(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中の環式第３級アミンの溶液、及び好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解しているアルキル化剤を連続流反応器中に連続的に供給し、ここで、溶媒が、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒である；
２０〜２００℃の範囲内の温度を維持し；
純粋な第４級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し；
純粋な第４級環式アンモニウム化合物を単離する；
ことを含み、
環式第３級アミン及び第４級環式アンモニウム化合物が、それぞれ一般式：
【化１】
0006045320.tif 000015
（式中、
Ｒは、線状又は分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり；
Ｒ１は、線状又は分岐のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｘは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり；
Ａは、窒素原子を有する、場合によっては置換されている単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基であり、かかる環は、式：
【化２】
0006045320.tif 000016
の環、及び対応する第４級アンモニウム塩：
【化３】
0006045320.tif 000017
｛式中、Ｒ、Ｒ１、及びＸは、上記で報告した意味を有し、Ｙは、（シクロ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（シクロ）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシの中から選択される置換基である｝である）
の化合物である、環式第３級アミンの連続アルキル化方法。
【請求項２】
ＲがＣ１〜Ｃ４アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがメチル又はイソプロピルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｙが、（シクロ）アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｙが式：
【化４】
0006045320.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一か又は異なり、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、フェニル、シクロアルキル、及びヘテロアリールである）
の基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルであり、シクロアルキルがシクロペンチルであり、ヘテロアリールがチエニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキル化剤が、式：Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１及びＸは上記に報告した意味を有する）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
アルキル化剤が、式：Ｒ１Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩの中から選択されるハロゲン原子である）の化合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化剤が、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルの中から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アルキル化剤を連続流反応器中にニートで導入する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アルキル化剤を、溶液として、場合によっては環式第３級アミンの溶液と予め混合した溶液として、連続流反応器中に導入する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
アルキル化剤の溶液を製造するための溶媒がアセトニトリルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
環式第３級アミンを溶解するための溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ−メチルピロリドンの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がＮ−メチルピロリドンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
温度が２０〜２００℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
温度が４０〜８５℃の範囲である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムを製造するための請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第３級アミンをアルキル化するための連続方法、特に、高い純度を有する環式第４級アンモニウム塩を製造するために有用な環式第３級アミンを第４級化するための連続方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかの第４級アンモニウム塩が文献において公知であり、異なる技術分野において有用である。これらの製造は、通常は最終工程として第３級アミンのアルキル化を含むが、これらの製造方法の殆どは長い反応時間が必要である。
【０００３】
例えば、ＵＳ−２，９５６，０６２においては、エーテル又は酢酸エチルのような好適な溶媒中で過剰のアルキル化剤と反応させることによって環式第３級アミン（Ｎ−置換３−ピロリジノール）をアルキル化するバッチ合成方法が記載されている。この反応は、完了するのに数時間、及び更には数日間必要である。
【０００４】
ＵＳ−３，８１３，４４１においては、低沸点溶媒中、加圧下において、塩化メチル及びアルカリ水酸化物の水溶液と反応させることによって、長鎖を有する脂肪族アミンから第４級脂肪族塩化アンモニウムを製造する連続方法が記載されている。反応副生成物の塩化ナトリウムは、濾過によって連続的に除去しなければならない。
【０００５】
ＥＰ−０２８８８５７においては、第３級アミンを、昇圧（２７．５ｂａｒ以下）において、１:３〜１：８の範囲のモル比のアルキルハロゲン化物によって第４級化する溶媒を用いない方法が記載されている。
【０００６】
ＵＳ−５，０４１，６６４においては、長鎖第３級アミンを塩化アルキルで第４級化する、金属酸化物によって不均一触媒される連続方法が記載されている。
ＵＳ−５，４９１，２４０においては、布帛柔軟剤及び／又は皮膚若しくは毛髪用のコンディショニング剤として有用な第４級アンモニウム化合物の製造が記載されている。この製造は、アルキル化剤を段階的に加える第３級アミンの第４級化を含む。反応時間は約１０時間である。
【０００７】
ＥＰ−０８６９１１４においては、少なくとも２４時間の反応時間が必要なエステル−アミンの第４級化のためのバッチ方法が記載されている。得られる第４級化合物は柔軟化用途のために有用である。
【０００８】
ＷＯ−２０１１／０９１１９７においては、カチオン性凝集剤ポリマーのための中間体として有用な第４級化Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレートの製造が記載されている。この製造は、生成物を含む相をタンク反応器から連続的に取り出す、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレートを４級化するための２相プロセスを含む。
【０００９】
例えば、Spiriva（登録商標）の商標で販売されている式：
【００１０】
【化１】
0006045320.tif 000002
【００１１】
の臭化チオトロピウム（化学名：１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシ−ジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド）、
Robinul（登録商標）の商標で販売されている式：
【００１２】
【化２】
0006045320.tif 000003
【００１３】
の臭化グリコピロニウム（化学名：３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）、及び
Atrovent（登録商標）の商標で販売されている式：
【００１４】
【化３】
0006045320.tif 000004
【００１５】
の臭化イプラトロピウム（化学名：［８−メチル−８−（１−メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノエート）のような幾つかの環式第４級アンモニウム塩は、異なる用途を有し、主として慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための公知の抗コリン薬である。これらの製造は、通常は、最終工程として対応する環式第３級アミンのアルキル化を含むが、これらの製造方法の殆どは好適な医薬品グレードを達成するためには長い反応時間及び更なる精製が必要である。
【００１６】
例えば、ＵＳ−５，６１０，１６３においては、塩化メチレン／アセトニトリル中に溶解した対応する環式第３級アミンを、室温において、アセトニトリル中の臭化メチルの溶液と２４時間反応させることによる臭化チオトロピウム及びその類縁体の製造が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第２，９５６，０６２号明細書
【特許文献２】米国特許第３，８１３，４４１号明細書
【特許文献３】欧州特許第０２８８８５７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０４１，６６４号明細書
【特許文献５】欧州特許第０８６９１１４号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１１／０９１１９７号
【特許文献７】米国特許第５，６１０，１６３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
効率的な改良されたプロセス、特に環式第４級アンモニウム化合物を製造するための効率的な連続プロセスの必要性が未だ存在する。ここで本発明者らは、特に医薬用途のために必要な高い純度を有する環式第４級アンモニウム化合物の製造に有用な、公知の第４級化プロセスよりも効率的な環式第３級アミンの連続アルキル化方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の対象は、
好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物を溶媒とする環式第３級アミンの溶液と、アルキル化剤（場合によっては好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解している）とを、連続流反応器中に連続的に供給し；
２０〜１４０℃の範囲内の温度を維持し；
純粋な第４級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し；
純粋な第４級環式アンモニウム化合物を単離する；
ことを含む、環式第３級アミンの連続アルキル化方法である。
【００２０】
本発明の方法は、更なる精製工程の必要なしに、高い純度を有する第４級環式アンモニウム化合物を直接得ることを可能にする。更に、本方法は、より良好な反応の制御、より良好な反応の温度制御、及びより大きな生産量のための容易なスケールアップ、といった、公知の方法を凌ぐ幾つかの更なる有利性を与える。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本出願の目的のためには、環式第３級アミン及び環式第４級アンモニウム化合物は、それぞれ一般式：
【００２２】
【化４】
0006045320.tif 000005
【００２３】
（式中、
Ｒは、線状又は分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり；
Ｒ１は、線状又は分岐のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｘは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり；
Ａは、場合によっては置換されている窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基である）
の化合物である。
【００２４】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、Ｒの好ましい意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、メチル及びイソプロピルが特に好ましい。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１の好ましい意味は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルであり、メチルが特に好ましい。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、かかる環は、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、４〜７個の原子を有する場合によっては置換されている単環式の環；場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、６〜９個の原子を有する場合によっては置換されている二環式の環；並びに、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、８〜１２個の原子を有する場合によっては置換されている三環式の環；の中から選択される。
【００２６】
特に好ましい単環式、二環式、及び三環式の環の例は、式の環：
【００２７】
【化５】
0006045320.tif 000006
【００２８】
及び対応する第４級アンモニウム塩：
【００２９】
【化６】
0006045320.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＸは、上記で報告した意味を有し、Ｙは、（シクロ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（シクロ）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシの中から選択される置換基である）
である。
【００３１】
本発明の特に好ましい態様においては、Ｙは、（シクロ）アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される。置換基Ｙの特に好ましい意味の例は、式：
【００３２】
【化７】
0006045320.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一か又は異なり、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、フェニル、シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル、及びヘテロアリール、好ましくはチエニルである）
の基である。
【００３４】
具体例は、
【００３５】
【化８】
0006045320.tif 000009
【００３６】
である。
本発明方法において有用なアルキル化剤は、式：Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１及びＸは上記に報告した意味を有する）の化合物である。
【００３７】
好ましくは、アルキル化剤は、式：Ｒ１Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩの中から選択されるハロゲン原子であり、更により好ましくは、ＸはＢｒである）の化合物である。
【００３８】
本発明方法において有用なアルキル化剤の例は、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルである。
【００３９】
塩化メチル、臭化メチル、及びヨウ化メチルが特に好ましく、臭化メチルが更により好ましい。
本発明方法は、環式第３級アミン及び場合によってはアルキル化剤も溶解するために好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いることを特徴とする。
【００４０】
溶媒の選択は、所望の結果、即ち高い転化率及び高い純度を達成するために重要である。
本出願人は、最終化合物において高いレベルの純度を維持しながら転化率を最大にするために幾つかの実験を行い、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドのような、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒を用いることによってより良好な結果が達成されることを見出した。
【００４１】
極性非プロトン性溶媒は、本発明方法にしたがって第４級化する環式第３級アミンの溶液を製造するために用いる。
アルキル化剤は、ニートか又は好適な溶媒中の溶液として用いることができる。
【００４２】
かかる溶媒は、環式第３級アミンを溶解するのに用いるものと同じ溶媒であっても、或いは異なる溶媒であってもよい。
本発明方法においてアルキル化剤を溶液として用いる場合には、好ましくは、溶媒はアミンを溶解するのに用いる溶媒と異なる極性非プロトン性溶媒である。
【００４３】
本発明方法において用いるアルキル化剤の溶液を製造するためには、アセトニトリルが特に好ましい。
環式第３級アミンを溶解するために特に好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ−メチルピロリドンである。
【００４４】
環式第３級アミンを溶解するためのＮ−メチルピロリドン、及びアルキル化剤を溶解するためのアセトニトリルの組合せが更により好ましい。
環式第３級アミンの溶液、及びニートか又は溶液としてのアルキル化剤は、連続流反応器中に別々に導入することができ、或いは別の方法としては、環式第３級アミンの溶液、及びニートか又は溶液としてのアルキル化剤を、連続流反応器中に導入する前に予め混合することができる。
【００４５】
反応温度は、２０〜２００℃、好ましくは４０〜８５℃の範囲である。流速は、反応を完了させる目的で連続流反応器内における反応混合物の最適の滞留時間を得るために適当に調節されなければならない。
【００４６】
用いる流量及び圧力の範囲は反応モデルの特性である。例えば、Corning Advanced Flow G1の場合においては、通常は、流量は１〜３０ｇ／分の範囲であり、圧力は１〜２０ｂａｒの範囲である。
【００４７】
本発明方法は、臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムのような抗コリン薬を製造するために特に有用である。
特に好ましい態様においては、本発明方法は臭化チオトロピウムを製造するために有用である。
【実施例】
【００４８】
ここで、以下の実施例によって本発明を限定することなく示す。
比較例１：
臭化チオトロピウムバッチ合成：
２５０ｍＬのフラスコ内、窒素下で、Ｎ−デメチルチオトロピウム（１０．０ｇ）を室温においてＮ−メチルピロリドン（３３ｍＬ）中に溶解した。臭化メチル／アセトニトリルの１：１（ｗ／ｗ）混合物（２５ｇ）を加えた。室温において撹拌下で２２時間後、白色の沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した。ＨＰＬＣ純度：９９．６６％。
【００４９】
実施例２：
液体臭化メチルを用いる流体化学反応による臭化チオトロピウム：
アセトニトリル（１３９．４ｍＬ）及びジクロロメタン（１８０ｍＬ）を溶媒とするＮ−デメチルチオトロピウム（１２ｇ）の溶液を、１０ｇ／分の速度で連続流反応器中に注入した。液体臭化メチルを０．５ｇ／分の速度で注入した。反応器温度は４０℃であった。
【００５０】
連続流反応器から得られる溶液を回収し、室温において一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。
実施例３：
予め混合した溶液としての臭化メチルを用いる流体化学反応による臭化チオトロピウム：
臭化メチル／アセトニトリルの１：１（ｗ／ｗ）混合物（１５ｇ）を、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）を溶媒とするＮ−デメチルチオトロピウム（６．０ｇ）の溶液に加えた。溶液を１０ｇ／分の速度で連続流反応器中に注入した。反応器温度は８０℃であった。連続流反応器から得られる溶液を回収し、室温、次に０℃に冷却した。アセトン（１００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を更に１時間撹拌し、次に０〜５℃において一晩貯蔵した。生成物を濾過し、アセトンで２回洗浄し、減圧下で乾燥した。
【００５１】
ＨＰＬＣ純度：９９．９８％。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0 Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.93(s, 1H), 1.87(s, 1H)。
【００５２】
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7。
Ｘ線スペクトルは、ＵＳ−５，６１０，１６３において記載の手順にしたがって得た臭化チオトロピウムのＸ線スペクトルと同一である。
【００５３】
実施例４：
異なる溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いて、実施例２及び３の手順を繰り返した。
結果を下表に要約する。
【００５４】
【表１】
0006045320.tif 000010
【００５５】
得られた結果は、ジクロロメタンが最終生成物に対して貧溶媒であり、連続流反応器内に沈殿して流路を塞ぐ可能性があることを示す。ジクロロメタンをメタノールに置き換えると、温度を上昇させることが可能であるが、転化率は多少低い。本発明にしたがってアミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒を用いると、非常に高い転化率が得られる。更に、プロセスは非常に清浄であり、最終生成物は非常に高い濃度で単離することができ、更なる精製の必要なしに医薬用途の要求を満足することができる。
【００５６】
実施例５：
臭化グリコピロニウムの製造：
実施例３に記載したものと同じようにして、臭化グリコピロニウムを製造した。
【００５７】
1H-NMR (300 MHz, D2O): 7.71-7.63 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.22 (s, 3Ha), 3.18 (s, 3Hb), 3.06 (s, 3Ha), 2.90 (s, 3Hb), 2.84-2.64 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1Hb), 2.23-2.09 (m, 1Ha), 1.81-1.46 (m, 8H), 1.34-1.20(m, 1H)。
【００５８】
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 174.4, 140.6+140.5 (1 Ca+b), 128.7 (2 C), 128.3, 126.2+126.0 (2 Ca+b), 80.7+80.5 (1 Ca+b), 74.0, 70.1, 64.8, 53.5, 52.9, 44.9+44.7 (1 Ca+b), 29.9+29.7 (1 Ca+b), 26.6+26.5 (1 Ca+b), 26.1+26.0 (2 Ca+b), 25.8+25.7 (1 Ca+b)。
【００５９】
a = (R,S)/(S,R)
b = (S,S)/(R,R)
実施例６：
臭化イプラトロピウムの製造：
実施例３に記載したものと同じようにして、臭化イプラトロピウムを製造した。
【００６０】
1H-NMR (300 MHz, D2O): 7.41-7.25 (m, 5H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.30-1.91 (m, 3H), 1.71 (d,J=17 Hz, 1H)。
【００６１】
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 173.0, 135.2, 129.2 (2 C), 128.3 (2 C), 128.2, 65.5, 65.4, 64.1, 62.1, 55.5, 53.5, 39.0, 30.7 (2 C), 24.4, 24.1, 15.5 (2 C)。
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中の環式第３級アミンの溶液、及び場合によっては好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解しているアルキル化剤を連続流反応器中に連続的に供給し；
２０〜２００℃の範囲内の温度を維持し；
純粋な第４級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し；
純粋な第４級環式アンモニウム化合物を単離する；
ことを含み、
環式第３級アミン及び第４級環式アンモニウム化合物が、それぞれ一般式：
【化９】
0006045320.tif 000011
（式中、
Ｒは、線状又は分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり；
Ｒ１は、線状又は分岐のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｘは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり；
Ａは、窒素原子を有する、場合によっては置換されている単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基であり、かかる環は、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、４〜７個の原子を有する場合によっては置換されている単環式の環；場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、６〜９個の原子を有する場合によっては置換されている二環式の環；並びに、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、８〜１２個の原子を有する場合によっては置換されている三環式の環；の中から選択される）
の化合物である、環式第３級アミンの連続アルキル化方法。
［２］ＲがＣ１〜Ｃ４アルキル基である、［１］に記載の方法。
［３］Ｒがメチル又はイソプロピルである、［２］に記載の方法。
［４］Ｒ１がメチルである、［１］に記載の方法。
［５］かかる単環式、二環式、及び三環式の環が、式：
【化１０】
0006045320.tif 000012
の環、及び対応する第４級アンモニウム塩：
【化１１】
0006045320.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＸは、上記で報告した意味を有し、Ｙは、（シクロ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（シクロ）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシの中から選択される置換基である）
である、［１］に記載の方法。
［６］Ｙが、（シクロ）アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される、［５］に記載の方法。
［７］Ｙが式：
【化１２】
0006045320.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一か又は異なり、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、フェニル、シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル、及びヘテロアリール、好ましくはチエニルである）
の基である、［６］に記載の方法。
［８］アルキル化剤が、式：Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１及びＸは上記に報告した意味を有する）の化合物である、［１］に記載の方法。
［９］アルキル化剤が、式：Ｒ１Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩの中から選択されるハロゲン原子である）の化合物である、［８］に記載の方法。
［１０］アルキル化剤が、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルの中から選択される、［９］に記載の方法。
［１１］アルキル化剤が臭化メチルである、［１０］に記載の方法。
［１２］好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物が、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒である、［１］に記載の方法。
［１３］極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドの中から選択される、［１２］に記載の方法。
［１４］アルキル化剤を連続流反応器中にニートで導入する、［１］に記載の方法。
［１５］アルキル化剤を、溶液として、場合によっては環式第３級アミンの溶液と予め混合した溶液として、連続流反応器中に導入する、［１］に記載の方法。
［１６］アルキル化剤の溶液を製造するための溶媒がアセトニトリルである、［１５］に記載の方法。
［１７］環式第３級アミンを溶解するための溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ−メチルピロリドンの中から選択される、［１］に記載の方法。
［１８］溶媒がＮ−メチルピロリドンである、［１７］に記載の方法。
［１９］温度が２０〜２００℃、好ましくは４０〜８５℃の範囲である、［１］に記載の方法。
［２０］臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムを製造するための［１］〜［１９］のいずれかに記載の方法。