(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合する工程、
（Ｂ）混合された混合物を、流通反応器に供給する工程、並びに、
（Ｃ）流通反応器で混合物を反応させる工程、
を含有してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造する方法であって、
当該流通反応器は温度を制御するための温度制御部が設けられたものであり、かつ、１つ又は２つ以上の管型流通反応器であり、
当該管型流通反応器の管の長さは９ｍ〜５０ｍであり、
当該温度制御部の温度が９０℃〜１５０℃である、
方法。
【請求項２】
（Ａ）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合する工程、
（Ｂ）混合された混合物を、流通反応器に供給する工程、並びに、
（Ｃ）流通反応器で混合物を反応させる工程、
を含有してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造する方法であって、
当該流通反応器は温度を制御するための温度制御部が設けられたものであり、かつ、１つ又は２つ以上の管型流通反応器であり、
当該管型流通反応器の管の等価直径は０．５ｍｍ〜３ｍｍであり、
当該温度制御部の温度が８０℃以上である、
方法。
【請求項３】
亜塩素酸化合物が、亜塩素酸化合物の水溶液として供給される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
マロン酸ジエステル、又はマロン酸ジエステルとカルボン酸化合物との混合物が、無溶媒で供給される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
流通反応器に設けられた温度制御部が、バスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記（Ａ）から（Ｃ）の工程に、さらに、
（Ｄ）混合物を反応させる工程で得られた反応混合物を、さらに熟成させる工程、
を含有してなる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（Ｄ）の熟成させる工程が、１つ又は２つ以上の第二の流通反応器で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記（Ａ）から（Ｃ）の工程、又は前記（Ａ）から（Ｄ）の工程に、さらに、
（Ｅ）クエンチ液を混合して、反応をクエンチする工程、
を含有してなる、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
（Ｅ）のクエンチする工程が、１つ又は２つ以上の第三の流通反応器で行われ、当該第三の流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
クエンチ液が、亜硫酸塩及び／又はアルカリ金属水酸化物の水溶液である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
マロン酸ジエステルが、次の一般式（１）
【化１】
0006017710.tif 000017
（式中、Ｒは、同一又は相異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示すか、又は、２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい。）
で表されるマロン酸ジエステルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ケトマロン酸ジエステルが、次の一般式（２）
【化２】
0006017710.tif 000018
（式中、Ｒは、同一又は相異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示すか、又は、２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい。）
で表されるケトマロン酸ジエステルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記管型流通反応器の管の等価直径が３ｍｍ〜１０ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記管型流通反応器の管の等価直径が１ｍｍである、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記管型流通反応器の管の長さが９ｍ〜５０ｍである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
（１）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合するための混合部、
（２）混合された混合物を、昇温させるための昇温部、並びに、
（３）昇温部で昇温された混合物を反応させるための反応部、
を含有してなる、マロン酸ジエステルを原料化合物として対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造するための連続製造装置であって、
（２）の昇温部及び（３）の反応部により構成される流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器であり、
当該管型流通反応器の管の長さは９ｍ〜５０ｍであり、当該管の等価直径は０．５ｍｍ〜５０ｍｍであり、
当該流通反応器に設けられた温度制御部は８０℃以上の温度に制御されるものである、
連続製造装置。
【請求項１７】
前記（１）から（３）の部分に、さらに、
（４）混合物を反応させる工程で得られた反応混合物を、さらに熟成させるための熟成部、
を含有している、請求項１６に記載の連続製造装置。
【請求項１８】
当該熟成部が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、請求項１７に記載の連続製造装置。
【請求項１９】
前記（１）から（３）の部分に、さらに、
（５）反応をクエンチするためのクエンチ部、
を含有している、請求項１６に記載の連続製造装置。
【請求項２０】
前記（１）から（４）の部分に、さらに、
（５）反応をクエンチするためのクエンチ部、
を含有している、請求項１７又は１８に記載の連続製造装置。
【請求項２１】
当該クエンチ部が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、請求項１９又は２０に記載の連続製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マロン酸ジエステル等のマロン酸化合物を亜塩素酸塩と反応させることによるケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物を製造するための連続製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケトマロン酸ジエステルは、ケト基を有するマロン酸の誘導体であり有機合成の重要な中間体となる化合物類である。特に、ケトマロン酸ジエステルは、ジアミン類との反応によるピラジン−２−オン−３−カルボン酸エステル誘導体の製造における原料として有用な化合物である（特許文献１−４、及び非特許文献１−２参照）。この反応は、特に芳香族ジアミンからキノキサリノン誘導体を製造する方法として、医薬及び農薬等の製造に利用されている。【０００３】
従来、マロン酸ジエステルからのケトマロン酸ジエステルの合成方法として、直接的方法又は間接的方法が報告されている。しかし、それらのいずれも問題点がある。マロン酸ジエステルからのケトマロン酸ジエステルの合成方法として、例えば、マロン酸ジエステルを、二酸化セレン（例えば、非特許文献３参照）、三酸化二窒素（例えば、非特許文献４参照）、三酸化クロム（例えば、非特許文献６参照）等の酸化剤により酸化することによるケトマロン酸ジエステルを生成する方法が知られている。しかし、それらのいずれも試薬の重篤な毒性又は扱い難さ等の問題点がある。【０００４】
また、マロン酸ジエステルの活性メチレン部分が臭素により置換された化合物を硝酸銀と反応させる方法（例えば、非特許文献７参照）、マロン酸ジエステルの活性メチレン部分がアゾ基により置換された化合物をジメチルジオキシランと反応させる方法（例えば、非特許文献８参照）、マロン酸ジエステルの活性メチレン部分がメチレン基により置換された化合物をオゾンと反応させる方法（例えば、非特許文献５及び９参照）、マロン酸ジエステルの活性メチレン部分が水酸基により置換された化合物を貴金属触媒の存在下で反応させる方法（例えば、特許文献５参照）等のケトマロン酸ジエステルを生成する方法も知られている。しかし、これらの方法ではマロン酸ジエステルよりはるかに高価なタルトロン酸を原料として用いるという難点、又はマロン酸ジエステルの活性メチレン部分をあらかじめ修飾する必要がある。したがって、これらの方法では経済的及び操作的に問題点がある。加えて、これらの方法では高価な試薬を用いる、特殊な反応剤を用いる、高価な触媒を用いる、又は遷移金属を用いる等の問題点がある。【０００５】
さらに、マロン酸ジエステルを亜塩素酸塩と反応させる方法が報告されている（特許文献６参照）。特許文献６に記載された方法は、特許文献６以前に知られていた従来技術よりも優れているが、工業的な規模での実施には多くの課題があることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６３２９３８９号明細書
【特許文献２】米国特許第６３４８４６１号明細書
【特許文献３】米国特許第４２９６１１４号明細書
【特許文献４】ＷＯ  ２００５／２１５４７号公報
【特許文献５】特開平８−１５１３４６号公報
【特許文献６】ＷＯ  ２０１０／１５０５４８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. W. Clark-Lewis, et al., J. Chem. Soc., 1957, 430-439.
【非特許文献２】Fumio Yoneda, et al., J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 1987, 75-83.
【非特許文献３】S. Astin, et al., J. Chem. Soc., 1933, 391-394.
【非特許文献４】A. W. Dox, Organic Syntheses, 4, 1925, 27-28.
【非特許文献５】Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 3711 (2001).
【非特許文献６】Liang Xian liu et al., Chinese Chemical Letters, 3, 1992, 585-588.
【非特許文献７】Chem. Abstr., 123:256144.
【非特許文献８】Antonio Saba, Synthetic Communications, 24, 695-699 (1994).
【非特許文献９】Lutz F., et al., Organic Syntheses, 71,214-219 (1993).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、前記特許文献６に記載の方法による工業的な製造方法を検討してきたところ、スケールアップした工業的規模での実施においては爆発の可能性があり、環境汚染のみならず、安全で安定した工業的な規模での操業は非常に困難であった。本発明者らは、爆発の原因について詳細に検討してきたところ、反応系に多量の爆発性の二酸化塩素が発生していることが判明し、この二酸化塩素により爆発が生じることを見出した。また、反応中に発生する二酸化塩素を除去しながら反応を行うと、収率が著しく低下することから、反応系から二酸化塩素を除去しただけでは問題を解決することはできなかった。
そこで、本発明者らは、マイクロリアクタを用いたマイクロスケールでの連続反応を試みた。マイクロリアクタでの反応は小規模であり、爆発しても小規模な爆発に止まり比較的安全であるだけでなく、混合性能などで回分式（バッチ式）に優る。そこで、溝径約２００マイクロメートルのマイクロリアクタを用いて、前記特許文献６に記載の方法を行ってみたが、転化率は０％であり、好ましい結果は得られなかった。反応温度を１００℃以上としても転化率は約１％程度に過ぎなかった。【０００９】
本発明の目的は、工業的に有用なケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物又はその抱水体を、工業的な規模で連続的に製造する方法及びそのための製造装置を提供することにある。
本発明の他の目的は、工業的に有用なケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物又はその抱水体を、工業的な規模で安全に安定して連続的に製造する方法及びそのための製造装置を提供することにある。【００１０】
本発明のさらに他の目的は、工業的に有用なケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物又はその抱水体を、工業的な規模で安全に安定して、かつ高転化率又は高収率で連続的に製造する方法及びそのための製造装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記のような状況に鑑み、マロン酸ジエステルを亜塩素酸塩と反応させて、ケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物又はその抱水体を工業的に大量に製造する方法について、本発明者らがさらに鋭意研究を重ねた結果、この化学反応には誘導期が存在し、単に原料物質を混合しただけでは短時間の滞留時間での反応は十分に進行しないこと、さらに、比較的小さな反応管を用いた場合には、高温で反応を行っても大規模な爆発の危険性が少なく、高温で短時間の滞留時間で十分に反応が進行することを見出した。そして、マロン酸ジエステルと亜塩素酸塩との反応は、２段階又はそれ以上の段階に分かれており、最初の段階の反応を短時間で開始させるためには高温にする必要が有り、原料物質を短時間で高温に昇温することにより、短い滞留時間内で効率よく流通反応器により連続的に反応を行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
また、この化学反応では、反応中にガスが発生し、反応混合物が気液混合物として存在していると考えられるにもかかわらず、意外にも、比較的直径の大きな反応管で反応を進行させても安全で安定した連続反応を行うことができることを見出した。
即ち、本発明は、マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を原料化合物として、これらの原料化合物を混合して、これらの混合物を流通反応器に連続的に供給して、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造する方法に関する。
本発明は、前記の流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記連続製造方法に関する。
より詳細には、本発明は、
（Ａ）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合する工程、
（Ｂ）混合された混合物を、流通反応器に供給する工程、並びに、
（Ｃ）流通反応器で混合物を反応させる工程、
を含有してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造する方法に関する。
本発明は、前記の流通反応器が、１つ又は２つ以上の流通反応器、より詳細には管型流通反応器である、前記連続製造方法に関する。【００１３】
また、本発明は、前記（Ａ）から（Ｃ）の工程に、さらに、
（Ｄ）混合物を反応させる工程で得られた反応混合物を、さらに熟成させる工程、
を包含してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体の連続製造方法に関する。
本発明は、（Ｄ）の熟成させる工程が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器で行われる、前記連続製造方法に関する。
また、本発明は、（Ｄ）の熟成させる工程が、空冷又は水冷などによる冷却工程である、前記連続製造方法に関する。【００１４】
また、本発明は、前記（Ａ）から（Ｃ）の工程、又は前記（Ａ）から（Ｄ）の工程に、さらに、
（Ｅ）反応をクエンチする工程、
を包含してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体の連続製造方法に関する。
本発明は、（Ｅ）のクエンチする工程が、Ｔ字管などによりクエンチ液を液送されて行われる、前記連続製造方法に関する。
また、本発明は、（Ｅ）のクエンチする工程が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器で行われる、前記連続製造方法に関する。
本発明は、（Ｅ）のクエンチする工程が、空冷又は水冷などによる冷却工程である、前記連続製造方法に関する。
そして、本発明は、クエンチ液が亜硫酸塩及び／又はアルカリ金属水酸化物の水溶液である、前記連続製造方法に関する。【００１５】
また、本発明は、前記（Ａ）から（Ｃ）の工程、前記（Ａ）から（Ｃ）及び（Ｅ）の工程、前記（Ａ）から（Ｄ）の工程、又は前記（Ａ）から（Ｅ）の工程に、さらに、
（Ｆ）得られた反応混合物からケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を分離する工程、
を包含してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体の連続製造方法に関する。
本発明は、（Ｆ）の分離する工程が、抽出溶媒を用いた抽出操作により行われる、前記連続製造方法に関する。
また、本発明は、（Ｅ）の分離する工程が、さらに精製する工程を包含する、前記連続製造方法に関する。
より詳細には、本発明は、前記マロン酸ジエステルが、次の一般式（１）【００１６】
【化１】
0006017710.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒは、同一又は相異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示すか、又は、２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい。）
で表されるマロン酸ジエステルである、前記連続製造方法に関する。
また、本発明は、前記対応するケトマロン酸ジエステルが、次の一般式（２）【００１８】
【化２】
0006017710.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
で表されるケトマロン酸ジエステルである、前記連続製造方法に関する。【００２０】
さらに、本発明は、
（Ｇ）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合するための混合部、
（Ｈ）混合された混合物を、昇温させるための昇温部、並びに、
（Ｉ）昇温部で昇温された混合物を反応させるための反応部、
を含有してなる、マロン酸ジエステルを原料化合物として対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造するための連続製造装置であって、（Ｈ）の昇温部及び（Ｉ）の反応部が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器であることを特徴とする連続製造装置に関する。
本発明は、（Ｇ）の混合部が、カルボン酸化合物及び亜塩素酸化合物を混合するための混合部、並びに、この混合物にマロン酸ジエステルを混合するための混合部、を含む、前記連続製造装置に関する。
本発明は、（Ｇ）の混合部が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物を混合するための混合部、並びに、この混合物に亜塩素酸化合物を混合するための混合部、を含む、前記連続製造装置に関する。
また、本発明は、（Ｇ）の混合部が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物の混合物に亜塩素酸化合物を混合するための混合部、を含む、前記連続製造装置に関する。【００２１】
また、本発明は、前記（Ｇ）から（Ｉ）の部分に、さらに、
（Ｊ）混合物を反応させる工程で得られた反応混合物を、さらに熟成させるための熟成部、
を含有してなり、当該熟成部が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記連続製造装置に関する。【００２２】
また、本発明は、前記（Ｇ）から（Ｉ）の部分、又は前記（Ｇ）から（Ｊ）の部分に、さらに、
（Ｋ）反応をクエンチするためのクエンチ部、
を含有してなり、当該クエンチ部が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記連続製造装置に関する。
本発明は、（Ｋ）のクエンチ部が、Ｔ字管などのクエンチ液を液送するための装置を含有している、前記連続製造装置に関する。【００２３】
また、本発明は、前記（Ｇ）から（Ｉ）の部分、前記（Ｇ）から（Ｉ）及び（Ｋ）の部分、前記（Ｇ）から（Ｊ）の部分、又は前記（Ｇ）から（Ｋ）の部分に、さらに、
（Ｌ）得られた反応混合物からケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を分離するための分離部、
を含有してなる、前記連続製造装置に関する。
本発明は、（Ｌ）の分離部が、抽出溶媒による抽出操作部を含有している、前記連続製造装置に関する。
また、本発明は、（Ｌ）の分離部が、さらに精製部を含有してなる、前記連続製造装置に関する。【００２４】
より詳細には、本発明は、本発明の連続製造装置における前記マロン酸ジエステルが、前記の一般式（１）で表されるマロン酸ジエステルである、前記連続製造装置に関する。
また、本発明は、本発明の連続製造装置における前記対応するケトマロン酸ジエステルが、前記の一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルである、前記連続製造装置に関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明は、ケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物を効率よく、かつ安全に安定して大量に生産することを可能にする工業的な製造方法及びそのための製造装置を提供するものである。
本発明のケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物の製造方法は、マロン酸ジエステルの活性メチレン部分をあらかじめ修飾する必要がなく、マロン酸ジエステルの活性メチレン部位を一段階で直接酸化する方法であり、さらに、特殊で高価な反応剤を必要とせず、高価な触媒や貴金属のような遷移金属を必要とせず、工業的に優れた方法である。【００２６】
マロン酸ジエステルの活性メチレン部位を、亜塩素酸塩を用いて、特に酸の存在下で亜塩素酸塩を用いて、直接酸化する方法は、爆発性の物質を副生し、爆発の危険性があることから工業的に大量生産することが困難であったが、本発明の方法によれば、安全に安定して連続的に効率的に大量のケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物を生産することができる。本発明の方法の酸化反応による製造方法を、爆発の危険性を制御して連続的に行えることは、本発明により初めて提供されるものである。
本発明は、比較的細い流通経路内で連続して反応させるために、仮に副生する爆発性の物質による爆発が発生したとしても、その爆発は極めて小規模なものであり、連続操業に支障を与える規模ではなく、安定した操業が可能である。
また、本発明は、比較的細い流通経路内で連続して反応させるために、昇温部を設けて安定して反応が進行するようにされている。これにより、効率よく目的物質を製造することが可能となった。【００２７】
さらに、本発明では、使用される原料物質や試薬などはいずれも有機合成において汎用されている化合物であり、安全で入手が容易である。また、本発明の装置も、特殊な加工を必要とせず、入手の容易な材料を用いて製造することができる。
そして、本発明では、未反応の試薬や副生する物質を無害化するためのクエンチ工程を設けることができ、廃棄物処理が容易で環境にもやさしく、工業的な利用価値が高い。【００２８】
さらに、本発明の方法は、高温及び高圧を必要とせずに、穏やかな反応条件を選択することができ、工業化に適した簡便な条件で、ケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物を連続して製造することができる。
また、本発明の方法は、連続して操業できることから、回分式（バッチ式）による製造むらが生じることが少なく、製造された物質の品質を一定に保つこともできる。
以上のように、本発明の連続製造方法は工業的な製造方法として極めて有用であるばかりでなく、各種の工業原料として極めて有用なケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物を、安価に安定して大量に供給し得る工業的な製造方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。原料化合物は原料供給口１〜３からそれぞれ供給され、混合器１１で混合された混合物は、管型流通反応器１２に供給されて反応し、反応を終えた反応混合物は、出口４から回収される。
【図２】図２は、２個の流通反応器２２及び２３を使用した場合の、本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。
【図３】図３は、図１に示した装置に、さらに熟成工程のための流通反応器３３を設けた場合の、本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。
【図４】図４は、図３に示した装置に、さらにクエンチ工程のための流通反応器４４を設けた場合の、本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。
【図５】図５は、図４に示した装置に、さらに目的物の分離工程のための分離精製装置５５を設けた場合の、本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。
【図６】図６は、実施例１３等で用いた本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。原料混合物は、バス６４を有する管型流通反応器６２に導入され、次いで水浴６５を有する管型流通反応器６３に導入されて熟成される。
【図７】図７は、実施例５７等で用いた本発明の反応装置の概要を模式的に示したものである。原料混合物は、バス７５を有する管型流通反応器７２に導入され、次いで水浴７６を有する管型流通反応器７３に導入され、管型流通反応器７３から排出された反応混合物に、容器５からのクエンチ液が混合されて、水浴７７を有する管型流通反応器７４に導入される。管型流通反応器７４から排出された反応生成物は配管を通して容器４に蓄積される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりである。
［１］マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を原料化合物として、これらの原料化合物を混合して、これらの混合物を流通反応器に連続的に供給して、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造する方法。
［２］原料化合物の混合が、カルボン酸化合物及び亜塩素酸化合物を混合する工程、並びに、この混合物にマロン酸ジエステルを混合する工程により行われる、前記［１］に記載の方法。
［３］原料化合物の混合が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物を混合する工程、並びに、この混合物に亜塩素酸化合物を混合する工程により行われる、前記［１］に記載の方法。
［４］原料化合物の混合が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物の混合物に、亜塩素酸化合物を混合する工程により行われる、前記［１］に記載の方法。
【００３１】
［５］亜塩素酸化合物が、亜塩素酸化合物の水溶液として供給される、前記［１］から［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］亜塩素酸化合物の水溶液における、亜塩素酸化合物の濃度が、５質量％から３０質量％である、前記［５］に記載の方法。
［７］カルボン酸化合物が、溶媒と共に供給される、前記［１］から［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］カルボン酸化合物の溶媒が、水である前記［７］に記載の方法。
［９］マロン酸ジエステル、又はマロン酸ジエステルとカルボン酸化合物との混合物が、溶媒と共に供給される、前記［１］から［８］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］溶媒が、極性溶媒である、前記［９］に記載の方法。
［１１］極性溶媒が、水、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドンからなる群の１種又は２種以上から選ばれる、前記［１０］に記載の方法。
［１２］溶媒が、２種以上の溶媒の混合溶媒である、前記［９］から［１１］のいずれか１項に記載の方法。
［１３］マロン酸ジエステル、又はマロン酸ジエステルとカルボン酸化合物との混合物が、無溶媒で供給される、前記［１］から［６］のいずれか１項に記載の方法。
【００３２】
［１４］流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［１］から［１３］のいずれか１項に記載の方法。
［１５］管型流通反応器の管の長さが、５ｍ以上である、前記［１４］に記載の方法。
［１６］管型流通反応器の管の長さが、７ｍ〜３０ｍである、前記［１５］に記載の方法。
［１７］流通反応器の等価直径が、０．５ｍｍ〜５０ｍｍである、前記［１］から［１６］のいずれか１項に記載の方法。
［１８］流通反応器の等価直径が、０．５ｍｍ〜１０ｍｍである、前記［１］から［１６］のいずれか１項に記載の方法。
［１９］流通反応器に、温度を制御するための温度制御部が設けられている、前記［１］から［１８］のいずれか１項に記載の方法
［２０］流通反応器に設けられた温度制御部が、バスである、前記［１９］に記載の方法。
［２１］流通反応器に設けられた温度制御部の温度が、８０℃以上である、前記［１９］又は［２０］に記載の方法。
［２２］流通反応器に設けられた温度制御部の温度が、９０℃〜１５０℃である、前記［１９］から［２１］のいずれか１項に記載の方法。
【００３３】
［２３］流通反応器が、原料の混合物を昇温させるための昇温部と、昇温した混合物を反応させる反応部を含有している、前記［１］から［２２］のいずれか１項に記載の方法。
【００３４】
［２４］流通反応器で得られた反応混合物を、さらに第二の流通反応器に供給して、反応混合物を熟成させる、前記［１］から［２３］のいずれか１項に記載の方法。
［２５］第二の流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器で行われる、前記［２４］に記載の方法。
［２６］第二の流通反応器が、空冷又は水冷などにより冷却されている、前記［２４］又は［２５］に記載の方法。
【００３５】
［２７］流通反応器で得られた反応混合物、又は第二の流通反応器で熟成された反応混合物が、さらに、反応をクエンチするためにクエンチ液と混合され、第三の流通反応器に供給されて反応を停止させる、前記［１］から［２６］のいずれか１項に記載の方法。
［２８］第三の流通反応器に供給する前に、Ｔ字管などによりクエンチ液が液送されて反応混合物と混合される、前記［２７］に記載の方法。
［２９］第三の流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［２７］又は［２８］に記載の方法。
［３０］第三の流通反応器が、空冷又は水冷などにより冷却されている、前記［２７］から［２９］のいずれか１項に記載の方法。
［３１］クエンチ液が、亜硫酸塩及び／又はアルカリ金属水酸化物の水溶液である、前記［２７］から［３０］のいずれか１項に記載の方法。
【００３６】
［３２］さらに、前記［１］から［３１］のいずれか１項に記載の方法で得られた反応混合物からケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を分離する、前記［１］から［３１］のいずれか１項に記載の方法。
［３３］反応混合物からの分離が、抽出溶媒を用いた抽出操作により行われる、前記［３２］に記載の方法。
［３４］分離する工程が、さらに精製する工程を包含する、前記［３２］又は［３３］に記載の方法。
【００３７】
［３５］（Ａ）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合する工程、
（Ｂ）混合された混合物を、流通反応器に供給する工程、並びに、
（Ｃ）流通反応器で混合物を反応させる工程、
を含有してなる、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造する方法。
［３６］（Ａ）の混合する工程が、カルボン酸化合物及び亜塩素酸化合物を混合する工程、並びに、この混合物にマロン酸ジエステルを混合する工程により行われる、前記［３５］に記載の方法。
［３７］（Ａ）の混合する工程が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物を混合する工程、並びに、この混合物に亜塩素酸化合物を混合する工程により行われる、前記［３５］に記載の方法。
［３８］（Ａ）の混合する工程が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物の混合物に、亜塩素酸化合物を混合する工程により行われる、前記［３５］に記載の方法。
【００３８】
［３９］亜塩素酸化合物が、亜塩素酸化合物の水溶液として供給される、前記［３５］から［３８］のいずれか１項に記載の方法。
［４０］亜塩素酸化合物の水溶液における、亜塩素酸化合物の濃度が、５質量％から３０質量％である、前記［３９］に記載の方法。
［４１］カルボン酸化合物が、溶媒と共に供給される、前記［３５］から［４０］のいずれか１項に記載の方法。
［４２］カルボン酸化合物の溶媒が、水である前記［４１］に記載の方法。
［４３］マロン酸ジエステル、又はマロン酸ジエステルとカルボン酸化合物との混合物が、溶媒と共に供給される、前記［３５］から［４２］のいずれか１項に記載の方法。
［４４］溶媒が、極性溶媒である、前記［４３］に記載の方法。
［４５］極性溶媒が、水、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドンからなる群の１種又は２種以上から選ばれる、前記［４４］に記載の方法。
［４６］溶媒が、２種以上の溶媒の混合溶媒である、前記［４３］から［４５］のいずれか１項に記載の方法。
［４７］マロン酸ジエステル、又はマロン酸ジエステルとカルボン酸化合物との混合物が、無溶媒で供給される、前記［３５］から［４０］のいずれか１項に記載の方法。
【００３９】
［４８］流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［３５］から［４７］のいずれか１項に記載の方法。
［４９］管型流通反応器の管の長さが、５ｍ以上である、前記［４８］に記載の方法。
［５０］管型流通反応器の管の長さが、７ｍ〜３０ｍである、前記［４８］に記載の方法。
［５１］流通反応器の等価直径が、０．５ｍｍ〜５０ｍｍである、前記［３５］から［５０］のいずれか１項に記載の方法。
［５２］流通反応器の等価直径が、０．５ｍｍ〜１０ｍｍである、前記［３５］から［５０］のいずれか１項に記載の方法。
［５３］流通反応器に、温度を制御するための温度制御部が設けられている、前記［３５］から［５２］のいずれか１項に記載の方法。
［５４］流通反応器に設けられた温度制御部が、バスである、前記［５３］に記載の方法。
［５５］流通反応器に設けられた温度制御部の温度が、８０℃以上である、前記［５３］又は［５４］に記載の方法。
［５６］流通反応器に設けられた温度制御部の温度が、９０℃〜１５０℃である、前記［５３］から［５５］のいずれか１項に記載の方法。
【００４０】
［５７］前記（Ａ）から（Ｃ）の工程に、さらに、
（Ｄ）混合物を反応させる工程で得られた反応混合物を、さらに熟成させる工程、
を含有してなる、前記［３５］から［５６］のいずれか１項に記載の方法。
［５８］（Ｄ）の熟成させる工程が、１つ又は２つ以上の第二の流通反応器で行われる、前記［５７］に記載の方法。
［５９］第二の流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［５８］に記載の方法。
［６０］（Ｄ）の熟成させる工程が、空冷又は水冷などによる冷却工程である、前記［５７］から［５９］のいずれか１項に記載の方法。
【００４１】
［６１］前記（Ａ）から（Ｃ）の工程、又は前記（Ａ）から（Ｄ）の工程に、さらに、
（Ｅ）クエンチ液を混合して、反応をクエンチする工程、
を含有してなる、前記［３５］から［６０］のいずれか１項に記載の方法。
［６２］（Ｅ）のクエンチする工程が、１つ又は２つ以上の第三の流通反応器で行われる、前記［６１］に記載の方法。
［６３］第三の流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［６２］に記載の方法。
［６４］（Ｅ）のクエンチする工程が、Ｔ字管などによりクエンチ液を液送されて行われる、前記［６１］から［６３］のいずれか１項に記載の方法。
［６５］（Ｅ）のクエンチする工程が、空冷又は水冷などによる冷却工程である、前記［６１］から［６４］のいずれか１項に記載の方法。
［６６］クエンチ液が、亜硫酸塩及び／又はアルカリ金属水酸化物の水溶液である、前記［６１］から［６５］のいずれか１項に記載の方法。
【００４２】
［６７］前記（Ａ）から（Ｃ）の工程、前記（Ａ）から（Ｃ）及び（Ｅ）の工程、前記（Ａ）から（Ｄ）の工程、又は前記（Ａ）から（Ｅ）の工程に、さらに、
（Ｆ）得られた反応混合物からケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を分離する工程、
を含有してなる、前記［３５］から［６６］のいずれか１項に記載の方法。
［６８］（Ｆ）の分離する工程が、抽出溶媒を用いた抽出操作により行われる、前記［６７］に記載の方法。
［６９］（Ｆ）の分離する工程が、さらに精製する工程を包含する、前記［６７］又は［６８］に記載の方法。
【００４３】
［７０］マロン酸ジエステルが、次の一般式（１）、
【００４４】
【化３】
0006017710.tif 000004
【００４５】
（式中、Ｒは、同一又は相異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示すか、又は、２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい。）
で表されるマロン酸ジエステルである、前記［１］から［６９］のいずれか１項に記載の方法。
［７１］ケトマロン酸ジエステルが、次の一般式（２）、
【００４６】
【化４】
0006017710.tif 000005
【００４７】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
で表されるケトマロン酸ジエステルである、前記［１］から［７０］のいずれか１項に記載の方法。
［７２］亜塩素酸化合物が、亜塩素酸塩である、前記［１］から［７１］のいずれか１項に記載の方法。
［７３］亜塩素酸塩が、亜塩素酸アルカリ金属塩又は亜塩素酸アルカリ土類金属塩である、前記［７２］に記載の方法。
［７４］亜塩素酸アルカリ金属塩が、亜塩素酸ナトリウムである、前記［７３］に記載の方法。
［７５］カルボン酸化合物が、カルボン酸、カルボン酸塩、及びカルボン酸無水物からなる群から選択される１種又は２種以上の酸としてのカルボン酸化合物である、前記［１］から［７４］のいずれか１項に記載の方法。
［７６］カルボン酸化合物が、カルボン酸及びカルボン酸アルカリ金属塩を、併用するものである、前記［７５］に記載の方法。
［７７］カルボン酸化合物が、カルボン酸である、前記［７５］に記載の方法。
［７８］カルボン酸が、酢酸である、前記［７５］又は［７７］に記載の方法。
【００４８】
［７９］（Ｇ）マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を混合するための混合部、
（Ｈ）混合された混合物を、昇温させるための昇温部、並びに、
（Ｉ）昇温部で昇温された混合物を反応させるための反応部、
を含有してなる、マロン酸ジエステルを原料化合物として対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を連続して製造するための連続製造装置であって、（Ｈ）の昇温部及び（Ｉ）の反応部が、１つ又は２つ以上の流通反応器であることを特徴とする連続製造装置。
［８０］流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［７９］に記載の連続製造装置。
［８１］（Ｇ）の混合部が、カルボン酸化合物及び亜塩素酸化合物を混合するための混合部、並びに、この混合物にマロン酸ジエステルを混合するための混合部、を含む、前記［７９］又は［８０］に記載の連続製造装置。
［８２］（Ｇ）の混合部が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物を混合するための混合部、並びに、この混合物に亜塩素酸化合物を混合するための混合部、を含む、前記［７９］又は［８０］に記載の連続製造装置。
［８３］（Ｇ）の混合部が、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物の混合物と、亜塩素酸化合物を混合するための混合部、を含む、前記［７９］又は［８０］に記載の連続製造装置。
【００４９】
［８４］管型流通反応器の等価直径が、０．５ｍｍ〜５０ｍｍである、前記［８０］から［８３］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［８５］管型流通反応器の等価直径が、０．５ｍｍ〜１０ｍｍである、前記［８０］から［８３］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［８６］管型流通反応器の管の長さが、５ｍ以上である、前記［８０］から［８５］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［８７］管型流通反応器の管の長さが、７ｍ〜３０ｍである、前記［８０］から［８５］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［８８］昇温部と反応部が、ひとつの管型流通反応器に内在している、前記［８０］から［８７］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［８９］昇温部と反応部が、それぞれ別個の複数の管型流通反応器で形成されている、前記［８０］から［８７］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［９０］流通反応器に、温度を制御するための温度制御部が設けられている、前記［７９］から［８９］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［９１］流通反応器に設けられた温度制御部が、温度を制御するためのバスである、前記［９０］に記載の連続製造装置。
【００５０】
［９２］前記（Ｇ）から（Ｉ）の部分に、さらに、
（Ｊ）混合物を反応させる工程で得られた反応混合物を、さらに熟成させるための熟成部、
を含有している、前記［７９］から［９１］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［９３］当該熟成部が、１つ又は２つ以上の流通反応器である、前記［９２］に記載の連続製造装置。
［９４］流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［９３］に記載の連続製造装置。
【００５１】
［９５］前記（Ｇ）から（Ｉ）の部分、又は前記（Ｇ）から（Ｊ）の部分に、さらに、
（Ｋ）反応をクエンチするためのクエンチ部、
を含有している、前記［７９］から［９４］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［９６］当該クエンチ部が、１つ又は２つ以上の流通反応器である、前記［９５］に記載の連続製造装置。
［９７］流通反応器が、１つ又は２つ以上の管型流通反応器である、前記［９６］に記載の連続製造装置。
［９８］（Ｋ）のクエンチ部が、Ｔ字管などのクエンチ液を液送するための装置を含有している、前記［９５］から［９７］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
【００５２】
［９９］前記（Ｇ）から（Ｉ）の部分、前記（Ｇ）から（Ｉ）及び（Ｋ）の部分、前記（Ｇ）から（Ｊ）の部分、又は前記（Ｇ）から（Ｋ）の部分に、さらに、
（Ｌ）得られた反応混合物からケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を分離するための分離部、
を含有してなる、前記［７９］から［９８］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［１００］（Ｌ）の分離部が、抽出溶媒による抽出操作部を含有している、前記［９９］に記載の連続製造装置。
［１０１］（Ｌ）の分離部が、さらに精製部を含有してなる、前記［９９］又は［１００］に記載の連続製造装置。
【００５３】
［１０２］前記マロン酸ジエステルが、前記の一般式（１）で表されるマロン酸ジエステルである、前記［７９］から［１０１］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
［１０３］ケトマロン酸ジエステルが、前記の一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルである、前記［７９］から［１０２］のいずれか１項に記載の連続製造装置。
【００５４】
本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。
【００５５】
「Ｃａ〜Ｃｂ」とは炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ４」とは炭素原子数が１〜４であることを意味する。
【００５６】
アルキル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基とは、炭素原子数が１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、さらに好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
【００５７】
シクロアルキル基としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基等が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基とは、炭素原子数が３〜６のシクロアルキル基を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５８】
芳香族炭化水素基としては、例えば、炭素原子数６〜１２個の芳香族炭化水素基等が挙げられる。芳香族炭化水素基の具体的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル等が挙げられる。芳香族炭化水素基は好ましくはフェニルである。
【００５９】
芳香族複素環基としては、例えば、炭素原子以外に１個以上の（例えば１〜４個の、好ましくは、１又は２個の）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有する５〜１０員環の、好ましくは５から７員環の芳香族複素環基等が挙げられる。芳香族複素環基の具体的な例としては、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、キノリニル基等が挙げられる。芳香族複素環基のさらに具体的な例としては、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−，３−，４−又は５−ピラゾリル、２−，３−又は４−ピリジル、２−又は８−キノリル等が挙げられる。芳香族複素環基の好ましい例としては、２−又は４−ピリジル、より好ましくは２−ピリジルが挙げられる。
【００６０】
ハロアルキル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基とは、同一又は異なる１〜９のハロゲン原子により置換された炭素原子数が１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する（ここで、ハロゲン原子は前述と同じ意味を有する。）。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、２，２，３，３，４，４，４−へプタフルオロブチル、ノナフルオロブチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジ（トリフルオロメチル）エチル等が挙げられる。
【００６１】
アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基とは、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−基を意味する（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは前述と同じ意味を有する。）。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００６２】
「置換基を有していてもよい」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。ここで、これらはいずれも前述と同じ意味を有する。例えば、アルキル基の置換基としては、塩素やフッ素などのハロゲン原子、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基、ヒドロキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、フェニル基などの芳香族炭化水素基などが挙げられる。
【００６３】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００６４】
「２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい」とは、２つのＲ基が連結して２価の基を形成して、隣接する酸素原子と共に環を形成することである。２つのＲが連結して形成される２価の基としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキレン基、例えば、メチレン基、エチレン基などが挙げられる。アルキレン基は前記したような置換基、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基等を有していてもよい。
【００６５】
（マロン酸ジエステル）
本発明の方法の原料化合物として用いられるマロン酸ジエステルは、遊離のマロン酸であってもよいが、入手の容易さや取り扱いの容易さからジエステルが好ましい。特に、工業的な規模での取り扱いにおいてはジエステルが有利であり、本発明の方法においてはマロン酸ジエステルとして表示するが、遊離のマロン酸も包含している。
次に、本発明の方法の原料として用いる、上記した一般式（１）で表されるマロン酸ジエステル（以下、「原料化合物」と記載することがある。）について説明する。
【００６６】
一般式（１）中のＲは、同一又は相異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい。
【００６７】
一般式（１）におけるＲの好ましい例としては、それぞれ独立して、フェニル基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、さらに好ましくは、メチル、エチル、ベンジル、特に好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
【００６８】
一般式（１）で表されるマロン酸ジエステルとしては、具体的には、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジペンチル、マロン酸ジヘキシル、マロン酸ジシクロプロピル、マロン酸ジシクロペンチル、マロン酸ジシクロヘキシル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジ（４−ピリジル）、マロン酸ジ（２−ピリジル）、マロン酸メチルエチル、マロン酸メチルプロピル、マロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸エチルプロピル、マロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸メチルフェニル、マロン酸メチル（４−ピリジル）、マロン酸メチル（２−ピリジル）、マロン酸ジベンジル、マロン酸ベンジルメチル、マロン酸ベンジルエチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
好ましいマロン酸ジエステルとしては、アルキル基に置換基を有してもよいマロン酸ジアルキル（例、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジペンチル、マロン酸ジヘキシル、マロン酸メチルエチル、マロン酸メチルプロピル、マロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸エチルプロピル、マロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ベンジルメチル、マロン酸ベンジルエチル等）、より好ましくは、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ベンジルメチル、マロン酸ベンジルエチル、さらに好ましくは、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ベンジルメチル、マロン酸ベンジルエチル、さらに好ましくは、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、特に好ましくは、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルが挙げられる。
【００７０】
一般式（１）で表されるマロン酸ジエステル（原料化合物）は、公知の化合物か、又は公知の化合物から公知の方法（例えば、常法によるマロン酸のエステル化等）により製造することができる。
なお、一般式（１）で表されるマロン酸ジエステル（原料化合物）は、単独で又は２種以上のマロン酸ジエステルの任意の割合の混合物として用いることができる。
【００７１】
（ケトマロン酸ジエステル）
前記してきたように、本発明の方法の原料化合物として用いられるマロン酸ジエステルは、遊離のマロン酸を排除するものではない。したがって、本発明の方法による生成物である「対応するケトマロン酸ジエステル」も、遊離のマロン酸に対応する生成物としての遊離のケトマロン酸を同様に包含している。
次に、本発明の方法により製造される目的物である一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルについて説明する。
【００７２】
一般式（２）中のＲは、同一又は相異なっていてもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、２つのＲが互いに結合して隣接する酸素原子と共に環を形成してもよい。
【００７３】
一般式（２）におけるＲの好ましい例としては、それぞれ独立して、フェニル基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、さらに好ましくは、メチル、エチル、ベンジル、特に好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
【００７４】
一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルとしては、具体的には、例えば、ケトマロン酸ジメチル、ケトマロン酸ジエチル、ケトマロン酸ジプロピル、ケトマロン酸ジイソプロピル、ケトマロン酸ジブチル、ケトマロン酸ジイソブチル、ケトマロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、ケトマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸ジペンチル、ケトマロン酸ジヘキシル、ケトマロン酸ジシクロプロピル、ケトマロン酸ジシクロペンチル、ケトマロン酸ジシクロヘキシル、ケトマロン酸ジフェニル、ケトマロン酸ジ（４−ピリジル）、ケトマロン酸ジ（２−ピリジル）、ケトマロン酸メチルエチル、ケトマロン酸メチルプロピル、ケトマロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸エチルプロピル、ケトマロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸メチルフェニル、ケトマロン酸メチル（４−ピリジル）、ケトマロン酸メチル（２−ピリジル）、ケトマロン酸ジベンジル、ケトマロン酸ベンジルメチル、ケトマロン酸ベンジルエチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
好ましいケトマロン酸ジエステルとしては、アルキル基に置換基を有してもよいケトマロン酸ジアルキル（例、ケトマロン酸ジメチル、ケトマロン酸ジエチル、ケトマロン酸ジプロピル、ケトマロン酸ジイソプロピル、ケトマロン酸ジブチル、ケトマロン酸ジイソブチル、ケトマロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、ケトマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸ジペンチル、ケトマロン酸ジヘキシル、ケトマロン酸メチルエチル、ケトマロン酸メチルプロピル、ケトマロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸エチルプロピル、ケトマロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸ジベンジル、ケトマロン酸ベンジルメチル、ケトマロン酸ベンジルエチル等）、より好ましくは、ケトマロン酸ジメチル、ケトマロン酸ジエチル、ケトマロン酸ジプロピル、ケトマロン酸ジイソプロピル、ケトマロン酸ジブチル、ケトマロン酸ジイソブチル、ケトマロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、ケトマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸ジベンジル、ケトマロン酸ベンジルメチル、ケトマロン酸ベンジルエチル、さらに好ましくは、ケトマロン酸ジメチル、ケトマロン酸ジエチル、ケトマロン酸ジプロピル、ケトマロン酸ジイソプロピル、ケトマロン酸ジブチル、ケトマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ケトマロン酸ジベンジル、ケトマロン酸ベンジルメチル、ケトマロン酸ベンジルエチル、さらに好ましくは、ケトマロン酸ジメチル、ケトマロン酸ジエチル、ケトマロン酸ジプロピル、ケトマロン酸ジイソプロピル、特に好ましくは、ケトマロン酸ジメチル、ケトマロン酸ジエチルが挙げられる。
【００７６】
なお、本発明の方法により製造される一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルは、単独又はいかなる割合の混合物であってもよい。
【００７７】
（抱水体）
次に、本発明の方法により製造される目的物である一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの抱水体について説明する。
【００７８】
本発明の方法により生成する一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルは、２個のエステル基等の間にケト基を有する化合物であり、言い換えれば、ケト基に隣接する位置に電子吸引基を有する化合物である。したがって、一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルは、水の存在下においては次の一般式（３）
【００７９】
【化５】
0006017710.tif 000006
【００８０】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
で表されるケトマロン酸ジエステルの抱水体を形成する。この抱水体は、必要に応じて、例えば加熱処理等の脱水処理を行うことにより、ケト型の一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルとすることができる。このような可逆反応は、抱水クロラールのような抱水体の一般的な性質と同様である。
【００８１】
一般に、本発明の反応を水の存在下で実施すると生成物は一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステルの抱水体の形で得られる。他方で、一般に、本発明の反応を無水条件下で実施すると、生成物は一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形で得られる。
【００８２】
さらに、本発明の反応を水の存在下で実施して、かつ一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形で生成物を単離したい場合には、反応後の後処理において、具体的には、例えば、トルエンとの共沸脱水のような脱水処理を行うことにより一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形で生成物を容易に得ることができる。
【００８３】
すなわち、本発明の方法においては、反応溶媒又は反応後の後処理の方法を適切に選択することにより、単離される生成物の形態を、前記一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形、又は前記一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステルの抱水体の形のいずれか所望の形とすることができる。
【００８４】
（亜塩素酸化合物）
続いて、本発明の方法に用いる亜塩素酸化合物について説明する。
本発明の方法には、亜塩素酸又は亜塩素酸塩から選択される１種又は２種以上の亜塩素酸化合物が用いられる。
【００８５】
亜塩素酸塩としては、亜塩素酸イオンとカチオンが形成する塩を示すことができるが、これらに限定されるものではない。
カチオンとしては、金属カチオン又はオニウムカチオンを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
金属カチオンとしては、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、又はセシウムイオン等のアルカリ金属イオン；マグネシウムイオン、カルシウムイオン、又はバリウムイオン等のアルカリ土類金属イオン；アルミニウムイオン等の土類金属イオン；亜鉛イオン等の亜鉛族イオン；銅イオン、銀イオン、ニッケルイオン、マンガンイオン、又は鉄イオン等の遷移金属イオンを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
オニウムカチオンとしては、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）；テトラメチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、テトラオクチルアンモニウムイオン、トリメチルブチルアンモニウムイオン、トリメチルオクチルアンモニウムイオン、トリブチルメチルアンモニウムイオン、トリオクチルメチルアンモニウムイオン等の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル基又はフェニル基を有する４級アンモニウムイオン；テトラメチルホスホニウムイオン、テトラブチルホスホニウムイオン、テトラフェニルホスホニウムイオン等の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル基又はフェニル基を有する４級ホスホニウムイオンを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
更には、亜塩素酸塩としては、亜塩素酸とアミン類の塩（アミン塩）も例示することができる。
塩を形成するアミン類としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヒドラジン、メチルヒドラジン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、キノリン、アニリン、又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
これらの亜塩素酸塩は無水物であっても水和物であってもよい。
これらの亜塩素酸塩は単塩であっても複塩であってもよい。
【００８６】
亜塩素酸化合物としては、具体的には例えば、亜塩素酸；亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム三水和物、又は亜塩素酸カリウム等を包含する亜塩素酸アルカリ金属塩；亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸マグネシウム三水和物、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸カルシウム三水和物、亜塩素酸バリウム、又は亜塩素酸バリウム二水和物等を包含する亜塩素酸アルカリ土類金属塩；亜塩素酸アルミニウム等の亜塩素酸土類金属塩；亜塩素酸亜鉛二水和物等の亜塩素酸亜鉛族塩；亜塩素酸銅（ＩＩ）、亜塩素酸銅（ＩＩＩ）、亜塩素酸銀、亜塩素酸ニッケル二水和物、又は亜塩素酸マンガン等の亜塩素酸遷移金属塩；亜塩素酸アンモニウム；亜塩素酸テトラメチルアンモニウム等の亜塩素酸４級アンモニウム塩；亜塩素酸（２，４−ジニトロフェニル）トリエチルホスホニウム等の亜塩素酸４級ホスホニウム塩；メチルアミン亜塩素酸塩、トリプロピルアミン亜塩素酸塩、ヒドラジン亜塩素酸塩、ピリジン亜塩素酸塩、４−メチルピリジン亜塩素酸塩、２，４−ジメチルピリジン亜塩素酸塩、キノリン亜塩素酸塩等の亜塩素酸アミン塩；ＫＣｌＯ２・ＮａＣｌＯ２、Ｃｕ（ＣｌＯ２）２・２ＫＣｌＯ２・２Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＣｌＯ２）２・Ｍｇ（ＣｌＯ２）２・８Ｈ２Ｏ、又はＣｕ（ＣｌＯ２）２・Ｂａ（ＣｌＯ２）２・４Ｈ２Ｏ等の複塩等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの亜塩素酸化合物は公知化合物である。
これらの亜塩素酸化合物は、単独で、又は２種以上を任意の割合で混用してもよい。
【００８７】
入手性や取り扱いの簡便さ、及び反応性等の観点からは、亜塩素酸化合物としては、亜塩素酸塩が好ましく、亜塩素酸アルカリ金属塩又は亜塩素酸アルカリ土類金属塩がより好ましく、亜塩素酸アルカリ金属塩が更に好ましく、亜塩素酸ナトリウム又は亜塩素酸カリウムが更に好ましく、亜塩素酸ナトリウムの使用が更に好ましい。
これらの亜塩素酸化合物は、亜塩素酸化合物のみの液体若しくは固体、又は水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等、如何なる形態でも使用することができる。水以外の溶媒としては後述する本発明の方法に用いることができる溶媒を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
入手性や取り扱いの簡便さ、及び反応性等の観点からは、亜塩素酸化合物は水溶液として供給するのが好ましい。水溶液とした場合の亜塩素酸化合物の濃度は特に制限はないが、５質量％〜８０質量％、５質量％〜６０質量％、５質量％〜５０質量％、５質量％〜４０質量％、５質量％〜３０質量％、５質量％〜２５質量％、好ましくは、１０質量％〜８０質量％、１０質量％〜６０質量％、１０質量％〜５０質量％、１０質量％〜４０質量％、１０質量％〜３０質量％、１０質量％〜２５質量％、１０質量％〜２０質量％の範囲を例示できる。
【００８８】
本発明の反応における、亜塩素酸化合物の使用モル比は、一般式（１）で表される原料化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、原料化合物が、一般式（１）で表される化合物であるとき、原料化合物１モルに対して、亜塩素酸化合物が、通常１．０〜１５．０モル、１．０〜１０．０モル、１．０〜５．０モル、好ましくは１．２〜１５．０モル、１．２〜１０．０モル、１．２〜５．０モル、より好ましくは１．５〜１５．０モル、１．５〜１０．０モル、１．５〜５．０モル、さらに好ましくは１．５〜３．５モルの範囲を例示できる。
【００８９】
（カルボン酸化合物）
本発明の方法は、カルボン酸化合物の存在下で行うのが好ましい。
続いて、本発明におけるカルボン酸化合物について説明する。
本発明の方法は、酸として、カルボン酸、カルボン酸塩、及びカルボン酸無水物からなる群から選択される１種又は２種以上のカルボン酸化合物の存在下で行われるのが好ましい。
本発明の方法における、特に好ましいカルボン酸化合物としては、カルボン酸が挙げられる。本発明の方法におけるカルボン酸としては、脂肪族カルボン酸、脂環式カルボン酸、芳香族カルボン酸、複素環式カルボン酸などの有機カルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸としては、次の一般式（４）、
【００９０】
Ｒ１−ＣＯＯＨ              （４）
【００９１】
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい環状アルキル基、又は置換基を有してもよいフェニル基、又は置換基を有してもよい芳香族複素環基を示す。）
で表されるカルボン酸が挙げられる。
【００９２】
一般式（４）中のＲ１は、水素原子；例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該直鎖又は分岐アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、環状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、フェニル基等のアリール基；例えば、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基等の置換基を有していてもよい。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、環状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基（該環状アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、環状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えば、フェニル基等のアリール基；例えば、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基等の置換基を有していてもよい。）；フェニル基（該フェニル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、環状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；臭素、塩素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子；例えば、フェニル基等のアリール基；例えば、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基等の置換基を有していてもよい。）；又は、例えば、ピリジル基、フラニル基等の酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、環状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；臭素、塩素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子；例えば、フェニル基等のアリール基；例えば、ピリジル基、フリル基等のヘテロアリール基等の置換基を有していてもよい。）である。
【００９３】
本発明の方法におけるカルボン酸塩としては、前記した一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の塩が挙げられる。塩を形成するための金属イオンにおける金属原子としては、リチウム原子、ナトリウム原子、又はカリウム原子等のアルカリ金属原子；マグネシウム原子、カルシウム原子、又はバリウム原子等のアルカリ土類金属原子；アルミニウム原子等の土類金属原子；亜鉛原子等の亜鉛族原子；銅原子、銀原子、ニッケル原子、鉛原子、マンガン原子、又は鉄原子等の遷移金属原子を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
また、塩を形成するためのオニウムカチオンとしては、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）；テトラメチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、テトラオクチルアンモニウムイオン、トリメチルブチルアンモニウムイオン、トリメチルオクチルアンモニウムイオン、トリブチルメチルアンモニウムイオン、トリオクチルメチルアンモニウムイオン等の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル基又はフェニル基を有する４級アンモニウムイオン；テトラメチルホスホニウムイオン、テトラブチルホスホニウムイオン、テトラフェニルホスホニウムイオン等の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル基又はフェニル基を有する４級ホスホニウムイオンを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
更には、カルボン酸塩としては、カルボン酸とアミン類の塩（カルボン酸アミン塩）も例示することができる。
カルボン酸塩を形成するアミン類としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アニリン、又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本発明の方法におけるカルボン酸無水物としては、前記した一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の無水物が挙げられる。カルボン酸無水物は、同じカルボン酸のみから形成されていてもよいし、また、異なるカルボン酸から形成されるカルボン酸無水物であってもよい。このようなカルボン酸無水物は、水又は含水溶媒系において、遊離のカルボン酸を生成させるものが好ましい。
【００９７】
本発明の方法における、カルボン酸、カルボン酸塩、及びカルボン酸無水物からなる群から選択される１種又は２種以上のカルボン酸化合物としては、具体的には、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸；酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩；酢酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム等のカルボン酸アルカリ土類金属塩；酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウム等のカルボン酸４級アンモニウム塩；酢酸テトラブチルホスホニウム等のカルボン酸４級ホスホニウム塩；トリエチルアミン酢酸塩、ピリジン酢酸塩等のカルボン酸アミン塩；無水酢酸、無水プロピオン酸等のカルボン酸無水物を挙げることができるが、これらによって限定されるものではない。
【００９８】
本発明の方法における、カルボン酸、カルボン酸塩、及びカルボン酸無水物からなる群から選択されるカルボン酸化合物は、単独で、又は異なる２以上の任意のカルボン酸化合物を任意の割合で組み合わせて使用することができる。
当該カルボン酸化合物を単独で使用するときは、好ましいものとしてはカルボン酸又はカルボン酸無水物を挙げることができ、より好ましくはカルボン酸を挙げることができ、更に好ましくは酢酸などの脂肪族カルボン酸又は無水酢酸などの脂肪族カルボン酸無水物を挙げることができ、特に好ましくは酢酸などの脂肪族カルボン酸を挙げることができるが、これらによって限定されるものではない。
当該カルボン酸化合物の異なる２種以上を組み合わせて使用するときは、好ましいカルボン酸化合物の組み合わせとして、カルボン酸とカルボン酸塩の組み合わせを挙げることができ、より好ましい組み合わせとして、カルボン酸とカルボン酸アルカリ金属塩の組み合わせを挙げることができ、さらに好ましくは酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ、酢酸と酢酸カリウムの組み合わせなどの脂肪族カルボン酸とその塩との組み合わせを挙げることができるが、これらによって限定されるものではない。
本発明の反応におけるカルボン酸化合物の好ましい具体的な例としては、酢酸のみ、プロピオン酸のみ、無水酢酸のみ、酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ、又は酢酸と酢酸カリウムの組み合わせ、より好ましくは酢酸のみ、酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ、又は酢酸と酢酸カリウムの組み合わせ、さらに好ましくは酢酸のみ、又は酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ、特に好ましくは酢酸のみを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
当該カルボン酸化合物の、本発明の方法における使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（１）で表されるマロン酸ジエステル１モルに対して０．０１〜５０モル、０．１〜５０モル、０．４〜５０モル、好ましくは０．０１〜１０モル、０．１〜１０モル、０．４〜１０モル、より好ましくは０．０１〜５モル、０．１〜５モル、０．４〜５モル、さらに好ましくは０．０１〜２モル、０．１〜２モル、０．４〜２モルの範囲を例示できるが、カルボン酸化合物としてカルボン酸を使用する場合は、大過剰量用いることにより後述する溶媒を兼ねることもできる。
【０１００】
（溶媒）
本発明の方法は、無溶媒でも実施できるが、溶媒の存在下に実施することもできる。
【０１０１】
本発明の方法における溶媒としては、例えば水溶媒で実施することができる。前述の亜塩素酸化合物を水溶液として用いる場合は、亜塩素酸化合物の水溶液に由来する水溶媒のみでも充分行うことができる。更に、水以外の他の溶媒を用いて行うこともできる。
本発明の反応に用いる水以外の他の溶媒としては、例えば、カルボン酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等、好ましくは酢酸）；酸無水物類（例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸等、好ましくは無水酢酸）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等、好ましくはアセトニトリル）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等、好ましくはメタノール）；カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エステル類等、具体的には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等、好ましくは酢酸エチル）；炭酸エステル類（例えば、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート等）；ケトン類（例えば、アセトン、エチルメチルケトン、イソプロルメチルピケトン、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、シクロヘキサノン等、好ましくは、アセトン、イソブチルメチルケトン）；アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；アルキル尿素類（例えば、テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン）；リン酸アミド類（例えば、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等）；スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）；スルホン類（例えば、スルホラン、ジメチルスルホン等）；エ−テル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）等、好ましくはテトラヒドロフラン）；芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、トリメチルベンゼン等、好ましくは、トルエン、キシレン）；ハロゲン化芳香族炭化水素類（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等、好ましくはクロロベンゼン）；脂肪族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、デカン、ドデカン、イソドデカン、ヘキサデカン、イソヘキサデカン、シクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、メチルデカリン、ジメチルデカリン等）；ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等、好ましくはジクロロメタン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
【０１０２】
本発明の反応に用いる溶媒としては、原料化合物と亜塩素酸化合物との親和性、反応性等の観点から、極性溶媒を用いることが好ましい。
好ましい極性溶媒としては、水、カルボン酸類、ニトリル類、ケトン類、アルコール類、エステル類、炭酸エステル類、酸無水物類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。より好ましくは、水、カルボン酸類、ニトリル類、アミド類、スルホン類、又はそれらの混合溶媒、更に好ましくは、水、カルボン酸類、ニトリル類、アミド類、又はそれらの混合溶媒、更に好ましくは、水、ニトリル類、アミド類、又はそれらの混合溶媒、特に好ましくは、水、アミド類、又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１０３】
ここでいう極性溶媒とは、比誘電率が５以上である溶媒とする。ここに、比誘電率は、日本化学会編、「化学便覧」（基礎編）、改訂５版、Ｉ-７７０〜７７７頁、丸善、２００４年記載の値とする。本発明の方法に用いる溶媒は比誘電率が５以上の極性溶媒が好ましく、比誘電率が７以上の極性溶媒がより好ましく、比誘電率が１７以上の極性溶媒が更に好ましく、比誘電率が２０以上の極性溶媒が特に好ましい。
極性溶媒の具体的な例は、水、酢酸、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドからなる群の１種又は２種以上から選ばれる極性溶媒；好ましくは、水、酢酸、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドンからなる群の１種又は２種以上から選ばれる極性溶媒；より好ましくは、水、酢酸、アセトニトリル、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群の１種又は２種以上から選ばれる極性溶媒；さらに好ましくは、水、アセトニトリル、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群の１種又は２種以上から選ばれる極性溶媒；さらに好ましくは、水、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群の１種又は２種から選ばれる極性溶媒；特に好ましくは、水又は水を含有する溶媒系が挙げられる。水は簡便で安価であり好ましい。
反応後の後処理の方法を適切に選択することにより、単離される生成物の形態を、前記一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形、又は前記一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステルの抱水体の形のいずれか所望の形とできることからも、本発明の反応は、水溶媒存在下で行うことが好ましい。
【０１０４】
本発明の反応における溶媒量としては、反応系の流動性が充分に確保できる限りは、如何なる量でもよいが、反応性、副生成物抑制、及び経済効率等の観点から、一般式（１）で表される原料化合物１モルに対して、０．０１〜１０Ｌ、好ましくは０．０５〜５Ｌ、より好ましくは０．２〜３Ｌ、さらに好ましくは０．５〜２Ｌの範囲を例示できるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
（流通反応器）
反応器は、回分式（バッチ式）と連続式に大別され、連続式の反応器とは、原料の供給、反応、反応混合物の回収を連続的に同時に進行させるための反応器である。連続式の反応器として、流通反応器（フローリアクタ）がある。流通反応器は、原料を連続して供給し、連続して反応を行い、反応混合物を連続して回収することができる反応器である。流通反応器は、管型流通反応器（チューブ型流通反応器を含む）と槽型流通反応器に大別されるが、いずれも連続式で反応を行うことができる。
本発明の流通反応器は、流通反応器の温度を制御する温度制御手段が設けられていてもよく、例えば、加熱や冷却のための温度制御部が設けられていてもよい。温度制御部は適切な如何なるものであってもよく、温度制御部の例は、バス及びジャケット等、好ましくはバスを包含する。バスの様式は、適切な如何なる様式であってもよく、例えば、「滞留型」であっても「流動型（循環型）」であってもよく、「開放型」であっても「密閉型」であってもよい。また、流通反応器の材質としては、原料物質、溶媒に侵されないものであれば特に制限はなく、例えば、金属（チタン、ニッケル、ステンレス、ハステロイＣなどの各種合金）、樹脂（フッ素樹脂）、ガラス（シリコン、石英）、磁器（コージェライト、セラミックス）等が挙げられる。
【０１０６】
本発明の連続式の反応は、槽型流通反応器での実施を排除するものではないが、好ましい流通反応器としては管型流通反応器が挙げられる。本発明の管型流通反応器は、液状又は気液状の混合物を連続して流通させることができるものであればよく、管の断面の形状は円管状、角管状、多角形管状、楕円管状等のいずれであってもよく、これらの形状を組み合わせたものであってもよい。また、管の材質としては、原料物質、溶媒に侵されないものであれば特に制限はなく、例えば、金属（チタン、ニッケル、ステンレス、ハステロイＣなどの各種合金）、樹脂（フッ素樹脂）、ガラス（シリコン、石英）、磁器（コージェライト、セラミックス）等が挙げられるが、耐圧性に優れた金属製が好ましい。本発明の管型流通反応器も温度を制御する温度制御手段が設けられていてもよく、例えば、加熱や冷却のための温度制御部が設けられていてもよい。温度制御部は適切な如何なるものであってもよく、温度制御部の例は、バス及びジャケット等、好ましくはバスを包含する。バスの様式は、適切な如何なる様式であってもよく、例えば、「滞留型」であっても「流動型（循環型）」であってもよく、「開放型」であっても「密閉型」であってもよい。温度制御手段が設けられている流通反応装置を使用すると、反応装置内の温度制御が容易になり、より安全に反応や処理を行うことができる。このような流通反応装置として、スパイラル型、シェルアンドチューブ型、プレート熱交換型などの反応装置を使用することができる。
【０１０７】
本発明の管型流通反応器における管の配置方法としては特に制限はなく、例えば、直線状であってもよいし、曲線状であってもよいし、コイル状であってもよい。好ましい配置法としては、管をコイル状に配置した管型反応器が挙げられる。また、管は１本であってもよいが、２本以上の複数の管を適当な間隔で規則的又は不規則的に束ねたものであってもよい。本明細書では、便宜のために１本の管を有する管型流通反応器に基づいて説明するが、生産効率を上げたい場合には、本明細書の説明に従って、２本以上の複数の管を適当な間隔で規則的又は不規則的に束ねた管型流通反応器を用いることもできる。
また、本発明の管型流通反応器は、必要に応じて、混合器を有していてもよい。混合器は、気体と液体又は液体と液体など２種以上の流体を連続的に混合できる機能を有するものであれば特に制限はなく、例えば、Ｙ字型混合器、Ｔ字型混合器、十字型混合器、パイプライン型混合器（スタティックミキサー等を含むラインミキサー）等が挙げられる。本発明の好ましい態様としては、原料化合物の全てを流通反応器に供給する前に混合器で混合した混合物を、流通反応器に供給する方法が挙げられるので、特別な場合の態様を除き、混合器を内包する流通反応器を用いる必要はない。
【０１０８】
本発明の管型反応器における管の等価直径としては、液状又は気液状の混合物が連続して流通することができる大きさであれば特に制限はないが、本発明の化学反応においては気体状の副生物が生成することもあり、また生産効率の点からも、０．５ｍｍ以上であることが好ましい。また、本発明の化学反応においては爆発性の副生物が生成することがあるので、余り大きな等価直径を有する管は好ましくない。好ましい等価直径としては、０．５ｍｍ〜５０ｍｍ、０．５ｍｍ〜３０ｍｍ、０．５ｍｍ〜１０ｍｍ、より好ましくは１ｍｍ〜５０ｍｍ、１ｍｍ〜３０ｍｍ、１ｍｍ〜１０ｍｍ、３ｍｍ〜１０ｍｍ程度が挙げられる。
本発明における「等価直径（Ｄｅ）」とは、次の式で定義される値である。
Ｄｅ  ＝  ４・Ａｆ／Ｗｐ
（式中、Ａｆは流路断面積を示し、Ｗｐは濡れ縁長さを示す。）
例えば、半径ｒの円管状の管の等価直径は、
Ｄｅ  ＝  ４・πｒ２／２πｒ
＝  ２ｒ
となる。
【０１０９】
本発明の管型流通反応器の管の長さは、原料化合物が昇温されて十分な反応ができる範囲、又は目的の処理が可能となる範囲であれば特に制限はなく、管の等価直径との兼ね合いにおいて適宜設計することができる。例えば、等価直径が１ｍｍ〜６ｍｍ程度の管を用いた場合には、１ｍ以上、２ｍ以上、３ｍ以上、５ｍ以上、好ましくは５ｍ〜５０ｍ、５ｍ〜３０ｍ、５ｍ〜２０ｍ、より好ましくは７ｍ〜５０ｍ、７ｍ〜３０ｍ、７ｍ〜２０ｍ、更に好ましくは９ｍ〜５０ｍ、９ｍ〜３０ｍ、９ｍ〜２０ｍの範囲で適宜設定することができる。また、等価直径が６ｍｍ〜１０ｍｍ程度の管を用いた場合には、１ｍ以上、２ｍ以上、３ｍ以上、５ｍ以上、好ましくは５ｍ〜５０ｍ、５ｍ〜４０ｍ、５ｍ〜３０ｍ、より好ましくは７ｍ〜５０ｍ、７ｍ〜４０ｍ、７ｍ〜３０ｍ、更に好ましくは９ｍ〜５０ｍ、９ｍ〜４０ｍ、９ｍ〜３０ｍの範囲で適宜設定することができる。
本発明の方法を効率的に行うためには、高温で反応させる必要があるので、そのために昇温させる必要が有り、等価直径が１ｍｍ〜６ｍｍ又は６ｍｍ〜１０ｍｍ程度の管を用いた場合には、流速との兼ね合いもあるが一般的には５ｍ以上の長さが必要とされる。
【０１１０】
本発明の流通反応器、好ましくは管型流通反応器における流速は、管の等価直径にもよるが、通常は０．５ｍ／分以上、好ましくは１．０ｍ／分以上、より好ましくは５ｍ／分以上、さらに好ましくは５ｍ／分〜５０ｍ／分、特に好ましくは１０ｍ／分〜４０ｍ／分程度が挙げられる。
【０１１１】
（反応装置）
本発明の反応装置を説明するために図１〜図５に例示するが、本発明の反応装置はこれらに限定されるものではない。
図１は、本発明の反応装置のもっとも典型的な例である。
３種の原料化合物は原料供給口１〜３からそれぞれ供給される。図１〜図５の例では、３種類の原料化合物がそれぞれ別の供給口から供給されるように図示されているが、必ずしも３種類を別々に供給する必要は無く、これらの中の２種を予め混合したものを供給することもできる。
図１の例では、マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を、それぞれ供給口１〜３から混合器１１に供給し、これらを混合する。混合する順序は特に制限はなく、カルボン酸化合物及び亜塩素酸化合物を混合し、次いで、この混合物にマロン酸ジエステルを混合してもよいし、また、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物を混合し、次いで、この混合物に亜塩素酸化合物を混合することもできる。より好ましい態様としては、マロン酸ジエステル及びカルボン酸化合物を予め混合しておいて、この混合物を供給口１から供給し、亜塩素酸化合物の水溶液を供給口２から供給して混合することもできる。この場合には、供給口３は使用されない。
マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物は、前記したモル比で混合することができる。例えば、これらのモル比が、１モル：０．０１〜５０モル：１〜１５モルの範囲で選定できる。
この混合工程は以下の図２〜図５においても同様である。
混合器１１で混合された混合物は、管型流通反応器１２に供給されて反応させられる。反応を終えた反応混合物は、出口４から回収される。
管型流通反応器１２は、概念的に、昇温部と反応部に分けて考えられる。昇温部としては、管の等価直径や流速にもよるが、管の長さが、２ｍ以上、好ましくは３ｍ以上、より好ましくは５ｍ以上必要である。なお、管型流通反応器に原料化合物が導入される前に、原料化合物が昇温されている場合は、昇温部は必要ではなくなるであろう。より具体的には、例えば、約２ｍ〜１０ｍ、好ましくは３ｍ〜７ｍ、より好ましくは３ｍ〜５ｍ程度が昇温に必要な昇温部の長さである。反応部としては、管の等価直径や流速にもよるが、管の長さが、１ｍ以上、２ｍ以上、３ｍ以上、５ｍ以上、又は１０ｍ以上必要である。より具体的には、例えば、約３ｍ〜２０ｍ、３ｍ〜１５ｍ、３ｍ〜１０ｍ、又は約４ｍ〜２０ｍ、４ｍ〜１５ｍ、４ｍ〜１０ｍ程度が反応に必要な反応部の長さである。
【０１１２】
管型流通反応器１２の管の等価直径としては、０．５ｍｍ〜５０ｍｍ、０．５ｍｍ〜３０ｍｍ、０．５ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは１ｍｍ〜５０ｍｍ、１ｍｍ〜３０ｍｍ、１ｍｍ〜１０ｍｍ、３ｍｍ〜１０ｍｍ程度が挙げられる。
管型流通反応器１２の管の長さとしては、５ｍ以上、好ましくは５ｍ〜５０ｍ、５ｍ〜３０ｍ、５ｍ〜２０ｍ、好ましくは７ｍ〜５０ｍ、７ｍ〜３０ｍ、７ｍ〜２０ｍ、より好ましくは９ｍ〜５０ｍ、９ｍ〜３０ｍ、９ｍ〜２０ｍの範囲が挙げられる。
管型流通反応器１２の流速としては、５ｍ／分以上であることが好ましく、より好ましくは５ｍ／分〜５０ｍ／分、さらに好ましくは１０ｍ／分〜４０ｍ／分程度が挙げられる。
管型流通反応器１２での滞留時間としては、流速や等価直径の大きさにもよるが、通常は、１０秒以上、好ましくは１０秒〜２００秒、１０秒〜１５０秒、１０秒〜１２０秒、より好ましくは１５秒〜２００秒、１５秒〜１５０秒、１５秒〜１２０秒程度である。
管型流通反応器１２には、温度制御部（例えば、温度を制御するためのバス）が設けられており、好ましい温度制御部（例えば、温度を制御するためのバス）の温度としては、６０℃〜２００℃、８０℃〜２００℃、９０℃〜２００℃、より好ましくは８０℃〜１５０℃、９０℃〜１５０℃、さらに好ましくは１００℃〜１５０℃、１００℃〜１４０℃程度が挙げられる。
管型流通反応器１２内の混合物の温度としては、例えば、６０℃〜２５０℃、８０℃〜２５０℃、９０℃〜２５０℃、好ましくは６０℃〜２００℃、８０℃〜２００℃、９０℃〜２００℃、さらに好ましくは８０℃〜１７０℃、９０℃〜１７０℃、さらに好ましくは８０℃〜１６０℃、９０℃〜１６０℃、さらに好ましくは８０℃〜１５０℃、９０℃〜１５０℃、１００℃〜１５０℃、特に好ましくは１２０℃〜１５０℃、１３０℃〜１５０℃の範囲が挙げられるが、これらに限定されるものではない。温度制御の好ましい態様としては、管型流通反応器１２内の混合物の温度を測定し、この温度が前記の温度になるように温度制御部の温度を調整する方法が挙げられる。また、反応混合物の温度を管型流通反応器１２の流出口付近で測定し、この温度が前記の温度になるように温度制御部の温度を調整する方法も挙げられる。
また、本発明における管型流通反応器１２内の平均圧力としては、例えば、０．０３ＭＰａ〜１．０ＭＰａ、０．０３ＭＰａ〜０．９ＭＰａ、好ましくは０．０５ＭＰａ〜０．８ＭＰａ、０．０５ＭＰａ〜０．７ＭＰａ、０．０４ＭＰａ〜１．０ＭＰａ、０．０４ＭＰａ〜０．９ＭＰａ、より好ましくは０．０９ＭＰａ〜０．３ＭＰａ、０．１ＭＰａ〜０．３ＭＰａ、０．０４ＭＰａ〜０．８ＭＰａ、０．０４ＭＰａ〜０．７ＭＰａの範囲が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
図１は、流通反応器が１個の場合の例であるが、流通反応器を２個以上に分割して操作することもできる。図２は、２個の流通反応器２２及び２３を使用した場合の例である。
図１の場合と同様に混合器２１で混合された原料化合物の混合物が、最初の流通反応器２２に供給され、次いで流通反応器２３に供給される。最初の流通反応器２２では混合物を反応温度まで昇温する。次いで、昇温された混合物を次の流通反応器２３に供給して反応させて、反応混合物を出口４から回収することもできる。
最初の流通反応器２２は、昇温部のための流通反応器であり、好ましくは管型流通反応器であり、管の長さは、管の等価直径や流速にもよるが、２ｍ以上、好ましくは３ｍ以上、より好ましくは５ｍ以上必要である。より具体的には、例えば、約２ｍ〜１０ｍ、好ましくは３ｍ〜７ｍ、より好ましくは３ｍ〜５ｍ程度である。
次の流通反応器２３は、反応部のための流通反応器であり、好ましくは管型流通反応器であり、管の長さは、管の等価直径や流速にもよるが、３ｍ以上、５ｍ以上、又は１０ｍ以上必要である。より具体的には、例えば、約３ｍ〜２０ｍ、３ｍ〜１５ｍ、３ｍ〜１０ｍ、又は約４ｍ〜２０ｍ、４ｍ〜１５ｍ、４ｍ〜１０ｍ程度である。
温度条件などの反応条件は、前記の図１の場合と同様である。
図２に示される反応経路の変形として、混合器２１と最初の流通反応器２２の順序を入れ替えた態様もある。即ち、原料化合物を混合する前に、流通反応器２２により、それぞれの原料化合物を昇温し、次いで昇温された原料化合物を混合して、これらを反応させるために昇温された原料化合物の混合物を、流通反応器２３に供給する方法もある。しかし、装置が複雑となるだけでなく、亜塩素酸化合物を単独で昇温することになり、好ましい態様ではない。
【０１１４】
図３は、図１に示した装置の、さらに熟成工程のための流通反応器３３を設けた場合の例である。熟成工程のための流通反応器３３に供給されるまでの混合器３１及び流通反応器３２の操作は、前記図１の場合と同様である。
マロン酸ジエステルと亜塩素酸塩との反応は、２段階又はそれ以上の段階に分かれており、最初の段階の反応は高温に加熱する必要が有るが、最後の段階の反応は必ずしも加熱する必要がないとも推定された。これは、最初の段階の反応が発熱反応であり、この発熱反応が進行した後は、外部から加熱しなくても反応混合物の反応熱で反応温度を保つことができるからであると考えられる。したがって、高温での反応が完了した後、低温で滞留させることにより、熱効率が良く、さらに転化率を向上させることができるとも考えられた。この低温での滞留を行う工程が、熟成工程である。
流通反応器３３は、管型流通反応器が好ましい。
管型流通反応器３３の管の等価直径は、管型流通反応器３２の管の等価直径と同じであってもよいが、それよりも小さい方が好ましく、管型流通反応器３２の管の等価直径の半分程度であってもよい。
管型流通反応器３３の管の長さとしては、３ｍ〜３０ｍ、３ｍ〜１５ｍ、３ｍ〜１０ｍ程度が好ましい。
管型流通反応器３３の流速は、管型流通反応器３２の流速とほぼ同じである。
管型流通反応器３３は、温度制御部（例えば、温度を制御するためのバス）は特に必要は無いが、冷却のための温度制御部を設けるのが好ましい。好ましい温度制御部はバスであり、より好ましくは水冷バスである。
本明細書において、バスの様式は、適切な如何なる様式であってもよく、例えば「滞留型」であっても「流動型（循環型）」であってもよく、加えて、例えば「開放型」であっても「密閉型」であってもよい。本明細書において、「水冷」とは、例えば、熱媒体に水、不凍液としてのアルコールなどの単一成分からなる液体、またはアルコール水溶液、食塩水、塩化カルシウム水溶液などの不凍液としての混合液体を用いる冷却方法を意味し、ここでアルコールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール等を包含する。
【０１１５】
図４は、図３に示した装置に、さらにクエンチ工程のための流通反応器４４を設けた場合の例である。クエンチ工程のための流通反応器４４に供給されるまでの混合器４１、流通反応器４２、及び流通反応器４３までの操作は、前記図３の場合と同様である。
図３に示される装置により、目的の反応は完了しているが、反応混合物は、未反応の原料化合物や副生する爆発性の物質などを含有している。これらの物質を安全に処理するのが、このクエンチ工程である。
即ち、このクエンチ工程では、未反応の亜塩素酸塩及び副生する二酸化塩素を分解する工程である。クエンチ液としてＮａ２ＳＯ３及びＮａＯＨの水溶液を使用した場合の推定される分解反応の化学式を次に例示する。
ＮａＣｌＯ２  ＋  ２Ｎａ２ＳＯ３  →  ２Ｎａ２ＳＯ４  ＋  ＮａＣｌ
ＣｌＯ２      ＋  ＮａＯＨ  ＋  ３／２Ｎａ２ＳＯ３ 
→  ３／２Ｎａ２ＳＯ４  ＋  ＮａＣｌ  ＋  １／２Ｈ２Ｏ  ＋  １／２Ｏ２
このようにして、反応混合物中の未反応の亜塩素酸塩及び発生する二酸化塩素を分解することにより、反応混合物中からの分離精製処理を容易にするだけでなく、排水処理をすることができ、環境への漏出を減少させることができる。
流通反応器４４は、管型流通反応器が好ましい。
クエンチ液は、反応混合物中の未反応の亜塩素酸塩及び副生する二酸化塩素を分解することができるものを含有していれば特に制限はないが、好ましいクエンチ液としては、例えば、亜硫酸塩及び／又はアルカリ金属水酸化物の水溶液が挙げられる。
クエンチ液は、例えば、Ｔ字管やＹ字管などにより反応管に液送されて、混合される。混合のためのＴ字管やＹ字管などは、管型流通反応器４４の前に設けるのが好ましいが、これに限定されるものではない。
管型流通反応器４４の管の等価直径は、管型流通反応器４２の管の等価直径と同じであってもよいが、それよりも小さい方が好ましく、管型流通反応器４２の管の等価直径の半分程度であってもよい。
管型流通反応器４４の管の長さとしては、３ｍ〜３０ｍ、３ｍ〜１５ｍ、３ｍ〜１０ｍ程度が好ましい。
管型流通反応器４４の流速は、管型流通反応器４２の流速とほぼ同じである。
管型流通反応器４４は、温度制御部（例えば、温度を制御するためのバス）は特に必要は無いが、冷却のための温度制御部を設けるのが好ましい。好ましい温度制御部はバスであり、より好ましくは水冷バスである。
【０１１６】
図５は、図４に示した装置に、さらに目的物の分離工程のための分離精製装置５５を設けた場合の例である。分離精製装置５５に供給されるまでの混合器５１、流通反応器５２、流通反応器５３、及びクエンチ工程の流通反応器５４までの操作は、前記図４の場合と同様である。
分離精製装置５５による処理は、回分式（バッチ式）で行ってもよいし、槽型流通反応器を用いて行うこともできる。
本発明のマロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を原料化合物として、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を製造する方法を、水溶媒存在下で実施すると生成物は一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステル抱水体の形で得られ、非水条件下で実施すると一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形で得られる。
本発明の方法の好ましい態様では、水溶媒存在下での反応であるから、生成物は一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステル抱水体の形で得られることになる。得られたケトマロン酸ジエステル抱水体を、一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルとするためには、ケトマロン酸ジエステル抱水体を、例えばトルエンとの共沸脱水の如き脱水処理を行うことにより抱水体を脱水して、容易に一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルとすることができる。すなわち、本発明方法においては、反応溶媒及び反応後の後処理の方法を適切に選択することにより、単離される生成物の形態を、前記一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステルの形、又は前記一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステル抱水体の形のいずれか所望の形とできることからも、本発明の反応は、水溶媒存在下で行うことが好ましい。
なお、反応混合物から一般式（３）で表されるケトマロン酸ジエステル抱水体を分離する方法としては、酢酸エチルなどの抽出溶媒を用いて、抽出処理する方法などが挙げられる。
【０１１７】
（連続反応装置）
本発明の連続反応装置は、原料化合物の混合器、及び連続反応のための流通反応器、好ましくは管型流通反応器を含有してなる連続反応装置であって、マロン酸ジエステル、カルボン酸化合物、及び亜塩素酸化合物を原料化合物として、対応するケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を製造するための連続反応装置であることを第一の特徴とするものである。
また、本発明の連続反応装置は、ケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を効率的に製造するために、流通反応器、好ましくは管型流通反応器の管の等価直径が比較的大きく０．５ｍｍ〜５０ｍｍとなっていることを第二の特徴とするものである。
さらに、原料の混合物を短時間で高温にするための昇温部を有していることを第三の特徴とするものである。昇温部は流通反応器の一部であって一つの流通反応器中に昇温部と反応部があってもよいし、昇温部のための流通反応器と反応部のための流通反応器が連続して又は別個に配置されていてもよい。
【０１１８】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
以下の実施例におけるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法、及び流速の測定方法は以下の方法により行われた。
【０１１９】
（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法）
ＧＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９  分析化学  ＩＩ」、第６０〜８６頁（１９７７年）、発行者  飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１  分析化学」第５版、第１２１〜１２９頁（２００７年）、発行者  村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４〜１２５頁を参照できる。）
【０１２０】
（転化率）
転化率は次の方法により、算出した。
転化率の算出方法：
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により得られる面積百分率の値から溶媒のピークを差し引いた値を用いて算出した。
ＧＣ分析条件：
機器：ＧＣ−２０１０（株式会社島津製作所製）
カラム：ＤＢ−１（Ａｇｌｉｅｎｔ  Ｊ＆Ｗ）
昇温条件：８０℃（０ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２００℃（２ｍｉｎ）
インジェクション温度：３００℃
検出器温度：３２０℃
検出方法：ＦＩＤ
分析サンプルの調製方法：
本発明の方法によって得られた反応混合物を少量サンプリングし、そこに適切な量の酢酸エチルを添加した。得られたサンプルを十分に撹拌した後、静置した。上層の有機層を分離して、ガスクロマトグラフィー用分析サンプルとした。
【０１２１】
（流速の測定方法）
実際の流速を直接計測することが困難なため、流速は次の方法により算出された。
反応操作前後の各原料の重量を天秤等の重量計により計量した。それらの重量差（ｋｇ）を各原料の密度（ｋｇ／ｍ３）で除することにより体積差（ｍ３）に換算し、操作時間（分）で除することにより、流量（ｍ３／分）を算出した。得られた流量を反応管の平均断面積（ｍ２）で除することにより平均流速（ｍ／分）を算出した。ただし、実際の流速は、反応混合物が気液混合状態であることから変動し、安定した測定値を得ることは困難であった。従って、算出した平均流速は参考値であって、実際の流速とは必ずしも一致するとは限らない。
（圧力の測定方法）
圧力は、次の方法により計測した。
反応装置に備え付けた隔膜式圧力計より得られたデータ群より、定常状態（反応安定段階）における圧力の平均値を算出した。
圧力計：隔膜式圧力計PK-1及び／又は隔膜式デジタル圧力計DDIT（いずれも株式会社第一計器製作所製）。
【０１２２】
実施例１
（マイクロリアクタを用いた方法）
マイクロリアクタ（ＹＭＣ社製、ミキサhelixタイプ）を２台用意し、第一のマイクロリアクタの排出口を、第二のマイクロリアクタの一方の供給口にチューブを用いて接続した。第二のマイクロリアクタの排出口に、直径１．０ｍｍ、長さ９ｍのテフロン（登録商標）製のチューブを接続して、当該テフロン（登録商標）製のチューブを反応管とした。当該９ｍのテフロン（登録商標）チューブをシリコンオイルバスに浸して加熱可能にした。
第一のマイクロリアクタを８０℃に加熱し、シリコンオイルバスを１３０℃に加熱して、シリンジポンプを用いて第一のマイクロリアクタの２つの供給口から、それぞれ２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液及び酢酸を供給し、第二のマイクロリアクタのもう一つの供給口からシリンジポンプを用いてマロン酸ジエチルを無溶媒で供給した。
供給比は、容積比で、マロン酸ジエチル：酢酸：２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液が、１：３：３となるようにした。
テフロン（登録商標）チューブにおける流速は、０．７４ｍ／分であった。テフロン（登録商標）チューブの排出口から出てくる反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、マロン酸ジエチルの転化率は、６３．７０％であった。
【０１２３】
実施例２
実施例１で使用した装置を用いて、第一及び第二のマイクロリアクタのいずれも加熱せずに室温のままとして、シリコンオイルバスを９５℃に加熱して、実施例１と同様に、シリンジポンプを用いて第一のマイクロリアクタの２つの供給口から、それぞれ２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液及び酢酸を供給し、第二のマイクロリアクタのもう一つの供給口からシリンジポンプを用いてマロン酸ジエチルを無溶媒で供給した。
供給比は、容積比で、マロン酸ジエチル：酢酸：２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液が、１：１：１０となるようにした。
テフロン（登録商標）チューブにおける流速は、１．２７ｍ／分であった。テフロン（登録商標）チューブの排出口から出てくる反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、マロン酸ジエチルの転化率は、８６．５０％であった。
【０１２４】
比較例１
マイクロリアクタ（ＹＭＣ社製、ミキサhelixタイプ）を２台用意し、第一のマイクロリアクタの排出口を、第二のマイクロリアクタの一方の供給口にチューブを用いて接続した。実施例１で接続したテフロン（登録商標）チューブは使用しなかった。
第一及び第二のマイクロリアクタを８０℃に加熱して、シリンジポンプを用いて第一のマイクロリアクタの２つの供給口から、それぞれ２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液及び酢酸を供給し、第二のマイクロリアクタのもう一つの供給口からシリンジポンプを用いてマロン酸ジエチルを無溶媒で供給した。
供給比は、容積比で、マロン酸ジエチル：酢酸：２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液が、１：１：１となるようにした。流速は、０．３２ｍ／分であった。
第二のマイクロリアクタの排出口から出てくる反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、マロン酸ジエチルの転化率は、０．２９％に過ぎなかった。
【０１２５】
比較例２
比較例１において、第二のマイクロリアクタを１２０℃に加熱したこと、及び流速は０．９６ｍ／分であったこと以外は、比較例１と同様に処理したところ、マロン酸ジエチルの転化率は、１．４２％に過ぎなかった。
【０１２６】
比較例１及び２の結果からも明らかなように、マイクロリアクタのみでは反応は進行しなかった。しかし、９ｍの反応管を用いて昇温することにより、反応する可能性があることがわかった。
また、条件を種々検討した結果、亜塩素酸ナトリウムは、過剰量が必要であることも判明した。
【０１２７】
実施例３〜６
マイクロリアクタを１台とするために、一方の供給口から酢酸とマロン酸ジエチルの、マロン酸ジエチル：酢酸が重量比で５：１とした混合物を予め調製し、この混合物を供給することにした。マイクロリアクタの他の供給口から２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液を供給した。マイクロリアクタの排出口には、実施例１と同様に直径１ｍｍ、長さ９ｍのチューブを接続し、シリコンオイルバスで加熱できるようにした。
亜塩素酸ナトリウムのマロン酸ジエチルに対するモル比、流速、マイクロリアクタの温度、及びバスの温度を変えて、それぞれの転化率を測定した。
結果を次の表１に示す。
【０１２８】
【表１】
0006017710.tif 000007
【０１２９】
これらの結果から、反応管を使用することにより、実用的な転化率を達成できることがわかった。
【０１３０】
実施例７
実施例１〜６では市販の２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用してきたが、これを薄めて１５％亜塩素酸ナトリウム水溶液として使用しても反応が進行するか否かを検討した。
実施例３と同じ装置を使用して、マイクロリアクタの温度を２０℃とし、バスの温度を８０℃として、マロン酸ジエチル：酢酸：１５％亜塩素酸ナトリウム水溶液を容積比で、１：０．２：６．７となるようにして、実施例３と同様に反応させた。平均流速は３．０２ｍ／分であった。転化率は９９．４６％であり、反応混合物から収率８５．０％で目的のケトマロン酸ジエチルを得ることができた。
【０１３１】
実施例８
マイクロリアクタを室温のままとした以外は実施例７と同様に反応させた。転化率は９２．８９％であった。
【０１３２】
実施例９
以上の結果から、マイクロリアクタでは反応は起こっておらず、単に混合のための機能しかなかったので、マイクロリアクタに代えてＴ字管により混合を行った。ポンプもシリンジポンプに代えてＨＰＬＣ用のプランジャーポンプを使用した。また、反応管も２０ｍにし、その先に、さらに冷却（放冷）のため１０ｍのチューブを付けた。反応管のバスの温度を８０℃にして、亜塩素酸ナトリウムのマロン酸ジエチルに対するモル比を２．０として、Ｔ字管に供給した。平均流速は１２．０１ｍ／分であった。転化率は、９７．３６％であった。
【０１３３】
実施例１０
複数の反応管での反応が可能であるか否かを確認するために、混合された原料混合物をＴ字管により２系列に分岐させて、実施例９と同様に行った。その結果、それぞれの転化率は、９６．３４％であった。
このことは、本発明の方法が複数の反応管に分岐させて、それぞれの反応管で同時に反応させることができることを示している。
【０１３４】
実施例１１
反応管の長さを１０ｍとし、反応管のバスの温度を１１０℃として、１０％亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用した以外は実施例９と同様にして、反応させた。平均流速は５．０１ｍ／分であった。転化率は９７．２９％であった。反応管の中で小規模の爆発が発生したようであるが、問題がないレベルであり、安全に操作できた。
【０１３５】
実施例１２
反応管の先の１０ｍの冷却管を５ｍと５ｍに分割し、一方の５ｍ部分を放冷ではなく、水冷とした以外は、実施例１１と同様に反応させた。転化率は、９９．１３％であった。実施例１１と同様に多数の小規模の爆発が観察された。
【０１３６】
以上のことから、マイクロリアクタのような短い流路しかない反応系では、本発明の反応は進行しないが、長い反応管により反応が起こるまでの誘導期を設ける（昇温部を設ける）ことにより、実用的な転化率を達成することがわかった。しかし、バス温度を高くすると小規模ではあるが、爆発が発生することもわかった。
そこで、耐圧性に優れた金属製の管型流通反応器による反応を試みた。
装置の概要を図６に示す。容器１には原料の亜塩素酸ナトリウム水溶液が入れられており、容器２には原料のマロン酸ジエチルと酢酸の重量比で５：１（モル比で１：０．５）の混合物が入れられている。これらの原料はポンプ６７及び６６を介してそれぞれ供給される。供給された各原料は混合器６１により混合される。混合された混合物は、内径３．１５ｍｍのチタン製の管でできている管型流通反応器６２に導入される。管型流通反応器６２はバス６４の中に収納されている。管型流通反応器６２から排出された反応混合物は、次に同じく内径３．１５ｍｍのチタン製の管でできている管型流通反応器６３に導入される。管型流通反応器６３は、水冷のための水浴６５に収納されている。本明細書の実施例において水冷を行うときは、水冷の熱媒体（冷媒）の温度は、特に指定しない限りは２５℃に設定された。管型流通反応器６３から排出された反応混合物は配管を通して容器４に蓄積される。管型流通反応器６２及び管型流通反応器６３の管はいずれもコイル状に巻かれている。
この反応装置を用いて、以下の製造実験を行った。
実験の結果を以下の各表に示す。各表中の「モル比」は、マロン酸ジエチルに対する亜塩素酸ナトリウムのモル比であり、「平均流速」は管全体における流速の平均値であり単位はｍ／分である。「反応管の長さ」は管型流通反応器６２における管の長さであり、「伝熱時間（秒）」は管型流通反応器６２に滞留している時間（秒）を示し、「冷却管の長さ」は管型流通反応器６３における管の長さを示している。
【０１３７】
実施例１３〜１５
原料として使用する亜塩素酸ナトリウム水溶液の濃度について検討した。亜塩素酸ナトリウム水溶液の濃度が、２５％、１５％、及び１０％のものを用いて反応を行った。
結果を次の表２に示す。
【０１３８】
【表２】
0006017710.tif 000008
【０１３９】
この結果、いずれの亜塩素酸ナトリウム水溶液の濃度においても、実用的な転化率に達することが示された。
【０１４０】
実施例１６〜２１
次に管型流通反応器６２のバスの温度による影響を検討した。
バスの温度を８２℃〜１１２℃に変えた。結果を次の表３に示す。
【０１４１】
【表３】
0006017710.tif 000009
【０１４２】
この結果、バスの温度が８０℃以上であれば、転化率は低いが、すべての例で反応の進行は見られた。したがって、バスの温度が８０℃以上、好ましくは１００℃以上であればよいことがわかった。
また、実施例１６〜１８は、流速を早くして、管型流通反応器６２の管の長さを１０ｍとして、高温で短時間での反応を検討したものである。
【０１４３】
実施例２２〜２８
次に流速による影響を検討した。
７ｍ／分から４０ｍ／分の範囲において検討した。結果を次の表４に示す。
【０１４４】
【表４】
0006017710.tif 000010
【０１４５】
これらの結果、バスの温度が１１２℃の場合については、流速の変化により転化率への影響は余り見られなかった。
【０１４６】
実施例２９〜３５
次に、管内の圧力について、管型流通反応器６２の管の長さが１０ｍのものを用いて実験を行った。実施例３４は、混合器６１のミキサに代えて、Ｔ字コネクタが使用されている。しかし、この変更による影響が殆ど無いことは既に確認されている。
結果を次の表５に示す。
【０１４７】
【表５】
0006017710.tif 000011
【０１４８】
管内の圧力が高い方が良い結果となる傾向にあるが、特に大きな影響は見られなかった。
加えて、本明細書中の全ての実施例を見返すと、管内の平均圧力は、０．０４４〜０．６９４ＭＰａが観察された。
【０１４９】
実施例３６〜３９
次に管型流通反応器６２の管の長さについての影響を１０ｍの場合と１５ｍの場合について検討した。結果を次の表６に示す。
【０１５０】
【表６】
0006017710.tif 000012
【０１５１】
管が長くなれば、それに伴って滞留時間が長くなり、転化率も高くなる傾向がみられた。しかし、経済的効率等の観点から、あまり長すぎない適度な管の長さに調整することが好ましい。
【０１５２】
実施例４０〜５２
次に、亜塩素酸ナトリウムのマロン酸ジエチルに対するモル比の影響について検討した。実施例４０〜４５はバスの温度が１０２℃の場合であり、実施例４６〜５０はバスの温度が１１２℃の場合である。実施例５１及び５２は、バスの温度は１０２℃であるが、流速を遅くしている例である。
結果を次の表７に示す。
【０１５３】
【表７】
0006017710.tif 000013
【０１５４】
この結果は、モル比が大きくなれば、転化率も高くなる傾向にあるが、モル比は２前後程度で十分であることを示している。実施例５２にみられるように、モル比を３以上として、流速を遅くしてみても、転化率はモル比が２前後の場合と同様であった。
【０１５５】
実施例５３〜５６
次に、管型流通反応器６２の管の長さを５ｍとした実験を行った。実施例５３は管の長さが１０ｍの場合であるが、実施例５４〜５６は同様な条件下で５ｍとした。ただし、滞留時間を１０秒以上とするために流速は少し遅くしている。
結果を次の表８に示す。
【０１５６】
【表８】
0006017710.tif 000014
【０１５７】
この結果、管の長さが５ｍであっても反応は進行するが、十分な転化率とはならない場合があることがわかった。この原因の詳細は明らかではないが、この反応が管型流通反応器６２の管の全体で起こっているのではなく、管型流通反応器６２の入口部分では反応の開始に必要な活性化状態になる準備が行われていると考えられる。そして、その準備が完了した段階で反応が開始されると考えられる。したがって、この反応は原料化合物を混合して加熱すればすぐに開始されるものではなく、一定の誘導期を必要とする反応であると考えられる。
回分式（バッチ式）での反応では、この誘導期の存在についての考察は特に必要とはされないが、連続式の場合には非常に重要な問題となることが判明したのである。前記した比較例１及び２で良い結果が得られなかったのも、この誘導期を維持することができなかったからであろうと考えられる。
したがって、これらの実施例の結果から、連続式で反応を行う場合には、この誘導期を維持するための一定の管の長さが必要であると考えられる。本明細書では、この誘導期を維持するための部分を「昇温部」と命名している。このために、管型流通反応器６２の管の全長は、この誘導期を維持するために必要な「昇温部」と、誘導期の後の反応が開始される部分の「反応部」に分けて考えることができることになる。
【０１５８】
実施例５７〜６０
実施例５６までの装置では、管型流通反応器６３で冷却された反応混合物が直接流出されていた。しかし、この反応混合物は、未反応の亜塩素酸ナトリウムだけでなく、副生した気体状の二酸化塩素も含有しており、同時に排出されることになる。気体状の二酸化塩素が排出されて、高濃度の二酸化塩素が充満すれば爆発の危険性が生じることになる。また、低濃度の二酸化塩素は漂白剤や、殺菌剤及び消毒剤としても有用であるが、高濃度の二酸化塩素の排出は、環境に対しても好ましくないであろう。したがって、これらの亜塩素酸ナトリウム及び二酸化塩素などをクエンチする手段を設けることにした。
この実施例で使用された反応装置を図７に示す。
容器１には原料の亜塩素酸ナトリウム水溶液が入れられており、容器２には原料のマロン酸ジエチルと酢酸の重量比で５：１（モル比で１：０．５）の混合物が入れられている。これらの原料はポンプ７９及び７８を介してそれぞれ供給される。供給された各原料は混合器７１により混合される。混合された混合物は、内径３．１５ｍｍのチタン製の管でできている管型流通反応器７２に導入される。管型流通反応器７２はバス７５の中に収納されている。管型流通反応器７２から排出された反応混合物は、次に同じく内径３．１５ｍｍのチタン製の管でできている管型流通反応器７３に導入される。管型流通反応器７３は、水冷のための水浴７６に収納されている。管型流通反応器７３から排出された反応混合物に、Ｔ字管により容器５からのクエンチ液が混合されて、管型流通反応器７４に導入される。管型流通反応器７４は水冷のための水浴７７に収納されている。そして、管型流通反応器７４において、反応混合物中の未反応の亜塩素酸ナトリウムと副生した二酸化塩素と、クエンチ液の成分が反応して、これらの亜塩素酸ナトリウム及び二酸化塩素などを分解する。管型流通反応器７４から排出された処理液は配管を通して容器４に蓄積される。容器４には窒素ガスなどの不活性ガスが配管６から吹き込まれ、容器４の中のガスが配管７から排出されている。管型流通反応器７２、管型流通反応器７３、及び管型流通反応器７４の管はいずれもコイル状に巻かれている。８０は安全弁である。
実施例５７〜６０の操業条件を次の表９に示す。
【０１５９】
【表９】
0006017710.tif 000015
【０１６０】
実施例５７では、亜硫酸ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに対してモル比で０．５７となる亜硫酸ナトリウム水溶液をクエンチ液として混合し、水浴７７で冷却（２５℃）したところ、処理液からは二酸化塩素ガスは検出されなかった。しかし、実施例５８では、実施例５７と同量の亜硫酸ナトリウム水溶液を混合し、水浴７７を氷冷（５℃）条件として処理したところ、この処理液からは二酸化塩素ガスが検出された。
このように、亜硫酸ナトリウムのみでは必ずしも十分ではないので、実施例５９では、クエンチ液として、亜硫酸ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに対してモル比で０．３８と、水酸化ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに対してモル比で０．２３含有している混合水溶液を使用した。水浴７７は、実施例５８と同様に、氷冷（５℃）条件としたが、この処理液からは二酸化塩素ガスは検出されなかった。
また、亜硫酸ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに対してモル比で０．５１と、水酸化ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに対してモル比で０．３１含有している混合水溶液をクエンチ液として使用し、水浴７７は水冷（２５℃）条件とした実施例６０も、実施例５９と同様に処理液から二酸化塩素ガスは検出されなかった。
なお、二酸化塩素ガスは、酸化還元滴定により定量し（検出限界５４．６ｐｐｍ）、亜塩素酸ナトリウムは、亜塩素酸ナトリウムパックテスト（共立理化学研究所、形式ＷＡＫ−ＮａＣｌＯ２）を用いて定量した（検出限界５ｐｐｍ）。
【０１６１】
実施例５７〜６０では、反応混合物の温度を管型流通反応器７２の流出口付近で測定した。管型流通反応器７２の流出口付近の反応混合物の温度は、運転開始後ほぼ９５〜１５０℃の範囲内であり、ほとんど１４０±５℃で定常運転することができた。ここで、バスは、少なくとも反応開始時においては、加熱のために使用される。しかし、反応管の後半部分では冷却のために機能していると推定された。
【０１６２】
実施例６１〜６３
次に、図７に示す反応装置において、管型流通反応器７２のチタン製の管として、直径６ｍｍの管を使用して、次の表１０に記載の製造実験を行った。クエンチ液としては、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液と２５％水酸化ナトリウム水溶液の１：１混合物を使用した。
結果を表１０に示す。
【０１６３】
【表１０】
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【０１６４】
実施例５７〜６０では、直径３．１５ｍｍの管が使用されたが、実施例６１〜６３では約２倍の直径６ｍｍの管が使用された。直径が６ｍｍの管であっても、同様に安全に反応が進行し、非常に良い結果が得られた。
このことは、本発明の連続製造方法において、工業的規模で大量のケトマロン酸ジエステルを製造することが可能であることを示すものである。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明の方法は、ジアミンと反応させてピラジン−２−オン−３−カルボン酸エステル誘導体を製造するときの原料として、また、芳香族ジアミンから、キノキサリノン誘導体を製造する時の原料化合物として、医薬や農薬などの製造に利用されているケトマロン酸ジエステル等のケトマロン酸化合物又はその抱水体の連続的な製造方法を提供する。本発明の方法は、効率的かつ安全で安定した一般式（２）で表されるケトマロン酸ジエステル又はその抱水体を工業的に大量に製造する方法に適しており、医薬や農薬などを含めた有機化学産業において有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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