(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005908499.tif 000417
（Ｉ），
［式中、
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよび ピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノおよびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、
【化２】
0005908499.tif 000418
の群から選択されるものであり；
【化３】
0005908499.tif 000419
は、親分子の窒素原子との結合点を示し；
【化４】
0005908499.tif 000420
は、「Ｅ」部分との結合点を示し；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびヒドロキシから選択されるものであり；
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであり、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものであるか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、１つの二重結合を含有していてもよく、Ｏ、ＮＲｚおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、Ｒｚは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選択されるものであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニルおよびハロＣ１−４アルキルから選択されるものであって、前記アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルスルホニルのアルキル部分は、Ｃ１−４ジアルキルアミノおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つの置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、（Ｃ４−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニルおよび１また２個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分および前記ヘテロ芳香族環は、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、ただし、以下の化合物は、
４−（８−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
４−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
２−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
５−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピコリノニトリル；
３−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
４−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フタロニトリル；
４−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−ブロモ−５−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；および
４−（４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルは除かれる。
【請求項２】
Ｂが、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｅが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄが、
【化５】
0005908499.tif 000421
の群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒｂが、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒｂが、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｄが、
【化６】
0005908499.tif 000422
の群から選択されるものである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｂが、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒｂが、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を適宜含有していてもよく；Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソおよびスピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｄが、
【化７】
0005908499.tif 000423
から選択されるものである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒｂが、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒｂが、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
２−メトキシ−４−（７−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（７−（２−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（７−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、および
４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、β−アミロイドペプチドの産生によって生じる障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、β−アミロイドペプチドの産生によって生じる障害の治療剤。
【請求項１６】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢性黄斑変性症および癌から選択されるものである、請求項１５に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記障害が、アルツハイマー病およびダウン症から選択されるものである、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記障害が、アルツハイマー病である、請求項１７に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）産生の阻害剤である化合物、ならびにこれらの化合物を用いてアルツハイマー病（ＡＤ）およびβ−アミロイド産生に関連する他の病気の治療方法に関する。さらに、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失から始まり、重度の認知障害、挙動異常、および運動機能の低下が含まれるように進行する進行性神経変性疾患である（非特許文献１および２）。最もよく見られる症状が痴呆であり、心血管障害、ガンに次ぐ３番目の主な死因である。ＡＤのコストは莫大であり、患者とその家族の苦しみおよび患者とその介護人の生産力の低下が含まれる。ＡＤを効果的に予防し、または臨床的症状を改善する療法はなく、根本的な病態生理学が現在利用できるのみである。
【０００３】
認知症患者に対するＡＤの確定診断には、剖検による老人斑および神経原線維変化の数および局在の病理組織学的評価が必要とされる（非特許文献３）。同様の変化は、第２１番染色体トリソミー（ダウン症）の患者で観察される。プラークは、β−アミロイド（Ａβ）ペプチドから主に構成され、これは、ＡＰＰβ−部位切断酵素（ＢＡＣＥ）によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の段階的なタンパク質分解的切断により形成されて、Ｎ末端およびγ−セクレターゼを作り出し、Ｃ末端を生じる（非特許文献４）。γ−セレクターゼは、Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ、Ａｐｈ−１、ＰＥＮ−２、およびＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１（ＰＳ−１）もしくはＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−２（ＰＳ−２）のいずれかを含む膜貫通型タンパク質複合体である（非特許文献５）。ＰＳ−１およびＰＳ−２は、γ−セクレターゼの触媒部位を含むと考えられている。
【０００４】
Ａβ４０は、合成されるＡβのうちで最も多い形態であるが（８０〜９０％）、Ａβ４２は、ＡＤの病理発生に最も密接に関連している。特に、稀少な家族性ＡＤを生じるＡＰＰ、ＰＳ−１およびＰＳ−２遺伝子における突然変異は、Ａβ４２凝集に主な毒性種として関連する（非特許文献４）。最新の証拠から、オリゴマー、プロトフィブリラー（protofibrillar）および細胞内のＡβ４２が疾患過程において重要な役割を果たすことが示唆されている（非特許文献６）。γ−セクレターゼのようなＡβ４２を形成する酵素の阻害剤は、ＡＤ治療のための疾患修飾性治療薬となる可能性を有する。
【０００５】
証拠によると、γ−セクレターゼの阻害による脳のＡβレベルにおける減少が、ＡＤの発症および進行を防ぎうることが示唆されている（非特許文献４および７）。他の疾患（軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）および加齢黄斑変性が含まれる）におけるＡβの役割に関する新しいデータが存在する。有利なことに、γ−セクレターゼを阻害し、Ａβの産生を低下させる化合物は、これらまたは他のＡβ依存性疾患を治療するために用いられうる。
【０００６】
Ａβの過剰な産生および／またはクリアランスの減少は、ＣＡＡを引き起こす（非特許文献８）。これらの患者において、血管のアミロイド沈着は、血管壁の変性および動脈瘤を生じ、高齢患者における出血性卒中の１０〜１５％の原因となりうる。ＡＤと同様に、Ａβをコードする遺伝子における変異は、オランダ型アミロイド性脳出血とも呼ばれるＣＡＡの早期発症型をもたらし、この変異タンパク質を発現するマウスは、患者に類似するＣＡＡを発症する。γ−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、ＣＡＡを軽減するか、または防ぎうる。
【０００７】
ＤＬＢは、幻視、妄想、およびパーキンソニズムを症状として示す。興味深いことに、Ａβ沈着をもたらす家族性ＡＤ変異は、レビー小体およびＤＬＢ症候をも引き起こしうる(非特許文献９)。さらに、孤発性ＤＬＢ患者は、ＡＤと同様のＡβ沈着を示す（非特許文献１０)。このデータによると、Ａβは、ＤＬＢにおいてレビー小体の病理を駆動するであろうと考えられ、よってγ−セクレターゼ阻害剤はＤＬＢを軽減または予防しうる。
【０００８】
ＡＬＳ患者の約２５％は、顕著な認知症または失語症を患う（非特許文献１１)。これらの患者の大部分（〜６０％）は、ＡＬＳ−Ｄと診断され、ＴＤＰ−４３タンパク質を多く含有したユビキチン陽性封入体を有する（非特許文献１２)。該ＡＬＳ−Ｄ患者の約３０％は、それらの認知症を引き起こすＡβと合致するアミロイド斑を有する（非特許文献１１)。これらの患者はアミロイド造影剤を用いて同定可能であるはずであり、β−セクレターゼ阻害剤により治療できる可能性を有しうる。
【０００９】
ＩＢＭは、希有な骨格筋の加齢性変性疾患である。トランスジェニックマウスの筋肉にＡＰＰを過剰発現させることによる、ＩＢＭ筋におけるＡβ沈着の出現およびいくつかの病態の反復発生は、ＩＢＭにおけるＡβの役割を裏付けている（非特許文献１３に総説される)。β−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、ＩＢＭを軽減もしくは予防しうる。
【００１０】
加齢黄斑変性において、Ａβは、ドルーゼ（網膜色素上皮（ＲＰＥ）の真下の細胞外沈着）のいくつかの成分のうちの１つとして同定された(非特許文献１４)。最近の研究により、マウスにおいて、Ａβと黄斑変性症との間で関連する可能性が示されている(非特許文献１５)。Ａβ沈着および核白内障（supranuclear cataract）の増加がＡＤ患者で見出されている（非特許文献１６）。γ−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、加齢黄斑変性を軽減または予防しうる。
【００１１】
γ−セクレターゼを阻害する化合物はまた、ミエリン鞘形成の喪失に関連する疾患、例えば、多発性硬化症を治療するために有用でありうる（非特許文献１７）。
【００１２】
ジョージタウン大学メディカルセンターの研究者らによる最近の研究では、γ−セクレターゼ阻害剤が外傷性脳傷害から長期の傷害を防ぎうることが示唆されている（非特許文献１８）。
【００１３】
Ａβレベルを減少させるための理論上の方法は、セクレターゼの作用を遮断することである。相補的な方法は、ＡＰＰのγ−セクレターゼによる切断を、代わりにＡβのより短い形態を作り出すように指揮するように供する一定の化合物の作用によって、Ａβ１−４２の産生を選択的に減少させることである。これらの短い形態は、容易に凝集されやすいようであり、Ａβの短い形態の溶液は、Ａβ１−４２の溶液より神経毒性が少ない（非特許文献１９）。よって、Ａβ１−４２を選択的に減少させる化合物およびそれらの医薬組成物は、Ａβの過剰産生から傷害を防ぐ有効な薬剤であり、アルツハイマー病、ダウン症候群、ＣＡＡ、封入体筋炎、ＤＬＢおよびＡβが過剰産生される他の障害を治療するために有用である。
【００１４】
従って、β−アミロイドペプチド（Ａβ）産生を阻害する新規な化合物、ならびにこれらの化合物を含有する組成物およびこれらの化合物を利用する治療方法が当該技術分野で必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Grundman, M. et al., Arch Neurol. (2004) 61:59-66
【非特許文献２】Walsh, D.M. et al., Neuron (2004)44:181-193
【非特許文献３】Neurobiol Aging (1997) 18:S1-2
【非特許文献４】Selkoe, D.J., Physiol Rev. (2001) 81:741-766
【非特許文献５】Wolfe, M.S. et al., Science (2004) 305:1119-1123
【非特許文献６】Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci. (2005) 8:79-84
【非特許文献７】Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001) 44:2039-2060
【非特許文献８】Thal, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61:282-293
【非特許文献９】Yokota, O. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104:637-648
【非特許文献１０】Deramecourt, V. et al., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65:278-288
【非特許文献１１】Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107:515-522
【非特許文献１２】Neumann, M. et al., Science (2006) 314:130-133
【非特許文献１３】Murphy, M.P. et al., Neurology (2006) 66:S65-68
【非特許文献１４】Anderson, D.H. et al., Exp Eye Res (2004) 78:243-256
【非特許文献１５】Yoshida, T. et al., J Clin Invest (2005) 115:2793-2800
【非特許文献１６】Goldstein, L.E. et al., Lancet (2003) 361:1258-1265
【非特許文献１７】Watkins, T.A., et al., Neuron (2008) 60: 555-569
【非特許文献１８】Loane, D. J., et al., Nature Medicine (2009): 1-3
【非特許文献１９】Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006), 7(2), 87-97
【発明の概要】
【００１６】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005908499.tif 000002
（Ｉ），
［式中、
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノおよびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、
【化２】
0005908499.tif 000003
の群から選択されるものであり；
【化３】
0005908499.tif 000004
は、親分子の窒素原子との結合点を示し；
【化４】
0005908499.tif 000005
は、「Ｅ」部分との結合点を示し；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびヒドロキシから選択されるものであり；
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素（trideutero）メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものであるか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、１つの二重結合を適宜含有していてもよく、Ｏ、ＮＲｚおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を適宜含有していてもよく；ここで、Ｒｚは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選択されるものであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニルおよびハロＣ１−４アルキルから選択されるものであって、前記アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルスルホニルのアルキル部分は、Ｃ１−４ジアルキルアミノおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つの置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、（Ｃ４−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニルおよび１または２個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分および前記ヘテロ芳香族環は、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明は、これら、ならびに下記に記載の他の重要な目的に関する。
【００１８】
第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ａはニトリル基である。第２の実施態様において、Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよい。第３の実施態様において、Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである。第４の実施態様において、Ｄは、
【化５】
0005908499.tif 000006
から選択されるものである。第５の実施態様において、Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素（trideutero）メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである。
【００１９】
第１の態様の第６の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていもよいフェニルであり；
Ｄは、
【化６】
0005908499.tif 000007
の群から選択されるものであり；ならびに
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソおよびスピロ環ジオキソラニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものである。
【００２０】
第１の態様の第７の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり；ならびに
Ｄは、
【化７】
0005908499.tif 000008
の群から選択されるものである。
【００２１】
第１の態様の第８の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｄは、
【化８】
0005908499.tif 000009
の群から選択されるものであり；ならびに
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびヒドロキシＣ１−４アルキルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである。
【００２２】
第１の態様の第９の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｄは、
【化９】
0005908499.tif 000010
の群から選択されるものであり；ならびに
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を適宜含有していてもよく；Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソおよびスピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、 and Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるものである。
【００２３】
第１の態様の第１０の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり；ならびに
Ｄは、
【化１０】
0005908499.tif 000011
から選択されるものである。
【００２４】
第１の態様の第１１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｄは、
【化１１】
0005908499.tif 000012
から選択されるものであり；ならびに
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびトリ重水素（trideutero）メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである。
【００２５】
第１の態様の第１２の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中：
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであり；
Ｄは、
【化１２】
0005908499.tif 000013
から選択されるものであり；ならびに
Ｒｂは、−ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員単環式または二環式を形成し、該環は、ＯおよびＮＲｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を適宜含有していてもよく；Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｆＲｇ、オキソおよびスピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択されるものである。
【００２６】
第１の態様の第１３の実施態様において、Ｂはまた、ピリミジニルを含みうる。
【００２７】
第１の態様の第１４の実施態様において、Ｄの部分としてのＲｂはまた、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、アセチルおよび１〜３個のＣ１−６アルキルで適宜置換されたフェニルを含んでいてもよいものであり；さらに、Ｒｚの部分として環はまた、スピロ環テトラヒドロフラニルを含んでいてもよいものである。
【００２８】
第２の態様において、本発明は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、β−アミロイドペプチドの産生の減少に応じた障害の治療のための医薬組成物を提供する。
【００２９】
第３の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類におけるβ−アミロイドペプチドの産生の減少に応じた障害の治療方法であって、前記哺乳類に、治療上の有効量の式 （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３０】
第１の態様の第１の実施態様において、前記障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢性黄斑変性症および癌から選択されるものである。第３の態様の第２の実施態様において、前記障害は、アルツハイマー病およびダウン症から選択されるものである。第３の態様の第３の実施態様において、前記障害は、アルツハイマー病である。
【００３１】
本発明の他の態様には、本明細書に開示される実施態様の適当な組み合わせが含まれうる。
【００３２】
さらに他の態様および実施態様は、本明細書で提供される説明中に記載されうる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理に従って解釈されるべきである。ある例において、所定の位置に置換基を入れるため、水素原子を取り除くことが必要でありうる。
【００３４】
本発明に包含される化合物は、医薬製剤としての用途に適切に安定であることが理解されるべきである。
【００３５】
分子中のある位置における置換基または変数の定義は、その分子における他の定義とは独立したものとされる。
【００３６】
全ての特許文献、特許出願、および明細書で引用される文献は、それらの全体が出典明示により本明細書に取り込まれる。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先されるものとする。
【００３７】
ある例において、ある置換基における炭素原子数は、置換基の記載の前に表示される。例えば、用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有するハロアルコキシ基を意味し、用語「Ｃ１−４アルコキシＣ１−２アルキル」は、１または２個の炭素原子のアルキル基を介して親分子部分に結合した１〜４個のアルコキシ基を含有するアルコキシ基を意味する。これらの表記が存在する場合、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【００３８】
本明細書で用いられるように、単数形「ａ］、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り、複数形の対象が含まれる。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」は、１、２または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲｘ（Ｒｘは、アルキル基である）を意味する。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアルキルアミノ基を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニルアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｘ（Ｒｘは、アルキル基である）を意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「（シクロアルキル）アルキル」は、１、２または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＨＲｘ（Ｒｘは、シクロアルキル基である）を意味する。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙは、各々、アルキル基である）を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノ基を意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノアルキル」は、１、２または３個のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノアルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「メチルアミノ」は、−ＮＨＣＨ３を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−を意味する。
【００７０】
β−アミロイドペプチド産生を減少させる能力を有する全ての立体化学形態またはその混合物を包含するものと理解されるべきである。
【００７１】
本発明のある化合物はまた、分離されうる異なる安定な立体構造形態で存在しうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、用いられる非標識の試薬の代わりに、適当な同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。かかる化合物は、例えば、生物学的活性を調べる際の標準物質および試薬として、様々な可能な用途を有しうる。安定な同位体である場合、このような化合物は、望ましくは、生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を改変させる可能性を有しうる。
【００７３】
本発明のある化合物は、双性イオン形で存在し、本発明には、これらの化合物の各双性イオンおよびそれらの混合物が含まれる。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、水もしくは油に可溶性もしくは分散性である本発明の化合物の塩もしくは双性イオン形態を表し、これらは、妥当な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合理的な利益／リスクの割合に相応しい合併症なく患者の組織と接触して用いるのに適しており、ならびにそれらの目的の用途に対して有効である。前記塩は、前記化合物の最終的な分離および精製時に調製され得るか、または適当な窒素原子を適当な酸と反応させることによって別々に調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホレート（camphorate）、カンホースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が含まれる。
【００７５】
塩基付加塩（Basic addition salt）は、カルボキシル基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる最終的な分離および精製時に調製され得る。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【００７６】
治療上の用途において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、活性成分を医薬組成物として供することができる。よって、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が含まれる医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、上記に記載されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分に適合し、そのレシピエントに有毒ではないことが許容されなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする、医薬製剤の調製方法もまた提供される。
【００７７】
治療効果を達成するための式Ｉの化合物の用量は、患者の年齢、体重および性別および投与様式などの因子だけではなく、所望されるβ−ＡＰ減少の程度および関連する疾患の特定の障害に利用される特定の化合物の能力に依存する。特定の化合物の治療および用量は、単位製剤で投与されてもよく、単位製剤は、当業者によって調整されて活性の相対レベルが反映されうるものとされる。用いられる特定の用量（および１日あたりの投与回数）に関する判断は、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じるための本発明の特定の状況に対する用量の滴定によって変動しうる。
【００７８】
哺乳類（本明細書に記載されるようなβ−ＡＰ酸性に関連する疾患にかかっているか、またはかかりやすいヒトを含む）に対する式Ｉの化合物またはその医薬組成物の適当な１日用量は、非経口で投与される場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１から２ｍｇ／ｋｇである。経口投与においては、前記用量は、約０．１から約７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でありうる。活性成分は、好ましくは、１日１〜４回の同等用量で投与される。しかしながら、通常、少用量が投与され、前記用量は、治療下で宿主にとって最適な用量が決定されるまで徐々に増加される。医薬品の臨床試験の実施の基準に従って、有毒または有害な副作用を生じることなく有効な抗アミロイド効果を生じる濃度レベルで本化合物を投与することが好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（治療される症状、投与される化合物の選択、選択された投与経路、各患者の年齢、体重および反応性、ならびに患者の症状の重症度を含む）を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【００７９】
医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは注入を含む）経路による投与で適用されうる。かかる製剤は、薬学分野で公知の方法、例えば、活性成分を担体もしくは賦形剤と混合させることによって製造されうる。
【００８０】
経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶剤または懸濁剤；食用フォームまたはホイップ剤；あるいは水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤などの別々の単位として供されうる。
【００８１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、本化合物を適当に微細なサイズにまで粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物などと混合することによって製造される。芳香剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在しうる。
【００８２】
カプセル剤は、上記に記載されるように、粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（gelatin sheath）に充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールは、充填工程前に粉末混合物に添加されうる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムはまた、カプセルが摂取される際に医薬品の有効性を向上させるために添加されうる。
【００８３】
さらに、所望されるか、もしくは必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に取り込まれうる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはベータ乳糖など）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した本化合物を、上記に記載されるような希釈剤または基剤と混合し、適宜、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）、吸収促進剤（例えば、第四級塩など）および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなど）と混合することによって調製されていてもよい。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロース性物質もしくはポリマー性物質の溶液）で湿らせ、ふるいに押し通すことによって造粒化されうる。造粒化の代わりとして、該粉末混合物を打錠機に通して処理し、結果物は、不完全に成型されたスラグで、造粒物に粉砕することができる。造粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、滑石または鉱油を加えることによって、錠剤形成臼にくっつくことを防ぐために滑沢化されうる。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わされ、造粒化またはスラッグ化工程を経ることなく錠剤に直接圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが施されうる。染料は、異なる単位製剤を区別するためにこれらのコーティングに加えられうる。
【００８４】
経口流体、例えば、溶剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製されうる。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することによって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁液、保存剤、ペパーミント油のような風味添加剤もしくは天然甘味料、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。
【００８５】
必要に応じて、経口投与のための用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによって送達されうる。化合物はまた、標的を設定できる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されうる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
【００８８】
経皮投与に用いられる医薬製剤は、レシピエントの上皮に長期間密接に接触させ続けるために別々の貼付剤として提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)で一般的に記載されるように、イオン導入により貼付剤から送達されうる。
【００８９】
局所投与に用いられる医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾルまたは油剤として製剤化され得る。
【００９０】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の治療については、前記製剤は、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤として用いられる。軟膏剤中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかで用いられうる。あるいは、活性成分は、水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤でクリーム剤中に製剤化されうる。
【００９１】
眼への局所投与のための医薬製剤には、活性成分が適当な担体（特に、水性溶媒）中に溶解されるか、または懸濁される点眼薬が含まれる。
【００９２】
口への局所投与に用いられる医薬製剤には、薬用ドロップ、トローチ剤および口腔洗浄薬が含まれる。
【００９３】
直腸投与に用いられる医薬製剤は、座薬または浣腸として提示され得る。
【００９４】
担体が固体である経鼻投与に用いられる医薬製剤には、嗅ぎ薬の様式で、すなわち、鼻近くに固定した粉末容器から鼻腔を通した急速な吸入で投与される、粗い散剤が含まれる。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。
【００９５】
吸入による投与に用いられる医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって作り出されうる。
【００９６】
膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー製剤として提示されうる。
【００９７】
非経口投与に用いられる医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれうる）；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤が含まれうる）が含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを要する凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【００９８】
上記に特に記載される成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれていてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香料が含まれてもよいことが理解されるべきである。
【００９９】
本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の実施態様について説明される。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替物、改変物および均等物を網羅する。よって、具体的な実施形態を含む下記の実施例は、本開示の１つの実施を例示し、実施例が特定の実施態様の例示を目的とするためであって、最も有用と考えられ、その方法および概念的な態様の記載が容易に理解されるものを提供するために示されていることが理解される。
【０１００】
本出願の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるようなそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に限定されないが，下記に記載されるものが挙げられる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、この項目に記載される反応および技術を用いて製造されうる。これらの反応は、用いられる試薬および物質に適当である溶媒中で行われ、もたらされる変換に適切である。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応気圧、反応温度、実験時間およびワークアップ手順の選択を含む全ての推奨される反応条件は、当業者にとって容易に認識されるべき反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられる。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合すべきことは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基のかかる制限は、当業者によって容易に理解され、代わりの方法が用いられなければならない。
【０１０２】
本発明の化合物を合成するために有用である出発物質は、当業者に公知であり、容易に製造することができるか、または市販品として入手可能である。
【０１０３】
以下で説明される下記の方法は、例示のために提供されるものであって、特許請求の範囲を限定することを目的とするものではない。官能基が従来の保護基を用いて保護されるこのような化合物を調製し、次いで保護基を除去して、本発明の化合物を得ることが必要でありうることが理解される。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者に知られている。
【０１０４】
本出願（特に、次の例示的なスキームおよび実施例を含む）で用いられる略語は、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである：
【０１０５】
明細書および実施例で用いられる化学略語は、下記のとおりに定義される：ジベンジリデンアセトンについて「ｄｂａ」；ジベンジリデンアセトンについて「ｄｂａ」；ｔｅｒｔ−ブチルについて「ｔ−Ｂｕ」；ジクロロメタンについて「ＤＣＭ」；リチウムジイソプロピルアミドについて「ＬＤＡ」；フェニルについて「Ｐｈ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；エチルについて「Ｅｔ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；アセテートについて「ＯＡｃ」；時間について「ｈ」；分について「分」；およびテトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」。
【０１０６】
本発明の化合物の生成に有用である方法の例は、スキーム１−２１で示される。
【０１０７】
下記のスキームは、表題化合物の製造に用いられる２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの合成のための異なる経路を概略する。スキーム１に図示されるように、シクロペンタノン１５は、様々なアリールマグネシウムハライド化合物と反応して、第３級アルコール化合物１６を生じることができる。脱水剤（例えば、鉱酸または塩化チオニル）の存在下で、これらの第３級アルコール化合物が水を除去されて、オルフィン化合物１７を得ることができる。過酸化剤（例えば、過ギ酸）による処理によって、オレフィン化合物１７は、２−アリールシクロペンタノン化合物１８に変換されうる。Abu Thaher, B.； Koch, P.; Del Amo, V.; Knochel, P.； Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228.
スキーム１
【化１３】
0005908499.tif 000014
【０１０８】
あるいは、スキーム２に示されるように、２−アリールシクロペンタノン化合物１８は、シクロペンテンオキシド１９を、銅（例えば、ヨウ化銅）塩の存在下にて様々なアリールマグネシウムハライド化合物で処理し、生じたアルコール化合物２０を酸化することによって製造することができる。前記酸化は、当業者に知られている多くの酸化剤によって行うことができ、デス・マーチン・ペルヨージナンの使用によって優れた結果をもって行うことができる。Dess, D. B.； Martin、 J.C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156.
スキーム２
【化１４】
0005908499.tif 000015
【０１０９】
請求項１に記載の化合物の製造に有用なさらなるケトン化合物は、O. Dirat et al, Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1295.に記載の方法を用いて製造することができる。この方法は、スキーム３に記載され、４位にアセタール基またはケタール基が導入されている入手可能なケトン化合物２１のアルファ−アリール化によるものである（Fox et al, Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 1360）。対応するケトン出発物質２１は、市販されているか、または当業者によって容易に製造することができ、図示されているエチレングリコールケタールまたは他のアルコール化合物（１，３−プロパンジオール、メタノール、エタノールなどを含む）のケタール化合物を含む様々なアセタール化合物を用いることができる。この化学反応は、無置換アルファ−アリールケトン化合物２４を生成するのに同様に行うことができる。
スキーム３
【化１５】
0005908499.tif 000016
【化１６】
0005908499.tif 000017
【０１１０】
さらなるアルファ−アリールケトン化合物は、スキーム４に示される化学反応を用いて製造することができ、該反応では、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンは、典型的に、ジクロロメタン中の臭素を用いるか、または臭素化剤として三臭化水素酸ピロリジンを用いて、臭素化される。続いて、生じたアルファ−ブロモケトン化合物は、グリニャール試薬と反応させ、アリール基を移行させ、所望のアルファ−アリールケトン化合物２７を得ることができる。
スキーム４
【化１７】
0005908499.tif 000018
【０１１１】
スキーム５に示されるように、２−アリールシクロペンタノン化合物１８は、強塩基（例えば、ＬＤＡ）で脱プロトン化し、シアノギ酸アルキルで処理して、ケトエステル化合物２８を生じ、２−メチル−２−イソチオ尿素と反応して、２−アミノ−７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン化合物２９を供する。後者の化合物は、酸で触媒する加水分解により、７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン化合物３０を生成する。Larsen, J. S.； Christensen, L.； Ludvig, G.； Jorgensen, P. T.； Pedersen, E. B.； Nielsen, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2000, 3035-3038.
スキーム５
【化１８】
0005908499.tif 000019
【０１１２】
あるいは、７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン化合物３１は、２−アリールシクロペンタノン化合物１８をＮ−（クロロカルボニル）イソシアネートと反応させることによって入手できる（スキーム６）。続いて、７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン化合物３１を、水中にてアンモニアで処理し、続いてオキシ塩化リンで塩素化して、２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物３３を得る。
スキーム６
【化１９】
0005908499.tif 000020
【０１１３】
スキーム６に記載の合成と同様の方法において、さらなるケトン化合物は、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートと反応して、さらなるオキサジンジオン化合物３５を供することができ、この化合物は、アンモニアと反応して、ピリミジンジオン化合物３６を供することができる（スキーム７）。塩素化により、ジクロリド中間体化合物３７を得る。同様に、この化学反応は、スキーム３で生成したケタールで保護されたケトン化合物を用いて行い、対応する縮合ジクロロピリミジン化合物を製造した（スキーム８）。
スキーム７
【化２０】
0005908499.tif 000021
スキーム８
【化２１】
0005908499.tif 000022
【０１１４】
２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物３３の合成はまた、スキーム９で説明される経路に従って行いうる。４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン４０は、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）で脱プロトン化し、臭化アリルでクエンチして、５−アリル−４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン４１を生じる。Nencka, R.； Votruba, I.； Hrebabecky, H.； Jansa, P.； Tloust’ova, E.； Horska, K.； Masojidkova, M.； Holy, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 6016-6023. 後者の化合物は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下でα−スチリルボロン酸と反応して、式４２の化合物を供することができ、この化合物は、グラブス条件下で閉環オレフィンメタセシスを経て、２，４−ジメトキシ−７−アリール−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン４３を形成することができる。Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH. 化合物４３の二重結合は、還元して、２，４−ジメトキシ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン４４を生じることができ、これは、酸で触媒される加水分解、続いてオキシ塩化リンでの塩素化により、中間体化合物３３を生成することができる。
スキーム９
【化２２】
0005908499.tif 000023
【０１１５】
請求項１に記載の化合物クラスのさらなる化合物は、スキーム１０に示されるように製造することができる。ベンゾニトリル化合物をカルボキシル化し、続いて金属触媒（パラジウム炭素または類似の反応）を用いて単に還元して、置換ベータ−アミノエステル化合物４８を供する。アクリル酸エステルと縮合して、中間体化合物４９を供し、この化合物の窒素をアルキル化して、Ｒｄ置換基を直接導入するか、または示される化学反応を用いて、ｐ−メトキシベンジル基で保護し、後に脱保護してＲｄを導入することもできる。次いで、中間体化合物５０は、塩基（通常、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下で環化して、ベータ−ケトエステル化合物５１を供する。ベータ−ケトエステル化合物５１を、塩基性条件下にてウレアで縮合して、ピリミジンジオン中間体化合物５２を供し、次いで標準条件下で塩素化して、ジクロリド化合物５３を供することができる。このジクロリド化合物は、通常の方法で請求項１の化合物に変換することができる（下記を参照）。
スキーム１０
【化２３】
0005908499.tif 000024
【０１１６】
請求項１に記載の化合物のクラスのさらなる化合物は、スキーム１１に示されるように製造することができる。アミノ酸をエステル化し、続いて、４−ブロモ酪酸エチルをアルキル化して、中間体化合物５６を供し、この化合物の窒素をアルキル化して、Ｒｄ置換基を直接導入するか、または示される化学反応を用いて、ｐ−メトキシベンジル基で保護し、後に脱保護してＲｄを導入することもできる。次いで、中間体化合物５７は、塩基（通常、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下で環化されて、ベータ−ケトエステル化合物５８を供する。ベータ−ケトエステル化合物５８は、塩基性条件下にてウレアと縮合して、ピリミジンジオン中間体化合物５９を供し、続いて標準条件下にて塩素化して、ジクロリド化合物６０を供することができる。このジクロリド化合物は、通常の方法で請求項１の化合物に変換することができる（下記を参照）。
スキーム１１
【化２４】
0005908499.tif 000025
【０１１７】
スキーム１２に示されるように、構造６１の化合物中の窒素原子を保護するために用いるジメトキシベンジル基は、例えば、強酸（陽イオン捕捉剤（cation scavenger）としてのアニソールの存在下でのＴＦＡ）の作用によって脱保護されて、遊離アミン化合物を供することができ、続いて、例えば、通常の方法でアシル化、スルホニル化またはアルキル化によってさらに誘導体化させて、請求項１のさらなる化合物を製造することができる。同様に、スキーム１３に示されるアミン位置異性体化合物６４は、同一の化学反応に行い、請求項１の化合物のさらなるクラスを得ることができる。
スキーム１２
【化２５】
0005908499.tif 000026
スキーム１３
【化２６】
0005908499.tif 000027
【０１１８】
さらなる類似体化合物は、スキーム１４で詳細に示される化学反応によって製造することができる。市販されているヒドロキシ酸化合物６７からフィッシャー条件下でエステル化合物を生成し、続いて、このアルコール化合物を酸化銀（Ｉ）触媒下でアルキル化する。オレフィン化合物を還元し、環化して、ベータ−ケトエステル化合物７１を得る。ピリミジンジオン化合物をＫＯｔ−Ｂｕおよびウレアで形成し、続いてＰＯＣｌ３で塩素化して、ジクロリド化合物７３を得て、スキーム１９に記載される請求項１の化合物に変換する。
スキーム１４
【化２７】
0005908499.tif 000028
【０１１９】
さらなる類似体化合物は、スキーム１５に示される化学反応を用いて製造することができる。ピリミジン−２，４，６−トリオールは、ＤＭＦ中にてＰＯＣｌ３で還元されて、塩化されたアルデヒド化合物７５を供する。前記アルデヒド化合物を保護し、グリニャール試薬と反応させて、ジクロリド試薬７７を生成する。加水分解で脱保護し、前記アルデヒド化合物をアルコール化合物に還元し、前記テトラヒドロフラン環は四酢酸鉛の作用によって閉環されて、置換ジクロリド化合物８０を供することでき、続いてこの化合物を下記に記載の方法に従って用いて、請求項１のさらなる化合物を製造することができる。
スキーム１５
【化２８】
0005908499.tif 000029
【０１２０】
２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物８１は、第１級および第２級アミンと選択的に反応して、２−アミノ誘導体化合物８２を生じ、加熱下で、アニリン化合物４とカップリングして、表題化合物８３を形成されうる。（スキーム１６）。前記カップリングは、酸性条件下（例えば、酢酸を用いて）、または塩基性条件下（例えば、水素化ナトリウムを用いて）のいずれかで行うことができる。あるいは、前記カップリングは、文献で公知の条件、例えば、共溶媒混合水溶液（典型的には、ＴＨＦ／水またはジオキサン／水）中の強塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）またはＮａ２ＣＯ３の存在下でのパラジウムキサントホス触媒の使用による、金属触媒下で達成することができる。
スキーム１６
【化２９】
0005908499.tif 000030
【０１２１】
請求項１に記載のさらなる化合物は、適当なケタール含有ジクロリド化合物を、上記ですでに記載した方法でアミン化合物およびアニリン化合物と縮合して、中間体化合物８６を製造することによって製造することができる（スキーム１７）。前記ケタール化合物を、例えば、酸溶液で脱保護し、ケトン化合物８８を生成し、この化合物は、さらなる化合物の生成に非常に有用な中間体化合物である。前記ケトン化合物は、還元条件（還元アルキル化）下にてアミンと直接縮合させて、置換アミン化合物８９を製造することができる。あるいは、前記ケトン化合物は、水素化試薬（例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４）で還元されて、アルコール化合物を供することができる。前記アルコール化合物９０は、例えば、メタンスルホネートで活性化され、続いて求核試薬（チオール類、アジドまたは他の求核試薬を含む）で置換されうる。前記チオール化合物を酸化して、スルホキシド化合物およびスルホン化合物を製造する。前記アジド化合物を還元して、アミン化合物を容易に生成し、この化合物はまた、さらにアルキル化されて、請求項１のさらなる化合物を生成することができる。
スキーム１７
【化３０】
0005908499.tif 000031
【０１２２】
請求項１の類似体化合物の製造のためのさらなる方法は、スキーム１８に記載される。再度、アルデヒド７６を出発物質として、リチオ化フェニルジチアンを加えて、中間体化合物９２を供する。保護基を脱保護して、ケトアルデヒド化合物９３を供し、この化合物は、連続的に還元アルキル化することによって閉環して置換ピロリジン化合物９４を生成することができる。前記アミン化合物は、所望のＲｄ置換基を直接導入するか、あるいは、スキームに示されるように、保護基（４−メトキシベンジルを含む）を導入するアミンを用いることができる。本明細書に記載の方法によれば、得られたジクロリド化合物は、請求項１の化合物に変換することができる。次いで、さらなる類似体物質は、当業者に公知の方法、例えば、陽イオン捕捉剤（cation scavenger）としてのアニソールと共にＴＦＡを用いて、４−メトキシベンジル基を脱保護し、続いて公知の方法を用いて、さらにアルキル化、アシル化またはスルホニル化することによって製造することができる。
スキーム１８
【化３１】
0005908499.tif 000032
【０１２３】
一般的な方法として、上記に記載の方法またはその他の当該技術分野で周知の方法を用いて製造したさらなるピリミジンジクロリド化合物は、スキーム１９に示される請求項１のさらなる類似体物質に変換することができる。ピリミジンジクロリド化合物は、アミンと反応して、請求項１に記載される構造Ｄ−Ｅに対応するクロリド化合物９９を供し、構造Ｄ−ＥをＡＢＮＨフラグメントに連結している結合は、置換クロリド基として活性化される。次いで、請求項１の表題化合物は、上記に記載した方法に従って、クロリド化合物９９をアニリン化合物ＡＢＮＨ２と縮合させることによって製造する（スキーム１６）。
スキーム１９
【化３２】
0005908499.tif 000033
【０１２４】
ラセミ体の表題化合物は、当業者に公知のキラル法によって分離して、各エナンチオマーを提供することができる（スキーム２０）。これは、シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの一連の化合物において下記で示されているが、同様に、本明細書に記載の他のラセミ体化合物に適用される。
スキーム２０
【化３３】
0005908499.tif 000034
【０１２５】
請求項１の化合物を生成するさらなる方法は、スキーム２０に示される。市販の４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン化合物１０１は、ブチルリチウムまたはリチウムテトラメチルピペリジンのいずれかを用いて脱プロトン化し、続いてアリル化して、保護されたピリミジン化合物１０２を生成することができる。フェニルビニルボロン酸をパラジウム触媒下でスズキカップリングして、ジエン化合物１０３を供し、グラブス第ＩＩ世代触媒で標準条件を用いて閉環メタセシスによって効果的に環化することができる。続いてオレフィン化合物は、還元されて、中間体化合物１０５を供することができる。標準条件下で脱保護し、塩素化して、ジクロリド化合物１０６のさらなる製造経路を供し、スキーム１９に示される化学反応を用いて請求項１の化合物に変換することができる。
スキーム２０
【化３４】
0005908499.tif 000035
【０１２６】
ラセミ体の表題化合物は、当業者に公知のキラル法によって分離して、各エナンチオマーを供することができる（スキーム２１）。これは、シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの一連の化合物において下記で示されているが、同様に、本明細書に記載の他のラセミ体化合物に適用される。
スキーム２１
【化３５】
0005908499.tif 000036
【０１２７】
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーについて本明細書で用いられる略語である。「ＬＣ−ＭＳ」は、質量分析検出器を搭載したＨＰＬＣについての定義に従って行われる高速液体クロマトグラフィーを意味する。ＨＰＬＣ溶媒条件：「標準条件」下で行われると記載される場合、試料は、メタノール中に溶解し（１ｍｇ／ｍＬ）、１．０ｍＬ／分の溶媒流速を用いてグラジエントプログラムで流動した。逆相分取ＨＰＬＣ：「標準条件」下で行われると記載される場合、試料（約２０ｍｇ）は、メタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、バッファーＡ中の０％〜１００％  バッファーＢの１０分グラジエント溶離液（バッファーＡ＝１０％  ＣＨ３ＯＨ／９０％  水／０．１％  ＴＦＡおよびバッファーＢ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ）を４０ｍＬ／分で用いて３０ｍｍＸ１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ−Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｓ５カラム上で精製した。
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００または５００分光計で得た。データは無溶媒を対照とした。
【実施例】
【０１２８】
説明される実施例は、本開示のさらなる理解を助けることを目的とするものである。用いられる特定の物質、種類および条件は、本発明の具体的な実施態様をさらに例示するものであって、その適切な範囲を限定するものではない。
【０１２９】
中間体化合物の合成
製造化合物Ｇ
２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３６】
0005908499.tif 000037
中間体化合物Ｇ（１）
シクロペンテニルベンゼン
【化３７】
0005908499.tif 000038
エーテル中の臭化フェニルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（４９．７ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。０℃に冷却したこの溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、室温で３０分間攪拌し、続いて還流状態で２時間攪拌した。氷（２０ｇ）を加え、次いで沈殿物が溶解するまで６Ｎ  ＨＣｌを加えた。該生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、シクロペンテニルベンゼン（２１．４９ｇ，１４９ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 145.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.22 - 7.27 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=2.1 Hz), 2.70 - 2.80 (2H, m), 2.52 - 2.64 (2H, m), 2.01 - 2.12 (2H, m).
【０１３０】
中間体化合物Ｇ（２）
２−フェニルシクロペンタノン
【化３８】
0005908499.tif 000039
３０％の過酸化水素（２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）および８５％のギ酸（１００ｍＬ，２６１９ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１５分間加熱した。該混合物をシクロペンテニルベンゼン（２１．４９ｇ，１４９ｍｍｏｌ）に慎重に加え、得られた二層系を室温で４時間激しく攪拌した。開始時に発熱反応が見られた。攪拌終了時には、該溶液は均一系となった。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重にクエンチした。該生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、該生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フェニルシクロペンタノン（１９．９９５ｇ，１２５ｍｍｏｌ，収率８４％）を褐色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 161.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.28 - 3.37 (1H, m), 2.71 (1H, td, J=4.6, 2.7 Hz), 2.58 - 2.63 (1H, m), 2.43 - 2.55 (1H, m), 2.29 (1H, ddd, J=19.0, 10.5, 9.0 Hz), 2.07 - 2.21 (1H, m), 1.88 - 1.99 (1H, m).
【０１３１】
中間体化合物Ｇ（３）
２−オキソ−３−フェニルシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３９】
0005908499.tif 000040
−７８℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン溶液（６．６２ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２９．３ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−フェニルシクロペンタノン（５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。−７８℃で３０分間攪拌し、エチル カルボノシアニデート（carbonocyanidate）（３．３６ｍＬ，３４．３ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。生じた溶液を、２５℃で攪拌しながら３時間にわたり温めた。反応混合液を１０ｍＬの水でクエンチし、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−オキソ−３−フェニルシクロペンタンカルボン酸エチル（５．３ｇ，２２．８２ｍｍｏｌ，収率７３％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+K)+ = 273.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.19 - 7.25 (2H, m), 4.18 - 4.32 (2H, m), 3.29 - 3.55 (2H, m), 1.87 - 2.62 (4H, m), 1.28 - 1.39 (3H, m).
【０１３２】
中間体化合物Ｇ（４）
２−アミノ−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン
【化４０】
0005908499.tif 000041
２−メチル−２−イソチオ尿素硫酸（１．３３６ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯＨ（１．１２８ｇ，２０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、２−オキソ−３−フェニルシクロペンタンカルボン酸エチル（２．０３ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、２−アミノ−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン （１．２２ｇ，５．３５ｍｍｏｌ，収率６１.２％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 229.1.  1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.57 - 7.85 (2H, m), 7.08 - 7.47 (5H, m), 4.25 - 4.38 (1H, m), 1.72 - 2.73 (3H, m), 1.09 - 1.31 (1H, m).
【０１３３】
中間体化合物Ｇ（５）
７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化４１】
0005908499.tif 000042
２−アミノ−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン（９００ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を、攪拌下で３Ｍの塩化水素水溶液（３２ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該混合物を１時間加熱還流した。反応混合液を冷まし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３５０ｍｇ，１．５２７ｍｍｏｌ，収率３８．７％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 230.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82 - 2.91 (1H, m), 2.61 - 2.79 (2H, m), 2.11 - 2.21 (1H, m).
【０１３４】
あるいは、２−フェニルシクロペンタノン（１９．９９５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（クロロカルボニル）イソシアネート（２３．７０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、５８℃で１時間および１３０℃で４５分間攪拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３．７５１ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ，収率１３％）を褐色がかった固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 230.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82 - 2.91 (1H, m), 2.61 - 2.79 (2H, m), 2.11 - 2.21 (1H, m).
【０１３５】
中間体化合物Ｇ（６）
７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化４２】
0005908499.tif 000043
水中の濃縮アンモニア（８０ｍＬ，１６．３６ｍｍｏｌ）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３．７５１ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、３５０ｍＬの高圧フラスコ内で５時間加熱した。該溶媒を減圧留去して、７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３．７３ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ，収率１００％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 229.1.  1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.39 (1H, br s), 4.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.43 - 2.68 (2H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m).
【０１３６】
製造化合物Ｇ
２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化４３】
0005908499.tif 000044
三塩化ホスホリル（１４．９３ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．２４１ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で１１０℃に１時間加熱した。氷が融解したら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１３２ｇ，７２％）を淡い褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 265.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=7.9 Hz), 4.44 (1H, t, J=8.2 Hz), 3.09 - 3.18 (1H, m), 2.97 - 3.06 (1H, m), 2.73 (1H, ddd, J=9.0, 4.7, 4.6 Hz), 2.26 (1H, ddd, J=8.5, 7.0, 6.7 Hz).
【０１３７】
製造化合物Ｇａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４４】
0005908499.tif 000045
ＴＨＦ（３７００μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｇ）（３９５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３７００μＬ，７．４５ｍｍｏｌ）中の２ＭのＭｅＮＨ２を加えた。該反応物を室温で攪拌させた。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにかけた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、所望の２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０．８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，収率６９．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 260.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 (3H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 6.96 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.72 (1H, br s), 4.23 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.67 - 2.77 (1H, m), 2.58 - 2.67 (2H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m).
【０１３８】
製造化合物Ｇｂ
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４５】
0005908499.tif 000046
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミン（３．７７ｍＬ，７．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０７ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 274.2.
【０１３９】
製造化合物Ｇｃ
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
0005908499.tif 000047
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）および過剰量のＮ−メチルエタンアミン（０．４８６ｍＬ，５．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６３ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 288.2.
【０１４０】
製造化合物Ｇｄ
４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化４７】
0005908499.tif 000048
メタノール（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）および過剰量のアゼチジン（１６２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１６２ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 286.3.
【０１４１】
製造化合物Ｇｅ
２−クロロ−Ｎ−トリ重水素（trideutero）メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４８】
0005908499.tif 000049
メタノール（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）およびトリ重水素（trideutero）メチルアミン塩酸塩（１７４ｍｇ，２．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３２ｍＬ，２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−トリ重水素（trideutero）メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 281.2.
【０１４２】
製造化合物Ｇｆ
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４９】
0005908499.tif 000050
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（１１０ｍｇ，１．９２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。８ｍＬの水を加えて生成物を凝結させた。該固形物を濾過して取り出し、空気乾燥させて、粗製２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７５ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ， 収率９６％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H)+ = 286.1
【０１４３】
製造化合物Ｇｇ
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５０】
0005908499.tif 000051
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタンアミン（１２９ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。８ｍＬの水を加えて、生成物を凝結させた。該固形物を濾過して取り出し、空気乾燥させて、粗製２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，収率９４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H)+ = 300.1
【０１４４】
製造化合物Ｇｈ
２−クロロ−７−フェニル−Ｎ−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５１】
0005908499.tif 000052
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１７２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−アミン（１１５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。８ｍＬの水を加えて、生成物を凝結させた。該固形物を濾過して取り出し、空気乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（１２ｇ，ヘキサン−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５４ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.15 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.13 (1 H, s), 4.53 (1 H, d, J=7.3 Hz), 4.37 - 4.45 (1 H, m), 4.23 - 4.28 (1 H, m), 2.58 - 2.78 (3 H, m), 2.10 - 2.17 (1 H, m), 1.27 - 1.29 (6 H, m).
【０１４５】
製造化合物Ｇｉ
２−クロロ−４−（３−クロロアゼチジン−１−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化５２】
0005908499.tif 000053
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中の３−クロロアゼチジン，ＨＣｌ（２１７ｍｇ，１．６９７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９５ｍＬ，２．２６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。水（８ｍＬ）を該反応混合物に加えた。生成物を凝結させ、濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させた。LC-MS (M+H)+ = 320.0.  1H  NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21 - 7.39 (m, 3 H) 7.14 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 4.65 - 4.84 (m, 3 H) 4.34 - 4.48 (m, 2 H) 4.23 (dd, J=9.16, 6.41 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=8.85, 5.80 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 1 H).
【０１４６】
製造化合物Ｇｊ
２−クロロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化５３】
0005908499.tif 000054
３−フルオロアゼチジンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｇと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 304.1.  1H  NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.19 - 7.37 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 5.39 - 5.52 (m, 1 H) 4.59 (dddd, J=14.88, 10.15, 5.19, 4.88 Hz, 2 H) 4.30 - 4.50 (m, 2 H) 4.23 (dd, J=9.00, 6.26 Hz, 1 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.05 - 2.21 (m, 1 H).
【０１４７】
製造化合物Ｇｋ
２−クロロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化５４】
0005908499.tif 000055
３−メトキシアゼチジンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｇと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 316.1.
【０１４８】
製造化合物Ｇｌ
２−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，８−ジオキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン
【化５５】
0005908499.tif 000056
アゼチジン−３−オンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｇと反応させて、１−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オンを得た。LC-MS (M+H)+ = 300.0  ベンゼン（２９６５μＬ）中のエチレングリコール（１１９μＬ，２．１３５ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オン（３２０ｍｇ，１．０６８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸，Ｈ２Ｏ（２０．３１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物をディーン・スターク装置中で２４時間加熱還流した。生じた混合物を濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 344.0.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21 - 7.40 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 4.35 - 4.53 (m, 4 H) 4.23 (dd, J=9.00, 6.26 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 2.80 - 2.96 (m, 1 H) 2.51 - 2.70 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H).
【０１４９】
製造化合物Ｇｍ
２−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン
【化５６】
0005908499.tif 000057
５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｇと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 342.1.
【０１５０】
製造化合物Ｇｎ
１−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オン
【化５７】
0005908499.tif 000058
ピロリジン−３−オンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｇと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 314.1.
【０１５１】
製造化合物Ｇｏ
７−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン
【化５８】
0005908499.tif 000059
ベンゼン（１１６９μＬ）中のエチレングリコール（４６．９μＬ，０．８４１ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オン（中間体Ｇｎ）（１３２ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸，Ｈ２Ｏ（８．００ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置中で２４時間加熱還流した。生じた混合物を濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム： ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５のＨ２Ｏ／ＡＣＮ中の１０ｍＭ  酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５のＨ２Ｏ／ＡＣＮ中の１０ｍＭ  酢酸アンモニウム。流速：４０ｍＬ ／分，３０−１００，２０分）で精製して、７−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（２４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，１５．９４％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 358.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31 (2 H, t, J=7.63 Hz), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.15 (2 H, d, J=7.63 Hz), 4.21 (1 H, dd, J=9.16, 6.10 Hz), 4.01 - 4.06 (4 H, m), 3.89 - 3.97 (2 H, m), 3.77 - 3.84 (2 H, m), 3.26 (1 H, ddd, J=15.03, 8.62, 5.95 Hz), 3.13 (1 H, ddd, J=14.95, 8.85, 5.80 Hz), 2.53 - 2.63 (1 H, m), 2.17 (2 H, t, J=7.17 Hz), 2.03 - 2.12 (1 H, m).
【０１５２】
製造化合物Ｇｐ
２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５９】
0005908499.tif 000060
ＮＭＰ（体積：７５４３μｌ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−イソプロピル−２−メチルアニリン（２８１ｍｇ，１．８８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２９μｌ，１．８８６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１２０℃にし、２時間攪拌した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ４０ｇ，０ −３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（８１４２１−０７８−０１）を得た（２２０ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，収率３０．９％）。LC-MS (M+H)+ = 378.1.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.30 - 7.41 (3 H, m), 7.19 - 7.26 (3 H, m), 7.16 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.11 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.27 (1 H, t, J=7.63 Hz), 2.91 (1 H, ddd, J=13.89, 6.87, 6.71 Hz), 2.77 - 2.86 (1 H, m), 2.61 - 2.76 (2 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.03 - 2.13 (1 H, m), 1.27 (5 H, dd, J=7.02, 1.53 Hz).
【０１５３】
製造化合物Ｇｑ
Ｎ２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６０】
0005908499.tif 000061
ＮＭＰ（体積：２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｇａ）（０．２４ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（０．１８７ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．０６４ｍＬ，１．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波チューブ内にて９０℃で終夜攪拌した。該反応物を２０ｍＬの水中に注ぎ入れた。該沈殿物を濾過により収集した。該ケーキを空気乾燥させた。該ケーキを最小量の冷ＭｅＯＨでトリチュレートして、０．３６ｇ（８４％）の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ =  425.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (1 H, br. s.), 7.68 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.24 - 7.34 (3 H, m), 6.94 (1 H, dd, J=8.66, 2.38 Hz), 4.36 - 4.51 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.05 (3 H, d, J=4.52 Hz), 2.79 - 2.95 (1 H, m), 2.59 - 2.77 (2 H, m), 1.93 - 2.12 (1 H, m).
【０１５４】
製造化合物Ｈ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化６１】
0005908499.tif 000062
中間体化合物Ｈ（１）
１−シクロペンテニル−４−フルオロベンゼン
【化６２】
0005908499.tif 000063
０℃でＴＨＦ中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２９８ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。添加が終了したら、該反応混合物を２時間加熱還流した。氷（１０ｇ）および６Ｎの塩酸溶液を加えた。反応混合液をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫化水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロペンテニル−４−フルオロベンゼン（２４．１５５ｇ，１４９ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 163.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 - 7.42 (2H, m), 6.95 - 7.02 (2H, m), 6.06 - 6.13 (1H, m), 2.63 - 2.71 (2H, m), 2.47 - 2.56 (2H, m), 1.96 - 2.06 (2H, m).
【０１５５】
中間体Ｈ（２）
２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン
【化６３】
0005908499.tif 000064
８０％のギ酸（１００ｍＬ，２６１８ｍｍｏｌ）および３０％の過酸化水素（２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０分間温めた。生じた溶液を、攪拌しながら１−シクロペンテニル−４−フルオロベンゼン（２４．１５５ｇ，１４９ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。二層系を室温で攪拌し始めた。一定期間経過後、自然と発熱反応が生じ、温度は約５０℃まで上昇した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えることによってクエンチした。エーテルを加え、分液漏斗の内容物を激しく振盪した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン（１８．５５７ｇ，１０４ｍｍｏｌ，収率６９．９％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 177.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.18 (2H, m), 6.98 - 7.04 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=11.6, 8.5 Hz), 2.42 - 2.54 (2H, m), 2.27 (1H, ddd, J=19.1, 10.5, 8.9 Hz), 2.12 - 2.20 (1H, m), 2.01 - 2.12 (1H, m), 1.87 - 1.99 (1H, m, J=11.7, 11.7, 8.2, 6.3 Hz).
【０１５６】
中間体化合物Ｈ（３）
７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化６４】
0005908499.tif 000065
２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン（１８．５５７ｇ，１０４ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）（１９．７７ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の混合物を５８℃で１時間および１３０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１３．５２７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ，収率５２．５％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 248.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.80 (1H, br s), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 4.30 - 4.38 (1H, m), 2.63 - 2.73 (1H, m), 2.53 - 2.63 (2H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m).
【０１５７】
中間体化合物Ｈ（４）
７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化６５】
0005908499.tif 000066
濃縮した水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ，３８５２ｍｍｏｌ）中の７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１３．５２７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管（３５０ｍＬ）内にて１００℃で終夜加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、濾過した。該沈殿物を水で連続的にで洗浄し、まず、フィルターをよって空気を通し、続いて真空ポンプにより乾燥させて、７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４．６７０ｇ，１８．９７ｍｍｏｌ，収率３４．７％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 247.3.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.70 - 11.81 (2H, br s), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 4.30 - 4.38 (1H, m), 2.63 - 2.73 (1H, m), 2.53 - 2.63 (2H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m).
【０１５８】
製造化合物Ｈ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化６６】
0005908499.tif 000067
オキシ塩化リン（１１．８１ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．９４ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）中の７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合液を氷に慎重に注ぎ入れた。氷が溶解したら、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７００．０ｍｇ，２．４７２ｍｍｏｌ，収率６０．９％）を暗いワイン色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 283.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09 - 7.15 (2H, m), 7.03 (2H, t, J=8.5 Hz), 4.42 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 3.01 (1H, d, J=8.2 Hz), 2.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 2.15 - 2.27 (1H, m).
【０１５９】
製造化合物Ｈａ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化６７】
0005908499.tif 000068
ＭｅＯＨ（１８．４００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（５２１ｍｇ，１．８４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８０３ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）、続いて３，３−ジフルオロアゼチジン，ＨＣｌ（３５８ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２時間攪拌させ、次いで減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，酢酸エチル／ヘキサン）により、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５２８ｍｇ，１．５５４ｍｍｏｌ，収率８４％）を清澄な無色の油状物として得て、静置して結晶化させた。LC-MS (M+H)+ = 340.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 - 7.13 (2 H, m), 6.94 - 7.02 (2 H, m), 4.60 (4 H, td, J=11.75, 4.27 Hz), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 2.93 - 3.06 (1 H, m), 2.80 - 2.95 (1 H, m), 2.56 - 2.70 (1 H, m), 1.96 - 2.18 (1 H, m).
【０１６０】
製造化合物Ｈｂ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化６８】
0005908499.tif 000069
ＭｅＯＨ（７０６４μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（２００ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン一塩酸塩（１１５ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７１μＬ，１．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。続いて、反応混合液を減圧中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４８ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ，収率６０．６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 346.1.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.12 - 7.21 (2 H, m), 7.00 - 7.08 (2 H, m), 5.11 - 5.21 (1 H, m), 4.69 - 4.74 (1 H, m), 4.15 - 4.26 (1 H, m), 3.88 - 3.94 (2 H, m), 3.68 - 3.86 (2 H, m), 3.11 - 3.21 (1 H, m), 2.56 - 2.69 (1 H, m), 1.92 - 2.11 (2 H, m), 1.24 - 1.42 (2 H, m).
【０１６１】
製造化合物Ｈｃ１およびＨｃ２
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化６９】
0005908499.tif 000070
ＭｅＯＨ（７０６４μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（２００ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルピロリジン（８２μＬ，０．８４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２日間攪拌した。続いて、反応混合液を減圧中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２種類のジアステレオマーである２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを得た。（Ｈｃ１，ジアステレオマー１，ラセミ体，第１の溶離物）（７９．５ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ，収率３３．９％）。LC-MS (M+H)+ = 332.1; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.16 (2 H, d, J=5.49 Hz), 7.04 (2 H, s), 4.42 - 4.54 (1 H, m), 4.09 - 4.22 (1 H, m), 3.86 - 4.00 (1 H, m), 3.71 - 3.82 (1 H, m), 3.24 - 3.31 (1 H, m), 3.10 - 3.22 (1 H, m), 2.54 - 2.65 (1 H, m), 2.05 - 2.16 (2 H, m), 1.94 - 2.05 (2 H, m), 1.69 - 1.80 (1 H, m), 1.27 (3 H, d, J=6.10 Hz).（Ｈｃ２，ジアステレオマー２，ラセミ体，２番目に溶離）（８９．５ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，収率３８％）。LC-MS (M+H)+ = 332.1; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.14 (2 H, d, J=5.49 Hz), 6.99 - 7.08 (2 H, m), 4.42 - 4.54 (1 H, m), 4.13 - 4.22 (1 H, m), 3.86 - 4.00 (1 H, m), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 3.25 - 3.32 (1 H, m), 3.14 - 3.25 (1 H, m), 2.52 - 2.67 (1 H, m), 2.05 - 2.19 (2 H, m), 1.94 - 2.05 (2 H, m), 1.68 - 1.78 (1 H, m), 1.19 - 1.32 (3 H, m).Ｈｃ１およびＨｃ２の関連する立体化学は調べなかった。
【０１６２】
製造化合物Ｈｄ
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
【化７０】
0005908499.tif 000071
ＭｅＯＨ（７０６４μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（２００ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１０５μＬ，０．８４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。続いて、さらに２当量のシス−２，６−ジメチルモルホリンを加え、再度、該混合物を室温で終夜攪拌した。続いて、反応混合液を減圧中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（２２３ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 332.1.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.11 - 7.24 (2 H, m), 6.99 - 7.09 (2 H, m), 4.39 - 4.51 (2 H, m), 4.20 (1 H, s), 3.70 (2 H, td, J=4.12, 2.44 Hz), 3.14 - 3.25 (1 H, m), 3.03 - 3.13 (1 H, m), 2.69 - 2.80 (2 H, m), 2.54 - 2.68 (1 H, m), 1.95 - 2.13 (1 H, m), 1.23 (6 H, d, J=6.10 Hz).
【０１６３】
製造化合物Ｈｅ
１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
【化７１】
0005908499.tif 000072
ＭｅＯＨ（１４．１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（４００ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルピペリジン−４−オール（１６３ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合液を減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（３７４ｍｇ，１．０３４ｍｍｏｌ，収率７３．２％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 362.0.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.12 - 7.21 (2 H, m), 7.04 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.11 - 4.30 (3 H, m), 3.48 - 3.63 (2 H, m), 3.14 - 3.23 (1 H, m), 3.00 - 3.12 (1 H, m), 2.54 - 2.66 (1 H, m), 1.94 - 2.09 (1 H, m), 1.68 (4 H, t, J=4.12 Hz), 1.28 (3 H, s).
【０１６４】
製造化合物Ｈｆ１およびＨｆ２
２−クロロ−４−（２−エチルピロリジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化７２】
0005908499.tif 000073
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（２００ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）および２−エチルピロリジン（８４ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｄのように精製して、２種類のラセミ体ジアステレオマーである２−クロロ−４−（２−エチルピロリジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを得た。（Ｈｆ１，ジアステレオマー１，ラセミ体，第１の溶離物）（７７ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，収率３２％）LC-MS (M+H)+ = 346.（Ｈｆ２，ジアステレオマー２，ラセミ体，第２の溶離物）（８０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，収率３３％）；LC-MS (M+H)+ = 346.2. Ｈｆ１およびＨｆ２の関連する立体化学は調べなかった。
【０１６５】
製造化合物Ｈｇ
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート
【化７３】
0005908499.tif 000074
ＭｅＯＨ（１４．１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（４００ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（３０３ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で７日間攪拌した。このとき、該反応混合物を減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（１５９ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ，２４．４１％収率）を黄色の泡状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 461.2.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.12 - 7.22 (2 H, m), 6.98 - 7.09 (2 H, m), 4.19 (3 H, d, J=2.14 Hz), 3.38 - 3.56 (2 H, m), 3.13 - 3.25 (1 H, m), 3.02 - 3.13 (1 H, m), 2.53 - 2.67 (1 H, m), 2.11 - 2.24 (2 H, m), 1.96 - 2.08 (1 H, m), 1.53 - 1.65 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.37 (3 H, s).
【０１６６】
製造化合物Ｈｈ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７４】
0005908499.tif 000075
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（５００ｍｇ，１．７６６ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（１７９ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４４ｍｇ，１．２３９ｍｍｏｌ，収率７０．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 278.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.03 - 7.12 (2 H, m), 6.91 - 7.03 (2 H, m), 4.53 - 4.79 (1 H, m), 4.19 - 4.29 (1 H, m), 3.09 (3 H, d, J=4.88 Hz), 2.56 - 2.80 (3 H, m), 2.00 - 2.15 (1 H, m).
【０１６７】
製造化合物Ｈｉ
１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール
【化７５】
0005908499.tif 000076
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（２８６ｍｇ，１．０１０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール（１５７ｍｇ，１．０１０ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール（収率６２％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 402.0.
【０１６８】
製造化合物Ｈｊ
１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【化７６】
0005908499.tif 000077
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４４．３μＬ，０．３５３ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０９ｍｇ，収率８６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 361.2.
【０１６９】
製造化合物Ｈｋ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化７７】
0005908499.tif 000078
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３９．２μＬ，０．３５３ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０９ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 347.2.
【０１７０】
製造化合物Ｈｌ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化７８】
0005908499.tif 000079
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（６５．８ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１６．９ｍｇ，収率７６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 433.3.
【０１７１】
製造化合物Ｈｍ
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化７９】
0005908499.tif 000080
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）および３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン（６９．４μＬ，０．３５３ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１４８ｍｇ，収率９４％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 447.2.
【０１７２】
製造化合物Ｈｎ
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化８０】
0005908499.tif 000081
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸，３−アゼチジニルメチル−，１，１−ジメチルエチルエステル（８２ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（１４７ｍｇ，収率９６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 377.1.
【０１７３】
製造化合物Ｈｏ
１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化８１】
0005908499.tif 000082
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン，２ＨＣｌ（１２２ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈｂのように精製して、１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（定量的）を得た。LC-MS (M+H)+ = 347.2.
【０１７４】
製造化合物Ｈｐ１およびＨｐ２
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化８２】
0005908499.tif 000083
ＭｅＯＨ（４７６８μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１３５ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０８μＬ，１．１９２ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（４６．７ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を周囲温度で２時間攪拌させた。該溶媒を留去し、該残渣をシリカゲルにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して、２種類のジアステレオマーを得た（Ｈｐ１およびＨｐ２）。Hp1:  LC-MS (M+H)+ = 336.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 - 7.13 (2 H, m), 6.93 - 7.00 (2 H, m), 5.32 (1 H, td, J=52.57, 3.17 Hz), 4.17 (1 H, dd, J=9.16, 5.49 Hz), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 3.98 - 4.06 (1 H, m), 3.76 - 3.90 (2 H, m), 3.25 (1 H, ddd, J=15.11, 8.55, 6.26 Hz), 3.08 - 3.16 (1 H, m), 2.51 - 2.60 (1 H, m, J=13.20, 9.12, 9.12, 6.41 Hz), 2.32 - 2.42 (1 H, m), 2.00 - 2.17 (2 H, m).  Hp2:  LC-MS (M+H)+ = 336.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 - 7.14 (2 H, m), 6.94 - 7.02 (2 H, m), 5.25 - 5.40 (1 H, m), 3.99 - 4.24 (3 H, m), 3.75 - 3.92 (2 H, m), 3.19 - 3.28 (1 H, m), 3.10 - 3.19 (1 H, m), 2.57 (1 H, dddd, J=13.24, 8.74, 8.55, 4.58 Hz), 2.31 - 2.43 (1 H, m), 1.94 - 2.17 (2 H, m) 
【０１７５】
製造化合物Ｈｑ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化８３】
0005908499.tif 000084
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物Ｈｐ１およびＨｐ２に記載されるように、（Ｒ）−３−フルオロピロリジンと反応させた。該溶媒を留去し、該残渣をシリカゲルにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して、混合した２種類のジアステレオマーを得た（Ｈｑ）。Ha1:  LC-MS (M+H)+ = 336.0.
【０１７６】
製造化合物Ｈｒ
２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化８４】
0005908499.tif 000085
ＭｅＯＨ（３１７９μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（９０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン（１１５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で攪拌させた。反応が完了したら、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにかけた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、所望の２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（８０．８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，収率６９．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 368.0.
【０１７７】
製造化合物Ｈｓ
２−クロロ−４−（４−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化８５】
0005908499.tif 000086
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物Ｈｃに記載されるように、４−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈｓ）を得た。
【０１７８】
製造化合物Ｈｔ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化８６】
0005908499.tif 000087
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物 Ｈｒに記載されるように、３−トリフルオロメチルピロリジンと反応させて、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈｔ）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (M+H)+ = 386.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 - 7.11 (2 H, m), 6.96 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.14 - 4.20 (1 H, m), 3.89 - 4.02 (2 H, m), 3.75 - 3.86 (2 H, m), 3.17 - 3.28 (1 H, m), 3.06 - 3.16 (1 H, m), 2.99 (1 H, dq, J=15.95, 8.01 Hz), 2.50 - 2.61 (1 H, m), 2.13 - 2.30 (2 H, m), 1.95 - 2.06 (1 H, m) 
【０１７９】
製造化合物Ｈｕ
２−クロロ−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８７】
0005908499.tif 000088
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物Ｈｒに記載されるように、３−エトキシプロパン−１−アミンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｈｕ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 350.1.
【０１８０】
製造化合物Ｈｖ
３−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール
【化８８】
0005908499.tif 000089
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物Ｈｒに記載されるように、３−ヒドロキシプロパン−１−アミンと反応させて、３−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オール（製造化合物Ｈｖ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 322.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 6.97 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.18 (1 H, br.  s.), 4.22 - 4.27 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (4 H, m), 3.18 (1 H, br.  s.), 2.60 - 2.77 (3 H, m), 2.02 - 2.12 (1 H, m), 1.78 - 1.86 (2 H, m)
【０１８１】
製造化合物Ｈｗ
２−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８９】
0005908499.tif 000090
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物Ｈｒに記載されるように、１−シクロプロピル−２−メトキシエタンアミンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン （製造化合物Ｈｗ）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (M+H)+ = 362.1.
【０１８２】
製造化合物Ｈｘ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９０】
0005908499.tif 000091
メタノール（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミン（４．５９ｍＬ，９．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、粗製２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６８ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 292.3.
【０１８３】
製造化合物Ｈｙ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−トリ重水素（trideutero）メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９１】
0005908499.tif 000092
メタノール（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）およびトリ重水素（trideutero）メチルアミン塩酸塩（１７４ｍｇ，２．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３２ｍＬ，２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）を褐色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 281.2.
【０１８４】
製造化合物Ｈｚ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−メトキシブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９２】
0005908499.tif 000093
ＴＨＦ（１７６６μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−１−メトキシブタン−２−アミン，ＨＣｌ（１９７ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９３μＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で３日間加熱した。粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−メトキシブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｈｚ）（７８ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，収率６３．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 350.4.  1H  NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 2 H) 6.87 - 7.05 (m, 2 H) 4.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.40 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 2.62 - 2.82 (m, 3 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.58 - 1.78 (m, 2 H) 0.89 - 1.07 (m, 3 H).
【０１８５】
製造化合物Ｈａａ
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９３】
0005908499.tif 000094
ＴＨＦ（１７６６μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン，ＨＣｌ（１７２ｍｇ，１．４１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９３μＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で５日間攪拌した。粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物 Ｈａａ）（７４ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，収率６３．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 332.3.  1H  NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.00 (td, J=8.70, 1.53 Hz, 2 H) 4.65 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 3.63 - 3.79 (m, 1 H) 2.62 - 2.82 (m, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.26 - 1.40 (m, 3 H) 0.94 (qd, J=8.24, 3.36 Hz, 1 H) 0.42 - 0.62 (m, 3 H) 0.24 - 0.40 (m, 1 H).
【０１８６】
製造化合物Ｈａｂ
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９４】
0005908499.tif 000095
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｈ）を、製造化合物Ｈａａに記載されるように、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン，ＨＣｌと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｈａｂ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 332.3.  1H  NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 - 7.21 (m, 2 H) 6.93 - 7.07 (m, 2 H) 4.65 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 3.61 - 3.79 (m, 1 H) 2.62 - 2.82 (m, 3 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.25 - 1.39 (m, 3 H) 0.84 - 1.00 (m, 1 H) 0.42 - 0.62 (m, 3 H) 0.29 - 0.40 (m, 1 H).
【０１８７】
製造化合物Ｈａｃ
１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル
【化９５】
0005908499.tif 000096
３−シアノ−３−メチルアゼチジンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｈと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 343.0  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.96 - 7.13 (m, 5 H) 4.73 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 4.33 (br. s., 1 H) 4.27 (dd, J=9.00, 2.90 Hz, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=13.89, 7.48 Hz, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 3 H).
【０１８８】
製造化合物Ｈａｄ
２−クロロ−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化９６】
0005908499.tif 000097
３−エトキシアゼチジンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｈと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 348.0  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 4.51 (br. s., 2 H) 4.36 - 4.48 (m, 1 H) 4.13 - 4.32 (m, 3 H) 3.50 (qd, J=6.97, 3.20 Hz, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.51 - 2.70 (m, 1 H) 1.93 - 2.11 (m, 1 H) 1.16 - 1.35 (m, 3 H)
【０１８９】
製造化合物Ｈａｅ
１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
【化９７】
0005908499.tif 000098
３−メチルアゼチジン−３−オールを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｈと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 334.0  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.00 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 4.41 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 4.39 (br. s., 3 H) 3.05 - 3.17 (m, 1 H) 2.90 - 3.04 (m, 1 H) 2.73 (ddd, J=9.08, 4.88, 4.65 Hz, 1 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H) 1.65 (s, 3 H).
【０１９０】
製造化合物Ｈａｆ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化９８】
0005908499.tif 000099
３−メトキシ−３−メチルアゼチジンを、製造化合物Ｇｉの方法で製造化合物Ｈと反応させて、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 348.
【０１９１】
製造化合物Ｉ
２，４−ジクロロ−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化９９】
0005908499.tif 000100
中間体Ｉ（１）
３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１００】
0005908499.tif 000101
０℃でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１８．５２ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ，９１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（４９．２ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり加えた。加え終わったら、該反応混合物を０℃で３０分間攪拌させ、続いて室温にし、ＴＬＣにより全ての出発物質が消費されるまで攪拌した（約１時間）。次いで、該反応物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり加えることによってクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３．９５ｇ，１６２ｍｍｏｌ，収率８１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 (1 H, q, J=2.44 Hz), 3.93 - 4.01 (1 H, m), 3.84 - 3.93 (2 H, m), 3.57 (1 H, td, J=11.75, 2.44 Hz), 3.19 - 3.30 (6 H, m), 2.34 (1 H, ddd, J=14.34, 12.21, 4.88 Hz), 1.80 (1 H, dq, J=14.34, 2.44 Hz).
【０１９２】
中間体Ｉ（２）
３−フェニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１０１】
0005908499.tif 000102
０℃でＴＨＦ（９２ｍＬ）中のフェニルボロン酸（１６．８１ｇ，１３８ｍｍｏｌ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．３９３ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．０９２ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（１８４ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。加え終えたら、該反応混合物をＮ２で１５分間スパージした。次いで、０℃で反応混合物に、（前もってＮ２でスパージした）２−プロパノール（３７５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温にし、３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体Ｉ（１））（２５ｇ，９２ｍｍｏｌ） を５分にわたり滴下して加えた。続いて、該反応混合液を６０℃にし、終夜攪拌した。次いで、反応混合液を０℃に冷却し、 １ＮのＨＣｌ溶液を酸性になるまで慎重に加えることによってクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５０ ｍＬ）。 有機抽出物を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−フェニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８．３７ｇ，４７．５ｍｍｏｌ，収率５１．７％）をわずかに橙色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 4.17 - 4.31 (2 H, m), 3.91 - 4.05 (2 H, m), 3.78 (1 H, dd, J=8.55, 6.10 Hz), 2.61 - 2.74 (1 H, m), 2.51 - 2.61 (1 H, m).
【０１９３】
中間体Ｉ（３）
８−フェニル−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１０２】
0005908499.tif 000103
密封した管内の３−フェニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｉ（２））（３ｇ，１７．０２ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）（１０．４８ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）の混合物を５８℃で加熱し、１時間攪拌した。続いて、該混合物を１３０℃にし、さらに２時間攪拌した。該反応物は、この間に黒色に変化した。室温に冷まし、タール物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に入れた。生じた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、８−フェニル−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２．５８ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ，収率６１．８％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 246.0.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.34 - 7.41 (4 H, m), 7.29 - 7.34 (1 H, m), 4.42 - 4.63 (2 H, m), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 3.94 (1 H, dd, J=11.44, 4.12 Hz), 3.85 (1 H, ddd, J=4.20, 2.44, 2.21 Hz).
【０１９４】
中間体Ｉ（４）
８−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１０３】
0005908499.tif 000104
水酸化アンモニウム（２８．７ｍＬ，７３６ｍｍｏｌ）中の８−フェニル−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｉ（３））（２．５８ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管内にて８０℃で加熱し、終夜攪拌した。続いて、反応混合液を乾燥するまで濃縮して、８−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。粗製物質をそのまま用いた。LC-MS (M+H)+ = 245.2.
【０１９５】
製造化合物Ｉ
２，４−ジクロロ−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１０４】
0005908499.tif 000105
８−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｉ（４））（２５６９ｍｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２９．４００ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内においてマイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。生じた混合物を氷に注ぎ入れた。全ての氷が溶解したら、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２，４−ジクロロ−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン （１９４ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ，６．５６％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 281.1.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.30 - 7.37 (2 H, m), 7.25 - 7.30 (1 H, m), 7.18 - 7.25 (2 H, m), 4.90 - 5.00 (1 H, m), 4.75 - 4.84 (1 H, m), 4.16 - 4.26 (2 H, m), 4.02 - 4.15 (1 H, m).
【０１９６】
製造化合物Ｉａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０５】
0005908499.tif 000106
ＭｅＯＨ（６９０１μＬ）中の２，４−ジクロロ−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｉ）（１９４ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（６９．９ｍｇ，１．０３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０１μＬ，１．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、反応混合液を減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−Ｎ−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２６ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，収率６６．２％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 276.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (2 H, t, J=7.32 Hz), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.14 - 7.20 (2 H, m), 4.47 - 4.62 (2 H, m), 4.47 (1 H, s), 4.00 - 4.11 (2 H, m), 3.95 (1 H, d, J=3.36 Hz), 3.08 (3 H, d, J=4.88 Hz).
【０１９７】
製造化合物Ｉｂ
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０６】
0005908499.tif 000107
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（１３５ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミン（２１６ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３９ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 290.3.
【０１９８】
製造化合物Ｉｃ
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０７】
0005908499.tif 000108
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（１３５ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）および過剰量のＮ−メチルエタンアミン（２８４ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４６ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 304.2.
【０１９９】
製造化合物Ｊ：
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１０８】
0005908499.tif 000109
中間体Ｊ（１）：
３−ブロモジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１０９】
0005908499.tif 000110
ＴＨＦ中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ，９９．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＨＦ中の三臭化水素酸ピロリドン（４９．５４ｇ，９９．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間かけて加えた。反応混合液を室温にし、２時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。該有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３−ブロモジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１２．０ｇ，６７％）を油状液体として得た。該粗化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.89-4.87 (1H, m)  4.28-4.27 (1H, m)  4.25-4.4.24 (1H, m)  3.85-3.74 (2H, m)  2.71-2.66 (2H, m).
【０２００】
中間体Ｊ（２）：
３−（４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１１０】
0005908499.tif 000111
ベンゼン中の中間体Ｊ（１）（１２．０ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエーテル中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液（１３．３４ｇ，３３．４８ｍＬ，６６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４０分間攪拌した。反応混合液を１．５Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｘ２）。有機層を合わせて、水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を油状液体として得た。該粗製化合物をベンゼン中に溶解させ、０℃でエーテル中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液（９．７ｇ，２４．５ｍＬ，４９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３時間加熱還流した。反応混合液を、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｘ２）。有機層を合わせて、水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２３０〜４００メッシュ）により精製して、３−（４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ，３６％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 195.2.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 7.7.21-7.18 (2H, m), 7.06-7.01 (2H, m), 4.28-4.21 (2H, m), 3.99-3.91 (2H, m), 3.79-3.76 (1H, m)  2.72-2.67 (1H, m)  2.64-2.55 (1H, m).
【０２０１】
中間体Ｊ（３）
８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１１１】
0005908499.tif 000112
中間体Ｊ（２）（１．５ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロカルボニルイソシアネート（０．９７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて５８℃で１時間加熱した。次いで、該反応温度を１３０℃に上昇させ、２時間維持した。この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。生じた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．８ｇ，３８％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M-H)+ = 262.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.97 (1H, s), 7.43-7.39 (2H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 4.48-4.32 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.77 (1H, m).
【０２０２】
中間体Ｊ（４）
８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１１２】
0005908499.tif 000113
アンモニア水溶液（５０ｍＬ）中の中間体Ｊ（３）（０．８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。過剰量のアンモニアを減圧留去し、該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．４ｇ，５０％）を得た。粗製化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H)+ = 263.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.16 (1H, s), 10.79 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m).
【０２０３】
製造化合物Ｊ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１１３】
0005908499.tif 000114
ＰＯＣｌ３（２０体積倍）中の中間体Ｊ（４）（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１８時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷中に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．７９ｇ）を粗製化合物として得た。該粗製化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H)+ = 299.0.
【０２０４】
製造化合物Ｊａ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１４】
0005908499.tif 000115
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でメチルアミン塩酸塩（０．７８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３４ｇ，４９％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 294.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.22-7.19 (2H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 4.91 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.12-4.08 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.05 (6H, s).
【０２０５】
製造化合物Ｊｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１５】
0005908499.tif 000116
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．３５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、続いてエチルアミン塩酸塩（０．１１３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、該残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５０〜５５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ，６０％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 308.2.
【０２０６】
製造化合物Ｊｃ１およびＪｃ２
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１１６】
0005908499.tif 000117
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．７０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．５８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ヘキサン中で４０％  エタノール）で精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン （０．９０ｇ，１１％の異性体１、０．１１０ｇ，１３％の異性体２）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 352.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.24 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.40 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.14-4.09 (2H, m), 3.91-3.81 (3H, m), 3.75-3.66 (2H, m), 2.51-2.18 (2H, m).
【０２０７】
製造化合物Ｊｄ１およびＪｄ２
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１１７】
0005908499.tif 000118
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．７０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（０．５８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ヘキサン中で４０％  エタノール）で精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ，１２％  異性体１、０．１１０ｇ，１３％  異性体２）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 352.2.
Jd1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.24 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.40 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.11 (2H, m), 3.94-3.89 (3H, m), 3.72-3.58 (2H, m), 2.20-2.01 (2H, m).  
Jd2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.21 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.39 (1H, m), 5.02 (2H, m), 4.02-3.97 (2H, m), 3.91-3.84 (4H, m), 3.73 (1H, m), 2.23-2.01 (2H, m).
【０２０８】
製造化合物Ｊｅ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１８】
0005908499.tif 000119
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルアミン塩酸塩（０．９５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、該残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、石油エーテル中で４０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３５ｇ，４９％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 308.2. この化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０９】
製造化合物Ｊｆ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１９】
0005908499.tif 000120
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルメチルアミン塩酸塩（１．１ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、該残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３９ｇ，５２％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 322.2. この化合物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２１０】
製造化合物Ｊｇ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１２０】
0005908499.tif 000121
メタノール中の製造化合物Ｊ（０．７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．６０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、該残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４２ｇ，５０％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 355.2. この化合物はさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１１】
製造化合物Ｋ
２，４−ジクロロ−８−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１２１】
0005908499.tif 000122
表題化合物は、製造化合物Ｊと同様の方法において、淡黄色の固形物として製造した。LC-MS (M+H)+ = 315.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (2H, dd, J = 2.0, 6.4 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 2.0, 6.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 16.0 Hz),  4.18 - 4.09 (3H, m).
【０２１２】
製造化合物Ｋａ
２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１２２】
0005908499.tif 000123
２，４−ジクロロ−８−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｋ）（５００ｍｇ，１．５８４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３０８ｍｇ，２．３７７ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．０７５ｍｍｏｌ，収率６７．８％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 372.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.34 (2 H, m), 7.12 (2 H, d, J=8.24 Hz), 4.63 - 4.85 (2 H, m), 4.46 - 4.64 (3 H, m), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 3.91 - 4.04 (2 H, m).
【０２１３】
製造化合物Ｋｂ
２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−d］ピリミジン−４−アミン
【化１２３】
0005908499.tif 000124
２，４−ジクロロ−８−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｋ）（５００ｍｇ，１．５８４ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（１６０ｍｇ，２．３７７ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ，収率３０.５％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 310.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.31 (2 H, m), 7.13 (2 H, d, J=8.55 Hz), 4.46 - 4.64 (1 H, m), 4.43 (1 H, br.  s.), 3.97 - 4.14 (1 H, m), 3.91 (1 H, d, J=3.36 Hz), 3.09 (3 H, d, J=4.88 Hz).
【０２１４】
製造化合物Ｋｃ
２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２４】
0005908499.tif 000125
２，４−ジクロロ−８−（４−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｋ）（５００ｍｇ，１．５８４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ）（１．１８８ｍＬ，２．３７７ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、２−クロロ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン （４００ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ，収率７８％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 324.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 7.31 (2 H, m), 7.04 - 7.15 (2 H, m), 4.70 - 4.89 (2 H, m), 4.17 (1 H, dd, J=11.60, 5.49 Hz), 4.05 (1 H, t, J=5.49 Hz), 3.87 (1 H, dd, J=11.60, 5.49 Hz), 3.05 - 3.19 (6 H, m).
【０２１５】
製造化合物Ｌ
２，４−ジクロロ−８−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１２５】
0005908499.tif 000126
表題化合物は、製造化合物Ｊと同様の方法において、淡黄色の固形物として製造した。LC-MS (M+H)+ = 359.0.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.30 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 4.6, 11.4 Hz),  3.95 (1H, dd, J = 4.8, 11.6 Hz).
【０２１６】
製造化合物Ｌａ
８−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２６】
0005908499.tif 000127
８−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｌ）（５００ｍｇ，１．３８９ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（１４１ｍｇ，２．０８３ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、８−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ，収率４２．６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 356.0.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.46 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.13 (2 H, d, J=8.55 Hz), 4.43 - 4.71 (2 H, m), 4.09 (1 H, dd, J=11.44, 4.12 Hz), 3.92 - 4.03 (1 H, m), 3.86 (1 H, d, J=3.05 Hz), 3.00 (3 H, s).
【０２１７】
製造化合物Ｍ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１２７】
0005908499.tif 000128
中間体Ｍ（１）
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エチル
【化１２８】
0005908499.tif 000129
ＰＯＣｌ３（１０体積倍）中のピリミジン−２，４，６−トリオール（１０．０ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を、１５時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（８．０ｇ，４７％）を黄色の固形物として得た。この化合物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１８】
中間体Ｍ（２）
２，４，６−トリクロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリミジン
【化１２９】
0005908499.tif 000130
乾燥ベンゼン中の中間体Ｍ（１）（５．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でエチレングリコール（４．０ｍＬ，６４．５ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、２０時間加熱還流した。該反応混合液を濾過し、温めたベンゼンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、石油エーテル中の１０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、（４．５ｇ，７５％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 256.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.6 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.76-7.41 (3H, m), 7.23-7.13 (4H, m), 5.87 (1H, s), 5.33 (1H, dd, J = 27, 8 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 27, 8), 4.67 (4H, m), 3.72 (3H, s).
【０２１９】
中間体Ｍ（３）
２，４−ジクロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−フルオロベンジル）ピリミジン
【化１３０】
0005908499.tif 000131
乾燥ジエチルエーテル中の中間体Ｍ（２）（４．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（７５．２ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で０．２５Ｍ溶液）を加えた。反応混合液を室温にし、４時間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、該水層をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の１．４％の酢酸エチルを移動相として用いて、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製して、２，４−ジクロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−フルオロベンジル）ピリミジン（２．２ｇ，４３．１％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M-H)+ = 327.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.26 (2H, m), 7.10 (2H, m), 6.19 (1H, s), 4.25 (2H, s), 4.19 (2H, m), 4.02 (2H, m).
【０２２０】
中間体Ｍ（４）
（２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【化１３１】
0005908499.tif 000132
ＴＨＦ中の中間体Ｍ（３）（２．０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５分間かけて６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。反応混合液を１時間加熱還流した。該反応体積を半分まで減らし、溶液をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物（１．２ｇ）を得た。該粗製化合物をメタノール中に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２３４ｇ）を、該反応混合物に加えた。生じた溶液を室温にし、１時間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。該有機溶液を水（２５ｍＬ）、食塩水溶液（２５ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の２０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、（２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．０ｇ，５８％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 488.1.  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.25 (2H, m), 7.01 (2H, m), 4.82 (2H, m), 4.27 (2H, s).
【０２２１】
製造化合物Ｍ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１３２】
0005908499.tif 000133
乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）中の中間体Ｍ（４）（１．０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、続いて酢酸鉛（ＩＶ）（０．３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた（該反応混合物の色は、無色から褐色に変化した）。該反応物は、ディーン・スターク装置を用いて１８時間加熱還流した。該反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで希釈した。該有機溶液を、水（２５ｍＬｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の０．９％  酢酸エチルを移動相として用いて、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製して、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２５０ｍｇ，３０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 485.0.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 7.48-7.44 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 6.15 (1H, s), 5.40 (1H, dd, J = 13.6 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 13.6).
【０２２２】
製造化合物Ｍａ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３３】
0005908499.tif 000134
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）（２５０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（８９ｍｇ，１．３１５ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｉａのように精製して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４９ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ，収率６０．８％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 280.0.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.31 - 7.44 (2 H, m), 7.05 - 7.17 (2 H, m), 5.80 - 5.95 (1 H, m), 4.94 - 5.21 (2 H, m), 2.93 - 3.07 (3 H, m).
【０２２３】
製造化合物Ｍｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３４】
0005908499.tif 000135
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）（１２５ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（５３．６ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８．１７ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，収率２９．６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 294.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.38 (2 H, m), 6.92 - 7.08 (2 H, m), 5.73 - 5.98 (1 H, m), 4.83 - 5.21 (2 H, m), 3.36 - 3.63 (2 H, m), 1.13 - 1.28 (3 H, m).
【０２２４】
製造化合物Ｍｃ１およびＭｃ２
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１３５】
0005908499.tif 000136
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）（１２５ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン，ＨＣｌ（８３ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を合わせて、製造化合物Ｈａのように精製して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｍｃ１，ジアステレオマー１，第１の溶離物）（４９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ，収率３３．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 338.0.（Ｍｃ２，ジアステレオマー２，第２の溶離物）（４０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，収率２７．０％）LC-MS (M+H)+ = 338.0. Ｍｃ１およびＭｃ２の関連立体化学は調べなかった。
【０２２５】
製造化合物Ｍｄ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１３６】
0005908499.tif 000137
メタノール中の製造化合物Ｍ（０．０５ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，３−ジフルオロアジチジン塩酸塩（０．０３ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、石油エーテル中の６％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０３５ｇ，４６％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 342.2.
【０２２６】
製造化合物Ｍｅ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１３７】
0005908499.tif 000138
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）を、（Ｓ）−２−メチルピロリジン ｐ−トルエンスルホネート塩と製造化合物Ｈｐ１およびＨｐ２に記載されるとおりに反応させて、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍｅ）を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (M+H)+ = 334.1.
【０２２７】
製造化合物Ｍｆ
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３８】
0005908499.tif 000139
ＴＨＦ（２６３１μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）（１５０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン，ＨＣｌ（１２８ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６８μＬ，２．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４０℃で２時間加熱し、室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｍｆ）（２５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，１４．２４％収率）を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS (M+H)+ = 334.1.
【０２２８】
製造化合物Ｍｇ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１３９】
0005908499.tif 000140
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）を、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン，ＨＣｌと製造化合物Ｘａに記載されるように反応させて、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍｇ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 338.1.  1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.47 (m, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 5.83 - 5.97 (m, 1 H) 5.54 (dd, J=11.33, 3.53 Hz, 1 H) 5.36 - 5.49 (m, 2 H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 3.65 - 3.88 (m, 3 H) 2.30 - 2.52 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 1 H).
【０２２９】
製造化合物Ｍｈ
２−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１４０】
0005908499.tif 000141
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍ）を、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリンと製造化合物Ｘａに記載されるように反応させて、２−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｍｈ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 364.2.  1H  NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H) 7.07 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 5.90 (br.  s., 1 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 4.14 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.67 (ddd, J=10.38, 6.41, 2.44 Hz, 4 H), 1.20 (m, 6H).
【０２３０】
製造化合物Ｎ
２，４−ジクロロ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１４１】
0005908499.tif 000142
中間体Ｎ（１）
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エチル
【化１４２】
0005908499.tif 000143
エタノール中の２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エチル（２５．０ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を１０分間かけて加えた。反応混合液を５時間加熱還流させた。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した（２５０ｍＬ）。該有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬｘ２）、水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エチル（２４．５ｇ，８３％）を粗製化合物（油状液体）として得た。該粗製化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (M+H2O)+ = 198.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.41-7.28 (5H, m), 6.04 (1H, d, J= 4.0 Hz), 5.11 (1H, d, J= 4.0 Hz), 4.13 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０２３１】
中間体Ｎ（２）
エチル ４−（２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）ブタ−２−エノエート
【化１４３】
0005908499.tif 000144
ヘキサン中の中間体Ｎ（１）（２０．０ｇ，１１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（６６．７５ｇ，２８８．５ｍｍｏｌ）、続いて硫酸マグネシウム（２．６６ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１時間加熱還流した。反応混合液を０℃に冷却し、酸化銀（７１．８ｇ，３１０．９ｍｍｏｌ）、続いてエチル−４−ブロモクロトネート（chrotonate）（３２．０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で３日間攪拌した。該反応物を珪藻土（セライト（登録商標））を敷いた上に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル ４−（２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）ブタ−２−エノエート（２０．０ｇ，６２．５％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H2O)+ = 310.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.42-7.35 (5H, m), 6.90 (1H, m), 6.05 (1H, m), 5.09 (1H, s), 4.26 (2H, m), 4.16 (4H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０２３２】
中間体Ｎ（３）
エチル ４−（２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）ブタノエート
【化１４４】
0005908499.tif 000145
エタノール中の中間体Ｎ（２）（２０．０ｇ，６８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％，ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合液を、水素のバルーン圧力下で３０時間水素化した。該反応物を珪藻土（セライト（登録商標））を敷いた上に通して濾過し、エタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、石油エーテル中の５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ４−（２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）ブタノエート（１２．０ｇ，５９．５％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 295.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.41-7.27 (5H, m), 4.96 (1H, s), 4.07 (4H, m), 3.62 (1H, m), 3.49 (1H, m), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.15 (6H, m).
【０２３３】
中間体Ｎ（４）
３−オキソ−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル
【化１４５】
0005908499.tif 000146
ＴＨＦ中の中間体Ｎ（３）（１２．０ｇ，４０．７６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９．１３ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温にし、１時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、３−オキソ−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（６．０ｇ，５９．４％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 249.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.81 (1H, s), 7.36 (5H, m), 5.20 (1H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2.0 Hz), 3.71 (1H, m), 3.67 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.29 (3H, t, J  = 7.2 Hz). 
【０２３４】
中間体Ｎ（５）
８−フェニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【化１４６】
0005908499.tif 000147
エタノール中の中間体Ｎ（４）（６．０ｇ，２４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６.７６ｇ，６０.４１ｍｍｏｌ）、続いてウレア（３．６２ｇ，６０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物を１８時間加熱還流した。反応混合液を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−フェニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（３．０ｇ，５０．８％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M-H)+ = 243.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.10 (1H, s), 10.57 (1H, s), 7.42-7.39 (3H, m), 7.32 (2H, m), 5.32 (1H, s), 3.71-3.56 (2H, m), 2.38-2.27 (2H, m).
【０２３５】
製造化合物Ｎ
２，４−ジクロロ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１４７】
0005908499.tif 000148
ＰＯＣｌ３（１０体積倍）中の中間体Ｎ（５）（２．０ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１８時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，粗製物）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 281.0.
【０２３６】
製造化合物Ｎａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４８】
0005908499.tif 000149
アセトニトリル中の製造化合物Ｎ（２．１ｇ，粗製物）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルアミン塩酸塩（０．９６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、石油エーテル中の４０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−メチル−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７ｇ，３５．７％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 276.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.49 (1H, m), 7.36-7.31 (3H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 5.45 (1H, s), 4.0 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.55 (1H, m), 2.44 (1H, m). 
【０２３７】
製造化合物Ｏ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１４９】
0005908499.tif 000150
中間体Ｏ（１）
２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル
【化１５０】
0005908499.tif 000151
エタノール中の２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸 （５．０ｇ、 ２９．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を１０分間かけて加えた。反応混合液を５時間加熱還流した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した（２５ｍＬ）。該有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬｘ２）、水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（５．０ｇ，９０％） を粗製化合物（油状液体）として得た。該粗製化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H2O)+ = 216.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.46 (2H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 6.11-6.13 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 5.20 Hz), 3.35-4.13 (2H, m), 1.12-1.15 (3H, m).
【０２３８】
中間体Ｏ（２）
エチル ４−（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ブタ−２−エノエート
【化１５１】
0005908499.tif 000152
ヘキサン中の中間体Ｏ（１）（３．０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（９．１ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）、続いて硫酸マグネシウム（１．８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１時間加熱還流した。反応混合液を０℃に冷却し、酸化銀（９．７ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）、続いてエチル−４−ブロモクロトネート（４．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で３日間攪拌した。該反応物を、珪藻土（セライト（登録商標））を敷いた上に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル ４−（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ブタ−２−エノエート（３．０ｇ，９０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H2O)+= 328.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.42-7.45 (2H, m), 7.04-7.26 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.12 (1H, m), 4.89 (1H, s), 4.13-4.28 (6H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.26 (3H, J = 6.8 Hz).
【０２３９】
中間体Ｏ（３）
エチル ４−（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ブタノエート
【化１５２】
0005908499.tif 000153
エタノール中の中間体Ｏ（２）（３．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％，ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合液を、水素のバルーン圧力下で３０時間水素化した。該反応物を、珪藻土（セライト（登録商標））を敷いた上に通して濾過し、エタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、石油エーテル中の５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ４−（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ）ブタノエート（３．０ｇ，６３％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 313.2  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.29-7.46 (2H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 4.84 (1H, s), 4.10-4.23 (4H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 2.47 (2H,  t, J = 7.6 Hz), 1.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.22-1.32 (6H, m).
【０２４０】
中間体Ｏ（４）
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル
【化１５３】
0005908499.tif 000154
ＴＨＦ中の中間体Ｏ（３）（３．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．１ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温にし、１時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ，５５％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 267.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.81 (1H, s), 7.22-7.42 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 5.23 (1H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.87-3.88 (1H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 2.34-2.35 (1H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０２４１】
中間体Ｏ（５）
８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【化１５４】
0005908499.tif 000155
エタノール中の中間体Ｏ（４）（０．３０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２５３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、続いてウレア（０．１３５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物を１８時間加熱還流した。該反応混合液を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１００ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（０．１５０ｇ，４０％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M-H)+ = 263.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ ppm 11.14 (1H, s), 10.57 (1H, s), 7.35-7.36 (2H, m), 7.22 (2H, m), 5.34 (1H, s), 3.66-3.71 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 2.33 (2H, m).
【０２４２】
製造化合物Ｏ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１５５】
0005908499.tif 000156
ＰＯＣｌ３（１０体積倍）中の中間体Ｏ（５）（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１８時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ，粗製物）を褐色の液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 299.0.
【０２４３】
製造化合物Ｏａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５６】
0005908499.tif 000157
メタノール中の製造化合物Ｏ（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルアミン塩酸塩（０．１１３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、石油エーテル中の３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ，粗製物）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 308.2.0.
【０２４４】
製造化合物Ｏｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５７】
0005908499.tif 000158
メタノール中の製造化合物Ｏ（０．２０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルメチルアミン塩酸塩（０．４７ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、石油エーテル中の４０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２０ｇ，粗製物）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 322.2.
【０２４５】
製造化合物Ｏｃ１およびＯｃ２
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１５８】
0005908499.tif 000159
メタノール中の製造化合物Ｏ（０．６０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．３０１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１１０ｇ，４０％  異性体１、０．１０９ｇ，４０％異性体２）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 352.0.  
Oc1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.36-7.36 (2H, m), 7.16 (2H, m), 5.50 (2H, d, J = 8.40 Hz), 5.35 (1H, s), 3.58-3.98 (7H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.04-2.28 (2H, m).
Oc2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  7.19-7.33 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 5.34 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 5.20 Hz), 2.01 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０２４６】
製造化合物Ｏｄ１およびＯｄ２
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１５９】
0005908499.tif 000160
メタノール中の製造化合物Ｏ（０．６０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（０．３０１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１０２ｇ，３９％  異性体１，０．１１１ｇ，４０％  異性体２）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 352.0.  
Od1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.36-7.36 (2H, m), 7.16 (2H, m), 5.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.35 (1H, s), 3.58-3.98 (7H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 2.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.04-2.28 (2H, m).
Od2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.19-7.33 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 5.34 (1H, m), 5.40 ( (1H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.05 (2H, t, J = 5.20 Hz), 2.01 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０２４７】
製造化合物Ｐ
２，４−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１６０】
0005908499.tif 000161
中間体Ｐ（１）
１−クロロ−４−シクロペンテニルベンゼン
【化１６１】
0005908499.tif 000162
４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１４９ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液は、添加によって温かくなった。反応混合液を還流状態で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、１０ｇの氷でクエンチした。６Ｎ塩酸溶液を、沈殿物が完全に溶解するまで加えた。エーテルを加えた。有機層を分離し、該水相をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、１−クロロ−４−シクロペンテニルベンゼン（２０．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ，収率７５％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 179.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.39 (4H, m), 6.19 (1H, s), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.52 - 2.61 (2H, m), 2.01 - 2.12 (2H, m).
【０２４８】
中間体Ｐ（２）
２−（４−クロロフェニル）シクロペンタノン
【化１６２】
0005908499.tif 000163
ギ酸（６０ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１５ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０分間温めた。生じた溶液を、攪拌しながら１−クロロ−４−シクロペンテニルベンゼン（１５ｇ，８４ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。該二層系を室温で攪拌し始めた。一定期間経過後、自然に発熱が生じ、温度は約５０℃まで上昇した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質の消滅および生成物の形成が示された。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。エーテルを加え、該反応混合物を激しく振盪した。有機層を分離し、該水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−クロロフェニル）シクロペンタノン（５．７ｇ，２９.３ｍｍｏｌ，収率３４．９％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 195.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.37 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J=11.6, 8.5 Hz), 2.44 (2H, d, J=6.1 Hz), 2.15 - 2.31 (1H, m), 1.96 - 2.15 (3H, m), 1.78 - 1.95 (1H, m).
【０２４９】
中間体Ｐ（３）
７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１６３】
0005908499.tif 000164
２−（４−クロロフェニル）シクロペンタノン（７．８０ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）（７．６１ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管内にて５８℃で１時間攪拌した。該温度は１３０℃まで上昇し、該反応混合物をさらに２時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を固形化した。該固形残渣を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、該油状残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５．４ｇ，２０．４８ｍｍｏｌ，収率５１．１％）を供した。LC-MS (M+H)+ = 264.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.15 - 4.25 (1H, m), 2.56 - 2.93 (4H, m).
【０２５０】
中間体Ｐ（４）
７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１６４】
0005908499.tif 000165
濃縮水酸化アンモニウム（５９．８ｍＬ，１５３６ｍｍｏｌ）中の７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５．４ｇ，２０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管内で１００℃にて６時間攪拌した。加熱中に白色沈殿物の形成が見られた。該溶媒を減圧下で留去して、７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４．９ｇ，１８．６５ｍｍｏｌ，収率９１％）をオフホワイト色の固形物として供した。LC-MS (M+H)+ = 263.2.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.16 (1H, d, J=5.2 Hz), 3.79 (1H, br s), 3.17 (1H, s), 2.51 (2H, d, J=1.8 Hz), 1.75 - 1.85 (1H, m).
【０２５１】
製造化合物Ｐ
２，４−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１６５】
0005908499.tif 000166
７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４．７ｇ，１７．８９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５３．４ｍＬ，５７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８．２６ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で終夜加熱した。反応混合液を氷の入ったビーカーに注ぎ入れた。該反応管の内壁をＤＣＭで洗浄した。氷が完全に融解したらすぐに有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．２ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，２２．３９％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 299.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.99 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.41 (1H, t, J=8.4 Hz), 2.94 - 3.18 (2H, m), 2.73 (1H, dt, J=8.9, 4.5 Hz), 2.15 - 2.33 (1H, m).
【０２５２】
製造化合物Ｐａ
２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６６】
0005908499.tif 000167
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミン（３．３４ｍＬ，６．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（９８ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，収率４７．６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 308.1.
【０２５３】
製造化合物Ｐｂ
２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１６７】
0005908499.tif 000168
ＭｅＯＨ（５ ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３２５ｍｇ，１．０８５ｍｍｏｌ）、 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９４５ｍＬ，５．４２ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン，ＨＣｌ塩（２８１ｍｇ，２．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，１８．１２％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 356.1.
【０２５４】
製造化合物Ｐｃ
２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６８】
0005908499.tif 000169
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．００１ｍｍｏｌ）、メタンアミン，ＨＣｌ塩（１３５ｍｇ，２．００３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７００ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ，収率３４．３％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 294.2.
【０２５５】
製造化合物Ｑ
２，４−ジクロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１６９】
0005908499.tif 000170
中間体Ｑ（１）
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１７０】
0005908499.tif 000171
２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（中間体Ｐ（１）およびＰ（２）の方法で製造）（１．５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）（１．１２９ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管内にて５８℃で１時間攪拌した。該温度は１３０℃まで上昇し、該反応混合物をさらに２時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を固形化した。該固形残渣を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、油状残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．０５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，収率５１．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H, br s), 7.15 (1H, dt, J=10.0, 8.3 Hz), 6.97 - 7.05 (1H, m), 6.88 - 6.95 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H, m), 2.61 - 2.78 (2H, m), 0.78 - 0.86 (2H, m).
【０２５６】
中間体Ｑ（２）
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１７１】
0005908499.tif 000172
濃縮水酸化アンモニウム（０．１５４ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）中の７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．０５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管（７５ｍＬ）内にて１００℃で６時間攪拌した。加熱中に白色沈殿物の形成が見られた。該溶媒を減圧下で留去して、７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．０４６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，収率１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 265.2.
【０２５７】
製造化合物Ｑ
２，４−ジクロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１７２】
0005908499.tif 000173
７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ，１．８９２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５６４４μＬ，６０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９３１μＬ，１５．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜加熱した。反応混合液を氷を入れたビーカーに注ぎ入れた。該反応管の内壁をＤＣＭで洗浄した。氷が完全に融解したらすぐにビーカーの中身を分液漏斗に移した。有機層を分離し、該水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４４６ｍｇ，１．４８１ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 301.1.
【０２５８】
製造化合物Ｑａ
２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７３】
0005908499.tif 000174
ＭｅＯＨ（６ ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４４６ｍｇ，１．４８１ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミン（２．２２２ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶媒を減圧中で留去し、粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン （１４６ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，収率３１．８％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 310.2.
【０２５９】
製造化合物Ｑｂ
２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７４】
0005908499.tif 000175
メタノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４２１ｍｇ，１．３９８ｍｍｏｌ）、メタンアミン，ＨＣｌ（２８３ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４６５ｍＬ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５４ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ，収率３７．２％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 296.2.
【０２６０】
製造化合物Ｒ
２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１７５】
0005908499.tif 000176
中間体Ｒ（１）
１−シクロペンテニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【化１７６】
0005908499.tif 000177
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マグネシウムブロミドを、中間体Ｐ（１）の方法で反応させて、１−シクロペンテニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。
【０２６１】
中間体Ｒ（２）
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンタノン
【化１７７】
0005908499.tif 000178
１−シクロペンテニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、中間体Ｐ（２）の方法で反応させて、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンタノンを得た。
【０２６２】
中間体Ｒ（３）
７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１７８】
0005908499.tif 000179
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロペンタノンを、中間体Ｐ（３）の方法で反応させて、７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。
【０２６３】
中間体Ｒ（４）
７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１７９】
0005908499.tif 000180
７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを、中間体Ｐ（４）の方法で反応させて、７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。
【０２６４】
製造化合物Ｒ
２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１８０】
0005908499.tif 000181
７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを、製造化合物Ｐの方法で反応させて、２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンをピンク色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 349.2.  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 (2H, dd, J =2.0, 7.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.56 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 3.8, 9.1, 16.9 Hz), 3.09-3.00 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.27-2.22 (1H,m).
【０２６５】
製造化合物Ｒａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８１】
0005908499.tif 000182
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（０．２８６ｍＬ，０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去して、粗製２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ，１１２％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 343.9.
【０２６６】
製造化合物Ｒｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８２】
0005908499.tif 000183
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（０．２８６ｍＬ，０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 358.2.
【０２６７】
製造化合物Ｒｃ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１８３】
0005908499.tif 000184
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、 ０．７１６ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン，ＨＣｌ塩（１８６ｍｇ，１．４３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５００ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２４４ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ，収率８４％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 406.0.
【０２６８】
製造化合物Ｒｄ
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８４】
0005908499.tif 000185
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．７１６ｍＬ，１．４３２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 358.0.
【０２６９】
製造化合物Ｒｅ
４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１８５】
0005908499.tif 000186
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（８２ｍｇ，１．４３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２３８ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 371.2.
【０２７０】
製造化合物Ｓ
２，４−ジクロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１８６】
0005908499.tif 000187
中間体Ｓ（１）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタノール
【化１８７】
0005908499.tif 000188
フラスコに、（３，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１４９ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．９０１ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１２．５３ｇ，１４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液は、エポキシドを加えることによって温まった。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を、塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。エーテルを加え、有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタノール（２６．５ｇ，１３４ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.72 (2H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 6.50 - 6.63 (1H, m), 2.97 (1H, br s), 2.78 (1H, d, J=10.1 Hz), 1.96 - 2.15 (2H, m), 1.66 - 1.85 (2H, m), 1.53 - 1.65 (2H, m).
【０２７１】
中間体Ｓ（２）
２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン
【化１８８】
0005908499.tif 000189
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタノール（６ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１５．４１ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えてクエンチした。有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン （４．７６５ｇ，２４．２９ｍｍｏｌ，収率８０％）。LC-MS (M+H)+ = 197.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.70 (2H, d, J=6.7 Hz), 6.52 - 6.67 (1H, m), 3.17 - 3.33 (1H, m), 2.33 - 2.56 (2H, m), 2.06 - 2.26 (2H, m), 2.01 (1H, dd, J=11.7, 6.3 Hz), 1.89 (1H, br s).
【０２７２】
中間体Ｓ（３）
７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１８９】
0005908499.tif 000190
２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（４．７６５ｇ，２４．２９ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）（４．６１ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５８℃で１時間および１３０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ，１０．８７％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 266.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (1H, br s), 6.68 - 6.86 (3H, m), 4.22 (1H, br s), 2.87 (1H, dt, J=7.0, 4.4 Hz), 2.63 - 2.82 (2H, m), 2.15 (1H, br s).
【０２７３】
中間体Ｓ（４）
７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１９０】
0005908499.tif 000191
濃縮水酸化アンモニウム（５０ｍＬ，１２８４ｍｍｏｌ）中の７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管（３５０ｍＬ）内で終夜加熱した。反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮して、粗製７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７４０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ，１０６％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 265.0.
【０２７４】
製造化合物Ｓ
２，４−ジクロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１９１】
0005908499.tif 000192
三塩化ホスホリル（７．６９１ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）中の７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７４０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。反応混合液を氷に注ぎ入れた。氷が融解したら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ，２３．７２％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 301.0.
【０２７５】
製造化合物Ｓａ
２−クロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９２】
0005908499.tif 000193
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（０．６６４ｍＬ，１．３２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，収率３０．５％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 296.1.
【０２７６】
製造化合物Ｔ
２，４−ジクロロ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１９３】
0005908499.tif 000194
中間体Ｔ（１）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロペンタノール
【化１９４】
0005908499.tif 000195
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のマグネシウム（２．８８ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２５ｇ，１１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、該反応混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたヨウ化銅（Ｉ）（１．５０６ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）および６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９．９３ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。反応混合液は、エポキシドを加えて温めた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を、塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。エーテルを加え、有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロペンタノール（２０．２ｇ，９３ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 - 7.02 (2H, m), 4.10 - 4.21 (1H, m), 2.75 - 2.91 (1H, m), 2.08 - 2.24 (2H, m), 1.75 - 1.93 (2H, m), 1.50 - 1.75 (2H, m).
【０２７７】
中間体Ｔ（２）
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロペンタノン
【化１９５】
0005908499.tif 000196
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロペンタノール（１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．３５４ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えてクエンチした。有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロペンタノン（３１０ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ，収率３１．３％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 215.1.
【０２７８】
中間体Ｔ（３）
７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１９６】
0005908499.tif 000197
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロペンタノン（２ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）（１．７７３ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、５８℃で１時間および１３０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．２２７ｇ，４．３３ｍｍｏｌ，収率４６．４％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 284.0.
【０２７９】
中間体Ｔ（４）
７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化１９７】
0005908499.tif 000198
濃縮水酸化アンモニウム（７５ｍＬ，１９２６ｍｍｏｌ）中の７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１.２３ｇ，４.３４ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管（３５０ｍＬ）内にて１００℃で終夜加熱した。反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮して、粗製７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．３ｇ，４．６１ｍｍｏｌ，１０６％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 283.0.
【０２８０】
製造化合物Ｔ
２，４−ジクロロ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化１９８】
0005908499.tif 000199
三塩化ホスホリル（５ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）中の７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．３ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。さらに８００ｍｇの出発物質で該反応を繰り返した。反応混合液を氷に注ぎ入れ、合わせた。氷が融解したら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４９８ｍｇ，１．５６１ｍｍｏｌ，収率３３．９％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 318.9.
【０２８１】
製造化合物Ｔａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９９】
0005908499.tif 000200
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４９８ｍｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（１．５６１ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。不完全な反応が見られた。さらなる量のメタンアミン（１．５６１ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで反応混合物に加えた。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，収率３０．５％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 314.0.
【０２８２】
製造化合物Ｔｂ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２００】
0005908499.tif 000201
２，４−ジクロロ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （０．０６６ｍＬ，０．３７６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン，ＨＣｌ塩（４５．０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 390.0.
【０２８３】
製造化合物Ｔｃ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２０１】
0005908499.tif 000202
２，４−ジクロロ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ，０．６２７ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン，ＨＣｌ塩（４４．７ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 376.0.
【０２８４】
製造化合物Ｕ
２，４−ジクロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２０２】
0005908499.tif 000203
中間体Ｕ（１）
１−シクロペンテニル−２，４−ジフルオロベンゼン
【化２０３】
0005908499.tif 000204
０℃でＴＨＦ中の（２，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（３２．４ｇ，１４９ｍｍｏｌ）の０．４９７Ｍ溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。添加終了後、該反応混合物を２時間加熱還流した。氷（１０ｇ）および６Ｎの塩酸溶液を加えた。反応混合液をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シクロペンテニル−２，４−ジフルオロベンゼン（７．０６４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，収率２６．３％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 181.0.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.31 (1H, m), 6.75 - 6.85 (2H, m), 6.26 - 6.31 (1H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 2.51 - 2.58 (2H, m), 1.93 - 2.02 (2H, m).
【０２８５】
中間体Ｕ（２）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン
【化２０４】
0005908499.tif 000205
９０％  ギ酸（２６．４ｍＬ，６８９ｍｍｏｌ）および３０％  過酸化水素（６．０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１０分間温めた。生じた溶液を、攪拌しながら１−シクロペンテニル−２，４−ジフルオロベンゼン（７．０６４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。該二層系を室温で攪拌し始めた。一定期間経過後、自然に発熱が生じ、温度が約５０℃まで上昇した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチした。エーテルを加え、分液漏斗の内容物を激しく振盪させた。有機層を分離し、該水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（３．５０３ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，収率４５．５％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 195.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 (1H, td, J=8.4, 6.4 Hz), 6.76 - 6.86 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=12.2, 8.9 Hz), 2.42 - 2.53 (2H, m), 2.28 - 2.39 (1H, m), 2.13 - 2.23 (1H, m), 1.86 - 2.10 (2H, m).
【０２８６】
中間体Ｕ（３）
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２０５】
0005908499.tif 000206
トルエン（１．９６３ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（１．０１４ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）および５０ｗｔ％のカルボノイソシアナチジン酸クロリド（carbonisocyanatidic chloride）溶液を、５８℃で１時間および１２０℃で３時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４９９．３ｍｇ，１．８８３ｍｍｏｌ，収率３６．４％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 266.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 - 8.64 (1H, m), 7.10 (1H, td, J=8.5, 6.3 Hz), 6.78 - 6.92 (2H, m), 4.36 - 4.49 (1H, m), 2.79 - 2.92 (1H, m), 2.59 - 2.78 (2H, m), 2.08 (1H, ddd, J=9.3, 6.9, 6.7 Hz).
【０２８７】
中間体Ｕ（４）
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２０６】
0005908499.tif 000207
トルエン（１．９６３ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（１．０１４ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）および５０ｗｔ％のカルボノイソシアナチジン酸クロリド溶液の混合物を、５８℃で１時間および１２０℃で３時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４９９．３ｍｇ，１．８８３ｍｍｏｌ，収率３６．４％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 265.1.
【０２８８】
製造化合物Ｕ
２，４−ジクロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２０７】
0005908499.tif 000208
三塩化ホスホリル（１０ｍＬ）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２４８．５ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波にて１３０℃で２時間加熱した。反応混合液を、氷を入れたビーカーに注ぎ入れた。氷が融解したら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６７．９ｍｇ，９５％）を淡い褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 301.1.
【０２８９】
製造化合物Ｕａ
２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０８】
0005908499.tif 000209
メタノール（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６７．９ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（０．８９０ｍＬ，１．７７９ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８４．６ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ，収率７０．２％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 296.1.
【０２９０】
製造化合物Ｖ
２，４−ジクロロ−７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２０９】
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中間体Ｖ（１）
２−メチル−２−フェニルシクロペンタノン
【化２１０】
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０℃でＤＭＥ（３５７１μＬ）中の６０％  ＮａＨ（１２５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のスラリーに、２−フェニルシクロペンタノン（５００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌し、ＭｅＩ（８９８μＬ，１４．３６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を２時間加熱還流した。該反応物を氷に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。シリカゲルにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して、２−メチル−２−フェニルシクロペンタノン （４０１．７ｍｇ，２．３０５ｍｍｏｌ，収率７３．９％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 175.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 - 7.37 (4 H, m), 7.20 - 7.24 (1 H, m), 2.54 (1 H, dt, J=12.51, 6.26 Hz), 2.34 (2 H, t, J=7.63 Hz), 1.82 - 2.05 (3 H, m), 1.38 (3 H, s).
【０２９１】
中間体Ｖ（２）
７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２１１】
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２−メチル−２−フェニルシクロペンタノン（中間体Ｖ（１）（７０５．５ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（１７００ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２で流入させ、密封管内で密封した。５８℃で１時間加熱し、続いて１３０℃で１．７５時間加熱した。室温まで冷ました。該管を慎重に開封し（ＨＣｌ）、該残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（水溶液）で分液し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該残渣をシリカゲル上に載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して、７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（収率４３％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 244.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (1 H, br.  s.), 7.32 - 7.38 (2 H, m), 7.26 - 7.30 (3 H, m), 2.69 - 2.75 (2 H, m), 2.43 - 2.52 (1 H, m), 2.21 - 2.29 (1 H, m), 1.68 (3 H, s).
【０２９２】
中間体Ｖ（３）
７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２１２】
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固体７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４２０ｍｇ，１．７２７ｍｍｏｌ）に、密封管内で濃縮水酸化アンモニウム（４７０６μＬ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。該管を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷ました。溶媒をＮ２の気流下で留去した。該残渣をシリカゲル上に載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して、７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２９３ｍｇ，１．２０９ｍｍｏｌ，収率７０．０％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 243.1.
【０２９３】
製造化合物Ｖ
２，４−ジクロロ−７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２１３】
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ＰＯＣｌ３（７４２μＬ，７．９６ｍｍｏｌ）中に７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４８．２ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を溶解させ、マイクロ波バイアル中に入れた。該反応物をマイクロ波にて１２０℃で１時間加熱した。室温に冷まし、氷中に注ぎ入れた。氷が融解したらすぐに、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。素早くＥｔＯＡｃ／ヘキサンＳＧカラムにより、２，４−ジクロロ−７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４３．１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 279.1. 
【０２９４】
製造化合物Ｖａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１４】
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室温でＴＨＦ（７７２μＬ）中の２，４−ジクロロ−７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｖ）（４３．１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍのエチルアミン（３８６μＬ，０．７７２ｍｍｏｌ）溶液を加え、３９０μＬのＭｅＯＨ（全体の反応液は、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で０．１４Ｍ）で希釈した。室温で攪拌させた。溶媒を留去し、該残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルカラムにかけて、２−クロロ−Ｎ−エチル−７−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。
【０２９５】
製造化合物Ｗ
２，４−ジクロロ−７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２１５】
0005908499.tif 000216
中間体Ｗ（１）
２−アリル−２−フェニルシクロペンタノン
【化２１６】
0005908499.tif 000217
臭化アリルを用いて中間体Ｖ（１）の方法を利用して、２−アリル−２−フェニルシクロペンタノンを得た。
【０２９６】
中間体Ｗ（２）
７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２１７】
0005908499.tif 000218
中間体Ｖ（２）の方法を利用して、７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (1 H, br.  s.), 7.23 - 7.43 (5 H, m), 5.59 - 5.72 (1 H, m, J=17.09, 9.99, 7.21, 7.21 Hz), 5.08 - 5.23 (2 H, m), 2.73 - 2.87 (2 H, m), 2.63 - 2.71 (2 H, m), 2.38 - 2.49 (2 H, m)
【０２９７】
中間体Ｗ（３）
７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２１８】
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中間体Ｖ（３）の方法を利用して、７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (M+H)+ = 269.1. 
【０２９８】
製造化合物Ｗ
２，４−ジクロロ−７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化２１９】
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製造化合物Ｖの方法を用いて、２，４−ジクロロ−７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ− シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを得た。LC-MS (M+H)+ = 305.0. 
【０２９９】
製造化合物Ｗａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２０】
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製造化合物Ｖａについての方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−エチル−７−アリル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。LC-MS (M+H)+ = 314.1.
【０３００】
製造化合物Ｘ
２，４−ジクロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２２１】
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中間体Ｘ（１）
３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化２２２】
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トリメトキシメタン（８２ｍＬ，７４５ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１４．９２ｇ，１４９ｍｍｏｌ）の混合物を４℃まで冷却した。二ヨウ素（３７．８ｇ，１４９ｍｍｏｌ）を分けて加え、温度を４℃〜５℃に保った。反応混合液を４℃で１０分間攪拌した。冷却槽を取り外し、２８℃で１０分間攪拌した。該混合物を１０℃まで冷却し、１０分間攪拌し、続いて室温で１時間攪拌した。
【０３０１】
反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷水で冷却した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でゆっくりクエンチした。混合した層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３３．０５ｇ，１２１ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.24 (1 H, t, J=2.29 Hz), 3.93 - 4.02 (1 H, m), 3.83 - 3.92 (2 H, m), 3.55 (1 H, d, J=2.44 Hz), 3.24 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 2.33 (1 H, dd, J=4.88, 2.14 Hz), 1.79 (1 H, dd, J=14.34, 2.44 Hz)
【０３０２】
中間体Ｘ（２）
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２２３】
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（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．４１８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３２８ｇ，１．３７８ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（６．５３ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下にて１０℃でＴＨＦ（５５．１ｍＬ，５５．１ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳを滴下して加えた。添加後、該混合物を１０℃で２０分間攪拌した。２−プロパノール（１１３ｍＬ）（予めＮ２で泡立てた）を０℃で加え、続いて該混合物を室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ中の３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（製造化合物Ｘ１）（７．５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合液を氷浴で冷却し、酸性になるまで１．０のＨＣｌを加え、１０分間攪拌した。減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（３，５−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．６ｇ，７．５４ｍｍｏｌ，収率２７．４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.78 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 2 H) 6.62 - 6.75 (m, 1 H) 4.21 (dd, J=11.44, 5.65 Hz, 2 H) 3.85 - 4.01 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=8.55, 6.10 Hz, 1 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 
【０３０３】
中間体Ｘ（３）
８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２２４】
0005908499.tif 000225
３−（３，５−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（製造化合物Ｘ２）（８００ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（５５７ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したボトル内にて５５℃℃１時間加熱し、続いて１３０℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷ました。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分液処理した。ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３回）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ，２１．６９％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 282.0.  1H  NMR  (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (br, s., 1 H) 6.85 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 (tt, J=8.81, 2.17 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J=15.56, 2.14 Hz, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 3.68 (br.  s., 1 H)
【０３０４】
中間体Ｘ（４）
８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２２５】
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密封ボトル内の８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（製造化合物Ｘ３）（２３０ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２２２９μＬ，５７．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。Ｎ２を終夜流入させて、８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１９１ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，収率８３％）を得て、そのまま使用した。LC-MS (M+H)+ = 281.1.
【０３０５】
製造化合物Ｘ
２，４−ジクロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２２６】
0005908499.tif 000227
マイクロ波バイアル中の８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｘ（４））（１９１ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１９０６μＬ，２０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１００℃で２．５時間加熱した。該混合物を、氷が融解するまで氷上に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（１１７ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，収率５４．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 317.1.  1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.66 - 6.91 (m, 3 H) 4.87 - 5.01 (m, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 1 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 4.10 (t, J=4.03 Hz, 1 H) 
【０３０６】
製造化合物Ｘａ
２−クロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２７】
0005908499.tif 000228
ＴＨＦ（１８４５μＬ）中のエタンアミン（４０６μＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｘ）（１１７ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６１μＬ，０．９２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０４ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 326.1.
【０３０７】
製造化合物Ｙ
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２２８】
0005908499.tif 000229
中間体Ｙ（２）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２２９】
0005908499.tif 000230
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を、中間体Ｘ（２）に記載されるように、３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体Ｘ（１））と反応させて、３−（３，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｙ（２））を得た。1H  NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.03 - 7.22 (m, 2 H) 6.95 (ddd, J=6.33, 4.20, 1.98 Hz, 1 H) 4.17 - 4.32 (m, 2 H) 3.96 (ddd, J=11.52, 9.84, 3.97 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J=11.44, 9.00 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=8.85, 5.80 Hz, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H).
【０３０８】
中間体Ｙ（３）
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２３０】
0005908499.tif 000231
３−（３，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｙ（２））を、中間体Ｘ（３）に記載されるように、カルボノイソシアナチジン酸クロリドと反応させて、８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ（３））を得た。LC-MS (M+H)+ = 282.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 - 7.20 (m, 3 H) 4.67 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.46 (dd, J=15.56, 2.14 Hz, 1 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 3.67 (br.  s., 1H). 
【０３０９】
中間体Ｙ（４）
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２３１】
0005908499.tif 000232
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ（３））を、中間体Ｘ（４）に記載されるように、水酸化アンモニウムと反応させて、８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ（４））を得た。LC-MS (M-H)+ = 279.1.
【０３１０】
製造化合物Ｙ
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２３２】
0005908499.tif 000233
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ｙ（４））を、製造化合物Ｘに記載されるように、ＰＯＣｌ３と反応させて、２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｙ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 317.1. 
【０３１１】
製造化合物Ｙａ
２−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３３】
0005908499.tif 000234
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｙ）を、製造化合物Ｘａに記載されるように、エタンアミンと反応させて、２−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｙａ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 326.1.
【０３１２】
製造化合物Ｙｂ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２３４】
0005908499.tif 000235
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｙ）を、製造化合物Ｘａに記載されるように、３，３−ジフルオロアゼチジン，ＨＣｌと反応させて、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｙｂ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 374.1.
【０３１３】
製造化合物Ｙｃ
２−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３５】
0005908499.tif 000236
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｙ）を、製造化合物Ｘａに記載されるように、メタンアミンと反応させて、２−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｙｃ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 312.3.
【０３１４】
製造化合物Ｚ
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２３６】
0005908499.tif 000237
中間体Ｚ（２）
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２３７】
0005908499.tif 000238
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を、中間体Ｘ（２）に記載されるように、３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体Ｘ（１））と反応させて、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｚ（２））を得た。1H  NMR  (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.37 (m, J=7.93 Hz, 2 H) 4.26 (dd, J=11.44, 5.95 Hz, 2 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 3.82 - 3.93 (m, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 1 H) 2.49 - 2.64 (m, 1 H) 
【０３１５】
中間体Ｚ（３）
８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２３８】
0005908499.tif 000239
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｚ（２））を、中間体Ｘ（３）に記載されるように、カルボノイソシアナチジン酸クロリドと反応させて、８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｚ（３））を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.47 (br.  s., 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 4.68 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.42 - 4.57 (m, 1 H) 4.03 - 4.22 (m, 2 H) 3.79 (br.  s., 1 H) 
【０３１６】
中間体Ｚ（４）
８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２３９】
0005908499.tif 000240
８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｚ（３））を、中間体Ｘ（４）に記載されるように、水酸化アンモニウムと反応させて、８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｚ（４））を得た。LC-MS (M-H)+ = 313.1.
【０３１７】
製造化合物Ｚ
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２４０】
0005908499.tif 000241
８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体Ｚ（４））を、製造化合物Ｘに記載されるように、ＰＯＣｌ３と反応させて、２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｚ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 349.1.
【０３１８】
製造化合物Ｚａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４１】
0005908499.tif 000242
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｚ）を、製造化合物Ｘａに記載されるように、エタンアミンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｚａ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 358.1.
【０３１９】
製造化合物Ｚｂ
２−クロロ−Ｎ−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４２】
0005908499.tif 000243
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｚ）を、製造化合物Ｘａに記載されるように、メタンアミンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｚｂ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 344.1.
【０３２０】
製造化合物Ｚｃ
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４３】
0005908499.tif 000244
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物Ｚ）を、製造化合物Ｘに記載されるように、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン，ＨＣｌと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物Ｚｃ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 398.2.
【０３２１】
製造化合物ＡＡａ
４−（２−クロロ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２４４】
0005908499.tif 000245
中間体ＡＡ（２）
４−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゾニトリル
【化２４５】
0005908499.tif 000246
４−シアノフェニルボロン酸を、中間体Ｘ（２）に記載されるように、３−ヨード−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体Ｘ（１））と反応させて、４−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＡ（２））を得た。LC-MS (M+H)+ = 202.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 2.52 (t, J=5.80 Hz, 1 H).
【０３２２】
中間体ＡＡ（３）
４−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２４６】
0005908499.tif 000247
４−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＡ（２））を、中間体Ｘ（３）に記載されるように、カルボノイソシアナチジン酸クロリドと反応させて、４−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＡ（３））を得た。LC-MS (M+H)+ = 271.1.  1H  NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 - 7.78 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 4.50 (dd, J=15.49, 2.14 Hz, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 2 H) 3.78 (br. s., 1 H).
【０３２３】
中間体ＡＡ（４）
４−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２４７】
0005908499.tif 000248
４−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＡ（３））を、中間体Ｘ（４）に記載されるように、水酸化アンモニウムと反応させて、４−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＡ（４））を得た。LC-MS (M-H)+ = 270.2.
【０３２４】
製造化合物ＡＡ
４−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２４８】
0005908499.tif 000249
４−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル（中間体ＡＡ（４））を、製造化合物Ｘに記載されるように、ＰＯＣｌ３と反応させて、４−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル（製造化合物ＡＡ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 306.1.
【０３２５】
製造化合物ＡＡａ
４−（２−クロロ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２４９】
0005908499.tif 000250
４−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル（製造化合物ＡＡ）を、製造化合物Ｘａに記載されるように、エタンアミンと反応させて、４−（２−クロロ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）ベンゾニトリル（製造化合物 ＡＡａ）を得た。LC-MS (M+H)+ = 315.1.
【０３２６】
製造化合物ＡＢ
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２５０】
0005908499.tif 000251
中間体ＡＢ（２）
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２５１】
0005908499.tif 000252
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を用いて中間体Ｘ（２）の方法を利用して、３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (2 H, d, J=7.05 Hz), 7.19 - 7.25 (2 H, m), 4.23 - 4.32 (2 H, m), 3.91 - 4.04 (2 H, m), 3.84 (1 H, dd, J=8.81, 6.30 Hz), 2.66 - 2.77 (1 H, m), 2.56 - 2.63 (1 H, m) 
【０３２７】
中間体ＡＢ（３）
８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２５２】
0005908499.tif 000253
中間体Ｘ（３）の方法を用いて、８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピラノ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (1 H, s), 7.52 (2 H, d, J=8.55 Hz), 7.37 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.45 - 4.51 (1 H, m), 4.36 (1 H, dd, J=14.95, 2.14 Hz), 4.00 - 4.08 (2 H, m), 3.82 (1 H, dd, J=10.68, 3.36 Hz).
【０３２８】
中間体ＡＢ（４）
８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２５３】
0005908499.tif 000254
中間体Ｘ（４）の方法を用いて、８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (M+H)+ = 329.0.
【０３２９】
製造化合物ＡＢ
２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２５４】
0005908499.tif 000255
製造化合物Ｘの方法を用いて、２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。LC-MS (M+H)+ = 365.0.
【０３３０】
製造化合物ＡＢａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５５】
0005908499.tif 000256
ＭｅＯＨ（２２１０μＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物ＡＢ）（８０．７ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（１０００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。該反応物を終夜攪拌させた。該溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出してシリカゲルにかけて、２−クロロ−Ｎ−メチル−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６９．８ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 360.0.
【０３３１】
製造化合物ＡＢｂ
２−クロロ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２５６】
0005908499.tif 000257
ＭｅＯＨ（１５４５μＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（製造化合物ＡＢ）（５６．４ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７．４μＬ，０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて固形物（Ｒ）−３−フルオロピロリジン，ＨＣｌ（２１．３４ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で攪拌させた。該溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出しながらシリカゲルにかけて、ジアステレオマー体の混合物である２−クロロ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（５７．６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 418.1.
【０３３２】
製造化合物ＡＣ
２，４−ジクロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化２５７】
0005908499.tif 000258
中間体ＡＣ（１）
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン
【化２５８】
0005908499.tif 000259
２−フェニルシクロヘキサノン（１．５００ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）およびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（０．９６６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管内（７５ｍＬ）にて５８℃で１時間攪拌した。温度は１３０℃まで上昇し、反応混合物を２時間攪拌した。室温まで冷まし、反応混合物を固形化させた。該固形残渣を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、該油状残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（４１５．０ｍｇ，１．６８９ｍｍｏｌ，１９．６２％収率）を白色の固形物として、４a−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（７４６．４ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ，収率３５．３％）を白色の固形物として得た。
【０３３３】
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン。LC-MS (M+H)+ = 244.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H, br s), 7.22 - 7.38 (3H, m), 7.09 - 7.19 (2H, m), 3.81 (1H, t, J=4.9 Hz), 2.39 - 2.63 (2H, m), 2.15 (1H, dddd, J=13.2, 9.8, 6.3, 3.1 Hz), 1.84 - 1.96 (1H, m), 1.52 - 1.84 (2H, m). 
【０３３４】
４ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン。LC-MS (M+H)+ = 244.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (1H, br s), 7.40 - 7.46 (2H, m), 7.29 - 7.39 (3H, m), 5.99 - 6.06 (1H, m), 2.37 (1H, ddd, J=14.0, 3.4, 3.1 Hz), 2.10 - 2.29 (3H, m), 1.54 - 1.64 (1H, m), 1.21 - 1.36 (1H, m).
【０３３５】
中間体ＡＣ（２）
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５９】
0005908499.tif 000260
濃縮水酸化アンモニウム（３５ｍＬ，８９９ｍｍｏｌ）中の８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［e］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（４１５．０ｍｇ，１．７０６ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管内（７５ｍＬ）にて１００℃で６時間攪拌した。加熱中に白色の沈殿物の形成が見られた。濾液のＬＣ／ＭＳ分析は、所望する量の生成物の存在を示す。(M+H) = 243.20. 該溶媒を減圧留去して、８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４３５ｍｇ，１．７０６ｍｍｏｌ，収率１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 243.2.  1H NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm  10.2 (2H, br.  s.), 7.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.14 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.80 (1H, br.  s.), 2.32 - 2.43 (1H, m), 2.15 (1H, ddd, J=16.9, 10.5, 6.1 Hz), 1.93 - 2.04 (1H, m), 1.67 - 1.75 (1H, m), 1.56 (1H, ddd, J=7.8, 5.2, 2.6 Hz), 1.36 (1H, dt, J=13.1, 2.7 Hz).
【０３３６】
製造化合物ＡＣ
２，４−ジクロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化２６０】
0005908499.tif 000261
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３３．１ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２７９８μＬ，３０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９３３μＬ，７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、蓋をしたバイアル内にて１１０℃で終夜加熱した。反応混合液を氷が入ったビーカー内に注ぎ入れ、該反応管の内壁をジクロロメタンで洗浄した。氷が完全に融解したらすぐに、該ビーカーの内容物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、該水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥さえ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（３２０．３ｍｇ，８３％）を黄色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 279.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.19 - 7.24 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.23 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.82 - 2.92 (1H, m), 2.72 - 2.82 (1H, m), 2.10 - 2.22 (1H, m), 1.97 - 2.06 (1H, m), 1.76 - 1.93 (2H, m).
【０３３７】
製造化合物ＡＣａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−アミン
【化２６１】
0005908499.tif 000262
メタノール（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５３．９ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルエタンアミン（０．０３３ｍＬ，０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−アミン（４２．９ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，収率７２．９％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)+ = 302.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.13 - 7.20 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.06 - 4.14 (1H, m), 3.42 - 3.53 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.56 - 2.74 (2H, m), 2.17 - 2.27 (1H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 1.52 - 1.64 (1H, m), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz).
【０３３８】
製造化合物ＡＣｂ
２−クロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化２６２】
0005908499.tif 000263
アセトン（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５１．９ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１３．０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および亜鉛（１３０ｍｇ，１．９８８ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら９０℃で２時間加熱した。反応混合液を、珪藻土（セライト（登録商標））の短プラグに通して濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。有機層を分離し、該水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（２４．１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，収率５２.４％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 245.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm  8.39 (1H, s), 7.27 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.16 - 7.23 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.21 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.72 - 2.91 (2H, m), 2.14 - 2.26 (1H, m), 1.95 - 2.06 (1H, m), 1.81 - 1.93 (1H, m), 1.71 - 1.81 (1H, m).
【０３３９】
製造化合物ＡＤ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化２６３】
0005908499.tif 000264
中間体ＡＤ（１）
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン
【化２６４】
0005908499.tif 000265
２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノンおよびカルボノイソシアナチジン酸クロリド（０．９６６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＣ（１）について記載されるように反応させて、８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（４１５．０ｍｇ，１．６８９ｍｍｏｌ，１９．６２％収率）を白色の固形物として、４ａ−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（７４６．４ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ，収率３５．３％）を白色の固形物として得た。
【０３４０】
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン。LC-MS (M+H)+ = 262.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.61 (1H, br s), 7.10 (2H, dd, J = 5.0,8.5 Hz), 6.98 (2H, app t, J = 8.5 Hz), 3.77 (1H, t, J= 4.9 Hz), 2.38 - 2.53 (2H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 1.87 - 1.62 (3H, m).
【０３４１】
中間体ＡＤ（２）
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６５】
0005908499.tif 000266
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオンの溶液を、中間体ＡＣ（２）の方法で反応させて、８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (M+H)+ = 261.2.
【０３４２】
製造化合物ＡＤ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化２６６】
0005908499.tif 000267
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの混合物を、製造化合物ＡＣの方法で反応させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを得たが、この工程で特徴付けはしなかった。
【０３４３】
製造化合物ＡＤａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−アミン
【化２６７】
0005908499.tif 000268
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１１５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）および過剰量のＮ−メチルエタンアミン（０．３３２ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌させた。該溶媒を減圧留去して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−アミン（１２４ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 320.2.
【０３４４】
製造化合物ＡＤｂ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−アミン
【化２６８】
0005908499.tif 000269
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１１５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミン（１．９３５ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧留去して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−アミン（１１８ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 306.2.
【０３４５】
製造化合物ＡＤｃ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化２６９】
0005908499.tif 000270
アセトン（１ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１１５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２６．９ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）および亜鉛（２６６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら９０℃で２時間加熱した。反応混合液を、セライトの短プラグに通して濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。有機層を分離し、該水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（２０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，１９．６７％収率）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 263.2.
【０３４６】
製造化合物ＡＥ
２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２７０】
0005908499.tif 000271
中間体ＡＥ（１）
２−シアノ−２−フェニル酢酸エチル
【化２７１】
0005908499.tif 000272
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（２４．５ｇ，１.０２ｍｏｌ）の溶液に、シアン化ベンジル（５０．０ｇ，０．４２６ｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合液を同一温度で１５分間攪拌した。炭酸ジエチル（６０．５ｇ，０．５１２ ｍｏｌ）を該反応混合物に加え、該反応混合物を室温にし、４０℃に加熱した。（注意：反応は突然開始し、発熱する）。反応が開始したら加熱路を素早く取り外し、該反応混合物を氷／アセトン下で冷却した。該溶液を室温にし、１時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、水（２００ｍＬ）、食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−シアノ−２−フェニル酢酸エチルを粗製化合物（７１．０ｇ）として得た。該粗製化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (M+H)+ = 190.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (5H, m), 5.65 (1H, s), 4.18 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３４７】
中間体ＡＥ（２）
エチル ３−アミノ−２−フェニルプロパノエート
【化２７２】
0005908499.tif 000273
メタノール中の中間体ＡＥ（１）（２５．０ｇ，０．１３２ ｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％）、続いてトリフルオロ酢酸（２．０体積倍，５０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液を５ｋｇの水素圧力下にて３時間水素化した。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸水溶液で中和した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−アミノ−２−フェニルプロパノエート（１７．０ｇ，６７％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 194.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.42-7.2 (7H, m), 4.11 (2H, m), 4.09 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.09 (1H, m), 1.15 (3H, t, J = 5.6 Hz).
【０３４８】
中間体ＡＥ（３）
エチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−２−フェニルプロパノエート
【化２７３】
0005908499.tif 000274
エタノール中の中間体ＡＥ（２）（１０．０ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（４．１ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を同一温度で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−２−フェニルプロパノエート（１２．１ｇ，８０％）を黄色がかった油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 294.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.29 (5H, m), 4.11 (4H, m), 3.76 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.90 (3H, m), 2.44 (2H, m), 1.20 (6H, m).
【０３４９】
中間体ＡＥ（４）
エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フェニルプロパノエート
【化２７４】
0005908499.tif 000275
アセトン中の中間体ＡＥ（３）（１５．０ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．４ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）、続いてｐ−メトキシベンジルブロミド（１５．４ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３時間加熱還流した。該溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の３０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フェニルプロパノエート（１２．１ｇ，６０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 414.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.27 (5H, m), 7.13, (2H, m), 6.82 (2H, m), 4.11 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.06 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 4.0 Hz ), 3.79 (1H, d, J = 4.0 Hz ), 3.25 (1H, m), 2.73 (3H, m), 2.43 (2H, m), 1.24 (6H, m).
【０３５０】
中間体ＡＥ（５）
１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化２７５】
0005908499.tif 000276
ＴＨＦ中の中間体ＡＥ（４）（１２．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６.５ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の２５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸エチル（７．１ｇ，６７％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 368.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.26 (4H, m), 7.15 (2H, m), 6.88 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.09 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.66 (2H, m), 2.80 (3H, m), 2.40 (1H, m), 1.24 (3H, m). LC-MS （M+H）+ ＝ ３６８.２。
【０３５１】
中間体ＡＥ（６）
６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７６】
0005908499.tif 000277
エタノール中の中間体ＡＥ（５）（７．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．３ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）、続いてウレア（２．８ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２４時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、酢酸エチル中の１０％  石油エーテルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．０ｇ，５７％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 364.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.05 (1H, s), 10.60 (1H, s), 7.30 (5H, m), 6.99 (2H, m), 6.77 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.51 (2H, m).
【０３５２】
製造化合物ＡＥ
２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２７７】
0005908499.tif 000278
ＰＯＣｌ３（２０体積倍）中の中間体ＡＥ（６）（２．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１０時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌させた。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，６９％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 400.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.30 (3H, m), 7.26 (4H, m), 6.81 (2H, m), 4.20 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.98 (1H, m).
【０３５３】
製造化合物ＡＥａ
２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７８】
0005908499.tif 000279
アセトニトリル中の製造化合物ＡＥ（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でメチルアミン塩酸塩（０．２８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８ｇ，７４％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 395.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29 (4H, m), 7.16 (4H, m), 6.80 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.23 (1H, m), 2.67 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.51 (1H, m).
【０３５４】
製造化合物ＡＥｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７９】
0005908499.tif 000280
アセトニトリル中の製造化合物ＡＥ（１．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でエチルアミン塩酸塩（０．５２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を同一温度で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン （０．９ｇ，５６％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M-H)+ = 407.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31-7.12 (7H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 4.47 (1H, bs), 4.06 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.66 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.88 (1H, m), 1.25 (3H, d, J = 7.2 Hz).
【０３５５】
製造化合物ＡＥｃ
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８０】
0005908499.tif 000281
製造化合物ＡＥｂの方法を用いてジメチルアミンを利用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを生成した。
【０３５６】
製造化合物ＡＦ
２，４−ジクロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２８１】
0005908499.tif 000282
中間体ＡＦ（１）
エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２８２】
0005908499.tif 000283
アセトン中の中間体ＡＥ（３）（４．０ｇ，１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（２．３ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の４０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製してエチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−２−フェニルプロパノエート（０．９ｇ，２２％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 308.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.33-7.26 (5H, m), 4.07-4.01 (4H, m), 3.83 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.47-2.41 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.19-0.10 (6H, m).
【０３５７】
中間体ＡＦ（２）
１−メチル−４−オキソ−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化２８３】
0005908499.tif 000284
ＴＨＦ中の中間体ＡＦ（１）（０．９ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６５ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、続いて該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の１０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、１−メチル−４−オキソ−５−フェニルピペリジン−３−カルボン酸エチル（７．１ｇ，６７％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 262.2.
【０３５８】
中間体ＡＦ（３）
６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８４】
0005908499.tif 000285
エタノール中の中間体ＡＦ（２）（４．５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４．８ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）、続いてウレア（２．５８ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２４時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５ｇ，５６％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 258.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.04 (1H, s), 10.56 (1H, s), 7.33-7.23 (5H, m), 3.73 (1H, m), 4.75 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.22 (3H, s).
【０３５９】
製造化合物ＡＦ
２，４−ジクロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２８５】
0005908499.tif 000286
ＰＯＣｌ３（２０体積倍）中の中間体ＡＦ（３）（４．０ｇ，１５．５６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１０時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ，２７％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 294.0. 
【０３６０】
製造化合物ＡＦａ
２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８６】
0005908499.tif 000287
アセトニトリル中の製造化合物ＡＦ（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルアミン塩酸塩（０．３４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９ｇ，９１％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 289.2.
【０３６１】
製造化合物ＡＦｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８７】
0005908499.tif 000288
アセトニトリル中の製造化合物ＡＦ（０．４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルアミン塩酸塩（０．１６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を同一温度で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ，９７％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M-H)+ = 303.2.
【０３６２】
製造化合物ＡＧ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２８８】
0005908499.tif 000289
中間体ＡＧ（１）
２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２８９】
0005908499.tif 000290
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（４．２ｇ，１７７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルアセトニトリル（１０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合液を同一温度で１５分間攪拌した。炭酸ジエチル（１０．５ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、該反応混合物を室温にし、４０℃で加熱した。（注意：反応は突然開始し、発熱する）。反応が開始したらすぐに加熱路を取り外し、該反応混合物を氷／アセトン下で冷却した。該溶液を室温にし、１時間攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチルを粗製化合物として得た（１０ｇ）。該粗製化合物をさらに精製することなく使用した。LC-MS (M-H)+ = 206.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (2H, m), 7.11 (2H, m), 4.69 (1H, s), 4.27-4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz).1.26 (3H, m) 
【０３６３】
中間体ＡＧ（２）
エチル ３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２９０】
0005908499.tif 000291
酢酸中の中間体ＡＧ（１）（１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％）、続いてＨ２ＳＯ４（０．５体積倍，５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液を５ｋｇの水素圧力下で１８時間水素化した。反応混合液を、セライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸水溶液で中和した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。該粗製化合物を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６．０ｇ，５９％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 212.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.26-7.22 (2H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.99 (1H,  m).1.20 (3H, m).
【０３６４】
中間体ＡＧ（３）
エチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２９１】
0005908499.tif 000292
エタノール中の中間体ＡＧ（２）（３．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（１．７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を同一温度で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、該粗製化合物を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（２．５ｇ，６０％）を黄色がかった油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 313.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.27-7.21 (2H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 4.13 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.23(1H, m), 2.89 (3H, m), 2.48 (2H, m).  1.22 (6H, m).
【０３６５】
中間体ＡＧ（４）
エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化２９２】
0005908499.tif 000293
アセトン中の中間体ＡＧ（３）（２．０ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、続いてｐ−メトキシベンジルブロミド（１．６８ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３時間加熱還流した。該溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液で洗浄し（２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の３０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（１．６ｇ，６０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 432.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.22 (2H, m), 7.09, (2H, m), 6.95 (2H, m), 6.78 (2H, m)  4.14 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.77 (2H, m), 3.53 (2H, m ), 3.16 (1H, m ), 2.79 (2H, m),  2.43 (2H, m), 1.24 (6H, m).
【０３６６】
中間体ＡＧ（５）
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化２９３】
0005908499.tif 000294
ＴＨＦ中の中間体ＡＧ（４）（１．６ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６２ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の２５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ，７０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 386.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.0 (1H, s) 7.26 (4H, m), 7.15 (2H, m), 6.88 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.77 (2H, m), 3.57 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.40 (1H, m), 1.24 (3H, m).
【０３６７】
中間体ＡＧ（６）
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９４】
0005908499.tif 000295
エタノール中の中間体ＡＧ（５）（１．０ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４３６ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、続いてウレア（０．２３３ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２４時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、酢酸エチル中の１０％  石油エーテルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．６ｇ，６３％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 382.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.06 (1H, s), 10.60 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.05 (2H, m), 6.77 (2H, m), 4.05 (1H m), 3.75 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.65 (2H, m).
【０３６８】
製造化合物ＡＧ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２９５】
0005908499.tif 000296
ＰＯＣｌ３（２０体積倍）中の中間体ＡＧ（６）（０．６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１０時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．３５ｇ，）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 418.3.
【０３６９】
製造化合物ＡＧａ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２９６】
0005908499.tif 000297
メタノール中の製造化合物ＡＧ（１．０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン塩酸塩（０．１９２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４０８ｇ，４１％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 413.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.32 (1H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.14-7.06 (4H, m), 6.82 (2H, m), 3.96 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.82 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.80 (1H, m), 2.51(1H, m).
【０３７０】
製造化合物ＡＧｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２９７】
0005908499.tif 000298
メタノール中の製造化合物ＡＧ（１．０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、続いてエチルアミン塩酸塩（０．２３ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３０〜３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５４ｇ，５４％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 427.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.32 (1H, m), 7.30-7.19 (2H, m), 7.13-7.05 (4H, m), 6.80 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.68-3.48 (5H, m), 3.22 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.68 (1H, m), 1.15 (3H, m)..
【０３７１】
製造化合物ＡＧｃ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２９８】
0005908499.tif 000299
メタノール中の製造化合物ＡＧ（１．２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、続いてエチルメチルアミン（０．２０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３０〜３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ，４１％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 441.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.23-7.16 (4H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 6.84 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.65-3.56 (3H, m), 3.51-3.40 (3H, m), 3.04 (1H, m), 2.99 (3H, s), 2.58 (1H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０３７２】
製造化合物ＡＧｄ
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化２９９】
0005908499.tif 000300
メタノール中の製造化合物ＡＧ（０．７５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、続いて３，３−ジフルオロアゼチジン（０．２５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ，４８％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 475.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.25-7.10 (4H, m), 6.97-6.82 (2H, m), 6.80 (2H, m), 4.52 (4H, m), 4.07 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.59 (3H, m), 3.36 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.80 (1H, m).
【０３７３】
製造化合物ＡＨ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化３００】
0005908499.tif 000301
中間体ＡＨ（１）
エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化３０１】
0005908499.tif 000302
アセトン中の中間体ＡＧ（３）（１２．０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．３８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（６．５ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の２０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−２−フェニルプロパノエート（６．０ｇ，５０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 326.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.01 (2H, m), 6.98, (2H, m), 4.16-4.07 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.75-2.51 (5H, m), 2.17 (3H, s), 1.26-1.19 (6H, m ).
【０３７４】
中間体ＡＨ（２）
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化３０２】
0005908499.tif 000303
ＴＨＦ中の中間体ＡＨ（１）（６．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、続いて該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の２０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ，５１％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 278.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.98 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.19-1.08 (3H, m).
【０３７５】
中間体ＡＨ（３）
８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０３】
0005908499.tif 000304
エタノール中の中間体ＡＨ（２）（３．０ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）、続いてウレア（１．６ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３６時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、１００％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ，５１％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 276.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.08 (1H, s), 10.59 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.13 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.80-2.59 (2H, m), 2.23 (3H, s).
【０３７６】
製造化合物ＡＨ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化３０４】
0005908499.tif 000305
ＰＯＣｌ３（２０体積倍）中の中間体ＡＨ（３）（１．５ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１０時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．７ｇ，５６％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 312.2.
【０３７７】
製造化合物ＡＨａ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０５】
0005908499.tif 000306
メタノール中の製造化合物ＡＨ（０．４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン塩酸塩（０．１６ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の５０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２０ｇ，５１．２％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 307.2.
【０３７８】
製造化合物ＡＨｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０６】
0005908499.tif 000307
メタノール中の製造化合物ＡＨ（０．７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、続いてエチルアミン塩酸塩（０．４ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３０〜３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２１ｇ，２９％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 321.2.
【０３７９】
製造化合物ＡＨｃ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３０７】
0005908499.tif 000308
メタノール中の製造化合物ＡＨ（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、続いてエチルメチルアミン（０．６７ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ，５８％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 333.9.
【０３８０】
製造化合物ＡＩ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３０８】
0005908499.tif 000309
中間体ＡＩ（１）
２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化３０９】
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エタノール中の２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸 （１.０ｇ、 ６．１７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を１分かけて加えた。反応混合液を５時間加熱還流した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した（２０ｍＬ）。該有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬｘ２）、水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．７５ｇ，６５％）を粗製化合物 （油状液体）として得た。該粗製化合物をさらに精製することなく使用した。LC-MS (M+H2O)+ = 198.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.40 (2H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 4.51 (1H, s), 4.12-4.01 (2H, m), 2.26 (2H, s), 1.12 (3H, t, J = 8.0 Hz).
【０３８１】
中間体ＡＩ（２）
エチル ４−（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ブタノエート
【化３１０】
0005908499.tif 000311
ＤＭＦ中の中間体ＡＩ（１）（４．２ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．３ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、続いてエチル ４−ブロモブチレート（４．９８ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、該粗製化合物を、石油エーテル中の２５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ４−（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ブタノエート（２．０ｇ，３０％）を黄色がかった油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 312.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.33 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.18 (4H, m), 2.63 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.35 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.24 (6H, m).
【０３８２】
中間体ＡＩ（３）
エチル ４−（（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノエート
【化３１１】
0005908499.tif 000312
アセトン中の中間体ＡＩ（２）（１５．０ｇ，４８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）、続いて４−メトキシベンジルブロミド（１４．５ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を７０℃で１８時間加熱した。該溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｘ２）。有機層を合わせて、食塩水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の３０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル ４−（（２−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノエート（１２．０ｇ，６０％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+  432.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.30 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.99 (2H, m), 4.52 (1H, s), 4.22 (2H, m), 4.04 (2H, m), 3.79 (5H, m), 3.61 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.28 (3H, m, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, m, J = 7.2 Hz).
【０３８３】
中間体ＡＩ（４）
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化３１２】
0005908499.tif 000313
ＴＨＦ中の中間体ＡＩ（３）（１２．０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６．２ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、石油エーテル中の２０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（７．０ｇ，６７％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)+ = 386.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.02 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.84 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.05 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.22 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.92 (1H, m), 2.35 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３８４】
中間体ＡＩ（５）
８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１３】
0005908499.tif 000314
エタノール中の中間体ＡＩ（４）（７．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）、続いてウレア（２．７ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１８時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、酢酸エチル中の５０％  石油エーテルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン （３．０ｇ，４５％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 382.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.08 (1H, s), 10.44 (1H, s), 7.26-7.17 (6H, m), 6.92 (2H, m), 4.36 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 13.2 Hz) 3.58 (1H, d, J =  13.2 Hz), 2.63 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.35 (1H, m).
【０３８５】
製造化合物ＡＩ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３１４】
0005908499.tif 000315
ＰＯＣｌ３（３０体積倍）中の中間体ＡＩ（５）（２．０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、８５℃で１８時間加熱した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬｘ４）、食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−d］ピリミジン（１．４ｇ，粗製）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 418.0. 
【０３８６】
製造化合物ＡＩａ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３１５】
0005908499.tif 000316
メタノール中の製造化合物ＡＩ（０．７ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、続いてエチルアミン塩酸塩（０．２７ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の３５％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３６ｇ，５０％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 427.2.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.38 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.20-7.13 (4H, m), 6.88 (2H, m), 4.45 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.40-3.34 (3H, m), 2.88 (1H, m), 2.42 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３８７】
製造化合物ＡＩｂ
２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３１６】
0005908499.tif 000317
メタノール中の製造化合物ＡＩ（０．７ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、続いてエチルメチルアミン，ＨＣｌ （０．１９ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、石油エーテル中の２０％  酢酸エチルを移動相として用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−エチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４０ｇ，５４％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 441.2.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (2H, m), 7.19-7.14 (4H, m), 6.87 (2H, m), 4.42 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.16 (3H, t , J = 7.2 Hz).
【０３８８】
製造化合物ＡＩｃ１およびＡＩｃ２
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３１７】
0005908499.tif 000318
メタノール中の製造化合物ＡＩ（０．７０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（０．２５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１５０ｇ，３７％および１９０ｍｇ，４３％）を得た。
AIc1: LC-MS (M+H)+ = 471.1.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 7.48 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.83 (2H, m), 5.30 (1H, m), 4.43 (1H, s), 3.97-3.90 (4H, m), 3.88-3.72 (4H, m), 3.65 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.33 (2H, m), 1.95 (1H, m).
AIc2: LC-MS (M+H)+ = 471.1.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 7.28 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.99 (2H, m), 6.84 (2H, m), 5.30 (1H, m), 4.58 (1H, s), 4.20-4.11 (2H, m), 3.97-3.80 (6H, m), 3.69 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.05 (1H, m).
【０３８９】
製造化合物ＡＩｄ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化３１８】
0005908499.tif 000319
メタノール中の製造化合物ＡＩ（０．７０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．２５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、残渣を、ｐｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１５０ｇ，３７％および１９０ｍｇ，４３％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 471.2.
【０３９０】
製造化合物ＡＪ
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−８−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−８−オール
【化３１９】
0005908499.tif 000320
中間体ＡＪ（１）
２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル
【化３２０】
0005908499.tif 000321
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（２ｇ）、メチルアミン塩酸塩（０．７２ｇ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（３．７ｍＬ）を滴下して加え、該反応混合物を氷浴で１時間、続いて室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧留去し、白色残渣を、４０〜６００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０００ｍＬ）、続いて９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ（４Ｌ）で溶出して、Ｂｉｏｔａｇｅで直接精製して、表題化合物を白色の固形物（１．８ｇ）として得た。これらのフラクションを合わせて、減圧中で蒸発させた。溶媒を留去している間に、いくらかの白色の固形物が形成した。数回の濾過により、表題化合物を白色の固形物として得た（１．８ｇ，非常に白色の固形物）。LC-MS (M+H)+ = 202.00
【０３９１】
中間体ＡＪ（２）
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３２１】
0005908499.tif 000322
−２０℃でＴＨＦ中の２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８８７ｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２３．６０ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下漏斗に通して滴下して加え、該反応混合物を−１０℃で４０分間攪拌した。該反応物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃでワークアップし、粗生成物を、４０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してＢｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を無色の油状物（７８６ｍｇ）として得た。LC-MS (M+H)+ = 231.01.
【０３９２】
中間体ＡＪ（３）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３２２】
0005908499.tif 000323
ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（９５９ｍｇ）の溶液に、ＮＢＳ（８１４ｍｇ）を加え、該反応混合物を６０℃で８時間加熱した。該溶媒を留去し、残渣を、５０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．２Ｌ）で溶出してＢｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を白色の固形物（１．１ｇ）として得た。LC-MS (M+H)+ = 310.95.
【０３９３】
中間体ＡＪ（４）
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリミジン−４−カルボキサミド
【化３２３】
0005908499.tif 000324
トルエン（１．６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１１３ｍｇ）、テトラキス（２３ｍｇ）の溶液を、９５℃で１２時間加熱し、該溶媒を留去した。残渣を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、プレパラティブＴＬＣで精製して、表題化合物を無色の油状物（２３ｍｇ）として得た。LC-MS (M+H)+ = 257.06.
【０３９４】
中間体ＡＪ（５）
（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）（フェニル）メタノン
【化３２４】
0005908499.tif 000325
０℃でＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリミジン−４−カルボキサミド（１３６ｍｇ）の溶液に、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，１．３ｍＬ））を滴下して加え、該反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌでワークアップし、粗生成物を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、プレパラティブＴＬＣで精製して、表題化合物を無色の油状物（８７ｍｇ）として得た。LC-MS (M+H)+ = 274.03.
【０３９５】
中間体ＡＪ（６）
１−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）−１−フェニルブテ−３−エン−１−オール 
【化３２５】
0005908499.tif 000326
室温でＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）（フェニル）メタノン（１４２ｍｇ）の溶液に、臭化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ溶液，１．１ｍＬ）を滴下して加え、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌでワークアップし、粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を無色の油状物（１３３ｍｇ）として得た。LC-MS (M-H2O+H)+ = 298.18.
【０３９６】
製造化合物ＡＪ
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−８−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−８−オール
【化３２６】
0005908499.tif 000327
ベンゼン（５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）−１−フェニルブテ−３−エン−１−オール（６０ｍｇ）の溶液に、グラブスＩ（１６ｍｇ）を加え、該反応混合物を８５℃で１時間加熱した。該溶媒を留去し、残渣を４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、プレパラティブＴＬＣで精製して、表題化合物を無色の油状物（５０ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.4 (5H, m), 6.25 (1H, m), 6.07 (1H, m), 5.14 (1H, br.  S), 4.52 (1H, s), 3.10 (3H, d< J = 5.0 Hz), 2.99 (2H, m).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) 164.32, 159.38, 158.85, 144.15, 128.24, 128.02, 127.83, 125.51, 117.54, 108.14, 60.51, 38.50, and 28.57.  C15H15ClN3O (M+H)についてのHRMS理論値 288.0904; 実測値: 288.0899.
【０３９７】
製造化合物ＡＫ
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−８−オール
【化３２７】
0005908499.tif 000328
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メチルアミノ）−８−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−８−オール（２０ｍｇ）の溶液に、５％  Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を、水素バルーン下で１時間攪拌した。反応混合液を、セライトのパッドに通して濾過して、表題化合物を無色の油状物（２０ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.3 (5H, m), 4.9 (1H, br.  S), 4.02 (1H, s), 3.14 (3H, br.  S), 1.5-2.5 (6H, m)  13C NMR (125 MHz, CDCl3) 164.82, 162.72, 158.56, 146.54, 128.02, 127.37, 126.72, 110.92, 74.81, 37.58, 28.61, 21.89, 17.47. C15H17ClN3O (M+H)についてのHRMS理論値 290.1060; 実測値: 290.1052.
【０３９８】
製造化合物ＡＬ
２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール
【化３２８】
0005908499.tif 000329
２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールを、下記の点で異なる製造化合物ＡＪ／ＡＫに示される変換と同一の方法を用いて、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチルから調製した：中間体ＡＬ（１）：ジメチルアミンをメチルアミン塩酸塩の代わりに使用し、１．１当量のヒューニッヒ塩基を使用した；中間体ＡＬ（６）：臭化ビニルマグネシウムを臭化アリルマグネシウムの代わりに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.3 (5H, m), 3.28 (6H, s), 1.5-3.4 (5H, m).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) 174.66, 161.76, 159.58, 144.61, 128.49, 127.58, 125.35, 113.92, 82.86, 41.07, 39.00, 28.59.  C15H17ClN3O (M+H)についてのHRMS理論値 290.1060; 実測値: 290.1050.
【０３９９】
製造化合物ＡＭ
（６Ｓ，７Ｓ）−２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−６−オール
【化３２９】
0005908499.tif 000330
中間体ＡＭ（１）
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３０】
0005908499.tif 000331
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（８５ｍｇ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ（１Ｍ溶液）を加え、該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該溶液は混濁し、反応の終了時までに清澄な黄色の溶液に変化した。該溶媒を留去し、該反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３でワークアップして、表題化合物を褐色がかった固形物として得た（５０ｍｇ）。LC-MS (M-H2O+H)+ = 272.07.
【０４００】
製造化合物ＡＭ
（６Ｓ，７Ｓ）−２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−６−オール
【化３３１】
0005908499.tif 000332
室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１３ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（２．０Ｍ溶液，０．４１ｍＬ）中のジメチルスルフィドボラン錯体を加え、該反応混合物を室温で５時間攪拌した。水（０．５０ｍＬ）を慎重に加え、続いて３０％  Ｈ２Ｏ２（０．５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。５ｍＬ  ＥｔＯＡｃを加え、該反応混合物を室温で１２時間攪拌した。粗生成物を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を黄色がかった固形物として得た（４４ｍｇ）。LC-MS (M-H2O+H)+ = 290.05.
【０４０１】
製造化合物ＡＮ
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５−オン
【化３３２】
0005908499.tif 000333
中間体ＡＮ（１）
２，４−ジクロロ−６−（１−フェニルビニル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【化３３３】
0005908499.tif 000334
トルエン（１４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタノール（１．１ｇ）、１−フェニルビニルボロン酸（０．８ｇ）、テトラキス（０．３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．６４ｇ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。水、続いて酢酸エチルを加え、該水層を酢酸エチルで抽出し（ｘ３）、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（３２５ｍｇ）。LC-MS (M+H)+ = 281.02.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.5 (5H, m), 6.01 (1H, s), 5.67 (1H, s), 4.62 (2H, s).
【０４０２】
中間体ＡＮ（２）
２，４−ジクロロ−６−（１−フェニルビニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３３４】
0005908499.tif 000335
ＣＨ２Ｃｌ２中の２，４−ジクロロ−６−（１−フェニルビニル）ピリミジン−５−イル）メタノール（３２７ｍｇ）の溶液に、ＰＣＣ（６００ｍｇおよび４ＡＭＳ（６００ｍｇ）を加え、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該溶液は、ＰＣＣの加えて数分後に、橙色から暗褐色に変化した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してシリカゲルのパッドに通して濾過して、表題化合物を褐色がかった固形物として得て（２０９ｍｇ）、次の工程にそのまま使用した。
【０４０３】
中間体ＡＮ（３）
１−（２，４−ジクロロ−６−（１−フェニルビニル）ピリミジン−５−イル）プロペ−２−エン−１−オール
【化３３５】
0005908499.tif 000336
−７８℃でＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（１−フェニルビニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（０．７９ｍＬ，ＴＨＦ中で１Ｍ溶液）を滴下して加え、該反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いて酢酸エチルを加え、該水層を酢酸エチルで抽出し（ｘ３）、該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５６ｍｇ）を無色の油状物として得た。該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
【０４０４】
製造化合物ＡＮ
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５−オン
【化３３６】
0005908499.tif 000337
ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の１−（２，４−ジクロロ−６−（１−フェニルビニル）ピリミジン−５−イル）プロペ−２−エン−１−オール（２０ｍｇ）の溶液に、グラブスＩＩ触媒（６ｍｇ）を加え、該反応混合物を３０分間加熱還流した。該溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中に溶解させ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。反応混合液を水素バルーン下で３５分間攪拌した。水素バルーンを取り除き、続いてヒューニッヒ塩基（２３μＬ）、続いてメチルアミン（３６μＬ，メタノールで２Ｍ溶液）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、該溶媒を留去した。残渣を、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してプレパラティブＴＬＣで精製して、表題化合物を黄色の固形物として得た（６．６ｍｇ，収率３７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.1-7.4 (5H, m), 4.45 (1H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 8.0, 19.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 3.0, 19.5 Hz). 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ 203.12, 186.69, 166.52, 159.93, 139.88 129.16 (2C), 127.73 (2C), 127.59, 110.98, 46.50, 45.48, and 27.53. C14H13ClN3O (M+H) についてのHRMS理論値 274.0742; 実測値: 274.0741.
【０４０５】
製造化合物ＡＯ
３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【化３３７】
0005908499.tif 000338
ジエチル １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロネート、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）を含む４−ブロモ−３−メトキシニトロベンゼンおよびＫ２ＣＯ３のＤＭＦ溶液を、終夜加熱還流した。得られた生成物を、ＭｅＯＨ／塩化アンモニウム中のＦｅで還元して、表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ = 204.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.84 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.19 (1H, J = 8.2 Hz, d), 6.29 (1H, s), 6.18 (1H, J = 2.0, 8.2 Hz, dd), 5.31 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.75 (3H, s).
【０４０６】
製造化合物ＡＰ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３３８】
0005908499.tif 000339
−７８℃でＤＭＥ（体積：７０６４μｌ）中の製造化合物Ｈ（３００ｍｇ，１．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１２８１μｌ，１．１６６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中で０．９１Ｍ）を滴下して加えた。１０分後、ＭｅＩ（１９１μｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を−７８℃で１０分間保ち、続いて室温にした。室温で１時間後、該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳO４で乾燥させ、濾過し、該溶媒を減圧留去した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.27 (3 H, m), 6.95 - 7.03 (2 H, m), 2.87 - 3.01 (2 H, m), 2.62 (1 H, ddd, J=13.20, 7.86, 5.19 Hz), 2.26 - 2.34 (1 H, m).
【０４０７】
製造化合物ＡＰａ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３９】
0005908499.tif 000340
ＮＭＰ（体積：４１３９μｌ）中の製造化合物ＡＰ（１２３ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の２Ｍモノメチルアミン（４１４μｌ，０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＬＣ／ＭＳにより、所望生成物への変換が示された。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた物質をさらに化学工程で用いた。LC-MS (M-H)- = 290.3.
【０４０８】
製造化合物ＡＱ
２，４−ジクロロ−７−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３４０】
0005908499.tif 000341
中間体ＡＱ（１）
２−（２−メトキシフェニル）シクロペンタノール
【化３４１】
0005908499.tif 000342
ＴＨＦ（４７．４ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）中の臭化（２−メトキシフェニル）マグネシウムの溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６３２ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた 溶液を室温で１０分間攪拌した。６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．１１ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくり加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳＧ，０％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（２−メトキシフェニル）シクロペンタノール（９．０３ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 215.1.  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.24 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 3H).
【０４０９】
中間体ＡＱ（２）
２−（２−メトキシフェニル）シクロペンタノン
【化３４２】
0005908499.tif 000343
アセトン（体積：４７４ｍｌ）中の２−（２−メトキシフェニル）シクロペンタノール（９．１１ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジョーンズ試薬（６．５２ｍＬ，５２．１ｍｍｏｌ）（８．０Ｍ）を加えた。添加終了後（赤色試薬を緑色の固形物に変換し，該上澄み溶液は未反応の試薬の色を呈した）、イソプロパノールを加えて、過剰量の試薬をクエンチした。該緑色の固形物をセライトに通して濾過して取り出し、アセトンですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−（２−メトキシフェニル）シクロペンタノン（６．６４ｇ，３４．９ｍｍｏｌ，収率７３．６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 191.0.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.24 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H).
【０４１０】
中間体ＡＱ（３）
３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル
【化３４３】
0005908499.tif 000344
２−（２−メトキシフェニル）シクロペンタノン（６．６４ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（５８．８ｍＬ，６９８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４滴）の混合物を、水素化ナトリウム（３．０７ｇ，６０ｗｔ％，７７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えながら攪拌した。該反応物を室温に温め、続いて２時間加熱還流し、室温で終夜攪拌した。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（７７ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を水で洗浄し、食塩水で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳＧ，０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（５．３ｇ，２１．３５ｍｍｏｌ，収率６１．２％）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 271.1.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 1H).
【０４１１】
中間体ＡＱ（４）
７−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３４４】
0005908499.tif 000345
ウレア（６．０７ｇ，１０１ｍｍｏｌ）（浴温１５０℃）の溶解物に、３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（５．３ｇ，２０．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。終夜攪拌し、該班物を室温に冷ました。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加え、固形物をスパーチュラで砕き、１時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。該混合物をブッフナー漏斗に加え、水で洗浄した。真空オーブン中で一晩乾燥させて（４５℃）、７−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール （４．０３ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ，収率７７％）を黄褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 259.1.
【０４１２】
製造化合物ＡＱ
２，４−ジクロロ−７−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３４５】
0005908499.tif 000346
中間体ＡＱ（４）［７−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール］（４．０３ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２１．８２ｍＬ，２３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．５６ｇ，１７．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０３℃で４時間加熱した。反応混合液を濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去し、氷に注ぎ入れた。生じた混合液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳＧ，５％〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２，４−ジクロロ−７−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン （１．８２ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，収率３９．５％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 295.1.  1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H).
【０４１３】
製造化合物ＡＱａ
２−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３４６】
0005908499.tif 000347
ＭｅＯＨ（体積：８５６５μｌ）中の２Ｍ  モノメチルアミン（１５２５μｌ，３．０５ｍｍｏｌ）および製造化合物ＡＱ（４５０ｍｇ，１．５２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳＧ，１５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３０ｍｇ，１．１３９ｍｍｏｌ，収率７４．７％）を得た。LC-MS (M-H)- = 290.1.
【０４１４】
製造化合物ＡＲ
２，４−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３４７】
0005908499.tif 000348
中間体ＡＲ（１）
２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル
【化３４８】
0005908499.tif 000349
ＥｔＯＨ（体積：１５２ｍｌ）中の２−（２−クロロフェニル）酢酸（１０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２ＳＯ４（１．７１９ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ）で処理した。該生じた混合物を終夜還流させた。加熱をやめ、該反応混合物を濃縮した。生じた油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、該溶液が塩基性になり、ガスが発生しなくなるまで、Ｎａ２ＣＯ３（３．４７ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）水溶液で慎重に処理した（注意：ガス発生）。続いて、該ＥｔＯＡｃ層を取り除き、該水層をＥｔＯＡｃで再度２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル（１１．３２ｇ，５７．０ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 199.1.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.41 (ddd, J=16.8, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=5.5, 3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=5.8, 3.7 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４１５】
中間体ＡＲ（２）
ジエチル ２−（２−クロロフェニル）ヘキサンジオエート
【化３４９】
0005908499.tif 000350
ＤＭＦ（体積：５７．０ｍｌ）中の２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル（１１．３２ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）、エチル ４−ブロモブタノエート（３３．３ｇ，１７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５．７ｇ，１７１ｍｍｏｌ）の混合液を、６０℃で終夜加熱した。該反応物を室温に冷まし、酢酸エチルおよび水の混合物中に希釈した。有機層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、減圧中でで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳＧ，０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ジエチル ２−（２−クロロフェニル）ヘキサンジオエート（１７．８２ｇ，５７．０ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 313.2.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.41 (ddd, J=17.0, 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 2.34 (td, J=7.3, 2.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.82 (dddd, J=13.4, 10.3, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2, 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４１６】
中間体ＡＲ（３）
３−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３５０】
0005908499.tif 000351
中間体ＡＲ（２）（１７．８２ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（体積：１００ｍｌ）中に溶解させ、５℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（６８．４ｍＬ，６８．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。反応混合液を５℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。該ｐＨを１.０Ｎ  ＨＣｌで中性まで調整した。有機層を単離し、該水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１５．２０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 267.1.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 4.22 (qd, J=7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４１７】
中間体ＡＲ（４）
７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３５１】
0005908499.tif 000352
ウレア（１７．１１ｇ，２８５ｍｍｏｌ）（浴温１５０℃）の溶解物に、中間体ＡＲ（３）（１５．２０ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。終夜攪拌し、該反応物を室温まで冷ました。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加え、固形物をスパーチュラで砕き、１時間攪拌した。水（１．８Ｌ）を加え、３時間攪拌した。該混合物をブッフナー漏斗に加え、水で洗浄した。減圧下で終夜乾燥させて、７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１０．８５ｇ，４１．３ｍｍｏｌ，収率７２．５％）を黄褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 263.1.
【０４１８】
製造化合物ＡＲ
２，４−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３５２】
0005908499.tif 000353
中間体ＡＲ（４）［７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール］（１０．８５ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５７．７ｍＬ，６２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（６．７８ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）の混合物を１０３℃で２時間加熱した。反応混合液を濃縮して、ＰＯＣｌ３を取り除き、氷に注ぎ入れた。生じた混合液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳＧ，０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２，４−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．４ｇ，１８．０３ｍｍｏｌ，収率４３．６％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 301.1.
【０４１９】
製造化合物ＡＲａ
２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５３】
0005908499.tif 000354
ＮＭＰ（体積：３．００Ｅ＋０４μｌ）中の製造化合物ＡＲ［２，４−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン］（９００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  モノメタンアミン（７５２５μｌ，１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を該混合物に加え（１２０ｍＬ）、３０分間攪拌した。該混合物を濾過して、薄緑色の固形物を得て、乾燥させて、２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（７１３ｍｇ，２．４２４ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 295.9.  1H NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.90 - 2.67 (m, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 1H).
【０４２０】
製造化合物ＡＳ
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３５４】
0005908499.tif 000355
中間体ＡＳ（１）
ジエチル ２−（２−フルオロフェニル）ヘキサンジオエート
【化３５５】
0005908499.tif 000356
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、市販の２−（２−フルオロフェニル）酢酸エチルとともに用いて、中間体ＡＳ（１）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 319.1.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  7.36 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 4H), 2.33 (td, J=7.3, 2.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.81 (dddd, J=13.4, 10.3, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０４２１】
中間体ＡＳ（２）
３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３５６】
0005908499.tif 000357
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＳ（１）とともに用いて、中間体ＡＳ（２）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 273.1.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.17 (m, 1H).
【０４２２】
中間体ＡＳ（３）
７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３５７】
0005908499.tif 000358
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＳ（２）とともに用いて、中間体ＡＳ（３）を得た。LC-MS (M+H)+ = 247.1.
【０４２３】
製造化合物ＡＳ
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３５８】
0005908499.tif 000359
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＳ（３）とともに用いて、製造化合物ＡＳを得た。LC-MS (M+H)+ = 283.0.
【０４２４】
製造化合物ＡＳａ
２−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５９】
0005908499.tif 000360
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＳとともに用いて、製造化合物ＡＳａを得た。LC-MS (M+H)+ = 278.1.  1H NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 1H).
【０４２５】
製造化合物ＡＴ
２，４−ジクロロ−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３６０】
0005908499.tif 000361
中間体ＡＴ（１）
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）酢酸エチル
【化３６１】
0005908499.tif 000362
中間体ＡＲ（１）の製造について記載の方法を用いて２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸をエステル化して、中間体ＡＴ（１）を得た。LC-MS (M+H)+ = 247.1.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  6.89 (dd, J=8.7, 8.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４２６】
中間体ＡＴ（２）
ジエチル ２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサンジオエート
【化３６２】
0005908499.tif 000363
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、中間体ＡＴ（１）とともに用いて、中間体ＡＴ（２）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 355.2.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  8.00 (s, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 1H), 4.28 - 3.95 (m, 6H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 6H).
【０４２７】
中間体ＡＴ（３）
３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３６３】
0005908499.tif 000364
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＴ（２）とともに使用して、中間体ＡＴ（３）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 309.0.
【０４２８】
中間体ＡＴ（４）
７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３６４】
0005908499.tif 000365
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＴ（３）とともに用いて、中間体ＡＴ（４）を得た。LC-MS (M+H)+ =  283.1.
【０４２９】
製造化合物ＡＴ
２，４−ジクロロ−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３６５】
0005908499.tif 000366
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＴ（４）とともに用いて、製造化合物ＡＴを得た。LC-MS (M+H)+ =  319.0.
【０４３０】
製造化合物ＡＴａ
２−クロロ−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６６】
0005908499.tif 000367
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＴとともに用いて、製造化合物ＡＴａを得た。LC-MS (M+H)+ =  314.1.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.62 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H).
【０４３１】
製造化合物ＡＵ
２，４−ジクロロ−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３６７】
0005908499.tif 000368
中間体ＡＵ（１）
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化３６８】
0005908499.tif 000369
中間体ＡＲ（１）の製造について記載の方法を用いて２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸をエステル化して、中間体ＡＵ（１）を得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J=0.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０４３２】
中間体ＡＵ（２）
ジエチル ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ヘキサンジオエート
【化３６９】
0005908499.tif 000370
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、中間体ＡＵ（１）とともに用いて、中間体ＡＵ（２）を得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.32 (m, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.51 (t, J=6.6 Hz, 1H), 2.34 (td, J=7.3, 2.1 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.80 (dddd, J=13.5, 10.3, 8.2, 5.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 7H).
【０４３３】
中間体ＡＵ（３）
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３７０】
0005908499.tif 000371
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＵ（２）とともに用いて、中間体ＡＵ（３）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 307.0.
【０４３４】
中間体ＡＵ（４）
７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３７１】
0005908499.tif 000372
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＵ（３）とともに用いて、中間体ＡＵ（４）を得た。LC-MS (M+H)+ =  281.0.
【０４３５】
製造化合物ＡＵ
２，４−ジクロロ−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３７２】
0005908499.tif 000373
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＵ（４）とともに用いて、製造化合物ＡＵを得た。LC-MS (M+H)+ =  317.0.
【０４３６】
製造化合物ＡＵａ
２−クロロ−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７３】
0005908499.tif 000374
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＵとともに用いて、製造化合物ＡＵａを得た。LC-MS (M+H)+ = 313.9.  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ  7.19 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.87 - 2.61 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 1H).
【０４３７】
製造化合物ＡＶ
２，４−ジクロロ−７−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３７４】
0005908499.tif 000375
中間体ＡＶ（１）
ジエチル ２−（３−メトキシフェニル）ヘキサンジオエート
【化３７５】
0005908499.tif 000376
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、市販の２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチルとともに用いて、中間体ＡＶ（１）を得た。LC-MS (M+Na)+ = 331.1.
【０４３８】
中間体ＡＶ（２）
３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３７６】
0005908499.tif 000377
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＶ（１）とともに用いて、中間体ＡＶ（２）を得た。LC-MS (M+H)+ = 263.1.
【０４３９】
中間体ＡＶ（３）
７−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３７７】
0005908499.tif 000378
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＶ（２）とともに用いて、中間体ＡＶ（３）を得た。LC-MS (M+H)+ = 259.1.
【０４４０】
製造化合物ＡＶ
２，４−ジクロロ−７−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３７８】
0005908499.tif 000379
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＶ（３）とともに用いて、製造化合物ＡＶを得た。LC-MS (M+H)+ = 295.0.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.23 - 7.29 (1 H, m), 6.83 - 6.87 (1 H, m), 6.73 - 6.79 (2 H, m), 4.48 (1 H, t, J=8.53 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.12 - 3.21 (1 H, m), 2.99 - 3.10 (1 H, m), 2.75 (1 H, dtd, J=13.21, 8.83, 8.83, 4.27 Hz), 2.19 - 2.36 (1 H, m).
【０４４１】
製造化合物ＡＶａ
２−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７９】
0005908499.tif 000380
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＶとともに用いて、製造化合物ＡＶａを得た。LC-MS (M+H)+ = 290.1.
【０４４２】
製造化合物ＡＷ
２，４−ジクロロ−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３８０】
0005908499.tif 000381
中間体ＡＷ（１）
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸エチル
【化３８１】
0005908499.tif 000382
中間体ＡＲ（１）の製造について記載の方法を用いて、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸をエステル化して、中間体ＡＷ（１）を得た。LC-MS (M+H)+ = 208.2.
【０４４３】
中間体ＡＷ（２）
ジエチル ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ヘキサンジオエート
【化３８２】
0005908499.tif 000383
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、中間体ＡＷ（１）とともに用いて、中間体ＡＷ（２）を得た。LC-MS (M+H)+ =322.2.
【０４４４】
中間体ＡＷ（３）
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３８３】
0005908499.tif 000384
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＷ（２）とともに用いて、中間体ＡＷ（３）を得た。LC-MS (M+H)+ = 276.1.
【０４４５】
中間体ＡＷ（４）
７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３８４】
0005908499.tif 000385
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＷ（３）と共に用いて、中間体ＡＷ（４）を得た。LC-MS (M+H)+ = 272.1.
製造化合物ＡＷ
２，４−ジクロロ−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３８５】
0005908499.tif 000386
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＷ（４）とともに用いて、製造化合物ＡＷを得た。LC-MS (M+H)+ = 308.0.
【０４４６】
製造化合物ＡＷａ
２−クロロ−７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８６】
0005908499.tif 000387
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＷとともに用いて、製造化合物ＡＷａを得た。LC-MS (M+H)+ = 303.1.  1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.27 (m, J=8.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.91 - 2.64 (m, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 2H).
【０４４７】
製造化合物ＡＸ
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３８７】
0005908499.tif 000388
中間体ＡＸ（１）
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル
【化３８８】
0005908499.tif 000389
中間体ＡＲ（１）の製造について記載の方法を用いて、２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸をエステル化して、中間体ＡＸ（１）を得た。
【０４４８】
中間体ＡＸ（２）
ジエチル ２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサンジオエート
【化３８９】
0005908499.tif 000390
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、中間体ＡＸ（１）とともに用いて、中間体ＡＸ（２）を得た。
【０４４９】
中間体ＡＸ（３）
３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３９０】
0005908499.tif 000391
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＸ（２）とともに用いて、中間体ＡＸ（３）を得た。
【０４５０】
中間体ＡＸ（４）
７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３９１】
0005908499.tif 000392
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＸ（３）とともに用いて、中間体ＡＸ（４）を得た。LC-MS (M+H)+ =  315.4.
【０４５１】
製造化合物ＡＸ
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３９２】
0005908499.tif 000393
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＸ（４）とともに用いて、製造化合物ＡＸを得た。
【０４５２】
製造化合物ＡＸａ
２−クロロ−７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３９３】
0005908499.tif 000394
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＸとともに用いて、製造化合物ＡＸａを得た。LC-MS (M+H)+ =  346.4.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.32 (1 H, t, J=7.65 Hz), 4.64 - 4.70 (1 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.73 - 2.93 (3 H, m), 2.05 - 2.17 (1 H, m).
【０４５３】
製造化合物ＡＹ
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３９４】
0005908499.tif 000395
中間体ＡＹ（１）
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル
【化３９５】
0005908499.tif 000396
中間体ＡＲ（１）の製造について記載の方法を用いて、２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸をエステル化して、中間体ＡＹ（１）を得た。
【０４５４】
中間体ＡＹ（２）
ジエチル ２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサンジオエート
【化３９６】
0005908499.tif 000397
中間体ＡＲ（２）の製造について記載の方法を、中間体ＡＹ（１）とともに用いて、中間体ＡＹ（２）を得た。
【０４５５】
中間体ＡＹ（３）
３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【化３９７】
0005908499.tif 000398
中間体ＡＲ（３）の製造について記載の方法を、中間体ＡＹ（２）とともに用いて、中間体ＡＹ（３）を得た。
【０４５６】
中間体ＡＹ（４）
７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化３９８】
0005908499.tif 000399
中間体ＡＲ（４）の製造について記載の方法を、中間体ＡＹ（３）とともに用いて、中間体ＡＹ（４）を得た。LC-MS (M+H)+ = 331.4.
【０４５７】
製造化合物ＡＹ
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化３９９】
0005908499.tif 000400
製造化合物ＡＲの製造について記載の方法を、中間体ＡＹ（４）とともに用いて、製造化合物ＡＹを得た。LC-MS (M+H)+ = 367.3.
【０４５８】
製造化合物ＡＹａ
２−クロロ−７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４００】
0005908499.tif 000401
製造化合物ＡＲａの製造について記載の方法を、製造化合物ＡＹとともに用いて、製造化合物ＡＹａを得た。LC-MS (M+H)+ =362.3/364.3.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.21 (1 H, t, J=8.28 Hz), 7.10 - 7.17 (2 H, m), 4.56 - 4.63 (1 H, m), 2.70 - 2.91 (3 H, m), 2.03 - 2.14 (1 H, m).
【０４５９】
製造化合物ＡＺ
２，４−ジクロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化４０１】
0005908499.tif 000402
中間体ＡＺ（１）
２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル
【化４０２】
0005908499.tif 000403
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン（７００ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＬＤＡ（２．２９１ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。−７８℃で３０分間攪拌し、エチル カルボノシアニデート（carbonocyanidate）（０．３２９ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。生じた溶液を、３時間攪拌しながら室温に温めた。反応混合液を１ｍＬの水でクエンチし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）、２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル（７６４ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 302.2.
【０４６０】
中間体ＡＺ（２）
７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化４０３】
0005908499.tif 000404
１５０℃でウレア（７４８ｍｇ，１２．４５ｍｍｏｌ）の融解物に、２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル（７５０ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を終夜攪拌した。反応混合液を冷まし、得られた固形物を砕き、ＭｅＯＨ中に懸濁させた。該混合物を大量の過剰量の水で希釈し、氷浴で冷却した。該懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、半純粋生成物、７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（３３４ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ，収率４５．１％）を得た。LC-MS (M+H)+ = 298.0.
【０４６１】
製造化合物ＡＺ
２，４−ジクロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化４０４】
0005908499.tif 000405
７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（３３４ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに オキシ塩化リン（３１４２μｌ，３３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１９８μｌ，１．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を４時間加熱還流した（１０５℃）。反応混合液を濃縮して過剰量のＰＯＣｌ３を蒸発させ、続いて約２５ｍＬの氷中に注ぎ入れた。該混合物をジエチルエーテルで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、抽出物を合わせて、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して、精製した生成物、２，４−ジクロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，８．７９％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 334.0.
【０４６２】
製造化合物ＡＺａ
２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４０５】
0005908499.tif 000406
ＮＭＰ（体積：５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（０．２４７ｍＬ，０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該生成物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。有機層を合わせ、減圧下で乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，２４．６４％収率）を得た。LC-MS (M+H)+ = 329.0.
【０４６３】
実施例
実施例１Ａおよび１Ｂ
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（７−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−２−メトキシ−４−（７−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化４０６】
0005908499.tif 000407
２−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造化合物ＡＱａ）（１６５ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）および市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（８４ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（体積：１１３４μｌ）中に溶解させ、硫酸（３９．５μｌ，０．７４０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を９０℃で２４時間加熱した。加熱を中止し、水（６０ｍＬ）を滴下して加えた。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％  ＭｅＯＨ−９０％  Ｈ２Ｏ−０．１％  ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ−１０％  Ｈ２Ｏ−０．１％  ＴＦＡ。カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＬＵＮＡ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，４０〜８０％  Ｂ，３５分）で精製して、２−メトキシ−４−（７−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル，ＴＦＡ（１４５ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ，収率４４．５％）を得た。得られたラセミ混合物を、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム，３５℃および１５０バールでＣＯ２中にて３０％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ），７０ｍＬ／分）によりエナンチオマー体に分割した。
エナンチオマーＡ：LC-MS (M+H)+ = 402.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.80 - 2.57 (m, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 1H). 該対掌体は同一の１H NMRおよびLC／MSスペクトルを有した。
【０４６４】
実施例２Ａおよび２Ｂ
（Ｓ）−４−（７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−４−（７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
【化４０７】
0005908499.tif 000408
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＰを反応させて、４−（７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。LC-MS (M+H)+ = 404.2.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.3 (1H, br. s), 7.52 (1 H, s), 7.42-7.49 (2 H, m), 7.25-7.31 (2 H, m), 7.00 (2 H, t, J=8.6 Hz), 5.55 (1 H, d, J=4.3 Hz), 3.91 (3 H, s), 3.22 (3 H, d, J=4.9 Hz), 2.70 - 2.82 (2 H, m), 2.58 (1 H, ddd, J=13.4, 8.3, 4.6 Hz), 2.36 (1 H, ddd, J=13.6, 7.9, 7.8 Hz), 1.85 (3 H, s).得られたラセミ混合物は、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム，３５℃および１５０バールでＣＯ２中にて３０％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ），７０ｍＬ／分）によってエナンチオマー体に分割した。
【０４６５】
実施例３Ａおよび３Ｂ
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（７−（２−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−２−メトキシ−４−（７−（２−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化４０８】
0005908499.tif 000409
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＲａを反応させて、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（７−（２−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを得た。得られたラセミ混合物は、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム，３５℃および１５０バールでＣＯ２中にて３５％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ），７０ｍＬ／分）によってエナンチオマー体に分割した。
エナンチオマーＡ：LC-MS (M+H)+ = 406.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H). 該対掌体は、同一の１H NMRおよびLC／MSスペクトルを有した。
【０４６６】
実施例４Ａおよび４Ｂ
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−２−メトキシ−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化４０９】
0005908499.tif 000410
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＳａを反応させて、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを得た。得られたラセミ混合物は、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム，３５℃および１５０バールでＣＯ２中にて２５％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ），７０ｍＬ／分）によりエナンチオマー体に分割した。
エナンチオマーＡ：LC-MS (M+H)+ = 390.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.89 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.82 - 2.61 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H). 該対掌体は、同一の１H NMRおよびLC／MSスペクトルを有した。
【０４６７】
実施例５Ａおよび５Ｂ
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化４１０】
0005908499.tif 000411
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＴａを反応させて、２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを得た。得られたラセミ混合物は、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム，３５℃および１５０バールでＣＯ２中にて１５％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ），７０ｍＬ／分）によりエナンチオマー体に分割した。
エナンチオマーＡ：LC-MS (M+H)+ = 426.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H). 該対掌体は、同一の１H NMRおよびLC／MSスペクトルを有した。
【０４６８】
実施例６Ａおよび６Ｂ
（Ｓ）−４−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−４−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
【化４１１】
0005908499.tif 000412
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＵａを反応させて、４−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。得られたラセミ混合物は、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍカラム，３５℃および１５０バールでＣＯ２中にて２５％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＤＥＡ），７０ｍＬ／分）によりエナンチオマー体に分割した。
エナンチオマーＡ：LC-MS (M+H)+ = 424.1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 6.76 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.82 - 2.61 (m, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 1H). 該対掌体は、同一の１H NMRおよびLC／MSスペクトルを有した。
【０４６９】
実施例７Ａおよび７Ｂ
（Ｓ）−２−メトキシ−４−（７−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−２−メトキシ−４−（７−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化４１２】
0005908499.tif 000413
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＶａを反応させて、２−メトキシ−４−（７−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを得た。得られたラセミ混合物（実施例７）は、キラル分取ＨＰＬＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２１ｘ２５０ｍｍカラム，３５％  ＥｔＯＨ：（０．１％  ＤＥＡ／ヘプタン），１５ｍＬ／分）によりエナンチオマー体に分割した。
エナンチオマーＡ：LC-MS (M+H)+ = 402.6.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.84 - 6.70 (m, 3H), 6.66 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.13 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 1H). 該対掌体は、同一の１H NMRおよびLC／MSスペクトルを有した。
【０４７０】
実施例８
４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
【化４１３】
0005908499.tif 000414
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＸａを反応させて、４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。LC-MS (M+H)+ = 458.6.  1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.01 - 2.75 (m, 3H), 2.18 (d, J=8.8 Hz, 1H).
【０４７１】
実施例９
４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
【化４１４】
0005908499.tif 000415
実施例１に記載の方法と同様の方法で、市販品として入手可能な４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび製造化合物ＡＹａを反応させて、４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。LC-MS (M+H)+ = 474.6.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 12.07 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 2H), 5.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.27 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 1H).
【０４７２】
生物学的方法
Ａβ１−４０およびＡβ１−４２産生の阻害に関する細胞アッセイ
スウェーデン型突然変異（Swedish mutation）を含有するＡＰＰ７５１で安定にトランスフェクトされたＨ４細胞（Ｈ４  ＡＰＰ７５１  ＳＷＥクローン８．２０，ＢＭＳで開発）を、１：２０の割合で１週間に２回の継代により対数期で維持した。ＩＣ５０決定については、０．０１２５％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ８４１２）を含有するＤＭＥＭ培地中で３０μｌの細胞（１．５ｘ１０４細胞／ウェル）を、０．１μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物を含有する３８４ウェル化合物プレート（Ｃｏｓｔａｒ３７０９）に直接置いた。。３７℃で５％  ＣＯ２中にて１９時間インキュベートした後、プレートを軽く遠心分離した（１０００ｒｐｍ，５分）。各ウェルからの１０μｌの一定分量をＡβ４０測定のための２番目のアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ３７０９）に移した。抗体混合物を０．２％  ＢＳＡを含有する４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で希釈して新たに調製し、アッセイプレートに加えた。Ａβ４２測定については、Ａβ４２ネオエピトープ（neoepitope）（５６５，ＢＭＳで開発；Ｗａｌｌａｃ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に抱合）およびＡβペプチドのＮ−末端配列（２６Ｄ６，ＳＩＢＩＡで開発；ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に抱合）に特異的な抗体を混合し、２０μｌの混合物をインキュベートした細胞プレートの各ウェルに加えて、０．８ｎｇ／ウェルの５６５および７５ｎｇ／ウェルの２６Ｄ６の最終濃度を得た。Ａβ４０測定については、Ａβ４０ネオエピトープに特異的な抗体（ＴＳＤ，ＢＭＳで開発；Ｗａｌｌａｃ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に抱合）および上記に記載される２６Ｄ６を混合し、２０μｌの該混合物を細胞プレートから前もって取り出した１０μｌの一定分量に加えて、１．６ｎｇ／ウェルのＴＳＤおよび１７．５ｎｇ／ウェルの２６Ｄ６の最終濃度を得た。抗体を含有するアッセイプレートをアルミホイルで密封し、４℃で終夜インキュベートした。Ｖｉｗｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてシグナルを検出し、ＩＣ５０値はＣｕｒｖｅＭａｓｔｅｒで曲線適合（Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔに基づく）を用いて調べた。
【０４７３】
代表的な本発明の化合物の活性は、Ｈ４  ＡＰＰ７５１  ＳＷＥクローン８．２０におけるＡβ４２細胞ＩＣ５０値に基づき、表１に示す（下記）。
表１
【表１】
0005908499.tif 000416
ａＨ４  ＡＰＰ７５１  ＳＷＥクローン８．２０におけるＡβ４２細胞ＩＣ５０値に基づいた活性
＋＋＋＝１．５ｎＭ〜０．００９９Ｍ
＋＋＝０．０１０〜０．１００μＭ
＋＝０．１００〜１．０μＭ
【０４７４】
本発明が前記の例示された実施例に限定されるものではなく、その必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形態で実施することができることは、当業者によって明らかである。よって、例示であって、限定されるものではない全ての局面で考慮される例、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲になされる言及、ならびに特許請求の範囲の意味および均等の範囲内となる全ての変更が本明細書に包含されることが所望される。