(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0005865845.tif 000028
［式中
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素；ジメチルアミンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル；ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−ペルフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキルまたは−ＳＯ２Ｎジアルキルでモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、６−１０員のアリール；６−１０員のアリールについて上記した置換基でモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、５−１０員のヘテロアリール；６−１０員のアリールについて上記した置換基でアリール環がモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−アリールアルキル；または６−１０員のアリールについて上記した置換基でヘテロアリール環がモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアリールアルキルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、炭素がアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルで置換されていてもよく、および／または窒素がアルキル、アルカノイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、スルホニル、ベンゾイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびアミノアルキルで置換されていてもよい３−１０員の環の構成要素であり、該環は窒素、酸素または硫黄原子を含有してもよく、該硫黄はスルホキシドまたはスルホンに酸化され得、ここで芳香環は３−１０員環に縮合され得、
Ｘは酸素原子、ＮＯＲ３またはＮＮＨＳＯ２Ｒ３であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびアリールからなる群より選択される］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
一般式ＩＩ：
【化２】
0005865845.tif 000029
［式中
Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｗは−ＣＨ２−であって、
Ｙは−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−ＳＯ２−であるか、または
ＷおよびＹは一緒になって縮合芳香環の構成要素であり、
Ｒ４およびＲ５は水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−ピリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−ピラジニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（ｍ＝０、１、２または３である）または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニルまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはこれらは一緒になって５−７員環の構成要素である］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｗが−ＣＨ２−であり、
Ｙが−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−であり、
Ｒ４およびＲ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６が−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、
そのあらゆる結晶変態を含む、請求項２記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なり、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−；ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−；ハロゲン−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよいフェニル−もしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；またはハロゲン−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよいピリジル−もしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキルピリジルである、
そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２が水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ジメチルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ハロゲン−、アルコキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよいフェニル；−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；ピリジル；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキルピリジルである、
そのあらゆる結晶変態を含む、請求項４記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該
塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルである、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項４記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（該フェニル環はＣｌ−、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよい）または−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ｎ＝０、１または２である）である、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項４記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または
該塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（該フェニル環はＣｌ−、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよい）または−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル（ｎ＝０、１または２である）である、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項４、６または７記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項９】
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
tert−ブチル ４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
メチル １−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
tert−ブチル ４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−（４−｛［４−（２,２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
（１１β,１７β）−１１−［４−（１,４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−［４−（アニリノメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
メチル ２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾエート
メチル ４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾエート
（１１β,１７β）−１１−［４−（３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
Ｎ−［４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）フェニル］アセトアミド
メチル ３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾエート
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
２−（４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−［４−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（｛メチル［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンズアミド
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
である、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項１０】
疾患の処置および予防のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
医薬が、子宮筋腫、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する症状を処置および／または予防するために使用されるものである、あるいは受胎のモニター観察および緊急避妊のために使用されるものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を、もう一つ別の活性成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１４】
不活性で非毒性の医薬上適当な賦形剤と組み合わせた請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
子宮筋腫、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する症状を処置および／または予防するための、あるいは受胎のモニター観察および緊急避妊のための、請求項１４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、プロゲステロン拮抗作用を有する式Ｉの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体およびその製法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、ならびに疾患の、特に子宮筋腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する症状の処置および／または予防のための、あるいは受胎をモニター観察および緊急避妊するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は有益な医薬活性成分である。該化合物は、とりわけ、子宮筋腫または子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に伴う症状を治療するための、または受胎モニター観察および緊急避妊のための医薬製剤の製造に用いられ得る。子宮筋腫および子宮内膜症を処置するのに、本願発明の化合物はまた、ゲスターゲンと組み合わせて連続して投与され得る。そのような治療計画において、本願発明の化合物は、１−６ヶ月の期間にわたって付与され、つづいて処置を休止するか、ゲスターゲンでの２−６週間の連続処置に付すか、あるいはつづいて同じ期間にわたって経口避妊薬（ＯＣ併用）での処置に付すことができる。
【０００３】
本願発明の化合物のプロゲステロン受容体アンタゴニストとしての効能は、インビトロでのトランス活性化試験にて、およびインビボでラット（早期妊娠終了）にて証明された。
【０００４】
１９８２年からプロゲステロン受容体に対してアンタゴニスト作用を有する化合物（競合性プロゲステロン受容体アンタゴニスト）が知られており（ＲＵ４８６;ＥＰ５７１１５）、それから広く記載されるようになった。フッ素化された１７α側鎖を有するプロゲステロン受容体アンタゴニストが、ＷＯ９８／３４９４７およびFuhrmannら、J. Med. Chem. 43、5010-5016（2000）にて公表された。
【０００５】
種々の臨床的および前臨床的プロゲステロン受容体アンタゴニストにて選択される１１β−フェニル環の４−置換基はジメチルアミノ官能基であった（例、ミフェプリストン、オナプリストン、ウリプリスタール、プロエレックス）。塩基性窒素原子の利点は、例えば、高い溶解性、特に酸性水性媒体での高溶解性である。何度も記載されているように、窒素原子上の一方または両方のメチル基の代謝退化により、芳香族性ＮＨ２基を有する化合物が放出される。これらのアニリン代謝産物は副作用を有する可能性がある。オナプリストンは、臨床実験にて見つかった、ジメチルアミノ官能基を有する、プロゲステロン受容体アンタゴニストである。ある患者では、最終的に臨床実験の中断に至る、異常が肝機能試験にて観察された。同様に１１β−フェニル基の４−位にてジメチルアミノ官能基を担持する、市場にある唯一のプロゲステロン受容体アンタゴニストである、ミフェプリストンでは、トランスアミナーゼ活性の増加も記載されている。オナプリストンおよびミフェプリストンの両方の化合物では、部分的に、または完全に脱メチル化されている化合物が主たる代謝産物であることが判明した。近年、プロエレックスの、相対的に高い投与量での処置が同様に肝酵素の誘発をもたらすことが公表された。
【０００６】
１１β−フェニル基の４−位にある塩基性窒素原子の利点を有するが、代謝産物として遊離アニリンを形成し得ない極めて強力な競合的プロゲステロン受容体アンタゴニストを提供し、それにより婦人病についての別の治療選択肢をもうけることが本願発明の目的である。
【０００７】
この目的は、アミノ基と１１β−フェニル基の間にメチレン基を挿入することで達成された。従って、一般に、請求項１に記載の化合物がこの目的を達成するのに特に適している。請求項１に記載の化合物のいくつかが、類似するアニリンと比べて、プロゲステロン受容体に対してアンタゴニスト効能がわずかに減少するのに対して、意外にも、ステロイド骨格の１１β−位に対して特定の距離にカルボニル官能基またはスルホニル官能基を導入することがそのアンタゴニスト効能にてかなりの増加をもたらすことが見出された。これらの化合物のいくつかはまた、前臨床的インビボ実験にて極めて強いプロゲステロン受容体アンタゴニスト活性を示し、特にグルココルチコイド受容体に対して優れた選択性を示す。かくして、これらの化合物が好ましい。特に、実験下で実施例３、１１、１２、１３、１４および１７に記載の化合物に言及される。特に実施例１１および１２に記載の化合物について、前臨床試験にて非常に優れたインビボ特性を有することが見出された。
【０００８】
本願発明は、一般的な化学式Ｉ：
【化１】
0005865845.tif 000002
【０００９】
［式中
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、
水素、
所望によりジメチルアミン置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル基、
ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−ペルフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキルまたは−ＳＯ２Ｎジアルキルで所望によりモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、６−１０員のアリール基、
６−１０員のアリール基の上記した置換基で所望によりモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、５−１０員のヘテロアリール基、
６−１０員のアリール基の上記した置換基で、アリール環が所望によりモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−アリールアルキル基、または
６−１０員のアリール基の上記した置換基で、ヘテロアリール環が所望によりモノ−、ジ−またはポリ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいはまた
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
炭素が所望によりアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルによって置換されていてもよく、および／または窒素が所望によりアルキル、アルカノイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、スルホニル、ベンゾイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびアミノアルキルによって置換されていてもよい３−１０員の環の構成要素であり、該環は所望により窒素、酸素または硫黄原子を含有してもよく、該硫黄は所望によりスルホキシドまたはスルホンに酸化され得、ここで芳香環は３−１０員環に縮合され得、
Ｘは酸素原子、ＮＯＲ３またはＮＮＨＳＯ２Ｒ３であり、および
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびアリールからなる群より選択される］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物に関する。
【００１０】
本願発明の一般式Ｉの化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびラセミ体を含めその個々の混合物を包含する。立体異性体として均一な構成要素は既知の方法にてそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より単離され得る。
【００１１】
ステロイド骨格構造上の上記した置換基は、各々、α位およびβ位のいずれかで存在し得る。
【００１２】
本願発明の化合物は互変異性体の形態にて存在しうる場合、本願発明はすべての互変異性体の形態を包含する。
【００１３】
本願発明との関連で、好ましい塩は本願発明の化合物の生理学的に許容される塩である。塩そのものは医薬用途に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に使用できるものも含まれる。
【００１４】
本願発明の化合物の生理学的に許容される塩は、塩基性官能基があるならば、無機または有機酸、特に鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１５】
本願発明の化合物の生理学的に許容される塩は、酸性官能基があるならば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩を含み、それらは対応する無機または有機塩基との反応により得られ得る。一例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは、例えば、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｄ−メチルグルカミン、エチルグルカミン、１,６−ヘキサジアミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグリシン、２−アミノ−１,３−プロパンジオール、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタンおよび１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールなどの、炭素数１−１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩に言及されてもよい。
【００１６】
本願発明との関連で、溶媒和物とは、固相または液相状態にて溶媒分子との付加物の形態を示す、本願発明の化合物のこれらの形態をいうのに使用される。溶媒はここで化学量論的な割合または非化学量論的な割合にて存在しうる。化学量論的な溶媒和物の場合には、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物なる語も使用される。水和物は特定の形態の溶媒和物であり、そこでは水との配位が起こっている。
【００１７】
その上、本願発明はまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語は、体内にある滞留時間の間に、例えば、酵素工程または加水分解工程により、本願発明の化合物に変換する化合物を包含する。
【００１８】
本願発明の関連で、特記しない限り、置換基は次の意義を有する：
【００１９】
アルキルは、炭素数１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルである。
【００２０】
アルキル基は、所望により、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン置換、特にジメチルアミン置換され得る。
【００２１】
アリールは、例えばフェニルまたはナフチルなどの、単ないし三環式の芳香族の置換または非置換の炭素環基である。
【００２２】
アリール基は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−ペルフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキルまたは−ＳＯ２Ｎジアルキルでモノ−、ジ−またはポリ置換され得る。
【００２３】
ヘテロアリールは、一般に５ないし１０個の、好ましくは５ないし６個の環原子、および一連のＳ、ＯおよびＮから５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を含む、芳香族の単または二環式残基であり、例えば、好ましくはベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、キノリルまたはテトラゾリルである。
【００２４】
ヘテロアリール基は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−ペルフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルでモノ−、ジ−またはポリ置換され得る。
【００２５】
アリールアルキルは、環において１４個までの炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を、アルキル鎖において１−８個、好ましくは１−４個の炭素原子を含有し得るアリールアルキル基である。適当なアリールアルキル基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルまたはナフチルエチルである。
【００２６】
アリールアルキル基のアリール部分は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキルまたは−ＳＯ２Ｎジアルキルでモノ−、ジ−またはポリ置換され得る。
【００２７】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールが上記した意義を有し、アルキル鎖にて１−８個、好ましくは１−４個の炭素原子を含有し得るヘテロアリール−アルキル基である。適当なヘテロアリールアルキル基は、例えば、フリルメチル、チエニルエチルまたはピリジルプロピルである。
【００２８】
ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシル、−Ｃ１−Ｃ１０−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルでモノ−、ジ−またはポリ置換され得る。
【００２９】
本願発明の化合物の基が置換されているならば、特記しない限り、該基はモノ−またはポリ置換されてもよい。本願発明との関連で、数回生じるすべての基について、その意義は相互に独立している。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が本当に特に好ましい。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって所望により置換されていてもよい環の構成要素である場合、この環は、存在する窒素原子を含め、３−１０個の炭素原子のみを、あるいはまた２個までのさらなるヘテロ原子を担持しうる。言及されているさらなるヘテロ原子は、特に所望により置換されていてもよい窒素、酸素を、および所望により酸化されていてもよい硫黄である。炭素上の適当な置換基は、アルキル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アミノアルキル基である。窒素上の適当な置換基は、特にアルキル基、アルカノイル基、アルキルカルボキシル基、カルボキシル基、フェニル基、フェニルアルキル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、スルホニル基、ベンゾイル基、アルキル−またはアリール−スルホニル、アミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルである。環にある窒素原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。所望により、芳香族環は３−１０員環上に縮合され得る。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する環は、特にピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジアゼパン、チオモルホリン、ジオキシドチオモルホリン、テトラヒドロピロールである。
【００３２】
本願発明との関連で、ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する非芳香族性単環または二環式環系である。窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子はヘテロ原子として存在しうる。−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−はヘテロ基として存在しうる。
【００３３】
ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリルが上記した意義を有し、アルキル鎖にて１−６個、好ましくは１−４個の炭素原子を含有し得る、ヘテロシクリルアルキル基である。適当なヘテロシクリルアルキル基は、例えば、ピロリジノエチルである。
【００３４】
本願発明の単環式ヘテロシクリル環は３ないし８個、好ましくは５ないし８個、特に好ましくは５または６個の環原子を有しうる。５個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基の例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルおよびテトラヒドロフラニルに言及されてもよい。６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基の一例として、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルに言及しうる。
【００３５】
本願発明の二環式ヘテロシクリル基は５〜１２個、好ましくは８〜１０個の環原子を有しうる。一連のＯ、ＮおよびＳからの２個までのヘテロ原子を有する５−ないし８−員の単環式飽和ヘテロシクリル基が好ましい。モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが特に好ましい。
【００３６】
基の個々の組み合わせ、および／または好ましい組み合わせにおいて詳細に言及される基の定義は、その基にて特に言及される組み合わせとは別の組み合わせの基の定義と独立して置き換えられる。
【００３７】
上記した好ましい範囲の２またはそれ以上の組み合わせが本当に特に好ましい。
【００３８】
一般的な化学式ＩＩ：
【化２】
0005865845.tif 000003
［式中
Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｗは−ＣＨ２−であって、
Ｙは−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−ＳＯ２−であるか、または
ＷおよびＹは一緒になって形成される縮合芳香環の構成要素であり、
Ｒ４およびＲ５は水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−ピリジニル、−（ＣＨ２）ｍ−ピラジニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり、ここでｍ＝０、１、２または３であって、あるいは−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６は−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニルまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、および
Ｒ７、Ｒ８は、相互に独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいは一緒になって形成される５−ないし７−員環の構成要素である］
で示される、結晶変態のすべてを含む、１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物が好ましく、
【００３９】
特に、以下の化合物：
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２）
tert−ブチル−４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例３）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４）
メチル １−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例５）
tert−ブチル ４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例６）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例７）
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例８）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１０）
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１１）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１２）
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１３）
（１１β,１７β）−１１−（４−｛［４−（２,２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１４）
１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸（実施例１５）
（１１β,１７β）−１１−［４−（１,４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１６）
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１７）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２５）
（１１β,１７β）−１１−［４−（３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３０）
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３１）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３４）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３５）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３６）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３７）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４１）
４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４２）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４３）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４４）
２−（４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例４５）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４６）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例５０）および
（１１β,１７β）−１１−［４−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例５１）も同様に好ましい。
【００４０】
式ＩＩの化合物であって、いずれかの−Ｃ１−Ｃ４−アルキルがメチルであり、および／またはＺ：−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＹ：−ＮＲ５−、特に付加的にＲ５：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である、すべての結晶変態を含む、化合物、その塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００４１】
同様に、一般式ＩＩの化合物であって、
Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Wが−ＣＨ２−であり、
Yが−ＣＨＲ４−、−ＮＲ５−であり、
Ｒ４およびＲ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６または−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ６が−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、すべての結晶変態を含む、化合物、その塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物も好ましい。
【００４２】
同様に、一般的な化学式ＩＩＩ：
【化３】
0005865845.tif 000004
［式中
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、所望によりハロゲン−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルフェニル基、あるいは所望によりハロゲン−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよいピリジルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルピリジル基である］
で示される、すべての結晶変態を含む、１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物も好ましい。
【００４３】
その上、一般的な化学式ＩＩＩの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体であって、ここで
Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、および
Ｒ２が水素、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
ジメチルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
所望によりハロゲン−、アルコキシ−、−ＳＯ２ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよいフェニル基、
−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、
ピリジルまたは
−Ｃ１−Ｃ４−アルキルピリジル
である、すべての結晶変態を含む、化合物およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物も好ましい。
【００４４】
その上、一般的な化学式ＩＩＩの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体であって、ここで
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルである、すべての結晶変態を含む、化合物およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
その上、一般的な化学式ＩＩＩの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体であって、ここで
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル環が所望によりＣｌ−、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、または−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルであり、ここでｎ＝０、１、２である、すべての結晶変態を含む、化合物およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物も好ましい。
【００４６】
同様に、一般的な化学式ＩＩＩの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体であって、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、および
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル環が所望によりＣｌ−、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、または−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルであり、ここでｎ＝０、１、２である、すべての結晶変態を含む、化合物およびその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物も好ましい。
【００４７】
同様に、一般的な化学式ＩＩＩの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体、すなわち：
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例９）
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１９）
（１１β,１７β）−１１−［４−（アニリノメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２０）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２１）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２２）
（１１β,１７β）−１１−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２３）
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２４）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２６）
（１１β,１７β）−１１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２７）
メチル ２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾエート（実施例２８）
メチル ４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾエート（実施例２９）
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンズアミド（実施例３２）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３３）
Ｎ−［４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）フェニル］アセトアミド（実施例３８）
メチル ３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゾエート（実施例３９）
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（実施例４０）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４７）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４８）
２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンズアミド（実施例４９）
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（｛メチル［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例５２）
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）ベンズアミド（実施例５３）
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（実施例５４）
も好ましい。
【００４８】
本願発明の化合物および／または誘導体は、優れたプロゲステロン−拮抗作用を有することが判明した。プロゲステロン受容体アンタゴニスト（ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレックス）を用いる処理が子宮筋腫の有意な縮小およびこれら子宮筋腫に伴う症状の顕著な減少をもたらし得ることが数種の臨床実験にて見出された。その上、臨床実験にて、子宮内膜症により惹起される徴候（特に、疼痛）が、上記したプロゲステロン受容体アンタゴニストでの処理の結果として、顕著に減少させうることも明らかにされた。
【００４９】
一般式Ｉの化合物およびその生理学的に適合し得る塩は、一日に１回投与される経口剤形が好ましい、当業者に公知の方法により処方され得る。
【００５０】
【化４】
0005865845.tif 000005
【００５１】
一般式Ｉの化合物を調製する概要をスキーム１に示す。一般的な化学式Ｉの化合物の合成は、ＷＯ９８／３４９４７およびＷＯ２００８／０５８７６７に記載の方法と同様にして、（５’Ｒ,８’Ｓ,１０’Ｒ,１３’Ｓ,１４’Ｓ,１７’Ｓ）−５,５,１３’−トリメチル−１’,２’,７’,８’,１２’,１３’,１４’,１５’,１６’,１７’−デカヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１,３−ジオキサン−２,３’−［５,１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（化合物１、スキーム１）（製造については、Tetrahedron Lett. 26、2069-2072（1985）を参照のこと）より出発して行われる。ステロイド骨格の１７位にあるヒドロキシル基を酸化した後（化合物２、スキーム１）、１７α−ペンタフルオロエチル側鎖をＷＯ９８／３４９４７およびＷＯ２００８／０５８７６７に記載の方法に従って対応する１７−ケト化合物に導入する（化合物３、スキーム１）。１１β−フェニル置換基の挿入は、銅触媒の下、アリールグリニャール試薬またはアリールリチウム試薬の共役付加を介して行われる。化合物１、２または３は、一般に、１１β−フェニル置換基を挿入するための出発物質として使用され得る。その１１β−フェニル置換基の挿入は、Ｚが所望により保護されていてもよいカルボニル基、１７β−ＯＨ／１７α−Ｈまたは１７β−ＯＨ／１７α−Ｃ２Ｆ５であり、およびＲ１１が保護されたアルデヒド、Ｒ１２Ｏ−ＣＨ２−またはＲ１’,Ｒ２’Ｎ−ＣＨ２−基である、一般式ＩＶの化合物を生成する。Ｒ１’，Ｒ２’Ｎは一般式Ｉの化合物について既に定義されている意義を有し得る。ここで官能基は所望により保護されていてもよい。Ｒ１２は水素原子または保護基のいずれかであり、好ましくはシリル保護基である。化合物１または２より出発して１１β−フェニル置換基が導入されるならば、ケトンを得るのに１７−ヒドロキシ基の酸化が行われ、その後になって１７α−ペンタフルオロエチル基の挿入が行われる。
【００５２】
Ｒ１１が保護アルデヒドである一般式ＩＶの化合物より出発する場合、アルデヒド保護基は当業者に既知の方法により切断され、Ｚが既に定義されている意義を有しうる一般式Ｖの化合物を付与する。アルデヒド保護基の切断は、ステロイド骨格の３位にあるケタール保護基が切断されてケトンを付与する反応条件下で行われ得るが、３位の保護基が保持される緩やかな酸性条件下でも行われうる。Ｒ１１が基Ｒ１２Ｏ−ＣＨ２−である一般式ＩＶの化合物より出発する場合、存在するいずれのアルコール保護基も切断され、一般式ＶＩの化合物を付与する。一般式ＶまたはＶＩの化合物が次にアミノ官能基を挿入するのに使用される。一般式Ｖのアルデヒドから出発する場合、還元的アミノ化を介して挿入が行われる。この目的に使用されるアミンは第一または第二アミンであってもよく、所望により保護基を有していてもよい。アミノ基の挿入が一般式ＩＶのアルコールより出発して行われるならば、その場合、ヒドロキシ基が第一に適当な脱離（escape）基に変換され、ついでこの基が対応するアミンとの反応により置換される。適当な脱離基は、塩素、臭素またはヨウ素と同様に、特にトシレートまたはメシレートである。
【００５３】
次に、一般式Ｉの化合物が一般式ＶＩＩの化合物より調製され得る。この目的のために、存在するいずれの保護基も切断され、基Ｒ１’およびＲ２’は所望によりさらに修飾されてもよい。基Ｒ１’およびＲ２’の言及される反応は、窒素上の自由原子価（free valence）の酸化または還元、エステル化、鹸化、アルキル化、アシル化、およびまたスルホンアミドの形成である。
【００５４】
言及されるケタール保護基またはアセタール保護基は、例えば、エチレンジオキシ基または２,２−ジメチルプロピレン−１,２−ジオキシ基である。ヒドロキシル基は、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはシリルエーテルの形態にて保護される。
【００５５】
ステロイド骨格の３−ケタールを３−ケト基に切断する間に、まだ存在するいずれの５α−ヒドロキシ基も除外され、そうして一般式Ｉの化合物が形成される。
【００５６】
出発化合物の調製が本願明細書に記載されていない場合、該化合物は当業者に公知であるか、または既知の化合物と同様に、あるいは本願明細書に記載の方法と同様にして調製され得る。異性体の混合物は、通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成などにより個々の化合物に分離され得る。塩は、通常の方法にて、一般的な化学式Ｉの化合物の溶液を、当量のまたは過剰量の、溶液にて存在してもよい、塩基または酸と混合することで調製され、必要に応じて、常法にて、沈殿物を分離し、該溶液を後処理してもよい。
【００５７】
得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、その溶媒和物、塩に、および／または塩の溶媒和物を得てもよい。
【００５８】
一般的用語にて、または好ましい範囲にて上記されている基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物について、およびまたその各々の調製のケースにて必要とされる、対応する出発物質または中間体について適用可能である。
【００５９】
本願発明の化合物は、予測できない、有益な薬理的、薬物動態的および薬力学的な活性プロフィールを示す。
【００６０】
したがって、該化合物はヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防のための医薬品としての用途に適する。
【００６１】
本願発明の化合物の薬剤活性はそのプロゲステロン受容体アンタゴニストとしての作用、すなわちプロゲステロン受容体に対するその拮抗作用により説明され得る。
【００６２】
本願発明はさらには、ホルモン依存性過剰増殖工程に基づく疾患、好ましくは婦人病、特に子宮筋腫、子宮内膜症またはホルモン依存性乳癌を処置および／または予防するための、本願発明の化合物の使用を提供する。
【００６３】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患を処置および／または予防するための、本願発明の化合物の使用を提供する。
【００６４】
本願発明はさらには、子宮筋腫、子宮内膜症およびホルモン依存性乳癌を処置および／または予防する方法にて使用するための本願発明の化合物を提供する。
【００６５】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患を処置および／または予防するための医薬品の製造における本願発明の化合物の使用を提供する。
【００６６】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患を処置および／または予防する方法であって、一患者に付き、子宮筋腫または子宮内膜症の処置にて、および避妊的使用の場合、本願発明の化合物を０.１−１００ｍｇ／日の量にて用い、あるいは一患者に付き、腫瘍性疾患（例、髄膜腫またはホルモン依存性腫瘍、例、乳癌等）の場合に、および緊急避妊の場合に本願発明の化合物を０.１−５００ｍｇ／日の量にて用いる方法を提供する。
【００６７】
本願発明はさらには、少なくとも１つの本願発明の化合物および少なくとも１種または複数のさらなる活性物質を含む、特に上記した疾患を処置および／または予防するための医薬を提供する。
【００６８】
腫瘍性障害を処置する場合、例えば、以下の活性物質／活性物質種：ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤および／または細胞増殖抑制剤が同時にまたは連続的に投与され得る。
【００６９】
子宮筋腫または子宮内膜症の治療では、本願発明の化合物は、ゲスターゲンまたはエストロゲンとゲスターゲンの組み合わせと同時にまたは連続的に合わせることができる。
【００７０】
ＷＯ９６／１５７９４（Spicerら、Balance Pharm. Inc.）、ＷＯ９６／０３１３０（Stockemannら、Schering AG）およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３２４９（Mollerら、Bayer Schering Pharma AG）は、プロゲステロン受容体アンタゴニスト／ゲスターゲンの治療法を開示する。プロゲステロン受容体アンタゴニストを２〜４ヶ月の間投与し、つづいてゲスターゲンを１〜４週間投与する治療計画（所望により繰り返されてもよい）が、子宮筋腫および子宮内膜症の処置に非常に適している。プロゲステロン受容体アンタゴニストを８４日間投与し、つづいてゲスターゲンを１４日間投与すること（所望により繰り返されてもよい）が特に適している。
【００７１】
閉経に付随する症状を処置するには、本願発明の化合物の、例えばＳＥＲＭ、ＳＥＲＤおよびエストロゲンとの同時または連続投与が適している。
【００７２】
ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）は、例えば、子宮では、エストロゲンの作用を阻害する抗エストロゲンまたはエストロゲン作用のいずれかを、骨では中立作用またはエストロゲン様作用を、組織選択的に有する化合物である。その例がクロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トリミフェン、バゼゾキシフェン、ロゾフォキシフェンおよびオルメロキシフェンである。
【００７３】
選択的エストロゲン受容体不安定化剤（ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体を完全に拮抗させ（「エストロゲン活性成分のない「純粋な抗エストロゲン」）、受容体の低下をもたらす薬物であり（例えば、フルベストラン、ＺＫ−７０３およびＺＫ−２５３  Hoffmann Jら、J Natl Cancer Inst 2004、96：210-218）、ＷＯ９８／００７７４０、ＷＯ９９／３３８５５およびＷＯ０３／０４５９７２にて記載される化合物である。
【００７４】
抗エストロゲンは、エストロゲン受容体を完全に拮抗させる化合物、例えばフルベストランである。
【００７５】
アロマターゼ阻害剤はアロマターゼ酵素を阻害し、かくしてアンドロゲンのエストロゲンにおける芳香族化を阻害する。これらは、とりわけ、アナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ボロゾール、ホルメスタンおよびファドロゾールを包含する。
【００７６】
キナーゼ阻害剤は、ホスフェート基をＡＴＰから他の基質に、特に該基質のヒドロキシル基上に移す酵素、例えば、ソラフェニブ（Nexavar）またはイマチニブ（Gleevec）である。
【００７７】
血管新生阻害剤、例えばアバスチンは、血管の血液供給量を、かくして腫瘍での灌流を軽減または遮断する。
【００７８】
細胞増殖抑制剤、例えばシスプラチン、タキソール、タキソテレは、細胞増殖または細胞分裂を阻害する、天然または合成物質である。
【００７９】
本願発明との関連で、ゲスターゲンは、天然のプロゲステロンそのものを意味するものとして、またはプロゲステロンそれ自体と同様に、プロゲステロン受容体に結合し、排卵阻害用量よりも多い用量で、排卵を阻害する合成誘導体として理解される。言及され得る合成誘導体の例がドロスピレノン、ゲストデン、レボノルゲストレル、シプロテロンアセテート、デソゲストレルおよび３−ケトデソゲストレル、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテートおよびジエノゲストである。
【００８０】
ゲスターゲンとエストロゲンの組み合わせが、自体公知の経口避妊薬、例えば、ヤスミン、フェモバン、トリキラー、マルベロン、ＹＡＺ等に配合される活性成分の組み合わせである。
【００８１】
本願発明の化合物は全身的および／または局所的に活性であり得る。このために、該化合物は適切な経路にて、例、経口、子宮内（子宮内的）、膣内、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳を介して投与され得、あるいは移植装置またはステントとして適用され得る。
【００８２】
子宮内（子宮内的）手段は、特にＩＵＳ（子宮内システム）またはＩＵＤ（子宮内装置）によって適用される。膣内適用は、とりわけＩＶＲ／ＶＲＳ（膣内リング／膣リング系）により行われうる。
【００８３】
子宮内または膣内適用の形態（例、ＷＯ０１／４７４９０、特に１頁、１０行ないし５頁、１３行および７頁、１９行ないし５８頁、６行、または膣リングの場合：ＷＯ０６／０１００９７、特に１０頁、２２行ないし１４頁、２８行を参照）は、本願発明の化合物および非シリコーンおよび／またはシリコーンポリマー、特にまたシロキサンをベースとするエラストマー（ＷＯ０１／４７４９０、特に７頁、１９行−１５頁、１５行を参照）。
【００８４】
これらの適用経路では、本願発明の化合物は適当な剤形にて投与され得る。
【００８５】
先行技術に従って機能し、本願発明の化合物を迅速におよび／または修飾された形式にて放出する投与形態であって、本願発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態にて含有する、例えば、錠剤（コーティングされていない錠剤または本願発明の化合物の放出を制御する、腸溶性コーティング剤、または不溶性および遅延溶解性のコーティング剤でコーティングされた錠剤）、口腔内にて迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥体、カプセル（例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、アエロゾルまたは液剤が、経口投与に適している。
【００８６】
非経口投与は吸収工程を回避する（例、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または脊椎内）、あるいは吸収のスイッチをオンにして含む（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）投与にて行われうる。非経口投与に適する剤形は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥体または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤である。
【００８７】
他の投与経路には、例えば吸入剤形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻剤、液剤およびスプレー；舌、舌下またはバッカル投与用錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼調製物、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例、プラスターなど）、乳液、ペースト、泡沫体、散布剤、移植片またはステントが適する。
【００８８】
本願発明の化合物は上記した投与形態に変形され得る。この操作は、不活性で非毒性の医薬上適する賦形剤と混合することで自体公知の方法にて行われうる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例、アルブミン）、安定化剤（例、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例、酸化鉄などの無機色素）および矯味矯臭剤を包含する。
【００８９】
本願発明はさらには、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常、１または複数の不活性な非毒性の医薬的に適する成分と一緒に含む医薬を、およびその上記した目的のための使用を提供する。
【００９０】
それでも、具体的には、体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤の型、投与がなされる時点または間隔に応じて、場合によっては、所定の量より逸脱することを必要とするかもしれない。場合によっては、上記した最低量より少なくて十分かもしれず、反対にその上限を越える必要があるかもしれない。多量に投与する場合には、この用量を数回に分け、一日にわたって分配するのが賢明である。
【００９１】
以下の試験および実施例における割合は、特記しない限り、重量％であり；部は重量部である。液体／液体の溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度データは、各場合で、容量をいう。
【００９２】
次に実施例を用いて本願発明を説明するが、何ら本願発明を制限するものではない。
【００９３】
実施例１：
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化５】
0005865845.tif 000006
【００９４】
ａ）（５’Ｒ,８’Ｓ,１０’Ｒ,１３’Ｓ,１４’Ｓ,１７’Ｓ）−５,５,１３’−トリメチル−１７’−（ペンタフルオロエチル）−１’,２’,７’,８’,１２’,１３’,１４’,１５’,１６’,１７’−デカヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１,３−ジオキサン−２,３’−［５,１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール
【化６】
0005865845.tif 000007
【００９５】
−７０℃の（５’Ｒ,８’Ｓ,１０’Ｒ,１３’Ｓ,１４’Ｓ）−５,５,１３’−トリメチル−１’,２’,６’,７’,８’,１２’,１３’,１４’,１５’,１６’−デカヒドロ−１７’Ｈ−スピロ［１,３−ジオキサン−２,３’−［５,１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オン（調製について、Tetrahedron Lett. 26、2069-2072（1985）を参照）（５０ｇ）を、無水トルエン（５００ｍｌ）中の縮合ペンタフルオロヨードエタン（１１６ｇ）に添加した。メチルリチウム−臭化リチウム複合体のジエチルエーテル中１.５モル溶液（２９０ｍｌ）をその中に同じ温度で添加した。０℃で１時間後攪拌（after-stir）を実施した。次に、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をアセトン（２００ｍｌ）に溶かし、水（４５０ｍｌ）と混合した。沈殿した生成物を濾過し、真空下で乾燥させた。
【００９６】
収量：６１.６ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６.０４  ｂｒｄ（１Ｈ）；３.６０  ｄ（１Ｈ）；３.３５−３.５０  ｍ（３Ｈ）；２.５１  ｄｂｒ（１Ｈ）；１.０６  ｓ（３Ｈ）；０.９３  ｓ（３Ｈ）；０.８５  ｓ（３Ｈ）
【００９７】
１ｂ）（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−５,１７（４Ｈ）−ジオール
【化７】
0005865845.tif 000008
【００９８】
マグネシウム屑（１.４８ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、ジブロモエタン（５０μｌ）と攪拌しながら混合した。４０℃の１−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（１０.１８ｍｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を該懸濁液に添加し、該懸濁液を５０℃で１時間、後攪拌した。次に得られた溶液を０℃に冷却した。ＣｕＣｌ（４０ｍｇ）を加え、０℃でさらに１５分間、後攪拌した。次に、実施例１ａに記載の物質（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を加えた。次に、該反応混合物を２３℃で攪拌しながら約３時間にわたって放置し、次にこの温度で１０時間にわたって後攪拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を外部冷却しながら該反応混合物に加えた。該混合物をさらに３０分間にわたって後攪拌に付し、次に酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により、６.４ｇの表題化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３２  ｄ（２Ｈ）；７.２１  ｄ（２Ｈ）；５.３６  ｓ（１Ｈ）；４.４３  ｓ（１Ｈ）；４.３２  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.３９−３.５８  ｍ（４Ｈ）；３.３１  ｓ（６Ｈ）；１.０３  ｓ（３Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５１  ｓ（３Ｈ）
【０１００】
ｃ）４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアルデヒド
【化８】
0005865845.tif 000009
【０１０１】
１ｂ）に記載の化合物（３.５ｇ）を７０％濃度の酢酸（５５ｍｌ）に溶かした。該混合物を後攪拌に３０℃で１６時間供した。ついで、該反応混合物を水上に注ぎ、後攪拌にさらに５時間供した。次に濾過した。残渣を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により２.２ｇの表題化合物を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９.９９  ｓ（１Ｈ）；７.８０  ｄ（２Ｈ）；７.３７  ｄ（２Ｈ）；５.８０  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５１  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１０３】
ｄ）（１１β,１７β）−１１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化９】
0005865845.tif 000010
【０１０４】
ジメチルアミンのＴＨＦ中２モル溶液（０.４ｍｌ）を、１ｃ）に記載の化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を後攪拌に２３℃で１５分間供し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７１ｍｇ）を加えた。次に該混合物を後攪拌に２３℃で２０時間供した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注いだ。抽出をジクロロメタンで数回行った。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により１３１ｍｇの表題化合物を得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３０  ｄ（２Ｈ）；７.１１  ｄ（２Ｈ）；５.７８  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４４  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.３２−３.４４  ｍ（２Ｈ）；２.７５  ｍ（１Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１０６】
実施例２−９を、実施例１と同様にして、１ｃ）に記載の化合物および個々のアミンより合成した：
【表１−１】
0005865845.tif 000011
【表１−２】
0005865845.tif 000012
【０１０７】
実施例１０：（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペラジン−１−イル−メチル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１０】
0005865845.tif 000013
【０１０８】
トリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を、実施例３に記載の化合物（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に添加した。該反応混合物を後攪拌に２３℃で４０分間供し、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注いだ。ついで、該混合物を後攪拌にさらに３０分間供し、ついでジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により８７ｍｇの表題化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２０  ｄ（２Ｈ）；７.１０  ｄ（２Ｈ）；５.７７  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４３  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.３８−３.５２  ｍ（２Ｈ）；２.８０−２.９２  ｍ（４Ｈ）；２.７２  ｍ（１Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１１：（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１１】
0005865845.tif 000014
【０１１１】
トリエチルアミン（０.４ｍｌ）を実施例１０に記載の化合物（８０ｍｇ）のジクロロメタン（２.５ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（１４μｌ）を添加した。次に該混合物を２３℃で放置し、後攪拌に１時間供した。ついで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注いだ。該混合物を後攪拌にさらに３０分間供し、ついでジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により、８０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２０  ｄ（２Ｈ）；７.１２  ｄ（２Ｈ）；５.７８  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４５  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.３８−３.５０  ｍ（４Ｈ）；２.７５  ｍ（１Ｈ）；２.０６  ｓ（３Ｈ）；０.５９  ｓ（３Ｈ）
【０１１３】
実施例１２：（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１２】
0005865845.tif 000015
【０１１４】
トリエチルアミン（７１μｌ）を、実施例１０に記載の化合物（９６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２０μｌ）を加えた。次に該混合物を２３℃に達するまで放置し、後攪拌に１時間供した。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注いだ。混合物を後攪拌にさらに３０分間供し、ついでジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により８２ｍｇの表題化合物を得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２０  ｄ（２Ｈ）；７.１３  ｄ（２Ｈ）；５.７９  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４５  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.５０  ｍ（２Ｈ）；３.１５−３.３５  ｍ（４Ｈ）；２.７８  ｓ（３Ｈ）；０.５９  ｓ（３Ｈ）
【０１１６】
実施例１３：（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１３】
0005865845.tif 000016
【０１１７】
トリエチルアミン（０.２２ｍｌ）を実施例１０に記載の化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を０℃で冷却し、塩化ベンゾイル（９３μｌ）を加えた。次に該混合物を２３℃に達するまで放置し、後攪拌に１時間供した。ついで反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。後攪拌にさらに３０分間供し、ついでジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により２９０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３３−７.４７  ｍ（５Ｈ）；７.２０  ｄ（２Ｈ）；７.１１  ｄ（２Ｈ）；５.７７  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４５  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.６８−３.９２  ｍ（２Ｈ）；３.４９  ｍ（２Ｈ）；３.３４−３.５２  ｍ（２Ｈ）；２.７３  ｍ（１Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１１９】
実施例１４：（１１β,１７β）−１１−（４−｛［４−（２,２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１４】
0005865845.tif 000017
【０１２０】
トリエチルアミン（０.２２ｍｌ）を実施例１０に記載の化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（９８μｌ）を添加した。次に該混合物を２３℃に達するまで放置し、後攪拌に１時間供した。次に該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注いだ。該混合物を後攪拌にさらに３０分間供し、ついでジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により、２４１ｍｇの表題化合物を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２１  ｄ（２Ｈ）；７.１１  ｄ（２Ｈ）；５.７８  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４３  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.５５−３.７０  ｍ（４Ｈ）；３.４６  ｍ（２Ｈ）；２.７４  ｍ（１Ｈ）；１.２５  ｓ（９Ｈ）；０.５９  ｓ（３Ｈ）
【０１２２】
実施例１５：１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化１５】
0005865845.tif 000018
【０１２３】
水酸化ナトリウムの２モル溶液（０.５２ｍｌ）を、実施例５に記載の化合物（２００ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に添加した。該反応混合物を後攪拌に２３℃で４８時間供し、ついで水（５ｍｌ）で希釈した。次に０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（０.１５ｍｌ）を添加して酸性にした。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により、５０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２５  ｄ（２Ｈ）；７.１４  ｄ（２Ｈ）；５.７４  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４０  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.８３  ｄ（２Ｈ）；３.７０  ｄ（２Ｈ）；２.９０−３.２１  ｍ（２Ｈ）；２.７０  ｍ（１Ｈ）；１.２５  ｓ（９Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１２５】
実施例１６：（１１β,１７β）−１１−［４−（１,４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１６】
0005865845.tif 000019
【０１２６】
表題化合物（６３ｍｇ）を実施例１０と同様にして実施例６に記載の化合物（１７０ｍｇ）をジクロロメタン中にてトリフルオロ酢酸と反応させることで得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２２  ｄ（２Ｈ）；７.１０  ｄ（２Ｈ）；５.７８  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４３  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.６０  ｍ（２Ｈ）；０.５７  ｓ（３Ｈ）
【０１２８】
実施例１７：（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化１７】
0005865845.tif 000020
【０１２９】
表題化合物（２７ｍｇ）を実施例１１と同様にして実施例１６に記載の化合物（４５ｍｇ）をジクロロメタン中にて無水酢酸と反応させることで得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２１  ｄ（２Ｈ）；７.１１  ｄ（２Ｈ）；５.７９  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４２  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.５５−３.７０  ｍ（４Ｈ）；３.４２−３.５５  ｍ（２Ｈ）；２.７５  ｍ（１Ｈ）；２.１０  ｓ（３Ｈ）；０.５７  ｓ（３Ｈ）
【０１３１】
実施例１８−５４は平行合成により以下の操作に従って調製された：
トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの１,２−ジクロロエタン中０.６７モル懸濁液（０.６ｍｌ）を初充填にて導入した。１ｃ）に記載の化合物の１,２−ジクロロエタン中０.５モル溶液（０.４ｍｌ）、および個々のアミンのＴＨＦ中０.５モル溶液（０.５ｍｌ）を添加した。次に後攪拌を５０℃で１２時間行った。ついで、反応混合物を酢酸エチル（２.５ｍｌ）および１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍｌ）と混合した。有機相を分離し、蒸発により濃縮させた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Waters Acquity Ultra Performance LC、フォトダイオードアレイ検出器、波長：２１０−３５０ｎｍ、カラム：Acquity UPLＣ BEH Ｃ１８  １.７μｍ、２.１ｘ５０ｍｍ、カラム温度：６０℃、勾配：０.１％ギ酸／水中の１−９９％アセトニトリル、流速：０.８ｍｌ／分、作動時間：２分）で分析した。
【０１３２】
【表２−１】
0005865845.tif 000021
【表２−２】
0005865845.tif 000022
【表２−３】
0005865845.tif 000023
【表２−４】
0005865845.tif 000024
【表２−５】
0005865845.tif 000025
【０１３３】
ヒトプロゲステロンＡまたはプロゲステロンＢ受容体およびＭＴＶ−ＬＵＣレポータ構築物を用いるヒト神経芽腫細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞）の安定した形質転換体におけるプロゲステロン受容体のアンタゴニスト作用
【０１３４】
ヒトプロゲステロン受容体Ｂを発現するプラスミド（ｐＲＣｈＰＲ−Ｂ−ｎｅｏ）またはヒトプロゲステロン受容体Ａを発現するプラスミド（ｐＲＣｈＰＲ−Ａ−ｎｅｏ）およびレポータ構築物を発現するプラスミド（ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ）で安定してトランスフェクトされている、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経芽腫細胞）を、特定の試験化合物の不在（陰性対照）または漸増量（０．０１ナノモル／ｌ、０．１ナノモル／ｌ、１ナノモル／ｌ、１０ナノモル／ｌ、１００ナノモル／ｌおよび１マイクロモル／ｌ）の特定の試験化合物の存在下で２４時間インキュベートし、そのアゴニスト効能を測定した。レポータ遺伝子を誘発する陽性対照として、細胞を合成ゲスターゲンのプロメゲストン（０．０１ナノモル／ｌ、０．１ナノモル／ｌ、１ナノモル／ｌ、１０ナノモル／ｌ、１００ナノモル／ｌおよび１マイクロモル／ｌ）で処理した。アンタゴニスト活性を測定するのに、細胞を０．１ナノモル／ｌのプロメゲストンで、付加的に漸増量（０．０１ナノモル／ｌ、０．１ナノモル／ｌ、１ナノモル／ｌ、１０ナノモル／ｌ、１００ナノモル／ｌおよび１マイクロモル／ｌ）の特定の試験化合物で処理した。レポータ遺伝子の活性、ＬＵＣ（ＬＵＣ＝ルシフェラーゼ）を細胞ライゼートにて決定し、ＲＬＵ（相対発光量）として測定した。測定したすべての値を％効能として、ＥＣ５０またはＩＣ５０濃度として示す。
【０１３５】
ａ）アゴニスト活性：
所定の試験化合物はいずれもアゴニスト活性を示さない。
【０１３６】
ｂ）アンタゴニスト活性：
所定の化合物はすべて１００％アンタゴニスト効能を示す。該化合物のアンタゴニスト効能を表１に示す。
【０１３７】
【表３】
0005865845.tif 000026
【０１３８】
雌ラットにおける堕胎試験
本願発明の化合物のアンタゴニスト作用を、通常の飼育および餌供給の条件にて、性交後（ｐ．ｃ．）５日ないし７日目で妊娠ラット（一群６匹）に対して試験した。
【０１３９】
うまく交尾した後、妊娠動物（妊娠１日目＝ｄ１ｐ．ｃ．の膣スミアに精子が存在する）を無作為に選び、処理群と対照群に分けた。ついで、該動物に、皮下的にまたは経口的に、各ケースにて、０．１５；０．５；１．５または５ｍｇ／ｋｇの試験化合物または１．０ｍｌ／ｋｇのビヒクル（安息香酸ベンジル／ヒマシ油：１＋４［ｖ／ｖ］）を５日目から７日目（ｄ５−ｄ７ｐ．ｃ．）まで毎日投与した。
【０１４０】
９日目（ｄ９ｐ．ｃ．）に剖検を行った。プロゲステロン受容体アンタゴニスト作用のパラメータとして、着床部位の存在について子宮を検査した。ここで、９日目（ｄ９ｐ．ｃ．）に、着床部位が全くないだけでなく、病理学的に出血した、もしくは異常な着床部位の存在は堕胎として評価した。試験結果を表３に示す。試験化合物はすべての用量で十分な作用を示す。
【０１４１】
【表４】
0005865845.tif 000027
ｐ．ｏ．  経口的