(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の式II−ＡまたはII−Ｂ
【化１】
0005911854.tif 000027
〔式中、
(ｉ)ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
または
(ｖ)Ｒ５は
ｄ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
ＤはＣ１−４アルキレンであり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
FFは
Ｈ、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロ、
ハロＣ１−４アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)；または
場合によりＮまたはＯから成る群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキルであり；
ここで、Ｄ、ＥおよびFFは、独立して、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；または
ｅ)置換されているヘテロアリールアルキルであり；
ｆ)式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化２】
0005911854.tif 000028
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
ヘテロアリールカルボニルまたは
Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ１５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルであり、
(xi)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(xii)Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリールまたは
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキル、
(xiii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物。
【請求項２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ａ)遊離形態または塩形態の式III−ＡまたはIII−Ｂ：
【化３】
0005911854.tif 000029
〔式中、
(ｉ)ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は
ｄ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレンであり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
FFは
Ｈ、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロ、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)；または
場合によりＮまたはＯから成る群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキルであり；
ここで、Ｄ、ＥおよびFFは独立して、場合により１個以上のハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールであり；
ｅ)置換されているヘテロアリールアルキルであり；
ｆ)式III−ＡまたはIII−Ｂのピロロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化４】
0005911854.tif 000030
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロ
Ｃ１−６ハロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル、
アルキルスルホニル、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ；
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ１５は−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；
(xi)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(xii)Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(xiii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物；
Ｂ)遊離形態または塩形態の式IV−ＡまたはIV−Ｂ：
【化５】
0005911854.tif 000031
〔式中、
(ｉ)ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式IV−ＡまたはIV−Ｂのピロロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化６】
0005911854.tif 000032
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
ヘテロアリールカルボニルまたは
Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物；
Ｃ)遊離形態または塩形態の式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂ：
【化７】
0005911854.tif 000033
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂのピロロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化８】
0005911854.tif 000034
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。〕
の化合物；
Ｄ)遊離形態または塩形態の式VI−ＡまたはVI−Ｂ
【化９】
0005911854.tif 000035
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
Ｒ５は式VI−ＡまたはVI−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１０】
0005911854.tif 000036
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。〕
の化合物；
Ｅ)遊離形態または塩形態の式VII−ＡまたはVII−Ｂ：
【化１１】
0005911854.tif 000037
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式VII−ＡまたはVII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１２】
0005911854.tif 000038
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。〕
の化合物；
Ｆ)遊離形態または塩形態の式VIII−ＡまたはVIII−Ｂ：
【化１３】
0005911854.tif 000039
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式VIII−ＡまたはVIII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１４】
0005911854.tif 000040
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり、Ｒ１０は：
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
ヘテロアリール、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲンで置換されていてよく、
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。〕
の化合物；
Ｇ)遊離形態または塩形態の式IX−ＡまたはIX−Ｂ
【化１５】
0005911854.tif 000041
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式IX−ＡまたはIX−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１６】
0005911854.tif 000042
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０は次のものから選択され：ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル、チアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ここで、Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲンで置換されていてよく；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。〕
の化合物；
Ｈ)遊離形態または塩形態の式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂ
【化１７】
0005911854.tif 000043
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１８】
0005911854.tif 000044
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル、６−フルオロピリド−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルであり；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。〕
の化合物；
Ｉ)遊離形態または塩形態の式XI−ＡまたはXI−Ｂ
【化１９】
0005911854.tif 000045
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(ｖ)Ｒ５は式XI−ＡまたはXI−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２０】
0005911854.tif 000046
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はＣ１−６アルコキシであり；
(vi)Ｒ６はアリールであり；
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０である。〕
の化合物。
【請求項３】
遊離形態または塩形態の：
【化２１】
0005911854.tif 000047
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項５】
塩および希釈剤または担体が眼科的に許容される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物依存；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置または予防方法のための、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
状態がパーキンソン病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
状態が認知機能障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
状態がナルコレプシーである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
さらに中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される１種または複数種の化合物を併用することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
状態が女性性機能障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される１種または複数種の化合物を併用することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
緑内障または高眼内圧の処置のための、眼部に適合性の担体中に治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、患者の目への局所投与用の医薬組成物。
【請求項１４】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および躁病の処置のための、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
外傷性脳障害の処置のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
睫毛を長くするまたは成長を促進するための、有効量のプロスタグランジンアナログと同時に、一緒にまたは逐次的に眼に投与することを特徴とする、有効量の遊離形態または塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
次のものから選択される疾患または状態の処置または予防のための、請求項４または５に記載の医薬組成物：
緑内障または高眼内圧、
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および躁病；および
外傷性脳障害。
【請求項１８】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、次のものから選択されるあらゆる疾患または状態の処置に使用するための医薬組成物：
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物依存；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫；
緑内障または高眼内圧；
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および躁病；および
外傷性脳障害。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６１／３４９,９６０(２０１０年５月３１日出願)の優先権の利益を主張し、その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、場合により置換されていてよい(１−または３−オキシ)−４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは(１−または３−オキシ)−４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、下記式II(式II−ＡおよびII−Ｂ)の化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害ならびにＰＤＥ１発現細胞における低ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰレベルにより特徴付けられる他の疾患または状態および低ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患または状態の処置にホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)阻害剤として有用な新規化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)で１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥで、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、全て中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体にわたり発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類は、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチド類をその不活性５’−モノホスフェート(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより低下させる。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として知られる脳領域内の、脳細胞のシグナル伝達の介在に必須の役割を有する。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度の上昇をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを低下させる。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方で、ヌクレオチドシクラーゼ類の活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを上昇させる。これらの環状ヌクレオチド類は、続いてタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化させ、これらは、ＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ調節性リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２が、続いてプロテインホスファターゼ−１(ＰＰ−１)活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体(ＰＲ)のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理的応答の誘発に至る。齧歯類での研究は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成誘発は、ある齧歯類においては交尾の受容性と関連するロードシス応答を含む、種々の生理的応答と関連するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆する。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053参照、この内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、それ故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、VIＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)のドーパミン調節性および他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織で自発運動活性および学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系の、細胞内シグナル伝達経路の制御の治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂ阻害はｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの作用を増強するように働くはずであり、同様に、ＰＤＥ１活性阻害によりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は多様な障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害で細胞死に結びつく。ＰＤＥ１阻害剤は、それ故に、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知機能障害のようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患にも有用である。
【０００７】
それ故に、ＰＤＥ１活性、特にＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物に対する要求がある。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、遊離形態または塩形態の式IIの化合物、例えば、II−ＡまたはII−Ｂ：
【化１】
0005911854.tif 000002
〔式中、
(ｉ)ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)；
または
【０００９】
(ｖ)Ｒ５は：
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯから成る群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により、１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるか、またはＦはアリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イル)であるか；または
ｂ)置換、例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
【００１０】
ｃ)式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005911854.tif 000003
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、  
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−６ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
【００１１】
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ１５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり、
(xi)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(xii)Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキル
の１個以上で置換されていてよく、
(xiii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、次の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物を提供する：
１.１  ＱがＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２である、式II−ＡまたはII−Ｂ；
１.２  ＱがＣ(＝Ｓ)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１；
１.３  ＱがＣ(＝Ｎ(Ｒ２０))である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１；
１.４  ＱがＣＨ２である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１；
１.５  ＱがＣ(＝Ｏ)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１；
１.６  Ｌが−Ｏ−である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.５のいずれか；
１.７  Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.６のいずれか；
１.８  Ｒ１がＨである、式１.７；
１.９  Ｒ１がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である、式１.７；
１.１０  Ｒ４がＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３が独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、Ｒ２およびＲ３が両方ともメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチル)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルである、
式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.９のいずれか；
１.１１  Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する(Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置であるのが好ましい)、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.９のいずれか；
１.１２  Ｒ５が−Ｄ−Ｅ−Ｆである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.１１のいずれか；
１.１３  ＤがＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)である、式１.１のいずれか２のいずれか；
１.１４  Ｄがメチレンである、式１.１３；
１.１５  Ｅが単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.１６  Ｅがアリーレン(例えば、フェニレン)である、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.１７  Ｅがフェニレンである、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.１８  Ｅがヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.１９  Ｅがフェニレンであり、ここで、Ｆがパラ−置換である、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.２０  Ｅがヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.２１  Ｅが単結合である、式１.１２−１.１４のいずれか；
１.２２  ＦがＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または場合によりＮまたはＯから成る群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)(場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよい)である、式１.１２−１.２１のいずれか；
【００１３】
１.２３  ＦがハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式１.２２；
１.２４  Ｆがトリフルオロメチルである、式１.２２；
１.２５  Ｆがハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)である、式１.２２；
１.２６  ＦがＣｌである、式１.２２；
１.２７  ＦがＣ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)である、式１.２２；
１.２８  Ｆがヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル)である、式１.２２；
１.２９  Ｆがピリジルである、式１.２２；
１.３０  Ｆがピリド−２−イルである、式１.２２；
１.３１  Ｆが場合によりＮまたはＯから成る群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル)である、式１.２２；
１.３２  Ｆがシクロヘキシルである、式１.２２；
１.３３  Ｆが場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル)、例えば１−メチルピロリジン−２−イルである、式１.２２；
１.３４  Ｆがシクロペンチルである、式１.２２；
１.３５  Ｆがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、式１.２２；
１.３６  Ｆがアリール(例えば、フェニル)である、式１.２２；
１.３７  Ｆがフェニルである、式１.２２；
１.３８  Ｆが４−フルオロフェニルである、式１.２２；
１.３９  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５およびＲ１５がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)である、式１.２２；
１.４０  Ｄ、ＥおよびＦが独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよい、例えば、Ｆがヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルまたはＦがアリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、またはＦが場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イル)である、式１.１２−１.３９のいずれか；
１.４１  Ｆが１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されている、式１.４０；
１.４２  Ｆが６−フルオロピリド−２−イルである、式１.４０；
１.４３  Ｆが３−フルオロピリド−２−イルである、式１.４０；
１.４４  Ｆが４−フルオロピリド−２−イルである、式１.４０；
１.４５  Ｆが５−フルオロピリド−２−イルである、式１.４０；
１.４６  Ｆがヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてよい１個以上のハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イルである、式１.４０；
１.４７  Ｆが５−トリフルオロメチルピリド−２−イルである、式１.４０；
１.４８  Ｆがヘテロアリール、例えば、ピリジル、場合により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよい(例えば、５−メチルピリド−２−イル)である、式１.４０；
１.４９  Ｆが５−メチルピリド−２−イルである、式１.４０；
【００１４】
１.５０  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５およびＲ１５がメチルである、式１.２２；
１.５１  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５およびＲ１５がトリフルオロメチルである、式１.２２；
１.５２  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５およびＲ１５が−ＯＨである、式１.２２；
１.５３  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５およびＲ１５が−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)である、式１.２２；
１.５４  Ｆが−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５およびＲ１５が−ＯＣＨ３である、式１.２２；
１.５５  Ｆが−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)である、式１.２２；
１.５６  Ｒ５が置換、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.１１のいずれか；
１.５７  Ｒ５が式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化３】
0005911854.tif 000004
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺが独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、Ｃ１−６ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルである；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０がそれぞれ存在しない、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.１１のいずれか；
【００１５】
１.５８  Ｒ５が置換、例えば、ハロアルキルでパラ置換されているヘテロアリールメチルである、式１.５７；
１.５９  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニルである、式１.５７；
１.６０  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式１.５７；
１.６１  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０が場合によりハロで置換されていてよいピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル)である、式１.５７；
１.６２  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０がハロアルキルである、式１.５７；
１.６３  Ｒ５が式Ａの基であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立して、Ｈであり、Ｒ１０がＣ１−６アルキルスルホニルである、式１.５７；
１.６４  Ｒ６が
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６が３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.６３のいずれか；
１.６５  Ｒ６が場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式１.６４；
１.６６  Ｒ６が場合によりハロで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)(例えば、４−フルオロフェニル)である、式１.６４；
１.６７  Ｒ６がＣ１−６アルキルである、式１.６４；
１.６８  Ｒ６がＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である、式１.６４；
１.６９  Ｒ６がフェニルまたはフルオロフェニル(例えば、４−フルオロフェニル)である、式１.６４；
１.７０  Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.６９のいずれか；
１.７１  Ｒ７がＨである、式１.７０；
１.７２  Ｒ７がＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である、式１.７０；
１.７３  Ｒ７がメチルである、式１.７０；
１.７４  Ｒ７がエチルである、式１.７０；
１.７５  式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.７のいずれか４のいずれかｎ＝０である、；
１.７６  ｎ＝１である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは１.１−１.７４のいずれか；
１.７７  ｎ＝１、Ａが−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルである、式１.７６；
１.７８  化合物が式Ｉ−Ａである、前記式のいずれか；
１.７９  Ｒ１６およびＲ１７が独立してＨまたはＣ１−６アルキルである、前記式のいずれか；
【００１６】
１.８０  Ｒ１８およびＲ１９が独立して
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールが、場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキル、前記式のいずれか；
１.８１  Ｒ２０がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、前記式のいずれか；
１.８２  Ｒ２０がＨである、前記式のいずれか；
１.８３  化合物が次のものである、前記式のいずれか：
【化４】
0005911854.tif 000005
１.８４  例えば、実施例２に記載の固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１Ａ介在またはＰＤＥ１Ｂ介在)加水分解を、例えば、１μM未満、好ましくは７５０nM未満、より好ましくは５００nM未満、好ましくは５０nM未満のＩＣ５０で阻害する、前記式のいずれか。
【００１７】
さらなる態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は、遊離形態または塩形態の式III−ＡまたはIII−Ｂ化合物であり、ここで：
(ｉ)ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)；または
場合によりＮまたはＯから成る群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるか、またはＦはアリール、例えば、１個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキル置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イル)であるか；または
【００１８】
ｂ)置換、例えばハロＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル；
ｃ)式III−ＡまたはIII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化５】
0005911854.tif 000006
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ヘテロ
Ｃ１−６ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
【００１９】
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ１５は−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(xi)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(xii)Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−６カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(xiii)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【００２０】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式IV−ＡまたはIV−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
【００２１】
(ｖ)Ｒ５は式IV−ＡまたはIV−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
0005911854.tif 000007
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−６ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
【００２２】
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ)Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【００２３】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化７】
0005911854.tif 000008
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
【００２４】
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。
【００２５】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式VI−ＡまたはVI−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成し；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式IV−ＡまたはIV−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化８】
0005911854.tif 000009
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。
【００２６】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式VII−ＡまたはVII−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式VI−ＡまたはVI−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化９】
0005911854.tif 000010
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。
【００２７】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式VIII−ＡまたはVIII−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式VIII−ＡまたはVIII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａの基であり
【化１０】
0005911854.tif 000011
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり、Ｒ１０は：
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよく、
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。
【００２８】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式IX−ＡまたはIX−Ｂであり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式IV−ＡまたはIV−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１１】
0005911854.tif 000012
の基であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０は次のものから選択され：ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、ここで、Ｒ１０は場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよく、例えば６−フルオロピリド−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルであり；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。
【００２９】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式Ｘ−ＡまたはＸ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１２】
0005911854.tif 000013
の基であり、ここでＸ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル、６−フルオロピリド−２−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルであり；
(vi)Ｒ６は
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−６アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０または１であり；
(ix)ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成できる。
【００３０】
さらに別の態様において、上記定義の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式XI−ＡまたはXI−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｌは−Ｏ−であり；
(iii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv)Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(Ｒ３およびＲ４は一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素はそれぞれＲおよびＳ配置であるのは好ましい)；
(ｖ)Ｒ５は式VI−ＡまたはVI−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１３】
0005911854.tif 000014
の基であり、ここでＸ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はＣ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)であり；
(vi)Ｒ６はアリール(例えば、フェニル)であり；
(vii)Ｒ７はＨであり、
(viii)ｎ＝０である。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明の化合物、例えば、前記の化合物のいずれかは、好ましくは式II−Ａ、III−Ａ、IV−Ａ、Ｖ−Ａ、VI−Ａ、VII−Ａ、VIII−Ａ、IX−Ａ、Ｘ−ＡまたはXI−Ａの化合物である。
【００３２】
他に特定されない限りまたは文脈から明らかでない限り、次の用語は次の意味を有する：
(ａ)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
【００３３】
(ｂ)ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは飽和の、３〜９個の炭素原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素基を意味し、それは、場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。シクロアルキルが場合によりＮおよびＯおよび／またはＳから選択される少なくとも１個の原子を含むとき、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルでもあり得る。
【００３４】
(ｃ)“ヘテロシクロアルキル”は、特記しない限り、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられている、好ましくは飽和の、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基を意味し、そのヘテロシクロアルキル場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３５】
(ｄ)ここで使用する“アリール”は、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
【００３６】
(ｅ)ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルを意味し、それは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３７】
(ｆ)参照を容易にするため、特記されない限り、本発明の化合物のピラゾロ−ピリミジン骨格上の原子は、式Ｉに記載した番号付けに従って番号を付ける。
【００３８】
(ｇ)Ｅがフェニレンであるとき、番号付けは次のとおりである：
【化１４】
0005911854.tif 000015
【００３９】
(ｈ)“エン(レン)”で終わるこれらの置換基、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンについて、該置換基は、２個の置換基を架橋しているまたは連結していることを意図する。それ故、メチレンは−ＣＨ６−を意図し、エチレンは−ＣＨ４−ＣＨ２−を意図し、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−を意図し、アリールアルキレンは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を意図する。
【００４０】
(ｉ)本発明の化合物は次のとおりの番号付けを意図する：
【化１５】
0005911854.tif 000016
【００４１】
ここで使用する用語“置換”は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす限り、示される基から選択された基で置換されることを意味する。同様に、本発明の化合物について定義される置換基は安定な化合物を生じることを意図する。
【００４２】
本発明の化合物、例えば、置換４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、式II−ＡまたはII−Ｂまたは式III−ＡまたはIII−ＢないしXI−ＡまたはXI−Ｂまたは１.１−１.８４のいずれかの化合物は、遊離形態または塩形態、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書において特記しない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の化合物、例えば遊離または酸付加塩形態または本化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態を包含すると解釈すべきである。本発明の化合物は医薬として使用することが意図され、それ故に薬学的に許容される塩類が好ましい。医薬使用に適さない塩類は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に使用してよく、それ故にまた包含される。特定の態様において、本発明の化合物の塩はギ酸付加塩である。
【００４３】
本発明の化合物はある場合はまたプロドラッグ形態でも存在できる。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換する化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル”は、生理的条件下加水分解可能であり、投与する量で生理的に耐容性である酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる本発明の化合物のエステル類を意味する。それ故、ヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含む本発明の化合物において、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルを体内で加水分解して、一方で生理的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、カルボン酸を含む本発明の化合物、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨにおいて、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルを加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語はそれ故に慣用の医薬プロドラッグ形態を含む。
【００４４】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法および下に記載する疾患および障害の処置のための本発明の化合物の使用方法も提供する(特にパーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシーのようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患および女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患または精神病または緑内障のような疾患または障害)。この列記は網羅的であることを意図せず、下に示す他の疾患および障害を含み得る。
【００４５】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００４６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質および／または本発明の化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３８(ＷＯ２０１０／０６５１４８)に開示する方法により製造し得る。ここに援用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００４７】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のいくつかの化合物は二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の表現は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は１個所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、あらゆる光学的に純粋な異性体ならびにあらゆる立体異性体の組合せの使用を含む。
【００４８】
当業者には当然であるが、本発明の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。それ故、本明細書で定義する本発明は、ここに示す構造およびその互変異性形態の両方を包含すると解釈すべきである。
【００４９】
本発明の化合物はまたその安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図する。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、１個の余分な中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され、かかる化合物はまた非同位体化合物の薬物動態学的の測定にも有用性を有することが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性の安定な同位体に置き換え得る)。既知の安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、余分な複数中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、対応する豊富な種、例えば、Ｉ、ＣおよびＦとそれぞれ置き換え得る。本発明の化合物の同位体の他の有用な例は１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、放射線造影および／または本発明の化合物の薬物動態学的研究に有用である。引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ２０１１／０４３８１６に開示されたＰＤＥ１阻害剤の同位体の製造方法を、本発明の同位体の製造に使用してよい。
【００５０】
融点は未補正であり、(ｄｅｃ)は分解を意味する。温度は摂氏度(℃)で示す；特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主構造決定的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示す。シグナル形状について慣用の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はＨｚで示す。マススペクトル(ＭＳ)について、同位体分裂が複数マススペクトルピークをもたらすとき、最低質量カップリング定数主要イオンを記載する。溶媒混合物組成は体積パーセントまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、構造決定的シグナルのみを記載する。
【００５１】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
【００５２】
本発明の合成法を下に説明する。Ｒ基の定義は、特記しない限り、式II−ＡまたはII−Ｂについて上記したとおりである。
【００５３】
本発明の一面において、本発明の化合物、例えば、式II−ＡおよびII−Ｂの化合物またはここに開示した式のいずれかの化合物は、それぞれ１−Ａおよび１−Ｂの化合物と、例えばＲ５−Ｘを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る：
【化１６】
0005911854.tif 000017
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｌはオキシ(−Ｏ−)であり；Ｘは脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである。〕。
【００５４】
あるいは、化合物II−ＡおよびII−Ｂを、１−Ｃおよび１−Ｄを、それぞれ例えばＲ６−Ｌ−Ｈと、溶媒、例えばジオキサン中または非希釈(neat)条件下で、加熱しながら反応させることにより合成し得る：
【化１７】
0005911854.tif 000018
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｌはオキシ(−Ｏ−)であり；Ｘは脱離基、例えばハロゲン基である。〕。
【００５５】
化合物１−Ｃ、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)であり、Ｘがクロロ基であるものは、例えば、化合物１−Ｅと塩素化剤、例えばヘキサクロロエタンを、強塩基またはリチウム剤、例えばＬｉＨＭＤＳ存在下で反応さえることにより製造し得る。化合物１−Ｄ、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)であり、Ｘがクロロ基であるものは、例えば、化合物１−Ｆと塩素化剤、例えばＮＣＳを、溶媒、例えばＣＣｌ４中で反応させることにより製造し得る。ある場合は、Ｒ５は保護基、例えばパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基であり得る。この状況下で、Ｒ５としてのＰＭＢ置換基を有する化合物１−Ｃまたは１−Ｄを、ＴＦＡ／ＴＦＭＳＡのような反応材を使用しで脱保護し、１−Ｃまたは１−Ｄアナログの急速合成のために異なるＲ５Ｘと、塩基性条件下で反応させ得る。
【化１８】
0005911854.tif 000019
【００５６】
化合物(Ｉ)−Ｅおよび(Ｉ)−Ｆを、それぞれ２−Ａおよび２−Ｂの化合物と例えばＲ５−Ｘを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る：
【化１９】
0005911854.tif 000020
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｘは脱離基、例えばハロゲン基である。〕。
【００５７】
中間体２、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)であるものは、例えば、中間体３と強塩基、例えば水素化ナトリウムおよびＴｓＣＨＲ７ＮＣのような反応材、例えば、トルエンスルホニルメチルイソシアニドを、溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させることにより製造し得る。
【化２０】
0005911854.tif 000021
【００５８】
中間体３を、例えば、中間体４と脱水剤、例えばジエチルアゾジカルボキシレートを、ホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより製造し得る。
【化２１】
0005911854.tif 000022
【００５９】
中間体４は、例えば、５−Ａの化合物とアミノアルコールを、強塩基、例えば、ＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン)の存在下で反応させることにより、製造し得る
【化２２】
0005911854.tif 000023
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｘは脱離基、例えばハロゲンまたはメチルチオ基である〕。
【００６０】
あるいは、中間体４を、例えば、５−Ｂの化合物と、アミノアルコールを、強塩基、例えば、ＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン)およびカップリング剤、例えばＢＯＰの存在下、室温で反応させることにより形成し得る。
【化２３】
0005911854.tif 000024
【００６１】
本発明のチオン化合物、例えば、ＱがＣ(＝Ｓ)である式II−ＡまたはII−Ｂの化合物を、ＱがＣ(＝Ｏ)である本発明の化合物とＰ４Ｓ１０を、マイクロ波バイアル中、塩基、例えば、ピリジンの存在下で反応させ、混合物を、高温に、例えば、マイクロ波中、例えば、約１５０℃に加熱することにより製造し得る。本発明のイミン化合物、例えば、ＱがＣ(＝Ｎ(Ｒ２０))である式II−ＡまたはII−Ｂの化合物を、続いて、チオン誘導体(すなわち、それぞれＱがＣ(＝Ｓ)である式II−ＡまたはII−Ｂの化合物)から、該チオン誘導体とＮＨ２(Ｒ２０)を、ＨｇＣｌ２の存在下、例えば、溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、反応混合物を、高温に、例えば、マイクロ波中、例えば、約１１０℃に加熱することにより変換し得る。
【００６２】
本発明の化合物、例えば、ＱがＣ(Ｒ１４)(Ｒ１５)である式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は、ケトン誘導体、例えば、それぞれＱがＣ(＝Ｏ)である式II−ＡまたはII−Ｂと還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させることによっても製造し得る。
【００６３】
故に、本発明は式II−ＡまたはII−Ｂの化合物の製造方法であって、例えば、
(ｉ)例えば、それぞれ中間体１−Ａまたは１−Ｂと、式Ｒ５−Ｘ(式中、Ｌはオキシ(−Ｏ−)であり、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートであり、Ｒ５は式II−ＡまたはII−Ｂにおいて上で定義したとおりである)の化合物を、例えば、塩基性条件下で反応させることを含む方法：
【化２４】
0005911854.tif 000025
を提供する
【００６４】
本発明の化合物の製造の別法、特に本発明の化合物の底の(イミダゾール)環を構築する方法は、類似のＰＤＥ１阻害剤の製造方法を開示し、その内容を全体を援用することにより本明細書に包含させる米国仮出願６１／３４９,９５２に見ることができる。
【００６５】
本発明の化合物の使用方法
遊離形態または塩形態の本発明の化合物、例えば、ここに開示する式II−ＡまたはII−Ｂのいずれか、例えば、１.１−１.８４のいずれかまたはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−Ａ、VIII−Ｂ、IX−Ａ、IX−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂのいずれかは、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)の阻害またはレベル低下によるＰＤＥ１発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現低下の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
【００６６】
本発明は次の状態：
(ｉ)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害；
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害；
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害；
(ｖ)ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(vi)ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
のいずれか１種を処置する方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、１.１−１.８４またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−Ａ、VIII−Ｂ、IX−Ａ、IX−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、XI−ＡまたはXI−Ｂのいずれかの化合物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を含む。
【００６７】
特に好ましい態様において、本発明はナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組合せまたは共投与してもよい。それ故、本発明はさらにナルコレプシーの処置方法であって、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、１.１−１.８４またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−Ａ、VIII−Ｂ、IX−Ａ、IX−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、XI−ＡまたはXI−Ｂのいずれかの化合物および
(ii)例えば、(ａ)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；(ｂ)モダフィニル、(ｃ)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む)；および／または(ｄ)ガンマヒドロキシブチレート(ＧＨＢ)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００６８】
他の態様において、本発明はさらにプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る状態の処置または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を含む。さらに別の態様において、本発明は、さらにプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る状態の処置または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を含む。プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る疾患または状態は、女性性機能障害、二次的無月経(例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤を、子宮の裏層に対する効果を介して卵着床を亢進させ、妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能により流産し易い女性の妊娠の維持を助けるために使用できる。新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載のものはまた、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して閉経後女性におけるホルモン補充療法の効果の亢進およびエストロゲン誘発子宮内膜過形成および癌腫に有用であり得る。本発明の方法はまた動物繁殖、例えば繁殖すべき非ヒト雌哺乳動物の雌の性受容性および／または発情の誘発にも有用である。
【００６９】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤、例えばホルモン補充療法と組み合わせまたは共投与に使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、１.１−１.８４またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−Ａ、VIII−Ｂ、IX−Ａ、IX−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、XI−ＡまたはXI−Ｂのいずれかの化合物および
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００７０】
本発明はまた細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を亢進または増強する方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１Ｂ活性、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の遊離形態または塩形態の本発明の化合物を接触させることを含む、方法も提供する。
【００７１】
本発明はまた、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連、特にＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、該患者にＰＤＥ１Ｂ(ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性はＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する)を阻害する有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００７２】
ここで使用する“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、遊離形態または(薬学的に)許容される塩形態の、場合により置換されていてよい(１−または３−オキシ)−４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは(１−または３−オキシ)−４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは式II−ＡまたはII−Ｂの化合物、例えば、１.１−１.８４またはII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−Ａ、VIII−Ｂ、IX−Ａ、IX−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、XI−ＡまたはXI−Ｂを含む。
【００７３】
他の面において、本発明はまた緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼＩ型(ＰＤＥ１)阻害剤を、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法も提供する。しかしながら、本処置は全身治療を含んでもよい。全身治療は直接血流に到達できるまたは、例えば経口投与方法を含む。
【００７４】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所眼使用用医薬組成物；例えば遊離形態または眼科的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を眼科的に許容される希釈剤または担体と共に含む、眼用溶液剤、懸濁液剤、クリーム剤または軟膏を提供する。
【００７５】
場合により、本発明のＰＤＥ１阻害剤を、緑内障または高眼内圧の処置に有用な第２剤と連続的にまたは同時に投与してよい。２種の活性剤を投与するとき、各薬剤の治療有効量は単剤としての活性に必要な量より少ないことがある。従って、閾値以下の量(すなわち、単剤としての効果に必要なレベルより低い量)を治療有効と見なすことができ、また有効量とも呼ぶことができる。実際、異なる作用機構および異なる副作用プロファイルを有する複数薬剤を投与する利点は、いずれかまたは両方の薬剤の投与量および副作用の減少、ならびに単剤療法としての活性の増強または亢進であり得る。
【００７６】
本発明は、それ故に、緑内障および高眼内圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、眼内圧を低下させることが既知の薬剤の有効量、例えば、閾値以下の量を、有効量の、例えば、閾値以下の量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与し、その結果、組み合わさった眼内圧を低下させることが既知である薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量が該状態の処置に有効である、方法を提供する。
【００７７】
一つの態様において、一方または両方の薬剤を眼に局所的に投与する。それ故に、本発明は、低用量の眼内圧を低下させることが既知の薬剤を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することにより、緑内障または高眼内圧の処置の副作用を軽減する方法を提供する。しかしながら、局所投与以外の方法、例えば全身的処置投与も利用してよい。
【００７８】
本発明のＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用する場合により存在するさらなる１種または多種の薬剤は、例えば、典型的にプロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリン点眼または局所ベータ−ブロッカー処置、例えばチモロールの処置、ならびに全身投与される炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドを含む既存の薬剤から選択し得る。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートもまた用いてよく、ピロカルピンと同等の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在使用されている薬物は、例えば、
１. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
２. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
３. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ２−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
４。線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ２−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
５. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
６. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
７. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
【００７９】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤および(ｉ)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)アルファアドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンおよび(iii)ムスカリンアゴニスト、例えばピロカルピンから選択される薬剤を含む、医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤を遊離または眼科用に許容される塩形態のビマトプロスト、アブリモニジン(abrimonidine)、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの組み合わせと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と混合してまたは一緒に含む眼用製を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、アルファアドレナリンアゴニストについて、例えば、アルファ１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはアルファ２アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、例えばブリモニジンを選択できる。ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストについて、適当な治療適用によって、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。また特定の受容体サブタイプ、例えばＭ１−Ｍ５に選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００８０】
本発明のＰＤＥ１阻害剤を、眼用溶液剤、クリーム剤または軟膏剤を含む眼用組成物の形で投与してよい。眼用組成物は、さらに、眼内圧低下剤を含み得る。
【００８１】
さらに別の例において、開示した本発明のＰＤＥ１阻害剤を、ビマトプロスト眼用溶液、酒石酸ブリモニジン眼用溶液または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール眼用溶液であり得る閾値以下の量の眼内圧低下剤と組合せ得る。
【００８２】
上記方法に加えて、本発明のＰＤＥ１阻害剤が精神病、例えば、精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置に有用であることも驚くべきことに判明した。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、定型および非定型抗精神病剤、例えばクロザピンは、主としてドーパミンＤ２受容体でそのアンタゴニスト活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達増強に主に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達増強により、ＰＤＥ１阻害剤は種々の脳領域、例えば側坐核ニューロンおよび前頭前皮質でＮＭＤＡ受容体機能を高めることができる。この機能の増強は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼのＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を介して起こり得る。
【００８３】
それ故、本発明は、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の新規処置方法であって、治療有効量の本発明の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００８４】
本発明のＰＤＥ１阻害剤は、前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また、他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害または躁病の処置方法であって、治療有効量の：
(ｉ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤；および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan)；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap)；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
【００８５】
特定の態様において、本発明の化合物は、統合失調症の処置または予防に特に有用である。
【００８６】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００８７】
さらに別の面において、本発明は、睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法を提供する。
【００８８】
さらに別の面において、本発明は、外傷性脳障害の処置または予防方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。外傷性脳障害(ＴＢＩ)は、限局性および散在性脳傷害の両方を含む、一次的傷害ならびに二次的傷害を包含する。二次性傷害は、最初の(一次的)傷害後の炎症性応答および過程が引き起こすまたは増悪させる別々の細胞内過程(例えば、活性酸素種による毒性、グルタメート受容体の過刺激、カルシウムの過剰流入および炎症性上方制御)に起因する生物学的応答の複数の、平衡した、相互作用的および相互依存的カスケードである。異常カルシウム恒常性は、灰白質および白質両方の二次的傷害の進行に必須の要素であると考えられる。ＴＢＩのレビューについては、その全体を引用により本明細書に包含させるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163-1170参照。ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードがＴＢＩ後に下方制御され、ＰＤＥ  IV阻害剤、例えばロリプラムでの処置がｃＡＭＰレベルを上昇または回復させて、ＴＢＩ後の組織病理学的結果を改善し、炎症を低下させることを示す研究がある。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳障害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウム恒常性の回復により、ＴＢＩの処置に有用であると考えられる。
【００８９】
本発明はまた
(ｉ)例えば、前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、
(ii)前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用、
(iii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
【００９０】
それ故、本発明は、次の疾患の処置または予防のための遊離形態または薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の前記の本発明の化合物または医薬組成物形態の本発明の化合物(医薬の製造)の使用を提供する：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物依存；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫；および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態。
【００９１】
本発明はまた次のものの処置または予防のための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物(医薬の製造のための)の使用も提供する：
ａ)緑内障または高眼内圧、
ｂ)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病、
ｃ)外傷性脳障害。
【００９２】
用語“処置”および“処置する”は、従って疾患症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含すると解釈される。
【００９３】
処置方法について、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するための治療有効量を包含することが意とされる。
【００９４】
用語“肺高血圧”は、肺動脈高血圧を包含することを意とする。
【００９５】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。特定の態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両方を包含する。他の態様において、本発明は非ヒトを包含する。他の態様において、本用語はヒトを包含する。
【００９６】
本明細書で使用する用語“含む”は、開放末端を意図し、さらなる、記載されていない要素または方法工程を除外しない。
【００９７】
本発明の化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００９８】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。例えば、本発明の化合物はＤ１アゴニスト、例えばドーパミンの活性を亢進するため、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、慣用のドーパミン作動剤、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤)、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン剤と同時に、逐次的にまたは一緒に投与してよい。加えて、新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載するものは、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置の効果を促進するためにエストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与してもよい。
【００９９】
本発明の実施において用いる投与量は、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方式および所望の治療により当然変わる。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む任意の適当な経路で投与してよいが、好ましくは経口投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置についての満足な結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与で指示される１日投与量は、従って約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割量でまたは徐放性形態で投与する。経口投与のための単位投与量形態は、それ故に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０１００】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または添加物をおよびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。それ故に、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【０１０１】
種々の本発明の化合物の合成方法を下に説明する。他の本発明の化合物およびその塩類は、下に記載のものに類似の方法を使用しておよび／または詳細な記載に一般的に記載したものに類似の方法および化学分野で既知の方法により製造し得る。
【０１０２】
実施例１
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェノキシ)−２−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化２５】
0005911854.tif 000026
工程１：２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−３−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
３−メチルウラシル(１２.６mg、０.１mmol)を０.５mLのＤＭＦに溶解し、ＢＯＰ(７１mg、０.１６mmol)を添加する。混合物を室温で２分間撹拌し、(１Ｒ、２Ｒ)−(−)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミン塩酸塩(２２mg、０.１６mmol)、ＤＢＵ(５１μL、３.４mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を得る(１６mg、収率７６％)。MS(ESI) m/z 210.1 [M+H]+。
【０１０３】
工程２：(３ａＳ,８ａＲ)−７−メチル−１,２,３,３ａ,７,８ａ−ヘキサヒドロ−３ｂ,７,８−トリアザ−シクロペンタ[ａ]インデン−６−オン
２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−３−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１３０mg、０.６２mmol)の無水ＴＨＦ(２mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(１６３mg、０.６２mmol)を添加する。５分間後、ジエチルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ、０.４５mL、０.９３mmol)のトルエン溶液を滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下除去後、残渣を０.０２Ｎ  ＨＣｌ(４０mL)で処理する。沈殿を濾別し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。水相を高真空下に蒸発乾固し、生成物を固体として得る(１０８mg、収率９２％)、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 192.1 [M+H]+。
【０１０４】
工程３：(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
水素化ナトリウム(９５％、１１２mg、４.４４mmol)を３mLの無水ＴＨＦに懸濁し、(３ａＳ,８ａＲ)−７−メチル−１,２,３,３ａ,７,８ａ−ヘキサヒドロ−３ｂ,７,８−トリアザ−シクロペンタ[ａ]インデン−６−オン(２８３mg、１.４８mmol)およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(９７％、３４７mg、１.７７mmol)の５mLの無水ＴＨＦ中の混合物を滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止させる。混合物をｅＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する(５×１０mL)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下に蒸発乾固して、粗製の生成物(３２０mg、収率９４％)  を褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 231.1 [M+H]+。
【０１０５】
工程４：(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５００mg、２.２mmol)、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(０.３８mL、２.８mmol)および炭酸セシウム(１.３mg、１.８mmol)の無水ＤＭＦ懸濁液を室温で３時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０：１)で３回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト層で濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をベージュ色固体として得る。MS(ESI) m/z 351.2 [M+H]+。
【０１０６】
工程５：(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(４.２mL、４.２mmol)を(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(５００mg、１.４mmol)およびヘキサクロロエタン(１.６９ｇ、７.１３mmol)の溶液に室温でアルゴン下滴下する。３０分間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で０℃で反応停止させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。回収した有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固する。得られた粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１６５mgの純粋生成物を灰白色固体として得る(収率：３０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ３８５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１０７】
工程６：(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェノキシ)−２−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(２２mg、０.０５７mmol)、フェノール(２７mg、０.２８mmol)およびＫ２ＣＯ３(２４mg、０.１７mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(０.３mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１６０℃で６時間加熱する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物を灰白色固体として得る。MS(ESI) m/z 443.2 [M+H]+。
【０１０８】
実施例２
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシン一リン酸(５’−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換もできる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale、ＣＡ)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１０９】
簡単に言うと、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレセインには見られない遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレセインと比較して大きい。大きく、ゆっくり転がる複合体に結合した小フルオロフォアは、光子が、蛍光を励起させるのに使用した光子と同じ極性を保持して発光するために、未結合フルオロフォアと区別できる。
【０１１０】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できず、それ故にほとんど蛍光極性を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインはＧＭＰ−フルオレセインに変換させ、それは、ＩＭＡＰに結合したとき、蛍光極性化の大きな増加を生じる(Δｍｐ)。ホスホジエステラーゼ阻害は、それ故、Δｍｐの減少として検出される。
【０１１１】
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：３’,５’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で３０℃で１分間あたり１.０μmoleの３’,５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、１０mMＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加して、最終濃度１.２５mU／mlとする。９９μlの希釈酵素溶液を平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と１０分間室温でプレインキュベートする。
【０１１２】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部の酵素と阻害剤混合物と、１部の基質溶液(０.２２５μM)を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることにより開始させる。反応物を暗所で室温で１５分間インキュベートする。６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することにより反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光極性化(Δｍｐ)を測定する。
【０１１３】
Δｍｐの低下により測定したＧＭＰ濃度は、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、０.００３７nM〜８０,０００nM範囲の８〜１６濃度化合物の存在下酵素活性を測定し、薬物濃度対ΔｍＰでプロットし、それにより、非線形回帰ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を概算できる(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)。本発明の例示化合物は、ＰＤＥ１Ａに対して１５nMのＩＣ５０値を有する。
【０１１４】
実施例３
雌ラットにおける性的応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
ＰＤＥ１阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、２μg  エストロゲンで刺激し、２４時間後、プロゲステロン(２μg)、本発明のＰＤＥ１阻害剤(０.１mg、１.０mgまたは２.５mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(ｉｃｖ)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験し得る。ロードシス応答をロードシス指数(ＬＱ＝ロードシス数／１０マウント×１００)により定量する。