(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式
【化１】
0006025732.tif 000032
で表される治療的に有効な量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物、
少なくとも１つの酸、ここで、該少なくとも１つの酸は、クエン酸、リン酸、またはそれらの混合物である、および
少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒である媒体基剤、ここで、該少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒は、エタノール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、またはそれらの混合物である、
を含む、非水性医薬組成物であって、前記式中、
ｎが５、６または７であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、
ＲＡがＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
該組成物のアリコートを水で１０体積％に希釈した場合、そのように希釈したアリコートが、３〜５のｐＨを有する、非水性医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールおよびアジピン酸ジイソプロピルから選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ａ）少なくとも１つの湿潤剤、ここで、任意に、前記少なくとも１つの湿潤剤が、
（ｉ）ヘキシレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、乳酸ナトリウム、マンニトール、ブチレングリコール、パンテノール、ヒアルロン酸、尿素、キトサン、ポリオール、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、およびポリエチレングリコールからなる群、もしくは
（ｉｉ）グリセリンおよびヘキシレングリコール
から選択される；
ｂ）少なくとも１つの皮膚軟化剤、ここで、任意に、前記少なくとも１つの皮膚軟化剤が、
（ｉ）アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸セテアリル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ミリスチル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、鉱油、ペトロラタム、植物油、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、レシチン、ラノリン、ラノリンアルコール、ポリオキシル７５ラノリン、コレステロール、セチルエステルワックス、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド、ジメチコン、ならびにシクロメチコンからなる群、もしくは
（ｉｉ）アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコール
から選択される；
ｃ）少なくとも１つの湿潤剤および少なくとも１つの皮膚軟化剤、ここで、任意に、前記少なくとも１つの湿潤剤がグリセリンおよびヘキシレングリコールから選択され、前記少なくとも１つの皮膚軟化剤がアジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される；
ｄ）少なくとも１つの皮膚浸透増強剤、ここで、任意に、前記少なくとも１つの浸透増強剤が、オレイルアルコール、プロピレングリコール、およびエタノールの１つ以上から選択される；
ｅ）少なくとも１つのゲル化剤、ここで、任意に、前記少なくとも１つのゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである；または
ｆ）少なくとも１つの酸化防止剤、ここで、任意に、前記酸化防止剤が、
（ｉ）αトコフェロール、βトコフェロール、δトコフェロール、γトコフェロール、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、および重硫酸ナトリウムからなる群、もしくは
（ｉｉ）ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
から選択される、
をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．１重量％または少なくとも０．５重量％の前記ＡＰＩを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも０．５重量％の前記ＡＰＩを含み、
前記媒体基剤がエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、
前記組成物のアリコートを水で１０体積％に希釈した場合、そのように希釈したアリコートが、３〜４のｐＨを有する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの酸がクエン酸およびリン酸から選択される；
前記医薬組成物は、グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つの湿潤剤をさらに含む；
前記医薬組成物は、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの皮膚軟化剤をさらに含む；
前記医薬組成物は、エタノール、プロピレングリコール、もしくはオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの浸透増強剤をさらに含む；または
前記医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤をさらに含む、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｎが６である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも０．０１重量％の前記ＡＰＩ、
少なくとも１つの酸、および
少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒
を含む、医薬組成物であって、
ここで、ｎが６であり、
前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒がエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、
前記少なくとも１つの酸がクエン酸およびリン酸の１つ以上から選択され、前記組成物のアリコートを水で１０体積％に希釈した場合、そのように希釈したアリコートが、３〜５のｐＨを有し、
前記医薬組成物が、任意に、以下：
グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つの湿潤剤；
アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの皮膚軟化剤；
エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの浸透増強剤；
ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤；ならびに
酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン
のうちの１つ以上をさらに含み、
任意に、前記ＡＰＩが、以下の構造式
【化２】
0006025732.tif 000033
で表される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
障害を治療する方法における使用のための非水性医薬組成物であって、前記方法は、
治療的に有効な量の前記医薬組成物を被験者に皮膚投与することを含み、前記障害が増殖性障害、免疫異常および皮膚障害から選択され、前記医薬組成物が、
以下の構造式
【化３】
0006025732.tif 000034
で表される薬学的に有効な量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物、
少なくとも１つの酸、ここで、該少なくとも１つの酸は、クエン酸、リン酸、またはそれらの混合物である、および
少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒、ここで、該少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒は、エタノール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、またはそれらの混合物である、
を含み、前記式中、
ｎが５、６または７であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、
ＲＡがＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
該組成物のアリコートを水で１０体積％に希釈した場合、そのように希釈したアリコートが、３〜５のｐＨを有する、非水性医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、
少なくとも０．０１重量％の前記ＡＰＩ、
少なくとも１つの酸、および
少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒
を含み、
ここで、ｎが６であり、
前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、
前記少なくとも１つの酸がクエン酸およびリン酸の１つ以上から選択され、前記組成物のアリコートを水で１０体積％に希釈し、そのように希釈したアリコートが、３〜４のｐＨを有し、
前記医薬組成物が、任意に、以下：
グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つの湿潤剤；
アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの皮膚軟化剤；
エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの浸透増強剤；
ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤；ならびに
酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン
のうちの１つ以上をさらに含み、
任意に、前記ＡＰＩが、以下の構造式
【化４】
0006025732.tif 000035
で表される化合物である、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記障害が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、良性皮膚増殖、ざ瘡、乾癬、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、神経線維腫症、白血病、悪性メラノーマ、脱毛、および皮膚色素過剰からなる群から選択される；または
前記障害が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経線維腫症、光線性角化症、基底細胞癌、乾癬、脱毛、皮膚色素沈着、皮膚炎およびざ瘡から選択される、
請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
以下の構造式
【化５】
0006025732.tif 000036
で表される医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物を含む第１のコンテナ、ならびに
少なくとも１つの酸、ここで、該少なくとも１つの酸は、クエン酸、リン酸、またはそれらの混合物である、および
少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒である媒体基剤、ここで、該少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒は、エタノール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、またはそれらの混合物である、
を含む第２のコンテナ
を含む、キットであって、前記式中、
ｎが５、６または７であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、
ＲＡがＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
該組成物のアリコートを水で１０体積％に希釈した場合、そのように希釈したアリコートが、３〜５のｐＨを有する、キット。
【請求項１３】
前記キットが、少なくとも１つのゲル化剤をさらに含む；
前記キットが、少なくとも１つの湿潤剤をさらに含む；
前記キットが、少なくとも１つの皮膚軟化剤をさらに含む；
前記キットが、少なくとも１つの皮膚浸透増強剤をさらに含む；
前記キットが、少なくとも１つの酸化防止剤をさらに含む；
前記第１のコンテナが治療的に有効な量の前記ＡＰＩを含む；
前記キットが、少なくとも１つのゲル化剤を含む第３のコンテナをさらに含む；または
前記ＡＰＩが、以下の構造式
【化６】
0006025732.tif 000037
で表される化合物である、
請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記キットが、少なくとも１つのゲル化剤を含む第３のコンテナをさらに含み、前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールおよびアジピン酸ジイソプロピルの１つ以上から選択される、
請求項１２に記載のキット。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記第２のコンテナが、エタノール、プロピレングリコールおよびクエン酸を含み、任意に、前記第３のコンテナが、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、およびブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む；または
前記第２のコンテナが、エタノール、ベンジルアルコール、およびクエン酸を含み、任意に、前記第３のコンテナが、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、およびブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、
請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
請求項１記載の医薬組成物を調製するための方法であって、前記組成物が、少なくとも１つの皮膚軟化剤、少なくとも１つの湿潤剤、少なくとも１つの酸化防止剤、および少なくとも１つのゲル化剤をさらに含み、前記方法が、少なくとも１つの非水溶媒および少なくとも１つの皮膚軟化剤を容器に添加する工程、少なくとも１つの酸化防止剤を前記容器に添加する工程、少なくとも１つの酸を前記容器に添加する工程、前記ＡＰＩ化合物を前記容器に添加する工程、および少なくとも１つのゲル化剤を前記容器に添加する工程を含む、方法。
【請求項１８】
前記容器に添加される少なくとも１つの皮膚軟化剤が、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸セテアリル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ミリスチル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、鉱油、ペトロラタム、植物油、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、レシチン、ラノリン、ラノリンアルコール、ポリオキシル７５ラノリン、コレステロール、セチルエステルワックス、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド、ジメチコン、ならびにシクロメチコンの１つ以上から選択され；
前記容器に添加される少なくとも１つの湿潤剤が、ヘキシレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、乳酸ナトリウム、マンニトール、ブチレングリコール、パンテノール、ヒアルロン酸、尿素、キトサン、ポリオール、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、およびポリエチレングリコールの１つ以上から選択され；
前記容器に添加される少なくとも１つの酸化防止剤が、αトコフェロール、βトコフェロール、δトコフェロール、γトコフェロール、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、および重硫酸ナトリウムから選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記容器に添加される少なくとも１つの皮膚軟化剤が、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールの１つ以上から選択され；
前記容器に添加される少なくとも１つの湿潤剤が、グリセリンおよびヘキシレングリコールの１つ以上から選択され；
前記容器に添加される少なくとも１つの酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）であり；
前記容器に添加される少なくとも１つのゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースであり；
前記容器に添加される少なくとも１つの酸が、無水クエン酸および８５％リン酸の１つ以上から選択される、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／３９２，８５５号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体は参照によって本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
リジン残基のアセチル化および脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は細胞機能の制御において重要な役割を有するので、ヒストンデアセチラーゼは、特に癌の治療のために魅力的な生物学的標的になる。例えば、国際公開第２００７／０９５５８４号パンフレットには、エステラーゼ感受性エステル結合を有する小分子阻害薬またはヒストンデアセチラーゼが記載されている。エステラーゼ感受性リンカーの存在は、高い局所濃度および低減された全身毒性を達成することができる阻害薬を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
不安定な共有結合を含むいくつかの小分子は、水性溶媒中で不安定であり得る。例えば、エステラーゼ感受性リンカーの存在は、適切な製剤の調製に関して困難を示す。従って、国際公開第２００７／０９５５８４号パンフレットに記載されるもののように、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬が不安定な共有結合を有する場合に、この阻害薬の安定な医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬を含む医薬組成物、このような医薬組成物の使用方法、およびこのような医薬組成物を調製するために適したキットに関する。
【０００５】
一実施形態では、本発明は、以下の構造式
【化１】
0006025732.tif 000002
で表される治療的に有効な量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物と、少なくとも１つの酸性化剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤（ｖｅｈｉｃｌｅ  ｂａｓｅ）とを含む医薬組成物である。構造式（Ｉ）において、ｎは０〜１５の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３であり、そして各出現に対するＲＡは独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である。
【０００６】
別の実施形態では、本発明は医薬組成物である。本組成物は、以下の構造式
【化２】
0006025732.tif 000003
で表される少なくとも０．０１重量％の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物と、少なくとも１つの酸性化剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒とを含む。好ましくは、ｎは６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒はエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、少なくとも１つの酸性化剤は、クエン酸およびリン酸の１つまたは複数から選択され、医薬組成物の測定ｐＨは約３〜約５である。この実施形態の特定の態様では、医薬組成物は、場合によりさらに、以下の：グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つの湿潤剤、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの皮膚軟化剤、エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも１つの浸透増強剤、ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤、ならびに酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンのうちの１つまたは複数を含む。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている被験者において障害を治療する方法である。本方法は、治療的に有効な量の医薬組成物を被験者に皮膚投与することを含み、障害は、増殖性障害、免疫異常および皮膚障害から選択される。本発明の方法を実施するために有用な医薬組成物は上記に記載されている。
【０００８】
別の実施形態では、本発明はキットである。キットは、以下の構造式
【化３】
0006025732.tif 000004
で表される医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物を含む第１のコンテナと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤を含む第２のコンテナとを含む。構造式（Ｉ）における変数の意味および好ましい意味は、本明細書において以下で定義される。
【０００９】
本発明の医薬製剤は、予想外に、有効なＡＰＩの送達と、室温において延長された貯蔵期間とを結びつける。酸性化非水溶媒を含む媒体基剤は、例えば、ＡＰＩ分子の不安定な共有結合の開裂（例えば、加水分解または加溶媒分解による）によるＡＰＩの分解を遅延させることによって、貯蔵期間の延長に寄与する。
【００１０】
上記は、添付図面（同様の参照文字は種々の図を通して同じ部分を指す）に示されるように、本発明の実施例の実施形態の以下のより詳細な説明から明らかであろう。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、代わりに、本発明の実施形態の説明が強調されている。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の医薬組成物を製造するために使用することができる製造プロセスの一実施形態のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第２００７／０９５５８４号パンフレットに記載されているようなヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、水性溶媒中で不安定であり得る不安定な共有結合を含む小分子である。意外にも、国際公開第２００７／０９５５８４号パンフレットのヒストンデアセチラーゼ阻害薬を含む医薬製剤の安定性および貯蔵期間は、酸性化された非水溶媒を用いることによって著しく向上され得ることが発見された。
【００１３】
特に、国際公開第２００７／０９５５８４号パンフレットに記載されるＡＰＩ化合物のいくつかは、室温で加水分解する不安定結合（例えば、エステル結合）を含む。この加水分解のメカニズムは、ｐＨレベルに応じて、塩基で触媒されるか、あるいは酸で触媒される。加水分解を遅延させる従来の方法は、水性溶媒の酸性度（ｐＨ）を調整することか、あるいは水性溶媒を非水溶媒で置き換えることのいずれかを含む。しかしながら、利用可能な実験データは、これらの方法はどちらも単独では所望のＡＰＩ安定性を提供しないことを示す。意外にも、少なくとも１つの非水溶媒と、少なくとも１つの酸性化剤との組み合わせは、所望のＡＰＩ安定性を提供する。この組み合わせの適合性の発見は予想外である。より詳細には、酸性度の関数としての種々の溶媒中の不安定結合の加水分解の速度は予測できないので、ＡＰＩの十分な安定性を提供する溶媒および酸性化剤の組み合わせの存在の発見も予測できず、従って予想外である。
【００１４】
用語の定義
「脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素および水素だけからなり、場合により、１つまたは複数の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含有し得る非芳香族基を意味する。脂肪族基は、直鎖、分枝状または環状であり得る。
【００１５】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、Ｐなどによって置換された脂肪族基を意味する。
【００１６】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、他に記載されない限り、式ＣｎＨ２ｎ＋１の直鎖または分枝状飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施形態では、ｎは１〜１８である。他の実施形態では、ｎは１〜１２である。好ましくは、ｎは１〜６である。いくつかの実施形態では、ｎは１〜１０００であり、例えば、ｎは１〜１００である。アルキルは、場合により、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、アリールまたはヘテロアリールによって置換され得る。加えて、アルキルは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−アルキルによって置換され得る。アルキル基における適切な置換基のさらなる例としては−Ｒ’ＯＲが挙げられ、ここで各Ｒおよび各Ｒ’は独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である。アルキルという用語は、シクロアルキルを指すこともできる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、単独で、あるいはより大きい部分（例えば、シクロアルケンオキシド）の一部としての「アルケニル基」は、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子と共に１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分枝状脂肪族基、例えば、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルであるか、あるいは、３〜約１２個の炭素原子と共に１つまたは複数の二重結合を有する脂環式基である。アルケニル基の例示的な置換基は、アルキルに関して上記で記載されている。
【００１８】
本明細書で使用される場合、単独で、あるいはより大きい部分の一部としての「アルキニル」基は、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子と共に１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分枝状脂肪族基、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルまたはオクチニルであるか、あるいは、３〜約１２個の炭素原子と共に１つまたは複数の三重結合を有する脂環式基である。アルキニル基の例示的な置換基は、アルキルに関して上記で記載されている。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和環状炭化水素、すなわち、全ての環原子が炭素である化合物を意味する。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜１８個の炭素を含む。好ましくは、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルの例示的な置換基は、アルキルに関して上記で記載されている。
【００２０】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換されたアルキルを含み、ここで、アルキルは上記で定義される。ハロアルキルの例示的な置換基は、アルキルに関して上記で記載されている。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。アルコキシ基の例としては、メトキシまたはエトキシ基が挙げられる。アルコキシの例示的な置換基は、アルキルに関して上記で記載されている。
【００２２】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、「アルキル−Ｓ−」基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている。アルキルチオ基の例としては、ＣＨ３−Ｓ−またはＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ−基が挙げられる。アルキルチオ基の例示的な置換基は、アルキルに関して上記で記載されている。
【００２３】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環式芳香族基を指す。好ましくは、アリールは６〜１８個の炭素を含む。アリール基の例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例は、場合により、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、ピレニル、フルオランチルまたはフルオレニルなどの置換基を含む。アリールは、場合により、置換可能な炭素原子において置換され得る。アリールにおける適切な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシまたはハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、アリール、ヘテロアリール基が挙げられる。加えて、アリールは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−アルキルによって置換され得る。さらに、アリール基における適切な置換基の例としては−Ｒ’ＯＲが挙げられ、ここで各Ｒおよび各Ｒ’は独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールは、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、シクロペンタシクロオクテニルまたはベンゾシクロオクテニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、フェニル、ナフタレン、アントラセン、１Ｈ−フェナレン、テトラセン、およびペンタセンからなる群から選択される。
【００２５】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、「アリール−Ｏ−」基を意味し、ここで、アリールは上記で定義されている。アリールオキシ基の例としてはフェノキシまたはナフトキシ基が挙げられる。アリールオキシ基における適切な置換基は、アリール基に関して上記で記載される通りである。
【００２６】
「アリールチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、「アリール−Ｓ−」基を意味し、ここで、アリールは上記で定義されている。アリールオキシ基の例としてはフェニルチオまたはナフチルチオ基が挙げられる。アリールチオ基における適切な置換基は、アリール基に関して上記で記載される通りである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のへテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基は単環式であってよいし、あるいは多環式、例えば、１つまたは複数の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロアリール基に縮合された単環式ヘテロアリール環であってもよい。本発明のヘテロアリール基は、１つまたは複数のオキソ部分によって置換された環系も含むことができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
他の実施形態では、５〜１４員ヘテロアリール基は、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される。
【００２９】
上記のヘテロアリール基はＣで付着されていてもＮで付着されていてもよい（このようなことが可能である場合）。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎで付着）またはピロール−３−イル（Ｃで付着）であり得る。
【００３０】
「（ヘテロ）アリールチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、「（ヘテロ）アリール−Ｓ−」基を意味し、ここでアリールは上記で定義されている。アリールチオ基の例としてはフェニルチオまたはナフチルチオ基が挙げられる。
【００３１】
ヘテロアリールのための適切な置換基は、アリール基に関して上記で記載される通りである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルケニルのアリール部分における置換可能な炭素原子のための適切な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、アリールオキシ基、アリールアミノ基およびＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルが含まれる。
【００３３】
本発明との関連では、アミノ基は、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨＲｐ）、または第３級（−ＮＲｐＲｑ）でよく、ここでＲｐおよびＲｑは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および二環式炭素環式基のいずれかであり得る。（ジ）アルキルアミノ基は、１つまたは２つのアルキルによって置換されたアミノ基の例である。
【００３４】
「トリアルキルアミノ」基は、基−Ｎ＋（Ｒｔ）３であり、ここでＲｔは、上記で定義されるようなアルキルである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルカノイル、すなわちアルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで「アルキル」は上記で定義されている。
【００３６】
（ヘテロ）アリールアミンという用語は、本明細書で使用される場合、「（ヘテロ）アリール−ＮＨ−」、「（ヘテロ）アリール−Ｎ（アルキル）−」、または「（（ヘテロ）アリール）２−Ｎ−」基を意味し、ここで（ヘテロ）アリールおよびアルキルは上記で定義されている。
【００３７】
「湿潤剤」は、本明細書で使用される場合、皮膚の上層中の水分レベルを増大させることができる賦形剤である。ＦＤＡによって局所薬物製品における使用が認可された湿潤剤の例としては、以下の：ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、乳酸ナトリウム、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「皮膚軟化剤」は、本明細書で使用される場合、皮膚を軟化、潤滑、および再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）することによって皮膚感触を改善することができる賦形剤である。皮膚軟化剤は皮膚のバリア機能も改善し、水の蒸発を低減することもできる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって局所薬物製品における使用が認可された皮膚軟化剤の例としては、以下の：アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ  ｏｃｔｏｎｏａｔｅ）、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ミリスチル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、鉱油、ペトロラタム、野菜／植物油（例えば、ピーナツ、大豆、ベニバナ、オリーブ、アーモンド、ココナツ）、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、オレイン酸ＰＰＧ−２６、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、レシチン、ラノリン、ラノリンアルコール、ポリオキシル７５ラノリン、コレステロール、セチルエステルワックス、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、中鎖トリグリセリド、ジメチコン、およびシクロメチコンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「酸性化剤」は、本明細書で使用される場合、単独で、あるいは他の化合物と組み合わせて、非水溶媒を含む医薬組成物の媒体基剤を酸性化するために使用することができる化合物を指す。局所製剤のために許容可能な酸性化剤は、９．５以下のｐＫａを有する酸、より好ましくは７．０以下のｐＫａを有する酸、最も好ましくは５．０以下のｐＫａを有する酸である。ＦＤＡによって局所薬物製品における使用が認可された酸性化剤の例としては、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、塩酸、イソステアリン酸、ステアリン酸、乳酸、硝酸、オレイン酸、リン酸、ソルビン酸、硫酸、酒石酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「非水溶媒」は、本明細書で使用される場合、水以外の溶媒である。ＦＤＡによって局所薬物製品における使用が認可された非水溶媒の例としては、アルコール（エタノール）、アセトン、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロイプルアルコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレン、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。室温で液体である多くの皮膚軟化剤は、溶媒として使用することもできる。これらには、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、野菜／植物油、鉱油、およびパルミチン酸イソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「酸化防止剤」は、本明細書で使用される場合、化合物の酸化を阻害する物質である。典型的な酸化防止剤の例としては、αトコフェロール（全ての異性体）、βトコフェロール、δトコフェロール、γトコフェロール、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムが挙げられる。酸化防止剤によって酸化から保護される化合物には、医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、酸化の影響を受けやすい部分を含有する賦形剤とが含まれる。
【００４２】
「ゲル化剤」は、本明細書で使用される場合、製剤を増粘する（すなわち、その粘度を増大させる）化合物である。例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、グァーガム、キトサン、ポリビニルアルコール、ポビドン、カラギナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびミリスチルアルコールである。特別の実施形態では、ゲル化剤は、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＤＥ）からカタログ番号４９４−９で入手可能な医薬品グレードのヒドロキシプロピルセルロースＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ（「Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ  ＰＨ」）である。
【００４３】
「皮膚浸透増強剤」は、本明細書で使用される場合、皮膚膜（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）、例えば皮膚（ｓｋｉｎ）を通した医薬品有効成分の吸収を改善する化合物である。
【００４４】
「測定ｐＨ」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるような本発明の医薬組成物のアリコートの酸性度であり、そのアリコートを水で約１０体積％に希釈することによって測定される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」という用語は、治療中の障害の重症度、持続期間、進行、または発生を低減または回復させる、治療中の障害の前進を防止する、治療中の障害に関連する症状の後退を引き起こし、その再発、発達、発生または進行を防止する、あるいは、別の治療法の予防または治療効果を増強または改善するために十分であるＡＰＩの量を指す。被験者に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態のタイプおよび重症度と、全体的な健康、年齢、性別、体重および薬物耐性などの被験者の特徴とに依存するであろう。また、治療中の障害の程度、重症度およびタイプにも依存するであろう。当業者は、これらおよびその他の因子に応じて適切な投薬量を決定することができるであろう。他の薬剤と同時投与する場合、例えば、抗増殖剤と同時投与する場合、第２の薬剤の「治療的に有効な量」は、使用される薬物のタイプに依存するであろう。適切な投薬量は認可された薬剤については分かっており、被験者の状態、治療中の状態のタイプおよび使用されている本発明の化合物の量に従って当業者により調整され得る。量が明確に言及されていない場合には、有効量は推測されるべきである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１つまたは複数の本発明の医薬組成物の投与から得られる、治療中の障害の進行、重症度および／または持続期間の低減または回復、あるいは、治療中の障害の１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の回復を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、治療中の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの回復を指す。例えば、増殖性障害の場合、このようなパラメータは、腫瘍の成長（必ずしも患者によって識別できるわけではない）を含むことができる。他の実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」」という用語は、例えば識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメータの安定化によって生理学的に、あるはその両方による治療中の障害の進行の阻害を指す。治療中の障害が増殖性障害である実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、癌性細胞数の低減または安定化を指すことができる。
【００４７】
「軟膏」は、本明細書で使用される場合、２０％未満の水および揮発性物質と、媒体としての５０％よりも多い炭化水素、ワックス、またはポリオールとを通常含有する半固体剤形である。この剤形は、通常、皮膚または粘膜への外用のためのものである。
【００４８】
「半固体」は、本明細書で使用される場合、注ぐことができない物質の凝集状態を指し、これは、室温で流動しないか、あるいはそのコンテナに適合する。低せん断応力において流動せず、通常、可塑的な流動挙動を示す。
【００４９】
「ゲル」は、本明細書で使用される場合、溶液または微粒子分散体を増粘するためにゲル化剤を含有する半固体剤形である。製剤の増粘は、身体の特定の部位への適用に役立つ。ゲルは、懸濁された粒子を含有していてもよい。
【００５０】
「微粒子分散体」は、本明細書で使用される場合、微粒子（すなわち、通常１０〜５０μｍ未満）が液体全体にわたって均一に分配された系である。
【００５１】
「フォーム」は、本明細書で使用される場合、５０％未満の水を含有する（特別の実施形態では、水を含有しない）液体中に分散された気泡を含有する剤形である。
【００５２】
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、以下の構造式
【化４】
0006025732.tif 000005
で表される治療的に有効な量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物と、少なくとも１つの酸性化剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤とを含む医薬組成物である。構造式（Ｉ）において、ｎは０〜１５の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＣＯ２ＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ、または−Ｃ（ＲＡ）３であり、そして各出現に対するＲＡは独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）において、ｎは５、６または７であり、好ましくは、ｎは６である。残りの変数の意味および好ましい意味は、構造式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである。
【００５４】
他の実施形態では、構造式（Ｉ）において、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲＡ、Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＨＲＡ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＯおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡから選択される。残りの変数の意味および好ましい意味は、構造式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである。好ましくは、ＲＡは水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。残りの変数の意味および好ましい意味は、構造式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである。
【００５５】
他の実施形態では、構造式（Ｉ）において、ｎは６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。残りの変数の意味および好ましい意味は、構造式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸性化剤は、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、塩酸、イソステアリン酸、ステアリン酸、乳酸、硝酸、オレイン酸、リン酸、ソルビン酸、硫酸、酒石酸、ウンデシレン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、シクラム酸、ジアトリゾ酸、デオキシコール酸、ゲンチジン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、およびコハク酸からなる群から選択される。特別の実施形態では、少なくとも１つの酸性化剤は、クエン酸、酢酸、およびリン酸の１つまたは複数から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、半極性非水溶媒が好ましい（例えば、エタノール、プロピレングリコールなど、水と混和性である）。他の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒は、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、アセトン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、植物油、鉱油、およびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される。特別の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒は、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコールおよびアジピン酸ジイソプロピルから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、少なくとも１つの湿潤剤を含む。少なくとも１つの湿潤剤は、ヘキシレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、乳酸ナトリウム、マンニトール、ブチレングリコール、パンテノール、ヒアルロン酸、尿素、キトサン、ポリオール、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。特別の実施形態では、少なくとも１つの湿潤剤は、グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、少なくとも１つの皮膚軟化剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの皮膚軟化剤は、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸セテアリル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ミリスチル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、鉱油、ペトロラタム、植物油、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、レシチン、ラノリン、ラノリンアルコール、ポリオキシル７５ラノリン、コレステロール、セチルエステルワックス、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド、ジメチコン、ならびにシクロメチコンからなる群から選択される。特別の実施形態では、少なくとも１つの皮膚軟化剤は、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される。
【００６０】
特別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの皮膚軟化剤とを含む。湿潤剤および皮膚軟化剤の意味および好ましい意味は上記に記載される。特別の実施形態では、少なくとも１つの湿潤剤は、グリセリンおよびヘキシレングリコールの１つまたは複数から選択され、少なくとも１つの皮膚軟化剤は、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、少なくとも１つの皮膚浸透増強剤を含む。適切な皮膚浸透増強剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５カルボン酸、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、オレイン酸、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ）、リモネン、シネオール、ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、ドデシル硫酸ナトリウム、トリメチルホスフィンオキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびオレイルアルコールを含むが、これらに限定されない。特定の態様では、少なくとも１つの浸透増強剤は、オレイルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールから選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、少なくとも１つのゲル化剤を含む。特別の実施形態では、ゲル化剤は、セルロースベースのポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの、低ｐＨで増粘する中性ポリマーである。特別の実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、グァーガム、キトサン、ポリビニルアルコール、ポビドン、カラギナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびミリスチルアルコールから選択される。特別の実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤は、Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ  ＰＨなどのヒドロキシプロピルセルロースである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、少なくとも１つの酸化防止剤を含む。特別の実施形態では、酸化防止剤は、αトコフェロール、βトコフェロール、δトコフェロール、γトコフェロール、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムからなる群から選択される。特別の実施形態では、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。
【００６４】
種々の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも０．０１重量％のＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約０．０１重量％〜約１５重量％のＡＰＩを含む。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも約０．１重量％のＡＰＩ、あるいは、少なくとも０．５重量％のＡＰＩを含む。例えば、本発明の医薬組成物は、少なくとも約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％または５重量％のＡＰＩを含む。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも約１０重量％のＡＰＩを含む。
【００６５】
種々の実施形態において、本発明の医薬組成物の測定ｐＨは約７である。他の実施形態では、本発明の医薬組成物の測定ｐＨは約３〜約６である。特別の実施形態では、測定ｐＨは約３〜約５である。
【００６６】
本発明の医薬組成物の一例は、少なくとも０．０１重量％のＡＰＩを含む、本明細書において上記で定義されたような医薬組成物であり、媒体基剤はエタノールおよびプロピレングリコールの混合物を含み、医薬組成物の測定ｐＨは約３〜５である。特別の実施形態では、少なくとも１つの酸性化剤は、クエン酸およびリン酸の１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、グリセリンおよびヘキシレングリコールの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの湿潤剤を含む。他の実施形態では、医薬組成物はさらに、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの皮膚軟化剤を含む。特別の実施形態では、医薬組成物はさらに、オレイルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの浸透増強剤を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物はさらに、Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ  ＰＨなどのヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤を含む。
【００６７】
別の実施例では、本発明の医薬組成物は、以下の構造式
【化５】
0006025732.tif 000006
で表される少なくとも０．０１重量％（例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％または５％）の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物を含み、式中、ｎは６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。医薬組成物はさらに、少なくとも１つの酸性化剤および少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含むことができ、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒はエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、少なくとも１つの酸性化剤は、クエン酸およびリン酸の１つまたは複数から選択され、医薬組成物の測定ｐＨは約３〜約５である。医薬組成物はさらに、グリセリンおよびヘキシレングリコールの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの湿潤剤と、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの皮膚軟化剤と、オレイルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの浸透増強剤と、Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ  ＰＨなどのヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤と、酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンとを含むことができる。
【００６８】
特別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、以下の構造式
【化６】
0006025732.tif 000007
で表される化合物であるＡＰＩを含む。
【００６９】
本発明の上記組成物において、薬学的に許容可能な非水溶媒の量は、組成物を望ましい体積および／または重量にするのに適した量である。例えば、重量／重量ベース（％ｗ／ｗ）で、１つまたは複数の溶媒の量は約５％〜約９９．９％である。例えば、１つまたは複数の溶媒の量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％であり得る。他の実施形態では、重量／重量ベース（％ｗ／ｗ）で、１つまたは複数の湿潤剤の量は、例えば、約５％〜約５０％、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％である。他の実施形態では、重量／重量ベース（％ｗ／ｗ）で、１つまたは複数の皮膚軟化剤の量は、例えば、約５％〜約５０％であり、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％である。他の実施形態では、重量／重量ベース（％ｗ／ｗ）で、１つまたは複数の酸化防止剤の量は、例えば、約０．０１％〜約５％であり、例えば、０．０１％、０．０５、０．１％、０．１５％．０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、または５．０％である。他の実施形態では、重量／重量ベース（％ｗ／ｗ）で、１つまたは複数の酸性化剤の量は、例えば、約０．０１％〜約５．０％であり、例えば、０．０１％、０．０５、０．１％、０．１５％．０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、または５．０％である。他の実施形態では、重量／重量ベース（％ｗ／ｗ）で、１つまたは複数のゲル化剤の量は、例えば、約０．５％〜約５．０％であり、例えば、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、または５．０％である。
【００７０】
本発明の経皮、局所、および粘膜剤形には、眼および耳用の溶液、スプレー、フォーム、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、または当業者に知られているその他の形態が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （１９８５）４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。さらに、経皮剤形には「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチが含まれ、これらは、皮膚に適用されて特定の時間装着され、所望の量の有効成分の浸透が可能になり得る。
【００７１】
本発明によって包含される経皮、局所、および粘膜剤形を提供するために使用可能な適切な賦形剤（例えば、キャリアおよび希釈剤）および他の材料は、製薬技術分野において当業者によく知られており、所与の医薬組成物または剤形が適用され得る特定の組織に依存する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照されたい。
【００７２】
治療すべき特定の組織に応じて、本発明の有効成分による治療の前、同時、または後に、付加的な成分が使用されてもよい。例えば、浸透増強剤を使用して、有効成分の組織への送達を助けることができる。
【００７３】
有効成分の種々の塩、水和物または溶媒和物は、得られる組成物の特性をさらに調整するために使用され得る。
【００７４】
特別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非水性軟膏、非水性ゲルまたは非水性フォームとして処方することができる。
【００７５】
治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要としている被験者において増殖性障害、免疫異常および皮膚障害を治療する方法である。本方法は、治療的に有効な量の医薬組成物を被験者に皮膚投与することを含む。医薬組成物は、以下の構造式
【化７】
0006025732.tif 000008
で表される薬学的に有効な量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）化合物と、少なくとも１つの酸性化剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒とを含む。構造式（Ｉ）における変数の意味および好ましい意味は上記で定義される通りである。本発明の方法に従って増殖性障害、免疫異常および皮膚障害を治療する際に有用な医薬組成物の特定および任意の構成要素および成分も上記に記載されている。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、良性皮膚増殖（ｂｅｎｉｇｎ  ｓｋｉｎ  ｇｒｏｗｔｈ）、ざ瘡、乾癬、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、神経線維腫症、白血病、悪性メラノーマ、脱毛、および皮膚色素過剰からなる群から選択される障害を治療する方法である。特別の実施形態では、障害は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経線維腫症、光線性角化症、ざ瘡、基底細胞癌、乾癬、脱毛、皮膚色素沈着、および皮膚炎から選択される。
【００７７】
本発明の医薬組成物を含むキット
いくつかの実施形態では、本発明は、第１のコンテナおよび第２のコンテナを含むキットである。第１のコンテナは、以下の構造式
【化８】
0006025732.tif 000009
で表される医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。構造式（Ｉ）における変数の意味および好ましい意味は上記で定義されている。第２のコンテナは媒体基剤を含む。媒体基剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非水溶媒と、少なくとも１つの酸性化剤とを含む。特定の薬学的に許容可能な非水溶媒および酸性化剤は上記で定義されている。
【００７８】
特別の実施形態では、第１のコンテナは治療的に有効な量のＡＰＩを含む。
【００７９】
種々の実施形態において、キットはさらに、以下の成分：少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの湿潤剤、少なくとも１つの皮膚軟化剤、少なくとも１つの皮膚浸透増強剤、および少なくとも１つの酸化防止剤のうちの１つまたは複数を含むことができる。適切なゲル化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、皮膚浸透増強剤および酸化防止剤は上記で定義されている。
【００８０】
いくつかの実施形態では、キットはさらに、少なくとも１つのゲル化剤を含む第３のコンテナを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、第２のコンテナは、エタノール、ベンジルアルコール、およびクエン酸を含む。他の実施形態では、第３のコンテナはさらに、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む。特別の実施形態では、第３のコンテナはさらに、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
【００８２】
キットの実施形態はどれも、このようなキットの使用説明書をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、説明書には、第１のコンテナの内容物を第２のコンテナに添加するステップが含まれる。他の実施形態では、説明書には、第１、第２および第３のコンテナの内容物を混ぜ合わせるステップが含まれる。
【００８３】
図面を参照すると、本発明の医薬組成物を製造するために使用することができる製造プロセスの一例はプロセス１００である。ステップ１０２では、溶媒および皮膚軟化剤が容器に添加される。特別の実施形態では、溶媒および皮膚軟化剤は均一に混合される。ステップ１０４では、１つまたは複数の酸化防止剤が混合物に添加される。特別の実施形態では、ブチル化ヒドロキシトルエンが混合物に添加されて溶解される。ステップ１０６では、酸性化剤が容器に添加される。特別の実施形態では、無水クエン酸が混合物に添加される。ステップ１０８では、ＡＰＩが混合物に添加される。ステップ１１０では、ゲル化剤が容器に添加される。特別の実施形態では、Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ  ＰＨが混合物に添加される。ステップ１１２において、混合物は望ましいコンテナに分注される。場合により、ステップ１１４において、各コンテナの充填重量の正確さが検査される。
【実施例】
【００８４】
実施例１  本発明の医薬製剤の安定性
材料および方法
使用したＡＰＩは、構造式（ＩＩ）の化合物であった。使用した賦形剤は全て米国薬局方−国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）に記載されている。ＨＰＬＣ分析のための水およびアセトニトリルはＨＰＬＣグレードであった。Ｒｏｓｓ  Ｕｌｔｒａ電極の付いたＯｒｉｏｎ７１０Ａ＋メーター（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）を使用してｐＨを測定した。ｐＨ測定の前にサンプルを１／１０に希釈して、測定における接合部電位（ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）誤差を最小限にした。粘度（２０±１℃）は、＃２５スピンドルおよび１３Ｒサンプルホルダーを用いて１２ｒｐｍにおいてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＦ粘度計により測定した。サンプルは異なる温度で保存されたので、粘度測定温度において少なくとも１２時間、サンプルを平衡化させた。可変波長ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＨＰ１０５０システムを用いてＨＰＬＣ分析を実施した。勾配ＨＰＬＣ方法は表１に要約される。
【００８５】
【表１】
0006025732.tif 000010
【００８６】
ゲルの調製
当業者は、スケールアップのために必要であれば以下のプロセスが修正され得ることを理解するであろう。
【００８７】
本発明の医薬組成物のゲル製剤を製造するために以下の実験室スケールのプロセスを使用した（このプロセスの間、頭上撹拌機に取り付けた混合ブレードの挿入および操作を可能にするために、一部の時間、容器は開いていた。アルコールの蒸発を補償するために、この溶媒を２．０％過剰で使用した）。
１．  溶媒および皮膚軟化剤を適切な容器に添加した。磁気攪拌子を添加した。容器を密封し、攪拌プレート上に置いた。液体が均一になるまで混合を続けた。
２．  密封を除去し、ＢＨＴを添加し、密封を元に戻した。酸化防止剤が溶解するまで溶液を混合した。
３．  密封を除去し、酸を添加し、密封を元に戻した。均一になるまで溶液を混合した。クエン酸を使用する場合は、粉末を直接容器に添加した。リン酸を使用する場合は、小型ビーカー内に秤量してから、いくらかの予備のエタノールにより容器内に洗い流した。
４．  密封を除去し、化合物（ＩＩ）を添加し（活性製剤の場合のみ）、密封を元に戻した。活性物質が溶解するまで溶液を混合した。
５．  密封を除去し、攪拌子を慎重に除去し、頭上撹拌機へ取り付けたプロペラミキサーブレードを挿入した。混合速度を調整して、過度のキャビテ―ションまたはスプラッシングを生じることなく良好なボルテックスを形成した。
６．  Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ  ＰＨをボルテックス中にゆっくり添加して、ポリマーを分散させた。製剤が増粘するにつれて混合速度を調整し、過度のエアレーションなしに薬物生成物の良好な混合を保持した。容器を部分的に被覆して蒸発を最小限にした。
７．  ポリマー添加の約２０〜３０分後に、プロペラブレードが製剤の全てを円滑に混合し続けるのに十分でない程度まで増粘が生じた。プロペラブレードを慎重に除去し、製剤をブレードから容器内へ排出した（スパチュレーションによりこれを助けた）。
８．  頭上撹拌機へ取り付けた適切なアンカーブレードを挿入し、適切な速度で混合を継続した。容器を部分的に被覆して蒸発を最小限にした。
９．  ポリマー添加の約２時間後、ゲルは均一であり、わずかに斑状の外観を有した。ポリマーが膨潤し続ける間、蒸発を最小限にするために、アンカー撹拌機を慎重に除去し（ゲルを容器内へ排出した）、容器を密封した。
１０．  容器を光から保護して室温で１２〜１８時間貯蔵した。貯蔵の後、ゲルをさらに１５分間再混合した。最終混合が完了したら、ゲルを適切なコンテナに充填した。
【００８８】
結果
室温の中性エタノール中で、化合物（ＩＩ）は２４時間で約５０％分解する。
【００８９】
３５０ｇのスケールで６つの活性バッチを調製した。ｐＨが４．０により近づくようにクエン酸レベルをわずかに低下させた。これらの組成および初期結果はそれぞれ表２Ａ〜２Ｂおよび表３Ａ〜３Ｂに要約される。
【００９０】
【表２】
0006025732.tif 000011
【００９１】
【表３】
0006025732.tif 000012
【００９２】
【表４】
0006025732.tif 000013
【００９３】
【表５】
0006025732.tif 000014
【００９４】
製剤Ａ、ＢおよびＣの安定性についての６か月の研究の結果は、以下の表４〜表８に示される。
【００９５】
【表６】
0006025732.tif 000015
【００９６】
【表７】
0006025732.tif 000016
【００９７】
【表８】
0006025732.tif 000017
【００９８】
【表９】
0006025732.tif 000018
【００９９】
【表１０】
0006025732.tif 000019
【０１００】
製剤ＥおよびＦの安定性の３か月の研究の結果は、以下の表９に示される。
【０１０１】
【表１１】
0006025732.tif 000020
【０１０２】
製剤Ｆの安定性の６か月の研究の結果は、以下の表１０に示される。
【０１０３】
【表１２】
0006025732.tif 000021
【０１０４】
製剤Ｅの安定性の６か月の研究の結果は、表１１および１２に示される。
【０１０５】
【表１３】
0006025732.tif 000022
【０１０６】
【表１４】
0006025732.tif 000023
【０１０７】
製剤ＡおよびＦの安定性の１２か月の研究の結果は、表１３および１４に示される。
【０１０８】
【表１５】
0006025732.tif 000024
【０１０９】
【表１６】
0006025732.tif 000025
【０１１０】
結論
室温の中性エタノール中で、化合物（ＩＩ）は２４時間で約５０％分解する。
【０１１１】
化合物（ＩＩ）は、許容可能な美容術（ｃｏｓｍｅｓｉｓ）で酸性化非水性ゲル中にうまく処方され得ることが今発見された。冷蔵貯蔵における通常の温度条件（２〜８℃）下で、化合物（ＩＩ）に対する製剤の飽和溶解度は、約１．６％ｗ／ｗであった。２〜８℃（３か月）、２５℃（３か月）、または４０℃（２週間）で貯蔵した後、１％の化合物（ＩＩ）ゲルについては、外観、ｐＨ、またはＢＨＴ検定の有意な変化はなかった。媒体および活性ゲルの粘度は、２〜８または２５℃での貯蔵においてわずかな増大を示した。これは、非水性のＫｌｕｃｅｌゲルに典型的である。粘度のわずかな増大は、注入性（ｐｏｕｒａｂｉｌｉｔｙ）または展延性（ｓｐｒｅａｄａｂｉｌｉｔｙ）に影響を与えた（媒体ゲルについてのみ評価）。化合物（ＩＩ）の濃度は、２〜８または２５℃で３か月貯蔵した後、平均してそれぞれ１．９または４．０％低下した。実験室の光に対する５日間までの暴露は、化合物（ＩＩ）の検定値に有意な影響を与えなかった。全てのサンプルは同一性が認められ、透明で無色の粘性ゲル溶液であった。全ての検定、不純物、およびＢＨＴサンプル結果は、単一ボトルからの３つの反復調製物、上部、中央部、底部の平均である。
【０１１２】
実施例２  製剤キット実施例
以下の構成要素：化合物（ＩＩ）粉末のバイアル、溶媒のバイアル、およびゲル濃縮物のコンテナを含有するキットから化合物（ＩＩ）の局所製剤を調製した。これらの３つの構成要素は全て、制御された室温において安定である。調剤の際、溶媒バイアルの内容物を化合物（ＩＩ）バイアルに添加して、化合物を溶解させた。化合物（ＩＩ）が溶解したら、溶液をゲル濃縮物に添加し、そして適切な器具（すなわち、スパチュラ）により均一になるまで混合した。
【０１１３】
２つの製剤のための３区画キット実施例は、以下の表１５および表１６に記載される。
【０１１４】
【表１７】
0006025732.tif 000026
【０１１５】
１％の最終化合物（ＩＩ）濃度を有する３０グラムのゲル化溶液のために、以下の重量の各成分を使用した：０．３ｇの化合物（ＩＩ）、１０．０ｇの溶媒、および１９．７ｇのゲル濃縮物。
【０１１６】
【表１８】
0006025732.tif 000027
【０１１７】
製剤Ｂを用いる１％の化合物（ＩＩ）の最終濃度を有する３０グラムのゲル化溶液のために、以下の重量の各成分を使用した：０．３ｇの化合物（ＩＩ）、７．５ｇの溶媒、および２２．２のゲル濃縮物。
【０１１８】
上記実施例のいずれの場合も、４分未満の混合の後、均一なゲル化製剤が得られた。３区画キットから調製した化合物（ＩＩ）製剤は、制御された室温または冷蔵庫内で少なくとも１か月間安定であった。
【０１１９】
実施例３  Ｆｒａｎｚヒト皮膚有限用量（Ｆｒａｎｚ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｉｎ  Ｆｉｎｉｔｅ  Ｄｏｓｅ）モデルを用いるインビトロでの化合物（ＩＩ）の経皮吸収の評価
この実施例では、上記のような溶液ＡおよびＢを使用した。対照溶液（「Ｃｔｒｌ」）は、化合物（ＩＩ）の１重量％のＤＭＳＯ溶液であった。
【０１２０】
化合物（ＩＩ）を含有する３つの試験製剤−Ａ、ＢおよびＣｔｒｌを、２つの異なる生体外ヒト体幹皮膚ドナーからの３つの反復した切片において、化合物（ＩＩ）の経皮吸収と、以下に示される化合物（ＩＩＩ）、メチルパラベン、および４−ＯＨ安息香酸の出現とについて、２４時間の投薬期間にわたって試験した。投与の所定時間後に、真皮レセプタ溶液全体を除去し、新たなレセプタ溶液で置き換え、次の分析のためにアリコートを保存した。加えて、角質層、表皮および真皮を回収し、薬物含量について評価した。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により、化合物（ＩＩ）、構造式（ＩＩＩ）
【化９】
0006025732.tif 000028
の化合物、メチルパラベン
【化１０】
0006025732.tif 000029
および４−ＯＨ安息香酸の含量についてサンプルを分析した。
【０１２１】
材料および方法
インビトロＦｒａｎｚヒト皮膚有限用量モデルは、経皮吸収の研究および局所適用された薬物の薬物動態の決定のために有益な手段であることが証明された。このモデルは、典型的なインビボ条件と一致する温度および湿度で皮膚を保持することが可能な特別に設計された拡散セルに搭載されたヒト生体外の死体の皮膚または外科的な皮膚を使用する。有限用量（例えば、４〜７ｍｇ／ｃｍ２）の製剤が皮膚の外側表面に適用され、皮膚の内側表面を浸すレセプタ溶液中のその出現速度をモニターすることによって薬物吸収が測定される。全吸収、吸収速度、および皮膚含量を定義するデータは、このモデルにおいて正確に決定することができる。この方法は、インビボの経皮吸収動態学を正確に予測するための歴史的な前例を有する。
【０１２２】
化合物（ＩＩ）は、効力のより低い化合物、すなわち化合物（ＩＩＩ）およびメチルパラベンに分解する。化合物（ＩＩＩ）は、さらなる分解を受けてスベリン酸になり得る。メチルパラベンは分解を受けて４−ＯＨ安息香酸になり得る。この研究では、採取サンプル中の化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、メチルパラベンおよび４−ＯＨ安息香酸を定量した。
【０１２３】
研究皮膚の調製
インビトロＦｒａｎｚヒト皮膚有限用量技術を用いて経皮吸収を測定した。この研究では、死亡してから２４〜４８時間以内に得られた皮膚疾患の明らかな徴候のない生体外のヒト体幹皮膚を用いた。これは、採皮（ｄｅｒｍａｔｏｍｅ）し、凍結保存のために調製し、防水性のプラスチックバッグ内に密封し、実験の日まで約−７０℃で貯蔵した。使用する前に、これを約３７℃の水中で解凍してから水中で洗浄し、付着した血液または他の物質を表面から除去した。
【０１２４】
単一ドナーからの皮膚を、静的な１．０ｃｍ２のＦｒａｎｚ拡散セル上に取り付けるのに十分な大きさで多数のより小さい切片に切断した。真皮チャンバーは、リン酸緩衝等張食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４±０．１のリザーバー溶液で容量まで満たし、表皮セル（チムニー）は、周囲実験室条件に開放したままにした。
【０１２５】
全てのセルを拡散装置に搭載し、真皮の浸漬（ｂａｔｈｉｎｇ）溶液を約６００ＲＰＭで磁気的に攪拌し、皮膚の表面温度を３２．０℃±１．０℃に保持した。
【０１２６】
各皮膚断片の完全性を保証するために、試験生成物を適用する前にトリチウム水に対するその浸透性を決定した。短い（０．５〜１時間）の平衡時間の後、暴露した表面全体が被覆されるように、３Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ｓｐ．Ａｃｔ．約０．５μＣｉ／ｍＬ）を皮膚の上部全面に層状にした（約２００〜５００μＬ）。５分後、３Ｈ２Ｏ水層を除去した。３０分でレセプタ溶液を採取し、液体シンチレーション測定によって放射線含量について分析した。３Ｈ２Ｏの吸収が１．５６μＬ−ｅｑｕ／ｃｍ２未満である皮膚検体が許容できると考えた。
【０１２７】
投薬およびサンプル採取
投薬の直前に、投薬前サンプルを採取し、０．１％のＶｏｌｐｏおよび０．０５％のクエン酸を含む０．１×ＰＢＳ（公称ｐＨ６．０）の新たな溶液でリザーバー溶液を置き換えた。Ｆｒａｎｚセルからチムニーを除去して、皮膚の表皮表面に十分に近づけるようにした。次に、１ｃｍ２当たり５μＬの製剤を送達するように設定したポジティブディスプレイスメント式ピペットを用いて、全ての製剤を皮膚切片に適用した。ガラス棒を用いて用量を皮膚上に均等に分配させた。分析のために棒を保持し、適用量を補正した。適用の５〜１０分後、Ｆｒａｎｚセルのチムニー部分を元に戻した。投薬後の予め選択した時間（６、１２、および２４時間）に、リザーバー溶液全体を除去し、新たなリザーバー溶液で置き換え、次の分析のために所定体積の分量を保存した。
【０１２８】
予備のセルが使用可能であり、これには投薬せず、皮膚から拡散して分析方法を妨害し得る物質の出現について評価するために使用した。
【０１２９】
最後のサンプルを採取したら、０．０５％クエン酸を含むエタノールで表面を２回（それぞれ０．５ｍＬ体積）洗浄して、皮膚の表面から吸収されなかった製剤を採取した。洗浄の後、皮膚をテープストリップして角質層を除去した。希釈していない（ｎｅａｔ）アセトニトリルでテープストリップを一晩抽出した。次に皮膚をチャンバーから取り出し、表皮および真皮に分割した。ウェットアイス上のエタノールおよび０．０５％クエン酸の混合物中でそれぞれを一晩抽出した。
【０１３０】
分析方法
サンプルは、ＨＰＬＣ／ＭＳおよび／またはＨＰＬＣ／ＵＶを用いて検定した。
【０１３１】
結果
結果は以下の表１７および表１８に示される（表１７および１８において、「０」の記載はパラメータが定量下限よりも低いことを意味する）。
【０１３２】
【表１９】
0006025732.tif 000030
【０１３３】
【表２０】
0006025732.tif 000031
【０１３４】
結論
インビトロ有限用量モデルを用いると、データにより、化合物（ＩＩ）は製剤ＡおよびＣｔｒｌから生体外ヒト皮膚内へおよび皮膚を貫通して浸透するが、製剤Ｂからは浸透しないことが実証される（製剤ＡおよびＢについて表２を参照）。
【０１３５】
化合物（ＩＩ）の浸透プロファイルは、製剤ＡおよびＣｔｒｌから皮膚を通る事実上全ての経皮吸収は投薬後５時間以内に発生するが、製剤Ｂからのリザーバー溶液中には化合物（ＩＩ）は見られないことを示唆する。検出可能な化合物（ＩＩ）の大部分は表面洗液（約２０％〜６９％）中に見出され、続いて表皮（約０．３％〜０．９％）中であった。
【０１３６】
データはさらに、定量される分解生成物の全て（化合物（ＩＩＩ）、メチルパラベン（構造式（ＩＶ））、および４−ＯＨ安息香酸）はサンプルの大部分において存在することが観察されたことを示す。
【０１３７】
さらに、分解の程度は製剤に依存することが観察され、製剤Ｃｔｒｌが投薬されたサンプルにおいてより大きい分解が見られ、続いて製剤Ａおよび製剤Ｂであった。
【０１３８】
全ての測定化合物の合計としての全体の物質収支（化合物（ＩＩ）の用量に基づく）により、製剤Ｂが投薬された皮膚切片から約７１％が回収され、製剤Ａが投薬された皮膚切片から約５５％、そして製剤Ｃｔｒｌが投薬された皮膚切片から約５１％が回収されることが実証された。説明できない用量は、定量されなかった他の分解生成物であるか、あるいは選択した化合物の組織またはチャンバーシステム表面への結合を意味し得る。
【０１３９】
本発明はその実施例の実施形態を参照して詳細に表示および説明されたが、特許請求の範囲によって包含される本発明の趣旨から逸脱することなく、形態および詳細においてそこに種々の変化がなされ得ることは当業者には理解されるであろう。
【図１】
0006025732.tif 000038