化１５２】
0006000283.tif 000166
標題の化合物を、スズキカップリングについて記載された方法に従って、反応物として2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、62％の収率で製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90 (3 H, s), 0.95 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 1.73 (3 H, s), 0.84 - 1.87 (18 H, m), 1.91 - 2.10 (3 H, m), 2.14 (1 H, dd, J=17.3, 6.5 Hz), 2.56 (1 H, td, J=11.0, 5.8 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.14 (1 H, d, J=10.3 Hz), 4.56 (1 H, d, J=9.8 Hz), 4.61 - 4.65 (1 H, m), 4.75 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.36 (1 H, dd, J=6.3, 1.8 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=9.7, 1.6 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=7.9, 1.6 Hz), 8.07 (2 H, dd, J=8.4, 1.4 Hz).
【０２３３】
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸メチルの製造。
【化１５３】
0006000283.tif 000167
標題の化合物を、スズキカップリングについて記載された方法に従って、反応物として3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、66％の収率で製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (3 H, s), 0.95 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.73 (3 H, s), 0.87 - 1.87 (m, 18 H), 1.91 - 2.08 (3 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=17.2, 6.4 Hz), 2.56 (1 H, td, J=11.0, 5.8 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.13 (1 H, d, J=10.0 Hz), 4.55 (1 H, d, J=10.0 Hz), 4.61 - 4.65 (1 H, m), 4.74 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.33 (1 H, dd, J=6.3, 1.8 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=11.8, 1.5 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 7.54 - 7.60 (1 H, m), 7.82 (1 H, t, J=7.9 Hz), 8.07 (2 H, dd, J=8.4, 1.4 Hz).
【０２３４】
工程2: C28アルコールの脱保護
1,4-ジオキサン(15 ml)およびH2O(2 ml)中の工程1からのフルオロ安息香酸メチルエステルの溶液に、水酸化リチウム水和物(3.0当量)を加えた。得られた混合液を75℃で48時間撹拌した。LCMSによって、該反応は不完全であることが示された。該混合液をH2O(50 ml)およびDCM(50 ml)間に分配し、1N HClで中和した。有機層を、H2O(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該固形物を1,4-ジオキサン(15 ml)およびMeOH(15 ml)に再溶解させた。水酸化リチウム水和物(3当量)およびH2O(2 ml)を加えた。得られた混合液を75℃で24時間撹拌した。LC/MSによって、該反応の完了が示され、メチルエステルも開裂されていた。該混合液をH2O(50 ml)およびDCM(50 ml)間に分配し、1N HClで中和した。有機層をH2O(2 x 50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、クルードなC28アルコールを固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０２３５】
3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５４】
0006000283.tif 000168
標題の化合物を、上記のC28アルコールの脱保護の方法に従って、製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.91 (3 H, d, J=1.3 Hz), 0.96 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.11 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 0.82 - 1.79 (m, 18 H), 1.84 - 2.03 (3 H, m), 2.13 (1 H, dd, J=17.3, 6.5 Hz), 2.42 (1 H, td, J=10.9, 6.1 Hz), 3.37 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.84 (1 H, d, J=10.5 Hz), 4.60 (1 H, dd, J=2.1, 1.4 Hz), 4.71 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.37 (1 H, dd, J=6.3, 1.8 Hz), 7.21 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=9.5, 1.5 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=7.9, 1.6 Hz);  MS m/z 561.6 (M-H)-, 2.36分 (メソッド6).
【０２３６】
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５５】
0006000283.tif 000169
標題の化合物を、上記のC28アルコールの脱保護の方法に従って、製造した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.95 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 0.83 - 1.79 (m, 18 H), 1.84 - 2.06 (3 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 2.42 (1 H, td, J=10.7, 6.1 Hz), 3.37 (1 H, d, J=10.8 Hz), 3.84 (1 H, d, J=10.5 Hz), 4.60 (1 H, s), 4.71 (1 H, d, J=1.5 Hz), 5.34 (1 H, dd, J=6.1, 1.6 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=11.9, 1.1 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.91 (1 H, t, J=7.9 Hz);  MS m/z 561.6 (M-H)-, 2.33分 (メソッド6).
【０２３７】
工程3: フルオロ安息香酸のメチルエステルの製造
DCM(40 ml)およびMeOH(12 ml)中の工程2からの物質の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2 M／ヘキサン)(4.8当量)を加えた。得られた混合液を窒素下において室温で4日間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮して、粗生成物を固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０２３８】
3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５６】
0006000283.tif 000170
標題の化合物を、メチルエステル形成について上述した方法に従って、製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (3 H, d, J=1.0 Hz), 0.95 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.70 (3 H, s), 0.81 - 1.78 (m, 18 H), 1.84 - 2.05 (3 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=17.1, 6.3 Hz), 2.42 (1 H, td, J=11.0, 5.9 Hz), 3.36 (1 H, dd, J=10.4, 5.6 Hz), 3.84 (1 H, dd, J=9.8, 5.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.60 (1 H, dd, J=2.3, 1.3 Hz), 4.70 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.36 (1 H, dd, J=6.3, 1.8 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=9.5, 1.5 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=7.9, 1.6 Hz).
【０２３９】
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５７】
0006000283.tif 000171
標題の化合物を、メチルエステル形成について上述した方法に従って、製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (3 H, s), 0.95 (3 H, s), 0.97 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.70 (3 H, s), 0.86 - 1.78 (m, 18 H), 1.84 - 2.02 (3 H, m), 2.11 (1 H, dd, J=17.3, 6.3 Hz), 2.42 (1 H, td, J=10.5, 5.5 Hz), 3.36 (1 H, dd, J=10.3, 6.0 Hz), 3.83 (1 H, dd, J=10.4, 6.1 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.60 (1 H, dd, J=2.3, 1.5 Hz), 4.70 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.32 (1 H, dd, J=6.1, 1.9 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=11.9, 1.4 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.82 (1 H, t, J=7.9 Hz).
【０２４０】
工程4: C28アルデヒドの製造
塩化オキサリル(1.2当量)／DCM(5 ml)溶液に、-70℃にて、DMSO(1.5当量)／DCM(5 ml)溶液を窒素下において滴下した。該混合液を-50℃まで昇温させた。工程3からの粗生成物／DCM(2 ml)溶液を滴下した。-50℃にて15分間撹拌した後、Et3N(3当量)を滴下し、該混合液を室温まで昇温させた。該反応混合液をDCM(50 ml)で希釈し、H2O(2 x 50 ml)、次いで食塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、Biotage(Thomson 25 g シリカゲルカラム; 9:1 Hex/EtOAc)により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して、対応するアルデヒドを得た。
【０２４１】
3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５８】
0006000283.tif 000172
標題の化合物を、C28アルデヒド形成について上述した方法に従って、3工程(工程2-4)で、80％の収率で製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (3 H, d, J=1.3 Hz), 0.94 (3 H, s), 0.99 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.96 - 0.81 (m, 19 H), 2.04 - 2.17 (3 H, m), 2.90 (1 H, td, J=11.1, 5.9 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.65 (1 H, dd, J=2.1, 1.4 Hz), 4.78 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.36 (1 H, dd, J=6.3, 1.8 Hz), 7.16 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=9.5, 1.5 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=7.9, 1.6 Hz), 9.70 (1 H, d, J=1.5 Hz).  19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -115.50 (1 F, s) );  MS m/z 575.5 (M+H)+, 2.93分 (メソッド2).
【０２４２】
2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルの製造。
【化１５９】
0006000283.tif 000173
標題の化合物を、C28アルデヒド形成について上述した方法に従って、3工程(工程2-4)で、84％の収率で製造した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (3 H, s), 0.94 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.96 - 0.80 (m, 19 H), 2.04 - 2.16 (3 H, m), 2.90 (1 H, td, J=11.1, 5.9 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.65 (1 H, dd, J=2.0, 1.5 Hz), 4.78 (1 H, d, J=2.0 Hz), 5.32 (1 H, dd, J=6.3, 2.0 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=11.9, 1.4 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.82 (1 H, t, J=7.8 Hz), 9.70 (1 H, d, J=1.5 Hz). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -114.87 (1 F, s):  MS m/z 575.5 (M+H)+, 2.78分 (メソッド2).
【０２４３】
工程5: C28アミンの製造
DCE(2-5 ml)中の対応するアルデヒド、アミン(2当量)および酢酸(2-5当量)の懸濁液を、室温で0.5-1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5当量)を加えた。得られた混合液を室温で18-72時間撹拌した。該反応混合液を、5 mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーで精製したか、あるいは、さらなる精製は行わずに次の工程でそのまま用いた。
【０２４４】
工程6: 安息香酸の製造
工程5からのC28アミン／1,4-ジオキサン(1 ml)およびメタノール(0.5 ml)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.5 - 1 ml)を加えた。該混合液を、65℃で2-5時間撹拌した。該粗反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０２４５】
実施例87. 3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１６０】
0006000283.tif 000174
標題の化合物を、上記の工程5および6に従って、反応性アミンとして3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、79％の収率で製造した。 MS: m/e 687.5 (MH+), 1.71分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.91 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 1.91 (m, 20 H) 1.96 - 2.20 (m, 6 H) 2.44 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.83 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.07 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.21 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.43 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 4.62 - 4.66 (m, 1 H) 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=9.79, 1.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -114.92 (s, 1 F).
【０２４６】
実施例88. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１６１】
0006000283.tif 000175
標題の化合物を、上述の工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、82％の収率で製造した。 MS: m/e 687.5 (MH+), 1.71分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.90 - 1.91 (m, 20 H) 1.96 - 2.20 (m, 6 H) 2.44 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 2.47 - 2.55 (m, 1 H) 2.83 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.06 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.20 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.43 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.51 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 4.62 - 4.66 (m, 1 H) 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=6.15, 1.88 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=11.80, 1.25 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.91 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.76 (s, 1 F).
【０２４７】
実施例89. 3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１６２】
0006000283.tif 000176
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび3-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩を用いて、72％の収率で製造した。 MS: m/e 687.5 (MH+), 1.76分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.91 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 1.85 (m, 20 H) 1.87 - 1.96 (m, 2 H) 2.01 (dt, J=13.36, 6.74 Hz, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.16 (dd, J=17.07, 6.53 Hz, 1 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.81 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 4 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=9.79, 1.25 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -113.36 (s, 1 F).
【０２４８】
実施例90. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１６３】
0006000283.tif 000177
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび3-アミノ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩を用いて、67％の収率で製造した。 MS: m/e 687.5 (MH+), 1.74分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.90 - 1.86 (m, 20 H) 1.88 - 1.96 (m, J=6.78, 6.78, 6.65, 6.40 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.01 (dt, J=13.74, 6.81 Hz, 2 H) 2.16 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.81 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 4 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=5.77, 1.00 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.91 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.76 (s, 1 F).
【０２４９】
実施例91. 2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１６４】
0006000283.tif 000178
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートおよび1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オンシュウ酸メチルを用いて、60％の収率で製造した。 MS: m/e 673.6 (MH+), 1.72分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 2.01 - 2.21 (m, 4 H) 2.44 (t, J=8.16 Hz, 2 H) 2.51 (td, J=10.79, 5.52 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.30 (dt, J=3.26, 1.63 Hz, 3 H) 3.55 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.35 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=11.92, 1.38 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.91 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.75 (s, 1 F).
【０２５０】
実施例92. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-3-フルオロ安息香酸の製造。
【化１６５】
0006000283.tif 000179
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(70 mg, 68.0％)。 LCMS: m/e 737.5 (MH+), 2.59分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 1 H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.41 (br. s., 4 H), 3.30 - 3.38 (m, 4 H), 3.27 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.21 (br. s., 2 H), 3.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.10 (br. s., 4 H), 1.84 (br. s., 3 H), 1.75 (br. s., 7 H), 1.54 (br. s., 8 H), 1.36 (br. s., 3 H), 1.20 (br. s., 5 H), 1.11 (br. s., 3 H), 1.07 (br. s., 3 H), 0.98 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -113.31 (s, 1 F).
【０２５１】
実施例93. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸の製造。
【化１６６】
0006000283.tif 000180
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(50 mg, 55.0％)。 LCMS: m/e 737.5 (MH+), 2.53分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 1 H), 6.98 (br. s., 1 H), 5.37 (br. s., 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.56 (br. s., 4 H), 3.43 (br. s., 4 H), 3.21 (m, 3H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.16 (br. s., 4 H), 1.75 (br. s., 10 H), 1.53 (br. s., 8 H), 1.31 (br. s., 3 H), 1.19 (br. s., 5 H), 1.10 (br. s., 3 H), 1.05 (br. s., 3 H), 0.99 (d, J=8.5 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.6 (s, 1 F).
【０２５２】
実施例94. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-3-フルオロ安息香酸の製造。
【化１６７】
0006000283.tif 000181
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして3-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(70 mg, 66.4％)。 LCMS: m/e 723.5 (MH+), 2.57分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.23 - 3.45 (m, 3 H), 3.16 (d, J=2.5 Hz, 8 H), 2.94 - 3.05 (m, 2 H), 2.91 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.55 (td, J=10.5, 5.8 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.68 - 1.93 (m, 10 H), 1.43 - 1.66 (m, 8 H), 1.28 - 1.43 (m, 3 H), 1.13 - 1.25 (m, 5 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -113.10 (s, 1 F).
【０２５３】
実施例95. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-2-フルオロ安息香酸の製造。
【化１６８】
0006000283.tif 000182
標題の化合物を、工程5および6に従って、反応性アミンとして2-フルオロ-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルおよび4-(3-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(53 mg, 70.7％)。 LCMS: m/e 723.5 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.74 - 7.96 (m, 1 H), 6.99 - 7.16 (m, 1 H), 6.78 - 6.99 (m, 1 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 3.24 - 3.40 (m, 3 H), 3.06 - 3.24 (m, 8 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.53 (td, J=10.5, 5.5 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 1.94 - 2.12 (m, 1 H), 1.67 - 1.92 (m, 10 H), 1.42 - 1.66 (m, 8 H), 1.21 - 1.42 (m, 5 H), 1.18 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.92 - 1.02 (m, 6 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.49 (s, 1 F), -112.51 (s, 1 F), -112.54 (s, 1 F).
【０２５４】
アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造のための一般的方法(実施例96-130):
【化１６９】
0006000283.tif 000183
工程1: メチル アミノアセテートまたはメチル 3-アミノプロパノエートの製造
アルデヒド(200 mg, 0.334 mmol)／DCE溶液に、炭酸カリウム(185 mg, 1.336 mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、酢酸(80 mg, 1.336 mmol)およびメチル 2-アミノアセテート塩酸塩もしくはメチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(4当量 1.336 mmol)を加えた。該混合液を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxyhydroborate）(566 mg, 2.67 mmol)を加えた。該混合液を室温で48時間撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、DCM(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０２５５】
工程2: アミノ酢酸または3-アミノプロパン酸の製造
ジオキサン(1 ml)およびメタノール(5 ml)中の工程1からの物質の溶液に、水酸化リチウム(5当量)、続いてH2O(0.5 ml)を加えた。該澄明な溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた黄色の固形物をジクロロメタン中に再溶解させ、HClを加えることによってpHを〜4に調整した。該混合液をDCM(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０２５６】
工程3: アミノ酢酸アミドまたは3-アミノプロパン酸アミドの製造
工程2からの物質(1当量)／DMC溶液に、0℃にて、対応するアミン(1.5当量)、HATU(2当量)、続いてDIPEA(3当量)を加えた。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。LC/MSは期待される生成物と一致していた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０２５７】
工程4: 安息香酸の製造
工程3からの物質／DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０２５８】
実施例96. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７０】
0006000283.tif 000184
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてピペリジンを用いて、53％の収率で製造した。 MS: m/e 683.5 (MH+), 1.63分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.85 (m, 26 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=16.94, 6.40 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=10.48, 4.89 Hz, 1 H) 2.83 - 2.90 (m, 3 H) 3.26 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.44 - 3.50 (m, 2 H) 3.54 - 3.60 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=5.90, 1.13 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２５９】
実施例97. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７１】
0006000283.tif 000185
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてN,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドを用いて、81％の収率で製造した。 MS: m/e 791.5 (MH+), 1.74分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.89 - 1.86 (m, 20 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.32, 6.53 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=10.60, 6.15 Hz, 1 H) 2.84 (s, 6 H) 2.85 - 2.93 (m, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 4 H) 3.33 - 3.44 (m, 3 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２６０】
実施例98. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７２】
0006000283.tif 000186
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてエチル ピペリジン-4-カルボキシレートを用いて、35％の収率で製造した。 MS: m/e 755.5 (MH+), 1.62分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 1.24 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.85 (m, 22 H) 1.91 - 2.10 (m, 3 H) 2.15 (dd, J=16.94, 6.40 Hz, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 3.16 - 3.43 (m, 4 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.14 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２６１】
実施例99. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７３】
0006000283.tif 000187
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド塩酸塩を用いて、71％の収率で製造した。 MS: m/e 714.6 (MH+), 1.67分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.89 - 1.87 (m, 20 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=10.98, 5.65 Hz, 1 H) 2.61 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 2.87 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.26 - 3.37 (m, 3 H) 3.47 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０２６２】
実施例100. (R)-1-(3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１７４】
0006000283.tif 000188
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして(R)-tert-ブチル ピロリジン-2-カルボキシレートを用いて、45％の収率で製造した。 MS: m/e 713.5 (MH+), 1.59分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.86 (m, 20 H) 1.99 - 2.11 (m, 4 H) 2.15 (dd, J=17.07, 6.02 Hz, 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 3 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.38 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 3.51 - 3.69 (m, 2 H) 4.48 (dd, J=8.41, 3.14 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.02, 1.76 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２６３】
実施例101. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-((S)-2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７５】
0006000283.tif 000189
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した方法に従って、反応性アミンとして(S)-メチル ピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩を用いて、43％の収率で製造した。 MS: m/e 727.5 (MH+), 1.60分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.84 (m, 22 H) 1.98 - 2.10 (m, 4 H) 2.15 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.22 - 2.31 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 3 H) 3.38 (ddd, J=6.78, 5.14, 4.89 Hz, 2 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.49 (dd, J=8.66, 3.39 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２６４】
実施例102. (S)-1-(3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸
【化１７６】
0006000283.tif 000190
ジオキサン(1 ml)およびメタノール(2 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-((S)-2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(10 mg, 0.014 mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.08 ml, 0.08 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた混合液を室温で45時間撹拌した。該反応混合液を1N HClで中和し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を得た(8.5 mg, 85％)。 MS: m/e 713.5 (MH+), 1.68分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.86 (m, 20 H) 1.99 - 2.10 (m, 4 H) 2.15 (dd, J=17.32, 6.53 Hz, 1 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.52 (td, J=9.60, 4.14 Hz, 1 H) 2.83 - 2.92 (m, 3 H) 3.24 - 3.28 (m, 1 H) 3.38 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 4.48 (dd, J=8.41, 3.39 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２６５】
実施例103. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７７】
0006000283.tif 000191
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、76％の収率で製造した。 MS: m/e 705.5 (MH+), 1.69分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.86 - 1.86 (m, 22 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.32, 6.53 Hz, 1 H) 2.37 - 2.58 (m, 3 H) 2.79 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 2.84 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.70 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 3.80 (t, 1 H) 3.92 (t, J=12.55 Hz, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -104.01 (d, J=74.56 Hz, 1 F) -103.19 (d, J=26.01 Hz, 1 F).
【０２６６】
実施例104. 1-(3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)プロパノイル)ピペリジン-4-カルボン酸
【化１７８】
0006000283.tif 000192
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って（反応性アミンとしてエチル ピペリジン-4-カルボキシレートを用いる）、その後、以下に記載のようにエステル基の塩基性加水分解によって、51％の収率で製造した:
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(16 mg, 0.021 mmol)／ジオキサン(1 ml)およびメタノール(2 ml)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.3 ml, 0.1 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた混合液を室温で10日間撹拌した。該反応混合液を1N HClで中和し、減圧濃縮した。粗生成物を、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を得た(8 mg)。 MS: m/e 727.6 (MH+), 1.69分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (d, J=2.76 Hz, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1. 86 (m, 23 H) 1.92 - 2.10 (m, 3 H) 2.15 (dd, J=17.32, 6.53 Hz, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.57 - 2.67 (m, J=7.34, 7.12, 7.12, 3.76 Hz, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 4 H) 3.16 - 3.41 (m, 4 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２６７】
実施例105. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１７９】
0006000283.tif 000193
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして1-メチルピペラジンを用いて、54％の収率で製造した。 MS: m/e 698.5 (MH+), 1.64分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.84 - 1.88 (m, 22 H) 1.99 - 2.22 (m, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 6 H) 3.15 - 3.51 (m, 11 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２６８】
実施例106. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１８０】
0006000283.tif 000194
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩を用いて、62％の収率で製造した。 MS: m/e 741.5 (MH+), 1.75分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.85 - 1.85 (m, 20 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.07, 6.53 Hz, 1 H) 2.52 (td, J=10.35, 5.40 Hz, 1 H) 2.83 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 2.90 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.25 - 3.27 (m, 1 H) 3.40 (td, J=5.96, 2.13 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=13.93 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=13.43 Hz, 2 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -125.84 (dd, J=8.67, 3.47 Hz, 2 F) -125.07 (d, J=6.94 Hz, 2 F).
【０２６９】
実施例107. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-モルホリノ-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化１８１】
0006000283.tif 000195
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてモルホリンを用いて、54％の収率で製造した。 MS: m/e 685.6 (MH+), 1.74分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.87 - 1.86 (m, 20 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 (dd, J=17.57, 6.53 Hz, 1 H) 2.48 - 2.56 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 3 H) 3.23 - 3.26 (m, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.49 - 3.54 (m, 2 H) 3.58 - 3.63 (m, 2 H) 3.68 (ddd, J=10.10, 4.96, 4.77 Hz, 4 H) 4.65 (s, 1 H) 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２７０】
実施例108. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-2-オキソエチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８２】
0006000283.tif 000196
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびチオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6.5 mg, 33.3％)。 LCMS: m/e 719.2 (MH+), 2.32分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 2 H), 3.20 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 2.48 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 1.69 - 1.90 (m, 8 H), 1.58 - 1.66 (m, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 5 H), 1.25 - 1.41 (m, 3 H), 1.13 - 1.25 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.92 - 1.02 (m, 6 H).
【０２７１】
実施例109. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８３】
0006000283.tif 000197
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびピロリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12.9 mg, 53.2％)。 LCMS: m/e 655.3 (MH+), 2.13分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.99 - 4.13 (m, 2 H), 3.52 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 4 H), 3.38 (m, 1 H), 2.81 - 2.99 (m, 1 H), 2.47 (dt, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 1.84 - 2.02 (m, J=6.7, 6.7, 6.5, 6.3 Hz, 5 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 6 H), 1.44 - 1.67 (m, 8 H), 1.26 - 1.39 (m, 3 H), 1.19 - 1.26 (m, 1 H), 1.14 - 1.19 (m, 4 H), 1.08 - 1.14 (m, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０２７２】
実施例110. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８４】
0006000283.tif 000198
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.0 mg, 51.5％)。 LCMS: m/e 669.4 (MH+), 2.16分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.86 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.48 (dt, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 1.84 - 2.03 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 10 H), 1.48 - 1.65 (m, 10 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.24 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２７３】
実施例111. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８５】
0006000283.tif 000199
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびエチル ピペリジン-4-カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.0 mg, 68.5％)。 LCMS: m/e 741.6 (MH+), 2.34分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 5.26 - 5.40 (m, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.30 - 4.50 (m, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 4 H), 3.64 - 3.82 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=12.4, 4.6 Hz, 1 H), 2.60 - 2.78 (m, 1 H), 2.43 - 2.55 (m, 1 H), 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 1.85 - 2.08 (m, 6 H), 1.67 - 1.85 (m, 6 H), 1.46 - 1.67 (m, 8 H), 1.20 - 1.42 (m, 8 H), 1.13 - 1.19 (m, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０２７４】
実施例112. 1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-カルボン酸の製造。
【化１８６】
0006000283.tif 000200
標題の化合物を、下記の方法に従って、製造した:
MeOH(3.00 ml)およびジオキサン(3 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(12 mg, 0.016 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(10 mg, 0.250 mmol)を加え、続いて0.5 mlの水を加えた。得られた懸濁液を25℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物を、プレパラティブHPLCによって白色の固形物として単離した(5 mg, 41.4％)。 LCMS: m/e 713.5 (MH+), 2.37分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.29 - 4.46 (m, 1 H), 4.09 - 4.25 (m, 2 H), 3.64 - 3.85 (m, 1 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 3.05 (m, 1H), 2.87 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.67 (tt, J=10.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.49 (dt, J=10.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.07 - 2.29 (m, 2 H), 1.85 - 2.07 (m, 4 H), 1.67 - 1.85 (m, 8 H), 1.43 - 1.67 (m, 9 H), 1.36 (br. s., 2 H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 1.24 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 1.13 - 1.20 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２７５】
実施例113. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８７】
0006000283.tif 000201
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびN,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(9.0 mg, 61.1％)。 LCMS: m/e 777.6 (MH+), 2.39分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96 (m, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.28 - 5.38 (m, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.75 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 3 H), 3.26 - 3.31 (m, 2 H), 2.79 - 2.95 (m, 7 H), 2.48 (td, J=10.8, 5.8 Hz, 1 H), 2.03 - 2.24 (m, 2 H), 1.90 - 2.03 (m, 3 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 6 H), 1.44 - 1.67 (m, 8 H), 1.34 (d, J=12.0 Hz, 3 H), 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.13 - 1.20 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２７６】
実施例114. (R)-1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸の製造。
【化１８８】
0006000283.tif 000202
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩および(R)-tert-ブチル ピロリジン-2-カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(9.0 mg, 69.6％)。 LCMS: m/e 699.3 (MH+), 2.34分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 - 8.01 (m, 2 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 5.32 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.61 - 4.69 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.02 - 4.24 (m, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 2.75 - 2.97 (m, 1 H), 2.43 - 2.56 (m, 1 H), 2.24 - 2.43 (m, 1 H), 2.01 - 2.22 (m, 5 H), 1.86 - 2.01 (m, 3 H), 1.67 - 1.81 (m, 6 H), 1.44 - 1.67 (m, 8 H), 1.27 - 1.44 (m, 4 H), 1.13 - 1.27 (m, 5 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０２７７】
実施例115. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１８９】
0006000283.tif 000203
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩および4, 4-ジフルオロピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(28 mg, 86.0％)。 LCMS: m/e 705.5 (MH+), 2.36分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.73 - 3.88 (m, 2 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 2.88 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.47 (td, J=10.9, 5.5 Hz, 1 H), 2.02 - 2.19 (m, 5 H), 1.93 - 2.00 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 7 H), 1.44 - 1.68 (m, 9 H), 1.20 - 1.42 (m, 5 H), 1.13 - 1.19 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -99.61 (p, J=13.5 Hz, 2F).
【０２７８】
実施例116. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1-((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９０】
0006000283.tif 000204
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩およびチオモルホリン-1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3mg, 37.5％)。 LCMS: m/e 745.6 (MH+), 2.76分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 3.76 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.63 (br. s., 4 H), 1.59 - 1.69 (m, 4 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.11 - 1.27 (m, 1 H), 0.87 - 1.07 (m, 1 H), 0.61 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 0.29 - 0.52 (m, 2 H), 0.08 - 0.25 (m, 9 H), 0.11 - 0.08 (m, 6 H), 0.28 - 0.11 (m, 6 H), 0.30 (br. s., 2 H), 0.45 - 0.33 (m, 6 H), 0.48 (s, 3 H), 0.50 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
【０２７９】
実施例117. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９１】
0006000283.tif 000205
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および4, 4-ジフルオロピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(25 mg, 74.0％)。 LCMS: m/e 719.5 (MH+), 2.63分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.26 - 5.38 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.30 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 3 H), 2.55 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 1.95 - 2.20 (m, 6 H), 1.68 - 1.92 (m, 10 H), 1.45 - 1.68 (m, 8 H), 1.38 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.32 (br. s., 2 H), 1.13 - 1.27 (m, 5 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -99.53 (p, J=13.4 Hz, 2F).
【０２８０】
実施例118. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-オキソプロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９２】
0006000283.tif 000206
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびチオモルホリン 1, 1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(25 mg, 72.6％)。 LCMS: m/e 733.5 (MH+), 2.55分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.26 - 5.39 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 2.99 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.93 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.54 (dt, J=10.6, 5.4 Hz, 1 H), 2.00 - 2.24 (m, 2 H), 1.68 - 1.93 (m, 10 H), 1.44 - 1.68 (m, 8 H), 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.13 - 1.24 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０２８１】
実施例119. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９３】
0006000283.tif 000207
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 35.7％)。 LCMS: m/e 790.5 (MH+), 2.48分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.32 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.94 - 5.19 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 4.28 (br. s., 1 H), 3.96 - 4.19 (m, 2 H), 3.40 - 3.59 (m, 2 H), 3.26 - 3.33 (m, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 2 H), 2.92 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.34 (br. s., 1 H), 2.14 (br. s., 3 H), 1.52 (br. s., 12 H), 1.38 (br. s., 2 H), 1.31 (br. s., 3 H), 1.14 - 1.18 (m, 2 H), 0.94 - 1.12 (m, 17 H).
【０２８２】
実施例120. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-1,3-チアゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９４】
0006000283.tif 000208
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびスルホンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(20 mg, 35.7％)。 LCMS: m/e 719.5 (MH+), 2.56分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.24 - 5.43 (m, 1 H), 4.8 (s, 1H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 4.02 - 4.20 (m, 2 H), 3.46 - 3.63 (m, 1 H), 3.43 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 2.95 (br. s., 1 H), 2.88 (s, 1 H), 2.73 (m, 1H), 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 2 H), 1.67 - 1.90 (m, 8 H), 1.44 - 1.67 (m, 8 H), 1.39 (br. s., 5 H), 1.16 - 1.27 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２８３】
実施例121. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-((1R,5S)-8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９５】
0006000283.tif 000209
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および(1R,5S)-8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7 mg, 71.7％)。 LCMS: m/e 724.5 (MH+), 2.41分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.92 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.25 - 5.41 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 4.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 1 H), 2.78 - 2.98 (m, 4 H), 2.50 - 2.61 (m, 1 H), 2.25 - 2.47 (m, 2 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 1.72 - 1.91 (m, 10 H), 1.50 - 1.68 (m, 8 H), 1.32 - 1.38 (m, 3 H), 1.28 - 1.32 (m, 2 H), 1.24 - 1.28 (m, 2 H), 1.14 - 1.24 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２８４】
実施例122. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-チオモルホリノプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９６】
0006000283.tif 000210
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびチオモルホリンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6 mg, 61.6％)。 LCMS: m/e 701.5 (MH+), 2.67分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 - 8.00 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H), 5.24 - 5.47 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.85 - 3.99 (m, 2 H), 3.80 (ddd, J=4.8, 2.9, 2.6 Hz, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 3 H), 2.61 - 2.79 (m, 4 H), 2.47 - 2.61 (m, 1 H), 1.99 - 2.23 (m, 2 H), 1.67 - 1.92 (m, 10 H), 1.47 - 1.67 (m, 8 H), 1.24 - 1.45 (m, 4 H), 1.20 (s, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０２８５】
実施例123. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-メチル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９７】
0006000283.tif 000211
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7.6 mg, 77％)。 LCMS: m/e 766.6 (MH+), 2.63分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.38 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.45 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.33 (m, 1H), 3.28 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.02 - 3.15 (m, 1 H), 2.91 - 2.96 (m, 3 H), 2.80 - 2.88 (m, 3 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.01 - 2.24 (m, 4 H), 1.67 - 1.92 (m, 12 H), 1.46 - 1.67 (m, 10 H), 1.39 (br. s., 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 3 H), 1.14 - 1.23 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.02 - 1.09 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２８６】
実施例124. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９８】
0006000283.tif 000212
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7.0 mg, 71.2％)。 LCMS: m/e 790.6 (MH+), 2.51分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.83 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), 3.28 (dd, J=3.9, 2.1 Hz, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.88 - 3.00 (m, 3 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 2.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 1.67 - 1.91 (m, 10 H), 1.47 - 1.67 (m, 8 H), 1.39 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.36 (m, 2 H), 1.25 (br. s., 1 H), 1.14 - 1.21 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０２８７】
実施例125. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化１９９】
0006000283.tif 000213
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5.0 mg, 50.0％)。 LCMS: m/e 735.5 (MH+), 2.24分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.85 - 4.06 (m, 2 H), 3.35 - 3.48 (m, 4 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.82 - 2.96 (m, 3 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.11 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 1.66 - 1.91 (m, 8 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H), 1.52 (d, J=13.8 Hz, 3 H), 1.29 - 1.47 (m, 4 H), 1.20 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０２８８】
実施例126. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２００】
0006000283.tif 000214
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 30％)。 LCMS: m/e 741.6 (MH+), 2.65分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.89 - 4.03 (m, 4 H), 3.65 - 3.81 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=7.3, 4.5 Hz, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 3 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.18 (dd, J=16.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.08 (br. s., 1 H), 1.67 - 1.91 (m, 11 H), 1.48 - 1.67 (m, 8 H), 1.24 - 1.48 (m, 6 H), 1.13 - 1.24 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.02 - 1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２８９】
実施例127. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０１】
0006000283.tif 000215
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびメチルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5.0 mg, 50.0％)。 LCMS: m/e 629.6 (MH+), 2.58分 (メソッド3).
【０２９０】
実施例128. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-オキソ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０２】
0006000283.tif 000216
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびピペリジン-4-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2 mg, 21.6％)。 LCMS: m/e 697.6 (MH+), 2.61分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.25 - 5.39 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 6 H), 3.28 (dt, J=3.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.18 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.67 - 1.91 (m, 8 H), 1.60 (br. s., 3 H), 1.46 - 1.57 (m, 4 H), 1.24 - 1.46 (m, 6 H), 1.15 - 1.24 (m, 5 H), 1.11 (s, 3 H), 1.01 - 1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２９１】
実施例129. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０３】
0006000283.tif 000217
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとして3-アミノプロパノエート塩酸塩およびN,3-メチルオキセタン-3-アミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1 mg, 11.6％)。 LCMS: m/e 703.7 (MH+), 2.47分 (メソッド3).
【０２９２】
実施例130. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０４】
0006000283.tif 000218
標題の化合物を、アミドエンドキャップを有するC28アミンの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 2-アミノアセテート塩酸塩およびピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.0 mg, 51.5％)。 LCMS: m/e 669.4 (MH+), 2.16分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.86 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.48 (dt, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 1.84 - 2.03 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 10 H), 1.48 - 1.65 (m, 10 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.24 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H).
【０２９３】
実施例131. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０５】
0006000283.tif 000219
工程1: C28アミンの製造
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(100 mg, 0.167 mmol))／DCE溶液に、(S)-1-tert-ブチル 4-メチル 2-アミノスクシネート塩酸塩(120 mg, 0.501 mmol)および酢酸(10.03 mg, 0.167 mmol)を加えた。該混合液を、室温で10分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.501 mmol)を加え、それを室温で48時間撹拌した。該混合液を、7 mlの炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、DCM(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 MS: m/e 786.6 (MH+), 3.03分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.92 (s, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 1.58 (s, 9 H) 1.68 (s, 3 H) 0.84 - 1.78 (m, 20 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 2.09 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.33 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2.40 (td, J=11.04, 5.52 Hz, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=7.28, 6.27 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.57 (s, 1 H) 4.68 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０２９４】
工程2: メチルエステルの加水分解
工程1からの粗物質(0.112 g, 0.142 mmol)／ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化リチウム(6.82 mg, 0.285 mmol)を加えた。該反応液を、最大63℃まで4時間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5, MeOH/H2O/TFA)により精製した。 MS: m/e 772.6 (MH+), 3.02分 (メソッド3). 目的の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０２９５】
工程3: アミドエンドキャップの製造
DCM(1 ml)中の工程2からの物質(30 mg, 0.039 mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(6.69 mg, 0.047 mmol)の混合液に、DIPEA(0.034 ml, 0.194 mmol)、続いてHATU(22.16 mg, 0.058 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮し、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS: m/e 861.6 (MH+), 2.07分 (メソッド2).
【０２９６】
工程4: 二酸（di-acid）の製造。
工程3からの粗物質／DCM(2 ml)溶液に、TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。該粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5, MeOH/H2O/TFA)により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(15 mg, 51％)を得た。 MS: m/e 749.6 (MH+), 1.74分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.86 - 2.02 (m, 24H) 2.15 (dd, J=16.56, 6.27 Hz, 1 H) 2.38 - 2.61 (m, 3 H) 2.71 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.75 - 4.03 (m, 3 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 4.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.40, 1.88 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -105.07 - -101.67 (m, 2 F).
【０２９７】
実施例132. 4-チオモルホリンブタン酸, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((1S)-1-(カルボキシメチル)-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-2-オキソエチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０６】
0006000283.tif 000220
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシ-1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(実施例131)の製造について上述した方法に従って、工程1および3において、各々、反応性アミンとして(S)-1-tert-ブチル 4-メチル 2-アミノスクシネート塩酸塩およびチオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(21 mg, 63.8％)。 LCMS: m/e 777.4 (MH+), 2.60分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.78 - 8.01 (m, 2 H), 7.13 - 7.31 (m, 2 H), 5.32 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.18 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 3.94 - 4.15 (m, 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 4 H), 2.91 - 3.15 (m, 3 H), 2.71 - 2.86 (m, 1 H), 2.48 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 1.90 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 1.68 - 1.87 (m, 8 H), 1.60 (br. s., 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 6 H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 1.25 - 1.36 (m, 3 H), 1.16 - 1.25 (m, 4 H), 1.10 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０２９８】
C28逆アミド（reversed amide）の製造についての一般的な方法:実施例133-147。
【化２０７】
0006000283.tif 000221
工程1: C28オキシムの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(270 mg, 0.451 mmol)／エタノール(20 ml)懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(433 mg, 6.23 mmol)および炭酸カリウム(862 mg, 6.23 mmol)を加えた。該懸濁液を、〜50℃にて2時間撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物(定量的)を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=8.3 Hz), 6.96 (1 H, s), 5.29 (1 H, dd, J=6.2, 1.6 Hz), 4.75 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.64 (1 H, d, J=2.0 Hz), 2.56 (1 H, td, J=11.1, 5.4 Hz), 2.12 (1 H, dd, J=16.9, 6.3 Hz), 1.96 - 2.02 (2 H, m), 1.92 - 1.96 (1 H, m), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 1.76 - 1.81 (2 H, m), 1.73 (4 H, s), 1.63 - 1.70 (2 H, m), 1.61 (9 H, s), 1.56 (2 H, br. s.), 1.48 (2 H, br. s.), 1.31 - 1.42 (2 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.08 - 1.20 (2 H, m), 1.07 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.94 (6 H, s).
【０２９９】
工程2: C28オキシムの還元
EtOH(40 ml)中の工程1からの粗物質(1.205 g, 1.963 mmol)の澄明な溶液に、過剰量の酢酸アンモニウム(1.059 g, 13.74 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(863 mg, 13.74 mmol)を加えた。該混合液を、冷たくなるまで氷浴中で撹拌した。この懸濁液に、塩化チタン(III)(20％溶液, 10 ml, 1.963 mmol)を加えた。得られた混合液を窒素下に被覆し（blanketed under nitrogen）、室温で1時間撹拌した。濃い緑がかった青色の溶液を、30 mlの塩化メチレンとともに、水酸化ナトリウム(10N)溶液、3 ml／25 ml水で処理した。該混合液を、水相が薄い青色になるまで、開放して激しく撹拌した。浮遊しているチタン残渣を、セルロース紙のショートベッドによる濾過によって除去した。澄明な濾過物を分離し、水相を塩化メチレン(2 X 25 ml)で抽出した。有機層を合わせて、高真空下で乾固するまでエバポレートして、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを得た(1.3 g, 100％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.05 - 1.09 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 3 H), 1.35 - 1.57 (m, 13 H), 1.61 (s, 9 H), 1.65 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.75 - 2.02 (m, 3 H), 2.12 (dd, J=17.00, 6.17 Hz, 1 H), 2.36 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 2.44 (td, J=10.89, 5.41 Hz, 1 H), 2.89 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.53 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2 H).
【０３００】
工程3: アシル化
DCM(5-8 ml)中の工程2からの物質(tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート)および対応するカルボン酸(2当量)の溶液に、0℃にて、HATU(2-3当量)、続いてDIPEA(4当量)を加えた。該混合液を室温で2-18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をBiotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。
【０３０１】
工程4: 安息香酸の製造
a)酸加水分解 - 工程3からの物質／DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
(b)塩基性加水分解 - ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程3からの物質の溶液に、NaOH(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０３０２】
実施例133. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０８】
0006000283.tif 000222
標題の化合物を、逆アミドの製造および酸性加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性の酸（reactant acid）として2-(2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸を用いて、55％の収率で製造した。 MS: m/e 725.4 (MH+), 1.78分 (メソッド2). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 0.89 - 2.18 (m, 24 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.52 (td, J=10.83, 5.80 Hz, 1 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.45 - 3.51 (m, 2 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.97 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 4.59 (s, 1 H) 4.72 (s, 1 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
【０３０３】
実施例134. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2,6-ジオキソピペリジン-4-カルボキサミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２０９】
0006000283.tif 000223
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性の酸として2,6-ジオキソピペリジン-4-カルボン酸および酸性加水分解を用いて、60％の収率で製造した。 MS: m/e 683.2 (MH+), 1.70分 (メソッド2). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.90 - 1.79 (m, 18) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 (dd, J=16.79, 6.41 Hz, 1 H) 2.54 (td, J=11.14, 5.49 Hz, 1 H) 2.73 (d, J=6.41 Hz, 4 H) 3.05 (dd, J=13.58, 5.95 Hz, 1 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.28, 5.95 Hz, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 4.74 (s, 1 H) 5.32 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=7.32 Hz, 2 H).
【０３０４】
実施例135. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-アミノ-4-(メチルスルホニル)ブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１０】
0006000283.tif 000224
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性の酸として(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタン酸および酸性加水分解を用いて、77％の収率で製造した。 MS: m/e 707.2 (MH+), 1.54分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 0.88 - 1.80 (m, 18 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.16 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.33 - 2.42 (m, 2 H) 2.54 (td, J=11.04, 5.52 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.08 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.68 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.08 (t, J=6.27 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=2.13, 1.38 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.31 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０３０５】
実施例136. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(((S)-ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１１】
0006000283.tif 000225
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性の酸として(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸および酸性加水分解を用いて、31％の収率で製造した。 MS: m/e 641.7 (MH+), 1.77分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.86 - 2.10 (m, 24 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.65 Hz, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.52 (td, J=11.17, 5.52 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=13.55, 5.02 Hz, 1 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.69 (dd, J=13.93, 5.90 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=8.03, 7.03 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.13 (t, J=6.02 Hz, 1 H).
【０３０６】
実施例137. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(((R)-ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１２】
0006000283.tif 000226
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性の酸として(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸および酸性加水分解を用いて、30％の収率で製造した。 MS: m/e 641.7 (MH+), 1.78分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.88 - 2.10 (m, 24 H) 2.15 (dd, 1 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.53 (td, J=11.23, 5.14 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J=12.92, 6.65 Hz, 1 H) 3.31 - 3.33 (m, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=12.92, 4.39 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=7.78, 6.78 Hz, 1 H) 4.60 (s, 1 H) 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.13 (t, J=6.53 Hz, 1 H).
【０３０７】
実施例138. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-1-アセチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１３】
0006000283.tif 000227
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性の酸として(S)-1-アセチルピロリジン-2-カルボン酸および酸性加水分解を用いて、9％の収率で製造した。 MS: m/e 683.6 (MH+), 2.01分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 0.84 - 2.23 (m, 26 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=12.67, 4.89 Hz, 1 H) 3.52 - 3.70 (m, 3 H) 4.39 (dd, J=8.66, 3.89 Hz, 1 H) 4.59 (s, 1 H) 4.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=5.90, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０３０８】
実施例139. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(メチルアミノ)アセトアミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１４】
0006000283.tif 000228
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸および酸性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(14 mg, 76％)。 LCMS: m/e 615.5 (MH+), 2.68分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.23 - 5.37 (1 H, m), 4.75 (1 H, br. s.), 4.62 (1 H, d, J=1.2 Hz), 3.81 (2 H, s), 3.61 (1 H, d, J=13.4 Hz), 3.11 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.74 (3H, s), 2.45 - 2.64 (1 H, m), 2.17 (1 H, dd, J=17.2, 6.3 Hz), 2.02 - 2.12 (1 H, m), 1.81 - 1.99 (2 H, m), 1.65 - 1.81 (8 H, m), 1.58 (2 H, dd, J=9.3, 2.6 Hz), 1.45 - 1.54 (4 H, m), 1.34 - 1.45 (2 H, m), 1.30 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.09 - 1.16 (2 H, m), 1.07 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.97 (3 H, s).
【０３０９】
実施例140. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１５】
0006000283.tif 000229
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸および酸性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(11 mg, 64.2％)。 LCMS: m/e 681.5 (MH+), 2.59分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.88 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.19 - 5.36 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.58 (s, 1 H), 4.25 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.97 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.48 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.0 Hz, 1 H), 1.89 - 2.08 (m, 1 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 1.63 - 1.72 (m, 5 H), 1.52 - 1.63 (m, 4 H), 1.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 1.46 (d, J=13.6 Hz, 4 H), 1.37 (br. s., 2 H), 1.31 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 1.20 - 1.29 (m, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 0.96 - 1.07 (m, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H).
【０３１０】
実施例141. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１６】
0006000283.tif 000230
標題の化合物を、C28逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸および酸性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(17 mg, 77.0％)。 LCMS: m/e 684.6 (MH+), 2.66分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.22 - 5.33 (m, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 4 H), 3.30 - 3.36 (m, 4 H), 3.24 - 3.27 (m, 2 H), 3.02 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.68 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.50 (td, J=11.1, 5.8 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1 H), 2.05 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 7 H), 1.55 (br. s., 2 H), 1.45 - 1.52 (m, 4 H), 1.30 - 1.42 (m, 2 H), 1.18 - 1.30 (m, 4 H), 1.14 (s, 3 H), 1.06 - 1.12 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３１１】
実施例142. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１７】
0006000283.tif 000231
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として3-(ジメチルアミノ)プロパン酸および酸性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12 mg, 24.8％)。 LCMS: m/e 643.5 (MH+), 2.34分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 - 7.99 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.22 - 5.35 (m, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.55 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.37 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.95 - 3.11 (m, 1 H), 2.86 (s, 6 H), 2.68 - 2.81 (m, 2 H), 2.50 (td, J=11.1, 5.3 Hz, 1 H), 1.99 - 2.21 (m, 2 H), 1.76 - 1.99 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 7 H), 1.54 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 4 H), 1.31 - 1.42 (m, 2 H), 1.20 - 1.31 (m, 3 H), 1.11 - 1.20 (m, 4 H), 1.06 - 1.11 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３１２】
実施例143. 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルカルバモイル)安息香酸の製造。
【化２１８】
0006000283.tif 000232
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として3-(メトキシカルボニル)安息香酸および塩基性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(22 mg, 46.0％)。 LCMS: m/e 692.4 (MH+), 2.68分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 6.06 - 6.25 (m, 1 H), 5.26 - 5.41 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.73 - 3.88 (m, 1 H), 3.28 - 3.41 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.04 - 2.25 (m, 2 H), 1.83 - 2.03 (m, 2 H), 1.64 - 1.82 (m, 6 H), 1.61 (s, 2 H), 1.51 (br. s., 4 H), 1.32 - 1.48 (m, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H), 1.12 (br. s., 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０３１３】
実施例144. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((4-スルファモイルベンズアミド)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２１９】
0006000283.tif 000233
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として4-スルファモイル安息香酸および塩基性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(35 mg, 53.6％)。 LCMS: 目的の生成物に一致しなかった(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.82 - 7.97 (m, 6 H), 7.09 - 7.28 (m, 2 H), 5.29 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H), 2.58 (td, J=11.1, 5.7 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 1.61 - 1.85 (m, 8 H), 1.34 - 1.59 (m, 8 H), 1.23 - 1.33 (m, 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.07 - 1.19 (m, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３１４】
実施例145. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)アセチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２０】
0006000283.tif 000234
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として4-チオモルホリン酢酸 1,1-ジオキシドおよび塩基性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(14 mg, 35.8％)。 LCMS: m/e 719.3 (MH+), 2.40分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 - 8.01 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.58 - 3.71 (m, 3 H), 3.42 (d, J=4.3 Hz, 4 H), 3.33 - 3.38 (m, 4 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 2.55 (td, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.64 - 1.81 (m, 8 H), 1.46 - 1.64 (m, 6 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.24 - 1.35 (m, 2 H), 1.20 (s, 3 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H), 1.11 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３１５】
実施例146. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロパノイル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２１】
0006000283.tif 000235
標題の化合物を、逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として3-(1,1-ジオキソ-λl6,4-チアジナン-4-イル)プロパン酸および塩基性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(14 mg, 35.8％)。 LCMS: m/e 733.3 (MH+), 2.33分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 3.76 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 3.58 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 3.48 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.07 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.53 (td, J=11.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 1.93 (td, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.85 (td, J=12.2, 3.4 Hz, 1 H), 1.64 - 1.81 (m, 8 H), 1.46 - 1.64 (m, 6 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.10 - 1.12 (m, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３１６】
実施例147. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)アセチル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２２】
0006000283.tif 000236
標題の化合物を、C28逆アミドの製造について上述した一般的な方法に従って、反応性カルボン酸として(1,2-ジオキソ-1,6-[1,2]チアジナン-2-イル)酢酸および塩基性加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(30 mg, 34.8％)。 LCMS: m/e 719.6 (MH+), 2.99分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.23 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 5.25 - 5.34 (m, 1 H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 3 H), 2.51 (td, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 1.89 (br. s., 4 H), 1.81 (td, J=11.8, 4.0 Hz, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 8 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 4 H), 1.16 - 1.37 (m, 4 H), 1.05 - 1.16 (m, 4 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.91 - 0.97 (m, 6 H).
【０３１７】
実施例148. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２３】
0006000283.tif 000237
MeOH(1 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(メチルアミノ)アセトアミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 実施例139, (10 mg, 0.016 mmol)およびホルムアルデヒド(0.488 mg, 0.016 mmol)の溶液に、酢酸(1.860 μL, 0.033 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.022 mg, 0.016 mmol)を加えた。混合するとすぐに澄明な溶液が得られた。該混合液を室温で2時間撹拌し、期待される生成物の質量をLC/MSによって示した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を白色の固形物として得た(2 mg, 18.6％)。 LCMS: m/e 629.4 (MH+), 2.72分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.19 - 5.42 (m, 1 H), 4.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 2.89 (s, 6 H), 2.46 - 2.60 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 7 H), 1.63 (s, 1 H), 1.58 (br. s., 2 H), 1.38 - 1.55 (m, 4 H), 1.19 - 1.34 (m, 4 H), 1.13 - 1.19 (m, 4 H), 1.06 - 1.13 (m, 2 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３１８】
実施例149. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ジメチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２４】
0006000283.tif 000238
工程1. エステル加水分解
1,4-ジオキサン(75 ml)および水(25 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(7.2 g, 10.21 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.285 g, 30.6 mmol)を加え、該混合液を75℃で撹拌した。ジオキサン(50 ml)を加えて全ての固形物を溶解させ、24時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解させ、不溶の白色の固形物を集めて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(2.2 g, 39.5％)を得た。 LCMS: m/e 545.4 (MH+), 2.68分 (メソッド2). 
【０３１９】
工程2. メチルエステル形成
CH2Cl2(50 ml)およびMeOH(5 ml)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(4.23 g, 10 mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5.00 ml, 10.00 mmol)を加えた。該溶液を、窒素下において室温で2時間撹拌した。LC/MSによって、SMが残っていないことが示された。該反応混合液を濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(4.37 g, 100％)を得た。該化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 559.4 (MH+), 3.29分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.22 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 5.22 - 5.39 (m, 1 H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.49 - 4.67 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 1 H), 3.38 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 2.37 - 2.60 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 1.96 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 1.90 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.61 - 1.82 (m, 7 H), 1.55 (br. s., 8 H), 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.18 - 1.37 (m, 4 H), 1.08 - 1.18 (m, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H).
【０３２０】
工程3. C28アルコールからアルデヒドへの酸化
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(1 g, 1.789 mmol)／CH2Cl2(70 ml)溶液に、PCC(1.157 g, 5.37 mmol)を加えた。得られた濃い茶色の混合液室温で4時間撹拌した。TLC分析によって、該反応が完了したことが示された。該混合液をセライトおよびシリカゲルのショートベッドによって濾過し、過剰量のCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。該粗混合液を、順相シリカゲルにおいてBiotageにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルを固形物として得た(0.8 g)。 LCMS: m/e 557.2 (MH+), 3.67分 (メソッド2).
【０３２１】
工程4. オキシム形成
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(800 mg, 1.437 mmol)／エタノール(60 ml)懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1298 mg, 18.68 mmol))および炭酸カリウム(2581 mg, 18.68 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を17 mlの飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 572.3 (MH+), 3.26分 (メソッド2).
【０３２２】
工程5. オキシム還元
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ヒドロキシイミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(800 mg, 1.399 mmol)／エタノール(40 ml)溶液に、過剰量の酢酸アンモニウム(1078 mg, 13.99 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(879 mg, 13.99 mmol)を加えた。該混合液を冷たくなるまで氷浴中で撹拌した。この懸濁液に、塩化チタン(III)水溶液(Aldrich Chemicals, 20％溶液（市販品をそのまま使用）, 10 ml, 1.963 mmol)を加えた。得られた混合液を窒素で被覆し、氷浴を取り外し、室温で1時間撹拌を続けた。LCMSによって該反応が完了したことが示された。この時点で、該混合液は濃い緑がかった青色であった。25 ml水中の水酸化ナトリウム(3 ml, 10N)の混合液を、30 mlの塩化メチレンとともに、該反応混合液に加えた。該混合液を、濃い青色の相が有機相の上に浮かぶまで、激しく撹拌した。該混合液を、セルロース紙のプラグによって濾過し、濾液は澄明であった。有機層を集め、該水層を、CH2Cl2(2 X 20 ml)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチルをオフホワイト色の固形物として得た(〜800 mg)。粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 558.5 (MH+), 2.53分 (メソッド2).
【０３２３】
工程6. アミンのアシル化
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(30 mg, 0.054 mmol)／DCM(2 ml)溶液に、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(16.15 mg, 0.161 mmol)、続いてDMAP(6.57 mg, 0.054 mmol)およびDIPEA(9.39 μl, 0.054 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸を含む、得られた残渣を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。 LCMS: m/e 658.5 (MH+), 3.27分 (メソッド3).
【０３２４】
工程7. アミドカップリング
4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸(35.4 mg, 0.054 mmol)／DCM(3 ml)溶液に、0℃にて、チオモルホリン-1,1-ジオキシド(7.27 mg, 0.054 mmol), HATU(40.9 mg, 0.108 mmol)、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(20.86 mg, 0.161 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去して得られた固形物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 775.5 (MH+), 2.95分 (メソッド3).
【０３２５】
工程8. ベンゾエートエステルのけん化
工程からの物質(40 mg, 52 mmol)／ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.5 ml, 1 N, 500 mmol)を加えた。得られた溶液を63℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(26 mg, 62.9％)。 LCMS: m/e 761.6 (MH+), 2.57分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.25 - 5.38 (m, 1 H), 4.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.98 - 4.12 (m, 4 H), 3.56 (s, 1 H), 3.28 (br. s., 2 H), 3.07 - 3.22 (m, 2 H), 3.01 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.46 - 2.65 (m, 3 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.84 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.64 - 1.81 (m, 8 H), 1.45 - 1.64 (m, 6 H), 1.39 (br. s., 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 4 H), 1.12 - 1.22 (m, 4 H), 1.06 (d, J=3.5 Hz, 6 H), 0.87 - 1.04 (m, 6 H).
【０３２６】
実施例150. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((S)-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２５】
0006000283.tif 000239
工程1: C28アミドの製造
DCM(1 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(25 mg, 0.045 mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(11.58 mg, 0.054 mmol)の混合液に、DIPEA(29 mg, 0.224 mmol)、続いてHATU(25.6 mg, 0.067 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮して、さらなる精製は行わずに、粗生成物を得た。 MS: m/e 755.7 (MH+), 2.84分 (メソッド2).
【０３２７】
工程2: アミンの脱保護
工程1からの粗物質／DCM(2 ml)溶液に、TFA(0.3 ml, 3.89 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮して、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS: m/e 655.6 (MH+), 1.96分 (メソッド2).
【０３２８】
工程3: アミンのアルキル化
工程2からの粗物質／メタノール(2 ml)溶液に、ホルムアルデヒド(37％／H2O)(6.9 mg, 0.086 mmol)および酢酸(4.9 μl, 0.086 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.4 mg, 0.086 mmol)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮して、さらなる精製は行わずに粗生成物を得た。 MS: m/e 669.7 (MH+), 1.97分 (メソッド2). 
【０３２９】
工程4: 安息香酸の製造
1,4-ジオキサン(1 ml)およびメタノール(0.5 ml)中の工程3からの粗物質の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌した。粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5)(MeOH/H2O/TFA)により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((S)-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を固形物として得た(13 mg, 44％, 4工程)。 MS: m/e 655.7 (MH+), 1.73分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.86 - 2.25 (m, 24 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.47 - 2.63 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.03 (dd, J=13.55, 4.77 Hz, 1 H) 3.20 (dt, J=11.23, 8.44 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 2 H) 4.04 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.23 (t, J=6.15 Hz, 1 H).
【０３３０】
実施例151. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((R)-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２６】
0006000283.tif 000240
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((S)-1-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 実施例150の製造において上述した方法に従って、反応性の酸として(R)-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸を用いて、37％の収率で製造した。 MS: m/e 655.7 (MH+), 1.73分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.85 - 2.25 (m, 24 H) 2.14 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.48 - 2.62 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.04 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.24 (t, J=5.90 Hz, 1 H).
【０３３１】
実施例152. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２７】
0006000283.tif 000241
工程1: C28逆アミドの製造
メタノール(5 ml)および1,4-ジオキサン(5 ml)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.333 mmol)の溶液に、ジエチル 2,2-ジフルオロマロン酸ジエチル(654 mg, 3.33 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6日間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮した。粗生成物を、Biotage(Thomson 25 g シリカゲルカラム; 4:1 Hex/EtOAc)により精製して、116 mg (47％)の生成物を得た。 MS: m/e 736.6 (MH+), 2.86分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 0.99 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.60 (s, 9 H) 1.71 (s, 3 H) 0.85 - 1.83 (20 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.10 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.49 (td, J=11.04, 5.27 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=13.55, 6.27 Hz, 1 H) 3.65 (dd, J=14.43, 7.15 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 4.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 6.28 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -112.49 (s, 2 F).
【０３３２】
工程2: アミドエンドキャップの製造
メタノール(1 ml)および1,4-ジオキサン(1 ml)中の工程1からのアミド(30 mg, 0.041 mmol)の溶液に、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(17.97 mg, 0.204 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮し、さらなる精製は行わずに粗生成物を得た。 MS: m/e 792.7 (MH+), 2.06分 (メソッド2).
【０３３３】
工程3: 安息香酸の製造
工程2からの粗物質(20 mg, 0.025 mmol)／DCM(5 ml)溶液に、TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮し、粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30x50 mm S5, MeOH/H2O/TFA)により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-2,2-ジフルオロ-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を得た(18 mg, 96％)。 MS: m/e 736.6 (MH+), 1.79分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.84 - 1.88 (m, 20 H) 1.97 - 2.20 (m, 2 H) 2.15 (dd, J=17.44, 6.65 Hz, 1 H) 2.53 (td, J=10.98, 5.40 Hz, 1 H) 2.96 (s, 6 H) 3.09 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.59 - 4.62 (m, 1 H) 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -114.91 (d, J=17.34 Hz, 2 F).
【０３３４】
実施例153. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-カルボキシ-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２２８】
0006000283.tif 000242
1,4-ジオキサン(1 ml)およびメタノール(0.5 ml)中の実施例152の工程1から得られる生成物, tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2,2-ジフルオロ-3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(20 mg, 0.027 mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.5 ml, 0.500 mmol)を加えた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌した。粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30 x 50 mm S5)(MeOH/H2O/TFA)により精製して、標題の化合物を固形物として得た(2 mg, 9％)。 MS: m/e 666.5 (MH+), 1.96分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.86 - 1.89 (m, 20 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 2.14 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.53 (td, J=11.29, 5.52 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.58 - 4.61 (m, 1 H) 4.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -112.65 (s, 2 F).
【０３３５】
C28尿素誘導体の製造についての一般的な方法
合成経路1:
【化２２９】
0006000283.tif 000243
工程1: 尿素の製造
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(100 mg, 0.167 mmol)／DCM(5 ml)溶液に、0℃にて、ジピリジン-2-イルカーボネート(43.2 mg, 0.200 mmol)、続いてDIPEA(0.070 ml, 0.400 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。対応するアミン(1.2当量)を加え、続いてDIPEA(3当量)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。
【０３３６】
工程2. 安息香酸の製造
ジオキサン(2.0 ml)およびメタノール(2.0 ml)中の工程1から得られる尿素の溶液に、水酸化ナトリウム(5当量)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０３３７】
合成経路2:
【化２３０】
0006000283.tif 000244
DCM(8 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(1当量)および対応するイソシアネート(2当量)の溶液に、0℃にて、DIPEA(3当量)を加えた。得られた混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０３３８】
実施例154. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化２３１】
0006000283.tif 000245
標題の化合物を、上述の合成経路1に従って、1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン オキサレートを用いて、19％の収率で製造した。 MS: m/e 698.3 (MH+), 1.77分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 0.86 - 1.92 (m, 20 H) 2.03 (quin, J=7.59 Hz, 3 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.35 (t, J=8.16 Hz, 2 H) 2.51 (td, J=10.98, 5.40 Hz, 1 H) 2.93 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.31 - 3.37 (m, 4 H) 3.43 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.51 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.56 - 4.62 (m, 1 H) 4.71 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
【０３３９】
実施例155. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((3-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)ウレイド)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化２３２】
0006000283.tif 000246
標題の化合物を、上述の合成経路1に従って、反応性アミンとして1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、32％の収率で製造した。 MS: m/e 712.3 (MH+), 1.85分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.67 - 1.72 (m, 3 H) 0.87 - 1.93 (m, 22 H) 2.04 (quin, J=7.65 Hz, 3 H) 2.14 (dd, J=16.94, 6.40 Hz, 1 H) 2.38 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 2.51 (td, J=11.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.11 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 3.46 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 4.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０３４０】
実施例156. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３３】
0006000283.tif 000247
標題の化合物を、上述の合成経路2に従って、反応性イソシアネートとして2-イソシアナト酢酸エチルを用いて製造し、該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 40.4％)。 LCMS: m/e 673.5 (MH+), 2.90分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.15 - 5.36 (m, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.29 (dt, J=3.3, 1.6 Hz, 2 H), 2.95 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.50 (td, J=11.1, 5.5 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 8 H), 1.41 - 1.60 (m, 6 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 5 H), 1.10 - 1.20 (m, 4 H), 1.05 - 1.10 (m, 1 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
【０３４１】
実施例157. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(カルボキシメチル)ウレイド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３４】
0006000283.tif 000248
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(7 mg, 10.40 μmol)を、ジオキサン(2 ml)に溶解させた。水酸化ナトリウム溶液, 1N(0.021 ml, 0.021 mmol)を加えた。該混合液を70℃で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(4 mg, 32.8％)。 LCMS: m/e 645.3 (MH+), 2.58分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.21 - 5.36 (m, 1 H), 4.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.44 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.38 - 2.60 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 8 H), 1.40 - 1.60 (m, 6 H), 1.35 - 1.40 (m, 1 H), 1.29 - 1.35 (m, 1 H), 1.18 - 1.29 (m, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.05 - 1.13 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H).
【０３４２】
実施例158. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３５】
0006000283.tif 000249
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(7 mg, 10.40 μmol)を、ジオキサン(2 ml)およびメタノール(1 ml)に溶解させた。水酸化ナトリウム溶液(1N, 0.021 ml, 0.021 mmol)を加えた。該混合液を70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(2 mg, 29.2％)。 LCMS: m/e 659.4 (MH+), 2.84分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 5.23 - 5.38 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, 3 H), 2.95 - 3.10 (m, 1 H), 2.46 - 2.62 (m, 1 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 1.99 - 2.03 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 6 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 1.71 - 1.76 (m, 4 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.48 (br. s., 4 H), 1.31 (br. s., 4 H), 1.19 (s, 3 H), 1.07 (br. s., 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０３４３】
実施例159. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-ピリジン-3-イルウレイド)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３６】
0006000283.tif 000250
標題の化合物を、上述の合成経路2に従って、反応性イソシアネートとして3-イソシアナトピリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 38.9 ％)。 LCMS: m/e 664.5 (MH+), 2.80分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.22 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.13 - 8.28 (m, 1 H), 7.76 - 7.99 (m, 3 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.23 - 5.37 (m, 1 H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.04 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.45 - 2.64 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 1.84 (br. s., 2 H), 1.62 - 1.79 (m, 8 H), 1.56 (br. s., 2 H), 1.47 (d, J=10.6 Hz, 4 H), 1.39 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 1.21 - 1.34 (m, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.10 (d, J=11.3 Hz, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３４４】
実施例160. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３７】
0006000283.tif 000251
標題の化合物を、上述の合成経路2に従って、反応性イソシアネートとして4-イソシアナト安息香酸メチルを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 37.7％)。 LCMS: m/e 721.5 (MH+), 3.07分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 - 7.94 (m, 4 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 5.21 - 5.33 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.51 (s, 1 H), 3.03 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 2.14 (dd, J=17.0, 6.7 Hz, 2 H), 1.61 - 1.76 (m, 8 H), 1.48 (br. s., 6 H), 1.22 - 1.35 (m, 5 H), 1.15 - 1.22 (m, 4 H), 1.14 (br. s., 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３４５】
実施例161. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)カルバモイル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２３８】
0006000283.tif 000252
標題の化合物を、上述の経路1に従って、反応性アミンとしてN-(2-アミノエチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(8 mg, 20.4％)。 LCMS: m/e 748.3 (MH+), 2.33分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.71 (br. s., 4 H), 3.35 - 3.56 (m, 7 H), 3.20 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 2.94 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.37 - 2.57 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 8 H), 1.55 (br. s., 2 H), 1.48 (br. s., 4 H), 1.39 (br. s., 2 H), 1.31 (br. s., 1 H), 1.19 - 1.29 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H), 1.06 - 1.12 (m, 2 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３４６】
C28逆カルバメート誘導体の製造についての一般的な方法
合成経路1:
【化２３９】
0006000283.tif 000253
工程1: カルバメートの製造
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(100 mg, 0.167 mmol)／DCM(5 ml)溶液に、0℃にて、ジピリジン-2-イルカーボネート(43.2 mg, 0.200 mmol)、続いてDIPEA(0.070 ml, 0.400 mmol)を加えた。該反応混合液を2時間撹拌した。得られた溶液に、0℃にて2-5当量の対応するアルコールおよび3-6当量のDIPEAを加えた。該混合液をさらに18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
【０３４７】
工程2: 安息香酸の製造
a) 酸加水分解 - 工程1からの物質／DCM(4-5 ml)溶液に、TFA(0.4-0.5 ml)を加えた。該混合液を室温で2-6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
b) 塩基性加水分解 - ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程1からの物質の溶液に、水酸化ナトリウム(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０３４８】
合成経路2:
【化２４０】
0006000283.tif 000254
工程1. カルバメートの製造
DCM(2 ml)中のビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(75 mg, 0.293 mmol)および対応するアルコール(0.322 mmol)の懸濁液に、TEA(0.041 ml, 0.293 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2-4時間撹拌した。該中間溶液に、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1当量)／DCM(5 ml)、続いてDIPEA(2当量)を加えた。えら得た溶液を2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗生成物をBiotage により精製して、目的のカルバメートを得た。
【０３４９】
工程2: 安息香酸の製造
ジオキサン(2 ml)およびメタノール(2 ml)中の工程3からの物質の溶液に、水酸化ナトリウム(75 mg, 1.875 mmol)およびH2O(0.5 ml)を加えた。得られた溶液を70℃で5-10時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の安息香酸を得た。
【０３５０】
実施例162. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)カルボニルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸
【化２４１】
0006000283.tif 000255
標題の化合物を、C28逆カルバメートの製造について上述した合成経路2に従って、反応性アルコールとして1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンを用いて、23％の収率で製造した。 MS: m/e 699.3 (MH+), 1.79分 (メソッド2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 0.87 - 1.96 (m, 20 H) 2.03 (dq, J=7.91, 7.65 Hz, 3 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.36 (t, J=8.16 Hz, 2 H) 2.49 (td, J=11.04, 5.27 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 4 H) 4.17 (ddd, J=5.02, 2.89, 2.64 Hz, 2 H) 4.59 (s, 1 H) 4.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.40, 1.88 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
【０３５１】
実施例163. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)カルボニルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４２】
0006000283.tif 000256
標題の化合物を、C28逆カルバメートの製造について上述した合成経路1に従って、反応性アルコールとしてtert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび酸加水分解を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.5 mg, 3.82％)。 LCMS: m/e 700.4 (MH+), 2.69分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.19 - 5.37 (m, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.18 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.77 - 4.02 (m, 2 H), 3.49 - 3.66 (m, 2 H), 3.38 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 3 H), 3.03 (s, 1 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 2.76 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.55 (m, 1 H), 2.04 - 2.23 (m, 2 H), 1.97 (br. s., 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 8 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 4 H), 1.20 - 1.41 (m, 8 H), 1.16 (s, 3 H), 1.02 (d, J=4.0 Hz, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H).
【０３５２】
実施例164. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４３】
0006000283.tif 000257
標題の化合物を、C28逆カルバメートの製造について上述した合成経路2に従って、反応性アルコールとして4-(3-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(15 mg, 38.2％)。 LCMS: m/e 763.3 (MH+), 2.32分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 7.14 - 7.32 (m, 2 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.16 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.67 (br. s., 4 H), 3.38 - 3.53 (m, 5 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 2.95 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.51 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 3 H), 1.83 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 1.64 - 1.80 (m, 8 H), 1.44 - 1.64 (m, 6 H), 1.32 - 1.44 (m, 3 H), 1.22 - 1.32 (m, 3 H), 1.12 - 1.22 (m, 5 H), 1.03 - 1.09 (m, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３５３】
実施例165. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４４】
0006000283.tif 000258
標題の化合物を、C28逆カルバメートの製造について上述した合成経路2に従って、反応性アルコールとして4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン 1,2-ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(22 mg, 44.9％)。 LCMS: m/e 749.3 (MH+), 2.54分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.18 - 4.40 (m, 2 H), 3.52 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 4 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.25 - 3.38 (m, 6 H), 3.22 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 2.97 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.53 (td, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 2 H), 1.65 - 1.81 (m, 8 H), 1.53 - 1.65 (m, 4 H), 1.50 (d, J=11.0 Hz, 3 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.19 - 1.22 (m, 2 H), 1.10 - 1.15 (m, 1 H), 1.03 - 1.10 (m, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３５４】
実施例166. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ)カルボニルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４５】
0006000283.tif 000259
標題の化合物を、C28逆カルバメートの製造について上述した合成経路2に従って、反応性アルコールとして1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12 mg, 32.4％)。 LCMS: m/e 713.3 (MH+), 2.43分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.32 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.94 - 4.12 (m, 2 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 3 H), 2.95 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.52 (td, J=11.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.32 - 2.45 (m, 2 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 3 H), 1.81 - 2.01 (m, 4 H), 1.64 - 1.81 (m, 8 H), 1.45 - 1.64 (m, 6 H), 1.34 - 1.45 (m, 2 H), 1.23 - 1.34 (m, 2 H), 1.20 (s, 3 H), 1.15 (dt, J=8.6, 4.4 Hz, 1 H), 1.09 - 1.12 (m, 1 H), 1.02 - 1.09 (m, 7 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３５５】
実施例167. 4-(N-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸の製造。
【化２４６】
0006000283.tif 000260
工程1. 4-(N-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸の製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(25 mg, 0.042 mmol)／DCM(2 ml)溶液に、4-(クロロスルホニル)安息香酸(9.19 mg, 0.042 mmol)およびDIPEA(7.28 μl, 0.042 mmol)を加えた。得られた混合液を48時間室温で撹拌した。該混合液を7 mlの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０３５６】
工程2: 安息香酸脱保護
工程1からの4-(N-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸(10 mg, 0.013 mmol)をジオキサン(1 ml)およびMeOH(5 ml)に溶解させ、水酸化ナトリウム(10.20 mg, 0.255 mmol)(粉末)、続いて5滴の水を加えた。得られた懸濁液を70℃で6時間撹拌した。該反応が完了した後、全ての揮発性物質を減圧除去した。残渣をMeOHに再溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、4-(N-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル)スルファモイル)安息香酸を白色の固形物として得た(1.8 mg, 18.4％)。 LCMS: m/e 728.2 (MH+), 2.11分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 8.01 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.05 (s, 1 H), 2.62 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.37 (br. s., 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.76 - 2.01 (m, 4 H), 1.65 - 1.76 (m, 6 H), 1.53 - 1.65 (m, 4 H), 1.44 (br. s., 5 H), 1.31 (d, J=2.8 Hz, 6 H), 1.03 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０３５７】
実施例168. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４７】
0006000283.tif 000261
工程1. タンデム型ダブル（Tandem double）マイケル付加
ジオキサン(0.5 ml)およびエタノール(0.5 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸メチル(120 mg, 0.215 mmol)の溶液に、TEA(0.09 ml, 0.645 mmol)およびビニルスルホニルエテン(50.8 mg, 0.430 mmol)を加え、該反応混合液を85℃で3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、そして該粗固形物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 676.6 (MH+), 3.28分 (メソッド3).
【０３５８】
工程2. メチルエステルの加水分解
工程1からの粗物質(88 mg, 0.130 mmol)／ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(0.5 ml, 1N, 0.500 mmol)を加えた。該反応混合液を55℃まで4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物をプレパラティブHPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(30 mg, 33.1％)。 LCMS: m/e 662.5 (MH+), 2.98分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.23 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.24 - 5.39 (m, 1 H), 4.75 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.64 (br. s., 4 H), 3.42 (br. s., 4 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.86 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08 - 2.23 (m, 1 H), 1.94 (br. s., 2 H), 1.74 (s, 6 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.55 (br. s., 6 H), 1.21 - 1.41 (m, 6 H), 1.15 - 1.21 (m, 4 H), 1.07 - 1.15 (m, 4 H), 1.05 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H).
【０３５９】
実施例169. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４８】
0006000283.tif 000262
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(20 mg, 0.037 mmol)／DCM(2 ml)溶液に、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(11.04 mg, 0.110 mmol)を加え、続いてDMAP(4.49 mg, 0.037 mmol)およびDIPEA(6.42 μl, 0.037 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 21.1％)。 LCMS: m/e 644.5 (MH+), 2.80分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 2 H), 5.32 (dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.54 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.57 - 2.71 (m, 2 H), 2.44 - 2.57 (m, 2 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=13.1, 1.8 Hz, 1 H), 1.85 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 8 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.53 (d, J=10.5 Hz, 3 H), 1.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 3 H), 1.24 - 1.35 (m, 3 H), 1.16 - 1.24 (m, 4 H), 1.02 - 1.16 (m, 8 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０３６０】
実施例170. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-メトキシ-4-オキソブタンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２４９】
0006000283.tif 000263
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-カルボキシプロパンアミド)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(20 mg, 0.037 mmol)／メタノール(2 ml)溶液に、TFAを加えて、0.1％ v/v TFA-メタノール溶液を得た。該混合液を室温で28時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.1 mg, 4.55％)。 LCMS: m/e 658.5 (MH+), 2.90分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 2 H), 5.32 (dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.57 - 2.71 (m, 2 H), 2.44 - 2.57 (m, 2 H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=13.1, 1.8 Hz, 1 H), 1.85 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 8 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.53 (d, J=10.5 Hz, 3 H), 1.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 3 H), 1.24 - 1.35 (m, 3 H), 1.16 - 1.24 (m, 4 H), 1.02 - 1.16 (m, 8 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
【０３６１】
実施例171. N-(ジメチルスルファモイル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミドの製造。
【化２５０】
0006000283.tif 000264
工程1. 第二級アミンのBOC保護
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(57 mg, 0.079 mmol)／DCM(2 ml)溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(26.0 mg, 0.119 mmol)を加え、続いて、DMAP(9.68 mg, 0.079 mmol)およびDIPEA(0.014 ml, 0.079 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 819.3 (MH+), 2.65分 (メソッド3).
【０３６２】
工程2. カップリング
工程1からの物質(57 mg, 0.070 mmol)／THF(2 ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(19.36 mg, 0.119 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。N, N-ジメチルスルファミド(24.11 mg, 0.199 mmol)、続いてDBU(0.030 ml, 0.199 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で12時間撹拌した。該反応液を1N HClによりクエンチして、酢酸エチル(3 X 10 ml)で抽出した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた物質を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 925.6 (MH+), 2.56分 (メソッド3).
【０３６３】
工程3. De-BOC加水分解
工程2からの物質(5 mg, 0.0054 mmol)／DCM(5 ml)溶液に、TFA(0.5 ml, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。該混合液を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサンおよびMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、N-(ジメチルスルファモイル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミドを白色の固形物として得た(1.3 mg, 29.2％)。 LCMS: m/e 825.5 (MH+), 2.41分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.28 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 5.27 - 5.40 (m, 1 H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 6 H), 3.09 (br. s., 4 H), 3.00 (s, 6 H), 2.88 (s, 1 H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.17 (s, 1 H), 1.96 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 1.76 (s, 8 H), 1.54 (br. s., 8 H), 1.39 (d, J=3.5 Hz, 3 H), 1.31 (br. s., 4 H), 1.17 - 1.23 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)
【０３６４】
実施例172. ベンズアミド, N-(シクロプロピルスルホニル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミドの製造。
【化２５１】
0006000283.tif 000265
標題の化合物を、N-(ジメチルスルファモイル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンズアミド, 実施例181の製造について上述した方法に従って、シクロプロパンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(32 mg, 68.5％)。 LCMS: m/e 822.5 (MH+), 2.38分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 5.22 - 5.38 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.49 - 3.65 (m, 4 H), 3.36 - 3.46 (m, 4 H), 3.19 - 3.31 (m, 3 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 3.11 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.89 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.53 (td, J=10.5, 5.6 Hz, 1 H), 2.00 - 2.24 (m, 4 H), 1.66 - 1.91 (m, 10 H), 1.43 - 1.66 (m, 8 H), 1.28 - 1.43 (m, 5 H), 1.12 - 1.28 (m, 7 H), 1.09 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).
【０３６５】
実施例173. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((4-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-4-オキソブタノイル)(3-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)プロピル)アミノ)メチル)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５２】
0006000283.tif 000266
工程1. メチルエステル形成
CH2Cl2(50 ml)/MeOH(5 ml)中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(300 mg, 0.42 mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2.053 ml, 4.11 mmol)を加えた。得られた溶液を、窒素下において室温で2時間撹拌した。LC/MSによってSMが残っていないことが示された。該反応混合液を濃縮して、(100％)粗生成物を得た。 LCMS: m/e 733.3 (MH+), 2.52分 (メソッド2).
【０３６６】
工程2. アシル化
メチル, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-((3-(1-ジオキソ-チオモルホリノ)プロピルアミノ)メチル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(16 mg, 0.022 mmole)／CH2Cl2(0.5 ml)溶液に、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(3.28 mg, 0.033 mmol)を加え、続いてDMAP(3.07 mg, 0.022 mmol)およびDIPEA(0.011 ml, 0.065 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS: m/e 833.3 (MH+), 2.45分 (メソッド3).
【０３６７】
工程3. スルホンアミド形成
工程2からの物質(20 mg, 0.024 mmol)／THF(2 ml)溶液に、CDI(4.67 mg, 0.029 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液に、シクロプロパンスルホンアミド(5.82 mg, 0.048 mmol)、続いてDBU(7.24 μl, 0.048 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解させ、該溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた物質を、さらなる精製は行わずに次のけん化工程で用いた。 LCMS: m/e 936.6 (MH+), 2.60分 (メソッド3).
【０３６８】
工程4. メチルエステルのアルカリ性加水分解
工程3からの物質(18 mg, 0.019 mmol)／ジオキサン(1.5 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.5 ml, 1 N, 500 mmol)を加えた。得られた溶液を63℃で12時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(8 mg, 42％)。 LCMS: m/e 922.5 (MH+), 2.42分 (メソッド3), 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.84 (br. s., 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 4 H), 3.48 - 3.59 (m, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 2.84 - 3.06 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 2.54 - 2.75 (m, 3 H), 2.03 - 2.27 (m, 4 H), 1.91 (d, J=16.6 Hz, 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.79 (m, 6 H), 1.52 - 1.65 (m, 5 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 8 H), 1.10 - 1.17 (m, 4 H), 1.02 - 1.10 (m, 6 H), 0.91 - 1.02 (m, 6 H). 
【０３６９】
標題の化合物を、中間体3の製造について前述した方法を用いて、出発物質としてケトン中間体B2を用いて、製造した(29％)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.65 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 1 H), 1.14 (s, 6 H), 1.16 - 1.28 (m, 3 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (d, J=14.56 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.86 (dd, J=5.90, 4.14 Hz, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 4.14 Hz, 1 H), 5.03 - 5.14 (m, 3 H), 5.33 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 5 H); 19F NMR (376.46 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -74.84.
【０３７０】
実施例174. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５３】
0006000283.tif 000267
工程1. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.334 mmol)／EtOH(20 mL)の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(186 mg, 2.67 mmol)および炭酸カリウム(369 mg, 2.67mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。LC/MSによって、期待される生成物の質量が示された。該混合液を、7 mLの飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタン(3 x 7 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、該濾液を減圧下で濃縮した。オフホワイト色の泡状物質としての粗生成物(〜100％)を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 614.53 (MH+), 3.82分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.19 (2 H, m, J=8.3 Hz), 5.23 - 5.35 (1 H, m), 4.76 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.64 (1 H, s), 2.56 (1 H, td, J=11.0, 5.4 Hz), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 1.92 - 2.05 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.64 - 1.82 (7 H, m), 1.58 - 1.64 (9 H, m), 1.38 - 1.57 (9 H, m), 1.22 - 1.31 (2 H, m), 1.10 - 1.20 (2 H, m), 1.07 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 0.97 - 1.01 (3 H, m), 0.85 - 0.97 (6 H, m)
【０３７１】
工程2. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
100 mLのナシフラスコ中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ヒドロキシイミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを含む上記からの粗生成物(100 mg, 0.163 mmol)に、EtOH(12 mL)を加えて、澄明な溶液を得た。これに、過剰量のNH4Cl(400 mg, 5.19 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydre）(300 mg, 4.77 mmol)を加えた。該混合液を冷たくなるまで氷浴中で撹拌した。この懸濁液に、塩化チタン(III)(4 mL, 0.163 mmol)20％溶液を加えた。得られた混合液を窒素で被覆した。氷浴を取り外して、室温で1時間撹拌を続けた。LCMSによって、反応が完了したことが示された。この時点で、該混合液は濃い緑がかった青紫色であった。水酸化ナトリウム溶液(3 mL, 10N／25 mLの水)を、塩化メチレン(30 mL)とともに該反応混合液に加えた。該混合液を、濃い青色の相が有機相の上部に浮いてくるまで、激しく撹拌した。該混合液を紙のプラグ（plug of paper）によって濾過して、澄明な濾液を得た。該2相の濾液を、上相のpHについて検定し(pH)、下相のLCMSを行った。有機層を集めて、水層をCH2Cl2(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、NaSO4で乾燥させ、オフホワイト色の固形物(95mg, 97.0％)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた)。 LCMS: m/e 600.58 (MH+), 3.03分 (メソッド3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (2 H, m, J=8.3 Hz), 7.19 (2 H, m, J=8.3 Hz), 5.29 (1 H, dd, J=6.2, 1.6 Hz), 4.71 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.61 (1 H, s), 2.89 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.44 (1 H, td, J=11.0, 5.7 Hz), 2.36 (1 H, d, J=13.3 Hz), 2.11 (1 H, dd, J=17.1, 6.5 Hz), 1.75 - 1.99 (2 H, m), 1.71 (5 H, s), 1.57 - 1.70 (9 H, m), 1.36 - 1.57 (9 H, m), 1.18 - 1.32 (5 H, m), 1.06 - 1.18 (6 H, m), 1.01 - 1.06 (3 H, m), 1.00 (3 H, s), 0.90 - 0.97 (6 H, m).
【０３７２】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(15 mg, 0.025 mmol)／DCM(4 mL)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加え、該混合液を室温で撹拌した。該溶液の色が、ピンクがかった色に変化した。6時間後、溶媒を減圧除去して、残渣を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(12 mg, 80％)。  LCMS: m/e 544.49 (MH+), 2.60分 (メソッド3). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.32 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.77 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.66 (1 H, s), 3.10 - 3.24 (1 H, m), 2.73 - 2.84 (1 H, m), 2.50 (1 H, td, J=10.6, 5.6 Hz), 2.17 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.98 - 2.11 (1 H, m), 1.67 - 1.89 (8 H, m), 1.54 - 1.66 (3 H, m), 1.44 - 1.56 (5 H, m), 1.33 - 1.45 (2 H, m), 1.27 - 1.34 (3 H, m), 1.23 - 1.28 (1 H, m), 1.15 - 1.24 (4 H, m), 1.11 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 0.92 - 1.02 (6 H, m).
【０３７３】
実施例175. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((イソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５４】
0006000283.tif 000268
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートのシリカゲルクロマトグラフィーにおける精製の間、アセトンを用いた。その結果、少量の対応するアセトンアルジミンが得られた。この化合物を、上述のとおり、TiCl3、NaBCNH3で処理して、(tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((イソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート)を得た。 LCMS: m/e 642.69 (M+H)+, 2.611分 (メソッド9 開始％B = 75％). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=6.3, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.1, 1.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, J=12.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (td, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.21 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 7H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.60 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 6H), 1.12 (s, 3H),  1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 6H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 165.6, 159.8, 150.3, 147.9, 145.9, 129.55, 129.37, 128.0, 123.6, 109.2, 80.4, 52.4, 49.0, 48.6, 47.0, 42.3, 41.3, 40.4, 38.9, 37.1, 36.8, 35.9, 33.7, 33.1, 29.4, 29.1, 28.9, 27.9, 26.7, 24.9, 20.9, 20.7, 19.4, 18.9, 16.1, 15.3, 14.4.
その後、TFAで処理して上述のとおり保護基を除去して、標題の化合物を得た。 LCMS: m/e 586.64 (M+H)+, 2.14分 (メソッド9). Partial 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
【０３７４】
実施例176. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-メトキシ-3-オキソプロピルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５５】
0006000283.tif 000269
標題の化合物を、C-28アミン形成および加水分解について上述した一般的な方法に従って、反応性アミンとしてメチル 3-アミノプロパノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(26 mg, 27.5％)。  LCMS: m/e 630.3 (MH+), 2.39分 (メソッド9). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 - 3.27 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.81 (br. s., 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 7H), 1.37 - 1.17 (m, 7H), 1.10 (s, 4H), 1.02 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.87 - 0.95 (s, 3 H)
【０３７５】
実施例177. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５６】
0006000283.tif 000270
工程1. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アミノメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.667 mmol)を、DMF(10.00 mL)およびTHF(10.00 mL)に溶解させ、エタン-1,2-ジイル ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(247 mg, 0.667 mmol)、続いてK2CO3(184 mg, 1.333 mmol)を加え、該混合液を、出発物質がLCMSによって検出されなくなるまで、100℃にて撹拌した。LC-MSによってM+1=626.7が認められた。該反応混合液をCH2Cl2(100 mL)に再溶解させ、水(2 x 50 mL)により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサンの混合液を用いる）により精製した。白色の泡状物質を得た(130 mg, 65％)。 LCMS: m/e 426.7 (MH+), 4.393分 (メソッド8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 5.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=21.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 18H), 1.56 - 1.37 (m, 7H), 1.35 - 1.21 (m, 6H), 1.19 - 1.06 (m, 6H), 1.03 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.93 (m, 6H).
【０３７６】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(62 mg, 0.099 mmol)／DCM(4 mL)溶液に、TFA(0.4 ml, 5.19 mmol)を加えた。該混合液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の泡状物質として得た(15 mg, 26.6％)。 LCMS: m/e 570.36 (MH+), 2.363分 (メソッド9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.02 - 7.84 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 12H), 1.56 (br. s., 8H), 1.31 (m, 5H), 1.19 (m, 5H) 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3H).
【０３７７】
実施例178. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５７】
0006000283.tif 000271
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した一般的な方法に従って、工程1のアルキル化試薬として2-ブロモエタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(21.9 mg, 79.9％)。  LCMS: m/e 588.9 (MH+), 2.373分 (メソッド9). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.14 (br. s., 1H), 3.08 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 8H), 1.57 - 1.29 (m, 8H), 1.28 - 1.13 (m, 4H), 1.08 (s, 4H) 1.00 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.91 (6 H, s).
【０３７８】
実施例179. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５８】
0006000283.tif 000272
工程1. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
アセトン(5 mL)中のtert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(30 mg, 0.048 mmol)および1-(メチルスルホニル)ピペラジン(78.7 mg, 0.48 mmol)の混合液を、密閉チューブ中で18時間、還流加熱した。LCMSにより目的の化合物が検出された(M+1=790.7, 2.96分, メソッド9)。
【０３７９】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 工程2の合成について上述した一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(48 mg, 47.5％)。  LCMS: m/e 734.5 (MH+), 2.35分 (メソッド9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 6H), 3.30 (m, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 3.06 - 2.87 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 10H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.42 - 1.24 (m, 4H) 1.19 (m, 4H) 1.10 (3 H, s), 1.06 (3 H, s), 0.99 (3 H, s), 0.97 (3 H, s).
【０３８０】
実施例180. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２５９】
0006000283.tif 000273
標題の化合物を、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートから、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1における試薬としてメタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.6 mg, 5.2％)。  LCMS: m/e 602.49 (MH+), 2.40分 (メソッド9). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.85 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 8H), 1.57 (m, 8H), 1.40 - 1.24 (m, 7H), 1.18 (m, 4H), 1.09 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 0.97 (3 H, s), 0.96 (3 H, s).
【０３８１】
実施例181. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６０】
0006000283.tif 000274
標題の化合物を、tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートから、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法に従って、工程1における試薬としてピペリジン-4-イルメタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5 mg, 16.7％)。  LCMS: m/e 685.5 (MH+), 2.33分 (メソッド9). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.74 - 3.38 (m, 8H), 3.07 (br. s., 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 2.21 - 1.93 (m, 4H), 1.90 - 1.64 (m, 11H), 1.63 - 1.40 (m, 10H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 4H), 1.04 (m, 6H), 0.94 (m, 6H).
【０３８２】
実施例182. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
【化２６１】
0006000283.tif 000275
工程1. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(600 mg, 0.932 mmol)を、CH2Cl2(10 mL)に溶解させ、BOC2O(0.260 mL, 1.118 mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.163 mL, 0.932 mmol)を加えて、無色の溶液を得て、それを0℃で6時間撹拌した。LCMSによって目的の生成物の形成が示された(M+23=767)。溶媒を減圧除去し、得られた白色の固形物を次の工程にそのまま用いた。
【０３８３】
工程2. tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造。
tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((tert-ブトキシカルボニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(133 mg, 0.179 mmol)を、CH2Cl2(5 mL)に溶解させ、該溶液を0℃にて冷却した。メタンスルホニルクロリド(30.7 mg, 0.268 mmol)、続いてTEA(0.050 mL, 0.357 mmol)を加え、該混合液を18時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を白色の固形物として得た(100 mg, 83.3％)。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 - 7.86 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.10 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 8H), 1.69 - 1.58 (m, 12H), 1.57 - 1.39 (m, 8H), 1.36 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 5H), 1.07 - 0.97 (m, 6H), 0.97 - 0.80 (m, 6H).
【０３８４】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造。
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イルメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述した方法の工程2に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(15 mg, 14.7％)。  LCMS: m/e 614.5 (MH+), 2.47分 (メソッド8). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.51 (td, J=11.2, 5.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.66 (m, 10H), 1.50 - 1.22 (m, 10H), 1.15 (s, 4H), 1.06 - 0.83 (m, 13H)
【０３８５】
実施例に対する生物学的データ
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
・「μg」はマイクログラムを意味する。
【０３８６】
表1〜2で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。
HIV細胞培養アッセイ - MT-2細胞および293T細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10％の熱非働化ウシ胎仔血清、100 μg/mlのペニシリンGおよび最大 100ユニット/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中に播種した。該293T細胞を、10％の熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)、100ユニット/mlのペニシリンGおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL4-3のプロウイルスDNAクローンを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。リコンビナントNL4-3ウイルス（その中のNL4-3からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されている）を対照ウイルスとして用いた。さらに、残基（residue）Gag P373をP373Sに変換した。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL4-3の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェン(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT-2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガ(Madison, WI)からのDual Luciferase キットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassive Lysis 溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStop ＆ Glo 基質(2:1:1 比)と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル（吸引済み）に50 μLの該混合液を加え、Wallac TriLux(Perkin-Elmer)にてルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。リコンビナントウイルスについての阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下でNLRlucリコンビナントに4-5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。
【０３８７】
結果
表1.  EC50についての生物学的データのキー
【表１４】
0006000283.tif 000276
表2
【表１５】
0006000283.tif 000277
【表１６】
0006000283.tif 000278
【表１７】
0006000283.tif 000279
【表１８】
0006000283.tif 000280
【表１９】
0006000283.tif 000281
【表２０】
0006000283.tif 000282
【表２１】
0006000283.tif 000283
【表２２】
0006000283.tif 000284
【表２３】
0006000283.tif 000285
【表２４】
0006000283.tif 000286
【表２５】
0006000283.tif 000287
【表２６】
0006000283.tif 000288
【表２７】
0006000283.tif 000289
【表２８】
0006000283.tif 000290
【表２９】
0006000283.tif 000291
【表３０】
0006000283.tif 000292
【表３１】
0006000283.tif 000293
【表３２】
0006000283.tif 000294
【表３３】
0006000283.tif 000295
【表３４】
0006000283.tif 000296
【表３５】
0006000283.tif 000297
【表３６】
0006000283.tif 000298
【表３７】
0006000283.tif 000299
【表３８】
0006000283.tif 000300
【表３９】
0006000283.tif 000301
【表４０】
0006000283.tif 000302
【表４１】
0006000283.tif 000303
【表４２】
0006000283.tif 000304
【表４３】
0006000283.tif 000305
【表４４】
0006000283.tif 000306
【表４５】
0006000283.tif 000307
【表４６】
0006000283.tif 000308
【表４７】
0006000283.tif 000309
【表４８】
0006000283.tif 000310
【表４９】
0006000283.tif 000311
【表５０】
0006000283.tif 000312
【表５１】
0006000283.tif 000313
【表５２】
0006000283.tif 000314
【表５３】
0006000283.tif 000315
【表５４】
0006000283.tif 000316
【表５５】
0006000283.tif 000317
【表５６】
0006000283.tif 000318
【０３８８】
前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。