(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃条件下で低減された放出性と、中性ｐＨで高い放出性とを持つ、複数の粒子を含むＬ−メントール多粒子製剤であり、前記粒子が：
活性成分としてＬ−メントールを含むコアであって、前記Ｌ−メントールが、少なくとも８０％純度のＬ−メントール材料として前記コアに供給され、前記コアが約３０％から約７０重量／重量％Ｌ−メントールを含むコアと；
前記コアの上の腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングは、実質的に中性ｐＨ環境下に置かれる場合に、約２時間以内に前記Ｌ−メントールの少なくとも約８０％を放出するのに有効である腸溶性コーティングと、
を含む多粒子製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記Ｌ−メントールが結晶性である、多粒子製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の多粒子製剤であり、前記結晶性Ｌ−メントールが微粉化粒子として存在する、多粒子製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記コアがさらに、Ｌ−メントールを可溶化するための可溶化剤を含む、多粒子製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記コアがさらに、前記Ｌ−メントールが酸化されることを防止するための酸化防止剤を含む、多粒子製剤。
【請求項６】
請求項５に記載の多粒子製剤であり、前記酸化防止剤がアスコルビン酸である、多粒子製剤。
【請求項７】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記腸溶性コーティングが、最大約３０℃のガラス転移温度Ｔｇを持つポリマー性材料を含む、多粒子製剤。
【請求項８】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸系コポリマーを含む、多粒子製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記腸溶性コーティングが、０．１ＮのＨＣｌ溶液中に置かれる場合に、約２時間以内に前記Ｌ−メントールの約１０％以下、続いて実質的に中性ｐＨ環境下に置かれる場合に、約４５分間以内に前記Ｌ−メントールの約８５％以上を放出するのに有効である、多粒子製剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の多粒子製剤であり、前記多粒子製剤が、患者に経口投与可能な薬学的投与剤形で存在する、多粒子製剤。
【請求項１１】
複数の球状粒子を含む多粒子組成物であり、前記粒子が：
約３０から７０重量／重量％Ｌ−メントールを含むコアであって、
前記Ｌ−メントールが、少なくとも８０％純度のＬ−メントール含有材料として前記コアに供給され、
前記コアがさらに、約２５から約６０重量／重量％の微結晶性セルロース、約０．５から約４０重量／重量％のヒプロメロース、約１から約３重量／重量％のポリソルベート８０、約２から約１５重量／重量％のコロイドシリカ、約４から約６重量／重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５から約４重量／重量％のアスコルビン酸を含む、
コアと；
前記コアの上にヒプロメロースを含むサブコーティングと；
前記サブコーティングの上の腸溶性コーティングと、
を含み；及び
前記粒子が平均直径が最大３ｍｍである、多粒子組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の多粒子組成物であり、前記Ｌ−メントールが結晶性である、多粒子組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の多粒子組成物であり、前記Ｌ−メントールが微粉化されている、多粒子組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載に多粒子組成物であり、前記Ｌ−メントールが約５０重量／重量％の量で存在する、多粒子組成物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の多粒子組成物であり、前記サブコーティングが、約１から約５重量／重量％の量で存在する、多粒子組成物。
【請求項１６】
請求項１１に記載の多粒子組成物であり、前記腸溶性コーティングが、約１０から約３５重量／重量％の量で存在する、多粒子組成物。
【請求項１７】
請求項１１に記載の多粒子組成物であり、前記腸溶性コーティングがメタクリル酸系コポリマーを含む、多粒子組成物。
【請求項１８】
請求項１１に記載の多粒子組成物であり、前記腸溶性コーティングが、実質的に中性ｐＨ環境下に置かれる場合に、約２時間以内に前記Ｌ−メントールの少なくとも約８０％を放出するのに有効である、多粒子組成物。
【請求項１９】
胃条件下で低減された放出性と、中性ｐＨで高い放出性とを持つ、複数の粒子を含むＬ−メントール多粒子製剤を製造するための方法であり、当該方法は：
活性成分として、結晶性Ｌ−メントールを含む複数のコアを調製するステップであって、前記コアが約３０％から約７０重量／重量％Ｌ−メントールを含むステップ；
前記コアを乾燥するステップ；
前記コアを、実質的に中性ｐＨ環境下に置かれる場合に、約２時間以内に前記Ｌ−メントールの少なくとも約８０％を放出するのに有効な腸溶性コーティング材料でコーティングするステップ；及び
前記腸溶性コーティングされたコアを乾燥するステップ、
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であり、さらに、前記コア及び腸溶性コーティングコアの温度を３０℃以下に維持することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であり、前記温度が約１９℃と約２２℃との間である、方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であり、さらに、前記粒子を、患者に経口で投与できる投与剤形内に置くことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度Ｌ−メントールを腸内に輸送するための多粒子製剤に関し、より具体的には、腸溶性コーティングされた高純度Ｌ−メントール多粒子製剤及び関連する方法に関する。この出願は、米国仮特許出願第６１／４４１７１６号（２０１１年２月１１日出願、発明の名称「Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」）につき優先権を主張し、この内容は参照されて本明細書に援用され、及びこの出願は、米国仮特許出願第６１／４８６５２３号（２０１１年５月１６日出願、発明の名称「Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」）につき優先権を主張し、この内容は参照されて本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
エッセンシャルオイルは非常に長い間その生物活性のために使用されてきた。あるエッセンシャルオイルは現在医薬物として使用されている。例えば植物セイヨウハッカやハッカアルベンシスは、ペパーミントオイルの二つの主要な原料である。ペパーミントオイルは、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸疾患の症状の治療に有効である。これらの症状は、痛み、不快感、膨満感、便秘及び／又は下痢を含む。臨床試験は、セルロース酢酸−フタル酸エステ腸溶性ポリマー又は他の腸溶性コーティングポリマーでコーティングされた単一ユニットカプセル中のペパーミントオイルの使用により、ＩＢＳに伴う前記症状を緩和することを示した。
【０００３】
ＩＢＳの治療及び関連する合併症予防のための有効性を最大にするために、ペパーミントオイルは、胃を避けつつ腸内へ輸送される必要がある。ペパーミントオイルが、腸内への幽門括約筋を通過する前に投与剤形から放出される場合、消化管の粘膜を刺激し得る。胃内に直接ペパーミントオイルを放出することは、胸焼け（胃炎）及び胃液逆流疾患を起こす恐れがある。従って、ペパーミントオイルは通常経口投与されることから、好ましくは腸溶性コーティング調製される必要がある。
【０００４】
ペパーミントオイルを含む過敏性腸症候群治療のための腸溶性コーティング単一ユニットカプセルが存在する。しかし、前記腸溶性単一ユニットカプセルが、前記カプセルが腸内に入るまでペパーミントオイルの放出を遅延させることを意味するとしても、このＩＢＳ治療の方法はいくつかの欠点を持つ。この欠点には、胃内でカプセルからペパーミントオイルが早期に放出され、その結果胸焼けを起こすということを含む。また、カプセルを偶然噛むことで、腸溶性コーティングが早期に破壊され胃内にオイルが放出されることもあり得る。ペパーミントオイルの現在の製剤を用いると、身体内でペパーミントオイルの有効量を達成するためには、かなりの投与量が必要とされる。例えば、前記参照されるカプセルのそれぞれは、約２００ｍｇのペパーミントオイルを含み、食事前３０から６０分で、一日３回飲む必要がある。この投与量はある場合には、２カプセルを一日３回飲むように増える。
【０００５】
腸溶性コーティングペパーミントオイルは通常は単一ユニット製剤として投与される。しかし、単一ユニット製剤では、腸内で吸収されるペパーミントオイルの量は、いくつかの理由で投与ごとに変化し得る。まず、単一ユニット腸溶性カプセル製剤は、腸溶性コーティングの粘膜接着性により食道に付着してしまい、望ましい時間枠内では胃内に入らないということである。腸溶性コーティング単一ユニット錠剤などの単一ユニット腸溶性コーティングカプセルは、前記単一ユニット製剤から活性成分を放出しないことが示されたが、その理由は前記単一ユニットサイズはあまりに大きく、胃の幽門弁でくびれ部分を通過できないからである。前記カプセルの腸溶性コーティングはまた、ゼラチン（又はヒプロメロース）シールコーティングを飲み込むことで生じる力のために薄い外側腸溶性コーティングに対して早期にひび割れが生じたり破壊され得る。ペパーミントオイル含有カプセルは、胃内容物よりも比重が小さいことから、胃内で沈殿して、胃及び下腸の間の幽門狭窄を通過するというよりも胃内で浮遊する傾向を持つ。
【０００６】
食物と共に与えられる非崩壊錠剤は、小腸内へ空にされる前に胃内に長時間、１０から１５時間滞在し得る。小粒子、直径が３ｍｍ未満は、食物と友に与えられたものであってもそうでなくても胃内からより規則的に空にされる。腸溶性コーティングハードゼラチン又はヒポメロースカプセルが食事の際に胃の条件に暴露され得る１０から１５時間とは、前記腸溶性コーティングをひび割れさせたりハード−ゼラチン（又はヒポメロース）シールコーティングを溶解させたりして、その結果ペパーミントオイルを胃内に放出させ、胸焼けや胃炎を生じさせ得る。
【０００７】
前記単一ユニット腸溶性コーティングカプセルが、時間的に都合よく幽門をそのまま通過したとしても、それが小腸に到達するとこのコーティングが溶解し、オイルの塊が腸内に放出されることとなる。この一気の投与は、活性成分が一気に放出され、腸内の一部分に非常に高い暴露を与えることであり、消化管内のペパーミントオイルの均一で安定した暴露を妨げることから望ましくない。消化管内の一部分へのこの高い局所的暴露は実際ＩＢＳ症状を悪化させ得る。
【０００８】
単一ユニット製剤はまた、胃内の食物の量により大きく影響される。単一ユニット投与量の胃からの放出速度は不安定で予測不可能である。食物と共に飲まれた単一ユニット腸溶性コーティング錠剤又はカプセルは、胃から空にされて小腸内に入るまで数時間胃内に留まる。その結果、単一ユニット製剤は、活性成分の生物学的利用可能濃度に関して、個体間及び個体内変動が存在する。規制ガイドラインによると、腸溶性コーティング単一ユニットカプセルは、多ユニット腸溶性コーティング用途剤形とは生物学的に同等ではないとされる。ペパーミントオイルを含む単一ユニット腸溶性調製物が、米国特許第４６８７６６７号明細書に開示され、この全内容は、本出願と整合する限り参照されて本明細書に援用される。
【０００９】
腸溶性コーティングされたペパーミントオイルを含む現在利用可能な遅延放出単一ユニット投与剤形は他の制限を持つ。これらは、その主要活性成分、Ｌ−メントールを、前記腸溶性層が崩壊する際に一気に放出する。Ｌ−メントールの末端半減期は、約１．４３時間である。従って、Ｌ−メントールの全身曝露は、約４時間に限定され、その結果ＩＢＳの症状を緩和するために頻繁な（通常は一日３回）飲む必要がある。単一ユニット非崩壊性遅延放出投与剤形の使用は、予想できない吸収や胃内での長時間の滞在により、望ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の１つの側面は、高純度Ｌ−メントールを用いた腸溶性コーティングされたＬ−メントール多粒子製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ひとつの実施態様では、前記多粒子製剤は、胃内条件下で低減された放出性及び中性ｐＨでは促進された放出性を持つ複数の多粒子を含む。前記粒子は、Ｌ−メントールを活性成分として含むコアを含む。前記Ｌ−メントールは、精製Ｌ−メントール含有液体又はＬ−メントール結晶などの少なくとも８０％純粋なＬ−メントール材料として前記コアに供給される。腸溶性コーティングが前記コアを覆う。前記腸溶性コーティングは、実質的に中性ｐＨ環境下に約２時間置かれる場合、少なくとも約８０％の前記Ｌ−メントール放出に有効である。
【００１２】
他の実施態様では、前記コアは、約３０％から約７０重量／重量％のＬ−メントール、約２５％から約６０重量／重量％の結晶性セルロース、約０．５％から約４重量／重量％のヒプロメロース、約１％から約３重量／重量％のポリソルベート８０、約２％から約１５重量／重量％のコロイドシリカ、約４％から約６重量／重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％から約４重量／重量％のアスコルビン酸を含む。ヒプロメロースを含むサブコーティングが前記コア上にコーティングされる。腸溶性コーティングは前記サブコーティング上である。また、前記粒子は平均直径が、最大３ｍｍである。
【００１３】
本発明はまた、前記多粒子製剤を製造する方法を提供する。本発明のＬ−メントール多粒子製剤の製造の一例示方法は、活性成分として結晶性Ｌ−メントールを含む複数のコアを製造し、前記コアを乾燥し、前記コアを、実質的に中性ｐＨ環境下に置かれて２時間内に少なくとも８０％のＬ−メントールが放出されるために有効な腸溶性コーティングでコーティングし；及び前記腸溶性コーティングコアを乾燥することを含む。特に好ましい実施態様では、前記コアと腸溶性コーティングコアの温度は、約３０℃より低く維持される。
【００１４】
本発明のこれらの及び他の課題、側面及び利点については、図面及びある実施態様についての以下の説明に照らしてより理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、０．１ＮのＨＣｌ溶液（酸性段階）及び実質的にｐＨ＝６．８（緩衝段階）での本発明の多粒子製剤の種々のサンプルの溶解性を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
前記発明の概要、発明を実施するための形態及び添付図面において、本発明の具体的な構成が参照される。理解されるべきことは、本明細書で本発明の開示はかかる具体的な構成の可能な全てを含むということである。例えば、具体的な構成が本発明の具体的な側面や実施態様の文脈で開示される場合、構成はまた、可能な限りの範囲で、本発明の他の具体的な側面及び実施態様及び本発明と一般的に組み合わせて使用され得る。
【００１７】
ここで使用される用語「含む」は、他の成分、ステップなどが場合により存在してもよいことを意味する。ここで２以上の定められるステップを含む方法が言及される場合には、前記ステップは、任意の順で、又は同時に（その可能性がないことを記載されていない限り）実施され得るものであり、前記方法は、前記定められたステップの前に、前記定められたステップの間に、又は定められた全てのステップの後に実施され得る（その可能性がないことを記載されていない限り）１又は複数のステップを含み得る。
【００１８】
ここで、本発明は、本発明の好ましい実施態様が示される添付図面を参照してより詳細に説明される。本発明は、しかしながら、多くの異なる形で実施できるものであり、ここで説明される実施態様に限定するように解釈されるべきではない。むしろこれらの実施態様は、この開示が完全となるように与えられ、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるものである。
【００１９】
平滑筋収縮を制御するペパーミントオイルの有効性は、その主な生物活性成分、Ｌ−メントールにより置換され得る。セイヨウハッカ由来ペパーミントオイルはわずか５０％までのメントールを含み、ハッカは約７０〜８０％のメントールが含まれているにすぎない。ペパーミントオイルの他の成分は、メントン、プレゴン、メントフラン及びリモーネを含み、これらは望ましくない副作用又は前記Ｌ−メントールの有効性を減少させる。主に液体として利用できるペパーミントオイルとは対照的に、Ｌ−メントールは液体及び結晶性粉末形で利用可能である。本発明者は、有利に、含有成分の新規組み合わせを開発し、及び高純度液体又は固体Ｌ−メントールを含む腸溶性コーティング多粒子製剤を与える処理方法を開発した。
【００２０】
本発明の１つの側面は、例えば、胃腸の不快感や過敏性腸症候群のような胃腸障害を治療するための固体Ｌ−メントールを含む多粒子製剤を提供することである。これは通常のペパーミントオイル製剤よりも有利であり、というのは望ましくないメントン、プレゴン、メントフラン及びリモーネがＬ−メントールと共に、前記製剤を摂取する患者の投与されることがなく、それにより望ましくない副作用や結果として起こり得るＬ−メントールの有効性を減少させるからである。
【００２１】
さらに、Ｌ−メントールが、胃内とは逆に腸内で放出されることが望ましいことから、前記製剤は胃内での放出を低減させ、腸内で見られるｐＨのように実質的に中性ｐＨで放出を増加させる。好ましい実施態様では、前記製剤は、実質的に中性ｐＨ環境下で約２時間置かれる場合にＬ−メントールの少なくとも約８０％の放出が可能となる。ここで使用される、実質的に中性ｐＨ環境とは、約７のｐＨを持つ環境を意味し、限定されるものではないが、約６．５から約７．５の間を含み、また腸内のｐＨ環境を含む。他の好ましい実施態様では、前記製剤は、０．１ＮのＨＣｌ溶液中に約２時間置かれる場合に、Ｌ−メントールが最大約１０％放出され、続いて実質的に中性ｐＨ環境下に約４５分間置かれる際にＬ−メントールが約８５％以上放出されるものであり、これはＵＳＰ７１１腸溶性保護規格と整合する。
【００２２】
本発明の前記固体Ｌ−メントール多粒子製剤は、患者に投与可能な有利なＬ−メントール経口輸送ビヒクルを提供する。本発明の多粒子製剤は、複数の個々の粒子を含み、これらは好ましくは球状形状であり、好ましくはカプセル又はパケット型経口輸送投与剤形に組み込むように構成される。
【００２３】
本発明はまた、前記多粒子製剤の新規な製造方法を提供するものであり、そこで、前記形成プロセスの温度が制御され、前記腸溶性材料が、Ｌ−メントールが大きく揮発又は分解されないように選択され、それにより、本発明の製剤が、精製液体Ｌ−メントール又は固体Ｌ−メントールであって好ましくは８０％を超える純度を持つものから供給されるＬ−メントールを含む。
【００２４】
実施例で与えられるデータは、発明者が、ＵＳＰ７１１規則に整合する溶解プロフィルを持つ高純度腸溶性コーティング多粒子Ｌ−メントール組成物の製造に成功したことを示す。この製剤は、現在市販されているペパーミントオイル製剤と比較して、作用が長時間遅延すること、より信頼性のある投与及び、望ましくないＬ−メントール誘導体又は分解物からの欠点を減少させることを可能にする。
【００２５】
本発明の多粒子製剤は、好ましくは球形状である複数の粒子を含む。それぞれの粒子は、緩和した状態で幽門括約筋を通過するように適合されるサイズである。前記粒子の直径は、好ましくは、約０．１から３ｍｍ、より好ましくは約１から２．５ｍｍの範囲である。
【００２６】
前記粒子は、好ましくは、腸溶性コーティングされた球状コアからなる。前記粒子はまた場合により、前記コアと腸溶性コーティングの間にサブコーティングを含む。好ましい実施態様では、前記サブコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、「ＨＭＰＣ」又は「ヒプロメロース」として知られているものを含む。前記粒子はまた、前記腸溶性コーティングの上に、シーラントコーティング又はカラーコーティングなどの１つ又は複数のさらなるコーティングを含み得る。好ましい実施態様では、このサブコーティングはヒプロメロースＥ５である。前記サブコーティングは好ましくは、前記腸溶性コーティング粒子の約１〜５重量／重量％である。
【００２７】
前記コアは、前記主活性成分を含み、これは固体Ｌ−メントールなどの高純度Ｌ−メントールである。固体Ｌ−メントールは室温で結晶性材料であり、標準圧で約４２℃から４５℃の融点を持ち、室温よりやや高い温度で昇華し得る。前記コアはまた、酸化防止剤を含み、これは前記Ｌ−メチオニンが、望ましくない誘導体に酸化されることを防止して純度を維持することを可能にする。酸化防止剤の例は、限定されるものではないが、トコフェロール（ビタミンＥ）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及びアスコルビン酸を含む。前記コアはまた、１又は複数の不活性成分を含む。
【００２８】
用語「固体Ｌ−メントール」は、固体形状、好ましくは結晶系でのＬ−メントールを意味する。結晶形状では。Ｌ−メントールは実質的に望ましくない不純物を含まない。常に必要ではないが、Ｌ−メントールの出発物質は、視覚的にＬ−メントール結晶であり、これを後に多結晶性粉末へ粉砕されるものが好ましい。本発明の製剤の開発に際に、本発明者は、前記Ｌ−メントールを微粉化することが優れた結果を与えることを見出した。理論に縛られるものではなく、前記Ｌ−メントール微粉化は、Ｌ−メントールの表面積を大きくし、これによりＬ−メントールの水溶性を改善すると考えられる。しかし、前記Ｌ−メントール微粉化は、前記Ｌ−メントールの温度が、前記Ｌ−メントール分子の分解、Ｌ−メントールの溶融又はＬ−メントールの昇華を起こす温度には上昇させずに行うことが好ましい。微粉化Ｌ−メントール結晶製造の好適な技術はジェットミルである。前記コア中のＬ−メントールの好ましい濃度は、前記腸溶性コーティング粒子の全重量の約３０％から７０重量／重量％の間である。
【００２９】
前記コアはまた、１つ又は複数のフィラー、安定化剤、バインダー、表面活性剤、加工助剤又は崩壊剤を含み得る。例示により、これらの機能を実行するための好適な材料が提供される。好適なフィラーは薬学的に好適なフィラーを含む。ひとつの実施態様では、前記フィラーは微結晶性セルロースである。好適なバインダーは、薬学的に好適なバインダーを含む。ひとつの好ましい実施態様では、前記バインダーは、セルロースエーテルなどのセルロース性水溶性ポリマーである。Ｌ−メントールは水への溶解性が大きくないことから、可溶化剤として表面活性剤を含むことが有利であり得る。好ましい溶解剤は、ポリソルベート８０又はラウリル硫酸ナトリウム（「ＳＬＳ」）である。前記溶解剤は、濡性を改善し、それによりＬ−メントールの前記粒子からの放出の速度及び程度を改善する、ということが発見された。ポリソルベート８０はまた、Ｌ−メントールの血漿内への吸収を強化する。好適な加工助剤は、加工の際の前記コア材料の流動性を改善するためなどの薬学的に好適な加工助剤である。好ましい実施態様では、前記加工助剤はコロイド状二酸化ケイ素である。好適な崩壊剤は、薬学的に好適な崩壊剤を含む。好ましい実施態様では、前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００３０】
前記コアの好ましい組成は、約３０〜７０重量／重量％の微粉化Ｌ−メントール；約２〜１５重量／重量％の加工助剤；約２５〜６０重量／重量％のフィラー；約４〜６重量／重量％の崩壊剤；約０．５〜４重量／重量％のバインダー；約１〜３重量／重量％の可溶化剤；及び約０．５〜４重量／重量％の酸化防止剤を含む。ここで重量／重量％は、前記腸溶性コーティング粒子の全重量に対する重量％である。
【００３１】
前記コアの２つの例示実施態様について含有成分のリストが表１に示される。表１では、重量／重量％は、前記コーティングされていないコアに基づく。コア１については、Ｌ−メントールは、９５重量／重量％Ｌ−メントール／５重量／重量％Ｃａｂ−Ｏ−ＳｉｌＭ５Ｐ（二酸化ケイ素）として供給され、Ｆｉｔｚ  Ｍｉｌｌ装置を用いて微粉化した。コア２については、Ｌ−メントールは、９５重量／重量％Ｌ−メントール／５重量／重量％Ｃａｂ−Ｏ−ＳｉｌＭ５Ｐ（二酸化ケイ素）として供給され、Ｊｅｔ  Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ装置を用いて微粉化した。前記％は、前記ブレンド物のＬ−メントールの理論量を表す。コア１はフィラーとしてＡｖｉｃｅｌ  Ｐｈ１０１、及びコア２はフィラーとしてＡｖｉｃｅｌ  Ｐｈ１０２を用いた。これらは化学的に同一であり、粒子サイズのみが異なる。
【００３２】
前記腸溶性コーティングは前記コーティングされていないコア上に、サブコーティングが存在する場合にはサブコーティング上に供給される。前記腸溶性コーティングは、好ましくは、それが、前記腸溶性コーティング粒子の約５〜３５重量／重量％を含むように適用される。好ましい腸溶性コーティング材料は、メタクリル酸系コポリマーなどのメタクリル酸系材料である。好適なメタクリル酸系コポリマーの例は、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０−５５又はＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  ３０ＤＰを含む。これらの材料は、腸溶性コーティング溶液を製造するための可塑剤などの他の材料と組み合わせることも可能である。通常の実施態様では、腸溶性コーティング溶液は、約２０から４０重量／重量％の水、約０．５〜１．５重量／重量％の可塑剤、約５から１５重量／重量％の接着防止剤及び約４０〜７０重量／重量％のコポリマーを含む。例示のみで、好適な可塑剤はクエン酸トリエチルであり、好適な接着防止剤はＰｌａｓＡＣＲＹＬ  Ｔ２０である。
【００３３】
常に必要ではないが、前記腸溶性コーティング材料は、前記コアに約３０℃を超える加熱を行うことなく適用される、ことが好ましい。これは特に難しい考察であり、というのは前記腸溶性コーティングは、通常は、流動床コーター内で、製品温度が約３８〜４２℃になるように十分な空気入口温度で適用されるからである。残念にもそのような高温度ではＬ−メントールは分解し昇華する傾向がある。このことは、望ましいＵＳＰ７１１腸溶性規格に合致するか又は近い、高純度、固体Ｌ−メントール製剤を製造することを非常に難しくする。本発明者は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  ３０  ＤＰは、これらは共に前記コアへより低温度で確実に適用され、前記腸溶性コーティングと下地材料の間に良好な融合を持させるものであることから、好適であることを見出した。理論に縛られるものではなく、このことは、これらのメタクリル酸系コポリマーのガラス転移温度Ｔｇが、前記可塑剤に依存するが約２６℃であるからであると考えられる。これらのメタクリル酸コポリマー系腸溶性コーティング材料は、中性ｐＨでまたは付近で溶解するためにｐＨ感受性ポア形成剤を必要としない。
【００３４】
腸溶性コーティング粒子の例示的実施態様での含有成分のリストが表２に与えられる。この例ではコアはコア２である。重量／重量％は、腸溶性粒子の重量に対する重量である。
【００３５】
本発明の他の側面による多粒子製剤を製造する方法が以下説明される。前記コアは通常は、前記コア材料を湿式顆粒化して湿塊物とし、この湿塊物を押し出して押出物とし、この押出物を複数のコア片に切断し、及び前記コア片を球状化する。酸化防止剤が溶液状で存在する場合、前記液状酸化防止剤は前記湿塊物へスプレーされ得る。前記球状コア片は、好ましくは、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法による３％未満になるまで乾燥される。球状化コア片を次に腸溶性コーティング材料でコーティングする。前記腸溶性コーティングは通常は、流動床コーターで適用される。前記腸溶性コーティング粒子は、続いて３％未満になるまで乾燥される（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法による）。乾燥された腸溶性コーティング多粒子は次に、例えばカプセル又は錠剤などの好適な医薬投与剤形に調製され得る。通常好ましいカプセルは、前記粒子を約２５０ｍｇ含む。しかし、望ましい投与量に依存して、この量は調節され得る。
【００３６】
本発明者は、前記プロセス（加工）パラメータが十分注意して制御されない場合には、加工中にＬ−メントールは、昇華したり、酸化されたり又はその他の分解を受け得る、ということを見出した。例えば、Ｌ−メントールを顆粒化する機械力は加熱をもたらし、それにより昇華、酸化させ及び／又は分解させ得る。しかし、ジェットミルなどのＬ−メントール顆粒化のための技術を用いることで、原料Ｌ−メントールの完全性と量を維持するコアを製造することを可能にする。顆粒に関連する問題とは別に、コア片の乾燥及び腸溶性コーティング材料を提供することも、同様にＬ−メントールを加熱して悪影響を与え得る。好ましくは、前記プロセスを通じて、前記製剤の温度を３０℃、より好ましくは２５℃より低く維持することである。
【００３７】
本発明の多粒子製剤は好ましくは、ヒト又は動物患者に経口で投与され、患者が、消化後数時間にわたり高純度Ｌ−メントールの有効量を受けることを保証するように製剤される。有効量は、身体中での疾患又はプロセスに効果を与える十分な量である。好ましい実施態様では、他粒子製剤の投与量は、約１０ｍｇから２００ｍｇ、より好ましくは約９０〜１１０ｍｇのＬ−メントールである。多粒子製剤の投与量は、消化管の急性炎症を治療するために必要な場合には単発的に投与されるか、又は過敏性腸症候群治療のための長期間治療の一部として投与されることができる。患者はヒト又は動物患者であり得る。
【００３８】
従って、本発明の他の側面は、胃腸障害の治療方法、本発明の多粒子製剤を患者（ヒト又は動物）に投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【００３９】
ここで、本発明のいくつかの好ましい実施態様の例を示す。この例は本発明をなんら限定することを意図するものではない。
【００４０】
実施例１：多粒子製剤の製造
実験の詳細
ここで製剤を製造するために使用された装置には：上置秤量器、ハンドスクリーン（１２、１４、１６、１８、パン、７０メッシュ）、Ｒｏｔａｐシーブシェーカー、ＩＫＡミキサー、ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄフードプロセッサ（プレミリング）、Ｆｉｔｚミル（０．０６５インチスクリーン付き）、ジェットミル、Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  高シェアミキサー、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＣ−３流動床乾燥機、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＣ−３流動床コーター（７インチＷｕｒｓｔｅｒ付き）、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ水分分析器及び球状化装置である。
【００４１】
コア１の製造
表１に示されるようにコア１は、前記のように次の設定を用いて製造された。湿式顆粒化設定は；インペラー速度３００ｒｐｍ、チョッパー速度３４５０ｒｐｍ、湿塊物化時間８０〜９０秒、最大インペラー電力５．５〜６．２アンペア。押し出し設定は：インペラー速度２５ｒｐｍ、フィーダー速度３０ｒｐｍ、スクリーンサイズ１．２ｍｍ。押出物を、５００ｐｍで回転する球状化装置へ投入した。コア１粒子を１７〜２３℃で、４５ｃｆｍ空気流で、６０〜７５分間乾燥させた。
【００４２】
コア２の製造
表１で示されるコア２は、前記のとおり、次の設定で製造された：湿式顆粒化設定は；インペラー速度６４０ｒｐｍ、チョッパー速度９４５０ｒｐｍ、最大インペラー電力６〜７アンペア。押し出し設定は：インペラー速度２５ｒｐｍ、フィーダー速度３０ｒｐｍ、スクリーンサイズ１．２ｍｍ。押出物を、９００〜９２５ｐｍで回転する球状化装置へ投入した。コア２粒子を１７〜２３℃で、４５ｃｆｍ空気流で、６０〜７５分間乾燥させた。
【００４３】
サブコーティング適用
コア１及びコア２粒子をこれらのサイズに基づき分離した。１４〜１８メッシュサイズに入る分画をサブコーティングのために選択した。前記コアを、流動床乾燥機に投入し、１０％ヒプロメロース（ヒプロメロースＥ５）水溶液の形のサブコーティング材料を前記コアに、室温でスプレーした。
【００４４】
腸溶性コーティング溶液の調製
評価された２つの腸溶性コーティング材料には、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  ３０  ＤＰが含まれた。前記腸溶性コーティング材料は、溶液として、流動床コーター（７インチＷｕｒｓｔｅｒ）内で前記コアに適用された。表３および４は、それぞれ使用されたＥｕｄｒａｇｉｔコーティング（腸溶性コーティングＡ）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔコーティング（腸溶性コーティングＢ）を示す。
【００４５】
腸溶性コーティング溶液Ａは、前記コアに以下のパラメータで適用された：入口温度を２２．７℃及び２３℃の間に維持；排気温度を２７℃と３０℃に間に維持；空気流を２０と２２ｃｆｍに維持；スプレー速度を４．１５と４．４ｇ／分の間に維持；製品温度を１９℃と２２℃に間に維持。
【００４６】
腸溶性コーティング溶液Ｂは、前記コアに以下のパラメータで適用された：入口温度を２２．７℃及び２３℃の間に維持；排気温度を２８℃と３０℃に間に維持；空気流を２０と２２ｃｆｍに維持；スプレー速度を４．２５ｇ／分の間に維持；及び製品温度を１９℃と２２℃に間に維持。
【００４７】
実施例２：製造された多粒子製剤の評価
前製造した他粒子製剤は、望ましいＵＳＯ７１１腸溶性規格に合致又は近いかどうかを決定するために評価された。ＵＳＰ７１１腸溶性規格に合致するためには、０．１ＮのＨＣｌ養鶏中で２時間内に放出される活性成分は１０％未満であることが必要である。続いて、ｐＨ６．８緩衝液（「緩衝段階」）中で８５％以上の活性成分が４５分間で放出されることが必要である。
【００４８】
表５及び６のデータは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔコーティングの両方が、結晶性Ｌ−メントールと共に使用されて、かつＵＳＰ７１１腸溶性規格に合致又は近い腸溶性コーティングＬ−メントール多粒子製剤を製造できることを確認する。表５及び６で、バッチ識別は、使用されたコア、前記コア上のコーティング材料及び前記具体的な製剤の製造番号を参照する。３重量／重量％のヒプロメロースサブコーティングが、特定の腸溶性コーティング材料でコーティングされる前に全てのコアに適用された。
【００４９】
酸性段階で、サンプルを０．１ＮのＨＣｌ溶液中に２時間置いた。このサンプルは続いて酸性段階から取り出され、緩衝段階に特定の時間置かれた。数字は、特定に時間で放出されたＬ−メントールの％を示す。
【００５０】
図１は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔでコーティングされたコアを含む多粒子製剤について溶解プロフィルのグラフである。前記粒子の重量に対してＫｏｌｌｉｃｏａｔの重量／重量％を変更して、最も好ましい結果を与える％を決定した。図１は、明らかに、腸溶性コーティング粒子の溶解フロフィルは、コーティングされていないコアに比べてずっと改善されていることを示す。腸溶性コーティング多粒子製剤についてのデータは、ほぼ正弦曲線であり、酸段階の最初の２時間ではゆっくり増加し、緩衝段階が開始されて２時間で急激に増加した。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ腸溶性コーティングが前記粒子の重量の約１８重量／重量％では、酸性段階では１０％未満の放出となり、かつほぼ１００％のＬ−メントールが緩衝液段階で２時間で放出される。
【００５１】
本発明はこれまで、本発明の実施態様を示す添付図面を参照して説明された。特に記載されない限り、ここで使用される全ての技術的科学的用語は、出願の際に本発明が属する技術分野で共通して理解されるものと同じ意味を持つことが意図されている。ここで記載されたものに類似又は均等な種々の方法及び材料が、本発明、好適な方法及び材料を実施し試験するために使用され得る。当業者は、使用され、説明された方法及び材料は例示であり、本発明で好適に使用されるものの１つにすぎない、ということを理解すべきである。
【００５２】
ここで言及された、全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参照物は、それらの全体が参照されて本明細書に援用される。しかし適合しない場合には、全ての定義を含めて本明細書が優先される。
【００５３】
前記説明された明細書で、本発明の代表的な好ましい実施態様が開示され、具体的な用語が適用されているが、前記用語は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。本発明は、ある程度詳細に説明されたが、理解されるべきことは、種々の修正・変更は、前記詳細な説明で説明され及び添付の特許請求の範囲で定められる本発明の本質及び範囲内でなされ得る、ということである。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
0006025755.tif 000003
【００５６】
【表３】
0006025755.tif 000004
【００５７】
【表４】
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【００５８】
【表５】
0006025755.tif 000006
【００５９】
【表６】
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【図１】
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