(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【化１】
0005911470.tif 000360
であり、
L1が
【化２】
0005911470.tif 000361
であり、
Bが、
【化３】
0005911470.tif 000362
であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR2およびR3は、任意選択により一緒になって、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R1が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項２】
式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【化４】
0005911470.tif 000363
であり、
L1が
【化５】
0005911470.tif 000364
であり、
Bが
【化６】
0005911470.tif 000365
であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR2およびR3は、任意選択により一緒になって、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R1が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
請求項１に記載の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項３】
式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【化７】
0005911470.tif 000366
であり、
L1が
【化８】
0005911470.tif 000367
であり、
Bが
【化９】
0005911470.tif 000368
であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR2およびR3は、任意選択により一緒になって、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R1が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2である、
請求項１に記載の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項４】
式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【化１０】
0005911470.tif 000369
であり、
L1が
【化１１】
0005911470.tif 000370
であり、
Bが
【化１２】
0005911470.tif 000371
である、
請求項１に記載の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
【請求項５】
Aが、
【化１３】
0005911470.tif 000372
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Raが水素またはC1〜4アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化１４】
0005911470.tif 000373
【化１５】
0005911470.tif 000374
【化１６】
0005911470.tif 000375
【化１７】
0005911470.tif 000376
【化１８】
0005911470.tif 000377
【化１９】
0005911470.tif 000378
【化２０】
0005911470.tif 000379
【化２１】
0005911470.tif 000380
【化２２】
0005911470.tif 000381
【化２３】
0005911470.tif 000382
【化２４】
0005911470.tif 000383
【化２５】
0005911470.tif 000384
【化２６】
0005911470.tif 000385
【化２７】
0005911470.tif 000386
【化２８】
0005911470.tif 000387
【化２９】
0005911470.tif 000388
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
放射性核種を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
放射性核種を含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、放射性医薬品製剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含み、薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含む医薬組成物。
【請求項１１】
アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
疾患が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)から成る群から選択される神経障害または進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、もしくは格子状異栄養である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
神経障害がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
【請求項１５】
疾患が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)から成る群から選択される神経障害または進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
神経障害がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択により、少なくとも1種の別の生物学的活性化合物および/または薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または添加剤とを含む混合物。
【請求項１８】
別の生物学的活性化合物が、アミロイドーシスの治療で使用される化合物である、請求項１７に記載の混合物。
【請求項１９】
別の生物学的活性化合物が、抗体、ワクチン、酸化ストレスに対抗する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドβ除去/激減細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドβ3〜42を始めとするN末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、M1作動薬、ならびに任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補給剤を含めた他の薬物からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の混合物。
【請求項２０】
前記DNA修復阻害剤がピレンゼピン及び代謝産物から選択される、請求項１９に記載の混合物。
【請求項２１】
別の生物学的活性化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、請求項１９に記載の混合物。
【請求項２２】
前記コリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミンである、請求項１９又は２１に記載の混合物。
【請求項２３】
患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態のためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からの、アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させるステップと、
(c)タンパク質に結合した化合物を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まない、
方法。
【請求項２４】
患者からの組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量の程度を決定する方法であって、
(b)請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関して、患者からの組織および/または体液の代表サンプルを試験するステップと、
(c)アミロイドタンパク質に結合した化合物の量を決定するステップと、
(d)組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量を算出するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無がアミロイドタンパク質の有無と対応するようにステップ(c)の決定を行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者からのサンプル中で、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態の素因を判定するためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からのアミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まず、
(e)化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップを含むか又は当該ステップを含まない、方法。
【請求項２７】
抗体またはワクチン組成物で治療後の患者において微小残存病変をモニターするためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からのアミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まず、
(e)化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップを含むか又は含まない、方法。
【請求項２８】
抗体またはワクチン組成物による治療を受けている患者の反応性を予測するためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からのアミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まず、
(e)化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップを含むか又は当該ステップを含まない、方法。
【請求項２９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法に用いるための、アミロイドと関連する疾患または状態の検出および/または診断のための試験キット。
【請求項３０】
視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
前記眼の疾患または状態が、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴うものである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
【請求項３４】
前記眼の疾患または状態が、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３６】
前記黄斑変性が加齢黄斑変性である、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
タンパク質凝集の阻害に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項３８】
前記タンパク質凝集が、Aβ1-42凝集、タウ凝集、またはαシヌクレイン凝集である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
対象の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
【請求項４１】
前記医薬により、βアミロイド斑負荷を減少させ、βアミロイド斑の形成を阻害し、かつ/またはアミロイド負荷の増加を遅延させることによって、脳におけるβアミロイド斑の形成および沈着によって引き起こされ、またはそれと関連した疾患または状態の影響が低減および/または改善される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬により、βアミロイド斑負荷を減少させ、βアミロイド斑の形成を阻害し、かつ/またはアミロイド負荷の増加を遅延させることによって、脳におけるβアミロイド斑の形成および沈着によって引き起こされ、またはそれと関連した疾患または状態の影響が低減および/または改善される、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４３】
記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増強する医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増大するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
【請求項４５】
アミロイドと関連した状態が、認知記憶容量の減少を特徴とするものであり、前記医薬によるアミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量の保持が増強される、または認知記憶容量が完全に回復する、請求項１１に記載の使用。
【請求項４６】
アミロイドと関連した状態が、認知記憶容量の減少を特徴とするものであり、または、前記医薬によるアミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量の保持が増強される、または認知記憶容量が完全に回復する、請求項１４に記載の医薬。
【請求項４７】
前記黄斑変性が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項１２に記載の使用。
【請求項４８】
前記黄斑変性が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項４９】
前記黄斑変性が加齢黄斑変性である、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病などの、アミロイドタンパク質と関連する一群の疾患および異常、ならびにアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態の治療において用いることのできる新規化合物に関する。本発明はさらに、こうした化合物を含む医薬組成物、ならびにアミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療する医薬を調製するためのこうした化合物の使用に関する。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態の治療方法も開示される。
【０００２】
本発明の化合物は、視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化、たとえばニューロン分解(neuronal degradation)を伴う眼疾患の治療において使用することができる。前記の病理学的異常は、たとえば、種々の眼の組織に生じる場合があり、たとえば、視覚皮質に生じて皮質性視覚欠損(cortical visual deficit)、前房および視神経に生じて緑内障、水晶体に生じてβアミロイド沈着による白内障、硝子体に生じて眼アミロイドーシス、網膜に生じて原発性網膜変性および黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経に生じて視神経ドルーゼン、視神経症、および視神経炎、ならびに角膜に生じて格子状異栄養を来す場合がある。
【背景技術】
【０００３】
多くの加齢疾患は、アミロイドもしくはアミロイド様タンパク質を根拠とし、またはそれと関連するものであり、一部は、病因だけでなく疾患の進行にも寄与するアミロイドまたはアミロイド様物質の細胞外沈着物の形成を特徴とする。こうした疾患としては、それに限らないが、アルツハイマー病(AD)などの神経障害、認知記憶容量(cognitive memory capacity)の減少を特徴とする疾患または状態、たとえば、軽度認知障害(MCI)、レビー小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型);グアムパーキンソン認知症複合が挙げられる。アミロイド様タンパク質を根拠とし、またはそれと関連する他の疾患は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、ならびに、たとえば、皮質性視覚欠損が属する視覚皮質、緑内障が属する前房および視神経、βアミロイド沈着による白内障が属する水晶体、眼アミロイドーシスが属する硝子体、原発性網膜変性および黄斑変性、詳細には加齢黄斑変性が属する網膜、視神経ドルーゼン、視神経症、および視神経炎が属する視神経、格子状異栄養が属する角膜などの種々の眼の組織がターゲットとなる、アミロイドと関連する眼疾患を含めた他の疾患である。
【０００４】
これら疾患の病因は異なることもあるが、これら疾患の特徴的な沈着物は多くの共通の分子構成要素を含んでいることが多い。このことは、炎症促進性の経路が局所的に活性化され、それによって、活性化型補体成分、急性期反応物質、免疫調節物質、および他の炎症性メディエーターが同時に沈着した結果に相当な程度まで帰することができる。
【０００５】
アルツハイマー病(AD)は、主に、脳におけるタンパク質の異常な沈着物の蓄積であるアミロイド斑によって引き起こされると考えられている神経障害である。罹患した個体の脳において見られる、最も頻出する種類のアミロイドは、主としてAβ原線維から構成されている。科学的証拠により、斑におけるβアミロイドタンパク質の産生および蓄積の増加は、ADの発症および進行の一助となる神経細胞死を招くことが立証されている。重要な脳領域における神経細胞の減少は、ひいては神経伝達物質の減少および記憶の障害を引き起こす。斑形成の主要因となるタンパク質として、アミロイド前駆体タンパク質(APP)および2種のプレセニリン(プレセニリンIおよびプレセニリンII)が挙げられる。ほとんどの細胞において構成的に発現され、異化されるアミロイド前駆体タンパク質(APP)が酵素のβセクレターゼおよびγセクレターゼによって順次切断されると、39〜43アミノ酸のAβペプチドが遊離する。APPの分解によって、それが斑において凝集する傾向はおそらく強まる。特に、Aβ(1-42)断片は、そのC末端にある2個のアミノ酸残基が極めて疎水性であるために、凝集体を形成する傾向が強い。そのため、Aβ(1-42)断片は、主としてADにおける神経突起斑(neuritic plaque)生成の開始に関与し、またその一因であり、ゆえに病理学的素質が強いと考えられている。したがって、アミロイド斑生成をターゲットとし、これを拡散させることのできる特定の分子が求められている。
【０００６】
ADの症状はゆっくりと現れ、最初の症状は、軽い物忘れだけである場合もある。この段階で、個々人は、最近の出来事、活動、馴染みのある人または物の名前を忘れることがあり、また簡単な数学の問題を解くことができない場合もある。疾患が進行するにつれて、症状は、より気付かれやすくなり、ADの人々やその家族に医療の助けを求めさせるだけの重度になる。ADの中期の段階の症状としては、身だしなみを整えるなどの単純な作業をどのようにするか忘れること、および話す、理解する、読む、または書く作業で明らかになる問題が挙げられる。より後の段階のAD患者は、不安または攻撃的になることがあり、家を離れて徘徊することもあり、最終的には完全介護が必要となる。
【０００７】
現在、ADを診断する唯一の明確な手段は、個体が死亡した後の剖検において脳組織中の斑および濃縮体を確認することである。したがって、医者は、その人がまだ生きている間は、ADの「可能性がある」またはADと「推定される」と診断することしかできない。現行の方法を使用しても、医師は、「推定上の」ADを診断するいくつかのツールを使用しながらその時点で90パーセントまで正確にADを診断することができる。医師は、その人の全般的な健康状態、過去の医学的問題、およびその人が日常の活動を行う中で経験している困難の経歴について質問する。記憶、問題解決、注意力、計算、および言語の行動検査から、認知力の低下に関する情報が得られ、血液、尿、または脊髄液の検査などの医学検査、および脳スキャンから、さらにいくらかの情報を得ることができる。
【０００８】
ADの管理は、薬物適用主体の治療と非薬物適用主体の治療からなる。疾患の基調をなす経過を変化させる(進行を遅らせ、または逆転させる)ことを目指した治療は、これまで多くが成功を収めていない。神経細胞の化学的メッセンジャー(神経伝達物質)の欠損(欠陥)または機能不全を修復する薬、特に、タクリンやリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)は、諸症状を改善することが示されている。ChEIは、神経伝達物質の酵素的な分解を妨げ、それによって、脳における神経シグナルの伝達に利用可能な化学的メッセンジャーの量を増加させる。
【０００９】
この疾患の初期および中期の段階にある一部の人々では、タクリン(COGNEX(登録商標)、ニュージャージー州Morris Plains)、ドネペジル(ARICEPT(登録商標)、日本国東京都)、リバスチグミン(EXELON(登録商標)、ニュージャージー州East Hanover)、またはガランタミン(REMINYL(登録商標)、ニュージャージー州ニューブランズウィック)といった薬物が、一部の症状の悪化を限られた時間防止するのに役立つ場合もある。別の薬物メマンチン(NAMENDA(登録商標)、ニューヨーク州ニューヨーク)は、中等度から重度のADの治療のために認可されている。薬物適用は、ADの精神医学的症状発現に対処するのにも利用可能である。また、一部の薬は、不眠、激昂、徘徊、不安、抑うつなどのADの行動症状のコントロールに役立つ場合もある。これらの症状を治療することで、多くの場合、患者はより楽になり、介護者にとってはその介護がより容易になる。残念ながら、このクラスの薬剤が一貫してプラセボより有効であることが示され、かなり治療が進歩しているにもかかわらず、疾患は進行し続け、精神機能性に対する平均的な効果は、ささやかなものにしかなっていない。AD薬物適用において使用される、たとえばChEIなどの薬物の多くは、胃腸機能障害、肝毒性、および体重減少を含む副作用も伴う。
【００１０】
アミロイド様タンパク質の蓄積および沈着を根拠とし、またはそれと関連する他の疾患は、軽度認知障害、レビー小体型認知症(LBD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、および黄斑変性、詳細には加齢黄斑変性(AMD)である。
【００１１】
軽度認知障害(MCI)は、最も一般的には、微妙であるが無視できない記憶障害であると定義される一般用語である。MCIの人は、加齢と共に、通常予想されるより大きな記憶の問題を経験するが、判断力または推理力の減退などの他の認知症症状は示さない。
【００１２】
レビー小体型認知症(LBD)は、65才より高齢者において起こり得る神経変性障害であり、認知(思考)機能障害および異常な行動変化の症状を通常は引き起こす。症状としては、認知機能障害、神経学的徴候、睡眠障害、および自律神経不全を挙げることができる。認知機能障害は、ほとんどの症例においてLBDの主訴となる特色である。患者は、進行性に悪化する、繰り返される錯乱のエピソードを経験する。認知能力の揺らぎは、多くの場合、注意力および敏捷性の度合いが変遷することと関連付けられる。認知機能障害および思考の揺らぎは、数分、数時間、または数日で変化を見せることがある。
【００１３】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、上位および下位運動ニューロンの変性を特徴とする。一部のALS患者では、認知症または失語が存在することもある(ALS-D)。認知症は、最も一般的には前頭側頭型認知症(FTD)であり、それら症例の多くは、前頭および側頭葉の歯状回および表在層のニューロンに、ユビキチン陽性、タウ陰性の封入体を有する。
【００１４】
封入体筋炎(IBM)は、普通は50才を超える人々に見られる、肢体不自由になる疾患であり、筋線維が炎症を起こし、萎縮し始めるが、脳は免れ、患者はその完全な知力を保持する。アミロイドβタンパク質の産生に関与する2種の酵素が、年配者で最も一般的なこの進行性筋疾患の患者の筋細胞内部で増加することがわかっており、アミロイドβも増加する。
【００１５】
黄斑変性は、網膜(感光性細胞が脳に視覚シグナルを送る、眼の後部にある紙のように薄い組織)の中心区域である黄斑の劣化を引き起こす一般的な眼疾患である。鮮明で、明瞭で、「まっすぐな」視覚は、黄斑によって処理される。黄斑が損傷すると、盲点ができ、また視野がぼやけ、もしくはゆがむ結果となる。加齢黄斑変性(AMD)は、米国では視覚障害の主要な原因であり、65才を過ぎた人々について、この疾患は、コーカサス人種における法的盲の主な原因である。40才以上のアメリカ人約180万人が進行AMDに罹患し、中間AMDに罹患している別の730万人は、相当な視力喪失のリスクを抱える。政府は、2020年までに、290万人が進行AMDに罹患していると推定している。AMDの犠牲者はしばしば、この目の見えなくなる状態の原因および治療についてわかっていることがどれだけ少ないかを知って驚き、もどかしい思いをする。
【００１６】
黄斑変性には2つの形態、すなわち萎縮型黄斑変性と滲出型黄斑変性がある。黄斑の細胞がゆっくりと壊れ始める萎縮型は、黄斑変性症例の85パーセントで診断される。両眼が萎縮型AMDに冒されるのが普通であるが、片方の眼が視力を失いながら、他方の眼が冒されないままである場合もある。網膜下の黄色の沈着物であるドルーゼンは、萎縮型AMDの一般的な初期徴候である。進行萎縮型AMDまたは滲出型AMDになるリスクは、ドルーゼンの数または大きさが増すにつれて増大する。萎縮型AMDが、この疾患の滲出型に変わることなく、進行し、視力の喪失を引き起こす可能性もあるが、しかし、初期段階の萎縮型AMDが、突然滲出型に変化する可能性もある。
【００１７】
滲出型は、症例の15パーセントを占めるに過ぎないが、90パーセントが失明に陥り、進行AMDとみなされる(滲出型AMDに初期段階および中期段階はない)。滲出型AMDには、常にこの疾患の萎縮型が先行する。萎縮型が悪化するにつれて、一部の人々では、黄斑の背後で異常な血管が成長し始める。こうした血管は非常にもろく、体液および血液を漏出し(それ故に「滲出」型黄斑変性)、黄斑を急速に損傷する。
【００１８】
AMDの萎縮型では、最初は、多くの場合、視野が多少ぼやけてくる。次いで、特に視野の中央がぼやけるようになることがあり、疾患が進行するにつれてこの領域が大きくなっていく。片眼だけが冒されると、症状に気付かない場合もある。滲出型AMDでは、直線が波状に見えることがあり、中心視力の喪失が急速に起こり得る。
【００１９】
黄斑変性の診断には、通常は、眼の拡大検査、視力検査、およびAMD診断の助けとなる眼底検査と呼ばれる手順を使用して眼の後部を診るものがあり、滲出型AMDが疑われる場合、蛍光眼底血管撮影を実施することもある。萎縮型AMDが進行した段階に達している場合、現在視力喪失を防ぐ治療はない。しかし、抗酸化剤および亜鉛の特別な高用量処方によって、中期AMDが進行段階に進行するのを遅らせ、または予防することができる。Macugen(登録商標)(ペガプタニブナトリウム注射)、レーザー光凝固術、および光力学療法では、黄斑における異常な血管成長および出血をコントロールすることができ、滲出型AMDに罹患する一部の者にとって有用ではあるが、しかし、すでに失われた視力は、これらの技術によって回復しない。視力をすでに喪失している場合、生活の質の向上を助けることのできる低視力補助具が存在する。
【００２０】
加齢黄斑変性(AMD)の最も初期の徴候の一つは、網膜色素上皮(RPE)の基底板とブルッフ膜(BM)の間に、ドルーゼンとして知られる細胞外沈着物が蓄積することである。Andersonらによって行われた最近の研究では、ドルーゼンがアミロイドβを含有することが確認されている(Experimental Eye Research 78 (2004) 243〜256)。
【００２１】
プリオンは、ヒツジにおけるスクラピー、ウシにおけるウシ海綿状脳症、ヒトにおけるクロイツフェルト-ヤコブ病などの神経変性疾患を引き起こす。この粒子の唯一の既知の成分は、このタンパク質のスクラピーアイソフォームPrPScである。プリオンは増殖するが、核酸を含有することを示す証拠はない。PrPScは、非感染性の細胞性タンパク質PrPCから、翻訳後プロセスによって、PrPCが大きな立体構造変化を経る際に導かれる。
【００２２】
スクラピータンパク質PrPScは、ニューロンの変性において重要な役割を担い、疾患発症の際は、次のような3段階の変遷を経る。すなわち、PrPC(正常な細胞性アイソフォームのタンパク質)-PrPSc:感染性形態(スクラピーアイソフォームのタンパク質)-タンパク質PrP27-30。
【００２３】
このような事象のカスケードは、ヒトにおけるクロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、クール、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症、ヒツジおよびヤギにおけるスクラピー、ミンクにおける脳症、ならびにウシにおけるウシ海綿状脳症の発症の際に生じる。
【００２４】
非毒性の細胞性タンパク質(PrPC)は、大部分はニューロンで発現される、分子量33000〜35000のシアロ糖タンパク質である。上述の疾患において、PrPCは、プロテアーゼ消化に対するその相対的な抵抗性によってその正常な相同体と識別可能である変更型(PrPSc)に変換される。PrPScは、罹患した動物および個人の中枢神経系において蓄積し、そのプロテアーゼ抵抗性コアが細胞外で凝集する。
【００２５】
アミロイドーシスは、単一の疾患実体でなく、むしろ、1種または複数の臓器または身体系統に蓄積する、アミロイドと呼ばれる蝋状のデンプン様タンパク質の細胞外組織沈着を特徴とする、多様な一群の進行性疾患過程である。アミロイド沈着物は、形成されるにつれて、臓器または身体系統の正常な機能の妨げとなり始める。少なくとも15種の異なるタイプのアミロイドーシスが存在する。主要な形態は、既知の前駆症状のない原発性アミロイドーシス、他の何らかの状態に続く続発性アミロイドーシス、および遺伝性アミロイドーシスである。
【００２６】
続発性アミロイドーシスは、結核、家族性地中海熱と呼ばれる細菌感染、骨感染症(骨髄炎)、リウマチ様関節炎、小腸の炎症(肉芽腫性回腸炎)、ホジキン病、ライ病などの、慢性の感染症または炎症性疾患に罹患している者に発生する。
【００２７】
緑内障は、視神経症に特徴的なパターンで網膜神経節細胞(RGC)の減少を伴う、一群の視神経疾患である。緑内障は、常にではないが多くの場合、房水の循環またはその排水がブロックされる結果として起こり得る眼圧の増大を伴う。
【００２８】
眼内圧の上昇は、緑内障発症の実質的な危険因子ではあるが、緑内障を引き起こす決め手となる眼内圧の閾値を定めることはできていない。
【００２９】
損傷は、死活的な視神経線維への血液供給が乏しいこと、神経の構造の衰弱、および/または神経線維それ自体の健康の問題によって引き起こされることもある。
【００３０】
緑内障を治療しないと、視神経の永久的な損傷、さらにはその結果として視野の欠損を来たし、失明に進行しかねない。
【００３１】
RGCは、眼からの視覚シグナルを脳に伝達する神経細胞である。アポトーシス過程の2大酵素であるカスパーゼ3およびカスパーゼ8は、RGCのアポトーシスをもたらす過程において活性化される。カスパーゼ3は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)を切断して、アミロイドβを含む神経毒性断片を生成する。APPの保護効果なしに、網膜神経節細胞層においてアミロイドβが蓄積すると、RGCは死に、視力が不可逆的に損なわれる結果となる。
【００３２】
緑内障の種々のタイプは、状態が慢性であれば開放隅角緑内障として、または急性の緑内障が突如として発生すれば閉塞隅角緑内障として分類される。緑内障は、両眼が冒されるのが普通であるが、片方の眼で他方より急速に疾患が進行することもある。
【００３３】
原発性開放隅角緑内障(POAG)としても知られる慢性開放隅角緑内障(COAG)は、最も一般的なタイプの緑内障である。COAGは、線維柱帯で顕微鏡的な遮断が生じ、これによってシュレム管への房水流出による排水が減少し、眼内圧(IOP)が上昇することにより引き起こされる。POAGは、両眼が冒されるのが普通であり、年齢および陽性家族歴と深く関連している。POAGの頻度は、眼の排水機構が年齢と共に徐々に滞るようになることがあるので、高齢者において増大する。慢性開放隅角緑内障に罹患している対象で眼内圧が増大していても、中枢の視覚野で欠損を感知するまで、何ら症状を伴わない。
【００３４】
急性閉塞角緑内障(AACG)または閉塞隅角緑内障は、眼内圧が35〜80mmHgに突如として増大し、激痛および不可逆的な視力喪失を来すことを特徴とする、比較的まれなタイプの緑内障である。突然の圧力増大は、濾過隅角が閉じ、排水路が遮断されることで引き起こされる。隅角の狭い個体では、隅角が突如として閉じる危険が高まっている。AACGは、単眼で起こるのが普通であるが、危険は両眼にある。年齢、白内障、および偽落屑も、水晶体の拡大ならびに隅角の混雑および狭小化と関連するので、危険因子である。突然の緑内障発作は、重篤な眼痛および頭痛、眼の炎症、悪心、嘔吐、ならびにかすみ目を伴うこともある。
【００３５】
機序混合型または複合型緑内障には、開放および閉塞隅角緑内障が混合または複合したものである。この緑内障には、レーザー虹彩切開術後に隅角が開いているが、IOPコントロールのために引き続き薬物適用を必要とする急性ACG患者、ならびに徐々に隅角が狭小化しているPOAG患者または偽落屑緑内障患者が罹患する。
【００３６】
低眼圧緑内障(LTG)としても知られる正常眼圧緑内障(NTG)は、他のタイプの緑内障で見られるのと同様の進行性の視神経損傷および周辺視力の喪失を特徴とするものではあるが、しかし、眼内圧は正常範囲にあり、または正常をも下回る。
【００３７】
先天性(乳児)緑内障は、比較的まれな、遺伝性のタイプの開放隅角緑内障である。排水区域の発達が不十分であると、眼の圧力が増大し、これが視神経からの視覚の欠損、および眼の拡大を来すことがある。この疾患に罹患した乳児および小児の視力を守るには、早期の診断および治療が肝要である。
【００３８】
続発性緑内障は、眼傷害、眼の紅彩の炎症(虹彩炎)、糖尿病、白内障、またはステロイド高感受性個体におけるステロイドの使用の結果として生じることがある。続発性緑内障は、網膜剥離または網膜静脈の閉塞もしくは遮断を伴う場合もある。
【００３９】
色素性緑内障は、虹彩から色素の顆粒が剥離することを特徴とする。顆粒は、眼の排水系の遮断を引き起こし、眼内圧の上昇および視神経の損傷を来す。
【００４０】
落屑緑内障(偽落屑)は、前嚢上および眼隅角中の鱗状材料の沈着物を特徴とする。鱗状材料の蓄積により、排水系は遮断され、眼圧は上昇する。
【００４１】
緑内障の診断は、様々な試験を使用して行うことができる。眼圧測定は、眼の圧力を、その表面の張りまたは堅固さを測定して求めるものである。いくつかのタイプの眼圧計がこの試験に利用可能であり、最も一般的であるのは、圧平眼圧計である。角膜厚測定は、角膜の厚さを求め、これにより眼内圧を測定するものである。隅角鏡検査では、眼の濾過隅角および排水区域の検査が可能になる。隅角鏡検査では、異常な血管によって水性体液の眼外への排水が遮断されることがないか判定することもできる。検眼鏡検査では、視神経の検査が可能になり、眼内圧の増大または軸索の脱落によって引き起こされることのある、視神経乳頭における神経線維層の降下もしくは変化、またはこの構造の陥凹(杯状化)を検出することができる。隅角鏡検査は、少ない血流または眼内圧の増大による神経の損傷を査定するのにも有用である。視野検査では、視野のマップを他覚的に作成し、これによって視神経の緑内障性損傷の徴候を検出することができる。この検査は、視野欠損に特有のパターンを標本とする。神経線維層欠損の他覚的な測定である眼干渉断層撮影(ocular coherence tomography)は、損傷した軸索組織を介した光の透過率の差異によって、(緑内障では変質する)視神経線維層の厚さを診ることにより実施する。
【００４２】
視神経ドルーゼンは、タンパク質とカルシウム塩からなる球形の凝固物であり、軸索神経線維層を冒す先天的に変質した血管構造からの分泌物であると感知される。こうした蓄積は、末梢神経線維層で起こり、圧搾によって直接、または神経線維層への血管による供給の不通から間接的に、神経線維層を損傷すると感知される。ドルーゼンは、罹患した個体において生後10年が経過してから目に見えるようになるのが普通である。ドルーゼンは、両眼に生じることが最も多いが、片眼が罹患する場合もあり、何年もかけて周辺視力の緩やかな喪失を引き起こすことがある。
【００４３】
視神経症は、脱髄、血液供給の遮断、栄養欠乏、または毒素によって引き起こされた視神経の損傷を特徴とする疾患である。脱髄性視神経症(以下の視神経炎を参照されたい)は通常、多発性硬化症など、根底にある脱髄性の経過によって引き起こされる。血液供給の遮断は、虚血性視神経症として知られ、視神経細胞の死または機能不全を来すことがある。非動脈炎型虚血性視神経症は、中年期の者に起こるのが普通である。危険因子としては、高血圧、糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。動脈炎型虚血性視神経症は、より年配の者において、動脈の炎症(動脈炎)、詳細には側頭動脈の炎症(側頭動脈炎)後に起こるのが普通である。視力の喪失は、急速であることもあれば、または2〜7日間かけて徐々に進展することもあり、損傷は、片眼が受けることも、両眼が受けることもある。毒素または栄養欠乏に曝されたことによる視神経症の者では、両眼が罹患するのが普通である。
【００４４】
非動脈炎型虚血性視神経症の者の約40%は、時間が経過するにつれて自発的な改善を経験する。非動脈炎型虚血性視神経症は、血圧、糖尿病、およびコレステロールレベルのコントロールによって治療する。動脈炎型虚血性視神経症は、高用量の副腎皮質ステロイドで治療して、次の眼における視力喪失を予防する。
【００４５】
視神経炎は、片眼または両眼の軽度または重度の視力喪失を伴い、全身性の脱髄経過(上記参照)、ウイルス感染、ワクチン接種、髄膜炎、梅毒、多発性硬化症、および眼内炎症(ブドウ膜炎)によって引き起こされることがある。眼球運動が痛くなることがあり、視力は、反復エピソードと共に低下する場合がある。診断には、瞳孔の反応検査、および視神経乳頭に腫大があるかどうかを判定するものがある。磁気共鳴画像法(MRI)では、多発性硬化症の形跡、またはまれに視神経を圧迫する腫瘍が示されることがあり、腫瘍の症例では、視力は、腫瘍の圧迫が軽減されてしまえば改善する。視神経炎のほとんどの症例は、治療なしで2〜3カ月で改善する。一部の症例では、静脈内副腎皮質ステロイドによる治療が必要な場合もある。
【００４６】
白内障は、眼の水晶体またはその外皮において発現する混濁である。白内障は通常、進行性の視力喪失を引き起こし、治療せず放置すれば、失明を引き起こすこともある。モルガニー白内障では、白内障皮質は、進行性に液状化して乳白色の流体を生成し、また水晶体被膜が破裂し、漏ると、重篤な炎症を引き起こしかねない。治療せず放置すれば、白内障が、水晶体形態性緑内障(phacomorphic glaucoma)の原因となることもある。白内障は、先天的な性質の場合もあり、または遺伝的要素、加齢、長期間の紫外線暴露、放射線暴露、糖尿病、眼傷害、または身体的外傷によって引き起こされる場合もある。
【００４７】
嚢外(ECCE)手術は、白内障治療に最も有効な治療である。この手術では、水晶体は除去するが、水晶体被膜の大半は無傷にしておく。角膜側面での細かい切開術である、超音波白内障乳化吸引法を使用して水晶体を破砕した後に摘出するのが典型的である。
【００４８】
眼アミロイドーシスは、I型家族性アミロイド多発ニューロパシー(FAP)に随伴し、異常な結膜血管、乾性角結膜炎、瞳孔異常、ならびに場合によっては硝子体混濁および続発性緑内障を特徴とする遺伝性疾患である。I型FAPは、肝臓、網膜色素上皮2、および脳の脈絡叢で合成される4量体血漿タンパク質(プレアルブミン)であるトランスチレチン(TTR)の突然変異と関連している。種々の突然変異のせいで、トランスチレチンは重合して、ひだ状構造のアミロイド原線維となり、遺伝性アミロイドーシスに至る。最も頻発する突然変異はTTR-met303であり、トランスチレチンの30位においてメチオニンがバリンで置き換えられている。
【００４９】
IV型FAPは、格子状角膜異栄養(LCD)と関連する。格子状角膜異栄養は、遺伝性、原発性、通常は両側性の角膜アミロイドーシスであり、角膜実質に、輪郭が二重の屈折性の格子線が存在することを特徴とする。LCD I型(Biber-Haab-Dimmer)は、常染色体優性の両側対称性の角膜障害であり、中心実質の表面層および中間層に白色の点およびかすかな濁りを伴ういくつもの半透明の微細な格子線が存在することを特徴とする。症状は、生後10年または20年の間に現れ、進行性の視力喪失を引き起こす。大部分の患者は、40才までに角膜移植が必要となる。LCD II型は、全身性アミロイドーシス(Meretoja症候群)と関連しており、縁、中心角膜、および実質に太い格子線が存在することを特徴とする。視力は、人生後期まで冒されない。LCD III型は、中年期の者が罹患し、縁から縁へと延びる太い格子線の存在を特徴とする。LCD III A型は、実質にアミロイド沈着物が蓄積し、実質とボーマン層の間にリボン状のアミロイドが存在することを特徴とする。LCD III A型は、角膜びらんが存在し、白人において発生し、常染色体優性の遺伝形質パターンであるので、LCD III型とは異なる。
【００５０】
ダウン症候群(DS)またはトリソミー21は、出生700件に約1件の発生率である、最も一般的な遺伝的障害であり、多くの場合、様々な先天異常を伴う。過剰染色体21の存在によって引き起こされるこの障害は、斑形成性タンパク質アミロイドβの早期の沈着物および中年期以前のアルツハイマー病の発症を伴う。さらに、DSに冒された多くの者は、幼少期に始まる白内障に罹患し、また多くが先天性緑内障に罹患する。切断されてアミロイドβを生成するアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子は、ヒトにおける染色体21の長腕に位置するので、この遺伝子の過剰発現は、ダウン症候群におけるアミロイド前駆体タンパク質およびアミロイド沈着のレベルの増大につながることがある。
【００５１】
緑内障を治癒させるものはない。緑内障治療のための薬物適用として、眼の房水の産生を減らす薬剤、たとえば、β遮断薬(Timoptic、Betoptic)、炭酸脱水酵素阻害剤(Trusopt、Azopt)、α作動薬(Alphagan、Iopidine)、および眼の後部にある異なる経路を介して房水の排水を他に向ける薬剤、たとえば、プロスタグランジン(Xalatan)が挙げられる。レーザー手術としては、房水がより効率よく眼から出るのを助ける処置である線維柱帯形成術が挙げられる。緑内障財団(Glaucoma Foundation)によれば、患者の80%近くが、この処置に、さらなる手術を遅らせ、または回避するだけの申し分ない反応を示す。しかし、国立眼病研究所(National Eye Institute)によれば、全患者の半数で、レーザー手術後2年以内に再び眼圧が増大する。薬物適用および初回のレーザー治療で眼内の圧力を低下させるのに成功しなかった場合、切開手術が実施される。手術の一つのタイプである線維柱帯切除術は、房水を排水できるように眼の壁面に開口部をつくるものである。しかし、緑内障財団によれば、線維柱帯切除術の患者の約3分の1が、5年以内に白内障になる。線維柱帯切除術がうまくいかない場合、追加の切開処置として、眼の角膜と虹彩の間に排水チューブを入れるもの、およびレーザー治療または凍結治療を使用して、房水を生成する眼の組織を破壊するものが挙げられる。手術によって、患者の残存する視力の喪失を免れる場合もあるが、視界は改善されない。実際、手術後に視力が悪くなることもある。
【００５２】
加齢黄斑変性(AMD)は、65才を過ぎたコーカサス人種において、失明の主な原因である。黄斑変性研究ではこのところ大きな進歩が遂げられてはいるが、この疾患の経過の間に起こる神経細胞死を救済する治療は存在しない。皮質性視覚欠損、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、眼アミロイドーシス、格子状異栄養などの、アミロイドβに関連したニューロン分解を伴う他の眼疾患についても、完成した治療は存在しない。
【００５３】
アミロイド沈着物は通常、3種の成分を含有する。アミロイド材料の約90%を占めるアミロイドタンパク質原線維は、いくつかの異なる種類のタンパク質のうちの1種を含む。これらのタンパク質は、折り重なって、独特なタンパク質立体構造である、いわゆる「βプリーツ」シート原線維になることができるが、この構造は、コンゴーレッドに対する結合部位を示す結果として、アミロイドタンパク質の特有の染色特性を生じる。加えて、アミロイド沈着物は、正常な血清アミロイドP(SAP)に関連した糖タンパク質である、アミロイドP(五角形)成分(AP)、および結合組織の複合炭水化物である、硫酸化グリコサミノグリカン(GAG)ともしっかりと会合している。
【００５４】
アルツハイマー病およびプリオン病の治療に向けた開発の一つは、それぞれAβおよびPrPの異常なβシート立体構造を結合し、それによってこれら分子の凝集を妨げる分子を設計することである。ペプチドのβシート立体構造は、隣接するアミノ酸鎖間に規則的なパターンで水素結合が形成されていることを特徴とする。この仕組みによって、安定な三次元構造がもたらされる。自然発生するβシートペプチドでは、H結合アクセプター(C=O基)とH結合ドナー(NH基)とが互い違いになっており、結合される原子は、ほぼ一列になっている。各アミノ酸鎖内で、隣接するH結合ドナーとH結合アクセプター間の距離は、特定の範囲内である。詳細には、1個のアミノ酸残基内のH結合ドナー(NH基)とH結合アクセプター(C=O基)間の距離は、3.5〜4.0Åである。鎖間結合に関与する1個のアミノ酸残基のH結合アクセプター(C=O基)と次のアミノ酸残基のH結合ドナー(NH基)間の距離は、2.6〜2.9Åである。言い換えれば、1本のアミノ酸鎖内の隣接するH結合ドナーとH結合アクセプター間の距離は、次の範囲が互い違いになっている。
H結合ドナー(アミノ酸1)-H結合アクセプター(アミノ酸1)=3.5〜4.0Å、
H結合アクセプター(アミノ酸1)-H結合ドナー2(アミノ酸2)=2.6〜2.9Å。
【００５５】
βシートを理想的に結合するように設計されたリガンドは、H結合ドナーとH結合アクセプターの順序が、βシートのアミノ酸鎖におけるH結合ドナーとH結合アクセプターの順序と相補的になっている。
【００５６】
WO2007/002433は、タンパク質キナーゼ阻害剤として適切であると述べられている、ある種のピロロ[2,3-B]ピリジン誘導体について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５７】
【特許文献１】WO2007/002433
【特許文献２】WO 2004/058258
【特許文献３】WO 2007/068412
【特許文献４】PCT/US2007/073504
【特許文献５】WO 2007/068411
【特許文献６】WO96/13590
【特許文献７】WO96/29605
【特許文献８】WO2008/150799
【非特許文献】
【００５８】
【非特許文献１】Experimental Eye Research 78 (2004) 243〜256
【非特許文献２】Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、ニュージャージー州Mack Publishing Co.(1991)
【非特許文献３】Rzepeckiら、J. Biol. Chem.、2004、279(46)、47497〜47505
【非特許文献４】HarlowおよびLane、Antibodies: A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory、ニューヨーク、1988、555〜612
【非特許文献５】Kennedy, J. H.ら、1976(Clin. Chim. Acta 70:1〜31)
【非特許文献６】Schurs, A. H. W. M.ら、1977(Clin. Chim Acta 81:1〜40)
【非特許文献７】Ding, J.ら、「Targeting age-related macular degeneration with Alzheimer's disease based immunotherapies: Anti-amyloid-b antibody attenuates pathologies in an age-related macular degeneration mouse model」、Vision Research(2007)、doi:10.1016/j.visres.2007.07.025
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５９】
本発明の一目的は、アミロイドーシスを始めとする、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態の治療において用いることのできる化合物を提供することであった。化合物は、血液脳関門を通過できるものにすべきである。さらに、化合物は、薬学的に許容されるもの、詳細には、変異原性もしくは発癌性の性質をもたず、または代謝的に不安定でないものにすべきである。
【００６０】
本発明の別の目的は、視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化、たとえばニューロン分解を伴う眼疾患に罹患している対象のための改良された治療選択肢を提供することである。前記病理学的異常は、たとえば、種々の眼の組織に生じる場合があり、たとえば、視覚皮質に生じて皮質性視覚欠損、前房および視神経に生じて緑内障、水晶体に生じてβアミロイド沈着による白内障、硝子体に生じて眼アミロイドーシス、網膜に生じて原発性網膜変性および黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経に生じて視神経ドルーゼン、視神経症、および視神経炎、ならびに角膜に生じて格子状異栄養を来す場合がある。
【００６１】
本発明者らは、意外にも、これらの目的が、以下に記載する一般式(I)の化合物によって達成できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００６２】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物に関する。
【００６３】
別の態様では、本発明は、一般式(I)の化合物を含む医薬組成物または放射性医薬品製剤に関する。
【００６４】
本発明のさらに別の態様は、アミロイドーシスを始めとする、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療する医薬を調製するための、一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００６５】
また、本明細書では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、一般式(I)の化合物を有効量投与することを含む方法も開示される。
【００６６】
本発明のさらに別の態様は、視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼疾患の影響を治療または低減する医薬を調製するための、一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００６７】
また、本明細書では、視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼疾患を治療し、またはその影響を低減する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、一般式(I)の化合物を有効量投与することを含む方法も開示される。
【００６８】
視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼疾患は、詳細には、たとえばニューロン分解などの、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う。前記病理学的異常は、たとえば、種々の眼の組織に生じる場合があり、たとえば、視覚皮質に生じて皮質性視覚欠損、前房および視神経に生じて緑内障、水晶体に生じてβアミロイド沈着による白内障、硝子体に生じて眼アミロイドーシス、網膜に生じて原発性網膜変性および黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経に生じて視神経ドルーゼン、視神経症、および視神経炎、ならびに角膜に生じて格子状異栄養を来す場合がある。
【００６９】
別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、任意選択により、少なくとも1種の別の生物学的活性化合物および/または薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または添加剤とを含む混合物(医薬組成物など)に関する。別の生物学的活性物質は、アルツハイマー病に関与するAβタンパク質などのアミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する一群の疾患および障害であるアミロイドーシスを始めとする、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質によって引き起こされ、またはそれと関連する疾患および障害の薬物適用において使用される既知の化合物でよい。
【００７０】
別の生物学的活性物質または化合物は、本発明による化合物と同一もしくは同様の機序によって、または関係のない作用機序によって、または関係のあるおよび/もしくは関係のない作用機序の掛け合わせによって、その生物学的効果を発揮するものでよい。
【００７１】
サンプルまたは患者においてアミロイドと関連する疾患または状態を診断するためのデータを収集する方法も開示し、その方法は、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させるステップと、
(c)タンパク質に結合した化合物を検出するステップと、
(d)場合により、アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと
を含む。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、
(a)調査する組織および/または体液の代表サンプルを提供するステップと、
(b)本発明による化合物を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関してサンプルを試験するステップと、
(c)アミロイドタンパク質に結合した化合物の量を決定するステップと、
(d)組織および/または体液中の斑負荷量を算出するステップと
を含む、組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量の程度を決定する方法である。
【００７３】
別の態様は、サンプル中またはin situで、本発明による化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態の素因を判定するためのデータを収集する方法に関するものであり、その方法は、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質と結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させるステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む。
【００７４】
本発明のさらに別の態様は、抗体またはワクチン組成物で治療後の患者において微小残存病変をモニターするためのデータを収集する方法であり、その方法は、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質と結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させるステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む。
【００７５】
抗体またはワクチン組成物による治療を受けている患者の反応性を予測するためのデータを収集する方法についても記載し、その方法は、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質と結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させるステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む。
【００７６】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を含む、アミロイドと関連する疾患または状態の検出および診断のための試験キットである。
【００７７】
本発明の別の態様では、本発明による化合物は、タンパク質凝集の阻害において使用するため、詳細には、Aβ1-42凝集、タウ凝集、またはαシヌクレイン凝集の阻害において使用するためのものである。
【００７８】
本発明の一態様では、患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる医薬を調製するための、本発明による化合物の使用を開示する。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、対象の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明による化合物を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
さらに別の実施形態では、本発明による化合物は、患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる際に使用するためのものである。
【００８１】
別の態様によれば、本発明は、記憶障害に罹患した対象において、認知記憶容量を保持または増大する医薬を調製するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８２】
別の態様によれば、本発明は、記憶障害に罹患した対象において、認知記憶容量を保持または増大する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明による化合物を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明のさらに別の態様は、記憶障害に罹患した対象において、認知記憶容量を保持または増大する際に使用するための、本発明による化合物に関する。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態については、従属請求項において概要を示す。
【００８５】
WO 2007/002433より知られている個々の化合物は、化合物または医薬組成物に関する請求項の範囲に含めない。その化合物は、たとえば、以下に挙げるものである。
【００８６】
【化１Ａ】
0005911470.tif 000002
【化１Ｂ】
0005911470.tif 000003
【化１Ｃ】
0005911470.tif 000004
【化１Ｄ】
0005911470.tif 000005
【００８７】
これらの化合物は、その他の請求項の範囲に含める場合もあり、またはその他の請求項の範囲から放棄する場合もある。これら化合物を単独もしくは2種以上の組合せで放棄する場合もあり、またはこれら化合物全部をその他の請求項のいずれかから放棄する場合もある。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】皮質(aおよびb)ならびに海馬(cおよびd)の6E10免疫蛍光の定量化を示すグラフである。
【図２Ａ】PBSおよびACI-636で治療を行ってきたAPPV171Iトランスジェニックマウスを分析したグラフである。
【図２Ｂ】PBSおよびACI-636で治療を行ってきたAPPV171Iトランスジェニックマウスを分析したグラフである。
【図３】化合物26のBoc保護前駆体のキラルHPLCによる分離を示すグラフである。
【図４】分離後の早期鏡像異性体を示すグラフである。
【図５】分離後の後期鏡像異性体を示すグラフである。
【図６】結晶化前のラセミ混合物(二塩酸塩)を示すグラフである。
【図７】結晶化後の早期溶離鏡像異性体A(二塩酸塩)を示すグラフである。
【図８】結晶化後の後期溶離鏡像異性体B(二塩酸塩)を示すグラフである。
【図９】後期ジアステレオ異性体から導かれた化合物214bのBoc保護前駆体を示すグラフである。
【図１０】早期ジアステレオ異性体から導かれた214aのBoc保護前駆体を示すグラフである。
【図１１】早期ジアステレオ異性体の1H-NMRデータ(芳香族領域のみ、7.1〜7.3ppmの領域に存在する不純物)を示すグラフである。
【図１２】後期ジアステレオ異性体の1H-NMRデータ(芳香族領域のみ、7.1〜7.3ppmの領域に存在する不純物)を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
定義
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子からなる飽和有機部分を指す。適切なアルキル基の例は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するものであり、メチル、エチル、プロピル、およびブチルが挙げられる。
【００９０】
「シクロアルキル」とは、炭素原子と水素原子からなる環式有機部分を指す。適切なアルキル基の例は、5〜10個の炭素原子、好ましくは5個または6個の炭素原子を有するものであり、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子の少なくとも1個が、たとえばN、OもしくはSから選択されるものであるヘテロ原子、またはヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/もしくはS)含有部分で置き換えられている、上で定義したようなシクロアルキル基を指す。考えられるヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンなどが挙げられる。
【００９２】
「アルケニル」とは、少なくとも1箇所の二重結合を含む、炭素原子と水素原子からなる有機部分を指す。適切なアルケニル基の例は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有するものであり、プロペニルおよびブテニルが挙げられる。
【００９３】
「アルキニル」とは、少なくとも1箇所の三重結合を含む、炭素原子と水素原子からなる有機部分を指す。適切なアルキニル基の例は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有するものであり、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。
【００９４】
「アリール」とは、5〜10個の炭素原子、より好ましくは5個または6個の炭素原子を有することが好ましい、炭素原子と水素原子からなる芳香族有機部分を指す。一例は、フェニル環である。
【００９５】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子の少なくとも1個が、たとえばN、OもしくはSから選択されるものであるヘテロ原子、またはヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/もしくはS)含有部分で置き換えられている、上で定義したようなアリール基を指す。考えられるヘテロアリール基の例として、ピリジンなどが挙げられる。
【００９６】
「アルコキシ」とは、-O-アルキル基を指す。
【００９７】
「アミノアルキル」とは、-アルキル-NR1R2基を指す。
【００９８】
「Hal」または「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。好ましいHalは、FおよびClであり、より好ましくはFである。
【００９９】
「アリールアルキル」とは、アリール-アルキル-基を指す。
【０１００】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル-アルキル-基を指す。
【０１０１】
「フルオロアルキル」とは、1個または複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基を指す。
【０１０２】
「ハロアルキル」とは、1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
【０１０３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール-アルキル-基を指す。
【０１０４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル-アルキル-基を指す。
【０１０５】
「ヘテロ原子含有部分」は、たとえばN、Oおよび/またはSを含んでいる部分である。そのような部分の例としては、-C(O)-、-C(O)O-、および-N(R50)-[R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、およびC(O)NR20R21からなる群から独立に選択される]が挙げられる。特定の例として、-C(O)-、-C(O)O-、および-N(R50)-[R50は、出現する毎に、HまたはC1〜4アルキルからなる群から独立に選択される]が挙げられる。
【０１０６】
基は、「任意選択により置換されている」と規定される場合、Hal、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、-SO2-アルキル、-NH2、-NH(C1〜6アルキル)、または-N(C1〜6アルキル)2から選択される1個または複数の置換基を有することができる。
【０１０７】
光学活性のある1個または複数の炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、立体異性体(ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体、鏡像異性体混合物および単一の鏡像異性体、配座異性体の混合物および単一の配座異性体を含める)、互変異性体、アトロプ異性体、ならびに回転異性体として存在することがある。すべての異性体形態が、本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含んでいる本発明に記載の化合物は、EおよびZ幾何異性体を包含する。本発明には、すべての塩形態、多形体、水和物、および溶媒和物も含まれる。
【０１０８】
溶媒和物に含まれる溶媒は、特に限定せず、薬学的に許容されるいかなる溶媒でもよい。例として、水およびC1〜4アルコール(メタノールやエタノールなど)が挙げられる。
【０１０９】
本発明において治療することのできる患者または対象は、通常は動物であり、詳細には哺乳動物、より詳細にはヒトである。
【０１１０】
「定義」の欄で示した好ましい定義は、別段記載しない限り、以下で述べる実施形態のすべてに適用される。
【０１１１】
本発明は、式(I)の化合物:
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体に関する。
【０１１２】
Aは、以下のものからなる群から選択される。
【０１１３】
【化２】
0005911470.tif 000006
【０１１４】
L1は、以下のものからなる群から、方向性をもって選択される。
【０１１５】
【化３】
0005911470.tif 000007
【０１１６】
用語「方向性をもって」とは、式(a)の左側に示した結合および式(b)の左側に示した2箇所の結合がAに結合し、式(a)の右側に示した結合および式(b)の右側に示した結合がBに結合することを意味する。当業者には直ちに明白になるとおり、式(b)は、Aの選択肢としての式(vii)としか組み合わされない。好ましい実施形態では、L1は(a)である。
【０１１７】
Bは、以下のものからなる群から選択される。
【０１１８】
【化４】
0005911470.tif 000008
【０１１９】
R1は、水素、ハロゲン、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R1は、水素、ハロゲン(Fなど)、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、-O-アルキル、ヘテロシクロアルキル(
【０１２０】
【化５】
0005911470.tif 000009
【０１２１】
など)からそれぞれ独立に選択される。R1は、水素、F、CN、CF3、
【０１２２】
【化６】
0005911470.tif 000010
【０１２３】
からそれぞれ独立に選択されることがより好ましい。
【０１２４】
R2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R2は、水素、ハロゲン(Fなど)、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、-O-アルキル、ヘテロシクロアルキル(
【０１２５】
【化７】
0005911470.tif 000011
【０１２６】
など)からそれぞれ独立に選択される。好ましい実施形態では、R2は、水素、F、CN、CF3、CONR30R31、-O-アルキル、
【０１２７】
【化８】
0005911470.tif 000012
【０１２８】
からそれぞれ独立に選択される。
【０１２９】
R3は、水素、ハロゲン、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R3は、水素、ハロゲン(Fなど)、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、-O-アルキル、ヘテロシクロアルキル(
【０１３０】
【化９】
0005911470.tif 000013
【０１３１】
など)からそれぞれ独立に選択される。R3は、水素、F、-O-アルキル、CF3、
【０１３２】
【化１０】
0005911470.tif 000014
【０１３３】
からそれぞれ独立に選択されることがより好ましい。
【０１３４】
R4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R4は、水素、ハロゲン(Fなど)、CN、CF3、-CONR30R31、-N(R30)-C(O)-R31、-O-アルキル、ヘテロシクロアルキル(
【０１３５】
【化１１】
0005911470.tif 000015
【０１３６】
など)からそれぞれ独立に選択される。R4は、水素であることがより好ましい。
【０１３７】
別の実施形態では、R1/R2/R3/R4のいずれかが近接している場合、それらは、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個または複数のヘテロ原子、またはヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/もしくはS)含有部分とを含む5〜8員環を形成することができ、その5〜8員環は、NR20R21、-O-アルキル(アルキルは、任意選択により置換されていてよい)、または
【０１３８】
【化１２】
0005911470.tif 000016
【０１３９】
で置換されていてもよい。一実施形態では、R1およびR2は、一緒になったとき、6員炭素環などの、炭素原子を含む5〜8員環を形成することができる。環は、飽和でも、または1または複数の二重結合を含むものでもよい(芳香環を含める)。環を形成する基の例は、-(CH2)3-(すなわち、飽和5員環)、-(CH2)4-、-O-(CH2)-O-である。これらの環は、任意選択により置換されていてよい。
【０１４０】
5〜8員環の任意選択による置換基の例としては、-O-アルキル、-O-アルキル-Hal、-O-アルキル-O-アルキル、-NH-アルキル-O-アルキル、および-アルキル-SO2アルキルが挙げられる。
【０１４１】
Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、S(O)tNR30R31、S(O)tR30、C(O)OR30、C(O)R30、およびC(O)NR30R31からなる群からそれぞれ独立に選択される。好ましい実施形態では、Raは、水素またはアルキルである。
【０１４２】
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、Rbは、水素、ハロゲン(Fなど)、CONR30R31、またはアルキルである。
【０１４３】
R20は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R20は、水素、またはアルキルである。
【０１４４】
R21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R21は、水素、またはアルキルである。
【０１４５】
一実施形態では、R20およびR21は、これらが結合している窒素と一緒になったとき、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子、またはヘテロ原子(N、Oおよび/もしくはS)含有部分とを含む3〜8員環を形成することができ、その3〜8員環は、任意選択により置換されていてもよい。環は、飽和でも、または1または複数の二重結合を含むものでもよい(芳香環を含める)。一実施形態では、環は、R20およびR21が結合している窒素原子は別として、炭素環式である。異なる実施形態では、環は、R20およびR21が結合している窒素原子に加えて、1個のさらなるヘテロ原子(NやOなど)を含む。
【０１４６】
R30は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R30は、水素、またはアルキルである。
【０１４７】
R31は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよい。好ましい実施形態では、R31は、水素、またはアルキルである。
【０１４８】
R1/R2/R3/R4により形成される環、またはR20およびR21により形成される環に窒素原子が存在するとき、窒素原子は、適切ないかなる形態でもよい。考えられる形態として、-N(R50)-および-N=が挙げられる。
【０１４９】
Xは、CRbおよびNからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【０１５０】
Yは、CRbおよびNからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【０１５１】
tは、1または2である。
【０１５２】
pは、0、1または2である。一実施形態では、pは0である。
【０１５３】
好ましい一実施形態では、Aは、以下のものからなる群から選択される。
【０１５４】
【化１３】
0005911470.tif 000017
【０１５５】
L1は、
【０１５６】
【化１４】
0005911470.tif 000018
【０１５７】
であり、
Bは、
【０１５８】
【化１５】
0005911470.tif 000019
【０１５９】
からなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、Ra、R20、XおよびYは、上記と同じ意味を有し、
Vは、不在またはNR20R21であり、
zは、1または2である。
【０１６０】
上述の規定のいずれかの組合せも、本明細書において構想される。
【０１６１】
一実施形態では、Aは、式(i)
【０１６２】
【化１６】
0005911470.tif 000020
【０１６３】
を有する。
【０１６４】
式(i)の好ましい実施形態として、
【０１６５】
【化１７】
0005911470.tif 000021
【０１６６】
が挙げられる。好ましい一実施形態では、式(i)は、
【０１６７】
【化１８】
0005911470.tif 000022
【０１６８】
である。別の好ましい実施形態では、式(i)は、
【０１６９】
【化１９】
0005911470.tif 000023
【０１７０】
である。
【０１７１】
この実施形態において、R1、R2、R3およびRbは、上で規定した通りである。
【０１７２】
一実施形態では、Aは、式(ii)
【０１７３】
【化２０】
0005911470.tif 000024
【０１７４】
を有する。
【０１７５】
式(ii)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素であり、または好ましくは、R1とR2が一緒になって、-(CH2)4-を形成している。これに代わる一実施形態では、R2およびRaは水素であり、R1は、
【０１７６】
【化２１】
0005911470.tif 000025
【０１７７】
であるが、R2およびRaが水素であり、R1が
【０１７８】
【化２２】
0005911470.tif 000026
【０１７９】
であることが好ましい。
【０１８０】
一実施形態では、Aは、式(iii)
【０１８１】
【化２３】
0005911470.tif 000027
【０１８２】
を有する。
【０１８３】
式(iii)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素であり、または好ましくは、R2は水素であり、R1は、
【０１８４】
【化２４】
0005911470.tif 000028
【０１８５】
である。
【０１８６】
好ましい一実施形態では、R2が水素であり、R1が
【０１８７】
【化２５】
0005911470.tif 000029
【０１８８】
であることが好ましい。
【０１８９】
一実施形態では、Aは、式(iv)
【０１９０】
【化２６】
0005911470.tif 000030
【０１９１】
を有する。
【０１９２】
式(iv)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素であり、または好ましくは、R2は水素であり、R1は、
【０１９３】
【化２７】
0005911470.tif 000031
【０１９４】
である。
【０１９５】
好ましい一実施形態では、R2が水素であり、R1が
【０１９６】
【化２８】
0005911470.tif 000032
【０１９７】
であることが好ましい。
【０１９８】
一実施形態では、Aは、式(v)
【０１９９】
【化２９】
0005911470.tif 000033
【０２００】
を有する。
【０２０１】
式(v)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素であり、または好ましくは、R2は水素であり、R1は、
【０２０２】
【化３０】
0005911470.tif 000034
【０２０３】
である。
【０２０４】
好ましい一実施形態では、R2が水素であり、R1が
【０２０５】
【化３１】
0005911470.tif 000035
【０２０６】
であることが好ましい。
【０２０７】
一実施形態では、Aは、式(vi)
【０２０８】
【化３２】
0005911470.tif 000036
【０２０９】
を有する。
【０２１０】
式(vi)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素であり、または好ましくは、R2は水素であり、R1は、
【０２１１】
【化３３】
0005911470.tif 000037
【０２１２】
である。
【０２１３】
好ましい一実施形態では、R2が水素であり、R1が
【０２１４】
【化３４】
0005911470.tif 000038
【０２１５】
であることが好ましい。
【０２１６】
一実施形態では、Aは、式(vii)
【０２１７】
【化３５】
0005911470.tif 000039
【０２１８】
を有する。
【０２１９】
式(vii)の好ましい実施形態として、R1、R2、R3およびR4が水素であるものが挙げられる。式(vii)の別の好ましい実施形態として、
【０２２０】
【化３６】
0005911470.tif 000040
【０２２１】
が挙げられる。
【０２２２】
一実施形態では、Aは、式(viii)
【０２２３】
【化３７】
0005911470.tif 000041
【０２２４】
を有する。
【０２２５】
式(viii)の好ましい実施形態として、R3がFであり、Raが水素であるもの、またはR3およびRaが水素であるものが挙げられる。
【０２２６】
一実施形態では、L1は、式(a)
【０２２７】
【化３８】
0005911470.tif 000042
【０２２８】
を有する。好ましい実施形態では、p=0である。
【０２２９】
一実施形態では、Bは、式(ix)
【０２３０】
【化３９】
0005911470.tif 000043
【０２３１】
を有する。
【０２３２】
(ix)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1は、上記一般規定で定めた通りであり(例は、CN、-COO(C1〜4アルキル)、
【０２３３】
【化４０】
0005911470.tif 000044
【０２３４】
、より好ましくはCN、
【０２３５】
【化４１】
0005911470.tif 000045
【０２３６】
)、R2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は、任意選択により置換されている環を形成することができる。環を形成するR1およびR2の例は、任意選択により置換されていてよい-(CH2)3-および-(CH2)4-である。
【０２３７】
一実施形態では、Bは、式(x)
【０２３８】
【化４２】
0005911470.tif 000046
【０２３９】
を有する。
【０２４０】
(x)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1は、上記一般規定で定めた通りであり(例は、CN、-COO(C1〜4アルキル)、
【０２４１】
【化４３】
0005911470.tif 000047
【０２４２】
、より好ましくはCN、
【０２４３】
【化４４】
0005911470.tif 000048
【０２４４】
)、R2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は、任意選択により置換されている環を形成することができる。環を形成するR1およびR2の例は、任意選択により置換されていてよい-(CH2)3-および-(CH2)4-である。
【０２４５】
一実施形態では、Bは、式(xi)
【０２４６】
【化４５】
0005911470.tif 000049
【０２４７】
を有する。
【０２４８】
(xi)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1は、上記一般規定で定めた通りであり(例は、CN、-COO(C1〜4アルキル)、
【０２４９】
【化４６】
0005911470.tif 000050
【０２５０】
、より好ましくはCN、
【０２５１】
【化４７】
0005911470.tif 000051
【０２５２】
)、R2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は、任意選択により置換されている環を形成することができる。環を形成するR1およびR2の例は、任意選択により置換されていてよい-(CH2)3-および-(CH2)4-である。
【０２５３】
一実施形態では、Bは、式(xii)
【０２５４】
【化４８】
0005911470.tif 000052
【０２５５】
を有する。
【０２５６】
(xii)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1は、上記一般規定で定めた通りであり(例は、CN、-COO(C1〜4アルキル)、
【０２５７】
【化４９】
0005911470.tif 000053
【０２５８】
、より好ましくはCN、
【０２５９】
【化５０】
0005911470.tif 000054
【０２６０】
)、R2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は、任意選択により置換されている環を形成することができる。環を形成するR1およびR2の例は、任意選択により置換されていてよい-(CH2)3-および-(CH2)4-である。
【０２６１】
一実施形態では、Bは、式(xiii)
【０２６２】
【化５１】
0005911470.tif 000055
【０２６３】
を有する。
【０２６４】
(xiii)の好ましい実施形態として、Raが水素またはC1〜4アルキルであるものが挙げられる。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1は、上記一般規定で定めた通りであり(例は、CN、-COO(C1〜4アルキル)、
【０２６５】
【化５２】
0005911470.tif 000056
【０２６６】
、より好ましくはCN、
【０２６７】
【化５３】
0005911470.tif 000057
【０２６８】
)、R2は水素である。別の好ましい実施形態では、R1およびR2は、任意選択により置換されている環を形成することができる。環を形成するR1およびR2の例は、任意選択により置換されていてよい-(CH2)3-および-(CH2)4-である。
【０２６９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式(I):
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体を有することが好ましく、
Aは、
【０２７０】
【化５４】
0005911470.tif 000058
【０２７１】
であり、
L1は、
【０２７２】
【化５５】
0005911470.tif 000059
【０２７３】
であり、
Bは、
【０２７４】
【化５６】
0005911470.tif 000060
【０２７５】
であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3は、水素またはハロゲンであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yは、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tは、1または2であり、
zは、1または2である。
【０２７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式(I):
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体を有することが好ましく、
Aは、
【０２７７】
【化５７】
0005911470.tif 000061
【０２７８】
であり、
L1は、
【０２７９】
【化５８】
0005911470.tif 000062
【０２８０】
であり、
Bは、
【０２８１】
【化５９】
0005911470.tif 000063
【０２８２】
であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3は、水素またはハロゲンであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yは、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
tは、1または2であり、
zは、1または2である。
【０２８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式(I):
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体を有することが好ましく、
Aは、
【０２８４】
【化６０】
0005911470.tif 000064
【０２８５】
であり、
L1は、
【０２８６】
【化６１】
0005911470.tif 000065
【０２８７】
であり、
Bは、
【０２８８】
【化６２】
0005911470.tif 000066
【０２８９】
であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3は、水素またはハロゲンであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yは、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
tは、1または2である。
【０２９０】
上述の実施形態のいずれかの組合せも、本明細書において構想される。
【０２９１】
好ましい化合物をTable6(表6)にまとめて示す。
【０２９２】
本発明の化合物は、スキーム1〜20に示す一般法の1つによって合成することができる。それらの方法は、例示する目的で示すにすぎず、限定するものではない。
【０２９３】
6-アミノ-または6-ブロモ-7-アザインドール構成単位の調製についての一般合成スキームを以下に示す。
【０２９４】
【化６３】
0005911470.tif 000067
【０２９５】
市販の7-アザインドールまたは適切に置換された7-アザインドール誘導体を、適切な溶媒中にてmeta-クロロ過安息香酸で処理して、対応するN-オキシド/meta-クロロ安息香酸塩を得た。N-オキシド/塩を適切な溶媒中にてジメチルスルフェートで処理した後、中間体を適切な溶媒中でアンモニアと反応させると、所望の6-アミノ7-アザインドール構成単位が得られた。
【０２９６】
N-オキシド塩を適切な溶媒中にて塩基で処理すると、精製後にN-オキシドが得られた。N-オキシドを適切な溶媒中でヘキサメチルジシラザンおよび臭化ベンゾイルと反応させると、N1がベンゾイルで保護された、対応する6-ブロモ7-アザインドール誘導体が得られた。適切な溶媒中にて保護基を水酸化ナトリウムでけん化すると、精製後に、対応する6-ブロモ7-アザインドール誘導体が得られた。N1位をトリイソプロピルシリル部分で保護すると、精製後に、N1が保護された所望の6-ブロモ7-アザインドール誘導体が得られた。
【０２９７】
3位置換された6-ブロモ4-アザインドールおよび6-ブロモインドール構成単位の調製についての一般合成スキーム(R=Boc、CH3; X=CH、N)
【０２９８】
【化６４】
0005911470.tif 000068
【０２９９】
市販の6-ブロモ4-インドール(X=CH)を、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、塩化トリイソプロピルシリルを加えて、精製後に、N1が保護された誘導体を得た。
【０３００】
市販の6-ブロモ4-インドール(X=CH)または6-ブロモ4-アザインドール(X=N)を、適切な溶媒中にて、N-Boc-ピペリジン-4-オンまたはN-メチル-ピペリジン-4-オン、および適切な塩基で処理して、精製後に、縮合生成物を得た。適切な触媒および溶媒を使用して二重結合を水素化すると、精製後に、対応する還元生成物が得られた。N1位をトリイソプロピルシリル部分で保護すると、精製後に、3位置換され、N1が保護された、所望の誘導体が得られた。
【０３０１】
3位置換された5-ブロモ7-アザインドールおよび5-ブロモ7-インドール構成単位の調製についての一般合成スキーム(R=Boc、CH3)
【０３０２】
【化６５】
0005911470.tif 000069
【０３０３】
市販の5-ブロモインドール(X=CH)または5-ブロモ7-アザインドール(X=N)を、適切な溶媒中にてN-Boc-ピペリジン-4-オンまたはN-メチル-ピペリジン-4-オン、および適切な塩基で処理して、精製後に、縮合生成物を得た。N1位をトリイソプロピルシリル部分で保護すると、対応する化合物が得られた。適切な触媒および溶媒を使用して二重結合を水素化すると、精製後に、N1が保護された所望の誘導体が得られた。
【０３０４】
本発明の3位置換された6-アミノインドール構成単位の調製についての一般合成スキーム(R=Boc、CH3)
【０３０５】
【化６６】
0005911470.tif 000070
【０３０６】
市販の6-ニトロインドールを、適切な溶媒中にてN-Boc-ピペリジン-4-オンまたはN-メチル-ピペリジン-4-オン、および適切な塩基で処理して、精製後に、縮合生成物を得た。適切な触媒および溶媒を使用してニトロ基および二重結合を還元すると、精製後に、所望の6-アミノインドール誘導体が得られた。最初の縮合によるニトロ誘導体のN1位をトリイソプロピルシリル部分で保護すると、対応する化合物が得られ、これを精製せずに水素化に使用した。適切な触媒および溶媒を使用してニトロ基および二重結合を還元すると、精製後に、N1がTIPS保護された、所望の6-アミノインドール誘導体が得られた。最初の縮合による、NがBoc保護されたピペリジン部分を含むニトロ誘導体のN1位をメチル基で保護すると、精製後に、所望の化合物が得られた。適切な触媒および溶媒を使用してニトロ基および二重結合を触媒還元すると、精製後に、ピペリジン部分の窒素がBoc部分で保護されており、N1がメチル保護された、所望の6-アミノインドール誘導体が得られた。
【０３０７】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む5員または6員環を形成する、三環式の2-ブロモまたは2-アミノテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３０８】
【化６７】
0005911470.tif 000071
【０３０９】
市販の2,6-ジブロモピリジンを、適切な溶媒中にてヒドラジン水和物で処理して、モノヒドラジン誘導体を得た。適切な溶媒中で適切な環式ケトンと縮合させると、所望のヒドラゾン化合物が得られた。熱によるフィッシャーインドール合成によって、精製後に、三環式の環化生成物を得た。ブロモ誘導体の、アンモニアとの、酸化銅(I)を介した交換反応によって、精製後に、所望の三環式2-アミノピリド[2,3-b]インドール誘導体を得た。
【０３１０】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む6員環を形成し、6員環がNCH3Bocで置換される、三環式の2-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=Br、Z=H)または6-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=H、Z=Br)または7-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=Br、Z=H)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３１１】
保護された4-アミノおよび4-ヒドロキシシクロヘキサノン誘導体ならびに無保護の4-ヒドロキシシクロヘキサノン誘導体の調製についての一般合成スキーム
【０３１２】
【化６８】
0005911470.tif 000072
【０３１３】
適切な溶媒中でフタルイミド試薬および炭酸カリウムを使用して、市販の4-アミノ-シクロヘキサノール塩酸塩を、対応するフタルイミド保護された4-アミノ-シクロヘキサノールに変換した。適切な溶媒中でクロロギ酸ピリジニウムを用い、アルコールをケトンに酸化すると、精製後に、フタルイミド保護された4-アミノ-シクロヘキサノンが得られた。市販の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを適切な溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムで処理して、対応するアルコールを得た。光延反応条件を使用し、アルコールをフタルイミドで処理すると、精製後に、所望の化合物が得られた。適切な溶媒混合物中で出発材料を極微量のp-トルエンスルホン酸と共に還流させることにより、アセタールを開裂させて、対応するフタルイミド保護された4-アミノ-シクロヘキサノンを得た。アルコール還元生成物を塩化ベンゾイルで処理した後、還流下の適切な溶媒混合物中で極微量のp-トルエンスルホン酸を使用してアセタールを開裂させると、対応するベンゾイル保護された4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンが得られた。還流下の適切な溶媒混合物中で極微量のp-トルエンスルホン酸を使用してアルコール還元生成物を処理すると、対応する4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンが得られた。
【０３１４】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む6員環を形成し、6員環がNR20Bocで置換される、三環式の2-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=Br、Z=H)または3-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=H、Z=Br)または6-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=H、Z=Br)または7-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=Br、Z=H)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３１５】
【化６９】
0005911470.tif 000073
【０３１６】
適切な溶媒中で、2-ブロモ-6-ヒドラジノピリジン(X=N、Y=Br、Z=H)または3-ブロモ-6-ヒドラジノピリジン(X=N、Y=H、Z=Br)または4-ブロモ-フェニルヒドラジン(X=CH、Y=H、Z=Br)または3-ブロモ-フェニルヒドラジン(X=CH、Y=Br、Z=H)を、フタルイミド保護された4-アミノ-シクロヘキサノン誘導体と縮合させると、所望のヒドラゾン縮合生成物が得られた。ヒドラゾンを、熱によるフィッシャーインドール合成にかけると、精製後に、三環式の環化生成物が得られた。適切な溶媒中にてヒドラジン水和物で処理することによりフタルイミド保護基を除去して、第一級アミンを得た。適切な溶媒中にて遊離アミンをBoc無水物および適切な塩基で処理すると、精製後に、一Boc保護および二Boc保護された誘導体が得られた。一Boc誘導体を適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、ヨウ化メチルで処理すると、精製後に、所望のジ-メチル三環式誘導体が得られた。二Boc保護された化合物を適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、適切なアルキル化剤を加えて、精製後に、X=CHについて一アルキル化生成物を得た。アルキル化剤の反応性に応じて、反応は室温で進行するか、または高めの温度が必要となる。X=Nでは、適切な溶媒中で、適切な塩基を加えることにより、ピロール環に付いているBoc保護基を選択的に切断して、所望の化合物を得た。ピロール環のNH部分をトリイソプロピルシリル部分で保護すると、精製後に、X=Nについて所望の三環式誘導体が得られた。
【０３１７】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む6員環を形成し、6員環がNR20Bocで置換される、三環式の2-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=Br、Z=H)または3-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=H、Z=Br)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３１８】
【化７０】
0005911470.tif 000074
【０３１９】
市販の2,6-ジ-ブロモピリジン(X=N、Y=Br、Z=H)または2,5-ジ-ブロモピリジン(X=N、Y=H、Z=Br)を、適切な溶媒中で適切なヒドラジン誘導体と共に加熱すると、精製後に、対応する2-ブロモ-6-ヒドラジノピリジンまたは3-ブロモ-6-ヒドラジノピリジン誘導体が得られた。適切な溶媒中にて、フィッシャーインドール合成に使用される酸性条件下で、ヒドラジン誘導体を市販の4-(メチルアミノ)シクロヘキサノン2,2-ジメチルトリメチレンケタール塩酸塩と縮合させると、三環式の環化生成物が得られた。塩基で処理して、遊離塩基としての対応する三環式環化生成物を得た。適切な溶媒中にて遊離アミンをBoc無水物および適切な塩基で処理すると、精製後に、一Boc保護された誘導体が得られた。
【０３２０】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む6員環を形成し、6員環は、同じ位置が-CH3およびNR20Bocで置換される、三環式2-ブロモ-6,9-ジメチル-テトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=Br、Z=H)の調製についての一般合成スキーム
【０３２１】
【化７１】
0005911470.tif 000075
【０３２２】
市販の4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、適切な溶媒中にて、適切な塩基を用い、塩化トリイソプロピルシリルで処理して、シリル保護された化合物を得た。適切な溶媒中にて、エステル部分を塩基でけん化すると、対応するカルボン酸が得られた。カルボン酸を、n-ブチルリチウムのジイソプロピルアミンに対する作用によってその場で調製された過剰のリチウムジイソプロピルアミンで処理すると、アニオンが得られ、ヨウ化メチルを加えてこれを失活させて、精製後に、C-1がメチル化されたカルボン酸を得た。次いで、カルボン酸を、クルチウス転位反応によって、保護されたアミンに変換した。クルチウス転位のイソシアネート中間体を、適切な溶媒中にて、適切な求核試薬、すなわち、カリウムtert-ブチレートで処理すると、精製後に、所望の保護されたアミンが得られた。保護されたアミンを適切な溶媒中にてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理すると、精製後に、所望の4-ヒドロキシル誘導体が得られた。適切な溶媒中でクロロギ酸ピリジニウムを用いてヒドロキシル部分を酸化すると、精製後に、対応するシクロヘキサノン誘導体が得られた。ケトンを適切なヒドラジン誘導体と縮合させて、ヒドラゾン化合物を得た。次いで、ヒドラゾン化合物を、適切な溶媒中にて、熱によるフィッシャーインドール合成の条件下で処理して、環化生成物を得、これを適切な溶媒中にて二炭酸ジ-tert-ブチルでそのまま処理した。反応によって、一Bocおよび二Boc保護された生成物の混合物が得られ、これをクロマトグラフィーによって分離した。二Boc誘導体は、適切な溶媒中にて塩基で処理して、一Boc誘導体に変換した。一Boc誘導体を、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理して、対応するナトリウム塩を得、これをアルキル化剤で処理して、精製後に、所望の生成物を得た。アルキル化剤の反応性に応じて、反応は室温で進行するか、または高めの温度が必要となる。
【０３２３】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む6員環を形成し、6員環がOR20で置換される、三環式の2-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=Br、Z=H)または3-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=H、Z=Br)または6-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=H、Z=Br)または7-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=Br、Z=H)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３２４】
【化７２】
0005911470.tif 000076
【０３２５】
ベンゾイル保護された4-ヒドロキシシクロヘキサノンを、適切な溶媒中にて適切なヒドラジン誘導体で処理して、縮合生成物を得た。マイクロ波を使用する、熱によるフィッシャーインドール合成の条件下でヒドラゾン誘導体を処理して、精製後に、三環式の環化生成物を得た。三環式生成物を、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、ヨウ化メチルを加えて、精製後に、所望の生成物を得た。マイクロ波を使用して、適切な溶媒中にて塩基と共に加熱することにより、エステル保護基を切断して、所望のヒドロキシル化合物を得た。水素化ナトリウムを使用してヒドロキシル基を活性化してそのナトリウム塩にした後、適切な溶媒中にて適切なアルキル化剤を用い、ヒドロキシル基をアルキル化した。アルキル化剤の反応性に応じて、反応は室温で進行するか、または高めの温度が必要となる。精製後に所望の生成物を得た。
【０３２６】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む6員環を形成し、6員環がOCH3で置換される、三環式の2-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=Br、Z=H)または3-ブロモテトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール(X=N、Y=H、Z=Br)または6-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=H、Z=Br)または7-ブロモテトラヒドロ-カルバゾール(X=CH、Y=Br、Z=H)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３２７】
【化７３】
0005911470.tif 000077
【０３２８】
無保護の4-ヒドロキシシクロヘキサノンを、適切な溶媒中にて適切なメチル-ヒドラジン誘導体で処理して、縮合生成物を得た。マイクロ波を使用する、熱によるフィッシャーインドール合成の条件下で、メチル-ヒドラゾン誘導体を処理して、精製後に、三環式の環化生成物を得た。三環式生成物を、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、ヨウ化メチルを加えると、精製後に、所望の生成物が得られた。
【０３２９】
本発明の化合物の調製についての一般合成スキーム
【０３３０】
【化７４】
0005911470.tif 000078
【０３３１】
Pdカップリング化学を利用し、適切な溶媒中で適切なPd触媒および適切な配位子を用い、(X=CH、Y=N、Z=N、W=CH3もしくはTIPS)または(X=N、Y=CH、Z=CH、W=CH3もしくはTIPS)または(X、Z=CH、Y=N、W=CH3もしくはTIPS)または(X、Y、Z=CH、W=CH3もしくはBoc)である、Nが保護されたブロモ構成単位を、(X、Y=CH、s=0)または(X=N、Y=CH、s=0)または(X=CH、Y=N、s=0、1、2)である適切なアミンまたはアミン構成単位と反応させて、精製後に、所望のアミノ化生成物を得た。NがTIPS保護された化合物は、適切な溶媒中にてフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで脱保護して、精製後に、所望の化合物を得た。Nが無保護の化合物を、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。W=CH3またはBocである化合物については、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。
【０３３２】
本発明の化合物の調製についての一般合成スキーム
【０３３３】
【化７５】
0005911470.tif 000079
【０３３４】
Pdカップリング化学を利用し、適切な溶媒中で適切なPd触媒および適切な配位子を用い、Nが保護されたブロモ構成単位(Y=CH、W=CH3、TIPSもしくはBoc、またはY=N、W=CH3もしくはTIPS)を、(X、Z=CH)または(X=N、Z=CH)である適切なアミンまたはアミン構成単位と反応させて、精製後に、所望のアミノ化生成物を得た。NがTIPSで保護された化合物は、適切な溶媒中にてフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで脱保護して、精製後に、所望の化合物を得た。Nが無保護の化合物を、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。W=CH3またはBocである化合物については、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。
【０３３５】
本発明の化合物の調製についての一般合成スキーム
【０３３６】
【化７６】
0005911470.tif 000080
【０３３７】
Pdカップリング化学を利用し、適切な溶媒中で適切なPd触媒および適切な配位子を用い、(X=CH、Y=N、W=CH3もしくはTIPS)または(X=N、Y=CH、W=CH3もしくはTIPS)または(X、Y=CH、W=CH3もしくはTIPS)である、Nが保護されたブロモ構成単位を、(Z=CH、W=HもしくはCH3もしくはTIPS)または(Z=N、W=HもしくはCH3もしくはTIPS)である適切なアミン構成単位と反応させて、精製後に、所望のアミノ化生成物を得た。NがTIPS保護された化合物は、適切な溶媒中にてフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで脱保護して、精製後に、所望の化合物を得た。Nが無保護の化合物を、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。(W=HまたはCH3)である化合物については、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。
【０３３８】
本発明の化合物の調製についての一般合成スキーム
【０３３９】
【化７７】
0005911470.tif 000081
【０３４０】
Pdカップリング化学を利用し、適切な溶媒中で適切なPd触媒および適切な配位子を用い、(X=CH、W=CH3もしくはTIPS)または(X=N、W=CH3もしくはTIPS)である、Nが保護されたブロモ構成単位を、(Z=CH、W=HもしくはCH3もしくはTIPS)または(Z=N、W=HもしくはCH3もしくはTIPS)である適切なアミン構成単位と反応させて、精製後に、所望のアミノ化生成物を得た。NがTIPS保護された化合物は、適切な溶媒中にてフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで脱保護して、精製後に、所望の化合物を得た。Nが無保護の化合物を、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。(W=HまたはCH3)である化合物については、適切な溶媒中にて塩化水素で処理して、最終化合物を得た。
【０３４１】
R1とR2が一緒になって、炭素原子を含む(n+4)員環を形成する、2-ブロモ-テトラヒドロ-ピリド[2,3-b]インドール構成単位の調製についての一般スキーム
【０３４２】
【化７８】
0005911470.tif 000082
【０３４３】
市販の2,6-ジブロモピリジンを、適切な溶媒中にてヒドラジン誘導体(R=H、CH3)で処理して、モノヒドラジン誘導体を得た。適切な溶媒中で適切な環式ケトンと縮合させると、所望のヒドラゾン化合物が得られた。熱によるフィッシャーインドール合成によって、精製後に、三環式の環化生成物を得た。
【０３４４】
R1とR2が一緒になって、炭素原子およびNR20を含む(n+4)員環を形成する、三環式の7-ブロモテトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール(X=Br、Y=H)または8-ブロモテトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール(X=H、Y=Br)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３４５】
【化７９】
0005911470.tif 000083
【０３４６】
市販のフェニルヒドラジン誘導体を、適切な溶媒中にて適切な環式ケトンで処理して、所望のヒドラゾン化合物を得た。フィッシャーインドール合成によって、精製後に、三環式の環化生成物を得た。三環式誘導体を、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、適切なハロゲン化アルキルで処理すると、対応するN-アルキル化生成物が得られた。引き続いて、適切な溶媒中、還流条件下で水酸化ナトリウムを加えることにより、カルバメート誘導体を脱保護して、所望の化合物を得た。最後に、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理してから適切なハロゲン化アルキルを加えることにより、脂肪族NH誘導体を誘導体化して、所望の三環式誘導体を得た。
【０３４７】
R1とR2が一緒になって、炭素原子およびNR20を含む(n+4)員環を形成する、三環式の2-ブロモ-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-b:4,5-c']ジピリジン(X=N、Y=H、Z=Br)、3-ブロモ-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-b:4,5-c']ジピリジン(X=N、Y=Br、Z=H)、7-ブロモテトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール(X=CH、Y=H、Z=Br)、または8-ブロモテトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール(X=CH、Y=Br、Z=H)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３４８】
【化８０】
0005911470.tif 000084
【０３４９】
市販のヒドラジン誘導体を、適切な溶媒中にて適切な酸の存在下、適切な環式ケトンで処理して、酸性のフィッシャーインドール合成によって、精製後に、所望の化合物を得た。
【０３５０】
R1とR2が一緒になって、炭素原子およびSO2を含む(n+4)員環を形成する、三環式の2-ブロモ-テトラヒドロチオピラノ[3',4':4,5]-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6,6-ジオキシド(X=Br、Y=H)または3-ブロモ-テトラヒドロチオピラノ[3',4':4,5]-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6,6-ジオキシド(X=H、Y=Br)構成単位の調製についての一般合成スキーム
【０３５１】
【化８１】
0005911470.tif 000085
【０３５２】
市販のフェニルヒドラジン誘導体を、適切な溶媒中にて適切な環式ケトンで処理して、所望のヒドラゾン化合物を得た。フィッシャーインドール合成によって、精製後に、三環式の環化生成物を得た。三環式誘導体を、適切な溶媒中にて水素化ナトリウムで処理した後、適切なハロゲン化アルキルで処理すると、対応するN-アルキル化生成物が得られた。引き続いて、適切な酸化剤を使用して硫黄誘導体を酸化すると、所望のスルホン化合物が得られた。
【０３５３】
ハロゲン化アルキルスルホンの調製についての一般合成スキーム
【０３５４】
【化８２】
0005911470.tif 000086
【０３５５】
市販のメチルチオアルコール誘導体を、適切な溶媒中にて適切な酸化剤で処理して、所望のヒドロキシスルホン誘導体を得た。適切な溶媒中でアッペル条件を使用して、第一級アルコール化合物を対応するハロゲン誘導体に変換した。
【０３５６】
試薬および溶媒はすべて、市販品供給元から入手し、さらに精製することなく使用した。プロトン(1H)スペクトルは、重水素化溶媒中において、Bruker EPX 400 MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)は、Finnigan MAT TSQ 7000分光計で記録した。フラッシュ精製は、Biotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで、HP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)をおよび詳細な実施例で示す溶媒勾配を使用して行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで、UV検出により実施した。分取薄層クロマトグラフィー(Prep-TLC)は、0.5mmまたは1mmのシリカゲルプレート(Analtech: Uniplate、F254)および詳細な実施例で示す溶媒を用いて行った。
【０３５７】
本発明の化合物は、単独で投与することも可能であるが、標準の製薬業務に従って、それを医薬組成物に製剤することが好ましい。したがって、本発明は、薬学的に許容される添加剤を混合した治療有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０３５８】
薬学的に許容される添加剤は、製薬業界でよく知られており、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、ニュージャージー州Mack Publishing Co.(1991)に記載されている。医薬品添加剤は、予定される投与経路および標準の製薬業務を考慮して選択することができる。添加剤は、そのレシピエントに有害でないという意味で、許容されるものでなければならない。
【０３５９】
本発明の医薬組成物の製剤において使用することのできる薬学的に有用な添加剤は、たとえば、担体、賦形剤、希釈剤、溶媒、たとえば、エタノールやイソプロパノールなどの一価アルコール、グリコールなどの多価アルコール、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油  綿実油などの食用油、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステル、結合剤、佐剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、滑剤(glidant)、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、処理剤(processing agent)、薬物送達変更剤および増強剤(drug delivery modifier and enhancer)、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂を含むものでよい。
【０３６０】
本発明の化合物を投与(送達)する経路としては、それに限らないが、経口(たとえば、錠剤、カプセル剤、または摂取可能な溶液として)、局所、粘膜(たとえば、点鼻薬または吸入用エアロゾルとして)、鼻、非経口(たとえば、注射可能な形態による)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管支内、腟内、側脳室内、脳内、皮下、眼(硝子体内または前房内を含める)、経皮、直腸、頬側、硬膜外、および舌下の1つまたは複数が挙げられる。
【０３６１】
たとえば、化合物は、即時放出、遅延放出、変更型放出、持続放出、パルス放出、または制御放出を適用するために、着香剤または着色剤を含有してもよい錠剤、カプセル剤、腔坐剤、エリキシル、溶液、または懸濁液の形で経口投与することができる。
【０３６２】
錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンなどの添加剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ある種の複合シリケートなどの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、アカシアなどの造粒結合剤を含有してもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルクなどの滑沢剤が含まれてもよい。同様のタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中に充填剤として用いることもできる。これに関する好ましい添加剤として、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および/またはエリキシルについては、薬剤を、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、乳化剤および/または懸濁化剤、および水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、ならびにこれらの組合せと合わせることができる。
【０３６３】
本発明の化合物を非経口投与する場合、そのような投与の例として、化合物を静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下投与するもの、および/または注入技術の使用によるものの1つまたは複数が挙げられる。非経口投与では、化合物は、滅菌水溶液の形で使用するのが最適であり、滅菌水溶液は、他の物質、たとえば、溶液を血液と等張性にするだけの塩類またはグルコースを含有してよい。水溶液は、必要であれば、(好ましくはpH3〜9に)適切に緩衝剤処理すべきである。適切な非経口製剤の滅菌条件下での調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって容易に実現される。
【０３６４】
指摘したように、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することができ、乾燥粉末吸入器の形で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134AT)や1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA)などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用した加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁の形で好都合に送達される。加圧されたエアロゾルの場合では、弁を設けることにより投与量単位を決定して、計量された量を送達することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、たとえば、エタノールと溶媒としての噴射剤の混合物を使用した、活性化合物の溶液または懸濁液を収容するものでよく、滑沢剤、たとえば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含有してもよい。吸入器または注入器に入れて使用するカプセルおよびカートリッジ(たとえば、ゼラチン製のもの)は、化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤とからなる粉末ミックスを含有するように製剤することができる。
【０３６５】
あるいは、本発明の化合物は、坐剤もしくは膣坐剤の形で投与することもでき、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散粉剤の形で局所的に適用してもよい。本発明の化合物は、たとえば皮膚パッチを使用して、皮膚投与または経皮投与することもできる。
【０３６６】
本発明の化合物は、肺または直腸経路で投与することもできる。また、眼経路で投与することもできる。眼への使用では、化合物は、pH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、pH調整された等張性滅菌食塩水の溶液として、場合により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて、製剤することができる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に製剤することもできる。
【０３６７】
皮膚への局所適用では、本発明の化合物は、たとえば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ろう、および水のうちの1種または複数の混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、たとえば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの1種または複数の混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤することもできる。
【０３６８】
通常は、医師が、個々の対象に最も適切となる実際の投与量を決定する。任意の特定の個体のための詳細な用量レベルおよび投与頻度は、様々でよく、用いる個別の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与方式および投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、その特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている個体を含めた様々な要素に応じて決まる。
【０３６９】
(体重約70kgの)ヒトへの投与について、本発明による化合物の推奨用量は、単位用量あたり活性成分0.1mg〜1g、好ましくは1mg〜500mgである。単位用量は、たとえば、1日1〜4回投与することができる。用量は、投与経路に応じて変わる。患者の年齢および体重ならびに治療する状態の重症度に応じて、投与量に型どおりの変化をもたせることが必要な場合もあることは理解されよう。正確な用量および投与経路は、最終的には掛り付けの医師または獣医師の自由裁量となる。
【０３７０】
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物を、同じ疾患に対して活性のある第二の治療薬と組み合わせて使用するとき、各化合物の用量は、化合物を単独で使用するときの用量と異なる場合もある。
【０３７１】
上で言及した組合せは、医薬製剤の形で使用するのに好都合な体裁にすることができる。そのような組合せの個々の構成要素は、好都合ないずれかの経路で、別個または複合型の医薬製剤にして順次または同時に投与することができる。投与が順次であるとき、本発明の化合物または第二の治療薬のどちらかを最初に投与することができる。投与が同時であるとき、その組合せを、同じまたは異なる医薬組成物として投与することができる。同じ製剤に組み合わせるとき、2種の化合物は、安定であり、かつ互いおよび製剤の他の構成要素と適合性がなければならないことは理解されよう。別個に製剤されるとき、2種の化合物は、好都合ないずれかの製剤にして、当業界でそのような化合物について知られているような方法で好都合に提供することができる。
【０３７２】
本発明の医薬組成物は、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、ニュージャージー州Mack Publishing Co.(1991)に記載されているような、当業者にそれ自体が知られている方法で製造することができる。
【０３７３】
本発明の化合物で治療することのできる疾患は、異常なタンパク質構造、詳細には異常なβシート構造の形成と関連付けることができる。本発明の文脈においては、異常なタンパク質構造は、タンパク質またはペプチドが、健康な個体においてそれが一般に採用する3次元構造から、病的状態と関連する異なる3次元構造へとリフォールディングするときに生じる、タンパク質構造である。同様に、本発明の文脈における異常なβシート構造は、タンパク質またはペプチドが、健康な個体においてそれが一般に採用する3次元構造から、病的状態と関連するβシート構造へとリフォールディングするときに生じる、βシート構造である。
【０３７４】
詳細には、一実施形態において、本発明の化合物で治療することのできる疾患は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態である。
【０３７５】
この群の疾患および障害として、アルツハイマー病(AD)などの神経障害、認知記憶容量の減少を特徴とする疾患または状態、たとえば、軽度認知障害(MCI)、レビー小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型);グアムパーキンソン認知症複合が挙げられる。アミロイド様タンパク質を根拠とし、またはそれと関連する他の疾患は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、ならびに、たとえば、皮質性視覚欠損が属する視覚皮質、緑内障が属する前房および視神経、βアミロイド沈着による白内障が属する水晶体、眼アミロイドーシスが属する硝子体、原発性網膜変性および黄斑変性、詳細には加齢黄斑変性が属する網膜、視神経ドルーゼン、視神経症、および視神経炎が属する視神経、格子状異栄養が属する角膜などの種々の眼の組織がターゲットとなる、アミロイドと関連する眼疾患を含めた他の疾患である。
【０３７６】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、レビー小体型認知症(LBD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、および加齢黄斑変性(AMD)の治療に用いることができる。特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に用いることができる。
【０３７７】
化合物がAβの凝集を阻害する能力は、たとえば、Rzepeckiら、J. Biol. Chem.、2004、279(46)、47497〜47505に記載されているような蛍光相関分光法を使用するか、またはチオフラビンT分光蛍光アッセイの使用によって求めることができる。
【０３７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化、たとえば、ニューロン分解を伴う眼疾患を治療し、またはその影響を緩和するために使用することができる。前記の病理学的異常は、たとえば、種々の眼の組織に生じる場合があり、たとえば、視覚皮質に生じて皮質性視覚欠損、前房および視神経に生じて緑内障、水晶体に生じてβアミロイド沈着による白内障、硝子体に生じて眼アミロイドーシス、網膜に生じて原発性網膜変性および黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経に生じて視神経ドルーゼン、視神経症、および視神経炎、ならびに角膜に生じて格子状異栄養を来す場合がある。
【０３７９】
本発明による化合物は、少なくとも1種の別の生物学的活性化合物および/または薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または添加剤との混合物の形で提供することもできる。化合物および/または別の生物学的活性化合物は、治療有効量で存在することが好ましい。
【０３８０】
別の生物学的活性化合物の性質は、その混合物の予定された用途に左右される。別の生物学的活性物質または化合物は、本発明による化合物と同一もしくは同様の機序によって、または関係のない作用機序によって、または関係のあるおよび/もしくは関係のない作用機序の掛け合わせによって、その生物学的効果を発揮し得る。
【０３８１】
一般に、別の生物学的活性化合物としては、神経伝達賦活薬(neutron-transmission enhancer)、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、生体アミン、ベンゾジアゼピントランキライザー、アセチルコリン合成、貯蔵、または放出賦活薬、アセチルコリンシナプス後受容体作動薬、モノアミン酸化酵素AまたはB阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸グルタミン酸受容体拮抗薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗酸化剤、およびセロトニン作動性受容体拮抗薬を挙げることができる。詳細には、別の生物学的活性化合物は、アミロイドーシスの治療において使用される化合物、酸化ストレスに対抗する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピンおよび代謝産物などのDNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドβ除去/激減細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドβ3〜42を始めとするN末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、たとえば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミン、M1作動薬、任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補給剤を始めとする他の薬物、機能的に同等の任意の抗体もしくはその機能性部分を含めた抗体、AβペプチドのN末端部分からの連続した複数のアミノ酸残基の単一または反復ストレッチからなるAβ抗原性ペプチド断片からなる群から選択することができる。
【０３８２】
別の実施形態では、本発明による混合物は、本発明による化合物、および場合により、薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または添加剤と共に、ナイアシンまたはメマンチンを含んでよい。
【０３８３】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明による化合物、および場合により、薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または添加剤と共に、幻覚、妄想、(顕著な滅裂、逸脱、脱線思考によって明らかとなる)思考障害、および奇異またはだらしない行動を始めとする、陽性および陰性の精神病性症状、ならびに無快感症、情動の単調化、感情鈍麻、および引きこもり(social withdrawal)を治療するための、たとえば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンなどの「非定型抗精神病薬」を、別の生物学的活性化合物として含む混合物が提供される。
【０３８４】
本発明による化合物と組み合わせて混合物中に適切に使用することのできる他の化合物は、たとえば、治療的な薬物ターゲット(36頁〜39頁)、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸(39〜51頁)、コリンエステラーゼ阻害剤(51〜56頁)、NMDA受容体拮抗薬(56〜58頁)、エストロゲン(58〜59頁)、非ステロイド系抗炎症薬(60頁および61頁)、抗酸化剤(61頁および62頁)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)作動薬(63〜67頁)、コレステロール低下薬(68〜75頁)、アミロイド阻害剤(75〜77頁)、アミロイド形成阻害剤(77〜78頁)、金属キレート剤(78頁および79頁)、抗精神病薬および抗うつ薬(80〜82頁)、栄養補給剤(83〜89頁)、生物学的活性物質の脳における利用能を増大させる化合物(89〜3頁を参照されたい)、ならびにプロドラッグ(93頁および94頁)を含めて、WO 2004/058258(特に16頁および17頁を参照されたい)に記載されており、この文書を参照により本明細書に援用する。
【０３８５】
好ましい一実施形態では、別の生物学的活性化合物は、機能的に同等の任意の抗体もしくはその機能性部分を含めた、抗体である。抗体は、好ましくは、モノクローナル抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体でよい。
【０３８６】
本発明の別の態様では、本発明の化合物に加えて、アミロイドβ(Aβ)、詳細にはアミロイドβの未変性立体構造、すなわちアミロイドオリゴマーおよび線維を認識し、それに結合するが、直線化されていないアミロイド種には結合しない、その機能性部分を含めた抗体、またはより詳細には、その機能性部分を含めたモノクローナル抗体を含む混合物が提供される。
【０３８７】
詳細には、前記抗体は、in vitroおよびin vivoで、アミロイド形成単量体ペプチド、詳細にはβアミロイド単量体ペプチド、たとえば、Aβ単量体ペプチド1-39、1-40、1-41、1-42、1-43など、特にAβ1-42単量体ペプチドが凝集して、高分子重合体アミロイド原線維または微細線維になるのを阻害することができる。これら抗体は、アミロイド形成単量体ペプチドの凝集を阻害することで、アミロイド斑、特に、二次的な立体構造の変化によって不溶性になること、および罹患した動物またはヒトの脳におけるアミロイド斑の主要部分であることがわかっているアミロイド形態(1-42)の形成を予防または緩慢化することができる。
【０３８８】
本発明の別の態様では、混合物は、アミロイド単量体ペプチド、詳細にはβアミロイド単量体ペプチド、たとえば、Aβ単量体ペプチド1-39、1-40、1-41、1-42、または1-43など、特にAβ1-42単量体ペプチドが凝集して形成された、事前形成高分子重合体アミロイド原線維または微細線維と共インキュベートすると、前記高分子重合体アミロイド原線維または微細線維を脱凝集させることのできる抗体を含む。こうした抗体は、アミロイド形成ポリマー原線維または微細線維を脱凝集させることで、アミロイド斑の形成を予防または緩慢化することができ、それによって、疾患に伴う症状は緩和され、その症状の進行は遅れ、または逆転する。
【０３８９】
本発明のさらに別の態様では、混合物は、特に、高度な立体構造感受性と組み合わさって、凝集阻害特性、および本明細書で以前に定義したような脱凝集特性の両方を示すという点で、二機能性または二重特異性である抗体、特にモノクローナル抗体またはその機能性部分を含む。
【０３９０】
一実施形態では、混合物は、立体構造エピトープ、詳細には、アミロイドβペプチドのN末端部分に存在し、特にアミロイドβペプチドのN末端部分の以下のコア領域:
Val-  His-  His-  Gln-  Lys-  Leu-  Val-  Phe-  Phe-  Ala-  Glu-  Asp-
12    13   14    15    16    17    18    19    20    21    22    23
に組み込まれている立体構造エピトープ、詳細には、βアミロイドタンパク質の、アミノ酸残基12〜24の間、特に残基14〜23の間、より特定するとアミノ酸残基14と20の間の領域に局在化したエピトープであって、その残基がβアミロイドタンパク質の結合に主に関与し、16位17位、19位20位、および14位にそれぞれ位置する、3箇所の異なる認識および結合部位を含むエピトープを認識し、それに結合する抗体を含む。
【０３９１】
詳細な実施形態では、本発明のを混合物は、本発明の化合物に加えて、機能的に同等の任意の抗体もしくはその機能性部分を含めた、抗体、詳細には二機能性抗体、特にモノクローナル抗体、詳細には二機能性モノクローナル抗体であって、それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日に、それぞれDSM ACC2752、DSM ACC 2750、およびDSM ACC2751として寄託されたFP 12H3、FP 12H3-C2、およびFP 12H3-G2、2005年12月8日にDSM ACC2755として寄託されたET 7E3、ならびに2005年12月8日にDSM ACC2756として寄託されたEJ 7H3からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞系によって産生された抗体の特徴的な特性を有する抗体を含む。
【０３９２】
より詳細には、本発明は、それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日に、それぞれDSM ACC2752、DSM ACC 2750、およびDSM ACC2751として寄託されたFP 12H3、FP 12H3-C2、およびFP 12H3-G2、2005年12月8日にDSM ACC2755として寄託されたET 7E3、ならびに2005年12月8日にDSM ACC2756として寄託されたEJ 7H3からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞系によって産生される、機能的に同等の任意の抗体もしくはその機能性部分を含めた抗体に関する。
【０３９３】
上記抗体は、参照により本明細書に援用される、公開された国際出願WO 2007/068412に記載されている。
【０３９４】
別の態様では、本発明による混合物中に含まれる抗体は、キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片である。これら抗体、および本発明による混合物内に適切に使用することのできる別の抗体については、たとえば、2007年7月13日出願の国際出願PCT/US2007/073504に記載されている。
【０３９５】
抗体は、ヒト化抗体である場合、国際出願第PCT/US2007/073504号の配列番号2および配列番号4に示される軽鎖および重鎖を示すか、または国際出願第PCT/US2007/073504号の配列番号1および配列番号3に示される軽鎖可変領域および重鎖可変領域を示すことが好ましい。これらの配列は、添付の配列表においても示す。
【０３９６】
本発明のさらに別の態様では、本発明による本明細書で前述した化合物に加えて、機能的に同等のその断片を含めた、AβペプチドのN末端部分からのペプチド断片、詳細には、AβペプチドのN末端部分からの連続した13個〜15個の間のアミノ酸残基の単一または反復ストレッチからなるAβペプチド断片、詳細には、AβペプチドのN末端部分からの残基1-15、1-14、および1-13からなる群から選択されるアミノ酸残基、より特定すると残基1-15からなるAβペプチド断片、特に、ここで前述したようなAβペプチド断片が、たとえばリポソームなどの担体粒子/アジュバントに結合し、組み込まれ、またはその中に再構成されたものを含む混合物が提供される。ペプチド断片は、ワクチン組成物中に含まれてもよい。詳細には、ペプチド抗原は、リポソーム担体/免疫アジュバントの脂質二重層への挿入を円滑にする親油性または疎水性部分によって、特に、リポソーム二重層においてペプチドのアンカーとして機能し、ペプチドをリポソーム表面に極めて接近して配置し、安定化させる寸法を有する親油性または疎水性部分によって修飾されている。
【０３９７】
本発明の別の実施形態では、親油性または疎水性部分は、脂肪酸、トリグリセリド、またはリン脂質、特に脂肪酸、トリグリセリド、またはリン脂質である。詳細には、疎水性部分は、パルミチン酸であり、リポソーム調製物は、さらに、たとえば、リピドA、ミョウバン、リン酸カルシウム、インターロイキン1、および/または多糖およびタンパク質のマイクロカプセルなどのアジュバント、特に、モノホスホリルまたはジホスホリルリピドAなどの解毒されたリピドA、またはミョウバンを含有してもよい。
【０３９８】
これら組成物、および本発明の混合物中に適切に使用することのできる別の組成物については、たとえば、公開された国際出願WO 2007/068411に記載されている。
【０３９９】
患者における、アミロイドと関連する疾患もしくは状態またはアミロイドと関連する疾患もしくは状態の素因の診断は、サンプル中またはin situで、本発明による化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することにより実現でき、アミロイド抗原を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質を結合する本発明の化合物と接触させ、本発明の化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させ、化合物/タンパク質複合体の形成を検出し、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させ、場合により、前記化合物/タンパク質複合体の量を、正常な対照の値と比較することを含み、前記凝集物の量が正常な対照の値と比べて増加していることは、前記患者が、アミロイドと関連する疾患または状態に罹患しているか、またはそれを発症する危険にあることの指標となり得る。
【０４００】
本発明による化合物または混合物で治療後の患者における微小残存病変のモニタリングは、サンプル中またはin situで、本発明による化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することにより実現でき、アミロイド抗原を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質を結合する本発明の化合物と接触させ、化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させ、化合物/タンパク質複合体の形成を検出し、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させ、場合により、前記化合物/タンパク質複合体の量を、正常な対照の値と比較することを含み、前記凝集物の量が正常な対照の値と比べて増加していることは、前記患者が微小残存病変に依然として罹患している可能性があることの指標となり得る。
【０４０１】
本発明による化合物または組成物または混合物による治療に対する患者の反応性を予測することは、サンプル中またはin situで、本発明による化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することにより実現でき、アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質を結合する本発明の化合物と接触させ、化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させ、化合物/タンパク質複合体の形成を検出し、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させ、場合により、治療開始前と後の前記化合物/タンパク質複合体の量を比較することを含み、前記凝集物の量の減少は、前記患者が、治療に反応性となる潜在的可能性が高いことの指標となり得る。
【０４０２】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物は、放射性核種(たとえば、125I、124I、123Iまたは18F)を含有してよい。こうした化合物は、たとえば、単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT画像診断)や陽電子射出断層撮影(PET)などの方法において、アミロイドと関連する疾患、好ましくはアルツハイマー病のin vivo診断または画像診断に有用となり得る。
【０４０３】
放射性医薬品用途では、本発明の化合物は、本発明の化合物を含む放射性医薬品製剤にして投与することが好ましい。「放射性医薬品製剤」とは、本発明では、ヒトなどの哺乳動物への投与に適する形態にした、本発明の化合物(式(I)の化合物またはその塩など)を含む製剤であると定義される。放射性医薬品製剤は、生理学的に許容される添加剤をさらに含むことが好ましい。投与は、水溶液としての製剤の注射によって実施することが好ましい。そのような製剤は、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤(たとえば、シクロデキストリン、またはPluronic、Tween、リン脂質などの界面活性剤)、薬学的に許容される安定剤または抗酸化剤(アスコルビン酸、ゲンチジン酸、para-アミノ安息香酸など)などの、さらなる成分を場合により含有してもよい。本発明の化合物の用量は、投与するその化合物、患者の体重、および当分野の熟練した医師には明らかとなる他の可変要素に応じて様々となる。一般に、用量は、0.001μg/kg〜10μg/kg、好ましくは0.01μg/kg〜1.0μg/kgの範囲になることになる。
【０４０４】
アミロイドと関連する疾患もしくは状態の素因を診断し、または患者において微小残存病変をモニターし、または本発明による本明細書で前述した化合物もしくは組成物もしくは混合物による治療に対する患者の反応性を予測するために、アミロイドと関連する疾患または状態の診断において使用することのできる生体サンプルは、たとえば、血清、血漿、唾液、胃分泌液、粘液、脳脊髄液、リンパ液などの体液、または神経、脳、心臓、もしくは血管組織などの、生物から入手した組織もしくは細胞サンプルである。サンプル中のアミロイドタンパク質の有無を判定するには、たとえば、第2の試薬を検出に使用する間接的な検出方法を利用するアッセイ、ELISA、免疫沈降および凝集アッセイなどの、当業者に知られているいずれかの免疫アッセイ(HarlowおよびLane、Antibodies: A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory、ニューヨーク、1988、555〜612を参照されたい)を使用することができる。これらアッセイについての詳細な説明は、たとえば、MaertensおよびStuyverのWO96/13590、Zreinら(1998)、およびWO96/29605に示されている。
【０４０５】
in situでの診断では、本発明による本明細書で前述した化合物もしくは組成物もしくは混合物は、たとえば、静脈内、鼻腔内、腹腔内、脳内、動脈内注射などの当業界で知られている方法によって、本発明による化合物とアミロイド抗原の特異的な結合が起こり得るように、診断する生物に投与することができる。化合物/タンパク質複合体は、化合物に付けられた標識によって検出することができる。
【０４０６】
診断用途において、あるいはアミロイドと関連する疾患もしくは状態の素因を診断し、または患者において微小残存病変をモニターし、または本発明による本明細書で前述した化合物もしくは組成物もしくは混合物による治療に対する患者の反応性を予測する用途において使用する免疫アッセイは、通常、標識された抗原、抗体、または第2の試薬を検出に利用する。これらのタンパク質または試薬は、酵素、放射性同位体、ならびに、コロイド金やラテックスビーズなどの着色粒子を含めた、蛍光、発光、および色素産生物質を始めとする、当業者に一般に知られている化合物で標識することができる。これらの中でも、放射標識は、ほとんどすべてのタイプのアッセイに使用することができ、バリエーションが最も多い。酵素結合による標識は、放射能を避けなければならないとき、または手っ取り早い結果が必要なときに特に有用である。蛍光色素は、その使用に高価な設備が必要となるが、非常に高感度の検出方法を可能にする。これらのアッセイにおいて有用な抗体として、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびアフィニティー精製ポリクローナル抗体が挙げられる。
【０４０７】
別法として、本発明の化合物は、免疫グロブリンに対して親和性を有する標識された物質、たとえば、プロテインAもしくはGまたは二次抗体との反応によって間接的に標識することもできる。抗体を第2の物質と結合させ、抗体に結合させた第2の物質に対して親和性を有する、標識された第3の物質で検出することができる。たとえば、抗体をビオチンに結合させ、抗体-ビオチン結合体を、標識されたアビジンまたはストレプトアビジンを使用して検出することができる。同様に、抗体をハプテンに結合させ、抗体-ハプテン結合体を、標識された抗ハプテン抗体を使用して検出することもできる。
【０４０８】
当業者なら、これら標識、および本発明に従って用いることのできる他の適切な標識について知るところとなろう。これら標識の抗体またはその断片への結合は、当業者に一般的に知られている標準技術を使用して実現することができる。典型的な技術は、Kennedy, J. H.ら、1976(Clin. Chim. Acta 70:1〜31)、およびSchurs, A. H. W. M.ら、1977(Clin. Chim Acta 81:1〜40)に記載されている。後者において言及されているカップリング技術は、グルタルアルデヒド法、過ヨウ素酸法、ジマレイミド法他であり、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【０４０９】
現在の免疫アッセイでは、分析対象の存在を検出するのに、検出可能な標識で標識されている二次抗体との反応性によって抗体が間接的に標識される二重抗体法が利用される。二次抗体は、モノクローナル抗体の出所である動物の抗体に結合する抗体であることが好ましい。言い換えれば、モノクローナル抗体がマウス抗体である場合、標識された二次抗体は、抗マウス抗体となる。以下で記載するアッセイにおいて使用するモノクローナル抗体については、この標識は、抗体でコーティングされたビーズ、特に磁気ビーズであることが好ましい。本明細書に記載の免疫アッセイで用いるポリクローナル抗体については、標識は、放射性、蛍光性、または電気化学発光性物質などの検出可能な分子であることが好ましい。
【０４１０】
分析対象の存在の迅速な判定に適合しているので、ファストフォーマットシステムと呼ばれることも多い、代替二重抗体系も、本発明の範囲内で用いることができる。この系には、抗体と分析対象間に高い親和性が必要となる。本発明の一実施形態によれば、アミロイド抗原の存在は、それぞれがアミロイド抗原に特異的な1対の抗体を使用して判定される。前記抗体対の一方を本明細書では「検出抗体」と呼び、前記抗体対の他方を本明細書では「捕捉抗体」と呼ぶ。モノクローナル抗体を、捕捉抗体または検出抗体のどちらかとして使用することができる。モノクローナル抗体を、捕捉および検出の両方の抗体として、単一アッセイで一緒に使用することもできる。したがって、本発明の一実施形態は、生体液サンプル中のアミロイド抗原を検出するのに、二重抗体サンドイッチ法を使用するものである。この方法では、分析対象(アミロイド抗原)は、検出抗体と捕捉抗体の間に挟まれ、捕捉抗体は、固体支持体上に不可逆的に固定される。検出抗体は、抗体-分析対象サンドイッチの存在、すなわち分析対象の存在を明らかにするために、検出可能な標識を含むことになる。
【０４１１】
例となる固相物質としては、それに限らないが、マイクロタイタープレート、ポリスチレン製試験管、磁石、プラスチック、またはガラスのビーズおよびスライドが挙げられ、これらは、放射免疫アッセイおよび酵素免疫アッセイの分野でよく知られている。抗体を固相に結合する方法も、当業者によく知られている。より最近では、ナイロン、ニトロセルロース、酢酸セルロース、ガラス繊維、および他の多孔質ポリマーなどの、いくつかの多孔質材料が、固体支持体として用いられている。
【０４１２】
組織および/または体液(視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼疾患に罹患している動物、詳細には哺乳動物、特にヒトの網膜神経節細胞層など)における斑負荷量は、Ding, J.ら、「Targeting age-related macular degeneration with Alzheimer's disease based immunotherapies: Anti-amyloid-b antibody attenuates pathologies in an age-related macular degeneration mouse model」、Vision Research(2007)、doi:10.1016/j.visres.2007.07.025で開示されているものなどの、当業界で知られている方法によって算出することができる。
【０４１３】
本発明による化合物は、アミロイドタンパク質を検出するための試験キットに組み込むこともできる。試験キットは通常、本発明による1種または複数の化合物を収容する容器と、アミロイドタンパク質に結合させて化合物/タンパク質複合体を形成させる目的で化合物を使用し、化合物/タンパク質複合体の形成を検出して、化合物/タンパク質複合体の有無をアミロイドタンパク質の有無と相関させるための説明書とを含む。
【０４１４】
用語「試験キット」とは、一般に、当業界で知られている任意の診断キットを指す。より詳細には、後者の用語は、Zreinら(1998)に記載の診断キットを指す。
【０４１５】
本発明の化合物によるAβ1-42の凝集の阻害は、当業界で知られている適切な任意のアッセイを使用して測定することができる。凝集の阻害を測定する標準のin vitroアッセイについて記載する。
【０４１６】
Aβ1-42の凝集を阻害する本発明の化合物の合成およびその生物学的活性アッセイについて、以下の実施例に記載するが、実施例は、何ら限定するものではない。
【０４１７】
(実施例)
すべての試薬および溶媒は市販品を入手し、さらには精製せずに使用した。プロトン(1H)スペクトルは、重水素化溶媒中400MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)は、Finnigan MAT TSQ 7000分光計で記録した。クロマトグラフィーは、シリカゲル(Fluka:シリカゲル60、0.063〜0.2mm)および特定の実施例で示した適切な溶媒を用いて行った。フラッシュ精製は、HP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)および特定の実施例で示した溶媒濃度勾配を用いてBiotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、UV検出を用いてシリカゲル上で行った。分取薄層クロマトグラフィー(分取-TLC)は、0.5mmまたは1mmシリカゲルプレート(Analtech:Uniplate、F254)および特定の実施例で示した溶媒を用いて行った。
【０４１８】
(調製実施例1)
【０４１９】
【化８３】
0005911470.tif 000087
【０４２０】
ステップA
市販されている7-アザインドール(1.98g、16.8mmol)を1,2-ジメトキシエタンとn-ヘプタンとの混合物(30mL、1:2)に溶解し、混合物を冷水浴中に置いた。次いでm-クロロ過安息香酸(5.1g、19.5mmol、約77%)を撹拌しながら少しずつ加えた。半量のm-クロロ過安息香酸を添加した後沈殿物が生成した。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾取し、1,2-ジメトキシエタン/n-ヘプタン(10mL、1:2)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物のm-クロロ過安息香酸塩を白色固体として得た(4.41g、91%)。塩を水(45mL)に懸濁し、炭酸カリウム水溶液をpH約9になるまで加えた。溶媒を除去し、移動相としてジクロロメタン/メタノール(9/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(2g、91%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 6.60 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、8.12 (d, 1H)
【０４２１】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1g、7.46mmol)をトルエン(150mL)に溶解した。この溶液に、ヘキサメチルジシラザン(1.56mL、7.46mmol)のトルエン(75mL)中溶液およびベンゾイルブロミド(2.24mL、18.64mmol)のトルエン(75mL)中溶液を同時に滴下添加した。同時添加が完了した後、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、有機相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得(1.48g、65%)、これを次のステップに直接使用した。
【０４２２】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(1.48g、4.9mmol)をメタノール(90mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して不溶物を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(100mL)に懸濁した。混合物を超音波処理し、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。移動相としてジクロロメタン/メタノール(9/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.59g、60%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 6.53〜6.56 (m, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.39〜7.42 (m, 1H)、7.84 (d, 1H)、10.5 (br-s, 1H)
【０４２３】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(0.59g、2.99mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.08g、3.3mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で15分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリル-クロリド(0.4mL、3mmol)を加え、混合物を砂浴中約85℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(50mL)およびブライン(15mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(0.53g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.12 (m, 18H)、1.73〜1.82 (m, 3H)、6.51 (d, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)
【０４２４】
ステップE
上記調製ステップDからの標題化合物(0.045g、0.127mmol)および市販されている2-(2-アミノエチル)-ピリジン(0.015g、0.127mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、2,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ナフタレン(0.016g、0.025mmol)およびナトリウムtert-ブチレート(0.031g、0.33mmol)で処理した。次いで反応混合物にアルゴンを吹き込むことにより反応混合物を脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.011g、0.0126mmol)を加えた。反応容器を密封し、混合物を砂浴中約115℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびブライン(5mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。より低極性の副生成物を溶離するために酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用い、続いて酢酸エチル/n-ヘプタン(40/60)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡オレンジ色油として得た(0.04g、80%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.12 (m, 18H)、1.81〜1.88 (m, 3H)、3.10 (t, 2H)、3.78 (t, 2H)、4.45〜4.67 (br-s, 1H)、6.20 (d, 1H)、6.37 (d, 1H)、6.94 (d, 1H)、7.10〜7.14 (m, 2H)、7.56 (d, 1H)、7.58 (dt, 1H)、8.56 (d, 1H)
【０４２５】
(調製実施例2)
【０４２６】
【化８４】
0005911470.tif 000088
【０４２７】
ステップA
調製実施例1ステップDからの標題化合物(0.045g、0.127mmol)および市販されている2-(アミノメチル)-ピリジン(0.015g、0.127mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、2,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ナフタレン(0.016g、0.025mmol)およびナトリウムtert-ブチレート(0.031g、0.33mmol)で処理した。次いで反応混合物にアルゴンを吹き込むことにより反応混合物を脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.011g、0.0126mmol)を加えた。反応容器を密封し、混合物を砂浴中約115℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびブライン(5mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。より低極性の副生成物を溶離するために酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用い、続いて酢酸エチル/n-ヘプタン(40/60)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡オレンジ色油として得た(0.044g、90%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.12 (m, 18H)、1.62〜1.76 (m, 3 H)、4.71 (s, 2H)、5.02〜5.08 (br-s, 1H)、6.33〜6.37 (m, 2H)、6.92 (d, 1H)、7.10〜7.14 (m, 1H)、7.30 (d, 1H)、7.56 (dt, 1H)、7.61 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)
【０４２８】
(調製実施例3)
【０４２９】
【化８５】
0005911470.tif 000089
【０４３０】
ステップA
市販されている7-アザインドール(5g、42.3mmol)のジエチルエーテル(350mL)中溶液に、m-クロロ過安息香酸(11g、63.4mmol)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。固体を集め、加熱しながら水/アセトン(50mL/10mL)混合物に溶解した。混合物を5℃に冷却し、結晶した生成物を濾過し、空気乾燥して、標題化合物を得た(11.7g、96%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 6.59 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.46 (d, 1H)、7.66 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、12.4 (s, 1H)。
【０４３１】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(2g、6.92mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)中懸濁液に、ジメチルスルフェート(0.885g、6.92mmol)を加えた。反応混合物を70℃で8時間加熱した。次いで透明溶液を室温に冷却した。溶液を3つの封止管中に分配し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。次いで7Mアンモニアのメタノール中溶液(5mL)をそれぞれの管に加えた。密封管を50〜60℃で48時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、有機相を希薄Na2CO3溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た(0.5g、54%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 4.33 (m, 2H)、6.35 (dd, 1H)、6.38 (d, 1H)、6.99 (dd, 1H)、7.71 (d, 1H)。
【０４３２】
(調製実施例4)
【０４３３】
【化８６】
0005911470.tif 000090
【０４３４】
ステップA
市販されている3-シアノ-7-アザインドール(2g、13.9mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、m-クロロ過安息香酸を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥して、標題化合物を得た(1.89g、86%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1H)、7.74 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.40 (s, 1H)
【０４３５】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1.89g、11.8mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)中懸濁液に、ジメチルスルフェート(1.5g、11.8mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜加熱した。透明溶液を室温に冷却し、3つの5mL管中に移した。次いで7Mアンモニアのメタノール中溶液(5mL)をそれぞれの管に加えた。密封管を70℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびn-ヘプタンから結晶化して、標題化合物を得た(0.9g、48%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.33 (br-s, 2H)、6.00 (s, 1H)、6.42 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.83 (s, 1H)
【０４３６】
(調製実施例5)
【０４３７】
【化８７】
0005911470.tif 000091
【０４３８】
ステップA
市販されている6-ブロモインドール(0.5g、2.55mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.095g、3.22mmol)を室温で少しずつ加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌し、トリイソプロピルシリルクロリド(0.489g、2.55mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して残渣を得、次いでこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン25/75)により精製して、標題化合物を得た(0.890g、99%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, 18H)、1.68〜1.71 (m, 3H)、6.61 (d, 1H)、7.22〜7.24 (m, 2H)、7.51 (d, 1H)、7.65 (s, 1H)
【０４３９】
(調製実施例6)
【０４４０】
【化８８】
0005911470.tif 000092
【０４４１】
ステップA
市販されている6-ブロモインドール(2.5g、12.7mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(2mL)を加え、反応混合物を80℃で2日間加熱した。次いで、反応混合物をその容量の1/3に濃縮し、氷水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80))により精製して、標題化合物を得た(3.5g、72%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H)、2.56 (m, 2H)、3.67 (t, 2H)、4.13 (d, 2H)、6.11 (s, 1H)、7.15 (d, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.53 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)、8.16 (s, 1H)
【０４４２】
ステップB
ステップAからの標題化合物(1.5g、3.97mmol)のメタノール(25mL)中溶液にトリエチルアミン(0.8g、7.94mmol)を加え、混合物を脱気した。次いで、酸化白金(IV)(0.18g、0.79mmol)を反応混合物に加え、続いて排気して水素ガスで逆充填した。手順を2〜3回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下終夜保持した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾別した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(200mL)に溶解し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.95g、63%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H)、1.64 (m, 2H)、1.99〜2.02 (m, 2H)、2.86〜2.91 (m, 3H)、4.11〜4.22 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.21 (dd, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、8.09 (s, 1H)
【０４４３】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.7g、1.84mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.088g、3.68mmol)を加え、懸濁液を10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.353g、1.84mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)に注ぎ入れ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれを酢酸エチル/n-ヘプタン(5/95から50/50)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.9g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.48 (s, 9H)、1.62〜1.66 (m, 5H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.88〜2.92 (m, 3H)、4.21〜4.23 (m, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.58 (d, 1H)
【０４４４】
(調製実施例7)
【０４４５】
【化８９】
0005911470.tif 000093
【０４４６】
ステップA
市販されている6-ブロモ-4-アザ-インドール(3g、15.3mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(3.8g、19mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(4mL、18.5mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。この時点で反応混合物を室温に冷却し、氷水(20mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(350mL)で抽出した。有機相を水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(3g、52%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 9H)、2.55 (t, 1H)、2.66 (m, 2H)、3.81 (m, 2H)、4.27 (d, 2H)、7.22 (s,1H)、7.44 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.97 (s, 1H)
【０４４７】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.45g、1.19mmol)のメタノール(15mL)中溶液にトリエチルアミン(54mg、0.53mmol)を加え、混合物を脱気した。酸化白金(IV)(0.062g、0.185mmol)を加えた後、反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した(2回以上繰り返した)。反応混合物を水素雰囲気下16時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾別し、濾液を濃縮した。次いで酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物を得た(0.185g、42%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H)、1.69 (m, 2H)、2.15 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、7.18 (d, 1H)、7.82( d, 1H)、8.26 (brs, 1H)、8.51 (d, 1H)
【０４４８】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.110g、0.28mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.014g、0.56mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。トリイソプロピルシリルクロリド(0.055g、0.28mmol)を加えた後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(150mL)中に注ぎ入れ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.105g、70%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.47 (s, 9H)、1.63〜1.64 (m, 5H)、2.04〜2.12 (m, 2H)、2.90〜2.95 (m, 2H)、3.16〜3.20 (m, 1H)、4.20〜4.21 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.45 (d, 1H)
【０４４９】
(調製実施例8)
【０４５０】
【化９０】
0005911470.tif 000094
【０４５１】
ステップA
市販されている5-ブロモ-7-アザインドール(3g、15.2mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(4.2g、21.1mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(4mL、18.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(350mL)に注ぎ入れ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれを酢酸エチル/n-ヘプタン混合物から結晶化して、標題化合物を得た(4.2g、73%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、2.55 (s, 2H)、3.70 (t, 2H)、4.16 (m, 2H)、6.11 (s, 1H)、7.32 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.38 (d, 1H)、9.40 (brs, 1H)
【０４５２】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(3.2g、8.4mmol)のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に水素化ナトリウム(0.3g、12.6mmol)を加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(1.62g、8.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(3.3g、75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.52 (s, 9H)、1.83 (m, 2H)、2.56 (s, 2H)、3.51 (s, 2H)、3.71 (m, 2H)、4.16 (s, 2H)、7.04 (s, 1H)、7.26 (s,1H)、8.22 (s, 1H)、8.30 (dd, 1H)
【０４５３】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(1.63g、3.0mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.6g、6.0mmol)を加えた。混合物を脱気し、酸化白金(IV)(0.14g、0.6mmol)を加えた。次いでフラスコを2回排気し水素ガスで逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下16時間撹拌した。不均一な反応混合物をセライトを通して濾別した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.240g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.11 (d, 18H)、1.49 (s, 9H)、1.76〜1.86 (m, 7H)、2.17〜2.22 (m, 2H)、3.23 (m, 2H)、3.88〜3.90 (m, 2H)、7.07 (s, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.27 (d, 1H)
【０４５４】
(調製実施例9)
【０４５５】
【化９１】
0005911470.tif 000095
【０４５６】
ステップA
市販されている5-ブロモインドール(3.5g、17.9mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、1-Boc-4-ピペリドン(5.1g、25.6mmol)および25%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(8mL、37mmol)を加え、反応混合物を80℃で2日間加熱した。反応混合物を濾別した。固体を酢酸エチルで2回洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(3g)。濾液を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製して、さらに標題化合物を得た(2.9g)。合わせた収率は、5.9g、86%であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、2.55 (m, 2H)、3.69 (t, 2H)、4.16 (s, 2H)、6.12 (s, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.26〜7.33 (m, 2H)、8.01 (s, 1H)、8.29 (br-s, 1H)
【０４５７】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1.8g、4.7mmol)の酢酸エチル(50mL)中脱気溶液に、酸化白金(IV)(0.2g、0.88mmol)を加えた。反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した。手順を2回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜保持した。セライトを通して反応混合物を濾別し、濾液を濃縮した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90から50/50)を用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(0.75g、42%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.91 (m, 3H)、3.75 (m, 2H)、4.23〜4.29 (m, 2H)、6.98 (s, 1H)、7.28 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、8.11 (s, 1H)
【０４５８】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.6g、1.58mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に水素化ナトリウム(0.056g、2.37mmol)を加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.34g、1.58mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これを酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.6g、70%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.65〜1.66 (m, 5H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.89〜2.94 (m, 3H)、4.25〜4.26 (m, 2H)、6.98 (s, 1H)、7.23 (dd, 1H)、7.34 (s, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.72 (s, 1H)
【０４５９】
(調製実施例10)
【０４６０】
【化９２】
0005911470.tif 000096
【０４６１】
ステップA
調製実施例9ステップBからの標題化合物(0.625g、1.64mmol)のTHF(10ml)中溶液にNaH(0.059g、2.4mmol)を加えた。懸濁液を5分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.346g、2.46mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)中に注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(20〜50%;EtOACからヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(0.485g、75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H)、1.61〜1.65 (m, 2H)、1.99〜2.02 (m, 2H)、2.87〜2.95 (m, 3H)、3.74 (s, 3H)、4.24〜4.25 (m, 2H)、6.82 (s, 1H)、7.16 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.74 (s, 1H)
【０４６２】
(調製実施例11)
【０４６３】
【化９３】
0005911470.tif 000097
【０４６４】
標題化合物(500mg、1.31mmol)のTHF(10ml)中溶液にNaH(63mg、2.6mmol)を加え、懸濁液を5分間撹拌した。ヨウ化メチル(185mg、1.31mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc:ヘプタン;20:30)上で精製して、標題化合物を得た(485mg、94%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50〜7.46 (m, 2H)、7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H)、6.80 (s, 1H)、4.25 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)、2.99〜2.87 (m, 3H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.67〜1.63 (m,2H)、1.51 (s, 9H)。
【０４６５】
(調製実施例12)
【０４６６】
【化９４】
0005911470.tif 000098
【０４６７】
ステップA
5-ブロモインドール(5g、25.3mmol)および1-メチルピペリジン-4-オン(4.3g、38.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、メタノール中(28%)NaOMe(10mL)を加え、反応混合物を90℃で2日間加熱した。生成物が沈殿し、濾別し、真空乾燥して、標題化合物を得た(6.3g、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.28 (s, 3H)、2.55 (m, 2H)、3.04 (d, 2H)、3.34 (m, 2H)、6.07 (s, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.92 (s, 1H)
【０４６８】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.5g、1.72mmol)のTHF(100mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.1g、4.28mmol)を少しずつ加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.33g、1.72mmol)をゆっくり導入し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(メタノールからEtOAc10%から20%)上で精製して、標題化合物を得た(0.498g、65%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.67〜1.69 (m, 3H)、2.45 (s, 3H)、2.64 (brs, 2H)、2.72 (t, 2H)、3.19 (s, 2H)、6.12 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.98 (s, 1H)
【０４６９】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.490g、1.09mmol)の酢酸エチル(50mL)中溶液を脱気し、酸化白金(IV)(0.150g、0.67mmol)を加えた。反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した。手順を2〜3回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾別した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム(MeOHから酢酸エチル5%から12%)上で精製して、標題化合物を得た(0.15g、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 18H)、1.62〜1.69 (m, 3H)、2.0〜2.12 (m, 4H)、2.47 (t, 2H)、2.56 (s, 3H)、2.81〜2.89 (m, 1H)、3.24 (d, 2H)、7.03 (s, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.70 (s, 1H)
【０４７０】
(調製実施例13)
【０４７１】
【化９５】
0005911470.tif 000099
【０４７２】
ステップA
6-ブロモインドール(3g、15.3mmol)および1-メチルピペリジン-4-オン(3.4g、30.6mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、メタノール中(28%)NaOMe(10mL)を加え、反応混合物を90℃で2日間加熱した。沈殿した生成物を濾別し、真空乾燥して、標題化合物を得た(4.1g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.28 (s, 3H)、2.51〜2.56 (m, 4H)、3.03 (s, 2H)、6.1 (s, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.41 (s, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.74 (d, 1H)
【０４７３】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(2g、6.8mmol)のTHF/ジオキサン(100mL/10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.25g、10.3mmol)を少しずつ加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いで、トリイソプロピルシリルクロリド(1.3g、6.8mmol)をゆっくり導入し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(メタノールからEtOAc5%から20%)上で精製して、標題化合物を得た(2.9g、95%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 18H)、1.61〜1.69 (m, 3H)、2.41 (s, 3H)、2.61 (brs, 2H)、2.69 (t, 2H)、3.15 (d, 2H)、6.11 (s, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.69 (d, 1H)
【０４７４】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(2.8g、6.2mmol)の酢酸エチル(50mL)中溶液を脱気し、酸化白金(IV)(0.18g、0.79mmol)を加えた。次いで、反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した。手順を2〜3回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム(メタノールから酢酸エチル5%から12%)上で精製して、標題化合物を得た(2.3g、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.61〜1.69 (m, 3H)、1.84〜1.88 (m, 2H)、2.03〜2.06 (m, 2H)、2.16 (t, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.78 (tt, 1H)、2.99 (d, 2H)、6.97 (s, 1H)、7.19 (d, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.59 (s, 1H)
【０４７５】
(調製実施例14)
【０４７６】
【化９６】
0005911470.tif 000100
【０４７７】
ステップA
市販されている7-アザインドール(2g、16.8mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(6.75g、34mmol)およびナトリウムメトキシドの25%メタノール溶液(21.6mL、100mmol)を加え、溶液を2.5時間加熱還流した。反応溶液を氷水50ml中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから結晶化して、化合物を得た(3.4g、67%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.56 (brs, 2H)、3.68 (t, 2H)、4.13 (d, 2H)、6.13 (s, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.34 (s, 1H)、8.20 (dd, 1H)、8.31 (dd, 1H)、11.28 (brs, 1H)。
MS (ESI); m/z = 299.94 (MH+)
【０４７８】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1g、3.34mmol)のメタノール65ml中溶液に、酢酸1mlを、続いて10%Pd/C(500mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下48時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させて黄味がかった化合物を得、これをBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(酢酸エチル/n-ヘプタン:20から66%)を用いて精製して、黄味がかった化合物を得た(0.92g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H)、1.63〜1.75(m, 3H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.86〜2.99 (m, 3H)、4.24 (brs, 2H)、7.07 (m, 2H)、7.95 (d, 1H)、8.32 (brs, 1H)、9.57 (brs, 1H)。
MS (ESI); m/z = 301.97 (MH+)
【０４７９】
ステップC
m-クロロ過安息香酸(0.568g、1.69mmol)を、上記ステップBからの標題化合物(0.51g、1.69mmol)のジクロロメタン20mL中冷溶液(0℃)に加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで12時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:3から10%)を用いて精製して、白色化合物を得た(0.4g、74%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H)、1.61〜1.65 (m, 2H)、1.96 (d, 2H)、2.86〜2.90 (m, 3H)、4.21 (brs, 2H)、7.02 (t, 1H)、7.16 (s, 1H)、7.68 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)。
MS (ESI); m/z = 317.96 (MH+)
【０４８０】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(0.38g、1.19mmol)のトルエン24ml中溶液に、トルエン12mLに溶解したヘキサメチルジシラザン(0.25mL、1.19mmol)およびトルエン14mL中の臭化ベンゾイル(0.42ml、3.59mmol)を同時に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒蒸発後に得られた残渣をメタノール10mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液3.5mLで処理した。2時間撹拌した後、飽和クエン酸水溶液(10mL)を加えた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒除去後に得られた残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:1から5%)を用いて精製して、白色化合物を得た(0.185g、2ステップで40%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H)、1.63〜1.67(m, 2H)、1.97 (d, 2H)、2.84〜2.90 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、6.96 (s, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.69 (d, 1H)。
MS (ESI); m/z = 381.85 (MH+)
【０４８１】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(0.1g、0.263mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で95%水素化ナトリウム(0.007g、0.289mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.06mL、0.289mmol)を加え、混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。メタノール/ジクロロメタン:1から5%を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.1g、71%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.11 (m, 18H)、1.66 (s, 9H)、1.67〜1.63 (m, 2H)、1.80〜1.73 (m, 3H)、1.97 (d, 2H)、2.90〜2.84 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、6.96 (s, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.69 (d, 1H)。
MS (ESI); m/z = 537.95 (MH+)
【０４８２】
(調製実施例15)
【０４８３】
【化９７】
0005911470.tif 000101
【０４８４】
ステップA
調製実施例14ステップDからの標題化合物(1g、2.63mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.111g、2.89mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.491ml、7.89mmol)を加えた。完了した時点で、これをTLCプレートによりチェックし、溶液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン15%から40%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を白色固体として得た(0.984g、95%)。
【０４８５】
MS(ESI);m/z=394.48/396.48(MH+)
【０４８６】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.688g、1.745mmol)のジクロロメタン(50ml)中溶液に、ジエチルエーテル中2M塩化水素(8.72ml、17.45mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、ベージュ色固体化合物を得た(0.654g、99%)。
【０４８７】
MS(ESI);m/z=294.60/296.60(MH+)
【０４８８】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.654g、2.223mmol)のMeOH(50ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.781ml、5.56mmol)、ホルムアルデヒド溶液(0.196ml、2.445mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.565g、2.67mmol)を順次加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで残渣を水および酢酸エチルで希釈した。1MのNaOHおよびブラインで抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.411g、60%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.81 (t, J = 11.6Hz, 2H); 1.96 (d, J = 11.6Hz, 2H); 2.08 (t, J = 11.2Hz, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.71 (t, J = 11.2Hz, 2H); 2.96 (d, J = 9.6Hz, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.88 (s, 1H); 7.08〜7.19 (m, 2H); 7.69〜7.83 (m, 1H)
MS (ESI); m/z = 308.59/310.59 (MH+)
【０４８９】
(調製実施例16)
【０４９０】
【化９８】
0005911470.tif 000102
【０４９１】
ステップA
標題化合物(220mg、0.55mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、MeOH中3NのHCl(0.5mL)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(180mg、98%)。
【０４９２】
ステップB
化合物(220mg、0.75mmol)のMeOH(5ml)中溶液に、NaCNBH3(200mg、3.1mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、MeOH/DCM濃度勾配(1/99=>5/95)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(92mg、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.46 (m, 2H)、7.20 (s, 1H)、6.89 (s, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、2.94 (m, 1H)、2.68〜2.63 (m, 3H)、2.21〜2.04 (m, 5H)。
MS (ESI): m/z = 307.6 (M+H)。
【０４９３】
(調製実施例17)
【０４９４】
【化９９】
0005911470.tif 000103
【０４９５】
ステップA
調製実施例14ステップDからの標題化合物(0.500g、1.315mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(3.29ml、6.57mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。完了後スラリー液を濃縮乾固して、化合物をベージュ色固体として得た(0.443g、95%)。
【０４９６】
MS(ESI);m/z=280.53/282.52(MH+)
【０４９７】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.443g、1.255mmol)およびトリエチルアミン(0.353ml、2.509mmol)のメタノール(5ml)中溶液に、ホルムアルデヒド溶液(0.121ml、1.506mmol)を、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30.99g、1.882mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで残渣を水および酢酸エチルで希釈した。1MのNaOHおよびブラインで抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、期待の化合物を白色固体として得た(0.328g、89%)。
【０４９８】
MS(ESI);m/z=294.59/296.59(MH+)
【０４９９】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.328g、1.115mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.045g、1.171mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.255ml、1.204mmol)を加えた。反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣をDCM/MeOH 97:3から90:10中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色非晶性固体として得た(0.184g、37%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.00〜1.23 (s, 18H); 1.69〜1.87 (m, 3H); 1.95〜2.12 (m, 4H); 2.25〜2.40 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.70〜2.89 (m, 1H); 3.08〜3.23 (m, 2H); 6.99 (sl, 1H); 7.08〜7.17 (m, 1H); 7.67〜7.79 (m, 1H)
【０５００】
MS(ESI);m/z=450.63/452.63(MH+)
【０５０１】
(調製実施例18)
【０５０２】
【化１００】
0005911470.tif 000104
【０５０３】
ステップA
市販されている6-ニトロインドール(2.15g、13.27mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、市販されているN-Boc-4-ピペリドン(3.93g、19.8mmol)を加えた。25%-ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(8.22mL、38mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約100℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。出発物質を溶離するため酢酸エチル/n-ヘプタン(40/60)を用い、続いて酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を黄色固体として得た(2.56g、56%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO6): δ = 1.39 (s, 9H)、2.48〜2.51 (m, 2H)、3.54 (t, 2H)、4.00〜4.04 (m, 2H)、6.16〜6.19 (m, 1H)、7.84〜7.90 (m, 2H)、7.98 (d, 1H)、8.31 (s, 1H)、11.8 (br-s, 1H)
【０５０４】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(2.2g、6.3mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.18g、7.56mmol)を加えた。黒色懸濁液を10分間撹拌し、次いでトリイソプロピルシリルクロリド(1.24g、6.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(1.5g、46%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d,18H)、1.52 (s, 9H)、1.73〜1.79 (m, 3H)、2.59 (s, 2H)、3.72 (t, 2H)、4.17 (s, 2H)、6.16 (s, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.47 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 500 (MH) 501 (M+2H)。
【０５０５】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(1.5g、3.0mmol)の酢酸エチル(50mL)中溶液に、10%Pd/Cを加えた。混合物を真空下に脱気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いで酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を固体として得た(0.51g、36%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, 18H)、1.50 (s, 9H)、1.65〜1.69 (m, 5H)、2.02〜2.05 (m, 2H)、)、2.87〜2.93 (m, 3H)、4.22〜4.23 (m, 2H)、6.59 (d, 1H)、6.61 (d, 1H)、6.78 (s, 1H)、6.83 (s, 1H)、7.39 (d, 1H)
【０５０６】
(調製実施例19)
【０５０７】
【化１０１】
0005911470.tif 000105
【０５０８】
ステップA
調製実施例17ステップAからの標題化合物(0.93g、2.71mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.085g、3.45mmol)を加え、混合物を0℃で5分間、次いで室温で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.175mL、2.72mmol)を加えた後、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->40/60)を使用するBiotageシステムを用いて残渣を精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.87g、90%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9H)、2.55〜2.60 (m, 2H)、3.70 (t, 2H)、3.90 (s, 3H)、4.14.4.17 (m, 2H)、6.15 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.90 (d, 1H)、8.04 (dd, 1H)、8.31 (d, 1H)
【０５０９】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.87g、2.44mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、10%Pd/C触媒(0.4g)を加えた。混合物を真空下に脱気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->100/0)を使用するBiotageシステムを用いて残渣を精製して、標題化合物を淡ピンク色発泡体として得た(0.3g、38%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、1.58〜1.66 (m, 3H)、2.00 (d, 2H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、3.64 (s, 3H)、4.15〜4.27 (br-s, 2H)、6.56〜6.62 (3 H)、7.40 (d, 1H)
【０５１０】
(調製実施例20)
【０５１１】
【化１０２】
0005911470.tif 000106
【０５１２】
ステップA
市販されている6-ニトロインドール(2.15g、13.27mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、市販されているN-メチル-4-ピペリドン(2.19mL、19.8mmol)を加えた。25%-ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(8.22mL、38mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約110℃で30時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、室温で10分間撹拌した。沈殿物を濾取し、メタノール(25mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をオレンジ色固体として得た(2.47g、72%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO6): δ = 2.25 (s, 3H)、2.52〜2.59 (m, 4H)、3.04 (s, 2H)、6.17 (s, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.31 (s, 1H)、11.9 (br-s, 1H)
【０５１３】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1.1g、4.32mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.136g、5.5mmol)を加えた。黒色懸濁液を0℃で5分間および室温で15分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.58mL、4.35mmol)を加えた。反応混合物を砂浴中約85℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸塩(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物と出発物質との混合物を得た。この混合物を次のステップに直接使用した。
【０５１４】
ステップC
上記ステップBからの混合物のエタノール中溶液(30mL)に、10%Pd/C触媒(0.4g)を加えた。混合物を真空下に脱気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いでジクロロメタン/メタノール(9/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物と2重結合が減少されていない化合物との混合物を得た(0.22g)。この混合物を、上記した通りに10%Pd/C触媒(0.11g)を用いてエタノール(15mL)中で再度水素化した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色ガラスとして得た(0.2g、2ステップで19%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO6): δ = 1.04〜1.07 (m, 18H)、1.59〜1.69 (m 5H)、1.88 (d, 1H)、2.13〜2.18 (m, 2H)、2.26 (s, 3H)、2.57〜2.66 (m, 2H)、2.90 (d, 2H)、4.58〜4.67 (br-s, 2 H)、6.38 (d, 1H)、6.69〜6.72 (m 2H)、7.17 (d, 1H)
【０５１５】
(調製実施例21)
【０５１６】
【化１０３】
0005911470.tif 000107
【０５１７】
ステップA
市販されている4-アミノ安息香酸(5g、36mmol)を1M水酸化ナトリウム溶液(40mL、40mmol)および1,4ジオキサン(30mL)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカルボネート(7.85g、36mmol)を加えた後、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、残渣を水(100mL)で希釈した。次いで濃塩酸(約37%)をpH約3になるまで加えた。沈殿物を濾取し、水(100mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(6.3g、72%)。
【０５１８】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.43g、1.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、カルボニルジイミダゾール(0.37g、2.26mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで透明溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2M溶液(2.25mL、4.5mmol)を加えた。撹拌を終夜続け、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、10%クエン酸の水中溶液(15mL)およびブライン(15ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を無色発泡体として得た(0.46g、96%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9H)、3.00〜3.12 (m, 6H)、6.63 (br-s, 1H)、7.39〜7.41 (m, 4H)
【０５１９】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.46g、1.75mmol)をジクロロメタン(2.2mL)に溶解し、4M塩酸の1,4-ジオキサン中溶液(2.2mL、8.8mmol)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液をpH約10になるまで加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.16g、55%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.04 (s, 6H)、3.80 (br-s, 2H)、6.67 (m, 2H)、7.31 (m, 2H)
【０５２０】
(調製実施例22)
【０５２１】
【化１０４】
0005911470.tif 000108
【０５２２】
ステップA
市販されている3-アミノ安息香酸(5g、36mmol)を1M水酸化ナトリウム溶液(40mL、40mmol)および1,4-ジオキサン(30mL)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカルボネート(7.85g、36mmol)を加えた後、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、残渣を水(100mL)で希釈した。次いで濃塩酸(約37%)をpH約3になるまで加えた。沈殿物を濾取し、水(100mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(7.3g、84%)。
【０５２３】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.43g、1.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、カルボニルジイミダゾール(0.37g、2.26mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで透明溶液に、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液(2.25mL、4.5mmol)を加えた。撹拌を終夜続け、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、10%クエン酸の水中溶液(15mL)およびブライン(15ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を無色発泡体として得た(0.36g、75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.55 (s, 9H)、3.00 (s, 3H)、3.13 (s, 3H)、6.67 (br-s, 1H)、7.08 (dt, 1H)、7.32 (t, 1H)、7.40〜7.48 (m, 2H)、
【０５２４】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.36g、1.37mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、4M塩酸の1,4-ジオキサン中溶液(2mL、8mmol)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液をpH約10になるまで加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.08g、36%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.00 (s, 3H)、3.11 (s, 3H)、6.70〜6.74 (m, 2H)、6.77 (dt, 1H)、7.18 (t, 1H)
【０５２５】
(調製実施例23)
【０５２６】
【化１０５】
0005911470.tif 000109
【０５２７】
ステップA
調製実施例3ステップAからの標題化合物(2g、6.92mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)中懸濁液に、ジメチルスルフェート(0.885g、6.92mmol)を加えた。反応混合物を70℃で8時間加熱した。次いで、透明溶液を室温に冷却した。溶液を3つの密封管中に分配し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。次いで4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g)のメタノール(5mL)中溶液をそれぞれの密封管に加え、50〜60℃で2日間かけて加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を希薄Na2CO3溶液、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル(EtOAc)上で精製して、標題化合物を得た(0.130g)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.59 (s, 9H)、2.23 (m, 2H)、3.09 (m, 2H)、3.81 (m, 1H)、4.23 (m, 2H)、4.44 (d, 1H)、6.37 (d, 1H)、6.47(d, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.38 (s, 1H)、8.16 (d, 1H)
【０５２８】
(調製実施例24)
【０５２９】
【化１０６】
0005911470.tif 000110
【０５３０】
ステップA
市販されている2,6-ジブロモピリジン(4.12g、16.6mmol)をエタノール(40mL)に懸濁し、水(約50〜60%)中のヒドラジン水和物(10mL、97.6mmol)を加えた。混合物を砂浴中約115℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.05g、93%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.00〜3.33 (br-s, 2H)、6.00 (br-s, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.83 (d, 1H)、7.33 (t, 1H)
【０５３１】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.84g、4.49mmol)をエタノール(16mL)および水(4mL)に溶解した。シクロヘキサノン(0.54mL、5.1mmol)を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.88mg、73%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.50〜1.64 (m, 6H)、2.20〜2.23 (m, 2H)、2.39〜2.41 (m, 2H)、6.80 (d, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.42 (t, 1H)、9.83 (s, 1H)
【０５３２】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(0.2g、0.75mmol)をジエチレングリコール(2mL)に懸濁し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて250℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチル(40mL)および水(15mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(5/95->30/70)濃度勾配を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用して残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.096mg、51%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.73〜1.85 (m, 4H)、2.57 (t, 2H)、2.68 (t, 2H)、7.05 (d, 1H)、7.63 (d, 1H)、11.40 (s, 1H)
【０５３３】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(0.06g、0.24mmol)をエチレングリコール(2mL)および30%水酸化アンモニウム溶液(3mL)に懸濁した。酸化銅(I)(0.005g、0.035mmol)を加えた後、混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて150℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水/水酸化アンモニウム混合物(10mL、1/1)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン/メタノール(95/5)を用いるPREP-TLCにより残渣を精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た(0.022g、50%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.67〜1.78 (m, 4H)、2.46 (t, 2H)、2.55 (t, 2H)、5.26 (s, 2H)、6.12 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、10.30 (s, 1H)
【０５３４】
(調製実施例25)
【０５３５】
【化１０７】
0005911470.tif 000111
【０５３６】
ステップA
調製実施例23ステップAからの標題化合物(1g、5.37mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、シクロペンタノン(0.45g、5.37mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(1.36g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.74〜1.80 (m, 2H)、1.85〜1.92 (m, 2H)、2.24 (t, 2H)、2.46 (t, 2H)、6.86 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.37 (t, 1H)、7.54 (s, 1H)
【０５３７】
ステップB
上記ステップBからの標題化合物(0.65g、2.55mmol)のジエチレングリコール(11mL)中溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて250℃で90分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(120mL)中に注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(ジクロロメタン)上で精製して、標題化合物を得た(0.120g、20%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.48〜2.55 (m, 2H)、2.82 (t, 2H)、2.99 (t, 2H)、7.18 (d, 1H)、7.60 (d, 1H)、10.1 (s, 1H)
【０５３８】
ステップC
上記ステップCからの標題化合物(0.1g、0.42mmol)をジエチレングリコール(2mL)および25%水酸化アンモニウム溶液(3mL)に溶解し、酸化銅(I)(0.008g、0.058mmol)を加えた。次いで、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて150℃で90分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥した。残渣をシリカゲルカラム(1/10、メタノール/ジクロロメタン)上で精製して、標題化合物を得た(0.06g、83%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.46〜2.49 (m, 2H)、2.78 (t, 2H)、2.87 (t, 2H)、6.36 (d, 1H)、7.55 (d, 1H)、8.35 (s, 1H)
【０５３９】
(調製実施例26)
【０５４０】
【化１０８】
0005911470.tif 000112
【０５４１】
ステップA
2-6-ジブロモピリジン(5g、21.11mmol)のエタノール(50mL)中懸濁液に、メチルヒドラジン(3.33mL、63.3mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に20時間加温した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル/n-ヘプタン(15%から35%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(2回)により残渣を精製した。生成物を淡赤色液体として得た(2.1g、49%)。
【０５４２】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.500g、2.475mmol)とシクロヘキサノン(0.256ml、2.475mmol)との混合物に、エタノール(比:1.000、容量:10.00ml)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去した。油をジエチレングリコール(比:1.000、容量:10ml)で希釈し、得られた混合物をマイクロ波により250℃で35分間加温した。暗色溶液を水中に注ぎ入れ、濾過した。固体を酢酸エチル/n-ヘプタン(10%から30%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.307g、47%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.76〜2.05 (m, 4H); 2.54〜2.80 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.54 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 265.69/267.69 (MH+)
【０５４３】
(調製実施例27)
【０５４４】
【化１０９】
0005911470.tif 000113
【０５４５】
ステップA
調製実施例25ステップAからの標題化合物(0.500g、2.475mmol)とシクロペンタノン(0.208g、2.475mmol)との混合物に、エタノール(比:1.000、容量:10.00ml)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を真空下に除去した。油をジエチレングリコール(比:1.000、容量:10ml)で希釈し、得られた混合物をマイクロ波により250℃で35分間加温した。
【０５４６】
暗色溶液を水中に注ぎ入れ、濾過した。固体を酢酸エチル/n-ヘプタン(10%から30%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.264g、42%)。
【０５４７】
MS(ESI);m/z=251.66/253.67(MH+)
【０５４８】
(調製実施例28)
【０５４９】
【化１１０】
0005911470.tif 000114
【０５５０】
ステップA
市販されている1,4-シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール(5g、32mmol)をメタノール(65mL)に溶解し、混合物を冷水浴中に置いた。水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、50mmol)を少量ずつ加えた(発熱)。添加完了後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)、水(40mL)および1M NaOH(10mL)に溶解した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(4×75mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を無色液体として得た(4.8g、94%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.53〜1.70 (m, 4H)、1.78〜1.95 (m, 4H)、3.77〜3.83 (m, 1H)、3.94〜3.97 (m, 4H)
【０５５１】
ステップB
トリフェニルホスフィン(12.57g、48.6mmol)およびフタルイミド(3.56g、24.22mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で上記ステップAからの標題化合物(3.84g、24.2mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)中溶液を加え、続いて約40%-ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中溶液(19.9mL、48.6mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.5g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.61〜1.76 (m, 4H)、1.85〜1.90 (m, 2H)、2.50〜2.62 (m, 2H)、3.93〜4.02 (m, 4H)、4.18 (tt, 1H)、7.66〜7.71 (m, 2H)、7.80〜7.83 (m, 2H)
【０５５２】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(3.5g、12.1mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)および水(20mL)に懸濁した。p-トルエンスルホン酸(0.13g、0.67mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約115℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液をpH約8〜9になるまで加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体として得た(3g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.17〜2.24 (m, 2H)、2.60〜2.71 (m, 4H)、2.80〜2.90 (m, 2H)、4.78 (tt, 1H)、7.84〜7.88 (m, 2H)、7.97〜8.02 (m, 2H)
【０５５３】
ステップD
調製実施例23ステップAからの標題化合物(1.54g、8.23mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、上記ステップCからの標題化合物(2g、8.23mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌すると、懸濁液になった。溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.3g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.00〜2.18 (m, 3H)、2.27〜2.43 (m, 2H)、2.50〜2.63 (m, 2H)、3.30〜3.38 (m, 1H)、4.46 (tt, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.62 (t, 1H)、7.93〜8.00 (m, 4H)、10.1 (s, 1H)
【０５５４】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(1g、2.42mmol)をジエチレングリコール(10mL)に懸濁し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて250℃で35分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)およびブライン(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。上記した通りに反応をさらに2回行い、合わせた粗生成物をメタノール(15mL)で処理した。沈殿物を濾取し、メタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た(1.57g、49%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.20〜2.24 (m, 1H)、2.71〜2.82 (m, 1H)、2.96〜3.10 (m, 3H)、3.32〜3.46 (m, 1H)、4.54〜4.61 (m, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.80 (d, 1H)、7.97〜8.03 (m, 4H)、11.70 (s, 1H)
【０５５５】
ステップF
上記ステップEからの標題化合物(1.57g、3.96mmol)をエタノール(50mL)に懸濁し、50〜60%ヒドラジン-水和物水溶液(12mL、119mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌すると透明溶液になった。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(150mL)で処理した。混合物を5分間超音波処理し、次いで室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジクロロメタン(15mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た(0.74g、70%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.53〜1.62 (m, 1H)、1.90〜1.95 (m, 1H)、2.20〜2.28 (m, 1H)、2.69〜2.73 (m, 2H)、2.80 (dd, 1H)、3.00〜3.06 (m, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、11.33〜11.41 (br-s, 1H)
【０５５６】
ステップG
上記ステップFからの標題化合物(0.87g、3.28mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.1mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(2.7g、12.4mmol)で処理した。混合物を砂浴中約40℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)で処理した。沈殿物を濾取し、固体をジエチルエーテル(10mL)で洗浄して、モノ-Boc保護化中間体を白色固体として得た(0.86g)。濾液を蒸発させて、粗製の標題化合物を得た。モノ-Boc中間体(0.86g)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.2mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(5.4g、24.8mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物を最初のランからの物質と合わせた。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/75)を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用するシリカ上で粗生成物を精製して、標題化合物を白色固体/発泡体として得た(1.16g、76%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H)、1.69 (s, 9H)、1.84〜1.92 (m, 1H)、2.07〜2.15 (m, 1H)、2.50 (dd, 1H)、3.00 (dd, 1H)、3.10 (t, 2H)、4.00〜4.08 (m, 1H)、4.62〜4.66 (m, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)
【０５５７】
モノ-Boc中間体:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.69〜1.75 (m, 1h)、1.93〜2.00 (m, 1H)、2.41 (dd, 1H)、2.72〜2.79 (m, 2H)、2.87 (dd, 1H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)、11.47 (s, 1H)
【０５５８】
ステップH
上記ステップGからの標題化合物(1.16g、2.5mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(8mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.07g、3mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.2mL、3.32mmol)を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)およびブライン(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->15/85)を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、出発物質(0.23g、20%)および対応するN1-メチル-誘導体(0.053g、5%、白色固体)と共に、標題化合物を無色発泡体として得た(0.73g、61%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、1.69 (s, 9H)、1.91〜2.04 (m, 2H)、2.62〜2.77 (m, 2H)、2.84 (s, 3H)、3.00〜3.10 (m, 1H)、3.22 (dd, 1H)、4.24〜4.46 (br-m, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)
【０５５９】
N1-メチル-誘導体:
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.00〜2.10 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.21〜4.50 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)
【０５６０】
ステップI
上記ステップHからの標題化合物(0.88g、1.83mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(15mL)に溶解した。1M水酸化ナトリウム溶液(15mL、15mmol)を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を水(20mL)で希釈した。沈殿物を濾取し、水(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.67g、96%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H)、1.86〜1.90 (m, 1H)、1.95〜2.04 (m, 1H)、2.66〜2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.80〜2.85 (m, 2H)、4.13〜4.27 (br-m, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.75 (d, 1H)、11.55 (s, 1H)
【０５６１】
ステップJ
上記ステップIからの標題化合物(0.38g、0.89mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.028g、1.15mmol)を加え、混合物を0℃で5分間および室温で15分間撹拌すると、透明溶液になった。トリイソプロピルシリル-クロリド(0.12mL、0.9mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約85℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(50mL)およびブライン(15mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->100/0)を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、出発物質(0.14g、39%、白色固体)と共に、標題化合物を無色油として得た(0.27g、52%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12〜1.16 (m, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.81〜1.90 (m, 3H)、1.98〜2.03 (m, 2H)、2.72〜2.80 (m, 2H)、2.85 (s, 3H)、2.97〜3.08 (m, 2H)、4.25〜4.57 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)
【０５６２】
(調製実施例29)
【０５６３】
【化１１１】
0005911470.tif 000115
【０５６４】
ステップA
市販されている4-ブロモフェニルヒドラジン(1.46g、6.5mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、エタノール(15mL)中の調製実施例28ステップC(1.6g、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(2.9g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.85〜7.86 (m, 4H)、7.31 (d, 8.4Hz, 2H)、7.00 (d, 2H)、4.32〜4.38 (m, 1H)、3.12〜3.15 (m, 1H)、2.36〜2.51 (m, 2.19〜2.28 (m, 2H)、1.92〜2.06 (m, 3H)。
【０５６５】
ステップB
ステップAからの標題化合物(2.9g、7.0mmol)のジエチレングリコール(45mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応管をマイクロ波を用いて250℃で55分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を集め、酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン20%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(2.1g、72%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.88〜7.90 (m, 2H)、7.84 (brs, 1H)、7.75〜7.78 (m, 2H)、7.53 (d,1H); 7.22 (dd,1H)、7.17 (d, 1H)、4.64〜4.71 (m, 1H)、3.44〜3.51 (m, 1H)、2.90〜2.96 (m, 3H)、2.07 (m, 1H)、1.28 (brs, 1H). 
【０５６６】
ステップC
ステップBからの化合物(2g、5.0mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液にNH2NH2.H2O(500mg、10mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、さらには精製および同定せずに次のステップに使用した。
【０５６７】
ステップD
THF(50ml)中のステップCからの化合物(2.01g)に、(Boc)2O(2g、9.1mmol)およびトリエチルアミン(1g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルおよびヘプタン混合物から結晶化して、モノ-Boc誘導体を得た(1.15g)。結晶化したモノ-Boc誘導体をTHF(50mL)に溶解し、過剰の(Boc)2O(5g、22.9mmol)およびトリエチルアミン(1.5ml)を加え、反応混合物を2日間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン10〜20%)上で精製して、標題化合物を得た(1.35g)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.99 (d,1H)、7.49 (d,1H)、7.34 (dd,1H)、4.68 (brs, 1H)、4.09 (brs, 1H)、3.11 (brs, 2H)、2.99 (dd,1H)、2.49 (dd,1H)、2.10〜2.12 (m, 1H)、1.89〜1.96 (m, 1H)、1.68 (s, 9H)、1.48 (s, 9H). 
【０５６８】
ステップE
ステップDからの標題化合物(370mg、0.79mmmol)のDMA(7mL)中溶液を氷浴温度に冷却し、次いでNaH(40mg、1.59mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、氷浴温度に冷却し、ヨウ化メチル(222mg、1.59mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0/100から15/85;EtOAc/ヘプタン混合物)により精製して、標題化合物を白色発泡体として得た(271mg、71%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d,1H)、7.67 (s, 1H)、7.38 (d,1H)、4.18〜4.32 (m, 1H)、3.1〜3.22 (m, 1H)、2.98〜3.02 (m, 1H)、2.78 (s, 3H)、2.68〜2.70 (m, 2H)、1.92〜1.97 (m, 2H)、1.61 (s, 9H)、1.42 (s, 9H)。
【０５６９】
(調製実施例30)
【０５７０】
【化１１２】
0005911470.tif 000116
【０５７１】
ステップA
市販されている4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(25g、164mmol)を水(350mL)に溶解した。次いで炭酸カリウム(72g、328mmol)を、続いて市販されているN-カルボエトキシフタルイミドのテトラヒドロフラン中溶液(300mL)を加えた。次いで反応混合物を室温で3日間激しく撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、水相が透明になるまで、残った水相をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(28g、69%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.32〜1.43 (m, 2H)、1.70〜1.75 (m, 2H)、2.04〜2.09 (m, 2H)、2.25〜2.38 (m, 2H)、3.67〜3.77 (m, 1H)、4.05〜4.13 (m, 1H)、7.63〜7.7.68 (m, 2H)、7.76〜7.7.80 (m, 2H)
【０５７２】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(28g、114mmol)をジクロロメタン(990mL)に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート(33.6g、157mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。次いでさらにピリジニウムクロロクロメート(10.4g、48.6mmol)を少しずつ加え、室温での撹拌を18時間続けた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、セライトのパッドをジクロロメタン(400mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(24.62g、88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.17〜2.24 (m, 2H)、2.60〜2.71 (m, 4H)、2.80〜2.90 (m, 2H)、4.78 (tt, 1H)、7.84〜7.88 (m, 2H)、7.97〜8.02 (m, 2H)
【０５７３】
ステップC
調製実施例23ステップAからの標題化合物(19g、101mmol)をエタノール(570mL)に溶解し、上記ステップBからの標題化合物(24.6g、101mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌すると、懸濁液になった。溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体として得た(41.8g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.00〜2.18 (m, 3H)、2.27〜2.43 (m, 2H)、2.50〜2.63 (m, 2H)、3.30〜3.38 (m, 1H)、4.46 (tt, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.62 (t, 1H)、7.93〜8.00 (m, 4H)、10.1 (s, 1H)
【０５７４】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(1.3g、3.15mmol)をジエチレングリコール(13mL)に懸濁し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて245℃で35分間加熱した。反応混合物を水(90mL)で希釈し、沈殿物を濾取し、空気乾燥した。上記ステップCからの標題化合物(41.8g)が消費されるまでこの反応順序を繰り返して、標題化合物を灰色固体として得た(34.2g、85%)。粗製物を次のステップに直接使用した。
【０５７５】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(34.2g、86.36mmol)をエタノール(1080mL)に懸濁し、50〜60%ヒドラジン-水和物水溶液(185mL、1990mmol)で処理した。混合物を室温で2日間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、エタノール(150mL)で洗浄した。合わせた濾液を約150mLに濃縮し、ジクロロメタン(2×450mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を暗色固体として得た(22.97g、定量的)。
【０５７６】
ステップF
上記ステップEからの標題化合物(22.97g、90.1mmol)をテトラヒドロフラン(1000mL)に溶解し、トリエチルアミン(64mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(79g、367mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル(600mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル(250mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(11g、33%):
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.69〜1.75 (m, 1h)、1.93〜2.00 (m, 1H)、2.41 (dd, 1H)、2.72〜2.79 (m, 2H)、2.87 (dd, 1H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)、11.47 (s, 1H)
【０５７７】
(調製実施例31)
【０５７８】
【化１１３】
0005911470.tif 000117
【０５７９】
ステップA
調製実施例30ステップFからの標題化合物(11g、30mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(140mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(2.2g、92mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。次いでヨウ化メチル(9mL、145mmol)を加え、混合物を0℃で5分間撹拌した。氷浴を除去し、約5分後、発熱が観測された。反応混合物を水浴中に暫く置き、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(700mL)で希釈し、沈殿物を濾取した。固形物をさらにジクロロメタン/アセトン(98/2)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(10.6g、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.00〜2.10 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.21〜4.50 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)
【０５８０】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.1g、0.253mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、2M塩化水素(0.5mL、1mmol)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでトリエチルアミン(0.07mL、0.316mmol)および塩化アセチル(0.316mL、1.034mmol)を反応混合物に加えた。撹拌をさらに2時間続け、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して残渣を得、これをBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:0->5%)を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.065g、2ステップで75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.99〜2.03 (m, 1H)、2.12〜2.19 (m, 4H)、2.67〜2.73 (m, 1H)、2.81 (dd, 1H)、2.87〜2.90 (m, 2H)、2.94〜2.98 (m, 4H)、3.70 (d, 3H)、7.14 (dd, 1H)、7.53 (dd, 1H). 
【０５８１】
(調製実施例32)
【０５８２】
【化１１４】
0005911470.tif 000118
【０５８３】
ステップA
市販されている2,6-ジブロモピリジン(10g、42.2mmol)のエタノール(50mL)中懸濁液に、市販されているメチルヒドラジン(11.11mL、211mmol)を加えた。混合物を80℃(反応混合物温度)で48時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(15/75->35/65)を使用するBiotage Isolera Oneシステムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を赤味がかった油として得、これは室温で放置することにより固体になった(7.6g、89%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.23 (s, 3H)、4.00 (br-s, 2H)、6.70 (d, 1H)、6.82 (d, 1H)、7.27 (t, 1H)
【０５８４】
ステップB
市販されている4-(メチルアミノ)シクロヘキサノン-2,2-ジメチルトリメチレンケタール塩酸塩(3.7g、14.8mmol)および上記ステップAからの標題化合物(3g、14.8mmol)のジオキサン(30mL)中懸濁液を氷浴中に置いた。撹拌懸濁液に、濃H2SO4(3mL)をゆっくり加えた。H2SO4の添加完了後、反応混合物を砂浴を用いて還流温度で5時間加熱した(約140℃)。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン層を廃棄し、氷水(20mL)を加えた。ゴム状物が溶解するまで混合物を撹拌した。次いで反応混合物のpHをNaOH水溶液を用いてpH=14に調節した。水層をジクロロメタン(200mL)で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、粗製の標題化合物を灰白色固体として得た(4.7g、定量的)。
【０５８５】
ステップC
上記ステップAからの粗製の標題化合物(4.7g)のテトラヒドロフラン(50ml)中溶液に、トリエチルアミン(5mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(10g、45.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を使用するBiotage Isolera Oneシステムを用いるシリカゲル上で残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(3.55g、2ステップで61%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.00〜2.10 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.21〜4.50 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)
【０５８６】
(調製実施例33)
【０５８７】
【化１１５】
0005911470.tif 000119
【０５８８】
ステップA
市販されている4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(10.32g、59.92mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、イミダゾール(8.16g、119.5mmol)を加えた。トリイソプロピルシリルクロリド(14.1mL、65.9mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、1M塩酸溶液(150mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(150mL)で抽出した。合わせた有機相を1M塩酸溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を無色液体として得た(18.7g、95%)。
【０５８９】
ステップB
上記ステップAからの粗製の標題化合物(18.7g、65.17mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)およびメタノール(60mL)に溶解した。水酸化リチウム水和物(5.47g、130.6mmol)を加えた後、反応混合物を砂浴を用いて約70℃で2時間および室温で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(100mL)に溶解した。反応混合物のpHを1M塩酸を用いてpH約3〜4に調節し、水相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を淡黄色油として得た(16.65g、97%)。
【０５９０】
ステップC
ジイソプロピルアミン(9mL、65mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で1.6M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン中溶液(38.5mL、61.6mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで反応混合物を-78℃に冷却し、上記ステップBからの粗製の標題化合物(8.3g、30.9mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を滴下添加した。添加完了後、冷却浴を除去し、反応混合物を砂浴中約60℃で2時間加熱した。反応混合物を再度-78℃に冷却し、ヨウ化メチル(2.1ml、34mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応混合物をジエチルエーテル(500mL)と1M塩酸(500mL)との混合物中に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン/メタノール(15/84/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡黄色油として得(4.35g、50%)、出発物質を淡黄色油として回収した(1.51g、18%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.03 (s, 18H)、1.17〜1.24 (m, 7H)、1.43〜1.52 (m, 2H)、1.64〜1.71 (m, 1H)、1.77〜1.84 (m, 2H)、2.18〜2.23 (m, 2H)、3.65〜3.73 (m, 1H)
【０５９１】
回収した出発物質:
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.03 (s, 18H)、1.20〜1.80 (m, 7H)、1.94〜2.05 (m, 4H)、2.28〜2.33 (m, 1H)、3.62〜3.68 (m, 1H)
【０５９２】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(2.18g、6.92mmol)をトルエン(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.08mL、7.7mmol)を加えた。ジフェニル-ホスホリルアジド(1.63mL、7.54mmol)を加えた後、窒素発生が完結するまで、反応混合物を砂浴中約115℃で1時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製のイソシアネート中間体を得た。粗製の中間体をN,N'-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(0.8g、7.13mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(1.57g、59%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.16 (s, 18H)、1.37〜1.45 (m, 3H)、1.43 (s, 3H)、1.56 (s, 9H)、1.58〜1.66 (m, 4H)、1.82〜1.88 (m, 2H)、2.13〜2.20 (m, 2H)、3.76〜3.81 (m, 1H)、4.48 (br-s, 1H)
【０５９３】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(1.45g、3.77mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、1Mテトラ-ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液(14.8mL、14.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(80/20)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(0.86g、99%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 3H)、1.54 (s, 9H)、1.57〜1.70 (m, 3H)、1.85〜1.93 (m, 3H)、2.19〜2.24 (m, 2H)、3.70〜3.73 (m, 1H)、4.45 (br-s, 1H)
【０５９４】
ステップF
上記ステップEからの標題化合物(0.86g、3.76mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート(1.18g、5.48mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、セライトをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(0.76g、89%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.77 (dt, 2H)、2.23〜2.50 (m, 6H)、4.48 (br-s, 1H)
【０５９５】
ステップG
調製実施例23ステップAからの標題化合物(0.63g、3.35mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、上記ステップFからの標題化合物(0.76g、3.35mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌すると透明溶液になった。溶媒を除去して、標題化合物を暗黄色油として得た(1.33g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 3H)、1.47 (s, 9H)、1.52〜1.67 (m, 3H)、2.15〜2.23 (m, 2H)、2.40〜2.50 (m, 3H)、4.45 (br-s, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.15 (d, 1H)、7.40 (t, 1H)、7.85 (br-s, 1H)
【０５９６】
ステップH
上記ステップGからの標題化合物(0.7g、1.76mmol)をジエチレングリコール(10mL)に溶解し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて245℃で60分間加熱した(圧:10〜11bar)。反応混合物を水(15mL)およびジクロロメタン(40mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を暗色油として得た。この手順をさらに1回繰り返し、合わせた粗製物を次のステップに直接使用した。
【０５９７】
ステップI
上記ステップHからの粗製の標題化合物をテトラヒドロフラン(45mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.7mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(2g、9.3mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、3つの異なるフラクションを得た。
フラクションI:ビス-Boc誘導体;黄色油(0.15g、9%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.39 (s, 9H)、1.45 (s, 3H)、1.64 (s, 9H)、1.70〜1.75 (m, 1H)、2.41〜2.46 (m, 1H)、2.70 (d, 1H)、2.83 (d, 1H)、2.88〜3.05 (m, 2H)、4.45 (br-s, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)
【０５９８】
フラクションII:回収したステップGからの標題化合物;黄色油(0.13g、9%)
【０５９９】
フラクションIII:モノ-Boc標題化合物;灰白色固体(0.26g、19%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 9H)、1.54 (s, 3H)、1.76〜1.83 (m, 1H)、2.60〜2.65 (m, 1H)、2.80〜2.90 (m, 4H)、4.55 (s, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.59 (d, 1H)、9.75 (br-s, 1H)
【０６００】
ステップJ
上記ステップIからのビス-Boc誘導体(0.15g、0.32mmol)をテトラヒドロフラン(2.6mL)およびメタノール(2.6mL)に溶解した。1M水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL、2.6mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を水(20mL)で処理し、沈殿物を濾取し、水(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、ステップIからのモノ-Boc標題化合物を白色固体として得た(0.09g、76%)。
【０６０１】
ステップK
上記ステップIからのモノ-Boc標題化合物(0.35g、0.94mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.068g、2.8mmol)を加え、混合物を0℃で90分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.27mL、4.45mmol)を0℃で加え、氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/70)を使用するBiotage Isolera Oneシステムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.31g、81%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 3H)、1.86〜1.94 (m, 1H)、2.68〜2-74 (m, 3H)、2.72 (s, 3H)、3.07〜3.18 (m, 2H)、3.72 (s, 3H)、7.15 (d, 1H)、7.57 (d, 1H)
【０６０２】
(調製実施例34)
【０６０３】
【化１１６】
0005911470.tif 000120
【０６０４】
ステップA
調製実施例28ステップAからの標題化合物(12g、75.9mmol)をジクロロメタン(240mL)に溶解し、トリエチルアミン(14.5mL)を加えた。ベンゾイルクロリド(12.7g、91.2mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(80mL)および10%クエン酸水溶液(2×80mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗製の標題化合物を油として得た。
【０６０５】
ステップB
上記ステップAからの粗製の標題化合物をテトラヒドロフラン(85mL)および水(250mL)に溶解した。次いでp-トルエンスルホン酸(1g、5.8mmol)を加え、混合物を砂浴中約115℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、有機相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(10.7g、2ステップで64%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.27〜2.45 (m, 4H)、2.52〜2.61 (m, 2H)、2.74〜2.84 (m, 2H)、5.55〜5.60 (m, 1H)、7.60 (t, 2H)、7.73 (t, 1H)、8.21 (d, 2H)
【０６０６】
ステップC
調製実施例23ステップAからの標題化合物(3.69g、19.6mmol)をエタノール(85mL)に溶解し、上記ステップBからの標題化合物(4.28g、19.6mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色発泡体として得た(7.6g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.12〜2.26 (M, 4H)、2.53〜2.61 (m 2H)、2.68〜2.84 (m, 2H)、7.02 (d, 1H)、7.30 (d, 1H)、7.55 (t, 1H)、7.57〜7.62 (m 2H)、7.71 (t, 1H)、8.17〜8.22 (m, 2H)
【０６０７】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(0.95g、2.45mmol)をジエチレングリコール(9.5mL)に溶解し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて245℃で35分間加熱した。反応混合物を水(25mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この手順をさらに7回繰り返し、合わせた粗製物を移動相としてジクロロメタン/アセトン(98/2)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.4g、46%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.23〜2.38 (m 2H)、2.95〜3.27 (m, 4H)、5.60 (5.57〜5.61 (m, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.44〜7.47 (m, 2H)、7.58 (t. 1H)、7.65 (d, 1H)、8.06 (d, 2H)、9.88 (br-s, 1H)
【０６０８】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(3.4g、9.19mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(40mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.29g、11.95mmol)を少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ヨウ化メチル(1.19mL、19.14mmol)を加えた。混合物を0℃で5分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)、10%クエン酸水溶液(80mL)およびブライン(50mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(2.42g、68%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.25〜2.34 (m, 2H)、2.85〜3.00 (m, 3H)、3.18 (dd, 1H)、3.75 (s, 3H)、5.52〜5.57 (m, 1H)、7.15 (d, 1H)、7.42 (t, 2H)、7.53〜7.57 (m, 2H)、8.00〜8.04 (m, 2H)
【０６０９】
ステップF
上記ステップEからの標題化合物(0.33g、0.86mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)および水(8mL)に溶解した。水酸化カリウム(0.75g、13.4mmol)を加えた後、混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて140℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この手順をさらに6回繰り返して、標題化合物を灰白色固体として得た(1.74g、98%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.00〜2.16 (m, 2H)、2.68 (dd, 1H)、2.75〜2.80 (m, 1H)、2.88〜2.93 (m, 1H)、3.06 (dd, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.25〜4.30 (m, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.56 (d, 1H)
【０６１０】
ステップG
上記ステップFからの標題化合物(0.2g、0.71mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.023g、0.92mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ヨウ化メチル(0.09mL、1.47mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)、10%クエン酸水溶液(8mL)およびブライン(5mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->40/60->100/0)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡オレンジ色油として得、これは室温で放置することにより固体になった(0.13g、63%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.05〜2.19 (m, 2H)、2.70〜2.78 (m, 2H)、2.86〜2.93 (m, 1H)、3.30 (dd, 1H)、3.47 (s, 3H)、3.71 (s, 3H)、3.75〜3.78 (m, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.56 (d, 1H)
【０６１１】
(調製実施例35)
【０６１２】
【化１１７】
0005911470.tif 000121
【０６１３】
ステップA
市販されている4-ブロモフェニルヒドラジン(2.6g、11.6mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、ケトン誘導体(2.54g、11.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(4.5g、定量的)。化合物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６１４】
ステップB
上記ステップからの標題化合物(4.4g、11.3mmol)のジエチレングリコール(45mL)中溶液を、3つの異なるマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応管をマイクロ波を用いて250℃で55分間加熱した。合わせた反応混合物を集め、DCM(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン20%〜30%)上で精製して、標題化合物を得た(1.77g、42%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.95 (d, 1H)、7.65 (t, 1H)、7.52 (dd, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.12 (d, 1H)、5.46 (s, 1H)、3.34 (s, 3H)、3.13 (dd, 1H)、2.98〜2.78 (m, 1H)、2.51 (s, 2H)、2.18 (d, 1H)。
【０６１５】
ステップC
上記ステップBからの化合物(200mg、0.54mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、NaH(25mg、1.0mmol)を加えた。懸濁液を10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(75mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルカラム(溶離液:10:90EtOAc:ヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(200mg、96%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.10〜8.00 (m, 2H)、7.59〜7.55 (m, 2H)、7.46〜7.42 (m, 2H)、7.26〜7.28 (m, 1H)、7.16 (d, 1H)、5.59〜5.56 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、3.21 (dd, 1H)、3.01〜2.92 (m, 3H)、2.33〜2.27 (m, 2H)。
【０６１６】
ステップD
ステップCからの化合物(200mg、0.52mmol)のTHF:H2O(1:1、8mL)中溶液に、KOH(450mg、7.8mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて140℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラム(溶離液:10:90EtOAc:ヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(137mg、69%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.56 (d,1H)、7.23 (dd 1H)、7.10 (d,1H)、4.48〜4.07 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.05 (dd,1H)、2.89 (dt,1H)、2.83〜2.61 (m, 3H)、2.20〜1.96 (m, 2H)。
【０６１７】
ステップE
上記ステップDからの化合物(130mg、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NaH(22mg、0.92mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(129mg、0.92mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルカラム(溶離液:10:90EtOAc:ヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(115mg、85.8%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.57 (d,1H)、7.21 (dd, 1H)、7.09 (d,1H)、3.87〜3.72 (m, 1H)、3.59 (s, 3H)、3.46 (s, 3H)、3.03 (dd,1H)、2.90〜2.83 (m, 1H)、2.77〜2.68 (m, 2H)、2.19〜2.12 (m, 1H)、2.19〜1.98 (m, 1H)。
【０６１８】
(調製実施例36)
【０６１９】
【化１１８】
0005911470.tif 000122
【０６２０】
ステップA
市販されている3-ブロモフェニルヒドラジン(2g、9.1mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、ケトン誘導体(2g、9.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(3.52g、定量的)。生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６２１】
ステップB
標題化合物(3.5g、9.1mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン10%〜40%)上で精製して、2つの位置異性体を得た(1.17g、32%)。
【０６２２】
位置異性体A(7-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルベンゾエート)(670mg)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.57 (m, 1H)、7.47〜7.42 (m, 2H)、7.32 (d, 1H)、7.21 (dd, 1H)、5.62〜5.59 (m, 1H)、3.22 (dd, 1H)、3.10〜2.76 (m, 3H)、2.56〜2.07 (m, 2H)。
【０６２３】
位置異性体B(5-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルベンゾエート)(500mg)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.57 (m, 1H)、7.45 (t, 1H)、7.24 (t, 1H)、6.97 (t, 1H)、5.61 (m, 1H)、3.65 (dd,1H)、3.38 (dd, 1H)、3.17〜2.66 (m, 2H)、2.45〜2.07 (m, 2H)。
【０６２４】
ステップC
ステップ2からのレジオマー化合物A(450mg、1.2mmol)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、NaH(58mg、2.4mmol)を加えた。懸濁液を10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(338mg、2.4mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン10%〜30%)上で精製して、標題化合物を得た(357mg、77.6%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.06〜8.03 (m, 1H)、7.62〜7.52 (m, 1H)、7.49〜7.39 (m, 2H)、7.33 (d, 1H)、7.20 (dd, 1H)、5.76〜5.41 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.23 (dd, 1H)、3.13〜2.73 (m, 3H)、2.56〜2.11 (m, 2H)。
【０６２５】
ステップD
ステップ3からの化合物(357mg、0.92mmol)のTHF:H2O(1:1、8mL)中溶液に、KOH(450mg、7.8mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて140℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン10%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(160mg、62%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.42 (d,1H)、7.32 (d,1H)、7.19 (dd, 1H)、4.38〜4.21 (m, 1H)、3.61 (s, 3H)、3.09 (dd, 1H)、2.82〜2.70 (m, 3H)、2.16〜1.96 (m, 2H)。
【０６２６】
ステップE
ステップ4からの化合物(160mg、0.57mmol)のTHF(5mL)中溶液に、NaH(122mg、5.0mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(400mg、2.83mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルカラム(アセテート/n-ヘプタン10%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(120mg、71.8%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.40 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.18 (dd, 1H)、3.84〜3.71 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、3.08 (dd, 1H)、2.87 (dt, 1H)、2.74〜2.70 (m 2H)、2.20〜2.03 (m, 2H)。
【０６２７】
(調製実施例37)
【０６２８】
【化１１９】
0005911470.tif 000123
【０６２９】
ステップA
標題化合物(5g、31.6mmol)のTHF(100mL)中溶液に、NaH(1.2g、50mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル溶液(5.5g、39mmol)をゆっくり加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で注意深くクエンチし、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(15/85->50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物を得た(4.3g、80%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.95 (s, 3H)、3.35〜3.29 (m, 5H)、1.87〜1.80 (m, 4H)、1.75〜1.68 (m, 2H)、1.60〜1.52 (m, 2H)。
【０６３０】
ステップB
標題化合物(6.4g、37.2mmol)のTHF:H2O(1:1;50mL)中溶液に、p-トルエンスルホン酸(640mg、3.86mmol)を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4.で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物を得た(4.2g、89%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.64〜3.62 (m, 1H)、3.42 (s, 3H)、2.62〜2.54 (m, 2H)、2.31〜2.26 (m, 2H)、2.14〜2.06 (m, 2H)、1.99〜1.92 (m, 2H)。
【０６３１】
ステップC
ステップBからの4-メトキシシクロヘキサノン(1.4g、10.8mmol)の溶液に、エタノール(50mL)中の(3-ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(2.4g、10.8mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(3.1g、定量的)。生成物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６３２】
ステップD
ステップDからの標題化合物(3.1g、10.4mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて250℃で50分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、2つの位置異性体の混合物を得た(1.6g、53%)。
【０６３３】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(1.4g、4.99mmol)のTHF(30mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.3g、5.9mmol)および触媒量のジメチルアミノピリジン(5mg)を加えた。次いで、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->25/75)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、2つの位置異性体を得た。早く溶離する化合物は位置異性体A(700mg,37%)であり、遅く溶離する化合物はレジオマーB(1.1g、58%)であった。
【０６３４】
位置異性体A:tert-ブチル5-ブロモ-3-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-カルバゾール-9(2H)-カルボキシレート:
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d,1H)、7.34 (d, 1H)、7.06 (t,1H)、3.77〜3.71 (m, 1H)、3.48 (s, 3H)、3.47〜3.42 (m, 1H)、3.18〜3.11 (m, 2H)、3.05〜2.97 (m, 1H)、2.10〜1.95 (m, 2H)、1.67 (s, 9H)。
【０６３５】
位置異性体B:tert-ブチル7-ブロモ-3-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-カルバゾール-9(2H)-カルボキシレート:
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.35 (d,1H)、7.34 (dd,1H)、7.23 (d,1H)、3.78〜3.73 (m, 1H)、3.47 (s, 3H)、3.19〜3.12 (m, 1H) 3.00〜2.95 (m, 2H)、2.69〜2.63 (m, 1H)、2.15〜2.09 (m,1H)、2.05〜1.96 (m, 1H) 1.68 (s, 9H)。
【０６３６】
(調製実施例38)
【０６３７】
【化１２０】
0005911470.tif 000124
【０６３８】
ステップA
標題化合物(11g、70mmol)のTHF:H2O(100mL、1:1)中溶液を110℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(5.2g、65%)。
【０６３９】
ステップB
2-ブロモ-6-(1-メチルヒドラジニル)ピリジン(5.2g、25.7mmol)のTHF(50mL)中溶液に、4-ヒドロキシシクロヘキサノン(3.1g、27.1mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、油性化合物を得た(7.6g、定量的)。化合物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６４０】
ステップC
ステップBからの標題化合物(7.65g、25.7mmol)のジエチレングリコール(45mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。反応管をマイクロ波を用いて250℃で55分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を集め、酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン20%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(3.6g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.29〜4.28 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.08 (dd, J = 15.4, 4.2 Hz, 1H)、2.93〜2.85 (m, 1H)、2.80〜2.66 (m, 2H)、2.17〜1.99 (m, 3H)。
【０６４１】
(調製実施例39)
【０６４２】
【化１２１】
0005911470.tif 000125
【０６４３】
ステップA
2-フルオロエタノール(0.32mL、5mmol)のピリジンおよびトルエン(5mL、1:1)混合物中溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン(5/95=>30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を無色液体として得た(1.54g、67%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.85 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、4.65 (m, 1H)、4.55 (m, 1H)、4.35 (m, 1H)、4.25 (m, 1H)、2.48 (s, 3H)。
【０６４４】
(調製実施例40)
【０６４５】
【化１２２】
0005911470.tif 000126
【０６４６】
ステップA
調製実施例38ステップCからの標題化合物(150mg、0.53mmol)のTHF(15mL)中溶液に、NaH(25mg、1.06mmol)を加え、懸濁液を5分間撹拌した。次いで、ステップAからの化合物の溶液(116mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(100ml)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>20/80)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で生成物を精製して、標題化合物を得た(78mg、45%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H)、7.15 (d, 1H)、4.72〜4.61 (m, 1H)、4.67 (t, 1H)、4.55 (t, 1H)、3.97〜3.91 (m, 1H)、3.90 (t, 1H)、3.83 (t, H) 3.71 (s, 3H)、3.07 (dd, 1H)、2.93〜2.88 (m, 1H)、2.80〜2.72 (m, 2H)、2.22〜2.20 (m, 1H)、2.14〜2.05 (m, 1H)。
【０６４７】
(調製実施例41)
【０６４８】
【化１２３】
0005911470.tif 000127
【０６４９】
ステップA
標題化合物(5.6g、35.4mmol)の2-ヨードプロパン(28mL)中溶液に、Ag2O(16g、69.2mmol)を加え、反応混合物を4日間撹拌した。次いで反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(5/95=>20/80)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(2.6g、回収出発物質を基として57%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 4H)、3.80〜3.59 (m, 1H)、3.48 (s, 1H)、1.81 (d, 4H)、1.76〜1.61 (m, 3H)、1.56 (d, 2H)、1.15 (d,6H)。
【０６５０】
ステップB
ステップAからの標題化合物(3g、15.0mmol)のTHF:H2O(20mL、1:1)中溶液にp-トルエンスルホン酸(0.5g、3mmol)を加え、反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(2.1g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.78 (d, 1H)、2.61 (s, 1H)、2.29 (s, 1H)、2.18〜1.80 (m, 2H)、1.35〜1.07 (m, 4H)。
【０６５１】
ステップC
市販されている2-ブロモ-6-(1-メチルヒドラジニル)ピリジン(620mg、3.06mmol)のTHF(5mL)中溶液に、ステップBからのケトン誘導体(0.62g、3.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を油状物として得た(1g、定量的)。生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６５２】
ステップD
ステップCからの標題化合物(1g、3.9mmol)のジエチレングリコール(12mL)溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>50/50)を使用することによりBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(258mg、26%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H)、7.14 (d, 1H)、3.99〜3.79 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.11〜2.98 (m, 1H)、2.90 (dt, 1H)、2.79〜2.72 (m, 1H)、2.69〜2.62 (m,1H)、2.20〜2.11 (m,1H)、2.08〜1.93 (m,1H)、1.23 (d,3H)、1.22 (d,3H)。
【０６５３】
(調製実施例42)
【０６５４】
【化１２４】
0005911470.tif 000128
【０６５５】
ステップA
市販されている3-ブロモフェニルヒドラジン(2.74g、12.2mmol)のエタノール(100mL)中溶液に、エタノール(50mL)中のケトン誘導体(3g、12.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(5g、定量的)。生成物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６５６】
ステップB
ステップAからの標題化合物(5g、12.1mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>55/45)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を2つの位置異性体として得た(3.3g、70%)。
【０６５７】
位置異性体A(1.9g)(2-(7-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (m, 2H)、7.82〜7.65 (m, 2H)、7.46 (s, 1H)、7.2〜7.26 (m, 1H)、7.19 (d, 1H)、4.71〜4.66 (m, 1H)、3.52〜3.46 (m, 1H)、3.00〜2.91 (m, 4H)、2.11〜2.07 (m, 1H)。
【０６５８】
位置異性体B(1.4g)(2-(5-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H)、7.70 (dd, 2H)、7.18 (d,1H)、7.10 (d, 1H)、6.86 (t, 1H)、4.57 (m, 1H)、3.63〜3.57 (m, 1H)、3.53〜3.25 (m, 1H)、3.08〜2.69 (m, 3H)、1.99 (d, 1H)。
【０６５９】
ステップC
上記ステップBからの位置異性体化合物A(980mg、2.48mmol)のTHF(25mL)中撹拌溶液に、NH2NH2(2mL)を加えた。反応混合物を2日間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をDCM(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６６０】
ステップD
THF(25ml)中の上記ステップからの粗生成物(1.1g)に、(Boc)2O(4.5g、20.6mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、早く溶離する化合物をジ-Boc-(650mg)として、および遅く溶離する化合物をモノ-Boc-(830mg)保護化合物として得た。
【０６６１】
ジ-Boc:(650mg)
【０６６２】
tert-ブチル7-ブロモ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-カルバゾール-9(2H)-カルボキシレート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1H)、7.35 (dd, 1H)、7.23 (d,1H)、4.68 (s, 1H)、4.10 (s, 1H)、3.09〜3.01 (m,3H)、2.53 (dd, 1H)、2.13〜2.00 (m, 1H)、2.03〜1.75 (m, 1H)、1.69 (s, 9H)、1.48 (s, 9H)。
【０６６３】
モノ-Boc:(830mg)
【０６６４】
tert-ブチル7-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルカルバメート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (d,1H)、7.30 (d, 3H)、7.20 (dd,1H)、4.70 (s, 1H)、4.12 (s, 1H)、3.08 (dd, 1H)、2.85〜2.81 m, 3H)、2.57 (dd, 2H)、2.15〜2.12 (m, 1H)、2.01〜1.93 (m, 1H)、1.48 (s, 9H)。
【０６６５】
ステップE
上記ステップからのジ-Boc保護化合物(630mg、1.35mmol)のDMA(5mL)中溶液を氷浴温度に冷却し、NaH(65mg、2.7mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、ヨウ化メチル溶液(380mg、2.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(435mg、67%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、4.50 (m, 1H)、3.28〜3.24 (m, 1H)、3.08〜3.0 (m, 1H)、2.87 (s, 3H)、2.75 (m , 2H)、1.98 (dd, 3H)、1.68 (s, 9H)、1.50 (s, 9H)。
【０６６６】
(調製実施例43)
【０６６７】
【化１２５】
0005911470.tif 000129
【０６６８】
ステップA
調製実施例41ステップDからのモノ保護化合物(750mg、2.05mmmol)のDMA(5mL)中溶液に、NaH(65mg、2.7mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、ヨウ化メチル溶液(380mg、2.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(455mg、56%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (d, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.18 (d, 1H)、4.50〜4.33 (m, 1H)、3.59 (s, 3H)、2.88〜2.74 (m, 7H)、2.08 (brs, 2H)、1.50 (s, 9H)。
【０６６９】
(調製実施例44)
【０６７０】
【化１２６】
0005911470.tif 000130
【０６７１】
ステップA
2,5-ジブロモピリジン(15g、64mmol)の溶液に、NH2NH2H2O(20mL)を加えた。反応混合物を2日間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をDCM(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(5.1g、回収出発物質を基に59%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H)、7.56 (d,1H)、6.69 (d,1H)、6.04 (brs, 1H)、3.7 (brs, 2H)。
【０６７２】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1.5g、6.7mmol)のエタノール(100mL)中溶液に、エタノール(50mL)中のケトン誘導体(1.6g、6.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(3.1、定量的)。生成物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６７３】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(3.7g、8.9mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>70/30)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を2つの位置異性体として得た(1g、28.5%)。生成物を何ら同定せずに次のステップに使用した。
【０６７４】
ステップD
上記ステップCからの化合物(1.2mg、3.0mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、NH2NH2(5mL)を加えた。反応混合物を2日間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をDCM(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物(890mg)をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６７５】
ステップE
THF(20mL)中の上記ステップDからの粗生成物(0.89g)に、(Boc)2O(2g、9.1mmol)およびトリエチルアミン(5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>60/40)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(0.77g、3ステップからの全収率24%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.50 (s, 1H)、8.12 (d 1H)、7.98 (d 1H)、7.01 (d, 1H)、3.78〜3.69 (m, 1H)、3.32 (s, 3H)、2.91〜2.86 (m, 1H)、2.77〜2.70 (m, 2H)、2.47〜2.41 (m, 1H)、2.01〜1.97 (m, 1H)、1.79〜1.69 (m, 1H)、1.41 (s, 9H)。
【０６７６】
ステップF
上記ステップEからのBoc-保護化合物(700mg、1.9mmmol)のDMA(10mL)中溶液に、NaH(180mg、7.5mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌し、ヨウ化メチル溶液(1.2g、8mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(25/75=>80/20)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(435mg、67%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.20 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、4.26 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.00〜2.88 (m, 2H)、2.79 (s, 3H)、2.73〜2.70 (m, 2H)、2.04〜1.99 (m, 2H)、1.42 (s, 9H)。
【０６７７】
(調製実施例45)
【０６７８】
【化１２７】
0005911470.tif 000131
【０６７９】
ステップA
標題化合物(0.25g、0.88mmol)のDMA(5mL)中溶液にNaH(60mg、2.5mmol)を加え、懸濁液を5分間撹拌した。次いで、1-ブロモ-2-メトキシエタン(245mg、1.77mmol)の溶液を加えた。反応混合物を砂浴上50℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>80/20)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で生成物を精製して、標題化合物を得た(0.255g、85%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 (d,1H)、7.14 (d,1H)、3.91〜3.85 (m, 1H)、3.77〜3.74 (m, 2H)、3.70 (s, 3H)、3.59 (t, 2H)、3.42 (s, 3H)、3.07 (dd,1H)、2.93〜2.86 (m, 1H)、2.78〜2.69 (m, 2H)、2.24〜2.21 (m, 1H)、2.10〜2.01 (m, 1H)。
【０６８０】
(調製実施例46)
【０６８１】
【化１２８】
0005911470.tif 000132
【０６８２】
ステップA
調製実施例28ステップGからの標題化合物(400mg、0.858mmol)のDMA(5mL)中溶液にNaH(31mg、1.29mmol)を加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(120mg、0.869mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(1/99=>20/80)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(150mg、41%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、4.69 (d, 1H)、4.38〜4.14 (m, 2H)、4.04 (s, 1H)、3.65 (t, 2H)、3.24 (s, 3H)、3.01 (dd,1H)、2.85〜2.82 (m,1H)、2.50 (dd,1H)、2.19〜2.06 (m, 1H)、1.95〜1.86 (m, 1H)、1.42 (s, 9H)
【０６８３】
ステップB
上記ステップからのモノ-Boc誘導体(80mg、0.188mmol)のDMA(2mL)中溶液に、NaH(7mg、0.28mmol)を加えた。この懸濁液にヨウ化メチル(39mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>60/40)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(70mg、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (d 1H)、7.13 (d 1H)、4.49〜4.24 (m,4H)、3.70〜3.67(m, 2H)、3.27 (s, 3H)、3.27〜2.70 (m, 6H)、2.04〜2.03 (m, 2H)、1.48 (s, 9H)。
【０６８４】
(調製実施例47)
【０６８５】
【化１２９】
0005911470.tif 000133
【０６８６】
ステップA
1.8MのLDA溶液(33.0mL、59.3mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、-75℃で市販されている2-フルオロピリジン(4.25mL、49.4mmol)を加えた。混合物をこの温度で4時間撹拌した。得られた懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート(7.08mL、59.3mmol)を加え、この間内温が-45℃を超えて上がらないようにすべきである。反応混合物を室温に加温した。ニトロメタン(5.31mL、99mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。スラリー液を酢酸エチル(100mL)および1.2MのHCl(50mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過して、標題化合物を白色結晶として得た(6.14g)。母液を濃縮乾固し、酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80から35/65)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、さらに物質を得た(4.45g)。全収率は10.59g(84%)であった。
【０６８７】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(4.45g、17.51mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、水素(0.141g、70.0mmol)下酸化白金(IV)水和物(0.398g、1.751mmol)と共に撹拌した。理論量の水素が消費された後、溶液を濾過し、濾液を終夜還流した。その後、溶媒を減圧下に除去した。ジクロロメタン/メタノールの濃度勾配(98/2から9/1)を用いてクロマトグラフ精製した後に標題化合物を得た(1.2g、34%)。
【０６８８】
MS(ESI);m/z=204.86(MH+)
【０６８９】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(1.2g、5.88mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)およびピリジン(0.951mL、11.76mmol)中溶液に、塩化チオニル(0.858mL、11.76mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和(pH6)した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。トルエンを加えて濃縮乾固を3回行うことにより、残ったピリジンを除去して、標題化合物を茶褐色固体として得た(1.13g、100%)。
【０６９０】
MS(ESI);m/z=186.88(MH+)
【０６９１】
ステップD
3-クロロ過安息香酸(1.571g、9.11mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、0°Cで上記ステップCからの標題化合物(1.130g、6.07mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、次いで濾過した(これを数回繰り返した)。母液を濃縮乾固し、ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(1.37g、67%)。
【０６９２】
MS(ESI);m/z=202.84(MH+)
【０６９３】
ステップE
上記ステップDからの標題化合物(0.513g、1.430mmol)の乾燥トルエン(30mL)中溶液に、ヘキサメチルジシラザン(0.6mL、2.86mmol)のトルエン中溶液および臭化ベンゾイル(0.421mL、3.58mmol)のトルエン中溶液を同時に加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン(15/85から35/65)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.190g、36%)。
【０６９４】
ステップF
上記ステップEからの標題化合物(0.19g、0.515mmol)のメタノール(10ml)中溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.544mL、1.544mmol)を加えた。得られた溶液を室温で10時間撹拌した。次いでメタノールを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶解した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た(0.122g、89%)。
【０６９５】
ステップG
上記ステップFからの標題化合物(0.122g、0.460mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.019g、0.483mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.099mL、0.460mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酸エチルで希釈した。飽和重炭酸塩およびブラインを用いて抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン(15/85から40/60)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.188g、99%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 18H); 1.82 (h, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.21 (d, 1H)13C NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 11.89; 17.99; 51.31; 121.62; 131.43; 137.75
【０６９６】
(調製実施例48)
【０６９７】
【化１３０】
0005911470.tif 000134
【０６９８】
ステップA
約70%フッ化水素のピリジン中溶液0.6mLとジクロロメタン(10mL)との混合物を-10℃に冷却し、市販されているエポキシド(2g、9.38mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を滴下添加した。次いで混合物を室温で4時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して残渣を得、これを酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た(1.44g、66%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H)、1.47〜1.63 (m, 2H)、1.85 (m, 2H)、3.08 (m, 2H)、3.56 (s, 1H)、3.61 (s, 1H)、3.92 (brs, 2H)。
MS (ESI); m/z = 233.98 (MH+)
【０６９９】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(1.44g、6.17mmol)をピリジン(6mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。p-トルエンスルホニルクロリド(1.29g、6.79mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(酢酸エチル/n-ヘプタン:20/80->50/50)を用いて精製して、標題化合物を黄色油として得た(2.2g、92%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H)、1.49〜1.63 (m, 4H)、1.80 (m, 2H)、2.46 (s, 3H)、3.03 (m, 2H)、3.96 (brs, 2H)、7.36 (d, 2H)、7.79 (d, 2H). 
【０７００】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(2.2g、5.68mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(22mL)に溶解した。カリウムフタルイミド(1.052g、5.68mmol)を加え、混合物を150℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得(2.45g)、これを次のステップに直接使用した。
【０７０１】
MS(ESI);m/z=362.9(MH+)
【０７０２】
ステップD
上記ステップCからの標題化合物(2.45g)をエタノールアミン(6mL)に懸濁した。混合物を60℃で2.5時間加熱した。室温に冷却した後、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:20/80->50/50)を用いて精製して、標題化合物を黄色油として得た(0.67g、3ステップで46%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H)、1.56 (m, 4H)、1.84 (m, 2H)、3.06 (m, 2H)、3.94 (brs, 2H)。
MS (ESI): m/z = 177.04 (M-t-Bu+H+)、217.96 (M-Me+H+)、233.01 (M+H+)
【０７０３】
(調製実施例49)
【０７０４】
【化１３１】
0005911470.tif 000135
【０７０５】
ステップA
調製実施例14、ステップDからの標題化合物(1g、2.63mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.111g、2.89mmol、鉱油中60%)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.491ml、7.89mmol)を加えた。溶液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン(15%から40%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.98g、95%)。
【０７０６】
MS ESI:394.48/396.48(M+H)
【０７０７】
(調製実施例50)
【０７０８】
【化１３２】
0005911470.tif 000136
【０７０９】
ステップA
1,2-ジメトキシエタン(3mL)を、調製実施例3からの標題化合物(0.021g、0.156mmol)、調製実施例1、ステップDからの標題化合物(0.050g、0.141mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.013g、0.014mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.008g、0.014mmol)および炭酸セシウム(0.09g、0.283mmol)の混合物に加えた。反応混合物をアルゴン下室温で3分間脱気し、超音波処理に供した。次いでバイアルを100℃に1時間加温した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.07g、12%)。
【０７１０】
MS ESI:406.06(M+H)
【０７１１】
(調製実施例51)
【０７１２】
【化１３３】
0005911470.tif 000137
【０７１３】
ステップA
市販されている5-ニトロ-インドール(3.4g、20.9mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(6g、31.3mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、メタノール中(28%)ナトリウムメトキシド(10mL)を加え、反応混合物を80℃で2日間加熱した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(5.1g、72%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H)、3.2 (m, 2H)、3.56 (t, 2H)、4.0 (m, 2H)、6.17 (s, 1H)、7.54 (d, 1H)、7.69 (s, 1H)、8.00 (d, 1H)、8.69 (s, 1H)
【０７１４】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(4g、11.6mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.42g、17.4mmol)を少しずつ加えた。暗赤色懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(2.23g、11.6mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)に懸濁し、出発物質を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)->(60/40))上で精製して、標題化合物を得た(2g、66%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.67〜1.71 (m, 3H)、3.69〜3.75 (m, 4H)、4.17 (s, 2H)、6.18 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.49 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.78 (s, 1H)
【０７１５】
ステップC
上記ステップBからの標題化合物(2g、4mmol)の酢酸エチル(150mL)中溶液に、10%Pd/C(0.5g)を加えた。フラスコを排気し水素ガスで逆充填した。次いで、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、乾燥して粗生成物を得、これを酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80->50/50)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物を得た(1.31g、69%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.14 (d, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.61〜1.69 (m, 5H)、2.02〜2.05 (m, 2H)、2.89〜2.91 (m, 3H)、4.23〜4.24 (m, 2H)、6.68〜6.70 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.30 (d, 1H)
【０７１６】
(調製実施例52)
【０７１７】
【化１３４】
0005911470.tif 000138
【０７１８】
ステップA
調製実施例33ステップFからの標題化合物(0.150g、0.534mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(容量:10ml)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.022g、0.560mmol)を少しずつ加えた。室温で30分後、d3-ヨードメタン(0.040ml、0.640mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン15%から50%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.95g、60%)。
【０７１９】
MS(ESI);m/z=298.65/300.68(MH+)
【０７２０】
(調製実施例53)
【０７２１】
【化１３５】
0005911470.tif 000139
【０７２２】
ステップA
エタノール(45mL)に、撹拌しながらエチルカルボエトキシ-4-ピペリドン(8.81mL、58.4mmol)および4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(13.06g、58.4mmol)を加えた。得られた混合物を140℃に2時間加温し、次いで室温で終夜撹拌した。スラリー液を濾過し、EtOH/水1:1で濯いだ。ケーキを120℃で1時間乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(12.75g、67%)。
【０７２３】
MS(ESI);m/z=323.54/325.54(MH+)
【０７２４】
ステップB
ステップAからの標題化合物(2.5g、7.74mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.311g、8.12mmol)を0℃で少しずつ加えた。室温で30分後、ヨードメタン(0.532mL、8.51mmol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン(15から35%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.52g、97%)。
【０７２５】
MS(ESI);m/z=337.66/339.61(MH+)
【０７２６】
(調製実施例54)
【０７２７】
【化１３６】
0005911470.tif 000140
【０７２８】
ステップA
エタノール(45mL)に、撹拌しながらエチルカルボエトキシ-4-ピペリドン(4.41mL、29.2mmol)および3-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(6.53g、29.2mmol)を加えた。得られた混合物を140℃に12時間加温し、次いで室温で終夜撹拌した。スラリー液を濾過し、EtOH/水1:1で濯いで、標題生成物を2つの異性体の混合物として得た(2.98g、32%)。
【０７２９】
ステップB
ステップAからの標題化合物(2.979g、9.22mmol)のジクロロメタン(150mL)中溶液に、DMAP(0.056g、0.461mmol)を、次いでBoc2O(2.68mL、11.52mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10%から20%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(2回)により残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.82g、47%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.30 (t, J = 8.0Hz, 3H); 1.66 (s, 9H); 3.08 (sl, 2H); 3.79 (sl, 2H); 4.20 (q, J = 8.0Hz, 2H); 4.59 (s, 2H); 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.34 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.0Hz, 1H); 8.36 (sl, 1H)
【０７３０】
ステップC
ステップBからの標題化合物(1g、2.362mmol)のメタノール(25mL)中懸濁液に、炭酸カリウム(0.979g、7.09mmol)を加えた。得られた混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン混合物中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.746g、98%)。
【０７３１】
MS(ESI);m/z=323.60/325.61(MH+)
【０７３２】
ステップD
ステップCからの標題化合物(0.746g、2.308mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.101g、2.424mmol)を少しずつ加えた。室温で30分撹拌後、ヨードメタン(0.166mL、2.65mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン混合物中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.657g、84%)。
【０７３３】
MS(ESI);m/z=337.66/339.56(MH+)
【０７３４】
(調製実施例55)
【０７３５】
【化１３７】
0005911470.tif 000141
【０７３６】
ステップA
(4-ブロモフェニル)ヒドラジン、HCl(1g、4.47mmol)とジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン(0.520g、4.47mmol)との混合物に、無水エタノール(容量:20ml)を加えた。得られたスラリー液を室温で2時間撹拌した。得られたスラリー液を濃縮乾固して、対応するヒドラゾンを得た。固体をマイクロ波バイアル中に分配し、エタノール(容量:15ml)に懸濁した。得られたスラリー液をマイクロ波により125℃に25分間加温した。反応混合物を激しく撹拌しながら水中に投入した。得られたベージュ色懸濁液を濾過し、次いで空気下終夜乾燥した。粗生成物をエタノール中で結晶化した。母液に残った生成物をDCM/MeOH 2%から5%中のフラッシュクロマトグラフィーにより回収した。標題化合物を白色固体として得た(4.16g、87%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.02 (s, 4H); 3.82 (s, 2H); 7.16 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.24 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.4hz, 1H); 7.58 (d, J = 2.0hz, 1H); 7.82 (sl, 1H)
13C-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 22.53; 25.17; 25.57; 111.89; 120.28; 124.42
【０７３７】
ステップB
ステップAからの標題化合物(0.809g、3.02mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(容量:50ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.139g、3.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.283ml、4.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン10〜30%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.811g、95%)。
【０７３８】
ステップC
ステップBからの標題化合物(0.5g、1.772mmol)の酢酸エチル(容量:4ml)中溶液に、過酢酸(0.706ml、3.72mmol)を0℃で滴下添加した。薄黄色スラリー液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から65%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.320g、57%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.31 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.52 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.46 (s, 2H); 7.26 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 8.8Hz, 1H); 7.43 (d, J = 8.8hz, 1H); 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H)
【０７３９】
(調製実施例56)
【０７４０】
【化１３８】
0005911470.tif 000142
【０７４１】
ステップA
(3-ブロモフェニル)ヒドラジン、HCl(1g、4.47mmol)とジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン(0.520g、4.47mmol)との混合物に、無水エタノール(容量:20ml)を加えた。得られたスラリー液を室温で2時間撹拌した。得られたスラリー液を濃縮乾固して、対応するヒドラゾンを得た。固体をマイクロ波バイアル中に分配し、エタノール(容量:15ml)に懸濁した。得られたスラリー液をマイクロ波により125℃に25分間加温した。激しく撹拌しながら混合物を水中に投入した。1MのHClおよび水を用いてDCMへの抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をDCM/MeOH 95:5中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た(0.328g、27%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.02 (s, 4H); 3.84 (s, 2H); 7.13〜7.38 (m, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.78 (sl, 1H)
【０７４２】
ステップB
ステップAからの標題化合物(0.298g、1.111mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(容量:20ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.0488g、1.167mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.076ml、1.222mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン10〜30%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.310g、99%)。
【０７４３】
ステップC
ステップBからの標題化合物(0.3g、1.063mmol)の酢酸エチル(比:1.000、容量:20ml)中溶液に、過酢酸(0.403ml、2.126mmol)の酢酸エチル(比:1.000、容量:20.00ml)中溶液を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水および飽和Na2CO3溶液で抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から65%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.160g、48%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.35 (sl, 4H); 3.62 (s, 3H); 4.33 (sl, 2H); 7.21 (sl, 2H); 7.42 (s, 1H)
【０７４４】
(調製実施例57)
【０７４５】
【化１３９】
0005911470.tif 000143
【０７４６】
ステップA
4-(メチルチオ)ブタン-1-オール(2.5g、20.80mmol)の乾燥ジクロロメタン(容量:250ml)中氷冷溶液に、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA;9.32g、41.6mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルと水との混合物に溶解した。安息香酸をジエチルエーテルに抽出した。水層を濃縮乾固した。残渣をDCMで希釈し、濃縮溶液をサンプレットに導入した。粗生成物をDCM/MeOH 3から10%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た(2.95g、93%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.59〜1.75 (m, 2H); 1.85〜2.01 (m, 2H); 2.67 (sl, 1H); 2.90 (s, 3H); 3.06 (dd, J1 = J2 = 8.0Hz, 2H); 3.64 (q, J = 5.6Hz, 2H)
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 22.17; 33.89; 43.46; 57.39; 64.50
【０７４７】
ステップB
ステップAからの標題化合物(2.95g、19.38mmol)、トリフェニルホスフィン(7.62g、29.1mmol)およびイミダゾール(1.979g、29.1mmol)のジクロロメタン(容量:250ml)中混合物に、ヨウ素溶液(7.38g、29.1mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を半量に濃縮し、次いで水を加えた。スラリー液を濾過し、Na2SO3の溶液を用いて抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から60%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(1.2g、24%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.93〜2.10 (m, 4H); 2.94 (s, 3H); 3.05 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.23 (t, J = 6.2Hz, 2H)
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 4.84; 23.47; 31.56; 40.66 (CH3); 53.45
【０７４８】
(調製実施例58)
下記スキームに示したプロピル-誘導体を用いた以外は、調製実施例54に記載した手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０７４９】
【化１４０】
0005911470.tif 000144
【０７５０】
収率:72%
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.26〜2.40 (m, 2H); 2.91 (s, 3H); 3.12 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.28 (t, J = 6.8Hz, 2H)
13C-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.11; 26.00; 41.11 (CH3); 55.21
【０７５１】
(調製実施例59)
【０７５２】
【化１４１】
0005911470.tif 000145
【０７５３】
ステップA
ジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン(5g、43.0mmol)のアセトン(容量:100ml)中混合物に、OXONE(52.9g、86mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間激しく撹拌した。スラリー液を濾過し、固体をアセトンで濯いだ。有機層を濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た(5.83g、91%)。
【０７５４】
ステップB
ステップAからの標題化合物(2g、13.50mmol)のメタノール(容量:50ml)中混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.511g、13.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残渣をDCM/MeOH 0%から5%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.74g、86%)。
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 31.18; 46.74; 62.57
【０７５５】
ステップC
ステップBからの標題化合物(1.0g、6.66mmol)、トリフェニルホスフィン(2.62g、9.99mmol)およびイミダゾール(0.680g、9.99mmol)のジクロロメタン(容量:50ml)中混合物に、ヨウ素溶液(2.53g、9.99mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から75%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.684g、39%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.40〜2.53 (m, 4H); 2.93〜3.06 (m, 2H); 3.25〜3.42 (m, 2H); 4.56〜4.70 (m, 1H)
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 24.74; 35.35; 50.40
【０７５６】
(調製実施例60)
【０７５７】
【化１４２】
0005911470.tif 000146
【０７５８】
ステップA
オーブン乾燥したSchlenkフラスコを、排気しアルゴンガスで逆充填した。手順を3〜4回繰り返した。室温でジオキサン(3mL)を注射器により加え、混合物にアルゴンを吹き込むことにより脱気した。次いで2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.054g、0.112mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.009g、0.037mmol)を一緒に加えた。混合物を110℃で1分間加熱した。反応混合物は透明赤色溶液になった。次いで調製実施例3からの標題化合物(0.050g、0.375mmol)、市販されている6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.132g、0.375mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.12g、1.25mmol)を、アルゴン雰囲気下一緒に加えた。反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た(0.045g、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.61〜1.68 (m, 3H)、6.35 (dd, 1H)、6.60 (d, 1H)、6.80 (d, 1H)、6.94 (dd, 1H)、7.10 (brs, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.54 (s, 1H)、9.27 (s, 2H)
【０７５９】
(調製実施例61から140)
下記表に示したブロモ-誘導体およびアミンを用いた以外は、調製実施例57に記載したPd-カップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０７６０】
【表１−１】
0005911470.tif 000147
【０７６１】
【表１−２】
0005911470.tif 000148
【０７６２】
【表１−３】
0005911470.tif 000149
【０７６３】
【表１−４】
0005911470.tif 000150
【０７６４】
【表１−５】
0005911470.tif 000151
【０７６５】
【表１−６】
0005911470.tif 000152
【０７６６】
【表１−７】
0005911470.tif 000153
【０７６７】
【表１−８】
0005911470.tif 000154
【０７６８】
【表１−９】
0005911470.tif 000155
【０７６９】
【表１−１０】
0005911470.tif 000156
【０７７０】
【表１−１１】
0005911470.tif 000157
【０７７１】
【表１−１２】
0005911470.tif 000158
【０７７２】
【表１−１３】
0005911470.tif 000159
【０７７３】
【表１−１４】
0005911470.tif 000160
【０７７４】
【表１−１５】
0005911470.tif 000161
【０７７５】
【表１−１６】
0005911470.tif 000162
【０７７６】
【表１−１７】
0005911470.tif 000163
【０７７７】
【表１−１８】
0005911470.tif 000164
【０７７８】
【表１−１９】
0005911470.tif 000165
【０７７９】
【表１−２０】
0005911470.tif 000166
【０７８０】
【表１−２１】
0005911470.tif 000167
【０７８１】
【表１−２２】
0005911470.tif 000168
【０７８２】
【表１−２３】
0005911470.tif 000169
【０７８３】
【表１−２４】
0005911470.tif 000170
【０７８４】
【表１−２５】
0005911470.tif 000171
【０７８５】
【表１−２６】
0005911470.tif 000172
【０７８６】
【表１−２７】
0005911470.tif 000173
【０７８７】
(調製実施例142)
【０７８８】
【化１４３】
0005911470.tif 000174
【０７８９】
ステップA
調製実施例75からの標題化合物(0.120g、0.2mmol)のTHF(1mL)中溶液に、テトラ-ブチルアンモニウム(0.052g、0.2mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(1:1、EtOAc:ヘプタン)を用いて精製して、標題化合物を得た(0.08g、94%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H)、1.68〜1.71 (m, 2H)、2.01〜2.17 (m, 2H)、2.89〜2.95 (m, 3H)、4.23〜4.25 (m, 2H)、6.65 (m, 1H)、6.83〜6.89 (m, 2H)、6.98〜6.99 (m, 1H)、7.10 (s, 1H)、7.52 (d, 1H)、7.91 (s, 1H)
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.08g、0.187mmol)のTHF(3mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.007g、0.28mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(0.026g、0.187mmol)を加え、得られた反応混合物を1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc:ヘプタン;40:60)上で精製して、標題化合物を得た(0.025g、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H)、1.66〜1.72 (m, 2H)、2.02〜2.05 (m, 2H)、2.88〜2.99 (m, 3H)、3.70 (s, 3H)、4.24〜4.27 (m, 2H)、6.66 (d, 1H)、6.77 (s, 1H)、6.81〜6.88 (m, 2H)、6.99〜7.06 (m, 2H)、7.54 (d, 1H)
【０７９０】
(調製実施例143および144)
【０７９１】
【化１４４】
0005911470.tif 000175
【０７９２】
ステップA
調製実施例69からの標題化合物(0.3g、0.323mmol)のTHF(3mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.08g、0.323mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘプタンに対するEtOAc;20〜100%)上で精製して、標題化合物を得た(0.127g、64%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 9H)、1.51 (s, 9H)、1.66 (m, 4H)、2.06 (m, 4H)、2.90 (m, 4H)、4.23 (m, 4H)、6.80 (d, 1H)、6.83 (dd, 1H)、6.94 (d, 1H)、6.96 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.30 (d, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)
ESI MS (MH): 614
【０７９３】
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.05g、0.081mmol)のTHF(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.004g、0.16mmol)を、続いてヨウ化メチル(0.022g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を1滴のメタノールでクエンチし、溶媒を除去した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製して、ジメチル化標題化合物(0.021g)およびトリメチル化標題化合物(0.010g)を得た。
【０７９４】
ジメチル化化合物143、ESI MS(MH):642(M+H)、643(M+2H)、644(M+3H)
【０７９５】
トリメチル化化合物144、ESI MS(MH):656(M+H)、657(M+2H)、658(M+3H)
【０７９６】
(調製実施例145)
【０７９７】
【化１４５】
0005911470.tif 000176
【０７９８】
ステップA
アルゴン気流を溶液に通しながら、tert-ブタノール(2mL)を超音波処理により1分間脱気した。脱気したtert-ブタノール(1mL)に、酢酸パラジウム(II)(0.003g、0.0127mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.018g、0.038mmol)を加えた。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、調製実施例1、ステップDからの標題化合物(0.045g、0.127mmol)および市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.019g、0.15mmol)の脱気したtert-ブタノール(1mL)中溶液を加えた。炭酸カリウム(0.039g、0.28mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(30mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.045g、87%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12〜1.16 (m, 18H)、1.80〜1.90 (m, 3H)、6.22 (br-s, 1H)、6.47 (d, 1H)、6.53 (d, 1H)、6.90〜6.94 (m, 1H)、7.06 (t, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.60〜7.67 (m, 1H)、7.75 (d, 1H)
【０７９９】
(調製実施例146から256)
下記表に示したブロモ-誘導体およびアミンを用いた以外は、調製実施例145に記載した通りのPd-カップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０８００】
【表２−１】
0005911470.tif 000177
【０８０１】
【表２−２】
0005911470.tif 000178
【０８０２】
【表２−３】
0005911470.tif 000179
【０８０３】
【表２−４】
0005911470.tif 000180
【０８０４】
【表２−５】
0005911470.tif 000181
【０８０５】
【表２−６】
0005911470.tif 000182
【０８０６】
【表２−７】
0005911470.tif 000183
【０８０７】
【表２−８】
0005911470.tif 000184
【０８０８】
【表２−９】
0005911470.tif 000185
【０８０９】
【表２−１０】
0005911470.tif 000186
【０８１０】
【表２−１１】
0005911470.tif 000187
【０８１１】
【表２−１２】
0005911470.tif 000188
【０８１２】
【表２−１３】
0005911470.tif 000189
【０８１３】
【表２−１４】
0005911470.tif 000190
【０８１４】
【表２−１５】
0005911470.tif 000191
【０８１５】
【表２−１６】
0005911470.tif 000192
【０８１６】
【表２−１７】
0005911470.tif 000193
【０８１７】
【表２−１８】
0005911470.tif 000194
【０８１８】
【表２−１９】
0005911470.tif 000195
【０８１９】
【表２−２０】
0005911470.tif 000196
【０８２０】
【表２−２１】
0005911470.tif 000197
【０８２１】
【表２−２２】
0005911470.tif 000198
【０８２２】
【表２−２３】
0005911470.tif 000199
【０８２３】
【表２−２４】
0005911470.tif 000200
【０８２４】
【表２−２５】
0005911470.tif 000201
【０８２５】
(調製実施例258)
【０８２６】
【化１４６】
0005911470.tif 000202
【０８２７】
ステップA
調製実施例66からの標題化合物(0.056g、0.091mmol)のTHF(1mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.024g、0.091mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(25%〜100%EtOAc/ヘプタン:定組成混合物)上で精製して、標題化合物を得た(0.026g、63%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 9H)、1.50 (m, 2H)、1.94 (m, 2H)、2.89 (m, 2H)、4.1 (m, 2H)、6.76 (d, 1H)、6.96 (d, 1H)、7.16 (dd, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.94 (d, 1H)、8.96 (s, 1H)、10.5 (s, 1H)、12.2 (s, 1H)
【０８２８】
(調製実施例259)
【０８２９】
【化１４７】
0005911470.tif 000203
【０８３０】
ステップA
調製実施例150からの標題化合物(0.049g、0.08mmol)をアセトニトリル(1mL)およびジクロロメタン(1mL)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.1mL、0.1mmol、TIPS-基毎に1.25当量)のテトラヒドロフラン中溶液で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。ジクロロメタン/アセトン(95/5)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡黄色ガラスとして得た(0.029g、82%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 3H)、1.94〜2.08 (m, 2H)、2.70〜2.95 (m, 7H)、4.25〜4.56 (br-m, 1H)、6.33 (br-s, 1H)、6.56 (d, 1H)、6.92〜7.03 (m, 1H)、7.06 (q, 1H)、7.55〜7.66 (m, 2H)、8.04 (br-s, 1H)
【０８３１】
(調製実施例260)
【０８３２】
【化１４８】
0005911470.tif 000204
【０８３３】
ステップA
調製実施例82からの標題化合物(0.150g、0.3mmol)のTHF(5mL)中溶液に、フルオリド、ポリマー担持(Aldrich387789)(0.4g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。溶媒を濾別し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタンに対するメタノール;5から15%)上で精製して、標題化合物を得た(0.075g、73%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.66〜1.69 (m, 2H)、1.89〜1.92 (m, 2H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.63〜2.69 (m, 1H)、2.84〜2.87 (m, 2H)、6.72〜6.77 (m, 2H)、6.85〜6.90 (m, 1H)、6.96 (s, 1H)、7.07 (s, 1H)、7.20 (abq, 1H)、7.44 (d, 1H)、8.09 (s, 1H)、10.5 (s, 1H)
【０８３４】
(調製実施例261から330)
下記表に示した調製実施例からの化合物を用いた以外は、調製実施例258(A)、259(B)、260(C)に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０８３５】
【表３−１】
0005911470.tif 000205
【０８３６】
【表３−２】
0005911470.tif 000206
【０８３７】
【表３−３】
0005911470.tif 000207
【０８３８】
【表３−４】
0005911470.tif 000208
【０８３９】
【表３−５】
0005911470.tif 000209
【０８４０】
【表３−６】
0005911470.tif 000210
【０８４１】
【表３−７】
0005911470.tif 000211
【０８４２】
【表３−８】
0005911470.tif 000212
【０８４３】
【表３−９】
0005911470.tif 000213
【０８４４】
【表３−１０】
0005911470.tif 000214
【０８４５】
【表３−１１】
0005911470.tif 000215
【０８４６】
【表３−１２】
0005911470.tif 000216
【０８４７】
【表３−１３】
0005911470.tif 000217
【０８４８】
【表３−１４】
0005911470.tif 000218
【０８４９】
【表３−１５】
0005911470.tif 000219
【０８５０】
【表３−１６】
0005911470.tif 000220
【０８５１】
(調製実施例331)
【０８５２】
【化１４９】
0005911470.tif 000221
【０８５３】
(調製実施例332)
【０８５４】
【化１５０】
0005911470.tif 000222
【０８５５】
ステップA
調製実施例227からの標題化合物(0.127g、0.330mmol)の無水エタノール(容量:10ml)中溶液に、水酸化ナトリウム(0.132g、3.30mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波により180℃に20分間加温した。溶液を濃縮乾固した。生成物を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をDCM/MeOH中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を赤味がかった固体として得た(0.070g、68%)。
【０８５６】
MS(ESI);m/z=314.71(MH+)
【０８５７】
(調製実施例333から335)
下記表に示したカルバメート-誘導体を用いた以外は、調製実施例332に記載した脱保護化手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０８５８】
【表４】
0005911470.tif 000223
【０８５９】
(実施例1)
【０８６０】
【化１５１】
0005911470.tif 000224
【０８６１】
ステップA
調製実施例1からの標題化合物(0.048g、0.125mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解/懸濁し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.15mL、0.15mmol)のテトラヒドロフラン中溶液で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルを用いるPREP-TLCにより精製して、遊離塩基をオレンジ色油として得た。この物質を1M塩化水素水溶液(3mL)で処理した。溶媒を凍結乾燥機を用いて除去して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.028g、73%)。
1H-NMR (400MHz, D2O): δ = 3.32 (t, 2H)、3.78 (t, 2H)、6.41〜6.44 (m, 2H)、7.02 (d, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.87 (d, 1H)、8.00 (d, 1H)、8.38 (t, 1H)、8.53 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 239.83 (MH+)。
【０８６２】
(実施例2から23)
下記表に示した調製実施例からの化合物を用いた以外は、実施例1に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。TIPS-保護基を用いない調製実施例の場合、塩化水素水溶液処理のみを行った。実施例19から23の場合、ポリマー担持フッ化物をTIPS-保護基を開裂するために使用した。
【０８６３】
以下のすべての実施例化合物を、特に示さない限りこれらのHCl塩として得た。
【０８６４】
【表５−１】
0005911470.tif 000225
【０８６５】
【表５−２】
0005911470.tif 000226
【０８６６】
【表５−３】
0005911470.tif 000227
【０８６７】
【表５−４】
0005911470.tif 000228
【０８６８】
(実施例24)
【０８６９】
【化１５２】
0005911470.tif 000229
【０８７０】
ステップA
調製実施例259からの標題化合物(0.03g、0.07mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2M塩化水素(1mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、次いで減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.021g、75%)。
1H-NMR (400MHz, D2O): δ = 1.93〜2.05 (m, 1H)、2.20〜2.59 (m, 1H)、2.65〜2.80 (m, 6 H)、3.10 (dd, 1H)、3.48〜3.55 (m, 1H)、6.64 (d, 1H)、6,94〜7.02 (m, 1H)、7.15〜7.21 (m, 2H)、7.90 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 328.95 (MH+)。
【０８７１】
(実施例25から203)
下記表に示した調製実施例からの化合物を用いた以外は、実施例24に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。沈殿物が生成しない場合、溶媒を除去し、残渣を水(5mL)に溶解した。凍結乾燥機を用いて水溶液を蒸発させて、標題化合物を得た。以下のすべての実施例化合物を、特に示さない以外はこれらのHCl塩として得た。
【０８７２】
【表６−１】
0005911470.tif 000230
【０８７３】
【表６−２】
0005911470.tif 000231
【０８７４】
【表６−３】
0005911470.tif 000232
【０８７５】
【表６−４】
0005911470.tif 000233
【０８７６】
【表６−５】
0005911470.tif 000234
【０８７７】
【表６−６】
0005911470.tif 000235
【０８７８】
【表６−７】
0005911470.tif 000236
【０８７９】
【表６−８】
0005911470.tif 000237
【０８８０】
【表６−９】
0005911470.tif 000238
【０８８１】
【表６−１０】
0005911470.tif 000239
【０８８２】
【表６−１１】
0005911470.tif 000240
【０８８３】
【表６−１２】
0005911470.tif 000241
【０８８４】
【表６−１３】
0005911470.tif 000242
【０８８５】
【表６−１４】
0005911470.tif 000243
【０８８６】
【表６−１５】
0005911470.tif 000244
【０８８７】
【表６−１６】
0005911470.tif 000245
【０８８８】
【表６−１７】
0005911470.tif 000246
【０８８９】
【表６−１８】
0005911470.tif 000247
【０８９０】
【表６−１９】
0005911470.tif 000248
【０８９１】
【表６−２０】
0005911470.tif 000249
【０８９２】
【表６−２１】
0005911470.tif 000250
【０８９３】
【表６−２２】
0005911470.tif 000251
【０８９４】
【表６−２３】
0005911470.tif 000252
【０８９５】
【表６−２４】
0005911470.tif 000253
【０８９６】
【表６−２５】
0005911470.tif 000254
【０８９７】
【表６−２６】
0005911470.tif 000255
【０８９８】
【表６−２７】
0005911470.tif 000256
【０８９９】
【表６−２８】
0005911470.tif 000257
【０９００】
【表６−２９】
0005911470.tif 000258
【０９０１】
【表６−３０】
0005911470.tif 000259
【０９０２】
【表６−３１】
0005911470.tif 000260
【０９０３】
【表６−３２】
0005911470.tif 000261
【０９０４】
【表６−３３】
0005911470.tif 000262
【０９０５】
【表６−３４】
0005911470.tif 000263
【０９０６】
【表６−３５】
0005911470.tif 000264
【０９０７】
【表６−３６】
0005911470.tif 000265
【０９０８】
(実施例204)
【０９０９】
【化１５３】
0005911470.tif 000266
【０９１０】
ステップA
調製実施例203からの標題化合物(0.032g、0.093mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、濃塩化水素水溶液を加えた。透明溶液を液体窒素中で凍結し、溶媒を凍結乾燥機を用いて蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た(0.029g、81%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.79〜1.87 (m, 1H)、2.02〜2.08 (m, 1H)、2.46〜2.50 (m, 1H)、2.63〜2.77 (m, 2H)、2.88 (dd, 1H)、3.26 (s, 3H)、3.55 (s, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、6.50 (d, 1H)、7.22〜7.40 (m, 2H)、7.62 (d, 1H)、8.10 (ddd, 1H)
MS (ESI); m/z = 344.77 (MH+)
【０９１１】
(実施例205)
【０９１２】
【化１５４】
0005911470.tif 000267
【０９１３】
調製実施例204からの標題化合物を用いた以外は、実施例204に記載した手順と同様の手順を適用した。
【０９１４】
収率:76%
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.80〜1.86 (m, 1H)、2.03〜2.10 (m, 1H)、2.45〜2.51 (m, 1H)、2.65〜2.76 (m, 2H)、2.88 (dd, 1H)、3.30 (s, 3H)、3.55 (s, 3H)、3.61〜3.66 (m, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.46 (d, 1H)、6.81 (d, 1H)、7.04 (dd, 1h)、7.57〜7.61 (m, 2H)
MS (ESI); m/z = 352.69 (MH+)
【０９１５】
(実施例206)
【０９１６】
【化１５５】
0005911470.tif 000268
【０９１７】
ステップA
調製実施例332からの標題化合物(0.070g、0.223mmol)のメタノール(容量:4ml)中溶液に、ホルムアルデヒド溶液(0.020ml、0.246mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.0568g、0.268mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水中1.2MのHCl(1ml)を加えた。室温で5分撹拌した後、溶液を水、飽和Na2CO3およびブラインの混合物中に注ぎ入れた。酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をDCM/MeOH 98:2から90:10中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をDCMに溶解し、エーテル中のHClをゆっくり加えて、対応するHCl塩を生成させた。溶媒を濃縮乾固し、固体を真空乾燥して、期待の化合物を紫色固体として得た(0.028g、34%)。
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ = 3.07 (s, 3H); 3.14〜3.23 (m, 2H); 3.47〜3.60 (m, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.77〜3.91 (m, 1H); 4.28 (d, J = 14.0Hz, 1H); 4.63 (d, J = 14.0Hz, 1H); 6.70 (sl, 1H); 6.79 (sl, 1H); 6.94〜7.10 (m, 2H); 7.23 (sl, 1H); 7.35 (d, J = 8.8Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 328.71 (MH+)
【０９１８】
(実施例207)
【０９１９】
【化１５６】
0005911470.tif 000269
【０９２０】
ステップA
調製実施例334からの標題化合物(0.036g、0.107mmol)、調製実施例54からの標題化合物(0.0281mg、0.107mmol)および炭酸カリウム(0.0297mg、0.215mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(比:1.000、容量:2ml)を、次いでアセトニトリル(比:1.000、容量:2.000ml)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をDCM/MeOH 0%から10%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をDCMに溶解し、エーテル中のHClを加えた。スラリー液を濃縮乾固した。残渣を数滴のMeOHに溶解し、酢酸エチルを加えて、沈殿物を生成させた。スラリー液を濃縮乾固して、期待の化合物をベージュ色固体として得た(0.020g、37%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ = 1.73〜1.87 (m, 2H); 1.88〜2.02 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.06〜3.17 (m, 2H); 3.21 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.24〜3.35 (m, 2H); 3.38〜3.51 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.69〜3.84 (m, 1H); 4.12〜4.30 (m, 5H); 4.56 (d, J = 13.6Hz, 1H); 6.52〜6.62 (m, 2H); 6.68〜6.83 (m, 2H); 7.01 (sl, 1H); 7.26〜7.36 (m, 1H); 10.62 (sl, NH)
MS (ESI); m/z = 470.68 (MH+)
【０９２１】
(実施例208から210)
下記表に示した通りのヨード-誘導体を用い、実施例207に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
【０９２２】
【表７】
0005911470.tif 000270
【０９２３】
(実施例211から218)
実施例207に記載した通りのヨード-誘導体で調製実施例からの標題化合物を処理した場合、以下の表に示した通りに所望の実施例を得ることができる。
【０９２４】
【表８】
0005911470.tif 000271
【０９２５】
(実施例219から222)
参照のWO2008/150799に従ってビニルスルホン誘導体で調製実施例からの標題化合物を処理した場合、以下の表に示した通りに所望の標題実施例を得ることができる。
【０９２６】
【表９】
0005911470.tif 000272
【０９２７】
1つまたはそれ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、本発明に含まれるすべての異性体と共に、ラセミ化合物およびラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマー、エナンチオマー混合物および単一のエナンチオマー、互変異性体、アトロプ異性体ならびに回転異性体として存在し得る。オレフィン性2重結合を含む本発明に記載した化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含んでいる。すべての塩、多形体、水和物および溶媒和物も、本発明に含まれる。上記したすべての化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０９２８】
Aβ1-42凝集阻害の測定
本発明の実施例化合物のAβ1-42ペプチドの凝集を阻害する能力を、以下に示した通りチオフラビンT分光蛍光アッセイ(ThT-アッセイ)を用いることにより測定した。
【０９２９】
Aβペプチドフィルムの調製
Aβ1-42の凍結乾燥粉末(Bachem)をヘキサフルオロイソプロパノール(HEIP)中で1mMに再溶解した。ペプチド溶液を室温で15分間超音波処理し、終夜撹拌し、一定量を非シリコン処理マイクロ遠心チューブに入れた。次いで、HEIPをアルゴン気流下で蒸発させた。得られたペプチドフィルムを真空下で10分間乾燥し、堅く密封し、-80℃で使用まで保存した。
【０９３０】
Aβ1-42凝集阻害の測定
小分子仲介性のAβ1-42凝集の阻害をアッセイするために、各実験前に実施例からの小分子を無水ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma-Aldrich)に溶解して、7.4mMの濃度にした。Aβ1-42ペプチドフィルムをDMSOに溶解して、400μMにした。PBS中のアッセイ溶液を非シリコン処理インキュベーションチューブ内で以下の濃度になるよう調製した:330μMの小分子、33μMのAβ1-42、10μMのチオフラビンT(ThT)、および12.8%のDMSO。したがって、小分子のAβ1-42に対する最終モル比は10:1であった。最大RFUを測定するために、小分子を含まない陽性対照を調製した。Aβ1-42を含まない陰性対照を各小分子について調製した。3-アミノピラゾールトリマー(Rzepeckiら、Synthesis、2003年、1815頁)をすべてのアッセイで参照化合物として試験して、独立の実験の間の再現性を確認した。次いで溶液を37℃で24時間インキュベートし、分光蛍光(相対蛍光単位;RFU)をPerkin-ElmerFluoroCount分光蛍光計により黒色384ウェルアッセイプレート(Perkin-Elmer)の6重複試料で読み取った。凝集の阻害を以下の式に従い、平均阻害%±1標準偏差(SD)で表す:
【０９３１】
阻害%=(陽性対照のRFU-陰性対照のRFU)-(Aβ1-42を含む試料のRFU-Aβ1-42を含まない試料のRFU)×100
(陽性対照のRFU-陰性対照のRFU)
【０９３２】
以下の実施例化合物を測定した:
【０９３３】
【表１０−１】
0005911470.tif 000273
【０９３４】
【表１０−２】
0005911470.tif 000274
【０９３５】
【表１０−３】
0005911470.tif 000275
【０９３６】
【表１０−４】
0005911470.tif 000276
【０９３７】
【表１０−５】
0005911470.tif 000277
【０９３８】
【表１０−６】
0005911470.tif 000278
【０９３９】
【表１０−７】
0005911470.tif 000279
【０９４０】
【表１０−８】
0005911470.tif 000280
【０９４１】
【表１０−９】
0005911470.tif 000281
【０９４２】
【表１０−１０】
0005911470.tif 000282
【０９４３】
【表１０−１１】
0005911470.tif 000283
【０９４４】
【表１０−１２】
0005911470.tif 000284
【０９４５】
【表１０−１３】
0005911470.tif 000285
【０９４６】
【表１０−１４】
0005911470.tif 000286
【０９４７】
【表１０−１５】
0005911470.tif 000287
【０９４８】
【表１０−１６】
0005911470.tif 000288
【０９４９】
【表１０−１７】
0005911470.tif 000289
【０９５０】
【表１０−１８】
0005911470.tif 000290
【０９５１】
【表１０−１９】
0005911470.tif 000291
【０９５２】
【表１０−２０】
0005911470.tif 000292
【０９５３】
【表１０−２１】
0005911470.tif 000293
【０９５４】
【表１０−２２】
0005911470.tif 000294
【０９５５】
【表１０−２３】
0005911470.tif 000295
【０９５６】
【表１０−２４】
0005911470.tif 000296
【０９５７】
【表１０−２５】
0005911470.tif 000297
【０９５８】
【表１０−２６】
0005911470.tif 000298
【０９５９】
【表１０−２７】
0005911470.tif 000299
【０９６０】
【表１０−２８】
0005911470.tif 000300
【０９６１】
【表１０−２９】
0005911470.tif 000301
【０９６２】
【表１０−３０】
0005911470.tif 000302
【０９６３】
Table10(表10):
分子による事前形成Aβ1-42線維のAβ1-42凝集阻害。結果は2つの独立した実験の平均+/-標準偏差として表す。
【０９６４】
実施例5および7では、極めて強い自己蛍光のため事前形成Aβ1-42線維のAβ1-42凝集阻害は測定できなかった。
【０９６５】
(実施例211)
hAPPSLトランスジェニックマウスの斑形成に対するACI-636の効果
本研究の目標は、斑形成阻害および存在する斑の脱凝集に関してのACI636の特性を判定することであった。
【０９６６】
211.1方法
ヒトアミロイドタンパク質(hAPP)を過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウスは、アミロイドの産生、隔離、および沈着に対する薬剤の影響を研究するために適切なモデルである。この研究に関し、ネズミThy-1プロモーター(hAPPSLマウス)の制御下でLondon(V717I)およびSwedish(KM670/671NL)突然変異を有する、751アミノ酸形態のhAPPを過剰発現するマウスを使用した。hAPPSLマウスは、β-アミロイドペプチド(Aβ)の年齢に依存する増加を示し、早期齢(4〜6カ月で開始)においてアミロイド沈着からなる斑を生じる。脳病理の重症度は、加齢および行動の欠陥と相関している。13から14カ月齢で開始して、雌のhAPPSLTgマウスを、以下の表に記載した通りに胃管栄養法によりACI-636(10mg/kg)で毎日1回処置した:
【０９６７】
【表１１】
0005911470.tif 000303
【０９６８】
処置期間が終わったら、動物を犠牲にし、血液(血漿)および脳を採取した。4つの異なる脳均質フラクション(TBS、TritonX-100、SDSおよびFA)における、ACI-636のAβ濃度(Aβ38、Aβ40、Aβ42)に対する効果を、MesoscaleDiscoveryからのAβ-キットを用いて測定した。さらに、採取した脳におけるアミロイド沈着を、6E10抗体により検出して、免疫組織化学的に測定した。Aβ濃度は、ペプチド標準と比較してpg/湿潤脳重量mgとして評価した。
【０９６９】
211.2結果
全体として、14日間ACI-636を投与された動物は、PBS処置動物と比較して、可溶性Aβ濃度(TBSおよびTritonX-100フラクション)は増加するが、不溶のAβ濃度(SDSおよびFAフラクション)は減少する傾向を示した。媒体(PBS)と比較した動物のACI-636処置の効果を、「処置で誘導された差」とする。皮質 (aおよびb)および海馬(cおよびd)の6E10免疫蛍光の定量を図1に示す。14日間処置した雌のマウスへの処置の効果は、斑の数および全面積に影響する(注:最小物体寸法>150μm2)。略語:媒体(A);ACI-63610mg/kg/日(B)。
【０９７０】
媒体と比較して、ACI636での処置は、14日処置した後に雌のTgマウスにおける斑負荷を定常的に減少させた。
【０９７１】
211.3結論
14日間ACI636を受けた動物は、媒体処置動物と比較して、可溶性Aβレベル(TBSおよびTritonX-100フラクション)は増加するが、不溶のAβレベル(SDSおよびFAフラクション)は減少する傾向にあることを示した。ACI636は、細胞内アミロイドを含む細胞外斑負荷および全アミロイド負担の両方において、14日間投与した場合、雌のhAPP751SLトランスジェニックマウスにおいて選択的にアミロイド負担を減少した。効果は海馬中より皮質中により明白であった。
【０９７２】
(実施例212)
APPV171Iトランスジェニックマウスの挙動に対するACI-636の効果
本研究の目標は、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるACI-636の効果を測定することである。記憶容量に対する処置の影響を、空間認識試験(SRT)により評価した。
【０９７３】
212.1方法
212.1.1空間認識試験(SRT)
新規な物体認識試験(ORT)は、齧歯動物(マウス、ネズミ)における記憶に対する試験物質の効果を調べるためのインビボ試験である。本試験は、新規な物体をそれ以外は身近な環境下で認識する能力により、齧歯動物における非空間的記憶を測定するために紹介された(Ennaceur、A.およびDelacour、J.、Behav.BrainRes.、1988年、31巻、47〜59頁)。試験は、注目に関連している、試験物質および探索行動の短期または長期の記憶、前記憶もしくは健忘効果に関する情報を与える。試験の学習フェーズにおいては、物体が身近になるように、オープンフィールドに置いた2つの同一の物体を動物に対面させる。保持(記憶)フェーズにおいて、オープンフィールドに置いた2つの異なる物体(1つは学習フェーズで使用した身近な物体であり、1つは新規な物体である)に動物を晒す。保持フェーズにおいて、それぞれの物体に晒す時間を測定する。物質の探索は、物体に頭を向けているおよび2センチメートル以内で過ごした時間として定義される。非健忘症動物は、身近な物体よりも新規な物体を探索する時間がより長いであろう。動物に対する挑戦を増加するため、ORT試験を2つの同一の物体を用いた空間記憶成分(空間認識試験(SRT))を含むように変更した。SRT-設定において、1つの物体は学習フェーズにおいてと同一の場所に保持フェーズにおいても残す一方、他の物体は異なる位置に置く。合計24匹の雌のAPPV171Iトランスジェニックマウス(10カ月齢)を、1日1回の経管栄養(ACI-636;10mg/kgで処理したマウス12匹))により、およびPBS(処置したマウス12匹)を用いて処置した。2つの異なる物体(レゴ1キューブ(2.9cmx5.8cm)および黒色ガラス瓶(5.3cmx5.3cm))を用い、灰色のポリプロピレン製迷路(円形オープンフィールド、直径40cm、高さ32.4cm)中で21日処置した後に、SRT-試験を行った。実験を以下の通りに設計した:
【０９７４】
1日目:
-物体無しで各動物を装置に慣れさせた(10分)。
【０９７５】
2日目:
-学習セッション:2つの同一の物体(レゴ1キューブまたは黒色ガラス瓶)を迷路の1面上で公開した(10分)。
-保持試験(学習後3時間):同一物体の1つを迷路の反対側の面に移動し、公開した(10分)。
【０９７６】
212.2結果
図2Aおよび2Bにおいて、PBSおよびACI-636で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスを分析した。対のあるt-検定分析を用いる持続時間および頻度に関する認識指数(RI)の統計分析(図2Aおよび2B)は、PBSおよびACI-636(p<0.05)で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスの間に有意差があることを示した。
【０９７７】
212.3結論
空間認識試験(SRT)において、ACI-636で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスは、媒体(PBS)で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスと比較して、身近な物質よりも移動した物体を探索する時間がより長く、これは空間認識試験での短期記憶保持に対するACI-636の効果を示している。
【０９７８】
(実施例213)
化合物213aおよび213b(化合物26のエナンチオマー)の調製:キラル分離
213.1研究の目標および設計
本研究の目標は、化合物26の2つのエナンチオマーを分離し同定することであった。
【０９７９】
213.2方法
キラル相を用いるHPLCによる化合物26(N2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N6,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-2,6-ジアミン塩化水素;ラセミ化合物)のBoc-保護化前駆体の分離
【０９８０】
【化１５７】
0005911470.tif 000304
【０９８１】
化合物26のBoc-保護化前駆体のエナンチオマー(0.110g、ラセミ化合物)を分離した。速い方のエナンチオマー0.040gおよび遅い方のエナンチオマー0.033gの全量を取得した。それぞれのエナンチオマーは、キラルHPLCにより判断すると1%未満の他のエナンチオマーを含んでいた。
【０９８２】
キラルHPLC条件
・キラルパックIA、4.6×250mm、5μm
・移動相:n-ヘプタン/iso-プロパノール(95:5)
・流速:1mL/分
・波長:254nm
【０９８３】
図3はキラルHPLCによる化合物26のBoc-保護化前駆体の分離を示す。
Rt(速い方のエナンチオマー):22.7分
Rt(遅い方のエナンチオマー):31.6分
【０９８４】
図4は分離後の速い方のエナンチオマーを示し、一方図5は分離後の遅い方のエナンチオマーを示す。
【０９８５】
213.3最終化合物の調製
すべての試薬および溶媒は市販品を入手し、さらには精製せずに使用した。プロトン(1H)スペクトルを、重水素化溶媒中400MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)を、Finnigan MAT TSQ7000分光計で記録した。エナンチオマーの旋光度を、メタノール中25℃で589nmの波長を用いてJASCO旋光計で記録した。
【０９８６】
213.3.1化合物213aの調製
HPLC分離後の速い方のエナンチオマー(0.039g、0.088mmol)をジクロロメタン(1.2mL)に溶解し、2M塩化水素(1.2mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.029g、88%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90〜2.02 (m, 1H)、2.27〜2.36 (m, 1H)、2.65〜2.73 (m, 4H)、2.75〜2.94 (m, 2H)、3.10〜3.18 (m, 1H)、3.42〜3.48 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、6.60 (d, 1H)、7.25〜7.33 (m,1H)、7.36〜7.42 (m, 1H)、7.70 (d, 1H)、8.14〜8.20 (m, 1H)
MS (ESI); m/z = 343.70 (MH+)
[α]25 = + 45.4°(c 0.066, MeOH)
【０９８７】
213.3.2化合物213bの調製
HPLC分離後の遅い方のエナンチオマー(0.022g、0.05mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2M塩化水素(1mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.013g、71%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90〜1.98 (m, 1H)、2.26〜2.33 (m, 1H)、2.62〜2.72 (m, 4H)、2.77〜2.93 (m, 2H)、3.10〜3.16 (m, 1H)、3.40〜3.47 (m, 1H)、3.62 (s, 3H)、6.58 (d, 1H)、7.25〜7.33 (m, 1H)、7.36〜7.41 (m, 1H)、7.70 (d, 1H)、8.11〜8.18 (m, 1H)
MS (ESI); m/z = 343.68 (MH+)
[α]25 = -37.5°(c 0.064, MeOH)
【０９８８】
213.4結論
化合物26のラセミ体のBoc-保護化前駆体を、その2つのエナンチオマーに分離することができた。速く溶離するエナンチオマーの保護基の開裂により(+)-エナンチオマー化合物213aを得、一方遅く溶離するエナンチオマーでは(-)-エナンチオマー化合物213bを得た。
【０９８９】
(調製実施例336)
ジアステレオマーの分離によるtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの単一エナンチオマーの調製
【０９９０】
336.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマーの分離によりtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの単一エナンチオマーを調製する方法を開発することであった。
【０９９１】
336.2方法
336.2.1エナンチオマー分離の原理
ラセミ化合物を光学活性試薬L(アミノ酸-誘導体)と反応させて、ジアステレオマーの混合物(RLおよびSL)を得、これをクロマトグラフィーにより分離した。キラルな試薬を酸処理により引き続き除去して、エナンチオマー的に富化された合成断片を得た。
【０９９２】
エナンチオマー的に富化された(tert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)-メチル)カルバメートを調製するための合成スキーム
【０９９３】
【化１５８】
0005911470.tif 000305
【０９９４】
キラル補助剤(S)-2-((2,4-ジニトロフェニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸の調製
L-フェニルアラニン(8.88g、53.7mmol)と1-フルオロ-2,4-ジニトロベンゼン(3.24ml、26.9mmol)との混合物に、トリエチルアミン(7.86ml、56.4mmol)を加えた。得られた混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて100℃に4分間加温した。固体をMeOHで希釈し、スラリー液を蒸留水中に投入した。ジクロロメタンをスラリー液に加え、有機相を分離した。有機相をさらに1.2M塩化水素溶液およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し、スラリー液を濾過した。次いで沈殿物を少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン/メタノール濃度勾配(0%から5%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９９５】
MS ESI MeOH(Neg):329.96(M-H)/375.99(M+FA-H)/661.13(2M-H)/992.32(3M-H)
【０９９６】
ステップA
ラセミ体のtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメート(0.9g、2.28mmol)のジクロロメタン20ml中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液11.34ml(22.8mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHが13〜14になるまで、溶液を塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を茶褐色油として得た。
【０９９７】
ステップB
上記ステップAからの粗製の標題化合物(2.28mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(14mL)に溶解した。(S)-2-((2,4-ジニトロフェニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(0.944g、2.85mmol)を、続いてHBTU(1.08g、2.85mmol)およびトリエチルアミン(0.68mL、5.01mmol)を加えた。溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物をオレンジ色固体として得た。
【０９９８】
ステップC
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離
上記ステップBからのジアステレオマー混合物を、Biotage Isolera Oneフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて分離して、早い方のジアステレオ異性体0.64gおよび遅い方のジアステレオ異性体0.7gを得た。
【０９９９】
以下の条件を使用した:
カートリッジローディング:混合物250mg〜500mgをHP-SilSNAPカートリッジ100gに導入した。
溶媒濃度勾配:EtOAc/n-ヘプタン:30〜50%
【１０００】
ジアステレオマー混合物のクロマトグラフィー分離を、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(30/70→60/40)を用いてシリカゲル(流速:50ml/分)上で行った。
【１００１】
速い方のジアステレオマーの1H-NMRデータ(芳香族領域のみ、不純物は領域7.1-7.3ppmに存在する)を図11に示す。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.07 (d, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、7.71〜7.76 (dd, 2H)、8.21〜8.25 (m, 2H)、8.87〜8.88 (m, 1H)、9.25〜9.33 (dd, 2H)。
【１００２】
遅い方のジアステレオマーの1H-NMRデータ(芳香族領域のみ、不純物は領域7.1-7.3ppmに存在する)を図12に示す。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.17 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.14 (dd, 1H)、8.23 (dd, 1H)、8.87 (dd, 1H)、9.32 (t, 2H). 
【１００３】
ステップD
上記ステップCからの遅い方のジアステレオ異性体(0.7g、1.15mmol)を氷酢酸18mLに溶解し、次いで濃塩酸(36〜38%)18mLを加えた。混合物を砂浴中120℃で5日間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、次いでジクロロメタン400mLで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHが13〜14になるまで塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を茶褐色油として得た。
【１００４】
ステップE
上記ステップDからの粗製化合物(1.15mmol)をテトラヒドロフラン(16mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.176mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(0.95g、12.4mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をBiotage精製システム(EtOAc/n-ヘプタン:10〜40%)を用いて精製して、遅い方のジアステレオマーから誘導したBoc-保護化3環式合成断片を灰白色固体として得た(0.22g、4ステップで24%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
【１００５】
速い方のジアステレオマーを上記した通りに処理して(ステップDおよびステップE)、対応する速い方のエナンチオマーである3環式合成断片を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
【１００６】
(調製実施例337)
ジアステレオマー塩の分離によるtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの単一のエナンチオマーの調製
【１００７】
337.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー塩によりラセミ体のtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートを分離する方法を開発することであった。
【１００８】
337.2方法
337.2.1エナンチオマー分離の原理
ラセミ化合物を遊離塩基として光学活性な酸と反応させて、ジアステレオマー塩の混合物(R+L1-+S+L1-)を得た。ジアステレオマー塩を適切な溶媒を用いて結晶化し、キラル補助剤を除去して、個々のエナンチオマーを得た。
【１００９】
tert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの個々のエナンチオマーを調製する合成スキーム
【１０１０】
【化１５９】
0005911470.tif 000306
【１０１１】
ステップA
ラセミ体のtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメート(12.48g、31.87mmol)のジクロロメタン300ml中溶液を0℃に冷却した。次いで2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液150ml(300mmol)を0℃で加えた。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、空気乾燥して、ジ-塩酸塩を灰白色固体として得た(11.5g、定量的)。水(37mL)中の懸濁液としてジ-塩酸塩(3.65g、10mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した250mLフラスコに、水酸化ナトリウム水溶液(1.27g、水22mL中NaOH(32mmol))(添加時間1分)を加えた。次いで水酸化ナトリウム溶液を含むフラスコをさらに水(2×3mL)で濯いだ。得られた白色懸濁液を5分間激しく撹拌した後、ジクロロメタン(65mL)を加えた。得られた混合物を5分間激しく撹拌した。有機相を回収し、水相をジクロロメタン3×65mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、室温で真空下に蒸発乾固して、標題化合物2.63g(90%)を黄色固体として得た。
【１０１２】
ジアステレオマー塩によるエナンチオマー分離:
ステップB
((S)-(+)-マンデル酸と反応させてのエナンチオマーBの取得、Rt=26.1分)
メタノール(30mL)に溶解した上記ステップAからの標題化合物(5.46g、18.6mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した250mLフラスコに、35℃でメタノール(50mL)に溶解した(S)-(+)-マンデル酸(1.35g、8.9mmol)を加えた。得られた混合物を35℃(内温)で24時間撹拌し、次いで焼結ガラス漏斗を通して濾過した。母液を分離し、得られた白色固体を室温でメタノールを用いて洗浄した(3×20mL)。塩を真空乾燥して、標題化合物2.55g(31%)(エナンチオマーBおよび(S)-(+)-マンデル酸、HPLC 97%ee)を白色固体として得た。母液を蒸発乾固した後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加えた。水溶液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、室温で真空下に蒸発させて、エナンチオマーの7:3(エナンチオマーA:エナンチオマーB)混合物(3.24g、59%)に相当する黄褐色ペーストを得た。(母液を(R)-(-)-マンデル酸と反応させてのエナンチオマーAの取得、Rt=24.3分)
【１０１３】
エナンチオマーの7:3(エナンチオマーA:エナンチオマーB)混合物(3.24g、11mmol)のメタノール(30mL)中溶液を含む、磁気撹拌機を装着した100mLフラスコに、35℃でメタノール(35mL)に溶解した(R)-(-)-マンデル酸(1.09g、7.2mmol)を加えた。得られた混合物を内温35℃で24時間撹拌した。結晶化した固体を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、室温でメタノールを用いて洗浄し(3×16mL)、真空乾燥して、標題化合物3.08g(63%)(エナンチオマーAおよび(R)-(-)-マンデル酸、HPLC 97%ee)を白色固体として得た。
【１０１４】
ステップC
対応するマンデル酸塩からのエナンチオマーAジ塩酸塩の生成
エナンチオマーAのマンデル酸塩(3.08g、6.9mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した250mLフラスコに、1M水酸化ナトリウム溶液(30mL)およびジクロロメタン(60mL)を加えた。5分間激しく撹拌した後、有機相を回収し、水相をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、室温で蒸発乾固した。得られた茶黄色ペーストを1M塩化水素水溶液(50mL)に溶解し、溶媒を蒸発乾固して、白色固体を得た。この固体を、一定重量になるまで25℃で高真空下に乾燥すると、熔融し、再結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た(1.97g、78%、HPLC 97.8%ee)。
【１０１５】
対応するマンデル酸塩からのエナンチオマーBジ塩酸塩の生成
エナンチオマーBのマンデル酸塩(2.1g、4.7mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した100mLフラスコに、1M水酸化ナトリウム溶液(20mL)およびジクロロメタン(40mL)を加えた。5分間激しく撹拌した後、有機相を回収し、水相をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、室温で蒸発乾固した。得られた茶黄色ペーストを1M塩化水素水溶液(30mL)に溶解し、溶媒を蒸発乾固して、白色固体を得た。この固体を、一定重量になるまで25℃で高真空下に乾燥すると、熔融し、再結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た(1.57g、91%、HPLC 97.7%ee)。
【１０１６】
キラルHPLC条件:
試料:n-ヘプタン/(エタノール-0.2%DEA)(90:10)中2mg当量の塩基/mL
カラム:キラルセルAD-H
溶媒:n-ヘプタン/(エタノール-0.2%DEA)(90:10)
インジェクション容量:5μL
【１０１７】
図6は、結晶化する前のラセミ体混合物(ジ-塩酸塩)を示す
Rt(速く溶離するエナンチオマーA):24.3分
Rt(遅く溶離するエナンチオマーB):26.1分
【１０１８】
図7は、結晶化後の速く溶離するエナンチオマーA(ジ-塩酸塩)を示す
【１０１９】
図8は、結晶化後の遅く溶離するエナンチオマーB(ジ-塩酸塩)を示す
【１０２０】
ステップD
速く溶離するエナンチオマーAのBoc-保護化
2-ブロモ-N6,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-アミンジ-塩酸塩(0.94g、2.56mmol;エナンチオマーA)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.95mL、13.9mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(1.8g、8.55mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95から30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いて残渣を精製して、標題化合物(エナンチオマーA)を灰白色固体として得た(0.969g、96%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 9H)、2.10〜2.23 (m, 2H)、2.82〜3.01 (m, 7H)、3.81 (s, 3H)、4.38〜4.64 (br-m, 1H)、7.25 (d, 1H)、7.67 (d, 1H)。
【１０２１】
遅く溶離するエナンチオマーBのBoc-保護化
遅く溶離するエナンチオマーBを上記した通りに処理して(ステップCおよびステップD)、対応するBoc-保護化3環式合成断片を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
【１０２２】
337.3結論
エナンチオマー的に純粋な合成断片を、ジアステレオマー塩の結晶化によるラセミ体混合物の分離によって調製した。個々のエナンチオマー合成断片の純度は、エナンチオマーAで97.8%eeおよびエナンチオマーBで97.7%eeであった。
【１０２３】
(実施例214)
調製実施例336からの標題化合物を用いる化合物214aおよび214b(化合物26のエナンチオマー)の調製(ジアステレオマー分離)
【１０２４】
214.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー分離により調製したエナンチオマー的に富化された合成断片を用いて、化合物26の2つのエナンチオマーである、化合物214aおよび214bを合成することであった。
【１０２５】
214.2エナンチオマー的に富化された化合物214bの合成スキーム
【１０２６】
【化１６０】
0005911470.tif 000307
【１０２７】
ステップA
tert-ブタノール(2mL)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.036g、0.075mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0056g、0.025mmol)の混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、遅い方のジアステレオマーから得られた調製実施例336の標題化合物(0.1g、0.25mmol)、市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.041g、0.31mmol)および炭酸カリウム(0.086g、0.625mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotage Isoleraフラッシュ精製(MeOH/DCM:0〜1%、続いてEtOAc/n-ヘプタン:10〜30%)システムを用いて2回精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.087g、97%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.69〜2.85 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.29〜4.50 (br-m, 1H)、6.51 (d, 1H)、7.00〜7.02 (m,1H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.61 (m, 2H). 
MS (ESI); m/z = 443.64 (MH+)
【１０２８】
図8は、遅い方のジアステレオマーから誘導された化合物214bのBoc-保護化前駆体を示す
【１０２９】
ステップB
上記ステップAの標題化合物(0.08g、0.045mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、2M塩化水素(2mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.068g、97%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90 (m, 1H)、2.25〜2.28 (m, 1H)、2.50〜2.64 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.75〜2.88 (m, 2H)、3.10 (dd, 1H)、3.40 (m,1 H)、3.57 (s, 3H)、6.54 (d, 1H)、7.20〜7.27 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.10〜8.05 (m, 1H)。
【１０３０】
214.3エナンチオマー的に富化された化合物214aの合成スキーム
【１０３１】
【化１６１】
0005911470.tif 000308
【１０３２】
化合物214bの合成にて記載した通りにステップAと同様の手順を、調製実施例336の速い方のジアステレオマーから誘導されたエナンチオマー的に富化された合成断片に適用して、化合物214aのBoc-保護化前駆体を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.69〜2.85 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.29〜4.50 (br-m, 1H)、6.51 (d, 1H)、7.00〜7.02 (m,1H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.61 (m, 2H). MS (ESI); m/z = 443.64 (MH+)
【１０３３】
図9は、速い方のジアステレオマーから誘導された214aのBoc-保護化前駆体を示す。
【１０３４】
化合物214bの合成にて記載した通りにステップBと同様の手順を、速い方のジアステレオマーから誘導されたエナンチオマー的に富化された合成断片に適用して、化合物214aを得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90 (m, 1H)、2.25〜2.28 (m, 1H)、2.50〜2.64 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.75〜2.88 (m, 2H)、3.10 (dd, 1H)、3.40 (m,1 H)、3.57 (s, 3H)、6.54 (d, 1H)、7.20〜7.27 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.10〜8.05 (m, 1H)。
【１０３５】
214.4結論
エナンチオマー的に富化された化合物214aおよび214bを、ジアステレオマーの分離から得られた合成断片を用いて調製した。速い方のジアステレオマーから誘導された合成断片より、速い方のエナンチオマー89%および遅い方のエナンチオマー10.6%を含むエナンチオマー的に富化された化合物(Boc-保護化合物214a)を得た。遅い方のジアステレオマーから誘導された合成断片より、速い方のエナンチオマー28.5%および遅い方のエナンチオマー69.4%を含むエナンチオマー的に富化された化合物(Boc-保護化合物214b)を得た。
【１０３６】
(実施例215)
調製実施例337からの標題化合物を用いる化合物215aおよび215b(化合物26のエナンチオマー)の調製(結晶化による分離)
215.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー塩の結晶化により調製されたエナンチオマー的に純粋な合成断片を用いて、化合物26の2つのエナンチオマーである化合物215aおよび215bを合成することであった。
【１０３７】
215.2エナンチオマー的に純粋な化合物215bの合成スキーム
【１０３８】
【化１６２】
0005911470.tif 000309
【１０３９】
ステップA
tert-ブタノール(13mL)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.119g、0.25mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0198g、0.084mmol)との混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、速く溶離するエナンチオマーAから得られた調製実施例337からの標題化合物(0.33g、0.84mmol)、tert-ブタノール1mLに溶解した市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.125g、0.99mmol)および炭酸カリウム(0.257g、1.85mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(250mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95から30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いて残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.35g、95%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H)、1.92〜2.04 (m, 2H)、2.67 (m, 2H)、2.78〜2.92 (m, 7H)、3.61 (s, 3H)、4.08〜4.34 (br-m, 1H)、6.53 (d, 1H)、7.25〜7.33 (m, 1H)、7.35〜7.38 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.17 (dd, 1H)、9.16 (s, 1H). 
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.58 (s, 9H)、2.10〜2.18 (m, 2H)、2.82〜3.00 (m, 7H)、3.77 (s, 3H)、4.34〜4.63 (br-m, 1H)、6.48 (br-s, 1H)、6.60 (d, 1H)、7.09〜7.12 (m, 1H)、7.13〜7.22 (m, 1H)、7.67 (d, 1H)、7.85 (ddd, 1H)。
MS (ESI); m/z = 443.64 (MH+)
【１０４０】
ステップB
上記ステップAの標題化合物(0.35g、0.79mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。溶液を0℃で冷却し、次いで2M塩化水素(8mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(15mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.32g、95%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.85〜1.95 (m, 1H)、2.25〜2.28 (m, 1H)、2.59〜2.64 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.73〜2.88 (m, 2H)、3.10 (dd, 1H)、3.40 (m,1 H)、3.57 (s, 3H)、6.54 (d, 1H)、7.20〜7.27 (m, 1H)、7.32〜7.34 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.10〜8.05 (m, 1H)。
[α]25D = -54.0°(c 0.1, MeOH)
【１０４１】
215.3エナンチオマー的に純粋な化合物215aの合成スキーム
【１０４２】
【化１６３】
0005911470.tif 000310
【１０４３】
ステップA
tert-ブタノール(4mL)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.031g、0.065mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0049g、0.022mmol)との混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、遅く溶離するエナンチオマーBから得られた調製実施例337からの標題化合物(0.086g、0.218mmol)、tert-ブタノール1mLに溶解した市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.024ml、0.240mmol)および炭酸カリウム(0.060g、0.436mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(250mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(10/90から30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いて残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.095g、98%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.69〜2.85 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.29〜4.50 (br-m, 1H)、6.51 (d, 1H)、7.00〜7.02 (m,1H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.61 (m, 2H). 
MS (ESI); m/z = 443.68 (MH+)
【１０４４】
ステップB
上記ステップAの標題化合物(0.095g、0.21mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。溶液を0℃で冷却し、次いで2M塩化水素(2mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.078g、87%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.82〜2.00 (m, 1H); 2.21〜2.35 (m, 1H); 2.57〜2.70 (m, 4H); 2.72〜2.93 (m, 2H); 3.10 (dd, 1H); 3.34〜3.48 (m, 1H); 3.58 (s, 3H); 6.56 (d, 1H); 7.25 (q, 1H); 7.31〜7.40 (m, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.10 (dd, 1H)
MS (ESI); m/z = 343.78 (M+H)
[α]25D = + 20.0°(c 0.1, MeOH)
【１０４５】
215.4結論
エナンチオマー的に純粋な化合物215aおよび215bを、ジアステレオマー塩の結晶化により得られたエナンチオマーの合成断片を用いて調製した。
【１０４６】
(実施例216)
調製実施例336からの標題化合物を用いる化合物216aおよび216b(化合物42のエナンチオマー)の調製(ジアステレオマー分離)
216.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー分離により調製したエナンチオマー的に富化された合成断片を用いて、化合物42の2つのエナンチオマーである化合物216aおよび216bを合成することであった。
【１０４７】
216.2エナンチオマー的に富化された化合物216bの合成スキーム
【１０４８】
【化１６４】
0005911470.tif 000311
【１０４９】
ステップA
tert-ブタノール(2mL)を2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.0108g、0.022mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0017g、0.0076mmol)との混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、遅い方のジアステレオマーから得られた調製実施例336の標題化合物(0.03g、0.076mmol)、市販されている4-モルホリノアニリン(0.0169g、0.095mmol)および炭酸カリウム(0.0262g、0.19mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotage Isoleraフラッシュ精製(MeOH/DCM:0〜1%、続いてEtOAc/n-ヘプタン:10〜30%)システムを用いて2回精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.024g、64%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.02 (m, 2H)、2.76〜2.86 (m, 6H)、3.02〜3.32 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.88 (m, 4H)、4.31〜4.52 (br-m, 1H)、6.93 (brs, 1H)、7.17〜7.19 (m, 1H)、7.24〜7.27 (m, 1H)、7.52 (brs, 1H). 
MS (ESI); m/z = 492.72 (MH+)
【１０５０】
ステップB
上記ステップAの標題化合物(0.02g、0.040mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、2M塩化水素(0.5mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.016g、99%)。
1H-NMR (400MHz, D2O): δ = 2.11 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、2.71〜2.79 (m, 6H)、3.06〜3.13 (m, 1H)、3.53 (m, 8H)、4.0 (m, 4H)、6.59 (s, 1H)、7.4 (m, 2H)、7.55 (m, 2H)、7.77 (s, 1H). 
【１０５１】
216.2エナンチオマー的に富化された化合物216aの合成スキーム
【１０５２】
【化１６５】
0005911470.tif 000312
【１０５３】
化合物216bの合成にて記載した通りにステップAおよびBと同様の手順を、調製実施例336の速い方のジアステレオマーから誘導されたエナンチオマー的に富化された合成断片に適用して、化合物216aを得た。
【１０５４】
MS(ESI);m/z=391.99(M+H)
【１０５５】
216.4結論
エナンチオマー的に富化された化合物216aおよび216bを、ジアステレオマーの分離から得られた合成断片を用いて調製した。
【１０５６】
(実施例217)
調製実施例336からの標題化合物を用いる化合物217aおよび217b(化合物156のエナンチオマー)の調製(ジアステレオマー分離)
217.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー分離により調製されたエナンチオマー的に富化された合成断片を用いて、化合物156の2つのエナンチオマーである化合物217aおよび217bを合成することであった。
【１０５７】
217.2エナンチオマー的に富化された化合物217bの合成スキーム
【１０５８】
【化１６６】
0005911470.tif 000313
【１０５９】
ステップA
XPhos(0.0108mg、0.023mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0017g、0.008mmol)との混合物に、脱気したtert-ブタノール(アルゴン気流下で超音波処理した)4mLを加えた。得られた溶液を80℃に90秒間加温した(深赤色が観察されるまで)。上記遅い方のジアステレオマーから得られた調製実施例336の標題化合物(0.030g、0.076mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(0.0115g、0.076mmol)および炭酸カリウム(0.021g、0.152mmol)を含む第2のバイアル中に、活性化触媒を移した。得られた混合物を110℃に3時間加温した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc/n-ヘプタン15%から30%システム中のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色発泡体として得た(0.036g、100%)。
【１０６０】
MS(ESI);m/z=465.70(M+H)
【１０６１】
ステップB
上記ステップAの標題化合物(0.034g、0.073mmol)のジクロロメタン4ml中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(0.183ml、0.366mmol)およびメタノール0.050mlを加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濃縮乾固し、数滴のMeOHを加えて残渣を溶解した。最後にEtOAcを加えて生成物を沈殿させた。スラリー液を濾過し、真空下に2時間乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(0.016g、50%)。
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ = 2.03〜2.17 (m, 1H); 2.36〜2.48 (m, 1H); 2.70〜3.03 (m, 6H); 3.18〜3.30 (m, 1H); 3.51〜3.63 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.27 (s, 4H); 6.64 (d, J = 8.0Hz, 1H); 6.78〜7.05 (m, 3H); 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 365.75 (M+H) / 406.79 (M+ACN+H)
【１０６２】
217.3エナンチオマー的に富化された化合物217aの合成スキーム
【１０６３】
【化１６７】
0005911470.tif 000314
【１０６４】
化合物217bの合成にて記載した通りにステップAと同様の手順を、調製実施例336の速い方のジアステレオマーから誘導されたエナンチオマー的に富化された合成断片に適用して、化合物217aのBoc-保護化前駆体を得た。
【１０６５】
MS(ESI);m/z=465.70(M+H)
【１０６６】
ステップB
化合物217bの合成にて記載した通りにステップBと同様の手順を、速い方のジアステレオマーから誘導されたエナンチオマー的に富化された合成断片に適用して、化合物217a(0.015g、42%)を得た。
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ = 2.03〜2.19 (m, 1H); 2.34〜2.49 (m, 1H); 2.70〜3.06 (m, 6H); 3.18〜3.36 (m, 1H); 3.50〜3.65 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.26 (s, 4H); 6.64 (d, J = 8.0Hz, 1H); 6.77〜7.05 (m, 3H); 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 365.74 (M+H) / 406.77 (M+ACN+H)
【１０６７】
217.4結論
エナンチオマー的に富化された化合物217aおよび217bを、ジアステレオマーの分離から得られた合成断片を用いて調製した。
【１０６８】
(実施例218)
調製実施例337からの標題化合物を用いる化合物218aおよび218b(化合物156のエナンチオマー)の調製(結晶化による分離)
218.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー塩の結晶化により調製したエナンチオマー的に純粋な合成断片を用いて、化合物156の2つのエナンチオマーである化合物218aおよび218bを合成することであった。
【１０６９】
218.2エナンチオマー的に純粋な化合物218bの合成スキーム
【１０７０】
【化１６８】
0005911470.tif 000315
【１０７１】
ステップA
XPhos(0.0272mg、0.057mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0042g、0.019mmol)との混合物に、脱気したtert-ブタノール(アルゴン気流下で超音波処理した)4mLを加えた。得られた溶液を80℃に90秒間加温した(深赤色が観察されるまで)。速く溶離するエナンチオマーAから得られた調製実施例337の標題化合物(0.075g、0.190mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(0.0288mg、0.190mmol)および炭酸カリウム(0.0526mg、0.380mmol)を含む第2のバイアル中に、活性化触媒を移した。得られた混合物を110℃に3時間加温した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc/n-ヘプタン15%から35%システム中でのBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.083g、94%)。
【１０７２】
MS(ESI);m/z=465.70(M+H)
【１０７３】
ステップB
上記ステップAの標題化合物(0.082g、0.177mmol)のジクロロメタン4ml中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(0.183ml、0.366mmol)およびメタノール0.050mlを加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濃縮乾固し、数滴のMeOHを加えて残渣を溶解した。最後にEtOAcを加えて生成物を沈殿させた。スラリー液を濾過し、真空下に2時間乾燥して、標題化合物を黄味がかった固体として得た(0.074g、96%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.88〜2.07 (m, 1H); 2.27〜2.40 (m, 1H); 2.62 (t, J = 5.2Hz, 3H); 2.67〜2.95 (m, 3H); 3.10 (dd, J1 = 5.2hz, J2 = 15.2Hz, 1H); 3.33〜3.48 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 4.15〜4.27 (m, 4H); 6.53 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.06 (dd, J1 = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.62 (d, J = 10.0Hz, 1H); 7.60 (d, J = 2.4Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H); 9.23 (sl, 2H)
MS (ESI); m/z = 365.75 (M+H) / 406.79 (M+ACN+H)
【１０７４】
218.3エナンチオマー的に富化された化合物218aの合成スキーム
【１０７５】
【化１６９】
0005911470.tif 000316
【１０７６】
化合物218bの合成にて記載した通りにステップAと同様の手順を、調製実施例337の遅く溶離するエナンチオマーBから誘導されたエナンチオマー的に純粋な合成断片に適用して、化合物218aのBoc-保護化前駆体を得た。
【１０７７】
MS(ESI);m/z=465.70(M+H)
【１０７８】
ステップB
化合物218bの合成にて記載した通りにステップBと同様の手順を、遅く溶離するエナンチオマーBから誘導されたエナンチオマー的に純粋な合成断片に適用して、化合物218a(0.069g、85%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.89〜2.05 (m, 1H); 2.26〜2.40 (m, 1H); 2.64 (t, J = 5.2Hz, 3H); 2.67〜2.95 (m, 3H); 3.10 (dd, J1 = 4.4hz, J2 = 14.4Hz, 1H); 3.33〜3.48 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 4.13〜4.27 (m, 4H, 水のピークに隠れている); 6.53 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.05 (dd, J1 = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.62 (d, J = 10.0Hz, 1H); 9.18 (sl, 2H)
MS (ESI); m/z = 365.74 (M+H) / 406.77 (M+ACN+H)
【１０７９】
(実施例219)
アミロイドベータ(Aβ)1-42ペプチド凝集阻害(ThTアッセイ)
ラセミ体化合物およびこれらのエナンチオマーを、ThTアッセイを用いてアミロイドペプチド凝集阻害能について試験した。IC50を測定するために、化合物の以下の希釈を上記したThTアッセイに使用した:
330μM、82.50μM、20.63μM、5.16μM、1.29μM、0.32μMおよび0.08μM
【１０８０】
【表１２】
0005911470.tif 000317
【１０８１】
本発明の項目を以下にまとめて示す。
1. 式(I)の化合物:
A-L1-B (I)
[式中、
Aは、
【１０８２】
【化１７０】
0005911470.tif 000318
【１０８３】
からなる群から選択され、
L1は、
【１０８４】
【化１７１】
0005911470.tif 000319
【１０８５】
からなる群から、方向性をもって選択され、
Bは、
【１０８６】
【化１７２】
0005911470.tif 000320
【１０８７】
からなる群から選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、-CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、または基R1/R2/R3/R4のいずれかが近接している場合、それらは、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個または複数のヘテロ原子、または任意選択による、1個または複数のヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/またはS)含有部分とを含む5〜8員環を形成することができ、その5〜8員環は、NR20R21で置換されていてもよく、
Raは、出現する毎に、水素、アルキル、ハロアルキル、S(O)tNR30R31、S(O)tR30、C(O)OR30、C(O)R30、およびC(O)NR30R31からなる群から独立に選択され、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR20およびR21は、これらが結合している窒素と一緒になったとき、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子、または任意選択による、1個または複数のヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/もしくはS)含有部分とを含む3〜8員環を形成することができ、その3〜8員環は、任意選択により置換されていてもよく、
XおよびYは、CRbおよびNからなる群からそれぞれ独立に選択され、
tは、1または2であり、
pは、0、1または2である]であって、
但し、以下の化合物
【１０８８】
【化１７３Ａ】
0005911470.tif 000321
【化１７３Ｂ】
0005911470.tif 000322
【化１７３Ｃ】
0005911470.tif 000323
【化１７３Ｄ】
0005911470.tif 000324
【１０８９】
は除外する化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
2. Aが、
【１０９０】
【化１７４】
0005911470.tif 000325
【１０９１】
からなる群から選択され、
L1が、
【１０９２】
【化１７５】
0005911470.tif 000326
【１０９３】
であり、
Bが、
【１０９４】
【化１７６】
0005911470.tif 000327
【１０９５】
からなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、Ra、R20、XおよびYが、項目1での意味と同じ意味を有し、
Vが、不在またはNR20R21であり、
zが、1または2である、
項目1の化合物。
3. Aが式(i)を有する、項目1または2の化合物。
4. L1が式(a)を有し、好ましくはpが0である、項目1から3のいずれかの化合物。
5. R1、R2、R3およびR4が、水素、ハロゲン(Fなど)、CN、CF3、CONR30R31、-O-アルキル、ヘテロシクロアルキル(
【１０９６】
【化１７７】
0005911470.tif 000328
【１０９７】
など)からそれぞれ独立に選択される、前記項目のいずれかの化合物。
6. Aにおける式(vii)が、
【１０９８】
【化１７８】
0005911470.tif 000329
【１０９９】
から選択される、項目1の化合物。
7. Raが水素またはC1〜4アルキルである、前記項目のいずれかの化合物。
8. Aが式(i)
【１１００】
【化１７９】
0005911470.tif 000330
【１１０１】
を有する、項目1の化合物。
9. Aが式(ii)
【１１０２】
【化１８０】
0005911470.tif 000331
【１１０３】
を有する、項目1の化合物。
10. Aが式(iii)
【１１０４】
【化１８１】
0005911470.tif 000332
【１１０５】
を有する、項目1の化合物。
11. Aが式(iv)
【１１０６】
【化１８２】
0005911470.tif 000333
【１１０７】
を有する、項目1の化合物。
12. Aが式(v)
【１１０８】
【化１８３】
0005911470.tif 000334
【１１０９】
を有する、項目1の化合物。
13. Aが式(vi)
【１１１０】
【化１８４】
0005911470.tif 000335
【１１１１】
を有する、項目1の化合物。
14. Aが式(vii)
【１１１２】
【化１８５】
0005911470.tif 000336
【１１１３】
を有する、項目1の化合物。
15. L1が式(a)
【１１１４】
【化１８６】
0005911470.tif 000337
【１１１５】
を有する、項目1の化合物。
16. Bが式(ix)
【１１１６】
【化１８７】
0005911470.tif 000338
【１１１７】
を有する、項目1の化合物。
17. Bが式(x)
【１１１８】
【化１８８】
0005911470.tif 000339
【１１１９】
を有する、項目1の化合物。
18. Bが式(xi)
【１１２０】
【化１８９】
0005911470.tif 000340
【１１２１】
を有する、項目1の化合物。
19. Bが式(xii)
【１１２２】
【化１９０】
0005911470.tif 000341
【１１２３】
を有する、項目1の化合物。
20. Bが式(xiii)
【１１２４】
【化１９１】
0005911470.tif 000342
【１１２５】
を有する、項目1の化合物。
21. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【１１２６】
【化１９２】
0005911470.tif 000343
【１１２７】
であり、
L1が
【１１２８】
【化１９３】
0005911470.tif 000344
【１１２９】
であり、
Bが、
【１１３０】
【化１９４】
0005911470.tif 000345
【１１３１】
であり、
R1およびR2が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
22. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【１１３２】
【化１９５】
0005911470.tif 000346
【１１３３】
であり、
L1が
【１１３４】
【化１９６】
0005911470.tif 000347
【１１３５】
であり、
Bが
【１１３６】
【化１９７】
0005911470.tif 000348
【１１３７】
であり、
R1およびR2が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
23. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【１１３８】
【化１９８】
0005911470.tif 000349
【１１３９】
であり、
L1が
【１１４０】
【化１９９】
0005911470.tif 000350
【１１４１】
であり、
Bが
【１１４２】
【化２００】
0005911470.tif 000351
【１１４３】
であり、
R1およびR2が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
24. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
【１１４４】
【化２０１】
0005911470.tif 000352
【１１４５】
であり、
L1が
【１１４６】
【化２０２】
0005911470.tif 000353
【１１４７】
であり、
Bが
【１１４８】
【化２０３】
0005911470.tif 000354
【１１４９】
である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
25.
【１１５０】
【表１３−１】
0005911470.tif 000355
【１１５１】
【表１３−２】
0005911470.tif 000356
【１１５２】
【表１３−３】
0005911470.tif 000357
【１１５３】
【表１３−４】
0005911470.tif 000358
【１１５４】
【表１３−５】
0005911470.tif 000359
【１１５５】
からなる群から選択される、前記項目のいずれかの化合物。
26. 放射性核種を含み、項目1で放棄した化合物を放棄する項目1から25のいずれかの化合物。
27. 放射性核種を含む、項目1から25のいずれかの化合物を含み、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、放射性医薬品製剤。
28. 項目1で放棄した化合物を放棄する項目1から25のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
29. 薬学的に許容される担体または医薬添加剤をさらに含む、項目28の医薬組成物。
30. アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
31. 疾患が神経障害である、項目30の使用。
32. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)である、項目31の使用。
33. 神経障害がアルツハイマー病である、項目32の使用。
34. 疾患が、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)など)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、項目30の使用。
35. アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
36. 疾患が神経障害である、項目35の方法。
37. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)である、項目36の方法。
38. 神経障害がアルツハイマー病である、項目37の方法。
39. 疾患が、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)など)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、項目35の方法。
40. アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態の治療または予防において使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
41. 疾患が神経障害である、項目40の化合物。
42. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)である、項目41の化合物。
43. 神経障害がアルツハイマー病である、項目42の化合物。
44. 疾患が、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)など)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、項目40の化合物。
45. 項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と、任意選択により、少なくとも1種の別の生物学的活性化合物および/または薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または医薬添加剤とを含む混合物。
46. 別の生物学的活性化合物が、アミロイドーシスの治療で使用される化合物である、項目45の混合物。
47. 別の生物学的活性化合物が、抗体、ワクチン、酸化ストレスに対抗する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピンおよび代謝産物などのDNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドβ除去/激減細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドβ3〜42を始めとするN末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、たとえば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミン、M1作動薬、ならびに任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補給剤を含めた他の薬物からなる群から選択される、項目45または46の混合物。
48. 別の生物学的活性化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、項目47の混合物。
49. 別の生物学的活性化合物が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、項目47の混合物。
50. 別の生物学的活性化合物が、機能的に同等の任意の抗体またはその機能性部分を含めた、抗体、詳細にはモノクローナル抗体である、項目45の混合物。
51. 機能的に同等の任意の抗体またはその機能性部分を含めた、抗体、詳細にはモノクローナル抗体が、アミロイドβを結合する抗体である、項目50の混合物。
52. 機能的に同等の任意の抗体またはその機能性部分を含めた、抗体、詳細にはモノクローナル抗体が、アミロイド単量体ペプチドおよび/または多量体可溶性アミロイドペプチド、詳細には、βアミロイド単量体ペプチド、たとえば、Aβ単量体ペプチド1-39、1-40、1-41、1-42など、および/または複数のAβ単量体単位を含む多量体可溶性βアミロイドペプチド、特にAβ1-42単量体ペプチドおよび/または複数のAβ1-42単量体単位を含むAβ多量体可溶性アミロイドペプチドと共インキュベートすると、Aβ単量体が凝集して高分子重合体原線維または微細線維になるのを阻害し、加えて、アミロイド単量体ペプチド、詳細にはβアミロイド単量体ペプチド、たとえば、Aβ単量体ペプチド1-39、1-40、1-41、1-42など、特にAβ1-42単量体ペプチドを凝集させることにより生成した、事前形成高分子重合体アミロイド原線維または微細線維と共インキュベートすると、事前形成重合体原線維または微細線維を脱凝集させることができる抗体である、項目50または51の混合物。
53. 抗体が、キメラ抗体もしくはその機能性部分またはヒト化抗体もしくはその機能性部分である、項目50の混合物。
54. 抗体が、以下のハイブリドーマ細胞系
a)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2752として寄託されたFP 12H3、
b)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2750として寄託されたFP 12H3-C2、
c)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2751として寄託されたFP 12H3-G2、
d)2005年12月8日にDSM ACC2755として寄託されたET 7E3、および
e)2005年12月8日にDSM ACC2756として寄託されたEJ 7H3
によって産生される抗体の特徴的な特性を有する抗体の群から選択されるモノクローナル抗体である、項目50の混合物。
55. 抗体が、以下のハイブリドーマ細胞系、すなわち
a)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2752として寄託されたFP 12H3、
b)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2750として寄託されたFP 12H3-C2、
c)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2751として寄託されたFP 12H3-G2、
d)2005年12月8日にDSM ACC2755として寄託されたET 7E3、および
e)2005年12月8日にDSM ACC2756として寄託されたEJ 7H3
によって産生される抗体の群から選択されるモノクローナル抗体である、項目50の混合物。
56. 抗体が、国際出願第PCT/US2007/073504号の配列番号2および配列番号4に示される軽鎖および重鎖を示すヒト化抗体である、項目50の混合物。
57. 抗体が、国際出願第PCT/US2007/073504号の配列番号1および配列番号3に示される軽鎖可変領域および重鎖可変領域を示すヒト化抗体である、項目50の混合物。
58. 別の生物学的活性化合物が、AβペプチドのN末端部分からの複数の連続したアミノ酸残基の単一または反復ストレッチ、詳細には13個〜15個の間の連続したアミノ酸残基のストレッチからなるAβ抗原性ペプチド断片である、項目45の混合物。
59. Aβ抗原性ペプチド断片がAβ1-15ペプチド抗原である、項目58の混合物。
60. Aβ1-15ペプチド抗原が、共有結合したパルミトイル残基、詳細には2個〜4個の間、より詳細には4個の残基によって、リポソーム中で再構成されたペプチドの各末端で修飾されているパルミトイル化Aβ1-15ペプチド抗原である、項目58の混合物。
61. 化合物および/または別の生物学的活性化合物が治療有効量で存在する、項目45から60のいずれかの混合物。
62. サンプルまたは患者においてアミロイドと関連する疾患または状態を診断するためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させることと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させることと、
(c)タンパク質に結合した化合物を検出することと、
(d)場合により、アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させることと
を含む方法。
63. 組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量の程度を決定する方法であって、
(a)調査する組織および/または体液の代表サンプルを提供することと、
(b)項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関してサンプルを試験することと、
(c)アミロイドタンパク質に結合した化合物の量を決定することと、
(d)組織および/または体液中の斑負荷量を算出することと
を含む方法。
64. アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無がアミロイドタンパク質の有無と対応するようにステップ(c)の決定を行う、項目63の方法。
65. サンプル中またはin situで、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態の素因を判定するためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む方法。
66. 抗体またはワクチン組成物で治療後の患者において微小残存病変をモニターするためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させることと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成することと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出することと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させることと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較することと
を含む方法。
67. 抗体またはワクチン組成物による治療を受けている患者の反応性を予測するためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させることと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成することと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出することと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させることと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較することと
を含む方法。
68. 項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を含む、アミロイドと関連する疾患または状態の検出および/または診断のための試験キット。
69. 項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの1種または複数の化合物を収容する容器と、アミロイドタンパク質に結合させて化合物/タンパク質複合体を形成する目的で化合物を使用し、化合物/タンパク質複合体の形成を検出して、化合物/タンパク質複合体の有無をアミロイドタンパク質の有無と相関させるための説明書とを含む、項目68の試験キット。
70. 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
71. 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、項目70の使用。
72. 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
73. 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、項目72の方法。
74. 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態の治療または予防において使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
75. 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、項目74の化合物。
76. タンパク質凝集の阻害において使用するため、詳細には、Aβ1-42凝集、タウ凝集、またはαシヌクレイン凝集の阻害において使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
77. 患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
78. 対象の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
79. 患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる際に使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
80. βアミロイド斑負荷を減少させ、βアミロイド斑の形成を阻害し、かつ/またはアミロイド負荷の増加を遅延させることにより、脳におけるβアミロイド斑の形成および沈着によって引き起こされ、またはそれと関連した疾患または状態の影響が低減および/または改善される、項目77の使用、項目78の方法、または項目79の化合物。
81. 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増強する医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
82. 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増大する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
83. 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増大する際に使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
84. アミロイドと関連した状態が、認知記憶容量の減少を特徴とするものである、項目30の使用、項目35の方法、または項目40の化合物。
85. 認知記憶容量の減少を特徴とする、アミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量の保持が増強される、項目84の記載の使用、方法、または化合物。
86. 認知記憶容量の減少を特徴とする、アミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量が完全に回復する、項目84の記載の使用、方法、または化合物。
【図１】
0005911470.tif 000389
【図２Ｂ】
0005911470.tif 000390
【図１１】
0005911470.tif 000391
【図１２】
0005911470.tif 000392
【図２Ａ】
0005911470.tif 000393
【図３】
0005911470.tif 000394
【図４】
0005911470.tif 000395
【図５】
0005911470.tif 000396
【図６】
0005911470.tif 000397
【図７】
0005911470.tif 000398
【図８】
0005911470.tif 000399
【図９】
0005911470.tif 000400
【図１０】
0005911470.tif 000401
【配列表】
0005911470000001.app