(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔、組織、導管または体液の内部にまたは隣接して配置されるように形成されるインプラントであって、該インプラントは薬剤コアを含み、さらに、部分的に該薬剤コアを取り囲むシースを有し、
該薬剤コアは、
（ａ）非生分解性の高分子シリコーン基質と、
（ｂ）該基質に不溶性の液体治療薬であって、該治療薬は大部分が液体の内包物として該基質中に分散しており、該液体の内包物は該基質全体に均質に分散している液体治療薬と、
（ｃ）基質中に分散したリン脂質賦形剤であって、該賦形剤は該内包物が該基質全体に均質に分散することを保つリン脂質賦形剤、
を含むことを特徴とするインプラント。
【請求項２】
前記インプラントは眼科用インプラントであり、該インプラントから治療薬を放出するために人間の眼の涙小管内に涙点を介して配置されるように形成されることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアに含まれる前記治療薬が緑内障の治療に効果的なプロスタグランジン類似体であることを特徴とする請求項２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記インプラントにおいて、放出速度が、涙点を介して眼の涙小管内に配置された時のインプラントから治療薬の涙液中への放出速度であり、かつ、該放出速度はリン脂質賦形剤の非存在下における放出速度に対して増加されることを特徴とする請求項２に記載のインプラント。
【請求項５】
前記インプラントにおいて、前記内包物は約５０ミクロン未満の平均直径を持ち、前記内包物はサブミリメートルスケールで基質全体に実質的に均一に分散されることを特徴とする請求項２に記載のインプラント。
【請求項６】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、約０．１重量％から約５０重量％の治療薬を含有することを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項７】
前記インプラントが、管腔を有するインプラント本体を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項８】
前記インプラントにおいて、前記シースが、ポリイミド、ＰＭＭＡ、若しくはＰＥＴの少なくとも１つを含む高分子又はステンレス鋼若しくはチタンを含む金属を含むことを特徴とする請求項７に記載のインプラント。
【請求項９】
前記インプラントにおいて、第２の賦形剤、不活性充填剤、塩、界面活性剤、分散剤、オリゴマー、またはそれらの組み合わせを更に含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記インプラントにおいて、体腔、組織、導管または体液に配置される薬剤コアを収容するのに適合したインプラント本体を更に含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記インプラントにおいて、インプラント本体が第１の部分及び第２の部分を含むとともに、第１の部分の近位端から第２の部分の遠位端まで延在しており、第１の部分の近位端は長手方向の近位軸を定め、第２部分の遠位端は長手方向の遠位軸を定め、前記インプラント本体は、涙小管に移植されるときに、斜めの交差が、小管曲率上または小管曲率より遠位に配置される涙小管の少なくとも一部に対して、少なくともインプラント本体の一部を偏向させるために、近位軸と遠位軸との間に存在し、かつ、前記インプラント本体の第２の部分は、インプラント本体の第１の部分における長手方向の長さの４倍未満の大きさを持つ長手方向の長さを含むことを特徴とする請求項１０に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記インプラントにおいて、前記リン脂質賦形剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）であることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、約５１重量％のシリコーンを含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記インプラントにおいて、前記治療薬はラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、抗緑内障剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選ばれる１種であることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、約３９重量％のラタノプロストを含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、９５μｇのラタノプロストを含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１７】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、約５〜６５重量％の治療薬を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、４０重量％の治療薬を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項１９】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、７重量％のリン脂質賦形剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項２０】
前記インプラントにおいて、前記薬剤コアは、約
５２重量％のシリコーン
３９重量％のラタノプロスト、及び
７．３重量％のジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）
を含むことを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年１月２３日付出願の米国特許出願番号第６１／１４６，８６０号、２００９年２月１６日付出願の米国特許出願番号第６１／１５２，９０９号、２００９年７月２７日付出願の米国特許出願番号第６１／２２８，８９４号、及び、２００９年９月１８日付出願の米国特許出願番号第６１／２７７，０００号の優先権の利益を主張し、これらの全出願は開示内容を参照することによって本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００２】
本特許文書は、一般的に眼科用デバイスに関し、特に眼のイプラントに関する。より具体的には、限定されるものではないが、本特許文書は、涙のインプラント送達システム（例えば、薬剤コアを含む涙点プラグ）、このようなインプラント送達システムを作製する方法、及び、少なくとも部分的にこのようなインプラント送達システムを用いる眼疾患または眼障害を含む、疾患または障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
患者及び医師は、薬剤送達、例えば眼への薬剤送達の領域において、様々な課題に直面している。特に、療法の性質が反復性であること（１日当たり、複数回注射したり複数の点眼薬を点眼したりする投与計画）、それに伴う費用、及び患者コンプライアンスの欠如によって、利用可能な療法の効能が顕著な影響を受け、視力の低下及び多くの場合に失明に至る虞がある。
【０００４】
医薬剤を服用する場合の、例えば、点眼薬を点眼する場合の患者コンプライアンスが一定しない虞があり、場合によっては、患者が指示された治療計画に従わないこともある。患者コンプライアンスの欠如として、点眼薬を点眼し損ねること、有効でない方法（必要量に満たない量しか点眼しない）、（全身性の副作用をもたらす）点眼薬の過剰使用、及び処方箋によらない点眼薬の使用または複数の種類の点眼薬を必要とする治療計画に従い損ねることが挙げられる。医薬剤の多くは、患者がそれらを最大１日４回まで点眼する必要がある場合がある。
【０００５】
例えば、緑内障は、視神経損傷による進行性視覚障害によって特徴付けられる疾患の集合である。緑内障は、米国における失明の主な原因の１つであり、６０歳以上の個人の１〜２％が罹患する。緑内障の発生に関する多くの危険因子が存在するが（例えば、年齢、人種、近視、家系、及び負傷）、眼内圧亢進としても知られる高眼圧は、成功裏に対処されることができるとともに緑内障性視神経症の低下と相関する危険因子である。公衆衛生の統計データは、２５０万人のアメリカ人が眼内圧亢進を示すと推定している。
【０００６】
緑内障及び眼内圧亢進を治療するために、薬剤を眼に投与することができる。従来の薬剤送達方法は、眼の表面に局所的に液滴を適用することによるものである。局所的点眼は、有効ではあるが、非効率的である。例えば、点眼薬を眼に差したとき、結膜嚢（すなわち、眼と瞼の間のポケット）に溢れそうになることが多く、瞼の縁を溢れ、頬の上を伝ってこぼれることによって液滴の相当な部分が失われる原因となる。加えて、眼球表面上に留まる液滴の大部分は、涙小管内に入り通過して洗い流されてしまい、それによって、眼を治療する前に薬剤の濃度が希釈されてしまうことがある。更に、いくつかの場合では、局所的に適用された医薬剤は、医薬剤適用後約２時間以内に眼球内の効果がピークに達し、その後、更に薬剤を投与することで治療的有用性を維持するように実施されるべきである。
【０００７】
眼球の管理を一層困難にすることは、患者が処方通りに点眼薬を使用しないことが多いという点である。点眼薬使用者の服薬不履行率は２５％以上であると以前から報告されている。このコンプライアンスの不順守は、例えば、失念、または点眼薬によって引き起こされる初期の刺すようなまたは焼けるような感覚、及び患者の経験によるものであり得る。点眼薬を自分の眼に差すことが難しいことがあるのは、部分的には、眼を保護するための正常反射によるものである。従って、１つまたは複数の液滴が眼に入らないことがある。老齢の患者は、関節炎、不安定性、及び視力低下によって、液滴を点眼することに更なる問題を持つことがある。小児科及び精神科の患者である人々も同様に困難さを有する。
【０００８】
眼への薬剤送達に対する１つの有望なアプローチは、眼内または眼の付近における組織内に薬剤を放出するインプラントを埋植することである。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者は、例えば、１つまたは複数の抗緑内障剤を含む、（「治療薬剤」または「薬剤」としても参照される）１つまたは複数の薬剤を眼へ送達するための様々な有望な技術を認識してきた。これらの技術は、例えば、患者の涙点から眼球表面へ、そして眼球組織に送達される１つまたは複数の抗緑内障剤を含む、長期間に渡って涙管インプラント送達システムを用いる薬剤の徐放性送達方法を含む。様々な実施形態において、薬剤は、例としてラタノプロストが挙げられるプロスタグランジン等の抗緑内障剤である。例えばラタノプロストまたは他のプロスタグランジンである薬剤は、１つまたは複数の治療段階で放出されてもよい。薬剤は、患者の健康不良状態を治療するために適切かつ医学的に示される、医用素材、化合物、またはこれらの混合物を含む。本発明に用いる薬剤の種類または分類の具体例は、緑内障医薬剤、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素抑制剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；ドライアイ用医薬剤；あるいはそれらの任意の組合せが挙げられる。より具体的には、緑内障医薬剤の例は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である。ムスカリン性薬剤の例は、ピロカルピンである。β遮断薬の例は、ベタキソロールである。α作動薬の例は、ブリモニジンである。炭酸脱水酵素抑制剤の例は、ドルゾラミドまたはブリンゾラミドである。抗炎症剤の例として、ステロイド、軟ステロイド、またはイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。鎮痛剤の例として、サリチル酸及びアセトアミノフェンが挙げられる。抗生物質（抗細菌剤）は、ベータ−ラクタム系抗生物質、エリスロマイシン等の大環状抗生物質、フルオロキノロン等であってよい。抗ウイルス化合物は、逆転写酵素抑制剤またはウイルスプロテアーゼ抑制剤であってよい。抗真菌剤は、トリアゾール系抗真菌化合物であってよい。ドライアイ医薬剤は、シクロスポリン、オロパタジン、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムであってよい。
【００１０】
一態様において、本発明は、涙液を伴った眼にラタノプロストまたは他のプロスタグランジン等の抗緑内障剤を送達する方法を提供するものであり、該方法は、抗緑内障剤を含む局所製剤を眼の涙点を通して置くステップを含む。一実施形態において、局所製剤は、涙点を通して眼の小管内に少なくとも部分的に挿入するように設計された涙管インプラント本体内に光学的に処置される薬剤コアの形状である。薬剤コアは、基質、及びラタノプロスト内包物、または他の抗緑内障剤を、基質中に含み得る。涙にラタノプロストまたは他の抗緑内障剤を放出するために、薬剤コアの一部分は涙に曝される。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、基質に溶解されてもよく、または基質に分散されてもよく、かつ、ラタノプロストは、持続期間中の１つまたは複数の治療レベルにおいて、コアの露出部分を通して放出される。他の態様において、本発明は、涙液を伴った眼に、抗緑内障剤、例えばラタノプロストを送達する方法を提供するものであり、該方法は、本質的に抗緑内症薬及び高分子から構成される局所製剤を眼の涙点を通して置くステップを含む。一態様において、局所製剤は、予め形成された涙管インプラント内に染み込ませるか、または、抗緑内障、例えばラタノプロスト、及び高分子の混合物から構成される涙管インプラント形状に形成される。
【００１１】
ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、薬剤コアの露出部分または染み込ませた本体を通して１つまたは複数の治療レベルにおいて約９０日間放出されることができる。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は油分を含んでいてもよい。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、基質中にカプセル化されることができ、基質は、生体に吸収されにくい高分子を含んでもよい。
【００１２】
様々な態様において、本発明は、薬剤挿入体またはインプラント本体内に配置されるか、あるいは薬剤挿入体またはインプラント本体として形成される、抗緑内障剤及び高分子基質を含む薬剤コアを提供する。薬剤挿入体またはインプラント本体は、被験者の眼内または眼に隣接して配置されるように適用され、抗緑内障剤は均一かつ均質に、約４２マイクログラム、約４４マイクログラム、約６５マイクログラム、または約８１マイクログラムの量の基質全体に分散されるか、または抗緑内障剤は、約４２マイクログラム、約４４マイクログラム、約６５マイクログラム、または約８１マイクログラムの量の基質中に、少なくとも部分的に固体または液体の内包物を形成し、薬剤挿入体またはインプラント本体の体積部分における抗緑内障剤量は、薬剤挿入体またはインプラント本体の任意の他の同体積部分における抗緑内障剤量と類似である。例えば、薬剤挿入体またはインプラント本体の体積部分における抗緑内障剤量は、薬剤挿入体またはインプラント本体の任意の他の同体積部分における抗緑内障剤量と約３０％以下の範囲において増減することができる。例えば、薬剤挿入体またはインプラント本体の体積部分における抗緑内障剤量は、薬剤挿入体またはインプラント本体の任意の他の同体積部分における抗緑内障剤量と約２０％以下の範囲において増減することができる。例えば、薬剤挿入体またはインプラント本体の体積部分における抗緑内障剤量は、薬剤挿入体またはインプラント本体の任意の他の同体積部分における抗緑内障剤量と約１０％以下の範囲において増減することができる。例えば、薬剤挿入体またはインプラント本体の体積部分における抗緑内障剤量は、薬剤挿入体またはインプラント本体の任意の他の同体積部分における抗緑内障剤量と約５％以下の範囲において増減することができる。例えば、薬剤挿入体またはインプラント本体の体積部分における抗緑内障剤量は、薬剤挿入体またはインプラント本体の任意の他の同体積部分における抗緑内障剤量と同一であることができる。様々な態様において、薬剤挿入体またはインプラント本体は、眼に、周囲の組織に、全体に、またはこれらの任意の組み合わせに、薬剤を放出するように適用されることができ、及び/または、眼または周囲の組織に、または全身に、またはその任意の組み合わせに、薬剤の徐放性を与えるように適用されることができる。
【００１３】
本発明はまた、患者の少なくとも１つの涙点に涙管インプラント送達システムを挿入することによって眼圧を低下する方法であって、インプラント本体は、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤に少なくとも部分的に含浸される、または少なくとも抗緑内障剤を含む徐放性コアを含み、インプラントは少なくとも約９０日にわたり連続的に抗緑内障剤を放出する方法を提供する。一態様において、方法は、被験者に抗緑内障剤の徐放性をもたらすために、抗緑内障剤を含むインプラントを少なくとも部分的に被験者の涙点に挿入することによって、緑内障関連眼圧亢進を治療し、結果として少なくとも６ｍｍＨｇの関連する眼の眼圧を減らす。
【００１４】
態様によっては、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体の挿入の後、少なくとも約７日、少なくとも約２８日、少なくとも約５２日、少なくとも約８８日、または少なくとも約９０日の連続期間中に、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤を放出する。態様によっては、涙管インプラント送達システムは、約２５ナノグラム／日及び約２５０ナノグラム／日の間のラタノプロストを放出する。他の抗緑内障剤に対して、これらのラタノプロスト量の治療同等性に基づいて同等の治療量を用いることができる。同様に、他の薬剤に対して、代替効果的な薬剤の治療量を用いることができる。治療同等性は、「医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」を参照して決定することができる。態様によっては、抗緑内障剤を含む涙管インプラント送達システムの局所処方製剤は、連続期間中に、１０回より少ない回数、５回より少ない回数、または３回より少ない回数を被験者の眼に反復して投与される。代替の態様において、連続期間は、例えば、別の薬剤を含む涙管インプラント送達システムの局所製剤の場合、一年以上または一年未満であってもよい。
【００１５】
特定の態様において、本発明は、約３２ｍｍＨｇ、約３１ｍｍＨｇ、約３０ｍｍＨｇ、約２９ｍｍＨｇ、約２８ｍｍＨｇ、約２７ｍｍＨｇ、約２６ｍｍＨｇ、約２５ｍｍＨｇ、約２４ｍｍＨｇ、約２３ｍｍＨｇ、約２２ｍｍＨｇ、約２１ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、または約１０ｍｍＨｇの眼圧（ＩＯＰ）を持つ患者の少なくとも１つの涙点に涙管インプラント送達システムを挿入することによって眼圧を低下させる方法を提供する。一態様において、本発明は高眼圧症を治療するための方法を提供する。一態様において、本発明は原発開放隅角緑内障を治療するための方法を提供する。他の態様において、本発明は、閉塞隅角緑内障を治療するための方法を提供する。更なる態様において、本発明は低眼圧緑内障を治療するための方法を提供する。更なる態様において、本発明は続発性緑内障を治療するための方法を提供する。
【００１６】
特定の態様において、眼圧の低下は、高々約７日、高々約１４日、高々約２１日、高々約２８日、高々約５２日、高々約８８日、または高々約１０５日の連続期間にわたり維持される。一態様において、眼圧の低下は、約９０日の連続期間にわたり維持される。別の態様は、約９０日の治療過程を有する。
【００１７】
本明細書中に記載される本発明はまた、徐放性涙管インプラント送達システムを患者の少なくとも１つの涙点に挿入することによって眼圧を低下させる方法であって、関連する眼の眼圧が少なくとも約２５％だけ低下する方法を提供する。
【００１８】
態様によっては、本発明は、患者の少なくとも１つの涙点に少なくとも部分的に挿入するように構成された薬剤コアまたは他の涙管インプラント送達システムから溶出する例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤からなる局所処方製剤を投与することによって高眼圧を持つ患者を治療するための方法であって、処方薬は少なくとも９０日にわたり眼圧を低下させることが可能である方法を提供する。態様において、薬剤コアは涙管インプラントに挿入されるように構成される。更なる態様において、涙管インプラントは涙点プラグである。
【００１９】
態様において、本発明の方法は、涙管インプラント送達システムの挿入後１日あたり少なくとも１０％、または涙管インプラント送達システムの挿入後７日以内に少なくとも２０％の眼圧の低下を結果としてもたらす。態様によっては、眼圧の低下は少なくとも７５日にわたり維持される。他の態様において、眼圧の低下は少なくとも９０日にわたり維持される。他の態様において、眼圧の低下は少なくとも１２０日にわたり維持される。更に別の態様において、眼圧の約２０％の低下、約２５％の低下、約３０％の低下、約３５％の低下、約４０％の低下、約４５％の低下、または約５０％以上の低下が、涙管インプラント送達システムの挿入後、約９０日以下では存在する。
【００２０】
本明細書中に記載される本発明はまた、涙管インプラント送達システムから投与されるラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の有効量を眼に投与することによって、被験者の眼の眼圧を軽減または治療する方法を提供する。本明細書中に記載される本発明はまた、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の有効量、及び吸収促進剤としても公知である浸透促進剤の有効量を眼に投与することによって、被験者の眼の眼圧を軽減または治療する方法であって、少なくともラタノプロストまたは他の抗緑内障剤が、涙管インプラント送達システムから投与されることを特徴とする方法を提供する。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、被験者の少なくとも１つの涙点に挿入される。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体、及び抗緑内障、例えばラタノプロスト挿入体を含む。特定の態様において、抗緑内障剤は少なくとも約９０日間涙管インプラント送達システムから投与される。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、約４２マイクログラムから約４４マイクログラムまでのラタノプロスト等、少なくとも約４２マイクログラムのラタノプロストが含まれている。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、約４４マイクログラムのラタノプロストが含まれている。他の態様において、このような２つの涙管インプラントを含むシステム等の涙管インプラント送達システムは、少なくとも約６５マイクログラムのラタノプロストが含まれている。他の態様において、涙管インプラント送達システムは、約８１マイクログラムのラタノプロストが含まれている。更に他の態様において、このような２つの涙のインプラントを含むシステム等の涙管インプラント送達システムは、少なくとも約８８マイクログラムのラタノプロストが含まれている。他の抗緑内障剤の場合は、これらのラタノプロスト量に対する治療同等性に基づいて同等の治療量を用いることができる。治療同等性は、「医師用添付文書集」を参照して決定することができる。
【００２１】
特定の態様において、眼圧は緑内障または高眼圧症に関連している。一態様において、涙管インプラント送達システムは、一回の挿入手順で被験者の少なくとも１つの涙点に挿入されている。
【００２２】
いくつかの態様において、浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウムは、点眼補助組成物として少なくとも一回投与される。いくつかの態様において、浸透促進剤は、インプラント本体内に挿入された薬剤コア等からのように、涙管インプラント送達システムから投与される。いくつかの態様において、投与前の眼圧は、約２２ｍｍＨｇ以上である。浸透促進剤は、抗緑内障剤（例えば、ラタノプロスト）の眼への浸透を増強することができ、それゆえ、事実上、所定の期間に被験者を効果的に治療するために必要とされる抗緑内障剤の量を減少させるかもしれない。
【００２３】
本明細書に記載される本発明は、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の有効量及び人工涙液の有効量を眼に投与することによって、被験者の眼の中に、緑内障に伴う眼圧を含め、眼圧を軽減または治療する方法であって、少なくともラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、涙管インプラント送達システムから投与されることを特徴とする方法をも提供する。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体、及び抗緑内障、例えばラタノプロスト挿入体、及び人工涙液を含み、後者は、眼表面に、軟膏、懸濁剤等の局所液滴または他の送達形状体を介して送達される。いくつかの態様において、人工涙液の使用は、涙管インプラント送達システムから分配される抗緑内障剤を分散することを助け、かつそのような目的の賦形薬として役立つことを助けることができる、被験者の基底涙量レベルを補強する手段として使用される。いくつかの態様において、本発明に使用するための人工涙液は、浸透促進剤が含まれている。他の態様において、本発明に使用するための人工涙液は、浸透促進剤が含まれていない。本発明に使用するための人工涙液の例としては、限定されるものではないが、Ｈｙｐｏｔｅａｒｓ（商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｖｉｓｉｎｅ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｂｉｏｎ（商標）  Ｔｅａｒｓ、及び類似品等の市販の製剤を含む点眼剤、軟膏、スプレー、ジェル等を含む製剤を含む。
【００２４】
いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体を含み、該インプラント本体が第１の部分及び第２の部分を含むとともに第１の部分の近位端から第２の部分の遠位端まで延在しており、第１の部分の近位端は長手方向の近位軸を定め、第２部分の遠位端は長手方向の遠位軸を定め、インプラント本体は、涙小管に移植されるときに、斜めの交差が、小管曲率上または小管曲率より遠位に配置される涙小管の少なくとも一部に対して、少なくともインプラント本体の一部を偏向させるために、近位軸と遠位軸との間に存在し、かつ、前記インプラント本体の第２の部分は、インプラント本体の第１の部分における長手方向の長さの４倍未満の大きさを持つ長手方向の長さを含むことを特徴とする。
【００２５】
他の態様において、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体を含み、該インプラント本体は、涙小管の鉛直断面内に位置決め可能な近位端部から、涙小管の水平断面内に位置決め可能な遠位端部まで非直線的に延在しているとともに、それらの間に中間部を持ち、該中間部は、近位端部に向かって第１の方向に部分的に延在するとともに、遠位端部に向かって第２の方向に部分的に延在し、涙小管に移植されるときに、インプラント本体は、小管曲率上または小管曲率より遠位に配置される涙小管の少なくとも一部に対して横方向に方向を偏らせ、かつ、前記インプラント本体は、涙小管内に入り込み通過する流体の流れを防ぐことを特徴とする。
【００２６】
本発明はまた、被験者の少なくとも1つの涙点に涙管インプラント送達システムを挿入することにより、緑内障に伴う眼内圧上昇を治療する方法が考えられ、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体と、抗緑内障剤（例えば、ラタノプロスト）及び浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含む薬剤挿入体とが含まれていることを特徴とする。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤と、塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤との徐放性を被験者に提供する。様々な態様において、涙管インプラント送達システムは、少なくとも約９０日間連続して、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤と、塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤とを放出し、かつ、いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、その期間中に一度だけ挿入される。
【００２７】
いくつかの態様において、投与前の眼圧は２２ｍｍＨｇ以上である。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、約４２から約４４マイクログラムのラタノプロストが含まれている。特定の態様において、涙管インプラント送達システムは、ラタノプロストの約４４マイクログラムが含まれている。他の態様において、涙管インプラント送達システムは、約６５マイクログラムのラタノプロストから約８８マイクログラムまでのラタノプロストが含まれている。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、約６５マイクログラムのラタノプロストが含まれている。特定の態様において、涙管インプラント送達システムは、約８１マイクログラムのラタノプロストが含まれている。他の抗緑内障剤の場合は、ラタノプロストのこれらの量に対する治療同等性に基づいて、同等の治療量を用いることができる。治療同等性は、「医師用添付文書集」を参照して決定することができる。涙管インプラント送達システムは、両眼の下涙点の双方に、または両眼の上涙点の双方に、またはこれらを組み合わせて挿入することができる。
【００２８】
本発明はまた、抗緑内障剤、例えばラタノプロスト、塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤、及び薬学的に許容される賦形薬を含む局所製剤であって、製剤が単回投与で少なくとも約９０日間眼圧を低減することができ、かつ、局所製剤が徐放性基質によって投与されることを特徴とする局所製剤が考えられる。いくつかの態様において、徐放性基質は、約４２または約４４マイクログラムのラタノプロストが含まれている。いくつかの態様において、徐放性基質は、約４４マイクログラムのラタノプロストが含まれている。他の態様において、徐放性基質は、約６５マイクログラムと約８８マイクログラムとの間のラタノプロストが含まれている。特定の態様において、徐放性基質は、約８１マイクログラムのラタノプロストが含まれている。ラタノプロストは、少なくとも９０日間連続して眼に放出されることができる。いくつかの態様において、投与前の眼圧は、２２ｍｍＨｇ以上である。いくつかの態様において、徐放性基質が、涙管インプラント送達システムに挿入される。
【００２９】
本発明はまた、被験者の少なくとも１つの涙点を通して涙管インプラント送達システムを挿入することにより高眼圧を治療する方法であって、涙管インプラント送達システムが約６５マイクログラムと約８８マイクログラムとの間のラタノプロストを含むことを特徴とする方法が考えられる。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、被験者の少なくとも１つの涙点を通して挿入された状態が少なくとも約９０日間続く。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体及びラタノプロスト挿入体が含まれている。いくつかの態様において、眼圧上昇は緑内障または高眼圧症に関連している。いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、１回または２回の挿入手順において被験者の少なくとも１つの涙点に挿入されている。いくつかの態様において、涙管インプラント挿入前の眼圧は２２ｍｍＨｇ以上である。
【００３０】
涙管インプラント送達システムは、眼の下涙点の双方に、眼の上涙点の双方に、またはそれらを組み合わせて挿入することができる。追加の涙管インプラントは任意の抗緑内障剤なしに、必要に応じて他の涙点を通して挿入することができる。
【００３１】
更なる態様は、有効量の浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウムを被験者に投与することが含まれる。塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤は、点眼補助組成物として投与することができる。塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤はまた、涙管インプラント送達システムから投与されることができる。いくつかの態様において、塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤は、どちらも点眼液補助成分として、涙管インプラント送達システムから投与される。
【００３２】
更なる態様は、インプラント本体、及び抗緑内障剤、例えばラタノプロストを含む涙管インプラント送達システムの使用と組み合わせて被験者に人工涙液の有効量を投与することを含む。人工涙液は、点眼組成物として投与されてもよい。いくつかの態様において、人工涙液の使用は、涙管インプラント送達システムから調剤される抗緑内障剤を分散させるのに役立つ被験者の基底涙量レベルを強化する手段として使用される。いくつかの態様において、人工涙液は、１つまたは複数の液滴を、１日に１回または複数回投与される。他の態様において、１つまたは複数の人工涙液は、被験者の１つまたは複数の眼に毎日２回以上、または３回以上、または４回以上投与することができる。いくつかの態様において、人工涙液は、点眼薬を含み、点眼剤は朝と夕方、１つまたは複数の眼に２滴を浸透させることによって毎日投与される。他の態様において、人工涙液は、Ｈｙｐｏｔｅａｒｓ（商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｖｉｓｉｎｅ（商標）  Ｔｅａｒｓ,Ｂｉｏｎ（商標）Ｔｅａｒｓ,Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｌｉｅｆ（商標）、Ｃｌａｒｙｍｉｓｔ（商標）、Ｏａｓｉｓ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｓｏｏｔｈｅ（商標）、Ｓｉｍｉｌａｓａｎ（商標）、Ｇｅｎｔｅａｌ（商標）  Ｇｅｌ、Ｒｅｆｒｅｓｈ（商標）  Ｌｉｑｕｉｇｅｌ、Ｓｙｓｔａｎｅ（商標）  Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅｄｒｏｐｓ、Ｓｙｓｔａｎｅ（商標）  Ｆｒｅｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｇｅｌ、Ｌａｃｒｉ‐Ｌｕｂｅ（商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ  ＰＭ（商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（商標）、Ｔｅａｒｓ  Ａｇａｉｎ（商標）、Ｄｗｅｌｌｅ（商標）、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（商標）等の市販の人工涙液製品のそれぞれのラベル表示通りに投与される。
【００３３】
本発明はまた、眼の少なくとも１つの涙点を通して少なくとも１つの抗緑内障剤の涙管インプラント送達システムを挿入することにより、被験者の眼の眼圧上昇を治療する方法であって、例えば、少なくとも１つの涙管インプラント送達システムに含まれるラタノプロストの総量が、約６５マイクログラムと約８８マイクログラムとの間のラタノプロストを含むことを特徴とする方法が考えられる。特定の態様において、涙管インプラント送達システムは、約４２マイクログラム、約４４マイクログラム、約６５マイクログラム、または約８１マイクログラムのラタノプロストが含まれる。いくつかの態様において、ラタノプロストは、単一のラタノプロスト涙管インプラント送達システムに存在している。いくつかの態様において、単一のラタノプロスト涙管インプラント送達システムは、眼の下涙点を通して挿入される。いくつかの態様において、前記方法には、抗緑内障剤の無い涙管インプラントを眼の上涙点に挿入することが含まれる。
【００３４】
ラタノプロストは、一方が眼の上涙点を通して挿入され、かつ、他方が眼の下涙点を通して挿入されることを特徴とする、２つのラタノプロスト涙管インプラント送達システムに存在することができる。例えば、眼の上涙点を通して挿入されたラタノプロスト涙管インプラント送達システムは、約２１マイクログラムのラタノプロストが含まれており、眼の下涙点を通して挿入ラタノプロスト涙管インプラント送達システムは、約４４マイクログラムのラタノプロストが含まれる。他の抗緑内障剤の場合は、ラタノプロストのこれらの量に対する治療同等性に基づいて、同等の治療量が採用されるべきである。治療同等性は、「医師用添付文書集」を参照して決定することができる。
【００３５】
いくつかの態様において、この方法は更に、有効量の浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウムを被験者に投与することを含む。塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤は、点眼補助組成物として投与することができる。塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤は更に、涙管インプラント送達システムから投与されることができる。いくつかの態様において、塩化ベンザルコニウムまたは他の浸透促進剤は、どちらも点眼液補助成分として、涙管インプラント送達システムから投与される。
【００３６】
いくつかの態様において、涙管インプラント送達システムは、インプラント本体を含み、該インプラント本体が第１の部分及び第２の部分を含むとともに第１の部分の近位端から第２の部分の遠位端まで延在しており、第１の部分の近位端は長手方向の近位軸を定め、第２部分の遠位端は長手方向の遠位軸を定め、インプラント本体は、涙小管に移植されるときに、斜めの交差が、小管曲率上または小管曲率より遠位に配置される涙小管の少なくとも一部に対して、少なくともインプラント本体の一部を偏向させるために、近位軸と遠位軸との間に存在し、かつ、前記インプラント本体の第２の部分は、インプラント本体の第１の部分における長手方向の長さの４倍未満の大きさを持つ長手方向の長さを含むことを特徴とする。
【００３７】
本明細書に記載される本発明の方法はまた、少なくとも部分的に抗緑内障剤を含浸させているか、または非生分解性高分子を含む徐放性コアを持つインプラントを提供する。いくつかの態様において、徐放性コアは、シリコーンが含まれている。いくつかの態様において、徐放性コアは、浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウムが含まれている。
【００３８】
インプラントは、上涙点または下涙点を通して挿入されることができ、または、インプラントは、上下両方の涙点を通して挿入することができる。インプラントは、１つの眼の１つの涙点を通して挿入されてもよく、または、インプラントは、両眼のそれぞれの涙点を通して挿入されてもよい。いくつかの態様において、異なる抗緑内障剤量を持つインプラントが、異なる涙点を通して挿入されてもよい。例えば、一態様において、４４マイクログラムのラタノプロストのインプラントが両眼の下涙点を通して挿入される一方で、２１マイクログラムのラタノプロストのインプラントが両眼の上涙点を通して挿入される。他の実施例では、１つの抗緑内障剤を提供するインプラントは、両眼の下涙点を通して挿入される一方で、別の抗緑内障剤を提供するインプラントは、両眼の上涙点を通して挿入される。更に他の態様においては、抗緑内障剤を提供するインプラントは、上涙点または下涙点のどちらか双方に挿入され、抗緑内障剤なしのインプラントは、他の涙点を塞ぐまたは閉塞するために他の涙点の双方に挿入される。
【００３９】
インプラントは、少なくとも０．５マイクログラム、３マイクログラム、少なくとも１０マイクログラム、少なくとも２０マイクログラム、少なくとも３０マイクログラム、少なくとも４０マイクログラム、少なくとも５０マイクログラム、少なくとも６０マイクログラム、少なくとも７０マイクログラム、または少なくとも８０マイクログラムのラタノプロストが含まれてもよい。いくつかの態様において、インプラントは、約４０マイクログラムから約５０マイクログラムまでの間のラタノプロストが含まれる。インプラントは、約４０マイクログラム、約４１マイクログラム、約４２マイクログラム、約４３マイクログラム、約４４マイクログラム、約４５マイクログラム、約４６マイクログラム、約４７マイクログラム、約４８マイクログラム、約４９マイクログラム、または約５０マイクログラムのラタノプロストが含まれてもよい。一態様において、インプラントは、約３．５マイクログラム、約１４マイクログラム、約２１マイクログラム、約４２マイクログラム、約４４マイクログラム、約６５マイクログラム、または約８１マイクログラムのラタノプロストが含まれる。他の抗緑内障剤の場合は、ラタノプロストのこれらの量に対する治療同等性に基づいて、同等の治療量を用いることができる。治療同等性は、「医師用添付文書集」を参照して決定することができる。
【００４０】
いくつかの態様において、本質的に抗緑内障剤、例えばラタノプロスト、及び薬学的に許容される賦形薬からなる局所製剤が提供され、該製剤は、固体薬剤コアから、または、被験者の少なくとも１つの涙点を通して少なくとも部分的に挿入されるように形成される他のインプラント本体から溶出され、該製剤は、少なくとも９０日間、眼圧を減少させることができることを特徴とする。いくつかの態様において、局所製剤は、浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウムが含まれる。
【００４１】
本発明は更に、例えば、限定されるものではないが、ラタノプロスト、トラボプロスト、及びビマトプロストを含むプロスタグランジン、及び更なる例としてチモロール、眼疾患を治療するための抗緑内障剤の局所投与による副作用の発生を減少または低下させる方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されているインプラントに限定されないがこれを含むインプラントから前記抗緑内障剤を眼に送達することを含む。態様において、そのようなインプラントでは、前記抗緑内障剤によって部分的または完全に含浸されてもよい。他の態様において、そのようなインプラントは、前記抗緑内障剤及び必要に応じて浸透促進剤を含む徐放性薬剤コアを備えることができる。他の態様において、そのようなインプラントは、前記抗緑内障剤及び必要に応じて浸透促進剤を含む徐放性薬剤コアを備えることができ、かつ、前記インプラントは、１つまたは複数の人工涙液と併用して使用することができる。他の態様において、前記副作用は、限定されるものではないが、眼の純度、眼の灼熱感、眼充血、及び点状角膜炎が含まれる。
【００４２】
また、本発明は、本明細書に記載される涙管インプラント（例えば、涙点プラグ）及び使用説明書を含む、眼疾患を治療するためのキットが考えられる。いくつかの態様において、涙管インプラントは、一回の使用のために個別に包装される。いくつかの態様において、キットは、記載された涙管インプラント送達システムを含む第１の容器、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）を含む第２の容器、及び使用説明書を有する。他の態様において、キットは、記載された涙管インプラント送達システムを含む第１の容器、人工涙液を含む第２の容器を有する。人工涙液は、塩化ベンザルコニウム（ＡＴ‐ＢＡＫ）または他の浸透促進剤、及び使用説明書を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、抗緑内障剤及び浸透促進剤の両方を含む記載された涙管インプラント送達システムを含む第１の容器、及び人工涙液を含む第２の容器、及び使用説明書を持つ。いくつかの態様において、人工涙液は、浸透促進剤を含まない。いくつかの態様において、緑内障、高眼圧症、外科手術前後の眼の状態、ドライアイ、眼感染症、手術後の炎症または痛み、アレルギー、または、めまいや偏頭痛等の内耳障害は、記載されたキットを用いて治療することができる。
【００４３】
また、本発明は、インプラントに隣接する組織への治療薬の制御放出を提供するために、生体内に定置するインプラントにおける使用に適した薬剤コア用組成物が考えられる。様々な態様において、インプラントは、プロスタノイド等の眼への治療薬の送達のために患者の涙点内に定置するための眼科用インプラントである。薬剤コアは、いくつかの態様において、身体の組織に薬剤の放出速度を変更するか、または隣接組織における薬剤の滞留時間を増やすか、または眼における角膜浸透等の組織への浸透性を向上させる、１つまたは複数の賦形剤を含む。他の態様において、１つまたは複数の賦形剤はまた、コアを形成する高分子基質中の薬剤の内包物の実質的に均質な分布の望ましい属性を維持しながら、薬剤コア組成物において達成すべき薬剤充填量をより高くすることができる。
【００４４】
様々な態様において、体腔、組織、導管または体液の内部にまたは隣接して配置されるように形成されるインプラントであって、該インプラントは薬剤コアを含み、該薬剤コアは、（ａ）高分子を含む基質と、（ｂ）基質中に溶解または分散させる治療薬と、（ｃ）基質中に溶解または分散させる賦形剤とを含み、該賦形剤は、（１）賦形剤の非存在下において、相当する放出速度に対して、体腔、組織、導管、または体液への治療薬の放出速度を変更することと、（２）賦形剤の非存在下において実質的に均一に溶解または分散される治療薬に相当する充填量に対して、実質的に均一に基質中に溶解または分散される治療薬の充填量を増加させることと、（３）生体に放出する部位またはその隣接部位における薬剤の保持を向上させるか、または、賦形剤の非存在下に相当するインプラントからの保持または浸透あるいはその両方に対して、隣接する体組織への薬剤の浸透を向上させるか、あるいはその両方を向上させることとのいずれか、もしくはこれらの任意の組合せに形成されることを特徴とするインプラントを提供する。様々な態様において、基質の体積部分における治療薬の量は、基質の他の同体積部分の治療薬の量と類似である。他の態様において、インプラント本体は、体腔、組織、導管、または体液内の薬剤コアを受容するように適用される。
【００４５】
様々な態様において、治療薬が基質中に実質的に均一かつ均質に溶解されるか、または薬剤が少なくとも部分的に固体または液体の内包物を形成し、内包物は約５０ミクロン未満の平均直径を持ち、内包物はサブミリメートルスケールの基質全体に実質的に均一に分散される。
【００４６】
様々な態様において、賦形剤は、リン脂質、多価アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらを任意に組み合わせることができる。
【００４７】
様々な態様において、本発明は、基質高分子が架橋シリコーンであり、治療薬がラタノプロストであり、かつ、賦形剤が、リン脂質、多価アルコール、またはポリエチレングリコール、またはそれらの任意の組み合わせを含む眼科用インプラントの製造方法を提供する。該方法は、シリコーン部Ａ、ラタノプロスト、及び賦形剤を混合して結合させる工程と、該工程後、シリコーン部Ｂと架橋剤を混合して加える工程と、該工程後、副次的周囲（ｓｕｂａｍｂｉｅｎｔ）温度の圧力下で管に混合物を押出す工程とを具備してなり、該管は不浸透性材料を含み、更に前記方法は、該工程後、管内の混合物を硬化させる工程と、該工程後、硬化され、充填された管を切片に切断する工程とを具備し、各切片はインプラントのための薬剤コアである。
【００４８】
本特許文書ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を持つ特許様式の本特許書類または特許出願公開の複写は、要求した上で必要な料金を支払うことでＯｆｆｉｃｅによって提供されることができる。図面中の類似番号は、いくつかの概観の至るところで類似の構成要素を記述するために用いられることができる。図面は、一般に例示であって限定されるものではなく、本明細書において議論される様々な態様について示す。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、４４μｇの抗緑内障剤を含む涙管インプラント及び２１μｇの抗緑内障剤を含む涙管インプラントの約５０時間の期間における加速溶解条件下の放出特性曲線例を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、涙点及び小管アナトミー内に少なくとも部分的に保持されるように構成された涙管インプラントの等角図の例を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ−２Ｂ線に沿ってなど、涙管インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラントの断面図の例を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた他の涙管インプラントの断面図の例を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、涙点及び小管アナトミー内に少なくとも部分的に保持されるように構成された涙管インプラントの等角図の例を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの線３Ｂ−３Ｂ線に沿ってなど、涙管インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラントの断面図、及びインプラントが受ける解剖学的組織構造の拡大図の例を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、涙点及び小管アナトミー内に少なくとも部分的に保持されるように構成された涙管インプラントの等角図の例を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａの線４Ｂ−４Ｂ線に沿ってなど、涙管インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラントの断面図の例を示す。
【図５】図５は、涙点及び小管アナトミー内に少なくとも部分的に保持されるように構成された涙管インプラントの断面図の例を示す。
【図６】図６は、冷間押出によって調製された薬剤充填前駆体シースの０．９５ｍｍの断面積当たりの抗緑内障剤のプロット例を示す。
【図７】図７は、約４４μｇの抗緑内障剤をコアに含む薬剤を製造する方法例を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）条件下で約６３日の期間における４４μｇの抗緑内障剤を含む涙管インプラントの放出特性曲線例を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、イン・ビトロ条件下で約６３日の期間における４４μｇの抗緑内障剤を含む涙管インプラントの放出特性曲線例を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、イン・ビトロ条件下で約６３日の期間における４４μｇの抗緑内障剤を含む涙管インプラントの放出特性曲線例を示す。
【図９】図９は、賦形剤グリセロール、ＰＥＧ４００、ＥＰＧ、ＤＭＰＣ及びＤＭＰＥを組み込んだ本発明の眼科用インプラントからの放出特性を示す。
【図１０】図１０は、賦形剤を含まないインプラントから放出率に対して、賦形剤ＤＭＰＣ及びＥＰＧを組み込んだ本発明の眼科用インプラントからの放出特性を示す。
【図１１】図１１は、どちらも減少溶出率を示す賦形剤ＤＰＰＥ及び長鎖ＰＣ（ＰＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ）を組み込んだ本発明の眼科用インプラントからの放出特性と、増加溶出率を示す短鎖ＰＣ（ＤＭＰＣ）及びＰＧ（ＥＰＧ、ＰＯＰＧ、ＤＭＰＧ）を組み込んだ本発明の眼科用インプラントからの放出特性とを示す。
【図１２】図１２は、賦形剤ＤＯＴＡＰ、ＤＯＤＡＰ及びＣ１６の正に荷電した脂質を組み込んだ本発明の眼科用インプラントからの放出特性を示す。
【図１３】図１３は、ＤＭＰＡまたはＥＰＧのいずれかの賦形剤存在下におけるシリコーン基質中の治療薬ラタノプロストを含む本発明の組成物を含有するポリイミドシースの充填硬化した部分を示す。基質は、分離されたラタノプロストの大きな内包物のない巨視的に均質なものである。
【図１４】図１４は、賦形剤がないことを除いて図１３の組成と同一な制御組成で充填されたシース部分を示す。押出は、ポリイミドシース内の高分子基質とラタノプロストとの間の明確な分離を示す。また、観察され得る変化を示す。上部シースは、小さいラタノプロスト内包物を示す。下部は、大きい透明なラタノプロスト部分を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
（定義）
本明細書中で用いられる際には、用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、特許文書では一般的であるように、「少なくとも１つ」または「１つ以上」の任意の他の例または使用とは独立に、１つ以上を含むように用いられる。
【００５１】
本明細書中で用いられる際には、用語「または」は、非排他的ＯＲ（オア）を指すように用いられ、よって「ＡまたはＢ」は、特に示されない限りは、「ＡであるがＢではない」、「ＢであるがＡではない」及び「Ａ及びＢ」を含む。
【００５２】
本明細書中で用いられる際には、用語「約」は、近似的に、ほとんど、ほぼ、または、規定の量に等しい量の近傍にある量を指すように用いられる。本明細書中で用いられる際には、用語「有害事象」は、治験であろうとまたは臨床診療であろうと、薬及び医療デバイスを含む治療法を受けている患者によって経験される任意の望ましくない臨床的事象を指す。有害事象は、患者の健康または健幸に有害な影響を持つまたは持つ可能性がある、患者の状態または実験室的結果の変化を含む。例えば、有害事象は、限定はされないが：配置前に特定されたデバイス故障、デバイス位置異常、配置後のデバイス故障、慢性炎症、眼内炎、角膜障害（角膜浮腫、不透明化、または移植代償不全）、慢性痛、虹彩色素沈着変化、結膜充血、睫毛の成長（増大した長さ、厚さ、色素沈着、及び睫毛の数）、瞼の皮膚の黒ずみ、眼内炎症（虹彩炎／ブドウ膜炎）、嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、視力障害、灼熱感及び刺痛感、異物感、かゆみ感、点状上皮性角膜炎、ドライアイ、涙量過多、眼痛、瞼のかさぶた形成、瞼の不快／痛み、瞼浮腫、瞼紅斑、まぶしがり症、ＶＡ減少、結膜炎、複視、めやに、網膜動脈塞栓症、網膜剥離、糖尿性網膜症からの硝子体出血、上気道感染症／風邪／流感、胸痛／狭心症、筋／関節／背中痛、ならびに発疹／アレルギー性皮膚反応、眼そう痒症、流涙、眼球充血及び点状角膜炎を含む。
【００５３】
本明細書中で用いられる際には、後句「本質的に〜からなる」は、特定の材料またはステップならびに構成の基本的及び新規な特性に著しく影響を及ぼさない追加の、未定義のコンポーネントに構成を限定する。
【００５４】
本明細書中で用いられる際には、用語「連続の」または「連続的に」は、損じていないまたは中断していないを意味する。例えば、連続的に投与される活性剤は、中断なしにある期間にわたり投与される。
【００５５】
本明細書中で用いられる際には、用語「眼」は、眼に関連する任意の及び全ての解剖学的組織及び構造を指す。眼は３つの層：外側の強膜、中間の脈絡膜、及び内側の網膜を持つ壁を備える球形構造である。強膜は、内側層を保護する強靭な繊維性コーティングを含む。それは、前面の、角膜における、光が眼に入ることを許容する透明な領域を除けばほとんど白色である。強膜の内部に位置している、脈絡膜は、多くの血管を含み、色素沈着虹彩のように眼の前面で変形する。生物学的凸レンズは、瞳孔の真後ろに位置している。レンズの背後の眼房は、硝子体液、膠様質で満たされている。前眼房及び後眼房は、それぞれ角膜及び虹彩の間に位置しており、眼房水で満たされている。眼の背後には光を検出する網膜がある。角膜は像を眼の背後に運ぶ光学的に透明な組織である。角膜は血管組織を含み、血管組織には栄養分及び酸素が、涙液及び眼房水に浸すことを介して供給されると同時に角膜及び虹彩の間の接合の内面を覆う血管から供給される。角膜は、薬剤が眼へ浸透するための一方向の通路を含む。眼に関連する他の解剖学的組織構造は、分泌システム、分配システム及び排泄システムを含む涙管ドレナージシステムを含む。分泌システムは、まばたき及び涙の蒸発による温度変化によって刺激される分泌器、ならびに遠心性副交感神経性線維供給器を有し、物理的及び感情的刺激に反応して涙を分泌する反射型分泌器を含む。分配システムは、眼瞼及び開いた眼の瞼の縁のまわりに涙液メニスカスを含み、まばたきによって眼の表面に涙を散布し、よって乾いた領域の増大を減少させる。
【００５６】
本明細書中で用いられる際には、用語「インプラント」または「涙管インプラント」は構造であって、例えば、本特許文献中に記載されているもの、及び参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるＷＯ  ０７／１１５，２６１号中に記載されているような、例えば薬剤コアまたは薬剤基質を介して、薬剤を含むようにまたは薬剤が含浸されるように構成されることができ、構造が涙液の経路に沿って患者の中の所望の位置に埋め込まれるときに、ある量のラタノプロストまたは他の抗緑内障剤を持続期間にわたって涙液中に放出することが可能な構造を指す。用語「インプラント」、「プラグ」及び「涙管インプラント」は、本明細書中では、類似の構造を指すものとする。同様に、用語「インプラント本体」及び「プラグ本体」は、類似の構造を指すものとする。本明細書中に記載される涙管インプラントは、被験者の涙点に、または涙点を介して小管に挿入され得る。涙管インプラントはまた、薬剤コアまたは薬剤基質自体であって、例えば、高分子コンポーネント及びラタノプロストのような抗緑内障剤を有し、高分子コンポーネント及び薬剤コンポーネントを包囲する追加の構造を持たずに持つ、涙点プラグ遮眼子のようなキャリア中に収容されずに、涙点に挿入するように構成された薬剤コアまたは薬剤基質自体であってもよい。いくつかの実施形態において、涙点インプラントは、１つまたは複数の浸透促進剤、例えば、塩化ベンザルコニウムを更に含む。
【００５７】
本明細書中で用いられる際には、「効き目の喪失」（ＬｏＥ）は、第０日目から連続的にＬ‐ＰＰＤＳを装着しながらの、片方の眼または両方の眼での基線（洗浄後）ＩＯＰへのＩＯＰ増加として定義される。被験者がＬｏＥによる研究を完了する前に、被験者は少なくとも４週間にわたり追跡され、ＬｏＥは２回の連続の通院で確認された。
【００５８】
本明細書中で用いられる際には、「薬学的に受容可能な賦形薬」は、薬学的混合物を処方するのに有用な分野の当業者に公知である任意の生理学的賦形薬である。適切な賦形薬は、高分子基質、減菌蒸留水または精製水、生理食塩液またはホウ酸水等の等張液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む。他の適切な賦形薬の組成物は、硝酸フェニル水銀、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びリン酸一ナトリウムを含む。他の適切な賦形薬の組成物の追加の例は、アルコール、脂肪及び油、高分子、界面活性剤、脂肪酸、シリコーン油、湿潤剤、モイスチャライザー、粘度指数向上剤、乳化剤及び安定剤を含む。構成要素はまた、補助的な材料、すなわち、クロロブタノール、パラバンまたは有機水銀化合物のような抗細菌薬；水酸化ナトリウム、塩酸または硫酸等のｐＨ調整薬；メチルセルロースのような増粘剤を含み得る。最終的な組成物は、無菌で、本質的に異種粒子を含まず、最適な薬剤安定性が許容されるｐＨを有する。
【００５９】
本明細書中で用いられる際には、用語「涙点」は、涙湖の外側端での瞼の縁上に見える、涙小管の末端における開口部を指す。プンクタ（複数の涙点）は、涙腺によって生成される涙を再吸収するように機能する。涙管ドレナージシステムの排出部分は、ドレナージの流れる順序で、涙点、涙小管、涙嚢及び涙管を含む。涙管から、涙または他の流動可能な材料が、鼻系の通路に流れ込む。涙小管は、それぞれ上涙点及び下涙点で終了する、上（上部）涙小管と下（下部）涙小管を含む。上涙点と下涙点は結膜嚢付近の毛様体と涙腺部の接合部における眼瞼縁の内側端で少しだけ上昇する。上涙点と下涙点は一般的に、組織の接合環によって囲まれた円形また若干卵形の開口部である。プンクタの各々は、それぞれの小管の垂直部分に導かれるが、それは涙嚢の入り口で互いに接合するために、小管の湾曲でより水平に折れ曲がる前のことである。小管は、全般的に形状が管状であり、弾性組織によって包囲されている扁平上皮によって区画されているため膨張可能である。
【００６０】
用語「被験者」は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む哺乳動物等の動物を指す。多くの実施形態において、被験者または患者は人間である。
【００６１】
「抗緑内障剤」は、薬剤を含むことが可能であり、以下の任意のもの、またはその均等物、派生物もしくは類似物であってもよい。すなわち、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ＣＡＩの、全身の及び局所の）、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン及び降圧脂質、及びそれらの組み合わせ）等である。その他の本発明で使用される剤または薬剤には、抗菌薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス、駆虫薬、抗真菌剤等）、コルチコステロイドまたは他の抗炎症（例えば、ＮＳＡＩＤ）、充血緩和剤（例えば、血管収縮薬）、アレルギー反応の加減を防止する薬（例えば、抗ヒスタミン薬、サイトカイン阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、ＩｇＥ阻害薬、免疫刺激剤）、肥満細胞安定剤、調節麻痺剤等を含む、任意のものまたは均等物、派生物もしくは類似物であってもよい。治療薬で治療され得る健康状態の例は、限定はされないが、緑内障、事前及び事後外科的治療、高眼圧症、ドライアイ及びアレルギーを含む。
【００６２】
本明細書で用いられる際には、「浸透促進剤」は、被験者の眼の透過特性（例えば、眼の角膜の透過性）を一過性に増加させる薬剤または他の物質を指す。眼の浸透促進剤のいくつかの特徴は、即時かつ単方向の影響、予測可能な効果期間、除去後に眼の組織は通常のバリア特性を回復する、全身性または毒性作用が僅かもしくは無い、眼膜表面への刺激または損傷が僅かもしくは無い、または、抗緑内障剤及び製薬賦形剤の広範囲な物理的互換性のうち１つまたは複数を含んでもよい。典型的な眼の浸透促進剤としては、限定されるものではないが、カルシウムキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン‐９‐ラウリルエーテル、ツイーン８０、またはスパン６０を含む非イオン性界面活性剤、ナトリウム-デオキシコール酸、ナトリウム-タウロコール酸、またはナトリウム-タウロデオキシコール酸を含むまたは胆汁酸と塩）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたは塩化セチルピリジニウム）、配糖体（例えば、ジギトニンまたはサポニン）、脂肪酸（例えば、カプリン酸、オレイン酸、またはショート脂肪酸）、アゾン、キトサン、タマリンド種子多糖類、ポリカルボフィルまたはその誘導体（たとえば、ポリカルボフィルまたはポリカルボ‐システイン抱合体）、シトカラシン、またはシクロデキストリンを含む。本発明に使用するための他の浸透促進剤としては、限定されるものではないが、以下の参照に記載されるように、Ｔｏｕｉｔｏｕ，Ｅｌｋａ，Ｂａｒｒｙ，Ｂｒｉａｎ  Ｗ．  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ；２００７：５２７‐５４８を参照することによって本明細書に組み込まれる全体の内容を包含する。
【００６３】
用語「局所的」は、体の組織や臓器の任意の表面を指す。局所製剤は、その表面や臓器を治療するために、例えば眼等の体表面に適用されるものである。局所製剤は、点眼薬等の液滴、クリーム、ローション、スプレー、エマルジョンおよびジェルを含む。本明細書で使用されるような局所製剤はまた、眼に局所投与をもたらすために、涙に例えば抗緑内障剤等の治療薬を放出することができる製剤を含む。
【００６４】
本明細書中で用いられる際には、病気の「治療すること」または「治療」は：（１）疾患を妨げること、すなわち、疾患の臨床的兆候を、疾患にさらされている、または感染しやすいのかも知れないが、まだ罹っていないまたは疾患の兆候が現れていない被験者で進行させないようにすること；（２）疾患を阻止すること、すなわち、疾患もしくは臨床的兆候の進行を阻止する、または低減する；または（３）疾患を和らげること、すなわち、疾患もしくは臨床的兆候の緩解を引き起すこと、を含む。
【００６５】
本明細書で使用する場合、治療薬剤の文脈における「有効量」、または治療薬剤の「治療有効量」は、障害もしくは状態に伴う症状を全部もしくは一部軽減する、またはそれらの症状の更なる進行もしくは悪化を停止させるもしくは緩慢にする、または障害もしくは状態を予防するもしくはそれらについての予防法を提供する薬剤の量を指す。特に、「有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要である投与量及び期間において有効である量を指す。また、治療有効量は、本発明の化合物の何らかの毒性効果または有害効果を、治療に有益な効果が上回る量でもある。用語「有効量」を、分散剤の有効量等の機能材料の文脈において使用する場合に、使用する機能材料の量が、所望の結果を達成するために有効であることを意味する。
【００６６】
「基質」は、中に治療薬剤が分散する高分子を含む材料であり、これらの材料の組合せが本発明の賦形剤とともに薬剤コアを構成する。かかるインプラントの薬剤コアは、そこから薬剤が一定期間にわたってインプラントの周囲に放出される薬剤のリザーバーとして働く。
【００６７】
本明細書で用いられる際には、用語「高分子」は、当業者に公知のように、１つまたは複数の反復単位を含有する有機巨大分子を指す。「共重合体」は、少なくとも２つの型の反復単位が含まれる高分子を指す。共重合体は、ブロック共重合体であってよく、この中には、１つの型の複数の反復単位を含有するセグメントであって、第２の型の複数の反復単位を含有するセグメントに結合したセグメントがある。「高分子」または「高分子材料」は、シリコーン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、多糖、ポリイミド等であってもよく、または任意のそれらの共重合体であってもよい。高分子材料が、身体組織または体液と接触することになるはずである場合に、高分子材料は生体適合性である。
【００６８】
本明細書における意味において、インプラントの基質中の治療薬の「充填」は、任意のシースが存在する場合はシースの重さを除いて、インプラント内の基質に対する薬剤の集中を意味する。
【００６９】
「賦形剤」は、本明細書中で用いられる用語として、それ自体は治療薬の生物学的効果を発揮せず治療薬に加えて基質中に配置される物質を指す。例えば、治療薬がインプラント周囲の身体組織に対する生理的効果を持つプロスタノイドの場合、生理的効果を持つ第２のプロスタノイドは、本明細書の意味における賦形剤ではないであろう。賦形剤は、インプラントから体組織への放出速度を増加させる等、変更させる薬剤を含むことができる。賦形剤は、生体内インプラントの位置周囲の標的組織における治療薬の滞留時間を増加させる等、変えることができる物質を含むことができる。賦形剤はまた、賦形剤の非存在下における浸透に対して、賦形剤の存在下における薬剤により角膜の浸透を増加させること等によって、周囲の組織への治療薬の摂取性を変えることができる物質（浸透促進剤）を含むことができる。賦形剤はまた、賦形剤の存在しない基質において望ましく実質的に分散した形で存在することができる薬剤の量に対して、基質中の薬剤内包物分散の望ましい均質性を維持しながら、インプラント内に存在し得る治療薬の量を増加する等、変更することにより、例えば、インプラント自体の物理的性質を変えることができる物質を含むことができる。本明細書の意味における賦形剤のいくつかの例は、限定されるものではないが、リン脂質等の脂質、グリセロール等の多価アルコール、及び様々な分子量のポリエチレングリコール、及び塩化ベンザルコニウムを含む。
【００７０】
「基質の体積部分内の治療薬の量は、基質の他の同体積部分の治療薬の量と類似であることを特徴とする」という表現は、基質全体における薬剤分布の均一性を指し、薬剤は、均一に溶解されるか、基質高分子全体において固体または液体の別個の内包物体を形成するか、またはその両方である。様々な実施形態において、治療薬は、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量が、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量に類似であるような基質に含まれている。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約３０％以下の範囲内で増減することができる。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約２０％以下の範囲内で増減することができる。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約１０％以下の範囲内で増減することができる。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約５％以下の範囲内で増減することができる。更に、薬剤が均一かつ均質な分散液として存在することを特徴とする実施形態を含む特定の実施形態において、及び、薬剤が基質全体において固体または液体の内包物中に存在することを特徴とする実施形態において、薬剤コアの体積部分内の治療薬の濃度は、薬剤コアの他の同体積部分と同一にすることができる。
【００７１】
薬剤及び基質の化学的同一性、及び基質中の薬剤の濃度について、溶解が達成されるようである場合、薬剤は、いくつかの実施形態において基質中に溶解することができる。例えば、当業者に公知であるように、特定の脂溶性ステロイド誘導体は、シリコーン中に有意な濃度で溶解することができる。この現象では、基質の高分子材料における薬剤の「固溶体」を形成するように化合物が溶媒に溶解することができるのと同様に、薬剤は、高分子中に「溶解」されている、あるいは、基質全体に均一に均質に分散されている、または高分子中に「分子レベルで分散」されていると呼ばれる。
【００７２】
他の実施形態において、薬剤は完全には基質に溶解しないが、高分子基質中にドメインとして、または薬剤「内包物」として存在する。内包物は、ほぼ室温またはほぼ人間の体温において液体または固体であり得る。基質前駆体が基質を形成するために硬化された後、内包物は現在の固体または固体に近い基質において不均一に分布し、それゆえ、液滴の付着等によって、少なくともある程度は互いに再結合が防止される。この形状は、基質中の薬剤の「不均質な」分布と呼ばれる。薬剤内包物が存在する場合、薬剤の特定の割合も、基質中に溶解され得ると考えられる。しかしながら、溶解は本発明の操作及び機能には必要ではない。更に、下記の用語「濃度」及び「類似」の定義に関連して説明したように、基質における薬剤の不均質な分布は、巨視的なレベルで管理することができる。
【００７３】
本明細書で用いられる際には、治療薬剤の「濃度」という用語は、基質薬剤コアの巨視的な部分の内部における薬剤の濃度を指し、この濃度は、コアの試料間においてある程度の再現性を示すように制御される。コアの巨視的な部分中の薬剤の濃度は、コアの任意の他の等しい巨視的な部分と比べて変動してよいが、変動は限度以内に限られる。この用語は、薬剤の不連続かつ／または不規則なドメインまたは内包物が、濃縮された形態で存在する場合がある分子レベルにおける濃度に関係するのではなく、少なくとも約０．１ｍｍ３超、例えば、一辺が約１００μｍのコアの立方体試料、または約１ｍｍ２の横断面面積を持つコアの０．１ｍｍ厚さの薄片であるコア容積中の薬剤のバルク濃度を指す。
【００７４】
治療薬剤の「類似」濃度という場合、用語「類似」は、定義された限界内で、薬剤の濃度等の、例えばμｇ／ｍｍ３の単位で示す分量が、測定値間において特定の程度内に限って変動することを意味する。変動の程度を制御または調節して、コア材料をある程度一様となし、従って、コアが組織にもたらすことができる薬剤の用量が、試料間において特定の限度内であるという点で、複数のコアまたは挿入体は医学的に適切となる。例えば、コア材料の２つの等しい体積間、または充填済み前駆体シースから調製した２つの挿入体間においては、「類似」濃度は、約３０％以下だけ異なってもよく、または約２０％以下だけ異なってもよく、または約１０％以下だけ異なってもよく、または約５％以下だけ異なってもよい。また、用語「類似」は、本明細書において定義する固体溶液及び一様、均一な分散系も包含する。
【００７５】
様々な実施形態において、コアは固体または液体の内包物の形態の基質に分散される治療剤を含み、これは「内包物」と呼ばれる。内包物は、本明細書に定義するように、様々なサイズであってよく、複数の内包物の様々なサイズ分布が可能である。内包物直径が約１００μｍ以下であると言及する場合、本発明の薬剤挿入体内部において観察される最も大きな内包物が、約１００μｍ以下の最大寸法を持つことを意味する。内包物の特定のサイズ分布について述べる場合、すべての内包物のうちの圧倒的な割合が、言及した寸法を示すことを意味する。内包物集団内における内包物の平均サイズまたは「平均直径」について言及する場合、例えば、「平均直径約５０μｍ」等と述べる場合、すべての内包物の最大寸法の数値平均を意味する。「平均直径約５０μｍ」とは、この平均が言及した値の概算値未満であることを意味する。内包物集団内における内包物直径の分布の「標準偏差」について言及する場合、内包物直径の分布が正規分布またはほぼ正規分布であり、標準偏差は、当業者に公知のように、値の広がりの尺度であることを意味する。平均直径の割に小さな標準偏差は、内包物直径の狭い分布を意味し、これは、本発明の様々な実施形態の特色である。
【００７６】
内包物直径のサイズ分布は、単分散であり得て、狭い単分散であってもよい。「単分散」とは、本明細書においては、複数の内包物の直径のサイズ分布が、分布が正規分布でない場合であっても、平均内包物直径の周りの比較的狭い範囲に集まることを意味する。例えば、分布は、平均直径より大きい、内包物のサイズのかなり急な上限を有し得て、次第に減少する平均直径未満の内包物の分布を示してよい。それにもかかわらず、サイズ分布は、狭い範囲に集まるかまたは単分散であり得る。
【００７７】
「シリコーン」は当業者に公知のように、シリコーンの元素である酸素、炭素及び水素を含む高分子を意味する。炭素及び水素は共に、高分子のケイ素‐酸素バックボーンを置換することができる有機基を形成し、かつ、シリコーン‐酸素バックボーンのドメインを散在させることができる有機基を形成し、あるいはその両方の有機基を形成する。有機基は、メチル等のアルキル基、フェニル等のアリール基、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００７８】
「架橋剤」は、基質を構成する高分子の形成において、個々の高分子鎖間の架橋度を増加させた試薬である。例えば、シリコーン高分子の架橋剤は、オルトケイ酸テトラエチル等のオルトケイ酸テトラアルキルであってもよい。
【００７９】
「ポリウレタン」は、ウレタンすなわちカルバメート結合−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［式中、Ｎ原子及びＯ原子は有機基に結合している］を通して共有結合している反復単位を含有する多様な高分子または共重合体を指す。有機基は、脂肪族、芳香族または混合型であってよく；他の官能基を含有する場合がある。分子鎖の端部の基以外の各基は、２つ（またはそれ以上）のウレタン基を介して他の基に結合している。ポリウレタン高分子は、反復単位をつなぐウレタン型の基のみを含有する。ポリウレタン共重合体、例として、ポリウレタン−シリコーン共重合体またはポリウレタン−カーボネート共重合体は、反復単位をつなぐウレタン基、及び他の型の基、すなわち、それぞれシリコーン型の基及びカーボネート型の基を含有する。
【００８０】
「放出速度特性」または「放出特性」は、本発明のインプラントから、例えば眼や涙液等の体組織または体液への治療薬剤量の放出の時間の関数としての放出速度を指す。放出特性は、プラグが薬剤を放出中の期間にわたり、薬剤の眼内及び周囲組織中の両方における濃度に影響を与えることができる。本発明の賦形剤は、例えば賦形剤の存在下で、賦形剤の非存在下において対比可能なインプラントから観察される放出速度に対して薬剤の放出速度を増すことにより、または、その他の場合には、かかる放出速度を減じることにより、かかる放出特性を変更することができる。
【００８１】
（眼圧亢進）
高眼圧（ＯＨ）及び原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、主に眼が適切に水流体を排出することが不可能であることによる、前眼房中の眼房水の蓄積によって引き起される。虹彩の起点に位置する毛様体は、連続的に眼房水を生成する。眼房水は前眼房に流れ込み、次に角膜と虹彩の角を通り小柱網の中に、そして強膜内の導管に排出される。正常な眼では、生成される眼房水の量は、排出される量に等しい。しかしながら、このメカニズムが脅かされている眼では、眼圧（ＩＯＰ）が上昇する。ＩＯＰ亢進は、緑内障視野障害の主要な危険因子を表す。幾つかの研究の結果は、低めの眼圧を眼標とする早期対応は視神経の損傷及び視力低下ならびに失明につながる視野の損失の進行を遅らせることを示している。
【００８２】
（ラタノプロスト）
本明細書中に記載される方法において用られる１つの抗緑内障剤は、ラタノプロストである。ラタノプロストはプロスタグランジンＦ２α類似物である。ラタノプロストの化学名は、イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノアートである。ラタノプロストの分子式はＣ２６Ｈ４０Ｏ５であり、その化学構造は：
【００８３】
【化１】
0005885244.tif 000002
である。
【００８４】
ラタノプロストは、無色から微黄色油であり、アセトニトリル中に非常によく溶解し、アセトン、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、オクタノール中にやや溶けやすい。ラタノプロストは、水中には実際上、不溶である。
【００８５】
ラタノプロストは、眼房水の流出を増やすことによって眼圧（ＩＯＰ）を低減すると考えられている。動物及び人間での研究は、作用の主なメカニズムは、眼から水流の増加したぶどう膜強膜流出であることを示唆している。ラタノプロストは、イソプロピルエステルプロドラッグが酸の形に加水分解され生物学的に活性になる角膜を通って吸収される。人間での研究は、眼房水のピーク濃度は局所投与後約２時間に達することを示す。
【００８６】
Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）ラタノプロスト点眼液は、開放隅角緑内障または高眼圧症を患う患者においてＩＯＰ亢進の低減のためと示された市販で入手可能な製品である。市販で入手可能なＸａｌａｔａｎ（登録商標）中のラタノプロストの量は、１滴あたり約１．５μｇである。上述のように、点眼は、有効ではあるが不十分で、治療効果を維持するために複数回の使用を要求する。低い患者コンプライアンスは、これらの効果を完全に引き出さない。
【００８７】
図１は、４４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアをそれぞれ持つ３つの涙管インプラント例と、２１マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアをそれぞれ持つ３つの涙管インプラント例とについて、約５０時間の期間における加速溶解条件下の平均イン・ビトロ放出特性曲線を示す。加速溶解条件は、部分的に、５０％イソプロピルアルコールを使用して供給された。特性曲線は、４４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアを持つ涙管インプラントは、２１マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアを持つ涙管インプラントより速く抗緑内障剤を溶出することを示す。
【００８８】
図１の放出特性曲線は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法を用いて得られた。ラタノプロストを含む涙管インプラントを、生理食塩水ｐＨ７．４溶液に緩衝させたイソプロパノールアルコール及びリン酸の１：１混合物を１ｍＬ含むバイアルに入れ、６０℃で毎分１００サイクルの振とう水浴中に置いた。その後、溶液の５０マイクロリットルの試料を、２、８、２４及び４８時間で採取し、涙管インプラントから放出されたラタノプロスト量を測定するために、２１０ｎｍのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣシステムに注入した。
【００８９】
図８Ａ〜８Ｃは、４４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアを持つ涙管インプラントについて、約６３日の期間におけるイン・ビトロ溶解条件下のイン・ビトロ放出特性曲線で示す。より具体的には、図８Ａは、４４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアをそれぞれ持つ３つの例の涙管インプラントの平均溶出データを（ｎｇにて）示す。図８Ａ〜８Ｃの放出特性曲線は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法を用いて得られた。ラタノプロストを含む涙管インプラントを、生理食塩水ｐＨ７．４溶液（ＰＢＳ）に緩衝させた１ｍＬのリン酸塩を含むバイアルに入れ、３７℃で毎分１００サイクルの振とう水浴中のステンレス製シンカー内に置いた。２４時間のサンプリング間隔（及びその倍数）で、ラタノプロストを含む涙管インプラントを取り除いて、１ｍｌのＰＢＳを含む別のバイアルを置き、３７℃、毎分１００サイクルに設定した振とう水浴中に入れた。その後、液体サンプルを採取し、内部標準まで上昇させ、そして涙管インプラントから放出されたラタノプロスト量を測定するために、２１０ｎｍのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣシステムに注入した。
【００９０】
最初に、涙管インプラントは１５００ｎｇを超えるラタノプロストのバースト溶出を持つことが示されているが、この初期バースト溶出は２日から２０日の間を経過する間に遷移し、２１日目またはその付近では約３５０〜４５０ｎｇまでの比較的一定の溶出になる。図８Ｂ〜８Ｃは、時間の経過とともに薬剤コアから溶出したラタノプロストの増加量（それぞれ割合及びｎｇにて）が、特に約５日後には、実質的に線形であることを示す。有利なことに、これらの線形傾向は、所定の涙管インプラント（例えば、涙点プラグ）の効果的な放出持続時間を決定または予測する上で有益であり得る。
【００９１】
図８Ａ〜８Ｃに示される特性曲線を生成するために用いた涙管インプラントはそれぞれ、約０．０１６５インチの直径を持つ薬剤コアを含む。後述するように、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の放出レベルは、薬剤コアの露出表面積（例えば、直径表面積）を変えることによって変更することができる。
【００９２】
（ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の放出速度の影響）
本発明の実施形態に関する研究は、分子量及び水中における溶解性は、固体の薬剤コア基質からの、ラタノプロストまたは他のプロスタグランジン等の抗緑内障剤の放出速度にそれぞれ効果を与えることができることを示す。例えば、低分子量は、低分子量化合物がより迅速に放出され得るように、固体基質材料を通じて、例えばシリコーンを通じて、拡散を増加させる場合がある。また、水への溶解度も抗緑内障剤の放出速度に影響することが可能であり、いくつかの例では、薬剤の水への溶解度の増加は、例えば、固体基質材料から涙液等の身体の液体への輸送を経由して、固体の薬剤コア基質からの放出速度を高める可能性がある。これらの実施形態によれば、フルオレセインよりも高い分子量を持つとともにフルオレセインよりも低い水溶解性を持つ抗緑内障剤、例えばシクロスポリン及びプロスタグランジンは、低速度で固体コアから放出されることがある。界面活性剤もまた、薬剤コアから、周囲の身体組織及び／または流体、例えば涙液層の流体への抗緑内障剤の放出速度に影響を与える可能性がある。
【００９３】
本発明の実施形態に関する研究は、滅菌工程において発生するラジカルが、薬剤コア基質材料からの抗緑内障剤の初期放出速度を抑制するように薬剤コア基質材料を架橋することを示唆している。電子ビーム殺菌を有する特定の実施形態において、この架橋は、薬剤コア基質の表面及び／または表面付近に限定されることがある。いくつかの実施形態において、公知のマイラー袋は、薬剤コアの表面を滅菌するために電子ビームを貫通することができる。いくつかの実施形態において、滅菌に効果のある他の滅菌技術、例えばガンマ線滅菌を用いることができ、かつ、薬剤コアの表面に限定されることはなく薬剤コア材料に完全に及び／または均一に浸透する他の滅菌技術を用いることができる。
【００９４】
本発明の実施形態に関する研究は、公知の塩、例えば塩化ナトリウムは、薬剤コアからの溶出速度に影響を与えることができることを示唆している。
【００９５】
本発明に関する研究は、自然に生じる涙液膜の界面活性剤、例えば界面活性剤Ｄ及びリン脂質は、固体基質中に溶解した抗緑内障剤のコアから涙液膜への輸送に影響を与える可能性がある。薬剤コアは、治療レベルでの涙液膜内への抗緑内障剤の徐放性を与えるために、涙液膜の界面活性剤に応答して適用させることができる。例えば、実験データは、患者母集団から、例えば涙界面活性剤の含有量のために収集され分析されている１０人の患者から、生成することができる。涙の界面活性剤のイン・ビトロモデルが開発されるように、水に難溶性である薬剤、例えばシクロスポリンのために収集した涙の溶出特性が測定されることもでき、緩衝剤または界面活性剤における溶出特性を比較することができる。この実証的なデータに基づいて、界面活性剤を用いたイン・ビトロ解決方法は、涙液膜の界面活性剤に応答して薬剤コアを調整するために用いることができる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、シリコーンまたは他の固体薬剤コア材は、硬化基質に剛性を追加した不活性充填剤を含んでもよい。本発明の実施形態に関する研究は、充填剤が、治療薬の放出速度を増加させる可能性を示唆している。ＭＥＤ‐４０１１及びＭＥＤ‐６３８５材料は、充填剤と共に市販されている。ＭＥＤ‐４０１１材料は、硬化したシリコーン基質に剛性を追加するために、不活性シリカ充填剤材料を含んでもよい。ＭＥＤ‐４３８５は、硬化したシリコーン基質に剛性を追加するために、不活性珪藻土の充填剤を含んでもよい。
【００９７】
本発明の実施形態に関する研究は、抗緑内障剤の放出レベルが、薬剤コアの減少露出表面積を減少させることができ、それによって持続期間に１つ以上の治療レベルにおける薬剤の選択的放出を可能にすることを示唆している。
【００９８】
（臨床試験及び臨床診断での副作用）
Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の製品情報に基づいて、臨床試験ではラタノプロストに関連して最も頻繁に報告される眼の有害事象は、視力障害、灼熱感及び刺痛感、結膜充血、異物感、かゆみ感、虹彩における色素増加、及び点状角膜炎であった。これらの事象は、被験者の５％から１５％で発生した。１％未満の被験者は、結膜充血に対する不耐性により、不連続的な治療を必要とした。ドライアイ、過剰流涙、眼痛、瞼のかさぶた形成、瞼の不快／痛み、瞼浮腫、瞼紅斑及びまぶしがり症は、１％から４％の被験者で報告された。結膜炎、複視及びめやには、１％未満の被験者で報告された。網膜動脈塞栓症、網膜剥離、糖尿性網膜症及び硝子体出血については、ほとんど報告されなかった。
【００９９】
臨床試験で最も一般的な全身有害事象は、約４％の割合で発生した上気道感染症／風邪／インフルエンザであった。胸痛／狭心症、筋肉／関節／背部痛、及び発疹／皮膚のアレルギー反応がそれぞれ１％から２％の割合で発生した。
【０１００】
臨床実習では、ラタノプロストに関連する以下の有害事象が注意されてきた、つまり：喘息及び喘息増悪；角膜浮腫及び角膜びらん；呼吸困難；睫毛やうぶ毛の変化（増大した長さ、厚さ、色素沈着、及び数）；瞼の皮膚の黒ずみ；ヘルペス角膜炎；眼内炎症（虹彩炎／ブドウ膜炎）；角膜炎；嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫；時に眼刺激をもたらす誤った向きの睫毛；めまい、頭痛、及び中毒性表皮壊死症、である。
【０１０１】
（患者の服薬不履行）
様々な眼疾患の治療のための点眼薬を使用する患者による高い服薬不履行を示す数多くの研究が出版されてきた。数多くの研究は、様々な眼疾患の治療のための点眼薬を使用している患者の高い違反を示すことが公開されている。ある研究では、患者の僅か６４％の患者が指示されたように点眼を使用したことを示した（ウィンフィールドら、１９９０）。別の研究は、緑内障の点眼薬を使用する患者の４１％は、３０日の期間にわたり、６回以上の服用を逃したことを示した（ＮｏｒｅｌｌとＧｒａｎｓｔｒｏｍ  １９８０）。
【０１０２】
本明細書中に記載される発明は、点眼投与に関連する服薬不履行の問題を回避する、緑内障を治療する方法を提供する。実施形態によっては、本発明の方法は、点眼投与と比較して十分に、少なくとも１０％だけ、少なくとも２０％だけ、少なくとも３０％だけ、少なくとも４０％だけ、少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ、または少なくとも９０％だけ、患者服薬不履行を低減する。実施形態によっては、本明細書中に記載される方法を用いる全患者服薬不履行は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、または約２５％である。もし本発明のインプラントが患者によって意図的に取り外されたならば、またはもしそのようなインプラントが患者の涙点から非意図的に紛失してしまった後に、患者がインプラントの再挿入を模索しないならば、患者服薬不履行は生じるかも知れない。
【０１０３】
（塩化ベンザルコニウム）
塩化ベンザルコニウムは、ＢＡＫ、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム及びＡＤＢＡＣとしても知られ、様々な偶数アルキル鎖長のアルキルベンジルジメチル塩化物の混合物である。塩化ベンザルコニウムは、第四級アンモニウムグループに属する窒素含有カチオン性表面作用型剤である。それは化学産業における殺生物剤、カチオン性界面活性剤、及び相間移動剤として、３つの主要な使用カテゴリがある。
【０１０４】
塩化ベンザルコニウムは、エタノール及びアセトンに易溶である。水中での溶解速度が遅いが、水溶液は、例えば、扱いが容易である。溶液は、透明から淡黄色までの範囲の色で、中性から僅かにアルカリ性である。溶液は振とうさせると豊富に泡立ち、苦味と、濃縮された溶液でのみ検出可能であるかすかなアーモンドのような匂いとを持つ。
【０１０５】
塩化ベンザルコニウム溶液は、適度に長い期間作用する殺生物剤を急速に作用させる。それらは、細菌や及び一部のウイルス、真菌、及び原生動物に対して活性である。細菌芽胞は抵抗性であるとみなされる。溶液は、その濃度に応じて静菌性または殺菌性である。グラム陽性菌は一般的にグラム陰性菌より敏感である。活性はｐＨによって大きな影響を受けないが、より高い温度と長時間の露光時間で大幅に増加する。ＨｙｐｏＴｅａｒｓ（商標）は、塩化ベンザルコニウムを含む市販の人工涙液の製品である。製品の安全情報は、短時間の刺すような痛み及び／または燃焼するような局所刺激が発生する可能性があると述べている。
【０１０６】
緑内障の被験者の５９％は、眼表面の疾患の兆候及び症状を持っていることが報告され、かつ、そのような兆候や症状を持つ機会は、それぞれ追加ＢＡＫ含有点眼液の使用で２倍に増加されることが報告されている（Ｌｅｕｎｇら、２００８年）。イン・ビトロ試験を通じ、ＢＡＫは角膜浸透を高めることが見出されている。ＢＡＫを超えて、カルシウムキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン‐９‐ラウリルエーテル、Ｔｗｅｅｎ８０、またはＳｐａｎ６０を含む非イオン性界面活性剤、Ｎａ‐デオキシコール酸塩、Ｎａ‐タウロコール酸、またはＮａ‐タウロデオキシコール酸を含むまたは胆汁酸及び塩）、防腐剤（例えば、塩化セチルピリジニウム）、配糖体（例えば、ジギトニンまたはサポニン）、脂肪酸（例えば、カプリン酸、オレイン酸、または短鎖脂肪酸）、アゾン、キトサン、タマリンド種子多糖類、ポリカルボフィルまたはその誘導体（例えば、ポリカルボフィルまたはポリカルボフィル-システイン抱合体）、サイトカラシン、またはシクロデキストリンの少なくとも１つ等の１つまたは複数の浸透促進剤は、眼の標的領域内に有効な薬剤濃度を達成することが困難である複雑な一連の眼の防御機構を通じて、１つまたは複数の抗緑内障剤送達の成功を促進することができると信じられる。
【０１０７】
（人工涙液）
ヒトでは、通常の条件下で、結膜円蓋の涙量が０．５から２．２マイクロリットル／分の回転率で、約７から９マイクロリットルであることが報告されていた。結膜円蓋が含むことのできる最大量は、約３０マイクロリットルであると推定される。商業用点眼薬は一般的に、２５．１及び５６．４マイクロリットルの間で送達し、平均液滴量は３５マイクロリットルである。この流体のボーラスは、外用薬の有効成分の手段として役立つことができ、かつ、点眼液が眼表面を覆うとともに角膜に十分接近することを提供する。本発明のいくつかの実施形態において、例えば次善の基底涙量を持つ被験者において、本発明の涙管インプラントと組み合わせて使用する人工涙液の１つまたは複数の液滴からの余分な水分は、涙管インプラントから角膜に抗緑内障剤が到達するように分散及び十分な接近を促進するために、被験者の基底涙量を補強する手段として機能することができる。本発明のいくつかの実施形態において、本発明で使用するための人工涙液は、眼の潤滑製剤が含まれている。いくつかの実施形態において、眼の潤滑剤は、ゲル、液体ゲル、軟膏、皮膚軟化剤、スプレー及び点眼薬が含まれている。いくつかの実施形態において、本発明で使用するための人工涙液は、浸透促進剤が含まれている。他の実施形態において、本発明で使用するための人工涙液は、浸透促進剤が含まれていない。本発明で使用するための人工涙液の例として、限定されるものではないが、Ｈｙｐｏｔｅａｒｓ（商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｖｉｓｉｎｅ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｂｉｏｎ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｌｉｅｆ（商標）、Ｃｌａｒｙｍｉｓｔ（商標）、Ｏａｓｉｓ（商標）  Ｔｅａｒｓ、Ｓｏｏｔｈｅ（商標）、Ｓｉｍｉｌａｓａｎ（商標）、Ｇｅｎｔｅａｌ（商標）  Ｇｅｌ、Ｒｅｆｒｅｓｈ（商標）  Ｌｉｑｕｉｇｅｌ、Ｓｙｓｔａｎｅ（商標）  Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅｄｒｏｐｓ、Ｓｙｓｔａｎｅ（商標）  Ｆｒｅｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｇｅｌ、Ｌａｃｒｉ‐Ｌｕｂｅ（商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ  ＰＭ（商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（商標）、Ｔｅａｒｓ  Ａｇａｉｎ（商標）、Ｄｗｅｌｌｅ（商標）、Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（商標）等の潤滑製剤が含まれる。
【０１０８】
（治療の方法）
本明細書中に記載された本発明は、緑内障、眼圧亢進、及び緑内障関連眼圧亢進を、抗緑内障剤を用いて治療するための方法を提供する。多くの実施形態において、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤を用いて眼を治療する方法が提供される。実施形態によっては、抗緑内障剤は、持続期間にわたり眼に放出される。実施形態において、持続期間は近似的に９０日である。実施形態によっては、方法は、本体及び薬剤コアを持つ涙管インプラントを、涙点を通り挿入することを含み、よって、薬剤コアが涙点近くに保持されるようになる。実施形態によっては、方法は、抗緑内障剤が含浸された本体を持つインプラントを、涙点を通り挿入することを含む。薬剤コアの露出した表面、またはインプラントの近位端近くに位置する含浸した本体は、涙または涙層流に接触し、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は薬剤コア及び本体が少なくとも部分的に涙点内に保持されている間、持続期間にわたり眼に対し露出した表面からマイグレートする。多くの実施形態において、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤を用いて眼を治療する方法であって、涙点を通り小管内腔に必要に応じて保持構造を持つインプラントを挿入することを含み、よって、インプラント本体は、保持構造によって内腔の壁に留まるようになる。インプラントは、薬剤コアまたは他の薬剤供給器から眼の涙または涙層流に、抗緑内障剤の有効量を放出する。実施形態によっては、薬剤コアは、保持構造が内腔内に留まり続けている間に、保持構造から取り出されてもよい。交換用薬剤コアが次に、保持構造が留まり続けている間に、保持構造に留まるようにすることが可能である。交換用薬剤コアの少なくとも１つの露出した表面は、持続期間にわたり治療レベルで例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤を放出する。
【０１０９】
交換用薬剤コアは、近似的に１８０日、近似的に２７０日、近似的に３６０日、近似的に４５０日、近似的に５４０日、近似的に６３０日、近似的に７２０日、近似的に８１０日または近似的に９００日の期間にわたり眼に薬剤の連続的な放出をもたらすために、近似的に９０日ごとに保持構造に取り付けられてもよい。実施形態によっては、交換用インプラントは、約１８０日、約２７０日、約３６０日、約４５０日、約５４０日、約６３０日、約７２０日、約８１０日または約９００日に及ぶ日数を含む拡大された期間にわたり眼への薬剤の放出を達成するために、近似的に９０日ごとに涙点に挿入されてもよい。
【０１１０】
別の実施形態において、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤を用いて眼を治療する方法であって、薬剤コアまたは他のインプラント本体を少なくとも部分的に、眼の涙点の少なくとも１つに挿入することを含む方法が提供される。薬剤コアは、別のインプラント本体構造に付随してもよく、しなくてもよい。薬剤コアまたは薬剤が含浸されたプラント本体は、治療レベルでラタノプロストの徐放送達を与える。実施形態によっては、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の徐放送達は、９０日に及ぶ日数にわたり継続する。
【０１１１】
多くの実施形態において、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤を用いて眼を治療する方法であって、インプラントの遠位端を眼の涙点の少なくとも１つに挿入することを含む方法が提供される。実施形態によっては、インプラントの保持構造は、インプラントが除去されることを防ぐように、膨張され得る。保持構造の膨張は、涙点を通る涙液の流出を塞ぐことに役立ち得る。実施形態によっては、インプラントは、埋め込まれたときに、少なくとも４５度傾斜した交差が、インプラントの膨張を防ぐために、インプラントの近位端によって定義される第１の軸と、インプラントの遠位端によって定義される第２の軸の間に存在する。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、インプラント本体の近位端から眼に近接する涙液に送達される。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の送達は、近位端の遠位で抑制される。
【０１１２】
本発明の方法は、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の徐放性を提供する。実施形態によっては、ラタノプロストは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、または少なくとも１６週間にわたりインプラントから放出される。一実施形態において、ラタノプロストは少なくとも１２週間にわたり放出される。別の実施形態において、上述のような本発明に従う治療の方法は更に、ラタノプロスト送達点眼液、例えば、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）を用いる補助的療法を含む。
【０１１３】
インプラントに関連する例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤の量は、所望の治療効果及びデバイスが治療薬を送達しようとする時間に依存して変化し得る。本発明のデバイスは様々な形状、サイズ、及び送達メカニズムを示すため、デバイスに関連する薬剤の量は、治療される特定の疾患や状態、治療効果を達成するために望まれる投薬量及び期間に依存するであろう。一般的には、ラタノプロストの量は、少なくとも、デバイスから放出されると、所望の生理学的または薬理学的な局所的または全身効果を達成するために有効な薬剤の量である。
【０１１４】
本発明のインプラントの実施形態はまた、治療に有効な治療の滴下方法より低い日単位でラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の送達を提供し、広い安全域を持つ広い治療範囲を提供するようにするように構成され得る。例えば、多くの実施形態は、日々の薬剤投与の僅か５パーセントまたは１０パーセントである拡張された期間にわたり治療レベルで眼を処置する。特定の実施形態において、量は推奨される点眼投与量の５パーセントより少ない量であり得る。結果的に、初期ボーラスまたは約１日から３日の休薬期間中に、インプラントは徐放レベルよりも実質的に高く、日々の滴下方法による量よりずっと低い速度で、ラタノプロストを溶出することができる。例えば、平均の除放レベルが１日あたり１００ｎｇであり、初期放出速度が１日あたり１０００から１５００ｎｇまでの場合、初期に放出される薬剤の量は、眼に送達される薬剤の滴下中に存在し得る、薬剤の量２５００ｎｇより少ない。この、日々投与される１滴以上の薬剤の量より実質的に低い徐放レベルの使用は、意図された部位または領域で不適切または過剰な量の薬剤を避けつつ、広い安全域を持つ所望の治療効果を達成するために、デバイスに治療上有益な薬剤の量を放出させることを可能にする。
【０１１５】
比較目的のために、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）のような滴下を用いる標準的な治療は、３５マイクロリットルの滴下体積を仮定すると、約１．５μｇのラタノプロストを送達する。対照的に、本発明のインプラントは、上述の従来の滴下投与より十分に小さいであろう薬剤の量を送達することができる。日々放出されるラタノプロストの徐放量は変化し得るが、本発明のインプラントを用いる１日あたり近似的に１００ｎｇの徐放は、０．００５％以上の溶液の一滴と併用されるラタノプロストの約６％に相当する。
【０１１６】
インプラントを挿入する及び除去する方法は、当業者には公知である。例えば、インプラントの挿入及び除去／取り出しのためのツールは、（２００７年９月７日に出願され、涙点インプラントのための挿入及び取り出しツールと題する）米国特許出願第６０／９７０，８４０号中に記載されており、その開示はその全体が本明細書中に組み込まれる。一般的に、配置のためには、用いられる涙点インプラントのサイズは、適切な倍率を用いて、または、もし備えられていれば、涙点インプラントに付随するサイジングツールを使用することによって、画定されてもよい。もし、涙点インプラントに適合することが必要ならば、患者の涙点を広げてもよい。もしインプラントの涙点への配置を容易にするために必要ならば、潤滑剤の液滴を適用してもよい。適切な配置器具を利用して、インプラントは眼の上涙点及び下涙点に挿入されてもよい。配置後、インプラントのキャップは可視化されてもよい。この工程は、患者の他の眼に対しても繰り返され得る。インプラントの除去のために、小さな手術用鉗子が、キャップ下の管状部でインプラントを確実に把持するために用いられてもよい。穏やかな引っ張り動作を用いて、インプラントは穏やかに回収されてもよい。
【０１１７】
（インプラント）
実施形態によっては、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、持続期間にわたり、別個のインプラント本体構造に付随してもよく、付随しなくてもよい薬剤基質コアによって投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法で用いられる涙管インプラントが提供される。涙管インプラントは、患者の涙液の経路に沿ってターゲット位置に埋め込まれたときに、数日、数週間、または数ヶ月の持続期間にわたり毎日、涙液にラタノプロストまたは他の抗緑内障剤を放出するように構成され得る。涙管インプラントは、持続期間にわたりラタノプロストまたは他の抗緑内障剤を放出する任意の数の異なる設計の１つであり得る。
【０１１８】
本発明の方法で用いられるインプラントの実施形態例及びそれらのインプラントを製造する方法で用いられる実施形態例を記述する以下の特許文書の開示は、参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる：（２００６年１２月２６日に出願され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／８７１，８６４号；（２００７年４月２日に出願され、鼻涙システムのための薬剤送達方法、構造及び複合体と題する）米国特許出願番号第１１／６９５，５３７号；（２００６年３月３１日に出願され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／７８７，７７５号；（２００７年４月２日に出願され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第１１／６９５，５４５号；（２００７年９月７日に出願され、膨張可能な鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／９７０，６９６号；（２００７年９月２１日に出願され、膨張可能な鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／９７４，３６７号；（２００７年９月７日に出願され、治療薬剤の徐放性のための薬剤コアの製造と題する）米国特許出願番号第６０／９７０，６９９号；（２００７年９月７日に出願され、薬剤送達のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／９７０，７０９号；（２００７年９月７日に出願され、膨張可能な鼻涙ドレナージシステムインプラントの製造と題する）米国特許出願番号第６０／９７０，７２０号；（２００７年９月７日に出願され、インプラントデバイスのためのプロスタグランジン類似物及び方法と題する）米国特許出願番号第６０／９７０，７５５号；（２００７年９月７日に出願され、複数の薬剤送達システム及び薬剤と涙点インプラントの組み合わせと題する）米国特許出願番号第６０／９７０，８２０号；（２００８年４月３０日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３４７号；（２００８年４月３０日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３６０号；（２００９年３月９日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／２０９，６３０号；（本明細書とともに提出され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国出願番号不明、参照番号第２７５５．０２３ＰＶ９号；（２００８年３月１４日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０３６，８１６号；（２００８年４月３０日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３３７号；（２００８年４月３０日に出願され、複合涙管挿入体と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３２９号；；（２００８年４月３０日に出願され、薬剤放出ポリウレタン涙管挿入体と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３１７号；（２００８年５月６日に出願され、涙管インプラントの検出と題する）米国特許出願番号第６１／０５０，９０１；；（２００８年９月５日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第１２／２３１，９８９号；（２００８年７月８日に出願され、緩和剤を含む涙管インプラント本体と題する）米国特許出願番号第６１／１３４，２７１号；（２００８年９月５日に出願され、治療薬剤の持続のための薬剤コアと題する）米国特許出願番号第１２／２３１，９８６号；（２００４年４月１５日に出願され、涙点プラグを介した薬剤送達と題する）米国特許出願番号第１０／８２５，０４７号；国際公開出願ＷＯ  ２００６／０１４４３４号；（２００６年３月３１日に出願され、ＷＯ  ２００７／１１５２５９号として公開され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５７８９号；（２００８年９月５日に出願され、治療薬の徐放性のための薬剤コアと題する）国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４８７号；（２００８年９月８日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４７９号；（２００８年１２月１９日に出願され、物質を送達する涙点インプラント及び方法と題する）米国特許出願番号第６１／１３９，４５６。
【０１１９】
一般的に、涙管インプラントは、インプラント本体を含む。実施形態によっては、インプラント本体は、遠位端部及び近位端部を持つ。本体の遠位端部は、被験者の小管内腔への涙点に少なくとも部分的に挿入可能である。インプラント本体は、ラタノプロストに少なくとも含浸され、またはさもなければ、ラタノプロストもしくはラタノプロストに加えて（例えば塩化ベンザルコニウム等の）角膜浸透促進剤を、インプラント本体に挿入される基質薬剤コア内等に含み得る。基質薬剤コアまたは含浸された本体が涙液に晒されることにより、ラタノプロストの、持続期間にわたる涙液への有効的な放出が引き起こされる。インプラントは、薬剤コアの特定の部分からラタノプロスト放出を妨げるために薬剤コアの少なくとも一部上に配置されたシースを含み得る。インプラント本体は、内腔の壁の組織に係合するように構成された外側表面を有し、内腔内に配置されたときに除去されることを防ぐようにする。
【０１２０】
多くの実施形態において、一体式フィードバックまたは他の突起は、薬剤コアの近位端近くのシースの周りに接続される。一実施形態において、一体式フィードバックまたは他の突起は、涙点の外側に保持されるようなサイズに形成された１つ以上の翼を含み、薬剤コアの近位端を涙点近くに保持するようにする。他の実施形態において、一体式フィードバックまたは他の突起は、薬剤コアの近位端近くのシースの周りに接続された完全なまたは一部の（例えば、トリミングされた）ヘッド部分を含む。ヘッド部分は、薬剤コアの近位端を涙点近くに保持するために、涙点の外側に保持されるようなサイズに形成され得る。
【０１２１】
実施形態によっては、インプラントは、薬剤コアのみを含み、コアを取り巻く付加的な構造が欠如している。実施形態によっては、薬剤コアは、薬学的に受容可能な賦形薬、例えば、非生物学的吸収性高分子、例えば、ラタノプロストを持つ非一様混合物中のシリコーンを含む、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤基質を含む。薬剤コア中の非一様混合物は、ラタノプロストまたはラタノプロストの内包物に浸されたシリコーン基質を含む。薬剤コア中の内包物は、ラタノプロストの濃縮された形態であり、シリコーン基質は薬剤コア中に内包物を包含する。特定の実施形態において、シリコーン基質中に包含されたラタノプロスト内包物は、シリコーン基質中に包含された内包物の非一様な混合物を含む。薬剤コアは、ラタノプロスト油を含み得る。
【０１２２】
高い放出速度、低い放出速度、ボーラス放出、バースト放出、及びそれらの組み合わせを送達するためにインプラントデバイスを変更または適合することもまた、本発明の範囲内にある。薬剤のボーラスは、涙または涙液中にすぐに溶解する侵食性高分子キャップの形態によって放出され得る。高分子キャップが涙または涙液に接触すると、高分子キャップの溶解特性によってキャップが侵食により除去され、ラタノプロストが一度に放出される。ラタノプロストのバースト放出は、高分子の溶解特性に基づいて涙または涙液中にも侵食除去する高分子を用いて行われ得る。この例では、薬剤及び高分子は、デバイスの長さに沿って層化し、外側の高分子が溶けると、薬剤がすぐに放出される。薬剤の高いまたは低い放出速度は、侵食性高分子層の溶解性を、薬剤層が急速にまたはゆっくりと放出されるように変化させることによって実現され得る。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤を放出するための他の方法は、多孔性膜、（典型的な点眼液のような）溶解性ゲル、薬剤の微粒子封入物、またはナノ粒子封入物を介して達成され得る。
【０１２３】
（シース本体）
シース本体は、薬剤コアからラタノプロストまたは他の抗緑内障剤のマイグレーションを制御するために、適切な形状及び材料を含み得る。実施形態によっては、シース本体は薬剤コアを収容し、コアに対してしっくりと適合し得る。シース本体は、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤に対して実質的に不浸透性である材料から形成され、薬剤のマイグレーションの速度は、シース本体によって覆われない薬剤コアの露出表面によって大きく制御され得る。多くの実施形態において、シース本体を介したラタノプロストまたは他の抗緑内障剤のマイグレーションは、薬剤コアの晒されている表面を介したラタノプロストまたは他の抗緑内障剤のマイグレーションの約１０分の１、またはそれより小さく、しばしば１００分の１またはそれより小さい値であり得る。別の言葉では、シース本体を介したラタノプロストまたは他の抗緑内障剤のマイグレーションは、薬剤コアの晒されている表面を介したラタノプロスト抗緑内障剤のマイグレーションより少なくとも約１桁小さい。適切なシース本体は、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート（以下「ＰＥＴ」）を含む。シース本体は、コアに隣接したシース表面のからコアから離れた対向するシース表面までとして定義される、約０．０００２５インチから約０．００１５インチの厚さを持つ。コアを横切って延びるシースの全直径は、約０．２ｎｍから約１．２ｎｍの範囲である。コアはコアをディップコーティングすることによってシース材料中に形成され得る。代わりに、または組み合わせで、シース本体は、管及び、例えば、シース本体管にスライドされ得る、注入され得るまたは押出され得る液体または固体として、シースに導入されるコアを含み得る。シース本体はまた、コアのまわりをディップコーティングされ得て、例えば、予め形成されたコアのまわりにディップコーティングされ得る。
【０１２４】
シース本体は、インプラントの臨床使用を容易にするために追加的特徴を備えることができる。例えば、シースは、インプラント本体、保持構造、及びシース本体が被験者の体内に埋め込まれたままである間に交換可能である薬剤コアを受けてもよい。シース本体はしばしば、上述のように、保持構造に堅く取り付けられ、コアは、保持構造がシース本体を保持している間に交換可能である。特定の実施形態において、シース本体は、コアをシース本体に押し込む、及び取り出す時にシース本体に力を加える外部突起を備えることが可能である。別の薬剤コアは、その後、シース本体中に配置され得る。多くの実施形態において、シース本体または保持構造は、識別する特徴、例えば、識別色を、配置を表して、小管中または他の体組織構造中のシース本体または保持構造の配置が、被験者によって容易に検知され得るようにするために有し得る。保持エレメントすなわちシース本体は、該保持エレメントすなわちシース本体が少なくとも１つの印があることによって小管中の所望の深さに配置され得るために、小管中の位置における深さを示す少なくとも１つの印を含めることができる。
【０１２５】
（保持構造）
多くの実施形態において、保持構造は涙点または小管中にインプラントを保持するために用いられる。保持構造は、インプラント本体に取り付けられる、またはインプラント本体と一体化されている。保持構造は、インプラントが容易に所望の組織、例えば涙点または小管中に配置されるようなサイズ及び形状に形成される適切な材料を含む。実施形態によっては、薬剤コアは、少なくとも部分的に、シースを介して保持構造に取り付けられ得る。実施形態によっては、保持構造は、保持構造が涙点内に配置されたときに膨張するように構成されたハイドロゲルを含む。保持構造は、軸方向に配向された表面を持つ取付接合部材を含み得る。実施形態によっては、ハイドロゲルの膨張は、ハイドロゲルが含水している間、ハイドロゲルを保持するために軸方向に配向された表面に対して力を加える。実施形態によっては、取付部材は、突出部、フランジ、リム、または保持構造の一部を通る開口部の少なくとも１つを含み得る。実施形態によっては、保持構造は、実質的に涙点及び小管の解剖学的構造に合致するインプラント本体部分サイズ及び形状を含む。
【０１２６】
保持構造は、小管内腔内に少なくとも部分的に適合するのに適したサイズであってもよい。保持構造は、挿入のために適した小さな特性構造と、内腔内に保持構造をつなぎ留めるように構成された大きな特性構造の間で膨張可能であり得て、保持構造は、薬剤コアの遠位端近くに取り付けられ得る。特定の実施形態において、保持構造は、保持構造が小さな特性構造から大きな特性構造に膨張するとき、薬剤コアに沿って近位端近くにスライドし得る。薬剤コアに沿った保持構造の長さは、小さな特性構造より大きな特性構造においての方が短くてもよい。
【０１２７】
実施形態によっては、保持構造は、弾力的に膨張可能である。小さな特性は僅か約０．２ｍｍの断面を有してもよく、大きな特性は僅か約２．０ｍｍの断面を有してもよい。保持構造は、スロットによって分離されたアームを持つ管状本体を含み得る。保持構造は、少なくとも部分的に薬剤コア上に配置され得る。
【０１２８】
実施形態によっては、保持構造は機械的に展開可能であり、典型的には、例えばニチノール（登録商標）のような超弾性形状記憶合金を含む保持構造のような所望の断面形状に膨張する。ニチノール（登録商標）に加えて、例えば、所望の膨張を与えるために、弾力性のある金属または高分子、塑性変形可能な金属または高分子等の他の材料が使用され得る。実施形態によっては、カリフォルニア州、サンディエゴにあるＢｉｏｇｅｎｅｒａｌ社から入手可能な高分子及びコーティングされた繊維が使用され得る。ステンレス鋼及び非形状記憶合金等の多くの金属を使用され得て、所望の膨張を提供し得る。この膨張可能性は、インプラントを様々なサイズの中空の組織構造、例えば０．３ｍｍから１．２ｍｍの範囲（すなわち、万能サイズ）の小管に適合させることを可能にする。単一の保持構造は差し渡し０．３ｍｍから１．２ｍｍの小管に適合するように製造し得るが、所望であればこの範囲に適合するように、複数の代替の選択可能な保持構造、例えば、０．３から約０．９ｍｍまでの小管に対する第１の保持構造及び約０．９から１．２ｍｍまでの小管に対する第２の保持構造が使用され得る。保持構造は、保持構造が取り付けられる解剖学的構造に適した長さ、例えば、小管の涙点ちかくに配置される保持構造のためには約３ｍｍの長さを持つ。異なる解剖学的構造のために、長さは適切な保持力を与えるために適する、例えば適切には１ｍｍから１５ｍｍの長さであってもよい。
【０１２９】
インプラント本体は、上述のように、保持構造の一端に取り付けられ得るが、多くの実施形態において保持構造の他の端はインプラント本体に取り付けられず、よって保持構造は、保持構造が膨張している間、シース本体及び薬剤コアを含むインプラント本体上をスライドし得る。一端でのこのスライド可能性は、保持構造が幅方向に所望の断面幅を呈するように膨張するにつれ、長さが縮小され得るときには望ましい。しかしながら、多くの実施形態がコアに対してスライドしないシース本体を採用しているであろうことに留意すべきである。
【０１３０】
多くの実施形態において、保持構造は組織から取り出すことが可能である。突出部、例えばホック、ループ、またはリングが、保持構造の撤去を容易にするために、インプラント本体の一部から伸長し得る。
【０１３１】
実施形態によっては、シース及び保持構造は、２つの部分を含み得る。
【０１３２】
（眼の要素）
閉塞要素が、涙の流れを妨げるために保持構造に装着され、保持構造と共に膨張可能である。閉塞要素は内腔を通る涙液を防ぎ得て、閉塞要素は、保持構造から内腔を保護するために保持構造の少なくとも一部を覆ってもよい。閉塞要素は、インプラントが中空の組織構造を通る流体の流れ、例えば、小管を通る涙液を少なくとも部分的に妨げる、封鎖することさえできるようにするサイズ及び形状で形成された適切な材料を含む。閉塞要素は、例えばシリコーンといった、膨張することが可能であり、保持構造に接触することが可能な生物学的適合性材料の薄い壁膜であってもよい。閉塞要素は、上述のように、保持構造の一端の上をスライドし、保持構造の一端につなぎ留められる材料の別個の薄い管として形成される。代替として、閉塞要素は生物学的適合性高分子、例えばシリコーン高分子中で保持構造をディップコーティングすることによって形成し得る。閉塞要素の厚さは、約０．０１ｍｍから約０．１５ｍｍまで、しばしば約０．０５ｍｍから０．１ｍｍまでの範囲であり得る。
【０１３３】
（薬剤コア）
薬剤コアは、いかなる追加の構造を含むことなしにインプラント本体に挿入され得る、もしくはインプラント自身として機能し得る。実施形態によっては、薬剤コアは薬剤に徐放性を与えるために、１または複数の活性薬剤、例えばラタノプロスト等の１または複数の抗緑内障剤及び材料を含む。必要に応じて、薬剤コアは、さらに例えば塩化ベンザルコニウム等の浸透促進剤を含むことができる。実施形態によっては、薬剤コアは徐放性製剤を含むが、かかる製剤はラタノプロスト及びキャリアとしてシリコーンから成る、または本質的にそれらから成る処方製剤である。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、薬剤コアからターゲット組織、例えば眼の毛様体筋にマイグレーションする。薬剤コアは、必要に応じてラタノプロストまたは他の抗緑内障剤もしくは他の薬剤を基質中に含み得るが、その場合はラタノプロストまたは他の薬剤が基質中に分散されている、または溶解されている。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤もしくは他の薬剤は基質中にほんの僅かだけ可溶であり得て、少量は基質中に溶解され、薬剤コアの表面から放出が出来る。ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤もしくは他の薬剤がコアの露出表面から涙または涙層に拡散するとき、コアから涙または涙層へのマイグレーションの速度は、基質中に溶解されているラタノプロストまたは他の薬剤の濃度に関連し得る。加えて、または組み合わせで、コアから涙または涙層へのマイグレーションの速度は、ラタノプロストまたは他の薬剤が溶解している基質の特性に関連し得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、シース本体は、上に記載したように薬剤コアを収容するとともに、コアに対して密接に適合させることができる。適切なシース本体の材料は、ポリイミド及びポリエチレンテレフタレート（以下「ＰＥＴ」）を含む。シース本体には管を含むことができ、薬剤コアは、例えば、シース本体の管に摺動、注入または押出すことができる液体または固体としてシース内に導入される。
【０１３５】
特定の実施形態において、コアから涙または涙層へのマイグレーションの速度は、シリコーン処方製剤次第で変化する。実施形態によっては、ドラッグコア中に溶解される、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤等の薬剤の濃度は、薬剤の放出の所望の速度を提供するために制御され得る。コア中に含まれる薬剤は、（油のような）液体、固体、固体ゲル、固体結晶、固体アモルファス、固体粒子、または溶解された形状を含み得る。実施形態によっては、薬剤コアは、液体または固体包含物、例えばシリコーン基質中に分散された液体ラタノプロスト小滴を含み得る。
【０１３６】
表１は、本発明の実施形態に従う、使用され硬化特性に関連する薬剤挿入シリコーンを示している。薬剤コア挿入体基質材料は、それぞれＮｕｓｉｌから市販で入手可能な、ＭＥＤ‐４０１１、ＭＥＤ‐６３８５、及びＭＥＤ‐６３８０のようなジメチルシロキサンを含むベース高分子を含み得る。ベース高分子は、共にＮｕｓｉｌから市販で入手可能な、白金−ビニル水素硬化系または錫−アルコキシ硬化系のような硬化系を用いて硬化され得る。多くの実施形態において、硬化系は、公知の材料に対して市販で入手可能な公知の硬化系、例えば公知のＭＥＤ‐４０１１を持つ公知の白金−ビニル水素硬化系を含み得る。表２に示されている特定の実施形態において、ＭＥＤ‐４０１１の９０部が架橋剤の１０部と組み合わされ、架橋剤は混合物の１０パーセントを含むようになり得る。ＭＥＤ‐６３８５との混合物は、２．５％の架橋剤を含み得て、ＭＥＤ‐６３８０の混合物は、２．５％または５％の架橋剤を含み得る。
【０１３７】
【表１】
0005885244.tif 000003
【０１３８】
硬化系及びシリコーン材料のタイプが、固体薬剤コア挿入体の硬化特性に影響し得て、潜在的には薬剤コア基質材料からの治療薬の収率に影響し得ることは、本発明によって究明されてきた。特定の実施形態において、白金−ビニル水素硬化系を用いたＭＥＤ−４０１１の硬化は、例えば２０％薬剤を超える高い濃度の薬剤／プロドラッグを用いて、固体薬剤コアが形成されなくてもよいように妨げられ得る。特定の実施形態において、錫−アルコキシ系を用いたＭＥＤ‐６３８５またはＭＥＤ‐６３８０の硬化は、高濃度、例えば２０％の薬剤／プロドラッグを用いて僅かに妨げられ得る。この僅かな硬化の抑制は、硬化過程の時間または温度を増すことによって埋め合わせがされ得る。例えば、本発明の実施形態は、４０％薬剤及び６０％ＭＥＤ‐６３８５を含む薬剤コアを、適切な硬化時間及び温度を用いる錫−アルコキシ系を用いて製造し得る。類似の結果は、適切な硬化時間及び温度を用いる錫−アルコキシ系を用いてＭＥＤ‐６３８０系で得ることができる。錫−アルコキシ硬化系に対して良好な結果を得られるにも関わらず、そこでは錫−アルコキシ硬化系は固体薬剤コアを製造しないことがあり得る上限、例えば５０％またはそれ以上の薬剤／プロドラッグが存在することが、本発明によって究明されてきた。多くの実施形態において、固体薬剤コア中のラタノプロストは、少なくとも約５％、例えば約５％から６５％まであり得て、薬剤コアの重量では、約２０％から約６５％まであり得る。その他の抗緑内障剤の場合は、これらのラタノプロスト量に対する治療同等性に基づいて同等の治療量を用いることができる。治療同等性は、「医師用添付文書集」を参照して決定することができる。
【０１３９】
薬剤コアまたは他の抗緑内障剤の供給器（例えば、インプラント含浸本体）は、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤等の薬剤の徐放性を与えることが可能な１つ以上の生物学的適合性材料を含み得る。薬剤コアが、溶解するラタノプラストの包含物が入っている実質的に非生物学的適合性のシリコーン基質を持つ基質を含む実施形態に関して上記説明したが、薬剤コアは、例えばラタノプロスト等の薬剤の徐放性を与える構造、例えば、生分解性の基質、多孔性薬剤コア、液体薬剤コア及び固体薬剤コアを含み得る。
【０１４０】
ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤もしくは薬剤を含む基質は、生分解性または非生分解性高分子のいずれかから形成され得る。非生分解性薬剤コアは、シリコーン、アクリレート、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリウレタン、ハイドロゲル、ポリエステル（例えば、Ｅ．Ｉ．Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、デラウェア州ウィルミントンからのＤＡＣＲＯＮ．ＲＴＭ．）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸テフロン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ナイロン、押出コラーゲン、高分子発泡体、シリコーンゴム、ポリエチレンテレフタレート、超高分子量ポリエチレン、ポリカーボネートウレタン、ポリウレタン、ポリイミド、ステンレス鋼、ニッケルチタン合金（例えば、ニチノール）、チタン、ステンレス鋼、コバルト−クロム合金（例えば、イリノイ州エルジンのＥｌｇｉｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＭｅｔａｌｓからのＥＬＧＩＬＯＹ．ＲＴＭ．；ペンシルバニア州ワイオミッシングのＣａｒｐｅｎｔｅｒ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）を含み得る。
【０１４１】
生分解性薬剤コアは、タンパク質、ハイドロゲル、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ（アミノ酸）、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコナート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシド共重合体、修正セルロース、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチレート、無水物、ポリフォスフォエステル、ポリ（アルファ‐ヒドロキン酸）、及びそれらの組み合わせのような、１つ以上の生分解性高分子を含み得る。実施形態によっては、薬剤コアは、少なくとも１つのハイドロゲル高分子を含み得る。
【０１４２】
（特定のインプラントの実施形態）
本明細書中に記載されている涙管インプラント送達システム及び方法で使用され得る涙管インプラントの様々な実施形態は、以下の通りである（下の実施例の該当箇所も参照せよ）。実施形態によっては、涙管インプラントに挿入可能な薬剤コアは、例えば硬化された医療用固体シリコーンであるＮｕｓｉｌ  ６３８５中に分散されたラタノプロストまたは他の抗緑内障剤で満たされた薄壁ポリイミド管シース本体を含む。硬化シリコーンは、そこからラタノプロストがゆっくりと溶出する、固体で非浸食の基質として機能する。薬剤挿入体は、遠位端で固体のＬｏｃｔｉｔｅ  ４３０５医療用接着剤（シアノアクリレート）の硬化フィルムでシールされている。ポリイミド管シース本体は、不活性であり、接着剤と共に薬剤挿入器の遠位端を通り側面薬剤拡散及び薬剤拡散の両方に挿入され、構造上の支持を与え、障壁としても機能する。薬剤コアは、涙管インプラントの穴または涙管の別のキャビティ中に設置され、締り嵌めを介してその場に把持されることができる。実施形態によっては、涙管インプラントの本体は、少なくとも部分的に、例えばラタノプロスト等の抗緑内障剤に含浸される。必要に応じて、薬剤コアはさらに、例えば塩化ベンザルコニウム等の浸透促進剤を含むことができる。
【０１４３】
図２Ａは、涙点に挿入可能な涙管インプラント２００の実施形態例を示している。涙管インプラント２００の涙点への挿入は、（例えばドライアイを治療するために）それを通る涙液の抑制もしくは封鎖、または（感染症、炎症、緑内障もしくはその他の眼疾患の１つ以上の治療のために）抗緑内障剤の眼への徐放性の１つ以上を可能にする。この実施形態において、涙管インプラント２００は、近位端部２０４から遠位端部２０６に延在し、保持構造２０８を持つインプラント本体２０２を含む。
【０１４４】
様々な実施形態において、インプラント本体２０２は、保持構造の少なくとも一部を外側に変形することを許容する、シリコーン、ポリウレタンまたは他のウレタン系素材、または非生分解性、部分的に生分解性または生分解性の（すなわち、体内で分解可能である）アクリル系等の弾性材料を含み得る。実施形態によっては、生分解性弾性材料は、ポリ（ビニルアルコール）の架橋高分子を含む。実施形態によっては、インプラント本体２０２の異なる部分は、異なる材料から作られていてもよい。例えば、インプラント本体近位端部２０４はシリコーン／ポリウレタン共重合体を含んでもよく、インプラント本体遠位端部２０６はポリウレタンハイドロゲルまたは他の固体ハイドロゲルを含んでもよい。ある実施形態において、インプラント本体近位端部２０４はシリコーンを含んでよく、インプラント本体遠位端部２０６は親水性シリコーン混合物を含んでもよい。インプラント本体３０２を形成するために使用することができる他の共重合体は、シリコーン／ウレタン、シリコーン／ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、及びシリコーン／２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含む。
【０１４５】
ある実施形態において、インプラント本体２０２は近位端にまたは近位端近くに第１のチャンバ２１０及び遠位端にまたは遠位端近くに第２のチャンバ２１２を持つ円筒状構造を含み得る。ラタノプロスト薬剤コア２１４は、第１のチャンバ２１０内に配置され得る一方で、ハイドロゲルまたは生分解性または非生分解性の他の膨張可能保持要素２１６は第２のチャンバ２１６内に配置される。実施形態によっては、生分解性保持要素は、塩及びセルロースベースの混合物を含み得る。実施形態によっては、非生分解性保持構造は、ハイドロゲルまたは他の合成高分子を含む。インプラント本体隔壁２１８は、第１のチャンバ２１０及び第２のチャンバ２１６間に配置され得て、薬剤コア２１４及びハイドロゲル保持要素２１６間の物質の連通を抑制するまたは阻止するために用いられ得る。
【０１４６】
様々な方法で、拡張可能な、ハイドロゲル保持要素２１６は、実質的にこのような保持構造２０８の一部の中に包含され得る。様々な実施形態において、保持構造２０８は、流体浸透性保持具であって、流体がハイドロゲル保持要素２１６に受けられるように、または涙点に挿入すると、流体がハイドロゲル保持要素２１６によって吸収される、もしくはさもなければ、保持されることを可能にする流体浸透性保持具を含み得る。ハイドロゲル保持要素２１６は、保持構造２０８の１つ以上の表面部分が涙小管の壁に接触するように駆動するサイズ及び形状に膨張し、それによって涙点インプラントの少なくとも一部を涙点内に保持する、または保持する助けをするように構成され得る。実施形態によっては、流体浸透性保持具は、保持構造２０８の外側壁に配置されるような、流体浸透性開口２２０を含み得る。実施形態によっては、流体浸透性保持具は流体浸透性もしくは親水性インプラント本体部分２２４を含み得る。流体浸透性保持具のこれらの例２２０、２２２、及び２２４はまた、膨張の間及び膨張により、ハイドロゲル保持要素２１６が保持構造２０８外に、感知できるほどに突出することを防ぎ得る。
【０１４７】
インプラント本体２０２は、インプラント本体２０２の近位端部２０４からまたはインプラント本体２０２の近位端部２０４の周り（例えば、除去ループ）に少なくとも部分的に外側に延びるような、フィードバックまたは他の突起２２６を含み得る。実施形態によっては、突起２２６は除去ループを含み得る。実施形態によっては、突起２２６は、涙管インプラント２００が小管内に完全に進むことを抑制するもしくは妨げるために、または、触感的もしくは視覚的なフィードバック情報を、インプラントを使用しているインプラント使用者に与えるため等、涙点開口に接してもしくは（例えば、ランプ部２６０を介して）涙点開口の近くに配置されるように構成され得る。実施形態によっては、突起２２６の近位端は、埋め込まれたときに患者に快適さを与える助けをするため等、凸部を含み得る。実施形態によっては、突起２２６は約０．８ミリメートルの凸半径を含み得る。実施形態によっては、突起２２６は約０．７ミリメートルと約０．９ミリメートルの間である。実施形態によっては、突起２２６は、直径が約０．５ミリメートルから約１．５ミリメートル、厚さが０．１ミリメートルから約０．７５ミリメートルの非凹形状を含み得る。実施形態によっては、突起２２６は、柱状突起がインプラント本体近位端２０４の対向する側面から延びる、翼形状を有する。実施形態によっては、そのような突起２２６は、外側インプラント本体表面から近位端２０４の周りに３６０度延びる部分的にトリミングされた頭部を含む。例では、突起２２６は、平坦なディスク（すなわち、比較的平坦な上面及び底面）に類似の断面形状を含む。薬剤または他の薬溶出部２２８は突起２２６を通って延び、薬剤コア２１４薬の眼への徐放性を与える等をし得る。
【０１４８】
図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ−２Ｂに沿って等、インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラント２００（涙点プラグ）の実施形態例の断面図を示している。図２Ｂに示されているように、涙管インプラントは、インプラント本体遠位端部２０６でまたはインプラント本体遠位端部２０６近くにハイドロゲル保持要素２１６、及び例えばインプラント本体遠位端部２０４にまたはインプラント本体遠位端部２０４近くにインプラント本体内に配置されたラタノプロストまたは他の治療薬（複数の治療薬）薬剤コア２１４を実質的に包含する保持構造２０８を持つインプラント本体を含み得る。この実施形態において、薬剤コア２１４は、第１のインプラント本体チャンバ２１０内に配置され、ハイドロゲル保持要素２１６は、第２のインプラント本体チャンバ２１２内に配置される。上述のように、ハイドロゲル保持要素２１６は、インプラント２００の少なくとも一部を涙点内に保持するまたは保持することを助けるサイズ及び形状に膨張するように構成され得る。実施形態によっては、ハイドロゲル保持要素２５０はまた、インプラント本体２０２の外側表面上にコーティングされるまたはさもなければ与えられ、インプラント２００の少なくとも一部を涙点内に保持するまたは保持することを助けるための別の（例えば、第２の）機構を与える。
【０１４９】
ハイドロゲル保持要素２１６を実質的に包含するために使用され得る、保持構造２０８は、インプラント本体２０２のサイズに対して、様々なサイズであり得る。実施形態によっては、保持構造２０８はインプラント本体２０２の長さの少なくとも約５分の１である。実施形態によっては、保持構造２０８はインプラント本体２０２の長さの少なくとも約４分の１である。実施形態によっては、保持構造２０８はインプラント本体２０２の長さの少なくとも約３分の１である。実施形態によっては、保持構造２０８はインプラント本体２０２の長さの少なくとも約半分である。実施形態によっては、保持構造２０８はインプラント本体２０２の長さの少なくとも約４分の３である。実施形態によっては、保持構造２０８はインプラント本体２０２の長さの約全体である。
【０１５０】
図２Ｂの実施形態例で示されているように、ハイドロゲル保持要素２１６は、涙点の通る挿入及び涙小管への挿入を補助する、非膨張「ドライ」状態を有し得る。一旦、小管内に配置されると、ハイドロゲル保持要素２１６は、膨張された構造を形成するために流体透過性保持具２２０、２２２、２２４（図２Ａ）を介して等で、小管または他の流体を吸収するまたはさもなければ保持することが可能である。実施形態によっては、ハイドロゲル保持要素２１６は、非生分解性である材料を含み得る。実施形態によっては、ハイドロゲル保持要素２１６は、生分解性である材料を含み得る。ハイドロゲル保持要素２１６の他の選択肢も又採用され得る。例えば、ハイドロゲル保持要素２１６は、保持構造２０８と共に１つの部品に成形されることも可能であるし、または１つの部品として別個に形成し、その後で保持構造２０８に結合されることも可能である。
【０１５１】
例によっては、インプラント本体２０２の近位端にまたは近位端近くに配置された薬剤コア２１４は、基質２５４内に分散され得る、複数のラタノプロスト包含物２５２を含み得る。実施形態によって、包含物２５２は、ラタノプロストの濃縮形態（例えば、結晶薬剤形態）を含む。実施形態によっては、基質２５４はシリコーン基質等を含み、基質中の包含物２５４の分布は、非一様であってもよい。実施形態によっては、薬剤包含物２５２は、ラタノプロスト油等の油滴を含む。更に別の実施形態において、薬剤包含物２５２は、固体粒子を含む。包含物は、多くのサイズ及び形状であり得る。例えば、包含物は、約１マイクロメートルから約１００マイクロメートルのオーダーの大きさを持つ微粒子であり得る。
【０１５２】
図示された実施形態において、薬剤コア２１４は、薬剤コアの少なくとも１つの露出表面２５８を定義するため等に、薬剤コアの少なくとも一部の上に配置されたシース本体２５６を持つ。露出表面２５８は、涙管インプラント２００が涙点に挿入されたときに、涙もしくは涙層流に接触し、連続時間にわたり１つ以上の治療レベルでラタノプロストを放出するため等で、インプラント本体の近位端部２０４にまたはインプラント本体の近位端部２０４近くに配置され得る。
【０１５３】
図２Ｃは、インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラント２００の実施形態例の断面図を示している。図２Ｃに示されているように、涙管インプラントは、フィードバックまたは他の突起２２６（図２Ａ）を有しないインプラント本体２０２を含む。この方法では、インプラント２００は、涙点の内部に完全に挿入され得る。実施形態によっては、第１のチャンバ２１０は、約０．０１３インチ×約０．０４５インチの大きさを含み得る。実施形態によっては、第２のチャンバ２１２は約０．０１３インチ×約０．０２０インチの大きさを含み得る。
【０１５４】
図３Ａは、涙点に挿入可能であり得る涙管インプラント３００の別の実施形態を示している。涙管インプラント３００の涙点への挿入は：（例えば、ドライアイを治療するための）涙点を通る涙液の抑制もしくは封鎖、または（例えば、感染症、炎症、緑内障もしくはその他の眼疾患もしくは障害の治療のために）抗緑内障剤の眼、（例えば、副鼻腔やアレルギー疾患の治療のために）鼻腔、または（例えば、めまいや頭痛の治療のために）内耳系への治療薬の連続送達の１つ以上を許容し得る。
【０１５５】
この実施形態において、涙管インプラント３００は、第１の３０４部分及び第２の３０６部分を含むインプラント本体３０２を含む。インプラント本体３０２は第１部分３０４の近位端３０８から第２部分３０６の遠位端３１０に延びる。様々な実施形態で、近位端３０８は長近位軸３１２を定義し得るし、遠位端３１０は長遠位軸３１２を定義し得る。インプラント本体３００は、埋め込まれたとき、インプラント本体３０２の少なくとも一部を小管の曲がりにまたは小管の曲がりより更に遠くに配置される涙小管の少なくとも一部に対してバイアスするために、近位軸３１２及び遠位軸３１４の間に、少なくとも４５度傾いた交差３１６が存在するように構成され得る。実施形態によっては、インプラント本体３０２は、傾いた交差３１６は約４５度と約１３５度の間であるように構成され得る。この実施形態において、インプラント本体３０２は、傾いた交差３１６は約９０度であるように構成されている。様々な実施形態において、第１部分３０４の遠位端３２６は、第２部分３０６の近位端３２８で、または第２部分３０６の近位端３２８近くで、第２部分３０６と一体化され得る。
【０１５６】
ある実施形態において、インプラント本体３０２は、近位端３０８近くに配置された第１のキャビティ３１８及び遠位端３１０近くに配置された第２のキャビティ３２０の１つまたは両方を含む、角度を持って配置された円筒状構造を含み得る。この実施形態において、第１のキャビティ３１８は、第１部分３０４の近位端３０８から内側に伸び、第２のキャビティ３２０は、第２部分３０６の遠位端３１０から内側に延びる。第１の薬剤を放出する薬剤供給器３２２は、第２の薬剤を放出する薬剤供給器３２４が徐放性薬剤または他の薬剤を、例えば、鼻腔または内耳系にあてるために第２のキャビティ３２０内に配置され得る間に、眼に薬剤を徐放するために第１のキャビティ３１８内に配置され得る。インプラント本体隔壁３３０は、第１のキャビティ３１８及び第２のキャビティ３２０間に配置され得て、第１の薬剤供給器３２２及び第２の薬剤供給器３２４間の物質の連通を抑制するまたは封鎖するために、使用され得る。
【０１５７】
実施形態によっては、薬剤放出または他の薬放出が、薬剤供給器３２２、３２４の露出表面を介して、少なくとも部分的に生じ得る。実施形態によっては、露出表面の形状を制御することによって、所定の薬剤放出または他の薬剤放出速度が達成され得る。例えば、露出表面は、例えば急患ベースで、または外来患者の通院の間の慢性ベースでのように、特定の形状または眼に薬剤または他の薬の放出速度を制御するために適切な他の技術を用いて構成され得る。薬剤供給器３２２、３２４から１つ以上の薬剤または他の薬の有効放出速度に関する更なる記載は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれ、特定の放出速度を得ることの記載を含む、権利者が共通でＤｅＪｕａｎらによる（２００７年４月２日に出願され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第１１／６９５，５４５号に見出され得る。実施形態によっては、薬剤供給器３２２、３２４の露出表面は、薬剤供給器はインプラント本体３０２の外側に突出しないように、それぞれ第１部分３０４の近位端３０８または第２部分３０６の遠位端３１０と同一面または若干下であり得る。実施形態によっては、薬剤供給器の露出表面は、薬剤供給器３２２が薬剤供給器はインプラント本体３０２の外側に突出しないように、例えば、近位端３０８より上に配置され得る。
【０１５８】
インプラント本体３０２は、インプラント本体部分３０４の近位端部３０８からまたはインプラント本体部分３０４の近位端部３０８の周りに少なくとも部分的に外側に延びる突起のような、一体化フィードバックまたは他の突起３３２を含み得る。実施形態によっては、突起３３２は、インプラント位置から涙管インプラント３００を除去する際に使用するための翼の一対を含み得る。除去翼の対は、インプラント本体３０２の非線形構成が、小管の曲がり、及び必要に応じて、涙小管膨大部のサイズまたは形状をとることによって、マイグレーションを封鎖することが出来るように、マイグレーションの意図抜きに構成され得る。実施形態によっては、突起３３２は、涙管インプラント３００が小管内に完全に進むことを抑制するもしくは妨げるために、または、例えば、インプラントが完全に埋め込まれていようがなかろうが、触感的もしくは視覚的なフィードバック情報を、インプラントを使用しているインプラント使用者に与えるため等、涙点開口に接してもしくは涙点開口の近くに配置されるように構成され得る。突起３３２は、埋め込まれたとき、眼に平行な方向または眼から離れる方向に外側に延び得る。このことは、突起の一部が眼に向かって延びている場合に比べて、眼への刺激を減少させるであろう。加えて、近位端３０８から突起３３２が外側に延びる方向は、第１のインプラント本体部分３０４の遠位端３２６に対して、第２のインプラント本体部分３０６の外側延伸方向と実質的に同一であり得る。このことはまた、眼に向かって延びることを避けることを可能とする。薬剤溶出ポートまたは他の薬溶出ポートは、薬剤供給器３２２薬の眼への徐放を行うため等、頭部突起３３２を通って延びることが可能である。
【０１５９】
様々な実施形態において、インプラント本体３０２は、シリコーン、ポリウレタン、ＮｕＳｉｌ（例えば、２％ ６−４８００を有するＮｕＳｉｌ  ４８４０）または非生分解性、部分的に生分解性または生分解性（すなわち、体内で分解可能である）のアクリル系等の弾性材料を用いて成形され得る。実施形態によっては、生分解性弾性材料は、ポリ（ビニルアルコール）の架橋高分子を含む。実施形態によっては、インプラント本体３０２は、シリコーン／ポリウレタン共重合体を含み得る。インプラント本体３０２を形成するために使用され得る他の共重合体は、限定はされないが、シリコーン／ウレタン、シリコーン／ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、及びシリコーン／２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含む。参照によりその全体が本明細書中に組み込まれ、権利者が共通でＪａｉｎらによる（（２００８年４月３０日に出願され、薬剤放出ポリウレタン涙管挿入体と題する）出願番号６１／０４９，３１７号中で議論されているように、ウレタンベースの高分子及び共重合体材料は、様々なプロセス方法を許容し、互いに良く接着される。
【０１６０】
図３Ｂは、図３Ａの線３Ｂ−３Ｂに沿って等、インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラント３００の実施形態例の断面図を示している。図３Ｂに示されているように、涙管インプラント３００は、第１の３０４部分及び第２の３０６部分を含むインプラント本体３０２を含む。インプラント本体３０２は第１部分３０４の近位端３０８から第２部分３０６の遠位端３１０に延びる。様々な実施形態で、近位端３０８は長近位軸３１２を定義し得るし、遠位端３１０は長遠位軸３１４を定義し得る。インプラント本体３００は、埋め込まれたとき、インプラント本体３０２の少なくとも一部を小管の曲がりにまたは小管の曲がりより更に遠くに配置される涙小管の少なくとも一部に対してバイアスするために、近位軸３１２及び遠位軸３１４の間に、少なくとも４５度傾いた交差３１６が存在するように構成され得る。この実施形態において、インプラント本体３０２は、傾いた交差３１６が約９０度であるように構成されている。
【０１６１】
様々な実施の形態では、第１部分３０４の遠位端３２６は、第２端３２６の近位端３２８でまたは第２端３２６の近位端３２８近くで第２部分３０６と一体化され得る。実施形態によっては、第２部分３０６は、第１部分３０４の長さの４倍より小さい大きさを持つ長さを含み得る。一実施形態において、第２部分３０６は、図３Ｂ中に示されているように、約１０ミリメータより小さい長さを含み得る。別の実施形態において、第２部分３０６は、約２ミリメータより小さい長さを含み得る。
【０１６２】
ある実施形態において、第２部分３０６は、涙管インプラント３００が埋め込まれているときに、涙点または小管の１つまたは両方のような解剖学的組織３５２を、十分な直径に広げるために、一体化拡張器３５０を含み得る。この方法では、涙管インプラント３００は、別個の拡大ツールを介した事前拡張に対する必要性なしに、様々なサイズの眼の組織に埋め込まれ得る。拡張器３５０は、涙点と小管の内層に外傷性ではないように形成され得る。実施形態によっては、インプラント本体３０２の外側表面上に配置された、または外側表面に含浸された潤滑性コーティングが、涙管インプラント３００の解剖学的組織３５２への挿入を更に助けるために使用され得る。一実施形態において、潤滑性コーティングはシリコーン潤滑剤を含み得る。
【０１６３】
図示されているように、拡張器３５０は一般には、第２部分３０６の近位端３２８近くの位置から第２部分３０６の遠位端３１０に、約０．６ミリメータの直径から約０．２ミリメータの直径へのように狭くなり得る。実施形態によっては、拡張器３５０の外側表面の傾きは、第２部分３０６の近位端３２８近くの場所から第２部分３０６の遠位端３１０に測ったとき、長遠位軸３１４に関して、約１度から約１０度（例えば、２度、３度、４度、または５度）の間であり得る。実施形態によっては、拡張器３５０の傾きは、長遠位軸３１４に関して、４５度より小さくてよい。他の因子の中でも、所定のインプラント状況に対する所望の拡張器３５０の傾きの画定は、埋め込みで、柔らかく、可撓性で、快適なインプラント本体を持つという要望と、インプラントに対して所望されるインプラント本体３２０強度の平仄をはかることによってなされ得る。実施形態によっては、拡張器の先端３５４は約０．２ミリメータと約０．５ミリメータの間であり得る。
【０１６４】
ある実施形態において、第２インプラント本体部分３０６の近位端３２８は、埋め込まれたとき、涙小管大部の少なくとも一部に対してバイアスするように構成される先頭拡大部３５６を含み得る。この実施形態において、先頭拡大部３５６は第１インプラント本体部分３０４と第２インプラント本体部分３０６の間の交差点から近位方向に、拡張器３５０の広がりとは反対の方向等に、突出する。
【０１６５】
ある実施形態において、インプラント本体３０２は、近位端３０８近くに配置された第１のキャビティ３１８を含み得る。この実施形態において、第１のキャビティは、近位端３０８から内側に約２ミリメートル以下にて広がり、眼に連続的な薬剤または他の薬の放出を与えるために第１の薬剤または他の薬を放出する供給器３２２を収容する。実施形態によっては、薬剤供給器３２２は、基質３６２中に分散され得る、複数の治療薬包含物３６０を含み得る。実施形態によっては、包含物３６０は、抗緑内障剤の濃縮形態（例えば、結晶薬剤形態）を含み得る。実施形態によっては、基質３６２はシリコーン基質等を含み、基質中の包含物３６０の分布は、非一様であってもよい。実施形態によっては、薬剤包含物３６０は、ラタノプロスト油等の油滴を含む。更に別の実施形態において、薬剤包含物３６０は、固体粒子を含む。包含物は、多くのサイズ及び形状であり得る。例えば、包含物は、約１マイクロメートルから約１００マイクロメートルのオーダーの大きさを持つ微粒子であり得る。
【０１６６】
図示された実施形態において、薬剤供給器３２２は、薬剤供給器の少なくとも１つの露出表面３６８を定義するため等に、薬剤供給器の少なくとも一部の上に配置されたシース本体３６６を持つ。露出表面３６８は、涙管インプラント３００が涙点に挿入されたときに、涙もしくは涙層流に接触し、連続時間にわたり１つ以上の治療レベルで抗緑内障剤を放出するため等で、インプラント本体３０２の近位端３０８にまたは近位端３０８近くに配置され得る。
【０１６７】
図４Ａは、涙点に挿入可能であり得る涙管インプラント４００の実施形態を示している。様々な実施形態で、涙管インプラント４００は、涙点に少なくとも部分的に挿入するようなサイズ及び形状に形成された第１の部分４０４及び第２の部分４０６を含むインプラント本体４０２を含む。第１の部分４０４は、高分子から形成され、第１の直径４０８を含む。第２の部分４０６はまた、高分子から形成され、第１の直径４０８より小さい第２の直径４１０を持つ基材４１２（例えば、マンドレルまたは背骨のような部材）を含む。実施形態において、第１の部分４０４及び第２の部分４０６は、一体に結合され、単一のインプラント本体４０２を含む。実施形態において、第１の部分４０４及び第２の部分４０６は、例えば、結合ボイドと結合アームの間の係合を介して互いに結合され得る、別個の要素である。
【０１６８】
膨潤性材料のような、膨張可能保持部材４１４は、基材４１２に接着され得るまたはさもなければ基材４１２条に結合され得て、膨張可能保持部材４１４が基材４１２の一部を、少なくとも部分的に包囲する。実施形態において、膨張可能保持部材４１４は、実質的に基材４１２を包囲する。膨張可能保持部材４１４が、涙点への挿入によって等で、涙液または他の流体を吸収するまたはさもなければ保持すると、膨張可能保持部材のサイズは増大し、膨張可能保持部材の形状はそのことによって変化し、それ自身が関連する小管の壁に力を及ぼし、僅かにバイアスする。膨張可能保持部材４１４は患者に保持に伴う快適さを提供し、小管壁の制御されたバイアシングを介して涙管インプラント４００インプラント保持を改良すると考えられている。
【０１６９】
膨張可能保持部材４１４のインプラント本体４０２上の位置づけは、保持部材４１４がその場で涙液に対して自由に晒されることを許容し、そのことによって広い範囲の可能な拡大速度を取ることができるようになる。更に、基材４１２は、膨張可能保持部材４１４が、例えば、接着し得る適切な結合表面領域を提供し、涙管インプラント４００が被験者から取り出された後で、膨張可能保持部材４１４の材料が涙点中に残らないようにする。この実施形態中に示されているように、膨張可能保持部材４１４は、涙点の通る挿入及び涙小管への挿入を補助する、非膨張「ドライまたは脱水」状態を含み得る。一旦、小管内に配置されると、膨張可能保持部材４１４は、膨張された構造を形成するために、小管または他の流体を吸収するまたはさもなければ保持することが可能である。
【０１７０】
実施形態によっては、インプラント本体４０２は、第１の部分４０４の近位端４１８近くに配置されるキャビティ４１６を含む円筒状構造を含み得る。この実施形態において、キャビティ４１６は、近位端４１８から内側に延び、眼に徐放性薬剤または他の薬の放出を与えるために第１の薬剤または他の薬を放出する供給器４２０を含む。薬剤または他の薬の放出は、少なくとも部分的に、薬剤供給器４２０の露出表面を介して生じ得る。実施形態において、薬剤供給器４２０の露出表面は、薬剤供給器４２０が少なくとも部分的にインプラント本体４０２の外側に突出するように近位端４１８より上に配置され得る。実施形態によっては、薬剤供給器４２０の露出表面は、薬剤供給器４２０がインプラント本体４０２の外側に突出しないように、近位端４１８と同一面またはそれより僅かに下であり得る。
【０１７１】
実施形態によっては、露出表面近くの形状または薬剤濃度勾配を制御することによって、所定の薬剤または薬の放出速度が達成され得る。例えば露出表面は、例えば急患ベースで、または外来患者の通院の間の慢性ベースでのように、特定の形状尾または眼に薬剤または他の薬の放出速度を制御するために適切な他の技術を用いて構成され得る。
【０１７２】
インプラント本体４０２は、第１のインプラント本体部分４０４の近位端４１８のからまたは近位端４１８の周りに少なくとも部分的に外側に延びる突起のような、一体化フィードバックまたは他の突起４２２を含み得る。実施形態において、突起４２２は、外側インプラント本体表面から近位端４１８の周りに３６０度延びる部分的にトリミングされた頭部を含む。実施形態において、突起４２２は、外側インプラント本体表面から近位端４１８の周りに３６０度延びる完全頭部を含む。実施形態において、突起４２２は、平坦なディスク（すなわち、比較的平坦な上面及び底面）に類似の断面形状を含む。様々な実施形態において、突起４２２は、インプラント本体４０２の第２部分４０６が関連する小管内腔内に配置されたとき、涙管インプラント４００が小管内腔内に完全に進むことを抑制するもしくは阻止するために、または、（例えば、インプラントが完全に埋め込まれていようがなかろうが）触感的もしくは視覚的なフィードバック情報を、インプラントを使用しているインプラント使用者に与えるため、または、埋め込み位置から涙管インプラント４００を取り除くため等に、涙点開口に接してもしくは涙点開口の近くに配置されるように構成され得る。実施形態において、突起４２２は、涙管インプラント４００が小管に落ちて行くことを防ぐために、約０．５〜５．０ｍｍの直径を持つ部分を含む。
【０１７３】
図４Ｂは、図４Ａの線４Ｂ−４Ｂに沿って等、インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラント４００の断面図の実施形態例を示している。図４Ｂに示されているように、涙管インプラント４００は、涙点に少なくとも部分的に挿入されるためのサイズ及び形状が形成された、第１の部分４０４及び第２の部分４０６を含むインプラント本体４０２を含む。第１の部分４０４は、高分子から形成され、第１の直径４０８を含む。第２の部分４０６も、高分子から形成され、第１の直径４０８より小さい第２の直径４１０を持つ基材４１２（例えば、マンドレルまたは背骨のような部材）を含む。実施形態において、基材４１２は、インプラント本体４０２の全長の少なくとも約３分の１である。実施形態において、基材４１２は、インプラント本体４０２の全長の少なくとも約半分である。示されている実施形態において、インプラント本体４０２はまた、第１のインプラント本体部分４０４の近位端４１８のからまたは近位端４１８の周りに少なくとも部分的に外側に延びる突起のような、一体化フィードバックまたは他の突起４２２を含む。
【０１７４】
様々な実施形態において、インプラント本体４０２は、シリコーン、ポリウレタン、もしくは他のウレタンベース材料、またはそれらの組み合わせ等の弾性材料を用いて成形され得る、またはさもなければ形成され得る。実施形態において、第１の部分４０４または第２の部分４０６の１つまたは両方がウレタンベース材料を含む。実施形態において、第１の部分４０４または第２の部分４０６の１つまたは両方は、４０８０（登録商標）またはＰｕｒＳｉｌ（登録商標）等の、シリコーンベース材料を含む。実施形態において、第１の部分４０４または第２の部分４０６の１つまたは両方は、ポリウレタン／シリコーン、ウレタン／炭酸塩、シリコーン／ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、またはシリコーン／２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等の共重合体材料を含む。様々な実施形態において、インプラント本体４０２は、現状態では非吸収性であるように構成され、（例えば、涙管インプラント４００の挿入及び取出の間の）切断強度及び寸法の安定性の問題に取り組むためには十分に強い。
【０１７５】
膨潤性材料のような、膨張可能保持部材４１４は、基材４１２に接着され得るまたはさもなければ基材４１２条に結合され得て、膨張可能保持部材４１４が基材４１２の一部を、少なくとも部分的に包囲する。膨張可能保持部材が、涙点への挿入によって等で、涙液または他の流体を吸収するまたはさもなければ保持すると、膨張可能保持部材のサイズは増大し、膨張可能保持部材の形状はそのことによって変化し、それ自身が関連する小管の壁に力を及ぼし、僅かにバイアスする。様々な実施形態において、膨張可能保持部材４１４は、膨潤性材料を用いて成形され得る、またはさもなければ形成され得る。実施形態において、膨張可能保持部材４１４は、ＴＧ−２０００（登録商標）、ＴＧ−５００（登録商標）、または他のウレタンベースのハイドロゲルのような、ポリウレタンハイドロゲルを含む。実施形態において、膨張可能保持部材４１４は、非等方的に膨張するように構成され得る、熱硬化性高分子を含む。実施形態において、膨張可能保持部材４１４は、膨張でその形状を維持しないが、むしろ小管内腔壁の形状またはその他の包囲構造に適合するようになる、ゲルを含む。
【０１７６】
実施形態によっては、涙管インプラント４００は、ポリウレタンまたは他のウレタンベース材料を含む基材４１２及びポリウレタンまたは他のウレタンベースの膨潤性材料を含む膨張可能保持部材４１４を含む。実施形態において、プリウレタンハイドロゲルは、基材４１２の、プラズマ処理外側表面のような、外側表面に直接的に結合される。
【０１７７】
実施形態によっては、涙管インプラント４００は、基材４１２等のインプラント本体４０２の一部と、膨張可能保持部材４１４の一部との間に配置された中間部材４５０を含む。中間部材４５０は、埋め込まれたときに、基材４１２の高分子より多くの量の涙液を吸収するが、膨張可能保持部材４１４の膨潤性高分子ほどは吸収しないように構成された材料を含み得る。中間部材４５０は、涙管インプラントに対して実質的に非膨潤性高分子と膨張可能保持部材４１４の膨潤性高分子の中間程度の、インテグリティを与え得る。例えば、膨張可能保持部材４１４の高分子は湿気に晒されて膨張するとき、膨張する高分子は、中間部材４５０がないときには、基材４１２の元になっている、非膨潤性高分子から遠くで膨張するであろうことが可能である。実施形態において、中間部材４５０はＰｕｒＳｉｌ（登録商標）を含み、基材４１２の外側表面上に浸されるまたはさもなければコーティングされる。一実施形態において、中間部材４５０は、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ウレタンまたはＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）溶液等級ウレタンのような、約１０％から約５００％水を吸収するように構成されたポリウレタンを含む。第１の高分子材料の部分と、典型的には第１の高分子材料とは異なる、第２の高分子材料の部分の間に配置される中間部材４５０の使用に関する更なる議論は、権利者が共通でＳｉｍらによる、参照によって本明細書中に組み込まれる、（２００８年４月３０日に出願され、複合涙管挿入体と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３２９号中に見出され得る。  
【０１７８】
ある実施形態において、インプラント本体４０２は、第１の部分４０４の近位端４１８近くに配置された第１のキャビティ４１６を含み得る。実施形態において、第１のキャビティ４１６は、近位端４１８から内側に約２ミリメートル以下に広がり、眼に連続的な薬剤または他の薬の放出を与えるために第１の薬剤または他の薬を放出する供給器４２０を収容する。実施形態において、第１のキャビティ４１６は、インプラント本体４０２を通って広がり、眼に連続的な薬剤または他の薬の放出を与えるために第１の薬剤または他の薬を放出する供給器４２０を収容する。様々な実施形態において、薬剤供給器４２０は、薬を保管し、薬が、例えば涙層流または他の涙液によって浸出されると、眼及び鼻涙系の１つまたは両方にゆっくりと投薬される。一実施形態において、薬剤供給器４２０は、基質４５４中に分散され得る、複数の抗緑内障剤包含物４５２を含む。一実施形態において、包含物４５２は、抗緑内障剤の濃縮形態（例えば、結晶薬剤形態）を含み得る。一実施形態において、基質４５４はシリコーン基質等を含み、基質中の包含物４５２の分布は、一様または非一様である。一実施形態において、薬剤包含物４５２は、ラタノプロスト油等の油滴を含む。更に別の実施形態において、薬包含物４５２は、結晶形態のビマトプロスト粒子のような固体粒子を含む。包含物は多くのサイズ及び形状であり得る。例えば、包含物は約１マイクロメートルから約１００マイクロメートルのオーダーの大きさを持つ微粒子を含み得る。
【０１７９】
図示された実施形態において、薬剤供給器４２０は、薬剤供給器の少なくとも１つの露出表面４５８を定義するため等に、薬剤供給器の少なくとも一部の上に配置されたシース本体４５６を持つ。一実施形態において、シース本体４５６はポリイミドを含む。露出表面４５８は、涙管インプラント４００が涙点に挿入されたときに、涙もしくは涙層流に接触し、連続時間にわたり１つ以上の治療レベルで抗緑内障剤を放出するため等で、インプラント本体４２０の近位端４１８にまたは近位端４１８近くに配置され得る。
【０１８０】
特定の実施形態において、膨張可能保持部材は、涙小管の壁または鼻涙管系の１つまたは両方に連続的な薬剤または他の薬の放出を与えるために第２の薬剤または他の薬を放出する供給器４６０を含み得る。薬剤供給器４６０は、薬を保管し、薬が、涙小管内の涙液と接触したあと、ゆっくりと投薬されるように構成され得る。実施形態において、膨張可能保持部材中に含まれる薬は、薬剤、抗緑内障剤(例えばラタノプロスト)、または抗菌薬（例えば、銀）を含み得る。
【０１８１】
図５は、インプラントの長軸に平行な線に沿って切り取られた涙管インプラント５００の断面図の実施形態例を示している。図５中に示されているように、涙管インプラント５００は、インプラント本体５０２を含む。図示されている実施形態において、インプラント本体５０２は、インプラント本体５０２の近位端５１８からまたは近位端５１８の周りに少なくとも部分的に外側に延びる突起のような、一体化フィードバックまたは他の突起５２２を含み得る。突起５２２は、十分な程度までインプラント本体５０２から放射状に外側に延びる頭部の形態であり、頭部の少なくとも一部は、インプラント本体５０２遠位部分が小管に挿入されたあと、涙点の先まで延び、涙点の外側に位置するであろう。
【０１８２】
この実施形態において、インプラント本体５０２は少なくとも部分的に第１の薬剤または他の薬を放出する薬剤供給器５２０に含浸される。ある実施形態において、薬剤供給器５２０は、インプラント本体５０２内に配置される、インプラント本体５０２にわたって分散される、またはさもなければインプラント本体５０２内に含まれる。権利者が共通でＯｄｒｉｃｈによる、参照によって本明細書中に組み込まれる、（２０００年４月１５日に出願され、涙点プラグを介した薬剤送達と題する）出願番号第１０／８２５，０４７号で議論されているように、薬剤供給器５２０の薬は、インプラント本体５０２中に浸され得るし、眼の涙液または鼻涙管系に放出される等、インプラント本体５０２から放出され得る。実施形態によっては、薬剤供給器５２０からの供給量を制御するために不浸透性シースがインプラント本体５０２に対して配置される。
【０１８３】
（涙管インプラントの製造）
当業者は、本明細書中に記載された涙管インプラントを製造するのに有用な様々な方法に親しむであろう。特定の方法は、その開示が参照によって本明細書中に組み込まれる、上記の特許文献中に記載されている。
【０１８４】
例えば、上述のような薬剤コアは、０．００６インチ、０．０１２インチ、０．０１２５インチ、０．０１６５インチ、０．０２２０インチ、０．０２５インチの異なる断面サイズで作製され得る。管の壁厚さは様々に変化させることができる。実施形態によっては、０．００５インチ〜０．００１５インチである。コア中の薬剤濃度は、シリコーン基質中に約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約３３％、約６０％、約６３％または約９３％であり得る。これら薬剤コアは、シリンジ管及びカートリッジアセンブリを用いて製造され、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤をシリコーンと混合し、所望の長さに切断されシールされたポリイミド管に混合物を注入する。薬剤コアの長さは、近似的に０．８０から０．９５ｍｍであり得て、直径０．０１２インチ（０．３２ｍｍ）では、これらは薬剤コア内のラタノプロストまたは他の薬剤の総量は、それぞれ近似的に３．５マイクログラム、７マイクログラム、１４マイクログラム、２１マイクログラムまたは２５マイクログラムに相当する。実施形態によっては、本発明の薬剤コアは薬剤コア成分の総重量に対して治療薬の濃度が５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％及び３４重量％である。
【０１８５】
シリンジ管とカートリッジアセンブリ：１．様々な直径（例えば、０．００６インチ、０．０１２インチ、０．０１２５インチ、０．０１６５インチ、０．０２２０インチ及び０．０２５インチ）のポリイミド管を使用することができる。管の壁厚さは、約０．０００５から約０．００１５インチにわたることができる。管は長さを約３０センチとすることができ、かかる管は、１５センチの長さに切断され得る。例えば、８１マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアを作製する場合には、長さ３０センチのポリイミド管を使用することができる。４４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアを作製する場合には、管を１５センチの長さに切断することができる。２：ポリイミド管はシリンジアダプタに挿入され得る。３：ポリイミド管はルアーアダプタ（ロックタイト、低粘度紫外線硬化）に接着され得る。４：アセンブリの端はトリミングされ得る。５：カートリッジアセンブリは、蒸留水を用いて、次にメタノールで洗浄され、６０℃でオーブン中にて乾燥され得る。
【０１８６】
種々の実施形態において、ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤は、シリコーンと混合され得る。ラタノプロストは、酢酸メチル中の１％溶液として提供され得る。溶液の適切量がディッシュに置かれ得て、窒素気流を用いて、溶液はラタノプロストまたは他の抗緑内障剤が残留するまで気化され得る。ラタノプロスト油を入れたディッシュは、３０分間真空に配置され得る。このラタノプロストは次に、基質を生成するために、異なる直径（例えば０．００６インチ、０．０１２インチ、０．０１２５インチ、０．０１６５インチ、０．０２０インチ及び０．０２５インチ）の管に注入されているシリコーンＮｕＳｉｌ６３８５中のラタノプロストの濃度（例えば約５％、１０％、２０％、３０％、３３％または３４％）で、シリコーンと組み合わされ得る。ラタノプロストのシリコーンに対するパーセントは、薬剤基質の全重量によって画定される。測定法：ラタノプロストの重量／（ラタノプロストの重量＋シリコーンの重量）×１００＝薬剤の割合
【０１８７】
次に管が注入され得る：１．カートリッジ及びポリイミド管アセンブリは１ｍｌシリンジに挿入され得る。２．触媒を１滴（ＭＥＤ−６３８５硬化剤）がシリンジに加えられ得る。３．余分な触媒は、きれいな空気でポリイミド管の外に押出され得る。４．シリンジは次に、シリコーン薬剤基質で満たされ得る。５．管は次に、管が満たされるまたはシリンジプランジャーを押すことが難しくなるまで、薬剤基質が注入され得る。６．ポリイミド管の遠位端は塞がれ、圧力は、シリコーンが凝固し始めるまで、保持され得る。７．１２時間室温で硬化することを許容する。８．３０分間真空下に置く。９．管は次に、（異なるサイズの管を保持するために収容されるように作成された）正しいサイズのトリムフィクスチャ中に配置され得て、薬剤挿入は長さ（０．８０〜０．９５ｍｍ）に切断され得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、シリコーンのインプラント本体が成形される。例えばコイル等の固体材料を含むフィラメントを巻き、フィラメントを加熱する。加熱されたコイルを含むフィラメントは、鋳型内に配置される。インプラント本体は、そこに埋め込まれたコイルによって成形される。インプラント本体は、スリーブ、管、保持構造及び／または少なくとも１つのチャンバを含むことができる。フィラメントは、熱活性化物質、ニチノール、形状記憶材料、高分子、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、天然繊維、ステンレススチール、ポリメチルメタクリレートまたはポリイミドの少なくとも１つを含むことができる。いくつかの実施形態において、フィラメントは、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の少なくとも１つの吸収熱可塑性高分子を含んでもよい。フィラメントの加熱設定は、例えば１０本のフィラメントの加熱されたフィラメントのサンプルからの実験データに基づいて、熱フィラメントの時間及び／または温度を適切に制御することによって最適化することができる。インプラントの成形は、適切な時間及び温度、鋳型の固い道具細工、複数の空洞鋳型、及び鋳型機器のパラメータ等のいくつかの方法で最適化することができる。いくつかの実施形態において、薬剤コアの挿入体を除去するためのフィラメントは、フィラメントがインプラント本体に埋め込まれ、薬剤コアの挿入体を受容するチャネル付近に位置するようにインプラント本体を成形することができる。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、涙管インプラント本体はコイルで成形されている。ハイドロゲルロッドが成形される。ハイドロゲルロッドのコンポーネントは、インプラント本体のコンポーネントのチャネルに挿入される。コイルの巻線は、ハイドロゲルロッドを介して拡張される。ハイドロゲルロッドとインプラント本体は、例えばハイドロゲルの５重量％溶液を含む、例えばハイドロゲルコーティング溶液中で、ディップコーティングされる。ハイドロゲルロッドとインプラント本体が溶液中に浸漬されている間に、針は本体を保持するためにインプラント本体のチャネルに配置することができる。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、薬剤コアの挿入を製造するために、シリンジのアセンブリは、薬剤の基質をポリイミド管材に注入するように調整される。薬剤コア基質が調整され、管に注入される。基質は、ポリイミド管材で硬化される。ポリイミド管材及び硬化基質は、ある長さに切断されて、接着剤が適用される。
【０１９１】
市販の利用可能な公知のシリンジは、シリンジのアセンブリに用いられることができる。シリンジアセンブリは、シリンジ管及びカートリッジアセンブリを含んでもよい。シリンジ管及びカートリッジアセンブリは、シリンジに取り付けられる変形された針の先端に取り付けられた管を含んでもよい。シリンジは、管を加圧するためにシリンジポンプまたは他の機構に接続されることができる。シリンジのアセンブリは、ポリイミド管材への薬剤コアの混合物及び／または材料の注入に用いられることができる。いくつかの実施形態において、複数のシリンジは、例えば、２つ以上の薬剤コアを含む薬剤挿入体の製造に用いられることができる。いくつかの実施形態において、シリンジのアセンブリは、各シリンジが異なる薬剤コアの混合物を含む別個のシリンジに用いられ得る２つ以上の注入ポットを備えた多岐管を含んでもよい。
【０１９２】
ポリイミド管材は、３０ｃｍまたは１５ｃｍの長さのポリイミド管材をルアーに付着させることによって注入のために調製される。ルアーは、薬剤コアの混合物及び／または材料の注入用シリンジに連結させることができる。いくつかの実施形態において、シリンジに連結された管材は、ＰＭＭＡ及び／またはＰＥＴを含んでいてもよい。多くの実施形態において、管材は、抗緑内障剤の流れが薬剤コアの露出端の方向に向けられるように、管材を通して薬剤コアからの抗緑内障剤の放出を阻害する材料、例えば管材を通して抗緑内障剤の流れに実質的に不透過性である材料を含む。いくつかの実施形態において、例えば２つ以上の同心円状の薬剤コアを含む薬剤コアの挿入体の場合、管材は、外側の薬剤コアの混合物を受容するように配置された外側の管と内側の薬剤コア混合物を受容するように配置された内側の管とを持つ同心円状の管、例えば同心円状のポリイミド管を含むことができる。上記のような環状の薬剤コアで、同心円状の管は、薬剤コア基質材料が固化した後に除去されることができる内側の管を持ち、環状の薬剤コアを形成するために用いられてもよい。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、薬剤コアの挿入体を除去するためのフィラメントは、薬剤コアに埋め込むことができる。フィラメントは、シース、例えば管材、及び、管材に注入された混合物に貫流されてもよい。その後、基質材料は、基質中に埋め込まれたフィラメントで硬化される。
【０１９４】
基質材料を持つ抗緑内障剤を含む薬剤コアの混合物、例えばシリコーンが形成される。いくつかの実施形態において、抗緑内障剤は、ラタノプロスト、ビマトプロストまたはトラボプロストの少なくとも１つを含んでもよい。実施形態は、ジメチルシロキサン、例えば、各々カリフォルニア州ラファイエットのＮｕＳｉｌから市販されているＭｅｄ‐４０１１、Ｍｅｄ‐６３８５、及びＭｅｄ‐６３８０を含むシリコーンを使用することができる。いくつかの実施形態において、それぞれ別々の薬剤コアに注入するために、例えば、２つの混合物を１つは内側の薬剤コアに１つは外側の薬剤コアに注入するために、２つ以上の薬剤コアの混合物が調製される。
【０１９５】
特定の実施形態において、シリコーンにラタノプロスト油の内包物を含む薬剤コア混合物が調製される。抗緑内障剤及び薬剤コア基質材料は、薬剤コア基質材料と抗緑内障剤を混合する前に調製することができる。一実施形態において、ラタノプロスト油は、メチル酢酸の１％溶液として提供することができる。１％溶液の適当量を皿に配置することができる。乾燥窒素の流れは、ラタノプロストのみが残留するまで溶液を蒸発させるために使用することができる。ラタノプロスト油の入った皿は、３０分間真空下に置くことができる。いくつかの実施形態において、例えば、抗緑内障剤と同様に結晶として利用可能なビマトプロストを使用する場合、蒸発及び真空は抗緑内障剤を調製するために使用することができない。
【０１９６】
固体抗緑内障剤、例えばビマトプロスト結晶を用いるいくつかの実施形態において、抗緑内障剤は、基質材料と混合する前に粉砕され、ふるいを通しておくことができる。いくつかの実施形態において、ふるいは１２０ふるい目（１２５ｕｍ）及び／または１７０ふるい目（９０ｕｍ）を含んでもよい。本発明の実施形態に関する研究は、ふるいが抗緑内障剤のごく一部を削除してもよく、多くの実施形態において、必要に応じてふるいよりも大きいサイズを持つ抗緑内障剤の内包物で作用することができることを示している。多くの実施形態において、放出速度は内包物のサイズ及び／またはサイズの分布に依存せず、かつ、放出速度は約０．１マイクロメートル〜約１００マイクロメートルの粒子の粒径に依存しないようにできる。いくつかの実施形態において、粒子及び／または内包物のサイズ及び／またはサイズの分布は、ふるい、コアの光散乱測定、コアの光学顕微鏡、コアの電子顕微鏡走査、または、コア断片の透過型電子顕微鏡の少なくとも１つによって特徴付けることができる。ふるいは、一般的に望ましい粒子サイズを形成するために使用することができ、及び／または、基質と混合する前に望ましくない粒子サイズを除去するために使用することができる。典型的なふるいは、所望のサイズの粒子またはそれより小さい粒子のみを通過する細かいメッシュで構成され、それによって抗緑内障剤を細かい薬剤粒子に制限する。これは、粒子サイズの間に有意な変動が残っているかもしれないが、過度に大きな粒子を持つのものより均質な薬剤コア及び／または、よりシリコーン基質と混合しやすい薬剤の粒子サイズを生成するために使用することができる。様々なふるいが使用されてもよい。例えば、ふるい＃１２０は、通過した最大の粒径が約０．００４９インチになるように使用することができる。ふるい＃１７０は、０．００３５インチ直径以下の粒子を通過させることができる。ふるい＃７０は、０．００８３インチ（直径）の粒子サイズが通過できるようになる。ふるいは、必要に応じて連続して使用することができる。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、シリコーン、例えばＮｕＳｉｌ  ６３８５は、密封容器で製造業者から入手することができる。シリコーンの適切な量は、骨格のロットサイズに基づいて重量を測定することができる。抗緑内障剤、例えばラタノプロストは、薬剤コア基質における抗緑内障剤の意図及び／または割合の測定に基づいて、シリコーンと組み合わせることができる。シリコーンに対するラタノプロストの割合は、薬剤の基質の総重量によって決定することができる。抗緑内障剤、例えばラタノプロストは、コンポーネントの適切な量を計量することによって、シリコーンに組み込まれている。次式は、薬剤コア基質における抗緑内障剤の割合を決定するために使用することができる。
薬剤の割合＝（薬剤の重量）／（薬剤の重量＋シリコーンの重量）×１００
【０１９８】
シリコーン中のラタノプロストの特定の例について、シリコーン中のラタノプロストの割合は次式によって与えられる。
（２０ｍｇのラタノプロスト）／（２０ｍｇのラタノプロスト＋８０ｍｇのシリコーン）×１００＝２０％
【０１９９】
抗緑内障剤、例えばラタノプロストは、シリコーンを混合するために公知の方法及び装置を用いてシリコーンと結合及び混合される。いくつかの実施形態において、ラタノプロスト油を含有する抗緑内障剤は、光を散乱して白色を呈し得る内包物を含むマイクロエマルジョンを形成することがある。
【０２００】
ほぼ室温（２２℃）において液体の物理的状態であり、それゆえ人間の体温（３７℃）においても液体の物理的な状態であるラタノプロスト等の抗緑内障剤が使用される場合、薬剤及び基質材料は、実質的に不溶性になることのできる基質材料中の液体のラタノプロスト液滴の高分散をもたらす技術によって混合することができる。混合技術は、硬化が行われるとき、液体の抗緑内障剤が固体シリコーン材料の基質中に比較的小さく比較的均質に分散され分離した液滴として存在するように、基質材料中の液滴分散をもたらす必要がある。例えば、混合は、超音波処理、すなわち超音波プローブにより生成されるような超音波の周波数の使用を含むことができる。プローブは、２つの実質的に非混和材料の親密な混合物を調製するために、基質材料及び液体の抗緑内障剤の混合物と接触させることができる。図６を参照して、充填された前駆体シースの０．９５ｍｍの切片あたりのラタノプロスト含量について説明する。図から解るように、シリコーン基質中のラタノプロストの抗緑内障剤は、後に０．９５ミリメートルの切片に分割された１３ｃｍの前駆体のシース全長に沿って一様に分布している。この方法により製造された複数の薬剤挿入体間において、抗緑内障剤の均一な含量を維持することが望ましい。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、抗緑内障剤及びシリコーンの混合物が管材に注入される。シリンジ、例えば１ｍｌのシリンジは、シリンジ管とカートリッジアセンブリに連結することができる。シリコーンのための適切な触媒、例えばＭＥＤ‐６３８５硬化剤の液滴は、シリンジ内に置くことができ、シリンジは、シリコーン及び抗緑内障剤の硬化物、またはシリコーンの薬剤の基質の硬化物が充填されている。混合物、すなわち、未硬化のシリコーン及びまだ十分に流動または流し込むことのできる液状の薬剤の混合物は、副次的周囲温度に冷却することができる。例えば、混合物を２０℃未満の温度に冷却することができる。例えば、混合物を０℃まで、−５℃まで、または−２５℃まで冷却することができる。ポリイミド管は、管が充満するまで、薬剤／基質混合物が注入される。管及び関連装置はまた、混合物をシースに充填または注入する過程全体を通して、混合物の副次的周囲温度を維持するために冷却することができる。様々な実施形態において、ポリイミド管、またはシースは、例えば高圧ポンプを使用することにより、圧力下での薬剤基質混合物を充填される。例えば、触媒パートＢの量が追加されているＭＥＤ−６３８５パートＡを有するラタノプロストの混合物で得られるような薬剤／基質混合物は、少なくとも約４０ｐｓｉの圧力下において管に注入されることができる。管は、任意の適切な速度、例えば約０．５線形ｃｍ／秒未満の速度で充填することができる。理論に縛られることなく、比較的高いヘッド圧力下で比較的急速に管を充填すると、最終的なシリコーン高分子製品を提供する重合（「硬化」）時にラタノプロスト滴が僅かに溶解する固体の基質中に細かく分散されるように、実質的に非混和なラタノプロスト油及びシリコーン単体材料の相分離度を低減することができると考えられる。
【０２０２】
硬化は、ＮｕＳｉｌ  ＭＥＤ−６３８５の触媒（「パートＢ」）の存在下で行われ、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも約８０％の相対湿度（ＲＨ）で、または両方で実施することができる。硬化は、管を充填し、ボイドの形成や管端からの前駆体物質の損失を防ぐために、充填管の両端をクランプした後、直接開始することができる。
【０２０３】
４０℃かつ８０％ＲＨにおいて約１６〜２４時間で完了できる硬化後、クランプは、シリコーンが完全に形成されるように、管材の先端から除去することができる。管材は、薬剤挿入体等の使用に適した長さ、例えば約１ｍｍの長さの切片に切断することができる。
【０２０４】
押出が副次的周囲温度で行われる場合、小さくかつより均一な薬剤の内包物を作ることができる。例えば、薬剤がラタノプロストの場合、室温で液体であり、−５℃での押出では顕著に小さくかつより均一な内包物の液滴をもたらす。実施例において、冷間押出は、直径２μｍの標準偏差で、平均直径６μｍのラタノプロスト液滴を持つシリコーン基質を含む薬剤コアが得られた。比較では、室温で行われた押出は、液滴の直径１９μｍの標準偏差で、平均直径１９μｍのラタノプロスト液滴を持つシリコーン基質を含む薬剤コアが得られた。冷間押出技術は、室温での押出の場合よりも小さく、より均一な内包物を提供することが明らかである。これはすなわち、コア全体を通して、またはコアを含む挿入体全体を通して薬剤がより均一な濃度になり、量の均一性の改善等医療用途のために望ましい結果となる。
【０２０５】
シリコーンが固化し始めるまでポリイミド管の開放端を閉鎖することができる。２つ以上の薬剤コアを持ついくつかの実施形態において、２つ以上の別個の混合物がそれぞれ別個に２つ以上のシリンジから注入されることができる。
【０２０６】
硬化の時間及び温度の量は調節されてもよく、実験データは理想的な硬化の時間及び温度を決定するために生成することができる。本発明の実施形態に関連する研究は、シリコーン材料及びコアの薬剤充填は、例えば、コアの抗緑内障剤の割合は、硬化の最適な時間及び温度に影響を与える可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、実験データは、注入された混合物を硬化する時間の最適量を決定するために、各シリコーン基質材料及び各抗緑内障剤の割合を生成することができる。薬剤コア挿入体中に２つ以上の薬剤コアを持ついくつかの実施形態において、２つ以上の混合物は、挿入体の薬剤コアを硬化するために一緒に硬化させることができる。
【０２０７】
（有効な濃度でのラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の放出）
ラタノプロストまたは他の抗緑内障剤の放出速度は、薬剤コア内に溶解されるラタノプロストまたは他の薬剤に関連し得る。実施形態によっては、薬剤コアは、薬剤コア中への例えばラタノプロスト等の薬剤の所望の溶解性を与えるために選択される非治療薬を含む。薬剤コアの非治療薬は、本明細書中に記載された高分子及び添加物を含む。コアの高分子は、基質中へのラタノプロストまたは他の治療薬（複数の治療薬）の所望の溶解性を与えるために選択され得る。例えば、コアは親水性治療薬の溶解性を高め得るハイドロゲルを含み得る。実施形態によっては、基質中へのラタノプロストまたは他の治療薬（複数の治療薬）の所望の溶解性を与えるために、官能基が高分子に添加され得る。例えば、官能基はシリコーン高分子に付着され得る。必要に応じて、例えば、ベンザルコニウム等の浸透促進剤等、１つまたは複数の賦形剤を、使用されるラタノプロストまたは他の薬剤とともに溶解させることもできる。
【０２０８】
添加物は、薬剤コア中へのラタノプロストの溶解性を増加させる、または減少させることによって例えばラタノプロスト等の薬剤の濃度を調整し、ラタノプロストの放出動力学を制御するために用いられ得る。溶解性は、基質中のラタノプロストの濃度を上昇させるまたは低下させる適当な分子または物質を与えることによって制御され得る。ラタノプロスト含有量は、基質及びラタノプロストの疎水性または親水性特性に関連し得る。例えば、界面活性剤及び塩は、基質に添加され得て、基質中の疎水性ラタノプロストの濃度を上昇させ得る。加えて、油や疎水性分子を基質に添加することができ、基質への疎水性治療薬の溶解性を上昇させ得る。
【０２０９】
基質中に溶解しているラタノプロストの濃度に基づくマイグレーションの速度を制御することに代わって、または追加して、薬剤コアの表面領域はまた、コアからターゲット部位への薬剤マイグレーションの所望の速度を得るために制御されてもよい。例えば、コアの大きめの露出表面積は、薬剤コアからターゲット部位への薬剤マイグレーションの速度を上昇させるであろうし、コアの小さめの露出表面積は、薬剤コアからターゲット部位への薬剤マイグレーションの速度を低下させるであろう。薬剤コアの露出表面積は、例えば露出表面の任意のキャスタレーション、涙または涙層に接する露出チャンネルを持つ多孔性表面、露出表面にぎざぎざを付けること、露出表面の突出によって、様々な方法で上昇され得る。露出表面は、塩を添加することによって多くの孔が作られ得るが、その塩は、溶解し、一旦塩が溶解すると多孔性キャビティを後に残す。ハイドロゲルがまた使用され得て、大きめの露出表面積を与えるようなサイズに膨潤する。そのようなハイドロゲルはまた、ラタノプロストのマイグレーションの速度を更に上昇させるための多くの孔が作られ得る。
【０２１０】
更に、米国特許第４，２８１，６５４（Ｓｈｅｌｌ）号中に記載されているような、２つ以上の薬剤を組み合わせて放出する能力を含むインプラントがしようされ得る。例えば、緑内障治療の場合、複数のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン及びコリン作動薬またはアドレナリン遮断薬（ベータ遮断薬）、例えばアルファガン．ＲＴＭ、またはラタノプロスト及び炭酸脱水酵素阻害剤を用いて被験者を治療することが望ましかろう。ここで記載されたいくつかの実施形態においては、ラタノプラストと塩化ベンザルコニウムまたはその他の浸透促進剤もしくは人工涙液をともに放出するインプラントが考えられている。
【０２１１】
加えて、米国特許公開公報第２００２／００５５７０１号（出願番号第７７／２６９３号）中に開示されているような薬剤含浸メッシュ、またはその開示の全体が本明細書中に組み込まれる、米国特許公開公報第２００５／０１２９７３１号（出願番号第９９／９９７７号）中に記載されているような生安定性高分子のレイヤリングが使用され得る。ある高分子プロセスが、ラタノプロストを本発明のデバイスに組み込むために用いられ得る；例えば、治療に有用な化合物及び生理学的挿入架橋剤分子にのみ成するために設計されているいわゆる「自己送達薬剤」またはＰｏｌｙｍｅｒＤｒｕｇｓ（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）で、参照によってそその全体がここに組み込まれる、米国特許公開公報第２００５／００４８１２１号（出願番号第８６／１８８１；東）中に詳述されているもの等。そのような送達高分子は、高分子の浸食や劣化の速度に等しく、治療の過程を通して一定の放出速度を与えるために、本発明のデバイスで使用されてもよい。そのような送達高分子は、デバイスコーティングとして、または（本発明のリザーバーのような）注入可能な薬剤貯蔵庫に対する微小球の形態で使用され得る。更なる高分子送達技術はまた、米国特許公開公報第２００４／０１７６８５号（出願番号第７８／８７４７号；カーペンター）中に記載されているような本発明のデバイスに合わせて形成され、技術はＭｅｄｉｖａｓ（サンディアゴ、カリフォルニア州）から入手可能である。
【０２１２】
特定の実施形態において、薬剤コア基質は、例えばラタノプロスト等の包含物を包む固体物質、例えばシリコーンを含む。薬剤は、水に全く不溶で、包んだ薬剤コア基質中に僅かに可溶である。薬剤コアによって包まれた包含物は、約１マイクロメータから約１００マイクロメータの差し渡しの大きさを持つマイクロ粒子であり得る。薬剤包含物は、油、例えばラタノプロスト油の液滴を含み得る。薬剤包含物は、固体薬剤コア基質中に溶解し、薬剤コア基質を薬剤で実質的に充満させる、例えばラタノプロスト油の固体薬剤コア基質への溶解させえることが出来る。薬剤コア基質中に溶解した薬剤は、薬剤コアの露出表面から涙層に、しばしば拡散として輸送される。薬剤コアが実質的に薬剤に浸されると、多くの実施形態において、薬剤送達の速度を制限するステップは、涙層に晒された薬剤コア基質の表面からの薬剤の輸送である。薬剤コア基質が実質的に薬剤に浸されると、基質中の薬剤濃度の傾きは最小であり、薬剤送達の速度にほとんど寄与しない。涙層に晒されている薬剤コアの表面積がほぼ一定のときは、薬剤コアから涙層への薬剤輸送の速度は、実質的に一定であり得る。自然に発生する界面活性剤は、ラタノプロストの水への溶解性に影響を及ぼし得るし、薬剤の分子量は、固体基質から涙への薬剤の輸送に影響を及ぼし得る。多くの実施形態において、ラタノプロストは水にほぼ不溶であり、重量で約０．０３％から０．００２％までの水への溶解度と、約４００ｇ／ｍｏｌから約１２００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を持つ。
【０２１３】
多くの実施形態において、ラタノプロストは水に非常に低い溶解度、例えば重量で約０．０３％から０．００２％、約４００グラム毎モル（ｇ／ｍｏｌ）から約１２００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、有機溶剤に容易に可溶である。ラタノプロストは、室温では液体油であり、２５℃で水に５０μｇ／ｍＬまたは重量で約０．００５％の水溶度を及び４３２．６ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を持つ。
【０２１４】
涙層の自然に発生する界面活性剤、例えば界面活性剤Ｄとリン脂質は、コアから涙層への薬剤コア中に溶解された薬剤の輸送を実現し得る。実施形態によっては、薬剤コアは、涙層中の界面活性剤に反応して、治療レベルで涙層へのラタノプロストまたは他の治療薬（複数の治療薬）の連続的送達を与えるように構成され得る。例えば、実験データは患者母集団、例えば、涙が収集され界面活性剤の含有量について分析された１０人の患者から生成され得る。水に難溶性の薬剤に対して収集された涙での溶出特性がまた測定され、バッファ及び界面活性剤中の溶出特性と比較され涙界面活性剤のイン・ビトロモデルが開発され得る。この実験データに基づく界面活性剤のイン・ビトロ溶液は、涙層中の界面活性剤に反応して、薬剤コアを調整するために使用され得る。
【０２１５】
図７は、例えば、約４４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアの製造方法７００を示す。工程７０２において、ラタノプロストは、シリコーン製剤と結合される。様々な実施形態において、シリコーン製剤は、パートＡ及びパートＢ等の２つのパートシステムが含まれている。パートＡはシリコーン及び架橋剤を含むことができ、一方、パートＢは例えば架橋を促進するためにスズ触媒を含むことができる。一実施形態において、２つのパートは、２００：１（パートＡ：パートＢ）の最終的な比で結合される。追加の架橋剤が、固形薬剤コアの形成を助けるために追加することができる。システムで使用される架橋剤は、テトラプロピルオルトシリケートを他のものとともに用いることができ、別に供給される架橋剤がある３つのパートから成るシステム（ＭＥＤ５−６３８２）のパートとしてＮｕＳｉｌから購入することができる。工程７０４において、ラタノプロスト、架橋剤及びＭＥＤ６３８５のパートＡ及びパートＢの適切な量は、スライドガラス上に分配し、プラスチック製のミニスパチュラを用いて約２分間混合することができる。
【０２１６】
シリコーン／ラタノプロスト混合が完了した後、工程７０６において混合物はシリンジの押出システムのバレルに充填することができる。プランジャーが挿入され、余分な空気が除去される。押出装置は、管内の全ステンレス鋼被覆管、サニタリー溶接熱交換器であってもよく、熱交換器の冷媒側の内部に巻き取ることによって内部冷却されるガスのパージを含む。冷却システムの動作温度は、設定及び使用される再循環チラーの容量に応じて５〜−２０℃であることができる。熱交換器内の温度は、±２．５℃以内の押出温度で比較的安定でなければならない。冷却システムの安定状態の温度は、シリンジと管材の挿入に先立って確認することができる。
【０２１７】
様々な実施例において、熱交換器内部の管は、サイトグラスに全ての手段を冷却しており、内面は乾燥され、僅かな過圧窒素ガスのパージにより保護される。シリンジの冷却システムの上部には、ＥＦＤに連結されるＨＰ７ｘ高圧シリンジアダプタに３点クランプされる（ｔｒｉ‐ｃｌａｍｐｅｄ）ことができる。ＥＦＤは、圧縮空気源に連結されている。
【０２１８】
セットアップ後は、ＥＦＤが活性化し、工程７０８において、シリコーン／ラタノプロスト混合物は、ポリイミド管材の長さに押出される。混合物が管材の先端に到達するまで、圧力は約３分間かけて５から４０ｐｓｉまで徐々に増加され、４０ｐｓｉで保持されることができる。混合物が管材の底に到達すると、管材を含むシリンジは、冷却システムから取り除くことができる。シリンジは、かみそりの刃で管材を切断することにより取り除かれ、その後、工程７１０において、管材は両端でクランプすることができる。工程７１２において、管材のクランプ切片は、例えば、約１６〜２４時間、４０℃／８０％ＲＨで硬化される湿度チャンバ内に配置することができる。硬化後は、工程７１４において、管材は０．９５ミリメートル長の切片に切断することができ、工程７１６において、シアノアクリレート系接着剤を塗布することができ、かつ、挿入体の一端に硬化することができ、その後、工程７１８において、例えば最終製品を生産する涙点プラグに挿入することができる。最終製品は、工程７２０において包装され、必要に応じて工程７２２において滅菌されることできる。
【０２１９】
一実施形態において、ラタノプロストの約４４マイクログラムを含む薬剤コアは、次の手順を用いて調製した。シリコーン／ラタノプロスト混合物は、１６．８ｍｇのラタノプロスト、３３．２ｍｇのシリコーンＭＥＤ６３８５パートＡ、０．１５μＬのシリコーンＭＥＤ６３８５パートＢ、及び、１．０μＬの追加の架橋剤をスライドガラス上で結合させることによって調製した。コンポーネントは、小さなプラスチック製のヘラを使用して約２分間混合した。混合後、混合物をシリンジの押出システムのバレルに充填され、プランジャーは、過剰空気を除去するために挿入されるとともに下げられた。シリンジは、冷却した押出装置に充填され、−１０℃の押出温度で２分間平衡にされた。ＥＦＤは活性化され、混合物がポリイミド管材の長さに押出されるまで、圧力は５から４０ｐｓｉまで徐々に押し上げられた。シリンジはその後、押出装置から取り除かれ、管材はカミソリの刃で切断された後、両端をクランプされた。管材は、その後、制御された湿度及び温度のチャンバ内に約１６〜２４時間４０℃／８０％ＲＨで硬化された。硬化後、管材はクランプを外され、０．９５ミリメートル長の切片に切断された。接着剤が塗布され、挿入体の一端上で硬化され、その後、長さ及び物理的属性の検査を行った。挿入体は、涙点プラグの穴に挿入された。組み立てられた涙点プラグは、Ｔｙｖｅｃ嚢内に包装され、熱で融着された。Ｔｙｖｅｃ嚢はその後、熱融着前に窒素を充填したアルミラミネート嚢内に包装された。包装された涙点プラグは、電子ビーム照射による殺菌のために搬出された。
【０２２０】
薬剤コアはまた、複合表面及びナノテクスチャリングされた表面（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＬＬＣ、セントポール、ミネソタ州）、ＢｉｏＳｉｌｉｃｏｎ．ＲＴＭとして知られ、ミクロンサイズの粒子、膜、織布またはマイクロマシンインプラントデバイス（ｐＳｏｖｉｄｉａ、Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国）及び薬剤を送達するために選択性細胞を標的とするたんぱく質ナノケージシステム（Ｃｈｉｍｅｒａｃｏｒｅ）を含む、ナノ構造多孔性シリコーンのような、潜在的反応性ナノファイバー化合物のような、分子の大きさに依存するナノ粒子またはマイクロ粒子のようなキャリア賦形薬を利用するために、変形され得る。
【０２２１】
多くの実施形態において、薬剤挿入器は、薄い壁のポリイミド管シースを、薬剤送達に対して基質として機能する医療用固体シリコーンである、Ｎｕｓｉｌ  ６３８５（ＭＡＦ９７０）中に分散されたラタノプロストを含む薬剤コアと共に含む。薬剤挿入器の遠位端は固体Ｌｏｃｔｉｔｅ４３０５医療用接着剤の硬化フィルムでシールされている。薬剤挿入器は、涙点インプラントの孔の内部に配置され得て、Ｌｏｃｔｉｔｅ４３０５接着剤は組織または涙層のいずれにも接触することはない。薬剤挿入器の内径は０．３２ｍｍであり得て；長さは０．９５ｍｍであり得る。少なくとも４つのラタノプロスト濃度が完成した薬剤製品中で用いられ得る：薬剤コアは、３．５、７、１４、２１、４４または８１マイクログラム、重量パーセントではそれぞれ、５、１０、２０、３０、または３４％のラタノプロストを含み得る。近似的に１００ｎｇ／日の全溶出速度を仮定すると、１４マイクログラムのラタノプロストを含む薬剤コアは、近似的に少なくとも１００日、例えば１２０日にわたり薬剤を送達するように構成される。ラタノプロストまたは他の治療薬（複数の治療薬）を含む、薬剤コアの全重量は、約７０マイクログラムであり得る。ポリイミドスリーブを含む薬剤挿入器の重量は、近似的に１００マイクログラムであり得る。
【０２２２】
多くの実施形態において、薬剤コアは、初期の高レベルのラタノプロストを溶出し得るが、引き続いて実質的に一定のラタノプロストを溶出し得る。多くの例において、日々、コアから放出されるラタノプロストは、治療レベルより小さくてもよく、まだ患者に利益をもたらし得る。放出されるラタノプロストの高いレベルは、ラタノプロストの残留量をもたらす、または患者に安心を与えるためにラタノプロストの標準以下の治療量と組み合わせられるラタノプロストの残留効果をもたらし得る。治療レベルが、１日あたり約８０ｎｇである実施形態において、４４マイクログラムの薬剤コアを有するデバイスは、第１日目に約１５００ｎｇ〜３０００ｎｇ、第２日目から第７日目には５００〜１０００ｎｇの間、その後は全体で少なくとも９０日間または１２０日間に３００〜５００ｎｇのラタノプロストを送達してもよい。送達される薬剤の量が正確に制御され得ると、初期の高い投与量は被験者に合併症または有害事象をもたらさない。
【０２２３】
ある実施形態において、本発明の方法は近似的に２８％の眼圧の低下率をもたらす。実施形態によっては、本発明の方法は、近似的に３０％、近似的に２９％、近似的に２８％、近似的に２７％で、近似的に２６％、近似的に２５％、近似的に２４％、近似的に２３％、近似的に２２％、近似的に２１％、または近似的に２０％の眼圧の低下率または減少率をもたらす。ある実施形態において、本発明の方法は、少なくとも３０％、少なくとも２９％、少なくとも２８％、少なくとも２７％で、少なくとも２６％、少なくとも２５％、少なくとも２４％、少なくとも２３％、少なくとも２２％、少なくとも２１％、少なくとも２０％、少なくとも１５％、または少なくとも１０％の眼圧の低下率または減少率をもたらす。
【０２２４】
ある実施形態において、本発明の方法は、治療期間にわたり基線から、約９ｍｍＨｇ、約８．５ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約７．５ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約６．５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約５．５ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ、約４．５ｍｍＨｇ、約４ｍｍＨｇ、約３．５ｍｍＨｇ、約３ｍｍＨｇ、約２．５ｍｍＨｇまたは約２ｍｍＨｇの眼圧の低下をもたらす。特定の実施形態において、本発明の方法は、基線から少なくとも約２ｍｍＨｇ、少なくとも約３ｍｍＨｇ、少なくとも約４ｍｍＨｇ、少なくとも約５ｍｍＨｇ、少なくとも約６ｍｍＨｇ、または少なくとも約７ｍｍＨｇの眼圧の低下をもたらす。実施形態によっては、眼圧は、２１ｍｍＨｇ以下、２０ｍｍＨｇ以下、１９ｍｍＨｇ以下、１８ｍｍＨｇ以下、１７ｍｍＨｇ以下、１６ｍｍＨｇ以下、１５ｍｍＨｇ以下、１４ｍｍＨｇ以下、１３ｍｍＨｇ以下、または１２ｍｍＨｇ以下まで低下する。
【０２２５】
実施形態において、本発明のインプラント及び方法は治療の９０日間のコースを提供する。実施形態によっては、治療の全コース中に、有効レベルのラタノプロストを放出する。更なる実施形態において、治療のコースにわたって眼圧の変動性は、約１ｍｍＨｇ未満である。他の実施形態において、治療のコースにわたって眼圧の変動性は、約２ｍｍＨｇ未満である。他の実施形態において、治療のコースにわたって眼圧の変動性は、約３ｍｍＨｇ未満である。
【０２２６】
本明細書中に記載されたインプラントは、上涙点もしくは下涙点、または両方に挿入され得て、被験者の眼の１つまたは両方に挿入され得る。実施形態によっては、涙管インプラント送達システムは、眼の下涙点双方に挿入され得る。
【０２２７】
（賦形剤を含む涙管インプラント）
本発明はまた、体組織、体液、空洞、または導管に配置されるように適合されたインプラント本体で使用するための治療薬を含有し、かつ、インプラントのいくつかの特性の１つまたは複数を変更することができる本明細書に開示されるような１つまたは複数の賦形剤を含む涙管インプラントの様々な実施形態に関する。これらの特性は、実質的に均一に基質中に分散されることができる治療薬の量、生体組織中の定置後の基質からの薬剤の放出速度、及び組織における薬剤の薬剤動態学的挙動が含まれる。
【０２２８】
インプラントは、患者の眼内または眼に隣接して配置されるように適応されることができる。インプラントは、治療薬の使用が医学的に示される患者における健康不良状態の治療のために、例えば、一定の期間にわたって、眼または周囲の組織、またはその両方に、身体に対する薬剤を放出する。また、本発明は、薬剤挿入体の製造の方法の様々な実施形態、及び、薬剤挿入体を含むインプラントを使用する患者の治療方法に関する。
【０２２９】
薬剤コア、インプラント、及びその製造方法は、本明細書に記載されるように、以下の特許文献に記載されているような多くの異なる設計、構成、または配置の任意の１つを取り入れることができ、各々はそれらの全体における参照により本明細書に組み込まれている：（２００６年１２月２６日に出願され、薬剤療法のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／８７１，８６４号；（２００７年４月２日に出願され、鼻涙システムのための薬剤送達方法、構造及び複合体と題する）米国特許出願番号第１１／６９５，５３７号；（２００６年３月３１日に出願され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／７８７，７７５号；（２００７年４月２日に出願され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第１１／６９５，５４５号；（２００７年９月７日に出願され、膨張可能な鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／９７０，６９６号、（２００７年９月２１日に出願され、膨張可能な鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／９７４，３６７号；（２００７年９月７日に出願され、治療薬剤の徐放のための薬剤コアの製造と題する）米国特許出願番号第６０／９７０，６９９号；（２００７年９月７日に出願され、薬剤送達のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）米国特許出願番号第６０／９７０，７０９号；（２００７年９月７日に出願され、膨張可能な鼻涙ドレナージシステムインプラントの製造と題する）米国特許出願番号第６０／９７０，７２０号；（２００７年９月７日に出願され、インプラントデバイスのためのプロスタグランジン類似物及び方法と題する）米国特許出願番号第６０／９７０，７５５号；（２００７年９月７日に出願され、複数の薬剤送達システム及び薬剤と涙点インプラントの組み合わせと題する）米国特許出願番号第６０／９７０，８２０号；（２００８年４月３０日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３４７号；（２００８年４月３０日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３６０号；（２００９年３月９日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／２０９，６３０号；（本明細書とともに出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号不明、参照番号第２７５５．０２３ＰＶ９号；（２００８年３月１４日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０３６，８１６号；（２００８年４月３０日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３３７号；（２００８年４月３０日に出願され、複合涙管挿入体と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３２９号；（２００８年４月３０日に出願され、薬剤放出ポリウレタン涙管挿入体と題する）米国特許出願番号第６１／０４９，３１７号；（２００８年５月６日に出願され、涙管インプラントの検出と題する）米国特許出願番号第６１／０５０，９０１号；（２００８年９月５日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）米国特許出願番号第１２／２３１，９８９号、（２００８年７月８日に出願され、安楽剤を含む涙管インプラント本体と題する）米国特許出願番号第６１／１３４，２７１号；（２００８年９月５日に出願され、治療薬剤の持続のための薬剤コアと題する）米国特許出願番号第１２／２３１，９８６号；（２００４年４月１５日に出願され、涙点プラグを介した薬剤送達と題する）米国特許出願番号第１０／８２５，０４７号；国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０１４４３４号；（２００６年３月３１日に出願され、ＷＯ  ２００７／１１５２５９号として公開され、薬剤治療のための鼻涙ドレナージシステムインプラントと題する）国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５７８９号；（２００８年９月５日に出願され、治療薬の徐放性のための薬剤コアと題する）国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４８７号；（２００８年９月８日に出願され、涙管インプラント及び関連方法と題する）国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４７９号；（２００８年１２月１９日に出願され、物質を送達する涙点インプラント及び方法と題する）米国特許出願番号第６１／１３９，４５６号。
【０２３０】
驚くべきことに、高分子基質及び治療薬から構成されている薬剤コアに特定の賦形剤を添加すると、生体内に定置する際、予期せず薬剤コアの性能や動作を変更できることが発見されている。例えば、特定の賦形剤が、人間の眼の涙点内等の生体内にコアを含むインプラントの定置後に、薬剤の放出速度を増加させることができることが予期せず見出されている。他の賦形剤は、同じ条件の下で薬剤の放出を遅らせるように作用することができる。
【０２３１】
いくつかの賦形剤は、例えば涙液中または眼の表面上に配置して、インプラントに隣接する薬剤の滞留時間をより長くする面で、眼等の組織にラタノプロスト等の薬剤の投与において利点を提供することができる。あるいは、いくつかの賦形剤は、インプラントの定置後の薬剤によって隣接する組織への浸透を高めることができ、例えば、プロスタノイドによって角膜浸透を向上させることができる。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、薬剤コアの基質を通じて治療薬の高度な均質性が提供される。多くの薬剤は、高分子材料中に任意のかなりの濃度で溶解するのではなく、固体粒子または液滴のいずれかの内包物体を高分子基質中に形成する。眼の涙点に定置されるように適合したもの等、しばしば物理的に小さな薬剤コア（例えば、１ｍｍ長）の均一性を提供するために、サブミリメートルのレベルで基質中における薬剤分散の均一性を高度に維持することが望ましい。一方で、数日または数週間等の一定期間にわたって標的組織に有効量を提供するために、基質の薬剤または薬物の高レベルな濃度を達成するために有利であり得る。
【０２３３】
驚くべきことに、本発明の特定の賦形剤は、高分子基質中に内包物体の分散の望ましい均質性を維持しながら、薬剤コア基質中の治療薬のより高い充填量を可能にすることができることが発見されている。
【０２３４】
様々な実施形態において、本発明は、完全なインプラントのアセンブリを提供するために、インプラント本体内においてシース内及びそのシースコアに配置されるように適合した薬剤コアを提供する。このインプラントは、眼または周辺組織またはその両方に対して治療薬の徐放性を提供するために、患者の眼内または眼に隣接して配置されるように適合され、シースは周囲の組織への薬剤の放出を空間的に制限するために役立つことを特徴とする。例えば、一端のみ開放している円筒状のシースは、シースが薬剤の貫通拡散に対してそれ自身実質的に不透過性である限り、開放端への薬剤の放出を制限することができる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、薬剤コアは、治療薬、本明細書に開示されるような１つまたは複数の賦形剤、及び基質を含み、基質は高分子を含み、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの任意の他の同体積部分における治療薬の量と類似である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、薬剤コアは、放出速度を増減する等して、身体の組織への薬剤の放出速度を変更する、または隣接組織における薬剤の滞留時間を増やす、または眼の角膜浸透等の組織の浸透補強を提供する賦形剤を含む。賦形剤はまた、コアを形成する高分子基質中の薬剤の内包物の実質的に均一な分布の望ましい属性を維持しながら、薬剤コアの組成物において達成すべきより高い薬剤充填をもたらすことができる。
【０２３７】
様々な実施形態において、本発明は、体腔、組織、導管または体液の内部にまたは隣接して配置されるように形成されるインプラントであって、該インプラントは薬剤コアを含み、
該薬剤コアは、
（ａ）高分子を含む基質と、
（ｂ）基質中に溶解または分散させる治療薬と、
（ｃ）基質中に溶解または分散させる形剤とを含み、該賦形剤は、
（１）賦形剤の非存在下に相当する放出速度に対して、体腔、組織、導管、または体液への治療薬の放出速度を変更することと、
（２）賦形剤の非存在下において実質的に均一に溶解または分散される治療薬に相当する充填量に対して、実質的に均一に基質中に溶解または分散される治療薬の充填量を増加させることと、
（３）生体に放出する部位またはその隣接部位における薬剤の保持を向上させるか、または、賦形剤の非存在下に相当するインプラントからの保持または浸透あるいはその両方に対して、隣接する体組織への薬剤の浸透を向上させるか、あるいはその両方を向上させることと
のいずれか、もしくはこれらの任意の組合せに形成され、
基質の体積部分における治療薬の量は、基質の他の同体積部分の治療薬の量と類似であり、かつ、必要に応じて、インプラント本体は、体腔、組織、導管、または体液内の薬剤コアを受容するように適用されることを特徴とするインプラントを提供する。
【０２３８】
２００８年９月５日に出願され、２００９年３月１９日にＷＯ２００９／０３５５６２号として公開され、参照により本明細書に組み込まれた公開ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０４８７号に開示されているように、薬剤コアは、基質及び治療薬を含む。本明細書に開示及び主張されているように、薬剤コアは、例えばコア内の薬剤充填で達成可能な面において、患者の生体組織内または生体組織に隣接する定置に続いてコアからの薬剤の放出において、予想外に薬剤コアの特性を変更する賦形剤更に含むことができる。
【０２３９】
本発明の挿入に使用する治療薬は、以下のもの、すなわち、抗緑内障剤（例えば、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬（ベータ遮断薬）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ＣＡＩの、全身の及び局所の）、副交感神経刺激薬（例えば、コリン作動性薬）、プロスタグランジン及び降圧脂質、及びそれらの組み合わせ）、抗菌薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス、駆虫薬、抗真菌剤等）、コルチコステロイドまたは他の抗炎症（例えば、ＮＳＡＩＤまたはその他鎮痛剤、鎮痛処理剤）、充血緩和剤（例えば、血管収縮薬）、アレルギー反応の加減を防止する薬（例えば、抗ヒスタミン薬、サイトカイン阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、ＩｇＥ阻害薬、シクロスポリン等の免疫刺激剤）、肥満細胞安定剤、調節麻痺剤等を含むことができる。
【０２４０】
治療薬の例は、限定はされないが、トロンビン阻害剤；抗血栓剤；血栓溶解剤；線維素溶解；血管攣縮抑制剤；血管拡張剤；高血圧症治療薬；（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム等の）抗生物質のような抗菌剤；（アムホテリシンＢやミコナゾール等の）抗真菌薬；及び（例えば、イドクスウリジントリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロン等の）抗ウイルス剤；表面糖タンパク質受容体の阻害剤；抗血小板剤；細胞分裂阻止剤；微小管阻害剤；抗分泌剤；活性阻害剤；リモデリング阻害剤；アンチセンスヌクレオチド;抗謝産物；（抗血管新生剤を含む）増殖抑制薬；抗がん剤化学療法剤；（ラクロスポリン、オロパキジン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン２１‐リン酸、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１‐リン酸、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド等の）抗炎症薬；非ステロイド系抗炎症薬（サリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカムインドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカム及びナブメトン等のＮＳＡＩＤ）を含む。本発明の涙点プラグで使用するために意図されたこうした抗炎症ステロイドは、トリアムシノロンアセトニド（一般名）、及びコルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルメトロン、及びそれらの誘導体を含む）；抗アレルギー薬（クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セトリジン、ピリラミン、プロフェンピリダミン等）；抗増殖剤（１，３‐シスレチノイン酸、５‐フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ及びシスプラチン等）；充血除去剤（フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン等）；縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ（ピロカルピン、サリチル酸塩、カルバコール、塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、エゼリン、ジイソプロピルフルオロリン酸、ホスホリンヨウ素、臭化デメカリウム等）；抗新生物薬（カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシル３等）；免疫薬（ワクチン及び免疫刺激剤等）；ホルモン薬（エストロゲン、エストラジオール、黄体ホルモン、プロゲステロン、インシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチド及びバソプレッシン視床下部放出因子等）；免疫抑制剤、成長ホルモン拮抗薬、増殖因子（上皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、形質転換増殖因子β、ソマトトラピン、フィブロネクチン等）；血管新生阻害剤（アンギオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、抗ＶＥＧＦ抗体等）：ドーパミン作動薬；放射線治療薬；ペプチド；タンパク質；酵素；細胞外マトリクス；コンポーネント；ＡＣＥ阻害剤；フリーラジカルスカベンジャー；キレート剤；抗酸化材料；抗ポリメラーゼ；光線力学療法薬；遺伝子治療薬；ならびに、プロスタグランジン、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体等のその他の治療薬（チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アテノロール等のβブロッカーと、ビマトプロスト、トラボプロスト、ラタノプロスト等のプロスタグランジンアナログとを含む抗緑内障剤を含む）；アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックス等の炭酸脱水素酵素阻害剤；ルベゾール、ニモジピン、及び関連化合物等の神経保護剤；ならびに、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン等の副交感神経作用薬を含む。
【０２４１】
本発明のインプラントと共に使用できる追加的な薬剤としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：米国連邦食品医薬剤化粧品法の５０５条の下に、または、公衆衛生法の下に認可されている薬剤であり、そのいくつかは、米国食品医薬剤局（ＦＤＡ）ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘで見つけることができる。本発明の涙点プラグは、オレンジブック（書籍版または電子版いずれの形態でもよい）中に掲載されている薬剤と共に使用してもよく、そのような薬剤は、ＦＤＡオレンジブックのウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／））で見つけることができ、同ウェブサイトには、本特許書類の出願日と同日、それより早い日またはそれより遅い日が掲載され、または記録してある。例えば、このような薬剤としては、中でも、ドルゾラミド、オロパタジン、トラボプロスト、ビマトプロスト、シクロスポリン、ブリモニジン、モキシフロキサシン、トブラマイシン、ブリンゾラミド、マレイン酸アシクロビルチモロール、ケトロラックトロメタミン、酢酸プレドニゾロン、ヒアルロン酸ナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、スプロフェナク（ｓｕｐｒｏｆｅｎａｃ）、ビノキサン（ｂｉｎｏｘａｎ）、パタノール、デキサメタゾン／トブラマイシン複合薬、モキシフロキサシンまたはアシクロビルを挙げることができる。
【０２４２】
様々な実施形態において、薬剤は、ラタノプロスト、ビマトプロストまたはトラボプロスト等のプロスタグランジン類似体であってもよく、薬剤挿入体中の薬剤の量は約１０〜１００μｇであってもよい。様々な実施形態において、もしシースがあればシースを除いて、薬剤コアは、ラタノプロスト等の薬剤を約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％含むことができる。
【０２４３】
基質は、高分子材料を含むことができ、例えば、基質は、薬剤が少なくとも拡散するために十分な溶解性を持つことを特徴とするシリコーン、ポリウレタン、または非生分解性高分子を含むことができる。基質は、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、ポリビニルアルコールまたはポリビニル酢酸、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セルロースまたはキチン等の多糖類、または類似物等、限定されない他の型の高分子を含め、他の材料を含むことができ、提供される材料は生体適合性である。従って、基質のための材料選択は、基質中の薬剤の十分な程度の溶解性が、標的組織においてある期間にわたって維持することができる薬剤の治療レベルに達成することができるように、少なくとも部分的に、意図された特定の用途のために選択された薬剤に基づいて行うことができる。様々な実施形態において、本発明は、基質が、必要に応じて架橋されたシリコーン、またはポリウレタン高分子を含むことを特徴とするインプラントを提供する。例えば、基質は、オルトケイ酸テトラエチルで架橋されたＭＥＤ６３８５シリコーン高分子を含むことができる。
【０２４４】
様々な実施形態において、インプラントは、部分的に薬剤コアを取り囲むシース、薬剤コア表面及びインプラント本体の内腔壁の中間のシース本体の少なくとも一部を含むことができる。薬剤コアは、シースが存在するかどうかによらず、部分的にシースで覆うことができるが、薬剤コアは、シースを受容するようにインプラント本体の管腔内に定置させることができる。インプラント本体は、その後、薬剤の制御または徐放性のために、患者の生体組織内または組織に隣接して定置することができる。例えば、インプラント本体は、人間の眼の涙点内に配置されるように適合させることができる。
【０２４５】
例えば、基質は、非生分解性のシリコーンまたはポリウレタンまたはその組合せから形成できる。シースは、実質的に薬剤不浸透性の物質から形成されて、暴露表面を経由する以外の薬剤の放出を遮断する。シースは、ポリイミド、ＰＭＭＡまたはＰＥＴのうち少なくとも１つを含む、高分子、またはステンレス鋼もしくはチタンを含む金属等、任意の適当な生体適合性材料から形成でき、高分子は、押出されるかまたは成型される。
【０２４６】
薬剤コア及びそのシースは共に、体腔、組織、導管、または流体内等、患者の身体内の移植にそれ自身が適合したインプラント構造内の内包物に適合している。例えば、インプラントは、薬剤が、眼球及び周囲の組織、例えば、強膜、結膜、眼瞼の袋小路、小柱網、毛様体、角膜、脈絡膜、脈絡膜上腔、または、硝子体液、房水及び網膜等の眼球内組織に接触するように、眼の涙点を通じて放出することができるように、眼の小管内に配置されるように適合した眼内または涙点プラグ等の眼周囲に配置されるように適合した眼科用インプラントであることができる。
【０２４７】
様々な実施形態において、インプラントは眼科用インプラントであり、該インプラントから治療薬を放出するために人間の眼の涙点内に配置されるように適用されることができる。
【０２４８】
様々な実施形態において、治療薬が基質中に実質的に均一かつ均質に溶解されるか、または薬剤が少なくとも部分的に固体または液体の内包物を形成し、前記内包物は約５０ミクロン未満の平均直径を持ち、前記内包物はサブミリメートルスケールの基質全体に実質的に均一に分散される。
【０２４９】
様々な実施形態において、薬剤は基質中での可溶性が不十分で、固体溶液を形成する。このような実施形態において、薬剤は、少なくとも部分的には複数の固体または液体の内包物として基質全体にわたり分布でき、この内包物は、約２０℃の温度では、薬剤が約２０℃で液体である場合は直径約５０μｍ以下の薬剤の小滴を含み、または、薬剤が約２０℃で固体である場合に、直径約５０μｍ以下の薬剤の粒子を含み、この薬剤の内包物は、各薬剤コア全体にわたり分散されている。
【０２５０】
前述のように、内包物のサイズ及びサイズ分布は、薬剤コアから患者への薬剤の放出速度に影響を及ぼすことがある。例えば、より小さく、より一様な内包物は、より好ましい表面積対容積比により、より有効により高速で薬剤をバルク基質に注入するように機能できる。従って、本発明の方法は、内包物の平均直径または内包物直径の分布を制御または調節する。様々な実施形態において、内包物の直径の分布は、単分散分布であってもよい。様々な実施形態において、内包物は、約０．１μｍ〜約５０μｍの範囲内の断面サイズを主に備える。狭い、または単分散の内包物直径分布は、薬剤コアまたはこのコアを含有する薬剤挿入体の治療面の観点から好ましいと考えられる。
【０２５１】
本発明の様々な実施形態は、薬剤が、約２０℃で液体の物理的状態をしている内包物を基質中で形成する、薬剤コアまたは薬剤コアを含有する挿入体も提供する。例えば、内包物は実質的にすべて、基質中の直径約５０μｍ未満の薬剤の小滴であってもよい。約２０℃で液体の物理的状態をしている薬剤の例は、ラタノプロストである。
【０２５２】
本発明の様々な実施形態は、薬剤が、約２０℃において固体の物理的状態である内包物を基質中で形成する、薬剤コアまたは薬剤コアを含有する挿入体も提供する。例えば、内包物は実質的にすべて、基質中の直径約５０μｍ未満の薬剤の粒子であってもよい。例えば、基質中の粒子の平均直径は、約５〜５０μｍであってもよい。約２０℃で固体の物理的状態をしている薬剤の例としては、ビマトプロスト、オロパタジンまたはシクロスポリンが挙げられる。
【０２５３】
様々な実施形態において、このようなラタノプロスト等の治療薬は、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量が、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量に類似であるような基質に含まれている。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約３０％以下の範囲内で増減することができる。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約２０％以下の範囲内で増減することができる。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約１０％以下の範囲内で増減することができる。例えば、薬剤コアの体積部分内の治療薬の量は、薬剤コアの他の同体積部分の治療薬の量から約５％以下の範囲内で増減することができる。更に、薬剤が均一かつ均質な分散液として存在することを特徴とする実施形態を含む特定の実施形態において、及び、薬剤が基質全体において固体または液体の内包物中に存在することを特徴とする実施形態において、薬剤コアの体積部分内の治療薬の濃度は、薬剤コアの他の同体積部分と同一にすることができる。
【０２５４】
様々な実施形態において、薬剤コアは、リン脂質、多価アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの任意の組み合わせを含む賦形剤を含むことができる。賦形剤は、組織内または組織に隣接して定置した後の組織への薬剤放出速度を変更することができ、または、賦形剤はそのような組織での滞留時間または浸透等の組織内の薬剤の薬剤動態学的特性を変更することができる。例えば、賦形剤は、眼の表面の涙液中に放出される薬剤の角膜浸透度を高めることができる。
【０２５５】
例えば、賦形剤は、放出速度が患者の涙点内に配設されたインプラントからの治療薬の涙液への放出速度であり、放出速度が賦形剤の非存在下における放出速度に対して増加されることを特徴とする薬剤の放出速度を変更することができる。具体的には、放出速度は、涙点内の眼科用インプラントの配置後、約１〜約１０日間の期間にわたって増加することができる。
【０２５６】
様々な実施形態において、薬剤コア中の治療薬の内包物が基質に存在する場合、内包物は、賦形剤の非存在下における薬剤に同等な充填量を持つ同等な薬剤コアの基質中における内包物の大きさ及び分散に対して、より均一な大きさでより均一に基質中に分散される。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、治療薬が賦形剤の非存在に相当する基質中に比較的均一な分散を達成できるより、賦形剤の存在下で薬剤コアの基質中に高い充填量または濃度で存在するように達成可能な薬剤充填量を増加させることができる。上述したように、基質中の薬剤の分散は高度に均一であることが望ましく、適切な程度の均一性を維持していない薬剤コアは、生体組織内の制御されたまたは徐放性のインプラントとしての使用には適さない。基質中の高い薬剤充填量において、基質中の薬剤の実質的に均一な分散を達成することは困難である。相分離が発生する可能性がある。図１３及び図１４を参照すると、本発明の賦形剤（図１４）を含む薬剤コアが存在しない場合、架橋されたＭＥＤ６３８５シリコーン中にラタノプロストを含有する薬剤コアは、実施例２（「コントロール」）で説明したように賦形剤なしに調製され、著しく不均質なラタノプロストの分散を示す。ラタノプロストの離散液滴は、ポリイミドシース内へのシリコーン／ラタノプロスト混合物の押出後に、充填されたシース内で観察される。同じ基質中に相当するラタノプロスト充填量で、賦形剤ＤＭＰＣまたはＥＰＧの存在は意外にも、図１３に示されるように、巨視的な液滴が見えないような基質中のラタノプロスト液滴の実質的に均一または均質な分散の維持につながることが見出される。
【０２５８】
様々な実施形態において、賦形剤は治療薬の角膜浸透性を高めるために適応させることができ、または眼の表面上または眼の組織内での治療薬の保持を高めるために適応させることができる。例えば、賦形剤は、その抗緑内障の効果を発揮できる角膜組織に、ラタノプロスト等の薬剤の浸透促進剤として機能することができる。あるいは、または加えて、賦形剤は、角膜の表面に薬剤の吸着を増加させることによって等、涙液によって眼の表面からの薬剤の流出を遅らせることができる。
【０２５９】
様々な実施形態において、本発明のインプラントの薬剤コアは、リン脂質を含むことができる。リン脂質は、負に荷電したリン脂質であってもよく、例えば、リン脂質は卵のホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）であってもよい。ＥＰＧは、分子がアニオン性リン酸基を含むがカチオン性基を含まないという点で負に帯電した脂質である。図９及び図１０に示すように、ＥＰＧは、賦形剤の非存在下でのラタノプロストの放出速度に比べて、シリコーン基質（製剤例２）から涙液等の水性媒体中へのラタノプロストの放出速度を予期せず高めることが見出されている。
【０２６０】
様々な実施形態において、リン脂質は１６個の炭素原子以下の脂肪酸アシル部分を含む両性イオンリン脂質を含むことができる。例えば、リン脂質の賦形剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）であることができる。ＤＭＰＣは、分子がマイナスの電荷のリン酸の酸素原子と正に荷電したコリン（トリメチルアンモニウムメタノール）部分とを含むという点において両性イオン性リン脂質である。製剤例１（実施例１）は、ＤＭＰＣを含み、図９及び図１０から参照できるように、ＤＭＰＣは、賦形剤の非存在下でのラタノプロストの放出速度に比べて、涙液等の水性媒体にシリコーン基質からのラタノプロストの放出速度を向上させる。
【０２６１】
様々な実施形態において、賦形剤は、グリセロール等の多価アルコールであることができる。図９は、１０％グリセロールの存在下で架橋シリコーン基質からのラタノプロストの放出速度を示している。それは、速度が制御に対して増加されていることが明らかである。
【０２６２】
様々な実施形態において、賦形剤は、ＰＥＧ４００等のポリエチレングリコールを含むことができる。図９は、５％ＰＥＧ４００の存在下で架橋シリコーン基質からのラタノプロストの放出速度を示している。それは、速度が制御に対して増加されていることが明らかである。
【０２６３】
様々な実施形態において、本発明は、眼科用インプラントの製造方法であって、基質高分子は架橋シリコーンであり、治療薬はラタノプロストであり、かつ、賦形剤は、リン脂質、多価アルコール、またはポリエチレングリコール、またはそれらの任意の組み合わせを含み、前記方法は、
シリコーン部Ａ、ラタノプロスト、及び賦形剤を混合して結合させる工程と、
該工程後、シリコーン部Ｂと架橋剤を混合して加える工程と、
該工程後、副次的周囲温度の圧力下で管に混合物を押出す工程と
を具備してなり、該管は不浸透性材料を含み、更に前記方法は、
該工程後、管内の混合物を硬化させる工程と、
該工程後、硬化され、充填された管を切片に切断する工程と
を具備し、各切片はインプラントのための薬剤コアであることを特徴とする眼科用インプラントの製造方法を提供する。
【０２６４】
様々な実施形態において、架橋剤は、オルトケイ酸であってもよい。
【０２６５】
様々な実施形態においては、リン脂質は、ホスファチジルグリセロール、またはジミリストイルホスファチジルコリンであってもよい。
【０２６６】
様々な実施形態において、多価アルコールは、グリセロールであってもよい。
【０２６７】
様々な実施形態において、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００であってもよい。
【０２６８】
様々な実施形態において、放出速度は患者の涙点に配置されるインプラントから治療薬の涙液中への放出速度であり、かつ、該放出速度は賦形剤の非存在下における放出速度に対して増加される。例えば、放出速度は、涙点内に眼科用インプラントを配置した後、約１日から約１０日間の期間にわたって増加されることができる。
【０２６９】
様々な実施形態において、本発明の方法によって調製されたインプラントの薬剤コアに対して、治療薬は、賦形剤の非存在下に相当する基質において比較的均質な分散を達成できるより、賦形剤の存在下において薬剤コアの基質中でより高い充填量または濃度で存在することができる。
【０２７０】
様々な実施形態において、本発明の方法によって調製されたインプラントの薬剤コアに対して、薬剤コア内の治療薬の内包物は基質中に存在し、内包物はより均一な大きさであり、かつ、賦形剤の非存在下に相当する薬剤の充填量に相当する薬剤コアに基質中における内包物の大きさ及び分散に対してより均一に基質中に分散されることができる。
【０２７１】
様々な実施形態において、本発明の方法によって調製されたインプラントの薬剤コアに対して、賦形剤は治療薬の角膜浸透性を高めるために適用されるか、または、賦形剤は眼の表面上または眼の組織内での治療薬の保持性を高めるために適用されることができる。
【０２７２】
様々な実施形態において、本発明の方法によって調製されたインプラントの薬剤コアに対して、基質の体積部分における治療薬の量は、基質の任意の他の同体積部分の治療薬の量から約３０％以下、または約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下の範囲において増減することができる。
【０２７３】
上記の詳細な説明は、詳細な説明の一部を形成する添付図面の参照を含む。図面は、例示の方法で、本発明が実施され得る特定の実施形態を示す。これらの実施形態はまた、本明細書中において、「例」と呼ばれる。
【０２７４】
本文書中で参照された全ての出版物、特許、及び特許文献は、参照によってそれぞれが組み込まれているかのように、参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。本文書とそれらの文書の間の一貫しない使用が発生したときは、組み込まれた引用文献（複数の引用文献）での使用は、本文書の使用を補足と考えられるべきであろう。相容れない矛盾に対しては、本文書中の使用が支配する。
【０２７５】
本発明の様々なコンポーネントの濃度、量等は頻繁に、本特許文書を通じて範囲形式で表示される。範囲形式での記載は、単に利便性と簡便性のためであり、本発明の範囲の非柔軟な限定として解釈されるべきではない。従って、範囲の記載は、特に開示されたすべての可能な部分範囲と同時に、範囲内またはそれより大きな個々の数値を持つと考えられるべきである。例えば、約４２マイクログラムから約４４マイクログラムまでのラタノプロスト等の範囲の記載は、約４２マイクログラムから約４３マイクログラムまで、約４３マイクログラムから約４４マイクログラムまで他等、特定の開示された部分範囲と同時に、約４２マイクログラム、約４３マイクログラム、約４４マイクログラム他等、その範囲内の個々の数値を持つと考えられるべきである。この解釈は、範囲の幅に関係なく、本開示にわたる全文脈で適用される。
【０２７６】
上記の説明は、例示であり、限定的ではなないことが意図されている。例えば、上述の例（その１つまたは複数の特徴）は、互いに組み合わされて使用され得る。上の記載を検討した当業者によるもののような、他の実施形態が使用され得る。また、上の詳細な記載では、開示を簡単化するために、様々な特徴が一緒にグループ化され得る。このことは、クレームされていない開示された特徴が任意のクレームに対して本質的であることを意図しているとは解釈されるべきではない。むしろ、発明の被験者は、特定の開示された実施形態の全特徴より小さいところに存在し得る。よって、以下のクレームは、ここで詳細な記載に組み込まれ、各クレームは、それ自体が別個の実施形態である。本発明の範囲は、そのようなクレームが規定される均等の全範囲と共に、添付のクレームを参照して画定されるべきである。
【０２７７】
全体で使用される略語は、以下のとおりである。
ＤＭＰＣ      ジミリストイルホスファチジルコリン
ＤＭＰＥ      ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン
ＤＭＰＧ      ジミリストイルホスファチジルグリセロール
ＤＯＴＡＰ      １，２−ジパルミトイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン
ＤＯＤＡＰ      １，２−ジパルミトイル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン
ＤＰＰＣ      ジパルミトイルホスファチジルコリン
ＤＰＰＥ      ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン
ＤＳＰＣ      ジステアロイルホスファチジルコリン
ＥＰＧ      卵のホスファチジルグリセロール
ＰＥＧ      ポリエチレングリコール
ＰＯＰＧ      パルミトオレオイルホスファチジルグリセロール
ＰＳＰＣ      パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン
【０２７８】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって更に説明することができる。
【０２７９】
（実施例１）
４４マイクログラムのラタノプロストから構成される薬剤コアを含む涙管インプラントラタノプロスト涙点プラグの送達システム（Ｌ‐ＰＰＤＳ）のオープンラベル、第２段階試験は、高眼圧症（ＯＨ）または開放隅角緑内障（ＯＡＧ）の被験者で行われる。前回の治療から適切な休薬期間の後に（または治療が未処置の場合は洗い流さずに）、約４０人の被験者はＬ‐ＰＰＤＳが装着され、安全性及び有効性のために１２週間継続された。
【０２８０】
Ｌ‐ＰＰＤＳによる治療後、被験者は局所プロスタグランジン治療に対する反応を確認するために、４週間の流出期間にＸａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）が与えられる。
【０２８１】
「序論」
この例において、Ｌ‐ＰＰＤＳ製剤は、ラタノプロストの４４μｇを含み、改善された保持特性を持つように設計されている独自の涙点プラグの設計を使用している。これは新しい涙点プラグの設計で構成される４４μｇの強度のＬ‐ＰＰＤＳに予備の安全性及び有効性のデータを収集するためのオープンラベル試験である。
【０２８２】
この研究のためのＬ‐ＰＰＤＳのラタノプロストの総量（４４μｇ）は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の２９滴の量と同等であり、数ヶ月にわたって送達されることを意図している。
【０２８３】
「研究手順及び評価」
試験及び治療の涙点プラグは、医療用のシリコーン、ポリイミド、及びシアノアクリレート医療用接着剤で構成されている。
【０２８４】
研究開始時に、各被験者は、下涙点の双方にＬ‐ＰＰＤＳが挿入され、その後の各診察時に検査された。Ｌ‐ＰＰＤＳは、第１２週の診察時に取り外される。Ｌ‐ＰＰＤＳ治療の完了後、被験者はＸａｌａｔａｎ（登録商標）が分配され、夕方に各眼に１滴を点眼するように指示される。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）は２．５ｍＬの溶液として供給される。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）は市販製品である。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の成分は、塩化ベンザルコニウム（防腐剤）、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、二水素リン酸無水、及び水を含む。
【０２８５】
ＩＯＰは、早朝にピークがある、十分に特徴付けられた日周パターンを持ち（Ｌｉｕら１９９９）、それゆえ、本研究におけるＩＯＰ測定のための時間ポイントは固定されている。更に、日中のＩＯＰは、ＩＯＰのパターン上で徐放性Ｌ‐ＰＰＤＳの影響に関する情報を収集するには、本研究において選択した診察で監視される。第１及び第２のＩＯＰ変数は、平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、及び９５％信頼区間を使用して要約されている。また、一部のＩＯＰ変数の頻度分布も作成されてもよい。
【０２８６】
基線からのＩＯＰの変化と、ＴＢＵＴ、涙量、または他の人口統計学的特性等の他の変数との関係が評価される。治療群間の基線からのＩＯＰ変化量の差は、平均値、標準偏差、最小値、最大値、及び９５％ＣＩを用いて要約されている。
【０２８７】
「４週間の予備結果」
平均年齢６５歳（３０から９０歳まで）のＯＡＧ／ＯＨと診断された六十人の患者が登録された。平均基線ＩＯＰは、患者集団に対して２４．５±２．４ｍｍＨｇである。登録された６０人の患者のうち、４７人（７８％）は第４週のフォローアップが完了し、第４週のＩＯＰ測定を行い、と第４週を通じて両眼にＬ‐ＰＰＤＳを保持した。この中間データの分析では、１３患者（２２％）は早期にＬ‐ＰＰＤＳの治療を中止し、１１患者（１８％）がＬ‐ＰＰＤＳの損失に起因し、２患者（３％）は不十分なＩＯＰの制御に起因した。
【０２８８】
４４マイクログラムのラタノプロスト涙点プラグ送達システムの継続的な第ＩＩ段階臨床試験（Ｌ‐ＰＰＤＳ）の予備的な４週間の暫定的な結果は、基線からの眼圧（ＩＯＰ）の平均変化は、第４週の診察時に‐３．５２±２．７７ｍｍＨｇ（両眼からＬ‐ＰＰＤＳを消失または除去された２被験者を除いて、‐８．９から３．５までの範囲）であったことを示す。患者の３６％が基線から５ｍｍＨｇ以上ＩＯＰが減少していた。
【０２８９】
Ｌ‐ＰＰＤＳは、テスト期間中にわたって十分に耐性が良好であった。４週間の予備的データに基づいて、全体的な有害事象は１．７％〜１１．７％の範囲に及ぶ。最も一般的な有害事象は、眼のかゆみ（一般的に最初の涙点プラグの磨耗、及び通常適応の一部で見られる）及び眼の刺激（それぞれ１１．７％及び８．３％）である。流涙増加（涙の産生）及び眼の不快感は、４４‐μｇＬ‐ＰＰＤＳによって６．７％及び１．７％の患者で報告されている。点状表層角膜炎は、一患者（１．７％）で報告された。結膜または眼の充血は、観察されなかった。４４マイクログラムのＬ‐ＰＰＤＳについて、第４週の患者報告による快適性及び流涙スコアは以下の通りである：８８％の患者がＬ‐ＰＰＤＳの快適性を「無自覚」または「軽度の自覚」として評価した一方、７６％の患者は流涙を「無し」として評価した。
【０２９０】
【表２】
0005885244.tif 000004
【０２９１】
【表３】
0005885244.tif 000005
【０２９２】
（実施例２）
オープンラベル、無作為化、並行群間試験が、約４０人の被験者において高眼圧症（ＯＨ）または開放隅角緑内障（ＯＡＧ）について行われる。前回の治療から適切な休薬期間の後に（治療が未処置の場合は洗い流さずに）、被験者は、４４マイクログラムのラタノプロスト涙点プラグ送達システム（Ｌ‐ＰＰＤＳ）または４４マイクログラムのラタノプロスト涙点プラグイン送達システムに塩化ベンザルコニウム含有人工涙液を加えた（Ｌ‐ＰＰＤＳ＋ＡＴ‐ＢＡＫ）どちらかでの治療を研究するために登録され、無作為に抽出されている（１：１）。被験者は、安全性と有効性を監視するために６週間継続される。
【０２９３】
Ｌ‐ＰＰＤＳによる治療後、被験者は局所プロスタグランジン治療に対する反応を確認するために、４週間の流出期間にＸａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）が与えられる。
【０２９４】
「序論」
この例において、Ｌ‐ＰＰＤＳの製剤は、４４μｇのラタノプロストを含み、改良された保持特性を持つように設計されている独自の涙点プラグの設計を使用している。これは新しい涙点プラグの設計で構成される４４μｇの強度のＬ‐ＰＰＤＳに予備の安全性及び有効性のデータを収集するためのオープンラベル試験である。
【０２９５】
この研究のためのＬ‐ＰＰＤＳのラタノプロストの総量（４４μｇ）は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の２９滴の量と同等であり、数ヶ月にわたって送達されることを意図している。
【０２９６】
本研究の更なる目的は、例えば、Ｌ‐ＰＰＤＳに対するＩＯＰの応答上で、ＢＡＫ（ＡＴ‐ＢＡＫ）を含む人工涙液の併用投与の効果を探ることである。
【０２９７】
「研究手順及び評価」
各被験者は、下涙点の双方にＬ‐ＰＰＤＳが挿入される。防腐剤ＢＡＫを含む人工涙液は、Ｌ‐ＰＰＤＳの補助療法としてＨｙｐｏＴｅａｒｓ（商標）を（０．０１パーセントＢＡＫで保存；ノバルティス眼科）受けるために無作為化された被験者へ分配される。被験者は１日２回：毎朝及び毎晩、各々の眼に、少なくとも５分間隔で２滴を点眼するように指示される。被験者は、研究中にＩＯＰを下げるための他の薬剤、または他の潤滑剤、または人工涙液を使用することはできない。塩化ベンザルコニウムを含む他の製品は禁止されている。
【０２９８】
第１のＩＯＰの有効性変数は、基線からＩＯＰの変化量である。第２のＩＯＰの有効性変数は、基線からのＩＯＰ及びＩＯＰの割合の変化量である。
【０２９９】
「６週間の予備結果」
６５人の被験者は登録のためにスクリーニングされ、これらの中から、４０人の被験者が、Ｌ‐ＰＰＤＳ単独（ｎ＝２０）またはＬ‐ＰＰＤＳ＋ＡＫ‐ＢＡＫ（Ｎ＝２０）のどちらかによる治療を研究するために無作為に抽出された。
【０３００】
Ｌ‐ＰＰＤＳ単独治療群では、１１人の被験者は試験治療期間を完了し、９人の被験者は次の理由により、早期に治療を中止した。両眼からＬ‐ＰＰＤＳを喪失（５人の被験者）、不十分なＩＯＰ制御（２人の被験者）、及び、その他の理由（２人の被験者）である。Ｌ‐ＰＰＤＳ＋ＡＴ‐ＢＡＫ治療群における被験者の配分は、１１人の被験者が試験治療期間を完了し、９人の被験者は途中で治療を中止したように類似していた。Ｌ‐ＰＰＤＳ＋ＡＴ‐ＢＡＫ群において早期の治療を中止した理由は、両眼からＬ‐ＰＰＤの損失（７人の被験者）、不十分なＩＯＰ制御（１人の被験者）、及びその他（１人の被験者）である。表４は、本研究の予備的なＩＯＰの結果（ＩＴＴ）を示す。
【０３０１】
【表４】
0005885244.tif 000006
【０３０２】
データの予備的分析は、平均眼圧が試験期間を通じて両群で基線から減少していることが示された。Ｌ‐ＰＰＤＳ単独投与群において基線から約３から４ｍｍＨｇまでの低下が観察され、Ｌ‐ＰＰＤＳ＋ＡＴ−ＢＡＫ群において約４から５ｍｍＨｇまでの低下が観察された。これは、Ｌ‐ＰＰＤＳ単独群において基線から約１２％から１６％までの低下、Ｌ‐ＰＰＤＳ＋ＡＴ−ＢＡＫの治療群において１７％から１９％までの低下の割合と同一視される。
【０３０３】
予備的な分析から、本研究で報告された最も頻度の高い有害事象は、結膜充血及び眼の掻痒症（各事象について１０％の発生率）等のラタノプロストの局所的な眼の適用に関連して既に公知の局所的な有害事象であった。全身の安全性の懸念は認められなかった。
【０３０４】
予備的な結果は、Ｌ‐ＰＰＤＳ及びＡＴ−ＢＡＫ（１５％の被験者及び７事象対５％の被験者及び１事象）の併用治療を受けた被験者の眼の掻痒症の発生率が高くなったことが示された。眼の掻痒症は、Ｌ‐ＰＰＤＳ単独で治療された被験者の治療に関連するとは考えられなかった。
【０３０５】
（実施例３）
部分的にマスクされた研究は、約１０人の評価可能被験者において高眼圧症（ＯＨ）または開放隅角緑内障（ＯＡＧ）について行われる。前回の治療から適切な休薬期間後に（治療が未処置の場合は洗い流さずに）、被験者は上下の涙点の両方にラタノプロスト涙点プラグ送達システム（Ｌ‐ＰＰＤＳ）が両眼に装着される。それぞれの被験者において、右眼は４４μｇの総ラタノプロスト投与量（下涙点に４４μｇのラタノプロスト投与量を持つＬ‐ＰＰＤＳ及び上涙点に薬剤コアのない涙点プラグ）を受容し、左眼は６５μｇの総ラタノプロスト投与量（下涙点に４４μｇのラタノプロスト投与量を持つＬ‐ＰＰＤＳ及び上涙点に２１μｇのラタノプロスト投与量を持つＬ‐ＰＰＤＳ）を受容する。被験者は、安全性及びＩＯＰ応答のために６週間継続される。
【０３０６】
Ｌ‐ＰＰＤＳ、及び無薬剤コアのない涙点プラグは、試験中に交換されない。被験者は、Ｌ‐ＰＰＤＳ及び／または涙点プラグが１つの眼の上下両方の涙点で保持される限り、試験に留まる。Ｌ‐ＰＰＤＳによる治療後、被験者は局所プロスタグランジン治療に対する反応を確認するために、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）が与えられる。
【０３０７】
「序論」
この実施例は、６５μｇの高ラタノプロスト投与量の予備的なＩＯＰ応答データを収集するために部分的にマスクされた研究である。 
【０３０８】
この研究の目的は、６５μｇのラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の約４３滴の量に相当）を持つＬ‐ＰＰＤＳを評価することである。研究では、フォローアップの６週間を含むので、Ｌ‐ＰＰＤＳにおけるラタノプロスト量は、被験者が同じ期間に受け取るＸａｌａｔａｎ（登録商標）の液滴数よりやや低い。本研究は、６５μｇのラタノプロスト投与量を達成するために、両方の涙点に（下涙点に２１μｇのラタノプロスト及び上涙点に４４μｇのラタノプロスト）Ｌ‐ＰＰＤＳを使用している。この研究はまた、両方の涙点がＩＯＰ応答上で２つの涙点が閉じる影響を軽減するために閉じられながら、６５μｇのラタノプロスト投与量と４４μｇのラタノプロスト投与量を比較する。
【０３０９】
「研究手順及び評価」
これは、ＩＯＰが独立した評価者によって測定されるという点で、部分的にマスクされた研究である。このようなマスキングは、与えられた他のラタノプロスト投与量間の比較において偏りを低減するために計画されている。そうでなければ、研究は、オープンラベル（すなわち、治験責任医師及び被験者が与えられた治療を知る）である。
【０３１０】
ＩＯＰ変数は、ラタノプロスト投与量だけでなく、同じ被験者の２つの眼の違いによって分析されている。治療意図（ＩＴＴ）データセットを用いて解析するために、少なくとも１つのフォローアップＩＯＰ測定を持つ全被験者からの全データが含まれる。評価可能（ＥＶＡＬ）データセットを用いた解析のために、Ｌ‐ＰＰＤＳが（自発的に押出されて、または違う場所に移動されて）失われた場合は常に、その眼からのＩＯＰデータは、最初の損失時から開始されるデータが除外される。Ｌ‐ＰＰＤＳが治験者によって削除された場合は、その眼からのＩＯＰデータは除去後の診察から始まるデータが除外される。
【０３１１】
第１及び第２のＩＯＰ変数は、平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、及び９５％信頼区間を使用して要約されている。また、一部のＩＯＰ変数の頻度分布も作成されてもよい。
【０３１２】
（実施例４）
８１マイクログラムのラタノプロストを含むラタノプロスト涙点プラグの送達システム（Ｌ‐ＰＰＤＳ）のオープンラベル試験は、高眼圧症（ＯＨ）または開放隅角緑内障（ＯＡＧ）の被験者で行われる。前回の治療から適切な休薬期間の後に（または治療が未処置の場合は洗い流さずに）、約４０人の被験者はＬ‐ＰＰＤＳが装着され、安全性及び有効性のために１２週間継続された。
【０３１３】
Ｌ‐ＰＰＤＳによる治療後、被験者は局所プロスタグランジン治療に対する反応を確認するために、４週間の流出期間にＸａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）が与えられる。
【０３１４】
「序論」
この例において、Ｌ‐ＰＰＤＳの製剤は、８１μｇのラタノプロストを含み、改良された保持特性を持つように設計されている独自の涙点プラグの設計を使用している。これは新しい涙点プラグの設計で構成される８１μｇの強度のＬ‐ＰＰＤＳに予備の安全性及び有効性のデータを収集するためのオープンラベル試験である。
【０３１５】
この研究のためのＬ‐ＰＰＤＳのラタノプロストの総量（８１μｇ）は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の５４滴の量と同等であり、数ヶ月にわたって送達されることを意図している。
【０３１６】
「研究手順及び評価」
試験及び治療の涙点プラグは、医療用のシリコーン、ポリイミド、及びシアノアクリレート医療用接着剤で構成されている。
【０３１７】
研究開始時に、各被験者は、下涙点の双方にＬ‐ＰＰＤＳが挿入され、その後の各診察時に検査された。Ｌ‐ＰＰＤＳは、１２週の診察時に取り外される。Ｌ‐ＰＰＤＳ治療の完了後、被験者はＸａｌａｔａｎ（登録商標）が分配され、夕方に各眼に１滴を点眼するように指示される。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）は２．５ｍＬの溶液として供給される。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）は市販製品である。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の成分は、塩化ベンザルコニウム（防腐剤）、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、二水素リン酸無水、及び水を含む。
【０３１８】
試験中に押出が生じた場合、被験者は１つの眼あたり１つのＬ‐ＰＰＤＳが交換されてもよい。被験者が同じ眼から２つのＬ‐ＰＰＤＳを失った場合、眼が未処理のままとなり、被験者は第６週までのスケジュールに従って（または反対側の眼に２つ目のＬ‐ＰＰＤＳを損失して）継続される。医療専門家の裁量で、Ｌ‐ＰＰＤＳは反対側の眼から取り外されてもよく、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の流出期間は、すぐに開始することができる。
【０３１９】
ＩＯＰは、早朝にピークがある、十分に特徴付けられた日周パターンを持ち（Ｌｉｕら１９９９）、それゆえ、本研究におけるＩＯＰ測定のための時間ポイントは固定されている。更に、日中のＩＯＰは、ＩＯＰのパターン上で徐放性Ｌ‐ＰＰＤＳの影響に関する情報を収集するには、本研究において選択した診察で監視される。第１及び第２のＩＯＰ変数は、平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、及び９５％信頼区間を使用して要約されている。また、一部のＩＯＰ変数の頻度分布も作成されてもよい。
【０３２０】
基線からのＩＯＰの変化と、ＴＢＵＴ、涙量、または他の人口統計学的特性等の他の変数との関係が評価される。治療群間の基線からのＩＯＰ変化量の差は、平均値、標準偏差、最小値、最大値、及び９５％ＣＩを用いて要約されている。
【０３２１】
（実施例５）
「ラタノプロスト／シリコーン混合物の製造」
シリコーン製剤（ＭＥＤ６３８５）は、２つのパートシステムである。パートＡは、シリコーン及び架橋剤を含む一方、パートＢは、架橋を促進するための錫の触媒を含む。２つのパートは、２００：１（パートＡ：パートＢ）の最終的な比で結合される。必要量のラタノプロスト、選択された賦形剤（ＤＭＰＣまたはＥＰＧ）、架橋剤、ＭＥＤ６３８５パート及びパートＢは、スライドガラスの上に計量され、プラスチック製のミニスパチュラを用いて約２分間混合される。具体例の調製に使用される量を以下に示す。
【０３２２】
「シリンジ押出システムの調製」
管材の切片は、プラスチック製のルアーアダプタを介してスレッド化され、シアノアクリレート接着剤を用いてその場で接着される。１ｍＬシリンジは、プランジャーの鋳ばりの先端を切断することによって変更される。以前に組み立てられた管材／アダプタ部品はシリンジバレルに挿入され、ルアー流出口を通されて所定の位置に取り付けられる。
【０３２３】
「ポリイミド管への押出」
シリコーン／ラタノプロストの混合が完了した後、混合物はシリンジ押出システムのバレルに充填される。プランジャーが挿入され、余分な空気が除去される。シリンジは、押出装置に充填される。
【０３２４】
セットアップした後、押出システムが作動し、シリコーンラタノプロスト混合物は、ポリイミド管材の長さまで押出される。混合物が管の底に達すると、管材はかみそりの刃を用いて切断され、両端がクランプされる。
【０３２５】
「硬化」
管材のクランプ切片は、硬化されるために湿度チャンバ内に配置される。
【０３２６】
「放出特性」
図９−１２に示されるものを含むサンプルは、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）の溶出媒質に浸漬することによる溶出について分析された。温度は３７℃に維持され、１００ｃｐｍにて振とうされた。溶出媒体は、最初の２週間は毎日（週末を除いて）、その後は毎週変えられた。溶出媒体サンプルは、逆相クロマトグラフィーによって分析された。サンプルは２００μＬの内部標準溶液（イソプロパノール中に２．４μｇ／ｍＬのブチルヒドロキシアニソール）を追加することによりＨＰＬＣ分析用に調製され、ボルテックスで混合された。ラタノプロスト溶出量は、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、３．０×１００ｍｍコラム、及び以下の検出条件を用いる逆相ＨＰＬＣのＵＶ検出を用いて決定された：１．０ｍＬ／分の流量、２００μＬの注入量、２１０ｎｍの検出波長、６分の実行時間にわたり（時間ゼロ＝６３％の移動相Ａ、３７％の移動相Ｂ、時間４．９分＝３５％のＡ、６５％のＢ、時間５分＝６３％のＡ、３７％のＢ）０．１％リン酸（移動相）及びＡＣＮ（移動相Ｂ）を含む溶剤の勾配を用いて、５０℃のカラム温度の設定点。
【０３２７】
【表５】
0005885244.tif 000007
【０３２８】
【表６】
0005885244.tif 000008
【０３２９】
図１０は、賦形剤を欠く製剤に関してこれら２つの製剤について時間を掛けた放出特性を示している。
【０３３０】
（実施例６‐賦形剤の存在下または非存在下における薬剤充填量の比較）
シリコーン・パートＢ、架橋剤、ＡＰＩ、及び賦形剤が、（ＤＭＰＣまたはＥＰＧ）スライドガラス上に計量される。材料は、完全に混合されるまで２〜５分混合される。その後、シリコーン・パートＡを追加し、２分間混合する。混合物は、約５℃でポリイミド管材に押出成形される。押出成形された混合物は、その後で硬化される。
【０３３１】
結果を図１３に示す。
【０３３２】
「制御」
コンポーネント（シリコーン・パートＡ及びパートＢ、架橋剤、及びＡＰＩ）は、スライドガラスの上に計量される。材料は、２分間混合された後、約５℃でポリイミド管材に押出成形される。押出成形された混合物は、次いで硬化される。
【０３３３】
結果を図１４に示す。
【０３３４】
（実施例７‐ラタノプロスト涙点プラグ送達システムの製剤例１及び製剤例２のオープンラベル、第２段階試験）
９５マイクログラム（μｇ）のラタノプロストから構成される薬剤コアを含む涙管インプラントラタノプロスト涙点プラグの送達システム（Ｌ‐ＰＰＤＳ）のオープンラベル、第２段階試験は、高眼圧症（ＯＨ）または開放隅角緑内障（ＯＡＧ）の被験者で行われる。使用されるＬ‐ＰＰＤＳは、２つの処方‐製剤例１または製剤例２のうちの１つである。前回の治療から適切な休薬期間の後に（または治療が未処置の場合は洗い流さずに）、約３０人の被験者はＬ‐ＰＰＤＳ、製剤例１が装着され、他の約３０人の被験者はＬ‐ＰＰＤＳ、製剤例２（合計で約６０人の被験者）が装着される。
【０３３５】
被験者は、安全性と有効性のために６週間継続される。安全性は、眼圧（ＩＯＰ）、スネレン最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、生体鏡検査、被験者の流涙及び快適性の評価、自動視野計、及び眼底検査のいずれか１つまたは複数で監視される。涙の特性は、試験期間を通じてシルマー試験および涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）試験で評価される。眼表面の評価は、リサミングリーン染色を用いて行われる。また、写真は、Ｌ‐ＰＰＤＳの配置を記録する基線で撮影されている。
【０３３６】
Ｌ‐ＰＰＤＳによる治療後、被験者は局所プロスタグランジン治療に対する反応を確認するために、４週間の流出期間にＸａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト点眼液、０．００５％）が与えられる。
【０３３７】
「序論」
この例において、Ｌ‐ＰＰＤＳ製剤は、ラタノプロストの９５μｇを含み、改善された保持特性を持つように設計されている独自の涙点プラグの設計を使用している。これは新しい涙点プラグの設計及び製剤例１及び製剤例２で構成される９５μｇの強度のＬ‐ＰＰＤＳに予備の安全性及び有効性のデータを収集するためのオープンラベル試験である。
【０３３８】
この研究のためのＬ‐ＰＰＤＳのラタノプロストの総量（９５μｇ）は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の約６２〜６３滴の量と同等であり、数ヶ月にわたって送達されることを意図している。
【０３３９】
「研究手順及び評価」
試験及び治療の涙点プラグは、医療用のシリコーン、ポリイミド、及びシアノアクリレート医療用接着剤で構成されている。
【０３４０】
研究開始時に、各被験者は、下涙点の双方にＬ‐ＰＰＤＳが挿入され、その後の各診察時に検査された。Ｌ‐ＰＰＤＳが自発的に押出される場合に、被験者あたり最大１回のＬ‐ＰＰＤＳの交換が許可される。Ｌ‐ＰＰＤＳは、第６週の診察時に取り外される。
【０３４１】
被験者は、第０日目で試験治療を受け、第１、２、３、４、及び６週でのフォローアップ診察を受診する。
【０３４２】
第１の有効性変数は、ＩＯＰ測定値の基線からの変化量である。
【０３４３】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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