(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．２および６．７６±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．２２±０．２、７．８８±０．２、６．２１±０．２、６．１３±０．２、５．７３±０．２、４．６４±０．２、３．７９±０．２および３．７５±０．２オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が７．４８±０．２、５．２４±０．２、５．１３±０．２、４．２７±０．２、４．１６±０．２、４．０６±０．２、３．９９±０．２、３．９３±０．２、３．６０±０．２、３．４１±０．２、３．１６±０．２、３．１０±０．２、３．０６±０．２、２．８９±０．２、２．８３±０．２、２．７３±０．２および２．５８±０．２オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２記載の結晶。
【請求項４】
ＤＳＣ測定（温度上昇率５℃／分）での融解に起因する吸熱挙動の開始温度が約２２２〜約２２４℃を示す、請求項１記載の結晶。
【請求項５】
請求項１記載の結晶を含有してなる医薬。
【請求項６】
ホスホジエステラーゼ１０Ａの阻害剤である、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
統合失調症の予防または治療剤である、請求項５記載の医薬。
【請求項８】
統合失調症の予防または治療薬の製造のための、請求項１記載の結晶の使用。
【請求項９】
統合失調症の予防または治療における使用のための、請求項１記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの治療または予防剤等として有用な縮合複素環化合物の結晶に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１個の遺伝子によってコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造および機能特性により、独立した１１ファミリーに細分される。ＰＤＥは、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒して、不活性な５’−モノリン酸塩を形成するため、これらの酵素は、普遍的な細胞内二次メッセンジャーである、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。ＰＤＥファミリーは、基質特異性に基づき、さらに３つの群：ｉ）ｃＡＭＰ−ＰＤＥ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、ｉｉ）ｃＧＭＰ−ＰＤＥ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９）、並びにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１）に分類することができる。
【０００３】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、前炎症性メディエーター産生および作用、イオンチャネル機能、筋肉弛緩、学習および記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、糖新生などの生理学的な各工程の制御に関与する。特に、これらの二次メッセンジャーは、神経細胞において、シナプス伝達の制御、並びに、神経細胞分化および神経生存に重要な役割を果たす（非特許文献１）。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによるこれらの工程の制御は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化し、その結果、様々な基質（例えば、転写因子、イオンチャネル、様々な生理学的工程を制御する受容体）をリン酸化することにより成される。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ濃度は、細胞外シグナル伝達に応じたアデニルシクラーゼおよびグアニルシクラーゼの制御およびＰＤＥによるそれらの分解により、一時的、空間的および機能的に区分化される（非特許文献２）。ＰＤＥは、細胞中の環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する唯一の手段を提供するため、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において重要な役割を担う。従って、ＰＤＥは、様々な治療薬のターゲットとなり得ることが期待される。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、１９９９年に発見された（非特許文献３〜５）。その発現研究により、ＰＤＥ１０Ａは、公知のＰＤＥファミリーに最も限定的に分配されること；ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは脳および精巣においてのみ高発現することが報告された（非特許文献６および７）。ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡおよびタンパク質は、脳においては、線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）に高濃度に存在する（非特許文献８および９）。ＭＳＮは、２つの群：直接（線条体黒質系）路に関与するＤ１ドーパミン受容体を発現するＭＳＮ、および間接（線条体淡蒼球系）路に関与するＤ２ドーパミン受容体を発現するＭＳＮに分類される。直接路の機能は、計画して実行するものであり、一方、間接路は、行動活性化のブレーキとして作用するものである。ＰＤＥ１０Ａは両方のＭＳＮで発現するため、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はこれらの経路の両方を活性化し得る。現行の薬物療法であるＤ２またはＤ２／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの抗精神病的効果は、主に、線条体における間接路の活性化に由来する。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はこの経路を活性化し得る。従って、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は抗精神病薬として有望である。Ｄ２アンタゴニストによる脳における過剰なＤ２受容体拮抗は、錐体外路副作用および高プロラクチン血症という問題を引き起こす。しかしながら、ＰＤＥ１０Ａの発現は、脳におけるこれらの線条体経路に限定されるため、現行のＤ２アンタゴニストと比べ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤による副作用は弱いと予測される。また、高プロラクチン血症については、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤では、下垂体においてＤ２受容体拮抗が起こらないため、プロラクチンは増加しないであろうと予測される。さらに、直接路におけるＰＤＥ１０Ａの存在は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が現行のＤ２アンタゴニストに勝るいくつかの利点を有する可能性を強める。例えば、直接路は、所望の作用を促進すると考えられ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によるこの経路の活性化は、過剰なＤ２受容体拮抗により誘導される錐体外路症状を妨げ得る。また、この経路の活性化は、線条体−視床流出を促進し、手順的戦略を遂行させ得る。さらに、ドーパミンおよび／または他の神経伝達物質受容体を遮断することなく、二次メッセンジャーの濃度を高めることにより、現行の抗精神病薬と比べ、副作用（例、高プロラクチン血症、体重増加）が少ないという治療上の利点をも奏し得る。脳におけるこの特有の分布および機能により、ＰＤＥ１０Ａは、神経障害および精神障害、特に統合失調症などの精神異常の治療のための重要な新規ターゲットとなり得る。
【０００５】
特許文献１には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、式：
【０００６】
【化１】
0006025757.tif 000002
【０００７】
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
【０００８】
【化２】
0006025757.tif 000003
【０００９】
特許文献２には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、式：
【００１０】
【化３】
0006025757.tif 000004
【００１１】
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
【００１２】
【化４】
0006025757.tif 000005
【００１３】
特許文献３には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、式：
【００１４】
【化５】
0006025757.tif 000006
【００１５】
（式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
【００１６】
【化６】
0006025757.tif 000007
【００１７】
特許文献４には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、式：
【００１８】
【化７】
0006025757.tif 000008
【００１９】
（式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。）
で表される化合物が記載されている。
【００２０】
特許文献５には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、式：
【００２１】
【化８】
0006025757.tif 000009
【００２２】
（式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。）
で表される化合物が記載されている。
【００２３】
特許文献６には、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、式：
【００２４】
【化９】
0006025757.tif 000010
【００２５】
（式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。）
で表される化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】国際公開第２００８／００４１１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０５７１２１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０５７１２６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０７２８２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／００１１８２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／０９０７３７号パンフレット
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5, p. 660-670
【非特許文献２】Circ. Res. 2007, vol. 100(7), p. 950-966
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, p. 8991-8996
【非特許文献４】J. Biol. Chem. 1999, vol. 274, p. 18438-18445
【非特許文献５】Gene, 1999, vol. 234, p. 109-117
【非特許文献６】Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266, p. 1118-1127
【非特許文献７】J. Biol. Chem. 1999, vol. 274, p. 18438-18445
【非特許文献８】Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266, p. 1118-1127
【非特許文献９】Brain Res. 2003, vol. 985, p. 113-126
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症等の治療または予防剤等として有用であり、かつ、安定性に優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを熱力学的、化学的かつ物理的に安定性が高い結晶として得ることに成功し、また、この結晶が優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症等の治療または予防のための医薬として十分満足できるものであることを見出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【００３０】
すなわち、本発明は、
［１］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．２および６．７６±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの結晶（以下、本発明の結晶と称する場合がある。）；
［２］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．２２±０．２、７．８８±０．２、６．２１±０．２、６．１３±０．２、５．７３±０．２、４．６４±０．２、３．７９±０．２および３．７５±０．２オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記［１］記載の結晶；
［３］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が７．４８±０．２、５．２４±０．２、５．１３±０．２、４．２７±０．２、４．１６±０．２、４．０６±０．２、３．９９±０．２、３．９３±０．２、３．６０±０．２、３．４１±０．２、３．１６±０．２、３．１０±０．２、３．０６±０．２、２．８９±０．２、２．８３±０．２、２．７３±０．２および２．５８±０．２オングストロームに特徴的ピークがさらに現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する、上記［２］記載の結晶；
［４］ＤＳＣ測定（温度上昇率５℃／分）での融解に起因する吸熱挙動の開始温度が約２２２〜約２２４℃を示す、上記［１］記載の結晶；
［５］上記［１］記載の結晶を含有してなる医薬；
［６］ホスホジエステラーゼ１０Ａの阻害剤である、上記［５］記載の医薬；
［７］統合失調症の予防または治療剤である、上記［５］記載の医薬；
［８］上記［１］記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法；
［９］統合失調症の予防または治療薬の製造のための、上記［１］記載の結晶の使用；
［１０］統合失調症の予防または治療における使用のための、上記［１］記載の結晶；
等に関する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を示し、毒性が低く、かつ安定性に優れるため、医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、参考例１−１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、参考例２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３は、参考例３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４は、参考例４の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】図５は、参考例５の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は、参考例６の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】図７は、参考例７の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８は、実施例１（２）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】図９は、実施例１（２）の結晶のＤＳＣ熱分析データである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明における１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。
【００３４】
前記「水和物」としては、０．５水和物〜５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。特に好ましくは、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物である。また、前記「水和物」としては、湿度環境に応じて可変量の水を結晶構造中に含有する「可変水和物」であってもよい。可変水和物の水含量は、約４．０〜約１４．５重量％の範囲で異なる。
【００３５】
本発明における１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンまたはその水和物は重水素変換体であってもよい。
【００３６】
また、本発明における１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの結晶は、水和物以外の溶媒和物であってもよい。
【００３７】
１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの溶媒和物結晶としては、例えば、メタノール和物結晶、エタノール和物結晶等のアルコール和物結晶（好ましくは、Ｃ１−６アルコール和物結晶）、水および有機溶媒が付加した有機溶媒・水和物結晶（例えば、メタノール・水和物、エタノール・水和物などのアルコール・水和物結晶、好ましくは、Ｃ１−６アルコール・水和物結晶）等が挙げられる。
【００３８】
本発明の結晶は、非晶形の１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、または１−エチル−７−メチル−３−｛４−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの他の結晶（水和物結晶を含む）を結晶転移させることにより製造できる。
【００３９】
結晶転移は、ある温度または圧力を越えたときに結晶構造が変化する現象である。
「結晶転移法」としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化（例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法など）、上記からの結晶化（例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法）、溶融体からの結晶化（例えば、ノルマルフリージング法（引き上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法））、蒸散法（結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる方法）、スラリー法（過剰の固体が残るように溶媒に結晶を添加して懸濁液とし、大気温度または加熱あるいは冷却下で攪拌後、固体を濾集する方法）、減圧乾燥、すり潰し、粉砕、加圧などが挙げられる。
本発明の結晶を得るには、上記した中でも、スラリー法が好ましい。
【００４０】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。また、結晶の熱分析（示差走査熱量測定、Differential Scanning Calorimetry（ＤＳＣ））、赤外吸収スペクトル分析（ＫＢｒ）なども通常の方法に従って測定することができる。
【００４１】
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）における「±０．２」又は「±０．１」は、当該誤差が許容されることを意味する。
【００４２】
前記方法により製造される本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．２および６．７６±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する新規な結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４３】
本発明の結晶は、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．２、９．２２±０．２、７．８８±０．２、６．７６±０．２、６．２１±０．２、６．１３±０．２、５．７３±０．２、４．６４±０．２、３．７９±０．２および３．７５±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４４】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．２、９．２２±０．２、７．８８±０．２、７．４８±０．２、６．７６±０．２、６．２１±０．２、６．１３±０．２、５．７３±０．２、５．２４±０．２、５．１３±０．２、４．６４±０．２、４．２７±０．２、４．１６±０．２、３．９９±０．２、３．９３±０．２、３．７９±０．２、３．７５±０．２、３．６０±０．２、３．４１±０．２、２．８９±０．２、２．７３±０．２および２．５８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４５】
本発明の結晶は、さらにより好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．２、９．２２±０．２、７．８８±０．２、７．４８±０．２、６．７６±０．２、６．２１±０．２、６．１３±０．２、５．７３±０．２、５．２４±０．２、５．１３±０．２、４．６４±０．２、４．２７±０．２、４．１６±０．２、４．０６±０．２、３．９９±０．２、３．９３±０．２、３．７９±０．２、３．７５±０．２、３．６０±０．２、３．４１±０．２、３．１６±０．２、３．１０±０．２、３．０６±０．２、２．８９±０．２、２．８３±０．２、２．７３±０．２および２．５８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４６】
別の態様として、前記方法により製造される本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．１および６．７６±０．１オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する新規な結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４７】
本発明の結晶は、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．１、９．２２±０．１、７．８８±０．１、６．７６±０．１、６．２１±０．１、６．１３±０．１、５．７３±０．１、４．６４±０．１、３．７９±０．１および３．７５±０．１オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４８】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．１、９．２２±０．１、７．８８±０．１、７．４８±０．１、６．７６±０．１、６．２１±０．１、６．１３±０．１、５．７３±０．１、５．２４±０．１、５．１３±０．１、４．６４±０．１、４．２７±０．１、４．１６±０．１、３．９９±０．１、３．９３±０．１、３．７９±０．１、３．７５±０．１、３．６０±０．１、３．４１±０．１、２．８９±０．１、２．７３±０．１および２．５８±０．１オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００４９】
本発明の結晶は、さらにより好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１３．５９±０．１、９．２２±０．１、７．８８±０．１、７．４８±０．１、６．７６±０．１、６．２１±０．１、６．１３±０．１、５．７３±０．１、５．２４±０．１、５．１３±０．１、４．６４±０．１、４．２７±０．１、４．１６±０．１、４．０６±０．１、３．９９±０．１、３．９３±０．１、３．７９±０．１、３．７５±０．１、３．６０±０．１、３．４１±０．１、３．１６±０．１、３．１０±０．１、３．０６±０．１、２．８９±０．１、２．８３±０．１、２．７３±０．１および２．５８±０．１オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶であり、好ましくは、非溶媒和物の結晶である。
【００５０】
本発明の結晶は、温度上昇率５℃／分の条件下におけるＤＳＣ測定での融解に起因する吸熱挙動の開始温度が約２２２℃〜約２２４℃、好ましくは、約２２３℃であり、ここでの「約」は±１℃を示す。
【００５１】
本発明の結晶は、温度上昇率５℃／分の条件下におけるＤＳＣ測定での融解に起因する吸熱挙動のピーク温度が約２２３℃〜約２２５℃、好ましくは、約２２４℃であり、ここでの「約」は±１℃を示す。吸熱挙動のピーク温度は、当該開始温度より高い。
【００５２】
本発明の結晶は、温度上昇率５℃／分の条件下におけるＤＳＣ測定において、室温から約２４０℃の間で２つ以上の吸熱挙動をもたない（１つの融解に起因する吸熱挙動のピークのみ有する）。ここでの「約」は±１℃を示す。
【００５３】
本発明の結晶の純度は、約９５％〜１００％、好ましくは、約９７％〜１００％、さらに好ましくは、約９９％〜１００％である。
【００５４】
かくして得られた本発明の結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、また毒性が低いため、医薬品として有用である。しかも、本発明の結晶は安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、再現性良く固体の医薬組成物を製造することができる。
【００５５】
本発明の結晶は、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）において、例えば、以下の疾患または症状：
精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）；
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；
妄想性障害；
不安障害；
運動障害；
気分障害；
大うつ病性障害；
精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害；
軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード；
躁病または混合気分エピソード；
軽躁気分エピソード；
非定型な特徴を伴ううつ病エピソード；
憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード；
緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード；
産後発症の気分エピソード；
脳卒中後のうつ；
気分変調性障害；
小うつ病性障害；
自閉症；
薬物依存；
神経変性疾患；
脳外傷に付随する神経変性；
脳卒中に付随する神経変性；
脳梗塞に付随する神経変性；
低血糖誘発性神経変性；
てんかん発作に付随する神経変性；
神経毒中毒症に付随する神経変性；
多系統萎縮症；
アルツハイマー病；
認知症；
多発脳梗塞性認知症；
アルコール性認知症または他の薬物関連認知症；
頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症；
ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症；
エイズ関連認知症；
前頭側頭型認知症；
せん妄；
健忘障害；
外傷後ストレス障害；
精神遅滞；
学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害）；
注意欠陥障害／多動性障害；
加齢性認知機能低下；
月経前不快気分障害；
統合失調症の精神病後うつ病性障害；
双極性傷害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）；
気分循環性障害；
パーキンソン病；
ハンチントン病；
偏執傾向；
統合失調症（例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症）；
統合失調症様障害；
妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害；
妄想型の人格障害；
統合失調型の人格障害；
肥満症；
メタボリック症候群；
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；
耐糖能障害；
等の予防および／または治療、特に、統合失調症の予防および／または治療に有用である。
【００５６】
本発明の結晶は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【００５７】
本発明の結晶の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、約６０ｋｇ体重）に経口投与する場合、単回投与は、通常約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、かかる用量を１日１〜数回（例、３回）投与するのが好ましい。
【００５８】
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの医薬品添加物を用いることもできる。
【００５９】
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００６０】
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００６１】
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００６２】
「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。
【００６３】
「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
【００６４】
「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくは、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくは、マグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
【００６５】
「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【００６６】
「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６７】
「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００６８】
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００６９】
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００７０】
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００７１】
「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００７２】
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００７３】
「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
【００７４】
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【００７５】
「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００７６】
「発泡剤」としては、例えば、重曹などが挙げられる。
【００７７】
「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
【００７８】
本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
【００７９】
本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等またはそれらを混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロース［例、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）など］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
【００８０】
本発明の結晶は、単独の活性物質として投与してもよく、あるいは、例えば、精神病（特に、統合失調症および双極性障害）、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、および／または記憶喪失の治療に使用される他の薬剤等の他の医薬品［例えば、ニコチン性α７アゴニスト、ニコチン性α７部分アゴニスト、ニコチン性α７陽性アロステリックモジュレーター、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、グリシン輸送体１阻害剤、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、カンナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）］と併用して投与してもよい。このような併用において、それぞれの活性成分は、通常の用量範囲、あるいは通常の用量範囲以下の用量で投与することができる。それらは、同時に投与してもよく、順に投与してもよい。
本発明の結晶との併用に好適な薬物としては、これらに限定されないが、他の好適な統合失調症薬（例、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、およびクエチアピンフマル酸塩）；双極性障害薬（非限定的に、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、およびバルプロ酸を含む）；パーキンソン病薬（非限定的に、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、およびベンズトロピン）；大うつ病の治療に使用される薬剤（非限定的に、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチンを含む）；アルツハイマー病の治療に使用される薬剤（非限定的に、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン、およびヨードキノールを含む）；認知症の治療に使用される薬剤（非限定的に、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、およびリバスチグミンを含む）；てんかんの治療に使用される薬剤（非限定的に、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトン、およびフェルバトールを含む）；多発性硬化症の治療に使用される薬剤（非限定的に、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、アザチオプリン、メトトレキサート、およびガラティラメルを含む）；ハンチントン病の治療に使用される薬剤（非限定的に、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンを含む）；糖尿病の治療に使用される薬剤［非限定的に、ＰＰＡＲリガンド（例、ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進剤（例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジドのようなスルホニルウレア剤；非スルホニル分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、インスリン増感剤（例、グリタゾンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、および１１β−ＨＳＤ阻害剤）、肝臓でのグルコース生産低下化合物（例、グルカゴンアンタゴニスト；並びに、グルコファージ、およびグルコファージＸＲのようなメトホルミン）、インスリンおよびインスリン誘導体（長時間作用型および短時間作用型のインスリンおよびインスリン製剤）を含む］、および抗肥満薬［非限定的に、β−３アゴニスト、ＣＢ−１アゴニスト、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例、アキソキン）、食欲抑制剤（例、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤（例、オルリスタット）を含む］が挙げられる。
【００８１】
本発明の結晶との併用薬物の投与形態は、投与時に本発明の結晶が併用薬物と組み合わされている限り、特に限定されない。このような投与形態としては、以下：
（１）本発明の結晶と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の結晶、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与）が挙げられる。これらの投与形態は、以下まとめて、本発明の併用剤と称する。
本発明の併用剤を投与する場合、併用薬および本発明の結晶を同時に投与してもよいが、併用薬の投与後に本発明の結晶を投与してもよく、あるいは、本本発明の結晶の投与後に併用薬を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、かかる時間差は、投与する活性成分、剤形および投与方法により異なる。例えば、併用薬物を先に投与する場合、本発明の結晶を、併用薬物の投与後１分〜３日、好ましくは、１０分〜１日、より好ましくは、１５分〜１時間以内に投与することができる。しかし、本発明の結晶を先に投与する場合は、併用薬物は、本発明の結晶の投与後１分〜１日、好ましくは、１０分〜６時間、より好ましくは、１５分〜１時間以内に投与することができる。
【００８２】
併用薬物の副作用が問題とならない場合、任意の投与量を設定することができる。併用薬物としての投与量は、用量、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なる。例えば、統合失調症の患者（成人、約６０ｋｇ体重）に経口投与する場合、通常約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの投与量を１日約１〜数回（例、３回）投与するのが好ましい。
本発明の結晶を併用薬物と組み合わせて用いる場合、それぞれの投与量は、各薬物の逆効果を考慮して安全な範囲内で軽減することができる。
【００８３】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の結晶、または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、およびフィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射液、坐剤、徐放剤等を調製することができる。これらの組成物は、経口的または非経口的（例、局所、直腸、および静脈経路を含む）に安全に投与することができる。
【００８４】
本発明の併用剤の製造に用いてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物において使用されるものと同様のものが挙げられる。
【００８５】
本発明の併用剤における本発明の結晶と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、および疾患により適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を組み合わせて用いる場合、適宜の割合で組み合わせることができる。
併用薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づき、適宜選択することができる。また、本発明の結晶と併用薬物との混合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、併用薬物は、本発明の結晶１重量部あたり、０．０１〜１００重量部の範囲内で使用することができる。
【００８６】
例えば、本発明の併用剤における本発明の結晶の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは、約０．１〜５０重量％、より好ましくは、約０．５〜２０重量％である。
【００８７】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは、約０．１〜５０重量％、より好ましくは、約０．５〜２０重量％である。
【００８８】
本発明の併用剤における添加剤（例、担体）の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは、約１０〜９０重量％である。
【００８９】
本発明の結晶および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も、同様の含有量を適用することができる。
【００９０】
投与量は上記の様々な条件下で変動し得るが、上記投与量未満で十分な場合もあり、あるいは、上記範囲を超えた用量での投与を必要とする場合もある。
【実施例】
【００９１】
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および実施例中の「室温」は、通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OH、NHプロトン等、ブロードバンドであるため確認できないものについては、データに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製シリカゲル60（230-400メッシュ）を用い、「NHシリカゲル」と記載した塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、アミノプロピルシラン結合シリカゲル(富士シリシア化学株式会社製Chromatorex NH)を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット(singlet)
d：ダブレット(doublet)
dd：ダブレット  オブ  ダブレッツ(doublet of doublets)
dt：ダブレット  オブ  トリプレッツ(doublet of triplets)
t：トリプレット(triplet)
tt：トリプレット  オブ  トリプレッツ(triplet of triplets)
td：トリプレット  オブ  ダブレッツ(triplet of doublets)
q：カルテット(quartet)
septet：セプテット
m：マルチプレット(multiplet)
br：ブロード(broad)
J：カップリング定数(coupling constant)
Hz：ヘルツ(Hertz)
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
THF：テトラヒドロフラン
DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
IPE：イソプロピルエーテル
DMA：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
DIPEA：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）
LC-MS：液体クロマトグラフィー-質量分析スペクトル
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
API：大気圧イオン化法
【００９２】
全ての試薬および溶媒は、市販用の品質を備えており、さらに精製することなく使用した。化合物および／または中間体は、ギルソン社製ハイスループット精製システムを用いて、分取高速液体クロマトグラフィー（分取HPLC）により精製した。
カラムは、逆相YMC CombiPrep Pro C18, S-5μm, 19 x 50 mmであった。グラジエント溶出（流速20 mL/分）は、通常、5% アセトニトリル/95% 水で開始し、7分間かけて100% アセトニトリルまで進行させて行った。全ての溶媒は、0.1% トリフルオロ酢酸（TFA）を含んだ。
質量分光分析は、液体クロマトグラフィー／質量分析（LCMS）法に従って行った。該方法は、ウォーターズ社製LC-MSシステム（LCMS装置用のAgilent HP1100 HPLCおよびMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラム用のCAPCELL PAK C18, UG120, S-3μm, 1.5 x 35 mm）、および0.04% TFA含有水中5-95%グラジエントのアセトニトリルである溶媒系（流速0.5 mL/分、分子量範囲200-800；コーン電圧20 V；カラム温度40℃）を採用した。全ての質量は、プロトン化された親イオンのものとして報告した。
粉末Ｘ線回折分析は、RINT Ultima-IV（株式会社リガク製）を用いて測定した。
示差走査熱量分析（DSC）は、示差走査熱量計（DSC1（メトラートレド製））を用いて、昇温速度毎分5℃で25℃から240℃の範囲を測定した。
加熱は、ヒートブロック（タイテック製）を用いて行った。
【００９３】
参考例１−１
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）
【００９４】
ａ）3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【００９５】
【化１０】
0006025757.tif 000011
【００９６】
(2-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（2.00 g）、4-(ベンジルオキシ)アニリン 塩酸塩（2.91 g）、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（381 mg）、ナトリウム tert-ブトキシド（1.90 g）およびPd2(dba)3（302 mg）の2-プロパノール（6 mL）およびトルエン（24 mL）中の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘキサン中の15% - 50%酢酸エチルで溶出）により精製し、3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（988 mg）を無色固体として得た。
MS (API+): [M+H]+332.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.50 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.93 (1H, brs).
【００９７】
ｂ）3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【００９８】
【化１１】
0006025757.tif 000012
【００９９】
ヨードエタン（0.289 mL）を、3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（998 mg）および炭酸セシウム（1.96 g）のDMF（10 mL）中の混合物に室温で加えた。混合物を50℃で4時間攪拌した。混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の15% - 30%酢酸エチルで溶出）により精製し、3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（801 mg）を白色固体として得た。
MS (API+): [M+H]+360.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.11 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０１００】
ｃ）1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【０１０１】
【化１２】
0006025757.tif 000013
【０１０２】
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（800 mg）および10% Pd-C（118 mg）のエタノール（20 mL）中の混合物を、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを無色固体として得た。この固体および3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（480 mg）のDMF（10 mL）中の混合物に、60% 水素化ナトリウム（58.9 mg）を100℃で加えた。混合物をマイクロ波照射下、180℃で30分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘキサン中の30% - 50%酢酸エチルで溶出、およびシリカゲル、ヘキサン中の15% - 30%酢酸エチルで溶出）により精製した。粗物質をHPLC（C18、0.1% トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリルで溶出）により精製した。この得られた溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（119 mg）を無色結晶（Ａ型）として得た。
MS (API+): [M+H]+401.3.
【０１０３】
参考例１−２
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）
【０１０４】
ａ）1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【０１０５】
【化１３】
0006025757.tif 000014
【０１０６】
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-エチル-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（21.4 g）および10% Pd-C（3.17 g）のエタノール（400 mL）中の混合物を、バルーン圧下、室温で２時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。固体をTHF-ヘキサンで洗浄し、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（10.90 g）を固体として得た。
MS (API+): [M+H]+270.4.
【０１０７】
ｂ）1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【０１０８】
【化１４】
0006025757.tif 000015
【０１０９】
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1.0 g）および1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（1.3 g）のDMF（10 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（0.23 g）を室温で加え、混合物をマイクロ波照射下、180℃で30分間攪拌した。混合物にエタノール（10 mL）を加えた。形成した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。このマイクロ波反応を、同量の出発物質を用いて、さらに２回繰り返した。合わせた結晶を5%蒸留水を含むエタノール（270 mL）から再結晶し、減圧乾燥することにより、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（3.3 g）を白色結晶（Ａ型）として得た。
MS (API+): [M+H]+401.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
Anal. Calcd for C22H20N6O2: C, 65.99; H, 5.03; N, 20.99. Found: C, 65.76; H, 5.07; N, 20.85.
【０１１０】
参考例１−１で得られたＡ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表１および図１に示す。
【０１１１】
【表１】
0006025757.tif 000016
【０１１２】
参考例２
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｂ型）
参考例１−１で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に混合し、内温60℃で溶解した。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（Ｂ型結晶）を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表２および図２に示す。
【０１１３】
【表２】
0006025757.tif 000017
【０１１４】
参考例３
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｄ型）
参考例１−１で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）をトリフルオロエタノール（0.5 mL）に混合し、室温で溶解した。0〜5℃で冷却しながら窒素気流下でトリフルオロエタノールを留去した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（Ｄ型結晶）を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表３および図３に示す。
【０１１５】
【表３】
0006025757.tif 000018
【０１１６】
参考例４
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｅ型）
参考例１−１で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）をアセトン（4 mL）に混合し、内温50℃で溶解した。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、50℃に加温した水（3 mL）を加え、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（Ｅ型結晶）を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表４および図４に示す。
【０１１７】
【表４】
0006025757.tif 000019
【０１１８】
参考例５
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｆ型）
参考例１−１で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）を2-プロパノール（10 mL）に混合し、内温60℃で溶解した。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、60℃に加温したn-ヘプタン（10 mL）を加え、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（Ｆ型結晶）を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表５および図５に示す。
【０１１９】
【表５】
0006025757.tif 000020
【０１２０】
参考例６
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・可変水和物の結晶（Ｈ型）
参考例１−１で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）をアセトニトリル/水（9：1）（1 mL）に混合し、室温で一週間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・可変水和物（該可変水和物の水含量は、約4〜約14重量％の範囲で変化した）（Ｈ型結晶）を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表６および図６に示す。
【０１２１】
【表６】
0006025757.tif 000021
【０１２２】
参考例７
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・一水和物の結晶（Ｉ型）
参考例１−１で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）をエタノール/水（9:1）（1 mL）に混合し、室温で一週間撹拌した。結晶をろ取して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン・一水和物（Ｉ型結晶）を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表７および図７に示す。
【０１２３】
【表７】
0006025757.tif 000022
【０１２４】
実施例１
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
（１）1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型：100 mg）をエタノール（20 mL）に80℃で溶解し、溶液を室温まで放冷した、混合物を室温で350時間攪拌した。固体をろ取し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（50 mg）を結晶（Ｇ型）として得た。
（２）1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型：40.0 g）をDMSO（400 mL）に95℃で溶解し、溶液を85℃まで放冷した。溶液にエタノール（400 mL）を85℃でゆっくりと加え、続いて混合物を80℃まで放冷した。溶液に種結晶（Ｇ型、50 mg）を80℃で加えた。混合物を攪拌し、73℃で20時間保持した。固体をろ取し、エタノール（500 mL）で洗浄することにより1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（19.5 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
【０１２５】
実施例２
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型：600 mg）をエタノール（60 mL）中、室温で168時間攪拌した。固体をろ取し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（350 mg）を結晶（Ｇ型）として得た。
MS (API+): [M+H]+401.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.38 (3H, m), 2.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04-4.18 (2H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 8.16-8.28 (1H, m).
Anal. Calcd for C22H20N6O2: C, 65.99; H, 5.03; N, 20.99. Found: C, 65.73; H, 5.12; N, 20.85.
【０１２６】
実施例３
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
実施例７のａ）で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（3.0 g）をDMSO（33 mL）に90℃で溶解した。溶液にエタノール（30 mL）を80〜90℃でゆっくりと加えた。実施例２で得られた結晶（Ｇ型）を種結晶として80〜90℃で加えた。混合物を60〜65℃で6時間、および室温で18時間撹拌した。固体をろ取し、エタノール（15 mL）で洗浄することにより1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（1.3 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
【０１２７】
実施例４
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
実施例７のａ）で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（3.0 g）をDMSO（33 mL）に90〜95℃で溶解した。溶液に酢酸エチル（30 mL）を70〜90℃でゆっくりと加えた。溶液に、実施例３で得られた結晶（Ｇ型）を種結晶として80〜90℃で加えた。混合物を45〜50℃で25分間、および70〜75℃で3時間撹拌した。混合物を0〜5℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチル（15 mL）で洗浄することにより1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（2.6 g）を結晶（Ｇ型）として得た。
【０１２８】
実施例５
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（20.4 g, 96.55 mmol）のDMA（117 mL）溶液を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（26.0 g, 96.55 mmol）およびカリウム tert-ブトキシド（11.4 g）のDMA（96 mL）溶液に室温で加えた。混合物を95〜100℃で1.5時間攪拌した。水（221 mL）を80〜100℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（35.8 g）を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（10.0 g）をDMSO（150 mL）に90〜100℃で溶解した。溶液をろ紙を通してろ過し、DMSO（10 mL）で洗浄した。合わせたろ液を、実施例４で得られた結晶（Ｇ型：100 mg）（種結晶として）の酢酸エチル（100 mL）中の混合物に5〜30℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で17時間撹拌後、70℃で1時間攪拌した。混合物を25℃まで徐冷し、2時間撹拌した。混合物を0〜10℃で1時間、および室温で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧下、50℃で乾燥し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（8.0 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
【０１２９】
実施例６
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（40.8 g, 193.09 mmol）のDMA（234 mL）溶液を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（52.0 g, 193.09 mmol）およびカリウム tert-ブトキシド（22.8 g）のDMA（192 mL）溶液に室温で加えた。混合物を90〜100℃で1時間攪拌した。水（442 mL）を80〜100℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（72.4 g）を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（60.0 g）をDMSO（900 mL）に90〜100℃で溶解した。溶液をろ紙を通してろ過し、DMSO（60 mL）で洗浄した。合わせたろ液を、実施例５で得られた結晶（Ｇ型：600 mg）（種結晶として）の酢酸エチル（600 mL）中の混合物に0〜30℃でゆっくりと加えた。混合物を70℃で0.5時間攪拌し、室温まで冷却した。室温で1時間攪拌後、混合物を0〜10℃で1時間、および室温で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧下、50℃で乾燥し、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（47.9 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
MS (ESI+): [M+H]+401.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t), 2.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.15-4.27 (2H, m), 6.81-6.92 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.20-8.29 (1H, m).
【０１３０】
実施例７
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
ａ）3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（78.4 g, 371.33 mmol）のDMA（420 mL）溶液を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（100.0 g, 371.33 mmol）およびカリウム tert-ブトキシド（51.5 g）のDMA（370 mL）溶液に室温で加えた。混合物を90〜100℃で1時間攪拌した。水（780 mL）を90-100℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（127.7 g）を結晶として得た。得られた結晶（125.0 g）をDMSO（1375 mL）に90〜95℃で溶解した。溶液に、エタノール（1250 mL）を80〜95℃でゆっくりと加え、続いて、混合物を室温まで放冷した。固体をろ取し、エタノール（625 mL）で洗浄して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（103.9 g）を結晶として得た。
ｂ）得られた結晶（55.0 g）のDMSO（275 mL）およびエタノール（275 mL）の溶液中の混合物を70〜75℃で0.5時間攪拌し、続いて、混合物を室温まで放冷した。固体をろ取し、エタノール（165 mL）で洗浄して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（52.2 g）を結晶として得た。得られた結晶（5.0 g）をDMSO（50 mL）に95℃で溶解した。溶液をろ紙を通してろ過し、DMSO（5 mL）で洗浄した。合わせたろ液に、エタノール（50 mL）を73〜95℃でゆっくりと加えた。溶液に実施例４で得られた結晶（Ｇ型：5 mg）を種結晶として73℃で加えた。混合物を室温まで放冷した。70〜75℃で7時間攪拌後、混合物を室温まで放冷した。70〜75℃で8時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。70〜75℃で2時間攪拌後、混合物を室温で1時間、および0〜10℃で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧下、50℃で乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（4.5 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
【０１３１】
実施例８
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（8.62 g, 40.8 mmol）を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（10.0 g, 37.1 mmol）、炭酸カリウム（6.15 g）および水（4.25 mL）のDMA（75 mL）混合液に室温で加えた。混合物を80〜90℃で1時間撹拌した。水（135 mL）を45℃で加えた。沈殿物を室温で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（14.13 g）を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（12.0 g）をDMSO（228 mL）に90℃で溶解した。溶液をグラスフィルターに通してろ過した。ろ液を90℃に昇温後、30℃で1時間撹拌した。エタノール（72 mL）を加えて1時間撹拌した。60℃で4.5時間撹拌後、室温に冷却した。10℃で4.5時間撹拌後、沈殿物を回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（10.32 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
【０１３２】
実施例９
1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型）
3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（258.9 g, 1.22 mol）を、1-エチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（300.0 g, 1.11mol）、炭酸カリウム（184.7 g）および水（127.5 mL）のDMA（1950 mL）混合液に室温で加えた。さらにDMA (300 mL)を加えた後に86〜87℃で1時間撹拌した。水（4050 mL）を45℃で加えた。沈殿物を25℃で回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（435.87 g）を粗生成物として得た。
粗1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（400.0 g）をDMSO（7600 mL）に80〜90℃で溶解した。溶液をグラスフィルターに通してろ過した。ろ液を80〜90℃に昇温後、溶液に実施例８で得られた結晶（Ｇ型：4 g）を種結晶として50℃で加えた。30℃に冷却後、エタノール（2400 mL）を添加した。60〜70℃に昇温後、室温に冷却した。氷冷下で撹拌後、沈殿物を回収し、減圧乾燥して、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン（344.04 g）を白色結晶（Ｇ型）として得た。
【０１３３】
実施例１（２）で得られたＧ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表８および図８に示す。また、該結晶のＤＳＣ熱分析データを図９に示す。
【０１３４】
【表８】
0006025757.tif 000023
【０１３５】
製剤例１
（１）実施例１の結晶                          １０．０ｇ
（２）乳糖                                    ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ                          ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン                            ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｇ
実施例１の結晶（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１３６】
試験例１  各種溶媒からの晶析検討
参考例１−１で得た1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）を55℃に保ちながら、ほぼ全量が溶解するまで各種溶媒を加えた。本溶液を0.22μm孔径のフィルターでろ過して、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。0〜5℃に冷却した状態で8時間撹拌した。形成した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶をろ取し、晶出物の結晶形を確認した。結果を表９に示す。
【０１３７】
【表９】
0006025757.tif 000024
【０１３８】
上記のように、各種溶媒からの晶析では、Ａ型結晶が優先的に晶出し、Ｇ型結晶は、残留溶媒の観点から医薬品原薬の製造には使用が制限されるトルエンの一条件でのみ晶出した。
【０１３９】
試験例２  結晶形混合物の溶媒懸濁試験
参考例１−１、３および４、並びに実施例１で得た1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの各結晶形を同重量ずつ混合した結晶形混合物を調製し、総量を20mgとした。結晶形混合物をエタノール（1 mL）と混合し、室温で撹拌した。1週間攪拌後、および2週間攪拌後に、形成した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶をろ取し、結晶形を確認した。結果を表１０に示す。
【０１４０】
【表１０】
0006025757.tif 000025
【０１４１】
上記のように、各種結晶形の混合物は、室温におけるエタノール懸濁下において、２週間後には全てＧ型結晶に転移した。この結果から、本願発明の結晶（Ｇ型）は、エタノール懸濁下において室温で熱力学的に安定であることが明らかとなった。
【０１４２】
試験例３  Ａ型結晶の各種溶媒中での溶媒懸濁試験
参考例１−１で得た1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ａ型）（20 mg, 0.05 mmol）を各種溶媒（1 mL）と混合し、室温で撹拌した。1週間攪拌後、および2週間攪拌後に、形成した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶をろ取し、結晶形を確認した。結果を表１１に示す。
【０１４３】
【表１１】
0006025757.tif 000026
【０１４４】
上記のように、Ａ型結晶は、多くの溶媒懸濁下において、Ｇ型結晶に転移した。この結果から、本願発明の結晶（Ｇ型）は、溶液からの晶析にて優先的に得られたＡ型よりも、室温における各種溶媒懸濁下において熱力学的に安定であることが明らかとなった。
【０１４５】
試験例４  保存安定性試験
実施例1で得られた、1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの結晶（Ｇ型、5〜10 mg）をガラス瓶に入れ、金属キャップで密栓して80℃に保存した。1週間および2週間後に試料を取り出し、0.2 mg/mLの濃度で水/アセトニトリル混液に溶解してHPLC 2695アライアンス（ウォーターズ社）にて類縁物質測定を行った。結果を表１２に示す。
【０１４６】
【表１２】
0006025757.tif 000027
【０１４７】
上記の結果から、本発明の結晶（Ｇ型）は、化学的及び物理的安定性が非常に高いことが明らかとなった。
【０１４８】
試験例５  ＰＤＥ酵素阻害
ヒトＰＤＥ１０Ａ酵素を、全長遺伝子でトランスフェクトしたSf9またはCOS-7細胞から作成した。細胞破壊後の沈殿物からクローン酵素を得た。Sf9細胞から抽出した酵素については、ヒスタグ（His-Tag）アフィニティカラムを用いて部分的に精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。ＰＤＥ活性を、SPA（シンチレーション近接アッセイ：Scintillation Proximity Assay）（GEヘルスケア社）を用いて測定した。阻害活性を測定するため、10μLの段階希釈した1-エチル-7-メチル-3-{4-[(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを20μLのＰＤＥ酵素と共に、アッセイバッファー（50 mM HEPES-NaOH、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1% BSA（pH 7.4））中、室温で30分間インキュベートした。アッセイ中のDMSOの終濃度は1 %であった。該試験は、96ウェルハーフエリアプレート（コーニング社）中で2回ずつ行った。反応を開始するため、10μLの基質[3H] cGMP（25または50 nM；それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに包含、またはPerkinElmer社から購入）を加え、最終アッセイ量を40μLとした。室温で60分間インキュベーション後、硫酸亜鉛を含むイットリウムSPAビーズ（6 mg/mL、20μL）を加え、ＰＤＥ反応を終結した。60分間の静置後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター（PerkinElmer社）を用いて測定し、阻害率を計算した。阻害率は、DMSOを含むコントロールウェルの値を0％、酵素未添加時のコントロールウェルの値を100％として計算した。結果を表１３に示す。
【０１４９】
【表１３】
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【産業上の利用可能性】
【０１５０】
本発明の結晶は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を示すので、統合失調症等の疾患の臨床上有用な予防薬または治療薬を提供することができる。また、本発明の結晶は、薬効、低毒性、安定性、体内動態等（特に、安定性）の点で優れているので、医薬として有用である。
【０１５１】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【０１５２】
本出願は、特願２０１１−１３８９２０を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
0006025757.tif 000029
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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