(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチオニン、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＴＢＡ）、および乳酸の中から選択される酸と、少なくとも１種の金属との錯体を、前記酸および鉱物金属供給源から出発して製造する方法であって、押出機中で前記酸を前記鉱物金属供給源と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記金属が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｐｔの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記鉱物金属供給源が、天然由来であるか否かにかかわらず、金属水酸化物、金属水酸化物乳剤、金属酸化物、および対応する金属炭酸塩の中から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記鉱物金属供給源が天然由来であり、かつ殻、鉱石、および岩石の中から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸がＨＭＴＢＡであり、前記金属がカルシウムであり、当該カルシウム供給源が、石灰、石灰乳、消石灰、カルシウム炭酸水素塩、および炭酸カルシウムの中から選択されることを特徴とする請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記鉱物金属供給源が、カキ殻、カタツムリ殻、ドロマイトの中から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記カルシウム供給源がＣａ（ＯＨ）２であることを特徴とする請求項４から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸が、メチオニンまたはＨＭＴＢＡであり、金属が、亜鉛、マンガン、および銅の中から選択され、金属供給源が、酸化物、水酸化物、水酸化物水溶液、および対応する金属炭酸塩の中から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、一軸スクリューミキサーおよび二軸スクリュー押出機の中から選択される押出機中において、前記酸と前記鉱物金属供給源との間で行われることを特徴とする請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、二軸スクリュー押出機において、ＨＭＴＢＡとＣａ（ＯＨ）２との間で行われることを特徴とする請求項１から３、７および９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記二軸スクリュー押出機が共回転であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応温度が、１５０℃より低いことを特徴とする請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応温度が、６０〜１２０℃で変化することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応温度が、８０〜９５℃で変化することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
得られた前記錯体の分画および／または乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
分画が、ダイを通過させることによってまたは粉砕によって行われることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
得られた前記錯体を成形するための工程を含むことを特徴とする請求項１から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記成形工程が、球状化によって行われることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、酸と少なくとも１種の金属との錯体の製造方法に関する。より詳しくは、この方法は、カルボン酸基のα位においてアミノまたはヒドロキシル基で置換された酸の金属錯体の製造に関する。本発明の方法は、特に、メチオニン、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＴＢＡ）、および乳酸の中から選択される酸の金属錯体を得ることを特に対象とする。
【０００２】
アミノまたはヒドロキシル基およびカルボン酸基を有する炭素は非対称であるため、本明細書において、酸は、その異性体であるＬ体もしくはＤ体、またはそれらの混合物、特にラセミ体のそれぞれを意味する。
【０００３】
必須アミノ酸であるメチオニン、およびメチオニンの類似体であるＨＭＴＢＡは、ヒト用の補助食品または医薬品としての、または家畜栄養のための、幅広い用途が見出されている。それらの金属塩、たとえば、固体形態のカルシウムまたは亜鉛塩などが好ましいことがある。後者は、元素または微量元素の不足分を補うために使用することもできる。最もよく知られているＨＭＴＢＡ塩は、式（ＨＭＴＢＡ）２Ｃａを満たすカルシウム１モルあたり２モル当量のＨＭＴＢＡを含む二カルシウム塩である。
【０００４】
ＥＰ１４０８６５Ａから、カルシウム１モルあたり２モル当量を超えかつ１０モル当量未満のＨＭＴＢＡからなるＨＭＴＢＡのカルシウム塩の製造方法が公知である。これらの塩は、ＨＭＴＢＡを、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、およびＨＭＴＢＡの塩、たとえば、塩（ＨＭＴＢＡ）２Ｃａなどの中から選択されるカルシウムの供給源と反応させることによって得られる。ＨＭＢＴＡは、一般的に、高濃度水溶液であり、これをカルシウム供給源と混合し、それにより得られた反応媒体を、約７０℃の温度で乾燥させる。しかしながら、カルシウム供給源を含むＨＭＴＢＡの反応媒体は、高粘度で粘着性であり、したがって、従来の撹拌システムを備えたミキサーまたは反応器でホモジナイズすることは非常に困難であり、また、反応器を空にできるように、反応の終了時にインサイチューにおいて乾燥を実施することが必要である。ＨＭＴＢＡのカルシウム塩、たとえば（ＨＭＴＢＡ）２Ｃａ塩などを、ＨＭＴＢＡと接触させる前のカルシウム供給源へとリサイクルすることで、反応媒体の稠度が改善され、方法の実践が容易になる。しかしながら、ＵＳ４，３３５，２５７によって教示されるように、この改善は、反応媒体に対して塩が少なくとも２０％の重量割合である場合に認められ、許容可能な稠度に達するには、この割合が、反応媒体の８０％に達することを必要とする場合がある。反応混合物における最終生成物の前記リサイクル率は、産業設備の生産性をかなり低下させ、所望の製造能力のためには非常に大きな規模のミキサー／反応器を必要とする。
【０００５】
ＷＯ０３／０１１８２２Ａ２では、有機酸と水酸化カルシウムおよび／または酸化カルシウムとから、有機酸塩、特にカルシウム塩を製造する方法であって、カルシウム供給源を加える前に有機酸を不活性基材上に被着させる方法が提案されている。この基材の存在にもかかわらず、２種の試薬を連続添加で導入して、２つの添加の間に反応媒体を乾燥できるようにすることが不可欠である。この操作モードは、ミキサー中での滞留時間を実質的に長引かせ、また、所与の生産能力のためにはこのミキサーを非常に大きくすることが必要となる。さらに、最終乾燥生成物中に総重量の３０〜５０重量％に相当する不活性基材が見出され、これにより有効物質の含有量が低下し、したがって、生成物の使用（貯蔵、輸送、投入など）で追加コストが生じる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】実施形態に従う押出し機の例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
稠度を改善し、取り扱いを可能にするためには、有機酸塩、特にＨＭＴＢＡの製造において、計略、一般に反応媒体への化合物の添加を必要とすることが先行技術から分かる。
【０００８】
本発明の著者は、基材または他の賦形剤に頼らずに、上記において言及した障害を回避することが可能な、ＨＭＴＢＡの１種以上の塩を製造するための簡便な方法を開発した。
【０００９】
したがって、本発明により、メチオニン、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＴＢＡ）、および乳酸の中から選択される酸と少なくとも１種の金属との錯体を、酸および鉱物金属供給源から出発して製造する方法であって、押出機中において酸および鉱物金属供給源を反応させる方法が提供される。
【００１０】
本著者は、数分を超えない、概して１分未満の滞留時間にもかかわらず、前述の反応の反応速度がこの連続技術に完全に適合することを発見した。この技術は、効果的に、試薬を混合する強度を最大化させ、高粘度にもかかわらず完全に均一な混合物を得ることを可能にする。したがって、反応の収量は優れており、形成された塩は、残留オリゴマーを事実上含有しない。さらに、押出機のスクリューの自己洗浄性により、どんな不活性基材も、または押出機の供給への最終生成物のいかなるリサイクルも用いることなく、その高粘着性の性質にもかかわらず、反応媒体が容易に運搬される。
【００１１】
この方法は、試薬、酸、および金属供給源、あるいはそれらの混合物の任意の事前処理を用いない。特に、この方法は、いかなる溶媒またはいかなる他の添加剤の添加も、あるいは最終生成物のリサイクルも必要とせず、試薬の予熱をも必要としない。したがって、この方法では、反応媒体を直接形成する試薬およびそれらの混合物の取り扱いのための何れの工程も省かれる。２種の試薬がそれらの初期形態において十分な水を含有していない場合には、押出機の給送のために、水の添加のみが必要なことがあり、これは、特に、２種の試薬が固体の場合である。加える水の量は、押出機内で使用される水の総量が、５〜２０％、好ましくは１０〜１５％となるように計算される。
【００１２】
本発明による方法のさらなる詳細な説明に進む前に、使用されるいくつかの用語の定義を提示する。
【００１３】
本発明による金属とは、１種以上のカチオンを形成することができ、かつ金属の群に属する、周期表の任意の元素、特に、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属、ならびにメタロイドを意味する。
【００１４】
本発明による錯体とは、少なくとも１つの金属原子および上記において定義したような酸の少なくとも１つの分子を含む化合物であって、酸分子の少なくとも１つの原子が、化学結合もしくは化学的相互作用を介して、混合塩を製造するための金属原子（複数可）に結合している化合物を意味する。実例として、結合（複数可）または化学的相互作用（複数可）は、イオン結合、配位結合、ファン・デル・ワールス結合などの中から選択される。本発明による錯体は、上記において説明した化合物をいくつか含むことができる。実例として、本発明の錯体は、式（酸）ｎＸｐＹｐ［式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、金属を表し、ｎは、１〜１０で変化し、ｐおよびｑは、０〜１０で変化し、ｐおよびｑの合計は、１〜１０で変化する］で表すことができる。本発明は、とりわけ、塩の製造によって例示されるが、本発明の方法は、上記において定義されるような任意の錯体に対して適用される。
【００１５】
本発明により得られる錯体に関する表現「オリゴマーを事実上含有しない」は、この方法では、概して、０．４％を超える残留オリゴマーの含有量を生じず、０．１％以下でさえあることを意味する。これは、酸がＨＭＴＢＡの場合に認められる含有量である。
【００１６】
様々な装置が、本発明による反応媒体のための混合条件を提供する能力を有する。例として、二軸スクリュー共回転または逆回転押出機、一軸スクリューミキサーが挙げられる。これらの技術は、数分以下、多くの場合１分未満の比較的短い滞留時間によって特徴付けられる。その結果、機器に収容される生成物の量は、浪費される機械的エネルギーおよび利用できる熱交換表面の理由から少ない。その結果、反応媒体の機械的処理の間の物質移動および熱伝達が最大化される。
【００１７】
これにより、反応が最適化され、試薬の転化率が、概して９９％に達し、さらなる取り扱いを必要とせずに分画および／または乾燥工程に直接供することができる錯体が得られる。
【００１８】
二軸スクリュー押出機の使用が好ましい。方法は、有利には、共回転二軸スクリュー押出機、すなわち、スクリューが同じ方向に回転する押出機において実施される。試薬を押出機に供給し、そこで混合して、反応混合物が形成され、錯体が生成される。装置の特性の適合化は、明らかに、当業者の一般的な知識の一環をなす。特に、スクリューの形状は、３つの主な所望の機能：試薬を混合すること、反応媒体を輸送すること、および反応媒体を十分に混合することを確保するように設計される。有利には、いくつかの混合ゾーンが、輸送ゾーンと交互に配置される。押出機のジャケットは、好ましくは、いくつかの加熱スリーブを備えており、加熱スリーブにより、押出機に沿って温度を変えることができる。したがって、反応条件、剪断速度、および物質温度は、反応の進捗状況に従って押出機に沿って最適化される。これらの最適な条件は、明らかに、試薬および所望の錯体の化学的性質に依存する。これらは、当業者の一般的技能により特定することができる。
【００１９】
押出機の終端部分には、ダイを取り付けることができる。この場合、錯体は、好ましくは、ロッドの形態で押出機から押し出され、ロッドは、非粘着性であり、直接使用することができ、または必要であれば、乾燥工程へと容易に輸送することができる。錯体をこのように成形することにより、任意のタイプの乾燥機、特に、先行技術の方法において強いられる伝導乾燥よりもエネルギー収率がはるかに高い対流式乾燥機の使用が可能となる。
【００２０】
２種の試薬、酸、および金属供給源の供給速度は、それらのそれぞれの化学的性質および所望の錯体のタイプに関連して制御する。必要であれば、押出機に注入される水の総量がペーストの形成を可能にするように、同時に水を加える。典型的には、水の総量は、全質量の１０〜１５％に相当する。意図される用途において必要とされる場合には、総質量のおよそ１５％に達する、好ましくは１００ｐｐｍ〜５％の少量の賦形剤、たとえばデンプンなどを加えることも可能である。
【００２１】
この方法は、有利には、単独でまたは互いに任意の技術的組み合わせにおいて考慮される以下の追加の特徴を満たす：
−  金属が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｐｔの中から選択されること、
−  鉱物金属供給源が、天然由来であるか否かにかかわらず、金属水酸化物、金属水酸化物乳剤（metallic hydroxide milks）、金属酸化物、および対応する金属炭酸塩の中から選択され、天然由来の場合、殻、鉱石、および岩石の中から選択することができること、
−  ＨＭＴＢＡのカルシウム錯体が、好ましくは、本発明により得られ、該金属がカルシウムの場合、カルシウム供給源は、有利には、石灰、石灰乳、消石灰、カルシウム炭酸水素塩、および炭酸カルシウムの中から選択され、天然由来の場合には、カキ殻、カタツムリ殻ドロマイトの中から選択することができ、好ましくは、カルシウム供給源はＣａ（ＯＨ）２であること、
−  亜鉛、銅、およびマンガンの中から選択される金属とメチオニンまたはＨＭＴＢＡの錯体が、本発明の好ましい錯体であり、この場合、金属供給源は、有利には、亜鉛／銅／マンガン酸化物、亜鉛／銅／マンガン水酸化物、水溶液亜鉛／銅／マンガン水酸化物、および亜鉛／銅／マンガン炭酸塩の中から選択されること、
−  酸／金属供給源の重量比は、所望の錯体に関連して当業者によって決定されること、
−  反応温度は、１５０℃より低く、好ましくは、６０〜１２０℃、より好ましくは８０〜９５℃で変化すること。
【００２２】
このようにして得られた錯体は、分画および／または乾燥することができ、たとえば球状化を用いた、特定の粒度へのさらなる成形工程に供してもよい。
【００２３】
生産ワークショップの管理に必要な場合、本発明の方法は、押出機の供給への最終生成物のリサイクル、たとえば、方法の下流工程において発生した非常に微細な粒子のリサイクルを含んでもよい。前述において示したように、このリサイクルは可能であるが、スクリューの自己洗浄性の特性を考慮すると、押出機を適切に機能させる上で不可欠なものではなく、ほとんど頼りとしない。
【００２４】
したがって、本発明による方法は、以下の多くの利点を有する：
−  連続プロセス、
−  試薬が、任意の前処理、特に希釈または予熱を行うことなく使用されること、
−  最終生成物のリサイクルおよび不可欠な添加剤の添加が無く、したがって、処理されるべきフローが実際の生成物フローに等しいこと、
−  ９９％を超える酸の転化率、および０．４％未満の残留オリゴマーの含有量、
−  押出機から放出されたときに成形され、対流乾燥が可能であること、
−  最終生成物中に賦形剤が含まれず、したがって、有効材料の含有量が非常に高いこと。
【００２５】
方法の実施の容易さに加え、これらの利点のすべてが、経済的利点である投資の最小化（装置の数および規模）、エネルギー収率の向上（集約的処理、対流乾燥）をもたらす。
【００２６】
唯一の図および以下の実施例と関連付けて、下記において本発明を説明する：
−  図は、本発明の方法、特に実施例１において説明される方法を実践するための押出機を示しており、
−  実施例は、二軸スクリュー押出機中での、ＨＭＴＢＡおよび消石灰から出発する、ＨＭＴＢＡのカルシウム錯体の製造について説明する。
【００２７】
明らかに、本発明の方法は、該実践に制限されるものではなく、特に、ＨＭＴＢＡの他の金属錯体およびメチオニンと乳酸との任意の金属錯体の形成に完全に適している。
【００２８】
［実施例］
例１：（記録用の内部参照：ＡＧＴ４９）
図に従って、８つのジャケットを備えた（すなわち、Ｌ／Ｄ＝３２）共回転二軸スクリューＣＬＥＸＴＲＡＬ  ＢＣ２１押出機に、
−  Ｋ−Ｔｒｏｎ重量測定供給装置を用いて、１．２ｋｇ／ｈのＧＰＲ  Ｒｅｃｔａｐｕｒ消石灰（ＶＷＲにより販売）、
−  計量供給ポンプを使用して、５．０ｋｇ／ｈのＡＴ８８（Ａｄｉｓｓｅｏにより販売）
を供給する。
【００２９】
２種の試薬は、押出機に加えられる際に周囲温度である。押出機に沿って課せられる温度プロファイルが図に示されており、これにより、反応塊が、
−  ２種の試薬の混合ゾーンにおいてＴ＜６０℃、
−  反応ゾーンにおいてＴ＝９５℃、
−  ダイにおいてＴ＝８０℃
に保持される。
【００３０】
スクリュー回転速度は１５０ｒｐｍである。
【００３１】
押出機での滞留時間は、９０秒と見積もられる。
【００３２】
反応塊は、直径１．６ｍｍの１穴のダイを通って押し出される。
【００３３】
得られた押出物を、６０℃のオーブンで１２時間乾燥させ、残留水分含有量は０．５％である。
【００３４】
ＨＰＬＣ分析により、残留二量体含有量が０．０１％未満であることが示される。
【００３５】
ＤＳＣ分析は、２℃／分での昇温において、複塩（ＨＭＴＢＡ）２Ｃａの分解の特徴である単独の吸熱シグナル：２５７℃オンセット温度、および２７０Ｊ／ｇのエンタルピーを示している。１２０〜１４０℃の温度範囲において何れのシグナルも存在しないことは、得られた生成物が全く（ＨＭＴＢＡ）４Ｃａ塩を含有していないことを証明している。
【００３６】
例２
９つのジャケットを備えた（すなわち、Ｌ／Ｄ＝３６）共回転二軸スクリューＣＬＥＸＴＲＡＬ  ＢＣ２１押出機に、
−  Ｋ−Ｔｒｏｎ重量測定供給装置を用いて、２．４ｋｇ／ｈのＧＰＲ  Ｒｅｃｔａｐｕｒ消石灰（ＶＷＲにより販売）、
−  計量供給ポンプを使用して、１０．０ｋｇ／ｈのＡＴ８８（Ａｄｉｓｓｅｏにより販売）
を供給する。
【００３７】
２種の試薬は、押出機に加えられる際に周囲温度である。押出機に沿って課せられる温度プロファイルにより、反応塊が、
−  ２種の試薬の混合ゾーンにおいてＴ＜６０℃、
−  反応ゾーンにおいてＴ＝１０５℃、
−  ダイにおいてＴ＝１０５℃
に保持される。
【００３８】
スクリュー回転速度は２５０ｒｐｍである。
【００３９】
押出機での滞留時間は、５０秒と見積もられる。
【００４０】
反応塊は、直径１．２ｍｍの穴の７穴のダイを通って押し出される。得られた押出物を６０℃のオーブンで４時間乾燥させ、この場合の残留水分含有量は１．５％である。
【００４１】
ＨＰＬＣ分析により、残留二量体含有量が０．０３％未満であることが示される。
【００４２】
例３
９つのジャケットを備えた（すなわち、Ｌ／Ｄ＝３６）共回転二軸スクリューＣＬＥＸＴＲＡＬ  ＢＣ２１押出機に、
−  Ｋ−Ｔｒｏｎ重量測定供給装置を用いて、３．６ｋｇ／ｈのＧＰＲ  Ｒｅｃｔａｐｕｒ消石灰（ＶＷＲにより販売）、
−  計量供給ポンプを使用して、１５．０ｋｇ／ｈのＡＴ８８（Ａｄｉｓｓｅｏにより販売）
を供給する。
【００４３】
２種の試薬は、押出機に加えられる際に周囲温度である。押出機に沿って課せられる温度プロファイルにより、反応塊が、
−  ２種の試薬の混合ゾーンにおいてＴ＜６０℃、
−  反応ゾーンにおいてＴ＝１０５℃、
−  ダイにおいてＴ＝１０５℃
に保持される。
【００４４】
スクリュー回転速度は４５０ｒｐｍである。
【００４５】
押出機での滞留時間は、２５秒と見積もられる。
【００４６】
反応塊は、直径０．８ｍｍの穴の１２穴のダイを通って押し出される。得られた押出物を、６０℃のオーブンで４時間乾燥させ、この場合の残留水分含有量は１．５％である。
【００４７】
ＨＰＬＣ分析は、残留二量体含有量が０．０６％未満であることを示している。
【００４８】
例４
１０個のジャケットを備えた（すなわち、Ｌ／Ｄ＝４０）共回転二軸スクリューＣＬＥＸＴＲＡＬ  Ｅｖｏｌｕｍ  ＨＴ  ５３  Ｄ  １０１押出機に、
−  Ｋ−Ｔｒｏｎ重量測定供給装置を用いて、１９．４ｋｇ／ｈのＡ２２０５消石灰（Ｂｏｎａｒｇｅｎｔ−Ｇｏｙｏｎにより販売）、
−  計量供給ポンプを使用して、７６．６ｋｇ／ｈのＡＴ８８（Ａｄｉｓｓｅｏにより販売）
を供給する。
【００４９】
２種の試薬は、押出機に加えられる際に周囲温度である。押出機に沿って課せられる温度プロファイルにより、反応塊が、
−  ２種の試薬の混合ゾーンにおいてＴ＜６０℃、
−  反応ゾーンにおいてＴ＝１１０℃、
−  ダイにおいてＴ＝８０℃
に保持される。
【００５０】
スクリュー回転速度は２００ｒｐｍである。
【００５１】
押出機での滞留時間は、６０秒と見積もられる。
【００５２】
反応塊は、直径１．４ｍｍの穴の１４穴のダイを通って押し出される。得られた押出物を９０℃のオーブンで２時間乾燥させ、この場合の残留水分含有量は２．０％である。
【００５３】
ＨＰＬＣ分析により、残留二量体含有量が０．０９％未満であることが示される。
【図１】
0006000953.tif 000002