(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0005911778.tif 000224
［式中、
Ｒ１は：
【化２】
0005911778.tif 000225
であり、ここで、
Ｅは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、ヘテロアリールは、５ないし１４個の環原子を含んでなる、単環式又は多環式芳香族環系であって、１つ以上の環原子が、窒素、酸素又は硫黄の、単独又は組合せである環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１０個の環原子を含んでなる、非芳香族の飽和単環式又は多環式の環系であって、環を構成する１つ以上の原子が、窒素、酸素又は硫黄の、単独又は組合せである環系であり；
各Ｊは、独立に、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｙは、存在してもしなくてもよく、ここで：Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され；
Ｇは、
- (CR8R8’)n１-C(O)OH（ここで、n1は３、４、５又は６である）、-CR8R8’)n２-O- (CR8R8’)n3-C(O)OH（ここで、n2は０又は１であり、n3は３である）、-(CH2)4CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)5-C(O)OH、-(CH2)3CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)5-C(O)OH、-(CH2)2CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)5-C(O)OH、-(CH2)4CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)4-C(O)OH、-(CH2)3CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)4-C(O)OH、-(CH2)2CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)4-C(O)OH、-(CH2)3CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)3-C(O)OH、-(CH2)4CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)2-C(O)OH、-CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)-C(O)OH、-(CH2)-CH((C1-C6)アルキル)-C(O)OH、
−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２からなる群より選択され；ここで
各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ、Ｄ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
各ｎは、独立に、０−１０であり、ただし、ｎが０である場合、Ｙの任意の酸素、窒素、又は硫黄原子は、Ｇの任意の酸素、窒素、硫黄、又はリン原子に直接結合しない；
Ｒ２は、
【化５】
0005911778.tif 000226
であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、及びＲ７’は、独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｘは、
【化６】
0005911778.tif 000227
である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
但し、以下の化合物を除く：
【化７】
0005911778.tif 000228
【請求項２】
Ｅが、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨが、ヒドロキシメチルであり；前記−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨが、−（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；前記ハロが、−Ｆであり；前記−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、メトキシであり；前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、メチルであり；かつ前記ヘテロアリールが、テトラゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｊが、独立に、Ｈ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、存在し、かつＯ、Ｓ，ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨが、−ＣＨ２−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−シクロペンチル−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択され；
前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨが、−Ｏ−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｏ−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’が、−（ＣＨ２）３Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）又は−（ＣＨ２）３Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＣＨ３）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｏであり、かつＧが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｓであり、かつＧが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、Ｏであり、かつＧが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、３、４、５又は６である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、ＣＲ８Ｒ８’であり、かつＧが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素であり、かつＲ４’が、１−プロピルであって、式１が、式１Ａ：
【化８】
0005911778.tif 000229
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’及びＸは、請求項１に示した通りである］
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、及びＲ７’が、全て水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化９】
0005911778.tif 000230
であり；Ｒ２が、
【化１０】
0005911778.tif 000231
であり；かつ（ｉ）Ｒ１における各Ｊが、Ｈであるか、又は（ｉｉ）Ｒ１における１つのＪが、ハロであり、かつ残りの３つのＪがＨである、のいずれかである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化１１】
0005911778.tif 000232
であり；Ｒ２が、
【化１２】
0005911778.tif 000233
であり、かつＲ１における各Ｊが、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＥがＣＮ又はＯＨであり、Ｒ１におけるＪがＨであり、ＹがＯであり、そしてＧが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＥがＣＮ又はＯＨであり、Ｒ１におけるＪがＨであり、ＹがＯであり、そしてＧが、
【化１３】
0005911778.tif 000234
−ＣＨ２−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−シクロペンチル−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＥがＣＮ又はＯＨであり、Ｒ１におけるＪがＨであり、ＹがＯであり、そしてＧが、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＤ２）３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−（ＣＨ２）１−２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１４】
0005911778.tif 000235
0005911778.tif 000236
0005911778.tif 000237
0005911778.tif 000238
0005911778.tif 000239
0005911778.tif 000240
0005911778.tif 000241
0005911778.tif 000242
0005911778.tif 000243
0005911778.tif 000244
0005911778.tif 000245
0005911778.tif 000246
0005911778.tif 000247
0005911778.tif 000248
0005911778.tif 000249
0005911778.tif 000250
0005911778.tif 000251
0005911778.tif 000252
0005911778.tif 000253
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
治療有効量の、少なくとも１つの請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に含んでなる、癌の治療用の医薬組成物。
【請求項２１】
大腸、膀胱、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肝臓、肺、頭頚部、食道、胆嚢、子宮頚、膵臓、前立腺、喉頭、卵巣、胃、子宮の癌腫、非ホジキンリンパ腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄球系の造血器腫瘍、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、間葉系由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、皮膚（非黒色腫）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌、色素性乾皮症（Ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫からなる群より選択される癌の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜１９のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト二重微小染色体２（「ＨＤＭ２」）タンパク質阻害剤、調節剤、又は調整剤として有用な新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物、並びに、例えば癌、異常細胞増殖関連疾患、及び不適切なｐ５３レベルに起因する疾患などの疾患を治療するための、該化合物及び該組成物を用いた治療法に関する。本発明は特に、ＨＤＭ２タンパク質阻害剤として置換ピペリジンを開示する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ修復、細胞周期及び増殖停止、並びにアポトーシスに関与する遺伝子の多種多様なアレイの発現を調節することにより、細胞のゲノムの完全性を維持する上で中心的な役割を果たしている［メイ（Ｍａｙ）ら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ」、１９９９年、第１８巻、第５３号、ｐ．７６２１−７６３６；オレン（Ｏｒｅｎ）、「Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．」、２００３年、第１０巻、第４号、ｐ．４３１−４４２；ホール（Ｈａｌｌ）及びピーターズ（Ｐｅｔｅｒｓ）、「Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９６年、第６８巻、ｐ．６７−１０８；エノー（Ｈａｉｎａｕｔ）ら、「Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｓｉｄ  Ｒｅｓ．」、１９９７年、第２５巻、ｐ．１５１−１５７；シェア（Ｓｈｅｒｒ）、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、２０００年、第６０巻、ｐ．３６８９−９５］。発癌ストレスシグナルに応答して、細胞はｐ５３転写因子をトリガーして細胞周期の調節に関与する遺伝子を活性化し、これによりアポトーシス又は細胞周期停止のいずれかが開始される。アポトーシスは、生物体からの損傷細胞の除外を促進する一方、細胞周期停止は、損傷細胞の遺伝的損傷の修復を可能にする［コー（Ｋｏ）ら、「Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌ．」、１９９６年、第１０巻、ｐ．１０５４−１０７２；レヴィン（Ｌｅｖｉｎｅ）、「Ｃｅｌｌ」、１９９７年、第８８巻、ｐ．３２３−３３１に概説］。ｐ５３のセーフガード機能が喪失すれば、損傷細胞は癌状態に進行しやすくなる。マウスでｐ５３を不活性化すると、一貫して、異常な高率で腫瘍をもたらす［ダンハウアー（Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９２年、第３５６巻、ｐ．２１５−２２１］。
【０００３】
ｐ５３転写因子は、それ自体のネガティブレギュレータである、マウス二重微小染色体２（「ＭＤＭ２」）タンパク質をコードする遺伝子を含む、多数の細胞周期調節遺伝子の発現を促進する［シェーン（Ｃｈｅｎｅ）、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ」、２００３年、第３巻、ｐ．１０２−１０９；モマンド（Ｍｏｍａｎｄ）、「Ｇｅｎｅ」、２０００年、第２４２巻、第１−２号、ｐ．１５−２９；ゼレバ（Ｚｈｅｌｅｖａ）ら、「Ｍｉｎｉ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第３巻、第３号、ｐ．２５７−２７０］。ＭＤＭ２タンパク質（ヒトではＨＤＭ２と称される）は、ｐ５３活性を自己調節的方法でダウンレギュレートするよう作用する［ウー（Ｗｕ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．」、１９９３年、第７巻、ｐ．１１２６−１１３２；バイラク（Ｂａｉｒａｋ）ら、「ＥＭＢＯ  Ｊ」、１９９３年、第１２巻、ｐ．４６１−４６８］。発癌ストレスシグナルがない場合、すなわち正常な細胞条件下では、ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３活性を低いレベルに維持する役割を果たす［ウー（Ｗｕ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．」、１９９３年、第７巻、ｐ．１１２６−１１３２；バイラク（Ｂａｉｒａｋ）ら、「ＥＭＢＯ  Ｊ」、１９９３年、第１２巻、ｐ．４６１−４６８］。しかしながら、細胞ＤＮＡ損傷に応答して、又は細胞ストレス下では、ｐ５３活性は増大し、細胞周期及び増殖の停止又はアポトーシスを誘導することにより、永久的に損傷された細胞クローンの増殖防止を支援する。
【０００４】
ｐ５３機能の調節は、このｐ５３−ＭＤＭ２自動調節システムの２つの成分間の適切なバランスに依存している。実際このバランスが、細胞生存にとり本質的であると考えられる。ＭＤＭ２が作用してｐ５３活性をダウンレギュレートするのに、少なくとも３つの方法がある。第１に、ＭＤＭ２は、ｐ５３のＮ末端転写活性化ドメインに結合して、ｐ５３応答性遺伝子の発現を阻止し得る［クッシー（Ｋｕｓｓｉｅ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９６年、第２７４巻、ｐ．９４８−９５３；オリナー（Ｏｌｉｎｅｒ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８５７−８６０；モマンド（Ｍｏｍａｎｄ）ら、「Ｃｅｌｌ」、１９９２年、第６９巻、ｐ．１２３７−１２４５］。第２に、ＭＤＭ２は、核から細胞質までｐ５３をシャトルして、ｐ５３のタンパク質分解を促進する［ロス（Ｒｏｔｈ）ら、「ＥＭＢＯ  Ｊ」、１９９８年、第１７巻、ｐ．５５４−５６４；フリードマン（Ｆｒｅｅｄｍａｎ）ら、「Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ」、１９９８年、第１８巻、ｐ．７２８８−７２９３；タオ（Ｔａｏ）及びレヴィン（Ｌｅｖｉｎｅ）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、１９９９年、第９６巻、ｐ．３０７７−３０８０］。最後に、ＭＤＭ２は、ユビキチン依存２６Ｓプロテオソーム経路内での分解に向けて、ｐ５３にユビキチンをコンジュゲートするための固有のＥ３リガーゼ活性を有する［ホンダ（Ｈｏｎｄａ）ら、「ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ」、１９９７年、第４２０巻、ｐ．２５−２７；ヤスダ（Ｙａｓｕｄａ）、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２０００年、第１９巻、ｐ．１４７３−１４７６］。したがってＭＤＭ２は、核内でｐ５３に結合することにより、ｐ５３転写因子の、その標的遺伝子の発現促進能を妨害する。ｐ５３−ＭＤＭ２自己調節システムを弱めることは、細胞ホメオスタシスに対し重大な効果を及ぼし得る。一貫して、ＭＤＭ２の過剰発現と腫瘍形成との間に相互関係が報告されてきた［シェーン（Ｃｈｅｎｅ）、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００３年、第３巻、ｐ．１０２−１０９］。野生型ｐ５３の機能不活性化は、ヒト腫瘍の多くのタイプで検出されている。抗ＭＤＭ２療法により腫瘍細胞中のｐ５３の機能を回復させることは、腫瘍増殖を遅らせる結果となり、代わりにアポトーシスを刺激する。当然のことながら、ＨＤＭ２のｐ５３との相互作用能を妨害する新規抗癌剤を同定するべく、現在、相当な努力がなされている［シェーン（Ｃｈｅｎｅ）、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００３年、第３巻、ｐ．１０２−１０９］。抗体、ペプチド、及びアンチセンスヌクレオチドが、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を破壊することが証明されてきているが、これは、ｐ５３をＭＤＭ２のネガティブコントロールから解放でき、ｐ５３経路の活性化をもたらし、増殖停止及び／又はアポトーシスの正常なシグナルが機能するようにし、このことにより癌及び異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患を治療するための有望な治療アプローチが提供される。［例えば、ブレイズ（Ｂｌａｙｄｅｓ）ら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、１９９７年、第１４巻、ｐ．１８５９−１８６８；ベドガー（Ｂｏｔｔｇｅｒ）ら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、１９９６年、第１３巻、第１０号、ｐ．２１４１−２１４７参照］���
【０００５】
米国特許公開番号２００５／００３７３８３Ａ１は、修飾された可溶性ＨＤＭ２タンパク質、このＨＤＭ２タンパク質をコードする核酸、Ｘ線結晶化解析に適したこのタンパク質の結晶、抗癌剤として使用し得る化合物を同定、選択、又はデザインするためのタンパク質及び結晶の使用、及び修飾されたＨＤＭ２に結合する化合物自体のいくつかを記載している（シェリング・プラウ社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．）。
【０００６】
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を拮抗すると言われる低分子が記載されてきた。ＷＯ００／１５６５７（ゼネカ社（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ））は、ピペリジン−４−フェニル誘導体を、ＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害剤として記載している。グラスベルガー（Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒ）ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００５年、第４８巻、ｐ．９０９−９１２）（ジョンソン・エンド・ジョンソン医薬品開発（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．）は、細胞においてｐ５３を活性化するＨＤＭ２アンタゴニストとしての、ベンゾジアゼピンジオンの発見及び共結晶構造を記載している。ガラタン（Ｇａｌａｔｉｎ）ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００４年、第４７巻、ｐ．４１６３−４１６５）は、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の非ペプチドスルホンアミド阻害剤、及びＭＤＭ２過剰発現細胞におけるｐ５３依存性転写の活性化剤を記載している。
【０００７】
ワシレフ（Ｖａｓｓｉｌｅｖ）（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００５年、第４８巻、第１４号、ｐ．１−８）（ホフマン・ラ・ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．））は、腫瘍学における応用例として、以下の式を含むいくつかの低分子ｐ５３活性化剤を記載している：
【０００８】
【化１】
0005911778.tif 000002
【０００９】
上記に列記された最初の４つの化合物はまた、トトゥヒ（Ｔｏｔｏｕｈｉ）ら（「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００５年、第３巻、第２号、ｐ．１５９−１６６、第１６１頁）（ホフマン・ラ・ロシュ社）に記載された。上記に列記された最後の３つの化合物はまた、ワシレフ（Ｖａｓｓｉｌｅｖ）ら（「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００４年、第３０３巻、ｐ．８４４−８４８）（ホフマン・ラ・ロシュ社）に記載され、白血病活性に対するそれらの関与は、コジマ（Ｋｏｊｉｍａ）ら（「Ｂｌｏｏｄ」、２００５年１１月、第１０８巻、第９号、ｐ．３１５０−３１５９）において調査された。
【００１０】
ディング（Ｄｉｎｇ）ら（「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００５年、第１２７巻、ｐ．１０１３０−１０１３１）及び（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，」、２００６年、第４９巻、ｐ．３４３２−３４３５）は、ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤として、いくつかのスピロ−オキシインドール化合物を記載している。
【００１１】
【化２】
0005911778.tif 000003
【００１２】
ルー（Ｌｕ）ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第４９巻、ｐ．３７５９−３７６２）は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の低分子阻害剤として、７−［アニリノ（フェニル）メチル］−２−メチル−８−キノリノールを記載した。
【００１３】
【化３】
0005911778.tif 000004
【００１４】
シェーン（Ｃｈｅｎｅ）（「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００６年１月、第２巻、ｐ．２０−２８）は、タンパク質−タンパク質インターフェイスを標的化することによる、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害を記載している。ＭＤＭ２とｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害し、その結果として抗増殖をもたらす化合物として、米国公開番号２００４／０２５９８６７Ａ１及び２００４／０２５９８８４Ａ１は、シス−イミダゾールを記載し（ホフマン・ラ・ロシュ社）、またＷＯ２００５／１１０９９６Ａ１及びＷＯ０３／０５１３５９は、シス−イミダゾリンを記載している（ホフマン・ラ・ロシュ社）。ＷＯ２００４／０８０４６０Ａ１は、癌を治療するためのＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤として、置換ピペリジン化合物を記載している（ホフマン・ラ・ロシュ社）。ＥＰ０９４７４９４Ａ１は、ＭＤＭ２のアンタゴニストとして作用し、かつＭＤＭ２とｐ５３との間のタンパク質−タンパク質相互作用を妨害し、結果として抗腫瘍特性をもたらすフェノキシ酢酸誘導体及びフェノキシメチルテトラゾールを記載している（ホフマン・ラ・ロシュ社）。ダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）ら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００１年、第１２３巻、第４号、ｐ．５５４−５６０は、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  Ｓｐ．）由来のｐ−５３−ＭＤＭ２アンタゴニスト、クロロフシンを記載している。ストール（Ｓｔｏｌｌ）ら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００１年、第４０巻、第２号、ｐ．３３６−３４４は、ヒト発癌タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を拮抗するカルコン誘導体を記載している。
【００１５】
癌、細胞増殖に関連した他の疾患状態、ＨＤＭ２関連疾患、又は不適切なｐ５３活性によって引き起こされる疾患を治療又は予防するため、ＨＤＭ２又はＭＤＭ２タンパク質の有効な阻害剤が必要とされている。本出願は、ＨＤＭ２−ｐ５３及びＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すること、又は拮抗すること、及び／又は細胞内でｐ５３タンパク質を活性化することにおいて、効力をもつ化合物を開示する。
【００１６】
本発明は、その多くの実施態様において、ＨＤＭ２又はＭＤＭ２アンタゴニスト活性を有する新規化合物、かかる化合物を調製する方法、かかる化合物の１つ以上を含んでなる医薬組成物、かかる化合物の１つ以上を含んでなる医薬製剤を調製する方法、かかる化合物又は医薬組成物を投与することにより、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ｐ５３、又はｐ５３ペプチドに関連する１つ以上の疾患を治療又は予防する方法を提供する。
【００１７】
ＷＯ２００８／００５２６８（米国特許公開番号ＵＳ２００８／０００４２８７Ａ１に対応）は、ＨＤＭ２阻害剤として置換ピペリジン化合物を開示している。
【発明の概要】
【００１８】
発明の要旨
本発明は、その多くの実施態様において、新規なクラスの置換ピペリジン化合物、１つ以上の前記化合物を含んでなる医薬組成物、及びＨＤＭ２タンパク質に関連する疾患を治療又は予防するための前記化合物の使用法を提供する。
【００１９】
したがって、一態様においては、本発明は式１：
【００２０】
【化４】
0005911778.tif 000005
【００２１】
［式中、
Ｒ１は：
【００２２】
【化５】
0005911778.tif 000006
【００２３】
であり、ここで、
Ｅは、存在するかしないかのいずれかであり、また存在する場合には、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｊは、独立に、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｇ、Ｙ、及びＲは、存在してもしなくてもよく、ここで：Ｙが存在しない場合、Ｇは存在せず；Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され；
Ｒは、存在する場合には、独立に、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基であり；
Ｇは、存在する場合には、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され；ここで：
各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ、Ｄ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；或いはＲ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを生成し；
各Ｒ９は、独立に、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
各ｎは、独立に、０−１０であり、ただし、ｎが０である場合、Ｙの任意の酸素、窒素、又は硫黄原子は、Ｇの任意の酸素、窒素、硫黄、又はリン原子に直接結合しない；
【００２４】
【化６】
0005911778.tif 000007
【００２５】
は、単又は二重結合を表わし、ただし、Ｅが存在する場合には、
【００２６】
【化７】
0005911778.tif 000008
【００２７】
は、単結合を表わす；
Ｒ２は、
【００２８】
【化８】
0005911778.tif 000009
【００２９】
であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、及びＲ７’は、独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｘは、
【００３０】
【化９】
0005911778.tif 000010
【００３１】
である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の態様においては、本発明は、以下の式２：
【００３３】
【化１０】
0005911778.tif 000011
【００３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、及びＸは、互いに独立に選択され、かつここで、Ｒ１は：
【００３５】
【化１１】
0005911778.tif 000012
【００３６】
であり、
ここで、Ｅは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及びヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｊは、独立に、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｇ、Ｙ、及びＲは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Ｙが存在しない場合、Ｇは存在せず、
Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され、
さらにここで、Ｒが存在する場合、それは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル−、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基であり、
Ｇは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択されるか、
又はさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはない、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない、
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２の任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよく、
ここで、前記の
【００３７】
【化１２】
0005911778.tif 000013
【００３８】
は、任意選択の二重結合であり、ただし、Ｅが存在する場合には、
【００３９】
【化１３】
0005911778.tif 000014
【００４０】
は、単結合を表わす、
Ｒ２は、
【００４１】
【化１４】
0005911778.tif 000015
【００４２】
であり；
Ｒ４又はＲ４’は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ１２、アルキルＯＣＯＲ１２、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ１２、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ１２、アルキルＯＣＯＲ１２、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルの各々は、未置換か又は、独立に、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＯＲ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキニルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されていてもよく、
或いは、
ここで、Ｒ４及びＲ４’、又はＲ５及びＲ５’、又はＲ６及びＲ６’、又はＲ７及びＲ７’は、各々が結合する炭素と一緒になって、独立にスピロ環基を生成し、ここで、前記スピロ環基は、未置換か、又は独立に、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＯＲ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルチオ、トリフルオロアルキルチオ、ジフルオロアルキルチオ、モノフルオロアルキルチオ、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキニルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、又はＲ７’は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクレニルアルキルからなる群より選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクレニルアルキルの各々は、未置換か、又は独立に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、及びモノフルオロアルキルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６又はＲ６’は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、及びモノハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６及びＲ７、又はＲ５及びＲ６、又はＲ５及びＲ７は、各々が結合する炭素と一緒になって、独立に、縮合シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルを、母核の環と一緒に生成してもよく；
Ｘは、
【００４３】
【化１５】
0005911778.tif 000016
【００４４】
であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルケニル、−アルキル−Ｓ−アルキニル、−アルキル−Ｓ−シクロアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリールアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＮＨ２、−アルケニルＮＨ２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル、−アルキルＮ（アルコキシ）２、−アルキルＮＨアルコキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２アルキル，−ＣＯＮＨＳＯ２アルケニル、−ＣＯＮアルキルＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアルケニル、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２からなる群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキルの各々は、未置換か、又は、それぞれの基が独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキルＳＨ、−ＣＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、ヘテロアルキル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、及び−アルキルＮＨアルキルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されていてもよく、
さらにここで、式２の任意の−ＮＲ１０Ｒ１１において、前記Ｒ１０及びＲ１１は、任意選択で、前記−ＮＲ１０Ｒ１１のＮと一緒に結合して、環を生成してもよく；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルケニル−Ｏ−アルケニル、−アルキル−Ｏ−アルケニル、−アルケニル−Ｓ−アルキル、−アルケニル−Ｓ−アルケニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２からなる群より選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルの各々は、未置換か、又は独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＳＨ、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、及び−アルキルＮＨアルキルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい１つ以上の基で置換されていてもよい］
によって表わされる化合物を提供する。
【００４５】
ＨＤＭ２阻害活性のアッセイ（蛍光偏光アッセイ）（チャン（Ｚｈａｎｇ）ら、「Ｊ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００４年、第３３１巻、ｐ．１３８−１４６）において、本発明の化合物は、０．５μＭ未満のＦＰＩＣ５０値を示す。また、本発明の化合物のチトクロームＰ４５０  ３Ａ４酵素阻害試験により、これらの化合物が１μＭを超えるＩＣ５０ＣＹＰ３Ａ４（プレ及びコインキュベーション）を有することが示されている。本発明の化合物は、それ自体で、又は本出願において以下に開示される１つ以上の他の適切な薬剤と組合せて、ＨＤＭ２又はＭＤＭ２阻害剤として有用であり得るものであり、また癌などの増殖性疾患の治療及び予防において有用であり得る。
【００４６】
かかる治療又は予防は、本発明の化合物を用いて、並びに該化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤を用いて実施し得る。
【００４７】
発明の詳細な記載
１実施態様において、本発明は、その様々な基が上記記載の通りである、上記記載の式１に例示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、若しくはプロドラッグを提供する。
【００４８】
別の実施態様においては、式１において、Ｒは、存在せず、かつＥは存在し、すなわち、式１におけるＲ１は、
【００４９】
【化１６】
0005911778.tif 000017
【００５０】
である。
【００５１】
別の実施態様においては、式１において、Ｒ及びＥの双方が存在せず、すなわち、式１におけるＲ１は、
【００５２】
【化１７】
0005911778.tif 000018
【００５３】
である。
【００５４】
別の実施態様においては、式１において、各ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８，９、又は１０である。
【００５５】
別の実施態様においては、式１において、Ｅは、存在し、かつＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５６】
別の実施態様においては、式１において、Ｅは、存在し、かつＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及びヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨは、ヒドロキシメチルであり；前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨは、−（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；前記ハロは、−Ｆであり；前記−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メトキシであり；前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチルであり；かつ前記ヘテロアリールは、テトラゾリルである。
【００５７】
別の実施態様においては、式１において、各Ｊは、独立に、Ｈ又はフルオロである。
【００５８】
別の実施態様においては、式１において、Ｙは、存在し、かつＯ、Ｓ，ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択される。
【００５９】
別の実施態様においては、式１において、Ｙは、ＣＲ８Ｒ８’であり、ここで、Ｒ８及びＲ８’の双方は、Ｈであり、すなわちＹは、ＣＨ２である。
【００６０】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択される。
【００６１】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、ｎは、１〜６であり、かつ１実施態様においては、１、２、３、４、５、又は６である。
【００６２】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、これは、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＤ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【００６３】
【化１８】
0005911778.tif 000019
【００６４】
からなる群より選択される。
【００６５】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ｎは、１〜６であり、かつ１実施態様においては、１、２、３、４、５、又は６である。
【００６６】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、これは、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−（ＣＨ２）３−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルである。
【００６７】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、未置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、又はアルキル基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９は、−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、又は
【００６８】
【化１９】
0005911778.tif 000020
【００６９】
である。
【００７０】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、各ｎは、独立に、０又は１である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは、−ＣＨ２−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−シクロペンチル−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【００７１】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、各ｎは、０である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは、−Ｏ−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｏ−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００７２】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、最初のｎは、０又は１であり、２番目のｎは、３である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【００７３】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ここで、最初のｎは、０（であり）、かつ２番目のｎは、３である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは、−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００７４】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３であり、ここで、最初のｎは、０であり、かつ２番目のｎは、０である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００７５】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３であり、ここで、ｎは、０である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３は、−ＣＨ３である。
【００７６】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、前記ｎは、２である。別の実施態様においては、前記ヘテロアリールは、ピラゾリルであり、これは、未置換か、又はアルキルで置換される。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリールは、−（ＣＨ２）２−（アルキル置換ピラゾリル）である。
【００７７】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’であり、ここで、前記ｎは、３である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’は、−（ＣＨ２）３Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、又は−（ＣＨ２）３Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＣＨ３）である。
【００７８】
別の実施態様においては、式１において、Ｇは、存在し、かつ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨであり、ここで、ｎは、２である。別の実施態様においては、前記−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨは、−（ＣＨ２）２−ＯＨである。
【００７９】
別の実施態様においては、式１において、Ｙは、Ｏであり、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’からなる群より選択される。
【００８０】
別の実施態様においては、式１において、Ｙは、Ｓであり、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００８１】
別の実施態様においては、式１において、Ｙは、ＳＯ２であり、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００８２】
別の実施態様においては、式１において、Ｙは、ＣＲ８Ｒ８’であり、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される。
【００８３】
別の実施態様においては、式１において、Ｒ４は、水素であり、かつＲ４’は、１−プロピルであって、式１が、式１Ａ：
【００８４】
【化２０】
0005911778.tif 000021
【００８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’及びＸは、式１に示した通りである］
によって表わされるようにする。
【００８６】
別の実施態様においては、式１Ａにおいて、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、及びＲ７’は、全て水素であり、すなわち、式１又は１Ａは、式１Ｂによって表わされる：
【００８７】
【化２１】
0005911778.tif 000022
【００８８】
別の実施態様においては、式１Ｂにおいて、Ｒ１は、
【００８９】
【化２２】
0005911778.tif 000023
【００９０】
であり；Ｒ２は、
【００９１】
【化２３】
0005911778.tif 000024
【００９２】
であり；かつ（ｉ）Ｒ１における各Ｊは、Ｈであるか、又は（ｉｉ）Ｒ１における１つのＪが、ハロであり、かつ残りの３つのＪがＨである、のいずれかであり、すなわち、式１、１Ａ、又は１Ｂは、以下に示す式１Ｃ又は１Ｄによって表わされる：
【００９３】
【化２４】
0005911778.tif 000025
【００９４】
別の実施態様においては、式１Ｂにおいて、Ｒ１は、
【００９５】
【化２５】
0005911778.tif 000026
【００９６】
であり；Ｒ２は、
【００９７】
【化２６】
0005911778.tif 000027
【００９８】
であり、かつＲ１における各Ｊは、Ｈであり；すなわち、式１、１Ａ、又は１Ｂは、以下に示す式１Ｅによって表わされる：
【００９９】
【化２７】
0005911778.tif 000028
【０１００】
式１の化合物の非限定的例は：
【０１０１】
【化２８−１】
0005911778.tif 000029
【０１０２】
【化２８−２】
0005911778.tif 000030
【０１０３】
【化２８−３】
0005911778.tif 000031
【０１０４】
【化２８−４】
0005911778.tif 000032
【０１０５】
【化２８−５】
0005911778.tif 000033
【０１０６】
【化２８−６】
0005911778.tif 000034
【０１０７】
【化２８−７】
0005911778.tif 000035
【０１０８】
【化２８−８】
0005911778.tif 000036
【０１０９】
【化２８−９】
0005911778.tif 000037
【０１１０】
【化２８−１０】
0005911778.tif 000038
【０１１１】
【化２８−１１】
0005911778.tif 000039
【０１１２】
【化２８−１２】
0005911778.tif 000040
【０１１３】
【化２８−１３】
0005911778.tif 000041
【０１１４】
【化２８−１４】
0005911778.tif 000042
【０１１５】
【化２８−１５】
0005911778.tif 000043
【０１１６】
【化２８−１６】
0005911778.tif 000044
【０１１７】
【化２８−１７】
0005911778.tif 000045
【０１１８】
【化２８−１８】
0005911778.tif 000046
【０１１９】
【化２８−１９】
0005911778.tif 000047
【０１２０】
【化２８−２０】
0005911778.tif 000048
【０１２１】
【化２８−２１】
0005911778.tif 000049
【０１２２】
【化２８−２２】
0005911778.tif 000050
【０１２３】
又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１２４】
別の実施態様においては、本発明は、その様々な基が上記記載の通りである、上記記載の式２に例示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、若しくはプロドラッグを提供する。
【０１２５】
別の実施態様においては、式２の化合物は、これにおいて、Ｒ４又はＲ４’が、同じか又は異なっていてもよく、かつ独立に、水素及びアルキルからなる群より選択される。
【０１２６】
別の実施態様においては、式２の化合物は、これにおいて、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、及びＲ７’が、各々独立に、Ｈである。
【０１２７】
別の実施態様においては、式２の化合物は、これにおいて、Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、それはハロである。
【０１２８】
別の実施態様においては、式２の化合物は、Ｇが、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され、
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１２９】
別の実施態様においては、式２の化合物は、ここで、Ｒ８及びＲ８’が、独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１３０】
別の実施態様においては、式２の化合物は、ここで、Ｒ９が、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１３１】
別の実施態様においては、式２の化合物は、ここで、Ｇが：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１３２】
【化２９−１】
0005911778.tif 000051
【０１３３】
【化２９−２】
0005911778.tif 000052
【０１３４】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０１３５】
別の実施態様においては、式２の化合物は、ここで、Ｊが、Ｆである。
【０１３６】
別の実施態様においては、式２の化合物は、ここで、Ｒが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル−からなる群より選択され、Ｇは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。
【０１３７】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１３８】
【化３０】
0005911778.tif 000053
【０１３９】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１４０】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１４１】
【化３１】
0005911778.tif 000054
【０１４２】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１４３】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１４４】
【化３２】
0005911778.tif 000055
【０１４５】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１４６】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１４７】
【化３３】
0005911778.tif 000056
【０１４８】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１４９】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１５０】
【化３４】
0005911778.tif 000057
【０１５１】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１５２】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１５３】
【化３５】
0005911778.tif 000058
【０１５４】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１５５】
【化３６】
0005911778.tif 000059
【０１５６】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０１５７】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１５８】
【化３７】
0005911778.tif 000060
【０１５９】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１６０】
【化３８】
0005911778.tif 000061
【０１６１】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０１６２】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１６３】
【化３９】
0005911778.tif 000062
【０１６４】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１６５】
【化４０】
0005911778.tif 000063
【０１６６】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０１６７】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１６８】
【化４１】
0005911778.tif 000064
【０１６９】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１７０】
【化４２】
0005911778.tif 000065
【０１７１】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０１７２】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ１は、
【０１７３】
【化４３】
0005911778.tif 000066
【０１７４】
であり、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＨ２からなる群より選択され、かつＧは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０１７５】
【化４４】
0005911778.tif 000067
【０１７６】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０１７７】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ２は、
【０１７８】
【化４５】
0005911778.tif 000068
【０１７９】
である。
【０１８０】
別の実施態様においては、式２において、Ｒ２は、
【０１８１】
【化４６】
0005911778.tif 000069
【０１８２】
である。
【０１８３】
別の実施態様においては、式２において、Ｘは、
【０１８４】
【化４７】
0005911778.tif 000070
【０１８５】
である。
【０１８６】
別の実施態様においては、式２において、Ｘは、
【０１８７】
【化４８】
0005911778.tif 000071
【０１８８】
である。
【０１８９】
別の実施態様においては、式２において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、又はＣＲ８Ｒ８’である。
【０１９０】
別の実施態様においては、化合物は、以下の式２Ａ：
【０１９１】
【化４９】
0005911778.tif 000072
【０１９２】
によって表わされ、
ここで、Ｅ、Ｙ、Ｇ、及びＸは、互いに独立に選択され、かつここで：
Ｅは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｊ、Ｇ、及びＹは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Ｙが存在しない場合、Ｇは存在せず、
Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され、さらにここで、Ｊが存在する場合、それは独立に、ハロからなる群より選択される１つ以上の基であり；
Ｘは、
【０１９３】
【化５０】
0005911778.tif 000073
【０１９４】
であり；
Ｇは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２Ａの任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２Ａにおいて、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０１９５】
別の実施態様においては、化合物は、以下の式２Ｂ：
【０１９６】
【化５１】
0005911778.tif 000074
【０１９７】
によって表わされ、
ここで、Ｅ、Ｙ、Ｇ、及びＸは、互いに独立に選択され、かつここで：
Ｅは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群より選択され；
Ｇ及びＹは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Ｙが存在しない場合、Ｇは存在せず、
Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ８、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され；
Ｘは、
【０１９８】
【化５２】
0005911778.tif 000075
【０１９９】
であり；
Ｇは、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＮＨ−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＣＨ３、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ８ＯＲ８’、−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−Ｐ（Ｏ）Ｏ２、及び−（ＣＲ８Ｒ８’）ｎ−ＯＨからなる群より選択され、
ここで、各Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され、
或いはさらにここで、Ｒ８及びＲ８’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキルを生成してもよく、
Ｒ９は、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
ｎは、０〜１０であり、
ただし、ｎが０である場合、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、ｎが０である場合、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
さらにここで、式２の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か又は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式２で、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
【０２００】
別の実施態様においては、化合物は、以下の式２Ｃ：
【０２０１】
【化５３】
0005911778.tif 000076
【０２０２】
によって表わされ、
ここで、Ｅ、Ｙ、Ｇ、及びＸは、互いに独立に選択され、かつここで：
Ｅは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｊ、Ｇ、及びＹは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Ｙが存在しない場合、Ｇは存在せず、
Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、ＳＯ２、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され、さらにここで、Ｊが存在する場合、それは、独立に、ハロからなる群より選択される１つ以上の基であり；
Ｘは、
【０２０３】
【化５４】
0005911778.tif 000077
【０２０４】
であり；
Ｇは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０２０５】
【化５５】
0005911778.tif 000078
【０２０６】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０２０７】
別の実施態様においては、化合物は、以下の式２Ｄ：
【０２０８】
【化５６】
0005911778.tif 000079
【０２０９】
によって表わされ、
ここで、Ｅ、Ｙ、Ｇ、及びＸは、互いに独立に選択され、かつここで：
Ｅは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’からなる群より選択され；
Ｇ及びＹは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Ｙが存在しない場合、Ｇは存在せず、
Ｙが存在する場合、それは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ８、及びＣＲ８Ｒ８’からなる群より選択され；
Ｘは、
【０２１０】
【化５７】
0005911778.tif 000080
【０２１１】
であり；
Ｇは：
−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＤ２）１−６−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【０２１２】
【化５８】
0005911778.tif 000081
【０２１３】
−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＳＯ２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｇは、Ｏが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはなく、
さらに、Ｇは、Ｎが、Ｏ、Ｓ、又はＮに結合されるように、Ｙに結合することはなく、かつ
なおさらに、Ｇは、Ｓが、Ｏ、Ｎ、又はＳＯ２に結合されるように、Ｙに結合することはない。
【０２１４】
式２の本発明の化合物の非限定的例は：
【０２１５】
【化５９−１】
0005911778.tif 000082
【０２１６】
【化５９−２】
0005911778.tif 000083
【０２１７】
【化５９−３】
0005911778.tif 000084
【０２１８】
【化５９−４】
0005911778.tif 000085
【０２１９】
【化５９−５】
0005911778.tif 000086
【０２２０】
【化５９−６】
0005911778.tif 000087
【０２２１】
【化５９−７】
0005911778.tif 000088
【０２２２】
【化５９−８】
0005911778.tif 000089
【０２２３】
【化５９−９】
0005911778.tif 000090
【０２２４】
【化５９−１０】
0005911778.tif 000091
【０２２５】
【化５９−１１】
0005911778.tif 000092
【０２２６】
【化５９−１２】
0005911778.tif 000093
【０２２７】
【化５９−１３】
0005911778.tif 000094
【０２２８】
【化５９−１４】
0005911778.tif 000095
【０２２９】
【化５９−１５】
0005911778.tif 000096
【０２３０】
【化５９−１６】
0005911778.tif 000097
【０２３１】
【化５９−１７】
0005911778.tif 000098
【０２３２】
【化５９−１８】
0005911778.tif 000099
【０２３３】
【化５９−１９】
0005911778.tif 000100
【０２３４】
【化５９−２０】
0005911778.tif 000101
【０２３５】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグを包含する。
【０２３６】
上記で使用したように、また本開示全体を通して、以下の用語は、別に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。任意の別途必要な定義は、ＷＯ２００８／００５２６８（米国特許公開番号ＵＳ２００８／０００４２８７Ａ１に対応）において定義されたものと同様であると理解される。
【０２３７】
「患者」は、ヒト及び動物の双方を包含する。
【０２３８】
「哺乳類」は、ヒト及び他の哺乳動物を意味する。
【０２３９】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、かつ約１ないし約２０個の炭素原子をその鎖中に含んでなる、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１ないし約１２個の炭素原子をその鎖中に含有する。さらに好ましいアルキル基は、約１ないし約６個の炭素原子をその鎖中に含有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１ないし６個の炭素原子を、直鎖か又は分枝鎖であってもよいその鎖中に有する基を意味する。「アルキル」は、未置換か、又は同じか又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。
【０２４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖又は分枝鎖であってもよく、かつ約２ないし約１５個の炭素原子をその鎖中に含んでなる。好ましいアルケニル基は、約２ないし約１２個の炭素原子をその鎖中に；及びさらに好ましくは、約２ないし約６個の炭素原子をその鎖中に有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖か又は分枝鎖であってもよいその鎖中の、約２ないし６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、未置換でもよく、又は同じか又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、及び−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデセニルが含まれる。
【０２４１】
「アルキレン」は、上記に定義されているアルキル基から、水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的例には、メチレン、エチレン、及びプロピレンが含まれる。
【０２４２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖又は分枝鎖であってもよく、かつ約２ないし約１５個の炭素原子をその鎖中に含んでなる。好ましいアルキニル基は、約２ないし約１２個の炭素原子をその鎖中に；及びさらに好ましくは、約２ないし約４個の炭素原子をその鎖中に有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖か又は分枝鎖であってもよいその鎖中の、約２ないし６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、及び３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は、未置換か、又は同じか又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立に、アルキル、アリール、及びシクロアルキルからなる群より選択される。
【０２４３】
「アリール」は、約６ないし約１４個の炭素原子、好ましくは約６ないし約１０個の炭素原子を含んでなる、単環式又は多環式芳香族環系を意味する。アリール基は、１つ以上の、同じか又は異なっていてもよくかつ本明細書で定義されている「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【０２４４】
「ヘテロアリール」は、約５ないし約１４個の環原子、好ましくは約５ないし約１０個の環原子を含んでなる、単環式又は多環式芳香族環系であって、これにおいて、１つ以上の環原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄の、単独又は組合せである該環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５ないし約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の、同じか又は異なっていてもよくかつ本明細書で定義されている「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリールのルーツ名の前の接頭語アザ、オキサ、又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素、又は硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへ酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されたアリールへ縮合された、上記に定義されたヘテロアリールを包含してもよい。適切なヘテロアリールの非限定的例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどといった、部分飽和ヘテロアリール基も指す。
【０２４５】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、これにおいて、アリール及びアルキルは、前述の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含んでなる。適切なアラルキル基の非限定的例には、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが含まれる。母核部分への結合は、アルキルを介する。
【０２４６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、これにおいて、アルキル及びアリールは、前述の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含んでなる。適切なアルキルアリール基の非限定的例には、トリルが含まれる。母核部分への結合は、アリールを介する。
【０２４７】
「シクロアルキル」は、約３ないし約１０個の炭素原子、好ましくは、約５ないし約１０個の炭素原子を含んでなる、単環式又は多環式非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５ないし約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の、同じか又は異なっていてもよくかつ本明細書で定義されている「環系置換基」で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【０２４８】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して母核へ結合された、上記記載のシクロアルキル基を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【０２４９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３ないし約１０個の炭素原子、好ましくは約５ないし約１０個の炭素原子を含んでなる単環式又は多環式非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５ないし約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つ以上の、同じか又は異なっていてもよくかつ本明細書で定義されている「環系置換基」で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的例は、ノルボルニレニルである。
【０２５０】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して母核へ結合された、上記に定義されたシクロアルケニル基を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【０２５１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。好適であるのは、フッ素、塩素、及び臭素である。
【０２５２】
「環系置換基」は、芳香族又は非芳香族環へ結合された置換基を意味し、これは、例えば、該環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じか又は異なっていてもよく、各々は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なっていてもよく、かつ独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、１つの環系上の２つの隣接する炭素原子上の、２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の基を意味してもよい。かかる基の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば：
【０２５３】
【化６０】
0005911778.tif 000102
【０２５４】
などの基を生成する。
【０２５５】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して母核へ結合された、上記に定義されたヘテロアリール基を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【０２５６】
「ヘテロアルキル」は、炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和鎖（不飽和鎖はまた区別なくヘテロアルケニルとも称し得る）であり、ここで、２つのヘテロ原子が隣接することはない。ヘテロアルキル鎖は、その鎖中に、２ないし１５個の、好ましくは、２ないし１０個の、さらに好ましくは、２ないし５個の環員原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカルは、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖か又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和されている。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合及び／又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合、好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、未置換か、又は１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一、二、又は三置換体である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はそれらの任意の組合せで置換されていてもよい。
【０２５７】
「ヘテロシクリル」は、約３ないし約１０個の環原子、好ましくは約５ないし約１０個の環原子を含んでなる、飽和単環式又は多環式非芳香族環系であって、これにおいて、環系の１つ以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄の、単独又は組合せである該環系を意味する。環系には、隣接して存在する酸素及び／又は硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５ないし約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルのルーツ名の前の接頭語アザ、オキサ、又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素、又は硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように、保護されて存在していてもよく；かかる保護はまた、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同じか又は異なっていてもよくかつ本明細書で定義されている、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化されていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。適切な二環式ヘテロシクリル環の非限定的例には、デカヒドロ−イソキノリン、デカヒドロ−［２．６］ナフチリジンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」はまた、１つの環系上の同じ炭素原子上の、２つの利用可能な水素を同時に置換する、単一の基（例えば、カルボニル）を意味し得る。かかる基の例は、ピロリドンである：
【０２５８】
【化６１】
0005911778.tif 000103
【０２５９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して母核へ結合された、上記に定義されたヘテロシクリル基を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【０２６０】
「ヘテロシクレニル」は、約３ないし約１５個の環原子、好ましくは約５ないし約１４個の環原子を含んでなる、非単環式又は多環式芳香族環系であって、これにおいて、環系の１つ以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄の、単独又は組合せであり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有する該環系を意味する。環系には、隣接して存在する酸素及び／又は硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５ないし約１３個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルのルーツ名の前の接頭語アザ、オキサ、又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素、又は硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、上記に定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化されていてもよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」はまた、１つの環系上の同じ炭素原子上の、２つの利用可能な水素を同時に置換する、単一の基（例えば、カルボニル）を意味してもよい。かかる基の例は、ピロリジノンである：
【０２６１】
【化６２】
0005911778.tif 000104
【０２６２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して母核へ結合された、上記に定義されたヘテロシクレニル基を意味する。
【０２６３】
ヘテロ原子を含有する本発明の環系においては、Ｎ、Ｏ、又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基がないこと、並びに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ又はＳ基がないことに留意されるべきである。したがって、例えば、環：
【０２６４】
【化６３】
0005911778.tif 000105
【０２６５】
においては、２及び５と印した炭素に直接結合された−ＯＨはない。
【０２６６】
また、例えば、基：
【０２６７】
【化６４】
0005911778.tif 000106
【０２６８】
などの互変異性体型は、本発明のある実施態様においては、同等であると考えられることにも留意されるべきである。
【０２６９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、これにおいて、アルキニル及びアルキルは、先に記載された通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含有する。母核部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０２７０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、これにおいて、ヘテロアリール及びアルキルは、先に記載された通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的例には、ピリジルメチル、及びキノリン−３−イルメチルが含まれる。母核部分への結合は、アルキルを介する。
【０２７１】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、これにおいて、アルキルは、先に定義された通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例には、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０２７２】
「スピロ環系」は、１つの共通の原子によって結合された、２つ以上の環を有する。好ましいスピロ環系には、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、及びスピロアリールが含まれる。スピロ環系は、１つ以上の環系置換基によって置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、上記に定義された通りである。適切なスピロ環系の非限定的例には：
【０２７３】
【化６５】
0005911778.tif 000107
【０２７４】
が含まれる。
【０２７５】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これにおいて、様々な基は、先に記載された通りである。母核部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的例には、ホルミル、アセチル、及びプロパノイルが含まれる。
【０２７６】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これにおいて、アリール基は、先に記載された通りである。母核部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例には、ベンゾイル及び１−ナフトイルが含まれる。
【０２７７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、これにおいて、アルキル基は、先に記載された通りである。適切なアルコキシ基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが含まれる。母核部分への結合は、エーテル酸素を介する。別のアルコキシに直接結合されたアルコキシは、「アルコキシアルコキシ」である。
【０２７８】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載された通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的例には、フェノキシ及びナフトキシが含まれる。母核部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２７９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記載された通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的例には、ベンジルオキシ、及び１−又は２−ナフタレンメトキシが含まれる。母核部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２８０】
「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、これにおいて、アルキル基は、先に記載された通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。母核部分への結合は、硫黄を介する。
【０２８１】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、これにおいて、アリール基は、先に記載された通りである。適切なアリールチオ基の非限定的例には、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。母核部分への結合は、硫黄を介する。
【０２８２】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、これにおいて、アラルキル基は、先に記載された通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。母核部分への結合は、硫黄を介する。
【０２８３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれる。母核部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２８４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例には、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含まれる。母核部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２８５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。母核部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２８６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。母核部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２８７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。母核部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２８８】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられていること（ただし置換により安定な化合物がもたらされることを意味する指定された原子の既存の環境下での通常の原子価を超えることはない）かつ置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」により、反応混合物から有用な純度までの単離と、有効な治療薬への製剤とを切り抜けるのに充分強健な化合物が意味される。
【０２８９】
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル、又は部分による任意選択の置換を意味する。
【０２９０】
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態」、又は「単離及び精製された形態」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、又は天然の供給源、又はそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態」、又は「単離及び精製された形態」は、本明細書に記載されたか、又は当業者に周知の精製プロセス又は複数のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から、本明細書に記載されたか、又は当業者に周知の標準的な分析技術によって特性決定されるのに充分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０２９１】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例、及び表中の、原子価が満たされていない任意の炭素並びにヘテロ原子は、原子価を満たすべく充分な数の水素原子を有するものと見なされることに留意されるべきである。
【０２９２】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、このことは、化合物が反応に供された場合に、保護された部位で望ましくない副反応が起きないようにするため、この基が修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、並びに、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９９１年などの標準的なテキストを参照することにより認識されるであろう。
【０２９３】
任意の可変構造物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分又は式１又は２において２回以上出現する場合、その出現毎の定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である
【０２９４】
本明細書で用いるとき、「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２９５】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書で検討されている。プロドラグの議論は、ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（新規送達システムとしてのプロドラッグ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、１９８７年、及びロシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（創薬におけるバイオリバーシブルキャリア）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、式１若しくは２の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血中での加水分解によるなどの様々な機構により（例えば、代謝又は化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（新規送達システムとしてのプロドラッグ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、１９８７年、及びロシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（創薬におけるバイオリバーシブルキャリア）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
【０２９６】
例えば、式１若しくは２の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、４ないし９個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることにより生成されるエステルを含んでなってもよい。
【０２９７】
同様に、式１又は２の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、及びα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置き換えることにより生成してよく、ここで、各α−アミノアシル基は、独立に、天然産Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから選択される。
【０２９８】
式１又は２の化合物がアミン官能基を取込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基で置き換えることによって生成してよく、ここで、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、或いは、Ｒ−カルボニルは、天然産α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であり、ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はべンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、ここで、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、かつＹ５は、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジ−１−イルなどである。
【０２９９】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在してもよく、本発明は溶媒和された、及び溶媒和されていない形態の双方を含むことが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含め、様々な程度のイオン結合及び共有結合を包含する。ある例では、溶媒和物は、単離が可能であり、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取込まれている場合である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物との双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３００】
本発明の１つ以上の化合物は、任意で溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は、公知である。それ故、例えば、カイラ（Ｍ．Ｃａｉｒａ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．」、２００４年、第９３巻、第３号、ｐ．６０１−６１１は、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の、酢酸エチル中での、並びに水からの調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製法は、ヴァン・トンダー（Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ）ら、「ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．」、２００４年、第５巻、第１号、論文番号１２；及びビンガム（Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ）ら、「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、２００１年、ｐ．６０３−６０４によって記載されている。一般的な、非限定的であるプロセスには、所望の量の本発明の化合物を、所望の溶媒（有機溶媒若しくは水、又はそれらの混合物）中に、室温よりも高い温度で溶解すること、及び結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却することが含まれ、該結晶は、次に標準的な方法により単離される。例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトル分析などの分析技術は、結晶中の溶媒（又は水）の存在を溶媒和物（又は水和物）として、示す。
【０３０１】
「有効量」又は「治療有効量」は、上記記載の疾患を阻害すること、及びそれにより、所望の治療的、緩和的、阻害的、又は予防的効果をもたらすことにおいて有効な、本発明の化合物又は組成物の量を記載することを意味する。
【０３０２】
式１又は２の化合物は、塩を生成してもよく、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書において、式１又は２の化合物についての言及は、別に示さない限り、その塩についての言及も含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書で用いるとき、無機及び／又は有機酸を用いて生成された酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基を用いて生成された塩基性塩を意味する。さらに、式１又は２の化合物が塩基性基（例えば、これに限定されないが、ピリジン又はイミダゾール）と、酸性基（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）との双方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が生成されてもよく、かつ、本明細書で用いる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式１又は２の化合物の塩は、例えば、式１又は２の化合物を、等量などの量の酸又は塩基と、その中で塩が沈殿するような媒体中で、又は水性媒体中で反応させ、その後に凍結乾燥することによって生成してもよい。
【０３０３】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などを包含する。さらに、塩基性の医薬化合物からの薬学的に許容される有用な塩の生成に適すると一般的に考えられる酸は、例えば、スタール（Ｐ．Ｓｔａｈｌ）らによる、カミール（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．）（編）、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（薬学的塩のハンドブック）．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（特性、選択、及び使用）」、２００２年Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；バージ（Ｓ．Ｂｅｒｇｅ）ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９７７年、第６６巻、第１号、ｐ．１−１９；ゴウルド（Ｐ．Ｇｏｕｌｄ）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、１９８６年、第３３巻、ｐ．２０１−２１７；アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）ら、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（医薬品化学の実践）」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年；及び「Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ」（食品医薬品局（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｗａｓｈｉｎｇｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイトで）により議論されている。これらの開示は、本明細書に援用される。
【０３０４】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、及びアミノ酸（例えばアルギニン、リジンなど）との塩が含まれる。塩基性の窒素
含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物）などの薬剤で、四級化されていてもよい。
【０３０５】
かかる酸塩及び塩基塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、また全ての酸及び塩基塩が、本発明では、対応する化合物の遊離型と同等であると見なされる。
【０３０６】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルは、以下の群を包含する：（１）水酸基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであり、ここで、このエステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例としては、任意で、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、若しくはＣ１−４アルコキシ、又はアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−ロイシル）；（４）リン酸エステル、及び（５）モノ−、ジ−、又はトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性の誘導体によるか、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化されていてもよい。
【０３０７】
式１又は２の化合物、及びその塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグは、その互変異性体型で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在してもよい。かかる互変異性体型は全て、本明細書では本発明の一部として考慮される。
【０３０８】
式１又は２の化合物は、不斉又はキラル中心を含有してもよく、かつそれ故に、種々の立体異性体型として存在し得る。式１又は２の化合物の全ての立体異性体型、並びにそれらの混合物は、ラセミ混合物を含め、本発明の一部をなすことが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式１又は２の化合物が二重結合又は縮合環を取込む場合、シス−及びトランス−型の双方、並びに混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
【０３０９】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によるなどの、当業者に周知の方法により、それらの個々のジアステレオマーへ分離し得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などの、キラル助剤）と反応させること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離し得る。また、式１又は２のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、かつ本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離し得る。
【０３１０】
式１又は２の化合物は、様々な互変異性体型で存在してよいこと、及び、かかる型の全てが本発明の範囲内に含まれることも可能である。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型が、本発明に包含される。
【０３１１】
本発明の化合物の立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）の全て（化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）、例えば様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在してもよいものなどは、エナンチオマー型（これは、不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含めて、本発明の範囲内に含まれ、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）も同様である。（例えば、式１又は２の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス−及びトランス−型の双方、並びに混合物が、本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール型及びイミン−エナミン型が、本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、或いは、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての立体異性体若しくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告によって定義された通りの、Ｓ又はＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、又はプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグに等しく適用されることが意図されている。
【０３１２】
本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に列挙されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取込み得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌがそれぞれ含まれる。
【０３１３】
式１又は２の同位体標識化合物のあるもの（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出感度に関して、特に好ましい、さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの、より重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果として得られる、いくつかの治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増大、又は必要な薬用量の減少）をもたらし得るものであり、それ故、ある状況においては好ましい場合がある。
【０３１４】
本発明の化合物を記載する上で、用語「重水素化された」は、分子の重水素化された領域において、重水素−対−水素の比が、天然産の重水素−対−水素の比を実質的に超えていることを意味する。ウィキペディア（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ）（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）は、重水素が地球上の大洋において、６５００個の水素中に約１原子（約１５４ＰＰＭ）の天然の同位体存在比を有することを示唆している。したがって、重水素は地球上の大洋では、全天然産水素の約０．０１５％（重量ベースで０．０３０％）を占める。しかしながら、別の出典では、６・１０−４（１０，０００中に６原子、又は原子ベースで０．０６％）のより高い同位体存在比が示唆されている。
【０３１５】
分子の重水素化、及び重水素化された薬剤の調製は、公知である。例えば、タナベ（Ｍ．Ｔａｎａｂｅ）ら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｉｕｔｅｒｉｕｍ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｎ  ５−ｎ−Ｂｕｔｙｌ−５−ｅｔｈｙｌ  Ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ（５−ｎ−５−バルビツール酸エチルに対する重水素置換の薬理学的効果），Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９６９年、第８巻、第１部、ｐ．１１２３−１１２８；ハスキンス（Ｎ．Ｊ．Ｈａｓｋｉｎｓ）、「Ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（生物医学研究における安定な同位体の応用）、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、１９８１年、第９巻、第７号、ｐ．２６９０２７７；及び、コンサートファーマ（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａ）からの、その重水素化された抗生物質Ｃ−２００８１の前臨床結果に関しての告知（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｃｅｒｔｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ＣｏｎｃｅｒｔＡｎｎｏｕｎｃｅｓＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｕｌｔｓＩＣＡＡＣ．ｈｔｍ）、及びその重水素含有セロトニンモジュレータ、ＣＴＰ−３４７の、第１相臨床試験に関しての告知、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｃｅｒｔｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ＣｏｎｃｅｒｔＢｅｇｉｎｓＣＴＰ３４７Ｐｈａｓｅ１．ｈｔｍ、を参照のこと。
【０３１６】
式１又は２の同位体標識された化合物は、一般に、以下のスキーム及び／又は実施例において開示されたものに類似の以下の方法により、非同位体で標識された試薬を、適宜同位体標識された試薬で置換することにより調製し得る。例えば、重水素化は、代表実施例６３及び６４において具体的に例示されている。
【０３１７】
式１又は２の化合物の、及び式１又は２の化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグの多形型は、本発明に含まれることが意図されている。
【０３１８】
ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２、ｈＤＭ２、及びｈｄｍ２は、全て等しくヒト二重微小染色体２タンパク質の表現である。同様に、ＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ｍＤＭ２、及びｍｄｍ２は、全て等しくマウス二重微小染色体２タンパク質の表現である。
【０３１９】
式１又は２の化合物は、ヒト又はマウスの二重微小染色体２タンパク質と、ｐ５３タンパク質との相互作用の阻害剤又はアンタゴニストであり得るものであり、それはまた、細胞中のｐ５３タンパク質の活性化剤であり得る。さらに、式１又は２の化合物の薬理学的特性を用いて、癌を治療又は予防し、異常な細胞増殖に関連した他の疾患症状を治療又は予防し、かつ細胞内のｐ５３タンパク質の不適切なレベルに起因する疾患を治療又は予防することができる。
【０３２０】
当業者は、用語「癌」が、身体の細胞が異常化し、かつ制御なく分裂する疾患に関する名称であることを認識するであろう。
【０３２１】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療し得る癌は、これに限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳癌；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供されたとき、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０３２２】
１実施態様においては、本発明の化合物、組成物、及び方法により治療し得る癌は、これに限定されないが：肺癌、膵臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系由来の癌、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び未分化甲状腺癌を包含する。
【０３２３】
別の実施態様においては、本発明の化合物、組成物、及び方法により治療し得る癌は、これに限定されないが：乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頚部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【０３２４】
別の実施態様においては、本発明の化合物、組成物、及び方法により治療し得る癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、及び甲状腺癌を包含する。
【０３２５】
別の実施態様においては、本発明の化合物、組成物、及び方法により治療し得る癌は、乳癌及び前立腺癌を包含する。
【０３２６】
本発明の化合物はまた、癌の治療において有用な医薬の調製においても有用である。
【０３２７】
本化合物はまた、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との組合せにおいても有用である。
本開示化合物と他の治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との組合せは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）による、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、に見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる薬剤は、以下を包含する：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０３２８】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、限定されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０３２９】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０３３０】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０３３１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか、又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル変換経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０３３２】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、限定されることなく、白金配位化合物、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。
【０３３３】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０３３４】
プロテオソーム阻害剤の例は、限定されることなく、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０３３５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、一般に、タキサンが含まれる。具体的な化合物は、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１実施態様においては、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。
【０３３６】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０３３７】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公報ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０３３８】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、限定されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６に見ることができる。
【０３３９】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１例は、ＶＸ−６８０である。
【０３４０】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０３４１】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０３４２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用し得るさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）並びに塩及びエステル型を包含し、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０３４３】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも称される）を包含する、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０３４４】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０３４５】
「血管形成阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、限定されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「ＰＮＡＳ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ＪＮＣＩ」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．」）、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「Ｃｅｌｌ」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、「Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０３４６】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用し得る他の治療剤は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されることなく、ヘパリン（「Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型トロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０３４７】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞を、ＤＮＡ損傷剤に対して感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤と、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤とを包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０３４８】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれ故に、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０３４９】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（これに限定されないが、Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＰＬＸ−４０３２）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、Ａｒｒｙ−１６２、ＲＯ−４９８７６５５、及びＧＳＫ−１１２０２１２）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、及びエベロリムス）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ−１２０）を包含する。
【０３５０】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、有効なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２の阻害に関し、１μＭ以下のＩＣ５０を有する場合に有効である。
【０３５１】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、限定されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８（これらは全て、本明細書に援用される）に開示されたものを包含する。
【０３５２】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０３５３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、限定されることなく以下を包含する：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩。
【０３５４】
血管形成阻害剤の他の例は、限定されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０３５５】
上記で用いたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０３５６】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０３５７】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、ある種の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、及びその血管新生における関与は、文献に報告されている（「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロで、ＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが開示されている；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０３５８】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要については、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、これに限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種を抑制する）、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０３５９】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータ  タンパク質の高レベルの発現に関与するＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０３６０】
本発明化合物を、抗嘔吐薬と一緒に用いて、本発明化合物の単独の又は放射線療法との併用の結果として生じ得る急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じ得る嘔吐の治療又は予防のために開示される。
【０３６１】
本発明化合物と併用して使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  ５１２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上記の特許及び出版物（これらは、本明細書に援用される）において充分に記載されている。
【０３６２】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、これは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０３６３】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤と共に投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０３６４】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤と共に投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０３６５】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などの、免疫強化剤と共に投与してもよい。
【０３６６】
本発明の化合物はまた、Ｐ４５０阻害剤（ゼノバイオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、及びネルフィナビルを包含する）と組合せて、癌の治療又は予防に有用であり得る。
【０３６７】
本発明の化合物はまた、Ｐｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤（シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモホールＥＬ、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブメシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃｌ１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン、及びタリノロールを包含する）と組合せて、癌の治療又は予防に有用であり得る。
【０３６８】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するものと理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビスホスホネートの例は、限定されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、及びチルドロネートを、その任意の及び全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を含めて包含する。
【０３６９】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌を治療又は予防するために有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、これに限定されないが：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０３７０】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０３７１】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と共に投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０３７２】
以下の公報；ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、及び本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤もまた、カリウム塩、マグネシウム塩、ベータ遮断薬（例えばアテノロール）、及びエンドテリン−ａ（ＥＴａ）アンタゴニストと組合せて、心臓血管系のホメオスタシスを維持するために有用である。
【０３７３】
以下の公報；ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、及び本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、インスリン、インスリン分泌促進物質、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、メトホルミン、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えばオクトレオチド、ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤と組合せて、グルコースホメオスタシスを維持するために有用である。
【０３７４】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤：オラパリブ、ＭＫ−４８２７、及びベリパリブと併用して、癌の治療又は予防に有用であり得る。
【０３７５】
本発明化合物はまた、以下の化学療法剤と併用して、癌の治療に有用であり得る：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブレフェルジンＡ；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃ���ｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルテパリンナトリウム注射液（フラグミン（Ｆｒａｇｍｉｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））；ダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デガレリクス（ファーマゴン（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；塩酸デクスラゾキサン（トテクト（Ｔｏｔｅｃｔ）（登録商標））；ジデムニンＢ；１７−ＤＭＡＧ；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エクリズマブ注射薬（ソリリス（Ｓｏｌｉｒｉｓ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エルトロンボパグ（プロマクタ（Ｐｒｏｍａｃｔａ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エチニルエストラジオール；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エベロリムス錠（アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フェルモキシトール（フェラヘム注射薬（Ｆｅｒａｈｅｍｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲルダナマイシン；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔ��ｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イオベングアン１  １２３注射薬（ＡｄｒｅＶｉｅｗ（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；イクサベピロン（イクセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標））；ラパチニブ錠（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（ムスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；８−メトキシプソラレン；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；ミトラマイシン；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オファツムマブ（アルゼラ（Ａｒｚｅｒｒａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏ��）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；パニツムマブ（ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（登録商標））；パゾパニブ錠（ボトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔｔｍ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プレリキサフォル（モゾビル（Ｍｏｚｏｂｉｌ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プララトレキサート注射薬（フォロチン（Ｆｏｌｏｔｙｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラパマイシン；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；塩酸ラロキシフェン（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；ロミデプシン（イストダックス（Ｉｓｔｏｄａｘ）（登録商標））；ロミプロスチム（Ｎプレート（Ｎｐｌａｔｅ）（登録商標）；サルグラモスチム（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチム（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テムシロリムス（トリセル（Ｔ
ｏｒｉｓｅｌ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオプリン；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トランスレチノイン酸；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；トリエチレンメラミン；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；ウォルトマニン；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０３７６】
これらの化学療法剤の殆どの安全かつ有効な投与の方法は、当業者に周知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（医師用卓上参考書）」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）、「ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５６版、２００２年（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版）、及び「ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５７版、２００３年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ、Ｍｏｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版）（これらの開示は、本明細書に援用される）に記載されている。
【０３７７】
式１又は２の化合物は、これに限定されないが、以下を含む多様な癌の治療に有用であり得る：癌腫（膀胱、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肝臓、肺、頭頚部、食道、胆嚢、子宮頚、膵臓、前立腺、喉頭、卵巣、胃、子宮のものを含むがこれに限定されない）、肉腫、及び甲状腺癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ球系の造血器腫瘍；
急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄球系の造血器腫瘍；
線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍；並びに
黒色腫、皮膚（非黒色腫）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（Ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
【０３７８】
細胞アポトーシス（細胞死）の調節におけるｐ５３の重要な役割の故に、式１又は２の化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば様々な起源及び組織型の癌、炎症、免疫疾患の治療において有用であり得る、細胞死を誘導するための薬剤として作用することも可能である。
【０３７９】
細胞増殖の調節におけるＨＤＭ２及びｐ５３の重要な役割の故に、式１又は２の化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（  ）、例えば、良性の前立線Ｐｒｏｓｔｒａｔｅ肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術又は血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、及び真菌感染症の治療において有用であり得る、可逆的な細胞増殖抑制剤として作用することも可能である。
【０３８０】
式１又は２の化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発性事象の開始を阻止することによるか、又は既に傷害を受けている前癌細胞の進行を阻止するか又は腫瘍再発を阻害することのいずれかにより、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
【０３８１】
式１又は２の化合物はまた、腫瘍の血管新生及び転移の阻害においても有用であり得る。
【０３８２】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式１若しくは２の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグを、哺乳類に投与することにより、ＨＤＭ２に関連した疾患又は症状を有する哺乳類（例えば、ヒト）を治療する方法である。
【０３８３】
好適な投薬量は、約０．００１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の、式１又は２の化合物である。特に好適な投薬量は、約０．０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の、式１若しくは２の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグである。
【０３８４】
本発明の化合物はまた、放射線療法などの１つ以上の抗癌治療、及び／又は、式１又は２の化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤との併用（一緒に又は逐次に投与）においても有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤と同一の用量単位中に、又は別々の用量単位中に存在してもよい。
【０３８５】
本発明の別の態様は、ＨＤＭ２に関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラグである第１の化合物のある量と；本発明の化合物とは異なる抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量とを、かかる治療を要する哺乳類に投与することを含んでなり、ここで、第１の化合物及び第２の化合物の量が、結果として治療効果をもたらすこととなる該方法である。
【０３８６】
適切な抗癌剤の非限定的例には、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、癌及び新生物疾患に対し標的化された治療薬（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、及びマイクロＲＮＡ）が含まれる、
１）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）；
２）アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
３）ＤＮＡ相互作用性及びＤＮＡ損傷性の薬剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
４）イオン化照射、例えば、放射線療法、
５）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
６）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
７）チューブリン相互作用薬、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロン、
８）キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
９）スピンドルチェックポイント阻害剤
１０）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えば、オラパリブ、ＭＫ４８２７及びベリパリブ
１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤
１２）プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ及びカテプシンＫ阻害剤
１３）プロテオソーム又はユビキチン化阻害剤、例えばボルテゾミブ、
１４）その野生型ｐ５３活性を回復させるための、突然変異体ｐ５３の活性化剤
１５）アデノウィルス−ｐ５３
１６）Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＡＢＴ−２６３
１７）熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）モジュレータ、例えば、ゲルダナマイシン及び１７−ＡＡＧ
１８）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
１９）性ホルモン調節剤、
ａ．抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、
ｂ．選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
ｃ．抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド
ｄ．ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
ｅ．５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
ｆ．チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７、また１７α−ヒドロキシラーゼ／１７とも称する，２０リアーゼ（ｌｙｓａｓｅ））阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ＶＮ／１２４−１、ＴＡＫ−７００
ｇ．アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
２０）ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
２１）ｅｒｂＢ１及びｅｒｂＢ２の二重阻害物質、例えば、ラパチニブ
２２）多標的キナーゼ（セリン／スレオニン、及び／又はチロシンキナーゼ）阻害剤、
ａ．ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブ及びニロチニブ、ダサチニブ
ｂ．ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、及びＥＲＫ阻害剤、例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、ＰＬＸ−４０３２、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７、ＧＳＫ−１１２０２１２
ｃ．ポロ様キナーゼ阻害剤、
ｄ．オーロラキナーゼ阻害剤、
ｅ．ＪＡＫ阻害剤、
ｆ．ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
ｇ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ１及びＣＤＫ２の阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５
ｈ．ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０９４１、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ−１２０、及びＡＺＤ−８０５５
ｉ．ラパマイシン及びその類似体、例えば、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス、及びデフォロリムス
２３）並びに、これに限定されないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロランブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（６−Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド１７−エチニルエストラジオール（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ  １７  −Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、トレミフェ���（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）を含む他の抗癌剤（抗新生物薬としても公知）。
２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
２５）インターフェロン、例えば、イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ、Ｐｅｇ−イントロン、
２６）抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
２７）抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
２８）抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、
２９）抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）
３０）抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）
３１）抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ），
３２）ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、及びＡＭＧ−６５５
３３）抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブ
３４）ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
３５）抗−ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ダロツズマブ（ＭＫ−０６４６）及びロバツムマブ（ＳＣＨ  ７１７４５４）。
【０３８７】
固定用量として製剤される場合、かかる組合せ生成物は、本発明の化合物を本明細書に記載された薬用量範囲内で、及び他の薬学的活性薬剤又は治療をその用量範囲内で用いる。式１又は２の化合物はまた、組合せ製剤が不適当である場合には、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤と逐次に投与してもよい。本発明は、投与の順序が限定されていない；式１又は２の化合物を、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤の投与と同時か、前か、又は後のいずれかに投与してもよい。かかる技術は、当業者並びに主治医の技能の範囲内である。
【０３８８】
したがって、１つの態様においては、本発明は、ある量の式１若しくは２の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグと、ある量の１つ以上の抗癌処置及び上記に列記された抗癌剤とを含んでなる組合せであって、ここで、化合物／処置の量が、結果として所望の治療効果をもたらすこととなる該組合せを包含する。
【０３８９】
本発明の別の態様は、哺乳動物の正常で健康な細胞を細胞傷害性の誘導された副作用から保護する方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグを、本発明の化合物以外の抗癌剤、例えばパクリタキセルの投与に先行して、癌患者、特に突然変異したｐ５３をもつ患者に投与することを含んでなる該方法である。
【０３９０】
（  ）１つ以上のＨＤＭ２タンパク質を患者において阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグを、これを要する患者に投与することを含んでなる該方法。
【０３９１】
本発明の別の態様は、患者において、１つ以上のＨＤＭ２タンパク質に関連した疾患を治療するか、又は疾患の進行を遅らせる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグを、これを要する患者に投与することを含んでなる該方法である。
【０３９２】
本発明の別の態様は、患者において、不適当なｐ５３レベルに関連した疾患を治療するか、又は疾患の進行を遅らせる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグを、これを要する患者に投与することを含んでなる該方法である。
【０３９３】
本発明のなお別の態様は、ＨＤＭ２に関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラグである第１の化合物のある量と；抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量とを、かかる治療を要する哺乳類に投与することを含んでなり、ここで、第１の化合物及び第２の化合物の量が、結果として治療効果をもたらすこととなる該方法である。
【０３９４】
本発明の別の態様は、不適当なｐ５３レベルに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラグである第１の化合物のある量と；抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量とを、かかる治療を要する哺乳類に投与することを含んでなり、ここで、第１の化合物及び第２の化合物の量が、結果として治療効果をもたらすこととなる該方法である。
【０３９５】
本発明の別の態様は、ＨＤＭ２タンパク質に関連する疾患を治療するか、又は疾患の進行を遅らせる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラグとを、組合せて含んでなる医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を要する患者に投与することを含んでなる該方法である。
【０３９６】
本発明の別の態様は、不適当なｐ５３レベルに関連する疾患を治療するか、又は疾患の進行を遅らせる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラグとを、組合せて含んでなる医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を要する患者に投与することを含んでなる該方法である。
【０３９７】
用語「医薬組成物」はまた、１つより多く（例えば、２つ）の薬学的活性薬剤、例としては、例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載された追加の薬剤のリストから選択された追加の薬剤とを、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含んでなる、バルク組成物及び個別の投薬単位の双方を包含することが意図されている。バルク組成物及び各個別の投薬単位は、上記の「１つより多くの薬学的活性薬剤」の一定量を含有し得る。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位へ形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、ピルなどの経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載した方法はまた、上記のバルク組成物及び個別の投薬単位を投与することを含むことが意図されている。
【０３９８】
本発明の別の実施態様は、上記に開示された置換化合物を作成する方法を開示する。化合物は、当該技術分野において周知のいくつかのプロセスにより調製し得る。１つの方法においては、出発物質１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸が、そのジカルボン酸エステルのジイソプロピルエチルアンモニウム塩に変換される。このエステルは、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと合わされ、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピパラジニル−イル］−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ピペリジン−３−イル］−メタノンのＨＣｌ塩を生成し、これが４−トリフルオロメチル−ニコチン酸と合わされて、目標化合物を生成する。本発明の他の置換化合物が作成可能である。
【０３９９】
反応の様々な段階で化合物を単離することは、例えば、濾過、溶媒の蒸発などといった、標準的な技術により達成し得る。生成物、中間体などの精製はまた、再結晶化、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、適切な誘導体（これは再結晶化、及び出発化合物への戻し変換が可能である）への変換などによって実施し得る。かかる技術は、当業者に周知である。
【０４００】
本発明の化合物は、例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析、及びＩＲスペクトルなどの標準的な分析技術により、その組成及び純度について分析され、同様にキャラクタライズし得る。
【０４０１】
別の実施態様においては、本発明は、有効成分として上記記載の本発明の置換化合物を含んでなる、医薬組成物を提供する。医薬組成物は一般に、薬学的に許容される担体希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では集合的に担体物質と称される）をさらに含んでなる。そのＨＤＭ２又はＭＤＭ２アンタゴニスト活性の故に、かかる医薬組成物は、癌、異常な細胞増殖、及び同様の疾患の治療において有用性がある。
【０４０２】
なお別の実施態様においては、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を調製するための方法を開示する。本発明の医薬組成物及び方法においては、有効成分は、一般に、意図される投与形態、すなわち、経口用錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填、又は液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関し適切に選択された適切な担体物質と混合し、かつ通常の薬学のプラクティスに合致して投与される。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与には、有効な薬物成分は、任意の経口用非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組合せてもよい。さらに、所望されるか又は必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もまた、混合物中に取入れてよい。粉末及び錠剤は、約５ないし約９５％の本発明の組成物を含んでいてもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖、コーン甘味料、天然及び合成のゴム（例えば、アラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスを包含する。これらの剤形中の滑沢剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーゴムなどを包含する。
【０４０３】
甘味剤及び着香剤及び保存剤もまた、適切な場合には含まれていてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などは、以下にさらに詳細に議論される。
【０４０４】
加えて、本発明の組成物を持続放出型に製剤して、任意の１つ以上の成分又は有効成分の、速度制御された放出を提供して、治療効果、すなわち、抗細胞増殖活性などを最適化してもよい。持続放出に適した剤形は、種々の崩壊速度の層、又は有効成分を含浸された制御放出性のポリマーマトリックスを含有し、かつ、かかる含浸又はカプセル封入された多孔性のポリマーマトリックスを含有する錠剤形態又はカプセルに成形された、層状の錠剤を包含する。
【０４０５】
液体型の製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを包含する。例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口注射剤用に含まれてもよく、或いは甘味剤及びパシファイア（Ｐａｃｉｆｉｅｒｓ）が、経口用溶液、懸濁液、及びエマルジョン用に添加されてもよい。液体型の製剤はまた、鼻腔内投与用の溶液も包含する。
【０４０６】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液、及び粉末形態の固体を包含してもよく、これらを不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組合せてもよい。
【０４０７】
坐剤の調製には、脂肪酸グリセリド、例えばカカオバターの混合物などの、低融点ワックスをまず融解し、そして有効成分を、攪拌又は同様の混合により、その中に均一に分散させる。融解した均一な混合物を、次に、都合のよい大きさの型に注入し、冷却して固化させる。
【０４０８】
また、固体形態の製剤であって、使用の直前に、経口又は非経口投与用のいずれかの液体型の製剤に変換されることを意図したものも含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
【０４０９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達し得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び／又はエマルジョンの形態をとってよく、この目的のために当該技術分野では慣例的な、マトリックス又はリザーバー型の、経皮パッチの中に含まれていてもよい。
【０４１０】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０４１１】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形の状態にある。かかる形態では、製剤は、適切な量の有効成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量にさらに分割される。
【０４１２】
単位用量の製剤中の本発明の活性組成物の量は、特定の用途に応じて、一般に、約１．０ミリグラムないし約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ないし約５００ミリグラム、及び通常は、約１ないし約２５０ミリグラムで変動又は調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、及び治療される症状の重症度に応じて変動し得る。かかる技術は、当業者には周知である。
【０４１３】
使用される実際の投薬量は、患者の要求及び治療される症状の重症度に応じて変動し得る。特定の状況のために適切な用法用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、合計一日用量を分割して、必要に応じて１日の間に分けて投与してもよい。
【０４１４】
一般に、有効成分を含有するヒトの経口用剤形は、１日当たり１又は２回投与し得る。投与の量及び頻度は、臨床主治医の判断に従って調節し得る。一般に推奨される経口投与用の１日の用法用量は、単回又は分割用量で、１日当たり約１．０ミリグラムないし約１，０００ミリグラムの範囲でよい。
【０４１５】
本発明の別の態様は、治療有効量の、少なくとも１つの式１又は２の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤とを含んでなるキットである。
【０４１６】
本発明のなお別の態様は、ある量の、少なくとも１つの式１又は２の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、又はプロドラッグと、ある量の、少なくとも１つの上記に列記された抗癌療法及び／又は抗癌剤とを含んでなるキットであって、ここで、２つ以上の成分の量が、結果として所望の治療効果をもたらすこととなる該キットである。
【０４１７】
カプセルは、有効成分を含んでなる組成物を収容するか、又は含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチン若しくはデンプンから製造される、特別な容器又は封入物を指す。硬殻カプセルは、一般に、比較的ゲル強度の高い骨及びブタ皮膚ゼラチンのブレンドから製造される。カプセル自体が、少量の染料、不透明化剤、可塑剤、及び保存剤を含有してもよい。
【０４１８】
錠剤は、有効成分を適切な希釈剤と共に含有する、圧縮又は成形された固体剤形を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒又は圧密によって得られた混合物又は顆粒の、圧縮によって調製し得る。
【０４１９】
経口用ゲルは、親水性の半固体マトリックス中に分散又は可溶化された有効成分を指す。
【０４２０】
構成用の粉末は、水又は果汁中に懸濁し得る、活性成分と適切な希釈剤とを含有する粉末混合物を指す。
【０４２１】
希釈剤は、通常、組成物又は剤形の大部分を構成する物質を指す。適切な希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールなどの糖；コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモに由来するデンプン；及び微結晶セルロースなどのセルロースを包含する。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０ないし約９０重量％、好ましくは、約２５ないし約７５％、さらに好ましくは、約３０ないし約６０重量％、なおさらに好ましくは、約１２ないし約６０％の範囲でよい。
【０４２２】
崩壊剤は、組成物がばらばらになって（崩壊して）薬剤を放出するのを助けるために組成物に添加される物質を指す。適切な崩壊剤には、デンプン：「冷水可溶な」加工デンプン、例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン；天然及び合成のゴム、例えば、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、グァーゴムトラガカントゴム、及び寒天；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；微結晶セルロース及び架橋された微結晶セルロース、例えば、クロスカルメロースナトリウム；アルギン酸塩、例えば、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム；クレイ、例えばベントナイト；及び発泡性の混合物が含まれる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２ないし約１５重量％、さらに好ましくは、約４ないし約１０重量％の範囲でよい。
【０４２３】
結合剤は、粉末を一緒に結合又は「のり付け」し、顆粒を形成することでそれらを凝集させ、したがって製剤中で「接着剤」としての役割を果たす物質を指す。結合剤は、希釈剤又は増量剤中で既に得られている粘着性強度を高める。適切な結合剤には、スクロースなどの糖；コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモに由来するデンプン；アラビアゴム、ゼラチン、及びトラガカントゴムなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びアルギン酸カルシウムアンモニウムなどの海藻由来物；メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、セルロース系材料；ポリビニルピロリドン；及びケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が含まれる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２ないし約２０重量％、さらに好ましくは、約３ないし約１０重量％、なおさらに好ましくは、約３ないし約６重量％の範囲でよい。
【０４２４】
滑沢剤は、剤形に添加して、錠剤、顆粒などが圧縮された後に、摩擦又は摩耗を低減することにより、金型（モールド又はダイ）からの離型を容易にする物質を指す。適切な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属；ステアリン酸；高融点ワックス；及び、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びｄ，ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤を包含する。滑沢剤は、それらが、顆粒の表面に、及び顆粒と打錠機の部品との間に存在しなければならないことから、通常は、圧縮前の最終工程で添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２ないし約５重量％、好ましくは、約０．５ないし約２％、さらに好ましくは、約０．３ないし約１．５重量％の範囲でよい。
【０４２５】
滑剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）は、固化を防止し、かつ顆粒の流動特性を改善して、流れが円滑で均一になるようにする物質である。適切な滑剤は、二酸化ケイ素及びタルクを包含する。組成物中の滑剤の量は、組成物全体の約０．１重量％ないし約５重量％、好ましくは、約０．５ない約２重量％の範囲でよい。
【０４２６】
着色剤は、組成物又は剤形に着色する賦形剤である。かかる賦形剤は、食品グレードの色素、及び、クレイ又は酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着された食品グレードの色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物の約０．１ないし約５重量％、好ましくは、約０．１ないし約１％で変動し得る。
【０４２７】
バイオアベイラビリティは、有効な薬剤成分又は治療部分が、標準又は対照と比較して、投与された剤形から全身の循環に吸収される速度及び程度を指す。
【０４２８】
錠剤を調製するための従来法は、公知である。かかる方法は、乾式法、例えば、直接圧縮及び、圧縮によって産生された顆粒の圧縮、又は湿式法、又は他の特殊な方法を包含する。例えば、カプセル、坐剤などといった、投与のための他の形態を作成するための従来法もまた、周知である。
【０４２９】
本明細書に開示された本発明は、以下の調製及び実施例によって例示されるが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替の機構的経路及び類似の構造物は、当業者には明らかであろう。
【０４３０】
以下の略号は、別に定義されない限り、以下の意味をもつ：
【０４３１】
【化６６−１】
0005911778.tif 000108
【０４３２】
【化６６−２】
0005911778.tif 000109
【０４３３】
【化６６−３】
0005911778.tif 000110
【実施例】
【０４３４】
表１に含まれるＨＤＭ２阻害剤の合成において使用される置換ピペリジンを調製するための代表的な方法
代表実施例１：４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール  ３の調製。
【０４３５】
【化６７】
0005911778.tif 000111
【０４３６】
工程１：室温で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中）を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に添加した。室温で、２−ブロモフェノール（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の間に、還流が観察された。大型凝縮器をフラスコ上に置き、添加を再開した。添加後、攪拌を４５分間維持した。室温で、ｎ−ベンジルピペリジオン（３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、急速に添加した。１．５時間後、ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、粘性の油に濃縮して、これを静置して結晶化させた。ヘキサンを添加し、結晶性物質を濾過した。沸騰ヘキサンを、結晶２の第１滴に添加した。スラリーを攪拌し、結晶性物質を濾過し、窒素下で乾燥させた。乾燥後、２．３２ｇの結晶性生成物を、ＬＣＭＳ純度＞９９．５％で得た。
【０４３７】
工程２：ＭｅＯＨ  ２５ｍＬ中の２（２．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で一晩攪拌した。反応を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾燥して、１．０３ｇ（収率１００％）の固体生成物３を得た。
【０４３８】
代表実施例２：４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩  ８の調製．
【０４３９】
【化６８】
0005911778.tif 000112
【０４４０】
工程１：アセトニトリル／水（８００／８０ｍＬ）中に溶解された、アミン４（８０ｇ、４５ｍｍｏｌ、１当量）に、水酸化ナトリウム（２当量、２９１ｍｍｏｌ、３６ｇ）を添加し、この攪拌溶液に、アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解されたＢｏｃ無水物（１．０２当量、４６ｍｍｏｌ、１０１ｇ）を滴下添加し、室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を除去して３００ｍＬとし、固体残渣を濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、１０２ｇの中間体５を得た。
【０４４１】
工程２：ニトリル６（１５ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油中６０％、２．１当量）を添加し、反応を２３℃に温め、１０分間攪拌した。ジクロリド５（１当量）を添加し、反応を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応を２３℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２１．４ｇの中間体７（収率７４％）を得た。
【０４４２】
工程３：中間体７（１５．６ｇｍ、１当量）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、Ｎ２で数回脱気した。Ｐｄ／Ｃ（２０％、３ｍｇ）を添加し、Ｈ２を数分間通気した。反応を、Ｈ２バルーン下、２３℃で４時間攪拌した。反応を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾燥させて、１１．８ｇ（収率９８％）の生成物を得て、これに４Ｍ  塩酸／ジオキサン（１２０ｍＬ）を添加した。スラリーを、２３℃で１．５時間攪拌した。溶液を濃縮して、塩酸塩８（９ｇ、２工程で収率９６％）を得た。
【０４４３】
代表実施例３：４−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペリジン１１、及び４−エチニル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン１３の調製。
【０４４４】
【化６９】
0005911778.tif 000113
【０４４５】
中間体１０を、公開された方法（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４巻、ｐ．１４３４）に従い、対応する無水アルデヒド９から調製した。ピペリジン１１は、実施例２、工程３に記載したものと同じ方法に従って得た。中間体１２は、同じアルデヒド９から、大平（Ｏｈｉｒａ）のホスホナートを用いて調製した。ピペリジン１３は、実施例２、工程３に記載したものと同じ方法に従って得た。
【０４４６】
代表実施例４：２−メトキシエチル４−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩１８の調製。
【０４４７】
【化７０】
0005911778.tif 000114
【０４４８】
工程１：ジクロロメタン及びトリエチルアミン（８．２５ｍｍｏｌ、１．１５ｍｌ）中の１４（３．３ｍｍｏｌ、０．８ｇ）の攪拌中の懸濁液に、室温で、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４．０ｍｍｏｌ、０．８７ｇ）を、続いてＤＭＡＰ（０．３３ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去した。粗生成物１５（０．９７ｇ）を、無色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０４４９】
工程２：ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１５（０．３３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の攪拌中の溶液に、１０％  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に中和し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮した。粗生成物１６（１１０ｍｇ）を、白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０４５０】
工程３：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１６（０．４４ｍｍｏｌ、０．１４０ｇ）の攪拌中の溶液に、室温で、炭酸セシウム（４．４ｍｍｏｌ、１．４３ｇ）を、続いて２−ブロモエチルメチルエーテル（４．４ｍｍｏｌ、０．４２ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２ｘ１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：０〜２５％）により精製して、純粋な１７を得た。
【０４５１】
工程４：アセトニトリル中の１７の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  塩酸を添加した。１０分後、溶媒及び揮発性物質を凍結乾燥により除去して、１８を黄色がかった油として得た。
【０４５２】
代表実施例５：エチル３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩２２の調製。
【０４５３】
【化７１】
0005911778.tif 000115
【０４５４】
工程１：ニトリル１９（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油中６０％、４４９ｍｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２３℃に温めて、１０分間攪拌した。ジクロリド（５、１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で一晩加熱した。反応を２３℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化して、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラートを、灰白色の固体として得た（２０、１．１ｇ、収率５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｔ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（２０、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、バイアルに加え、続いてトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルをＡｒ（３ｘ）でパージした。無水ＣＨ３ＣＮ（１．４ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、続いてエチルアクリラート（３６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で一晩加熱した。反応を濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を混合物に添加し、次にセライトを通して濾過した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、淡黄色の油として得た  （２１、１０２ｍｇ、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｑ，１Ｈ），３．２９（ｂｔ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０４５６】
工程３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１、２７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解した。溶液をＡｒで２分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を添加し、Ｈ２を数分間通気した。反応を、Ｈ２バルーン下、２３℃で一晩攪拌した。溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｄ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．１９ｍｉｎ．実測質量：２８７．２２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０４５７】
工程４：４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（９０５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を、２３℃で、希釈なしのｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートに添加し、２時間攪拌した。溶液を濃縮して、エチル３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩（２２、２３０ｍｇ、２工程で収率９９％）を得た。
【０４５８】
代表実施例６：エチル３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩２４の合成。
【０４５９】
【化７２】
0005911778.tif 000116
【０４６０】
工程１：メチル３−（２−ブロモフェニル）プロパノアート（７１５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、フラスコに添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、Ａｒ（３ｘ）でパージした。無水ＤＭＦ（２２ｍＬ）を添加し、溶液を１０分間脱気した。反応混合物を、８５℃で一晩加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２３）を、淡黄色の油として得た（９７０ｍｇ、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．１０ｍｉｎ。実測質量：２４６．１９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）
【０４６１】
工程２：２３（３１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ）中に溶解した。溶液を、Ａｒで２分間脱気した。ＰｔＯ２（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、Ｈ２を２分間通気した。反応を、Ｈ２バルーン下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．４７ｍｉｎ。実測質量：２４８．２１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）．
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．２ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を、２３℃で、希釈なしのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートに添加し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、メチル３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩（２４、２５０ｍｇ、収率９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝１．１４ｍｉｎ。実測質量：２４８．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
代表実施例７：４−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−オール  ２７の調製。
【０４６３】
【化７３】
0005911778.tif 000117
【０４６４】
工程１；ＴＨＦ中の３−（２−Ｂｒ−フェニル）プロピオン酸（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＬＡＨ（８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、１５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。濾過し、濃縮乾燥させて、１．１６ｇの粗生成物アルコール２５（収率６２％）を得た。
【０４６５】
工程２：ＴＨＦ  ８ｍＬ中の２５（０．４６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に、ｎＢｕＬｉ（２．９ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、−７８℃で徐々に添加した。混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、続いて、ＴＨＦ  ３ｍＬ中の１−ベンジル−４−ピペリドン１（４０５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、−７８℃で攪拌し、−１０℃まで１時間で温め、次に室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチした。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．１５４ｇの生成物２６（収率２２％）を得た。
【０４６６】
工程３：ＭｅＯＨ  ２ｍＬ中の２６（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、室温で、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）／Ｃ（７２ｍｇ、８０％ｗ／ｗ）を添加した。反応を、Ｈ２バルーン下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、５７ｍｇの生成物２７（収率８５％）を得た。
【０４６７】
代表実施例８：３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパンニトリル塩酸塩
２８の合成。
【０４６８】
【化７４】
0005911778.tif 000118
【０４６９】
工程１：代表実施例６の工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ／５滴）中に溶解した。ＫＯＨ（１２１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
【０４７０】
工程２：粗酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中に溶解し、次にＤＭＦ（２滴）を添加した。塩化オキサリル（３４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応をＡｒ下、２３℃で１時間攪拌した。ＮＨ４ＯＨ（２８％）を反応混合物に添加して、１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１ｘ２０ｍＬ）、及び食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
【０４７１】
工程３：粗アミド（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で、ピリジン（７００μＬ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２３℃に温め、さらに３時間攪拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＣｕＳＯ４（２ｘ１５ｍＬ）、及び食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
【０４７２】
工程４：粗Ｂｏｃ−ピペリジンニトリルに、Ａｒ下、２３℃で、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（７２５μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパンニトリル塩酸塩２８を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝０．９２ｍｉｎ。実測質量：２１５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
代表実施例９：Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩２９の合成。
【０４７４】
【化７５】
0005911778.tif 000119
【０４７５】
代表実施例８の工程１で得られた酸、３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ／１．０ｍＬ）中に溶解した。ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２３℃で一晩攪拌した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
【０４７６】
代表実施例１０：３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド塩酸塩３０の合成。
【０４７７】
【化７６】
0005911778.tif 000120
【０４７８】
代表実施例５、工程３から得られたｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの、カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートへの加水分解は、同様に上記の方法に従った。アシルスルホンアミド生成の後に、Ｂｏｃ脱保護を続けた後、アミン２９を合成して、３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド塩酸塩３０を得た。
【０４７９】
代表実施例１１：エチル３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパノアート塩酸塩３４の合成。
【０４８０】
【化７７】
0005911778.tif 000121
【０４８１】
エチル−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパノアート塩酸塩３４（ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５  ｍｉｎ  メソッド）＝１．１９  ｍｉｎ．実測質量：３０５．１６（Ｍ＋Ｈ））を調製する方法は、工程１でニトリル１９をニトリル３１で置き換えること以外は、代表実施例５から、エチル３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩２２を調製するのに使用した方法と同一である。
【０４８２】
代表実施例１２：エチル５−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ペンタノアート塩酸塩４１の調製。
【０４８３】
【化７８】
0005911778.tif 000122
【０４８４】
工程１：ジクロロメタン及びトリエチルアミン（１１ｍｍｏｌ、１．６ｍｌ）中の３５（４．５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）の攪拌中の懸濁液に、室温で、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（５．４ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を、続いてＤＭＡＰ（０．４５ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を、真空中で除去した。粗生成物（１．３ｇ）を、褐色の油として得た。このジクロロメタン中の粗生成物（４．５ｍｍｏｌ、１．２ｇ）の溶液に、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１．０Ｍ、５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。ロシェル塩溶液を添加し、混合物を激しく１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物３６を、わずかに黄色の油（約１．２ｇ）として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４８５】
工程２：水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ヘキサンで２回洗浄し、次にＴＨＦを添加し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセタート（１ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、次にＴＨＦ中の３６の溶液を添加し、室温に温め、そして室温で一晩攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、バイオタージ（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：１０〜２５％）で精製して、３７を無色の油（０．６ｇ）として得た。
【０４８６】
工程３：ＥｔＯＡｃ中の３７（１．６７ｍｍｏｌ、０．６ｇ）の攪拌中の溶液に、室温で、触媒量の１０％パラジウム炭素を添加し、反応混合物を水素ガスでパージした。室温で４時間攪拌後、セライトを通して混合物を濾過し、真空中で濃縮して、３８（０．５ｇ）を橙色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４８７】
工程４：ジクロロメタン中の３８の溶液に、０℃で、ジイソブチルアルミニウムを添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次に、ロシェル塩溶液を添加し、混合物を３０分間激しく攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物３９を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４８８】
工程５：ＤＣＭ中の３９の攪拌中の溶液に、室温で、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランを添加し、反応混合物を還流下で一晩攪拌した。溶媒を、真空中で除去した。粗生成物を、バイオタージ（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：１０〜２５％）で精製して、４０を、無色の油として得た。
【０４８９】
工程６：ＥｔＯＡｃ中の４０の攪拌中の溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素を添加し、反応混合物を水素ガスでパージした。室温で一晩攪拌後、セライトを通して混合物を濾過し、真空中で濃縮し、無色の油を得て、これに、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸を添加した。１時間後、溶媒及び揮発性物質を凍結乾燥により除去して、４１を黄色がかった油として得た。
【０４９０】
代表実施例１３：フッ化シアノフェニルピペリジン（５−フルオロ位置異性体）ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート４８の合成経路。
【０４９１】
【化７９】
0005911778.tif 000123
【０４９２】
工程１：ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）中の４２（１当量、１７．１ｍｍｏｌ、２．６ｇ）に、室温で、ＮａＢＨ４（１．２当量、２０．５ｍｍｏｌ、７７５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、４３（２．８ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０４９３】
工程２：ＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）中の４３（１当量、１７．９ｍｍｏｌ、２．８ｇ）に、室温で、ＨＢｒ（２２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、４４（３．３ｇ）を、灰白色の固体として得た。
【０４９４】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍＬ）中の４４（１当量、８．６７ｍｍｏｌ、１．９ｇ）に、−７８℃で、ＢＢｒ３溶液（１．５当量、１３ｍｍｏｌ、１３ｍＬ）を、５分間で滴下添加し、−７８℃で３時間攪拌し、次に室温に温め、１８時間攪拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで、次に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、４５（約２ｇ）を褐色の油性固体として得た。
【０４９５】
工程４：ＤＭＦ（４３ｍＬ）中の４５（１当量、８．５ｍｍｏｌ、１．７５ｇ）に、室温で、ＮａＣＮ（１．１当量、９．３０ｍｍｏｌ、４６０ｍｇ）を添加し、室温で３日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水（３ｘ）で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、４６（１．４７ｇ）を褐色の油として得た。
【０４９６】
工程５：ＮａＨ（２．２当量、２．０５ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）に、アルゴン下、室温で攪拌しながら、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の、４６（１当量、０．９３ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）及びアミン５（１．０当量、０．９３ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）の溶液を添加し、室温で０．５時間攪拌し、次に８０℃で５時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（約１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水（３ｘ）で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（２３６ｍｇ）を、粘着性の褐色の油として得た。酢酸エチル（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１当量、０．９ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、反応容器をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温で３時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４８（２５０ｍｇ）を橙色の泡沫として得た。
【０４９７】
代表実施例１４：フッ化シアノフェニルピペリジン（３−フルオロ位置異性体）ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート５４の合成経路。
【０４９８】
【化８０】
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【０４９９】
工程１：ＭｅＣＮ（１０７ｍＬ）中の４９（１当量、２１ｍｍｏｌ、３ｇ）に、室温で、ＢｎＢｒ（１．１当量、２４ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を、続いてＫ２ＣＯ３（１．５当量、３２ｍｍｏｌ、４．４ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、エーテル中に溶解し、水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、５０を淡黄色の油として得た（５ｇ）。
【０５００】
工程２：ＭｅＯＨ（１０９ｍＬ）中の５０（１当量、２２ｍｍｏｌ、５ｇ）に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．２当量、２６ｍｍｏｌ、０．９９ｇ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、５１（４．１ｇ）を無色の油として得た。
【０５０１】
工程３：ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の、５１（１当量、４．１５ｍｍｏｌ、９６３ｍｇ）及びＣＣｌ４（１．１当量、４．５６ｍｍｏｌ、４４１ｕＬ）に、０℃でアルゴン下で、Ｐ（ＮＭｅ２）３（１．１当量、４．５６ｍｍｏｌ、８２９ｕＬ）を滴下添加し、反応混合物を室温に２時間温め、さらに２時間攪拌した。５１が消費されたことがＴＬＣにより観察された後、溶媒を真空中で除去し、粗残渣５２をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＣＮ（１．１当量、４．５６ｍｍｏｌ、２２４ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、５３（７３３ｍｇ）を暗赤色の油として得た。
【０５０２】
工程４：ＮａＨ（２．２当量、２．７４ｍｍｏｌ、１０９ｍｇ）に、アルゴン下、室温で攪拌しながら、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、５３（１当量、１．２４ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）及び５（１．１当量、１．２４ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）の溶液を添加し、室温で０．５時間攪拌し、次に８０℃で５時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（約１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水（３ｘ）で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１８９ｍｇ）を橙色の油として得た。酢酸エチル（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１当量、５ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）に、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、反応容器をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温で３時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、５４（１．４５ｇ）を無色の油として得た。
【０５０３】
代表実施例１５：エチル４−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）ブタノアート５６の調製。
【０５０４】
【化８１】
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【０５０５】
工程１：ＤＭＦ中の、４８（１当量、０．７８ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）及びエチル４−ブロモブタノアート（１．１当量、０．８６ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）の攪拌中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量、２．３４ｍｍｏｌ、３２４ｍｇ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水（３ｘ）で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、５５（１５１ｍｇ）を橙色の油として得た。
【０５０６】
工程２：５５の溶液（１当量、０．３４８ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中で、室温で２時間攪拌し、次に真空中で濃縮乾燥した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（水溶液）で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、５６（８０ｍｇ）を淡褐色の油として得た。
【０５０７】
代表実施例１６：メチル４−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブタノアート２，２，２−トリフルオロアセタート６１の調製。
【０５０８】
【化８２】
0005911778.tif 000126
【０５０９】
パートＡ：粉末化水酸化カリウム（３．９９ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１００ｍＬ）中の、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．７６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンジルブロミド（１３．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）に、窒素下で一度に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、分液漏斗に移し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、エーテル（５０ｍＬ、廃棄）で洗浄し、次に２Ｎ  塩酸でｐＨを約１に調整し、エーテル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物５７（２．１０ｇ、収率２９％）を、明褐色の油として単離した：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０５１０】
パートＢ：塩化チオニル（０．８３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中の５７（２．１０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）に滴下添加し、室温で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５８（１，２３ｇ、収率５６％）を透明な油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０５１１】
パートＣ：フッ化亜鉛（１５９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ねじ付きキャップを備えた厚肉試験管内で、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、５８（６４６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（４８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセトニトリル（３４８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。試験管を密封し、反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２ｘ１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５９（３００ｍｇ、収率５３％）を明褐色の油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６−７．２７（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０５１２】
パートＤ：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、ｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート（５７２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び５９（６５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁された水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２０８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）に、０℃で滴下添加した。０℃で３０分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に１．５時間温めた。反応を７５℃で３時間加熱し、冷却して室温に戻した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチし、エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物質を、水（３ｘ２０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６０（６８３ｍｇ、収率６５％）を、明黄色の油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．３６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０５１３】
パートＥ：トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の６０（２２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に添加した。反応を室温で３時間攪拌し、次に濃縮して、４−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブタノアート２，２，２−トリフルオロアセタート６１を得た。
【０５１４】
代表実施例１７：エチル４−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド）ブタノアート２，２，２−トリフルオロアセタート６６の調製。
【０５１５】
【化８３】
0005911778.tif 000127
【０５１６】
パートＡ：塩化メチレン（２７．１ｍＬ）中の、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６２、１．３９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、エチル−４−アミノブチラート・ＨＣｌ（１．２７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、スルホンアミド６３（１．６７ｇ、８８％）を、黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１７】
パートＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２６４ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、化合物６３（２７２ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．８ｍｇ、３８．８ｕｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１７ｍＬ）、及びＤＭＥ（５．１７ｍＬ）の混合物を、密封式のマイクロ波バイアルに入れ、８０℃で３日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（４０ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物６４（３２５ｍｇ、９３％）を黄色の油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２，（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０５１８】
パートＣ：エタノール（２００ｍＬ）中の化合物６４（３２０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（７５．３ｍｇ、３５．４  ｍｏｌ）を添加し、次に４５ｐｓｉで一晩水素化した。セライトを通してＰｄ／Ｃを濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物６５（２７７ｍｇ、８６％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１９】
パートＤ：トリフルオロ酢酸を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の６５に添加した。反応を室温で３時間攪拌し、濃縮して、４−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド）ブタノアート２，２，２−トリフルオロアセタート６６を得た。
【０５２０】
代表実施例１８：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシラート２，２，２−トリフルオロアセタート７１の調製。
【０５２１】
【化８４】
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【０５２２】
パートＡ：水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、８．５１ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、６７（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート（２０．３ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）に、窒素下で３時間にわたり分割添加した。添加完了後、反応を室温で１時間、次に７０℃で２時間攪拌した。反応を室温に冷却し、真空中で体積を約６０ｍＬに減少させた。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を、激しく攪拌しながら添加した。水層をデカンテートし、油性の固体残渣を塩化メチレン中に溶解した。反応を反復し、合わせて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル）により精製し、６８（１５．０ｇ、収率３３％）を明褐色の固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２７−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５２３】
パートＢ：臭素（０．７２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、ねじ付きキャップを備えた厚肉試験管内で、水／クロロベンゼン混合物（４：１、５ｍＬ）中の６８（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、０℃で添加した。６本の同等の封管をセットアップし、タングステンランプで１時間照射した。ランプを消し、攪拌を２０分間継続した。粗反応混合物を合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物６９（０．８４ｇ、収率３７％）を、６８（約１５％）が混入した明褐色の油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５２４】
パートＣ：カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の、メチルトランス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（５２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び６９（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）に滴下添加した。２．５時間後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、０．５Ｍ  塩酸でｐＨ約２にクエンチした。反応混合物を、水／酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）間で分配し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７０（３６ｍｇ、収率２１％）を透明な油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５２５】
パートＤ：トリフルオロ酢酸を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の７０に添加した。反応を室温で３時間攪拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシラート２，２，２−トリフルオロアセタート７１を得た。
【０５２６】
代表実施例１９：エチルｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェネトキシ）ブタノアート７５の調製。
【０５２７】
【化８５】
0005911778.tif 000129
【０５２８】
パートＡ：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６５．２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、エーテル／ＴＨＦ（１：１、１５０ｍＬ）の混合物中の７２（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）に、−７８℃で滴下添加した。添加完了後、−７８℃で攪拌を３時間継続した。エーテル／ＴＨＦ（１：１、５０ｍＬ）の混合物中の１−ベンジル−４−ピペリドン（１０．２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下添加し、添加完了後、反応を室温に４時間温めさせた。反応を氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。真空中で、溶媒の体積を８０％減少させ、この時点で白色固体が沈殿する。残った混合物を氷水浴中で冷却し、白色固体を濾過して、７３（７．００ｇ、収率４６％）を結晶性固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．１５（ｍ，９Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ，２Ｈ）。
【０５２９】
パートＢ：１８−クラウン−６（８９６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７３（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。反応を、１．５時間にわたり室温に温めさせ、次いでさらに２０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）により精製して、７４（５０ｍｇ、収率７％）を透明な油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５３０】
パートＣ：メタノール（４ｍＬ）中の、水酸化パラジウム（２５ｍｇ）及び７４（６６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素バルーン下、６時間で水素化した。反応混合物を窒素でフラッシュし、触媒を濾去した。溶媒を真空中で除去して、７５（５５ｍｇ、定量的）を透明な油として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０５３１】
アミド生成、側鎖修飾、及びエステル生成又は加水分解のための代表的な方法
【０５３２】
【化８６】
0005911778.tif 000130
【０５３３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボン酸７６の調製は、先の公開物（ＵＳ２００８／０００４２８７Ａ１）に記載されている。（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボン酸７７は、ＣＦ３−ニコチン酸を市販のＣＦ３−ピコリン酸で置き換えることにより、７６と同様に調製した。
【０５３４】
【化８７】
0005911778.tif 000131
【０５３５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−３−カルボン酸７６−Ａの調製は、先の公開物（ＵＳ２００８／０００４２８７Ａ１）に記載されている。（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ピペリジン−３−カルボン酸７７−Ａは、ＣＦ３−ニコチン酸を市販のＣＦ３−ピコリン酸で置き換えることにより、酸７６−Ａと同様に調製した。
【０５３６】
一般的方法１：
代表実施例２０：（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニルクロリド７８、及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン―３−カルボニルクロリド７９の合成。
【０５３７】
【化８８】
0005911778.tif 000132
【０５３８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の酸７７（１．７１ｍｍｏｌ、０．９ｇ）の、０℃の溶液に、塩化オキサリル（２当量、３．５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を、続いてＤＭＦ（２滴）を添加した。反応を０℃で３０分間攪拌し、次に濃縮乾燥させて、高真空下で保存した。得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニルクロリド７８を、さらに精製することなく使用した。
【０５３９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン―３−カルボニルクロリド７９は、酸７７の代わりに酸７６を出発物質として用いて、同様に調製した。
【０５４０】
一般的方法２
代表実施例２１：４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル８０、及び４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル８１の合成。
【０５４１】
【化８９】
0005911778.tif 000133
【０５４２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のフェノール８（１．３６ｇｍ、５．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１０当量、７ｍＬ）を、続いて酸塩化物７９（２ｇｍ、１当量、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、次に飽和塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２．４９ｇの中間体８０を得た。中間体８１は、酸塩化物７９の代わりに酸塩化物７８を出発物質として用いて、同様に調製した。
【０５４３】
一般的方法３
代表実施例２２：（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノン８２、及び（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノン８３の合成。
【０５４４】
【化９０】
0005911778.tif 000134
【０５４５】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５当量、１２．４ｍＬ）中のピペリジン３（１．５当量、２２．５ｍｍｏｌ、４．４ｇ）の内部温度−５０℃の溶液に、酸塩化物７８（１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応を２３℃に一晩温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−６０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７．６ｇ（収率７４％）の中間体８３を、白色の泡沫として得た。中間体８２は、出発物質として酸塩化物７８の代わりに酸塩化物７９を用いて、同様に調製した。
【０５４６】
代表実施例２３：（４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトフェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノン８５の合成。
【０５４７】
【化９１】
0005911778.tif 000135
【０５４８】
工程１：酸塩化物７８（２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に希釈し、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を、続いてピペリジン−４−オン塩酸塩（３ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を添加した。１５分後、ＭＳ分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラムにより、６０〜９５％  ＣＨ３ＣＮ（水中）を１０分間にわたり使用して精製した。生成物を凍結乾燥して、収率６３％の１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−オン８４を得た。
【０５４９】
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ブロモチオフェノール（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の、−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を添加した。３０分後、反応を８４（２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中）に、−７８℃で添加した。添加後、反応を室温に温めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、３９０ｍｇの８５（収率３０％）を得た。
【０５５０】
一般的方法４：代表実施例２４：３−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸Ａ１３５の合成。
【０５５１】
【化９２】
0005911778.tif 000136
【０５５２】
７６（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩２４（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２３℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。ＫＯＨ（２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び水（５滴）を添加し、反応を６５℃で２時間加熱した。反応を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  塩酸水溶液でｐＨ約４に酸性化した。粗残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸Ａ１３５を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝６．３１ｍｉｎ。実測質量：７２６．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
代表実施例２５：３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸Ａ１３６の合成。
【０５５４】
【化９３】
0005911778.tif 000137
【０５５５】
７６と３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）プロパノアート塩酸塩２２とのアミドカップリング、及びそれに続く加水分解は、一般的方法４に従って実施した。逆相分取ＨＰＬＣ精製により、３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸Ａ１３６を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝４．５５ｍｉｎ。実測質量：７５１．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
代表実施例２６：４−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリルＡ１３８の合成。
【０５５７】
【化９４】
0005911778.tif 000138
【０５５８】
酸Ａ１３６、３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（１０ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（３０μＬ、２７．９μｍｏｌ）を、Ａｒ下で滴下添加した。反応を２３℃に温め、一晩攪拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、濃縮した。粗残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリルＡ１３８を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝６．０４ｍｉｎ。実測質量：７３７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
代表実施例２７：３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸Ａ１３９の合成。
【０５６０】
【化９５】
0005911778.tif 000139
【０５６１】
アミド結合形成は、一般的方法２によって行なわれた。エステルの、カルボン酸への加水分解は、一般的方法４に記載された通り行なった。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸Ａ１３９を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝４．５４ｍｉｎ。実測質量：７５１．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
代表実施例２８：５−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペンタン酸Ａ１４１の合成。
【０５６３】
【化９６】
0005911778.tif 000140
【０５６４】
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（６９μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（４６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、−７８℃で１０分間攪拌した。３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン酸から４−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリルを調製するのに使用したものと同様の方法に従って得られた、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のアルコールＡ１３９、４−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ温度で１時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（２０４μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で徐々に添加し、２３℃に温めた。反応を、２３℃でさらに３時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ１５ｍＬ）及び食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、アルデヒドを得た。
【０５６５】
工程２：ＮａＨ（鉱物油中６０％、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２ｘ）で洗浄し、Ａｒ下で維持した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセタート（５６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でさらに３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の粗アルデヒド（１７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。反応を２３℃に温め、一晩攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エノンを淡黄色の油として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．７８ｍｉｎ。実測質量：８０５．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
工程３：水素化と、それに続くエステルのカルボン酸への加水分解は、上記に示したものと同様に行なわれた。逆相分取ＨＰＬＣ精製により、５−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペンタン酸Ａ１４１を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝４．５１ｍｉｎ。実測質量：７７９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
代表実施例２９：（４−（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノンＡ１３３の合成。
【０５６８】
【化９７】
0005911778.tif 000141
【０５６９】
アミン２８（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、一般的方法４に従って、酸７６と反応させた。得られたニトリル（１０ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０μＬ／１５０μＬ）中に溶解した。ＮａＮ３（１．０ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（３．０ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で一晩加熱した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（５滴）でクエンチし、次に濃縮した。粗残渣を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、（４−（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノンを得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝５．９７ｍｉｎ。実測質量：７５０．２６（Ｍ＋Ｈ）Ａ１３３。
【０５７０】
代表実施例３０：Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドＡ１３４の合成。
【０５７１】
【化９８】
0005911778.tif 000142
【０５７２】
Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩２９（１３ｍｇ、４２．５μｍｏｌ）を、中間体７９を用いて、一般的方法２に記載した通り使用した。反応を、２３℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパンアミドＡ１３４を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝４．５６ｍｉｎ。実測質量：８０３．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
代表実施例３１：３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェンン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドＡ１３７の合成。
【０５７４】
【化９９】
0005911778.tif 000143
【０５７５】
７６と３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド塩酸塩３０とのアミドカップリングは、一般的方法４によって行なった。逆相分取用ＨＰＬＣ精製により、３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドＡ１３７を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝５．８９ｍｉｎ。実測質量：８２８．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
代表実施例３２：３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン酸Ａ１４０の合成。
【０５７７】
【化１００】
0005911778.tif 000144
【０５７８】
７７と、３−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパノアート塩酸塩３４とのアミドカップリング、及びそれに続く加水分解は、工程１で７６を７７で置き換えることにより、一般的方法４に従って行なった。逆相分取用ＨＰＬＣ精製により、３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン酸Ａ１４０を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（１０ｍｉｎ  メソッド）＝４．３４ｍｉｎ。実測質量：７６９．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
代表実施例３３：５−（４−フェニル−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ペンタン酸Ａ８１の合成。
【０５８０】
【化１０１】
0005911778.tif 000145
【０５８１】
工程１：７７と９（０．２ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）とのアミドカップリングは、工程１で、酸７６を酸７７で置き換えて、一般的方法４に従うことにより実施した。粗生成物は、バイオタージ（ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）：２５〜５０％）で精製して、エチル５−（４−フェニル−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ペンタノアートを、白色固体として得た。
【０５８２】
工程２：エタノール中の、エチル５−（４−フェニル−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ペンタノアートに、２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を７０℃で１時間攪拌した。次に、溶媒を真空中で除去した。残渣を水中に再溶解し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２〜３滴）で処理し、凍結乾燥して、５−（４−フェニル−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ペンタン酸Ａ８１を、白色固体として得た。
【０５８３】
一般的方法５：
代表実施例３４：４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブタン酸Ａ９１の合成。
【０５８４】
【化１０２】
0005911778.tif 000146
【０５８５】
工程１：ＤＭＦ  ５ｍＬ中の中間体８２（上記の一般的方法３に従って調製、３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を、続いてエチル４−ブロモブチラート（９４ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２カラムにより、１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配を用いて精製し、０．２４６ｇのエチル４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブタノアート８６を得た。
【０５８６】
工程２：ＭｅＯＨ中の８６（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＫＯＨ（３．５Ｎ、５当量）を添加した。反応を１時間にわたり６５℃とし、次に２３℃に冷却した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、７０％〜１００％  ＣＨ３ＣＮ）により、３７ｍｇ（収率１００％）の生成物Ａ９１を得た。
【０５８７】
代表実施例３５：ジメチル３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピルホスホナートＡ８５の合成。
【０５８８】
【化１０３】
0005911778.tif 000147
【０５８９】
工程１：トリメチルホスファート（２．３８ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）に、ジブロモプロパン（１０．２ｍｌ、５当量、０．１０５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間にわたり１５０℃とした。揮発性物質を蒸発させ、過剰のジブロミドを蒸留により除去した。４．５ｇのジメチル３−ブロモプロピルホスホナート８７を単離した（収率９８％）。
【０５９０】
工程２：ＮａＨ（２当量）を、中間体８０（一般的方法２において調製、６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応を窒素雰囲気下で１０分間攪拌した。これに、８７（３当量）を添加した。反応を６０℃とし、一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％  アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡ）、４０分間、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により、Ｃ１８、１０ミクロン（１９ｘ２５０ｍｍ）カラムを用いて精製した。試料を凍結乾燥して、４２ｍｇの生成物Ａ８５を得た。
【０５９１】
一般的方法６：
代表実施例３６：３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピルホスホン酸Ａ８９の合成。
【０５９２】
【化１０４】
0005911778.tif 000148
【０５９３】
ＤＭＦ（５ｍＬ中に溶解された、中間体８３（上記の一般的方法３に従って調製、１２０ｍｇ、１当量）に、ブロモホスホナート８７（１．５当量）及び炭酸カリウム（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％  アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡ）、４０分間、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により、Ｃ１８、１０ミクロン（１９ｘ２５０ｍｍ）カラムを用いて精製した。試料を凍結乾燥して、６６ｍｇの生成物Ａ８９を得た。
【０５９４】
代表実施例３７：４−（２−（４−フルオロ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブタン酸Ａ９５の合成。
【０５９５】
【化１０５】
0005911778.tif 000149
【０５９６】
工程１：ＤＣＭ中の、エチル４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブタノアート８６（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃で、ＤＡＳＴ（７．４ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、６０％〜９０％  ＣＨ３ＣＮ）により、３８ｍｇ（収率９９％）のエステル、エチル４−（２−（４−フルオロ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブタノアート８８を得た。
【０５９７】
工程２：ＭｅＯＨ  １．０ｍＬ中のエステル８８（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応を４５℃で１５時間攪拌した。反応を少量に濃縮して、ＥｔＯＡｃ  ３ｍＬを添加した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３．５に酸性化した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させて、３６ｍｇの生成物Ａ９５（収率１００％）を得た。
【０５９８】
代表実施例３８：４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸Ａ１１の合成。
【０５９９】
【化１０６】
0005911778.tif 000150
【０６００】
工程１：無水ＤＣＭ  １０ｍＬ中のアルファ，アルファ−ジメチル−ガンマ−ブチロラクトン（１．４９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（３．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、０℃で徐々に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応を、室温でさらに２０分間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ）により精製して、１．９ｇ（収率６８％）のメチル４−ブロモ−２，２−ジメチルブタノアート８９を得た。
【０６０１】
工程２：８９を、一般的方法６記載の通り反応させて、４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸を得た。４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸の加水分解を、一般的方法５、工程２に記載された通り実施して、Ａ１１を得た。
【０６０２】
代表実施例３９：５−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸Ａ１０２の合成。
【０６０３】
【化１０７】
0005911778.tif 000151
【０６０４】
工程１：ＴＨＦ  ７０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（１４．３５ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６８ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃で３０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却後、エチルイソブチラート（１３．７ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、攪拌を−７８℃で１時間維持した。１，３−ジブロモプロパン（１．０１当量、１０．５ｍＬ）を、−７８℃で滴下添加し、攪拌を−７８℃で１時間維持した。次に、反応を２３℃で２時間温めた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２３ｇの粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１７．４ｇ（収率７３％）のエチル５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノアート９０を得た。
【０６０５】
工程２：９０を、一般的方法５に記載の通り反応させて、Ａ１０２を得た。
【０６０６】
代表実施例４０：１−（３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロブタンカルボン酸Ａ８６の合成。
【０６０７】
【化１０８】
0005911778.tif 000152
【０６０８】
工程１：代表実施例Ａ１０２に記載の方法を、工程１で、エチルイソブチラートをエチルシクロブタンカルボキシラートで置き換えることにより使用して、エチル１−（３−ブロモプロピル）シクロブタンカルボキシラート９１を調製した。
【０６０９】
工程２：９１を、中間体８３と、一般的方法６に記載の通り反応させ、エチル１−（３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロブタンカルボキシラートを得た。エチル１−（３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロブタンカルボキシラートの加水分解を、一般的方法５、工程２に記載の通り実施して、Ａ８６を得た。
【０６１０】
代表実施例４１：１−（３−（２−（４−メトキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロブタンカルボン酸Ａ１３１の合成。
【０６１１】
【化１０９】
0005911778.tif 000153
【０６１２】
ＴＨＦ中の、代表実施例４０で調製されたＡ８６（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。５分後、ＭｅＩ（４５ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ、４当量）を、徐々に添加した。反応を２時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（３−（２−（４−メトキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロブタンカルボン酸を得た。１−（３−（２−（４−メトキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロブタンカルボン酸の加水分解を、一般的方法５、工程２に記載の通り実施して、ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、６０％〜９０％  ＣＨ３ＣＮ）の後、３９．６ｍｇ（収率２６％）の生成物Ａ１３１を得た。
【０６１３】
代表実施例４２：１−（３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボン酸Ａ２２の合成。
【０６１４】
【化１１０】
0005911778.tif 000154
【０６１５】
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１４．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の、０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３０〜４５分間攪拌し、次に−７８℃に冷却した。エチルシクロブタンカルボキシラート（１０２ｍｍｏｌ、１当量）を徐々に添加し、エノラートを約３０分間生成させた。−７８℃で、上記のエノラートを、１，３−ジブロモブタン（２当量、２００ｍｍｏｌ）に注入し、反応を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温に温めた。３時間後、ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２５ｇの粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１１ｇ（収率４２％）のラセミ体のエチル１−（３−ブロモブチル）シクロブタンカルボキシラート９２を得た。
【０６１６】
工程２：エチル１−（３−ブロモブチル）シクロブタンカルボキシラート９２は、工程１で、中間体８２を中間体８０で置き換えることにより、一般的方法５に記載の通り使用した。得られたエチル１−（３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボキシラートを、一般的方法５、工程２の条件に従って加水分解し、Ａ２２を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０６１７】
代表的実施例４３：１−（３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボン酸Ａ２１の合成。
【０６１８】
【化１１１】
0005911778.tif 000155
【０６１９】
化合物Ａ２１を、一般的方法３の中間体８３から出発して、代表実施例４２の化合物Ａ２２に類似の方法で合成した。
【０６２０】
代表実施例４４：１−（（Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボン酸Ａ３１の合成。
【０６２１】
【化１１２】
0005911778.tif 000156
【０６２２】
工程１：Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ、１．３当量）を含有する（Ｓ）−（＋）−１，３−ブタノール（７ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の、０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．０５当量、１５ｇ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）を滴下添加した。反応を室温に温め、一晩攪拌した。１８時間後、ＤＣＭ層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（ｘ２）で、次いでＮａＨＣＯ３で、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、１５ｇの粗油に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１３ｇ（収率６９％）の（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホナート９４を得た。
【０６２３】
工程２：アセトン（１０ｍＬ）中の９４（４ｍｍｏｌ、１ｇ）の、室温の溶液に、ＮａＩ（５当量、２０ｍｍｏｌ、３ｇ）を添加し、反応を還流させた。２時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。不溶性物質を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３で、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、黄色の油に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、０．７ｇ（収率８８％）の（Ｓ）−４−ヨードブタン−２−オール９５を得た。
【０６２４】
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９５（２．５ｍｍｏｌ、０．５ｇ）の、０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍｍｏｌ、０．８３ｍｌ）を、続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１．２当量、３ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を添加した。１０分後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応を、水及びＥｔＯＡｃに注入した。ＨＣｌ（１．０Ｎ）及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、黄色の油に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、０．６４ｇ（収率９２％）の（Ｓ）−４−ヨードブタン−２−イルメタンスルホナート９６を得た。
【０６２５】
工程４：ＴＨＦ  ４３ｍＬ中のジイソプロピルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に添加した（５分間）。混合物を、０〜５℃で３０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却後（１０分間）、エチルシクロブタンカルボキシラート（８ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、−７８℃で３０分間攪拌した。エノラートを、ＴＨＦ  １００ｍＬ中の（Ｓ）−４−ヨードブタン−２−イルメタンスルホナート９６（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で添加した。冷却浴を除去して、反応を室温に温めた。室温で３０分後、水の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、まず（５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））で、次に１００％  ＤＣＭ−（９８％  ＤＣＭ／２％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、５．３ｇ（単離収率３６％）の（Ｓ）−エチル１−（３−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）シクロブタンカルボキシラート９７を得た。
【０６２６】
工程５：９７を、一般的方法６に記載の通り反応させて、エチル１−（（Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボキシラートを得た。エチル１−（（Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボキシラートの加水分解を、一般的方法５、工程２に記載の通り実施し、Ａ３１を得た。
【０６２７】
代表実施例４５：１−（（Ｓ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブチル）シクロブタンカルボン酸Ａ３２の合成。
【０６２８】
【化１１３】
0005911778.tif 000157
【０６２９】
化合物Ａ３２は、実施例Ａ３１の調製に類似の順序で、代表実施例４４、工程１の（Ｓ）−（＋）−１，３−ブタノール９３の代わりに（Ｒ）−（−）−１，３−ブタノールから調製し得る。
【０６３０】
代表実施例４６：１−（２−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル
−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル
）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）シクロブタンカルボン酸Ａ８８の合成。
【０６３１】
【化１１４】
0005911778.tif 000158
【０６３２】
工程１：１，３−ジブロモプロパンを１，３−ジブロモエタンで置き換えることにより、代表実施例４０、工程１に記載の方法を用いて、エチル１−（２−ブロモエチル）シクロブタンカルボキシラート９８を得た。
【０６３３】
工程２：９８を、中間体８３を中間体８１で置き換えることにより、一般的方法６に従って反応させ、エチル１−（２−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）シクロブタンカルボキシラートを得た。エチル１−（２−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）シクロブタンカルボキシラートの加水分解を、一般的方法５、工程２に記載の通り実施して、Ａ８８を得た。
【０６３４】
代表実施例４７：（４−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノンＡ８４の合成。
【０６３５】
【化１１５】
0005911778.tif 000159
【０６３６】
中間体８２を、一般的方法５、工程１に従って、市販の４−（２−ブロモエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、Ａ８４を得た。
【０６３７】
代表実施例４８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸Ａ２３の合成。
【０６３８】
【化１１６】
0005911778.tif 000160
【０６３９】
工程１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸（１５．９ｇｍ、９２．３ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。これに、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．６６当量、１４７．７ｍｍｏｌ、７４ｍＬ）を添加し、攪拌を１時間維持して、温度を０℃に上げさせ、室温でさらに３時間攪拌した。混合物を−２０℃に冷却し、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４を徐々に添加することによりクエンチした。反応を室温に温め、さらに２０分間攪拌し、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、（１０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））で精製して、１３ｇの（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボキシラート９９を得た。
【０６４０】
工程２：ＤＣＭ  ６０ｍＬ中の９９（６．６ｇｍ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の、０℃の溶液に、トリフェニルホスフィン（６０ｍｍｏｌ、１．２当量、１５．７２ｇｍ）を、続いて四臭化炭素（６０ｍｍｏｌ、１．２当量、１９．８６ｇｍ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、温度を室温に上げさせた。反応を濃縮乾燥させ、残渣をエーテル／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、（５％−２０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））で精製し、３．５ｇの（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−（ブロモメチル）シクロペンタンカルボキシラート１００を得た。
【０６４１】
工程３：１００を、一般的方法５に記載の通り反応させて、Ａ２３を得た。
【０６４２】
代表実施例４９：２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）シクロペンチル）酢酸Ａ１１７の合成。
【０６４３】
【化１１７】
0005911778.tif 000161
【０６４４】
工程１：ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（１Ｓ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）酢酸メチルエステル（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＰＰｈ３（３．４９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、続いてＣＢｒ４（４．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を徐々に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、薄層シリカゲルを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、（１５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））で精製し、１．９６ｇのメチル２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ブロモシクロペンチル）アセタート１０１を得た。
【０６４５】
工程２：１０１を、一般的方法５に記載の通り反応させて、Ａ１１７を得た。
【０６４６】
代表実施例５０：（１Ｓ，４ｒ）−４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸Ａ１１２の合成。
【０６４７】
【化１１８】
0005911778.tif 000162
【０６４８】
化合物Ａ１１２は、代表実施例４９に記載の方法に従い、工程１で、（１Ｓ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）酢酸メチルエステルを、トランス−エチル４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシラートで置き換えることにより調製した。
【０６４９】
代表実施例５１：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸Ａ４０の合成。
【０６５０】
【化１１９】
0005911778.tif 000163
【０６５１】
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート（１０ｍｍｏｌ、１．４５ｇ）の、０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｍｏｌ）を、続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１．２当量、１２ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。３時間後、反応をＮＨ４Ｃｌで、次にＨＣｌ（０．５Ｎ）で、次に食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１０２を黄色がかった油として得て、これをそのまま工程２用に使用した。
【０６５２】
工程２：１０２を、一般的方法６に従い、中間体８３を中間体８１で置き換えることによって反応させた。加水分解を、一般的方法５、工程２に記載の通り実施して、Ａ４０を得た。
【０６５３】
代表実施例５２：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸Ａ３６の合成。
【０６５４】
【化１２０】
0005911778.tif 000164
【０６５５】
化合物Ａ３６は、代表実施例５１に記載の方法に従い、工程１で、（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートを、（１Ｒ，３Ｓ）メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートで置き換えることによって調製した。
【０６５６】
代表実施例５３：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸Ａ３４の合成。
【０６５７】
【化１２１】
0005911778.tif 000165
【０６５８】
化合物Ａ３４は、代表実施例５２に記載の方法に従い、中間体８１を中間体８３で置き換えることにより調製した。
【０６５９】
代表実施例５４：酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸Ａ８０の合成：
【０６６０】
【化１２２】
0005911778.tif 000166
【０６６１】
化合物Ａ８０は、代表実施例５３に記載の方法に従い、中間体８３の調製で用いた酸７７を、酸７７−Ａで置き換えることによって調製した。
【０６６２】
代表実施例５５：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロペンタンカルボキサミドＡ１２７の合成。
【０６６３】
【化１２３】
0005911778.tif 000167
【０６６４】
ＤＣＭ／ＤＭＦ中のＡ３４（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、メタンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７当量）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、６当量）を、室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（６０−９０−４０％  アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡ含有）、３５分間、流速１５ｍｌ／ｍｉｎにより、サンファイア分取（ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ）Ｃ１８カラム、１０ミクロン（１９ｘ２５０ｍｍ）を用いて精製した。残渣を凍結乾燥して、１９ｍｇの生成物Ａ１２７（収率４３％）を得た。
【０６６５】
代表実施例５６：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸Ａ４６、及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸Ａ４７の合成。
【０６６６】
【化１２４】
0005911778.tif 000168
【０６６７】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート（２３．７ｍｍｏｌ、３．４５ｇ）の、室温の溶液に、イミダゾール（２．５当量、６０ｍｍｏｌ、４ｇ）を、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（１．２当量、４．３ｇ）を添加した。２４時間後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｎ）で２回、次にＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、６ｇの１０３（収率１００％）を得た。
【０６６８】
工程２：エステル（３．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、１５ｍｍｏｌの新たに調製したＬＤＡ（２３ｍＬ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（５当量）を滴下添加した。添加後、反応を１時間攪拌し、室温に温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、２．６７ｇ（収率７１％）のトランス−１０４及びシス−１０４を、２つのジアステレオマーの分離不能の混合物（３．４（トランス−１０４）／１（シス−１０４）比）として得た。
【０６６９】
工程３：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、ジアステレオマー混合物、トランス−１０４及びシス−１０４（１０ｍｍｏｌ、２．６５ｇ）の、０℃の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２当量、１２ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を添加した。１時間後、反応を室温に温め、一晩攪拌した。１８時間後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＨＣｌ（１．０Ｎ）、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１．３ｇ（収率８３％）のトランス−１０５及びシス−１０５を、２つのジアステレオマーの分離不能の混合物として得た。
【０６７０】
工程４：化合物、トランス−１０６及びシス−１０６は、代表実施例５１に記載の方法に従い、工程１で、（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートを、トランス−１０５及びシス−１０５で置き換えることによって調製した。化合物、トランス１０６及びシス−１０６は、約３．４／１の比での、２つのジアステレオマーの混合物として、工程５に使用した。
【０６７１】
工程５：トランス１０６及びシス−１０６の混合物を、一般的方法５に記載の通り反応させて、Ａ４６及びＡ４７を、２つのジアステレオマーの混合物として得、これを、逆相ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  サンファイア分取１０ミクロン（１８ｘ２５０）カラム、７０％−１００％  ＣＨ３ＣＮ（水中）、３０分間、流速１５ｍＬ．ｍｉｎ．を用いて分離し得る。最初のｐｉｃ（副）は、Ａ４７であり、２番目のｐｉｃ（主）は、Ａ４６である。
【０６７２】
代表実施例５７：１−（３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロプロパンカルボン酸Ａ１２２の合成。
【０６７３】
【化１２５】
0005911778.tif 000169
【０６７４】
工程１：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブタノール（１．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、シクロプロパンカルボニルクロリド１０７（１．５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、徐々に添加した。混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及び濃縮して、１．９１ｇ（収率８６％）の粗生成物１０７を得た。
【０６７５】
工程２：ＴＨＦ  ２０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（２．０６ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（９．４ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０〜５℃で３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ  ５ｍＬ中の１０７（１．９１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で徐々に添加し、続いて１，３−ジブロモプロパン（２．７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を−７８℃で攪拌し、４時間にわたり室温に温めた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に添加し、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１．０８ｇの１０９を得た。
【０６７６】
工程３：１０９を、一般的方法６に従い、中間体８３を中間体８１で置き換えることにより反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロピル）シクロプロパンカルボキシラートを得た。ＤＣＭ中のこの中間体（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（４０−９０−４０％  アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡ含有）、３５分間、流速１５ｍｌ／ｍｉｎ、サンファイア分取Ｃ１８カラム、１０ミクロン（１９ｘ２５０ｍｍ）使用）により精製した。残渣を凍結乾燥して、７ｍｇの生成物Ａ１２２（収率６１％）を得た。
【０６７７】
代表実施例５８：２−（１−（（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸Ａ１２８の合成。
【０６７８】
【化１２６】
0005911778.tif 000170
【０６７９】
工程１：ＥｔＯＨ中の１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル１１０（５．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ水溶液（５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。残留する水溶液を、０℃に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液の滴下によりｐＨ約１に酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させて、５．３５ｇの生成物１１１（収率９２％）を得た。
【０６８０】
工程２：ＥｔＯＨ中の２−（１−ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸１１１（５．３５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。冷却された混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５ｍＬを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させて、６．１７ｇの生成物１１３（収率９５％）を得た。
【０６８１】
工程３：ＤＣＭ  ５ｍＬ中の、エチル２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセタート１１３（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、１．７当量）を、続いてＭｓＣｌ（０．７３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、徐々に添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させて、１．３３ｇの１１４（収率８９％）を得た。
【０６８２】
工程４：エチル２−（１−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセタート１１４を、一般的方法５に記載の通り反応させ、Ａ１２８を得た。
【０６８３】
代表実施例５９：（Ｓ）−４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−３−メチルブタン酸Ａ１３０の合成。
【０６８４】
【化１２７】
0005911778.tif 000171
【０６８５】
工程１：無水ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（Ｓ）−ベータ−メチル−ガンマ−ブチロラクトン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、０℃で徐々に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、０℃でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。添加後、混合物を室温で２０分間攪拌し、次に飽和（  ）水溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液で、次に食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させて、１．０ｇの粗生成物１１５（収率５１％）を得た。
【０６８６】
工程２：（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−メチルブタノアート１１５を、一般的方法５に記載の通り反応させ、Ａ１３０を得た。
【０６８７】
代表実施例６０：４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン酸Ａ９２の合成。
【０６８８】
【化１２８】
0005911778.tif 000172
【０６８９】
工程１：中間体１１６の調製は、代表実施例５９、工程１に従い、（Ｓ）−ベータ−メチル−ガンマ−ブチロラクトンを、ガンマ−バレロラクトンで置き換えることにより行なった。
【０６９０】
工程２：中間体８２を、一般的方法５に従い、メチル４−ブロモペンタノアート１１６と反応させて、Ａ９２を得た。
【０６９１】
代表実施例６１：４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン酸Ａ１０６の合成。
【０６９２】
【化１２９】
0005911778.tif 000173
【０６９３】
工程１：中間体１１７の調製は、代表実施例５９、工程１に従い、（Ｓ）−ベータ−メチル−ガンマ−ブチロラクトンを、アルファ−メチル−ガンマ−ブチロラクトンで置き換えることにより行なった。
【０６９４】
工程２：中間体８２を、一般的方法５に従い、メチル４−ブロモ−２−メチルブタノアート１１７と反応させて、Ａ１０６を得た。
【０６９５】
代表実施例６２：１−（３−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルチオ）プロピル）シクロブタンカルボン酸Ａ５０の合成。
【０６９６】
【化１３０】
0005911778.tif 000174
【０６９７】
化合物Ａ５０は、代表実施例４０に記載の方法に従い、工程２で、中間体８３を代表実施例２３の中間体８５で置き換えることにより調製した。
【０６９８】
代表実施例６３：４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロブタン酸Ａ１８の合成。
【０６９９】
【化１３１】
0005911778.tif 000175
【０７００】
工程１：中間体１１９の調製は、代表実施例５９、工程１に従い、（Ｓ）−ベータ−メチル−ガンマ−ブチロラクトンを、ガンマ−ブチロラクトン−ｄ６で置き換えることにより行なった。
【０７０１】
工程２：メチル４−ブロモ−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロブタノアート１１９は、一般的方法６に従い、中間体８３を中間体８１で置き換えることによって反応させ、メチル４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロブタノアートを得た。メチル４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロブタノアートの加水分解は、一般的方法５、工程２に記載の通り実施して、Ａ１８を得た。
【０７０２】
代表実施例６４：２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロ４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）ブタン酸Ａ２０の合成。
【０７０３】
【化１３２】
0005911778.tif 000176
【０７０４】
代表実施例６３の（メチル４−ブロモ−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロブタノアート１１９を、一般的方法５に記載された通り、中間体８３と反応させて、Ａ２０を得た。
【０７０５】
代表実施例６５：４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブタン酸Ａ６０の合成。
【０７０６】
【化１３３】
0005911778.tif 000177
【０７０７】
工程１：中間体ＴＦＡ塩、メチル４−（２−（４−シアノピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブタノアート２，２，２−トリフルオロアセタート６１（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、７７（２５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、続いてＮ−メチルモルホリン（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。反応混合物を濾過し、蒸発乾燥させ、次にシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブタノアート（３１２ｍｇ、収率７７％）を、白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．８０−８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２−５．１６（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８５−２．３８（ｍ，１７Ｈ）。
【０７０８】
工程２：２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）を、ＴＨＦ／メタノール（１：３、１２ｍＬ）中のメチル４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブタノアート（３１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。反応を室温で８時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、Ｃ１８セミ分取ＨＰＬＣにより精製して、水／アセトニトリルからの凍結乾燥後に、Ａ６０（３００ｍｇ、収率９９％）を白色粉末として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．８１−８．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．５０（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．６５−５．５７（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），０．９３−２．４７（ｍ，１７Ｈ）。
【０７０９】
代表実施例６６：４−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）ブタン酸Ａ５９の合成。
【０７１０】
【化１３４】
0005911778.tif 000178
【０７１１】
化合物Ａ５９は、化合物Ａ６０に類似の方法で、出発物質として、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの代わりにジヒドロフラン−２（３Ｈ）オンから出発して合成し、水／アセトニトリルからの凍結乾燥後に、白色固体として単離した：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．００（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．８９（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７２−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．５８−０．７８（ｍ，１９Ｈ）。
【０７１２】
代表実施例６７：４−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド）ブタン酸Ａ５８の合成。
【０７１３】
【化１３５】
0005911778.tif 000179
【０７１４】
工程１：代表実施例６５、工程１に類似の方法で、６６を７７にカップリングさせて、エチル４−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド）ブタノアートを得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−１．０２（ｍ，２８Ｈ）。
【０７１５】
工程２：代表実施例６５、工程２に類似の方法で、エチル４−（２−（１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルスルホンアミド）ブタノアートを鹸化し、水／アセトニトリルからの凍結乾燥後に、Ａ５８を白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．３０（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３−０．７０（ｍ，２５Ｈ）。
【０７１６】
代表実施例６８：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸Ａ６２の合成。
【０７１７】
【化１３６】
0005911778.tif 000180
【０７１８】
工程１：代表実施例６５、工程１に類似の方法で、７１を７７にカップリングさせ、（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシラート（４１ｍｇ、収率５９％）を、白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，０．３Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．４８（ｍ，０．７Ｈ），５．４２−５．３４（ｍ，０．３Ｈ），５．２６−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７３−１．２０（１９Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１９】
工程２：代表実施例６５、工程２に類似の方法で、（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを鹸化して、水／アセトニトリルからの凍結乾燥後に、Ａ６２（３６ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１．３Ｈ），７．４４−７．１８（３Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，０．７Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．４６（ｍ，０．７Ｈ），５．４０−５．３１（ｍ，０．３Ｈ），５．２２−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．０５（ｍ，１０Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０７２０】
代表実施例６９：（Ｓ）−３−（２−（４−シアノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）シクロペンタンカルボン酸Ａ６１の合成。
【０７２１】
【化１３７】
0005911778.tif 000181
【０７２２】
化合物Ａ６１は、代表実施例１８の中間体６９、及び（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートから、代表実施例６８の調製に類似の順序で調製し、水／アセトニトリルからの凍結乾燥後に、白色粉末として単離した：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８６−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５９−６．８５（ｍ，５Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．３８（ｍ，７Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２−１．１５（ｍ，２０Ｈ），１．１８−０．８１（ｍ，３Ｈ）。
【０７２３】
代表実施例７０：４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェネトキシ）ブタン酸Ａ６３の合成。
【０７２４】
【化１３８】
0005911778.tif 000182
【０７２５】
工程１：一般的方法２に類似の方法で、アミン７５を７８にカップリングさせ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェネトキシ）ブタノアート（５４ｍｇ、収率６０％）を、白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，０．６Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，２．８Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．６Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．５９−１．２０（ｍ，２７Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７２６】
工程２：シリカゲル（２３０−４００メッシュ、８８ｍｇ）を、トルエン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェネトキシ）ブタノアート（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に添加し、激しく攪拌しながら６時間加熱還流した。追加のシリカゲル（４４ｍｇ）及びトルエン（０．５ｍＬ）を添加し、還流を１８時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してシリカゲルを濾去し、塩化メチレン／メタノール（１：１、１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ａ６３（９．８ｍｇ、収率７０％）を、水／アセトニトリルからの凍結乾燥後に、白色固体として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．３Ｈ），５．５７−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．０１（ｍ，９Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−１．２４（ｍ，１８Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０７２７】
代表実施例７１：エチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート塩酸塩（Ａ１４３）の合成。
【０７２８】
【化１３９】
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【０７２９】
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−メトキシフェニルボロン酸１２０（６００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びメチル４−ブロモピコリナート１２１（８６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、脱気し、アルゴン下、５０℃で５時間加熱した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル４−（２−メトキシフェニル）ピコリナート１２２を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝１．７０３ｍｉｎ。実測質量：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（エーテル中）（２ｍＬ）中の、メチル４−（２−メトキシフェニル）ピコリナート１２２（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、６０ｐｓｉのＨ２下で一晩攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物、メチル４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２−カルボキシラート１２３を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝１．１１４ｍｉｎ。実測質量：２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２−カルボキシラート１２３（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシラート１２４のジアステレオマー混合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．２７１ｍｉｎ。実測質量：２５０．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０７３２】
工程４：０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシラート１２４（６４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２５を、さらに精製することなく得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．０２７ｍｉｎ。実測質量：２２２．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０７３３】
工程５：−７８℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．４３ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を同じ温度で３０分間攪拌し、次に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２５（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いてＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に温めた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２６を、さらに精製することなく得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．４０６ｍｉｎ。実測質量：２６４．１（Ｍ−ブチル＋Ｈ）。
【０７３４】
工程６：０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルホスホノアセタート（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２６（５４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に３時間温めた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２７のジアステレオマー混合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．６５５ｍｉｎ。実測質量：２９０．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０７３５】
工程７：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１２７（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、水素化の完了を示した。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝２．５１４ｍｉｎ。実測質量：２９２．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
セライトを通して濾過し、溶媒を除去した後、残渣をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の除去後、粗生成物、エチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート塩酸塩１２８を、さらに精製することなく得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（５ｍｉｎ  メソッド）＝１．２３９ｍｉｎ。実測質量：２９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
工程８：アミド結合生成は、中間体７８から、一般的方法２に従って行なった。エステルの、カルボン酸への加水分解は、一般的方法４に記載の通り行なった。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート塩酸塩（Ａ１４３）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（７ｍｉｎ  メソッド）＝４．２１ｍｉｎ。実測質量：７５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
代表実施例７２：３−（４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−２−イル）プロパン酸（Ａ１４４）の合成。
【０７３８】
【化１４０】
0005911778.tif 000184
【０７３９】
工程１：
−２３℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（５．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の１．０Ｎ  アリル−ＭｇＢｒ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、黄色の懸濁液を生成した。次に、９５％  Ｃｂｚ−Ｃｌ（７．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。黄色の混合物を、−２３℃で３０分間攪拌し、次に１０％  ＨＣｌ（１００ｍＬ）へ注入した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ベンジル２−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート１２９を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝１．０９０ｍｉｎ。実測質量：２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
工程２：
ベンジル２−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート１２９（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間加熱した。溶媒の除去後、酢酸エチル及び水を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ベンジル２−アリル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート１３０を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝１．０８０ｍｉｎ。実測質量：２７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
工程３：
−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル２−アリル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート１３０（８９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の１．０Ｎ  ２−メトキシフェニルグリニャール試薬（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ベンジル２−アリル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１３１を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝１．３３０ｍｉｎ。実測質量：４０４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７４２】
工程４：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル２−アリル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１３１（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ９−ＢＢＮ（３．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に１０％  ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、３０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ベンジル４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１３２を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝１．２２８ｍｉｎ。実測質量：４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
工程５：
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート１３２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰ及びＥｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応溶液を室温に１６時間温め、次に水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、シリルエーテル：ベンジル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝１．６５３ｍｉｎ。実測質量：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の上記生成物の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃの濾去及び溶媒の除去後、粗生成物、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール１３３を、さらに精製することなく得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝０．９６０ｍｉｎ。実測質量：３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
工程６：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の酸塩化物７８（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール１３３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。暗黄色の反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノン１３４を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（２．２５ｍｉｎ  メソッド）＝１．８８３ｍｉｎ。実測質量：８７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
工程７：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノン１３４（１４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、脱シリル生成物、（４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−イル）メタノンを得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（７ｍｉｎ  メソッド）＝４．３５２ｍｉｎ。実測質量：７５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、ＣＣｌ４（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中の上記アルコール（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＣｌ３（１．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。二層の反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−３−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イルオキシ）ピペリジン−３−カルボニル）ピペリジン−２−イル）プロパン酸Ａ１４４を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（７ｍｉｎ  メソッド）＝４．２８６ｍｉｎ。実測質量：７７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
代表実施例７３：（Ａ１４５）の合成
【０７４７】
【化１４１】
0005911778.tif 000185
【０７４８】
化合物Ａ１４５は、代表実施例５５に記載の方法に従い、中間体Ａ３４を中間体Ａ４６で置き換えることにより調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ（４ｍｉｎ  メソッド）＝２．４４ｍｉｎ。実測質量：８８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
上記化合物並びに上記の調製例に示したものと本質的に同じ方法で調製された他の化合物を、以下の表１に示す。
【０７５０】
【表１−１】
0005911778.tif 000186
【０７５１】
【表１−２】
0005911778.tif 000187
【０７５２】
【表１−３】
0005911778.tif 000188
【０７５３】
【表１−４】
0005911778.tif 000189
【０７５４】
【表１−５】
0005911778.tif 000190
【０７５５】
【表１−６】
0005911778.tif 000191
【０７５６】
【表１−７】
0005911778.tif 000192
【０７５７】
【表１−８】
0005911778.tif 000193
【０７５８】
【表１−９】
0005911778.tif 000194
【０７５９】
【表１−１０】
0005911778.tif 000195
【０７６０】
【表１−１１】
0005911778.tif 000196
【０７６１】
【表１−１２】
0005911778.tif 000197
【０７６２】
【表１−１３】
0005911778.tif 000198
【０７６３】
【表１−１４】
0005911778.tif 000199
【０７６４】
【表１−１５】
0005911778.tif 000200
【０７６５】
【表１−１６】
0005911778.tif 000201
【０７６６】
【表１−１７】
0005911778.tif 000202
【０７６７】
【表１−１８】
0005911778.tif 000203
【０７６８】
【表１−１９】
0005911778.tif 000204
【０７６９】
【表１−２０】
0005911778.tif 000205
【０７７０】
【表１−２１】
0005911778.tif 000206
【０７７１】
【表１−２２】
0005911778.tif 000207
【０７７２】
【表１−２３】
0005911778.tif 000208
【０７７３】
【表１−２４】
0005911778.tif 000209
【０７７４】
【表１−２５】
0005911778.tif 000210
【０７７５】
【表１−２６】
0005911778.tif 000211
【０７７６】
【表１−２７】
0005911778.tif 000212
【０７７７】
【表１−２８】
0005911778.tif 000213
【０７７８】
【表１−２９】
0005911778.tif 000214
【０７７９】
【表１−３０】
0005911778.tif 000215
【０７８０】
【表１−３１】
0005911778.tif 000216
【０７８１】
【表１−３２】
0005911778.tif 000217
【０７８２】
【表１−３３】
0005911778.tif 000218
【０７８３】
【表１−３４】
0005911778.tif 000219
【０７８４】
【表１−３５】
0005911778.tif 000220
【０７８５】
【表１−３６】
0005911778.tif 000221
【０７８６】
【表１−３７】
0005911778.tif 000222
【０７８７】
本発明の化合物は、最大活性の５０％を達成する阻害濃度（ＦＰ  ＩＣ５０）と、阻害剤結合の解離定数（ＦＰＫｉ）とを測定する、蛍光偏光スクリーニングアッセイなどの公知の方法により、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性を測定するため、容易に評価し得る。［チャン（Ｚｈａｎｇ）ら、「Ｊ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００４年、第３３１巻、ｐ．１３８−１４６］
【０７８８】
さらに、本発明の化合物で一定期間、例えば７２時間処理した後の、培養物中の生存細胞数を、存在するＡＴＰの定量に基づき測定する細胞生存率アッセイを用いてＨＤＭ２タンパク質に対する活性を試験する（細胞生存率、ＩＣ５０）。［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の発光細胞生存率アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ］。
【０７８９】
本発明の化合物は、ＷＯ２００８／００５２６８（米国特許公開番号ＵＳ２００８／０００４２８７に対応）に記載された化合物を超えて、予想外に優れた効力を有する。それらは、０．５μＭ未満のＦＰ  ＩＣ５０値を示す。１実施態様においては、本発明の化合物は、０．１μＭ未満のＦＰ  ＩＣ５０値を示す。表１のいくつかの化合物についての代表的なＦＰ  ＩＣ５０値を、表２に示す。
【０７９０】
【表２】
0005911778.tif 000223
【０７９１】
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害の可能性、及びそれ故、起こり得る薬物相互作用を評価するため、ヒト肝ミクロソームを、いくつかの濃度（０．２、２、及び２０ｕＭ）の本発明の化合物、１ｍＭ  還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート（ＮＡＤＰＨ）、及び様々なＣＹＰの基質と、３７℃で１３分間インキュベートした。基質濃度は、各ＣＹＰ反応のＫｍ値付近に維持した。それらは、ＣＹＰ３Ａ４については、１００μＭ  テストステロン（６β−ヒドロキシラーゼ反応）であった。インキュベーション後に、各基質から生成された代謝産物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、標準曲線を用いて測定した。最初の酵素活性の５０％が阻害される濃度（ＩＣ５０）を、濃度対パーセント阻害のグラフから測定した。
【０７９２】
本発明の化合物のチトクロームＰ４５０  ３Ａ４酵素阻害研究はまた、改善されたＣＹＰ３Ａ４プロフィールを得ている。それらは、１μＭを超えるＩＣ５０  ＣＹＰ３Ａ４（（プレ及びコインキュベーション）を有しており、これは、予想外にも、ＷＯ２００８／００５２６８（米国特許公開番号２００８／０００４２８７）に開示された化合物より優れている。
【０７９３】
これらの試験結果から、当業者には、本発明の化合物が、癌、異常細胞増殖に関与する疾患、及び不適切なｐ５３機能化によって引き起こされる疾患の治療において有用性をもつことが明らかであろう。
【０７９４】
本発明を、上記に示した具体的な実施態様に関連して記載してきたが、多くの変更、修正、及び変動が、当業者には明らかとなるであろう。かかる変更、修正、及び変形の全てが、本発明の精神及び範囲の範囲内に入ることが意図されている。
【０７９５】
本明細書に列挙された、各々の及び全ての参考文献は、公開された特許出願、付与／発行された特許、又は非特許科学刊行物を問わず、あらゆる目的のため、本明細書に援用される。