(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005865704.tif 000042
［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しく；
ｍは、０、１または２に等しく；
ｏは、０または１に等しく；
Ｘは、基−ＣＨ２、−ＣＨ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、Ｒ’は、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯＯＲ５を表すと理解され、Ｒ５は下記に定義されるとおりであり；
Ｒ１は、オキソ基、基−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−ＯＨまたは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｗ、Ｒ５およびＲ６は下記に定義されるとおりであり；ならびに
Ｒ２は、水素原子または（ｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（ｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（ｉｉｉ）基−ＣＯＯＲ５、（ｉｖ）基−ＮＲ５Ｒ６、（ｖ）基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、（ｖｉ）基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、（ｖｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール基、（ｖｉｉｉ）基−Ｗ−アリール、（ｉｘ）基−Ｗ−ヘテロアリール、（ｘ）基−Ｏ−Ｗ−アリール、（ｘｉ）基−Ｏ−Ｗ−ヘテロアリールおよび（ｘｉｉ）基−Ｏ−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６から選択される基を表し、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は下記に定義されるとおりであり；
Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリール、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、基−Ｗ−ＯＨまたは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表すか；または
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｗは、１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンであり；
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても、異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される基を表すと理解される。］
の化合物、またはその塩基もしくは酸付加塩。
【請求項２】
・ｎが、０、１、２、３または４に等しく；
・ｍが、０、１または２に等しく；
・ｏが、０または１に等しく；
・Ｘが、基−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
・Ｒ’が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または基−ＣＯＯＲ５を表し；
・Ｒ１が、オキソ基、基−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−ＯＨまたは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表し；
・Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＯＯＲ５、基−ＮＲ５Ｒ６、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６または基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し；
・Ｒ３およびＲ４が、
（ｉ）互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６を表すか；または
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで、もしくは、アリール基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｗが、１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンを表し；ならびに／または
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立に、水素原子または基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
・ｎが、０、１、２、３または４に等しく；
・ｍが、０、１または２に等しく；
・ｏが、０に等しく；
・Ｒ１が、オキソ基、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−または基−ＣＯＯＲ５を表し、前記基Ｒ１が、炭素原子またはヘテロ原子と連結していることが可能であり；
・Ｒ３およびＲ４が、
（ｉ）互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６を表すか；または
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、１個以上の基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび／もしくはアリールで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ５が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）シクロアルキルを表し；
および／または
・Ｒ６が、水素原子または基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
・Ｒ１が、オキソ基、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−または基−ＣＯＯＲ５を表し、前記基Ｒ１が、炭素原子またはヘテロ原子と連結していることが可能であり、前記アリール基が、フェニル基を表す；
ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
・Ｒ３およびＲ４が、
（ｉ）互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６を表し、前記アリール基が、フェニル基を表し、ならびに前記ヘテロアリール基が、ピリジル基もしくはフリル基を表すか；または
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、１個以上の基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび／もしくはアリールで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基またはヘキサメチレンイミノ基を表し、ならびに前記アリール基が、フェニル基を表す；
ことを特徴とする、請求項３または４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
・ｎが、１、２、３または４に等しく；
・ｍが、０、１または２に等しく；
・ｏが、０または１に等しく；
・Ｘが、基−ＣＨ２−、基−ＣＨ（Ｒ’）−、基−Ｎ（Ｒ’）または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
・Ｒ’が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または基−ＣＯＯＲ５を表し；
・Ｒ１が、オキソ基、基ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−ＯＨまたは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表し；
・Ｒ２が、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し；
・Ｒ３およびＲ４が、
（ｉ）互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基もしくは基−ＣＨ２−ヘテロアリールを表すか、または、
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
・Ｒ５およびＲ６が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
・ｎが、１、２、３または４に等しく；
・ｍが、０、１または２に等しく；
・ｏが、０または１に等しく；
・Ｘが、基−ＣＨ２−、基−ＣＨ（Ｒ’）−、基−Ｎ（Ｒ’）−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
・Ｒ’が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または基−ＣＯＯＲ５を表し；
・Ｒ１が、オキソ基を表し；
・Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＯＯＲ５、基−ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表し；ならびに
・Ｒ５およびＲ６が、互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）シクロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（ｉｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（ｉｖ）基−ＣＯＯＲ５、（ｖ）基−ＮＲ５Ｒ６、（ｖｉ）基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、（ｖｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで置換されたヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）基−Ｏ−Ｗ−アリールまたは（ｉｘ）基−Ｏ−Ｗ−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ピリジンのβ位の原子上の置換基であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ピリジンのγ位の原子上の置換基であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
・２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・６−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・６−（５−ベンジル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・（±）２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・２−（ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・（±）５−ベンジル−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
・（±）２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−６−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・６−（５−ベンジル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・６−（５−ベンジル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・６−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−１，４、５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・２−（ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・Ｎ−シクロプロピル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−ｔ−ブチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−シクロペンチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・２−（ピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・２−｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・ナトリウム  ２−（４−エチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・２−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・ナトリウム  ４−ベンジル−２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オラート；
・Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・ｔ−ブチル  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート；
・６−（５−アセチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・ｔ−ブチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・ナトリウム  ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（エチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−［５−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・ナトリウム  ２−｛５−［シクロペンチル（エチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・メチル  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート；
・シクロペンチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−メチルプロピル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・ナトリウム  ２−［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・メチル  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボキシラート；
・プロパン−２−イル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
ナトリウム  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・ナトリウム  ２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・２，２−ジメチルプロピル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−［５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・２，２−ジメチルプロピル  ６−［５−（メチルスルホニル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−［５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン
である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物の形態または両方である、式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
0005865704.tif 000043
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍは、請求項１に定義のとおりであり、ならびにｚは、アルキル基を表す。］
を有機塩基と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物：
【化３】
0005865704.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍおよびｏは、請求項１に定義のとおりであり、ｚは、アルキル基を表し、Ｘは、−ＣＨ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、ならびにＲ’は、請求項１に定義のとおりである。］。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬上許容される塩と、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
心血管疾患の治療／予防のための医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
下肢の虚血、心不全、虚血を起源とする冠動脈疾患、動脈硬化症、虚血を起源とする卒中、肺高血圧症および部分的または完全血管閉塞によって引き起こされる任意の病態の治療／予防のための医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
緑内障、腎疾患もしくは神経変性起源もしくはその他の大脳疾患、貧血の治療／予防のための医薬、または瘢痕形成を促進する医薬または術後の回復期間を短縮する薬剤または全身疲労状態を治療するための医薬、または頭蓋もしくは胸部手術もしくは心臓、頚動脈もしくは大動脈手術などの大きな外科的介入後に必要な自己輸血の関連で血液を得ることを目的として使用される医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
幹細胞を使用する再生医学による、虚血を起源とする心臓または末梢疾患の治療／予防のための医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
高血圧、心不全、糖尿病および貧血の治療において有用である１種以上の活性化合物との、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換ジヒドロピラゾロン誘導体に、この調製および転写因子ＨＩＦのアクチベーターとしてのこの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）（ＨＩＦ１−α）は、すべての組織において構造的に発現されている転写因子である。このタンパク質は、ＥＰＯ遺伝子の調節配列に関する研究の間にＧｒｅｇｇ  Ｓｅｍｅｎｚａによって１９９４年に発見された。彼は、名称「低酸素応答エレメント」（ＨＲＥ）を有し、ＥＰＯの転写活性化を可能にするタンパク質ＨＩＦ１−αの結合部位である、ＥＰＯプロモーター中の非翻訳３’位置中に配置される配列を同定した。その後、ＨＲＥ配列はまた、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）またはＧｌｕｔ１（グルコース輸送体１）などの７０種を超えるその他の遺伝子上に位置していた。転写複合体ＨＩＦ−１は、最小で、タンパク質ＨＩＦ１−αまたはＨＩＦ２−αおよび別の転写因子ＡＲＮＴ（以前はＨＩＦ１−αとして知られていた）から形成されるヘテロ二量体である。ＡＲＮＴは、細胞において構造的に、安定に発現され、転写複合体調節の主な部分は、細胞中に存在するＨＩＦ１−αの量と関連しており、従って、制限因子である。
【０００３】
正常な酸素条件下では、タンパク質ＨＩＦ１−αは、急速に分解される（５分の半減期）。この分解は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ−ＰＨＤまたはＥＧＬＮ）での、それぞれ、プロリン４０２および５６３ならびにヒト型についてはプロリン４０５および５３１での、ＨＩＦ１−αまたはＨＩＦ２−αのヒドロキシル化に続いて起こる。このヒドロキシル化によって、ユビキチンリガーゼと会合しているフォンヒッペル・リンダウタンパク質（ｐＶＨＬ）の結合が可能となり、これがユビキチンプロテオソーム系によるＨＩＦ１−αまたはＨＩＦ２−αの分解をもたらす。細胞または組織が高度の低酸素／虚血に付されると、ＨＩＦ１−αまたはＨＩＦ２−αは、もはや、ユビキチン−プロテオソーム系によって分解されず、その結果、ＨＩＦ複合体のその他の転写因子と組み合わさって、核に移動し、この標的遺伝子を活性化できる。
【０００４】
高度の低酸素が、タンパク質ＨＩＦ１−αおよびＨＩＦ２−αの活性化の主な原因であるが、インスリンおよび成長因子などのその他の誘導因子も、特に、このセリン６４１および６４３でのリン酸化を介して、この安定化において役割を果たし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、タンパク質ＨＩＦ１−αおよび／またはＨＩＦ２−αの安定化を測定することに向けられた表現型スクリーニングを確立し、本発明の化合物を同定した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）に対応する：
【０００７】
【化１】
0005865704.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しく；
ｍは、０、１または２に等しく；
ｏは、０または１に等しく；
Ｘは、基−ＣＨ２、−ＣＨ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、Ｒ’は、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯＯＲ５を表すと理解され、Ｒ５は下記に定義されるとおりであり；
Ｒ１は、オキソ基、基−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−ＯＨまたは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｗ、Ｒ５およびＲ６は下記に定義されるとおりであり；
Ｒ２は、水素原子または（ｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（ｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（ｉｉｉ）基−ＣＯＯＲ５、（ｉｖ）基−ＮＲ５Ｒ６、（ｖ）基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、（ｖｉ）基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、（ｖｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール基、（ｖｉｉｉ）基−Ｗ−アリール、（ｉｘ）基−Ｗ−ヘテロアリール、（ｘ）基−Ｏ−Ｗ−アリール、（ｘｉ）基−Ｏ−Ｗ−ヘテロアリールおよび（ｘｉｉ）基−Ｏ−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６から選択される基を表し、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は下記に定義されるとおりであり；
Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリール、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、基−Ｗ−ＯＨもしくは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表すか；または
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｗは、１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンであり；
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても、異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子または基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される基を表すと理解される。］。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または塩の形態で存在し得、この場合には、式（Ｉ）の化合物は、酸または塩基、特に、医薬上許容される酸または塩基で塩化されている。その結果、これらは、付加塩、特に、酸または塩基への付加の塩と呼ばれ、これらは、本発明の一部を形成する。塩は、医薬上許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用であるその他の酸の塩も、同様に本発明の一部を形成する。塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびナトリウム塩が参照され得る。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和物の形態で、即ち、１種以上の溶媒分子との会合または組合せの形態で存在し得る。このような溶媒もまた、本発明の一部を形成する。
【００１０】
ｏが０に等しい場合には、環は、水素原子しか含まない。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の種々の互変異性の形態も本発明の一部を形成する：
【００１２】
【化２】
0005865704.tif 000003
【００１３】
さらに、本発明の主題はまた、細胞、好ましくは、ＨＥＫ細胞の核中の、前記細胞を１種以上の試験化合物で処理した後の、ＨＩＦ１−αタンパク質の量のβ−ガラクトシダーゼ相補性による直接測定のための均一試験でもあり、これは、以下からなる：
（ａ）３８４ウェルプレート中、適した培養培地、好ましくは、１％胎児ウシ血清（ＦＣＳと略される。）中に前記細胞を播種するステップと；
（ｂ）前記培養培地に先に播種された細胞に、試験化合物（単数または複数）を、適した溶媒中の適した濃度で加え、好ましくは、試験化合物が、０．１％  ＦＣＳで希釈されるステップと；
（ｃ）このように調製された前記細胞を、インジケーター中、約３７℃で、有利には約６時間温置するステップと；
（ｄ）β−ガラクトシダーゼの化学発光基質を含有する溶解バッファーを用いて細胞を溶解するステップと；
（ｅ）光の不在下で温置し、その後、β−ガラクトシダーゼ活性の関数である発光を読み取り、測定するステップ。
【００１４】
本発明の化合物は、上記で定義される試験に従うスクリーニング試験を受けた。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明との関連で、本文中に特に記載のない限り、以下の定義が当てはまる：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−アルキル基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含有し得る（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルと略される。）、直鎖または分岐、飽和脂肪族基。参照できる例として、（ｉ）基−Ｃｌアルキルとして、メチル基、（ｉｉ）基−Ｃ２アルキルとして、エチル基、（ｉｉｉ）基−Ｃ３アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、（ｉｖ）基−Ｃ４アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル基、（ｖ）基−Ｃ５アルキルとしてペンチルまたはイソペンチル基が挙げられる；
−アルキレン基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含有し得る（（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−として略される。）、直鎖または分岐の、飽和二価の先に定義されるアルキル基。参照できる例として、メチレン（または−ＣＨ２−）、エチレン（または−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基が挙げられる；
−シクロアルキル基：３、４、５または６個の炭素原子を含有し得る、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルとしても略される環状アルキル基。参照できる例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる；
−アルコキシ基：アルキル基が先に定義されるとおりである、基−Ｏ−アルキル。参照できる例として、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、特に、（ｉ）基−Ｏ−Ｃ１アルキルとして、基−Ｏメチル、（ｉｉ）基−Ｏ−Ｃ２アルキルとして、基−Ｏエチル、（ｉｉｉ）基−Ｏ−Ｃ３アルキルとして、基−Ｏプロピルまたは−Ｏイソプロピル、（ｉｖ）基−Ｏ−Ｃ４アルキルとして、基−Ｏブチル、−Ｏイソブチルまたは−Ｏｔ−ブチル、（ｖ）基−Ｏ−Ｃ５アルキルとして、基−Ｏペンチルまたは−Ｏイソペンチル−が挙げられる；
−アルコキシ−アルキル基：同数の炭素原子を含むか、同数の炭素原子を含まないアルキルおよびアルキレン基が先に定義されるとおりである、式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基。参照できる例として、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが上記で定義のとおりである、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが挙げられる；
−ハロアルキル基：１、２、３、４または５個の、先に定義されるハロゲン原子で置換されている、上記で定義されるアルキル基。参照される例として、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが上記の定義されるとおりである、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、特に、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３と略される。）が挙げられる；
−アリール基：５または６個の炭素原子を含有する環状芳香族基。参照できるアリール基の一例として、フェニル基がある；
−ヘテロアリール基：２、３、４または５個の炭素原子を含有し、これらのうち２個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、これらのうち３個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る１から３個のヘテロ原子を含む環状芳香族基。ピリジル、ピロールおよびフリル基を参照することができる；
−ヘテロシクロアルキル：５、６または７個の炭素原子を含有し、これらのうち２個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、これらのうち３個がある場合には、同一であるか異なっているよう、互いに独立に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る１、２または３個のヘテロ原子を含む、架橋していてもよい環状アルキル基。特に、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニルおよび１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基を参照できる；
−式（Ｉ）の化合物のピリジンの周りの文字α、β、γおよびδは、種々の炭素原子の位置を同定するのに役立つ。
【００１６】
本発明に記載される化合物の中で、
ｎが、０、１、２、３もしくは４に等しい、
および／または
ｍが、０、２もしくは２に等しい
および／または
ｏが、０もしくは１に等しい、
および／または
Ｘが、基−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−もしくは酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、
および／または
Ｒ’が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または基−ＣＯＯＲ５を表し；
および／または
Ｒ１が、オキソ基、基−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−ＯＨもしくは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表し；
および／または
Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＯＯＲ５、基−ＮＲ５Ｒ６、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６もしくは基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４−を表し；
および／または
Ｒ３およびＲ４が、
（ｉ）互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリールもしくは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６を表すか；または
（ｉｉ）これらを有する窒素原子と一緒になって、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで、もしくはアリール基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、
および／または
Ｗが、１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンを表し；
および／または
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立に、水素原子または基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す式（Ｉ）に対応する化合物の第１の群を参照することができる。
【００１７】
本発明の化合物の第１のサブグループは、ｎが、０、１、２、３または４に等しい式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００１８】
本発明の化合物の第２のサブグループは、ｍが、０、１または２に等しい式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００１９】
本発明の化合物の第３のサブグループは、ｏが、０に等しい式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２０】
本発明の化合物の第４のサブグループは、Ｒ１が、オキソ基、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５−または基−ＣＯＯＲ５を表し、前記基Ｒ１が、恐らくは、炭素原子またはヘテロ原子と連結している式（Ｉ）の化合物によって形成される。アリール基は、フェニル基を表すことが有利である。
【００２１】
本発明の化合物の第５のサブグループは、Ｒ２が、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（ｉｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（ｉｖ）基−ＣＯＯＲ５、（ｖ）基−ＮＲ５Ｒ６、（ｖｉ）基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、（ｖｉｉ）基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで置換されたヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）基−Ｏ−Ｗ−アリールまたは（ｉｘ）基−Ｏ−Ｗ−ヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２２】
本発明の化合物の第６のサブグループは、Ｒ２が、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表す式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２３】
本発明の化合物の第７のサブグループは、Ｒ２が、ピリジンのβ位の原子上の置換基である式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２４】
本発明の化合物の第８のサブグループは、Ｒ２が、ピリジンのγ位の原子上の置換基である式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２５】
本発明の化合物の第９のサブグループは、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基、基−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６を表す式（Ｉ）の化合物によって形成される。アリール基が、フェニル基を表し、ヘテロアリール基が、ピリジル基またはフリル基を表すことが有利である。
【００２６】
本発明の化合物の第１０のサブグループは、Ｒ３およびＲ４が、これらを有する窒素原子と一緒になって、１個以上の基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび／またはアリールで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する式（Ｉ）の化合物によって形成される。ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基、ピロリジニル基またはヘキサメチレンイミノ基を表し、アリール基が、フェニル基を表すことが有利である。
【００２７】
本発明の化合物の第１１のサブグループは、Ｒ５が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）シクロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２８】
本発明の化合物の第１２のサブグループは、Ｒ６が、水素原子または基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００２９】
上記で定義されるサブグループは別個に、または組み合わせても、本発明の一部を形成する。
【００３０】
本発明に記載される化合物の中で、
・ｎが、１、２、３または４に等しく；
・ｍが、０、１または２に等しく；
・ｏが、０または１に等しく；
・Ｘが、−ＣＨ２−基、基−ＣＨ（Ｒ’）−、基−Ｎ（Ｒ’）−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
・Ｒ’が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または基−ＣＯＯＲ５を表し；
・Ｒ１が、オキソ基、基ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−ＯＨまたは基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６を表し；
・Ｒ２が、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し；
・Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール基、ヘテロアリール基もしくは基−ＣＨ２−ヘテロアリールを表すか、またはＲ３およびＲ４が、これらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ５およびＲ６が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す、
式（Ｉ）に対応する化合物のサブグループも参照できる。
【００３１】
本発明に記載される化合物の中で、
・ｎが、１、２、３または４に等しく；
・ｍが、０、１または２に等しく；
・ｏが、０または１に等しく；
・Ｘが、基−ＣＨ２−、基−ＣＨ（Ｒ’）−、基−Ｎ（Ｒ’）−または酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
・Ｒ’が、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＨ２−アリール、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または基−ＣＯＯＲ５を表し；
・Ｒ１が、オキソ基を表し；
・Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、基−ＣＯＯＲ５、基−ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表し；
・Ｒ５およびＲ６が、互いに独立に、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）シクロアルキルを表す、
式（Ｉ）に対応する化合物のサブグループを最終的に参照できる。
【００３２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を特に参照できる：
・２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・６−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・６−（５−ベンジル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・（±）２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・２−（ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・（±）５−ベンジル−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
・（±）２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−６−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
・６−（５−ベンジル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，３，４，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロオクタ［ｃ］ピラゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・６−（５−ベンジル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・６−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）−１，４、５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・２−（ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３（２Ｈ）−オン；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・Ｎ−シクロプロピル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−ｔ−ブチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−シクロペンチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・２−（ピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・２−｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・ナトリウム  ２−（４−エチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・２−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・ナトリウム  ４−ベンジル−２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オラート；
・Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・ｔ−ブチル  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート；
・６−（５−アセチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・ｔ−ブチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・ナトリウム  ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（エチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−［５−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・ナトリウム  ２−｛５−［シクロペンチル（エチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・ナトリウム  ２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・メチル  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート；
・シクロペンチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−メチルプロピル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・ナトリウム  ２−［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・メチル  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボキシラート；
・プロパン−２−イル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
ナトリウム  ２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
・ナトリウム  ２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート；
・２，２−ジメチルプロピル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−［５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン；
・Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
・２，２−ジメチルプロピル  ６−［５−（メチルスルホニル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラート；
・２−［５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン。
【００３３】
本明細書において以下、用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成の際に、最初に、アルコールまたはアミンなどの反応基を保護できる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅら、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）に示されている。
【００３４】
本明細書において以下、用語「脱離基」（ＬＧ）とは、電子対の喪失を伴って異方性結合を分解することによって、分子から容易に切断され得る離核性基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応の際に、別の求核性基で容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメシル、トシル、トリフラート、アセチルなどの基といった活性化されたヒドロキシル基である。脱離基およびこれを調製するための参考文献の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０から３１６頁に示されている。
【００３５】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される以下のプロセスに従って調製できる。
【００３６】
【化３】
0005865704.tif 000004
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、式（ＩＩ）の化合物で出発して実施され、式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、ｍおよびｏは、前述のとおりであり、ｚは、アルキル基、優先的に、メチルまたはエチルを表し、これが、アルコール種、好ましくは、メタノールのプロトン性溶媒中、２０から６０℃の間の温度で、Ｒ２が前述のとおりである式（ＩＩＩ）の化合物と縮合されて、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物、または２種の混合物の形態である、または２種の混合物である式（ＩＶ）の中間体が得られ、これが、メタノールなどのプロトン性溶媒中、２０から５０℃の間の温度で有機塩基、好ましくは、ナトリウムメトキシドの存在下で環化される。
【００３８】
得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて対応する酸または塩基を用いて、塩に変換される。
【００３９】
この調製法が記載されない場合には、式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献に記載されており、または、当業者に公知である方法に従って調製され得る。
【００４０】
スキーム２ａ、２ｂおよび２ｃには、式（ＩＩＩ）の化合物の調製が記載されている。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、エタノールなどのプロトン性溶媒中、６０から８０℃の間の温度で、ヒドラジン水和物の付加によって、先に定義されるＬＧおよびＲ２を含む式（Ｖ）の化合物から得られる（スキーム２ａ）。
【００４２】
【化４】
0005865704.tif 000005
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（Ｖ）の化合物で出発し、２つのステップで得られる。次いで、触媒量のパラジウムの存在下、式（ＶＩ）のベンゾフェノンヒドラゾンと、式（Ｖ）の化合物の間のカップリング反応によってヒドラジン官能基を導入すると、式（ＶＩＩ）の中間体が得られ、トルエンなどの非混合性溶媒と水の二元混合物中、１００℃の温度で、好ましくは、６から１２Ｎの間の濃度の塩酸などの酸性処理によってこのヒドラジン官能基が遊離される（スキーム２ｂ）。
【００４４】
【化５】
0005865704.tif 000006
【００４５】
または、式（ＩＩＩ）の化合物は、０℃で硝酸および濃硫酸の混合物の作用によって、先に定義されるＲ２を含む式（ＶＩＩＩ）のアミノピリジンから合成し、Ｎ−ニトロアミン中間体を得てもよく、この中間体を、亜鉛の存在下、１０Ｎの水酸化ナトリウム中で還元する（スキーム２ｃ）。
【００４６】
【化６】
0005865704.tif 000007
【００４７】
先のスキームでは、出発化合物、中間体および試薬は、この調製法が記載されていない場合には、市販されているか、文献に記載されている、または当業者に公知の方法に従って調製してもよい。
【００４８】
本発明の主題はまた、この態様の別のものによれば、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明に従う特定の化合物の調製を示す。実施例として示される化合物の番号は、本発明の幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を示す、以下に示される表中のものを指す。
【００５０】
以下の略語および半構造式が使用される：
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｎｈ．                無水
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＬＣ                    液体クロマトグラフィー
Ｃｓ２ＣＯ３            炭酸セシウム
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ                  １，２−ジメトキシエタン
ＥｔＯＨ                エタノール
ＭｅＯＨ                メタノール
ｈ                      時間
ＨＣｌ                  塩酸
Ｋ２ＣＯ３              炭酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ              塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３            炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＭＳ                    質量分析
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＲＴ                    室温
ＨＮＯ３                硝酸
Ｈ２ＳＯ４              硫酸
Ｃｏｎｅ．              濃
ｒａｃＢＩＮＡＰ        （±）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン
ＴＢＴＵ                ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＮＭＯ                  ４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＯｓＯ４                四酸化オスミウム
ｐＴｓＯＨ              パラ−トルエンスルホン酸
Ｔｒ                    保持時間
Ｔ                      時間
Ｔ℃                    ℃での温度
Ｍｉｎ                  分
ｍ．ｐ．                融点
【００５１】
以下に記載されるプロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、参照としてＤＭＳＯ−ｄ５のピークを使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚで記録されている。ケミカルシフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表されている。得られたシグナルは、以下のとおりに表されている：ｓ＝シングレット；ｂｓ＝ブロードシングレット；ｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブレットのダブレット；ｄｔ＝トリプレットのダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；Ｈ＝プロトン。
【００５２】
質量スペクトルは、以下のＬＣ／ＭＳカップリング条件下で得られる：
方法１：カラム：Ｊｓｐｈｅｒｅ３３×２ｍｍ；４μＭ；
溶出剤：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ
Ｔ０：９８％Ａ；Ｔ１．０からＴ５．０分：９５％  Ｂ；
方法２：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μＭ）；２２０ｎｍ
溶出剤：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％  ＴＦＡ。
Ｔ０：９８％Ａ；Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％  Ｂ；Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ
流速１．０ｍＬ／分−Ｔ℃＝４０℃、注入２μＬ
【００５３】
（実施例１）
２−ピリジン−２−イル−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン（表Ｉの化合物１）
【００５４】
【化７】
0005865704.tif 000008
１３０ｍｌのＭｅＯＨ中の、７ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノピリジンおよび１０．３ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）のメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートの混合物を、８０℃で１２時間加熱する。次いで、媒体を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、０から１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、黄色粉末の形態の８．７ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のヒドラゾン中間体を単離し、次いで、室温で、４６ｍｌの無水ＭｅＯＨ中の、０．８ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に少しずつ加える。反応媒体を、室温で２時間撹拌し、形成された沈殿物を濾過し、１０ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのペンタンを用いて連続して洗浄する。得られた残渣を、２０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬの酢酸を加える。得られた沈殿物を濾過し、１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ＥｔＯＨから再結晶化させる。４．２ｇの２−ピリジン−２−イル−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オンが、白色を帯びた粉末の形態で得られる。
【００５５】
収率＝５６％
融点（℃）＝１５２
Ｍ＝Ｃ１０Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２１９；Ｍ＋Ｈ＝２２０；方法２：Ｔｒ＝０．８１分。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．３（ｔ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）。
【００５７】
（実施例２）
２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オンヒドロクロリド（表ＩＩの化合物５６）
【００５８】
【化８】
0005865704.tif 000009
２．１．  ２−ブロモ−Ｎ．Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
１６０ｍｌの無水ヘキサン中の、１２．６ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンの溶液に、アルゴン雰囲気下、−５℃で、２時間３０分かけて、１００ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）の、ヘキサン中、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを加え、次いで、反応媒体を０℃で３０分間撹拌し、続いて、７．６ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。０℃で１時間撹拌した後、反応媒体を−７８℃に冷却し、２５０ｍｌの無水ヘキサンに溶解した５１．８ｇ（１５６．２ｍｍｏｌ）の四臭化炭素を、−７８℃で２時間３０分かけて加える。温度を０℃に上げさせ、次いで、撹拌を１時間３０分間続ける。
【００５９】
次いで、媒体を、水（４００ｍＬ）を用いて加水分解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×４００ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。６．４ｇの２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンが、褐色の固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
【００６０】
収率＝５１％
１Ｈ  ＮＭＲ、（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；２．９（ｓ，６Ｈ）。
【００６１】
２−２．  ２−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
室温で、アルゴン下、４０ｍｌの無水トルエン中の、３．３ｇ（１６．４１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの混合物に、４０ｍＬのトルエン中の、３．５ｇ（１８．０５ｍｍｏｌ）のベンゾフェノンヒドラゾン、２．２ｇ（２３ｍｍｏｌ）の無水ナトリウムｔ−ブトキシドおよび１００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のベンゼンボロン酸を加え、アルゴン下で、反応媒体を脱気した後、７４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムおよび２０５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のｒａｃＢＩＮＡＰ。次いで、反応媒体を、８０℃で４時間加熱する。反応媒体を、２００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、水（３×３０ｍＬ）を用いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を用いて、ブライン（３０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、０から１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、４．５ｇの２−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンが、赤色固体の形態で得られる。
【００６２】
収率＝８７％
【００６３】
２．３．  ２−ヒドラジノ−Ｎ．Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
３００ｍｌのトルエンおよび８０ｍｌの３７％塩酸水溶液中の、４．５ｇ（１４．２２ｍｍｏｌ）の２−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの混合物を、１１０℃で４時間加熱する。室温に冷却した後、反応媒体を、トルエン（３×３００ｍｌ）を用いて抽出する。水相を、２００ｍｌの水で希釈し、０℃で、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えることによって中和し、次いで、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）を用いて抽出する。有機相を合わせ、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。１．８７ｇの２−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンが、褐色の固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
【００６４】
収率＝８７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７．６（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；６．１（ｄｄ，１Ｈ）；５．９（ｄ，１Ｈ）；４（ｂｓ，２Ｈ）；２．９（ｓ，６Ｈ）。
【００６５】
２−４．  ２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オンヒドロクロリド
実施例１に記載されるプロセスに従って、１．８７ｇの２−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンおよび１．９７ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートで出発し、３５ｍｇの２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オンが得られる。これまでに得られ、１ｍＬの０．１ＮのＨＣｌに溶解された３５ｍｇを凍結乾燥することによって、ヒドロクロリドが調製される。
【００６６】
３６ｍｇの２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オンヒドロクロリドが、白色の凍結乾燥物の形態でこのように得られる。
【００６７】
収率＝１％
融点（℃）＝１８２
Ｍ＝Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４ＯＳ＝２６２；Ｍ＋Ｈ＝２６３；方法２：Ｔｒ＝０．５９分。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：７．７（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；３．２（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｓ，６Ｈ）。
【００６９】
（実施例３）
２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン（表ＩＩの化合物５５）
【００７０】
【化９】
0005865704.tif 000010
３−１  ２−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］−４−メトキシピリジン
実施例２．２に記載されるプロセスに従って、０．５ｇの２−クロロ−４−メトキシピリジンおよび０．７５ｇのベンゾフェノンヒドラゾンで出発し、０．７６ｇの２−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］−４−メトキシピリジンが、黄色固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
【００７１】
収率＝７３％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．２（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）。
【００７２】
３．２．  ２−ヒドラジノ−４−メトキシピロジン
実施例２．３に記載されるプロセスに従って、０．７６ｇの２−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］−４−メトキシピリジンで出発し、０．２４ｇの２−ヒドラジノメトキシピリジンが、黄色凍結乾燥物の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに以下のステップにおいて使用する。
【００７３】
収率＝６９％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：９．７（ｂｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；４．８（ｂｓ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
３．３．  ２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３．４−ｃ］ピラゾール−３−オン
実施例１に記載されるプロセスに従って、２４３ｍｇの２−ヒドラジノ−４−メトキシピリジンおよび２８０ｍｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートで出発し、８２ｍｇの２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オンが、白色固体の形態で得られる。
【００７５】
収率＝４０％
融点（℃）＝２５４
Ｍ＝Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２４９；Ｍ＋Ｈ＝２５０；方法２：Ｔｒ＝０．８分。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．１（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）
【００７７】
（実施例４）
Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物２１）
【００７８】
【化１０】
0005865704.tif 000011
４．１．  ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミド
２５ｍｌのＤＣＭ中、１．３ｇ（ｌｌ．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピリジン−２−アミンの溶液に、０℃で、３．３ｍｌ（２３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次いで、２．５ｇ（ｌｌ．８ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（文書ＷＯ９８／４０３３２に従って調製した）を少しずつ加えた。室温で、１２時間撹拌した後、反応媒体を、１００ｍｌのＤＣＭに溶解し、１００ｍｌの水および３０ｍｌのブラインを用いて連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、４／１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いて溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、２．８ｇの６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドが、褐色固体の形態で得られる。
【００７９】
収率＝８４％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７（ｔ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
４．２．  ６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミド
８ｍｌのＥｔＯＨ中の、１．４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．９６ｍｌ（１９．７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物の溶液を、８０℃で１２時間加熱する。得られた沈殿物を、室温に冷却した後、濾過し、１０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空乾燥する。０．８５ｇの６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドが、淡黄色の結晶の形態で得られる。
【００８１】
収率＝６２％。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｓ，２Ｈ）；８．７（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｂｓ，１Ｈ）；３．５−４．０（ｂｓ，２Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）。
【００８３】
４．３．  Ｎ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミド
実施例１に記載されるプロセスに従って、４７６ｍｇの６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドおよび２７３ｍｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、４１６ｍｇのＮ−メチル−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られる。
【００８４】
収率＝４５％
融点（℃）＝２２６
Ｍ＝Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓ２＝３８９；Ｍ＋Ｈ＝３９０；方法２：Ｔｒ＝０．９８分。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｔ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
（実施例５）
Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物２４）
【００８７】
【化１１】
0005865704.tif 000012
５．１．  エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシラート
１３ｍＬの無水ＥｔＯＨおよび８８ｍＬのエーテル中の、５ｇ（２１９ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に、０℃、アルゴン下で、２０．５ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）のエチル４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］ブタノエートを滴加する。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を、ＡｃＯＨ（１２ｍｌ）／氷（７０ｇ）の混合物中に注ぎ入れる。次いで、媒体を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１００ｍＬのエーテルに溶解し、ブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、０から１０％  ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。５．６４ｇのエチル３−オキテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシラートが、黄色油状物質の形態で得られる。
【００８８】
収率＝３４％。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．３（ｓ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｔ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｔ，３Ｈ）。
【００９０】
５．２．  Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）のエチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシラートおよび１．５５ｇの６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドの混合物を、８０℃で１５時間加熱する。室温に冷却した後、得られた沈殿物を濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＥｔＯＨから再結晶化する。３９５ｍｇのＮ−エチル−６−（３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドが、白色粉末の形態で得られる。
【００９１】
収率＝１６％
融点（℃）＝１９８
Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２＝４１６；Ｍ＋Ｈ＝４１７；方法２：Ｔｒ＝１．１２分
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：ｌｌ．９（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．０（ｔ，２Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ）；２．０（ｑ，２．０）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００９２】
（実施例６）
ｔ−ブチル  ２−［５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（表Ｉの化合物２８）
【００９３】
【化１２】
0005865704.tif 000013
６．１．  １−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソピペリジン１．３−ジカルボキシラート
１００ｍＬのＤＣＭ中の、１０ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−オキソピペリジン−３−カルボキシラートおよび７．３ｍＬ（５１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に、ｌｌ．３ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカルボナートを加える。室温で２時間後、媒体を３００ｍＬのＤＣＭに溶解し、２００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮する。１３ｇの１−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソピペリジン１，３−ジカルボキシラートが、白色固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【００９４】
６．２．  ｔ−ブチル  ２−［５−エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
実施例１に記載されるプロセスに従って、１．７ｇの６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドおよび１．５ｇの１−ｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソピペリジン１，３−ジカルボキシラートを用いて出発し、１９０ｍｇのｔ−ブチル  ２−［５−エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートが、白色固体の形態で得られる。
【００９５】
収率＝１６％
融点（℃）＝１９２
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ＝４９９；Ｍ＋Ｈ＝５００；方法２：Ｔｒ＝１．２３分
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．１（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；４．１（２，２Ｈ）；３．６（ｍ，４Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００９６】
（実施例７）
Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物２５）
【００９７】
【化１３】
0005865704.tif 000014
７．１．  プロピル  ４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラート
この化合物は、ＪＡＣＳ第１１９巻、第１８号、４２８５から４２９１頁に記載される手順に従って調製される。
【００９８】
７．２．  Ｎ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
実施例１に記載されるプロセスに従って、０．４７ｇの６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．３ｇのプロピル  ４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラートを用いて出発し、３７０ｍｇのＮ−エチル−６−（３−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドが、白色粉末の形態で得られる。
【００９９】
収率＝５７％
融点（℃）＝１６４
Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４０４Ｓ＝４００；Ｍ＋Ｈ＝４０１；方法２：Ｔｒ＝１．０分。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；４．３（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０１】
（実施例８）
ナトリウム  ４−ベンジル−２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オラート（表Ｉの化合物３５）
【０１０２】
【化１４】
0005865704.tif 000015
実施例１に記載されるプロセスに従って、０．８ｇの６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−３−スルホンアミドおよびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４０巻、第１３号、２５０５頁に従って得られた、０．７６ｇのエチル１−ベンジル−３，６−ジオキソピペリジン−２−カルボキシラートを用いて出発し、２２０ｍｇの予想された化合物が、白色固体の形態で得られ、これを、６ｍＬの水／ＣＨ３ＣＮ混合物（５／１）および１当量の１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、次いで、凍結乾燥する。２２５ｍｇのナトリウム  ４−ベンジル−２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−オラートが、白色凍結乾燥物の形態でこのように得られる。
【０１０３】
収率＝１２％
融点（℃）＞２５０
Ｍ＝Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ＝５０３；Ｍ＋Ｈ＝５０４；方法２：Ｔｒ＝１．１６分。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）７．５−７．１（ｍ，１０Ｈ）；４．７（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．１（ｓ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０５】
（実施例９）
ナトリウム  ２−（４−エチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート（表ＩＩの化合物５７）
【０１０６】
【化１５】
0005865704.tif 000016
９．１．  ４−エチル−２−ヒドラジノピリジン
１０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中の、５ｇ（４０．９ｍｍｏｌ）の４−エチルピリジン−２−アミンの溶液に、０℃で、０から１０℃の間の温度で８ｍＬのＨ２ＳＯ４／ＨＮＯ３混合物（１／１）を加え、撹拌を０℃で１時間維持する。次いで、反応媒体を、１００ｇの氷上に注ぎ、得られた白色沈殿物を濾過し、１０ｍＬの水、１０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび１０ｍＬのペンタンを用いて連続して洗浄する。得られた固体を、０℃で１００ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、７．７６ｇ（１８７ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を加え、次いで、反応媒体を０℃で３時間撹拌する。次いで、反応媒体を、セライトを通して濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。４．３ｇの４−エチル−２−ヒドラジノピリジンが、赤色油状物質の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１０７】
収率＝７７％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｂｓ，１Ｈ）；６．５（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｓ，２Ｈ）；２．５（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０１０８】
９．２．  ナトリウム  ２−（４−エチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート
実施例８に記載されるプロセスに従って、０．８８ｇの４−エチル−２−ヒドラジノピリジンおよび１．０ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、２２５ｍｇのナトリウム  ２−（４−エチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラートが、白色凍結乾燥物の形態で得られる。
【０１０９】
収率＝１５％
融点（℃）＞２６０℃
Ｍ＝Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３ＯＳ＝２４７；Ｍ＋Ｈ＝２４８；方法２：Ｔｒ  １．０５分
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；２．５（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１０】
（実施例１０）
ナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート（表Ｉの化合物３６）
【０１１１】
【化１６】
0005865704.tif 000017
１０．１．  Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
実施例４．１に記載されるプロセスに従って、２ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドおよび０．９９ｍＬ（９．４３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアミンを用いて出発し、１．９１ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られる。
【０１１２】
収率＝８２％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｄ，１Ｈ）；８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｂｓ，１Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
１０．２．  Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
４０ｍｌのアセトン中の、０．９７ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド、２．４３ｍＬ（３９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび５．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物を、１２時間還流する。反応媒体を、室温で濾過し、濾液を、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、０から２０％  ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲルで精製すると、０．６６ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドが、黄色固体の形態で得られる。
【０１１４】
収率＝６５％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｄ，１Ｈ）；８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；３（ｓ．３Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１１５】
１０．３．  Ｎ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
実施例４．２に記載されるプロセスに従って、０．６６ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．４６ｍｌのヒドラジン一水和物を用いて出発し、０．５５ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１１６】
収率＝８４％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｄ，１Ｈ）；８（ｄｄ，１Ｈ）；７（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｂｓ，１Ｈ）；４．１（ｂｓ，２Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０１１７】
１０．４．  ナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート
実施例８に記載されるプロセスに従って、０．５５ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．３４ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、０．３４ｇのナトリウム  ２−｛５−［ｔ−ブチル（メチル）−スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラートが、白色凍結乾燥物の形態でこのように得られる。
【０１１８】
収率＝６７％
融点（℃）＝１３０
Ｍ＝Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４０３Ｓ２＝３６８；Ｍ＋Ｈ＝３６９；方法２：Ｔｒ＝１．０９分。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．６（ｍ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；１．３（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
（実施例１１）
ナトリウム  ２−［５−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート（表Ｉの化合物３３）
【０１２１】
【化１７】
0005865704.tif 000018
１１．１  ６−（３−オキソ−４．６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３．４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載されるプロセスに従って、１．７５ｇの６−ヒドラジノピリジン−３−カルボン酸および１．８ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、２．５ｇの６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる。
【０１２２】
収率＝９４％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｂｓ，１Ｈ）；４．１（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）。
【０１２３】
１１．２．  ナトリウム  ２−［５−ｔ−ブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３．４−ｃ］ピラゾール−３−オラート
０℃に冷却した、３ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の、２００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボン酸、９０μｌ（０．８４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアミンおよび０．４６ｍＬのＤＩＥＡの混合物に、３６５ｍｇのＴＢＴＵを加える。次いで、反応媒体を室温にゆっくりと加温させ、撹拌を１２時間続ける。反応媒体を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、２０ｍＬの水に溶解し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、０から１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出するシリカゲルで精製する。６６ｍｇの予想された化合物が得られ、２ｍＬの水／ＣＨ３ＣＮ混合物（５：１）および１当量の１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、次いで、凍結乾燥する。６６ｍｇのナトリウム  ２−［５−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラートが、白色凍結乾燥物の形態でこのように得られる。
【０１２４】
収率＝２５％
融点（℃）＞２６０℃
Ｍ＝Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ＝３１７；Ｍ＋Ｈ＝３１８；方法２：Ｔｒ＝０．９４分。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２６】
（実施例１２）
ｔ−ブチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート（表Ｉの化合物３０）
【０１２７】
【化１８】
0005865704.tif 000019
１２．１．  ｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラート
１０ｍｌの還流トルエン中の、１ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボン酸の懸濁液に、７．６ｍＬ（３１．７５ｍｍｏｌ）の１，１−ジ−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを滴加し、次いで、反応媒体を３０分間還流する。室温に冷却した後、反応媒体を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×１００ｍＬ）で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。１．１６ｇのｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラートが、黄色の油状物質の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１２８】
収率＝８６％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０１２９】
１２．２．  ｔ−ブチル  ６−ヒドラジノピリジン−３−カルボキシラート
実施例４．２に記載されるプロセスに従って、１．１６ｇのｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラートおよび１ｍｌのヒドラジン水和物を用いて出発し、９００ｍｇのｔ−ブチル  ６−ヒドラジノピリジン−３−カルボキシラートが、固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１３０】
収率＝７９％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．３（ｂｓ，１Ｈ）；３．２（ｂｓ，２Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３１】
１２．３．  ｔ−ブチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラート
実施例１に記載されるプロセスに従って、０．７５ｇのｔ−ブチル  ６−ヒドラジノピリジン−３−カルボキシラートおよび０．５８ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、０．７ｇのｔ−ブチル  ６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキシラートが、白色固体の形態で得られる。
【０１３２】
収率＝６１％
融点（℃）＞２５０℃
Ｍ＝Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ＝３１９；Ｍ＋Ｈ＝３２０；方法２：Ｔｒ＝１．２７分。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ），３．４（ｂｓ，１Ｈ）；１．６（ｓ，９Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１３）
ナトリウム  ２−［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート（表Ｉの化合物４４）
【０１３５】
【化１９】
0005865704.tif 000020
１３．１．  ５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３０ｍｌのＤＭＥおよび１０ｍＬの水中の、２ｇ（ｌｌ．５６ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリジン−２−アミン、２．３９ｍｌ（１３．８７ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび３．８３ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物を、アルゴン下で５分間撹拌し、続いて、１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のパラジウムビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）を加える。反応媒体を８０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、反応媒体を、４０ｍｌの水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機相を、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄する。水相を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。１．１０ｇの５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミンが、黄色固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１３６】
収率＝７１％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．０（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；５．０（ｓ，１Ｈ）；４．５（ｂｓ，２Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；
【０１３７】
１３．２．  ５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Ｐａｒｒフラスコ中で、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１．１ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび０．ｌｌｇの１０％  Ｐｄ／Ｃの混合物を、７バールで２４時間水素付加する。次いで、反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、減圧下で濃縮する。１．０７ｇの５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンが、黄色油状物質の形態でこのように得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１３８】
収率＝９６％。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．０（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｂｓ，２Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｓ，６Ｈ）
【０１４０】
１３．３．  ２−ヒドラジニル−５−（プロパン−２−イル）ピリジン
実施例９．１に記載されるプロセスに従って、１．０７ｇの５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンを用いて出発し、０．５２ｇの２−ヒドラジニル−５−（プロパン−２−イル）ピリジンが、褐色油状物質の形態で得られる。
【０１４１】
収率＝４４％
【０１４２】
１３．４．  ナトリウム  ２−［５−プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート
実施例８に記載されるプロセスに従って、５２０ｍｇの２−ヒドラジニル−５−（プロパン−２−イル）ピリジンおよび２５１ｍｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、１０２ｍｇの２−［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラートが、凍結乾燥物の形態で得られる。
【０１４３】
収率＝１１％
融点（℃）＞２６０℃
Ｍ＝Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ＝２６１；Ｍ＋Ｈ＝２６２；方法２：Ｔｒ＝１．２６分
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．４（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄｄ，１Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｑｔ，１Ｈ）；１．２（ｓ，６Ｈ）。
【０１４４】
（実施例１４）
ナトリウム  ２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラート（表ＩＩの化合物６０）
【０１４５】
【化２０】
0005865704.tif 000021
１４．１．  ２−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
９０ｍＬのトルエン中の、２ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−オール、３．８２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド、３ｇ（７５．６ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムおよび１．３９ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドの混合物を、１２時間還流する。室温に冷却した後、反応媒体を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×１００ｍＬ）を用いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を用いて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、９８／２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。２．５ｇの２−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジンが、黄色油状物質の形態で得られる。
【０１４６】
収率＝７３％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）
【０１４７】
１４．２．  ２−ヒドラジニル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
０．５ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジンおよび２ｍＬ（４０．５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の混合物を、８０℃で１２時間加熱する。次いで、反応媒体を、３０ｍＬの水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用いて溶出するシリカゲルで精製する。１９７ｍｇの２−ヒドラジニル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジンが、黄色油状物質の形態で得られる。
【０１４８】
収率＝３７％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；５．２（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｓ，２Ｈ）
【０１４９】
１４．３．  ナトリウム  ２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−２．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３．４−ｃ］ピラゾール−３−オラート
実施例８に記載されるプロセスに従って、１９７ｍｇの２−ヒドラジニル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジンおよび１４６ｍｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、２２５ｍｇのナトリウム  ２−（４−エチルピリジン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オラートが、白色凍結乾燥物の形態で得られる。
【０１５０】
収率＝４８％
融点（℃）＞２６０℃
Ｍ＝Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ＝３２６；Ｍ＋Ｈ＝３２７；方法２：Ｔｒ＝０．７１分。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；５．２（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）
【０１５２】
（実施例１５Ａ）
２−［５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン（表Ｉの化合物５０Ａ）
【０１５３】
【化２１】
0005865704.tif 000022
１５Ａ．１．  ５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−２−クロロピリジン
Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置中で、１００ｍｌのトルエン中の、３．８ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドの溶液に、２．５ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミドを少しずつ加え、反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで、２時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を、減圧下で濃縮し、０から１０％  ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。４．１ｇの５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−クロロピリジンが、白色固体の形態で得られる。
【０１５４】
収率＝８１％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：９．２（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）
【０１５５】
１５Ａ．２．  ５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−２−ヒドラジニルピリジン
実施例４．２に記載されるプロセスに従って、２ｇの５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−クロロピリジンおよび３．９ｍｌのヒドラジン水和物を用いて出発し、１．９ｇの５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドラジニルピリジンが、固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１５６】
収率＝９７％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｂｓ，１Ｈ）；３．５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
１５Ａ．３．  ２−［５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン
実施例１に記載されるプロセスに従って、０．６ｇの５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドラジニルピリジンおよび０．４１ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、０．３２ｇの２−［５−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４，−ｃ］ピラゾール−３オンが、白色固体の形態で得られる。
【０１５８】
収率＝３８％
融点（℃）＝２４０℃
Ｍ＝Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ＝３４３；Ｍ＋Ｈ＝３４４；方法２：Ｔｒ＝１．３４分。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．３（ｂｓ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；１；４（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
（実施例１５Ｂ）
２−［５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−オン（表Ｉの化合物５０Ｂ）
【０１６１】
【化２２】
0005865704.tif 000023
１５Ｂ．１  ５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−クロロピリジン
１５ｍｌのトルエン中の、１．５ｇ（８．７４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミドおよび１．１３ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロリドの混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、４時間還流する。媒体を濾過する。形成された不溶性物質を、１５ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、次いで、６０℃で５時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を、減圧下で濃縮し、次いで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（９／１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．３９ｇの５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−クロロピリジンが、白色固体の形態で得られる。
【０１６２】
収率＝２１％
【０１６３】
１５．Ｂ２  ２−［５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４，６−テトラヒドロ−３Ｈ−チエノ［３．４−ｃ］ピラゾール−３−オン（表Ｉの化合物５０Ｂ）
この化合物は、プロセス１５．Ａ２−１５．Ａ３に従って、５−（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−クロロピリジンおよびメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、白色固体の形態で得られる。
【０１６４】
融点（℃）＝２４０℃
Ｍ＝Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ＝３４３；Ｍ＋Ｈ＝３４４；方法２：Ｔｒ＝１．３９分。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．３（ｂｓ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）
【０１６６】
（実施例１６）
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物５３）
【０１６７】
【化２３】
0005865704.tif 000024
１６．１．  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド
プロセス４．１に従って、５ｇの６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドおよび２ｇのシクロペンチルアミンを用いて出発し、５．１ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドが、黄色固体の形態で得られる。
【０１６８】
収率＝８３％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｑ，１Ｈ）；１．８−１．２（ｍ，８Ｈ）
【０１６９】
１６．２  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
プロセス１０．２に従って、１ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．４２ｍｌの臭化アリルを用いて出発し、１．２ｇの６−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが、橙色の油状物質の形態で得られる。
【０１７０】
収率＝９４％
１Ｈ  ＮＭＲ．ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ．ｌＨ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；５．７（ｄｄ，１Ｈ）；５．２（ｄｄ，１Ｈ）；５．１（ｄ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｄ，２Ｈ）；１．８−１．２（ｍ，８Ｈ）
【０１７１】
１６．３．  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２．３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
１５ｍＬのｔＢｕＯＨおよび水の混合物（１／１）中の、１．１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの溶液に、室温で、ｔＢｕＯＨ中の、１．２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＮＭＯおよび０．５２ｍｌ（０．０４ｍｍｏｌ）の２．５％  ＯｓＯ４を加える。撹拌を１２時間続ける。次いで、媒体を、２００ｍｌの水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．９２ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミドが、褐色固体の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１７２】
収率＝７５％。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｄｄ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，２Ｈ）；１．８−１．４（ｍ，１０Ｈ）
【０１７４】
１６．４．  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミド
５ｍＬのＤＭＦ中の、０．８３ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド、０．６７ｍＬ（５．４５ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパンおよび４７ｍｇのｐＴｓＯＨの混合物を、室温で３時間撹拌する。媒体を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５０ｍＬの水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．９２ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミドが、褐色油状物質の形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、以下のステップにおいて使用する。
【０１７５】
収率＝９８％。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．１（ｄｄ，１Ｈ）；１．８−１．３（ｍ，８Ｈ）；１．３（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
１６．５．  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２．２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
プロセス４．２に従って、０．９２ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミドおよび０．２４ｍｌのヒドラジン水和物を用いて出発し、０．８５ｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドが、黄色油状物質の形態で得られる。
【０１７８】
収率＝９９％
【０１７９】
１６．６．  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
プロセス１に従って、０．４ｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．１７３ｇのメチル  ４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシラートを用いて出発し、４７０ｍｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが、褐色固体の形態で得られる。
【０１８０】
収率＝９７％
【０１８１】
１６．７．  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
１ｍＬのＡｃＯＨ中の、４７０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の６Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの溶液を、８０℃で４時間加熱する。媒体を、減圧下で濃縮し、次いで、０から１００％  ＣＨ３ＣＮの１０−３Ｎ  ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ勾配を用いて溶出するＣ１８カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製する。４８ｍｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（３−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが、白色固体の形態で得られる。
【０１８２】
収率＝３０％
融点（℃）＝１９０
Ｍ＝Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ２＝４４０；Ｍ＋Ｈ＝４４１；方法２：Ｔｒ＝０．８９分。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．１（ｂｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｂｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；４．７（ｓ，１Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｍ，３Ｈ）；３．４−３．２（ｍ，３Ｈ）；２．８（ｄｄ，１Ｈ）；１．７−１．２（ｍ，８Ｈ）
【０１８４】
（実施例１７）
２，２−ジメチルプロピル  ６−［５−（メチルスルホニル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラート（表Ｉの化合物５４）
【０１８５】
【化２４】
0005865704.tif 000025
１７．１．  メチル  １−（メチルスルホニル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート
１２ｍＬのＤＣＭ中の、１ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）のメチル  ４−オキソピペリジン−３−カルボキシラートヒドロクロリドおよび２．２ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物に、０．５ｍＬの塩化メシルを室温で滴加する。反応媒体を、１時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬの水および２０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．３５ｇのメチル  １−（メチルスルホニル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラートが得られる。
【０１８６】
収率＝２３％
【０１８７】
１７．２．  ２，２−ジメチルプロピル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラート
１００ｍＬの無水トルエン中の、１０ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドの溶液に、アルゴン下、室温で、１５ｇ（１７０．４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパノールを加える。次いで、反応媒体を８０℃で６時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残渣を、８００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×２００ｍＬ）を用いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍＬ）を用いて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで、減圧下で濃縮し、０から５％  ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１１．９ｇの２，２−ジメチルプロピル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラートが、白色粉末の形態で得られる。
【０１８８】
収率＝９２％
１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：７．５（ｍ，５Ｈ）；４．２（ｍ，５Ｈ）；３．０（ｄｄ，２Ｈ；１．０（ｔ，Ｈ）
【０１８９】
１７．３．  ２，２−ジメチルプロピル  ６−ヒドラジニルピリジン−３−カルボキシラート
実施例４，２に記載されるプロセスに従って、１１．９ｇ（５２．２６ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロピル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシラートを用いて出発し、４．３ｇの２，２−ジメチルプロピル  ６−ヒドラジニルピリジン−３−カルボキシラートが、白色粉末の形態で得られる。
【０１９０】
収率＝３７％
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｂｓ，１Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
１７．４．  ２，２−ジメチルプロピル  ６−［５−（メチルスルホニル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラート
プロセス１に従って、０．２１ｇのメチル  １−（メチルスルホニル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラートおよび０．２ｇの２，２−ジメチルプロピル  ６−ヒドラジニルピリジン−３−カルボキシラートを用いて出発し、１０ｍｇの２，２−ジメチルプロピル  ６−［５−（メチルスルホニル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシラートが得られる。
【０１９２】
収率＝３％
融点（℃）＝２３０
Ｍ＝Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４０８；Ｍ＋Ｈ＝４０９；方法２：Ｔｒ＝１．１１分。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ、ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）：１２．２（ｂｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｔ，２Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）
【０１９４】
以下の表は、本発明の化合物の幾つかの例の化学構造および物理的特性を示す。
【０１９５】
表Ｉは、Ｒ２がβ位にある本発明の式（Ｉ）の化合物を示す。これらの化合物は、本明細書において以下、式（Ｉ’）の化合物と呼ばれる。
【０１９６】
表ＩＩは、Ｒ２がγ位にある本発明の式（Ｉ）の化合物を示す。これらの化合物は、本明細書において以下、式（Ｉ’’）の化合物と呼ばれる。
【０１９７】
以下の表ＩおよびＩＩは、本発明の化合物の幾つかの例の化学構造および物理的特性を示す。
【０１９８】
これらの表では、：
−「塩」の列では、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表すのに対し、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ＨＣｌ」および「Ｎａ」は、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩の形態の、塩酸塩の形態の、ナトリウム塩の形態の化合物を表し；
−その他の列では、「−」は、検討中の置換基が分子上に存在しないことを意味し；
−Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕおよびｉ−Ｂｕは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチル基を表し；
−ＰｈおよびＢｎは、それぞれ、フェニルおよびベンジル基を表し；
−「ｍ．ｐ．」列は、検討中の化合物の℃での融点を示し；
−使用され、これまでに詳述された質量分析および高性能液体クロマトグラフィー分析法によって同定されたピークＭＨ＋が、それぞれ、「ＬＣ／ＭＳ」列および「方法」列に示されている。
【０１９９】
【表１】
0005865704.tif 000026
0005865704.tif 000027
0005865704.tif 000028
0005865704.tif 000029
0005865704.tif 000030
0005865704.tif 000031
0005865704.tif 000032
0005865704.tif 000033
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0005865704.tif 000035
0005865704.tif 000036
0005865704.tif 000037
【０２００】
【表２】
0005865704.tif 000038
0005865704.tif 000039
【０２０１】
本発明の化合物は、この特性を決定するために薬理学的試験を受ける、特に：
−細胞において構造的に発現されるが、ユビキチン／プロテオソーム系によって正常の酸素条件下で分解される、タンパク質ＨＩＦ１−α、転写因子の安定化の直接測定のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験；
−Ｈｅ３ｐＢ細胞において、肝細胞におけるＨＩＦ１−αの活性化の２種のマーカーであるＶＥＧＦおよびＥＰＯの分泌を測定するための機能試験。
【０２０２】
これら２種の試験が以下に記載される。
【０２０３】
１．  ＨＥＫＥＡ細胞におけるＨＩＦ１−αの安定化の測定
１．１  目的
ＨＩＦは、低酸素への細胞の適応に関与する転写因子である。この転写因子は、最小で、２種のタンパク質、ＡＲＮＴおよびＨＩＦ１−αから形成されるヘテロ二量体である。ＡＲＮＴは、細胞において構造的に、安定に発現され、転写複合体調節の主な部分は、タンパク質ＨＩＦ１−αの安定化によって実施される。実際は、このタンパク質は、正常な酸素条件（２０％、周囲酸素の値とほぼ同等）下で、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼによって、２つのプロリン（ヒトタンパク質のプロリン４０２および５６４）で特異的にヒドロキシル化され、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）タンパク質の結合をもたらす。次いで、ＨＩＦ１−αとのＶＨＬのこの結合が、ユビキチン／プロテオソーム系によるＨＩＦ１−αの分解を引き起こす。低酸素（細胞試験においてＯ２＜５％）下では、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼは阻害され、これは、細胞におけるＨＩＦ１−αタンパク質の量の増大に反映される。次いで、このタンパク質は、ＡＲＮＴと組み合わさって核に移動し、この標的遺伝子を活性化できる。
【０２０４】
ＨＩＦによって活性化される遺伝子は、低酸素に対する細胞の適応反応および虚血に対する組織の適応反応に関与しているので、目的は、細胞においてＨＩＦ１−αを安定化する化合物を同定および特性決定し、この有益な効果を増幅または摸倣することである。
【０２０５】
レポーター遺伝子系（ＨＲＥ−ルシフェラーゼ）による、またはＨＩＦ誘導性タンパク質（例えば、ＶＥＧＦまたはＥＰＯ）の測定による、ＨＩＦの活性の間接的な測定を説明する多くの試験が存在する。さらに、細胞中のＨＩＦ１−αタンパク質の量の直接測定を可能にする唯一の試験として、抗体を使用する試験、例えば、細胞および時間の点で消費し、従って、化合物スクリーニング能を制限する、細胞抽出物（総溶解物または核抽出物）の相を含むウエスタンブロッティングがある。従って、目的は、細胞の核中のＨＩＦ１−αタンパク質の量を直接測定するための、３８４ウェルプレートに適応可能な、精度が高いスクリーニング試験を開発することであった。この試験は、ＨＥＫ細胞（腎臓腺癌に由来するヒト上皮細胞）において確立した。
【０２０６】
１．２  試験原理
この試験は、酵素補完の原理に基づく細胞試験であり、本明細書において使用される酵素は、β−ガラクトシダーゼである。ＨＥＫＥＡ細胞は、突然変異β−ガラクトシダーゼ（ωフラグメント、ＥＡとしても知られる。）（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって販売される商品）を安定に発現し、この核に制限されるＨＥＫ細胞である。この構築物は、Ｐｒｏｌａｂｅｌ補完フラグメントを含むタンパク質が核に移動された場合にのみ、β−ガラクトシダーゼ活性を得ることを可能にする。
【０２０７】
Ｐｒｏｌａｂｅｌフラグメントを含む対象のタンパク質は、この場合には、ＨＩＦ１−αまたはアラニンで置換された２個のプロリン４０２および５６４で突然変異されたＨＩＦ１−αであり、小さな補完ペプチドフラグメント（ＰｒｏｌａｂｅｌまたはＥＤ、約４ｋＤａ）を用いて分子生物学（Ｃｌｏｎｔｅｃｈによって販売されているＤｉｓｃｏｖｅｒＸベクター）によってＣ末端融合される。次いで、キメラタンパク質ＨＩＦ１−α＿Ｐｒｏｌａｂｅｌをコードするベクターを、ＨＥＫＥＡ細胞にトランスフェクトし、安定なクローン（ＨＥＫＥＡ＿ＨＩＦ１−αＰＬＢＬ）を得る。
【０２０８】
細胞を、低酸素または潜在的にＨＩＦアクチベーターである化合物に対して処理した後に得られる、Ｃ末端Ｐｒｏｌａｂｅｌ「標識された」ＨＩＦ１−αタンパク質の量を、細胞に、β−ガラクトシダーゼの化学発光基質を含有する溶解バッファーを加えることによって測定する。
【０２０９】
β−ガラクトシダーゼ活性の測定値は、Ｐｒｏｌａｂｅｌ、ひいては、細胞の核中に移動されているＨＩＦ１−αの量と比例する。
【０２１０】
Ｐｒｏｌａｂｅｌフラグメント単独は、細胞において安定ではなく、従って、いかなる活性も測定できるようにしないことを確認するために、実験を内部で並行して実施した。
【０２１１】
１．３  プロトコール
１．３．１  実験計画
１）Ｄ０での細胞の播種
２）酸素正常状態下での２４時間の付着
３）Ｄ＋１での生成物の調製および添加（Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００およびＦＸ）
４）６時間の酸素正常状態下での温置
５）プレートの読み取り（発光による。）
１．３．２  細胞の播種
【０２１２】
細胞を、１００００個細胞／ウェルあたり３０μｌの培養培地（１％  ＦＣＳ）中で、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、白色の不透明な底の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３７０４参照）中に播種する（細胞プレート）。
【０２１３】
１．３．３  処理
・希釈プレート（ＤＬプレート）の調製
試験生成物は、１００％  ＤＭＳＯ中、３×１Ｏ−２Ｍで調製し、次いで、０．１％  ＦＣＳを含有する培地で３×１０−４Ｍに希釈する（９９０μｌのＭＥＭ中、１０μｌ）。次いで、これらを、希釈プレート（ｄｌ）として知られる丸底９６ウェルプレートの列１２に手作業で沈着させる（２００μｌの各化合物）。次いで、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００（プログラム：シリーズ中１０点の範囲）を用いて、３×１０−４Ｍから３×１０−９Ｍの完成したＤＬプレートを調製する。参照および対照のために、０．１％  ＦＣＳを含有する１００μｌＤＭＥＭを列１に、１００μｌのデフェロキサミン１０−３Ｍを列２、ウェルＡＢＣＤに、１００μｌのデフェロキサミン５−３Ｍを列２、ウェルＥＦＧＨに加える。
【０２１４】
・細胞プレートにおけるＤＬプレート分配
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ９６を用いるピペッティングによってＤＬプレートから３．３μＬをとり、各３８４ウェル細胞プレート（ＨＥＫＥＡ＿ＨＩＦ−１αＰＬＢＬ細胞プレート）中で水平２連で入れる（列１から２４）。
【０２１５】
次いで、細胞を３７℃の恒温室に６時間入れる（周囲Ｏ２、６％ＣＯ２）。
【０２１６】
１．３．４  β−ガラクトシダーゼ活性の測定
使用されるキットは、Ｐｒｏｌａｂｅｌ化学発光キット（参照９３−０００１  ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。
【０２１７】
３７℃で６時間温置した後、プレート中の３０μｌの培地に直接添加される、１５μｌのβ−ガラクトシダーゼ基質を含有する溶解バッファー（１９容積のＰａｔｈ  ｈｕｎｔｅｒ細胞アッセイバッファー＋５容積のＥｍａｒａｌｄ  ＩＩ溶液＋１容積のＧａｌａｃｔｏｎ  ｓｔａｒ）の添加によって細胞を溶解する。プレートを、光の不在下で６０分間温置し、次いで、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ機器を用いて発光を読み取る。次いで、適当なフィッティングソフトウェアを用いて化合物のＥＣ５０値を算出し、以下の表ＩＩＩに示されている。
【０２１８】
ＨＩＦに向けた化合物の活性化活性が、この同一化合物の最大応答の５０％を引き起こすモル濃度で示されている。
【０２１９】
【表３】
0005865704.tif 000040
【０２２０】
１．４  その他
１．４．１  ＨＥＫＥＡ  ＨＩＦ−１−α  ＰＬＢＬ細胞の維持
細胞を、ＣＯ２恒温室中、３７℃で、フラスコＴ２２５中で、全培地（以下参照）で培養する。
【０２２１】
１．４．２  ＨＥＫＥＡ  ＨＩＦ−１α  ＰＬＢＬ細胞の培養培地
ＤＭＥＭ                                              ５００ｍＬ
＋ＦＣＳ  １０％（ＧＩＢＣＯ  １０５００−０５６）      ５０ｍＬ
＋グルタミン（２ｍＭ最終）                                ５ｍＬ
＋ペニシリン＋ストレプトマイシン（２００ｍｇ／ｍＬ）      ５ｍＬ
＋ハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ）              １．１ｍＬ
＋ジェネテシン（４００μｇ／ｍＬ最終）                ４．４ｍＬ
【０２２２】
２．Ｈｅｐ３Ｂ肝細胞によるＶＥＧＦおよびＥＰＯの分泌の測定
２．１  目的
ＨＩＦは、低酸素に対する細胞の適応に関与している転写因子である。ＨＩＦによって活性化された遺伝子が、低酸素に対する細胞の適応反応および虚血に対する組織の適応反応に関与しているので、目的は、細胞においてＨＩＦ１−αを安定化する化合物を同定および特性決定し、この有益な効果を増幅または摸倣することである。ＥＰＯ遺伝子プロモーターの分析後にＨＩＦ１−αが同定され、これによって、このタンパク質が、ＨＩＦ１−α活性化の第１のマーカーの１種となる。さらに、ＶＥＧＦもまた、文献において、ＨＩＦ活性化の主なマーカーの１種として同定されている。Ｈｅｐ３Ｂ細胞におけるＨＩＦアクチベーターである化合物を特性決定するために、これら２種のタンパク質が選択されるのは、この理由のためである。
【０２２３】
従って、目的は、潜在的ＨＩＦアクチベーターに応じた、Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ヒト肝細胞癌に由来する細胞）の上清中のＶＥＧＦおよびＥＰＯの量を直接測定するための、９６ウェルプレートに適応可能な、精度の高いスクリーニング試験を開発することである。
【０２２４】
２．２  試験原理
試験は、低酸素下で、または対照としてデフェロキサミンを用いて、または潜在的ＨＩＦアクチベーターを用いて処理したＨｅｐ３Ｂ細胞の上清中のＶＥＧＦおよびＥＰＯを測定するためのＥＬＩＳＡ試験である。試験は、９６ウェルプレートに適応され、より大きな化合物スクリーニング能が可能となった。
【０２２５】
２．３．  プロトコール
２．３．１  実験計画
１）Ｄ０での細胞の播種
２）酸素正常状態下での６時間の付着
３）生成物の調製および添加（Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００およびＦＸ）
４）酸素正常状態下での１８時間の温置
５）Ｄ＋１での上清におけるＥＰＯおよびＶＥＧＦアッセイ
【０２２６】
２．３．２  細胞の播種
細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、３００００個細胞／ウェルで、黒色の不透明の丸底９６ウェルプレート（参照Ｃｏｓｔａｒ３９１６）中、１００μｌの培養培地（１０％  ＦＣＳ）に継代培養する。
【０２２７】
２．３．３  細胞の処理
・希釈プレート（ＤＬプレート）の調製
試験生成物は、１００％  ＤＭＳＯ中、１０−２Ｍで調製し、次いで、０．１％  ＦＣＳを含有する培地で３×１０−４Ｍに希釈する（１９４μｌのＭＥＭ中、６μｌ）。２００μｌの各化合物を、９６ウェルプレートの列１２に沈着させる。Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００（プログラム：シリーズ中９点の範囲）を用いて、３×１０−４Ｍから３×１０−８Ｍの希釈範囲を調製する。対照として、１００μｌのＭＥＭ  ０．１％  ＦＣＳおよびデフェロキサミン  ５×１０−３Ｍを列３および、それぞれ、ウェルＡ，Ｂ，Ｂ，Ｄ＆ウェルＥ，Ｆ，Ｇ，Ｈに加える。
【０２２８】
・細胞プレートにおけるＤＬプレート分配
９６ウェルプレートに播種される前日に細胞の培地を、９０μｌの０．１％  ＦＣＳを含有する培地と変更し、１０μｌを、ＦＸ９６を用いて、９６ウェルＤＬプレートから細胞プレートへ分配する。
【０２２９】
このように処理された細胞プレートを、３７℃の恒温室（周囲Ｏ２、６％ＣＯ２）中に１８時間入れる。
【０２３０】
２．３．４  ＥＰＯおよびＶＥＧＦアッセイ
潜在的ＨＩＦアクチベーターで処理された９６ウェルプレート中のＨｅｐ３Ｂ細胞の上清（８０μｌ）を、供給業者の使用説明書に従うＥＬＩＳＡ（キットＥＰＯ  Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（参照Ｋ１５１２２Ｂ−２））によるＶＥＧＦおよびＥＰＯの同時アッセイのためにマルチチャンネルピペットを用いて回収する。次いで、適当なフィッティングソフトウェアを用いて化合物のＥＰＯおよびＶＥＧＦに対するＥＣ５０値を算出し、以下の表ＩＶに報告されている。
【０２３１】
２．４．  その他
Ｈｅｐ３Ｂ細胞の培養培地：
ＭＥＭ＋Ｅａｒｌｅｓ（ＧＩＢＣＯ  ３１００９５）      ５００ｍＬ
＋１０％  ＦＣＳ（ＧＩＢＣＯ  １０５００−０５６）      ５０ｍＬ
＋グルタミン２ｍＭ最終                                    ５ｍＬ
＋１％非必須アミノ酸                                      ５ｍＬ
【０２３２】
３．結果
表ＩＶには、ＨＩＦに対する化合物の活性化活性が、同一化合物の最大応答の５０％を引き起こす濃度によって示されている。
【０２３３】
【表４】
0005865704.tif 000041
従って、本発明の化合物は、医薬、特に、ＨＩＦ転写因子のアクチベーターである医薬の調製のために使用してもよい。
【０２３４】
従って、本発明の主題は、この態様の別のものによれば、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸を含むこの付加塩を含む医薬である。
【０２３５】
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬上許容される塩と、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２３６】
これらの医薬は、特に、ヒトおよび動物における、心血管疾患、下肢の虚血、心不全、虚血を起源とする冠動脈疾患、例えば、狭心症または心筋梗塞、動脈硬化症、虚血を起源とする卒中、肺高血圧症および部分的または完全血管閉塞によって引き起こされる任意の病態の治療／予防において、特に、この治療的用途がある。
【０２３７】
これらの医薬はまた、緑内障、腎疾患において、もしくは神経変性起源またはその他の大脳疾患および貧血の治療／予防において、または瘢痕形成を促進する医薬もしくは術後の回復期間を短縮する薬剤もしくは全身疲労状態を治療するための医薬もしくは頭蓋もしくは胸部手術もしくは心臓、頚動脈もしくは大動脈手術などの大きな外科的介入後に必要な自己輸血の関連で血液を得ることを目的として使用される医薬においてこの治療的用途がある。
【０２３８】
これらの化合物は、貧血の治療／予防において、特に治療的用途がある。
【０２３９】
これらの化合物はまた、頭蓋もしくは胸部手術もしくは心臓、頚動脈もしくは大動脈手術などの大きな外科的介入後に必要な自己輸血の関連で血液を得る目的で、ヒトおよび動物において使用してもよい。
【０２４０】
これらの化合物は、瘢痕形成を促進する薬剤または術後回復期間を短縮するための薬剤として、ヒトおよび動物において潜在的に使用可能である。
【０２４１】
これらの化合物は、特に、高齢者に現れる悪液質までの範囲の全身疲労状態の治療において、ヒトおよび動物において潜在的に使用可能である。
【０２４２】
これらの化合物は、緑内障、腎疾患または神経変性起源またはその他の大脳疾患の治療において、ヒトおよび動物において潜在的に使用可能である。
【０２４３】
最後に、本発明に記載される化合物は、治療目的で非胚性幹細胞または筋芽細胞を使用する自家性および異種性手法における再生医学によって、投与前のこれらの細胞の処理としてであっても、これらの細胞の局所投与と同時の治療としてであっても、虚血を起源とする心臓または末梢疾患を治療するために、ヒトおよび動物において潜在的に使用可能である。
【０２４４】
さらに、本発明に記載される化合物は、単独で使用してもよく、必要な場合には、高血圧、心不全、糖尿病および貧血の治療において有用である１種以上のその他の活性化合物と組み合わせて使用してもよい。
【０２４５】
例えば、本発明の化合物の、変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチンおよびジギタリン誘導体から選択される１種以上の化合物との組合せを参照できる。
【０２４６】
本発明は、この態様の別のものによれば、有効成分として、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物または前記化合物の医薬上許容される塩の有効用量と、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含有する。
【０２４７】
前記賦形剤は、医薬品形態および所望の投与様式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０２４８】
経口、舌下、皮下、筋肉内、血管内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの塩を、上記の障害または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に、標準的な医薬賦形剤との混合物として、単位投与形で投与してもよい。
【０２４９】
適当な単位投与形として、錠剤、ソフトもしくはハードゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、頬側、気管内、眼内、経鼻および吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、血管内投与形態、直腸投与形態およびインプラントが挙げられる。局所投与には、本発明の化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で使用してもよい。
【０２５０】
例として、錠剤形態での本発明の化合物の単位投与形は、以下の成分を含み得る：
本発明の化合物                                        ５０．０ｍｇ
マンニトール                                          ２２３．７５ｍｇ
クロスカーメロースナトリウム                          ６．０ｍｇ
コーンスターチ                                        １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０ｍｇ
【０２５１】
より多い投与量またはより少ない投与量が適当である特定の場合があり得る；このような投与量は、本発明の範囲から逸脱しない。
【０２５２】
常套手段によれば、各患者に適当である投与量は、投与様式および体重および前記患者の反応に従って医師によって決定される。
【０２５３】
本発明はまた、この態様の別のものによれば、患者への、有効な用量の本発明の化合物またはこの医薬上許容される塩の投与を含む、上記で示される病態を治療する方法に関する。