(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005971657.tif 000137
（式中、
Ｒ１aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ１ｂは、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１ｃは、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｍは、０または１；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；
−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０が、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（置換基は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル）；または、Ｒ９およびＲ１０が、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
−Ｙが、以下に示される基：
【化２】
0005971657.tif 000138
である、請求項２または３に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のアルキルである、請求項２〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換のＣ４〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
ＴＲＰＶ４受容体阻害剤である、請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ４の阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＶ４は、陽イオンチャネルのＴＲＰ（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）スーパーファミリーの一つである。低浸透圧で活性化される浸透圧感受性受容体として発見された。その後、体温付近の温度領域で活性化される温度感受性を持つこと、および熱、低ｐＨによっても活性化することが明らかになった。ＴＲＰＶ４の遺伝子やタンパク質は、脳、脊髄、末梢神経、皮膚、腎臓、気管、蝸牛、骨などに発現していることが報告されている。また、アラキドン酸やアラキドン酸代謝物、内因性カンナビノイド、フォルボールエステルなどの化合物によって活性化されることも報告されている。炎症関連メディエーターによって生じる炎症環境下において、低浸透圧刺激によりＣ繊維の活性が増大することが知られているが、この反応にＴＲＰＶ４が関与していることも報告されている。更に、ＴＲＰＶ４は、流圧や機械刺激によっても活性化され、機械刺激による痛覚過敏にも関与することが報告されている。また、パクリタキセルによる疼痛にも関与することが報告されている（非特許文献１〜５）。従って、ＴＲＰＶ４は多くの生理的役割に関与していると予想され、ＴＲＰＶ４に高い親和性を示す化合物は、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防において有用な医薬になる可能性が高い。
ＴＲＰＶ４阻害作用を有する化合物が、特許文献１〜５、特許文献１４および非特許文献６〜８に開示されている。また、ＴＲＰＶ４との関連性を示唆する化合物が、特許文献６〜１３に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１１１６８０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／１４６１７７号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／１４６１８２号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１１９１２号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１０／０１１９１４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０３８０７０号明細書
【特許文献７】国際公開第２００７／０５９６０８号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／０７１０５５号明細書
【特許文献９】国際公開第２００７／１１５４０３号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００７／１１５４０８号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００７／１１５４０９号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００７／１１５４１０号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００８／１４４９３１号明細書
【特許文献１４】特開２００９−０８４２０９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2010, 103, pp. 2-17
【非特許文献２】Cell Calcium, 2003, 33, pp.79-487
【非特許文献３】生化学, 第81巻, 第11号, pp.962-98, 2009
【非特許文献４】日薬理誌, 127, pp.128-132, 2006
【非特許文献５】生物物理, 45(5), pp.268-271, 2005
【非特許文献６】ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2009, 60, pp.3028-3037
【非特許文献７】Biochemical and Biophysical Research Communications, 2009, 389, pp.490-494
【非特許文献８】Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107, pp.19084-19089
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有するＴＲＰＶ４阻害活性を有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＴＲＰＶ４阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩を見出し、以下に記載する発明を完成した。
【０００７】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
0005971657.tif 000002
（式中、
Ｒ１aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ１ｂは、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、または単結合；
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｍは、０または１；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物： 
【化２】
0005971657.tif 000003
【化３】
0005971657.tif 000004
（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｐｈはフェニルである）
を除く）またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１aが、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ１ｃが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；
Ｒ２は、（１）と同意義である、（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’）Ｒ１aが、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ１ｃが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、（１）と同意義である、（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１aが、置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルキル；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；
Ｒ２〜Ｒ５およびｍは、（１）と同意義；
Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）−Ｒ１aが、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７、Ｒ８、ｎおよび−Ｙは、上記（２）と同意義；
Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−が、単結合；
−Ｘが、式：
【化４】
0005971657.tif 000005
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）
で示される基である、（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）式（Ｉ）：
【化５】
0005971657.tif 000006
（式中、
Ｒ１aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ１ｂは、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、または単結合；
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｍは、０または１；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＴＲＰＶ４受容体阻害作用を有する医薬組成物。
（５’）治療上有効な量の上記（５）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療方法。
（６）−Ｒ１aが、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ１ｃが、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、上記（５）と同意義である、（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＴＲＰＶ４受容体阻害作用を有する医薬組成物。
（６’）治療上有効な量の上記（６）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療方法。
（６’’）−Ｒ１aが、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ１ｃが、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；
Ｒ２は、上記（５）と同意義である、（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＴＲＰＶ４受容体阻害作用を有する医薬組成物。
（７）式（ＩＩ）：
【化６】
0005971657.tif 000007
（式中、
Ｒ２aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ２ｂは、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、または単結合；
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｍは、０または１；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
ただし、Ｘは、式：
【化７】
0005971657.tif 000008
で示される基ではない）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＴＲＰＶ４受容体阻害作用を有する医薬組成物。
（７’）治療上有効な量の上記（７）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療方法。
（８）式（ＩＩ）：
【化８】
0005971657.tif 000009
（式中、
Ｒ２aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ２ｂは、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−、または単結合；
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｍは、０または１；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
ただし、Ｘは、スルホで置換されたアリールまたは式：
【化９】
0005971657.tif 000010
で示される基ではなく、
Ｒ２ａは、置換基群Ａ（置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシ）から選択される１つの基およびカルボキシで置換されたピロリジニルで置換されたアルキルでなく、またはＲ２ａは置換基群Ａから選択される１つの基およびアルキルオキシカルボニルで置換されたピロリジニルで置換されたアルキルではない）
で示される化合物（ただし、以下に示す化合物：
【化１０】
0005971657.tif 000011
【化１１】
0005971657.tif 000012
（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｎ−Ｐｒはノルマルプロピルであり、ｉ−Ｐｒはイロプロピルであり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｐｈはフェニルである）
を除く）またはその製薬上許容される塩。
（９）−Ｒ２aが、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１； 
Ｒ２ｃが、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、（８）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005971657.tif 000013
（式中、
−Ｒ３aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ３ｃは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＴＲＰＶ４受容体阻害作用を有する医薬組成物。
（１０’）治療上有効な量の上記（１０）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療方法。
（１１）式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005971657.tif 000014
（式中、
−Ｒ３aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１； 
Ｒ３ｃは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物（ただし、
【化１４】
0005971657.tif 000015
を除く）またはその製薬上許容される塩。
（１２）式（ＩＶ）：
【化１５】
0005971657.tif 000016
（式中、
−Ｒ４aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ４ｃは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物または製薬上許容される塩を含有するＴＲＰＶ４受容体阻害作用を有する医薬組成物。
（１２’）治療上有効な量の上記（１２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療方法。
（１３）式（ＩＶ）：
【化１６】
0005971657.tif 000017
（式中、
−Ｒ４aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ４ｃは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
ただし、Ｘは、メチル基およびプロピル基で置換されたシクロアルキルではない）
で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化１７】
0005971657.tif 000018
（式中、Ｐｈはフェニルである）
を除く）または製薬上許容される塩。
（１４）Ｒ４ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアリール；
Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、（１３）記載の化合物または製薬上許容される塩。
（１５）式（Ｖ）：
【化１８】
0005971657.tif 000019
（式中、
−Ｒ５aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ５ｃは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
ただし、Ｒ９およびＲ１０が、同時に水素または同時にメチル基であり、Ｒ５ｃが置換もしくは非置換のフェニルであるとき、−Ｌ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ではない）
で示される化合物または製薬上許容される塩。
（１６）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−；
Ｒ２は、（１５）と同意義である、（１５）記載の化合物または製薬上許容される塩。
（１７）式（ＶＩ）：
【化１９】
0005971657.tif 000020
（式中、
Ｒ６aは、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｙ；
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソ；
ｎは、１〜３の整数；
−Ｙは、−（ＳＯ２）ｐ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
ｐは、０または１；
Ｒ６ｂは、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ６ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｘは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）上記（１）〜（４）、（８）、（９）、（１１）、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１９）ＴＲＰＶ４受容体阻害剤である、上記（１８）記載の医薬組成物
（２０）上記（１）〜（４）、（８）、（９）、（１１）、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療および／または予防方法。
（２０’）治療上有効な量の上記（１）〜（４）、（８）、（９）、（１１）、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することを特徴とする、ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療方法。
（２１）ＴＲＰＶ４に起因する疾患の治療薬の製造のための、上記（１）〜（４）、（８）、（９）、（１１）、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）ＴＲＰＶ４受容体に起因する疾患の治療のために使用する、上記（１）〜（４）、（８）、（９）、（１１）、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、ＴＲＰＶ４依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴＲＰＶ４阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、炎症性疼痛（膀胱炎痛、抜歯後痛、術後疼痛、腰痛、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、変形性関節症、関節リウマチ）、神経障害性疼痛（坐骨神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）、癌に関連した痛み（癌性疼痛，癌骨転移痛，抗ガン剤投与による痛み）、ＩＢＳ、炎症性腸疾患、骨そしょう症、軟骨変性、脳卒中、失禁、過活動膀胱、膀胱炎による排尿障害、喘息、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、癌の転移浸潤、角膜潰瘍、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。
【０００９】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１２】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
【００１４】
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【００１６】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
【００１８】
「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
【００１９】
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−ペンチルスルホニル、３−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２−ヘキシルスルホニル、３−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「アルキルスルホニルオキシ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」と同義である。例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００２１】
「アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル
、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環式基カルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素環から導かれる１価の基を包含する。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む単環および縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む５〜７員の芳香族複素環基から導かれる１価の基を包含する。これは上記「アリール」および／または他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリ
ル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）などが挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「非芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１個以上含む３〜８員の非芳香族複素環から導かれる１価の基を包含する。上記の非芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。また、そのような非芳香族複素環は、さらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族複素環は、前記「シクロアルキル」（例えば、３〜６員環が挙げられる）、前記「シクロアルケニル」（例えば、３〜６員環）、前記「アリール」、前記「ヘテロアリール」および／または他の非芳香族複素環式基と縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル（例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル（例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル）等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「含窒素飽和複素環式基」とは、環内に窒素原子を必ず１個以上含み、かつ飽和環である非芳香族複素環式基を包含する。例えば、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。また、そのような芳香族複素環は、前記「芳香族炭化水素環」と縮合していてもよい。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド−ル環、インド−ル環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。また、そのような非芳香族複素環は、炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族複素環は、前記「芳香族炭化水素環」（例えば、６員環が挙げられる）、前記「非芳香族炭化水素環」（例えば、３〜６員環）、前記「芳香族複素環」、および／または他の「非芳香族複素環」と縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、ベンゾジオキソール環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「アルキルチオ」、「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
【００３１】
本明細書中、「アルケニルチオ」、「アルケニルオキシ」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
【００３２】
本明細書中、「アルキニルオキシ」および「アルキニルチオ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。
【００３３】
本明細書中、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルカルボニル」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
【００３４】
本明細書中、「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルカルボニル」および「シクロアルケニルオキシカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
【００３５】
本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルホニルオキシ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
【００３６】
本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
【００３７】
本明細書中、「非芳香族複素環式基オキシ」、「非芳香族複素環式基カルボニル」、「非芳香族複素環式基スルホニル」、および「非芳香族複素環式基オキシカルボニル」の非芳香族複素環式基部分は、上記「非芳香族複素環式基」を意味する。
【００３８】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環式基」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ」および「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ヒドロキシアルキル（例：ヒドロキシエチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、非芳香族複素環式基（例：ピペリジル）、非芳香族複素環式基アルキル（例：モルホリルメチル）、アルキルオキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルキルオキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アリールアルキルオキシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル）、非置換アミノ、置換アミノ[例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ]、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、アルキルア���ノカルボニル（例：Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）、アルキルカルボニル（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル）、アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル）、非芳香族複素環式基スルホニル（例：ピペリジニルスルホニル）、スルファモイル、オキソなどからなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換し得る。
【００３９】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、上記「アルキル」、上記「シクロアルキル」、上記「アリール」、上記「ヘテロアリール」、上記「非芳香族複素環式基」、上記「アシル」、上記「アルキルオキシカルボニル」、上記「アルキルスルホニル」、上記「アリールスルホニル」、上記「ヘテロアリールスルホニル」、上記「非芳香族複素環式基スルホニル」で１または２個所置換されていてもよいアミノを包含し、該置換基は下記に示す置換基でさらに置換されていてもよい。置換基としては、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アリール、アルキルオキシアリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環式基カルボニル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環式基オキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、非芳香族複素環式基スルホニル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、非置換アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ、カルボキシ、オキソなどが挙げられる。「置換もしくは非置換のアミノ」としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノなどが挙げられる。例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が上記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。「置換もしくは非置換のカルバモイル」としては、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−モルホリノカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−モルホリノカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「置換もしくは非置換のスルファモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が上記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノスルホニルを包含する。「置換もしくは非置換のスルファモイル」としては、例えば、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−モルホリノスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ−ピペリジルスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ−ベンジルスルファモイル、Ｎ−アセチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。例えば、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−モルホリノスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ−ピペリジルスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ−メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中、「置換スルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは、前記「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」もしくは「非芳香族複素環基」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。
【００４２】
本明細書中、「置換スルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（Ｒは、前記「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」もしくは「非芳香族複素環基」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。
【００４３】
本明細書中、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）において、「−Ｌ−」として定義された各基は、それぞれ左側と右側に結合手を有するが、右側の結合手は一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）における「Ｘ」と定義された基と結合し、左側の結合手は一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）における芳香族複素環の炭素原子と結合する。例えば、一般式（Ｉ）において、「−Ｌ−」の左側の結合手は、ピロール環の炭素原子と結合する。
【００４４】
さらに、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。一般式（Ｉ〜（ＶＩ））の化合物は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the PhysIcal and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年).を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００４５】
本発明化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
【００４６】
式（Ｉ−Ａ）において、
【化２０】
0005971657.tif 000021
１）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソである（以下、Ｒ７、Ｒ８がａ１とする）。
２）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ７、Ｒ８がａ２とする）。
３）Ｒ７およびＲ８が、共に水素である（以下、Ｒ７、Ｒ８がａ３とする）。
４）ｎが、１〜３の整数である（以下、ｎがｎ１とする）。
５）ｎが、２または３である（以下、ｎがｎ２とする）。
６）ｎが、３である（以下、ｎがｎ３とする）。
７）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい（以下、Ｙがｙ１とする）。
８）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる）であり、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい（以下、Ｙがｙ２とする）。
９）−Ｙが、以下に示される基である（以下、Ｙがｙ３とする）。
【化２１】
0005971657.tif 000022
１０）−Ｙが、以下に示される基である（以下、Ｙがｙ４とする）。
【化２２】
0005971657.tif 000023
１１）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである（以下、Ｙがｙ５とする）。
１２）Ｒ１ｂが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ１ｂがｂ１とする）。
１３）Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ１ｂがｂ２とする）。
１４）Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換のアリールである（以下、Ｒ１ｃがｃ１とする）。
１５）Ｒ１ｃが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである（以下、Ｒ１ｃがｃ２とする）。
１６）Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである（以下、Ｒ１ｃがｃ３とする）。
１７）Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換のＣ４〜Ｃ６アルキル（例えば、置換もしくは非置換のｔｅｒｔ−ブチル）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換もしくは非置換のピリジニル）または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（例えば、置換もしくは非置換のピペリジニル）である（以下、Ｒ１ｃがｃ４とする）。
１８）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである（以下、Ｌがｌ１とする）。
１９）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である（以下、Ｌがｌ２とする）。
２０）−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である（以下、Ｌがｌ３とする）。
２１）−Ｌ−が、−ＮＨ−ＳＯ２−である（以下、Ｌがｌ４とする）。
２２）−Ｌ−が、単結合である（以下、Ｌがｌ５とする）。
２３）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である（以下、Ｘがｘ１とする）。
２４）Ｘが、置換もしくは非置換の単環ヘテロアリール（例えば、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のピラジニル）である（以下、Ｘがｘ２とする）。
２５）Ｘが、非置換のフェニルまたはオルト位に置換基を有する置換フェニルである（以下、Ｘがｘ３とする）。
２６）−Ｘが、式：
【化２３】
0005971657.tif 000024
（式中、Ｒ１１またはＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基である（以下、Ｘがｘ４とする）。
【００４７】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物としては、上記一般式（Ｉ−Ａ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。ただし、以下の置換基の組み合わせは除く。
（（Ｒ７、Ｒ８）、ｎ、Ｙ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｌ、Ｘ）＝(a1,n1,y1,b1,c1,l1,x1),(a1,n1,y1,b1,c1,l1,x2),(a1,n1,y1,b1,c1,l1,x3),(a1,n1,y1,b1,c1,l2,x1),(a1,n1,y1,b1,c1,l2,x2),(a1,n1,y1,b1,c1,l2,x3),(a1,n1,y1,b1,c1,l3,x1),(a1,n1,y1,b1,c1,l3,x2),(a1,n1,y1,b1,c1,l3,x3),(a1,n1,y1,b2,c1,l1,x1),(a1,n1,y1,b2,c1,l1,x2),(a1,n1,y1,b2,c1,l1,x3),(a1,n1,y1,b2,c1,l2,x1),(a1,n1,y1,b2,c1,l2,x2),(a1,n1,y1,b2,c1,l2,x3),(a1,n1,y1,b2,c1,l3,x1),(a1,n1,y1,b2,c1,l3,x2),(a1,n1,y1,b2,c1,l3,x3),(a1,n2,y1,b1,c1,l1,x1),(a1,n2,y1,b1,c1,l1,x2),(a1,n2,y1,b1,c1,l1,x3),(a1,n2,y1,b1,c1,l2,x1),(a1,n2,y1,b1,c1,l2,x2),(a1,n2,y1,b1,c1,l2,x3),(a1,n2,y1,b1,c1,l3,x1),(a1,n2,y1,b1,c1,l3,x2),(a1,n2,y1,b1,c1,l3,x3),(a1,n2,y1,b2,c1,l1,x1),(a1,n2,y1,b2,c1,l1,x2),(a1,n2,y1,b2,c1,l1,x3),(a1,n2,y1,b2,c1,l2,x1),(a1,n2,y1,b2,c1,l2,x2),(a1,n2,y1,b2,c1,l2,x3),(a1,n2,y1,b2,c1,l3,x1),(a1,n2,y1,b2,c1,l3,x2),(a1,n2,y1,b2,c1,l3,x3),(a1,n3,y1,b1,c1,l1,x1),(a1,n3,y1,b1,c1,l1,x2),(a1,n3,y1,b1,c1,l1,x3),(a1,n3,y1,b1,c1,l2,x1),(a1,n3,y1,b1,c1,l2,x2),(a1,n3,y1,b1,c1,l2,x3),(a1,n3,y1,b1,c1,l3,x1),(a1,n3,y1,b1,c1,l3,x2),(a1,n3,y1,b1,c1,l3,x3),(a1,n3,y1,b2,c1,l1,x1),(a1,n3,y1,b2,c1,l1,x2),(a1,n3,y1,b2,c1,l1,x3),(a1,n3,y1,b2,c1,l2,x1),(a1,n3,y1,b2,c1,l2,x2),(a1,n3,y1,b2,c1,l2,x3),(a1,n3,y1,b2,c1,l3,x1),(a1,n3,y1,b2,c1,l3,x2),(a1,n3,y1,b2,c1,l3,x3),(a2,n1,y1,b1,c1,l1,x1),(a2,n1,y1,b1,c1,l1,x2),(a2,n1,y1,b1,c1,l1,x3),(a2,n1,y1,b1,c1,l2,x1),(a2,n1,y1,b1,c1,l2,x2),(a2,n1,y1,b1,c1,l2,x3),(a2,n1,y1,b1,c1,l3,x1),(a2,n1,y1,b1,c1,l3,x2),(a2,n1,y1,b1,c1,l3,x3),(a2,n1,y1,b2,c1,l1,x1),(a2,n1,y1,b2,c1,l1,x2),(a2,n1,y1,b2,c1,l1,x3),(a2,n1,y1,b2,c1,l2,x1),(a2,n1,y1,b2,c1,l2,x2),(a2,n1,y1,b2,c1,l2,x3),(a2,n1,y1,b2,c1,l3,x1),(a2,n1,y1,b2,c1,l3,x2),(a2,n1,y1,b2,c1,l3,x3),(a2,n2,y1,b1,c1,l1,x1),(a2,n2,y1,b1,c1,l1,x2),(a2,n2,y1,b1,c1,l1,x3),(a2,n2,y1,b1,c1,l2,x1),(a2,n2,y1,b1,c1,l2,x2),(a2,n2,y1,b1,c1,l2,x3),(a2,n2,y1,b1,c1,l3,x1),(a2,n2,y1,b1,c1,l3,x2),(a2,n2,y1,b1,c1,l3,x3),(a2,n2,y1,b2,c1,l1,x1),(a2,n2,y1,b2,c1,l1,x2),(a2,n2,y1,b2,c1,l1,x3),(a2,n2,y1,b2,c1,l2,x1),(a2,n2,y1,b2,c1,l2,x2),(a2,n2,y1,b2,c1,l2,x3),(a2,n2,y1,b2,c1,l3,x1),(a2,n2,y1,b2,c1,l3,x2),(a2,n2,y1,b2,c1,l3,x3),(a2,n3,y1,b1,c1,l1,x1),(a2,n3,y1,b1,c1,l1,x2),(a2,n3,y1,b1,c1,l1,x3),(a2,n3,y1,b1,c1,l2,x1),(a2,n3,y1,b1,c1,l2,x2),(a2,n3,y1,b1,c1,l2,x3),(a2,n3,y1,b1,c1,l3,x1),(a2,n3,y1,b1,c1,l3,x2),(a2,n3,y1,b1,c1,l3,x3),(a2,n3,y1,b2,c1,l1,x1),(a2,n3,y1,b2,c1,l1,x2),(a2,n3,y1,b2,c1,l1,x3),(a2,n3,y1,b2,c1,l2,x1),(a2,n3,y1,b2,c1,l2,x2),(a2,n3,y1,b2,c1,l2,x3),(a2,n3,y1,b2,c1,l3,x1),(a2,n3,y1,b2,c1,l3,x2),(a2,n3,y1,b2,c1,l3,x3),(a3,n1,y1,b1,c1,l1,x1),(a3,n1,y1,b1,c1,l1,x2),(a3,n1,y1,b1,c1,l1,x3),(a3,n1,y1,b1,c1,l2,x1),(a3,n1,y1,b1,c1,l2,x2),(a3,n1,y1,b1,c1,l2,x3),(a3,n1,y1,b1,c1,l3,x1),(a3,n1,y1,b1,c1,l3,x2),(a3,n1,y1,b1,c1,l3,x3),(a3,n1,y1,b2,c1,l1,x1),(a3,n1,y1,b2,c1,l1,x2),(a3,n1,y1,b2,c1,l1,x3),(a3,n1,y1,b2,c1,l2,x1),(a3,n1,y1,b2,c1,l2,x2),(a3,n1,y1,b2,c1,l2,x3),(a3,n1,y1,b2,c1,l3,x1),(a3,n1,y1,b2,c1,l3,x2),(a3,n1,y1,b2,c1,l3,x3),(a3,n2,y1,b1,c1,l1,x1),(a3,n2,y1,b1,c1,l1,x2),(a3,n2,y1,b1,c1,l1,x3),(a3,n2,y1,b1,c1,l2,x1),(a3,n2,y1,b1,c1,l2,x2),(a3,n2,y1,b1,c1,l2,x3),(a3,n2,y1,b1,c1,l3,x1),(a3,n2,y1,b1,c1,l3,x2),(a3,n2,y1,b1,c1,l3,x3),(a3,n2,y1,b2,c1,l1,x1),(a3,n2,y1,b2,c1,l1,x2),(a3,n2,y1,b2,c1,l1,x3),(a3,n2,y1,b2,c1,l2,x1),(a3,n2,y1,b2,c1,l2,x2),(a3,n2,y1,b2,c1,l2,x3),(a3,n2,y1,b2,c1,l3,x1),(a3,n2,y1,b2,c1,l3,x2),(a3,n2,y1,b2,c1,l3,x3),(a3,n3,y1,b1,c1,l1,x1),(a3,n3,y1,b1,c1,l1,x2),(a3,n3,y1,b1,c1,l1,x3),(a3,n3,y1,b1,c1,l2,x1),(a3,n3,y1,b1,c1,l2,x2),(a3,n3,y1,b1,c1,l2,x3),(a3,n3,y1,b1,c1,l3,x1),(a3,n3,y1,b1,c1,l3,x2),(a3,n3,y1,b1,c1,l3,x3),(a3,n3,y1,b2,c1,l1,x1),(a3,n3,y1,b2,c1,l1,x2),(a3,n3,y1,b2,c1,l1,x3),(a3,n3,y1,b2,c1,l2,x1),(a3,n3,y1,b2,c1,l2,x2),(a3,n3,y1,b2,c1,l2,x3),(a3,n3,y1,b2,c1,l3,x1),(a3,n3,y1,b2,c1,l3,x2),(a3,n3,y1,b2,c1,l3,x3)
【００４８】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物としては、以下の一般式（Ｉ−Ｂ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。
【００４９】
式（Ｉ−Ｂ）において、
【化２４】
0005971657.tif 000025
１α）環Ａが、置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルカンまたは置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環である。
２α）環Ａが、置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルカンである。
３α）環Ａが、置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環である。
４α）Ｒ１ｂが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
５α）Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のアルキルである。
６α）Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
７α）Ｒ１ｃが、置換もしくは非置換のアルキルである。
８α）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
９α）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
１０α）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
１１α）Ｘが、置換もしくは非置換のアリールである。
【００５０】
式（ＩＩ）で示される本発明の化合物としては、以下の一般式（ＩＩ−Ａ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。
【００５１】
式（ＩＩ−Ａ）において、
【化２５】
0005971657.tif 000026
１β）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソである。
２β）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
３β）Ｒ７およびＲ８が、共に水素である。
４β）ｎが、１〜３の整数である。
５β）ｎが、２または３である。
６β）ｎが、３である。
７β）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
８β）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる）であり、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
９β）−Ｙが、以下に示される基である。
【化２６】
0005971657.tif 000027
１０β）−Ｙが、以下に示される基である。
【化２７】
0005971657.tif 000028
１１β）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
１２β）Ｙが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１３β）Ｒ２ｂが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
１４β）Ｒ２ｂが、置換もしくは非置換のアルキルである。
１５β）Ｒ２ｃが、置換もしくは非置換の炭素数２以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
１６β）Ｒ２ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
１７β）Ｒ２ｃが、置換もしくは非置換のＣ４〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１８β）Ｒ２ｃが、置換もしくは非置換のアリールである。
１９β）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
２０β）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
２１β）−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
２２β）−Ｌ−が、−ＮＨ−ＳＯ２−である。
２３β）−Ｌ−が、単結合である。
２４β）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
２５β）Ｘが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
２６β）Ｘが、置換もしくは非置換のアリールである。
２７β）−Ｘが、式：
【化２８】
0005971657.tif 000029
（式中、Ｒ１１またはＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基である。
【００５２】
式（ＩＩＩ）で示される本発明の化合物としては、以下の一般式（ＩＩＩ−Ａ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。
【００５３】
式（ＩＩＩ−Ａ）において、
【化２９】
0005971657.tif 000030
１γ）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソである。
２γ）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
３γ）Ｒ７およびＲ８が、共に水素である。
４γ）ｎが、１〜３の整数である。
５γ）ｎが、２または３である。
６γ）ｎが、３である。
７γ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
８γ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる）であり、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
９γ）−Ｙが、以下に示される基である。
【化３０】
0005971657.tif 000031
１０γ）−Ｙが、以下に示される基である。
【化３１】
0005971657.tif 000032
１１γ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
１２γ）Ｙが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１３γ）Ｒ３ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
１４γ）Ｒ３ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
１５γ）Ｒ３ｃが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１６γ）Ｒ３ｃが、置換もしくは非置換のアリールである。
１７γ）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
１８γ）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
１９γ）−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
２０γ）−Ｌ−が、−ＮＨ−ＳＯ２−である。
２１γ）−Ｌ−が、単結合である。
２２γ）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
２３γ）Ｘが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
２４γ）Ｘが、置換もしくは非置換のアリールである。
２５γ）−Ｘが、式：
【化３２】
0005971657.tif 000033
（式中、Ｒ１１またはＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基である。
【００５４】
式（ＩＶ）で示される本発明の化合物としては、以下の一般式（ＩＶ−Ａ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。
【００５５】
式（ＩＶ−Ａ）において、
【化３３】
0005971657.tif 000034
１δ）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソである。
２δ）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
３δ）Ｒ７およびＲ８が、水素である。
４δ）ｎが、１〜３の整数である。
５δ）ｎが、２または３である。
６δ）ｎが、３である。
７δ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
８δ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる）であり、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
９δ）−Ｙが、以下に示される基である。
【化３４】
0005971657.tif 000035
１０δ）−Ｙが、以下に示される基である。
【化３５】
0005971657.tif 000036
１１δ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
１２δ）Ｙが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１３δ）Ｒ４ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
１４δ）Ｒ４ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
１５δ）Ｒ４ｃが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１６δ）Ｒ４ｃが、置換もしくは非置換のアリールである。
１７δ）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
１８δ）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
１９δ）−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
２０δ）−Ｌ−が、−ＮＨ−ＳＯ２−である。
２１δ）−Ｌ−が、単結合である。
２２δ）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
２３δ）Ｘが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
２４δ）Ｘが、置換もしくは非置換のアリールである。
２５δ）−Ｘが、式：
【化３６】
0005971657.tif 000037
（式中、Ｒ１１またはＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基である。
【００５６】
式（Ｖ）で示される本発明の化合物としては、以下の一般式（Ｖ−Ａ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。
【００５７】
式（Ｖ−Ａ）において、
【化３７】
0005971657.tif 000038
１ε）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソである。
２ε）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
３ε）Ｒ７およびＲ８が、共に水素である。
４ε）ｎが、１〜３の整数である。
５ε）ｎが、２または３である。
６ε）ｎが、３である。
７ε）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
８ε）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる）であり、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
９ε）−Ｙが、以下に示される基である。
【化３８】
0005971657.tif 000039
１０ε）−Ｙが、以下に示される基である。
【化３９】
0005971657.tif 000040
１１ε）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
１２ε）Ｙが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１３ε）Ｒ５ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
１４ε）Ｒ５ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
１５δ）Ｒ５ｃが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１６ε）Ｒ５ｃが、置換もしくは非置換のアリールである。
１７ε）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
１８ε）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
１９ε）−Ｌ−が、−ＮＨ−である。
２０ε）−Ｌ−が、−ＮＨ−ＳＯ２−である。
２１ε）−Ｌ−が、単結合である。
２２ε）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
２３ε）Ｘが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
２４ε）Ｘが、置換もしくは非置換のアリールである。
２５ε）−Ｘが、式：
【化４０】
0005971657.tif 000041
（式中、Ｒ１１またはＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基である。
【００５８】
式（ＶＩ）で示される本発明の化合物としては、以下の一般式（ＶＩ−Ａ）で示された各置換基の全ての選択肢の全ての考え得る組み合わせで示される化合物が包含される。
【００５９】
式（ＶＩ−Ａ）において、
【化４１】
0005971657.tif 000042
１φ）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ７およびＲ８は一緒になってオキソである。
２φ）Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル；またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
３φ）Ｒ７およびＲ８が、共に水素である。
４φ）ｎが、１〜３の整数である。
５φ）ｎが、２または３である。
６φ）ｎが、３である。
７φ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
８φ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる）であり、Ｒ９およびＲ１０は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
９φ）−Ｙが、以下に示される基である。
【化４２】
0005971657.tif 000043
１０φ）−Ｙが、以下に示される基である。
【化４３】
0005971657.tif 000044
１１φ）−Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、
ここで、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
１２φ）Ｙが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１３φ）Ｒ６ｂが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
１４φ）Ｒ６ｂが、置換もしくは非置換のアルキルである。
１５φ）Ｒ６ｃが、Ｒ２ｃが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
１６φ）Ｒ６ｃが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
１７φ）Ｒ６ｃが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
１８φ）Ｒ６ｃが、置換もしくは非置換のアリールである。
１９φ）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−であり、ここでＲ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
２０φ）−Ｌ−が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
２１φ）−Ｌ−が、−ＮH−Ｃ（＝Ｏ）−である。
２２φ）−Ｌ−が、−ＮＨ−ＳＯ２−である。
２３φ）−Ｌ−が、単結合である。
２４φ）Ｘが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
２５φ）Ｘが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
２６φ）Ｘが、置換もしくは非置換のアリールである。
２７φ）−Ｘが、式：
【化４４】
0005971657.tif 000045
（式中、Ｒ１１またはＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい；
Ｒ１３〜Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基である。
【００６０】
以下に示す化合物について、ＴＲＰＶ４阻害活性を有することが考えられる。
【化４５】
0005971657.tif 000046
（式中、Ｒ１a、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、ＬおよびＸは、上記（１）と同意義）
【００６１】
また、以下に示す化合物についても、ＴＲＰＶ４阻害活性を有することが考えられる。
【化４６】
0005971657.tif 000047
（式中、Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ＬおよびＸは、上記（７）と同意義）
【００６２】
また、以下に示す化合物についても、ＴＲＰＶ４阻害活性を有することが考えられる。
【化４７】
0005971657.tif 000048
（式中、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＬおよびＸは、上記（１０）と同意義）
【００６３】
また、以下に示す化合物についても、ＴＲＰＶ４阻害活性を有することが考えられる。
【化４８】
0005971657.tif 000049
【化４９】
0005971657.tif 000050
【化５０】
0005971657.tif 000051
【化５１】
0005971657.tif 000052
（式中、Ｒ５a、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、ＬおよびＸは、上記（１５）と同意義）
【００６４】
さらに、以下に示す化合物についても、ＴＲＰＶ４阻害活性を有することが考えられる。
【化５２】
0005971657.tif 000053
（式中、Ｒ６a、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、ＬおよびＸは、上記（１７）と同意義）
【００６５】
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
【００６６】
本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
［Ａ法］
【化５３】
0005971657.tif 000054
【化５４】
0005971657.tif 000055
（式中、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール；Ｒ２６およびＲ２７は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在してもよい環を形成してもよい；Ｒ２２、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール；Ｒ２４は、塩化物イオン、臭化物イオン等のハロゲン化物イオンまたは酢酸イオン；Ｒ２５は、ＴＢＳなどのアルキルシリル基；Ｘは、ハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基；Ｙは、ＯＲ３２、ＳＲ３２またはＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール）；Ｒ３３、Ｒ３４は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在してもよい環を形成してもよい；nは、１から３の整数）
（第１工程）
塩基存在下、ケトエステル（ｉ）とカルボニル化合物（ｉｉ）を縮合させることで化合物（ｉｉｉ）を合成することができる。
ケトエステル（ｉ）に対して、カルボニル化合物（ｉｉ）を１〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、ＮａＨ、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、ケトエステル（ｉ）に対して、１〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
化合物（ｉｉｉ）とアミン（ｉｖ）を縮合させることで化合物（ｖ）を合成することができる。
化合物（ｉｉｉ）に対して、アミン（ｉｖ）を１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
塩基存在下、化合物（ｖ）と化合物（ｖｉ）を縮合させることで化合物（ｖｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｖ）に対して、化合物（ｖｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、ＮａＨ、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、ケトエステル（ｉ）に対して、１〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
化合物（ｖｉｉ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｖｉｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｖｉｉ）に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜５０時間が挙げられる。
得られたカルボン酸（ｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第５工程）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、カルボン酸（ｖｉｉｉ）と塩化チオニルを混合または塩基存在下カルボン酸（ｖｉｉｉ）とメタンスルホニルクロリドを混合させた後に、アミン（ｉｘ）と縮合させることで化合物（ｘ）を合成することができる。
カルボン酸（ｖｉｉｉ）に対して塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドを１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、カルボン酸（ｖｉｉｉ）に対してそれぞれ１〜４モル当量用いることができる。
化合物（ｖｉｉｉ）に対して、アミン（ｉｘ）を１〜１５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第６工程）
金属ヨウ化物存在下、化合物（ｘ）と化合物（ｘｉ）を縮合させることで化合物（Ｉａ）を合成することができる。
化合物（ｘ）に対して、化合物（ｘｉ）を１〜３０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
金属ヨウ化物としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ、それぞれ０．１〜２モル当量用いることができる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉａ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第７工程）
塩基存在下、化合物（Ｉa’）と酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル（ｘｉｉ）を縮合させることでアミド（Ｉb）を合成することができる。
化合物（Ｉa’）に対して、酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル（ｘｉｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、化合物（Ｉa’）に対して、１〜８モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル（ｘｉｉ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第８工程）
塩基存在下、化合物（Ｉa’）とスルホニルクロリド（ｘｉｉｉ）を縮合させることでスルホンアミド（Ｉｃ）を合成することができる。
化合物（Ｉa’）に対して、スルホニルクロリド（ｘｉｉｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｉa’）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第９工程）
塩基存在下、化合物（Ｉa’）とクロロ炭酸エステル（ｘｉｖ）を縮合させることでカーバメート（Ｉｄ）を合成することができる。
化合物（Ｉa’）に対して、クロロ炭酸エステル（ｘｉｖ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｉa’）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉｄ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
［Ｂ法］
【化５５】
0005971657.tif 000056
（式中、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、前記と同意義；Ｒ４４およびＲ４７は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール；Ｙは、ＯＲ５０、ＳＲ５０またはＮＲ５１Ｒ５２（ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール）；Ｒ５１およびＲ５２は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在してもよい環を形成してもよい；Ｘ、ｎは、前記と同意義）
（第１工程）
塩基存在下、カルボン酸（ｘｖ）とジフェニルリン酸アジドを混合した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを混合させることでカーバメート（ｘｖｉ）を合成することができる。
カルボン酸（ｘｖ）に対して、ジフェニルリン酸アジドを１〜４モル当量用いることができる。また、化合物（ｘｖ）に対して、ｔｅｒｔ−ブタノールを１モル当量〜溶媒量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、カルボン酸（ｘｖ）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られたカーバメート（ｘｖｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
カーバメート（ｘｖｉ）を酸存在下で脱保護することによりアミン（ｘｖｉｉ）を合成することができる。
酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、カーバメート（ｘｖｉ）に対して、それぞれ１０モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、塩化メチレン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られたアミン（ｘｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
塩基存在下、アミン（ｘｖｉｉ）と酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル（ｘｖｉｉｉ）を縮合させることでアミド（ＩＩａ）を合成することができる。
アミン（ｘｖｉｉ）に対して、酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル（ｘｖｉｉｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、アミン（ｘｖｉｉ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル（ｘｖｉｉｉ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＩａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
トリホスゲン存在下、アミン（ｘｖｉｉ）とアミン（ｘｉｘ）を縮合させることでウレア（ＩＩｂ）を合成することができる。
アミン（ｘｖｉｉ）に対して、トリホスゲンを０．３〜２モル当量用いることができる。
アミン（ｘｖｉｉ）に対して、アミン（ｘｉｘ）を１〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＩｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第５工程）
塩基存在下、アミン（ｘｖｉｉ）とスルホニルクロリド（ｘｘ）を縮合させることでスルホンアミド（ＩＩｃ）を合成することができる。
アミン（ｘｖｉｉ）に対して、スルホニルクロリド（ｘｘ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、アミン（ｘｖｉｉ）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＩｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
［Ｃ法］
【化５６】
0005971657.tif 000057
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７およびＸは、前記と同意義；Ｒ５４は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）
（第１工程）
塩基存在下、化合物（ｖ）と化合物（ｘｘｉ）を縮合させることで化合物（ｘｘｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｖ）に対して、化合物（ｘｘｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、ＮａＨ、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、化合物（ｖ）に対して、１〜２モル当量用いることができる。  
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘｉｉ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｘｘｉｖ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｉｉ）に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜５０時間が挙げられる。
得られたカルボン酸（ｘｘｉｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
縮合剤存在下、カルボン酸（ｘｘｉｖ）とアミン（ｘｘｖ）を縮合し、アミド（ＩＩＩａ）を合成することができる。
カルボン酸（ｘｘｉｖ）に対して、アミン（ｘｘｖ）を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ、カルボン酸（ｘｘｉｖ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸（ｘｘｉｖ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
［Ｄ法］
【化５７】
0005971657.tif 000058
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ５４およびＸは、前記と同意義）
（第１工程）
酸存在下、化合物（ｘｘｖｉ）とヒドラジン（ｘｘｖｉｉ）を縮合させることで化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｖｉ）に対して、ヒドラジン（ｘｘｖｉｉ）を１〜１０モル当量用いることができる。
酸としては、酢酸、蟻酸等が挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１〜３モル当量用いることができる。  
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
塩基存在下、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）と化合物（ｘｘｉｘ）を縮合させることで化合物（ｘｘｘ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｖｉｉｉ）に対して、化合物（ｘｘｉｘ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、ＮａＨ、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）に対して、１〜３モル当量用いることができる。  
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
化合物（ｘｘｘ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｘｘｘｉ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｘ）に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜５０時間が挙げられる。
カルボン酸（ｘｘｘｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
縮合剤存在下、カルボン酸（ｘｘｘｉ）とアミン（ｘｘｘｉｉ）を縮合し、アミド（ＩＶ）を合成することができる。
カルボン酸（ｘｘｘｉ）に対して、アミン（ｘｘｘｉｉ）を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸（ｘｘｘｉ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸（ｘｘｘｉ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
［Ｅ法］
【化５８】
0005971657.tif 000059
式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ５４、およびＸは、前記と同意義；Ｒ４３は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール）
（第１工程）
酸存在下、化合物（ｉ）と亜硝酸ナトリウムを縮合させることで化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｉ）に対して、亜硝酸ナトリウムを１〜５モル当量用いることができる。
酸としては、酢酸、蟻酸等が挙げられ、化合物（ｉ）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸、水等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘｘｉｉｉ）とアミン（ｘｘｘｉｖ）を縮合させることで化合物（ｘｘｘｖ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｖｉｉｉ）に対して、アミン（ｘｘｘｉｖ）を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
塩基存在下、化合物（ｘｘｘｖ）と化合物（ｘｘｘｖｉ）を縮合させることで化合物（ｘｘｘｖｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｘｖ）に対して、化合物（ｘｘｘｖｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、ＮａＨ、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｖ）に対して、１〜３モル当量用いることができる。  
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
化合物（ｘｘｘｖｉｉ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｘｘｘｖｉｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｘｖｉｉ）に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜５０時間が挙げられる。
得られたカルボン酸（ｘｘｘｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第５工程）
縮合剤存在下、カルボン酸（ｘｘｘｖｉｉｉ）とアミン（ｘｘｘｉｘ）を縮合し、アミド（Ｖ）を合成することができる。
カルボン酸（ｘｘｘｖｉｉｉ）に対して、アミン（ｘｘｘｉｘ）を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸（ｘｘｘｖｉｉｉ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸（ｘｘｘｖｉｉｉ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
［Ｆ法］
【化５９】
0005971657.tif 000060
（式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は、前記と同意義；Ｒ４１は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール）
（第１工程）
塩基およびパラジウム触媒存在下、化合物（ｘｌ）とボロン酸（ｘｌｉ）をクロスカップリングさせることで化合物（ｘｌｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｘｌ）に対して、ボロン酸（ｘｌｉ）を１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｘｌ）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド等が挙げられ、化合物（ｘｌ）に対して、それぞれ０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
塩基およびパラジウム触媒およびリガンドまたはヨウ化銅存在下、化合物（ｘｌｉｉ）とアルキン（ｘｌｉｉｉ）をクロスカップリングさせることで化合物（ｘｌｉｖ）を合成することができる。
化合物（ｘｌｉｉ）に対して、アルキン（ｘｌｉｉｉ）を１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｘｌｉｉ）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、化合物（ｘｌｉｉ）に対して、それぞれ０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
リガンドとしては、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物（ｘｌｉｉ）に対して、それぞれ０．０１〜０．２モル当量用いることができる。
化合物（ｘｌｉｉ）に対して、ヨウ化銅を０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｉｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
化合物（ｘｌｉｖ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｘｌｖ）を合成することができる。
化合物（ｘｌｉｖ）に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜５０時間が挙げられる。
得られたカルボン酸（ｘｌｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
縮合剤存在下、カルボン酸（ｘｌｖ）とアミン（ｘｌｖｉ）を縮合し、アミド（ｘｌｖｉｉ）を合成することができる。
カルボン酸（ｘｌｖ）に対して、アミン（ｘｌｖｉ）を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸（ｘｌｖ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸（ｘｌｖ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第５工程）
金属触媒存在下、化合物（ｘｌｖｉｉ）に水素添加することで、化合物（ＶＩ）を合成することができる。
金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
［Ｇ法］
【化６０】
0005971657.tif 000061
（式中、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ５４およびＸは、前記と同意義；；Ｙ’は、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基）
（第１工程）
酸存在下、化合物（ｘｌｖｉｉｉ）とカルボニル化合物（ｘｌｉｘ）を縮合させることで化合物（ｌ）を合成することができる。
化合物（ｘｌｖｉｉｉ）に対して、カルボニル化合物（ｘｌｉｘ）を１〜５モル当量用いることができる。
酸としては、ポリ燐酸、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、化合物（ｘｌｖｉｉｉ）に対して、それぞれ１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｌ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
塩基存在下、化合物（ｌ）と化合物（ｌｉ）を縮合させることで化合物（ｌｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｌ）に対して、化合物（ｌｉ）を１〜４モル当量用いることができる。
塩基としては、ＮａＨ、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、化合物（ｌ）に対して、１〜３モル当量用いることができる。  
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｌｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
塩基およびパラジウム触媒およびリガンド存在下、化合物（ｌｉｉ）とアミン（ｌｉｉｉ）をクロスカップリングさせることで、化合物（ＶＩＩ）を合成することができる。
化合物（ｌｉｉ）に対して、アミン（ｌｉｉｉ）を１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｌｉｉ）に対して、それぞれ１〜４モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、化合物（ｌｉｉ）に対して、それぞれ０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
リガンドとしては、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物（ｌｉｉ）に対して、それぞれ０．０１〜０．２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、１、４−ジオキサン等が挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。
【００６９】
本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。
【００７０】
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤形、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。
【００７１】
本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は１日に１回または複数回に分けて投与することができる。
【００７３】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＣＦ３：トリフルオロメチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ｎ−ＢｕＯＨ：normal-ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：tert-ブタノール
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＥＤＣ：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｙ：ピリジン
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＫＩ：ヨウ化カリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム（含量約６０％のオイルサスペンジョン）
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＮＨ２ＮＨ２：ヒドラジン
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＬｉＣｌ：塩化リチウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＣＨ３ＣＯＯＮａ：酢酸ナトリウム
ＣＨ３ＣＯＯＮａ３Ｈ２Ｏ：酢酸ナトリウム三水和物
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＴｓＯＨ：para-トルエンスルホン酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＨＣｌ：塩酸
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
【００７４】
実施例
【実施例１】
【００７５】
Ｉ−０２３（化合物９）の合成
第１工程
【化６１】
0005971657.tif 000062
窒素雰囲気下、化合物1（9.76 g, 75.0 mmol）をDMF（30 mL）に溶解し、氷冷下でNaH（3.60 g, 90.0 mmol）を加えて、室温で30分間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、化合物3（16.4 g, 83.0 mmol）のDMF（16 mL）溶液を滴下し、室温で45分間攪拌した。同温にて反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2を得た。得られた化合物2を酢酸（100 mL）に溶解し、酢酸アンモニウム（7.32 g, 95.0 mmol）を加えて、80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで固化させ、ろ取した後、ヘキサンで洗浄して化合物4（9.42 g, 収率64.9 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.31-7.49 (4H, m), 8.36 (1H, br s). 
第２工程
【化６２】
0005971657.tif 000063
窒素雰囲気下、化合物4（4.00 g, 17.5 mmol）をDMF（40 mL）に溶解させ、氷冷下でNaH（837 mg, 20.9 mmol）を加えて30分間撹拌した。同温にて化合物6（4.85 mL, 20.9 mmol）を滴下し、室温で4.5時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物5（6.86 g, 収率98.0 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.75 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.95-4.04 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1H, s), 7.28-7.42 (5H, m).
第３工程
【化６３】
0005971657.tif 000064
化合物5（6.85 g, 17.1 mmol）をTHF（20 mL）- エタノール（6 mL）に溶解させ、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（10.2 mL, 20.5 mmol）を加え、室温で1時間、80℃で3.5時間攪拌した。2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（10.2 mL, 20.5 mmol）を80℃で加え、同温にて6.5時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（25.6 mL, 51.2 mmol）、エタノール（20 mL）を80℃で加え、同温にて13.5時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（10.2 mL, 20.5 mmol）を80℃で加え、同温にて11時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、イソプロピルエーテルを加え、水で抽出した。水層を2 mol/L 塩酸を加えて酸性にした。生じた固体をろ取した後、水で洗浄して化合物7（3.41 g, 収率77 %）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.65 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.25 (2H, dd, J = 11.1, 5.9 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 11.69 (1H, s).
第４工程
【化６４】
0005971657.tif 000065
化合物7（2.5 g, 9.64 mmol）を塩化メチレン（25 mL）に懸濁させ、室温で塩化チオニル（1.55 mL, 21.2 mmol）、DMF（0.075 mL, 0.964 mmol）を加え、加熱還流下で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、窒素雰囲気下、3-トリフルオロメチルアニリン（12.0 mL, 96.0 mmol）の塩化メチレン（25 mL）溶液に氷冷下で加え、同温にて1.5時間攪拌した。同温にて反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2 mol/L 塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンで固化し、ろ取した後、ヘキサンで洗浄することで化合物8（1.09 g, 収率27 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.03 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.34 (1H, s), 7.29-7.49 (7H, m), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, s).
第５工程
【化６５】
0005971657.tif 000066
化合物8（500 mg, 1.19 mmol）およびヨウ化ナトリウム（178 mg, 1.19 mmol）をDMSO（5 mL）に懸濁させ、室温で28% w/w アンモニア水（2 mL）を加え、80℃で7.5時間攪拌した。28% w/w アンモニア水（4 mL）、DMSO（8 mL）を80℃で加え、同温にて2時間攪拌した。室温で終夜静置後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物9（I-023、183 mg, 収率39 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (2H, quin, J = 7.1Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.69 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.33 (1H, s), 7.29-7.48 (7H, m), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s).
【実施例２】
【００７６】
Ｉ−０２５（化合物１０）の合成
【化６６】
0005971657.tif 000067
実施例１で得られた化合物9（50 mg, 0.125 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.0260 mL, 0.187 mmol）、無水酢酸（0.0180 mL, 0.187 mmol）を加え、同温にて20分間攪拌した。同温にて反応溶液に2 mol/L塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンに懸濁させて、ろ取した後、ヘキサンで洗浄することで化合物10（Ｉ−０２５、32.6 mg, 収率59 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.81 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.69-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.30-7.51 (7H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s).
【実施例３】
【００７７】
Ｉ−０２６（化合物１１）の合成
【化６７】
0005971657.tif 000068
実施例１で得られた化合物9（50 mg, 0.125 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.0260 mL, 0.187 mmol）、メタンスルホニルクロリド（0.0150 mL, 0.187 mmol）を加え、同温にて20分間攪拌した。同温にて反応溶液に2 mol/L塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物11（Ｉ−０２６、47.9 mg, 収率80 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (2H, quin, J = 6.8Hz), 2.68 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.69 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.30-7.52 (7H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s).
【実施例４】
【００７８】
Ｉ−０２７（化合物１２）の合成
【化６８】
0005971657.tif 000069
実施例１で得られた化合物9（73 mg, 0.182 mmol）を塩化メチレン（1 mL）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.0380 mL, 0.273 mmol）、クロロ炭酸メチル（0.0210 mL, 0.273 mmol）を加え、同温にて20分間攪拌した。同温にて反応溶液に2 mol/L塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物12（Ｉ−０２７、56.0 mg, 収率67 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (2H, quin, J = 6.9Hz), 2.66 (3H, s), 2.97 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (1H, br s), 6.35 (1H, s), 7.30-7.49 (7H, m), 7.60 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, s).
【実施例５】
【００７９】
Ｉ−０８２（化合物１６）の合成
第１工程
【化６９】
0005971657.tif 000070
化合物13（2 g, 6.09 mmol）をトルエン（30 mL）に溶解させ、室温でジフェニルリン酸アジド（3.67 mL, 17.1 mmol）、トリエチルアミン（3.38 mL, 24.36 mmol）を加え、還流下で1.5時間攪拌した。反応溶液にtert-ブタノール（15 mL）を加え、還流下で7時間攪拌した。室温で終夜静置後、還流下で7時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから固体化した。固体をろ取して、ヘキサンで洗浄することで化合物14（857 mg, 収率35 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, m), 2.11-2.23 (9H, m), 3.58 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.89-3.97 (2H, m), 5.85 (1H, br s), 6.18 (1H, s), 7.21-7.41 (5H, m).
第２工程
【化７０】
0005971657.tif 000071
化合物14（835 mg, 2.09 mmol）を1,4-ジオキサン（2 mL）に溶解させ、室温で4 mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液（10 mL）を加え、同温にて3時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈した後、生じている固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで化合物15（848 mg, 収率>100 %）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.87-2.04 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.84-3.01 (4H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.73 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.81-3.99 (4H, m), 6.09 (1H, s), 7.33-7.49 (5H, m), 9.86 (3H, s), 11.21 (1H, br s).
第３工程
【化７１】
0005971657.tif 000072
窒素雰囲気下、化合物15（80 mg, 0.215 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.104 mL, 0.752 mmol）、3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（0.0490 mL, 0.322 mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。同温にて反応溶液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させて、ろ取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物16（Ｉ−０８２、69.8 mg, 収率69 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.73 (2H, m), 2.12-2.25 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.58 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.94-4.05 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.23-7.46 (6H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1H, s).
【実施例６】
【００８０】
Ｉ−０８１（化合物１７）の合成
【化７２】
0005971657.tif 000073
窒素雰囲気下、トリホスゲン（38.3 mg, 0.129 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に溶解させ、氷冷下で3-トリフルオロメチルアニリン（0.0400 mL, 0.322 mmol）トリエチルアミン（0.54 mL, 0.387 mmol）、を加え、同温にて100分間攪拌した。（ここで得られた反応溶液を反応溶液Ａと称する）
窒素雰囲気下、実施例５第２工程で得られた化合物15（80mg, 0.215 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.104 mL, 0.752 mmol）、反応溶液Ａを加え、同温にて10分間攪拌した。同温にて水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物17（Ｉ−０８１、24.3 mg, 収率23 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.78 (2H, m), 2.13-2.40 (9H, m), 3.55-3.69 (4H, m), 4.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.88 (1H, br s), 6.10 (1H, s), 6.94 (1H, br s), 7.21-7.46 (7H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【実施例７】
【００８１】
Ｉ−０８０（化合物１８）の合成
【化７３】
0005971657.tif 000074
窒素雰囲気下、実施例５第２工程で得られた化合物15（80mg, 0.215 mmol）を塩化メチレン（2 mL）に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.104 mL, 0.752 mmol）、3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（0.0520 mL, 0.322 mmol）を加え、同温にて10分間攪拌した。同温にて水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物18（I-080, 67.9 mg, 収率62 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (2H, quin, J = 7.1 Hz), 2.03-2.27 (9H, m), 3.56 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.54 (1H, s), 5.99 (1H, s), 7.16-7.40 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.93-8.04 (2H, m).
【実施例８】
【００８２】
Ｉ−０８３（化合物２１）の合成
第１工程
【化７４】
0005971657.tif 000075
窒素雰囲気下、実施例１第１工程で得られた化合物4（300 mg, 1.31 mmol）をDMF（3 mL）に溶解させ、NaH（115 mg, 2.88 mmol）を氷冷下で加えて、同温にて30分間撹拌した。氷冷下で化合物20（292 mg, 1.57 mmol）、ヨウ化ナトリウム（196 mg, 1.31mmol）を加え、室温で1時間攪拌した後、80℃で3時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁させて、ろ取した後、ヘキサンで洗浄することで化合物19（236 mg, 収率53 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (1H, s), 7.28-7.46 (5H, m).
第２工程
【化７５】
0005971657.tif 000076
化合物19（213 mg, 0.622 mmol）をTHF（2 mL）-エタノール（2 mL）に溶解させ、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.373 mL, 0.746 mmol）を加え、室温で1時間、80℃で3.5時間攪拌した。2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.373 mL, 0.746 mmol）を80℃で加え、同温にて6.5時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、80℃で15時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.373 mL, 0.746 mmol）を80℃で加え、同温にて11時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.373 mL, 0.746 mmol）を80℃で加え、同温にて14時間攪拌した。反応溶液を3日間室温にて静置後、ジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を2 mol/L 塩酸を加えて弱酸性にした。生じた固体をろ取した後、水で洗浄して化合物20（143.5 mg, 収率73 %）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.24 (4H, m), 2.35 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.56 (3H, s), 3.39-3.47 (4H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.34 (1H, s), 7.32-7.49 (5H, m), 11.70 (1H, s).
第３工程
【化７６】
0005971657.tif 000077
窒素雰囲気下、化合物20（100 mg, 0.318 mmol）をジメチルアセトアミド（2 mL）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（0.0660 mL, 0.477 mmol）、メタンスルホニルクロリド（0.0370 mL, 0.477 mmol）を加え、同温にて15分間攪拌した。氷冷下でトリエチルアミン（0.0660 mL, 0.477 mmol）、3-トリフルオロメチルアニリン（0.0590 mL, 0.477 mmol）を加え、同温にて50分間攪拌した。室温で反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物21（Ｉ−０８３、102.6 mg, 収率71 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.28-7.47 (7H, m), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s).
【実施例９】
【００８３】
Ｉ−０８５（化合物２６ａ）、Ｉ−０８６（化合物２６ｂ）の合成
第１工程
【化７７】
0005971657.tif 000078
化合物22（1.1 g, 5.00 mmol）、酢酸（0.360g, 5.00 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解させ、80%ヒドラジン水和物（0.316 g, 5.05 mmol）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、エタノールを減圧留去した。得られた水溶液を飽和重曹水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物23（1.08 g, 収率99 %）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：１．８ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：１．２１分
第２工程
【化７８】
0005971657.tif 000079
化合物23（1.08 g, 5.00 mmol）、化合物25（981 mg, 6.00mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.24 g, 9.00 mmol）を加えて、還流下で8時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物24a（950 mg, 収率55 %）および化合物24b（150 mg, 収率8.7%）を得た。
（化合物24a）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：１．８ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：１．４１分
（化合物24b）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：１．８ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：１．５０分
第３工程
【化７９】
0005971657.tif 000080
化合物24a（950 mg, 2.77 mmol）、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（14 mL）、エタノール（15 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。、4 mol/L塩酸で反応溶液のpHを6-7にした。溶媒を減圧留去した後、エタノールを加えて不溶物をろ別した。不溶物をエタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで化合物25a（900 mg, 収率98%）を得た。
第４工程
【化８０】
0005971657.tif 000081
化合物25a（300 mg, 0.950 mmol）、3-トリフルオロメチルアニリン（227 mg, 2.00 mmol）、HOBt（200mg, 1.48mol）をピリジン（5 mL）に溶解させ、EDC（385 mg, 2.00 mmol）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物26a（I-085, 100 mg, 収率23%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.35-2.40 (6H, m), 3.59 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.87 (1H, s), 7.27-7.43 (5H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7.84 (1H, s), 8.10 (1H, s). 
第５工程
【化８１】
0005971657.tif 000082
化合物24bを原料として、第３,４工程と同様に処理することにより、化合物26ｂ（Ｉ−０８６、70mg, 収率67%, 2工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.18-2.23 (6H, m), 3.52-3.55 (4H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 7.29-7.44 (7H, m), 7.88-7.91 (2H, m), 8.80 (1H, s).
【実施例１０】
【００８４】
Ｉ−０８７（化合物３１）の合成
第１工程
【化８２】
0005971657.tif 000083
化合物1（5.20 g, 40.0 mmol）を酢酸（6 mL）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（3.60 g, 52.0 mmol）の水（6 mL）溶液を氷冷下で加えて、同温にて終夜攪拌した。飽和重曹水を加え反応溶液のpHを7-8に調整した後、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物27（6.35 g, 収率99 %）を得た。
第２工程
【化８３】
0005971657.tif 000084
化合物27（5.20 g, 39.0 mmol）をアセトニトリル（60 mL）に溶解し、ベンジルアミン（3.85 g, 42.8 mmol）を加えて、還流下で5時間攪拌した。室温まで冷却後、固体をろ取し、冷アセトニトリルで洗浄することで化合物28（3.2 g, 収率42 %）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：１．８ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：１．３１分
第３工程
【化８４】
0005971657.tif 000085
化合物28を原料として、実施例９第２〜４工程と同様に処理することにより、化合物31（I-087, 80mg, 収率 8.1 %, 3 工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.19-2.23 (6H, m), 2.73 (3H, s), 3.56 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31-7.60 (7H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.09 (1H, s), 9.23 (1H, s). 
【実施例１１】
【００８５】
Ｉ−０８８（化合物３７）の合成
第１工程
【化８５】
0005971657.tif 000086
窒素雰囲気下、化合物32（618 mg, 3.00 mmol）、フェニルボロン酸（366 mg, 3.00 mmol）、炭酸カリウム（621mg, 4.50 mmol）、Ph(Ph3P)4（111 mg, 0.1 mmol）、THF（10 mL）の混合物を還流下で終夜攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物33（500 mg, 収率66 %）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８[Ｍ＋Ｈ] ＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：１．８ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：２．０５分
第２工程
【化８６】
0005971657.tif 000087
シールドチューブ中、窒素雰囲気下、化合物33（274 mg, 1.10 mmol）、化合物35（312 mg, 5.50 mmol）、炭酸セシウム（688 mg, 4.50 mmol）、XPhos (24 mg, 0.0450 mmol)、酢酸パラジウム（4 mg, 0.020 mmol）、THF（10 mL）の混合物を還流下で2時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物34（350 mg, 収率90 %）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３７[Ｍ＋Ｈ] ＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：１．８ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：１．４１分
第３工程
【化８７】
0005971657.tif 000088
化合物34（350 mg, 2.52 mmol）、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）、メタノール（5 mL）の混合物を60℃で5時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、エーテルを加え、水で抽出した。4 mol/L 塩酸で水層のpHを6-7にした。溶媒を減圧留去した後、得られた固体にメタノール/ジクロロメタン（＝1/5）を加えて30分攪拌した。不溶物をろ別し、メタノール−ジクロロメタンで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで化合物35（340 mg, 収率98 %）を得た。
第４工程
【化８８】
0005971657.tif 000089
化合物35（335 mg, 1.04 mmol）、3-トリフルオロメチルアニリン（252 mg, 1.50 mmol）、をピリジン（10 mL）に溶解させ、EDC（385 mg, 2.00 mmol）を加えて、50℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物36（400 mg, 収率80 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.45 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.42-7.50 (5H, m), 7.85-7.94 (4H, m), 8.30-8.32 (2H, m), 9.05 (1H, d, J = 3.6 Hz).
第５工程
【化８９】
0005971657.tif 000090
化合物36（160 mg, 0.334 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解させ、10% Pd/C（約30%の水分含む）（70 mg）を加えた。水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。Pd/Cをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCにより精製することで化合物37（I-088, 110 mg, 収率68 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.73 (2H, m), 2.20-2.28 (6H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.41-7.51 (7H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.96 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【実施例１２】
【００８６】
Ｉ−０８９（化合物４１）の合成
第１工程
【化９０】
0005971657.tif 000091
アセトフェノン（8.80 g, 73.8 mmol）をポリリン酸（200 mL）に溶解させ、110℃で化合物38（15.0 g, 67.1 mmol）を加えて、同温にて5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物39（5.5 g, 収率42 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:6.76 (1H, s), 7.26-7.27 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.36 (1H, s).
第２工程
【化９１】
0005971657.tif 000092
化合物39（0.500 g, 1.84 mmol）をDMF（20 mL）に溶解させ、氷冷下でNaH（0.110 g, 2.76 mmol）を加えて、同温にて1時間攪拌した。同温にて化合物25（0.360 g, 2.20 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物40（0.450 g, 収率62 %）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９[Ｍ＋Ｈ] ＋
ＬＣ／ＭＳ測定条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０）
流速：２ｍｌ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ＴＦＡ含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液
０−１．５分時の移動相は［Ａ］が９５％、［Ｂ］５％の混合溶液であり、１．５分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。１．５分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
保持時間：１．５９分
第３工程
【化９２】
0005971657.tif 000093
化合物40（0.470 g, 1.18 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解させ、3-トリフルオロメチルアニリン（0.230 g, 1.41 mmol）、炭酸セシウム（0.770 g, 2.35 mmol）、XPhos（56.0 mg, 0.120  mmol）、Pd2(dba)3（11.0 mg, 0.0600 mmol）を加えて、90℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにＨＰＬＣにより精製することで化合物41（I-089, 0.118 g, 収率20 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.82 (2H, m), 2.16-2.25 (6H, m), 3.60 (4H, t, J =4.5 Hz), 4.27  (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.79 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.00-7.08 (3H, m), 7.12 (1H, sH), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42-7.53 (7H, m). 
【実施例１３】
【００８７】
Ｉ−０９０の合成
【化９３】
0005971657.tif 000094
第１工程
NaH(16.2 g, 406 mmol)のTHF(500 mL)懸濁液に、化合物42 (60.0 g, 312 mmol)のTHF(300 mL)溶液を0 oCで滴下した。反応混合液を0 oCで1時間攪拌し、反応液に1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(67.1 g, 375 mmol)のTHF(200 mL)溶液を滴下した。混合液を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物43(100.0 g, crude)を得た。
LCMS m/z=291.0 [M+H]+, RT:1.96 minutes (メソッド11).
第２工程
化合物43(35.0 g, 121 mmol)のEtOH(300 mL)溶液に、3-アミノプロパン酸エチル(55.6 g, 362 mmol)およびCH3COONa(22.3 g, 271.22 mmol)を加えた。反応混合液を80oCで4時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(300 mL)に溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物44(23.0 g, 収率51%)を得た。
LCMS m/z=372.0 [M+H]+, RT: 2.20 minutes (メソッド11).
第３工程
化合物44(21.0 g, 56.5 mmol)のMeOH(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)の混合溶液に、Pd/C(5.0 g)を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した後に、溶液をセライトろ過し、濃縮することで化合物45(17.0 g, 収率98%)を得た。
LCMS m/z=282.0 [M+H]+, RT: 1.86 minutes (メソッド11).
第４工程
化合物45(12.0 g, 42.7 mmol)のPy(100 mL)溶液に、3-(トリフルオロメチル)アニリン(8.9 g, 55.5 mmol)およびEDC(20.4 g, 107 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した後に、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物I-090(13.5 g, 収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.44 (12H, m), 2.61-2.72 (5H, m), 4.22-4.36 (4H, m), 6.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30-7.56 (3H, m), 7.83-7.90 (2H, m).
【実施例１４】
【００８８】
Ｉ−０９１の合成
【化９４】
0005971657.tif 000095
第１工程
化合物I-090(0.5 g, 1.18 mmol)のTHF(5 mL)および水(5 ml)の混合溶液に、水酸化リチウム(56 mg, 2.36 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。混合液に、1mol/L塩酸水溶液をpH=3-4まで加え、ろ過することで化合物46(0.35 g, 収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.27 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.03 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s).
第２工程
化合物46(0.15 g, 0.38 mmol)のPy(3 mL)溶液に、モルホリン(43 mg, 0.49 mmol)およびEDC(0.18 mg, 0.95 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物I-091(35 mg, 収率9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.39 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.64-3.69 (6H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 6.10 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, s).
【実施例１５】
【００８９】
化合物I-096の合成
【化９５】
0005971657.tif 000096
第１工程
化合物46(5.0 g, 12.6 mmol)のPy(60 mL)溶液に、N, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.85 g, 18.92 mmol)およびEDC(4.84 g, 25.23 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水、1mol/L塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物47(5.2 g, 収率94%)を得た。
LCMS m/z=439.9 [M+H]+, RT: 2.04 minutes (メソッド11).
第２工程
化合物47(5.2 g, 11.8 mmol)のトルエン(60 mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(3mol/Lジエチルエーテル溶液, 47.3 mmol, 16 mL)を、0oCで加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌し、混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物48(1.8 g, crude)を得た。
LCMS m/z=394.9 [M+H]+, RT: 2.07 minutes (メソッド11).
第３工程
化合物48(0.25 g, 0.63 mmol)のジクロロエタン(4 mL)溶液に、メチルアミン(水溶液, 40%, 0.25 g, 3.17 mmol)およびAcOH(0.4 mL)を加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.12 g, 1.90 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をp-HPLCにより精製することで化合物I-096(41 mg, 収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.33 (9H, s), 1.64-1.77 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.62-2.68 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 6.01 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, s).
【実施例１６】
【００９０】
化合物I-095の合成
【化９６】
0005971657.tif 000097
第１工程
モルホリン(3.53 g, 40.5 mmol)およびEt3N(4.1 g, 40.5 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液に、化合物49(6.0 g, 36.8 mmol)を0 oCで滴下した。反応混合液を室温で終夜攪拌した後に、混合液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物50(5.0 g, crude)を得た。
LCMS m/z=178.1 [M+H]+, RT: 1.21 minutes (メソッド11).
第２工程
化合物50(5.0 g, 28.2 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に、NH4OH(50 mL)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、MeOHを濃縮留去し、得られた残渣をジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物51(2.4 g, crude)を得た。
LCMS m/z=195.1 [M+H]+, RT: 0.50 minutes (メソッド11).
第３工程
化合物43(1.5 g, 5.17 mmol)のEtOH(15 mL)溶液に、化合物51(1.2 g, 6.20 mmol)およびAcOH(1.5 mL)を加えた。反応混合液を80oCで終夜攪拌し、混合液をろ過し、濃縮することで化合物52(0.8 g, 収率34%)を得た。
LCMS m/z=448.9 [M+H]+, RT: 2.08 minutes (メソッド11).
第４〜５工程
化合物28を原料として、実施例１３の第３,４工程と同様に処理することにより、化合物I-095(36 mg, ２工程収率8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 3.29 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.49-4.55 (2H, m), 6.10 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, s).
【実施例１７】
【００９１】
化合物I-099の合成
【化９７】
0005971657.tif 000098
第１工程
化合物43(15.0 g, 51.7 mmol)のトルエン(150 mL)溶液に、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15.5 g, 77.5 mmol)およびAcOH(15 mL)を加えた。反応混合液を100oCで終夜攪拌した後に、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水、飽和 NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物54(7.0 g, 収率29%)を得た。
LCMS m/z=454.9[M+H]+, RT: 2.32 minutes (メソット8).
第２〜３工程
化合物54を原料として、実施例１３の第３,４工程と同様に処理することにより、化合物56(3.32 g, 2工程収率77%)を得た。
LCMS m/z=507.9 [M+H]+, RT: 2.14 minutes (メソット8).
第４工程
化合物56(6.0 g, 11.8 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、TFA(10 mL)を加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌し、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物I-099(4.0 g, 収率83%)を得た。
1H-NMR (300Mz) (CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.26-2.32 (2H, m), 2.60-2.70 (5H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.39-4.41 (1H, m), 6.00 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, s).
【実施例１８】
【００９２】
化合物I-107の合成
【化９８】
0005971657.tif 000099
化合物I-099(1.5 g, 3.68 mmol)のアセトニトリル(20 mL)懸濁液に、ブロモ酢酸メチル(0.85 g, 5.52 mmol)およびK2CO3(1.02 g, 7.36 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物I-107(0.8 g, 収率45%)を得た。
1H-NMR (300Mz) (CDCl3): 1.39 (9H, s), 1.84 (2H, d, J = 12.6 Hz), 2.40-2.57 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.33 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.35-4.43 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, s).
【実施例１９】
【００９３】
化合物I-110の合成
【化９９】
0005971657.tif 000100
水素化アルミニウムリチウム(33 mg, 0.84 mmol)のTHF(4 mL)懸濁液に、化合物I-107(0.2 g, 0.42 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、0oCで加えた。反応混合液を0oCで1時間攪拌した後に、反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよび石油エーテルで粉末化し、化合物I-110(50 mg, 収率27%)を得た。
1H-NMR (300Mz) (CDCl3): 1.37 (9H, s), 1.85-1.89 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.41-2.54 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.75 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.37-4.46 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, s).
【実施例２０】
【００９４】
化合物I-117の合成
【化１００】
0005971657.tif 000101
第１工程
アセト酢酸エチル(40 g, 308 mmol)のTHF(1000mL)溶液に、NaH(13.5 g, 339 mmol)を0℃で加え、反応混合液を0℃で30分間攪拌した。反応液に、1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(60.5 g, 338 mmol)を0℃で加え、混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物57の粗生成物(70 g, crude)を得た。粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。
第２工程
化合物57(70 g, 307 mmol)のDMSO(400 mL)溶液に、LiCl(14.2 g, 338 mmol)の水溶液 (24.9 g, 1.38 mol)を、0℃で加えた。混合液を160℃で50時間、加熱攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物58の粗生成物(43 g, 2工程収率90%)を得た。粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz).
第３工程
化合物58(20 g, 127 mmol)および3-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩(21.5g, 140 mmol)のEtOH(400 mL)溶液に、CH3COONa3H2O(19.6 g, 140 mmol)を0℃で加えた。混合液を還流条件下、終夜攪拌した。混合液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物59(9.4 g, 収率31%)を得た。
第４工程
化合物59(8.0 g, 33.8 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に、クロロスルホン酸(19.6 g, 169 mmol)を0℃で加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。混合液を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物60の粗生成物(8.8 g, crude)を得た。粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。
第５工程
3-(トリフルオロメチル)アニリン(8.48 g, 52.6 mmol)およびEt3N (15.9 g, 158 mmol)のジクロロメタン(160 mL)混合溶液中に、化合物60(17.6 g, 52.6 mmol)を0℃で加えた。混合液を室温で、終夜攪拌した。混合液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物61(3.36 g, 収率14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.27 (12H, m), 2.17 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.06-4.16 (4H, m), 7.00 (1H, s), 7.22-7.30 (4H, m).
第６工程
化合物61(3 g, 6.52 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、NaBH4(0.74 g, 19.6 mmol)を0℃で加え、混合液を還流条件下、2時間加熱攪拌した。混合液を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物62(1.8 g, 収率67%)を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
第７工程
化合物62(1.0 g, 2.39 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、MsCl(0.3 g, 2.63 mmol)およびEt3N(0.36 g, 2.63 mmol)を0oCで加えた。反応混合液を室温で、2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで化合物63(0.75 g, crude)を得た。
第８工程
化合物63(0.15 g, 0.30 mmol)およびメチルアミン(エタノール溶液, 30%, 5 mL)を密閉容器に混入させた。反応混合液を100oCで終夜攪拌した後に、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をp-HPLCにより精製することで化合物I-117(32 mg, 収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (9H, s), 1.58-1.66 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 6.09 (1H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m).
【実施例２１】
【００９５】
化合物I-121の合成
【化１０１】
0005971657.tif 000102
第１工程
化合物64(1.0 g, 4.63 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.6 g, 9.26 mmol)を加えた。混合液を80oCで3時間攪拌した。反応混合液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで化合物65(0.66 g, crude)を得た。
第２工程
化合物65(0.5 g, 2.79 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、Pd/C(0.3 g)を加えた。混合液を水素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ液を濃縮することで化合物66(0.34 g, crude)を得た。
第３工程
化合物43(6.0 g, 20.66 mmol)のエタノール(80 mL)溶液に、化合物66(3.2 g, crude)およびAcOH(8 mL)を加えた。反応混合液を80oCで終夜攪拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物67(0.78 g, 収率17%)を得た。
LCMS m/z=408.2 [M+H]+, RT: 1.97 minutes (メソッド8).
第４〜５工程
化合物67を原料として、実施例１３の第３,４工程と同様に処理することにより、化合物69(0.3 g, 2工程収率34%)を得た。
LCMS m/z=461.2 [M+H]+, RT: 1.90 minutes (メソッド8).
第６〜８工程
化合物69を原料として、実施例２０の第６,７および８工程と同様に処理することにより、化合物I-121(35 mg, 3工程収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 14.4 Hz), 6.19 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s).
【実施例２２】
【００９６】
化合物I-126の合成
【化１０２】
0005971657.tif 000103
第１工程
化合物45(2.0 g, 7.1 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に、NaBH4(1.6 g, 42.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を40℃で24時間攪拌した後に、水でクエンチし、エタノールを濃縮除去した。得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することで化合物72(1.4 g, 収率82%)を得た。
第２工程
化合物72(1.4 g, 5.8 mmol)のPy(3 mL)溶液に、EDC(2.8 g, 14.6 mmol)および2-アミノフェノール(0.8 g, 7.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、Pyを濃縮除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物73(1.5 g, 収率78%)を得た。
LCMS m/z=331.2 [M+H]+, RT： 1.75 minutes (メソッド8).
第３工程
化合物73(1.5 g, 4.5 mmol)のt-BuOH(10 mL)溶液に、TsOH(2.35 g, 13.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を還流条件下、終夜攪拌した後に、t-BuOHを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物74(0.9 g, 63 % yield)を得た。
LCMS m/z=313.2 [M+H]+, RT: 1.75 minutes (メソッド8).
第４工程
化合物74(0.9 g, mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、Et3N(0.2 g, 1.8 mmol)およびMsCl(0.1g, 0.9 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物75(0.9 g, 80% yield)を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
LCMS m/z=391.2 [M+H]+, RT: 1.81 minutes (メソッド8).
第５工程
化合物75(0.2 g, 0.5 mmol)のn-BuOH(10 mL)溶液に、ピペラジン(0.44 g, 5 mmol)を室温で加えた。反応混合液を80℃で終夜攪拌した後に、n-BuOHを濃縮除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をp-HPLCにより精製することで化合物I-126(45 mg, 収率11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.89-1.92 (2H, m), 2.41-2.45 (6H, m), 2.72 (3H, s), 2.91 (4H, t, J = 9.6 Hz), 4.03-4.09 (2H, m), 6.54 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【実施例２３】
【００９７】
化合物I-129の合成
【化１０３】
0005971657.tif 000104
第１工程
化合物45(3 g, 10.7 mmol)のPy(10 mL)溶液に、EDC(5.11 g, 26.7 mmol)およびベンゼン-1,2-ジアミン(5.77 g, 53.3 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した後に、Pyを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物76(2.1 g, 収率55%)を得た。
LCMS m/z=372.3 [M+H]+, RT: 1.48 minutes (メソッド8).
第２工程
化合物76(2 g, 5.4 mmol)およびAcOH(10 mL)の溶液を、80℃で終夜攪拌した後に、AcOHを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を飽和NaHCO3水溶液で、pH=8-9に塩基性にした。混合液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物77(1.38 g, 収率73%)を得た。
LCMS m/z=354.3 [M+H]+, RT:1.66 minutes (メソッド8).
第３工程
化合物77(1.36 g, 3.85 mmol)のEtOH(10 mL)溶液に、NaBH4(0.29 g, 7.7 mmol)を室温で加えた。反応混合液を40℃で24時間攪拌した後に、水でクエンチし、EtOHを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物78(0.7 g, 収率53%)を得た。
LCMS m/z=312.3 [M+H]+, RT:1.49 minutes (メソッド8).
第４工程
化合物78(0.7 g, 2.25 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、Et3N(0.7 g, 6.7 mmol)およびMsCl(0.4 g, 3.4 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した後に、ジクロロメタン(20 mL)で希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物79(0.5 g, crude)を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
LCMS m/z=330.2 [M+H]+, RT: 1.74 minutes (メソッド8).
第５工程
化合物79(0.15 g, 0.5 mmol)のメチルアミン(EtOH溶液, 30%, 4 mL)混合液に、K2CO3(0.1 g, 0.6 mmol)およびKI(0.1 g, 0.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を80℃で終夜攪拌した後に、溶媒を濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、p-HPLCにより精製することで化合物I-129(25 mg, 収率17%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9H, s), 1.77 (2H, brs), 2.30 (3H, brs), 2,58 (2H, brs), 2.70 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 6.42 (1H, s), 7.06-7.07 (2H, m), 7.36 (1H, brs), 7.49 (1H, brs), 12.01 (1H, s).
【００９８】
一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータまたはＮＭＲスペクトル）を以下に示す。
（化合物の同定方法）
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の４つの条件（メソッド１〜１１）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
（メソッド  １）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣＴＭＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ３）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ４）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はメタノール
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ５）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．８分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ６）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ７）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で０．０５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ８）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：１．６分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．４分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  ９）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  １０）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド  １１）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：１．６分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、０．７分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００９９】
【表１】
0005971657.tif 000105
【０１００】
【表２】
0005971657.tif 000106
【０１０１】
【表３】
0005971657.tif 000107
【０１０２】
【表４】
0005971657.tif 000108
【０１０３】
【表５】
0005971657.tif 000109
【０１０４】
【表６】
0005971657.tif 000110
【０１０５】
【表７】
0005971657.tif 000111
【０１０６】
【表８】
0005971657.tif 000112
【０１０７】
【表９】
0005971657.tif 000113
【０１０８】
【表１０】
0005971657.tif 000114
【０１０９】
【表１１】
0005971657.tif 000115
【０１１０】
【表１２】
0005971657.tif 000116
【０１１１】
【表１３】
0005971657.tif 000117
【０１１２】
【表１４】
0005971657.tif 000118
【０１１３】
【表１５】
0005971657.tif 000119
【０１１４】
【表１６】
0005971657.tif 000120
【０１１５】
【表１７】
0005971657.tif 000121
【０１１６】
【表１８】
0005971657.tif 000122
【０１１７】
【表１９】
0005971657.tif 000123
【０１１８】
【表２０】
0005971657.tif 000124
【０１１９】
【表２１】
0005971657.tif 000125
【０１２０】
【表２２】
0005971657.tif 000126
【０１２１】
【表２３】
0005971657.tif 000127
【０１２２】
【表２４】
0005971657.tif 000128
【０１２３】
【表２５】
0005971657.tif 000129
【０１２４】
【表２６】
0005971657.tif 000130
【０１２５】
また、上記の方法と同様の反応を行うことにより、以下の化合物を合成することができる。
【化１０４】
0005971657.tif 000131
【化１０５】
0005971657.tif 000132
【化１０６】
0005971657.tif 000133
【化１０７】
0005971657.tif 000134
【０１２６】
試験例１  ＴＲＰＶ４阻害活性の測定
各化合物について、細胞を用いたTRPV4阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のTRPV4阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）CHO-K１細胞にヒトTRPV4を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（MEM-α、10%FBS、2mmol/L GlutaMax、50unit Penicillin、50μg/mL Streptomycin）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞4000個/wellを384wellのプレートに播種し、37℃、5％CO2インキュベーター内で24時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー(Hanks、20mmol/L HEPES、2.5mmol/L probenecid、pH7.4)にて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した。
（５）蛍光指示薬溶液（9μmol/L Fluo 4-AM、0.09% Pluronic F-127/アッセイバッファー）を10μL/well添加し、37℃、5％CO2インキュベーターにて1時間静置した。（Fluo4-AMの最終濃度：3μmol/L）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した後、室温にて10分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置FLIPR TETRA(Molecular devices社)内蔵のピペッターにてアッセイプレートに20μL/well添加し、混合した。
（８）約5分後、FLIPR TETRA内蔵のピペッターにてアッセイプレートに4α-PDD溶液を20μL/well添加し、混合した。（4α-PDDの最終濃度：1μmol/L）
（９）化合物添加後から約10分間、励起波長：470-495nm/測定波長：515-575nmにて蛍光を測定した。
また、化合物のTRIPV4阻害活性（ＩＣ５０値およびKi値）は以下の手順で評価した。
（１０）化合物存在下において4α-PDD溶液添加直前から添加5分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照であるルテニウムレッド（Ruthenium Red）20μmol/Lのサンプルを100%阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
抑制率＝(1-(化合物による阻害−100％阻害)/(0%阻害−100%阻害))x100
（１１）化合物濃度10μmol/Lから3倍希釈系列で0.5nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値を算出した。
（１２）化合物非存在下において4α‐PDD濃度10、1、0.5、0.2、0μmol/Lにて、同様の方法にて蛍光を測定し、4α-PDD溶液添加直前から添加5分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、4α‐PDD 10μmol/Lのサンプルを100％活性、0μmol/Lのサンプルを0%活性として、4α‐PDDの活性率を次式にて算出した。
活性率＝(化合物による活性−0％活性)/(100%活性−0%活性)x100
（１３）上記5点の活性率を求め、ロジスティック近似法によりEC50値を算出した。
化合物のKi値は次式によって算出した。
Ki値(nmol/L)  ＝  ＩＣ５０値（nmol/L）／（１＋1000（試験4α‐PDD濃度nmol/L）／EC50値（nmol/L））
【０１２７】
試験例２  ＴＲＰＶ４阻害活性の測定
各化合物について、細胞を用いたTRPV4阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のTRPV4阻害活性は以下の手順で評価した。
（１）CHO-K１細胞にヒトTRPV4を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
（２）測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地（MEM-α、10%FBS、4mmol/L GlutaMax、50unit Penicillin、50μg/mL Streptomycin）にて洗浄後、再懸濁した。
（３）細胞4000個/wellを384wellのプレートに播種し、37℃、5％CO2インキュベーター内で24時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
（４）アッセイプレートをアッセイバッファー(Hanks、20mmol/L HEPES、2.5mmol/L probenecid、pH7.4)にて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した。
（５）蛍光指示薬溶液（9μmol/L Fluo 3-AM、0.09% Pluronic F-127、1% BSA/アッセイバッファー）を10μL/well添加し、37℃、5％CO2インキュベーターにて1時間静置した。（Fluo3-AMの最終濃度：3μmol/L）
（６）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した後、室温にて10分間静置した。
（７）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置FLIPR 384(Molecular devices社)内蔵のピペッターにてアッセイプレートに20μL/well添加し、混合した。
（８）約5分後、FLIPR TETRA内蔵のピペッターにてアッセイプレートに4α-PDD溶液を20μL/well添加し、混合した。（4α-PDDの最終濃度：600nmol/L）
（９）化合物添加後から約7分間、励起波長：488nm/測定波長：510-570nmにて蛍光を測定した。
また、化合物のTRIPV4阻害活性（IC50値）は以下の手順で評価した。
（１０）化合物存在下において4α-PDD溶液添加直前から添加3分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを０％阻害、阻害陽性対照であるルテニウムレッド（Ruthenium Red）20μmol/Lのサンプルを100%阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
抑制率＝(1-(化合物による阻害−100％阻害)/(0%阻害−100%阻害))x100
（１１）化合物濃度3.85μg/mLから2倍希釈系列で7.5ng/mLまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値を算出した。
【０１２８】
試験例３  ＴＲＰＶ４阻害活性の測定
各化合物について、細胞を用いたTRPV4阻害活性の測定を行った。
（方法）化合物のTRPV4活性は以下の手順で評価した。
（1）CHO-K１細胞にヒトTV4を安定発現させた細胞を用いた。
（2）凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地 (MEM−α、10%FBS、200 mmol/L Glutamine、50 unit/mL penicillin、50 μg/mL streptomycin、1 mg/mL G418)を用いて培養し、継代した。
（3）測定前日に細胞20,000個／wellを96wellプレートに播種し、37℃、5%CO2インキュベーター内で24時間培養したプレートをアッセイプレートとして実験に使用した。
（4）アッセイバッファー(Hanks、1 mol/L HEPES、250 mmol/L probenecid、pH7.4)にて細胞を洗浄した。
（5）Caイオン指示蛍光色素Fluo-3を添加し、37℃、５％CO2インキュベーター中にて1時間静置した。（Fluo-3の最終濃度：5μmol/L）
（6）アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを30μL/well残した後、37℃で10分間静置した。
（7）希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置FDSS3000（浜松ホトニクス社）内臓のピペッターにてアッセイプレートに20μL/well添加し、混合した。
（8）FDSS3000内臓ピペッターにてアッセイプレートに4α-PDD溶液（0.1% Pluronic F-127添加アッセイバッファー）を50μL/well添加し、混合した。
（9）化合物添加後から約8分間，励起波長：480nm/測定波長：540nmにて蛍光を測定した。
また化合物のTRPV4阻害活性（Ki値）は以下の手順で算出した。
（10）化合物存在下において、4α-PDD溶液添加直前から添加8分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを0％阻害、阻害陽性対照であるルテニウムレッド（Ruthenium Red）10μmol/Lのサンプルを100%阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
抑制率=（1-（化合物による阻害-100%阻害）/（0%阻害-100%阻害））×100
（11）化合物濃度10μmol/Lから3倍希釈系列で0.5nmol/Lまでの10点について、測定値よりCaイオン流入阻害率(%)を下式によって求め、流入を50％抑制する用量（IC50）を用量反応曲線より算出した。
Caイオン流入阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の蛍光量−バックグラウンド蛍光量) / (全蛍光量−バックグラウンド蛍光量)]×100
（12）化合物非存在下で4α-PDD濃度20μmol/Lから3倍希釈系列で、9点の蛍光値を測定し、4α-PDDの活性率を次式にて算出した。
活性率＝（化合物による活性-0%活性）/（100%活性-0%活性）×100
（13）上記各ポイントの活性率を求め、用量反応曲線からEC50を算出した。
（14）アゴニスト（４α-PDD）の用量反応曲線から求められたEC50、本発明化合物のIC50を下式に適応し、Ki値を算出した。
Ki (nmol/L)=IC50(nmol/L)/1+([A]/EC50(nmol/L))
[A]：用いたアゴニスト濃度
【０１２９】
本発明化合物のＴＲＰＶ４阻害活性試験の結果を以下の表に示す。
【０１３０】
【表２７】
0005971657.tif 000135
【表２８】
0005971657.tif 000136
【０１３１】
（ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行う。
【０１３２】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
【０１３３】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
【０１３４】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とする。
【０１３５】
（ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
【０１３６】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
【０１３７】
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L  Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させる。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量する。
【０１３８】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【０１３９】
（ＦＡＴ試験）
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
【０１４０】
（溶解性試験）
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L  NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とする） 594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
（結果）
Ｉ−００２：１９．３μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−００３：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−００４：３９．２μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−００５：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−００７：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−００９：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０１４：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０１６：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０１７：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０１８：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０１９：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０２１：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０２２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０２２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０２６：１０．１μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０３１：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０３３：２６．８μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０３５：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０３８：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０３９：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７１：１８．５μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７３：２８．９μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７４：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７６：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７７：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７８：２０．１μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０７９：４０．２μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０８０：２４．３μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０８２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０８５：１４．５μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０８６：８．３μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０８７：５．２μｍｏｌ／Ｌ
Ｉ−０８８：３５．１μｍｏｌ／Ｌ
【０１４１】
（代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
【０１４２】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl  pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
（結果）
化合物濃度２μｍｏｌ／Ｌの場合
Ｉ−００３：７１．４％
Ｉ−００７：８５％
Ｉ−０１４：６６．３％
Ｉ−０１８：７０．６％
Ｉ−０１９：８９．１％
化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌの場合
Ｉ−０２３：９６．９％
Ｉ−０３１：９２．２％
Ｉ−０３５：８２．２％
Ｉ−０７６：９２．７％
【０１４３】
（ｈＥＲＧ試験）
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られるIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌにおける結果を示す。
Ｉ−０２６：１１．７％
Ｉ−０８２：１３．５％
【０１４４】
（ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
（結果）ラット、経口投与１ｍｇ／ｋｇでの値を示す。
Ｉ−０１４：１５．２％
Ｉ−０３１：２４．４％
【０１４５】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物  10 mg
乳糖                                          700 mg
コーンスターチ                                274 mg
HPC-L                                         16 mg
式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０１４６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物 15 mg
乳糖                                         90 mg
コーンスターチ                               42 mg
HPC-L                                         3 mg
式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４７】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物 10 mg
乳糖                                         90 mg
微結晶セルロース                             30 mg
CMC-Na                                       15 mg
ステアリン酸マグネシウム                      5 mg
式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
【０１４８】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分      式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤                          15 mg
注射用精製水                                 1 ml
【０１４９】
製剤例５
以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
成分      式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで示される化合物           50 mg
水性基剤（5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水）950mg
グリセリン
カオリン
ポリビニルアルコール水溶液
水性基剤に（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかを添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１５０】
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４阻害活性を有し、ＴＲＰＶ４に起因する疾患、例えば、炎症性疼痛（膀胱炎痛、抜歯後痛、術後疼痛、腰痛、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、変形性関節症、関節リウマチ）、神経障害性疼痛（坐骨神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害）、癌に関連した痛み（癌性疼痛、癌骨転移痛、抗ガン剤投与による痛み）、ＩＢＳ、炎症性腸疾患、骨そしょう症、軟骨変性、脳卒中、失禁、過活動膀胱、膀胱炎による排尿障害、喘息、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、癌の転移浸潤、角膜潰瘍、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病などに対して有用である。