(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：    
【化１】
0005908410.tif 000080
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ3〜6シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化２】
0005908410.tif 000081
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−からなる群から選択され、ここで、ＲAが、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBが、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、−Ｑ、−Ｏ−Ｑ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択さる環状構造を形成し、
Ｑは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
前記アリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−ＳＯ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、ＲE及びＲFは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ3〜6シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化３】
0005908410.tif 000082
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−からなる群から選択され、ここで、ＲAが、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBが、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、フェニル、−Ｏ−フェニル、ヘテロシクリル、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
前記アリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲEＲF、−ＳＯ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基で任意に置換され、ここで、ＲE及びＲFが、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ4〜6シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化４】
0005908410.tif 000083
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−からなる群から選択され、ここで、ＲAは、水素、メチル及びエチルからなる群から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ（ＲB）及びＯからなる群から選択され、ここで、ＲBは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン１−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、フェニル、ナフチル、−Ｃ1〜2アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
前記フェニル又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ2、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
Ｒ1は、エチル、シクロブチル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２−ブロモ−チエン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、フル−２−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、及びアミノ−カルボニルからなる群から選択され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化５】
0005908410.tif 000084
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、及びＯからなる群から選択され、
但し、ＸがＯのとき、ＹはＣＨであり、
Ｒ2は、水素、５−ブロモ、５−（カルボキシ）、５−（ニトロ）、５−（フェニル）、５−（４−フルオロフェニル）、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（３−カルボキシ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）、５−（２−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（４−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノスルホニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、６−（ジエチルアミノ−カルボニル）、５−（フェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−ｔ−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（ナフト−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンジル−アミノ−カルボニル）、５−（［１，２，４］トリアゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（５−フェニル−ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，１−ジオキソ−ベンゾチオフェン−６−イル−アミノ−��ルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ1は、エチル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、フル−２−イル、及び１−メチル−イミダゾール−４−イルからなる群から選択され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化６】
0005908410.tif 000085
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＨ及びＯからなる群から選択され、
但し、ＸがＯのとき、ＹはＣＨであり、
Ｒ2は、水素、５−ブロモ、５−（フェニル）、５−（４−フルオロフェニル）、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（３−カルボキシ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）、５−（２−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（４−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノスルホニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、５−（フェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−ｔ−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（ナフト−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（５−フェニル−ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，１−ジオキソ−ベンゾチオフェン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−カルボニル）、５−（１，２��３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択され、
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ1は、エチル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、及びフル−２−イルからなる群から選択され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化７】
0005908410.tif 000086
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＨ及びＯからなる群から選択され、
但し、ＸがＯのとき、ＹはＣＨであり、
Ｒ2は、５−ブロモ、５−（フェニル）、５−（４−フルオロフェニル）、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（３−カルボキシ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（４−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノスルホニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、５−（３−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−ｔ−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（ナフト−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択され、
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ1は、エチル、チエン−２−イル、及びチアゾール−２−イルからなる群から選択され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、    
【化８】
0005908410.tif 000087
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＨ及びＯからなる群から選択され、
但し、ＸがＯのとき、ＹはＣＨであり、
Ｒ2は、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択され、
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ1は、チエン−２−イルであり、ｎは１であり、Ｌは、    
【化９】
0005908410.tif 000088
及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−からなる群から選択され、ＹはＣＨであり、ＸはＮＨであり、Ｒ2は、５−（３，４−ジメトキシフェニル）及び５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）からなる群から選択され、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項１に記載の化合物
。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１０】
0005908410.tif 000089
0005908410.tif 000090
0005908410.tif 000091
0005908410.tif 000092
0005908410.tif 000093
0005908410.tif 000094
0005908410.tif 000095
0005908410.tif 000096
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１４】
（ａ）リウマチ性関節炎、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする患者において、それらを治療するめの薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：    
【化１１】
0005908410.tif 000097
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−からなる群から選択され、ここで、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBが、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、−Ｑ、−Ｏ−Ｑ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
前記アリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−ＳＯ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、ＲE及びＲFは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロシクリルは１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ4〜6シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される１置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−からなる群から選択され、ここで、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBが、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、フェニル、ナフチル、−Ｃ1〜2アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
前記フェニル又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ2、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクリルは１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、
Ｒ1が、Ｃ1〜4アルキルであり、ｎは０であり、Ｘは、Ｎ（ＲB）及びＳからなる群から選択され、ここでＲBは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、Ｒ2が水素である、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、
Ｒ1は、エチルであり、ｎは０であり、Ｘは、ＮＨ及びＳからなる群から選択され、Ｒ2が水素であり、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物が、
【化１２】
0005908410.tif 000098
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体と請求項１５に記載の化合物とを含む、（ａ）リウマチ性関節炎、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療用の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１５に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される、（ａ）リウマチ性関節炎、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療用の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１５に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、（ａ）リウマチ性関節炎、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療用の医薬組成物を製造する方法。
【請求項２４】
（ａ）リウマチ性関節炎、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする患者において、それらを治療するための薬剤の調製のための、請求項１５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式誘導体、それらを含有する医薬組成物、及びＤＰＰ−１によって調節される障害及び病状の治療におけるそれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、非可逆的気流制限（irreversible airflow limitation）の進行性発達を特徴とする。ＣＯＰＤは、末梢気道の閉塞を伴う慢性閉塞性気管支炎と、空隙の拡大及び肺実質の破壊、肺弾性の喪失、並びに末梢気道の閉鎖を伴う気腫とからなる。ＣＯＰＤ患者には、気道及び肺実質の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）において、好中球数、細胞障害性Ｔリンパ球数、及びマクロファージ数の増加があった。これらの炎症細胞の存在は、気道閉塞の重症度及び肺胞壁の破壊と相関している。好中球エラスターゼ、つまりカテプシンＧ及びプロテイナーゼ３が、実験動物において気腫及び粘液過分泌をもたらし得ることがわかっている。グランザイムＡ及びＢは、活性化された細胞障害性Ｔリンパ球の顆粒においてのみ発現される中性セリンプロテアーゼである。ＣＯＰＤにおいて、プロテアーゼ−抗プロテアーゼのバランスは、多形核好中球（ＰＭＮ）由来プロテアーゼ、カテプシン、及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の増加のために、タンパク質分解の増加に有利に働くように見える。したがって、上述の関連するプロテアーゼの全て又はほとんどを阻害する薬物は、ＣＯＰＤの治療において効果的であることが期待される。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼ−１（ＤＰＰ−１、カテプシンＣ）は、カテプシンＢ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、及びＳもまた含む、リソソームパパイン型システインプロテアーゼファミリーのメンバーである。ＤＰＰ−１（分子量２００ｋｄ）は、いずれもが単一タンパク質前駆体からの、ジスルフィド結合した重鎖と軽鎖との二量体から構成される。ＤＰＰ−１  ｍＲＮＡは、肺、脾臓、腎臓、及び肝臓等の組織内で高く発現され、ＰＭＮ、細胞障害性Ｔリンパ球、肺胞マクロファージ、及び肥満細胞等の炎症細胞内でも同様である。ＤＰＰ−１の生物学的機能は、Ｎ末端からジペプチドを除去することによって、不活性プロ酵素を活性酵素に変換することである。ＤＰＰ−１によって活性化されるプロ酵素は、ＰＭＮ由来プロテアーゼ、グランザイムＡ及びＢ、キマーゼ、並びにトリプターゼである。これらの酵素は、ＣＯＰＤにおいて重要な病理学的役割を果たすため、小分子によるＤＤＰ−１の阻害は、ＣＯＰＤに対する合理的な治療的介入となるであろう。ＤＰＰ−１阻害剤の更なる治療的適応症は、ぜんそく、鼻炎、及びリウマチ性関節炎である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
リウマチ性関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤を含むが、これらに限定されない、ＤＰＰ−１媒介の障害及び病状の治療のためのＤＰＰ−１の阻害剤に対する必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0005908410.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、
【０００７】
【化２】
0005908410.tif 000003
−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−からなる群から選択され、ここで、ＲAが、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、（ここで、Ｌ置換基は、描写されるように式（Ｉ）の化合物に組み込まれ、より具体的には、Ｌ置換基は、Ｌ置換基のＮ原子が式（Ｉ）の化合物のＣ（Ｏ）に結合するように式（Ｉ）の化合物に組み込まれ）、
Ｙは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBが、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、−Ｑ、−Ｏ−Ｑ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
そのアリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−ＳＯ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、ＲE及びＲFは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
そのヘテロシクリルは、１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。］
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
【０００８】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
【０００９】
【化３】
0005908410.tif 000004
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、そのヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜１の整数であり、
Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−からなる群から選択され、ここで、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、（Ｌ置換基は、描写されるように式（Ｉ）の化合物に組み込まれ、より具体的には、Ｌ置換基は、Ｌ置換基のＮ原子が式（Ｉ）の化合物のＣ（Ｏ）に結合するように式（Ｉ）の化合物に組み込まれ）、
Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBが、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、−Ｑ、−Ｏ−Ｑ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、
ここでＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、
そのアリール又はヘテロシクリルは、単独で若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−ＳＯ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、ＲE及びＲFが、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
そのヘテロシクリルは、１つ以上のＳへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記１つ以上のＳへテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、及びその薬学的に許容される塩を更に目的とする。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスを更に目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１１】
本発明の実例は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００１２】
本発明を例証するのは、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）によって媒介される障害（例えば、リウマチ性関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される障害）の治療を必要とする患者において、それらを治療する方法であって、上述のいずれの化合物又は医薬組成物の治療上有効量を患者に投与することを含む、方法である。
【００１３】
本発明の別の例は、（ａ）リウマチ性関節炎、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする患者において、それらを治療するための薬剤の調製のための、本明細書に記載のいずれかの化合物の使用である。
【００１４】
別の例において、本発明は、リウマチ性関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される障害を治療するための方法における使用のための、本明細書に記載されるような化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化４】
0005908410.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｌ、及びｎが、本明細書に定義される通りである。］の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。本発明は更に、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化５】
0005908410.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｌ、及びｎが、本明細書に定義される通りである。］の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、リウマチ性関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤を含むが、これらに限定されない、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）によって媒介される障害、疾患、及び病状の治療において有用な、ＤＰＰ−１の阻害剤である。
【００１８】
当業者は、幾つかの変項（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ、及びｎ等）が式（Ｉ）の化合物、及び式（ＩＩ）の化合物に現れることを認識するであろう。当業者は、特定の置換基が式（Ｉ）の化合物に対する既定の変項に対して選択される場合、前記選択は、式（ＩＩ）の化合物に対する前記変項の範囲を制限するように意図されないことを、更に認識するであろう。同様に、式（ＩＩ）の化合物に対する既定の変項に対する特定の置換基の選択は、式（Ｉ）の化合物に対する前記変項の範囲を制限するように意図されない。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ3〜6シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、その５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、１〜２個の置換基で任意に置換される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ4〜6シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、その５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換される。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、エチル、シクロブチル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２−ブロモ−チエン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、フル−２−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、及びアミノ−カルボニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、エチル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、フル−２−イル、及び１−メチル−イミダゾール−４−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、エチル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、及びフル−２−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、エチル、チエン−２−イル、及びチアゾール−２−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、チエン−２−イルである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜2アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、エチルである。
【００２２】
本発明の一実施形態において、ｎは０である。本発明の別の実施形態では、ｎは１である。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｌは、
【００２４】
【化６】
0005908410.tif 000007
である。本発明の別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−からなる群から選択され、ここで、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−であり、ここで、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−である。本発明の別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲA−である。本発明の別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−である。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｌは、
【００２６】
【化７】
0005908410.tif 000008
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−からなる群から選択され、ここで、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｌは、
【００２７】
【化８】
0005908410.tif 000009
−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｌは、
【００２８】
【化９】
0005908410.tif 000010
−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｌは、
【００２９】
【化１０】
0005908410.tif 000011
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｌは、
【００３０】
【化１１】
0005908410.tif 000012
及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の一実施形態において、ＲAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲAは、水素である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、
【００３３】
【化１２】
0005908410.tif 000013
は、インドリル、１−メチル−インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、及びベンズイミダゾリルからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の一実施形態において、Ｙは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、但し、ＸがＯ又はＳであるとき、ＹはＣＨである。
【００３５】
本発明の一実施形態において、ＹはＮである。本発明の別の実施形態において、ＹはＣＨである。本発明の一実施形態において、ＸはＯである。本発明の別の実施形態において、ＸはＳである。本発明の別の実施形態において、ＸはＮＲBである。本発明の別の実施形態において、ＲBは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔ−ブチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲBは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲBは、水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲBは、水素である。
【００３６】
本発明の一実施形態において、Ｙは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、Ｘは、Ｎ（ＲB）、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここで、ＲBは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、及びＯからなる群から選択される、但し、ＸがＯのとき、ＹはＣＨである。本発明の別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、Ｘは、ＮＨ及びＯからなる群から選択される、但し、ＸがＯのとき、ＹはＣＨである。本発明の別の実施形態において、ＹはＣＨであり、ＸはＮＨである。
【００３７】
本発明の一実施形態において、
【００３８】
【化１３】
0005908410.tif 000014
は、インドリル及びベンゾチエニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｘは、Ｎ（ＲB）及びＳからなる群から選択され、ここでＲBは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｘは、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、フェニル、−Ｏ−フェニル、ヘテロシクリル、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、そのアリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲEＲF、−ＳＯ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ここでＲE及びＲFは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、そのヘテロシクリルは１つ以上のＳヘテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが前記１つ以上のＳヘテロ原子上において、１〜２個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑからなる群から選択され、ここで、ＲC及びＲDは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、ＲC及びＲDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Ｑは、フェニル、ナフチル、−Ｃ1〜2アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルからなる群から選択され、そのフェニル又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ2、及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、そのヘテロシクリルは、１つ以上のＳヘテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルは、前記１つ以上のＳヘテロ原子上で、１〜２個のオキソ基で任意に置換されてもよい。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、水素、５−ブロモ、５−（カルボキシ）、５−（ニトロ）、５−（フェニル）、５−（４−フルオロフェニル）、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（３−カルボキシ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）、５−（２−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（４−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノスルホニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、６−（ジエチルアミノ−カルボニル）、５−（フェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−ｔ−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（ナフト−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンジル−アミノ−カルボニル）、５−（［１，２，４］トリアゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（５−フェニル−ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，１−ジオキソ−ベン��チオフェン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、水素、５−ブロモ、５−（フェニル）、５−（４−フルオロフェニル）、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（３−カルボキシ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）、５−（２−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（４−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノスルホニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、５−（フェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−ｔ−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（ナフト−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンズイミダゾール−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１−メチル−ベンズイミダゾール−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（５−フェニル−ピラゾール−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，１−ジオキソ−ベンゾチオフェン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル��カルボニル）、５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、５−ブロモ、５−（フェニル）、５−（４−フルオロフェニル）、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（３−カルボキシ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（４−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（３−（アミノスルホニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、５−（３−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−クロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−ｔ−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（ナフト−１−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、５−（４−メトキシ−フェニル）、５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）、５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）、５−（３−シアノ−フェニル）、５−（４−カルボキシ−フェニル）、５−（３−（アミノカルボニル）−フェニル）、５−（フェノキシ）、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）、５−（３−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（４−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（２，６−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−３−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（キノリン−６−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−５−イル−アミノ−カルボニル）、５−（イソキノリン−８−イル−アミノ−カルボニル）、５−（ピリド−３−イル）、５−（ピリド−４−イル）、５−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）、及び５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、５−（３，４−ジメトキシフェニル）及び５−（３，４−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は水素である。
【００４６】
本発明の一実施形態において、Ｒ2基は、
【００４７】
【化１４】
0005908410.tif 000015
コアの５位又は６位で結合される。別の実施形態において、Ｒ2基は、
【００４８】
【化１５】
0005908410.tif 000016
コアの５位で結合される。本発明の一実施形態において、Ｒ2基は、
【００４９】
【化１６】
0005908410.tif 000017
コアの５位又は６位で結合される。別の実施形態において、Ｒ2基は、
【００５０】
【化１７】
0005908410.tif 000018
コアの５位で結合される。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、（Ｒ）配置において存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｒ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、（Ｓ）配置において存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｓ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、（Ｒ）配置において存在する、式（ＩＩ）の化合物を目的とする。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｒ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、（Ｓ）配置において存在する、式（ＩＩ）の化合物を目的とする。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｓ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。
【００５５】
本発明の追加の実施形態は、本明細書に定義される変項（すなわち、
【００５６】
【化１８】
0005908410.tif 000019
Ｒ1、Ｒ2、Ｌ、Ｘ、Ｙ、及びｎ）のうちの１つ以上に対して選択される置換基が、本明細書に定義されるような完全な一覧表から選択される任意の独立した置換基又は置換基の任意のサブセットであるように、独立して選択されるようなものを含む。別の実施形態において、本発明は、以下の表１〜４に列挙される代表的な化合物から選択される、任意の単一化合物又は化合物のサブセットである。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表１〜３に列挙される通りである。当業者は、Ｒ2置換基の式（Ｉ）の化合物（以下の表１〜３を含む）の
【００５８】
【化１９】
0005908410.tif 000020
コアへの結合位置の記述において、Ｒ2置換基の位置は、次の番号付けスキームに従って示されるべきことを、認識するであろう。
【００５９】
【化２０】
0005908410.tif 000021
【００６０】
当業者は、本明細書でこの後に続く表１〜３において、「Ｒ2」の見出しの縦列において、＃−（置換基）の記述は、Ｒ2基が
【００６１】
【化２１】
0005908410.tif 000022
に結合される位置に続いて、括弧内の置換基の識別を示すものとすることを更に認識するであろう。例えば、表記５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）は、
【００６２】
【化２２】
0005908410.tif 000023
コアの５位で結合される、３，４−ジメトキシ−フェニル基を示す。
【００６３】
【表１−１】
0005908410.tif 000024
【００６４】
【表１−２】
0005908410.tif 000025
【００６５】
【表１−３】
0005908410.tif 000026
【００６６】
【表１−４】
0005908410.tif 000027
【００６７】
【表１−５】
0005908410.tif 000028
【００６８】
【表２−１】
0005908410.tif 000029
【００６９】
【表２−２】
0005908410.tif 000030
【００７０】
【表２−３】
0005908410.tif 000031
【００７１】
【表２−４】
0005908410.tif 000032
【００７２】
【表２−５】
0005908410.tif 000033
【００７３】
【表２−６】
0005908410.tif 000034
【００７４】
【表２−７】
0005908410.tif 000035
【００７５】
【表２−８】
0005908410.tif 000036
【００７６】
【表２−９】
0005908410.tif 000037
【００７７】
【表２−１０】
0005908410.tif 000038
【００７８】
【表２−１１】
0005908410.tif 000039
【００７９】
【表２−１２】
0005908410.tif 000040
【００８０】
【表３】
0005908410.tif 000041
【００８１】
本発明の式（ＩＩ）の代表的な化合物は、以下の表４に列挙される通りである。
【００８２】
【表４】
0005908410.tif 000042
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、生物学的実施例１に記載の手順に従って測定されるそのＩＣ50が、約１０μＭ以下であり、好ましくは約５．０μＭ以下であり、より好ましくは約１．０μＭ以下であり、より好ましくは約０．５μＭ以下であり、より好ましくは約０．１μＭ以下である、化合物を目的とする。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、生物学的実施例１に記載の手順に従って測定されるそのＩＣ50が、約１０μＭ以下であり、好ましくは約５．０μＭ以下であり、好ましくは約１．０μＭ以下であり、より好ましくは約０．５μＭ以下であり、より好ましくは約０．１μＭ以下である、化合物を目的とする。
【００８５】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独で使用されるか、又は置換基の一部としてであるかに関わらず、１〜６個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖の炭素鎖組成物を含むものとする。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含むものとする。Ｘ及びＹが整数である接頭辞「ＣX-Y」は、アルキルと共に使用される場合、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子の炭素鎖組成物を意味するものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖の炭素鎖組成物を意味するものとする。
【００８７】
当業者は、用語「−（アルキル）−」及び「−（Ｃ1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義されるように、任意のアルキル炭素鎖又はＣ1〜4アルキル炭素鎖であって、前記アルキル鎖又はＣ1〜4アルキル鎖が二価であり、２つの結合箇所を通じて、好ましくは２つの末端炭素原子を通じて、更に結合される、アルキル炭素鎖を示すことを認識するであろう。
【００８８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3等が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ハロゲン化アルキル又はフッ素化アルキルは、−ＣＦ3である。
【００８９】
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、単独で使用されるか、又は置換基の一部としてであるかに関わらず、上述の１〜６個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖の炭素鎖組成物のうちのいずれかの酸素エーテルラジカル（oxygen ether radical）を示すものとする。例えば、アルコキシラジカルは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む。Ｘ及びＹが整数である接頭辞「ＣX-Y」は、アルコキシと共に使用される場合、上述のＸ〜Ｙ個の炭素原子の炭素鎖組成物のうちのいずれかの酸素ラジカルを意味するものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の炭素鎖組成物のうちのいずれかの酸素エーテルラジカルを意味するものとする。好適な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例には、−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3等が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」は、上記に定義された、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ハロゲン化又はフッ素化アルコキシは、−ＯＣＦ3である。
【００９１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチル等の未置換の炭素環式（carbocylic）芳香族基を指すものとする。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アラルキル」は、フェニル、ナフチル等のアリール基で置換された、任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。例えば、ベンジル、フェニルエチル−、フェニル−ｎ−プロピル−、及びナフト−１−イルメチル−等。
【００９２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ3〜6シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員の単環の飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを意味するものとする。
【００９３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「５〜６員ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される、少なくとも１個のへテロ原子を含有し、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、任意の５又は６員の単環の芳香環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基には、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の５〜７員の単環式、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族の環状構造；あるいはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の９〜１０員の飽和、部分的に不飽和、部分的に芳香族（ベンゾ縮合を含む）、又は芳香族の二環式環系を示すものとする。ヘテロシクリル基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロシクリル基の例には、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル（dioxalanyl）、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロシクリル基には、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００９６】
置換基に関して、用語「独立して」とは、１超のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００９７】
本明細書で使用するとき、表記「＊」は、不斉中心の存在を示すものとする。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべく鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されると考えるべきである。好ましくは、化合物が鏡像体として存在する場合、鏡像体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００９８】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９９】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【０１００】
【化２３】
0005908410.tif 000043
【０１０１】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【０１０２】
【表５】
0005908410.tif 000044
【０１０３】
本明細書で使用されるように、別段の注記がない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離された形態として調製される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、単離された形態として調製される。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋化合物として存在する。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、実質的に純粋化合物として存在する。
【０１０５】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形態を含まない」とは、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害の治療を目的とする、被験者又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の病状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の病状の重篤度の低下、（ｃ）更なる病状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）疾患若しくは病状の発生の遅延若しくは回避を含むものとする。
【０１０８】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの被験者又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする患者は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）でもあり得る。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は病状の発生のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは患者は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの病状を経験及び／又は示している。
【０１１０】
本明細書で使用するとき、用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、用語「ＤＰＰ−１媒介の障害」は、ＤＰＰ−１活性の阻害を通じて媒介され得るいずれの病状、疾患、又は障害を含むものとする。当業者は、ＤＰＰ−１によって媒介される障害が、以下のものを含むが、これらに限定されないことを認識するであろう：
（ａ）気道障害：気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）、及びダスト誘発性のぜんそくを含む、断続性及び持続性の両方の、あらゆる重症度のぜんそく、並びに気道過敏反応の他の原因を含む、気流閉塞性障害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸性の気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス（sacroidosis）；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺臓炎（pnemonitis）；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法に併発する線維症、並びに、結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性（vascullitic）及び血栓性の障害、及び肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳、並びに医原性咳の治療を含む鎮咳剤活性；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒を含む急性ウイルス感染、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、並びにアデノウイルスによる感染
（ｂ）皮膚障害：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（dermatatis）、又は他の湿疹性皮膚病（deramtoses）、及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎（dermatistis）、疱疹状（herptiformis）皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬（lichen slerosus et atrophica）、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、血管性浮腫（angioderma）、脈管炎、中毒疹（toxid erythmas）、皮膚（cutaceous）好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑（erythema multiforma）；感染性及び非完成性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫（cutaceous lymphomas）、非黒色腫性の皮膚がん及び他の異形性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害
（ｃ）眼の障害：通年性及び春のアレルギー性結膜炎を含む、眼瞼炎並びに結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に作用する自己免疫性、変性、又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎（opthalmitis including sympathetic opthalmitis）；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性（fugal）、及び細菌性を含む感染症
（ｄ）泌尿生殖器障害：間質性腎炎及び糸球体腎炎（glomerulonephritis）を含む腎炎；腎炎症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎、並びにハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、並びに卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全
（ｅ）同種移植拒絶障害：急性及び慢性の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植に続くもの、又は輸血に続くもの；あるいは、慢性移植片対宿主病
（ｆ）リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性（thrombocytopaenic）紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群、及びセザリー（Sazary）症候群を含む、自己免疫及びアレルギー性障害
（ｇ）がん：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、並びに胃がんを含む一般的ながん、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄に作用する悪性腫瘍（白血病を含む）、並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ球増殖系の治療を含むがん；転移性疾患及び腫瘍再発の予防及び治療、並びに腫瘍随伴（paraneoplstic）症候群を含むがん
（ｈ）感染性疾患：生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹（zoser）ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、及びパラインフルエンザ等のウイルス性疾患；結節空洞（tubercuavium）、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチスカリニ（carnii）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、ＤＤＰ−１媒介の障害の治療及び／又は予防のための方法を目的とし、ＤＰＰ−１媒介の障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぜんそく、急性肺外傷、成人呼吸窮迫症候群、腹部又は胸部の動脈瘤、リウマチ性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、敗血症、及びトキソプラズマ症（taxoplasmosis）からなる群から選択される。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、ＤＤＰ−１媒介の障害の治療及び／又は予防のための方法を目的とし、ＤＰＰ−１媒介の障害は、リウマチ性関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される。
【０１１５】
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物が名付けられるときに考慮されている媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれか１つである化学物質を参照して本明細書で使用される。
【０１１６】
当業者は、別途記載のない限り、反応工程が適切な条件下で公知の方法に従って行われて、所望の生成物が得られることを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者であれば、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程がまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１１７】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【０１１８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として記載される。範囲が記載されていようといまいと、範囲は、記載された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【０１１９】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の「特許請求の範囲」に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識するであろう。
【０１２０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としてはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は追出し反応中に離脱する帯電又は非帯電の、原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、別段の注記がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合することで、窒素原子が反応へ参加するのを防止することができ、かつ反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等である］の群；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等］の基；Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等］の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出され得る。
【０１２３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子が反応への参加するのを防止することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出され得る。
【０１２４】
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１２５】
本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１２６】
加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。別の方法としては、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の比旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【０１２７】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、後続の都合のよい段階で、当該技術分野にて既知の方法を用いて除去されてよい。
【０１２８】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用となり得る。化合物の適切な薬学的に許容される塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、代表的な、薬学的に許容される塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【０１２９】
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（D-glucoronic acid）、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
【０１３０】
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【０１３１】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害を、具体的に開示する化合物を用いて、又は具体的には開示しなくともよいが患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いて治療することを包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０１３２】
Ｌが
【０１３３】
【化２４】
0005908410.tif 000045
である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１３４】
【化２５】
0005908410.tif 000046
【０１３５】
したがって、好適に置換された式（Ｖ）の化合物（式中ＬＧ1がブロモ、クロロ、及びヨウ素等、好ましくはブロモの好適に選択された脱離基である、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、及びＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ2等の好適に選択された触媒の存在下で；Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の好適に選択された塩基の存在下で；１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、及びトルエン等の好適に選択された非プロトン性の溶媒中において；好適に置換されたボロン酸である、式（ＶＩ）の化合物（既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（ＶＩＩ）に相当する化合物を得る。
【０１３６】
式（ＶＩＩ）の化合物を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＥＤＣと組み合わせたＨＯＢｔ等の好適に選択された結合剤の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された有機塩基の存在下で；場合によってはＤＭＡＰ等の触媒の存在下で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＮＭＰ等の好適に選択された有機溶媒中において；好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1が、好適に選択されたＢＯＣ及びＣＢｚ等の窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（Ｘ）に相当する化合物を得る。
【０１３７】
あるいは、好適に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ1が、ブロモ、クロロ、及びヨウ素等の、好ましくはブロモの好適に選択された脱離基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＥＤＣと組み合わせたＨＯＢｔ等の好適に選択された結合剤の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された有機塩基の存在下で；場合によってはＤＭＡＰ等の触媒の存在下で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＮＭＰ等の好適に選択された有機溶媒中において；好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（ＰＧ1が、ＢＯＣ及びＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（ＩＸ）に相当する化合物を得る。
【０１３８】
式（ＩＸ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、及びＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ2等の好適に選択された触媒の存在下で；Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及びＣｓ2ＣＯ3等の好適に選択された塩基の存在下で；１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、及びトルエン等の好適に選択された非プロトン性の溶媒中において；好適に置換されたボロン酸である、式（ＶＩ）の化合物（既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（Ｘ）に相当する化合物を得る。
【０１３９】
式（Ｘ）の化合物は既知の方法に従って脱保護基され、式（Ｉａ）に相当する化合物を得る。例えば、式中、ＰＧ1がＢＯＣの場合、式（Ｘ）の化合物は、ＤＣＭ及びジエチルエーテル等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ及びＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護基させる。
【０１４０】
当業者は、ＸがＮ（ＲB）である式（Ｉａ）の化合物の場合、前記化合物は、上述と同様に調製され得るか、あるいは、式中、ＸがＮＨである対応する化合物として調製され、次いで既知の方法に従って、好適に選択されたアルキル化剤と更に反応され得ることを、認識するであろう。
【０１４１】
Ｌが−（ＣＨ2）2〜3−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１４２】
【化２６】
0005908410.tif 000047
【０１４３】
したがって、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物（既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＥＤＣと組み合わせたＨＯＢｔ等の好適に選択された結合剤の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された有機塩基の存在下で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＮＭＰ等の好適に選択された有機溶媒中において；好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1が、ＢＯＣ及びＣＢｚ等の好適な窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（ＸＩＩ）に相当する化合物を得る。
【０１４４】
式（ＸＩＩ）の化合物は既知の方法に従って脱保護基され、式（Ｉｂ）に相当する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢＯＣである式（ＸＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ及びジエチルエーテル等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ及びＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護基させ得る。
【０１４５】
ＹがＣＨであり、ＸがＮ（ＲB）であり、Ｌが−（ＣＨ2）2〜3−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１４６】
【化２７】
0005908410.tif 000048
【０１４７】
したがって、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１が、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びトリフルオロアセチル等の好適に選択される窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物）を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＥＤＣと組み合わせたＨＯＢｔ等の好適に選択された結合剤の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された有機塩基の存在下で；場合によってはＤＭＡＰ等の触媒の存在下で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＮＭＰ等の好適に選択された有機溶媒中において；式（ＸＩＩＩ）の化合物（既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、（ＸＩＶ）に相当する化合物を得る。
【０１４８】
式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、及びＰｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2等の好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で；Ｃｕｌの存在下で；ジエチルアミン及びＤＭＦ等の好適に選択された溶媒中において；好適に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中ＬＧ2がヨウ素、ブロモ、及びクロロ等の脱離基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物）と反応させ、式（ＸＶＩ）に相当する化合物を得る。
【０１４９】
式（ＸＶＩ）の化合物を、閉環条件下で、より具体的には、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2及びＰｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2等の好適に選択された触媒の存在下で；ＤＭＦ及びジエチルアミン等の好適に選択された溶媒中において；反応させ、式（ＸＶＩＩ）に相当する化合物を得る。
【０１５０】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＮａＨ等の好適に選択された塩基の存在下で；ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びジエチルエーテル等の好適に選択された溶媒中において；好適に選択されたアルキル化剤である式（ＸＶＩＩ）の化合物と任意に反応させ、式（ＸＩＸ）に相当する化合物を得る。
【０１５１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物又は式（ＸＩＸ）の化合物が、既知の方法に従って、ＰＧ1基を除去するために脱保護基され、式（Ｉｃ）に相当する化合物を得る。例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物又は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3）を、ＴＨＦ及びメタノール等の好適に選択された溶媒中で；ＮａＯＨ及びＫＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させ；式（Ｉｃ）に相当する化合物を得る。
【０１５２】
当業者は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲCＲD又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｑ）は、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＨＡＴＵ等の結合剤の存在下で、ＴＥＡ及びＤＩＰＥＡ等の好適に選択された塩基の存在下で、ＤＣＭ、アセトニトリル及びＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中において、好適に選択されたアミン（式ＮＨＲCＲD又はＮＨ2−Ｑの化合物である、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物）と、反応させることによって、Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）に相当する化合物から調製され得ることを認識するであろう。
【０１５３】
当業者は、式（Ｉ）の化合物（ＹがＣＨであり、ＸがＮ（ＲB）であり、Ｌが−（ＣＨ2）2〜3−ＮＨ−であり、Ｒ2が−Ｏ−Ｑ）が、上述のスキーム３に概説されるプロセスに従って、式（ＸＶ）の化合物の代わりに式（ＸＸＶＩ）の化合物を使用し、
【０１５４】
【化２８】
0005908410.tif 000049
上述のように反応させることによって、式（ＸＸＶＩＩ）に相当する化合物を得て、
【０１５５】
【化２９】
0005908410.tif 000050
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、次いで、ＣｕＩの存在下で；Ｃｓ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3等の好適に選択された塩基の存在下で；１，４−ジオキサン及びＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中において；好適に置換された式Ｑ−ＯＨの化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）に相当する化合物を得て、
【０１５６】
【化３０】
0005908410.tif 000051
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、次いで、既知の方法に従って脱保護基させ、ＰＧ1保護基を除去し、所望の式（Ｉ）の化合物（ＹがＣＨであり、ＸがＮ（ＲB）であり、Ｌが−（ＣＨ2）2〜3−ＮＨ−であり、Ｒ2が−Ｏ−Ｑである）を得ることによって、同様に調製され得ることを更に認識するであろう。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物（式中、ＹがＣＨであり、ＸがＮ（ＲB）であり、Ｌが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−である）は、以下のスキーム４に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１５８】
【化３１】
0005908410.tif 000052
【０１５９】
したがって、好適に置換された式（ＸＶ）の化合物（式中、ＬＧ２が、ヨウ素、ブロモ、及びクロロ等の好適に選択された脱離基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2及びＰｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2等の好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で；ＣｕＩの存在下で；ジエチルアミン及びＤＭＦ等の好適に選択された溶媒中において；式（ＸＸ）の化合物（式中、ＰＧ2がＢＯＣ、ＣＢｚ及び−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3等の好適に選択された窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって（例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物を既知の方法に従って保護することによって）調製された化合物）と反応させ、式（ＸＸＩ）に相当する化合物を得る。
【０１６０】
式（ＸＸＩ）の化合物を、閉環条件下で、より具体的には、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2等の好適に選択された触媒の存在下で；ＤＭＦ及びジエチルアミン等の溶媒中において反応させ、式（ＸＸＩＩ）に相当する化合物を得る。
【０１６１】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は既知の方法に従って脱保護基され、式（ＸＸＩＩＩ）に相当する化合物を得る。例えば、ＰＧ2がＢＯＣである式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ及び１，４−ジオキサン等の好適に選択された有機溶媒中で、ＨＣｌ及びＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護基される。
【０１６２】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＥＤＣと組み合わせたＨＯＢｔ等の好適に選択された結合剤の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された有機塩基の存在下で；場合によってはＤＭＡＰ等の触媒の存在下で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＮＭＰ等の好適に選択された有機溶媒中において；好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1が、好適に選択されたＢＯＣ、ＣＢｚ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3等の窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（ＸＸＩＶ）に相当する化合物を得る。
【０１６３】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は既知の方法に従って脱保護基され、式（Ｉｄ）に相当する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢＯＣである式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ＤＣＭ及び１，４−ジオキサン等の好適に選択された有機溶媒中で、ＨＣｌ及びＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって、脱保護基される。
【０１６４】
当業者は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌが、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−であり、ＹがＣＨであり、ＸがＮ（ＲBであり、ここでＲBが水素以外である）については、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、前述のように、好適に選択されたアルキル化剤と反応させることによって調製され得、得られた生成物は既知の方法に従って脱保護基され得ることを認識するであろう。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌが−（ＣＨ2）2〜3−Ｎ（ＲA）−であり、ここでＲAが水素以外である）は、上述のスキームで概説されたような手順に従って、好適に置換された式（ＸＸＶ）の化合物（式中、Ｗが水素である、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物）を、
【０１６６】
【化３２】
0005908410.tif 000053
スキーム３の式（ＸＩＩＩ）の化合物の代わりに選択し用いることによって；あるいは、好適に置換された式（ＸＸＶ）の化合物（式中、ＷがＢＯＣ、ＣＢｚ及び−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3等の窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物）を、上述のスキーム４の式（ＸＸ）の化合物の代わりに選択し用いることによって、同様に調製され得る。
【０１６７】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−）は、以下のスキーム５に概説される手順に従って、調製され得る。
【０１６８】
【化３３】
0005908410.tif 000054
【０１６９】
したがって、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1が、ＢＯＣ、ＣＢｚ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3等の好適に選択された窒素保護基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＥＤＣと組み合わせたＨＯＢｔ等の好適に選択された結合剤の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された有機塩基の存在下で；場合によっては、ＤＭＡＰ等の触媒の存在下で；ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＮＭＰ等の好適に選択された有機溶媒中において；好適に置換された式（Ｃ）の化合物（既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（ＣＩ）に相当する化合物を得る。
【０１７０】
式（ＣＩ）の化合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2等の好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で；Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3及びＰＰｈ3等の好適に選択された３価有機リン剤（phosphorous agent）の存在下で；ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジン等の好適に選択された塩基の存在下で；アセトニトリル、ＤＭＦ、及びトルエン等の好適に選択された有機溶媒中において；好適に置換された式（ＣＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ3が、ブロモ、クロロ、及びヨウ素等の好適に選択された脱離基である）と反応させ、式（ＣＩＩＩ）に相当する化合物を得る。
【０１７１】
式（ＣＩＩＩ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃ等の好適に選択された触媒の存在下で；メタノール及びエタノール等の好適に選択された有機溶媒中において；水素ガス等の水素源と反応させ、式（ＩＩａ）に相当する化合物を得る。
【０１７２】
当業者は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌが−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＲA）−）が、上述のスキーム５に概説される手順に従って、好適に置換された式（ＣＩＶ）の化合物
【０１７３】
【化３４】
0005908410.tif 000055
（式中、ＰＧ0は、好適に選択された窒素保護基である）を、式（Ｃ）の化合物の代わりに選択し用いることによって、式（ＩＩｂ）に相当する化合物を得ることによって、同様に調製され得ることを認識するであろう。
【０１７４】
【化３５】
0005908410.tif 000056
【０１７５】
当業者は、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＸがＮ（ＲB））が、上述のスキーム５に記載のように、好適に置換された式（ＣＶ）の化合物
【０１７６】
【化３６】
0005908410.tif 000057
（式中、ＰＧ4は、ＢＯＣ、ＣＢｚ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3等の好適に選択された窒素保護基）を式（ＣＩＩ）の化合物の代わりに選択し用いて、上述のように反応させ、式（ＣＶＩ）に相当する化合物を得ることによって、同様に調製され得ることを、更に認識するであろう。
【０１７７】
【化３７】
0005908410.tif 000058
【０１７８】
式（ＣＶＩ）の化合物は、次いで、既知の方法に従って、連続的に又は同時的に脱保護基され、その後好適に置換されたアルキル化剤と反応させることによって、更に任意に置換され、式（ＩＩａ）に相当する化合物を得る。
【０１７９】
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は１つ以上の式（ＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、化合物（１つ又は複数）を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、粉末、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、吸収の主要部位を調節するために、糖のような物質でコーティングされるか、又は腸溶コーティングされてもよい。非経口投与剤では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤とともに用いて製造してもよい。
【０１８０】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、多種多様な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の製薬媒質を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等が挙げられ、粉末、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望により、錠剤には、標準的な技術により糖衣をコーティングするか又は腸溶コーティングすることができる。非経口のための担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入用の縣濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投与量単位当たり、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、注射液、茶さじ一杯等当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な有効成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、単位投与量当たり、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじ一杯等当たり、約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はその中の任意の量若しくは範囲の有効成分（the active ingredient）を含有し、また、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の量若しくは範囲の投与量で付与されるであろう。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又はその後の周期的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１８１】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、顆粒、無菌非経口溶液若しくは懸濁液、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの形態の単位剤である。あるいは、組成物は、週に１回若しくは月に１回の投与に好適な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデポ製剤を提供するように適応させることができる。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この事前予備配合組成物は、次に０．０１〜約１，０００ｍｇの本発明の有効成分を含有する、上述した種類の単位投与形態に細分される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分（outer dosage component）を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような材料は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸を含む。
【０１８２】
経口投与又は注入により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水溶液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤の好適な分散剤若しくは懸濁化剤には、合成及び天然のゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１８３】
本発明に記載される処置方法はまた、本明細書に定義される任意の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０〜５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び粉末のような固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁剤のような液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態には、無菌溶液、乳濁液及び懸濁液が挙げられる。
【０１８４】
有利なことに、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日あたり２、３、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する、又は経皮的な皮膚パッチを介する鼻腔内投与形態で投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬量管理はもちろん投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。
【０１８５】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される不活性担体と組合せることができる。更に、所望若しくは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
液体は、合成及び天然のガム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適当に香味付けされた懸濁剤若しくは分散剤として形成する。非経口投与には、滅菌懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適切な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１８７】
本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に均質に混合するが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１８８】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓら；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版などの多数の出版物に記載されている。
【０１８９】
本発明の化合物は、ＤＰＰ−１によって媒介される障害の治療が必要な際にはいつでも、前述の任意の組成物で、及び当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１９０】
製品の一日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．１〜１０，０００ｍｇ、又はその中の任意の量若しくは範囲で変動し得る。経口投与では、組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投薬量を症候によって調節するために、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００、及び１，０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１９１】
投与する最適用量は、当業者により容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び疾患の進行状態によって変化し得る。更に、患者の年齢、体重、食事内容、及び投与時間などの治療される特定の患者に関連した因子によって、用量を調整する必要が生じる。
【０１９２】
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を処置又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｔ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｃ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００８），Ｖｏｌ．７３，Ｎｏ．６，ｐｐ１８５７〜１８６５は、カテプシンＣ（ＤＰＰ−１）の阻害を測定するための、ラットにおけるインビボアッセイを発表する。
【０１９３】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している罹病者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従って完了できることを認識するであろう。
【０１９４】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１９５】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残渣として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残渣」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１９６】
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−アミノブタンアミド（化合物＃４０）
【０１９７】
【化３８】
0005908410.tif 000059
【０１９８】
工程Ａ：ペント−４−イン−１−アミン
１Ｌの丸底フラスコに、２−（ペント−４−イニル）イソインドリン（isoindoleine）−１，２−ジオン（２５．３ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、エタノール（３９０ｍＬ）、及び水（４．４ｍＬ）を入れた。ヒドラジン（７．８ｍＬ、０．２４８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。水（９０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ  ３まで酸性にし、次いで室温で３０分間攪拌した。得られた固体を、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に水（９０ｍＬ）を添加し、混合物を氷／水浴を使用して冷却した。１０ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ、２回）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、ペント−４−イン−１−アミンを油として得て、更なる精製なしに次の工程で使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、及び１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）
【０１９９】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（ペント−４−イニル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ酪酸（５．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１７０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。無水トリフルオロ酢酸（８．８ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−酪酸を油として得て、更なる精製なしに使用した。
【０２００】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−酪酸（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（４．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）を入れた。得られた混合物に、次いで、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）及びペント−４−イン−１−アミン（２．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を得て、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜４０：６０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（ペント−４−イニル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．４６〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，１Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、及び０．９１〜０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０２０１】
工程Ｃ：Ｎ−［５−（２−アミノフェニル）ペント−４−イニル］−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ブチルアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（ペント−４−イニル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（８９．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（１２．６ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜１０：９０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−［５−（２−アミノフェニル）ペント−４−イニル］−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ブチルアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、及び０．８８〜０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［５−（２−アミノフェニル）ペント−４−イニル］−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ブチルアミド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３８．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）を入れ、得られた混合物を２２時間にわたって８０℃まで加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜５０：５０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．３２〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、及び０．９０〜０．９５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３５６（Ｍ＋１）。
【０２０３】
工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−アミノブタンアミド
２０ｍＬのシンチレーション（cintillation）バイアルに、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（４８．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．６８ｍＬ）、及びメタノール（０．１８ｍＬ）を入れた。３Ｎの水酸化ナトリウム（０．１４ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで抽出した。水層を、ｐＨ  ８に中和し、ジクロロメタン（dichlormethane）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、水中に取り込み、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−アミノブタンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、２．７２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、及び０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）２６０（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例２）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）ブタンアミド（化合物＃４１）
【０２０５】
【化３９】
0005908410.tif 000060
【０２０６】
工程Ａ：Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピル］−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチルアミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０１２ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜５０：５０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピル］−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチルアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．３１〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．５９〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、及び０．８７〜０．９２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３７０（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程Ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）ブタンアミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）ブタンアミド（５７．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．７７ｍＬ）、及びメタノール（０．２０ｍＬ）を入れた。３Ｎの水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで抽出した。水層を、ｐＨ  ８に中和し、ジクロロメタン（dichlormethane）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水中に取り込み、凍結乾燥させ、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）ブタンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．３１〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、及び１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）２７４（Ｍ＋１）。
【０２０８】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数（mass spec numbers）と共に、以下の表５に列挙した本発明の代表的な化合物を、上述の実施例１及び２に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２０９】
【表６】
0005908410.tif 000061
【０２１０】
（実施例３）
２−（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−ブチルアミド（化合物＃４４）
【０２１１】
【化４０】
0005908410.tif 000062
【０２１２】
工程Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（アリルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（３．４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１２５ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（７．６ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）及びアリルアミン（１．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタン（dichlormethane）（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で１回、１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で１回、水（２００ｍＬ）で１回、洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（アリルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ５．７７〜５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１５〜５．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、及び０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｂ：（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロポ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５０ｍＬの封管に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（アリルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（５９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８０ｍｇ、０．５９１）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を入れた。管をアルゴンでフラッシュし、密封し、９０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜１５０ｇカラム、勾配９０：１０〜５０：５０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロポ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、６．６０〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２０〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）、及び０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｃ：３−［３−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０ｍＬのＰａｒｒ水素化容器に、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロポ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（３４ｍｇ）、及びエタノール（６．０ｍＬ）を入れた。容器を真空にし、水素で満たした。これを更に２回繰り返した。次いで容器を、３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の水素で満たした。２４時間後、得られた溶液を、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、３−［３−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、及び０．８８〜０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｄ：２−（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−ブチルアミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、３−［３−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．６ｍＬ）、及びジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を高真空下に一晩置き、２−（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−ブチルアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１１〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、及び０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）２６０（Ｍ＋１）。
【０２１６】
化合物＃４３を、上述の実施例３で説明した手順に従って同様に調製し、測定したＭＳ（ＥＳ+）は２７７（Ｍ＋１）であった。
【０２１７】
（実施例４）
（Ｓ）−２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（化合物＃４７）
【０２１８】
【化４１】
0005908410.tif 000063
【０２１９】
工程Ａ：（１−ペント−４−イニルカルバモイル−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）及びペント−４−イン−１−アミン（２．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜４０：６０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（１−ペント−４−イニルカルバモイル−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９３〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，１Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、及び０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｂ：４−アミノ−３−［５−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−ペント−１−イニル］−安息香酸メチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−ペント−４−イニルカルバモイル−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（２．３８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（３００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜１０：９０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−アミノ−３−［５−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−ペント−１−イニル］−安息香酸メチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、及び０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
工程Ｃ：（Ｓ）−メチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−アミノ−３−［５−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−ペント−１−イニル］−安息香酸メチルエステル（２．５１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（４９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（６７ｍＬ）を入れ、得られた混合物を２４時間にわたって８０℃まで加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜３０：７０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−メチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、及び０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４１８（Ｍ＋１）。
【０２２２】
工程Ｄ：（Ｓ）−２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
２００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−メチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．６７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及びメタノール（５．３ｍＬ）を入れた。３Ｎの水酸化ナトリウム（４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を攪拌し、５０℃に８時間加熱した。次いで得られた混合物を室温まで冷却し、１Ｎの塩酸で酸性にした。得られた混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、及び０．９３〜１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４０３（Ｍ＋１）。
【０２２３】
（実施例５）
（Ｓ）−２−（３−（２−アミノブタンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（化合物＃５０）
【０２２４】
【化４２】
0005908410.tif 000064
【０２２５】
工程Ａ：（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（７４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５３０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０．６ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。３，４−ジメトキシアニリン（２９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２３時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜１１５ｇカラム、勾配１００：０〜９４：６のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製し、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８５〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．３３〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、及び０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５３９（Ｍ＋１）。
【０２２６】
工程Ｂ：（Ｓ）−２−（３−（２−アミノブタンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７．５ｍＬ）を入れた。ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（７．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、高真空下に置き、（Ｓ）−２−（３−（２−アミノブタンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８５〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５９〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、及び０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４３９（Ｍ＋１）；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ4・１．１ＨＣｌ・０．７  Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，６．６７；Ｎ，１１．４１；Ｃｌ，７．９４；Ｈ2Ｏ，２．５７。実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，６．９８；Ｎ，１１．７３；Ｃｌ，７．５０；Ｈ2Ｏ，２．３２。
【０２２７】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数と共に以下の表６に列挙される本発明の代表的な化合物を、上述の実施例４及び５に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２２８】
【表７】
0005908410.tif 000065
【０２２９】
（実施例６）
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物＃２）
【０２３０】
【化４３】
0005908410.tif 000066
【０２３１】
工程Ａ：４−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（３．５１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（５６０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜７０：３０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ+）３８０（Ｍ＋１）。
【０２３２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１．２０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）を入れ、得られた混合物を、８０℃に２４時間加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜８０：２０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，５Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、及び１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３８０（Ｍ＋１）。
【０２３３】
工程Ｃ：４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍＬの封管に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．５８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）（di-t-butylphophino）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（６．１ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１３．２ｍＬ）を入れた。容器を、次いでアルゴンでフラッシュし、密封した。得られた混合物を、１００℃で２４時間攪拌し、次いで混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）（5-（3,4-cimethoxy-phenyl））−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、及び１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４３７（Ｍ＋１）。
【０２３４】
工程Ｄ：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．８ｍＬ）、及びジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（５．８ｍＬ）を入れ、得られた混合物を２時間攪拌した。得られた混合物を、次いで減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、次いで高真空下に置き、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、及び１．８１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３３７（Ｍ＋１）。
【０２３５】
工程Ｅ：（２−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（４２．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８．６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（７７．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜７５：２５のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（２−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｍ，１Ｈ）、４．６〜４．９（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５９０（Ｍ＋１）。
【０２３６】
工程Ｆ：（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物（油）を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌカラムを備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０ｕ、１００Å  Ｃ１８、カラム長さ２５０×５０ｍｍ、勾配８０：２０〜０：１００のＨ2Ｏ：ＭｅＣＮ）上で精製した。得られた固体をジクロロメタン中に取り込み、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸で処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この手順を更に２回繰り返し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１１〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４９０（Ｍ＋１）。
【０２３７】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数と共に以下の表７に列挙される本発明の代表的な化合物を、上述の実施例６に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２３８】
【表８】
0005908410.tif 000067
【０２３９】
（実施例７）
（Ｓ）−２−（３−（２−アミノ−３−（チアゾール２−イル）プロパンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（化合物＃１１７）
【０２４０】
【化４４】
0005908410.tif 000068
【０２４１】
工程Ａ：２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオカルバモイル−プロピオン酸ベンジルエステル
１Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）−ベンジル４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸（１０．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６．５８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１５５ｍＬ）を入れた。ヒドラジン（７．８ｍＬ、０．２４８ｍｏｌ）添加し、得られた混合物を、室温で７２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜６０：４０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオカルバモイル−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ+）３３９（Ｍ＋１）。
【０２４２】
工程Ｂ：２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール２−イル−プロピオン酸ベンジルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオカルバモイル−プロピオン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（６６ｍＬ）、及びブロモ酢酸ジエチルアセタール（２．４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を含有するフラスコに、還流凝縮器を取り付け、混合物を３時間還流させた。得られた混合物を、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜４００ｇカラム、勾配１００：０〜９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製し、２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール２−イル−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７３．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、及び１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３６３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
工程Ｃ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チアゾール２−イル）プロパン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール２−イル−プロピオン酸ベンジルエステル（３７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）、及び水酸化リチウム（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。得られた混合物を、次いで１０％のクエン酸で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン（dichlormethane）（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チアゾール２−イル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳ+）２７３（Ｍ＋１）。
【０２４４】
工程Ｄ：４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードベンズアミド
５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（１０．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、メタノール（２７０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び水酸化リチウム（１．８２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を入れた。容器を窒素でフラッシュし、還流凝縮器に取り付け、混合物を２０時間にわたって穏やかな還流に加熱した。得られた混合物を、次いで室温まで冷却し、２Ｎの塩酸で酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。５００ｍＬの丸底フラスコに、得られた固体（９．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）を添加した。ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで３，４−ジメトキシアニリン（１１．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードベンズアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、及び３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
工程Ｅ：ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｌの丸底フラスコに、ペント−４−イン−１−アミン（１０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３３．６ｍＬ、０．２４１ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を、氷／水浴で冷却した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８．４ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を３回に分けて添加し、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。得られた混合物を、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜８０：２０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．６７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、及び１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
工程Ｆ：｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ペント−４−イニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５００ｍＬの丸底フラスコに、ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードベンズアミド（１．３５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１６ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．８１ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（２３０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜１０：９０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ペント−４−イニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ+）４５４（Ｍ＋１）。
【０２４７】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメート
５００ｍＬの丸底フラスコに、｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ペント−４−イニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．５１４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を８０℃に２４時間加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配１００：０〜９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）を介し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳ+）４５４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ；３．５μ）、４分間にわたる（水＋０．２％  ＴＦＡ）中の（ＭｅＣＮ＋０．１６％  ＴＦＡ）の勾配１０〜９０％、ｔR＝３．７８分。
【０２４８】
工程Ｈ：２−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピルカルバメート（３．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３３ｍＬ）、及びジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（３３ｍＬ）を入れ、得られた混合物を２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、高真空下に置き、２−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを得た。ＭＳ（ＥＳ+）３５４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ；３．５μ）、４分間にわたる（水＋０．２％  ＴＦＡ）中の（ＭｅＣＮ＋０．１６％  ＴＦＡ）勾配１０〜９０％、ｔR＝２．４６分。
【０２４９】
工程Ｉ：（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−２−チアゾール２−−イル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チアゾール２−イル）プロパン酸（１１０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４．８ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（dichlormethane）（２．２ｍＬ）を入れた。得られた混合物に、次いでトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（２２０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌカラムを備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０μ、１００Å  Ｃ１８、カラム長さ２５０×５０ｍｍ、勾配７０：３０〜０：１００のＨ2Ｏ：ＭｅＣＮ）を使用して精製し、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−２−チアゾール−２−−イル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ+）６０８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ；３．５μ）、４分間にわたる（水＋０．２％  ＴＦＡ）中の（ＭｅＣＮ＋０．１６％  ＴＦＡ）の勾配１０〜９０％、ｔR＝３．４７分。
【０２５０】
工程Ｊ：（Ｓ）−２−（３−（２−アミノ−３−（チアゾール２−イル）プロパンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−２−チアゾール−２−−イル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１３．３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．８ｍＬ）を入れた。ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（１．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（３−（２−アミノ−３−（チアゾール２−イル）プロパンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、及び１．７６〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５０８（Ｍ＋１）。
【０２５１】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数と共に以下の表８に列挙される本発明の代表的な化合物を、上述の実施例７に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２５２】
【表９】
0005908410.tif 000069
【０２５３】
（実施例８）
（Ｓ）−２−（３−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（化合物＃１０６）
【０２５４】
【化４５】
0005908410.tif 000070
【０２５５】
工程Ａ：ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｌの丸底フラスコに、ペント−４−イン−１−アミン（１０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３３．６ｍＬ、０．２４１ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を氷／水浴で冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８．４ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を３回に分けて添加し、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜８０：２０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．６７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、及び１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５６】
工程Ｂ：メチル−ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５００ｍＬの丸底フラスコに、ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１３８ｍＬ）を入れ、得られた混合物を氷／水浴で冷却した。水素化ナトリウム（８３０ｍｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。ヨウ化メチル（８．６ｍＬ、１３８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を７２時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（dichlormethane）（３５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で、その後水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ（washed）、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し、メチル−ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，１Ｈ）、１．７２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、及び１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２５７】
工程Ｃ：｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ペント−４−イニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル−ペント−４−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヨードベンズアミド（３．０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．９３ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（２５８ｍＬ）を入れ、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜１０：９０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ペント−４−イニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ+）４６８（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル（メチル）カルバメート
５００ｍＬの丸底フラスコに、｛５−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ペント−４−イニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．５５８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を２４時間８０℃まで加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜１０：９０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、及び１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）４６８（Ｍ＋１）。
【０２５９】
工程Ｅ：２−（３−Ｍエチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル（メチル）カルバメート（２．７５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３２ｍＬ）、及びジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（３２ｍＬ）を入れ、得られた混合物を２．５時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルで摩砕し、高真空下に置き、２−（３−ｍエチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを得た。ＭＳ（ＥＳ+）３６８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ；３．５μ）、４分間にわたる（水＋０．２％  ＴＦＡ）中の（ＭｅＣＮ＋０．１６％  ＴＦＡ）の勾配１０〜９０％、ｔR＝２．７２分。
【０２６０】
工程Ｆ：［１−（｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピル｝−メチル−カルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−ｍエチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（２．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７８０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（dichlormethane）（３０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（１．６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜５：９５のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、［１−（｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピル｝−メチル−カルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、及び１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）６２１（Ｍ＋１）。
【０２６１】
工程Ｇ：（Ｓ）−２−（３−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−（｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピル｝−メチル−カルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３６ｍＬ）を入れた。ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（２６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−（３−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）プロピル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．６６〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．８４〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、及び１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５２１（Ｍ＋１）；Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ・１．２５  ＨＣｌ・０．９  Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，６．１７；Ｎ，９．３５；Ｃｌ，７．５６；Ｈ2Ｏ，２．７２。実測値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，６．０７；Ｎ，９．６２；Ｃｌ，７．６１；Ｈ2Ｏ，２．７８。
【０２６２】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数と共に以下の表９に列挙される本発明の代表的な化合物を、上述の実施例８に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２６３】
【表１０】
0005908410.tif 000071
【０２６４】
（実施例９）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（化合物＃３７）
【０２６５】
【化４６】
0005908410.tif 000072
【０２６６】
工程Ａ：｛１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−２−チオフェン−２−イル−エチル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾールｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（３８８．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳＦ２５〜４０ｇカラム、勾配９０：１０〜７５：２５のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、｛１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−２−チオフェン−２−イル−エチル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．９１（ｍ，４Ｈ）、及び１．４１−１．２１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４１５（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、｛１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルカルバモイル］−２−チオフェン−２−イル−エチル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）を入れた。１Ｍのトリフルオロ酢酸（trifluoroacetitic acid）（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物（油）を逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌカラムを備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０ｕ、１００Å  Ｃ１８、カラム長さ２５０×５０ｍｍ、勾配０〜６０のＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ）上で精製した。得られた固体をジクロロメタン中に取り込み、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、この手順を更に２回繰り返し、（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）３１５（Ｍ＋１）。
【０２６８】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数と共に以下の表１０に列挙される本発明の代表的な化合物を、上述の実施例９に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２６９】
【表１１】
0005908410.tif 000073
【０２７０】
（実施例１０）
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物＃１８）
【０２７１】
【化４７】
0005908410.tif 000074
【０２７２】
工程Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（５６９．０ｍｇ、０．２．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４２．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０２５．０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩（７３０．０ｍｇ、２．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し（concentrate）、残留物を逆相ＨＰＬＣ（「ＲＰＨＰＬＣ」）（勾配２０〜９０、ＭｅＣＮ〜水）により精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを、その対応するトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、及び１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４８（Ｍ＋１）。
【０２７３】
工程Ｂ：（２−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬの封管に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６７．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）（di-t-butylphophino）フェロセンパラジウムジクロリド（１０．０７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１０％の炭酸ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。次いで容器をアルゴンでフラッシュし、密封した。得られた混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いでジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をＲＰＨＰＬＣ（１５〜９０、勾配、ＭｅＣＮ〜水）によって精製し、減圧下で乾燥させ、（２−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、その対応するトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ+）５９１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
工程Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン
２５ｍＬの丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸塩としての（２−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を入れた。１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１．６３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜７．０（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２４−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４９１（Ｍ＋１）。ｇ
【０２７５】
対応する測定ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）分子イオン質量数と共に以下の表１１に列挙される本発明の代表的な化合物を、上述の実施例９に記載の手順に従って、適切に置き換えられる試薬を選択し用いることによって、同様に調製した。
【０２７６】
【表１２】
0005908410.tif 000075
【０２７７】
（実施例１１）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）ブタンアミド（化合物＃９９）
【０２７８】
【化４８】
0005908410.tif 000076
【０２７９】
工程Ａ：（１−ペント−４−イニルカルバモイル−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）及びペント−４−イン−１−アミン（２．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜４０：６０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（１−ペント−４−イニルカルバモイル−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９３−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，１Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、及び０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８０】
工程Ｂ：｛１−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ペント−４−イニルカルバモイル］−プロピル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−ペント−４−イニルカルバモイル−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（２．３８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（３００ｍＬ）を入れ、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ４０〜４００ｇカラム、勾配９０：１０〜１０：９０のへプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、｛１−［５−（２−｛１−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ペント−４−イニルカルバモイル］−プロピル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルアミノ（tert-butyl ester mino）−５−ブロモ−フェニル）−ペント−４−イニルカルバモイル］−プロピル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、及び０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４３９（Ｍ＋１）。
【０２８１】
工程Ｃ：（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍＬの封管に、｛１−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ペント−４−イニルカルバモイル］−プロピル｝−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（N, N-dimethylglycene hydrochloride）塩酸塩（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を入れた。次いで容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、得られた混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。次いで得られた混合物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＲＰＨＰＬＣ（勾配３５〜９０、アセトニトリル〜水）によって精製し、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．６３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．６３−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ，４Ｈ）、及び１．４９（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５１２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
工程Ｄ：
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−プロピル）−（Ｓ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）ブタンアミドを得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．６２（ｍ，４Ｈ）、及び０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４１２（Ｍ＋１）。
【０２８３】
化合物＃９８を、上述の実施例１１に記載の手順に従って同様に調製し、測定したＭＳ（ＥＳ+）は３５２（Ｍ＋１）であった。
【０２８４】
生物学的実施例１：ＤＰＰ−１阻害アッセイ（インビトロ）
試験化合物を、蛍光発生基質、ＧＲ−ＡＭＣ（グリシン−アルギニン−アミノ−４−メチルクマリン、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ−１２１５）を使用してＤＰＰ−１（カテプシンＣ）阻害活性について評価した。放出されるアミノ−メチルクマリンの量は、ＤＰＰ−１活性に比例し、反応を黒い９６ウェルプレートを使用して、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓのプレートリーダーを用いて動力学的に監視する。
【０２８５】
全ての化合物は、室温条件下で試験した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）、及び０．００２％のＴＷＥＥＮ  ２０からなる。ＧＳＨ及びＴＷＥＥＮ  ２０を、毎日新たに緩衝液に添加した。使用の直前に、組み換えヒトＤＰＰ−１（２４０μＭ原液、分子量４９．６ｋＤ）の自家調製を新しい２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するアッセイ緩衝液中で６００倍に希釈し、酵素を活性化させ、その後３ｎＭのＤＰＰ−１作業溶液に対して１３３倍でアッセイ緩衝液（ＤＴＴなし）中に希釈した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で、それらの最終アッセイ濃度の２０倍に希釈した。
【０２８６】
９６ウェルの黒いＣｏｓｔａｒ  ３９１５プレートへの添加物は、次の通りである：９０μＬの１１μＭのＧＲ−ＡＭＣ、５μＬの試験化合物（混合に続く）、及び反応を開始させるための５μＬの３ｎＭＤＰＰ１。蛍光反応を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＸＰＳリーダー上で、励起３６０ｎｍ、放射４４０ｎｍで動力学的に監視した。このリーダーのソフトウェアＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏで、選択されたデータの初期速度（反応の最初の３〜５分）及び初期の動的データの最良線形回帰適合性を判定した。最終アッセイの条件は、０．１５ｎＭのＤＰＰ−１、１０ｕＭのＧＲ−ＡＭＣ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＧＳＨ、０．００２％のＴＷＥＥＮ  ２０、１ｕＭのＤＴＴ、５．０％のＤＭＳＯであった。初期速度比率を、４パラメータのロジスティック式（非線形回帰、Ｓ字状の用量反応（可変勾配））を使用して、固定のＨｉｌｌ（１．０）で、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して、ＤＰＰ−１のＩＣ50の測定のために、試験化合物濃度に対して描画した。アッセイラン内（within-run assay）の変動係数（ＣＶ）は概して＜１０％であり、アッセイラン間のＣＶは＜２０％であった。
【０２８７】
上述の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表１２に列挙した。化合物を、上述の手順に従って複数回試験した場合は、平均値を以下の表に示す。
【０２８８】
【表１３−１】
0005908410.tif 000077
【０２８９】
【表１３−２】
0005908410.tif 000078
【０２９０】
【表１３−３】
0005908410.tif 000079
a  これらの化合物については、試験された異なる濃度の数が、上述のように、それが約１０μＭより高かったか、又は２０μＭより高かったという判定以外に、ＩＣ50値を計算するためには十分ではなかった。
【０２９１】
固形経口製剤−仮想実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例６におけるように調製した１００ｍｇの化合物＃２を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０２９２】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。