(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロセッサを備えた、注入処置のための少なくとも一つのパラメータを決定するパラメータ生成システムによって実施される、生理学的薬物動態モデルを使用して、患者に注入されたコントラスト増強剤を含む造影剤の伝播をモデル化する方法であって、プロセッサが、生理学的薬物動態モデルに、末梢静脈コンパートメント内の非線形飽和期間を組み込む、方法。
【請求項２】
前記生理学的薬物動態モデルが、前記患者の関心領域について時間造影効果曲線を推定するために適応される、請求項１の方法。
【請求項３】
前記生理学的薬物動態モデルが、造影剤の注入を中止した後の造影剤の伝播をモデル化するために適応される、請求項１の方法。
【請求項４】
前記生理学的薬物動態モデルが、血液の体積流量および造影剤の伝播に対するその効果をモデル化する、請求項３の方法。
【請求項５】
前記生理学的薬物動態モデルが、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入時の、造影剤の伝播に対する効果をモデル化し、前記生理学的薬物動態モデルにおいて、少なくとも一つの造影剤および希釈剤を含む流体の体積流量が血液の体積流量に及ぼす効果が導入される、請求項４の方法。
【請求項６】
前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に複数の個人からのデータに基づき決定される、請求項１の方法。
【請求項７】
前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定される、請求項１の方法。
【請求項８】
前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される、前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線から決定される、請求項１の方法。
【請求項９】
前記生理学的薬物動態モデルが、注入システムおよび撮像システムを備え、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用されるシステムに組み込まれる、請求項１の方法。
【請求項１０】
請求項２の方法であって、前記患者についての時間造影効果曲線を推定するために、生理学的薬物動態モデルを使用することと、注入処置の少なくとも一つのパラメータを、少なくとも部分的に前記推定時間造影効果曲線に基づき決定することをさらに含む方法。
【請求項１１】
注入処置のための少なくとも一つのパラメータを決定するためのパラメータ生成システムを含むシステムであって、前記パラメータ生成システムが、患者に注入された造影剤の伝播をモデル化するための生理学的薬物動態モデルを含み、前記生理学的薬物動態モデルが、末梢静脈コンパートメント内の非線形飽和期間を含むシステム。
【請求項１２】
前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線から決定される、請求項１１のシステム。
【請求項１３】
請求項１１のシステムであって、患者に注入された造影剤の伝播をモデル化するためのノンパラメトリックモデルをさらに含むシステム。
【請求項１４】
少なくとも一つのパラメータが前記生理学的薬物動態モデルに基づく最適化方法を使用して決定される、請求項１１のシステム。
【請求項１５】
前記少なくとも一つのパラメータが、生理学的薬物動態モデルまたはノンパラメトリックモデルのうち少なくとも一つに基づく最適化方法を使用して決定される、請求項１３のシステム。
【請求項１６】
プロセッサが、更に、前記生理学的薬物動態モデルに、少なくとも一つのコンパートメントを通しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を組み込む、請求項１の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間が、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき設定可能である、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許出願番号第６１／３５８，４００号（２０１０年６月２４日提出）の利益を主張し、また米国特許出願番号第１１／５７５，８４６号（２００７年３月２２日提出）、米国特許出願番号第１１／６９１，７４８号（２００７年３月２７日提出）、米国特許出願番号第１１／５７６，０６０号（２００７年３月２７日提出、現在は米国特許第７，９２５，３３０号を取得）、米国特許出願番号第１２／５１９，０４０号（２００９年６月１２日提出）、米国特許出願番号第１２／５１９．２１３号（２００９年６月１５日提出）、ならびに米国特許出願番号第１２／６６９，２９２号（２００９年１月１５日提出）に開示および／主張されたものと関連すると考えられる主題をも含み、それらの開示内容を、参照し本書に組込み、その一部とする。
【背景技術】
【０００２】
以下の情報は、下記に説明した技術およびこうした技術を使用できるある一定の環境を理解するために、読者を支援するために提供するものである。本明細書で使用した用語は、本書内でそうでないことが明瞭に述べられていない限り、何らかの特定の狭い解釈に限定することを意図してはいない。本明細書に記載した参照は、技術またはその背景についての理解を促進しうる。本明細書で引用した全ての参考文献の開示内容を参照することにより組み込む。
【０００３】
放射線検査のための造影剤の投与（例えば、電動注入器を用いたもの）は、一般に臨床医が空の使い捨て注入器に、一定容積の造影剤医薬品を充填することから始まる。その他の手順において、造影剤を予め充填した注入器が使用される。次に、臨床医は、診断画像を可能にするために患者に投与される造影剤の体積流量および容積を決定する。オペレータによって決定される容積および流量を持つ、生理食塩水の注入が、たいていの場合、静脈または動脈への造影剤の投与の後に続く。現時点で利用可能な数多くの注入器によって、オペレータは、送達する体積流量および容積の複数の個別の相をプログラムできる。例えば、Ｍｅｄｒａｄ，  Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州インディアノラ）から入手できるＳＰＥＣＴＲＩＳ  ＳＯＬＡＲＩＳ（登録商標）およびＳＴＥＬＬＡＮＴ（登録商標）注入器は、患者への送達のための最大６個の個別の体積流量および容積の対または相の入力ができる（例えば、造影剤および／または生理食塩水について）。こうした注入器およびそれと併用する注入器制御プロトコルは、例えば、米国特許番号第６，６４３，５３７号および公開済み米国出願公開番号第２００４−００６４０４１号に開示があり、その開示内容を参照し本書に組込む。こうした段階のフィールド内の値またはパラメータは、一般に、各タイプの処置について、また注入／撮像処置を受ける各患者についてオペレータによる手入力がなされる。別の方法として、以前に手入力した容積および流量の値を保存しておき、コンピュータ記憶装置から後で呼び出すことができる。ところが、こうしたパラメータが、特定の処置と、特定の患者について決定される方法については、継続的な開発がなされている。
【０００４】
その点において、撮像およびその他の処置時の異なる患者についての造影剤投薬の要件の違いが認識されてきた。例えば、米国特許番号第５，８４０，０２６号（その開示内容を参照し本書に組込む）は、注入前または注入時に得られた患者特異的なデータを使用して、患者への注入をカスタム化する装置および方法を開示している。患者の違いに基づく医用撮像処置のための投薬の要件の違いは認識されてきたが、従来的な医用撮像処置では、医用撮像処置時に造影剤を注入するための、事前設定された用量または標準送達プロトコルが引き続き使用されている。ＭＤＣＴ（またはＭＳＣＴ）スキャナーを含む、最近利用可能なＣＴスキャナーのスキャン速度が増大したことから、世界でこうした高速スキャナーが使用される地域では、単一相の注入が、二相性またはその他の多相性の注入に比べて優勢を占めている。送達のために標準的、固定的または予め決まったプロトコル（単相性、二相性または多相性のいずれであるかによらない）を使用すれば処置が単純化されるが、同一量の造影剤を異なる患者に同一のプロトコルで供給しても、像のコントラストや品質に非常に異なる結果が生じることがある。その上、最新のＭＤＣＴスキャナーが導入されて、臨床の実務において、またＣＴ資料においての未決問題は、単一スライスのヘリカルスキャナーで使用される標準的造影プロトコルが、ＭＤＣＴマシンを使用した処置にうまく変換されるかどうかである。
【０００５】
多くの研究で、動脈造影効果の改善および予測をするためのＣＴ血管造影（ＣＴＡ）中の注入プロセスについての定量分析が試みられてきた。例えば、Ｂａｅとその同僚らは、造影剤の挙動についての薬物動態（ＰＫ）モデルを構築し、最も均一な動脈造影効果をもたらす駆動関数をつきとめることを目標にした連立微分方程式系を解いた。Ｋ．  Ｔ．  Ｂａｅ，  Ｊ．  Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．  Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，"Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ，"Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ２０７，  ｐｐ．  ６４７−５５  （１９９８）；Ｋ．  Ｔ．  Ｂａｅ，"Ｐｅａｋ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ＣＴ  ａｎｄ  ＭＲ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：  ｗｈｅｎ  ｄｏｅｓ  ｉｔ  ｏｃｃｕｒ  ａｎｄ  ｗｈｙ？  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ａ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ，"Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ２２７，  ｐｐ．  ８０９−１６  （２００３）；Ｋ．  Ｔ．  Ｂａｅ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｍｕｌｔｉｐｈａｓｉｃ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｍｅｔｈｏｄ，"  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ２１６，  ｐｐ．  ８７２−８８０  （２０００）；  米国特許番号第５，５８３，９０２号、第５，６８７，２０８号、第６，０５５，９８５号、第６，４７０，８８９号および第６，６３５，０３０号、これらはその開示内容を参照し本書に組込む。Ｂａｅ  ｅｔ  ａｌ．により記載された単純コンパートメントモデルの一連の微分方程式の逆解は、造影剤の指数関数的な流量の減少は、結果的にＣＴ撮像処置における最適／一定の造影効果をもたらしうることを示している。ところが、ＰＫモデルの逆解により計算された注入プロフィールは、大規模な改造なしには、ほとんどのＣＴ用電動注入器で簡単には実現できないプロフィールである。
【０００６】
Ｂａｅモデルでは、コントローラフレームワークでのＰＫモデルの導入は考慮されていない。例えば、連立微分方程式を状態空間形式に変換するとき、結果としての状態行列の階数は、システム公式中の自由パラメータ数のために、システムの次数よりも小さい。この階数不足は、行列の反転を試みたときに特異点として現れ、また予測および制御のためのシステムのデジタル表現にとって問題である。さらに、Ｂａｅモデルは、造影剤物質の伝達遅延について直接的に対処するものではなく、心肺モデル全体にわたる複数の連続したサブコンパートメントの導入によって伝達遅延をモデル化するものである。複数のサブコンパートメントは、システムの新しい相応答が追加的なコンパートメントのために異なる（追加的な）ため、シミュレートした出力において伝播遅延をもたらす。血管系の物理的見識に基づくとはいえ、複数コンパートメントの導入はいくらか恣意的である。例えば、肺コンパートメントは、心肺系を通した造影用ボーラスの分散および遅延のために３０のサブコンパートメントに分割されている。
【０００７】
Ｗａｄａ  ａｎｄ  Ｗａｒｄ，"Ｔｈｅ  ｈｙｂｒｉｄ  ｍｏｄｅｌ：  ａ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｐｕｍｐｓ"，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ，  ｖｏｌ．  ４１（２），  ｐｐ．  １３４−１４２，  １９９４（その開示内容を参照し本書に組込む）は、Ｂａｅがとったアプローチと類似した３コンパートメント薬物動態モデルを導き出し、麻酔剤の血漿濃度を調節する試みにおける制御の仕組みにそのモデルを使用している（ｕｐｌｏａｄ  ａｌｉｅｎａｔｉｎｇ）。彼らは、血流を通した薬剤の再循環効果のモデル化も試みており、そのシミュレーションに伝達遅延を盛り込むことによりモデル化した。彼らは、予測誤差５％未満でシミュレーションを生成することができた。
【０００８】
Ｗａｄａ  ａｎｄ  Ｗａｒｄ  "Ｏｐｅｎ  ｌｏｏｐ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ"，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ，  ｖｏｌ．  ４２（７），  ｐｐ．  ６６６−６７７，  １９９５、（その開示内容を参照し本書に組込む）は、その薬物動態（ＰＫ）モデルを麻酔薬の複数の効果の制御にも適用した。その制御の仕組みでは、麻酔医が許容可能な副作用レベル（プラズマ濃度で表現）を設定することが要求される。
【０００９】
別のアプローチでは、Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎとその同僚らは、心血管の生理機能および造影剤の動態学を「ブラックボックス」として扱い、システムに造影剤の短時間のボーラス（単位インパルスを近似）を強制することでそのインパルス応答を決定した。その方法において、インパルス応答についてフーリエ変換が実行され、またこの伝達関数推定を操作して、それまでの慣例より最適な注入軌道の推定が決定される。Ｄ．  Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｉｔｔｍａｉｒ，"Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｌｕｓ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ＣＴ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ，"Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｔｏｍｏｇｒ，  ｖｏｌ．  ２３，  ｐｐ．  ４７４−８４  （１９９９）（その開示内容を参照し本書に組込む）。
【００１０】
造影剤の単相性投与（一般に、１つの流量で１００〜１５０ｍｌの造影剤）により、不等造影効果曲線が得られる。例えば、Ｄ．  Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｉｔｔｍａｉｒ，  ｓｕｐｒａ；  ａｎｄ  Ｋ．  Ｔ．  Ｂａｅ，"Ｐｅａｋ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ＣＴ  ａｎｄ  ＭＲ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：  ｗｈｅｎ  ｄｏｅｓ  ｉｔ  ｏｃｃｕｒ  ａｎｄ  ｗｈｙ？  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ａ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ，"Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ２２７，  ｐｐ．  ８０９−１６  （２００３）（その開示内容を参照し本書に組込む）を参照。ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒはこのようにして、大動脈の撮像の最適化を意図して、造影剤の投与を個別の患者用に合わせた二相性の注入に適応させることを試みた仕組みを提示した。ＣＴ造影剤の提示を制御することの基本的な困難は、高浸透圧の薬物が中心血液コンパートメントから急速に拡散することである。さらに造影剤は、造影剤を含まない血液と混合され希釈される。
【００１１】
Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎは、造影剤の少量のボーラス注入（試験的ボーラス注入）（１６ｍｌの造影剤を４ｍｌ／秒で）を、診断スキャン前に注入することを禁止した。ダイナミック造影効果スキャンを関心の血管全体で行った。結果として得られた処理済みスキャンデータ（試験スキャン）が、患者／造影剤システムのインパルス応答として解釈された。Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎは、試験スキャンのフーリエ変換を試験注入のフーリエ変換で割ることにより、患者伝達関数のフーリエ変換を導き出した。システムが線形時変（ＬＴＩ）系であり、かつ望ましい出力時間領域信号が既知（所定の造影効果レベルでのフラットな診断スキャン）であると仮定して、Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎは、望ましい出力の頻度領域の表現を、患者伝達関数のそれで割ることにより、入力時間信号を導き出した。Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎらの方法は、注入システムの限界（例えば、流量の限界）の結果として、現実には実現できない入力信号の計算をするため、計算された連続時間信号の打ち切りおよび近似が必要である。
【００１２】
現在の注入システムの制御の問題に加えて、数多くのこうしたシステムでは、注入システムが動作する方法において利便性および柔軟性を欠いている。その点において、医用注入処置の複雑さと、ヘルスケア産業のあらゆる面におけるあわただしいペースから、オペレータの時間およびスキルが重視される。
【００１３】
数多くの現在の定量分析技術において、臨床的実用性は、通常使用への適応の可能性を減らすことになっている。現時点で利用可能な生理学的モデルは、数多くの生理的パラメータの事前の推定を必要とすることがある（例えば、心拍出量、器官および大血管血液容積、透過性要因）。さらに、モデルは、ある一定の数学的限界のため、試験的ボーラス造影効果に基づく患者ごとの適応にむけて正しく方向付けられてないことがある。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２００８／００９７１９７号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＧＥＲＬＯＷＳＫＩ  ｅｌ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｂａｓｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８３，Ｖｏｌ  ７２．ｐｐ  １１０４−１１２５；ｐｇ  １１０３，ｃｏｌ  １，ｐａｒａ  １；ｃｏｌ  ２，ｐａｒ  ２；ｐｇ  １１０４，ｃｏｌ  ２，ｐａｒａ  ３；ｐｇ  １１０５，ｃｏｌ  １，ｐａｒａ  １；ｐｇ  １１０６，ｃｏｌ  ２，ｐａｒａ  ２；ｐｇ  １１２４．ｃｏｌ  １，ｐａｒａ  ４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様において、生理学的薬物動態モデルを使用して患者に注入する造影剤の伝播をモデル化する方法（これには、撮像処置に使用するためのコントラスト増強剤が含まれる）には、生理学ベースの薬物動態モデルに、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間、または少なくとも一つのコンパートメントコンパートメントを通過しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を組み込むことが含まれる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、患者の一つ以上の関心領域についての時間造影効果曲線をモデル化、予測または推定するように適応しうる。数多くの実施形態において、生理学的薬物動態モデルが離散化可能である。
【００１５】
少なくとも一つの設定可能な伝達遅延は、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数（例えば、身長、年齢、体重、性別、など）に基づき設定可能である。
【００１６】
生理学的薬物動態モデルは、例えば、造影剤の注入を中止した後の造影剤の伝播をモデル化するために適応できる。モデルは、例えば、血液の体積流量および造影剤の伝播に対するその効果を予測、推定またはモデル化することができる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入に対する造影剤の伝播の効果を予測、推定またはモデル化することができる。コントラスト増強剤を含まない流体には、例えば、生理食塩水（例えば、造影剤の注入後の生理食塩水フラッシュの場合など）を含みうる。
【００１７】
生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、複数の個人からのデータをもとに決定できる。生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定できる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定できる。複数の関心領域についての時間造影効果曲線を、モデルの一つ以上のパラメータの決定に使用できる。
【００１８】
この方法には、さらに、生理学的薬物動態モデルの次数を低減させることも含まれうる。次数低減モデルの数多くの実施形態において、少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定される。複数の関心領域についての時間造影効果曲線は、モデルの一つ以上のパラメータの決定に使用しうる。
【００１９】
生理学的薬物動態モデルは、例えば、注入システムおよび撮像システムを備えたシステムに組み込むことができる。このモデルは、例えば、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用できる。
【００２０】
数多くの実施形態において、この方法はさらに、生理学的薬物動態モデルを使用して、患者についての時間造影効果曲線を推定し、少なくとも部分的に推定時間造影効果曲線について注入処置の少なくとも一つのパラメータを決定することが含まれうる。この方法にはさらに、診断造影剤の注入（例えば、ボーラス追跡法で）中の時間造影効果曲線を使用して、モデルを更新（例えば、モデル予測制御法で）し、例えば、注入処置の少なくとも一つのパラメータを変更することが含まれうる。
【００２１】
別の態様において、生理学的薬物動態モデルを使用して患者に注入する造影剤の伝播をモデル化する方法には、血液の体積流量および造影剤の注入を終止した後の造影剤の伝播に対するその効果のモデル化が含まれる。生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入に対する造影剤の伝播の効果の予測、推定またはモデル化をしうる。コントラスト増強剤を含まない流体には、例えば、生理食塩水を含みうる。生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、離散化可能としうる。
【００２２】
生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、患者の一つ以上の関心領域についての時間造影効果曲線を予測、推定またはモデル化するように適応できる。
【００２３】
生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間または少なくとも一つのコンパートメントコンパートメントを通過しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を含みうる。少なくとも一つの設定可能な伝達遅延は、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき設定可能としうる。
【００２４】
生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に複数の個人からのデータに基づき決定しうる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定しうる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定しうる。
【００２５】
この方法は、さらに、生理学的薬物動態モデルの次数を低減させること（例えば、一つ以上のパラメータ、コンパートメントおよび／またはサブシステムの除去または連結）を含みうる。数多くの実施形態において、こうした次数低減生理学的薬物動態モデルのための、少なくとも一つのパラメータは、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定される。
【００２６】
生理学的薬物動態モデルは、例えば、注入システムおよび撮像システム（これは分離、部分的に統合または完全に統合としうる）を含むシステムに組み込むことができる。このモデルは、例えば、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用できる。
【００２７】
数多くの実施形態において、生理学的薬物動態モデルは、患者についての時間造影効果曲線を推定するため、また少なくとも部分的に推定時間造影効果曲線について注入処置の少なくとも一つのパラメータを決定するために使用できる。
【００２８】
数多くの実施形態において、この方法には、さらに、診断用造影剤の注入中の時間造影効果曲線を使用してモデルを更新し、注入処置の少なくとも一つのパラメータを変更することが含まれる。
【００２９】
本明細書に記載したモデルのいずれも、例えば、システム（例えば、少なくとも一つのプロセッサおよび少なくとも一つのプロセッサと通信状態にある少なくとも一つの記憶システムを含む）に、ソフトウェア、ハードウェアまたはその組合せとして含めることができる。
【００３０】
別の態様において、システムには、注入処置のための少なくとも一つのパラメータ（例えば、注入プロトコルのパラメータまたは撮像システムパラメータ）を決定するためのパラメータ生成システムが含まれ、そのパラメータ発生装置システムには、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間、少なくとも一つのコンパートメントを通過しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間、または血液の体積流量および造影剤の注入を中止した後の造影剤の伝播に対するその効果をモデル化するための適応を含めた、患者に注入された造影剤の伝播をモデル化するための生理学的薬物動態モデルが含まれる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、離散化可能としうる。
【００３１】
少なくとも一つの生理学的薬物動態モデルのためのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線から決定されうる。本明細書の全てのモデルと同様に、一つ以上のパラメータ（全てのパラメータを含む）は、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線から決定されうる。
【００３２】
生理学的薬物動態モデルの次数は、例えば、低減ができる。こうした次数低減モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線から決定しうる。
【００３３】
このシステムは、さらに、患者に注入された造影剤の伝播を推定、モデル化または予測するためのノンパラメトリックモデルを含みうる。ノンパラメトリックモデルは、例えば、少なくとも部分的に患者の関心領域について少なくとも一つの時間造影効果曲線に基づくことができる。ノンパラメトリックモデルは、例えば、少なくとも部分的に打ち切り特異値分解（ｔＳＶＤ）逆重畳積分法に基づくことができる。
【００３４】
少なくとも一つのパラメータは、例えば、生理学的薬物動態モデルに基づく最適化方法を使用して決定できる。最適化方法は、例えば、条件付き最適化方法としうる。
【００３５】
少なくとも一つのパラメータは、例えば、生理学的薬物動態学的モデルまたはノンパラメトリックモデルのうち少なくとも一つに基づく最適化方法を使用して決定できる。
【００３６】
本明細書に記載したモデル、方法およびシステムは、例えば、数多くの放射線撮像手順で使用するための様々な造影剤に関連して使用できる。その上、本明細書に記載したモデル、方法およびシステムは、造影剤ではない医薬品と関連しても使用できる。
【００３７】
様々な実施形態により提供される利点には、その後の画像処理用のための一貫した造影効果、一部の患者について負荷する造影剤または流体の低減、必要に応じて十分な像コントラストを達成するための造影剤用量の増加、溢血の可能性の減少、画像アーチファクトの低減、撮り直し数の低減、全てのスライスに最適な像コントラストが含まれる、病気の進行または治療を時間経過と共に観察するスキャン間での一貫性の向上、および、選択的に早い撮像時間などが含まれるが、これに限定されない。
【００３８】
本明細書で説明した技術は、その属性および付随的な利点と共に、以下の詳細な説明を添付図面と関連付けることで最もよく認識および理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】図１Ａは、造影剤などの医薬品の伝播を描写した新しい薬物動態学的モデル（ときには、本明細書でハイブリッドモデルともいう）のモデル構造の実施形態を図示したものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、注入システムの実施形態を図示したものである。
【図１Ｃ】図１Ｃは、患者パラメータ、スキャンパラメータおよび注入プロトコルのパラメータのための制御スクリーン設定の実施形態を図示したものである。
【図２】図２は、生理学的薬物動態モデルの総合積分器（ａｌｌ−ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）ビューの実施形態を図示したもので、ここで、「ＣＰ」セクションの太線は、ベクトル量を示し、その内部の行列値は、以下に記載した方程式１８〜２６で定義したものである。
【図３】図３は、健常被験者について造影剤造影効果のシミュレーションを図示したものである。
【図４】図４は、ピーク大動脈造影効果のシミュレーション、およびハイブリッドモデルにおける心拍出量の関数としてプロットしたピーク大動脈造影効果までの時間を図示したものである。
【図５】図５は、生理食塩水フラッシュ注入の効果をシミュレートするモデルの能力を示したシミュレーション結果を図示したものである。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、Ｂａｅらによるデータをハイブリッドモデル出力と比較したものを図示したものである。（ａ）５ｍｌ／秒注入を使用した患者群からのＢａｅらの図６ａ（ｂ）腹大動脈における新規モデルから、同一の造影プロトコルおよび経験的研究のデータについての患者人口統計を使用して、予測した出力。
【図７】図７は、下行大動脈から抽出した一人の被験者の（被験者１の）コントラスト増強効果プロフィールを図示したものである。エラーバーは、各測定位置でのコントラスト増強効果の標準偏差を示す。
【図８】図８は、一人の被験者の（被験者１１の）臨床の撮像データ、ハイブリッドモデルシミュレーション予測およびＢａｅモデル予測を図示したものである。
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、（ａ）被験者６および（ｂ）被験者８についての臨床データと比較したモデル予測を図示したものである。被験者６は４７歳、１１０ポンドの女性で、患者８は５３歳、２４６ポンドの男性であった。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｃは、（ａ）ＲＭＳＥ（ｂ）ＰＤＭＥおよび（ｃ）ＥＤＩの要約結果の箱髭図を図示したものである。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、シミュレーション検定（ｘ−＝Ｂａｅモデル、ｏ−−＝ハイブリッドモデル）の散布図を図示したもので、（ａ）ＲＭＳＥ（ｂ）ＰＤＭＥ（ｃ）ＥＤＩである。
【図１２】図１２は、試験的ボーラススキャン処置から取得した軸方向のＣＴ画像を図示したものである。
【図１３】図１３は、試験的ボーラス造影剤注入による試験的ボーラススキャン分析後の患者から生成した時間造影効果曲線（図１２からのデータセット）を図示したものである。
【図１４】図１４は、試験的ボーラススキャンデータを用いたパラメータ推定用に使用するハイブリッド低減モデル構造の実施形態を図示したものである。点線は、モデル同定のために連結したモデルサブシステムを表す。
【図１５】図１５は、パラメータ推定で使用するために再構築した右心および末梢コンパートメント（Ｈｅ１）モデル構造の実施形態を図示したものである。質量流量の期間、ＱＰＥＲおよびＱＣＯは、造影剤を末梢コンパートメント１から２へ、また末梢コンパートメント２から右心へと伝達する。
【図１６】図１６は、パラメータ推定で使用するために再構築した左心および肺コンパートメント（Ｈｅ２）モデル構造の実施形態を図示したものである。心拍出量（ＱＣＯ）は、造影用ボーラスを肺コンパートメントから左心コンパートメントへと伝達する。
【図１７】図１７は、最尤推定量を持つパラメータを同定するために使用される離散モデルの実施形態のブロック図を図示したものである。
【図１８】図１８は、Ｈｅ２Ｄサブシステム用のパラメータ対に対するＪＬＨ費用関数の等高線図を図示したものである。
【図１９】図１９は、パラメータ対の関数としてのＪＲＨ費用関数の予測を示す等高線図を図示したものである。
【図２０】図２０は、被験者６データを使用した診断用注入のためのハイブリッドモデルシミュレーション、およびＭＬＥ法を使用した推定造影効果曲線を図示したものである。スキャン遅延およびスキャン持続時間値も、被験者６の臨床データセットから抽出したものである。
【図２１】図２１Ａ〜２１Ｃは、最尤推定量を使用したハイブリッドモデルシミュレーションセットからの結果を図示したものである。ａ）ハイブリッドモデルでシミュレートした２０人の患者と、予測造影効果との間の二乗平均平方根誤差、ｂ）シミュレートしたハイブリッドモデルデータと推定応答との間の予測された最大造影効果の差、ｃ）造影効果差指数の結果。点線は、各データセットについての平均値を表す。
【図２２】図２２Ａおよび２２Ｂは、ハイブリッドモデルデータからＭＬＥ法を使用したシミュレーション結果を図示したものである。それぞれのバーは、異なる長さタイミングのボーラスデータにより、パラメータ推定値が生成された時点での２０人の被験者全員の平均を表す。エラーバーは、平均からの１標準偏差を示す。ａ）シミュレーションと予測された造影効果との間の二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）、ｂ）シミュレーションと予測造影効果データとの間の最大造影効果差パーセント値（ＰＤＭＥ）。
【図２３】図２３Ａおよび２３Ｂは、推定量の性能に対する同定およびノイズの寄与について長さ短縮試験的ボーラスの影響を示す結果を図示したものである。ａ）ハイブリッドモデルシミュレーション出力と、２５および３５秒で終わる試験的ボーラスデータについての推定器の予測との間のＲＭＳＥ、ｂ）ハイブリッドモデルシミュレーション出力と、２５および３５秒で打ち切った試験的ボーラスデータについての推定量の予測との間のＰＤＭＥ。
【図２４】図２４Ａ〜２４Ｃは、臨床データセットを使用したＭＬＥ法の性能判定基準を図示したものである。水平の点線は平均値を示す。
【図２５】図２５ＡおよびＢは、（ａ）被験者６および（ｂ）被験者８についての臨床データを使用したＭＬＥ予測結果を図示したものである。エラーバーは、特定のｚ−軸位置での大動脈内で測定した、平均からの＋／−１標準偏差を示す。
【図２６】図２６Ａ〜２６Ｃは、臨床データセット（ａ）ＲＭＳＥ（ｂ）ＰＤＭＥ（ｃ）ＥＤＩでのコントラスト増強効果を予測するために、ハイブリッドモデル（ハイブリッド）およびＭＬＥ法（ＭＬＥ）を使用して予測造影効果の結果についての箱髭図を図示したものである。
【図２７】図２７は、被験者７のデータおよび行列分割（最小二乗法の解）を使用したインパルス応答、ｈｓｙｓについての解を図示したものである。
【図２８】図２８は、ｔＳＶＤ法を使用した被験者７のデータについての推定インパルス応答を図示したものである。
【図２９】図２９Ａ〜２９Ｃは、左心造影効果をハイブリッドモデルデータで推測するためのｔＳＶＤについての性能判定基準を図示したものである。水平の青色の点線は、平均の（ａ）二乗平均平方根誤差（ｂ）最大造影効果差パーセント値（ｃ）造影効果差指数を表す。
【図３０】図３０Ａおよび３０Ｂは、試験的ボーラスベクトルの長さが２０〜４０秒の範囲であるときのＭＬＥおよびｔＳＶＤ推定法の性能を比較する、ハイブリッドモデルシミュレーション結果を図示したものである。全てのシミュレーションにおいて、試験的ボーラスデータ（ａ）ＲＭＳＥ結果（ｂ）ＰＤＭＥ結果に対して追加的なノイズは存在しなかった。
【図３１】図３１は、試験的ボーラス長さ３５秒についてのシミュレーション結果を図示したものであるが、ＡＷＧＮ（ｓｉｇｍａ）を試験的ボーラスデータに追加したとき、０から２０  ＨＵに変化した。各データポイントは、ハイブリッドモデルを使用してシミュレートした２０人の被験者の平均である。
【図３２】図３２Ａ〜３２Ｃは、臨床データセット試験的ボーラスベクトルおよび診断造影効果データ（ａ）ＲＭＳＥ（ｂ）ＰＤＭＥ（ｃ）ＥＤＩを使用した、２つの推定方法、ＭＬＥおよびｔＳＶＤによる結果を図示したものである。
【図３３】図３３Ａ〜３３Ｃは、比較のベースとして臨床データセット（ａ）ＲＭＳＥ（ｂ）ＰＤＭＥ（ｃ）ＥＤＩを使用して２つの推定技術を比較した箱髭図を図示したものである。
【図３４】図３４は、臨床データセットの一人の被験者（被験者１５）についての試験的ボーラスを図示したものである。「ｘ」の印のある曲線は、肺動脈ＴＥＣで、丸で示される曲線は、上行大動脈ＴＥＣである。
【図３５】図３５は、個別化したプロトコル生成からの望ましい結果についての描写を図示したものである。実線の曲線は、ハイブリッドＰＫモデルで計算したコントラスト増強効果プロフィールであり、垂直の線は、ＣＴスキャン取得の枠で、水平の点線は望ましい造影効果レベルを表す。
【図３６】図３６Ａ〜３６Ｄは、シミュレーションデータおよび異なる処置特性（ａ）２５０ＨＵ標的および２秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数、（ｂ）２５０ＨＵ標的および８秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数、（ｃ）３５０ＨＵ標的および２秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数、（ｄ）３５０ＨＵ標的および８秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数を使用して、提案される費用関数の３Ｄ表面プロットを図示したものである。
【図３７】図３７Ａ〜３７Ｄは、被験者６のシミュレートしたデータについての費用関数および提案された費用関数の２Ｄ等高線図を図示したものである。十字は、各予測の真の最小を示す。（ａ）２５０ＨＵ標的および２秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数、（ｂ）２５０  ＨＵ標的および８秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数、（ｃ）３５０ＨＵ標的および２秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数、（ｄ）３５０ＨＵ標的および８秒のスキャン持続時間での被験者６の費用関数。
【図３８】図３８は、被験者の下行大動脈で測定した標本の試験的ボーラス応答を図示したものである。
【図３９】図３９Ａ〜３９Ｄは、［９］に記載したフーリエ逆重畳積分法（Ｔｓ＝２秒／画像）を使用して計算した注入プロトコルを図示したものである。注入の合計造影剤容積は、図のそれぞれの部分に列挙している。（Ａ）未加工のプロトコル。注入流量は負の値が許容されるため、合計造影剤容積はＢ〜Ｄよりも小さい。（Ｂ）非負のプロトコル（Ｃ）７ｍｌ／秒でクランプされ、時間>３４秒での注入コマンドが除去された、非負のプロトコル（Ｄ）Ｃと同一のプロトコルであるが、３２秒以降の標本が除去されたもの。
【図４０】図４０Ａ〜４０Ｄは、（Ａ）未加工プロトコルを使用した理想的な造影効果プロフィール、（Ｂ）非負の注入プロトコルにより生成された造影効果、（Ｃ）非負の注入が７ｍｌ／秒までクランプされ、３４秒以降は注入が許容されないときの造影効果、（Ｄ）Ｃと同様の造影効果プロフィールであるが、３２秒後の標本が無視されたものなどで提示された注入プロトコルにより生成された予測（青色）および望ましい（緑色）造影効果レベルを図示したものである。
【図４１】図４１は、望ましい造影効果プロフィール（実線）と、表１８でのプロトコル生成アルゴリズムを使用して予測される造影効果（点線）との間の比較結果を図示したものである。造影剤容積１１５ｍｌおよび流量４．１ｍｌ／秒は、図に示された造影効果プロフィールを生成するためのアルゴリズムにより計算された。望ましいスキャン持続時間は３０秒であった。
【図４２】図４２は、プロトコル生成の検証実験の実施形態を図示したものである。
【図４３】図４３は、被験者８のデータおよび本章で提示した方法で計算した注入プロトコルを使用したハイブリッドモデルシミュレーション結果を図示したものである。臨床データセットから被験者８を、ハイブリッドモデルをパラメータ化するために使用した。鎖線のＴＥＣ（〜１３０ＨＵでピーク）は、左心試験的ボーラス造影効果曲線である。点線のＴＥＣは、注入プロトコル（流量４．５２ｍｌ／秒、６７．８ｍｌ、１５秒）で生成されたもので、図の左下にある実線の矩形で可視化されている（流量×１０）。診断ＴＥＣの上部を横切る鎖線の水平線は、３００  ＨＵの標的造影効果ＭＨＵである。２本の縦の実線は、アルゴリズムにより計算されたＴｓＤｌｙで始まり４秒間続くスキャン持続時間の枠を表す。
【図４４】図４４は、シミュレートした２０人全ての被験者についてプロットしたスキャン持続時間について、３５０  ＨＵの標的を越える造影効果値を図示したものである。２秒での水平の点線は、全ての実行についてのスキャン持続時間である。
【図４５】図４５は、シミュレートした２０人全ての被験者についてプロットしたスキャン持続時間について、２５０  ＨＵの標的を越える造影効果値を図示したものである。８秒での水平の点線は、全ての実行についてのスキャン持続時間である。
【図４６】図４６は、臨床データを用いたピカールプロットの例を図示したものである。ｘ軸は指数値で、ｙ軸はフーリエ係数｜ｕｉｂ｜の対数変換である。特異値は、菱形でプロットし、実線で結ばれている。
【図４７】図４７は、臨床データセットで構成した「Ｌ−曲線」の例を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書および添付した請求項で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈からそうでないことが明瞭に表示されていない限り、複数形も含まれることが意図される。従って、例えば、「（ａ）パラメータ」への言及には、複数のこうしたパラメータおよび当業者に周知のその同等物などが含まれ、また「（ｔｈｅ）パラメータ」への言及は、一つ以上のこうしたパラメータおよび当業者に周知のその同等物などが含まれる。
【００４１】
いくつかの代表的実施形態において、生理学的薬物動態またはＰＢＰＫモデル化パラダイムを使用した。数多くの実施形態において、ＰＢＰＫモデルは、例えば、離散時間領域に変換できる。その上、モデルの数多くの実施形態は、薬物動態における伝達遅延の明白な導入を提供する（すなわち、例えば、肺の脈管構造を通した造影剤の伝播時間）。身体全体の血管構造内の薬物の分布を描写しうる。本明細書に記載したモデルは、医薬品一般の分布のモデル化に使用できるが、いくつかの代表的実施形態において、モデルの被験者は、造影剤配分の動脈相中のＣＴ血管造影である。本明細書に記載したモデルは、数多くのモデル化トポロジーを組み合わせ、またＢａｅ造影剤モデルの方法でパラメータ化を含むため、こうしたモデルは、本明細書では集合的に「ハイブリッド」モデルという。ただし、上述のとおり、例えば、Ｂａｅモデルとは異なり、ハイブリッドモデルは、離散時間領域に変換できる。その上、モデル構造への設定可能な伝達遅延期間の組み込み、および入力（末梢静脈）コンパートメントでの非線形の飽和に加えて、ハイブリッドモデルの数多くの実施形態は、注入相またはコントラスト増強剤がわずかしか、もしくは全くふくまれていない流体を注入する相を含め、様々な造影剤濃度の注入相のシミュレーションを提供する（例えば、希釈剤または生理食塩水の注入相で、これはときには造影剤の注入の後でのフラッシュまたはチェイサー相と呼ばれる）。例えば、造影剤の伝播についてのこれまでの生理学的薬物動態モデルでは、例えば、こうした生理食塩水またはその他の「フラッシュ」相（これは一般に、例えば、ＣＴＡ撮像処置時に使用される）の生体内でのコントラスト増強効果に対する効果のモデル化はなされない。本明細書のハイブリッドモデルは、末梢コンパートメント内の血液の体積流量が、造影剤または生理食塩水またはコントラスト増強剤を含まないその他のボーラスの体積流量により増大するために、造影剤の注入を終了させた後でさえも、例えば、造影剤移動のモデル化が可能である。コントラスト増強剤の血液の体積流量および質量流量は、独立的に扱われる。数多くの実施形態において、ハイブリッドモデルには、例えば、全身Ｂａｅモデルと比較したときと比べて少ない数の状態が含まれるが、ハイブリッドモデルの出力と全身Ｂａｅモデルとの間の比較が望ましい。例えば、ハイブリッドモデルを使用して低めの予測誤差が測定された。ある一定の場合において、ハイブリッドモデルは、両方のモデルの性能を比較するために臨床データが使用されるとき、Ｂａｅモデルよりも優れている。
【００４２】
数多くの実施形態において、例えば、造影剤の試験注入からの一つ以上の造影剤時間造影効果曲線（ＴＥＣ）を使用した医薬品の伝播を予測またはモデル化するためにデータ駆動型の方法が使用される。数多くの実施形態において、モデルベースの、またはパラメトリック同定法が、上述のハイブリッドモデルなどのＰＢＰＫモデルのための一つ以上のパラメータを同定するために使用される。数多くのこうした実施形態において、ハイブリッドモデルのほとんどの関連性のあるコンパートメント（例えば、末梢静脈コンパートメント、右心コンパートメント、肺コンパートメントおよび左心／大動脈コンパートメント）が造影剤の初回通過中に考慮される、モデル低減方法が採用された。本明細書の代表的研究においては、試験的ボーラスＴＥＣから利用可能なデータの長さの制限を考慮して、ハイブリッドモデルの全てのパラメータに適合する試みはなされなかった。しかし、十分なデータがあれば、ハイブリッドモデルの全てのパラメータの同定ができる。
【００４３】
ノンパラメトリックまたはモデルに依存しない同定技術も、医薬品の伝播のノンパラメトリック推定を生成するために使用できる。いくつかの実施形態において、医薬品／患者システムのノンパラメトリック推定は、打ち切り特異値分解（ｔＳＶＤ）逆重畳積分法を使用して、逆問題を解くことにより生成された。
【００４４】
本明細書に記載したモデルは、ヒト心血管系における医薬品（造影剤または材料など）の薬物動態を予測するために使用できるだけではなく、例えば、個別の患者および処置について先見的に選択した造影効果標的を達成しつつも、低減した容積または最小容積の造影剤物質を使用して、注入処置の一つ以上のパラメータ（例えば、注入プロトコルおよび／またはスキャンの一つ以上のパラメータ）を生成または計算するためのシステムおよび／または方法も提供しうる。
【００４５】
例えば、数多くの実施形態において、上記のデータ駆動型のコントラスト増強効果予測方法が、処置および患者変数の範囲全体でコントラスト増強効果プロフィールを首尾よく生成する、プロトコル／パラメータ生成の方法、システムまたはアルゴリズムで使用された。
【００４６】
本書で注入処置に関して使用するとき、「注入プロトコル」または「プロトコル」という用語は、注入処置中に患者に送達される流体のタイミング、量、および／または性質を定義する、流量、注入した容積、注入持続時間、造影剤濃度などの、一群の注入の変数またはパラメータを意味する。こうしたパラメータは、注入処置の過程で変化しうる。本書で使用するとき、「相」という用語は、一般に、例えば、注入処置の合計持続時間よりも短い可能性のある、ある期間の時間（または相持続時間）中に患者に送達される流体のタイミング、量、および／または性質を定義する一群のパラメータを意味する。従って、相のパラメータは、その相の持続時間に対応する時間インスタンスについての描写をする。特定の注入処置についての注入プロトコルは、例えば、単相性（単一の相）、二相性（２つの相）または多相性（複数の相であるが、一般に３つ以上の相）として描写しうる。多相性の注入には、少なくとも注入処置の一部についてパラメータが連続的に変化しうる注入も含まれる。
【００４７】
決定が可能なスキャナーパラメータには、患者に伝達される放射線の量、電源入力（例えば、電圧または電流）、タイミング（例えば、スキャン開始時間、停止時間、遅延時間および／または持続時間）が含まれるが、これに限定されない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載したモデルを含むシステムは、例えば、図１Ｂに図示した二重注入器注入システム１００を含む、注入システムを含みうる。二重注入器注入システムは、例えば、米国特許番号第６，６４３，５３７号、公開済み米国出願公開番号第２００４−００６４０４１号およびＰＣＴ国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２６１９４号に開示されている。注入システム１００は、例えば、第一の流体および／または第二の流体（例えば、コントラスト増強効果流体、生理食塩水など）を、患者に独立的に（例えば、同時に、互いに異なる流量比率で同時にか、または逐次的にまたは前後して（すなわち、Ａの次にＢ、またはＢの次にＡ））導入する働きをする、２つの流体送達供給源（本明細書ではときには供給源「Ａ」および供給源「Ｂ」といい、これには注入器などがある）を含みうる。図１Ｂの実施形態において、供給源Ａは、駆動部材１１０Ａなどの加圧機構と動作できるかたちで連結され、また供給源Ｂは、ドライブ部材１１０Ｂなどの加圧機構と動作できるかたちで連結されている。注入システムは、供給源Ａからの流体Ａ（例えば、造影剤）の注入および供給源Ｂからの流体Ｂ（例えば、生理食塩水）の注入をそれぞれ制御する駆動部材１１０Ａおよび１１０Ｂの動作を制御する働きをする注入システム１００に動作できるかたちで連結された制御システム２００が含まれる。制御システム２００は、例えば、ディスプレー２１０を備えたユーザーインタフェースを含みうるか、それと通信しうる。図１Ｂの図解した実施形態において、スクリーンディスプレーの一つの実施形態の一部が図示されており、これには例えば、流体Ａおよび／または流体Ｂの三相の注入について注入流量、注入容積および注入持続時間のパラメータの領域が表示されている。一つ以上のこうした相についてのパラメータは、パラメータ生成システムおよびその方法を使用して自動的に入力が可能である。図１Ｃは、スクリーンディスプレーの別の実施形態を図示したものである。
【００４９】
生成されたプロトコルまたはパラメータを調節および／または無効化するオプション（例えば、コンピュータ技術で周知の、キーパッド、キーボード、マウスなどの手動入力システム２０５により）をユーザーに提供しうる。制御システム２００は、記憶または記憶システム２３０と動作できるかたちで接続されたプロセッサ２２０（例えば、当技術で周知のデジタルマイクロプロセッサ）を含みうる。
【００５０】
当業者にとって明瞭であるとおり、例えば、米国特許番号第７，３２６，１８６号、第７，０９４，２１６号、第６，８６６，６５４号、第６，９７２，００１号、第６，６９９，２１９号、第６，４７１，６７４号、第６，３０６，１１７号、第６，１４９，６２７号、第６，０６３，０５２号、第５，９２０，０５４号、第５，８４３，０３７号、第５，８２７，２１９号、第５，７３９，５０８号および第５，５６９，１８１号で開示されている、複数患者流体送達システムを含む、数多くの注入器または流体送達システムもまた、本明細書のモデルと関連した使用に適切である。
【００５１】
撮像システム３００は、例えば、上述のとおり、ＣＴシステム、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）システム、超音波撮像システム、またはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）システム）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）システムとしうる。注入システムは、撮像システム３００と通信できるかたちで接続することも、あるいはそれと部分的にまたは完全に統合することもできる。撮像システム３００と注入システム１００は、例えば、当技術で周知のとおり入出力ポート（図２Ｂの矢印で示した終端で表示）を経由して通信できるように接続することができる。図１Ｂにおいて、撮像システム３００および注入システム１００は、例えば、共通の通信ハブ４００を経由して通信できるかたちで接続されるよう図示されている。別の方法として、直接的な通信リンクを確立しうる。さらに、撮像システム３００および注入システム１００のうち１つからのデータは、コンピュータ技術で周知の一つ以上の手動入力システム（例えば、キーパッド、キーボード、マウスなど）を使用して手動で入力できる。撮像システム３００および注入システムまたは注入器１００は、公開済みＰＣＴ国際特許出願番号第ＷＯ  ２００８／０１１４０１号に記載のあるとおり部分的にまたは完全に統合することもでき、その開示内容を参照によって本書に組込む。注入システムおよび撮像システム３００の図示した全ての構成要素のうち一つ、いくつかは、代替的に、その他のシステム構成要素と通信できるように接続して配置された別の個別の構成要素と統合することも、その内部に組み込むこともできる。
【００５２】
本明細書で説明したシステムおよび方法を具体化するソフトウェアおよび／またはハードウェア、またはその任意の部分は、例えば、システムの１つ以上の構成要素内（例えば、注入システム１００内および／または撮像システム３００内）、またはシステム５００で表示された一つ以上の個別またはスタンドアロンシステム内に具体化または組み込むができ、これには、例えば、少なくとも一つのプロセッサ（例えば、デジタルマイクロプロセッサ）、記憶システム５２０、ディスプレー５１０および手動入力システム５０５が含まれうる。図１Ｂに図示した実施形態において、システム５００は、通信ハブ４００と通信できるように接続されたものとして表示されている。上述のとおり、直接的な通信リンクを確立することもできる。さらに、一つ以上のシステムからのデータは、コンピュータ技術で周知の一つ以上の手動入力システム（例えば、キーパッド、キーボード、マウスなど）を使用して一つ以上のその他のシステムに入力できる。本発明のシステムおよび方法を具体化するソフトウェア（例えば、そのための一つ以上の実行可能なコンピュータアルゴリズムを含む）は、例えば、記憶５３０に保存してプロセッサ５２０により実行できる。当業者にとって明らかなとおり、モデル化および／またはパラメータ生成の方法および／またはシステムの機能性の全てまたは一部分は、代替的に、撮像システム３００（これには、例えば、少なくとも一つのプロセッサ３２０、記憶システム３３０、ディスプレー３１０および手動入力システム３０５が含まれうる）内、および／または注入システム１００内に常駐させることができる。
【００５３】
いくつかの代表的実施形態において、本明細書に記載した方法およびシステムは、心胸郭脈管構造のＣＴに関連して使用される。ところが、心胸郭脈管構造の患者特異的なコントラスト増強効果ＣＴのための、本明細書で説明した方法および／またはシステムは、身体のその他の解剖学的な領域への適用性も持つ。特に、脚の動脈の末梢動脈血管造影は、近代的なＣＴスキャナーの取得速度が原因で困難を伴う。数多くの事例において、スキャナーは、造影用ボーラスを脈管構造を通して伝達する生理的プロセスを説明するために遅くする必要がある。一般に末梢動脈ＣＴＡ研究を必要とする患者は、糖尿病でもあるか、またはその他の腎臓の機能不全も持つことがあり、潜在的に大量の造影剤による腎臓損傷を受けやすい。したがって、本明細書で説明したとおり、例えば、患者の低減した容積または最小容積の造影剤用量を計算することが望ましい。
【００５４】
本明細書で説明した方法および／またはシステムは、神経ＣＴ撮像にも使用できる。正確かつ個別に時間を測った造影剤の短時間のボーラスが、脳動脈のＣＴＡにとって重要である。これらの研究では、造影剤が頭部の静脈に充満する前に、スキャンを同期化することが重要である。
【００５５】
本明細書で説明した方法および／またはシステムは、試験的ボーラスが投与されない予測的なコントラスト増強効果シナリオでも使用できる。一部の放射線医は、スキャンの取得を造影剤の到達と同期化するのに、試験的ボーラス法よりも、ボーラス追跡ソフトウェアを好む。これらのケースでは、望ましい標的を達成するために反復的な方法で、事前に造影剤注入プロトコルを決定するために、ハイブリッドモデル（患者人口統計データが入手可能であると想定）を使用することができる。患者の真の血行動態状態は、造影プロトコルの構築時には、一般に入手できない。また、心肺回路を通過した造影剤の伝播には伝達遅延があるため、いったんボーラスが注入されると、特定の患者についてのボーラスに対して及ぼすことのできる「制御」はない。にもかかわらず、このオープンループのアプローチでこのモデルを使用することは、なおも患者の体質や生理機能をなんら考慮することのない投薬よりも優れている。その上、ハイブリッドモデル、およびスキャナーのボーラス追跡取得中に収集されたデータをモデル予測制御フレームワークに使用することが可能である。
【００５６】
ガドリニウム（Ｇｄ）ベースの造影剤が、動脈および静脈の構造（ＭＲ血管造影法）の可視化の改善を提供するために、ＭＲＩ（磁気共鳴像）検査時に日常的に送達される。本明細書で説明した方法および／またはシステムは、例えば、ＭＲ（およびその他の撮像用途）に使用でき、一方、例えば、信号強度と例えばＧｄ造影剤の血漿濃度の間の関係は、ＣＴ造影剤ではそうであるような線形ではないことが認識される。
【００５７】
ハイブリッドモデル
生理学的薬物動態モデル化（ＰＢＰＫ）は、モデル構造の決定をするとき、関連性のある生理機能および機能を考慮するモデル化アプローチである。ＰＢＰＫモデルでは、身体が解剖学的な領域に相当する数多くの相互接続したコンパートメントに分離される。各コンパートメントは、生物体の生理的および解剖学的な考慮事項に基づきパラメータ化され（容積、血流、灌流）、それぞれがコンパートメントを出入りする種の対流的伝達を促進する血管コンパートメントにより結合されている。このアプローチの利点は、モデルの構造を変化させることなく、種間でモデルの規模を拡大縮小する能力である。ＰＢＰＫモデルの数学的根拠は、様々なコンパートメント間での質量保存である。
【００５８】
本明細書の造影剤ハイブリッドモデルの一実施形態のコンパートメントを図１Ａに示す。このモデルにおける各サブシステムは、解剖学的な身体の領域を表す。ＰＢＰＫモデルのサブシステムは、３つのコンパートメント−細胞内、細胞外および血管内の空間に分けられる。造影剤物質は、細胞内空間には侵入しないため、数多くの造影剤伝播のＰＢＰＫモデルの実施形態で無視される。
【００５９】
ＰＢＰＫハイブリッドモデルのいくつかの実施形態についての状態変数、ｘ、は、コンパートメント（ｘｉ）内の造影剤の質量である。ｉｔｈコンパートメント内の血液の体積流量／造影剤はＱｉで示され、容積は変数Ｖｉで示される。サブシステム、Ｃｌ、からの造影剤のクリアランスは、不可逆的なプロセスで起こる。造影剤の抽出は、腎臓を通した糸球体ろ過によって起こる。
【００６０】
モデルがＣＴ血管造影時の造影剤の分布の研究および予測を意図している実施形態において、薬剤の身体への初回通過時の血液血漿濃度の数量化が、第一の関心事であり、全身の器官および実質を通して分散するときの造影剤物質の吸収および分布の描写には、肺サブシステムを除いてはあまり関心がない。こうした実施形態において、モデルは、末梢静脈、右心および左心、および全身循環の血管コンパートメントのみを考慮する必要がある。
【００６１】
モデルのコンパートメントを出入りする質量「流束」（Ｊ）は：
【数１】
0006025718.tif 000002
【００６２】
方程式１において、Ｑは体積流量であり、Ｖはそのコンパートメントの見かけの容積である。流れの部分ｆＢＯＤＹ、およびｆＰＥＲは、心拍出量の規模をそれぞれの身体セグメントに応じてスケール変更したものである。流れの部分を加算したものは、心拍出量ＱＣＯ：ｆＰＥＲＱＣＯ＋ｆＢＯＤＹＱＣＯ＝ＱＣＯと等しくなる必要がある。このモデルの血管コンパートメントについて、見かけの容積は、血管内血液容積である。このモデルのサブシステムの質量収支を適用すると、図１Ａのサブシステム、末梢、肺、右心、左心、および身体（ｉ＝１：５）について以下の全般的な式が得られる。
【００６３】
【数２】
0006025718.tif 000003
【００６４】
方程式２において、ｕｅｘｏｇ（ｔ）は、造影剤の外因性投与である。
これは、末梢コンパートメントにおいて非ゼロのみで、次により定義される。
【００６５】
【数３】
0006025718.tif 000004
【００６６】
これは、投与流量Ｑｉｎｊ（ｔ）、または投与した造影剤の濃度Ｃｉｎｊ（ｔ）、が時間の関数として変化しうるためである。体積流量と造影剤濃度の積は、ヨウ素投与レートと呼ばれる。
【００６７】
造影剤は、ヒトの左または右の腕の末梢静脈に注入される。腕の末梢静脈を通して排出される血液の内在性の流量は、２〜４ｍｌ／秒の範囲である。おそらくは、小さな末梢静脈への高い流量の造影剤は血流を引き込むため、注入レートは、末梢静脈内の血液の内在性の流量に対して追加的なものである。一般的なＣＴＡ検査での流量は、末梢静脈を通して排出される血液の内在性の流量よりも大きい。末梢静脈への造影剤の注入は、結果として、その静脈を通しての内在性の流量に追加的な貢献をすることになる。数学的には、末梢静脈サブシステムは、末梢サブシステムにおける質量収支の線形時変化公式であり、そのため、造影剤の注入により：
【数４】
0006025718.tif 000005
【００６８】
方程式４において、ＱＰＥＲ＿ＥＮＤは末梢静脈を通した血液の内在性の流量であり、ＴＢＯＤＹは全身を通って再循環して末梢静脈を通って戻る造影剤の伝達遅延である。モデル全体についての時変化モデルの公式化を避けるため、方程式４は、注入後に、ＱＰＥＲ（ｔ）＝ＱＰＥＲ＿ＥＮＤであることと、注入時に、流量はＱＰＥＲ＿ＥＮＤ＋ＱＩｎｊの合計であることを考慮して、作り直すことができる。循環系に導入される伝達遅延は、ＴＰＥＲおよびＴＢＯＤＹにより示され、末梢および身体サブシステムからの造影剤の出力遅延を表す。時間遅延は、定数またはそれぞれのシステム内の血液の容積および流量の関数としうる。時間遅延に関する詳細は、以下で考察される。その後の展開において、Ｔｉｎｊは、造影剤注入の持続時間を表す。これらの前提のもと、末梢サブシステム動力学は、次の、標準ＬＴＩ、状態空間公式で表現しうる。
【００６９】
【数５】
0006025718.tif 000006
【００７０】
方程式５において、ｙＰＥＲ（ｔ）は、末梢サブシステムを出る造影剤の質量流束（単位ｇＩ／秒）である。末梢サブシステムの濃度は、ｘＰＥＲ（ｔ）を末梢静脈の血液容積で割ったものである。
【００７１】
方程式４の一般的な解は：
【数６】
0006025718.tif 000007
【００７２】
飽和挙動は、末梢コンパートメントへの注入流量に影響を及ぼす。経験的な証拠から、末梢静脈の迎合的な性質によるか、または右心房を通った下大静脈への造影剤の逆流によって、注入が８〜１０ｍｌ／秒を越えると飽和状態になることが示唆されている。よって、末梢コンパートメント動力学の全般的な描写は：
【数７】
0006025718.tif 000008
【００７３】
式中、非線形外因性の入力関数は：
【数８】
0006025718.tif 000009
【００７４】
図1の右心サブシステムに適用される質量の変換は：
【数９】
0006025718.tif 000010
【００７５】
毛細血管床と肺の間の透過性の役割がモデル化されるという点で、肺サブシステムは、純粋な血管サブシステムとは異なる。完全性について、および組織における造影剤の再循環および蓄積の効果が関心となる実施形態について、組織コンパートメントについての考慮がなされる。
【００７６】
【数１０】
0006025718.tif 000011
【００７７】
方程式１０において、ＱＣＯは心拍出量、ｋＬＵＮＧ＿ＢＴは血液コンパートメントから組織コンパートメントへの造影剤の流量伝達係数、ｋＬＵＮＧ＿ＴＢは組織コンパートメントから血液コンパートメントに戻る流量伝達係数、ＣＬＬＵＮＧ＿Ｔは組織コンパートメントを出る不可逆的なクリアランス期間を表す。
【００７８】
肺の脈管構造を通しての造影剤の遅延は、左心サブシステムの動力学での入力遅延期間としてモデル化される：
【数１１】
0006025718.tif 000012
【００７９】
また、ｙＬＵＮＧ（ｔ）は肺サブシステムを出る造影剤の質量流束である。ＴＬＵＮＧは、肺の脈管構造を通って移動するボーラスの遅延時間である。これはスカラー定数または心拍出量および肺の血液容積の関数としうる。
【００８０】
造影用ボーラスの初回通過の分布および伝播は、ＣＴ血管造影の用途では重要な関心事である。器官、筋肉、および脂肪のコンパートメントは、何回かの再循環の後での造影剤の分布に影響するため、いくつかの実施形態では考慮されない。その他の数多くの実施形態では、全身循環が一つの大きな血管コンパートメントに統合され、全身循環がその方法でモデル化される。
【００８１】
【数１２】
0006025718.tif 000013
【００８２】
方程式４〜１２を統合したモデルの統合公式を、数値的シミュレーションでの実施を容易にするために規定することができる。表記上の便宜を図り、伝達遅延のみが入力および出力の遅延として現れることを確保するために、モデルの各セクションについての状態変数からなる拡張状態ベクトルが定義される。右心、肺および左心サブシステムが、心肺（ＣＰ）状態ベクトルに統合される：
【数１３】
0006025718.tif 000014
【００８３】
式中、心肺（ＣＰ）状態ベクトルは、右心、肺および左心状態変数からなる：
【数１４】
0006025718.tif 000015
【００８４】
合計システムは以下のとおり表現される。
【００８５】
【数１５】
0006025718.tif 000016
【００８６】
末梢サブシステムへの入力ベクトルは、末梢静脈を通した外因性の造影剤注入と、身体サブシステムから再循環される造影剤とで構成される。
【００８７】
【数１６】
0006025718.tif 000017
【００８８】
身体サブシステム内の造影剤の血漿濃度は、流れ部分ｆＰＥＲによりスケール変更する。方程式１６におけるスカラー関数φ（ｕｅｘｏｇ）は、注入部位と方程式８で説明した右心との間での静脈システムの非線形の飽和挙動を定義する。
【００８９】
【数１７】
0006025718.tif 000018
【００９０】
状態行列は：
【数１８】
0006025718.tif 000019
【００９１】
ここで、末梢循環を通る時変化流れ、ＱＰＥＲ（ｔ）は、方程式４で定義される。（Ｂの）制御行列は：
【数１９】
0006025718.tif 000020
【００９２】
このモデルの総合積分器ビューの実施形態を図２に示す。
【００９３】
数値的シミュレーションについてのモデルパラメータ値の選択において、厳密さと妥当な実現可能性の間のバランスをとることができる。個人の真の生理学的なパラメーターと一致するそれぞれの部分サブコンパートメントに対するパラメータ値を推論することは困難なことがありうる。数多くの実施形態において、母集団データについて回帰分析によって決定される標準的な生理的「ルックアップ」テーブルおよび関係を、一つ以上のパラメータを決定するために使用した。任意の数の関係を、例えば、一つ以上のパラメータを決定するために使用できる。下述のとおり、患者からの試験的ボーラス造影効果データを使用した様々なＰＢＰＫモデル同定法も、パラメータを決定するために使用できる。数多くのシミュレーション研究において、人口統計データ（身長、体重、性別、年齢）および造影剤物質の流量、容積および濃度などの処置固有の値のみに基づくパラメータ値を使用した。
【００９４】
年齢について修正した回帰式を、Ｇｕｙｔｏｎ，  Ａ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｃａｒｄｉａｃ  ｏｕｔｐｕｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  １９６３，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ：  Ｓａｕｎｄｅｒｓに記載のあるとおり、心拍出量および血液容積を推定するために使用できる。数多くの実施形態において、心拍出量推定がここでは使用され、またモデルをシミュレートしたとき心拍出量推定が提供される。推定量は：
【数２０】
0006025718.tif 000021
【００９５】
式中、パラメータｈ、ｗ、およびａは、身長  ［インチ］、体重  ［ポンド］および年齢  ［歳］である。心拍出量の推定または測定は、米国公開特許出願番号第２０１０／００３００７３号でも考察されている。モデルにおける中心血液の容積推定量は、同様に、開示された回帰式から導き出され、また身長、体重、および性別の関数である。男性についての推定血液容積は：
【数２１】
0006025718.tif 000022
【００９６】
また、女性については：
【数２２】
0006025718.tif 000023
【００９７】
モデル全体での局所的な血液容積パラメータは、方程式２８または方程式２９により推定される合計血液容積と等しい。各サブコンパートメントを通る血液の体積流量は、末梢を除き、方程式２７で計算した心拍出量である。異なるサブシステムにおける血液容積を、例えば、Ｂａｅ，  Ｋ．Ｔ．，  Ｊ．Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８．  ２０７（３）：  ｐ．  ６４７−５５に記載のある関係に従い設定することができる。ただし、左心血液容積をＢａｅらによるとおり合計血液容積の３．６％に設定する代わりに、計算に上行大動脈を含めるために、ここに追加的な血液１００ｍｌがＰＢＰＫモデルのいくつかの実施形態で追加される。数多くの実施形態において、所定の被験者について血液容積を設定するための手順は、身長、体重、年齢および性別を用いて心拍出量および血液容積の推定を計算することである。次に、局所的な血液量が表１の関係を使用して計算される。
【００９８】
【表１】
0006025718.tif 000024
【００９９】
追加的なモデルパラメータには、肺、血液および組織のコンパートメント間での流量伝達係数、および中心血液コンパートメントからの造影剤クリアランスが含まれる。血液供給および組織コンパートメントからの造影剤物質の抽出は、ボーラス注入後数分で起こるため、クリアランス時間（ＣＬＵＮＧ＿Ｔ）はゼロに設定できる。同様に、造影剤物質の初回通過において、肺毛細血管床をとおした造影剤物質の通過はほとんどなく、その後の組織への蓄積はごく少ない。肺の伝達速度定数は、よってゼロに設定できる。
考慮される最後のパラメータは、末梢静脈循環を通る造影用ボーラス伝播遅延（ＴＰＥＲ）、肺システムを通る伝播時間（ＴＬＵＮＧ）、および循環系全体におけるボーラスの再循環遅延（ＴＢＯＤＹ）である。
数多くの実施形態において、システム再循環遅延は、一定、例えば、３０秒に保持される。ただし、一つ以上の患者別または患者特異的な変数または値の考慮は、その他２つの伝播遅延についてなされる。ＴＰＥＲは、末梢静脈サブシステム内の血液容積および、注入速度と内在性の静脈流れの合計の関数である。同様に、肺コンパートメントを通しての伝播遅延は、各被験者について肺の血液量と推定心拍出量の関数である。システム再循環遅延は、一つ以上の患者特異的な変数に応じたものとすることもできる。いくつかの実施形態において、プラグ流れの仮定がＴＰＥＲおよびＴＬＵＮＧ遅延についてなされる。このモデルで使用した伝達遅延の描写を表２に示す。
【０１００】
【表２】
0006025718.tif 000025
【０１０１】
様々なパラメータおよび入力の関数としてのこのモデルの性能を、下記に提示し、またＢａｅモデルによる予測と比較している（どちらも開示済みでＳｉｍｕｌｉｎｋのモデルの実施による）。ヒトデータセット内でコントラスト増強効果を予測する新しいモデルの能力を説明し、これもまたＢａｅモデル予測と比較している。
【０１０２】
数多くのシミュレーション研究において、注入パラメータおよびモデルパラメータを、造影剤動力学の既知の挙動を模倣するモデルの能力を示すために変化させた。コントラスト増強効果に対する心拍出量の変動の効果を再現するモデルの能力を示すシミュレーションを実行した。注入速度の増大にともなうコントラスト増強効果の飽和挙動が、モデルのシミュレーションにより、造影剤注入後の生理食塩水フラッシュの効果と同様に示された。
【０１０３】
図３は、名目的な属性を備えた仮想的な患者についての肺動脈および上行大動脈内をシミュレートしたコントラスト増強効果を示す。このモデルは、ＭＡＴＬＡＢ（Ｒ２００８ｂ）で実行し、シミュレートした。この例の患者パラメータは、体重＝１７０ポンド、身長＝６８インチ、性別＝男性、年齢＝３５歳であった。方程式２７を使用して、推定心拍出量は６．６０  Ｌ／分であった。造影剤注入プロトコルは、濃度３７０  ｍｇＩ／ｍｌの造影剤を、体積流量（Ｑｉｎｊ（ｔ））５ｍｌ／秒で、２０秒間（容積＝１００ｍｌ）注入することで構成された。容積３０ｍｌの生理食塩水を５ｍｌ／秒で６秒間注入した。上行大動脈内の造影効果が、期待通り、肺動脈内の最大造影効果後５〜６秒でピークに達することが注目される。同様に、上行大動脈コンパートメント内の造影効果レベルは、肺動脈幹と上行大動脈の間でボーラスが希釈されたため、期待通り肺動脈内のそれより〜１００  ＨＵ低い。造影剤物質の全身の再循環は、肺動脈内の５０秒での第二のコントラスト増強効果ピークと、上行大動脈内で６０秒付近で第二のピークが現れることに注目することで理解できる。
【０１０４】
一連のシミュレーションを実施した別の実験を実行した。シミュレートした一人の患者について、コントラスト増強効果に対する心拍出量の影響を複製するモデルの能力を示すために、造影剤注入パラメータをセット全体で一定に保った。注入パラメータは：濃度３７０  ｍｇＩ／ｍｌの造影剤を５ｍｌ／秒で１０秒間（容積＝５０ｍｌ）注入した後、生理食塩水フラッシュ相３０ｍｌを５ｍｌ／秒で行った。仮想的な患者の心拍出量は、低い値（３  Ｌ／分）から高い値（８  Ｌ／分）に１  Ｌ／分の増分で調節した。この実験では、心拍出量は、血液容積とは独立的に操作できるものと仮定した。仮想的な患者についての血液容積は、各心拍出量値について一定に保った（前の実験と同一のパラメータを使用：１７０ポンド、６８インチ、３５歳男性）。低い心拍出量値で何らかの再循環現象が発生することを避けるために、前の例のものよりも短い注入持続時間を使用した。
【０１０５】
上行大動脈におけるピークコントラスト増強効果レベル、および最大コントラスト増強効果の時間を記録したので、図４にグラフで示す。心拍出量の増大に伴い、血管領域での造影用ボーラスの到達時間が減少することがわかるはずである。同様に、心拍出量の増大にともない、前の研究において理論的におよび経験的に実証されたとおり、血管構造内のコントラスト増強効果が低下することが期待される。
【０１０６】
ハイブリッドモデルについても、仮想的な３５歳男性、身長６８インチ、体重１７０ポンドを使用してＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋでシミュレートした。
【０１０７】
この組のシミュレーションでは、３つの異なる注入プロトコル、すなわち、３７０ｍｇＩ／ｍｌの造影剤を５ｍｌ／秒で１０秒間（容積＝５０ｍｌ）の後、生理食塩水チェイサーを５ｍｌ／秒で６秒間（容積＝３０ｍｌ）、生理食塩水チェイサーを流量２．５ｍｌ／秒で６秒間（容積＝１５ｍｌ）、または生理食塩水チェイサーなしを使用した。その結果の時間造影効果曲線を図５に示す。このシミュレーションでは、生理食塩水フラッシュを造影用ボーラスと同一の流量で注入したプロトコルにおいて、ピーク大動脈の造影効果の１４％の増大が示された。ピーク造影効果までの時間にも、０．８秒だけ遅延があった。生理食塩水を造影用ボーラスの半分の流量で注入した注入については、ピーク造影効果の増大は、生理食塩水フラッシュを投与しなかったときよりも７％大きかった。ピーク造影効果時間には、０．６秒のずれがあった。これらの結果は、Ｂａｅモデルでは複製できないが、これはＢａｅモデルでは、造影用ボーラスの投与後の生理食塩水チェイサーまたは希釈剤フラッシュ相の効果を考慮できるようには公式化されていないためである。この結果は、動物モデルおよびヒトにおいて他で実証された結果とのモデル応答の定性的な一致を実証するものである。
【０１０８】
上述のとおり、ハイブリッドＰＢＰＫモデルの結果を、Ｂａｅモデルからの結果と比較した。Ｂａｅ，  Ｋ．Ｔ．，  Ｊ．Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８．  ２０７（３）：  ｐ．  ６４７−５５に開示されている試験コホートからの総合データによって、比較が促進されている。患者は、造影剤注入プロトコルに基づき３群に登録された。これらは研究で使用した、二相性低流量プロトコル、単相性低流量プロトコル、および単相性高流量プロトコルの３つの造影プロトコルであった。生理食塩水フラッシュ相は、この研究のどの群でも使用しなかった。
【０１０９】
単相性、高流量コホートからのデータは、新しいモデルの評価のために使用した。その群において、２７人の被験者の平均体重は１７７ポンドで、値の範囲は４４．１〜１３５．０ポンドであった。造影プロトコルは、３２０ｍｇＩ／ｍｌの造影剤を５．０ｍｌ／秒で２５秒間（容積＝１２５ｍｌ）注入することで構成された。コホートについて身長、性別または年齢の構成に関するデータは報告されていないが、著者はそのモデルのシミュレーション時に平均身長６８インチおよび性別は男性を使用する。単一レベルのスキャニングをそれぞれの被験者に対して腹大動脈中心部で１５秒毎に１２０秒間実施した後、６０秒毎に最高３００秒間実施した。１ｃｍ２  ＲＯＩを腹大動脈上の腹腔動脈に配置した後、肝実質に別のものを配置して、ＴＥＣが治験担当医師により作成された。
【０１１０】
ハイブリッドＰＢＰＫモデルを、ＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋで実行した。経験的な結果は３００秒まで収集されたため、造影剤は血管系を通して再循環する十分な時間があった。時間造影効果曲線またはＴＥＣにおける適切な下り勾配／再循環の動力学を確保するために、クリアランス期間をモデルに追加した。シミュレートした腎動脈での血液の体積流量の１９％に設定されたクリアランス期間として、一般的な糸球体ろ過率（ＧＦＲ）を、Ｂａｅモデル（公称５０〜７０ｍｌ／分）のシミュレーションで設定した。
【０１１１】
ハイブリッドモデルの数多くの実施形態には、腎臓コンパートメントは含まれておらず、またこうした実施形態において、クリアランスを模倣するメカニズムは、例えば、肺コンパートメントを通したものとしうる。公開されたＢａｅ経験的データを比較するシミュレーションにおいて、この問題では時間尺度が１秒よりも小さい有意な生理的プロセスがないことから、６０ｍｌ／分クリアランス速度と近似させるために、血液−組織の伝達係数（ｋＬＵＮＧ＿ＢＴ）０．０８秒−１およびコンパートメント除去値（ＣＬＬＵＮＧ＿Ｔ）０．１秒を使用した。より長い時間のステップで得られるものと同等の結果を出すには過剰な時間がかかるため、ステップの時間が短すぎると非効率的なシミュレーションとなる。０．０１および０．００１の時間ステップで実施したシミュレーションでは、予測造影効果に何も差異はみられなかった。
【０１１２】
Ｂａｅ研究からの総合患者データを使用したハイブリッドモデルシミュレーションの結果を、図６で総合造影効果データからの結果の隣に示す。このモデルのシミュレーションは、固定ステップのソルバー（Ｒｕｎｇｅ−Ｋｕｔｔａ）で、ステップ時間が０．１秒で実施された。造影効果データは、経験的データとより適切な視覚的比較をするためにダウンサンプリングした。
【０１１３】
Ｂａｅ，  Ｋ．Ｔ．，  Ｊ．Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８．  ２０７（３）：  ｐ．  ６４７−５５にある高流量群の平均ピーク造影効果は、３１３．７  ＨＵとして報告されており、また新しいモデルでは、ピーク造影効果３１７．３ＨＵ、差パーセント値１．１５％．で大動脈の造影効果曲線が生成された。Ｂａｅ全身モデルでは、ピーク造影効果３２１．３ＨＵ、差パーセント値２．４２％で造影効果曲線が生成された。このモデルにより予測されたピーク造影効果までの時間は３１秒で、Ｂａｅ全身モデルにより予測されたピーク造影効果までの時間は３１秒で、経験的データは、平均ピーク造影効果時間３２秒であった。
【０１１４】
Ｂａｅ，  Ｋ．Ｔ．，  Ｊ．Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８．  ２０７（３）：  ｐ．  ６４７−５５に提示されている検証結果では、個別のコントラスト増強効果プロフィールのシミュレーションにおけるモデルの有用性の評価はなされていない。Ｂａｅ全身モデルおよび本明細書のＰＢＰＫモデルの、個別のコントラスト増強効果プロフィールを予測する能力を判断するために、シミュレーション結果は、両方のモデルをパラメータ化するために、ＣＴＡ撮像治験の被験者からの個別の患者の属性（身長、体重、年齢、性別）を用いて提示されている。次に、これらの患者の撮像データの対応する造影効果プロフィール（臨床画像から抽出されたデータ）が、２つのモデルの出力を比較するために使用される。
【０１１５】
両方のモデルの予測的な能力を評価するために、二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）、最大造影効果差パーセント値（ＰＤＭＥ）、およびＢａｅ，  Ｋ．Ｔ．，  Ｊ．Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８．  ２０７（３）：  ｐ．  ６４７−５５に「造影効果差指数（ＥＤＩ）」として記載のある判定基準（次式のとおり、臨床撮像データセットから得られたシミュレートした造影効果曲線と経験的な造影効果曲線の差の合計を、経験的データの曲線下面積で割ったもの）の３つの判定基準を使用した。
【０１１６】
【数２３】
0006025718.tif 000026
【０１１７】
式中、下付き文字「Ｓｉｍ」および「Ｅｍｐ」は、それぞれシミュレートした応答データおよび経験的データを表す。
【０１１８】
ＣＴ血管造影研究データセットを、ハイブリッドモデルおよびＢａｅ全身モデルの性能を比較するために使用した。研究の目的は、肺動脈幹のレベルでのタイミングボーラススキャンの特徴を使用して、患者特異的な最適化された造影剤送達アルゴリズムを評価することである。定期的な冠動脈ＣＴＡ（ｃＣＴＡ）を受ける７０人の被験者を、この研究に登録したが、合計２０人からのデータをここで提示する比較検定で使用した。これは、試験的ボーラス造影効果データおよび下行大動脈データは、不完全な軸方向のＣＴデータセットの保管および転送のためこの数についてのみ取得できたためである。
【０１１９】
この分析で使用した２０人の被験者の人口統計は、表３に要約している。この標本の平均体重は、米国内の成人についての平均（Ｆｌｅｇａｌ，  Ｋ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｅｖａｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ＵＳ  ａｄｕｌｔｓ，  １９９９−２０００．  ＪＡＭＡ，  ２００２．  ２８８：  ｐ．  ４に記載のあるとおり）であり、平均年齢は一般的にｃＣＴＡが適応された母集団全体の代表である。
【０１２０】
【表３】
0006025718.tif 000027
【０１２１】
研究の全ての被験者を、Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ  ＣＴスキャナー（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ＤＳ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ、およびＭａｌｖｅｒｎ  ＰＡ）で、標準スキャンパラメータを使用してスキャンした。全ての被験者に、３００  ｍｇＩ／ｍｌ造影剤物質の２０ｍｌ試験的ボーラスの後、３０ｍｌ生理食塩水フラッシュを流量５ｍｌ／秒で投与した。タイミングボーラススキャンを、造影剤注入の開始からおよそ（スキャナーソフトウェアにより変動が生じる）５秒後に開始し、上行大動脈でのピーク造影効果の後およそ５秒まで２秒毎に、単一レベルのスキャンを取得した。スキャナーオペレータの裁量で、被験者への過度の放射線照射を低減するために、データ取得の停止をしたため、一貫した長さの取得データは得られなかった。
【０１２２】
スキャナーオペレータによって肺動脈幹および上行大動脈内に描かれた関心領域またはＲＯＩに基づき、スキャナーソフトウェアでＴＥＣが作成された。患者特異的な造影剤の流量、容積、造影剤／生理食塩水の混合物、および診断ＣＴスキャンについての個別のスキャン遅延を計算するために、これら２つの領域でのピークまでの時間およびピーク造影効果が、治験ソフトウェアにより使用された。要約した処置固有の結果を表３および表４に示す。スキャナー設定、患者の心拍数、および撮像する生体構造の長さを含む、数多くの要因が、ＣＴＡ検査のスキャン持続時間に影響する。このデータセットにおけるスキャン遅延が、公開済みのＰＣＴ出願番号第ＷＯ  ２００９／０１２０２３号に記載のある治験ソフトウェアにより計算された。
【０１２３】
治験ソフトウェアにより計算される造影プロトコルは、造影剤のみの部分、造影剤および生理食塩水の混合物相、および最後に生理食塩水のみの「フラッシュ」相の３相から構成されたものであった。表４で相２について報告された容積は、その相での造影剤の容積を指し、一方、相３容積は、フラッシュで送達された生理食塩水の量である。造影剤は、相２で希釈されたため、表４で報告された濃度は、原液の濃度（３００ｍｇＩ／ｍｌ）ではない。
【０１２４】
【表４】
0006025718.tif 000028
【表５】
0006025718.tif 000029
【０１２５】
半自動の細分化ソフトウェアツールを、２０人の被験者撮像セットから時間造影効果データを抽出するために使用した（ヘリカル撮像データは、診断スキャンから）。各軸方向のＣＴ画像は、０．３７５  ｍｍだけ分離した。取得データのブロック間の時間は、０．７５〜１秒の間で変動があった。データセットの一例（被験者１）を図７に示す。この特定の取得についてのスキャン遅延は２３秒で、そのため時間軸は２３秒で始まる。造影効果データは、時間および空間の関数であるため、データセット全体での対応する空間的寸法を、図のｘ軸上に重ねている。ＰＫモデルは、個々の「コンパートメント」での時間に関する予測を生成するため、ここで採用した比較は、２０人の被験者の大動脈から抽出した画像データを時間的に見たものである。
【０１２６】
ＨＵ値と造影剤物質の血漿濃度の間の関係を決定するために、希釈した量の造影剤物質での実験を治験の前に使用されたスキャナで実施した。希釈した造影剤物質を、放射線不透過の容器内に配置し、治験時に使用したものと同一のパラメータを使用してスキャンを実施した。ＨＵとｍｇＩ／ｍｌとの間の変換係数は、直線回帰により計算し、２７．１ＨＵ／（ｍｇＩ／ｍｌ）であった。この定数をハイブリッドモデルおよびＢａｅモデルシミュレーションで使用して、ヨウ素の血漿濃度をＨＵに変換した。
【０１２７】
臨床の撮像データを使用してＢａｅモデルに対するハイブリッドモデルの比較を提供するために、Ｂａｅ全身ＰＫモデルをＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋ内に導入した。Ｂａｅ，  Ｋ．Ｔ．，  Ｊ．Ｐ．  Ｈｅｉｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｂｒｉｎｋ，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｔ  ＣＴ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，  １９９８．  ２０７（３）：  ｐ．  ６４７−５５に記載があり、米国特許番号第５，５８３，９０２号でさらに詳述されているこのモデルのパラメータをモデルの設定に使用した。固定時間ステップソルバー（Ｒｕｎｇｅ−Ｋｕｔｔａ）により、モデルを０．１秒毎に実行した。個別の被験者人口統計データ（身長、体重、性別、および年齢）は、方程式２７、２８および２９を使用して計算し、これらは、シミュレートした各被験者について心拍出量および中心血液合計容積の推定値を計算するために使用した。開示されているとおりＢａｅモデルでは、生理食塩水フラッシュ相のモデル化が許容されないため、モデルのシミュレーションに使用された造影プロトコルには、造影剤のみが含まれていた。変換係数２７．１  ＨＵ／（ｍｇＩ／ｍｌ）を、血漿濃度からＨＵ値への変換に使用した。
【０１２８】
ハイブリッドモデルは、セクション４．１．２に提示されたパラメータおよび方法を使用してシミュレートした。Ｂａｅモデルと同様、被験者人口統計データおよび方程式２７、２８および２９で定義されている関係により、心拍出量および血液容積の値が提供された。表１〜３のパラメータ値を、モデルを構成するために使用した。各患者についてのモデルをシミュレートするために、患者パラメータについての臨床データおよび生理食塩水フラッシュ相を含めた診断相造影剤注入プロトコルを使用して、ＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋ（Ｒ２００８ｂ）を使用した。Ｂａｅモデルと同様、変換係数２７．１  ＨＵ／（ｍｇＩ／ｍｌ）により血漿濃度をＨＵ値に変換した。
【０１２９】
各被験者について予測したＨＵ値は、撮像データ（１秒／標本）からの造影効果曲線の時間的な解と一致させるためにダウンサンプリングした。撮像データの時間セグメントにあたる予測造影効果曲線の部分のみを比較判定基準（ＭＳＥ、ＰＤＭＥ、ＥＤＩ）の計算に使用した。
【０１３０】
全部で２０組の人口統計、処置、および撮像データは、十分なモデルのシミュレーションを許容し、判定基準の計算を許容するのに十分であった。被験者１１の人口統計および処置データを使用したシミュレーション出力例を、図８の撮像データからコントラスト増強効果プロフィールと共にプロットする。各撮像データポイントのエラーバーは、大動脈内のそれぞれの取得位置での全ての画素の分析により決定されたコントラスト増強効果の標準偏差である。各ポイントでのノイズの原因となるのは、ＣＴスキャナー内の内因性の撮像ノイズ、造影剤流動力学ダ、画像処理メカニズム、および構造の動作である。
【０１３１】
体重２８０ポンド、身長６８インチの６０歳女性である被験者１１からのデータを使用したハイブリッドモデルにより、その患者の大動脈撮像データから取得した造影効果曲線と都合よく（ＲＭＳＥが１５  ＨＵ）一致する造影効果曲線が生成された。予測造影効果曲線が測定データと非常に都合よく一致しているため、またより体重の重い患者では従来的な造影剤投薬プロトコルに課題が存在するため、この患者についての結果を図８に示す。合計６１ｍｌの３００  ｍｇＩ／ｍｌ造影剤を４．１ｍｌ／秒で送達し、スキャン持続時間は１１秒であった。
【０１３２】
Ｂａｅモデルでは、適切な造影効果曲線が生成されたが、経験的データを２０〜４０  ＨＵだけ下回る。ハイブリッドモデルでは、Ｂａｅモデルよりも高いピーク造影効果値が予測された。臨床データの線形外挿法により、実際の（大動脈内の生体内でコントラスト増強効果を１０〜２０秒以上測定する能力を想定）ピーク造影効果値は、Ｂａｅモデルで示唆されるよりも大きな値であるべきであり、ハイブリッドモデル予測と一致することが示唆される。モデルからの造影効果予測と２組の撮像データを比較するさらに多くの例を、図９Ａおよび９Ｂに示す。図９Ａの比較は、体重１１０ポンド、身長６１インチの３７歳女性である被験者６についてであって、心拍数が８０回／分であった。３００  ｍｇＩ／ｍｌの造影剤物質７７ｍｌを、流量５．９ｍｌ／秒で送達し、９秒間スキャンした。図９Ｂの被験者８は、体重２２３ポンド、身長７０インチの５３歳男性であった。この男性の心拍数の平均は５８回／分であった。３００ｍｇＩ／ｍｌの造影剤７４ｍｌを、４．１ｍｌ／秒で注入し、スキャン持続時間は１２秒であった。
【０１３３】
Ｂａｅモデルおよびハイブリッドモデルのどちらも、ある一定のケースで経験的データと異なるコントラスト増強効果プロフィールが予測されている。被験者６では、Ｂａｅおよびハイブリッドモデルのどちらも経験的データよりも２００ＨＵ小さい造影効果最大値が予測されている。被験者８では、ハイブリッドモデルで、経験的データの最大値よりも７９  ＨＵ小さい最大造影効果が予測されている。Ｂａｅ最大予測は、経験的データの最大値より１１１ＨＵ小さい。Ｂａｅおよびハイブリッドモデルの両方で、経験的データよりも２００ＨＵ小さい造影効果最大値が予想されている。
【０１３４】
ハイブリッドおよびＢａｅモデルの予測を比較する統計結果を、下記の表およびプロットで示す。各被験者について、患者および処置データを両方のモデルで使用した。各事例において、大動脈コンパートメントについてのモデルの造影効果出力を撮像データセットと比較した。スキャン遅延に相当する時点で開始され、スキャンが完了するまで続くシミュレーションデータセグメントを、二乗平均平方根誤差および造影効果差指数の計算に含めた。表にした結果を表５に示す。３つの比較判定基準は、ハイブリッドモデルシミュレーションについて小さいが、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定では、全ての測定値についてのメジアン（ＲＭＳＥ−Ｕ＝４５５、ｐ＝０．２２９；ＰＤＭＥ−Ｕ＝４４５、ｐ＝０．３５１；ＥＤＩ−Ｕ＝４７０、ｐ＝０．０６４）間での有意な差は明らかにならなかった。
【０１３５】
【表６】
0006025718.tif 000030
【０１３６】
３つの比較検定についての箱髭図により、データの分布の歪みと、メジアンの同等性が明らかになっている。図１０の箱髭図は、メジアンよりも大きいかまたは小さい四分位範囲（ＩＱＲ）の１．５倍のデータポイントまで伸びる髭部分で描かれている。図１０の十字は、メジアンから１．５＊ＩＱＲよりも離れたデータポイントであるアウトライナーを示す。
【０１３７】
データを別のかたちで可視化したものが、図１１の一連の散布図として提供されている。チャートの目視検査により、被験者６、８、１２、１６および１９の結果がシミュレーション性能において最も大きな変動を示すことが明らかになっている。被験者１５〜２０についてのハイブリッドモデル予測は、いくらかＢａｅデータよりも臨床データによく一致していることを示す。ハイブリッドモデルでは、２０人の被験者のうち１４人で低いＲＭＳＥ値、２０人の被験者のうち１３人で低いＰＤＭＥ結果、また２０人の被験者のうち１７人で低いＥＤＩとなった。
【０１３８】
Ｂａｅらの公開済みの全身的な生理的薬物動態と比較して、本明細書のハイブリッドモデルは、低減した次数を持ち、離散化可能であり、造影剤伝播遅延を明瞭にモデル化し、ＣＴＡ処置時に通常実施される生理食塩水フラッシュ注入の効果をモデル化し、および末梢静脈循環における血漿／造影剤の相互作用の時変化効果をモデル化する。上述のとおり、ハイブリッドモデルの出力を、Ｂａｅらにより開示された臨床データと比較したものは、良好な一致を示している。さらに、ハイブリッドモデルの、ヘリカルＣＴＡデータから得られたコントラスト増強効果プロフィールとの比較により、Ｂａｅモデルとの密接な一致、および数多くの事例において、臨床データに適合する、より適切な能力が明らかになった。
【０１３９】
試験的ボーラスデータセットからのモデルを同定する方法を試験するためのハイブリッドモデルの使用を、下記に説明する。数多くの研究において、ハイブリッドモデルの全てのパラメータの適合を試みるよりも、低減方法が採用されている。このモデル低減は、例えば、計算の負担および数値的予測の信頼性を低減するために実行することができる。
【０１４０】
データ駆動型の方法
数多くの実施形態において、本明細書に記載した方法、システムおよびモデルは、試験的ボーラス注入から得られたコントラスト増強データを使用して、患者特異的なコントラスト増強効果の予測を作成するために使用される。２つの技法を評価したが、一方は、モデル構造（パラメトリック）を想定し、および他方は、ノンパラメトリック「ブラックボックス」アプローチを使用した。モデルベースのアプローチにおいて、モデルパラメータの特定時の計算上の負担を軽減するために、また時変化システムのモデル化の課題を克服するために、モデル低減方法を上述のハイブリッド薬物動態モデルに適用した。
【０１４１】
パラメトリックおよびノンパラメトリックのアプローチを含めた、その他のアプローチは、例えば、公開済み米国特許出願番号第２００７／０２５５１３５号、公開済み米国特許出願番号第２００７／０２８２２６３号、公開済み米国特許出願番号第２００８／００９７１９７号、公開済み米国特許出願番号第２００８００９７１９７号、公開済み米国特許出願番号第２０１０／０１１３８８７号、公開済み米国特許出願番号第２０１０／００３００７３号、および公開済みＰＣＴ国際特許出願番号第ＷＯ  ２００９／０１２０２３号に考察があり、その開示内容を参照することにより本書に組込む。
【０１４２】
パラメトリック（モデルベースの）同定
データ依存型の患者特異的な造影剤伝播モデルを上述のハイブリッドＰＢＰＫモデルの次数低減形態を用いて構成するための数多くの実施形態において、モデルパラメータは、例えば、少量の「同定」用造影剤ボーラス（１０〜２０  ｍｌ）の注入の結果得られる２つのＣＴ時間−造影効果曲線（肺動脈幹のレベルでの連続的な低レベルのＣＴスキャン）の取得後に推定される。
【０１４３】
造影剤は、一般に前腕静脈または肘前窩の血管内アクセスにより末梢循環系に注入される。数秒後に、造影剤のボーラスが右心に到達する。次に、右心室が、造影用ボーラスを肺循環に押し出す。この時点で、造影用ボーラスの移動は、中心循環パラメータ、特に心拍出量により支配される。６〜２０秒後、造影剤は、心臓の左側に到達し、左心室により大動脈および冠状脈管構造に放出される。軸方向のＣＴ取得を肺動脈幹のレベルに位置決めして、ＣＴ画像をそのレベルでｎ秒毎に取得することにより、造影剤の移動の数値的および画像による描写が生成される。
【０１４４】
図１２は、ＣＴ血管造影を受けている患者から取得した断面画像データの軸方向「スライス」を示す。造影剤（２０ｍｌ、３５０ｍｇＩ／ｍｌ）の小さな試験的ボーラスを、末梢的に注入し、スキャンを肺動脈幹のレベルで２秒毎に行なった。造影剤が生体構造を通って流れると、血管構造の画像造影効果または明るさが増大する。軸方向の画像が取得されると、スキャナーまたはオフラインの処理ソフトウェアが、各画像について関心領域（ＲＯＩ’ｓ）内での表面統合を実施し、時間に関して平均した減衰値をプロットする。標準的な臨床方法では、造影剤注入の開始から５〜１０秒後に取得を開始し、標準管電圧（１２０ｋＶ）ではあるが、低い時間積（１０〜３０ｍＡｓ）で、２０〜３０秒間画像を取得する。
【０１４５】
ヒト被験者についての一般的な時間造影効果曲線またはＴＥＣを図１３に示す。図１２に示すとおり、関心領域（ＲＯＩ）マーカーが、被験者の肺動脈幹および上行大動脈に配置される。
【０１４６】
試験的ボーラスＴＥＣから入手可能な限定的な長さのデータを使用して、本明細書のハイブリッドモデルの全てのパラメータを適合させる試みは、なされなかった。むしろ、ハイブリッドモデルのほとんどの関連性のあるコンパートメント（末梢静脈コンパートメント、右心コンパートメント、肺コンパートメントおよび左心／大動脈のコンパートメント）が、造影剤の初回通過時に考慮される、モデル低減方法を採用した。このアプローチは、ＣＴＡ撮像が造影剤物質の初回通過時に実施されることと、スキャナーの短いスキャン取得時間のために、一般に造影剤注入の開始から３０秒後に終了することを認識することにより正当化される。また、フィードバックがシステム内に存在するとき、統計的同定技術には内因性の課題がある。造影剤の再循環は、ハイブリッドモデル内での一種のフィードバックとみなされる。
【０１４７】
図１４は、パラメータ推定に使用したハイブリッドモデルサブシステムの図である。ＰＥＲおよびＲＨのコンパートメントは、一つの伝達関数、Ｈｅ１、にまとめられるが、ここで造影剤注入は入力関数ｕｉｎｊ（ｎ）で、測定したＴＥＣ（図１３のＲＯＩ１）は、パラメータ推定に使用したハイブリッドモデルサブシステムを図示したものである。ＰＥＲおよびＲＨのコンパートメントは、一つの伝達関数、Ｈｅ１、にまとめられるが、ここで造影剤注入は入力関数ｕｉｎｊ（ｎ）で、肺動脈幹で測定したＴＥＣ、ｙＲＨ（ｎ）（図１３のＲＯＩ１）は出力信号である。ｙＲＨ（ｎ）は、スキャナー構成に依存し、較正により決定される倍数を使用して血漿濃度に変換される。モデル全体で直線性が想定されるため、注入部位から肺動脈までの造影用ボーラスの伝播遅延を描写する伝達遅延は、Ｈｅ１ブロック内の任意の位置に配置できる。同様に、ＬＵＮＧ＿ＢおよびＬＨサブシステムは、伝達関数Ｈｅ２を持つ一つのサブシステムにまとめられる。Ｈｅ２ブロックについての入力関数は、ｙＲＨ（ｎ）で、出力信号は、肺動脈幹、ｙＲＨ（ｎ）内の、ＲＯＩ（図１３のＲＯＩ２）（試験的ボーラススキャン時に大動脈に配置された）から導かれた測定濃度ＴＥＣ  ｙＬＨ（ｎ）である。ｙＲＨ（ｎ）は、スキャナー構成に依存し、較正によって決定される倍数を使用して  血漿濃度に変換される。モデル全体で直線性が想定されるため、注入部位から肺動脈までの造影用ボーラスの伝播遅延を描写する伝達遅延は、Ｈｅ１ブロック内の任意の位置に配置できる。同様に、ＬＵＮＧ＿ＢおよびＬＨサブシステムは、伝達関数  Ｈｅ２を持つ一つのサブシステムにまとめられる。Ｈｅ２ブロックの入力関数はｙＲＨ（ｎ）で、出力信号は、試験的ボーラススキャン時に大動脈内に配置されたＲＯＩ（図１３のＲＯＩ２）から導かれた測定濃度ＴＥＣ  ｙＬＨ（ｎ）である。
【０１４８】
２つの異なる演算でパラメータ推定を実施することにより、計算の複雑さが低減される。計算の複雑さの低減に加えて、入出力データを使用して少な目のパラメータが同定されるとき、パラメータ分散の理論的な低減が実現できる。その上、一対の入出力データにより同定されるパラメータの合計数が減少すると、過剰適合の防止に役立つ。
【０１４９】
予備的なパラメータ推定時に、ＨＥ１システムにＲＨおよびＰＥＲコンパートメントのみを含めると、実験的データの非収束や適合不良が生じた。末梢静脈コンパートメントと右心コンパートメントの間に「中間」コンパートメントを導入することで、Ｈｅ１システムの次数を増やすと、その結果、パラメータ推定量が収束した。末梢コンパートメント間の質量流束は、注入流量と右心に流入する血液流量のどちらでもない新しい体積流量期間ＱＰＥＲにより駆動されるため、この中間コンパートメントは、末梢コンパートメント内での注入流量の効果をモデル化する方法も提供する。モデル構造を図１５に示すが、これは、ｕｉｎｊ（ｔ）、末梢静脈への造影剤ボーラス注入、およびｙＲＨ（ｔ）、肺動脈で測定されたＴＥＣ（およびＨＵから濃度単位への変換）を示す。
【０１５０】
Ｈｅ１についての連続時間状態空間公式化：
【数２４】
0006025718.tif 000031
【０１５１】
また、ここで、測定データが肺動脈などの右心構造で収集されたＣＴデータから入手可能なとき、ｙＨｅｌ（ｔ）＝ｙＲＨ（ｔ）である。末梢静脈循環を通した造影剤の伝達遅延は、ＴＰＥＲである。方程式３２の入力関数は、投与流量（Ｑｉｎｊ）、試験的ボーラスの濃度（Ｃｉｎｊ）、および造影用ボーラス持続時間ＴＤＵＲによりパラメータ化される：
【数２５】
0006025718.tif 000032
【０１５２】
式中、ｕ（ｔ）は、単位ステップ関数である。
【０１５３】
造影剤注入流量（Ｑｉｎｊ）は、方程式３１の公式化では省略されているが、これは、同定データセットは、生理食塩水ボーラスフラッシュが試験的ボーラス造影剤容積の後に続くときに取得されると想定されているためである。試験的ボーラスの後の生理食塩水の注入により、末梢コンパートメント（ＱＰＥＲ）内の流量が持続時間１０〜１４秒のあいだ維持される（造影剤および生理食塩水の容積を流量で割ったもの）。一般的な診断用ボーラスは、持続時間が１０〜１４秒（造影剤）であるため、診断用注入中の末梢流量は、試験的ボーラス注入中と同一であると想定される。
【０１５４】
ＣＴデータは、個別の時間ステップでの単一レベルのスキャニングにより取得されるため、同定手順で使用されるデータは、離散化される。方程式３１で定義された連続的な状態空間システムの離散化は、線形システム理論の標準的変換により得られる。
【０１５５】
【数２６】
0006025718.tif 000033
【０１５６】
下付き文字「Ｄ」は、離散化した状態空間行列の形態、またΔは、単一レベルのスキャンの間の時間で定義されたサンプリング間隔を意味する。このアプローチにより、以下の状態空間行列が得られる。
【０１５７】
【数２７】
0006025718.tif 000034
【０１５８】
このモデルの第二のサブシステムは、肺および左心コンパートメントの組み合わせで、図１４でＨｅ２で表示される。ＣＴ血管造影についてのコントラスト増強効果の予測時に、初回通過の循環の効果が支配的であるため、血管領域から肺組織への造影剤の移動は無視できる。ハイブリッドモデルの派生物と同様、心肺回路を通しての造影剤物質の伝播遅延は、伝達遅延ＴＬＵＮＧに一まとめにされる。単離したＨｅ２サブシステムの図式による表示を図１６に示す。
【０１５９】
Ｈｅ２についての連続時間状態空間動力学は：
【数２８】
0006025718.tif 000035
【０１６０】
また、ＴＥＣデータが上行大動脈などの左心構造から入手できるとき、ｙＨｅ２（ｔ）＝ｙＬＨ（ｔ）である。方程式３４をシステム方程式に適用すると、ＡおよびＢの行列についての離散時間表現となり（ＣおよびＤの行列は連続時間表現と同等）、Δはサンプリング時間を表す。
【０１６１】
【数２９】
0006025718.tif 000036
【０１６２】
２つの離散システムは、本明細書で開発したデータ駆動型のパラメータ推定技術の実施形態の基礎としての役割をする。第一の離散システム（Ｈｅ１Ｄ）への入力は、サンプリングした注入入力信号、ｕｉｎｊ（ｎ）（方程式３３の離散形）であり、また出力は、肺動脈幹で測定したＴＥＣ、ｙＲＨ（ｎ）（図１３のＲＯＩ１）である。第二の離散システム、Ｈｅ２Ｄ、への入力は、ｙＲＨ（ｎ）で、出力ベクトルは、上行大動脈で測定されたＴＥＣ、ｙＬＨ（ｎ）（図１３のＲＯＩ２）である。図１７は、２つの離散システムおよびシステムのそれぞれの入力および出力についてのブロック図を示す。パラメータ推定で使用される２つの離散した状態空間システムは：
【数３０】
0006025718.tif 000037
【０１６３】
第一のシステム、Ｈｅ１Ｄ、で推定されるパラメータは、ＶＰＥＲ１、ＶＰＥＲ２、ＶＲＨ、ＱＰＥＲ、ＱＣＯ、および伝達遅延ＴＰＥＲである。第二のシステムで推定されるパラメータは：ＶＬＨ、ＶＬＵＮＧ、ＱＣＯ、および肺システムを通しての伝達遅延ＴＬＵＮＧである。
【０１６４】
最尤推定量
造影剤または物質の小さいボーラスを患者に注入した後で取得したスキャンデータからパラメータを推定する数多くの実施形態において、パラメータ推定は、２つの異なるステップで発生する。測定した２つの信号、ｙＲＨ（ｎ）およびｙＬＨ（ｎ）を使用し、２つのシステムを連続的に推定することで、収束時間、計算の負荷およびパラメータ変動性は低減されるが、これは、数値最適化による一つの単一同定ステップで同定することが必要なパラメータが少ないためである。例えば、試験的ボーラス造影効果データを用いて１０個のパラメータを推定する代わりに、６個のパラメータが、Ｈｅ１Ｄ内で、既知の入力関数、ｕｉｎｊ（ｎ）および出力信号ｙＲＨ（ｎ）（これは１０個のデータポイントしかないこともある）を使用して同定された後、次にＨｅ２Ｄについて４個のみのパラメータが、別の個別のパラメータ推定ステップ（ｙＲＨ（ｎ）およびｙＬＨ（ｎ）を入出力データとして使用）で同定される。
【０１６５】
まず、「Ｈｅ２」システムは、試験的ボーラス注入からのスキャンデータと、肺動脈および上行大動脈で測定した結果得られるＴＥＣｓ−ｙＲＨ（ｎ）およびｙＬＨ（ｎ）を使用してパラメータ化される。次に、「Ｈｅ１」システムは、信号ｕｉｎｊ（ｎ）およびｙＲＨ（ｎ）、入力注入関数および肺動脈で測定されたＴＥＣを使用してパラメータ化される。パラメータを推定した後、患者についての個別のモデルが、方程式３９および４０を使用して構成される。上行大動脈での（試験的ボーラス注入により）予測造影効果を測定データに対して比較することにより、適合度が決定される。
【０１６６】
多数のノイズ供給源が、ゼロ次サンプリングプロセスを含めた測定プロセスに影響を及ぼすため、例えば、誤差は、通常はシステム全体に配分しうると想定できる。ガウス分布誤差の仮定および独立したノイズプロセスにより、最尤推定（ＭＬＥ）を、未知のモデルパラメータの推定に使用できる。その他の方法は、例えば、当業者にとって明らかなように未知のパラメータの推定に使用できる。Ｈｅ１ＤおよびＨｅ２Ｄのパラメータの推定時にＭＬＥで使用される費用関数は、測定した試験的ボーラスＴＥＣデータｙＲＨ（ｎ）およびｙＬＨ（ｎ）と、それらの構造内の推定試験的ボーラス応答、
【数３１】
0006025718.tif 000038
【０１６７】
の差の二乗を合計したものである。
【０１６８】
【数３２】
0006025718.tif 000039
【０１６９】
式中、パラメータ推定ベクトル（「ｈａｔ」表記、＾、は推定パラメータを意味する）は：
【数３３】
0006025718.tif 000040
【０１７０】
最尤推定は、ノイズプロセスがガウス分布であるとき、最小二乗法適合と同等であることが認識される。方程式４２および４２の分散項、
【数３４】
0006025718.tif 000041
【０１７１】
は、費用関数の一部とならず、また測定したＴＥＣからのノイズ推定値に基づき、後で推定しうる。方程式４１および方程式４２の加算において、Ｎは、試験的ボーラス造影効果データから入手可能なＴＥＣ標本の数であり、指数変数、ｉ、は、離散時間標本の全体にわたる。
【０１７２】
行列記法において、問題は、推定パラメータの関数によって、残差の二乗の合計を最小化することとして記述される。
【０１７３】
【数３５】
0006025718.tif 000042
【０１７４】
式中、
【数３６】
0006025718.tif 000043
【０１７５】
は、ｐ−値パラメータ推定値
【数３７】
0006025718.tif 000044
【０１７６】
および入力が与えられると、ＬＨおよびＲＨ信号を推定するｎ−ベクトルである。ベクトル
【数３８】
0006025718.tif 000045
【０１７７】
は、Ｈｅ１ＤおよびＨｅ２Ｄシステムの推定値の残差である。
【０１７８】
【数３９】
0006025718.tif 000046
【０１７９】
ここで、η（ｎ）はモデルおよび測定の不確実さを表す。
【０１８０】
ｎ×ｐヤコビ行列、ＶＲＴ（θＨｅ１Ｄ）およびＶＬＨ（θＨｅ２Ｄ）は、パラメータベクトルに関する残差ベクトルの第一の誘導体から構成される。太字のＶ表記は、ヤコビ行列に使用され、一方でＶ（太字ではない）は容積に使用されることに注意する。ヤコビ行列の要素ｉｔｈおよびｊｔｈは：
【数４０】
0006025718.tif 000047
【０１８１】
パラメータベクトルの最尤推定値は、通常はΣ＝σ２（ＶＴＶ）−１の共分散で分布し、ここで分散の推定量は［５５］である。
【０１８２】
【数４１】
0006025718.tif 000048
【０１８３】
パラメータ推定値の分散は、フィッシャー情報行列（ヘッセ行列の逆）の逆としても表現でき、これはよく、ＭＡＴＬＡＢの最適化ツールボックスなどの数値的計算パッケージからアクセスできる。
【０１８４】
推定パラメータと真のパラメータの間の差であるパラメータバイアスについての近似式は、ヤコビ行列に関連して表現できる。
【０１８５】
【数４２】
0006025718.tif 000049
【０１８６】
式中、
【数４３】
0006025718.tif 000050
【０１８７】
であり、式中、Ｈは、ｐ×ｐヘッセ行列（ヤコビの導関数）である。
【０１８８】
方程式３９および方程式４０で定義されるモデルは、パラメータが非線形であるため、費用関数の最小化は、非線形最小二乗法（ＮＬＳ）問題である。ＮＬＳ問題を解くための多数の反復法がある。この問題についての最適化の仕組みは、非負であることの制約をパラメータに供給できる。また、パラメータ推定値に生理的な限界を行使することが妥当である。この問題は条件付き最小化であるため、ガウス・ニュートンなどの線分探索技術、古典的なレーベンバーグ・丸カートなどの単性（単純性）またはハイブリッド技術は適用されない。この理由から、内部−反射ニュートン法に基づく、部分空間信頼領域法を、ＭＡＴＬＡＢ最適化ツールボックス（ｎｏｎｌｉｎｓｑ）に導入したものを、方程式４３でのパラメータベクトルの推定に使用した。アルゴリズムは、ソルバーの毎回の反復時に、必須条件結合勾配（ＰＣＧ）法を使用して近似解を計算する。ヤコブおよびヘッセ行列を構成するために、解決プロセス中に有限差分近似を使用した。
【０１８９】
下記の実験において、最小化は、費用関数評価に対する収斂条件１０−５、およびパラメータに対する許容範囲１０−５を用いて実行した。最大関数評価数４００を設定し、および各解のステップで許容される最大反復数は５００とした。この実験で使用する
【数４４】
0006025718.tif 000051
【０１９０】
についてのパラメータ限界を表６に提示する。
【０１９１】
【表７】
0006025718.tif 000052
【０１９２】
パラメータは、推定の開始前に、パラメータの上限および下限の５０％中点で初期化した。初期的な条件選択に対するソルバーの感度を調査するために、５つのソルバー実行をパラメータ推定ごとに実行した。最適合出力曲線を持つ初期化ベクトルを当初の推定として選択した。Ｈｅ１Ｄシステムの推定出力ベクトル、
【数４５】
0006025718.tif 000053
【０１９３】
を、コントラスト増強効果の前方予測を実施する際にＨｅ２Ｄシステムへの入力として使用した。
【０１９４】
パラメトリック推定量評価方法
パラメータ推定技術の有効性を実証するために、３つの異なる実験を実施した。最初の２つの実験では、推定量（バイアス、分散）の性質と、データの時間的サンプリングでの打ち切られた入出力データおよび変形物に対するそのロバスト性を決定するために、合成的なデータを使用した。次に、回顧的な臨床データを使用して、ヒト被験者における大動脈のコントラスト増強効果の予測における推定量の性能を、肺動脈幹および上行大動脈で測定したタイミングボーラススキャンＴＥＣに基づき判断した。
【０１９５】
モデル間の比較。推定量を特性付けるために、推定量によって使用されるものと同一の方程式である方程式３９および４０で定義したシステムを使用して合成的なデータセットを作成した。よって、ハイブリッドモデルでは、これらの実験で使用されるデータは生成しなかった。この方法の意図は、推定量の性能を測定データから独立して分離することであった。このタイプの比較は、参考資料で「モデル間」比較という用語があてられ、モデル精度、サンプリングノイズおよびノイズ過程の変動性など、その他の要因に依存しない推定量の挙動の研究にとって有用である。モデル間という用語は、パラメータを推定するために使用した同一のモデルがデータを生成したことを示す。また、「真の」パラメータ、
【数４６】
0006025718.tif 000054
【０１９６】
（ｉ＝１，２について）が既知であるため、解間隔を可視化し、推定量の性能を評価することが有用である。データセットは、表７に指定したパラメータ値を使用して計算した。
【０１９７】
【表８】
0006025718.tif 000055
【０１９８】
方程式３３の入力関数、ｕｉｎｊ（ｔ）は、持続時間５秒（ＴＤＵＲ）、流量５ｍｌ／秒（Ｑｉｎｊ）での造影剤濃度３７０ｍｇＩ／ｍｌ（Ｃｉｎｊ）によりパラメータ化された。シミュレーションはＭＡＴＬＡＢで時間ステップ０．１０秒／標本を使用して実施した。ＣＴスキャナーによるＴＥＣに対するサンプリングの効果を模倣するために、シミュレートしたＴＥＣは、１秒／標本、２秒／標本および５秒／標本の速度でダウンサンプリングした。
【０１９９】
また、バイアスおよび分散の推定値を求めるために、方程式４６および４７で標準偏差０、１および２ＨＵ（η（ｎ）を持つ合成的な測定ノイズ（ＡＷＧＮ）で改悪した「真の」パラメータでもシミュレーションを実行した。ノイズレベルおよび標本時間の各組み合わせについて、３０回のパラメータ推定を実行した。各シミュレーション実行について、初期的なパラメータ推定値は、公称値の２５％の変化があった。５つのパラメータ推定値を計算し、最適なパラメータセットを、パラメータ推定から予測造影効果曲線と、モデル、
【数４７】
0006025718.tif 000056
【０２００】
により生成されたものとの差の最小残差平均二乗誤差を生成するセットを選択することにより決定した。
【０２０１】
最後に、＋／−２０％で、２％の増分で変化する真のパラメータ値でノイズのないシミュレーションを実行し、費用関数ＪＲＨ（θＨｅ１Ｄ）、およびＪＬＨ（θＨｅ２Ｄ）のグラフ表示を生成した。また、これらのシミュレーションは、初期的な条件選択に対する推定量の感度の分析もできる。表７の値の２５％以内で無作為に変化する初期的な条件を使用しての５つのシミュレーションを実行した。それぞれの初期的な条件セットについて予測した試験的ボーラスとシミュレートした試験的ボーラス造影効果との間の二乗平均平方根誤差を記録して分析した。
【０２０２】
ハイブリッドモデルデータを使用した推定量性能。推定量の性能は、打ち切った試験的ボーラス造影効果データに対するノイズおよび感度の存在下で、ハイブリッドモデルデータを使用して決定した。上述のパラメータおよび方法を使用してハイブリッドモデルをシミュレートしたが、ここでシミュレートした被験者人口統計データ、および方程式２７、２８および２９で定義した関係により、心拍出量および血液容積の値が提供された。表１〜３のパラメータ値により、モデルが構成された。ＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋ（Ｒ２００８ｂ）を使用して、各患者について、患者パラメータの臨床データ、および生理食塩水フラッシュ相を含む診断ｐｈａｓｅ造影剤注入プロトコルを使用して、モデルをシミュレートした。同一のパラメータセットを、方程式９および１１から合成的な離散型試験的ボーラスデータ
【数４８】
0006025718.tif 000057
【０２０３】
を作成するために使用したが、ここで上付き文字（試験Ｈ）は、ハイブリッドモデルから作成した、シミュレートした試験的ボーラス注入応答を表す。上述のシミュレーションに使用した患者人口統計により、方程式１５で規定したとおり、モデルシステムがパラメータ化された。一定の流量および造影剤容積注入信号（ｕＤｉａｇ（ｎ））を、シミュレートしたそれぞれの「被験者」に伝達して、シミュレートした造影効果曲線
【数４９】
0006025718.tif 000058
【０２０４】
を生成した。注入プロトコル、ｕＤｉａｇ（ｎ）は、以下の値を用いてパラメータ化した：Ｑｉｎｊ＝５ｍｌ／秒、Ｃｉｎｊ＝３５０ｍｇＩ／ｍｌで、２５秒間の後、生理食塩水相を流量５ｍｌ／秒で持続時間８秒間。
【０２０５】
ガウスノイズベクトルにより、標準偏差０．１、０．２５、０．５、１．０、２．０、５．０、１０、および２０ＨＵをハイブリッドモデル試験的ボーラスデータに追加したものを用いて、パラメータ推定を実施した。２０のデータセットについてハイブリッドモデルによってシミュレートした「真の」造影効果に対する予測造影効果の性能を、４．０−ＲＭＳＥ、最大造影効果差パーセント値（ＰＤＭＥ）、および造影効果差指数（ＥＤＩ）で得られた判定基準を使用して評価した。
【０２０６】
研究を実行する技術者にとって、ピークコントラスト増強効果の直後に試験的ボーラススキャンからのデータ収集を停止することは、一般的な慣習である。データ取得を停止する理由には、患者に対する過剰な放射線照射の懸念、および研究時間を短縮する要求が含まれる。試験的ボーラスデータ記録には、ピーク造影効果後の少数のデータ標本しか含まれていないことがあるため、患者特異的な造影剤送達アルゴリズムが、打ち切られたデータセットの存在下で、機能する必要がある。
【０２０７】
ＭＬＥパラメータ推定量に対する打ち切られた試験的ボーラススキャンデータの効果を決定するために、シミュレートしたハイブリッドモデルで作成した打ち切られた試験的ボーラスデータベクトルで実験を実施した。ベクトルは、追加的ノイズなしで、持続時間２０、２５、３０、および３５秒で打ち切った。次に、シミュレートした試験的ボーラスＴＥＣは、２５および３５秒で打ち切り、ノイズを追加した。標準偏差０．１、０．２５、０．５、１．０、２．０、５．０、１０、および２０ＨＵでＡＷＧＮを作成した。全てのケースで、最初のデータポイント
【数５０】
0006025718.tif 000059
【０２０８】
は、注入開始後５秒であった。打ち切り時間２５および３５は、２５秒の取得持続時間は臨床方法で期待でき、また３５秒により造影剤ピークやほとんどの処置について左心コンパートメント内のピーク後の数多くの標本の取り込みが確保されるため、特定の試験ポイントとして選択した。
【０２０９】
回顧的に収集した臨床データを使用した推定量の性能。推定量の性能は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ（Ｓｏｍａｔｏｍ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ＤＳ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｍａｌｖｅｒｎ  ＰＡ）でのＩＲＢ承認の治験中に収集された臨床データと比較して評価した。データの収集に使用されたデータセットおよび方法は上述のとおりである。
【０２１０】
治験中に収集された試験的ボーラスＴＥＣは、パラメータ推定値を導き出すために使用し、また半自動の大動脈コントラスト増強データを、上述の方法と同一な推定量の予測された出力を比較するために使用した。
【０２１１】
治験中に、スキャナーのオペレータは、肺動脈幹および上行大動脈上にＲＯＩを配置することにより、試験的ボーラススキャンデータを取得した。データ収集は、造影剤の注入開始から５秒後に開始した。単一レベルのスキャン取得は、上行大動脈でのコントラスト増強効果のピークが観察されてから２〜４秒後にオペレータによって停止された。次にスキャナーソフトウェアはデータを処理し、ＴＥＣを作成したが、これがデータファイルにエクスポートされ、保存された。診断スキャン造影効果プロフィールデータは、上述のとおり抽出した。
【０２１２】
実験的な方法の概要は：（１）試験ボーラスＴＥＣデータの抽出；（２）ＭＬＥ法を使用したパラメトリック推定の実施；（３）臨床データセットからの診断注入プロトコルと、２で同定されたパラメータを使用した予測コントラスト増強効果の生成；（４）臨床データセットからの造影効果曲線の抽出；（５）予測されたコントラスト増強効果の、臨床データ（スキャン遅延からスキャン取得の終了まで）との比較である。
【０２１３】
データ駆動の推定量から予測した出力を、ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥ、およびＥＤＩを使用した実際の臨床データと比較した。
【０２１４】
全てのシミュレーションおよび分析は、ＭＡＴＬＡＢ（ｒ２００８ｂ）、最適化ツールボックス（ｖ４．１）およびＳｉｍｕｌｉｎｋ（ｖ７．２）で実施した。
【０２１５】
モデル間の比較に使用する推定量性能。モデル間シミュレーションからの結果を表９〜表１２に示す。心肺系、Ｈｅ２Ｄ、における各パラメータについて結果として得られる平均推定量バイアスは表９にリストしたとおりである。推定量の性能を測るために使用する適合度の基準は、予測された
【数５１】
0006025718.tif 000060
【０２１６】
および推定ｙＬＨの間の平均二乗誤差である。３０のシミュレーション全体のＭＳＥの平均（およびＭＳＥの平方根）が各パラメータについてのバイアスのパーセント値に加えて表になっている。Ｈｅ１Ｄサブシステムパラメータ推定についてのバイアスの結果は、表１０に要約したとおりである。
【０２１７】
パラメータ推定バイアスは、サンプリング期間０．５および１秒／標本でのＱｃｏおよびＴＬＵＮＧパラメータを除き、Ｈｅ２Ｄサブシステムでの追加的ノイズとは独立して増加した。適合のＭＳＥは、３つ全ての標本期間についてノイズシグマの関数として同様に増加することから、サンプリング期間とは独立しているようである。パラメータ推定バイアスは、データサンプリング期間が１秒／標本を越えたとき、Ｈｅ１Ｄサブシステムで増大した。推定量の予測および真の値の間の残差のＭＳＥは、ノイズの寄与が増大するにつれて、また１秒／標本を越えるサンプリング期間について増大した。
【０２１８】
【表９】
0006025718.tif 000061
【表１０】
0006025718.tif 000062
【０２１９】
両方のシステムについてのパラメータ推定値の分散を、表８および表９に示す。パラメータ推定分散は、ノイズ寄与の標準偏差が２ＨＵのとき、全てのサンプリング回について最大であった。伝達遅延パラメータ、ＴＬｕｎｇ、の分散は、全てのパラメータ中で最大であった。
【０２２０】
【表１１】
0006025718.tif 000063
【表１２】
0006025718.tif 000064
【０２２１】
左心および右心の推定量（方程式４４および４５）についてのノイズのない費用関数の等高線図を、パラメータの範囲について作成したが、これを図１８および図１９に示す。各プロットにおいて、２つのパラメータは、公称値の前後で変動したが、一方でモデルのその他のパラメータは一定であった。結果的なプロットは、指定した範囲についてパラメータ空間を定義するｎ−空間超平面の２Ｄ投影である。解空間の最小付近で楕円が細長いとき、数値的ソルバーにおいて真の最小に収束するのに問題があり、分散が増大する可能性を示す。等高線図は、単一の最小値を表示する。数多くのパラメータ対、特に、Ｈｅ２ＤサブシステムのＶＬＨ、ＶＬＵＮＧの対では、最小値付近で長く細い楕円が示される。
【０２２２】
ハイブリッドモデルパラメータ推定結果。２０人の被験者についての造影効果データの供給源としてハイブリッドモデルを使用したパラメータ推定実験からの結果を以下に示す。２０人の被験者全員において、ハイブリッドモデルの左および右心コンパートメントにおいて、入力注入２０ｍｌ、濃度３５０ｍｇＩ／ｍｌの造影剤を５ｍｌ／秒で注入した後、４０ｍｌ生理食塩水をそれに続けることで、試験的ボーラス造影効果データが生成された。ＡＷＧＮ（標準偏差＝２．５ＨＵ）を、シミュレーション応答ベクトルに追加し、試験的ボーラス造影効果信号を３５秒で打ち切った。
【０２２３】
シミュレートしたデータセットについての診断用注入は、３５０ｍｇＩ／ｍｌのボーラス７５ｍｌを５ｍｌ／秒で注入した後、生理食塩水４０ｍｌを５ｍｌ／秒で注入した。推定とシミュレートしたデータとの間の比較（各被験者についてのスキャン遅延およびスキャン持続時間は臨床データセットからのものとした）には、図２０に図示したとおり、スキャン遅延とスキャンの終了の間のデータのみを使用した。全ての被験者について、２本の垂直線の間のデータポイントを、上記に定義したとおり、ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥ、およびＥＤＩの計算に含めた。
【０２２４】
シミュレートおよび推定応答の間の二乗平均平方根誤差の平均は、７．７８＋／−４．４０ＨＵであった。２０人の被験者全員について両方の曲線の最大造影効果間の平均最大差パーセント値（ＰＤＭＥ）は、１．２９＋／−１．１２％であり、平均の造影効果差指数は１．５７＋／−１．１６％であった。
【０２２５】
試験的ボーラスデータの長さおよび追加的ノイズの推定量の性能に対する影響を、図２２に示す。臨床設定における２０人の被験者のハイブリッドモデルシミュレーションは、全ての被験者について同一の診断用注入を使用して実施した（濃度３５０ｍｇＩ／ｍｌの造影剤７５ｍｌを５ｍｌ／秒での後、生理食塩水４０ｍｌ）。
【０２２６】
図２２を生成した実験において、追加的ノイズはゼロであった。試験的ボーラスデータベクトルが減少すると、ＲＭＳＥおよびＰＤＭＥは増大した。患者の放射線照射が増大するために、造影剤の不透明化ピークが現れてから長い秒数が経過した後まで、スキャナーのオペレータが試験的ボーラスデータを取得することは期待されない。試験的ボーラス注入からの上行大動脈での一般的なピーク時間は、１７〜２４秒である。シミュレーションコホートでのピークまでの平均時間は、２１．１＋／−２．１秒であった。試験的ボーラス曲線を２０秒で打ち切ったとき、ピーク造影効果は、ほとんどの事例で失われた。にもかかわらず、推定量はなおも１２ＨＵ  ＲＭＳ誤差でシステム動力学の推定値を生成することができた。
【０２２７】
図２３は、０．１〜２０ＨＵの間の追加的ノイズが、２５および３５秒で打ち切った試験的ボーラス造影効果データに追加されたときの推定量の性能を図示したものである。ＲＭＳＥについておよそ３ＨＵの一貫した分離があり、また長めの試験的ボーラス造影効果曲線については小さめのＲＭＳＥがある。最大コントラスト増強効果の予測は、試験的ボーラス測定データベクトルの長さに対してそれほど感応性がない。臨床試験的ボーラス造影効果データに対する一般的なノイズは、２〜１０ＨＵの範囲である。２５と３５秒の間の試験的ボーラスベクトルのＰＤＭＥの差は、０．５％未満である。両方の比較基準は、追加的ノイズシグマが２ＨＵを越えるまで一定のままである。その後、誤差が直線的に増大する。
【０２２８】
臨床データでの最尤推定結果。このセクションは、回顧的な臨床データセットを使用して、コントラスト増強効果を予測する推定量の能力を示す。各被験者について、肺動脈幹および上行大動脈で測定した試験的ボーラスＴＥＣデータを、ＭＬＥアルゴリズムへの入力として使用した。推定モデル（ＭＬＥ適合に基づく）と大動脈での診断スキャンコントラスト増強効果の間の比較を行った。比較にあたり臨床データセットからの注入プロトコルおよびスキャンパラメータを使用し、スキャン遅延とスキャン終了の間のデータポイントのみをＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩ（図２０に図示したとおり）の計算に含めた。
【０２２９】
図２４は、試験的ボーラスデータおよびＭＬＥ法を使用して推定した２０人の被験者全員についての結果を示す。水平の点線は、各性能判定基準についての標本の平均を示す。被験者７、９および１５は、３つある全てのカテゴリーにわたり最大の誤差がある。ＭＬＥを使用した分析からの数値的結果は、表１３に、被験者人口統計データのみによってパラメータ化されたハイブリッドモデルを使用するときの予測結果と共に示すとおりである。ＭＬＥ法は、結果的に、より低い平均ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩ（ＰＤＭＥは著しく異なり、ｐ<．０５であった）、３つある全ての判定基準についてより狭い範囲のデータ、およびより低い値の標準偏差をもたらした。ハイブリッドシミュレーションについての最大ＲＭＳＥは、１４２．３ＨＵで、一方、ＲＭＳＥは、ＭＬＥを使用して７０．５ＨＵであった。
【０２３０】
【表１３】
0006025718.tif 000065
【０２３１】
図２５は、２人の被験者（６および８）について予測されたコントラスト増強効果および診断コントラスト増強効果をプロットしたものである。これらの患者についてハイブリッドモデルを使用した予測造影効果を、図９に示した。その予測性能は、２０人の被験者全員中で最悪であった。臨床データからの試験的ボーラスＴＥＣおよびＭＬＥ法を使用して、これら２人の被験者について、より適切なコントラスト増強効果予測が達成された（ＲＭＳＥが、被験者６について３９ＨＵ対１６０ＨＵで、被験者８について２１ＨＵ対５７ＨＵ−ＭＬＥおよびハイブリッドの結果）。
【０２３２】
図２６は、２０人の被験者全員についてハイブリッドモデルおよびＭＬＥによる結果を図表で比較した箱髭図を示す。それぞれの箱にある水平線は、メジアンデータ値を示し、縦の箱の端部は、データの第１および第３四分位を示す。
【０２３３】
ノンパラメトリック同定
試験ボーラスパラダイムを使用した、コントラスト増強効果の予測のためのノンパラメトリック同定法の実施形態についての方法および結果（シミュレーションおよび臨床データ）を以下に説明する。打ち切り特異値分解法が紹介されており、シミュレーションに対するその性能および回顧的な臨床データが提示され、ＭＬＥ法との比較が提示されている。
【０２３４】
上述のとおり、パラメトリック同定法は、次数低減薬物動態学的モデルをパラメータ化するために、試験ボーラス造影効果データを使用して、コントラスト増強効果を個別的に推定および予測するために開発された。代替的に、試験ボーラス注入およびスキャンからのデータに依存するが、例えば、一ヶ所のスキャン位置からのみのデータを必要とする、ノンパラメトリック（またはモデル独立的）アプローチが使用できる。いくつかの研究において、上行大動脈がスキャン位置として使用される。ノンパラメトリックアプローチの一つの利点は、モデル構造および次数といった仮定を必要としないことである。ただし、例えば、内在的なシステム動力学をＬＴＩシステムとしてモデル化できるという仮定をすることができる。
【０２３５】
ノンパラメトリック法は、出力（試験ボーラス投与時の上行大動脈からの画像データ）および入力（試験的ボーラスヨウ素投与プロフィール）が既知の逆問題としての、コントラスト増強効果の問題を引き起こす。薬物および心肺系のインパルス応答（または残差関数）を推定するために、正規化法、下記に説明する打ち切り特異値分解（ｔＳＶＤ）が使用される。当業者にとって明らかなように、インパルス応答を予測するために、その他の方法を使用できる。
【０２３６】
測定ノイズを測定するよう適応され、残差誤差および解誤差のバランスをとる打ち切り指数は、望ましい結果が得られるようにｔＳＶＤに対して選択できる。この明細書の最後にある本書の付録１で考察するとおり、そのアプローチにおいては、一定のカットオフ周波数を持つローパスフィルターのみが使用されるため、適応性のある打ち切り指数およびｔＳＶＤは、Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ／Ｈｉｔｔｍａｉｒフーリエ逆重畳積分法よりもデータ変動に対してより強固である。
【０２３７】
予測的コントラスト増強効果技術を作成するときの正規化法の利点を、ｔＳＶＤと同様、一例を挙げて示す。臨床データセット（試験的ボーラスＴＥＣデータ）での被験者７についての推定インパルス応答、ｈｓｙｓを、標準線形最小二乗法（ＭＡＴＬＡＢの行列左部分の演算子）を使用して生成した。造影効果動力学は、インパルス応答と付録１の入力関数Ａ１：ｙＬＨ＝Ｕｉｎｊｈｓｙｓにより形成した下三角Ｔｏｅｐｌｉｔｚ行列との行列の積により定義した。図２７は、５ｍｌ／秒で２０秒間（濃度３５０ｍｇＩ／ｍｌの造影剤）注入した試験的ボーラスから生成した、左心からの臨床の造影効果データを使用した、ｈｓｙｓについての線形最小二乗法の解をプロットしたものである。明らかに確かなのは、測定ノイズによって変動がもたらされていることである。線形最小二乗法でノイズのフィルタリングができないことが、システムインパルス応答の確固とした推定をできなくしている。
【０２３８】
単純最小二乗法を使用したインパルス応答推定とは対照的なものは、図２８のプロットで、これはこのセクションで展開したｔＳＶＤ法を使用した被験者７についての推定インパルス応答である。ｔＳＶＤを使用してコントラスト増強効果予測を作成する詳細なアルゴリズムを下記の表１４に示す。
【０２３９】
【表１４】
0006025718.tif 000066
【０２４０】
特異値分解における打ち切り指数、ｋ、の選択についての２つのアプローチを調査して実施したが、これは、Ｋｏｈらの区分的線形適合法と、Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｏｈ  ＴＳ，  Ｗ．Ｘ．，  Ｃｈｅｏｎｇ  ＬＨ，  Ｌｉｍ  ＣＣＴ，  Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｕｌａｒ  Ｖａｌｕｅ  Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ，  ２００４．  ２３（１２）：  ｐ．  １５３２−１５４２．    Ｈａｎｓｅｎ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｔｈｅ  ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ＳＶＤ  ａｓ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．  ＢＩＴ，  １９８７．  ２７：  ｐ．  ５３４−５５の適応枝刈りＬ−曲線基準であった。インターネットで自由に配布されている正規化ツールボックスに供給されている打ち切り特異値分解法（ｔｓｖｄ．ｍ）を使用して、インパルス応答推定を作成した。Ｈａｎｓｅｎ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏｏｌｓ：  ａ  ＭＡＴＬＡＢ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｉｌｌ−ｐｏｓｅｄ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ．  Ｎｕｍｅｒ．  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，  １９９４．  ６：  ｐ．  ３５。
【０２４１】
付録１に提示したとおり、Ｋｏｈの方法は、ピカールプロットを区分的な一次関数により近似することで、打ち切り指数を計算する。ピカールプロットは、観測ベクトル、
【数５２】
0006025718.tif 000067
【０２４２】
におけるデータ標本の長さ全体にわたる指数変数に対するフーリエ係数の対数プロットである。この問題の一次方程式のシステムは：
【数５３】
0006025718.tif 000068
【０２４３】
これは、線形システムについての標準記法であるＡｘ＝ｂに類似している。フーリエ係数は、左の特異ベクトル（特異値分解からの左の特異行列の列）と観測ベクトル
【数５４】
0006025718.tif 000069
【０２４４】
の積の絶対値である。ピカールプロットに対する近似のための係数は、次を解くことにより決定された。
【０２４５】
【数５５】
0006025718.tif 000070
【０２４６】
式中、Ｙは、フーリエ係数、
【数５６】
0006025718.tif 000071
【０２４７】
のベクトルである。Ｘ行列は、付録１に記載したとおり公式化された。ＭＡＴＬＡＢの内部行列乗算および反転ユーティリティを使用して、方程式５３を解いた。最後に、二乗誤差の合計からなるベクトル、指数ｋの付いたＳＳＥ、を構成した。
【０２４８】
【数５７】
0006025718.tif 000072
【０２４９】
Ｋｏｈのアルゴリズムに従い、最適な打ち切り指数を、最も小さな値を持つＳＳＥアレイの要素に属する指数として選択した。
【０２５０】
打ち切り指数を決定するための適応枝刈りアルゴリズムは、Ｈａｎｓｅｎ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｔ．Ｋ．  Ｊｅｎｓｅｎ，  ａｎｄ  Ｇ．  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，  Ａｎ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｐｒｕｎｉｎｇ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｌ−ｃｕｒｖｅ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ  Ｍａｔｈ，  ２００７．  １９８：  ｐ．  ９に全体の記載がある。要約すると、この技法は、単純に解ノルム
【数５８】
0006025718.tif 000073
【０２５１】
を残差ノルム
【数５９】
0006025718.tif 000074
【０２５２】
に対してプロットした離散Ｌ−曲線を作図する。Ｈｅｎｓｅｎの適応枝刈りアルゴリズムでは、２段階にわたり離散Ｌ−曲線から点を体系的に除去することにより、Ｌ−曲線の角を探す。Ｈａｎｓｅｎの正規化ツールボックスの角の関数は、枝刈りアルゴリズムを実施し、それが、打ち切り指数、ｋを計算するするために使用された。Ｈａｎｓｅｎ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏｏｌｓ：  ａ  ＭＡＴＬＡＢ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｉｌｌ−ｐｏｓｅｄ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ．  Ｎｕｍｅｒ．  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，  １９９４．  ６：  ｐ．  ３５。
【０２５３】
ハイブリッドモデルのシミュレーションが、打ち切り指数を計算するために好ましい方法を決定するために使用された。セクション５．１．４．２でシミュレートした同一の２０人の被験者を、全てのシミュレーションについての注入として一定の流量および容積の造影剤（３５０ｍｇＩ／ｍｌ造影剤を５ｍｌ／秒で４秒間）を使用してシミュレートした。２回のシミュレーション実行を行った。第一は、Ｌ−曲線適応枝刈りアルゴリズムを使用して、ｔＳＶＤのための最適な打ち切り指数を決定し、第二は、Ｋｏｈ法を使用して打ち切り指数を選択した。２つの方法間のＲＭＳＥの比較を行い、好ましい方法を決定した。
【０２５４】
２０人の被験者全員の３つの性能判定基準、ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩについての平均値を表１５に示す。Ｋｏｈ法により、ＲＭＳ誤差１１％減、最大差分誤差２２％減、および平均ＥＤＩパーセント値１０％減の予測造影効果が得られる。また、結果として得られるインパルス応答および再構成された試験的ボーラス曲線は、Ｋｏｈ技法で打ち切り指数を計算したとき、より滑らかとなった。また、Ｋｏｈ法では、この問題について適応枝刈りアルゴリズムよりも低い値の打ち切り指数が計算された。これらの結果から、その後の実験についてＫｏｈ法を選択した。
【０２５５】
【表１５】
0006025718.tif 000075
【０２５６】
評価方法
造影効果データを生成するためにハイブリッドＰＢＰＫモデルを使用して、ノンパラメトリック推定量の性能を判定するために、追加的ノイズの存在下で、かつ打ち切られた試験的ボーラス測定ベクトルを使用して、一組の実験が実施された。次に、回顧的な臨床データ（上述のパラメトリックＭＬＥ法で使用したものと同一）を使用して、ヒト被験者データでノンパラメトリック技法の性能を確認した。次に、性能判定基準を、上述のパラメトリック法によるものと比較した。
【０２５７】
ハイブリッドモデルシミュレーション実験。再び、一組２０人の被験者を、ハイブリッドＰＢＰＫモデルおよび臨床データセットからの患者人口統計を使用して、上述したものと同一の方法を用いてシミュレートした。システムのノンパラメトリック推定の生成にあたり、左心コンパートメント、
【数６０】
0006025718.tif 000076
【０２５８】
での試験的ボーラス応答のみを使用した。２０人の被験者のブロックでは、ＡＷＧＮを試験的ボーラスデータ（０、０．１、０．２５、０．５、１、２、５、１０、２０ＨＵ）に追加した。試験的ボーラスベクトルの性能に対する影響を、可変長の試験的ボーラス造影効果データを用いたシミュレーションを実施することで調べた。
【０２５９】
臨床データ実験。回顧的な臨床データセットを使用した実験を、これも上述の方法を使用して実行した。同一の性能判定基準、ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩを使用して、推定および予測技法の性能を描写した。ＭＬＥ法を使用した結果との比較も実施した。
【０２６０】
ｔＳＶＤを使用する２０人の被験者全員について、ハイブリッドモデルシミュレーションからのシミュレートしたデータを使用してコントラスト増強効果を予測するための、平均ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩ結果を図２９に示す。比較は、同一の診断注入プロトコルを、シミュレートした患者２０人全員に送達したとき、左心コンパートメント内でシミュレートした造影効果と予測造影効果との間でおこなった。これらの結果は、ＭＬＥ方法により、これら２０人の被験者についてコントラスト増強効果を推定した図２１のものと比較可能である。造影効果値間でのＲＭＳＥ（平均＋／−標準偏差）は７．３＋／−５．１ＨＵ、ＰＤＭＥは１．８＋／−１．３％、およびＥＤＩは１．６＋／−１．３％であった。これら同一のデータでＭＬＥを使用すると、その結果、ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥ、およびＥＤＩが７．７８＋／−４．４０ＨＵ、１．２９＋／−１．１％、および１．５７＋／−１．２％であった（図２１を参照）。
【０２６１】
可変長の試験的ボーラス造影効果データ（２０〜４０秒）のｔＳＶＤ推定量性能に対する影響を図３０に示す。データは、２０人の被験者全員について各試験的ボーラス造影効果ベクトル長でとった平均値である。これらの実験では、試験的ボーラス造影効果データにノイズは追加しなかった。
【０２６２】
試験的ボーラス造影効果データをＡＷＧＮで改悪したときのｔＳＶＤ推定量の性能を図３１に示す。臨床データセットからの人口統計データを使用して、２０のシミュレーションを実施した。試験的ボーラスベクトルを、全てのシミュレーションについて３５秒で打ち切った。標準偏差が０、０．１、０．２５、０．５、１．０、２．５、５．０、１０および２０ＨＵの追加的なガウスノイズを各ブロックの２０人の被験者についての試験的ボーラスデータに追加した。ｔＳＶＤとＭＬＥ推定量についての平均ＲＭＳＥ値を、一緒に図にプロットした。追加的ノイズが、２．５ＨＵよりも大きいとき、ＭＬＥの性能の方が良好であったことが注目される。低レベルの追加ノイズ（０．１、０．２、０．５、および１．０ＨＵシグマ）では、ｔＳＶＤの性能の方がわずかに良かった。
【０２６３】
試験的ボーラスおよび診断造影効果データの供給源として臨床データを使用したｔＳＶＤおよびＭＬＥ法についての比較結果を図３１に示す。ＭＬＥ推定法では、より低いＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩの造影効果の推定値がそれぞれ１４／２０人、１３／２０人、および１３／２０人の被験者で得られた。３つの性能判定基準ＲＭＳＥ、ＰＤＭＥ、およびＥＤＩについての要約結果は（平均＋／−ＳＤ）：４９．１＋／−２４．７ＨＵ、１４．９＋／−１０．５％、および１３．６＋／−９．６％であった。
【０２６４】
図３３の箱髭図は、ＭＬＥ法で、２０人の被験者でより低いＲＭＳＥ、ＰＤＭＥおよびＥＤＩが得られたことを示すが、差異は統計的に有意なものではなかった。箱髭図から、ｔＳＶＤを使用して推定した造影効果は、メジアン付近でより大きな変動性をもつことが明らかである。これらの判定基準の３組に対するマンホイットニーのＵ検定により、有意な差異は、ＰＤＭＥ結果（ｐ<０．０５）のみであることが明らかになった。
【０２６５】
ところが、一部の場合において、３つの判定基準全てについての統計的有意性が、２つの方法間で示された。被験者５、１２、および１９は、ＭＬＥよりもｔＳＶＤでの平均ＲＭＳＥおよびＰＤＭＥが有意に高かった（ｐ<０．０５、符号付き順位検定）。これらの被験者では、２つのデータ駆動型の推定技術間で最も大きな不一致が示された。
【０２６６】
結果は、ＭＬＥ法が患者特異的なコントラスト増強効果の予測について、特に実際の臨床実務の制約および実用性を考慮したとき、ｔＳＶＤ法よりも優れていることを示すものである。具体的には、ＭＬＥは、試験的ボーラス造影効果データベクトル長の変化に対してより強固で、好ましいノイズ除去特性を持ち、また患者の状態（例えば、心拍出量推定）を数量化するにあたり、有用性を持ちうる、生理的変数のパラメトリック推定値が提供される。コントラスト増強効果のピークを超えて数秒間延長された試験的ボーラス造影効果データが利用できる場合には、ｔＳＶＤ法およびＭＬＥ法の性能は同様である。ところが、臨床実務において、試験的ボーラススキャン中のデータ取得に、ピークに達した後のデータポイントがいつも含まれるよう確保することは困難である。
【０２６７】
ｔＳＶＤは、低レベルのＡＷＧＮについて優れたノイズ免疫性を示すのに対して、ＭＬＥは、試験的ボーラスデータが大きな値のＡＷＧＮで改悪されたときには、より良好なノイズ免疫性を持つ。ｔＳＶＤには、推定には一つのＴＥＣ曲線のみを必要とし、また計算的に負担が少ないという主な利点がある。ところが、ＭＬＥ内での最適化は、Ｐｅｎｔｉｕｍ  ＩＩＩ（例外的なハードウェアではない）および広く利用可能な数値的方法を使用して数秒で実行された。
【０２６８】
ＭＬＥを使用したパラメトリックバイアスおよび分散は、好ましいものであった。解空間の可視化によって、一部の事例においては長くて広かったにもかかわらず、明確に定義された最小値も明らかとなった。よって、ＭＬＥで使用された費用関数が、患者特異的なコントラスト増強効果の予測に必要なパラメトリック推定の計算において適切なことを、ハイブリッドモデルシミュレーションデータでＭＬＥ法を検定したときの性能判定基準に基づき、裏付ける証拠がある。
【０２６９】
一部のケースにおける予測データと臨床データとの間の一致の乏しさは、臨床データセットからのノイズが多いおよび／または不完全な試験的ボーラスＴＥＣに起因しうる。ＭＬＥおよびｔＳＶＤの両方の実験における被験者１５での大きな誤差は、不完全な試験的ボーラス曲線に直接的に起因したものでありうる。被験者１５のＴＥＣは、図２４にプロットしている。肺動脈および上行大動脈でのピーク造影効果値は、取得されなかった。これらの不利な特徴にもかかわらず、ＭＬＥはなおも、時間的なずれはあるものの、臨床データとそれほど異ならない形態のコントラスト増強効果を生成することができた。ところが、この被験者についてｔＳＶＤを使用した３つの性能判定基準は、標本の平均を大きく上回り、ｔＳＶＤの性能に対する限定的な試験的ボーラスデータの影響を例証するものであった。
【０２７０】
ＭＬＥ結果についてＥＤＩスコアが２番目に悪かったのは、被験者７についてであった。診断造影効果データおよび予測造影効果プロフィールの点検により、造影効果の予測は診断臨床データをなぞるものであるが、４０〜８０ＨＵだけずれていることが示されている。おそらくは、この被験者についてのベースライン減衰は、５０ＨＵよりも低かったと考えられる。
【０２７１】
被験者５は、ＭＬＥデータについて最も高いＲＭＳＥ誤差があった。この被験者について予測コントラスト増強効果と臨床データの間には、一般的な一致があるが、予測造影効果プロフィールには、数秒間早く開始される上行部分がある。
【０２７２】
おそらく、試験的ボーラスデータが不適切に計時されたか、または臨床データセットスキャン遅延が不適切に記録されたかである。ｔＳＶＤ予測での最も高いＲＭＳＥ結果は、被験者５、１２、および１６で見られた。被験者１５は、３つの全ての判定基準で最悪の性能であったが、これは、その被験者についての試験的ボーラスデータの質が悪かったことに起因する。
【０２７３】
一般に、この章で使用した臨床スキャンデータは、試験的ボーラス注入プロトコルとは異なる流量を持つ診断注入プロトコルを用いて生成されたため、同定法の検定にとって理想的ではない。上述のとおり、注入流量により、末梢コンパートメント流量が変化する。モデルの動力学は、試験的ボーラス注入およびスキャン中の一流量で試験的ボーラスを適合させるために作成されたため、異なる流量を持つ診断用注入ではわずかに異なりうる。同定法を比較するための理想的な診断注入プロトコルは、ハイブリッドモデル比較で使用したもの（全ての患者について一定の流量および同一の容積）と類似したものとなる。
【０２７４】
診断造影効果データが生成される方法では、ＴＥＣはタイミングボーラスＴＥＣが構成されたものと同一レベルである単一レベルのスキャンからは生成されないため、分析の限界も考慮する必要がある。むしろ、データは、大動脈内の造影剤の空間時間的分布から構成されたものである。ヘリカルデータセットからの造影効果データの生成は、予期しない誤差および変動性につながることがある。プロットの診断スキャンＴＥＣにあるエラーバーを調べると、ＴＥＣデータには相当な変動性があることが示される（主に、それらの分析用に薄いスライスのＣＴデータを選択した結果である）。残念ながら、被験者が照射を受けることになる過剰な放射線および造影剤物質のために、単一レベルのスキャンが診断用注入中に上行大動脈で実施される、理想的な検証シナリオは、ヒトでは実現可能ではない。これらの理由から、造影剤予測モデルおよび造影プロトコル生成技術を適切に研究するためには、動物およびファントムモデルが必要である。動物実験は、高価なことがあり、そのため造影剤物質の移動および分布を模倣する有効かつ現実的な心血管のファントムには、大きな価値がある。こうしたファントムは、例えば、米国特許出願番号第１２／３９７，７１３号に記載がある。
【０２７５】
データ駆動型の同定推定技術では、システムから導き出されたデータが使用されるため（試験的ボーラスを使用）、より高い予測精度が得られるはずである。期待されるとおり、推定量は被験者から取得された画像データに依存するため、上述のとおりハイブリッドモデルで最も高い予測誤差を持つ被験者６、８および１２での予測誤差は低下した。大き目の臨床データセットでは、予測誤差の統計的に有意な低減を実現しうる。
【０２７６】
ＭＬＥ法は優れたアプローチであることがわかったが、例えば、２つのＴＥＣが利用できるとき、臨床アルゴリズムに、２つのＲＯＩを配置できないときや、第一のＲＯＩからのデータが壊れたときの考慮を入れておく必要がある。よって、臨床アルゴリズムは、いま言及したシナリオでコントラスト増強効果を推定するために、ｔＳＶＤまたはその他のノンパラメトリック法を、第二のアプローチとして使用すべきであることが期待される。分類は、例えば、ＴＥＣデータをＭＬＥ法による使用に適しているかどうかを判断するために使用できる。
【０２７７】
要約すると、２つのデータ駆動型のコントラスト増強効果法の比較により、ＭＬＥが臨床で遭遇する現実の考慮事項に対してより強固であることが明らかになった。具体的には、比較的短い試験ボーラス造影効果データのセグメントが利用可能なとき、ＭＬＥは、より適切にコントラスト増強効果を予測しうる。ところが、ｔＳＶＤ方法は、配置が必要とされるのは１つのＲＯＩのみで、また潜在的に計算的な負担が少ない。患者特異的なコントラスト増強効果の予測を可能にするために開発された次数低減ＰＢＰＫモデルの同定で、最尤推定が首尾よく使用された。ハイブリッドモデルおよび回顧的な臨床データを使用した比較検定では、ＭＬＥがｔＳＶＤよりも優れていることが実証された。上述のとおり、臨床のシステム、方法またはアルゴリズムでは、患者特異的なコントラスト増強効果の推定に、例えば、両方のデータ駆動型の技術（パラメトリックおよびノンパラメトリック）が考慮されうるが、これは、パラメトリック技法でパラメータを決定するために試験的ボーラス注入から十分または適切なデータ（例えば、２つのＴＥＣ）が生成できない状況があるためである。こうした場合において、アルゴリズムでは、例えば、ｔＳＶＤ方法を使用してコントラスト増強効果予測を生成する試みがなされうる。
【０２７８】
患者特異的な造影プロトコル／パラメータ生成
ヒトの心血管系における造影剤薬物動態を同定し予測するための患者特異的なおよびデータ駆動型の技術は、上記に説明した。こうした技術は、コントラスト増強効果の予測だけでなく、個別の患者および処置について予め選択された造影効果の標的を達成し、一方で最小容積の造影剤物質を使用する、注入プロトコルを計算する方法の提供にも適している。数多くの代表的実施形態において、造影剤増強した心胸郭ＣＴ血管造影のための個別化された注入プロトコルを計算するためのシステムおよび方法が描写されている。こうしたシステムおよび方法を、ヒトデータの代理として上述のとおり、ハイブリッドＰＢＰＫモデルを使用して検定した。
【０２７９】
この問題は、例えば、非負の制約が入力関数に課された非線形最小化問題として提示しうる。ここで開発されたアプローチと、およびこれまでに開示されている個別化された造影プロトコルを計算するための試みとの間の明白な差異は、予測されたコントラスト増強効果を無理に特定の台形関数にする努力がなされないことである。数多くのこうしたアプローチにおいて、スキャンの持続時間全体にわたり一定で均一のコントラスト増強効果を達成することを試みた造影剤注入プロトコルが導かれた。これらのアプローチの好ましくない効果は、ピーク造影効果の達成に焦点を当てる試みと比較して、均一のピーク造影効果を達成するために、過剰な制御エネルギー（造影剤容積）が発揮されたことである。
【０２８０】
過去において、一般的なＣＴＡスキャンの取得時間は２０〜４０秒の範囲であった。現世代のＣＴスキャナーでは、ＣＴＡデータの取得枠は、めったに１０秒を超えない。非常に短時間のスキャン取得では、歪みやピークのある造影効果プロフィールを最小化または阻止する注入プロトコルの設計は、さほど重要ではない。むしろ、現代の注入プロトコル生成技術では、例えば、スキャンがピークコントラスト増強効果時に発生したり、十分なコントラスト増強効果がデータ取得の開始時およびスキャン取得の終了時に達成されるようにする試みができる。上述の比較で使用された臨床データセットのスキャン持続時間は、平均１０秒であり、２００６年および２００７年に収集されたものである。過去数年間で、ＣＴ技術は進歩したので、今ではそれらのスキャン時間が、一般的なスキャン持続時間よりも長いものとなった。
【０２８１】
ＣＴＡコントラスト増強効果のいくつかの目標、および本明細書で説明したプロトコル生成方法を導くものを、図３５でグラフで示した。ハイブリッドＰＢＰＫモデルシミュレーションにより、その図に示すコントラスト増強効果プロフィールが生成された。垂直線は、４秒のＣＴＡ取得枠、すなわち現代のＣＴスキャナーで一般的なスキャン持続時間を表す。造影効果プロフィール上に配置されて、ピーク造影剤不透明化がスキャン取得中に得られるようにするために、スキャンは計時される。スキャン取得の開始時（スキャン遅延）およびスキャンの終了時に、造影剤の減衰は、３５０ＨＵよりも大きい。この例でスキャン持続時間が８秒であり、かつ望ましい造影効果標的が３００ＨＵであった場合には、スキャンが３００ＨＵで開始されるようスキャン遅延が適切に調節されると仮定した注入プロフィールにより、目標も満足されたことになる。最適なスキャン取得時間は、注入プロトコル、患者の血行動態および選択したコントラスト増強効果標的の関数として変化するため、個別のプロトコル生成アルゴリズムは、個別のスキャン遅延の計算もすることができる。
【０２８２】
コントラスト増強効果レベルは、例えば、放射線医による選択が自由としうるパラメータであり、また適切な造影効果標的は、疑われる病理によって影響を受ける放射線医の嗜好、および何らかの手続き上の制約に依存する。心胸郭ＣＴＡ時にプラーク、血栓およびその他の病態から脈管構造管腔を区別するためには、最小コントラスト増強効果２５０ＨＵが容認できるという、一般的な合意が台頭してきた。冠動脈ＣＴＡでは、最近になって、冠動脈コントラスト増強効果が３２０ＨＵよりも高いとき、正確な冠動脈狭窄を検出するための感度の上昇が示された。ある一定の事例において、患者に腎不全または腎疾患があるとき、その造影剤容積が腎障害を阻止または軽減するのに役立つよう最小化されていることを意味する場合には、造影効果レベルを低くすることが許容されうる。
【０２８３】
正確な臨床的動機付けに関係なく、合理的かつ患者特異的な造影プロトコル生成アルゴリズムは、例えば、個別の患者について、事前にコントラスト増強効果レベルを標的化する能力を提供しうる。次にこのアルゴリズムは、スキャン持続時間全体において、望ましい最大コントラスト増強効果および最小造影効果を達成する試みを行いうる。
【０２８４】
合理的な造影プロトコル生成アルゴリズムの重要な考慮事項については、上述した。こうした目標を達成するために、造影プロトコルまたはパラメータ生成の方法、システムまたはアルゴリズムの数多くの実施形態の構成要素である費用関数を提示する。費用関数は、数値最適化により最小化される。数多くの実施形態において、最小化の結果は、費用を最小限に抑えるために十分な最小流量および注入持続時間を持つ注入プロトコルである。造影プロトコルアルゴリズムにより使用される費用関数は、上記に記載したデータ駆動型の推定法により生成される左心コンパートメントでの予測コントラスト増強効果
【数６１】
0006025718.tif 000077
【０２８５】
の関数である。これは：
【数６２】
0006025718.tif 000078
【０２８６】
であり、式中、ＴｓＤｌｙはプロトコル生成アルゴリズムにより計算したＣＴ研究のスキャン遅延、ＴｓＤｕｒはＣＴＡ取得のスキャン持続時間、ＴＰｋは、最大コントラスト増強効果の時間、およびＭＨＵは望ましい標的造影効果レベルである。全てのパラメータは、図３５で識別される。コントラスト増強効果がピークとなり、造影効果プロフィールを平坦化する何の努力もなされないことを認識して、５０ＨＵがピーク標的造影効果に追加される。コントラスト増強効果に５０ＨＵの差異がある大動脈の脈管構造の２つのコンパートメントには一般に臨床的に関連がないため、５０ＨＵが標的として選択された。シミュレーションおよび計算は離散時間で実行されるため、費用関数における時間パラメータ（ＴｓＤｕｒ、ＴｓＤｌｙ、およびＴＰｋ）は、離散時間値である。
【０２８７】
予測された左心造影効果は、パラメータベクトルおよび造影剤注入の関数である。
【０２８８】
【数６３】
0006025718.tif 000079
【０２８９】
また、予測造影効果のための入力関数
【数６４】
0006025718.tif 000080
【０２９０】
は、パルスである。
【０２９１】
【数６５】
0006025718.tif 000081
【０２９２】
方程式５５で定義した費用関数の最後の項は、標的造影効果レベルよりも５０ＨＵ以上大きい造影効果の偏差にペナルティを科すもので、標的ＨＵが達成されたものの、ピークが必要よりもずっと高い（よって、標的目標を達成するために必要とされるよりも多くの造影剤を使用する）という状況を阻止するために、費用関数に加算される。
【０２９３】
注入プロトコル生成の文脈で、最小化処置は次のとおり記述される。
【０２９４】
【数６６】
0006025718.tif 000082
【０２９５】
式中、ベクトルφの引数は、注入プロトコルの流量
【数６７】
0006025718.tif 000083
【０２９６】
および注入の持続時間
【数６８】
0006025718.tif 000084
【０２９７】
であり、
【数６９】
0006025718.tif 000085
【０２９８】
である。
【０２９９】
これは入力関数、方程式５７をパラメータ化する。
【０３００】
注入流量および注入持続時間に上限および下限が設定されているため、最小化には限界がある。明らかな下限の制約は非負性であるが、上限は問題固有である。例えば、最大流量は、血管内カテーテルの内径または看護職員の好みの関数として決定しうる。最大注入持続時間は、注射器で使用できる造影剤の最大容積の関数である。流量および容積の上限は、臨床的制約の影響を受け、またユーザー設定可能であるため、注入持続時間の上限は、最大容積を最小流量で割ったものである。流量の下限は３ｍｌ／秒に、最小注入持続時間は８秒に設定される。３ｍｌ／秒未満の流量での注入は、大部分の患者にとって２５０ＨＵ未満の造影効果となる可能性が高いため、ＣＴＡではふさわしくない。最低流量３ｍｌ／秒での８秒未満の注入持続時間も、試験的ボーラスと等価な造影剤容積となる可能性がある。
【０３０１】
費用関数における局所的最小点や不連続点の存在を、例えば、数値的実験を実施する前に、調査することができるが、そのために、方程式５５によって与えられる費用関数のいくつかの表面プロットを、ハイブリッドＰＢＰＫモデルで生成したシミュレートしたコントラスト増強データを使用して生成した。入力関数のパラメータは、２〜７ｍｌ／秒（Ｑｉｎｊについて）の範囲で、０．１ｍｌ／秒の増分および６〜２２秒で０．５秒の増分であった。臨床データセットからの被験者６の人口統計データを使用して、注入流量および持続時間のそれぞれの対について、コントラスト増強効果予測ｙＬＨ（ｎ）を生成した。費用関数空間のプロットを生成するために使用したコントラスト増強効果の標的およびスキャン持続時間は、それぞれ２５０ＨＵ、３５０ＨＵの標的、および２および８秒であった。これらの値は、現在のＣＴスキャン技術および臨床的嗜好に基づき、一般的な上限および下限を表す。４つのケースの３次元表面プロットを、図３６に示し、および解空間の２Ｄ投影を等高線図として図３７に示す。
【０３０２】
費用関数の表面の点検では、患者一人をとっても、処置のパラメータの変化に伴い、解空間の形態に幅広い多様性があることを示している。８秒のスキャンには、２個の最小点が表示されているが、明確に定義された大域的最小点である。２秒のスキャン持続時間のケースについては、大域的最小点は明確であるが、これは長いトラフ内にあって、数値的ソルバーが真の大域的最小点に到達することの潜在的な困難さを示している。長いトラフは、標的の基準（スキャン持続時間と等しい間隔について、希望の標的コントラスト増強効果を達成）を満足しうる複数の対の注入持続時間および流量がある可能性を示している。これらの知見は、下記に説明したプロトコルまたはパラメータ生成の方法の開発に影響を及ぼした。
【０３０３】
上述のとおり、強固な造影プロトコル生成アルゴリズムでは、各被験者およびスキャン持続時間への適応、放射線医による望ましいコントラスト増強効果標的選択の許容、およびこれらの標的がスキャン取得の開始および終了時に満たされることの確認がなされるべきである。また、患者特異的なスキャン遅延の計算、下限および上限のパラメータ制約内での要件の満足、および造影剤の合計容積の最小化もなされるべきである。この目標を達成するために、方程式５５および５８で定義された費用関数を使用して、初期的な条件およびパラメータ上限（可能なとき）を適応させ、次に解を標的造影効果目標に対して検定する反復手順を持つ数値的最小化の仕組みが開発された。プロトコル生成技術にとって絶対的なのは、コントラスト増強効果の患者特異的な推定値を生成するためのタイミングボーラスの使用である。アルゴリズムの一般的なステップは、（１）患者に試験的ボーラスを注入する、（２）タイミングボーラスのスキャンデータを処理し、
【数７０】
0006025718.tif 000086
【０３０４】
の初期的な条件を使用して、患者特異的なコントラスト増強効果モデルを生成する（上述の技術を使用）、および（３）望ましい標的造影効果レベル（ＨＵ）およびスキャン持続時間で、方程式５８を満足する流量および持続時間で注入プロトコルを計算する、である。
【０３０５】
方程式５５の費用関数にある一部のパラメータは、放射線医の好みによって（標的コントラスト増強効果ＭＨＵ）および処置によって（スキャン持続時間ＴｓＤｕｒ、最大容積Ｖｍａｘおよび流量Ｑｍａｘ）決定される一方、最大コントラスト増強効果の時間（ＴＰｋ）は、予測コントラスト増強効果および入力関数ｕｉｎｊ（ｎ）により決定される。
【０３０６】
ＴｓＤｌｙは、放射線医またはスキャナーオペレータによって簡単には定義されないため、パラメータ化を考慮することができる。これは、スキャン取得を開始すべき時点のコントラスト増強効果
【数７１】
0006025718.tif 000087
【０３０７】
の上行部分上の時間であり、またこれは左心コンパートメント（大動脈）で測定された試験的ボーラス造影効果の最大造影効果までの時間の関数、
【数７２】
0006025718.tif 000088
【０３０８】
である。
【０３０９】
試験的ボーラスは、完全な診断用注入よりも注入持続時間が短いため、最大試験的ボーラスコントラスト増強効果に到達する時間は、診断スキャン時にスキャン取得を開始する時間であってはならない。試験的ボーラスＴＥＣからの最大造影効果の時間に、オフセット時間ＴＯｆｆｓｅｔを加えた時間として、診断スキャンのためのスキャン遅延を計算することは一般的な方法である。前の研究において、ＴＯｆｆｓｅｔは、スキャンの持続時間に基づき、４または６秒であった。短いスキャンについては、短いスキャン枠をコントラスト増強効果のピーク上に配置する試みから、長めのオフセット時間が使用される。スキャンが長いときには、スキャンは、ピークおよび標的の閾値がスキャン枠内に収まるようにするために、早めに開始すべきである。このスキャンタイミングアプローチは以下のとおり表現される。
【０３１０】
【数７３】
0006025718.tif 000089
【０３１１】
式中、
【数７４】
0006025718.tif 000090
【０３１２】
は、試験的ボーラスＴＥＣのピーク時間である。ＴＯｆｆｓｅｔは、スキャン持続時間が４秒以上である場合は４秒で、スキャン持続時間が４秒よりも短い場合は６秒である。アルゴリズム的記述を表１６に示す。
【０３１３】
【表１６】
0006025718.tif 000091
【０３１４】
ＶＭａｘは、最小化についての最大上限の制約であり、放射線医により選択される。Ｑｍａｘは、静脈アクセスまたはＩＶカテーテルゲージにより決定される、個別の患者についての最大流量である。ＱｍａｘおよびＶｍａｘは両方とも、最小化ルーチンについて上限の制約を決定する。
【０３１５】
以前に公開された結果との比較は、ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒアルゴリズムを実装し、Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｉｔｔｍａｉｒ，  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｌｕｓ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ＣＴ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ．  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｔｏｍｏｇｒ，  １９９９．  ２３（３）：  ｐ．  ４７４−８４に公開された試験的ボーラス造影効果データを、入力および出力データとして使用して行った。同一の試験的ボーラス造影効果データが、表１６にあるプロトコル生成アルゴリズムでも使用され、また両方の方法で生成した造影プロトコルを比較した。
【０３１６】
ここに提示したプロトコル生成アルゴリズムの検証を、上述のハイブリッドモデルを用いて作成したものと同一の２０個のシミュレートしたデータセットを使用して実行した。スキャン持続時間および標的造影効果の複数の組合せにより、処置データが定義された。数値的最小化およびプロトコルアルゴリズムから生成された注入プロトコルを、各被験者についてのハイブリッドＰＫモデルシミュレーションのための入力として使用した。アルゴリズムにより生成されたコントラスト増強効果プロフィールが、スキャンの持続時間ＴｓＤｕｒの標的造影効果（ＭＨＵ）を超えた場合に、結果は成功であると見なされた。
【０３１７】
最適なツールボックス関数ｆｍｉｎｃｏｎを数値的最適化方法として使用して、このアルゴリズムをＭＡＴＬＡＢ（Ｒ２００８ｂ）に実装して実行した。ｆｍｉｎｃｏｎ関数は、逐次二次計画法（ＳＱＰ）問題として、非線形の条件付き最適化を実行する。ＳＱＰ技術は、大きな問題を、ソルバーの各反復において小さな二次計画法（ＱＰ）部分問題に分解する。この方法では、線分探索法（ヘッセの近似が毎回の反復でなされ、準ニュートン法でラグランジアンが更新される）およびメリット関数を使用して、各部分問題を解く。ソルバーについての詳細は、Ｃｏｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｃｈ，  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｏｏｌｂｏｘ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  ＭＡＴＬＡＢ，  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ，  Ｔ．  Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，  Ｅｄｉｔｏｒ  ２００７に記載がある。
【０３１８】
ソルバー固有の制約は、パラメータに対する収束誤差（ＴｏｌＸ）＝１Ｅ−４、関数に対する収束誤差（ＴｏｌＦｕｎ）＝１Ｅ−４、有限差分サブルーチンについての最小増分（ＤｉｆｆＭｉｎＣｈａｎｇｅ）＝０．０１、有限差分サブルーチンについての最大増分（ＤｉｆｆＭａｘＣｈａｎｇｅ）＝２．０、および各反復での最大関数評価数は４００であった。最大反復数（ｍａｘＩｔｅｒ）は１００に設定された。
【０３１９】
この明細書の最後にある本明細書の付録２に要約したＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒの方法の実施を、公開された試験的ボーラス造影効果データ（Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｉｔｔｍａｉｒ，  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｌｕｓ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ＣＴ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ．  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｔｏｍｏｇｒ，  １９９９．  ２３（３）：  ｐ．  ４７４−８４の付録として数値による表となっているもの）と、望ましい造影効果レベルを使用してＭＡＴＬＡＢで行った。ヒト被験者からの試験的ボーラス造影効果応答（Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｉｔｔｍａｉｒ，  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｌｕｓ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ＣＴ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ．  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｔｏｍｏｇｒ，  １９９９．  ２３（３）：  ｐ．  ４７４−８４で報告されている造影効果値）は、図３８に示すとおりで、造影プロトコルの生成で使用した。試験的ボーラス造影効果応答は、ＣＴスキャナーにより下行大動脈で測定される短いボーラス注入で一般的なものである。望ましい造影効果は、試験的ボーラス造影効果のピーク時に開始される２００ＨＵのレベルとして定義された。０から２００ＨＵへの範囲での増大ランプと、２００ＨＵから０への減少ランプが望ましい造影効果プロフィールの立ち上がり部分および立ち下がり部分に追加されて、台形の造影効果プロフィールが生成された。立ち上りおよび立ち下がりランプの勾配は、ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒにより報告されたものと一致するものであった。
【０３２０】
図３９Ａ〜Ｄは、ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎとＨｉｔｔｍａｉｒによる技法を使用して計算した注入プロトコルを示す。図３９Ａは、このアルゴリズムによって計算した未加工のプロトコルを示す。注入プロトコルは、いくつかのセクションで負であり、また特に粘性の（１３〜２０ｃＰｏｉｓｅ）高ヨウ素濃度造影剤が投与されたときに、一般に採用される流量を超える。図３９Ｂは、同一の計算されたプロトコルであるが、負の流量は切り捨てられてゼロになっている。図３９ＣおよびＤは、最大流量を（任意に）７ｍｌ／秒に設定して計算したプロトコルを示す。図３９ＣおよびＤのプロトコルは、下記に説明するとおり、異なる標本点での入力プロトコルが切り捨てられる。
【０３２１】
図３８の試験的ボーラス造影効果でのピーク造影効果までの時間は１４秒で、造影剤が血管（上行大動脈）に到達する伝達遅延、または造影剤伝播時間は、およそ８〜１０秒である。造影剤伝播時間は、注入プロトコルの造影剤の寄与を、スキャンの終了の前１０秒未満の標本に対して制限する。図３９Ｃのプロトコルは、３４秒で切り捨てられ、これに対し、図３９Ｄのプロトコルは、３２秒で切り捨てられている。
【０３２２】
台形数値積分が毎回の注入における造影剤の合計容積を計算するために使用され、また容積には図３９Ａ〜Ｄで注釈が付けられている。これらの造影剤容積は、この論文で提示されている技術と比較する基礎としての役目を果たすため計算された。合計造影剤容積は、プロトコルが修正されると減少したが、これらの結果を生成するためにとられたアプローチに明らかに恣意性がある。ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒは、造影剤容積を最小化するための最適化アルゴリズムは提示していない。
【０３２３】
フーリエ逆重畳積分（ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒの技法を使用）から推定インパルス応答を使用した予測造影効果プロフィール、および図３９Ａ〜Ｄの計算済みプロトコルを、図４０Ａ〜Ｄに示す。予測値と望ましい造影効果の間の最小の残差は、プロトコルＡについてであり、最大はプロトコルＤについてである。
【０３２４】
同一の試験的ボーラスおよび処置データを使用して、表１６に記載したアルゴリズムでも造影プロトコルが作成された。Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｉｔｔｍａｉｒ，  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｌｕｓ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ＣＴ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｆｏｕｒｉｅｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍ．  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｔｏｍｏｇｒ，  １９９９．  ２３（３）：  ｐ．  ４７４−８４には、一つの試験的ボーラス曲線のみが、提示されているため、ｔＳＶＤ法を、患者モデルを同定するために使用した。結果的に生じたコントラスト増強曲線を、望ましい３０秒のスキャン持続時間に重ねたものを、図４１に示す。望ましい造影効果標的を達成するためにこのアルゴリズムにより計算された造影剤は、流量４．１ｍｌ／秒で容積は１１４．９ｍｌであった。容積は、ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒアルゴリズム（図３９Ｄ）の最低の容積予測よりも２０ｍｌ少なく、また時間経過に伴う流量の調節も必要とせず、これは、末梢脈管構造における望ましくない造影用ボーラス拡張につながりうる。
【０３２５】
プロトコル生成アルゴリズムを、ハイブリッドＰＢＰＫモデルで生成した２０のシミュレートしたデータセットを使用して、現実的な条件下で検定した。被験者人口統計（身長、体重、性別、年齢）データは、上述の研究で使用した回顧的な臨床データセットのものと同一であった。表１および２で定義した生理的パラメータの関係を、シミュレーション実行のためのハイブリッドモデルのパラメータを設定するために使用した。各被験者について、５ｍｌ／秒での（４０ｍｌ生理食塩水フラッシュ相を伴う）２０ｍｌ試験的ボーラスを入力関数として、モデルを実行（シミュレーション標本期間＝０．０１秒／標本）し、対応する試験的ボーラスＴＥＣ
【数７５】
0006025718.tif 000092
【０３２６】
をダウンサンプリングした。臨床試験的ボーラスＴＥＣにより良く似せるため、ベクトルの時間枠を５秒とし（起点に対して）、２５秒で打ち切った。また、標準偏差１ＨＵのゼロ平均ＡＷＧＮを両方のＴＥＣに追加した。
【０３２７】
試験ボーラス造影効果曲線が生成された後、それらを上述の通り開発されたＭＬＥアルゴリズムの入力および出力データとして使用した。パラメータ化した患者特異的なモデルパラメータ
【数７６】
0006025718.tif 000093
【０３２８】
は、表１６に定義したプロトコル生成アルゴリズムにより使用された。例えば、プロトコル生成のシステム、方法またはアルゴリズムは、異なる処置に固有のパラメータおよび制約に対応することが望ましい。したがって、シミュレートしたデータを、処置設定の組み合わせ下で注入プロトコルの生成に使用した。２０人の被験者全員をシミュレートし、心胸郭ＣＴＡとして容認できるとみなされる最小許容血管造影剤造影効果の範囲である、望ましい標的造影効果（ＭＨＵ）２５０ＨＵ、３００ＨＵおよび３５０ＨＵで検定をした。それぞれの造影効果標的値で、実験をスキャン持続時間２、４および８秒で実施した。これらのスキャン持続時間の範囲は、最近のＭＤＣＴスキャナー（６４、１２８、２５６、３２０スライスおよび二重供給源）で心胸郭ＣＴＡスキャニング処置を実施するときに一般に遭遇するものである。全ての被験者について、最大流量Ｑｍａｘは７ｍｌ／秒で、最大容積Ｖｍａｘは１５０ｍｌであった。全ての実験での最小流量は３ｍｌ／秒で、最小注入持続時間は８秒に設定した。３ｍｌ／秒を下回るＣＴＡは実現可能性がなく、また造影用ボーラス持続時間が８秒未満だと、最小流量３ｍｌ／秒で望ましいボーラス容積（例えば２１ｍｌ）に満たなくなるということが一般に受け入れられているため、これらの値を選択した。
【０３２９】
計算した注入プロトコルをハイブリッドＰＫモデルへの入力信号として使用して、プロトコル生成アルゴリズムの性能を評価した。計算した注入プロトコルでモデルのシミュレーションをすると、望ましいＭＨＵより大きな造影効果の持続時間が記録された。実験的なそれぞれのセットについて造影効果持続時間をスキャン持続時間と比較し、指定したスキャン持続時間について、造影効果が標的よりも大きい場合を合格と定義した。丸め誤差（ほとんどがＴＥＣを１秒／標本にダウンサンプリングすることによってもたらされる）およびその他の無作為な効果のために、許容性はスキャン持続時間＋／−０．５秒に拡張された。実験的な構成のフローチャートを図４２に示す。
【０３３０】
実験的なデータセットからの一般的な結果の一例を図４３に示す。この事例（臨床データセットからの被験者８）において、スキャン持続時間は４秒で、ＭＨＵは３００ＨＵであった。アルゴリズムにより、４．５２ｍｌ／秒で１５秒間（造影剤６７．８ｍｌ）の診断注入プロトコルが計算され、スキャン持続時間について標的造影効果を超えるハイブリッドモデルＴＥＣがもたらされた。
【０３３１】
シミュレートした２０人の被験者について標的造影効果ＭＨＵを超える時間を示す２つの要約プロットを、図４４および図４５に示す。両方の図において、水平の点線は特定の実験についてのスキャン持続時間を表す。図４４において、スキャン持続時間は２秒で、標的造影効果は３５０ＨＵであった。２０人の被験者全員について、造影効果はスキャン持続時間（計算したスキャン遅延ＴｓＤｌｙで開始）についてＭＨＵを超えた。
【０３３２】
図４５は、スキャン持続時間が８秒でＭＨＵが２５０ＨＵであったとき試験した２０人の被験者全員についての結果を示す。この実験において、２人の被験者で、結果得られた造影効果時間が標的よりもわずかに低かった（被験者３で７．８秒、被験者８で７．６秒）が、規定された許容範囲内であった。その他の被験者は、結果得られた造影効果曲線が、スキャン持続時間よりも大きいかまたは等しく、一部の事例において、過剰な造影効果標本時間であった。ところが、２秒のスキャン持続時間および３５０ＨＵの標的結果と比較して、最適化によって、より効率的な（最小流量および注入持続時間）プロトコルがもたらされたように見える。計算した診断注入プロトコル（流量、容積）の要約統計を含めて、全ての実験について表にした結果を、表１７に示す。
【０３３３】
【表１７】
0006025718.tif 000094
【０３３４】
全ての実験的事例において、非線形オプティマイザによって実現可能な解が見つかり、解に収束させた。各被験者の推定およびプロトコル最適化のための平均実行時間は、５．６＋／−１．２秒であった（Ｐｅｎｔｉｕｍ  ＩＩＩ  ＰＣ、ｗｉｎｄｏｗｓ  ＸＰＰｒｏ、２ＧＢ  ＲＡＭ）。
【０３３５】
ハイブリッドＰＫモデルを使用したプロトコル生成アルゴリズムの検定により、その技法は、異なる患者タイプおよび処置の設定に渡って強固であると検証された。表１７の結果は、コントラスト増強効果の原理と一貫した傾向を明らかにしている。例えば、各標的造影効果群について、注入持続時間および造影剤容積は、スキャン持続時間の増加にともない増加する。また、スキャン持続時間が短くなると、計算された流量は増加するが、これは取得時間が短い場合、スキャン持続時間はコントラスト増強効果のピーク付近に配置すべきであるために期待される。短い持続時間、高い流量で注入することで、より大きなピーク造影効果が達成できる。
【０３３６】
図４４に示す結果において、全てのケースで、標的造影効果を数秒だけ超えた。これらの結果は、短いスキャン持続時間では、費用関数は、例えば、短い注入持続時間となるように修正しうることを示しうる。また、短いスキャン持続時間では、造影効果曲線上でのスキャン持続時間の配置を考慮しなおすことができる。例えば、ＴｓＤｌｙは、Ｔｐｋからスキャン持続時間の半分を差し引いたものとして設定できる。ただし、スキャン時間が８秒以上のときにはこのアプローチは理想的な結果は生成しないが、これは長い注入時間ではＴＥＣ形態が（右に）歪む傾向があるためである。
【０３３７】
上記の説明および添付図面は、数多くの代表的実施形態を記載している。当然ながら、上述の教示に照らして、本明細書の範囲を逸脱することなく、様々な変形、追加および代替設計が当業者にとって明らかであり、これを、上述の説明によってではなく以下の請求項によって示す。請求項と同等な意味および範囲に収まる全ての変更および変形は、その範囲に含まれるものとする。
【０３３８】
付録１
Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄらは、フーリエ逆重畳積分およびその他の逆重畳積分アプローチを、「残差」関数の抽出に、またはコントラスト増強効果（ＣＥ）ＭＲＩ（磁気共鳴像）灌流における虚血性脳卒中の評価のための、栄養動脈と排出静脈との間の脳組織のインパルス応答に適用した。Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｒａｃｅｒ  ｂｏｌｕｓ  ｐａｓｓａｇｅｓ．  Ｐａｒｔ  Ｉ：  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ，  １９９６．  ３６（５）：  ｐ．  ７１５−２５。ＭＲＩ（磁気共鳴像）灌流用途は、現行の問題とは異なるが、測定が生理的血流システムについて血管内薬剤を使用してなされるという点で、造影剤／患者の同定問題との類似性がある。したがって、類似したノイズプロセスが期待される。Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄは、打ち切り特異値分解（ｔＳＶＤ）は、ＳＮＲが<１０である場合でも、組織インパルス応答の逆問題の解決のために、最も強固な方法であることを見出した。Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｒａｃｅｒ  ｂｏｌｕｓ  ｐａｓｓａｇｅｓ．  Ｐａｒｔ  ＩＩ：  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ．  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ，  １９９６．  ３６（５）：  ｐ．  ７２６−３６。最近になって、Ｋｏｈらも、特異値分解の打ち切り指数を選択するための新規の技法を使用してＭＲ灌流評価におけるｔＳＶＤの強固さを実証した。Ｋｏｈ  ＴＳ，  Ｗ．Ｘ．，  Ｃｈｅｏｎｇ  ＬＨ，  Ｌｉｍ  ＣＣＴ，  Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｕｌａｒ  Ｖａｌｕｅ  Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ，  ２００４．  ２３（１２）：  ｐ．  １５３２−１５４２。
【０３３９】
ｔＳＶＤの目標は（その他の逆重畳積分技術と同様）、ノイズのあるｙ測定ベクトルとＵ行列が入力標本ｕから作成されると仮定して、ｈを推定することである。
【０３４０】
【数７７】
0006025718.tif 000095
【０３４１】
また、εは、ｉｉｄ無作為プロセスであると仮定される。ｈを解く前に、Ｈは、特異値分解によって、特異ベクトル（左Ｕおよび右Ｖ）と、特異値行列（Σ）に分解される
【数７８】
0006025718.tif 000096
【０３４２】
式中、Σは、非負の特異値Ｈを対角に持つ正方行列である。ｈの解は、方程式Ａ２のＨを方程式Ａ１に代入すれば、代数演算により求めることができる。ｈの明らかな解は：
【数７９】
0006025718.tif 000097
【０３４３】
ところが、小さな特異値は、測定ベクトル内に存在するノイズを増幅しうる。ノイズの影響を制限するために、閾値の値より大きな特異値Σを無視することで、方程式の階数を低減することができる。ｈの解ベクトルは：
【数８０】
0006025718.tif 000098
【０３４４】
ただし、所定の問題について打ち切り指数ｋの正しい選択の根拠を考慮する必要がある。ｔＳＶＤは正規化技法であり、データの適合と解の滑らかさとの間でのトレードオフをするような、悪い状態の逆問題を解決するためのノンパラメトリックアプローチである。標準的な正規化技法は、以下の最小化問題を解くＴｉｋｈｏｎｏｖの正規化である（線形システムＡｘ＝ｂの標準記法を仮定）：
【数８１】
0006025718.tif 000099
【０３４５】
式中、λは、残差ノルム
【数８２】
0006025718.tif 000100
【０３４６】
に対して、解ノルム
【数８３】
0006025718.tif 000101
【０３４７】
に重みをつける正規化パラメータである。Ｈａｎｓｅｎは、Ｔｉｋｈｏｎｏｖ正規化とｔＳＶＤとの間の関係、および方程式Ａ５の解をＳＶＤの観点からどのように表現できるかを示した。
【０３４８】
【数８４】
0006025718.tif 000102
【０３４９】
式中、σｉは特異値で、λは正規化パラメータである。加算の第一の項は、Ｔｉｋｈｏｎｏｖフィルター因子として知られている。Ｈａｎｓｅｎ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｔｈｅ  ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ＳＶＤ  ａｓ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．  ＢＩＴ，  １９８７．  ２７：  ｐ．  ５３４−５５。ｔＳＶＤからの打ち切り指数ｋが既知の場合には、正規化パラメータはλ＝σｋで、式中、σｋは指数ｋでの特異値である。
【０３５０】
Ｌ−曲線は、様々な値の正規化パラメータについての解ノルム対残差ノルムの対数‐対数プロット（図４７が一例）である。Ｌ−曲線上の最大曲率（指標）点は、解および残差誤差の間の最適なトレードオフの推定値として使用される。ただし、この技法の欠点は、時々、コーナー点がノイズにより不明瞭になることである。
【０３５１】
Ｋｏｈらは、ｔＳＶＤ（したがって正規化パラメータλ＝σｋ）について、区分的線形曲線を、特異値の指数ではなく、ＳＶＤのフーリエ係数
【数８５】
0006025718.tif 000103
【０３５２】
の対数プロットに適合させることにより、打ち切り指数を求めるための自動化技法を提示した。フーリエ係数の対数プロット表現は、ピカールプロットと呼ばれる。
【０３５３】
ノイズの存在下で、ピカールプロットにおけるフーリエ係数の対数は、線の勾配が減少し、水平になり始める点まで単調に減少する傾向がある（図４６の例を参照）。次に、変曲点または転移点の指数は、ｔＳＶＤについての打ち切り指数である。指数での特異値は、Ｔｉｋｈｏｎｏｖフィルター因子で使用される。Ｋｏｈらは、転移点を決定するのに、異なる２つの線形モデルをピカールプロットのデータに適合させ、自乗誤差基準の合計を使用して、転移点を決定した。
【０３５４】
付録２
ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒは、フーリエ法を使用して、患者／薬物伝達関数の推定に必要な逆重畳積分を行った。ｕｔ（ｎ）が離散時間型試験的ボーラス（単位ｍｌ／秒）とすると、ｙｔ（ｎ）は、スキャナーで測定した患者および薬物の応答を表現する離散時間信号である（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ  Ｕｎｉｔｓ）。造影剤および血管系が線形時変系として挙動すると仮定して、推定システムインパルス応答は、逆重畳積分により求められた。
【０３５５】
【数８６】
0006025718.tif 000104
【０３５６】
Ｚ−領域において、逆重畳積分演算、
【数８７】
0006025718.tif 000105
【０３５７】
はスペクトルの除算である。
【０３５８】
【数８８】
0006025718.tif 000106
【０３５９】
式中、Ｚ−１は、逆ｚ変換演算子を表す。患者応答信号、ｙｔ（ｎ）は、ＣＴスキャナーにより１または２秒ごとにサンプリングされたため、離散時間演算が実行された。コントラスト増強効果は、円形の関心領域（ＲＯＩ）を腸骨動脈に近位の腹大動脈上に適用することで測定した。
【０３６０】
高い周波数のノイズ（非生理学的なものであると仮定）の影響を低減するために、ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒは、指数カーネル（ｍは、倍率）で乗算することで出力スペクトルのフィルタリングを行なった。
【０３６１】
【数８９】
0006025718.tif 000107
【０３６２】
方程式［ｓｉｃ］の分母がゼロまたは小さな値であると、数値的な不安定性の原因となりうるため、フィルタリングした出力スペクトルに、以下のとおり定義されるマスキング符号関数、ｓｇｎ（ｘ）を掛けることによってＵｔ（ｋ）がゼロのとき、Ｈ（ｋ）はゼロであることを確保した。
【０３６３】
【数９０】
0006025718.tif 000108
【０３６４】
患者／薬物システムの推定伝達関数は：
【数９１】
0006025718.tif 000109
【０３６５】
ここで：
【数９２】
0006025718.tif 000110
【０３６６】
伝達関数の推定が際限なく大きくなることを防止する符号マスキング関数。
彼らの目標は、診断ＣＴスキャン時に望ましい造影効果応答を与えるために必要な入力を決定することであった。理想的な造影剤入力関数は、次式により計算された。
【０３６７】
【数９３】
0006025718.tif 000111
【０３６８】
方程式Ｂ７の離散逆フーリエ変換により、望ましい時間での造影効果レベルを達成するために必要な入力関数が決定された。
【０３６９】
一般に、計算済みの未加工の入力関数は、負の流量が生成され、また流量がよく８ｍｌ／秒を越えることがあるため、実現ができない。流量は、臨床上、およびシステム制約により、注射器、チューブおよびカテーテルの材料の強度限界のために６〜７ｍｌ／秒に制限される。システム内で生成される圧力は、造影剤の粘性、カテーテルゲージ（または内径）、チューブの長さや直径、および患者の血管の状態の関数である。したがって、数多くの放射線医は、血管アクセス部位の状態、患者の健康状態、または薬物を投与する臨床医の自信に応じて、患者に対する最大流量を減少させる。実現可能な注入プロフィールを作成するために、ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎおよびＨｉｔｔｍａｉｒは、造影剤注入システムで注入が実現できるように、負の流量を回避し、連続的に変化する関数をまるめる発見的手法（ｈｅｕｒｉｓｔｉｃ）を造影剤注入プロトコルに適用した。ところが、その打切りを描写する明示的なアルゴリズムは、一部のＭＡＴＨＥＭＡＴＩＣＡコードは［８］には含まれているものの、［９］または［３６］には記載されていない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0006025718.tif 000113
【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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