(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
外因性Ｓ−アデノシルメチオニン、ならびに没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピル、および没食子酸オクチルから成る群から選択される少なくとも１つの没食子酸エステルを含む組成物。
【請求項２】
没食子酸エステルが、没食子酸プロピルである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
没食子酸エステルが、没食子酸エチルである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
没食子酸エステルが、没食子酸イソアミルである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
没食子酸エステルが、没食子酸オクチルである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
没食子酸エステルと外因性Ｓ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）が、５：１〜１：４００である請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記比が、１：１〜１：１００である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記比が、１：２〜１：８０である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１〜４００ｍｇの前記没食子酸エステルを含む請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
５〜２００ｍｇの没食子酸プロピルを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
５〜１００ｍｇの没食子酸プロピルを含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
０．１〜８０重量％の没食子酸エステルを含む請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
０．２５〜５０重量％の没食子酸エステルを含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
０．２５〜２５重量％の没食子酸エステルを含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
０．２５〜１０重量％の没食子酸エステルを含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
０．５〜１０重量％の没食子酸エステルを含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
外因性ＳＡＭｅイオンの用量が、少なくとも１０ｍｇである請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
外因性ＳＡＭｅイオンの用量が、１０ｍｇ〜３６００ｍｇである請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
機能性コーティングを含む単位剤形であり、機能性コーティングが、単位剤形の総重量の１〜２０％を構成する請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
経口組成物である請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
カプセルまたは非カプセル剤形である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
カプセルまたは非カプセル剤形が、腸溶性の、非ｐＨ依存またはｐＨ依存持続放出型コーティングを含む請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
カプセルまたは非カプセル剤形が、さらにシールコーティングを含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
経皮または経粘膜剤形である請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
有効量の組成物を対象に投与することを含む対象の疾病または疾患の処置に使用するための請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
疾病または疾患の処置が、精神または精神医学的疾患、神経系疾病または疾患、神経疾病または疾患、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病または疾患、がん、関節疾病または疾患、炎症性疾病または疾患、自己免疫疾病または疾患、変性疾病または疾患、軟部組織疾病または疾患、疼痛性疾病または疾患、過剰または低メチル化に関連する遺伝性疾患、胃腸疾病または疾患、循環器疾病または疾患、アテローム性動脈硬化症、レッシュ・ナイハン症候群、および酸化またはフリーラジカル損傷を全体的または部分的な原因とする疾患から成る群から選択される疾病または疾患の治療または治療効果の発現速度の増加である請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
精神または精神医学的疾患が、不安障害、統合失調症、大うつ病性障害、大うつ病、臨床的うつ病、気分変調性障害、不安うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、緊張病性うつ病、状況性うつ病（situational depression）、反応性うつ病、高齢期うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、小うつ病、産後うつ病、炎症性うつ病、高齢期うつ病、短期再発性うつ病（brief recurrent depression）、軽症うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、併存うつ病、パーキンソン病うつ病、ＨＩＶ関連うつ病、多発梗塞性認知症、および双極性疾患から成る群から選択される請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
炎症性疾病または疾患が、全身性ループス、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、喘息、自己免疫性肝炎、および骨盤内炎症性疾患から成る群から選択される請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
うつ病性疾患が、がん、パーキンソン病、およびＨＩＶから成る群から選択される１以上の疾病または疾患の治療を受けるかまたは受けている対象に生じる併存うつ病である請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
肝臓疾病または疾患が、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、ウイルス性または非ウイルス性肝炎、肝臓がん、酸化肝臓疾患、薬剤性の肝臓損傷、胆汁鬱滞、および肝硬変から成る群から選択される請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
がんが、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、および腺がんから成る群から選択される請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
関節疾病または疾患が、関節炎または変形性関節症である請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
改善されたＳＡＭｅの摂取のための製剤の製造方法であって、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを組み合わせること、および前記外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを、追加の賦形剤を伴うかまたは伴わずにカプセルまたは非カプセルに製剤することを含み、前記没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミルおよび没食子酸オクチルから成る群から選択される、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１０月１７日に提出した米国仮出願第６１／７１５，１３８号に基づく利益を享受するものであり、該仮出願は、参照によりその全体が本明細書中に取り込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭ−ｅ」または「ＳＡＭｅ」）は、体中のほとんど全ての組織に存在する天然の化合物である。水分を除くと、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）が最も一般的代謝性分子であるが、ＳＡＭｅは、２番目に一般的な代謝性分子であると考えられる。ＳＡＭｅは、多くの国で処方箋がなくても店頭で購入でき、また、ヨーロッパでは処方箋により購入できる栄養補助食品である。外因性ＳＡＭｅの補給は、試験され、関節炎、アルツハイマー病、肝疾病、およびうつ病を含むさまざまな病気の治療に有効性を示した。しかしながら、外因性ＳＡＭｅの摂取率は、極めて少なく（＜５％）、したがって、毎日多量の服用が必要とされる。したがって、送達量を高め、外因性ＳＡＭｅの有効性を高める必要があった。
【発明の概要】
【０００３】
外因性Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭｅ」）の送達性を高める組成物、製剤、薬物、用途、および方法を提供する。ＳＡＭｅの血漿レベルを高める組成物、製剤、薬物、用途、および方法もまた提供する。ある実施形態において、本明細書中に記載される組成物、製剤、薬物、用途、および方法は、ＳＡＭｅの従来の剤形と比較して、改善されたインビボでのＳＡＭｅ値を提供する。
【０００４】
ある実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む組成物、製剤または薬物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される没食子酸エステルは、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸ブチル、没食子酸イソブチル、没食子酸イソアミル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸ラウリル、没食子酸ヘキサデシル、没食子酸セチル、ガロカテコール、ガロカテキン、およびエピガロカテキンから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルである。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される没食子酸エステルは、没食子酸エチルである。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される没食子酸エステルは、没食子酸イソアミルである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される没食子酸エステルは、没食子酸オクチルである。
【０００８】
好ましい実施形態において、本明細書中に記載される没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。
【０００９】
ある実施形態において、本明細書中に記載される組成物、製剤、薬物、用途、および方法は、没食子酸エステルを含まないＳＡＭｅの従来の剤形と比較して、改善されたインビボでのＳＡＭｅ値を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む組成物、製剤、または薬物を本明細書で提供し、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、５：１〜１：４００である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、５：１〜１：４００である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、５：１〜１：１００である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、１：１〜１：１００である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、１：２〜１：８０である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、１：４〜１：６４である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、４：１〜１：８０である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、３：１〜１：６０である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、２：１〜１：４０である。いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、１：１〜１：１６である。いくつかの実施形態において、本発明者らは、異なる没食子酸エステルには、没食子酸エステルとＳＡＭｅの比を最適化し得るという驚くべき発見をした。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸エチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルとＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：１６である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エチルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸エチル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１〜１：１００である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸イソアミルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸イソアミル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１〜１：１００である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸オクチルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸オクチル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１〜１：１００である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１〜１：１００である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：２〜１：８０である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：４〜１：６４である。いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１〜１：１６である。いくつかの実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルであり、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：２、１：２〜１：３、１：３〜１：４、１：４〜１：５、１：５〜１：６、１：６〜１：７、１：７〜１：８、１：８〜１：９、１：９〜１：１０、１：１０〜１：１１、１：１１〜１：１２、１：１２〜１：１３、１：１３〜１：１４、１：１４〜１：１５、または１：１５〜１：１６である。いくつかの実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルであり、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１６である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：４〜１：６４である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、１：１〜１：６４である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、前記没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、１：１〜１：１６である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含み、約１〜約２００ｍｇの没食子酸エステルを含む製剤を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、前記製剤は、約１〜約１５０ｍｇの没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記製剤は、約５〜約１００ｍｇの没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記製剤は、約１〜約５ｍｇの没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記製剤は、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約２００ｍｇ、約２００〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇまたは約４００ｍｇ以上の没食子酸エステルを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態において、前記製剤は、約１〜約１００ｍｇの没食子酸エステルを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記製剤は、約１〜約５０ｍｇの没食子酸エステルを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、前記製剤は、約１０〜約５０ｍｇの没食子酸エステルを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記製剤は、約２５ｍｇの没食子酸エステルを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む組成物および製剤を本明細書で提供し、前記組成物は、０．１〜８０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０．１〜７０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.１〜６０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.１〜５０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.１〜４０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.１〜３０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.１〜２０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.１〜１０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.５〜１０重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.５〜５重量％の没食子酸エステルを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.５〜２.５重量％の没食子酸エステルを含む。別の例示的な実施形態は、０．２５〜１重量％、１〜２重量％、２〜３重量％、３〜４重量％、４〜５重量％、５〜１０重量％、１０〜１５重量％、１５〜２０重量％、２０〜２５重量％、２５〜３０重量％、３０〜３５重量％、３５〜４０重量％、４０〜５０重量％、５０〜６０重量％、６０〜７０重量％、７０〜８０重量％または８０重量％以上の没食子酸エステルを含む。重量パーセントは、全剤形の重量に基づく。
【００２０】
いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.５〜５重量％の没食子酸エステルを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、０.５〜２.５重量％の没食子酸エステルを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含み、約１０〜約１２００ｍｇのＳＡＭｅを含む組成物および製剤を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１００〜約１０００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１００〜約８００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１００〜約６００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１００〜約５００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１００〜約４００ｍｇのＳＡＭｅを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約２００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約４００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約６００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約８００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１０００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１２００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１６００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約３２００ｍｇのＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約３６００ｍｇのＳＡＭｅを含む。ＳＡＭｅの量について言及する場合、ＳＡＭｅイオンを意味することを意図するものとする。
【００２４】
いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約４００ｍｇのＳＡＭｅを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む組成物および製剤を本明細書で提供し、前記組成物は、少なくとも１０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも２０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも３０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも４０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも５０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも６０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも７０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも８０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、少なくとも９０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約１０〜９０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約２０〜８０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約３０〜７０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約３０〜６０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約３０〜５０重量％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、前記組成物または製剤は、約３０〜４０重量％のＳＡＭｅを含む。ＳＡＭｅの重量パーセントに言及する場合、ＳＡＭｅイオンを意味することを意図するものとする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅは、ＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸塩またはＳＡＭｅ１，４−ブタンジスルホン酸塩である。
【００２７】
好ましい実施形態において、ＳＡＭｅは、ＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸塩である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、上昇した血漿ＳＡＭｅ値を提供する組成物を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約２２５ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬの平均最高ＳＡＭｅ血漿濃度（平均Ｃｍａｘ）を提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬの平均最高ＳＡＭｅ血漿濃度（平均最高Ｃｍａｘ）を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬ平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１４ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１４．５ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。
【００３２】
好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１４ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１４．５ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合、前記選択された被験対象群で、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する組成物を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。
【００３８】
別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約８．５ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。
【００３９】
別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。
【００４０】
好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約８ｎｇ−ｈｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約８．５ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、投与される外因性ＳＡＭｅイオンの用量は、少なくとも１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される外因性ＳＡＭｅイオンの用量は、１０〜３６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１００ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１００ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。更なる別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１０ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約９０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１０ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約９０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、選択された被験対象群に投与された場合、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．４ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。別の実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を提供し、前記組成物が選択された被験対象群に投与される場合、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。追加的な実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、選択された被験対象群に投与された場合、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。別の実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記組成物が選択された被験対象群に投与される場合、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約１０．０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅ対照群と比較して、少ない変化または少ない有効量を有する平均ＴｍａｘまたはＣｍａｘのうちいずれかを、被験対象に提供する組成物を本明細書で提供する。ＳＡＭｅ対照群は、被験対象または選択された被験対象群に、同一のＳＡＭｅ製剤または１以上の没食子酸エステルが存在しないことを除いたＳＡＭｅ製剤類似物を投与するものである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合に、前記選択された被験対象群で、改善されたＳＡＭｅ薬物動態学的特性を提供する組成物を提供し、本明細書で記載れる組成物を用いた１日１度の投与は、少なくとも１つの没食子酸エステルを含まない従来のＳＡＭｅ組成物の１日２回の投与と同等である（またはそれ以上）。「改善されたＳＡＭｅ薬物動態学的特性」は、例えば、同等またはより高いＳＡＭｅＡＵＣまたはＣｍａｘ、ＳＡＭｅＴｍａｘの少ない変化、少ない副作用特性、および／または効果発現の速度の増加により、測定され得る。いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記組成物を選択された被験対象群に１日１回投与し、前記選択された被験対象群で、ＳＡＭｅ対照群と比較して、改善されたＳＡＭｅ薬物動態学的特性を提供する。
【００４５】
いくつかの例示的な実施形態において、機能性コーティングは、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを、ＳＡＭｅの吸収がより良い上部小腸へ共に送達するように機能する。別の実施形態において、機能性コーティングにより、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルが大腸および／または結腸直腸部へ送達される。
【００４６】
ある実施形態において、機能性コーティングを含み、単位剤形を含む組成物を提供する。好ましくは、前記機能性コーティングは、単位剤形の総重量の１〜２０％を構成する。いくつかの実施形態において、前記機能性コーティングは、１以上のコーティング層を含む。ある実施形態において、前記機能性コーティングは、シールコーティングおよび１以上の更なるコーティング層を含む。好ましくは、前記１以上の更なるコーティング層は、腸溶、持続放出型、非ｐＨ依存またはｐＨ依存のコーティングである。いくつかの実施形態において、前記１以上の更なるコーティング層は、少なくとも３％、３.５％、４％、４.５％、５％、または５.５％の単位剤形の総重量を構成する。さらに好ましくは、前記１以上の更なるコーティング層は、単位剤形の総重量の３〜５％を構成する腸溶コーティングである。最も好ましくは、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記組成物は、剤形の総重量の少なくとも３％、３.５％、４％、４.５％、５％、または５.５％を構成する、腸溶、持続放出型、非ｐＨ依存またはｐＨ依存のコーティングを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供する組成物は、経口剤形または送達システムを含む。好ましくは、前記経口剤形または送達システムは、カプセルまたは、非カプセルである。最も好ましくは、前記非カプセル剤形は、錠剤である。別の実施形態において、組成物は、経皮、経粘膜、または筋肉内の剤形を含む。いくつかの別の実施形態において、組成物静脈内投与の剤形を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供する組成物は、小型錠剤を含む。ここで使用される「小型錠剤(Minitablets)」または「小型錠剤(mini-tablets」」は、一般的に直径＜３ｍｍの小さいサイズの錠剤である。小型錠剤は、大きな錠剤と同様に賦形剤を含む。それらは、一般的に、打錠成型、シールコーティングおよび腸溶コーティングのような、大きな錠剤に用いられるのと同様の方法で作られる。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、カプセルに充填され、または軽く圧縮され、大きな錠剤を形成する。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、カプセルに充填される、または、軽く圧縮され、１以上のｐＨ緩和剤と共に大きな錠剤を形成する。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、カプセルに充填される。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、大きな錠剤に圧縮される。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、口腔内崩壊錠または「ＯＤＴ」に圧縮される。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、胃の中で錠剤の残留を減らすために用いられる。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、ＳＡＭｅ対イオンと関連する副作用を減らすために用いられる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、小型錠剤は、食事を与えられている状態で投与するために使用される。いくつかの実施形態において、小型錠剤は、絶食した状況下における投与で使用される。いくつかの実施形態において、大きな錠剤の投与は、ＳＡＭｅ（または別の薬剤）のＴｍａｘが遅れて示される。いくつかの実施形態において、食事を与えられている状態での小型錠剤組成物の投与により、ＳＡＭｅのＴｍａｘの遅延が減少する。いくつかの実施形態において、食事を与えられている状態で小型錠剤組成物の投与することにより、胃内の残留を減らし、または胃排出時間を遅らせる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、小型錠剤組成物は、約１０〜８０％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、小型錠剤組成物は、約１０〜７０％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、小型錠剤組成物は、約１０〜６０％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、小型錠剤組成物は、約１０〜５０％のＳＡＭｅを含む。いくつかの実施形態において、小型錠剤組成物は、約１５〜４５％のＳＡＭｅを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるＳＡＭｅおよび没食子酸エステル製剤で治療可能な疾病および／または疾患は、限定するものではないが、精神または精神医学的疾患（例えば、それぞれうつ病および疾患に関する物質に例示される精神病性／気分障害または非精神病性精神疾患、）、神経系疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病に例示される中枢神経系疾病）、別の神経学的な疾病／疾患（例えば、頭痛および睡眠疾患）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、がん（例えば、固形および血液媒介のがん）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟部組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛症疾患）、疼痛性疾病／疾患、過剰または低メチル化に関する遺伝性疾患、胃腸疾病／疾患、循環器疾病／疾患、アテローム性動脈硬化症、レッシュ・ナイハン症候群、代謝性疾病／疾患（例えば、２型糖尿病）および酸化またはフリーラジカル損傷の全体または一部により引き起こされる疾患から成る群から選択される。好ましい実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび本明細書で提供される没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルのいずれか１つを含む。最も好ましい実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む。
【００５２】
本明細書中に記載される更なる実施形態は、被験対象のさまざまな疾病または疾患の治療法および／または予防法に一般的に処方される、または使用される外因性ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルに加え、１以上の活性成分の組み合わせに関する。好ましい実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび本明細書で提供される没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルのいずれか１つを含む。最も好ましい実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む。
【００５３】
被験対象の疾病または疾患の治療もしくは予防および／または予防法のための方法であって、前記疾病または疾患は、限定するものではないが、精神または精神医学的疾患（例えば、それぞれうつ病および疾患に関する物質に例示される精神病性／気分障害または非精神病性精神疾患）、神経系疾病／疾患（例えば、アルツハイマー病に例示される中枢神経系疾病）、別の神経学的な疾病／疾患（例えば、頭痛および睡眠障害）、中枢神経系の損傷に関連する状態、肝臓疾病／疾患（例えば、アルコール性肝臓疾病）、がん（例えば、固形および血液媒介のがん）、関節疾病／疾患（例えば、関節炎）、炎症性疾病／疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、自己免疫疾病／疾患（例えば、全身性エリテマトーデスリウマチ性関節炎）、変性疾病／疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、軟部組織疾病／疾患（例えば、線維筋痛症疾患）、疼痛性疾病／疾患、過剰または低メチル化に関する遺伝性疾患、胃腸疾病／疾患、循環器疾病／疾患、アテローム性動脈硬化症、レッシュ・ナイハン症候群、および酸化またはフリーラジカル損傷を全体的または部分的な原因とする疾患、から成る群から選択され、前記方法は、ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む組成物を投与することを含み、前記疾病を治療または予防する方法を提供する。好ましい実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび本明細書で記載した没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルのいずれか１つである。最も好ましい実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む。好ましくは、前記疾病または疾患は、うつ病である。さらに好ましくは、前記うつ病は、大うつ病性疾患（大うつ病、臨床的うつ病としても知られる）、気分変調性障害（または気分変調とも呼ばれる）、双極性疾患（以前は、躁うつ性のうつ病と呼ばれた）、産後うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、不安うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、緊張病性うつ病および状況性うつ病（Situational depression）、反応性うつ病、高齢期うつ病（および同類のもの）、パーキンソン病うつ病、ＨＩＶ関連うつ病、短期再発性うつ病（brief recurrent depression）、軽症うつ病、小うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、併存症、または特定不能のうつ病（ＮＯＳ）である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供する組成物は、いずれも本明細書で記載される疾病および疾患の治療に使用される。
【００５５】
また、ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含む組成物を投与する方法を提供し、前記方法は、前記組成物を投与する前に、絶食した患者または選択された被験対象群に、前記組成物を投与することを含む。「絶食」は、通常一晩断食することを意味し、患者（または、被験対象）は、当日初めての食事より少なくとも１時間前に組成物を投与される（通常、朝食）ことである。好ましい「絶食」状態は、被験対象は、薬の投与より少なくとも１０または１２時間前に絶食を開始し、薬の投与後、絶食を１または４時間継続することである。また、ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含む組成物を投与する方法を提供し、前記方法は、食事を与えられた状況の患者または選択された被験対象群に前記組成物を投与することを含む。「食事を与えられた」状態は、通常患者／被験対象が、本発明の組成物を投与されるおよそ１〜２時間前に食事を摂取することである。好ましくは、「食事を与えられた」状況下で、被験対象は、朝食の少なくとも１２時間前に絶食を開始し、それから、薬の投与よりおよそ３０分前に食事をする（多くの場合、標準的な高脂肪、高カロリーの食事）。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物および製剤は、性別に基づく薬物動態学的効果をほとんどあるいは全く示さない。当該技術分野で以前に報告されているが、製剤を使って外因性ＳＡＭｅを投与した後、ＳＡＭｅのいくつかの効果は、男性および女性で異なることが報告されている。これらの性別効果の理由に関して、多くの理論がある。驚いたことに、本明細書で提供される組成物および製剤は、男性および女性の間で統計的に大きく異なる値が現れない薬物動態学的特性を示す。いくつかの実施形態において、男性および女性の両方で類似した薬物動態学的特性を示す組成物および製剤を提供する。
【００５７】
また、ＳＡＭｅの摂取を改善する方法を本明細書で提供し、１以上の没食子酸エステルと組み合わせた外因性ＳＡＭｅの生理的有効量を提供する例示的な組成物を被験対象に投与する前記方法を含む。好ましくは、前記没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルから選択される。最も好ましくは、前記没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。
【００５８】
さらに本明細書で、改善されたＳＡＭｅの摂取のための製剤の製造方法を提供し、前記方法は、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを混合し、追加の賦形剤の有無にかかわらずカプセルまたは非カプセルに製剤することを含む。好ましくは、前記没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルから選択される。最も好ましくは、前記没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。
【００５９】
したがって、いくつかの実施形態において、ＳＡＭｅの摂取を改善する方法を本明細書で提供し、前記方法は、没食子酸プロピルと組み合わせた外因性ＳＡＭｅの生理的有効量を提供する例示的な組成物を前記被験対象に投与することを含む。また、いくつかの実施形態において、改善されたＳＡＭｅの摂取の製剤の製造方法を提供し、前記方法は、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを組み合わせて、追加の賦形剤の有無にかかわらずカプセルまたは非カプセルに製剤することを含む。別の実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物の投与方法を提供し、前記方法は、前記組成物の投与前少なくとも１０時間絶食した患者に、前記組成物を投与する方法を含む。
【００６０】
１以上の実施形態の詳細は、以下の記載により明確にされる。他の特徴、目的および利点は、本明細書、図面、特許請求の範囲により明らかになるであろう。さらに、本明細書で参照される全ての特許およびすべての特許出願の開示内容は、参照により、それらの全体が本明細書に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、１０の異なる製剤から１つ：（１）市販されているＳＡＭｅ経口製剤、（２）没食子酸プロピルを含まないＭＳＩＳＡＭｅ製剤（「対照ＳＡＭｅ」）；（３）別の２５ｍｇ没食子酸プロピル錠剤と同時投与されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤（「別のＰＧを用いた対照ＳＡＭｅ」）；（４）２５ｍｇの没食子酸メチルと同時投与されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤（５）２５ｍｇの没食子酸エチルと同時投与されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤；（６）２５ｍｇの没食子酸プロピルと同時に処方されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤；（７）２５ｍｇの没食子酸ブチルと同時に処方されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤；（８）２５ｍｇの没食子酸イソブチルと同時に処方されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤；（９）２５ｍｇの没食子酸イソアミルと同時に処方されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤；または（１０）２５ｍｇの没食子酸オクチルと同時に処方されるＭＳＩＳＡＭｅ製剤、から単一の４００ｍｇＳＡＭｅイオン用量を投与したビーグルの平均最大ＳＡＭｅ血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、１００ｍｇのＳＡＭｅイオンのみを含む（「対照ＳＡＭｅ」）、または以下：ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、プロピルパラベンまたは没食子酸のいずれか１００ｍｇと共に製剤された単一カプセルを投与したビーグルの平均最大ＳＡＭｅ血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、１００ｍｇのＳＡＭｅイオンのみを含む（「対照ＳＡＭｅ」）、または以下：ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、プロピルパラベンまたは没食子酸のいずれか１００ｍｇと共に製剤された単一カプセルを投与したビーグルの平均ＳＡＭｅ血漿曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、単一用量の４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１６００ｍｇのＭＳＩ製剤（ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピル）または１６００ｍｇ用量の市販用ＳＡＭｅ製品のいずれかを投与したヒトの被験対象の平均最大ＳＡＭｅ血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、単一用量の４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１６００ｍｇのＭＳＩ製剤（ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピル）または１６００ｍｇ用量の市販用ＳＡＭｅ製品のいずれかを投与したヒトの被験対象の平均ＳＡＭｅ血漿曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本研究者らは、外因的に供給されるＳＡＭｅと組み合わせて、少なくとも１つの没食子酸エステルが投与される場合、外因性ＳＡＭｅの送達性は、著しく改善され得るという驚くべき発見をした。したがって、いくつかの実施形態は、ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む製剤に関する。別の実施形態は、例えば、被験対象のさまざまな疾病または疾患および／または被験対象の栄養状態を改善する治療のための、外因性ＳＡＭｅの摂取を改善する組成物ならびに方法、およびその使用方法に関する。更なる実施形態は、一般的に処方される、または被験対象のさまざまな疾病または疾患の治療法および／または予防法に使われる、１以上の活性成分を用いたＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルの組み合わせに関する。１つの特定の実施形態に拘束されることを希望しないが、腸の粘膜壁または上皮細胞を通してＳＡＭｅの吸収を増加させるように、前記１以上の没食子酸エステルが、前記ＳＡＭｅとおよび／または胃腸管と結合および／または相互に作用し、ＳＡＭｅの吸収を増加させる方法を提供する。
【００６３】
ここで使用される用語「ＳＡＭｅ」は、さまざまなＳＡＭｅ塩を全て含むＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（または、より簡潔に「Ｓ−アデノシルメチオニン」）を指す。投与量またはパーセンテージについて言及する場合、その量（一般的には、ｍｇ）は、投与されるＳＡＭｅイオンの用量を指す。上述の通り、ＳＡＭｅは、最も一般的に安定した塩の形態で入手可能で、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（米国特許第３，８９３，９９９を参照、その全体が参照により本明細書に取り込まれる）である。別の安定したＳＡＭｅの塩は、例えば、特定のＳＡＭｅの安定した塩を記載する米国特許第５，１２８，２４９に記載される。さまざまなＳＡＭｅの形態は、本明細書で提供される実施形態の使用に適している。したがって、ここでの「ＳＡＭｅ」は、インビボに存在する場合のＳＡＭｅの安定した塩、非晶質形態、半結晶形態および結晶形態、またＳＡＭｅのイオン形態を指す。ＳＡＭｅの非晶質形態は、いずれの粒径および粒径分布のものを利用することができる。
【００６４】
外因性ＳＡＭｅ経口投与用の製剤は、一般的に固形または半流動性の製品、剤形または経口送達システムとしてとして提供され、錠剤、トローチ剤、ガム、ペースト、ペレット、または顆粒剤を含むカプセルまたは非カプセル剤形により例示され、一般的に中心部の「マトリックス材」に加え、１以上のコーティングから成る。ここでの「製品」または「剤形」または「経口送達システム」は、あらゆる固形または半流動性の製剤または経口投与に使用される製剤を指し、カプセル、錠剤、ペースト、顆粒剤、カプレット、トローチ剤などに例示される；これらは全て技術分野で公知であり、詳細に記載されている。これらの製剤は、臨床的、薬剤的または薬剤的投与レジメンを用いて投与されても良い。経口剤形もまた、健康補助食品もしくは栄養補助食品または医療用栄養食品(medical food)として提供されても良い。
【００６５】
ここでの「没食子酸」、「没食子酸アルキル」または「没食子酸エステル」は、没食子酸の塩およびエステルを指し、一般式Ｉ（下記参照）を有し、ここでＲ１は、直鎖または分岐であって良い炭化水素鎖である。任意に、Ｒ１基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、フェニル、脂環式、またはヘテロ環式の基であって良く、いずれの基も置換若しくは非置換であって良い。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２２アルケニル基またはＣ２〜Ｃ２２アルキニル基であり、いずれの基も置換若しくは非置換であって良く、直鎖、環式、環式不飽和または分岐であって良い。さらに、この炭化水素鎖は、飽和、一不飽和の、または多価不飽和であり得る。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２の範囲の飽和炭化水素鎖である。
【化１】
0005877935.tif 000002
【００６６】
本発明に使用される好ましい没食子酸エステルは、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソプロピル、没食子酸ブチル、没食子酸イソブチル、没食子酸アミル、没食子酸イソアミル、没食子酸ヘキシル、没食子酸イソヘキシル、没食子酸ヘプチル、没食子酸イソヘプチル、没食子酸オクチル、没食子酸イソオクチル、没食子酸ノニル、没食子酸イソノニル、デシルイソデシル、没食子酸ウンデシル、没食子酸イソウンデシル、没食子酸ドデシル（没食子酸ラウリル）、没食子酸イソドデシル、没食子酸トリデシル、イソトリデシル、没食子酸テトラデシル、没食子酸イソテトラデシル、没食子酸ペンタデシル、没食子酸イソペンタデシル、没食子酸ヘキサデシル（没食子酸セチル）、没食子酸イソヘキサデシル、没食子酸ヘプタデシル、没食子酸イソヘプタデシル、没食子酸オクタデシル、没食子酸イソオクタデシル(isoctadecyl gallate)、没食子酸シス−９−ヘキサデセニル（パルミトレイル）、没食子酸シス−９−オクタデセニル（オレイル）、没食子酸シス、シス−９，１２オクタデカジエニル（リノレイル）、没食子酸トランス、トランス−９，１２−オクタデカジエニル（リノールエライジル）、没食子酸シス,シス,シス−９，１２，１５−オクタデカトリエニル（リノレニル）、没食子酸トランス、トランス、トランス−９，１２，１５−オクタデカトリエニル（リノレンエライジル）、没食子酸シス，シス，シス−６，９，１２−オクタデカトリエニル（ガンマ−リノレニル）、没食子酸トランス９−オクタデセニル（エライジル）または没食子酸トランス−９−ヘキサデセニル（パルミトエライジル）、没食子酸カテキン、没食子酸エピカテキン、没食子酸ガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン、没食子酸ガロカテコール、没食子酸２−エチルヘキシル、没食子酸２−ヒドロキシエチル、６−Ｏ−ガロイルグルコース、ハマメリタンニン、ｍ−二没食子酸メトキシエトキシエトキシエチル、一没食子酸テアフラビンＡ＆Ｂ、二没食子酸テアフラビンである。さらに好ましくは、没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルから選択される。さらに好ましくは、没食子酸エステルは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）がＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）であると考える物質である。また、好ましくは、没食子酸エステルは、欧州食品安全機関（ＥＦＳＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のいずれかにより、ノベルフード（Ｎｏｖｅｌ  Ｆｏｏｄ）認定を受けている。最も好ましくは、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。したがって、ここで、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む製剤を提供する。研究者らは、没食子酸プロピルは、ＳＡＭｅのインビボでの摂取と用量反応関係を有することを初めて示したため、没食子酸プロピルは、好ましい没食子酸エステルである。
【００６７】
ある例示的な実施形態において、没食子酸エステルと外因性ＳＡＭｅの比（重量：重量）は、５：１〜１：４００である。好ましくは、没食子酸エステルとＳ−アデノシルメチオニンの比（重量：重量）は、５：１〜１：１００、４：１〜１：８０であり、または１：１〜１：１６である。いくつかの好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸エチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルであり、没食子酸エチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルとＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：１６である。さまざまな実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルであり、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：１００である。いくつかの好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルであり、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：１６である。さらに好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルであり、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：２、１：２〜１：３、１：３〜１：４、１：４〜１：５、１：５〜１：６、１：６〜１：７、１：７〜１：８、１：８〜１：９、１：９〜１：１０、１：１０〜１：１１、１：１１〜１：１２、１：１２〜１：１３、１：１３〜１：１４、１：１４〜１：１５、または１：１５〜１：１６である。最も好ましくは、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルであり、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１６である。したがって、いくつかの実施形態において、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、１：１〜１：１６である、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を提供する。したがって、いくつかの別の実施形態において、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を提供し、没食子酸プロピル：ＳＡＭｅの重量比は、約１：１６である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含む前記組成物は、約１〜約５ｍｇ、または約５〜約１０ｍｇの没食子酸エステルを含む。いくつかの別の例示的な実施形態では、約１０〜５０ｍｇの没食子酸エステルを含む。別の例示的な実施形態約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約２００ｍｇ、約２００〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、または約３５０〜約４００ｍｇの没食子酸エステルを含む。好ましい例示的な実施形態では、約５〜１００ｍｇの没食子酸エチル、没食子酸イソアミル、没食子酸プロピルまたは没食子酸オクチルを含む。より好ましい例示的な実施形態では、約５〜１００ｍｇの没食子酸プロピルを含む。最も好ましくは、本発明の組成物は、投与される没食子酸プロピルの１日の量が、ＦＡＯ／ＷＨＯ合同食品添加物専門家会議（ＪＥＣＦＡ）が規定する没食子酸プロピルの一日摂取許容量（「ＡＤＴ」）を超えないように投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含む前記組成物は、０．２５〜１％、１％〜２％、２〜３％、３〜４％、４〜５％、５〜６％または６〜７重量％の没食子酸エステルを含み、重量パーセントは、総剤形の重量に基づく。いくつかの別の例示的な実施形態では、ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含む前記組成物は、７〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％、３０〜３５％、３５〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、または８０重量％以上の没食子酸エステルを含む。
【００７０】
いくつかの例示的な実施形態は、「低用量」ＳＡＭｅ組成物に関する。没食子酸エステルの存在下で、外因性ＳＡＭｅの摂取量を増加させると、少なくとも１つの没食子酸エステルを含まない対照製剤と比較した場合、ＳＡＭｅの摂取量が改善された組成物の投与により、ＳＡＭｅの１日投与有効量は、実質的に低減され得る。これらの例示的な「低用量」治療は、１日２回またはそれ以上の予定で投与される、以前に入手可能であったＳＡＭｅ製品と比較した場合、同じまたはより良い薬物動態を達成するものの、毎日の錠剤数を少なくし得る。いくつかの実施形態は、選択、改善された用量の１日１回の投与に関連する。いくつかの実施形態において、１日１回の用量は、単一錠剤、カプセル、またはカプレットに例示される単一の用量単位で投与されても良い。別の例示的な実施形態において、単一用量は、一度に服用する複数の錠剤、カプセルまたはカプレットとして投与されても良い。いくつかの実施形態において、例えば、１日当たり、約４００〜３６００ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量は、１単位当たり、約５０〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１００〜１６００ｍｇのＳＡＭｅとなるよう２、３、４またはそれ以上の錠剤、カプセルまたはカプレットに分割しても良い。いくつかの好ましい実施形態において、一日量は、（例えば、錠剤、カプセルまたはカプレット）１単位当たり、約１００〜８００ｍｇのＳＡＭｅイオンの２、３または４単位を含んでも良い。適切な投与レジメンには：１単位当たり、４単位の約５０〜４００ｍｇのＳＡＭｅイオン、例えば、１単位当たり、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０または４００ｍｇのＳＡＭｅイオン；１単位当たり、３単位の約５０〜１０００ｍｇのＳＡＭｅイオン、例えば、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１，０００ｍｇのＳＡＭｅイオン；１単位当たり、２単位の約５０〜１６００ｍｇのＳＡＭｅイオン、例えば、約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０または１６００ｍｇのＳＡＭｅイオンが含まる。
【００７１】
没食子酸エステルを含むＳＡＭｅの例示的な製剤は、外因性ＳＡＭｅの高い生物学的利用能を可能にするよう形成されていても良い。「高い生物学的利用能」を持つ製剤は、没食子酸エステルを含まないＳＡＭｅと比較して、または現在市販されている別のＳＡＭｅ製剤の同じ剤形と比較して、より高い平均最高ＳＡＭｅ血漿濃度（Ｃｍａｘ）および／または平均ＳＡＭｅ血漿曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。高い生物学的利用能を持つ製剤は、選択された被験対象群に投与された場合、ＳＡＭｅイオンの各１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約１００〜１３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ（および／または少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ平均ＡＵＣ）を提供する。したがって、いくつかの好ましい実施形態において、１以上の没食子酸エステルを含むＳＡＭｅ製剤は、高い生物学的利用能のＳＡＭｅ製剤を提供する。
【００７２】
したがって、いくつかの例示的な実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、または、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約２２５ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、または各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘ（平均最大血漿中濃度）を提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。したがって、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、前記選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオンの用量当たり、少なくとも約８００ｎｇ−ｈｍＬ、または各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約８５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または各ＳＡＭｅイオン１００ｍｇの用量当たり、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。別の実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。好ましい実施形態において、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。したがって、ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供し、選択された被験対象群に投与された場合、前記組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、送達されるＳＡＭｅイオンの投与量は、少なくとも１０ｍｇである。好ましい実施形態において、送達されるＳＡＭｅイオンの投与量は、１０〜１６００ｍｇである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、「選択された被験対象群」という用語は、選択されたヒトの被験対象の群である。いくつかの実施形態において、適切な「選択された被験対象群」は、絶食させられた６人以上の被験対象である。いくつかの実施形態において、「選択された被験対象群」の全てのメンバーは、統計的に正常範囲（異常値なし）に属するＳＡＭｅの薬物動態学的パラメータを有し、非標準または異常なＳＡＭｅ吸収または代謝に基づくメンバーは含まれない。いくつかの実施形態において、「選択された被験対象群」の全てのメンバーは男性である。別の実施形態において、選択された被験対象群は、ヒト以外の被験対象から選択される群である。好ましくは、ヒト以外の被験対象は、主たる食用動物、伴侶動物または少数種動物である。「伴侶動物」とは、限定するものではないが、ＦＤＡにより推奨されるウマ、イヌ、およびネコなどの動物を含むことを意味する。いくつかの好ましい実施形態において、選択されたヒト以外の被験対象群に組成物を投与した場合、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、前記選択されたヒト以外の被験対象群で、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３５００ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘを提供する。したがって、前記組成物が選択されたヒト以外の被験対象群に投与された場合、前記選択されたヒト以外の被験対象群で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３５００ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘであるＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む組成物を本明細書で提供する。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１００ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１００ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１００ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約８００ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。更なる別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１０ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約８０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、少なくとも１０ｍｇのＳＡＭｅイオンの投与で、各１０ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび少なくとも約８０ｎｇ−ｈｍＬの平均ＡＵＣを提供する。別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの別の好ましい実施形態において、選択された被験対象群に投与された場合の組成物は、前記選択された被験対象群で、各１ｍｇのＳＡＭｅイオン当たり、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬの平均ＳＡＭｅＣｍａｘおよび／または少なくとも約８ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを提供する。いくつかの実施形態において、送達されるＳＡＭｅイオンの投与量は、少なくとも１０ｍｇである。好ましい実施形態において、送達されるＳＡＭｅイオンの投与量は、１０〜３６００ｍｇである。
【００７６】
没食子酸エステルを含むＳＡＭｅの例示的な製剤は、製剤されたＳＡＭｅを持続放出可能にするように形成されても良い。共有する米国特許出願第２００９／００８８４０４は、参照により本明細書に取り込まれるものであるが、持続放出するＳＡＭｅ製剤の新規製剤を提供する。
【００７７】
いくつかの好ましい実施形態において、組成物は、経口送達システムまたは経皮または経粘膜送達システムを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、カプセルまたは非カプセル（例えば、錠剤、ペースト剤、顆粒剤、カプレット、トローチ剤、ペースト、パッチ、および坐薬）のいずれかを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、健康補助食品栄養補助食品である。いくつかの実施形態において、組成物は、医療用栄養食品(medical food)である。
【００７８】
いくつかの例示的な実施形態において、組成物は、機能性コーティングを含む剤形であり、機能性コーティングは、剤形の総重量の１〜２０％を構成する。ある実施形態において、機能性コーティングは、１以上の別々のコーティングまたは層を含む。いくつかの実施形態において、１以上の別々のコーティングまたは層は、それぞれ腸溶コーティング、持続放出型コーティング、ｐＨ依存のコーティング、シールコーティングまたはその他に加え、これらの組み合わせである。好ましい実施形態において、１以上の別々のコーティングまたは層は、１〜５％、２〜５％、３〜５％、または４〜５％の剤形の総重量を構成する。最も好ましくは、１以上の更なるコーティング層は、単位剤形の総重量の３〜５％を構成する腸溶コーティングである。
【００７９】
好ましくは、外因性ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルは、同時に投与されても良い。さらに好ましくは、ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルは、共に製剤される。いくつかの例示的な実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含み、前記ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルは、製剤のコアに存在する。別の実施形態において、組成物は、ＳＡＭｅおよび没食子酸エステルを含み、前記没食子酸エステルは、製剤の１以上のコーティング層に存在する。
【００８０】
また、被験対象に投与する外因性ＳＡＭｅの薬物動態学的パラメータを改善する方法を提供し、前記方法には、被験対象にペアレンタルではなく(non-parental)、被験対象の前記ＳＡＭｅの薬物動態学的パラメータを改善するために選択された少なくとも１つの没食子酸エステルと組み合わせた、少なくとも１つの生理的に有効な用量のＳＡＭｅを含む組成物を投与することが含まれ、前記薬物動態学的なパラメータは、同一または同様のＳＡＭｅ製剤であるが没食子酸エステルを含まないものを投与した場合と比較して、被験対象のＣｍａｘ、ＡＵＣ、およびそれらの組み合わせで測定可能である。更なる明確性のために、本特許内の用量に関する全ての言及は、ＳＡＭｅイオン用量の用量を指すものとする。ＳＡＭｅの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）のような薬物動態学的パラメータは、適切な感度、特異性、耐久性、安定性および再現性を伴う生理的な方法を使って測定される（例えば、血漿の分析物を分離するための適切な抽出方法と接続された適格な液体クロマトグラフィー三重四重極質量分析に基づく方法）。ＡＵＣ値は、台形法を使って、ベースラインと内因性ＳＡＭｅ値の補正を行わずに、好ましくは、０〜２４時間計算する。適切な「選択された被験対象群」または「選択されたヒト以外の被験対象群」は、６以上の対象である。いくつかの実施形態において、前記「選択された被験対象群」または「選択されたヒト以外の被験対象群」は、絶食させられた（好ましくは、全て男性被験対象）。「選択された被験対象群」または「選択されたヒト以外の被験対象群」の全てのメンバーは、統計的に正常範囲（異常値なし）に属するＳＡＭｅの薬物動態学的パラメータを有し、異なる遺伝特性に起因する可能性のありなしに関わらず、非標準または異常なＳＡＭｅ吸収または代謝に基づくメンバーは含まれない。平均Ｃｍａｘ値は、被験対象群の全てのメンバーの各時点での濃度を平均して導かれる。方法をインビボで使用すると、ＳＡＭｅの従来の剤形と比較して、優れたＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ値を提供する。
【００８１】
いくつかの実施形態はまた、没食子酸エステルを含まない従来の外因性ＳＡＭｅ製剤または別のＳＡＭｅ製剤と比較して（「ＳＡＭｅ対照」）、より低い有効量および／またはより変化の少ない薬物動態学的パラメータ（例えば、変化の少ないＴｍａｘ値）を得られる組成物および方法に関する。「より低い有効量」または「少ない有効量」とは、外因性ＳＡＭｅの生理的に許容可能な用量を定義することを意味し、結果として、別のＳＡＭｅ製剤の、より著しく多い用量と同等（またはそれ以上）である薬物動態学的パラメータとなり、例えば、１以上の市販されている、または「対照」ＳＡＭｅ製剤のより多い用量を投与することにより得られる。低いＳＡＭｅ用量と同様のＣｍａｘおよびＡＵＣ値を示す、例えば本明細書で提供されるような製剤には、服用の負担を軽減し、発現速度を早めるおよび／または潜在的には、忍容性および／またはコンプライアンスを高めるといった多くの利点があるであろう。
【００８２】
更なる実施形態はまた、従来のＳＡＭｅ製剤と比較して、改善された副作用特性を生じる組成物および方法に関する。「改善された副作用」または「減少した副作用」または「有益な副作用」特性とは、ＳＡＭｅ補給に関連する、より少ない頻度および／または減少した強度の副作用といった、外因性ＳＡＭｅの投与に対して改善された忍容性を定義することを意味する。外因性ＳＡＭｅイオン補給に関連して確認されたあらゆる負の副作用は、ＳＡＭｅ塩に存在するＳＡＭｅ対イオンに起因し得ることが本研究者らによりさらに認められた。肯定的な治療結果を得るために必要とされた外因性ＳＡＭｅイオンの一日量を減らすことにより、対応するＳＡＭｅ対イオンの著しい減少は、改善された副作用特性に寄与し得る。
【００８３】
いくつかの例示的な実施形態もまた、外因性ＳＡＭｅの１日１回、つまりＱＤ投与の投与レジメンに関し、従来の１日２回またはそれ以上の頻度の投与と比較した場合、ＳＡＭｅの改善された薬物動態学的特性を示す。ある実施形態において、１日１回の投与の効果で、そのうち特にＣｍａｘおよびＴｍａｘは、最も一貫性のある薬物動態学的パラメータ測定値であると考えられている。本明細書で提供する１日１回の製剤投与から生じる薬物動態学的特性は、変化が少なく、医師による投与および患者が改善された副作用特性に曝されることをより確実にする。副作用には、例えば、吐き気または胃炎症、胃腸の不調、不眠症、頭痛、炎症またはおそらく心臓の動悸が含まれる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、従来のＳＡＭｅの剤形と比較して、優れた薬物動態学的特性を示す製剤は、向上した治療結果となり得る改善されたＳＡＭｅの発現速度を提供する。改善された発現速度は、被験対象が肯定的な結果を経験するまでの速度を意味する。例えば、うつ病では、抗うつ薬作用の発現は、通常４〜６週間である。改善された薬物動態学的特性を有するＳＡＭｅ製剤は、通常または見込みで４〜６週間未満の対応する治療効果の改善（例えば、抗うつ薬効果）と関連していても良い。
【００８５】
別の例示的な実施形態は、被験対象の疾病または疾患を治療する、および／または被験対象の栄養状態を改善する方法に関し、前記方法は、生理的に有効な投与量の外因性ＳＡＭｅと１以上の没食子酸エステルとの組み合わせを含む組成物を前記被験対象に投与すること含み、これによりＳＡＭｅの薬物動態学的特性を改善する。改善された薬物動態学的特性は、例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ値の増加；または、あるいは有効量の減少；または少ない変化の薬物動態学的パラメータ、により特定される。これらの基準を１以上達成することにより、ＳＡＭｅの薬物動態学的特性の改善につながるであろう。好ましくは、没食子酸エステルは、没食子酸プロピルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、そのような治療が必要な被験対象に、本明細書で記載する組成物の有効量を投与することを含む、疾病状態または疾患の治療または予防方法を提供する。いくつかの実施形態において、精神および精神医学的、神経系疾病および疾患、神経疾病および疾患、中枢神経系の損害に関連する状態、肝臓疾病および疾患、がん、関節疾病および疾患、炎症性疾病および疾患、自己免疫疾病および疾患、変性疾病および疾患、軟部組織疾病および疾患、疼痛性疾病および疾患、高ホモシステイン血症および低ホモシステイン血症に関連する循環器疾患、過剰メチル化および低メチル化に関連する遺伝性疾患、消化器疾病および疾患、アテローム性動脈硬化症、レッシュ・ナイハン症候群、および酸化またはフリーラジカル損傷の全体または一部により引き起こされる疾患、から成る群から選択される疾病または疾患の患者を治療する方法を提供し、本明細書中に記載される組成物を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、被験対象は、ヒトである。
【００８７】
本発明に使用する適切な賦形剤およびパラメータの処理
錠剤などの製剤を生成するための処理方法および／またはパラメータに起因する、製品または剤形の特性には、限定するものではないが、硬度、厚さ、含水量、破砕性、崩壊度、溶解特性、形状、大きさ、重量、均質性および組成が含まれる。これらの製品の特性は、多くの方法で調節でき、最終的なインビトロおよび／またはインビボでの製剤の働きに影響を与える。一例として、圧縮または成形過程により生成される錠剤は、それらが作られる製造パラメータにより、いろいろな厚みまたは硬度を有していても良い。製品または剤形特性は、適用される賦形剤の選択、賦形剤組成物、製造方法の結果であっても良く、またはこれらの組み合わせであって良い。賦形剤の組み合わせ、また最終剤形の製品の特性（処理方法または処理パラメータを含む）は、インビボでの活性成分の薬物動態学的特性を最終的に決定するであろう。本発明のＳＡＭｅ製剤は、例えば、混合方法（ふるいの大きさ、回転数、および製粉を含む）乾燥時間、圧縮条件、環境パラメータ（例えば、温度および湿度）およびこれらの組み合わせなどの特定の状況下で処理または製造しても良い。錠剤同士を定量的に比較するためには、いくつかのこれらの製品または剤形の特性を測定することが通例である。これは、複数のバッチの複製を試みる際にも必要である。
【００８８】
賦形剤は、通常、以下のような機能により分類される：崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、着色料または香味料、および所定の経口製剤で１以上の機能のために同じ賦形剤を使用してもよい。一般的に使用される薬学的に許容される賦形剤には、水、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、結晶セルロース、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化ケイ素、ゼラチン、アカシアおよび第二リン酸カルシウム（Baldrick. P. （2000） Regul. Toxicol. Pharmacol. Oct. 32（2）：210.）が含まれる。賦形剤は、活性成分と組み合わせられ、例えば、外観を良くし、安定性を高め、加工を補助し、または投与後の崩壊を補助するが、多くの他の賦形剤の機能は、公知であり、ＳＡＭｅ経口剤形に適用され得る。しばしば使用され、本発明に使用される適切な賦形剤の分類は、限定するものではないが、天然、改質天然または合成モノ−、オリゴ−またはポリサッカライドであり、物理的または化学的に架橋されていても良く、されていなくても良いオリゴおよびポリサッカライド；天然、改質天然または合成モノ−、オリゴ−およびポリペプチドまたはタンパク質であり、オリゴペプチドならびにポリペプチドおよびタンパク質は、物理的または化学的に架橋物理的または化学的に架橋されていても良く、されていなくても良い；物理的または化学的に架橋されても良く、されていなくても良い、合成オリゴマーおよびポリマー；単量体、疎水性、親水または両性の有機分子；無機塩または金属；およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００８９】
崩壊剤
崩壊剤は、非経口ではない製剤に添加され、薬の放出を助ける液体と接触した場合に、製品または剤形（つまり、錠剤またはカプセル）の崩壊を誘導する。崩壊剤の添加の目的は、製品の断片の表面積を大きくし、これらの分子を製剤の形態に保つ凝集力を克服することである。これは、剤形が水分を含んで膨張することを促進されることにより行われ、胃腸管で分解される。デンプンおよびセルロースなどのいくつかの結合剤もまた崩壊剤として機能する。他の崩壊剤は、粘土、セルロース誘導体、アルギン、ガムおよび架橋したポリマーである。「超崩壊剤(super-disintegrant)」と呼ばれる崩壊剤の別の群は、しばしば利用される。これらの材料は、低（２〜５％）濃度で有効である。本発明に使用される適切であり得る「超崩壊剤(super-disintegrant)」には、限定するものではないが、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが含まれる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供する組成物は、インビボでのＳＡＭｅの薬物動態学的特性を改善するＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルに加え１以上の崩壊剤または「超崩壊剤(super-disintegrant)」を含む。
【００９１】
結合剤
製品の原体を１つに結びつけ、製品を所望の形に維持するのに役立つ結合剤料は、「結合剤」または「造粒剤」として知られる。本発明に使用する適切な結合剤は、限定するものではないが、糖、ゼラチン、ガム、結晶セルロースおよび変性セルロース、ワックスまたは合成ポリマー状のポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンに例示される。いくつかの実施形態は、ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルに加えて１以上の結合剤を含む改善された薬物動態学的組成物を含んでも良い。
【００９２】
潤滑剤
製品製剤でしばしば利用される追加の賦形剤は、潤滑剤である。これらは、製品の凝集を最小限にし、また、製造機械からの剥離を促し、製造過程で助けとなる物質である。経口製剤に使用される最も一般的な「潤滑剤」は、テアリン酸マグネシウムである；しかしながら、別の一般的に使用される製品潤滑剤には、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン、ｃａｒｂｏｗａｘ４０００およびフマル酸ステアリルナトリウムが含まれ、これら全ては、適切な本発明の使用に適切であってもよい。さらなる例示的な実施形態もまたＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルおよび１以上の潤滑剤を含む改善された薬物動態学的組成物に関する。
【００９３】
流動促進剤
流動促進剤は、「流動助剤」とも呼ばれ、製品が作られるとき、製品の流動性を形成している粉末を保つ助けとなり、塊になるのを防いでいる。一般的に使用される流動促進剤で、本発明の使用に適切であってもよいものの例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸カルシウムおよびケイ酸マグネシウムが含まれる。更なる実施形態は、ＳＡＭｅおよび１以上の没食子酸エステルを含む組成物および１以上の改善された薬物動態学的流動促進剤に関する。
【００９４】
例えば、「マトリックス材」、「崩壊剤」、「超崩壊剤(super-disintegrant)」、「結合剤」、「潤滑剤」、「流動促進剤」、または「コーティング」など特定の賦形剤の適合性は、賦形剤、没食子酸エステルおよびＳＡＭｅを含む製剤のインビボでの薬物動態を分析することにより特定されても良い。また、関連技術では公知である、一連の標準的なインビトロの手法を使った１以上の賦形剤のインビトロ分析を用いて、賦形剤を前もって選別しても良く、最終的には、インビボでの薬物動態学的特性を予想する方法を提供する。さらに、技術分野の参照文献を用いて、潜在的に適切で薬学的にまたは栄養的に許容可能であり、本発明に使用される賦形剤について見識を得てもよい（例えば、「マトリックス材」、「崩壊剤」、「結合剤」、「潤滑剤」、「流動促進剤」、または「コーティング」）。好ましくは、ｐＨ６．８未満の緩衝液を用いて行った溶解研究を用いた１以上の賦形剤のインビトロ分析を使用して、賦形剤を予め選別しても良く、最終的には、インビボでの薬物動態学的特性を予想する方法を提供する。
【００９５】
処理方法およびパラメータ
薬物動態学的特性を改善するために修正されても良い、および／またはＳＡＭｅ−没食子酸エステル製剤の溶解プロファイルを変化させる処理方法および／またはパラメータには、限定するものではないが、以下のものが含まれる：相対湿度、温度、乾燥時間および他の環境パラメータである。
【００９６】
本実施形態は、以下の実施例によりさらに記載される。これらの実施例は、本実施形態のある特定の側面を図示する一方、開示された実施形態の範囲を制限するまたは限定するように解釈されるべきものではない。
【実施例】
【００９７】
実施例１
没食子酸プロピルは、外部から投与されたＳＡＭｅの血漿レベルを著しく増加させる
没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸ブチル、没食子酸イソブチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルのいずれかとＳＡＭｅを混合させ、ＳＡＭｅおよび異なる化学構造のさまざまな没食子酸アルキルを含む錠剤を生成した（以下の構造を参照）。そして、錠剤をビーグル犬に投与し、やがて血液試料を取り出した。血漿中のＳＡＭｅの濃度分析を使用し、経口投与されたＳＡＭｅが血液中へ摂取される際のこれらの没食子酸エステルの効果を比較した。
【化２】
0005877935.tif 000003
【００９８】
４００ｍｇのＳＡＭｅイオン（ＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸塩から）を賦形剤と共に２５ｍｇの没食子酸エステルと混合して錠剤を生成し、（結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）〜１０２５ｍｇまでの錠剤を作った。溶出試験の前に、市販用のシールコーティングに次いで、市販用の腸溶コーティングを錠剤に施した。米国薬局方基準に基づき、インビボの薬物動態学的分析の前に、それぞれセットの錠剤でｐＨ６．８または６．０のいずれかで詳細な溶解プロファイリングを行い、適切な溶解の実現が確保されるようにした。
【００９９】
インビボの研究で、絶食した雄のビーグル犬（７〜１０ｋｇ）を使用した。研究のプロトコルは、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ機関により承認され、全ての動物は、カナダ農務省および米国農務省により提案される規則に基づき世話された。各群（６匹のイヌから成る）に、絶食した状態で、単一経口投与用の腸溶コーティングされた錠剤を投与し、次いで、５ｍＬの精製水を注射器で経口投与し、飲み込みやすくした。ＳＡＭｅ分析のための血液試料（各２ｍＬ）を以下の時点で頸静脈から収集した：投与前、２０および４０分、処置後１、１．５、２、３、４、６、および８時間後。静脈穿刺で血液試料を抗凝固剤Ｋ２−ＥＤＴＡを含む管内に収集し、ウェットアイスペンディングプロセシング(wet ice pending processing)に保管した。収集に次いで、試料を遠心分離機にかけ（４℃）、血漿分画を血液細胞から分離した。結果として血漿分画を回収し、生物学的分析を行うまでポリプロピレン管を使って冷凍貯蔵した（−８０℃）。
【０１００】
イヌの血漿中のＳＡＭｅ濃度を、確立された液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法で測定した。この方法は、安定同位体希釈液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーインジェクションタンデム質量分析（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ）を採用し、血漿中のＳＡＭｅおよびＳＡＨを測定する。主な薬物動態学的パラメータ（Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ）を求めるために使用された分析は、グラフパッドプリズム（登録商標）５ソフトウェアを使って行われた。
【０１０１】
本研究では、１０の異なる製剤を試験し、２５ｍｇの没食子酸プロピルと共に製剤する４００ｍｇのＳＡＭｅを；ＳＡＭｅ対照錠剤（つまり没食子酸プロピルを含まない）；別の２５ｍｇの没食子酸プロピル錠剤と共に投与するＳＡＭｅ錠剤；市販されているＳＡＭｅ製品（４００ｍｇ）；または没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸ブチル、没食子酸イソブチル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルのいずれか２５ｍｇと４００ｍｇのＳＡＭｅ、とを比較した。
【０１０２】
図１のグラフは、ＳＡＭｅおよび没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルの優れた組み合わせを明確に示している。これらの１０製剤の最大ＳＡＭｅ血漿中濃度は、試験された別の没食子酸エステル製剤と比較して、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミルまたは没食子酸オクチルのいずれかと共に製剤されたＳＡＭｅは、血漿中への優れた摂取量を有することが初めて特定された。驚いたことに、アルキル部分が１炭素だけ異なる（例えば、没食子酸ブチル）没食子酸アルキルとともにＳＡＭｅを投与すると、ＳＡＭｅ−没食子酸プロピル製剤のもと近い薬物動態の結果とならなかった。
【０１０３】
実施例２
没食子酸関連分子の存在下におけるビーグル血漿のＳＡＭｅ値
没食子酸プロピルと構造的に類似であることがよく知られる薬剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、プロピルパラベンまたは没食子酸、を含むＳＡＭｅ組成物を使って実施例１で行ったのと同様のインビボ実験を行った。ＢＨＴ、プロピルパラベンおよび没食子酸プロピルは、しばしば組み合わせて使用される食品向けの抗酸化剤である。これらの薬剤は、以下に示すものと構造的に類似である：
【化３】
0005877935.tif 000004
【０１０４】
ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピルパラベン、没食子酸または没食子酸プロピルのいずれかを１００ｍｇ含むカプセルを＃０００の大きさのゼラチンカプセルを使用して製剤し、それぞれは１００ｍｇのＳＡＭｅイオンを含む。カプセルはまた追加の賦形剤（結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）を含む。カプセルは、手作業で充填され、いくつかの実施形態において、市販用のシールコーティングの層を流動層コーターを使ってカプセルに適用した。
【０１０５】
ビーグル犬に、上記のとおり単一の経口投与量を投与した。ＳＡＭｅ対照カプセルは、１００ｍｇのＳＡＭｅイオンを含むが、没食子酸プロピルを含まない。
【０１０６】
図２Ａおよび２Ｂのグラフは、各製剤で見られる血漿のＳＡＭｅのＣｍａｘおよびＡＵＣをそれぞれ示しており、構造的に同様であるブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、プロピルパラベンおよび没食子酸と比較して、血液中へのＳＡＭｅの摂取を増加させる、優れたかつ驚くべき没食子酸プロピルの性能を明確に示している。
【０１０７】
実施例３
Ｃａｃｏ−２細胞輸送でのＳＡＭｅ摂取における没食子酸プロピル投与の効果
没食子酸プロピルで処理をしたＣａｃｏ−２細胞の単層膜のＳＡＭｅの透過性に関するインビトロの実験を行い、処理していないＣａｃｏ−２細胞の単層膜と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞により吸収されるＳＡＭｅの量を増加させる没食子酸プロピルの値を特定した。Ｃａｃｏ−２細胞株は、ヒトの結腸直腸がんに由来し、胃腸薬の吸収の研究のためにインビトロの細胞培養のモデルに広く用いられている（Stewart, B., （1995） Pharm. Res. 12:693)。これらのモデルにおいて、純粋な細胞株は、半透過性膜上に生長する。製剤は、細胞単層膜の頂端側または側底側に置き、輸送は、膜の反対側の薬剤濃度の測定を通じて決定される。
【０１０８】
ここで利用されるＣａｃｏ−２細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）のものを使用した。Ｃａｃｏ−２細胞は、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）で培養させ、２０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕＭの非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補給した。Ｂｅｃｋｔｏｎ  ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＢＩＯＣＯＡＴ（登録商標）ＨＴＳＣａｃｏ−２アッセイシステムキットを使って、６．６ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の播種密度を得た（ＢＩＯＣＯＡＴは、米国、マサチューセッツ、ベッドフォードのCollaborative Biomedical Products, Inc.の登録商標）。輸送研究に用いられた細胞は、実験の前に３日培養した。培養条件は、３７℃でＣＯ２５％および湿度１００％の雰囲気下である。
【０１０９】
Ｃａｃｏ−２細胞の単層膜の透過性のために、使用された輸送媒体は、Ｄ−グルコースを含むハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏより購入）およびｐＨ７．４に調整されたＨＥＰＥＳである。２ｍＭのＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸塩水溶液をＣａｃｏ−２キットの製造業者の手順に従って、頂端側上または側底側上に添加した。試料は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により１２０分のインキュベーション後に測定した。単層膜の完全性は、ルシファー・イエローアッセイを用いて観察した。
【０１１０】
ＳＡＭｅ透過性（Ｐａｐｐ）は、以下の式：
【数１】
0005877935.tif 000005
を使って算出される。
【０１１１】
ｄＱ／ｄｔが透過速度である場合、Ｃ０は、試験薬剤の初濃度であり、Ａは、単層膜の範囲である。
【０１１２】
ＳＡＭｅのＣａｃｏ−２細胞への吸収は、２つの最も一般的に使用されるＳＡＭｅ塩で測定された。吸収は、両方のＳＡＭｅ塩（ＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸；ＳＡＭｅ１，４ブタンジスルホネート）で低く、低い見かけ透過係数により明らかにされるとおりである（それぞれ頂端から側底でＰａｐｐ＝０．４１×１０−６および側底から頂端方向で０．５０×１０−６ｃｍｓ−１、それぞれＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸；および頂端から側底でＰａｐｐ＝０．５０×１０−６および側底から頂端方向で０．６０×１０−６ｃｍｓ−１、それぞれＳＡＭｅ１，４ブタンジスルホネートである。下記の表１の結果は、没食子酸プロピルのさまざまな濃度の存在下におけるＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸塩の吸収を示している。
【表１】
0005877935.tif 000006
【０１１３】
表１に示す通り、没食子酸プロピルにより、上昇した濃度で、優れたＴＥＥＲ回復とともにＣａｃｏ−２細胞のＳＡＭｅの輸送が増加する。
【０１１４】
実施例４
ＰＡＭＰＡモデルを使ったＳＡＭｅ輸送への没食子酸プロピルの効果
ＰＡＭＰＡ(parallel artificial membrane permeability assay)モデルを用いて、没食子酸プロピルが存在する場合と存在しない場合のＳＡＭｅ透過性を測定した。ＰＡＭＰＡモデルは、胃腸管を含むさまざまな障壁への透過と高い相関関係を示すように開発されてきた。ここではそれらが、重要である。これらの膜は、Ｃａｃｏ−２細胞の単層膜と異なり密着結合を含まず、したがって、傍細胞への輸送を可能にしていない。
【０１１５】
ＰＡＭＰＡ法は、供与体区画(donor compartment)から脂質を注入した人工膜を通り、受容体区画(acceptor compartment)へ移動する物質の透過性を測定するために使用される。複数のくぼみのあるマイクロタイタープレートを供与体に使用して、膜／受容体区画を上部に置いた。試験の始めには、ＳＡＭｅ二硫酸塩トシル酸塩（下記表２で示すように、没食子酸プロピル濃度に差の有無にかかわらない）を供与体区画に添加し、受容体区画は、薬剤のない状態を保った。インキュベーション期間の後、区画を分け、ＳＡＭｅの量を各区画で測定した。物質収支により、膜に残存するＳＡＭｅの計算が可能になる。
【０１１６】
表２から分かる通り、ＳＡＭｅは、実質的にＰＡＭＰＡ膜への輸送を示さず、２．０ｍＭの没食子酸プロピルの存在は、ＳＡＭｅ輸送に影響を与えなかった。これは、Ｃａｃｏ−２細胞輸送モデルを使った没食子酸プロピルのＳＡＭｅに対する影響と反対である。
【０１１７】
人工ＰＡＭＰＡ膜は、障壁として設計された非細胞脂質二重層であり、ＰＡＭＰＡを伴う実験では、この障壁の片方から反対側への分子の受動輸送を測定する。没食子酸プロピルは、ＰＡＭＰＡ膜にわたるＳＡＭｅの透過性を向上させないという事実は、向上性のメカニズムは、受動細胞内輸送を経由しないということを意味している。したがって、メカニズムは、ＰＡＭＰＡモデルから欠損していた細胞成分を含む可能性が高く、例えば、密着結合または能動輸送である。細胞に基づく輸送体を通じた能動輸送の関与は、頂端から側底のＳＡＭｅ透過性が側底から頂端の透過性と同一であるＣａｃｏ−２細胞モデルにより支持されるものではない（表１参照）。上皮細胞輸送体の発現は、一般的に一方向または反対方向に局在しているため、透過性の優先的な方向が欠如していることは、細胞内の能動輸送に相反する。しかしながら、そのデータは、ＳＡＭｅ輸送のメカニズムに基づく傍細胞（密着結合）と一貫している。
【０１１８】
傍細胞を輸送されることで知られる他の薬剤（例えば、メトホルミンまたはラニチジン、下記の実施例５参照）の輸送は、没食子酸プロピルにより高められないという事実は、没食子酸プロピルおよびＳＡＭｅの相互作用は、特異的であることを示唆している。特定の理論に拘束されずに、データに基づくと、没食子酸プロピルは、密着結合を伴う輸送の経路において、特異的な方法でＳＡＭｅの吸収を高める。
【表２】
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【０１１９】
実施例５
ラニチジンおよびメトホルミンのインビトロの輸送に対する没食子酸プロピルの効果
没食子酸プロピルおよび、ラニチジンまたはメトホルミンのいずれかを使って上記の実施例３で行ったのと同様の実験を行ったが、ラニチジンおよびメトホルミン両方は、公知の傍細胞腸輸送メカニズムを有する（Bourdet and Thakker, Pharm. Res. （2006） June; 23（6）：1165-77 and Proctor, W.R. et al., Drug. Metab. Dispos. （2008） Aug; 36（8）： 1650-8）。
【０１２０】
Ｃａｃｏ−２細胞の単層膜の透過性のために、使用された輸送媒体は、Ｄ−グルコースを含むハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏより購入）およびｐＨ７．４に調整されたＨＥＰＥＳである。０ｍＭ、０．２ｍＭまたは２．０ｍＭの没食子酸プロピルを含むラニチジンまたはメトホルミン（２ｍＭ）水溶液をＣａｃｏ−２キットの製造業者の手順に従って、頂端側上または側底側上に添加した。試料は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により１２０分のインキュベーション後に測定した。単層膜の完全性は、ルシファー・イエローアッセイを用いて観察した。
【０１２１】
下記の表３に示す通り、ＳＡＭｅトシル酸で行ったのと同様に、ラニチジンまたはメトホルミンのいずれかで没食子酸プロピルの存在により、Ｃａｃｏ−２細胞の単層膜で輸送速度は増加しなかった。
【表３】
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【０１２２】
実施例６
さまざまな用量の没食子酸プロピルの存在下でビーグルの血漿でＳＡＭｅ値が増加した
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン二硫酸塩トシル酸塩の顆粒（４００ｍｇのＳＡＭｅイオンに相当）と以下の表４に列挙するさまざまな量の没食子酸プロピルを混合させてＳＡＭｅおよびさまざまな量の没食子酸プロピルを含む錠剤を生成した。それぞれの混合物を錠剤の形に圧縮、コーティングし、次いで溶解プロファイリングおよびビーグル犬を使ったインビボでの薬物動態学的分析を行った。
【０１２３】
溶解プロファイリングは、イヌへの投与前に、ｐＨ６．０またはｐＨ６．８の緩衝液いずれかを用いて、米国薬局方基準に基づき行い、錠剤の適切な溶解を確保した。
【０１２４】
用いた溶出試験方法は、一般的に下記の通りである：
・ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ、１００ＲＰＭで操作
・液相：１Ｌの酵素を含まないＵＳＰ人工胃液、ｐＨ１．２、３７℃
・水性緩衝液相−１Ｌの酵素を含まないＵＳＰ人工腸液、ｐＨ６．８またはｐＨ６．０、３７℃
・錠剤を酸性の相に２時間曝し、緩衝液相に移した
・酸性の相に２時間曝した後、所定の間隔で緩衝液相中の一定分量を取り出す
・試料をｎ／１０ＨＣＬを用いて１→１０に希釈する、および
・薬物濃度は、分光光度法により、２５８ｍｍで測定される。
【０１２５】
インビボの研究で、絶食した雄のビーグル犬（７〜１０ｋｇ）を上記のとおり使用した。各群（６匹の犬は、ＳＡＭｅ／没食子酸プロピル、６匹の犬は、没食子酸プロピルを含まないＳＡＭｅ対照）に、絶食状態下で、単一経口投与用の腸溶コーティングされた錠剤を投与し、次いで、５ｍＬの精製水を注射器で経口投与し、飲み込みやすくした。ＳＡＭｅ分析のための薬物動態学的血液試料（各２ｍＬ）を以下の時点で頸静脈から収集した：投与前、２０および４０分、処置後１、１．５、２、３、４、６、および８時間後。静脈穿刺で血液試料を抗凝固剤Ｋ２−ＥＤＴＡを含む管内に収集し、ウェットアイスペンディングプロセシング(wet ice pending processing)に保管した。収集に次いで、試料を遠心分離機にかけ（４℃）、血漿分画を血液細胞から分離した。結果として血漿分画を回収し、生物学的分析を行うまでポリプロピレン管を使って冷凍貯蔵した（−８０℃）。
【０１２６】
イヌの血漿中のＳＡＭｅ濃度を、確立されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。この方法は、安定同位体希釈液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーインジェクションタンデム質量分析（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ）を採用し、血漿中のＳＡＭｅおよびＳＡＨを測定する。主な薬物動態学的パラメータ（Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ）を求めるために使用された分析は、グラフパッドプリズム（登録商標）５ソフトウェアを使って行われた。
【０１２７】
以下の表４から分かる通り、ＳＡＭｅ塩のみの対照錠剤と比較した場合、最大ＳＡＭｅ血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣ値は、全ての値の没食子酸プロピルを含む製剤において、著しく高かった。４００ｍｇＳＡＭｅイオンをわずか６．２５ｍｇの没食子酸プロピルと組み合わせ、没食子酸プロピルとＳＡＭｅの重量比が１：６４を示す場合、驚いたことに、ＳＡＭｅ血漿濃度値もまた、著しく高かった
【表４】
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【０１２８】
これらの結果は、最小限の量の没食子酸プロピルの存在下で、驚くべきかつ著しいＳＡＭｅの摂取量の増加を示した。
【０１２９】
実施例７
没食子酸プロピルは、外因性ＳＡＭｅのヒトの血漿レベルを著しく増加させる
ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む錠剤を使用して、第１相の臨床研究を行った。健康なヒトのボランティアを使って、ＳＡＭｅの用量を４００ｍｇ〜１６００ｍｇまで段階的に増大させて行った。これらのＳＡＭｅ−没食子酸プロピル製剤を、別のＳＡＭｅ臨床試験において広範囲に研究が行われ、最も一般的に使用、市販されているＳＡＭｅ製品のうちの１つと比較した。
【０１３０】
４００ｍｇのＳＡＭｅイオンと２５ｍｇの没食子酸プロピルを賦形剤と共に混合させ、１０２５ｍｇ以下になるように、１０２５ｍｇの錠剤を生成した（結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）。溶出試験とヒトの被験対象への投与より前に、シールコーティングと、そして腸溶コーティングを錠剤に施し、例示的な製剤は、「ＭＳＩ製剤」と呼ばれる。ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含むこれらの錠剤は、市販品と比べて、著しく高いＣｍａｘおよびＡＵＣ値を有する。
【０１３１】
表５は、ＭＳＩ製剤４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１６００ｍｇで治療した患者の血漿ＣｍａｘおよびＡＵＣ値を示す。
【表５】
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１．６の評価可能対象を利用する：２．７の評価可能対象を利用する
【０１３２】
４００、８００および１６００ｍｇＭＳＩ製剤を投与したヒト血漿のＣｍａｘおよびＡＵＣ値を、没食子酸プロピルを含まない市販されているＳＡＭｅ製品８００および１６００ｍｇの投与と比較してグラフに示した。図３Ａおよび３Ｂの両図に示される通り、４００ｍｇおよび１６００ｍｇ両方の投与では、ＭＳＩ製剤のＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、市販されているＳＡＭｅ製品のものより著しく高かった。また、４００ｍｇ用量のＭＳＩ製剤（ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む）は、１６００ｍｇ用量の市販品に匹敵する結果を達成した。したがって、低容量のＳＡＭｅ−没食子酸プロピル製剤は、市販されているＳＡＭｅ製品と同等の薬物動態を達成する必要がある。
【０１３３】
これらの結果は、より低容量の没食子酸プロピルが存在するＳＡＭｅ製剤を用いることで、想定外で重要な利点をさらに示した。
【０１３４】
実施例８
ＳＡＭｅ組成物の性別効果評価
外因性ＳＡＭｅの投与により複数の効果があるが、その多くは、一方の性に限られることで知られている。一般的に男性はより身体が大きく、血液量が多い；より高い体格指数（ＢＭＩ）および２つの性別間でメチル化状態が異なることに加え、特定の遺伝子多型が存在する、などこれらを含む外因性ＳＡＭｅの薬物動態の性差を説明するさまざまな他の理論がある。
【０１３５】
ＭＳＩ製剤の性別による効果を評価するために、第１相のＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含む錠剤を使用して、臨床研究を行った。上記の通り、健康なヒトのボランティアに８００ｍｇを投与した（男性７人、女性１７人）。これらのＳＡＭｅ−没食子酸プロピル製剤の薬物動態学的特性をもまた、上記の対照市販品と比較した。
【０１３６】
４００ｍｇのＳＡＭｅイオンと２５ｍｇの没食子酸プロピルを賦形剤と共に混合させ、１０２５ｍｇ以下になるように、１０２５ｍｇの錠剤を生成した（結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）。溶出試験とヒトの被験対象への投与より前に、シールコーティングと、そして腸溶コーティングを錠剤に施し、例示的な製剤は、「ＭＳＩ製剤」と呼ばれる。ＳＡＭｅおよび没食子酸プロピルを含むこれらの錠剤は、市販品と比べて、著しく高いＣｍａｘ値を有する。
【０１３７】
８００ｍｇのＭＳＩ製剤で治療した男性および女性被験対象の平均最大ＳＡＭｅ血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ３８３２±９２７ｎｇ／ｍＬおよび３０５４±５８０ｎｇ／ｍＬ（平均Ｃｍａｘ±標準誤差）であった。驚いたことに、ＭＳＩ製剤は、２つの群の間に著しい値の差を示さず、ＭＳＩ製剤は、公知であるＳＡＭｅ薬物動態学的値の性差を克服可能であり、したがって、著しくＳＡＭＥ血漿レベルを男性および女性両方で等しく良好に上昇させることを示している。
【０１３８】
上述したさまざまな実施形態は、更なる実施形態を提供するために、組み合わせることが可能である。本明細書で参照されるおよび／または出願データシートに列挙された全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。実施形態の側面は、さまざまな特許、出願および公開の概念を利用し、更なる実施形態を提供する必要があれば、修正することが可能である。
【０１３９】
上述の詳細な明細書を考慮してこれらのおよび他の変更を実施形態に加えることができる。通常は、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、明細書および特許請求の範囲で開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではなく、特許請求の範囲で権利が与えられた全般に渡る均等物と共にあらゆる可能な実施形態を含むように解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、開示により限定されるものではない。 
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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