(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
0005908728.tif 000060
（式中の、Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４又はＮであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５、又はＣＲ５であり；
ここで、ＸがＣＨＲ４又はＣＲ４の何れかである場合は、ＹはＣＨＲ５、又はＣＲ５の何れでもなく；ＸがＮＨ、ＮＲ４又はＮの何れかである場合は、ＹはＳ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯの何れでもなく； 
Ａは、単結合又は二重結合であり；
Ｂは、単結合又は二重結合であり；
ここで、Ａ及びＢの両方が二重結合である場合はなく；
Ｒ’は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｌは、不存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ；それぞれがＯ、Ｓ，又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有している、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；又はＲ１は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであり；ここで、Ｒ１は、Ｈでない場合には、置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は、水素又は、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又は、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素又は、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；
或いはＲ３及びＸは、それらが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
或いは、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである）：
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｆ−Ｉ：
【化１２】
0005908728.tif 000061
（式中の、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＯであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであり；
ここでＲ１は、置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
それぞれのＲ７は、独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、若しくはＮ（アルキル）（アリール）；又は、ハロ、ニトロ、若しくはシアノであり；そして
ｐは、０〜４である）：
の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｇ：
【化１３】
0005908728.tif 000062
（式中の、Ｒ１は、それぞれがＯ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有している、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか；又はＲ１は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであり；
ここでＲ１は、置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は、水素又は、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素又は、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；そして
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである）：
の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいシクロペンチルであり、
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルであって、当該Ｒ１は、アルコキシ、ヒドロキシ、
並びに、
【化１４】
0005908728.tif 000063
からなる群から選ばれる、０〜４個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
９−シクロペンチル−２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−エチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−５−エチル−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−５−エチル−２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
９−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
１０−シクロペンチル−５−メチル−２−（キノリン−６−イルアミノ）−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
１０−シクロペンチル−５−メチル−２−（キノリン−５−イルアミノ）−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
１０−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
１０−シクロペンチル−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
１０−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
１０−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
１０−シクロペンチル−５−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド；
１０−シクロペンチル−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
１０−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１０−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
６−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
１−（４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−４−カルボキサミド；
１０−シクロペンチル−２−（２−イソプロポキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−５−メチル−６ａ、７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
６−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
４−（１０−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ、７，８，９，９ａ，１０−オクタヒドロシクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド；
２−（４−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−７ａ，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
５−エチル−２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
５−エチル−２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−エチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−エチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４，５，１１−トリメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
９−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
９−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−８，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，８，１１−トリメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１１−メチル−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
４−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（５−（４−ヒドロキシピペリジン）−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−９−フェニル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン；
３−メトキシ−４−（５−メチル−６−オキソ−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（７−エチル−５−メチル−６−オキソ−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
９−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−ベンジル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
１１−ベンジル−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
４−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸；
４−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル；
３−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−４−メトキシ安息香酸；
２−（２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（４−（３−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
４−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−（２−メトキシ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
３−（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチルベンゾ［ｆ］ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］チアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ベンゾ［ｆ］ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］チアゼピン−６（５Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ベンゾ［ｆ］ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−オン；
２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチルベンゾ［ｆ］ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−オン；  
【化１５】
0005908728.tif 000064
【化１６】
0005908728.tif 000065
【化１７】
0005908728.tif 000066
【化１８】
0005908728.tif 000067
【化１９】
0005908728.tif 000068
【化２０】
0005908728.tif 000069
【化２１】
0005908728.tif 000070
【化２２】
0005908728.tif 000071
【化２８】
0005908728.tif 000072
【化２９】
0005908728.tif 000073
【化３０】
0005908728.tif 000074
【化３１】
0005908728.tif 000075
【化３２】
0005908728.tif 000076
【化３３】
0005908728.tif 000077
【化３４】
0005908728.tif 000078
【化３５】
0005908728.tif 000079
【化３６】
0005908728.tif 000080
【化３７】
0005908728.tif 000081
【化３８】
0005908728.tif 000082
【化３９】
0005908728.tif 000083
【化４０】
0005908728.tif 000084
【化４１】
0005908728.tif 000085
又は、
【化４２】
0005908728.tif 000086
の化合物から選ばれる化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容され担体を含有してなる、医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、ＭＰＳ１、ＥＲＫ５、ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣから選ばれるキナーゼに介在される疾患を治療するためのものである請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００９年１月６日に出願された、米国仮特許出願６１／１９３，９０１号の優先権を主張する。上記出願の全てが参照により本明細書に取り込まれている。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＥＲＫ５（ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７）、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを包含する、タンパク質キナーゼを調節することができる、新規なピリミド−ジアゼピノン化合物、並びに多種の疾患、障害及び病気の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼはタンパク質の大きなファミリーを表し、これは多種の細胞過程の調整及び細胞機能に関する制御の維持において中心的な役割を果たしている。タンパク質キナーゼは、細胞内の多種のシグナル伝達過程の制御に関与している構造的に関連している酵素の大きなファミリーを構成している（Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995 を参照されたい）。タンパク質キナーゼは、それらの構造及び触媒機能の保持によって共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。殆ど全てのキナーゼは類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有している。キナーゼを、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類することができる（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）。
【０００４】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル経路に関与しているタンパク質受容体へのリン酸転移を触媒して、細胞内シグナル伝達に介在する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は制御することのできる、分子のオン／オフスイッチとして機能する。これらのリン酸化事象は最終的に、多種の細胞外及びその他の刺激に応答して誘発される。このような刺激の例は、環境及び化学ストレスシグナル（例えば、ショック、心臓ショック、紫外線照射、細胞内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−ａ））、及び成長因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及び繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））を包含する。細胞外刺激は、細胞生育、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、生存及び細胞周期の制御に関連する、１つ又はそれ以上の細胞応答に影響を及ぼす。
【０００５】
これらのキナーゼの、これに限定されない、部分的なリストは、血小板由来成長因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、神経成長因子受容体、Ｔｒｋ−Ａ、−Ｂ及び−Ｃ、並びに繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ３）などの受容体チロシンキナーゼ；Ａｂｌ並びに融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＢＴＫ、Ｂｍｘ及びｃ−ｓｒｃなどの非受容体チロシンキナーゼ；及びＡｕｒｏｒａ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６等）及びＳＡＰＫ２αとＳＡＰＫ２βなどのセリン／スレオニンキナーゼを包含する。異常なキナーゼ活性が、良性及び悪性の増殖性疾患、さらに免疫及び神経系の異常な活性化による疾患を含む多くの病態で観察されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の新規な化合物は、１つ又はそれ以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害して、それによって、キナーゼ関連疾患の治療に有用であると期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は式Ａの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル或いはプロドラッグを提供する。
【０００８】
【化１】
0005908728.tif 000002
【０００９】
式中の、Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４又はＮである。
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５、又はＣＲ５である。
ここで、少なくとも１つのＸ及びＹは、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＯである。
Ａは、単結合又は二重結合である。
Ｂは、単結合又は二重結合である。
ここでＡとＢの両方が二重結合である場合はない。
Ｒ’はＨ又はアルキルである。
Ｌは、存在しないか、或いはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＯである。
【００１０】
Ｒ１は、それぞれがＯ、Ｓ又はＮから選ばれる０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有している、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか；或いはＲ１は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環又は炭素環であって、ここで、Ｒ１は、置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であって、それぞれは置換されていてもよい。
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であって、それぞれは置換されていてもよい。
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であって、それぞれは置換されていてもよい。
或いはＲ３及びＸは、それらが結合している原子と共に、３〜８員の炭素環、アリール、複素環、又はヘテロアリールを形成し、それぞれは置換されていてもよい。
或いはＸ及びＹは、それらが結合している原子と共に、３〜８員の炭素環、アリール、複素環、又はヘテロアリールを形成し、それぞれは置換されていてもよい。そして
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを対象に投与することを含有してなる、対象における疾患を治療する方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグをそれを必要としていると確認された対象に投与することを含有してなる、対象におけるキナーゼが介在する疾患を治療する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、細胞を式Ａのキナーゼ阻害性化合物と接触させることを含有してなる、キナーゼ依存性の細胞生育を減少する方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物を投与することを含有してなる、このような治療を必要としていると確認された患者におけるキナーゼを阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、請求項１に記載の化合物の１つ又はそれ以上から選ばれたキナーゼ活性を阻害できる化合物、及び癌治療に使用するための使用説明書を含有してなる、キットを提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物又はそれらの薬学的に許容されるエステル、塩或いはプロドラッグを、薬学的に許容される担体と共に含有してなる、医薬組成物を提供する。
【００１７】
一態様では、本発明は式Ａの化合物を合成する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｍｐｓ１阻害剤Ｉ−１０が有糸分裂からの回避を誘発することを示す。以下のプロトコールを用いて、Ｈｅｌａ細胞を有糸分裂停止した。細胞をチミジン（２．５ｍＭ）で２４時間処理した。細胞をノコダゾール（nocodazole、０．３３μＭ）含有培地中へ放出した。１６時間後に、細胞を、上で示した濃度範囲（０．２５、０．５、１、２、５及び１０μＭ）で、２時間Ｉ−１０で処理した。細胞を採取してサイクリンＢ（cyclin B、有糸分裂のマーカー）のレベルを免疫ブロットによって測定した。高いサイクリンＢレベルは有糸分裂細胞を示し、一方低いサイクリンＢレベルは細胞がノコダゾール誘発有糸分裂停止から外れたことを示す。
【図２】図２は、Ｐｌｋ１阻害剤Ｉ−３及びＩ−１２が有糸分裂停止を誘発することを示す。免疫蛍光顕微鏡検査法を用いて、細胞をそれらのＤＮＡ染色（Hoechst）によって位置づけ、次いでホスホＨ３陽性についてスコア化した。有糸分裂停止した細胞がホスホＨ３陽性である。Ｐｌｋ１の化学的阻害が、有糸分裂停止を引き起こして、ホスホＨ３シグナルを増大することが示されている。高いホスホＨ３陽性によって実証されるような有糸分裂停止表現型を示す細胞のパーセントに基づいて、化合物をそれらのＰｌｋ１活性についてランクづけた。
【図３】図３は、化合物Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５が、強い有糸分裂停止を誘発するのに対して、化合物Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、及びＩ−１２は誘発しないことを示す。結果は、図２に記載したような、Ｐｌｋ１有糸分裂停止アッセイから定量化した。
【図４】図４は、Ｍｐｓ１生化学的キナーゼアッセイにおける阻害剤に対する用量応答曲線を示す。結果は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＭｐｓ１（ＴＴＫ）Ｌａｎｔｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙを用いて得られた。
【図５−１】図５−１は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性の阻害についてのＩＣ５０値を示す。上記化合物についてのＩＣ５０値は、先の図における生データから算出した。スタウロスポリンを参照化合物として用いた（Ｍｐｓ１キナーゼ活性に対するＩＣ５０＝１３８８ｎＭ）。
【図５−２】図５−２は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性の阻害についてのＩＣ５０値を示す。上記化合物についてのＩＣ５０値は、先の図における生データから算出した。スタウロスポリンを参照化合物として用いた（Ｍｐｓ１キナーゼ活性に対するＩＣ５０＝１３８８ｎＭ）。
【図６−１】図６−１は、インビトロＰｌｋ１結合アッセイを示す。境界Ｋｄ値はナノモル。化合物の濃度範囲にわたる境界結合アッセイによってＫｄ値を作出した。
【図６−２】図６−２は、インビトロＰｌｋ１結合アッセイを示す。境界Ｋｄ値はナノモル。化合物の濃度範囲にわたる境界結合アッセイによってＫｄ値を作出した。
【図７】図７は、インビトロＥｒｋ５結合アッセイを示す。境界Ｋｄ値はナノモル。化合物の濃度範囲にわたる境界結合アッセイによってＫｄ値を作出した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
以下の記載は本発明を記載するために用いられている多種の用語の定義である。これらの定義は、この明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる場合に、個々に又は大きなグループの一部としの何れかで、特定の場合において別段に限定されない限り、その用語に適用される。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、ある特定の実施態様では、それぞれに１〜６個、又は１〜８個の炭素原子を含有している。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基を包含し；Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基を包含する。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、炭化水素残基由来の１価の基を示し、ある特定の実施態様では、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個、又は２〜８個の炭素原子を含有している。二重結合は、他の基への結合部位であってもなくてもよい。アルケニル基は、これに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等を包含する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、炭化水素残基由来の１価の基を示し、ある特定の実施態様では、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個、又は２〜８個の炭素原子を含有している。アルキニル基は他の基への結合部位であってもなくてもよい。代表的なアルキニル基は、これに限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等を包含する。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示す。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、縮合しているか又は非縮合である、1つ又はそれ以上の芳香族環を有している単環式又は多環式炭素環系を示し、これに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を包含する。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「アラルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を示す。例は、これに限定されないが、ベンジル、フェネチル等を包含する。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の飽和又は部分飽和の炭素環化合物由来の１価の基を示す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロオクチルを包含し；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルの例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルを包含する。１個の水素原子を除去することによる炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する単環式又は多環式の炭素環化合物由来の１価の基も意図されている。このような基の例は、これに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を包含する。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環を有している、単環式又は多環式（例えば２−、又は３−環又はそれ以上）の縮合又は非縮合の基又は環系を示し、１つの環原子がＳ、Ｏ及びＮから選ばれ；０、１又は２個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから独立して選ばれる追加のヘテロ原子であり；そして残りの環原子が炭素である５〜１０個の環原子を有している。ヘテロアリールは、これに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等を包含する。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を示す。例は、これに限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等を包含する。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の３−、４−、５−、６−又は７−員の環又は２−又は３−環基の縮合又は非縮合系を示し、ここで、（ｉ）それぞれの環が、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）それぞれの５員環は０〜１個の二重結合を有して、それぞれの６員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、そして（ｉｖ）上記の環の何れかがベンゼン環に縮合していてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、これに限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリルを包含する。
【００３０】
用語「アルキルアミノ」は、構造−−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を有する基を示し、ここでＣ１〜Ｃ１２アルキルは既に定義した通りである。
【００３１】
用語「アシル」は、これに限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、及び亜リン酸を包含する、酸由来の残基を包含する。例は、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸エステル及び脂肪族リン酸エステルを包含する。脂肪族カルボニルの例は、これに限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチル等を包含する。
【００３２】
本発明に従い、本明細書に記載されているアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールの何れも、何れかの芳香族基であってよい。芳香族基は置換されていても非置換であってもよい。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００３４】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、上に一般的に説明されているような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス又は種に例示されているような、１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。当然のことながら、表現「置換されていてもよい」は表現「置換されているか又は非置換である」と同義である。一般に、用語「随意に（してもよい）」によって先行されようとなかろうと、用語「置換されている」は、所定の構造中の水素基の特定の置換基の基との置き換えを示す。特段指示されない限り、置換されていてもよい（随意に置換されている）基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてもよく、所定の構造の何れかにある１つ以上の位置が特定の基から選ばれる１つ以上の置換基で置換できるときは、あらゆる位置における置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」、及びその他の置換されていてもよい基は、１個、２個、又は３個或いはそれ以上のそれらの水素原子の、これに限定されないが、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、、
−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、
−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチル、
を包含する置換基による独立した置換によって、置換されているか又は置換されていない基を示す。
【００３６】
当然ながら、アリール、ヘテロアリール、アルキル等は更に置換することができる。
【００３７】
用語「癌」は、これに限定されないが、以下の癌を包含する：扁平上皮口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸、直腸；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮癌、奇形種、胎生期癌、奇形癌、繊毛腫、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維線腫、線腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞腫）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞線腫、血管種、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管種、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（骨髄腫、骨髄肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；毛様細胞；リンパ疾患；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポシ肉腫、角化棘細胞腫、ほくろ、異形成母斑、脂肪腫、血管種、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；及び副腎：神経芽細胞腫。
【００３８】
従って、本明細書で提供される用語「癌細胞」は、上で特定した疾患の何れかに冒されている細胞を包含する。
【００３９】
用語「キナーゼパネル」は以下のものを含有しているキナーゼのリストである：ＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＥＲＫ５（ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７）、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＡＫ１、ＡＢＬ１、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＢＬ２、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ−α１、ＡＭＰＫ−α２、ＡＮＫＫ１、ＡＲＫ５、ＡＳＫ１、ＡＳＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ５、ＣＨＥＣＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ１Ａ１Ｌ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＳＮＫ１Ｇ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＣＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ＤＥＬ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ８、ＥＲＮ１、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、Ｆ��Ｔ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＧＲＫ１、ＧＲＫ４、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−ＡＬＰＨＡ、ＩＫＫ−ＢＥＴＡ、ＩＫＫ−ＥＰＳＩＬＯＮ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ３、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１５、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＳＴ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ６、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＲＣＫＡ、ＭＲＣＫＢ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＯＳＲ１、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−δ、ｐ３８−γ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ６、ＰＡＫ７、ＰＣＴＫ１、ＰＣＴＫ２、ＰＣＴＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｃ４２０Ｒ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４２Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ａ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｌ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｙ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｍ１０４３Ｉ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｑ５４６Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ４ＣＢ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ＰＫＡＣ−ＡＬＰＨＡ、ＰＫＡＣ−ＢＥＴＡ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＤ、ＰＲＫＣＥ、ＰＲＫＣＨ、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＧ１、ＰＲＫＧ２、ＰＲＫＲ、ＰＲＫＸ、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ１、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ３（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＳＢＫ１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳＩＫ、ＳＩＫ２、ＳＬＫ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３９、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＷＥＥ１、ＷＥＥ２、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＹＳＫ４、ＺＡＫ及びＺＡＰ７０。
【００４０】
本発明の化合物はこのキナーゼパネル（野生型及び／又はこれらの突然変異体）に対してスクリーニングされて、当該パネルメンバーの少なくとも１つの活性を阻害する。
【００４１】
キナーゼの突然変異形態は、野生型配列からの単一又は複数のアミノ酸変更を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「対象」は哺乳動物を示す。従って、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を示す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトの場合は、対象は本明細書で患者として示すことができる。
【００４３】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患及び／又はそれに付随する症状を緩和又は除去する方法を示す。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内にある、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なしで、ヒト及び下等動物の組織に接触させて用いるのに適していて、そして合理的な便益／リスクの比と釣り合っている、本発明の方法で形成される化合物の塩を示す。
薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、S.M. Berge, et al. は J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) で薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間にその場に（in situ）、或いは別に遊離の塩基性官能基を適切な有機酸と反応させることによって製造できる。
薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、或いは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸を用いて、或いはイオン交換などの当該技術分野で用いられる別の方法を用いて、形成されたアミノ基の塩である。
その他の薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩を包含する。
適切な場合には、薬学的に許容される塩は更に、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有しているアルキル、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム塩、４級アンモニウム塩、及びアミンカチオンを包含する。
【００４５】
本明細書用いられる用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されて、人体内で容易に分解されて親化合物又はそれらの塩を残すものを含む、本発明の方法で形成される化合物のエステルを示す。適切なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸（ここで、それぞれのアルキル又はアルケニル部分が６個を越えない炭素原子を有していることが有利である）に由来するようなものを包含する。特定のエステルの例は、これに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを包含する。
【００４６】
本明細書用いられる用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内にある、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なしで、ヒト及び下等動物の組織に接触させて用いるのに適していて、合理的な便益／リスクの比と釣り合っていて、そしてそれらの意図としている用途に効果があり、更に、可能ならば、本発明の化合物の両性イオン形態である、本発明の方法で形成される化合物のプロドラッグを示す。本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば加水分解によって）本発明の式で表される何れかの化合物をもたらすようにインビボで変換可能である化合物を意味する。プロドラッグの多くの形態は、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002) で説明されているように、当該技術分野でよく知られている。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグを含有している医薬組成物、及びこれを投与することによって疾患を治療する方法も包含している。
例えば、遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有している本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。
プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上の（例えば、２個、３個又は４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している、化合物を包含する。
このアミノ酸残基は、これに限定されないが、通常３文字記号で表される２０の天然由来アミノ酸を包含し、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、オルニチン及びメチオニンスルホンも包含する。
プロドラッグの更なる種類も包含する。例えば、遊離のカルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシ基を、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15 に概説されているように、これに限定されないが、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いて誘導体化することができる。
ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルの炭酸エステルプロドラッグと同様に、包含される。アシル基がアルキルエステルであり、これに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基で置換されていてもよい場合、或いはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである場合の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10 に記載されている。遊離のアミンもアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分の全ては、これに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含有する基を組み込んでいてもよい。
【００４８】
本発明が想定している置換基及び可変基の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすようなものだけである。本明細書で用いられる用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を保有し、そして十分な期間に渡って本明細書に詳述されている目的（例えば、対象への治療的又は予防的な投与）に有用であるように化合物の信頼性を保持する、化合物を示す。
【００４９】
本発明の化合物
一態様では、本発明は、式Ａの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００５０】
【化２】
0005908728.tif 000003
【００５１】
式中の、Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４、又はＮである。
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５、又はＣＲ５である。
ここで、Ｘ及びＹの少なくとも１つは、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＯである。
Ａは、単結合又は二重結合である。
Ｂは、単結合又は二重結合である。
ここで、Ａ及びＢの両方が二重結合である場合はない。
Ｒ’はＨ又はアルキルである。
Ｌは、存在しないか、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＯである。
Ｒ１は、それぞれがＯ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のへテロ原子を含有している、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、又はＲ１は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
ここで、Ｒ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ３は、それぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ４は、それぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ５は、それぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
或いは、Ｒ３及びＸは、それらが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、３〜８員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成する。
或いは、Ｘ及びＹは、それらが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、３〜８員の炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成する。
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
【００５２】
ある特定の実施態様では、本発明は、ＸがＣＲ４又はＣＨＲ４であり、そしてＹがＮＲ５である化合物を提供する。
【００５３】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ４がそれぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、そしてＲ５がそれぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である化合物を提供する。
【００５４】
ある特定の実施態様では、本発明は、Ｘ及びＹが、それらが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する化合物を提供する。
【００５５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３及びＸが、それらが結合している原子と共に、それぞれが置換されていてもよい、３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する化合物を提供する。
【００５６】
ある実施態様では、本発明は、ＸがＮであり、そしてＹがＣＲ５である化合物を提供する。
【００５７】
更なる実施態様では、Ｒ５が、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
【００５８】
第１実施態様では、本発明は、式Ｂの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００５９】
【化３】
0005908728.tif 000004
【００６０】
式中の、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでＲ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ３は、水素又はメチルである。
Ｒ４は、水素又はメチルである。そして、
Ｒ６は、水素である。
【００６１】
一実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【００６２】
更なる実施態様では、Ｒ１は、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、アルコキシ、及び複素環から選ばれる、０〜４個の置換基で置換されていて、それぞれは更に置換されていてもよく、ここでＲＡは、アルキル、及び複素環から独立して選ばれる。
【００６３】
別の更なる実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、
【００６４】
【化４】
0005908728.tif 000005
【００６５】
から選ばれる、０〜４個の置換基で置換されている。
第２実施態様では、本発明は、式Ｃの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００６６】
【化５】
0005908728.tif 000006
【００６７】
式中の、Ｒ１は、置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。
Ｒ２は、水素又はメチルである。
Ｒ３は、水素である。
Ｒ４は、水素である。そして、
Ｒ６は、水素である。
【００６８】
ある特定の実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【００６９】
更なる実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、又は複素環から選ばれる、０〜４個の置換基で置換されていて、これらは更に置換されていてもよい。
【００７０】
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、
【００７１】
【化６】
0005908728.tif 000007
【００７２】
から選ばれる、０〜４個の置換基で置換されている。
第３実施態様では、本発明は、式Ｄの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００７３】
【化７】
0005908728.tif 000008
【００７４】
式中の、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、ここでＲ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
それぞれのＲ７は、（それぞれ）独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）又はＮ（アリール）（アリール）；ハロ、ニトロ又はシアノである。
ｐは、０〜６である。
【００７５】
一実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリル、又はトリアゾリルである。
【００７６】
更なる実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、キノリニル、又はピリジルである。
【００７７】
ある特定の実施多様では、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から選ばれる０〜４個の置換基で置換されていて、これらはそれぞれ更に置換されていてもよく、それぞれのＲＡは、独立して、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選ばれる。
【００７８】
ある特定の態様では、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
【００７９】
【化８】
0005908728.tif 000009
【００８０】
から選ばれる、０〜４個の置換基で置換されている。
第４実施態様では、本発明は、式Ｅの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００８１】
【化９】
0005908728.tif 000010
【００８２】
式中の、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、ここでＲ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ３は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
それぞれのＲ７は、独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）又はＮ（アルキル）（アリール）；ハロ、ニトロ又はシアノである。
ｐは、０〜６である。
【００８３】
ある特定の実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリル、又はトリアゾリルである。
【００８４】
更なる実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【００８５】
別の更なる実施態様では、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から選ばれる０〜４個の置換基で置換されていて、これらはそれぞれ更に置換されていてもよく、それぞれのＲＡは、独立して、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選ばれる。
【００８６】
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、
【００８７】
【化１０】
0005908728.tif 000011
【００８８】
から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
第５実施態様では、本発明は、式Ｆの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００８９】
【化１１】
0005908728.tif 000012
【００９０】
式中の、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、ここでＲ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよい炭素環である。
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
それぞれのＲ７は、独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）又はＮ（アルキル）（アリール）；ハロ、ニトロ又はシアノである。
ｐは、０〜４である。
【００９１】
ある特定の実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリル、又はトリアゾリルである。
【００９２】
更なる実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【００９３】
別の実施態様では、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から選ばれる０〜４個の置換基で置換されていて、これらはそれぞれ更に置換されていてもよく、それぞれのＲＡは、独立して、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選ばれる。
【００９４】
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【００９５】
【化１２】
0005908728.tif 000013
【００９６】
から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
第６実施態様では、本発明は、式Ｆ−Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００９７】
【化１３】
0005908728.tif 000014
【００９８】
式中の、Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＯである。
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、ここでＲ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
それぞれのＲ７は、独立して、それぞれが置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）又はＮ（アルキル）（アリール）；ハロ、ニトロ又はシアノである。
ｐは、０〜４である。
【００９９】
ある実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリル、又はトリアゾリルである。
【０１００】
更なる実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【０１０１】
別の実施態様では、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から選ばれる０〜４個の置換基で置換されていて、これらはそれぞれ更に置換されていてもよく、それぞれのＲＡは、独立して、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選ばれる。
【０１０２】
更なる実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【０１０３】
【化１４】
0005908728.tif 000015
【０１０４】
から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
第７実施態様では、本発明は、式Ｇの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【０１０５】
【化１５】
0005908728.tif 000016
【０１０６】
式中の、Ｒ１は、それぞれがＯ、Ｓ、又はＮから選ばれる０、１、２、又は３個のへテロ原子を含有している、アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、又はＲ１は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、Ｒ１は置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ３は、それぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ５は、それぞれが置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環である。
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいアルキルである。
【０１０７】
一実施態様では、Ｒ１が、それぞれが置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリル、又はトリアゾリルである。
【０１０８】
更なる実施態様では、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである。
【０１０９】
別の実施態様では、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から選ばれる０〜４個の置換基で置換されていて、これらはそれぞれ更に置換されていてもよく、それぞれのＲＡは、独立して、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選ばれる。
【０１１０】
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、アルコキシ、ヒドロキシル、
【０１１１】
【化１６】
0005908728.tif 000017
【０１１２】
から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
別の実施態様では、Ｒ５が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいシクロペンチルである。
【０１１３】
本発明の代表的な化合物は、これに限定されないが、実施例に続く、表１〜５の下記の化合物を包含する。
本発明の化合物の合成は下記の実施例に見出せる。
【０１１４】
別の実施態様は、本明細書で説明されている反応の何れか１つ、又はその組み合わせを用いる本明細書中の何れかの式の化合物を製造する方法である。方法は、本明細書で説明している１つ又はそれ以上の中間体又は化学試薬の使用を包含している。
【０１１５】
別の態様は、本明細書で説明している何れかの式の同位体標識した化合物である。このような化合物は、化合物に導入された放射性があってもなくてもよい１つ又はそれ以上の同位元素（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉ）を有している。このような化合物は、薬物代謝検討及び診断に、更には治療適用にも有用である。
【０１１６】
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機又は有機の酸と反応させて、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機又は有機の塩基と反応させて、製造することができる。
【０１１７】
また、本発明の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて製造することができる。
【０１１８】
本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩形態から、それぞれ、製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理して、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明化合物は、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【０１１９】
本発明化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法で製造することができる（例えば、さらに詳細については Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 を参照されたい）。例えば、本発明の非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）と反応させることによって適切なプロドラッグを製造することができる。
【０１２０】
本発明化合物の保護化誘導体は、当業者に公知の手段によって作成することができる。保護基の作成及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な記述は、T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 に見られる。
【０１２１】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明の工程中で、都合良く製造、又は形成することができる。本発明化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物から再結晶して都合良く製造できる。
【０１２２】
本明細書の方法で有用な酸及び塩基は当該技術分野で公知である。酸触媒は、何れかの酸性化学物質であって、天然の無機物（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機物（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってよい。酸は、化学反応を促進するための触媒量又は化学両論量の何れかで、有用である。塩基は、塩基性化学物質であって、天然の無機物（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機物（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってよい。塩基は、化学反応を促進するための触媒量又は化学両論量の何れかで、有用である。
【０１２３】
加えて、本発明の幾つかの化合物は、１つ又はそれ以上の二重結合、又は１つ又はそれ以上の不斉中心を有している。このような化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−又はトランス−或いはＥ−又はＺ−の二重異性体、及び絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−、又はアミノ酸に対する（Ｄ）−又は（Ｌ）−と定義できるその他の立体異性形態として生じてよい。これらの化合物のこのような異性体の全ては本発明内に明確に含まれる。
光学異性体を、それらそれぞれの光学活性前駆物質から上記の手順によって、或いはラセミ混合物を分割することによって調製することができる。分割は、分割剤の存在下に、クロマトグラフィーによって又は反復再結晶によって又は当業者に公知のこれらの技術の幾つかの組み合わせによって実施することができる。分割に関する更なる詳細は、 Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) に見出すことができる。
本発明の化合物は複数の互変異性型で表すこともでき、そのような場合には、本発明は、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明確に包含する（例えば、環系のアルキル化は複数部位のアルキル化をもたらし、本発明はそのような反応産物の全てを明確に包含する）。
本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的不斉中心を含有していて、他に特に規定されない場合には、化合物はＥ及びＺの幾何異性体の両方を包含することが意図されている。同様に、全ての互変異性体を包含することが意図されている。
本明細書に現れる何れの炭素−炭素二重結合の配座も便宜的にのみ選択されていて、文脈上そのように記されていない限り、特定の配座を示すことを意図していない；従って、本明細書で任意にトランスと表された炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、或いは何れかの比率のその２つの混合物であってよい。このような化合物のこのような異性体の全ては、本発明に明確に包含される。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形態は本発明に明確に包含される。
【０１２４】
合成された化合物は、反応混合物から分離されて、クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は再結晶などの方法によって更に精製することができる。当業者には認識されるように、本明細書の式の化合物を合成する更なる方法は当業者に明白であろう。また、多様な合成工程を別の順序又は順番で実施して所望の化合物を得ることができる。
更に、本明細書で詳述している溶媒、温度、反応時間等は説明のみを目的としていて、反応条件を変えると、所望の本発明の架橋された多環式産生物を生産することができるということを当業者認識するだろう。本明細書に記載されている化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基手法（保護及び脱保護）は当該技術分野で公知であって、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 及びこれらの続刊に記載されているようなものを包含する。
【０１２５】
本発明の化合物は、本明細書で詳述している合成手段の何れかを用いて、多種の機能性を付加することにより修正して、選択的生物学的特性を増強することができる。このような修正は、当該技術分野で公知であって、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的な浸透を増大し、経口利用性を増大し、注射による投与を可能にするように溶解性を増大し、代謝を改善し、そして排泄速度を改善するようなものを包含する。
【０１２６】
本発明の化合物は、それらの化学構造及び化学名によって本明細書中に定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方で示され、化学構造と化学名が矛盾している場合は、化学構造が化合物の同定に決定力がある。
【０１２７】
本明細書の可変基の何れかの定義における化学基のリストの列挙は、あらゆる単一の基又は挙げられた基の組み合わせとしての可変基の定義を包含している。本明細書の可変基に対する実施態様の列挙は、何れかの単一の実施態様又は別の何れかの実施態様或いはその部分との組み合わせとしての実施態様を包含している。
【０１２８】
本発明の方法
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを対象に投与することを含有してなる、対象における疾患を治療する方法を提供する。
【０１２９】
一実施態様では、本発明は、疾患が、ＭＡＰキナーゼ、有糸分裂紡錘体キナーゼ、及びポロキナーゼから選ばれるキナーゼに介在されるものである、方法を提供する。
【０１３０】
別の実施態様では、本発明は、疾患が、ＭＰＳ１、ＥＲＫ５、ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣから選ばれるキナーゼに介在されるものである、方法を提供する。更なる実施態様では、キナーゼは、ＥＲＫ−５、ＭＰＳ１、又はＢＭＫ−１である。
【０１３１】
別の実施態様では、本発明は、疾患が癌又は増殖性疾患である、方法を提供する。
【０１３２】
更なる実施態様では、疾患が、肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、及び骨の癌；胃腸、乳房、膵臓の癌；神経膠腫、及び肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び固形癌である。
【０１３３】
別の実施態様では、疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及びその他の関節炎疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、皮膚炎、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺疾患、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、慢性炎症性肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後症を包含する）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再環流傷害（更に血管臓器損傷などの高血圧及び／又は心不全に関連する合併症も）、再狭窄、心筋症、虚血及び脳出血を含む卒中、再環流傷害、腎臓再環流傷害、卒中及び脳虚血を含む虚血、及び心臓／環血管バイパスに由来する虚血、神経変性疾患、肝疾患及び腎炎、胃腸疾患、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウィルス及び細菌感染症、敗血症、敗血性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウィルス、感染に起因する筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗しょう症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳の癌、骨の癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化器癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び体内の上皮細胞に影響を及ぼすその他の公知の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生物を含む血管形成、転移、中枢神経系疾患、炎症及びアポトーシス成分を有する中枢神経系疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ホジキン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、及び末梢神経障害、イヌＢ−細胞リンパ腫である。
【０１３４】
更なる実施態様では、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及びその他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺疾患、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性炎症性肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後症を包含する）、鬱血性心不全、心臓再環流傷害、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、リンパ腫である。
【０１３５】
別の態様では、本発明は、その化合物を必要としていると確認されている対象に式Ａの化合物、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを投与することを含有してなる、対象におけるキナーゼが介在する疾患を治療する方法を提供する。
【０１３６】
一実施態様では、化合物は、ＭＰＳ１、ＥＲＫ５、ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣの阻害剤である。更なる実施態様では、化合物は、ＥＲＫ−５、ＭＰＳ１、又はＢＭＫ−１の阻害剤である。
【０１３７】
ある特定の実施態様では、対象に追加の治療薬剤を投与する。
【０１３８】
更なる実施態様では、化合物及び追加の治療薬剤を同時に又は別々に投与する。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、細胞を式Ａのキナーゼ阻害性化合物と接触させることを含有してなる、キナーゼ依存性の細胞生育を減少する方法を提供する。
【０１４０】
その他の態様では、本発明は、式Ａの化合物を投与することを含有してなる、そのような治療を必要とすることが確認されている対象におけるキナーゼを阻害する方法を提供する。
【０１４１】
ある特定の実施態様では、本発明は、対象がヒトである、方法を提供する。
【０１４２】
別の実施態様では、本発明は、キナーゼ阻害剤が、約１マイクロモル未満のキナーゼの阻害についてのＫｉを有している、方法を提供する。
【０１４３】
一実施態様では、本発明は、式Ａの化合物を合成する方法を提供する。
【０１４４】
本発明の別の態様は、タンパク質キナーゼの阻害剤であって、それによって疾患、障害、及び病気の治療に、それに加えて本明細書に記載されているその他の用途に有用である、化合物又は組成物を提供する。ある特定の実施態様では、これらの組成物は、更に１つ又はそれ以上の追加治療薬剤を含有していてもよい。
【０１４５】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。ある特定の実施態様では、本発明は、ＡＡＫ１、ＡＢＬ１、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＢＬ２、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ−αｌ、ＡＭＰＫ−α２、ＡＮＫＫ１、ＡＲＫ５、ＡＳＫ１、ＡＳＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ５、ＣＨＥＣＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ１Ａ１Ｌ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＳＮＫ１Ｇ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＣＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ＤＥＬ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ８、ＥＲＮ１、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＧＲＫ１、ＧＲＫ４、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−ＡＬＰＨＡ、ＩＫＫ−ＢＥＴＡ、ＩＫＫ−ＥＰＳＩＬＯＮ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ３、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＪＡＫ３（ＪＨ１��メイン−触媒的）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｖ６５４Ａ）、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１５、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＳＴ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ６、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＲＣＫＡ、ＭＲＣＫＢ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＯＳＲ１、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−δ、ｐ３８−γ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ６、ＰＡＫ７、ＰＣＴＫ１、ＰＣＴＫ２、ＰＣＴＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｃ４２０Ｒ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４２Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ａ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｌ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｙ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｍ１０４３Ｉ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｑ５４６Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ４ＣＢ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ＰＫＡＣ−ＡＬＰＨＡ、ＰＫＡＣ−ＢＥＴＡ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＤ、ＰＲＫＣＥ、ＰＲＫＣＨ、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＧ１、ＰＲＫＧ２、ＰＲＫＲ、ＰＲＫＸ、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ１、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ３（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ−末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ−末端）、ＳＢＫ１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳＩＫ、ＳＩＫ２、ＳＬＫ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３９、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒的）、ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＷＥＥ１、ＷＥＥ２、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＹＳＫ４、ＺＡＫ及びＺＡＰ７０から選ばれるタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。
【０１４６】
ある実施態様では、本発明は、ＭＰＳ１、ＥＲＫ５、ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣから選ばれるタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。
【０１４７】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物及び組成物は、病気、疾患、又は障害にタンパク質キナーゼが関わっている場合の、病気、疾患、又は障害の重症度を治療又は減少するために特に有用である。
一態様では、本発明は、病気、疾患、又は障害にタンパク質キナーゼが関わっている場合の、病気、疾患、又は障害の重症度を治療又は減少する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害が病気の治療に関わっている場合の、キナーゼの疾患、病気又は障害の重症度を治療又は減少する方法を提供する。
その他の態様では、本発明は、タンパク質キナーゼと結合して酵素活性を阻害する化合物を用いて、病気、疾患、又は障害の重症度を治療又は減少する方法を提供する。
その他の態様は、タンパク質キナーゼ阻害剤を用いてキナーゼの酵素活性を阻害することによって、キナーゼの疾患、病気又は障害の重症度を治療又は減少する方法を提供する。
【０１４８】
幾つかの実施態様では、当該方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性及び過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経−神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息及びアルツハイマー病から選ばれる疾患を治療又は予防するために用いられる。
別の実施態様では、当該疾患は増殖性疾患及び神経変性疾患から選ばれる。
【０１４９】
本発明の一態様は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする病気、疾患、及び障害の治療に有用である化合物を提供する。このような疾患は、増殖性又は過剰増殖性疾患、及び神経変性疾患を包含する。増殖性及び過剰増殖性疾患の例は、これに限定されないが、癌を包含する。用語「癌」は、これに限定されないが、以下の癌を包含する：乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺；睾丸、尿生殖路；食道；喉頭、膠芽腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸；結腸直腸；線腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色種；肉腫；膀胱癌；肝臓癌及び胆汁道；腎臓癌；骨髄疾患；リンパ疾患、ホジキン、毛様細胞；口腔及び咽頭（口腔）、口唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び白血病。
用語「癌」は、これに限定されないが、以下の癌を包含する：骨髄腫、リンパ腫、又は胃、腎臓から選ばれる癌、及び／又は以下の癌：頭頸部、口腔咽頭、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺。
【０１５０】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、結腸直腸、甲状腺、乳房、及び肺癌などの癌；及び真正赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性肥満細胞症などの骨髄増殖性疾患の治療に有用である。
【０１５１】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬｉ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するために有用である。
【０１５２】
神経変性疾患の例は、これに限定されないが、アルツハイマー病を包含する。
【０１５３】
本発明の別の態様は、化合物、又は化合物を含有する薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要としている対象に投与することを含有してなる、増殖性又は過剰増殖性の疾患又は神経変性疾患から選ばれる疾患の重症度を治療又は減少する方法を提供する。
【０１５４】
本発明は、キナーゼ関連疾患、特に、ＭＰＳ１、ＥＲＫ５、ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣキナーゼ関連疾患の治療のための、化合物、組成物及び方法を提供する。
【０１５５】
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節して、そのようなものとして、キナーゼが疾患の病状及び／又は兆候の原因となっている、疾患又は障害を治療するために有用である。
本明細書に記載されている化合物及び組成物によって阻害され、そしてそれに対して本明細書に記載されている方法が有用である、キナーゼの例は、これに限定されないが、ＭＰＳ１、ＥＲＫ５、ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７、ポロキナーゼ１、２、３、又は４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ突然変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣキナーゼを包含する。
【０１５６】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物及び組成物は生体試料にも有用である。本発明の一態様は、生体試料においてタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関していて、その方法は、当該生体試料を本発明の化合物又は当該化合物を含有している組成物と接触させることを含んでいる。
本明細書で用いられる用語「生体試料」は、これに限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液又はその他の体液又はその抽出物を包含する、インビトロ又はエクスビボのサンプルを意味する。生体試料におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である多種の目的に対して有用である。このような目的の例は、これに限定されないが、輸血、臓器移植、及び生物試料の保管を包含する。
【０１５７】
本発明の別の態様は、生物学的及び病理学的な事象におけるタンパク質キナーゼの検討；このようなタンパク質キナーゼに介在される細胞内信号伝達経路の検討；及び新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価；に関している。このような使用の例は、これに限定されないが、酵素アッセイ及び細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイを包含する。
【０１５８】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ又は細胞株においてアッセイできる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性又は活性化キナーゼのＡＴＰアーゼ活性の何れかの阻害を確認するアッセイを包含する。或いは、インビトロアッセイは、阻害剤のタンパク質キナーゼに結合する能力を定量する。これは、阻害剤を結合前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離して、結合した放射標識の量を測定することによるか、或いは新規な阻害剤を公知の放射性リガンドと結合しているキナーゼと共に培養するような競合実験を行うことの何れかによって測定できる。多種のキナーゼの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
【０１５９】
前記に従い、本発明は更に、そのような治療を必要としている対象における、上記の病気又は疾患を予防又は治療する方法を提供し、この方法は、当該対象に本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含有している。上記使用の何れに対しても、その必要用量は、投与方法、治療される特定の症状及び望まれる効果によって変化するだろう。
【０１６０】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物、又はそれらの薬学的に許容されるエステル、塩、又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体と共に含有している医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明の化合物は、医薬組成物として、何れかの通常の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤又はカプセルの形態で、或いは非経口的に、例えば、注射溶液又は懸濁液の形態で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏又はクリームの形態で、或いは経鼻的に又は坐薬形態で、投与することができる。遊離の形態又は薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有している医薬組成物は、混合、顆粒又はコーティングの方法により従来通りに製造することができる。
例えば、経口用組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカン、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤にはｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンも；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、着香剤及び甘味剤と共に含有している、錠剤又はゼラチンカプセルであってよい。
注射用組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であってよく、そして坐薬は、脂肪乳剤又は懸濁液から調製できる。組成物は滅菌することができ、そして／又は保存剤、安定化剤、湿潤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝剤などの補助剤を含有することができる。さらに、これらはその他の治療に役立つ物質も含有することができる。
経皮投与に適している製剤は、本発明の化合物の有効量を担体と共に含有する。担体は、宿主の皮膚を介する浸透を補助する吸収性の薬学的に許容される溶媒を含有できる。
【０１６２】
例えば、経皮用のデバイスは、裏打ち材、随意に担体と共に化合物を含有する貯留層、宿主の皮膚へ長期間に渡って制御された所定の速度で化合物を送達する速度制御バリアーを随意に、そしてデバイスを皮膚に固定する手段を含有している包帯の形態にある。マトリクス経皮用製剤を用いることもできる。
局所投与、例えば皮膚及び目への投与に適している製剤は、当該技術分野で周知である、水溶液、軟膏、クリーム又はゲルが好ましい。このようなものは、可溶化剤、安定化剤、等張化増強剤、緩衝剤及び保存剤を含有できる。
【０１６３】
本発明の化合物は、治療有効量で、１つ又はそれ以上の治療薬剤と組み合わせて（併用して）投与することができる。例えば、別の免疫調節又は抗炎症物質を用いて相乗効果を生じることができる。例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、又はアスコマイシン、又はこれらの免疫抑制類縁体、例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、又は同等化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制抗体、特に白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８又はそれらのリガンド、又はその他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと併用する場合。
本発明の化合物を他の治療剤と併用して投与する場合、併用投与する化合物の用量は勿論、用いられる併用薬のタイプによって、用いられる特定の薬剤によって、治療される症状等によって変化するだろう。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本発明の化合物の治療有効量を含有している。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な、固体、半固体又は液体の、充填剤、希釈剤、封入剤又は何れかのタイプの製剤補助剤を意味する。
本発明の医薬組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口で、直腸内に、非経口で、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、又は滴下で）、口腔に、又は経口或いは経鼻スプレーとして投与することができる。
【０１６５】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、液体の剤形は、例えば、水或いははその他の溶媒、可溶化剤及びエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、及びこれらの混合物のような、当該技術分野で従来用いられている不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤などの補助剤も含有することができる。
【０１６６】
注射製剤、例えば、滅菌注射用水性液又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従って製剤化できる。滅菌注射用製剤は、非毒性で注射用に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してもよい許容される賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌、固定油は溶媒又は懸濁化媒体として一般に用いられている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを包含する、あらゆる無刺激性の固定油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０１６７】
薬剤の効果を長期化するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性の結晶又は非晶質物質の液体懸濁液を用いて達成できる。その際、薬剤の吸収速度はその解離速度によって決まり、これは今度は、結晶サイズ及び結晶形によって決まる。あるいは、非経口で投与された薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油性賦形剤に溶解又は懸濁することによって達成される。
【０１６８】
直腸又は膣内投与するための組成物は、本発明の化合物を、常温では固体であるが体温では液体であるので直腸又は膣腔内で溶解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製できる坐薬が好ましい。
【０１６９】
同じタイプの固形組成物は、ラクトース又は乳糖、更に高分子量のポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いる、軟及び硬ゼラチンカプセルに充填剤としても用いることができる。
【０１７０】
活性化合物は、上記のような１つ又はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤技術分野において周知のその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、蔗糖、乳糖又は澱粉などの少なくとも１つの不活性充填剤と混合することができる。このような剤形は、通常実施するように、不活性充填剤以外の追加の物質、例えば、錠剤用滑沢剤、及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどのその他の錠剤化助剤も含有することができる。カプセル、錠剤及びピルの場合は、剤形は緩衝剤を含有することもできる。
【０１７１】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを包含する。活性成分は滅菌条件下で薬学的に許容される担体及び必要な保存剤又は必要に応じて緩衝剤と混合する。
眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内にあることが意図されている。
【０１７２】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの組み合わせなどの賦形剤を含有してもよい。
【０１７３】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素などの、通常の高圧ガスを含有してもよい。
【０１７４】
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達をもたらす更なる利点を有している。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は懸濁させて作成することができる。吸収促進剤も皮膚を通る化合物の流動を増大するために用いることができる。速度制御膜を備えるか、或いは化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させるかして、速度を制御することができる。
【０１７５】
本発明の治療方法に従って、対象に本発明の化合物の治療有効量を、所定の結果をもたらすのに必要な量及びそのような期間、投与することによって、ヒト又はその他の動物などの、対象において、疾患を治療又は予防する。
本明細書で用いられる用語、本発明の化合物の「治療有効量」は、対象における疾患の症状を減少するために十分な化合物の量を意味する。医学の分野で十分に理解されているように、本発明化合物の治療有効量は何れの薬物療法にも適用可能な妥当な便益／リスクの比にあるだろう。
【０１７６】
一般に、本発明の化合物は、単独であるいは１つ又はそれ以上の他の治療薬剤と併用して、当該技術分野で公知の通常の、そして許容される方法によって、治療有効量を投与されるだろう。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、用いられる化合物の有効性、及びその他の因子によって大きく変化してよい。一般に、１日当たり約０．０３〜２．５ｍｇ／体重ｋｇの用量で満足な結果が全身に得られることが示されている。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおける示される１日用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、例えば、１日に４回までの分割用量で又は遅延形態で都合良く投与される。経口投与用の適切な単位剤形は約１〜５０ｍｇの活性成分を含有している。
【０１７７】
ある特定の実施態様では、本発明化合物の治療量又は用量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲でよい。一般に、本発明による治療レジメンは、１日当たり、本発明化合物（複数も）の約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇを単一又は複数用量で、このような治療を必要としている患者に投与することを含有している。治療量又は用量は、投与経路によって、更には併用する他の薬剤の可能性によっても変化するだろう。
【０１７８】
対象の状態が改善されると、必要により、本発明の化合物、組成物又は組合せの維持用量を投与することができる。その後、用量又は投与頻度、或いは両方を、症状に応じて、改善された状態が維持されるレベルまで減少でき、症状が所望のレベルまで軽減されたら、治療を中止すべきである。しかしながら、対象は、何れかの病状の再発に基づいて長期に渡る間欠治療が必要であってよい。
【０１７９】
しかし、当然のことながら、本発明の化合物及び組成物の１日の総使用量は、主治医によって正しい医学判断の範囲内で決定されるべきである。あらゆる特定の患者に対する特定の阻害用量は、治療する疾患及び疾患の重症度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食生活；用いる特定化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いる特定化合物と組合せて又は同時に存在して使用される薬剤；及び医薬分野において周知の同様な因子によって決まるだろう。
【０１８０】
本発明は、ａ）遊離の形態又は薬学的に許容される塩の形態にある、本明細書に開示されている本発明の化合物である、第１薬剤、及びｂ）少なくとも１つの併用薬剤を含有してなる、医薬コンビネーション、例えば、キットも提供する。キットはその投与に関する使用説明書を含有することができる。
【０１８１】
本明細書で用いられるような用語「同時投与」又は「併用投与」等は、選択された治療薬剤を単一の患者に投与することを包含することを示していて、及びその薬剤を必ずしも同じ投与経路で或いは同時に投与する必要はないような治療レジメンを包含するように意図されている。
【０１８２】
本明細書で用いられる用語「医薬コンビネーション」は、１つ以上の活性成分を混合又は組合せて生じる産物を意味して、活性成分の固定及び非固定コンビネーションの両方を包含する。用語「固定コンビネーション」は、活性成分、例えば、本発明化合物及び併用薬剤、の両方を患者に単一体又は単一用量の形態で同時に投与することを意味する。用語「非固定コンビネーション」は、活性成分、例えば、本発明化合物及び併用薬剤、の両方を患者に別個の形態として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なしで連続して、投与することを意味して、このような投与は患者の体内で２つの化合物の治療効果的なレベルをもたらす。後者はカクテル療法、例えば、３つ又はそれ以上の活性成分の投与、にも適用される。
【０１８３】
ある特定の実施態様では、これらの組成物は更に、１つ又はそれ以上の追加の治療薬剤を含有していてもよい。例えば、増殖性疾患及び癌を治療するために、化学療法剤又はその他の抗増殖性の薬剤を本発明の化合物と併用することができる。公知の化学療法剤の例は、これに限定されないが、Gleevec（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タクソール、インターフェロン、及び白金誘導体を包含する。
【０１８４】
本発明の化合物と併用できる薬剤のその他の例は、これに限定されないが、Aricept１８及びExcelon(R)などのアルツハイマー病の治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドバ（carbidopa）、エンタカポン（entacapone）、ロピニロール（ropinirole）、プラミペクソール（pramipexole）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ペルゴリド（pergolide）、トリヘキシフェンジル（trihexyphendyl）、及びアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；βインターフェロン（例えば、Avonex(R)及びRebif(R)）、Copaxone(R)、及びミトキサントロン（mitoxantorone）などの多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬；アルブテロール及びSingulair(R)などの喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール（risperdal）、セロクエル、及びハロペリドールなどの総合失調症の治療薬；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−ＩＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫調節及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオン・チャネル遮断剤、リルゾール（riluzole）、及び抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、及びスタチン類などの心臓血管疾患の治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウィルス剤などの肝臓疾患の治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子などの血液疾患の治療薬；及びガンマグロブリンなどの免疫不全疾患の治療薬を包含する。
【０１８５】
薬学的に許容される担体として働く物質の幾つかの例は、これに限定されないが、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レクチン；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウムなどの緩衝物質；飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリル酸塩；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体；羊毛脂；乳糖、ブドウ糖及び蔗糖などの糖類；トウモロコシ澱粉及び馬鈴薯澱粉などの澱粉類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬用ワックスなどの賦形剤；落花生油及び綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油類；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質が含まれていない水（パイロジェンフリー水）；等張食塩液；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液を包含し、更にラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどのその他の非性毒性適合性の滑沢剤、更に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤、抗酸化剤も、製剤者の判断に従って、組成物中に存在させることができる。
【０１８６】
タンパク質キナーゼ阻害剤又はそれらの薬学的塩は、動物又はヒトへ投与するための医薬組成物中に製剤化することができる。タンパク質キナーゼが介在する疾患を治療又は予防するのに有効なタンパク質阻害剤の量及び薬学的に許容される担体を含有している、これらの医薬組成物は、本発明のまた別の実施態様である。
【０１８７】
別の態様では、本発明は、式Ａの１つ又はそれ以上の化合物から選ばれたキナーゼ活性を阻害できる化合物、及び癌を治療に使用するための説明書を含有しているキットを提供する。
【実施例】
【０１８８】
本発明の化合物及び製造方法は、以下の実施例に関連させてより良く理解できるだろう。これらは説明することのみを意図していて、本発明の範囲を限定するものではない。開示されている実施態様に対する多様な変更及び修正は当業者に明らかであって、このような変更及び修正は、これに限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は方法に関するものを包含していて、本発明の精神及び添付されている特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
【０１８９】
実施例１：式Ｉの化合物の合成
【０１９０】
【化１７】
0005908728.tif 000018
【０１９１】
３−（シクロペンチルアミノ）プロピオン酸メチル（６．０ｇ、３５．０ミリモル）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．６ミリモル）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液を撹拌して、これに０℃で２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（６．８ｇ、３５．０ミリモル、５０ｍＬのアセトンに溶解して）をゆっくり加えた。反応混合物を撹拌して１２〜１６時間をかけて室温に近づけた。逆相分析用液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）でモニタリングして反応を終結させた後、溶媒を真空下で除去した。次いで、得られたスラリーを水及び食塩水で希釈してジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノル（１００：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物Ｉ−１−ａ（８．０ｇ、収率６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
酢酸（２００ｍＬ）中の化合物Ｉ−１−ａ（７．２ｇ、２１．９ミリモル）及び鉄粉（iron power）（２．５ｇ、４３．８ミリモル）の混合物を５０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして反応を終結させた後、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣をジクロロメタン：メタノール（２０：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物Ｉ−１−ｂ（２．５ｇ、収率４２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
化合物Ｉ−１−ｂ（２７６ｍｇ、１．０ミリモル）及びＭｅＩ（７１μＬ、１．１ミリモル）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）溶液を撹拌して、これに−１０℃で、ＮａＨ（５０ｍｇ、鉱油中の６０％懸濁液）を加えて、反応液を徐々に０℃まで温めた。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして反応を終結させた後、溶液を氷水に注下して酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン：メタノール（５０：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物Ｉ−１−ｃ（２５２ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、Ｉ−１−ｃ（２６ｍｇ、０．０９ミリモル）、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．０ｍｇ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３８．４ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を封管中で８時間１００℃で加熱した。次いで、反応液をセライトでろ過し、ジクロロメタンで溶出して、真空下で濃縮した。次いで、残渣を水（０．０５％のＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０５％のＴＦＡ）の濃度勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物Ｉ−１をＴＦＡ塩として得た（３７ｍｇ、収率７０％）。
【０１９５】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝  ９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、２．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｐ、Ｊ＝８．３４、８．３４、８．３２、８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｔｄ、Ｊ＝９．９１、４．１５、４．１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５７、１０．０８、２．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．４６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
化合物（Ｉ−２〜Ｉ−４０）を上記の手順を用いて合成した。
Ｉ−２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５７〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．９３〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３６（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
Ｉ−２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．００〜１．１０（ｍ、４Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜１．５６（ｍ、７Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｂｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
Ｉ−２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．７６〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９０、（ｓ、３Ｈ）、４．１１〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、１０．４１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
Ｉ−２３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５３〜１．６７（ｍ、８Ｈ）、１．７５〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９９〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
Ｉ−２４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５９〜１．９８（ｍ、１１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｂｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０１】
Ｉ−２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１〜２．１３（ｍ、１４Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．５８  （ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｂｓ、１Ｈ）、５．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
Ｉ−２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１５〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１６〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０３】
Ｉ−３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８６〜０．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．５４〜１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．８１〜１．９９（ｍ、１０Ｈ）、２．１７〜２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．８５〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
Ｉ−３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１９〜１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８８〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｓ  １Ｈ）。
【０２０５】
Ｉ−３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９〜１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．９２（ｍ、７Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（  ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１２〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
Ｉ−３７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．８０〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０２０７】
実施例２：式ＩＩの化合物の合成
【０２０８】
【化１８】
0005908728.tif 000019
【０２０９】
（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩（４６７ｍｇ、２．６ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８ミリモル）の２−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）溶液を撹拌して、これに２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７５６．５ｍｇ、３．９ミリモル）を室温で一度に加えた。次いで、反応液を室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして反応を終結させた後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈して水及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘキサン（１／１０、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物ＩＩ−１−ａ（３９１ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
酢酸（１８ｍＬ）中の化合物ＩＩ−１−ａ（３９０ｍｇ、１．３ミリモル）及び鉄粉（７２８ｍｇ、１３．０ミリモル）の混合物を５０℃で加熱した。反応終結後に混合物を真空下で濃縮した。次いで、残渣を、メタノール及びジクロロメタン（１／２５、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物ＩＩ−１−ｂ（２１２ｍｇ、収率６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
化合物ＩＩ−１−ｂ（９５ｍｇ、０．４ミリモル）及びＭｅＩ（３７μＬ、０．６ミリモル）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、４．０ｍＬ）溶液を撹拌して、これに−１０℃でＮａＨ（３２ｍｇ、６０％鉱油懸濁液）を加えて、反応液を徐々に０℃まで温めた。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして反応を終結させた後、溶液を氷水に注下して、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物ＩＩ−１−ｃを更に精製せずに次の工程で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ)中の、ＩＩ−１−ｃ（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（２６．５ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４９．８ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を封管中で１００℃で４時間加熱した。次いで、反応液をセライトでろ過してジクロロメタンで溶出した。溶媒を真空下で除去して、残渣を、水（０．０５％のＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０５％のＴＦＡ）の濃度勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（１９ｍｇ）。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２、（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．７２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
化合物（ＩＩ−２〜ＩＩ−７）を上記の手順を用いて合成した。
【０２１５】
実施例３：式ＩＩＩの化合物の合成
【０２１６】
【化１９】
0005908728.tif 000020
【０２１７】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、３−（フェニルアミノ）プロピオン酸メチル（１．４２ｇ、７．９３ミリモル）、ＤＩＥＡ（２．７６ｍＬ、１５．８６ミリモル）及び２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．３０ｇ、１１．９０ミリモル）の混合物を５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣでモニタリングして反応を終結させた後、反応溶液を真空下で濃縮して、残渣を、酢酸エチル及びヘキサン（１／２０、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物ＩＩＩ−１−ａ（２．５ｇ、収率９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
酢酸（１００ｍＬ）中の、化合物ＩＩＩ−１−ａ（２．５ｇ、７．４ミリモル）及び鉄粉（４．１６ｇ、７４．０ミリモル）の混合物を５０℃で１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして反応を終結させた後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、残渣を氷水に注下すると固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、風乾すると、標題化合物ＩＩＩ−１−ｂ（１．７５ｇ、収率８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
化合物ＩＩＩ−１−ｂ（５４９．４ｍｇ、２．０ミリモル）及びＭｅＩ（０．１９ｍＬ、３．０ミリモル）のジメチルアセトアミド（２５．０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、そこにＮａＨ（２４０ｍｇ、６０％の鉱油懸濁液）を−１０℃で加えて、反応液を徐々に０℃まで温めた。反応が終結した後、溶液を氷水に注下して酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、粗生成物ＩＩＩ−１−ｃを更に精製せずに次の工程で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中の、ＩＩＩ−１−ｃ（２９ｍｇ、０．１ミリモル）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（２２ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物を封管中で４時間１００℃で加熱した。次いで、反応液をセライトでろ過してジクロロメタンで溶出した。濃縮して、残渣を水（０．０５％のＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０５％のＴＦＡ）の濃度勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物ＩＩＩ−１をＴＦＡ塩として得た（１４ｍｇ）。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６、（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４〜２．９８（ｍ，、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０２２２】
化合物（ＩＩＩ−２〜ＩＩＩ〜５を上記の手順を用いて合成した。
【０２２３】
実施例４：式ＩＶの化合物の合成
【０２２４】
【化２０】
0005908728.tif 000021
【０２２５】
２−（メチルアミノ）安息香酸エチル（１．４４ｇ、８．０ミリモル）、ＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６．０ミリモル）及び２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．３０ｇ、１２．０ミリモル）の混合物をジオキサン（４０ｍＬ）中で５０℃で６時間加熱した。ＴＬＣでモニタリングして、反応を終結させた後、反応溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチルとヘキサン（１／２０、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物ＩＶ−１−ａ（２．５１ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
化合物ＩＶ−１−ａ（２．３５ｇ、６．９８ミリモル）及び鉄粉（３．９ｇ、６９．８ミリモル）の混合物を酢酸（１００ｍＬ）中で、５０℃で９時間加熱した。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして、反応を終結させた後、混合物を濃縮した。次いで、残渣を氷水に注下して、固体を沈殿させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄して、風乾して、標題化合物ＩＶ−１−ｂ（１．５５ｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
化合物ＩＶ−１−ｂ（６８８ｍｇ、２．６４ミリモル）及びＭｅＩ（０．２５ｍＬ、４．０ミリモル）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、４０．０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、これにＮａＨ（３６０ｍｇ、６０％鉱油懸濁液）を−１０℃で加えて、反応液を０℃まで徐々に温めた。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして、反応を終結させた後、溶液を氷水に注下して、固体を沈殿させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄して、風乾して、標題の化合物ＩＶ−１−ｃ（５６３ｍｇ、収率７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中の、ＩＶ−１−ｃ（２８ｍｇ、０．１ミリモル）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（２２ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物を封管中で４時間１００℃で加熱した。次いで、反応液をセライトでろ過してジクロロメタンで溶出した。真空下でジクロロメタンを除去し、得られた粗生成物を水（０．０５％のＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０５％のＴＦＡ）の濃度勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物ＩＶ−１をＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ）。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
化合物（ＩＶ−２〜ＩＶ−３０）を上記の手順を用いて合成した。
【０２３１】
実施例４．２：式ＩＶ−ＩＩの化合物の合成
【０２３２】
【化２１】
0005908728.tif 000022
【０２３３】
化合物ＩＶ−ＩＩ−１の合成例
【０２３４】
【化２２】
0005908728.tif 000023
【０２３５】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．９１ｇ、１５．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０ミリモル）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液を撹拌して、そこにジオキサン（１５ｍＬ）中の２−メルカプト安息香酸メチル（１．６８ｇ、１０．０ミリモル）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングして、反応を終結させた後、反応液を酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸（１２０ｍＬ）に溶解して鉄粉（５．６ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で７時間加熱した。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして、反応を終結させた後、混合物を濃縮した。次いで、残渣を氷水に注下して固体を沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、風乾して、標題化合物ＩＶ−ＩＩ−１−ａを得た（２．５１ｇ、収率８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
【化２３】
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【０２３７】
化合物ＩＶ−ＩＩ−１−ａ（２．２２ｇ、７．５ミリモル）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を撹拌して、そこにトリメチルアルミニウム溶液（２．０Ｍトルエン溶液、６．０ｍＬ）を０℃で加えた。１５分後に、氷浴を除去して反応液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＬＣ−ＭＳでモニタリングして、反応を終結させるまで、混合物を４５℃で環流した。反応液を冷却して１ＮのＨＣｌ水溶液により０℃でクエンチした。有機溶媒を除去した後、残渣を氷水に注下して固体を沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、風乾して、標題化合物ＩＶ−ＩＩ−１−ｂを得た（１．７４ｇ、収率８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
【化２４】
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【０２３９】
化合物ＩＶ−ＩＩ−１−ｂ（３９４．５ｍｇ、１．５ミリモル）及びＭｅＩ（０．１１ｍＬ、１．８ミリモル）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ：１５．０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、そこにＮａＨ（１２０ｍｇ、６０％鉱油懸濁液）を−１０℃で加えて、徐々に０℃まで反応液を温めた。ＬＣ−ＭＳでモニタリングして、反応を終結させた後、溶液を氷水に注下して固体を沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、風乾して、標題化合物ＩＶ−ＩＩ−１−ｃを得た（３２１ｍｇ、収率７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
【化２５】
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【０２４１】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中の、ＩＶ−ＩＩ−１−ｃ（２８ｍｇ、０．１ミリモル）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（２２ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物を封管中で４時間１００℃で加熱した。次いで、反応液をセライトでろ過してジクロロメタンで溶出した。真空下でジクロロメタンを除去し、得られた粗生成物を３．５Ｎアンモニアメタノール溶液及びジクロロメタン（１／２５、ｖ／ｖ）を用いる分取ＴＬＣで精製して、標題化合物ＩＶ−１を得た（８ｍｇ）。
【０２４２】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１８、（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
【表１−１】
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【０２４４】
【表１−２】
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【０２４５】
【表１−３】
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【０２４６】
【表１−４】
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【０２４７】
【表１−５】
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【０２４８】
【表１−６】
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【０２４９】
【表１−７】
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【０２５０】
【表１−８】
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【０２５１】
【表１−９】
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【０２５２】
【表１−１０】
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【０２５３】
【表２−１】
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【０２５４】
【表２−２】
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【０２５５】
【表２−３】
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【０２５６】
【表３−１】
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【０２５７】
【表３−２】
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【０２５８】
【表４−１】
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【０２５９】
【表４−２】
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【０２６０】
【表４−３】
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【０２６１】
【表４−４】
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【０２６２】
【表４−５】
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【０２６３】
【表４−６】
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【０２６４】
【表４−７】
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【０２６５】
【表４−８】
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【０２６６】
【表４−９】
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【０２６７】
【表４−１０】
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【０２６８】
【表４−１１】
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【０２６９】
【表４−１２】
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【０２７０】
【表４−１３】
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【０２７１】
【表４−１４】
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【０２７２】
【表５−１】
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【０２７３】
【表５−２】
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【０２７４】
【表５−３】
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【０２７５】
【表５−４】
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【０２７６】
実施例７：Ｍｐｓ１（ＴＴＫ）細胞アッセイ−有糸分裂回避アッセイ
Ｈｅｌａ（又はＵ２ＯＳ）細胞をおおよそ３０〜３５％の細胞密度でプレートに蒔いた。２４時間後に培地＊を除去して、２．５ｍＭのチミジンを補完した新鮮な培地を加えて、細胞をＧ１／Ｓ移行期に停止した。チミジン遮断２４時間後に、培地を除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄して、３３０ｎＭのノコダゾール（Ｎｏｃ）を補完した培地と交換した。細胞をノコダゾールと１６〜１８時間培養して有糸分裂停止を生じさせた。次いで、注意深く培地を除去して、３３０ｎＭのノコダゾールと所望の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％未満で）を補完した培地と交換した。２時間後に、細胞を採取し、ＲＩＰＡ緩衝液中で溶解して、ウェスタンブロッティングでサイクリンＢ又はリン酸化ヒストン３（Ｓｅｒ１０）の濃度を測定した。あるいは、細胞をカバースリップ上で処理し、固定して、リン酸化ヒストン３濃度を免疫蛍光法で測定した。図１を参照されたい。
＊Ｈｅｌａ／Ｕ２ＯＳ培地−ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Sigma）、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン
【０２７７】
実施例８：Ｐｌｋ１細胞アッセイ−有糸分裂停止アッセイ
Ｈｅｌａ細胞を、ポリリジンをコーティングしたガラスカバースリップ上におおよそ８０％の細胞密度で蒔いた。２４時間後に培地＊を除去して、試験化合物を補完した新鮮な培地を加えた。２４時間処理した後、培地を除去して、カバースリップをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で１回洗浄して、細胞を室温で１０分間、以下の固定液を用いて固定した：１００ｍＭのＫ−ｐｉｐｅｓ、ｐＨ６．８、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２％のトリトンＸ−１００、３％のホルムアルデヒド。０．１％のトリトンＸ−１００を含有しているトリス緩衝食塩溶液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ）（ＴＢＳＴ）でカバースリップを３回洗浄した。２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてサンプルをＴＢＳＴ中に遮断した。次いで、サンプルを、遮断溶液中で、リン酸化特異的抗ヒストン３（ホスホＨ３）セリン−１０抗体（Upstate、１：５００〜１：１０００）と培養した。細胞を同様に適切な抗体を用いて随意にチューブリン染色することもできる。室温で２時間（又は４℃で１晩）培養した後、サンプルをＴＢＳＴで３回洗浄した。次いで、サンプルを遮断溶液中で適切な第２抗体と室温で１〜２時間（又は４℃で１晩）培養した。サンプルをＴＢＳＴで３回洗浄した後、ＴＢＳＴ中でHoechst ３３３４２染色剤（Invitrogen、１：１０００〜１：２０００）と室温で１５分間培養した。サンプルをＴＢＳＴで３回洗浄して、Prolong Gold Antifade Reagent (Invitrogen）を用いてガラススライド上に載せた。図２及び３を参照のこと。
＊Ｈｅｌａ／Ｕ２ＯＳ培地−ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Sigma）、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン
【０２７８】
実施例９：インビトロＭｐｓ１キナーゼアッセイ、Invitrogen Ｍｐｓ１（ＴＴＫ）
LanthaScreen 活性アッセイ
キナーゼ反応を室温で以下の成分を用いて実施した：１Ｘキナーゼ反応緩衝液、５μｇ／ｍＬ（４０ｎＭ）のＭｐｓ１キナーゼ、２００ｎＭのＡＦ−６４７Ｅ４Ｙ基質、及び１μＭのＡＴＰ（Ｋｍ，ａｐｐ＜１μＭ）。１時間後に、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液中のＥＤＴＡ（２０ｍＭ）及びＥｕ−ＰＹ２０ Ｔｂ標識化抗体（４ｎＭ）の調合物を加えた。反応混合物中のＥＤＴＡ及びＥｕ−ＰＹ２０の最終濃度は、それぞれ１０ｍＭ及び２ｎＭである。LanthaScreen（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに設定されているプレートリーダーで読み取る前に、反応混合物を室温で３０分間培養した。阻害剤の多種の濃度に渡ってキナーゼ反応を行って、図４、５及び６に見られるような用量依存性の曲線を得た。
【０２７９】
参照による取り込み
本願を通して引用されている全ての参照文献（参考文献、登録特許、公開特許出願、及び同時継続特許出願を包含する）の内容は、ここに、参照によりその全てが本明細書に明確に取り込まれている。他に別段定義しない限り、本明細書で用いられている全ての技術及び化学用語は当業者に一般に知られている意味に一致している。
【０２８０】
均等物
当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施態様の様々な均等物を認識できるであろう、或いは通常程度の実験を用いて確認できるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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