(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩であって； 
【化１】
0005865397.tif 000095
式中、 
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ペルハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、‐ＮＲ５（Ｒ６）、‐Ａ１Ｒ５、及び‐Ｎ（Ｒ５）ＯＲ６から選択され； 
Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ（ｈａｌｏ）、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、シアノ、ニトロ、‐ＮＲ５（Ｒ６）、及び‐ＯＲ５から選択され：
Ｒ４は 
【化２】
0005865397.tif 000096
であり、式中、フェニル環‘Ｄ’は、‘Ｙ’基を含む非芳香族５〜８員環である環‘Ｅ’と縮合され； 
Ｙは、独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、［化３］、または、ｑ＝１‐４である［化４］からの各繰返しで選択され；Ｙが‐ＮＨ‐または［化４］として選択される場合、必要に応じて［Ｒ８］ｎで置換され；
【化３】
0005865397.tif 000097
【化４】
0005865397.tif 000098
Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及びＲ９ａＣ（＝Ａ１）‐から独立して選択され； 
Ｒ７は、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群からそれぞれの出現時に独立して選択され； 
Ｒ８は、任意に置換されたアルキル、Ｒ９Ａ１‐、及びＲ９ａＣ（＝Ａ１）‐からなる群からそれぞれの出現時に独立して選択され； 
ｍ＝０〜２； 
ｎ＝０〜３； 
ｐ＝０〜４であって； 
ｐ＝０のとき、ｎは０でなく、
どこに現れようともＲ９は、水素、任意に置換されたＣ１‐６アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され；Ａ１は、Ｏ及びＳから選択され； 
どこに現れようともＲ９ａは、任意に置換されたＣ１‐６アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され； 
用語“任意に置換されたアルキル”は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、及び（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたアルキル基を意味し； 
用語“任意に置換されたヘテロアルキル”は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し； 
用語“任意に置換されたシクロアルキル”は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝ Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、及び（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し；
用語“任意に置換されたアリール”は、（i）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、アルキル‐Ｏ‐、ペルハロアルキル‐Ｏ‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）‐、Ｈ２Ｎ‐、アルキル‐ＳＯ２−、ペハロアルキル‐ＳＯ２‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）ＳＯ２‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）ＳＯ２‐、Ｈ２ＮＳＯ２‐、及びアルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたアリール基と、（ｉｉ）オキソ、アルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換された結合を介してシクロアルカン又は複素環と任意に縮合したアリール環を意味し； 
用語“任意に置換されたヘテロシクリル”は、（i）オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、及び（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で環炭素原子上に任意に置換されたヘテロシクリル基と、（ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、及び（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐からなる群から選択される置換基で環窒素（群）上に任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し；
用語“任意に置換されたヘテロアリール”は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、アルキル‐Ｏ‐、ペルハロアルキル‐Ｏ‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）‐、Ｈ２Ｎ‐、アルキル‐ＳＯ２−、ペルハロアルキル‐ＳＯ２‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）C（= O）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）ＳＯ２‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）ＳＯ２‐、Ｈ２ＮＳＯ２‐、及びアルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール基を意味し; 
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；Ａ１は、Ｓ及びＯから選択され；Ｒ１０ａは、アルキル、ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される、一般式Ｉの化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ１が、メチルとして選択されることを特徴とする式Ｉの化合物。 
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、エチル及びエトキシから選択されることを特徴とする式Ｉの化合物。 
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、水素及びメチルから選択されることを特徴とする式Ｉの化合物。 
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ４が、
【化６】
0005865397.tif 000099
から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物。 
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ１が、メチルから選択され、Ｒ２が、エチル及びエトキシから選択され、Ｒ３が、水素及びメチルから選択され、Ｒ４が、
【化７】
0005865397.tif 000100
から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物。 
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、化合物が、 
４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐３，５‐ジメチル‐４‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２，４‐ジメチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸エチル；
４‐（５‐（２，２‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（１，４，４‐トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物。 
【請求項８】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 
【請求項９】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的または完全に媒介される疾患またはその症状または障害を予防または治療するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
障害または症状または疾患が、アルツハイマー病、軽度の認知障害、老年性認知症、脳血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、レビー小体型に関連した認知症、ＡＩＤＳによる認知症、ピック病、ダウン症候群に関連付けられている認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連付けられている認知障害、認知と統合失調症に関連付けられている感覚運動ゲーティング障害、双極性障害に関連する認知障害、うつ病に関連する認知障害、急性疼痛、術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連付けられた新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に関連する新しい血管の成長の必要性、及び循環の欠如、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、及びリウマチ様脊椎炎、からなる群から選択される障害または症状または疾患に使用される化合物であって、前記化合物が、
４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐３，５‐ジメチル‐４‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２，４‐ジメチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸エチル；
４‐（５‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２，２‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（１，４，４‐トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド； 
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフタレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野： 
本発明は、一般式Ｉの新規化合物、
【０００２】
【化１】
0005865397.tif 000002
【０００３】
それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの類似体、それらのプロドラッグ、それらの同位体、それらの代謝物、それらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、光学異性体、包接体、共結晶、適当な薬剤との組合せ、それらを含有する医薬組成物、上記の化合物の製造方法、及びニコチンアセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ｎＡＣｈＲ）モジュレータとしてのそれらの使用に関する。
発明の背景： 
神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を介して主にもたらされるコリン作動性神経伝達は、中枢神経系及び自律神経系を介した身体の生理機能の主要な調節因子である。ＡＣｈは、あらゆる自律神経節、神経筋接合部、中枢神経系の中に存在する神経細胞のシナプスに作用する。ＡＣｈの標的受容体の２つの異なるクラス、すなわちムスカリン性（ｍＡＣｈＲｓ）及びニコチン性（ｎＡＣｈＲｓ）が、脳内で同定されており、その記憶を助ける機能及びその他の重要な生理機能を担う受容体の重要な構成要素を形成している。 
【０００４】
神経ニコチン性ＡＣｈ受容体（ＮＮＲｓ）は、ヘテロ五量体（α４β２）またはホモ五量体（α７）構成（Ｐａｔｅｒｓｏｎ Ｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２０００、６１、７５−１１１）に配置された５サブユニット（α２‐α１０、β２‐β４）からなるリガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のクラスに属する。α４β２及びα７ｎＡＣｈＲは、哺乳類の脳で発現される優勢なサブタイプを構成している。α７ｎＡＣｈＲは、脳、海馬及び大脳皮質の学習及び記憶中枢での大量発現のために治療標的として著名になった（Ｒｕｂｂｏｌｉ Ｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．、１９９４、２５、６９‐７１）。特に、α７ｎＡＣｈＲは、高Ｃａ２＋のイオン透過性により特徴付けられ、神経伝達物質の放出とその結果としての興奮性及び抑制性神経伝達の調節を担う（Ａｌｋｏｎｄｏｎ Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、３９３、５９ ‐ ６７； Ｄａｊａｓ‐Ｂａｉｌａｄｏｒ Ｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００４、２５、３１７‐３２４）。さらに、高Ｃａ２＋イオンの流入はまた、遺伝子発現の変化を介しての記憶の長期増強に関わっている（Ｂｉｔｎｅｒ  ＲＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００７、２７、１０５７８−１０５８７；ＭｃＫａｙ  ＢＥ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００７、７４、１１２０−１１３３）。
【０００５】
いくつかの最近の研究では、注意、記憶や認知のような神経プロセスにおけるα７ｎＡＣｈＲの役割が確認された（Ｍａｎｓｖｅｌｄｅｒ ＨＤ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００６、１８４、２９２−３０５、Ｃｈａｎ ＷＫ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７、５２、１６４１‐１６４９；Ｙｏｕｎｇ ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．、ＥＵＲ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００７、１７、１４５‐１５５）。α７ｎＡＣｈＲタンパク質ＣＨＲＮＡ７に関連する遺伝子多型は、統合失調症、関連する神経生理学的感覚ゲーティング障害、結果として起きる認知障害の遺伝子伝達に関与している（Ｆｒｅｅｄｍａｎ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９５、３８、２２‐３３；Ｔｓｕａｎｇ ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ．、２００１、１０５、６６２−６６８）。また、α７ｎＡＣｈＲのノックアウト及びアンチセンスオリゴヌクレオチド投与したマウスにおける前臨床試験では、認知におけるα７ｎＡＣｈＲの重要な役割を強調する注意障害と不良認知が実証されている（Ｃｕｒｚｏｎ Ｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００６、４１０、１５‐１９；Ｙｏｕｎｇ ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４、２９、８９１−９００）。さらに、α７ｎＡＣｈＲの薬理学的遮断は記憶を損ない、その活性化は、認知強化の標的としてのα７ｎＡＣｈＲに関与する前臨床齧歯類モデルにおいて記憶を強化する（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００８、６３、９２‐９７）。
【０００６】
感覚欠損疾患における病的な脳機能は、特にα７受容体を介したニコチン性コリン作動性伝達に関連付けられている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９５、３８、２２‐３３；Ｔｓｕａｎｇ ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．、２００１、１０５、６６２−６６８；Ｃａｒｓｏｎ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ、２００８、Ｍｅｄ  １０、３７７‐３８４；Ｌｅｏｎａｒｄ Ｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、２００１、７０、５６１‐５７０；Ｆｒｅｅｄｍａｎ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｐ．、２００３、５、１５５‐１６１；Ｃａｎｎｏｎ ＴＤ ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００５、１８、１３５‐１４０）。感覚情報の不完全な前注意的処理は、統合失調症と関連する神経精神障害における認知断片化の基礎であると理解される（Ｌｅｉｓｅｒ ＳＣ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００９、１２２、３０２‐３１１）。遺伝的連鎖研究は、いくつかの感情、注意、不安や精神障害についてのα７遺伝子座の共有を突き止めた（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．、２００１、７０、５６１−５７０；Ｓｕｅｍａｒｕ Ｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｉｐｐｏｎ．Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ．Ｚａｓｓｈｉ．、２００２、１１９、２９５‐３００）。ニコチン性コリン作動性受容体、特にα７、の調節は、前注意から注意、それに続くワーキング、リファレンスと認識記憶までの認知の症状の範囲内で有効性を提供する。従って、本発明は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症における認知障害、短時間の精神病性障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、共有精神病性障害、偏執性人格障害、統合失調症人格障害、統合失調症性人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ、躁うつ病、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、トゥレット症候群、気分循環性障害、気分変調性障害、広場恐怖症、パニック障害（広場恐怖症の有無にかかわらず）、恐怖症（社会恐怖症を含む）及び双極性障害のいずれかまたはそれらの組み合わせのいずれかを含む、多数の疾患症状の治療及び予防において用途を見出すことができる（Ｔｈｏｍｓｅｎ ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１０、１６、３２３−３４３；Ｐｅｎｇ ＺＺ  ｅｔ  ａｌ．、Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｙｉ Ｃｈｕａｎ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ ２００８、２５、１５４‐１５８；Ｙｏｕｎｇ ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００７、１７、１４５‐１５５；Ｍａｒｔｉｎ ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ｂ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｇｅｎｅｔ．２００７、１４４Ｂ、６１１−６１４；Ｍａｒｔｉｎ ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４、１７４、５４‐６４；Ｆｅｈｅｒ Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００９、２８、５６‐６２；Ｗｉｌｅｎｓ ＴＥ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅ���．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００７、７４、１２１２−１２２３； Ｖｅｒｂｏｉｓ ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３、４４、２２４−２３３；Ｓａｎｂｅｒｇ ＰＲ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９７、７４、２１‐２５）。特に、α７ｎＡＣｈＲを介したコリン作動性システムは、外傷性脳損傷誘発性精神病に関わりがあるようである。慢性ニコチン治療は、外傷性脳損傷誘発性精神病を軽減することが示されている。したがって、本発明はまた、外傷性脳損傷に続くコリン作動性α７ｎＡＣｈＲにおける障害の治療に用途を見出すことができる（Ｂｅｎｎｏｕｎａ Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｃｅｐｈａｌｅ、2００７、３３、６１６‐６２０； Ｖｅｒｂｏｉｓ ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、2００３、４４、２２４−２３３）。 
【０００７】
コリン作動性及びグルタミン酸ホメオスタシスにおける摂動は、長い間、認知症を含む神経疾患のホストの原因因子に関係があるとされてきた（Ｎｉｚｒｉ Ｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２００７、２０、４２１−４２９）。認知症は、記憶、注意、言語や問題解決に影響を与える深刻な、進行性の、多因子認知障害である。ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα７受容体のＡβ１‐４２との相互作用は、アルツハイマー病でのアップストリーム病原イベント、認知症の主要な原因因子に関係があるとされている（Ｗａｎｇ ＨＹ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９、２９、１０９６１−１０９７３）。また、ＣＨＲＮＡ７における遺伝子多型は、レビー小体型（ＤＬＢ）とピック病で認知症に関与している（Ｆｅｈｅｒ Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２００９、２８、５６‐６２）。ニコチン性アセチルコリン受容体、特にα７サブタイプの調節は、認知症のようにダウンレギュレートコリン作動性受容体の発現と伝達を補完支援する可能性があり、また、ＡＤとダウン症候群におけるα７‐Ａβ１‐４２錯体の還元と内在化により、疾患の進行を遅くする（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｒｅｓ．２０００、２、１５７‐１６５；Ｈａｙｄａｒ Ｓ Ｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００９、１７、５２４７−５２５８；Ｄｅｕｔｓｃｈ ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、２６、２７７‐２８３）。適宜、本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ダウン症候群、頭部外傷、脳卒中、低灌流、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、進行性核上性麻痺、放射線療法、脳腫瘍、常圧水頭症、硬膜下血腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、麻薬、アルコール、鉛、水銀、アルミニウム、重金属、梅毒、ライム病、ウイルス性脳炎、真菌感染症及びクリプトコッカスによる認知症の１つまたはそれらの組み合わせのいずれかを含む、多数の疾患症状の治療及び予防において用途を見出すことができる（Ｚｈａｏ Ｘ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００１、９３９、１７９‐１８６；Ｐｅｒｒｙ Ｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、３９３、２１５‐２２２；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＣＲ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｅｍｅｎｔｉａ、１９９４、５、２１５−２２８；Ｗａｎｇ Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、２０１０、８８、８０７−８１５）。 
【０００８】
ｎＡＣｈＲ、特に、α７受容体の疾患修飾性は、神経細胞の生存を高め、神経変性を防止することにより、アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）の疾患修飾の用途がある（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｎａｇｅｌｅ ＲＧ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、１１０、１９９‐２１１； Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍ Ｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、１０９、２７５−２８５）。さらに、α７ｎＡＣｈＲ誘発抗アポトーシス（ＢＣＬ‐２）の活性化及び脳内の抗炎症経路は、神経変性疾患における神経保護効果を有する可能性がある（Ｍａｒｒｅｒｏ ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２００９、１２５６、１‐７）。従って、本発明は、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経変性疾患の早期の識別の直後予防及び予防措置に用途を見出すことができる。 
【０００９】
腹側被蓋野（ＶＴＡ）と背外側被蓋核（ＬＤＴ）のニューロンを含むドーパミンは、ニコチン性アセチルコリン受容体、特にα４、α３、β２、β３、β４サブユニットを発現することが知られている（Ｋｕｚｍｉｎ Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００９、 ２０３、９９‐１０８）。ニコチン性ＡＣｈ受容体、α４β２及びα３β４が、ニコチン中毒に対し強力な機構的関連性を持つことが候補遺伝子アプローチで確認されている（Ｗｅｉｓｓ ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ ２００８、４、ｅ１０００１２５）。α７ｎＡＣｈＲは、特に大麻中毒の推定役として研究されてきた（Ｓｏｌｉｎａｓ Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００７、２７、５６１５−５６２０）。α４β２における部分アゴニストであるバレニクリンは、ブプロプリオンに比べて喫煙中毒と再発防止の削減に優れた効果を示した（Ｅｂｂｅｒｔ ＪＯ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ、２０１０、４、３５５−３６２）。ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα４β２、α３β４及びα７の調節は、ニコチン中毒、大麻中毒及び再発防止のための治療法の開発に影響を与える可能性がある。従って、本発明は、ニコチン中毒、大麻中毒の予防または治療、ニコチンや大麻中毒の再発防止に用途を見出すことができる。また、本発明は、非応答中毒患者、脱嗜癖治療薬に対し耐え難い副作用がある患者又は長期維持療法を必要とする患者のための代替療法を提供することができる。 
【００１０】
脳幹からの下行抑制経路におけるα４β２ｎＡＣｈＲでの高親和性ニコチン結合部位の存在は、エピバチジンのようなニコチン性ＡＣｈ受容体アゴニストの抗侵害受容特性に対する関心を呼んでいる（Ｄｅｃｋｅｒ ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００１、１０、１８１９−１８３０）。いくつかの新たな進展により、痛みの治療のためにニコチンモジュレータを使用する領域が開かれた（Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐａｉｎ、２００９、１４６、２４５‐２５２）。ニコチン性ＡＣｈ受容体を適切に調節することにより、痛みに関連した症状に対する是正アプローチを提供することができる。従って、本発明は、末梢神経系（ＰＮＳ）、ポスト糖尿病神経痛（ＰＤＮ）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、多発性硬化症、パーキンソン病、腰痛、線維筋痛、術後疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、モノニューロパシー、原発性側索硬化症、仮性麻痺、進行性筋麻痺、進行性球麻痺、ポリオ後症候群、糖尿病誘発性多発性神経障害、急性脱髄性多発性神経障害（ギランバレー症候群）、急性脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病）及びセカンダリ神経変性から生じる疼痛のいずれかまたはそれらの組み合わせのいずれかを含む、多数の疼痛症状の治療及び予防に用途を見出すことができる（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ‐Ｒｏｂｅｒｔｓ ＤＬ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８、２８５、７７７−７８６；Ｒｏｗｌｅｙ ＴＪ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．、２０１０、１０５、２０１‐２０７；Ｂｒｕｃｈｆｅｌｄ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、２０１０、２６８、９４‐１０１）。 
【００１１】
α７ｎＡＣｈＲのもう１つの重要な役割は、インターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ‐α）、及び中枢神経システムにおける高移動度群ボックス（ＨＭＧＢ‐１）と同様に、炎症性サイトカインの産生を調節する機能である。その結果として、疼痛障害における抗炎症性及び抗侵害受容作用が実証されている（Ｄａｍａｊ ＭＩ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００、３９、２７８５−２７９１）。さらに、‘コリン作動性抗炎症経路’は、神経性及び体液性経路を介して局所及び全身性炎症と神経免疫相互作用を規制するものとなることが提案されている（Ｇａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ‐ＰｕｅｒｔａＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７、８０、２３２５−２３２９； Ｇａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ‐Ｐｕｅｒｔａ  ａｎｄ  Ｐａｖｌｏｖ ２００７；Ｒｏｓａｓ‐Ｂａｌｌｉｎａ Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００９、１５、１９５‐２０２; Ｒｏｓａｓ‐Ｂａｌｌｉｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２００９、２６５、６６３−６７９）。ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα７型、の選択的調節は、ＧＴＳ‐２１のように、サイトカイン産生及びエンドトキシン曝露後のＩＬ‐１βを軽減する。さらに、α７ｎＡＣｈＲは関節炎病因と関節の炎症の治療のための潜在的な治療戦略において中心的な役割を果たしていると理解される（Ｗｅｓｔｍａｎ Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃａｎｄ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、７０、１３６‐１４０）。α７ｎＡＣｈＲについて推定される役割は、重症敗血症、内毒血症ショックと全身性炎症にも関与している（Ｊｉｎ Ｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｉｎｔ．Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．Ｌｉｕ Ｃ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００９、３７、６３４‐６４１）。本発明は、このようにしてＴＮＦ‐αを含む過剰の炎症及び疼痛関連症状の治療及び予防において用途を見出し、その結果、関節リウマチ、骨吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、炎症、がんの痛み、筋肉変性、変形性関節症、骨粗しょう症、潰瘍性大腸炎、鼻炎、膵炎、脊椎炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、関節の炎症、アナフィラキシー、虚血再灌流傷害、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症性ショック、移植組織の拒絶反応、脳外傷、毒素性ショック症候群、ヘルペスウイルス感染（ＨＳＶ‐１及びＨＳＶ‐２）、帯状疱疹感染症、敗血症、熱、筋肉痛、喘息、ぶどう膜炎、接触性皮膚炎、肥満関連疾患及び内毒素血症のうちの１つまたは組合せのいずれかにおいて症状を軽減できる（Ｇｉｅｂｅｌｅｎ ＩＡ Ｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｈｏｃｋ、２００７、２７、４４３−４４７；Ｐｅｎａ Ｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０、４０、２５８０−２５８９）。
【００１２】
血管新生は、細胞の生存のための重要な生理学的プロセスであり、癌の増殖にとって病理学的に重要であり、いくつかの非神経性ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα７、α５、α３、β２、β４が関与している（Ａｒｉａｓ ＨＲ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００９、４１、１４４１−１４５１；Ｈｅｅｓｃｈｅｎ Ｃ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２、１１０、５２７‐５３６）。子宮頸がん、喫煙暴露人口における肺発癌及び小児肺疾患の発症におけるニコチン性ＡＣｈ受容体の役割も研究されている（Ｃａｌｌｅｊａ‐Ｍａｃｉａｓ ＩＥ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００９、１２４、１０９０‐１０９６； Ｓｃｈｕｌｌｅｒ ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、３９３、２６５‐２７７）。従って、血管新生及び癌細胞生存における調節の役割を持つことは、ニコチンＡＣｈ受容体のモジュレータにとって不可欠である。従って、本発明は、急性または慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、腫瘍増殖の阻害、血管新生及び癌関連の悪液質の１つまたは組合せを含む、多くの癌性症状の治療及び予防において用途を見出すことができる。
【００１３】
いくつかのα７ｎＡＣｈＲアゴニスト、部分アゴニストは、臨床及び前臨床研究でその有効性が明らかにされている。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストであるＥＶＰ‐６１２４は、統合失調症を患っている患者のフェーズＩｂ試験における感覚処理と認知バイオマーカーにおいて有意な改善を示した（ＥｎＶｉｖｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｐｒｅｓｓ ｒｅｌｅａｓｅ ２００９、１月１２日）。ＰＩＩ臨床試験で、α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ‐２１（ＤＭＸＢ‐アナバセイン）は、統合失調症における認知障害の改善及びエンドトキシン誘発性ＴＮＦ‐α放出の阻害に有効性を示している（Ｏｌｉｎｃｙ Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００５、５７（８、Ｓｕｐｐｌ．）、Ａｂｓｔ ４４；Ｏｌｉｎｃｙ Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００６、６３、６３０−６３８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｃａｄ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．、２００７、１４（１５、Ｓｕｐｐｌ．１）、Ａｂｓｔ． ４７４）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＣＰ‐８１０１２３は、前臨床試験におけるスコポラミン誘発性認知症に対する保護とアンフェタミン誘発性聴覚誘発電位の抑制を示す（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、５３、１２２２‐１２３７）。これもまたα７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＳＳＲ‐１８０７１１Ａは、学習及び記憶を高め、前臨床試験においてＭＫ‐８０１／スコポラミン誘発性記憶喪失及びプレパルス抑制を防ぐ（Ｒｅｄｒｏｂｅ ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、６０２、５８‐６５；Ｄｕｎｌｏｐ Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００９、３２８、７６６−７７６；Ｐｉｃｈａｔ Ｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７、３２、１７‐３４）。ＳＥＮ‐１２３３３は、前臨床試験における受動回避試験においてスコポラミン誘発健忘を防ぐ（Ｒｏｎｃａｒａｔｉ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００９、３２９、４５９‐４６８）。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストであるＡＲ‐Ｒ‐１７７７９は、ラットで行われた社会的認識課題において改善を示す（Ｖａｎ ＫＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、２００４、１７２、３７５‐３８３）。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストであるＡＢＢＦは、ラットにおけるモリス迷路課題で社会的な認識記憶と作業記憶を向上させる（Ｂｏｅｓｓ ＦＧ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００７、３２１、７１６−７２５）。選択的なα７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＴＣ‐５６１９は、統合失調症における陽性及び陰性症状や認知機能障害の動物モデルにおける有効性を実証してきた（Ｈａｕｓｅｒ ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、７８、８０３−８１２）。
【００１４】
直接標的受容体を刺激することなく、ＡＣｈの内因性コリン作動性神経伝達を強化または増強するための代替戦略は、α７ｎＡＣｈＲの陽性のアロステリック調節（ＰＡＭ）である（Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ ＥＸ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２００１、１５ Ｓｕｐｐｌ １、Ｓ１９‐Ｓ２５）。いくつかのＰＡＭは、発見の前臨床段階にあるとはいえ、その特性が明らかにされている。α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＡ‐８６７７４は、統合失調症の前臨床モデルでＴ：Ｃ比を大幅に減らすことで、ＤＢＡ／２マウスの感覚ゲーティングを向上させる（Ｆａｇｈｉｈ Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００９、５２、３３７７‐３３８４）。α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＸＹ‐４０８３は、受容体脱感作速度を変更することなく、ＤＢＡ／２マウスの感覚運動ゲーティング障害及び８アーム放射状迷路における記憶獲得を正常化する（Ｎｇ ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００７、１０４、８０５９−８０６４）。しかし、別のＰＡＭであるＰＮＵ‐１２０５９６は、α７ｎＡＣｈＲの脱感作速度を大いに変化させ、同時にＭＫ‐８０１によるプレパルス抑制の混乱を防ぐ。別のＰＡＭであるＮＳ‐１７３８は、モリス迷路課題における社会的認識と空間記憶の獲得の動物モデルにおいて、生体内での有効性を示した（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ ＤＢ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００７、３２３、２９４‐３０７）。また、いくつかの公開特許／特許出願は以下の通りであり、ＵＳ２００６０１４２３４９、ＵＳ２００７０１４２４５０、  ＵＳ２００９０２５３６９１、ＷＯ２００７０３１４４０、ＷＯ２００９１１５５４７、ＷＯ２００９１３５９４４、ＷＯ２００９１２７６７８、ＷＯ２００９１２７６７９、ＷＯ２００９０４３７８０、ＷＯ２００９０４３７８４、ＵＳ７６８３０８４、ＵＳ７７４１３６４、ＷＯ２００９１４５９９６、ＵＳ２０１００２４０７０７、ＷＯ２０１１０６４２８８、ＵＳ２０１００２２２３９８、ＵＳ２０１００２２７８６９、ＥＰ１８６６３１４、ＷＯ２０１０１３０７６８、ＷＯ２０１１０３６１６７、ＵＳ２０１００１９０８１９は、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリックモジュレータの有効性を開示し、その治療可能性を強調する。
【００１５】
以下は、本明細書中で使用される略語とその意味である。 
ＡＣｈ：アセチルコリン
ＡＤ：アルツハイマー病
ＡＤＣ：ＡＩＤＳによる認知症
ＡＤＨＤ：注意欠陥多動性障害
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群
ＡＲＤＳ：急性呼吸窮迫症候群
ＤＣＣ：１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＬＢ：レビー小体型認知症
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：１‐（３−ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ：４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐エタンスルホン酸
ＨＭＧＢ：高移動度群ボックス
ＨＯＡＴ：１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＬ：インターロイキン
ＬＤＴ：背外側被蓋核
ＬＧＩＣ：リガンド依存性イオンチャネル
ＭＣＩ：軽度認知障害
ＮＢＳ：Ｎ‐ブロモスクシンアミド
ＮＣＳ：Ｎ‐クロロスクシンアミド
ＮＩＳ：Ｎ‐ヨードスクシンアミド
ＮＮＲｓ：神経ニコチン性ＡＣｈ受容体
ＰＡＭ：ポジティブアロステリック調節
ＰＤ：パーキンソン病
ＰＤＮ：ポスト糖尿病神経痛
ＰＨＮ：ヘルペス後神経痛
ＰＭＢＯ：Ｐ‐メトキシベンジルオキシ
ＰＮＳ：末梢神経系
ＴＢＩ：外傷性脳損傷
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＴＮＦ‐α：腫瘍壊死因子アルファ
ＶＴＡ：腹側被蓋野
α７ｎＡＣｈＲ：ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット
発明の目的：
本発明の主な目的は、一般式Ｉの新規化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、α７ｎＡＣｈＲ調節活性を有する上記の前記化合物の製造方法及び中間体を提供することである。
発明の概要
本発明の一局面によれば、一般式Ｉで表される化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体、その代謝物、その薬学的に許容される塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、その包接体、その共結晶、適当な薬剤と、それらを含有する医薬組成物との組み合わせが提供される。 
【００１６】
さらに別の局面において、本発明は、一般式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
本発明のさらなる局面は、一般式Ｉの化合物の製造方法において、新規な中間体、それらの製造方法及びその使用法を提供することである 
発明の詳細な説明： 
本発明は、一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体、その代謝物、その薬学的に許容される塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、その包接体、その共結晶、適当な薬剤と、それらを含有する医薬組成物との組み合わせに関し、 
【００１７】
【化２】
0005865397.tif 000003
【００１８】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ペルハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は‐ＮＲ５（Ｒ６）、‐Ａ１Ｒ５、‐Ｎ（Ｒ５）ＯＲ６から選択され； 
Ｒ３は、水素、任意に置換されたアルキル、ハロ（ｈａｌｏ）、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、シアノ、ニトロ又は‐ＮＲ５（Ｒ６）、‐ＯＲ５から選択され；
Ｒ４は 
【００１９】
【化３】
0005865397.tif 000004
【００２０】
であり、式中、フェニル環‘Ｄ’は、‘Ｙ’基を含む非芳香族５〜８員環である環‘Ｅ’と縮合され； 
Ｙは、独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、［化４］、または、ｑ＝１‐４である［化５］からの各繰返しで選択され；Ｙが‐ＮＨ‐または［化６］として選択される場合、必要に応じて［Ｒ８］ｎで置換され；
【００２１】
【化４】
0005865397.tif 000005
【００２２】
【化５】
0005865397.tif 000006
【００２３】
【化６】
0005865397.tif 000007
【００２４】
Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｒ９ａＣ（＝Ａ１）‐から独立して選択され； 
Ｒ７は、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキルからなる群からそれぞれの発生時に独立して選択され； 
Ｒ８は、任意に置換されたアルキル、Ｒ９Ａ１、Ｒ９ａＣ（＝Ａ１）‐からなる群からそれぞれの発生時に独立して選択され； 
ｍ＝０〜２； 
ｎ＝０〜３； 
ｐ＝０〜４であって； 
どこに現れようともＲ９は、水素、任意に置換されたＣ１‐６アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され；Ａ１は、Ｏ及びＳから選択され； 
どこに現れようともＲ９ａは、任意に置換されたＣ１‐６、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され； 
用語“任意に置換されたアルキル”は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐を含む群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたアルキル基を意味し；
用語“任意に置換されたヘテロアルキル”は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルを含む群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたヘテロアルキル基を意味し； 
用語“任意に置換されたシクロアルキル”は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝ Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐を含む群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されたシクロアルキル基を意味し；
用語“任意に置換されたアリール”は、（i）ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、アルキル‐Ｏ‐、ペルハロアルキル‐Ｏ‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）‐、Ｈ２Ｎ‐、アルキル‐ＳＯ２−、ペハロアルキル‐ＳＯ２‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）ＳＯ２‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）ＳＯ２‐、Ｈ２ＮＳＯ２‐、アルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を含む群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたアリール基と、（ｉｉ）オキソ、アルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換された結合を介してシクロアルカン又は複素環と任意に縮合したアリール環を意味し； 
用語“任意に置換されたヘテロシクリル”は、（i）オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐を含む群から独立して選択される１〜６個の置換基で環炭素原子上に任意に置換されたヘテロシクリル基と、（ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐を含む群から選択される置換基で環窒素（群）上に任意に置換されたヘテロシクリル基を意味し；
用語“任意に置換されたヘテロアリール”は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、アルキル‐Ｏ‐、ペルハロアルキル‐Ｏ‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）‐、Ｈ２Ｎ‐アルキル‐ＳＯ２−、ペルハロアルキル‐ＳＯ２‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）C（= O）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）ＳＯ２、アルキル‐Ｎ（Ｈ）ＳＯ２‐、Ｈ２ＮＳＯ２‐、アルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）で任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員複素環を含む群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール基を意味し; 
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；Ａ１は、S及びOから選択され；Ｒ１０ａは、アルキル、ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００２５】
本発明の発明の他の局面は、ｐが０として選択され、次いでｎが１〜４の範囲の整数から選択された場合の、上記記載の式Ｉの化合物である。 
本発明の好ましい実施形態は、上記で定義したような式Ｉの化合物であり、Ｒ１はメチルから選択される。 
【００２６】
本発明の他の好ましい実施形態は、上記で定義したような式Ｉの化合物であり、Ｒ２はエチル及びエトキシから選択される。 
本発明の別の好ましい実施形態は、上記で定義したような式Ｉの化合物であり、Ｒ３は、水素及びメチルから選択される。 
【００２７】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、上記で定義したような式Ｉの化合物であり、Ｒ４は、以下の基から選択される。 
【００２８】
【化７】
0005865397.tif 000008
【００２９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、上記で定義したような式Ｉの化合物であり、、Ｒ１は、メチルから選択され; Ｒ２は、エチル基及びエトキシから選択され;Ｒ３は、水素及びメチルから選択され;Ｒ４は、以下の基から選択される： 
【００３０】
【化８】
0005865397.tif 000009
【００３１】
式で使用される一般的な用語は、以下のように定義することができるが、以下に記載された意味は、それ自体が用語の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。 
用語“アルキル”は、本明細書で使用される、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書中で定義される用語は、アルケニル及びアルキニル基のように２〜２０個の炭素原子及び１以上の不飽和（二重または三重）結合を含有する不飽和鎖も含む。好ましくは、アルキル鎖は１〜１０個の炭素原子を含んでもよく、アルケニル及びアルキニル鎖は２〜１０個の炭素を含有してもよい。より好ましくは、アルキル鎖が６個までの炭素原子を含んでいてもよい。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｉｓｏ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、アリル、ビニル、アセチレン、及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。 
【００３２】
上記で定義したようなアルキルは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（= O）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐を含む群から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；Ａ１は、Ｓ及びＯから選択され；Ｒ１０ａは、アルキル、ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００３３】
本明細書で使用される用語“ペルハロアルキル”は、上記で定義したようなアルキル基を意味し、前記アルキル基のすべての水素原子がハロゲンで置換されている。ペルハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。 
【００３４】
本明細書で使用される用語“ヘテロアルキル”は、‘アルキル’基を意味し、１以上の炭素原子が‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ２）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｎ（Ｒｍ）‐、Ｓｉ（Ｒｍ）Ｒｎ‐によって置換され、Ｒｍ及びＲｎが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される。
【００３５】
本明細書で使用される用語“シクロアルキル”は、３〜１４個の炭素原子を含む単環式、二環式、または三環式非芳香族環系、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む単環シクロアルキル環を意味する。環は、１以上の不飽和（二重または三重）結合を含んでいてもよい。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式環系としてはまた、単環式環の２個の非隣接炭素原子がアルキレン橋で連結された橋かけ単環式環系が挙げられる。二環式環系の代表的な例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４１０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ‐１Ｈ‐インデンが含まれるがこれらに限定されない。三環式環系としてはまた、二環式環の２個の非隣接炭素原子が結合またはアルキレン橋で連結された二環式環系が挙げられる。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン（アダマンタン）が含まれるがこれらに限定されない。用語シクロアルキルはまた、環の１つが単一の炭素原子上で環を有するスピロシステムを含み、そのような環系の例としては、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン‐２，１’‐シクロペンタン］、ヘキサヒドロ‐２’Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，１’‐ペンタレン］が挙げられる。 
【００３６】
上記で定義したようなシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐を含む群から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ａ１は、Ｓ及びＯから選択され；Ｒ１０ａは、アルキル、ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００３７】
用語“アリール”は、一価単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が含まれるがこれらに限定されるものではない。アリール基はまた、ヘテロアリール、又は２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ［１，４］ジオキシン‐６‐イル；２，３‐ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン‐５‐イル；２，３‐ジヒドロ-ベンゾフラン‐５‐イル；２，３‐ジヒドロベンゾフラン‐４‐イル；２，３‐ジヒドロ−べンゾフラン‐６‐イル；２，３‐ジヒドロ‐ベンゾフラン‐６‐イル；２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル；２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐４‐イル；２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル；２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐イル；ベンゾ［１，３］ジオキソール‐４‐イル；ベンゾ［１，３］ジオキソール‐５‐イル；１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニル；１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリニル；２，３‐ジヒドロベンゾチオフェン‐４‐イル；２‐オキソインドリン‐５‐イルのような複素環と縮合したアリール環を含む。 
【００３８】
上記で定義したようなアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、アルキル‐Ｏ‐、ペルハロアルキル‐Ｏ‐。アルキル‐Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）‐、Ｈ２Ｎ‐、アルキル‐ＳＯ２‐、ペルハロアルキル‐ＳＯ２‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）ＳＯ２‐アルキル‐Ｎ（Ｈ）ＳＯ２‐、Ｈ２ＮＳＯ２‐、アルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、３〜６員複素環を含む群から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。 
【００３９】
用語“ヘテロアリール”は、O、N、もしくはSから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子が（特に断らない限り適切な水素原子を有する）炭素である５〜１４員単環式、二環式、または三環式環系を意味し、環系における少なくとも１つの環が芳香族である。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子が置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、１‐オキソ‐ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、及びベンゾ（ｂ）チエニル、２，３‐チアジアゾリル、１Ｈ‐ピラゾロ〔５，１‐ｃ〕‐１、２，４ ‐トリアゾリル、ピロロ［３，４‐ｄ］‐１、２，３‐トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ〕イソオキサゾリルなどを含むがそれらに限定されるものではない。
【００４０】
上記で定義したようなヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、アルキル‐Ｏ‐、ペルハロアルキル‐Ｏ‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）‐、Ｈ２Ｎ‐、アルキル‐ＳＯ２‐、ペルハロアルキル‐ＳＯ２‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）N （アルキル）‐、アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）‐、アルキル‐Ｎ（アルキル）ＳＯ２‐、アルキル‐Ｎ（Ｈ）ＳＯ２‐、Ｈ２ＮＳＯ２‐、アルキル又はアルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐で任意に置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を含む群から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。 
【００４１】
本明細書で使用される用語“複素環”または“複素環式”は、１以上の炭素原子が、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ２）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｎ（Ｒｍ）‐、‐Ｓｉ（Ｒｍ）Ｒｎ‐によって置換された‘シクロアルキル’基を意味し、ここで、Ｒｍ及びＲｎは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される。複素環は、複素環の中に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して親の分子部分に接続することができる。単環式複素環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３‐ジオキサニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジチオラニル、１，３‐ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１‐ジオキシドチオモルホニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルを含むが、これらに限定されない。二環式複素環の代表例としては、１，３‐ベンゾジオキソリル、１，３‐ベンゾジチオリル、２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシニル、２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロ‐１‐ベンゾチエニル、２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドリル及び１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニルを含むが、これらに限定されない。用語複素環はまた、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．３．１］ノナンなどのブリッジ複素環系を含む。
【００４２】
ヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０Ａ１‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）‐、１０ａC（= O）N（H）- 、（Ｒ１０）（H）Ｎ‐、（Ｒ１０）（アルキル）Ｎ‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ１）Ｎ（Ｈ）‐を含む群から独立して選択される１以上の置換基で環炭素上に置換されてもよく；Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；Ａ１は、S及びOから選択され；Ｒ１０ａは、アルキル、ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００４３】
ヘテロシクリル基は、更に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、Ｒ１０ａＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ１０ａＳＯ２‐、Ｒ１０ａＯＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）‐、（Ｒ１０）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）‐を含む群から選択される置換基で環窒素（群）上に任意に置換されていてもよく；Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；Ｒ１０ａは、アルキル、ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００４４】
上述したように、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩及び医薬組成物は、以下から選択される。 
１．  ４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００４５】
２．  ４‐（５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００４６】
３．  ４‐（２‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐３，５‐ジメチル‐４‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００４７】
４．  ５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２，４‐ジメチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸エチル
５．  ４‐（５‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００４８】
６．  ４‐（５‐（２，２‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
７．  ４‐（５‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００４９】
８．  ４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５０】
９．  ４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５１】
１０．  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５２】
１１．  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５３】
１２．  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５４】
１３．  ４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５５】
１４．  ４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５６】
１５．  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５７】
１６．  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５８】
１７．  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００５９】
１８．  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００６０】
１９．  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（１，４，４‐トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
【００６１】
２０．  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフタレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド。 
本発明の別の局面によれば、全ての記号が先に定義されている一般式Ｉの化合物を、以下のスキーム１に記載の方法により調製した。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。化合物はまた、文献に構造的に関連する化合物について説明された手順を用いて調製することもできる。 
【００６２】
【化９】
0005865397.tif 000010
【００６３】
式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ及びＩＩＩで表される化合物に、文献ＥＰ２１６８９５９に記載されているようにルイス酸の存在下でフリーデル・クラフツ反応を施すことによって式ＩＶの化合物を得ることにより調製することができる。フリーデル・クラフツ反応は、当技術分野で周知の種々の条件下で行うことができる。 
【００６４】
あるいは、式ＩＶの化合物は、例えばＵＳ６３１３１０７、ＵＳ５０３７８２５及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、４９、４７８などの文献に記載の適切な手順に従って調製することができる。
【００６５】
記号Ｒ４が、一般式において先に定義されたものと同じで、Ｒ３が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、Ｒ６が水素として選択されていない−ＯＲ６、である式ＩＶの化合物は、ハロゲン化を経て式Ｖの化合物を提供する。ハロゲン化は、臭素、ヨウ素、N‐ハロスクシンアミド、塩化スルフリル、塩化第二銅、臭化第二銅または銅ヨウ化物、好ましくは酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒を用いた臭素及び塩化第二銅、を用いた有機合成化学において使用される手順を採用する条件下で行うことができる。好ましくはジクロロメタンまたはメタノールが使用される。 
【００６６】
あるいは、式Ｖの化合物は、一般式ＩＩで表される化合物を、文献ＥＰ２１６８９５９に記載されたように、例えばＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下においてフリーデル・クラフツ条件下で、化合物ＶＩと反応させることにより調製することができる。フリーデル・クラフツ反応は、当技術分野で周知の種々の条件下で行うことができる。 
【００６７】
式Ｖの化合物において、記号Ｒ３及びＲ４は、化合物ＩＶに対して定義されたものと同じであり、Ｘ１は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等の溶媒中で室温からの加熱条件下で炭酸カリウム、水素化ナトリウム、好ましくは粉砕ナトリウムなどの塩基で処理された場合ハロゲンである。好ましくは、トルエンと、Ｒ１が、任意に置換されたアルキル、ペルハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールである式ＶＩＩの化合物が、ジケトエステル化合物ＶＩＩＩを提供する。
【００６８】
式ＶＩＩの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８２、３０、２５９０及びＪ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、５４７等の文献に示された手順に従って調製することができる。 
【００６９】
記号Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が先に定義されたものと同じである化合物ＶＩＩＩを、酢酸等の溶媒中で、加熱条件下で、式ＩＸの置換されたアニリンで処理し、式Ｘの化合物を得た。
Ｒ３＝Ｈのときの式Ｘの化合物は、当技術分野で周知の一般的な官能基の変換手順を使用することにより、Ｒ３＝アリール、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはシアノである式Ｘの化合物の形成をさらに引き起こすＩ２、ＨＮＯ２、ＨＣＨＯなどを含むがこれらに限定されない求電子試薬によって官能化されることができる。 
【００７０】
式Ｘの化合物のエステル加水分解により、式ＸＩの化合物を得た。エステル加水分解は、アルコール、ＴＨＦ等の溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの試薬を用いて一般に有機合成化学において使用されているまたは当技術分野において公知の標準的な手順を用いて行うことができる。好ましくは、水酸化ナトリウム及びエタノールの水溶液を、この反応に用いた。 
【００７１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が先に定義されたものと同じである式ＸＩの化合物は、合成有機化学において既知の標準的な手順を用いて、または好ましくはジクロロメタン中におけるＮ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンとの反応に続くＤＭＦとジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、対応する酸塩化物にさらに変換され 、式ＸＩＩの化合物を提供する。 
【００７２】
式ＸＩＩの化合物は、Ｒ２が任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、Ｘ１がハロゲンのグリニャール試薬Ｒ２ＭｇＸ１で処理されて、Ｒ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである式Ｉの化合物を得る。この反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００９、５２，３３７７のような文献に記載されている手順に従って実施することができる。 
【００７３】
あるいは、式ＸＩの化合物をＲ５、Ｒ６及びＡ１が一般式Ｉで定義したのと同じであるＨＮＲ５（Ｒ６）、ＨＡ１Ｒ５、ＨＮ（Ｒ５）ＯＲ６と反応させて、Ｒ２が‐ＮＲ５（Ｒ６）、‐Ａ１Ｒ５、‐Ｎ（Ｒ５）ＯＲ６である一般式Ｉの化合物を提供する。この反応は、当業者に公知のカルボン酸のアミド及びエステルへの変換で知られている条件に従って実施した。この反応は、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム及びジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、キシレン、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素などの溶媒の存在下で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下で、０‐５０°Ｃの間の温度で、１‐（３−ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの試薬、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等の補助的試薬を用いて行うことができる。 
【００７４】
あるいは、Ｒ３＝Ｈであって；Ｒ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクリルから選択され；Ｒ１が、任意に置換されたアルキル、ペルハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ４が先に定義されたのと同じである式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、一般式Ｉで定義され定義されたのと同じであり、Ｘ１がハロゲンである式Ｖの化合物を用い、Ｒ１が、先に定義されたのと同じであり、Ｒ２が、がＮＲ５（Ｒ６）、‐Ａ１Ｒ５、‐Ｎ（Ｒ５）ＯＲ６を除くものである式ＸＩＩＩの化合物と反応させることにより調製されて、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ１とＲ４が、一般式Ｉで定義され定義されたのと同じである化合物ＸＩＶを得る。この反応は、例えばＴＨＦ、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素などの溶媒、好ましくはトルエンを用いて、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基、好ましくは粉砕ナトリウムの存在下で行うことができる。
【００７５】
酢酸等の溶媒における加熱条件下で、式ＩＸの置換アニリンを用いた式ＸＩＶの化合物を環化することにより、式Ｉの化合物を得た。
式ＸＩＩＩの化合物は、例えば、米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２などの文献に記載された手順に従って調製された。
【００７６】
Ｒ１が水素で、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義したものと同じである式Ｉの化合物は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８２、２３、３７、３７６５−３７６８とヘルベチカキミカアクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ）、1９９８、８１、７、１２０７−１２１４に記載の化学反応を採用することにより合成することができる。 
【００７７】
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義したものと同じである式Ｉの化合物は、Ｒ１がハロゲン、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義したものと同じである式Ｉの化合物にハロゲン化によって変換することができる。ハロゲン化は、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサンなどの溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはメタノール、を用いて、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化スルフリル、塩化第二銅、臭化第二銅または銅ヨウ化物、好ましくは臭素及び塩化第二銅、を用いた有機合成化学において一般に使用される手順に従う条件下で行うことができる。 
【００７８】
Ｒ４が化合物Ｉ下で定義したものと同じである式ＩＩの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８５、２８、１、１１６‐１２４、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  ｃｈｅｍｉｅ、１９９６、１２７、２７５‐２９０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、１６、２４４５−２４５１、ＵＳ４８０８５９７及びＥｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、４３、８、１７３０−１７３６等の文献で報告されたプロセスを用いて製造することができる。 
【００７９】
式ＩＩのいくつかの典型的な中間体の合成方法を、以下のスキーム２に示す。 
【００８０】
【化１０】
0005865397.tif 000011
【００８１】
化合物ＸＶＩＩは、Ｘ１が、ハロである一般式ＸＶで表される化合物から、米国化学会誌、１９４４、６６、９１４−１７のような文献に記載されたような室温からの加熱条件下で、触媒Ｈ２ＳＯ４を含むがそれに限定されるものではない無機酸の存在下でのアルコールとカルボン酸とのエステル化により調製されて、式ＸＶＩの化合物を得た。式ＸＶＩの化合物は、グリニャール試薬（ＭｅＭｇＸ１）で処理されて式ＸＶＩＩの化合物を得た。この反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００９、５２、３３７７のような文献に記載されている手順により行われることができるがこれに限定されるものではない。化合物ＸＶＩＩは、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９８５、２８、１、１１６−１２４）に記載のルイス酸の存在下でフリーデル・クラフツ反応を施すことにより、記号Ｒ４が化合物Ｉのために定義したものと同じである式ＩＩの化合物に変換された。 
【００８２】
Ｒ４が化合物Ｉのために定義したものと同じである式ＩＩの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２０００、４３、２３６−２４９に記載されているようにトリエチルアミンと塩化アセチルを含むがこれらに限られない塩基を使用してアセチル化することにより化合物ＸＶＩＩＩから調製された。 
【００８３】
化合物ＸＸＩＩＩは、ＵＳ２０１００７６０２７などの文献に記載されているように室温からの加熱条件下で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で２，４‐ジブロモブタン酸アルキルを有する置換フェノールを処理することにより一般式ＸＩＸで表される化合物から調製することができ、式ＸＸの化合物を得る。式ＸＸの化合物は、ＵＳ２０１００７６０２７などの文献に記載されているようにカリウムｔ−ブトキシドを含むがこれに限定されない塩基用いてシクロプロパン環を形成することによって、式ＸＸＩの化合物に変換された。式ＸＸＩの化合物は、テトラヘドロン、１９９４、５０、１５、４３１１−４３２２の文献に記載されているように、ＬｉＡｌＨ４を含むがこれに限定されない還元試薬を用いて式ＸＸＩＩの化合物に変換されることができ；硝酸セリウムアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ＢＦ３−エーテルなどの試薬を用いた方法により、好ましくは炭素上でのパラジウム触媒を用いた水素化により脱保護されて式ＸＸＩＩＩの化合物を得た。化合物ＸＸＩＩＩは、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、１９（３）、８５４−８５９）に記載されたジカルボン酸ジエチルアゾを含むがこれに限定されない試薬の存在下で、光延反応を施すことによりＲ４が化合物Ｉのために定義したものと同じである式ＩＩの化合物に変換された。
【００８４】
本発明の中間体及び化合物は、例えば、真空中で溶媒を留去し、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピル、エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトンまたはそれらの組合せなどの適切な溶媒から得られた残留物を再結晶化することによって、又はジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトン及びそれらの組み合わせなどの溶離液を使用して、アルミナ又はシリカゲルのような適切な担体材料上に、例えばカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）等の精製方法のうちの１つを施すことにより、それ自体が周知の方法でその物質だけを得られる。分取ＬＣ‐ＭＳ法もまた、本明細書に記載の分子を精製するために使用される。 
【００８５】
式Ｉの化合物の塩は、適切な溶媒、例えば、塩化メチル又はクロロホルム又は例えば、エタノールまたはイソプロパノールのような低分子量の脂肪族アルコールのような塩素化炭化水素、に化合物を溶解することにより得られ、その後、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．の“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻、１‐１９頁（１９７７）のレビュー記事”及びＰ．Ｈ．Ｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ−VＣＨ（２００２）による医薬用塩の特性、選択、使用のハンドブックに記載されているように、所望の酸や塩基で処理される。
【００８６】
本発明の式Ｉの化合物の立体異性体は、光学活性アミン、酸又は錯体形成剤を用いたアキラル化合物の立体特異的合成または分解によって、及び分別結晶またはカラムクロマトグラフィーによるジアステレオマー塩／錯体の分離によって調製されることができる。 
【００８７】
本発明はさらに、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供し、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体、その代謝物、その薬学的に許容される塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、通常の薬学的に用いられる担体と組み合わせたその包接化合物及びその共結晶、希釈剤などは、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体型に関連付けられている認知症、ＡＩＤＳによる認知症（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群に関連付けられている認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連付けられている認知障害、統合失調症に関連付けられている認知と感覚運動ゲーティング障害、双極性障害に関連する認知障害、うつ病に関連する認知障害、急性疼痛、術後の痛み、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連付けられた新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に関連する新しい血管の成長の必要性、及び循環の欠如、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、及びリウマチ様脊椎炎などの疾患または障害または症状の処置及び／または予防のために有用である。
【００８８】
本発明はまた、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を提供し、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体、その代謝物、その薬学的に許容される塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、通常の薬学的に用いられる担体と組み合わせたその包接化合物及びその共結晶、希釈剤などは、メジャーまたはマイナー神経認知障害、または神経変性に起因し生じた障害として分類又は診断された疾患または障害または症状の治療及び／または予防のために有用である。  
【００８９】
本発明はまた、注意欠陥多動性障害、統合失調症及びアルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管認知症やレビー小体型、外傷性脳損傷に関連付けられている認知症などの他の認知障害の治療に用いる薬と組み合わせて、もしくはその補助として、上記で定義されるような式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。 
【００９０】
本発明はまた、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性疾患のための病態修飾薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、定型または非定型抗精神病薬と組み合わせて、もしくはその補助として、上記に定義されるように、式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。 
【００９１】
従って、式Ｉの化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体により媒介される疾患の予防または治療に有用である。そのような化合物は、治療に有効な量を、そのような疾患を持つまたはそのような障害を持ちやすい被験体に投与することができる。この化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療上有益である症状を持つ哺乳動物の治療方法のために特に有用であり、該方法は、このような障害を持つ、またはそのような障害を持ちやすい被験体に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって達成される。本明細書で使用される用語‘被験体’は、哺乳動物を含むニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブユニットを発現することができる任意の生物として定義することができる。 
【００９２】
以下の実施例は本発明のさらなる説明のために提供され、従って、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。すべての１ＨＮＭＲスペクトルは、表示された溶媒中で決定され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）よりダウンフィールドのδユニットで報告され、プロトン間結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。 
実施例１：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【００９３】
【化１１】
0005865397.tif 000012
【００９４】
ステップ１：  ２‐ブロモ‐１‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）エタノン 
【００９５】
【化１２】
0005865397.tif 000013
【００９６】
１‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）エタノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９８５、２８、１、１１６‐１２４に報告された手順に従って調製、２．０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ．）中に撹拌した溶液へ、臭素（１．５７ｇ、０．５ｍｌ、９．８０ｍｍｏｌ）を１０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。それに水（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り込み、水（２５ｍｌ）で、続いて飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．３ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）． 
ステップ２：  ３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【００９７】
【化１３】
0005865397.tif 000014
【００９８】
微粉ナトリウム（０．２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍ）中に撹拌した溶液に、ヘキサン-２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．８９４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、２‐ブロモ‐１‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）エタノン（ステップ１、２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を攪拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．４ｇ、６２．７８％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ  ＝ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
ステップ３：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【００９９】
【化１４】
0005865397.tif 000015
【０１００】
３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ２、１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）との混合物を酢酸（５ｍｌ）中で１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）中のアンモニア溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を残渣に加え、水（１０ｍｌ）で洗浄した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン／４％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．４６０ｇ、２４．８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ  ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ  ＝ ８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換  ２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）． 
実施例２：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド〔代替方法] 
ステップ１：  ２‐アセチル‐４‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐４‐オキソブタン酸エチル
【０１０１】
【化１５】
0005865397.tif 000016
【０１０２】
微粉ナトリウム（０．３５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）中に撹拌した溶液に、３‐オキソブタン酸エチル（３．０５ｇ、２．９７ｍｌ、２３．４６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、２‐ブロモ-１‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）エタノン（４．４１ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてＤＣＭを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３．５ｇ、７．３％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋１） 
ステップ２：  ５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸エチル 
【０１０３】
【化１６】
0005865397.tif 000017
【０１０４】
２‐アセチル‐４‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐４‐オキソブタン酸エチル（ステップ１、３．５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）と４‐アミノベンゼンスルホンアミド（２．１８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）との混合物を酢酸（３６ ｍｌ）中で１１０°Ｃで１５時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を残渣に加え、水（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン／０．１％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．５ｇ、５０．８０％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１） 
ステップ３：  ５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸 
【０１０５】
【化１７】
0005865397.tif 000018
【０１０６】
５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸エチル（ステップ２、２．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、０°ＣでＮａＯＨの２Ｍ溶液（２５ｍｌ）で処理した。反応混合物を３時間還流した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、最大ｐＨ７まで１０％ＨＣｌで中和し、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。結合された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を得た（１．７ｇ、７２．３％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１） 
ステップ４：  １‐（４‐（Ｎ‐（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）‐５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール‐３‐カルボキサミド
【０１０７】
【化１８】
0005865397.tif 000019
【０１０８】
５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸（ステップ３、１．７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５６ｇ、０．５９ｍｌ、７．７２ｍｍｏｌ）中に含む溶液に塩化オキサリル（０．９８ｇ、０．６５ｍｌ、７．７２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。混合物を室温でなるまで放置し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、さらなる反応に直接使用した。 
この残渣に、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に含む溶液を０°Cで加え、続いて撹拌しながらトリエチルアミン（１．５６ｇ、２．０５ｍｌ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣデモニターした。溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離剤としてジクロロメタン／０．２％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．６７ｇ、８０．６％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋１） 
ステップ５：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１０９】
【化１９】
0005865397.tif 000020
【０１１０】
１‐（４‐（Ｎ‐（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）‐５‐（４，４‐ジメチルクロマン‐６‐イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール‐３‐カルボキサミド（ステップ４、１．６７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を０°Ｃの無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に含む溶液に、グリニャール試薬 [エチルマグネシウムブロマイド、２．０６ｇ、１５．５ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）、１５．５２ｍｍｏｌ]を滴下し、反応混合物を３０分間加熱還流した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）溶液を加えることにより急冷し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン／０．１％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的に分取ＨＰＬＣ（０．１００ｇ、７．１％）で精製される表題化合物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換  ２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）． 
実施例３：  以下の本発明の化合物は、適宜必要な反応体を変更することにより、実施例１及び２と類似の方法を用いて調製した。 
４‐（５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１１１】
【化２０】
0005865397.tif 000021
【０１１２】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換  ２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
４‐（２‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐３，５‐ジメチル‐４‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１１３】
【化２１】
0005865397.tif 000022
【０１１４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ‐Ｄ２Ｏ２Ｈで交換），４．１３−４．２２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５‐（２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐６‐イル）‐２，４‐ジメチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐１Ｈ‐ピロール‐３‐カルボン酸エチル
【０１１５】
【化２２】
0005865397.tif 000023
【０１１６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換  ２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフタレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１１７】
【化２３】
0005865397.tif 000024
【０１１８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換  ２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
実施例４：  ４‐（５‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１１９】
【化２４】
0005865397.tif 000025
【０１２０】
ステップ１：  ２‐ブロモ‐１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）エタノン 
【０１２１】
【化２５】
0005865397.tif 000026
【０１２２】
１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）エタノン（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ１９９６、１２７、２７５‐２９０に報告された手順に従って調製、０．８ｇｍ、５．００ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（８ｍｌ）中に撹拌した溶液へ、ＡｌＣｌ３（０．７３ｇｍ、５．５ｍｍｏｌ）及び臭素（０．９６ｇｍ、０．３１ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ） を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷水（１０ｍｌ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／１％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．７６ｇｍ、６３．８％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（クインテット，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）． 
ステップ２：  ３‐アセチル‐１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０１２３】
【化２６】
0005865397.tif 000027
【０１２４】
粉砕ナトリウム（０．０４６ｇｍ、２．００ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に攪拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．２１ｇｍ、１．８５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、２‐ブロモ‐１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）エタノン（ステップ１、０．４ｇｍ、１．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／１０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．１９６ｇｍ、３９．１２％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋１）、 
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７（クインテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
ステップ３：  ４‐（５‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１２５】
【化２７】
0005865397.tif 000028
【０１２６】
３‐アセチル‐１‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐４‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ２、０．１８ｇｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中に含む溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を残渣に加え、水（５ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてＤＣＭ／５％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．０４１ｇｍ、１４．８％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（Ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９１（クインテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
実施例５：  ４−（５−（２，２‐ジメチルクロマン−６−イル）−２− メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの作製。 
【０１２７】
【化２８】
0005865397.tif 000029
【０１２８】
ステップ１：  ２−ブロモ−１−（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）エタノン 
【０１２９】
【化２９】
0005865397.tif 000030
【０１３０】
１‐（２，２‐ジメチルクロマン−６−イル）エタノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、１６、２４４５−２４５１に報告された手順に従って調製、２．５ｇｍ、１２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に撹拌した溶液に、臭素（１．９６ｇｍ、０．６３ｍｌ、１２．２５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を２時間室温で攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離剤としてヘキサン／１％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．５０ｇｍ、４３．２２％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）． 
ステップ２：  ３‐アセチル‐１‐（２，２‐ジメチルクロマン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０１３１】
【化３０】
0005865397.tif 000031
【０１３２】
粉砕ナトリウム（０．３７ｇｍ、１６．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に攪拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７  、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、１．８２ｇｍ、１５．９６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで追加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、（２‐ブロモ‐１‐（２，２‐ジメチルクロマン−６−イル）エタノン（ステップ１、３．０ｇｍ、１０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（1０ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（１５ ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．００ｇｍ、２９．９％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６７−７．７７（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
ステップ３：  ４−（５−（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）−２−メチル‐３‐プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１３３】
【化３１】
0005865397.tif 000032
【０１３４】
３‐アセチル‐１‐（２，２‐ジメチルクロマン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ２、０．３３ｇｍ、１．０５ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中に含む溶液に４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．２２ｇｍ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を残渣に加え、水（５ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてＤＣＭ／５％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．１０ｇｍ、２１．２７％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
実施例６：  ４‐（５‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン−６−イル）−２−メチル‐３‐プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１３５】
【化３２】
0005865397.tif 000033
【０１３６】
ステップ１：  ３‐（２‐フルオロフェノキシ）プロパン酸メチル 
【０１３７】
【化３３】
0005865397.tif 000034
【０１３８】
３‐（２‐フルオロフェノキシ）プロパン酸（ＷＯ２０１００１３７９４に報告された手順に従って調製、１４．０ｇｍ、７６．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１４０ｍｌ）中に撹拌した溶液に、塩化チオニル（１３．５７ｇｍ、８．５ｍｌ、１１４．１２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１２．９ｇｍ、８５．６６％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋２３）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８８−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）． 
ステップ２：  ４‐（２‐フルオロフェノキシ）‐２‐メチルブタン‐２‐オール 
【０１３９】
【化３４】
0005865397.tif 000035
【０１４０】
３‐（２‐フルオロフェノキシ）プロパン酸メチル（ステップ１、１２．０ｇｍ、６０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ ｍｌ）中に撹拌した溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２１．６７ｇｍ、６０．７２ｍｌ）をジエチルエーテル（１８１．８０ｍｍｏｌ）に含む３Ｍ溶液を窒素雰囲気下、０°Ｃで滴下した。得られた混合物を９０°Ｃで２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を加えることにより反応混合物を急冷した。水層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／１２％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（８．６０ｇｍ、７１．６６％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋２３）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８８−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換  １Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１２（ｓ，６Ｈ）． 
ステップ３：  ８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン
【０１４１】
【化３５】
0005865397.tif 000036
【０１４２】
ＡｌＣｌ３（８．６７ｇｍ、６５．０５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（５０ｍｌ）中に撹拌した溶液に、４‐（２‐フルオロフェノキシ）‐２‐メチルブタン‐２‐オール（ステップ２、８．５ｇｍ、４３．３６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２０ｍｌ）中に含む溶液を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を０°Ｃの２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）で急冷した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／１％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．８０ｇｍ、７４．３５％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ非イオン化、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０３−７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）． 
ステップ４：  ２‐ブロモ‐１‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン−６−イル）エタノン 
【０１４３】
【化３６】
0005865397.tif 000037
【０１４４】
ＡｌＣｌ３（４．８８ｇｍ、３６．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍｌ）中に撹拌した溶液に、８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロ（ステップ３、５．８ｇｍ、３２．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液と２‐ブロモアセチルブロミド（７．８０ｇｍ、３．３５ｍｌ、３８．６６ ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍｌ）中に含む溶液を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を０°Ｃの水（７０ｍｌ）で急冷した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／６％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．２０ｇｍ、６４．１８％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）． 
ステップ５：  ３‐アセチル‐１‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０１４５】
【化３７】
0005865397.tif 000038
【０１４６】
粉砕ナトリウム（０．０５７ｇｍ、２．４９ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に攪拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．２３ｇｍ、１．９９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、２‐ブロモ‐１‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン−６−イル）エタノン（ステップ４、０．５ｇｍ、１．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．３２ｇｍ、６０．３７％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋３９）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３４（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
ステップ６：  ４‐（５‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド 
【０１４７】
【化３８】
0005865397.tif 000039
【０１４８】
３‐アセチル‐１‐（８‐フルオロ‐４，４‐ジメチルクロマン−６−イル）ヘキサン‐１，４ ‐ジオン（ステップ２、０．３０ｇｍ、０．９４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中に含む溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．２４ｇｍ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで２４時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を残渣に加え、水（５ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．５４ｇｍ、１２．２７％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）． 
実施例７： 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１４９】
【化３９】
0005865397.tif 000040
【０１５０】
と 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５１】
【化４０】
0005865397.tif 000041
【０１５２】
ステップ１：  １‐（４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタノン 
【０１５３】
【化４１】
0005865397.tif 000042
【０１５４】
４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン（ＷＯ２００５００３７２１４ Ａ２で報告された手順に従って調製、４．０ｇｍ、２４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２．７６ｇｍ、３．９ｍｌ、２７．３２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下し、その後、塩化アセチル（２．１４ｇｍ、１．９ｍｌ、２７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍｌ）で、続いて食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてＤＣＭ／２．５％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４．９ｇ、９７％）を得た 
ＭＳ：ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋１）、 
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．０４−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）． 
ステップ２：  １‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）−２−ブロモエタノン
【０１５５】
【化４２】
0005865397.tif 000043
【０１５６】
と 
１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）−２−ブロモエタノンの混合物
【０１５７】
【化４３】
0005865397.tif 000044
【０１５８】
ＡｌＣｌ３（１．８４ｇｍ、１３．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３０ｍｌ）中に撹拌した溶液に、１−（４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタノン（ステップ１、２．０ｇｍ、９．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）中に含む溶液及び２‐ブロモアセチルブロミド（２．６０ｇｍ、１．１３ｍｌ、１２．８０ ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離剤としてＤＣＭ／２．５％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）−２−ブロモエタノンと１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）‐２‐ブロモエタノン（２．１ｇｍ、６５．８３％）の混合物を得た。
ステップ３：  ３‐アセチル‐１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０１５９】
【化４４】
0005865397.tif 000045
【０１６０】
と 
３‐アセチル‐１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオンの混合物
【０１６１】
【化４５】
0005865397.tif 000046
【０１６２】
微粉ナトリウム（０．２２ｇｍ、９．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．９８ｇｍ、８．５６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）−２−ブロモエタノン及び１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル-１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−ブロモエタノン（ステップ２、２．５ｇｍ、７．７１ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてＤＣＭ／２．５％メタノールを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アセチル‐１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（１．４５ｇｍ、４７．５％）の混合物を得た。 
ステップ４：４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６３】
【化４６】
0005865397.tif 000047
【０１６４】
と 
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６５】
【化４７】
0005865397.tif 000048
【０１６６】
３‐アセチル‐１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ３、１．４ｇｍ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（５ｍｌ）中に含む溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．６８ｇｍ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を残渣に加え、水（１０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド及び４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣにより分離し、第１の表題化合物（０．３１ｇｍ、１６．０％）と第２の表題化合物（０．２１ｇｍ、１０．８９％）を得た。 
第１の表題化合物：  ４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６７】
【化４８】
0005865397.tif 000049
【０１６８】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）、 
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４２（Ｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
第２の表題化合物：  ４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１６９】
【化４９】
0005865397.tif 000050
【０１７０】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）． 
実施例８：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７１】
【化５０】
0005865397.tif 000051
【０１７２】
４‐（５‐（２‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例‐７のステップ4の第１の表題化合物、０．２ｇｍ、０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）中に含む溶液に６ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０°Ｃで１５時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加え、水（１０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．０６０ｇｍ、３２．９６％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
実施例９：  ４‐（２‐メチル‐３−プロピオニル−５−（３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］−７−イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１７３】
【化５１】
0005865397.tif 000052
【０１７４】
と 
４‐（２‐メチル‐３−プロピオニル−５−（３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］−６−イル）‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製。
【０１７５】
【化５２】
0005865397.tif 000053
【０１７６】
ステップ１：  ４‐ブロモ‐２‐（２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノキシ）ブタン酸メチル
【０１７７】
【化５３】
0005865397.tif 000054
【０１７８】
２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノール（ＪＯＣ、１９９４、５９、２２、６５６７−６５８７において報告された手順に従って調製、１０．０ｇｍ、４３．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．８１ｇｍ、５６．５２ｍｍｏｌ）及び２，４‐ジブロモブタン酸メチル（１４．５８ｇｍ、ｍｌ、５６．５２ｍｍｏｌ）を２５°Ｃで加えた。得られた混合物を１５０°Ｃで３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍｌ）で、続いて食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１０．０ｇｍ、５６．２４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，６Ｈ），５．００−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８．４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，２Ｈ）． 
ステップ２：  １‐（２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０１７９】
【化５４】
0005865397.tif 000055
【０１８０】
４‐ブロモ‐２‐（２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノキシ）ブタン酸メチル（ステップ１、８．０ｇｍ、１９．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２．４１ｇｍ、２１．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の０°Ｃで加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。過剰の試薬を０°Ｃの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で急冷した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離剤としてヘキサン／２５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．５ｇｍ、３８．８８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋２３）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．９７（ｍ，６Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）． 
ステップ３：  （１‐（２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノキシ）シクロプロピル）メタノール 
【０１８１】
【化５５】
0005865397.tif 000056
【０１８２】
１‐（２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル（ステップ２、２．４ｇｍ、７．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＬＡＨ（０．４１ｇｍ、１０．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の０°Ｃで加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。過剰の試薬を０°Ｃの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）で急冷した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４の床に通して濾過し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／３５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．０ｇ、９１．３％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋２３）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ‐Ｄ２Ｏで交換，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）． 
ステップ４：  ２‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロポキシ）フェノール 
【０１８３】
【化５６】
0005865397.tif 000057
【０１８４】
炭素（１．５ｇｍ）上の１０％パラジウムをメタノール（２５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、（１‐（２‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）フェノキシ）シクロプロピル）メタノール（ステップ３、１．５ｇｍ、５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に含む溶液を加えた。この混合物にギ酸アンモニウム（１２．６０ｇｍ、２００．００ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の２５°Ｃで加えた。得られた混合物を６０°Ｃで３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解することにより再度精製し、得られた固体を濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．８５ｇ、９４．４％）を得た 
ＭＳ：ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋２３）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）． 
ステップ５：  ３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］ 
【０１８５】
【化５７】
0005865397.tif 000058
【０１８６】
２‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロポキシ）フェノール（ステップ４、１．２ｇｍ、６．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９２ｇｍ、７．３２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１．３９ｇｍ、１．２６ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で、続いて食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．９１ｇｍ、８４．２％）を得た 
ＭＳ：ｍ／ｚ非イオン化、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７８−６．９３（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）． 
ステップ６：  ２‐ブロモ‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）エタノン
【０１８７】
【化５８】
0005865397.tif 000059
【０１８８】
と
２‐ブロモ‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）エタノンとの混合物
【０１８９】
【化５９】
0005865397.tif 000060
【０１９０】
ＡｌＣｌ３（０．８８ｇｍ、６．６６ｍｍｏｌ）をＣＳ２（５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＣＳ２（５ｍｌ）中に３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン] （ステップ５、０．９ｇｍ、５．５５ ｍｍｏｌ）を含む溶液と２‐ブロモアセチルブロミド（１．３５ ｇｍ、０．５８ｍｌ、６．６６ ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物に冷水（１０ｍｌ）を加えて急冷した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、２‐ブロモ‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）エタノン及び２‐ブロモ‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）エタノンの混合物（０．４ｇｍ、２５．４７％）を得た。
ステップ７：  ３‐アセチル‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０１９１】
【化６０】
0005865397.tif 000061
【０１９２】
と
３‐アセチル‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオンとの混合物
【０１９３】
【化６１】
0005865397.tif 000062
【０１９４】
粉砕ナトリウム（０．０３４ｇｍ、１．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中で攪拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．１５ｇｍ、１．３６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、２‐ブロモ‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）エタノン及び２‐ブロモ‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）エタノン（ステップ６，０．３５ｇｍ，１．２３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（５ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／２５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、３‐アセチル‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオンの混合物（０．２３ｇｍ、５８．９％）を得た。 
ステップ８：  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル−５−（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９５】
【化６２】
0005865397.tif 000063
【０１９６】
と  
４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル−５−（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９７】
【化６３】
0005865397.tif 000064
【０１９８】
トルエン：酢酸（５：０．５ｍｌ）中で、３‐アセチル‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ７、０．２ｇｍ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の室温で加えた。この反応混合物にＰ‐トルエンスルホン酸（０．０１５ｇｍ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／４０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル−５−（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド及び４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル−５−（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を得た。この混合物を分取HPLCにより分離し、第１の表題化合物（０．０３５ｇｍ、１２．２％）と第２の表題化合物（０．０５ｇｍ、１７．４８％）を得た。 
第１の表題化合物：  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル−５−（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐７‐イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９９】
【化６４】
0005865397.tif 000065
【０２００】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）． 
第２の表題化合物：  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル−５−（３Ｈ‐スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐２，１’‐シクロプロパン］‐６‐イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０１】
【化６５】
0005865397.tif 000066
【０２０２】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）． 
実施例１０： ４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
【化６６】
0005865397.tif 000067
【０２０４】
と
４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル−３−プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２０５】
【化６７】
0005865397.tif 000068
【０２０６】
ステップ１：  １‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐ブロモエタノン 
【０２０７】
【化６８】
0005865397.tif 000069
【０２０８】
と
１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐ブロモエタノンの混合物
【０２０９】
【化６９】
0005865397.tif 000070
【０２１０】
ＡｌＣｌ３（１．３１ｇｍ、６．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、１‐（４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）エタノン（ＵＳ４８０８５９７で報告された手順で調製、１．２ｇｍ、５．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）中に含む溶液と２‐ブロモアセチルブロミド（０．９４ｇｍ、０．４１ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）とを０°Ｃで滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷水（３０ｍｌ）中に注いだ。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐ブロモエタノン及び１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐ブロモエタノン（０．８０ｇｍ、４２．１０％）の混合物を得た。  
【０２１１】
ステップ２：  ３‐アセチル‐１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０２１２】
【化７０】
0005865397.tif 000071
【０２１３】
と
３‐アセチル‐１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオンの混合物  
【０２１４】
【化７１】
0005865397.tif 000072
【０２１５】
粉砕ナトリウム（０．０８５ｇｍ、３．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中で攪拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．３０ｇｍ、２．７１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）‐２‐ブロモエタノン及び１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）‐２‐ブロモエタノン（ステップ１、０．８０ｇｍ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／３５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３‐アセチル‐１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（０．６０ｇｍ、５４．５％）の混合物を得た。 
ステップ３：  ４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１６】
【化７２】
0005865397.tif 000073
【０２１７】
と
４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１８】
【化７３】
0005865397.tif 000074
【０２１９】
３‐アセチル‐１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ２、０．２５ｇｍ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（５ｍｌ）中に含む溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．２４ｇｍ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム中のアンモニア（１０ｍｌ）の溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加え、水（１０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド及び４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣにより分離し、第１の表題化合物（０．０４５ｇｍ、１３．０％）と第２の表題化合物（０．０３０ｇｍ、８．６９％）を得た。 
第１の表題化合物：  ４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２０】
【化７４】
0005865397.tif 000075
【０２２１】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）． 
第２の表題化合物：  ４‐（５‐（１‐アセチル‐４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２２】
【化７５】
0005865397.tif 000076
【０２２３】
ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
実施例１１：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２４】
【化７６】
0005865397.tif 000077
【０２２５】
と
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２６】
【化７７】
0005865397.tif 000078
【０２２７】
４‐（５‐（１−アセチル−４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド及び４‐（５‐（１−アセチル−４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例−８のステップ３、０．１ｇｍ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（５ｍｌ）中に撹拌した溶液に、６ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００°Ｃで４時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を残渣に加え、水（１０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／５５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、第１の表題化合物（０．０３５ｇｍ、３８．４６％）と第２の表題化合物（０．０２５ｇｍ、２７．４７％）を得た。
第１の表題化合物：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２８】
【化７８】
0005865397.tif 000079
【０２２９】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｂｓ−Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）． 
第２の表題化合物：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）−２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３０】
【化７９】
0005865397.tif 000080
【０２３１】
ＭＳ：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． 
実施例１２：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
【化８０】
0005865397.tif 000081
【０２３３】
と
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２３４】
【化８１】
0005865397.tif 000082
【０２３５】
ステップ１：  ６‐（２‐ブロモアセチル）‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン 
【０２３６】
【化８２】
0005865397.tif 000083
【０２３７】
と
７‐（２‐ブロモアセチル）‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オンとの混合物
【０２３８】
【化８３】
0005865397.tif 000084
【０２３９】
ＡｌＣｌ３（７．５０ｇｍ、５６．２５ｍｍｏｌ）をＣＳ２（３０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（ＵＳ４８０８５９７で報告された手順に従って調製、２．５ｇｍ、１４．２０ｍｍｏｌ）をＣＳ２（２０ｍｌ）中に含む溶液と２‐ブロモアセチルブロミド（４．３２ｇｍ、１．８８ｍｌ、２１．７０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を還流温度で３時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷たい２ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／３５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、６‐（２‐ブロモアセチル）‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン及び７‐（２ ‐ブロモアセチル）‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（２．００ｇｍ、４７．４％）の混合物を得た。 
ステップ２：  ３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０２４０】
【化８４】
0005865397.tif 000085
【０２４１】
と
３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１、２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオンとの混合物
【０２４２】
【化８５】
0005865397.tif 000086
【０２４３】
微粉ナトリウム（０．１８４ｇｍ、８．００ ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、キサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．７７ｇｍ、６．７０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、６‐（２‐ブロモアセチル）‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン及び７‐（２‐ブロモアセチル）‐４，４‐ジメチル‐３‐１，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（ステップ１、２．００ｇｍ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１５ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン／３５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）ヘキサン−１，４−ジオン（１．３０ｇｍ、５８．５５％）の混合物を得た。 
ステップ３：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化８６】
0005865397.tif 000087
【０２４５】
と
４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４６】
【化８７】
0005865397.tif 000088
【０２４７】
３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン及び３‐アセチル‐１‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ２、１．３０ｇｍ、３．９５ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（２０ｍｌ）中に含む溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（１．３５ｇｍ、７．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（３０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００‐２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド及び４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドとの混合物（０．６ｇｍ、３２．７８％）を得た。混合物の０．１５０ｇｍを分取ＨＰＬＣにより分離し、第１の表題化合物（０．０３５ｇｍ、２３．３３％）と第２の表題化合物（０．０２５ｇｍ、１６．６６％）を得た。 
第１の表題化合物：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化８８】
0005865397.tif 000089
【０２４９】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．４６（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．７２（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
第２の表題化合物：  ４‐（５‐（４，４‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−７−イル）‐２‐メチル‐３‐プロピオニル‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２５０】
【化８９】
0005865397.tif 000090
【０２５１】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．１３（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）． 
実施例１３：  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（１，４，４−トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミドの調製 
【０２５２】
【化９０】
0005865397.tif 000091
【０２５３】
ステップ１：  ６‐（２‐ブロモアセチル）‐１，４，４‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン 
【０２５４】
【化９１】
0005865397.tif 000092
【０２５５】
ＡｌＣｌ３（２．３６ｇｍ、１７．７ｍｍｏｌ）をＣＳ２（３０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、１，４，４‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、８、１７３０‐１７３６で報告された手順に従って調製、２．８ｇｍ、１４．８０ｍｍｏｌ）をＣＳ２（２０ｍｌ）中に含む溶液と２‐ブロモアセチルブロミド（３．２６ｇｍ、１．４２ｍｌ、１６．２０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。得られた混合物を還流温度で４時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。それを、溶離液としてヘキサン／４５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．００ｇｍ、４３．５７％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋１）、 
ステップ２： ３‐アセチル‐１‐（１，４，４‐トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６  −イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン 
【０２５６】
【化９２】
0005865397.tif 000093
【０２５７】
微粉ナトリウム（０．２２０ｇｍ、９．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ヘキサン‐２，４‐ジオン（米国化学会誌、１９４５、６７、９、１５１０−１５１２に記載の手順に従って調製、０．８７ｇｍ、７．６０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これに、６‐（２‐ブロモアセチル）‐１，４，４‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（ステップ１、２．００ｇｍ、６．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中に含む溶液を加え、反応混合物を撹拌しながらに６０°Ｃで２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。この反応混合物に冷水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを、溶離液としてヘキサン／３５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．７２ｇｍ、３２．５７％）を得た。 
ＭＳ：ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋１）、 
ステップ３：  ４‐（２‐メチル‐３‐プロピオニル‐５‐（１，４，４‐トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）‐１Ｈ−ピロール‐１‐イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２５８】
【化９３】
0005865397.tif 000094
【０２５９】
３‐アセチル‐１‐（１，４，４‐トリメチル‐２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン−６−イル）ヘキサン‐１，４‐ジオン（ステップ２、０．７０ｇｍ、２．０４ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）中に含む溶液に、４‐アミノベンゼンスルホンアミド（０．７０ｇｍ、４．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０°Ｃで３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）中のアンモニアの溶液に入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を再び減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を残渣に加え、水（３０ｍｌ）で洗浄した。一体化された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．１１０ｇｍ、１１．２％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）、
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ‐Ｄ２Ｏで交換，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４： 薬理スクリーニング 
化合物を、α７ｎＡＣｈＲのネイティブ発現を用いた人間のＩＭＲ‐３２細胞の細胞ベースのリアルタイムカイネティックアッセイで試験した。細胞内のＣａ２＋レベルの増大を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）で測定した。試験化合物及びアゴニスト溶液を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのＣａＣｌ２）中で作成した。簡単に述べると、細胞を８０，０００〜１００，０００細胞／ウェルの密度でポリ‐Ｄ‐リシンコーティングされた裏壁透明底に９６ウェルを有するマイクロプレートに播種し、実験前に４０‐４８時間３７°Ｃ／５％ＣＯ２で培養した。アゴニスト応答の化合物媒介増強の評価のために、増殖培地をウェルから除去し、アッセイ緩衝液中で再構成した２００μｌのＦＬＩＰＲカルシウム４色素（モレキュラーデバイス）をウェルに加えた。色素ローディング後、マイクロプレートを３７°Ｃで３０分間、室温で３０分間培養し、そのままＦＬＩＰＲに移した。ベースライン蛍光を最初の第１０〜３０秒間モニターし、２５μｌ試験化合物溶液を加え、続いて最大１０分間、蛍光の変化を監視した。この後、２５μｌのアゴニスト（ＰＮＵ‐２８２９８７、１０μＭ）溶液を加え、４分間の蛍光の測定を行った。（Ｆａｇｈｉｈ Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、２００９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２、３３７７‐８４）
アゴニストの存在下で試験化合物を用いて得られた最大の効果（マクシミン蛍光）をアゴニストアローン効果と分け合うことにより、アゴニスト応答（倍ＰＡＭ活性）中の化合物誘発倍増を算出した。ＥＣ５０の化合物を、倍ＰＡＭ活性に対する化合物濃度をプロットすることにより、グラフパッドプリズムソフトウェアバージョン５．０を用いて計算した。 
本発明の化合物は、１μＭ濃度で、２〜３０倍の活性化を示した。