(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄欠乏の被検体の鉄濃度を正常化するための薬物の製造における、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的に許容される塩から選択される送達剤ならびに鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形の使用。
【請求項２】
経口鉄治療に対する被検体の反応速度を改善するための薬物の製造における、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的に許容される塩から選択される送達剤ならびに鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形の使用。
【請求項３】
被検体の鉄欠乏を治療するための薬物の製造における、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的に許容される塩から選択される送達剤ならびに鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形の使用。
【請求項４】
被検体の貧血を治療するための薬物の製造における、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的に許容される塩から選択される送達剤ならびに鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形の使用。
【請求項５】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的な塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記送達剤がＮ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはその薬理学的な塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記被検体が慢性腎疾患を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記被検体が透析を受けている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記被検体がクローン病を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記被検体が癌を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記被検体が胃炎またはセリアック病を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記剤形が錠剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸の一ナトリウム塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項１４】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸の二ナトリウム塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項１５】
前記剤形が硫酸第一鉄またはその水和物を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
（ａ）鉄化合物ならびに（ｂ）Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的に許容される塩から選択される送達剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的な塩から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記送達剤がＮ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはその薬理学的な塩である、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤の形態の請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸の一ナトリウム塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸の二ナトリウム塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が硫酸第一鉄またはその水和物を含む、請求項１６〜１８、２０および２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物中の前記送達剤の５重量％未満が鉄塩の形態である、請求項１６〜１８および２０〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物中の前記送達剤の１重量％未満が鉄塩の形態である、請求項１６〜１８および２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
（ａ）鉄化合物ならびに（ｂ）Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的に許容される塩から選択される送達剤を含む医薬組成物であって、前記組成物は、２５℃および６０％相対湿度にて３ヵ月間保存後、（最初の医薬組成物中の前記鉄化合物および前記送達剤の総重量にもとづいて）５重量％未満の前記送達剤の鉄塩を形成する、医薬組成物。
【請求項２６】
前記送達剤がＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびその薬理学的な塩から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記送達剤がＮ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはその薬理学的な塩である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、２５℃および６０％相対湿度にて３ヵ月間保存後、（最初の医薬組成物中の前記鉄化合物および前記送達剤の総重量にもとづいて）１重量％未満の前記送達剤の鉄塩を形成する、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が組み込まれる、２０１０年６月９日出願の米国特許出願第６１／３５３１４６号の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に鉄濃度を正常化、つまり鉄欠乏およびそれに関連した障害、例えば、貧血を治療する方法に関する。この開示はまた、このような治療に有効な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
鉄欠乏性貧血は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）患者の一般的な病理学的徴候であり、心疾患罹患率および死亡率の顕著な増加に関連している（例えば、Harnett et al., Am. J. Kidney Dis., 25, S3-S7, 1995; Xue et al., Am. J. Kidney Dis., 40, 1153-1161, 2002; Abramson et al., Kidney Int., 64, 610-615, 2003を参照）。ＣＫＤ患者の貧血のおもな原因は、鉄欠乏であり、赤血球生成が不十分なことである（例えば、Eschbach, Kidney Int., 35, 134-148, 1989; Fishbane et al., Am. J. Kidney Dis., 29, 319-333, 1997を参照）。血液透析を受けているＣＫＤ患者において、鉄欠乏は、血液の過剰な減少により体内鉄貯蔵が枯渇した場合に起こり得る。鉄欠乏は、血液透析を受けているＣＫＤ患者において、炎症で誘発された経口鉄の低粘膜吸収及び減少した粘膜の鉄移動よっても起こり得るものである、（例えば、Kooistra et al., Nephrol. Dial. Transplant., 13, 82-88, 1998を参照）。ＣＫＤ患者において、鉄の必要性は、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）での治療に対して赤血球が生成される場合においても増加する。そのため、鉄欠乏は血液透析およびＥＳＡ治療を受けている患者において避けられないものである。鉄欠乏を補正することは、ＣＫＤ患者の貧血治療に必要な段階である（例えば、Silverberg et al., Kidney Int. Suppl., 69, S79-S85, 1999; Spinowitz et al., J. Am. Soc. Nephrol., 19, 1599-1605, 2008を参照）。
【０００４】
経口鉄の吸収のプロセスには２段階：（１）上皮細胞による胃腸での鉄吸収および（２）細胞から全身の血液循環までの鉄の輸送がある。最初の段階では、経口鉄は吸収され、上皮の二価金属イオン輸送体ＤＭＴ１（またはＤＣＴ１）を介して十二指腸近位の腸細胞により取り込まれる（例えば、Gunshin et al., Nature, 388(6641), 482-488, 1997を参照）。胃腸の経口鉄はまず、三価鉄還元酵素によりＦｅ３＋からＦｅ２＋に変換された後、上皮細胞への輸送のためにＤＭＴ１に結合する。（２）２つ目の段階では、細胞内の鉄は、偏在する鉄タンパク質であるフェリチンにより取り込まれ、細胞質に貯蔵されるか、基底外側細胞表面の輸送体であるフェロポーチンを介して血液循環に輸送されるかのいずれかである（例えば、Abboud et al., 
1359686276607_0.');
, 275(26), 19906-19912, 2000; Donovan et al., 
1359686276607_1.');
403(6771), 776-781, 2000を参照）。鉄の血液循環への放出は、肝臓で分泌されるペプチドのヘプシジンにより厳密に調節されている。ヘプシジンは、フェロポーチンと結合し、それによりフェロポーチンエンドサイトーシス（ferroportion endocytosis）およびリソソーム分解を開始する（例えば、Nemeth et al., Science, 306(5704), 2090-3, 2004を参照）。そのため、ヘプシジンの発現が高いと、基底外側膜のフェロポーチンの分布を低下させ、それにより十二指腸粘膜細胞から血液循環への鉄の放出を減少させる。
【０００５】
経口鉄のバイオアベイラビリティは、腸細胞の吸収効率と粘膜細胞からの鉄の放出を調節するヘプシジンの両方により制限される。経口鉄のバイオアベイラビリティは、健常者ではおよそ２２％であることが認められているが（例えば、Hansen et al., Phys. Med. Biol., 37(6), 1349-1357, 1992を参照）、この値は、腸細胞からの鉄の吸収および放出が阻害される場合、著しく低下するだろう。炎症性サイトカインＩＬ−６は、炎症により活性化したマクロファージの産物であるが、ヘプシジン合成を上方制御し、それにより細胞内鉄の放出を制限すると考えられている（例えば、Nemeth et al., 
1359686276607_2.');
, 113(9):1271-1276, 2004を参照）。炎症性サイトカインＩＬ−６および経口鉄吸収の不良（血清鉄ＡＵＣ値に対する６０％以上の減少）との相関は、クローン病を患う患者において認められている（例えば、Semrin et al., 
1359686276607_3.');
, 12(12), 1101-1106, 2006を参照）。炎症は、ＣＫＤ患者において多く見られ（例えば、Oberg et al., 
1359686276607_4.');
, 65(3), 1009-1016, 2004を参照）、従来の経口鉄製剤のバイオアベイラビリティは、おもに上記の炎症−ヘプシジン経路の活性化を通して大きな影響を受ける。しかし、静脈内（ＩＶ）鉄療法は、血液循環に鉄を直接送達することにより炎症−ヘプシジン調節経路を回避できるとして透析患者において有効である。
【０００６】
現在の経口鉄療法の方法は、典型的に、鉄のバイオアベイラビリティの低さに悩まされており、ＣＫＤ患者の貧血治療に有効ではない（例えば、Van Wyck et al., Kidney Int., 68, 2846-2856, 2005; Charytan et al., Nephron. Clin. Pract., 100, c55-c62, 2005を参照）。そのため、米国腎臓財団の腎疾患予後改善機構（ＮＫＦ−ＫＤＯＱＩ）は、透析患者の貧血を補正するおもな手段としてＩＶ鉄療法の使用を推奨している（例えば、２００７年更新のＮＫＦ−ＫＤＯＱＩ診療ガイドラインおよび慢性腎疾患の貧血のための診療の勧め、ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ｇｏｖ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｃｌｅａｒｉｎｇｈｏｕｓｅ）を参照）。しかし、貧血はＣＫＤ患者に限られていない。胃壁の炎症、例えば、胃炎またはセリアック病および鉄輸送に関与する金属イオン輸送体のその他の異常は、経口鉄の吸収が不十分であり、その結果、貧血につながる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第６１／３５３１４６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Harnett et al., Am. J. Kidney Dis., 25, S3-S7, 1995
【非特許文献２】Xue et al., Am. J. Kidney Dis., 40, 1153-1161, 2002
【非特許文献３】Abramson et al., Kidney Int., 64, 610-615, 2003
【非特許文献４】Eschbach, Kidney Int., 35, 134-148, 1989
【非特許文献５】Fishbane et al., Am. J. Kidney Dis., 29, 319-333, 1997
【非特許文献６】Kooistra et al., Nephrol. Dial. Transplant., 13, 82-88, 1998
【非特許文献７】Silverberg et al., Kidney Int. Suppl., 69, S79-S85, 1999
【非特許文献８】Spinowitz et al., J. Am. Soc. Nephrol., 19, 1599-1605, 2008
【非特許文献９】Gunshin et al., Nature, 388(6641), 482-488, 1997
【非特許文献１０】Abboud et al., 1359686276607_5.');, 275(26), 19906-19912, 2000
【非特許文献１１】Donovan et al., 1359686276607_6.'); 403(6771), 776-781, 2000
【非特許文献１２】Nemeth et al., Science, 306(5704), 2090-3, 2004
【非特許文献１３】Hansen et al., Phys. Med. Biol., 37(6), 1349-1357, 1992
【非特許文献１４】Nemeth et al., 1359686276607_7.');, 113(9):1271-1276, 2004
【非特許文献１５】Semrin et al., 1359686276607_8.');, 12(12), 1101-1106, 2006
【非特許文献１６】Oberg et al., 1359686276607_9.');, 65(3), 1009-1016, 2004
【非特許文献１７】Van Wyck et al., Kidney Int., 68, 2846-2856, 2005
【非特許文献１８】Charytan et al., Nephron. Clin. Pract., 100, c55-c62, 2005
【非特許文献１９】２００７年更新のＮＫＦ−ＫＤＯＱＩ診療ガイドラインおよび慢性腎疾患の貧血のための診療の勧め、ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ｇｏｖ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｃｌｅａｒｉｎｇｈｏｕｓｅ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そのため、鉄欠乏患者（例えば、ＣＫＤ貧血患者）に有効な耐性の良い経口治療の開発が必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、例えば、ＣＫＤ患者における鉄欠乏および鉄欠乏により生じる障害、例えば、貧血の治療に有効な療法として使用し得る鉄の経口投与用の新たな製剤を開発した。本発明の製剤は、従来の経口製剤と比較した場合、薬物動態プロフィールを改善し得る（例えば、吸収の程度および割合の向上）。この技術の適用は、鉄のバイオアベイラビリティの向上に必要とされる用量が少ないため、胃腸の不快感の減少および安全性の改善に有用であり得る。さらに、本発明の製剤は、現在実施のＩＶ鉄療法の代替物として作用し得、それにより健康管理費の大きな節約となる。
【００１１】
一態様において、本発明は、送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ））またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を投与することにより、鉄欠乏の被検体の鉄濃度を正常化する方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ））またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を投与することにより、経口治療に対する被検体の反応速度を改善する方法に関する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ））またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を投与することにより、被検体の鉄欠乏を治療する方法に関する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ））またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を投与することにより、被検体の貧血を治療する方法に関する。
【００１５】
ある実施形態において、被検体は慢性腎疾患を有する。他の実施形態において、被検体は透析を受けている。さらなる実施形態において、被検体はクローン病またはＩＢＤ（炎症性腸疾患）を有する。さらなる実施形態において、被検体は癌を有する。さらなる実施形態において、被検体は胃腸障害（、例えば、胃炎またはセリアック病等の胃壁の炎症）を有する。一実施形態において、被検体は自己免疫性胃炎を有する。別の実施形態において、被検体はヘリコバクターピロリによる胃炎を有する。一実施形態において、胃腸障害は、栄養素の吸収を低下させ、その結果、栄養素（例えば、鉄）の吸収が不十分となる。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、（ａ）鉄化合物および（ｂ）送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ））またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、（ａ）鉄化合物および（ｂ）送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ））またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））を含む医薬組成物に関し、この場合、組成物は、２５℃および６０％相対湿度にて３ヵ月間保存後に（最初の医薬組成物中の鉄化合物および送達剤の総重量に対して）約５重量％未満（例えば、１重量％未満）の送達剤の鉄塩を形成する。
【００１８】
医薬組成物は、さらに１つ以上のキレート錯化剤または可溶化剤および／または抗酸化剤を含み得る。医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの経口投与単位形態であってよい。この医薬組成物を上記の方法のいずれかに使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語「約」または「およそ」は、当業者により決定された具体的な値の許容される誤差範囲を意味し、これは、一部にどのように値を測定または決定するか、すなわち、測定システムの限界によるだろう。例えば、「約」は、技術分野の実施当たり１以内または１以上の標準偏差を意味する。他に、製剤に関する「約」は±２０％まで、好ましくは±１０％まで、より好ましくは±５％までの範囲を意味することができる。
【００２０】
本明細書で使用されるように、用語「ＳＮＡＣ」は、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを指す。ＳＮＡＣはまた、ナトリウム−Ｎ−サリシロイル−８−アミノカプリル酸、８−（Ｎ−サリシロイルアミノ）オクタノン酸一ナトリウム、Ｎ−（サリシロイル）−８−アミノオクタン酸一ナトリウム塩、Ｎ−｛８−（２フェノキシベンゾイル）アミノ｝オクタノン酸一ナトリウム、Ｅ４１４一ナトリウム塩、８−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタノン酸ナトリウムおよびサルカプロゼートとして知られている。ＳＮＡＣは以下の構造を有する。
【００２１】
【化１】
0005865903.tif 000002
【００２２】
本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、ＮＡＣまたはＳＮＡＣの他の薬理学的な塩をＳＮＡＣの代わりに使用することができる。例えば、米国特許第７３８４９８２号に記載のように、ＮＡＣの二ナトリウム塩を使用し得る。さらに、ＳＮＡＣのいずれかの固体状形態を使用し得る。適切なＳＮＡＣの固体状形態は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００９／０１４３３３０号に記載されている。
【００２３】
本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、ＳＮＡＣ（およびその遊離酸またはその他の薬理学的に許容される塩）以外の送達剤を鉄化合物と併せて使用し得る。このような送達剤は、ＮＡＣまたはその薬理学的に許容される塩と併せるか、その代わりに使用するかのいずれかであってよい。このような送達剤の例として、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤの遊離酸）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル］アミノ）オクタン酸（５−ＣＮＡＣ）、４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］ブタン酸（４−ＣＮＡＢ）、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン（ＨＰＯＤ）、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸（４−ＭＯＡＣ）、３−トルオキシブタン酸（３−ＴＢＡ）およびそれらの薬理学的な塩（モノナトリュム及び二ナトリュウムの塩）を含むがこれらに限定されない。用語「ＳＮＡＤ」は、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸の一ナトリウム塩を指す。他の適切な送達剤は、例えば、国際公開第９６／３００３６号および、国際公開第９８・３４６３２及び国際公開第２００７／１２１３１８号ならびに米国特許第５６５０３８６号、第５７７３６４７号および第５８６６５３６号（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００２４】
用語「鉄化合物」は、鉄含有化合物の一群のいずれかのメンバーを指し、これは、鉄が＋２および／または＋３酸化状態にある鉄化合物を含むがそれに限定されない。例えば、鉄化合物は、硫酸第一鉄（およびその水和物）、フマル酸第一鉄、鉄デキストラン、グルコン酸鉄（グルコン酸第二鉄）、鉄スクロース、酸化鉄、フェルモキシトールおよび上記のいずれかの組み合わせであってよい。一実施形態において、鉄化合物に存在する鉄は＋２酸化状態にある。一実施形態において、鉄化合物は、硫酸第一鉄またはその水和物（例えば、硫酸第一鉄七水和物）である。
【００２５】
一実施形態において、送達剤の鉄塩の形成を生じる、鉄化合物と送達剤との間のイオン交換は最小限とされる。例えば、鉄化合物および送達剤を含む医薬組成物は、例えば、２５℃および６０％相対湿度にて１、２または３ヵ月間保存後、（最初の医薬組成物中の鉄化合物および送達剤の総重量に対して）約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満または約０．２重量％未満の送達剤の鉄塩を形成する。
【００２６】
別の実施形態において、医薬組成物の送達剤の約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満または約０．２重量％未満が鉄塩の形態である。
【００２７】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかに使用の医薬組成物は、鉄化合物の可溶性を増大させる１つ以上の追加の化合物を含み得る。適切な追加の化合物には、鉄化合物をキレート化する化合物（キレート化剤）、例えば、クエン酸、錯化剤（シクロデキストラン）または可溶化剤（界面活性剤）を含むがそれらに限定されない。可溶性を増大させる適切な生成方法は、微粉化材料の使用または非晶形態（噴霧乾燥／凍結乾燥）の使用を含むがそれらに限定されない。
【００２８】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかに使用の医薬組成物は、十二指腸の三価鉄還元酵素活性を増大させ、それにより鉄の腸管吸収を助ける１つ以上の追加の化合物を含み得る。適切な追加の化合物はアスコルビン酸を含むがそれに限定されない。
【００２９】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかに使用の医薬組成物は、１つ以上の抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピルおよびそのいずれかの組み合わせを含み得るがそれらに限定されない。
【００３０】
さらなる実施形態において、バイオアベイラビリティを改善し得る医薬組成物、例えば、ポリマー、吸収プロフィールをより一貫させるための２層（または３層）錠剤、透過促進剤、剤形からの薬剤／担体放出の速度を改善するための押し出し球状化を使用する修飾放出性生成物も使用し得る。
【００３１】
例えば、一実施形態において、医薬組成物は、以下の構造を有する２層または３層錠剤の形態であってよい：
【００３２】
ａ）生体水溶液と接触した場合、かなり、および素速く膨張する性質を有する第１の層１（一実施形態において、第１の層は、層重量の約５〜９０％（例えば、約１０〜約８５％）からなる親水性ポリマーを含む混合物または顆粒の圧縮により生成される）；
【００３３】
ｂ）第１の層に隣接する第２の層２、この場合、鉄化合物（例えば、硫酸第一鉄）および送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）を運搬し（一実施形態において、調製に適した圧縮性を得るため、および所定の時間内に鉄化合物および送達剤を放出させるため、第２の層は親水性ポリマーで、および他の補助物質で生成される）、
【００３４】
ｃ）場合により、圧縮により得られ、層２に塗布される第３の層３、（一実施形態において、第３の層は親水性ポリマーを含有し、このポリマーはゲル化および／または膨張し、場合によりその後、分解でき、かつおもに活性物質の通過に対してかなり不透過である層２、層３からの鉄化合物および送達剤の放出を改変するバリア機能を有している。）
【００３５】
ある実施形態において、胃液との接触時に、層１または層３の少なくとも１つが急速に、かつかなり膨張後、および層２の膨張の可能性により、医薬組成物の体積がかなり増加し、そのため医薬調製物は胃内に長時間滞留する。このように、含有された鉄化合物および送達剤のほとんどが、鉄の吸収能が最も高い胃腸管の部分で制御されて吸収され得る。
【００３６】
一実施形態において、層１および層３は、同一の組成物および同一の機能性を有する。別の実施形態において、層１および層３は、異なる組成物および異なる性質を有する。層１および層３が同一の機能性および組成物を有する場合、層１および層３は、層２に塗布される量および厚さが異なり得る。
【００３７】
一実施形態において、層１および層３の少なくとも１つが、おもに層２に含有される鉄化合物および送達剤の通過に対してかなり不透過であるバリアとして作用し、層の少なくとも１つが素速く膨張し、すなわち、素速く体積を増加させることを特徴とする。
【００３８】
別の実施形態において、医薬組成物は、上述のように水溶液との接触時に体積をかなり増加させるよう機能する第１の層１、所定の時間内に放出される必要がある鉄化合物および送達剤の一部を運搬する第２の層２、ならびに鉄化合物および送達剤の一部を運搬し、胃液との接触直後に放出されることができるように生成された第３の層３を含む３層を含有する錠剤である。
【００３９】
さらなる実施形態において、層１および層３で使用され、層２でも使用され得るポリマー物質は、生体適合性であり、親水性を有する。例えば、これらの物質は、ゆっくり溶解し、および／またはゆっくりゲル化し、および／または急速に、または水溶液で異なる速度で膨張し、場合により、その後分解し得る。
【００４０】
親水性ポリマーの適切な例として、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が約１０００〜約４００００００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量が約２０００〜約２００００００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キトサン、マンナン、ガラクトマンナン、キサンタン、カラギナン、アミロース、アルギン酸、その塩およびその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、親水性セルロース誘導体およびその組み合わせがあるが、それらに限定されない。
【００４１】
一実施形態において、親水性ポリマーの量は、層の総重量に対して約５〜約９０％（例えば、約１０〜約８５％で、例えば約２０〜約８０％）である。
【００４２】
さらなる実施形態において、上記の親水性ポリマーを用いて層１および層３を調製する間、医薬調製物の体積の急速、かつかなりの増加を促進するために、層の湿潤を促進することが可能な親水性生成物および／または賦形剤を使用することが可能であり、こうして、上記の層の成分と層が接触する生体液との間の相互作用を促進する。例えば、このような親水性賦形剤には、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび分子量が約１０００〜約１０００００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチおよびその塩、ジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマーおよびそれらの組み合わせを含み得る。
【００４３】
一態様において、本発明は、送達物質（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を投与することにより、鉄濃度が低い被検体の鉄濃度を増加または正常化する方法に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、送達物質（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を各被検体に投与することにより、経口鉄治療に対する被検体の反応速度を改善する方法に関する。ある実施形態において、被検体は鉄が少ない、または鉄欠乏を患っている。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、送達物質（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を投与することにより、被検体の鉄欠乏を治療する方法に関する。
【００４６】
さらに別の態様において、本発明は、送達物質（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ））および鉄化合物を含む１つ以上の経口剤形を毎日投与することにより、被検体の貧血を治療する方法に関する。
【００４７】
ある実施形態において、被検体は、慢性腎疾患を有する。他の実施形態において、被検体は透析を受けている。さらなる実施形態において、被検体はクローン病を有する。さらなる実施形態において、被検体は癌を有する。さらなる実施形態において、被検体は胃腸障害（例えば、胃炎またはセリアック病等の、胃壁の炎症）を有する。一実施形態において、被検体は自己免疫性胃炎を有する。別の実施形態において、被検体は、ヘリコバクターピロリによる胃炎を有する。一実施形態において、胃腸障害は、栄養素の吸収を低下させ、その結果、栄養素（例えば、鉄）の吸収が不十分となる。
【００４８】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかは、静脈内投与において認められた患者の反応速度および／または効率と同様のものが得られる。
【００４９】
本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、１つ以上の剤形を毎日投与する。本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、１つ以上の剤形を週に１回投与する。本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、１つ以上の剤形を２週間に１回投与する。本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、１つ以上の剤形を１ヵ月に１回投与する。
【００５０】
医薬組成物および剤形はさらに、上述のように１つ以上のキレート化剤および／または抗酸化剤を含み得る。
【００５１】
さらに別の態様において、本発明は、（ａ）鉄化合物および（ｂ）送達剤（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（ＮＡＣ）またはその薬理学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
医薬組成物はさらに、１つ以上のキレート剤および／または抗酸化剤を含み得る。この医薬組成物を上記の方法のいずれかに使用することができる。
【００５３】
本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、患者は、既存の経口鉄治療（または、例えば、ＳＮＡＣなどの送達剤を含まない製剤を含有する経口鉄治療）に反応しないものであってよい。
【００５４】
本明細書に記載の方法のいずれかのさらなる実施形態において、本発明は、錠剤型の投与に関する。
【００５５】
鉄および送達剤（例えば、ＳＮＡＣまたは他のＮＡＣ形態）の重量比および重量は、本明細書に記載の通りであってよい。当業者であれば、使用する具体的な鉄化合物の量に対して製剤に存在する鉄の量を容易に決定することができるだろう。例えば、硫酸第一鉄七水和物３００ｍｇは、鉄約６０ｍｇに等しい。
【００５６】
いくつかの実施形態において、経口医薬組成物は、鉄を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇまたは約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００５７】
さらなる実施形態において、経口医薬組成物は、鉄を約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇ含む。
【００５８】
一実施形態において、経口医薬組成物は、鉄を約１ｍｇ〜約５００ｍｇおよび送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含む。
【００５９】
一実施形態において、経口医薬組成物は、鉄を約５ｍｇ〜約１００ｍｇおよび送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）を約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ含む。
【００６０】
別の実施形態において、経口医薬組成物は、鉄を約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇおよび送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）を約２５０ｍｇ〜約１００００ｍｇ含む。
【００６１】
さらなる実施形態において、錠剤型などの剤形は、鉄を約１ｍｇ〜約５００ｍｇおよび送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）を約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ含有し得る。例えば、剤形は、各剤形に鉄を約２５ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇおよび送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ含有し得る。
【００６２】
一実施形態において、錠剤型などの剤形は、鉄を約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇおよびＳＮＡＣを約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。
【００６３】
一実施形態において、錠剤型などの剤形は、鉄を約１ｍｇ〜約２００ｍｇ含み、剤形を１日２回投与する。
【００６４】
別の実施形態において、錠剤型などの剤形は、鉄を約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ含み、剤形を１ヵ月に１回投与する。
【００６５】
他の実施形態において、鉄対送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）の重量比は、約２：１〜約１：７００、例えば、約１：２〜約１：６００、約１：２〜約１：２００、約１：２〜約１：１００、約１：３〜約１：２０または約１：４〜約１：１０である。一実施形態において、鉄対送達剤（例えば、ＳＮＡＣ）の重量比は、約１：１００である。
【００６６】
他の実施形態において、剤形（例えば、錠剤）は、場合により賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、風味剤、希釈剤、着色剤および／または可溶化剤またはそのいずれかの組み合わせを含有する。適切な賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、風味剤、希釈剤、着色剤および可溶化剤は、Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey and Paul J. WellerによるHandbook of Pharmaceutical Excipients（第４版）に記載のものを含む。
【００６７】
本発明における製剤の例を以下の表に挙げる。製剤は表に分類されたものに加え、１つ以上の追加の賦形剤を含み得る。
【００６８】
【表１】
0005865903.tif 000003
【００６９】
【表２】
0005865903.tif 000004
【００７０】
【表３】
0005865903.tif 000005
【００７１】
２層および３層錠剤は、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第６１４９９４０号に記載の方法により調製され得る。
【００７２】
従来の鉄製剤のバイオアベイラビリティは、二価金属輸送体ＤＭＴ１が介在した十二指腸粘膜吸収と粘膜の鉄の血液循環へのフェロポーチン依存性輸送の鉄摂取効率による。ある動作原理に結びつけることを意図しないが、経口鉄吸収のこの正常な経路に加え、本明細書に記載の経口剤形は、ＤＭＴ１介在型鉄摂取またはフェロポーチン介在型鉄輸送のいずれからも独立した代替の吸収経路（受動輸送）を使用し得る。
【００７３】
用語「治療」または「治療する」は、哺乳類動物において、疾患または障害に対する予防または保護、すなわち、臨床症状を発症させないこと、疾患または障害の阻害、すなわち、臨床症状の発症を停止または抑制することおよび／または疾患または障害の緩和、すなわち、臨床症状を軽減させることを含む、疾患または障害の治療を意味する。
【００７４】
経口医薬組成物の投与が疾患または障害に有効な治療法となる被検体または患者は、好ましくはヒトであるが、試験またはスクリーニングあるいは活性実験における実験動物を含むいかなる動物であってよい。そのため、当業者であれば容易に理解できるように、本発明の方法および組成物は、特に、動物、具体的には哺乳類（例えば、ヒト）への投与、および人間、ネコまたはイヌの被検体などの馴化動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタの被検体などの家畜動物、野生動物（野生または動物園であろうと）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの研究動物、ニワトリ、七面鳥、鳴禽などの鳥類などへ（これらを含むが決してそれだけに限定されない）、すなわち、獣医用途としての投与に適している。
【００７５】
以下の実施例を本発明の具体例として挙げる。しかし、本発明は実施例に記載の具体的な詳細に限定されているものではないことが理解されるはずである。実施例および明細書の残りにある部および％は全て、他に記載がない限り、重量部および重量％である。
【００７６】
さらに、以下に本発明の種々の態様を記載または請求する明細書または段落に引用された数字の範囲、例えば、性質の具体的な設定、測定単位、条件、物理状態または％の表示には、参照により、あるいはこのような範囲にある数字、例えば、数字の一部もしくはそのように引用された範囲内に含まれる範囲を本明細書において文字通り、明確に組み込むことが意図されている。
【実施例】
【００７７】
実施例１：Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびＳＮＡＣの調製
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸およびＳＮＡＣの調製方法には、以下の段階を含む。出発材料はサリシルアミドであり、これを変換し、カルサラム（１，３−ベンゾキサジン−２，４−ジオン）を形成する。第２の段階には、カルサラムのアルキル化を含む。最後から第２の段階は、エチル保護基をアルキル鎖の末端で切断し、ＳＮＡＣの遊離酸を形成する複素環を開環する加水分解である。最終段階において、ＳＮＡＣ遊離酸のナトリウム塩を１％過剰の化学量論量の水酸化ナトリウム塩基と反応させて形成する。冷却時に、析出生成物を遠心分離により単離し、包装前に真空乾燥させる。合成スキームのプロセス内管理を表１に示す。
【００７８】
【表４】
0005865903.tif 000006
【００７９】
実施例２：正常なイヌにおける単回投与の薬物動態試験
種々の硫酸第一鉄／ＳＮＡＣを含有する本発明の医薬組成物を試験するため、正常なイヌ（すなわち、非貧血性）４例に単回投与の薬物動態試験を行う。薬物動態データおよびバイオアベイラビリティデータを市販の鉄補充療法製剤（Ｆｅｏｓｏｌ（登録商標）、硫酸第一鉄錠剤）を使用して得たデータと比較する。イヌ試験案（イヌ試験１）の詳細を表１に示す。
【００８０】
【表５】
0005865903.tif 000007
【００８１】
組成物の最適化
製剤中のキレート化剤および抗酸化剤の有効性をイヌ試験１の結果に基づいて評価する。例えば、製剤３が最も性能が良い錠剤製剤であることが判明した場合、キレート化剤または抗酸化剤を添加することなく最適な製剤を得るためには、ＳＮＡＣ対硫酸第一鉄の比の調節のみが必要となり得る。あるいは、製剤５が全ての錠剤製剤のうち最も良い性能である場合、経口鉄のアベイラビリティに最適な製剤を得るためには、アスコルビン酸量の調節が必要となり得る。
【００８２】
用量の最適化
イヌ試験１の結果に基づき、製剤３か製剤４、５または６の変形例のいずれかをＳＮＡＣおよび硫酸第一鉄の最適比を選択するための追跡試験に選択し、最適経口吸収を確実に行う。ＳＮＡＣおよび硫酸第一鉄の比を３つ、第２のイヌ試験（イヌ試験２）に使用する。イヌ試験２に適切なＳＮＡＣ鉄製剤を以下の表２に示す。
【００８３】
【表６】
0005865903.tif 000008
【００８４】
イヌ試験２の結果に基づき、さらに最適化したＳＮＡＣ／硫酸第一鉄の比を今後の貧血性イヌモデル試験のために選択する。
【００８５】
薬物動態およびバイオアベイラビリティ分析
イヌ試験１および２において、各イヌに選択した製剤を投与し、血液サンプルを回収する。血液サンプルの総鉄量およびさらに総鉄結合能（ＴＩＢＣ）を、薬物動態分析および鉄状態の決定のために分析する。
【００８６】
本発明の原理、好ましい実施形態および動作様式を上記の明細書に記載した。本発明は、本明細書において保護されることを意図するが、記載の具体的な形態に限定されると解釈されるものではなく、それはこれらが制限よりむしろ例示と解釈されるものであるためである。当業者であれば、本発明の精神を逸脱することなく、変化および変更をなし得る。
【００８７】
本明細書において引用した全ての特許および刊行物の内容を許容される範囲でその全体が本明細書に組み込まれる。