(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物からなり、下記ＨＰＬＣ条件においてＨＰＬＣ分析のＲＴが６．０３、１９．０３、２０．１４、２５．２４に分画された各画分が阻害活性を有し、ドーパミン神経遮断活性、ノルエピネフェリン神経遮断活性、セロトニン神経遮断活性を備えることを特徴とする向精神用組成物。
１．カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  Ｓ３  ４．６ｍｍφ×１００ｍｍ
２．移動相；（Ａ）Ｈ２Ｏ
（Ｂ）ＭｅＣＮ
流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：フォトダイオードアレイ検出器
３．分析条件：
ｍｉｎ Ｂ  Ｃｏｎｃ（％）
０．０ １５
１５．０ ８５
２０．０ ８５
２０．５ １００
２５．０ １００
２５．０ １５
３２．０ １５
４．溶出（活性物質の回収）時間と阻害物質
ｍｉｎ ％
６〜  ７ ３４
１８〜１９ ３１
２４〜２５ ３０
【請求項２】
脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物からなり、下記ＨＰＬＣ条件においてＨＰＬＣ分析のＲＴが６．０３、１９．０３、２０．１４、２５．２４に分画された各画分が阻害活性を有し、ドーパミントランスポーター阻害活性９９％、ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性８８％、セロトニントランスポーター阻害活性６１％の阻害活性を備えることを特徴とする向精神用組成物。
１．カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  Ｓ３  ４．６ｍｍφ×１００ｍｍ
２．移動相；（Ａ）Ｈ２Ｏ
（Ｂ）ＭｅＣＮ
流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：フォトダイオードアレイ検出器
３．分析条件：
ｍｉｎ Ｂ  Ｃｏｎｃ（％）
０．０ １５
１５．０ ８５
２０．０ ８５
２０．５ １００
２５．０ １００
２５．０ １５
３２．０ １５
４．溶出（活性物質の回収）時間と阻害物質
ｍｉｎ ％
６〜  ７ ３４
１８〜１９ ３１
２４〜２５ ３０
【請求項３】
うつ薬としての用途を有する請求項１又は２に記載の向精神用組成物。
【請求項４】
大麦発酵食品としての用途を有する請求項１又は２に記載の向精神用組成物。
【請求項５】
大麦、米麹を原料とする麦焼酎製造に用いられる常圧蒸留残液に酢酸エチルを加え、往復振とう抽出を室温にて行い、脂溶性の酢酸エチル層を回収し、室温で蒸発乾固して、ドーパミン神経遮断活性、ノルエピネフェリン神経遮断活性、セロトニン神経遮断活性を備える組成物である乾固物を得ることを特徴とする向精神用組成物の製造方法。
【請求項６】
大麦、米麹を原料とする焼酎製造において副生する固液分離をしていない大麦焼酎蒸留残液に酢酸エチルを加え、往復振とう抽出を室温にて行い、水層に移行される物質は廃棄し、脂溶性の酢酸エチル層のみを回収し、ロータリーエバポレーターにて室温で蒸発乾固して、下記ＨＰＬＣ条件においてＨＰＬＣ分析のＲＴが６．０３、１９．０３、２０．１４、２５．２４に分画された各画分が阻害活性を有し、ドーパミントランスポーター阻害活性９９％、ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性８８％、セロトニントランスポーター阻害活性６１％の阻害活性を備える脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物からなる組成物を得ることを特徴とする向精神用組成物の製造方法。
１．カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  Ｓ３  ４．６ｍｍφ×１００ｍｍ
２．移動相；（Ａ）Ｈ２Ｏ
（Ｂ）ＭｅＣＮ
流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：フォトダイオードアレイ検出器
３．分析条件：
ｍｉｎ Ｂ  Ｃｏｎｃ（％）
０．０ １５
１５．０ ８５
２０．０ ８５
２０．５ １００
２５．０ １００
２５．０ １５
３２．０ １５
４．溶出（活性物質の回収）時間と阻害物質
ｍｉｎ ％
６〜  ７ ３４
１８〜１９ ３１
２４〜２５ ３０
【請求項７】
大麦、米麹を原料とする焼酎製造において副生する固液分離をしていない麦焼酎蒸留残渣に対して３倍量の酢酸エチルを混合し、低温にて３時間振とうし、麦焼酎蒸留残渣から脂溶性の画分を抽出し、含有する酢酸エチル層を、ロータリーエバポレーターにて酢酸エチルを蒸発させることで、特にノルエピネフェリントランスポーター阻害活性が高い分画前の残渣乾固物からなる組成物を得ることを特徴とする向精神用組成物の製造方法。
【請求項８】
大麦白麹（粉末）：糖化あり、又は大麦白麹（粒）ｐＨ調整後糖化の大麦白麹類を用いて高いノルエピネフェリントランスポーター阻害活性を発揮させることを特徴とする請求項５乃至７のいずれか１項に記載の向精神用組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、向精神用組成物及び該組成物の製造方法に関し、詳しくは、大麦焼酎蒸留残液から得られ優れた向精神作用を有し、医薬品、食品として使用できる向精神用組成物及び該組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、向精神薬というのは、中枢神経系に作用して主に精神の働きや不安や恐怖、抑うつなどの情動に影響を与える薬のことをいい、精神科或いは診療内科で使用される薬である。最近では、ストレスが大いに問題にされ、それ以外の科でも向精神薬はよく使用されている。
【０００３】
ところで、精神分裂病は、一疾患単位として確立されておらず、その病因は不明とされてきた。精神分裂病の症状は、精神運動興奮、幻覚、妄想などの陽性症状と、自発性減退、関心の消失、感情の平板化など陰性症状とに分けられる。
【０００４】
この様な症状には抗精神病薬が良く反応する。その臨床用量とドーパミンＤ２受容体遮断の力価は良く相関することが知られており、アンフェタミンやメタンフェタミン（ヒロポン）などの幻覚剤の中毒患者が分裂病様症状を呈し、パーキンソン病治療薬であるレボドパやアマンタジンも幻覚などの精神症状を現すことがある。
【０００５】
これらはいずれもドーパミン生合成阻害薬で増強され、キロシンの負荷によって抑制されることが知られている。
【０００６】
更に詳述すると、精神分裂病がどうして起こるのか、そのとき脳の中でどんなことが起こっているのか、まだ明らかではない。
【０００７】
しかし、多くの研究からいわれているのは、精神分裂病の患者では、脳のドーパミンを含む神経の働きが過剰になっているという説がある。
【０００８】
事実、抗精神病薬がドーパミン神経を遮断する作用を持っており、その作用が強い薬ほど精神分裂病を治療するのに必要な臨床用量が少なくして効く。
【０００９】
このように現在精神分裂病の治療に使われている抗精神病薬の多くのものが、ドーパミン神経を遮断する作用を持っている。
【００１０】
また、ドーパミン神経を遮断する作用を持つ薬は、一方で延髄にある嘔吐中枢はドーパミン神経の支配を受けているので、吐き気を止める制吐薬としての可能性を持つ。
【００１１】
また、うつ病に効く画期的な薬は三環系抗うつ薬と呼ばれるイミプラミンやアミトリプチリンが有名である。
【００１２】
これらの三環系抗うつ薬において、ノルエピネフェリン（ノルアドレナリン）神経やセロトニン神経で、一度シナプス（ニューロンの末端が他のニューロン或いは筋細胞と接合するところ）に出されたノルエピネフェリン（ノルアドレナリン）やセロトニンが、再び神経に取り込まれるのを妨害し、そのためシナプスに出てきたノルエピネフェリン（ノルアドレナリン）やセロトニンがいつまでもシナプスにあるためであろうと考えられている・・・いわゆる急性効果と、ノルエピネフェリン（ノルアドレナリン）受容体やセロトニン受容体の数が減少してくること・・・いわゆる慢性効果との２つが三環系抗うつ病薬の作用機作と考えられる。
【００１３】
ここで、うつ病について詳述する。うつ病とは、感情障害と呼ばれる病気であり、おもな症状は、気分が憂鬱だったり、寂しくなったりする抑うつ気分、将来に希望がもてなくて悲観的な考えばかりおこってくる抑うつ思考、意欲の減退、興味や関心の低下などをきたす病気である。
【００１４】
朝に抑うつ気分がひどいことが多く、その他に不眠症や食欲不振などもきたし、ひどいと自殺を試みたりするようになる。
【００１５】
図２６に抗うつ薬の作用メカニズムを示す。
【００１６】
最近では軽いうつ病が増えてきており、これを含めてうつ病の治療に使われるのが抗うつ剤である。
【００１７】
うつ病がなぜおこるのかは、まだはっきりとはわかっていない。しかし、脳のノルアドレナリンやセロトニンと呼ばれるモノアミノ神経伝達物質を減らす作用のあるレセルピンという薬を服用し続けると、うつ病になる人がいることが知られている。
【００１８】
また、ノルアドレナリンやセロトニンを代謝して、その作用をなくしてしまうモノアミノ酸化酵素という酵素の働きを阻害する薬で、うつ病が治ることも知られている。
この酵素の働きが抑えられると、ノルアドレナリンやセロトニンの活性が失われないため、うつ病が治ると最初のころは考えられていた。
【００１９】
その後、いろいろな検討が加えられた結果、うつ病は脳のノルアドレナリンやセロトニンが不足しておこるというほど単純な病気ではないことがわかってきた。
【００２０】
うつ病に効く画期的な薬が見つけられ、使用されだしたのは、１９５０年代の終わりごろからである。
【００２１】
これらの薬は、構造が３つの環からなっているので三環系抗うつ薬といわれている。イソプラミンやアミトリブチンなどの三環系抗うつ薬は、ノルアドレナリン神経やセロトニン神経で、一度シナプスに出されたノルアドレナリンやセロトニンが、再び受容体から神経に取り込まれるのを妨害する。受容体に対する衝突確率を増加させ、伝達機構を増強するわけである。
【００２２】
現在、この再吸収過程にはトランスポーターとよばれるタンパク質が関係し、神経伝達物質の種類に対応した、個別のトランスボーターが存在すると考えられている。したがって、三環系抗うつ薬は、ノルアドレナリンまたはセロトニンのトランスポーターに対する阻害薬と考えることができる。
【００２３】
そのためシナプスに出てきたノルアドレナリンやセロトニンがいつまでもシナプスにあるために効くのだろう（急性効果）と考えられていた。
【００２４】
しかし、ここに大きな問題がでてきた。それは、うつ病患者に三環系抗うつ薬の投与を開始しても、すぐには抑うつ気分が改善せず、改善してくるのに２週間くらいの時間を要することである。
【００２５】
そこで薬物を２〜３週間くらい投与したときに起こってくる変化として、ノルアドレナリン受容体やセロトニン受容体の数が減少してくることが関係している（慢性効果）という考えが出された。
【００２６】
この説で抗うつ薬の作用機序（効くしくみ）のすべてを説明することはできない。
しかし、少なくとも抗うつ薬の作用機序にノルアドレナリン神経やセロトニン神経が関与していると考えられている。
【００２７】
特許文献１には、大麦を原料とする焼酎製造において副成する大麦焼酎蒸留残液を固液分離して液体分を得、該液体分を合成吸着剤を用いる吸着分離処理に付すことにより分取した非吸着画分からなり、血圧降下作用を有する組成物が開示されている。
【００２８】
特許文献２には、大麦を原料とする焼酎製造において副成する大麦焼酎蒸留残液を固液分離して液体分を得、該液体分にアルカリを添加してアルカリ可溶性画分を分取し、該アルカリ可溶性画分を酸で中和して中性可溶性画分を得、該中性可溶性画分にエタノールを添加することにより分取した、有機酸、タンパク質、及びヘミセルロースを含有し、且つ所定の分子量分布及び成分組成を有するエタノール不溶性画分からなる脂肪肝抑制作用を有する組成物が提案されている。
【００２９】
しかし、これらの特許文献１、２を含めて種々の先行技術を探しても大麦焼酎蒸留残渣に関して向精神活性に着目した技術は見当たらない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】特開２００５−１３０７３６号公報
【特許文献２】特許第３４５９８１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明者らは、ストレスの多い社会で特定の向精神活性を有する発酵生産物を探索する中、麦焼酎蒸留残渣にこれらの活性を確認した。
【００３２】
更に詳述すると、本発明者らは、各種焼酎蒸留残渣において副生される脂溶性物質中のドーパミントランスポーター、ノルエピネフェリントランスポーター、セロトニントランスポーターなどの向精神活性物質阻害を調べたところ、大麦焼酎蒸留残渣から抽出した物質中に強力な上記阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明の向精神用組成物は、脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物からなり、下記ＨＰＬＣ条件においてＨＰＬＣ分析のＲＴが６．０３、１９．０３、２０．１４、２５．２４に分画された各画分が阻害活性を有し、ドーパミン神経遮断活性、ノルエピネフェリン神経遮断活性、セロトニン神経遮断活性を備えることを最も主要な特徴とする。
１．カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  Ｓ３  ４．６ｍｍφ×１００ｍｍ
２．移動相；（Ａ）Ｈ２Ｏ
（Ｂ）ＭｅＣＮ
流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：フォトダイオードアレイ検出器
３．分析条件：
ｍｉｎ Ｂ  Ｃｏｎｃ（％）
０．０ １５
１５．０ ８５
２０．０ ８５
２０．５ １００
２５．０ １００
２５．０ １５
３２．０ １５
４．溶出（活性物質の回収）時間と阻害物質
ｍｉｎ ％
６〜  ７ ３４
１８〜１９ ３１
２４〜２５ ３０
【発明の効果】
【００３４】
請求項１、２記載の発明によれば、従来廃棄されていた大麦、麹を原料とする焼酎製造において副生する大麦焼酎蒸留残液を基にした脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物によって、上記ＨＰＬＣ条件においてＨＰＬＣ分析のＲＴが６．０３、１９．０３、２０．１４、２５．２４に分画された各画分が阻害活性を有し、ドーパミン神経遮断活性、ノルエピネフェリン神経遮断活性、セロトニン神経遮断活性、すなわち、ドーパミントランスポーター阻害活性９９％、ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性８８％、セロトニントランスポーター阻害活性６１％の阻害活性という優れた向精神用組成物を実現し提供することができる。
【００３５】
請求項３記載の発明によれば、ドーパミン神経遮断効果、ノルエピネフェリン神経遮断効果、セロトニン神経遮断効果を期待できるうつ薬としての用途を有する新規な向精神用組成物を実現し提供することができる。
【００３６】
請求項４記載の発明によれば、ドーパミン神経遮断効果、ノルエピネフェリン神経遮断効果、セロトニン神経遮断効果を期待できる大麦発酵食品としての用途を有する新規な向精神用組成物を実現し提供することができる。
【００３７】
請求項５、６記載の発明によれば、請求項１又は２記載の発明の効果を奏する向精神用組成物を簡略に製造できる製造方法を実現し提供することができる。
【００３８】
請求項記７載の発明によれば、特にノルエピネフェリントランスポーター阻害活性が高い分画前の残渣乾固物からなる組成物を簡略に製造できる向精神用組成物の製造方法を実現し提供することができる。
【００３９】
請求項８記載の発明によれば、大麦白麹（粉末）：糖化あり、又は大麦白麹（粒）ｐＨ調整後糖化の大麦白麹類を使用することで、高いノルエピネフェリントランスポーター阻害活性を発揮させることができる新規な向精神用組成物を簡略に製造できる製造方法を実現し提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は本発明の実施例１における麦焼酎蒸留残渣脂溶性画分のクロマトパターンを表す図である。
【図２】図２は本発明の実施例１における９個の溶性画分の特異的なクロマトピークの紫外吸収スペクトラムを示す図である。
【図３】図３はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の概略原理説明図である。
【図４】図４はクロマトグラムの概略説明図である。
【図５】図５は本実施例１におけるＨＰＬＣの機器構成及び分析条件を示す図である。
【図６】図６は本実施例１における米焼酎の焼酎白麹菌及び焼酎黄麹菌、麦焼酎、芋焼酎のクロマトチャートを示す図である。
【図７】図７は本実施例１における焼酎黄麹菌、麦焼酎、芋焼酎の特異的な検出ピークのＵＶスペクトルを示す図である。
【図８】図８は麦焼酎蒸留残渣中の各フラクション別のＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性を示す図である。
【図９】図９は本実施例１における麦焼酎蒸留残渣をＨＰＬＣの溶出時間別に３０フラクションに分画した二次元クロマトチャートを示す図である。
【図１０】図１０は同上の主な検出ピークのＵＶスペクトルを示す図である。
【図１１】図１１は特定の大麦出麹（これを「麹Ｅ」と称する）中の生理活性物質の二次元クロマトパターンを示す図である。
【図１２】図１２は同上の主な検出ピークのＵＶスペクトルを示す図である。
【図１３】図１３は大麦白麹の糖化液の抽出方法を示すフローチャートである。
【図１４】図１４はｐＨ３．０、糖化時間３０分のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図１５】図１５はｐＨ３．０、糖化時間６０分のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図１６】図１６はｐＨ３．０、糖化時間１２０分のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図１７】図１７は図８に対応する麦焼酎蒸留残渣中の各フラクションのリテンションタイムにおける阻害率分布を示す図である。
【図１８】図１８は大麦白麹（粒）：糖化あり：ｐＨ３．０のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図１９】図１９は大麦白麹（粉末）：糖化あり：ｐＨ３．０のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図２０】図２０は大麦白麹（粒）：ｐＨ調整後糖化：ｐＨ３．０のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図２１】図２１は大麦白麹（粉末）ｐＨ調整後糖化：ｐＨ３．０のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図２２】図２２は大麦白麹熱処理：ｐＨ３．０のサンプルについてのクロマトパターンを示す図である。
【図２３】図２３は大麦発酵食品ハードカプセルについての成分及び成分量を示す図である。
【図２４】図２４は大麦発酵食品ハードカプセルを構成する蛋白成分におけるアミノ酸の１８種の成分及び成分量を示す図である。
【図２５】図２５は大麦発酵食品ハードカプセルについての試験結果を示す図である。
【図２６】図２６は抗うつ薬の作用メカニズムを示す説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、大麦焼酎蒸留残液から得られ優れた向精神作用を有し、医薬品、食品として使用できる組成物を提供するという目的を有するものである。
【００４５】
本発明は、脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物からなり、下記ＨＰＬＣ条件においてＨＰＬＣ分析のＲＴが６．０３、１９．０３、２０．１４、２５．２４に分画された各画分が阻害活性を有し、ドーパミントランスポーター阻害活性９９％、ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性８８％、セロトニントランスポーター阻害活性６１％の阻害活性を備える構成により上記目的を実現した。
１．カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  Ｓ３  ４．６ｍｍφ×１００ｍｍ
２．移動相；（Ａ）Ｈ２Ｏ
（Ｂ）ＭｅＣＮ
流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：フォトダイオードアレイ検出器
３．分析条件：
ｍｉｎ Ｂ  Ｃｏｎｃ（％）
０．０ １５
１５．０ ８５
２０．０ ８５
２０．５ １００
２５．０ １００
２５．０ １５
３２．０ １５
４．溶出（活性物質の回収）時間と阻害物質
ｍｉｎ ％
６〜  ７ ３４
１８〜１９ ３１
２４〜２５ ３０
【実施例】
【００４６】
以下、本発明の実施例に係る向精神活性を有する組成物及び該組成物の製造方法について図面を参照して詳細に説明する。
【００４７】
（実施例１）
本実施例において、大麦焼酎蒸留残液（残渣）を得るに際し、大麦焼酎の製造に用いる米麹は通常の大麦焼酎製造において行われている製麹条件で製造すればよく、用いる麹菌株としては一般に大麦焼酎製造で使用する白麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｍｕｔ．Ｋａｗａｔｈｉｉ）が好ましい。
【００４８】
また大麦焼酎の製造に用いる酵母は、一般に焼酎製造の際に使用する各種焼酎醸造用酵母を使用することができる。
【００４９】
大麦焼酎蒸留残液は、通常の大麦焼酎製造に用いられる常圧蒸留残液を使用する。固液分離をしていない大麦焼酎蒸留残液６ｌ（リットル）に対して酢酸エチル２．２５ｌを加え、２５０ｒｐｍの往復振とう（振盪）抽出を室温にて３時間行う。
【００５０】
抽出溶媒は酢酸エチルを使用するので水層に移行される物質は廃棄し、脂溶性の酢酸エチル層のみを回収し、ロータリーエバポレーターにて室温で蒸発乾固し、大麦焼酎蒸留残液１ｍｌに１９９．８ｍｇの脂溶性大麦焼酎蒸留残渣である乾固物を得た。
【００５１】
（大麦焼酎蒸留残渣混合物の神経遮断効果）
本発明者らは、表１に示すように、大麦焼酎蒸留残渣に特異的に見出されるある特定のピークから得られた混合物質に強力なドーパミン神経遮断効果（ドーパミントランスポーター阻害活性）、ノルエピネフェリン神経遮断効果（ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性）、セロトニン神経遮断効果（セロトニントランスポーター阻害活性）を見出した。
【００５２】
【表１】
0005937555.tif 000002
【００５３】
ドーパミントランスポーター阻害活性の測定は以下のように行った。すなわち、４０μｇのヒトドーパミントランスポーター遺伝子をコードしているＣＨＯ細胞とリガンドとして０．１５ｎＭ〔１２５Ｉ〕ＲＴＩ−５５をｐＨ７．４トリスＨｃｌバッファー下で３時間、４℃にて反応させ、ＣＨＯ細胞膜への〔１２５Ｉ〕の取り込み量を測定した。非結合体は１０μＭのノミフェンシンを添下した。
【００５４】
ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性の測定は、４０μｇのヒトノルエピネフェリントランスポーター遺伝子をコードしているＭＤＣＫ細胞とリガンドとして０．２ｎＭ〔１２５Ｉ〕ＲＴＩ−５５をｐＨ７．４トリスＨｃｌバッファー下で３時間、４℃にて反応させ、ＭＤＣＫ細胞膜への〔１２５Ｉ〕の取り込み量を測定した。非結合体は１０μＭのディスプラミンを添下した。
【００５５】
セロトニントランスポーター阻害活性の測定は以下のように行った。
すなわち、３０μｇのヒトセロトニントランスポーター遺伝子をコードしているＨＥＫ２９３細胞とリガンドとして０．１５ｎＭ〔１２５Ｉ〕ＲＴＩ−５５をｐＨ７．４トリスＨｃｌバッファー下で３時間、４℃にて反応させ、ＨＥＫ２９３細胞膜への〔１２５Ｉ〕の取り込み量を測定した。非結合体は１０μＭのインプラミンを添下した。
【００５６】
これら３つの活性は、麦焼酎蒸留残渣脂溶性画分と、上述阻害活性の全く認められない米焼酎蒸留残渣脂溶性画分と、芋焼酎蒸留残漆脂溶性画分のクロマトチャートを比較すると、図１に示すように、麦のみに見られる特異的なＡ〜Ｉの９つのピークを確認した。
【００５７】
これらの９つのピークをフラクションコレクターで分離し、個々の上述阻害活性を調べた。
【００５８】
Ａ〜Ｉのピークの中で上述阻害活性を示した画分は、図２に示すように、Ｂ（リテンションタイム６．０３ｍｉｎ）、Ｆ（リテンションタイム１９．０３ｍｉｎ）及びＧ（リテンションタイム２０．１４ｍｉｎ）、Ｉ（リテンションタイム２５．２４ｍｉｎ）であり、これらの画分の阻害活性の再現性を確認すると、表１に示すように、Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｉの４画分の混合物には、ドーパミントランスポーター阻害活性７５％、ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性８２％、セロトニントランスポーター阻害活性６１％という高い阻害活性が確認された。
【００５９】
次に、それぞれのトランスポーターの阻害活性について詳述する。
ドーパミンは、ドーパミンニューロン細胞体及びその神経終末において、チロシンがチロシン水酸化酵素によりドーパとなった後、更にこれがドーパ脱炭酸酵素により脱炭酸されて生成される。生成されたドーパミンは顆粒内に貯蔵されている。
【００６０】
このドーパミン含有細胞が刺激され活動電位が発生すると、この衝撃が神経終末に伝わり、脱分極を起こす。脱分極がある大きさ（−５０ｍＶ以上）に達すると、ここの電位依存性カルシウムチャンネルが開放され、細胞外液のカルシウムイオンが流入する。
【００６１】
流入したカルシウムイオンは細胞内のドーパミン貯蔵顆粒に働くと、この顆粒は移動して膜に接着し開口放出により顆粒内のドーパミンが遊離する。
【００６２】
遊離したドーパミンはシナプス領域のドーパミン受容体に結合すると、このシグナルを細胞内へ伝達し、細胞に反応が起こる。これが統合されて固体としての反応が出現する。
【００６３】
受容体に結合したドーパミンの大部分はドーパミントランスポーターにより神経終末に取り込まれる。
【００６４】
ここで、トランスポーターの機能的役割について述べると、個々の細胞へ栄養を供給し、不要代謝産物を排除することがトランスポーターのもともとの存在目的であるが、多細胞生物においては、更に各組織特有の機能の一端を担当しているものもある。その顕著な例が上皮組織における上皮輸送と神経組織における神経伝達物質の回収である。
【００６５】
神経系においては、神経終末及びグリア細胞膜に神経伝達物質トランスポーターが存在し、放出された神経伝達物質をシナプス間隙或いは細胞外から取り除く役割を果たしている。
【００６６】
これは、神経伝達物質を単に回収して再利用するという目的の他に、特にアミノ酸系伝達物質を使用しているシナプスは酵素的に伝達物質を不活性化する機構をもたず、トランスポーターを介する取り込みがシナプス伝達の終結に重要な寄与をしているためである。
【００６７】
ドーパミントランスポーターは、７７０のアミノ酸残基よりなり、膜を１２回貫通する構造をもっている。ちなみに、このトランスポーターは幻覚剤のアンフェタミン及び覚醒剤のコカインによりブロックされ、ドーパミンの輸送は抑制される。
【００６８】
したがって、これらの薬物の存在下では、ドーパミンはシナプス領域に多量に存在することになり、ドーパミンの作用は増強される。
【００６９】
神経終末からドーパミンを遊離し、このトランスポーターも抑制する覚醒剤のメタアンフェタミンを皮下注射したり、或いは直接側座核に微量注入した場合、動物の自動運動は亢進する。
【００７０】
逆にレセルピンを注射してドーパミンを遊離駆逐しておくと、動物は無動となりカタレプシーを呈する。
【００７１】
精神分裂患者にみられる幻覚妄想、興奮、攻撃といった陽性症状は側座核などのドーパミン受容体が増加しているためと考えられている。
【００７２】
【表２】
0005937555.tif 000003
【００７３】
表２に示したように、市販ドーパミントランスポーター作用薬として知られるＧＢＲ−１２９０９（１−〔２−〔ｂｉｓ（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ〕ｅｔｈｏｘｙ〕ｅｔｈｙｌ）−４−〔３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ〕ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅの示すＩＣ５０：１．７ｎＭと同等の０．２０ｎＭを麦焼酎蒸留残渣脂溶性フラクションＢ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｉ混合物が示した事は本実施例１の顕著な特徴である。
【００７４】
次にノルエピネフェリントランスポーターについて述べる。
β−アドレナリン受容体（β受容体）は、種々の組織に存在し、交感神経又は副腎髄質より放出されたノルエピネフェリンとエピネフリン（リガンド）を結合し、生理応答を引き起こす。
【００７５】
アドレナリン受容体には、α受容体とβ受容体の２種が存在し、ノルエピネフェリンはα受容体に特異性が高く、イソプロテレノールはβ受容体に対して強い作用を示す。アドレナリン（エピネフリンン）は両受容体に非選択的に強く作用することが知られている。
【００７６】
ノルエピネフェリンの受容体であるα受容体は、一般に興奮性の作用を担い、α１受容体とα２受容体のサブタイプに分かれる。
【００７７】
特にα２受容体は、交感神経興奮によるノルエピネフェリン遊離を抑制する働き・・・すなわち、麦焼酎蒸留残渣脂溶性フラクションであるＢ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｉ混合物に類似の挙動を示す。
【００７８】
すなわち、中枢、末梢のアドレナリン作動性ニューロンにおいてノルエピネフェリン遊離抑制やコリン作動性ニューロンにおいてアセチルコリン遊離抑制、セロトニン作動性ニューロンにおいてセロトニン遊離抑制を行う。
【００７９】
この様な作用を持つノルエピネフェリントランスポーター阻害活性（８２％）が麦焼酎蒸留残渣脂溶性フラクションであるＢ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｉ混合物に見出された事は本実施例１の顕著な特徴である。ＩＣ５０は、０．１８（ｎＭ）であった。
【００８０】
次にセロトニントランスポーターについて述べる。
セロトニンは自然界に広く分布している。バナナ、木の実などの植物や動物の組織、蜂毒などにも含まれている。
【００８１】
ヒトを含む哺乳類では、生体内の約９０％は腸管のクロム親和性細胞（ＥＣ細胞）に存在しており、他は血小板と脳幹の縫線核群に分布する。
【００８２】
これらの細胞群から、腹側上行路、背側上行路、小脳路、下行性の延髄路及び廷髄脊髄路として各部位に投射している。
【００８３】
遊離したセロトニンは、近傍の知覚神経自由終末や平滑筋に作用し、様々な効果を引き起こす。
【００８４】
血小板には、神経終末部と同様にセロトニンを取り込む担体タンパクが膜に存在している。ＥＣ細胞から遊離した余剰セロトニンは毛細血管中に入り、血小板に取り込まれ、全身を循環する。
【００８５】
取り込まれたセロトニンは血小板凝集時に再び放出され、更に血小板擬集を促進させる。またヒトでは認められないが、ラットでは肥満細胞においてもセロトニンが生合成される。
【００８６】
セロトニンは、必須アミノ酸であるＬ−トリプトファンから生合成される。律速はＬ−トリプトファンをＬ−５−ヒドロキシトリプトファンに水酸化する過程で、テトラヒドロビオプテリンを補酵素とする反応である。
【００８７】
摂取されたＬ−トリプトファンのうち約１％がセロトニンになるが、他のモノアミン（ノルアドレナリン、ドーパミンなど）と異なり、接取するＬ−トリプトファン量が増加すると脳内のセレトニンも増加する。セレトニンはモノアミンオキシダーゼのうちタイプＡより不活性化され、尿中に排出される。
【００８８】
現在セレトニン受容体は少なくとも４種類に分類される。この分類は従来の薬理学的な結合実験の特異性に加えて、分子構造や細胞内情報伝達様式にその比重を置くもので、アデニル酸シクラーゼに負に共役している５−ＨＴ１受容体ファミリー、イノシトールリン脂質の代謝回転冗進を引き起こす５−ＨＴ２受容体ファミリー、リガンド作動性のイオンチャンネルを構成している５−ＨＴ３受容体、及びアデニル酸シクラーゼに正に共役している５−ＨＴ４受容体が含まれる。
【００８９】
循環器系では、中枢性５−ＨＴ１Ａ受容体興奮により、血圧低下及び心拍数減少作用が生じる。
【００９０】
雄性ラットでは性行動の亢進が、また、雌性ラットでは抑制される。体温についても５−ＨＴ１Ａ受容体興奮により低下する。末梢ではラット大静脈のノルアドレナリン遊離を抑制する。
【００９１】
ウシやヒトの脳動脈に５−ＨＴ１Ｂ受容体が存在し、収縮を引き起こすことから偏頭痛の治療薬として５−ＨＴ１Ｂ受容体作動薬が期待されている。
【００９２】
中枢神経系においては、５−ＨＴ３受容体拮抗薬が動物の行動に強く影響を及ぼすことから、精神病、不安、認知、薬物依存からの離脱、摂食行動に関与していることが示唆されている。
【００９３】
このような作用を持つセロトニントランスポーター阻害活性（６１％）が麦焼酎蒸留残渣脂溶性フラクションであるＢ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｉ混合物に見出された事は本実施例１の顕著な特徴である。ＩＣ５０は、０．２４（ｎＭ）であった。
【００９４】
ここで、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）について概説する。
【００９５】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）は、各種の固体又は液体を固定相として、その一端に吸着させた混合物を適当な溶媒（移動相）で処理し、各成分の吸着性や配分係数の差異に基づく移動速度の大小によって各成分を分離する技術で、図３に示すように、カラム１の下端からの溶出液について分析を行う点にＨＰＬＣの特徴がある。
【００９６】
すなわち、カラム中で各成分はそれぞれの配分係数に応じた移動速度で降下し、次々溶出液中にでてくるので、図４に示すような溶出液量（ｍｌ）と濃度Ｃに関する溶出曲線が得られる。
【００９７】
このような溶出分析を行うためには、溶離定数Ｒの値が１〜０．２になるような条件を選定するが、溶離定数Ｒの値が非常に異なっているときには、一つの成分の溶出が終わったあと溶離力のもっと強い溶離液に切り換える方法がよくとられる。これを分別溶出法という。
【００９８】
また、吸着性の強いアルミナ、活性炭、シリカゲルなどを吸着剤に使うと、吸着帯の後端が拡散して尾を引きがちであるが、これを防止するため、溶離液の濃度を連続的に高めていく「ブラジェント分析」や、どの成分よりも被吸着性の強い物質の溶液を流し込んで目的成分を順に溶出させる「置換分析法」などの工夫がなされている。
【００９９】
本実施例１の麦焼酎蒸留残渣の場合には、より明確なクロマトグラムを得るために「グラジェント分析」により分画を行った。
【０１００】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分析機器構成及び分析条件は図５に示す通りである。
【０１０１】
次に、蒸留残液抽出物の構成成分の差異を比較するため、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により実行した米焼酎の焼酎白麹菌及び焼酎黄麹菌、麦焼酎、芋焼酎についてのクロマトチャート及び検出ピークのＵＶスペクトルについて説明する。
【０１０２】
米焼酎の焼酎白麹菌及び焼酎黄麹菌、麦焼酎、芋焼酎のクロマトチャートを図６に、焼酎黄麹菌、麦焼酎、芋焼酎の特異的な検出ピークのＵＶスペクトルを図７に示す。
【０１０３】
米焼酎の場合、焼酎白麹菌、焼酎黄麹菌での菌種間による溶媒抽出濃縮物間には大きな違いは認められなかったが、麦焼酎では、図７に示すように、それぞれ特徴的な各Ａ、Ｂ、Ｃのようなピークが、芋焼酎では、図７に示すように、それぞれ特徴的な各Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄのようなピークが確認された。
【０１０４】
図６から理解されるように、麦焼酎にあって米焼酎にないものとか、米焼酎にあって芋焼酎にないものなど原料由来によって特徴的なクロマトピークがあるので、各原料由来の生理活性を比較すると、自ずとどのクロマトピークがその生理活性を示すか推察できる可能性があると推察される。
【０１０５】
（実施例２）
次に、実施例２について説明する。
【０１０６】
実施例１の場合と同様にして製造した酢酸エチル抽出乾固物について生理活性評価を実施した。
【０１０７】
本来ならばモノピークとしてとらえられた物質の分子量（Ｍｗ）を測定して活性評価をする場合が多いが、本抽出物中のどこに活性があるか不明なため各ピークの混合物として評価を実施した。
【０１０８】
よって分子量はこのような天然物の例で良く使われるＭｕ＝３００として換算し薬剤濃度としては１００μｍで調整し、実施例１の場合と同様にしてＬｅａｄ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｃｒｅｅｎを実施した。活性評価６５項目で５０％を超える有意な阻害活性は以下の３項目に認められた。
【０１０９】
ノルエピネフェリントランスポーター阻害活性  （７０％）
ドーパミン阻害活性                          （６３％）
セロトニン阻害活性                          （５２％）
【０１１０】
いずれもヒューマン細胞での活性である。これら３つの阻害活性の意味するところは抗うつ剤の可能性があることである。つまりアミンの神経細胞への輸送を阻害する活性を持っている。アミンの量が少なくなると「うつ」になることが知られている。つまり、アミン量が多いと「うつ」になりにくいとわれている。
【０１１１】
神経細胞においてアミンの量を多く入れないために、本抽出濃縮物をラットの細胞に注入すると症状が改善される可能性を示している。
【０１１２】
抗精神病薬は、精神化領域で、精神分裂症、非定型精神病、躁病、中毒性精神病、器質性精神病などの精神病状態の治療に用いられ、幻覚妄想や精神運動興奮に特異的な効果を持つ薬である。
【０１１３】
化学構造上から抗精神病薬は、フェノチアジン系、ブチロフェノン系、チオキサンテン系、ベンズアミド系、イミノジベンジル系などに分類されている。
【０１１４】
これらの薬の抗精神病作用は、ドーパミンＤ２受容体遮断作用によると考えられている。抗精神病薬は精神機能のみならず神経機能へも強い作用をもつことから神経遮断薬、またはその沈静作用から強力精神安定薬とも呼ばれる。
【０１１５】
抗神経病薬には錐体外路症状や自律神経症状などの副作用があり、長期投与により遅発性ジスキネジアなどの不随意運動の異常や、悪性症候群を惹起こともあるが、広く精神病の治療の基礎となっている。
【０１１６】
精神分裂病は、一疾患単位として確立されておらず、その病因は不明とされてきた。精神分裂病の症状は、精神運動興奮、幻覚、妄想などの陽性症状と、自発性減退、関心の消失、感情の平板化など陰性症状とに二大別される。
【０１１７】
陽性症状は、特に急性期、増悪期にみられ、多くの抗精神病薬によく反応し、その臨床用量とドーパミンＤ２受容体遮断の力価とはよく相関する。
【０１１８】
アンフェタミンやメタンフェタミン（ヒロポン）などの幻覚剤の中毒患者が分裂病様症状を呈し、パーキンソン病治療薬であるレボドパやアマンタジンも幻覚などの精神症状を現すことがある。
【０１１９】
これらはいずれもドーパミン生合成阻害薬で増強され、チロシンの負荷によって抑制される。本実施例２のスクリーニングで得られた混合物の活性はまさに本活性といえる。
【０１２０】
このような病理学的な特徴から、精神分裂病脳ではドーパミンＤ２受容体が増加していること、また、ドーパミン代謝物も増加していることが明らかになった。精神分裂病のある種の症状は、ドーパミン神経系の過剰活動と関連がありそうである。
【０１２１】
一般的な抗うつ薬の神経伝達物質取り込み阻害能及び受容体結合阻害能について表３に示した。
【０１２２】
【表３】
0005937555.tif 000004
【０１２３】
確かに市販薬剤に比べて評価に用いた本実施例２の試料から検出された活性は１００μＭと高い濃度での試験であり、通常の医薬の場合、薬埋活性として１０−８程度の活性強度が必要とされているので活性を１０００倍強くする必要がある。
【０１２４】
しかし、今回の試験に用いた試料は天然物であり、薬剤としてならば数ｍｇ〜数十ｍｇしか投与できないものが、その１０００倍の物を食べてもせいぜい数ｇ程度ということになり、まして食品由来物質であることから、特定健康食品としての用途もある。
【０１２５】
なお、本実施例２の試料は前述のとおりＨＰＬＣにより分画された混合物であるため、モノピークでの本活性が確認されれば純度も上げることも可能となる。
【０１２６】
（実施例３）
次に、麦焼酎蒸留残渣中のＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ活性評価の別の例について説明する。
【０１２７】
麦焼酎蒸留残渣中のＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性は、図８のＡＫＳ−９で表示されているが、８２％という極めて高い阻害活性が確認された。
【０１２８】
すなわち、実施例１の麦焼酎蒸留残渣に認められた７０％の阻害活性よりも更に強い活性が確認された。これらの事から、麦焼酎蒸留残渣には恒常的に本活性を有しているものと推察される。
【０１２９】
そこで、本実施例３では、極めて強いＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性物質を特定する目的で、図８に示すように各溶出時間別の（いわゆるフラクション別の）活性評価を行ったものである。
【０１３０】
図８に示すように、分画前では８２％の阻害活性を示していたが、分画後も活性は６〜７分の間で３４％、１８〜１９分の間で３１％、２４〜２５分の間で３０％と溶出時間が特定された。
【０１３１】
これらは、上述時間で溶出液中に強いＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害物質を集めることができることを意味している。
【０１３２】
本実施例３では、以下の方法により活性物質を現場で集めるようにした。すなわち、麦焼酎蒸留残渣に対して３倍量の酢酸エチルを混合し、低温にて３時間振とうし、麦焼酎蒸留残渣から脂溶性の画分を抽出する。
【０１３３】
抽出溶媒は酢酸エチルを用いているので水溶性の物質は抽出されず、脂溶性と言われるいわゆる油脂分が抽出される。
【０１３４】
次に、含有する酢酸エチル層を、ロータリーエバポレーターにて酢酸エチルを蒸発させることで、その残渣乾固物（活性物質混合物＝ＡＫＳ  ９）（分画前）を得ることができる。
【０１３５】
これらの残渣乾固物を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で溶出時間ごとの分画区を集めていく。
【０１３６】
ＨＰＬＣの条件を、既述した図５に示すように設定すれば、後は６〜７分の間に出てくる物、１８〜１９分の間に出てくる物、２４〜２５分の間に出てくる物を集めれば極めて強力なＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害物質を集めることができる。
【０１３７】
本実施例３で確認された麦焼酎蒸留残渣中のＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性は、抗うつ作用を持つ物質として注目される。
【０１３８】
（実施例４）
次に、麦焼酎蒸留廃液の酢酸エチルにより溶出される脂溶性活性区分を、活性の本体が何処にあるかを確認する意味で、ＨＰＬＣの溶出時間別に３０フラクションに分画した例について説明する。
【０１３９】
分画作業は、麦焼酎蒸留残渣５ｌに対して酢酸エチル３７５０ｍｌを混合し、室温にて往復振とうを３時間行い、脂溶性区を溶媒層に移行させた。
【０１４０】
本抽出方法により分離される物質は、水溶性の物質ではなく脂溶性物質として分けられる。
【０１４１】
抽出物は室温でロータリーエバポレーター（２５０ｒｐｍ）で乾固して、麦焼酎蒸留残渣１ｍｌ中に４３．２ｍｇの乾固物を回収した。
【０１４２】
ＨＰＬＣの条件は、図５に示す場合と同様であり、また、アセトニトリルと水でグラジェント分析を行い、フラクションコレクターにより３０分画した。
【０１４３】
このようにして分画された二次元クロマトチャートを図９に示し、また、２０５ｎｍで検出された主なピークの各リテンションタイム別（ＲＴ：２．６０ｍｉｎ、５．２０ｍｉｎ、５．８５ｍｉｎ、６．６４ｍｉｎ、７．４０ｍｉｎ、１０．８７ｍｉｎ１、９．１４ｍｉｎ、２０．２９ｍｉｎ、２３．８３ｍｉｎ、２５．３４ｍｉｎ、２７．１０ｍｉｎ）のＵＶスペクトルを図１０に示した。
【０１４４】
（実施例５）
次に、大麦焼酎蒸留残渣（分画前）に用いる特定の大麦出麹（これを「麹Ｅ」と称する）中の生理活性物質の抽出及びＨＰＬＣによる分画パターンの二次元クロマトパターン及びＵＶスペクトルについて図１１、図１２を参照して説明する。
【０１４５】
Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性（抗うつ剤の可能性）は、大麦焼酎蒸留残渣中にあることを既に述べたが、この阻害活性には、麹が関与しているのか、或いは、麹のつくる前駆物質に酵母を介した発酵・・・いわゆる低ｐＨアルコール発酵によって目的とする生理活性物質に変換するのかが不明であったので、これを知る上で本分析を実施したものである。
【０１４６】
活性のあった麦焼酎蒸留残渣と同様或いは類似ピークが製造方法を変えた大麦出麹で確認されれば、蒸留残渣の前処理など複雑な処理を行わなくても、同様のＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性を示せば、そのまま使える可能性がある。
【０１４７】
また、大麦出麹そのものを利用できれば、前処理等のハンドリングが蒸留残渣の処理より容易になることから健康食品素材として製品化するには工程上、煩雑さがなくなり簡略になることは自明である。
【０１４８】
まず、前記実施例１で述べたように、麦焼酎蒸留残渣にはＡ（ＲＴ：５．８９ｍｉｎ）、Ｂ（ＲＴ：１０．７７ｍｉｎ）、Ｃ（ＲＴ：１９．０３ｍｉｎ）のような他の焼酎には見られない特異的なＨＰＬＣのピークが確認されている。
【０１４９】
図１２に示すように、麹Ｅについては、大変興味深いことに、麦焼酎残渣の特異ピークＡ（ＲＴ：５．８９ｍｉｎ）と類似クロマトピークを麹ＥのＲＴ：５．８４ｍｉｎ、最大吸収３２３ｍＡｂｓで一致した。
【０１５０】
また、図１２に示すように、メインのピークの前の２つのピーク（麦焼酎蒸留残渣中の２１７ｍＡｂｓ、２３６ｍＡｂｓ）は、麹Ｅの２１７ｍＡｂｓ、２３６ｍＡｂｓとほぼ一致した。
【０１５１】
このことは、麹Ｅと麦焼酎蒸留残渣Ａのピークとが類似或いは一致するものと考えられ、このピークに我々の目的とするＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性を確認できれば、すなわちそこに活性中心があると考えることもできる。
【０１５２】
すなわち、麹ＥのＵＶスペクトルＲＴ５．８４ｍｉｎで分離される物質が我々の目的とするＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性本体である可能性が強いと考えられる。
【０１５３】
上述した麹Ｅについて、阻害活性評価を麦焼酎蒸留残渣の場合と同様な分析方法で行ったところ、Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性（８８％）、Ｄｏｐａｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性（９９％）、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性（６１％）と、麦焼酎蒸留残渣の場合よりも強力な阻害活性が確認された。いずれもヒューマン細胞での活性である。
【０１５４】
このような阻害活性の値が意味するところは、抗うつ剤の可能性あることである。
【０１５５】
神経細胞において、アミンの量を多く入れないために、大麦出の麹Ｅ抽出濃縮物をラットの細胞に注入すると、症状が改善される可能性を示している。
【０１５６】
つまり、麹Ｅを微粉化して経口投与することにより、麹Ｅが抗うつ剤としての効果が期待される。
【０１５７】
すなわち、麹Ｅは、本来食用可能な物質であることから、健康食品素材として食用することにより抗うつの効果が期待されるものと考えられる。
【０１５８】
サルモネラ菌を用いる系による大麦麹の変異原性（遺伝毒性）及び坑変異原性試験を行ったが、変異原性（遺伝毒性）は認められず、また、坑変異原性も認められなかった。したがって、大麦麹の発がん性及び抗がん性は認められなかった。
【０１５９】
大麦麹粉末について多数のマウスに単回経口投与毒性試験を行ったが、死亡例、一般状態の異常、病理解剖学的検査の異常所見は観察されず、毒性兆候は見られなかった。
【０１６０】
（実施例６）
大麦白麹の糖化時間を３０分、６０分、１２０分に調製した糖化液を入手し、糖化液の抽出を行った。
【０１６１】
すなわち、図１３に示すように、各サンプルをサンプル瓶に量り、サンプルの１０倍量の蒸留水を加えてよく溶かす。
【０１６２】
次に、それぞれｐＨ３．０、ｐＨ７．０、ｐＨ９．０にＨＣＬ及びＮａＯＨで調整する。
【０１６３】
そして、酢酸エチルを加え振とうし、酢酸エチル層を減圧乾固した後、再度酢酸エチルを加えて振とうする。
【０１６４】
次に、酢酸エチル層を前の乾固物に加え、再度減圧乾固する。
【０１６５】
次に、得られた各サンプルをメタノールに溶解し、遠心分離を行って、上澄み液をフィルター処理した後、これらをＨＰＬＣで処理しクロマトパターンの比較を行った。
【０１６６】
このように酢酸エチルで再抽出することにより糖を除去することができる。
【０１６７】
クロマトピーク数が多かったｐＨ３．０で、糖化時間３０分、６０分、１２０分の各サンプルについてのクロマトパターンを図１４、図１５、図１６に示す。
【０１６８】
なお、ｐＨ７．０、ｐＨ９．０では、抽出される成分が少なかったため、これらのクロマトパターンの図示を省略する。
【０１６９】
図１４、図１５、図１６から明らかなように、糖化時間によるクロマトチャートの違いは最もピークの多かったｐＨ３．０で比べると、糖化時間３０分、６０分、１２０分に差異は見出すことができなかった。
【０１７０】
既述したように、麹Ｅ（大麦白麹）のＲＴ５．８４ｍｉｎ、最大吸収３２３ｍＡｂｓは、実施例１の麦焼酎蒸留残液Ａ（ＲＴ５．８９ｍｉｎ）のクロマトパターンと一致していた。
【０１７１】
上述した各ｐＨでの分離パターンは、吸光度が異なるので一概に結論は出せないが、ｐＨ３．０抽出物、糖化３０分の２６０ｎｍにＲＴ５．５０７ｍｉｎを確認している。
【０１７２】
また、糖化６０分についてもＲＴ５．５１９に、糖化１２０分については、ＲＴ５．５０４に確認された。
【０１７３】
ｐＨ３．０で抽出したＲＴ５．５０４〜５．５１９付近のピークを集めた上で上述の抗うつ作用を持つ生理活性、すなわち、Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性、Ｄｏｐａｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性を実施例１の場合と同様にして確認することができる。
【０１７４】
次に、大麦白麹（粒）：糖化あり（ｐＨ３．０）（図１８）、大麦白麹（粉末）：糖化あり（ｐＨ３．０）（図１９）、大麦白麹（粒）：ｐＨ調整後糖化（ｐＨ３．０）（図２０）、大麦白麹（粉末）ｐＨ調整後糖化（ｐＨ３．０）（図２１）、及び、大麦白麹熱処理（図２２）の各サンプルについて実施例１の場合と同様にして実施したＨＰＬＣの分析処理結果について説明する。
【０１７５】
糖化液の抽出方法は図１３に示す場合と同様である。また、Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ＮＥ、Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性は、図８に示す場合と同様である。
【０１７６】
図１７は、図８に示す各フラクションタイムにおける阻害率の分布を示すものである。
【０１７７】
図１８乃至図２１に示す各クロマトチャート間の相違点を探してみると粉末、粒状間及び糖化の有無、ｐＨの調整の有無、熱処理の有無において大きな差を見出すことはできなかった。
【０１７８】
図１７は、図８に対応するものであり、Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ阻害活性に関して、特に強力な活性が認められた６〜７ｍｉｎ（３４％）、１８〜１９ｍｉｎ（３１％）、１９〜２０ｍｉｎ（２６％）、２４〜２５ｍｉｎ（３０％）における図１８〜図２２の各クロマトチャートに対応するそれぞれの阻害活性の有無を一覧表としてまとめたものである。
【０１７９】
図１８ではＲｔ２４〜２５ｍｉｎにピークが認められないので、粒より粉末（図１９）が適するものと考えられる。
【０１８０】
図２０、図２１を比較すると、図２０ではＲｔ２５．６４０ｍｉｎに特徴的なピークを確認したが、図２１には認められないので、図２０（大麦白麹粒ｐＨ調整糖化）が適すると考えられる。
【０１８１】
同様に、図２２にもＲｔ２５ｍｉｎ付近にピークが認められたので図２０か図２２を採用すべきものと考えられる。
【０１８２】
但し、図２０、図２２はサンプルの形状が異なっていたので一概に比較はできない。
【０１８３】
（大麦発酵食品の例）
上述した脂溶性大麦焼酎蒸留残渣を処理した乾固物を基に大麦発酵食品ハードカプセルを製造した。
【０１８４】
図２３に、大麦発酵食品ハードカプセルについての可食部１００ｇ当たりのエネルギーと、各成分及び成分量を示す。
【０１８５】
図２４に、前記大麦発酵食品ハードカプセルにおける蛋白構成アミノ酸１８種についての可食部１００ｇ当たりの各成分量を示す。
【０１８６】
図２５に、上記大麦発酵食品ハードカプセルについて、原核類であるバクテリア類、耐熱性芽胞菌類及び大腸菌類と、真菌類である酵母類及び糸状菌類とについて食品衛生検査法に基づいて行った試験結果を示す。
【０１８７】
試験結果は、バクテリア類に関しては検出限界以下であり、耐熱性芽胞菌類、大腸菌類及び酵母類に関しては、いずれも不検出であった。また、糸状菌類に関しては７．０×１０２／ｇであった。
【産業上の利用可能性】
【０１８８】
本発明の組成物は、抗うつ剤等の医薬品、向精神活性目的の健康食品などとして広範に使用可能である。
【符号の説明】
【０１８９】
１    カラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１７】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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