(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005937353.tif 000042
式中、
Ａはフェニル、チエニル、若しくはＣ5〜7シクロアルキルであるが、但し該シクロアルキルは３，４−ジフルオロシクロペンチル以外であり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬがフェニルの隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表す場合には、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ部分は２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルであることができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ2−であり；
ｎは０又は１であり、但しｎが1である場合には、−（ＣＨ2）n−が環Ａに直接結合し；
ＺはＯ、Ｓ、又はＮＲ3であり、
但しＺがＯ又はＳである場合には、Ａはフェニルであり、かつ、；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、又はＣ1〜4アルコキシカルボニルであり；
Ｒ3は水素又はＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は水素又はＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ5はナフチル、インダニル、テトラリニルであるか、あるいはベンゾイミダゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キノリニル、及びキノキサリニルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合によりＣ1〜4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される；
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは製薬上許容されうる塩である。
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である。
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロ、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4がメチルであり、かつ、Ｒ5がナフタレン−２−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5が１Ｈ−インダゾール−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5が２−メチルキノリン−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5がインダン−５-イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5がベンゾイミダゾール−２−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5がナフタレン−２−イルである化合物；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−(７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセタミド。
【請求項２】
Ａがフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬがフェニルの隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表す場合には、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルであることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルであり；
但しＲ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
並びに、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬがフェニルの隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表す場合には、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルであることができる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルであり；但しＲ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される１〜２個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素、メチル、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ2−であり；ここで、ｎは０又は１であり；ＺはＳ又はＮＲ3であり；但しＺがＳである場合には、Ａはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０であり；ＺはＳ又はＮＲ3であり；但しＺがＳである場合には、Ａはフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０であり；ＺはＮＲ3である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が水素、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがフェニルでありかつＲ2が４−ｔ−ブチル、４−トリフルオロメチル、又は４−クロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がインダニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5が場合によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5が場合により１個のＣ1〜4アルキル置換基で置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）
【化２】
0005937353.tif 000043
式中、
Ａはフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであるが、但し該シクロアルキルは３，４−ジフルオロシクロペンチル以外であり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬが隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表す場合には、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルを形成することができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ2−であり；ここで、ｎは０又は１であり、但しｎが1である場合には、−（ＣＨ2）n−が環Ａに直接結合し；ＺはＳ又はＮＲ3であり；但しＺがＳである場合には、Ａはフェニルであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ3は水素又はメチルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はインダニルであるか、あるいはベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される；
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容されうる塩。
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である。
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロ、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4がメチルであり、かつ、Ｒ5がナフタレン−２−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5が１Ｈ−インダゾール−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5が２−メチルキノリン−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5がインダン−５-イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5がベンゾイミダゾール−２−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4が水素であり、かつ、Ｒ5がナフタレン−２−イルである化合物；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−(７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセタミド。
【請求項２１】
式（Ｉ）
【化３】
0005937353.tif 000044
式中、
Ａはフェニルであり；
但し、Ｒ2は２−クロロ以外であり；
あるいは、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬが隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表す場合には、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルであることができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは０であり、かつＺはＳ又はＮＲ3であり；
Ｒ2はｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ3は水素であり；
Ｒ4は水素であり；
並びに、
Ｒ5はインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、Ｒ5は場合により１〜２個のＣ1〜4アルキル置換基で置換される；
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容されうる塩。
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である。
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）
【化４】
0005937353.tif 000045
式中、
Ａはフェニルであり；但しＲ2は２−クロロ以外であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは０であり、かつＺはＮＲ3であり；
Ｒ2はｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素であり、
Ｒ5はキノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールである；
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容されうる塩。
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である。
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）
【化５】
0005937353.tif 000046
式中、
Ａはフェニルであり；
Ｒ1は水素、メチル、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは０であり、かつＺはＮＲ3であり；
Ｒ2は４−ｔ−ブチル、４−トリフルオロメチル、又は４−クロロであり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールである；
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは製薬上許容されうる塩。
【請求項２４】
式（Ｉ）
【化６】
0005937353.tif 000047
の化合物であって、
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がｔ−ブチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−６−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−６−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインダン−１−イルである式（Ｉ）の化合物（ＲＳ，Ｓ）；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5はイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがシクロペンチルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがシクロヘキシルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、ｎが０であり、Ｒ1及びＬが隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表し、かつ、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、ｎが０であり、Ｒ1及びＬが隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表し、かつ、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが  −Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−７−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−メトキシであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−メチルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−イソプロピルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，６−ジメチルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、ｎが０であり、Ｒ1及びＬが隣接する炭素原子に結合し、さらにＲ1及びＲ3が一緒になって連結基を表し、かつ、Ｒ1置換環Ａ−Ｌ−部分が７−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−７−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−８−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物（*Ｓ）；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物（*Ｒ）；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が３−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が３−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−フルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，４−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，６−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，６−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，４−ジフルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，３−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3はＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，３−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，５−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，５−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−ＣＨ2−であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容されうる塩。
【請求項２５】
有効成分として、請求項１に記載の化合物を含んでなる、患者の炎症性身体痛覚過敏症を処置するための製薬学的製剤。
【請求項２６】
有効成分として、請求項１に記載の化合物を含んでなる、患者の炎症性内臓痛覚過敏症を処置するための製薬学的製剤。
【請求項２７】
有効成分として、請求項１に記載の化合物を含んでなる、患者の神経障害性寒冷アロディニアを処置するための製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる、現在係属中の米国特許仮出願第６１／０８９，９３３号（２００８年８月１９日出願）に対する優先権を請求する。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位（Transient Receptor Potential（ＴＲＰ））チャネルは、様々な刺激により活性化される非選択的カチオン・チャネルである。膨大な数のイオン・チャネルのファミリーが今日までに同定されており、その中にはＴＲＰＭ８（ＭｃＫｅｍｙ  Ｄ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６（６８７６），５２〜５８）とも称される冷感−メントール受容体（cold-menthol receptor）が含まれる。総じてＴＲＰチャネル及び関連するＴＲＰ様受容体は、熱的暴露の連続範囲全体への感覚応答性を示唆し、有害な暑さから有害な寒さまでの範囲に広がる閾値温度、及び同様にこれらの感覚に類似した知覚をもたらす特定の化学物質に選択的に応答する。特に、ＴＲＰＭ８は、冷涼から寒冷までの温度並びにメントール及びイシリンのような化学物質により刺激されることが知られており、これがこれらの物質が誘起する処置上の冷感の原因である可能性がある。
【０００４】
一次侵害受容ニューロン（Ａ−δ線維及びＣ線維）に局在するＴＲＰＭ８は、炎症により媒介される二次メッセンジャーのシグナルによっても調節される（Ａｂｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２００６，３９７（１〜２），１４０〜１４４；Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２５（４９），１１３２２〜１１３２９）。Ａ−δ線維及びＣ線維の両方へのＴＲＰＭ８の局在化は、これらのニューロンが変質され、痛みをもたらし、しばしば熱傷的性質を持つ、病原性状態における異常な寒冷感受性の基礎を提供している可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００５，４９３（４），５９６〜６０６；Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００６，１２０（１〜２），２４〜３５；ａｎｄ  Ｘｉｎｇ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，９５（２），１２２１〜３０）。化学的又は熱的な冷却により誘起される、寒冷不耐症、及び逆説的な熱傷的感覚は、広範囲の臨床的障害に見られる症状と酷似しており、それ故に、新規な抗感覚過敏症薬、又は坑異痛症薬としてのＴＲＰＭ８モジュレーター開発に、強固な理論的根拠を提供する。ＴＲＰＭ８は、脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺及び免疫細胞にも発現されることが知られており、それにより広範囲の疾患の処置的調節の可能性が提供される。
【０００５】
Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧの国際公開第２００６／０４０１３６（Ａ１）号は、泌尿器系障害処置のための寒冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）拮抗剤としての置換４−ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体を記載しているとされる。Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧの国際公開第２００６／０４０１０３（Ａ１）号は、呼吸器系疾患又は障害の処置及び／又は予防のための製薬学的組成物及び方法を記載しているとされる。
【０００６】
Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧの国際公開第２００７／０１７０９２（Ａ１）号、同第２００７／０１７０９３（Ａ１）号及び同第２００７／０１７０９４（Ａ１）号は、証明はされていないが、ＴＲＰＭ８としても知られる、寒冷メントール受容体（ＣＭＲ）に関連付けられる疾患の処置のためのベンジルオキシフェニルメチルカーバメート、置換２−ベンジルオキシ安息香酸アミド及び置換４−ベンジルオキシ安息香酸アミド誘導体を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当技術分野には、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響される、疼痛、かかる疼痛をもたらす疾患及び呼吸器系又は血管系の機能障害のような、哺乳動物の疾患、症候群又は病的状態の処置に使用できる、ＴＲＰＭ８拮抗剤に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
【０００９】
【化１】
0005937353.tif 000002
式中、
Ａはフェニル、チエニル、若しくはＣ5〜7シクロアルキルであり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬがフェニルの隣接する炭素原子に結合する場合には、Ｒ1及びＲ3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−１−イル又はジヒドロ−キノリン−１−イルを形成し；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｌは−−Ｚ−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ2−であり、
ｎは０又は１であり；
ＺはＯ、Ｓ、又はＮＲ3であり、但しＺがＯ又はＳである場合には、Ａはフェニルであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、又はＣ1〜4アルコキシカルボニルであり；
Ｒ3は水素又はＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は水素又はＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ5はナフチル、インダニル、テトラリニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、及びキノキサリニルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合によりＣ1〜4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される；
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする；
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である、
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【００１０】
本発明の実例は、製薬上許容されうる担体、製薬上許容されうる賦形剤、及び／又は製薬上許容されうる希釈剤と、式（Ｉ）の化合物と、を含むか、それらからなり、及び／又はそれらより本質的になる、製薬学的組成物である。加えて本発明の実例は、式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容されうる担体、製薬上許容されうる賦形剤、及び／又は製薬上許容されうる希釈剤と、を混合することを含むか、それらからなり、及び／又はそれらより本質的になる、製薬学的組成物の製造プロセスである。
【００１１】
更に本発明は、疾患又は病状にＴＲＰＭ８受容体の調節により影響がみられる、哺乳動物及び／又はヒトを含む患者の疾患又は病状を、式（Ｉ）の化合物を用いて処置する又は改善する方法を対象とし、疾患は、痛み、及び肺又は血管の機能障害などを導く。特に本発明の方法は、炎症性疼痛、寒冷不耐症又は寒冷アロディニア、末梢血管痛（peripheral vascular pain）、掻痒、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、及び他のストレス関連障害を含む不安神経症を含む、ＴＲＰＭ８受容体により調節される障害を式（Ｉ）の化合物を用いて処置又は改善することを対象とする。
【００１２】
本発明はまた、本化合物及び製薬学的組成物、並びにその薬剤を製造する方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で使用するとき、置換基に関して、用語「独立して」は、１つ超のこのような置換基が可能である場合に、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。
【００１４】
本明細書に使用される「アルキル」は、特に注記がない限り、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、１〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の、炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合には、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一でも異なってもよい。
【００１５】
本明細書で使用するとき、特に注記がない限り、用語「アルコキシ」は−Ｏアルキル置換基を指し、アルキルは上記の様に定義される。置換される範囲で、アルキル鎖及びアルコキシ鎖は炭素原子上で置換されうる。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する長鎖及び分枝炭素鎖を指し、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和であり、炭素原子員が３〜１４個の、単環式又は多環式炭化水素環を指す。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。同様にして、「シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルキルを指す。加えて、「ベンゾ縮合したシクロアルキル」は、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル環である。「ヘテロアリール縮合したシクロアルキル」は５〜６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含有し、場合によりもう１つ窒素を含有している）と縮合したシクロアルキル環である。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環」は、５〜７員の非芳香族環であり、その内１〜２個の構成原子は窒素であり、又は５〜７員の非芳香族環であり、その内０、１又は２個の構成原子は窒素であり、及び最大２個の構成原子は酸素又は硫黄であり、また環は０〜１個の不飽和結合を任意に含み、又は６〜７員環の場合には、最大２個の不飽和結合を任意に含む。用語「ベンゾ縮合したヘテロシクリル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜７員の単環式複素環が挙げられる。用語「ヘテロアリール縮合したヘテロシクリル」は、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含有し、場合によりもう１つ窒素を含有している）と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。用語「シクロアリール縮合したヘテロシクリル」は、５〜７員のシクロアルキル環又はシクロアルケニル環と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。加えて、用語「ヘテロシクリル縮合したヘテロシクリル」は、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同様の定義であるが、更なる縮合環についての選択肢は欠いている）と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。
【００１９】
本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有し得る。用語「ヘテロシクリル」としてはまた、架橋されることで二環式環を形成する５〜７員の単環式複素環も挙げられる。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例には、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが挙げられ、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環で、その環が炭素原子からなり、ヘテロ原子員を少なくとも１つ有するものを指す。好適なヘテロ原子には窒素、酸素又は硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環には窒素、酸素又は硫黄が１員含まれ、これに加えて最大３つの窒素が追加で含まれ得る。６員環の場合、ヘテロアリール環には１〜３個の窒素原子が含まれ得る。６員環が３個の窒素を有する場合、最大限で２個の窒素原子が隣接する。
【００２２】
場合により、ヘテロアリール環をベンゼン環と縮合させて「ベンゾ縮合したヘテロアリール」を形成させる。同様にして、場合によりヘテロアリール環を５〜６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含有し、場合によりもう１つ窒素を含有している）と縮合させて「ヘテロアリール縮合したヘテロアリール」を形成させる。同様にして、場合によりヘテロアリール環を５〜７員のシクロアルキル環又は５〜７員のヘテロシクロ環（上記と同様の定義物であるが、更なる縮合環の選択肢は欠いている）と縮合させて、「シクロアルキル縮合したヘテロアリール」を形成させる。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられ、場合により縮合したベンゼン環を有するヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、又はキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えば、ベンジル、フェネチル）。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えばベンジロキシ）。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換された置換基は、安定な化合物を提供するような方法で置換されている。
【００２５】
本明細書で用いるように立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ−配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ−配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。
【００２６】
１個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。したがって立体化学的な結合表記なく図示されている立体中心は、Ｒ−及びＳ−型配置の混合物である。立体化学的な結合表記と共に図示されている立体中心は、記載の通りの絶対立体化学を有する。
【００２７】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定された炭素原子数は、特定された所与の範囲内での独立した構成成分の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００２８】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミドＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、次式の基を指す。
【００２９】
【化２】
0005937353.tif 000003
【００３０】
特に注記がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立していることが意図されている。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるであろう、と理解される。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「患者／被験動物」（subject）は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３２】
本明細書で用いるように、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトでの、処置される疾患、又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む、生物学的応答又は薬効的応答を引き出す活性のある化合物又は医薬品の量を意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」には、治療上有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の混合物から直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図する。
【００３４】
本発明の目的に関して、用語「拮抗剤」は、状況に応じてＴＲＰＭ８イオン・チャネルの機能拮抗作用（functional antagonism）を生じる化合物を指し、競合的拮抗剤、非競合的拮抗剤、減感作動薬、及び部分的作動薬が含まれる。
【００３５】
本発明の目的に関して、用語「炎症性過敏症」は、浮腫、紅斑、高熱及び疼痛を含む１つ以上の、炎症の顕著な特徴、及び／又は１つ以上の、熱的、機械的及び／又は化学的刺激を含む刺激への過度の生理学的又は病態生理学的応答により特徴付けられる病的状態を指すために用いられる。
【００３６】
本発明の目的に関して、用語「ＴＲＰＭ８により調節される」はＴＲＰＭ８受容体により媒介される状態を含み、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける病的状態を指すために用いられる。
【００３７】
本発明の実施形態は、哺乳動物における、以下の片頭痛、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛、化学療法後神経痛、複合性局所疼痛症候群１型及び２型（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、線維筋痛、炎症性腸疾患、そう痒、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、歯痛、骨痛又は不全麻痺（pyresis）から選択される、少なくとも１つの疾患、症候群、及び病的状態の処置又は予防方法であり、方法は、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８拮抗剤の治療上有効な量による処置又は予防を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトを含む、患者への投与を含むかあるいは、投与からなり、及び／又は本質的に投与からなる。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における、以下の疾患、高血圧、末梢血管疾患、レイノー病、再灌流傷害又は凍傷から選択される、少なくとも１つの疾患、症候群、及び病的状態の処置又は予防方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８拮抗剤の治療上有効な量を、処置又は予防を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトを含む、患者へ投与することを含むかあるいは、投与することからなり、及び投与することから本質的になる。
【００３９】
本発明の更なる実施形態は、動物、哺乳動物、及びヒトを含む患者における、麻酔後の回復又は低体温後の回復を促進する方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８拮抗剤の、治療上有効な量を、回復の促進を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトを含む、患者へ投与することを含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、以下の式（Ｉ）
【００４１】
【化３】
0005937353.tif 000004
式中、
ａ）Ａはフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬがフェニルの隣接する炭素原子に結合する場合には、Ｒ1及びＲ3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−１−イル又はジヒドロ−キノリン−１−イルを形成し；
ｂ）Ａはフェニルであり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
かつ、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬがフェニルの隣接した炭素原子に結合する場合には、Ｒ1及びＲ3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−１−イルを形成し；
ｃ）Ａはフェニルであり；但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ、２−Ｃ1〜4アルコキシ、４−Ｃ1〜4アルコキシ、２−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又は４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル以外であり；
ｄ）Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
ｅ）Ｒ1は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
ｆ）Ｒ1は水素、Ｃ1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
ｇ）Ｒ1は水素、メチル、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
ｈ）Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ2−であり；ここで、ｎは０又は１であり；ＺはＳ又はＮＲ3であり；但しＺがＳである場合には、Ａはフェニルであり；
ｉ）Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０であり；かつＺはＳ又はＮＲ3であり；但しＺがＳである場合には、Ａはフェニルであり；
ｊ）Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０であり；かつＺはＮＲ3であり；
ｋ）Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外であり；
ｌ）Ｒ2はｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外であり；
ｍ）Ａはフェニルであり、かつＲ2は４−ｔ−ブチル、４−トリフルオロメチル、又は４−クロロであり；
ｎ）Ｒ3は水素又はメチルであり；
ｏ）Ｒ3は水素であり；
ｐ）Ｒ4は水素であり；
ｑ）Ｒ5はインダニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
ｒ）Ｒ5はインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合により１  Ｃ1〜4アルキル置換基で置換され；
ｓ）Ｒ5はキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールである；
化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩、並びに、上記ａ）〜ｓ）の実施形態の任意の組み合わせを対象とするが、但し同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせることによる組み合わせは除外されることが理解される；
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である、
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）
【００４３】
【化４】
0005937353.tif 000005
式中、
Ａはフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬが隣接する炭素原子に結合する場合には、Ｒ1及びＲ3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−１−イル又はジヒドロ−キノリン−１−イルを形成し；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−又は−ＣＨ2−であり；ここで、ｎは０又は１であり；ＺはＳ又はＮＲ3であり、但しＺがＳである場合には、Ａはフェニルであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ3は水素又はメチルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はインダニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される；
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする；
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である、
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）
【００４５】
【化５】
0005937353.tif 000006
式（Ｉ）
式中、Ａはフェニルであり；
但しＡがフェニルである場合には、Ｒ2は２−クロロ以外であり；
あるいは、Ａがフェニルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2）n−であり、かつＲ1及びＬが隣接する炭素原子に結合する場合には、Ｒ1及びＲ3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−１−イルを形成し；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは０であり、かつＺはＳ又はＮＲ3であり；
Ｒ2はｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ3は水素であり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールであり；Ｒ5は場合により１〜２個のＣ1〜4アルキル置換基で置換される；
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする；
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である、
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がインドール−４−イルである化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）
【００４７】
【化６】
0005937353.tif 000007
式中、
Ａはフェニルであり；但しＲ2は２−クロロ以外であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０であり、かつＺはＮＲ3であり；
Ｒ2はｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はキノリニル、イソキノリニル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールである；
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする；
但し式（Ｉ）の化合物は以下の化合物以外である、
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが
−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎが０であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである化合物。
【００４８】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）
【００４９】
【化７】
0005937353.tif 000008
式中、
Ａはフェニルであり；
Ｒ1は水素、メチル、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される１〜２個の置換基であり；
Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０であり、かつＺはＮＲ3であり；
Ｒ2は４−ｔ−ブチル、４−トリフルオロメチル、又は４−クロロであり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、及び１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される９〜１０員のヘテロアリールである；
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容されうる塩を対象とする。
【００５０】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を対象とし、式中、Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、かつＲ4は水素であり；立体中心１は以下に定義され、しかるべき例ではＲ5が立体中心を含有する場合には、かかる立体中心は立体中心２として定義される。
【００５１】
【化８】
0005937353.tif 000009
【００５２】
以下のものからなる群から選択される。
【００５３】
【表１−１】
0005937353.tif 000010
【００５４】
【表１−２】
0005937353.tif 000011
【００５５】
【表１−３】
0005937353.tif 000012
【００５６】
【表１−４】
0005937353.tif 000013
【００５７】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物を対象とし、式中、Ｌは−ＣＨ2−であり、かつＲ4は水素である。
【００５８】
【化９】
0005937353.tif 000014
【００５９】
以下のものからなる群から選択される。
【００６０】
【表２】
0005937353.tif 000015
【００６１】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）
【００６２】
【化１０】
0005937353.tif 000016
の化合物であって、
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎは０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がｔ−ブチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がメチルであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−６−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−６−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインダン−１−イルである式（Ｉ）の化合物（ＲＳ，Ｓ）；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−クロロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがシクロペンチルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがシクロヘキシルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＲ3と結合して２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを形成し、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＲ3と結合して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルを形成し、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ｔ−ブチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−メトキシであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−メチルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−イソプロピルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，６−ジメチルであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＲ3と結合して７−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを形成し、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5が１Ｈ−インダゾール−７−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−８−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物（*Ｓ）；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物（*Ｒ）；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が３−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−ブロモであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が３−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が３−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がインドール−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−フルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，４−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が４−メトキシであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，６−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，６−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，４−ジフルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，３−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，３−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，５−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２，５−ジフルオロであり、Ｒ2が４−クロロであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＮＲ3であり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1が２−フルオロであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−ＣＨ2−であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ａがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が４−トリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺがＳであり、Ｒ3がＨであり、ｎが０であり、Ｒ4がＨであり、かつＲ5がイソキノリン−５−イルである式（Ｉ）の化合物；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容されうる塩を対象とする。
【００６３】
薬剤に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容されうる塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容されうる塩の調製に有用である場合がある。製薬上許容されうる好適な式（Ｉ）の化合物の塩には、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容される酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。
【００６４】
更に、式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合には、製薬上許容されうるその適切な塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容されうる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６５】
薬剤として許容されうる塩の調製に使用されうる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
【００６６】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換されうる化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に変換される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ著「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に述べられている。
【００６７】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらはエナンチオマーとして存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。更にその化合物に関する結晶形の中には多形として存在できるものもあり、そしてそのまま本発明に含まれることを意図する。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されることを意図している。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式Ｉの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００６８】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーのエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後に、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行い、その構成成分であるエナンチオマーへと分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はジアステレオマーアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００６９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる製薬学的組成物を含む組成物を対象とし、この組成物はかかる化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈において「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００７０】
【数１】
0005937353.tif 000017
【００７１】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む製薬学的組成物、（−）−エナンチオマーからなる製薬学的組成物、及び本質的に（−）−エナンチオマーからなる製薬学的組成物、を含む組成物であり、かかる組成物は化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈において「実質的に含まない」とは、下式により求められる（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００７２】
【数２】
0005937353.tif 000018
【００７３】
本発明の様々な実施形態の化合物のいずれの調製の間、関係する分子の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるものなどの、従来の保護基による手法により達成することができる。保護基は、続く都合の良い段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００７４】
本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容されうる塩及び製薬上許容されうる溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準的な薬学実務の観点から選ばれる、製薬上許容されうる担体、製薬上許容されうる賦形剤及び／又は製薬上許容されうる希釈剤との混合物として投与される。したがって本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びに少なくとも１種の製薬上許容されうる担体、製薬上許容されうる賦形剤、及び／又は製薬上許容されうる希釈剤、を含む、これらからなる、及びこれらから本質的になる、製薬学的組成物を対象とする。
【００７５】
一例として、本発明の実施形態の製薬学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、いかなる適切なバインダー、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び可溶化剤とも混合できる。
【００７６】
本発明の化合物を含む、錠剤又はカプセルなどの固形経口投与形態は、必要に応じて１回につき少なくとも１種の投与形態で投与できる。徐放性投与形態で化合物を投与することも可能である。
【００７７】
本発明の化合物が投与されうる追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００７８】
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与されることができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布されることができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それらは、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含むか、それからなるか、及び／若しくは本質的にそれからなる軟膏に、必要に応じていかなる安定剤及び保存料と共に組み込んでもよい。代替的な投与方法としては、皮膚パッチすなわち経皮パッチの使用による経皮投与が挙げられる。
【００７９】
本発明の製薬学的組成物（並びに本発明の化合物単独）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、その組成は、少なくとも１つの好適な担体、１つの好適な賦形剤、及び１つの好適な希釈剤を含む。
【００８０】
非経口投与に関しては、本発明の製薬学的組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つ、塩類又は単糖類などの他の物質を十分含む、滅菌水溶液の形態での使用に最も適している。
【００８１】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の製薬学的組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与されることができる。
【００８２】
更なる例として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む製薬学的組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従う製薬上許容されうる担体、製薬上許容されうる希釈剤、及び／又は製薬上許容されうる賦形剤と混合することにより調製することができる。
【００８３】
担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、好適な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み；粉剤、カプセル、及び錠剤などの固体の経口用製剤では、好適な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖類などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。通常、非経口投与のための担体、賦形剤及び／又は希釈剤は滅菌水を含み、及び溶解性又は組成物の保存性の向上のために他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性の担体並びに可溶化剤及び保存料のような、適切な担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に調製することができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物の治療上有効な量としては、平均的なヒト（７０Ｋｇ）に対する１日当たり１〜４回の投与レジメンにおいて、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、具体的には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの薬量範囲の活性成分を含み；当業者には自明であるが、本発明の活性化合物の治療有効量は、処置されるべき病的状態が変化することにより変化する。
【００８５】
経口投与のためには、製薬学的組成物は、好適には約０．０１、約１０．０、約５０．０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラムの活性成分を含む、錠剤として提供される。
【００８６】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２回、３回、又は４回に分けて１日に投与することができる。
【００８７】
投与される式（Ｉ）の化合物の最適薬量は容易に決定することができるが、使用する具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、病的状態、又は障害の進行状態により変化する。更に、処置される特定の患者に付随する、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている患者のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与されうる。
【００８９】
ＴＲＰＭ８イオンチャネルの拮抗剤としての式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＭ８受容体の調節により疾患、症候群、又は病的状態が影響される、動物、哺乳動物及びヒトを含む患者の疾患、症候群、又は病的状態を処置又は予防するための方法に有用である。かかる方法は、かかる処置又は予防を必要とする、動物、哺乳動物及び人が挙げられる患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含み、それよりなり、及び／又は本質的にそれよりなる。式（Ｉ）の化合物は、特に、疼痛、又は疾患、症候群、又は病的状態、又はかかる疼痛を引起す障害、又は呼吸器系若しくは血管系の機能不全を予防又は処置するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に治療上有効な量を投与することにより、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、不安神経症、うつ病、及び末梢血管疾患、血管性高血圧、肺性高血圧、レイノー病、及び冠動脈疾患などの寒冷により悪化する心臓血管疾患、を予防又は処置するのに有効である。
【００９０】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、間節リウマチ、背痛、腰痛、間節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎が挙げられる、疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【００９１】
炎症性疼痛の１つの種類は炎症性痛覚過敏症であり、これは更に炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症に区別される。炎症性身体痛覚過敏症は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる、炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けることができる。炎症性内臓痛覚過敏症は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けることもできる。
【００９２】
炎症性痛覚過敏症の例は、炎症、変形性関節炎、間節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、過敏膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、並びにクローン病及び若しくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００９３】
本発明の一実施形態は、熱的、機械的及び／又は化学的な刺激の存在に対して過敏性を示す、炎症性身体痛覚過敏症を処置するための方法を対象とし、かかる処置を必要としている患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それよりなり、及び／又は本質的にそれよりなる。
【００９４】
本発明の更なる実施形態は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアを処置する方法を対象とし、かかる処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の治療有効量を投与する段階を含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【００９５】
本発明の更なる実施形態は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアを処置する方法を対象とし、かかる処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の治療有効量を投与する段階を含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【００９６】
炎症性過敏症状態の例としては、尿失禁、良性前立腺肥大、咳、喘息、鼻炎及び鼻過敏症、掻痒、接触性皮膚炎及び／又は皮膚アレルギー、並びに慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００９７】
神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛（三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス神経痛及び灼熱痛）、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛が挙げられる疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【００９８】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷アロディニアであり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷アロディニアの例には、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害などの疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
【００９９】
不安神経症の例には、社会不安神経症、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、対人恐怖症、特定恐怖症、パニック障害、強迫神経症、極度のストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安神経症が挙げられる。
【０１００】
うつ病の例には、大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性うつ病が挙げられる。
【０１０１】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは実例であるため、本発明はスキーム及び実施例に記載された特定の化学反応及び特定の条件にのみ限定して解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変更は本明細書に定義される通りであり、また当業者の技能の範囲内にあるものである。
【０１０２】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【０１０３】
【表３−１】
0005937353.tif 000019
【０１０４】
【表３−２】
0005937353.tif 000020
【０１０５】
スキームＡは式（Ｉ）−Ａの化合物を合成するための経路を例示し、式中、Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺはＮＲ3であり、かつＲ3はＨ又はＣ1〜3アルキルである。
【０１０６】
【化１１】
0005937353.tif 000021
【０１０７】
式Ａ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ａ１の化合物は、臭化水素酸の四塩化炭素溶液中のＮＢＳの作用により、あるいは臭素の酢酸溶液などの他の臭素化試薬により、又はＤＢＵの四臭化炭素溶液により、対応する式Ａ２の臭化物へと変換されうる。式Ａ２の化合物を、式Ａ３の適切に置換されたアミンで処理することで、式Ａ４の化合物が得られる。アルカリ金属水酸化物の作用による式Ａ４の化合物のけん化は、式Ａ５の化合物をもたらす。式Ａ５のカルボン酸は、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＨＢＴＵなどのペプチドカップリング試薬の存在下で、式Ａ６（Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｈ）の適切に置換されたアミン、及び第３級アミンと結合し、式（Ｉ）−Ａの化合物をもたらす。式Ａ６の化合物は市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。
【０１０８】
式（Ｉ）−Ａの化合物についての代替的な経路を、スキームＢに記載する。
【０１０９】
【化１２】
0005937353.tif 000022
【０１１０】
式Ｂ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｂ１の化合物は、塩化チオニル及び塩化オキサリルなどの塩素化試薬の作用により、対応する酸塩化物へと変換されうる。続く従来の臭素化試薬での酸塩化物の処理により、式Ｂ２の化合物が得られる。式（Ｉ）−Ａの化合物の変換は、式Ａ６の化合物による式Ｂ２の酸塩化物の反応に続く、式Ａ３の化合物によるブロミドの求核置換反応により実施できる。
【０１１１】
スキームＣは、式（Ｉ）−Ｃの化合物を合成するための経路を例示し、式中、環Ａはフェニルであり、Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ｎは０であり、ＺはＮＲ3であり、かつＲ1及びＲ3はそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−１−イル又はジヒドロ−キノリン−１−イルを形成する。
【０１１２】
【化１３】
0005937353.tif 000023
【０１１３】
式Ａ３の化合物を式Ｃ１の好適に置換されたアミンで求核置換することで、式Ｃ２の化合物を形成することができる。式Ｃ２の化合物の、対応するカルボン酸へのけん化、及び続く、本明細書に記載されるような式Ａ７の化合物でのカルボン酸のカップリングにより、式（Ｉ）−Ｃの化合物が得られる。
【０１１４】
スキームＤは式（Ｉ）−Ｄの化合物を合成するための経路を例示し、式中、Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺはＯである。
【０１１５】
【化１４】
0005937353.tif 000024
【０１１６】
式Ｄ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。本明細書に記載の適切なカップリング条件を用いることで、式Ｄ１の化合物を、Ｄ１のカルボキシ基と式Ａ６の化合物のアミン基との間のカップリング反応を介して式Ｄ２の化合物へと変換することができる。式Ｄ２の化合物のヒドロキシ官能基を、従来のＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング条件下で式Ｄ３の化合物と結合させて、式（Ｉ）−Ｄ１の化合物を得ることもできる。式Ｄ３の化合物は市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。
【０１１７】
式Ｄ４の化合物での、式Ｄ１の化合物のアルキル化により、次いで本明細書に記載のように式Ａ６の化合物と結合させ得る式Ｄ５の化合物を調製することで、式（Ｉ）−Ｄ２の化合物を調製できる。
【０１１８】
スキームＥは式（１）−Ｅの化合物を調製するための経路を例示し、式中、環Ａはフェニルであり、Ｌは−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、ＺはＳである。
【０１１９】
【化１５】
0005937353.tif 000025
【０１２０】
式Ｅ１の化合物は、塩化チオニル及び塩化オキサリルなどの塩素化試薬の作用により、対応する酸塩化物へと変換されうる。続く式Ａ６の化合物での酸塩化物の処理により、式Ｅ３の化合物が得られる。式（１）−Ｅの化合物の変換は、式Ｅ３のアルコールを塩化チオニルなどの塩素化試薬で反応させることにより式Ｅ４の化合物を得、続いて式Ｅ５の化合物で塩化物を求核置換することにより達成できる。
【０１２１】
スキームＦは式（１）−Ｆの化合物を合成するための経路を例示し、式中、Ｌは−ＣＨ2−である。
【０１２２】
【化１６】
0005937353.tif 000026
【０１２３】
式Ａ１の化合物は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの有機塩基で脱プロトン化し、式Ｆ１の化合物でアルキル化することもできる。式Ｆ１の化合物は市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｆ２のエステルをけん化し、続いて本明細書に記載のように式Ａ６の化合物と結合させることにより、式（１）−Ｆの化合物が生成される。
【０１２４】
キラルである式（Ｉ）の化合物は、キラル固定相のクロマトグラフィーにより、エナンチオマーに分離し得る。代替法として、本発明の化合物の塩基性又は酸性の化合物又は中間体を、それぞれキラルな酸又は塩基と混合することでジアステレオマー塩へと変換させ、分別晶出によりそのエナンチオマーへと分割することができる。
【０１２５】
各工程におけるそれぞれの生成物は、次工程の出発物質として使用される前に、反応混合物中の他の成分から分離され、精製に付されることが一般的に好ましい。分離技術には、一般的に蒸発による濃縮（エバポレーション）、抽出、沈殿及び濾過を含む。精製技術には、一般的にカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１）、薄層クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留を含む。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量スペクトル（ＭＳ）及び液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む分光学的、分光的及び分析的方法により確定される。本発明の化合物の調製の記載において、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンは、エーテル性溶媒の一般的な例であり、ベンゼン、トルエン、ヘキサン類及びヘプタン類は、典型的な炭化水素溶媒であり、及びジクロロメタン及びジクロロエタンは代表的ハロゲン化炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合、自由塩基は当業者に周知の技術により得ることができる。生成物が酸付加塩として単離される場合、その塩は１又は複数当量の酸を含み得る。本発明の化合物のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを用いて分離し得る。
【０１２６】
具体的実施例
試薬は、商業的な供給源から購入した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙで実施され、合計の分子量に対する各元素の重量パーセントとして表される。Ｈ原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、記載の溶媒中でＴＭＳを内部標準として、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ又はＶａｒｉａｎ（３００、４００、又は５００ＭＨｚ）スペクトロメーターにより測定された。測定値はＴＭＳから低磁場に向かう百万分率（ｐｐｍ）により示される。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー法を用いて（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）としてＡｇｉｌｅｎｔ社のスペクトロメーターで測定した。ナトリウムのＤ線を光の波長として用い、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社の旋光計で旋光度を得た。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な市販品から得た、あるいは当業者に周知の化学的合成方法を用いて合成された。実施例間で変化する置換基は、特に注記しない限り水素である。反応はマイクロ波反応装置内で実施し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を使用した。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
【０１２８】
【化１７】
0005937353.tif 000027
【０１２９】
Ａ．ブロモ−（４−クロロ−フェニル）−酢酸メチル。室温で、化合物１ａ（５．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＣｌ4（１１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５．３ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて４８％  ＨＢｒ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって還流し、次いで混合物を冷却し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮させて化合物１ｂを得た。
【０１３０】
Ｂ．（４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル。室温で、化合物１ｂ（２．８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液に２−フルオロ−フェニルアミン（２．９５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間にわたって還流し、次いで溶媒を減圧下で蒸発濃縮させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、化合物１ｃを得た。
【０１３１】
Ｃ．（４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸。室温で、化合物１ｃ（２．７９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．６３ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発濃縮させた。得られた残留物を水に再溶解させ、２ＮのＨＣｌでｐＨをｐＨ  ２に調整した。生じた白色の固体を濾過により回収し、Ｈ2Ｏとヘキサンで洗浄し、乾燥して化合物１ｄを得た。
【０１３２】
Ｄ．２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン。室温で、化合物１ｄ（５０．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液にイソキノリン−５−イルアミン（２６．０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発濃縮させた。得られた残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、化合物４４を得た。ＭＳ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
上記の実施例１の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１３４】
【表４】
0005937353.tif 000028
【０１３５】
（実施例２）
【０１３６】
【化１８】
0005937353.tif 000029
【０１３７】
Ｎ−イソキノリン−５−イル−２−フェニルアミノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（化合物３０及び化合物３１）。化合物４のサンプルを、ＡＤＨ１５ｃｍカラムで１ｍＬ／分のＣＨ3ＣＮにより溶出してエナンチオマーへと分割し、２種の生成物を得た：１つ目の化合物についてはピークＡ（０．４０ｇ）と記載し、２つ目の化合物についてはピークＢ（０．３９ｇ）と記載する。各サンプルをアセトニトリルに溶解し、２．２当量の１Ｎの塩酸エーテル（ethereal H chloride）を加えた。固体を単独に回収し、減圧下で室温で３日間にわたって乾燥し、ピークＡの化合物３０（２８５．５ｍｇ）と、ピークＢの化合物３１（２３９．０ｍｇ）を得た。
【０１３８】
化合物３０：ＭＳ：Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ：ｍ／ｚ  ４２２．１７（Ｍ＋１）；
［α］D＝−３０．６（ｃ＝０．００７，ＭｅＯＨ）。
【０１３９】
化合物３１：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ５．９８（ｓ，１Ｈ）６．６２（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．９２〜８．０７（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ：ｍ／ｚ  ４２２．１６（Ｍ＋１）；［α］D＝＋２９．６（ｃ＝０．００７，ＭｅＯＨ）。
【０１４０】
（実施例３）
【０１４１】
【化１９】
0005937353.tif 000030
【０１４２】
Ａ．２−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）塩化アセチル。化合物３ａ（１０．２１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（５ｍＬ）溶液のスラリーに、ＳＯＣｌ2（１４．６ｍＬ，２００．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で４５分間にわたって加熱し、次いでＣＣｌ4（２５ｍＬ）で希釈した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．７０ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）を加え、及び続いて４８％  ＨＢｒ  １滴を加えた。次いで更に２時間の間、温度を８５℃に上昇させた。次いで反応混合物を室温へと冷却し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾去し、濾液を減圧下で蒸発濃縮させた。得られた残留物をヘキサン（２５ｍＬ）に溶解し、再度濾過し、減圧下で蒸発濃縮させて化合物３ｂを桃色の液体として定量的に得た（１５．２９ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７３−７．５８（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
Ｂ．２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。化合物３ｂ（１．９０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、１８分かけて５−アミノイソキノリン（１．３７２ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で更に３０分にわたって撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を単離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ＤＣＭで１００ｍＬの体積に希釈した。この溶液の１／１９（０．５０ｍｍｏｌ）の体積をバイアル瓶に入れたこの溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）と次いで２−Ｆアニリン（０．１２２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２日間にわたって撹拌した後、減圧下で蒸発濃縮させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（２５〜９５％アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製して、黄色い粉末として化合物２４を得た（０．０３５ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｑ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．１（ＭＨ+）。
【０１４４】
上記の実施例３の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１４５】
【表５】
0005937353.tif 000031
【０１４６】
（実施例４）
【０１４７】
【化２０】
0005937353.tif 000032
【０１４８】
Ａ．２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）塩化アセチル。化合物４ａ（２．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）懸濁液を還流させながら一晩加熱し、次いで減圧下で蒸発濃縮させることで、更に精製することなく使用することのできる化合物４ｂを得た（２．０９８ｇ）。
【０１４９】
Ｂ．２−ヒドロキシ−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。５−アミノイソキノリン（１．１５３ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、化合物４ｂ（２．０９ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。４時間後にピロリジン（２．０ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。３日以上撹拌した後、反応混合物を５００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。化合させた有機層を、５０ｍＬのブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮させた。物質を５ｍＬの温ＥｔＯＡｃで処理し、得られた個体を濾過し、１〜２ｍＬの追加のＥｔＯＡｃですすぎ、乾燥して中間精製物の４ｃを黄褐色の粉末として得た（０．８２７ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７．１（ＭＨ+）。
【０１５０】
Ｃ．２−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。化合物４ｃ（０．３４７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）の懸濁液に塩化チオニル（１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５日間にわたって撹拌し、追加の２５ｍＬのＣＨＣｌ3で希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、次いで２５ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して化合物４ｄのＣＨＣｌ3（およそ５０ｍＬ）溶液を生成した（およそ０．０２Ｍ）。
【０１５１】
Ｄ．Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−（フェニルチオ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。４ｄ（３７〜３８ｍＬ，０．０２Ｍ，０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液にチオフェノール（０．０９ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、１時間後に更にチオフェノール（０．２９ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（０．２１１，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した後に６０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５０ｍＬの１０％  Ｎａ2ＣＯ3溶液と５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（２５〜９５％アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製した。適切な画分を凍結及び凍結乾燥して、白色の粉末として化合物５６を得た（０．１１４ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．１（ＭＨ+）。
【０１５２】
（実施例５）
【０１５３】
【化２１】
0005937353.tif 000033
【０１５４】
Ａ．（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル。室温で、化合物３ａ（５．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）混合物に濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、Ｈ2Ｏ、及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して中間体５ａ（５．０ｇ，９４％）を得た。
【０１５５】
Ｂ．３−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル。−７８℃の化合物５ａ（０．５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ，１．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。２−フルオロベンジルブロミド（０．４２ｍｌ，３．４８ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。反応を−７８℃で２時間にわたって維持し、次いで０℃に加温し、更に２時間にわたって撹拌した。反応混合物にＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をエチルエーテルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することで化合物５ｂを得た（０．４９ｇ，６６％）。
【０１５６】
Ｃ．３−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。ＴＨＦ（４ｍＬ）と、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）との混合溶液中の、化合物５ｂ（０．２２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１１３ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３時間にわたって撹拌した。その反応混合物を１０％のＨＣｌ水溶液で酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物５ｃを得た（０．１７ｇ，８１％）。
【０１５７】
Ｄ．３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−５−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド。室温で、化合物５ｃ（５１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、５−アミノイソキノリン（４７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１２４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％  ＨＣｌ水溶液とＮａＨＣＯ3水溶液で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製で化合物５５（３０ｍｇ，４２％）を得た。ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）+。
【０１５８】
（実施例６）
【０１５９】
【化２２】
0005937353.tif 000034
【０１６０】
Ａ．２−ヒドロキシ−Ｎ−キノリン−５−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。室温で、化合物４ａ（１ｍｍｏｌ）と、５−アミノイソキノリン（１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液にＥｔ3Ｎ（６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間攪拌する。次いで反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６ａを得る。
【０１６１】
Ｂ．２−（２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−キノリン−５−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。室温で、化合物６ａ（１ｍｍｏｌ）と、２−フルオロフェノール（２ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ3（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（１．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌する。次いで反応物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と、ブラインで連続して洗浄する。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６ｂを得る。
【０１６２】
（実施例７）
【０１６３】
【化２３】
0005937353.tif 000035
【０１６４】
Ａ．Ｎ−インダン−１−イル−２−フェニルアミノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド，化合物１０。アルゴン下で化合物７ａ（０．１５ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−１−アミノインダン（０．０６０ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ），ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ），及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ，０．９０４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＨＡＴＵ（０．２１ｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで２ｍＬに希釈し、勾配溶離逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ，０．１％のＴＦＡ／Ｈ2Ｏ，０．１％のＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥して化合物１０を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  １．５７〜１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６７〜３．０２（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．３４（ｍ，２Ｈ），６．５０〜７．３６（ｍ，９Ｈ），７．６７〜７．８５（ｍ，４Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７１，８．２９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ：ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例８）
【０１６６】
【化２４】
0005937353.tif 000036
【０１６７】
Ａ．２−（インドリン−１−イル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。化合物３ｂ（２．２９８ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、１４分かけて５−アミノイソキノリン（１．０４８ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で更に３０分にわたって撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。有機相を単離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ＤＣＭでおよそ８０ｍＬの体積に希釈する。この溶液の、体積に基づき１／１５画分（０．４８ｍｍｏｌ）をバイアル瓶に移した。バイアル瓶にインドリン（０．１１ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２日間にわたって撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（５ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（１０〜９０％のアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製して、金色の粉末として化合物１８を得た（０．１０３ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，１Ｈ），３．２０（ｑ，１Ｈ），３．０２−２．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．１（ＭＨ+）。
【０１６８】
上記の実施例８の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１６９】
【表６】
0005937353.tif 000037
【０１７０】
（実施例９）
口腔用組成物の具体的な実施形態としては、１００ｍｇの化合物１を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０ｍｇ〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズ０の硬質ゲルカプセルに充填する。
【０１７１】
生物学的実施例
【０１７２】
（実施例１）
インビトロでのイヌＴＲＰＭ８の機能解析
式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、Ｃａ2+−感受性蛍光色素を用いる細胞内カルシウム濃度変化を測定することで決定した。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）の蛍光プレート・リーダーによりモニターした。細胞内Ｃａ2+濃度の増加は、イシリンの活性化後に直ちに検出された。
【０１７３】
イヌＴＲＰＭ８を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳと、２ｍＭのＬ−グルタミンと、１００ユニット／ｍＬのペニシリンと、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンと、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８とを添加したダルベッコ最小必須培地中で、単層としてルーチン的に増殖させた。細胞を、３７℃下、５％ＣＯ2中で維持した。アッセイの２４時間前に、黒壁で透明底のポリ−Ｄ−リジンコート３８４穴プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）中の培養培地に、５，０００個細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、３７℃下、５％  ＣＯ2で一晩増殖させた。アッセイの当日に増殖培地を除去し、細胞にＣａｌｃｉｕｍ  ３  Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５％  ＣＯ2下で３７℃で３５分間、次いで室温と室内雰囲気で２５分間充填した。次に、ＦＬＩＰＲ（商標）又はＦＤＳＳを用い、作動薬により誘導サレた細胞内Ｃａ2+レベルの増加について細胞を試験した。細胞を式（Ｉ）の化合物（各種の濃度）に曝露し、最大応答の約８０％を生成する最終濃度を、イシリンを全てのウェルに添加することで得る５分前に、細胞内Ｃａ2+を測定した。８点の用量反応試験から本発明の化合物のＥＣ50又はＩＣ50値を測定した。最大反応の５０％を引きだす又は阻害するのに必要とされる、それぞれの化合物の濃度を記す。
【０１７４】
イシリン添加により達成された最大蛍光強度（ＦＩ）は、ＦＬＩＰＲ又はＦＤＳＳソフトウェアから転送し、更にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により解析した。データを正規化する前に、最大応答％から基底ＦＩを予め減算しておいた。４つ組複製のウェルの、各データポイントでの平均値を用いて生成される曲線は、シグモイド型の用量反応又はシグモイド型の用量反応（可変勾配）の非線形回帰のいずれかを用いて解析された。最終的に、ＥＣ50値とＩＣ50値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより決定された最適な投与曲線により算出した。得られたデータを表３に示す。
【０１７５】
【表７−１】
0005937353.tif 000038
【０１７６】
【表７−２】
0005937353.tif 000039
【０１７７】
インビボモデル
【０１７８】
（実施例２）
齧歯類でイシリンに誘導される挙動の阻害
イシリンは最初に「超冷却」化合物としてＤｅｌｍａｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．により開発された。続いて、ＴＲＰＭ８をトランスフェクトした細胞にカルシウムイオン流入刺激をすることで（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ  ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４，１４１（４）：７３７〜４５）、ＥＣ50＝０．２μＭを有する、最も強力な既知のＴＲＰＭ８拮抗剤の１つが示された（ＭｃＫｅｍｙ  ＤＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６（６８７６）：５２〜８）。初期のインビボでのイシリンの試験は、ラットに激しい震え（"wet-dog" shake）を引き起こすことを示した。同様の震え又は飛び跳ね挙動は、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルで明瞭に認められている。ヒトでは、イシリンは粘膜との接触により冷涼な感覚を生成し、０．１ｍｇを舌に滴下した場合には寒冷な穿痛感をもたらし、及び５〜１０ｍｇを経口で摂取させた場合には、口内、咽頭及び胸部に３０〜６０分間持続する冷たさを生成させる（Ｗｅｉ  ＥＴ，Ｓｅｉｄ  ＤＡ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，１１０）。齧歯類におけるイシリン誘導性の震え挙動の阻害又はイシリン誘導性の震え挙動からの回復は、その疾患又は病的状態がＴＲＰＭ８受容体の調節によって影響される哺乳類の、疾患又は病的状態の調節に対しての、式（Ｉ）のＴＲＰＭ８拮抗剤の有用性に関する証拠を提供する。
【０１７９】
（実施例２ａ）
ラットでのイシリン誘導性の「激しい震え」の阻害
選択された式（Ｉ）の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」（wet-dog shake）（ＷＤＳ）を阻害する能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２００〜４５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、ｎ＝６〜９／処置）を用いた。式（Ｉ）の化合物は、イシリン投与の３０〜６０分前に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ  β  ＣＤ）、メトセルロース、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏなどの適切なビヒクルで、腹腔内投与又は経口投与などの適切な投与経路により投与された。イシリンは、ＰＥＧ−４００溶液又は１０％  ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ溶液として、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与した。自発的な「激しい震え」はイシリン投与後の１０〜２０分間に計測された。結果は震えの阻害百分率で示す。この値は［１−（試験化合物によるＷＤＳ数／ビヒクルによるＷＤＳ数）］×１００として求められた。
【０１８０】
（実施例２ｂ）
ラットでのイシリン誘導性の「激しい震え」からの回復
選択した式（Ｉ）の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」（ＷＤＳ）から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ，ｎ＝４〜６／処置）を用いた。イシリンは、ＰＥＧ−４００中又は１０％  ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ溶液として、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内投与した。自発的な「激しい震え」がイシリン投与の１０〜２０分後に計測された。１０回以上の震えを示したラットを無作為に処置群に組み込み、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ  β  ＣＤ）、メトセルロース、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ又はＨ2Ｏなどの適切なビヒクル中の式（Ｉ）の化合物を、腹腔内投与や経口投与などの適切な投与経路により直ちに投与した。自発的な「激しい震え」は化合物投与後の６０〜７０分間に計測された。結果は震えの阻害百分率で示す。この値は［１−（試験化合物によるＷＤＳ数／ビヒクルによるＷＤＳ数）］×１００として求められた。
【０１８１】
（実施例３）
慢性炎症性疼痛のインビボモデル：完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発性痛覚過敏
齧歯類への完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射は、熱的及び機械刺激の両方に対する明白な過敏性により特徴付けられる、長期にわたって持続する炎症反応をもたらす。この過敏性は、注射後２４〜７２時間でピークに達し、数週間持続可能である。式（Ｉ）の試験化合物が、確立された過敏性から回復させるかどうかを評価するために、スプラーグドーリーラット（一般的に１５０〜３５０ｇのオス）の片側後肢に、１００μＬのＣＦＡ（生理食塩水と、熱殺菌されたヒト結核菌を加えた鉱油溶液との、１：１エマルションとして懸濁）を足底内注射した。このパラダイムは、痛覚過敏の発症過程を変更するように設計された連続投与レジメン又は予防的投与のレジメンによっても遂行することができる。この試験は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、並びにモルフィンのようなオピオイドなどの、膨大な数の臨床的に効果的な薬剤の鎮痛、抗異痛、及び抗痛覚過敏効果を予測する。
【０１８２】
（実施例３ａ）
ＣＦＡ誘発性の肢の放射熱過敏症
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約１０分間順応させた。次いで放射熱刺激（光線）をガラスを通して各後肢の足底面に順番に集中させた。足が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒にわたる放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止される。ＣＦＡの注射に先立ち、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時が各ラットについて記録される。足底内へのＣＦＡの注射後２４時間、熱刺激に対するラットの応答潜時が再評価され、ラットのベースライン応答時間と比較される。応答潜時（すなわち、痛覚過敏症）の少なくとも２５％の減少を示したラットのみを、以降の解析に含める。ＣＦＡ投与後潜時の評価後、直ちに試験化合物又はビヒクル（通常はＳｏｌｕｔｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はＰＥＧ−４００）をラットに腹腔内又は経口投与する。化合物処置後の潜時からの離脱は、通常、３０、６０及び１２０分の固定された時間間隔で評価される。痛覚過敏症からの回復率（％Ｒ）は、下式に従い計算される。
【０１８３】
【数３】
0005937353.tif 000040
【０１８４】
【表８】
0005937353.tif 000041
【０１８５】
（実施例３ｂ）
ＣＦＡ誘発性の肢の寒冷過敏症
ＣＦＡの足底内注射に先立ち、マウス又はラットは、金網の床を持つ高架の観察用チャンバーに個別に入れられた。金網の床を通して、３回１組のアセトン投与（０．０４〜０．１０ｍＬ／投与）が足底に連続使用注射器を用いてスプレーされる。陽性応答は、突然足を引き込む及び足を舐めるという形を取る。３回の試験のそれぞれについて足舐めの持続時間の累積が記録され、その平均により各個体の応答が与えられる。ＣＦＡの注射後の２４時間、アセトンによる足舐め行動の持続時間は著しく増加したことは、冷感に対する過敏性を示唆する。式（Ｉ）の試験化合物は、その全身性投与後に、アセトンにより誘発される足舐め行動の持続時間をＣＦＡ投与前のレベルに（通常は０に近い）戻す能力によって評価されることができる。阻害率は以下のように計算される。
阻害％＝［１−（化合物処置による足舐め持続時間／ビヒクル処置による足舐め持続時間）］×１００
【０１８６】
（実施例４）
内臓痛を化学的に誘発させた腹部刺激モデル
化学的刺激物質（酢酸、カオリン、ブラジキニン、フェニル−ｐ−（ベンゾ）キニン、ブロモ−アセチルコリン、又はザイモサンなど）を、マウスの足底に注射し、後肢にわたる体の伸長により特徴付けられる腹部筋肉の収縮を引き起こす。かかる応答の数は定量化され、及び鎮痛薬による前処置により減少することから、スクリーニング試験の基礎を形成する（Ｃｏｌｌｉｅｒ  ＨＯら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９６８，３２（２）：２９５〜３１０）。このタイプの腹部刺激試験は、膨大な数の臨床的に有効な薬剤の鎮痛効果の予測に用いられており、腹部刺激試験での効力は、臨床的な疼痛の緩和に必要とされる用量の規模と対応する。かかる薬剤は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、モルフィン及びコデインなどのオピオイド、並びにトラマドールなどの他の中枢作用性鎮痛剤を含む。
【０１８７】
内臓痛を化学的に誘発させた腹部刺激モデルについての変更の１つは、腹腔内注射することにより炎症性応答を誘発することが知られている薬剤（ＬＰＳ、ザイモザン、又はチオグリコレートなど）での動物の前処置である。急性の化学刺激物質への曝露の数時間又は数日前に腹腔内投与される、かかる少量の炎症源は、観察される腹部収縮回数を増加させることが知られている（Ｒｉｂｅｉｒｏ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，３８７（１）：１１１〜８）。一部の鎮痛薬が、内臓における急性の化学的な侵害受容の緩和に有効である一方、その他の鎮痛薬、特に受容体の誘導に依存する鎮痛薬は、炎症性刺激での前処理により引き起こされる行動反応の亢進の予防、又は引き起こされる行動反応からの回復においてより有効である。炎症時にＴＲＰＭ８受容体の発現が増加することから、収縮の平均数を減少させるのに有効なＴＲＰＭ８拮抗剤は、ヒトでの臨床的な使用時に鎮痛作用を提供すると予測される。
【０１８８】
炎症性刺激による前処理後の、腹部収縮を誘発するような化学刺激を軽減する、式（Ｉ）の化合物の能力については、以下のように研究することができる。腹膜の炎症を誘発するために、チオグリコレート（３％，ｗ／ｖ，２〜３ｍＬ腹腔内投与）を、最大投与量８０ｍＬ／Ｋｇで、オスのＣＤ１マウス（２０〜４０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）に注射した。続く２４時間の前炎症期間に、式（Ｉ）の化合物（３０ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝１０）又はビヒクル（ＨＰＭＣと２％  Ｔｗｅｅｎ８０，ｎ＝９）をこれらのマウスに経口投与し、及び１時間後に酢酸（１％，１０ｍＬ／Ｋｇ，腹腔内投与）による腹部刺激曝露に付した。酢酸の注射後直ちに、続く１５分間の腹部収縮数を計数するために、マウスを個別にガラス製ベル型ジャー（約１５ｃｍの直径）に入れた。それぞれの処置群について腹部収縮の合計数を集計し、下式を用いて阻害率（％Ｉ）を計算した。
％Ｉ＝［１−（試験化合物による収縮数／ビヒクルによる収縮数）］×１００
【０１８９】
（実施例５）
神経障害性疼痛のインビボモデル
坐骨神経は（後）肢及び足の主要な感覚運動の神経支配を行う神経である。坐骨神経又はその構成要素である脊髄神経の損傷は、しばしば疼痛に関連する挙動をもたらす。ラット及びマウスにおいて、絹縫合糸によるＬ５脊髄神経のきつい結紮、絹縫合糸による坐骨神経の部分的にきつい結紮又はクロミック・ガット（chromic gut）縫合糸による坐骨神経のゆるい結紮のそれぞれが、ヒトの神経障害性疼痛を連想させる挙動を引き起こす。これらの損傷（動物当たり１つ）は、麻酔をかけた齧歯類に対して外科的に実施される。脊髄神経及び坐骨神経損傷の両方が、通常は無害な刺激に対しての痛みを伴う応答である異痛症、及び通常は非侵害性の刺激に対しての過剰な応答である痛覚過敏を引き起こす。疼痛に関連するこれらの挙動がどちらも実験手順により誘発されることと、肢の正常な使用（例えば、歩行）が、肢の時折の「防御」は別として比較的損なわれないことには注意しなくてはならない。手術後の、身づくろい、摂食行動、及び体重増加などの被験動物の挙動は、影響を受ける肢の過敏性（上記で定義された）を除いては正常である。
【０１９０】
事故による外傷又は外科手術に起因する神経障害の誘発に加え、神経障害性疼痛は、糖尿病（Ｆｏｘ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １９９９，８１：３０７〜３１６）や、あるいはパクリタキセル若しくはビンクリスチンのような化学療法剤による処置によっても誘発することができる（Ｙａｋｓｈ，ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００１，９３：６９〜７６）。
【０１９１】
診療室で神経障害性疼痛を軽減する薬剤は、齧歯類の神経障害性疼痛モデルに対しても有効である。これらの薬剤としては、最近承認されたシンバルタ（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２００４  ３１１：５７６〜５８４）、モルフィン（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １９９９，８０：２１５〜２２８）及びガバペンチン（Ｈｕｎｔｅｒ，ＪＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７  ３２４：１５３〜１６０）が挙げられる。ＴＲＰＶ１／ＴＲＰＭ８受容体の二重拮抗剤であるＢＣＴＣは、齧歯類の絞扼性神経損傷モデルにおいて、機械痛覚過敏及び接触性アロディニアを軽減した（Ｐｏｍｏｎｉｓ，ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ．２００３，３０６：３８７〜３９３；Ｂｅｈｒｅｎｄｔ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２００４，１４１：７３７）。寒冷アロディニアは、神経障害性疼痛状態の特に衰弱を起こす症状である（Ｊｏｒｕｍ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ２００３，１０１：２２９〜２３５）。式（Ｉ）の化合物のこの齧歯類モデルでの坑異痛効果は、これらの新規薬剤の臨床効果を予測するものである。
【０１９２】
（実施例５ａ）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛のモデル−アセトンにより誘発された過敏症
選択された式（Ｉ）の化合物の、ＣＣＩにより誘発された寒冷過敏症から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ，ｎ＝５〜８／処置）が使用された。Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌにより記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ．Ｐａｉｎ，１９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、吸入麻酔下で４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を、外科的に左坐骨神経の周囲に配置した。ＣＣＩ手術の１４〜３５日後に、被験動物を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を５回実施した（約５分間の間隔で、０．０５ｍＬ／投与）。突然足を引きこむことあるいは持ち上げることを陽性応答とみなした。５回の試験にわたって、それぞれのラットに対して陽性応答の回数を記録した。引きこみのベースライン数の決定の後に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ  β  ＣＤ、メチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、又はＨ2Ｏなどの適切なビヒクル中の式（Ｉ）の化合物を、適切な経路である腹腔内投与又は経口投与により投与した。化合物投与の１〜３時間後に引きこみの数を再決定した。結果は震えの阻害率として示され、これはそれぞれの被験動物について、［１−（試験化合物による引き込み数／試験前の引き込み数）］×１００として計算し、次いで処置ごとに平均された。
【０１９３】
（実施例５ｂ）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛モデル−冷却板により誘発された過敏症
Ｂｅｎｎｅｔｔらにより記載（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ．，Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１）：８７〜１０７）の通りに、オスのＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）に、吸入麻酔下で、４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を左坐骨神経の周囲に外科的に配置した。絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後に、被験動物を、表面温度を１℃に保持するようなペルチェ熱電素子により冷却される、市販の冷却板装置上に置くことができる。それぞれの被験動物は、６分間の条件付け期間、次いで３分間の評価期間を受け、その間の後肢の持ち上げの持続時間の合計が記録された。薬剤の全身投与の前後に、この操作手順は数回の間隔を置いて繰り返された。式（Ｉ）の化合物は、後肢の持ちあげ持続時間を、損傷前のレベルまで戻す能力によって評価された。試験化合物投与後の、３分間の試験期間中の足の持ち上げ持続時間は、試験化合物による処置前の３分間の肢の持ち上げ持続時間の百分率として用いた。
【０１９４】
（実施例６）
炎症性薬剤により誘発される発熱／解熱モデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｋｏｚａｋ  ｅｔ  ａｌにより記載の論文（Ｋｏｚａｋ  Ｗ，Ｆｒａｉｆｅｌｄ  Ｖ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  ２００４，９：３３３９〜５５）などの既に文書化され、有効性の確認された方法に従って、発熱の動物モデルで試験することができる（Ｋｏｚａｋ  Ｗ，Ｆｒａｉｆｅｌｄ  Ｖ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  ２００４，９：３３３９〜５５）。発熱は炎症性疾患にしばしば付随するものである。酵母懸濁液又は他の剤を皮下に注射することで、酵母及び他の炎症性物質の発熱特性を、動物モデルに使用する（Ｔｏｍａｚｅｔｔｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００５，１４７（１）：２９〜３５）；Ｖａｎ  Ｍｉｅｒｔ  ＡＳ，Ｖａｎ  Ｄｕｉｎ  ＣＴ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７７，４４（３）：１９７〜２０４）。例えば、オスのウィスターラット（７５〜１００ｇ）を４匹で１群として、制御された温度（２３±１℃）のケージ内で１２時間明かりをつけ：１２時間暗くするサイクル（０７：００時にライトを点灯する）で、標準の実験動物用飼料及び不断の水道水により飼育する。全ての測定温度は、０８：００〜１９：００時の間に記録される。それぞれの動物は１回の試験にのみ使用できる。直腸内温度（ＴＲ）は、潤滑油を差したサーミスタ・プローブ（外径：３ｍｍ）を動物の直腸内に２．８ｃｍ挿入することにより測定できる。プローブはディジタル装置に連結し、かかる装置は０．１℃の精度でプローブ先端の温度を表示し、時間と共に値を記録する。最初の基礎直腸温度の測定後、直ちに発熱物質を含まない０．９％  ＮａＣｌ（０．０５〜０．２５ｇ／Ｋｇ，腹腔内投与）又は０．９％  ＮａＣｌ（１０ｍＬ／ｋｇ）水溶液中に懸濁した市販の乾燥パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を動物に注射する。ＴＲの変化は、１２時間後まで１時間ごとに記録され基礎値からの差として表される。取り扱い及び体温測定に関連するストレスが直腸温度を変化させることが以前に報告されているため、これらの動物は、実験遂行前の２日間、注射及び測定操作に馴化させる。これらのセッションにおいて、動物は上記の同一の温度測定操作に付され、０．９％  ＮａＣｌ（１０ｍＬ／Ｋｇ）を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）される。
【０１９５】
基礎直腸温度に対する潜在的な解熱性化合物の効果を評価するために、試験動物のＴＲを４時間にわたって測定し、４回目のＴＲ測定後に、動物にビヒクル（１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌの滅菌水溶液を５ｍＬ／Ｋｇ）又はビヒクル中の式（Ｉ）の化合物を皮下注射する。化合物の注射後に、ＴＲは８時間後まで１時間ごとに記録される。パン酵母により誘発された異常高熱に対する式（Ｉ）の化合物の効果を測定するために、試験動物の基礎ＴＲを測定し、その後発熱用量のパン酵母（例えば、０．１３５ｇ／ｋｇ）を注射する。ＴＲ変化は４時間後まで１時間ごとに記録され、４時間後に式（Ｉ）の化合物などの潜在的な解熱性薬剤が投与される。直腸温度は、その後８時間後までモニターされる。基礎直腸温度及び直腸温度の変化は、平均温度±７時間後のＴＲとの差のＳ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）により表される。データは実験の設計に応じて、測定の時間を被験動物内要因として処理された、２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析される。事後解析は、単純効果についてのＦ検定、及び好適な場合には、スチューデント−ニューマン−キュウルス（Student−Newman−Keuls）検定により行われる。Ｐ＜０．０５の値は統計的に有意であると認められる。
【０１９６】
処置薬剤によるその後の発熱的応答の変更は、直腸の遠隔測定法又は他の体温測定法によってもモニターされうる。臨床的に関連性のある、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどの薬剤は、これらのモデルにおいて発熱を軽減する。これらの試験における式（Ｉ）の化合物などのＴＲＰＭ８拮抗剤の解熱効果もまた、更にその臨床的有効性が予測されうる。
【０１９７】
（実施例７）
ＣＦＡにより誘発される関節リウマチのモデル
式（Ｉ）の化合物は、Ｎａｇａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌにより記載の論文（Ｎａｇａｋｕｒａ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００３，３０６（２）：４９０〜７）などの既に文書化され、有効性が確認された方法に従って、関節リウマチの動物モデルで試験することができる。例えば、関節炎はラット（オスのルイスラット１５０〜２２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）へのＣＦＡ接種により誘発し得る。１００ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を短時間で十分に２０ｍＬのパラフィン油と混合させる。次いで、混合物を１２０℃で２０分間加圧滅菌器で処理する。吸入麻酔下で各ラットの右足蹠（後肢）に、容積０．１ｍＬの混合物を注射する。対照としての機能を果たすラットには、０．１ｍＬの生理食塩水を注射する。疼痛及び他の疾患の進展のパラメーターは、ＣＦＡ又は生理食塩水で処置されたラットにおいて、接種直前、及び接種後２８日間まで測定される。機械的及び熱的（熱い又は冷たい）評価項目の両方について、疼痛パラメーターの測定が行われる。機械的アロディニアの測定は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて遂行され、ラットは実験開始前に金網床のケージに馴化させられる。静的アロディニアは、最大で６秒間、又は足を引きこむ応答が誘発されるまでの間、力を徐々に上げて（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）後肢の底面をｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒで触ることで、非拘束ラットで試験される。応答を誘発する最も低い量の力が、引き込みの閾値としてｌｏｇ  ｇにおいて記録される。熱的痛覚過敏は、放射熱試験を用い評価することができ、可動性の放射熱源がラットがその上に配置されたガラス表面の下部に配置される。光線を後肢に集中させることができ、肢の引き込み潜時を、ラットが熱源からその後足を移動させるのに要する時間として定義す。関節の痛覚過敏の測定は、既に報告されている方法の変法により実施することができる（Ｒｕｐｎｉａｋ  ＮＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ  １９９７，７１：８９〜９７）。各ラットの胴を後ろから左の手のひらで掴み、足首の運動の範囲の限界までの屈曲及び伸張（交互に、各方向に５回）を右手の指で行う。この操作後に発生する鳴き声の合計回数（各方向に５回の屈曲及び伸張）が各足について記録される（各足の最大スコアは１０）。
【０１９８】
可動性に対するスコア付けは、Ｂｕｔｌｅｒらにより報告された（Ｂｕｔｌｅｒ  ＳＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １９９２，４８：７３〜８１）評価スケールを改変することにより遂行することができる：スコア６、正常に歩行する、スコア５、同側の後肢をかばうように歩行する（同側の後肢が床に完全に触れる）、スコア４、同側の後肢をかばうように歩行する（同側の後足のつま先のみが床に触れる）、スコア３、両側の後足をかばうように歩行する（反対側の後肢が完全に床に触れる）、スコア２、両側の後肢をかばうように歩行する（反対側の後肢のつま先のみが床に触れる）、スコア１、前肢のみを使って這う、及びスコア０、動かない。肢の容積は、市販の肢容積測定装置での電解質溶液による置換により測定することができる。後肢を毛皮で覆われる皮膚との境界まで浸漬し、その容積をディジタル表示により読み取る。関節硬直についてのスコア付けは、ラットの体を左の手のひらで後ろから掴み、足首の運動の範囲の限界までの屈曲及び伸張（各方向に１回）を右手の指で行うことで実施できる。実験未使用のラットで、屈曲及び伸張操作において足首関節の運動に制約のないことを前もって確認することができ、スコア付けは、Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）により報告された評価スケールに従って遂行される。スコア２、屈曲及び伸張の両方において足首のあらゆる種類の動きに制約がある、スコア１、屈曲又は伸張において足首のあらゆる種類の動きに制約がある、及びスコア０、制約がない。肢の容積及び関節の硬直の測定は、両側の後肢に対して行い得る。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物は、抗痛覚過敏症効果について次のように評価することができる：ＣＦＡで処置した３２匹のラット（投与当たり８匹のラットでかつ化合物当たり４回投与）及び他の８匹の実験に使用しない参照ラットを各薬剤の評価に使用する。同側の肢の機械的アロディニア、熱的痛覚過敏、関節痛覚過敏、及び関節硬直がほぼその最大に達するが、それらについての反対側の肢のパラメーターは僅かにしか変化せず、可動性スコアの変化により示される全身的な障害が少ない、接種後９日目に鎮痛効果を評価することができる。評価の前日に、化合物の評価に用いられる３２匹のラットについて、体重、機械的アロディニア、熱的痛覚過敏、及び関節痛覚過敏が測定される。ラットは、各群間の上記パラメーターの平均の差が小さくなるように、４群に振り分けられる（１群当たりラット８匹）。全ての鎮痛効果の評価及び挙動の観察は、薬剤処置の振り分けについて知らされていない観察者により行われる。
【０２００】
データは平均＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍで表される。機械的アロディニア、熱的痛覚過敏、関節痛覚過敏、体重、及び肢容積の経時変化曲線は、反復測定２元配置分散分析統計に付されることができる。式（Ｉ）の化合物を評価するための実験において、ビヒクル処置及び実験に未使用の対照群の差異は、同側の肢の疼痛パラメーターにおいて有意な変化を確認するために、スチューデント検定により解析されうる。鎮痛効果は、ダネット検定により解析され、それぞれのケースにおいて、薬剤処置群はビヒクル処置群と比較される。各統計解析において、比較は対応する側の足について行われる。Ｐ＜０．０５が統計的に有意であるとみなされる。このモデルにおいて、中枢に作用する鎮痛剤であるモルフィン及びトラマドールが完全に疼痛を緩和する一方、ＮＳＡＩＤであるインドメタシン及びジクロフェナックは部分的に有効であり、モデルの臨床的な予測性を立証した。式（Ｉ）の化合物のこの試験における鎮痛効果は、関節炎の処置におけるその臨床的有用性を予測するものであろう。
【０２０１】
（実施例８）
関節炎のインビボモデル：膝関節の炎症源により誘発される痛覚過敏
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認されたＳｌｕｋａらにより記載の方法に従い、変形性関節炎の動物モデルで試験することができる（Ｓｌｕｋａ  ＫＡ，Ｗｅｓｔｌｕｎｄ  ＫＮ．，Ｐａｉｎ  １９９３，５５（３）：３６７〜７７）。例えば、体重２２５ｇ〜３５０ｇのオスのスプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を揮発させたハロタンにより短時間で麻酔し、次いで一方の膝の関節腔に３％カラギーナン及び３％カオリン混合物（０．９％滅菌生理食塩水溶液、１００μＬ）を注射した。注射後、試験時まで動物をケージに戻した。挙動試験のために、動物を、動物の行動を制約する高架の金網表面の上部に形成された個別の透明プラスチック製ケージに入れた。動物は試験の約１時間前に順応させる。次いで、機械刺激に対する亢進した応答の試験のために、上記のＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いた。フィラメントは、金網を通し引き続いて足の第３及び第４指骨の間の足底表面に対して垂直に使用された。機械刺激に対する応答の閾値は、膝関節の炎症の前、痛覚過敏の進展を確認するために炎症の４時間後、式（Ｉ）の化合物などの試験化合物の投与後直ちに、すなわち、炎症の５時間後、及び炎症の８、１２、及び２４時間後に決定された。
【０２０２】
ノンパラメトリック検定であるクラスカル・ウォリス検定を、炎症後４時間、及び化合物処置後（炎症後、５時間、８時間、１２時間及び２４時間）に、頻度、強度、及びベースラインの機械刺激に対する応答についての効果を解析するために用いることができる。更なる群間の事後解析は、マン・ホイットニーの符号付順位検定を用いて遂行することができる。データは２５及び７５パーセンタイルの中央値として表さすことができる。有意性は、Ｐ≦．０５である。
【０２０３】
更に、動物の足取りや又は他の疼痛に関連する挙動を、動物の活動度に対する関節炎の有痛性効果依存測定として、スコア付けすることができる（Ｈａｌｌａｓ  Ｂ，ＬｅｈｍａｎＳ，Ｂｏｓａｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ  Ａｓｓｏｃ  １９９７，９７（４）：２０７〜１４）。動物の正常挙動に対する試験薬剤の効果は、無応答を意味する０から、身体の自由を奪う機能障害を意味する３までの数値で定量化される。有効な鎮痛処置としては、臨床的に使用されているインドメタシンを含む（Ｍｏｔｔａ  ＡＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００３，７３（１５）：１９９５〜２００４）。したがって、このモデルにおける式（Ｉ）の化合物の有用性は、その臨床的妥当性を予測するものである。
【０２０４】
（実施例９）
肉腫細胞に誘発される骨肉腫疼痛モデル
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従い、骨癌疼痛の動物モデルで試験されうる（Ｅｌ  Ｍｏｕｅｄｄｅｎ  Ｍ，Ｍｅｅｒｔ  ＴＦ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ，２００５，８２（１）：１０９〜１９；Ｇｈｉｌａｒｄｉ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５，２５（１２）：３１２６〜３１）。細胞の接種及び腫瘍の誘導に備え、骨融解性マウス肉腫細胞（ＮＣＴＣ  ２４７２，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、１０％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含むＮＣＴＣ  １３５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、ＡＴＣＣガイドラインに従って１週間に２度継代して培養した。投与のために、細胞をかきとって剥離し、１０００×ｇで遠心分離した。ペレットを新鮮なＮＣＴＣ  １３５培地に懸濁し（２．５×１０6細胞／２０μＬ）、続いて大腿骨髄内接種に用いた。かかる実験には、オスのＣ３Ｈ／ＨｅＮＣＲｌマウス（２５〜３０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）を用いた。キシラジン（１０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与）及びケタミン（１００ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与）による全身麻酔の導入後、左の後足を剃毛し、ポビドンヨード、次いで７０％エタノールで消毒した。次いで、１ｃｍの表部切開を膝蓋骨上の膝に施す。次いで、膝蓋骨靱帯を切断して、遠位大腿の関節丘を露出する。細胞を注射するための空洞を形成するために、２３番ゲージの針を関節丘の切れ目及び髄内の管のレベルで挿入する。次に、２０μＬの培地（偽手術をする動物）又は肉腫細胞を含む培地（約２．５×１０6細胞）をシリンジを用いて骨空洞内に注射する。骨外への細胞の漏出を防ぐために、注射部位は、歯科用アクリルで密閉し傷は皮膚縫合で閉じる。
【０２０５】
疼痛挙動は、別個の群（ｎ＝６）の偽手術をしたマウス及び自発的な持ち上げ挙動により評価される痛覚過敏性が確定された骨肉腫マウスで評価されうる。肉腫摂取の３週間前と３週間後に、動物は３週間の間、挙動的に試験される。一般的な健康状態のモニターを助けるために、マウスの体重は実験期間中を通じて記録される。自発的な持ち上げを測定するために、動物は水平表面の上に置かれた透明な直径２０ｃｍのアクリル製円筒の中で馴化され、その後、左後肢の自発的な持ち上げを４分間観察する。自発的な持ち上げ挙動の評価後、直ちに動物を、マウスローターロッド（例えばＥＮＶ−５７５Ｍ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．，ＧＡ，ＵＳＡ）に入れ１６ｒｐｍの速度で２分間回転させ、強制的な歩行の間の肢の使用を以下に従ってスコア付けする。４＝正常、３＝肢を引きずる、２＝左後肢を部分的に使用しない、１＝左後肢を実質的に使用しない、０＝左後肢を使用しない。寒冷アロディニアの評価は、マウスの同側の後足に５回繰り返してアセトン（２０μＬ）を吹きかけ、持ち上げ／足舐め行動の頻度及び／又はその持続時間を定量することにより実施できる。骨破壊についての死亡後の評価は、ＡＣＴ処理、次いで小動物イメージング用のスカイスキャン１０７６マイクロトモグラフ・システム（Ｓｋｙｓｃａｎ  １０７６＼，Ｓｋｙｓｃａｎ，Ａａｒｔｓｅｌａａｒ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）のようなシステムを用いるスキャンにより行い得る。骨破壊について測定された形態計測パラメーターは、続いて行動についての評価項目と関連付けられる。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の抗痛覚過敏症、抗異痛症及び疾患修飾効果は、このマウスの骨肉腫疼痛モデルの別個の群で試験することができる（用量群当たりｎ＝６）。自発的又はアセトンにより誘発される足の持ち上げにより評価される、確定された痛覚過敏を有する動物は、例えば、遠位大腿への肉腫接種後１５日及び２２日目並びにビヒクル（例えば１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ滅菌水溶液）又は式（Ｉ）の化合物の全身投与の前後１時間に、行動について試験される。行動に関する測定と実験群の骨パラメーターを比較するための統計的解析は、１元配置ＡＮＯＶＡにより行うことができる。偽手術を施した動物と実験群の肉腫を持つ動物の間の、挙動に関する測定と骨パラメーターを比較するためにマン・ホイットニーのＵ検定を用いることができる。結果は、Ｐ＜０．０５（両側）の場合に実質的に有意とみなされる。データは平均値＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表される。
【０２０７】
骨肉腫はヒトにきわめて激しい疼痛を引き起こし、上述のように齧歯類の骨肉腫疼痛の動物モデルにおいて再現される。このモデルで有効な鎮痛療法には、ＣＯＸ−２阻害剤（Ｓａｂｉｎｏ  ＭＡ，Ｇｈｉｌａｒｄｉ  ＪＲ，Ｊｏｎｇｅｎ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２，６２（２４）：７３４３〜９）、高用量のモルフィン（Ｌｕｇｅｒ  ＮＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００２，９９（３）：３９７〜４０６）、及び骨癌の疼痛に悩む患者の疼痛緩和に臨床的に用いられる薬剤を含む。このモデルはヒトの疾患状態に極めて近い状態を模倣することから、寒冷アロディニアが顕著な症状であるという所見（Ｌｅｅ，Ｓｅｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ−Ｍｅｄ  Ｊ  ２００５，４６（２）：２５２〜９）は、本発明のＴＲＰＭ８拮抗剤が、ヒトの骨癌に付随する疼痛の緩和を提供するという概念を強く支持する。
【０２０８】
（実施例１０）
呼吸刺激剤により誘発される咳のモデル
式（Ｉ）の化合物の鎮咳活性は、以下に示されるような既に文書化され、その有効性が確認された動物モデルで試験することができる：Ｔａｎａｋａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５，９９（１）：７７〜８２；Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏａｘ  ２００４，５９（９）：７６９〜７２；ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９，４８：９５〜９８。試験は透明な換気されたチャンバー中で、４００ｍＬ／ｍｉｎの一定の空気の循環下で行われる。咳を起こす薬剤（クエン酸０．２５Ｍ又はカプサイシン３０ｍＭ）は、ミニ超音波噴霧器により０．４ｍＬ／ｍｉｎの放出率で噴霧される。咳の発生は、ネクタイピン型のマイクロフォンにより検知され、動物の特徴的な姿勢により確認される。咳の音は記録されディジタル的に保存される。その後、振り分けを知らされていない観察者が、誘発された咳の活動を計数する。場合によっては、動物はオボアルブミンなどの特定の薬剤への曝露により前感作される。試験化合物は、化合物の鎮咳効果を評価するために、刺激剤により誘発された咳のピークに投与される。更に、刺激剤により誘発される咳の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変動は、デキストロルファン及びデキストロメトルファンなどのＮＭＤＡ拮抗剤、コデインなどのオピオイド、サルブタモールなどのβ２−作動薬及びイプラトロピウムなどの抗ムスカリン薬などを含む有効な臨床薬剤の鎮咳効果を予測する（Ｂｏｌｓｅｒ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２７７（２〜３），１５９〜６４；Ｂｒａｇａ，Ｐ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．１９９４，２０，１９９〜２０３）。モルモット及びヒトにおけるメントールの鎮咳作用（Ｅｃｃｌｅｓ  Ｒ．，Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ  ２００３，３（３）：２１０〜４；Ｌａｕｄｅ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，７（３）：１７９〜８４；Ｍｏｒｉｃｅ  ＡＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ  １９９４，４９（１０）：１０２４〜６）は、鎮咳剤としての式（Ｉ）の化合物の臨床的な有用性を予測させるものである。
【０２０９】
（実施例１１）
化学刺激剤により誘発される、掻痒、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び他の皮膚アレルギー、過敏性及び／又は炎症の兆候
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された、以下のような科学的文献などに記載の方法に従い、接触皮膚炎又は掻痒の動物モデルで試験することができる（Ｓａｉｎｔ−Ｍｅｚａｒｄ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４，１４（５）：２８４〜９５；Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１（４）：３７０〜５；Ｗｅｉｓｓｈａａｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  １９９８，２９０（６）：３０６〜１１；Ｗｉｌｌｅ  ＪＪ，ｅｔ  ａｌ．ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，１２（１〜２）：１８〜２７）。２５ｍＬの０．５％ジニトロフルオロベンゼン溶液（投与直前に４：１のアセトン：オリーブ油に希釈したＤＮＦＢか、あるいは１２−ミリスタート−１３アセタート、塩化ピクリル、オキサゾロン、カプサイチン、アラキドン酸、酪酸、トランス−レチノイン酸又はラウリル硫酸ナトリウムなどの他のハプテン）をマウス（又はモルモット若しくはラットなどの種）の剃毛した背部皮膚に塗布して感作するか、又は何も処置しない（対照）。５日後に、１０ｍＬの０．２％  ＤＮＦＢ（非刺激用量）を右耳の両側に塗布し、及び同量の溶媒を単独で左耳に塗布する。測径器を用いて耳の厚さを測定する。式（Ｉ）の化合物を、化合物の抗アレルギー活性を評価するために炎症のピーク時に投与する。更に、抗アレルギー活性の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防的レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変更は、有効な臨床的薬剤の抗アレルギー及び抗掻痒活性を予想し得る。ヒトの皮膚の病的状態に対する化合物の処置効果を予測する、これらのモデルの能力は、セロトニンの異種間の掻痒を誘発する能力により支持される（Ｗｅｉｓｓｈａａｒ  Ｅ，Ｇｏｌｌｎｉｃｋ  Ｈ．，Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｌｅｔｔ  ２０００，５（５）：１〜２，５）。更に、商業的に重要な薬剤の接触感作性、及びイオン・チャネル・モジュレーターのこれらのモデルでの皮膚感作を予防又は処置する能力（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２４ｔｈ）：２３〜２４，１９９７）は、皮膚感作での式（Ｉ）の化合物の処置的有用性を実証する。
【０２１０】
（実施例１２）
化学刺激剤により誘発される鼻炎及び他の鼻過敏性及び／又は炎症の兆候のモデル
既に文書化され、有効性が確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を鼻炎の動物モデルで試験することができる（Ｈｉｒａｙａｍａ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６７（１〜３）：１９７〜２０３，Ｍａｇｙａｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００２，２０（１３〜１４）：１７９７〜８０２，Ｔｉｎｉａｋｏｖ  ＲＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，９４（５）：１８２１〜８）。試験は、冷気、カプサイチン、ブラジキニン、ヒスタミン、花粉、デキストラン硫酸、２，４−トリレンジイソシアネート、気管支敗血症菌（Bordetella bronchiseptica）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）又は酢酸などの、１つ以上の刺激剤の鼻内曝露に対するマウス、モルモット、イヌ又はヒトの応答により実施する。場合によっては動物は、ブタクサ又はオボアルブミンを含む特定の薬剤による前曝露により感作されうる。刺激剤の投与前に、又は投与後に、被験動物は、それぞれ予防的又は処置的に式（Ｉ）の化合物又は対照ビヒクルの１回又は複数回の腸内又は非経口ルートによる投与を受ける。鼻炎又は感作の指標となる、試験化合物処置動物とビヒクル処置動物との比較についての有意差は、抗鼻炎作用の証拠として採用できる。独立変数には、用量、頻度及び投与経路、予防的又は処置的試験化合物投与の時間間隔、及び刺激剤曝露と同様に被験動物の性及び非性遺伝子型が含まれる。これらの過敏性状態における、神経性炎症の緊密に関係する役割は、式（Ｉ）の化合物が疾患の基礎をなす感作の脱感作又は阻害を起こすことを実証する。
【０２１１】
（実施例１３）
葛藤（conflict）により誘発される不安神経症、パニック障害及び他の非適応ストレス性又は恐怖症応答のモデル
既に文書化され、有効性の確認された、以下のような科学的文献に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を、不安神経症、パニック障害及び他の非適応応答の動物モデルで試験することができる：（Ｃｒｙａｎ  ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，４（９）：７７５〜９０）又はＢｒａｗ  ｅｔ．ａｌ．（Ｙ．Ｂｒａｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６，１６７：２６１〜２６９）。特にラットでの試験では、以下の装置、不透明な壁（３０ｃｍ高）により囲まれたオープン・フィールド活動領域（６２ｃｍ×６２ｃｍ）、並びに２つのオープン・アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ）と、開放屋根を有する２つのエンクローズド・アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ×４０ｃｍ）の、それぞれのタイプの２つのアームが互いに対向するように配置されることで構成された十字迷路、を利用できる。迷路は７０ｃｍの高さに高架される。エンクローズド・アームの壁は、黒いプレキシグラスで作られ、床は白いプレキシグラスで作られる。ビデオテープの記録は「オブザーバー（Observer）」システム（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて解析できる。被験ラットは、飼育ケージから取り出され、体重を測定され、及びオープン・フィールド活動領域の中央に静かに置かれる。ラットは、オープン・フィールドを探索することを許され、その間の挙動は５分間ビデオで撮影される。その後、十字迷路に移され、エンクローズド・アームに対面する中央部に配置される。ラットの挙動は再び５分間ビデオ撮影され、その後ラットは飼育ケージに戻される。次のラットを使用する前に装置は７０％エタノール溶液により洗浄される。
【０２１２】
オープン・フィールド及び十字迷路測定は、２つの行動等級、すなわち「不安様行動」並びに「活動量」へとグループ分けすることができる。オープン・フィールド行動測定としては、１）不安神経症測定：中央にある正方形の領域にいる時間％、中央にある正方形の領域に入った回数％（正方形の領域に入った合計回数より）、動きを止めている時間％、最初に動きを止めるまでの潜時（動かない状態は、被験動物が少なくとも３秒不動の状態にあるときにスコアづけされる）；及び２）活動量測定：正方形の領域に入って後ろ肢で立った回数（２本の後ろ肢で立つ）、最初に後ろ肢で立つまでの潜時、が挙げられる。十字迷路の評価は、１）不安神経症：開放アームにいた時間の％、開放アームに立ち入りした回数の％（合計進入数より）、床への無防備な覗き込み（head dip）回数、オープン・アーム進入までの潜時、及び、２）活動度：全てのアームへの合計進入回数を含むことができる。不安様挙動及び活動量は、それぞれの被験動物間の比較のための測定について、片側ＡＮＯＶＡで解析されうる。十字迷路の解析も同様の様式で行うことができる。
【０２１３】
Ｇｅｌｌｅｒ又はＶｏｇｅｌ型の抗葛藤試験、明暗試験及びホール・ボード試験などの、その他の嫌悪される環境刺激に関する回避試験も、この方式でマウス又はラットで同様に行うことができる（Ｃｒｙａｎ  ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，４（９）：７７５〜９０を参照のこと）。環境への曝露に先立ち、被験動物は、経腸経路又は非経口経路により１回以上の式（Ｉ）の化合物、又はビヒクル対照（例えば、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ滅菌水溶液）の予防投与を受け得る。累積時間、又は嫌悪挙動に携わった回数を測定できる。試験化合物処置動物とビヒクル処置動物との比較についてのこれらの測定の１つ以上の有意差は、抗不安活性の証拠として採用できる。これらのモデルは、臨床的に有用な抗不安薬により、製薬上その有効性が確認されていることから（Ｃｒｙａｎ  ＪＦ，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，４（９）：７７５〜９０）、これらのモデルは、式（Ｉ）の抗不安化合物の検出に有用である。
【０２１４】
（実施例１４）
膀胱圧及び肥大により誘発される尿失禁モデル
式（Ｉ）の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような文献に記載の方法に従い、尿失禁の動物モデルにおいて試験されうる（Ｋａｉｓｅｒ  Ｓ，Ｐｌａｔｈ  Ｔ，（Ｍｅｔａｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）．ドイツ特許第１，０２１５，３２１号；ＭｃＭｕｒｒａｙ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，１４７  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ６２〜７９）。ＴＲＰＭ８は、ヒト前立腺、睾丸、細精管、陰嚢皮膚、及び膀胱炎症部において発現されている（Ｓｔｅｉｎ  ＲＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．，２００４，１７２（３）：１１７５〜８）；（Ｓｔｅｉｎ  ＲＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．，２００４，１７２（３）：１１７５〜８，Ｍｕｋｅｒｊｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６，６：６）。冷却を介した又はメントール塗布を介したＴＲＰＭ８受容体の活性化は、膀胱の収縮及び尿意閾値容積の減少を引き起こす（Ｔｓｕｋｉｍｉ  Ｙ，Ｍｉｚｕｙａｃｈｉ  Ｋ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５，６５（２）：４０６〜１０）。尿失禁に対する式（Ｉ）の化合物の潜在的な活性を評価するために、流体（一般的に生理食塩水）の注入を可能とする膀胱カテーテルをスプラーグドーリーラットに外科的に留置し、圧をモニターする（圧力トランスデューサーを用いる）。膀胱内圧測定法の記録は、ポリグラフにより排尿間隔、閾値圧、膀胱容量、膀胱コンプライアンス、及び自発的膀胱収縮の回数をモニターして評価できる。例えば膀胱カテーテルは、ハーバード輸液ポンプに連結され、膀胱は一晩２ｍＬ／ｈの生理食塩水で灌流される。翌朝、膀胱カテーテルはＳｔａｔｈａｍ圧力トランスデューサー（モデルＰ２３Ｄｂ）及びハーバード輸液ポンプに（Ｔコネクタを用いて）取り付けられる。力変位トランスデューサー（Ｇｒａｓｓ  ＦＴＯ３）に取り付けられたプラスチックのビーカーを、採尿と尿量の測定のためにラットのケージの下に配置する。膀胱内圧測定による、膀胱機能についての評価を、生理食塩水（２０ｍＬ／ｈ）を注入することで開始し、最初の排尿後２０分間にわたって注入を維持する。最初の膀胱内圧測定ピリオドの２時間後、ラットに式（Ｉ）の化合物を経口投与して、２度目の膀胱内圧測定を試験化合物の投与後３０分〜４時間の間に実施することもできる。好適なビヒクル（例えば１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ滅菌水溶液）を同様に対照のラット群に投与し、膀胱内圧測定を同じそれぞれの時点で行う。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物は、膀胱肥大及び不安定膀胱の条件下で評価することができる。麻酔下で齧歯類の近位尿道の周囲を絹の縫合糸で緊縛し、排泄の部分的閉塞を発生させ、その結果生ずる肥大膀胱を６〜９週間内で成長させる（Ｗｏｏｄｓ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００１，１６６：１１４２〜４７）。次いで膀胱内圧測定法の記録は、上記のように評価される。かかる前臨床的手順は、尿失禁処置に関して臨床的な有用性を有する化合物に対して高感度であり（Ｓｏｕｌａｒｄ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９２，２６０（３）：１１５２〜８）、このモデルにおける式（Ｉ）の化合物の活性は、臨床的な有用性を予測させるものであるだろう。
【０２１６】
（実施例１５）
寒冷により亢進される中心性疼痛状態のインビボモデル
外傷、血流障害、又は神経変性疾患により引き起こされる、脳又は脊髄の損傷は、多くの場合中心性疼痛状態を誘発させる。寒冷刺激への過敏性により部分的に特徴付けられる、かかる損傷の例としては、多発性硬化症（Ｍｏｒｉｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  ＪＰａｉｎ  ２００２，１８（３）：１９１〜５；Ｓｖｅｎｄｓｅｎ  ＫＢ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ  ２００５，１１４（３）：４７３〜８１）、脳卒中又は脳虚血（Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００４，１０９（３）：３５７〜６６）及び脊髄損傷（Ｄｅｆｒｉｎ  Ｒ，Ｏｈｒｙ  Ａ，Ｂｌｕｍｅｎ  Ｎ，Ｕｒｃａ  Ｇ．，Ｐａｉｎ  ２００１，８９（２〜３）：２５３〜６３；Ｄｅｆｒｉｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  ２００２，１２５（Ｐｔ  ３）：５０１〜１０；Ｆｉｎｎｅｒｕｐ  ＮＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００５，１０２（５）：１０２３〜３０）が挙げられる。これらのそれぞれの状態は、過敏状態を緩和する式（Ｉ）の化合物の能力の評価のために、動物において容易にモデル化される。例えば脊髄損傷（ＳＣＩ）は、手術時に体重１５０〜２００ｇであるスプラーグドーリーの成体ラットで実行できる（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ２００５，１１６：３４７〜３５８）。ラットは、抱水クロラール（３００ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内投与，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）により麻酔され、カテーテルが頸静脈内に挿入される。次いで、背部に沿った正中線の皮膚切開によりＴ１１〜Ｌ２錐体を露出させる。同調可能なアルゴン・イオン・レーザー（Ｉｎｎｏｖａモデル７０，Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）の下に動物を置き、平均出力０．１７Ｗで、５１４ｎｍの波長で手術する。細いビーム状にレーザー光の焦点を合わせ、１０分間にわたってＴ１３椎骨単独を覆ってレーザー照射する。照射直前に、頸静脈カテーテルを介してエリスロシンＢ（０．９％生理食塩水に溶解、Ａｌｄｒｉｃｈ，３２．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈に注射する。エリスロシンＢの急速な代謝のために、適正な血中濃度を維持するために注入を５分後に繰り返す。照射の間、加温パッドにより身体中央部の体温は３７〜３８℃に保たれる。照射後に傷は層をなして閉じられ、皮膚は一緒に縫合される。
【０２１７】
ＳＣＩラットでは、手術後３〜４週で、疼痛様挙動の存在についての試験をルーチン的に行うことができる。皮膚受容体の感作を避けるために、動物の毛皮は少なくとも皮膚の疼痛閾値試験の１日前には剃毛される。試験の間、ラットは実験者により穏やかに立位に保持し、感覚刺激に対する過敏性についてわき腹の領域と後肢を試験する。薬剤試験の当日、ＳＣＩラットは、実験スケジュール、及び疼痛様挙動が測定される時間的経過に従って薬剤を投与される。寒冷アロディニアの存在についての試験のために、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験による機械刺激に感受性があると既に判定された頻度で、塩化エチル又はアセトンを動物の皮膚に噴霧する。結果として生じる寒冷刺激への応答が観察され、以下の等級に従い分類される：０、可視的な応答が無い、１、発声の伴わない局所的な応答（皮膚の痙攣）、２、一過性の発声、３、持続性の発声。式（Ｉ）の化合物又はビヒクルのいずれかによる前処置後の寒冷刺激に対する応答で得られた非母数のデータに基づく、全体的な効果の解析に、Ｋｒｕｓｋａｌ  Ｗａｌｌｉｓの順位検定ＡＮＯＶＡを用いることができる。
【０２１８】
（実施例１６）
麻酔後の震えのインビボモデル
麻酔後の震えに類似した自発的な身震いは、麻酔からの回復時に一般的に生じる。術後の患者のリスクとしては、最大４００％までの代謝率の増大、低酸素血症、傷口の裂開、歯の損傷、及び繊細な外科的修復の崩壊が挙げられる。麻酔後の自発的な身震いの病因は、通常は、手術中の低体温症への応答である正常な体温調節のための震えに帰される。ほとんどの手術室と回復室では、震えは加湿器、加温毛布、加湿され暖められた酸素吸入により管理される。しかしながら、薬理学的管理は有効な代替的処置様式である（Ｂｈａｔｎａｇａｒ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｅｓｔｈ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ２００１，２９（２）：１４９〜５４；Ｔｓａｉ  ＹＣ，Ｃｈｕ  ＫＳ．Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ２００１，９３（５）：１２８８〜９２）。麻酔後に誘発される震えを軽減させる、式（Ｉ）の化合物の能力について、Ｎｉｋｋｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｎｉｋｋｉ  Ｐ，Ｔａｍｍｉｓｔｏ  Ｔ．Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９６８，１２（３）：１２５〜３４  ａｎｄ  Ｇｒａｈｎ（Ｇｒａｈｎ，ＤＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９６，８１：２５４７〜２５５４）により記載されるような動物モデルを用いることで評価することができる。例えば、ウイスター・ラット（オス、体重２５０〜４５０ｇ）に外科的にＥＥＧ／ＥＭＧ記録アレイを埋め込み、麻酔後のふるえ動作を評価することができる。ＥＥＧ電極は、正中線から両側に２ｍｍ外して、十字縫合及び人字縫合に隣接させて配置する。１週間の回復期の後、実験期間中を通じ、前頭部及び後頭部ＥＥＧ、生ＥＭＧ、及び統合ＥＭＧ活性と同様に、銅コンスタンチン熱電対により、３点（麻酔中の皮膚、直腸、及びウオーター・ブランケット）の温度及び麻酔後の室温を測定する。ＥＥＧ及びＥＭＧ信号は、ポリグラフ紙（５ｍｍ／ｓ，Ｇｒａｓｓモデル７Ｅポリグラフ）上に記録され、麻酔からの回復中、ＥＥＧは徐波睡眠（ＳＷＳ様）に特徴的な、同期化された高振幅（．１００μＶ）、低周波数（主に１〜４Ｈｚ）の活動、又は覚醒及びレム睡眠（Ｗ様）に特徴的な、非同期化された低振幅（７５μＶ）、高周波数（主に５〜１５Ｈｚ）の活動のいずれかとして、１０秒間の期間でコンピュータによりスコア付けされる。ＥＭＧ活動は、インテグレーター（グラス・モデル７Ｐ３，０．５秒の時定数）を介して生ＥＭＧ信号を処理することにより、平均化された合計の電圧／時間間隔として定量化される。実験の当日、動物は小さなアクリル製の箱（１５×１５×１５ｃｍ）に入れられ、ハロタン蒸気と空気の混合物（４％ハロタン）に曝露される。麻酔導入後、直ちに動物は囲いから取り除かれ続いてノーズ・コーンを通して麻酔される。続く麻酔の休止後、２段階の回復が判定される：麻酔からの覚醒、及び挙動活性の回復（挙動的回復）である。麻酔からの覚醒は、強直性ＥＭＧ活性の増加及びＥＥＧのＳＷＳ様パターンからＷ様パターンへの変化として定義されうる。挙動的には、回復は、動物が腹臥位から起き上がり協調的な運動を開始した時に起きる。麻酔の終了から覚醒及び挙動的回復までの時間間隔を全ての動物で測定する。時間間隔のデータは、反復測定の分散統計に付され、及び平均値��ペア間の比較にはシェッフェの方法を用いることができる。
【０２１９】
（実施例１７）
ＴＲＰＭ８パッチ・クランプ・アッセイ
パッチ・クランプ実験のために、イヌＴＲＰＭ８をＨＥＫ２９３細胞に安定的にトランスフェクトし、この細胞を１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を添加したＤＭＥＭ中で培養した。細胞は３７℃で５％  ＣＯ2中に維持した。
【０２２０】
細胞外液は（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ，１３２、ＥＧＴＡ，１、ＫＣｌ，５．４、ＭｇＣｌ2，０．８、ＨＥＰＥＳ，１０、グルコース，１０、を含み、ｐＨ＝７．４である。記録は、細胞をガラス・カバー・スリップに単細胞記録に適切な密度で播種してから１〜２日後に通常の全細胞記録パッチ・クランプ技術を用いて行われる。電流はパッチ・クランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵｎｉｏｎＣｉｔｙ，ＣＡ）により増幅してから、２ＫＨｚでフィルターする。メントール（１００μＭ）は、０．５ｍＬ／分の速度の自重送り灌流システムにより細胞に加えた。メントールによる活性化を含む記録は２２℃で行われる。
【０２２１】
温度を変化させる実験では、温度傾斜は温度制御器（ＣＬ−１００モデル，Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により制御される直列冷却器（ＳＣ−２０モデル，Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）内で灌流液を冷却することにより生成される。記録される細胞近傍の温度は、モニター用温度計（ＴＨ−８モデル，Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ）に接続された特注の小型熱マイクロプローブにより測定され、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ及びｐＣｌａｍｐ  ９．０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、電流が全細胞パッチクランプモードで測定されるのと同時にサンプリングされる。電流は、−６０ｍＶの保持電位で継続的にサンプリングされる（１００Ｈｚで）。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（−２０℃で保存される）から１００μＭメントールを含む細胞外液に希釈されるか、又は冷却に付される。累積的な様式で化合物の濃度上昇を細胞に与え、１００μＭメントールにより、あるいは１０℃に冷却することにより定常状態の活性化が達成された後に、濃度依存的な反応を測定する。実験の終わりに、飽和濃度の基準拮抗剤を加え（１００μＭメントール又は１０℃の温度の存在下）、他の全ての測定値がそこから差し引かれるベースラインを設定した。
【０２２３】
化合物による阻害百分率は、以下のように計算される。
１００×（１−ＩComp／Ｉ0）；式中、ＩComp及びＩ0は、式（Ｉ）の化合物の濃度の存在又は不在下の、定常状態の電流振幅である。濃度−反応データは、以下のようなロジスティック関数に適合させる：Ｒ＝１００／（１＋ｃ／ＩＣ50）p、式中、Ｒは阻害百分率、ｐはヒル係数及びｃは式（Ｉ）の化合物の濃度である。
【０２２４】
（実施例１８）
インビトロでのラット及びヒトＴＲＰＭ８の機能解析
ＴＲＰＭ８の機能発現のため、ヒト及びラットＴＲＰＭ８をコードする全長のｃＤＮＡをｐＣＩ−ＮＥＯ哺乳類発現ベクターにサブクローニングする。発現コンストラクトは、ＦｕＧＥＮＥ  ６  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（商標）（ＲＯＣＨＥ）の使用説明書に従い、一過性にＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトされる。１０％  ＦＢＳ、１ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したダルベッコ最小必須培地で、ＨＥＫ２９３細胞を定期的に培養した。細胞は３７℃で、５％  ＣＯ2中に維持した。一過性トランスフェクトしたヒト及びラットＴＲＰＭ８を、１０，０００個細胞／ウェルの密度で、２４時間以内に透明底ポリ−Ｄ−リジンコート３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）中の培養培地に播種し、一晩増殖させた。翌日に全ての培地を除去し、細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ、及び２．５ｍＭプロベネシドを含有する完全アッセイバッファで調製した、５２μＬの０．５×Ｃａｌｃｉｕｍ  ３  Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、３７℃で３５分間にわたってインキュベートした。実験の開始前に、細胞を更に１５分間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートをＦＤＳＳ装置に挿入して細胞を式（Ｉ）の化合物（濃度は変化させる）に曝露し、及び１００ｎＭのイシリンを添加する前に５分間にわたって細胞内Ｃａ2+を測定する。８点の用量反応試験から、式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ50値を決定する。
【０２２５】
イシリン添加に応じて得られた最大蛍光強度（ＦＩ）をＦＤＳＳから転送し、更にＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて観察する。データを標準化する前に、基底ＦＩを最大応答％から減算する。各データポイントについて４つ組複製ウェルの平均から求められる用量−反応曲線は、シグモイド型の用量−反応又はシグモイド型の用量−反応（可変勾配）の非線形回帰を用いて解析する。最終的に、ＩＣ50値はＰｒｉｓｍにより決定される最適用量曲線により計算される。
【０２２６】
（実施例１９）
寒冷により誘発される心臓血管昇圧応答
寒冷への曝露により誘発される心臓血管昇圧応答を緩和する能力について、式（Ｉ）の化合物を動物及びヒトで試験できる。季節的な環境的冷却は、世界的な人口母集団において直接的に血圧上昇及び冠動脈イベントの発生に関連している（Ｂａｒｎｅｔｔ，ＡＧ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｈｅａｔｈ．２００５，５９：５５１〜５５７）。臨床的な寒冷による昇圧試験では、血圧（ＢＰ）と、２〜３分氷水に片手を浸漬する間の寒冷疼痛感覚とを評価する。この試験は鎮痛化合物の特徴づけ（Ｋｏｌｔｚｅｎｂｅｒｇ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，．Ｐａｉｎ．２００６，１２６（１〜３）：１６５〜７４）、及び寒冷過敏性の評価に利用できる（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ  ＪＡ  ｅｔａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（５）：１４２０〜９）。麻酔ラット寒冷昇圧パラダイムにおいて、ＴＲＰＭ８拮抗が前足の寒冷刺激への血圧昇圧応答に介入するか否かを決定するために式（Ｉ）の化合物を試験される。ペントバルビタールナトリウムにより麻酔したオスのスプラーグ・ドーリー・ラット（３００〜４５０ｇ）に、頚部カテーテル及び頸動脈内留置用圧トランスデューサを留置する。ビヒクル（１０％のＳｏｌｕｔｏｌ水溶液）又は試験化合物を、静脈内カテーテルを介して１分以上にわたって注入（１ｍＬ／Ｋｇ）する。１０分後に、砕いた氷で両方の前足を５分間包む。ビヒクル及び試験化合物による前処置について、寒冷刺激に対する応答における平均動脈圧のパーセント変化が計算される。次いで、以下の式を用いて試験化合物の処置に帰される阻害率を決定する。阻害率（％）＝［１−（試験化合物投与後の寒冷に誘発された血圧変化（％）／ビヒクル投与後の寒冷に誘発された血圧変化（％））］×１００。
【０２２７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。