(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
0005911208.tif 000058
[式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
【化２】
0005911208.tif 000059
[式中、Ｒ4は、無置換若しくは置換基を有するフェニル基、若しくはピリジル基、又は水素原子を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有するフェニル基、又はピリジル基を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ7及びＲ8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の環状脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基であって、一部の水素原子又は炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよい基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化３】
0005911208.tif 000060
[式中、Ｒ9は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ10は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【請求項３】
前記一般式（３）に表される化合物が、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）、及びN−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１４）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化４】
0005911208.tif 000061
【化５】
0005911208.tif 000062
【化６】
0005911208.tif 000063
【化７】
0005911208.tif 000064
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化８】
0005911208.tif 000065
[式中、Ｒ11は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ12は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、及びN−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【化９】
0005911208.tif 000066
【化１０】
0005911208.tif 000067
【請求項６】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化１１】
0005911208.tif 000068
[式中、Ｒ13は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表す。]
【請求項７】
前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、及びN−（ベンゾイル）セリン（化合物８）から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【化１２】
0005911208.tif 000069
【化１３】
0005911208.tif 000070
【化１４】
0005911208.tif 000071
【化１５】
0005911208.tif 000072
【化１６】
0005911208.tif 000073
【化１７】
0005911208.tif 000074
【化１８】
0005911208.tif 000075
【化１９】
0005911208.tif 000076
【請求項８】
前記一般式（２）において、Ｒ7及びＲ8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の環状脂肪族炭化水素基を表し、一部の水素原子又は炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【化２０】
0005911208.tif 000077
【化２１】
0005911208.tif 000078
【化２２】
0005911208.tif 000079
【化２３】
0005911208.tif 000080
【化２４】
0005911208.tif 000081
【化２５】
0005911208.tif 000082
【請求項１０】
前記一般式（２）において、Ｒ7及びＲ8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の芳香族炭化水素基であって、一部の水素原子又は炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾール（化合物２１）、及び１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾール（化合物２２）から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の皮膚外用剤。
【化２６】
0005911208.tif 000083
【化２７】
0005911208.tif 000084
【請求項１２】
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
0005911208.tif 000002
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【０００３】
【化２】
0005911208.tif 000003
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
【背景技術】
【０００４】
皮膚への多様な刺激の結果生じる色素沈着には、日焼け等の一時的な色素沈着症状のほか、シミ、くすみ、肝斑、老人性色素斑等の慢性的な色素沈着症状が存在する。特に、慢性的な色素沈着症状は、他人の見た目の印象に大きな影響を与えるため、肌に関する調査を実施した場合には、必ず上位に位置付けられる肌トラブルとして認識されている。
【０００５】
色素沈着症状は、様々な情報伝達物質、サイトカイン等が複雑に絡み合うことにより調節され、最終的には色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生が亢進されることにより生じる。また、色素沈着が生じる作用機序に関する研究成果を基に、数多くの美白剤が開発され化粧料等に利用されている。前記の美白剤としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル、エラグ酸、コウジ酸等の美白剤がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに近年では、新たな作用機序を有する美白剤として、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）阻害剤のマメ科クララ（苦参）より得られる植物抽出物（例えば、特許文献１を参照）、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤のスイカズラ科スイカズラより得られる植物抽出物（例えば、特許文献２を参照）、エンドセリン−１産生抑制剤のハヤトウリ果実抽出物（例えば、特許文献３を参照）等の美白剤が見い出されてる。しかしながら、これらの美白剤には、一定の美白効果（色素沈着予防又は改善効果）が認められるものの、使用者が望む様な高い美白効果及び持続性が十分に得られているとは言い難い。一方、現在に至る広範な美白素材探索研究により、新規美白剤の創出が難しい状況となっているため、従来の美白剤を複数組み合わせたり、美白剤の効果を増強させる成分を美白剤と組み合わせたり、製剤化技術を改良することなどにより、高い美白効果を得るための試みが盛んに行われている。しかしながら、この様な試みにおいても、十分に満足のいく美白効果が得られているとは言い難い。
【０００６】
立体的に嵩高い芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）又は芳香族複素環基は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。また、立体的に嵩高い置換基を有する化合物の生理活性も盛んに研究されており、この様な立体的に嵩高い化合物が有する生理活性としては、抗腫瘍活性(例えば、非特許文献５を参照)、抗真菌作用（例えば、特許文献４を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシウム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）などが報告されている。また、本出願人は、前記一般式（２）に表される化合物に、優れたメラニン産生抑制作用が存することを既に報告している（例えば、特許文献５を参照）。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物は、嵩高い置換基を有するために、皮膚外用剤等に配合する場合の汎用性の基材への溶解性が必ずしもよいとは言えなかった。このため、前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤への含有量を低減させながら、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させる技術が切望されている。
【０００７】
一方、アミノ基及びカルボキシル基を有するアミノ酸、取り分け、生体機能分子の蛋白質を構成する約２０種類のα−アミノ酸には、様々な生物活性が報告されている。さらに、生物活性及び安全性の向上を目指しα−アミノ酸の化学構造を基に種々構造変換したアミノ酸及びペプチド誘導体が報告されている。前記α−アミノ酸の内、セリンに関しては、肌荒れ改善作用（例えば特許文献６を参照）、美白作用（例えば、特許文献７を参照）等が知られている。さらに、セリン誘導体には、例えば、N−メチル−Ｌ−セリンに、真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献８を参照）、O−アシルセリンに消臭作用（例えば、特許文献９を参照）、N−（ベンゾイル）セリンに抗老化作用（例えば、特許文献１０を参照）が存することが知られている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物が、色素沈着予防又は改善効果を有すること、更には、色素沈着予防又は改善効果を増強する作用を有することは、発明者の知る限り報告されていない。本発明者は、前記一般式（１）に表される化合物及び前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する皮膚外用剤である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−０６７８０４号公報
【特許文献２】特開２００３−０８１７４７号公報
【特許文献３】特開２００８−０９４７３７号公報
【特許文献４】特開平０９−２５５６３４号公報
【特許文献５】WO２０１０−０７４０５２号公報
【特許文献６】特開平１１−０６０４３５号公報
【特許文献７】特開平１１−０４９６３０号公報
【特許文献８】特開平０６−１８９７８０号公報
【特許文献９】特表平０９−５０２４４２号公報
【特許文献１０】再表２００７−０１３６６２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、  １１８−１２６
【非特許文献３】Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication.：１９８１、 P１７３−１７６ and P２７３-２７４
【非特許文献４】泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験.：丸善株式会社、昭和６０年、P３８
【非特許文献５】Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（１４）、３９２１−３９２４（２００７）
【非特許文献６】Sasse A., et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）
【非特許文献７】Dutta AK. et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）
【非特許文献８】Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【００１２】
【化１】
0005911208.tif 000004
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１３】
【化２】
0005911208.tif 000005
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
【００１４】
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１５】
【化３】
0005911208.tif 000006
（３）
[式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【００１６】
＜３＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１７】
【化４】
0005911208.tif 000007
（４）
[式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１８】
＜４＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００１９】
【化５】
0005911208.tif 000008
（５）
[式中、Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【００２０】
＜５＞  前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００２１】
【化６】
0005911208.tif 000009
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【００２２】
【化７】
0005911208.tif 000010
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【００２３】
【化８】
0005911208.tif 000011
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【００２４】
【化９】
0005911208.tif 000012
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【００２５】
【化１０】
0005911208.tif 000013
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【００２６】
【化１１】
0005911208.tif 000014
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）
【００２７】
【化１２】
0005911208.tif 000015
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）
【００２８】
【化１３】
0005911208.tif 000016
N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
【００２９】
【化１４】
0005911208.tif 000017
N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）
【００３０】
【化１５】
0005911208.tif 000018
N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）
【００３１】
【化１６】
0005911208.tif 000019
N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）
【００３２】
【化１７】
0005911208.tif 000020
N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）
【００３３】
【化１８】
0005911208.tif 000021
N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）
【００３４】
【化１９】
0005911208.tif 000022
N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）
【００３５】
＜６＞  前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜７＞  前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜８＞  前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００３６】
【化２０】
0005911208.tif 000023
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）
【００３７】
【化２１】
0005911208.tif 000024
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）
【００３８】
【化２２】
0005911208.tif 000025
１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）
【００３９】
【化２３】
0005911208.tif 000026
１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）
【００４０】
【化２４】
0005911208.tif 000027
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）
【００４１】
【化２５】
0005911208.tif 000028
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）
【００４２】
【化２６】
0005911208.tif 000029
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）
【００４３】
【化２７】
0005911208.tif 000030
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）
【００４４】
＜９＞  前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞  更に、好ましい製剤成分を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００４５】
本発明によれば、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物及び前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（１）に表される化合物が、前記一般式（２）に表される化合物のメラニン産生抑制作用を効率的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善作用が発揮される。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、かかる作用の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【００４７】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強することが出来る。このため、本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤の作製時に使用する基材に対する溶解性が必ずしも高くないために処方化における課題が存する前記一般式（２）に表される化合物の色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を低減しすることが出来る。前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤における含有量の低減は、優れたメラニン産生抑制作用を有しながら溶解性に課題を有する前記一般式（２）に表される化合物の製剤化可能性の拡大に繋がる。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）又は前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（１）に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、（Ｌ）体、（Ｄ）体又はラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、（Ｄ）体、（Ｌ）体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式（１）に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、（Ｌ）体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００４８】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、���チルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェニル基などが好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物としては、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さら��好ましいものとしては、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。これは、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強することにより発揮される。これにより、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上しながら、皮膚外用剤における前記一般式（２）に表される化合物の含有量を低減することが出来る。また、前記の色素沈着予防又は改善作用は、前述の薬理学的な増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の応用が可能であり、その製造も容易である。
【００４９】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ９の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ９の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
さらに、前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（ナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例���出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１１）、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００５０】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１１の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１１の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
【００５１】
前記一般式（４）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエス���ル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（ナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、このましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００５２】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１３の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１３の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。
【００５３】
前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（プロピルベンゾイル）セリン、N−（ブチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（エトキシベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン、N−（ブチルオキシベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン、N−（アミノベンゾイル）セリン、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）セリン、N−（クロロベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ピリジンカルボニル）セリン、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルピリジンカルボニル）セリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルオキシピリジンカルボニル）セリン、N−（ヒドロキシピリジンカルボニル）セリン、N−（アミノピリジンカルボニル）セリン、N−（クロロピリジンカルボニル）セリン、N−（フルオロピリジンカルボニル）セリン、N−（トリフルオロメチルピリジンカルボニル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（メチルナフトイル）セリン、N−（エチルナフトイル）セリン、N−（プロピルナフトイル）セリン、N−（メトキシナフトイル）セリン、N−（エトキシナフトイル）セリン、N−（プロピルオキシナフトイル）セリン、N−（ヒドロキシナフトイル）セリン、N−（アミノナフトイル）セリン、N−（クロロナフトイル）セリン、N−（フルオロナフトイル）セリン、N−（トリフルオロメチルナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルフェニルベンゾイル）セリン、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（アミノフェニルベンゾイル）セリン、N−（クロロフェニルベンゾイル）セリン、N−（フルオロフェニルベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルフェニルベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００５４】
前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００５５】
斯くして得られた一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【００５６】
【化２８】
0005911208.tif 000031
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物１のＬ体）
【００５７】
＜製造例１：  N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法＞
[工程１]  p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、  １．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２]   N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。
【００５８】
＜化合物１のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．
【００５９】
【化２９】
0005911208.tif 000032
N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン  （化合物１のラセミ体）
【００６０】
＜製造例２：  N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン（化合物１のラセミ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のラセミ体を合成した。
【００６１】
＜化合物１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．６８（２Ｈ、m）、４．１９（1H、m）、７．２６（２H、d）、７．７６（２Ｈ、d）、８．０７（１Ｈ、d）．
【００６２】
【化３０】
0005911208.tif 000033
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン  （化合物１のＤ体）
【００６３】
＜製造例３：  N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン（化合物１のＤ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のＤ体を合成した。
【００６４】
＜化合物１のＤ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．
【００６５】
【化３１】
0005911208.tif 000034
N−（４−エチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物２のＬ体）
【００６６】
＜製造例４：  化合物２のＬ体の製造方法＞
p−エチルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物２のＬ体を合成した。
【００６７】
＜化合物２のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(CD３OD)：δ  １．２７（３H、ｔ)、２．７３（３H、q）、４．０２（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．３４（２H、d）、７．８２（２H、d）．
【００６８】
【化３２】
0005911208.tif 000035
N−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物３のＬ体）
【００６９】
＜製造例５：  化合物３のＬ体の製造方法＞
p−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物３のＬ体を合成した。
【００７０】
＜化合物３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ３．８７（３H、s）、４．００（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．０２（２H、d）、７．８８（２H、d）．
【００７１】
【化３３】
0005911208.tif 000036
N−（４−フルオロベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物４のＬ体）
【００７２】
＜製造例６：  化合物４のＬ体の製造方法＞
p−フルオロベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物４のＬ体を合成した。
【００７３】
＜化合物４のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０１（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．２２（２H、m）、７．９６（２H、m）．
【００７４】
【化３４】
0005911208.tif 000037
N−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物５のＬ体）
【００７５】
＜製造例７：  化合物５のＬ体の製造方法＞
p−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物５のＬ体を合成した。
【００７６】
＜化合物５のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD）：δ  ４．０２（２H、m）、４．７４（１H、m）、７．８１（２H、d）、８．０７（２H、d）．
【００７７】
【化３５】
0005911208.tif 000038
N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン（化合物６のＬ体）
【００７８】
＜製造例８：  化合物６のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２-ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物６のＬ体を２．９２g（収率 ５９．２％）で得た。
【００７９】
＜化合物６のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０４（２H、m）、４．７７（１H、m）、７．５９（２H、m）、７．９４（４H、m）、８．４６（１H、s）．
【００８０】
【化３６】
0005911208.tif 000039
N−（４−フェニルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物７のＬ体）
【００８１】
＜製造例９：  化合物７のＬ体の製造方法＞
４−フェニルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物７のＬ体を合成した。
【００８２】
＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０３（２H、m）、４．７５（１H、m）、７．４５（３H、m）、７．７３（４H、m）、７．９９（２H、s）、８．３７（１H、d）．
【００８３】
【化３７】
0005911208.tif 000040
N−（４−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  メチルエステル（化合物９のＬ体）
【００８４】
＜製造例１０：  化合物９のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５g、９．９６mmol）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５g、２２．２mmol）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド（１．７８g、１１．５mmol）（東京化成工業株式会社）／ジクロロメタン（５mL）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００mL）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０mL）、１Ｎ塩酸（５０mL）及び飽和食塩水（３０mL、６０mL×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物９のＬ体を１．８８g（収率 ７９．５％）で得た。
【００８５】
＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CDCｌ３)：δ  ２．４１（３H、s）、２．５８（１H、brs）、３．８３（３H、s）、４．０７（２H、m）、４．８８（１H、m）、７．０６（１H、d）、７．２５（２H、d）、７．７３（２H、d）．
【００８６】
【化３８】
0005911208.tif 000041
N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン  メチルエステル（化合物１０のＬ体）
【００８７】
＜製造例１１：  化合物１０のＬ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン  メチルエステル塩酸塩（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物９のＬ体と同様の方法に従い、化合物１０のＬ体を合成した。
【００８８】
＜化合物１０のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ３．６７（３H、s）、３．８４（２H、m）、４．６１（１H、m）、５．１２（１H、ｔ）、７．６２（２H、m）、８．０２（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７５（１H、d）．
【００８９】
【化３９】
0005911208.tif 000042
N−ベンゾイル−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１１のラセミ体）
【００９０】
＜製造例１２：  化合物１１の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。
【００９１】
＜化合物１１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ３．２８（３H、s）、３．７２（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．６２（２Ｈ、m）、７．５１（３H、m）、７．８８（２H、s）、８．５８（１H、d）．
【００９２】
【化４０】
0005911208.tif 000043
N−（４−メチルベンゾイル）−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１２のラセミ体）
【００９３】
＜製造例１３：  化合物１２のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のラセミ体を合成した。
【００９４】
＜化合物１２のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ２．３６（３H、s）、３．２８（３H、s）、３．７１（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．２８（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．４９（１H、d）．
【００９５】
【化４１】
0005911208.tif 000044
N−（ｐ−メチルベンゾイル）−０−アセチル−Ｌ−セリン  （化合物１３のＬ体）
【００９６】
＜製造例１４：  化合物１３のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びO−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のＬ体を合成した。
【００９７】
＜化合物１３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  １．９１（３H、s）、２．３６（３H、s）、４．２８（１H、dd）、４．４６（１H、dd）、４．７１（１H、m）、７．２９（２H、q）、７．７８（２H、q）、８．６８（１H、d）．
【００９８】
【化４２】
0005911208.tif 000045
N−（２−ナフトイル）−DL−O−メチルセリン  （化合物１４のラセミ体）
【００９９】
＜製造例１５：  化合物１４のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１４のラセミ体を合成した。
【０１００】
＜化合物１４のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ３．３１（３H、s）、３．７８（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．６２（２H、m）、８．０１（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７８（１H、d）．
【０１０１】
＜本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤であり、優れた色素沈着の予防又は改善効果を有する。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物は、立体的に嵩高い置換基を有するために基剤への溶解性が高いとは言えず、皮膚外用剤の製剤化における制約となっていた。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強することにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（２）に表される化合物の有するメラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善作用を維持又は向上させ、同時に、皮膚外用剤の含有量を低減することが出来、これにより前記一般式（２）に表される化合物を含有する皮膚外用剤の形態を多様化することが出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、請求項７又は請求項８に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【０１０２】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。前記Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ４に関し好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アセチルフェニル基、カルボキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、フルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、アセチルピリジル基、カルボキシピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ４の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ４のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。また、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記Ｒ５及びＲ６の内、好ましいものとしては、前記Ｒ４に記載した水素原子を除く、無置換又は置換基を有する芳香族基と同様の無置換又は置換基を有する芳香族基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ５及びＲ６の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ５及びＲ６のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。  また、前記Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基の内、好ましいものとしては、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族基、若しくは、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基が好適に例示出来る。さらに、前記Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基の内、好ましいものを具体的に挙げれば、エチルイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基、へプタメチレンイミノ基、ピロ−ル基、ピラゾ−ル基、イミダゾ−ル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾ−ル基、チアゾ−ル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。
前記一般式（２）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、請求項６又は７に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善効果を有し、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を効果的に低減することが出来る。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物が有する薬理学的な効果に対する前記一般式（１）に表される化合物の増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮される。
【０１０３】
また、請求項６に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。請求項６に記載の化合物は、前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする化合物である。請求項６に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物と同様の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を有する。また、前記一般式（２）に表される化合物のＲ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とし、かかる複素環状脂肪族炭化水素基としては、エチルイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基、へプタメチレンイミノ基、スクシンイミド基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来る。
前記一般式（６）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペラジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、N−（ジフェニルメチル）スクシンイミド、N−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N���[ビス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（メメトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（エトキシフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペリ���ン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピペラジン、１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミ���、N−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（フロオロフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−（トリフェニルメチル）−３−ヒドロキシピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１５）、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１６）、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物１７）、１−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物１８）、１−（ジフェニルメチル）ピロリジ
ン（化合物１９）、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物２０）、１−{[ジフェニル（４−ピリジル）]メチル}ピペリジン、１−{[（４−メトキシフェニル）ジフェニル]メチル}ピペリジン、１−{[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−［トリス（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン、１−{[ジフェニル（４−メチルフェニル）]メチル]ピペリジン、１−{[ビス（４−メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[トリス（４−メチルフェニル）メチル]ピペリジン、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、１−トリフェニルメチル−３−ピロリジノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１５）、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１６）、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物１７）、１−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物１８）、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物１９）、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物２０）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【０１０４】
さらに、請求項７に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、請求項７に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物の内、、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする。請求項７に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物と同様の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を有する。また、前記一般式（２）に表される化合物の、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とし、かかる複素芳香族炭化水素基としては、ピロ−ル基、ピラゾ−ル基、イミダゾ−ル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾ−ル基、チアゾ−ル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。
請求項７に記載の化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２１）、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２２）、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【０１０５】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、更には、請求項６又は７に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている化合物を出発原料とし、本出願人により出願されたWO２０１００７４０５２号に記載の製造方法に従い合成することも出来るし、一部は、試薬として販売されている化合物を購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などが好適に例示出来る。
【０１０６】
斯くして得られた前記一般式（２）に表される化合物、請求項７又は８に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物、請求項７又は８に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、請求項７又は８に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０５〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）に表される化合物、請求項７又は８に記載の化合物の含有量が０．００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また１０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【０１０７】
【化４３】
0005911208.tif 000046
（化合物１５）
【０１０８】
＜製造例１６  ：  化合物１５の製造方法＞
ピペリジン（１．５０g、１７．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（５．４０g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（２．６８g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬工業株式会社）及びｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）の混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（収量１．８０g、収率３１％）を得た。
m．p．１５６−１５８℃
1Ｈ−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、１０H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
IR（cm-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８．
【０１０９】
【化４４】
0005911208.tif 000047
（化合物１６）
【０１１０】
＜製造例１７  ：  化合物１６の製造方法＞
ピロリジン（０．２６ｇ、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．０２g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．５１g, ３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４５g、収率８０％）を得た。
m．p．１２７−１２９℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．５３−１．６５（m、４H）、２．００−２．３０（４H、m）、７．１１−７．２８（m、５H）、７．４８−７．５２（m、１０H）．
IR（cm-1）：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１．
【０１１１】
【化４５】
0005911208.tif 000048
（化合物１７）
【０１１２】
＜製造例１８  ：  化合物１７の製造方法＞
ピペラジン（１．００g、１１．６mmol）（和光純薬工業株式会社）をジメチルホルムアミド（２５mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、トリフェニルクロロメタン（０．６５g、２．３３mmol）（和光純薬工業株式会社）を少量ずつ加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）=９：１）に付した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量０．７６g、収率９９％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ１．２０−１．９２（m、４H）、２．６８−３．２０（m、４H）、７．１２−７．２９（１０H、m）、７．３２−７．６０（m、５H）
【０１１３】
【化４６】
0005911208.tif 000049
（化合物１８）
【０１１４】
＜製造例１９  ：  化合物１８の製造方法＞
モルホリン（０．４７g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．５０g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．７５g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）をN，N−ジメチルホルムアミド（５mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４２g、収率７１％）を得た。
m．p．１６８−１７２℃
1H−NMR（CDCl3）：δ１．４５−１．６５（m、４H）、３．８２−３．８３（m、４H）、７．１３−７．２９（m、１０H）、７．４７−７．５０（m、１０H）．
IR(cm-1)：２８４６、１４９０、１４４７、７０９．
【０１１５】
【化４７】
0005911208.tif 000050
（化合物１９）
＜製造例２０  ：  化合物１９の製造方法＞
化合物１９は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。なお、化合物１９は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することもできる。
【０１１６】
【化４８】
0005911208.tif 000051
（化合物２０）
【０１１７】
＜製造例２１  ：  化合物２０の製造方法＞
ピペリジン（０．６０g、７．４１mmol）（和光純薬工業株式会社）、クロロジフェニルメタン（０．５０g、２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．３４g, ２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４３g、収率４８％）を得た。
1Ｈ−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、８H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
【０１１８】
【化４９】
0005911208.tif 000052
１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２１）
【０１１９】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物、及び、前記一般式（２）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が増強され、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【０１２０】
また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来るが、特に、水中油乳化剤形、油中水乳化剤形、複合エマルション乳化剤形の様な乳化剤形が好ましい。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【０１２１】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。  
【０１２２】
本発明の皮膚外用剤においては、通常の化粧料などの皮膚外用剤で使用されている非界面活性剤を含有することが出来る。更に、乳化状態を安定に保つ意味でアルキル変性カルボキシビニルポリマ−及び／又はその塩を含有させることも好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜０．５質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。かかるアルキル変性カルボキシビニルポリマ−には市販品が存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、日本サ−ファクタント工業株式会社から市販され、炭素数１０〜３０のアルキル基でアルキル変性されている「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−１」、「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−２」、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）１３８２」などがあり、アルキル変性されていないカルボキシビニルポリマ−としては、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０」、「カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）９４０」などがある。このような親水性高分子は、唯一種を用いても、二種以上を組み合わせて用いても構わない。本発明の水中油型乳化皮膚外用剤は、このような親水性高分子を、０．０５〜１質量％含有することが好ましく、０．０８〜０．５質量％含有することがより好ましい。これより少ないと乳化系が不安定化するし、これより多いと系の粘度が高くなりすぎて、塗布性が悪くなる。
【０１２３】
また、前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては、非イオン界面活性剤であり、中でも、親油性の界面活性剤であって、乳化状態に於いて構造形成性に優れるもの好ましく、かかる非イオン界面活性剤としては、ソルビタンステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステルなどが特に好適に例示できる。かかる成分の好ましい含有量は０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．２〜３質量％である。かかる成分を加えることにより、皮膚との接着性に優れるようになる。
【０１２４】
本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化作用、シワ形成予防又は改善作用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。
【０１２５】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【０１２６】
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【０１２７】
＜製造例２２：  本発明の皮膚外用剤（乳液）の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）を作製した。即ち、イ及びロの成分を８０℃に加熱し、溶解させた後、イの成分をロの成分に徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した。これに１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が１０００gとなるようにし、攪拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）を作製した。同様にして、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」を「水」に置換し「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」の配合量を２．５ｇから１２．５ｇに変更した比較例１、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換し「前記一般式（２）に表される化合物」の配合量を１０ｇから１２．５ｇに変更した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。
【０１２８】
【表１】
0005911208.tif 000053
【０１２９】
【表２】
0005911208.tif 000054
【実施例２】
【０１３０】
＜試験例１：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）、比較例１〜３の皮膚外用剤（乳液剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜４又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜４に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
【０１３１】
【表３】
0005911208.tif 000055
【実施例３】
【０１３２】
＜製造例２３：  本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」の含有量を表４に示した含有量に変更した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料５〜６）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。
【０１３３】
【表４】
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【実施例４】
【０１３４】
＜試験例２：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果２＞
実施例１および実施例３に記載の皮膚外用剤（化粧料１、化粧料５、化粧料６）及び比較例３を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。化粧料１と同様に、本発明の皮膚外用剤である化粧料５〜６は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
【０１３５】
【表５】
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【実施例５】
【０１３６】
＜製造例２４：  本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
表１及び表２に記載の皮膚外用剤（化粧料１）の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した化粧料７の作製を試みたところ、化粧料７は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
本発明は、美白用の化粧料等（但し、医薬部外品を含む）に応用出来る。