(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005937201.tif 000013
［式中、
−Ｗは窒素原子又はＣＨ基を表し；
−Ｙは１個以上のハロゲン原子を表すＲ7で場合により置換された、Ｃ2−Ｃ3アルキニレン基、１，４−フェニレン基を表し；
−Ｚは結合又はＣＲ1Ｒ2基を表し；
−Ｒ1及びＲ2は相互に独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、トリフルオロメチル基、（ＣＨ2）nＯＲ6基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはアリール基から選択される基を表し、ヘテロアリール基もしくはアリール基は場合により１個以上のハロゲン原子で置換される；
−Ｒ1及びＲ2はそれらを担持している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ7シクロアルキル基を形成してもよく；
−Ｒ3は水素原子を表し；
−Ｒ4は場合によりＣ3−Ｃ7シクロアルキル基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）nＯＲ6基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ5は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ6は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−ｎは１、２又は３である］に対応する塩基又は酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
Ｗが窒素原子を表すことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ2−Ｃ3アルキニレン基を表すことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙがエチニレン基を表すことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
−Ｚが結合又はＣＲ1Ｒ2基を表し；
−Ｒ1が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）nＯＲ6基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ2が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ6が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
−ＺがＣＲ1Ｒ2基を表し；
−Ｒ1が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）nＯＲ6基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ2が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ6が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＣ1−Ｃ6アルキル基を表すことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がエチル基を表すことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が水素原子を表すことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
−Ｗが窒素原子又はＣＨ基を表し；
−Ｙがハロゲン原子を表すＲ7で場合により置換された、Ｃ2−Ｃ3アルキニレン基又は１，４−フェニレン基を表し；
−Ｚが結合又はＣＲ1Ｒ2基を表し；
−Ｒ1が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）nＯＲ6基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基は場合によりハロゲン原子で置換される；
−Ｒ2が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ3が水素原子を表し；
−Ｒ4が場合によりＣ3−Ｃ7シクロアルキル基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）nＯＲ6基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ5が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ6が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2がそれらを担持している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ7シクロアルキル基を形成することを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−プロピル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
２−アミノ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−イニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−イニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）ブタ−１−イニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、
２−アミノ−７−（（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−（（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン、
２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化２】
0005937201.tif 000014
［式中、Ｘは塩素又は臭素であり、並びにＲ4及びＲ5は請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）について定義した通りである］の化合物を一般式（ＸＶａ）：
【化３】
0005937201.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）について定義した通りである］の化合物と反応させるか、
又は一般式（ＸＶｂ）：
【化４】
0005937201.tif 000016
［式中、Ｒ3及びＲ7は請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）について定
義した通りである］の化合物と反応させ、
式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（ＸＶａ）の化合物又は一般式（ＸＶｂ）の化合物と反応させる前又は後に通常の脱保護工程を実施することを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又はエナンチオマーもしくはジアステレオマー、又はこれらの混合物を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又はエナンチオマーもしくジアステレオマー、又はこれらの混合物、並びに少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、
−アルキル化剤、
−インターカレート剤、
−抗微小管剤、
−抗有糸分裂剤、
−抗代謝剤、
−抗増殖剤、
−抗生剤、
−免疫調節剤、
−抗炎症剤、
−キナーゼ阻害剤、
−抗血管新生剤、
−血管治療剤、
−女性ホルモン及び男性ホルモン
から選択される少なくとも１種の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＶＥＧＦＲ−３が関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
癌及び転移の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
膠芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、充実性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、気道及び胸部癌、あるいはＶＥＧＦＲ−３を発現するか又は血管新生もしくはリンパ管新生プロセスを伴う他の腫瘍の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
ＶＥＧＦＲ−３に関連する非癌性増殖性疾患又は病的血管新生の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、臓器移植拒絶反応、又は血管新生もしくはリンパ管新生プロセスを伴う眼疾患から構成される群から選択される疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
慢性又は非慢性炎症、微生物感染症、及び関節リウマチ等の自己免疫疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
リンパ脈管筋腫症やゴーハム病等の稀少疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性の阻害剤である７−フェノール又は７−アルキニル−３−（イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体とその可能なキノリノンアナログ、その製造及び治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）ファミリーの蛋白質はＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦ−Ｒ３（Ｆｌｔ−４）と呼ばれる３種の構造的に同類の受容体チロシンキナーゼと結合する。３種の受容体はいずれも胚形成中及び腫瘍誘導性血管新生中の脈管構造の発生に不可欠である。更に、ＶＥＧＦＲ−３はリンパ系の発生と腫瘍誘導性リンパ管新生にも重要な役割を果たす。
【０００３】
特に、ＷＯ２００９／００７５３５はＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性の阻害剤である置換７−アルキニル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体について記載している。本発明の化合物は少なくとも二環系の３位にイミダゾール環を有する点において従来技術のこれらの化合物と相違する。
【０００４】
薬物化合物の開発において考慮すべき条件は化合物の組織暴露とその効力である。これらの条件は効力、吸収、分布、代謝、排泄及び毒性のうちの少なくとも１項目を改善することにより向上させることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／００７５３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性の高活性阻害剤を入手することが依然として必要であり、これは本発明の新規化合物により有利に達成される。
【０００７】
本発明の第１の対象は下記一般式（Ｉ）に対応する化合物に関する。
【０００８】
本発明の別の対象は一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０００９】
本発明の別の対象は特に医薬又は医薬組成物における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005937201.tif 000002
に対応し、式中、
−Ｗは窒素原子又はＣＨ基を表し；
−Ｙは１個以上のハロゲン原子を表すＲ７で場合により置換された、Ｃ２−Ｃ３アルキニレン基、１，４−フェニレン基を表し；
−Ｚは結合又はＣＲ１Ｒ２基を表し；
−Ｒ１及びＲ２は相互に独立して場合により１個以上のハロゲン原子で置換された、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ１及びＲ２はそれらを担持している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成してもよく；
−Ｒ３は水素原子を表し；
−Ｒ４は場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ５は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ６は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−ｎは１、２又は３である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明に含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明に含まれる。
【００１４】
これらの塩は医薬的に許容可能な酸を用いて製造することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に関しては、以下の定義を適用する。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。
−Ｃｔ−Ｃｚ：可能な炭素原子数ｔからｚの炭素鎖であり、ｔ及びｚは１から７の値をとることができ、例えば、Ｃ１−Ｃ３は可能な炭素原子数１から３の炭素鎖である。
−アルキル：直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基。例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
−アルキレン：アルカン鎖の２個の末端炭素原子から各々水素原子を１個ずつ除去することにより誘導され、場合によりアルキル基で置換された２価基であり、例えばＣ１−Ｃ３アルキレン基は炭素原子数１から３の直鎖又は分岐鎖２価炭素鎖を表し、より特定的にはメチレン基、エチレン基、メチルエチレン基又はプロピレン基が挙げられる。
−アルケニレン：アルケン鎖の２個の末端炭素原子から各々水素原子を１個ずつ除去することにより誘導され、場合によりアルキル基又はアルケニル基で置換された２価基であり、例えばＣ２−Ｃ３アルケニレン基は炭素原子数２から３の直鎖又は分岐鎖２価炭素鎖を表し、より特定的にはエテニレン基又はプロペニレン基が挙げられる。
−アルキニレン：アルキン鎖の２個の末端炭素原子から各々水素原子を１個ずつ除去することにより誘導され、場合によりアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で置換された２価基であり、例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン基は炭素原子数２から３の直鎖又は分岐鎖２価炭素鎖を表し、より特定的にはエチニレン基又はプロピニレン基が挙げられる。
−シクロアルキル：飽和又は部分不飽和環状アルキル基。例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
−シクロアルコキシ：−Ｏ−シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基は上記に定義した通りである。
−フルオロアルキル：１個以上の水素原子をフッ素原子に置き換えたアルキル基。
−アルコキシ：−Ｏ−アルキル基であり、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。
−フルオロアルコキシ：１個以上の水素原子をフッ素原子に置き換えたアルコキシ基。
−チオアルキルないしアルキルチオ：−Ｓ−アルキル基であり、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。
−アリール：炭素原子数６から１０の単環式又は二環式芳香族基。アリール基の例としてはフェニル基とナフチル基が挙げられる。
−アリーレン：アリールから２個の環炭素原子の水素原子を１個ずつ除去することにより誘導される２価基。アリーレン基の例としてはフェニレン基が挙げられる。
−複素環：Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和５から７員単環式基。複素環の例としてはアゼチジニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル又はテトラヒドロピリジル、［１，３］ジオキソリル、［１，３］ジオキシニル、ジヒドロ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロ［１，２］オキサジニル、ジヒドロ［１，３］オキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロ［１，４］オキサジニル、テトラヒドロ［１，３］オキサゼピニル、テトラヒドロ［１，４］オキサゼピニル、テトラヒドロ［１，３］ジアゼピニル及びテトラヒドロ［１，４］ジアゼピニルが挙げられる。
−ヘテロアリール：Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含む５から１２員単環式又は二環式芳香族基。単環式ヘテロアリールの例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、イソベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２−ａ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリジル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジル及びイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジルが挙げられる。
−「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する。
−「チオ」は「−Ｓ−」を意味する。
【００１６】
本発明に関しては、以下の略語及び式を使用する。
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣｕＩ  ヨウ化銅（Ｉ）
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
℃  摂氏
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＩＲ  赤外線
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ．  分
ｍｌ  ミリリットル
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｒｔ  保持時間
ＳＥＭ  ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＯＳＭＩＣ  トシルメチルイソシアニド
トリチル  トリフェニルメチル
Ｘｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【００１７】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１のサブグループの化合物はＷが窒素原子又はＣＨ基を表す化合物により構成される。
【００１８】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２のサブグループの化合物はＷが窒素原子を表す化合物により構成される。
【００１９】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第３のサブグループの化合物はＹがＣ２−Ｃ３アルキニレン基、より特定的にはエチニレン基を表す化合物により構成される。
【００２０】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第４のサブグループの化合物は、
−Ｚが結合、ＣＲ１Ｒ２基を表し；
−Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換された、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ６が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
化合物により構成される。
【００２１】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第５のサブグループの化合物は、
−ＺがＣＲ１Ｒ２基を表し；
−Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ６が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
化合物により構成される。
【００２２】
ＹがＣ２−Ｃ３アルキニレン基、より特定的にはエチニレン基を表すとき、ＺはＣＲ１Ｒ２基を表し、Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りである。
【００２３】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６のサブグループの化合物は、Ｒ４が場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表す化合物により構成される。
【００２４】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第７のサブグループの化合物は、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基、より特定的にはエチル基を表す化合物により構成される。
【００２５】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第８のサブグループの化合物は、Ｒ５が水素原子又は１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表す化合物により構成される。
【００２６】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第９のサブグループの化合物はＲ５が水素原子を表す化合物により構成される。
【００２７】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１０のサブグループの化合物はＷ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の上記定義を組合せた化合物により構成される。
【００２８】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１１のサブグループの化合物は、
−Ｗが窒素原子又はＣＨ基を表し；
−Ｙが場合によりハロゲン原子で置換された、Ｃ２−Ｃ３アルキニレン基又は１，４−フェニレン基を表し；
−Ｚが結合、ＣＲ１Ｒ２基を表し；
−Ｒ１が場合によりハロゲン原子で置換された、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ３が水素原子を表し；
−Ｒ４が場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ５が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ６が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
化合物により構成される。
【００２９】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１２のサブグループの化合物は、
−Ｗが窒素原子又はＣＨ基を表し；
−ＹがＣ２−Ｃ３アルキニレン基を表し；
−ＺがＣＲ１Ｒ２基を表し；
−Ｒ１が場合によりハロゲン原子で置換された、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される基を表し；
−Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される基を表し；
−Ｒ３が水素原子を表し；
−Ｒ４が場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ６基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ５が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ６が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基を表し；
−ｎが１、２又は３である
化合物により構成される。
【００３０】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１３のサブグループの化合物は、Ｒ１及びＲ２がそれらを担持している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成する化合物により構成される。
【００３１】
当然のことながら、上記サブグループを各々他のサブグループの１以上と組合せてもよく、対応する化合物も本発明の対象とする。
【００３２】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に以下の化合物を挙げることができる。
１：２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
２：２−アミノ−１−プロピル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
３：２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
４：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
５：２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
６：２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
７：２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
８：２−アミノ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
９：２−アミノ−１−エチル−７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１０：２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１１：２−アミノ−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１２：２−アミノ−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１３：２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１４：２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１５：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１６：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１７：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１８：２−アミノ−１−エチル−７−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１９：２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２０：２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２１：２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２２：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２３：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２４：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２５：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２６：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２７：２−アミノ−７−（（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２８：２−アミノ−７−（（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２９：２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン。
【００３３】
以下の文中において、「脱離基」なる用語は不均一結合が切断されて電子対を失うことにより分子から容易に開裂することができる基を意味する。従って、この基は例えば置換反応中に別の基で容易に置き換えることができる。このような脱離基は例えばハロゲンや、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等の活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例とその製造に関する記載については“Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。
【００３４】
以下の文中において、「保護基」（ＰＧ）なる用語は反応中に分子の一部を一時的に不活性化させる目的で化学構造に一時的に導入することができ、その後の合成工程で容易に除去できる基を意味する。保護基の例とその性質に関する記載については“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９を参照されたい。
【００３５】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は下記一般スキーム１、２及び３に示す方法に従って製造することができる。
【００３６】
【化２】
0005937201.tif 000003
【００３７】
【化３】
0005937201.tif 000004
【００３８】
【化４】
0005937201.tif 000005
【００３９】
スキーム１によると、工程（ｉ）では、室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１００℃の温度にてアルコール（例えばエタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）や水等のプロトン性溶媒中で式（ＩＩ）の２，６−ジハロゲノニコチン酸の２位を式Ｒ４−ＮＨ２（式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）のアミンでモノ置換する。工程（ｉ）から得られた酸（ＩＩＩ）を次に工程（ｉｉ）に従い、Ｇ．ＯｌａｈらによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３），４８７に記載されているように、トリエチルアミンやピリジン等の塩基の存在下、室温にてジクロロメタンやＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中でフッ化シアヌルの作用により酸フッ化物として、又はＤＭＦやＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾールの作用によりイミダゾリドとして、あるいはＭｕｋａｉｙａｍａ  ａｎｄ  ＴａｎａｋａによりＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），３０３又はＩｓｈｉｋａｗａ  ａｎｄ  ＳａｓａｋｉによりＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），１４０７に記載されている方法等の当業者に公知の他の方法により活性化させ、式（ＩＶ）の誘導体とする。
【００４０】
式（Ｖ）のシアノメチルイミダゾールは無置換又はイミダゾールの（４，５）位を置換したイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドから２段階で製造される。工程（ｉｉｉ）では、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されているような当業者に公知の通常の操作条件下でイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの遊離窒素をスキーム１にＰＧで示す保護基（例えばＳＥＭ基、Ｂｏｃ基又はトリチル基）により保護する。妥当な場合には、保護イミダゾールのτ及びπの２種類の異性体が得られ、その後の反応では無差別に使用する。次に、工程（ｉｖ）では、低温（−５０℃）のＴＯＳＭＩＣの無水ＤＭＥ溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加えることにより形成されたＴＯＳＭＩＣのアニオンとアルデヒド官能基を反応させた後、形成されたアニオン性中間体である４−トシル−２−オキサゾリンを開環し、次にＶａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ  Ａ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ，１０（５）１９８０，３９９−４０３）により記載されている方法に従い、反応混合物をメタノールの存在下で加熱還流してアセチルニトリル官能基を形成することにより、保護イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを式（Ｖ）のシアノメチルイミダゾールに変換する。
【００４１】
工程（ｉｉ）後に得られる式（ＩＶ）の酸フッ化物又はイミダゾリドは非常に反応性であるが、安定しており、これを次に工程（ｖ）で水素化ナトリウムやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基１当量の存在下、−５℃から室温までの温度にてＴＨＦやＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中で式（Ｖ）の無置換又は（４，５）位置換シアノメチルイミダゾールと反応させた後、先に使用した塩基を更に１当量加え、形成された式（ＶＩ）の化合物を工程（ｖｉ）に従い、室温にてｉｎ  ｓｉｔｕ環化し、式（ＶＩＩ）のピリジノ−ピリジノン化合物を得る。
【００４２】
スキーム２によると、工程（ｖｉｉ）では、ピリジン等の塩基の存在下、室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１００℃の温度にて水等のプロトン性溶媒中で過マンガン酸カリウム等の強酸化剤を使用することにより、あるいは米国特許第６，１８７，９５０号に記載の方法等の当業者に公知の他の方法により、式（ＶＩＩＩ）の２，４−ジハロゲノトルエンを酸化させ、対応する酸誘導体（ＩＸ）とする。工程（ｖｉｉ）から得られた酸（ＩＸ）の２位を室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１００℃の温度にてアルコール（例えばエタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）や水等のプロトン性溶媒中で式Ｒ４−ＮＨ２（式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）のアミンでモノ置換する。工程（ｖｉｉｉ）から得られた酸（Ｘ）を次に室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１２０℃の温度にてＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンの作用により環化し、ベンゾ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン（ＸＩ）とする。次にベンゾ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン（ＸＩ）をトリエチルアミンやピリジン等の塩基の存在下、室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１２０℃の温度にてＤＭＦ、トルエン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中で、あるいはＩｍｉｎｏｖらによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００８）１５３５に記載されている方法等の当業者に公知の他の方法によりマロノニトリルで処理し、ニトリル（ＸＩＩ）を得る。工程（ｘ）から得られたこのニトリル（ＸＩＩ）をＣｕＣｌ等の銅触媒の存在下、室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１２０℃の温度にてＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中でアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させる。工程（ｘｉ）から得られたアセタール（ＸＩＩＩ）を次に室温又は通常の加熱もしくはマイクロ波加熱により５０℃から１２０℃の温度にてアルコール（例えばエタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）や水等のプロトン性溶媒中でＨＣｌ（１２Ｎ）等の強酸性条件を使用して環化し、イミダゾール（ＸＩＶ）とした。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物を得るためには、式（ＶＩＩ）又は（ＸＩＶ）のハロゲン化中間体から出発してスキーム３に示す２種類の方法を使用することができる。
【００４４】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物を得るための第１の方法によると、工程（ｘｉｉｉ）では、式（ＸＶａ）のプロパルギルアルコールＲ１Ｒ２ＣＨ（ＯＲ３）Ｃ≡ＣＨ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義した通りである）の適切な誘導体との薗頭カップリング反応又は式（ＸＶｂ）の適切なアリールボロン酸との鈴木カップリング反応で式（ＶＩＩ）又は（ＸＩＶ）のハロゲン化中間体を使用する。薗頭反応（ｘｉｉｉ）は例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の（酸化状態（０）又は（ＩＩ）の）パラジウム錯体と、ヨウ化銅、トリエチルアミンの存在下、８０から１２０℃の通常の加熱又はマイクロ波加熱下にてＴＨＦやＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で実施される。
【００４５】
鈴木反応（ｘｉｉｉ）は例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｘｐｈｏｓ又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等の（酸化状態（０）又は（ＩＩ）の）パラジウム錯体と、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム水溶液又はＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下、８０から１２０℃の通常の加熱又は１３０から１７０℃のマイクロ波加熱下にてＤＭＥ、エタノール、ＤＭＦ、ジオキサン又はこれらの溶媒の混液等のプロトン性又は非プロトン性極性溶媒中で実施される。
【００４６】
薗頭（ＸＶＩａ）又は鈴木（ＸＶＩｂ）反応生成物を最後に通常の脱保護工程（ｘｉｖ）に従って例えばＨＣｌ（４Ｎ）等の酸のジオキサン又はトリフルオロ酢酸溶液の存在下、−５℃から６０℃の温度にてエタノールやジクロロメタン等の溶媒中で脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４７】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物を得るための第２の方法によると、先ず工程（ｘｉｖ）と同一の通常の手順に従い、式（ＶＩＩ）又は（ＸＩＶ）のハロゲン化中間体を脱保護する（ｘｖ）。得られた無保護の化合物（ＸＶＩＩ）を工程（ｘｉｉｉ）について上述した条件と同一の条件に従い、プロパルギルアルコールＲ１Ｒ２ＣＨ（ＯＲ３）Ｃ≡ＣＨ（ＸＶａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義した通りである）の適切な誘導体との薗頭カップリング反応又は式（ＸＶｂ）の適切なアリールボロン酸との鈴木カップリング反応で使用する。どちらのカップリング反応でも化合物（Ｉ）が直接得られる。
【００４８】
必要に応じて、スキーム１に示す反応工程中に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基上に存在するヒドロキシル基又は所定の反応性官能基を“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されているように、当業者に公知の保護基で一時的に保護してもよい。
【００４９】
別の態様によると、スキーム１に記載するような式（ＶＩＩ）の化合物も本発明の対象である。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成中間体として使用することができる。
【００５０】
別の態様によると、式（ＶＩＩ）：
【００５１】
【化５】
0005937201.tif 000006
［式中、Ｘは塩素又は臭素であり、Ｒ４及びＲ５は一般式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物を一般式（ＸＶａ）：
【００５２】
【化６】
0005937201.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物と反応させるか、
又は一般式（ＸＶｂ）：
【００５３】
【化７】
0005937201.tif 000008
［式中、Ｒ３及びＲ７は一般式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物と反応させ、
式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（ＸＶａ）の化合物又は一般式（ＸＶｂ）の化合物と反応させる前又は後に通常の脱保護工程を実施することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法も本発明の対象である。
【００５４】
以下の実施例では本発明の所定の化合物の製造について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例証するものに過ぎない。指定する化合物番号は表１に示す番号に相当する。得られた化合物の構造を微量元素分析、ＬＣ／ＭＳ分析及びＩＲ又はＮＭＲスペクトルにより確認する。
【実施例】
【００５５】
実施例１：（化合物番号１）
２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］−ナフチリジン−４−オン
【００５６】
１．１：６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸
エチルアミンの溶液（７０％水溶液）１８０ｍｌに２，６−ジクロロニコチン酸１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を周囲温度にて７２時間撹拌した。次に過剰のアミンを減圧蒸発させ、生成物が析出するまで１０％酢酸水溶液を加えた。ベージュ色の固体をスピンフィルターで脱水し、冷水でリンスし、オーブン乾燥した。予想生成物１０．５ｇが得られた。
融点＝１５８−１６０℃。
収率＝６２％。
【００５７】
１．２：６−クロロ−２−エチルアミノニコチノイルフルオリド
６−クロロ−２−エチルアミノニコチン酸５．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌに懸濁した懸濁液にピリジン２ｍｌ（２４．８ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリフルオロトリアジン４．２ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度にて３時間撹拌後、濾過した。固体をジクロロメタン５０ｍｌでリンスし、濾液を氷冷水６０ｍｌで２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物５．０１ｇがオレンジ色の油状物として得られ、それ以上精製せずに使用した。
収率＝９９％。
【００５８】
１．３：１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
水素化ナトリウム２０．８ｇを鉱物油（５０％，０．５２ｍｏｌ）に懸濁した油性懸濁液を撹拌下にヘキサンで３回洗浄して鉱物油を洗い流し、ＤＭＦ４００ｍｌに懸濁した。周囲温度にて撹拌下にイミダゾール−２−カルボアルデヒド５０．０ｇ（０．５２０ｍｏｌ）を懸濁液に加えた。１．５時間後に、２−（トリメチルシラニル）エトキシメチルクロリド１０１．０ｍｌ（０．５７２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。次に過剰の水を懸濁液に加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製し、ＳＥＭ保護イミダゾール−２−カルボアルデヒド８５．０ｇ（０．３７６ｍｏｌ）を得た。．
収率＝７２％。
ＭＨ＋＝２２７．１（Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓｉ，Ｍｒ＝２２６．３５）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，２Ｈ）；０．０２（ｓ，９Ｈ）。
【００５９】
１．４：［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトニトリル
トシルメチルイソシアニド１．７３ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ１０ｍｌに溶解し、−６０℃まで冷却した。この温度で先ずカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  １．９８ｇを加えた後、１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド２．００ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ５ｍｌに溶解した溶液をゆっくりと加えた。−６０℃で２時間撹拌後に、反応混合物を０℃まで上げ、メタノール５ｍｌ（１２３．６０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を周囲温度にて更に２４時間、４０℃にて２時間撹拌した。過剰の水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発後、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル＝８０／２０）により精製し、ＳＥＭ保護イミダゾール−アセトニトリル０．８７ｇ（０．３６７ｍｏｌ）を得た。
収率＝４１％。
ＭＨ＋＝２３８．１（Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３ＯＳｉ，Ｍｒ＝２３７．３８）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；５．５３（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；０．９２（ｔ，２Ｈ）；０．０２（ｓ，９Ｈ）。
【００６０】
１．５：３−（６−クロロ−２−エチルアミノピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−［１−（２−（トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アクリロニトリル
［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトニトリル０．６００ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解した０℃溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブチレート０．２８３ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度にて４５分間撹拌後、再び０℃まで冷却した。次に６−クロロ−２−エチルアミノニコチノイルフルオリド０．５１２ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液を加え、混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、再び０℃まで冷却し、更にカリウムｔｅｒｔ−ブチレート１当量（０．２８３ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝９０：１０）により更に精製し、標記化合物４１８ｍｇ（収率＝３８％）を中間体として得た後、次工程で使用した。
ＭＨ＋＝４２１（Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓｉ，Ｍｒ＝４１９．９９）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，２Ｈ）；３．３４（ｄｑ，２Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）；−０．０３（３ｓ，９Ｈ）。
【００６１】
１．６：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
１．５で製造した中間体３−（６−クロロ−２−エチルアミノピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−［１−（２−（トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アクリロニトリル４１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに溶解した０℃の低温溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブチレート０．１１２ｇ（１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度にて４８時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物４００ｍｇを得た。
収率＝３８％。
ＭＨ＋＝４２１（Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓｉ，Ｍｒ＝４１９．９９）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｑ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，２Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，２Ｈ）；−０．０３（３ｓ，９Ｈ）。
【００６２】
１．７：（±）−２−メチルブタ−３−イン−１，２−ジオール
市販のエチニルマグネシウムクロリドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液をテトラヒドロフラン２００ｍｌで希釈し、０℃まで冷却した。次にヒドロキアセトンをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解した溶液を加え、混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧（約２００ｍｂａｒ）濃縮した。最終的に、予想生成物２０ｇが茶色い油状物として得られ（定量的粗収率）、それ以上精製せずにラセミ体として使用したが、キラルＨＰＬＣカラムで分取ＨＰＬＣにより純エナンチオマーに分離することもできた。光学的に純粋なエナンチオマーを得るためには、移動相として１００ｂａｒの圧力下で流速６０ｍｌ／分にてＣＯ２／２−プロパノール（７０％／３０％）又は流速１２０ｍｌ／分にてイソヘキサン／エタノール（７０／３０）混液＋０．３％ＴＦＡを使用し、対応するラセミ混合物をキラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム，２５０×２１ｍｍ，５ｍｍ）で分取クロマトグラフィーに供した。
【００６３】
溶出と蒸発後に各エナンチオマーを単離し、各々の化学的純度とエナンチオマー純度を当業者に公知の分析法により測定した。
【００６４】
１．８：２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
アルゴン置換したマイクロ波反応フラスコに、２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ）−１−メトキシ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール２０４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド８４ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）３０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（脱気）２ｍｌと、トリエチルアミン（脱気）２ｍｌを仕込み、反応混合物を１２０℃に２４時間維持するようにマイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、固体をＤＭＦ３ｍｌに再懸濁し、濾過した。次に濾液をＨＰＬＣにより精製し、標記化合物のＴＦＡ塩４３０ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ）を得た。
収率＝５９％。
ＭＨ＋＝４９８．２（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓｉ，Ｍｒ＝４９７．６７）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ブロードシグナル，２Ｈ）；３．５２−３．４０（ブロードシグナル，水ピーク＋４Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；−０．１２（３ｓ，９Ｈ）。
【００６５】
１．９：２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
１．８のＳＥＭ保護ナフチリジンオン２４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を０℃にてＴＦＡ１．２ｍｌとＤＣＭ１．２ｍｌに溶解した。分析用ＨＰＬＣがナフチリジンオンの完全な脱保護を示すまで、溶液を３から５℃に一晩維持した。過剰のＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより溶液を中和した。次に混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。こうして得られた粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）で精製し、無保護の標記化合物１４３ｍｇ（定量的収率）を得た。
ＭＨ＋＝３６８．２（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３，Ｍｒ＝３６７．４１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）；１１．５５（ｂｓ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；４．５８（ブロードシグナル，２Ｈ）；３．５１−３．３７０（ブロードシグナル，水ピーク＋４Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
Ｒｔ（分析用ＨＰＬＣ）：４．８０６分。
【００６６】
実施例２：（化合物番号２）
２−アミノ−１−プロピル−７−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
工程１．１でエチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを使用し、工程１．６までに記載した手順を使用し、２−アミノ−７−クロロ−１−プロピル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オンを合成した。実施例１に概説した詳細な手順に従い、同様にこの中間体を（３Ｒ）−１−メトキシ−２−メチルブタ−３−イン−２−オールとカップリングし、標記化合物を得た。
ＭＨ＋＝３８２．４８（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３，Ｍｒ＝３８１．４４）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δブロードシグナル：８．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，３Ｈ）；３．５１−３．３７０（水ピーク＋４Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；シャープなシグナル：１．４８（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
Ｒｔ（分析用ＨＰＬＣ）：４．９８分。
【００６７】
実施例３：（化合物番号３、２７及び２８）
２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２−アミノ−７−（（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２−アミノ−７−（（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【００６８】
３．１：２−アミノ−１−エチル−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
１．６に記載した中間体（２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン）と、工程１．７に記載した手順に従って予め製造しておいた（±）−２−メチルブタ−３−イン−１，２−ジオールを使用し、工程１．８に概説した詳細な手順に従い、標記化合物を得た。
ＭＨ＋＝３５４．１６（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３，Ｍｒ＝３５３．３８）。
Ｒｔ（分析用ＨＰＬＣ）：４．４８分。
【００６９】
３．２：２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２−アミノ−１−エチル−７−（（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
工程３．１で得られたラセミ化合物をＢｅｒｇｅｒ分取ＳＦＣ、２３０ｎｍＵＶ検出、固定相Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０×２５０ｎｍ  ５μｍ、移動相６５％／３５％ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）、５０ｍｌ／分、１００ｂａｒの条件下で分取Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ精製に供し、２種類のエナンチオマーに分離した。
【００７０】
２種類のエナンチオマーについて、Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ、２１０ｎｍＵＶ検出、固定相Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６）５μｍ、移動相６５／３５％ＣＯ２／（イソプロパノール＋０．５％イソプロピルアミン）、２．４ｍｌ／分、１００ｂａｒの条件下でＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣ法を使用し、光学純度を分析した。
Ｒ体（ｔｒ＝６．９分、エナンチオマー純度＝９７．９％）。
Ｓ体（ｔｒ＝５．９分、エナンチオマー純度＝９６．８％）。
【００７１】
３．３：２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２−アミノ−７−（（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
２−アミノ−７−（（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
工程１．９に従う脱保護工程後に、化合物３、２７及び２８を黄色い粉末として単離した。
ＭＨ＋＝３５４．１６（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３，Ｍｒ＝３５３．３８）。
Ｔｒ＝０．７７分。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）；１１．５５（ｂｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；５．６（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．５３（ｂｄ，２Ｈ）；３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４；１０．４Ｈｚ）；３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４；１０．４Ｈｚ）１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００７２】
２種類のエナンチオマーについて、Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ、２３０ｎｍＵＶ検出、固定相Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６）５μｍ、移動相６０／４０％ＣＯ２／（イソプロパノール＋０．５％イソプロピルアミン）、２．４ｍｌ／分、１００ｂａｒの条件下でＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣ法を使用し、光学純度を分析した。
Ｒ体（ｔｒ＝８．３７分、エナンチオマー純度＝９９．２％）。
Ｓ体（ｔｒ＝７．２９分、エナンチオマー純度＝９８．５％）。
【００７３】
実施例４：（化合物番号４）
２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
１．６に記載した中間体（２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン）を使用し、実施例１に概説した詳細な手順に従い、同様に（±）−２−ピリジン−２−イルブタ−３−イン−２−オールとカップリングし、標記化合物を得た。
ＭＨ＋＝４０１．２１（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２，Ｍｒ＝４００．４４）。
Ｒｔ（分析用ＨＰＬＣ）：４．４９分。
【００７４】
実施例５：（化合物番号５）
２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
５．１：４−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
ＤＭＦ７３ｍｌ中で４（５）−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド４ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１．５ｇ（３８ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシラニル）エトキシメチルクロリド６．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程１．３と同一手順を使用し、標記化合物８．７ｇを茶色い油状物として得た（定量的収率）。
ＭＨ＋＝２４１（Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓｉ，２４０．３７７）。
【００７５】
５．２：［４−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトニトリル
４−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド８．７ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）と、ＴＯＳＭＩＣ６．７ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート７．３ｇ（６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（５４ｍｌ）溶液から出発し、実施例１の工程１．４に記載した手順と同一手順を使用し、τ及びπの位置異性体の７０／３０混合物として黄色い油状物状の化合物６．６ｇを得た。
収率＝８０％。
ＭＨ＋＝２５２（Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３ＯＳｉ，２５１．４０４）。
Ｔｒ＝６．３８分及び６．５５分。
【００７６】
５．３：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［４−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
工程６．２後に得られた化合物６．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）と、工程１．２後に得られた化合物５ｇ（２５ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート７．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８３ｍｌ）溶液から出発し、実施例１の工程（１．５−１．６）に記載した手順と同一手順を使用し、τ及びπの２種類の異性体の８０／２０混合物としてベージュ色の粉末状の生成物４ｇを得、次工程で混合物のまま使用した。
収率＝３８％。
融点＝１２０℃。
ＭＨ＋＝４３５（Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓｉ，４３４，０１３）。
Ｔｒ＝１０．５分及び１０．６分。
両方の異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｂ．ｓ．，２Ｈ）７．５６（ｂ．ｓ．，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｍ，１Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ）３．１９（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）１．２４−１．２９（ｍ，６Ｈ）０．５７−０．６４（ｍ，４Ｈ）−０．２２（ｓ，９Ｈ）−０．２２（ｓ，９Ｈ）。
【００７７】
５．４：２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−３−［４−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
アルゴン置換したマイクロ波反応フラスコ内で、工程５．３後に得られた化合物０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１−メトキシ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール０．２６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（脱気）３ｍｌと、トリエチルアミン（脱気）３ｍｌを８０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＨＣｌ（１Ｎ）で順次洗浄した。次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。次に残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ  ９５／５：ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）０％→１０％）により精製し、標記化合物０．１９ｇを得た。
収率：３２％。
ＭＨ＋＝５１２（Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓｉ，５１１．６９５）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）５．８１（ｓ，２Ｈ）５．１８（ｓ，４Ｈ）４．４０−４．５８（ｍ，４Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，８Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）０．５４−０．６７（ｍ，４Ｈ）−０．２３（ｓ，１８Ｈ）。
【００７８】
５．５：２−アミノ−１−エチル−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
工程５．４後に得られた化合物０．１８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ１．７ｍｌとＤＣＭ１．７ｍｌに溶解した。溶液を３から５℃に一晩維持した。過剰のＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより溶液を中和した。次に混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中で結晶化させることにより精製し、無保護の標記化合物６２ｍｇ（収率４６％）を得た。
ＭＨ＋＝３８２（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３，３８１．４３４）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：（イミダゾール上の２種類の位相異性体が６０／４０比で検出された）δ＝１２．９−１２．８（２ｓ，１Ｈ）１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４−６．７０（２ｓ，１Ｈ）５．８（ｓ，１Ｈ）４．５６（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）２．２８−２．２（２ｓ  ３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７９】
実施例６：（化合物番号６）
２−アミノ−１−シクロプロピルメチル−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
６．１：６−クロロ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）ニコチン酸
密閉式管で、２，６−ジクロロニコチン酸３ｇ（１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１４ｍｌ）溶液にシクロプロピルメチルアミン３ｇ（４２ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で１７０℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１０％酢酸水溶液（１２ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥した。生成物３．４ｇをオレンジ色の油状物として得た。
定量的収率。
ＭＨ＋＝２２７。
Ｔｒ＝４．５４分。
【００８０】
６．２：６−クロロ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）ニコチノイルフルオリド
工程７．１後に得られた化合物０．３３４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶解した溶液と、フッ化シアヌル０．３８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン０．２８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程１．２に記載した手順と同一手順を使用し、緑色の油状物として得られた生成物を精製せずに次工程で使用した。
【００８１】
６．３：２−アミノ−７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
工程６．２後に得られた粗製化合物と、工程１．３後に得られた化合物０．３２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに溶解した溶液と、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート０．４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程（１．５−１．６）に記載した手順と同一手順を使用し、生成物０．５６ｇを茶色い粉末として得た。
収率＝９０％。
融点＝７０℃。
ＭＨ＋＝４４７（Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓｉ）。
Ｔｒ＝６．６８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１９Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ）１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ）０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ）０．４５−０．５７（ｍ，４Ｈ）−０．２１（ｓ，９Ｈ）。
【００８２】
６．４：２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
工程６．３後に得られた化合物０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と、ペンタ−４−イン−３−オール０．２２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド４３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（脱気）３ｍｌと、トリエチルアミン（脱気）３ｍｌから出発し、実施例５の工程５．４に記載した手順と同一手順を使用し、標記化合物０．１９ｇを得た。
収率＝３０％。
ＭＨ＋＝４９４（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓｉ，４９３．６８）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）４．３８−４．５２（ｍ，３Ｈ）３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．２２−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ）０．５９−０．６６（ｍ，２Ｈ）０．４４−０．５７（ｍ，４Ｈ）−０．２４−０．２０（ｍ，９Ｈ）。
【００８３】
６．５：２−アミノ−１−シクロプロピルメチル−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
工程７．４後に得られた化合物０．１８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１．７ｍｌとＤＣＭ１．７ｍｌに溶解した溶液から出発し、実施例５の工程５．５に記載した手順と同一手順を使用し、標記化合物１９ｍｇを得た。
収率＝１５％。
融点＝２５２℃。
ＭＨ＋＝３６４（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，３６３．４１９）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｍ，２Ｈ）５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．６２（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｍ，１Ｈ）１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ）０．５（ｍ，２Ｈ）０．４８−（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例７：（化合物番号７）
２−アミノ−１−エチル−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
７．１：２−フルオロ−４−ヨード安息香酸
２−フルオロ−４−ヨードトルエン５ｇ（２１．１８ｍｍｏｌ）とピリジン２５．１３ｇ（３１７．７７ｍｍｏｌ）の水性懸濁液に過マンガン酸カリウム１３．３９ｇ（８４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、７０℃で１８時間撹拌した。反応が完了しなかったので、室温にて反応混合物に過マンガン酸カリウム３．３４ｇ（２１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で更に６時間撹拌した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過した後、水と酢酸エチルで洗浄した。デカント後、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて水相をｐＨ＝１まで酸性化した。先ず白色固体を濾過し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。濾過した白色固体と酢酸エチルで抽出した固体を合計すると、４．１ｇが得られた。
収率＝７３％。
ＭＨ＋＝２６６．９（Ｃ７Ｈ４ＦＩＯ２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．４９（ブロードシグナル，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【００８５】
７．２：２−エチルアミノ−４−ヨード安息香酸
密閉した管内でエチルアミンの溶液（７０％水溶液）１６．１１ｍｌに２−フルオロ−４−ヨード安息香酸３．５ｇ（１３．１６ｍｍｏｌ）を混合した。反応容器を加熱し、１２５℃で２４時間加熱した。反応混合物に窒素をバブリングし、過剰のエチルアミンを除去した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸を加えて混合物をｐＨ＝３から４まで酸性化した。得られた白色固体を次に濾別し、水洗し、乾燥し、２．２ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）を得た。
収率＝５８％。
ＭＨ＋＝２９１．８（Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯ２）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】
７．３：１−エチル−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
２−エチルアミノ−４−ヨード安息香酸２．２ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍｌに溶解した溶液に室温にてトリホスゲン０．７８５ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を加熱し、１１０℃で２時間撹拌した。溶液を蒸発乾涸し、トルエン２０ｍｌを２回添加後に２回再蒸発させ、固体２．３９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を得た。
収率＝１００％。
ＭＨ＋＝３１７．７（Ｃ１０Ｈ８ＩＮＯ３）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，２Ｈ）；１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【００８７】
７．４：２−アミノ−１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
１−エチル−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン２ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍＬに溶解した溶液にマロノニトリル０．３２ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．４５ｇ（１４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で２時間撹拌し、トリエチルアミン０．７３ｇ（７．１７ｍｍｏｌ）の添加後、１１０℃で更に１時間撹拌した。次にＤＭＦを減圧蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンの混液に溶解した。この混合物を濾過し、予想化合物の第１の画分０．５５ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を得た。
収率＝２６％。
ＭＨ＋＝３３９．７（Ｃ１０Ｈ８ＩＮＯ３）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８８】
７．５：２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミジン
２−アミノ−１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル０．４８．ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ  ２０ｍｌに溶解した溶液にアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール０．３８ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）とＣｕＣｌ  ０．１５５ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌し、１００℃でマイクロ波を０．５時間照射した。
【００８９】
次に溶液を濾別し、蒸発乾涸した。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９／１）により精製し、固体０．５７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を得た。
収率＝７８％。
ＭＨ＋＝４７３（Ｃ１８Ｈ２５ＩＮ４Ｏ３）。
【００９０】
７．６：２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−ヨード−１Ｈ−キノリン−４−オン
２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミジン０．１３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃にて１２Ｎ  ＨＣｌ溶液０．３７ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。次に反応混合物を水０．５５ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．３２ｍｌとＮＨ４ＯＨ溶液０．１３４ｍｌを加えて塩基性化した。次に混合物を濾過し、得られた固体を水、アセトニトリル及びペンタンで洗浄し、茶色い固体０．０８ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
収率＝７６％。
ＭＨ＋＝３８１（Ｃ１４Ｈ１３ＩＮ４Ｏ）。
【００９１】
７．７：２−アミノ−１−エチル−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−ヨード−１Ｈ−キノリン−４−オン０．４３ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン０．２６２（２３ｍｍｏｌ）と、０．３９７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中で混合した。この溶液にアルゴンを１０分間バブリングした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド０．１２６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）とヨウ化銅０．０３３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾涸し、残渣をＤＣＭと水の混液に注いだ。黒色不溶性固体を濾別した（１００ｍｇ）。水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液：９／１／０．１）により精製し、黄色い固体０．８０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を得た。この固体をジクロロメタン中で再結晶させ、ベージュ色の固体０．０２ｇを得た。
収率＝４．５％。
ＭＨ＋＝３６７（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３，３６６．４１９）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ブロードシグナル，２Ｈ）；４．３６−４．２８（ブロードシグナル，２Ｈ）；３．４５−３．２５（ブロードシグナル，水ピーク＋４Ｈ）；１．４６（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【００９２】
実施例８：（化合物番号８）
２−アミノ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
８．１：２−アミノ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
丸底フラスコ内で２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸０．１８５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０９８ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン０．０３０ｍｇ（０．０．１１ｍｍｏｌ）と、リン酸三カリウム０．３０３ｇと、ジオキサン／水（５０／５０）（脱気）８ｍＬを８５℃で８時間加熱撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９／１）により精製し、茶色い固体０．４ｇを得た。この固体をそれ以上精製せずに次工程で使用した。
【００９３】
８．２：２−アミノ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
粗製の２−アミノ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン４００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２０ｍｌに溶解した。０℃でＴＦＡ３．３９ｇを加え、混合物を室温にて２４時間撹拌した。過剰のＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより溶液を中和した。次に混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。こうして得られた粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝４：１０．１）で精製し、無保護の標記化合物０．０３５ｇを得た。
２工程の収率＝１３％。
ＭＨ＋＝３８２（Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２，３８１．８２１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．１９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；４．７２−４．６６（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｔ，３Ｈ）。
【００９４】
実施例９：（化合物番号９）
２−アミノ−１−エチル−７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−イニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
９．１：２−アミノ−１−エチル−７−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（１．０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸３０ｍＬを加え、分析用ＨＰＬＣから出発材料が完全に消費されたと判断されるまで、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣に酢酸エチルを加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。形成された沈殿を濾取した後、４０℃で一晩減圧乾燥し、ベージュ色の粉末５７４ｍｇを得た。
収率＝８３％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．０９（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；４．５１（ｂｑ，２Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【００９５】
９．２：２−アミノ−１−エチル−７−［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−イニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
ヨウ化銅（Ｉ）（２３．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルモルホリン（１３０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）と、２−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オール（７６μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２．５ｍＬに加えた。混合物をアルゴンで脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドとジクロロメタンの１：１付加物（５．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と、中間体２０．１（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで残留している出発材料が認められなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させた。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液：１００／０／０→９５／５／０．５）により精製し、オフホワイトの粉末３０ｍｇを得た。
収率＝２１％。
ＭＨ＋＝４１８。
Ｒｔ＝０．５７分（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２，４１７．４４２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄｔ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｂｑ，２Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【００９６】
実施例１０：（化合物番号１２）
２−アミノ−７−（３−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
シクロプロピルメチルアミンの代わりに２−メトキシエタンアミンから工程１を出発し、実施例６の工程１及び２に記載した手順と同様の手順に従った後、２−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オールの代わりにペンタ−１−イン−３−オールから出発し、実施例２０の工程２と同一手順に従い、生成物１５ｍｇを粉末として得た。
ＭＨ＋＝３６８。
Ｒｔ＝０．４６分（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３  ３６７，４０７）。
【００９７】
実施例１１：（化合物番号１９）
２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
１１．１：２−アミノ−１−エチル−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イニル）−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン０．４ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）と、１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルブタ−３−イン−２−オール０．４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）１８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（脱気）３ｍｌと、トリエチルアミン（脱気）３ｍｌから出発し、実施例５の工程５．４に記載した手順と同一手順を使用し、標記化合物０．１５ｇを得た。
収率＝３０％。
ＭＨ＋＝５８４（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓｉ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）４．４４−４．５７（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３Ｈ）０．５７−０．６９（ｍ，２Ｈ）−０．２２（ｓ，９Ｈ）。
【００９８】
１１．２：２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ−１−イニル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
ＴＦＡ１．２ｍｌとＤＣＭ１．２ｍｌ中で工程２１．１後に得られた化合物０．１４５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発し、、実施例５の工程５．５に記載した手順と同一手順を使用し、標記化合物９７ｍｇを得た。
収率＝８６％。
融点＝２６０℃。
ＭＨ＋＝４５４（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２）。
Ｒｔ＝７．２９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５７（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９９】
化合物１０及び１１は実施例６に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０１００】
化合物１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２５は実施例１０に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０１０１】
化合物２２、２３及び２４は実施例１１に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０１０２】
化合物２９は実施例１に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０１０３】
実施例５及び６で使用した装置
マイクロ波装置：Ｂｉｏｔａｇｅ，ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
【０１０４】
分析法ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ保持時間（Ｒｔ）検出
化合物１、２、３及び４（Ｒｔ）を分析するために使用したＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法：
カラム：Ｍｅｒｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ，１００×４．６ｍｍ，３．５μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９９．９／０．１）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ／ＴＦＡ（９９．９／０．１）
流速：２ｍｌ／分
グラジエント（Ａ／Ｂ）：９８／２（０分）→０／１００（８分）→９８／２（１０分）
検出：２５４．１６ｎｍ。
【０１０５】
化合物９、１２、１３、１４、１７、１８及び２０（Ｒｔ）を分析するために使用したＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法：
ＵＰＬＣ  ＳＱＤエレクトロスプレーイオン化、正イオンモード（３０Ｖ）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ５０×２．１ｍｍ  ２．７μｍ、Ｔ＝５５℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０１４％ＴＦＡ
流速：１ｍＬ／分
グラジエント（Ａ／Ｂ  ｖ／ｖ）：９８／２（ｔ＝０分），２／９８（ｔ＝１分），２／９８（ｔ＝１．３分），９８／２（ｔ＝１．３３分），次の注入（ｔ＝１．５分）
検出：２２０ｎｍ。
【０１０６】
化合物５、６、１０、１１、１９、２２、２３及び２４を分析するために使用した分析法：
ＨＰＬＣシステム：１１００シリーズ質量分析計ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ製品Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｂ．０１．０３
イオン化モード：エレクトロスプレー正イオンモードＥＳＩ＋
質量範囲：９０〜１５００ｕｍａ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）Ｔ＝２５℃，ｐＨ：３
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
グラジエント：０→１０分０→１００％Ｂ及び１０→１５分１００Ｂ％
検出：２２０ｎｍ。
【０１０７】
化合物７、８、１５、１６、２１、２５、２６（Ｒｔ）に使用したＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法：
ＵＰＬＣ  ＬＣＴエレクトロスプレーイオン化、正イオンモード（１５Ｖ，３０Ｖ）
ソフトウェア：Ｍａｓｓｌｙｘ  Ｖ４．１
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８５０×２．１ｍｍ  ２．７μｍ，Ｔ＝４０℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：１ｍＬ／分
グラジエント（Ａ／Ｂｖ／ｖ）：９８／２（ｔ＝０分），０／１００（ｔ＝１．６分），０／１００（ｔ＝２．１分），９８／２（ｔ＝２．５分），次の注入（ｔ＝３分）
検出：２２０ｎｍ。
【０１０８】
ＮＭＲ
ＤＭＳＯ−ｄ５のピークを内部標準とし、ＤＭＳＯ−ｄ６中でＮＭＲ分光計Ｂｒｕｋｅｒ  ２５０、３００、４００又は６００ＭＨｚを使用して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフトδは百万分率（ｐｐｍ）で表記する。
【０１０９】
観測されたシグナルは次のように表記する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線又は線幅の広い一重線；ｂｒ＝ブロード；Ｈ＝陽子。
【０１１０】
融点
２６０℃未満の融点はコフラーベンチで測定し、２６０℃を上回る融点はＢｕｃｈｉ  Ｂ−５４５計器を使用して測定した。
【０１１１】
旋光能
旋光能はＰｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，供給電流５５μＡの型の旋光計で測定した。
【０１１２】
【表１】
0005937201.tif 000009
0005937201.tif 000010
【０１１３】
本発明の化合物を薬理アッセイに供し、ＶＥＧＦＲ−３の自己リン酸化に及ぼすその阻害効果を測定すると共に、下記アッセイに記載するようにそのｅｘ  ｖｉｖｏ活性を評価した。
【０１１４】
ＨＥＫ細胞内のＶＥＧＦＲ−３自己リン酸化に及ぼす化合物の効果
ＨＥＫ細胞内のＶＥＧＦＲ−３の過剰発現後にＶＥＧＦＲ−３自己リン酸化の阻害における化合物の効果をＥＬＩＳＡにより定量した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）とグルタミンを添加したＭＥＭにＨＥＫ２９３Ｔ細胞を維持した。トランスフェクションの前日に、４８ウェルプレートにウェル当たり細胞１０４個を撒き、Ｆｕｇｅｎｅ−６（Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ）を使用してトランスフェクションを行った。Ｆｕｇｅｎｅ−６（１８μＬ）にｏｐｔｉｍｅｍ２８２μｌを加えて５分間プレインキュベートした。次にＶＦＧＲ−３−Ｆｌａｇに対応するＤＮＡ３μｇを加え、室温にて１０分間放置した後、２００μｌをＨＥＫ細胞上に分配した。２４時間後に培地を捨て、新鮮な無血清培地に交換し、各種濃度（３から１０００ｎＭ）の各化合物を加えて１時間インキュベートした。オルトバナデート（０．４ｍＭ）を加えて更に３０分間インキュベーション後、オルトバナデートを添加した冷ＰＢＳで細胞を洗浄した後、ＲＩＰＡバッファー３００μｌで溶解させた。次に溶解液を１００００ｇで１０分間遠心した。抗Ｆｌａｇをプレコートした９６ウェルプレート２枚に上清（７５μｌ）を分配し、室温にて１時間放置した。０．５％ｔｗｅｅｎ２０を添加したＴＢＳバッファーで３回洗浄後、ＨＲＰに共役させた抗ホスホチロシンを加え、室温にて１時間インキュベートした。その後、ｔｗｅｅｎ  ２０（０．５％）とＭｇＣｌ２（２ｍＭ）を添加したＴＢＳバッファーでウェルを３回洗浄した。Ｈ２ＳＯ４（２Ｎ）５０μｌを加えて反応を停止させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで４８５及び５３０のシグナルを読取った。
【０１１５】
Ｒａｔｋｏｖｓｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄｙ（Ｒａｔｋｏｖｓｋｙ  ＤＡ．，Ｒｅｅｄｙ  ＴＪ．Ｃｈｏｏｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｌｉｎｅａｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ａｓｓａｙｓ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  １９８６  Ｓｅｐ  ４２（３）：５７５−８２．）による４パラメータロジスティックモデルを使用して当社ソフトウェアＢｉｏｓｔ＠ｔ−ＳＰＥＥＤ  ｖ２．０で濃度反応曲線を解析した。
【０１１６】
本発明の化合物はＶＥＧＦＲ−３の自己リン酸化に対する阻害活性をもち、ＨＥＫ細胞内の自己リン酸化で１μＭ未満、特に１から５００ｎＭ、より特定的には１から１００ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【０１１７】
例として、表１の化合物のＩＣ５０値を下表２に示す。
【０１１８】
【表２】
0005937201.tif 000011
【０１１９】
本発明によるＶＥＧＦＲ−３チロシンキナーゼの阻害剤はＶＥＧＦＲ３の自己リン酸化の阻害を測定するアッセイを使用した場合に良好なｅｘ  ｖｉｖｏ活性を示し、従来技術の阻害剤の１種よりも良好である。
【０１２０】
Ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ
マウスへの製剤投与プロトコール：
乳鉢で十分な量の最終容量となるように０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０と０．６％メチルセルロースを加えて製剤を調製する。８から１５週齢雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに強制飼養（１０ｍｌ／ｋｇ）により懸濁液を投与する。３０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与から３時間後又は６時間後に動物にペントバルビタールを投与して麻酔し、大静脈から血液サンプル（４００μＬ）を採取し、ヘパリンリチウム入りガラス管に移した。遠心（１５００〜０００ｇで１０分間）後、血漿サンプルを分析時まで−２０℃付近の温度で凍結した。
【０１２１】
血漿中の製剤のｅｘ  ｖｉｖｏ活性を検出するために、上記ＨＥＫ細胞内の自己リン酸化アッセイを使用した。この目的では、トランスフェクションした細胞に化合物の代わりに血漿（１０％）を加えてインキュベートした。未処理細胞（最大自己リン酸化）及びトランスフェクションしていない細胞（バックグラウンド）と比較したＶＥＧＦＲ−３自己リン酸化の阻害百分率として結果を表す。
【０１２２】
本発明の化合物のｅｘ  ｖｉｖｏ活性を下表３にまとめる。化合物の経口（ｐ．ｏ．）投与後に（一度に）採取した血漿サンプルの存在下におけるＨＥＫ細胞内のＶＥＧＦＲ−３自己リン酸化の阻害百分率として結果を表す。本発明の化合物のこの活性の亢進を評価するために、表３では同一の測定を行った従来技術（ＷＯ２００９／００７５３５）の化合物と比較する。
【０１２３】
【表３】
0005937201.tif 000012
【０１２４】
以上のように、本発明の化合物はＶＥＧＦＲ−３の自己リン酸化に対する阻害活性をもつため、医薬、特にＶＥＧＦＲ−３を阻害する医薬の製造に使用できることが明らかである。
【０１２５】
化合物の暴露、特にバイオアベイラビリティの増加は本発明の化合物によるＶＥＧＦＲ３の自己リン酸化のｅｘ  ｖｉｖｏ阻害を向上させる条件の１つである。
【０１２６】
本発明のＶＥＧＦＲ−３チロシンキナーゼ阻害剤は良好なバイオアベイラビリティを示し、従来技術の阻害剤の１種よりも良好である。
【０１２７】
バイオアベイラビリティとは活性部分（薬物又はその代謝物）が全身循環に入って作用部位に到達する割合と速度を意味する。
【０１２８】
薬物のバイオアベイラビリティは吸収性を決定する薬物の物理化学的性質によって決定されるのではなく、（そのデザインと製法にも依存する）剤形の性質によって主に決定される。所定の薬物の製剤間のバイオアベイラビリティの差は臨床的に重要であると考えられるため、薬物製剤が等価であるか否かを知ることは不可欠である。
【０１２９】
バイオアベイラビリティは投与量に対して変化せずに全身循環に到達する薬物の割合を表すために使用され、このような割合は薬物の主要な薬物動態学的性質の１つである。定義によると、医薬を静脈内投与する場合、そのバイオアベイラビリティは１００％である。他方、医薬を他の経路（例えば経口）で投与する場合、そのバイオアベイラビリティは（不完全な吸収と初回通過代謝により）低下し、（個体間の変動により）患者間で変動する可能性もある。バイオアベイラビリティは非静脈内投与経路の投与量を計算する際に考慮する必要があるため、薬物動態における必須ツールの１つである。
【０１３０】
従って、別の態様によると、本発明の対象は式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物と医薬的に許容可能な酸もしくは塩基の付加塩、及びその混合物を含め、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬である。
【０１３１】
本発明の別の態様は本発明の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の治療剤の併用を含む。
【０１３２】
具体的に、本発明の化合物は単独で使用してもよいし、
−アルキル化剤、
−インターカレート剤、
−抗微小管剤、
−抗有糸分裂剤、
−抗代謝剤、
−抗増殖剤、
−抗生剤、
−免疫調節剤、
−抗炎症剤、
−キナーゼ阻害剤、
−抗血管新生剤、
−血管治療剤、
−女性ホルモン及び男性ホルモン
から選択することができる少なくとも１種の治療剤との混合物として使用してもよい。
【０１３３】
本発明の化合物を放射線治療と併用することも可能である。
【０１３４】
本発明の化合物と上記治療剤及び／又は放射線の併用も本発明の対象である。
【０１３５】
上記治療剤及び／又は放射線は同時、別々又は逐次投与することができる。その治療は治療する患者に応じて医師が調整する。
【０１３６】
これらの医薬は特に、
−癌とその転移（例えば膠芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、充実性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、気道及び胸部癌、ＶＥＧＦＲ−３を発現するか又は血管新生もしくはリンパ管新生プロセスを伴う他の腫瘍）の治療及び／又は予防、
−ＶＥＧＦＲ−３に関連する非癌性増殖性疾患及び病的血管新生（例えば関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、臓器移植拒絶反応、血管新生もしくはリンパ管新生プロセスを伴う眼疾患（例えば糖尿病性網膜症や黄斑変性））の治療及び／又は予防、
−あるいは（慢性又は非慢性）炎症、微生物感染症及び自己免疫疾患（例えば関節リウマチ）の治療及び予防、
−あるいはリンパ脈管筋腫症やゴーハム病等の稀少疾患の治療
において治療薬として使用される。
【０１３７】
別の態様によると、本発明は本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する。
【０１３８】
前記賦形剤は所望の剤形と投与方法に応じて当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１３９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記式（Ｉ）又は可能なその塩、溶媒和物もしくは水和物の有効成分を上記障害ないし疾患の治療又は予防の目的で動物又はヒトに従来の医薬賦形剤との混合物として単位投与形態で投与することができる。
【０１４０】
適切な単位投与形態としては、錠剤、ソフト又はハードゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び経口溶液剤又は懸濁剤等の経口投与形態、舌下、口腔、気管内、眼球内及び鼻腔内投与形態、吸入投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、直腸投与形態、並びにインプラントが挙げられる。外用では、本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏又はローションで使用することができる。
【０１４１】
１例として、錠剤形態の本発明の化合物の単位投与形態は以下の成分を含有することができる：
本発明の化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ。
【０１４２】
別の態様によると、本発明は有効用量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与する段階を含む、上記疾病の治療方法にも関する。