(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートのエノラート塩
【化１】
0005911859.tif 000019
（式中、Ｒ1はＣ1-10アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は独立して水素又はフッ素であり、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、ｎは１又は２である）又はその互変異性体の製造方法であって、
以下の式の４−フルオロ−３−オキソブチラートエノラート塩
【化２】
0005911859.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｍ及びｎは上で定義した通りである）、及び／又はその互変異性体を、一酸化炭素と反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
以下の式の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−メチレン−３−オキソブチラート又はその互変異性体のエノールエーテル又はエステル
【化３】
0005911859.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は請求項１において定義した通りであり、Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルカノイル及びアロイルからなる群より選択される）の製造方法であって、
（ｉ）請求項１に記載の方法に従って式Ｉのエノラート塩を提供する工程と、
（ｉｉ）式Ｉの前記エノラート塩を、以下の式のアルキル化剤又はアシル化剤
Ｘ−Ｒ4      （ＩＶ）
（式中、Ｒ4は上で定義した通りであり、Ｘは脱離基である）と反応させる工程とを含む方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法であって、４−フルオロ−３−オキソブチラートのエノラート塩（ＩＩ）を、対応する４−フルオロ−３−オキソブチラート及び対応する金属Ｍの強塩基からその場で調製する、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、強塩基が以下の式
【化４】
0005911859.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｍ及びｎは請求項１において定義した通りである）のアルコキシドである方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｍがナトリウムであり、ｎが１である方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ1がＣ1-4アルキルである方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ2がフッ素であり、Ｒ3が水素である方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラート（Ｉ）のエノラート塩（Ｉ）が固体の形態で得られる、方法。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、式ＩＩのエノラート塩が以下の工程
（ｉ）以下の式の１,１−ジフルオロエチルメチルエーテル
【化５】
0005911859.tif 000023
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）からフルオロメタンを、５フッ化アンチモンの存在下で排除して、以下の式のフッ化アセチル
【化６】
0005911859.tif 000024
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）を得る工程、
（ｉｉ）前記フッ化アセチル（VII）をアルカリ塩化物又はアルカリ土類塩化物に反応させて、以下の式の対応する塩化アセチル
【化７】
0005911859.tif 000025
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）を得る工程、
（iii）前記塩化アセチル（VIII）をケテン（ＣＨ2＝Ｃ＝Ｏ）に反応させて、以下の式の対応する塩化アセトアセチル
【化８】
0005911859.tif 000026
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）を得る工程、及び
（ｉｖ）前記塩化アセトアセチル（ＩＸ）を以下の式のアルコール
Ｒ1−ＯＨ        （Ｘ）
（式中、Ｒ1は上で定義した通りである）に反応させて、以下の式の４−フルオロ−３−オキソブチラート
【化９】
0005911859.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上で定義した通りである）又はその互変異性体を得る工程、及び
（ｖ）前記４−フルオロ−３−オキソブチラート（ＸＩ）を、以下の式の強塩基
【化１０】
0005911859.tif 000028
（式中、Ｍ及びｎは上で定義した通りであり、Ａ-は、ＨＯ−、Ｒ−Ｏ−、Ｈ−、及びＲ−からなる群より選択されるアニオンであり、ＲはＣ1-6アルキルである）で処理し、式ＩＩのエノラート塩を得る工程
を含む方法によって合成されている方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、式ＩＩのエノラート塩の合成における工程（ｉ）〜（ｉｖ）を式VII、式VIII及び式ＩＸの中間体を単離せずに行う方法。
【請求項１１】
請求項９又は１０に記載の方法であって、式ＩＩのエノラート塩の合成における工程（ｉｉ）を相間移動触媒の存在下で行う方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
発明の分野
本発明は、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートのエノラート塩の調製方法と、前記エノラート塩からのエノールエーテル及びエノールエステルの調製方法と、固体のエノラート塩とに関する。特に、以下の式のアルカリエノラート又はアルカリ土類エノラート
【化１】
0005911859.tif 000002
【０００２】
（式中、Ｒ1はＣ1-10アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は独立して水素又はフッ素であり、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、ｎは１又は２である）の調製方法と、以下の式のエノールエーテル及びエノールエステル
【化２】
0005911859.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りであり、Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルカノイル又はアロイルである）の調製方法と、固体の式Ｉのエノラート塩とに関する。
【０００４】
発明の背景
４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートの誘導体、特に上述の式IIIのエノールエーテル（式中、Ｒ4は低級アルキルである）は、ピラゾールなどの複素環式化合物の合成における重要な中間体である（例えば、JP01-113371 A、US 5093347、WO 2005/123690 A1を参照されたい）。前記エノールエーテルの知られている合成（WO 2005/123690 A1を参照のこと）は、無水酢酸の存在下での対応する３−オキソブチラートの比較的高価であるオルトギ酸トリアルキル（ＨＣ（ＯＲ）3）との反応に基づいている。オルトギ酸エステル及び無水酢酸は両方とも過剰に使用される。更に、この方法は、乏しい原子経済に悩まされる。何故なら、オルトギ酸トリアルキルの３つのアルコキシ基のうちの１つのみが生成物に残り、残りの２つは無水酢酸と化合して、酢酸と副生物として対応する酢酸アルキルとを与えるからである。
【０００５】
従って、本発明の目的は、上述の式Ｉ及び式IIIのエノラート及び／又はエノールエーテル若しくはエステルの代わりの製造方法であって、原子経済が向上し、高価な反応剤を必要としない方法を提供することにあった。
【０００６】
発明の概要
本発明の根底にある問題は、以下の式の４−フルオロ−３−オキソブチラートのエノラート塩
【化３】
0005911859.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ1はＣ1-10アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は独立して水素又はフッ素であり、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、ｎは１又は２である）を一酸化炭素に反応させて、以下の式の４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートのエノラート塩
【化４】
0005911859.tif 000005
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｍ及びｎは上で定義した通りである）を得る方法によって解決された。
【０００９】
一酸化炭素は反応条件下ではガスであるため、未反応の一酸化炭素は、反応の完了後、容易に回収することができる。本発明に係る方法のもう１つの利点は、触媒が必要とされず且つ副生成物が生じないという事実である。
【００１０】
もう１つの態様では、上で説明したように得られた式Ｉのエノラート塩を、以下の式のアルキル化剤又はアシル化剤
Ｘ−Ｒ4        （ＩＶ）
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルカノイル及びアロイルからなる群より選択され、Ｘは脱離基である）に更に反応させて、以下の式の４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートのエノールエーテル又はエステル
【化５】
0005911859.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は上で定義した通りである）を得る。
【００１２】
本発明によると、式ＩＩのエノラート出発材料は、以下の式の対応する１，１−ジフルオロメチルエーテル
【化６】
0005911859.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）から都合よく調製することができ、以下の工程、
（ｉ）五フッ化アンチモンの存在下でフルオロメタンを排除して、以下の式のフッ化アセチル
【化７】
0005911859.tif 000008
【００１４】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）を得る工程と、
（ｉｉ）前記フッ化アセチル（VII）をアルカリ又はアルカリ土類の塩化物に反応させて、以下の式の対応する塩化アセチル
【化８】
0005911859.tif 000009
【００１５】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）を得る工程と、
（iii）前記塩化アセチル（VIII）をケテン（ＣＨ2＝Ｃ＝Ｏ）に反応させて、以下の式の対応する塩化アセトアセチル
【化９】
0005911859.tif 000010
【００１６】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りである）を得る工程と、
（ｉｖ）前記塩化アセトアセチル（ＩＸ）を以下の式のアルコール
Ｒ1−ＯＨ  （Ｘ）
（式中、Ｒ1は上で定義した通りである）に反応させて、以下の式の４−フルオロ−３−オキソブチラート
【化１０】
0005911859.tif 000011
【００１７】
又はその互変異性体（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上で定義した通りである）を得る工程と、
（ｖ）式ＸＩの前記４−フルオロ−３−オキソブチラートを、以下の式の塩基
【化１１】
0005911859.tif 000012
【００１８】
（式中、Ｍ及びｎは上で定義した通りであり、Ａ-は、アニオンであり、好ましくはＨＯ−、Ｒ−Ｏ−、Ｈ−、及びＲ−からなる群より選択され、ＲはＣ1-6アルキルである）で処理し、式ＩＩのエノラート塩を得る工程と
が続く。
【００１９】
式ＩＩのエノラート塩を、式ＶＩの対応する１,１−ジフルオロエチルメチルエーテルから調製する上述の方法も、本発明の１つの目的である。
【００２０】
固体の式Ｉのエノラート塩も同じように本発明の１つの目的である。
【００２１】
発明の詳細な説明
ここで及び以下では、表現「Ｃ1-nアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる線状又は分枝アルキル基を包含する。例えば、「Ｃ1-10アルキル」は、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１,１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、３−メチルブチル（イソペンチル）、１,１−ジメチルプロピル（ｔｅｒｔ−ペンチル）、２,２−ジメチルプロピル（ネオペンチル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルなどの基を包含する。従って、「Ｃ1-6アルキル」は、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ペンチル、３−メチルブチル、１,１−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル及びヘキシルなどの基を包含し、一方で「Ｃ1-4アルキル」は、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１,１−ジメチルエチルなどの基を包含する。
【００２２】
ここで及び以下では、表現「アリール−Ｃ1-4アルキル」は、１つ以上のアリール基で置換されたＣ1-4アルキル基を包含し、表現「アリール」は、例えばフェニル又はナフチルなどの、少なくとも１つの芳香族環を含有するヒドロカルビル基を包含する。アリール−Ｃ1-4アルキル基の非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリフェニルメチル（トリチル）、２−フェニルエチル（フェネチル）、３−フェニル−プロピル（ヒドロシンナミル）、４−フェニルブチル及びナフチルメチルである。
【００２３】
表現「Ｃ2-6アルカノイル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルカン酸から誘導されるアシル基を包含する。Ｃ2-6アルカノイル基の例は、アセチル、プロパノイル（プロピオニル）、ブタノイル（ブチリル）、２−メチルプロパノイル（イソブチリル）、ペンタノイル（バレリル）、２,２−ジメチルプロパノイル（ピバロイル）及びヘキサノイルである。
【００２４】
表現「アロイル」は、芳香族カルボン酸（一環又は二環又は多環であり得、Ｃ1-4アルキル基又はハロゲンなどの置換基を有していてもよい）から誘導されるアシル基を包含する。アロイル基の例は、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル（ｐ−トルオイル）、１−ナフトイル及び２−ナフトイルである。
【００２５】
脱離基は、求核置換反応において容易に分裂し得る基である。適切な脱離基の例は、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、若しくはハロゲン化アシルにおけるハロゲン化物、特に塩化物、臭化物若しくはヨウ化物、又は無水アルカン酸、例えば無水酢酸中のアルカノアート、又は硫酸ジメチル若しくは硫酸ジエチル中の硫酸メチルアニオン若しくは硫酸エチルアニオンなどのサルファート、又はパラトルエンスルホン酸アルキル中のｐ−トルエンスルホン酸（トシラート）アニオンなどのスルフォナートである。
【００２６】
アルカリ金属は、化学元素の周期表の第１族のものであり、詳細には、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムである。アルカリ土類元素は、周期表の第２族のものであり、詳細にはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムである。式Ｉ及び式ＩＩにおいて、Ｍがアルカリ金属である場合にはｎは１であり、Ｍがアルカリ土類金属である場合にはｎは２である。
【００２７】
４−フルオロ−３−オキソブチラートエノラート塩（ＩＩ）と一酸化炭素との反応は、２０〜８０℃の範囲内の温度で有利に起こる。
【００２８】
一酸化炭素の圧力は、１〜１００ｂａｒ（１０5〜１０7Ｐａ）の範囲内にあることが適切であり、２〜５０ｂａｒ（２×１０5〜５×１０6Ｐａ）の範囲内にあることが好ましく、５〜２０ｂａｒ（５×１０5〜２×１０6Ｐａ）の範囲内にあることがより好ましい。
【００２９】
一酸化炭素との反応は、溶媒なしで行うことができるし、又は適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、例えば、アルコール、特には低級アルコール、又はエステルなどの極性溶媒である。好ましいアルコールは、式Ｒ1−ＯＨ（式中、Ｒ1は、式Ｉ及び式ＩＩでのものと同じ意味を有する）を有するそれであり、一方、好ましいエステルは前記アルコールから誘導されるエステルである。
【００３０】
好ましい実施形態では、４−フルオロ−３−オキソブチラートのエノラート塩（ＩＩ）は、対応する４−フルオロ−３−オキソブチラート及び対応する金属Ｍの強塩基からその場で調製される。強塩基は化学量論量で用いることができ、過剰量の塩基を使用する必要はない。強塩基は、そのα−メチレン基が比較的酸性である４−フルオロ−３−オキソブチラートを脱プロトンすることができる任意の強塩基であり得る。適切な強塩基は、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物若しくはアルコキシド、又はメチルリチウム若しくはブチルリチウムなどのアルカリ金属アルキルである。
【００３１】
より好ましい実施形態では、強塩基は以下の式のアルコキシド
【化１２】
0005911859.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｍ及びｎは上で定義した通りである）である。
【００３３】
最も好ましくは、金属Ｍはナトリウムであり、その結果、ｎは１である。
【００３４】
もう１つの好ましい実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、式III及び式Ｖにおける置換基Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり、最も好ましくはメチル又はエチルである。
【００３５】
さらにもう１つの好ましい実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ及び式IIIにおける置換基Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、フッ素及び水素である。
【００３６】
最も好ましい実施形態では、Ｍはナトリウムであり、ｎは１であり、Ｒ1はメチル又はエチルであり、Ｒ2はフッ素であり、Ｒ3は水素である。
【００３７】
４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートのエノラート塩（Ｉ）は、他の互変異性体として存在してもよく、例えば以下に示すホルミル型
【化１３】
0005911859.tif 000014
【００３８】
でもよいし又は、Ｒ3が水素である場合、以下に示すジエノール型
【化１４】
0005911859.tif 000015
【００３９】
のうちの１つでもよい。
【００４０】
４−フルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラートのエノラート塩（Ｉ）は、溶媒を使用することなしに一酸化炭素との反応を行うか、又はエノラート塩（Ｉ）をその溶液から従来の方法で単離する，例えば溶媒を蒸発させる若しくはその中での生成物の溶解性が乏しい他の溶媒を添加して生成物を沈殿させる，かの何れかによって、好ましくは固体で得られる。
【００４１】
式Ｉの固体のエノラート塩において、Ｍは好ましくはナトリウムであり、その結果としてｎは１である。
【００４２】
また、好ましくは、式Ｉの固体エノラート塩におけるＲ1はＣ1-4アルキルであり、より好ましくはメチル又はエチルである。
【００４３】
もう１つの好ましい態様では、式Ｉの固体エノラート塩における置換基Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、フッ素及び水素である。
【００４４】
最も好ましい態様では、Ｍはナトリウムであり、ｎは１であり、Ｒ1はメチル又はエチルであり、Ｒ2はフッ素であり、Ｒ3は水素である。
【００４５】
式IIIのエノールエーテル又はエステルは、示されたケト型で存在していてもよいし、又は、Ｒ3が水素である場合は、以下の式の互変異性エノール型：
【化１５】
0005911859.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上で定義した通りである）で存在していてもよいし、又はこれらの両方の形態の混合物として存在していてもよい。
【００４７】
特に好ましいエノールエーテル（III）は、Ｒ4がＣ1-4アルキル、特にメチルであるそれである。それらは、エノラート塩Ｉを適切なアルキル化剤、例えばハロゲン化Ｃ1-4アルキル又はトシラート、特に臭化Ｃ1-4アルキル又はヨウ化Ｃ1-4アルキル、例えばヨウ化メチルと反応させることによって調製できる。
【００４８】
特に好ましいエノールエステル（III）は、Ｒ4がＣ2-4アルカノイル、特にアセチルであるそれである。
【００４９】
式ＩＩのエノラート出発物質が式（ＶＩ）の１,１−ジフルオロエチルメチルエーテルから調製される場合、工程（ｉ）の五フッ化アンチモンが、１,１−ジフルオロエチルメチルエーテル（ＶＩ）の量に基づいて、有利には触媒量で、好ましくは１〜５ｍｏｌ％の量で使用される。工程（ｉ）の反応は、溶媒なしで（ストレートで（neat））又は不活性溶媒、例えばハロアルカン中で行うことができる。同じ溶媒を後段の工程において使用することもできる。適切なハロアルカンは、フルオロアルカン又はクロロアルカン、例えばジクロロメタン又は１,２−ジクロロエタンである。工程（ｉ）の反応温度は、有利には約０℃〜約５０℃の範囲内、好ましくは室温（約２０℃〜約３０℃）にある。工程（ｉ）の生成物、特に副生物として生じるフルオロメタンは、低沸点化合物である（ＣＨ3Ｆ：ｂｐ＝−７８℃）であるため、工程（ｉ）は有利にはオートクレーブ内で行われる。
【００５０】
式ＩＩのエノラートの合成におけるハロゲン交換工程（工程（ｉｉ））は、固体のアルカリ又はアルカリ土類の塩化物、例えば塩化リチウムを、式（VII）のフッ化アセチルへ、又は好ましくは工程（ｉ）で得られた反応混合物中へ単に添加することによって行うことができる。工程（ｉｉ）の反応温度は、慣習的に工程（ｉ）と同様の範囲内、好ましくは室温（約２０℃〜約３０℃）である。アルカリ又はアルカリ土類の塩化物の量は、有利には、１モルの１,１−ジフルオロエチルメチルエーテル（ＶＩ）当たり、１．０〜１．２モル等量である。
【００５１】
反応速度は、相間移動触媒を使用することによって実質的に高めることができ、それにより、必要とされる反応時間を、例えば塩化リチウムの場合、触媒なしでは約２４時間であるところから触媒を使用した場合に１０時間以下に短縮できることが分かっている。適切な相間移動触媒は、当技術において知られているものであり、例えば、テトラブチル塩化アンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩である。相間移動触媒を使用することは、より反応性が低い塩化物、例えば塩化カルシウムとのハロゲン交換を、妥当な時間内に達成することも可能であるという利点を有する。ハロゲン交換工程（ｉｉ）で生じる金属フッ化物は、有利には、式VIIIの塩化アセチルを単離する前にろ過によって除去するか、又は、好ましくは、工程（ｉｉ）で得られた反応混合物をケテンとの反応、即ち工程（iii）に供する。ケテンは、有利には、気体状態、例えば酢酸の熱分解によって得られる粗製（約７０重量％）ケテンガスとして使用する。ケテンとの反応は、ルイス酸、例えばトリフッ化ホウ素の存在下で行うことができるが、それは、触媒としてのルイス酸の添加をしなくても行うことができる。工程（iii）での反応温度は、有利には−５０℃〜０℃の範囲内にあり、好ましくは−３０℃〜−１０℃の範囲内にある。
【００５２】
工程（iii）で得られる塩化アセトアセチル（ＩＸ）又は、好ましくは、工程（iii）で得られる反応混合物は、式Ｘのアルコールと反応し（クエンチされ）て、式ＸＩの４−フルオロ−３−オキソブチラートが得られ、これは、以下に示す互変異性エノール型としても存在し得る。
【化１６】
0005911859.tif 000017
【００５３】
アルコールは、完全反応を確実にするために、有利には適度に過剰に、例えば、１モルの１，１−ジフルオロエチルメチルエーテル（ＶＩ）出発材料当たり約２モルで使用される。アルコールとの反応は、都合のいいことに、−３０℃〜−１０℃の温度で、例えば−１５℃で行われる。
【００５４】
好ましい態様では、工程（ｉ）〜工程（ｉｖ）は、式VII、式VIII及び式ＩＸの中間体の何れも単離せずに行われる。
【００５５】
式ＸＩの４−フルオロ−３−オキソブチラートは、当技術において知られている方法に従って、例えば工程（ｉｖ）で得られる反応混合物の低沸点成分を蒸発させ、その後かくして得られた粗生成物を蒸留することによって単離及び精製することができる。
【００５６】
式ＩＩのエノラート塩は、従来のように、式ＸＩの４−フルオロ−３−オキソブチラートを、以下の式を有する対応する金属Ｍの強塩基に反応させることによって得られる。
【化１７】
0005911859.tif 000018
【００５７】
式中、Ｍ及びｎは上で定義された通りであり、Ａ-はアニオンであり、好ましくはＨＯ-、Ｒ−Ｏ-、Ｈ-、及びＲ-からなる群より選択される（ここでＲはＣ1-6アルキルである）。適切な塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属Ｍの水酸化物、Ｃ1-6アルコキシド、水素化物又はＣ1-6アルキルである。好ましいアルコキシドは、上述の工程（ｉｖ）で使用したアルコールＲ1−ＯＨから得られるものである。適切な金属アルキルは、有機合成で従来使用されているもの、例えばメチルリチウム又はブチルリチウムである。
【００５８】
以下の例は、本発明の範囲を限定することを目的としていないが、選択された態様及び本発明の好ましい実施の形態をより詳細に説明するものである。
【００５９】
例１
エチル４,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチレン−３−オキソブチラート、ナトリウム塩（Ｉ；Ｒ1＝Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｍ＝Ｎａ、ｎ＝１）
オートクレーブ内で、エチル４,４−ジフルオロ−３−オキソブチラート（２３４．２ｇ、１．４１ｍｏｌ）を酢酸エチル（２６０ｇ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシド（９６．０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を２０℃で添加し、反応混合物を６０℃まで加熱した。この温度で、オートクレーブを一酸化炭素で加圧した（１０ｂａｒ）。５時間後、一酸化炭素の取り込みを止め、圧力を開放した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を僅かに黄色の固体として得た。  
収量：２５６ｇ（１．１８ｍｏｌ、８４％）。
【００６０】
生成物を、1Ｈ、13Ｃ及び19ＦのＮＭＲ分光法により特性決定した。
【００６１】
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ 8.14 (s, 1H), 5.68 (t, 2JH-F= 58Hz, 1H), 3.92 (q, 3JH-H= 7Hz, 2H), 1.13 (t, 3JH-H= 7Hz, 3H)
13C {1H} NMR (DMSO-d6, 125MHz): δ 175.1 (t, 2JH-F=20Hz), 169.9 (s), 161.8 (s), 113.1 (t, 1JC-F=314Hz), 78.5 (t, 3JC-F=2.8Hz), 59.8 (s), 14.0 (s).
19F NMR (DMSO-d6, 470MHz): δ -124.3 (d, 2JF-H=58Hz)。
【００６２】
例２
エチル３−アセトキシ−２−（２,２−ジフルオロアセチル）−アクリラート（III；Ｒ1＝Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝アセチル）（ケト型及びエノール型の混合物）
オートクレーブ内で、エチル−４,４−ジフルオロ−３−オキソブチラート（１１０．７ｇ、０．６７ｍｏｌ）を酢酸エチル（１１５ｇ）中に溶解させた。ナトリウムエトキシド（４５．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）を２０℃で添加し、反応混合物を６０℃まで加熱した。次に、オートクレーブを一酸化炭素で５時間にわたって加圧した（１０ｂａｒ）。その時間の後、一酸化炭素の取り込みを止め、圧力を開放した。反応混合物を０℃まで冷却した後、塩化アセチル（５７．５ｇ、０．７３ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。反応混合物を更に１時間３０℃で撹拌し、その後ろ過してＮａＣｌを除去した。ろ液を溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色の液体としてとして得た。1Ｈ ＮＭＲデータによると、生成物は、約８５％のエノール型（エチル３−アセトキシ−２−（１−ヒドロキシ−２,２−ジフルオロビニル）−アクリラート）と、約１５％のケト型との混合物であった。  
収量：１２５ｇ（０．５３ｍｏｌ、７９％）。
【００６３】
生成物を、19Ｆ、1Ｈ及び13ＣのＮＭＲ分光法により特性決定した。  
1H NMR (CDCl3 500MHz)：δ 11.71 (s, 0.85H, エノール)、6.55 (t, 2JH-F = 54Hz, 0.15H, ケト), 5.41 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 3H).
13C {1H} NMR (CDCl3、 125MHz)： δ 192.1 (t, 2JC-F = 27Hz, ケト), 171.7 (s), 170.8 (s), 165.5 (s), 164.7 (t, 2JC-F = 25Hz, エノール), 109.4 (t, 1JC-F = 242Hz, ケト又はエノール), 109.3 (t, 1JC-F = 314Hz, ケト又はエノール), 91.4 (t, 3JC-F = 6.0Hz), 61.1 (s), 21.0 (2s, ケト及びエノール), 14.0 (2s, ケト及びエノール).
19F NMR (CDCl3, 376MHz)： δ -128.0 (d, 2JF-H = 54Hz, ケト), -127.9 (d, 2JF-F = 53.4Hz, エノール), -126.5 (d, 2JF-F = 53.4Hz,エノール)。
【００６４】
例３
エチル２−（２,２−ジフルオロアセチル）−３−メトキシアクリラート（III；Ｒ1＝Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＭｅ）（ケト型及びエノール型の混合物）
オートクレーブ内で、エチル−４,４−ジフルオロ−３−オキソブチラート（１５０ｇ、０．９０ｍｏｌ）を酢酸エチル（１６０ｇ）中に溶解させ、例１及び例２で説明したのと同様の方法でナトリウムエトキシド及び一酸化炭素で処理をした。ＣＯの取り込みを止めた後、圧力を開放し、反応混合物を０℃まで冷却し、その後ヨウ化メチル（１２８．２ｇ、０．９０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５０℃での３時間の撹拌後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸留して酢酸エチルを除去した。生成物は無色の液体として得られた（１４１ｇ、７５％）。
【００６５】
生成物を、19Ｆ、1Ｈ及び13ＣのＮＭＲ分光法により特性決定した。迅速なプロトン交換のせいで、ケト−エノール互変異性（tautomery）は1Ｈ ＮＭＲ分光法では観察できなかった。19Ｆ ＮＭＲデータによると、生成物は、約７６％のエノール型と約２４％のケト型との互変異性混合物であった。  
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ 6.40 (t, 2JH-F = 53Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (q, 3JH-H= 7.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.10 (t, 3JH-H = 7.1Hz, 3H)
13C {1H} NMR (DMSO-d6, 125MHz): δ 195.9 (t, 2JC-F = 24Hz), 175.2 (t, 2JC-F = 21Hz), 170.6 (s), 168.3 (s), 114.0 (t, 1JC-F = 248Hz)、109.8 (t, 1JC-F = 247Hz), 92.0 (s), 58.2 (s)、56.6 (s), 15.6 (s).
19F NMR (DMSO-d6, 376MHz): δ -131.4 (d, 2JF-F = 52.8Hz, 0.38F), -131.0 (d, 2JF-F = 52.8Hz, 0.38F), -125.0 (d, 2JF-H = 53Hz, 0.24F)。
【００６６】
例４
エチル４,４−ジフルオロ−３−オキソブチラート（ＸＩ；Ｒ1＝Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ）
撹拌子、液体定量ポンプシステム及び固体添加デバイスを備えたオートクレーブに、１,２−ジクロロエタン（１８７ｇ）及び五フッ化アンチモン（２．５ｇ、１１．４ｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を投入して、封止した。オートクレーブ内の温度を２５℃に調節し、メチル１,１,２,２−テトラフルオロエチルエーテル（５０ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を計量して閉じたオートクレーブ内に供給した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後、固体の塩化リチウム（１７．７ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に２４時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。オートクレーブを開き、反応混合物を窒素加圧しながらろ過した。ろ液を、ガス導入チューブを備えたフラスコ内に移し、−１５℃まで冷却し、ＢＦ3−エーテラート（１．６１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物に、酢酸の熱分解によって得られた気体のケテン（２９．６ｇ、７０重量％、４９３ｍｍｏｌ）を導入チューブを通して１時間かけて添加し、その後、反応混合物を−１５℃でエタノール（３４．９ｇ、７５７ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を蒸留して無色の液体を得た。  
収量：４４．０ｇ（７０％）
ｂｐ＝１６２℃
生成物をＮＭＲ及びＧＣによって特性決定した。1Ｈ ＮＭＲデータによると、生成物は、約６０％のケト型と約４０％のエノール型（エチル４,４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブト−２−エノアート）との互変異性混合物であった。
【００６７】
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.76 (s, 0.4H, エノール), 6.04 (t, 2JH-F = 54Hz, 0.6H, ケト), 5.89 (t, 2JH-F = 54Hz, 0.4H, エノール), 5.48 (s, 0.4H, エノール), 4.28-4.20 (m, 2H), 2.28 (s, 1.2H, ケト), 1.33-1.26 (m, 3H).
19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -127.6 (d, 2JF-H = 54Hz, ケト), -129.0 (d, 2JF-H = 54Hz, エノール)。
【００６８】
例５
メチル４,４−ジフルオロ−３−オキソブチラート（ＸＩ；Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ）
例４の手順を、エタノールの代わりにメタノールを使用して繰り返した。蒸留後、メチルエステルが無色液体として得られた。1Ｈ ＮＭＲデータによると、生成物は、約６０％ケト型と、約４０％のエノール型（メチル４,４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブト−２−エノアート）との互変異性混合物であった。
【００６９】
収率：７２％
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 11.65 (s, 0.4H, エノール), 6.01 (t, 2JH-F = 54Hz, 0.6H, ケト), 5.88 (t, 2JH-F = 54Hz, 0.4H, エノール), 5.48 (s, 0.4H, エノール), 3.75-3.70 (m, 3H), 2.26 (s, 1.2H, ケト).
19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -127.6 (d, 2JF-H = 54 Hz, ケト), -129.0 (d, 2JF-H= 54 Hz, エノール)。
【００７０】
例６
エチル４,４−ジフルオロ−３−オキソブチラート（ＸＩ；Ｒ1＝Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ）
例４の手順を、ＢＦ3−エーテラートの添加をせずに繰り返した。得られた粗製生物を1Ｈ ＮＭＲを用いて分析した。  
収量：３４ｇ（５４％）、更に６．６ｇ（１４％）のジフルオロ酢酸エチル。
【００７１】
例７
エチル４,４−ジフルオロ−オキソブチラート（ＸＩ；Ｒ1＝Ｅｔ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ3＝Ｈ）
例４の手順を繰り返したが、ＢＦ3−エーテラートは添加せず、塩化リチウムを相間移動触媒としての塩化テトラブチルアンモニウム（１０．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）と共に添加し、ハロゲン交換の反応時間は２４時間ではなく１０時間であった。  
収量：４４ｇ（７０％）。