(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７８】
0005937540.tif 000123
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
（式中、
Ａｒ１は、
【化７９】
0005937540.tif 000124
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され；および
ＲＮは、Ｈまたはアルキルであり；
環Ａは、３〜７員シクロアルキルであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり、ここで、環Ｂは、非置換であるか、またはｘ個の−ＸＲＸで置換され；
Ｘは、独立して、結合であり；
ＲＸは、−Ｏ−アルキルであるか；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲＸは、一緒に
【化８０】
0005937540.tif 000125
（式中、Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣ（Ｏ）からなる群から選択される）を形成し；
ｘは、１または２であり、但し、該式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、
【化１１１】
0005937540.tif 000126
によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない）。
【請求項２】
Ａｒ１は、
【化８３】
0005937540.tif 000127
からなる群から選択される、任意に置換された環である請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
ＲＸは、−Ｏ−アルキルであり、または２個の隣り合うＲＸが一緒になって、
【化８４】
0005937540.tif 000128
（式中、Ｊは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である）を形成する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化８６】
0005937540.tif 000129
（式中、
ＲＸ、Ｘ、ｘ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ１は、
【化８７】
0005937540.tif 000130
であり、ここで、Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；および
Ａｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換される）で表わされる請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化８８】
0005937540.tif 000131
（式中、ＲＸ、Ｘ、ｘ、ｍ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
各ＲＷは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲＷは、Ｈである）で表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
環Ｂに縮合する前記環は、
【化８９】
0005937540.tif 000132
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
【化９０】
0005937540.tif 000133
【化９１】
0005937540.tif 000134
で表わされ、各ＲＷは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲＷは、Ｈである請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
前記化合物が、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：
【化９２】
0005937540.tif 000135
で表わされ、各ＲＷは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲＷは、Ｈであり、Ｗは、独立して結合である請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
以下：
【化１０９】
0005937540.tif 000136
【化１１０】
0005937540.tif 000137
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、
（ｉｉ）医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ修正剤および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
細胞の膜中のＡＢＣ輸送体を調節するための組成物であって、
式Ｉ：
【化７８】
0005937540.tif 000138
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
（式中、
Ａｒ１は、
【化７９】
0005937540.tif 000139
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され；および
ＲＮは、Ｈまたはアルキルであり；
環Ａは、３〜７員シクロアルキルであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり、ここで、環Ｂは、非置換であるか、またはｘ個の−ＸＲＸで置換され；
Ｘは、独立して、結合であり；
ＲＸは、−Ｏ−アルキルであるか；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲＸは、一緒に
【化８０】
0005937540.tif 000140
（式中、Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される）を形成し；
ｘは、１または２であり、但し、該式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、
【化１１１】
0005937540.tif 000141
によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない）
を含む組成物。
【請求項１３】
前記ＡＢＣ輸送体は、ＣＦＴＲである請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＡＢＣ輸送体活性が関与している患者の状態、疾患または障害を治療するための組成物であって、式Ｉ：
【化９３】
0005937540.tif 000142
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物
（式中、
Ａｒ１は、
【化９４】
0005937540.tif 000143
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され；および
ＲＮは、Ｈまたはアルキルであり；
環Ａは、３〜７員シクロアルキルであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり、ここで、環Ｂは、非置換であるか、またはｘ個の−ＸＲＸで置換され；
Ｘは、独立して、結合であり；
ＲＸは、−Ｏ−アルキルであるか；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲＸは、一緒に
【化９５】
0005937540.tif 000144
（式中、Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される）を形成し；
ｘは、１または２であり、但し、該式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、
【化１１１】
0005937540.tif 000145
によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない）。
【請求項１５】
Ａｒ１は、
【化９８】
0005937540.tif 000146
からなる群から選択される、任意に置換された環である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＲＸは、−Ｏ−アルキルであり、または２個の隣り合うＲＸが一緒になって、
【化９９】
0005937540.tif 000147
（式中、Ｊは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である）を形成する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、式ＩＩ：
【化１０２】
0005937540.tif 000148
（式中、ＲＸ、Ｘ、ｘ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ１は：
【化１０３】
0005937540.tif 000149
であり、ここで、Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、非置換であるか、あるいはアルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換される）で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化１０４】
0005937540.tif 000150
で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩であり、各ＲＷは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲＷは、Ｈである請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
環Ｂに縮合する前記環は、
【化１０５】
0005937540.tif 000151
からなる群から選択される請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
【化１０７】
0005937540.tif 000152
で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩であり、各ＲＷは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲＷは、Ｈである請求項１４に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物は、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：
【化１０８】
0005937540.tif 000153
で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩であり、各ＲＷは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲＷは、Ｈであり、Ｗは、独立して結合である請求項１４に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
前記状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症、凝固−線溶欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、脂質処理欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、リソソーム蓄積症、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、神経変性疾患、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、数種のポリグルタミン神経性障害、および遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、海綿状脳症、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含む、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体またはその断片のモジュレーター、その組成物およびその方法に関する。また、本発明は、そのようなモジュレーターを使用して、ＡＢＣ輸送体介在疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的毒薬および生体異物、ならびにアニオンの輸送を制御する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、それらの特異的な活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合し、使用する均質な膜タンパク質である。これらの輸送体の中には、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質，ＭＲＰ１のような）として発見され、化学療法薬に対する悪性癌細胞を規定するものもある。今日まで、４８個のＡＢＣ輸送体が同定され、それらの配列相同性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類されている。
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、体内の種々の重要な生理的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、これらは、輸送体における欠陥に関連する疾患の治療、標的細胞からの薬物輸送の防止、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有益である他の疾患における介入に関する重要な潜在的薬物標的の代表である。
【０００４】
一般的に、疾患に関連するＡＢＣ輸送体ファミリーの１つは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を始めとする種々の細胞型で発現し、そこで、膜を横切るアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞では、ＣＦＴＲが正常に機能することが、呼吸器組織および消化組織を始め、体全体の電解質輸送の維持のために欠かせない。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復で構成されたタンパク質をエンコードする約１４８０個のアミノ酸から成り、それぞれ、６個の膜貫通へリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を持つ、大きな、極性の制御（Ｒ）−ドメインによって結合されている。
【０００５】
ＣＦＴＲをエンコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３参照）。この遺伝子における欠陥により、ＣＦＴＲで突然変異が起き、ヒトにおいて最もよく見られる致命的な遺伝子疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を発症させる。米国において、約２，５００人に１人の幼児が、嚢胞性線維症にかかっている。一般的な米国の人口のうち、最大１０００万人が、明らかな有害作用のない欠陥遺伝子の単コピーを保有している。これと対照的に、２コピーのＣＦ関連遺伝子を持つ個体は、慢性肺疾患を始めとする、衰弱させ、致命的結果のＣＦを患う。
【０００６】
嚢胞性線維症を患う患者では、呼吸上皮で内因的に発現するＣＦＴＲにおける突然変異によって、イオンおよび流体輸送における不均衡を起こす、頂端部のアニオン分泌の減少が引き起こされる。その結果であるアニオン輸送の減少は、肺中への粘液蓄積の助長、およびＣＦ患者を最終的には死に至らしめる付随的な微生物感染の一因である。呼吸器疾患の他に、ＣＦ患者は、通常、治療せずに放置すれば死に至る、消化器問題および膵機能不全を患う。加えて、嚢胞性線維症を患う男性の大部分は、生殖能力がなく、嚢胞性線維症を患う女性は、受胎能が減少する。２コピーのＣＦ関連遺伝子の重篤な効果とは対照的に、単コピーのＣＦ関連遺伝子を持つ個体は、コレラおよび下痢に起因する脱水症状に対する抵抗の増加を示し、おそらく、人口内にＣＦ遺伝子は比較的高い頻度であることを説明している。
【０００７】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、突然変異を起こす種々の疾患が明らかになってきている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日まで、ＣＦ遺伝子中に突然変異を起こした、１０００件を超える疾患を同定している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も頻繁に起こる突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、通常、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと言われる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％に起き、重度疾患を伴う。
【０００８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残渣５０８の欠失により、発生期のタンパク質が正しく折りたたまれるのが妨げられる。これにより、変異タンパク質が、小胞体（「ＥＲ」）から排出され、細胞質膜へ移ることが不可能となる。その結果、膜中に存在するチャネルの数が、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観察される数より、はるかに少なくなる。移送障害に加え、突然変異は、チャネル開閉の欠陥を起こす。総合すれば、膜中のチャンネルの数の減少および開閉の欠陥により、上皮を横切るアニオン輸送が減らされ、イオンおよび流体輸送の欠陥を導く（非特許文献８）。しかし、膜中のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数の減少は、野生型ＣＦＴＲを下回るのにもかかわらず、機能的であることを示す研究がある（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら上記を参照；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの他に、移送、合成および／またはチャネル開閉に欠陥をもたらす、ＣＦＴＲ中の突然変異を起こす他の疾患は、上方または下方制御され、アニオン分泌を変更し、疾患の進行および／または重症度を変える可能性がある。
【０００９】
ＣＦＴＲは、アニオンに加え、種々の分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）は、上皮を横切るイオンおよび水の輸送の重要な機構における１構成要素を代表することは明らかである。他の構成要素として、塩素の細胞への取り込みに関与する、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられる。
【００１０】
これらの構成要素は、一緒になって作用し、それらの細胞内での選択的発現および局在化によって、上皮を横切る定方向輸送を達成する。塩素イオン吸収は、頂端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲと、細胞の側底面で発現するＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−チャネルとの協調活性によって起こる。管腔側からの塩素イオンの二次性能動輸送により、細胞内に塩素イオンが蓄積し、次いで、Ｃｌ−チャネルにより細胞を受動的に残し、ベクトル輸送を起こす結果となる可能性がある。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネル、ならびに管腔側上のＣＦＴＲの配置により、管腔側のＣＦＴＲを介する、塩素イオンの分泌作用が整えられる。水は、おそらくそれ自体能動的に輸送されないので、水の上皮を横切る流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの容積流によって作られる小さい経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１１】
ＣＦＴＲ活性の調節は、嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲにおける突然変異に直接起因しない他の疾患、たとえば、ＣＦＴＲが介在する二次疾患およびおよび他のタンパク質フォールディング疾患にも有益であるかもしれない。これらとして、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
ＣＯＰＤは、進行性で、完全に可逆的でない気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌過多、肺気腫および細気管支炎が原因である。変異または野生型のＣＦＴＲの活性化因子は、粘液分泌過多およびＣＯＰＤでよく見られる粘液線毛クリアランス障害の潜在的な治療を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを横切るアニオン分泌の増加は、気道表面液への流体輸送を容易にし、粘液を水和し、線毛間の流体粘性を最適化する。これは、粘液線毛クリアランスを高め、ＣＯＰＤに関連する症状を減らすことになる。ドライアイ疾患は、涙液産生の減少、および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。ドライアイには多くの原因があるが、その中のいくつかとして、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、投薬、化学的火傷／熱傷、アレルギー、および嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患が挙げられる。ＣＦＴＲによりアニオン分泌を増加することによって、角膜内皮細胞および眼を囲む分泌腺からの流体輸送を増強し、角膜水化を増やす。これは、ドライアイ疾患に伴う症状の緩和を助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む体全体の水分生成腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状として、ドライアイ、口および膣の乾き、ならびに肺疾患が挙げられる。また、前記疾患は、リウマチ性関節炎、全身性ろうそう、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎を伴う。タンパク質輸送の欠陥が疾患を起こすと考えられ、このため、治療の選択肢は限定される。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、疾患に罹病した種々の器官を水和し、随伴症状をより回復させる。
【００１３】
先に検討したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失により、発生期のタンパク質が正しく折りたたまれるのが妨げられ、この変異タンパク質が、ＥＲから排出され、細胞質膜へ移ることが不可能となると考えられる。その結果、細胞質膜で存在する成熟タンパク質の量は不十分で、上皮組織内の塩素イオン輸送は、大きく減少する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥のあるＥＲプロセシングのこの細胞の現象は、ＣＦ疾患のみの基礎となるのではなく、広い範囲の他の単離された遺伝性の疾患にも基礎となることが示されてきている。ＥＲ機構が機能不全である可能性のある２つの経路は、分解に導くタンパク質を排出するＥＲへの結合の喪失によるもの、またはこれらの欠陥のある／誤って折りたたまれたタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。ＥＲ機能不全の最初の群に関連する疾患は、嚢胞性線維症（先に検討したように、誤って折りたたまれたΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ−ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症（ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）である。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパ��質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群である。
【００１４】
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加え、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌促進物質で活性化された塩素イオン輸送の結果、上皮水輸送が劇的に増加した分泌性下痢の治療に有益である。このメカニズムは、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激に関与する。
【００１５】
下痢には数多くの原因があるが、過剰な塩素イオン輸送を原因とする下痢の疾患の主な事象は、全て共通し、脱水症状、アシドーシス、発育障害および死が挙げられる。
【００１６】
急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域で、主な医学的問題である。下痢は、両方とも、５歳未満の子供には、栄養障害の重要な要因および死の主要原因（１年で５，０００，０００人の死）である。
【００１７】
また、分泌性下痢は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者にも、危険な状態である。毎年、先進工業国から途上国へ旅行する１６００万人の旅行者が、下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域により、様々である。
【００１８】
スコア（ｓｃｏｕｒ）としても知られている、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌのような家畜およびペットの下痢は、これらの動物の主な死因である。下痢は、離乳または物理的な移動のような任意の主な移行、ならびに細菌またはウィルス感染に応答することにより起こる可能性があり、一般的に、動物の命の最初の数時間以内に起こる。
【００１９】
最も一般的な下痢を起こす細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の原因の一般的なウィルスとして、ロタウィルスおよびコロナウィルスが挙げられる。他の感染病原体として、とりわけ、クリプトスポリジウム、ランブルべん毛虫およびサルモネラが挙げられる。
【００２０】
ロタウィルス感染の症状として、水状の便の排泄、脱水症状および脱力が挙げられる。コロナウィルスは、新しく生まれた動物に、より重篤な病気を起こし、死亡率は、ロタウィルスの感染より高い。しかし、若い動物は、同時に複数のウィルスまたはウィルスと細菌性微生物との組合せに感染することが多い。これは、疾患の重症度を劇的に増やす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献１０】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【非特許文献１１】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），第７４５−７５１頁（１９９９）
【非特許文献１２】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３．，第１−７頁（２００３）
【非特許文献１３】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ら，Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，１３２，第２１１−２２２頁（２００２）
【非特許文献１４】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら，ＴＩＰＳ，２１，第４６６−４６９頁（２０００）
【非特許文献１５】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．，ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ，１４，第１８６−１９８頁（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、哺乳類の細胞膜におけるＡＢＣ輸送体の活性を調節するために使用することができるＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターおよびその組成物に関する必要性がある。
【００２３】
そのようなＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターを使用して、ＡＢＣ輸送体介在疾患を治療する方法に関する必要性がある。
【００２４】
エキソビボの哺乳類の細胞膜でＡＢＣ輸送体活性を調節する方法に関する必要性がある。
【００２５】
哺乳類の細胞膜において、ＣＦＴＲの活性を調節するために使用することができるＣＦＴＲ活性のモジュレーターに関する必要性がある。
【００２６】
そのようなＣＦＴＲ活性のモジュレーターを使用して、ＣＦＴＲ介在疾患を治療する方法に関する必要性がある。
【００２７】
エキソビボの哺乳類の細胞膜でＣＦＴＲ活性を調節する方法に関する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその医薬的に許容しうる組成物は、ＡＢＣ輸送体活性、特にＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用であることが、今まさに見出された。これらの化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、一般式Ｉ：
【００２９】
【化１】
0005937540.tif 000002
（式中、Ａｒ１、ＲＮ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、ＲＸおよびｘは、以下に記載する通りである）で表わされる。
【００３０】
これらの化合物および医薬的に許容しうる組成物は、種々の疾患、障害または状態を治療または重症度を軽減するのに有用であり、該疾患、障害または状態として、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目１）
式Ｉ：
【化７８】
0005937540.tif 000003
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
（式中、
Ａｒ１は、
【化７９】
0005937540.tif 000004
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、任意に、ｗ個の−ＷＲＷで置換され；および
ＲＮは、Ｈ、Ｒ２またはＲ３であり；
環Ａは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環であり、ここで、環Ａは、任意に、ｑ個の−Ｑ−ＲＱで置換され；
環Ｂは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環に縮合し、ここで、環Ｂは、該任意の縮合環と共に、任意に、ｘ個の−ＸＲＸで置換され；
Ｑ、ＷまたはＸは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換され；
ＲＱ、ＲＷおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ’は、独立して、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（（Ｃｌ−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ここで、ｎは０または１であり；および
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ１は、一緒に
【化８０】
0005937540.tif 000005
（式中、Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）、
【化８１】
0005937540.tif 000006
、Ｃ（フェニル）２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択される）を形成し；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される２個までの置換基によって置換され；
Ｒ３は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、Ｒ３は、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｒ４は、
【化８２】
0005937540.tif 000007
であり；
Ｒ５は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ５は、任意に、３個までのＲ１で置換され；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族基であって、Ｒ６は、任意に、Ｒ７で置換され；
Ｒ７は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、任意に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ２）ｎ−Ｚからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）およびＯ−脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ｗは、０〜５であり；および
ｘおよびｑは、それぞれ独立して、０〜５である）。
(項目２）
Ａｒ１は、
【化８３】
0005937540.tif 000008
からなる群から選択される、任意に置換された環である項目１に記載の化合物。
(項目３）
ｗは、０〜３である項目１に記載の化合物。
(項目４）
Ｗは、結合である項目１に記載の化合物。
(項目５）
Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されている項目１に記載の化合物。
(項目６）
Ｗは、任意に、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−または−ＳＯ２ＮＲ’−によって置き換えら得られている項目１に記載の化合物。
(項目７）
ＲＷは、独立して、Ｒ２またはＲ３である項目１に記載の化合物。
(項目８）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目１に記載の化合物。
(項目９）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目１に記載の化合物。
(項目１０）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である項目１に記載の化合物。
(項目１１）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環である項目１に記載の化合物。
(項目１２）
−ＷＲＷは、任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される基である項目１に記載の化合物。
(項目１３）
ｘは、１〜５である項目１に記載の化合物。
(項目１４）
Ｘは、独立して、結合である項目１に記載の化合物。
(項目１５）
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、１個または２個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯによって置換されている項目１に記載の化合物。
(項目１６）
ＲＸは、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３であり、または２個のＲＸは、２個の隣り合うＲ１が一緒になって、
【化８４】
0005937540.tif 000009
（式中、Ｊは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である）を形成する項目１に記載の化合物。
(項目１７）
ＲＮは、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族である項目１に記載の化合物。
(項目１８）
環Ａは、任意に、置換された３〜７員脂環である項目１に記載の化合物。
(項目１９）
環Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された３〜７員環である項目１に記載の化合物。
(項目２０）
環Ａが、
【化８５】
0005937540.tif 000010
からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
(項目２１）
前記化合物が、式ＩＩ：
【化８６】
0005937540.tif 000011
（式中、
ＲＸ、Ｘ、ｘ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ１は、
【化８７】
0005937540.tif 000012
であり、ここで、Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；および
Ａｒ１は、任意に、３個までのＲＷ置換基で置換され、ここで、各ＲＷは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される）で表わされる項目１に記載の化合物。
(項目２２）
Ａｒ１は、原子Ｇ２を介して結合する項目１に記載の化合物。
(項目２３）
Ａｒ１は、原子Ｇ３を介して結合する項目１に記載の化合物。
(項目２４）
前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化８８】
0005937540.tif 000013
（式中、ＲＸ、Ｘ、ｘ、ｍ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
各ＲＷは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される）で表される項目１に記載の化合物。
(項目２５）
式ＩＩＩＡ中のＧ３は、Ｃである項目２４に記載の化合物。
(項目２６）
式ＩＩＩＢ中のＧ２は、Ｃである項目２４に記載の化合物。
(項目２７）
ＲＷは、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；ｎは０または１であり；およびＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である項目１に記載の化合物。
(項目２８）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目１に記載の化合物。
(項目２９）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目１に記載の化合物。
(項目３０）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式複素環である項目１に記載の化合物。
(項目３１）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環である項目１に記載の化合物。
(項目３２）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環またはヘテロアリール環に縮合する項目１に記載の化合物。
(項目３３）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環に縮合する項目１に記載の化合物。
(項目３４）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環に縮合する項目１に記載の化合物。
(項目３５）
環Ｂは、前記縮合環と共に、任意に、２個までのＲＸ置換基で置換されている項目１に記載の化合物。
(項目３６）
前記ＲＸ置換基は、Ｒ１である項目１に記載の化合物。
(項目３７）
環Ｂに縮合する前記環は、
【化８９】
0005937540.tif 000014
からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
(項目３８）
前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
【化９０】
0005937540.tif 000015
【化９１】
0005937540.tif 000016
で表わされる項目１に記載の化合物。
(項目３９）
２位の炭素に結合するＲＷが、Ｒ２またはＲ３である項目３８に記載の化合物。
(項目４０）
２位の炭素に結合するＲＷが、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目３８に記載の化合物。
(項目４１）
２位の炭素に結合するＲＷは、任意に、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである項目３８に記載の化合物。
(項目４２）
２位の炭素に結合するＲＷは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルシクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである項目３８に記載の化合物。
(項目４３）
２位の炭素に結合するＲＷは、ｔｅｒｔ−ブチルである項目３８に記載の化合物。
(項目４４）
３位の炭素に結合するＲＷは、Ｈである項目３８に記載の化合物。
(項目４５）
前記化合物が、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：
【化９２】
0005937540.tif 000017
で表わされる項目１に記載の化合物。
(項目４６）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目４５に記載の化合物。
(項目４７）
Ｗは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目４５に記載の化合物。
(項目４８）
Ｗは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目４５に記載の化合物。
(項目４９）
ＲＷはＲ４である項目４５に記載の化合物。
(項目５０）
ＲＷはＯＲ６である項目４５に記載の化合物。
(項目５１）
ＲＷはＯＨである項目４５に記載の化合物。
(項目５２）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、ＲＷはＯＲ６である項目４５に記載の化合物。
(項目５３）
Ｗは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、ＲＷはＯＨである項目４５に記載の化合物。
(項目５４）
−ＷＲＷは、−Ｃ２Ｈ４ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである項目４５に記載の化合物。
(項目５５）
上記表１から選択される項目１に記載の化合物。
(項目５６）
（ｉ）項目１に記載の化合物と、
（ｉｉ）医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。
(項目５７）
さらに、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ修正剤および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤を含む項目５６に記載の組成物。
(項目５８）
細胞の膜中のＡＢＣ輸送体を調節する方法であって、該細胞を、項目１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
(項目５９）
前記ＡＢＣ輸送体は、ＣＦＴＲである項目５８の方法。
(項目６０）
生体試料中のＡＢＣ輸送体またはその断片の活性の、インビトロでまたはインビボでの測定において使用するためのキットであって、
（ｉ）項目１に記載の化合物を含む第一組成物と、
（ｉｉ）ａ）該組成物を該生体試料と接触させ、
ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための使用説明書と、
を含むキット。
(項目６１）
さらに、
ａ）追加の組成物を前記生体試料と接触させ、
ｂ）該追加の化合物の存在下で、前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定し、
ｃ）該追加の化合物の存在下でのＡＢＣ輸送体の活性を、前記第一組成物の存在下でのＡＢＣ輸送体の密度と比較するための使用説明書を含む項目６０に記載のキット。
(項目６２）
ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される項目６０に記載のキット。
(項目６３）
ＡＢＣ輸送体活性が関与している患者の状態、疾患または障害を治療する方法であって、式Ｉ：
【化９３】
0005937540.tif 000018
で表わされる化合物を該患者に投与するステップを含む方法
（式中、
Ａｒ１は、
【化９４】
0005937540.tif 000019
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、任意に、ｗ個の−ＷＲＷで置換され；および
ＲＮは、Ｈ、Ｒ２またはＲ３であり；
環Ａは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環であり、ここで、環Ａは、任意に、ｑ個の−Ｑ−ＲＱで置換され；
環Ｂは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環に縮合し、ここで、環Ｂは、該任意の縮合環と共に、任意に、ｘ個の−ＸＲＸで置換され；
Ｑ、ＷまたはＸは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換され；
ＲＱ、ＲＷおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４まはたＲ５であり；
Ｒ’は、独立して、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ここで、ｎは０または１であり；および
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ１は、一緒に
【化９５】
0005937540.tif 000020
（式中、Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）、
【化９６】
0005937540.tif 000021
、Ｃ（フェニル）２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択される）を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基であり、ここで、各Ｒ２は、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される２個までの置換基によって置換され；
Ｒ３は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、Ｒ３は、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｒ４は、
【化９７】
0005937540.tif 000022
であり；
Ｒ５は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ５は、任意に、３個までのＲ１で置換され；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族基であって、Ｒ６は、任意に、Ｒ７で置換され；
Ｒ７は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、任意に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ２）ｎ−Ｚからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）およびＯ−脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ｗは、０〜５であり；および
ｘおよびｑは、それぞれ独立して、０〜５である）。
(項目６４）
Ａｒ１は、
【化９８】
0005937540.tif 000023
からなる群から選択される、任意に置換された環である項目６３に記載の方法。
(項目６５）
ｗは、０〜３である項目６３に記載の方法。
(項目６６）
Ｗは、結合である項目６３に記載の方法。
(項目６７）
Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、Ｗの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されている項目６３に記載の方法。
(項目６８）
Ｗは、任意に置換された（Ｃｌ−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、Ｗの２個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−または−ＳＯ２ＮＲ’−によって置換されている項目６３に記載の方法。
(項目６９）
ＲＷは、独立して、Ｒ２またはＲ３である項目６３に記載の方法。
(項目７０）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目６３に記載の方法。
(項目７１）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目６３に記載の方法。
(項目７２）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である項目６３に記載の方法。
(項目７３）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式のヘテロアリール環である項目６３に記載の方法。
(項目７４）
−ＷＲＷは、任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される基である項目６３に記載の方法。
(項目７５）
ｘは、１〜５である項目６３に記載の方法。
(項目７６）
Ｘは、独立して、結合である項目６３に記載の方法。
(項目７７）
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、１個または２個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯによって置換されている項目６３に記載の方法。
(項目７８）
ＲＸは、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３であり、または２個のＲＸは、２個の隣り合うＲ１が一緒になって、
【化９９】
0005937540.tif 000024
（式中、Ｊは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である）を形成する項目６３に記載の方法。
(項目７９）
ＲＮは、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族である項目６３に記載の方法。
(項目８０）
環Ａは、任意に置換された３〜７員脂環である項目６３に記載の方法。
(項目８１）
環Ａは、任意に置換された、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜７員環である項目６３に記載の方法。
(項目８２）
環Ａは、
【化１００】
0005937540.tif 000025
【化１０１】
0005937540.tif 000026
からなる群から選択される項目６３に記載の方法。
(項目８３）
前記化合物は、式ＩＩ：
【化１０２】
0005937540.tif 000027
（式中、ＲＸ、Ｘ、ｘ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ１は：
【化１０３】
0005937540.tif 000028
であり、ここで、Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、任意に、３個までのＲＷ置換基で置換され、各ＲＷは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される）で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目８４）
Ａｒ１は、原子Ｇ２を介して結合している項目６３に記載の方法。
(項目８５）
Ａｒ１は、原子Ｇ３を介して結合している項目６３に記載の方法。
(項目８６）
前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化１０４】
0005937540.tif 000029
で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目８７）
ＩＩＩＡ中のＧ３は、炭素である項目８６に記載の方法。
(項目８８）
ＩＩＩＢ中のＧ２は、炭素である項目８６に記載の方法。
(項目８９）
ＲＷは、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；ｎは、０または１であり；およびＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である項目６３に記載の方法。
(項目９０）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目６３に記載の方法。
(項目９１）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目６３に記載の方法。
(項目９２）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である項目６３に記載の方法。
(項目９３）
ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式のヘテロアリール環である項目６３に記載の方法。
(項目９４）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環またはヘテロアリール環に縮合している項目６３に記載の方法。
(項目９５）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合している項目６３に記載の方法。
(項目９６）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環に縮合している項目６３に記載の方法。
(項目９７）
前記環Ｂは前記縮合環と共に、任意に、２個までのＲＸ置換基で置換されている項目６３に記載の方法。
(項目９８）
前記ＲＸ置換基はＲ１である項目６３に記載の方法。
(項目９９）
環Ｂに縮合する前記環は、
【化１０５】
0005937540.tif 000030
【化１０６】
0005937540.tif 000031
からなる群から選択される項目６３に記載の方法。
(項目１００）
前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
【化１０７】
0005937540.tif 000032
で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目１０１）
２位の炭素に結合するＲＷは、Ｒ２またはＲ３である項目１００に記載の方法。
(項目１０２）
２位の炭素に結合するＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目１００に記載の方法。
(項目１０３）
２位の炭素に結合するＲＷは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである項目１００に記載の方法。
(項目１０４）
２位の炭素に結合するＲＷは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルシクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである項目１００に記載の方法。
(項目１０５）
２位の炭素に結合するＲＷは、ｔｅｒｔ−ブチルである項目１００に記載の方法。
(項目１０６）
３位の炭素に結合するＲＷは、Ｈである項目１００に記載の方法。
(項目１０７）
前記化合物は、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：
【化１０８】
0005937540.tif 000033
で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目１０８）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目１０７に記載の方法。
(項目１０９）
Ｗは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目１０７に記載の方法。
(項目１１０）
Ｗは、ヒドロキシル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目１０７に記載の化合物。
(項目１１１）
ＲＷはＲ４である項目１０７に記載の方法。
(項目１１２）
ＲＷはＯＲ６である項目１０７に記載の方法。
(項目１１３）
ＲＷはＯＨである項目１０７に記載の方法。
(項目１１４）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、ＲＷはＯＲ６である項目１０７に記載の方法。
(項目１１５）
Ｗは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、ＲＷはＯＨである項目１０７に記載の方法。
(項目１１６）
−ＷＲＷは、−Ｃ２Ｈ４ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである項目１０４に記載の方法。
(項目１１７）
上記表１から選択される項目６３に記載の方法。
(項目１１８）
前記ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである項目６３に記載の方法。
(項目１１９）
上記表１から選択される項目６３に記載の方法。
(項目１２０）
状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症のような凝固−線溶欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病のような神経変性疾患、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィーのような数種の数種のポリグルタミン神経性障害、および遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される項目６３に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
１．本発明の化合物の一般的説明：
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性、特にＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用な式Ｉ：
【００３２】
【化２】
0005937540.tif 000034
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩に関する
（式中、
Ａｒ１は、
【００３３】
【化３】
0005937540.tif 000035
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、任意に、ｗ個の−ＷＲＷで置換され；および
ＲＮは、Ｈ、Ｒ２またはＲ３であり；
環Ａは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環であり、ここで、環Ａは、任意に、ｑ個の−Ｑ−ＲＱで置換され；
環Ｂは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環に縮合し、ここで、環Ｂ、および前記任意の縮合環は、任意に、ｘ個の−ＸＲＸで置換され；
Ｑ、ＷまたはＸは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換され；
ＲＱ、ＲＷおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４まはたＲ５であり；
Ｒ’は、独立して、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（（Ｃｌ−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ここで、ｎは０または１であり；および
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であり；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ１は、一緒に
【００３４】
【化４】
0005937540.tif 000036
（式中、Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）、
【００３５】
【化５】
0005937540.tif 000037
、Ｃ（フェニル）２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択される）を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基であり、ここで、各Ｒ２は、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される２個までの置換基によって置換され；
Ｒ３は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、Ｒ３は、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｒ４は、
【００３６】
【化６−１】
0005937540.tif 000038
であり；
Ｒ５は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ５は、任意に、３個までのＲ１で置換され；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族基であって、Ｒ６は、任意に、Ｒ７で置換され；
Ｒ７は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、任意に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ２）ｎ−Ｚからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）およびＯ−脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ｗは、０〜５であり；および
ｘおよびｑは、それぞれ独立して、０〜５である）。
【００３７】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、先に一般的に記載した化合物を含み、本明細書で開示する群、サブクラス、および種によってさらに説明する。特記する場合を除き、本明細書で使用される場合、以下の定義を適用する。
【００３８】
本明細書で使用される用語「ＡＢＣ輸送体」は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ輸送体タンパク質またはその断片であって、該タンパク質またはその断片は、インビボまたはインビトロで存在するものを意味する。本明細書で使用される用語「結合ドメイン」は、ＡＢＣ輸送体上のドメインであって、モジュレーターに結合することができるドメインを意味する。たとえば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３）４７７−９０参照。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ＣＦＴＲ」は、活性を調節することが可能な嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはその突然変異体であり、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない（たとえば、ＣＦＴＲ突然変異について、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／参照）。
【００４０】
本明細書で使用される用語「調節すること」は、測定可能な量で増加または減少することを意味する。
【００４１】
本発明の目的上、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５編に従って記載する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は、任意に、一般的には先に説明したように、あるいは、本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示するように、１個以上の置換基で置換されてもよい。語句「任意に置換された」は、語句「置換されたまたは置換されていない」と相互互換的に使用されることは認められるであろう。一般的に、用語「置換された」は、「任意に」という用語が先行していても、あるいは先行していなくても、特定の置換基のラジカルを持つある構造において、水素ラジカルが置換されることを言う。特記する場合を除き、任意に置換された基は、該基の置換可能な位置で置換基を有し、任意の構造において複数の位置が、特定の群から選択された複数の置換基で置換されている場合、該置換基は、位置毎に、同じまたは異なってもよい。本発明で想定する置換基の組合せは、安定または化学的に実施可能な化合物を形成する結果となる組合せが好ましい。本明細書で使用される用語「安定な」は、化合物を、生産、検出および、好ましくは、回収、精製および本明細書で開示する１以上の目的に使用する条件に供した場合、実質的に変化しない化合物を言う。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、水分のないあるいは他の化学的に反応可能でない条件下、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保った時、実質的に変化しないものである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち非分岐状）または分岐状の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味し、これは、完全に飽和、または１個以上の不飽和の単位を含有し、または完全に飽和、または１個以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書では、「炭素環」、「脂環」または「シクロアルキル」とも言う）、単環式炭化水素または二環式炭化水素であり、分子の残りと１点で結合する。他に記載がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を言い、これは、完全に飽和、または１個以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りと１点で結合し、ここで、二環式環系中のそれぞれ独立した環は、３〜７員環である。適切な脂肪族基として、直鎖または分岐状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらの組合せ、たとえば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、１個以上の炭素原子が、独立して、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１個以上で置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分岐状または非分岐状の、環状または非環状であってもよく、「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、１個または複数個の環の構成要素が、独立して、選択されたヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、１個以上の環の構成要素が、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から独立して選択されるヘテロ原子である、３〜１４個の環構成要素を有し、系中の各環は、３〜７個の環構成要素を含有する。
【００４６】
用語「ヘテロ原子」は、１個以上のホウ素、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、たとえば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される用語「不飽和」は、ある部分が、１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して、主炭素鎖に結合した、先に定義したアルキル基を言う。
【００４９】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、任意に、１個以上のハロゲン原子で置換された脂肪族またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−または−ＣＦ２ＣＦ３のようなパーハロアルキルが挙げられる。
【００５０】
単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４個の環の構成要素を有する単環式、二環式および三環式環系を言い、該系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、前記系中の各環は、３〜７個の環の構成要素を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互互換的に使用してもよい。また、用語「アリール」は、以下に定義するようなヘテロアリール環系も言う。
【００５１】
単独、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４個の環の構成要素を有する単環式、二環式および三環式環系を言い、該系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、前記系中の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含有し、前記系中の各環は、３〜７個の環の構成要素を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用してもよい。
【００５２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有してもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；任意にＲｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；任意にＲｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；任意にＲｏで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意にＲｏで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；
【００５３】
【化６−２】
0005937540.tif 000039
からなる群から選択され、ここで、各Ｒｏは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）および−ＣＨ２（Ｐｈ）からなる群から選択され、あるいは上記定義とは別に、同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲｏは、各Ｒｏ基が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。Ｒｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）およびハロＣ１−４脂肪族（ここで、Ｒｏの各前記Ｃ１−４脂肪族基は、置換されていない）からなる群から選択される。
【００５４】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、１個以上の置換基を含有してもよい。脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して、先に列挙したものからなる群から選択され、加えて、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）および＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、および任意に置換されたＣ１−６脂肪族からなる群から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）およびハロ（Ｃ１−４脂肪族）からなる群から選択され、ここで、Ｒ＊の各前記Ｃ１−４脂肪族基は、置換されていない。
【００５５】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋からなる群から選択され、ここで、Ｒ＋は、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環であり、あるいは上記定義とは別に、同じ置換基または異なる置換基上の独立した２個のＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）およびハロ（Ｃ１−４脂肪族）からなる群から選択され、ここで、Ｒ＋の各前記Ｃ１−４脂肪族基は、置換されていない。
【００５６】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和していてもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を有してもよく、分子の残りと２点で結合する直鎖または分岐状の炭素鎖を言う。用語「スピロシクロアルキリデン」は、完全に飽和していてもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を有していてもよく、同じ環炭素原子から、分子の残りに２点で結合する炭素環を言う。
【００５７】
先に詳細に記載したように、いくつかの実施形態では、２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）は、各変化しうるものが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）が、各変化しうるものが結合する原子（複数を含む）と一緒になって形成する代表的な環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。ａ）２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）が同じ原子に結合し、かつ該原子と一緒になって環を形成する場合、たとえば、Ｎ（Ｒｏ）２は、２個のＲｏが窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成し；およびｂ）２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）が異なる原子に結合し、かつ該両原子と一緒になって環を形成する場合、たとえば、フェニル基が２個のＯＲｏで置換されている、
【００５８】
【化７】
0005937540.tif 000040
は、これら２個のＲ°は、これらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環、
【００５９】
【化８】
0005937540.tif 000041
を形成する。２個の独立したＲ°（またはＲ＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）は、各変化しうるものが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、種々の他の環を形成することができ、先に詳細に示した例示は、限定ではないことは、理解されるであろう。
【００６０】
他に記載がない限り、本明細書で示す構造体は、該構造体の全ての異性体（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座的））形態、たとえば、各不斉中心に関するＲおよびＳ立体配座、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体も含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座的）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載がない限り、本明細書で示される構造体は、１種以上の同位体的にリッチな原子の存在下においてのみ異なる化合物も含むものである。たとえば、水素が重水素または三重水素で置き換えられていることが、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃリッチな炭素で置き換えられていることが異なる、本発明の構造を持つ化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば、生物学的アッセイにおいて、分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００６１】
３．代表的な化合物の説明
一実施形態では、Ａｒ１は、
【００６２】
【化９】
0005937540.tif 000042
からなる群から選択される、任意に置換された環である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、Ａｒ−ｉ、Ａｒ−ｉｉ、Ａｒ−ｉｉｉおよびＡｒ−ｉｖから選択される、任意に置換された基である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、原子Ｇ２またはＧ３を介して、Ｎ（ＲＮ）窒素原子に結合する、任意に置換された基である。
【００６５】
一実施形態では、ＲＮは水素である。別の実施形態では、ＲＮは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。あるいは、ＲＮは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。代表的な実施形態として、メチル、エチルまたはｉ−プロピルが挙げられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換された３〜７員脂環である。
【００６７】
他の実施形態では、環Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された３〜７員環である。あるいは、環Ａは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する。
【００６８】
一実施形態では、環Ａは、
【００６９】
【化１０】
0005937540.tif 000043
【００７０】
【化１１】
0005937540.tif 000044
からなる群から選択される。
【００７１】
環Ａは、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｌからなる群から選択されるのが好ましい。
【００７２】
一実施形態では、環Ｂは、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環またはヘテロアリール環に縮合する。
【００７３】
別の実施形態では、環Ｂは、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合する。
【００７４】
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環に縮合する。
【００７５】
さらに別の実施形態では、環Ｂは、前記縮合環と共に、任意に、２個までのＲＸ置換基で置換されている。
【００７６】
別の実施形態では、ＲＸ置換基はＲ１である。
【００７７】
別の実施形態では、環Ｂに縮合する前記環は、
【００７８】
【化１２】
0005937540.tif 000045
【００７９】
【化１３】
0005937540.tif 000046
からなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、環Ｂに縮合する環は、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉおよびｘｖｉからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂに結合する環は、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉおよびｘｖｉからなる群から選択される。他の実施形態では、環Ｂに縮合する環はｉである。あるいは、環Ｂに縮合する環はｉｉである。あるいはｉｉｉである。
【００８１】
別の実施形態によれば、Ｒ１はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、任意にＲ７で置換された直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルである。
【００８２】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）ｎ−Ｙであって、ここで、ｎは０または１であり、Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である。
【００８３】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、ハロ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される。さらに別の実施形態によれば、２個のＲ１が一緒になって、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選択される。
【００８４】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、ハロ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−（Ｃ２Ｈ５）、Ｓ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（ｎ−プロピル）およびＳＯ２Ｎ（ｎ−プロピル）２からなる群から選択される。さらに別の実施形態によれば、２個のＲ１が一緒になって、メチレンジオキシおよびジフルオロメチレンジオキシからなる群から選択される。
【００８５】
一実施形態によれば、Ｒ２は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルであって、これらは、任意に、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５で置換されている。ある実施形態では、Ｒ２は、直鎖または分岐状（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはアルキニルであって、これらは、任意に、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５で置換されている。他の実施形態によれば、Ｒ２は、直鎖または分岐状（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはアルキニルである。
【００８６】
一実施形態によれば、Ｒ３は、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であって、ここで、Ｒ３は、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８脂環であって、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的な脂環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的なアリール環として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８複素環であって、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的な複素環として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であって、任意に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的なヘテロアリール環として、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニルまたはプテリジニルが挙げられる。
【００８７】
一実施形態によれば、Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＳＲ５、ＳＲ６、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ５およびＮＲ６ＣＯＲ６からなる群から選択される。
【００８８】
一実施形態によれば、Ｒ５は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、あるいは、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環であり、これらは、任意に、２個までのＲ１で置換されている。ある実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロ環である。
【００８９】
一実施形態によれば、Ｒ６はＨである。
【００９０】
別の実施形態によれば、Ｒ６は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）またはアルキニルであり、これらは、任意に、Ｒ７で置換されている。
【００９１】
別の実施形態によれば、Ｒ６は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）またはアルキニルである。
【００９２】
一実施形態によれば、Ｒ７は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７ヘテロ環であり、これらは、任意に、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）またはアルキニルで置換されている。あるいは、Ｒ７は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環であって、これらは、任意に、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｚで置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された、シクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロ環である。
【００９３】
一実施形態によれば、Ｒ８は、アセチル、アリールスルホニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ＪはＣＨ２である。他の実施形態では、ＪはＣＦ２である。あるいは、ＪはＣ（ＣＨ３）２である。あるいは、ＪはＣ（Ｏ）である。あるいは、Ｊは
【００９５】
【化１４−１】
0005937540.tif 000047
である。あるいは、Ｊは
【００９６】
【化１４−２】
0005937540.tif 000048
である。あるいは、Ｊは
【００９７】
【化１４−３】
0005937540.tif 000049
である。あるいは、Ｊは
【００９８】
【化１４−４】
0005937540.tif 000050
である。あるいは、ＪはＣ（フェニル）２である。あるいは、ＪはＢ（ＯＨ）である。あるいは、ＪはＣＨ（ＯＥｔ）である。
【００９９】
一実施形態では、Ｑは結合である。あるいは、Ｑは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖である。あるいは、Ｑは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、該鎖中の２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている。一実施形態では、前記鎖中の前記２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている。あるいは、前記鎖中の前記２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＣＯ２−または−ＳＯ２−で置換されている。
【０１００】
一実施形態では、ｗは、０〜３である。別の実施形態では、ｗは１〜３である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｗは結合である。他の実施形態では、Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている。あるいは、Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−または−ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＲＷは、独立して、Ｒ２またはＲ３である。
【０１０３】
別の実施形態では、ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１０４】
別の実施形態では、ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である。
【０１０６】
別の実施形態では、ＲＷは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式のヘテロアリール環である。
【０１０７】
代替的実施形態では、ｘは１〜５である。いくつかの実施形態では、ｘは１であり、他では、ｘは２であり；いくつかの他では、ｘは３であり；さらに他では、ｘは４であり；他では、ｘは５である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｘは結合である。いくつかの他の実施形態では、Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、１個または２個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置換されている。いくつかの実施形態では、ＲＸは、Ｒ２またはＲ３である。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【０１１０】
【化１５】
0005937540.tif 000051
（式中、
ＲＸ、Ｘ、ｘ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ１は、
【０１１１】
【化１６】
0005937540.tif 000052
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の１つは、窒素であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり、
Ａｒ１は、Ｇ２またはＧ３を介してＮ（ＲＮ）に結合し；
Ａｒ１は、任意に、３個までのＲＷ置換基で置換され、ここで、各ＲＷは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される）の化合物を提供する。
【０１１２】
一実施形態では、Ａｒ１は、原子Ｇ２を介して結合する。
【０１１３】
他の実施形態では、Ａｒ１は、原子Ｇ３を介して結合する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【０１１５】
【化１７】
0005937540.tif 000053
（式中、
ＲＸ、Ｘ、ｘ、ｍ、ＲＮ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、先に定義した通りであり；
各ＲＷは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択される）の化合物を提供する。
【０１１６】
ＩＩＩＡの一実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２およびＧ４はそれぞれＣＨであり、Ｇ３はＣである。ＩＩＩＡの別の実施形態では、Ｇ２はＮであり、Ｇ１およびＧ４はそれぞれＣＨであり、Ｇ３はＣである。ＩＩＩＡのさらに別の実施形態では、Ｇ４はＮであり、Ｇ１およびＧ２はそれぞれＣＨであり、Ｇ３はＣである。ＩＩＩＢの一実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ３およびＧ４はそれぞれＣＨであり、Ｇ２はＣである。ＩＩＩＢの別の実施形態では、Ｇ３はＮであり、Ｇ１およびＧ４はそれぞれＣＨであり、Ｇ２はＣである。ＩＩＩＢのさらに別の実施形態では、Ｇ４はＮであり、Ｇ１およびＧ３はそれぞれＣＨであり、Ｇ２はＣである。
【０１１７】
一実施形態では、ＲＷは、Ｒ６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である。
【０１１８】
一実施形態では、ＲＷは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であって、これは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される４個までの置換基で置換されている。
【０１１９】
別の実施形態では、ＲＷは、Ｃ６−Ｃ１０アリールであって、これは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されている。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、ＲＷは、３〜１０員単環または二環式複素環であって、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されている。
【０１２１】
別の実施形態では、ＲＷは、５〜１０員単環または二環式ヘテロアリール環であって、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から独立して選択される５個までの置換基で置換されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：
【０１２３】
【化１８】
0005937540.tif 000054
（式中、ＲＸ、Ｘ、ｘおよびＲＷは、先に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１２４】
一実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、Ｒ２またはＲ３である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であって、これは、任意に、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルシクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、エチルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲＷは、１−メチルシクロプロピルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、３位の炭素に結合するＲＷは、Ｈである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：
【０１３３】
【化１９】
0005937540.tif 000055
（式中、ＲＸ、Ｘ、ｘおよびＲＷは、先に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｗは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｗは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＲＷはＲ４である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＲＷはＯＲ６である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ＲＷはＯＨである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、ＲＷはＯＲ６である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｗは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、ＲＷはＯＨである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、−ＷＲＷは、−Ｃ２Ｈ４ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１４３】
代表的な本発明の化合物を、以下の表１に列挙する。
【０１４４】
表１
【０１４５】
【表１−１】
0005937540.tif 000056
【０１４６】
【表１−２】
0005937540.tif 000057
４．一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法によって製造することができる。式Ｉの化合物を製造する代表的な方法を以下に示す。以下のスキームＩでは、式Ｉの化合物の代表的な合成方法を示す。
【０１４７】
合成スキーム
本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＸに示すように、公知の方法によって製造してもよい。
【０１４８】
スキームＩ
【０１４９】
【化２０】
0005937540.tif 000058
スキームＩＩ
【０１５０】
【化２１】
0005937540.tif 000059
スキームＩＩＩ
【０１５１】
【化２２】
0005937540.tif 000060
フェニルアセトニトリルは、市販されており、またはスキームＩＶで示すように製造してもよい。
【０１５２】
スキームＩＶ
【０１５３】
【化２３】
0005937540.tif 000061
スキームＶ
【０１５４】
【化２４】
0005937540.tif 000062
スキームＶＩ
【０１５５】
【化２５】
0005937540.tif 000063
スキームＶＩＩ
【０１５６】
【化２６】
0005937540.tif 000064
スキームＶＩＩＩ
【０１５７】
【化２７】
0005937540.tif 000065
スキームＩＸ
【０１５８】
【化２８】
0005937540.tif 000066
上記スキームにおいて使用したラジカルＲは、置換基、たとえば、先に定義したＲＷである。当業者であれば、本発明の種々の置換基のために適切な合成経路は、そのような反応条件およびステップであることを、容易に理解するであろう。
【０１５９】
５．用途、製剤化および投与
医薬的に許容しうる組成物
先に検討したように、本発明は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用な、したがって、たとえば嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー‐マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト‐ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病，ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病のような疾患、障害または状態の治療において有用な化合物を提供する。
【０１６０】
したがって、本発明の他の態様では、医薬的に許容しうる組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載された化合物の任意のものを含み、任意に、医薬的に許容しうる担体、補助剤またはビヒクルを含む。ある実施形態では、これらの組成物は、任意に、さらに、１種以上の追加の治療剤を含む。
【０１６１】
本発明の化合物の中には、治療のために、遊離した形で存在しうるもの、あるいは適切な場合は、その医薬的に許容しうる誘導体として存在しうるものがあることも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容しうる誘導体として、医薬的に許容しうる塩類、エステル類、そのようなエステル類の塩類、またはそれを必要とする患者に投与すると、直接または間接的に、本明細書で他に記載したような化合物、またはその代謝物または残渣物を提供することができる任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを起こさず、ヒトおよび下等動物の組織との接触に適切に使用され、合理的な利益／リスク率に見合う塩類を言う。「医薬的に許容しうる塩」は、受容者に投与すると、直接または間接的に、本発明の化合物、またはその抑制的に活性な代謝物または残渣物を提供することができる本発明化合物の任意の無毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用される用語「その抑制的に活性な代謝物または残渣物」は、その代謝物または残渣物も、ＡＴＰ結合カセット輸送体の抑制剤であることを意味する。
【０１６３】
医薬的に許容しうる塩類は、当該分野で周知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，らは、医薬的に許容しうる塩類を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（これは、参照により、本明細書に組み込まれる）に、詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩類として、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬的に許容しうる無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、スクシン酸またはマロン酸のような有機酸で、またはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩類である。他の医薬的に許容しうる塩類として、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パラミチン酸塩、パモ酸縁、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、、吉草酸塩などが挙げられる。適正な塩基から誘導される塩類として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬的に許容しうる塩として、適切な場合、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハライド、水酸化物、カルボキシラート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【０１６４】
先に記載したように、本発明の医薬的に許容しうる組成物は、付加的に、医薬的に許容しうる担体、補助剤またはビヒクルを含み、これは、本明細書で使用される場合、所望する特定の剤形に適するように、ありとあらゆる溶剤、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散液または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、医薬的に許容しうる組成物の調剤において使用される種々の担体、およびその製造のための公知の技術が開示されている。たとえば、望ましくない生物学的効果を作り出すことにより、あるいは医薬的に許容しうる組成物の他の成分（複数を含む）と有害なやり方で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物と相いれない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが想定される。医薬的に許容しうる担体としての役割を果たすことができる物質のいくつかの例として、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、たとえば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえば、リン酸、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化水素、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、たとえば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえば、ココアバターおよび座剤ワックス；油類、たとえば、ピーナツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、たとえば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル類、たとえば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギニン酸；発熱物質のない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性の適合する潤滑剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味剤、着香剤、保存剤、および抗酸化剤も、調剤者の判断により、組成物中に存在させてもよい。
化合物および医薬的に許容しうる組成物の用途
さらに別の態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠乏が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳類に投与することを含む。
【０１６５】
ある好ましい実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）を治療する方法を提供する。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチングトン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群であり、前記哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、または先に記載したその好ましい実施形態を含む組成物を有効量投与するステップを含む。
【０１６６】
代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、または先に記載したその好ましい実施形態を含む組成物を有効量投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６７】
本発明によれば、「有効量」の化合物または医薬的に許容しうる組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）の１種以上の重症度を、治療しまたは軽減するのに有効な量である。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群である。
【０１６８】
本発明の方法によれば、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）の１種以上の重症度を治療または軽減するのに効果的な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群である。
【０１６９】
必要とする正確な量は、対象により変化し、対象の種類、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与モードなどによる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のため、単位投与剤形に調剤されるのが好ましい。本明細書で使用される表現「単位投与剤形」は、治療されるべき患者に適切な薬剤を物理的に分離した単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当の医師によって決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効投与量レベルは、治療すべき障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与の回数、投与経路および排出速度；治療の継続時間；使用される具体的な化合物と組合わせてあるいは同時に使用される薬、およびこのような医薬分野で周知の要因を始めとする、種々の要因によるであろう。本明細書で使用される用語「患者」は、動物を意味し、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトである。
【０１７０】
本発明の医薬的に許容しうる組成物は、治療されるべき感染の重症度によって、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏剤または液滴によるように）、口腔内に、経口または鼻スプレーとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物を、１日当たり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで、１日１回以上、経口的または非経口的に投与し、所望の治療効果を得てもよい。
【０１７１】
経口的投与用の液状投与形態として、医薬的に許容しうる乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル液が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加え、液状投与形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口的組成物は、補助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および着香剤も含有することができる。
【０１７２】
注射製品、たとえば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射製品は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の滅菌注射溶液、懸濁液または乳液であってもよい。使用してもよい、許容しうるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、滅菌された固定油類は、溶剤または懸濁溶媒として従来から使用されている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを始めとする、任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を、注射用剤の製造において使用する。
【０１７３】
注射用製剤は、たとえば、細菌固定フィルターによってろ過することにより、または滅菌剤を、滅菌固体組成物の形態で挿入することによって、滅菌することができ、これらは、使用の前に、滅菌水または他の滅菌された注射用溶媒に溶解または分散することができる。
【０１７４】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合がしばしばある。これは、水溶性の低い結晶性または無定形物質の液状懸濁液を使用することによって達成できる。次に、化合物の吸収速度はその溶解速度により、該速度は結晶径および結晶形による。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。ポリマーに対する化合物の比、および使用する特定のポリマーの性質により、化合物の放出速度をコントロールすることができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル）類およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射製剤は、生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに、化合物を閉じ込めることによっても製造される。
【０１７５】
経直腸投与または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体となり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物が放出する、適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用ワックスと混合することにより製造することができる、座剤が好ましい。
【０１７６】
経口投与用の固形投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容しうる賦形剤または担体、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、サッカロースおよびアカシアゴム、ｃ）保湿剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液抑制剤、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、たとえば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１７７】
また、類似のタイプの固形組成物を、ラクトースや乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固形投与形態は、腸溶コーティングおよび医薬品製造分野で周知の他の皮膜のような、皮膜および殻で製造することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、および活性成分（複数を含む）を、単独で、あるいは好ましくは腸管のある部分で、任意に徐放的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。また、類似のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用することもできる。
【０１７８】
また、先に記載したように、活性化合物は、１種以上の賦形剤で、マイクロカプセル化された形態である可能性もある。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出コントロールする膜、および他の医薬製造分野で周知の膜のような、塗膜および殻で製造することができる。そのような固体投与形態では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、たとえば、サッカロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。また、そのような投与形態は、一般的慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、錠剤形成用潤滑剤および他の錠剤形成補助剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、前記投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、および活性成分（複数を含む）を、単独で、あるいは好ましくは腸管のある部分で、任意に徐放的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態として、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌状態下で、医薬的に許容しうる担体、および必要とされる場合は、任意の必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物のコントロールされた送達を体に提供する追加の利点を持つ、経皮パッチの使用も想定する。そのような投与形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することにより製造する。吸収促進剤も、皮膚を通る化合物の流量を増やすために、使用することができる。速度コントロール膜を備えることによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散することによって、速度をコントロールすることができる。
【０１８０】
先に一般的に記載したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用である。したがって、いかなる特定の理論に縛られるつもりではないが、化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が、疾患、状態または障害に関連する場合において、該疾患、状態または障害の重症度を治療または軽減するのに、特に有用である。ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性活性が、特定の疾患、状態または障害に関連する場合、該疾患、状態または障害を、「ＡＢＣ輸送体介在疾患、状態または障害」とも言う。したがって、別の態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が疾患状態に関与する疾患、状態または障害の重症度を治療または軽減する方法を提供する。
【０１８１】
本発明において、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして利用される化合物の活性は、当該分野およびおよび以下の実施例で一般的に記載されている方法にしたがって、アッセイすることができる。
【０１８２】
本発明の化合物および医薬的に許容しうる組成物は、併用療法において使用することができる、すなわち、化合物および医薬的に許容しうる組成物は、１種以上の他の所望の治療薬または医療的処置と同時に、その前に、またはそれに続けて投与することができることも理解されるであろう。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療薬または処置）の特定の組合せは、目的とする治療薬および／または処置と目的とする達成される治療効果との適合性が考慮されるであろう。使用される治療は、同じ障害に関する目的の効果を達成してもよく（たとえば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与されてもよい）、あるいは、それらは、異なる効果を達成してもよい（たとえば、任意の副作用のコントロール）ことも理解されるであろう。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬剤は、「治療すべき疾患または状態のために適正である」として知られている。
【０１８３】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量を超えることはない。ここで開示する組成物中の追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％であることが好ましい。
【０１８４】
また、本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる組成物は、埋め込み式医療装置、たとえば、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルを被覆する組成物に導入されてもよい。したがって、他の態様では、本発明は、埋め込み式装置の被覆組成物であって、先に一般的に記載した、本明細書の群またはサブクラスの本発明の化合物と、前記埋め込み式装置を被覆するのに適した担体とを含む組成物を含む。さらに他の態様では、本発明は、先に一般的に記載した、本明細書の群またはサブクラスの本発明の化合物と、前記埋め込み式装置を被覆するのに適した担体とを含む組成物で被覆された埋め込み式装置を含む。適切な被膜および被覆された埋め込み式装置の一般的な製法は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号および第５，３０４，１２１号に記載されている。被膜は、典型的な生体適合性ポリマー物質、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物である。被膜は、任意に、さらに、組成物でのコントロールされた放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、覆われていてもよい。
【０１８５】
本発明の別の態様は、生体試料または患者において（たとえば、インビトロまたはインビボで）、ＡＢＣ輸送体活性を調節することに関し、該方法は、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を、患者に投与すること、または前記生体試料に接触させることを含む。本明細書で使用される、用語「生体試料」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液、または他の体液、あるいはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
生体試料におけるＡＢＣ輸送体活性の調節は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例として、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣ輸送体の研究、およびＡＢＣ輸送体の新しいモジュレーターの比較判断が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
さらに別の実施形態では、アニオンチャネルの活性をインビトロまたはインビボで調節する方法が提供され、該方法は、前記チャネルを、式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む。好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルまたは重炭酸チャネルである。他の好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルである。
【０１８８】
代替の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜中での機能的なＡＢＣ輸送体の数を増やす方法であって、前記細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。本明細書で使用される用語「機能的なＡＢＣ輸送体」は、活性を輸送することができるＡＢＣ輸送体を意味する。好ましい実施形態では、前記機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣ輸送体の活性は、膜貫通電圧電位を測定することによって測定される。生体試料中の膜を貫通する電圧電位を測定する方法は、光学的膜ポテンシャルアッセイまたは他の電気生理学的方法のような、当該分野で公知のいかなる方法を用いてもよい。
【０１９０】
光学的膜ポテンシャルアッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を、蛍光強度変化を測定するための計測器、たとえば、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９）と組合わせて利用する。
【０１９１】
これらの電圧感受性アッセイは、膜溶解性、電圧感受性染料、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、細胞質膜の外側小葉に結合し、ＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質、ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、ＤｉＳＢＡＣ２（３）を負に帯電させ、細胞質膜を貫通して再分布し、それに従ってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達の量を変化させる。蛍光発光の変化は、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレート中で細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された、集積液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用してモニターすることができる。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、生体試料中のＡＢＣ輸送体またはその断片の活性のインビトロまたはインビボでの測定において使用されるキットであって、（ｉ）式（Ｉ）または任意の前記実施形態の化合物を含む組成物と、（ｉｉ）ａ）組成物を生体試料と接触させ、およびｂ）前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための使用説明書とを含むキットを提供する。一実施形態では、該キットは、さらに、ａ）追加の組成物を生体試料と接触させ、ｂ）前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を、追加の化合物の存在下で測定し、およびｃ）追加の化合物の存在下でのＡＢＣ輸送体の活性を、式（Ｉ）の組成物の存在下でのＡＢＣ輸送体の密度と比較させるための使用説明書も含む。好ましい実施形態では、キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【０１９３】
本明細書に記載された発明をさらに十分に理解できるようにするため、以下に実施例を記載する。これらの実施例は、説明の目的のためだけにあり、いかなる方法によっても本発明を限定すると解釈すべきではないことは、理解されるべきである。
【実施例】
【０１９４】
以下の表２は、市販のまたは以下に記載の方法の１つにより製造した、ブロックを構築するカルボン酸のリストを含む。
【０１９５】
表２：ブロックを構築するカルボン酸
【０１９６】
【表２】
0005937540.tif 000067
１．Ａ−３：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸の製造
【０１９７】
【化２９】
0005937540.tif 000068
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−アセトニトリル（５．１０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９．００ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．１８１ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で加熱し、次いで５０％（ｗｔ／ｗｔ）の水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を混合物にゆっくり加えた。反応系を７０℃で１８時間攪拌し、次いで１３０℃で２４時間加熱した。黒褐色の反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、等容積の酢酸エチルで１回、および等容積のジクロロメタンで１回抽出した。塩基性の水溶液を、濃塩酸で酸化してｐＨを１未満とし、析出物をろ過し、１Ｍの塩酸で洗浄した。固体物をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、等容積の１Ｍ塩酸で２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、白色からわずかに灰白色の固体（５．２３ｇ，８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：２０６．１、測定値：２０７．１（Ｍ＋ｌ）＋２．３７分の保持時間。
【０１９８】
【化３０】
0005937540.tif 000069
２．Ａ−１：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の製造
【０１９９】
【化３１】
0005937540.tif 000070
ステップａ：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含有する、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，５．７８ｇ，５．００ｍｍｏｌ］メタノール（２０ｍＬ）溶液を、一酸化炭素の雰囲気（５５ＰＳＩ）下、７５℃（油浴温度）で１５時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２００】
ステップｂ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、０℃で、リチウムアルミニウムハイドライド（４．１０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に暖めた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）、次いで水酸化ナトリウム（１０％水溶液，４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を、蒸発乾固し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ，３８ｍｍｏｌ，２ステップで７６％）を、無色油状物として得た。
【０２０１】
ステップｃ：５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チオニル（４５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ，３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得、これをこれを次のステップで直接使用した。
【０２０２】
ステップｄ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）およびシアン化ナトリウム（１．３６ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０２０３】
ステップｅ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム（５０％水溶液，１０ｍＬ）を、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ，３８ｍｍｏｌ）の混合物に、７０℃でゆっくりと加えた。
【０２０４】
混合物を７０℃で一晩攪拌し、その後反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを次のステップで直接使用した。
【０２０５】
ステップｆ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（直前のステップからの粗生成物）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流した。冷却した反応混合物を、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍの塩酸でｐＨ２の酸性とした。析出した固体をろ過し、１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．１５ｇ，４ステップで１．６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：２４２．０４，測定値：２４１．５８（Ｍ＋ｌ）＋；
【０２０６】
【化３２】
0005937540.tif 000071
以下の表３は、市販のまたは以下に記載の方法の１つにより製造した、ブロックを構築するアミンのリストを含む。
【０２０７】
表３：ブロックを構築するアミン
【０２０８】
【表３−１】
0005937540.tif 000072
【０２０９】
【表３−２】
0005937540.tif 000073
３．Ｂ−２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミンの製造
【０２１０】
【化３３】
0005937540.tif 000074
ステップａ：６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１０．０ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（１２．１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）およびＩ２（２３．７ｇ，９３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０℃で一晩攪拌した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）は、残渣に加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル７：１）で精製し、６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（１７．１ｇ，８６％）を得た。
【０２１１】
【化３４】
0005937540.tif 000075
ステップｂ：６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イルアミン
６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（１６．０ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．７ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブチ−１−ン（７．７ｇ，９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で順番に加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に放冷した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イルアミン（１１．５ｇ，８８％）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップｃ：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド
６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イルアミン（１１．５ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．１ｇ，１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、ブチリルクロリド（６．５ｇ，６１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。混合物を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を−０℃で滴下した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、粗Ｎ−［６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド（１６ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２１２】
【化３５】
0005937540.tif 000076
ステップｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
粗Ｎ−［６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド（１６ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０．８ｇ，２ステップ：９４％）を得た。
【０２１３】
【化３６】
0005937540.tif 000077
ステップｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン
５００ｍＬのオートクレーブで、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のアンモニア水（２００ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１８０℃で加熱し（この温度で、オートクレーブ内の圧力は、約２ＭＰａであった）、１０時間攪拌した。混合物を室温に放冷した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（１．１５ｇ，２６％）を得た。
【０２１４】
【化３７】
0005937540.tif 000078
４．Ｂ−３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンの製造
【０２１５】
【化３８】
0005937540.tif 000079
ステップａ：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，０．２３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４１．７ｇ，０．４７ｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５４．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（５０．０ｇ，９４％）を得、これを次の反応で直接使用した。
【０２１６】
【化３９】
0005937540.tif 000080
ステップｂ：（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＥＤＡ（１．４５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、反応混合物に、−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し続けた。Ｉ２（１．５２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間攪拌し続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下蒸発させ、残渣を得、これをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ，３０％）を得た。
【０２１７】
【化４０】
0005937540.tif 000081
ステップｃ：［６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．３ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ブチ−１−ン（５３．８ｇ，０．６５６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．３ｇ，０．１３ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）脱酸素化溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を、７０℃で加熱し、２４時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を得、これを、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、［６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ，７８％）を得た。
【０２１８】
【化４１】
0005937540.tif 000082
ステップｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の［６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ，５１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２６．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させ、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９．２ｇ，８７％）を得た。
【０２１９】
【化４２】
0005937540.tif 000083
ステップｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５９５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃（圧力：３ＭＰａ）で２４時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させ、残渣を得、これをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１．２ｇ，２７％）を得た。
【０２２０】
【化４３】
0005937540.tif 000084
５．Ｂ−１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの製造
【０２２１】
【化４４】
0005937540.tif 000085
ステップａ：３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン
５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（３０ｇ，０．２２ｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液に、１０℃で、Ｂｒ２（３８ｇ，０．２４ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を２０℃で３０分攪拌した。該固体をろ過し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（１４．８ｇ，３２％）を得た。
【０２２２】
【化４５】
0005937540.tif 000086
ステップｂ：３−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のトルエン／水（５ｍＬ／２．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブチ−１−ン（０．７５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下、順番に加えた。混合物を７０℃で２．５時間加熱した。固体をろ過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、３−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．９ｇ，９０％）を得た。
【０２２３】
【化４６】
0005937540.tif 000087
ステップｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．９ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、還流温度で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮して乾固し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ，６３％）を得た。
【０２２４】
【化４７】
0005937540.tif 000088
ステップｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（０．２３ｇ，１０％）を、Ｎ２保護下に加えた。混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、３０℃で１時間攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を真空で濃縮して乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１：２）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（１．４ｇ，７０％）を得た。
【０２２５】
【化４８】
0005937540.tif 000089
６．Ｂ−５：２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの製造
【０２２６】
【化４９】
0005937540.tif 000090
ステップａ：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４１．７ｇ，４７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５４．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カルバメート（４０．０ｇ，７６％）を得た。
【０２２７】
【化５０】
0005937540.tif 000091
【０２２８】
【化５１】
0005937540.tif 000092
ステップｂ：（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＥＤＡ（２５．４ｇ，２１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８７．７ｍＬ，２１９．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で０．５時間攪拌した。（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、当該反応混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌し続けた。次いで、Ｉ２（２６．７ｇ，１０５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。１時間後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ，２２．７％）を得た。
【０２２９】
【化５２】
0005937540.tif 000093
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブチ−１−ニル）−６−クロロピリジン−３−イルカルバメート
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、１−ブチン（９ｇ，１６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６０．１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）脱酸素溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ中、Ｎ２下で加えた。混合物を７０℃に加熱し、２４時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブチ−１−ニル）−６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（３．５ｇ，７４％）を得た。
【０２３０】
【化５３】
0005937540.tif 000094
ステップｄ：２−エチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ブチ−１−ニル）−６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（３．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（６．６５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、２−エチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．０ｇ，８９％）を得た。
【０２３１】
【化５４】
0005937540.tif 000095
ステップｅ：２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
２−エチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．３ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１７９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ３−Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）懸濁液を、オートクレーブ（１００ｍＬ）に加えた。反応系を、２００℃および２ＭＰａで１０時間攪拌した。反応系を２５℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１９０ｍｇ，１６％）を得た。
【０２３２】
【化５５】
0005937540.tif 000096
７．Ｂ−６：２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンの製造
【０２３３】
【化５６】
0005937540.tif 000097
ステップａ：６−クロロ−４−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン−３−アミン
６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（７．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１００ｍＬ）溶液に、１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン（１１．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を一晩還流し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中３％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、６−クロロ−４−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン−３−アミン（３．０ｇ，５３％）を得た。
【０２３４】
【化５７】
0005937540.tif 000098
ステップｂ：５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
６−クロロ−４−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン−３−アミン（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．３ｇ，２９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。混合物を、８０℃で一晩加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２ｇ，７３％）を得た。
【０２３５】
【化５８】
0005937540.tif 000099
ステップｃ：２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
１００ｍＬのオートクレーブ中で、５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４５Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のアンモニア水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を２００□に加熱し、この温度で８時間攪拌した。混合物を室温に放冷した。アルコールを真空除去した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、ジクロロメタン中２％のＣＨ３ＯＨ）で精製し、２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（２５０ｍｇ，２７％）を得た。
【０２３６】
【化５９】
0005937540.tif 000100
８．Ｂ−７：２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンの製造
【０２３７】
【化６０】
0005937540.tif 000101
ステップａ：エチニルシクロブタンの製造
ｎ−ＢｕＬｉを、６−クロロヘキ−１−シン（１０．０ｇ，８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下した。混合物を、−７８℃で２０分攪拌した後、４０℃まで暖め、その温度で３日間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、エーテルを蒸留により除去し、エチニルシクロブタンのＴＨＦ溶液を得、これをステップｂで使用した。
【０２３８】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（シクロブチルエチニル）ピリジン−３−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカルバメート（７．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１００ｍＬ）溶液に、エチニルシクロブタンのＴＨＦ溶液（ステップａで製造）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中の５〜１０％の酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（シクロブチルエチニル）ピリジン−３−イルカルバメート（３．６ｇ，６０％の収率）を得た。
【０２３９】
【化６１】
0005937540.tif 000102
ステップｃ：５−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（シクロブチルエチニル）ピリジン−３−イルカルバメート（２．６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）で精製し、５−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの純生成物（０．９ｇ，５３％の収率）を得た。
【０２４０】
【化６２】
0005937540.tif 000103
ステップｄ：２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
５−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３ＭＰａ下、１８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として酢酸エチル中５〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、純粋な２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（４０ｍｇ，２２％の収率）を得た。
【０２４１】
【化６３】
0005937540.tif 000104
【０２４２】
【化６４】
0005937540.tif 000105
９．Ｂ−８の製造
【０２４３】
【化６５】
0005937540.tif 000106
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カーバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４１．７ｇ，４７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５４．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カーバメート（４０．０ｇ，７６％）を得た。
【０２４４】
【化６６】
0005937540.tif 000107
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカーバメート
ＴＭＥＤＡ（２５．４ｇ，２１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８７．７ｍＬ，２１９．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カーバメート（２０ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、反応混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し続けた。次いで、Ｉ２（２６．７ｇ，１０５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカーバメート（１０．０ｇ，３３％）を得た。
【０２４５】
【化６７】
0005937540.tif 000108
ステップｃ：６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカーバメート（１０．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）溶液を、６０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理してｐＨ＝８とした。水層を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中１０％の酢酸エチル）で精製し、６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（６．６ｇ，９３％）を得た。
【０２４６】
【化６８】
0005937540.tif 000109
ステップｄ：２−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール
６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（６．５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５００ｍＬ）溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセタルデヒド（１８．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり加えた。混合物を２５℃に暖め、攪拌をさらに１２時間続けた。混合物を減圧濃縮し、ＮａＯＨ（３Ｍ）で処理してｐＨ＝８とした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を真空濃縮し、粗生成物、２−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール（１４．５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２４７】
ステップｅ：２−（６−クロロ−４−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）ピリジン−３−イルアミノ）エタノール
２−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール（１４．５ｇ，４９ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルブチ−１−ン（１２．０ｇ，１４６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（３．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を一晩還流し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中３％の酢酸エチル）で精製し、２−（６−クロロ−４−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）ピリジン−３−イルアミノ）エタノール（３．６ｇ，２９％）を得た。
【０２４８】
【化６９】
0005937540.tif 000110
ステップｆ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール
２−（６−クロロ−４−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）ピリジン−３−イルアミノ）エタノール（３．６ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．１ｇ，２８ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中、３％の酢酸エチル）で精製し、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（１．６ｇ，４４％）を得た。
【０２４９】
【化７０】
0005937540.tif 000111
ステップｇ：２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール
１００ｍＬのオートクレーブ中、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニア水（１４ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（７ｍｌ）中で、１２０℃に１４時間で加熱した。混合物を２５℃に放冷した。メタノールを真空下、蒸発によって除去し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、ジクロロメタン中５％のＣＨ３ＯＨ）で精製し、２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（５０ｍｇ，１６％）を得た。
【０２５０】
【化７１】
0005937540.tif 000112
１０．１−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２５１】
【化７２】
0005937540.tif 000113
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（３２５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６５９μＬ，０．４７０ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を１６時間攪拌し、その間に大量の析出物が形成された。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥し、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３９７ｍｇ，６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：３７７．２，測定値；３７８．５（Ｍ＋ｌ）＋；保持時間：１．４４分。
【０２５２】
【化７３】
0005937540.tif 000114
１１．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２５３】
【化７４】
0005937540.tif 000115
ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）エタノール（２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：４５７．２，測定値：４５８．５（Ｍ＋ｌ）＋。保持時間：１．７７分。
【０２５４】
【化７５】
0005937540.tif 000116
１２．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２５５】
【化７６】
0005937540.tif 000117
ＨＡＴＵ（３１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（１６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応系を６０℃で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：４１３．２，測定値：４１４．１（Ｍ＋ｌ）＋。保持時間：２．８６分。
【０２５６】
１３．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２５７】
【化７７】
0005937540.tif 000118
ＨＡＴＵ（３１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応系を、６０℃で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：４１３．２，測定値：４１４．３（Ｍ＋ｌ）＋。保持時間：３．２５分。
【０２５８】
１４．追加の化合物の製造
表３の化合物は、実施例１０〜１３で概要を示したカップリング反応を使用し、酸ＡおよびアミンＢから製造した。
【０２５９】
表３
【０２６０】
【表３−３】
0005937540.tif 000119
【０２６１】
【表３−４】
0005937540.tif 000120
先の実施例に従って製造した本発明の化合物の特性データを以下に示す。
【０２６２】
表４
【０２６３】
【表４】
0005937540.tif 000121
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正特性を検出し、測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位光学的方法
該アッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増加の読み出しとして、蛍光プレートリーダー（たとえば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を使用し、蛍光電圧検知染料を利用して、膜電位の変化を測定する。応答用の駆動力は、先に細胞を化合物で処理し、次いで電圧検知染料を含ませた後、単一液体追加ステップにより、チャネル活性化とともに塩素イオン勾配の作成である。
【０２６４】
修正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連する輸送欠陥を修正する小分子を同定するために、単一追加ＨＴＳアッセイフォーマットを作った。細胞を含有するアッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の組織培養インキュベーターで、約２〜４時間培養する。次いで、細胞をアッセイプレートの底に付着させ、いつでも化合物に曝露させる状態とする。
【０２６５】
細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の組織培養インキュベーター中、試験化合物の存在下または不存在下（ネガティブコントロール）で、血清のない培地中、１６〜２４時間培養した。次いで、細胞をクレブス・リンゲル液で３回濯ぎ、電圧検知再分布染料を含ませた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭのホルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−のない培地とともに、各ウェルに加えた。Ｃｌ−のない培地の添加によりΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性に応答して、Ｃｌ−排出が促進され、得られた膜の脱分極を、電圧センサー染料を使用して、光学的にモニターした。
【０２６６】
増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二重付加ＨＴＳアッセイフォーマットを作った。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧検知染料を利用して、温度修正されたΔＦ５０８ＣＦＴＲ  ＮＩＨ３Ｔ３細胞内のΔＦ５０８ＣＦＴＲの開閉（コンダクタンス）の増加に関する測定値として、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ上の膜電位の変化を測定する。応答用の駆動力は、先に細胞を増強剤化合物（またはＤＭＳＯビヒクルコントロール）で処理し、次いで再分布染料を含ませた後、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩのような蛍光プレートリーダーを使用する単一液体追加ステップにおけるチャネル活性化を伴うＣｌ−イオン勾配と、ホルスコリンである。
【０２６７】
溶液：
浴溶液＃１：（単位：ｍＭ）ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ１０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
塩素イオンのない浴溶液：浴溶液＃１中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置換する。
【０２６８】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコ中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペン／連鎖球菌（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、５％ＣＯ２および湿度９０％、３７℃で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、３８４−ウェルマトリゲル被覆プレートに約２０，０００個／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強剤アッセイについては、２７℃で２４時間培養した。修正アッセイについては、細胞を２７℃または３７℃で、化合物とともにおよびなしで、１６〜２４時間培養する。
【０２６９】
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
１．ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー試験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、偏光された気管上皮細胞上で行い、さらに、光学的アッセイで同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターにさらに特徴づけを行った。非ＣＦおよびＣＦ気管上皮を気管支内組織から単離し、先に記載したように培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．，Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．，Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．，Ｓａｃｃｏ，Ｏ．，Ｒｏｍａｎｏ，Ｌ．，Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．Ａ．，＆Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，Ｏ．（１９９８）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３４，４７８−４８１）、先にＮＩＨ３Ｔ３でコンディショニングした培地でプレコートした、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルターに平板培養した。４日後、先端の培地（ａｐｉｃａｌ  ｍｅｄｉａ）を除去し、使用する前に、細胞を空気液体界面で、＞１４日間成長させた。これにより、繊毛のある、完全に分化した円筒細胞の単分子層を得、これは、気管上皮に典型的な特徴である。いかなる公知の肺疾患も持たない非喫煙者から、非ＣＦ  ＨＢＥを単離した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関して同型接合患者から、ＣＦ−ＨＢＥを単離した。
【０２７０】
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養挿入物上で成長したＨＢＥを、ウッシングチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に固定し、経上皮抵抗および短絡回路電流を、基底面からアピカルまでのＣｌ−勾配（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ  ｔｏ  ａｐｉｃａｌ  Ｃｌ−ｇｒａｄｉｅｎｔ）（ＩＳＣ）の存在下、電圧−クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ
Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，ＩＡ）を使用して測定した。簡単に言うと、ＨＢＥを、電圧−クランプ記録状態（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下、３７℃で調べた。基底面溶液は、１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有し、アピカル溶液は、１４５のＮａグルコナート、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有していた。
【０２７１】
修正化合物の同定
典型的なプロトコルは、頂端膜Ｃｌ−濃度勾配に対する基底面を利用した。この勾配を設定するため、正常な信号機を側底膜上で使用し、一方、アピカルＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験は、無処理の単分子層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、ホルスコリン（１０μＭ）、ＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）およびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（５０μＭ）を、アピカル側に加えた。
【０２７２】
他の細胞のタイプで観察されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する疾患ＣＦ患者（ＣＦ−ＨＢＥ）から単離した、ＦＲＴ細胞およびヒト気管支上皮細胞の低温培養により、細胞質膜中のＣＦＴＲの機能的密度は増加する。修正化合物の活性を測定するため、細胞を、試験化合物とともに、３７℃で２４〜４８時間培養し、次いで、記録する前に、３回洗浄した。化合物で処理した細胞中のｃＡＭＰ−およびゲニステイン−介在Ｉｓｃを、３７℃コントロールに、ノーマライズし、ｗｔ−ＨＢＥにおけるＣＦＴＲ活性のパーセント活性として表わした。修正化合物による細胞の予備培養により、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−介在Ｉｓｃは、３７℃コントロールに比較して、大きく増加していた。
【０２７３】
増強剤化合物の同定
典型的なプロトコルは、頂端膜Ｃｌ−濃度勾配に対する基底面を利用した。この勾配を設定するため、正常な信号機を側底膜上で使用し、一方、アピカルＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。ホルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物のアピカル側に加えた。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効力を、公知の増強剤、ゲニステインと比較した。
【０２７４】
２．パッチ−クランプ記録
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞中の総Ｃｌ−電流を、先に記載した、有孔パッチ記録形状（Ｒａｅ，Ｊ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．，Ｇａｔｅｓ，Ｐ．，＆  Ｗａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ３７，１５−２６）を使用してモニターした。電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して２２℃で行った。ピペット溶液は、１５０のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳおよび２４０μｇ／ｍｌのアンホテリシン−Ｂ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有していた。細胞外培地は、１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有していた。パルス発生、データ取得および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）とともに、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを備えるＰＣを使用して行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するため、１０μＭのホルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、浴に加え、電流−電圧関係を３０秒ごとにモニターした。
【０２７５】
修正化合物の同定
細胞質膜内で機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増やす修正化合物の活性を測定するために、修正化合物で２４時間処理した後、先に記載した有孔パッチ記録方法を使用して、電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するための、１０μＭのホルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下で、２７℃での２４時間培養後の電流密度は、３７℃で２４時間培養後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞質膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度における低温培養の公知の効果と一致している。ＣＦＴＲ電流密度における修正化合物の効果を測定するため、細胞を、３７℃で２４時間１０μＭの試験化合物とともに培養し、電流密度を、２７℃および３７℃コントロールと比較した（％活性）。記録する前に、細胞を、細胞外記録培地で３回洗浄し、残っているいかなる試験化合物も除去した。１０μＭの修正化合物を用いた予備培養により、３７℃コントロールと比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステイン依存性電流は、大きく増加した。
【０２７６】
増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現する、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中のマクロΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増やすΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力も、有孔パッチ記録方法を使用して調べた。光学的アッセイから同定される増強剤は、ＩΔＦ５０８における用量依存性増加、および光学的アッセイにおいて観察される類似の潜在能および効力を誘起した。調べた全ての細胞において、増強剤適用の前および間の逆転電位は、−３０ｍＶの付近であり、これは、計算ＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
【０２７７】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録をするために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコ中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペン／連鎖球菌、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、５％ＣＯ２および湿度９０％、３７℃で維持する。全細胞記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、その後増強剤の活性を試験するために使用する。修正剤の活性を測定するために、修正化合物とともにまたはなしで、３７℃でインキュベートする。
【０２７８】
３．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で発現される、ｗｔ−ＣＦＴＲと温度修正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとの開閉活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用する、先に記載した切除したインサイドアウトの膜パッチ記録（Ｄａｌｅｍａｎｓ，Ｗ．，Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．，Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．，Ｄｏｔｔ，Ｋ．，Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．，Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．，Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．，Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５４，５２６−５２８）を使用して観察した。ピペットは、１５０のＮＭＤＧ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ２、２のＭｇＣｌ２および１０のＨＥＰＥＳ（単位：ｍＭ）（ｐＨをトリス塩基で７．３５に調整）を含有していた。浴は、１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳおよび１４のトリス塩基（単位：ｍＭ）（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）を含有していた。切除後、ｗｔ−およびΔＦ５０８−ＣＦＴＲの両方を、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ社Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および１０ｍＭのＮａＦを加え、電流ランダウンを阻止するタンパク質ホスファターゼを抑制することによって活性化した。ピペット電流は、８０ｍＶに維持した。チャネル活性を、≦２個の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口の最大数を、実験中の活性チャネルの数とした。単一チャネル電流振幅を測定するために、１２０秒からΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を記録したデータを、「オフライン」下、１００Ｈｚでフィルターにかけた。次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ社Ｆｒａｎｃｅ）を使用する複数のガウス機能を持つ、全点振幅ヒストグラムを構築するために、使用した。総微視的電流および開確率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から測定した。Ｐｏは、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または関係式：Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネルの数）から求めた。
【０２７９】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録するために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコ中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペン／連鎖球菌、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、５％ＣＯ２および湿度９０％、３７℃で維持する。単一チャンネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、その後使用した。
【０２８０】
表１の化合物は、先に記載したアッセイにおいて測定されたように、修正活性を発揮することがわかった。
【０２８１】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。先に記載した手順を使用することで、本発明の化合物の活性、すなわちＥＣ５０を測定し、表５に示す。
【０２８２】
表５
【０２８３】
【表５】
0005937540.tif 000122