(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニフェジピン、および、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル及びテルミサルタンよりなる群から選択される少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニスト、および／または、ヒドロクロロチアジド及びクロルタリドンよりなる群から選択される少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせを含む、コア及びコアの周りのマントルコーティングの形態の医薬製剤であって、コアが、酢酸セルロース、または、酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物よりなる浸透膜を有する浸透性２室系である医薬製剤であり、
ここで、ニフェジピンはコア中に存在し、そしてアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤がコアの周りのマントルコーティング中に存在することを特徴とし、
さらに、マントルコーティングは、有効成分の即時放出に適当な少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含み、該ポリマーは、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリ酢酸ビニル(ＰＶＡｃ)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー(ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)およびそれらの混合物よりなる群から選択され、そして、
装置２(パドル)を用いるＵＳＰ放出法により、少なくとも８５％のニフェジピン (当該有効成分の示された総量に基づく)を、２４時間に亘って放出し、ここで、５〜１７％のニフェジピンは、４時間以内に放出され、４３〜８０％のニフェジピンが、１２時間以内に放出され、
そして、少なくとも６０％のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤(当該有効成分の示された総量に基づく)を、
９００mlの、０．６〜１．０％ ラウリル硫酸ナトリウムまたは０．６〜１％ ポリソルベート ２０(Tween 20)を含んでいる、０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)、０.０１Ｎ 塩酸(ｐＨ ２.０)、酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)、リン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)、リン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)およびリン酸緩衝液(ｐＨ ８.０)からなる群から選択され得る適当な媒体中で、７５回転／分での装置２(パドル)を用いるＵＳＰ放出法により、３０分に亘って放出することを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２】
アンジオテンシンIIアンタゴニストがカンデサルタンシレキセチルである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ニフェジピンが最少投与量５mgおよび最大投与量９０mgで用いられ、アンジオテンシンIIアンタゴニストが最少投与量２mgおよび最大投与量５００mgで用いられ、そして／または利尿剤が最少投与量０.５mgおよび最大投与量５００mgで用いられることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
フィルム形成ポリマーが、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
マントルコーティング中、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の割合が、マントルコーティングの乾燥重量に基づいて１０〜５０％であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
医薬投与形におけるマントルコーティングの重量が、２０〜３００mgであることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
マントルコーティングの厚さが５０〜１５００μｍであることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
製剤が、ニフェジピン及びカンデサルタンを含むことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
製剤が、ニフェジピン及びカンデサルタンシレキセチルを含むことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル及びテルミサルタンよりなる群から選択される少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または、ヒドロクロロチアジド及びクロルタリドンよりなる群から選択される少なくとも１種の利尿剤、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリ酢酸ビニル(ＰＶＡｃ)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー(ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)およびそれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１種のフィルム形成ポリマー、を含む水性コーティング懸濁液を、マントルコーティングに付すために、４０〜７０℃の流入空気温度で、コアにスプレーすることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載された医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンが体内で制御(修飾)された方法で放出され、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤が速く放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする医薬投与形、ならびに、その製造方法、医薬としてのその使用、ならびに障害の予防、二次予防または処置のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧の薬理学的治療の主要な標的は、心血管障害、脳血管障害、および終末器官に対する損傷などの続発症を防ぐために、血圧を制御することである。高血圧に罹患している患者の最初の管理は、一般的に、高血圧単剤治療で開始する(非特許文献１〜３)。高血圧単剤治療を用いたとき、多くの患者は、国際ガイドラインに記載された求められる標的血圧に到達しないことが予測される。米国において、単剤治療に適応する高血圧患者の約３３％が、最初の１年以内に第２選択治療に変更される。
【０００３】
カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピンおよびニソルジピンなどは、確立された有効成分として、高血圧治療で良い結果で用いられる。示した例は、当業者によく知られており、関連の文献に記載されている。動脈血管に対する直接的な効果により、それらは、患者の大部分で血圧を確かに低下させる。しかし、それらは、優先的に輸入細動脈を拡張することにより、腎臓中の濾過圧の上昇を起こす。腎臓が既に損傷を受けている場合、これにより、濾過装置での圧力上昇を引き起こし、そして患者に蛋白尿が現れ得る。この作用は、治療有効量のアンジオテンシンIIアンタゴニストの追加によって予防し得る。適当なアンジオテンシンIIアンタゴニストは、既知のアンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えば、アジルサルタン、カンデサルタン、エンバサルタン(embursartan)、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはオルメサルタンなどである。示した例は、当業者によく知られており、関連の文献に記載されている。アンジオテンシンIIアンタゴニストはまた、輸出細動脈領域の拡張効果も有するため、これらの物質の追加的投与は、濾過圧の望ましくない上昇を防ぎ得る。
【０００４】
非特許文献４に開示された通り、ニフェジピンおよび／またはニソルジピンと、アンジオテンシンIIアンタゴニストとの組み合わせは、血圧を非常に良好に低下させると共に、腎臓に対する負荷も低い。このことは、著しい治療的進歩を表す。さらに、当該組み合わせによって、カルシウムアンタゴニストにより生じる末梢の浮腫およびノルアドレナリンの反射放出によって引き起こされる交換神経系の刺激などの他の副作用を低下させることも可能となる。さらに、近年の研究の結果は(非特許文献５)、血圧制御率に関してだけではなく、カルシウムアンタゴニストが用いられるときは、心血管罹患率および心血管死亡率の低下に関しても、固定化された組み合わせが好都合であることを示す。
【０００５】
長期間にわたり処置を必要とする疾患の場合において、または、疾患の長期間予防のために、医薬の摂取頻度は出来る限り少なく保つことが望ましい。このことは、患者にとってより好都合であるだけではなく、不規則な摂取による不都合を軽減することによって処置の信頼性も高めることにもなる。例えば１日２回の投与から１回への摂取頻度の望ましい減少は、投与形からの有効成分の修飾放出によって治療的有効な血漿レベルを延長することによって達成され得る。
【０００６】
修飾有効成分放出を有する投与形の摂取後、さらに、血漿レベルの経過をなだらかにする(いわゆるピーク−トラフ比を最小化する)ことによって、すなわち即時放出医薬形投与後にしばしば観察される高い有効成分血漿濃度を避けることによって、濃度ピークに相関する望ましくない副作用の発生を減らすことを可能にする。
【０００７】
有効成分の修飾放出により、ピーク−トラフ比を減少させ、１日１回の投与を可能とした形態で有効成分を利用可能とすることは、長期間治療または予防および心血管障害の二次予防に特に好都合である。
【０００８】
製剤の開発において、有効成分の物理化学的性質および生物学的性質、例えばニフェジピンの比較的低い水溶解性(約９mg/l)および約２時間の血漿半減期を考慮しなければならない。従って、ニフェジピンおよび／またはニソルジピンが、その物理化学的性質および生物学的性質を考慮して修飾放出される特別の医薬製剤が、１日１回の望ましい投与に必要である。
【０００９】
市販の製品の形態のアンジオテンシンIIアンタゴニストは、その顕性の血漿半減期が短いにもかかわらず、その効果が２４時間より長く持続するため、全て速放型(即時放出(ＩＲ))製剤として市販されている。従って、少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよびニフェジピンまたはニソルジピンを含む医薬投与形であって、アンジオテンシンIIアンタゴニストが速放型であり、ニフェジピンまたはニソルジピンが修飾放出型である医薬投与形を提供することが望ましい。
【００１０】
ニフェジピンおよび／またはニソルジピンならびにアンジオテンシンIIアンタゴニストの生物学的性質を考慮して、両方の有効成分について、バイオアベイラビリティーが著しく減少することなく腸下部から吸収されることが非常に重要である。これは、全有効成分の約３０〜５０％にしか当てはまらず、従って、有効成分の組み合わせの適切な選択が、ＩＲ／遅延放出組み合わせ製剤を開発するために非常に重要である。
【００１１】
利尿剤は、ヒトまたは動物の身体から水を除くために用いられる医薬である。幾つかの例において、塩の排泄もまた増大する。これは、血漿の容積と末梢の抵抗の減少を起こす。利尿剤は血圧を低下させるために主に用いられる。多様なタイプの利尿剤が存在する。
炭酸脱水酵素阻害剤(アセタゾラミド)：主に近位尿細管でのプロトン分泌および重炭酸ナトリウム再吸収の遮断。現在では、その使用は、緑内障の処置のために眼科での使用にほぼ排他的に限定されている。
ループ利尿剤(フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド)：ヘンレ係蹄の太い上行脚でＮａ／２Ｃｌ／Ｋ輸送系の可逆的阻害。
カリウム保持性利尿剤(アミロライド、トリアムテレン)：遠位尿細管後半部(late distal tubulus)および集合管でのＮａチャネルの遮断。Ｎａ再吸収を阻害。結果として、Ｋ分泌を減少。
アルドステロンアンタゴニスト(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン)：アルドステロン受容体に競合的に結合。結果として、Ｎａ再吸収およびＫ分泌を阻害。肝硬変関連腹水症のために、および慢性心不全の追加的治療として使用される。
チアジド利尿剤および他のスルホンアミド利尿剤(ヒドロクロロチアジド(＝ＨＣＴＺ)、クロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、インダパミド、メフルシド)：遠位尿細管前半部(fast distal tubulus)(管腔)でのＮａ−Ｃｌ共輸送の可逆的阻害、炭酸脱水酵素の阻害、ＧＦＲの減少。ヒドロクロロチアジドは降圧剤と組み合わせてしばしば用いられる。単剤治療において、利尿剤、例えばＨＣＴＺなどの追加は、組み合わせ剤の降圧作用を増強する。
【００１２】
利尿剤およびアンジオテンシンIIアンタゴニストの組み合わせは、例えば欧州特許第1 306 088 B号(カンデサルタンおよびフロセミド)より当業者に既知であり、高血圧を処置する固定化された組み合わせとしては、例えばHyzaar(登録商標)(＝ロサルタンカリウム＋ＨＣＴＺ)(Merck)、Co-Diovan(登録商標)(＝バルサルタン＋ＨＣＴＺ)(Novartis)またはBoehringer's Micardis Plus(登録商標)(＝テルミサルタン＋ＨＣＴＺ)がある。
【００１３】
アンジオテンシンIIアンタゴニストと、第１にカルシウムチャネルブロッカー、または第２に利尿剤との組み合わせは、例えば特許文献１より当業者に既知である。エプロサルタンとニフェジピンの組み合わせおよびエプロサルタンとヒドロクロロチアジドの組み合わせが明示的に記載されている。即時放出型硬ゼラチンカプセル剤および錠剤が具体的に開示されている。
【００１４】
アンジオテンシンIIアンタゴニストと組み合わせた活性化合物ニフェジピンまたはニソルジピンを放出する修飾／遅延型投与形およびその製造が、例えば特許文献２に記載されている。これらの製剤において、ニフェジピンとアンジオテンシンIIアンタゴニストは共に遅延形態で放出される。
【００１５】
利尿剤は、様々な血漿半減期および活性持続時間を有するが、市販されている製品としては、大部分が、１日１回摂取用即時放出(ＩＲ)製剤として上市されている。従って、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤が即時放出され、ニフェジピンまたはニソルジピンが修飾放出される、少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤およびニフェジピンまたはニソルジピンを含む医薬投与形を提供することが望ましい。
【００１６】
放出が修飾された医薬投与形を製造するための種々の方法が知られている。例えば、非特許文献６を参照のこと。
【００１７】
ニフェジピンまたはニソルジピンを修飾／遅延放出する投与形およびその製造方法は、例えば、特許文献３〜６に記載されている。
【００１８】
有効成分ニフェジピンまたはニソルジピンを修飾／遅延放出する特に適当な投与形は、浸透性放出系に基づく。これらでは、例えば、カプセル剤または錠剤など、好ましくは錠剤であるコアが、少なくとも１個のオリフィスを有する半透膜によって囲まれている。水透過膜は、コアの成分を透過しないが、浸透によって外側から系に水が入ることを可能とする。浸透した水が、生じた浸透圧によって、膜のオリフィスから溶解または懸濁された形態の有効成分を放出させる。全有効成分の放出およびその放出速度は、半透膜の厚さと多孔性、コアの組成およびオリフィスの数および大きさによって、実質的に制御できる。その利点、製剤の側面、使用形態および製造工程についての情報は、とりわけ下記の文献に記載されている。
・非特許文献７；
・非特許文献８；
・非特許文献９；
・非特許文献１０；
・特許文献７〜１０。
【００１９】
被覆浸透性放出系も同様に知られている。例えば特許文献１１は、コア中にニフェジピンおよび膨潤剤を含み、０.００２５cmの厚さの層を有するＨＰＭＣ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)のマントルコーティングによって囲まれている、酢酸セルロースコートからなる浸透性放出系を記載している。特許文献１２〜１４は、コア中に或る割合の有効成分を含み、マントルコーティング中に直接放出され得る或る割合の同一の有効成分を含む遅延放出プロファイルを有する浸透性放出系を記載している。ここで、マントルコーティングは、それぞれの場合で、医薬活性に必要とされる有効成分の総量のほんの一部を含む。アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤を含む種々の有効成分を有する有効成分の組み合わせ剤またはマントルコーティングは、記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９２／１００９７号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００７／００３３３０号
【特許文献３】欧州特許第０２９９２１１号
【特許文献４】欧州特許第０３８６４４０号
【特許文献５】欧州特許第０７７６６６０号
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００３／０８００５７号
【特許文献７】米国特許第４,３２７,７２５号明細書
【特許文献８】米国特許第４,７６５,９８９号明細書
【特許文献９】米国特許第２００３０１６１８８２号明細書
【特許文献１０】欧州特許第１０２４７９３号
【特許文献１１】欧州特許第０３３９８１１号
【特許文献１２】米国特許第４,９４８,５９２号明細書
【特許文献１３】国際公開第ＷＯ９３／０３７１１号
【特許文献１４】国際公開第ＷＯ９３／０００７１号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】European Society of Hypertension Guidelines 2007
【非特許文献２】Joint National Committee VII (JNC VII) Guidelines
【非特許文献３】Japanese Society of Hypertension (JSH) Guidelines
【非特許文献４】Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36
【非特許文献５】ACCOMPLISH; American Cardiolygy Congress Jamerson KA, et al. 31 March 2008; Chicago, IL.
【非特許文献６】B. Lippold in “Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment” Editors U. Gundert-Remy and H. Moller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57
【非特許文献７】Santus, G., Baker, R.W., “Osmotic drug delivery: a review of the patent literature”, Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
【非特許文献８】Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., “Osmotically controlled oral drug delivery”, Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000)
【非特許文献９】Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., “Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems”, Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
【非特許文献１０】Verma, R.K., Arora, S., Garg, S., “Osmotic pumps in drug delivery”, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (6) (2004), 477-520
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤が即時放出され(ＩＲ)、ニフェジピンまたはニソルジピンが遅延放出され、従って、既知の個別の製剤の放出挙動に対応している、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤を含む安定な医薬製剤を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
驚くべき事に、本発明により、薬学的作用に十分な量のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤を含み、該アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤が即時放出され、かつ、ニフェジピンまたはニソルジピンを含み、該ニフェジピンまたはニソルジピンが制御(修飾)放出され得る、安定な医薬投与形を提供することが可能である。アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の即時放出を確実にするために、投与形の外側のマントル層にそれを組み込むことが必要である。必要とされる有効成分の量のために、有効成分を全く含まない現在知られている浸透性放出系のフィルム層よりもはるかに厚いマントル層を必要とする。従って、外側のマントル層の挙動は、用いられる有効成分の性質によって強く影響を受ける。特に、酢酸セルロースをベースとする浸透性有効成分放出系は、滑らかな疎水性表面のために、厚い層の適用に重要である。また、本発明は、驚くべきことに、厚い層の結合力が低いという一般的な問題を克服し、マントル層の落剥が観察されない。マントル層中の有効成分の量に関して、均一な投与形を提供することについての要求(含量均一性)もまた満たしている。通常層が厚くなるにつれて変化が大きくなるため、マントル層が厚い程これが難しくなる。さらに、厚いマントル層は、湿性の温かい条件下で長い処理時間を必要とし、当該条件は、マントル層中の有効成分の化学的分解を加速し得る。驚くべきことに、本発明による投与形は、既知の個別の製剤とほぼ対応する有効成分放出挙動を達成し、すなわちアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の即時放出(ＩＲ)と、ニフェジピンまたはニソルジピンの制御(修飾、遅延)放出を達成する。従って、本発明による投与形は、同じ用量の既知の個別の製剤と生物学的に等価であると考えられる。さらに、本発明の製造工程におけるスプレー塗布工程の間で、驚くべきことに、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の安定性は確保される。
【００２４】
本発明は、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせ、ならびに少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンがコア中に存在し、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤がコアの周りのマントルコーティング中に存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに、フィルム形成ポリマーが部分的に加水分解されたポリビニルアルコールであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００２６】
本発明は、さらに、用いられるフィルム形成ポリマーが市販された製品であって、すでにさらなる薬学的賦形剤を含み、簡単に水に溶解する“仕上げコーティング剤”であることを特徴とする、医薬投与形を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、用いられるフィルム形成ポリマーが、組成が部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ３３５０)、ポリソルベート ８０(Tween 80)である、Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon社のＰＶＡをベースとする仕上げコーティング剤)であることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストの有効成分の組み合わせ、ならびに少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンがコア中に存在し、アンジオテンシンIIアンタゴニストがコアの周りのマントルコーティング中に存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００２９】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせ、ならびに少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンがコア中に存在し、利尿剤がコアの周りのマントルコーティング中に存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピン、１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせ、ならびに少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンがコア中に存在し、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび利尿剤がコアの周りのマントルコーティング中に存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３１】
本発明の医薬投与形は、ニフェジピンまたはニソルジピンの放出が遅延型であり、アンジオテンシンIIアンタゴニストまたは利尿剤が即時放出されることを特徴とする。
【００３２】
本発明は、さらに、医薬投与形が固体であり、経口で投与され、浸透性有効成分放出系に基づいて構成されることを特徴とする、医薬投与形を提供する。
【００３３】
本発明は、さらに、有効成分が結晶形で存在するか、大部分が結晶形で存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３４】
本発明は、さらに、有効成分が微粉化された形態で存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、有効成分が、完全にまたは部分的に非晶質の形態で存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンが最少投与量５mgおよび最大投与量９０mgで用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３７】
本発明は、さらに、ニフェジピンが最少投与量１０mgおよび最大投与量６０mgで用いられ、ニソルジピンが最少投与量５mgおよび最大投与量３０mgで用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、ニフェジピンが２０mg、３０mgまたは６０mgの投与量で用いられ、ニソルジピンが最少投与量５mgおよび最大投与量３０mgで用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００３９】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンが最少投与量１０mgおよび最大投与量４０mgで用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、アンジオテンシンIIアンタゴニストが、アジルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、エンバサルタン、エプロサルタン、バルサルタンまたはオルメサルタン、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、アンジオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタン、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４２】
本発明は、さらに、アンジオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタンまたはテルミサルタン、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４３】
本発明は、さらに、アンジオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン シレキセチルであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４４】
本発明は、さらに、用いられるアンジオテンシンIIアンタゴニストが、４〜１６mgの投与量のカンデサルタンまたはそのプロドラッグであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、用いられるアンジオテンシンIIアンタゴニストが、２〜３２mgの投与量のカンデサルタンまたはそのプロドラッグであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４６】
本発明は、さらに、用いられるアンジオテンシンIIアンタゴニストが、４mg、８mg、１６mgまたは３２mgの投与量のカンデサルタンまたはそのプロドラッグであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、用いられるアンジオテンシンIIアンタゴニストが、４〜１６mgの投与量のカンデサルタンまたはそのプロドラッグであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４８】
本発明は、さらに、用いられるアンジオテンシンIIアンタゴニストが、５〜４０mgの投与量のオルメサルタンまたはそのプロドラッグであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００４９】
本発明は、さらに、オルメサルタンまたはそのプロドラッグが１０〜４０mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５０】
本発明は、さらに、用いられるアンジオテンシンIIアンタゴニストが、１０〜８０mgの投与量のテルミサルタンであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５１】
本発明は、さらに、テルミサルタンが１０〜４０mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
本発明は、さらに、テルミサルタンが、２０mg、４０mgまたは８０mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５２】
本発明は、さらに、ロサルタンが、２５〜１００mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
本発明は、さらに、ロサルタンが、４０〜６０mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５３】
本発明は、さらに、イルベサルタンが、５０〜５００mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
本発明は、さらに、イルベサルタンが、７５〜３００mgの投与量で用いられることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに、利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、メフルシド、ピレタニドまたはインダパミドであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
本発明は、さらに、利尿剤が、ヒドロクロロチアジドまたはクロルタリドンであることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５５】
本発明は、さらに、浸透性１室系(single-chamber system)からなる医薬投与形を提供する。
【００５６】
本発明は、さらに、
・５〜５０％の有効成分ニフェジピンまたはニソルジピン、
・１０〜５０％のキサンタン、
・５〜４０％のビニルピロリドン−酢酸ビニル コポリマー
を含むコアと、さらに、コアの成分を透過しない水透過性物質からなり、少なくとも１個のオリフィスを有するコートを含む、浸透性１室系からなる医薬投与形を提供する。
【００５７】
本発明は、さらに、浸透活性な添加剤として、コア中に塩化ナトリウムをさらに含む医薬投与形を提供する。
本発明は、さらに、浸透活性な添加剤として、コア中に、塩化ナトリウムを、内部コアの成分の総重量に基づいて３０％までの量でさらに含む医薬投与形を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、コートが、酢酸セルロース、または、酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物からなることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、複数のコアの成分を互いに混合し、造粒し、錠剤化し、得られたコアをコートで被覆し、次にコートに１個以上のオリフィスを提供することを特徴とする、浸透性１室系を製造する方法を提供する。
【００６０】
本発明は、さらに、湿式造粒を行うことを特徴とする、浸透性１室系を製造する方法を提供する。
【００６１】
本発明は、さらに、浸透性２室系(two-chamber system)からなる医薬投与形を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、
・５〜５０％の有効成分ニフェジピンまたはニソルジピン、
・４０〜９５％の１種以上の浸透活性なポリマー、
を含む有効成分層、および、
・４０〜９５％の１種以上の浸透活性なポリマー、
・５〜４０％の浸透活性添加剤、
を含む浸透層を有するコアと、さらに、コアの成分を透過しない水透過性物質からなり、少なくとも１個のオリフィスを有するコートを含む、浸透性２室系からなる医薬投与形を提供する。
【００６３】
本発明は、さらに、浸透活性添加剤として、コア中に塩化ナトリウムをさらに含む医薬投与形を提供する。
【００６４】
本発明は、さらに、コア中の有効成分層において浸透活性なポリマーとして４０〜１００mPa・sの粘度を有するポリエチレンオキシド(５％濃度水溶液, ２５℃)を含み、そして、コア中の浸透層において浸透活性なポリマーとして５０００〜８０００mPa・sの粘度を有するポリエチレンオキシド(１％濃度水溶液, ２５℃)を含む医薬投与形を提供する。
【００６５】
本発明は、さらに、コートが、酢酸セルロース、または、酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物からなることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００６６】
本発明は、さらに、
・有効成分層の複数の成分を混合し、造粒し、
・浸透層の複数の成分を混合し、造粒し、
・両方のセットの顆粒を二層打錠機で打錠し、二層の錠剤を得て、
・得られた内部コアをコートで被覆し、そして
・コートに、有効成分側で、１個以上のオリフィスを提供する
ことを特徴とする浸透性２室系を製造する方法を提供する。
【００６７】
本発明は、さらに、有効成分層の成分に乾式造粒が行われることを特徴とする、浸透性２室系を製造する方法を提供する。
【００６８】
本発明は、さらに、医薬投与形を含む医薬を提供する。
本発明は、さらに、障害の予防、二次予防および／または処置のための医薬投与形の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害の予防、二次予防および／または処置のための医薬を製造するための、医薬投与形の使用を提供する。
【００６９】
本発明は、さらに、心血管障害の予防、二次予防および／または処置における使用を提供する。
本発明は、さらに、高血圧の予防、二次予防および／または処置における使用を提供する。
【００７０】
本発明は、さらに、医薬投与形を製造するための、ニフェジピンまたはニソルジピンおよびアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の使用を提供する。
【００７１】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンおよびアンジオテンシンIIアンタゴニストに加えて、さらなる抗高血圧有効成分が組み込まれた医薬投与形を提供する。
【００７２】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンおよびアンジオテンシンIIアンタゴニストに加えて、利尿剤が組み込まれた医薬投与形を提供する。
本発明は、さらに、ヒドロクロロチアジドが用いられた医薬投与形を提供する。
【００７３】
本発明は、さらに、経口で投与されることができ、ニフェジピンまたはニソルジピン／アンジオテンシンIIアンタゴニストの組み合わせを含み、有効成分放出系に基づく固体医薬投与形を投与することによって、心血管障害を予防、二次予防および／または処置するための方法を提供する。
【００７４】
本発明による医薬投与形のコアは、その一部において、遅延放出型錠剤、マントル錠、被覆錠剤、被覆マントル錠、遅延放出型カプセル剤、または浸透性有効成分放出系であってもよく、少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤を含む本発明によるマントルコーティングで被覆されていてもよい。コアは、好ましくは浸透性有効成分放出系である。
【００７５】
従って、本発明は、好ましくは、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンが浸透性有効成分放出系のコア中に存在し、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤が浸透性有効成分放出系の最外部のマントルコーティング中に存在することを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００７６】
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤の有効成分の組み合わせを含む医薬投与形であって、ニフェジピンまたはニソルジピンがコア中に存在し、制御(修飾)放出され、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤がマントルコーティング中に存在し、体内で即時放出されることを特徴とする医薬投与形を提供する。
【００７７】
アンジオテンシンIIアンタゴニストとして使用するのに好ましいのは、アジルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、エンバサルタン、エプロサルタン、バルサルタンまたはオルメサルタンであり、特に好ましいのは、カンデサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタンであり、特に非常に好ましいのは、カンデサルタンまたはテルミサルタンまたはそれらのプロドラッグである。用語“プロドラッグ”は、それ自身生物学的に活性であるか、または、不活性であるが滞留時間で体内で本発明によって用いられる化合物へ変換される(例えば代謝または加水分解によって)化合物を含む。カンデサルタンのプロドラッグは、例えば、カンデサルタン シレキセチルである。 これおよび適当なプロドラッグのさらなる例は、J. Med. Chem. 1993 Aug 6;36(16):2343-9に開示されている。オルメサルタンのプロドラッグは、例えば、オルメサルタン メドキソミルである。記載されたサルタン類はまた、薬学的に適当な塩形で存在してもよく、例えばロサルタンカリウムおよびメシル酸エプロサルタンである。特に好ましい態様において、アンジオテンシンIIアンタゴニストカンデサルタン シレキセチルを使用する。
【００７８】
記載され得る好ましい利尿剤は、炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、アセタゾラミド、ジクロフェナミドおよびメタゾラミドなど、あるいは、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸およびピレタニドなど、あるいは、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレンなど、あるいは、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンなど、あるいは、チアジド利尿剤および他のスルホンアミド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、メトラゾン、メフルシドおよびインダパミドなどである。ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、メフルシド、ピレタニドおよびインダパミドが、特に好ましいものとして記載され得る。特に非常に好ましいのは、ヒドロクロロチアジドまたはクロルタリドンを使用するものである。
【００７９】
本発明による投与形は、好ましくは、ニフェジピンまたはニソルジピンを５〜９０mgの投与量で含み、ニフェジピンの場合は、好ましくは１０〜６０mgの投与量で、特に好ましくは２０mg、３０mgまたは６０mgの投与量で含み、ニソルジピンの場合は、好ましくは５〜３０mgの投与量で含み、かつ、少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストを２〜５００mgの投与量で含み、好ましくはカンデサルタンを、特に好ましくはカンデサルタン シレキセチルを、２〜４０mg、好ましくは４〜３２mg、特に好ましくは４mg、８mg、１６mgまたは３２mgの投与量で含み、また、好ましくはオルメサルタンを、特に好ましくはオルメサルタン メドキソミルを、５〜４０mg、好ましくは１０〜４０mgの投与量で含み、また、好ましくはテルミサルタンを、１０〜８０mg、特に好ましくは２０mg、４０mgまたは８０mgの投与量で含み、また、好ましくはロサルタンを、２５〜１００mg、好ましくは４０〜６０mgの投与量で含み、また、好ましくはアジルサルタンを、２０〜８０mgの投与量で含み、また、好ましくはバルサルタンを、４０〜３２０mg、好ましくは８０〜１６０mgの投与量で含み、また、好ましくはイルベサルタンを、５０〜５００mg、好ましくは７５〜３００mgの投与量で含み、また、好ましくはエプロサルタンを、３００〜６００mgの投与量で含み、かつ／または、少なくとも１種の利尿剤を０.５〜５００mgの投与量で含み、好ましくはヒドロクロロチアジド(ＨＣＴ、ＨＣＴＺ)を１２.５〜２５mgの投与量で含み、また、好ましくはクロルタリドンを１２.５mg〜５０mgの投与量で含み、また、好ましくはメトラゾンを５〜１０mgの投与量で含み、また、好ましくはスピロノラクトンを２５〜１００mgの投与量で含み、また、好ましくはフロセミドを２０〜８０mgの投与量で含み、また、好ましくはメフルシドを１２.５mgの投与量で含み、また、好ましくはピレタニドを３〜６mgの投与量で含み、また、好ましくはインダパミドを０.５〜５mgの投与量で含む。
【００８０】
特に好ましい投与量の組み合わせは、２０mg、３０mgおよび６０mgの投与量のニフェジピンと、４mg、８mg、１６mgおよび３２mgの投与量のカンデサルタン シレキセチル、かつ／または、１２.５mgおよび２５mgの投与量のヒドロクロロチアジド、および、１２.５mg、２５mgおよび５０mgの投与量のクロルタリドンから選択される利尿剤との、全８７種の可能な組み合わせ全てである。
【００８１】
これらの可能な組み合わせは、下記の錠剤で説明される(全ての量はmgである)。
表ａ) ２種の有効成分の組み合わせ
【表１】
0006017604.tif 000002
【００８２】
表ｂ) ３種の有効成分の組み合わせ
【表２】
0006017604.tif 000003
【００８３】
【表３】
0006017604.tif 000004
【００８４】
他に特に好ましい投与量の組み合わせは、２０mg、３０mgおよび６０mgの投与量のニフェジピンと、２０mg、４０mg、８０mgの投与量のテルミサルタン、かつ／または、１２.５mgおよび２５mgの投与量のヒドロクロロチアジド、および、１２.５mg、２５mgおよび５０mgの投与量のクロルタリドンから選択される利尿剤との、全ての可能な２成分および３成分の組み合わせである。
【００８５】
好ましくは、ニフェジピンまたはニソルジピン有効成分の全量が、コア中に、好ましくは浸透性放出系のコア中に存在し、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤有効成分の全量がマントルコーティング中に存在する。アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび利尿剤をマントルコーティング中に含む態様において、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび利尿剤は、マントルコーティングの同じ層に存在しても、マントルコーティングの連続して適用された別個の層に存在してもよい。
【００８６】
適切な場合は、特に体重および投与経路のタイプ、医薬に関連する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数として、記載された量から逸脱することが必要であり得る。従って、幾つかの場合において、上記の最少量より少ない量で用いることが適切であり得る。一方、他の場合において、記載された上限を超える必要がある。
【００８７】
本発明は、さらに、経口で投与され、ニフェジピンまたはニソルジピンと、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤との１日１回投与されるべき有効成分の組み合わせを含む、浸透性放出系に基づく固体医薬投与形であって、ＵＳＰ放出法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり１００回転で、１％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００mlのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中、３７℃で、少なくとも８５％のニフェジピンまたはニソルジピン(当該有効成分の示された総量に基づく)を、少なくとも４時間、最大２４時間に亘って放出し、好ましくは５〜１７％のニフェジピンまたはニソルジピンを４時間以内で放出し、４３〜８０％のニフェジピンまたはニソルジピンを１２時間以内で放出すること、および、ＵＳＰ放出法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、１０００mlの適当な媒体中、例えばリン酸緩衝液中で、３７℃で、少なくとも７０％のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤(当該有効成分の示された総量に基づく)を３０分以内で放出することを特徴とする固体医薬投与形を提供する。
【００８８】
本発明は、さらに、経口で投与され、ニフェジピンまたはニソルジピンと、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤との１日１回投与されるべき有効成分の組み合わせを含む、浸透性放出系に基づく固体医薬投与形であって、ＵＳＰ放出法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、９００mlの適当な媒体中、例えば１.０％ ラウリル硫酸ナトリウムを添加した０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)中、または、１.０％ ラウリル硫酸ナトリウムを添加したリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中で、３７℃で、少なくとも８５％のニフェジピンまたはニソルジピン(当該有効成分の示された総量に基づく)を少なくとも４時間、最大２４時間に亘って放出し、好ましくは５〜１７％のニフェジピンまたはニソルジピンを４時間以内で放出し、４３〜８０％、特に好ましくは４５〜７５％のニフェジピンまたはニソルジピンを１２時間以内で放出すること、および、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、特に好ましくは少なくとも８０％のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤(当該有効成分の示された総量に基づく)を３０分以内で放出することを特徴とする固体医薬投与形を提供する。
【００８９】
放出試験の条件が、有効成分の溶解性に適合させなければならないことが、当業者に知られている。ニフェジピンおよびカンデサルタン シレキセチルを含む製剤において、in vitro溶解試験は、好ましくは、例えば両方の有効成分について同時に、ＵＳＰ放出法に従って、装置２(パドル)を用いて、７５回転で９００mlの適当な媒体中、３７℃で行われ、ここで、適当な媒体は、それぞれ０.６〜１.０％ ラウリル硫酸ナトリウムまたは０.６〜１.０％ ポリソルベート ２０(Tween 20)を添加した０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)、０.０１Ｎ 塩酸(ｐＨ ２.０)、酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)、リン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)、リン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)およびリン酸緩衝液(ｐＨ ８.０)から選択される。特に好ましいのは、１.０％ ラウリル硫酸ナトリウムを添加した０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)である。
【００９０】
本発明は、さらに、経口で投与され、ニフェジピンとカンデサルタン シレキセチルと、適切な場合は利尿剤との１日１回投与されるべき有効成分の組み合わせを含む、浸透性放出系に基づく固体医薬投与形であって、ＵＳＰ放出法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、１.０％ ラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００mlの０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)中、３７℃で、少なくとも８５％のニフェジピン(ニフェジピンの示された総量に基づく)を２４時間に亘って放出し、５〜１７％のニフェジピンを４時間以内で放出し、４５〜７５％のニフェジピンを１２時間以内で放出し、かつ、少なくとも７０％のカンデサルタン シレキセチル(カンデサルタン シレキセチルの示された総量に基づく)を３０分以内で放出することを特徴とする固体医薬投与形を提供する。
【００９１】
本発明は、さらに、経口で投与され、ニフェジピンとテルミサルタンと、適切な場合は利尿剤との１日１回投与されるべき有効成分の組み合わせを含み、浸透性放出系に基づく固体医薬投与形であって、ＵＳＰ放出法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、０.６％ ラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００mlの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)中、３７℃で、少なくとも８５％のニフェジピン(ニフェジピンの示された総量に基づく)を２４時間に亘って放出し、５〜１７％のニフェジピンを４時間以内で放出し、４３〜８０％のニフェジピンを１２時間以内で放出し、かつ、少なくとも６０％のテルミサルタン(テルミサルタンの示された総量に基づく)を３０分以内で放出することを特徴とする固体医薬投与形を提供する。
【００９２】
本発明は、さらに、経口で投与され、ニフェジピンまたはニソルジピンと、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤との１日１回投与されるべき有効成分の組み合わせを含み、浸透性放出系に基づく固体医薬投与形であって、ニフェジピンの放出プロファイルが、３０分未満まで、好ましくは１５分未満まで、特に好ましくは５分未満まで、同じ投与量のAdalat(登録商標) GITS製剤におけるニフェジピンの放出プロファイルと異なっており、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の放出プロファイルが、１０分未満まで、好ましくは５分未満まで、例えば、Atacand(登録商標)またはBlopress(登録商標)でのカンデサルタン シレキセチル、あるいは、Kinzalmono(登録商標)またはMicardis(登録商標)でのテルミサルタン、あるいは、Esidrix(登録商標)でのヒドロクロロチアジドなどの有効成分に対応する同じ投与量の市販の製剤におけるアンジオテンシンIIアンタゴニストの放出プロファイルと異なっていることを特徴とする固体医薬投与形を提供する。
【００９３】
本発明による医薬投与形中の複数の有効成分は、結晶形で存在しても、非結晶性の非晶質の形態で存在しても、結晶性および非晶質である有効成分の部分を有する混合物で存在してもよい。幾つかの有効成分は、複数の結晶形態で存在し得る。原則として、本発明の医薬投与形は、全ての可能な結晶形の有効成分を含み得る。例えば、カンデサルタン シレキセチルは、形態ＩまたはタイプＣ(欧州特許第0 459 136 B1号)をとることが知られている。さらに、カンデサルタン シレキセチルの他の結晶形態(例えばWO 2008/035360 A)があることが知られている。カンデサルタン シレキセチルは、好ましくは、結晶形態Ｉで用いられる。テルミサルタンも、多型の結晶形態Ｂを有することが知られている(WO 00/43370 A参照)。
【００９４】
可能な限り均一な有効成分の分配を達成するために、有効成分は、可能な限り小さい粒子サイズで本発明による投与形に用いられる。当業者は、粒子サイズを小さくする方法を熟知している。これらの中でも、好ましくは、特に、エアジェット・ミルを用いて細かく挽くこと(微粉化)である。この粉砕工程を用いて、典型的に、１０μｍのＸ５０値および３０μｍ以下のＸ９０値によって特徴づけられる粒子サイズ分布を達成することが可能である。
【００９５】
本発明による投与形が結晶形の有効成分を含むならば、それらは、本発明の好ましい態様において、好ましくは１０μｍ未満の、好ましくは５μｍ未満の、特に好ましくは３μｍ未満の平均粒径を有する、微粉化された形で用いられる。ここで、ニフェジピンまたはニソルジピンは、好ましくは、２〜６μｍのＸ５０値および１２μｍ未満のＸ９０値(９０％部)の平均粒径を有する。カンデサルタン シレキセチルは、好ましくは、０.５〜８μｍ、好ましくは１〜５μｍのＸ５０値および２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のＸ９０値(９０％部)の平均粒径を有する。Ｘ５０値およびＸ９０値は、通常、レーザー回折によって決定された粒子サイズ分布を言い、容積分布として記載される。
【００９６】
浸透性１室系(基本的浸透ポンプ)および２室系(プッシュプル系)の双方が、浸透性有効成分放出系に適当である。
【００９７】
浸透性有効成分放出系のコートは、１室系および２室系の双方において、内部コアの成分を透過しない水透過性物質からなる。このようなコート物質は原則として既知であり、例えば欧州特許第024 793 B1号の３〜４頁(この開示は言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載されている。本発明でコート物質として用いられるのに好ましいのは、酢酸セルロース、または、酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物である。
【００９８】
浸透性１室系において、内部コアは、好ましくは、５〜５０％のニフェジピンまたはニソルジピン、１０〜５０％のキサンタンおよび５〜４０％のビニルピロリドン−酢酸ビニル コポリマーを含み、適切な場合は、１００％までの差を、さらに、親水性膨潤性ポリマー、浸透活性な添加剤および薬学的に慣用な賦形剤からなる群から選択される１種以上のさらなる成分によって埋める。内部コアの成分の合計は１００％であり、％データは、それぞれの場合で、内部コアの総重量に基づく。
【００９９】
浸透性１室系は、内部コアの必須成分の１つとして、親水性水膨潤性ポリマーであるキサンタンを含む。これは、陰イオン性ヘテロ多糖類であり、例えばRhodigel(登録商標)の商品名で市販されている(Rhodia製)。それは、内部コアの総重量に基づいて、１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％の量で存在する。
【０１００】
内部コアのさらなる必須成分は、ビニルピロリドン−酢酸ビニル コポリマーである。このコポリマーは、それ自身既知であり、いずれかの望ましいモノマー混合比で生産され得る。好ましく用いられる市販のKollidon(登録商標) VA64 (BASF製)は、例えば、６０：４０ コポリマーである。それは、一般的に、約４５ ０００〜約７０ ０００の光散乱法によって決定される重量平均分子量Ｍｗを有する。内部コア中のビニルピロリドン−酢酸ビニル コポリマーの量は、内部コアの成分の総重量に基づいて、５〜４０％であり、好ましくは１５〜２５％である。
【０１０１】
適切な場合、内部コア中にさらに存在する親水性膨潤性ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリアクリル酸およびそれらの塩である。
【０１０２】
適切な場合に内部コア中にさらに存在する浸透活性な添加剤は、例えば、薬学での使用において許容される全ての水溶性物質、例えば、薬局方または“Hager”や“Remington Pharmaceutical Science”で記載された水溶性賦形剤などである。特に、無機酸または有機酸の水溶性塩、あるいは、水への溶解度が高い非イオン性有機物質、例えば、炭水化物、特に糖類、糖アルコール、または、アミノ酸などを使用することが可能である。例えば、浸透活性な添加剤は、アルカリ金属やアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの無機塩、例えば塩化物、硫酸塩、炭酸塩および重炭酸塩、ならびに、かかるアルカリ金属やアルカリ土類金属のリン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、またはアスコルビン酸塩から選択され得る。さらに、五炭糖、例えばアラビノース、リボースまたはキシロース、六炭糖、例えばブドウ糖、果糖、ガラクトースまたはマンノース、二糖類、例えばショ糖、麦芽糖または乳糖、または、三糖類、例えばラフィノースを使用することが可能である。水溶性アミノ酸は、グリシン、ロイシン、アラニンまたはメチオニンを含む。塩化ナトリウムが、本発明に用いられるのに特に好ましい。浸透活性な添加剤は、好ましくは、内部コア成分の総重量に基づいて、３０％までの量で存在する。
【０１０３】
適切な場合に内部コア中にさらに存在する薬学的に慣用な賦形剤は、例えば、緩衝物質、例えば重炭酸ナトリウム、結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、あるいは、流動制御剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、および、安定剤、例えば抗酸化剤である。
【０１０４】
浸透性１室系を製造するために、例えば、ニフェジピンまたはニソルジピンを含む内部コアの成分を混合し、それらに、適切ならば湿式または乾式、好ましくは湿式造粒を行い、次いで打錠し、得られた内部コアに、１個以上のオリフィスを提供されたコートを提供することが可能である。
【０１０５】
浸透性２室系において、内部コアは、１つの有効成分層および１つの浸透性層の２層からなる。このタイプの浸透性２室系は、その詳細について、例えばドイツ特許第34 17 113 C 2号(この開示は言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【０１０６】
好ましくは、有効成分層は、５〜５０％、好ましくは１０〜４５％、さらに好ましくは１０〜４０％、さらに好ましくは１０〜３０％、さらに特に好ましくは１５〜２５％、特に好ましくは１８〜２２％、非常に特に好ましくは２０％のニフェジピンまたはニソルジピンを含み、かつ、４０〜９５％、好ましくは５０〜８５％、さらに好ましくは５５〜８５％、さらに好ましくは６０〜８５％、さらに非常に特に好ましくは６５〜８５％、特に好ましくは７０〜８０％の１種以上の浸透活性なポリマー、好ましくは中程度の粘度(４０〜１００mPa・s；５％濃度水溶液, ２５℃)のポリエチレンオキシドを含み、かつ、好ましくは、浸透層が、４０〜９０％、好ましくは５０〜８０％、さらに好ましくは５５〜７５％、さらに好ましくは５５〜７０％、特に６０〜６７％の１種以上の浸透活性なポリマー、好ましくは高粘度(５０００〜８０００mPa・s；１％濃度水溶液, ２５℃)のポリエチレンオキシドを含み、かつ、５〜４０％、好ましくは１０〜４０％、さらに好ましくは１５〜４０％、さらに好ましくは２０〜４０％、特に好ましくは２０〜３５％の浸透活性な添加剤を含み、ここで、個々の層で互いに独立して、それぞれの場合で、１００％までの差を、１種以上の薬学的に慣用な賦形剤の形態のさらなる成分によって埋める。％データは、それぞれの場合で、特定の内部コア層の総重量に基づく。
【０１０７】
浸透性２室系の内部コアに用いられる浸透活性な添加剤は、さらに、上記の１室系の場合と同じものであり得る。これに関連して塩化ナトリウムが好ましい。
【０１０８】
浸透性２室系の内部コアに用いられる薬学的に慣用な賦形剤は、上記の１室系の場合と同じであり得る。好ましくは、これに関連して、結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、あるいは、流動制御剤、例えば微細化二酸化ケイ素、有効成分層と浸透層を区別するための２つの層の一方において着色料、例えば酸化鉄であり、そして、有効成分層において安定剤／抗酸化剤である。
【０１０９】
浸透性２室系を製造するために、例えば、ニフェジピンまたはニソルジピンを含む有効成分層の成分を混合し、湿式または乾式、好ましくは乾式造粒を行い、浸透層の成分を混合して造粒し、次いで両方のセットの顆粒を二層打錠機で打錠することが可能である。次いで、得られた内部コアに、コートを提供する。コートは、有効成分側で、１個以上のオリフィスが提供されている。あるいは、この工程において、１個以上のオリフィスの提供が行われてもよい。この場合において、１つ以上のさらなるマントルコーティングを有するコーティングのコーティング後にのみ行われ、錠剤の両側に、それぞれ、外側から内部コアに延びた、すなわち、マントルコーティングおよびコートを横切って延びた１個のオリフィスが提供される。
【０１１０】
本発明の好ましい態様において、浸透性２室系の製造において、有効成分層の成分と浸透層の成分の双方を、それぞれ、特に回転式造粒によって造粒する。
【０１１１】
好ましくは、本発明に従って、有効成分の組み合わせの物理化学的性質のために、有効成分層および浸透層を分離させた浸透性２室系(プッシュプル系)であり、例として、好都合には、２層錠剤として製剤化されたものである。ここで、浸透性１室系と比べた利点は、より長い時間に亘るより均一な放出速度であり、また、系が必要とする有効成分の過剰分を減らす可能性である。
【０１１２】
本発明による投与形のマントルコーティングは、少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤、ならびに少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含む。フィルム形成ポリマーは、有効成分の即時放出に適当であるように選択され得る。マントルコーティング中にアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび利尿剤を含む態様において、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび利尿剤は、同じコーティング層に存在しても連続して適用された別個のコーティング層に存在してもよい。
【０１１３】
フィルム形成ポリマーとして適当なものは、セルロース誘導体、合成ポリマーおよびそれらの混合物である。
【０１１４】
記載され得るセルロース誘導体は、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロキシメチルプロピルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、カルボキシメチルセルロース ナトリウム(Ｎａ−ＣＭＣ)、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)およびそれらの混合物である。
【０１１５】
記載され得る合成ポリマーは、ポリビニルピロリドン(ポビドン、ＰＶＰ)、ビニルピロリドン−酢酸ビニル コポリマー(コポビドン)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリ酢酸ビニル(ＰＶＡｃ)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール コポリマー(ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)およびそれらの混合物である。
【０１１６】
好ましいフィルム形成剤は、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリ酢酸ビニル(ＰＶＡｃ)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール コポリマー(ＰＶＡ−ＰＥＧコポリマー)およびそれらの混合物である。
【０１１７】
好ましいフィルム形成剤は、特に、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである。
【０１１８】
好ましいのは、さらに、特に市販されている下記の調製物、すなわち、すでにさらに薬学的賦形剤を含み水に容易に溶解する“仕上げコーティング剤”である。
・Kollicoat IR 白色 (白色色素を含むBASF社のＰＶＡ−コ−ＰＥＧをベースとする仕上げコーティング剤)、組成：Kollicoat IR (ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)、Kollidon VA64 (コポビドン)、カオリン、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン；
・Sepifilm IR 無色 (SEPPIC社の色素を含まないＰＶＡ−コ−ＰＥＧをベースとする仕上げコーティング剤)、組成：Kollicoat IR (ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)、ポリデキストロース、カオリン、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ４００)；
・Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon社のＰＶＡをベースとする仕上げコーティング剤)、組成：部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ３３５０)、ポリソルベート ８０(Tween 80)。この仕上げコーティング剤が特に好ましい。
・Opadry II 85F28393 (Colorcon社のＰＶＡをベースとする仕上げコーティング剤)、組成：部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ３３５０)、二酸化チタン。
【０１１９】
マントルコーティングはまた、個々の成分、例えば下記の市販の調製物：BASF Kollicoat IR (PVA-co-PEG)、BASF Kollidon VA64 (コポビドン)、Merck Emprove (PVA)から製造され得る。
【０１２０】
マントルコーティングは、さらに、賦形剤、例えば、湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、レシチン(特に大豆レシチン)、ポリソルベート(特にポリソルベート ８０、同義語であるTween 80))、色素(例えば二酸化チタン、タルク)、着色顔料(例えば酸化鉄(赤、黄または黒)またはそれらの混合物)、放出剤(例えばカオリン、タルク、微細化シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール)および／または可塑剤(例えばポリエチレングリコール(特にポリエチレングリコール ４００、ポリエチレングリコール ３３５０)、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリエチル)などを含み得る。
【０１２１】
マントルコーティング中、アンジオテンシンIIアンタゴニストの割合は、適切であれば利尿剤と共に、マントルコーティングの乾燥重量に基づいて、１０〜５０％、好ましくは１５〜４０％、好ましくは１０〜４０％、特に好ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは２０〜４５％、特に好ましくは２５〜４５％、特に好ましくは３０〜４５％、非常に特に好ましくは２０％、３０％、３３％、４０％または４５％であり、フィルム形成ポリマーの割合は、２０〜７５％、好ましくは２５〜６０％、特に好ましくは約３０〜４５％であり、色素の割合は０〜２０％であり、湿潤剤の割合は０〜３％、好ましくは１〜２％である。仕上げコーティング剤が用いられる場合は、アンジオテンシンIIアンタゴニストの割合は、適切であれば利尿剤と共に、１０〜５０％、好ましくは１５〜４０％、好ましくは１０〜４０％、特に好ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは２０〜４５％、特に好ましくは２５〜４５％、特に好ましくは３０〜４５％、非常に特に好ましくは２０％、３０％、３３％、４０％または４５％であり、特に好ましくは４０％であり、仕上げコーティング剤の割合は、５０〜９０％、好ましくは５０〜８０％、好ましくは５０〜７５％、好ましくは５５〜７０％、好ましくは６０％、６７％、７０％または８０％であり、特に好ましくは６０％である。ここで、マントルコーティングの百分率は、存在してもよい着色コーティング以外の有効成分コーティングを言う。
【０１２２】
本発明による投与形において存在してもよい着色コーティング以外のマントルコーティングの割合は、コア重量に基づいて、５〜１００％、好ましくは５〜８０％、特に好ましくは１０〜５０％であり、さらに特に好ましくは、例えば約１０％、１５％、２０％、３０％、４０％または５０％より多い。
【０１２３】
投与形の総重量に基づいて、本発明による投与形において存在してもよい着色コーティング以外のマントルコーティングの割合は、４〜５０％、好ましくは５〜４５％、特に好ましくは９〜３３％であり、さらに特に好ましくは、例えば、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３３％より多い。
【０１２４】
本発明による投与形中のマントルコーティングの重量は、一般的に、１０〜３００mg、好ましくは２０〜３００mg、好ましくは２５〜２５０mg、特に好ましくは５０〜２００mg、さらに特に好ましくは１００mg〜１５０mgである。有効成分層において有効成分が１種のみ存在するならば、本発明による投与形中のマントルコーティングの重量は、１０〜３００mg、好ましくは１０〜２５０mg、好ましくは１０〜１５０mg、特に好ましくは１０〜１００mg、さらに特に好ましくは１０mg〜８０mgである。有効成分層において２種の有効成分が存在するならば、本発明による投与形中のマントルコーティングの重量は、１０〜３００mg、好ましくは２０〜２５０mg、好ましくは３０〜２００mg、特に好ましくは４０〜２００mg、さらに特に好ましくは４０mg〜１５０mgである。ここで、マントルコーティングの重量は、有効成分コーティングの重量のみを含み、存在してもよい着色コーティングの重量を含まない。
【０１２５】
マントルコーティングの厚さは、２５〜１５００μｍ、好ましくは５０〜１５００μｍ、特に好ましくは５０〜１２００μｍ、さらに特に好ましくは７５〜１２００μｍ、非常に特に好ましくは１００〜１０００μｍであり、さらに特に好ましくは２５μｍ、５０μｍ、７５μｍ、１００μｍ、１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍより厚い。
【０１２６】
本発明による投与形は、含量均一性の薬局方の要求(例えばUSP 31、単位投与形の均一性)を満たす。ここで、許容値は１５％未満であり、マントルコーティング中のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の含量の標準偏差(％)は、ｎ＝１０の個々の用量について、６.２５％未満、好ましくは６％未満、特に好ましくは５％であり、あるいは、ｎ＝１０の個々の用量について、７.５％未満、好ましくは６％未満、特に好ましくは５％未満である。ここで、ｎ＝１０またはｎ＝３０の測定された個々の含量から計算されるマントルコーティング中のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の平均含量は、錠剤の特定された含量に基づいて、９５〜１０５％、好ましくは９７〜１０３％、特に好ましくは９８.５〜１０１.５％である。
【０１２７】
摩耗試験において(例えばUSP 31 <1216> 錠剤破砕性に従う)、本発明による投与形は、投与形の重量に基づいて、０.５％未満、好ましくは０.１％未満、特に好ましくは０.０１％未満の非常に低い摩耗を示すか、あるいは、摩耗が測定不能である。
【０１２８】
錠剤を試験するのに適当な装置(例えばSchleuniger Type 6D または Type 8M, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)を用いて破壊抵抗を試験したとき、本発明による投与形は、２００Ｎより大きい、好ましくは３００Ｎより大きい破壊抵抗性を示す。特に好ましい態様において、４４９Ｎまで破壊抵抗性を試験する間、マントルコーティングの破壊または剥落がなく、最大でも僅かな塑性変形である。
【０１２９】
崩壊試験において(例えばUSP 31 <701> 崩壊 に従う)、精製水を媒体として用いて、３７℃で、本発明による投与形のマントルコーティングが、４０分以内で、好ましくは２５分以内で、特に好ましくは１０分以内で、コアから完全に分離し得る。
【０１３０】
in vitro溶解試験において、本発明による投与形は、少なくとも８５％のニフェジピンまたはニソルジピン(当該有効成分の示された総量に基づく)を、少なくとも４時間、最大２４時間に亘って放出し、好ましくは５〜１７％のニフェジピンまたはニソルジピンを４時間以内で、４３〜８０％、特に好ましくは４５〜７５％のニフェジピンまたはニソルジピンを１２時間以内で放出する。さらに、in vitro溶解試験において、本発明による投与形は、少なくとも６０％、好ましくは７０％、特に好ましくは少なくとも８０％のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤(当該有効成分の示された総量に基づく)を３０分に亘って放出する。in vitro溶解試験は、装置２(パドル)を用いて、５０〜１００回転、好ましくは７５回転または１００回転で、９００〜１０００mlの適当な媒体中、３７℃で、ＵＳＰ放出法に従って行われる。有効成分の溶解度に依存して、適当な媒体は、例えば、０〜１％ ラウリル硫酸ナトリウムまたは０〜１％ ポリソルベート ２０(Tween 20)、好ましくは０.４〜１.０％ ラウリル硫酸ナトリウムを含む、０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)、０.０１Ｎ 塩酸(ｐＨ ２.０)、酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)、リン酸緩衝液(ｐＨ ４.５)、リン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)およびリン酸緩衝液(ｐＨ ８.０)からなる群から選択され得る。in vitro溶解試験は、同時に、製剤中に存在する全ての有効成分について同じ媒体中で同時に行われても、個々の有効成分について異なる媒体について独立に行われてよい。
【０１３１】
本発明は、さらに、コア、好ましくはコアとしての浸透性有効成分放出系と、マントル層を含む本発明による投与形を製造する方法であって、マントルコーティングを適用するために、例えば８００ｇのコアを名目上１kgの物質供給能力を有するドラムコーターに加え、そして、少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤、少なくとも１種のフィルム形成ポリマー、および、適切な場合は、さらなる賦形剤を含む、例えば１６００ｇの水性コーティング懸濁液をスプレー塗布する。流入空気温度は、４０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃、特に好ましくは６０℃であり、例えば、約１２０m3/hの流入空気量、および１０〜１８rpm、好ましくは１２〜１５rpmのドラム速度である。用いられるスプレーノズルは、例えば、０.８〜１.２mmの直径を有する丸いヘットノズルであっても、１.６〜２.２barの噴霧圧力で作動する平らなジェットノズルであってもよい。例えば、４ｇ/分の初期スプレー速度を、スプレー工程の間で、連続して、または個々の段階で、例えば１０〜３０分毎に、例えばそれぞれの場合で１ｇ/分の段階で、または、それぞれの場合で実際のスプレー速度の１０％ずつ１８ｇ/分まで増加させてもよい。スプレー工程が終了した後、例えば１８０〜２４０分後、さらにスプレーすることなく、例えば５〜６０分間、好ましくは１０〜３０分間、またはドラム中、室温まで冷却するまで、ドラムを不連続にまたは連続的に回転させながら、好ましくは６〜１５rpmのドラム速度で連続的に回転させながら、錠剤を磨いてもよい。より大きなまたはより小さなドラムコーターにおいて、工程パラメーターを適切に適合させてもよい。種々のサイズのドラムコーターに適当な工程パラメーターは、実施例２、９および１３に例示的に記載されている。
【０１３２】
好ましくは、有効成分のスプレー塗布を確実にするためにスプレー工程の間で調節できる最適なスプレーアームに、スプレーノズルを取り付ける。
【０１３３】
水性コーティング懸濁液は、好ましくは、コーティング懸濁液の総重量に基づいて、約２０〜約３０％、特に好ましくは２５〜３０％の固体を含む。
【０１３４】
スプレー工程の終点は、種々の方法で決定され得る。他方、スプレー塗布されるべきコーティング懸濁液の量は固定化され得る；ここで、約５〜２０％、好ましくは１０〜１５％の典型的なスプレーの損失を考慮する必要がある。他方、終点はまた、コートされるべき錠剤のインプロセス制御によって決定され得る。この最後に、規定された間隔で、好ましくは、ラインインプロセス制御の内容において、スプレー工程の間で、錠剤を取り、そして、層の厚さまたはコーティング層の有効成分含量において、秤量によって、および／または分光法、例えば、ＮＩＲ、ラマンまたはテラヘルツ分光分析によって決定される。得られたインプロセス制御値に基づいて、適用されるべき特定の量に到達した正確な時点で、スプレー工程を終了させる。原則として、分光法は、インラインプロセス制御にも適当である。この場合、スプレー工程の間で、個々の錠剤を、それをドラムコーターから除く必要がなく連続的に測定できるように、分光分析プローブをドラムコーターに備え付ける。
【０１３５】
有効成分を含まないさらなるコーティング、例えば光保護および／または着色コーティングは、必要であれば、本発明による投与形のマントルコーティングに適用され得る。この目的に適当な賦形剤は、主に、マントルコーティングに用いられたものと同じ賦形剤である。この目的に適当な物質は、特に、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーであり、適切な場合は、適当な可塑剤、例えばポリエチレングリコール、および色素、例えば二酸化チタンまたは酸化鉄と組み合わせたものである。
【０１３６】
好ましくは、特に、市販の調製物、すなわち、すでにさらなる薬学的賦形剤を含み、かつ水に容易に溶解する“仕上げコーティング剤”、例えば組成：部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ３３５０)、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄およびポリソルベート ８０(Tween 80)であるOpadry II 85F230009 橙色(Colorcon社のＰＶＡをベースとする仕上げコーティング剤)である。
【０１３７】
本発明は、さらに、本発明による投与形を含む、１日１回摂取されるための経口医薬を提供する。
【０１３８】
本発明は、さらに、心血管障害、例えば高血圧の予防、二次予防または処置のための本発明による投与形の使用を提供する。
【０１３９】
本発明は、さらに、心血管障害、例えば高血圧、心筋梗塞、再梗塞、狭心症、冠動脈心疾患、慢性心不全、一過性虚血発作または発作を、予防、二次予防または処置する医薬を製造するための、本発明による投与形の使用を提供する。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明による投与形を投与することによって、心血管障害を予防、二次予防または処置する方法を提供する。
【０１４１】
ニフェジピンまたはニソルジピンと、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび利尿剤との組み合わせは、特に、単剤治療または２種併用治療が望ましい血圧低下をもたらしていない患者を処置するのに適当である。治療抵抗性の患者は、しばしば、血圧の十分な制御が特に重要である患者である。カルシウムアンタゴニストおよび利尿剤は両方ともレニン／アンジオテンシン系とは独立に血圧を低下させる医薬に属する；しかし、それらは、その作用メカニズムが異なっている。カルシウムアンタゴニストは、第一に血管拡張剤でありかつ弱いナトリウム利尿作用を有し、一方、利尿剤(チアジド類)はその逆である。レニン／アンジオテンシン系を阻害するならば、利尿剤の作用はカルシウムアンタゴニストの作用に付加的である。驚くべきことに、上記の３成分組み合わせ剤が、治療抵抗性の患者でさえも血圧を十分に制御し得ることが示された。
【０１４２】
以下に、本発明を好ましい実施例によって説明する。しかし、本発明は、これらの実施例に限定されない。特記しない限り、全ての量は重量％で記載する。
【実施例】
【０１４３】
実施例の章
実施例１：浸透性放出系(２室系)
コアの組成(mg/コア)(示された含量＝３０mgのニフェジピン)
【表４】
0006017604.tif 000005
【表５】
0006017604.tif 000006
【表６】
0006017604.tif 000007
【０１４４】
製造：
有効成分層の成分を混合し、乾式造粒を行った。浸透層の成分もまた混合し、乾式造粒を行った。二層打錠機で、両方のセットの顆粒を打錠し、二層の錠剤を得た。錠剤を、アセトン中の酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールの溶液で被覆し、乾燥した。各錠剤に、レーザービームを用いて、有効成分側に直径０.９mmのオリフィスを設けた。
当該工程後に得られたコアは、直径８.８mm、高さ４.６mm、および重量２７６.６mg±４.８mgを有した。
【０１４５】
実施例１ａ：浸透性放出系(２室系)
コアの組成(mg/コア)(示された含量＝６０mgのニフェジピン)
【表７】
0006017604.tif 000008
【表８】
0006017604.tif 000009
【表９】
0006017604.tif 000010
【０１４６】
製造：実施例１に準ずる
当該工程後に得られたコアは、直径１０.６mm、高さ６.４mmおよび重量５３１.０mg±３.９mgを有した。
【０１４７】
実施例１ｂ：浸透性放出系(２室系)
コアの組成(mg/コア)(示された含量＝２０mgのニフェジピン)
【表１０】
0006017604.tif 000011
【表１１】
0006017604.tif 000012
【表１２】
0006017604.tif 000013
【０１４８】
製造：実施例１に準ずる
当該工程後に得られたコアは、直径８.３mm、高さ４.２mmおよび重量２１６.０mg±３.９mgを有した。
【０１４９】
実施例２：被覆コア
調製：
高比率の酸化鉄(赤)粒子を含む５００ｇの仕上げコーティング混合物Colorcon Opadry II 85G25457を、製造者の指示に従って、仕上げコーティング混合物を２０００mlの純水中でプロペラ撹拌機の助けで撹拌し、その後さらに４５分間撹拌することによって再構成した(コーティング懸濁液)。
【０１５０】
８１０.５ｇ(２９３０アイテムに相当)の実施例１によるコア(示された含量＝３０mg ニフェジピン)を、６０℃の流入空気温度で予め温めた、１２０m3/hの流入空気量および１０rpm(１分当たりの回転数)のドラム速度でCoater Glatt GC300に導入した。流入空気温度(６０℃)、流入空気量(１２０m3/h)およびドラム速度(１０rpm)のパラメーターを、全コーティング工程で維持した。
【０１５１】
コーティング懸濁液をスプレー塗布するために、１.６barの噴霧圧力で、０.８mmの直径を有する丸いスプレーノズルを選択した。ここで、全コーティング工程の間で、それぞれの場合で、可動式スプレーアームを、均一なスプレーパターンが得られるように調節した。
【０１５２】
コーティング工程の間に亘って徐々にスプレー速度を加速させ、最初に６g/分、最後に１６g/分で、下記の段階を用いてコーティング懸濁液をコアに適用した。
【表１３】
0006017604.tif 000014
【０１５３】
総スプレー時間は２１０分であった。さらにスプレーすることなく、錠剤をドラム中でさらに１０分間磨いた。
【０１５４】
コーティング工程前に、コーティング工程の間の種々の時間で、そしてコーティング工程直後で、錠剤のサンプルを取り、重量の増加を測定した。
下記の結果が得られた。
【表１４】
0006017604.tif 000015
従って、得られた錠剤は、４４６.１mg±１２.２mgの重量を有した。これは、１７０mgの適用されたコーティングに相当する。
【０１５５】
得られた錠剤は、直径１０.３mmおよび高さ６.０mmを有した。錠剤の断面積を直接光顕微鏡で調べた。約０.１３mmの厚さの酢酸セルロースコーティングを有する二層錠剤からなるＧＩＴＳコアを、約０.７mmの厚さの均一な赤色層で被覆した。
【０１５６】
得られた錠剤を、破壊抵抗試験用装置(Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)で調べた。最大４４９Ｎの力で、錠剤は破壊されず、フィルムコーティングの僅かな塑性変形のみが起こった。
【０１５７】
得られた錠剤を、USP 31 (<1216> 錠剤破砕性)に従って摩耗について試験した。摩耗は観察されなかった。
【０１５８】
得られた錠剤を、USP 31 (<701> 崩壊)に従って、精製水を媒体として用いて、３７℃で、崩壊時間について試験し、連続的にモニターした。最大でも２５分後には、フィルムコーティングは完全に分離した。
【０１５９】
得られた錠剤を、USP 31 (<711> 溶解)に従って、装置２(パドル装置)を用いて、５０rpm(１分での回転数)および１０００mlの精製水を媒体として、３７℃で、放出について試験し、連続的にモニターした。最大でも２５分後には、フィルムコーティングが完全に分離した。
【０１６０】
実施例３：テルミサルタン含有マントル層を有する浸透性放出系
３０％のテルミサルタン(コーティング懸濁液の固体含量に基づく)を、ポリビニルアルコール誘導体をベースとするコーティング懸濁液中に、均一に懸濁する。
【０１６１】
実施例１、１ａまたは１ｂによる幾つかのコアを、コーターに典型的なバッチサイズの約７５％が満たされるようにドラムコーターに導入する。実施例２に従って、錠剤の総重量がコーターの典型的なバッチサイズの約１２５％に対応するまで、テルミサルタン含有コーティング懸濁液をこれらのコアに適用する。
【０１６２】
実施例４：カンデサルタン含有マントル層を有する浸透性放出系
２０％のカンデサルタン シレキセチル(コーティング懸濁液の固体含量に基づく)を、ポリビニルアルコール誘導体をベースとするコーティング懸濁液に均一に懸濁する。
【０１６３】
実施例１、１ａまたは１ｂによる幾つかのコアを、コーターに典型的なバッチサイズの約８０％が満たされるように、ドラムコーターに導入する。実施例２に従って、コーターの典型的なバッチサイズの約１２０％に対応するまで、カンデサルタン シレキセチル含有コーティング懸濁液をこれらのコアに適用する。
【０１６４】
実施例５：ニフェジピン＋テルミサルタンを含む錠剤の組成例
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂ、２および３に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表１５】
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【表１６】
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【０１６５】
実施例６：ニフェジピン＋カンデサルタン シレキセチルを含む錠剤の組成例
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂ、２および４に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表１７】
0006017604.tif 000018
【表１８】
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【０１６６】
実施例７：ニフェジピン＋テルミサルタン＋ＨＣＴを含む錠剤の組成例
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂ、２および３に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表１９】
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【表２０】
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【０１６７】
実施例８：ニフェジピン＋カンデサルタン シレキセチル＋ＨＣＴを含む錠剤の組成例
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂ、２および４に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表２１】
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【表２２】
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【０１６８】
実施例９：３２mgのカンデサルタン シレキセチルを含むマントル層と着色コーティングを有する６０mgのニフェジピンを含む浸透性放出系の製造
コーティング懸濁液を調製するために、２４０ｇの微粉化カンデサルタン シレキセチル(Ｘ５０＜３μｍおよびＸ９０＜７μｍで記載される粒子サイズ分布を有する)を、プロペラスターラーを用いて、１４４０ｇの精製水に懸濁する。３６０ｇの仕上げコーティング剤 Opadry II 85F19250 Clearを添加し、さらに約４５分間撹拌した後、均一な懸濁液が得られた。
【０１６９】
３kgの実施例１ａによるコアを、６０℃の流入空気温度で予め温めた、１６０m3/hの流入空気量および１８rpm(１分当たりの回転数)のドラム速度で、非分離小ドラムおよび２個のスプレーノズルを有するスプレーアームを備えたドラムコーター BFC 5 (L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh)に導入した。流入空気温度(６０℃)、流入空気量(１６０m3/h)およびドラム速度(１８rpm)のパラメーターを、全コーティング工程で維持した。
【０１７０】
コーティング懸濁液をスプレー塗布するために、１.０mmの直径を有する２つのノズルを使用し、０.８barのスプレー圧力および０.７barの形成圧力を用いて楕円スプレーコーンを得た。全コーティング工程の間で、スプレーアームを、均一なスプレーパターンが得られるように調節した。
【０１７１】
コーティング工程の間に亘って徐々にスプレー速度を加速させ、最初の１時間を８ｇ/分、２時間目を１２ｇ/分で開始して、コーティング懸濁液をコアに適用した。
【０１７２】
総スプレー時間は、約１５０分であった。さらにスプレーすることなく、錠剤をドラム中で１２rpmのドラム速度でさらに３０分間磨いた。
【０１７３】
コーティング工程前に、コーティング工程の間の種々の時間で、そしてコーティング工程直後で、錠剤のサンプルを取り、重量の増加を測定した。スプレー工程の終点を重量の増加によって決定した。
下記の結果が得られた。
【表２３】
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従って、得られた錠剤は、６１２.６mg±６.５mgの重量を有した。これは、約８１.６mgの適用されたコーティングの理論値に相当する。得られた錠剤は直径１０.９mmおよび高さ７.０mmを有した。得られた錠剤は、滑らかな、僅かに光沢のある表面を有した。
【０１７４】
得られた錠剤の破壊抵抗性を、破壊抵抗試験用装置(Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)で調べた。４００Ｎより大きい力でのみ錠剤が壊れた。
【０１７５】
得られた錠剤を、USP 31 (<1216> 錠剤破砕性)に従って摩耗について試験した。摩耗は観察されなかった。
【０１７６】
得られた錠剤を、USP 31 (<701> 崩壊)に従って、精製水を媒体として用いて、３７℃で、崩壊時間について試験し、連続的にモニターした。最大でも１０分後には、フィルムコーティングが完全に分離した。
【０１７７】
得られた錠剤を、USP 31 (<711> 溶解)に従って、装置２(パドル装置)で、７５rpm(１分での回転数)および０.６％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００mlの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)を媒体として、３７℃で、放出について試験した。放出媒体中の有効成分含量を、ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出を用いて測定した。３０分後、少なくとも８０％のカンデサルタン シレキセチルを放出した(個々の１２個の値の最小値)。ニフェジピン放出は、４時間後に１０％(個々の６個の値の平均値, 個々の値の範囲＝７〜１２％)、１２時間後に５２％(４５〜５６％)、および、２４時間後に９８％(９１〜１００％)であった。
【０１７８】
得られた錠剤を、USP 31 (<711> 溶解)に従って、装置２(パドル装置)で、７５rpm(１分での回転数)および０.６％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００mlの０.１Ｎ 塩酸(ｐＨ １.０)を媒体として、３７℃で、放出について試験した。放出媒体中の有効成分含量は、ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出を用いて測定した。３０分後、少なくとも８８％のカンデサルタン シレキセチルを放出した(個々の６個の値の最小値)。
【０１７９】
得られた錠剤から無作為に選択された１０個の錠剤のうち、カンデサルタン シレキセチルの個々の含量を、それぞれの場合で、ＨＰＬＣによってＵＶ検出を用いて測定した。個々の含量の平均値は３２.０mgであり、平均値に基づく標準偏差は５.０％であった。含量の均一性についての試験において、これは、１２.１％の許容値という結果であった。
【０１８０】
さらに着色コーティングを適用するために、３.０６５kgの錠剤を、６０℃の流入空気温度で予め温めた、１６０m3/hの流入空気量および１８rpm(１分当たりの回転数)のドラム速度で、ドラムコーター BFC 5 (L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh)に導入した。流入空気温度(６０℃)、流入空気量(１６０m3/h)およびドラム速度(１８rpm)のパラメーターを、全コーティング工程で維持した。コーティング懸濁液をスプレーするために、１.０mmの直径を有する２つのノズルを使用し、０.８barのスプレー圧力および０.７barの形成圧力を用いて楕円スプレーコーンを得た。全コーティング工程の間で、スプレーアームを、均一なスプレーパターンが得られるように調節した。
【０１８１】
１６５ｇの仕上げコーティング剤 Opadry II 85F230009を、４９５ｇの精製水に懸濁することによって、コーティング懸濁液を調製した。４４４ｇの得られた着色コーティング懸濁液を、８ｇ/分のスプレー速度で錠剤に適用した。総スプレー時間は約５５分であった。スプレーされるコーティング懸濁液の具体的な量によって、スプレー工程の終点を決定した。さらにスプレーすることなく錠剤をドラム中でさらに１５分磨いた。
【０１８２】
得られた被覆錠剤は、６３５.７mg±６.７mgの重量を有した。これは、約２３.１mgの適用されたコーティングの理論値に相当する。得られた被覆された錠剤は直径１１.０mmおよび高さ７.１mmを有した。得られた被覆された錠剤は、滑らかな、僅かに光沢のある表面を有した。
【０１８３】
被覆錠剤からの有効成分の放出は、着色コーティングのない錠剤からの放出と比較して、５分未満遅れる。
【０１８４】
実施例１０：ニフェジピン＋カンデサルタン シレキセチルを含む錠剤の組成
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂおよび９に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表２４】
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* 他の点で同一の組成で、仕上げコーティング剤の量は、６.０〜１６.０mgの間で変化させ得る。
【０１８５】
実施例１１：有効成分がマントルコーティング中に一緒に存在している、ニフェジピン＋カンデサルタン シレキセチル＋クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される利尿剤を含む錠剤の組成例
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂおよび９に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表２５】
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【表２６】
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【０１８６】
実施例１２：有効成分がマントルコーティングにおいて連続して適用された別個の層に存在している、ニフェジピン＋カンデサルタン シレキセチル＋クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される利尿剤を含む錠剤の組成例
全てのデータはmgであり、実施例１、１ａ、１ｂおよび９に従って、量および濃度を適合させて製造した。
【表２７】
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【表２８】
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* ２つの有効成分含有コーティング層を適用する順序を逆にし得る。
【０１８７】
実施例１３：７０mgのテルミサルタンを含むマントル層を有する、２０mgのニフェジピンを含む浸透性放出系の製造
コーティング懸濁液を調製するために、２６４ｇの微粉化テルミサルタン(Ｘ５０＜２μｍおよびＸ９０＜５μｍで記載される粒子サイズ分布を有する)を、プロペラスターラーを用いて、１５８４ｇの精製水に懸濁する。３９６ｇの仕上げコーティング剤Opadry II 85F19250 Clear を添加し、さらに約４５分間撹拌した後、均一な懸濁液を得た。
【０１８８】
７００ｇ(３２４０アイテムに相当)の実施例１ｃによるコア(示される含量＝２０mg ニフェジピン)を、６０℃の流入空気温度で予め温めた、１２０m3/hの流入空気量および１６rpm(１分当たりの回転数)のドラム速度でCoater Glatt GC300に導入した。流入空気温度(６０℃)、流入空気量(１２０m3/h)およびドラム速度(１６rpm)のパラメーターを、全コーティング工程で維持した。
【０１８９】
コーティング懸濁液をスプレー塗布するために、１.６barの噴霧圧力で、０.８mmの直径を有する丸いスプレーノズルを選択した。ここで、全コーティング工程の間で、それぞれの場合で、可動式スプレーアームを、均一なスプレーパターンが得られるように調節した。
【０１９０】
コーティング工程の間に亘って徐々に増大させるスプレー速度を用いて、最初の１時間を３.５ｇ/分で、２時間目を７ｇ/分で開始して、コーティング懸濁液をコアに適用した。
【０１９１】
総スプレー時間は３００分であった。さらにスプレーすることなく、錠剤をドラム中でさらに１０分間磨いた。
【０１９２】
コーティング工程前に、コーティング工程の間の種々の時間で、そしてコーティング工程直後で、錠剤のサンプルを取り、重量の増加を測定した。スプレー工程の終点を重量の増加によって決定した。
【０１９３】
得られた錠剤は、３８９.５mg±８.１mgの重量を有した。これは、約１７３.５mgの適用されたコーティングの理論値に相当する。得られた錠剤は直径９.９mmおよび高さ５.８mmを有した。得られた錠剤は滑らかな表面を有した。
【０１９４】
インプロセス制御により下記の結果を得た。
【表２９】
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【０１９５】
得られた錠剤のうち１０個の破壊抵抗性を、破壊抵抗試験用装置(Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)で調べた。平均破壊抵抗は３２０Ｎであり、個々の測定値は２８０〜３９０Ｎの間であった。
【０１９６】
得られた錠剤を、USP 31 (<1216> 錠剤破砕性)に従って摩耗について試験した。摩耗は観察されなかった。
【０１９７】
得られた錠剤を、USP 31 (<701> 崩壊)に従って、精製水を媒体として用いて、３７℃で、崩壊時間について試験し、連続的にモニターした。最大でも２７分後には、フィルムコーティングが完全に分離した。
【０１９８】
得られた錠剤を、USP 31 (<711> 溶解)に従って、装置２(パドル装置)で、７５rpm(１分での回転数)および０.６％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００mlの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)を媒体として、３７℃で、放出について試験した。６個の錠剤を調べた。放出媒体中の有効成分含量を、ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出を用いて測定した。３０分後、平均６５％のテルミサルタンが放出され；６０分後、テルミサルタンは全ての錠剤から完全に放出された。ニフェジピン放出は、４時間後に１０％、１２時間後に５５％、および２４時間後に９０％である。
【０１９９】
得られた錠剤から無作為に選択された１０個の錠剤のうち、テルミサルタンの個々の含量を、それぞれの場合で、ＨＰＬＣによってＵＶ検出を用いて測定した。個々の含量の平均値は７０.０mgであり、平均値に基づく標準偏差は５.７％であった。含量の均一性についての試験において、これは、１３.７％の許容値という結果であった。