(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005885271.tif 000044
の構造を有する化合物であって；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは独立して、非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるが；
ただしＲ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない、
上記化合物、またはその鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が置換または非置換のＣ2アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が置換または非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5がエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶａ）：
【化２】
0005885271.tif 000045
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩｂ）：
【化３】
0005885271.tif 000046
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶｂ）：
【化４】
0005885271.tif 000047
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、発毛を誘導するための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、脱毛症を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１，４４２，４００号の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が参照によりあらゆる目的で本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、特に、ビマトプロストのプロドラッグ、ビマトプロストのプロドラッグを含有する製剤、およびビマトプロストプロドラッグの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ビマトプロストの異性体である［（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エナミド］（アレルガン社（Allergen, Inc.）（カリフォルニア州アービン）によりＬｕｍｉｇａｎ（登録商標）という名称で販売）は、高眼圧症および緑内障を含む種々の疾患または障害の治療のために元は開発された。米国特許第５，６０７，９７８号、同第５，６８８，８１９号、同第６，４０３，６４９号、同第８，０１７，６５５号を参照されたい。
【化１】
0005885271.tif 000002
【０００４】
ビマトプロストの投与によって、処置領域に多毛症（すなわち、発毛の増加）が引き起こされることが観察されている。実際に、ビマトプロスト投与の結果には、分化、数、長さ、濃さ、曲がりおよび色素沈着の変化が含まれる。
【０００５】
従って、眼圧下降、脱毛、炎症性疾患および皮膚障害等の種々の疾患または障害の治療に有効性を与える、および局所的な脂肪沈着を低減させるための、プロドラッグを含むビマトプロスト誘導体を提供する必要がある。本明細書によって、当該技術分野におけるこれらおよび他の必要への解決方法が提供される。
【０００６】
本明細書で引用されるそれぞれの特許または刊行物の内容全体は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の概要】
【０００７】
第一の態様では、式（Ｉ）：
【化２】
0005885271.tif 000003
の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体が提供される。Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−である。Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−である。Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−である。Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない。
【０００８】
別の態様では、医薬組成物が提供される。医薬組成物には、薬剤的に許容できる賦形剤および式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体が含まれる。Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−である。Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−である。Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−である。Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない。
【０００９】
別の態様では、発毛の誘導法が提供される。前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【００１０】
別の態様では、眼圧を低下させるための方法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【００１１】
別の態様では、緑内障の治療法が提供される  本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【００１２】
別の態様では、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害の治療法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【００１３】
別の態様では、脂肪組織（例えば、局所的な脂肪の蓄積）を減少させるための方法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【００１４】
本発明の実施形態には以下が含まれる：
【００１５】
実施形態１．  式：
【化３】
0005885271.tif 000004
を有する化合物であって；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない、
上記化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体。
【００１６】
実施形態２．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
【００１７】
実施形態３．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである、実施形態２に記載の化合物。
【００１８】
実施形態４．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ1アルキルである、実施形態３に記載の化合物。
【００１９】
実施形態５．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、メチルである、実施形態１または４のいずれか一方に記載の化合物。
【００２０】
実施形態６．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
【００２１】
実施形態７．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態１または６のいずれか一方に記載の化合物。
【００２２】
実施形態８．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のアリールである、実施形態１に記載の化合物。
【００２３】
実施形態９．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、アリールである、実施形態８に記載の化合物。
【００２４】
実施形態１０．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、フェニルである、実施形態１に記載の化合物。
【００２５】
実施形態１１．  Ｒ4が、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【００２６】
実施形態１２．  Ｒ4が置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００２７】
実施形態１３．  Ｒ4が置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【００２８】
実施形態１４．  Ｒ4が置換または非置換のＣ2アルキルである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【００２９】
実施形態１５．  Ｒ4がエチルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【００３０】
実施形態１６．  Ｒ4が置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００３１】
実施形態１７．  Ｒ5が水素である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【００３２】
実施形態１８．  式：
【化４】
0005885271.tif 000005
を有する実施形態１に記載の化合物。
【００３３】
実施形態１９．  式：
【化５】
0005885271.tif 000006
を有する実施形態１に記載の化合物。
【００３４】
実施形態２０．  式：
【化６】
0005885271.tif 000007
を有する実施形態１に記載の化合物。
【００３５】
実施形態２１．  薬剤的に許容できる賦形剤および式：
【化７】
0005885271.tif 000008
を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を含む医薬組成物であって；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない、
上記医薬組成物。
【００３６】
実施形態２２．  前記化合物が式：
式（ＩＶａ）
【化８】
0005885271.tif 000009
式（ＩＩＩｂ）
【化９】
0005885271.tif 000010
または
式（ＩＶｂ）
【化１０】
0005885271.tif 000011
を有する、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【００３７】
実施形態２３．  前記化合物が式（ＩＶｂ）の化合物である、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【００３８】
実施形態２４．  前記医薬組成物が溶液、乳濁液、ゲルまたは気泡体である、実施形態２１〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【００３９】
実施形態２５．  前記医薬組成物が局所用医薬組成物である、実施形態２１〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【００４０】
実施形態２６．  前記医薬組成物が局所的な表皮用医薬組成物である、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【００４１】
実施形態２７．  前記化合物が実施形態２〜１７のいずれか１つに記載の化合物である、実施形態２１に記載の医薬組成物。
【００４２】
実施形態２８．  ヒトにおいて毛形成または発毛を誘導するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式：
【化１１】
0005885271.tif 000012
を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を投与することを含み；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルあるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない；
それによって発毛を誘導する、
上記方法。
【００４３】
実施形態２９．  前記対象が脱毛症に罹患している、実施形態２８に記載の方法。
【００４４】
実施形態３０．  前記対象が、睫毛、眉、頭皮毛（scalp pili）、または体毛（body pili）の毛形成を必要としている、実施形態２８に記載の方法。
【００４５】
実施形態３１．  前記投与が局所投与である、実施形態２８に記載の方法。
【００４６】
実施形態３２．  前記投与が局所的表皮投与である、実施形態３１に記載の方法。
【００４７】
実施形態３３．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである、実施形態２８に記載の方法。
【００４８】
実施形態３４．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである、実施形態３３に記載の方法。
【００４９】
実施形態３５．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換または非置換のＣ1アルキルである、実施形態３４に記載の方法。
【００５０】
実施形態３６．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、メチルである、実施形態３５に記載の方法。
【００５１】
実施形態３７．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態２８に記載の方法。
【００５２】
実施形態３８．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態３７に記載の方法。
【００５３】
実施形態３９．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換もしくは非置換のアリールである、実施形態２８に記載の方法。
【００５４】
実施形態４０．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、アリールである、実施形態３９に記載の方法。
【００５５】
実施形態４１．  Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、フェニルである、実施形態４０に記載の方法。
【００５６】
実施形態４２．  Ｒ4が置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態２８〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【００５７】
実施形態４３．  Ｒ4が置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキル実施形態２８〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【００５８】
実施形態４４．  Ｒ4が置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである、実施形態２８〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
実施形態４５．  Ｒ4が置換または非置換のＣ2アルキルである、実施形態２８〜４４のいずれか１つに記載の方法。
【００６０】
実施形態４６．  Ｒ4がエチルである、実施形態２８〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【００６１】
実施形態４７．  Ｒ4が置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、実施形態２８〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【００６２】
実施形態４８．  Ｒ5が水素である、実施形態２８〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【００６３】
実施形態４９．  前記化合物が、式（ＩＶａ）
【化１２】
0005885271.tif 000013
式（ＩＩＩｂ）
【化１３】
0005885271.tif 000014
または、式（ＩＶｂ）
【化１４】
0005885271.tif 000015
である、実施形態２８に記載の方法。
【００６４】
実施形態５０．  前記化合物が式（ＩＶｂ）の化合物である、実施形態４９に記載の方法。
【００６５】
実施形態５１．  前記組成物が溶液、乳濁液、ゲルまたは気泡体である、実施形態２８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【００６６】
実施形態５２．  前記投与が局所的眼瞼投与（topical palpebra administering）、局所的眉投与（topical supercilium administering）、局所的頭皮投与（topical scalp administering）、または局所的身体投与（topical body administering）である、実施形態２８〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【００６７】
実施形態５３．  前記投与が局所的頭皮投与であり、前記組成物が気泡体またはゲルである、実施形態２８〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【００６８】
実施形態５４．  前記投与が局所的眼瞼投与であり、前記組成物が単位用量バイアル内に配置された塗付ブラシ（application brush）によって投与される、実施形態２８〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
実施形態５５．  眼圧を低下させるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
【化１５】
0005885271.tif 000016
の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を投与することを含み；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない；
それによって眼圧を低下させる、
上記方法。
【００７０】
実施形態５６．  前記対象が眼圧亢進または緑内障に罹患している、実施形態５５に記載の方法。
【００７１】
実施形態５７．  前記対象が緑内障に罹患している、実施形態５６に記載の方法。
【００７２】
実施形態５８．  前記化合物が実施形態２〜２０のいずれか１つに記載の化合物である、実施形態５５〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
実施形態５９．  炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害の治療法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
【化１６】
0005885271.tif 000017
の構造を有する化合物またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を投与することを含み；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない；
それによって炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害を治療する、上記方法。
【００７４】
実施形態６０．  前記対象が酒さまたは酒さによる発赤に罹患している、実施形態５９に記載の方法。
【００７５】
実施形態６１．  前記化合物が実施形態２〜２０のいずれか１つに記載の化合物である、実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の方法。
【００７６】
実施形態６２．  局所的な脂肪の蓄積を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
【化１７】
0005885271.tif 000018
の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を投与することを含み；
式中、
Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aが、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない；
それによって局所的な脂肪の蓄積を減少させる、上記方法。
【００７７】
実施形態６３．  前記化合物が実施形態２〜２０のいずれか１つに記載の化合物である、実施形態６２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１Ａ】図１Ａは、化合物ＩＶａの経時的な相対濃度のヒストグラムを、温度とｐＨとの相関関係で示したものである。グループ名「ゼロ時間」は、実験開始時を表す。グループ名「２５Ｃ」、「４０Ｃ」、「６０Ｃ」は、インキュベーション温度を表す。各グループのｐＨは、（左から右に）ｐＨ４（線なし）、ｐＨ５（横縞）、ｐＨ６（左下から右上の斜線）、ｐＨ７（左上から右下の斜線）であった。
【図１Ｂ】図１Ｂは、８０日後のビマトプロスト形成のヒストグラムを、ｐＨと温度との相関関数で示したものである。図１Ｂの各グループの温度は、（左から右に）４０℃（線なし）と６０℃（横縞）であった。実施例１を参照のこと。
【図２Ａ】図２Ａは、化合物ＩＶｂの経時的な相対濃度のヒストグラムを、温度とｐＨとの相関関係で示したものである。グループ名は図１Ａと同じである。各グループのｐＨは、（左から右に）ｐＨ４（線なし）、ｐＨ５（横縞）、ｐＨ６（左下から右上の斜線）、ｐＨ７（左上から右下の斜線）であった。
【図２Ｂ】図２Ｂは、８０日後のビマトプロスト形成のヒストグラムを、ｐＨと温度との相関関係で示したものである。図２Ｂの各グループの温度は、（左から右に）４０°Ｃ（線なし）と６０°Ｃ（横縞）であった。実施例１を参照のこと。
【図３Ａ】図３Ａは、化合物ＩＩＩｂの経時的な相対濃度のヒストグラムを、温度とｐＨとの相関関係で示したものである。グループ名は図１Ａと同じである。各グループのｐＨは、（左から右に）ｐＨ４（線なし）、ｐＨ５（横縞）、ｐＨ６（左下から右上の斜線）、ｐＨ７（左上から右下の斜線）であった。
【図３Ｂ】図３Ｂは、８０日後のビマトプロスト形成のヒストグラムを、ｐＨと温度との相関関係で示したものである。図３Ｂの各グループの温度は、（左から右に）４０℃（線なし）と６０℃（横縞）であった。実施例１を参照のこと。
【図４Ａ】図４Ａは、マウスの毛形成試験における毛成長発生日の結果をヒストグラムで表したものである。実施例１２を参照のこと。凡例：（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩｃ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＩａ、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＩＩａ。
【図４Ｂ】図４Ｂは、対応する完全な毛成長日をヒストグラムで表したものである。凡例：図４Ａと同じ。
【図５Ａ】図５Ａは、マウスの毛形成試験における毛成長発生日の結果をヒストグラムで表したものである。実施例１２を参照のこと。凡例：（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩＩｄ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＶａ。
【図５Ｂ】図５Ｂは、対応する完全な毛成長日をヒストグラムで表したものである。凡例：図５Ａと同じ。
【図６Ａ】図６Ａは、マウスの毛形成試験における毛成長発生日の結果をヒストグラムで表したものである。実施例１２を参照のこと。凡例：（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＶｂ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＶｃ、（Ｆ）０．０３％化合物ＩＩＩｃ。
【図６Ｂ】図６Ｂは、対応する完全な毛成長日をヒストグラムで表したものである。凡例：図６Ａと同じ。
【図７Ａ】図７Ａは、マウスの毛形成試験における毛成長発生日の結果をヒストグラムで表したものである。実施例１２を参照のこと。凡例：（Ａ）ビヒクル（製剤Ａ）、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＶａ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＶｂ。
【図７Ｂ】図７Ｂは、対応する完全な毛成長日をヒストグラムで表したものである。凡例：図７Ａと同じ。
【図８Ａ】図８Ａは、マウスの毛形成試験における毛成長発生日の結果をヒストグラムで表したものである。実施例１２を参照のこと。凡例：（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＶｂ。
【図８Ｂ】図８Ｂは、対応する完全な毛成長日をヒストグラムで表したものである。凡例：図８Ａと同じ。
【図９Ａ】図９Ａは、マウスの毛形成試験における毛成長発生日の結果をヒストグラムで表したものである。実施例１２を参照のこと。凡例：（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．１％ビマトプロスト、（Ｄ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＶａ。
【図９Ｂ】図９Ｂは、対応する完全な毛成長日をヒストグラムで表したものである。凡例：図９Ａと同じ。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｅは、マウス毛再成長モデルの病理評価を目的として取得した、ビヒクル、０．０３％ビマトプロスト、０．０３％化合物ＩＶａ、０．０３％化合物ＩＩＩｂ、０．０３％化合物ＩＶｂの顕微鏡写真である。実施例１３を参照のこと。
【図１０Ｂ】同上。
【図１０Ｃ】同上。
【図１０Ｄ】同上。
【図１０Ｅ】同上。
【図１１Ａ】図１１Ａは、マウス毛再成長モデルの薬物動態評価における、ビマトプロストおよび化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの平均濃度を示す。１日目の２４時間時に表示している試験化合物は、（上から下の順に）ビマトプロスト、化合物ＩＶｂ、化合物ＩＶａ、化合物ＩＩＩｂである。実施例１４を参照のこと。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、同じ時点のビマトプロストの平均濃度を示す。
【図１２】ヒト死体皮膚で測定した、化合物ＩＶａ、化合物ＩＶｂからのビマトプロスト形成の経時変化を示す。実施例１５を参照のこと。凡例：化合物ＩＶａ（菱形）、化合物ＩＶｂ（三角形）。
【図１３Ａ】図１３Ａは、フランツ拡散チャンバーにおける、レセプター溶液中の表示化合物の総累積量をヒストグラムで表したものである。実施例１６を参照のこと。各グループの記載順序（左から右）は、ビマトプロスト（線なし）、化合物ＩＶａ（横縞）、化合物ＩＩＩｂ（左下から右上の斜線）、化合物ＩＶｂ（左上から右下の斜線）である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、表示化合物の浸透流束の経時変化を示す。
【図１４Ａ】図１４Ａ〜１４Ｃは、フランツ拡散チャンバーのレセプターチャンバー溶液内で検出されるビマトプロストの経時的出現を、ヒストグラムで表したものである。実施例１６を参照のこと。図中の化合物は、左から右にＡ（ビマトプロスト）、Ｂ（化合物ＩＶａ）、Ｃ（化合物ＩＩＩｂ）、Ｄ（化合物ＩＶｂ）である。時間：図１４Ａ（６時間）、図１４Ｂ（２４時間）、図１４Ｃ（４８時間）。凡例：投与（線なし）、代謝産物（横縞）。
【図１４Ｂ】同上。
【図１４Ｃ】同上。
【図１５Ａ】図１５Ａは、エキソビボのヒト皮膚アッセイにおいて、皮膚（皮下／表皮／真皮）における表示化合物の保持量をヒストグラムで表したものである。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、真皮における薬剤別の皮膚保持量をヒストグラムで表したものである。実施例１６を参照のこと。凡例：「投与」（線なし）、「代謝産物」（横縞）。「投与」は、投与した化合物を指す。「代謝産物」は、アッセイ時の反応（例えば加水分解）から生じた化合物を指す。
【図１６Ａ】図１６Ａは、化合物ＩＶａが経皮投与された代表的な試験用マウス外植サンプルを示す。実施例１８を参照のこと。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、ＭＡＬＤＩ−ＭＳイメージングの結果を示す。図１６Ｂの各ピクセルの強度が、図１６Ａに示す画像の対応箇所における化合物ＩＶａの濃度を表す。図１６Ｂの白丸位置は、図１６ＣのＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析の位置を示す。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、図１６Ｂの白丸で示した領域の代表的質量スペクトルである。Ｘ軸：ｍ／ｚ、Ｙ軸：質量強度。図１６Ｂの画像の各ピクセルが、対応する質量スペクトルを有し、ビマトプロスト、または他の投与化合物、またはその代謝産物の量が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
Ｉ．  定義
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学分野内および生物学分野内で、それらの通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野で知られている化学的結合価の標準的な規則に従って構築される。
【００８０】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち分岐していない）もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、それらは、完全飽和（本明細書では「飽和アルキル」と称する）であってもよく、一不飽和または多価不飽和であってもよく、二価の基および多価の基を含み得、指定の炭素原子の数を有する（すなわちＣ1−Ｃ10は１〜１０個の炭素を意味する）。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の置換基として記載される全アルキルは、飽和アルキルである。飽和炭化水素基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の相同体および異性体等の基が挙げられる。不飽和アルキル基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。「アルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合しているアルキルである。「アルキルチオ」は、硫黄リンカー（−Ｓ−）を介して分子の残りに結合しているアルキルである。「ハロアルコキシ」はハロゲンで置換されたアルコキシである。ハロゲンがフルオロであるとき、本明細書でそれは「フルオロアルコキシ」と称される。「アルキル」という用語には、飽和アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。飽和アルキルは、１〜１０個または１〜６個の炭素原子を有し得る。「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、一つまたは複数の二重結合を有する、直鎖の（すなわち分岐していない）もしくは分岐した炭化水素鎖（例えば、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子）を意味する。不飽和アルキル基の例としては、限定はされないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニルジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）等が挙げられる。「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限りは、一つまたは複数の三重結合を有する、直鎖状（すなわち分岐していない）もしくは分岐状の炭化水素鎖（例えば、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子）を意味する。アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００８１】
「アミノカルボニル」とは、−ＣＯＮＲＲ’遊離基を意味し、式中、Ｒは独立して水素、非置換のアルキル、または置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’は水素、非置換のアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のシクロアルキルアルキル、非置換のアリール、非置換のアラルキル、非置換のヘテロアリール、非置換のヘテロアラルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のヘテロシクリルアルキル、または置換基で置換されたアルキルであり、それぞれは本明細書で定義される通りであり、その中で、該アリール、該ヘテロアリール、または該ヘテロシクリル環は、単独または別の基（例えば、アラルキル）の一部として、１、２、または３個の置換基で所望により置換されている。同様に、「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ2ＮＲＲ’遊離基を意味し、式中、ＲおよびＲ’はアミノカルボニルについて定義される通りである。
【００８２】
「アルキレン」、「アルケニレン  、および「アルキニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、例えば、限定はされないが、メチレン、エチレン、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ビニレン等に由来する、二価の遊離基を意味する。
【００８３】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ2を意味する。「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯＯＨを意味する（その薬剤的に許容できる塩も含まれる）。
【００８４】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、安定な直鎖もしくは分岐鎖またはその組み合わせを意味し、少なくとも１つの炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉまたはＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子から成り、その中で、該窒素原子および該硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、ＰおよびＳ並びにＳｉは、ヘテロアルキル基のいかなる内部位置に配置されていてもよく、アルキル基が分子の残りに結合する位置に配置されていてもよい。例としては、限定はされないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、および−ＣＮが挙げられる。例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3等、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ヘテロアルキル、例えば、限定はされないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−に由来する、二価の遊離基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子が鎖の終端の一方または両方を占有している可能性もある（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。上記のように、ヘテロアルキル基には、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合した基も含まれる。
【００８５】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の非芳香族環形態（例えば、４〜８個の環原子を有する）をそれぞれ表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、複素環が分子の残りに結合する位置を、ヘテロ原子が占有している可能性がある。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n'から選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を含み得、その中でｎ’は０〜２の整数であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、一つまたは複数の、本明細書で定義されるようなアリール環またはヘテロアリール環に、所望により縮合している（例えば、アリール環およびヘテロアリール環が単環式である場合）。単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール環に結合しているヘテロシクロアルキル環またはシクロアルキル環は、本出願において、「二環式ヘテロシクロアルキル」環、または「二環式シクロアルキル」環と称され得る。さらに、ヘテロシクロアルキル環中の１つまたは２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基によって所望により置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、限定はされないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、ジヒドロインドリル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル環が不飽和である場合、それは１つまたは２つの環二重結合を含有し得るが、ただしその環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それは本明細書でヘテロシクロアミノとも称され得、ヘテロシクロアルキル基の一部である。ヘテロシクロアルキル基が飽和環であり、上記のようなアリール環またはヘテロアリール環に縮合していない場合、それは、本明細書では、飽和単環式ヘテロシクロアルキルと称され得る。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定はされないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエノ−２−イル、テトラヒドロチエノ−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価の遊離基を意味する。
【００８６】
「ヘテロシクロアミノ」とは、本明細書で使用される場合、一つまたは複数（例えば２個）の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n''から選択されるヘテロ原子であり、そこでｎ”は０〜２の整数であり、残りの環原子が炭素であり、ただし環原子のうち少なくとも１つは窒素である、飽和または不飽和の一価の単環基（例えば、４〜８個の環原子を有する）を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の一つまたは複数（例えば２個）の環炭素原子は、−ＣＯ−基によって所望により置換されていてもよい。ヘテロシクロアミノ環が不飽和である場合、それは一つまたは複数（例えば、２個）の環二重結合を含有し得るが、ただし環は芳香族ではない。特に明記しない限り、ヘテロシクロアミノ環（heterocyloamino ring）は１、２、または３個の置換基（例えば、飽和非置換アルキル、ヒドロキシル、飽和非置換アルコキシ、アミノ、飽和非置換アルキルアミノ、または飽和非置換ジアルキルアミノから独立して選択される）で所望により置換されていてもよい。ヘテロシクロアミノは上で定義した複素環の一部である。
【００８７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれることが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」という用語には、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等が含まれることが意図される。
【００８８】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８９】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単一環、または縮合していても（すなわち縮合環アリール）共有結合的に連結していてもよい複数環（好ましくは１〜３環）であり得る、芳香族置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、または４−ビフェニル）である、縮合した複数の環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたは複数（例えば、４個）のヘテロ原子を含有し、その窒素原子および硫黄原子が所望により酸化されており、その窒素原子が所望により四級化されており、残りの環原子が炭素である、アリール基（または環）を意味する。ヘテロアリールは、５〜１４個の（例えば、５〜１０個の）環原子から成り、一つまたは複数の、（例えば、１、２、または３または４個の）環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子である、一価の単環式、二環式、または三環式（例えば、単環式または二環式）の芳香族遊離基であり得る。例としては、限定はされないが、チエニル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。従って、「ヘテロアリール」という用語には、縮合環ヘテロアリール基も含まれる（すなわち、縮合した環のうち少なくとも１つが芳香族複素環である、縮合した複数の環）。５，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が５個の員を有し、他方の環が６個の員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２個の環を意味する。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６個の員を有し、他方の環が６個の員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２個の環を意味する。そして、６，５−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６個の員を有し、他方の環が５個の員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２個の環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する、二価の遊離基を意味する。
【００９０】
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語には、例えば炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基またはヘテロアリール基が結合している、遊離基が含まれることが意図される。
【００９１】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００９２】
記号「
【化１８】
0005885271.tif 000019
」は、当該技術分野の慣例により、置換基の結合点を表す。
【００９３】
「所望の」または「所望により」とは、続いて記載される事象または状況が起こり得るがその必要はないこと、並びにその記述が、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むこと、を意味する。例えば、「アルキル基で所望により置換されたヘテロシクロアルキル基」とは、アルキルが存在し得るがその必要はないこと、並びにその記述が、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されている状況、およびヘテロシクロアルキル基がアルキルで置換されていない状況を含むこと、を意味する。
【００９４】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒ’が上で定義されたようなアルキル基である式−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ’を有する部分を意味する。Ｒ’は特定の数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル」）。
【００９５】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）のそれぞれには、特に明記しない限り、指示された遊離基の置換形態および非置換形態の両方が含まれることが意図される。
【００９６】
アルキル遊離基およびヘテロアルキル遊離基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称されるものも含まれる）に対する置換基は、限定はされないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選択される種々の基のうちの一つまたは複数で、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数であり得、ｍ’はそのような遊離基における炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ””はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ””基のそれぞれが、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合に選択されるのと同様に、独立に選択される。Ｒ’およびＲ”が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて、４員、５員、６員、または７員の環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”には、限定はされないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれることが意図される。置換基に関する上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語には、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3等）等の、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基が含まれることが意図されていることを理解するだろう。
【００９７】
アルキル遊離基に関して記載された置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は変化し、例えば、０から芳香環系上の自由原子価（open valence）の総数までの範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’’’）＝ＮＲ””、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ2、−Ｒ’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され得；ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ””が、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択される。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’およびＲ””基のそれぞれが、これらの基が存在する場合に選択されるのと同様に、各Ｒ基は独立して選択される。
【００９８】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）q−Ｕ−の環を所望により形成し得、式中、ＴおよびＵは、独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で所望により置換され得−、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の一つは、所望により、二重結合と置換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、式−（ＣＲＲ’）s−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ”’）d−の置換基と所望により置換され得、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。置換基のＲ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されることが好ましい。
【００９９】
特に明記しない限り、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）が含まれることが意図される。
【０１００】
「置換基」とは、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する：
【０１０１】
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、ＮＯ2、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、並びに、
【０１０２】
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
【０１０３】
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、ＮＯ2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、並びに、
【０１０４】
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
【０１０５】
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、並びに、
【０１０６】
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、および非置換のヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
【０１０７】
「大きさが制限された置換基（substituent）」または「大きさが制限された置換基（substituent group）」とは、本明細書で使用される場合、「置換基」に関する上記の置換基全てから選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換のアルキルは、置換または非置換のＣ1−Ｃ20アルキルであり、それぞれの置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ4−Ｃ8シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０１０８】
「低級置換基（substituent）」または「低級置換基（substituent group）」とは、本明細書で使用される場合、「置換基」に関する上記の置換基全てから選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ1−Ｃ8アルキルであり、それぞれの置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ5−Ｃ7シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１０９】
特に明記しない限り、本明細書で開示される化合物との関連における「誘導体」という用語は、化学修飾によって、例えば、本明細書に記載されるような一つまたは複数の置換基の結合によって得られる、化合物を意味する。
【０１１０】
「薬剤的に許容できる塩」という用語には、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩が含まれることが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、そのような化合物の中性型を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中の、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬剤的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩（organic amino salt）、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、そのような化合物の中性型を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中の、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬剤的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸由来のもの、および、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。また、アルギニン酸（arginate）等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）等の有機酸の塩も挙げられる。例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)を参照されたい。適切な薬剤的に許容できる塩に関するさらなる情報は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見出すことができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。本発明のある特定の化合物は、その化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする、塩基性官能性および酸性官能性の両方を有する。
【０１１１】
従って、本明細書で開示される化合物は、塩として存在し得る。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に既知の方法で調製され得る。
【０１１２】
本化合物の中性型は、従来の方法で、その塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することで、再生されることが好ましい。本化合物の親型（parent form）は、極性溶媒中の溶解性等の特定の物理的性質において、種々の塩形態と異なる。
【０１１３】
「プロドラッグ」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、薬理効果を生むに先立ち、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性がある親薬剤を放出するために、化学的または酵素的な形質転換を必要とする化合物を意味することが意図される。
【０１１４】
本発明の化合物は、不斉中心および／または幾何異性体を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ体の状態で、単離され得る。物質の分割等、光学活性型を調製する方法は、当該技術分野において周知である。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体は、特定の立体化学または異性体が特別に示されない限り、本発明の範囲内である。全ての可能な互変異性体並びにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびその混合物として、本発明の範囲内である。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、数例しか記載されていないが、アルキル基の全ての可能な異性体を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル等の環式基が置換されている場合、数例しか記載されていないが、それらは全ての位置異性体を含む。さらに、本明細書で開示される化合物の、全ての多形相、例えば非晶形、および水和物は、本発明の範囲内である。
【０１１５】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体および個々の異性体は、鏡像異性体と同様に、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物には、合成および／または単離するには不安定であり過ぎることが当該技術分野において周知のものは含まれない。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの一つまたは複数において、不自然な比率の原子同位体（atomic isotope）を含有し得る。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）または炭素−１４（14Ｃ）等の放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体的な変化物は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０１１７】
本明細書で提供される化合物の置換基が「Ｒ−置換されている」（例えば、Ｒ7−置換されている）場合、それは、置換基が、必要に応じて、指定のＲ基（例えば、Ｒ7）のうちの一つまたは複数で置換されていることを意味する。置換基の各出現（appearance）は異なり得る。一部の実施形態では、置換基は指定のＲ基のうちの１つのみで置換されている。本明細書で提供される番号付けされたＲ置換基のそれぞれは、代替的に、第一プライム（’）、第二プライム（”）、第三プライム（’’’）等のプライム付き番号（primed number）と称され得る。例えば、Ｒ7は、代替的に、Ｒ7'、Ｒ7''、Ｒ7'''等と称され得る。特に断りのない限り、Ｒ置換基のプライム付き番号はＲ置換基それ自体と同じ定義を与えられるが、両方が本明細書で開示される化合物中に現れる場合、Ｒ置換基のプライム付き番号がＲ置換基それ自体と所望により異なる。例えば、Ｒ7およびＲ7'は、特に明記しない限り、同一のマーカッシュグループの定義から独立して選択される。
【０１１８】
「薬剤的に許容できる担体」または「薬剤的に許容できる賦形剤」とは、概して安全であり、無毒であり、生物学的にも他の場合にも好ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な、担体または賦形剤を意味し、獣医科用並びにヒト医薬用に許容できる担体または賦形剤が含まれる。「薬剤的に許容できる担体／賦形剤」には、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１つのそのような賦形剤および２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれ得る。
【０１１９】
「治療すること」または「治療」という用語は、傷害、病態または状態の治療または改善におけるあらゆる徴候を意味し、寛解；軽快；症状の減弱、または傷害、病態もしくは状態を患者に対してより許容できるものにすること；変性または衰微の速度の緩徐化；変性の最終点をより消耗性の低いものにすること；患者の肉体的健康または精神的健康を改善すること、等のあらゆる主観的または客観的パラメーターを含む。症状の治療または改善は、理学的検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、主観的または客観的パラメーターに基づき得る。例えば、本明細書で提供される特定の方法は、がんの増殖を阻害する際およびまたはがんの寛解をもたらす際に、がんの発生率を減少させることによって、がんを首尾よく治療する。
【０１２０】
化合物の「有効量」とは、疾患の症状（複数可）の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量である。疾患治療に関連して記載される場合、「有効量」は、「治療有効量」とも称される。症状（複数可）の「低減」（およびこの言い回しの文法的等価語）とは、症状（複数可）の重症度または頻度の減少、または症状（複数可）の除去を意味する。薬剤の「予防有効量」は、対象に投与された場合に、意図された予防効果（例えば、疾患、障害もしくは状態の発症（または再発）の防止もしくは遅延、または疾患、障害もしくは状態もしくはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の減少）を有する、薬剤の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回用量の投与により生じる必要はなく、一連の用量の投与後に初めて生じてもよい。従って、予防有効量は一回または複数回の投与で投与され得る。
【０１２１】
本明細書に記載の方法との関連で、「局所的な」という用語は、通例の意味において、適切な医薬担体中に組み込まれ、対象の局所的な治療部位に投与される化合物または医薬組成物の投与に関する。従って、「局所用医薬組成物」という用語は、本化合物が局所的な治療部位（例えば、眼または皮膚）との直接的な接触により外用として投与される、医薬品形態を含む。「局所的眼用医薬組成物」という用語は、眼に直接投与するのに適切な医薬組成物を意味する。「局所的な表皮用医薬組成物」という用語は、皮膚の表皮層（例えば、眼瞼、眉、頭皮、または身体）を対象とした投与に適切な医薬組成物を意味する。「局所投与」という用語は、局所的治療部位との直接的な接触による外用としての投与を意味する。「局所的表皮投与」という用語は、表皮との直接的な接触による外用としての投与を意味する。「局所的眼用投与」という用語は、眼との直接的な接触による外用としての投与を意味する。
【０１２２】
皮膚への投与方法には、眼瞼（すなわち、目蓋）、具体的には睫毛（cilium）（すなわち、睫毛（eyelash））が成長してくる眼瞼の部分への投与を意味する、「局所的眼瞼投与」が含まれ得る。皮膚への投与方法には、眉（supercilia）（すなわち、眉（eyebrow））が成長してくる眉（すなわち、眼の上側の隆線）への投与を意味する、「局所的眉投与」がさらに含まれる。皮膚への投与方法には、頭皮への直接的な投与を意味する、「局所的頭皮投与」がさらに含まれる。皮膚への投与方法には、頭皮を除く身体の部分への直接的な投与を意味する、「局所的身体投与」がさらに含まれる。
【０１２３】
この目的のための従来の医薬品形態としては、軟膏剤、リニメント剤、クリーム剤、洗髪剤、ローション剤、パスタ剤、ゼリー剤、噴霧剤、エアロゾル等が挙げられ、治療される身体の部分に応じて、貼付剤または浸漬包帯材で適用され得る。「軟膏剤」という用語には、油性、水溶性および乳濁液状の基剤（例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物）を有する製剤（クリーム剤を含む）が包含される。
【０１２４】
「毛形成」という用語は、通例の意味において、髪の形成および成長を意味する。従って、毛形成および「発毛」は、本明細書では同義的に使用される。
【０１２５】
ＩＩ．  化合物
第一の態様では、式（Ｉ）：
【化１９】
0005885271.tif 000020
の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体が提供される。式（Ｉ）に関して、Ｒ1は水素またはＲ1aＣ（Ｏ）−である。Ｒ2は水素またはＲ2aＣ（Ｏ）−である。Ｒ3は水素またはＲ3aＣ（Ｏ）−である。Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない。
【０１２６】
一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ6飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ1アルキルである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、メチルである。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、非置換のＣ1−Ｃ6アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ6飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、非置換のＣ1−Ｃ3アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、非置換のＣ1アルキルである。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル（例えば、置換または非置換のＣ3−Ｃ6シクロアルキル）である。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のアリールである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、非置換のアリールである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のフェニルである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、非置換のフェニルである。
【０１３０】
式（Ｉ）の構造を有する一部の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは水素ではない。例えば、一部の実施形態では、Ｒ1が水素ではないか、Ｒ2が水素ではないか、Ｒ3が水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の各々、Ｒ1およびＲ3の各々、Ｒ2およびＲ3の各々、またはＲ1およびＲ2およびＲ3の各々は水素ではない。一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つは水素ではない。一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の全てが水素ではない。
【０１３１】
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【化２０】
0005885271.tif 000021
【化２１】
0005885271.tif 000022
【化２２】
0005885271.tif 000023
のうちの１つの構造、またはその誘導体、異性体、もしくは鏡像異性体を有する。
【０１３２】
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ1はＲ1aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ4およびＲ5は本明細書で定義される通りである（その実施形態も含む）。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ2はＲ2aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ4およびＲ5は本明細書で定義される通りである（その実施形態も含む）。式（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3はＲ3aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ4およびＲ5は本明細書で定義される通りである（その実施形態も含む）。
【０１３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一実施形態では、Ｒ1aはＲ6a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ6a−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ6a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ6a−置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ6aは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ6b−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ6b−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ6b−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ6b−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ6b−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ6b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ6b−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ6bは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ6c−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ6c−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ6c−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ6c−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ6c−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ6c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ6c−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ6cは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のアルキル（例えば、非置換の飽和アルキル）、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。
【０１３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ1aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ1aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ1aは非置換のＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキル）、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ6aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ6b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ6b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ6b−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ6b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ6b−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ6b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ6b−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ6bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ6c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ6c−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ6c−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ6c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ6c−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ6c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ6c−置換もしくは非置換の５−６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ6cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換の５〜６員のヘテロアリールである。
【０１３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ6aはＲ6b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ6b−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ6b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ6b−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ6bはＲ6c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ6c−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ6c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＲ6c−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ6cは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。
【０１３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ6aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ6aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ10飽和アルキルである）。一部の実施形態では、Ｒ6aは非置換のＣ1−Ｃ4アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ4飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ6aは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ6aは非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１３８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ2aはＲ7a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ7a−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ7a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ7a−置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ7aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ7b−置換もしくは非置換のアルキル（Ｒ7b−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ7b−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ7b−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ7b−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ7b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ7b−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ7bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ7c−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ7c−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ7c−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ7c−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ7c−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ7c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ7c−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ7cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のアルキル（例えば、非置換の飽和アルキル）、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。
【０１３９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ2aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ2aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ2aは非置換のＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキル）、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ7aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ7b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ7b−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ7b−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ7b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ7b−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ7b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ7b−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ7bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ7c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ7c−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ7c−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ7c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ7c−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ7c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ7c−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ7cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換の５〜６員のヘテロアリールである。
【０１４１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ7aはＲ7b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ7b−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ7b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ7b−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ7bはＲ7c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ7c−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ7c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＲ7c−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ7cは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。
【０１４２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ7aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ7aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ10飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ7aは非置換のＣ1−Ｃ4アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ4飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ7aは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ7aは非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１４３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3aはＲ8a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ8a−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ8a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ8a−置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ8aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ8b−置換もしくは非置換のアルキル（Ｒ8b−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ8b−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ8b−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ8b−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ8b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ8b−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ8bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ8c−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ8c−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ8c−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ8c−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ8c−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ8c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ8c−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ8cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のアルキル（例えば、非置換の飽和アルキル）、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。
【０１４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ3aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ3aは非置換のＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキル）、または非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ8aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ8b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ8b−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ8b−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ8b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ8b−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ8b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ8b−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ8bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ8c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ8c−置換または非置換の飽和Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｒ8c−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ8c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ8c−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ8c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ8c−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ8cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換の５〜６員のヘテロアリールである。
【０１４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ8aはＲ8b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ8b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ8b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ8b−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ8bはＲ8c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ8c−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ8c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ8c−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ8cは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。
【０１４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ8aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ8aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ10飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ8aは非置換のＣ1−Ｃ4アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ4飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ8aは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ8aは非置換のアリール（例えば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aまたはＲ3aは、独立して、水素または本明細書で提供される置換基である。
【０１４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ4は水素である。他の実施形態では、Ｒ4は置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキル（例えば置換または非置換のＣ1−Ｃ6飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ4は置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキル（例えば置換または非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ4は置換または非置換のＣ2アルキル（例えば置換または非置換のＣ1−Ｃ2飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ4はエチルである。一実施形態では、Ｒ4は置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【０１４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ4はＲ9a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ9a−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、またはＲ9a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。Ｒ9aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ9b−置換または非置換のアルキル（例えば、Ｒ9b−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ9b−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ9b−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ9b−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ9b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ9b−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ9bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ9c−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ9c−置換または非置換の飽和アルキル）、Ｒ9c−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ9c−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ9c−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ9c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ9c−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ9cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のアルキル（例えば、非置換の飽和アルキル）、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。
【０１５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキル）である。
【０１５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ9aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ9b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ9b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ9b−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ9b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ9b−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ9b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ9b−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ9bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ9c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ9c−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ9c−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ9c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ9c−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ9c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ9c−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ9cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換の５〜６員のヘテロアリールである。
【０１５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ9aはＲ9b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えばＲ9b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ9b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ9b−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ9bはＲ9c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えばＲ9c−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ9c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ9c−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ9cは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。
【０１５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ9aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ9aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ10飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ9aは非置換のＣ1−Ｃ4アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ4飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ9aは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ9aは非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１５４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ5は水素である。他の実施形態では、Ｒ5は置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ6飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ2アルキル（例えば、置換または非置換のＣ1−Ｃ2飽和アルキル）である。一実施形態では、Ｒ5はエチルである。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【０１５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ5はＲ10a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ10a−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、またはＲ10a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。Ｒ10aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ10b−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ10b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ10b−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ10b−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ10b−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ10b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ10b−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ10bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ10c−置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｒ10c−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ10c−置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ10c−置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ10c−置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ10c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ10c−置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ10cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のアルキル（例えば、非置換の飽和アルキル）、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。
【０１５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ5は非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、または非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ5は非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ5は非置換のＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキル）である。
【０１５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ10aはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ10b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ10b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ10b−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ10b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ10b−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ10b−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ10b−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ10bはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、Ｒ10c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ10c−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ10c−置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、Ｒ10c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｒ10c−置換もしくは非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｒ10c−置換もしくは非置換のアリール、またはＲ10c−置換もしくは非置換の５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ10cはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＣＯＯＨ、非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換の５〜６員のヘテロアリールである。
【０１５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ10aはＲ10b−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ10b−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ10b−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ10b−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ10bはＲ10c−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、Ｒ10c−置換または非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、Ｒ10c−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ10c−置換もしくは非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ10cは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。
【０１５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ10aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1−Ｃ10飽和アルキル）、非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または非置換のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ10aは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ10飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ10aは非置換のＣ1−Ｃ4アルキル（例えば、非置換のＣ1〜Ｃ4飽和アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ10aは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ10aは非置換のアリール（例えば、フェニル）である。
【０１６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれかに関して、一部の実施形態では、Ｒ4またはＲ5のうちの一方は水素である。
【０１６１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれかに関して、一部の実施形態では、置換基は大きさが制限された置換基である。例えば、限定はされないが、一部の実施形態では、各々の置換または非置換のアルキルは、置換または非置換のＣ1−Ｃ20、Ｃ1−Ｃ10、Ｃ1−Ｃ6、またはＣ1アルキルであってもよい。一部の実施形態では、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜２０員の、２〜１０員の、または２〜６員のヘテロアルキルである。一部の実施形態では、各々の置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ3−Ｃ8、Ｃ4−Ｃ8、Ｃ5−Ｃ7のシクロアルキルである。一部の実施形態では、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の３〜８員の、４〜８員の、または３〜６員の、ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、各々の置換または非置換のヘテロアリールは置換または非置換の４〜１４員の、４〜１０員の、５〜８員の、４〜６員の、５〜６員の、または６員の、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、各々の置換もしくは非置換のアリールは置換または非置換のＣ4−Ｃ14、Ｃ4−Ｃ10、Ｃ6−Ｃ10、Ｃ5−Ｃ8、Ｃ5−Ｃ6、またはＣ6アリール（フェニル）である。
【０１６２】
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ1はＲ1aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ1aは非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルまたは非置換のアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ1はＲ1aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ1aは非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルであり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ1はＲ1aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ1aは非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキルであり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ1はＲ1aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ1aはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ1はＲ1aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ1aはフェニルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ2はＲ2aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2aは非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキルまたは非置換のアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ2はＲ2aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2aは非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルまたは非置換のアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｒ5は水素である。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ2はＲ2aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2aはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは非置換フェニルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ2はＲ2aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2aはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ2はＲ2aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2aは非置換フェニルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。
【０１６４】
式（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3はＲ3aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ3aは非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキルまたは非置換アリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3はＲ3aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ3aは非置換のＣ1−Ｃ5飽和アルキルであり、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3はＲ3aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ3aは非置換のＣ1−Ｃ4飽和アルキル、Ｒ4は非置換のＣ1−Ｃ3飽和アルキルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3はＲ3aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ3aはメチル、エチルプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。式（ＩＶ）の一部の実施形態では、Ｒ3はＲ3aＣ（Ｏ）−であり、Ｒ3aは非置換フェニルであり、Ｒ4は非置換のエチルまたはメチルであり、Ｒ5は水素である。
【０１６５】
式（ＩＩ）の化合物の実施形態には、以下の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）：
【化２３】
0005885271.tif 000024
のうちの１つの構造を有する化合物が含まれる。
【０１６６】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の実施形態には、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）：
【化２４】
0005885271.tif 000025
のうちの１つの構造を有する化合物が含まれる。
【０１６７】
式（ＩＶ）の構造を有する化合物の実施形態には、以下の式（ＩＶａ）〜（ＩＶｃ）：
【化２５】
0005885271.tif 000026
のうちの１つの構造を有する化合物が含まれる。
【０１６８】
一実施形態では、前記化合物は式（ＩＶａ）の構造を有する。一実施形態では、前記化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、前記化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有する。
【０１６９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、および（ＩＶｃ）に記載の、立体化学的な立体配置（stereochemistry configuration）を有する。
【０１７０】
本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）のいずれかの構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体は、化合物が薬剤的に許容できる塩の形成を認める場合、本明細書で定義されるような薬剤的に許容できる塩として、適用可能な場所に、提供され得ることが理解される。
【０１７１】
ＩＩＩ．  医薬組成物
別の態様では、薬剤的に許容できる賦形剤および本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を含む医薬組成物が提供される。
【０１７２】
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶｂ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、本化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有する。
【０１７３】
一実施形態では、本医薬組成物は溶液、乳濁液、ゲルまたは気泡体である。一実施形態では、本医薬組成物は溶液である。一実施形態では、本医薬組成物は乳濁液である。一実施形態では、本医薬組成物はゲルである。一実施形態では、本医薬組成物は気泡体である。
【０１７４】
一実施形態では、本医薬組成物は局所用医薬組成物である。一実施形態では、本医薬組成物は局所的な表皮用医薬組成物である。
【０１７５】
本明細書に記載の医薬組成物内の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含まれる）は、本化合物が薬剤的に許容できる塩の形成を認める場合に、本明細書で定義されるような薬剤的に許容できる塩として、適用可能な場所に、提供され得ることが理解される。
【０１７６】
Ａ．  製剤
本明細書で開示される化合物および医薬組成物は、溶液、乳濁液、ゲルまたは気泡体を含む種々の形態で、調製および投与することができる。従って、本明細書において企図されている医薬組成物には、本明細書に記載の、薬剤的に許容できる担体または賦形剤および一つまたは複数の化合物が含まれる。「溶液」とは、通例の意味において、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）が少なくとも部分的に溶解しており、好ましくは完全に溶解しており、液体として投与することができる、液体医薬組成物を意味する。「乳濁液」とは、通例の意味において、２つ以上の不混和液の混合物を意味し、一方の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物またはその溶液）が、その他の化合物（例えば、本明細書に記載の担体）を通して分散している。「ゲル」とは、通例の意味において、粘稠性の半硬質流体をもたらす、連続的な液相内の化合物の高粘稠性の溶液、乳濁液、またはコロイド懸濁液を意味する。「コロイド」とは、通例の意味において、重力の影響下では定着しない小粒子が全体に分散している連続的な媒体を含む組成物を意味する。「気泡体」とは、通例の意味において、気体（例えば、空気）がそれを通して分散している連続的な媒体（すなわち、溶液、乳濁液、ゲル等）を含む組成物を意味する。
【０１７７】
本明細書において企図されている医薬組成物は、活性成分としての、本明細書に記載の、治療有効量の少なくとも１つの化合物を、一つまたは複数の従来の薬剤的に許容できる賦形剤と一緒に、組み合わせることによって、および局所的な用途に適切な単位剤形の調製によって、調製され得る。治療有効量は、典型的に、溶液、乳濁液、ゲルおよび気泡体を含む液剤において、約０．０００１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約１．０％（ｗ／ｖ）である。本発明での使用に適切な医薬品混合物には、例えば、PHARMACEUTICAL SCIENCES(17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)およびＷＯ９６／０５３０９号に記載されるものが含まれ、この両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
製剤は好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は適切な量の有効成分を含有する単位用量中に細分される。単位剤形は包装された調製物であり得、包装は個別の量の調製物を含有し、例えば包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤、または菓子錠剤それ自体であり得、または適切な数の、包装された形態におけるこれらのうちのいずれかであり得る。
【０１７９】
いくつかの化合物は水への溶解性が限定されている場合があり、それ故、組成物中に界面活性剤または他の適切な助溶剤を必要とし得る。そのような助溶剤としては、ポリソルベート２０、６０、および８０；プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；並びにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。そのような助溶剤は、通常は約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０１８０】
単純水溶液のものよりも大きな粘度は、製剤を調剤する際の変動性を低減させるために、製剤の懸濁液もしくは乳濁液の成分の物理的分離を低減させるために、および／または製剤を改良するために、望ましい場合がある。そのような粘性増加剤（viscosity building agent）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、並びに上記の組み合わせが挙げられる。そのような薬剤は、通常、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０１８１】
本発明の組成物は、さらに、徐放および／または快適性を提供するための成分を含み得る。そのような成分には、高分子量の、陰イオン性粘液模倣（mucomimetic）ポリマー、ゲル化多糖類、および微細薬物担体物質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の内容全体は、全ての目的で、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。米国特許出願公開第２０１１−０１２４７３６Ａ１号は、米国仮特許出願第１２／９４０，７１１号にも対応して、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
眼科用に、液剤は、主なビヒクルとして生理的食塩水を用いて調製されることが好ましい。そのような点眼剤のｐＨは、好ましくは、適切な緩衝液系で４．５〜８．０に維持されるべきであり、中性ｐＨが好ましいが必須ではない。製剤は、従来の薬剤的に許容できる、保存剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【０１８３】
種々の緩衝液およびｐＨ調整法は、得られる調製物が眼科的に許容できるものである限り、使用することができる。従って、緩衝液には、酢酸緩衝溶液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基は、これらの製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて使用され得る。
【０１８４】
本発明の医薬組成物中に使用され得る好ましい保存剤としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられる。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、種々の好ましいビヒクルを、本発明の点眼薬に使用することができる。これらのビヒクルとしては、限定はされないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水が挙げられる。
【０１８５】
等張化剤が、必要に応じてまたは都合の良いように、添加され得る。等張化剤としては、限定はされないが、塩、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他のあらゆる、適切な、眼科的に許容できる等張化剤が挙げられる。
【０１８６】
本発明で使用するための眼科的に許容できる抗酸化剤としては、限定はされないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
【０１８７】
点眼薬に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデント酸二ナトリウム（edentate disodium）であるが、他のキレート化剤も、それの代わりにまたはそれと組み合わせて、使用することができる。
【０１８８】
本発明の眼科用製剤は、眼瞼への適用を容易にするために、ブラシを備えた容器中等の、定量適用に適切な形態で包装されることが好都合である。一実施形態では、塗付ブラシは単位用量バイアル内に配置される。単位用量適用に適切なバイアルは、通常は、適切な、不活性な無毒の塑性物質からなり、一般的には、約０．５〜約１５ｍｌの溶液、乳濁液、ゲルまたは気泡体を含有する。１つの包装は一つまたは複数の単位用量を含有し得る。
【０１８９】
防腐剤を含まない溶液は、最大約１０単位容量、好ましくは最大約５単位容量を含む、再度封じることができない（non-resealable）容器中に、しばしば製剤され、ここで、典型的な単位用量は１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。
【０１９０】
眼瞼または眉に対する局所的な使用のために、本活性化合物は、薬理学的に許容できる緩衝液および塩の添加によって、生理学的に許容されるモル浸透圧濃度を示す水溶液、クリーム剤、軟膏剤または油剤中で製剤化され得る。そのような製剤は、調剤師の判断で、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸並びに硝酸塩、塩化物、酢酸塩、およびホウ酸塩等のフェニル水銀塩等の保存剤、または抗酸化剤、並びにＥＤＴＡ、ソルビトール、ホウ酸等の添加剤を、添加剤として含有していてもしていなくてもよい。さらに、具体的には、水溶液は、多糖類（例えばメチルセルロース）、ムコ多糖類（例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸）、または多価アルコール（例えば、ポリビニルアルコール）等の粘性増加剤を含有し得る。種々の徐放ゲル剤および基質、並びに、例えばｉｎ  ｓｉｔｕでゲル剤を形成する物質に基づく、可溶性および不溶性の眼球インサート（ocular insert）も、使用することができる。
【０１９１】
皮膚および頭皮に対する局所的な使用のために、本化合物は、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤または貼付剤を活性成分の担体として用いて、都合よく製剤化され得る。また、これらの製剤は、調剤師および使用の性質に応じて、保存剤を含有していてもしていなくてもよい。そのような保存剤としては、上記のもの、およびメチル−、プロピル−、またはブチル−パラオキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。徐放送達用の種々の基質も、使用することができる。
【０１９２】
通常、本化合物は、治療される身体の一部、例えば、眼瞼、眉、身体または頭皮に対し局所的に、持続的な期間、繰り返し塗布される。好ましい投与計画は、一般的に、少なくとも１ヵ月、より好ましくは少なくとも３ヵ月、最も好ましくは少なくとも６カ月の治療期間、定期的な投与を含む。定期的な投与は、１日あたり１、２、３、４回またはそれ以上の回数であり得る。
【０１９３】
本明細書で開示される方法および医薬組成物における使用のための製剤には、以下の表１に提供される、製剤Ａが含まれる。「有効成分」という用語は、ビマトプロストまたは本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含む）を意味する。当該技術分野における慣例により、「十分な量の（ｑ．ｓ．）」という用語（すなわち、十分な量の（quantum satis））は、十分なだけであることを意味する。例えば、「１００％に十分な量の水（water q.s. to 100%）」とは、製剤を１００％にするのに十分な水を意味する。
【表１】
0005885271.tif 000027
【０１９４】
本明細書で開示される方法および医薬組成物における使用のためのさらなる製剤には、以下の表２および表３に例示される製剤が含まれ、各成分の量（すなわち、％ｗ／ｗ）は指定の範囲内に含まれる。
【表２】
0005885271.tif 000028
【表３】
0005885271.tif 000029
【０１９５】
Ｂ．  有効量
本明細書で提供される医薬組成物には、活性成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態を含む）が、治療有効量で含有されている組成物も含まれる。特定の適用に有効な実際の量は、とりわけ、治療される疾患、症状または状態によって決まる。
【０１９６】
投与される化合物の投与量および頻度（単回または複数回投与）は、種々の要因、例えば投与経路；受容者の大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；治療される疾患、症状または状態の症状の性質および程度（例えば、脱毛の程度）；他の疾患または他の健康関連問題の有無；併用療法の種類；並びにあらゆる疾患または治療計画からの合併症によって変化し得る。他の治療的投与計画または薬剤を、本発明の方法および化合物と併せて使用することができる。
【０１９７】
ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように、製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、本明細書に記載されるように、毛形成をモニターすることによって、および投与量を上方または下方に調節することによって、調節することができる。
【０１９８】
投与量は、対象の要求および使用される化合物によって変化し得る。対象に投与される投与量は、本発明との関連で、長い期間をかけて、患者において、有益な治療反応を及ぼすのに十分なものであるべきである。投与量の大きさも、あらゆる有害副作用の有無、性質、および程度によって決定される。一般的に、治療は、化合物の適量に満たないより小さな投与量で開始される。さらに、投与量は、その条件下における最適な作用が達成されるまで、小さな増加分ずつ、増加される。
【０１９９】
投与量および間隔は、特定の臨床的適応症に効果的な投与化合物のレベルを提供するために個々に調節され得る。これにより、個々の病状の重症度と釣り合った治療的投与計画が提供される。
【０２００】
本明細書で提供される教示を利用することにより、実質的な毒性を引き起こさず、さらに特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに完全に効果的である、効果的な、予防的または治療的な治療計画を計画することができる。この計画には、化合物の作用強度、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害副作用の有無および重症度、好ましい投与様式、並びに選択された薬剤の毒性プロフィール等の要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択が含まれるべきである。
【０２０１】
使用される実際の製剤および化合物に依存して、様々な量の薬剤および異なる投与計画が採用され得る。一実施形態では、眼瞼の治療のための化合物の１日量は、眼瞼あたり約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇである。
【０２０２】
一部の実施形態では、皮膚および頭皮に対する局所的な使用に関して、塗布される用量は、化合物および製剤に依存して、１日あたり約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約１ｎｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは１日あたり約１０ｎｇ〜約１ｍｇの範囲である。製剤に依存した薬物治療の１日量を達成するために、化合物は、抗酸化剤有りまたは無しで、１日に１回または数回、投与され得る。
【０２０３】
一部の実施形態では、医薬組成物中の活性化合物（例えば、本明細書で開示される医薬組成物中の本明細書で開示される化合物）の量は、約ｌ×１０-7〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜５０％（ｗ／ｗ）、または約１〜５０％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態では、医薬組成物中の活性化合物の量は、約０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、３．０％、４．０％および５．０％ｗ／ｗである。
【０２０４】
一部の実施形態では、医薬組成物中の活性化合物の有効量（例えば、治療有効量）は、約１×１０-7〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜５０％（ｗ／ｗ）、または約１〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度で与えられる。一部の実施形態では、医薬組成物中の活性化合物の治療有効量は、約０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％および１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、３．０％、４．０％および５．０％ｗ／ｗである。
【０２０５】
Ｃ．  毒性
特定の化合物に関する毒性と治療効果の比がその治療指数であり、ＬＤ50（集団の５０％に致死的である化合物の量）とＥＤ50（集団の５０％に有効である化合物の量）の間の比率として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られた治療指数データを、ある範囲の投与量をヒト用に製剤化する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないＥＤ50を含む、ある範囲の血漿中濃度の範囲内であることが好ましい。投与量は、採用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。例えば、Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.1, 1975を参照されたい。個々の医師は、患者の状態および化合物が使用される具体的な方法を考慮に入れて、正確な製剤、投与経路、および投与量を選択することができる。
【０２０６】
ＩＶ．  使用法
別の態様では、発毛（例えば、毛形成）を誘導するための方法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【０２０７】
一実施形態では、発毛を誘導する方法が脱毛症の治療法であるように、対象は脱毛症に罹患している。一実施形態では、発毛を誘導する方法が、それぞれ、睫毛、眉、頭皮毛もしくは体毛または対象の成長を誘導する方法であるように、対象は睫毛、眉、頭皮毛または体毛の発毛を必要としている。一実施形態では、対象は睫毛の発毛を必要としている。一実施形態では、対象は眉の発毛を必要としている。一実施形態では、対象は頭皮毛の発毛を必要としている。一実施形態では、対象は体毛の発毛を必要としている。
【０２０８】
一実施形態では、投与は局所投与である。一実施形態では、投与は局所的表皮投与である。
【０２０９】
一実施形態では、投与は局所的眼瞼投与、局所的眉投与、局所的頭皮投与、または局所的身体投与である。一実施形態では、投与は局所的眼瞼投与である。一実施形態では、投与は局所的眉投与である。一実施形態では、投与は局所的頭皮投与である。一実施形態では、投与は局所的身体投与である。
【０２１０】
一実施形態では、投与は局所的頭皮投与である。更なる実施形態では、組成物は気泡体である。
【０２１１】
一実施形態では、投与は局所的眼瞼投与である。更なる実施形態では、組成物は単位用量バイアルから投与される（例えば、単位用量バイアル内に配置された塗付ブラシによって）。
【０２１２】
別の態様では、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害の治療法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含む）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【０２１３】
一実施形態では、対象は、酒さまたは酒さによる発赤に罹患している。従って、炎症性皮膚疾患の治療法は、一部の実施形態では、酒さまたは酒さによる発赤の治療法である。
【０２１４】
別の態様では、局所的な脂肪の蓄積を減少させるための方法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含む）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。「局所的な脂肪の蓄積」という用語は、その範囲において局在化している対象中の脂肪の（adipose）（すなわち、脂肪（fat））蓄積を意味する。一部の実施形態では、局所的な脂肪の蓄積の最大径の範囲は、約１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、１０ｃｍ、２０ｃｍ、またはそれ以上である。脂肪の蓄積（例えば、局所的な脂肪の蓄積）の低減の文脈における「低減」という用語は、そのような蓄積物中の脂肪含有量を低下させること、および脂肪の蓄積の塊を減少させることを意味する。
【０２１５】
別の態様では、眼圧を低下させるための方法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含む）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【０２１６】
別の態様では、緑内障の治療法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびそれらの実施形態も含む）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【０２１７】
別の態様では、ビマトプロスト治療を提供する方法が提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含む）を投与することを含む。本化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の一部として提供され得る。
【０２１８】
一部の実施形態では、対象は哺乳類の対象である。他の実施形態では、対象は、家畜化された哺乳動物等の家畜である。他の実施形態では、対象はヒト対象（例えば、患者）である。
【０２１９】
本明細書で提供される方法において有用な化合物には、式（Ｉ）の構造を有するものおよびその実施形態（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、およびその実施形態も含む）が含まれる。
【０２２０】
本明細書で提供される方法において有用な化合物の一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ1アルキルである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、メチルである。
【０２２１】
一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換または非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【０２２２】
一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、置換もしくは非置換のアリールである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、アリールである。一実施形態では、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aは、独立して、フェニルである。
【０２２３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物について、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つ、例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2の各々、Ｒ1およびＲ3の各々、Ｒ2およびＲ3の各々、またはＲ1およびＲ2およびＲ3の各々が、水素ではない。一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１つが水素ではない。一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの２つが水素ではない。一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の全てが水素ではない。
【０２２４】
一実施形態では、Ｒ1aは、Ｒ6a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｒ6a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ6a−置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ6aは上記のとおりである。
【０２２５】
一実施形態では、Ｒ2aはＲ7a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｒ7a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ7a−置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ7aは上記の通りである。
【０２２６】
一実施形態では、Ｒ3aはＲ8a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｒ8a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＲ8a−置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ8aは上記の通りである。
【０２２７】
一実施形態では、Ｒ4は水素である。一実施形態では、Ｒ4は置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ4は置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである。一実施形態では、Ｒ4は置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである。一実施形態では、Ｒ4は置換または非置換のＣ2アルキルである。一実施形態では、Ｒ4はエチルである。一実施形態では、Ｒ4は置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【０２２８】
一実施形態では、Ｒ4はＲ9a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、またはＲ9a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。Ｒ9aは上記の通りである。
【０２２９】
一実施形態では、Ｒ5は水素である。一実施形態では、Ｒ5は置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ1−Ｃ6アルキルである。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ1−Ｃ3アルキルである。一実施形態では、Ｒ5は置換または非置換のＣ2アルキルである。一実施形態では、Ｒ5はエチルである。一実施形態では、Ｒ5は置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【０２３０】
一実施形態では、Ｒ5はＲ10a−置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、またはＲ10a−置換もしくは非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。Ｒ10aは上記の通りである。
【０２３１】
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの１つの構造を有し、その中でＲ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9c、Ｒ10a、Ｒ10b、およびＲ10cは上記の通りである。
【０２３２】
一実施形態では、本化合物は式（ＩＶａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶｂ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、本化合物は式（ＩＶａ）の構造を有する。一実施形態では、本化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造を有する。一実施形態では、本化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有する。
【０２３３】
本明細書で提供される方法の一実施形態では、本化合物は、溶液、乳濁液、ゲルまたは気泡体等の医薬組成物で提供される。一実施形態では、本医薬組成物は溶液である。一実施形態では、本組成物は乳濁液である。一実施形態では、本組成物はゲルである。一実施形態では、本組成物は気泡体である。
【０２３４】
本明細書で提供される方法において有用な化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、もしくは（ＩＶｃ）の構造を有する化合物、またはそれらの誘導体、異性体もしくは鏡像異性体、並びにそれらの実施形態も含まれる）が、本化合物が薬剤的に許容できる塩の形成を認める場合、本明細書で定義されるような薬剤的に許容できる塩として、適用可能な場所に、提供され得ることが理解される。
【実施例】
【０２３５】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を解説することを目的としたものであり、本発明の範囲を限定しない。本明細書に記載されている合成のための出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法および／もしくは本明細書に記載の方法で合成できる。
【０２３６】
実施例１．１１−プロピオニルビマトプロストの合成
実施例１ａ．１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロストの合成
【化２６】
0005885271.tif 000030
【０２３７】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のビマトプロスト（２７０ｍｇ；０．６５ミリモル）およびｎ−ブチルボロン酸（８３ｍｇ；０．８１ミリモル）溶液を４０分間還流撹拌し、冷却し、真空中で蒸発させて、無水ベンゼン（３×５ｍｌ）との共沸混合物を形成した。残留物に無水ジクロロメタン（２．５ｍｌ）を加えた後、氷浴上で、２，６−ルチジン（０．２０ｍｌ；１．７ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３４０ｍｇ；１．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をメタノール（６ｍｌ）中で２時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出させた後、透明油状物として１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロスト（２２０ｍｇ；６４％）を得た。
【０２３８】
実施例１ｂ．１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１−プロピオニル−ビマトプロストの合成
【化２７】
0005885271.tif 000031
無水ピリジン（１ｍｌ）中の１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロスト（１００ｍｇ；０．１９ミリモル）溶液に、０℃で、塩化プロピオニル（２０μＬ；０．２３ミリモル）を加えた。混合物を４℃で１６時間放置してから、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中４０〜６０％酢酸エチルで溶出させた後、透明油状物として１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１−プロピオニル−ビマトプロスト（５５ｍｇ；５０％）を得た。
【０２３９】
実施例１ｃ．１１−プロピオニルビマトプロスト（ＩＩＩｂ）の合成
【化２８】
0005885271.tif 000032
（ＩＩＩｂ）
アセトニトリル（１．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物中の１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１−プロピオニル−ビマトプロスト（６０ｍｇ；１．０２ミリモル）溶液に、０℃で、フッ化水素酸水溶液（４８〜５１％；０．１ｍｌ）を加えた。この溶液を室温まで温めた。３０分後に水（５ｍｌ）を加えて、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で混合物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶出させた後、透明油状物として１１−プロピオニルビマトプロスト（４３ｍｇ；８９％）を得た。
【０２４０】
実施例２．１１−ブチリル−ビマトプロストの合成
【０２４１】
実施例２ａ．１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１−ブチリル−ビマトプロストの合成
【化２９】
0005885271.tif 000033
１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロスト（１００ｍｇ；０．１９ミリモル）および塩化ブチリル（２４μＬ；０．２３ミリモル）から、実施例１ｂに記載の方法と類似の方法で、透明油状物として化合物１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１−ブチリル−ビマトプロスト（４１ｍｇ；３６％）を合成した。
【０２４２】
実施例２ｂ．１１−ブチリル−ビマトプロスト（ＩＩＩｃ）の合成
【化３０】
0005885271.tif 000034
（ＩＩＩｃ）
１５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１１−ブチリル−ビマトプロスト（４１ｍｇ；０．０６８ミリモル）から、実施例１ｃに記載の方法と類似の方法で、蒼白色油状物として化合物１１−ブチリル−ビマトプロスト（３０ｍｇ；９１％）を合成した。
【０２４３】
実施例３．１５−プロピオニル−ビマトプロスト（ＩＶｂ）の合成
【化３１】
0005885271.tif 000035
（ＩＶｂ）
無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中のビマトプロスト（９０ｍｇ；０．２２ミリモル）およびｎ−ブチルボロン酸（２８ｍｇ；０．２７ミリモル）溶液を４０分間還流撹拌し、冷却し、真空中で蒸発させて、無水ベンゼン（３×２ｍｌ）との共沸混合物を形成した。残留物に無水ジクロロメタン（１ｍｌ）を加えてから、氷浴上で、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ；０．７９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ；０．１２ミリモル）、およびプロピオン酸無水物（４２μｌ；０．３３ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍｌ）中で２時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０％酢酸エチル〜酢酸エチル中５％メタノールの勾配で溶出させた後、透明油状物として１５−プロピオニルビマトプロスト（９０ｍｇ；８８％）を得た。
【０２４４】
実施例４．１５−ブチリル−ビマトプロスト（ＩＶｃ）の合成
【化３２】
0005885271.tif 000036
（ＩＶｃ）
ビマトプロスト（９０ｍｇ；０．２２ミリモル）および無水酪酸（５３μＬ；０．３２ミリモル）から、実施例３に記載の方法と類似の方法で、透明油状物として化合物１５−ブチリルビマトプロスト（６３ｍｇ；５９％）を合成した。
【０２４５】
実施例５．９−イソブチリル−ビマトプロストの合成
【０２４６】
実施例５ａ．１１，１５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロストの合成
【化３３】
0005885271.tif 000037
ビマトプロスト（５０ｍｇ；０．１２ミリモル）およびイミダゾール（３３ｍｇ；０．４８ミリモル）の無水Ν，Ν−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３７ｍｇ；０．２４ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、１１，１５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロストを得た。
【０２４７】
実施例５ｂ．１１，１５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−イソブチリル−ビマトプロストの合成
【化３４】
0005885271.tif 000038
１１，１５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビマトプロスト（１３３ｍｇ；０．２１ミリモル）の無水ピリジン（０．４１ｍｌ）中溶液に、０℃で、塩化イソブチリル（４４μＬ；０．４２ミリモル）を加えた。混合物を放置して周囲温度まで徐々に温めてから、１６時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出させた後、化合物１１，１５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−イソブチリル−ビマトプロスト（１４５ｍｇ；９９％）を得た。
【０２４８】
実施例５ｃ．９−イソブチリル−ビマトプロスト（ＩＩｃ）の合成
【化３５】
0005885271.tif 000039
（ＩＩｃ）
１１，１５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−９−イソブチリル−ビマトプロスト（１４５ｍｇ；０．２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；０．２ｍｌ）を加えた。６時間後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させた後、化合物９−イソブチリル−ビマトプロスト（４８ｍｇ；４９％）を得た。
【０２４９】
実施例６．１５−アセチル−ビマトプロスト（ＩＶａ）の合成
【化３６】
0005885271.tif 000040
（ＩＶａ）
ビマトプロスト（１８０ｍｇ；０．４３ミリモル）およびｎ−ブチルボロン酸（５３ｍｇ；０．５２ミリモル）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を４時間還流撹拌し、冷却し、真空中で蒸発させた。残留物に無水ピリジン（０．９ｍｌ）を加え、次いで、０℃で塩化アセチル（０．０５ｍｌ；０．７０ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間撹拌してから、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍｌ）中で４時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させた後、化合物１５−アセチル−ビマトプロスト（１５０ｍｇ；７６％）を得た。
【０２５０】
実施例７．製剤および安定性試験
実験計画
本明細書に開示される化合物の経時的安定性を、温度とｐＨに相関させて製剤形態で測定した。活性薬剤のターゲット濃度を０．０３％として、本明細書に記載の製剤Ａのいくつかのバリエーションを使用し、ｐＨはｐＨ４、５、６、および７に変化させた。実験中、温度を２５℃、４０℃、および６０℃に維持した。ゼロ時間時および８０日後にサンプルを評価した。
【０２５１】
化合物
化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、およびＩＶｂの安定性を評価した。
【０２５２】
結果
図１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、および３Ａ〜３Ｂは、ゼロ時間時または８０日後の試験化合物の相対濃度（任意尺度）をヒストグラムで表したものである。図１Ａは、化合物ＩＶａの安定性プロファイルを、ｐＨと温度との相関関係で示したヒストグラムである。図１Ｂは、化合物ＩＶａの８０日後のビマトプロストの形成を、ｐＨと温度との相関関係で示したヒストグラムである。図２Ａは、化合物ＩＶｂの安定性プロファイルを、ｐＨと温度との相関関係で示したヒストグラムである。図２Ｂは、化合物ＩＶｂの８０日後のビマトプロストの形成を、ｐＨと温度との相関関数で示したヒストグラムである。図３Ａは、化合物ＩＩＩｂの安定性プロファイルを、ｐＨと温度との相関関係で示したヒストグラムである。図３Ｂは、化合物ＩＩＩｂの８０日後のビマトプロストの形成を、ｐＨと温度との相関関数で示したヒストグラムである。
【０２５３】
結論
これらの試験は、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、およびＩＶｂとして例示される本明細書に記載の化合物が製剤状態で安定していることを明らかにしている。
【０２５４】
実施例８．インビトロの皮膚刺激性試験
実験計画
本明細書に記載の化合物に関して、インビトロの刺激スクリーニングアッセイを行った。試験システムは、当技術分野で公知の再生ヒト表皮（ＲＨＥ）である。単回投与を採用し、２４時間までの時間との相関関係でエンドポイントを評価した。エンドポイントとは、組織生存率とＩＬ−１αの放出である。
【０２５５】
試験化合物
試験化合物には、化合物ＩＶａ（０．０３％）、ＩＩＩｂ（０．０３％）、ＩＶｂ（０．０３％）、ビマトプロスト（０．０３％）、ミノキシジル（５％、泡状）、およびミノキシジル（５％、溶液）が含まれていた。化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、およびビマトプロストの投与には、製剤Ａのビヒクルを使用した。上記表１を参照のこと。ミノキシジルの投与には、２０％Ｈ2Ｏ、５０％プロピレングリコール、３０％エタノールで配合したミノキシジルビヒクルを使用した。
【０２５６】
結果
ＲＨＥシステムにおいて、２４時間までの時間中、どの試験化合物にも組織生存率の有意な減少は一切観察されなかった。同様に、同じ時間中、ＩＬ−１α放出の有意な増加は一切観察されなかった。
【０２５７】
結論
化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、およびＩＶｂは、濃度≦０．０３％において、ヒト皮膚の刺激作用の可能性の徴候を一切示さなかった。刺激作用の可能性は、当技術分野で公知のミノキシジル市販製剤に匹敵する。
【０２５８】
実施例９．ラットにおける皮膚耐性
実験計画
雌性ラットに対し、１日１回、ビヒクルまたは化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂのいずれかを８日間投与した。投与量は３ｍｇ／ｋｇ／日、濃度は３ｍｇ／ｍＬであった。観察したデータは、当技術分野で知られる、体重、生存率、摂食量、および皮膚所見（皮膚反応分類）である。ビヒクルは製剤Ａであった。上記表１を参照のこと。
【０２５９】
結果
試験動物に病的状態および予定外死亡は一切見られなかった。さらに、毒性の臨床徴候も一切観察されなかった。皮膚所見に関しては、浮腫の観察は一切なかった。２〜４日目に、化合物ＩＶａとＩＩＩｂで微小かつ一過性の刺激症状があった。
【０２６０】
摂食量と体重変化については、以下の表４に示す通り、実験期間中、化合物ＩＶａおよびＩＩＩｂは、摂食量および体重増加に有意な変化はなかった。統計的に有意ではないが、化合物ＩＶｂは、摂食量、体重増加ともに減少が観察された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、化合物ＩＶｂで摂食量と体重が減少したのは、試験動物のサブセットにおける減少が原因と考えられる（すなわち、３匹のうち２匹が摂食量と体重の減少を示した）。
【表４】
0005885271.tif 000041
【０２６１】
実施例１０．変異原性試験
実験計画
化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、およびＩＶｂを、当技術分野で公知のｍｉｃｒｏＡｍｅｓスクリーンにかけた。
【０２６２】
結果
ｍｉｃｒｏＡｍｅｓスクリーンの条件下では、代謝活性化の有無によらず、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、およびＩＶｂに変異原性はないと判定された。
【０２６３】
実施例１１．細胞誘電分光分析試験
実験計画
ビマトプロストおよび化合物ＩＶｃ、ＩＶｂを用いた真皮乳頭（すなわちヒト毛乳頭細胞（ＨＨＤＰＣ））のアッセイにおいて、細胞誘電分光分析（ＣＤＳ：cellular dielectric spectroscopy）を行った。当技術分野で知られている通り、ＣＤＳとは、電気細胞インピーダンスを測定するリアルタイム、非侵襲的、標識不要、高速処理、細胞ベースのアッセイである。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＧＰＣＲの活性化が細胞形態、細胞間相互作用、および細胞接着の変化を誘発し、この変化が細胞インピーダンスの変化として現れるものと考えられる。
【０２６４】
結果
ＨＨＤＰＣに対するビマトプロスト、化合物ＩＶｃ、および化合物ＩＶｂの機能試験を行った。ビマトプロストに関しては、ＥＣ50値で判定した場合に、３．０〜６．３×１０-7ｍｏｌ／Ｌの範囲でマイクロモル以下の活性が観察された。対照的に、化合物ＩＶｃとＩＶｂは、１０-4〜１０-13ｍｏｌ／Ｌの範囲ではＥＣ50を測定できなかった。当技術分野で理解されている通り、「ＥＣ５０」とは、最大活性の５０％を示す効果濃度をいう。
【０２６５】
さらに、ビマトプロストは、ＨＨＤＰＣと相互作用して細胞インピーダンスの特徴的変化をもたらし、この変化が受容体結合と相関関係を持つものと理解される。対照的に、化合物ＩＶｃおよびＩＶｂは、本アッセイの条件下で細胞インピーダンスの変化をもたらす様子は観察されなかった。
【０２６６】
結論
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書に開示される化合物（例えば化合物ＩＶｃ、ＩＶｂ）は、ＨＨＤＰＣを活性化しないと考えられる。他方、ビマトプロストはＨＨＤＰＣを活性化する。したがって、本明細書に記載の化合物は、加水分解を経てビマトプロストを産生でき、次いで、このビマトプロストがＨＨＤＰＣを活性化することができる。
【０２６７】
実施例１２．毛形成試験
実験計画
毛形成試験には、７週齢のＣ５７ Ｂｌａｃｋ／６Ｊ雌性マウス（ｎ＝１０）を使用した。背部は剪毛した（面積は〜２ｃｍ×４ｃｍ）。１日に１回（ＱＤ）、活性薬剤を局所投与により１４日間投与した。４２日間観察し、新しい毛成長の発生と毛成長完了の日を測定した。化合物は、ａ）５０％プロピレングリコール、３０％エタノール、２０％水、ｂ）上記製剤Ａの配合物、のいずれかとして製剤化した。図４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、８Ａ〜８Ｂ、および９Ａ〜９Ｂで報告している実験は、５０％プロピレングリコール、３０％エタノール、２０％水で配合したビヒクルを用いて実施した。図７Ａ〜７Ｂで報告している実験は、上記製剤Ａのビヒクルを用いて実施した。
【０２６８】
結果
図４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８Ａ、９Ａの各々は、毛成長の発生日をヒストグラムで示す。図４Ｂ、５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂの各々は、完全な毛成長の達成日をヒストグラムで示す。これらの図の「７０」という記載は、試験の末時点（すなわち４２日目）には完全な毛成長が観察されなかったことを表す。
【０２６９】
図４Ａは、（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩｃ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＩａ、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＩＩａの毛成長の発生日をヒストグラムで表し、図４Ｂは、これらの完全な毛成長日を示す。
【０２７０】
図５Ａは、（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩＩｄ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＶａの毛成長の発生日をヒストグラムで表し、図５Ｂは、これらの完全な毛成長日を示す。
【０２７１】
図６Ａは、（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＶｃ、（Ｆ）０．０３％化合物ＩＩＩｃの毛成長の発生日をヒストグラムで表し、図６Ｂは、これらの完全な毛成長日を示す。
【０２７２】
図７Ａは、（Ａ）ビヒクル（製剤Ａ）、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＶａ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＶｂの毛成長の発生日をヒストグラムで表し、図７Ｂは、これらの完全な毛成長日を示す。
【０２７３】
図８Ａは、（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（Ｄ）０．０３％化合物ＩＶｂの毛成長の発生日をヒストグラムで表し、図８Ｂは、これらの完全な毛成長日を示す。
【０２７４】
図９Ａは、（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０．３％ビマトプロスト、（Ｃ）０．１％ビマトプロスト、（Ｄ）０．０３％ビマトプロスト、（Ｅ）０．０３％化合物ＩＶａの毛成長の発生日をヒストグラムで表し、図９Ｂは、これらの完全な毛成長日を示す。
【０２７５】
結論
本明細書に開示される化合物の毛成長誘発能力を試験した。完全な毛成長の回復に必要な時間中に最良の活性を有すると見られるのは、１５−プロプリオニル（proprionyl）ビマトプロスト化合物ＩＶｂである。なお、０．０３％ビマトプロストは、市販の育毛製品であるＬＡＴＩＳＳＥ（登録商標）に見られるものと同一の活性薬剤である。図６Ａを参照すると、０．０３％ビマトプロストが毛成長の開始に２２日を要したのに対し、１５−プロプリオニル（proprionyl）ビマトプロストである化合物ＩＶｂは、わずか１６日で毛成長を開始した。また、０．０３％ビマトプロストが完全な毛成長の達成に４４日を要したのに対し、１５−プロプリオニル（proprionyl）ビマトプロストである化合物ＩＶｂは、わずか３２日で完全な毛成長を達成した。
【０２７６】
したがって、５０％プロピレングリコール、３０％エタノール、２０％水で配合したビヒクルを用いた毛成長マウスモデルでは、化合物ＩＶａはビマトプロストより高い薬理効力を示している。さらに、製剤Ａのビヒクル配合物を用いた本モデルにおいて、化合物ＩＶａはビマトプロストより高い薬理効力を示している。製剤Ａのビヒクル配合物を用いた場合、化合物ＩＩＩｂおよびＩＶｂは、ビマトプロストと比較して、統計的有意性の限度内で、本モデルにおいてほぼ同等の効力を示している。
【０２７７】
さらに、図７Ａ〜７Ｂで驚くほど明確に示されている通り、０．０３％化合物ＩＶａの効果は、０．１％〜０．３％ビマトプロストとほぼ同等である。したがって、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ビマトプロストより低濃度の化合物ＩＶａを使用した場合、同等の有効性を示すものと考えられる。
【０２７８】
実施例１３．マウス毛再成長モデルの病理評価
実験計画
実施例１２に記載の試験で使用した被験体の組織サンプルを、病理評価用として取得した。
【０２７９】
結果
図１０Ａ〜１０Ｅ（それぞれビヒクル、ビマトプロスト、化合物ＩＶａ、化合物ＩＩＩｂ、化合物ＩＶを表す）が示す通り、活性薬剤で処置したマウスは、４２日目に毛周期が休止期に戻っていたのに対し、ビヒクル対照はまだ成長期の段階にあった。４２日目のマウス皮膚に副作用はまったく観察されなかった。
【０２８０】
実施例１４．マウス毛再成長モデルの薬物動態評価
実験計画
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝２）を、処置群ごとに各時点にアッセイした。処置群：（１）ビヒクル、（２）０．０３％化合物ＩＶａ、（３）０．０３％化合物ＩＩＩｂ、（４）０．０３％化合物ＩＶｂ、（５）０．０３％ビマトプロスト。処置投与：〜６０ｕＬの試験化合物溶液を１日に１回経皮投与する。１日目（投与から１、４、８、２４時間後）、２日目（投与から２４時間後）、１４日目（投与から２４時間後）、および４２日目（１４日目の投与から２８日後）の各時点に、血液および皮膚の薬物動態を取得した。バイオ分析にはＬＣ／ＭＳ−ＭＳを使用した。
【０２８１】
結果
図１１Ａは、ビマトプロストおよび化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの皮膚内平均濃度を示す。図１１Ｂは、同じ時点のビマトプロストの平均濃度を示す。すべての測定時点で、ビマトプロストおよび化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂは体循環内では最も検出可能性が低かった。
【０２８２】
結論
化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの変換物から観察された皮膚内平均ビマトプロスト濃度は、ビマトプロスト処置群で観察されたレベルより７５％超低かった。図１１Ｂを参照のこと。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの効力が増大する理由の少なくとも一部分は、毛包を標的とした分布にあるものと考えられる。
【０２８３】
実施例１５．プロドラッグからのビマトプロスト形成に関する試験
実験計画
ヒト死体皮膚において、化合物ＩＶａ、化合物ＩＶｂからのビマトプロストの形成速度を測定した。
【０２８４】
結果
図１２に示す通り、化合物ＩＶａ、化合物ＩＶｂのどちらも、ヒト死体皮膚と共にインキュベートするとビマトプロストを産生した。形成速度：化合物ＩＶａ（１．３２ｐｍｏｌ／分／ｍｇ、化合物ＩＶｂ（５．５９ｐｍｏｌ／分／ｍｇ）。
【０２８５】
実施例１６．インビトロのヒト皮膚浸透性試験
実験計画
検査物質：皮膚採取されたエキソビボのヒト死体後方体幹皮膚を当技術分野で公知の１．０ｃｍ2フランス拡散チャンバー上に設置。検査サイズ：皮膚ドナー３名（４０歳アフリカ系アメリカ人、６０歳白人、７２歳白人。ニューヨーク・ファイアーファイターズ・スキンバンクから取得）、各製剤、各ドナーにつき３回繰り返し。検査製剤：製剤Ａ中に０．０３％活性薬剤（化合物ＩＶａ、化合物ＩＩＩｂ、化合物ＩＶｂ）、対照製剤：製剤Ａ中に０．０３％ビマトプロスト。投与計画：２、４、２４、４８時間時にレセプター液、４８時間時に皮下／表皮および真皮。サンプル分析：ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによりビマトプロストおよび化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂを検出。
【０２８６】
結果：皮膚浸透性
図１３Ａに示す通り、実験中、各活性薬剤が皮膚を浸透した。ビマトプロストと比べて、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの浸透性は著しく大きかった。図１３Ｂに示す通り、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの浸透流束は、ビマトプロストと比べて大きかった。
【０２８７】
結果：レセプターチャンバー液でのビマトプロストへの変換
図１４Ａ〜１４Ｃは、レセプターチャンバー液内の化合物の累積濃度をヒストグラムで表したものであり、これらの図が明白に示す通り、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂの各々がレセプターチャンバー液内でビマトプロストに転換することが観察された。
【０２８８】
結果：皮膚分布およびビマトプロストへの転換
図１５Ａに示す通り、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂのいずれも、ビマトプロストで観察されるのと同様に、総量が皮膚層へと分布した。さらに、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂは皮下／表皮／真皮層内でビマトプロストに転換している。図１５Ｂは、真皮における薬剤別の皮膚保持量をヒストグラムで表したものである。真皮の上部３分の１にある活性薬剤（化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ）の量が、ビマトプロストで観察される量より少ないことが観察された。
【０２８９】
要約すると、下の表５に示す通り、プロドラッグ（すなわち化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂ）の用量とビマトプロスト（すなわち用量またはプロドラッグの代謝から生じる量）のパーセント値から、レセプターチャンバー液および真皮の上部３分の１にビマトプロストが現れていることが明らかである。「Ｎ．Ａ．」は「該当なし」を表す。
【表５】
0005885271.tif 000042
【０２９０】
結論
驚いたことに、化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂはビマトプロストより透過性が高く、レセプターチャンバー液でビマトプロスト濃度が上昇している。化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂはビマトプロストと同程度に皮下／表皮／真皮上層に分布しているが、真皮の上部３分の１では、これらの活性薬剤はビマトプロストより保持量が少ないことを示している。
【０２９１】
実施例１７．人工皮脂における分配
理論的根拠
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ビマトプロストとそのプロドラッグが半液体の皮脂相を通って毛包まで浸透するとすれば、ビマトプロストより大きな皮脂−水分配を有するプロドラッグは、ビマトプロストで観察される毛成長効力より大きな効力を達成できると考えられる。
【０２９２】
実験計画
１〜２０ｍｇの人工皮脂を含む水溶液と含まない水溶液（１ｍＬ、２〜２０ｕｇ／ｍＬ）に、ビマトプロスト、化合物ＩＶａ、化合物ＩＩＩｂの各化合物を加えた。３７℃で１６時間、サンプルを振盪した。次に、サンプルを室温で１５分間遠心分離（８０００ＲＰＭ）してから、水溶液を回収した。人工皮脂を含まない化合物の濃度（すなわちＣo）と、人工皮脂を含む化合物の濃度（すなわちＣi）について、質量分析によりサンプルを分析した。人工皮脂と水の分配係数（Ｋsebum）を、人工皮脂１ｇ中の薬剤濃度を水溶液１ｇ中の薬剤濃度で割った値として表した。計算方法は次の通りである。Ｋsebum＝（Ｃo−Ｃi）Ｗaqueous／（Ｃi×Ｗsebum）（式１）（ここで、Ｗは重量を表す）
【０２９３】
人工皮脂
人工皮脂を次のように調製した：１５％（ｗ／ｗ）スクアレン、１５％鯨蝋、１０％ヤシ油、１．５％オレイン酸、５％パルミチン酸、２．４％オレイン酸コレステロール、１０％パラフィン蝋、１０％オリーブ油、２５％綿実油、５％パルミトレイン酸、１．２％コレステロール。半液体の融点は３７℃であった。
【０２９４】
結果
ｎ＝４（試行回数）とする下の表６に示す通り、実験条件下では、Ｋsebumは、当技術分野で周知の方法で計算したＬｏｇＰと相関関係があることが観察される。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、特に、化合物の親油性が高いほど、人口皮脂への分配が大きいことが観察される。さらに、ビマトプロストおよび化合物ＩＶａ、ＩＩＩｂの過半数が水相に残っていることが観察される。
【表６】
0005885271.tif 000043
【０２９５】
実施例１８．化合物のマウス皮膚内分布
理論的根拠。経皮投与時のビマトプロストおよび本明細書に開示される化合物の浸透、蓄積、および／または差動分布を測定するため、局所経皮投与後のマウス皮膚の外植サンプルに対して、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析）イメージングを行った。
【０２９６】
実験計画
ビマトプロストまたは本明細書に開示される化合物を１日１回、３日間投与した後、マウスの細長い皮膚片に対してＭＡＬＤＩ−ＭＳイメージングを実施した。３日目の化合物投与から４時間後に、マウス皮膚サンプルを回収した。ビヒクル、０．０３％ビマトプロスト、３％ビマトプロスト、０．０３％化合物ＩＶａ、および３％化合物ＩＶａを用いて経皮投与した。
【０２９７】
図１６Ａは、化合物ＩＶａが経皮投与された本試験の代表的なマウス皮膚外植サンプルを示す。図１６Ｂは、ＭＡＬＤＩ−ＭＳイメージングの結果を示す。図１６Ｂの各ピクセルの強度が、図１６Ａに示す画像の対応箇所における化合物ＩＶａの濃度を表す。図１６Ｃは、図１６Ｂ内の白丸で示した図１６Ｂの領域に対応する代表的質量スペクトルである。したがって、図１６Ｂの画像の各ピクセルが、対応する質量スペクトルを有し、ビマトプロスト、または他の投与化合物、またはその代謝産物の量が得られる。
【０２９８】
結果
ＭＡＬＤＩ−ＭＳイメージングを実施することにより、マウス皮膚に３．０％化合物ＩＶａを局所経皮投与した後の化合物ＩＶａとビマトプロストを選択的に検出することができる。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＭＡＬＤＩ−ＭＳイメージングは、３％（ｗ／ｗ）投与量で局所経皮投与した際の、ビマトプロストおよび本明細書に開示される化合物を検出するのに十分な感度、あるいはさらに高い感度を有すると考えられる。実際、０．０３％の化合物ＩＶａを投与した後、このアッセイシステムで化合物ＩＶａが検出可能であったのに対し、ビヒクル対照サンプルは化合物ＩＶａのシグナルをまったく示さなかった。
【０２９９】
さらに、３．０％化合物ＩＶａを局所経皮投与した後と比べて、３．０％ビマトプロストを局所経皮投与した後の方が、ビマトプロストの皮膚内レベルがはるかに高いことが観察された。
【０３００】
さらに、ビマトプロストの投与と比べて、化合物ＩＶａを局所経皮投与した後の方が、ビマトプロストのレベルが低い（すなわち１０×程度低い）ことが観察された。
【０３０１】
いかなる理論にも拘束されることをさらに望むものではないが、３．０％ビマトプロストを局所経皮投与した後のビマトプロストの皮膚浸透は、３．０％化合物ＩＶａを局所経皮投与した後の化合物ＩＶａの皮膚浸透と同様であるように見えることが観察される。
【図４Ｂ】
0005885271.tif 000048
【図１Ａ】
0005885271.tif 000049
【図１Ｂ】
0005885271.tif 000050
【図２Ａ】
0005885271.tif 000051
【図２Ｂ】
0005885271.tif 000052
【図３Ａ】
0005885271.tif 000053
【図３Ｂ】
0005885271.tif 000054
【図４Ａ】
0005885271.tif 000055
【図５Ａ】
0005885271.tif 000056
【図５Ｂ】
0005885271.tif 000057
【図６Ａ】
0005885271.tif 000058
【図６Ｂ】
0005885271.tif 000059
【図７Ａ】
0005885271.tif 000060
【図７Ｂ】
0005885271.tif 000061
【図８Ａ】
0005885271.tif 000062
【図８Ｂ】
0005885271.tif 000063
【図９Ａ】
0005885271.tif 000064
【図９Ｂ】
0005885271.tif 000065
【図１０Ａ】
0005885271.tif 000066
【図１０Ｂ】
0005885271.tif 000067
【図１０Ｃ】
0005885271.tif 000068
【図１０Ｄ】
0005885271.tif 000069
【図１０Ｅ】
0005885271.tif 000070
【図１１Ａ】
0005885271.tif 000071
【図１１Ｂ】
0005885271.tif 000072
【図１２】
0005885271.tif 000073
【図１３Ａ】
0005885271.tif 000074
【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
0005885271.tif 000076
【図１４Ｂ】
0005885271.tif 000077
【図１４Ｃ】
0005885271.tif 000078
【図１５Ａ】
0005885271.tif 000079
【図１５Ｂ】
0005885271.tif 000080
【図１６Ａ】
0005885271.tif 000081
【図１６Ｂ】
0005885271.tif 000082
【図１６Ｃ】
0005885271.tif 000083