(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−３−シクロプロピルメトキシ−４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチルエステルの微細化粒子から成る有効成分および、
質量径が１５０〜４００ミクロンのα−ラクトース一水和物粗粒子、質量中央計（ＭＭＤ）が１０ミクロンに等しいかそれ未満のα−ラクトース一水和物微細化粒子、およびステアリン酸マグネシウムの混合物から構成される粒子担体
を含む吸入可能な乾燥粉末製剤であって
前記有効成分の、単回用量が１０〜２０００μｇの間を含む、吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤であって、前記単回用量は２０μｇ〜１０００μｇの間を含む吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤であって、前記単回用量は５０μｇ〜８００μｇの間を含む吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項４】
請求項３に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤であって、前記単回用量は１００μｇ〜６００μｇの間を含む吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項５】
請求項４に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤であって、前記単回用量、１００μｇ、２００μｇ、４００μｇ、または６００μｇである吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤であって、前記ステアリン酸マグネシウムは吸入可能な乾燥粉末製剤の総重量に対して０．０１〜２重量％を含む量で存在する吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項７】
請求項６に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤であって、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．０２〜１％ｗ／ｗの間を含む吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項９】
喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患を予防および／または治療するための使用に対する、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤。
【請求項１０】
請求項１〜７または請求項９のうちいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末製剤および乾燥粉末吸入器を含む箱。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてホスホジエステラーゼ−４阻害剤を含む、乾燥粉末吸入器による吸入投与に適した乾燥粉末製剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、乾燥粉末製剤の調製方法、かつ喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性または閉塞性の気道疾患の予防および／または治療における乾燥粉末製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
気道閉塞は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むいくつかの重度の呼吸器疾患を特徴付けるものである。気道閉塞に至る事象としては、気管壁の浮腫、粘液産生の増加、および炎症が挙げられる。
【０００４】
喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための薬物は、現在のところ吸入によって投与されている。全身経路に勝る吸入経路の利点の１つは、薬物を作用部位に直接送達し、いずれの全身性副作用も回避し、故により迅速な臨床応答かつより高い治療可能比を提供する可能性である。
【０００５】
炎症性呼吸器疾患の治療について、その抗炎症作用の点で調査中である重要なクラスの治療剤は、ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥｓ）、特にホスホジエステラーゼ４型（以下、ＰＤＥ４と称する）の阻害剤で表される。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害剤として作用する様々な化合物が開示されてきた。しかしながら、ロリプラムおよびピクラミラストなど第１世代のいくつかのＰＤＥ４阻害剤の有用性は、中枢神経系におけるＰＤＥ４に対するそれらの作用に起因する、および消化管内の壁細胞におけるＰＤＥ４に対する作用に起因する、悪心、胃酸分泌、および嘔吐などのそれらの望ましくない副作用のために限定されていた。
【０００７】
前記副作用の原因は広く検討されている。
【０００８】
ＰＤＥ４は、特に中枢神経系および壁細胞に存在する高親和性ロリプラム結合部位もしくはＨＰＤＥ４、および低親和性ロリプラム結合部位もしくはＬＰＤＥ４と指定される異なる立体配座を表す２つの異なる形態で存在し(Ｊａｃｏｂｉｔｚ，Ｓら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９６年、５０巻、８９１〜８９９頁)、免疫細胞および炎症細胞において見られることが分かっている。いずれの形態も触媒活性を発現するようであるが、阻害剤に対するそれらの感受性に関しては異なっている。特に、ＬＰＤＥ４に対してより高い親和性を有する化合物は、悪心、嘔吐、および胃液分泌の増加などの副作用を誘発する傾向が低いようである。
【０００９】
それ故、吸入による投与において治療上有効であるＬＰＤＥ４の形態の選択的阻害剤を提供できれば有益であろう。
【００１０】
選択的ＬＰＤＥ４阻害活性を有する化合物は、国際公開第２００９／０１８９０９号に開示されている。
【００１１】
強力なさらなるＰＤＥ４阻害剤は、国際公開第２０１０／０８９１０７号（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００６７６）の同時係属出願の対象であり、ここで驚いたことに、ベンゾエート残基上におけるスルホンアミド置換基の存在は効力を著しく向上させ、かつ（−）鏡像異性体は対応する（＋）鏡像異性体およびラセミ体よりも強力であることが分かった。
【００１２】
さらに、それらは長時間作用型β２−作動薬との併用で相乗的に作用することが分かった。
【００１３】
従って、これらの化合物を吸入により投与すると、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において著しい治療効果がもたらされ得る。
【００１４】
前記薬物は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）として周知の適した吸入器によって、乾燥粉末の形態にて吸入により気道に投与可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００９／０１８９０９号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０８９１０７号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｊａｃｏｂｉｔｚ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，５０，８９１−８９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ＰＤＥ４阻害剤として作用する一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む吸入可能な乾燥粉末組成物を提供することである。
【００１８】
最も有利には、前記製剤は活性性分の分布における良好な流動性、良好な均一性、および使用前に装置内において適切な化学的および物理的な安定性を示すであろう。
【００１９】
前記製剤はまた、良好な吸入性画分を生じさせ、かつ活性成分の正確な治療的に活性な用量を送達するであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の一態様では、活性成分として一般式（Ｉ）の化合物の微粉化粒子、および生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体担体の粒子を含む、吸入可能な乾燥粉末の形態の医薬製剤を提供する。
【００２１】
他の態様によれば、本発明は、本発明の吸入可能な乾燥粉末を含む乾燥粉末吸入器を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性の気道疾患を予防および／または治療するための使用に対する、本発明の吸入可能な乾燥粉末に関する。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性の気道疾患を予防および／または治療するための方法に関し、該方法は本発明の吸入可能な乾燥粉末の治療上有効な量を吸入により投与することを含む。
【００２４】
最後に、本発明は、本発明の吸入可能な乾燥粉末製剤および乾燥粉末吸入器を含む箱に関する。
【００２５】
定義
用語「活性薬物」、「活性成分」、「活性」および「活性物質」、「活性化合物」、ならびに「治療薬」は、同義語として使用する。
【００２６】
用語「実質的に純粋」は、化合物の重量に対して９０％より高い、有利には９５％ｗ／ｗより高い、好ましくは９７％ｗ／ｗより高い、より好ましくは９７．５％ｗ／ｗより高い光学純度を有する化合物を意味する。
【００２７】
「治療上有効な単回用量」は、吸入器の作動により吸入によって一度に投与される活性成分の量を意味する。
【００２８】
前記用量は、吸入器の１回以上の作動、好ましくは１回の作動（ショット）で送達され得る。
【００２９】
「作動」について、（例えば機械的または呼吸による）一回の起動により装置から活性成分を放出することを意味する。
【００３０】
一般論としては、粒子の粒径はレーザ回折を用いて、体積径として周知の特徴的な球相当径を測定することで定量する。
【００３１】
粒径はまた、例えばふるい分析器などの適した周知の器具によって質量径を測定することで定量可能である。
【００３２】
体積径（ＶＤ）は、（粒子に対するサイズ独立密度を仮定する）粒子の密度の点で質量径（ＭＤ）と関連している。
【００３３】
本発明では、粒径は質量径（ＭＤ）の観点から示し、粒径分布は、ｉ）それぞれ粒子の５０重量パーセントまたは５０体積パーセントの直径に相当する質量中央径（ＭＭＤ）、およびｉｉ）それぞれミクロン単位の１０％および９０％の粒子のＭＤの観点から示す。
【００３４】
用語ＭＭＤおよび平均粒径は同義語として使用する。
【００３５】
用語「良好な流動性」は、製造工程中で容易に処理され、治療上有効な用量の正確かつ再現性のある送達を確保することが可能な製剤を指す。
【００３６】
流量特性は、カール指数（Ｃａｒｒ’ｓ  ｉｎｄｅｘ）を測定することで評価可能である。２５未満のカール指数は通常良好な流量特性を示すとされている。
【００３７】
表現「良好な均一性」は、混合時に相対標準偏差（ＲＳＤ）として表される活性成分の含量均一性が、７．５％未満、好ましくは５．０％に等しいかそれ未満である製剤を指す。
【００３８】
表現「化学的に安定」は、「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｗ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」に言及するＩＣＨガイドラインＱ１Ａの要求を満たす製剤を指す。
【００３９】
表現「使用前に装置内において物理的に安定」は、乾燥粉末を製造する間、および使用前に装置送達において、活性粒子が担体粒子の表面から実質的に分離および／または脱離しない製剤を指す。
【００４０】
分離の傾向は、Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４巻、７００−７０６頁、１９８２年に従って評価することが可能であり、相対標準偏差（ＲＳＤ）として表される試験後の粉末製剤における活性成分の分布が、試験前の製剤のそれに対して著しく変化しない場合、許容できると考えられる。
【００４１】
表現「吸入性画分」は、患者の肺深部に到達し得る活性粒子の割合の指標を指す。
【００４２】
微粒子画分とも称される吸入性画分は、共通薬局方で報告される手順に従って、多段カスケードインパクターまたは多段液体インピンジャー（ＭＬＳＩ）などの適した体外装置を用いて評価する。
【００４３】
吸入性画分は送達用量および微粒子質量（以前は微粒子用量）との間の比率によって計算する。
【００４４】
送達用量は装置内の蓄積した沈着物から計算し、一方で微粒子質量は、４．７ミクロン以下の粒子に対応するステージ３（Ｓ３）からフィルタ（ＡＦ）までの付着物から計算する。
【００４５】
３０％よりも高い吸入性画分は、良好な吸入性能の指標である。
【００４６】
表現「活性成分の正確な治療的に活性な用量」は、平均の送達される１日量と平均の放出量との間の差異が、１５％に等しいかそれ未満、好ましくは１０％未満である製剤を指す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の組成物は、（−）鏡像異性体として一般式（Ｉ）の化合物の微粉化粒子、
【００４８】
【化１】
0006004233.tif 000002
（Ｉ）
【００４９】
［式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なっていてもよく、下記から成る群：
−１以上のハロゲン原子で必要に応じて置換される直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−ＯＲ３、（Ｒ３は１以上のハロゲン原子またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で必要に応じて置換される直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、および
−ＨＮＳＯ２Ｒ４、（Ｒ４は１以上のハロゲン原子で必要に応じて置換される直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）、
より選択され、
式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨＮＳＯ２Ｒ４である］
および、生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体担体の粒子を含む、吸入可能な乾燥粉末形態の医薬製剤である。
【００５０】
本発明の内容において、一般式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な（−）鏡像異性体の形態で使用される。
【００５１】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下に報告される化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６から選択される。
【００５２】
【表１】
0006004233.tif 000003
【００５３】
一実施形態では、好ましい化合物はＣ１である。他の実施形態ではＣ２である。さらなる好ましい実施形態では、化合物はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６である。
【００５４】
本発明による組成物は、吸入器からの吸入により投与する場合、一般式（Ｉ）の化合物の治療上有効な単回用量（以下、単回用量）が、有利には１０μｇ〜２０００μｇの間、より有利には２０μｇ〜１０００μｇの間、好ましくは５０μｇ〜８００μｇの間、より好ましくは８０μｇ〜７００μｇの間、さらにより好ましくは１００μｇ〜６００μｇの間を含むように、活性成分量を含む。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、単回用量は１００〜３００μｇの間を含み、一方で他の好ましい実施形態によれば、単回用量は２００〜８００μｇの間、より好ましくは３００〜６００μｇの間を含み得る。
【００５６】
その他の実施形態では、単回用量は１００μｇ、２００μｇ、４００μｇ、または６００μｇである。
【００５７】
単回用量は、疾患の種類および重症度、かつ患者の状態（体重、性別、年齢）に左右され、一日に１回以上、好ましくは１日に１回または２回投与され得る。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の１日量は、１００μｇ〜１６００μｇの間、好ましくは２００μｇ〜８００μｇの間、およびより好ましくは２００μｇ〜６００μｇの間を含み得る。
【００５９】
一実施形態では、１日量は単回または２回の投与で達成可能である。
【００６０】
他の好ましい実施形態では、１日量は単回投与で達成され、吸入器の１回の作動で送達され得る。
【００６１】
他の好ましい実施形態では、１日量は単回投与で達成され、吸入器のより多くの作動、好ましくは２回の作動で送達され得る。
【００６２】
他の好ましい実施形態では、１日量は２回の投与で達成され、吸入器の１回の作動で送達され得る。
【００６３】
他の好ましい実施形態では、１日量は２回の投与で達成され、吸入器のより多くの作動、好ましくは２回の作動で送達され得る。
【００６４】
本発明による製剤の一般式（Ｉ）の化合物粒子は、微細化（微粉化）形態でなくてはならず、すなわち、粒子の質量中央径は一般に、１０ミクロンに等しいかそれ未満、好ましくは６ミクロン未満、より好ましくは１〜６ミクロンの間を含むはずである。
【００６５】
本発明のある実施形態では、粒径は以下の要件を満たし得る。
ｉ）１０％以下の粒子は０．８ミクロン未満の質量径を有する。
ｉｉ）５０％以下の粒子は１．７ミクロン未満、好ましくは１．８〜２．５ミクロンの間を含む質量径を有する。
ｉｉｉ）少なくとも９０％の粒子は６ミクロン未満の質量径を有する。
【００６６】
活性成分は、例えば製粉、直接沈殿、噴霧乾燥、凍結乾燥、または超臨界流体などの周知の方法を用いて所望の粒径に製造することが可能である。
【００６７】
担体粒子は、あらゆる生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質、または吸入使用に適した物質の組み合わせから作成可能である。
【００６８】
例えば、担体粒子は、糖アルコール；例えば、ソルビトール、マンニトール、およびキシリトールなどのポリオール、および単糖および二糖を含む結晶糖；塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウムなどの無機塩；乳酸ナトリウムなどの有機塩；ならびに尿素、例えば澱粉およびその誘導体などの多糖類、例えばシクロデキストリンおよびデキストリンなどのオリゴ糖などのその他の有機化合物から選択される１以上の物質から構成され得る。
【００６９】
有利には、担体粒子は、例えばグルコースまたはアラビノースなどの単糖、またはマルトース、サッカロース、デキストロース、またはラクトースなどの二糖などの結晶糖から作成される。
【００７０】
好ましくは、担体粒子はラクトース、より好ましくはアルファ−ラクトース一水和物から作成される。
【００７１】
本発明の一実施形態では、粉末製剤は凝集した球形化粒子、または軟性ペレットとしても知られている形態であり、一般式（Ｉ）の化合物の粒子および担体粒子は、両方とも微細化形態であり、すなわちそれらの質量中央径は一般に、１０ミクロン未満、好ましくは１〜６ミクロンである。
【００７２】
前記製剤は周知の方法によって調製可能である。
【００７３】
一般に、工程は以下の段階を含む。
ｉ）活性成分および担体を共に微粉化する段階、
ｉｉ）得られた共微粉化混合物を凝集および球形化させる段階。
【００７４】
あるいは、工程は以下の段階を含む。
ｉ）活性成分および担体を別々に微粉化する段階、
ｉｉ）微粉化成分を混合する段階、および
ｉｉｉ）得られた混合物を凝集および球形化させる段階。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、製剤は、当技術分野において規則混合物として知られる種類の製剤である微細化形態の薬物と粗粒子の担体を含む。
【００７６】
有利には、前記担体粗粒子は、少なくとも５０ミクロン、より有利には８０ミクロンを超える質量径（ＭＤ）を有する。好ましくは、ＭＤは９０ミクロン〜５００ミクロンの間を含む。
【００７７】
本発明のある実施形態では、ＭＤは９０〜１５０ミクロンの間を含み得る。
【００７８】
その他の実施形態では、ＭＤは１５０〜４００ミクロンの間を含むと共にＭＭＤは好ましくは１７５ミクロンを超え、より好ましくはＭＤは２１０〜３５５ミクロンの間を含み得る。
【００７９】
所望の粒径は周知の方法に従ってふるい分けすることで得られる。
【００８０】
担体粗粒子のＭＤが１５０〜４００ミクロンの間を含むとき、担体粗粒子は好ましくは比較的亀裂の多い表面を有する。つまり担体粗粒子の表面には割れ目およびくぼみ、ならびにその他の陥凹領域があり、本明細書においてそれを総称して亀裂という。
【００８１】
「比較的亀裂の多い」粗粒子は、本明細書において参照により援用される国際公開第０１／７８６９５号および同第０１／７８６９３号に記載されるように、亀裂指標またはしわ係数の観点から定義可能であり、そこで報告される説明に従って特徴付けることが可能である。
【００８２】
前記担体粗粒子はまた、国際公開第０１／７８６９５号において報告されているように測定されるタップ密度または全侵入容積の観点から特徴付けすることも可能である。
【００８３】
担体粗粒子のタップ密度は有利には０．８ｇ／ｃｍ３未満であり、好ましくは０．８〜０．５ｇ／ｃｍ３である。
【００８４】
全侵入容積は少なくとも０．８ｃｍ３であり、好ましくは少なくとも０．９ｃｍ３である。
【００８５】
本発明の製剤が前述の規則混合物の形態である場合、吸入装置の作動時に担体粒子から活性粒子の放出を促進可能であり、それ故吸入性画分を改善可能である添加物質を有利に含んでもよい。
【００８６】
好ましくは担体粗粒子の表面に結合した添加物質は、担体粒子とは異なる物質である。
【００８７】
有利には、添加物質は、好ましくはロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、およびフェニルアラニンから成る群より選択されるアミノ酸である。添加物はアミノ酸の誘導体の塩、例えばアスパルテームまたはアセスルファムＫであってもよい。
【００８８】
本発明の一実施形態では、添加粒子は、実質的にロイシン、有利にはＬ−ロイシンから成る。
【００８９】
あるいは、添加物質は１以上の水溶性界面活性物質、例えばレシチン、具体的には大豆レシチンを含み、またはそれで構成することが可能である。
【００９０】
本発明の特定の実施形態では、添加物質は、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどのその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリルアルコール、ショ糖モノパルミテートから成る群より選択される１以上の潤滑剤を含み、またはそれで構成することが可能である。
【００９１】
その他の可能性のある添加物質は、タルク、二酸化チタン、アルミニウム二酸化物（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、および二酸化ケイ素を含む。
【００９２】
有利には、添加物質は３５ミクロン未満の開始平均粒径を有する。好ましくは、添加物質は１５ミクロン以下、より好ましくは１０ミクロン以下の平均粒径を有する。
【００９３】
添加物質の最適量は添加物質の化学組成およびその他の特性に左右され得る。
【００９４】
一般に、添加物の量は、製剤の総重量に対して１０重量％以下であろう。
【００９５】
しかしながら、大部分の添加物について、添加物質の量は、製剤の総重量を基にして５重量％以下、好ましくは２重量％以下、さらに１重量％以下、または０．５重量％以下であろうことが考えられる。一般に、添加物質の量は製剤の総重量に対して少なくとも０．０１重量％である。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、添加物質はステアリン酸マグネシウムである。
【００９７】
ステアリン酸マグネシウムの量は、通常、製剤の総重量に対して０．０１〜２重量％の間、好ましくは０．０２〜１重量％の間、より好ましくは０．１〜０．５重量％の間を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、分子表面被覆の範囲が少なくとも５％、好ましくは１０％を超え、より好ましくは１５％を超え、さらにより好ましくは２５％に等しいかそれを超えるように、ステアリン酸マグネシウムで担体粒子の表面を被覆可能である。
【００９９】
ステアリン酸マグネシウムによって被覆される担体粒子の全表面の割合を表す分子表面被覆の範囲は、国際公開第００／５３１５７号または同時係属出願である欧州特許出願第１０１５８９５１．３号に報告されているように、水接触角測定によって測定することが可能である。
【０１００】
非常に広範囲、すなわち６０％を超える表面被覆について、被覆は上記に引用した同時係属出願である欧州特許出願第１０１５８９５１．３号に記載の方法を用いて達成することが可能である。
【０１０１】
ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面を被覆する範囲はまた、当技術分野において周知の汎用性の高い分析技術である走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定することが可能である。
【０１０２】
このような顕微鏡にはＥＤＸ分析装置（電子分散型Ｘ線分析装置）を備えることが可能であり、例えばマグネシウム原子などのある種の原子の選択的な画像を作り出すことが可能である。このようにして、担体粒子の表面におけるステアリン酸マグネシウムの分布に設定された確実なデータを得ることが可能となる。
【０１０３】
あるいはＳＥＭは、被覆の範囲を測定するために周知の手順に従ってＩＲまたはラマン分光法と併用することも可能である。
【０１０４】
有利に使用される他の分析技術は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）であり、それによりラクトース粒子周りのステアリン酸マグネシウム薄膜の被覆の範囲および深さの両方を計算することが可能である。
【０１０５】
ＸＰＳ測定は、周知の手順に従って、通常、単色化Ａｌ  Ｋα線を用いて、Ｋｒａｔｏｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社（イギリス、マンチェスター所在）からのＡｘｉｓ−Ｕｌｔｒａ機器などの市販の機器を用いて行うことが可能である。
【０１０６】
規則混合物の形態における本発明の製剤はまた、１５ミクロンに等しいかそれ未満、好ましくは１０ミクロンに等しいかそれ未満、さらにより好ましくは６ミクロンに等しいかそれ未満の質量中央径（ＭＭＤ）を有する生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の微粒子を含む。
【０１０７】
生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の微粒子の割合は、製剤の全量における０．１〜４０％の間を有利に含む。
【０１０８】
好ましくは、粗粒子および微粒子は、同じ生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質で構成されている。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態では、特に、活性成分の単回用量が３００μｇに等しいかそれ未満、好ましくは２００μｇに等しいかそれ未満のとき、国際公開第０１／７８６９３号の教示によれば製剤は硬質ペレットの形態である。
【０１１０】
前記製剤は以下を含む。
ｉ）微粉化形態の一般式（Ｉ）の化合物の粒子、
ｉｉ）生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の粒子および添加物質の粒子から成る混合物で構成される微粒子の画分、前記微粒子は１０ミクロンに等しいかそれ未満、好ましくは６ミクロンに等しいかそれ未満のＭＭＤを有する、および
ｉｉｉ）非常に亀裂の多い表面、および１５０ミクロン〜４００ミクロンの間、好ましくは２１２〜３５５ミクロンの間を含む質量径（ＭＤ）を有する生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の粒子の画分。
【０１１１】
有利には、微粒子の画分は、９０〜９９．５重量％の生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質、および０．５〜１０重量％の添加物質で構成されており、微粒子の画分と粗粒子の画分との間の比率は１：９９〜４０：６０重量％の間、好ましくは５：９５〜３０：７０重量％の間、さらにより好ましくは１０：９０〜２０：８０重量％の間を含む。
【０１１２】
好ましくは、生理学的に許容される不活性な物質は、α−ラクトース一水和物であり、添加物質はステアリン酸マグネシウムである。
【０１１３】
より好ましい実施形態では、微粒子の画分は、９８〜９９重量％のα−ラクトース一水和物および１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムで構成されており、微粒子の画分とα−ラクトース一水和物で作成された粗粒子の画分との間の比率は、それぞれ１０：９０重量％である。
【０１１４】
最終製剤におけるステアリン酸マグネシウムの量は、製剤の総重量に対して０．０１〜１．０重量％の間、好ましくは０．０５〜０．５重量％の間、より好ましくは０．１〜０．４重量％の間を有利に含む。
【０１１５】
本発明による規則混合物の形態の製剤は、周知の方法に従って調製可能である。
【０１１６】
前記方法は、担体粗粒子、任意の担体微粒子および添加粒子を混合し、最後に微細化された薬学的に活性な化合物を得られた混合物に添加する段階を含む。
【０１１７】
本発明による特に好ましい製剤は、国際公開第０１／７８６９３号に報告された方法に従って調製することが可能である。
【０１１８】
そこに記載の方法の中では、製剤は好ましくは以下の段階を含む方法によって調製される。
ａ）生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質で作成された粒子および添加物の粒子から成る混合物で構成される微粒子を調製する段階、ここで不活性物質および添加物は最初に混合し、次いで共微粉化する、
ｂ）段階ａ）の微粒子を生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の粗粒子と混合することで、微粒子が粗粒子の表面に接着する段階、
ｃ）微粉化形態の活性粒子を段階ｂ）の粒子に混合して添加する段階。
【０１１９】
共微粉化の段階は、例えば国際公開第０２／００１９７号に報告されているように、周知の方法によって実行することが可能である。
【０１２０】
有利には、前記段階は、国際公開第０１／７８６９３号に報告されている条件に従って、製粉、より好ましくはジェットミルを用いることで実行される。
【０１２１】
特定の実施形態では、共微粉化によって得られる段階ａ）の微粒子は、同時係属出願である欧州特許出願第１０１６０５６５．７号に開示の条件に従って調整段階を受けてもよい。
【０１２２】
有利には、段階ａ）の間、添加物は形成された微粒子に埋め込まれてもよく、あるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤の場合、添加物は分子表面被覆の範囲が少なくとも５％、好ましくは１０％を超える、より好ましくは１５％を超える、さらにより好ましくは３５％を超えるように、担体粒子の表面を被覆してもよい。
【０１２３】
分子表面被覆の範囲は、ステアリン酸マグネシウムで被覆される担体粒子の全表面の割合を示唆する。
【０１２４】
微粒子中に埋め込まれる添加物質の存在は、例えば微小熱量測定に接続された電子走査顕微鏡などの周知の方法によって検出可能である。
【０１２５】
一方、上記に報告したように、分子表面被覆の範囲は、国際公開第００／５３１５７号に報告されているように水接触角測定によって、またはその他の周知の手段によって測定することが可能である。
【０１２６】
本発明の製剤は、例えばサルブタモール、サルメテロール、およびビランテロールなどのβ２−作動薬、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、ロフレポニド、およびシクレソニドなどのコルチコステロイド、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、オキシブチニンなどの抗コリン剤または抗ムスカリン剤、およびそれらの組み合わせなどの呼吸器疾患を予防および／または治療するために有用なその他の治療薬をさらに含んでもよい。
【０１２７】
本明細書に記載の乾燥粉末製剤は、単位用量または複数用量の吸入器などのあらゆる慣用の乾燥粉末吸入器において使用することが可能である。
【０１２８】
例えば、本発明の製剤は、硬質のゼラチンカプセルに充填し、そしてＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）などの単位用量の吸入器に投入することが可能である。あるいは、粉末などの製剤は、国際公開第２００４／０１２８０１号に記載されているように、粉末容器を含む複数用量の吸入器に充填してもよい。
【０１２９】
本発明の製剤の投与は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性の気道疾患における、軽度、中等度または重症の、急性または慢性の症状の予防および／または治療、または予防的治療に適応され得る。
【０１３０】
慢性閉塞性細気管支炎および慢性気管支炎などの炎症および粘液の存在による末梢気道の閉塞を特徴とするその他の呼吸器疾患もまた、本発明の製剤から利益が得られる。
【０１３１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
実施例
【実施例１】
【０１３２】
化合物Ｃ２を含む吸入可能な乾燥粉末製剤（製剤１）
本発明による粉末製剤は表１に報告する組成を有する。
表１
【０１３３】
【表２】
0006004233.tif 000004
【０１３４】
１ｋｇのバッチサイズの乾燥粉末製剤を以下に記載されるように調製した。
【０１３５】
結晶性（−）−３−シクロプロピルメトキシ−４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチルエステル（化合物Ｃ２）を当技術分野で周知の方法により微粉化し、吸入に適した通常の粒径を有する粒子の形態に活性物質を調製した。
【０１３６】
２５０ミクロン未満の平均粒径を有するα−ラクトース一水和物の粒子、および３５ミクロン未満の平均粒径を有するステアリン酸マグネシウムの粒子を９８：２重量パーセントの比率で、窒素下で操作するジェットミルにより製粉することで共微粉化し、共微粉化粒子として示される共微粉化粒子の画分を得た。
【０１３７】
前記共微粉化粒子を２１２−３５５ミクロンの間を含む質量径を有するα−ラクトース一水和物の亀裂の入った粗粒子と混合し、９０：１０重量パーセントの比率にてふるい分けすることで得た。
【０１３８】
混合はターブラミキサーにて４時間実施した。
【０１３９】
得られた混合物の一部に、微粉化化合物Ｃ２を添加し、得られた混合物を２５０μｍメッシュを通してふるい分けした。
【０１４０】
上記混合物の残りの部分を添加し、ターブラミキサー内で９０分間３２ｒ．ｐ．ｍで混合し、最終製剤を得た。
【０１４１】
最終製剤を硬質のゼラチンカプセルに充填し、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）吸入器に投入した。
【０１４２】
エアロゾル性能は、ヨーロッパ薬局方第２版、１９９５、ｐａｒｔ  Ｖ．５．９．１、１５−１７頁に記載の方法に従って、多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）を用いて評価した。
【０１４３】
送達用量（ＤＤ）、微粒子質量（ＦＰＭ）、微粒子画分（ＦＰＦ）、および空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）に関する結果を表２に報告する。
表２
【０１４４】
【表３】
0006004233.tif 000005
【０１４５】
Ｃ２を活性成分として含む製剤は、優れた微粒子吸入性（ＦＰＦ）を生じさせることが可能であることが理解できる。
【０１４６】
同様の方法で、化合物Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６を含む製剤を調製する。
【実施例２】
【０１４７】
化合物Ｃ２を含む吸入可能な乾燥粉末製剤（製剤２）
実施例１と同様の組成を有するが、単一の組成、すなわち表３に報告する吸入器のショット当たりの組成を有する粉末製剤を調製した。
表３
【０１４８】
【表４】
0006004233.tif 000006
【０１４９】
製剤を国際公開第２００４／０１２８０１号に記載の複数用量の乾燥粉末吸入器に充填した。
【０１５０】
エアロゾル性能を実施例１に報告したように測定した。
【０１５１】
結果を表４に報告する。
表４
【０１５２】
【表５】
0006004233.tif 000007
【０１５３】
この場合でもＦＰＦは優れていることが分かり、前記種類の製剤は何れの呼吸器を使用しても良好なエアロゾル性能を提供可能であることが示された。
【実施例３】
【０１５４】
化合物Ｃ２を含む吸入可能な乾燥粉末製剤（製剤３、４、５、および６）
実施例１または実施例２と同様の組成を有する粉末製剤を、異なる強度および割合の共微粉化粒子を用いて調製した。
【０１５５】
組成を表５に報告する。
【０１５６】
最終製剤を硬質のゼラチンカプセルに充填し、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）吸入器に投入する。
【０１５７】
同様に、同じ相対割合組成を有するが１０ｍｇの単位用量に対する粉末製剤を調製し、国際公開第２００４／０１２８０１号に記載の複数用量の乾燥粉末吸入器に充填する。
表５
【０１５８】
【表６】
0006004233.tif 000008
【０１５９】
同様の方法で、化合物Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６を含む製剤を調製する。
【実施例４】
【０１６０】
化合物Ｃ２を含む吸入可能な乾燥粉末製剤（製剤７および８）
本発明によるさらなる粉末製剤を、表６および７で報告する組成で調製する。
表６
【０１６１】
【表７】
0006004233.tif 000009
表７
【０１６２】
【表８】
0006004233.tif 000010
【０１６３】
同様の方法で、化合物Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６を含む製剤を調製する。
【実施例５】
【０１６４】
化合物Ｃ２の抗炎症活性の評価
本発明の好ましい化合物の１つの効力を、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２  Ｆｅｂ  ２２；４３７（３）：１８７−９４の記載に軽微な変更を加えた方法に従って、肺炎症の急性モデルを用いて生体内にて評価した。
【０１６５】
簡潔には、１ｍＬの生理食塩水中にオボアルブミン（ＯＶＡ、１ｍｇ／ラット）およびＡｌ（ＯＨ）３（１００ｍｇ／ラット）を含む懸濁液を３日間連続して腹腔内注射することにより、雄のブラウンノルウェーラット（１５０−２００ｇ）を感作した。２−３週間後、気道の炎症を吸入抗原（生理食塩水中でＯＶＡ１％）により誘発した。ビヒクル対照処理動物を生理食塩水のエアロゾルに暴露した。ＯＶＡを含むエアロゾルの投与により、急性の進行中肺炎症の全特徴である、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の好中球、好酸球、およびリンパ球の濃度における統計的に有意な増加をもたらした。阻害能力の検出について、微粉化化合物Ｃ２をラクトースと種々の濃度で混合し、抗原エアロゾルの２時間前に単回用量を気管内経路から投与した。
【０１６６】
ＢＡＬＦ中でのＯＶＡ誘発性の好酸球増多に対する試験化合物の阻害効果における用量反応曲線を実施し、化合物Ｃ２のＥＤ５０用量を本生物検定において効力の基準とした。化合物Ｃ２に対するＥＤ５０用量値は体重１ｋｇ当たり０．０２８μｍｏｌ（０．０１６−０．０５１）であり、それは１日当たり１００−６００μｇのヒト用量に相当するはずである。