(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺吸入のための片頭痛治療用医薬組成物であって、副作用を最小限にとどめながら片頭痛を治療する総投薬量のジヒドロエルゴタミン、またはその塩、水和物、多形もしくはイオン対を含み、該医薬組成物は、８´−ＯＨジヒドロエルゴタミンの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が２００ｐｇ／ｍＬ未満であり、８´−ＯＨジヒドロエルゴタミンのＣｍａｘへの平均時間が４５分未満であるような速度で投与され、ジヒドロエルゴタミンまたはその塩、水和物、多形、もしくはイオン対の総投薬量が片頭痛毎に０．１ｍｇ〜１０．０ｍｇの範囲である、医薬組成物。
【請求項２】
該医薬組成物が、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器、加圧式定量吸入器または呼吸作動型加圧式定量吸入器を含む装置によって投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該医薬組成物が、呼吸作動型加圧式定量吸入器を含む装置によって投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記呼吸作動型加圧式定量吸入器が、プルーム制御特徴を備える、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記呼吸作動型加圧式定量吸入器が、ボルテックスチャンバーを備える、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記８´−ＯＨジヒドロエルゴタミンの平均Ｔｍａｘが投与後３０分未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記総投薬量が片頭痛毎に０．５ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記総投薬量が片頭痛毎に１．０ｍｇ〜２．０ｍｇの範囲である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ジヒドロエルゴタミンまたはその塩、水和物、多形、もしくはイオン対がジヒドロエルゴタミンメシラートを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
肺吸入のための片頭痛治療用医薬組成物であって、
ジヒドロエルゴタミンまたはその塩、水和物、多形、もしくはイオン対を含み、該医薬組成物は、８´−ＯＨヒドロキシジヒドロエルゴタミンの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が２００ｐｇ／ｍＬ未満であり、８´−ＯＨヒドロキシジヒドロエルゴタミンのＣｍａｘへの平均時間（Ｔｍａｘ）が４５分未満であるような速度で投与され、
ここで、投与されるジヒドロエルゴタミンまたはその塩、水和物、多形、もしくはイオン対の総投薬量が片頭痛毎に０．１ｍｇ〜１０．０ｍｇの範囲であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
該医薬組成物がジヒドロエルゴタミンメシラートを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該医薬組成物が、ジヒドロエルゴタミンの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１５，０００ｐｇ／ｍＬであり、ジヒドロエルゴタミンのＣｍａｘへの平均時間（Ｔｍａｘ）が２０分未満であるような速度で投与され、ジヒドロエルゴタミン、またはその塩、水和物、多形もしくはイオン対の総投薬量が片頭痛毎に０．１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１または１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、片頭痛を処置する方法に関する。本発明は特に、片頭痛の症状を緩和する薬物の投与に伴う副作用または有害作用を最小限にとどめながら片頭痛および関連する症状を処置する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ：ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）を含む医薬組成物と、副作用なしに片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を処置するためにこうした医薬組成物を患者に投与する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、患者が医師を受診する最も一般的な頭痛である。米国片頭痛調査ＩＩによれば、米国では１２歳以上の約２８００万人（人口の約１３パーセント）が、国際頭痛学会が定めた片頭痛の医学的定義に当てはまる頭痛に悩んでいる。米国では４家庭に１人の片頭痛罹患者がいることになる。頭痛が片頭痛の医学的定義に当てはまり、片頭痛と診断される患者の割合は、１０年前に比べて上昇している。すべての片頭痛罹患者の多く（５３パーセント）には、重度の機能障害を引き起こすような疼痛、あるいは、場合によっては数日の間寝込まざるを得ないような疼痛が見られる。過去１０年において片頭痛の処置に取り組む医師の方法に劇的な変化はなかった。（非特許文献１）
片頭痛の診断では、３項目の片頭痛診断（ＩＤ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ）臨床判断ルールが策定されている。（非特許文献２）。片頭痛は一次性頭痛の一種で、一部の人では周期的に繰り返される。片頭痛は、悪心、嘔吐または光過敏などの症状を伴うため、他の頭痛とは異なる。ほとんどの人の場合、頭の片側だけに拍動痛を感じる。片頭痛は、「前兆を伴う」片頭痛か、「前兆を伴わない」片頭痛かのいずれかに分類される。前兆は一群の神経学的症状であり、通常、警告のサインになる視覚障害である。前兆が現れた患者は一般に、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ  ｐａｉｎ）が始まる少し前に鮮やかな閃光または点滅する閃光が見える。しかしながら、片頭痛の人のほとんどは、そうした警告のサインを発しない。
【０００３】
片頭痛の主な要因として複数の液性因子が想定されている。そうした因子には、セロトニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、血小板因子、エンドルフィンおよび血管作動性神経ペプチドがある。片頭痛の原因については、多くの研究者により研究されてきた。現在の研究では、血管拡張因子／血管収縮因子を病因とする血管性頭痛のメカニズム（すなわち、動脈拡張により疼痛が起こり、収縮により軽減される）が十分に妥当とは考えられなくなっている。また、ここに来て、硬膜に起こると考えられる無菌性炎症が血管性頭痛（ｈｅａｄ  ｐａｉｎ）の原因因子として知られている。未知の要素が血管周囲の三叉神経軸索を活性化し、血管作動性神経ペプチド（サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチドなど）が放出される。これらの因子が局所の炎症、すなわち、血管拡張、血漿の血管外漏出、マスト細胞の脱顆粒を引き起こすことで、インパルスが脳幹および高次中枢に伝達されて、頭痛（ｈｅａｄ  ｐａｉｎ）として認識される（非特許文献３）。
【０００４】
片頭痛治療は、予防治療あるいは対症治療のいずれかである。頭痛が毎月２回から４回以上起こり、日常生活を妨げるほど重度である場合、患者に予防投与を選択してもよい。プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標））などのβ遮断薬が最も多く使われる。頻用される他の薬物として、マレイン酸メチセルギド（ＳＡＮＳＥＲＴ（登録商標））などのセロトニンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬（ＶＥＲＡＰＡＭＩＬ（登録商標））、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ（登録商標））、およびベラドンナアルカロイド類（ｂｅｌｌａｄｏｎａ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ）とフェノバルビタールとを含むエルゴタミン調製物が挙げられる。これらの薬物にはすべて、鎮静、活力と欲動の低下、口内乾燥、便秘、体重増加ならびに胃腸の痙攣および障害などの著しい副作用がある。対症的処置の場合、カフェインを含むエルゴタミン（ＣＡＦＥＲＧＯＴ（登録商標））が多く使用される。片頭痛の処置に使用される他の薬物として、イソメテプテンムカート（ＭＩＤＲＩＮ（登録商標））、非ステロイド系抗炎症剤（ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＡＰＲＯＸＥＮ（登録商標）などのＮＳＡＩＤ（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ））、ジヒドロエルゴタミンおよびスマトリプタン（ＩＭＩＴＲＥＸ（登録商標））などの新規のトリプタンが挙げられる。ＦＩＯＲＩＮＡＬ  ＷＩＴＨ  ＣＯＤＥＩＮＥ（登録商標）（コデインを含むブタルビタール）などの麻薬を頻繁に使用する場合、リバウンド頭痛および習慣性が生じる可能性が高いなど、さらなる危険が見られる。
【０００５】
片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）の処置には、セロトニンアゴニストの投与が十分に確立されている。最も広く用いられているセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタンおよびアルモトリプタンなどのトリプタンである。これらの化合物は、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ／１Ｂ受容体に特異的に結合する。使用頻度は下がるが、エルゴタミンタルトラート（本明細書ではエルゴタミンという）およびジヒドロエルゴタミンメシラート（ジヒドロエルゴタミンまたはＤＨＥともいう）などの麦角アルカロイド類も、以下に限定されるものではないが、急性片頭痛の処置など、様々な病状に用いられる。
【０００６】
エルゴタミンおよびＤＨＥは、直腸、経口、舌下および鼻腔のバイオアベイラビリティーが非常に低い（投与用量が体循環に到達する割合はわずか２％〜１０％にとどまる）。また、これらの投与経路では薬効の発現も比較的遅く、鼻腔内送達でも４５分、経口送達または舌下送達では２時間である。静脈内（ＩＶ：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）投与は、バイオアベイラビリティーが高く、薬効発現までの時間が、ほとんどの場合、３０分をはるかに下回る。しかしながら、注射は疼痛を伴ううえ、局所の炎症を引き起こし、コンプライアンスを低下させる。さらに、ＩＶによる投与には、高価な臨床管理が必要になるため、麦角アルカロイド類の投与は肺吸入であれば極めて望ましいと考えられる。肺には代謝機構があまり存在せず、肺胞上皮から毛細血管循環に迅速に輸送されるため、麦角アルカロイド類の肺吸入であれば、薬剤が循環血中に到達する前の代謝が最小限に抑えられるであろう。エルゴタミンタルトラートの場合、経肺送達のバイオアベイラビリティーは最大９２％であることが明らかになっている。さらに、肺吸入による投与であれば、片頭痛薬に典型的な胃腸不耐性を回避し、麦角アルカロイド類の苦みが原因で鼻腔投与および舌下投与で経験する不快な味も最小限に抑えられるであろう。肺吸入であれば、注射の侵襲性に伴う処置剤投与に対する抵抗感および臨床管理の費用を最小限に抑えられると考えられる。さらに、肺吸入では、侵襲的性質を持つ注射を用いずに、３０分未満というＩＶボーラスのような速さで薬剤が体循環に送達されるため、片頭痛の症状が速やかに軽減され得るであろう。
【０００７】
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、片頭痛の有効な処置剤として約５０年前に同定された（Ｒａｓｋｉｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３６：９９５  ９９７（１９８６）；Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎら、Ｈｅａｄａｃｈｅ  ３０：３３４  ３３９（１９９０）；Ｓａａｄａｈ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  ３２：１８  ２０（１９９２）；および非特許文献４）。肺吸入用のエルゴタミンタルトラート（エルゴタミンともいう）のエアロゾル送達については多くの参考文献に記載されているが、肺吸入によるＤＨＥの送達に関する教示はほとんどなく、あったとしてもわずかである。ＤＨＥは上記のいずれの製剤においても安定化させるのが非常に難しいため、エルゴタミンタルトラートと同じ要領でＤＨＥを送達するのは容易ではない。ＤＨＥ（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）については、５０年以上にわたり筋肉内または静脈内（ＩＶ）注射で投与されている（Ｂｅｌｇｒａｄｅら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３９：５９０  ５９２（１９８９）；Ｗｉｎｎｅｒ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  ３３：４７１  ４７５（１９９３））。ＤＨＥ（ＭＩＧＲＡＮＡＬ（登録商標）−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）については、１０年にわたり鼻腔投与で投与されている。また、ＤＨＥは、皮下投与するときにも有用である（Ｋｌａｐｐｅｒら、Ｈｅａｄａｃｈｅ
３２：２１  ２３（１９９２）；非特許文献４；およびＢｅｃｋｅｒら、Ｈｅａｄａｃｈｅ  ３６：１４４  １４８（１９９６））。しかしながら、その投与には、悪心、嘔吐、胸部圧迫感などの好ましからぬ副作用プロファイルが伴ううえ、その使用に関連して血圧不安定および動脈収縮などの心血管系への影響が報告されている。
【０００８】
ＤＨＥの投与は、片頭痛の処置に有効ではあるが、悪心、嘔吐および胸痛などの副作用を伴うことが多い（非特許文献４）。ＵＳＰ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）（ジヒドロエルゴタミンメシラート）注射液を投与された患者の市販後の経験から観察される他の副作用として、ジヒドロエルゴタミンの長期使用後に見られる血管痙攣、感覚異常、高血圧、眩暈、不安症、呼吸困難、頭痛、潮紅、下痢、発疹、発汗増加、心弁膜症、胸膜線維症および後腹膜線維症が挙げられる。悪心のような少なくとも１つの副作用は、筋肉内または鼻腔投与後よりも静脈内投与後に起こりやすくなる。ＤＨＥについては、わずか１．５ｍＭの濃度で皮下投与しても、処置を受けた患者の約１６％が悪心を起こすことが報告されている（非特許文献４）。ＤＨＥの注射用またはＩＶ用の現在受け入れられている処置アルゴリズム（図６を参照）では、悪心を防ぐためＤＨＥの投与前または投与と同時に制吐薬を投与する必要がある。周知の循環器疾患を持つ患者は、ＤＨＥ処置の対象外となる。
【０００９】
これらの好ましからぬ副作用にもかかわらず、ＤＨＥは依然として重度の片頭痛、群発頭痛、慢性習慣性頭痛の処置の「基準薬」とされている。ＤＨＥは、スマトリプタンよりも作用持続時間が長いため、使用による頭痛の再発率が低い。（非特許文献４）。したがって、投与に伴う従来の副作用を引き起こさずに、求められる時間以内に治療有効量のＤＨＥを送達する手順が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｉｐｔｏｎ  ＲＢら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，（２００１）４１：６３８−６４５，６４６−６５７
【非特許文献２】Ｓｔｅｗａｒｔ  ＷＦら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９４）；４４（６  ｓｕｐｐｌ  ４）：Ｓ１７−２３
【非特許文献３】Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｖｅｒｓｕｓ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ  ａｎｄ  ｅｒｇｏｔ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ（１９９２）１３，３０７−３１１
【非特許文献４】Ｗｉｎｎｅｒ  Ｐら、Ａ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ（１９９６）５３：１８０−１８４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、（ａ）１種または複数種の第１の受容体に結合し、第１の受容体に対する化合物の結合により疾患または状態が緩和され、かつ（ｂ）１種または複数種の第２の受容体に結合し、第２の受容体に対する化合物の結合により副作用が引き起こされる化合物を用いて個体の疾患または状態を速やかに処置する方法であって、化合物が第１の受容体に対してアゴニストとして働き、疾患または状態が緩和されるような化合物の循環血漿濃度レベルを生じるのに十分な速度で一定量の化合物を個体に投与することを含み、化合物の循環血漿濃度レベルは、第２の受容体に対する結合が副作用を引き起こすのに必要なレベル未満にとどまる、方法に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、副作用を最小限にとどめながらＤＨＥにより片頭痛を速やかに処置する方法であって、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を抑制し、ドーパミン作動性受容体およびアドレナリン作動性受容体が飽和しないようにピークをやや遅延させる一方、片頭痛の症状の速やかな消散を可能にする時間枠内でセロトニン受容体に対して十分な結合が得られ、片頭痛の症状が緩和されることを含む、方法に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、副作用を起こさずに２時間以内に片頭痛の症状が軽減する十分な量のＤＨＥまたはその塩、水和物、多形、プロドラッグ、イオン対および代謝産物を、それを必要とする患者に投与する、方法に関する。
【００１４】
本発明は、片頭痛の症状の緩和に関係するセロトニン受容体に対してＤＨＥがアゴニストとして働くうえで効果的な循環血漿濃度レベルを生じるには十分な量だが、悪心および他の副作用に関係するアドレナリン作動性受容体またはドーパミン作動性受容体に対して活発に結合するには不十分な量のＤＨＥを個体に与える、方法に関する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＤＨＥは、Ｄ２などのドーパミン作動性受容体に対する活発な結合の低下（＜５０％）または消失（＜２０％）を示す。いくつかの実施形態では、ＤＨＥは、５−ＨＴ３受容体に対する活発な結合の消失（＜２０％）を示す。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ＤＨＥは、アドレナリン作動性受容体に対する活発な結合の低下（＜６０％）または消失（＜２０％）を示す。
【００１６】
一実施形態では、ヒトの循環血漿中のＣｍａｘが４０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与後にピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後３０分以内になるような速度で任意の方法によりＤＨＥを投与する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、循環血漿中のＤＨＥのＣｍａｘは、２０，０００ｐｇ／ｍＬ未満または１５，０００ｐｇ／ｍＬ未満または１０，０００ｐｇ／ｍＬ未満または７，５００ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、循環血漿中のＤＨＥのＴｍａｘは、好ましくは２０分未満、最も好ましくは１５分未満である。
【００１８】
本発明の一態様によれば、本発明の方法により投与されるＤＨＥのＣｍａｘは、直接的な静脈内送達またはスローボーラス静脈内送達により投与されるＤＨＥのＣｍａｘよりも少なくとも５倍、１０倍または１５倍低下する。
【００１９】
本発明の一態様によれば、本発明の方法により投与されるＤＨＥのＴｍａｘは、直接的な静脈内送達により投与されるＤＨＥのＴｍａｘより少なくとも１分遅延し、かつ本発明の方法により送達される薬剤のＡＵＣ（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（すなわち、体循環血液中の薬剤濃度と時間との曲線の面積）は、匹敵するＩＶ送達用量の７５％以内である。
【００２０】
本発明の一態様によれば、ヒトの循環血漿中のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与後にピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後２０分未満であるような速度で、さらに制吐薬を投与せずにＤＨＥ製剤を呼吸作動型定量吸入器により個体に投与する。
【００２１】
本発明の方法によれば、上記のようなＣｍａｘおよびＴｍａｘが得られるＤＨＥの投与により、以下に限定されるものではないが、疼痛、悪心、音恐怖および光恐怖などの片頭痛症候群の少なくとも一部が３０分以内に緩和され、緩和は２４時間持続する一方、薬剤によって誘発される悪心、心血管系副作用または他の有害作用は起こらない。
【００２２】
一実施形態によれば、片頭痛症候群の少なくとも一部が緩和されたことを、ＤＨＥ投与の時点で「０」を超える片頭痛の症状のＩＨＳスコアが投与３０分後、６０分後、９０分後または１２０分後に≦１に低下することで測定する。
【００２３】
本発明の方法によれば、投与の結果、以下に限定されるものではないが、８−ヒドロキシジヒドロエルゴタミンなどの一次活性代謝産物のピーク血漿濃度が、Ｃｍａｘで４０，０００ｐｇ／ｍｌ未満になる。いくつかの実施形態では、循環血漿中の一次代謝産物のＣｍａｘは、好ましくは１，０００ｐｇ／ｍＬ未満、一層好ましくは５００ｐｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは２００ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、循環血漿中の一次代謝産物のＴｍａｘは、好ましくは９０分未満、最も好ましくは６０分である。。
【００２４】
本発明の一態様では、本方法は、３．０ｍｇ未満の単位用量のＤＨＥまたはその塩、水和物、多形  プロドラッグ、イオン対および代謝産物を体循環投与することを含む。好ましい実施形態では、１．０ｍｇの単位用量を投与する。
【００２５】
本発明はさらに、個体に投与したときに所望の送達プロファイルを得るのに好適なＤＨＥ製剤にも関する。
【００２６】
本発明の方法によれば、ＤＨＥ製剤を、以下に限定されるものではないが、静脈内送達、動脈内送達、腹腔内送達、肺内送達、経口送達、舌下送達、頬粘膜送達、鼻腔内送達、経口吸入送達、膀胱内送達、筋肉内送達、気管内送達、皮下送達、イオン導入送達、経皮送達、眼内送達、髄膜内送達、経粘膜的送達および経皮送達など、任意の様式で投与してもよい。
【００２７】
好ましい様式では、投与方法は、エアロゾル、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ：ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）および同種のものを用いた肺吸入による方法である。より好ましい実施形態では、呼吸作動型定量吸入器（たとえば、Ｍａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のＴＥＭＰＯ（商標）吸入器）などのｐＭＤＩを用いてＤＨＥを投与する。
【００２８】
本発明はさらに、ＤＨＥ製剤およびその使用説明書を含むキットに関する。好ましい実施形態では、吸入器装置が含まれている。このキットの一実施形態では、吸入器装置にＤＨＥ製剤を充填する。別の実施形態では、キットは、１つまたは複数の単位用量のＤＨＥ製剤を含む。一実施形態では、吸入器装置は、呼吸作動型定量吸入器（ＴＥＭＰＯ（商標）吸入器）などのｐＭＤＩである。
【００２９】
本発明はさらに、１つまたは複数の単位用量のＤＨＥ製剤を含み、各単位用量を、ヒトの循環血漿中のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与後にピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後３０分未満であるような速度で投与する、吸入器装置に関する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
副作用を最小限にとどめながらＤＨＥまたはその塩、水和物、多形、プロドラッグ、イオン対および代謝産物により個体の片頭痛を速やかに処置する方法であって、
片頭痛の症状の緩和が得られる十分な速度で一定量のＤＨＥ製剤を該個体に投与することを含み、
ＤＨＥ投与の量および速度は副作用の有意な軽減の原因となる、
方法。
（項目２）
ＤＨＥ投与の量および速度は、ＤＨＥがセロトニン受容体に対してアゴニストとして働き片頭痛の症状が緩和されるような、ＤＨＥの循環血漿濃度レベルを生じるのに十分であり、
さらに、ＤＨＥの該循環血漿濃度レベルは、アドレナリン作動性受容体またはドーパミン作動性受容体または動脈収縮筋（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ）セロトニン受容体に対して活発に結合して副作用を引き起こすのに必要なレベル未満にとどまる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記副作用は、悪心、嘔吐、血管痙攣、感覚異常、高血圧、眩暈、不安症、呼吸困難、頭痛、潮紅、下痢、発疹、発汗増加、心弁膜症、胸膜および後腹膜線維症、有害な心血管作用、血圧不安定ならびに動脈収縮からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記副作用は、悪心および嘔吐からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、ドーパミン作動性受容体の５０％未満に活発に結合する、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記ドーパミン作動性受容体は、Ｄ１およびＤ２からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記副作用は、悪心および嘔吐からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、ドーパミン作動性受容体の２０％未満に活発に結合する、項目２に記載の方法。
（項目９）
前記ドーパミン作動性受容体は、Ｄ１およびＤ２からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記副作用は、悪心および嘔吐からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、５−ＨＴ３受容体の２０％未満に活発に結合する、項目２に記載の方法。
（項目１２）
前記副作用は悪心である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、動脈収縮筋セロトニン受容体の２０％未満に活発に結合する、項目２に記載の方法。
（項目１４）
前記動脈収縮筋セロトニン受容体は、５−ＨＴ２Ａ受容体である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記動脈収縮筋セロトニン受容体は、５−ＨＴ２Ｂ受容体である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記副作用は、血管収縮状態および心血管系状態からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、アドレナリン作動性受容体の６０％未満に活発に結合する、項目２に記載の方法。
（項目１８）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、アドレナリン作動性受容体の２０％未満に活発に結合する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記副作用は、血管収縮状態、血圧上昇状態および心血管系状態からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記循環血漿濃度レベルのＤＨＥは、片頭痛の症状の緩和が得られる十分なレベルで５−ＨＴ１Ａ、５、−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄからなる群から選択されるセロトニン受容体に活発に結合する、項目２に記載の方法。
（項目２１）
前記ＤＨＥは、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）がヒトの循環血漿中１５，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与後に該ピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後３０分未満であるような速度で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
ＤＨＥの前記Ｃｍａｘが循環血漿中１０，０００ｐｇ／ｍＬ未満である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＤＨＥの前記Ｃｍａｘが循環血漿中７，５００ｐｇ／ｍＬ未満である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記ＤＨＥは、循環血漿中のＤＨＥのＴｍａｘが２０分未満であるような速度で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記ＤＨＥは、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、直接的な静脈内送達により投与されるＤＨＥのＣｍａｘから少なくとも１０分の１に低減するような速度で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記ＤＨＥは、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、直接的な静脈内送達により投与されるＤＨＥのＴｍａｘよりも少なくとも１分遅延するような速度で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記ＣｍａｘレベルおよびＴｍａｘレベルが得られるＤＨＥの前記投与により、疼痛、悪心、音恐怖および光恐怖からなる群から選択される片頭痛症候群の少なくとも一部が緩和し、該緩和は３０分以内に得られ、さらに薬剤によって誘発される悪心、心血管系副作用または他の有害作用が軽減される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
片頭痛症候群の前記緩和は、ＤＨＥの投与時に「０」を超える片頭痛症状についてのＩＨＳスコアが投与３０分後、６０分後、９０分後または１２０分後に≦１のスコアに低下することで測定される、項目１に記載の方法。
（項目２９）
２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはその塩、水和物、多形  プロドラッグ、イオン対および代謝産物の単位用量が投与される、項目１に記載の方法。
（項目３０）
２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはその塩、水和物、多形  プロドラッグ、イオン対および代謝産物の単位用量が投与され、送達された薬剤の体循環中の該薬剤の濃度対時間の曲線の面積（ＡＵＣ）が匹敵する静脈内（ＩＶ）送達用量の７５％以内である、項目１４に記載の方法。
（項目３１）
前記投与の結果、ＤＨＥの一次活性代謝産物におけるピーク血漿濃度がＣｍａｘで１，０００ｐｇ／ｍｌ未満となる、項目１に記載の方法。
（項目３２）
ＤＨＥの前記一次活性代謝産物は、８−ヒドロキシ−ジヒドロエルゴタミンである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記一次代謝産物のＣｍａｘが循環血漿中５００ｐｇ／ｍＬ未満である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記一次代謝産物のＣｍａｘが循環血漿中２００ｐｇ／ｍＬ未満である、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記一次代謝産物のＴｍａｘが循環血漿中９０分未満である、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
ＤＨＥまたはその塩、水和物、多形、プロドラッグ、イオン対および代謝産物を含む製剤であって、項目１に記載の方法による投与に好適な製剤。
（項目３７）
片頭痛の症状が緩和されるように、セロトニン受容体に対するアゴニストとして有効なＤＨＥの循環血漿濃度レベルを生じるのに十分な量での前記ＤＨＥ製剤の投与は、該循環血漿濃度レベルのＤＨＥが、副作用を引き起こすレベルでアドレナリン作動性受容体またはドーパミン作動性受容体または動脈収縮筋セロトニン受容体に結合することを引き起こさない、項目３６に記載の製剤。
（項目３８）
前記ＤＨＥ製剤は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、肺内投与、経口投与、舌下投与、口腔投与、鼻腔内投与、経口吸入投与、膀胱内投与、筋肉内投与、気管内投与、皮下投与、イオン導入投与および経皮投与からなる群から選択される様式で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３９）
前記ＤＨＥ製剤は、エアロゾル、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器または加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を含む肺吸入により投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ＤＨＥ製剤は、呼吸作動型定量吸入器により投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記ＤＨＥ製剤は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、肺内投与、経口投与、舌下投与、口腔投与、鼻腔内投与、経口吸入投与、膀胱内投与、筋肉内投与、気管内投与、皮下投与、イオン導入投与および経皮投与からなる群から選択される様式で投与され、
さらに、前記ＤＨＥは、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）がヒトの循環血漿中１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与後に該ピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後３０分未満であるような速度で投与される、項目１に記載の方法。
（項目４２）
前記ＤＨＥ製剤は、エアロゾル、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器または加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を含む肺吸入により投与される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＤＨＥ製剤は、呼吸作動型定量吸入器により投与される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＤＨＥ製剤は、前記個体に制吐薬を投与せずに投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＤＨＥ製剤は、呼吸作動型定量吸入器により個体に投与され、
前記ＤＨＥは、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）がヒトの循環血漿中１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、投与後に該ピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後２０分未満であるような速度で投与され、
さらに、該ＤＨＥ製剤は、制吐薬を該個体に投与せずに投与される、項目１に記載の方法。
（項目４６）
単位用量のＤＨＥまたはその塩、水和物、多形、プロドラッグ、イオン対および代謝産物を含むキットであって、該単位用量は、ヒト個体に投与される場合、ＤＨＥ投与の量および速度が副作用を引き起こさない条件下で片頭痛の症状の緩和を得るのに十分である、キット
（項目４７）
吸入器装置をさらに含む、項目４６に記載のキット。
（項目４８）
ネブライザーをさらに含む、項目４６に記載のキット。
（項目４９）
加圧式定量吸入器をさらに含む、項目４６に記載のキット。
（項目５０）
１つまたは複数の単位用量のＤＨＥ製剤を含む吸入器装置であって、各単位用量は、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）がヒトの循環血漿中１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与後に該ピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与後３０分未満であるような速度で投与される、吸入器装置。
（項目５１）
前記ＤＨＥ製剤は密封容器で提供される、項目５０に記載の吸入器装置。
（項目５２）
化合物を用いて個体の疾患または状態を速やかに処置するための方法であって、
ここで、該化合物は（ａ）１種または複数種の第１の受容体に結合し、該第１の受容体への該化合物の結合は該疾患または状態を緩和し、かつ（ｂ）１種または複数種の第２の受容体に結合し、該第２の受容体への該化合物の結合は副作用を引き起こし、
該方法は、
化合物が該第１の受容体に対してアゴニストとして働き、該疾患または状態の緩和を提供するように、該化合物の循環血漿濃度レベルを生じるのに十分な速度で一定量の該化合物を該個体に投与することを含み、
該化合物の該循環血漿濃度レベルは、該第２の受容体に対する結合が副作用を引き起こすのに必要なレベル未満にとどまる、
方法。
【００３０】
本発明ならびに本発明の他の目的、特徴および利点については、以下の発明の詳細な説明ならびに付随する図および実施形態からさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ＤＨＥとプラセボにより疼痛の緩和が得られた被験者の割合を示す。
【図２】副作用をほとんど伴わずに鎮痛効果が得られる薬物動態プロファイルを示す。
【図３】用量および投与経路別のセロトニン作動性受容体サブタイプの放射性リガンド受容体結合プロファイルを示す。２０％未満を不活性な結合に分類した。「（ｈ）」はヒトクローン受容体サブタイプを表す。
【図４】用量および投与経路のアドレナリン作動性受容体サブタイプおよびドーパミン作動性受容体サブタイプの放射性リガンド受容体結合プロファイルを示す。２０％未満を不活性な結合に分類した。「（ｈ）」はヒトクローン受容体サブタイプを表し、「ＮＳ」は、非特異的結合を示す。
【図５】様々な濃度のＤＨＥにおける５−ＨＴ１Ｂ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体の選択的アゴニズムを示す。
【図６】ＤＨＥの注射またはＩＶ投与で現在許容されている処置のアルゴリズムを示す。
【図７】吸入経路および静脈内（ＩＶ）経路によるＤＨＥ投与後の８’ＯＨ−ＤＨＥの幾何平均濃度を経時的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の方法によれば、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）という語を使用する場合、ＤＨＥまたはその塩、水和物、多形  プロドラッグ、イオン対および代謝産物を含む。
【００３３】
本発明は、副作用を起こさずに所定の時間以内に片頭痛の症状が軽減する十分な量のＤＨＥまたはその塩、水和物、多形  プロドラッグ、イオン対および代謝産物を、それを必要とする患者に投与する方法に関する。
【００３４】
所定の時間以内に片頭痛の症状が軽減するとは、３０分、６０分、９０分、１２０分または１８０分以内に、以下に限定されるものではないが、疼痛、悪心、音恐怖および光恐怖など、少なくとも１つの片頭痛症候群の一部が緩和することを含んでもよい。片頭痛の症状の軽減には、緩和が６時間、１２時間、１８時間、２４時間または３６時間持続することをさらに含めてもよい。
【００３５】
片頭痛の症状のいずれかの軽減効果については、ＤＨＥ投与の時点で「０」（疼痛のスコアは＞１）を上回るＩＨＳスコアが、投与後３０分、６０分、９０分、１２０分または１８０分で≦１のスコアに低下することで測定する。ただし、疼痛（または他の重度の症状）からの解放の場合、その症状のグレード分類が最初の結果＞０（疼痛のスコアは＞１）から該当する時点で０に低下している必要がある。
【００３６】
副作用を起こさずに片頭痛の症状を軽減するとは、治療有効量のＤＨＥを投与しても薬剤によって誘発される悪心、嘔吐、胸部圧迫感、および血圧不安定および動脈収縮などの心血管系への影響、またはＤＨＥによる片頭痛の処置に関連することが知られている他の任意の有害作用が起こらないことを含む場合がある。
【００３７】
本発明は、片頭痛の症状の緩和に関係するセロトニン受容体に対してＤＨＥがアゴニストとして働くうえで効果的な循環血漿濃度レベルを生じるのに十分な量のＤＨＥを個体に与える方法であって、３０分、６０分、９０分、１２０分または１８０分以内に、以下に限定されるものではないが、疼痛、悪心、音恐怖および光恐怖など、少なくとも１つの片頭痛症候群の一部を緩和するか、あるいは、緩和が６時間、１２時間、１８時間、２４時間または３６時間持続するのに十分なＣｍａｘに一定時間（Ｔｍａｘ）内に達する、方法に関する。
【００３８】
さらに、本発明の投与方法により一定時間（Ｔｍａｘ）内に達するＣｍａｘは、アドレナリン作動性受容体またはドーパミン作動性受容体に対してＤＨＥが活発に結合し、悪心および他の副作用を引き起こすには不十分である。
【００３９】
アドレナリン作動性受容体またはドーパミン作動性受容体に対するＤＨＥの結合が悪心および他の副作用を引き起こすには不十分である場合、ＤＨＥは、Ｄ２などのドーパミン作動性受容体に対して低結合（５０％未満）または結合の不在（２０％以下）を示し、アドレナリン作動性受容体に対しても低結合（６０％未満）または結合の不在（２０％以下）を示す。
【００４０】
本発明によれば、ＤＨＥを、ヒトの循環血漿中のＣｍａｘが５，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度、１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度、２０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度、３０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度、４０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度、５０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度または６０，０００ｐｇ／ｍｌ未満の濃度であり、かつ投与からピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）が投与１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後または６０分後であるような速度で任意の方法により投与する。
【００４１】
本発明の方法によれば、投与の結果、これに限定されないが、８−ヒドロキシジヒドロエルゴタミンなどの一次活性代謝産物のピーク血漿濃度は、Ｃｍａｘで５，０００ｐｇ／ｍｌ未満、１０，０００ｐｇ／ｍｌ未満、２０，０００ｐｇ／ｍｌ未満、３０，０００ｐｇ／ｍｌ未満、４０，０００ｐｇ／ｍｌ未満、５０，０００ｐｇ／ｍｌ未満、６０，０００ｐｇ／ｍｌ未満、１００，０００ｐｇ／ｍｌ未満または２００，０００ｐｇ／ｍｌ未満となる。一次代謝産物のＴｍａｘは、投与後３０分未満、４５分未満、６０分未満、９０分未満または１２０分未満になる。
【００４２】
本発明の一態様によれば、本発明の方法により投与されるＤＨＥのＣｍａｘは、直接的な静脈内送達により投与されるＤＨＥのＣｍａｘよりも少なくとも５倍、１０倍または１５倍低下する。
【００４３】
本発明の一態様によれば、本発明の方法により投与されるＤＨＥのＴｍａｘは、直接的な静脈内送達により投与されるＤＨＥのＴｍａｘよりも少なくとも１分、２分、５分、１０分または１５分遅延し、本発明の方法により送達される薬剤のＡＵＣ（すなわち、体循環血液中の薬剤濃度対時間の曲線の面積）は、匹敵するＩＶ送達用量の７５％以内である。
【００４４】
本発明の一態様では、本方法は、約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇまたは５．０ｍｇのＤＨＥまたはその塩、水和物、多形  プロドラッグ、イオン対および代謝産物を含有する単位用量を投与することを含む。
【００４５】
本発明は、１つまたは複数のＤＨＥの単位用量を含むパッケージ化されたバイアル、キャニスター、アンプル、パックまたはパッチに関する。単位用量については、静脈内送達、動脈内送達、腹腔内送達、肺内送達、経口送達、舌下送達、頬粘膜送達、鼻腔内送達、経口吸入送達、膀胱内送達、筋肉内送達、気管内送達、皮下送達、イオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）送達、経皮送達による投与に好適なように配合し、パッケージ化してもよい。好ましい実施形態では、静脈内送達または肺吸入に好適な形でＤＨＥの用量をパッケージ化する。
【００４６】
本発明はさらに、適切な条件下で哺乳動物に投与したときに、上記のＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘの値により規定される所望の送達プロファイルを得るのに好適なＤＨＥの固形製剤、液体製剤またはエアロゾル製剤に関する。
【００４７】
本発明の方法によれば、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、肺内投与、経口投与、舌下投与、口腔投与、鼻腔内投与、経口吸入投与、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）投与、筋肉内投与、気管内投与、皮下投与、イオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）投与、経皮投与など、上記のＣｍａｘ値およびＴｍａｘ値により規定される所望の送達プロファイルを得るのに必要な任意の様式でＤＨＥ製剤を投与してもよい。
【００４８】
ＤＨＥ製剤については一般に、投与キットに入れて診療所、医師あるいは患者に販売され、本発明は、そうした片頭痛処置キットを提供する。そうしたキットは、１つまたは複数の投与装置（たとえば、シリンジおよび針、吸入機など）および複数の単位投薬量または上記のような組成物の複数の単位用量を送達するように形成されたリザーバーまたはキャッシュを含む。一実施形態では、投与装置にＤＨＥ製剤を充填する  キットは、キャリアまたは希釈液と、ケースと、適切な投与装置の使用説明書とをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、吸入器装置が含まれる。このキットの一実施形態では、ＤＨＥ製剤を含むリザーバーを吸入器装置に充填する。別の実施形態では、キットは、ＤＨＥ製剤の１つまたは複数の単位用量を含む。一実施形態では、吸入器装置は、呼吸作動型定量吸入器（ＴＥＭＰＯ（商標）吸入器）などのｐＭＤＩである。
【００４９】
片頭痛を処置するジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、１９４６以来片頭痛の処置に使用されている半合成麦角アルカロイドである。ＤＨＥは、生理的分子との構造類似性があるため、生体アミン受容体、特にセロトニン（５−ＨＴ）サブタイプ、アドレナリン（αおよびβ）サブタイプおよびドーパミン（Ｄ）サブタイプ）に対する作用を介した様々な薬理作用を持っている（表１）。
【００５０】
ジヒドロエルゴタミンは、群発性片頭痛、小児片頭痛、片頭痛発作重積および以前「変容性」片頭痛と呼ばれていた慢性習慣性頭痛の処置に広く使われている。ＤＨＥは現在、経口投与および鼻腔内投与されている（ＭＩＧＲＡＮＡＬ（登録商標）−Ｎｏｖａｒｔｉｓ、米国特許第５９４２２５１号、欧州特許出願公開第０８６５７８９Ａ３号およびベルギー特許第１００６８７２Ａ号）。一方、臨床現場では、ＤＨＥ（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ほとんどの場合、筋肉内／皮下注射または静脈内注射により投与される。（Ｒａｓｋｉｎ  ＮＨ，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ．１９９０  Ｎｏｖ；８（４）：８５７−６５）。
【００５１】
ジヒドロエルゴタミンは、高親和性で５−ＨＴ１Ｄα受容体および５−ＨＴ１Ｄβ受容体と結合する。また、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｃ受容体、ノルアドレナリンα２Ａ受容体、α２Ｂ受容体およびα１受容体ならびにドーパミンＤ２Ｌ受容体およびＤ３受容体とも高親和性で結合する。
【００５２】
片頭痛におけるジヒドロエルゴタミンの治療活性は通常、５−ＨＴ１Ｄ受容体へのアゴニスト作用による。片頭痛における５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストの有効性の説明には、現在２つの説が提唱されている。１つの説では、動静脈吻合の５−ＨＴ１Ｄ受容体など、頭蓋内血管にある５−ＨＴ１Ｄ受容体が活性化されると、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）の緩和に関係する血管収縮が起こると考えられている。別の仮説では、三叉神経系の感覚神経終末上の５−ＨＴ１Ｄ受容体が活性化されると、プロ炎症性神経ペプチドの放出が阻害されると考えられている。また、ジヒドロエルゴタミンは、子宮収縮特性を持っている。
【００５３】
麦角アルカロイド類は、５−ＨＴ１Ｄ受容体、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、５−ＨＴ２Ｃ受容体、ノルアドレナリンα２Ａ受容体、α２Ｂ受容体およびα受容体、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびＤ３受容体に結合するとき、トリプタンより選択性が低い。急性片頭痛治療では、ＤＨＥは、５−ＨＴ１Ｂ受容体（脳外の頭蓋内血管の収縮）および５−ＨＴ１Ｄ受容体（三叉神経による伝達の阻害）を介してその作用に介在していると考えられる。
【００５４】
ＤＨＥは、表１に示すように受容体に特異的に結合することが知られている。表１は、特定の生体アミン受容体に対するＤＨＥの親和性（ＩＣ５０で測定）を示す。ＤＨＥには５−ＨＴ１Ｂ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体への強力な活性と、広範な受容体結合活性とが観察される。（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｄ．，ＭｃＣｒｏｒｙ，Ｄ．Ｃ．Ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ：ｈｉｓｔｏｒｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｈｅａｄａｃｈｅ（２００３）４３：１４４−１６６）。
【００５５】
以下にＤＨＥの化学構造を示す：
【００５６】
【化１】
0005908439.tif 000002
【００５７】
【表１】
0005908439.tif 000003
製剤および剤形
静脈内ＤＨＥの有効性および安全性を証明するため、成人を対象とした多く研究が行われてきた。重度の片頭痛を処置するためＤＨＥの反復静脈内投与を用いてＤＨＥを静脈内投与する現在の方法は、Ｒａｓｋｉｎにより紹介された。（Ｒａｓｋｉｎ  ＮＨ．Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８６；３６：９９５−９９７）。本明細書において「直接的な静脈内送達」という場合、Ｒａｓｋｉｎ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３６：９９５−９９７（１９８６））に記載された手順に従ってＤＨＥを直接ＩＶ投与することを指すと解釈する。
【００５８】
近年、筋肉内自動注射器用のＤＨＥ自体の製剤および非ステロイド系鎮痛薬と組み合わせたＤＨＥ製剤が開発されている（米国特許出願公開第２００３／００４０５３７号、米国特許第６０７７５３９号、国際公開第００５７８１Ａ３号、欧州特許出願公開第１１６５０４４Ａ２号、中国特許第１３４７３１３Ｔ号およびオーストラリア特許第００３８８２５Ａ５号）。また、鼻腔投与による処置用に強力な鎮痛薬と組み合わせたＤＨＥも製剤化されたことがあった（米国特許第５７５６４８３号、欧州特許出願公開第０６８９４３８Ａ１号、オーストラリア特許第６４２８８９４Ａ１号および国際公開第９４２２４４５Ａ３号）。さらに、ＤＨＥの舌下投与用にスプレー製剤またはエアロゾル製剤も開発されている（米国特許出願公開第２００３／００１７９９４号）。エルゴタミンタルトラートについては、注射による投与、坐剤を用いた直腸内投与および定量吸入器（ＭＥＤＩＨＡＬＥＲ−ＥＲＧＯＴＡＭＩＮＥ（登録商標）；３Ｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いた吸入による投与が行われているが、経口投与または舌下投与が最も多く使われている。
【００５９】
最近、吸入により投与するエルゴタミンタルトラート製剤（米国特許第６４８８６４８号、米国特許第６４５１２８７号、米国特許第６３９５３００号、米国特許第６３９５２９９号、米国特許第６３９０２９１号、米国特許第６３１５１２２号、米国特許第６１７９１１８号、米国特許第６１１９８５３号、米国特許第６４０６６８１号）、特に噴射剤を用いる定量吸入器（ＭＤＩ：ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）用の製剤（米国特許第５７２０９４０号、米国特許第５６８３６７７号、米国特許第５７７６４３４号、米国特許第５７７６５７３号、米国特許第６１５３１７３号、米国特許第６３０９６２４号、米国特許第６０１３２４５号、米国特許第６２００５４９号、米国特許第６２２１３３９号、米国特許第６２３６７４７号、米国特許第６２５１３６８号、米国特許第６３０６３６９号、米国特許第６２５３７６２号、米国特許第６１４９８９２号、米国特許第６２８４２８７号、米国特許第５７４４１２３号、米国特許第５９１６５４０号、米国特許第５９５５４３９号、米国特許第５９９２３０６号、米国特許第５８４９２６５号、米国特許第５８３３９５０号、米国特許第５８１７２９３号、米国特許第６１４３２７７号、米国特許第６１３１５６６号、米国特許第５７３６１２４号、米国特許第５６９６７４４号）について多く言及されている。１９８０年代後半には、３Ｍがエルゴタミンタルトラート（ＭＥＤＩＨＡＬＥＲ−ＥＲＧＯＴＡＭＩＮＥ（登録商標））の肺吸入製剤を開発し、承認を取得して販売したが、１９９０年代には不安定な製剤に問題があったため市場から回収された。
【００６０】
エルゴタミンタルトラートを用いた乾燥粉末吸入装置の吸入用粉末についても記載されてきた（米国特許第６２００２９３号、米国特許第６１２０６１３号、米国特許第６１８３７８２号、米国特許第６１２９９０５号、米国特許第６３０９６２３号、米国特許第５６１９９８４号、米国特許第４５２４７６９号、米国特許第５７４０７９３号、米国特許第５８７５７６６号、米国特許第６０９８６１９号、米国特許第６０１２４５４号、米国特許第５９７２３８８号、米国特許第５９２２３０６号）。さらに、経肺投与用の水性エアロゾルエルゴタミンタルトラート製剤についても記載されている（米国特許第５８１３５９７号）。
【００６１】
本発明は、単位用量形態の医薬組成物であって、１つまたは複数の単位用量を患者に投与したときに片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）の対症的処置に効果的であるような量でＤＨＥを含む、医薬組成物を対象とする。組成物は、賦形剤を含んでもよい。組成物の酸化分解反応速度を遅延させるため、１種または複数種の酸化防止剤を加えても構わない。ＤＨＥの任意の塩を用いてもよいが、好ましいのはメシラート塩である。製剤については、すべての場合において、当該技術分野において標準的な方法により調製して構わない（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい）。患者には片頭痛の発作毎に総投薬量で０．１〜１０．０ｍｇ、好ましくは０．５〜５．０ｍｇ、一層好ましくは１．０〜２．０ｍｇを投与するのが一般的である。個体（ヒトなど）に投与されるＤＨＥ製剤の用量は、たとえば、副作用または有害作用を引き起こさずに片頭痛を処置するのに要求される不可欠な生体アミン受容体結合プロファイルを得るため、個々の組成物および投与方法によって異なる。
【００６２】
「単位投与量形態」という語は、個体の単位投与量として好適な物理的に分離した単位をいい、各単位は、好適な薬学的キャリア、希釈液または賦形剤と一緒になって所望の治療有効なと計算された所定量の活性材料を含む。これらの単位投与量形態については、単一または複数の単位投薬量で好適なパッケージングに保存してもよいし、さらに滅菌してシールしてもよい。
【００６３】
さらに、好適なパッケージングに本明細書に記載の組成物を入れた製品も提供する。本明細書に記載の組成物の好適なパッケージングは、当該技術分野において公知であり、たとえば、バイアル（密封バイアルなど）、絞り弁の付いたキャニスター、容器（ｖｅｓｓｅｌ）、アンプル、ビン、ジャー、可撓性パッケージング（たとえば、密封Ｍｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）および同種のものが挙げられる。これらの製品をさらに滅菌および／またはシールしてもよい。
【００６４】
本組成物は、追加成分、たとえば、防腐剤、緩衝液、等張化剤、酸化防止剤および安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、粘度上昇剤、吸収促進剤および同種のものをさらに含んでもよい。
【００６５】
好適な吸収促進薬として、Ｎ−アセチルシステイン、ポリエチレングリコール、カフェイン、シクロデキストリン、グリセロール、アルキル糖類、脂質、レシチン、ジメチルスルホキシドおよび同種のものが挙げられる。
【００６６】
溶液に使われる好適な防腐剤として、ポリクアテルニウム−１、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウムおよび同種のものが挙げられる。一般に（必ずではないが）、そうした防腐剤を０．００１重量％〜１．０重量％のレベルで用いる。
【００６７】
好適な緩衝液は、ｐＨ約６〜ｐＨ８、好ましくはｐＨ約７〜ｐＨ７．５のｐＨを維持する十分な量でホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムならびに同種のものを含む。
【００６８】
好適な等張化剤は、点眼液の塩化ナトリウム相当量が０．９プラスマイナス０．２％の範囲になるようなデキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムおよび同種のものである。
【００６９】
好適な酸化防止剤および安定剤として、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、カフェイン、クロモグリカート塩、シクロデキストリンおよび同種のものが挙げられる。好適な湿潤剤および清澄剤には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールがある。好適な粘度上昇剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキスメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースおよび同種のものがある。
【００７０】
投与様式
本明細書に記載の組成物については、たとえば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄膜内、経粘膜および経皮など、様々な経路により個体（ヒトなど）に投与できる。本発明の一実施形態では、以下に限定されるものではないが、経口、筋肉内、経皮、静脈内、吸入器または他の経気道送達系および同種のものなど許容可能な任意の経路により、本発明の化合物のナノ粒子（薬剤と一緒に製剤化されたタンパク質ナノ粒子または炭水化物ナノ粒子など）を投与してもよい。
【００７１】
注射用組成物、特に静脈内送達用の組成物を調製する場合、連続相は、約４〜約８．５のｐＨ範囲に緩衝した張性調整剤の水溶液を含むことが好ましい。ｐＨは、７未満でも６未満でもよい。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨは、たとえば、約６．５、７または８のいずれか以上（約７．５または８など）など、約６以上である。
【００７２】
好ましい実施形態では、吸入治療剤によりＤＨＥを送達する。吸入化合物を用いた多くの前臨床試験および臨床試験から、その有効性が肺内だけでなく全身的にも得られることが明らかにされている。さらに、経肺送達に関しては、迅速な発現、患者による自己投与の簡便性、薬剤副作用が低下する可能性、吸入送達のしやすさ、針の不使用および同種のものなど、多くの利点がある。
【００７３】
乾燥粉末吸入器、ネブライザー、気化器および加圧式定量吸入器の吸入エアロゾルは一般に、エアロゾル形態のこうした薬剤の安定性または送達能を向上させるため、賦形剤または溶媒を含む。加えて、本発明の方法に沿った取り込み特性が得られるように、薬剤エアロゾルの粒度を調節してもよい。一般に、当業者が知っている望ましい大きさに粒度を調節する。たとえば、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ：ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ）を用いる場合、噴射剤に分散できる粉末を生成するため研磨、微粉化、粉砕などの摩擦プロセスにより、あるいは、噴霧乾燥、溶液沈殿、、超臨界抽出／沈殿または凍結乾燥などの沈殿の多相プロセスにより、肺への送達に許容可能な粒度を得て、バルク薬剤から薬剤粒子を作製する。乾燥粉末製剤は凝集して流動性が低下しやすいため、効率が低下する恐れがある。そのため、乾燥粉末エアロゾルを確実に送達でき、粒度分布が肺への送達に適したものになるように、粉砕、ブレンド、粉末流動、充填、さらに投与の各過程で細心の注意が必要となる。
【００７４】
ネブライザーは、液体からエアロゾルを発生させるもので、液体ジェットの吹き出しにより発生させるものもあれば、ノズルを用いてあるいは用いずに液体を超音波振動させて発生させるものもある。液体製剤については、微生物を保有している場合があるので、無菌または滅菌条件下で調製して保存する。防腐剤および単位用量パッケージングの使用を意図している。さらに、薬剤製剤を安定化させるため、溶媒、洗浄剤および他の薬も使用する。
【００７５】
加圧式定量吸入器すなわちｐＭＤＩは、エアロゾル分配装置のもう１つのクラスである。ｐＭＤＩでは、加圧下のキャニスターに化合物を溶媒と噴射剤の混合物、ほとんどの場合、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ：ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ）またはヒドロフロウロアルカン（ＨＦＡ：ｈｙｄｒｏｆｌｏｕｒｏａｌｋａｎｅ）と一緒に入れる。分配時にバルブおよびノズルを通じて混合物のジェットを放出させると、噴射剤が「フラッシュオフ」し、化合物のエアロゾルが残る。ノズルからのエアロゾル放出が高速なため、薬剤の一部は舌、口およびのどに弾丸のように激突し、肺に到達しない恐れがある。
【００７６】
肺吸入用のエルゴタミンタルトラートのエアロゾル送達は広く知られているのに対し、ＤＨＥは経肺送達に好適な製剤中で安定化させるのが非常に難しいため、ＤＨＥの肺吸入による送達が用いられることはほとんどない。効力および活性を維持するには、賦形剤を用いずに、あるいは、肺に有毒でない賦形剤を用いて、安定化が可能な溶液、粉末または懸濁液中でＤＨＥを製剤化しなければならない。ＤＨＥは極めて感受性が高く、光、酸素、熱に曝露されると、医薬製剤に一般に用いられる多くの化学物質の存在下で分解するため、安定化を実現するのは容易ではない。水性鼻スプレーまたは注射によりＤＨＥを送達する現在の製剤には、溶液中のＤＨＥを安定化させるためデキストランまたはシクロデキストリンなどのキレート化剤または錯化剤が不可欠である。ＤＨＥ溶液の分解を防ぐには、複雑なオープナーで開けなければならない不便な濃色ガラスバイアル内にシールし、使用の直前に注射器またはスプレーアプリケーターに移す。ＤＨＥ経肺送達用の安定な製剤については、つい最近になって、米国特許出願第１０／５７２，０１２号および国際公開第２００５／０２５５０６Ａ２号に記載された。
【００７７】
国際公開第２００５／０２５５０６Ａ２号には、エアロゾル肺吸入または鼻スプレー吸入による乾燥粉末および噴射剤懸濁液の投与に好適かつ安定なジヒドロエルゴタミンまたはその薬学的に許容される塩の製剤が記載されている。一実施形態では、ＤＨＥをメシラート塩として用いる。このＤＨＥ粉末については、超臨界流体プロセスを用いて生成する。このプロセスには、吸入送達用のＤＨＥ粒子を作製するうえで特筆すべき利点があり、単一のステップで所望の大きさの呼吸性粒子が作製される。米国特許出願第１０／５７２，０１２号および国際公開第２００５／０２５５０６Ａ２号の開示内容については、参照によってその全体を本明細書に援用する。
【００７８】
好ましい実施形態では、Ｔｅｍｐｏ（商標）吸入器（Ｍａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）などの呼吸作動性吸入器で吸入投与を行う。Ｔｅｍｐｏ（商標）吸入器は加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）で、不安定な投薬および薬物送達の非効率性という標準的なｐＭＤＩ吸入器の制約に対処している。Ｔｅｍｐｏ吸入器は、呼吸により作動し、患者のコンプライアンスを向上させるほか、吸入流量に関係なく各用量が安定しており効率的で信頼性が高い。この吸入器のこうした利点は、呼吸同期トリガーおよび流量制御チャンバーなどの独自に開発した特徴と用量カウンター／ロックアウトとを使いやすい小型装置に組み合わせて実現している。これらの高度な空気力学的制御要素は、患者の呼吸によってのみ作動し、電力を消費する高価な電子機器を省いた結果、手頃で信頼性の高い使い捨てプラットフォームになっている。
【００７９】
ＤＨＥ投与の効率の測定
本発明は、疼痛、悪心、音恐怖および光恐怖という片頭痛症候群の４つの主な症状を効果的かつ迅速に緩和する十分な投薬プロファイルが得られると同時に副作用を最小限にとどめるか消失させる、ＤＨＥの投与方法を教示する。発明者らが行った臨床試験では、予想外の現象が観察された。ＤＨＥを前述の要領で投与すると、意外にもピーク血漿濃度の著しい「急上昇」が回避され、悪心、胸部圧迫感または疼痛、血圧変動、嘔吐の副作用が最小限にとどまるか、あるいは、完全に消失しても、なお片頭痛の症状の迅速な緩和が得られた。
【００８０】
片頭痛治療レジメンの有効性については、主要および副次的評価項目に基づき評価することができる。主要有効性評価項目は、投与から約２時間後の無痛反応率であってもよい。副次的有効性評価項目では、注目すべき３分野（投与から２時間後より早い時点での無痛反応；頭痛の非進行；および通常の生活への影響）を調べる。
【００８１】
４つの片頭痛の症状（疼痛、悪心、音恐怖および光恐怖）をすべて、国際頭痛学会が作成した４段階（ＩＨＳ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ，１ｓｔ  ｅｄ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １９９１  ；１１：１−１２）：
０＝症状なし
１＝軽度の症状（通常の日常生活を妨げない）
２＝中等度の症状（通常の生活が一部制限される）
３＝重度（通常の日常生活を送ることができなくなる）
の各段階でスコア評価する
頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ  ｐａｉｎ）の強度は、４段階の重症度スケール（０＝疼痛なし、１＝軽度、２＝中等度、３＝重度）で測定する。頭痛の改善（当初の強度よりも１段階下がる）までの平均経過時間、軽度の頭痛までの平均経過時間および頭痛なしまでの平均経過時間を測定する。効果的な片頭痛治療であれば、１．５〜２時間後には頭痛症状が軽度または頭痛なしに軽減されるであろう。
【００８２】
４つの症状のいずれかの緩和には、片頭痛発作の発現を報告した時点での＞０のスコア（疼痛のスコアは＞１）が、該当する時点で≦１のスコアに下がる必要がある。ただし、疼痛（または他の症状）から解放の場合は、その症状のグレード分類が最初の結果＞０（疼痛のスコアは＞１）から該当する時点で０に下がる必要がある。
【００８３】
機能障害（普通の日常生活を送る能力）については、
０＝障害なし
１＝やや障害がある
２＝中等度の障害がある
３＝重度または完全な障害がある
の４段階で測定する。
【００８４】
一定の時点ではさらなる質問（治験薬が十分に効いたか）を行い、以下の７段階の分類スケールを用いて被験者に治験薬の「総合的な効果」を評価してもらう：
０＝著しく改善
１＝かなり改善
２＝やや改善
３＝変化なし
４＝やや悪化
５＝かなり悪化
６＝著しく悪化
作用機序
実施例２および３に詳細に記載したＣｍａｘ濃度で結合する受容体の調査から、有害作用プロファイルで観察される相違の根拠が得られた。理論に束縛されるものではないが、ドーパミン作動性受容体およびアドレナリン作動性受容体結合を最小限に抑えるようにＣｍａｘ濃度を調節し、それにより副作用を回避しながら、片頭痛の症状の処置に効果があるセロトニン受容体への十分な結合を達成することで、副作用を起こさずにＤＨＥで片頭痛を処置する方法を実現できると考えられる。
【００８５】
臨床データ（表２）は、ジヒドロエルゴタミンの吸入では静脈内投与と比べて悪心の発生率が低下することを示す（それぞれ８％と６３％）。５−ＨＴ３受容体は、悪心に関与していることが知られている。この受容体のアンタゴニスト、オンダンセトロンおよびグラニセトロンなどは、化学療法によって誘発される悪心および嘔吐を抑制する。一方、５−ＨＴ３受容体のアゴニストとしてのＤＨＥの潜在的役割については、調査対象のＤＨＥの送達経路すべてで結合が不活性（＜２０％）であることから無視することができる（図３）。その後の機能アッセイでも、５−ＨＴ３受容体のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性がないことが確認された。
【００８６】
ＤＨＥで起こり得る有害作用プロファイルは、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２受容体のアゴニスト活性による二次的なものである。（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｄ．，ＭｃＣｒｏｒｙ，Ｄ．Ｃ．Ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ：ｈｉｓｔｏｒｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｈｅａｄａｃｈｅ（２００３）４３：１４４−１６６）。すべての用量および投与経路で５−ＨＴ１Ａ受容体結合が類似レベルであることから、この受容体が示差的有害作用プロファイルの原因、特に眩暈の原因ではないと判断される。実際には、５−ＨＴ１Ａ受容体は、ＤＨＥによる片頭痛の予防に関わっていると考えられる。（Ｈａｎｏｕｎ，Ｎ．ら、Ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，８−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ，ａｓ  ５−ＨＴ１Ａ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３；１３９：４２４−４３４）。
【００８７】
ＤＨＥには、血管のαアドレナリン作動性受容体の興奮作用および収縮因子５−ＨＴ２Ａ受容体のアゴニスト活性がある。これらの作用は、末梢血管収縮作用、特に冠動脈平滑筋に対する作用の根底にある。そのため、ＤＨＥおよび関連する麦角化合物は、冠疾患および末梢血管疾患には禁忌とされている。ただし、Ｃｍａｘでの５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合活性については、高用量吸入投薬（１４％）の方が静脈内投薬（８３％）よりも低いことは注目に値する。他のセロトニン作動性サブタイプおよびアドレナリンタイプが有害作用プロファイルに与える作用については不明である。しかしながら、静脈内投与後のＣｍａｘにおける結合性は、吸入によるＣｍａｘより著しく高くなり（図３〜図５）、このことは、悪心、特にアドレナリン作用遮断に役割を果たしているかもしれない。
【００８８】
片頭痛における５−ＨＴの作用の基礎として、ニューロンのメカニズムと血管のメカニズムの２つが提唱されている。片頭痛の血管拡張説は、発作における頭蓋外動脈の拡張が片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｐａｉｎ）に関係しているとしている。片頭痛の硬膜の神経原性炎症説では、脳を囲んでいる硬膜（ｄｕｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の炎症は、一次感覚神経終末からの神経ペプチドの放出が原因とする。サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチドおよびＮＯはすべて硬膜の炎症カスケードに関わっている。ＮＯドナーには片頭痛の特徴をいくつか持った用量依存性の頭痛が起こるため、ＮＯは片頭痛に重要な役割を果たしていると思われている。片頭痛の原因は、ＮＯによって引き起こされた一連の反応における酵素の増加および／または親和性の向上である可能性がある（Ｏｌｅｓｅｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４；１５：１４９−１５３）。
【００８９】
５−ＨＴ２Ｂ受容体は細胞系におけるＮＯ産生（Ｍａｎｉｖｅｔ  Ｐ．ら、ＰＤＺ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００；２７５：９３２４−９３３１）およびブタ大脳動脈の弛緩（Ｓｃｈｍｕｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６；８：９５９−９６７）を刺激することが明らかになっている。したがって、髄膜の血管の内皮細胞にある５−ＨＴ２Ｂ受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｓ）は、ＮＯの形成により片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を誘発すると提唱されている。ＤＨＥは半減期が長く、その主な活性代謝産物８’−ＯＨ−ＤＨＥを介して血管の５−ＨＴ２Ｂ依存性セカンドメッセンジャー（ＮＯ）を永続的に阻害することで、頭痛再発率が低いことに少なくとも部分的に関係しているかもしれない。（Ｓｃｈａｅｒｌｉｎｇｅｒ  Ｂ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００３）１４０，２７７−２８４）。
【００９０】
Ｄ２受容体アンタゴニスト、すなわち、メトクロプラミドおよびドンペリドンは、効果的な嘔吐抑制剤である。Ｄ２アッセイにおいて、ＤＨＥはＩＶ投与のＣｍａｘレベルで５０％受容体結合を示し（図５）、したがって、アゴニスト活性が介在する悪心および眩暈が臨床的に報告される場合がある。これに対し、吸入投薬後には結合親和性が報告されなかった。本明細書に報告したデータに加えて、ＤＨＥは、ムスカリン（Ｍ）受容体の結合活性もほとんどなく、したがって、化学受容器引金帯Ｍ受容体を介した悪心と無関係である。（ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｂ．Ｇ．，Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ（ＧＲ  ４３１７５）．Ｈｅａｄａｃｈｅ  １９８９；２９：４２０−４２２）。
【００９１】
実施例２および３に記載の受容体結合の研究によって、副作用を最小限にとどめながらＤＨＥにより片頭痛を速やかに処置する新規な方法の予想外の結果を説明できるかもしれない。本方法は、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を抑制し、ドーパミン作動性受容体およびアドレナリン作動性受容体が飽和しないようにピークをやや遅延させる一方、片頭痛の処置に所望の治療効果を持つセロトニン受容体には十分な結合が得られる。
【実施例】
【００９２】
これ以上詳述しなくても、当業者であれば先行する記述により本発明を最大限に利用できると考えられる。以下の実施例は、単に例示のためのものであり、いかなる意味においてもこれ以降の開示内容を限定するものではない。
【００９３】
（実施例１）
鎮痛の達成に必要なＤＨＥの薬物動態プロファイル。
【００９４】
図１は、図２に示すピーク血漿濃度の低い２つのプロファイルが得られる方法でＤＨＥを投与することにより実現される速やかな鎮痛作用（１０分以内）を示す。
【００９５】
図２は、それぞれＤＨＥの６回の吸入（１．２２ｍｇ吸入／ファインパーティクルドース）、４回の吸入（０．８８ｍｇ吸入／ファインパーティクルドース）および２回の吸入（０．４４ｍｇ吸入／ファインパーティクルドース）と比較した、ＩＶ投与したＤＨＥ（１ｍｇ）の血漿プロファイルを示す。ＤＨＥのＩＶ投与後には血漿中で大きな急上昇が観察されたが、ＤＨＥの吸入送達では観察されなかった。この血漿中の急上昇の差（少なくとも「１０」倍）は、副作用プロファイルの低下と関連していると考えられた。だたし、１ｍｇのＩＶと０．８８ｍｇの吸入ＤＨＥとのＡＵＣの差は比較的小さかった。
【００９６】
図７は、ＤＨＥの静脈内送達および吸入送達後のＤＨＥの一次代謝産物、８’−ＯＨジヒドロエルゴタミンの血漿プロファイルを示す。ＤＨＥのＩＶ投与後に血漿中の８’−ＯＨジヒドロエルゴタミンの大きな急上昇が観察されたが、ＤＨＥの吸入送達では観察されなかった。この血漿中の急上昇の差も副作用プロファイルの低下と関連していると考えられる。吸入により投与した結果、８−ヒドロキシ−ジヒドロエルゴタミンのピーク血漿濃度は、循環血漿中のＣｍａｘで１，０００ｐｇ／ｍｌ未満、好ましくは５００ｐｇ／ｍＬ未満、一層好ましくは２００ｐｇ／ｍＬ未満になる。また、吸入による投与の結果、循環血漿中の一次代謝産物（たとえば、８’−ＯＨジヒドロエルゴタミン）のＴｍａｘは９０分未満になる。
【００９７】
このように薬物動態プロファイルにおいてピークの若干の遅延および低下が見られたが、発明者らは、これが副作用の最小化に関連していることを発見した。上記の投与プロファイルにより惹起される副作用を表２に示す。図２の下の２本の曲線、０．８８ｍｇおよび０．４４ｍｇのＤＨＥでは３０分以内に薬効が得られ、０．８８ｍｇ用量では軽微な副作用生じたが、０．４４ｍｇ用量では副作用が観察されなかった。一番上の曲線、１．０ｍｇＩＶによるＤＨＥ（診療所で現在行われる典型的な治療レジメン）では、悪心および嘔吐などの著しい副作用が起きた。Ｃｍａｘすなわちピーク血漿濃度の差が観察され、ＩＶより約１０倍低下した。これは、観察された示差的副作用プロファイルとの関連を理論付けるものである。一方、１ｍｇのＩＶと０．８８ｍｇの吸入とのＡＵＣの差はより小さく、「１．２」倍にとどまっていることで薬効の発現が可能になった。この例では、図２に示す送達プロファイルを吸入投与により得たが、ピーク血漿濃度への到達を同じようにやや遅延させ、ピーク濃度を同じように抑制しつつ、類似のＡＵＣが得られるように調整されたインフュージョンポンプ、経鼻もしくはイオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｅｒｉｃ）経皮または他の経路もしくは投与により得ることもできた。
【００９８】
【表２】
0005908439.tif 000004
(実施例２)
Ｃｍａｘ濃度における受容体結合
ＩＶ投与されたＤＨＥ（１ｍｇ）と吸入されたＤＨＥとを比較した、臨床研究の示差的有害作用プロファイルを報告した（表２）。ＩＶ投薬後に有害作用の頻度が増大することが明白となった。ジヒドロエルゴタミンメシラート（ＤＨＥ）の（１）静脈内注射と（２）吸入との間で薬理学的に生じる有害作用の相違を調べるため、臨床研究において吸入投薬および静脈内（ＩＶ）投薬後に報告されたＣｍａｘレベルに一致する濃度に基づき、ジヒドロエルゴタミンメシラートの生体アミン受容体（セロトニン（５−ＨＴ）、アドレナリン、ドーパミン作動性）結合をインビトロで判定した。
【００９９】
ＤＨＥの急上昇の低下により受容体結合プロファイルが変わり、それにより有効性が得られ、副作用が回避された可能性があるという予想外の結果を調べるため、Ｃｍａｘ濃度での受容体結合の臨床調査を行った。
【０１００】
３分間の注入による静脈内投与（１ｍｇ）後の血漿サンプル（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）と、各用量（０．８８ｍｇ用量および０．４４ｍｇ用量）を２〜４分間かけて吸入器を複数回作動させることで投与する吸入投与後の血漿サンプル（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）とから、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を判定した。吸入用量は予想される全身送達用量であり、ファインパーティクルドース送達のアクチュエーター外から推計した。ＤＨＥの確認されたＣｍａｘデータを図２に示す。一次代謝産物８’−ＯＨ−ＤＨＥの場合も類似のアプローチをとった。
【０１０１】
表３は、Ｃｍａｘに相当するインビトロでの濃度を示す。ＤＨＥでも８’−ＯＨ−ＤＨＥでも受容体結合の調査にはこれらの濃度を選択した。
【０１０２】
【表３】
0005908439.tif 000005
(実施例３)
ピーク血漿濃度に相当する濃度でのＤＨＥによるセロトニン受容体、アドレナリン作動性受容体およびドーパミン作動性受容体への結合
放射性リガンド受容体結合アッセイを行うと、ＤＨＥが複数の受容体部位で広範囲な薬理作用を示すことが明確に明らかになる。（図３〜図５）。ＩＶのＣｍａｘに相当する濃度ではＤＨＥは大部分の受容体に対して顕著な結合が認められるのに対し、吸入の結合では、各用量で異なるプロファイルが得られる。ＩＶでない方法を用いて投与すると、ほとんどの場合、結合が減少する。
【０１０３】
ＤＨＥが片頭痛を抑える有効性は、５−ＨＴ１Ｂ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体のアゴニスト活性による。図３は、様々なセロトニン作動性受容体サブタイプの受容体結合データであり、静脈内投与では、Ｃｍａｘで複数のサブタイプの反応がより大きくなることが示される。記号「（ｈ）」は、ヒトクローン受容体サブタイプを表す。アドレナリンサブタイプおよびドーパミン作動性サブタイプでも同様の傾向が観察された。これらの受容体の結合からは、１ｍｇの静脈内投与後でも０．８８ｍｇの吸入投与後でも５−ＨＴ１Ｂの結合が１００％になることが明らかにされる。（図３。）一方、吸入後では、５−ＨＴ１Ｄ受容体の結合がＩＶよりも低いことが明らかである。Ｃｍａｘを示した後、循環血中にＤＨＥが長時間存在するのは、おそらく二相性の消失に起因する。（Ｗｙｓｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｊ．，Ｎｕｅｓｃｈ，Ｅ．，Ａｅｌｌｉｇ，Ｗ．Ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ＩＶ  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１  ；４１：５９７−６０２）。これらの結果から、臨床反応の持続には必ずしも最大受容体結合が必要なわけではない。
【０１０４】
図３〜図５に見られるように、副作用を引き起こしたＣｍａｘの高いＩＶ投与法では、ＩＶ投与法により生じるピーク血漿濃度の急上昇（Ｃｍａｘ）に相当する濃度でのドーパミン作動性受容体およびアドレナリン作動性受容体の著しい結合が示された。図４は、アドレナリン作動性受容体（左パネル）およびドーパミン作動性受容体（右パネル）の受容体結合データを示す。静脈内投与の場合、Ｃｍａｘで複数のサブタイプの反応がより大きいことが明らかにされる。記号「（ｈ）」は、ヒトクローン受容体サブタイプを表し、「ＮＳ」は、非特異的結合を示す。
【０１０５】
ドーパミン作動性受容体Ｄ１およびＤ２は、主に悪心および嘔吐に関与している。図２に示すように、ピークを抑制し、かつ遅延させる新規な投与方法により生じるピーク血漿濃度の急上昇（Ｃｍａｘ）に相当する濃度では、ドーパミン作動性受容体結合、特に図４に示すようにＤ２およびＤ１の結合が著しく低下し、最終的に患者の悪心および嘔吐が緩和された。
【０１０６】
同様に、図４に示すようにアドレナリン結合が低下すると、患者の血管収縮が抑制され、血圧または心血管の変動が低下した。新規な投与方法により生じるピーク血漿濃度の急上昇（Ｃｍａｘ）に相当する濃度では、アドレナリン作動性受容体およびドーパミン作動性受容体の受容体結合が低下したのに対し、こうした投与方法により得られるセロトニン受容体の結合、特に５ＨＴ１ａ／ｄの結合は、片頭痛の処置に有効であるには十分であった。（図３。）
５−ＨＴ１Ｂサブタイプ受容体のアゴニストは、片頭痛および関連する症状の処置に有用であることが知られている。５−ＨＴ２Ｂ受容体は、片頭痛の発症において引き金の役割を果たしていることが知られている。図５は、高濃度対照（５μｍ）、ＩＶのＣｍａｘ（７７．６ｎＭ）、４回の吸入のＣｍａｘ（６．２５ｎＭ）および非常に低濃度（０．２５ｎＭ）における５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体の選択的アゴニズムを示す。５−ＨＴ１Ｂのアゴニズムはすべての濃度において維持され、効力が高いこと示されるのに対し、経口吸入のＤＨＥでは５−ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニズムは存在しない。
【０１０７】
３つの投与方法がすべてセロトニン受容体に結合し、片頭痛の速やかな処置を行うのに十分な濃度を持つ血漿レベルに２０分以内にすぐに達していることに留意されたい。（図２）。
【０１０８】
（実施例４）
ＴＥＭＰＯ（商標）吸入器を用いたＤＨＥ製剤の経肺投与
吸入送達用のＤＨＥ粒子の製造に大きな利点がある超臨界流体プロセスを用いてＤＨＥ粉末を作製し、単一のステップで所望の大きさの呼吸性粒子を製造する。（国際公開第２００５／０２５５０６Ａ２号を参照されたい。）処理後のＤＨＥ原薬の特徴は、超臨界流体処理した結晶の表面が極めて滑らかで表面エネルギーが小さく、したがって、噴射剤を用いた系で効果的に分散する傾向があることである。ＤＨＥのかなりの割合が確実に肺に沈着するように、微結晶の制御粒度を選択した。
【０１０９】
この製剤の製剤開発の一部として、不活性で不燃性の２種類のＨＦＡ噴霧剤（ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ  ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン））のブレンドを選択した）。最終生成物は、ＨＦＡ  ２２７ｅａとＨＦＡ  １３４ａの７０：３０の噴射剤ブレンドを含んでいた。このブレンドについては、ｐＭＤＩ懸濁液の物理的安定性を向上させるためＤＨＥの結晶密度に合わせた。得られた懸濁液は、沈殿物またはクリーム（不可逆的凝集が起こる場合がある）ではなく、むしろ緩やかに凝集した懸濁系として存在し、振盪すると容易に分散する。緩やかに凝集した系は、ｐＭＤＩキャニスターの安定性に最適であることがよく知られている。この製剤は、その製剤特性のため、エタノールおよび界面活性剤／安定化剤を一切含有していなかった。
【０１１０】
新規な呼吸作動型定量吸入器ＴＥＭＰＯ（商標）を用いて、ＤＨＥ製剤を患者に投与した。ＴＥＭＰＯ（商標）は、標準的な加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）に伴うばらつきを解決し、肺末梢への薬剤の一定送達を実現している。肺末梢では薬剤が全身性に吸入される。これを実現するため、ＴＥＭＰＯ（商標）は、１）呼吸同期トリガー−吸気サイクルの特定部分で薬剤を送達するように様々な薬剤および標的集団に応じて調整が可能、２）プルーム制御−アクチュエーター内のエアロゾルプルームを抑制する衝突噴流、３）ボルテックスチャンバー−抑制されたエアロゾルプルームを懸濁状態に維持するためのエアクッションとなる孔壁と、抑制されたエアロゾルプルームをボルテックスパターンに送り込み、エアロゾルを懸濁させておき、ＨＦＡ噴射剤が蒸発すると粒度が小さくなる後壁の空気吸入口とで構成、４）用量カウンター−用量が維持されていることを判定し、あるキャニスターから投与される予定の最大用量を超えるのを防止する、という４つの新規な特徴を導入している。特徴２および３は、ファインパーティクルフラクション（ＦＰＦ：Ｆｉｎｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を上げることで、吸入器からの薬剤の放出量（ＥＤ：Ｅｍｉｔｔｅｄ  Ｄｏｓｅ）の沈着を劇的に遅延させ、肺吸着を促進することが明らかになっている。
【０１１１】
本明細書に引用する刊行物および特許出願についてはすべて、参照によって援用するために１つ１つの刊行物または特許出願を具体的に個々に示しているかのように、参照によってその全体を本明細書に援用する。
【０１１２】
前述の発明について理解しやすいように図面および実施例によりある程度詳細に記載してきたが、本発明の教示内容に照らして、添付の特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱することなく、本発明のある種の変形形態および修正形態をなし得ることが当業者に容易に明らかになるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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