(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式１．１．１、１．１．２、１．１．３、１．１．４、１．１．５、１．１．６、１．１．７、１．１．９、１．１．１０、１．２．１、１．２．２、１．２．３、１．２．４、１．２．５、１．２．６、１．２．７、１．２．９、１．２．１０：
【化２】
0006000318.tif 000127
［式中：
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、一つ又は二つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアラルキル、−Ｏヘテロアラルキル、−Ｏアシル、−Ｏアロイル、Ｏアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｐｙは、ピリジルであり；
一般式１．１．１、１．１．２、１．１．３、１．１．４、１．１．５、１．１．６、１．１．７、１．１．９、１．１．１０の化合物において、Ｘ＝Ｓであり；
一般式１．２．１、１．２．２、１．２．３、１．２．４、１．２．５、１．２．６、１．２．７、１．２．９、１．２．１０の化合物において、Ｘ＝ＮＨである］
の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから選択される、
置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物。
【請求項２】
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．６（１）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．６（２）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．６（３）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．６（４）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．６（５）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．７（１）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．７（２）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．７（３）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．７（４）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．７（５）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．６（１）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．６（２）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．６（３）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．６（４）、
７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．６（５）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．７（１）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．７（２）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．７（３）、
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．７（４）  及び
５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．７（５）、医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式１．１．１１、１．１．１２、１．１．１３、１．１．１４、１．１．１５、１．１．１６、１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９、１．２．１３、１．２．１４、１．２．１５、１．２．１６、１．２．１７、１．２．１８、１．２．１９、１．２．２０及び１．２．２１：
【化４】
0006000318.tif 000128
［式中：Ｒ５は、水素、一つ又は二つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアラルキル、−Ｏヘテロアラルキル、−Ｏアシル、−Ｏアロイル、Ｏアルキルオキシアルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；
一般式１．１．１１、１．１．１２、１．１．１３、１．１．１４、１．１．１５、１．１．１６、１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９の化合物においてＸ＝Ｓであり；
一般式１．２．１３、１．２．１４、１．２．１５、１．２．１６、１．２．１７、１．２．１８、１．２．１９、１．２．２０、１．２．２１の化合物においてＸ＝ＮＨであり；
一般式１．１．１１、１．１．１２、１．１．１３、１．２．１３、１．２．１４、１．２．１５の化合物においてＹ＝Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニルであり；
一般式１．１．１４、１．１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７、１．２．１８の化合物においてＹ＝カルボキシルであり；
一般式１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９、１．２．１９、１．２．２０、１．２．２１の化合物においてＹ＝置換されていてもよいアミド基СОＮＲ１０Ｒ１１であり、ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、所望により置換されていてもよいС１−С３アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよいアザヘテロシクリルを形成する］
の化合物から選択される、置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物。
【請求項４】
以下の一般式１．１．２０、１．１．２１、１．１．２２、１．２．２２、１．２．２３及び１．２．２４：
【化６】
0006000318.tif 000129
［式中：
一般式１．１．２２の化合物についてＸ＝Ｓであり、ｎは１、２であり；
一般式１．１．２０、１．１．２１の化合物についてＸ＝Ｓであり、ｎは０、１、２であり；
一般式１．２．２２、１．２．２３、１．２．２４の化合物についてＸ＝ＮＨであり、ｎは０、１、２であり；
Ｒ５は、水素、一つ又は二つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアラルキル、−Ｏヘテロアラルキル、−Ｏアシル、−Ｏアロイル、Ｏアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は水素、所望により置換されていてもよいС１−С３アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、所望により置換されていてもよいアザヘテロシクリルを形成する］
の化合物から選択される、置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物。
【請求項５】
６−アミノ−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（２）、
６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（３）、
６−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（４）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（５）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（６）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（７）、
６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（８）、
６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（９）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１０）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１１）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１２）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１３）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１４）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１５）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１６）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２０（１７）、
５−（アミノメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２１（１）、
５−（２−アミノエチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２１（２）、
５−（ジメチルアミノメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２１（３）、
５−（ジメチルアミノメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２１（４）、
５−（２−ジメチルアミノエチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２１（５）、
７−（アミノメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２２（１）、
７−（２−アミノエチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２２（２）、
７−（ジメチルアミノメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２２（３）、
７−（ジメチルアミノメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２２（４）、
７−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．１．２２（５）、
６−アミノ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（２）、
６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（３）、
６−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（４）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（５）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（６）、
６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（７）、
６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（８）、
６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（９）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１０）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１１）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１２）、
５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１３）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１４）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１５）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン  １．２．２２（１６）、
５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１７）
並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式１．１．６、１．２．６の置換された７−ヒドロキシメチル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び一般式１．１．７、１．２．７の５−ヒドロキシメチル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための方法であって、それぞれ請求項１に記載の一般式１．１．４、１．２．４の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は一般式１．１．５、１．２．５の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに、三臭化ホウ素を反応させて、前記一般式１．１．６、１．２．６の化合物又は一般式１．１．７、１．２．７の化合物を調製することを含む、方法。
【請求項７】
請求項１−５のいずれか１項に記載の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
請求項１−５のいずれか１項に記載の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、セロトニン５−ＨＴ６受容体と相互作用する特質を保有する生理学的に活性な化合物の特性の研究のための試薬。
【請求項９】
その病因が５−ＨＴ６受容体に関係する、ヒト及び温血動物における中枢神経系の各種の症状及び疾病の予防及び治療のための、医薬的に有効な量の請求項１−５のいずれか１項に記載の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
その病因がヒト及び動物における５−ＨＴ６受容体に関係する、中枢神経系の各種の疾病の予防及び治療のための、医薬的に有効な量の請求項１−５のいずれか１項に記載の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物、或いは請求項９または１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含んでなる治療キット。
【請求項１２】
ヒト及び動物における神経障害、神経変性及び認知性疾患の予防及び治療のための、請求項１１に記載の治療キット。
【請求項１３】
アルツハイマー病、パーキンソン及びハンチントン病、神経障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋委縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療のための、請求項１２に記載の治療キット。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、即ちセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性成分及び前記化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物、各種の中枢神経系（ＣＮＳ）疾病、認知性及び神経変性疾患の治療及び予防のための方法に関する。新規な薬物物質の薬理学的効果の基本は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾病、特に、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病、統合失調症、その他の神経変性疾患、認知障害及び肥満症の治療において重要な役割を演ずるセロトニン５−ＨＴ６受容体と相互作用するその能力である。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストのＣＮＳ疾病、特に統合失調症、ＡＤ、並びにその他の神経変性疾患及び認知障害の治療のための有用性は、臨床治療において結論的に証明され、そして将来の医薬において非常に期待されると考えられる［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、ＣＮＳに、そして主として訓練及び記憶に責任のある脳の部分に排他的に局在している［Ｇｅｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ  Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ
５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ
ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；  ７４６：２０７-２１９］。一方、５−ＨＴ６受容体が、コリン作動性、ノ
ルアドレナリン作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性を含む神経伝達物質系の全数の調節物質であることが示されていた［Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．５−ＨＴ（６）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ    ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。これらの系の正常な認知過程における基本的な役割、及び更に神経変性におけるその機能障害を考慮すれば、正常な及び“病的”記憶の形成における５−ＨＴ６受容体の排他的役割は、明白となる。５−ＨＴ６受容体の遮断が、訓練−記憶−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定のかなりな向上に導くことが、多くの現今の刊行物中に示された［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ
Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ
５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ
ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４］。モーリス（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ’ｓ）水迷路実験における高齢のラットの認知機能のかなりな向上が、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの存在下で起こることも更に証明された［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００］。最近、認知過程における５−ＨＴ６受容体機能の更に完全な理解及びそのアンタゴニストの可能なフェルマコフォア的特性に関する更に正確な概念が達成された［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、高度に関係する選択的リガンド（“分子ツール”）、及びその後の臨床候補の調製をもたらした。現在多くの５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、ＡＤ、ハンチントン病、統合失調症（抗精神病）並びにその他の神経変性及び認知性疾患の治療のための潜在的成分として、臨床治験の各種の相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【０００３】
【表１】
0006000318.tif 000002
【０００４】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストのもう一つの魅力ある特性は、食欲を抑制するその能力であり、これは、それに基づく過体重の低下及び肥満症治療のための本質的に新規な治療薬の調製に導くことができる［Ｖｉｃｋｅｒ  Ｓ．Ｐ．，Ｄｏｕｒｉｓｈ  Ｃ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８］。この効果は、多くの研究によって確認され［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂ
ｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５］、その機構は、γ−アミノ酪酸信号伝達の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストによる抑制及びα−メラニン細胞刺激ホルモン放出の増加に基づき、これは、最終的に食物要求の低下をもたらす［Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９］。現在、５−ＨＴ６受容体の二つのアンタゴニストが、肥満症治療のための薬物候補としての臨床治験の第１相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【０００５】
この状況において、新しい選択的な、そして有効なセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの探求が、根源であり、そして多くの神経性並びに神経変性疾患及び認知障害の治療のための新規な薬物物質の開発の期待される方法であるように見受けられる。
【０００６】
科学文献中で、多くの刊行物が、各種の生物学的に活性なアリールスルホニル置換アザ複素環、特にセロトニン受容体リガンドが、公開されている。例えば、一般式Ａ１の置換された１−（２−アミノエチル）−４−（アリールスルホニル）ピラゾールは、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体リガンドとして［ＷＯ  ２００３０５７６７４  Ａ１］、そして置換された７−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＡ２は、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして［ЕР  ９４１９９４  А１，１９９９］記載された。
【０００７】
【化１】
0006000318.tif 000003
【０００８】
Ａ１：Ａｒ＝アルキル、アリール；Ｒ１及びＲ２＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ；Ｒ３及びＲ４＝Ｈ、アルキル、アリール。
Ａ２：Ａｒ＝アリール、ヘテロシクリル；Ｒ１＝Ｈ、アルキル、アルキルチオ；Ｒ２＝Ｈ、アルキル、ハロゲン；Ｒ３＝Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ；ＮＲ４Ｒ５＝ピペラジニルである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ  ２００３０５７６７４  Ａ１
【特許文献２】欧州特許ЕР  ９４１９９４  А１，１９９９
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．
【非特許文献２】Ｇｅｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ  Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；  ７４６：２０７-２１９．
【非特許文献３】Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．５−ＨＴ（６）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ    ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８．
【非特許文献４】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．
【非特許文献５】Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４．
【非特許文献７】ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ．
【非特許文献８】Ｖｉｃｋｅｒ  Ｓ．Ｐ．，Ｄｏｕｒｉｓｈ  Ｃ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８．
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５．
【非特許文献１０】Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９．
【発明の概要】
【００１１】
新規な非常に有効な医薬の開発を目的として、本発明の出願人等は、置換された３−（アリールスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの分野において広範な研究を行い、その結果として、選択的セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである新規な置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び新規な薬物物質が見いだされた。
【００１２】
発明の開示
本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される：
“アゴニスト”は、規定された種類の受容体に結合し、その特異的シグナルの伝達を活発に促進し、そしてそれによって細胞の生物学的反応を起こすリガンドを意味する。
【００１３】
“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ脂肪族炭化水素の直鎖又は分枝鎖の基である。分枝は、一つ又はそれより多い“低級アルキル”側鎖置換基を持つアルキル鎖である。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル
ヘテロアラルキルオキシ、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｓ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−を含む、同一の又は異なった構造の一つ又はそれより多い置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここで、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に、その意味が本明細書中で定義される“アミノ基置換基”、例えば水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続している窒素原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由する４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである。
【００１４】
“アルコキシ”は、アルキルが本明細書中で定義されるアルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びｎ−ブトキシである。
【００１５】
“アルキルオキシアルキル”は、アルキルが本項で定義されるＣｎＨ２ｎ＋１ＯＣｍＨ２ｍ−基を意味する。
【００１６】
“アンタゴニスト”は、規定された受容体に結合し、活性な細胞の反応を起こさないリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニスト及び受容体間の連結を防止し、これによって特異的な受容体のシグナル伝達を遮断する。
【００１７】
“アリール”は、６−１４個の炭素原子、主として６ないし１０個のＣ原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、一つ又はそれより多い同一の又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、又は置換されたナフチルは、アリール基の代表である。アリールは、非芳香族環系又は複素環と縮合することができる。
【００１８】
“アリールスルホニル”は、アリールの意味が本明細書中で定義されるアリール−ＳＯ２−基を意味する。
【００１９】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。優先度は、フッ素、塩素及び臭素に与えられる。
【００２０】
“ヒドロキシアルキル”は、アルキルが本明細書中で定義されるＨＯ−ＣｍＨ２ｍ−を意味する。
【００２１】
“置換基”は、骨格（断片）に接続された化学ラジカル、例えばその意味が本明細書中で定義される“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”を意味する。
【００２２】
“ヒドロキシ基置換基”は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、アルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル等のようなヒドロキシルに接続された置換基を意味する。
【００２３】
“薬物物質”は、薬理学的活性を示し、そして医薬の調製及び製造において使用される医薬組成物の活性成分である、合成又は他の（生物工学的、植物、動物、微生物等）起源の生理学的に活性な化合物を意味する。
【００２４】
“医薬”は−ヒト及び動物における生理学的機能の回復、改善又は改変、並びに疾病の予防及び治療、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する錠剤、カプセル、注射、軟膏及び他の薬物産物の形態の医薬組成物である、化合物又は化合物の混合物である。
【００２５】
“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、その相互作用を特異的シグナルに転換する受容体と相互作用することが可能な、化学化合物（低分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン、等）である。
【００２６】
“低級アルキル”は、１−４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。
【００２７】
“スルファニル基”は、Ｒが、その意味が本明細書中で定義される、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである、Ｒ−Ｓ−基を意味する。
【００２８】
“スルフィニル基”は、Ｒが、その意味が本明細書中で定義される、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである、Ｒ−ＳＯ−基を意味する。
【００２９】
“スルホニル基”は、Ｒが、その意味が本明細書中で定義される、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルから選択される、Ｒ−ＳＯ２−基を意味する。
【００３０】
“治療キット”は、薬理学的作用の異なった機構を持ち、そして疾病の病原の一部を受け持つ異なった生体標的を目標とする、二つ又はそれより多い薬物物質の組合せを同時投与される組合せである。
【００３１】
“医薬組成物”は、少なくとも一つの一般式１の化合物、及び少なくとも一つの医薬的に受容可能であり、そして薬理学的に適合性である充填剤、溶媒、希釈剤、補助剤、分散及びセンシング剤、保存剤、安定剤、崩壊剤、加湿剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、濃化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤及び延長放出調節剤のような放出剤から選択される成分を含んでなる組成物を意味し、これらの選択及び適した比率は、特質及び投与の方法並びに投与量に依存する。適した懸濁剤の例は：エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化（ｍｅｔｈａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びに同様にこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は：パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、、及び同様な化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって得ることができる。組成物は、更に：糖、塩化ナトリウム、及び同様な化合物のような等張剤を含有することもできる。組成物の持続した効果は、活性成分の吸収を阻害する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム、及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び放出剤の例は、水、エタノール、多価アルコール及びこれらの混合物、天然の油（オリーブ油のような）並びに注射級有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。充填剤の例は：ラクトース即ち乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は：デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は：ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。活性成分の単独の、又はもう一つの成分との組合せの、経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための医薬組成物は、ヒト及び動物に標準的な投与形態で、又は伝統的な医薬的担体との混合物で投与することができる。適した標準的な投与の形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液、例えば治療キットのような経口形態；舌下及び頬側投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態並びに直腸投与形態を含む。
【００３２】
医薬組成物は、原則として、活性化合物を液体又は過粉砕された固体担体と混合することを含む慣用的な方法によって調製される。
【００３３】
“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中で開示される酸又は塩基の比較的非毒性の有機或いは無機塩を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程で、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製するか、或いは特別に調製することができる。特に、塩基の塩は、本発明中で開示
される精製された塩基及び適した有機又は無機酸から出発して調製することができる。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩（ｖａｌｅｒｉａｔｅｓ）、オレイン酸、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特性の詳細な説明は：Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示された酸の塩は、精製された酸の適した塩基との反応によって調製することができ；更に、金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であり；ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。金属塩を調製することができる適した無機化合物は：水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸の塩の調製のために適した有機塩基は、その塩基性が医薬の目的のために適した安定な塩を製造するために十分に高いアミン及びアミノ酸である（特にこれらは、低い毒性を有しなければならない）。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。一方、塩は：コリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等のような幾つかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用して調製することができる。アミノ酸は、主要アミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。
【００３４】
本発明の主題は、以下の一般式１の、新規な置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である：
【００３５】
【化２】
0006000318.tif 000004
【００３６】
式中：Ｘ＝Ｓ、ＳＯ又はＮＨであり、
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アダマンチル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されたヒドロキシル、アリールジアゼニル又は所望により置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されたヒドロキシル、ピリジル又は所望により置換されていてもよいアミノ基であり、ここにおいて、Ｘ＝Ｓ又はＸ＝ＮＨである場合、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つは、置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、置換されたヒドロキシル、所望により置換されていてもよいアミノ基、アリールア
ゼニルであるか、或いはＲ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも二つは水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、一つ又は二つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル或いは所望により置換されていてもよいヒドロキシルである。
【００３７】
一般式１の好ましい置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．１、１．２：
【００３８】
【化３】
0006000318.tif 000005
【００３９】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する］
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００４０】
一般式１．１の好ましい置換された３−アリールスルホニル−２−アルキルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．１．１、１．１．２、１．１．３、１．１．４、１．１．５、１．１．６、１．１．７、１．１．８、１．１．９及び１．１．１０：
【００４１】
【化４】
0006000318.tif 000006
【００４２】
［式中：Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有し；Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ８は、ヒドロキシル基置換基であり；Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はピリジルであり；Ｐｙは、ピリジルである］
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００４３】
一般式１．１．１及び１．１．１−１．１．１０の好ましい置換された２−メチルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは：
２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１（１）、２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１（２）、２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１（３）、２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１（４）、２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１（５）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２（１）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２（２）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２（３）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２（４）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２（５）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．３（１）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．３（２）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．３（３）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．３（４）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．３（５）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（メトキシメチル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．４（１）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．４（２）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（メトキシメチル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．４（３）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（メトキシメチル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．４（４）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．４（５）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（メトキシメチル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．５（１）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．５（２）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（メトキシメチル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．５（３）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（メトキシメチル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．５（４）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．５（５）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．６（１）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．６（２）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．６（３）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．６（４）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．６（５）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．７（１）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．７（２）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．７（３）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．７（４）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．７（５）、２−メチルスルファニル−７−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．８（１）、２−メチルスルファニル−７−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．８（２）、２−メチルスルファニル−７−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．８（３）、２−メチルスルファニル−７−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．８（４）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−メトキシ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．８（５）、２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（１）、２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（２）、２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（３）、２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（４）、２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（５）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（６）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（７）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（８）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（９）、７−メチル−２−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．９（１０）、２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（１）、２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（２）、２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（３）、２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（４）、２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（５）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（６）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（７）、５
−メチル−２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（８）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（９）、５−メチル−２−メチルスルファニル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．１０（１０）並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物からなる群から選択される化合物である。
【００４４】
一般式１．１の好ましい置換された２−アルキルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．１．１１、１．１．１２及び１．１．１３：
【００４５】
【化５】
0006000318.tif 000007
【００４６】
［式中：Ｒ５は、上記の意味を有し、ｎ＝０、１、２又は３である］
のエステル、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００４７】
一般式１．１の好ましい置換された２−アルキルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．１．１４、１．１．１５及び１．１．１６：
【００４８】
【化６】
0006000318.tif 000008
【００４９】
［式中：ｎ及びＲ５は、上記の意味を有する］
の酸、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００５０】
一般式１．１の好ましい置換された２−アルキルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．１．１７、１．１．１８及び１．１．１９：
【００５１】
【化７】
0006000318.tif 000009
【００５２】
［式中：ｎ及びＲ５は、上記の意味を有し；Ｒ１０及びＲ１１は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、これらが接続している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいアザヘテロシクリルである］
のアミド、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００５３】
一般式１．１の好ましい置換された２−アルキルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．１．２０、１．１．２１及び１．１．２２：
【００５４】
【化８】
0006000318.tif 000010
【００５５】
［式中：ｎ及びＲ５、Ｒ１０及びＲ１１は、上記の意味を有する］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００５６】
一般式１．１．２０、１．１．２１及び１．１．２２の好ましい化合物は：
６−アミノ−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（２）、６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（３）、６−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（４）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（５）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（６）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（７）、６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロ
ロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（８）、６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（９）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１０）、５，７−ジメチル−６−ジメチルアミノメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１１）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１２）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１３）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１４）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１５）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１６）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２０（１７）、５−（アミノメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２１（１）、５−（２−アミノエチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２１（２）、５−（ジメチルアミノメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２１（３）、５−（ジメチルアミノメチル）−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２１（４）、５−（２−ジメチルアミノ）エチル−７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２１（５）、７−（アミノメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２２（１）、７−（２−アミノ）エチル−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２２（２）、７−（ジメチルアミノメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２２（３）、７−（ジメチルアミノメチル）−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２２（４）、７−（２−ジメチルアミノ）エチル−５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１．２２（５）並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物からなる群から選択される化合物である。
【００５７】
一般式１．２の好ましい置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．２．１、１．２．２、１．２．３、１．２．４、１．２．５、１．２．６、１．２．７、１．２．８、１．２．９、１．２．１０、１．１．１１及び１．２．１２：
【００５８】
【化９】
0006000318.tif 000011
【００５９】
［式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＰｙは、上記の意味を有し；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであるか、或いはＲ１０及びＲ１１は、これらが接続している窒素原子と一緒に、アザヘテロシクリルを形成する］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００６０】
一般式１．２の好ましい置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは：２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１（１）、２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１（２）、２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１（３）、２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１（４）、２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１（５）、５−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２（１）、５−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２（２）、５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２（３）、５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２（４）、５−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２（５）、７−メチル−２−メチルアミノ−３−フェ
ニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．３（１）、７−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．３（２）、７−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．３（３）、７−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．３（４）、７−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．３（５）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（メトキシメチル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．４（１）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．４（２）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（メトキシメチル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．４（３）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（メトキシメチル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．４（４）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．４（５）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（メトキシメチル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．５（１）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．５（２）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（メトキシメチル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．５（３）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（メトキシメチル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．５（４）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（メトキシメチル）−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．５（５）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．６（１）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．６（２）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．６（３）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．６（４）、７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．６（５）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．７（１）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．７（２）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．７（３）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．７（４）、５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．７（５）、２−メチルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（１）、２−メチルアミノ−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（２）、２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（３）、２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（４）、２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホ
ニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（５）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（６）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（７）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（８）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（９）、７−メチル−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．８（１０）、２−メチルアミノ−７−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（１）、２−メチルアミノ−７−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（２）、２−メチルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（３）、２−メチルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（４）、２−メチルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（５）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（６）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（７）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（８）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（９）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．９（１０）、２−メチルアミノ−７−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１０（１）、２−メチルアミノ−７−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１０（２）、２−メチルアミノ−７−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１０（３）、２−メチルアミノ−７−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１０（４）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１０（５）、７−アミノ−５−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（１）、７−アミノ−５−メチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（２）、５−（アダマンタン−１−イル）−７−アミノ−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（３）、７−アミノ−２−メチルアミノ−５−フェニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（４）、７−アミノ−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−５−（３−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（５）、７−アミノ−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−５−（フラン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（６）、７−アミノ−２−メチルアミノ−５−（フラン−２−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（７）、７−アミノ−２−メチルアミノ−５−（１−メチルインドール−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（８）、７−アミノ−２−メチルアミノ−５−（１−メチルインドール−３−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（９
）、７−アミノ−２−メチルアミノ−５−（１−メチルインドール−３−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１１（１０）、２，７−ジ（メチルアミノ）−５−メチル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（１）、７−ジメチルアミノ−５−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（２）、７−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ−５−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（３）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（４）、５−メチル−２−メチルアミノ−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（５）、７−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−２−メチルアミノ−５−フェニル−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン１．２．１２（６）、７−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノ−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−５−（フラン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（７）、７−ジメチルアミノ−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（８）、７−ジメチルアミノ−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−３−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（９）、７−ジメチルアミノ−２−メチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．１２（１０）並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物からなる群から選択される化合物である。
【００６１】
一般式１．２の好ましい置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．２．１３、１．２．１４及び１．２．１５：
【００６２】
【化１０】
0006000318.tif 000012
【００６３】
［式中：ｎ及びＲ５は、上記の意味を有する］
のエステル、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００６４】
一般式１．２の好ましい置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．２．１６、１．２．１７及び１．２．１８：
【００６５】
【化１１】
0006000318.tif 000013
【００６６】
［式中：ｎ及びＲ５は、上記の意味を有する］
の酸、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００６７】
一般式１．２の好ましい置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．２．１９、１．２．２０及び１．２．２１：
【００６８】
【化１２】
0006000318.tif 000014
【００６９】
［式中：ｎ及びＲ５、Ｒ１０及びＲ１１は、上記の意味を有する］
のアミド、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００７０】
一般式１．２の好ましい置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、以下の一般式１．２．２２、１．２．２３及び１．２．２４：
【００７１】
【化１３】
0006000318.tif 000015
【００７２】
［式中：ｎ及びＲ５、Ｒ１０及びＲ１１は、上記の意味を有する］
のジアミン、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物である。
【００７３】
一般式１．２及び１．２．２２の好ましいジアミンは：６−アミノ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１）、６−アミノメチル−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（２）、６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（３）、６−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（４）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（５）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（６）、６−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（７）、６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（８）、６−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（９）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１０）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１１）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１２）、５，７−ジメチル−６−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１３）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１４）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１５）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１６）、５，７−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２２（１７）並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物からなる群から選択される化合物である。
【００７４】
一般式１．２及び１．２．２３の好ましいジアミンは：５−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１）、５−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（２）、５−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（３）、５−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（４）、５−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（５）、５−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（６）、５−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルア
ミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（７）、５−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（８）、５−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（９）、５，７−ジメチル−５−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１０）、５，７−ジメチル−５−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１１）、５，７−ジメチル−５−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１２）、５，７−ジメチル−５−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１３）、５，７−ジメチル−５−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１４）、５，７−ジメチル−５−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１５）、５，７−ジメチル−５−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１６）、５，７−ジメチル−５−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２３（１７）並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物からなる群から選択される化合物である。
【００７５】
一般式１．２及び１．２．２４の好ましいジアミンは：７−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１）、７−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（２）、７−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（３）、７−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（４）、７−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（５）、７−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（６）、７−（アミノメチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（７）、７−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（８）、７−（２−アミノエチル）−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（９）、５，７−ジメチル−７−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１０）、５，７−ジメチル−７−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１１）、５，７−ジメチル−７−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１２）、５，７−ジメチル−７−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１３）、５，７−ジメチル−７−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ
−３−フェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１４）、５，７−ジメチル−７−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１５）、５，７−ジメチル−７−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１６）、５，７−ジメチル−７−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．２．２４（１７）並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物からなる群から選択される化合物である。
【００７６】
本発明の対象は、一般式１の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物の調製のための、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの一般式３の対応するβ−ジケトンとの相互作用、及び反応生成物（Ａ、Ｂ）のその後の単離又は分離による方法であって、それは以下に示すスキームによる。一般式３のＲ１＝Ｒ３である対照的に置換されたβ−ジケトンの場合、唯一の置換された２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１Ａ＝１Ｂが形成される。一般式３の非対称的に置換されたβ−ジケトン（Ｒ１≠Ｒ３）が使用された場合、通常二つの異性体の２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１Ａ及び１Ｂが得られ、これは、結晶化又はクロマトグラフィーによって分離される。［ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。］
【００７７】
【化１４】
0006000318.tif 000016
【００７８】
本発明の対象は、Ｘ＝ＳＯである一般式１の置換された２−スルフィニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための方法であって、Ｘ＝Ｓである一般式１の２−スルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの酸化による、以下に示すスキームに従う［ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する］。
【００７９】
【化１５】
0006000318.tif 000017
【００８０】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１、１．２．１の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための方法であって、以下に示すスキームによる、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールのマロン酸アルデヒドのテトラアセタール３．１との相互作用による方法である。［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する］
【００８１】
【化１６】
0006000318.tif 000018
【００８２】
本発明の対象は、更に一般式１．１．２、１．２．２の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、一般式４のクロロ誘導体の還元による方法である［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の意味を有する］。
【００８３】
【化１７】
0006000318.tif 000019
【００８４】
本発明の対象は、更に一般式１．１．２、１．１．３、１．２．２、１．２．３の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、以下に示すスキームによる、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの１−置換された３，３−ジアルキルオキシ−プロパノン３．２との相互作用、及び反応生成物のその後の単離又は分離による方法である。［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の意味を有する］
【００８５】
【化１８】
0006000318.tif 000020
【００８６】
本発明の対象は、更に一般式１．１．４、１．１．５、１．２．４、１．２．５のアル
キルオキシ置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、以下に示すスキームによる、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの１−メトキシ−ペンタン−２，４−ジオン３．３との相互作用、及び反応生成物のその後の単離又は分離による方法である。［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記の意味を有する。］
【００８７】
【化１９】
0006000318.tif 000021
【００８８】
本発明の対象は、更に一般式１．１．６、１．２．６の置換された７−ヒドロキシメチル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、以下に示すスキームによる、一般式１．１．４、１．２．４の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに対する三臭化ホウ素による作用による方法である［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記の意味を有する］。
【００８９】
【化２０】
0006000318.tif 000022
【００９０】
本発明の対象は、更に一般式１．１．７、１．２．７の置換された３−アリールスルホニル−５−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、以下に示すスキーム［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記の意味を有する］
による、一般式１．１．５、１．２．５の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに対する三臭化ホウ素による作用による方法である。
【００９１】
【化２１】
0006000318.tif 000023
【００９２】
本発明の対象は、更に一般式１．１．８、１．２．１０の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、以下に示すスキーム［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、上記の意味を有する］による、一般式４のクロロ置換された誘導体の、一般式６のアルカリ金属アルコラートとの相互作用による方法である。
【００９３】
【化２２】
0006000318.tif 000024
【００９４】
本発明の対象は、更に一般式１．１．９、１．１．１０、１．２．８、１．２．９のピリジルで置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための、以下に示すスキーム［ここにおいて：Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＰｙは、上記の意味を有する］による、一般式２の３−アミノ−４−アリールスルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、ジケトン３．４との相互作用、及び反応生成物のその後の単離又は分離による方法である。
【００９５】
【化２３】
0006000318.tif 000025
【００９６】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１１、１．２．１３のエステルの調製のための、以下に示すスキーム［ここにおいて：ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する］による、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、一般式３．５の対応するβ−ジカルボニル化合物との相互作用による方法である。
【００９７】
【化２４】
0006000318.tif 000026
【００９８】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１２、１．１．１３、１．２．１４、１．２．１５のエステルの調製のための、以下に示すスキーム［ここにおいて：ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する］による、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、一般式３．６の対応するβ−ジカルボニル化合物との相互作用、及び反応生成物のその後の単離又は分離による方法である。
【００９９】
【化２５】
0006000318.tif 000027
【０１００】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１４、１．１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７、１．２．１８の酸の調製のための、一般式１．１．１１、１．１．１２、１．１．１３、１．２．１３、１．２．１４、１．２．１５の対応するエステルの加水分解による方法である。
【０１０１】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９、１．２．１９、１．２．２０、１．２．２１のアミドの調製のための、一般式１．１．１４、１．１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７、１．２．１８の対応する酸又はその誘導体の、一般式５のアミン：
【０１０２】
【化２６】
0006000318.tif 000028
【０１０３】
［式中：Ｒ１０及びＲ１１は、上記の意味を有する］との相互作用による方法である。
【０１０４】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１７、１．２．１９のアミドの調製のための、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、一般式６の対応するβ−ジカルボニル化合物：
【０１０５】
【化２７】
0006000318.tif 000029
【０１０６】
［式中：ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１は、上記の意味を有する］との相互作用による方法である。
【０１０７】
本発明の対象は、更に一般式１．１．１８、１．１．１９、１．２．２０、１．２．２１のアミドの調製のための、以下に示すスキームによる、一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、一般式３．７の対応するβ−ジカルボニル化合物との相互作用、及び反応生成物のその後の単離及び精製又は分離による方法である。
【０１０８】
【化２８】
0006000318.tif 000030
【０１０９】
［ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｉ５、Ｒ１０及びＲ１１は、上記の意味を有する］
本発明の対象は、更に一般式１．１．２０、１．２．２２、１．１．２１、１．２．２３、１．１．２２、１．２．２４のアミン、並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物の調製のための方法であって、以下に示すスキームに従って、酸１．１．１４、１．１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７、１．２．１８の、アシルアジド７．１、７．２、７．３、イソシアン酸８．１、８．２、８．３、及びアミン１．１．２０、１．２．２２、１．１．２１、１．２．２３、１．１．２２、１．２．２４への連続した転換による方法である。
【０１１０】
【化２９】
0006000318.tif 000031
【０１１１】
［ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する］
本発明の対象は、更に一般式１．１．２０、１．２．２２、１．１．２１、１．２．２３、１．１．２２、１．２．２４のアミン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物の調製のための、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈであるアミン１．１．２０、１．２．２２、１．１．２１、１．２．２３、１．１．２２、１．２．２４の、以下の一般式９のカルボニル化合物：
【０１１２】
【化３０】
0006000318.tif 000032
【０１１３】
［式中：Ｒ１２及びＲ１３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、所望により置換されていてもよいアリールであるか、或いはＲ１２及びＲ１３は、これらが接続している炭素原子と一緒に、所望により置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキル又は１個の異種原子及び４−６個の炭素原子を含んでなるヘテロシクリルである］による還元的アルキル化による方法である。
【０１１４】
本発明の対象は、一般式１．１．２０、１．２．２２のアミン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物の調製のための方法であって、同時に（ｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈにおける）、Ｒ２＝アリールジアゼニルである一般式１の６−（アリールジアゼニ
ル）−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの有機溶媒中の水素化、或いはＲ２＝アシルアミノ基である一般式１のＮ−（３−アリールスルホニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセトアミドのアルカリによる加水分解による方法である。
【０１１５】
本発明の対象は、同時にｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｃ１−Ｃ３アルキルである一般式１．１．２０、１．２．２２のアミン並びに医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物の調製のための、同時にｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．１．２０、１．２．２２のアミンのアルキル化による方法である。
【０１１６】
本発明の対象は、更に一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであるセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである。
【０１１７】
本発明の対象は、更に一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであるセロトニン５−ＨＴ６受容体と相互作用する特質を保有する生理学的に活性な化合物の特性の研究のための“分子ツール”である。
【０１１８】
本発明の対象は、更にヒト及び温血動物におけるＣＮＳの各種の症状並びに疾病の予防及び治療のための、医薬的に有効な量の一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物を含んでなる医薬組成物である。
【０１１９】
医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、製薬の分野において適用される希釈剤、補助剤及び／又は担体を意味する。本発明によれば、医薬組成物は、一般式１の薬物物質に加えて、他の活性成分を含むことができるが、但し、これらがアレルギー反応のような好ましくない影響を与えないことを条件とする。
【０１２０】
必要な場合、本発明によれば、医薬組成物は、前記組成物を伝統的な医薬的担体と混合することによって調製される各種の形態、例えば経口形態（錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、溶液又は懸濁液のような）；注射のための形態（注射のための溶液又は懸濁液、或いは使用前の注射用水の添加のみを必要とする注射のための乾燥粉末のような）；局所形態（軟膏又は溶液のような）で、臨床診療において使用することができる。
【０１２１】
本発明によれば、医薬組成物中に使用される担体は、普通に使用される形態の調製のための薬剤の分野において使用される担体である。結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤、着色（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ）剤、香味剤は、経口形態に使用され；防腐剤、可溶化剤、安定剤が注射のための形態において使用され；基剤、希釈剤、潤滑剤、防腐剤が局所形態において使用される。
【０１２２】
本発明の対象は、更に少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物を、不活性な賦形剤及び／又は溶媒と混合することによる、医薬組成物の調製のための方法である。
【０１２３】
本発明の対象は、更にその病原が５−ＨＴ６受容体に関係する認知障害及び神経変性疾患の予防及び治療を意図する、医薬的に有効な量の少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物、或いは医薬組成物を含んでなる、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬である。
【０１２４】
好ましい医薬は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経障害、統合失調症、不安性疾患、多動性疾患の予防及び治療、精神的能力の向上、肥満症の予防及び治療を意図する、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬である。
【０１２５】
本発明の対象は、更にその病原がヒト及び動物における５−ＨＴ６受容体に関係する各種の疾病の予防及び治療を意図する、医薬的に有効な量の少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物、或いは医薬組成物を含む治療キットである。
【０１２６】
本発明の対象は、更にヒト及び動物における神経障害及び神経変性及び認知性疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋委縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療を意図する、医薬的に有効な量の少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物、或いは医薬組成物を含む治療キットである。
【０１２７】
ヒト及び動物における神経障害、神経変性及び認知性疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋委縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療のための、発明中で開示される薬物物質を伴う治療キットは：非ステロイド系抗炎症性薬物（オルトフェン（Ｏｒｔｈｏｐｈｅｎｅ）、インドメタシン、イブプロフェン等）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、アミリジン、フィゾスチグミン（Ｆｉｚｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、アリセプト、フェンセリン等）；エストロゲン（例えばエストラジオール）；ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン、ネラメキサン）；向知性薬物（例えばピラセタム（Ｐｙｒａｓｅｔａｍ）、フェニブト等）；ＡＭＰＡ受容体調節剤（例えばアムパアレックス）；カンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト（例えばリモナバン）；モノアミノオキシダーゼ阻害剤ＭＡＯ−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａ（例えばラサギリン）；抗アミロイド形成薬物（例えばトラミプロセート）；β−アミロイドの神経毒性を低下する化合物（例えばインドール−３−プロピオン酸）；γ−及び／又はβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニスト（例えばセビメリン）；金属キレート（例えばクリオキノール）；ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アンタゴニスト（例えばＣＧＰ−３６７４２）；モノクローナル抗体（例えばバピニューズマブ）；抗酸化剤；神経栄養性薬剤（例えばセレブロリシン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｉｓｉｎｅ））；抗鬱剤（例えばイミプラミン、セルトラリン等）等のような他の活性成分を含むことができる。
【０１２８】
過体重の低下及び肥満症の治療のための、発明中で開示される薬物物質を伴う治療キットは、摂食障害薬物（例えばフェプラノン（Ｆｅｐｒａｎｏｎ）、デソピモン（Ｄｅｓｏｐｉｍｏｎ）、マジンドール（Ｍａｓｉｎｄｏｌｅ））、ホルモン薬物（例えばチレオイジン）、フィブラート（例えばフェノフィブラート）のような低脂血症治療剤、スタチン類（例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン及びプロブコール）、そして更に血糖低下薬物（スルホニル尿素−例えばブタマイド、グリベンクラミド；ビグアニド−例えばブホルミン、メトホルミン（Ｍｅｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ））、並びにカンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト（リモナバン）、ノルエピネフリン、及びセロトニン再取込みの阻害剤（シブトラミン）、脂肪酸合成の発酵の阻害剤（オルリスタット）等のような幾つかの他の作用の機構を持つ薬物のような他の活性成分を、抗酸化剤、食品添加剤等と共に含むことができる。
【０１２９】
本発明によれば、その病原がヒト及び動物におけるセロトニン５−ＨＴ６受容体に関係する各種の疾病の予防及び治療のための方法は、医薬的に有効な量の少なくとも一つの一
般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物を含んでなる、錠剤、カプセル又は注射の形態の新規な医薬組成物の導入にある。
【０１３０】
有効な量の少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物、或いは医薬的に有効な量の少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物を含んでなる医薬組成物を含んでなる医薬的な組成物の臨床投与量は：患者の器官内の活性成分の治療効果及び生体接近性、その交換及び器官からの除去の速度、及び年齢、性別、並びに患者の症状の重篤度によって修正することができる。従って、成人のための毎日の摂取量は、通常１０−５００ｍｇ、好ましくは５０−３００ｍｇであるものである。従って上記の有効な投与量は、本発明による投与量単位の形態の医薬組成物を調製するときに考慮しなければならない；医薬のそれぞれの投与量単位は、１０−５００ｍｇの少なくとも一つの一般式１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又は水和物を含有していなければならない。医師又は薬剤師の指示に従って、医薬を、規定された時間間隔にわたって数回摂取することができる（好ましくは１ないし６回）。
【０１３１】
本発明は、以下の図面によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、シャトル室における暗い腕への進入を回避するためのラットの訓練後の、２４時間中の暗い腕への最初の進入の潜期である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。スコポラミンを投与されたラットの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図２】図２は、シャトル室における暗い腕を回避するラットの訓練後の、２４時間中の明るい腕に留まった期間である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。スコポラミンを投与されたラットの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図３】図３は、シャトル室における暗い腕を回避するラットの訓練後の、２４時間中の暗い腕への進入の回数である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。スコポラミンを投与されたラットの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図４】図４は、シャトル室における暗い腕への進入を回避するためのマウスの訓練後の、２４時間中の暗い腕への最初の進入の潜期である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、化合物１（１）及び１．１．７（１）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１（１）及び１．１．７（１）を、試験の３０分前に注射した。スコポラミンを投与されたマウスの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図５】図５は、シャトル室における暗い腕を回避するマウスの訓練後の、２４時間中の明るい腕に留まった期間である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１（１）及び１．１．７（１）を、試験の３０分前に注射した。スコポラミンを投与されたマウスの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図６】シャトル室における暗い腕を回避するマウスの訓練後の、２４時間中の暗い腕への進入の回数である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物１（１）及び１．１．７（１）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１（１）及び１．１．７（１）を、試験の６０分前に注射した。スコポラミンを投与されたマウスの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図７】図７は、マウスにおける新規な物体の認識試験の結果である（平均値±標準誤差）。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）のｍｇ／ｋｇの投与量を括弧内に示す。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。スコポラミンを投与されたマウスの群との差は：＊χ２基準により−ｐ＜０．０５である。
【図８】図８は、シャトル室における暗い腕への進入を回避するためのマウスの訓練後の、２４時間中の暗い腕への最初の進入の潜期である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。ＭＫ−８０１を投与されたマウスの群との差：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１。
【図９】図９は、シャトル室における暗い腕を回避するラットの訓練後の、２４時間中の明るい腕に留まった期間である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。ＭＫ−８０１を投与されたラットの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１０】図１０は、シャトル室における暗い腕を回避するラットの訓練後の、２４時間中の暗い腕への進入の回数である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）を、試験の６０分前に注射した。ＭＫ−８０１を投与されたラットの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１１】図１１は、シャトル室における暗い腕への進入を回避するためのマウスの訓練後の、２４時間中の暗い腕への最初の進入の潜期である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、化合物１（１）及び１．１．７（１）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１（１）及び１．１．７（１）を、試験の３０分前に注射した。ＭＫ−８０１を投与されたマウスの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１２】図１２は、シャトル室における暗い腕を回避するマウスの訓練後の、２４時間中の明るい腕に留まった期間である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物１（１）及び１．１．７（１）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１（１）及び１．１．７（１）を、試験の３０分前に注射した。ＭＫ−８０１を投与されたマウスの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１３】図１３は、シャトル室における暗い腕を回避するマウスの訓練後の、２４時間中の暗い腕への進入の回数である（平均値±標準誤差）。括弧中の数字は、試験化合物１（１）及び１．１．７（１）のｍｇ／ｋｇの投与量である。試験化合物１（１）及び１．１．７（１）を、試験の３０分前に注射した。ＭＫ−８０１を投与されたマウスの群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１４】図１４は、動物が開放腕中で過ごした時間の、両方の型の腕中で過ごした合計時間に対する比である（平均値±標準誤差）。化合物１．１（１１）、１．２．３（１）、１．２．６（１）、１．２．７（１）、１．２．１１（１）、１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）の投与量（ｍｇ／ｋｇ）を括弧内に示す。プラセボを投与された動物の群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１５】図１５は、開放腕の進入回数の、両方の種類の腕への進入の回数に対する比である（平均値±標準誤差）。化合物１．１（１１）、１．２．３（１）、１．２．６（１）、１．２．７（１）、１．２．１１（１）、１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）の投与量（ｍｇ／ｋｇ）を括弧内に示す。プラセボを投与された動物の群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１６】図１６は、十字迷路試験における排便の回数である（平均値±標準誤差）。化合物１．１（１１）、１．２．３（１）、１．２．６（１）、１．２．７（１）、１．２．１１（１）、１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）の投与量（ｍｇ／ｋｇ）を括弧内に示す。プラセボを投与された動物の群との差は：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１；＊＊＊−ｐ＜０．００１である。
【図１７】図１７は、マウスの驚愕反応のプレパルス抑制の結果である。
【図１８】図１８は、ポルソルト試験の、最後の５分間中の無動状態の時間間隔である。
【図１９】図１９は、尾懸垂試験における、化合物１．２．７（１）及び１．２．２２（１８）に対する結果である。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
本発明は、以下に具体的な実施例によって記載されるが、これらは、例示であるが、しかし本発明の範囲を制約するものではない。
【０１３４】
実施例１  一般式１（Ｘ＝Ｓ、ＮＨ）の置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための一般的方法。
【０１３５】
アミノピラゾール２（０．００５ｍｏｌ）、一般式３の対応するジカルボニル化合物又はその誘導体（０．００５５ｍｏｌ）及び５ｍｌのＡｃＯＨ又は他の適した溶媒の混合物を、４−１２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して取出し、メタノール及び水で洗浄した。必要な場合、生成物を適当な溶媒から再結晶化させるか、又はクロマトグラフ的精製又は分離にかけた。
【０１３６】
表２は、一般式１（Ｘ＝Ｓ）、１．１、１．１．１、１．１．２、１．１．３、１．１．４、１．１．５、１．１．９、１．１．１０、１．１．１１、１．１．１２、１．１．１３、１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９の新規な２−アルキルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びその塩の幾つかの例、並びにＬＣＭＳ及びＮＭＲデータを示す。
【０１３７】
表３は、一般式１（Ｘ＝ＮＨ）、１．２、１．２．１、１．２．２、１．２．３、１．２．４、１．２．５、１．２．８、１．２．９、１．２．１３、１．２．１４、１．２．１５、１．２．１９、１．２．２０、１．２．２１の新規な２−アルキルアミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びその塩の幾つかの例、並びにそのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータである。
【０１３８】
実施例２  一般式１（Ｘ＝ＳＯ）の置換された２−アルキルスルフィニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための一般的方法。
【０１３９】
過酸化水素（８８ｍｋｌ、１ｍｍｏｌ、３５％）を、一般式１（Ｘ＝Ｓ）の２−アルキルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に加え、そして得られた混合物を８０℃で７時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤クロロホルム／酢酸エチル＝５：１）によって精製した。収率は７５％−８７％であった。
【０１４０】
表２は、一般式１（Ｘ＝ＳＯ）の新規な２−アルキルスルフィニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの幾つかの例、並びにそのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータである。
【０１４１】
実施例３  一般式１．１．６、１．２．６の置換された３−アリールスルホニル−７−（オメガ−ヒドロキシアルキル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び一般式１．１．７、１．２．７の置換された３−アリールスルホニル−５−（オメガ−ヒドロキシアルキル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための一般的方法。
【０１４２】
一般式１．１．４、１．１．５、１．２．４、１．２．５の７−アルキルオキシアルキル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３６ｍｍｏｌ）の蒸留されたジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を、ＢＢｒ３（０．１ｍｌ、０．２７ｍｇ、３．０当量）の蒸留されたジクロロメタン（１０ｍｌ）中の室温の溶液に滴下により加えた。反応混合物を２０℃で１２時間保ち、次いで、激しく撹拌しながら水（２０ｍｌ）を加え、そして撹拌を３０分間続けた。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。有機相を混合し、真空中で蒸発し、残渣をクロマトグラフィーにかけた。一般式１．１．６、１．２．６、１．１．７、１．２．７の化合物を調製し、その幾つかを表２及び３に示す。
【０１４３】
実施例４  一般式１．１．８、１．２．１０の置換された３−アリールスルホニル−７−アルコキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための一般的方法。
【０１４４】
一般式４の３−アリールスルホニル−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、ナトリウムエトキシド（２．５ｍｍｏｌ）の適した溶媒（２５ｍｌ、アルコール、ＤＭＦ等）中の溶液に加えた。反応混合物をマイクロは反応器中で２時間７５℃に保ち、冷却し、沈殿した固体を濾過して取出し、メタノールで洗浄し、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルの薄い層を通し、そして乾燥状態まで蒸発した。必要な場合、得られた生成物１．１．８、１．２．１０を、適当な溶媒から再結晶化した。
【０１４５】
表２及び３は、一般式１．１．８、１．２．１０の新規な置換された３−アリールスルホニル−７−アルコキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの幾つかの例、並びにそのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータを示す。
【０１４６】
実施例５  一般式１．１．１４、１，１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７及び１．２．１８の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−カルボン酸の調製のための一般的方法。
【０１４７】
８５％のＫＯＨ（４．０ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）の水（２０ｍｌ）中の溶液を、一般式１．１．１１、１．１．１２、１．１．１３、１．２．１３、１．２．１４又は１．２．１５のエステル（２．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍｌ）中の溶液に加え、そして得られた混合物を２０℃で６−１８時間撹拌した（ＬＣＭＳで制御）。溶媒を真空中で蒸発し、残渣を水で２００ｍｌの体積に希釈した。得られた溶液をＨＣｌでｐＨ４−に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして開放大気中で乾燥した。表２及び３は、一般式１．１．１４、１，１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７及び１．２．１８の新規な３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−カルボン酸の幾つかの例、並びにそのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータを示す。
【０１４８】
実施例６  一般式１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９、１．２．１９、１．２．２０及び１．２．２１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−カルボン酸のアミドの調製のための一般的方法。
【０１４９】
カルボニルジイミダゾール（０．９９２ｍｍｏｌ、２５９ｍｇ）を、一般式１．１．１４、１，１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７又は１．２．１８の酸（０．９０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで一般式５のアミン（０．９９２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を夜間７５℃で保った（ＬＣＭＳで制御）。反応が完結した後、反応混合物を５％のＮａ２ＣＯ３水溶液中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発した。得られた一般式１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９、１．２．１９、１．２．２０及び１．２．２１のアミドを、更なる精製無しに塩の調製のために使用した。表２及び３は、一般式１．１．１７、１．１．１８、１．１．１９、１．２．１９、１．２．２０及び１．２．２１の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−カルボン酸の新規なアミドの幾つかの例、並びにそのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータを示す。
【０１５０】
実施例７  一般式１．１．２０、１．１．２１、１．１．２２、１．２．２２、１．２．２３及び１．２．２４（Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ）の３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための一般的方法。
【０１５１】
Ａ．トリエチルアミン（１３９ｍｋｌ、１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１ｍｌ）中の溶液を、一般式１．１．１４、１，１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７又は１．２．１８の対応する酸（１．０ｍｍｏｌ）の、アセトン（１０ｍｌ）中の溶液に滴下により次々と加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでアジ化ナトリウム（１０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の水（０．３５ｍｌ）溶液を滴下のより加え、そして撹拌を０℃で更に１時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水（３０ｍｌ）中に注いだ。生成物を前もって０℃に冷却されたジクロロメタンで抽出し、溶媒を２−３ｍｌの体積まで室温の真空中で蒸発した。一般式７．１、７．２、７．３の調製されたアシルアジドの溶液をジオキサンで５ｍｌの体積に希釈した。この溶液を沸騰したジオキサン（２０ｍｌ）に滴下により加え、そして得られた混合物を１時間沸騰した。一般式８．１、８．２、８．３のイソシアン酸の調製された溶液を、７０℃に冷却し、２０％のＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、８０℃における撹拌を３時間、イソシアン酸の加水分解が完結するまで続けた（ＬＣＭＳで制御）。反応混合物の冷却後、一般式１．１．２０、１．１．２１、１．１．２２、１．２．２２、１．２．２３又は１．２．２４のアミンを、塩酸塩として分離した。
【０１５２】
Ｂ．一般式９のカルボニル化合物（３ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）を、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．１．２０、１．２．２２、１．１．２１、１．２．２３、１．１．２２、１．２．２４の対応するアミン（１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を３時間２０℃で撹拌した（ＬＣＭＳで制御）。反応を完結するために、更なる量の一般式９のカルボニル化合物（３ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１２時間続けた。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を１０％のＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝ＣＨ２ＮＲ１２Ｒ１３である一般式１．１．２０、１．１．２１、１．１．２２、１．２．２２、１．２．２３及び１．２．２４、１．１．１４、１，１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７又は１．２．１８の化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：１０：１）によって分離した。塩酸塩を、過剰な量のジオキサン中のＨＣｌ溶液の、化合物のアセトン溶液への添加によって調製し、必要な場合、塩酸塩をエーテルの添加によって沈殿させた。
【０１５３】
表２及び３は、一般式１．１．２０、１．１．２１、１．１．２２、１．２．２２、１．２．２３、１．２．２４、１．１．１４、１，１．１５、１．１．１６、１．２．１６、１．２．１７及び１．２．１８の新規な３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−アルキルアミン、その塩の幾つかの例、並びにＬＣＭＳ及びＮＭＲデータである。
【０１５４】
実施例８  ｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．１．２０及び１．２．２２の６−アミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製のための一般的方法。
【０１５５】
Ａ．Ｒ２＝Ａｒ−Ｎ＝Ｎ−である一般式１の６−アリールジアゼニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の溶液及びベンゼン（３ｍｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）上の１気圧で１２時間水素化した。生成物をＨＰＬＣ法によって分離した。ｎ＝０；Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．１．２０及び１．２．２２の６−アミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが調製された。
【０１５６】
Ｂ．ＫＯＨ（１３５ｇ、２．４１ｍｏｌ）の水（３５０ｍｌ）中の溶液を、Ｒ２＝Ａｃ−ＮＨ−である一般式１のＮ−（３−アリールスルホニル）−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−アセトアミド（０．２６８ｍｏｌ）の、メタノール（１ｌ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を還流下で７２時間撹拌した。反応が完結した後（ＬＣＭＳで制御）、得られた大きい塊を回転式ディスパーゲーター（ｄｉｓｐｅｒｇａｔｏｒ）又は超音波の援助により粉砕し、その後、沈殿物を濾過して取出し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。ｎ＝０；Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．１．２０及び１．２．２２の６−アミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが調製された。
【０１５７】
Ｃ．３ＭのＨ２ＳＯ４（０．２７５ｍｌ）及びアルキルアルデヒド（２．１ｍｍｏｌ）を、ｎ＝０；Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．１．２０の２−メチルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．２３６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の懸濁液に加えた。撹拌された得られた溶液に、少量のＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を２時間で加えた。反応混合物を１０％のＫ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして回転蒸発機で蒸発した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって行った。ｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｃ１−Ｃ３アルキルである一般式１．１．２０の２−メチルスルファニル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−ジアルキルアミンが調製された。
【０１５８】
Ｄ．３ＭのＨ２ＳＯ４（４５０ｍｌ）を、ｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである一般式１．２．２２のＮ２，５，７−トリメチル−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジアミン（０．２２７ｍｏｌ）の、エタノール（３７５０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。懸濁液を９０℃に加熱し、そして次いで２０℃に冷却した。アルデヒド（２．５ｍｏｌ）を加えて、混合物を調製した。３０分で、激しく撹拌しながらＮａＢＨ４（５６ｇ、１．４７ｍｏｌ）を、反応混合物の温度が２５℃を超えないような速度で少量ずつ加えた（必要な場合、外部冷却を使用した）。反応が完結した時点で（ＬＣＭＳで制御）、沈殿物を濾過して取出し、そして水で徹底的に洗浄した。ｎ＝０、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｃ１−Ｃ３アルキルである一般式１．１．２２の２−（メチルアミノ）−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−ジアルキルアミンが調製された。
【０１５９】
表２及び３は、ｎ＝０である一般式１．１．２０及び１．２．２２の６−アミノ−３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの幾つかの例、並びにそのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータである。
【０１６０】
【表２−１】
0006000318.tif 000033
【０１６１】
【表２−２】
0006000318.tif 000034
【０１６２】
【表２−３】
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【０１６３】
【表２−４】
0006000318.tif 000036
【０１６４】
【表２−５】
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【０１６５】
【表２−６】
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【０１６６】
【表２−７】
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【０１６７】
【表２−８】
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【０１６８】
【表２−９】
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【０１６９】
【表２−１０】
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【０１７０】
【表２−１１】
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【０１７１】
【表２−１２】
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【０１７２】
【表２−１３】
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【０１７３】
【表２−１４】
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【０１７４】
【表２−１５】
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【０１７５】
【表２−１６】
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【０１７６】
【表２−１７】
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【０１７７】
【表２−１８】
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【０１７８】
【表２−１９】
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【０１７９】
【表２−２０】
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【０１８０】
【表２−２１】
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【０１８１】
【表２−２２】
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【０１８２】
【表２−２３】
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【０１８３】
【表２−２４】
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【０１８４】
【表２−２５】
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【０１８５】
【表２−２６】
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【０１８６】
【表２−２７】
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【０１８７】
【表２−２８】
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【０１８８】
【表２−２９】
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【０１８９】
【表２−３０】
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【０１９０】
【表２−３１】
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【０１９１】
【表２−３２】
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【０１９２】
【表２−３３】
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【０１９３】
【表２−３４】
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【０１９４】
【表２−３５】
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【０１９５】
【表３−１】
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【０１９６】
【表３−２】
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【０１９７】
【表３−３】
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【０１９８】
【表３−４】
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【０１９９】
【表３−５】
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【０２００】
【表３−６】
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【０２０１】
【表３−７】
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【０２０２】
【表３−８】
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【０２０３】
【表３−９】
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【０２０４】
【表３−１０】
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【０２０５】
【表３−１１】
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【０２０６】
【表３−１２】
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【０２０７】
【表３−１３】
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【０２０８】
【表３−１４】
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【０２０９】
【表３−１５】
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【０２１０】
【表３−１６】
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【０２１１】
【表３−１７】
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【０２１２】
【表３−１８】
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【０２１３】
【表３−１９】
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【０２１４】
【表３−２０】
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【０２１５】
【表３−２１】
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【０２１６】
【表３−２２】
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【０２１７】
【表３−２３】
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【０２１８】
【表３−２４】
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【０２１９】
【表３−２５】
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【０２２０】
【表３−２６】
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【０２２１】
【表３−２７】
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【０２２２】
【表３−２８】
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【０２２３】
【表３−２９】
0006000318.tif 000096
【０２２４】
【表３−３０】
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【０２２５】
【表３−３１】
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【０２２６】
【表３−３２】
0006000318.tif 000099
【０２２７】
【表３−３３】
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【０２２８】
【表３−３４】
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【０２２９】
【表３−３５】
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【０２３０】
【表３−３６】
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【０２３１】
【表３−３７】
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【０２３２】
【表３−３８】
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【０２３３】
【表３−３９】
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【０２３４】
【表３−４０】
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【０２３５】
【表３−４１】
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【０２３６】
【表３−４２】
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【０２３７】
【表３−４３】
0006000318.tif 000110
【０２３８】
【表３−４４】
0006000318.tif 000111
【０２３９】
【表３−４５】
0006000318.tif 000112
【０２４０】
【表３−４６】
0006000318.tif 000113
【０２４１】
【表３−４７】
0006000318.tif 000114
【０２４２】
【表３−４８】
0006000318.tif 000115
【０２４３】
【表３−４９】
0006000318.tif 000116
【０２４４】
【表３−５０】
0006000318.tif 000117
【０２４５】
【表３−５１】
0006000318.tif 000118
【０２４６】
【表３−５２】
0006000318.tif 000119
【０２４７】
実施例９  ５−ＨＴ６受容体に対する一般式１の化合物のアンタゴニスト活性の決定。
【０２４８】
一般式１の化合物を、セロトニンによる５−ＨＴ６受容体の活性化を防止するその能力に対して試験した。セロトニンによるその活性化が、細胞内ｃＡＭＰの濃度の増加に導く、人工的に発現させた５−ＨＴ６受容体を持つＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓の細胞）を使用した。細胞内ｃＡＭＰのレベルは、試薬キットＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、キットの製造業者によって記載された方法［ｈｔｔｐ：／／ｌａｓ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／Ｍａｎｕａｌｓ／  ＭＡＮ＿ＬＡＮＣＥｃＡＭＰ３８４ＫｉｔＵｓｅｒ．ｐｄｆ］によって使用して決定した。化合物の有効性を、セロトニンによって誘導された細胞内ｃＡＭＰのレベルを減少するその能力によって推定した。表４は、セロトニン５−ＨＴ６受容体の阻害のための機能アッセイのにおける、一般式１の化合物に対するＩＣ５０値を示す。与えられたデータは、その中程度ないし高いアンタゴニスト活性を証明する。
【０２４９】
【表４−１】
0006000318.tif 000120
【０２５０】
【表４−２】
0006000318.tif 000121
【０２５１】
【表４−３】
0006000318.tif 000122
【０２５２】
【表４−４】
0006000318.tif 000123
【０２５３】
実施例１０．  セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する競合的結合における一般式１の化合物の活性の決定。
【０２５４】
開示された化合物の、セロトニン５−ＨＴ６受容体と相互作用するその潜在的能力に対するスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行った。この目的のために、組換えヒト５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅＬａ細胞から、ガラスホモジナイザー中のその均質化によって、その後の分画遠心分離による細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの細胞膜の分離を伴って、膜種を調製した。５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物の結合の決定は、［Ｍｏｎｓｍａ  ＦＪ  Ｊｒ，Ｓｈｅｎ  Ｙ，Ｗａｒｄ  ＲＰ，Ｈａｍｂｌｉｎ  ＭＷ  ａｎｄ  Ｓｉｂｌｅｙ  ＤＲ，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ
ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：３２０−３２７，１９９３］中に記載されている方法によって行った。好ましい態様において、膜標本を、放射性リガンド（１．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド）と共に、研究される化合物無しで、及びその存在中で１２０分間３７℃で、ｐＨ７．４のｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡからなる培地中でインキュベートした。インキュベーション後、試料を、ガラスの微小繊維フィルターＧ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で真空中で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で３回洗浄し、そして放射能を、シンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ３４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定した。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在中の放射性リガンドを伴う膜標本のインキュベーションによって決定した。メチオテピンを、正の対照として使用した。試験化合物の受容体への結合を、放射性リガンドを置換するその能力によって決定し、そして置換のパーセントで表示した。置換のパーセントは、以下の式によって計算した：
：
【０２５５】
【化３１】
0006000318.tif 000124
【０２５６】
式中：ＴＡは−放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡは−放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡは−放射性リガンド及びセロトニン（５μＭ）の存在中の放射能である。
【０２５７】
表５は、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対するその高い活性を証明する、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する競合的結合における一般式１の化合物に対する試験結果を示す。
【０２５８】
【表５−１】
0006000318.tif 000125
【０２５９】
【表５−２】
0006000318.tif 000126
【０２６０】
表４及び５に示したデータは、一般式１の化合物が、セロトニン５−ＨＴ６受容体を阻害する特質を保有する生理学的に活性な化合物の特性の研究のための“分子ツール”として、そして医薬組成物及び医薬のための活性成分として使用することができることの証明を与える。
【０２６１】
実施例１１．錠剤の形態の医薬組成物の調製。
【０２６２】
デンプン（１６００ｍｇ）、粉砕ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び化合物１．２．２２（１）（１０００ｍｇ）を一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分けして、１４−１６メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形した。
【０２６３】
実施例１２．カプセルの形態の医薬組成物の調製。
【０２６４】
化合物１．２．２２（１）及びラクトース粉末を２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末状の混合物を、適当な大きさのカプセル中に、カプセル当たり３００ｍｇで充填した。
【０２６５】
実施例１３．筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための注射用組成物の形態の医薬組成物の調製。
【０２６６】
化合物１．２．２２（１）（５００ｍｇ）、クロロブタノール（３００ｍｇ）、プロピレングリコール（２ｍｌ）、及び注射用水（１００ｍｌ）を一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で
滅菌した。
【０２６７】
実施例１４．化合物１（１）、１．１．７（１）、１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）の抗健忘性活性（向知性作用）。
【０２６８】
１４．１  健忘症のスコポラミンモデル
１４．１．１．  シャトル室中のマウスの受動的回避。
【０２６９】
実験を、体重２０−２４ｇのＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウス、又は体重２００−２５０ｇのオスのラットで行った。二つの区画からなるシャトル室（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。一つの区画は白色で、そして照明され、そして他方は暗かった。区画は、自働の縦型の扉によって部分的に一致することができる穴を通して繋がっていた。暗区画の床は、横方向の金属棒で作られ、これにはＤＣ電流の衝撃を供給することができた。
【０２７０】
試験の第１日目、訓練の３０分前に、訓練の妨害（記憶喪失）を起こすスコポラミンを動物に腹腔内注射した。試験群の動物に、更に試験化合物の一つを投与した。対照群の動物に、生理学的溶液を注射した。それぞれの群は、８匹の動物からなっていた。動物を明区分に入れ、そして暗室への最初の進入の潜期を記録した。次いで縦型の扉を閉じ、そして動物を３秒間の０．６ｍＡのＤＣ電流によって罰した。その後、動物をその収容ケージに連れ戻した。２２−２４時間内に、同じ動物をシャトル室の明区画に再び入れ、そしてその暗区分への最初の進入の潜期、その明区画で過ごした合計時間、及び暗区画への進入の回数を記録した。それぞれのモニターを５分間継続した。
【０２７１】
暗区画で罰せられた対照群の動物は、罰せられていない動物の群と比較して、その暗区画への進入の潜期、その明区画で過ごす期間の延長、及び暗区画への進入の回数の減少によって表示される好結果の学習能力を示した。スコポラミンは、長期の記憶における新しい出来事の固定の機能障害によって特徴づけられる、いわゆる順行性の健忘症を起こす。これは、統計的に有意な、暗区画への進入の潜期の延長、明区画において過ごす合計時間の減少、及び暗区画への進入の回数の増加の形態で表示される。
【０２７２】
試験結果を、図１、２、３、４、５、６に示し、これらから化合物１（１）、１．２．７（１）及び１．２．２２（１８）が、スコポラミンによって引き起こされた健忘症を軽減する（記憶を向上する）特質を有することが明白となる。
【０２７３】
１４．１．２．  新規な物体の認識試験。
【０２７４】
実験を、ＳＨＫ系の高齢のオスのマウスで行った。５番目の中央の部屋で一緒に結合された四つの行止まりの部屋（１、２、３、４と番号付）からなるプレキシガラスの十字迷路を、実験で使用した。マウスを中央の部屋に入れ、そして迷路を探索させた。それぞれのマウスの後、床を掃除した。部屋への進入の順序及び訪問の期間を観察者が記録した。試験は、行止まりの部屋への１３回目の進入後に終了した。進入の判断基準は、マウスの全ての足の位置が、同時に部屋の内側にあることであった。
【０２７５】
訓練中に、マウスを、それぞれの側の部屋の中に、同型のボウルが置かれた迷路に入れた。訓練の進行中に（訓練の１時間後）、二つの向かい合って置かれたボウルを同一のフラスコで置換え、そしてマウスに迷路を探索させた。それぞれの側の部屋の中でマウスが過ごした時間を、訓練及び試験の期間中記録した。新規な物体の認識の指標を、新規な物体が置かれた部屋の中でマウスが過ごした時間の、全ての側の部屋の中でそれが過ごした合計時間に対する比として計算した。訓練期と比較して、新規な物体の出現は、新規な物
体が置かれた部屋でマウスが過ごした時間を延長する（いわゆる、新規物体認識の効果）。新規な物体の認識は、訓練の３０分前に１ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与されたスコポラミンの作用下で妨害され、そして認知指標は減少した。然しながら、このスコポラミンの効果は、訓練の５分前のジメボン（０．１ｍｇ／ｋｇ）、訓練の３０分前のタクリン（１０ｍｇ／ｋｇ）及び訓練の６０分前の化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）の腹腔内投与によって防止することができた。図７に示したデータは、化合物１．２．７（１）、１．２．２２（１）及び１．２．２２（１８）が、スコポラミンによって引き起こされた記憶障害を防止することを証明する。
【０２７６】
１４．２．  ＭＫ−８０１によって引き起こされた健忘症のモデル。
【０２７７】
１４．２．１．  シャトル室におけるマウスの受動的回避。
【０２７８】
試験を、実施例１４．１．１のように行った。試験の第１日目、訓練の３０分前に、マウスに、健忘症を引き起こすＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液を腹腔内に注射した。ＭＫ−８０１の予備的な導入は、訓練効果を著しく減少し、言い換えれば、これは順行性健忘を引き起こした。並行して、活性成分１（１）、１．１．７（１）、１．２．２２（１８）、１．２．７（１）及び１．２．２２（１）と組合せたＭＫ−８０１の生理学的溶液を、訓練前のマウスの独立の群の腹腔内に注射した。
【０２７９】
図８、９、１０、１１、１２及び１３に示した結果は、化合物１（１）、１．１．７（１）、１．２．２２（１８）、１．２．７（１）及び１．２．２２（１）が、ＭＫ−８０１によって引き起こされた健忘を減少する特質を示すことを証明している。
【０２８０】
実施例１５．  “高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における化合物１．１（１１）、１．２．７（１）、１．２．６（１）、１．２．３（１）、１．２．１１（１）、１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）の抗不安活性。
【０２８１】
実験を、約２５ｇの体重のＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。マウスを、飲食可能な水及び食物を備えたケージ当たり５−７匹で収容した。マウスは、実験設備に事前に馴らされていなかった。それぞれの実験群は、８匹のマウスを含んでいた。
【０２８２】
使用した方法は、以前にＬｉｓｔｅｒ（Ｌｉｓｔｅｒ  Ｒ．Ｇ．Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ
ａ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８７；９２：１８０−１８５）によって記載されていた。プレキシガラスの設備は、３０×５ｃｍの大きさの２本の開放腕、及び３０×５×１５ｃｍの大きさの２本の閉鎖腕からなっていた。脇の腕は、透明なプレキシガラスで閉鎖され、そして中央の区域と５×５ｃｍの大きさの歩廊で繋がっていた。開放腕、中央歩廊及び床は、黒いプレキシグラスで作られていた。設備を金属基盤上に設置し、これは、床のレベルから３８．５ｃｍ上に置かれていた。
【０２８３】
マウスに、プラセボ、ブスピロン（５ｍｇ／ｋｇ、訓練の３０分前）、ロラゼパム（０．０５ｍｇ／ｋｇ、訓練の６０分前）又は試験化合物１．１（１１）、１．２．７（１）、１．２．６（１）、１．２．３（１）、１．２．１１（１）、１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）の一つを腹腔内に注射した。ブスピロン及びロラゼパムは、鎮静副作用及び探索活性（試験中の腕への進入回数）の一般的減少が、なお観察されない最大の有効投与量で導入された。
【０２８４】
それぞれのマウスを、その頭を開放腕に向けて迷路の中央に置いた。５分間にわたって、腕への進入の順序及び回数をコンピュータープログラムによって記録した。進入の判定
基準は、マウスの全ての足の位置が同時に腕の内側にあることである。選好指標は、解放腕中でマウスが過ごした時間、並びに開放腕への進入の回数のそれぞれの、開放及び閉鎖腕でそれが過ごした合計時間、又は両方の型の腕への進入の全数との比として計算した。マウスによって残された排便の回数を、不安状態を特徴づける更なるパラメーターとして考慮した。正常な状態において、マウスは通常開放腕を回避する（選好指標は０．２及び０．３間である）。
【０２８５】
試験結果を図１４、１５及び１６に示し、これらは、対照化合物（ブスピロン及びロラゼパム）が、“高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験において顕著な抗不安性効果を産生し、化合物１．２．１１（１）及び１．２．２２（１８）が、対照化合物の活性に類似した抗不安性活性を示すことを証明している。
【０２８６】
実施例１６．  “マウスの驚愕反応のプレパルス抑制”試験における化合物１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）、１．２．７（１）の抗精神病性活性。
【０２８７】
約２４−３０ｇの体重のＳＨＫ系のマウスを試験に使用した。実験を、マウスの日周の明期中に行った。アポモルヒネ塩酸塩及びハロペリドールを、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，（ＵＳＡ）から受領した。アポモルヒネ塩酸塩を、滅菌水で調製したアスコルビン酸の０．１％溶液中に溶解し；これを試験の１５分前に皮下的に導入した。ハロペリドールを、乳化剤Ｔｗｉｎ８０を使用して滅菌水中に溶解し、これを試験の６０分前に腹腔内的に導入した。化合物１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）、１．２．７（１）を、滅菌水中に溶解し、そして試験の６０分前に腹腔内的に導入した。注射体積は、１０ｍｌ／ｋｇであった。滅菌水及びＴｗｉｎ８０で調製されたアスコルビン酸の０．１％の溶液を、対照群のマウスに注射した。
【０２８８】
試験装置は、透明なプレキシガラスで作られた部屋（製造業者−Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＵＳＡ）からなり、そして歩廊上に置かれていた；後者は遮音室内に格納されていた。音響刺激を伝達する高周波数の音響カラムを、歩廊から２ｃｍ離して置いた。マウスの驚愕は、歩廊の振動をもたらし、これをアナログ変換器によって検出し、そしてコンピューターで記録した。背景雑音のレベルを６５ｄＢに設定した。それぞれのマウスは、一回の試験（パルス）の４回の刺激、５０ミリ秒の時間及び１０５ｄＢの刺激、又は２０ミリ秒の時間及び８５ｄＢのプレパルス的刺激（プレパルス）、その後３０ミリ秒内の５０ミリ秒の時間及び１０５ｄＢのパルス刺激を続いて投与された。繰返しパルス又はパルス刺激と組合せたプレパルス間の時間間隔は、１０秒に設定した。プレパルス−足す−パルス刺激に反応する驚愕の抑制を、孤立したパルス刺激に反応する驚愕の振幅に対するパーセントで計算した。試験結果を図１７に示す。得られたデータは、正常状態のマウスにおいて、驚愕のプレパルス抑制は、５３％の量となることを示す。精神異常様症状のモデル化のために動物の実験において使用されるアポモルヒネの投与は、驚愕のプレパルス抑制の減少を引き起こし、これは、感覚刺激を濾過するＣＮＳの能力の低下を反映した。ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ）及び全ての試験化合物１．２．２２（１）、１．２．２２（１８）、１．２．７（１）（１ｍｇ／ｋｇ）は、アポモルヒネによって引き起こされた驚愕のプレパルス抑制の妨害を防止した。
【０２８９】
実施例１７．  化合物１．２．７（１）及び１．２．２２（１８）の抗鬱剤活性。
【０２９０】
１７．１．  ポルソルト強制水泳試験におけるマウスの挙動。
【０２９１】
ポルソルト試験における行動的絶望の発現を、抗鬱剤活性の研究のためのモデルとして使用することが提案された（１９７７，１９７８）。即ち、動物がそこから逃げ出すことができない、閉鎖された水盤中のマウス又はラットの挙動が、その絶望のレベルを特徴づ
け、これは、抗鬱剤の摂取によって減少することができる。
【０２９２】
約２０−３０ｇの体重のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスを試験に使用した。マウスを、その体積の７０％の水で満たされた２５℃の水盤（高さ３００ｍｍ、直径４８０ｍｍ）に１５分間入れた。３−５分以内に、水泳能力が減少し、そして運動及び無動の期間が変化し始めた。マウスが１．５秒間動かなかったとき、不動と考えた。試験の最後の５分間のデータを解析のために取った。ビデオ装置による自動化されコンピューター化された動作の検出及びＡｎｙ−ｍａｚｅプログラムを、試験に使用した。試験化合物１．２．７（１）及び１．２．２２（１８）を、４日間腹腔内に亜慢性的に注射した。図１８に示した試験結果は、化合物１．２．７（１）がこの試験において抗鬱剤効果を示したことを証明している。
【０２９３】
１７．２．  尾懸垂試験におけるマウスの挙動。
【０２９４】
尾懸垂試験は、潜在的抗鬱剤の研究のための好都合な方法としてＳｔｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）によって記載された。齧歯類の強制された無動が、ヒトにおける鬱病性障害の研究のためのモデルとして使用することができることが期待される。臨床的に有効な抗鬱剤は、その尾が固定された場合、自由になるための負の試みに続くマウスの無動を減少する。
【０２９５】
約２０−３０ｇの体重のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスを試験に使用した。約４０ｃｍの高さの水平な表面上の保持器に、マウスをスコッチテープで尾で懸垂し、そして完全な無動のエピソードの全期間を３分間の経過中に記録した。マウスは、１．５秒間いずれもの運動をしなかった場合、動けないと考えた。ビデオ装置による自動化されコンピューター化された動作の検出、及びＡｎｙ−ｍａｚｅプログラムを、試験に使用した。試験化合物１．２．７（１）及び１．２．２２（１８）を、４日間腹腔内に投与した。参照物質（フルオキセチン、デシプラミン）を、試験の始まる１５分前に腹腔内に注射した。
【０２９６】
図１９に示した試験結果は、実験の条件下で、化合物１．２．７（１）が、フルオキセチン及びデシプラミンの活性に匹敵する抗鬱剤活性を示したことを証明する。
【産業上の利用可能性】
【０２９７】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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