(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日当たりの総用量が１００から１０００ｇの少なくとも４０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、及び任意の電解質を含んでなる、結腸の完全な洗滌のための、錠剤の形態の固形剤形である結腸の下剤製剤であって、ポリエチレングリコール以外の下剤を含まない、結腸の外科的又は診断的処置の準備に使用するための製剤。
【請求項２】
ポリエチレングリコールが４０００から２００００の平均分子量を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
診断が、結腸内視検査である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
１日当たりの総用量が１０から１００ｇの少なくとも４０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、及び任意の電解質を含んでなる、緩下剤的目的のための結腸の部分的洗滌のための、錠剤の形態の固形剤形である結腸の下剤製剤であって、ポリエチレングリコール以外の下剤を含まない、胃腸の疾患の治療に使用するための製剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが４０００から２００００の平均分子量を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
胃腸の疾患が、便秘である、請求項４又は５に記載の製剤。
【請求項７】
便秘が、副作用として便秘を引き起こすような薬物の投与に起因する、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記薬物が、アルミニウム、抗鬱薬、血圧調節薬剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウムサプリメント、化学療法薬、風邪薬、抗ヒスタミン剤、利尿剤、鉄サプリメント
、パーキンソン病用の薬剤、脂質低下薬剤、鎮痛剤、鎮静剤、コデイン及び精神安定剤を含む、制酸剤から選ばれる、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
便秘が、旅行；日常業務の変化；運動不足；けが、病気又は加齢に起因する不動状態；脱水症；過敏性腸症候群；妊娠；糖尿病；甲状腺機能低下症；高カルシウム血症；結腸又は直腸の癌；子宮脱出症；膣円蓋脱出症；直腸脱出症；外科手術による傷；結腸又は直腸の損傷；パーキンソン病；多発性硬化症；脳卒中；痔核又は裂肛；排便の遅延；不安；うつ病；摂食障害；及び強迫神経症の少なくとも１つに起因する、請求項６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は２００５年５月６日に出願された米国特許仮出願第６０／６７８，１８１号の優先権を主張するものであり、その全てを参照して本明細書に取り込む。
【０００２】
本発明は、少なくとも１つのポリエチレングリコールを含んでなる結腸の下剤製剤、及びそれら製剤の使用に関する。本発明の特定の態様では、当該製剤は、実質的にポリエチレングリコール８０００を含有し、患者の耐容性向上及び内視鏡挿入の助けとなる。当該製剤は、これらに限定されないが、固形又は液状剤形を含む、多様な剤形で投与することができる。特定の態様では、当該組成物は、結腸を完全に洗滌することに有用である。他の態様では、組成物は緩下剤として有用である。
【背景技術】
【０００３】
結腸を十分に洗滌するだけでなく、患者にとって耐えられるものであり、そして不都合な副作用を引き起こさない化合物を同定することが、望まれている。例えば、継続的な期間使用することができるが、ガスのような不快な又は厄介な副作用を生じない、便秘を治療するため及び排便を促進するために用いられる化合物を同定することも望まれている。便の残さ物がある腸を完全に洗滌することは、多様な診断及び外科的処置を行う前の必須事項である。例えば、結腸内視検査時、肉眼又は顕微鏡で結腸の様相を十分に観察するために、洗滌は重要である。しかし、洗滌処置はまた、患者が洗滌過程に十分従うように、患者にとって耐えられるものでなければならない。患者の対応不足又は不十分な洗滌により、腸の準備が不十分であると、特に、これらの処置を繰り返ししなければならない場合、これらの処置の効率及び費用に影響を与える（Rex et al.（2002） Am. J. Gastroenterol. 97: 1696-1700）。更に、患者は不快な診断的処置を受けることを選択しないかもしれず、これによって疾病の早期検出が大きく減少し、医療費を増加させるであろう（Harewood et al. 2002 Am. J. Gastroenterol. 97: 3186-3194）。
【０００４】
便秘は、罹患率が約１．２％の一般的な疾患であり、米国において１年に約２５０万人が来院する理由になっている（Androsky et al. (1990) Am. J. Gastroenterol. 85:261-265）。多様な治療法が開発されているが、多くの患者は、副作用が最低限の又は副作用がない、満足のいく結果を得ることができていない。例えば、食物繊維又は膨張性下剤の摂取では、患者の４０％までが排便習慣の正常化ができず、そしてそれらの使用が、腹痛、腹部膨満又はガスのような特定の副作用を引き起こす可能性がある（Attar et al.(1999) Gut 44:236-230）。糖、糖−アルコール及び多糖を含む、一般に使用される浸透剤は、腸内細菌叢によって発酵する可能性がある（Attar et al.(1999) Gut 44:236-230）。発酵過程での爆発性ガスの生成は、火花を発生させる可能性のある装置を使用する結腸内視検査時のような、結腸に関連する特定の外科的及び診断的処置において好ましくない特性である。いくつかの確認されている事例では、結腸の電気外科手術中にこれらのガスが存在して、爆発を引き起こしている（DeWitt et al. (1996) J. R. Coll. Surg. Edinb. 41:419）。緩下剤の使用時に発生するガスもまた、不快及び厄介であるかもしれない。
【０００５】
結腸の洗滌は、一般に、ポリエチレングリコール３３５０−電解質溶液を用いた洗滌により実施される。この方法のマイナス面は、患者が、洗滌のためにかなりの量の液体量を短期間に摂取する必要があることである。例えば、患者は、２〜３時間内に４リットルの液体を摂取する必要がある（Afridi et al.(1995) Gastrointest. Endosc. 41:485-489）。大多数の患者が、量の多さに伴う不快、並びに吐き気、けいれん及び嘔吐のような副作用を経験している（Dipalma et al. (2003) Am. J. Gastroenterol. 98:2187-2191）。これらの調製物における他の欠点は、塩辛い味であり、これが患者の非協力及び副作用の原因にもなるかもしれない。例えば、香味剤により、又は塩分含有量を減らして、もっと味のよいものを調整する試みが行われている。しかし、これらの変更によっても、患者がより容認できる療法は見出されておらず、結腸洗滌における質の改善も行われていない（Church (1988) Dis. Colon Rectum 41:1223-1225）。そのような調製物は、患者に結腸癌スクリーニングを思いとどまらせている（Harewood et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97:3186-3194）。
【０００６】
加えて、更なる不都合がある。ポリエチレングリコール３３５０−電解質溶液は、再構成用の粉末として、１つの４リットル取っ手付き容器に包装されている。この４リットル取っ手付き容器は、いったん水で満たされると、非常に重く、特に高齢者、虚弱者又は障害者にとって、持ち上げるのは困難である。更に、そのような大きな取っ手付き容器の視覚的外観は、患者がそのような大きな容器の内容物を全て飲み尽くすのは困難であると感じるように、心理的に威圧感のあるものである。従って、患者にとってより威圧感の少ない選択肢、及びより扱い易い容器が必要とされる。更に、冷却された溶液は、より味のよいものとしばしば見なされるため、冷蔵庫での保管が容易な容器も求められている。現在用いられている容器は、保管するのが困難である。
【０００７】
現在市販されているいくつかの製品は、ポリエチレングリコール３３５０−電解質溶液に、刺激性下剤のような他の下剤を組合せて用いられている。他の有効薬剤を付加する必要のない、使いやすい及び威圧感のより少ない製品が求められている。２種類の緩下剤（即ち、ポリエチレングリコール及び電解質のような浸透性緩下剤と刺激性緩下剤）の使用は、副作用、過敏症等に対する危険性を増大させるかもしれない。例えば、組合せ製品或いは組合せ療法のどちらかに刺激性緩下剤を付加すると、胃痛、けいれん、嘔吐等のような不快な副作用を起こす可能性が高くなるかもしれない。従って、刺激性緩下剤の投与を必要としない製品を有することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、腸における質の高い調製物を提供する一方で、患者にとっても耐えられる、結腸の下剤組成物が求められている。さらに、組成物が、腸内で副作用を伴うことなく、改善された腸の運動を提供することが好ましい。
【０００９】
固形又は液状の剤形のどちらかで、容易に製造及び投与できる調製物を同定することも好ましい。更に、投与用量に応じて、完全洗滌剤として、又は軽い排便のための緩下剤としてのどちらでも用いることのできる調製物を同定することが好ましい。そのような２つの機能をもつ組成物は、非常に有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
本発明は、ポリエチレングリコールを含んでなる結腸の下剤製剤、及びその使用方法に関する。ある態様では、結腸の下剤製剤は、平均分子量が少なくとも１０００のポリエチレングリコールを本質的に含む。他の態様では、ポリエチレングリコールは、４０００〜２０，０００の平均分子量を有する。他の態様では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ８０００であり、更に他の態様では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ３３５０である。
【００１１】
更なる態様では、結腸の下剤製剤の単回用量は、１０〜１０００ｇのＰＥＧ８０００を包含する。例えば、緩下剤効果に対して約１０〜１００ｇ、そして完全洗滌の下剤効果に対しては約１００〜１０００ｇである。
【００１２】
製剤は、２つの機能をもつ組成物である。従って、本発明は、結腸の下剤製剤を緩下剤として提供することによる、便秘症のような胃腸疾病の治療方法を包含する。本発明は又、完全洗滌の下剤として組成物のより高い用量を提供することによって、結腸内視検査又は外科的処置のために結腸を準備するための、完全洗滌の方法も包含する。更に、本発明は、結腸の下剤組成物を提供することによる、腸からの便の排出又は排出の促進を維持する方法を包含する。
【００１３】
製剤は、多様な用量形態で投与することができる。ある態様では、製剤は、水のような水性物質に分散又は溶解される。そのような製造物は、乾燥粉末、錠剤（複数でも）、又は患者による再構成若しくは希釈用の濃縮溶液として、包装されていてもよい。製造物は、付加的液体を加える必要なしに、患者による体内摂取に備えて、希釈溶液として包装されていてもよい。他の態様では、製剤は、固体の剤形で投与される。固体剤形は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、座薬、カプレット及び小袋を含む。
【００１４】
更なる目的、利点及び態様を、下記に示す。
上記の概要及び下記の詳細な説明は共に、単に例示的な及び説明的なものであるにすぎず、これらに限定されるものではないことを理解されたい。
【００１５】
詳細な説明
Ａ．定義
本発明を更に容易に理解する目的で、特定の用語を最初に定義する。更なる定義は、本明細書の詳細な説明全体を通して記述する。
【００１６】
「下剤（purgative）」という用語は、排便を促進する物質の何れかを示す。よって、下剤という用語は、ある範囲の便通効果を包含する。例えば、下剤という用語は、緩下剤的便通（「部分的洗滌」）を引き起こす穏やかな便通を、更には、大腸を完全に又はほぼ完全に空にする（「完全洗滌」）をもたらすより強力な便通をも包含する。ある態様では、当該用語は、下痢を示す。別の態様では、当該用語は、便を軟らかく若しくはゆるくする又は緩下剤的便通を示す。「部分的」又は「完全な」によって修飾されない限り、下剤又は洗滌は、完全洗滌と緩下剤的便通（「部分的洗滌」）の両方を含む、下剤の過程の範囲全体を包含する。
【００１７】
「浸透性の（osmotic）」という用語は、２つの溶液が、溶質分子の通過を選択的に妨害する膜（溶媒に対しては浸透性である）により分離されている場合に、溶質濃度の低い溶液から溶質濃度の高い溶液への溶媒の通過を促進する物質の何れかを示す。本発明では、「浸透性の」という用語は、腸内へ水を引き込む、物質の能力を示すこともできる。
【００１８】
「可溶性の」又は「水溶性の」という用語は、１１１０，０００（ｍｇ/ｍｌ）より高い水溶解度を示す。物質又は溶質の溶解度は、水のような溶媒の特定の質量に、完全に溶解できるその物質の最大質量である。他方、「実質的に不溶性の」又は「不溶性の」という用語は、１／１０，０００（ｍｇ／ｍｌ）以下の水溶解度を示す。水溶性又は可溶性物質は、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００１９】
「実質的に存在しない」という用語は、組成物において、１重量％より少ない又は０％に可能な限り近い含量を意味する。当該成分が組成物に付加されなかった場合、不純物として又はわずかな量存在する場合を除き、組成物にはその成分が「実質的に存在しない」ことになる。
【００２０】
「下剤有効量」又は「下剤有効用量」という用語は、本明細書全体を通して、例えば、腸からその内容物を排出又は排泄させるといった、下剤の効果を生じさせるために効果的なＰＥＧの量又は濃度を表わすために用いる。ＰＥＧ８０００の場合には、これらが都合よく用いられることが思いがけなく見い出された。「下剤活性の」という用語は、下剤活性の形態で生物的又は薬理学的活性を表わす、本発明によるＰＥＧを表すために用いる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｂ．記述
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０は、一般に、浸透剤として作用すると考えられている。意外にも、ＰＥＧ８０００のような分子量のより大きいＰＥＧが、ＰＥＧ３３５０のような公知の下剤の浸透圧より低いにもかかわらず（ＰＥＧ３３５０（１７ｇ）は、浸透圧０．０４６５Ｏｓｍ／Ｌであり、一方、ＰＥＧ８０００（６．７０４ｇ）は浸透圧０．００３５Ｏｓｍ／Ｌであるが、本発明の実験で用いたＰＥＧ量の差異を考慮しても浸透圧は十分低い）、有利な下剤特性を有することを確認した。従って、極めて意外にも、ＰＥＧ８０００のような、高い分子量のＰＥＧポリマーは、結腸の下剤において有用であることに気付いた。
【００２２】
ＰＥＧ８０００は、腸管において潤滑剤として作用するとみなされ、結腸の内容物を排泄することを容易する、優れた下剤であると期待される。この潤滑剤効果は、結腸内視検査、他の診断的又は外科的処置を実施する際にも極めて有益である。ＰＥＧ８０００を用いた場合、ＰＥＧ３３５０を含む従来の組成物と比較して、より容易に内視鏡を結腸内に挿入でき、更に腸壁が互いに付着するケースもしばしば起こるがこれもないことを見い出した。このことは、内視鏡を腸により深く挿入するために結腸中に水又は空気を吹き込む必要性を無くし、医者と患者の両者に有意な利点をもたらす。そのような診断的又は外科的処置における改良の何れもが、患者の安心度を高め、患者が癌スクリーニングのための処置を受ける見込みを増大させ、そして患者の麻酔下の時間を低減させる。ＰＥＧ８０００は、浸透圧試験では明らかにされない方法である、腸内で水を隔離する方法によって作用することができる。
【００２３】
更なる利点は、当該組成物を多様な剤形で製剤化できることである。組成物は、例えば、経口投与の前に、水溶性物質に分散又は溶解されてもよい。或いは、当該組成物は、錠剤のような固形剤形に製剤化されてもよい。このような２つの剤形組成物は、望ましいであろう。
【００２４】
１．ポリエチレングリコール
食品又は医薬品等級のＰＥＧポリマーが、本発明の組成物に用いられる。ＰＥＧは、構造式:ＨＯＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＨで表わされ、ここにおいて、ｍは、オキシエチレン基の平均の数を示す。
【００２５】
ある態様では、ＰＥＧポリマーは、室温（例えば２５℃）で固体であり、及び/又は室温で水に溶解できる（又は混和できる）。ある態様では、ＰＥＧポリマーの平均分子量は、少なくとも１０００、少なくとも４０００、少なくとも４６００、少なくとも６０００、又は少なくとも８０００である。ある態様では、ＰＥＧポリマーの平均分子量は、４０００〜３５，０００である。別の態様では、ＰＥＧポリマーは６０００〜２０，０００の平均分子量を有する。更なる態様では、ＰＥＧポリマーは、８０００の平均分子量を有する。別の態様では、ＰＥＧポリマーは、３３５０の平均分子量を有する。
【００２６】
ある態様では、当該組成物は、実質的に電解質を含まない。他の態様では、ＰＥＧ組成物は、当該電解質がＰＥＧポリマーの浸透性作用に不利な影響を与えない、電解質を含有していてもよい。当該組成物の一部であってもよい電解質は、これらに限定されないが、カルシウム、リン酸塩、カリウム、マグネシウム、重炭酸塩、塩化物、硫化物、ナトリウム、他の陽イオン、陰イオン、又はそれらの塩を含み、通常は、下痢流体中に失われる。これらの電解質は、浸透性効果も有しており、含有する量に応じて、組成物の下剤特性に寄与してもよい。組成物中に電解質が存在する場合、例えば、総量で、５、９．２、１０、１５、１８．４、２０、２５、３０、３５、３８．２６、３８．３１、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０ｇ含んでいてもよい。本発明のＰＥＧ組成物に追加してもよい電解質の可能な具体例は、これらに限定されないが、４つの有力な組合せを含む。
組合せＡ：
塩化ナトリウム          ５．８４ｇ
塩化カリウム            ２．９８ｇ
重炭酸ナトリウム        ６．７２ｇ
硫酸ナトリウム        ２２．７２ｇ
組合せＢ：
重炭酸ナトリウム        ２．８６ｇ
塩化ナトリウム          ５．６ｇ
塩化カリウム            ０．７４ｇ
組合せＣ：
重炭酸ナトリウム        ５．７２ｇ
塩化ナトリウム        １１．２ｇ
塩化カリウム            １．４８ｇ
組合せＤ：
硫酸ナトリウム        ２２．７４ｇ
重炭酸ナトリウム        ６．７４ｇ
塩化ナトリウム          ５．８６ｇ
塩化カリウム            ２．９７ｇ
【００２７】
別の態様では、組成物は、実質的に他の型の下剤の何れも含まず、所望の緩下剤的結果（刺激性下剤又は膨張性／食物繊維性下剤を用いるような）又は完全な下剤的結果（刺激性下剤を用いるような）を得るための、他の型の下剤を投与することを必要としない。
【００２８】
２．追加の任意成分
追加の任意成分は、例えば、剤形の特性を向上させるために、製剤過程時に有効成分の粒子の完全性を維持するために、及び/又は製剤の安全性を向上させるために、本発明の製剤に含まれていてもよい。追加成分の何れも、製剤中、特に有効成分中で、他の成分と適合することができ、そして製剤の浸透性に対して悪影響を与えない。製剤中に用いてもよい追加の任意成分は、例えば、被覆剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤、着色剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、ポリマー又はワックスを含む。
潤滑剤は、例えば、製剤に含むことができる。そのような潤滑剤は、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、及びパラフィンを含む。ある態様では、結腸の下剤製剤は、更に、ステアリン酸マグネシウムを包含する。潤滑剤は、固形剤形の製剤化を容易にするよう作用する。
【００２９】
好適な追加の成分は、これらに限定されないが、クエン酸ナトリウム及び第二リン酸カルシウムのような担体；ステアリン酸、シリカ、石膏、デンプン、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マントール、タルク、及び珪酸のような充填剤又は増量剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル−セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、及びアカシアのような結合剤；グリセロールのような保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ及びタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶液遅延剤；セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；フマル酸のような安定剤；着色剤；緩衝剤；分散剤；防腐剤；有機酸；及び有機塩基も含む。
【００３０】
酸性又は塩基性化合物は、組成物のｐＨを調整するため、又は崩壊特性を変更するために組成物に付加されていてもよい。製剤に含まれていてもよい酸性又は塩基性化合物は、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム及び水酸化アルミニウムを含む。
【００３１】
酸性又は塩基性化合物は、発泡性成分を形成するために組成物に付加されていてもよく、ここにおける塩基性成分は、この塩基性成分及び酸性成分が追加の水と接触する場合に、二酸化炭素を遊離させる。ある態様では、酸性又は塩基性化合物は、クエン酸又はクエン酸水素ナトリウム及び重炭酸ナトリウムである。他の生理学的に許容される酸性又は塩基性化合物は、これらに限定されないが、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、リンゴ酸、及び重炭酸ナトリウム、カリウム若しくはカルシウム、炭酸グリシンナトリウム、又は他の酸／アルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の混合物を含む。
【００３２】
上記の成分は、単に例示的目的で示したものであって、全ての可能な選択肢を含む意図ではない。更に、多くが、１つ以上の役目若しくは機能を有しているか、又は１つ以上の群に分類されていてもよい。そのような分類は、単に説明的なものであって、特定の成分の使用の何れもを限定する意図ではない。
【００３３】
結腸の下剤製剤を最適化するために、当該結腸の下剤製剤の成分及び量は、当業者に公知の方法により調整されてもよい。結腸の下剤製剤の例に関する成分範囲例を、表１に示す。全ての成分が、必ずしも必要なわけではなく、単なる例示として記したものである。例えば、電解質を有することが必要でもなく、そして潤滑剤を有することが必ずしも必要とするものではない。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
３．投与及び服用
本発明は、結腸の下剤製剤の使用方法も包含する。結腸の下剤製剤は、投与される用量により、広い範囲の活性を引き出す。本発明は、結腸の下剤製剤を少なくとも１人の患者に投与して、その製剤が結腸を洗滌することを含んでなる、結腸の洗滌方法を包含する。製剤は、排便を規則的にする、軟化させる、又はゆるくさせるために、より少ない用量を用いることもできる。
【００３６】
従って、本発明は、少なくとも１人の患者に結腸の下剤製剤を投与して、腸内の便の排出を促進させることを含んでなる、腸内の便の排出を維持する又は排出を増大させる方法も包含する。結腸の下剤製剤は、患者の便秘を治療するために用いられてもよい。便秘は、これらに限定されないが、旅行；日常業務の変化；運動不足；けが、病気又は加齢に起因する不動状態；脱水症；過敏性腸症候群；妊娠；糖尿病；甲状腺機能低下症；高カルシウム血症；結腸又は直腸の癌；子宮脱出症；膣円蓋脱出症；直腸脱出症；外科手術による瘢痕；結腸又は直腸の損傷；パーキンソン病；多発性硬化症；脳卒中；痔核又は裂肛；排便の遅延；不安；うつ病；摂食障害；及び強迫神経症の少なくとも１つを含む、多種の要因により引き起こされるかもしれない。便秘は、特発性、即ち原因不明のものであるかもしれない。
【００３７】
別の態様では、組成物は、便秘を引き起こすような、薬物の投与に起因する便秘を患っている又は患いやすい患者を治療するために用いられる。便秘を引き起こすかもしれない薬剤は、これらに限定されないが、アルミニウム；抗鬱薬；血圧調節薬剤；カルシウムチャンネル遮断薬；カルシウムサプリメント；化学療法薬；風邪薬；抗ヒスタミン剤；利尿剤；鉄サプリメント：パーキンソン病用の薬剤；脂質低下薬剤；鎮痛剤；鎮静剤；コデイン；及び精神安定剤を含む、制酸剤を包含する。
【００３８】
当業者であれば、結腸の下剤製剤の適当な用量は、治療を受ける個体及び目的に応じて変化してもよいことが理解されるであろう。例えば、個々の患者の年齢、体重及び薬歴が、治療効果に影響するかもしれない。更に、より少ない用量の組成物が、穏やかな便通を生じさせるためには必要である一方、完全な洗滌には、より多い用量を必要とする。有能な医者であれば、これらの要因を考慮して、過度の実験なしに、用量が所望の治療的成果を達成するように用量計画を調整することができる。臨床医及び／又は治療医が、患者の個々の患者の反応に応じて、どのように、何時治療を中断するか、調整するか、終了するかを知るであろうことにも注目される。用量は、製剤に関して選択される特定のＰＥＧポリマーの分子量に依存していてもよい。
ある態様では、総用量が、少なくとも１つの適用期間に投与される。更なる態様では、総用量が、２つ又はそれ以上の別々の適用期間に又は別の用量で投与される。
【００３９】
結腸の下剤製剤の用量は、変化してもよい。例えば、より少ない用量の結腸の下剤製剤が、穏やかな便通を生じさせるために必要であってもよい、一方、完全な洗滌には、より多い用量を必要としている。穏やかな便通のために用いる１日あたりの総用量は、例えば、ＰＥＧポリマーの１０ｇ〜１００ｇの範囲であり得る。例えば、一般に、本発明の製剤における、ＰＥＧ８０００のような下剤の１日あたりの総用量は、緩下剤効果に対して、例えば、１０〜１００ｇ、１５〜９５ｇ、１７〜９０ｇ、２０〜９０ｇ、２５〜８５ｇ、３０〜８０ｇ、４０〜７０ｇ、５０〜６０ｇ、２５〜７５ｇ、又は３５〜６５ｇの範囲である。１日あたりの総用量は、例えば、ＰＥＧ８０００のような下剤を、１０、１５、１７、２０、２５、３０、３４、３５、４０、５０、５１、６０、６８、７０、８０、８５、９０又は１００ｇ含むように製剤化されてもよい。結腸の下剤製剤の追加の用量は、所望の治療的効果を生じさせるために必要であってもよい。ある態様では、所望の治療効果が得られるまでの間、１日あたりの総用量が２４時間毎に投与される。
【００４０】
より多い容量の結腸の下剤製剤が、結腸の完全な洗滌を生じさせるために必要であってもよい。完全な洗滌のために用いる総用量は、例えば、下剤の１００ｇ〜１０００ｇの範囲であってもよく、２４時間までのある期間にわたって提供されてもよい。例えば、一般に、本発明の製剤における、ＰＥＧ８０００のようなＰＥＧポリマーの１日あたりの総用量は、完全洗滌の下剤効果に対して、例えば、１００〜１０００ｇ、２００〜９００ｇ、３００〜８００ｇ、又は４００〜７００ｇ、５００〜６００ｇの範囲にできる。用量は、例えば、ＰＥＧ８０００のようなＰＥＧポリマーを、１００、２００、２１０、２３６、２４０、３００、４００、４２０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｇ含むように製剤化されてもよい。更なる例では、本発明の製剤における、ＰＥＧ３３５０のようなＰＥＧポリマーの１日あたりの総用量は、完全洗滌の下剤効果に対して、例えば、１〜１０００ｇ、２３６〜７７５ｇ、２４０〜７５０ｇ、２５０〜７２５ｇ、３５０〜６００ｇ、又は４００〜４５０ｇの範囲にできる。用量は、例えば、ＰＥＧ３３５０のようなＰＥＧポリマーを、２１０、２３６、２４０、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５又は４４０ｇ含むように製剤化されてもよい。
【００４１】
緩下剤的及び完全洗滌下剤的な態様の両者で、１日あたりの総用量が分割された用量に分けられていてもよい。ある態様では、例えば、１日あたりの総用量が、２４時間までのある期間で分割された、２つの用量に分けられている。例えば、ＰＥＧ８０００のようなＰＥＧポリマーの１日あたりの総用量５００ｇが、一例として、各々２５０ｇの２つの用量に分割されていてもよい。２５０ｇの１つの用量は、結腸処置の前の夕方に投与されてもよく、２５０ｇの２つ目の用量は、結腸処置の３〜６時間前の、朝に投与されてもよい。別の態様では、１日あたりの総用量は、３つ、４つ又はそれ以上に分割される。
【００４２】
一態様では、結腸の下剤製剤は、容易に投与される固形剤形である。固形剤形は、例えば、錠剤、ウエハー（wafer）、カプセル剤、座薬、カプレット、又は小袋を含む。剤形は、被覆され又は被包されていてもよい。一態様では、結腸の下剤製剤は、食品に組み込まれている。別の態様では、結腸の下剤製剤は、錠剤の形態である。一用量で投与される錠剤の数は、所望の効能、及び各固体剤形における有効成分の量に応じて変化してもよい。透明の液体を、各用量と共に摂取してもよい。
【００４３】
別の態様では、結腸の下剤製剤は、水又は他の水性溶媒に分散又は溶解される。好ましい液体は、水、お茶、又はジュースを含む。一態様では、結腸の下剤製剤は、緩下剤的使用に関して、例えば、２４０〜１０００ｍｌ、４８０〜８００ｍｌ、又は６００〜７２０ｍｌを含む、例えば、２４０〜１０００ｍｌの水に溶解される。組成物は、完全洗滌下剤的使用に関して、例えば、０．５〜５Ｌ、０．７５〜４Ｌ、１〜３Ｌ、又は１．５〜２Ｌを含む、例えば、０．５〜５Ｌの水に溶解されてもよい。他の水性液体は、限定されることなく、緩下剤的調製物に用いられてもよい。完全洗滌の下剤調製物では、患者が、火花を発生させるかもしれない外科的又は診断的処置を受ける場合、全ての発酵する可能性のある液体は避けるべきであるが、患者は、ダイエット飲料（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌｉｇｈｔ（登録商標）等）のような人工甘味料を含有する液体又は水を用いてもよい。そのような飲料の用量の頻度は、液体が完全に消費されるまで、例えば、１０分毎に２４０ｍｌ、３０分毎に２４０ｍｌ、３０分毎に４８０ｍｌ、又は１時間毎に１Ｌであってもよい。
【００４４】
別の態様では、結腸の下剤組成物は、例えば、２４０〜１０００ｍｌ、２５０〜７５０ｍｌ、又は４８０〜５００ｍｌのような、少量の水性溶液に溶解され、そして残った液体は、別に、しかし当該組成物と一緒に取り扱われる。
ある態様では、結腸の下剤組成物は、好適な液体に分散するために、固形剤形で提供される。別の態様では、結腸の下剤組成物は、予混合の液体形態で供給される。更なる態様では、結腸の下剤製剤は、経口摂取のために、固形剤形で提供される。
【００４５】
結腸の下剤組成物は、キットの一部であってもよい。一態様では、キットは、組成物の投与を助けるための物質、例えば、コップ又は飲用容器を更に含んでなる。一態様では、キットは、２つの２リットル容器を含んでなり、ここにおける各２リットル容器は、少なくとも１０００又は少なくとも４０００の平均分子量を有する、ポリエチレングリコールの結腸の下剤製剤を含む。別の態様では、キットは、２つの２リットル容器を含んでなり、ここにおける各２リットル容器は、ＰＥＧ３３５０の結腸の下剤製剤を含む。ＰＥＧ３３５０は、各容器に２００〜４００ｇの用量で存在する。一態様では、ＰＥＧ３３５０は、各２リットル容器に２１０ｇの用量で存在する。更に別の態様では、キットは、２つの２リットル容器を含んでなり、ここにおける各２リットル容器は、ＰＥＧ８０００の結腸の下剤製剤を含む。２つの２リットル容器は、一緒に一つの箱、一つの袋、又は収縮包装等に包装されていてもよい。
【００４６】
更に、別な態様では、取っ手付き容器が、ぎっしり詰まった冷蔵庫に容易にちょうど入るような大きさ及び形状をしている。例えば、取っ手付き容器は、冷蔵庫のドア部分に収められるように形成されていてもよい。一態様では、取っ手付き容器は、順に積み重ねられていてもよい。任意の溝が積み重ねを容易にしていてもよい。取っ手付き容器は、直立にしても、又は横向きにしてもよい。それらは、重ねて、又は横に並べて包装されてもよい。
【００４７】
キットは、各２リットル容器中に、下剤に加えて、少なくとも１つの電解質のような、任意の成分を含んでいてもよい。別の態様では、キットは、各２リットル容器中に、香味剤を更に含んでなる。香味剤は、下剤が水性物質と再構成される前に容器に付加される、別の包装物として、キット中に供給されていてもよい。
結腸の下剤組成物は、多様な経路で投与されてもよい。一態様では、下剤組成物は、経口的に投与される。更なる態様では、下剤組成物は、例えば、栄養チューブ又は経鼻胃チューブといった、チューブを通して投与される。別の態様では、下剤組成物は、直腸に投与される。
（実施例）
以下の実施例は、単に例示的目的のために示されるものである。
【実施例１】
【００４８】
結腸の下剤組成物の浸透圧
固形物から構成される４つの水性溶液の浸透圧（Ｏｓｍ／ｋｇＨ２Ｏ濃度）を、氷点降下法浸透圧計であるＯｓｍｅｔｔｅ  Ｓ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ（登録商標）（Precision Systems Inc., Sudbury, MA）を用いて測定した。各々の溶液は、粉末又は錠剤の形態で提供される、表２に記載の成分（複数も）を正確に計量して調製した。各サンプルの成分（複数も）を５００ｍｌビーカーに移し、その後、ビーカーに２４０ｍｌの水を加えた。可溶成分が溶解するまで、各サンプルをゆっくり攪拌した。予想通り、Ｖｉｓｉｃｏｌ（登録商標）（InKine Pharmaceutical Company, Blue Bell, PA）サンプルは、不溶の固形物を含んでいた。
【００４９】
氷点降下法浸透圧計は、１００及び５００ｍＯｓｍ／Ｌ標準を用いて、二点較正を実施した。各サンプルの浸透圧は、２回測定して、その結果を平均化した。各サンプルの平均浸透圧は、表２に記載される。表２に示されるように、浸透圧の理論上の計算値は、全ての電解質に対して８０％の解離、及び非イオン分子であるポリエチレングリコールの完全な溶解を前提として、束一的性質に基づき算出した。
【００５０】
【表２】
0005871830.tif 000003
【００５１】
実際の浸透圧値は、ＰＥＧ３３５０の場合を除いて、全てのサンプルについて、期待された浸透圧値に近い値で得られた。ＰＥＧ３３５０溶液は、期待値の約２倍大きい実際の浸透圧値を示した。これは、ＰＥＧの平均分子量が、理論上の計算に用いた３３５０の値より小さいことによるかもしれない。しかしながら、サンプルは、医薬品製造の品質管理基準（ＧＭＰ）に従い製造されたものであるから、このことは好ましくはない。ＰＥＧ３３５０の増加した実際の浸透圧は、ポリマーの強い水和作用に影響する可能性があり、実質的に、凝固点降下及び観察された浸透圧においてその影響が増大している。
【００５２】
ＰＥＧ８０００の実際の浸透圧は、他の結腸洗滌の下剤溶液に比べて相対的に小さく、使用した量が、ＰＥＧ３３５０の単に１／２．５にも関わらず、実際の浸透圧はＰＥＧ３３５０に比べて約１３倍小さかった。よって、ＰＥＧ８０００が、同量のＰＥＧ３３５０に比べて、たとえあったとしても、はるかに少ない下剤効果を有することが予測されるであろう。
【実施例２】
【００５３】
ポリエチレングリコール８０００の結腸洗滌の下剤効能
本検討の主要な目的は、正常な健康状態の対象における、一態様の組成物、ＰＥＧ８０００の対不活性な賦形剤（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌｉｇｈｔ（登録商標）、水で再構成されるレモネードダイエット飲料（Kraft Foods North America, Inc., Rye Brook, NY））における下剤効果を試験することであった。更に、ＰＥＧ８０００の安全性及び耐容性が評価された。
【００５４】
処置
本検討は、１６人の健康な男性対象による、二重盲式、無作為、交差検討であった。対象に、２つの投与シーケンス：シーケンスＡ（ｎ＝９）又はシーケンスＢ（ｎ＝６）の一方を無作為に割り当てた。各投与シーケンスに関して、３回の計画的来院：１回のスクリーニング来院（Ｖｉｓｉｔ０）及び２回の処置来院（Ｖｉｓｉｔ１及び２）を実施した。最初のスクリーニング来院の後、対象は、１日の食事当たり標準化された２０００カロリー、食物繊維２２ｇでの食事療法を継続し、３３時間に両方の投与シーケンスを開始した。表３を参照されたい。対象は、４日目の始めに標準化された食事療法を終了して、その日のそれ以降は、低繊維朝食に続き透明な液体を与えられた。５日目には、患者は、テスト品を投与された後、何も口にしなかった（ＮＰＯ）。
【００５５】
ベースライン期間の測定期間を、２日目の午後６時に開始して、４８時間継続した。ベースライン期間の間、全ての排便を収集し、堅さ及び重量に関して記録、及び評価を行った。４日目の午後６時に、テスト品の投与を開始した。シーケンスＡでは、Ｖｉｓｉｔ１の処置期間時に、不活性な賦形剤中のＰＥＧ８０００が、そしてＶｉｓｉｔ２の処置期間時に、不活性な賦形剤のみが投与された。シーケンスＢでは、Ｖｉｓｉｔ１の処置期間時に、不活性な賦形剤のみが、そしてＶｉｓｉｔ２の処置期間時に、不活性な賦形剤中のＰＥＧ８０００が投与された。両方の投与シーケンスにおいて、対象がＶｉｓｉｔ２の開始に移行する前に、Ｖｉｓｉｔ１で、引き続き２週間の休薬期間を実施した。テスト品の投与における観察期間の間、全ての排便を収集し、堅さ及び重量に関して記録、及び評価を行った。テスト品の投与における観察期間は、テスト品が投与された時点で開始され、５日目の午前１１時まで継続された。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
対象に投与されたＰＥＧ８０００組成物は、希釈された不活性な賦形剤（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌｉｇｈｔ（登録商標）、水で再構成されるレモネードダイエット飲料（Kraft Foods North America, Inc., Rye Brook, NY））に溶解した。ＰＥＧ８０００を含有しない又は含有する不活性な賦形剤における、別の二重盲式試験において、２つの溶液が、外見、味、臭い、舌触りでは識別できないことが実証された。本検討に関して、溶液が、包装物に提示されている標準濃度の半分になるように、小型容器１杯の不活性賦形剤を４クオート（quart）の水に混合した。ＰＥＧ８０００溶液は、８オンスの不活性賦形剤が約６７０．４ｍｇのＰＥＧ８０００を含むように、調製された。食事をしていない（ＮＦ．）対象は、４日目の午後６時の始めの１時間で１５分毎に、８オンスのこの調製物を飲んだ（５回の総用量は、３．３５２ｇのＰＥＧ８０００を含む）。対象は、５日目の午前６時の始めの時点で、同様に別の５回用量を飲んだ。よって、各々の対象に投与されたＰＥＧ８０００の総用量は、８０オンスの不活性賦形剤に供給された、６．７０４ｇである。不活性な賦形剤のみの段階時に、各対象には、同じ日程で、ＰＥＧ８０００が溶解していない不活性な賦形剤を与えた。
【００５８】
効能：一次的評価項目
１５人の患者が、本検討におけるスクリーニングに合格して、そして両方の来院を完了した。１人の患者は、Ｖｉｓｉｔ２時に、本検討の要求に対して闘争的に、そして従わなくなったので、本検討から外された。
【００５９】
効能に関する一次的評価項目は、ベースライン期間と観察期間の間に収集された湿った状態の排泄物の重量の差であり、これら２つの期間の継続時間の違いは調整した。具体的には、ベースライン期間は４８時間であり、観察期間はわずか１７時間であったため、このデータを１日（２４時間）当たりの総便重量が得られるよう時間調整した。表４は、１５人の患者における、テスト品による総便重量の測定値の平均を表す。ＰＥＧ８０００と不活性な賦形剤とを比較すると、１日当たりの便重量において、まずＰＥＧ８０００ではベースラインに比べてわずかな増加が見られた（平均変化値＝＋３．４ｇ）。同時に、不活性賦形剤ではベースラインに比べて、１日当たりの便重量における減少が見られた（平均変化値＝−６０．８ｇ）。不活性賦形剤のベースラインに比べての減少は、不活性な賦形剤を与えられた後の観察期間に排便の無かった、１０人の対象に幾分起因しているかもしれない。患者が、テスト品、ＰＥＧ後に賦形剤、又は賦形剤後にＰＥＧを、投与されたシーケンスに基づき、データが更に収集された。両方のデータセットを、統計的有意性に関して分析した。
【００６０】
【表４】
0005871830.tif 000005
【００６１】
一次的評価項目の統計的分析は、テスト品データの纏め及びテスト品のシーケンスの両方を考慮して、結果として１日当たりに調整された便重量における、ベースライン期間から観察期間への変化を用いて、ＳＡＳ／ＳＴＡＴ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤで実行される線型モデルを用いて実施した。テスト品及びシーケンス（ＰＥＧ８０００又は不活性な賦形剤が、先に）がモデル項目であった。自由度１３を有する統計的解析では、調整された１日当たりの総便重量における変化は、有意ではない（ＰＥＧ８０００効果に関して、ｐ＝０．１２；シーケンス効果に関して、ｐ＝０．４９）ことが明確になった。二次的モデルを、共変量として年齢、体重及び肥満度指数に関する項目を含むように構築した。しかし、これらの人口統計学的な共変量に関する調整を行っても、統計的な有意性は見られなかった。
【００６２】
効能：二次的評価項目
３つの二次的評価項目；１回当たりの排便重量、排便回数、及びブリストル便堅さ尺度（Bristol Stool Consistency Scale）も又検討した。二次的評価項目の統計的解析では、一次的評価項目に対する上記と同様に実施した。しかし、線型モデルにおける結果は、１人当たりの排便重量、排便回数、又はブリストル便堅さ尺度の何れかであった。
【００６３】
１人当たりの排便重量
この解析では、各データ収集期間の測定、排便当たりの平均便重量（総便重量を排便回数で割る）を各対象に関して決定した。表５を参照されたい。所定期間に対象に排便がない場合、この収集期間に関するデータが提供されず、サンプルのサイズに実質的な変化を導き、このデータの解釈をさらに困難にした。１回当たりの排便重量において示される有意的な差は見られなかった。更に、観察期間に、偶発的に、患者に特異的に多量の排便が起こった場合、腸の内容物及び個体自身の排便頻度の減少に起因して、検討期間には、別の多量の排便が起こるであろう見込みは低いため、このデータの評価は困難である。サンプルのサイズは、データにおけるこれらの可能な不規則性を説明するに十分な大きさではなかった。
【００６４】
【表５】
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【００６５】
排便回数
本検討では、排便回数が、各患者に関してカウントされた。表６を参照されたい。ベースライン期間は４８時間であり、観察期間は１７時間でしかなかったため、このデータは、１日（２４時間）当たりの排便回数が得られるように時間調整された。低用量のＰＥＧ８０００でさえも排便回数を増加させたことに示されるように、ＰＥＧ８０００は、不活性な賦形剤よりも、排便のより高い頻度に関係していた。
【００６６】
【表６】
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【００６７】
この２次的評価項目に関して、統計的解析を実施した。統計的解析では、排便回数における変化が、ＰＥＧ−８０００の不活性な賦形剤に対する優位性に関するテストにおいて、有意である（共変量の調整なしで、ｐ＝０．０１９）ことが見出された。更なる解析を、共変量として、年齢、体重及び肥満度指数に関する項目を含めて実施した。これらの人口統計学的な共変量に関する調整後のｐ値も、有意であった（ｐ＝０．０２２）。
【００６８】
ブリストル便堅さ尺度
ブリストル便堅さ尺度は、１〜７（より高い値はよりゆるい便を示し、上限は水様便を表す）の可能値を有する通常の尺度で、患者の便の堅さを評価するために用いた。表７を参照されたい。排便がない場合、この値は不確定なままで、この測定に関してサンプルサイズの変化をもたらすことになる。よって、このサンプルサイズの変化により、これらの結果を解釈することはより困難となる。従って、不活性な賦形剤は、水様便とより関連性があるという事実は、信頼できる結論と見なせるものではない。更に、統計的に有意な差異は見られなかった。
【００６９】
【表７】
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【００７０】
効能:結論
ＰＥＧ８０００の浸透圧は、ＰＥＧ３３５０のような他の結腸の下剤組成物よりも低いにもかかわらず、ＰＥＧ８０００の投与は、排便における顕著な増加、及び便重量においては顕著な増加ではない結果となった。実施例１を参照されたい。１回当たりの排便重量及びブリストル便堅さ尺度における効果は、示されなかった。よって、ＰＥＧ８０００は、本検討（一次的有効性評価基準、又は全ての有効性評価基準のどちらかによって測定されたように）で提供された用量では、効果的な結腸下剤ではなかったが、高い用量では、効果的な結腸の下剤組成物になるであろうと期待される。提供された用量では有効ではないが、このデータからその活性が示唆される。ＰＥＧ８０００は、単独で又は電解質と共にのどちらかで、本明細書に記載の用量よりも高い用量（即ち、６７０．４ｍｇより高い）で、結腸の下剤（緩下剤的又は完全下剤的使用のどちらかの使用）として用いることができると期待される。高い用量では、下剤活性における４つのパラメータ全てが、増加を示すであろう。
【００７１】
安全性
最初の用量（４日目の午後６時）から最後の用量（５日目の午前７時）の７２時間後までの期間に、有害事象は各々の来院において何ら報告されていない。３件の小さな有害事象が、処置期間外に報告されている。２人の対象が、軽い頭痛を報告し、１人の対象が中等度の鼓腸を見せたが、これはテスト品に関連していなかった。重篤な事象、重度の事象、及び死亡は見られなかった。最終的に、直立性高血圧症の発現は見られなかったし、バイタルサイン、健康診断又は併用薬の使用に関して、顕著な又は臨床的に重大な所見も見られなかった。
【実施例３】
【００７２】
結腸を洗滌するためのポリエチレングリコールを含む結腸の下剤組成物
結腸を含む外科的又は診断的処置を受ける患者は、ポリエチレングリコール８０００を含んでなる、１００〜１０００ｇの結腸の下剤組成物を投与される。外科的又は診断的処置の前の夕方に、１００〜１０００ｇを、１回用量又は分割した用量のどちらかで、分割した用量が必要とする、より多い容量の溶液と共に、少なくとも総量で２４０ｍl〜４Ｌの水のような水性溶液に溶解又は分散して、与えられる。結腸内視検査の日には、（検査の開始３〜６時間前に）１００〜５００ｇが、少なくとも２４０ｍｌ〜２Ｌの水のような水性溶液に溶解又は分散して、与えられてもよい。そのような処置の結果は、好適に洗滌された腸を提供し、患者が嗜好の面及び副作用の面の両方で耐えることのできるものであり、内視鏡又は他の医療機器のより穏やかな挿入を実現できるであろうことが期待される。
【実施例４】
【００７３】
便秘を治療するためのポリエチレングリコールを含有する結腸の下剤組成物
便秘を患う患者は、ポリエチレングリコール８０００を含んでなる、結腸の下剤組成物で治療される。組成物は、１０〜１００ｇの１日当たりの総用量が投与され、錠剤又はカプセルの剤形で投与される。用量は、毎日繰り返されてもよい。そのような治療の結果、便をゆるくし又は軟化することにより、及び／又は結腸内の増加した水分量に起因する蠕動の促進により、便通が容易に及び排泄が促進されるであろうと期待される。そのような治療の結果、患者は、嗜好の面及び副作用の面の両方で耐えることができるであろうことも又期待できる。完全洗滌及び緩下剤的便通に関して、同じ２つの機能をもつ組成物を使用できることは有益である。
【実施例５】
【００７４】
結腸の下剤組成物を含有するキット
結腸を含む外科的又は診断的処置を受ける患者には、キットが提供される。キットは、２つの２リットル取っ手付き容器を含む。各２リットル取っ手付き容器は、２４０ｇのポリエチレングリコール３３５０、５．８４ｇの塩化ナトリウム、２．９８ｇの塩化カリウム、６．７２ｇの重炭酸ナトリウム、及び２２．７２ｇのスルホン酸ナトリウムを含む。各取っ手付き容器は、香味剤を含んでいてもよく、香味剤は患者により加えられてもよい（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌｉｇｈｔ（登録商標）のような）、又は香味剤は、製造業者により、１つの香料又は複数の香料の選択のどちらかで、別な包装物で供給されてもよい。結腸内視検査の日には（処置の開始４〜５時間前に）、各取っ手付き容器を、水を２リットルの印まで満たし、固形組成物を溶解するため振り混ぜる。患者は、４リットルの液体を飲み尽くすまで、１０分毎に８ｏｚ．（２４０ｍｌ）のペースで、水性の下剤組成物を飲用する。そのような治療の結果、好適に洗滌された腸が提供され、患者が嗜好の面及び副作用の面の両方で耐えることができ、内視鏡又は他の医療機器のより穏やかな挿入を実現できるであろうことが期待される。更に、２つの２リットル取っ手付き容器は、患者に対して、より大きな容器として、心理的威圧感を与えるものではなく、そのため従う患者が増加するであろう。更に、２つの２リットル取っ手付き容器は、特に高齢者、虚弱者又は障害者にとって、取り扱いが容易であると期待される。
【００７５】
本明細書に引用する全ての文献は、各々個別の刊行物、又は特許若しくは特許出願が特別に及び個別に、全ての目的に関して文献を参照してその全てを取り込むことを明示している場合には、同等の範囲で、その全て及び全ての目的に関して、参照して本明細書に取り込まれる。参照文献として取り込まれる刊行物又は／及び出願の範囲が、本明細書に包含される開示と矛盾する場合、本明細書は、そのような矛盾する要素の何れにも取って代わる又は優先することを意図する。
【００７６】
本明細書及び特許請求の範囲に用いる成分、反応条件等の量を表す、全ての数字は、「約」という用語によって、全ての場合に修飾されるものと理解されたい。従って、相反することを表さない限り、本明細書及び付随する特許請求の範囲に記述される数値パラメータは、本発明により得られることを求められている所望の特性に依存して変化するかもしれない、近似値である。当業者にとって明らかであろう如く、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明における多くの変更及び変法を行うことができる。本明細書に記載の具体的な態様は、単なる例示として提供されるものであり、何ら限定することを意図するものではない。本明細書及び実施例は、単なる例示的なものとして見なし、真の範囲及び精神は付随の特許請求の範囲に示されることを意図している。
【００７７】
本発明の態様を示せば、以下のとおりとなる。
（１）  少なくとも４０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの治療有効量、及び任意の電解質を含んでなる、結腸の下剤製剤。
（２）  前記ポリエチレングリコールが、４０００〜２００００の平均分子量を含んでなる、前記（１）に記載の製剤。
（３）  前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ８０００を含んでなる、前記（１）に記載の製剤。
（４）  １０〜１００ｇのＰＥＧ８０００及び任意の電解質を含んでなる、緩下剤として使用するための、前記（３）に記載の１日の投与量製剤。
（５）  １００〜１０００ｇのＰＥＧ８０００及び任意の電解質を含んでなる、完全洗滌の下剤として使用するための、前記（３）に記載の１日の投与量製剤。
（６）  前記（１）に記載の結腸の下剤製剤を含んでなるキット。
（７）  前記（１）に記載の結腸の下剤製剤を患者に投与すること、そして前記製剤が結腸の洗滌を可能にすることを含んでなる、患者の結腸の洗滌方法。
（８）  結腸の洗滌が、緩下剤的目的のための部分的洗滌をもたらす、前記（７）に記載の方法。
（９）  結腸の洗滌が、外科手術又は診断の目的のための完全な洗滌をもたらす、前記（７）に記載の方法。
（１０）  （ａ）前記（１）に記載の結腸の下剤製剤を患者に投与すること、及び
（ｂ）腸内の便の排出又は排出の促進を維持すること、
を含んでなる患者の結腸を洗滌する方法。
（１１）  （ａ）前記（１）に記載の結腸の下剤製剤を患者に投与すること、及び
（ｂ）腸内の便の排出又は排出の促進を維持すること、
を含んでなる胃腸の疾患に罹っている又は罹りやすい患者の治療方法。
（１２）  前記胃腸の疾患が便秘である、前記（１１）に記載の方法。
（１３）  （ａ）前記（１）に記載の結腸の下剤製剤を患者に投与すること、及び
（ｂ）腸内の便の排出又は排出の促進を維持すること、
を含んでなる、一部の患者において副作用として便秘を引き起こすような、薬物の投与に起因する便秘を患っている又は患いやすい患者の治療方法。
（１４）  前記薬物が、アルミニウム、抗鬱薬、血圧調節薬剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウムサプリメント、化学療法薬、風邪薬、抗ヒスタミン剤、利尿剤、鉄サプリメント、パーキンソン病用の薬剤、脂質低下薬剤、鎮痛剤、鎮静剤、コデイン及び精神安定剤を含む、制酸剤から選ばれる、前記（１３）に記載の方法。
（１５）  （ａ）前記（１）に記載の結腸の下剤製剤を患者に投与すること、及び
（ｂ）腸内の便の排出又は排出の促進を維持すること、
を含んでなる、便秘（ここにおける便秘が、旅行；日常業務の変化；運動不足；けが、病気又は加齢に起因する不動状態；脱水症；過敏性腸症候群；妊娠；糖尿病；甲状腺機能低下症；高カルシウム血症；結腸又は直腸の癌；子宮脱出症；膣円蓋脱出症；直腸脱出症；外科手術による傷；結腸又は直腸の損傷；パーキンソン病；多発性硬化症；脳卒中；痔核又は裂肛；排便の遅延；不安；うつ病；摂食障害；及び強迫神経症の少なくとも１つに起因する）を患っている又は患いやすい患者の治療方法。
（１６）  患者が、結腸の下剤製剤を少なくとの１つの用途で投与される、前記（７）、（１０）、（１１）、（１３）又は（１５）の何れか一項に記載の方法。
（１７）  前記投与が、経口的、経直腸的、栄養チューブを通して、又は経鼻胃チューブを通して行われる、前記（７）、（１０）、（１１）、（１３）又は（１５）の何れか一項に記載の方法。
（１８）  ポリエチレングリコールが、水性溶媒に分散又は溶解される、前記（７）、（１０）、（１１）、（１３）又は（１５）の何れか一項に記載の方法。
（１９）  ポリエチレングリコールが、固形形態で投与される、前記（７）、（１０）、（１１）、（１３）又は（１５）の何れか一項に記載の方法。
（２０）  結腸の下剤製剤が、実質的に単位用量当たり１０〜１０００ｇのポリエチレングリコール及び任意の電解質を含んでなる、前記（７）、（１０）、（１１）、（１３）又は（１５）の何れか一項に記載の方法。
（２１）  各々の２リットル容器が、少なくとも１０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールの結腸の下剤製剤を含有する、２つの２リットル容器を含んでなるキット。
（２２）  前記ポリエチレングリコールが、３０００〜８０００の平均分子量を有する、前記（２１）に記載のキット。
（２３）  前記ポリエチレングリコールが、３３５０の平均分子量を有する、前記（２２）に記載のキット。
（２４）  前記ポリエチレングリコールが、８０００の平均分子量を有する、前記（２２）に記載のキット。
（２５）  各々の２リットル容器に、少なくとも１つの電解質を更に含んでなる、前記（２１）に記載のキット。
（２６）  各々の２リットル容器に、香味剤を更に含んでなる、前記（２１）に記載のキット。
（２７）  各々の容器に、ポリエチレングリコールが１００〜３００ｇの用量で存在する、前記（２３）に記載のキット。
（２８）  ２つの２リットル容器が、一緒に、一つの箱、一つの袋又は収縮包装に包装されている、前記（２３）に記載のキット。
（２９）  （ａ）前記（２１）に記載の結腸の下剤製剤を、水性物質で再構成する又は溶解すること；
（ｂ）液状の結腸の下剤製剤を、経口的に摂取すること；そして
（ｃ）当該製剤が結腸の洗滌を可能にすること
を含んでなる、患者における結腸の完全洗滌の方法。
（３０）  患者に前記（２１）に記載のキットを、供給することを更に含んでなる、前記（２９）に記載の方法。