(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてメキシプロスチルを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防に使用される、胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項２】
潰瘍性大腸炎の治療および／または予防に使用されることを特徴とする請求項１に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項３】
クローン病の治療および／または予防に使用されることを特徴とする請求項１に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の、便秘（ＩＢＳ−Ｃ）、下痢（ＩＢＳ−Ｄ）、またはこれらが交互に生じる（ＩＢＳ−Ａ）変形の治療および／または予防に使用されることを特徴とする請求項１に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項５】
メキシプロスチルが、１日当たり０．２５から２．５ｍｇの割合で投与されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項６】
１日当たり１回または複数回、メキシプロスチル０．５から１．５ｍｇを含む投薬単位で投与されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項７】
ａ）９０℃未満の融点を有する親油性化合物、および任意選択で、活性成分が少なくとも部分的に組み込まれている両親媒性化合物から構成されるマトリックス；
ｂ）任意選択で、両親媒性マトリックス；
ｃ）親油性マトリックスおよび任意選択の両親媒性マトリックスが分散されている、外部親水性マトリックス；
ｄ）任意選択でその他の賦形剤
をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項８】
胃耐性コーティングをさらに含むことを特徴とする請求項７に記載の胃耐性および制御放出経口組成物。
【請求項９】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防で使用されることを特徴とする、メキシプロスチルと、メサラジンおよびブデソニドから選択された薬物とを含む、胃耐性および制御放出経口組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療および／または予防におけるメキシプロスチルの使用と、それらの病態を治療するための方法と、メキシプロスチルおよびその他の薬物の組合せと、メキシプロスチルを合成するための新規な方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
メキシプロスチルは、下式
【０００３】
【化１】
0005885749.tif 000002
【０００４】
を有する（８α，１１α，１５Ｒ，１６Ｒ）１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキソプロスト−１３−エン−１−酸メチルエステルの国際一般名である。
【０００５】
したがってメキシプロスチルは、過剰な胃液分泌を治療しかつ胃粘膜の細胞保護を行うために開発された、ＰＧＥ１プロスタグランジンの合成誘導体である。
【０００６】
消化器系の疾患は様々である。「炎症性腸疾患」またはＩＢＤという表現は、主に潰瘍性大腸炎およびクローン病を含めた一連の慢性の炎症性腸管病態を示し、これらは、炎症性または感染後の構成要素に加えて胃腸管の筋系またはその筋系を制御する神経の異常な機能に起因するとも考えられる、完全に異なる病気の過敏性腸症候群またはＩＢＳと混同すべきではない。
【０００７】
ＩＢＤの病因はわかっていない。遺伝的素因の可能性があり、しかし環境因子、ウイルス、細菌、免疫構成要素であっておそらくは食物抗原が腸内炎症カスケードを引き起こし得る理由となるものも可能性があると考えられる。
【０００８】
潰瘍性大腸炎は、典型的には、多くの対象において結腸全体を含むように直腸から近位に拡がる連続した炎症を示す。
【０００９】
潰瘍性大腸炎とは異なって、クローン病は主に小腸に見られるが、肉芽腫の形成および不連続な局所的潰瘍化およびろう孔形成も伴って口から肛門までの腸管全体に生じる可能性もある。
【００１０】
今のところ、ＩＢＤが真に治癒することはなく、治療は、患者の生活の質を向上させるために炎症現象を阻害することによる総体的徴候（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）に限定される。使用される薬物は、主に５−ＡＳＡ（またはメサラジン）であり、そのプロドラッグまたは誘導体、例えばメサラジンおよびその誘導体、抗生剤、コルチコステロイド、および免疫抑制剤などである。
【００１１】
ＩＢＤとは異なって、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、粘膜の明らかな解剖学的障害を示さず、したがって主として機能的疾患と見なされる。純粋に臨床的な見地から、ＩＢＳは、時として交互に生じる便秘または下痢を伴った腸機能障害、腹痛の状態、腹部膨満、および鼓腸によって特徴付けられる。ＩＢＳの原因および病因はわかっておらず、その発症を引き起こすのに様々な要因が関与している可能性がある。それらの要因には、しばしば、腸壁の平滑筋系の緊張度および活動度の調節の異常、細菌性の刺激物質の効果、心理的および情動的影響が含まれる。
【００１２】
ＩＢＳの場合、単独でまたは組み合わせて最も一般的に使用される薬物は、下痢または便秘の症状の強さに応じてそれぞれ鎮痙剤、下痢止め剤、または運動促進剤であり、抗感染薬、吸着剤、マイナーおよびメジャー抗不安薬である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第００／７６４８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／７６４７８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上述のように、ＩＢＤおよびＩＢＳの治療で使用されるそれらの薬物は、疾患を「治癒」させるのではなく、その症状を軽減させるだけである。
【００１５】
したがって、総体的徴候の治療に限定することなく、組織損傷および腸運動障害も直接治療する、ＩＢＤおよびＩＢＳを治癒させるのに使用できる真の療法を見出すことが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、その態様の１つによれば、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療および／または予防するための、メキシプロスチルの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以後、ＩＢＤでもある「炎症性腸疾患」は、本発明によれば、腸系の慢性疾患、特に潰瘍性大腸炎およびクローン病を示すものとする。
【００１８】
以後、ＩＢＳでもある「過敏性腸症候群」は、本発明によれば、一組の機能性腸障害、特に下痢、便秘、および腹痛、および膨満を示すものとする。腸運動不全の主なタイプに応じて、ＩＢＳという用語は、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｄ、およびＩＢＳ−Ａという略称によっても知られているＩＢＳの便秘、下痢、またはこれらが交互に生じる変形（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｖａｒｉａｎｔ）を含む。
【００１９】
驚くべきことに、実際に、メキシプロスチルはＩＢＤおよびＩＢＳを治療しかつ／または予防することが可能であることがついに見出され；以下に包括的にかつ詳細に論じられるように、前臨床試験では、試験に供される動物で病態を誘発させるために使用される刺激薬によって引き起こされた、肉眼で見える腸壁の損傷、損傷領域のサイズ、および緩下効果を、メキシプロスチルが低減させることが実証された。本明細書の実験セクションで詳述されることになる、それらの試験のおかげで、メキシプロスチルは、ＩＢＤおよびＩＢＳを治療し、炎症によって生じた損傷および病変を低減させ、したがって損傷を受けた腸組織を実際に治癒させることができると示すことが可能になった。実際に動物試験で実証された効力は、メキシプロスチルが腸運動に影響を及ぼし、様々な形のＩＢＳで特に役立てることが可能であることも示す。
【００２０】
特に、メキシプロスチルは、ラットで酢酸により誘発された大腸炎のモデルにおいて、様々な用量で試験をした。結腸の粘膜に１０マイクログラム／ｋｇの用量で局所的に投与した場合、メキシプロスチルは、腸運動に対して強力な抗炎症活性および強力な抑制活性をもたらす能力があることが判明した。本発明により使用されるメキシプロスチルは、好ましくは経口経路を介してあるいは直腸経路を介して投与されてもよい。
【００２１】
好ましくは、経口経路では、カプセル剤、錠剤、顆粒剤もしくは散剤、溶液剤、または懸濁剤の形をとり、それに対して直腸経路では、好ましくは、浣腸剤、坐剤、または直腸フォーム剤の形をとる。
【００２２】
薬量は、患者の年齢、体重、健康状態、また、病気の性質および重症度に応じて、広く様々に変えてもよい。例として、本発明により使用されるメキシプロスチルは、経口経路を介して、４から４０マイクログラム／ｋｇ体重の用量で、有利には８から２０マイクログラム／ｋｇ体重の用量で投与する。それらの量は、当然ながら、治療がなされる対象の必要性および特徴に応じて変えてもよい。
【００２３】
本発明により使用されるメキシプロスチルは、望みに応じてまたは必要に応じて薬理学的に許容されるビヒクルおよび／または賦形剤と組み合わせて、上述の疾患を治療するために、ヒトを含めた哺乳類に投与される医薬品組成物中に配合されてもよい。
【００２４】
本発明により使用される医薬品組成物は、有利には投薬単位で提示される。投与の適切な単位形態には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、および経口溶液剤もしくは懸濁剤などの経口経路を介する形態、または例えば坐剤の形などの直腸形態が含まれる。
【００２５】
有利には、これらの経口医薬品組成物は、遅延放出タイプのものであり、好ましくは胃耐性または腸溶性製剤であり、したがって活性成分は胃に吸収されず、主に作用部位で、この特別な場合は腸（末端回腸、結腸）で放出される。したがってこれらの医薬品組成物は、有利には、ＩＢＤおよびＩＢＳの治療および／または予防を目的とする。
【００２６】
そのような製剤は、当技術分野で公知であり、例えば、胃では溶けないが腸で溶ける１層のポリマー材料で表面コーティングされた、または、腸および／または腸の事前に選択されたセクションに到達するまで溶解しないポリマーとも混合された、伝統的な錠剤、顆粒剤、またはカプセル剤によって構成され得る。メキシプロスチルが主に腸内で放出されるという前提で、本発明による使用には任意の系を用いてもよい。
【００２７】
上述のように、目的に適した多くの製剤が公知である。本発明による使用に特に適した製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる特許文献１に記載されている、徐放性製剤である。
【００２８】
したがって有利には、本発明の目的に適したメキシプロスチル含有製剤は：
ａ）９０℃未満の融点を有する親油性化合物、および任意選択で、活性成分が少なくとも部分的に組み込まれている両親媒性化合物から構成されるマトリックス；
ｂ）任意選択で、両親媒性マトリックス；
ｃ）親油性マトリックスおよび任意選択の両親媒性マトリックスが分散されている、外部親水性マトリックス；
ｄ）任意選択でその他の賦形剤
を含む。
【００２９】
本発明によれば、親油性マトリックスは、好ましくは、脂肪酸または不飽和もしくは飽和アルコール、これらの塩、エステル、またはアミド、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリド脂肪酸、これらのポリオキシエチル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体、またはこれらの混合物であって融点が４０から９０℃の範囲、好ましくは６０から７０℃の範囲にあるものから選択された化合物により構成される。
【００３０】
本発明による不飽和または飽和脂肪酸は、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸、またはこれらの混合物であってもよい。
【００３１】
両親媒性マトリックスは、好ましくは、例えばレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、セラミド、グリコールアルキルエステルなどのＩまたはＩＩ型極性脂質、例えばジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）などにより構成される。
【００３２】
親水性マトリックスは、好ましくは、「ヒドロゲル」として知られる物質によって、または乾燥状態から水和状態に移るときにいわゆる分子緩和を経て、親水性物質のポリマー鎖中に存在する極性基からの多数の水分子が配位した後に質量および重量が著しく増加する物質によって、構成される。本発明によるヒドロゲルのいくつかの例は、アクリルまたはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース（カルボキシアルキルセルロースなど）、多糖、デキストリン、ペクチン、アミド、およびこれらの誘導体、合成または天然ゴム、アルギン酸から選択された化合物であってもよい。
【００３３】
本発明の１つの特定の実施形態によれば、メキシプロスチルを含有する製剤はまた、好ましくはアクリルもしくはメタクリル酸のポリマー、アクリルもしくはメタクリル酸のコポリマー、またはそれらの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）の、胃耐性外部コーティング被膜を含んでいてもよい。
【００３４】
したがって本発明の上述の実施形態による製剤は、最終形態の対称軸全体に沿って、肉眼で見た場合に均質な構造を有する（即ち、リザーバのように層状になっていない）マルチマトリックス製剤である（特許文献２も参照されたい。）。
【００３５】
一般に、投薬単位は、メキシプロスチルを０．２５から２．５ｍｇ、有利には前記活性成分を０．５から１．５ｍｇ含んでいてもよい。これらの投薬単位は、１日当たり１回または複数回、例えば１日当たり１または２回投与されてもよい。
【００３６】
したがってメキシプロスチルは、単独でまたはその他の薬物と組み合わせて、例えばＩＢＤおよびＩＢＳの療法および／または症状の消散（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）に通常使用される薬物と組み合わせて、ＩＢＤおよびＩＢＳの治療および／または予防に使用することができる。このように、その態様の別のものによれば、本発明は、ＩＢＤまたはＩＢＳの療法および／または症状の消散に通常使用される１種または複数の薬物と組み合わせた、例えばスルファサラジンおよび／またはオサラジンなどの５−ＡＳＡ（メサラジン）および誘導体、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、リファマイシンなどの抗生剤、および／またはプレドニゾロン、ブデソニドなどのコルチコステロイド、および／または例えば６−メルカプトプリンなどの免疫抑制剤と組み合わせた、メキシプロスチルの使用を含む。
【００３７】
メキシプロスチルとの組合せに特に適した薬物は、メサラジン（５−ＡＳＡまたは５−アミノサリチル酸としても知られる。）である。
【００３８】
メキシプロスチルとの組合せに特に適した別の薬物は、ブデソニドである。
【００３９】
したがって、その実施形態の１つによれば、本発明は、ＩＢＤ、特に潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療および／または予防に使用され、ＩＢＳ、特にＩＢＳ−Ｃおよび／またはＩＢＳ−Ｄおよび／またはＩＢＳ−Ａの治療および／または予防にも使用される、メキシプロスチルに関する。
【００４０】
その実施形態の別のものによれば、本発明は、ＩＢＤ、特に潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療および／または予防に使用される、またＩＢＳの治療および／または予防にも使用される、メキシプロスチルと、メサラジンおよびブデソニドから選択された薬物との組合せに関する。
【００４１】
好ましい実施形態によれば、メキシプロスチルと、メサラジンおよびブデソニドから選択された薬物との組合せは、例えば参照により本明細書に組み込まれる特許出願（特許文献１参照）に記載されるように、胃耐性および制御放出がなされるよう配合される。
【００４２】
活性成分メキシプロスチルを、医薬品として許容される賦形剤および／またはビヒクルと任意選択で組み合わせて含む医薬品組成物は、本発明のさらなる主題を構成する。
【００４３】
活性成分としてのメキシプロスチルおよびメサラジンを、医薬品として許容される賦形剤および／またはビヒクルと任意選択で組み合わせて含む、医薬品組成物は、本発明のさらなる主題を構成する。
【００４４】
活性成分としてのメキシプロスチルおよびブデソニドを、医薬品として許容される賦形剤および／またはビヒクルと任意選択で組み合わせて含む、医薬品組成物は、本発明のさらなる主題を構成する。
【００４５】
有利には、活性成分メキシプロスチルを唯一の活性成分として、またはメサラジンもしくはブデソニド、および任意選択の医薬品として許容される賦形剤および／またはビヒクルと組み合わせて含有する、本発明の上述の医薬品組成物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる特許出願（特許文献１参照）に記載されるように、任意選択で胃耐性の制御放出がなされるように有利に配合される。
【００４６】
特に、本発明によるメキシプロスチルを含有する前記医薬品組成物は、上述のようなマトリックス、および／または：
ｅ）９０℃未満の融点を有する親油性化合物と、任意選択で活性成分が少なくとも部分的に組み込まれている両親媒性化合物とで構成されるマトリックス；
ｆ）任意選択で両親媒性マトリックス；
ｇ）親油性マトリックスおよび任意選択の両親媒性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックス；
ｈ）任意選択のその他の賦形剤
を含有する、均質なマルチマトリックス組成物である。
【００４７】
親油性、両親媒性、および親水性マトリックスと、本発明による任意選択の胃耐性コーティング被膜とは、上記にて示され記述された化合物を指す。
【００４８】
その態様の別のものによれば、本発明は、有効量のメキシプロスチルを単独で、または上述のようなＩＢＤおよび／またはＩＢＳの療法および／または症状の消散に通常使用される１種もしくは複数の薬物；例えばメサラジン、その誘導体、またはブデソニドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＩＢＤおよび／またはＩＢＳを治療するための方法に関する。
【００４９】
好ましくは、本発明の方法は、例えば参照により本明細書に組み込まれる特許文献１に記載されるように、腸内での活性成分の放出が可能になるように制御放出を有する医薬品形態の投与を含む。本発明のこの態様によれば、方法は、上述のようなマトリックスを含有する上述のような均質なマルチマトリックス製剤の投与を含む。
【００５０】
メキシプロスチルは、当技術分野で公知の化合物であり、その調製に関する様々な方法が公知である。
【００５１】
その態様の別のものによれば、本発明は、スキーム１：
【００５２】
【化２】
0005885749.tif 000003
【００５３】
に定められた、メキシプロスチルを調製するための方法に関する。
【００５４】
スキーム１のＭｉｃｈａｅｌ反応は、この反応に関する技術分野で公知の方法を使用して様々な試みがなされたが成功しなかったので、特に複雑であることがわかった。したがって、ブチルリチウムおよび銅（Ｉ）ペンタ−１−イニル（ＣｕＣＣＰｒ）の存在下、対応するビニル誘導体から開始して式２の化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで調製し、その後式１の化合物と反応させて、保護メキシプロスチルを得、次いでこれを、有利には有機溶媒中のフッ化水素酸により公知の方法に従い脱保護し得るステップを含む新規でオリジナルな方法を見出した。
【００５５】
スキーム１で使用した出発化合物は、以下のように得られた。
【００５６】
化合物１は、以下のスキーム：
【００５７】
【化３】
0005885749.tif 000004
【００５８】
に従って、本明細書の実験セクションに記述されるように商用の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−シクロペンタ−２−エノンとＴＢＳＣｌとを反応させることにより得られた。
【００５９】
化合物２は、以下のスキーム２：
【００６０】
【化４】
0005885749.tif 000005
【００６１】
により得られた。
【００６２】
以下の実施例は、いかなる方法によってもそれに限定することなく、より明瞭に、本発明について記述するものとする。
【００６３】
（実験セクション）
【実施例１】
【００６４】
基本的手順：
動物を、大腸炎が誘発されるまで２日間にわたり、水が自由に飲める状態で絶食させた。７から８週齢のオスのラットに軽く麻酔をかけ、カテーテルを通して４％酢酸水溶液の単回結腸内用量（ｓｉｎｇｌｅ  ｉｎｔｒａｃｏｌｏｎｉｃ  ｄｏｓｅ）１ｍＬを投与した（１日目）。大腸炎が誘発してから３０分後、単回結腸内用量分の試験化合物またはラットを対照とすることを目的にビヒクル（生理食塩液）で処理した。実験の２日目に、ＣＯ２を吸入させることによってラットを屠殺し、解剖を行った。結腸を単離し、結腸の遠位部分の１０ｃｍセグメントを切断し、計量した。粘膜損傷領域（ＭＤＡ）および巨視的損傷スコア（ＭＤＳ）を評価した。組織学的評価は以下の通り実施した：結腸を計量した後、約２ｃｍと測定される開放摘出遠位結腸（ｏｐｅｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｄｉｓｔａｌ  ｃｏｌｏｎ）の中間部分を、１０％緩衝ホルマリン溶液中に固定し、次いで横方向に切断し、Ｈ＆Ｅ染色およびＰＡＳ染色で染色した。ミエロペルオキシダーゼ活性を、結腸の残りの部分に関して測定した。
【実施例２】
【００６５】
評価
ＩＢＤおよびＩＢＳの治療に適応されると見なされた、実験モデルによる４％酢酸の投与は、明らかな巨視的損傷を引き起こし、結腸の重量は増加し、身体の成長は阻害され、下痢を誘発した。
【００６６】
２つのグループで死んだものはなかった。１０マイクログラム／ｋｇの用量でのメキシプロスチルの投与は、ＭＤＳ（−７７．２％）およびＭＤＡ（−６６％）の有意な改善をもたらし、結腸の重量は減少し、体重は増加し、下痢は実質的に低減された（−４０．８％）。同じ用量で、結腸におけるミエロペルオキシダーゼ活性の有意な阻害が観察された（−３９．９％）。
【実施例３】
【００６７】
ＴＢＳ−保護（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−シクロペンタ−２−エノン（化合物１、スキーム１）の調製
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−シクロペンタ−２−エノン６５０ｍｇ（９８．２％ｅ．ｅ．）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３．４ｍＬ）に溶解し、次いでイミダゾール３８４．４ｍｇ（５．６５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ  ８１５．７ｍｇ（５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩撹拌し、水およびジエチルエーテルを添加することによって停止させた。層を分離し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、生理食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸  ９６／４）により精製して、化合物１を純粋な形で得た（９３８．５ｍｇ、９８％収率）。
【実施例４】
【００６８】
ビス−Ｏ−ＴＢＳ−保護メキシプロスチルの調製
（化合物２のｉｎ  ｓｉｔｕ調製、およびその後の、化合物１、実施例３との反応）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  ７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ  ５ｍＬ中の式１２の化合物（スキーム２、下記の実施例６）（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いでｎ−Ｂｕ２ＳｎＨ  ２５０μＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、１５分間撹拌状態のままにした（開始時のアルキンが消費されたことをＴＬＣでチェック）。反応混合物を−６０℃に冷却し、アルゴン下での減圧を３サイクル行った。ｎ−ＢｕＬｉ（１．７６ｍｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液１．１ｍＬを滴下し、反応混合物を１０分間撹拌した（ビニルスタナンが消費されたことをＴＬＣでチェック）。アルゴン下での減圧をさらに３サイクル行った。銅ペンチノ２−ＨＭＰＴ錯体（銅（１）ペンタ−１−イニル；ＣｕＣＣＰｒ）の溶液を、−６０℃の反応混合物に添加したが、前記溶液は、ＨＭＰＴ（５５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、無水ＴＨＦ中の銅ペンチノ２（２２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）懸濁液に添加することによって得たものである。２０分後、化合物１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍＬに溶解したものを、反応混合物に添加し、全体を３０分間撹拌した。反応を、ＮＲ４Ｃｌの飽和溶液を添加することによって停止させ、酢酸エチルで希釈を行った。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル  ８／２）により精製し、標題の化合物（１２７ｍｇ）を得た。
【実施例５】
【００６９】
メキシプロスチルの調製
４８％フッ化水素酸（３００μＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中の実施例４の化合物（１２７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応を、３６時間撹拌し次いでリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）で停止させ、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル１００％）により精製し、純粋なメキシプロスチル（４０ｍｇ）を得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）は、文献で報告されたものに一致した。
【実施例６】
【００７０】
式１２の化合物（スキーム２）の調製
（実施例６．１）
化合物３  スキーム２−［３−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール］
無水ＤＣＭ（塩化メチレン）（２８０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、活性モレキュラーシーブ（４Ａ、１０ｇ）が入っているフラスコに添加した。反応混合物を−１５℃に冷却し、次いで（−）−ＤＥＴ（（−）−酒石酸ジエチル）２１．７ｇ、１０５．２ｍｍｏｌを添加し、その後、チタンイソプロピレート（２４．３ｍＬ、８１．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、ノナン溶液５．０〜６．０Ｍ）を添加した。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却し、ネロール（２８．０ｇ、１８１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、温度の上昇を回避した。−２０℃で３時間後、出発材料は完全に消費される（ＴＬＣ分析、溶離液  ヘキサン／酢酸エチル  ８／２）。冷却浴を除去し、混合物をそのまま０℃に戻した。その時点で水（８００ｍＬ）を、激しく撹拌しながら１回で添加した。１５分後、ＮａＯＨおよびＮａＣｌの水溶液（１２ｇ  ＮａＣｌを、２２５ｍＬのＮａＯＨ  ８Ｍに溶解した。）を添加した。２相を、形成されたエマルジョンと一緒に、分液漏斗に移した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで５回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去することにより、粗化合物３が得られ、これをクロマトグラフィカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８／２）で精製し、純粋な化合物３（２１ｇ、６８％）を得た。
【００７１】
（実施例６．２）
化合物４  スキーム−（２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２，３−エポキシ−３，７−ジメチル−６−オクテン
化合物３（１７．２ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−１０℃に冷却した。臭化ベンジル（１９．０ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１２．５ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応を一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテルと、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液との間で分けた。層を分離し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗化合物４（２６．２ｇ）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７２】
（実施例６．３）
化合物４  スキーム２−（２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−メトキシ−３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール
化合物４（２６．２ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ  ５０（１．３ｇ）を添加した。反応を一晩撹拌し、樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５→９０／１０→８０／２０）により精製し、純粋な化合物５（２３．８ｇ）を得た。
【００７３】
（実施例６．４）
化合物６  スキーム２
化合物５（２３．７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／１（ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。Ｏ３を、混合物が薄青色に変わるまでバブリングした。次いでＭｅ２Ｓ  ２滴を添加し、次いでＮ２をバブリングした。次いでＰＰｈ３（２１．７８ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加し、温度を再び周囲温度に上昇させながら反応混合物を９０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗反応混合物をＴＨＦ（３７ｍＬ）およびＨＣｌ  ２．４Ｍ（２２ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣでより極性の高いスポット（所望のラクトール６、副生成物の金属−アセタールによって引き起こされた。）が消失するまで（通常、４〜５日）撹拌した。反応が停止するように見えたら、より多くのＨＣｌ（溶液中３７％）を添加した（ＴＬＣ分析用の溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４）。反応を、生理食塩液およびジエチルエーテルを添加することによって停止させた。２層を分離し、有機相を生理食塩液で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、その後、生理食塩液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製し、ジアステレオ異性体の混合物として化合物６（１６ｇ）を得た。
【００７４】
（実施例６．５）
化合物７  スキーム２−（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプタン−２−オール）
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（３５．３ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０１ｍＬ）に懸濁し、氷浴中で冷却し、次いでＫＯｔＢｕ（１４．８ｇ、１３１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、形成された黄色の溶液を３０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解した化合物６（１１．７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３．５時間撹拌し、次いでＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃの飽和溶液に注いだ。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗化合物をクロマトグラフィカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）で精製し、純粋な化合物７（１０．８ｇ）を得た。
【００７５】
（実施例６．６）
化合物８
化合物７（１０．８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０２ｍＬ）に溶解し、次いでイミダゾール（５．５７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１２．３５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、反応を、水およびジエチルエーテルを添加することにより停止させた。層を分離し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗化合物８（１５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７６】
（実施例６．７）
化合物９
化合物８（粗１５ｇ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．５ｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過することによって除去し、溶媒を真空中で除去し、粗化合物９（１８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７７】
（実施例６．８）
化合物１０
化合物９（粗１８ｇ）をＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）に溶解し、次いでＩＢＸ（２２．５７ｇ）を添加した。４時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。白色沈殿物を濾別し、水およびヘキサンで洗浄した。濾過液体を分別し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗化合物１０（１４．６ｇ）を得た。
【００７８】
（実施例６．９）
化合物１１
ＣＢｒ４（３１．８６ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ（７６ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（５０．９ｇ、１９４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１０分後に氷浴を除去し、反応混合物をそのまま周囲温度に戻した。次いで無水ＤＣＭ（３１ｍＬ）中の化合物１０（１４．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分けた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、１．２Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、生理食塩液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、大量の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９９／１）により精製することによって、純粋な化合物１１（９．９８ｇ）が得られた。
【００７９】
（実施例６．１０）
化合物１２
化合物１１（９．９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液２．５Ｍとして）を滴下した。反応を、ＮＨ４Ｃｌおよびジエチルエーテルの飽和溶液を添加することによって停止させた。層を分離し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去することにより、粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製し、純粋な化合物１２（６．１５ｇ）を得た。
【実施例７】
【００８０】
メキシプロスチルを含有する製剤
（実施例７．１）
メキシプロスチル５ｇを、トレハロース４５ｇ、レシチン２ｇ、ステアリン酸２ｇ、および微結晶質セルロース８０ｇと１０分間混合した。ヒプロメロース１００ｇ、さらなる微結晶質セルロース８０ｇ、コロイド状シリカ３ｇ、およびナトリウムステアリルフマレート３ｇを混合物に添加し、打錠操作のため潤滑剤として混合した。さらに混合した後、粉末を、単位重量１６０ｍｇ／ｃｐｒで回転打錠機で圧縮した。次いで錠剤を、タイプＡおよびＢのアクリルおよびメタクリル酸のコポリマー、タルク、クエン酸トリエチル、二酸化チタン、および酸化鉄で構成された胃耐性被膜でコーティングした。胃耐性被膜は、２０ｍｇ／ｃｐｒの割合で付着させた。
【００８１】
そのように得られた錠剤は、ｐＨ１の媒体を使用した欧州薬局方による溶解試験に２時間耐えることが可能である。ｐＨ７の媒体では、錠剤は、同じ装置を使用して約８時間で全体が崩壊することを示した。
【００８２】
そのように配合された錠剤は、活性成分を主に結腸に送達することを目的とするので、ＩＢＤおよびＩＢＳの治療に使用してもよい。
【００８３】
（実施例７．２）
メキシプロスチル５ｇを、トレハロース４５ｇ、レシチン５ｇ、ステアリン酸５ｇ、および微結晶質セルロース２８０ｇと１０分間混合した。ヒプロメロース２０ｇ、さらなる微結晶質セルロース２８０ｇ、コロイド状シリカ５ｇ、およびナトリウムステアリルフマレート５ｇを混合物に添加し、打錠操作のため潤滑剤として混合した。さらに混合した後、粉末を、単位重量１３０ｍｇ／ｃｐｒ、回転打錠機で圧縮した。次いで錠剤を、タイプＡのアクリルおよびメタクリル酸のコポリマー、タルク、クエン酸トリエチル、二酸化チタン、および酸化鉄で構成された胃耐性被膜でコーティングした。胃耐性被膜は、１５ｍｇ／ｃｐｒの割合で付着させた。
【００８４】
そのように得られた錠剤は、ｐＨ１の媒体を使用した欧州薬局方による溶解試験で２時間耐えることが可能である。ｐＨ６．４の媒体では、錠剤は、同じ装置を使用して約２時間で全体が崩壊することを示した。そのように配合された錠剤は、活性成分を小腸に送達することを目的とするので、ＩＢＤおよびＩＢＳの治療で使用してもよい。
【００８５】
（実施例７．３）
メキシプロスチル５ｇを、トレハロース４５ｇ、レシチン１０ｇ、ステアリン酸５ｇ、および微結晶質セルロース３８５ｇと１０分間混合した。混合物を、ポリビニルピロリドンの５％水溶液１００ｇ使用して、練り、顆粒状にし、乾燥し；次いでヒプロメロース５０ｇ、さらなる微結晶質セルロース４８０ｇ、コロイド状シリカ１０ｇ、およびナトリウムステアリルフマレート５ｇを添加し、打錠操作のため潤滑剤として混合した。さらに混合した後、粉末を、単位重量１００ｍｇ／ｃｐｒで回転打錠機で圧縮した。次いで錠剤を、嚥下が容易になるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースにした被膜で、１０ｍｇ／ｃｐｒの割合でコーティングした。
【００８６】
そのように得られた錠剤は、ｐＨ１の媒体を使用した欧州薬局方による崩壊試験で、４５分以内に溶解した。
【００８７】
（実施例７．４）
メキシプロスチル５ｇを、トレハロース４５ｇ、メサラジン５０００ｇ、レシチン２０ｇ、ステアリン酸２０ｇ、および微結晶質セルロース１０００ｇと１０分間混合した。ヒプロメロース１０００ｇ、コロイド状シリカ２０ｇ、およびナトリウムステアリルフマレート２０ｇを混合物に添加し、打錠操作のため潤滑剤として混合した。さらに混合した後、粉末を、単位重量７００ｍｇ／ｃｐｒで回転打錠機で圧縮した。次いで錠剤を、タイプＡおよびＢのアクリルおよびメタクリル酸のコポリマー、タルク、クエン酸トリエチル、二酸化チタン、および酸化鉄で構成された胃耐性被膜でコーティングした。胃耐性被膜を３０ｍｇ／ｃｐｒの割合で付着させ、錠剤は、ｐＨ１の酸性媒体中で、欧州薬局方による装置を使用して２時間溶解に耐えることが可能になった。