(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006011543.tif 000226
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルであり、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基ＲCで任意に置換されており、
各シクロアルキル基において、１個のＣＨ2基は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＳＯ2−ＮＲN−によって任意に置き換えられており、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、１つまたは複数の置換基ＬRで任意に置換されており、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ独立してＣ（Ｒ2）又はＮであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群の０、１または２個のメンバーは、Ｎを意味し、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群のすべてのメンバーが、Ｃ（Ｒ2）である場合には、Ａは、フェニル環、ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる群から選択され、第２の炭素環式環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第２の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、ＬArから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記基Ａは、基Ｔで置換されていてもよく、
あるいは、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3のいずれかが、Ｎを意味している場合には、Ａは、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル環、ピペリジン−４−イル環、ピペラジン−１−イル環、ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、ピリダジン−３−オニル環、フェニル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる群から選択され、第２の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第２の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、ピリダジン−３−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Ｔでおよび／またはＬArから選択される１つもしくは複数の置換基で任意に置換されており、
前記１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル環のＮは、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはＣ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−で任意に置換されており、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
前記Ｔ及びその置換基の各アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
前記Ｔ及びその置換基の各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
前記Ｔ及びその置換基の各ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
前記Ｔ及びその置換基の各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬArで任意に置換されており、
ＲNT2は、ＨまたはＣ1-6−アルキルであり、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基を形成し（１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられていてもよい）
（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されている）、
ＬRは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−またはＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、各アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で任意に置換されており、各アルキル基は、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で任意に置換されており、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−またはＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
ＬPは、ＦまたはＣ1-3−アルキルであり、アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で任意に置換されており、
ＬQは、ＨまたはＣ1-3−アルキルであり、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、各アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で任意に置換されており、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ、Ｆ3Ｃ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−またはＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−であり、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキルからなる群から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基が、１つまたは複数の置換基ＲCで任意に置換されており、各シクロアルキル基において、１個のＣＨ2基が、Ｏによって任意に置き換えられており、ＲCが請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニル環、１または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環であり、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Ｔで置換されており、前記フェニル環および芳香族複素環が、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、ＴおよびＬArが、請求項１に記載の通りである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニル環、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる群から選択され、第２の炭素環式環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第２の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含有しており、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基が、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって任意に置き換えられており、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環式環のそれぞれが、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
基Ａが、基Ｔで任意に置換されており、
ＴおよびＬArが、請求項１に記載の通りである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−またはＲNT1ＲNT2Ｎ−であり、ＲNT1、ＲNT2およびＲNが、請求項１に記載の通りである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａが、
(1) Ｆ、ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3；
ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＳＯ2ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＮ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ））、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2］、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、
【化２】
0006011543.tif 000227
で、水素原子が任意に置き換えられているＣＨ3；
ＯＨ、ＣＨ3、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2−アルキル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＮ）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ））、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ［ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2］、−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、
【化３】
0006011543.tif 000228
で置換されている−ＣＯ−；
ＣＨ3で置換されている−ＳＯ−；
Ｃ1-3−アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨ（ＣＨ3）で置換されている−ＳＯ2−；および
−ＣＯ−ＣＨ3または−ＳＯ2−ＣＨ3で置換されている−ＮＨ−；
から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニル；
(2) Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＯ−ＯＣＨ3、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＳＯ2−ＣＨ3および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されているピリジニル；
(3) ＣＮまたは−Ｏ−ＣＨ3で任意に置換されているピリミジニル；
(4) ２つのＣＨ3で置換されているイソオキサゾリル；
(5) １つまたは２つのＣＨ3で置換されているピラゾリル；
(6) ＣＨ3で任意に置換されているイミダゾリル；
(7) ＣＮまたは−ＣＯ−ＯＣＨ3で置換されているチオフェニル；
(8) ＣＨ3で置換されているインダゾリル；
(9) −Ｏ−ＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3で任意に置換されているピリダジニル；
(10) ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3で任意に置換されているチアゾリル；
(11) オキサゾリル、ピラジニル；
(12) １−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、１−メタンスルホニル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−ピペリジニル、１−（Ｃ1-3−アルキルスルホニル）−ピペラジニル、１−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル；
(13) １−メチル−ピリジン−２−オニルまたはピラジン−２−オニル
から選択される基であり、
ＬQが、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3が、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただし、ａ）Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１員が、ＣＨであり、かつｂ）Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１員が、Ｎであり、
ｎが０である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
0006011543.tif 000229
0006011543.tif 000230
および
0006011543.tif 000231
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物、またはその１種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療用である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤を更に含む、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症および肥満から選択される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物、特に式Ｉ
【０００２】
【化１】
0006011543.tif 000002
［式中、基Ｒ1、ＬP、ＬQ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ａｒおよびｎは、本明細書で以下に定義される通りである］
の化合物、かかる化合物を調製する方法、医薬組成物、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療上の使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、このことは、特に合併症の頻度が同様に高く、生活の質および平均余命が実質的に損なわれることを意味する。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国では、２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、２倍から５倍高い心血管疾患の危険性に関連している。
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、糖血症制御の改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに糖血症制御は、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす、脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。
【０００４】
肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、糖血症制御、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。
【０００５】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに血中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００６】
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知（unkown）の機能に対して追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖制御を容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖値を有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取を低減し、その結果、体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。
【０００７】
比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しい２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しい２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン誘導体を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しい２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物と、１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特に２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Ｉ
【００１１】
【化２】
0006011543.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルからなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基ＲCで置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、１個のＣＨ2基は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＳＯ2−ＮＲN−によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、１つまたは複数の置換基ＬRで置換されていてもよく、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
Ａｒは、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル環、ピペリジン−４−イル環、ピペラジン−１−イル環、ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、ピリダジン−３−オニル環、フェニル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、第２の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、ピリダジン−３−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Ｔおよび／またはＬArから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル環のＮは、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはＣ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−で置換されていてもよく、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）
（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
ＬRは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬR−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、ＦおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬP−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＬQは、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬQ−Ｇ１から選択され、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ−1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基ＲC−Ｇ１から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、Ｃ（Ｒ2）からなる基Ｘ−Ｇ１から独立に選択され、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群の０、１または２個のメンバーは、意味Ｎを有し、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ、Ｆ3Ｃ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基Ｒ2−Ｇ１から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物ならびに任意のその互変異性体および立体異性体、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００１２】
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、ＲN、ＲNT1、ＲNT2、ＬR、ＬAr、ＬP、ＬQ、ＲC、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｎは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲC、ＲN、ＬArまたはＬPとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
【００１６】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキルからなる基Ｒ1−Ｇ２から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基ＲCで置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、１個のＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよい。
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
【００１７】
【化３】
0006011543.tif 000004
からなる基Ｒ1−Ｇ３から選択され、
各アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、各シクロアルキル環は、１つまたは複数のＦ原子および１個のメチル基で置換されていてもよく、
各フェニル環は、１つまたは複数の置換基ＬRで置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
【００１８】
【化４】
0006011543.tif 000005
からなる基Ｒ1−Ｇ４から選択される。
【００１９】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、メチル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ３から選択される。
【００２０】
Ａｒ：
Ａｒ−Ｇ１：
基Ａｒは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ａｒ−Ｇ１から選択される。
Ａｒ−Ｇ２：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、１または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２から選択され、第２の炭素環式（carbocylic）環は、前記フェニル、ピリジン−２−オニル（only）、ピラジン−２−オニルまたは芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、芳香族複素環および第２の炭素環式環のそれぞれは、基Ｔおよび／またはＬArから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Ａｒ−Ｇ２はさらに、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルを包含し、ＮＨ基のＨは、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはＣ3-4−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられている。
【００２１】
Ａｒ−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、１または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ａから選択され、前記フェニル、ピリジン−２−オニル、ピラジン−２−オニルまたは複素芳香族環は、基Ｔで置換されていてもよく、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
Ａｒ−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ｂから選択され、第２の炭素環式環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環式環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Ａｒは、基Ｔで置換されていてもよい。
【００２２】
Ａｒ−Ｇ２ｃ：
別の実施形態では、基Ａｒは、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなる基Ａｒ−Ｇ２ｃから選択され、ＮＨ基のＨは、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはＣ3-4−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられている。
【００２３】
Ａｒ−Ｇ３：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジン−２−オニル、ピラジン−２−オニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基Ａｒ−Ｇ３から選択され、第２の炭素環式環は、前述の環のいずれかに縮合していてもよく、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、［１，３］ジオキソール、ジヒドロジオキシジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数の−ＮＨ−基において、Ｈ原子は、互いに独立に、置換基ＲNによって置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前述の環のそれぞれは、基Ｔで置換されていてもよく、
基Ａｒ−Ｇ３は、さらに、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルを包含し、ＮＨ基のＨは、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはシクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられている。
【００２４】
Ａｒ−Ｇ３ａ：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジン−２−オニル、ピラジン−２−オニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基Ａｒ−Ｇ３ａから選択され、前記環は、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、基Ｔで置換されていてもよい。
【００２５】
Ａｒ−Ｇ３ｂ：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基Ａｒ−Ｇ３ｂから選択され、第２の炭素環式環は、前記環に縮合しており、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、［１，３］ジオキソール、ジヒドロジオキシジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、１つまたは複数の−ＮＨ−基において、Ｈ原子は、互いに独立に、置換基ＲNによって置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、ＬArから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Ａｒは、基Ｔで置換されていてもよい。
【００２６】
Ａｒ−Ｇ３ｃ：
別の実施形態では、基Ａｒは、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなる基Ａｒ−Ｇ３ｃから選択され、ＮＨ基のＨは、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはシクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられている。
【００２７】
Ａｒ−Ｇ４：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダン−１−オニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、キノキサリニル、キノリニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシンｙｌ、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，９−ジアザ−フルオレニル、イソインドール−１，３−ジオニル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、インダゾリル、インダニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピリジン−２−オニルおよびピラジン−２−オニルからなる基Ａｒ−Ｇ４から選択され、１つまたは複数の−ＮＨ−基において、Ｈ原子は、互いに独立に、置換基ＲNによって置き換えられていてもよく、各環は、基Ｔおよび／またはＬArから互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、基Ａｒ−Ｇ４はさらに、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イルからなり、ＮＨ基のＨは、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはシクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられている。
【００２８】
Ａｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【００２９】
【化５】
0006011543.tif 000006
【００３０】
【化６】
0006011543.tif 000007
からなる基Ａｒ−Ｇ５から選択され、
先の基において、−ＮＨ−基のＨ原子は、置換基ＲNによって置き換えられていてもよく、前述の環のそれぞれは、基Ｔで置換されていてもよく、かつ／またはＬArから互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、基ＴおよびＬArは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００３１】
Ａｒ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【００３２】
【化７】
0006011543.tif 000008
【００３３】
【化８】
0006011543.tif 000009
【００３４】
【化９】
0006011543.tif 000010
からなる基Ａｒ−Ｇ６から選択される。
【００３５】
Ａｒ−Ｇ６ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【００３６】
【化１０】
0006011543.tif 000011
からなる基Ａｒ−Ｇ６ａから選択される。
【００３７】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
【００３８】
Ｔ−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−からなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬArで互いに独立に置換されていてもよい。
【００３９】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、ＮＣ−Ｃ1-2−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-2−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-2−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
【００４０】
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、ＮＣ−ＣＨ2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ＝Ｏ−）（ＲNT1）Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）およびＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。基Ｔ−Ｇ４の好ましい例は、ＣＮ、ＮＣ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−およびＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）−である。
【００４１】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
ＲNT1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ＝Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルからなる基ＲNT1−Ｇ２から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および（ＲN）2Ｎからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT1は、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＲNT1−Ｇ３から選択される。
【００４２】
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
ＲNT2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT2は、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジン−２−オニルおよびＮ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニル（これらは、Ｆ、ＨＯ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、Ｃ1-3−アルキル−ＨＮ−ＣＯ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成し、アルキル基は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＨＮ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
ＬR：
ＬR−Ｇ１：
基ＬRは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＬR−Ｇ１から選択される。
ＬR−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬRは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬR−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、各アルキル基は、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよい。
ＬR−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬRは、Ｆ、ＣＮ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬR−Ｇ３から選択され、各メチル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４４】
ＬAr：
ＬAr−Ｇ１：
基ＬArは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＬAr−Ｇ１から選択される。
ＬAr−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる基ＬAr−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４５】
ＲC
ＲC−Ｇ１：
基ＲCは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＲC−Ｇ１から選択される。
ＲC−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基ＲC−Ｇ２から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲC−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲCは、Ｆ、ＣＮ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲC−Ｇ３から選択され、各メチル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４６】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3
Ｘ−Ｇ１：
基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｘ−Ｇ１から選択される。
Ｘ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、Ｃ（Ｒ2）からなる基Ｘ−Ｇ２から選択される。
Ｘ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、ＮおよびＣ（Ｒ2）からなる基Ｘ−Ｇ３から選択され、したがって、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群の１または２員は、意味Ｎを有し、前記基の他のメンバーは、意味Ｃ（Ｒ2）を有する。
Ｘ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、ＮおよびＣ（Ｒ2）からなる基Ｘ−Ｇ４から選択され、したがって、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群の１員は、意味Ｎを有し、前記基の他のメンバーは、意味Ｃ（Ｒ2）を有する。
Ｘ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、ＮおよびＣ（Ｒ2）からなる基Ｘ−Ｇ５から選択され、したがって、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群の２員は、意味Ｎを有し、前記基の他のメンバーは、意味Ｃ（Ｒ2）を有する。
【００４７】
Ｒ2
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ、Ｆ3Ｃ、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基Ｒ2−Ｇ２から選択される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｈ3Ｃ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる基Ｒ2−Ｇ３から選択される。
【００４８】
ＬP：
ＬP−Ｇ１：
基ＬPは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＬP−Ｇ１から選択される。
ＬP−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬPは、Ｆおよびメチルからなる基ＬP−Ｇ２から選択される。
ＬQ：
ＬQ−Ｇ１：
基ＬQは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基ＬQ−Ｇ１から選択される。
ＬQ−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬQは、Ｈおよびメチルからなる基ＬQ−Ｇ２から選択される。
ＬQ−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬQは、Ｈからなる基ＬQ−Ｇ３から選択される。
ＬQ−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＬQは、メチルからなる基ＬQ−Ｇ４から選択される。
【００４９】
ｎ：
添え字ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字ｎは、１または２であり、特に１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０である。
【００５０】
好ましい実施形態（embodiement）は、式Ｉ［式中、
Ｒ1は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａｒは、
Ｆ、ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3、
ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＳＯ2ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＮ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ））、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2］、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、
【００５１】
【化１１】
0006011543.tif 000012
で置換されていてもよいＣＨ3、
ＯＨ、ＣＨ3、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2−アルキル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＮ）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ））、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ［ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2］、−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、
【００５２】
【化１２】
0006011543.tif 000013
で置換されている−ＣＯ−、
ＣＨ3で置換されている−ＳＯ−、
Ｃ1-3−アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨ（ＣＨ3）で置換されている−ＳＯ2−、および
−ＣＯ−ＣＨ3または−ＳＯ2−ＣＨ3で置換されている−ＮＨ−
から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニル；
Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＯ−ＯＣＨ3、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＳＯ2−ＣＨ3および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピリジニル；
ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3で置換されていてもよいピリミジニル；
２つのＣＨ3で置換されているイソオキサゾリル；
１つまたは２つのＣＨ3で置換されているピラゾリル；
ＣＨ3で置換されていてもよいイミダゾリル；
ＣＮまたは−ＣＯ−ＯＣＨ3で置換されているチオフェニル；
ＣＨ3で置換されているインダゾリル；
−Ｏ−ＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3で置換されていてもよいピリダジニル；
ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3で置換されていてもよいチアゾリル；
オキサゾリル、ピラジニル；
１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、１−メタンスルホニル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−ピペリジニル、１−（Ｃ1-3−アルキルスルホニル）−ピペラジニル、１−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル；
１−メチル−ピリジン−２−オニルまたはピラジン−２−オニル
から選択される基であり、
ＬQは、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3が、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただし、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１員が、ＣＨであり、
ｎは０である］
の化合物またはその塩に関する。
【００５３】
以下の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態を、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．７）を使用して記載し、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【００５４】
【化１３】
0006011543.tif 000014
先の式（Ｉ．１）〜（Ｉ．７）のそれぞれにおいて、基Ｒ1、ＬP、ＬQ、ｎおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉ．Ｒ）および（Ｉ．Ｓ）によって記載され、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【００５６】
【化１４】
0006011543.tif 000015
先の式（Ｉ．Ｒ）および（Ｉ．Ｓ）のそれぞれにおいて、基Ｒ1、ＬP、ＬQ、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００５７】
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式（Ｉ）の他のすべての置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００５８】
【表１】
0006011543.tif 000016
0006011543.tif 000017
【００５９】
特に好ましい下位の実施形態は、実施形態Ｅ−１’〜Ｅ−５０’であり、ＬQは、Ｈであり、他の置換基は、対応する実施形態Ｅ−１〜Ｅ−５０について定義される通りである。
【００６０】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。
【００６１】
以下の化合物を、本発明の化合物、ならびに任意のその互変異性体および立体異性体、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の例として列挙する。
【００６２】
【化１５】
0006011543.tif 000018
0006011543.tif 000019
0006011543.tif 000020
0006011543.tif 000021
【００６３】
本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳説されていないこれらの反応の変異形を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または同様もしくは類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に公知の方法を使用して、反応順序の適切な段階で再度切断することができる。
【００６４】
本発明の化合物Ｉ’（ＬQは、Ｈである）は、スキーム１に概説した合成経路を使用して得ることができ、Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。標的化合物は、化合物１から出発して、ベンゾフランを部分的に還元すると得られる。反応は、好ましくは、遷移金属触媒の存在下で、水素を還元剤として使用して実施される。適切な遷移金属は、ラネーニッケル、炭素上Ｐｄ、炭素上Ｐｔ、炭素上Ｒｈ、ＰｔＯ2およびＲｈ2Ｏ3など、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、ＩｒおよびＲｈから導出することができる。還元は、好ましくは、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、酢酸、またはその混合物中、水素圧力１〜１００バール、０〜１２０℃で実施される。あるいは、水素の代わりに、ギ酸またはギ酸塩を還元剤として使用することができる。
還元は、シランまたはナトリウムアマルガムを還元剤として用いて達成することもできる。シランを使用する還元は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、その混合物中、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて、またはトリフルオロ酢酸中、溶媒なしに、−２０〜１２０℃で実施される。ナトリウムアマルガムは、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含む水溶液中で頻繁に用いられる。
【００６５】
スキーム１
【００６６】
【化１６】
0006011543.tif 000022
順に、化合物１は、スキーム２に記載の通り、２つの置き換えることができるハロゲンまたは擬ハロゲン基を担持する化合物４から得ることができ、Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。ハロゲンまたは擬ハロゲン基を担持する２つの炭素原子の反応性に応じて、２つのカップリングパートナーである６および５は、スキームの上部または下部に図示した順序に従って導入される。両方の残基は、好ましくはパラジウム、ニッケル、銅または鉄種によって媒介される遷移金属触媒反応によって、好ましくは結合している。活性触媒は、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシル−ホスフィン、任意選択により置換されているビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、任意選択により置換されているビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはトリフリルホスフィン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾール（imdiazole）カルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルなどのリガンドとの遷移金属の錯体、遷移金属の元素形態、例えば炭素上パラジウム、または鉄もしくはパラジウムのナノ粒子、または塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩であり得る。Ａｒ−Ｍは、好ましくは、Ａｒのボロン酸、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸エステル、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムであり、アルキン５は、好ましくはそのまま使用され、または亜鉛アセチリドとして使用される。求核試薬に応じて、反応は、好ましくはベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１６０℃で実施される。添加剤、例えばハロゲン化物塩、例えば塩化リチウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、水酸化物供給源、例えば水酸化カリウムもしくは炭酸カリウム、アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン、銀塩、例えば酸化銀もしくはトリフレート、ならびに／または銅塩、例えば塩化銅もしくは銅チオフェン−２−カルボキシレートは、反応が進行するのに有益であり、または必須の場合もある。アルキン５を求電子試薬２または４の一方とカップリングするための条件により、その後同様に環化をもたらすことができ、したがってベンゾフランを提供することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、ＣｕＩおよびトリエチルアミンを２０〜１４０℃で用いて、ベンゾフランを直接得ることができる。中間体であるアルキンが得られると、例えばテトラヒドロフラン中Ｂｕ4ＮＦを５０〜７０℃で、ＮａＯＨ水溶液を高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、任意選択によりＮＥｔ3の存在下でＣｕＩまたはＣｕＣＮを高温で使用し、ＣＨ2Ｃｌ2またはテトラヒドロフラン中ＡｕＣｌ（ＰＰｈ3��およびＡｇＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｐｄ、例えばＰｄＣｌ2またはＲｈなどの他の遷移金属中、任意選択によりトリフルオロ酢酸の存在下でＡｇＯＳＯ2ＣＦ3を使用する別個のステップで、ベンゾフランを形成することができる。ベンゾフランは、アミドのＮ上の追加の基が反応条件下で切断できるならば、環化するための酸素（アルキニル基を担持する炭素原子の隣にある炭素原子における酸素）をアザ複素環式基のアミド基に包埋する一連から構築することもできる（例えば、Synthesis 2007, 3117参照）。
【００６７】
記載した反応パートナー（反応する炭素）の反応性は、反転することができ、すなわち化合物２、３および４を、Ｍを担持する求核試薬にし、化合物５および６を、Ｈａｌ1またはＨａｌ2を担持する求電子試薬にすることにより、同じまたは類似の条件下で同じ生成物を提供する。
【００６８】
スキーム２
【００６９】
【化１７】
0006011543.tif 000023
【００７０】
本発明の化合物を合成するための別の実行可能な経路では、起点としてベンゾフラン誘導体７が用いられ（スキーム３）、Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。化合物７およびピペリジン１１は、好ましくは、スキーム２で先に記載した遷移金属触媒過程によって組み合わされる。ベンゾフラン７の２位の反応性により、カップリング反応に適したピペリジン１１が決まる。２位にＣｌ、ＢｒまたはＩを担持するベンゾフランは、好ましくは、例えばＺＢ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）またはＢＦ3Ｋを担持するテトラヒドロピリジンと適合する。７の反応性を反転すると、すなわち７が、Ｍ、例えばＢ（ＯＨ）2またはＢ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）を担持する求核性パートナーであれば、逆の反応性を有するピペリジン、すなわちＺ、例えばＯＳＯ2ＣＦ3またはＣｌを担持するテトラヒドロピリジンが必要である。さらに、ピペリジン−４−オン（Ｚ＝＝Ｏ）は、トシルヒドラゾン、ＬｉＯｔＢｕなどの塩基、および１，４−ジオキサンなどの溶媒中のＰｄ触媒を使用して、求電子性ベンゾフラン７（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングさせることができる（例えば、Chem. Eur. J. 2008、14,4792-5およびOrg. Lett. 2010,12,4042-5、ならびにそれらに引用されている参考文献を参照）。テトラヒドロピリジンを使用することにより、生成物における追加の二重結合を、スキーム１で先に記載した通り、次の反応ステップにおいてベンゾフランと共に還元することができる。化合物９をＣｌ、ＢｒまたはＩでハロゲン化することにより、化合物１０が得られる。塩素化は、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素または塩化スルフリルを用いて達成される。Ｎ−クロロスクシンイミドは、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、水または酢酸中、ルイス酸、例えばＺｒＣｌ4またはＨＣｌの存在下で使用され、塩素は、好ましくはクロロホルムまたは酢酸中で用いられ、塩化スルフリルは、ジクロロメタンおよびクロロホルム中で用いられる。ブロム化は、好ましくは、任意選択によりルイス酸の存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは酢酸中、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用して達成される。ヨウ素は、例えば、硝酸銀と組み合わされたヨウ素、硫酸中ヨウ素、インジウムトリフレートと組み合わされたＮ−ヨードスクシンイミド、または酢酸もしくはジクロロメタン中塩化ヨウ素を用いて導入することができる。スキーム３の最終ステップである１０および６の遷移金属触媒カップリングは、前述の手順と同様にして実施することができる。
【００７１】
スキーム３
【００７２】
【化１８】
0006011543.tif 000024
【００７３】
スキーム４は、本発明の化合物の別の合成法を示しており、Ｒ1、ＬP、ＬQ、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。この順序を、炭素求核試薬または水素化物をケトン１２に添加して開始して、アルコール１３を得る。還元である水素化物の添加は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を用いて実施される。水素化ホウ素ナトリウムは、通常、水溶液またはアルコール溶液中、−２０〜１００℃で使用されるが、他の試薬は、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエンまたはその混合物中、−８０〜６０℃で用いられる。還元はまた、ただ１つの鏡像異性体を得るために立体選択的な方式で、例えばコーリー−バクシ−柴田（ＣＢＳ）還元（Ｃｏｒｅｙ−Ｉｔｓｕｎｏ還元とも呼ばれる）条件を使用して実施することができる。炭素求核試薬の添加は、アルキルまたはシクロアルキル金属化合物を用いて達成することができ、この場合、金属は、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃｅ、Ｚｎおよび／またはＩｎなどの金属を含む正電荷の基である。Ｌｉ、ＭｇまたはＣｅ化合物の添加は、好ましくは、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、トルエン、ヘキサンまたはその混合物中、−８０〜１０℃の低温で実施される。付加されるＺｎおよびＩｎカルボアニオンは、反応性が低く、通常は−２０〜８０℃のより高い温度が必要である。後者のＩｎカルボアニオンの特定の種は、水溶液またはアルコール溶液中で用いることができる。
【００７４】
脱離基ＬＧを酸素で分子内置換することによって、標的化合物Ｉ’を提供する。ＬＧが、Ｆ、ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＳＯ2−アリールまたはＮＯ2に等しい場合、反応は、好ましくは、ＮａＨ、ＣａＨ2、ＢｕＬｉ、ＫＯtＢｕまたはＫＯＨなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはその混合物中、２０〜２００℃で実施される。ＬＧが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである場合、反応は、好ましくはＰｄまたはＣｕ種などの遷移金属触媒の存在下で実施される。
【００７５】
スキーム４
【００７６】
【化１９】
0006011543.tif 000025
ジヒドロフラン環はまた、芳香族環上に追加のヒドロキシ基を担持する化合物１３’から形成することができる。脂肪族のＯＨ基を芳香族のＯ基で分子内置換することは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを使用して、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で達成することができる（光延反応）。トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジドまたはアゾジカルボン酸ジモルホリドとの組合せは、この変換に一般的な組合せである。あるいは、脂肪族のＯＨ基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3およびＯＳＯ2Ｐｈなどの脱離基に変換し、次に塩基条件下で芳香族のＯで置き換えることができる。適切な塩基は、例えば炭酸塩、例えばＣｓ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3、水素化物、例えばＮａＨ、アルコラート、例えばＮａＯＭｅおよびＫＯtＢｕ、水酸化物、例えばＫＯＨおよびＮａＯＨであってよく、これらは、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコール、水およびその混合物中で用いられる。反応は、鏡像異性的に濃縮されたまたは純粋な出発化合物が使用されるならば、脂肪族のヒドロキシ基が、鏡像異性的に濃縮されたまたは純粋な生成物をもたらす立体構造の完全な反転で置き換えられる（susbtituted）ように、実施することができる。
【００７７】
スキーム５
【００７８】
【化２０】
0006011543.tif 000026
中間体１２は、スキーム６に記載した通り得ることができ、Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。カルボン酸誘導体１４は、芳香族化合物１５（その芳香族環に結合しているアニオン性炭素中心を担持する）と融合して、中間体１２’を提供することができる（経路ａ．）。適切なカルボン酸誘導体は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物およびカルボン酸アミドであってよく、適切な求核試薬前駆体１５は、好ましくは、炭素中心に電子求引基（ＥＷＧ）を担持して、より容易に負電荷を生じるものであり、好ましいＥＷＧは、カルボン酸エステルおよびシアノである。反応は、化合物１５を脱プロトン化してアニオンを生じる塩基によって媒介され、そのアニオンは１４のカルボン酸官能基に付加されて、１２’をもたらす。アニオンを生じるステップは、化合物１４の存在下で、または化合物１４を添加する前に実施することができる。最も好ましい塩基は、アルコラート、例えばＫＯtＢｕおよびＮａＯＭｅ、アミン、例えばトリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、炭酸塩、例えばＣｓ2ＣＯ3およびＫ2ＣＯ3、水酸化物、例えばＮａＯＨおよびＫＯＨ、ならびにアミド、例えばＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2およびＬｉＮiＰｒ2から選択され、これらは、それらの反応性および適合性に応じて、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコールまたはその混合物などの溶媒中で使用することができる。例えば、エステル官能基を担持する化合物１４（Ｘ＝Ｏ−Ｃ1-4−アルキル）は、ＫＯtＢｕまたはＮａＯＥｔを塩基として使用し、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはエタノールを溶媒として使用して、シアノまたはエステル基を担持する化合物１５（ＥＷＧ＝ＣＮまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4−アルキル）と組み合わせることができる。生成物１２’は、エステルまたはシアノ基を加水分解し、その後得られたカルボン酸官能基を脱炭酸することによって、中間体１２に変換することができる。ニトロまたはスルホニルなどのＥＷＧ基も、同様に除去することができる。
【００７９】
化合物１６および１７の組合せは、中間体１２の別の合成法である（経路ｂ．）。カップリングパートナーの反応性に応じて、反応は、遷移金属触媒の存在下で、または添加剤なしに最も良好に実施される。例えば、ボロン酸を担持する化合物１６（Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）2）およびカルボン酸クロリドを有する化合物１７（Ｘ＝Ｃｌ）は、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、および塩基、例えばＫ3ＰＯ4を、溶媒、例えばトルエンまたは１，４−ジオキサン（doxane）中、６０〜１２０℃で使用してカップリングすることができる。Ｍ＝ＬｉまたはＭｇＣｌである化合物１６は、カルボキサミド基を担持する求電子試薬１７（Ｘ＝Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ）と適合することができる。反応は、一般に、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、トルエンまたはその混合物中、−７０〜４０℃で、任意選択によりＣｅＣｌ3などの添加剤の存在下で実施される。化合物１２’’は、二重結合を、水素またはギ酸塩を用いて、遷移金属、例えば炭素上Ｐｄまたは水素化物、例えば［ＣｕＨ（ＰＰｈ3）］6の存在下で還元することによって、中間体１２に転換することができる。
【００８０】
スキーム６
【００８１】
【化２１】
0006011543.tif 000027
【００８２】
提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。
例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの、存在する潜在的に反応性の基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
【００８３】
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
【００８４】
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
【００８５】
ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出することができる。かかる目的で一般的に使用される光学的に活性な酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル（ditoloyl）酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤおよびＬ形態である。補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）または（−）−メントールであってよく、アミドの光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）−または（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
【００８６】
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に転換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００８７】
用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者に理解されるはずの意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物、ならびにかかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を示す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的処置および／もしくは緩和的処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発現している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発現する危険性がある患者を治療し、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００８８】
本発明が治療を必要としている患者を指す場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
【００８９】
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発現を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。
【００９０】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスク（*）は、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
【００９１】
【化２２】
0006011543.tif 000028
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【００９２】
【化２３】
0006011543.tif 000029
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよく」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
【００９３】
以下において、二環式という用語は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙した酸以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００９５】
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００９６】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【００９７】
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【００９８】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の不飽和の非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００９９】
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合することができる。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【０１００】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【０１０１】
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【０１０２】
【化２４】
0006011543.tif 000030
【０１０３】
【化２５】
0006011543.tif 000031
【０１０４】
【化２６】
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【０１０５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
【０１０６】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【０１０７】
【化２７】
0006011543.tif 000033
【０１０８】
【化２８】
0006011543.tif 000034
【０１０９】
前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、いずれの場合も、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【０１１０】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
【０１１１】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
【０１１２】
ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1): 126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１００００個の細胞／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、ｐＨ７．４。０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ５０値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。
【０１１３】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜２μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、特に好ましくは５００ｎＭ未満、特に最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
【０１１４】
本発明の化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１１５】
【表２】
0006011543.tif 000035
0006011543.tif 000036
【０１１６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物ならびに対応するその塩が、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートする能力を考慮すると、本発明の一般式（Ｉ）の化合物ならびに対応するその塩は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介されるすべての疾患または状態を治療するのに理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１１７】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
【０１１８】
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／または該疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または重量増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
【０１２０】
特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
【０１２１】
１日に適用できる一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【０１２２】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を、任意選択により１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式（Ｉ）の１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、専門家にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、例えば本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。
【０１２３】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重（overweigth）および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１２４】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１−β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
【０１２５】
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
【０１２６】
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
【０１２７】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１２８】
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤は、１個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在し、または２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【実施例】
【０１２９】
以下の例は、本発明を制限することなく例示するものである。用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
前置き：
通例、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。
生成物の特徴付けに用いた分析的なＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸）。
【０１３０】
【表３】
0006011543.tif 000037
【０１３１】
【表４】
0006011543.tif 000038
【０１３２】
【表５】
0006011543.tif 000039
【０１３３】
【表６】
0006011543.tif 000040
【０１３４】
【表７】
0006011543.tif 000041
【０１３５】
【表８】
0006011543.tif 000042
【０１３６】
【表９】
0006011543.tif 000043
【０１３７】
中間体１
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１３８】
【化２９】
0006011543.tif 000044
Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（５１０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、（４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８３０ｍｇ）に添加する。混合物を５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する。室温にして終夜冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルと研和して、標題化合物を白色固体として得る。収量：７５０ｍｇ（理論収率７１％）、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１３９】
【化３０】
0006011543.tif 000045
酢酸カリウム（５０４ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５４０ｍｇ）およびビス−（ピナコレート）−ジボラン（４４７ｍｇ）の混合物に添加し、混合物にアルゴンを１０分間スパージする（sparge）。ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（１２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、９０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で溶出する。有機相を、水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに使用する。収量：９１５ｍｇ（粗生成物）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．５８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
中間体３
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１４１】
【化３１】
0006011543.tif 000046
４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９３０ｍｇ）、炭素上１０％パラジウム（９３ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１バール）下において室温で１７時間振とうする。次に、触媒を濾過によって分離し、濾液を濃縮して油を得、それをさらなる精製なしに次の反応ステップで使用する。収量：８３０ｍｇ（粗生成物）、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４
４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１４２】
【化３２】
0006011543.tif 000047
クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ、４．０６ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン塩酸塩（８０４ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（１．１６ｍＬ）の氷冷混合物に滴下添加する。得られた混合物を、終夜室温で撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発させると、標題化合物が油として残る。収量：９３０ｍｇ（理論収率９６％）、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
中間体５
４−［６−クロロ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４４】
【化３３】
0006011543.tif 000048
マイクロ波オーブンで使用するのに適した撹拌棒を備えた容器に入れた、３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２８５ｍｇ、調製については、Tetrahedron Letters 2010, 51, 1739を参照）および４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２ｍｇ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間スパージする。ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０ｍｇ）を添加し、容器を覆う。得られた混合物をマイクロ波照射の下で８０℃において１５分間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを添加する。有機相を、２Ｎのクエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン４０：６０）、標題化合物を得る。収量：４４０ｍｇ（理論収率９６％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
中間体６
４−（２−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４６】
【化３４】
0006011543.tif 000049
銀トリフレート（６ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．３６ｍＬ）を、４−［６−クロロ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン２５：７０）、標題化合物を無色固体として得る。収量：２０６ｍｇ（理論収率６５％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｎａ］+。
中間体７
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４７】
【化３５】
0006011543.tif 000050
４−（２−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１４０ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（１２６ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の混合物に、アルゴンを１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５ｍｇ）を添加する。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン６０：４０）、油性残渣を得、それをジエチル（diehtyl）エーテルと研和し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得る。収量：１７５ｍｇ（理論収率６５％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
中間体８
１−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１４９】
【化３６】
0006011543.tif 000051
トリフルオロ酢酸無水物（９．４１ｍＬ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン塩酸塩（８．００ｇ）およびトリエチルアミン（１４．１９ｍＬ）の混合物に０℃で滴下添加する。得られた混合物を室温に温め、水およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに使用する。収量：１１．５０ｇ（粗生成物）、ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．３９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９
１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１５０】
【化３７】
0006011543.tif 000052
１−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１１．５０ｇ）、炭素上１０％パラジウム（１．１５ｇ）、酢酸エチル（１３５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．５バール）下において室温で２４時間振とうする。次に、触媒を濾過によって分離し、濾液を濃縮して油を得、それをさらなる精製なしに次の反応で使用する。収率：１１．１２ｇ（粗生成物）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．３４分。
【０１５１】
中間体１０
１−［４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１５２】
【化３８】
0006011543.tif 000053
標題化合物を、中間体１について記載の手順に類似の手順に従って、１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンおよびＮ−ブロモ−スクシンイミドから調製する。収率：理論収率６１％、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
中間体１１
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン
【０１５４】
【化３９】
0006011543.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、１−［４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．５０ｇ）および４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１．４５ｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（８．２６ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（５４０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、９０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて［ジクロロメタン／（メタノール／ＮＨ4ＯＨ９：１）９０：１０→８０：２０］、標題化合物を得る（トリフルオロ酢酸塩の保護基は、反応条件（condidtion）下で既に除去されている）。収量：９３０ｍｇ（理論収率３９％）、ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２
炭酸シクロブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
【０１５５】
【化４０】
0006011543.tif 000055
クロロギ酸４−ニトロフェニル（６．００ｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、シクロブタノール（２．００ｇ）およびピリジン（２．４ｍＬ）の氷冷混合物に滴下添加する。得られた混合物を、終夜室温で撹拌する。水およびジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発させると、標題化合物が油として残り、これをさらなる精製なしに使用する。収率：６．６１ｇ（粗生成物）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．３０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１５６】
中間体１３
４−（５−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５７】
【化４１】
0006011543.tif 000056
６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−オール（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５５０μＬ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を７０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン２５：７５）、標題化合物を得る。収量：２４１ｍｇ（理論収率１８％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１４
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５８】
【化４２】
0006011543.tif 000057
マイクロ波オーブンで使用するのに適した撹拌棒を備えた容器に入れた、［１，４］ジオキサン（１．５ｍＬ）中、４−（５−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）および４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（４５ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１９０μＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２１ｍｇ）を添加する。容器を覆い、混合物を、マイクロ波照射の下で１４０℃において３５分間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、ジクロロメタンおよび水を添加する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ＨＰＬＣによって逆相（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）で精製する。収量：２５ｍｇ（理論収率３７％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．３６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
中間体１５
４−［５−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１６０】
【化４３】
0006011543.tif 000058
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１５０ｍｇ）、１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン（６０ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．２９ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（１９ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、９０℃で６時間撹拌する。室温に冷却した後、水およびメタノールを添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣによって逆相（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）で精製する。収量：５６ｍｇ（理論収率５６％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．７０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
中間体１６
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン
【０１６２】
【化４４】
0006011543.tif 000059
炭酸カリウム（１０．１７ｇ）を、１−［４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４．６４ｇ）、メタノール（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の氷冷混合物に添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌する。ブライン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８２、２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１７
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化４５】
0006011543.tif 000060
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン（２．３７ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８３ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→４０：６０）、標題化合物を得る。ＴＬＣ：ｒf＝０．４０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８２、３８４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６４】
中間体１８
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６５】
【化４６】
0006011543.tif 000061
標題化合物を、中間体２について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびビス−（ピナコレート）−ジボランから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１９
４−（５−クロロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６６】
【化４７】
0006011543.tif 000062
ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ）およびビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（３０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（２００ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下で添加する。トリエチルアミン（１１０μＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌する。４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応混合物を５５℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２０
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化４８】
0006011543.tif 000063
標題化合物を、中間体１４について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
中間体２１
４−［５−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１６９】
【化４９】
0006011543.tif 000064
標題化合物を、中間体１５について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよびビ６−クロロ−２−メチルピリジン−３−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２２
４−［５−（２−メチル−６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボンイソプロピルエステル
【０１７０】
【化５０】
0006011543.tif 000065
Ｎ，Ｎ−ジメチル（dimtehyl）ホルムアミド（１．６ｍＬ）中、４−［５−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１６０ｍｇ）およびナトリウムメチルスルフィド（８４ｍｇ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌する。３つのさらなるナトリウムメチルスルフィド部分（それぞれ２８ｍｇ）を、２日間かけて添加すると同時に、反応混合物を、反応が完了するまで８０℃で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。粗生成物を、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２３
４−［５−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１７１】
【化５１】
0006011543.tif 000066
標題化合物を、中間体１５について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよびビ２−クロロ−４−メチルピリジン−５−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
中間体２４
４−［５−（４−メチル−６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１７３】
【化５２】
0006011543.tif 000067
標題化合物を、中間体２２について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２５
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１７４】
【化５３】
0006011543.tif 000068
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
中間体２６
４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７６】
【化５４】
0006011543.tif 000069
標題化合物を、中間体１５について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．６２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２７
４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７７】
【化５５】
0006011543.tif 000070
トリエチルアミン（１５ｍＬ）中、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３ｇ）、２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（０．８６ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０５ｍｇ）およびヨウ化銅（２９ｍｇ）の混合物を、１００℃のマイクロ波オーブン内で、アルゴン雰囲気下で４０分間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、１Ｎクエン酸を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→８０：２０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．５５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
中間体２８
４−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７９】
【化５６】
0006011543.tif 000071
標題化合物を、中間体１４について記載の手順に類似の手順に従って、４−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．５８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
中間体２９
４−｛２−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８１】
【化５７】
0006011543.tif 000072
４−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ）、ピペリジン（３００μＬ）およびトルエン（７．００ｍＬ）の混合物を、１１０℃の油浴中、窒素雰囲気下で２日間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（７．００ｍＬ）およびエタノール（０．７０ｍＬ）に溶解する。シュウ酸二水和物（２１６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、３時間加熱還流させる。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出し、混合抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３０
４−｛２−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８２】
【化５８】
0006011543.tif 000073
水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、４−｛２−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ）の氷冷溶液に添加する。氷浴を５分後に除去し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。２Ｎクエン酸を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４０：６０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８３】
中間体３１
４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８４】
【化５９】
0006011543.tif 000074
標題化合物を、中間体２７について記載の手順に類似の手順に従って、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２，５−ジクロロ−４−ヨード−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．６６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
中間体３２
４−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８６】
【化６０】
0006011543.tif 000075
標題化合物を、中間体１４について記載の手順に類似の手順に従って、４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．６３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３３
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化６１】
0006011543.tif 000076
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、４−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｍｇ）、水酸化カリウム（７０ｍｇ）、Ｐｄ2（ジベンジリデンアセトン（dibenzylidenactone））3*ＣＨＣｌ3錯体（１０ｍｇ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ）の混合物を、１１０℃の油浴中、アルゴン雰囲気下で１時間加熱する。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
中間体３４
４−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８９】
【化６２】
0006011543.tif 000077
標題化合物を、中間体１４について記載の手順に類似の手順に従って、４−（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．７６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３５
４−［５−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９０】
【化６３】
0006011543.tif 000078
標題化合物を、中間体３３について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−クロロ−２−（フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジン−４−イルエチニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ−Ｈ］-。
【０１９１】
中間体３６
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９２】
【化６４】
0006011543.tif 000079
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１１．００ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリン（９５０ｍｇ）に、−４０℃においてアルゴン雰囲気下で滴下添加する。混合物を−３５℃〜−４５℃で２時間撹拌した後、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１．３３ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解する。反応混合物を、１時間かけて室温に温める。氷冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７５：２５→６０：４０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１７、４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３７
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９３】
【化６５】
0006011543.tif 000080
標題化合物を、中間体３０について記載の手順に類似の手順に従って、４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９、４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
中間体３８
４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９５】
【化６６】
0006011543.tif 000081
トルエン（１５０ｍＬ）中、４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．６０ｇ）、酢酸パラジウム（５００ｍｇ）、ラセミ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（binapthyl）（１．００ｇ）および炭酸セシウム（１４．００ｇ）の混合物を、１１０℃の油浴中、アルゴン雰囲気下で５時間加熱する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
中間体３９および４０
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ボロン酸および２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１９７】
【化６７】
0006011543.tif 000082
エタノール（８ｍＬ）中、２−（４−ブロモメチル−２−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７００ｍｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩（３５０ｍｇ）の混合物を、２２時間加熱還流させる。反応混合物を真空中で濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-（ボロン酸）、３１３［Ｍ−Ｈ］-（ボロン酸エステル）。
中間体４１
４−［５−（２−トリイソプロピルシアニル−オキサゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９８】
【化６８】
0006011543.tif 000083
標題化合物を、中間体１５について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニルーオキサゾールから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝２．０２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］+。
例４２
５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１９９】
【化６９】
0006011543.tif 000084
標題化合物を、例２３について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．７３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
中間体４３
５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２０１】
【化７０】
0006011543.tif 000085
標題化合物を、例２５について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４４
４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２０２】
【化７１】
0006011543.tif 000086
標題化合物を、例４について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびクロロギ酸イソプロピルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４５
４−［２−（２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０３】
【化７２】
0006011543.tif 000087
標題化合物を、中間体３６について記載の手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−ヨード−４−メチル−ピリジンおよびピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０９、５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
中間体４６
４−［２−（２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０５】
【化７３】
0006011543.tif 000088
標題化合物を、中間体３０について記載の手順に類似の手順に従って、４−［２−（２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−アセチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．５０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１、５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４７
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０６】
【化７４】
0006011543.tif 000089
標題化合物を、中間体３８について記載の手順に類似の手順に従って、４−［２−（２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８３、３８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
中間体４８および４９
（Ｓ）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピリジンおよび（Ｒ）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン
【０２０８】
【化７５】
0006011543.tif 000090
標題化合物を、中間体２５について記載の手順に類似の手順に従って、ラセミ４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１４）から、その後、ＳＦＣでキラル相（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪＨ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ二酸化炭素３０：７０、流速６０ｍｌ／分）によって調製する。立体中心の立体構造は、任意に割り当てられる。ＳＦＣによるキラル相上での保持時間（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪＨ、２５０×４．６ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ二酸化炭素３０：７０、流速４ｍｌ／分）：中間体４８：ｔR＝５．７５分、中間体４９：ｔR＝７．９０分。
中間体５０および５１
（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ピペリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ピペリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２０９】
【化７６】
0006011543.tif 000091
標題化合物を、中間体２５について記載の手順に類似の手順に従って、ラセミ４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例２２）から、その後、ＳＦＣでキラル相（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳＨ、２００×２５ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ二酸化炭素１７：８３、流速１０ｍｌ／分）によって調製する。立体中心の立体構造は、任意に割り当てられる。ＳＦＣによるキラル相上での保持時間（Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳＨ、２００×４．６ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ二酸化炭素２０：８０、流速４ｍｌ／分）：中間体５０：ｔR＝３．５０分、中間体５１：ｔR＝４．６７分。
【０２１０】
中間体５２
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１１】
【化７７】
0006011543.tif 000092
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を、臭化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロフラン７５：２５中１．４Ｍ、７４ｍＬ）の氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、１時間撹拌する。混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。トルエンを残渣に添加し、数回蒸発させる。残渣は、まだ相当多量の出発材料を含有しているので、前述の手順に従って、グリニャール試薬で再度処理する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、移動相：水＋０．１２５％ＮＨ4ＯＨ／メタノール９０：１０→１００：０）によって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３、４３５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３
４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１２】
【化７８】
0006011543.tif 000093
標題化合物を、中間体３８について記載の手順に類似の手順に従って、４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
中間体５４および５５
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１４】
【化７９】
0006011543.tif 000094
標題化合物を、ＳＦＣによりラセミの例５３のキラル相上で、別個の画分で得る（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ二酸化炭素２５：７５、流速６０ｍｌ／分）。立体中心の立体構造は、任意に割り当てられる。ＳＦＣによるキラル相上での保持時間（Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ二酸化炭素２５：７５、流速４ｍｌ／分）：中間体５４：ｔR＝３．７７分、中間体５５：ｔR＝４．４２分。
中間体５６
（Ｓ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２１５】
【化８０】
0006011543.tif 000095
標題化合物を、中間体２５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−［５−（メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例８３）から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．６３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
中間体５７
（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２１７】
【化８１】
0006011543.tif 000096
標題化合物を、中間体２５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例８７）から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５８
４−［２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１８】
【化８２】
0006011543.tif 000097
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．９９ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（１．１３ｍＬ）に−５０〜−６０℃においてアルゴン雰囲気下で滴下添加する。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、−７０℃に冷却し、２，５−ジクロロ−４−メチル−ピリミジン（１．００ｇ）を添加する。１時間後、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物をさらに１時間撹拌する。反応を、酢酸溶液（エタノール中１％、１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７５：２５→３０：７０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
中間体５９
４−｛２−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２０】
【化８３】
0006011543.tif 000098
４−［２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、１−メタンスルホニル−ピペラジン塩酸塩（７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６０
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２２１】
【化８４】
0006011543.tif 000099
標題化合物を、中間体２５について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例９２）から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
中間体６１
４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０２２３】
【化８５】
0006011543.tif 000100
４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ）を、トルエン（１６ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４６０μＬ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３６０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７００ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２７０ｍｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を１０５℃の油浴中で４時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→３５：６５）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．６８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６２
４−（５−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２４】
【化８６】
0006011543.tif 000101
標題化合物を、メタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを触媒により水素化することによって調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．２８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
中間体６３
４−［５−（４−カルボキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２２６】
【化８７】
0006011543.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．７０ｇ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（９９７ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（５．７７ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（３７７ｍｇ）を添加する。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで逆相（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）によって精製して、４−［５−（４−メトキシ−カルボニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを得る。材料を、メタノール（２０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ）と混合した。５５℃にして５時間加熱した後、混合物を２０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にした。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．５９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
中間体６４
４−［５−（４−カルボキシメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２２８】
【化８８】
0006011543.tif 000103
標題化合物を、中間体６３について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび４−（エトキシカルボニルメチル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．５８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
（例１）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２３０】
【化８９】
0006011543.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ）および４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１１９ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．６８ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（４４ｍｇ）を添加する。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン１：２→２：１）、標題化合物を得る。収量：１４９ｍｇ（理論収率６２％）、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２）
４−［５−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２３１】
【化９０】
0006011543.tif 000105
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジンから調製する。収率：理論収率６６％、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
（例３）
４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２３３】
【化９１】
0006011543.tif 000106
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンから調製する。収率：理論収率５８％、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４）
４−［５−（４−シアノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２３４】
【化９２】
0006011543.tif 000107
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび４−ブロモ−ベンゾニトリルから調製する。収率：理論収率６６％、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
（例５）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
【０２３６】
【化９３】
0006011543.tif 000108
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン（１００ｍｇ）、シクロブチル−４−ニトロフェニルカーボネート（６７ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（４６μＬ）の混合物を、終夜、還流させながら撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量：９２ｍｇ（理論収率７２％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
（例６および７）
４−［５−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６）および４−［５−（６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７）
【０２３８】
【化９４】
0006011543.tif 000109
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジンから調製する。
例６：収率：理論収率１２％、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．５３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
例７：収率：理論収率１８％、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．６０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
（例８）
４−［５−（５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２４０】
【化９５】
0006011543.tif 000110
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中、４−［５−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２６ｍｇ）、シアン化亜鉛（７．３ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（３．２ｍｇ）の混合物に、アルゴンを５分間スパージする。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、ジクロロメタンを添加し、混合物をＫ2ＣＯ3水溶液（１０％）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９５：５）、標題化合物を得る。収量：１２ｍｇ（理論収率５２％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
（例９）
４−［５−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２４２】
【化９６】
0006011543.tif 000111
標題化合物を、例８について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（６−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよびシアン化亜鉛から調製する。収率：理論収率９５％、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０）
４−［５−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２４３】
【化９７】
0006011543.tif 000112
３−クロロペルオキシ安息香酸（３４ｍｇ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、４−［５−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３３ｍｇ）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を、終夜室温で撹拌する。反応混合物を、水およびＫ2ＣＯ3水溶液（１０％）で希釈する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９０：１０）、標題化合物を得る。収量：２３ｍｇ（理論収率６５％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１１）
４−［５−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２４４】
【化９８】
0006011543.tif 000113
４−［５−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２０ｍｇ）、過酸化水素水溶液（３５％、３．５μＬ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２００μＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液（１０％、２ｍＬ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９５：５）、標題化合物を得る。収量：９ｍｇ（理論収率４３％）、ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
（例１２）
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４６】
【化９９】
0006011543.tif 000114
メタノール（５ｍＬ）中、（４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）、酢酸（０．２０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．５バール）下において室温で振とうする。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２９分、質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−Ｈ］-。
【０２４７】
（例１３）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４８】
【化１００】
0006011543.tif 000115
標題化合物を、例１２について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。収率：理論収率６６％、ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２５分、質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４９】
（例１４）
４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５０】
【化１０１】
0006011543.tif 000116
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンから調製する。収率：理論収率６６％、ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１５）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５１】
【化１０２】
0006011543.tif 000117
標題化合物を、例１２について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５２】
（例１６）
４−（５−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２５３】
【化１０３】
0006011543.tif 000118
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよびピリミジン−５−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．４９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１７）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０２５４】
【化１０４】
0006011543.tif 000119
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジンおよび１−メチルシクロプロピル−４−ニトロフェニルカーボネートから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１８）
４−［５−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２５５】
【化１０５】
0006011543.tif 000120
標題化合物を、例１０について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（２−メチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
（例１９）
４−［５−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２５７】
【化１０６】
0006011543.tif 000121
標題化合物を、例１０について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−メチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２０）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０２５８】
【化１０７】
0006011543.tif 000122
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチルシクロプロピル−４−ニトロフェニルカーボネートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
（例２１）
４−（５−オキサゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６０】
【化１０８】
0006011543.tif 000123
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．００ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。氷浴を除去し、反応混合物を、さらに１時間、室温で撹拌する。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化させる。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２２）
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６１】
【化１０９】
0006011543.tif 000124
トルエン（１ｍＬ）中、４−｛２−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ）、ラセミ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６ｍｇ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ）の混合物を、７０℃の油浴中、アルゴン雰囲気下で６時間加熱する。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかける［ジクロロメタン／（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ２４：２４：１）９６：４→９０：１０］。粗生成物をジエチルエーテルと研和し、濾別し、乾燥して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
（例２３）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６３】
【化１１０】
0006011543.tif 000125
標題化合物を、例１２について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２４）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
【０２６４】
【化１１１】
0006011543.tif 000126
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびシクロブチル−４−ニトロフェニルカーボネートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
（例２５）
４−［５−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６６】
【化１１２】
0006011543.tif 000127
標題化合物を、例１２について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．７２分、質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２６）
４−［５−（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６７】
【化１１３】
0006011543.tif 000128
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１２０ｍｇ）を、４−［５−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（１００μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を１０分間撹拌した後、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、０．５０ｍＬ）を添加する。得られた混合物を、室温で２時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチル／メタノールで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかける（酢酸エチル）。粗生成物を酢酸エチルと研和し、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６８】
（例２７）
４−［５−（２−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６９】
【化１１４】
0006011543.tif 000129
標題化合物を、例２６について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチルアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例２８）
４−［５−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７０】
【化１１５】
0006011543.tif 000130
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）および４−シアノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（２８ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２００μＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１５０℃にして５０分間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル６５：３５→５０：５０）。粗生成物をジエチルエーテルと研和し、濾別し、乾燥して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．８１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
（例２９）
４−［５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７２】
【化１１６】
0006011543.tif 000131
トリフルオロ酢酸無水物（５０μＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、４−［５−（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１００μＬ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルと研和し、１時間撹拌し、濾別し、乾燥して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
（例３０）
４−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７４】
【化１１７】
0006011543.tif 000132
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（アミノスルフォニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例３１）
４−［５−（４−シアノメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７５】
【化１１８】
0006011543.tif 000133
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（シアノメチル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
（例３２）
４−［５−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化１１９】
0006011543.tif 000134
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．６６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例３３）
４−（５−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７８】
【化１２０】
0006011543.tif 000135
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリミジン−５−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
（例３４）
４−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７９】
【化１２１】
0006011543.tif 000136
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
（例３５）
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８１】
【化１２２】
0006011543.tif 000137
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−４−（メタンスルホニルメチル）−フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例３６）
４−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８２】
【化１２３】
0006011543.tif 000138
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メチルアミノスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
（例３７）
４−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８４】
【化１２４】
0006011543.tif 000139
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
（例３８）
４−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８５】
【化１２５】
0006011543.tif 000140
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
（例３９）
４−（５−オキサゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８７】
【化１２６】
0006011543.tif 000141
標題化合物を、例２１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．０１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４０）
４−［５−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８８】
【化１２７】
0006011543.tif 000142
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ブロモニコチンアミドから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
（例４１）
４−（５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９０】
【化１２８】
0006011543.tif 000143
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４２）
４−［５−（５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９１】
【化１２９】
0006011543.tif 000144
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミドから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．６９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４３）
４−［５−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９２】
【化１３０】
0006011543.tif 000145
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモ−ニコチノニトリルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
（例４４）
４−［５−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９４】
【化１３１】
0006011543.tif 000146
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４５）
４−（５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９５】
【化１３２】
0006011543.tif 000147
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−３−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４６）
４−［５−（４−シアノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９６】
【化１３３】
0006011543.tif 000148
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４７）
４−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９７】
【化１３４】
0006011543.tif 000149
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロピリジン−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
（例４８）
４−［５−（５−メタンスルホニルメチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９８】
【化１３５】
0006011543.tif 000150
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−メタンスルホニルメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
（例４９）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３００】
【化１３６】
0006011543.tif 000151
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．６０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５０）
４−（５−ピリダジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０１】
【化１３７】
0006011543.tif 000152
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモピリダジンヒドロブロミドから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
（例５１）
４−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化１３８】
0006011543.tif 000153
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５２）
４−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０４】
【化１３９】
0006011543.tif 000154
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５３）
４−［５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０５】
【化１４０】
0006011543.tif 000155
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メトキシピリジン−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５４）
４−（５−ピリダジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０６】
【化１４１】
0006011543.tif 000156
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（６０ｍｇ）の混合物に、アルゴン１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）3（１６ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、油浴中、１２０℃にして７時間加熱する。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかける（ジクロロメタン／メタノール９５：５→９０：１０）。粗生成物をジエチルエーテルと研和し、濾別し、乾燥して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
（例５５）
４−［５−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０８】
【化１４２】
0006011543.tif 000157
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．７３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５６）
４−［５−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０９】
【化１４３】
0006011543.tif 000158
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．８２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
（例５７）
４−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１１】
【化１４４】
0006011543.tif 000159
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．６１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例５８）
４−［５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１２】
【化１４５】
0006011543.tif 000160
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
（例５９）
４−［５−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１４】
【化１４６】
0006011543.tif 000161
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．６４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
（例６０）
４−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１５】
【化１４７】
0006011543.tif 000162
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）、２−ヒドロキシピラジン（１７ｍｇ）およびヨウ化銅（７ｍｇ）の混合物に、アルゴンをスパージする。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８．５μＬ）およびオルトリン酸三カリウム（７２ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波オーブン内で１８０℃にして１時間加熱する。反応混合物を濾過し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例６１）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
【０３１６】
【化１４８】
0006011543.tif 000163
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびシクロブチル−４−ニトロフェニルカルボナートから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
（例６２）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３１８】
【化１４９】
0006011543.tif 000164
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび［４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例６３）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３１９】
【化１５０】
0006011543.tif 000165
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
（例６４）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０３２１】
【化１５１】
0006011543.tif 000166
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチルシクロプロピル−４−ニトロフェニルカルボナートから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例６５）
４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３ｃ］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２２】
【化１５２】
0006011543.tif 000167
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（イソプロピルスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
（例６６）
４−［５−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２４】
【化１５３】
0006011543.tif 000168
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
（例６７）
４−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２５】
【化１５４】
0006011543.tif 000169
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（アセチルアミノ）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
（例６８）
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２７】
【化１５５】
0006011543.tif 000170
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例６９）
４−（５−イミダゾール−１−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２８】
【化１５６】
0006011543.tif 000171
メタノール（２ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ）、イミダゾール（４１ｍｇ）、炭酸セシウム（２１５ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（１１ｍｇ）およびヨウ化銅（６ｍｇ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で１３０℃にして、アルゴン雰囲気下で４５分間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
（例７０）
４−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３０】
【化１５７】
0006011543.tif 000172
標題化合物を、例６９について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．２２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例７１）
（Ｓ）−４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３１】
【化１５８】
0006011543.tif 000173
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピリジン（中間体４８）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
（例７２）
（Ｒ）−４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３２】
【化１５９】
0006011543.tif 000174
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピリジン（中間体４９）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
（例７３）
（Ｓ）−４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３４】
【化１６０】
0006011543.tif 000175
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ピペリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体５０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例７４）
（Ｒ）−４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３５】
【化１６１】
0006011543.tif 000176
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−ピペリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体５１）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
中間体７５および７６
（Ｓ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３７】
【化１６２】
0006011543.tif 000177
標題化合物を、ＳＦＣによりラセミの例３５のキラル相上で、別個の画分で得る（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ二酸化炭素３０：７０、流速７５ｍｌ／分）。立体中心の立体構造は、任意に割り当てられる。ＳＦＣによるキラル相上での保持時間（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ二酸化炭素３０：７０、流速４ｍｌ／分）：例７５：ｔR＝６．７０分、例７６：ｔR＝９．７０分。
（例７７）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３８】
【化１６３】
0006011543.tif 000178
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．２０分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
（例７８）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４０】
【化１６４】
0006011543.tif 000179
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
（例７９）
４−［５−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４２】
【化１６５】
0006011543.tif 000180
４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を、トルエン（４ｍＬ）中、１−（メチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（７０ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２３ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（７５ｍｇ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を、１０５℃の油浴中で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．０３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８０）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４３】
【化１６６】
0006011543.tif 000181
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メチルスルホニルメチル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
（例８１）
４−［５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化１６７】
0006011543.tif 000182
標題化合物を、酢酸エチル中、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の存在下で、４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを水素化することによって調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８２）
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４６】
【化１６８】
0006011543.tif 000183
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−４−（メチルスルホニルメチル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
（例８３）
（Ｓ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４８】
【化１６９】
0006011543.tif 000184
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８４）
（Ｒ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４９】
【化１７０】
0006011543.tif 000185
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
（例８５）
（Ｓ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０３５１】
【化１７１】
0006011543.tif 000186
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチルシクロプロピル−４−ニトロフェニルカルボナートから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８６）
（Ｓ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３５２】
【化１７２】
0006011543.tif 000187
標題化合物を、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンを溶媒として使用してクロロギ酸イソプロピルで処理することによって、（Ｓ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５３】
（例８７）
（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５４】
【化１７３】
0006011543.tif 000188
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例８８）
（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０３５５】
【化１７４】
0006011543.tif 000189
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチルシクロプロピル−４−ニトロフェニルカルボナートから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
（例８９）
（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３５７】
【化１７５】
0006011543.tif 000190
標題化合物を、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンを溶媒として使用してクロロギ酸イソプロピルで処理することによって、（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９０）
４−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５８】
【化１７６】
0006011543.tif 000191
標題化合物を、例７９について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（メチルスルホニル）ピペラジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
（例９１）
４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６０】
【化１７７】
0006011543.tif 000192
標題化合物を、例２２について記載の手順に類似の手順に従って、４−｛２−［５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．３６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９２）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６１】
【化１７８】
0006011543.tif 000193
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
（例９３）
４−［５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６３】
【化１７９】
0006011543.tif 000194
標題化合物を、例８１について記載の手順に類似の手順に従って、４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例９２）から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９４）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６４】
【化１８０】
0006011543.tif 000195
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６５】
（例９５）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３６６】
【化１８１】
0006011543.tif 000196
標題化合物を、例２８について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９６）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
【０３６７】
【化１８２】
0006011543.tif 000197
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびシクロブチル−４−ニトロフェニルカルボナートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
（例９７）
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０３６９】
【化１８３】
0006011543.tif 000198
標題化合物を、例５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび１−メチルシクロプロピル−４−ニトロフェニルカルボナートから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
（例９８）
４−［５−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７０】
【化１８４】
0006011543.tif 000199
標題化合物を、例７９について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（エチルスルホニル）ピペラジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
（例９９）
４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７２】
【化１８５】
0006011543.tif 000200
標題化合物を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、４−（５−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをイソプロピルスルホニルクロリドで処理することによって調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７３】
（例１００）
４−｛５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７４】
【化１８６】
0006011543.tif 000201
標題化合物を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、４−（５−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｎ−プロピルスルホニルクロリドで処理することによって調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０１）
４−［５−［４−（シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７５】
【化１８７】
0006011543.tif 000202
標題化合物を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、４−（５−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをシクロプロピルスルホニルクロリドで処理することによって調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４７分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７６】
（例１０２）
４−｛５−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７７】
【化１８８】
0006011543.tif 000203
標題化合物を、例７９について記載の手順に類似の手順に従って、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメタンスルホンアミドから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
（例１０３）
４−［５−（３−シアノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３７８】
【化１８９】
0006011543.tif 000204
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３７ｍｇ）および３−シアノフェニルボロン酸（１８ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１２５ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンをスパージし、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（８．２ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、９０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、塩基性アルミナを介して濾過し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、濃縮する。残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離液は水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得る。ＨＰＬＣ（方法８）：ｔR＝１．９５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７９】
以下の一般式（１−１）の化合物を、例１０３と同様に調製し、使用した抽出物を、項目名「Ｅ１」および「Ｅ２」の欄に示す。
【０３８０】
【化１９０】
0006011543.tif 000205
【０３８１】
【化１９１】
0006011543.tif 000206
0006011543.tif 000207
0006011543.tif 000208
【０３８２】
（例１２３）
４−（５−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３８３】
【化１９２】
0006011543.tif 000209
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、４−［５−（４−カルボキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４１ｍｇ）の混合物に、ジエチル−イソプロピルアミン（５２μＬ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、３２ｍｇ）を添加する。１０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１２ｍｇ）を添加する。混合物を１２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（溶離液は水（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得る。ＨＰＬＣ（方法１２）：ｔR＝１．９９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８４】
以下の一般式（２−１）の化合物を、例１２３と同様に調製し、使用した抽出物を、項目名「Ｅ１」および「Ｅ２」の欄に示す。
【０３８５】
【化１９３】
0006011543.tif 000210
【０３８６】
【化１９４】
0006011543.tif 000211
0006011543.tif 000212
0006011543.tif 000213
0006011543.tif 000214
0006011543.tif 000215
【０３８７】
（例１６１）
４−［５−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３８８】
【化１９５】
0006011543.tif 000216
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４１．５ｍｇ）およびＮ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（３９．３ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１２５ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（８ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、９０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、塩基性アルミナを介して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ＭｅＯＨ（９：１、２ｍＬ）で溶出する。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離液は水（＋０．１％ＮＨ3）／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得る。ＨＰＬＣ（方法１３）：ｔR＝０．２５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８９】
（例１６２）
４−［５−（６−アセチルアミノ−ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３９０】
【化１９６】
0006011543.tif 000217
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４１．５ｍｇ）およびＮ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アセトアミド（２５．７ｍｇ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１２５ｍＬ）を添加する。混合物にアルゴンを１０分間スパージし、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）塩化物*メチル−ｔ−ブチルエーテル錯体（ＣＡＳ番号：１０２８２０６−５８−７、８ｍｇ）を添加する。得られた混合物を、１５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、塩基性アルミナを介して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ＭｅＯＨ（９：１、２ｍＬ）で溶出する。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液は水（＋０．１％ＮＨ3）／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得る。ＨＰＬＣ（方法１３）：ｔR＝０．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
以下の一般式（１−１）の化合物を、例１６１（すなわち方法Ａ）または例１６２（すなわち方法Ｂ）と同様に調製し、使用した抽出物を、項目名「Ｅ１」および「Ｅ２」の欄に示す。
【０３９２】
【化１９７】
0006011543.tif 000218
【０３９３】
【化１９８】
0006011543.tif 000219
0006011543.tif 000220
0006011543.tif 000221
【０３９４】
以下の化合物を、前述の例および文献から公知の他の方法と同様にして調製する。
【０３９５】
0006011543.tif 000222
本発明は、また、以下の態様であり得る。
〔１〕式Ｉ
0006011543.tif 000223
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルからなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基ＲCで置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、１個のＣＨ2基は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＳＯ2−ＮＲN−によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、１つまたは複数の置換基ＬRで置換されていてもよく、
ＲNは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
Ａｒは、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル環、ピペリジン−４−イル環、ピペラジン−１−イル環、ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、ピリダジン−３−オニル環、フェニル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、第２の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第２の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−２−オニル環、ピラジン−２−オニル環、ピリダジン−３−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Ｔでおよび／またはＬArから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルおよびピペラジン−１−イル環のＮは、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−またはＣ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−で置換されていてもよく、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）
（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
ＬRは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬR−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、ＦおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬP−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＬQは、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬQ−Ｇ１から選択され、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ−1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基ＲC−Ｇ１から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、Ｃ（Ｒ2）からなる基Ｘ−Ｇ１から独立に選択され、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3からなる群の０、１または２個のメンバーは、意味Ｎを有し、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ、Ｆ3Ｃ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基Ｒ2−Ｇ１から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物またはその塩。
〔２〕Ｒ1が、Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキルからなる群から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基が、１つまたは複数の置換基ＲCで置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、１個のＣＨ2基が、Ｏによって置き換えられていてもよく、ＲCが前記〔１〕に記載の通りである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ａｒが、フェニル環、１または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Ｔで置換されており、前記フェニル環および香族複素環が、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ＴおよびＬArが、前記〔１〕に記載の通りである、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ａｒが、フェニル環、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる群から選択され、第２の炭素環式環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第２の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環式環において、１または２個の−ＣＨ2−基が、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環式環のそれぞれが、ＬArから互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Ａｒが、基Ｔで置換されていてもよく、
ＴおよびＬArが、前記〔１〕に記載の通りである、
前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔５〕Ｔが、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる群から選択され、ＲNT1、ＲNT2およびＲNが、前記〔１〕に記載の通りである、前記〔１〕、２、３または４に記載の化合物。
〔６〕Ｒ1が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａｒが、
Ｆ、ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3、
ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＳＯ2ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＮ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ））、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2］、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、
0006011543.tif 000224
で置換されていてもよいＣＨ3、
ＯＨ、ＣＨ3、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-2−アルキル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＮ）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ））、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、−ＮＨ［ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2］、−ＮＨ（ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、
0006011543.tif 000225
で置換されている−ＣＯ−、
ＣＨ3で置換されている−ＳＯ−、
Ｃ1-3−アルキル、−ＮＨ2または−ＮＨ（ＣＨ3）で置換されている−ＳＯ2−、および
−ＣＯ−ＣＨ3または−ＳＯ2−ＣＨ3で置換されている−ＮＨ−
から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニル；
Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＯ−ＯＣＨ3、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＳＯ2−ＣＨ3および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピリジニル；
ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3で置換されていてもよいピリミジニル；
２つのＣＨ3で置換されているイソオキサゾリル；
１つまたは２つのＣＨ3で置換されているピラゾリル；
ＣＨ3で置換されていてもよいイミダゾリル；
ＣＮまたは−ＣＯ−ＯＣＨ3で置換されているチオフェニル；
ＣＨ3で置換されているインダゾリル；
−Ｏ−ＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3で置換されていてもよいピリダジニル；
ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3で置換されていてもよいチアゾリル；
オキサゾリル、ピラジニル；
１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、１−メタンスルホニル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−ピペリジニル、１−（Ｃ1-3−アルキルスルホニル）−ピペラジニル、１−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル；
１−メチル−ピリジン−２−オニルまたはピラジン−２−オニル
から選択される基であり、
ＬQが、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3が、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただし、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１員が、ＣＨであり、
ｎが０である、
前記〔１〕に記載の化合物またはその塩。
〔７〕前記〔１〕から〔６〕の１項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
〔８〕前記〔１〕から〔６〕の１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、またはその１種もしくは複数の薬学的に許容される塩を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔９〕Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、前記〔１〕から〔６〕の１項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法。
〔１０〕前記〔１〕から〔６〕の１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。