(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロジェットリアクタ中で制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスによって非水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する方法であって、
少なくとも１つの標的分子を含有する溶媒と非溶媒とが、非常に急速な沈殿、共沈または化学反応をもたらすための規定の圧力および流速にてマイクロジェットリアクタのリアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内で互いに衝突するジェットとして混合され、その過程の間に、微小粒子またはナノ粒子が形成され、
粒径が、前記溶媒および前記非溶媒の流速ならびに前記リアクタチャンバ内に導入される空気又は不活性ガスの圧力によって制御され、
前記リアクタチャンバ内の空気又は不活性ガスの圧力が５．００ｂａｒ以下に調整され、
前記粒径は、
前記溶媒および前記非溶媒の流速が大きいほど小さく、
前記リアクタチャンバ内の空気又は不活性ガスの圧力が小さいほど小さい、方法。
【請求項２】
前記溶媒および前記非溶媒の流速が０．１ｍｌ／分を超える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記標的分子が、生物学的に有用な物質、画像化物質、化粧品物質、着色剤、色素、食品、食品添加物、ダイエット用サプリメント、殺生物剤、殺虫剤、殺菌剤、農薬、除草剤、薬学的に有用な物質からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記非溶媒が少なくとも１つの助剤を含有することを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記標的分子対前記助剤の重量比が少なくとも１：１００であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒および前記非溶媒が、後でそれらを蒸発させることによって、得られた懸濁液から除去されることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記粒径が、さらに、前記溶媒、前記非溶媒および／または前記マイクロジェットリアクタの温度によって制御され、
前記粒径は、前記溶媒、前記非溶媒および／または前記マイクロジェットリアクタの温度が小さいほど小さい、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記微小粒子または前記ナノ粒子の粒径が２０００ｎｍ以下である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記微小粒子または前記ナノ粒子の粒径の分散が２．０以下である、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
マイクロジェットリアクタ中で非水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する装置であって、
少なくとも１つの標的分子を含有する溶媒を、前記マイクロジェットリアクタに第１ジェットとして噴射する第１ノズルと、
非溶媒を、前記マイクロジェットリアクタに第２ジェットとして噴射する第２ノズルであって、前記第２ジェットが前記第１ジェットと衝突するように設けられる第２ノズルと、
前記マイクロジェットリアクタのリアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内に空気又は不活性ガスを導入するガス導入ラインと、
前記第１ジェットと前記第２ジェットとが衝突して形成される微小粒子またはナノ粒子の粒径を制御する粒径制御手段とを備え、
前記粒径制御手段は、前記溶媒および前記非溶媒の流速を制御する流速制御手段、ならびに前記マイクロジェットリアクタのリアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内の空気又は不活性ガスの圧力を５．００ｂａｒ以下に制御する圧力制御手段を有し、
前記粒径は、
前記溶媒および前記非溶媒の流速が大きいほど小さく、
前記リアクタチャンバ内の空気又は不活性ガスの圧力が小さいほど小さい、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロジェットリアクタ中で制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスによって水溶性または非水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する方法であって、少なくとも１つの標的分子を含有する溶媒と非溶媒とが、非常に急速な沈殿、共沈または化学反応をもたらすための規定の圧力および流速にてマイクロジェットリアクタ中で互いに衝突するジェット（噴流）として混合され、その過程の間に、微小粒子またはナノ粒子が形成される、方法に関する。
【０００２】
本発明はさらに、マイクロジェットリアクタ中で水溶性および非水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する装置であって、該装置は少なくとも２つのノズルを有し、その各々は、各場合において、リアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内および共有の衝突点上に１つの液体媒質を注入するためのその独自のポンプおよび供給ラインを有し、該リアクタハウジングには、第１の開口部であって、該第１の開口部を通して、リアクタ内、特に２つの液体ジェットの衝突点において気体の雰囲気を維持し、かつ得られた生成物を冷却するように気体が導入され得る、第１の開口部と、リアクタハウジングから、得られた生成物および過剰な気体を取り除くための追加の開口部とが設けられる、装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの産業部門において、特に医学および薬学分野において、大きな粒子を微小化またはナノ粒子化する必要性が頻繁に存在する。これらの方法は多くの場合、特に薬学分野において、活性成分のバイオアベイラビリティを高めるか、または１つ以上の活性成分を標的作用部位に送達するために使用されるようになってきている。
【０００４】
バイオアベイラビリティという用語は、投与後の活性成分が標的組織に利用可能になり得る程度を意味する。多くの要因、例えば物質の水への溶解度、その放出速度または粒径がバイオアベイラビリティに影響を与えることは知られている。従って、水への溶解度が不十分である微小化またはナノ化物質は、それらの溶解度を向上させることによって、またはそれらの放出速度を増加させることによって、それらのバイオアベイラビリティを高める。
【０００５】
バイオアベイラビリティを高める別の方法は薬物標的または薬物送達を用いることであり、それにより、粒子はそれらのサイズに応じて標的組織に分散されるか、またはそれらが吸収もしくは作用の標的部位に到達できる好適な表面改質を有するように改質される。
【０００６】
微小粒子およびナノ粒子を生成するこのような方法は、種々の特許出願および特許、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に記載されている。
【０００７】
特許文献７は、２つの非混和性液体がカプセル化を達成するように帯電しているナノ粒子を生成する方法を記載している。この場合、毒性物質の使用は除外されず、結果として、製品の質をかなり犠牲にし得るということを意味する。さらに、粒径はこの方法を用いて制御できない。
【０００８】
特許文献８もまた、２つの非混和性液体の使用を記載している。そこで、マイクロリアクタがナノ粒子を生成するために使用されているが、エマルションの生成しか記載されていない。加えて、ナノ粒子は液体が満たされている空間で生成され、再び、粒径または粒子特性を制御することができない。さらに、その装置は、反応がマイクロチャネルで実施されるという事実に起因して簡単に詰まり得る。
【０００９】
ナノ粒子を生成する公知の技術は多くの不都合を有する。
【００１０】
「トップダウン（ｔｏｐ−ｄｏｗｎ）」技術（その多くは乾式または湿式粉砕などの機械破砕プロセスを含む）は、特に活性成分を微小化するのに非常に長い粉砕時間を必要するので、微生物汚染、粉砕ボール摩耗による汚染または活性成分の分解の危険性がある。さらに、乾式粉砕の場合、非常に長い粉砕時間の後でさえ、最小の得られる粒径は、まだ約１００マイクロメートルである。
【００１１】
超臨界液体の塩析、乳化、溶媒蒸発または噴霧蒸発などの多くの「ボトムアップ（ｂｏｔｔｏｍ−ｕｐ）」アプローチが、ナノ粒子の生成のために存在している。
【００１２】
１μｍのサイズを超える粒子のものと比べて表面積の増加が常に得られるが、これらのアプローチのどれも薬学的ナノ粒子を生成するために使用されていない。
【００１３】
表面積および表面相互作用の増加は放出速度にプラスの影響を与えることができ、薬物の薬物速度論的特性を制御することができる。それにも関わらず、これらの方法の多くは以下の制限を有する：高エネルギー入力；低レベルの成功；上流（アップスケール（ｕｐｓｃａｌｉｎｇ））の問題（実験室での実験から工業規模の製造までの移行）；粒径および特性を制御することが困難である；比較的毒性のある有機溶媒が使用されなければならないかまたはその方法自体、実施することが困難である。これらの要因が、ナノ粒子の商業的な生成のためのこれらの方法の使用を制限する。
【００１４】
上述の種々の方法の１つとして、ナノ沈殿または溶媒交換法が特許文献９に記載されている。この比較的簡単な方法は、単一工程における溶媒／ナノ溶媒沈殿によるナノ粒子の生成を含む。理想的には、ポリマーおよび活性成分が、非溶媒（通常、水）と接触するとナノ粒子として沈殿するように同じ溶媒中に溶解される。
【００１５】
ナノ粒子の急速な形成は、溶媒／非溶媒衝突点における渦および非溶媒中の溶媒の拡散の結果としてマランゴニ効果によって生じる。
【００１６】
沈殿により、１００〜３００ｎｍ寸法のナノ粒子が生成され、種々のポリマーが使用される場合、比較的狭い粒子分布を示す。表面改質剤は全ての場合に必要とされるわけではない。通常、非毒性溶媒のみに使用される。
【００１７】
記載した従来技術は、特に医薬産業において、上記に概説した従来の方法に関連する全ての不都合な点を回避する新規方法が必要とされることを開示している。
【００１８】
特許文献１０は、その場（ｉｎ−ｓｉｔｕ）の噴霧乾燥を用いる溶媒／逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）沈殿が界面活性分子の存在下で行われる方法を記載しており、特許文献１１に記載されている種類のマイクロジェットリアクタが使用されている。この種のマイクロジェットリアクタは少なくとも２つのノズルを有し、その各々は、各々の場合、リアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内および共有の衝突点上に１つの液体媒質を注入するためのその独自のポンプおよび供給ラインを有し、リアクタハウジングには、第１の開口部であって、その第１の開口部を通して、気体、蒸発液体、冷却液体または冷却気体が、リアクタ内、特に２つの液体ジェットの衝突点において気体の雰囲気を維持し、かつ得られた生成物を冷却するように導入され得る、第１の開口部と、リアクタハウジングから、得られた生成物および過剰な気体を取り除くための追加の開口部とが設けられる。従って、気体、蒸発液体または冷却気体は、リアクタ内、特に２つの液体ジェットの衝突点において気体の雰囲気を維持し、かつ得られた生成物を冷却するように、開口部を介してリアクタチャンバ内に導入され、過剰の気体と一緒に得られた生成物は、気体入力側の陽圧または生成物および気体放出側の陰圧によって開口部を介してリアクタハウジングから取り除かれる。
【００１９】
特許文献１０において、活性成分および表面活性分子は水混和性有機相に溶解される。非溶媒として機能するこの有機溶液および水は、各々、専用ステンレス鋼毛細管を介して、一定の流速および圧力で２つのポンプによりマイクロリアクタ（「マイクロジェットリアクタ」と称される）内にくみ上げられ、それらは衝突ジェットとして衝突する。リアクタ内で、溶媒および非溶媒は非常に急速に混合され、ナノ粒子として沈殿する活性成分および得られるナノ粒子懸濁液は、非常に高温の圧縮空気または不活性気体によってマイクロジェットリアクタから放出される。
【００２０】
両方の液相が蒸発した後、活性成分のナノ粒子は表面改質分子でコーティングされるという作用で気体が有機溶媒および水を蒸発させる。プロセスの終わりにナノ粒子は粉末形態で存在する。
【００２１】
従って、特許文献１０における必須要素は、溶媒および非溶媒が活性成分沈殿物として蒸発し、表面改質剤がナノ粒子をコーティングし、それによって、粒子およびオストワルト（Ｏｓｔｗａｌｄ）成長のさらなる凝集を防止するような方法における、表面改質剤と併せた加熱空気または不活性気体の使用である。
【００２２】
特許文献１０に記載されている方法を用いて粒径は効果的に制御され得るが、表面改質剤を用いる必要性により、様々な微小粒子またはナノ粒子製造ストラテジーについてのこの技術の使用が制限される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第５，８３３，８９１Ａ号
【特許文献２】米国特許第５，５３４，２７０Ａ号
【特許文献３】米国特許第６，８６２，８９０Ｂ号
【特許文献４】米国特許第６，１７７，１０３Ｂ号
【特許文献５】独国特許第１０  ２００５  ０５３  ８６２Ａ１号
【特許文献６】独国特許第１０  ２００５  ０１７  ７７７Ａ１号
【特許文献７】国際公開第０２／６０２７５Ａ１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９／０２１４６５５号
【特許文献９】米国特許第５，１１８，５２９Ａ号
【特許文献１０】独国特許第１０  ２００９  ００８  ４７８Ａ１号
【特許文献１１】欧州特許第１１６５２２４Ｂ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
従って、本発明の目的は序文に係る方法を提供することであり、それにより、得られる微粒子またはナノ粒子の粒径を選択的に制御することが可能となる。これらに関して本発明は、狭い粒径分布を有し、また、薬物送達および薬物標的系に使用するための表面が改質された製剤の製造を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この目的は、粒径が、溶媒および非溶媒が衝突する温度、溶媒および非溶媒の流速ならびに／または気体の量によって制御され、より小さい粒径が、より低い温度、速い溶媒および非溶媒の流速ならびに／または気体の完全な非存在下で得られる、本発明によって達成される。
【００２６】
粒径は、温度によってのみ、流速によってのみ、気体の量によってのみ、またはそれらのパラメータの任意の組み合わせによって制御され得る。
【００２７】
生物学的に有用な物質、画像化物質、化粧品物質、着色剤、色素、食品、食品添加物、ダイエット用サプリメント、殺生物剤、殺虫剤、殺菌剤、農薬、除草剤、薬学的に有用な物質、特にヒト用薬物または獣医用薬物からなる群から標的分子を選択することは本発明の範囲内である。
【００２８】
本発明の改良は、非溶媒が少なくとも１つの助剤を含有することである。
【００２９】
非溶媒はまた、水のみであってもよい。
【００３０】
これに関連して、標的分子対助剤の重量比は少なくとも１：１００であることが有益であると証明されている。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態において、溶媒および非溶媒は、後でそれらを蒸発させることによって、得られた懸濁液から除去される。
【００３２】
本発明はまた、水溶性および不水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する装置であって、前記装置は少なくとも２つのノズルを有し、その各々は、各場合において、リアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内、および共有の衝突点上に１つの液体媒質を注入するためのその独自のポンプおよび供給ラインを有し、前記リアクタハウジングには、第１の開口部であって、前記第１の開口部を通して、リアクタ内、特に２つの液体ジェットの衝突点において気体雰囲気を維持し、かつ得られた生成物を冷却するように気体が導入され得る、第１の開口部と、前記リアクタハウジングから、得られた生成物および過剰な気体を除去するための追加の開口部とが設けられ、前記装置には、前記リアクタチャンバにおける液体の温度、液体の流速および／または気体の量を制御するための手段が設けられることを特徴とする、装置を含む。
【００３３】
本発明は驚くべきことに、液体が衝突する温度が粒径の選択的制御に有益であることを示した。より低い温度は粒径を減少させることを導く。より小さな粒径はまた、リアクタチャンバにおいて、気体の圧力を減少させる、望ましくは気体を完全になくすことによって得られることを示した。
【００３４】
本発明はまた、多くの適用において、一部の場合、望ましくない結晶成長をもたらす、比較的大きなナノ粒子が最終的に形成されるような方法で、空気の圧力の増加が、発生する拡散層の間の相互作用に影響を与え得るという驚くべき発見に基づく。逆に、驚くべきことに、空気または不活性気体が完全に存在しないことは、より小さな粒子の形成を導くことが見出された。気体流が使用されない場合、液体ジェットが衝突ジェットとして衝突する場合に形成される液体ディスクの外周にそれらが到達するとすぐに、粒子の急速な沈殿が終わるように見える。これは恐らく、粒子成長の早期の終了をもたらし、より小さな粒子において、均一の粒子分布を示す。
【００３５】
気体流の粒径に対する効果および溶媒を蒸発させるのに必要な加熱は少なくとも以下のように説明できる。
【００３６】
より低い温度にて、溶解度は減少し、準安定領域が狭くなるので、溶媒が逆溶媒に注入される場合、過飽和が容易に起こる。
【００３７】
核生成プロセスは、遊離エネルギーが損失し、熱が放出されるプロセスであるので、低温が速い核生成速度を促進する。
【００３８】
より低い温度が粒子成長を阻害できる。従って、低温における速い核生成速度および遅い成長速度はより小さい粒子の形成を生じる。
【００３９】
粒径および凝集の程度は、温度が増加すると増加するという発見は、温度が上昇すると、物質または添加物がそのガラス転移温度に近づくという事実によって説明できる。
【００４０】
粒径はまた、溶媒および非溶媒の流速により制御され得る；小さな粒子は速い流速を選択することによって得られ、大きな粒子は遅い流速を選択することによって得られる。
【００４１】
「沈殿リアクタ」または「マイクロジェットリアクタ」という用語は、特許文献１１および特許文献１０に記載されている全ての形状を含む。
【００４２】
この点において、本発明の目的を確立するために、空気なしで作動する、特許文献１１に記載されている種類のマイクロジェットリアクタの代わりに従来のマイクロリアクタを使用できないことを言及することが重要である。なぜなら、例えばＴミキサーとして操作される従来のマイクロリアクタにおける混合は、それらのリアクタが通常、層流（ｌａｍｉｎａｒ）範囲において作動するため、実質的により長い混合時間を生じるからである。また、本発明の方法を実施するために、液体ジェットが１８０°以外の角度で衝突するか、またはジェットが共有の衝突面で混合されるようにマイクロジェットリアクタは設計され得る。しかしながら、これらの場合、得られる粒径はより大きくなる。
【００４３】
マイクロジェットリアクタは、沈殿反応または他の種類の反応が、気体が満たされたチャンバにおいて自由に実施され得る唯一のリアクタの種類であるということがさらに観察される。これにより、温度、圧力または流速などのプロセスパラメータを変化させることによって所定の粒径を得ることが可能となる。反応が自由空間で起こるという事実のために、生成物または副産物がリアクタを遮断することはできず、全システムの停止をもたらすことが可能となる。
【００４４】
本発明によれば、ナノ粒子また微小粒子製剤はまた、薬物標的および薬物送達系のために生成される。この目的を達成するために、適切な助剤を用いてナノおよび微小粒子系に対して水溶性物質を製剤化することが必要である。しかしながら、以前のプロセスにおいて、水溶性活性成分を製剤化することのみは可能であり、加熱された不活性気体または空気を用いる、高温でのそれらの粒子の不十分な溶解度のために、その生成はこのような粒子の沈殿だけに基づく。
【００４５】
対照的に、好ましくは、作動サイクルの間、気体流が使用されない本発明の実験設定において、水溶性分子のナノ粒子を生成することも可能である。そうすることで、溶媒／非溶媒混合物において問題となる物質の溶解度が、ナノ粒子として沈殿させるための物質にとって十分に低下するような方法で、非溶媒として使用される液体の温度、マイクロジェットリアクタの温度および／または物質を含有する溶媒の温度を同時に減少させることが可能となる。次いで、それらは、２工程プロセスにおいて第１のマイクロジェットリアクタに直接結合された第２のマイクロジェットリアクタにおいて適切な添加物でコーティングされ得る。形成されるナノ粒子は、それらを例えば胃液または口腔粘膜付着に抵抗性のある製剤として得るために、吸収または融合によって助剤または生物学的に活性な物質で表面がコーティングされ得る。
【００４６】
沈殿の間に形成される粒子は、好ましくは、第２のカスケード式（ｃａｓｃａｄｉｎｇ）マイクロジェットリアクタにおいて沈殿直後（例えば０．１〜５秒以内）に処理されてもよいか、または後で機械的処理に供されてもよい。この機械的処理は、超音波により、ノズルを介して圧力下で分散を促すことにより、例えばＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘで激しく攪拌することにより、または衝突ジェットとして１回の形態で行われてもよいか、または反復処理されてもよい。粒子はこのように連続プロセスで安定化され得る。
【００４７】
本発明の方法はまた、磁性粒子の生成を提供する。
【００４８】
さらにまた、自己組織プロセスによってナノ粒子として非常に水溶性の物質を沈殿させることも可能である。この目的を達成するために、中和または塩析反応などのマイクロジェットリアクタにおいて行われる反応から得られる不溶性誘導体が沈殿される。活性標的分子は、溶媒／非溶媒混合物中で不溶性である粒子を生成するような方法で、例えば１種以上の助剤との反応により沈殿され得る。同様に、２種以上の助剤の不溶性反応生成物で活性標的分子を共沈してもよい。
【００４９】
加熱気体の非存在下から得られるさらなる利点はまた、それらの生物活性を破壊することなく感受性分子を製剤化できることである。そのような分子には、限定されないが、タンパク質、ペプチド、生物学的マーカーおよび生物医薬品が含まれる。
【００５０】
本発明によれば、また、界面活性剤を必要とせずに医薬賦形剤と共に不十分な溶解性の物質を共沈し、薬物送達および薬物標的に使用するために生物学的に活性な分子を用いてこのようなナノ粒子を表面改質することも可能である。
【００５１】
本発明の目的は、すなわち、マイクロジェットリアクタにおいて溶媒／非溶媒沈殿によって水溶性の懸濁液および非水溶性物質として高収量の安定化されたナノ粒子または微小粒子の生成を可能にする方法および装置を提供することによって、それらを確立することである。本発明の特有の特徴は、それらの粒子が狭い粒径分布を有することであり、また、薬物送達および薬物標的系に使用するための表面が改質された製剤の生成を可能にすることである。その装置は、ＤｏＥ（実験計画）の使用により、プロセスが最適化された生成およびオンラインの粒径測定と併せて自動化されたパラメータ化を可能にする。
【００５２】
この方法は、強力で、拡張可能であり、生物学的物質を含む、広範囲の水溶性および非水溶性物質に使用され得る。
【００５３】
本発明を以下により詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】微小粒子およびナノ粒子を製造するための空気供給を含む、設定（セットアップ）を示す。
【図２】微小粒子およびナノ粒子を製造するための空気供給を除いた、設定を示す。
【図３】粒径に対する流速間の関係の効果を示す。
【図４】粒径に対する温度の効果を示すグラフであり、ｘ軸は温度（℃）を示し、ｙ軸は粒径（ｎｍ）を示す。
【図５】粒径に対する気体の圧力の効果を示すグラフであり、ｘ軸は圧力（バール）を示し、ｙ軸は粒径（ｎｍ）を示す。
【図６】マイクロジェットリアクタにおいて生成されるナノ粒子のＴＥＭ画像を示す。
【図７】粒径に対する気体および温度の効果を示す３Ｄ図であり、ｘ軸は温度（℃）を示し、ｙ軸は粒径（ｎｍ）を示し、ｚ軸は圧力（バール）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明は、０．１ｍｌ／分を超える流速で溶媒および非溶媒の流れが、好ましくは１ｍ／ｓ超、より好ましくは５０ｍ／ｓ超の速度かつ１００超、好ましくは５００超のレイノルズ数にて衝突ジェットとして衝突するような方法で、制御された溶媒／非溶媒沈殿を使用する。溶媒および非溶媒は、ノズルにおいて、好ましくは１，０００μｍより小さく、より好ましくは５００μｍより小さく、最適には３００μｍより小さく、かつ、通常、１バール、好ましくは１０バール超、さらにより好ましくは５０バール超の圧力を有するジェットに形成される。この方法において、圧力は圧力調整器によって制御される。
【００５６】
リアクタの形状に応じて、そこで高速に移動する液体ジェットを含む二重ディスク形状構造を形成する、ジェットの衝突点で沈殿をもたらすような方法で、これらの２つの衝突ジェットはマイクロジェットリアクタ内で衝突する。ディスクの端部領域において、通常、１ミリ秒以下、多くの場合、０．５ｍｓ以下、最も多くの場合、０．１ｍｓ以下の混合速度で非常に急速な混合が起こる。
【００５７】
本発明において、「溶媒」という用語は、限定されないが、医薬品賦形剤、界面活性剤分子、ポリマー、共重合体またはブロック重合体を含む、１種以上の助剤と共に１種以上の活性標的物質を含有する溶媒を意味する。
【００５８】
また、「非溶媒」という用語は、ナノ粒子または微小粒子を生成するために使用される１種以上の活性標的物質または助剤を含有する溶媒を意味する。
【００５９】
これらの液体は、加熱されるかまたは冷却されてもよい。すなわち、所望の粒径および表面特性を有するナノ粒子の形成を可能にするため、または得られた分子を安定化するために、活性標的物質および／または助剤を溶解するために、外部加熱手段によりまたはポンプにおいて直接、加熱または冷却されてもよい。
【００６０】
本発明は、マイクロジェットリアクタにおいて水溶性および非水溶性物質の粒子を生成し、同時に、１種以上の助剤または表面改質剤と共にそれらを安定化させる方法を含み、得られる粒子は、２，０００ｎｍ以下、好ましくは１，０００ｎｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、最適には２００ｎｍ未満の粒径を有し、多分散は通常、２．０以下、好ましくは１．０以下、最も好ましくは０．４以下を示す。
【００６１】
代替として、本発明の別の実施形態は、１種以上の活性標的分子が、非溶媒中で溶解する１種以上の適切な助剤と化学的に反応する、自己組織化プロセスを可能にする方法および装置を含み、溶媒／非溶媒混合物中で不溶性である生成物が得られるので、限定されないが、物質の流速または濃度を含む、パラメータに応じて変化するサイズを有する微小粒子またはナノ粒子の形成を可能にする。
【００６２】
また、１種以上の助剤の不溶性反応生成物と共に１種以上の活性標的物質を共沈することも可能である。
【００６３】
本発明はさらに、物質が微粒子系を形成するように分子スケールで溶解する１種以上の適切な助剤と共に１種以上の活性標的物質を共沈する方法を含み、限定されないが、抗体を含む適切な標的分子でのそのような系の表面コーティングを提供する。
【００６４】
上述の活性標的物質には、生物学的に有用な物質、画像化物質、薬学的に有用な物質、美容学的に有用な物質、食品またはダイエットサプリメントの分野からの物質、特に、ヒトおよび獣医用薬物が含まれる。
【００６５】
溶媒および非溶媒は、溶液または懸濁形態でそれらの質量分率を含有し得る液体成分を構成する溶液および混合物である。
【００６６】
本発明において使用される溶媒および非溶媒は、水相もしくは有機相、または溶液、混合物、エマルションもしくは懸濁液、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００６７】
この種の有機溶媒は、水と混和性または非混和性であってもよい。好適な有機溶媒には、限定されないが、容易に水と混和する物質、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトンおよび２−イソプロパノール、ならびに混和しにくい物質、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンおよび塩化メチレンなどが含まれる。
【００６８】
好適な医薬標的分子は、限定されないが、鎮痛剤、抗炎症物質、駆虫薬、抗不整脈物質、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿物質、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧物質、抗ムスカリン物質、抗ミコバクテリア物質、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺物質、抗ウイルス剤、抗精神薬鎮痛剤（ａｎｏｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｓｅｄａｔｉｖｅ）（睡眠薬および神経安定薬）、収斂剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、血液製剤および代用血液、心臓のための変力物質、造影剤、コルチコステロイド、咳を抑制するための物質、（去痰薬および粘液溶解薬）、診断物質、画像診断物質、利尿薬、ドーパミン物質（パーキンソン病に対抗する物質）、止血薬、免疫学的物質、脂肪を調節する物質、筋弛緩剤、副交感神経作用剤、パラチロイダルカルシトニン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄａｌ  ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）およびビホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、プロスタグランジン、放射線医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー性物質、興奮剤および食欲減退薬、交換神経様作用薬、甲状腺物質、血管拡張剤およびキサンチンを含む、広範な公知の薬物クラスから選択されてもよい。
【００６９】
活性成分は市販されており、および／または当業者に公知の技術を用いて製造できる。適用可能な範囲で、上記の活性成分が、遊離塩基としてまたは１種以上のそれらの公知の塩として使用されてもよい。
【００７０】
上記の活性成分は、多くの異なる医薬組成物および製剤においてそれらの使用を可能にするように、例えば錠剤、カプセル剤または懸濁剤として経口投与用、肺または鼻投与用、エマルション、軟膏またはクリームとして局所投与用、あるいは懸濁液、マイクロエマルションもしくはデポー製剤として非経口投与用に処理されてもよい。
【００７１】
好適な助剤は、不活性希釈剤、可溶化剤、懸濁化剤、アジュバント、湿潤剤、甘味料、香料または香味料物質、等張物質、コロイド分散剤および界面活性剤（限定されないが、ジミリストイルホスファチジルグリセリン、アルギン酸、アルギン酸塩、アカシア樹脂、アラビアゴム、１，３−ブチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、コロイド状二酸化ケイ素、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、カゼイン、ステアリン酸カルシウム、塩化セチルピリジン、セチルアルコール、コレステロール、炭酸カルシウム、ＣＲＯＤＥＳＴＡＳ  Ｆ−１１０（これはスクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）、クレイ、カオリンおよびベントナイトなどの荷電したリン脂質、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、デキストラン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、ＡＥＲＯＳＥＬ  ＯＴ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ゼラチン、グリセロール、グリセロールモノステアレート、グルコース、ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）（Ｏｌｉｎ  １０−Ｇまたは１０−ＧＲ界面活性剤（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）としても公知である）などのセルロースの誘導体およびその塩；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミドおよびヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミドなどのグルカミド、ラクトース、レシチン（リン脂質）、ｎ−ドデシル−ベータ−Ｄ−マルトシドなどのマルトシド、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、綿実油、種油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油；パラフィン、ジャガイモデンプン、ポリエチレングリコール（例えばＣＡＲＢＯＷＡＸ３３５０、ＣＡＲＢＯＷＡＸ１４５０およびＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４０（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えばＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮＳ、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、リン酸塩、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ、ＳＵＰＥＲＩＯＮＥおよびＴＲＩＴＯＮとしても公知である）、ポロキサマーおよびポロキサミン（例えばＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．から市販されているＰＬＵＲＯＮＩＣＳ  Ｆ６８ＬＦ、Ｆ８７、Ｆ１０８およびＴＥＴＲＯＮＩＣ  ９０８）、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドなどのピラノシド、第４級アンモニウム化合物、シリカ、クエン酸ナトリウム、デンプン、ソルビトールエステル、炭酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（例えばＤＵＰＯＮＡＬ  Ｐ、ＤｕＰｏｎｔ）、ステアリン酸、スクロース、タピオカデンプン、タルク、ｎ−へプチル−β−Ｄ−チオグルコシドなどのチオグルコシド、トラガカント、トリエタノールアミン、ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−２００（Ｒｏｈｍ  ｕｎｄ  Ｈａａｓ）などを含む）などが加えられてもよい。
【００７２】
不活性希釈剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、湿潤剤、等張剤、コロイド洗浄剤および界面活性剤は市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製できる。
【００７３】
本発明に使用される添加剤は潜在的にそれら独自の活性も示し得る。それらの添加剤には、限定されないが、抗酸化分子の群が含まれる。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
ナノ粒子は、モデル物質としてニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ）およびモデル賦形剤としてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ１００を用いて生成した。オイドラギットＳ１００およびニフェジピンをアセトン中で共に溶解して、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌの濃度を得た。非溶媒として水を使用した。溶媒、非溶媒およびマイクロジェットリアクタ用に４０℃の温度を設定した。異なる粒径を有する粒子を、溶媒および非溶媒の流速を変化させることによって生成した。図３の表は得られた粒径を示す。
【００７５】
（実施例２）
粒径に対する温度の影響を観測するために、温度を変化させながら、溶媒および非溶媒の流速を１０ｍｌ／分に固定したことを除いて、ナノ粒子を実施例１に記載したように生成した。図４におけるグラフは得られた粒径を示す。ｘ軸は温度［℃］を示し、ｙ軸は粒径［ｎｍ］を示す。粒径は温度が増加すると増加するように見られる。
【００７６】
（実施例３）
粒径に対する気体の圧力の影響を観測するために、気体の圧力を変化させながら、溶媒および非溶媒の流速を１０ｍｌ／分に固定したことを除いて、ナノ粒子を実施例１に記載したように生成した。この実験に関して、不活性窒素気体を導入するための追加の気体供給ラインを図１に示した実験設定に加えた。気体の圧力が増加すると粒径が増加することが、この実験設定を用いて実証された。図５におけるグラフはこの実施例からの実験の結果を示す。ｘ軸は気体の圧力［バール］を示し、ｙ軸は粒径［ｎｍ］を示す。この実施例は、気体の圧力が増加すると、粒径も増加することを示す。
【００７７】
図１および２は本発明に係る装置の典型的な構造を示す。この装置は、演算および制御ユニット（１）、空気および気体送り込み部（２）、空気圧を制御するための圧力センサ（３）、反応物質送り込みの圧力を制御するための圧力センサ（３、２１）、フィルタ（５、２０）、ポンプ（６、１９）、非溶媒反応物質タンク（７、８、９）および溶媒反応物質タンク（１６、１７、１８、２４、２５）、温度制御手段（１０、１５、２３）、温度制御容器を有する加熱／冷却ユニット（１１、１４）、マイクロジェットリアクタ（１２）、生成物放出画分収集器（１３）およびオンライン粒径測定手段（２２）を備える。
【００７８】
（実施例４）
ナノ粒子は、モデル物質としてフェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔ）およびモデル賦形剤としてプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８を用いて生成した。フルロニック（Ｆｌｕｒｏｎｉｃ）６８およびフェノフィブラートをエタノールに共に溶解して、各々、１０ｍｇ／ｍｌの濃度を得た。水を非溶媒として使用した。溶媒、非溶媒およびマイクロジェットリアクタ用に４０℃の温度を設定した。溶媒および非溶媒の流速を変化させることによって粒径を３２０ｎｍに設定した。さらに安定化せずに、オストワルド成長のために沈殿したナノ粒子は非常に急速に凝集する。凝集塊の粒径は１，０００ｎｍを超える。粒子は、カスケード式（ｃａｓｃａｄｅｄ）マイクロジェットリアクタにおいてまたは同じマイクロジェットリアクタを介する再移動による反復処理により安定化した。粒径は３２０ｎｍで安定を維持し、時間と共にさらに変化しなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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