(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005908479.tif 000009
の化合物の製造方法であって、方法は、
（ｉ）エリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシムのＣ−２’のヒドロキシル基及び場合によりＣ−９オキシム基を保護して、式
【化２】
0005908479.tif 000010
（式中、Ｒ1はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2は水素またはオキシム保護基である）
の化合物を得るステップ；
（ｉｉ）式（３）の化合物を酸化剤の存在下で酸化して、式
【化３】
0005908479.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は上に定義した通りである）
の化合物を得るステップ；
（ｉｉｉ）式（４）の化合物を式
【化４】
0005908479.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々上に定義した通りである）
の対応するエポキシドに変換するステップ；
（ｉｖ）式（５）の化合物の保護基Ｒ1及び場合によりＲ2を除去して、式
【化５】
0005908479.tif 000013
の化合物を得るステップ；
（ｖ）式（６）のオキシムをベックマン転位にかけて、式
【化６】
0005908479.tif 000014
の対応する６，９−イミノエーテルを得るステップ；
（ｖｉ）式（７）のイミノエーテルを還元して、式（１）のエポキシドを得るステップ；
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｉｉ）における式（３）の化合物の酸化を無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ポリリン酸、ピリジン−ＳＯ3複合体または無水酢酸により活性化したジメチルスルホキシドを用いて実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（３）及び（４）中のＲ1及びＲ2の両方がＣ2−Ｃ4−アルカノイルである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式
【化７】
0005908479.tif 000015
（式中、Ｒ1はＣ2−Ｃ4−アルカノイルであり、Ｒ2はＨまたはＣ2−Ｃ4−アルカノイルである）
の化合物。
【請求項５】
ステップ（ｉｉｉ）に従う式（５）のエポキシドの製造はＣ−４”位のカルボニル基をスルホニウムメチリドイオンと反応させることを含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式
【化８】
0005908479.tif 000016
（式中、Ｒ1はＣ2−Ｃ4−アルカノイルであり、Ｒ2はＨまたはＣ2−Ｃ4−アルカノイルである）
の化合物。
【請求項７】
Ｒ1及び場合によりＲ2の保護基の除去をＣ1−Ｃ4−アルカノールでの処理により実施する請求項１〜３または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式
【化９】
0005908479.tif 000017
の化合物。
【請求項９】
ステップ（ｖ）に従う式（７）の化合物の製造を式（６）のオキシムをスルホン酸誘導体と反応させることにより実施する請求項１〜３、５または７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式
【化１０】
0005908479.tif 000018
の化合物。
【請求項１１】
ステップ（ｖｉ）に従う式（７）のイミノエーテルの還元を還元剤として複合金属水素化物を用いて実施する請求項１〜３、５、７または９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記（ｖｉ）で得られた式（１）の化合物にｎ−プロピルアミンと反応させるステップ(ｖｉｉ)をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ジメチルスルホキシドが無水トリフルオロ酢酸により活性化したものである、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｃ2−Ｃ4−アルカノイルがアセチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1がアセチルであり、かつＲ2がアセチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がアセチルであり、かつＲ2がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
前記処理はメタノールでの処理である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
スルホン酸誘導体がｐ−トルエンスルホニルクロリドである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クラジノース環のＣ−４”をエポキシド基で修飾した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規製造方法に関する。この化合物は、例えばツラスロマイシンの合成の重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式
【０００３】
【化１】
0005908479.tif 000002
の化合物を製造するための新規方法に関する。
【０００４】
前記化合物は、アザエリスロマイシンＡのクラジノース環のＣ−４”位に新しい官能基、典型的には第三塩基性アミノ基または他のヘテロ原子官能基を導入するために適している。
【０００５】
本発明の更なる目的は本発明の方法の新規中間体である。これらの新規化合物は高い収率及び純度で安定な固体として結晶形態で単離され得る。
【０００６】
マクロライドは公知クラスの抗生物質である。クラリスロマイシン及びアジスロマイシンは各種病原体に起因するヒト呼吸器感染を治療するためにかなり長い間使用されている。最近では、ツラスロマイシンがウシ及びブタにおける細菌性呼吸器疾患の治療及び予防のために認可されている。ツラスロマイシンは式
【０００７】
【化２】
0005908479.tif 000003
の１５員アザリド抗生物質である。
【０００８】
例えばＥＰ  ０９８８３１０またはＥＰ  １２５３１５３から公知のツラスロマイシンの製造方法は、出発物質として９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（アザエリスロマイシンＡ）を使用している。アミノ基９ａ及びヒドロキシル基Ｃ−２’をベンジルクロロホルメートで保護した後、４位のヒドロキシル基を酸化し、脱保護後、上記式（１）のエポキシドに変換する。次いで、このエポキシドを、該エポキシド基をｎ−プロピルアミンと反応させることによりツラスロマイシンに変換する。
【０００９】
公知の合成方法の主な欠点は、
（ｉ）それ自体または通常保護剤を汚染している不純物の結果として、ヒト発癌物質であることが公知である非常に毒性のベンジルクロロホルメートを保護剤として使用している。一方、これは海洋汚染物質として分類されており、よって特に工業規模で取り扱うとき追加の安全性の問題が生ずる；
（ｉｉ）中間体及びツラスロマイシンの単離及び精製方法は、不純物及び反応中に形成される副生成物を除去するために面倒なカラムクロマトグラフィーを必要とする；
（ｉｉｉ）酸化ステップ後に導入された保護基を除去するために３日間の接触水素化が必要である。この水素化は、非常に低レベルまで十分に除去されなければならず、ツラスロマイシンに持ち越されてはならない毒性クラス１金属（すなわち、パラジウム）の存在下で実施される；
（ｉｖ）公知であり、文献で立証されているように、特に９ａ位の窒素がメチル化されていないならばアザリドは不安定であり、これにより１５員アザリド骨格が分解される；
ことである。
【００１０】
従って、工業規模で実行可能であるツラスロマイシンを製造するための改良方法に対する要望が存在している。今回、驚くことに、アザエリスロマイシンＡの代わりにエリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシムから出発してツラスロマイシン及び上記式（１）のその前駆体をスムーズに規模拡大し得る合成が知見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０９８８３１０号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２５３１５３号明細書
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、１つの態様で、上の式（１）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−１３−［［（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−メトキシ−４，８−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］オキシ］−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−α−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンを製造するための新規方法に関し、方法は、
（ｉ）エリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシムのＣ−２’のヒドロキシル基及び場合によりＣ−９オキシム基を保護して、式
【００１３】
【化３】
0005908479.tif 000004
（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基であり、Ｒ２は水素またはオキシム保護基である）
の化合物を得るステップ；
（ｉｉ）式（３）の化合物を酸化剤の存在下で酸化して、式
【００１４】
【化４】
0005908479.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は上に定義した通りである）
の化合物を得るステップ；
（ｉｉｉ）式（４）の化合物を式
【００１５】
【化５】
0005908479.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々上に定義した通りである）
の対応するエポキシドに変換するステップ；
（ｉｖ）式（５）の化合物の保護基Ｒ１及び場合によりＲ２を除去して、式
【００１６】
【化６】
0005908479.tif 000007
の化合物を得るステップ；
（ｖ）式（６）のオキシムをベックマン転位にかけて、式
【００１７】
【化７】
0005908479.tif 000008
の対応する６，９−イミノエーテルを得るステップ；
（ｖｉ）式（７）のイミノエーテルを還元して、式（１）のエポキシドを得るステップ；
を含む。
【００１８】
本発明の更なる実施形態によれば、まず前記式（１）のエポキシドを上記した方法に従って製造し、更に例えばＥＰ  ０９８８３１０またはＥＰ  １２５３１５３からそれ自体公知の方法に従ってツラスロマイシンに変換する。
【００１９】
本発明の更なる実施形態は式（４）、（５）、（６）及び（７）の新規中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
合成のステップ（ｉ）は、２’−ヒドロキシ基及び場合により９位のオキシム基に対応するヒドロキシル基の適切な保護基を用いる選択的保護に関する。適切なヒドロキシル保護基は、例えば当業者に周知のヒドロキシル保護基と共に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されているものである。好ましくは、２’（Ｒ１）及び９位（Ｒ２）のヒドロキシル保護基は各々Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、より好ましくはアセチルまたはプロピオニル、特にアセチルである。
【００２１】
従って、Ｒ１は好ましくはＣ２−Ｃ４−アルカノイル、より好ましくはアセチルまたはプロピオニル、特にアセチルである。Ｒ２は好ましくは水素（Ｈ）またはＣ２−Ｃ４−アルカノイル、より好ましくはＨ、アセチルまたはプロピオニル、特にＨまたはアセチルである。
【００２２】
出発物質エリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシムは市販されており、または例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７０，ｐ．１５７からそれ自体公知の合成方法に従って容易に製造され得る。
【００２３】
Ｃ−２’位のヒドロキシル基及びオキシムのヒドロキシル基を、例えば極性非プロトン性溶媒中、ほぼ室温で適切な有機酸またはその誘導体（例えば、無水酢酸または酸ハライド）を用いて処理することにより保護してもよい。好ましいアセチル基の導入は、例えば、Ｊ．Ｂｅｒｇｅら，ＷＯ２００４／０３９８２２に記載されている手順に従ってエリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシムを極性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中室温で約２．５当量の無水酢酸を用いて処理することにより達成される。この反応に対する代替溶媒は、例えばケトン（例えば、アセトンまたはメチルイソブチルケトン）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、または酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸イソブチル）である。好ましい実施形態によれば、Ｃ−２’位のヒドロキシル基及び９位のオキシムのヒドロキシル基の両方をアシル化、特にアセチル化により保護する、すなわちＲ１及びＲ２が共にアルカノイル、特にアセチルである。
【００２４】
式（３）の化合物を単離することなく更に処理してもよく、または適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化し、濾過により集め、乾燥してまたは乾燥せずに更に処理してもよい。
【００２５】
ステップ（ｉｉ）に従う式（３）の化合物の対応する式（４）のケトンへの酸化は、例えば一般的に使用されている酸化剤、例えば活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び関連する試薬、及びＴ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｉｓ，１９９０，８５７−８７０に記載されている方法及びその改変を含めた方法を用いて実施される。ＤＭＳＯを例えば無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ポリリン酸、ピリジン−ＳＯ３複合体または無水酢酸を用いることにより活性化してもよい。酸化ステップ（ｉｉ）は、デス・マーチン・ペルヨージナン、金属（クロム、マンガンまたはセレン）酸化物または塩、または他の酸化剤を用いてもなされ得る。酸化に対する典型的な反応条件は、例えばＥＰ  １２５３１５３に記載されており、
ａ）モファット酸化：トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及びＤＭＳＯ；
ｂ）スワーン酸化：
（ｉ）ジクロロメタン中塩化オキサリル及びＤＭＳＯの後に、トリエチルアミンの添加
（ｉｉ）ジクロロメタン中無水トリフルオロ酢酸及びＤＭＳＯの後に、トリエチルアミンの添加；
を含む。
【００２６】
本明細書中に記載されている方法の実施形態では、式（３）の化合物を無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド及び１つ以上の極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン）を含む培体中、低温（例えば、−７０℃〜−６０℃）で式（４）の化合物に酸化した後、温度を保持しながらアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタントリエチルアミン、特にトリエチルアミンを添加する。
【００２７】
その更なる実施形態では、生じた式（４）の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより単離する。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。式（４）の化合物の結晶化のための好ましい溶媒は極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトンまたはアセトニトリルである。好ましい逆溶媒は、例えば水、炭化水素及びエーテルである。本発明の好ましい実施形態は、式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の方法のステップ（ｉｉｉ）によれば、式（４）のケトンを適切には低温で硫黄イリドを用いて処理することにより式（５）のエポキシドに変換する。好ましい硫黄イリドはジメチルスルホニウムメチリド（すなわち、（ＣＨ３）２Ｓ＋ＣＨ２−）である。
【００２９】
ジメチルスルホニウムメチリドのような硫黄イリドはそれ自体公知の慣用方法により製造される。例えば、化合物（Ｒ）３Ｓ＋Ｘ−（式中、Ｒは例えばメチルであり、Ｘは好ましくはハロ、ＢＦ４、ＰＦ６またはスルホネートである）を活性化剤として作用する塩基、例えば水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムヘキサメチルジシラジドを用いて処理する。
【００３０】
式（４）の化合物の硫黄イリドとの反応のために使用される典型的な溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、塩素化脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、ＤＭＳＯまたは１つ以上の上記溶媒の混合物である。最も好ましい溶媒はＴＨＦ、またはＴＨＦとジクロロメタンの混合物である。
【００３１】
反応混合物の後処理は、有利には例えば水性弱酸性溶液を用いてクエンチし、生成物を水非混和性溶媒に抽出することにより実施する。
【００３２】
好ましい実施形態では、臭化トリメチルスルホニウム（（ＣＨ３）３Ｓ＋Ｂｒ−）をＴＨＦ中−１０℃以下の温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させることによりジメチルスルホニウムメチリドを生成させる。別の好ましい実施形態では、式（４）のケトンをジクロロメタン中に含む溶液を−６０〜−８０℃の温度まで冷却したＴＨＦ中のジメチルスルホニウムメチリド溶液に１滴ずつ添加して、式（５）のエポキシドを得る。
【００３３】
その更なる実施形態では、適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより式（５）の化合物を単離する。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。式（５）の化合物の結晶化のために好ましい溶媒は極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｓｅｃ−ブタノール、特にイソプロパノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、特にアセトン；及びアセトニトリル、またはその混合物である。好ましい逆溶媒は特に水、炭化水素及びエーテルである。本発明の好ましい実施形態は、式（５）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、特にアセチルである）のエポキシド化合物に関する。本発明の更に好ましい実施形態は、エポキシド形成中オキシムに結合しているアセチル基を除去することにより得られ得る式（５）（式中、Ｒ１はＣ２−Ｃ４−アルカノイル、特にアセチルであり、Ｒ２は水素である）の化合物に関する。
【００３４】
本発明の方法のステップ（ｉｖ）に従う２’−ヒドロキシ基及び適用可能ならば９位のオキシム基に対応するヒドロキシル基の保護基の除去は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されているそれ自体公知の方法により実施される。ヒドロキシル基がエステル化により保護されている場合、開裂は好ましくはアルコーリシスにより実施される。好ましくは、式（４）の化合物をアルコール、例えばＣ１−Ｃ４−アルカノール、より具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、または２つ以上のアルコールの混合物からなる群から選択されるアルコールを用いて例えば０℃〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の温度で処理する。
【００３５】
ステップ（ｉｖ）の特に好ましい実施形態によれば、式（５）の化合物のアセチル基の除去は、上の式（６）の化合物を得るべく１５〜２５℃の温度でメタノールを用いて処理することにより完了する。
【００３６】
その更なる実施形態では、適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより式（６）の化合物を単離する。例えば、式（６）の化合物は、反応に使用した溶媒を留去することにより及び／または該溶媒を極性プロトン性または極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトン、アセトニトリルまたはその混合物で置換することにより単離される。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。好ましい逆溶媒は特に水、炭化水素及びエーテルである。
【００３７】
ステップ（ｖ）に従う式（６）の化合物の対応する式（７）の６，９−イミノエーテルへの変換は例えばベックマン転位反応を用いて達成される。ベックマン転位は原則酸性、中性及び塩基性条件下で実施され得る。しかしながら、マクロライドの酸性条件に対する感受性及びオキシム官能基の塩基性条件下での起こり得る異性化のために反応条件を変更することが推奨され得る。
【００３８】
式（６）のエリスロマイシンＡ  ９−オキシム誘導体のベックマン転位による環拡大を生起するための好ましい方法は、オキシム基のスルホン酸誘導体、例えばハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニルまたは無水アリールスルホン酸、特にハロゲン化アリールスルホニル（例えば、特に塩化ｐ−トルエンスルホニル）を用いる初期Ｏ−スルホニル化を含む。こうして形成された中間体オキシムスルホネートを前もって単離した後または好ましくは直接式（７）の転位生成物に変換する。この反応は、有利には適切な有機溶媒、例えば水溶性有機溶媒と水の混合物（例えば、水性アセトンまたは水性ジオキサン）、極性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ピリジン）、または２つ以上の前記有機溶媒の混合物中、無機または有機塩基の存在下で実施する。最も好ましい溶媒はアセトン、またはアセトンと水の混合物である。
【００３９】
ベックマン転位反応を８〜１０のｐＨ及び−１０℃〜１０℃の温度で実施することが好ましい。
【００４０】
方法の特に好ましい実施形態では、０℃〜５℃の温度で、水性水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを９．０以上に保持しながら、式（６）のオキシムをアセトンと水の混合物中に含む溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニルを少しずつ添加する。好ましくは、式（７）のイミノエーテルを反応混合物から結晶化し、水を添加し、ｐＨを１０〜１２、好ましくは１０．５〜１１．０に調節し、温度を例えば５℃〜３０℃に維持すると、該イミノエーテルが濾過により単離され得る。
【００４１】
その更なる実施形態では、式（７）の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物から再結晶化する。極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトンまたはアセトニトリルが上記再結晶化を実施するための適切な溶媒である。
【００４２】
ステップ（ｖ）に従って得た式（７）の大環状イミデートを適切な還元剤を用いて式（１）のエポキシドに還元する。前記還元反応を実施するために利用可能な一般的方法は２つある。
（ａ）第１の方法は適切な溶媒系中で複合金属水素化物を使用する。適切な水素化物還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはカリウム、及びシアノホウ水素化ナトリウムが含まれる。水素化アルミニウムリチウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムは無水溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタン）を使用しなければならず、一方ホウ水素化ナトリウムまたはカリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムはアルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール）、水、または上記した２つ以上の溶媒の混合物中で使用され得る。本発明に従う好ましい複合金属水素化物はホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化カリウムである。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、水、またはその混合物である。前記還元は好ましくは−１０℃〜１０℃の温度及び６．５〜８．５のｐＨで実施する。
（ｂ）第２の方法は適切な触媒の存在下で水素を使用する。例えば、この方法は高圧での接触水素化により還元を実施することを含む。この反応は通常基質と触媒の混合物を適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水性ジオキサンまたは酢酸）中、水素の高圧雰囲気下で振とうすることにより達成される。
【００４３】
本発明の方法の１つの特に好ましい実施形態は、−５℃〜５℃の温度を維持しながら、式（７）の化合物を水とメタノールの混合物中でホウ水素化ナトリウムを用いて処理することにより式（１）のエポキシドに還元することを含む。反応が完了し、適切に後処理した後、式（１）のエポキシドが得られる。
【００４４】
本発明の更に好ましい実施形態によれば、生じた式（１）の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより単離する。式（１）の化合物の結晶化のために好ましい溶媒は極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトンまたはアセトニトリルである。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。好ましい逆溶媒は特に水、炭化水素及びエーテルである。
【００４５】
本発明の別の更なる実施形態は、本発明の方法に従って得られ得る式（１）のエポキシドをｎ−プロピルアミンとの反応により上の式（２）のツラスロマイシンに変換することを含む。この変換のための方法及び条件は、例えばＥＰ  ０９８８３１０またはＥＰ  １２５３１５３に開示されている。好ましくは、式（１）のエポキシドをＣ１−Ｃ４−アルカノール溶媒（例えば、イソブタノール）中、高温（例えば、３５〜７５℃の温度）でｎ−プロピルアミンと反応させる。
【００４６】
以下の実施例は、本発明を決して限定することなく本発明を更に説明する。
【実施例】
【００４７】
［実施例１］
エリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシム（５０．０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に添加する。無水酢酸（１６ｍＬ）を１滴ずつ添加し、混合物を室温で約３時間維持する。溶液を無水炭酸カリウムの１０％  水溶液（３００ｍＬ）に添加する。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。有機層を炭酸カリウムの１０％  水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、その後固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。６０．１ｇの式（３）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（ＭＳ：８３３，ＡＰＩ−ＥＳ）を得る。
【００４８】
［実施例２ａ］
ＤＭＳＯ（３７０ｍＬ）を実施例１に従って得た式（３）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（２１１ｇ）をジクロロメタン（約１５００ｍＬ）中に含む懸濁液に添加する。混合物を−７０℃で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（７３．６ｍＬ）を１滴ずつ添加する。混合物を−６５／−７０℃で３０分間保持し、トリエチルアミン（１６５ｍＬ）も１滴ずつ添加する。混合物を再び−６５／−７０℃で３５分間保持し、約７５分間で水（１５００ｍＬ）に添加する。分離後、有機層をまず１５００ｍＬの水、次いで９００ｍＬの水で洗浄し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。２３４．４ｇの式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（ＭＳ：８３１，ＡＰＩ−ＥＳ）を得る。
【００４９】
［実施例２ｂ］
実施例１に従う式（３）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（１６．５ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留する。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を−７０℃で冷却する。無水トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、その後混合物を−６５／−７０℃で約２０分間保持する。トリエチルアミン（１３ｍＬ）を１滴ずつ添加し、混合物を−６５／−７５℃で４５分間保持する。反応が完了したら、ジクロロメタン（もう５０ｍＬ）を添加し、最後に全混合物を水（２００ｍＬ）に添加する。分離後、有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。１４．９ｇの式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物を得る。
前に得た固体（０．５ｇ）のサンプルを室温でアセトン（１．５ｍＬ）に添加する。沈殿した固体が得られるまで水（約１ｍＬ）を添加し、濾過する。０．３８ｇの純粋な式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物を得る。
【００５０】
［実施例３ａ］
（ａ）  実施例２ａまたは２ｂに従って得た式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（２５．０ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留し、その後使用するために溶液を保持する。
（ｂ）  臭化トリメチルスルホニウム（６．８ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加する。無水媒体を得るために３２ｍＬを蒸留する。その後混合物を約−２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｒ−ブトキシド（８．５ｇ）を添加する。混合物を−１０／−２０℃に７５分間保持する。次いで、混合物を−６０℃／−７０℃まで冷却する。
（ｃ）  温度を約−７０℃で維持しながら、（ａ）に従う式（４）の化合物の溶液を（ｂ）に従う反応混合物にゆっくり添加する。添加が完了したら、温度を約−７０℃で２時間保持する。塩化アンモニウムの水溶液（１２．７ｇ及び１１０ｍＬの水）を約１０分間で添加し、温度が０／１０℃に上昇する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを十分量のＮａＯＨ  ２０％で１０．５に調節し、層を分離する。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄する。この有機層に水（５０ｍＬ）を添加し、沈殿が観察されるまで混合物を蒸留する。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を約０／５℃で冷却する。沈殿した固体を濾過により集め、水（２×２５ｍＬ）で洗浄する。９．８ｇの式（５）（式中、Ｒ１はアセチルであり、Ｒ２は水素である）のエポキシド（ＭＳ：８０３，ＡＰＩ−ＥＳ）を得る。
【００５１】
［実施例３ｂ］
（ａ）  実施例２ａまたは２ｂに従って得た式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（８５．０ｇ）をジクロロメタン（４２５ｍＬ）に添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留し、溶液をその後使用するために保持する。
（ｂ）  臭化トリメチルスルホニウム（２７．９ｇ）をＴＨＦ（３４０ｍＬ）に添加する。無水媒体を得るために１６０ｍＬを蒸留する。その後混合物を約−２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．８ｇ）を添加する。混合物を−１０／−２０℃で９５分間保持する。次いで、混合物を−６０℃／−７０℃まで冷却する。
（ｃ）  温度を約−７０／−８０℃で維持しながら、（ａ）に従って前に製造した式（４）の化合物の溶液を（ｂ）に従う反応混合物にゆっくり添加する。添加後、温度を約−７０℃で約１時間保持する。塩化アンモニウムの水溶液（４０．０ｇ及び４００ｍＬの水）をゆっくり添加し、温度が０／１０℃に上昇する。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加し、ｐＨを十分量のＮａＯＨ  ２０％で１０．２に調節し、層を分離する。有機層（約４７０ｍＬ）を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
前の有機層（１００ｍＬ）にアセトン（６０ｍＬ）を添加する。ジクロロメタンが完全に除去されるまで混合物を蒸留する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、冷アセトンで洗浄する。９．９ｇの純粋な式（５）（式中、Ｒ１はアセチルであり、Ｒ２は水素である）のエポキシドを得る。
【００５２】
［実施例４ａ］
完全な溶液が得られるまでメタノール（約１５０ｍＬ）を式（５）（式中、Ｒ１はアセチルであり、Ｒ２は水素である）のエポキシド（２．５ｇ）に添加する。混合物を室温で４時間放置する。次いで、混合物をまず５０℃に、その後６０／６５℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で放置する。最後に、固体（２．４ｇの式（６）の化合物；ＭＳ：７６１，ＡＰＩ−ＥＳ）が得られるまで溶媒を減圧下で蒸発させる。
【００５３】
［実施例４ｂ］
完全な溶液が得られるまでメタノール（約１３００ｍＬ）を式（５）（式中、Ｒ１はアセチルであり、Ｒ２は水素である）のエポキシド（３４．４ｇ）に添加する。反応が完了するまで混合物を室温で約４日間放置する。最後に、固体（３３．１ｇの式（６）の化合物）が得られるまで溶媒を減圧下で蒸発させる。
前に得た固体（１．５ｇ）をヘプタン（１５ｍＬ）とアセトン（５ｍＬ）の混合物に添加する。混合物を６５℃で加熱し、完全な溶液を得る。その後混合物を室温で非常にゆっくり冷却する。沈殿した固体を濾過し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄する。０．７ｇの純粋な式（６）の化合物を得る。
【００５４】
［実施例５ａ］
式（６）の化合物（１００．８ｇ）をアセトン（４４２．０ｇ）に添加する。水（３４５．２ｇ）をゆっくり添加し、混合物を０／５℃まで冷却する。アセトン（もう１０ｍＬ）を添加する。ＮａＯＨ  ２０％の水溶液を同時に添加することによりｐＨを９．０〜９．５に維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３３．６ｇ）を少しずつ添加する。混合物を４５分間撹拌し、放置し、約１５／２０℃に加温する。混合物を１時間撹拌し、その後水（９８０ｍＬ）をゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をｐＨ１１．０に調節し、９０分間撹拌し、濾過し、水（２×８０ｍＬ）で洗浄する。８６．８ｇの式（７）のイミノエーテル（ＭＳ：７４３，ＡＰＩ−ＥＳ）を得る。
【００５５】
［実施例５ｂ］
式（６）の化合物（１５．８ｇ）をアセトン（６９．６ｇ）に添加する。水（５４．０ｇ）をゆっくり添加し、混合物を０／５℃まで冷却する。ＮａＯＨ  ２０％の水溶液を同時に添加することによりｐＨを９．０〜９．５に維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．３ｇ）を少しずつ添加する。混合物を３５分間撹拌し、放置し、約１５／２０℃に加温する。混合物を約２時間撹拌し、その後水（９４ｍＬ）をゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をｐＨ１０．５／１１．０に調節し、６０分間撹拌し、濾過し、水（２×３９ｍＬ）で洗浄する。１２．０ｇの式（７）のイミノエーテルを得る。前に得た固体（１０．０ｇ）とアセトン（７５ｍＬ）の混合物を完全に溶解するまで還流する。混合物を２時間で室温まで冷却し、その後約１５℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌する。沈殿した固体を濾過により単離し、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄する。５．８ｇの純粋な式（７）のイミノエーテルを得る。
【００５６】
［実施例６］
式（７）のイミノエーテル（４５．０ｇ）をメタノール（１０５．０ｇ）に添加する。水（９１．０ｇ）をゆっくり添加し、溶液を−５／０℃まで冷却する。ｐＨをＨＣｌ  １８％で７．５に調節し、ホウ水素化ナトリウムの２０％  水溶液（２８．５ｇ）を１滴ずつ添加する。温度を−５／５℃、ｐＨを約７．５に保ちながら、溶液を４５分間撹拌する。酢酸イソプロピル（１６１ｇ）及び水（７５ｇ）を約１５分間で添加し、十分量の水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを１１．５に調節する。混合物を３０／４０℃に加熱し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル（３０．７ｇ）で抽出する。合わせた有機層に水（１６９．６ｇ）及び酢酸イソプロピル（１９．２ｇ）を添加し、混合物を０℃まで冷却する。十分量のＨＣｌ  １８％を添加することによりｐＨを約２．０に調節し、条件を約３０分間維持する。Ｎ−メチルグルカミン（４５．０ｇ）を２回に分けて添加し、ｐＨを２．０に再調節し、混合物を４５分間撹拌する。ｐＨを十分量のＮａＯＨ  ２０％で約８．２に調節し、酢酸イソプロピル（１４．７ｇ）を添加する。混合物を３５℃に加熱し、ｐＨを再び十分量のＮａＯＨ  ２０％で約１１．５に調節する。酢酸イソプロピル（１７０．０ｇ）を添加し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル（もう１００ｍＬ）で抽出する。水（２５０．０ｇ）を有機層にゆっくり添加し、混合物を０℃まで冷却する。十分量のＨＣｌ  １８％を添加することによりｐＨを２．０に調節し、酢酸イソプロピル（３０ｇ）及び水（３０ｇ）を添加する。ｐＨ及び温度条件を約３０分間維持する。Ｎ−メチルグルカミン（２０．０ｇ）を添加し、ｐＨを２．０に再調節し、混合物を４５分間撹拌する。その後混合物を３０／４０℃に加熱し、ｐＨを約１１．５に調節する。ｐＨ及び温度条件を約３０分間維持し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル（９８．０）で抽出し、固体（４５．２ｇの式（１）のアザリド）が得られるまで合わせた有機層を減圧下で蒸発させる。
【００５７】
前に得た固体をアセトン（２３０ｍＬ）に添加する。混合物を加熱し、完全に溶解するまで約１０分間還流し、その後約５０℃まで冷却する。水（４００ｍＬ）を１滴ずつ添加し、混合物を１５／２０℃までゆっくり冷却する。沈殿した固体を濾過し、水（５７ｍＬ）、アセトンと水の混合物（２：３，５７ｍＬ）で洗浄する。３７．２ｇの純粋な式（１）のアザリド（ＭＳ：７４７，ＡＰＩ−ＥＳ）を得る。
【００５８】
［実施例７］
（ａ）  エリスロマイシンＡ  ９−（Ｅ）−オキシム（１５０．４ｇ）をジクロロメタン（１５００ｍＬ）に添加する。無水酢酸（５０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、混合物を室温で３時間維持する。ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び炭酸ナトリウムの１０％  水溶液（１０００ｍＬ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。有機層を炭酸ナトリウムの１０％  水溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄する。生じた式（３）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物を含有する有機層を以下のステップにおいて使用するために保持する。
（ｂ）  出発容量の２５〜３０％が得られるまで、上のステップ（ａ）に従う粗な生成物を蒸留する。ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を−７０℃で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（５６ｍＬ）を１滴ずつ添加する。混合物を−６５／−７０℃で３０分間保持し、トリエチルアミン（１２５ｍＬ）も１滴ずつ添加する。混合物を再び−６５／−７０℃で３０分間保持し、水（９００ｍＬ）に約１時間で添加する。分離後、有機層を水（２×９００ｍＬ）で洗浄し、固体（１６０．４ｇの式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物）が得られるまで減圧下で蒸発させる。
（ｃ）  上のステップ（ｂ）に従って得た式（４）（式中、Ｒ１及びＲ２は各々アセチルである）の化合物（１６０．４ｇ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に添加する。無水混合物が得られるまで混合物を蒸留し、その後使用するために保持する。臭化トリメチルスルホニウム（５５．３ｇ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に添加する。無水媒体を得るために４２０ｍＬを蒸留させる。その後混合物を−２０℃で冷却し、カリウムｔｅｒｒ−ブトキシド（６０．２ｇ）を少しずつ添加する。混合物を−１０／−２０℃で７５分間保持する。次いで、混合物を−６０℃まで冷却し、その後−７０／−８０℃まで冷却する。
温度を−７０／−８０℃で維持しながら、前に調製した式（４）の化合物の溶液を反応混合物にゆっくり添加する。添加後、温度を−６５／−７０℃で３０分間保持する。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を放置し、約−４０／−５０℃に加温する。塩化アンモニウムの水溶液（６５０ｍＬ中７２．０ｇ）を約１５〜３０分間で添加し、温度は１０／２０℃に上昇する。層を分離する。有機層を水（２×６００ｍＬ）で洗浄する。出発容量の２０〜３０％が得られるまで最終有機層を蒸留し、２−プロパノール（６００ｍＬ）を添加する。沈殿の開始が観察されるまで混合物を更に蒸留する。混合物を１０℃までゆっくり冷却し、この温度で９０分間放置する。反応混合物を濾過し、冷却２−プロパノール（６０ｍＬ）で洗浄して、１１７．１ｇの式（５）（式中、Ｒ１はアセチルであり、Ｒ２は水素である）のエポキシドを得る。
（ｄ）  ステップ（ｃ）に従って得たエポキシド（１１７．１ｇ）をメタノール（４５００ｍＬ）に添加する。混合物を撹拌しながら室温で７日間放置し、固体（１０９．８ｇの式（６）の化合物）が得られるまで減圧下で蒸発させる。
（ｅ）  ステップ（ｄ）に従って得た式（６）の化合物（１０９．８ｇ）をアセトン（４８５．４ｇ）に添加する。水（３７８．７ｇ）をゆっくり添加し、混合物を−５／５℃まで冷却する。ＮａＯＨ  ２０％の水溶液の同時添加によりｐＨを９．０〜９．５に維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３６．３ｇ）を少しずつ添加する。混合物を４０分間撹拌し、放置し、約１５／２０℃に加温する。混合物をもう３時間撹拌し、その後水（１０７６ｍＬ）をゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をｐＨ１１．０に調節し、１時間撹拌し、濾過し、冷却水（２７５ｍＬ）で洗浄する。１０１．４ｇの式（７）のイミノエーテルを得る。
（ｆ）  ステップ（ｅ）に従って得た式（７）のイミノエーテル（１０１．４ｇ）をメタノール（２３６．８ｇ）に添加する。水（１９６．７ｇ）をゆっくり添加し、溶液を−５／５℃まで冷却する。ｐＨをＨＣｌ  １８％で７．５に調節し、ホウ水素化ナトリウムの２０％  水溶液（６３．６ｇ）を１滴ずつ添加する。温度を−５／５℃、ｐＨを約７．５に保持しながら、溶液を３０分間撹拌する。酢酸イソプロピル（３５７．３ｇ）及び水（１６９．６ｇ）を１５分間で添加し、十分量の水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを１１．５に調節する。混合物を２５／３０℃に加熱し、層を分離する。水性層を捨てる。有機層に水（３８２．９ｇ）を添加し、混合物を０℃まで冷却する。十分量のＨＣｌ  １８％を添加することによりｐＨを２．０に調節し、条件を約３０分間維持する。Ｎ−メチルグルカミン（１０１．５ｇ）を２回に分けて添加し、ｐＨを２．０に再調節し、混合物を４５分間撹拌する。酢酸イソプロピル（３９４．２ｇ）を添加し、ｐＨを水酸化ナトリウム  ２０％で約１１．０に調節し、層を分離する。有機層に水（５６４．４ｇ）を添加し、混合物を０℃まで冷却する。十分量のＨＣｌ  １８％を添加することによりｐＨを２．０に調節し、条件を約３０分間維持する。Ｎ−メチルグルカミン（３３．９ｇ）を添加し、ｐＨを２．０に再調節し、混合物を４５分間撹拌する。ｐＨをまず約８．５に調節し、混合物を２５／３０℃で加温した後、約１１．０に調節する。層を分離し、固体（９０．４ｇの式（１）のアザリド）が得られるまで有機層を低圧下で蒸発させる。
【００５９】
［実施例８］
実施例６または７に従って得た式（１）のアザリド（９０．４ｇ）をイソブタノール（９００ｍＬ）に添加する。混合物を５５／６５℃で加熱しながら、Ｎ−プロピルアミン（１００ｍＬ）を添加する。必要ならば反応が完了するまでＮ−プロピルアミンを更に添加しながら、温度を１５時間維持する。最後に、固体（９５．７ｇの式（２）のツラスロマイシン）が得られるまで溶媒を低圧下で蒸発させる。