(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005937971.tif 000050
［式中、
Ａは水素、またはＣ１−６アルキルを表し、該アルキルはハロ、ＯＨ、およびＯアルキルから独立して選択される１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは水素、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アルキルおよびアリールはＲａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ６−１０アリール、または（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１ないし３個の基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールから独立して選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１０員の環を形成し；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく：
ＲｂはＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮを表し、該ヘテロシクリルはＣ１−６アルキルのうちの１個以上の基で置換されていてもよく；および
ｎは０ないし５を表す］
の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、共に、Ｒａの１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が置換されているフェニルである請求項２に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が置換されているピリジルである請求項２に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ１上のＲａ置換基が、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１のＲａ上のＲｂ置換基がＨ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される請求項５に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ａは、ハロ、ＯＨおよびＯアルキルから独立して選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｘは水素であって、ＲａはＣ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲｂはハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項８】
構造式Ｉｂ：
【化４】
0005937971.tif 000051
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの１つはＮであり、他方、他のものはＣＨであり、Ａは、ハロ、ＯＨおよびＯアルキルから独立して選択される１ないし３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｘは水素であって、ＲａはＣ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲｂはハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される］
によって表される化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項９】
Ｙ２がＮであって、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４が全てＣＨである請求項８に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１０】
ＡおよびＸが共に水素であり；Ｒ１は１ないし３個のＲａで置換されたフェニルであり、ＲａはＣ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲｂはハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１１】
構造式ＩＩｂ：
【化６】
0005937971.tif 000052
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの１つはＮであり、他方、他のものはＣＨであり、ＲａはＣ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲｂはハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される］
によって表される化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｙ２がＮであって、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４が全てＣＨである請求項１１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル、
２−（２’，４’−ジクロロビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２’−クロロビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−３−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
である化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１４】
Ａが水素を表し；
Ｘが水素を表し；
Ｒ１がＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＲ２、およびＣＮの１ないし３個の基で置換されたフェニルであり、当該アルキルはハロゲンの１ないし３個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ２がＣ１−６アルキルを表す、
請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１５】
ＡがＣ１−６アルキルを表し；
Ｘが水素を表し；
Ｒ１がＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＲ２、およびＣＮの１ないし３個の基で置換されたフェニルであり、当該アルキルはハロゲンの１ないし３個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ２がＣ１−６アルキルを表す、
請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１６】
５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンである請求項１に記載の化合物、その互変異性体または医薬上許容される塩。
【請求項１７】
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである請求項１に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項１８】
５−ヒドロキシ−２−［３−（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである請求項１に記載の化合物、その互変異性体または医薬上許容される塩。
【請求項１９】
不活性な担体および有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
【請求項２０】
神経学的および精神医学的障害および病気を治療し、または予防するための、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
【請求項２１】
統合失調症の治療における抗精神病薬の効果を増大するための、または、統合失調症、大鬱病性障害、双極性障害、不安障害、強迫性障害、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのようなＤＡ欠乏関連病、物質依存症、禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加または食物切望、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、認知障害、および前記いずれかの症状または疾患に関連する認知性欠乏を治療または予防するための、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記物質依存症が、オピエートもしくはタバコ中毒である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ１Ａ完全または部分的受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環抗鬱薬物、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロエート、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロンチン（ガバペンチン）およびプレガバリンよりなる群から選択される１以上の治療的に活性な化合物をさらに含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
抗鬱病薬と組み合わせて使用するための、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の組成物であって、当該組成物と抗鬱病薬は、別々に、または組み合わせて投与される、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症の兆候は、一般に、３つのカテゴリー；陽性、陰性および認知性に分けられる。陽性兆候は幻覚、妄想および解体した行動を含み、他方、陰性兆候は、人生における楽しみおよび／または興味の欠如によって特徴付けられる。認知性欠乏は、思考の組織化および作業の優先順位付けにおいて困難を含む。双極性障害を持つ患者は、一般に、精神病的特徴を伴い、または伴わずして、重症の鬱病から重症の躁病までの範囲の巡回的気分変化を呈する。統合失調症および双極性障害は、重複する認知性欠乏を誘発する精神障害の最も重症な形態に含まれ（Ｔａｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２００３，ｐｐ２５４−２７２；およびＳａｄｏｃｋ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ，Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７  ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，２００５，Ｐｈｉｌａｄｉｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｐ２３６−２７２  ａｎｄ  １３３０−１３９５）、それらは慢性／進行性である傾向がある。陽性兆候とは対照的に、統合失調症の陰性および認知性兆候は、長期の不能、治療結果および機能的回復に対してより大きなインパクトを有すると考えられる（Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ，１９９３；Ｇｒｅｅｎ，１９９６）。療法の不満足は、有効性の欠如または許容できないおよび受け入れられない副作用に帰される。該副作用は、重大な代謝、錐体外、プロラクチンおよび心臓の有害事象と関連付けられている。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３参照。
【０００２】
多数の経路が、陰性および認知性兆候に至る統合失調症の病因に関与していると信じられている一方で、前頭前皮質における低下したドーパミン神経伝達に多大な注意が集中されてきた（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，１９８７；Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ａｋｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。前頭前皮質における低下したドーパミン神経伝達に対する証拠は、統合失調症患者における低下した領域的大脳血流または背側外側の前頭前皮質の活動性低下によって裏付けられている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｏｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。治療または精神病状態から独立して、前頭前欠乏に関連した統合失調症は、前頭前の順調な動作（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，１９８８；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｃａｌｌｉｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｂａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）を評価する実行機能における貧弱な作業性能に関連付けられている（例えば、ｎ−バックまたはウィスコンシン・カード・ソーティング（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ）テスト）。実行機能における欠乏に加えて、前頭前皮質における低下したドーパミン神経伝達は；注意、快楽活動、自然報酬、および細胞シグナリングのような生物学的活動を含めたいくつかの脳の活動に関与する。従って、前頭前皮質内でのドーパミン神経伝達を選択的に増強させる化合物は、認知性および陰性兆候の治療に対して治療的潜在能力を有する。
【０００３】
脳におけるドーパミンレベルは、生合成および放出、ならびに拡散、再摂取および分解のその速度によって決定される。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）は、皮質でのドーパミンの分解に関与する重要な酵素である。ＣＯＭＴはドーパミンを３−メトキシチラミンに、およびドーパミン代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）をホモバニリン酸（ＨＶＡ）に変換する（Ｂｏｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ，１９９８）。事実、ＣＯＭＴは種々の生物起源カテコールアミンならびにカテコールエストロゲン、食物由来の植物化学物質およびアスコルビン酸に作用する。皮質下構造（例えば、線条体）においては、ドーパミン作動性シグナリングは、主として、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）および／またはノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）による迅速な摂取を介するシナプス間隙からのドーパミンの除去によって調節される。前頭前皮質におけるドーパミン伝達の調節は顕著に異なる。ＤＡＴは、ドーパミンがＮＥＴを介し摂取、拡散、またはＣＯＭＴおよびモノアミンオキシダーゼによる代謝によって排出される、前頭前皮質内のシナプスにおいてあまり密には発現されない（Ｍａｚｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｍｏｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｓｅｓａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｓｍｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。ＣＯＭＴ阻害剤は、従って、皮質のドーパミン作動性シグナリングを選択的に増加させ、それにより、認知性機能を改良すると予測される。
【０００４】
ＣＯＭＴ遺伝子は、統合失調症、双極性障害、ＡＤＨＤおよび物質依存症に関連付けられてきた染色体２２ｑ１１．２１領域に位置する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００３  ａｎｄ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ＣＯＭＴの２つの主なイソ形態があり、膜結合ＣＯＭＴ（ＭＢ−ＣＯＭＴ）はヒト脳におけるシナプス前頭葉ドーパミンの分解に関与する支配的形態である（Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９６）．６（３）：２４３−２５０）。他の形態は、ＭＢ−ＣＯＭＴよりも異なるプロモーターから転写される可溶性ＣＯＭＴ（Ｓ−ＣＯＭＴ）であり、そうでなければ、ヒトＭＢ−ＣＯＭＴから当該蛋白質のＮ末端の５０アミノ酸を除いたものと同一である。ヒトにおいては、ＣＯＭＴの活性は、Ｖａｌ１５８Ｍｅｔにおける単一のヌクレオチド多形によって変調される（ＭＢ−ＣＯＭＴ）。酵素の熱安定性の差のため、ホモ接合性Ｍｅｔキャリヤーはより低いＣＯＭＴ活性を有し、ヘテロ接合体は即時型活性を呈し、およびホモ接合性Ｖａｌキャリヤーはより大きな酵素活性を有する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。遺伝子型に基づく活性で観察された差にかかわらず、Ｖａｌ１５８Ｍｅｔ遺伝子型および認知性性能の間の中程度の関係のみが正常な個体においてメタ分析によって示されており、他方、統合失調症では効果が観察されなかった。ドーパミン受容体活性化および前頭前皮質の機能発揮の間に存在すると考えられる逆Ｕ字型関係に基づき、これらの知見は、（Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２００６においてレビューされている）多数の環境および遺伝的因子と共に、病気状態は前頭前有効性およびドーパミンレベルに寄与するという事実と調和する。
【０００５】
クロザピン、ジプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）および他の抗精神病薬物は統合失調症の陽性および、議論の余地はあるにしても、陰性兆候、および双極性障害の治療で有用であったが、それらは、その全てはそれらの適用を制限する、無顆粒球症、鎮静、体重増加、高脂血症および高血糖症のような副作用がなくならなかった（Ｔａｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｓａｄｏｃｋ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ  ２００５）。かくして、陰性兆候および認知性欠乏を有効に治療し、主な副作用を有さず、かつ統合失調症、双極性障害、鬱病、物質依存症、およびＡＤＤ／ＡＤＨＤ等の治療で効果的である医薬に対する要望が依然として存在する。そのような医薬は、そのような兆候がもう１つの精神病症候群の一部として起こる場合、またはそれらの兆候が神経学的障害に付随する場合に、該兆候を低下させるのにも用いられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２００３，ｐｐ２５４−２７２
【非特許文献２】Ｓａｄｏｃｋ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ，Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７  ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，２００５，Ｐｈｉｌａｄｉｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｐ２３６−２７２  ａｎｄ  １３３０−１３９５
【非特許文献３】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３
【非特許文献４】Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９６）．６（３）：２４３−２５０
【非特許文献５】Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤であって、ＣＯＭＴが関与する神経学的および精神障害および病気の治療および予防に有用なピリミジノン化合物に関する。
【０００８】
また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＣＯＭＴ酵素が関与するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【０００９】
さらに、本発明は、ピリミジノンＣＯＭＴ阻害剤またはその医薬上許容される塩を含む、薬理学的に有効な用量の組成物を患者に投与することを含む、精神障害に関連する兆候を治療する方法に関する。
【００１０】
なおまた、本発明は、統合失調症に関連する陰性兆候および認知性欠乏の改良に、統合失調症の陽性兆候の治療、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのようなＤＡ欠乏関連病、および物質依存症（アルコール、オピエート、コカイン、マリファナ、アンフェタミン、タバコの乱用に関連する戦闘切望および／または該乱用に対する中毒）の治療における抗精神病薬の効果の増大に関する。また、本発明は、タバコ中毒、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加／食物切望の治療のための方法にも関する。
【００１１】
また、本発明は、頭部負傷および認知症における認知を増強させる方法にも関連する。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、明細書の全体としてのより綿密な精査に際して理解される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、その互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた式Ｉ：
【００１４】
【化１】
0005937971.tif 000002
［式中、
Ａは水素、またはＣ１−６アルキルを表し、該アルキルはハロ、ＯＨ、またはＯアルキルのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは水素、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、または（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１０員の環を形成し；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
ＲｂはＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、ＯＲ２、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮを表し、該ヘテロシクリルはＣ１−６アルキルのうちの１個以上の基で置換されていてもよく；および
ｎは０ないし５を表す］
の新規なＣＯＭＴ阻害剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の実施態様は、Ａが水素またはメチルであって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ａが水素である場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ａがメチルである場合に実現される。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｘが水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。
【００１７】
本発明のなおもう１つの実施態様は、Ｒ１が、共に、Ｒａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｒ１がフェニルである場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１がピリジルである場合に実現される。
【００１８】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｒ１上のＲａ置換基が、Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００１９】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１のＲａ上のＲｂ置換基がハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される場合に実現される。
【００２０】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１上のＲａ置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。
【００２１】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式Ｉ：
【００２２】
【化２】
0005937971.tif 000003
［式中、Ａ、ＸおよびＲ１は先に記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。
【００２３】
本発明のなおもう１つの実施態様は、構造式Ｉａ：
【００２４】
【化３】
0005937971.tif 000004
［式中、Ａ、ＸおよびＲａは先に記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、ＡおよびＸの双方が水素であって、ＲａがＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、Ｒ２が先に記載された通りであり、およびＲｂがハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される場合に実現される。構造式Ｉａの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１上のＲａ置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。
【００２５】
本発明のなおもう１つの実施態様は、構造式Ｉｂ：
【００２６】
【化４】
0005937971.tif 000005
［式中、Ａ、ＸおよびＲａは先に記載された通りであって、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの１つはＮであり、他方、他のものはＣＨである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｙ２がＮであって、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４が全てＣＨである場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、ＡおよびＸが共に水素であって、ＲａがＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、Ｒ２が先に記載された通りであり、およびＲｂがハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される場合に実現される。構造式Ｉｂの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１上のＲａ置換基がヘテロシクリルである時は、それが、その全てがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。
【００２７】
本発明のもう１つの実施態様は、構造式ＩＩ：
【００２８】
【化５】
0005937971.tif 000006
またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。
【００２９】
本発明のなおもう１つの実施態様は、構造式ＩＩａ：
【００３０】
【化６】
0005937971.tif 000007
［式中、Ｒａは先に記載された通りである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、ＲａがＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、Ｒ２が先に記載された通りであって、Ｒｂがハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される場合に実現される。構造式ＩＩａの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１上のＲａ置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。
【００３１】
本発明のなおもう１つの実施態様は、構造式ＩＩｂ：
【００３２】
【化７】
0005937971.tif 000008
［式中、Ｒａは先に記載された通りであって、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの１つはＮであり、他方、他のものはＣＨである］、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、Ｙ２がＮであって、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４が全てＣＨである場合に実現される。本発明のもう１つのサブ実施態様は、ＲａがＮＨＳＯ２Ｒ２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＣ１−６アルキル、およびＯＣ６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｂの１ないし３個の基で置換されていてもよく、Ｒ２が先に記載された通りであり、およびＲｂがハロ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＨＦ２、およびＣＦ３よりなる群から選択される場合に実現される。構造式ＩＩｂの本発明のもう１つのサブ実施態様は、Ｒ１上のＲａ置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがＲｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。
【００３３】
本発明の化合物の例は表１に見出される：
【００３４】
【表１】
0005937971.tif 000009
0005937971.tif 000010
0005937971.tif 000011
0005937971.tif 000012
0005937971.tif 000013
0005937971.tif 000014
0005937971.tif 000015
またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【００３５】
いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ３等）がいずれかの構成において１回を超えて出現する場合、各出現についてのその定義はあらゆる他の出現において独立している。また、置換基／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３６】
加えて、本明細書中に開示された化合物は、互変異性体として存在することもでき、双方の互変異性体形態は、唯１つの互変異性構造を描くが、本発明の範囲によって含まれることが意図される。例えば、以下の化合物ＡまたはＡ’に対するいずれの請求項も互変異性構造ＢまたはＢ’を含むことが意図され、またその逆も成立し、ならびにその混合物も含むと理解される。
【００３７】
【化８】
0005937971.tif 000016
Ｒｂが−Ｏ−であって、炭素に結合している場合、それはカルボニル基といわれ、それが窒素（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している場合、それは、各々、Ｎ−オキサイドおよびスルホキシド基といわれる。
【００３８】
本明細書中で用いるように、「アルキル」（ａｌｋｙｌ）は、例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルカノイル（ａｌｋａｎｏｙｌ）、アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）、およびアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）のような接頭辞「アルク」（ａｌｋ）を有する基を含み、これは直鎖または分岐鎖またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む。「アルケニル」とは、２ないし１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素間二重結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状の炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００３９】
「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様な用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
【００４０】
本明細書中で用いるように、「フルオロアルキル」とは、少なくとも１つのフッ素置換基を含有する本明細書中に記載されたアルキル基をいう。
【００４１】
用語「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する１つの環を含有する飽和炭化水素をいう。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４２】
用語「Ｃ１−６」は、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアルキルを含む。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、単独で、または組み合わせて、オキシ連結原子に連結したアルキル基を含む。用語「アルコキシ」はアルキルエーテル基を含み、そこでは、用語「アルキル」は先に定義されており、および「エーテル」は、その間に酸素原子を持つ２つのアルキル基を意味する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、（「ジメチルエーテル」とも言われる）メトキシメタン、および（「エチルメチルエーテル」とも言われる）メトキシエタンを含む。
【００４４】
本明細書中で用いるように、「アリール」は、各環における７員までのいずれの安定な単環または二環炭素環を意味することが意図され、ここに、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルを含む。
【００４５】
本明細書中で用いるように、用語複素環、ヘテロシクリル、または複素環状は、飽和または不飽和のいずれかであって、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子よりなる安定な５ないし７員の単環または安定な８ないし１１員の二環複素環を表し、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、その結果、安定な構造が作られる。用語複素環または複素環状は、ヘテロアリール部位を含む。そのような複素環エレメントの例は、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。
【００４６】
ある他の実施態様において、複素環基はアリールまたはヘテロアリール基に縮合している。そのような縮合した複素環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルを含む。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で用いるように、注記された場合を除き、そのいずれの環も、ピペリジニルのように飽和されていてもよく、ピリジニルのように部分的に飽和、または不飽和であってもよい、芳香族環を含有し、かつ炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子よりなり、ここに、該窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよい、安定な５ないし７員の単環または安定な９ないし１０員の縮合した二環複素環系を表し、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、その結果、安定な構造が作られる。そのようなヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそのＮ−オキシドを含む。
【００４８】
ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジンン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルを含む。
【００４９】
用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されたＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００５０】
置換されている部位は、１以上の水素が独立してもう１つの化学的置換基で置き換えられている部位である。非限定的例として、置換されたフェニルは２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオル−３−プロピルフェニルを含む。もう１つの非限定的例として、置換されたｎ−オクチルは２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルを含む。この定義内に含まれるのは、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するための酸素で置換されたメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００５１】
そうでないことが述べられているのでなければ、本明細書中で使用されるように、部位（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が「置換されていてもよい」と記載されている場合、該基は１ないし４個、好ましくは、１ないし３個、より好ましくは、１または２個の非水素置換基を有してもよいことを意味する。適当な置換基は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含む。それ自体がさらに置換されない好ましい置換基は（そうでないことが明示的に述べられているのでなければ）以下のものである：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキニルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環またはもう１つのアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合したまたはスピロ縮合したこれらの環のいずれか、ここに、これまでのうちの各々は、さらに、前記した（ａ）にリストされた１以上の部位で置換されていてもよい。
【００５２】
「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００５３】
用語「哺乳動物」、「哺乳動物の」「哺乳動物類」は、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシのような動物を含む。
【００５４】
本明細書中で引用された全ての特許、特許出願および公開は、前記または後記にかかわらず、参照により本明細書に組み込まれ、広く技術水準の代表であるとみなされる。
【００５５】
本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形「１つの」、「ある１つの」および「該」は、文脈が明瞭にそうでないことを指示するのでなければ、複数の言及を含む。かくして、例えば、「ある１つのプライマー」への言及は２以上のそのようなプライマーを含み、「ある１つのアミノ酸」への言及は１を超えるそのようなアミノ酸を含む、等々である。
【００５６】
フレーズ「有効量」または「治療上有効量」は、ＣＯＭＴ酵素複合体の効果を阻害し、または増強させるのに十分なＣＯＭＴ酵素複合体モジュレーターの濃度を意味する。
【００５７】
病気状態を「治療する」または病気状態の「治療」は：１）該病気状態を妨げること、すなわち、該病気状態に暴露される可能性がある、または該病気状態の素因がある可能性があるが、該病気状態の兆候を未だ経験または示していない対象において該病気状態の臨床的兆候が発生しないようにすること；２）該病気状態を阻害すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の発生を阻止すること；３）または該病気状態を軽減すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の一時的または永久的退行を引き起こすことを含む。
【００５８】
本明細書に記載された化合物は１以上の二重結合を含有してもよく、かくして、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生起させてもよい。本発明は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。
【００６０】
上位概念的式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体の存在度を呈してもよく、または原子のうちの１以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、上位概念的式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは天然で見出される支配的な水素同位体である。ジューテリウムに対する豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けについての標準として有用な化合物を提供することができる。上位概念的式Ｉ内にある同位体的に豊富化された化合物は、適切な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用い、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたものと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。
【００６１】
本明細書中で用いるように、構造式Ｉの化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらが遊離化合物への前駆体として用いられ、または他の合成操作において用いられる場合に医薬上許容されない塩も含める意図である。
【００６２】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で投与することができる。「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機塩基および有機塩基を含めた、医薬上許容される非毒性塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄および第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、および天然に生じるおよび合成された置換アミンのような置換アミンの塩を含む。それから塩を形成することができる、他の医薬上許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンのようなイオン交換樹脂を含む。
【００６３】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機および有機酸を含めた、医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００６４】
具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を治療する方法を提供する。Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、妄想型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症および物質誘導精神障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語「統合失調症または精神病」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含める意図である。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型）、統合失調症様障害、例えば、妄想型または鬱病型の統合失調感情性障害、妄想障害、精神障害、軽い精神障害、共有精神病性障害、一般的医療条件および物質誘導または薬物誘導による精神障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、および他の精神刺激薬によって誘導された精神病）、精神性精神障害、情動障害に伴う精神病、軽い反応性精神病、統合失調感情性精神病、精神分裂病傾向のまたは統合失調症型人格障害のような「統合失調症−スペクトル」障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、統合失調症の陽性および陰性兆候の双方、および他の精神病を含む（大鬱病、躁鬱病（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群のような）精神分裂病を伴う病気を含む統合失調症または精神病のような疾患または病気を含む。
【００６５】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を治療する方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、認知症、譫妄、健忘障害および年齢関連認知低下を含めた認知障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語「認知障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、（アルツハイマー病、虚血症、多発脳梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管の問題または卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的疾患または物質乱用に関連する）認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症、譫妄、健忘障害または年齢関連認知低下のような、注意および／または認知の欠乏を兆候として含む障害を含む。
【００６６】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要する患者に投与することを含む、不安障害を治療する方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、全般性不安障害、強迫性障害および恐慌発作としての不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語「不安障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐慌発作、恐慌障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、および一般的な医療条件による不安のような不安障害を含む。
【００６７】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、物質関連障害および常習行為を治療する方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、または物質乱用、および乱用の物質への依存および／または乱用の物質からの離脱の許容によって誘導される不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語「物質関連障害および常習行為」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、物質誘導譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害、薬物依存症、許容、およびアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含めた物質への依存または物質からの離脱のような、物質関連障害および常習行為を含む。
【００６８】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害、およびそれに関連する合併症を治療する方法を提供する。現在、肥満は、一般的な医学的疾患として、疾病および関連保健問題の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）の第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２）世界保健機構）に含まれている。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、医学的疾患に影響する心理学的因子の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語「過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害」は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、肥満、神経性過食症および強迫的摂食障害を含む。
【００６９】
もう１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分および鬱病性障害を治療する方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語「気分および鬱病性障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、双極性障害、鬱病性障害、軽度、中程度または重度タイプの大鬱病性エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非典型的特徴を備えた鬱病性エピソード、メランコリー特徴を備えた鬱病性エピソード、緊張性特徴を備えた鬱病性エピソード、分娩後開始を備えた気分エピソード、卒中後鬱病を含めた気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、月経前気分変調性障害、統合失調症の精神病後鬱病性障害、妄想障害または統合失調症のような精神障害と重なる大鬱病性障害、双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、単極性鬱病を含めた鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般的医学的疾患による気分障害、および物質誘導気分障害を含む。もう１つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。特別な疼痛実施態様は骨および関節疼痛（変形性関節炎）、反復運動疼痛、歯痛、癌疼痛、筋膜疼痛（筋肉負傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経障害疼痛である。他の具体的実施態様において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、読字障害、数学障害、または文章表現の障害のような学習障害、注意欠陥／多動性障害、年齢関連認知低下、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行為障害のような注意障害；自閉症、鬱病、良性健忘、子供学習障害および閉鎖性頭部外傷のようなＮＭＤＡ受容体関連障害；脳外傷、卒中、脳梗塞、癲癇発作、ニューロトキシン毒作用、または低血糖症誘導神経変性を伴う神経変性のような、神経変性障害または疾患；多系統萎縮；（パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症合併症および大脳基底核石灰化を含めた）アキネジアおよび無動性硬直症候群、（神経遮断薬誘導パーキンソン症候群、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニア、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性ジスキネジアおよび投薬誘導姿勢振戦のような）投薬誘導パーキンソン症候群、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連するジスキネジア、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、および筋肉痙縮または虚弱に関連する振戦を含めた障害のような運動障害；（安静時振戦、姿勢振戦、意図振戦、本態性振戦のような）振戦、脚不穏症候群、（シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、兆候性舞踏病、薬物誘導舞踏病および片側バリスムのような）舞踏病、（全般性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含めた）ミオクローヌス、（単純チック、複合チックおよび兆候性チックを含めた）チック、（（眼瞼痙攣、顎口腔、顎口腔斜頸、軸性ジストニア、半身不随性およびジストニア性書痙のような）全般性、特発性、薬物誘導、兆候性、発作性、および焦点性を含めた）ジストニアのようなジスキネジア；尿失禁；（目損傷、網膜障害または目の黄斑変性、耳鳴り、聴覚の障害および喪失、および脳浮腫を含めた）ニューロン損傷；嘔吐；および不眠症およびナルコレプシーを含めた睡眠障害を含む他のタイプの認知性、学習および精神関連障害を治療する方法を提供する。
【００７０】
前記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病を含めた鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意欠陥／多動性障害を含めた注意障害、自閉症、ツレット障害を含めたチック障害、恐怖症および外傷後ストレス障害を含めた不安障害、認知症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴りおよび聴覚の障害および喪失の治療は特に重要である。
【００７１】
主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べられた病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。
【００７２】
もう１つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、Ｌ−ドパのＣＯＭＴ媒介代謝を妨げることによって、カルビドパのような芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣ）と共に、またはそれなくして、Ｌ−ドパと共投与した場合に、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
【００７３】
主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物がそれに対して利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、制御、軽減、または危険の低下において１以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全、またはより効果的である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通に用いられる経路および量にて投与することができる。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が望ましい。しかしながら、組み合わせ療法は、本発明の化合物および１以上の他の薬物が異なる重複したスケジュールで投与される療法も含むことができる。また、１以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々を単独で用いる場合よりも低い用量で用いることができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含有するものを含む。前記組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物のみならず、２以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、それに対して本発明の化合物が有用である病気または疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下で用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通用いられる経路および量にて投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分をやはり含有するものを含む。第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう１つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約２００：１ないし約１：２００のように、約１０００：１ないし約１：１０００の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内となろうが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００７４】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々に、または組み合わせて投与することができる。加えて、１つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、または同時、または引き続いてとしてもよい。
【００７５】
従って、主題の化合物は、単独で、または主題の適応症で有益であることが知られている他の剤、または本発明の化合物の有効性、安全性、便宜を増大させるか、または本発明の化合物の望まない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響する他の薬物と組み合わせて用いることができる。主題の化合物および他の剤は、同時療法にて、または固定組合せにて共投与することができる。
【００７６】
１つの実施態様において、主題の化合物は、抗アルツハイマー剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。
【００７７】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非典型的抗精神病剤、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロルアゼペート、クロルジアゼポキシド、クロルエテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモル、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルブノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクワロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノマルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニヌルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、およびその組合せ等のような、鎮静剤、催眠剤、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラト作動性剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等と組み合わせて使用でき、または主題の化合物は、光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。
【００７８】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共に、またはそれなくして）レボドパ、（その塩酸塩または乳酸塩としての）ビペリデンおよびトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動剤、エンタカポンのような他のＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは医薬上許容される塩、例えば、アレンテモール塩酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であってよいことが認識される。ルシリドおよびプラミペキソールは非塩形態で通常使用される。
【００７９】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの適当な例はクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適当な例はクロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断剤はロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断剤は、主題の化合物と組み合わせて用いる場合、医薬上許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩の形態であってよいことは認識される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で用いられる。かくして、主題の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとともにレボドパ、カルビドパと共にレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用することができる。
【００８０】
もう１つの実施態様において、主題の化合物は、（第三級アミン三環および第二級アミン三環を含めた）ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱病剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特別には、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含めた抗鬱病剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な剤は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モクロベミド：ベンラファキシン；ドゥロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬上許容される塩を含む。
【００８１】
ＣＯＭＴ阻害剤薬物は、病気の主たるまたは従たる原因が、限定されるものではないが、ＣＯＭＴ過剰活性を含めた、多数の理由での前頭葉低ドーパミン失調によるものであれば、ＣＯＭＴ阻害剤薬物は、病気の個体において有益な効果を有する。ＣＯＭＴ阻害剤は、Ｍｅｔ／Ｍｅｔ遺伝子型を持つものよりも、低メチル化ＭＢ−ＣＯＭＴプロモーターおよび／またはＶａｌ／ＶａｌおよびＶａｌ／Ｍｅｔ遺伝子型を持つ個体においてより有用であると予測される。
【００８２】
これらの病気の治療で有用な医薬的生成物は、単独で、または不活性な、または生理学的に活性であってもよい、いずれかの他の医薬上適合する生成物と組み合わせられた、組成物の形態の、ＣＯＭＴ阻害剤薬物またはＭＢ−ＣＯＭＴ阻害剤またはその医薬塩よりなる。これらの医薬的生成物は経口的、局所的、非経口的または直腸的に用いることができる。
【００８３】
ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、または他のウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科またはマウスのようなげっ歯類の種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかしながら、該方法は鳥類種（例えば、ニワトリ）のような他の種で実行することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、投与の経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）経路によって、投与の吸入スプレイ、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路によって投与することができ、単独で、または一緒にして、投与の各経路で適切な、慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適当な投与単位剤型に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトで用いるのに効果的である。用語、化合物の「投与」および「投与すること」は、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを治療と必要とする個体に供することを意味すると理解されるべきである。
【００８５】
さらに、本発明の化合物は予防的に有効な用量レベルで投与して、先に述べた疾患および障害を予防し、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の疾患および障害を予防することができる。
【００８６】
本明細書中で用いる用語「組成物」は、所定の量または割合の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せに直接的にまたは間接的に由来するいずれの生成物も含める意図である。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性な成分を含む生成物、ならびにいずれかの２以上の成分の組み合わせ、複合体化または集合から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他のタイプの反応または相互反応から直接的にまたは間接的に由来するいずれの生成物も含める意図である。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕個体単体または双方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、該生成物を所望の剤型に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な目的化合物を、病気の過程または状態に対して望まれる効果を生じさせるのに十分な量で含ませる、従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合するころによって作られたいずれの組成物も含む。
【００８７】
経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬上エレガントかつ味の良い製剤を供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群より選択される１以上の剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはそれは公知の技術によってコーティングして、胃腸管中にて崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続作用を供することができる。経口使用のための組成物は、ハード・ゼラチン・カプセル剤として提供してもよく、ここに、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されており、またはソフト・ゼラチン・カプセル剤として提供してもよく、そこでは有効成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている。水性懸濁液、油懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョンおよび滅菌水性または油性注射懸濁液は当該分野で公知の標準的な方法によって調製することができる。「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が剤型の他の成分と適合しなければならず、かつその受容者に対して有害でないことを意味する。
【００８８】
主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べた病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の組成物における有効成分の用量は変化させることができるが、有効成分の量は適当な剤形が得られるようなものであることが必要である。有効成分は、最適な医薬的効果を供する用量にて、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択された用量は望まれる治療効果、投与の経路、および治療の持続に依存する。用量は、病気の性質および重症度、患者の体重、次いで患者によって追跡される特別なダイエット、現在の投薬、および当業者が認識する他の因子に依存して、患者間で変化する。一般に、毎日の０．００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの間の投与レベルが患者、例えば、ヒトおよび老齢のヒトに投与される。用量範囲は、一般に、１日につき患者当たり約０．５ｍｇないし１．０ｇであり、これは単一または複数用量で投与することができる。１つの実施態様において、用量範囲は１日につき患者当たり約０．５ｍｇないし５００ｍｇであり；もう１つの実施態様において、１日につき患者当たり０．５ｍｇないし２００ｍｇであり；およびなおもう１つの実施態様において、１日につき患者当たり約５ｍｇないし５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇないし５００ｍｇの有効成分を含む、または約１ｍｇないし２５０ｍｇの有効成分を含むような、固体投与剤型にて供することができる。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含む固体投与剤型にて供することができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者に対する投与の兆候的調整のために、１，５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの有効成分のような、１．０ないし１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で供することができる。化合物は、１日につき１回または２回のような、１日当たり１ないし４回の投与計画で投与することができる。
【００８９】
非経口使用に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含めることができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中にて調製することができる。さらに、保存剤を含めて、微生物の有害な成長を妨げることができる。
【００９０】
注射使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水性溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌粉末の形態とすることができる。全ての場合において、最終の注射形態は滅菌されていなければならず、かつ容易な注射針通過性のために有効に流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かくして、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油およびその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、例えば、アエロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび撒布剤のような局所使用に適した形態とすることができる。さらに、組成物は経皮デバイスに適した形態とすることができる。これらの剤型は、慣用的な加工方法を介して、本発明の表された化合物、またはその医薬上許容される塩を利用して調製することができる。その例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約５重量％ないし１０重量％の化合物を一緒に混合して望まれるコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生じさせることによって調製される。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態とすることができ、そこでは、例えば、混合物が単位投与坐薬を形成する場合のように、担体は固体である。適当な担体はココアバター、および当該分野で通常使用される他の材料を含む。坐薬は、便宜には、まず、組成物を柔軟化されたまたは溶融された担体と混合し、続いて、モールド中で冷却および成形することによって形成することができる。
【００９３】
前記した担体成分に加えて、前記医薬剤型は、適切には、希釈剤、緩衝液、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および（抗酸化剤を含めた）保存剤のような１以上のさらなる担体成分を含有してもよい。さらに、他の補助剤を含めて、剤型を意図した受容者の血液と等張とすることができる。本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を粉末または液状濃厚物形態で調製することもできる。
【００９４】
本明細書中で用いる略語は以下の意味を有する（ここに示されていない略語は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、普通に用いられるそれらの意味を有する：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（第三級−ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＤ／Ｃ（炭素上のパラジウム）、ＨＲＭＳ高分解能質量分析、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシレート）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬物）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホナミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルエチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（第二級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（第三級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブシル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００９５】
本発明の化合物は、実施例に供された手法に従って調製することができる。以下の実施例は本発明をさらに記載するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９６】
そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、実験手法は以下の条件下で行った：全ての操作は室温または雰囲気温度で行った：すなわち１８ないし２５℃の範囲の温度で行った。不活性ガス保護は、試薬または中間体が空気および湿気に感受性である場合に用いた。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で、減圧下で（４００ないし４０００パスカル：４．５ないし３０ｍｍＨｇ）ロタリーエバポレーターを用いて行った。反応の進行に続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を行い、反応時間は説明のためだけに与える。全ての最終生成物の構造および純度は以下の技術のうちの少なくとも１つによって確かめた：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーまたはミクロ分析データ。与える場合、収率は説明のためだけのものである。与える場合、ＮＭＲデータは示された溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万当たりの部（ｐｐｍ）で与えた、主な特徴的なプロトンについてのデルタ（δ）の形態である。シグナル形状で用いられる慣用的な略語は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；等である。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する；以下の略語を用いる：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９７】
化合物を合成するための本明細書中に記載された手法は、保護基の操作の、および再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような精製の１以上の工程を含むことができる。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外および紫外分光分析（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、およびＨＰＬＣおよび質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含めた、化学分野でよく知られた種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基の操作、精製、構造の同定および定量の方法は、化学合成の分野の当業者によく知られている。
【００９８】
適切な溶媒は、反応体の１つまたは全てを少なくとも部分的に溶解させ、かつ反応体または生成物いずれとも有害に相互作用しないものである。適当な溶媒は芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２以上の溶媒の混合液も用いることができる。適当な塩基は、一般に、水酸化リチウム、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩おびアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルカリ金属アルキル、フェニルリチウム、アルカリマグネシウムハロゲン化物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；およびＤＢＵおよびＤＡＢＣＯのような二環アミンである。
【００９９】
適切な場合、当業者が利用可能な標準的な官能基変換技術を用い、以下の実施例に記載された化合物中に存在する官能基をさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を提供することができることが理解される。
【０１００】
また、本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、またはいずれかの割合で２以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する混合物として調製することができる１以上の立体中心を含むことが理解される。
【０１０１】
当業者に明らかなように、他の変形または修飾は本発明の範囲および教示内のものである。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたものを除いて制限されない。
【０１０２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキームおよび実施例で説明される。出発物質は当該分野で知られた手法に従って、または本明細書中に説明されたように作製される。
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細には述べられていない変法を利用するのも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製するための一般的な手法は、以下のスキームを考慮し、当業者によって容易に理解され、かつ認識され得る。
一般的な反応スキーム
スキーム１
【０１０３】
【化９】
0005937971.tif 000017
本発明の化合物はスキーム１に概説されるように調製することができる。ピリミジノン４を得るために、Ｐｄ媒介アリル脱保護および置換基Ａの導入でのＮ−アルキル化に先立って、ジクロロピリミジン１はアリルエーテル２に変換される。。化合物４を交差カップリングさせて、アリールおよびヘテロアリール置換基を取り込ませ、および得られたビアリールをＢＢｒ３で処理して、メチルエーテル脱保護を行い、目標化合物５を得る。化合物５を、Ｎ−ハロスクシンイミドでの処理を介して、Ｒ１の取り込みでさらに誘導体化して（Ｒ１＝ハロゲンの場合）、目標化合物６を得る。別法として、保護基のスイッチの後に、化合物４を交差カップリングさせて、化合物８におけるように、ヒドロキシル置換基を担持する置換された芳香族基を取り込む。ハロゲン化芳香族およびＣｕ触媒での処理に際して、これらのフェノールをビアリールエーテルに構成する。ＰＭＢ保護基の酸性切断により、目標化合物９を得る。別法として、アリールおよびヘテロアリール基の取り込みでの交差カップリングおよびメチルエーテル切断に先立って、化合物１をメチルエーテル１０に変換して、目標化合物１１を得る。スキーム１の化合物は、（限定されるものではないが）交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。
スキーム２
【０１０４】
【化１０】
0005937971.tif 000018
本発明の化合物はスキーム２に概説したように調製することができる。メトキシ酢酸エチル１２とシュウ酸ジエチルとの縮合を行い、続いて、尿素での環化および塩基性条件下での環拡張を行って、ジオキソテトラヒドロピリミジン１５を得る。メチルエステルへの変換、塩素化、およびメタノールでの処理により、ジメトキシピリミジン１８が得られ、これをＰｄ触媒下で置換された芳香族と交差カップリングさせて、化合物１９を得る。置換されたアミドオキシム試薬のアニオンでの処理により、１，２，４−オキサジアゾール２０が得られ、メチルエーテル脱保護の後に、目標化合物２１を得る。スキーム２の化合物は、（限定されるものではないが）、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立ってまたはその後に起こり得る。
スキーム３
【０１０５】
【化１１】
0005937971.tif 000019
本発明の化合物は、スキーム３に概説したように調製することができる。置換されたアリールニトリル２２を対応するアミジン２３に変換する。別途、ブロモ酢酸エチルをベンジルエーテル２５に変換し、ホルミル化し、その後、アミジン２３と縮合させる。得られたピリミジノン２７を置換基Ａの導入でＮ−アルキル化して、２８を得る。ベンジルエーテル切断により、目標化合物２９を得る。スキーム３の化合物は、（限定されるものではないが）、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によって、さらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。
【実施例】
【０１０６】
以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように供される。これらの実施例は説明的なものに過ぎず、断じて、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１）
【０１０７】
【化１２】
0005937971.tif 000020
２−クロロ−５−メトキシ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリミジン
【０１０８】
【化１３】
0005937971.tif 000021
アリルアルコール（３２０ｍＬ、４．７５モル）中の２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（８５ｇ、４７５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（７８．８ｇ、５７０ミリモル）の混合物を５時間で７０℃まで加熱し、その後、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過し（ＤＣＭ洗浄）、および濃縮して、９５．０ｇ（９９．７％）の２−クロロ−５−メトキシ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．０９−５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．３１−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２０１．０。
２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１０９】
【化１４】
0005937971.tif 000022
窒素雰囲気下で、無水ＤＣＭ（２Ｌ）中の２−クロロ−５−メトキシ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ピリミジン（９５．０ｇ、４７５ミリモル）の溶液にモルホリン（１２４ｍＬ、１．４２５モル）および、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．７ｇ、１１．９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濃厚になるまで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに注いだ。沈澱を集め、および乾燥して、５２ｇの２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびモルホリンの混合物（１：１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１６１．０。
２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１０】
【化１５】
0005937971.tif 000023
０℃にて、１２８ｇ（０．９モル）のＭｅＩを、６００ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７４ｇ、粗製、約０．３モル）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｇ、０．６モル）の懸濁液に滴下し、および反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、室温まで温め、およびさらに１時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、およびＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過し、および濃縮して、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３１．２ｇ（７１．２％）の２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１７５．０／１７６．０。
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１１】
【化１６】
0005937971.tif 000024
１０ｍｌのＴＨＦ中の５００ｍｇ（２．８６ミリモル）の２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、２３３ｍｇ（０．２８６ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタンアダクト、０．９６５ｇ（４．２９ミリモル）の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸、および１．８７ｇ（５．７３ミリモル）のＣｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物をマイクロ波にて１５分間で１３０℃まで加熱し、次いで、１０ｍｌの水で希釈し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル、４０ないし１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、６２５ｍｇ（６８％収率）の２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１。
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１）
【０１１２】
【化１７】
0005937971.tif 000025
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６２５ｍｇ（１．９６ミリモル）の２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、５．８８ｍｌ（５．８８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、２５ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、および真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、４１８ｍｇ（７０％収率）の２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６７−７．６１（２Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩポジティブ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３０５．０２９９、実測値３０５．０３００。
実施例２
６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２）
【０１１３】
【化１８】
0005937971.tif 000026
５−メトキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１４】
【化１９】
0005937971.tif 000027
２０ｍｌのＴＨＦ中の７５０ｍｇ（４．３０ミリモル）の２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、３１４ｍｇ（０．４３０ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタンアダクト、１．８３ｇ（８．５９ミリモル）の４−フェノキシフェニルボロン酸、および４．３０ｍｌ（４．３０ミリモル）の１Ｍ水性Ｃｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物をマイクロ波にて１５分間で１２０℃まで加熱し、次いで、１０ｍｌの水で希釈し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、１．３３ｇ（１００％収率）の粗製５−メトキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１５】
【化２０】
0005937971.tif 000028
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．３３ｇ（４．３０ミリモル）の５−メトキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、３４．４ｍｌ（３４．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃まで冷却し、１００ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、および真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、９４５ｍｇ（７０％収率）の５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１。
６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２）
【０１１６】
【化２１】
0005937971.tif 000029
８５０μｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１７０ミリモル）の５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、２３．８ｍｇ（０．１７８ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えた。反応混合物を１２時間で５０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、および真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、１０．０ｍｇ（１８％収率）の６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．４８−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．０９−７．０５（４Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｂｓ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ陽性）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３２９．０６８７、実測値３２９．０６９３。
実施例３
２−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３）
【０１１７】
【化２２】
0005937971.tif 000030
２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１１８】
【化２３】
0005937971.tif 000031
３５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．１８ｇ（６．７６ミリモル）の２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、４７．３ｍｌ（４７．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃まで冷却し、１００ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、および真空中で濃縮した。固体をエーテルに懸濁させ、および濾過によって収集して、１．０９ｇ（１００％収率）の２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．０
２−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３）
【０１１９】
【化２４】
0005937971.tif 000032
１ｍｌのＴＨＦ中の４０ｍｇ（０．２４９ミリモル）の２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、２０．３ｍｇ（０．０２５ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタンアダクト、７４ｍｇ（０．３７４ミリモル）のビフェニル−３−ボロン酸、および０．７４７ｍｌ（０．７４７ミリモル）の１Ｍ水性Ｃｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２０分間で１２０℃まで加熱し、次いで、２ｍｌの水で希釈し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、１０ｍｇ（１４％収率）の２−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：７．８３−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、７．６４−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．５３−７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩポジティブ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値２７９．１１２８、実測値２７９．１１２７。
実施例４
２−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４）
【０１２０】
【化２５】
0005937971.tif 000033
２−クロロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２１】
【化２６】
0005937971.tif 000034
３００ｍｌのＤＭＦ中の９．６０ｇ（５９．８ミリモル）の２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、２０．４ｍｌ（１４９ミリモル）のＰＭＢＣｌ、および４８．７ｇ（１４９ミリモル）のＣｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を３時間で６０℃まで加熱し、室温まで冷却し、２００ｍｌの水でクエンチし、５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、３ないし８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、１０ｇ（６０％収率）の２−クロロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０。
２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２２】
【化２７】
0005937971.tif 000035
２０ｍｌのＴＨＦ中の２ｇ（７．１２ミリモル）の２−クロロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、５２１ｍｇ（０．７１２ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタンアダクト、１．３３ｇ（９．６２ミリモル）の３−ヒドロキシフェニルボロン酸および１１．４ｍｌ（１１．４ミリモル）の１Ｍ水性Ｃｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物をマイクロ波にて３０分間で１２０℃まで加熱し、次いで、１０ｍｌの水で希釈し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、０ないし１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、３４０ｍｇ（１４％収率）の２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．０。
３−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【０１２３】
【化２８】
0005937971.tif 000036
５ｍｌのピリジン中の３２０ｍｇ（０．９４６ミリモル）の２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの−７８℃溶液に、２００μｌ（１．１８ミリモル）の無水トリフリン酸を加えた。反応物を６０分間にわたって室温まで温め、次いで、それを３０ｍｌの水に注ぎ、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０ないし１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、３７３ｍｇ（８４％）の３−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．９。
２−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４）
【０１２４】
【化２９】
0005937971.tif 000037
２ｍｌのＴＨＦ中の５０．０ｍｇ（０．１０６ミリモル）の３−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートの溶液に、７．８ｍｇ（０．０１１ミリモル）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタンアダクト、１８．３ｍｇ（０．１０６ミリモル）のイソキノリン−５−ボロン酸、および３００μｌ（０．３００ミリモル）の１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２０分間で１２０℃まで加熱し、次いで、１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、および真空中で濃縮した。油状物を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ｍｌのＴＦＡを加え、次いで、真空中で濃縮した。マスガイデッド高スループット精製による精製によって、１５ｍｇ（４３％収率）の２−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６２（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、７．９７−７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．７４−７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩポジティブ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値３３０．１２３７、実測値３３０．１２３７。
実施例５
５−ヒドロキシ−２−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５）
【０１２５】
【化３０】
0005937971.tif 000038
１ｍｌのＮＭＰ中の４０．０ｍｇ（０．１１８ミリモル）の２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−「（４−メトキシベンジル）オキシ」−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、２７．６ｍｇ（０．１１８ミリモル）の４−ヨードアニソール、４６．２ｍｇ（０．１４２ミリモル）のＣｓ２ＣＯ３、２．１８μｌ（０．０１２ミリモル）の２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン、および５．８５ｍｇ（０．０５９ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて３０分間で１８０℃まで加熱し、２ｍｌの水で希釈し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、および真空中で濃縮した。油状物を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ｍｌのＴＦＡを加え、次いで、真空中で濃縮した。マスガイデッド高スループット精製による精製によって、１０．０ｍｇ（２６％収率）の５−ヒドロキシ−２−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ）、７．０９−７．０２（４Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩポジティブ）Ｍ＋Ｈとして  計算値３２５．１１８１、実測値３２５．１１。
実施例６
５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６）
【０１２６】
【化３１】
0005937971.tif 000039
２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ピリミジン
【０１２７】
【化３２】
0005937971.tif 000040
２００ｍＬのＭｅＯＨ中の１０ｇ（５５．９ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジンの溶液に、７．７ｇ（５５．９ミリモル）のＫ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、揮発物を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発させて、９．０ｇ（９２％）の２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ピリミジンがフワフワした白色固体として得られ，これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７５．０。
５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６）
【０１２８】
【化３３】
0005937971.tif 000041
０．０５ｇ（０．２６ミリモル）の４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、０．０２ｇ（０．００９ミリモルのＰｄ  ＥＮ  ＣａｔＴＭ３０、および０．６５ｍＬの１Ｍ水性Ｃｓ２ＣＯ３の混合物に、１ｍＬのＴＨＦ中の０．００５ｇ（０．００９ミリモル）の１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび０．０３ｇ（０．１７ミリモル）の２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ピリミジンの溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波によって１０分間で１５０℃まで加熱した。冷却の後、水性層を除去し、有機相を濾過し、および濃縮した。得られた残渣にＡｃＯＨ中の１ｍＬ  ３３％ＨＢｒを加え、得られた混合物をマイクロ波によって５分間で１６０℃まで加熱した。得られた溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラムに負荷した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した後、粗生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出させた。自動マスガイデッドＨＰＬＣによる精製によって、１．７ｍｇ（４％）の５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。高分解能質量分析（ＦＴ／ＩＣＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋として  計算値２５７．０５３３、実測値２５７．０５３２。
実施例７
５−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７）
【０１２９】
【化３４】
0005937971.tif 000042
２−クロロピリジン−４−カルボキシイミダミド
【０１３０】
【化３５】
0005937971.tif 000043
２５０ｍＬの乾燥トルエン中の塩化アンモニウム（１０．７ｇ、２００ミリモル）の懸濁液に、０℃にて、アルゴン下で、トルエン中のＡｌ（ＣＨ３）３（１００ｍＬ、２００ミリモル）の２Ｍ溶液を滴下した。得られた反応混合物を、それ以上のガスの発生が観察されなくなるまで室温で攪拌し、次いで、２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（１３．８６ｇ、１００ミリモル）を加えた。混合物を一晩９０℃で攪拌した。次いで、それを０℃まで冷却し、および３００ｍＬのメタノールを、引き続いて攪拌しつつ、室温にて１時間加えた。濾過の後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をメタノールで洗浄して、２−クロロピリジン−４−カルボキシイミダミド（１８．３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１５６。
（ベンジルオキシ）酢酸エチル
【０１３１】
【化３６】
0005937971.tif 000044
乾燥トルエン（８００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４４．２ｇ、油中の６０パーセント、１．１モル）の懸濁液に、０℃にて、窒素下で、ベンジルアルコールの溶液（１０８ｍＬ、１．０モル、２００ｍＬのトルエン中）を３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で３．５時間攪拌した。次いで、反応物を氷水で冷却し、それに、ブロモ酢酸エチルの溶液（１６７．６ｇ、１．０ミリモル、２００ｍＬのトルエン中）を３０分以内に加え、得られた混合物を０℃にてさらに２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を、８００ｍＬの冷水および１０ｍＬの濃塩酸の混合液に注ぎ、続いて、トルエンで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（ベンジルオキシ）酢酸エチル（９８ｇ、５０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
２−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパン酸エチル
【０１３２】
【化３７】
0005937971.tif 000045
乾燥エーテル（１００ｍＬ）および乾燥ギ酸エチル（５．５５ｇ、７５ミリモル）中の水素化ナトリウムの懸濁液（３．３ｇ、パラフィン油中の６０％、８２．５ミリモル）に、（ベンジルオキシ）酢酸エチル（１４．５７ｇ、７５ミリモル）を攪拌しつつ滴下した。次いで、得られた混合物溶液を２時間還流し、および濃縮して、粗製２−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。
５−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール
【０１３３】
【化３８】
0005937971.tif 000046
粗製２−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパン酸エチル（先の工程からの全て）、２−クロロピリジン−４−カルボキシイミダミド（９．５７ｇ、５０ミリモル）および１００ｍＬの無水エタノールの混合物を、窒素下で、４時間還流した。次いで、混合物を冷却し、揮発性溶媒をロータリー−エバポレーターによって除去した。残渣を水に再度溶解させ、および濾過した。濾液を氷浴中にＨＣｌ（４Ｎ水性）によって酸性化し、および白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、および乾燥して、５−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール（１０．４ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１３．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７，９４（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３１４。
５−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３４】
【化３９】
0005937971.tif 000047
３００ｍＬの１，４−ジオキサン中の５−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−オール（１４．２ｇ、１１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．６ｇ、１１２ミリモル）の混合物にＭｅ２ＳＯ４（１７．６ｇ、５６ミリモル）を加え、得られた混合物を５分間還流した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮して、２５ｇの粗化合物が得られ、これをシリカゲルによって精製して、５−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．０ｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ，４Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８。
２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１３５】
【化４０】
0005937971.tif 000048
５−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．５ｇ、１０．７ミリモル）、濃ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物を、攪拌しつつ、１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、乾燥して、５ｇの粗製化合物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し、純粋な２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．９ｇ、６２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８２。
５−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７）
【０１３６】
【化４１】
0005937971.tif 000049
ＴＨＦ（２ｍＬ）および１ＭＣｓ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中の２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０６ミリモル）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（３２ｍｇ、０．２ミリモル）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化ジクロロメタン錯体（４ｍｇ）の混合物をマイクロ波にて１６０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦ層を分離し、および水性溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）で抽出した。合わせたＴＨＦ溶液をＱｕａｄｒａＰｕｒｅ  ＴＵ樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、濾過し、および濃縮した。濃縮された残渣をＬＣＭＳによって精製して、５−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２６．５ｍｇ、ＴＨＡ塩）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）；９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋として  計算値３１９．１１９０、実測値３１９．１１８８。
アッセイ
ＣＯＭＴ阻害剤としての本発明による化合物の活性は、当該分野でよく知られた蛍光または蛍光偏光（ＦＰ）方法を用いて過度な実験なくして容易に決定することができる（Ｋｕｒｋｅｌａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（３３１）２００４，１９８−２００およびＧｒａｖｅｓ，ＴＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（３７３）２００８，２９６−３０６）。アッセイは、Ｃ末端の６または１０−ヒスチジンタグを含有するＶａｌ１５８変種の精製されたヒトＣＯＭＴ酵素（膜結合ＭＢ−ＣＯＭＴまたは可溶性Ｓ−ＣＯＭＴ）を利用した。以下の実施例の化合物は、エスクレチンのメチル化を阻害する、および／またはＳ−アデノシル−ホモシステイン（ＳＡＨ）の生産を阻害する能力を呈することによって、参考アッセイにおいて活性を有した。１μＭ未満のＩＣ５０を呈するいずれの化合物も、本明細書中に定義されたＣＯＭＴ阻害剤と考えられる。
【０１３７】
典型的な実験において、本発明のＣＯＭＴ阻害活性は、以下に詳細に記載する以下の実験方法によって決定した。蛍光アッセイは、高い蛍光性生成物（７−ヒドロキシ−６−メトキシクマリンまたは「スコポレチン」）を生じさせるＣＯＭＴによる基質（６，７−ジヒドロキシクマリンまたは「エスクレチン」）のメチル化に基づくものであった。反応は、マグネシウムイオンおよびメチルドナー、この場合、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の存在を必要とする。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物のストックを用いて、１０点の３倍希釈系列を調製し、１ｕＬの適切な希釈をアッセイウエル（Ｃｏｓｔａｒからの黒色９６ウエル丸底ポリスチレンプレート；カタログ番号３７９２）に平板培養した。組換え酵素をアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０）に希釈し、３５μＬを、１μＬの化合物を含有するアッセイウエルに加えた。ＣＯＭＴ酵素および化合物のプレインキュベーションは室温で２時間進行させた。酵素アッセイは、４０μＭのＳＡＭ（ＵＳＢカタログ番号ＵＳ１０６０１）、４μＭエスクレチン（基質）および４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５ｕＬの混合物で開始した。生成物（スコポレチン）の形成は、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダーを用い、蛍光（励起３４０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ラグ無し、１００μｓ積分時間、５フラッシュ、トップリード）によって経時的にモニターした。アッセイは、シグナル対バックグラウンドが４対１となるまで経時的にモニターした。滴定曲線およびＩＣ５０値は標準的な手法を用いて計算した。簡単に述べると、データは（テストウエルの平均）−（無酵素対照の平均）／（合計酵素対照の平均）−（無酵素対照の平均）として計算し、次いで、パーセンテージとして表し、および１００から差し引いて、ＣＯＭＴ活性のパーセント阻害を得た。いくつかの場合において、化合物は、酵素アッセイの開始に先立って、室温にて２時間ＭＢ−ＣＯＭＴと共にプレインキュベートしなかった。
【０１３８】
蛍光偏光アッセイにおいて、ＩＣ５０値を決定するために、テスト化合物の溶液を調製し、および先に述べたようにＣＯＭＴ酵素と共にプレインキュベートした。酵素反応は、８μＭ  ＳＡＭ（ＵＳＢカタログ番号ＵＳ１０６０１）、１６μＭドーパミン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｈ８５０２）および４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するアッセイ緩衝液中で調製した５μＬの８×ミックスの添加に際して開始した。室温での２５分間のインキュベーションの後、反応物を５μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．２でクエンチした。クエンチされた反応物に対して、Ｓ−アデノシル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）ＴＡＭＲＡトレーサー（１：８０，０００希釈されたＡｎａｓｐｅｃからの２ｍＭ）、および抗Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン抗体（Ａｂｂｏｔｔのホモシステイン検出キットからのマウスモノクローナル、カタログ番号７Ｄ２９−２０）の１：２０希釈を含有する予め形成された複合体の２０μＬをアッセイ緩衝液ＩＩ（Ｎａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．２）中で調製した。クエンチされた酵素アッセイと組み合わせるに先立って、光から保護しつつ、ＳＡＨ抗体／ＳＡＣ  ＴＡＭＲＡトレーサー複合体を室温で３０分間実行した。従って、ＳＡＨ抗体／ＳＡＣ  ＴＡＭＲＡミックスの最終濃度は、各々、１：６０および１：２４０，０００であった。光から保護された、室温での２．５時間のインキュベーションの後、蛍光偏光はＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９５ｎｍ）を用いて測定した。滴定曲線およびＩＣ５０値は標準的なプロトコルを用いて計算した。
【０１３９】
式Ｉの化合物はＣＯＭＴについて１００μＭ以下のＩＣ５０活性を有する。式Ｉの化合物の多くは２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、以下の化合物は「エスクレチンまたは蛍光偏光アッセイ」においてＩＣ５０＜６００ｎＭを有する。特に、明細書の３８ページで始まる実施例、実施例１、３、５、６および８の化合物は以下のＩＣ５０（ｎＭ）値を呈した：
実施例番号  ＭＢ−ＣＯＭＴ  ＩＣ５０−（ｎＭ）
１                １８０
３                １７０
５                  ９３
６                ２１０
８                ５９０