(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号４〜８、１２、および１３のうちいずれか１つの配列を有する化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
前記化合物が配列番号１２の配列を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
前記化合物が、
ｉ）約４キロダルトン〜約４０キロダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールポリマーに連結され；
ｉｉ）少なくとも１つのリジン残基を介して長鎖脂肪酸に連結され；
ｉｉｉ）アミド化されていないか、または、１つまたは複数のタンパク質分解酵素のアミノ酸コンセンサス配列により隣接され；または、
ｉｖ）ペプチド模倣体
である、請求項１若しくは２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
小分子に共役された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
前記小分子は、治療剤、抗炎症剤または抗癌剤である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
前記小分子は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
加齢関連神経変性疾患、中枢神経系障害、ハンチントン病または他のＣＡＧコドンリピート伸長病、網膜疾患、自己免疫疾患、乾性角結膜炎、ＩＩ型糖尿病、敗血症、急性または慢性心血管疾患、急性または慢性腎疾患、急性または慢性肺疾患、全身性高血圧、造血器癌、肉芽腫、摂食障害、急性または慢性肝疾患、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、中枢神経系の老化、および、切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドン（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎ−ｆｒａｍｅ  ｓｔｏｐ  ｃｏｄｏｎ）を原因の一部とする疾患、から選択される疾患を、対象において、処置、管理、または予防することに用いるための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｉ）前記加齢関連神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されるか、
ｉｉ）前記中枢神経系障害は、脳卒中、心臓発作または鈍器損傷によって引き起こされ、ここで好ましくは、前記鈍器損傷は、脳震とうまたは脊髄損傷であるか、
ｉｉｉ）前記網膜疾患は、糖尿病性網膜症、黄斑変性または緑内障であるか、
ｉｖ）前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、または全身性ループスエリテマトーデスであるか、
ｖ）前記敗血症は、細菌またはウイルス毒素によって引き起こされるか、
ｖｉ）前記急性または慢性心血管疾患は、心筋梗塞、アテローム硬化症、または再狭窄であるか、
ｖｉｉ）前記急性または慢性腎疾患は、虚血／再灌流傷害、腎炎、または薬剤誘発性腎毒性であるか、
ｖｉｉｉ）前記急性または慢性肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、または肺動脈高血圧症であるか、
ｉｘ）前記造血器癌は、白血病、リンパ腫、プラズマ細胞増殖症または多発性骨髄腫などのリンパ性または骨髄性の造血器癌であるか、
ｘ）前記急性または慢性肝疾患は、虚血／再灌流傷害、肝炎、若しくは脂肪肝であるか、
ｘｉ）切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする前記疾患は、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、フルレル症候群、腎障害シスチン症、多発性嚢胞腎疾患、網膜色素変性症、および毛細血管拡張性運動失調症から選択されるか、または
ｘｉｉ）角結膜炎は、老化、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患は、血液癌または自己免疫疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対象は、グルココルチコイドによる処置に対して耐性がある、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記グルココルチコイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記血液癌は、多発性骨髄腫である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項８に記載の医薬組成物であって、
ｉ）前記対象は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスの１つまたは複数から選択される一次治療で処置されているか；または、
ｉｉ）前記対象は、カルムスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、またはサリドマイドによる処置を含む一次治療で処置されている、医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象は、リンパ性癌または骨髄性癌（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩を含んでなる、対象の特定の細胞または組織に対する標的化小分子送達に用いるための医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、前記細胞または組織の表面上の１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合し、受容体介在性エンドサイトーシスにより、前記細胞または組織の内部に侵入することができる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項５または６に記載の化合物を含んでなり、前記化合物は、抗炎症剤に共役している、関節性リウマチを処置することに用いるための医薬組成物。
【請求項１９】
請求項５または６に記載の化合物を含んでなり、前記化合物は、抗癌剤に共役している、多発性骨髄腫を処置することに用いるための医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象は、前記化合物以外の予防または治療剤での処置による体の１または複数の主要臓器に対する損傷、外傷または急性若しくは慢性疾患を有する、請求項７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物は、１または複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合し、および／または、前記化合物以外の予防または治療剤での処置による前記対象の体の１または複数の主要臓器に対する１または複数の損傷、外傷または急性若しくは慢性疾患を低減する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項７〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
ｉ）前記化合物は、前記対象の血中で１０−１４Ｍ〜１０−６Ｍをもたらす用量での投与のために製剤化されるか、
ｉｉ）前記化合物は、約１ｐｍｏｌ／ｋｇ体重／時間〜約２０ｐｍｏｌ／ｋｇ体重／時間の速度での静脈内注入投与のために製剤化されるか、
ｉｉｉ）前記化合物は、約１〜１２時間である静脈内注入投与のために製剤化されるか、
ｉｖ）前記化合物は、１日あたり１回または複数回の腹腔内注入のために製剤化されるか、
ｖ）前記化合物は、１週間あたり１回または複数回の皮下注入のために製剤化されるか、
ｖｉ）前記化合物は、１週間あたり１回または複数回の筋肉内注入のために製剤化されるか、
ｖｉｉ）前記化合物は、１日あたり１回または複数回の鼻腔内投与のために製剤化されるか、
ｖｉｉｉ）前記化合物は、１日あたり１回または複数回のエアロゾル投与のために製剤化されるか、
ｉｘ）前記化合物は、１日あたり１回または複数回の経口投与のために時間依存性製剤またはｐＨ依存性製剤中に製剤化されるか、
ｘ）前記化合物は、制御放出または持続放出のために製剤化されるか、
ｘｉ）前記化合物は、リポソームまたは微粒子中へのカプセル化後に投与のために製剤化されるか、
ｘｉｉ）前記化合物は、デンドリマー中へのカプセル化後に経皮投与のために製剤化されるか、
ｘｉｉｉ）前記化合物は、金属ステントまたは生分解性ステントをコーティングしている、または
ｘｉｖ）前記化合物は、細胞保護アジュバントと組み合わせた投与のために製剤化される、
組成物。
【請求項２３】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、
ｉ）体の１または複数の主要臓器への損傷が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスの１または複数での処置によるか、または、
ｉｉ）体の１または複数の主要臓器への損傷が、非共役治療剤若しくは抗癌剤、モノクローナル抗体若しくは生理活性ペプチドに共役された治療剤若しくは抗癌剤、または非共役生理活性ペプチドによる処置による、
医薬組成物。
【請求項２４】
前記損傷が、神経系、心臓、肺、腎臓、肝臓、耳または胃腸管に対するものである、請求項２０または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記細胞保護アジュバントが、アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、またはＮ−アセチルシステインである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、治療剤または抗癌剤に共役されている、請求項７〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、１つまたは複数の抗癌剤と共に追加の抗癌作用を有する、請求項７〜２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記対象が、アミノグリコシドで処置されており、かつ、前記化合物が前記アミノグリコシドの投与から生じる副作用を抑制または低減するために投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記アミノグリコシドが、アミカシン、アルベカシン、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パロモマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、トブラマイシン、アストロマイシンまたはアプラマイシンである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、前記アミノグリコシドにより引き起こされる腎毒性または聴器毒性を抑制または低減する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記予防剤または治療剤が、抗癌剤、ステロイド、抗炎症剤またはアミノグリコシドである、請求項２０、２１、２３および２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記対象が哺乳類である、請求項７〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記対象がヒトである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物に前記小分子を連結することを含んでなる、請求項５または６に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＣＡＰ／血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）受容体：ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２受容体に対するアゴニストである、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）の新規類似体に関する。これらのＰＡＣＡＰ類似体は、（限定はされないが）加齢関連神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症など）、脳卒中、心臓発作および鈍器損傷（ｂｌｕｎｔ  ｆｏｒｃｅ  ｔｒａｕｍａ）（脳震とうおよび脊髄損傷など）によって引き起こされる中枢神経系に対する損傷、ハンチントン病および他のＣＡＧコドンリピート伸長病、網膜疾患（糖尿病性網膜症、黄斑変性および緑内障など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、およびループスエリテマトーデスなど）、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、ＩＩ型糖尿病、（細菌およびウイルス毒素を含む）細菌および／またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性および慢性心血管疾患（心筋梗塞、アテローム硬化症および再狭窄など）、急性および慢性腎疾患（虚血／再灌流傷害、腎炎および薬剤誘発性腎毒性など）、急性および慢性肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および肺動脈高血圧症など）、全身性高血圧、血液癌（白血病、リンパ腫およびプラズマ細胞増殖症など）、摂食障害、急性および慢性肝疾患（虚血／再灌流傷害、肝炎および脂肪肝など）、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、ＡＩＤＳ認知症症候群、および中枢神経系の老化、を含む広範囲の内科的障害に対する予防／治療剤として使用可能である。好適な放射性核種に共役されたこれらのＰＡＣＡＰ類似体は、播種性癌および転移性腫瘍の限局化、診断および処置において使用可能であり、また、小分子治療薬に共役されたものは、標的化薬剤送達のためのベクターとして使用可能である。本発明はまた、本発明の１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物が、単独使用されるかまたは１つまたは複数の他の予防／治療剤と併用されるような医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）が、ヒツジ視床下部から、ラット下垂体前葉細胞培養物中でのアデニル酸シクラーゼ活性に対するその刺激能に基づいて単離された（Ｍｉｙａｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １６４：５６７−５７４頁、１９８９年）。ＰＡＣＡＰは、３８（ＰＡＣＡＰ３８；配列番号１）または２７（ＰＡＣＡＰ２７；配列番号２）アミノ酸による２つのα−アミド化ペプチドとして存在する。両方のペプチドは、同じＮ末端の２７個のアミノ酸を有し、同じプロホルモンから合成される。ＰＡＣＡＰ３８の配列は、すべての哺乳類において同一であり、かつ、鳥類および両生類のオルソログとはわずか１つのアミノ酸だけ異なる（Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。ＰＡＣＡＰは、セクレチン／血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）／成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）ファミリーのメンバーであり、また、ＰＡＣＡＰ２７は、ＶＩＰ（配列番号３）と６８％の配列同一性を有する。ＰＡＣＡＰは、脳および精巣において最も豊富に存在するが、膵臓、副腎、胸腺、脾臓、リンパ節、および十二指腸粘膜を含む他の器官においては有意なレベルで存在する（Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。ＰＡＣＡＰは、プレプロホルモンとして合成され、主にプロホルモン転換酵素１、プロホルモン転換酵素２およびプロホルモン転換酵素４によって処理される（Ｌｉら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ６９：２１７−２２６頁、１９９９年；Ｌｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３７２３−３７３０頁、２０００年）。静脈内注射後におけるラットの血流中の［１２５Ｉ］−ＰＡＣＡＰ３８の半減期は、５〜６分である（Ｂａｎｋｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２６７：６９０−６９６頁、１９９３年）。セクレチン／ＶＩＰ／ＧＨＲＨファミリーのメンバーは、主にアミノジペプチダーゼ、特にジペプチジルペプチダーゼＩＶにより、血漿中で分解される。（Ｚｈｕら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２２４１８−２２２３頁、２００３年）。
【０００３】
ＰＡＣ１受容体と称される、ＰＡＣＡＰに特異的な受容体は、数種の脊椎動物種からクローン化されている（Ａｒｉｍｕｒａ、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４８：３０１−３３１頁、１９９８年；Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。それは、７つの推定上の膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体であり、かつ、複数のシグナル伝達経路に共役された糖タンパク質受容体のファミリーに属する（ＳｅｇｒｅおよびＧｏｌｄｒｉｎｇ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ４：３０９−３１４頁、１９９３年）。ＰＡＣＡＰは、ＰＡＣ１受容体に高親和性に結合するだけでなく、ＶＩＰ１（ＶＰＡＣ１）およびＶＩＰ２（ＶＰＡＣ２）受容体に、ＶＩＰに匹敵するかまたはそれより大きい親和性で結合する。他方では、ＶＩＰは、ＰＡＣ１受容体にＰＡＣＡＰより１，０００倍低い親和性で結合する（Ａｒｉｍｕｒａ、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４８：３０１−３３１頁、１９９８年）。ラットＰＡＣ１受容体の少なくとも１０個のスプライス変異体は、クローン化されており、各変異体は、シグナル伝達経路の異なる組み合わせに共役される（Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。「第２の」メッセンジャーは、アデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼＣ、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、およびカルシウムを含む。ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体は、異なる種類の細胞内で、Ｇαｓおよび／またはＧαｉに共役されうる。ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体は、多数の異なるタイプの正常および癌細胞、例えば、副腎髄質および交感神経節におけるカテコールアミン含有細胞；中枢神経系におけるミクログリア、星状細胞および数種のニューロン；ならびに、免疫系におけるＴおよびＢリンパ球、マクロファージ、好中球、および樹状細胞、において発現される（Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。ＰＡＣＡＰは、副腎髄質からのカテコールアミン分泌の強力な刺激剤（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）であるが（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６９：Ｅ９０３−Ｅ９０９、１９９５年）、活性化マクロファージからの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ）−６およびＩＬ−１２の分泌の強力な阻害剤である（ＧａｎｅａおよびＤｅｌｇａｄｏ、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ１３：２２９−２３７頁、２００２年）。本発明に関してより詳細には、ＰＡＣＡＰは、Ｃ６膠芽腫細胞（Ｄｕｆｅｓら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１：９１−１０２頁、２００３年）、ＡＲ４−２Ｊ膵臓癌細胞（Ｂｕｓｃａｉｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０３：１００２−１００８頁、１９９２年）およびＭＣＦ−７乳癌細胞（Ｌｅｙｔｏｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ５６：１７７−１８６頁、１９９９年）の増殖を刺激するが、ＨＥＬ骨髄性白血病細胞（Ｈａｙｅｚら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １４９：１６７−１８１頁、２００４年）、ＳＷ４０３結腸腺癌細胞（Ｌｅｌｉｅｖｒｅら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  １０：１３−２６頁、１９９８年）およ��多発性骨髄腫細胞（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年；図３および４を参照）の増殖を阻害する。
【０００４】
ＰＡＣＡＰは、新規の下垂体刺激因子（ｈｙｐｏｐｈｙｓｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）についてのスクリーニングの間に単離されたが、すぐに、それが多面作用性（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ）ペプチドであることが明らかになった（Ａｒｉｍｕｒａ、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４８：３０１−３３１頁、１９９８年；Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。ＰＡＣＡＰの極めて強力な神経保護／神経栄養特性が、その単離後すぐに、いくつかの研究室により検討された。ＰＡＣＡＰおよびＶＩＰの細胞保護効果は、神経系においては、身体の任意の他の主要臓器の場合よりもはるかに広範に試験されている。様々なインビトロモデルにおけるＰＡＣＡＰによって保護された細胞種は、小脳顆粒細胞、後根神経節細胞、交感神経節細胞、中脳ドーパミン作動性ニューロン、および基底前脳コリン作動性ニューロンを含む（Ａｒｉｍｕｒａ、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４８：３０１−３３１頁、１９９８年；Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。ＰＡＣＡＰはまた、ラット海馬ニューロン／グリア共培養物中で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のエンベロープ糖タンパク質であるｇｐ１２０によって誘発される神経細胞死を阻止した。用量応答曲線は、二相性であり、１０−１３Ｍおよび１０−１０Ｍでピークを有した（Ａｒｉｍｕｒａら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ７３９：２２８−２４３頁、１９９４年）。本試験における重要な実験結果は、Ｋｏｎｇらによって確認されており（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９１：４９３−５００頁、１９９９年）、彼らは、一次マウス皮質ニューロン／グリア共培養下で、神経毒としてリポ多糖を使用した。１０−１２Ｍでの神経保護効果は、培地中での亜硝酸塩の蓄積における有意な低下と相関した。ニューロン／グリア共培養下での「低い」（フェムトモル）用量のＰＡＣＡＰの神経保護効果は、ＭＡＰキナーゼ阻害剤のＰＤ９８０５９によって阻害されたが、「高い」（ナノモル）用量のＰＡＣＡＰの神経保護効果は、ＰＤ９８０５９による作用を受けなかった（Ｌｉら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７：９１−１０６頁、２００５年）。しかし、ナノモル用量のＰＡＣＡＰの神経保護効果は、タンパク質キナーゼＡ阻害剤のＲｐ−ｃＡＭＰによって阻害された。
【０００５】
脳における神経保護のためにペプチドを使用する場合の欠点として、血液脳関門を通過するその低い輸送能や、全身投与後の循環におけるその短い半減期が挙げられる。しかし、ＰＡＣＡＰ３８は、飽和性機序（ｓａｔｕｒａｂｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を介して血液から脳へ輸送されることが示されている（Ｂａｎｋｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２６７：６９０−６９６頁、１９９３年）。したがって、ＰＡＣＡＰ３８は、心臓発作および脳卒中の一般的なインビボでの前臨床モデルにおける神経保護剤として試験された。ラットにおける４つの血管閉塞を用い、心臓発作の脳への影響がモデル化された（広範な一過性前脳虚血（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ））。前脳への血流は、１５分間中断された。１５分間の閉塞後、媒体注入ラットにおける７日後、海馬のＣＡ１領域内における錐体細胞の数の有意な減少が認められた。閉塞後７日目での錐体細胞の数の減少は、ＰＡＣＡＰ３８が連続的に静脈内注入されたラットにおいて有意に食い止められた（Ｕｃｈｉｄａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７３６：２８０−２８６頁、１９９６年）。ラットにおける中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）を用い、脳卒中（一過性局所的脳虚血）がモデル化された。中大脳動脈は、腔内フィラメント技術（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて、２時間閉塞された。ＰＡＣＡＰ３８の連続的静脈内注入を、一過性ＭＣＡＯの開始から４、８または１２時間後に開始した結果、ＭＣＡＯの開始から４８時間後、梗塞容量がそれぞれ、約５１％、約２２％または約１２％低下した（Ｒｅｇｌｏｄｉら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３１：１４１１−１４１７頁、２０００年）。これらの観察によると、脳内でのＰＡＣＡＰの濃度における小さい変化が、損傷に対する神経細胞の脆弱性を改変しうることが示唆される。
【０００６】
神経系における低濃度のＰＡＣＡＰの神経保護効果は、間接的なものであり、おそらくは少なくとも４つの異なる機序によって媒介される。（１）ＰＡＣＡＰは、強力な抗炎症ペプチドである。それは、活性化マクロファージにおける誘導性の一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘導を阻害し、活性化マクロファージにおける炎症性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１２の産生を阻害し、また、活性化マクロファージにおける抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の産生を刺激することが示されている（ＧａｎｅａおよびＤｅｌｇａｄｏ、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １３：２２９−２３７頁、２００２年）。ＰＡＣＡＰは、それが炎症プロセスでの内因性の負の調節因子（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）であることから、おそらくは炎症カスケードにおける複数のステップで炎症を阻害する。ＰＡＣＡＰはまた、活性化ミクログリア細胞（神経系における常在性マクロファージ様細胞である）の極めて強力な「不活性化剤」である（Ｋｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９１：４９３−５００頁、１９９９年；Ｄｅｌｇａｄｏら、Ｇｌｉａ  ３９：１４８−１６１頁、２００２年）。（２）フェムトモル（１０−１５Ｍ）濃度のＰＡＣＡＰは、マウスニューロン／グリア共培養下での活性依存性神経栄養因子におけるｍＲＮＡのレベルを上昇させる（Ｄａｖｉｄら、「Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」［３３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ］、Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｌｏｕｉｓｉａｎａ，＃３８．１［要約］、２００３年）。さらに、「反応性」グリア細胞に対するＰＡＣ１受容体の数は、損傷後に増加する（Ｕｃｈｉｄａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７３６：２８０−２８６頁、１９９６年）。Ｂｒｅｎｎｅｍａｎら（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３６：２７１−２８０頁、２００２年）は、フェムトモル濃度のＰＡＣＡＰが星状細胞培養下でのＲＡＮＴＥＳの放出を刺激し、かつＲＡＮＴＥＳの免疫中和がニューロン／グリア共培養下でのＰＡＣＡＰの神経保護効果を低下させることを過去に示していた。（３）Ｙａｎｇら（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１９：５９５−６０３頁、２００６年）は、フェムトモル濃度のＰＡＣＡＰが、中脳ニューロン／グリア共培養下で、ミクログリアＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性および細胞外スーパーオキシドレベルを阻害することを示した。（４）ＦｉｇｉｅｌおよびＥｎｇｅｌｅ（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：３５９６−３６０５頁、２０００年）は、ＰＡＣＡＰが、グルタミン酸輸送体ＧＬＴ−１およびＧＬＡＳＴの発現を増加させ、かつ星状細胞内でのグルタミン酸代謝酵素グルタミンシンテターゼの活性を高めることを報告した。ＰＡＣＡＰのこれらの効果の場合、グルタミン酸作動性神経伝達を低下させることが想定されることになる。神経系におけるＰＡＣＡＰの細胞保護特性についての広範囲の試験により、他の臓器におけるＰＡＣＡＰの細胞保護特性を試験するための確固たる枠組みが提供されている。
【０００７】
天然ＰＡＣＡＰは、少なくとも４つの異なる研究室における治験責任医師により、正常なヒト志願者に（Ｃｈｉｏｄｅｒａら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ６４：２４２−２４６頁、１９９６年；Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８２：３０９３−３０９８頁、１９９７年；Ｄｏｂｅｒｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３７：６６５−６７２頁、２００７年；Ｍｕｒｃｋら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９２：Ｅ８５３−Ｅ８５７、２００７年）、また、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認のプロトコル下で、多発性骨髄腫を有する患者に（Ｌｉら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２８：１８９１−１８９５頁、２００７年）、既に投与されている。報告された唯一の有害な効果は、一過性紅潮であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＰＡＣＡＰは、インビトロで極めて強力なペプチドである。しかし、薬剤としてのＰＡＣＡＰの有用性は、腎臓による迅速なタンパク質加水分解および迅速な濾過の双方に起因する、全身投与後の循環におけるその非常に短い半減期によって制限される。したがって、タンパク質加水分解に対して耐性を示し、かつ／または腎臓による濾過の速度を低下させているＰＡＣＡＰ類似体に対する需要が存在する。
【０００９】
本明細書中の参考文献の引用または考察は、かかる参考文献が本発明に対する先行技術であることの承認として、解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体でのアゴニストであり、かつ、いくつかの主要な内科的障害に対する前臨床のインビトロおよびインビボモデルにおいて有意な生物学的活性を有する、天然ヒトＰＡＣＡＰ３８および天然ヒトＰＡＣＡＰ２７の新規ペプチド類似体を作製した。本発明の新規ＰＡＣＡＰ類似体は、ペプチド化学の方法によって合成することが可能である。
【００１１】
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０−Ａ１１−Ａ１２−Ａ１３−Ａ１４−Ａ１５−Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６−Ａ２７−Ａ２８−Ａ３０−Ａ３１−Ａ３２−Ａ３３−Ａ３４−Ａ３５−Ａ３６−Ａ３７−Ａ３８−Ｒ２
によって定義することが可能である、下記にさらに詳述される予防／治療および診断目的として使用可能な新規ＰＡＣＡＰ類似体またはその薬学的に許容できる塩を特徴とし、ここで、
Ａ１は、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐａｌ、またはＤ−Ｐａｌであり；
Ａ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ｈＳｅｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ３は、Ｐｉｐであり；
Ａ４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ５は、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｃｈａ、Ｂｉｐ、またはＮａｌであり；
Ａ７は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ａ８は、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＧｌｕであり；
Ａ９は、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ｎａｌ、またはＴｒｐであり；
Ａ１１は、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはＯｒｎであり；
Ａ１３は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ｎａｌ、またはＴｒｐであり；
Ａ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはＯｒｎであり；
Ａ１５は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ１６は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ；Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ１７は、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ１８は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ１９は、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ２０は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ２１は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ２２は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ２３は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ２４は、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、またはＡｃｐｒであり；
Ａ２５は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ｈＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ２６は、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ２７は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｇａｂａ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ２８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ２９は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎであるか、または除かれ；
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎであるか、または除かれ；
Ａ３１は、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｃｈａ、Ｎａｌであるか、または除かれ；
Ａ３２は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎであるか、または除かれ；
Ａ３３は、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ａｓｐ；Ｄ−Ａｓｐ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ３４は、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎであるか、または除かれ；
Ａ３５は、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ３６は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎであるか、または除かれ；
Ａ３７は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｂ、Ａｃｈ、Ａｃｐｅ、Ａｃｐｒであるか、または除かれ；
Ａ３８は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎであるか、または除かれ；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルおよびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルの群から独立に選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルコキシル、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルの群から独立に選択される。
【００１２】
他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、配列番号４〜１３から選択される配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチド、またはその類似体もしくはペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）、およびその薬学的に許容できる塩、である。さらに他の実施形態では、本化合物は、薬学的に許容できる担体を有する組成物中に存在する。さらに他の実施形態では、ポリペプチドは、１つまたは複数の放射性核種（例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６２Ｚｎ、６３Ｚｎ、７０Ａｓ、７１Ａｓ、７４Ａｓ、７６Ｂｒ、７９Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２２Ｘｅ、１７５Ｌｕ、１５４Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５６Ｇｄ、１５７Ｇｄ、１５８Ｇｄ、９４ｍＴｃ、９４Ｔｃ、および９９ｍＴｃ）または小分子（例えば、治療剤または抗癌剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムス）に複合される。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、加齢関連神経変性疾患、中枢神経系障害、ハンチントン病または他のＣＡＧコドンリピート伸長病、網膜疾患、自己免疫疾患、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、ＩＩ型糖尿病、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性または慢性心血管疾患、急性または慢性腎疾患、急性または慢性肺疾患、全身性高血圧、血液癌、摂食障害、急性または慢性肝疾患、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）認知症症候群、中枢神経系の老化、および切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドン（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎ−ｆｒａｍｅ  ｓｔｏｐ  ｃｏｄｏｎ）を原因の一部とする疾患から選択される疾患を処置するか、管理するか、または予防するための方法であって、必要とする対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に、有効量の１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を特徴とする。本方法のいくつかの実施形態では、加齢関連神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されるか；中枢神経系障害は、脳卒中、心臓発作または鈍器損傷によって引き起こされ、ここで好ましくは、鈍器損傷は、脳震とうまたは脊髄損傷であるか；網膜疾患は、糖尿病性網膜症、黄斑変性または緑内障であるか；自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、またはループスエリテマトーデスであるか；セプトシス（ｓｅｐｔｓｉｓ）は、細菌またはウイルス毒素によって引き起こされるか；急性または慢性心血管疾患は、心筋梗塞、アテローム硬化症、または再狭窄であるか；急性または慢性腎疾患は、虚血／再灌流傷害、腎炎、または薬剤誘発性腎毒性であるか；急性または慢性肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、または肺動脈高血圧症であるか；血液癌は、リンパ性または骨髄性の造血器癌であり、ここで好ましくは、前記リンパ性または骨髄性の造血器癌は、白血病、リンパ腫、プラズマ細胞増殖症、多発性骨髄腫、または腺癌であるか；急性または慢性肝疾患は、虚血／再灌流傷害、肝炎、および脂肪肝であるか；、あるいは切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする疾患は、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、フルレル症候群、腎障害シスチン症、多発性嚢胞腎疾患、網膜色素変性症、および毛細血管拡張性運動失調症から選択される。
【００１４】
本発明の第２の態様の他の実施形態では、対象は、ＰＡＣＡＰ様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷、外傷、または急性または慢性疾患を有する。他の実施形態では、対象は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パラオモマイシン（ｐａｒａｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン（ｖｅｒｄｍｉｃｉｎ）、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムス、の１つまたは複数から選択される一次治療で処置されている（例えば、対象は、カルムスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、またはサリドマイドによる処置を含む一次治療で処置されている）。別の実施形態では、対象は、リンパ性癌または骨髄性癌（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）を有する。
【００１５】
本発明の第２の態様のさらに他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体の１つまたは複数に結合し、および／または、ＰＡＣＡＰ様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する対象の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する１つまたは複数の損傷、外傷、または急性または慢性疾患を低下させる。他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、本発明の第１の態様の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、対象は、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾン）による処置に対して耐性を示す。別の実施形態では、対象におけるＰＡＣＡＰ様化合物の投与は、対象がＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）またはＶＡＤ（ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン）レジメンを用いて処置される場合、プレドニゾンまたはデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイドの投与と置き換わる。
【００１６】
本発明の第２の態様の他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、約４キロダルトン〜約４０キロダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールポリマーに結合される。さらに他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、本発明の第１の態様の化合物の１つまたは複数の非アミド化（ｕｎａｍｉｄａｔｅｄ）（遊離酸）形態であり、また化合物は、１つまたは複数のタンパク質分解酵素におけるアミノ酸共通配列によって隣接されうる。本方法はまた、ペプチド模倣体である、本発明の第１の態様のＰＡＣＡＰ様化合物の投与を含みうる。
【００１７】
本発明の第１の態様のさらに他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、対象の血液中で１０−１４Ｍ〜１０−６Ｍの濃度をもたらす用量で投与される。別の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、約１ｐｍｏｌ／ｋｇ体重／時間〜約２０ｐｍｏｌ／ｋｇ体重／時間の速度での静脈内注入によって投与される。他の実施形態では、本化合物は、約１〜１２時間かけて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、鼻腔内に、またはエアロゾルとして、１日、１週、１か月、または１年ごとに１回または複数回（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回）注射される。他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、時間依存性またはｐＨ依存性の製剤で、１日、１週、１か月、または１年ごとに１回または複数回、経口投与されるか、ＰＡＣＡＰ様化合物は、制御放出製剤または持続放出製剤として投与されるか、ＰＡＣＡＰ様化合物は、リポソームまたは微粒子でのカプセル化後に投与されるか、ＰＡＣＡＰ様化合物は、デンドリマーでのカプセル化後に経皮的に投与されるか、ＰＡＣＡＰ様化合物は、金属ステントまたは生分解性ステントをコーティングするように使用されるか、またはＰＡＣＡＰ様化合物は、１つまたは複数の他の細胞保護アジュバント（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ）、例えば、アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、またはＮ−アセチルシステインと併せて投与される。
【００１８】
本発明の第２の態様の他の実施形態では、身体の１つまたは複数の主要臓器（例えば、神経系、心臓、肺、腎臓、肝臓、耳、または胃腸管）に対する損傷は、ＰＡＣＡＰ様化合物以外の予防剤または治療剤（例えば、抗癌剤、ステロイド、またはアミノグリコシド）によって引き起こされる。予防剤または治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８（ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（商標））、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パラオモマイシン（ｐａｒａｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスのうちの１つまたは複数であってもよい。さらに他の実施形態では、身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷は、非複合の治療剤または抗癌剤、モノクローナル抗体または生理活性ペプチドに複合された治療剤または抗癌剤、あるいは非複合の生理活性ペプチドによる処置に起因する。他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、治療剤または抗癌剤に複合されるか、あるいはＰＡＣＡＰ様化合物は、１つまたは複数の他の抗癌剤（例えば、本明細書中に記載のもの）とともに投与される場合、追加的な抗癌効果を有する。一実施形態では、対象は、造血器癌、骨髄増殖性疾患、または多発性骨髄腫に対して、１つまたは複数の治療剤または抗癌剤で処置されている。他の実施形態では、対象は、アミノグリコシドで処置されており、またＰＡＣＡＰ様化合物は、投与することで、前記アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パラオモマイシン（ｐａｒａｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、トブラマイシン、アストロマイシン、およびアプラマイシン）の投与に起因する副作用が阻害または低減される。他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パラオモマイシン（ｐａｒａｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、トブラマイシン、アストロマイシン、およびアプラマイシン）、特にゲンタマイシンによって引き起こされるネフォトキシシティ（ｎｅｐｈｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）または聴器毒性を阻害または低減する。
【００１９】
本発明の第３の態様は、１つまたは複数の放射性核種（例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６２Ｚｎ、６３Ｚｎ、７０Ａｓ、７１Ａｓ、７４Ａｓ、７６Ｂｒ、７９Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２２Ｘｅ、１７５Ｌｕ、１５４Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５６Ｇｄ、１５７Ｇｄ、１５８Ｇｄ、９４ｍＴｃ、９４Ｔｃ、および９９ｍＴｃ）に共役された、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む有効量の複合体を投与することによる、対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）における播種性癌または転移性腫瘍（例えば、血液癌、例えば、白血病、リンパ腫、または骨髄腫）の限局化、診断、または処置のための方法に関する。一実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、播種性癌または転移性腫瘍の１つまたは複数の細胞の表面上の１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合し、ＰＡＣＡＰ様化合物は、本発明の第１の態様の１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容できる塩（例えば、配列番号４〜１３から選択される配列に対して８５％〜１００％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチド）を含む。他の実施形態では、複合体は、１つまたは複数の病原菌または自己免疫疾患によって引き起こされる肉芽腫の要素である細胞を標的化し、対象は、リンパ性、骨髄性の造血器癌、または多発性骨髄腫に対する１つまたは複数の複合体で処置されている。
【００２０】
本発明の第４の態様は、１つまたは複数の放射性核種（１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６２Ｚｎ、６３Ｚｎ、７０Ａｓ、７１Ａｓ、７４Ａｓ、７６Ｂｒ、７９Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２２Ｘｅ、１７５Ｌｕ、１５４Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５６Ｇｄ、１５７Ｇｄ、１５８Ｇｄ、９４ｍＴｃ、９４Ｔｃ、および９９ｍＴｃ）または小分子（例えば、治療剤または抗癌剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パラオモマイシン（ｐａｒａｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムス）を、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物に共役することによる、複合体を生成する方法を特徴とする。他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物は、本発明の第１の態様の１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容できる塩（例えば、配列番号４〜１３から選択される配列に対して８５％〜１００％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチド）を含む。
【００２１】
本発明の第５の態様は、治療剤または抗癌剤の、対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）の特定の細胞または組織への送達を、１つまたは複数の小分子（例えば、治療剤または抗癌剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンＡ、Ｇ４１８、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、硫酸パラオモマイシン（ｐａｒａｏｍｏｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンＢ、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムス、または抗炎症剤）に共役された、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物（例えば、本発明の第１の態様の１つまたは複数の化合物（例えば、配列番号４〜１３から選択される配列に対して８５％〜１００％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチド））、またはその薬学的に許容できる塩、を含む有効量の複合体を対象に投与することにより、標的化するための方法を特徴とする。他の実施形態では、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物は、細胞または組織の表面上の１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合し、また複合体は、受容体介在性エンドサイトーシスにより、細胞または組織の内部に侵入する。
【００２２】
本発明の第５の態様の他の実施形態では、対象は、疾患（例えば、加齢関連神経変性疾患、中枢神経系障害、ハンチントン病または他のＣＡＧコドンリピート伸長病、網膜疾患、自己免疫疾患、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、ＩＩ型糖尿病、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性または慢性心血管疾患、急性または慢性腎疾患、急性または慢性肺疾患、全身性高血圧、血液癌、摂食障害、急性または慢性肝疾患、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）認知症症候群、中枢神経系の老化、または切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする疾患）を有する。本発明の第５の態様の方法のいくつかの実施形態では、加齢関連神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されるか；中枢神経系障害は、脳卒中、心臓発作または鈍器損傷によって引き起こされ、ここで好ましくは、鈍器損傷は、脳震とうまたは脊髄損傷であるか；網膜疾患は、糖尿病性網膜症、黄斑変性または緑内障であるか；自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、またはループスエリテマトーデスであるか；セプトシス（ｓｅｐｔｓｉｓ）は、細菌またはウイルス毒素によって引き起こされるか；急性または慢性心血管疾患は、心筋梗塞、アテローム硬化症、または再狭窄であるか；急性または慢性腎疾患は、虚血／再灌流傷害、腎炎、または薬剤誘発性腎毒性であるか；急性または慢性肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、または肺動脈高血圧症であるか；血液癌は、リンパ性または骨髄性の造血器癌であり、ここで好ましくは、前記リンパ性または骨髄性の造血器癌は、白血病、リンパ腫、プラズマ細胞増殖症、多発性骨髄腫、または腺癌であるか；急性または慢性肝疾患は、虚血／再灌流傷害、肝炎、および脂肪肝であるか；または、切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする疾患は、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、フルレル症候群、腎障害シスチン症、多発性嚢胞腎疾患、網膜色素変性症、および毛細血管拡張性運動失調症から選択される。
【００２３】
他の実施形態では、対象は、ＰＡＣＡＰ様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する、身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷、外傷、または急性または慢性疾患を有する。さらに他の実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体の１つまたは複数に結合し、および／または、ＰＡＣＡＰ様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する対象の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する１つまたは複数の損傷、外傷、または急性または慢性疾患を低減する。
【００２４】
さらに他の実施形態では、小分子は、抗炎症剤であり、対象は、関節リウマチに対して処置されており；小分子は、抗癌剤でおり、対象は、多発性骨髄腫に対して処置されており；予防剤または治療剤は、抗癌剤、ステロイド、抗炎症剤、またはアミノグリコシドである。
【００２５】
本発明の第６の態様は、対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に、放射性核種（例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６２Ｚｎ、６３Ｚｎ、７０Ａｓ、７１Ａｓ、７４Ａｓ、７６Ｂｒ、７９Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２２Ｘｅ、１７５Ｌｕ、１５４Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５６Ｇｄ、１５７Ｇｄ、１５８Ｇｄ、９４ｍＴｃ、９４Ｔｃ、または９９ｍＴｃ）に複合された、有効量の本発明の第１の態様のポリペプチド、またはその薬学的に許容できる塩、を投与することにより、対象における肉芽腫を検出するための方法を特徴とする。他の実施形態では、対象は、感染病または自己免疫疾患（例えば、結核またはクローン病）を有し；ポリペプチドは、標的細胞の表面上の１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合可能なＰＡＣＡＰ様化合物であり；対象は、結核に対して処置されており；対象は、結核に対する造影剤を含む、本発明の１つまたは複数の複合体で処置されており；対象は、９９ｍＴｃ−イソニコチニルヒドラジン（ＩＮＨ）で処置されており；対象は、クローン病に対して処置されており；対象は、クローン病に対する造影剤を含む、本発明の１つまたは複数の複合体で処置されている。
【００２６】
これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体は、（限定はされないが）加齢関連神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症など）、脳卒中、心臓発作および鈍器損傷（脳震とうおよび脊髄損傷など）によって引き起こされる中枢神経系に対する損傷、ハンチントン病および他のＣＡＧコドンリピート伸長病、網膜疾患（糖尿病性網膜症、黄斑変性および緑内障など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、およびループスエリテマトーデス）、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、ＩＩ型糖尿病、（細菌およびウイルス毒素を含む）細菌および／またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性および慢性心血管疾患（心筋梗塞、アテローム硬化症および再狭窄など）、急性および慢性腎疾患（虚血／再灌流傷害、腎炎および薬剤誘発性腎毒性など）、急性および慢性肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および肺動脈高血圧症など）、全身性高血圧、血液癌（白血病、リンパ腫およびプラズマ細胞増殖症など）、摂食障害、急性および慢性肝疾患（虚血／再灌流傷害、肝炎および脂肪肝など）、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、ＡＩＤＳ認知症症候群、および中枢神経系の老化を含む、ヒトまたは他の哺乳類における広範囲の内科的障害に対する予防／治療剤として使用してもよい。これらの種々の医療適用における根拠（ｒａｔｉｏｎａｌｅ）および参照文献（ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は、以下に記載され、実証される。
【００２７】
平均余命が伸びるにつれて、加齢関連神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症は、より蔓延するようになり、社会に対して多大な負担となっている。公表された文献によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、ニューロン（神経上皮細胞（ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ））を極めて広範囲の損傷に対してインビトロで保護しうることが示されている（Ａｒｉｍｕｒａ、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４８：３０１−３３１頁、１９９８年；Ｖａｕｄｒｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：２６９−３２４頁、２０００年）。一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、アルツハイマー病（Ｍｅｒｃｅｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ７６：２０５−２１５頁、２００４年；Ｗｕら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２７：３７７−３８６頁、２００６年；Ｄｏｇｒｕｋｏｌ−Ａｋら、Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２９：４１１−４２２頁、２００９年）、パーキンソン病（ＤｅｌｇａｄｏおよびＧａｎｅａ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １７：９４４−９４６頁、２００３年；Ｒｅｇｌｏｅｄｉら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １５１：３０３−３１２頁、２００４年；Ｃｈｕｎｇら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １４：１７０９−１７２５頁、２００５年；Ｄｅｇｕｉｌら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．１７：１４２−１５５頁、２０１０年）および筋萎縮性側索硬化症（Ａｒｉｍｕｒａら、１９９４年；Ｎｇｕｙｅｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２４：１３４０−１３４９頁、２００４年；Ｍａｒｄｅｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１７：２９１３−２９１９頁、２００７年）の処置において有効でなければならないことが示される。
【００２８】
一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）脳卒中（Ｒｅｇｌｏｄｉら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３１：１４１１−１４１７頁、２０００年；Ｃｈｅｎら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １３７：４−１９頁、２００６年）、心臓発作の中枢神経系後遺症（Ｕｃｈｉｄａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７３６：２８０−２８６頁、１９９６年；Ｌｅｎｔｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １２８３：５０−５７頁、２００９年）、および、脳および脊髄に対する鈍器損傷（Ｆａｒｋａｓら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １２３：６９−７５頁、２００４年；ＣｈｅｎおよびＴｚｅｎｇ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ３８４：１１７−１２１頁、２００５年；Ｋｏｅｖｅｓｄｉら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ  １３：７１−７８頁、２００８年）を含む、急性神経疾患の処置に対して有効でなければならないことが示される。
【００２９】
ハンチントン病は、進行性の認知および運動機能障害によって特徴づけられる致死的な常染色体優性疾患である。それは、ハンチントンをコードする遺伝子におけるＣＡＧコドン（グルタミン）リピートの伸長によって引き起こされる。神経病理学的特徴は、線条体におけるニューロンの変性である。ハンチントン病または他のＣＡＧコドンリピート疾患（球脊髄性筋萎縮および骨髄小脳失調など）に対する効果的治療は皆無である。一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された臨床実験および実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、ハンチントン病または他のＣＡＧコドンリピート疾患の処置にとって有効でなければならないことが示される（Ｅｍｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １７３：１７４−１７８頁、１９７９年；Ｔａｍａｓら、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０７０：５７０−５７４頁、２００６年；Ｆａｈｒｅｎｋｒｕｇら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１：１３９−１４８頁、２００７年）。
【００３０】
一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、（限定はされないが）糖尿病性網膜症（Ｓｚａｂａｄｆｉら、「ＶＩＰ，ＰＡＣＡＰ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」［Ｎｉｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ］、Ｋａｇｏｓｈｉｍａ、２００９年）、黄斑変性（Ｆｅｒｅｔら、Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｎｕｒｓ  ２８：３８７−３９２頁、２００７年；Ｓｅｋｉら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３６：５７−６０頁、２００８年）、および緑内障（Ｓｉｌｖｅｉｒａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１６０７５−１６０８０頁、２００２年；Ｏｓｂｏｒｎｅら、Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２３：９１−１４７頁、２００４年；Ａｔｌａｓｚら、Ｇｅｎ  Ｃｏｍｐ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １５３：１０８−１１４頁、２００７年；Ｓｅｋｉら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３６：５７−６０頁、２００８年）を含む網膜疾患の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００３１】
また、一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）関節リウマチ（Ａｂａｄら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６７：３１８２−３１８９頁、２００１年；Ｄｅｌｇａｄｏら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７：５６３−５６８頁、２００１年）、クローン病（Ａｂａｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２４：９６１−９７１頁、２００３年；Ａｒｒａｎｚら、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  １５：４６−５３頁、２００８年）、潰瘍性大腸炎（Ａｚｕｍａら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２１６：１１１−１１９頁、２００８年）、多発性硬化症（Ｋａｔｏら、Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ  １０：６５１−６５９頁、２００４年；Ｔａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０６：２０１２−２０１７頁、２００９年）、シェーグレン病（Ｌｏｄｄｅら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ６５：１９５−２００頁、２００６年；Ｎａｋａｍａｃｈｉら、「ＶＩＰ，ＰＡＣＡＰ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」［Ｎｉｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ］、Ｋａｇｏｓｈｉｍａ、２００９年）、およびＩ型糖尿病（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年）を含む自己免疫疾患の処置にとって有効でなければならないことが示される。さらに、ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、自己免疫疾患の病原性に関与する機序が重なる故、強皮症、特発性膜性腎症、ギラン・バレー症候群、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、およびループスエリテマトーデスの処置にとって有効であることが想定されることになる。
【００３２】
乾性角結膜炎（ドライアイ）は、涙液産生の減少または涙の蒸発の亢進（ここでは涙液産生の減少の方がはるかに一般的である）によって引き起こされる眼疾患である。涙液産生の減少の最も一般的な原因は、老化である。涙液産生の減少については、涙腺の、破壊、治療剤（アトロピン、三環系抗鬱剤およびモルヒネなど）または放射線照射後線維症に起因する分泌不全、および、全身性自己免疫疾患（ウェゲナー肉芽腫症、ループスエリテマトーデス、および特にシェーグレン病など）に関連した涙腺の分泌不全、を含む、極めて多くの他の原因が存在する。ドライアイはまた、ＬＡＳＩＫ手術に共通の副作用である。一般的なインビトロおよびインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術によって引きおこされる乾性角結膜炎（ドライアイ）の処置にとっても有効でなければならないことが示される（Ｌｏｄｄｅら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ６５：１９５−２００頁、２００６年；Ｆｕｋｉａｇｅら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １４３：２５５−２６２頁、２００７年；Ｇａａｌら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３６：３２１−３２９頁、２００８年；Ｎａｋａｍａｃｈｉら、「ＶＩＰ，ＰＡＣＡＰ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」（Ｎｉｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）、Ｋａｇｏｓｈｉｍａ、２００９年）。
【００３３】
膵臓のβ細胞は、ＰＡＣ１受容体およびＶＰＡＣ２受容体の双方を発現する（Ａｈｒｅｎ、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １１４４：２８−３５頁、２００８年）。ＰＡＣ１受容体欠損マウスは、野生型マウスに比べ、グルコース刺激性インスリン分泌を低下させ、またグルコース耐性を低下させていた一方（Ｊａｍｅｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０５：１３０７−１３１５頁、２０００年）、ＰＡＣ１受容体に特異的なアゴニストのマキサジランで慢性的に処理されたマウスは、生理食塩水で処理されたマウスに比べ、インスリンの基礎血漿レベルを上昇させ、グルコース耐性を増大させていた（Ｙｕら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２９：１３４７−１３５３頁、２００８年）。ＶＰＡＣ２受容体選択的アゴニストＢＡＹ５５−９８３７を連続注入されたマウスは、生理食塩水で処理されたマウスに比べ、インスリンの基礎血漿レベルを上昇させ、グルコース耐性を増大させていた（Ｔｓｕｔｓｕｍｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：１４５３−１４６０頁、２００２年）。これらの公表された記事によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、ＩＩ型糖尿病の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００３４】
一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、細菌およびウイルス毒素を含む、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる敗血症の処置にとって有効でなければならないことが示される（Ｄｅｌｇａｄｏら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２：１２００−１２０５頁、１９９９年；Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９９：１０５３−１０５８頁、２００２年、Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ７７：７２９−７３８頁、２００５年；ＣｈｏｒｎｙおよびＤｅｌｇａｄｏ、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７２：１２９７−１３０７頁、２００８年；Ｔａｎｇら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８：１６４６−１６５１頁、２００８年）。
【００３５】
一般的なインビトロおよびインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験により、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）心筋梗塞（Ｓａｎｏら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １０９：１０７−１１３頁、２００２年；Ｄｖｏｒａｋｏｖａ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １８：３８７−３９１頁、２００５年；Ｇａｓｚら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７：８７−９４頁、２００６年；Ｒｏｔｈら、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １１６３：５１２−５１６頁、２００９年）、アテローム硬化症（Ｏｉｓｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ７１：１５６−１６１頁、１９９３年；Ｃｈａｎｇ、Ｓｈｅｎｇ  Ｌｉ  Ｋｅ  Ｘｕｅ  Ｊｉｎ  Ｚｈａｎ  ２８：１３２−１３５頁、１９９７年）、および再狭窄（Ｏｉｓｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ７１：１５６−１６１頁、１９９３年；Ｂｒｕｃｈら、Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ３４：１１−１８頁、１９９７年；Ｓｕｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １０７：８８−９９頁、２０００年；Ｆｒｅｓｏｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１３：９０５−９１２頁、２００４年；Ｚｈａｎｇら、Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ３０：１１０５−１１１１頁、２００５年；Ｊｏｎｅｒら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２７：１８２−１８９頁、２００７年；Ｌｖら、Ｓｈｏｃｋ  ３１：１８５−１９１頁、２００９年）を含む、広範囲の急性および慢性心血管疾患の処置にとっても有効でなければならないことが示される。
【００３６】
一般的なインビトロおよびインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）虚血／再灌流（Ｒｉｅｒａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ７２：１２１７−１２２３頁、２００１年；Ｓｚａｋａｌｙら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３６：８９−９６頁、２００８年；図６および７を参照）、軽鎖免疫グロブリンの過負荷（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ    Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年）、ならびに、ゲンタマイシン（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年）、ストレプトゾトシン（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年）、シスプラチン（Ｌｉら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３１：５９２−６０２頁、２０１０年；図５を参照）、およびドキソルビシン（Ｒａｃｚら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４２：４１９−４２７頁、２０１０年；Ｍｏｒｕら、Ｃｉｒｃ  Ｊ  ７４：１１８３−１１９０頁）などの多数の一般に使用される治療剤によって引き起こされる損傷を含む、広範囲の急性腎損傷の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００３７】
一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）喘息（Ｌｉｎｄｅｎら、Ｔｈｏｒａｘ  ５８：２１７−２２１頁、２００３年；Ｏｎｏｕｅら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２８：１６４０−１６５０頁、２００７年）、慢性閉塞性肺疾患（Ｋｉｎｈｕｌｔら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２２：２１５１−２１５４頁、２００１年：Ｏｎｏｕｅら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２７１：１７５７−１７６７頁、２００４年；Ｏｎｏｕｅら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２８：１６４０−１６５０頁、２００７年）、嚢胞性線維症（Ａｍｅｅｎら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１２：８８７−８９４頁、１９９９年；Ｄｅｒａｎｄら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１：６９８−７０８頁、２００４年；Ｓｅｒｇｅｊｅｖａら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １１７：１４９−１５４頁；２００４年；Ｃｈａｐｐｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２７：２２６−２３８頁、２００８年；Ｒａｆｆｅｒｔｙら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３３１：２−１３頁、２００９年）、および肺動脈高血圧症（Ｏｔｔｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１０：３２４５−３２５１頁、２００４年；Ｈａｂｅｒｌｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  １５：１８−２２頁、２００７年；Ｓａｉｄら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５：１２６０−１２６８頁、２００７年；Ｓｚｅｍａら、「ＶＩＰ，ＰＡＣＡＰ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」［Ｎｉｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ］、Ｋａｇｏｓｈｉｍａ、２００９年）を含む、広範囲の急性および慢性肺疾患の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００３８】
全身性高血圧は、多遺伝子病である。ＰＡＣＡＰ遺伝子における多型は、全身性高血圧の発症の素因を示すように見られる（Ｒａｔｈｅｒｆｏｌｄら、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ａ  １２６：２４１−２４７頁、２００４年）。したがって、本発明はまた、対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）が全身性高血圧の増大したリスクを有するか否かを判定する方法を特徴とする。特に、本方法は、対象のＰＡＣＡＰ遺伝子における１つまたは複数の多型を検出するステップを含み、ここで、多型の存在は、対象における全身性高血圧の増大したリスクを示す。
【００３９】
癌は、先進工業国における死亡の主因である。化学療法は、播種性癌および転移性腫瘍に対する好ましい処置である。化学療法はまた、手術または放射線療法が局在化腫瘍を完全に根絶していない場合、あるいは手術または放射線療法を用いる補助治療として、使用されることが多い。一般的なインビトロおよびインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）リンパ性および骨髄性白血病などの血液癌、リンパ腫、および形質細胞障害（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫など）を含む血液癌の処置にとっても有効でなければならないことが示される。公表された文献によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、大部分の正常な造血細胞の増殖を阻害することが示唆される（例えば、ＯｔｔａｗａｙおよびＧｒｅｅｎｂｅｒｇ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３２：４１７−４２３頁、１９８４年；ＢｏｕｄａｒｄおよびＢａｓｔｉｄｅ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ２９：２９−４１頁、１９９１年；Ｔａｔｓｕｎｏら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：７２８−７３４頁、１９９１年；Ｔｒｅｊｔｅｒら、Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ  １６：１５５−１５８頁、２００１年）。ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、ＨＥＬ骨髄性白血病細胞の増殖を阻害することが示されている（Ｈａｙｅｚら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １４９：１６７−１８１頁、２００４年）。本発明の発明者らのうち２名は、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、多発性骨髄腫細胞の増殖を強力に阻害することを示した（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年；図３および４を参照）。本発明の発明者らのうち２名はまた、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、多発性骨髄腫を有する患者において有効であることを示した（Ｌｉら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２８：１８９１−１８９５頁、２００７年）。本発明の発明者らは最近、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、一般に使用される抗癌剤のカルムスチン、ビンクリスチンおよびサリドマイドによるリンパ性および骨髄性双方の造血器癌細胞の殺滅を促進することを示した（Ｌｉら、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８４４５、２００９年）。したがって、ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、リンパ性および骨髄性の造血器癌の処置において、単独療法薬（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および一般に使用される抗癌剤を伴う補助療法薬（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）の双方として有効でなければならない。
【００４０】
それに対し、公表された文献によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（全部ではないが）大部分の上皮癌細胞の増殖および生存を促進することが示唆される。Ｏｋａら（Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５５：１８９３−１９００頁、１９９９年）は、ＰＡＣＡＰが、ＨＰ７５ヒト下垂体腺腫細胞を、形質転換成長因子−β１による処置によって引き起こされるアポトーシス細胞死に対して保護することを報告し、ＰＡＣＡＰは、より最近では、ＰＣ−３アンドロゲン独立ヒト前立腺癌細胞（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｃａｎａｓら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３９：１０５０−１０５８頁、２００３年）およびＣＲＬ−２７６８ラット神経鞘腫細胞（Ｃａｓｔｏｒｉｎａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １２４１：２９−３５頁、２００８年）を、血清枯渇によって引き起こされるアポトーシス細胞死に対して保護することが示されている。Ｏｎｏｕｅら（ＦＥＢＳ  Ｊ  ２７５：５５４２−５５５１頁、２００８年）は、ＰＡＣＡＰが、ＲＩＮ−ｍ５Ｆインスリノーマ細胞を、抗癌剤のストレプトゾトシンによって引き起こされるアポトーシス細胞死に対して保護することを示した。さらに、ＰＡＣＡＰ（６〜３８）、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体アンタゴニストは、ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞（Ｌｅｙｔｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  １２５：１３１−１３９頁、１９９８年）、ＮＣＩ−Ｈ８３８ヒト非小細胞肺癌細胞（Ｚｉａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５５：４８８６−４８９１頁、１９９５年）およびＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞（Ｌｅｙｔｏｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ５６：１７７−１８６頁、１９９９年）の、ヌードマウスの異種移植片の成長を阻害した。したがって、ＰＡＣＡＰ様ペプチドの非経口投与を用い、（おそらく全部ではないが）大部分の固形上皮腫瘍を有する患者を処置することはできない。しかし、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体アンタゴニストの非経口投与を抗癌剤（その用量制限毒性は骨髄抑制であった）と併用することで、固形上皮腫瘍を有する患者を処置することができた。
【００４１】
ＢおよびＴリンパ球の活性を阻害するため、グルココルチコイドが、血液癌および自己免疫疾患を有する患者の処置において使用されることが多い。しかし、グルココルチコイドで処置された有意な患者の一部は、最終的にステロイドに対して耐性を示すようになる（ＢａｒｎｅｓおよびＡｄｃｏｃｋ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７３：１９０５−１９１７頁、２００９年）。本発明の発明者らは、たとえＢリンパ球がデキサメタゾンに耐性を示すようになった後であっても、依然として、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、デキサメタゾム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）を含むレジメンで処置されていた多発性骨髄腫を有する患者に由来するＢリンパ球の増殖を阻害しうることを示した（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ３１：２７１−２８２頁、２００３年）（図８および９を比較すること）。これらの実験によると、患者がグルココルチコイドに対して耐性を示すようになった後であっても、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、血液癌および自己免疫疾患を有する患者において有効でなければならないことが示される。
【００４２】
一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、摂食障害の処置にとって有効でなければならないことが示される（ＭａｔｓｕｄａおよびＭａｒｕｙａｍａ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２８：１７６１−１７６６頁、２００７年；Ｈａｗｋｅら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２９：１４８２８−１４８３５頁、２００９年；Ｍｏｕｎｉｅｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：４２４−４３５頁、２００９年）。
【００４３】
一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、（限定はされないが）虚血／再灌流傷害（Ｌｅｉｓｔｅｒら、Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ６６：１８６−１９２頁、２００２年；Ｌｅｉｓｔｅｒら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ  ２０：４２−４８頁、２００５年）、肝炎（Ａｌｌａｍ、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１２：６０３−６１２頁、２００７年；Ｌｕｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６０７：２２６−２３３頁、２００９年）および脂肪肝（Ｋｏｎｏら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８０：Ｇ１００５−Ｇ１０１２、２００１年；Ｔｈａｋｕｒら、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２２［Ｓｕｐｐｌ１］：Ｓ５３−５５６、２００７年；Ｃｅｄｅｒｂａｕｍら、Ａｒｃｈ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ８３：５１９−５４８頁、２００９年）を含む広範囲の急性および慢性肝疾患の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００４４】
骨粗鬆症は、骨塩密度の低下、ひいては骨折リスクの増大によって特徴づけられる。それは、男性より女性、特に閉経後女性において、より一般的である。骨粗鬆症はまた、多数のグルココルチコイドを有する抗癌治療レジメンに共通の副作用である。一般的なインビトロでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、骨粗鬆症の処置にとって有効でなければならないことが示される（Ｗｉｎｄｉｎｇら、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ８２：８７１−８８６頁、１９９７年；Ｍｕｋｏｈｙａｍａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２７１：１５８−１６３頁、２０００年）。
【００４５】
子癇前症は、妊娠期間の５〜１０％の間、通常は第二期および第三期の間に発症する、生命にかかわる疾患である。子癇前症は、胎盤内皮、腎臓および肝臓に対する障害を含む。主要な症状は、全身性高血圧、炎症および尿中タンパク質のレベルの上昇である。公表された臨床実験および一般的なインビトロおよびインビボでの前臨床モデルを用いる実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、子癇前症の処置にとって有効でなければならないことが示される（Ｈｏｌｓｔら、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  ９８：８０３−８０６頁、１９９１年；Ｓｔｅｅｎｓｔｒｕｐら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ６１：１９７−２０４頁、１９９６年；Ｋｉｎｈｕｌｔら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２２：２１５１−２１５４頁、２００１年；Ｌｅｅら、Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ２１：３９５−４０２頁、２００３年；Ｒａｃｚら、Ｇｅｎ  Ｃｏｍｐ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １５３：１１５−１２３頁、２００７年；Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年；Ｒｅｇｌｏｄｉら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３３：４４３−４４５頁、２０１０年）。
【００４６】
また、一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、細胞（Ｓｃｈａｒｆら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３６：７９−８８頁、２００８年；Ｋｉｍら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ５８：６４１−６５１頁、２００９年；Ｓａｋｕｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ  ４１：３４３−３４５頁、２００９年）および固形臓器移植（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ、Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ａｔｅｎｅｏ  Ｐａｒｍｅｎｓｅ  ６５：５９−７３頁、１９９４年；Ｒｉｅｒａら、２００１年；Ｆｅｒｅｎｃｚら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３７：１６８−１７６頁、２００８年；Ｊｕｎｇｒａｉｔｈｍａｙｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ８８：４７８−４８５頁、２００９年；Ｚｈａｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ８７：１１４０−１１４６頁、２００９年；図６を参照）の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００４７】
ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、節足動物における学習および記憶において重要な役割を果たす（ＦｅａｎｙおよびＱｕｉｎｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８：８６９−８７３頁、１９９５年；ＤｅＺａｚｚｏら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９：８７４０−８７４６頁、１９９９年）。一般的なインビボでの前臨床モデルを用いる哺乳類における公表された実験によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、正常老化（Ｏｔｔｏら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１：５５２０−５５２７頁、２００１年；Ｓａｃｃｈｅｔｔｉら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  ７６：１−６頁、２００１年）および病的老化（Ｄｅｇｕｉｌら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．１７：１４２−１５５頁、２０１０年）の間における認知障害の処置にとって有効でなければならないことが示される。
【００４８】
ヒト免疫不全ウイルスによる脳内のミクログリア細胞の感染によって引き起こされる重度の認知および運動障害であるＡＩＤＳ認知症症候群（ＨＩＶ脳症）。病理学的特徴は、ミクログリア活性化、ニューロンアポトーシスおよび脱髄を含む。ＶＰＡＣ２受容体の刺激は、ヒト免疫不全ウイルスのゲノムＤＮＡへの組込みを阻害することが示されている（Ｂｏｋａｅｉら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６２：３８−４９頁、２００７年）。さらに、ＰＡＣＡＰは、皮質ニューロンを、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１２０のエンベロープ糖タンパク質の毒性効果に対して保護し（Ａｒｉｍｕｒａら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ７３９：２２８−２４３頁、１９９４年；Ｂｒｅｎｎｅｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ３６：２７１−２８０頁、２００２年）、また活性化されたミクログリア細胞を「失活させる（ｄｅａｃｔｉｖａｔｅ）」（Ｋｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９１：４９３−５００頁、１９９９年；Ｄｅｌｇａｄｏら、Ｇｌｉａ  ３９：１４８−１６１頁、２００２年）ことが示されている。
【００４９】
中枢神経系の正常老化は、炎症誘発性サイトカインおよびスーパーオキサイドのレベルの上昇、および基底前脳コリン作動性ニューロンの数および歯状回の上衣下領域内での神経先祖細胞の増殖の速度の双方の減少を伴う（ＹｅおよびＪｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ９：１８３−１９２頁、２００１年；Ｇｏｄｂｏｕｔら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９：１３２９−１３３１頁、２００５年；Ｂａｓｋｅｒｖｉｌｌｅら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １７：１８１９−１８２３頁、２００６年）。細胞外スーパーオキサイドレベルの低下および歯状回の上衣下領域内での神経先祖細胞増殖の刺激は、老化の過程での認知能力を改善する（Ｓｕｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４６：１１３８−１１４４頁、２００５年；Ｈｕら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２６：３９３３−３９４１頁、２００６年）。ＰＡＣＡＰは、基底前脳コリン作動性ニューロンをアポトーシスに対して保護し、炎症を阻害し、細胞外スーパーオキサイドレベルを低下させ、歯状回の上衣下領域内での神経先祖細胞の増殖を刺激し、また学習および記憶を促進することが示されている（Ｔａｋｅｉら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２：２２７３−２２８０頁、２０００年；Ｏｔｔｏら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１：５５２０−５５２７頁、２００１年；Ｓａｃｃｈｅｔｔｉら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  ７６：１−６頁；２００１年；Ｍｅｒｃｅｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ７６：２０５−２１５頁、２００４年）。したがって、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、正常老化の過程での認知および運動機能低下を回復させるのに有効でなければならない。
【００５０】
本発明のＰＡＣＡＰ類似体および化合物は、好適な放射性核種と共役させ、ヒトまたは他の哺乳類における播種性癌および転移性腫瘍の限局化、診断および処置において使用し（Ｒａｄｅｒｅｒら、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ３９：１５７０−１５７５頁、１９９８年；Ｒｅｕｂｉ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２４：３８９−４２７頁、２００３年；Ｚｈａｎｇら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４４：９１−１００頁、２００７年；Ｂｏｄｅｉら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３２：３６０−３６９頁、２００９年）、および／または、小分子治療薬に共役させ、ヒトまたは他の哺乳類に対する標的化薬剤送達のためのベクターとして使用してもよい（Ｒｅｕｂｉ、２００３年；Ｍｏｏｄｙら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２８：１８８３−１８９０頁、２００７年）。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物（例えば、式（Ｉ）の配列（例えば配列番号４〜１３の配列）を有する１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物）に共役可能な、好適な放射性核種の例として、例えば、ガンマ線放射性核種、Ａｕｇｅｒ線放射性核種、ベータ線放射性核種、アルファ線放射性核種、または陽電子放出核種（例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６２Ｚｎ、６３Ｚｎ、７０Ａｓ、７１Ａｓ、７４Ａｓ、７６Ｂｒ、７９Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２２Ｘｅ、１７５Ｌｕ、１５４Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５６Ｇｄ、１５７Ｇｄ、１５８Ｇｄ、９４ｍＴｃ、９４Ｔｃ、および９９ｍＴｃ）が挙げられる。本発明のＰＡＣＡＰ類似体および化合物はまた、好適な造影剤と共役させ、様々な感染病または自己免疫疾患を有するヒトまたは他の哺乳類における肉芽腫の限局化において使用してもよい（例えば、Ｍｅｔｗａｌｉら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５７：２６５−２７０頁、１９９６年）。好適な造影剤の例として、例えば、９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、１５３Ｓｍ、１５６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および２１４Ｂｉが挙げられる。検出可能な標識として有用な金属成分は、重元素または希土類元素イオン由来の金属イオン、例えば、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ３＋、またはＣｒ２＋であってもよい。常磁性または超常磁性金属を含む複合体は、ＭＲＩイメージング用途における診断剤として有用である。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物と併用可能な常磁性金属として、限定はされないが、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙げられる。小分子の例として、４，０００ｇ／モル未満の分子量を有し、より好ましくは２００〜２，０００ｇ／モルの範囲内、例えば、２，０００ｇ／モル未満、１，０００ｇ／モル未満、またはさらに９００ｇ／モル未満の分子量を有する化合物が挙げられる。小分子の例として、限定はされないが、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、チオコルヒチン、コンブレタスタチン、ドリスタチン（ｄｏｌｉｓｔａｔｉｎ）、ドキソルビシン、メトトレキセート、ポドフィロトキシン、リゾキシン、リゾキシンＤ、タクソール、パクリタキセル、ＣＣ１０６５、およびメイタンシノイド、ならびに下記の治療剤および抗癌剤、が挙げられる。
【００５１】
最も一般に使用される癌治療薬の最大耐用量は、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器に対するその毒性効果によって制限を受ける。例えば、シスプラチンでの癌化学療法における用量制限毒性は、腎毒性であり（Ｋｉｎｔｚｅｌ、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ  ２４：１９−３８頁、２００１年）、ブレオマイシンでの癌化学療法における用量制限毒性は、肺毒性であり（Ｃｈａｎｄｌｅｒ、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｓｔ  Ｍｅｄ  １１：２１−３０頁、１９９０年）、またドキソルビシンでの癌化学療法における用量制限毒性は、心毒性である（ＴａｋｅｍｕｒａおよびＦｕｊｉｗａｒａ、Ｐｒｏｇ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ  ４９：３３０−３５２頁、２００７年）。いくつかの方法を用い、癌治療薬の最大耐用量が増加し、それ故、その治療有効性が増大した。例えば、抗癌剤を腫瘍細胞の内部に優先的に送達するため、癌治療薬は、腫瘍関連抗原に特異的なモノクローナル抗体（ＷｕおよびＳｅｎｔｅｒ、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２３：１１３７−１１４６頁、２００５年）または受容体が選択されたタイプの腫瘍において高度に発現された生理活性ペプチド（Ｒｅｕｂｉ、２００３年）に複合されている（例えば、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド、コレシストキニン／ガストリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、およびニューロペプチドＹ）。癌治療薬の有効性を高めるための代替戦略は、正常な組織を抗癌剤の細胞毒性効果に対して選択的に保護することである（Ｈｏｇｌｅ、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  Ｎｕｒｓ  ２３：２１３−２２４頁、２００７年）。
【００５２】
米国ＦＤＡは、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）およびメスナ（Ｍｅｓｅｎｅｘ）を含む抗癌剤としての使用において、いくつかの細胞保護剤を承認した。これらの細胞保護剤の中で、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用するものは全くない。
【００５３】
したがって、本発明はまた、外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の身体の主要臓器、例えば、脳、心臓、肺、腎臓、肝臓、および胃腸管に対する損傷の処置、管理、および予防のための方法および組成物に関する。本方法は、外傷、慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤によって引き起こされる病変を阻害するため、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体で活性を有する、本発明の１つまたは複数の新規ＰＡＣＡＰ類似体および化合物を有効量で投与するステップを含む。
【００５４】
ＰＡＣＡＰ様化合物は、ニューロン、心筋細胞、肝細胞、ならびに、肺、腎臓および胃腸上皮細胞を、濃度依存的様式で保護する上で極めて有効である。したがって、本発明は、これらの細胞を約１０−１３Ｍ〜１０−６Ｍの濃度のＰＡＣＡＰ様化合物で処理する方法に関する。これらの細胞が培養下にある場合、ＰＡＣＡＰ様化合物の濃度は、好ましくは培地中で１０−１３Ｍ〜１０−６Ｍの間である。これらの細胞が対象の臓器内に存在する場合、ＰＡＣＡＰ様化合物の濃度は、間質腔内または血液中で、好ましくは約１０−１３Ｍ〜１０−６Ｍの間である。本発明の組成物の一般に有効な濃度範囲内において、ピーク有効性（ｐｅａｋ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）が存在し、それを下回ると、組成物の有効性は有意な程度まで低下する。好ましい実施形態では、本発明のＰＡＣＡＰ組成物の濃度は、約１０−１３Ｍ〜約１０−６Ｍの間であり、それは、対象を、処置からの副作用を最小リスクにして処置することを可能にする（Ｒｅｇｌｏｄｉら、２０００年；Ｌｉら、２００７年）。好ましい実施形態では、ＰＡＣＡＰ様化合物の濃度は、約１０−９Ｍである。本発見は、ニューロン、心筋細胞、肝細胞、および肺、腎臓および胃腸上皮細胞の実質的保護をもたらすような低濃度での本発明の組成物の使用を可能にする。特定の実施形態では、本発明の組成物は、これらの細胞を損傷または死滅から保護する。これらの細胞の損傷または死滅は、外傷、慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤に起因しうる。
【００５５】
本発明の組成物は、１つまたは複数の抗癌剤による処置によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷の処置、管理または予防に対する最適濃度を得るため、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、またはそうでなければ血流中に投与してもよい。本発明の組成物の静脈内投与は、ボーラス注射として、持続注入として、またはボーラス注射とその直後の持続注入として、行ってもよい。好ましい実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍に呈して１つまたは複数の化学療法薬で処置されており、またＰＡＣＡＰ様アジュバントは、（任意の血清結合タンパク質を飽和するため）ボーラス注射、その直後の持続注入として投与される。
【００５６】
本発明の組成物は、肺（Ｄｏｂｅｒｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３７：６６５−６７２頁、２００７年）または脳（Ｎｏｎａｋａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２５：５１３−５１９頁、２００８年）の各々への優先的接近性を有するように、吸入によりまたは鼻腔内に投与してもよい。好ましい実施形態では、対象は、肺動脈高血圧症に対して、１つまたは複数の新規ＰＡＣＡＰ類似体で、吸入により処置される。別の好ましい実施形態では、対象は、脳震とうに対して、１つまたは複数の新規ＰＡＣＡＰ類似体で鼻腔内で処置される。
【００５７】
本発明の組成物は、異なるレベルの胃腸管または胃腸管の損傷領域の各々への優先的接近性を有するように、時間依存性（Ｇａｚｚａｎｉｇａら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  ３：５８３−５９７頁、２００６年）またはｐＨ依存性（Ｇａｌｌａｒｄｏら、Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  １３：４１３−４２３２００８）製剤で経口投与してもよい。好ましい実施形態では、対象は、クローン病または潰瘍性大腸炎に対して、１つまたは複数の新規ＰＡＣＡＰ類似体で処置される。
【００５８】
本発明の組成物は、制御放出（ＫｏｓｔおよびＬａｎｇｅｒ、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ４６：１２５−１４８頁、２００１年）または持続放出（ＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎおよびＦｕｒｒ、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １３：２７９−２９４頁、１９９０年）製剤で投与してもよい。好ましい実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍に対して、１つまたは複数の化学療法薬で処置される。
【００５９】
本発明の組成物は、リポソーム（Ｓｅｔｈｉら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３９１：３７７−３９５頁、２００５年）または微粒子（ＡｌｍｅｉｄａおよびＳｏｕｔｏ、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５９：４７８−４９０頁、２００７年）のカプセル化後に投与してもよい。
【００６０】
本発明の組成物は、デンドリマー（ＧｒａｙｓｏｎおよびＦｒｅｃｈｅｔ、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  １０１：３８１９−３８６８頁、２００１年）のカプセル化後に経皮的に投与してもよい。好ましい実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍に対して、１つまたは複数化学療法薬で処置される。
【００６１】
本発明の組成物は、相加または相乗効果を有するように、異なる作用機序を有する他の細胞保護用補助剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、例えば、アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン（ヒトケラチノサイト成長因子）、およびＮ−アセチルシステインと併せて投与してもよい。
【００６２】
本発明の組成物を使用し、非複合の抗癌剤と、モノクローナル抗体（ＷｕおよびＳｅｎｔｅｒ、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２３：１１３７−１１４６頁、２００５年）または１つまたは複数の生理活性ペプチド、例えば、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド、コレシストキニン／ガストリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、およびニューロペプチドＹ（Ｒｅｕｂｉ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２４：３８９−４２７頁、２００３年）に可逆的に複合された抗癌剤との双方によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷を処置、管理または予防することが可能である。
【００６３】
本発明の組成物を使用し、一部の癌細胞に対する一部の抗癌剤の有効性、特にリンパ性および骨髄性の造血器癌に対する一部の化学療法薬の抗癌活性、を直接的に促進することが可能である。
【００６４】
本発明の組成物を、放射性核種と共役し、播種性癌および転移性腫瘍を限局し、診断し、かつ処置することが可能である。
【００６５】
本発明の組成物を、小分子治療薬と共役し、治療薬の特異的な組織または細胞種への優先的送達を標的化することが可能である。
【００６６】
本発明の組成物を、好適な造影剤と共役し、様々な感染症または自己免疫疾患を有するヒトまたは他の哺乳類における肉芽腫を限局することが可能である。
【００６７】
本発明の組成物を使用し、金属ステントまたは生分解性ステントをコーティングし、冠動脈または他の大動脈の再狭窄を予防することが可能である（Ｈｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４：６００−６０５頁、２００１年；Ｂｕｔｔら、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ５：１４１−１５７頁、２００９年）。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】ＰＡＣＡＰ３８（配列番号１）、ＰＡＣＡＰ２７（配列番号２）、ＶＩＰ（配列番号３）、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号４）、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１５，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号５）、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１４，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号６）、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，２１，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号７）、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，２０，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号８）、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，Ａｌａ１７］ＰＡＣＡＰ２７（配列番号９）、Ｎ−アセチル［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，Ａｌａ１７］ＰＡＣＡＰ２７（配列番号１０）、［Ａｌａ２，１７，Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６］ＰＡＣＡＰ２７（配列番号１１）、および［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ２７（配列番号１２）の一次アミノ酸配列を示す表である。これらの化合物のすべては、下掲の図３または図１０のいずれかに記載の実験において使用されている。
【図２】Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ機を使用するマトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析（ＭＳ）によって測定された、１０の新規ＰＡＣＡＰ類似体（配列番号４〜１３）の分子量を、アミノ酸組成に基づいて計算された分子量と比較した表である。
【図３】ＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡＰ２７、ＶＩＰ、および８つの新規ＰＡＣＡＰ類似体の、軽鎖免疫グロブリンを分泌する骨髄腫細胞の増殖に対する阻害効果についてのＥＣ５０を記載した表である。軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト多発性骨髄腫細胞は、１０％非不活性化ウシ胎仔血清および０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。骨髄腫細胞増殖に対するＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡＰ２７、ＶＩＰ、および８つの新規ＰＡＣＡＰ類似体の効果は、細胞分裂の間でのブロモデオキシウリジンのＤＮＡへの取り込みを測定することによって評価された。骨髄腫細胞の数は、ＰＡＣＡＰ様ペプチドによる処置の不在下での２４時間のインキュベーション期間中にほぼ２倍になった。１０−１３Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の５つの異なる濃度が、ＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡＰ２７、ＶＩＰ、および８つの新規ＰＡＣＡＰ類似体の各々について試験された。ＥＣ５０は、ソフトウェアパッケージＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））を使用した濃度応答曲線から計算された。各値は、１実験あたりの４〜６回の測定の平均を示す。ＰＡＣＡＰ３８に対するＥＣ５０は、４つの別々の実験の平均に基づく一方、ＰＡＣＡＰ２７および［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８に対するＥＣ５０は、２つの別々の実験の平均に基づく。
【図４】ＰＡＣＡＰ３８および６つのＰＡＣＡＰ３８類似体の軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト骨髄腫細胞の増殖に対する阻害効果についての単一の実験から得られる代表的な濃度応答曲線を示すグラフである。各値は、４〜６回の測定の平均＋／−標準誤差を示す。新規類似体の位置３でのピペコリン酸をニペコチン酸またはイソニペコチン酸のいずれかと置換することにより、阻害効力が４桁超低下した類似体が得られることに注意のこと。
【図５】ＰＡＣＡＰ３８、ＶＩＰおよび３つの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体の同程度の濃度によって引き起こされる、ラット腎近位尿細管上皮細胞のシスプラチン誘発性アポトーシス細胞死における低下を示すグラフである。腎近位尿細管上皮細胞の初代培養物は、６〜８週齢マウスの腎臓から作製された。腎皮質は、髄質から切断され、刻まれ、濾過された。尿細管細胞は、遠心分離および洗浄を繰り返すことにより、精製された。最終ペレットは、培地中に再懸濁され、尿細管細胞は、コラーゲンでコーティングされたディッシュ内に置かれ、３７℃でインキュベートされた。次いで、培地は、細胞がコンフルエントになるまで、２〜３日ごとに変更された。細胞は、腎近位尿細管上皮細胞におけるマーカーの、γ−グルタミルトランスペプチダーゼおよびアルカリホスファターゼの発現について検査された。３つすべてのＰＡＣＡＰ３８類似体は、インビトロバイオアッセイにおいて、少なくともＰＡＣＡＰ３８と同程度に強力であるように見られた。ＶＩＰは、ＰＡＣＡＰ３８よりも効力が有意に（＃ｐ＜０．０５）低かった。ＰＡＣＡＰ３８、ＶＩＰおよび３つのＰＡＣＡＰ３８類似体のアポトーシス細胞死に対する阻害効果は、シスプラチンに２４時間暴露した後の、細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片化（モノ−およびオリゴヌクレオソーム）の定量測定によって評価された。各値は、８回の測定の平均＋／−標準偏差を示す。シスプラチン単独で処置された群と比較して＊＊ｐ＜０．０１および＊ｐ＜０．０５。シスプラチンおよび１０−６ＭのＶＩＰで処置された群と比較して＃ｐ＜０．０５。
【図６】ＰＡＣＡＰ３８および２つの新規ＰＡＣＡＰ類似体の、腎臓に対する虚血／再灌流傷害後のマウスにおける、血清クレアチニンレベルに対する効果を示すグラフである。雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける腎動脈は、擬似手術（ｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）マウスを除くすべてのマウスにおいて、左右対称性に４５分間固定された。２０μｇのＰＡＣＡＰ３８またはＰＡＣＡＰ類似体の１つが、再灌流の開始から１時間後、腹腔内投与され、追加投与が、初期投与の２４および４８時間後に行われた。マウスの擬似手術群には、ＰＡＣＡＰ３８が、虚血／再灌流を受けたマウスと同じスケジュールで腹腔内に注射された。マウスの対照群には、ＰＡＣＡＰ３８の注射の場合と同容量の生理食塩水が、同じスケジュールで腹腔内に注射された。マウスの全部が、生理食塩水、ＰＡＣＡＰ３８または新規ＰＡＣＡＰ類似体の１つの最終注射から２４時間後、安楽死させられた。各値は、４回の測定の平均＋／−標準誤差を示す。生理食塩水で処置された虚血／再灌流群と比較して＊＊ｐ＜０．０１および＊ｐ＜０．０５。Ｉ／Ｒは虚血／再灌流；ｓｈａｍは擬似手術。
【図７】ＰＡＣＡＰ３８および２つの新規ＰＡＣＡＰ類似体の、腎臓に対する虚血／再灌流傷害後のマウスの腎臓におけるＴＮＦ−αの産生に対する効果を示すグラフである。雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腎動脈は、擬似手術マウスを除くすべてのマウスにおいて、４５分間固定された。２０μｇのＰＡＣＡＰ３８またはＰＡＣＡＰ類似体の１つが、再灌流の開始から１時間後、腹腔内に投与され、追加投与が、初期投与の２４および４８時間後に行われた。マウスの擬似手術群には、ＰＡＣＡＰ３８が、虚血／再灌流を受けたマウスと同じスケジュールで腹腔内に注射された。マウスの対照群には、ＰＡＣＡＰ３８の注射の場合と同容量の生理食塩水が、同じスケジュールで腹腔内に注射された。マウスの全部が、生理食塩水、ＰＡＣＡＰ３８またはＰＡＣＡＰ類似体の１つの最終注射から２４時間後、安楽死させられた。各値は、４回の測定の平均＋／−標準誤差を示す。生理食塩水で処置された虚血／再灌流群と比較して＊＊ｐ＜０．０１。Ｉ／Ｒは虚血／再灌流；ｓｈａｍは擬似手術。
【図８】ＰＡＣＡＰ３８、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１４，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８およびデキサメタゾンの、多発性骨髄腫に対してデキサメタゾム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）を含むレジメンで処置されていた患者から得られた、軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト骨髄腫細胞系（ＭＭ．１Ｓ）の増殖に対する効果を示すグラフである。軽鎖免疫グロブリンを分泌する多発性骨髄腫細胞は、１０％非不活性化ウシ胎仔血清および０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。デキサメタゾン、ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ３８類似体の細胞増殖に対する効果は、細胞分裂の間でのブロモデオキシウリジンのＤＮＡへの取り込みを測定することによって評価された。各値は、４〜６回の測定の平均＋／−標準誤差を示す。図８および９中の細胞系は、処置の異なるステージでの同じ患者から得られた（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ３１：２７１−２８２頁、２００３年）。
【図９】ＰＡＣＡＰ３８、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１４，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８およびデキサメタゾンの、多発性骨髄腫に対してデキサメタゾム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）を含むレジメンで処置されていた患者から得られた、軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト骨髄腫細胞系（ＭＭ．１Ｒ）の増殖に対する効果を示すグラフである。軽鎖免疫グロブリンを分泌する多発性骨髄腫細胞は、１０％非不活性化ウシ胎仔血清および０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。デキサメタゾン、ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ３８類似体の細胞増殖に対する効果は、細胞分裂の間でのブロモデオキシウリジンのＤＮＡへの取り込みを測定することによって評価された。各値は、４〜６回の測定の平均＋／−標準誤差を示す。図８および９中の細胞系は、処置の異なるステージでの同じ患者から得られた（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ３１：２７１−２８２頁、２００３年）。
【図１０】様々な濃度のＰＡＣＡＰ３８および［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８によって引き起こされる、ヒト腎近位尿細管上皮細胞のゲンタマイシン誘発性のアポトーシス細胞死における低下を示す。ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ類似体のアポトーシス細胞死に対する阻害効果は、ゲンタマイシンに２４時間暴露した後の、細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片化（モノ−およびオリゴヌクレオソーム）の定量測定によって評価された。アミノグリコシド誘発性の腎近位尿細管上皮細胞損傷のこのインビトロモデルにおいて、ＰＡＣＡＰ３８および［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８の双方は、用量依存性のアポトーシスの阻害をもたらしたが、新規類似体は、ＰＡＣＡＰ３８よりも効力が低いように見られた。各値は、４回の測定の平均＋／−標準偏差を示す。ゲンタマイシン単独で処置された群と比較して＊＊ｐ＜０．０１および＊ｐ＜０．０５。
【００６９】
配列
配列番号１〜３は、ヒト配列である。配列番号４〜１３は、対応するヒト配列の修飾したものである。以下は、添付の配列表中に示される配列の概要であり、それは、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【００７０】
配列番号１は、ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列である。
【００７１】
配列番号２は、ＰＡＣＡＰ２７のアミノ酸配列である。
【００７２】
配列番号３は、ＶＩＰのアミノ酸配列である。
【００７３】
配列番号４は、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００７４】
配列番号５は、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１５，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００７５】
配列番号６は、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１４，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００７６】
配列番号７は、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，２１，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００７７】
配列番号８は、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，２８，Ａｌａ１７，２０，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００７８】
配列番号９は、［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，Ａｌａ１７］ＰＡＣＡＰ２７のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００７９】
配列番号１０は、Ｎ−アセチル［Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６，Ａｌａ１７］ＰＡＣＡＰ２７のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００８０】
配列番号１１は、［Ａｌａ２，１７，Ｐｉｐ３，Ａｉｂ１６］ＰＡＣＡＰ２７のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００８１】
配列番号１２は、［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００８２】
配列番号１３は、Ｎ−アセチル［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列であり、それは、本発明に記載の目的のために使用可能である。
【００８３】
定義
以下の標準的な３文字略号は、アミノ酸残基を同定するため、本明細書中で使用される。
Ａｂｕ、α−アミノ酪酸
Ａｃｂ、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸
Ａｃｈ、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸
Ａｃｐｅ、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸
Ａｃｐｒ、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸
Ａｉｂ、α−アミノイソ酪酸
Ａｌａ、アラニン
Ａｒｇ、アルギニン
Ａｓｎ、アスパラギン
Ａｓｐ、アスパラギン酸
Ｂｉｐ、４−ビフェニルアラニン
Ｃｈａ、シクロヘキシルアラニン
Ｃｙｓ、システイン
Ｄａｂ、ジアミノ酪酸
Ｄａｐ、ジアミノプロピオン酸
Ｇａｂａ、γ−アミノ−Ｎ−酪酸
Ｇｌｎ、グルタミン
Ｇｌｕ、グルタミン酸
Ｇｌｙ、グリシン
Ｈｉｓ、ヒスチジン
ｈＳｅｒ、ホモセリン
Ｈｙｐ、ヒドロキシプロリン
Ｉｌｅ、イソロイシン
Ｉｎｉ、イソニペコチン酸
Ｌｅｕ、ロイシン
Ｌｙｓ、リジン
Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−メチルアスパラギン酸
Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ、Ｎ−メチルセリン
Ｍｅｔ、メチオニン
Ｎａｌ、２−ナフチルアラニン
Ｎｉｐ、ニペコチン酸
Ｎｌｅ、ノルロイシン
Ｎｖａ、ノルバリン
Ｏｒｎ、オルニチン
Ｐａｌ、３−ピリジルアラニン
Ｐｈｅ、フェニルアラニン
Ｐｉｐ、ピペコリン酸
Ｐｒｏ、プロリン
Ｓａｒ、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）
Ｓｅｒ、セリン
Ｔｈｒ、トレオニン
Ｔｒｐ、トリプトファン
Ｔｙｒ、チロシン
Ｖａｌ、バリン
【００８４】
本明細書で使用される用語「ＰＡＣＡＰ」は、ヒトＰＡＣＡＰ２７（配列番号２）および／またはヒトＰＡＣＡＰ３８（配列番号１）を示す。
【００８５】
本明細書で使用される用語「ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰアゴニスト」は、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合し、それらを刺激する、タンパク質、天然的または合成的に翻訳後修飾されたタンパク質、ポリペプチド、天然的または合成的に修飾されたポリペプチド、ペプチド、天然的または合成的に修飾されたペプチド、および大きいまたは小さい非ペプチド分子を含む、任意の分子を示す。
【００８６】
本明細書で使用される用語「類似体」は、立体配座の配列類似体および直鎖の配列類似体の双方を示す。マキサジラン、すなわち、吸血性サンドフライ、ルツォーミアロンギパルピス（Ｌｕｔｚｏｍｙｉａ  ｌｏｎｇｉｐａｌｐｉｓ）の唾液腺において天然に合成される、２つのジスルフィド橋を有する６１−アミノ酸ペプチドは、ＰＡＣＡＰの立体配座の類似体の一例である。それが有するＰＡＣＡＰとの直鎖アミノ酸の配列同一性は全く明らかでないが、それはＰＡＣ１受容体と高親和性に優先的に結合する（Ｔａｔｓｕｎｏら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ８８９：１３８−１４８頁、２００１年；Ｌｅｒｎｅｒら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２８：１６５１−１６５４頁、２００７年）。中央および南アメリカの異なる領域に由来するサンドフライによって作製されるマキサジランのアミノ酸配列は、２０％を超えて異なりうる。しかし、これらの生理活性オルソログにおけるシステイン残基の相対位置は、不変であり、これらの生理活性オルソログの全部が、類似の予測される二次構造を有する。一部の天然マキサジランのアミノ酸配列は、Ｌａｎｚａｒｏらによって記載がなされている（Ｉｎｓｅｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８：２６７−２７５頁、１９９９年）。したがって、ＰＡＣＡＰの立体配座類似体の直鎖類似体、例えばマキサジランの直鎖類似体（Ｒｅｄｄｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：１６１９７−１６２０１頁、２００６年）であれば、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体に結合し、かつそれを刺激することが想定されることになる。当業者は、ＰＡＣＡＰの追加的な立体配座類似体が、合成コンビナトリアル化学またはファージディスプレイ技術によって作製できることを理解するであろう。ペプチド類似体は、哺乳類細胞内に天然に存在するが、哺乳類ペプチド中に天然に存在しない、１つまたは複数のアミノ酸を含みうる。例えば（限定はされないが）、ペプチド類似体は、γ−アミノ−Ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）、β−アラニン、オルニチン、およびシトルリンを含みうる。ペプチドの類似体はまた、哺乳類細胞内に天然に存在しない、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含みうる。例えば（限定はされないが）、ペプチドの類似体はまた、Ｄ−アラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、およびノルロイシンを含みうる。類似体は、そのアミノ末端および／またはそのカルボキシル末端に、１つまたは複数の天然および／または非天然アミノ酸の延長部（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を含みうる。アミノ末端および／またはカルボキシル末端の延長部は、同じペプチドおよび／または他の生理活性ペプチド（例えば、ガストリン放出ペプチド、コレシストキニン／ガストリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、およびニューロペプチドＹ）の１つまたは複数の追加的なコピーを含みうる。アミノ末端および／またはカルボキシル末端の延長部は、延長されたペプチドを生理活性ペプチドにおける前駆体（プロドラッグ）として機能させるため、タンパク質分解処理のための１つまたは複数の部位を含みうる。例えば、ＰＡＣＡＰ様化合物は、次のタンパク質分解酵素、すなわち、トリプシン、キモトリプシン、プロホルモン転換酵素（例えば、プロホルモン転換酵素１、２、４、５、または７）、フリン（ｆｕｒｉｎ）、キマーゼ、トロンビン、カルパイン、カテプシン（例えば、カテプシンＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、またはＬ）、パパイン、因子Ｘａ、因子ＩＸａ、因子ＸＩａ、レニン、キモシン（レンニン）、サーモリシン、カリクレイン、エラスターゼ、およびマトリックスメタロプロテアーゼの１つまたは複数におけるアミノ末端および／またはカルボキシル末端に切断部位を含みうる。
【００８７】
本明細書で使用される用語「ＰＡＣＡＰ様化合物」は、ヒトＰＡＣＡＰ２７（配列番号２）、ヒトＰＡＣＡＰ３８（配列番号１）、ヒトＶＩＰ（配列番号３）、トカゲＰＡＣＡＰ３８（Ｖａｌｉａｎｔｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ    １１２７：６６−７５頁、２００７年）、カエルＰＡＣＡＰ３８（Ｃｈａｒｔｒｅｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２９：３３６７−３３７１頁、１９９１年）、およびサンドフライのマキサジラン（Ｌａｎｚａｒｏら、Ｉｎｓｅｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８：２６７−２７５頁、１９９９年）、ならびに、これらの天然ペプチドのオルソログ、パラログ、類似体、断片、または誘導体でありかつ１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体にアゴニスト活性を有するペプチドまたはペプチド模倣化合物を示す。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、配列番号４〜１３で示される配列を有するもの、および配列番号４〜１３の配列に対して少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９７、９５、もしくは９９％またはそれより大きい配列同一性を有するポリペプチドを含む。
【００８８】
本明細書で使用される用語「ペプチド模倣の」は、対応するペプチドに対して機能的に等価な、三次元方向に重要な官能基を有する、ハイブリッドペプチド／有機分子および非ペプチド有機分子の双方を示す（Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４９：３５４７−３５５８頁、１９９３年）。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物に対して機能的に等価なペプチド模倣化合物は、公表された構造−活性試験に基づき、当業者により、合理的に設計することが可能である（例えば、Ｉｇａｒａｓｈｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０１：３７−５０頁、２００２年；Ｉｇａｒａｓｈｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０３：４４５−４６０頁、２００２年；Ｂｏｕｒｇａｕｌｔら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２９：９１９−９３２頁、２００８年；Ｂｏｕｒｇａｕｌｔら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５２：３３０８−３３１６頁、２００９年）。
【００８９】
用語「パーセント同一性」および「パーセント類似性」は、２つのペプチドのアミノ酸配列を比較するために使用してもよい。２つのアミノ酸配列のパーセント同一性を決定するため、配列は、最適な比較を目的として整列される（例えば、第２のアミノ酸配列との最適な整列のため、ギャップが第１のアミノ酸配列の配列内に導入してもよい）。次いで、対応するアミノ酸位置でのアミノ酸残基が比較される。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置で同じアミノ酸残基によって占められる場合、分子はその位置で同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、配列によって共有される同一の位置の数の関数である（すなわち、％同一性＝同一の重複位置の数／位置の総数×１００％）。最も一般的な実施形態では、２つのアミノ酸配列は、長さが同じである。２つのアミノ酸配列のパーセント類似性を決定するため、配列はまた、最適な比較を目的として整列される。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置で同じアミノ酸残基または「保存された」アミノ酸のいずれかによって占められる場合、分子はその位置で類似している。２つの配列間のパーセント類似性は、アミノ酸が同一であるかまたは異なるアミノ酸が保存された置換基である場合の、アミノ酸配列内の対応する位置の数の関数である（すなわち、％類似性＝同一のまたは保存された重複位置の数／位置の総数×１００％）。保存的置換は、１つのアミノ酸の、類似の側鎖を有するもう１つのアミノ酸による置換である。保存的置換は、同様の物理的および生物学的特性を有する類似体をもたらすことが多い。次は、哺乳類ペプチド中に天然に存在する「類似」アミノ酸の一般に定義されたクラスのリストである。
芳香族側鎖：フェニルアラニン≒チロシン≒トリプトファン≒ヒスチジン
酸性側鎖：アスパラギン酸≒グルタミン酸
塩基性側鎖：アルギニン≒リジン≒ヒスチジン
β分岐側鎖：トレオニン≒バリン≒イソロイシン
非極性側鎖：アラニン≒バリン≒ロイシン≒プロリン≒メチオニン≒フェニルアラニン≒トリプトファン
非荷電極性側鎖：グリシン≒アスパラギン≒グルタミン≒セリン≒トレオニン≒システイン≒チロシン
【００９０】
当業者は、哺乳類細胞内に天然に存在するが、哺乳類ペプチド中に天然に存在しない多数のアミノ酸および哺乳類細胞内に天然に存在しない多数の非天然アミノ酸が、哺乳類ペプチド中に天然に存在する１つまたは複数のアミノ酸と保存的に置換されうることを理解するであろう。例えば（限定はされないが）、ヒドロキシプロリン、デヒドロプロリンおよびＮ−アルキルアミノ酸であれば、プロリンと保存的に置換され、サルコシン、ジアルキルグリシンおよびα−アミノシクロアルカンカルボン酸であれば、グリシンと保存的に置換され、また、α−アミノイソ酪酸、ナフチルアラニンおよびピリジルアラニンであれば、アラニンと保存的に置換されうる。「パーセント同一性」および「パーセント類似性」は、１つまたは複数のギャップの一方または双方のアミノ酸配列への導入の無しまたは無しにかかわらず（ｗｉｔｈｏｕｔ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ）、２つの配列の最適な整列後に決定される。最適な整列を判定するのに使用可能な、当業者に周知の多数のアルゴリズムが存在する。最も一般的な実施形態では、２つのアミノ酸配列は、長さが同じである。
【００９１】
ＰＡＣＡＰ様またはＶＩＰ様ペプチドとの関連での、本明細書で使用される用語「断片」は、ＰＡＣＡＰ様またはＶＩＰ様ペプチドより少ないアミノ酸を有し、かつ、ＰＡＣＡＰ様またはＶＩＰ様ペプチドに対する配列類似性を有する少なくとも５つのアミノ酸を有する、ペプチドを示す。
【００９２】
本明細書で使用される用語「誘導体」は、別の分子および／または官能基のペプチド鎖への共有結合によって修飾されているペプチドを示す。例えば（限定はされないが）、ペプチドの誘導体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、アシル化、アルキル化、酸化、リン酸化、硫酸化、ホルミル化、メチル化、脱メチル化、アミド化、γ−カルボキシル化、環化、ラクタム化、プレニル化、ミリストイル化、ヨード化、セレノイル化、リボシル化、ユビキチン化、または水酸化によって生成することが可能である。誘導体化ペプチドは、ペプチド類似体であってもよい。ペプチドの誘導体は、当業者に既知の標準的技術によって容易に作製可能である。ペプチドの誘導体は、親ペプチドに対して同一の機能を有しうる。ペプチドの誘導体はまた、親ペプチドの機能に加えて、１つまたは複数の他の機能を有しうる。例えば（限定はされないが）、ペプチドの誘導体は、親ペプチドより長い半減期を有し、および／または、親ペプチドによって保有されない細胞保護または細胞毒性特性を有しうる。
【００９３】
本明細書で使用される用語「対象」は、非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長動物（例えば、サルまたはヒト）、最も好ましくはヒト、のいずれかを示す。特定の実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ブタ、ヒツジまたはウシ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、またはサル）である。別の実施形態では、対象は、家畜またはペット以外の動物（例えば、マウス、ラットまたはモルモット）である。好ましい実施形態では、対象は、正常なヒトである。別の好ましい実施形態では、対象は、未処置のまたは処置された癌を有するヒトである。
【００９４】
本明細書で使用される用語「と併せて」は、２つ以上の治療剤または細胞保護剤の使用を示す。用語「と併せて」の使用は、治療剤または細胞保護剤が対象に投与される順序を制限しない。一方の治療剤または細胞保護剤は、他方の治療剤または細胞保護剤の投与の前か、それと同時にか、またはその後に投与してもよい。治療剤は、対象に、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物が他方の作用剤と一緒に作用して、それらを別のやり方で投与した場合に対し、対象から異なる応答を、好ましくはより大きな治療剤または細胞保護剤の利益をもたらしうるように、ある順序で、ある時間間隔以内に投与される。
【００９５】
本明細書で使用される用語「神経系」は、中枢神経系（脳および脊髄）、交感神経系、副交感神経系、および腸神経系を示す。
【００９６】
本明細書で使用される用語「胃腸管」は、咽頭、食道、胃、小腸、膵臓、および大腸を示す。
【００９７】
本明細書で使用される用語「血液悪性腫瘍」は、（限定はされないが）白血病、リンパ腫およびプラズマ細胞増殖症を含む、血球、骨髄細胞またはリンパ節の細胞の癌を示す。
【００９８】
本明細書で使用される用語「プラズマ細胞増殖症」は、（限定はされないが）多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ＰＯＥＭＳ症候群、セリグマン病、およびフランクリン病を含む、Ｂリンパ球系のモノクローナル腫瘍を示す。
【００９９】
本明細書で使用される形容詞「造血の」は、造血幹細胞に由来する（癌細胞を含む）細胞を示す。造血幹細胞に由来する身体の正常細胞は、（限定はされないが）赤血球、顆粒球（好塩基球、好酸球および好中球）、リンパ球、単球（マクロファージ、ミクログリア、脾細胞、および樹状細胞）、および血小板を含む。
【０１００】
本明細書で使用される用語「約」は、列挙された値の±１０％の値を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本特許出願の発明者らは、天然ヒトＰＡＣＡＰ２７またはＰＡＣＡＰ３８の位置３のアスパラギン酸をピペコリン酸と置換する結果、固有の薬理学的特性を有する一連の新規ＰＡＣＡＰ類似体（配列番号４〜１３、図１および図２）が得られることを発見した。さらに、タンパク質加水分解および／または腎クリアランスを遮断し、合成のコストを低減し、かつ組織分布および／または受容体特異性を改変するため、ＰＡＣＡＰ類似体の位置３以外の他の位置でのアミノ酸置換を行ってもよい。
【０１０２】
本特許出願の発明者らは、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体の１つまたは複数が、インビトロでのヒト多発性骨髄腫細胞の増殖に対する極めて強力な阻害剤であることを発見した（図３および４）。
【０１０３】
本特許出願の発明者らは、ラット腎尿細管上皮細胞の初代培養下でシスプラチンによって引き起こされる腎毒性が、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体によって劇的に低下されうることを発見した（図５）。
【０１０４】
本特許出願の発明者らは、腎臓に対する虚血／再灌流傷害によって引き起こされる血清クレアチニンの増加が、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体によって劇的に低下されうることを発見した（図６）。
【０１０５】
本特許出願の発明者らは、腎臓に対する虚血／再灌流傷害によって引き起こされる腎臓における腫瘍壊死因子αのレベルの増加が、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体によって劇的に低下されうることを発見した（図７）。
【０１０６】
本特許出願の発明者らは、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体が、コルチコステロイドに対して耐性を示すようになっているリンパ球において依然として極めて有効であることを発見した（図８および９）。
【０１０７】
本特許出願の発明者らは、培養されたヒト腎近位尿細管上皮細胞内でゲンタマイシンによって引き起こされる腎毒性が、ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ類似体によって劇的に低下されうることを発見した（図１０）。
【０１０８】
本特許出願の発明者らは、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体が、（限定はされないが）加齢関連神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症など）、脳卒中、心臓発作および鈍器損傷によって引き起こされる中枢神経系に対する損傷（脳震とうおよび脊髄損傷など）、ハンチントン病および他のＣＡＧコドンリピート伸長病、網膜疾患（糖尿病性網膜症、黄斑変性および緑内障など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、およびループスエリテマトーデスなど）、自己免疫疾患またはＬＡＳＩＫ手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、ＩＩ型糖尿病、（細菌およびウイルス毒素を含む）細菌および／またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性および慢性心血管疾患（心筋梗塞、アテローム硬化症および再狭窄など）、急性および慢性腎疾患（虚血／再灌流傷害、腎炎および薬剤誘発性腎毒性など）、急性および慢性肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および肺動脈高血圧症など）、全身性高血圧、血液癌（白血病、リンパ腫およびプラズマ細胞増殖症など）、摂食障害、急性および慢性肝疾患（虚血／再灌流傷害、肝炎および脂肪肝など）、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、ＡＩＤＳ認知症症候群、および中枢神経系の老化を含む、広範囲の内科的障害における予防／治療剤として使用可能であることを発見した。
【０１０９】
本特許出願の発明者らは、好適な放射性核種に共役されたこれらのＰＡＣＡＰ類似体が、播種性癌および転移性腫瘍の限局化、診断および処置において使用可能であり、また小分子治療薬に共役されたものが、標的化薬剤送達のためのベクターとして使用可能であることを発見した。本特許出願の発明者らは、好適な造影剤に共役されたこれらの新規ＰＡＣＡＰ類似体が、様々な感染病または自己免疫疾患を有するヒトまたは他の哺乳類における肉芽腫の限局化においても使用可能であることを発見した。
【０１１０】
ＰＡＣＡＰ様化合物の同定
本発明は、ＰＡＣＡＰ様活性について、化合物を、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体を有する上皮細胞、例えば、腎、肺または肝上皮細胞、および多発性骨髄腫細胞とともにインキュベートし、次いで病理学的要因の細胞表現型の低下および多発性骨髄腫細胞増殖の阻害をそれぞれアッセイすることにより、アッセイし、スクリーニングするための方法を提供する（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年）。例えば、ＰＡＣＡＰ様ペプチドまたはペプチド模倣体は、シスプラチンで処理された腎上皮細胞の生存度を高め、多発性骨髄腫細胞の増殖の速度を低下させるはずである。さらに、３つのＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体の各々における任意のＰＡＣＡＰ様化合物の固有の活性は、これらの受容体の１つのみを発現する安定的に形質移入された細胞系において、サイクリックＡＭＰの細胞内蓄積を測定することにより、測定可能である（Ｔａｔｓｕｎｏら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ８８９：１３８−１４８頁、２００１年）。放射性リガンド受容体結合アッセイを用い、化合物のＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体の各々に対する親和性を測定することが可能である。しかし、放射性リガンド受容体結合アッセイでは、受容体アゴニストと受容体アンタゴニストとが識別されない。したがって、当業者に周知の他のタイプのアッセイを用い、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体アゴニストとＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体アンタゴニストとを識別する必要がある。
【０１１１】
腎、肺、肝、および神経上皮細胞の生存度は、（限定はされないが）核ＤＮＡの断片化またはカスパーゼ３活性の定量、アネキシンＶ結合の定量、アポトーシス（核濃縮）細胞の計数およびトリパンブルー陽性細胞の計数を含む、当業者に周知の種々の技術により、測定することが可能である。好ましい実施形態では、核ＤＮＡの断片化またはカスパーゼ３活性が測定される。
【０１１２】
造血および上皮細胞の細胞増殖は、（限定はされないが）ブロモデオキシウリジンまたは［３Ｈ］チミジンの核ＤＮＡへの取り込みの定量、増殖型細胞核抗原を発現する細胞の数の計数、および有糸分裂像の計数を含む、当業者に周知の種々の技術により、測定することが可能である。好ましい実施形態では、ブロモデオキシウリジンまたは［３Ｈ］チミジンの核ＤＮＡへの取り込みが測定される。
【０１１３】
これらの受容体の１つのみを発現する安定的に形質移入された細胞系におけるサイクリックＡＭＰの細胞内蓄積は、（限定はされないが）ラジオイムノアッセイまたは酵素結合免疫吸着アッセイを含む、当業者に周知の種々の技術により、ＰＡＣＡＰ様化合物による刺激後に測定することが可能である。刺激は、氷冷した２０％トリフルオロ酢酸の添加によって停止される。ｃＡＭＰは細胞から抽出され、抽出物は遠心分離され、上清は小型のプラスチック製バイアルに入れられ、上清は、ｃＡＭＰのレベルのアッセイのため、凍結乾燥される。好ましい実施形態では、ｃＡＭＰの細胞内レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイで定量される。
【０１１４】
患者集団
本発明は、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器、特に、神経系、心臓、肺、腎臓、肝臓、および胃腸管に対して、外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤によって引き起こされる障害を、本発明の有効量の１つまたは複数の組成物の治療的または予防的投与により、処置、予防および管理するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明の組成物は、１つまたは複数の他の細胞保護剤と併せて投与してもよい。
【０１１５】
本発明の方法および組成物は、外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤によって引き起こされる損傷を有する対象であって、１つまたは複数の予防／治療剤（例えば、抗癌剤、ステロイド（例えば、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド）、抗炎症剤、またはアミノグリコシド）の副作用を患ってきたか、患っているか、または患うことが予想される、対象への本発明の１つまたは複数の組成物の投与からなる。好ましい実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍に対して、１つまたは複数の癌化学療法薬が、投与されてきたか、投与されているか、または投与されることが予想される。最も好ましい実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。
【０１１６】
対象は、外傷損傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤の副作用に対する１つまたは複数の症例に対して、過去に処置されていてもいなくてもよい。対象は、１つまたは複数の予防／治療剤（例えば、癌化学療法薬）に対して、過去に難治性を示していてもいなくてもよい。本発明の方法および組成物は、外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤の副作用に対する、第一、第二、または非標準的な処置レジメンに対するアジュバントとして使用してもよい。本発明の方法および組成物は、任意の外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤の副作用が観察される前か、あるいは、任意の外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤の副作用の当初またはその後の観察後に、使用してもよい。
【０１１７】
他の治療剤／予防剤
一部の実施形態では、本発明は、外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の１つまたは複数の身体の主要臓器に対する損傷を、本発明の１つまたは複数の組成物を１つまたは複数の他の細胞保護剤と併せて投与することにより、処置、管理または予防するための方法を提供する。これらの他の細胞保護剤として、（限定はされないが）アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、およびＮ−アセチルシステインが挙げられる。列挙される細胞保護剤の中で、Ｇタンパク質共役受容体を刺激するものは全くなく、これらの細胞保護剤の全部が、ＰＡＣＡＰ様ペプチドの推定される細胞保護の作用機序とはかけ離れた作用機序を有する。したがって、これらの細胞保護剤の１つまたは複数は、ＰＡＣＡＰ様ペプチドと併せて投与される場合、相加効果にとどまらず相乗効果を有しうる。
【０１１８】
新規ＰＡＣＡＰ類似体の合成
ペプチドは、ＣＥＭ製マイクロ波支援（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ）自動ペプチドシンセサイザー（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）上でのＦｍｏｃ化学、その後のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）樹脂切断を用いる、改良された固相法により、調製された。要するに、標準のＲｉｎｋアミド樹脂（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ））を使用し、ＴＦＡ切断直後、ペプチドアミドが得られた。０．２Ｍの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）酸を含有するジメチルホルムアミド溶液中、２０％ピペリジンによる処理（７０℃で２分間）が、Ｆｍｏｃ基除去のために使用され、アミノ酸共役が、７０℃のジメチルホルムアミド溶液中、４Ｍの過剰な保護された各アミノ酸および１当量のＰｙＣｌｏｃＫ試薬（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ））および２当量の０．２Ｍディイソプルプロピエチアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｐｒｏｐｙｅｔｈｙａｍｉｎｅ）を使用して行われるとともに、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）を除いてマイクロ波照射が行われ、５０℃で１５分間共役がなされた。一般に使用されるＦｍｏｃアミノ酸側鎖保護基は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒ：ｔＢｕ；Ａｒｇ：Ｐｂｆ；Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐ：Ｂｏｃ；およびＨｉｓ：Ｔｒｔであった。
【０１１９】
ペプチドは、同時に脱保護され、１％水および１％トリイソプロピルシランを含有するＴＦＡの混合物とともに室温で４時間振とうすることにより、樹脂担体から切断される。次いで、樹脂および溶液は、大過剰の冷却ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）に注がれ、沈殿物および樹脂は、微細なフリットガラス（ｇｌａｓｓ  ｆｒｉｔ）を通して濾過された。エーテルで冷却し、沈殿物および樹脂を乾燥させた後、切断されたペプチドが、希釈した酢酸／水混合物を使用し、樹脂から抽出された。得られた溶液が、３００オングストロームの孔サイズ（粒子サイズ１０μｍ）のＶｙｄａｃ  Ｃ−ｌ８シリカを有する分取クロマトグラフィーシステム（ｌ．５または２．５×２５ｃｍのカラム）に直接適用された。２つの完全揮発性の溶媒溶出系では、これらのペプチドの全部に対する使用が奏功していた（約８〜２０ｍｌ／分の流速での０．ｌ％ＴＦＡ中アセトニトリルまたは２０％酢酸中アセトニトリル（それは不溶性ペプチドに適していた）の直線勾配）。許容純度（＞９５％）で所望されるペプチドを含有する画分が、分析高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＭＡＬＤＩ  ＭＳを使用し、同定され、次いで凍結乾燥された。
【０１２０】
長鎖飽和脂肪酸であれば、ＰＡＣＡＰ３８のＣ末端近傍の４つのＬｙｓ残基の１つの遊離イプシロン−アミノ基に、［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号１２）またはＮ−アセチル［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号１３）のＣ末端近傍の４つのＬｙｓ残基の１つに、他の５つの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体（配列番号４〜８）の１つのＣ末端近傍の５つのＬｙｓ残基の１つに、あるいはＣ末端近傍のＯｒｎ、ＤａｂおよびＤａｐなど、類似の遊離アミノ基含有アミノ酸を有するＰＡＣＡＰ３８類似体に、共有結合されうる。ＰＡＣＡＰ２７およびＰＡＣＡＰ３８は、ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２受容体に対して同様の親和性を有し、これは追加的な１１のアミノ酸が高親和性受容体結合に必須でないことを示唆する。脂肪酸結合は、複合体の血清アルブミン（血清中で明らかに最も豊富なタンパク質）への高親和性結合を促進し（Ｋｕｒｔｚｈａｌｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８５：３０４−３０８頁、１９９６年）、また腎臓による濾過の速度を劇的に低下させることになる。この方法を用い、セクレチン／ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰファミリーのメンバーであるＧＬＰ−１の長時間作用性の類似体が作製されている（Ｋｎｕｄｓｅｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４３：１６６４−１６６９頁、２０００年）。
【０１２１】
各精製化合物の純度は、分析ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ  ＭＳによって確認された。
【０１２２】
本発明のＰＡＣＡＰ化合物とともに投与されるかまたはそれと共役された治療剤または抗癌剤
本発明のＰＡＣＡＰ類似体（例えば、式（Ｉ）の構造を有するＰＡＣＡＰ様化合物、例えば、配列番号４〜１３の配列を有するＰＡＣＡＰ様化合物）は、治療剤または抗癌剤とともに投与または調合するか、またはそれと共役してもよい。治療剤および抗癌剤の例として、例えば、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン(Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ)；酢酸ア．メタントロン（Ａ．ｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カンプトテシン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；コンブレテスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔｅｓｔａｔｉｎ）Ａ−４；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ＤＡＣＡ（Ｎ−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキサミド）；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；ダウノマイシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン（Ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドラサチン（Ｄｏｌａｓａｔｉｎ）；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎ）；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）；ジュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エリプチシン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル（Ｅｔｈｉｏｄｉｚｅｄ  Ｏｉｌ）Ｉ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；５−ＦｄＵＭＰ；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金（Ａｕ１９８）；ホモカンプトテシン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎｌ；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｙｃｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ）；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リゾキシン；リゾキシンＤ；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チミタク；チアゾフリン；チラパザミン；トミュデックス；ＴＯＰ５３；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；２−クロロデオキシアデノシン；２’デオキシホルマイシン；９−アミノカンプトテシン；ラルチトレキセド；Ｎ−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸；２クロロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシン；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；アニソマイシン；トリコスタチンＡ；ｈＰＲＬ−Ｇ１２９Ｒ；ＣＥＰ−７５１；リノミド；硫黄マスタード；窒素マスタード（メクロレタミン）；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−メチル−Ｎニトロソウレア（ＭＮＵ）；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア（ＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（トランス−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア（ＭｅＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（ジエチル）エチルホスホネート−Ｎ−ニトロソウレア（フォテムスチン）；ストレプトゾトシン；ジアカルバジン（ＤＴＩＣ）；ミトゾロミド；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシンＣ；ＡＺＱ；アドゼレシン；シスプラチン；カルボプラチン；オルマ���ラチン；オキサリプラチン；Ｃ１−９７３；ＤＷＡ２１１４Ｒ；ＪＭ２１６；ＪＭ３３５；ビス（白金）；トミュデックス；アザシチジン；シタラビン；ゲムシタビン；６−メルカプトプリン；６−チオグアニン；ヒポキサンチン；テニポシド９−アミノカンプトテシン；トポテカン；ＣＰＴ−１１；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；ダルビシン（ｄａｒｕｂｉｃｉｎ）；ミトキサントロン；ロソキサントロン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）；アムサクリン；ピラゾロアクリジン；全トランスレチノール；１４−ヒドロキシ−レトロ−レチノール；全トランスレチノイン酸；Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド；１３−シスレチノイン酸；３−メチルＴＴＮＥＢ；９−シスレチノイン酸；フルダラビン（２−Ｆ−アラ−ＡＭＰ）；または２−クロロデオキシアデノシン（２−Ｃｄａ）などの抗新生物剤が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の構造を有するＰＡＣＡＰ様化合物（例えば、配列番号４〜１３の配列を有するＰＡＣＡＰ様化合物）の投与またはそれとの調合、またはそれとの共役にとって好ましい抗癌剤として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、５−アザシチジン、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル（ＳＴＡ−４７８３）、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、が挙げられる。
【０１２３】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物（例えば、式（Ｉ）の構造を有するＰＡＣＡＰ様化合物；例えば、配列番号４〜１３の配列を有するＰＡＣＡＰ様化合物）の投与またはそれとの調合、またはそれとの共役が可能な他の抗新生物化合物は、限定はされないが、２０−ｐＩ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アブリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ（ａｒｇｉｎｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅ）；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブレオマイシンＡ２；ブレオマイシンＢ２；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体（例えば、１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；２’デオキシコホルマイシン（ＤＣＦ）；デスロレリン；デクシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ディスコデルモリド；ドコ��ノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エポチロン（Ａ，Ｒ＝Ｈ；Ｂ，Ｒ＝Ｍｅ）；エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エレスクロモル；エトポシド；エトポシド４’−リン酸（エトポホス（ｅｔｏｐｏｆｏｓ））；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ホモハリントニン（ＨＨＴ）；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激剤ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソベンガゾールＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖のポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；イフェプリストン（ｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトラシン；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制因子１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチル���ナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；一酸化窒素調節因子；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；パーフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポドフィロトキシン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節因子；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシル・タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；ザルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティクス；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；ナトリウム酢酸フェニル；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロ���ド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；チタノセンジクロリド；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子（ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ  ｓｉｎｕｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療剤；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーの投与またはこれらとの調合、またはこれらとの共役が可能で、これらを含む。
【０１２４】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、抗増殖剤、例えばピリトレキシムイセチオナート、抗前立腺肥大剤、例えばシトグルシドなど、良性前立腺肥大症治療剤、例えば塩酸タムスロシンなど、または前立腺成長阻害剤、例えばペントモンなどとともに投与するかまたはそれと調合するか、またはそれに共役させてもよい。
【０１２５】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、限定はされないが、フィブリノーゲン１２５Ｉ；フルデオキシグルコース１８Ｆ；フルオロドーパ１８Ｆ；インスリン１２５Ｉ；インスリン１３１Ｉ；ヨーベングアン１２３Ｉ；ヨージパミドナトリウム１３１Ｉ；ヨードアンチピリン１３１Ｉ；ヨードコレステロール１３１Ｉ；ヨード馬尿酸ナトリウム１２３Ｉ；ヨード馬尿酸ナトリウム１２５Ｉ；ヨード馬尿酸ナトリウム１３１Ｉ；ヨードピラセット１２５Ｉ；ヨードピラセット１３１Ｉ；塩酸イオフェタミン１２３Ｉ；ヨーメチン１２５Ｉ；ヨーメチン１３１Ｉ；ヨータラム酸ナトリウム１２５Ｉ；ヨータラム酸ナトリウム１３１Ｉ；チロシン１３１Ｉ；リオチロニン１２５Ｉ；リオチロニン１３１Ｉ；酢酸メリソプロール１９７Ｈｇ；酢酸メリソプロール２０３Ｈｇ；メリソプロール１９７Ｈｇ；セレノメチオニン７５Ｓｅ；テクネチウム９９ｍＴｃ三硫化アンチモンコロイド；テクネチウム９９ｍＴｃビシサート（Ｂｉｃｉｓａｔｅ）；テクネチウム９９ｍＴｃジソフェニン；テクネチウム９９ｍＴｃエチドロネート；テクネチウム９９ｍＴｃエキサメタジム；テクネチウム９９ｍＴｃフリホスミン（Ｆｕｒｉｆｏｓｍｉｎ）；テクネチウム９９ｍＴｃグルセプテート；テクネチウム９９ｍＴｃリドフェニン；テクネチウム９９ｍＴｃメブロフェニン；テクネチウム９９ｍＴｃメドロン酸；テクネチウム９９ｍＴｃメドロン酸二ナトリウム；テクネチウム９９ｍＴｃメルチアチド（Ｍｅｒｔｉａｔｉｄｅ）；テクネチウム９９ｍＴｃオキシドロネート（Ｏｘｉｄｒｏｎａｔｅ）；テクネチウム９９ｍＴｃペンテテート；テクネチウム９９ｍＴｃペンテテート三ナトリウムカルシウム；テクネチウム９９ｍＴｃセスタミビ；テクネチウム９９ｍＴｃシボロキシム（Ｓｉｂｏｒｏｘｉｍｅ）；テクネチウム９９ｍＴｃ；サクシマー；テクネチウム９９ｍＴｃ硫黄コロイド；テクネチウム９９ｍＴｃテボロキシム；テクネチウム９９ｍＴｃテトロホスミン；テクネチウム９９ｍＴｃチアチド（Ｔｉａｔｉｄｅ）；チロキシン１２５Ｉ；チロキシン１３１Ｉ；トルポビドン（Ｔｏｌｐｏｖｉｄｏｎｅ）１３１Ｉ；トリオレイン１２５Ｉ；またはトリオレイン１３１Ｉ、を含む、放射性物質（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）とともに投与するかまたはそれと調合するか、またはそれに共役させてもよい。
【０１２６】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、限定はされないが、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、およびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドン、およびシタロプラム）；Ｃａ＋＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、およびカロベリン）；カルモデュリン阻害剤（例えば、プレニラミン、トリフルオペラジン、およびクロミプラミン）；アンフォテリシンＢ；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール枯渇剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）、ならびに、クレモホールＥＬなどの多剤耐性還元剤を含む、抗癌補充性増強剤（ａｎｔＩ−ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ）とともに投与するかまたはそれと調合するか、またはそれに共役させてもよい。
【０１２７】
治療剤またはサイトキシック剤（ｃｙｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔ）に共役された本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、抗癌カクテルとともに投与するか、またはそれと調合してもよい。抗癌カクテル中で使用される好ましい抗癌剤は、ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）；メトトレキセート（１５ｇｍ／ｍ２静脈内＋ロイコボリン（ｌｅｕｃｏ．）＜５００ｍｇ／ｍ２静脈内ｗ／ｏロイコボリン）；５−ＦＵ（５００ｍｇ／ｍ２／日×５日）；ＦＵＤＲ（特に、マウスにおいて１００ｍｇ／ｋｇ×５、ヒトにおいて０．６ｍｇ／ｋｇ／日）；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシウレア（ヒトにおいて３５ｍｇ／ｋｇ／日）；ドセタキセル（６０〜１００ｍｇ／ｍ２）；ディスコデルモリド；エポチロン；ビンクリスチン（１．４ｍｇ／ｍ２）；ビンブラスチン（増大：３．３〜１１．１ｍｇ／ｍ２、またはまれに１８．５ｍｇ／ｍ２まで）；ビノレルビン（３０ｍｇ／ｍ２／週）；ｍｅｔａ−ｐａｃ；イリノテカン（患者応答に応じて５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、１×／週）；ＳＮ−３８（効力がイリノテカンより１００倍強力）；１０−ＯＨカンプト；トポテカン（ヒトにおいて１．５ｍｇ／ｍ２／日、１×静脈内ＬＤｌＯマウス＝７５ｍｇ／ｍ２）；エトポシド（ヒトにおいて１００ｍｇ／ｍ２）；アドリアマイシン；フラボピリドール；シス−Ｐｔ（ヒトにおいて１００ｍｇ／ｍ２）；カルボ−Ｐｔ（ヒトにおいて３６０ｍｇ／ｍ２）；ブレオマイシン（２０ｍｇ／ｍ２）；マイトマイシンＣ（２０ｍｇ／ｍ２）；ミトラマイシン（３０ｕｇ／ｋｇ）；カペシタビン（２．５ｇ／ｍ２経口）；シタラビン（１００ｍｇ／ｍ２／日）；２−Ｃｌ−２’デオキシアデノシン；フルダラビン−Ｐ０４（２５ｍｇ／ｍ２／日、×５日）；ミトキサントロン（１２〜１４ｍｇ／ｍ２）；ミトゾロミド（＞４００ｍｇ／ｍ２）；ペントスタチン；またはトミュデックスを含む（一部、括弧内にそれらのＭＴＤが示される）。
【０１２８】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、サイトカイン（例えば、顆粒球コロニー刺激因子）とともに投与するかまたはそれと調合するか、またはそれに共役してもよい。あるいは、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、１つまたは複数の免疫調節分子、例えば、分子からなる群から選択される抗体、サイトカイン（例えば、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ））、ケモカイン、補体成分、補体成分受容体、免疫系アクセサリー分子、接着分子、および接着分子受容体、とともに投与するかまたはそれと調合するか、またはそれに共役してもよい。
【０１２９】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、代謝拮抗剤または新生物剤（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）のアントラサイクリンファミリーのメンバーとともに投与するかまたはそれと調合するか、またはそれに共役してもよい。代謝拮抗剤として、限定はされないが、次の化合物およびそれらの誘導体、すなわち、アザチオプリン、クラドリビン、シタラビン、ダカルバジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ゲンシタビンクロルヒドレート（ｇｅｎｃｉｔａｂｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトブロニトール、ミトタン、プログアニルクロロヒドレート（ｐｒｏｇｕａｎｉｌ  ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）、ピリメタミン、ラルチトレキセド、グルクロン酸トリメトレキサート、ウレタン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンなどが挙げられる。より好ましくは、代謝拮抗剤は、葉酸型抗代謝物質（ｆｏｒｉｃ  ａｃｉＤ−ｔｙｐｅ  ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）、例えば、メトトレキセート、プログアニルクロルヒドレート（ｐｒｏｇｕａｎｉｌ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、ピリメタニム（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｎｉｍｅ）、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍｅ）、またはグルクロン酸トリメトレキサート、またはこれらの化合物の誘導体を含む作用剤のクラスである。新生物剤のアントラサイクリンファミリーの範囲内の作用剤として、限定はされないが、アクラルビシンクロルヒドレート（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、ダウノルビシンクロルヒドレート（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、ドキソルビシンクロルヒドレート（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｅｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、エピルビシンクロルヒドレート（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎｅｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、イダルビシンクロルヒドレート（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎｅ）、またはゾルビシンクロルヒドレート（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）；カンプトテシン、またはその誘導体もしくは関連化合物、例えば、１０，１１メチレンジオキシカンプトテシン；または、種々の構造的に関連した化合物、例えば、アンサミトシンＰ３、メイタンシン、２’−Ｎ−デメチルメイタンブチン、およびメイタンビシクリノールを含む、化合物のメイタンシノイドファミリーのメンバー、が挙げられる。
【０１３０】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、既知の化学的方法を用い、治療剤または抗癌剤に直接共役してもよい。あるいは、ＰＡＣＡＰ様化合物は、間接的結合を介して抗癌剤または治療剤に共役してもよい。例えば、ＰＡＣＡＰ様化合物は、抗癌剤または治療剤に結合されたキレート基に結合させてもよい。キレート基は、限定はされないが、イミノカルボキシルおよびポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）を含む。一般的方法については、例えば、Ｌｉｕら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１２（４）：６５３頁、２００１年；Ｃｈｅｎｇら、国際公開第８９／１２６３１号パンフレット；Ｋｉｅｆｆｅｒら、国際公開第９３／１２１１２号パンフレット；Ａｌｂｅｒｔら、米国特許第５，７５３，６２７号明細書；および国際公開第９１／０１１４４号パンフレット（これらの各々は、参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。治療剤または抗癌剤に共役される場合、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物による特異的標的化は、例えば、副腎髄質および交感神経節におけるカテコールアミン含有細胞；中枢神経系におけるミクログリア、星状細胞および数種のニューロン；および、免疫系におけるＴおよびＢリンパ球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、ならびに癌細胞（例えば、白血病、リンパ腫、および骨髄性癌細胞；特に肉芽腫細胞）を含む、ＰＡＣＡＰ／ＶＩＰ受容体を発現する細胞の選択的破壊を可能にする。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、本明細書中でより詳細に考察されるように、哺乳類対象、例えばヒトに、直接に、または当該技術分野で既知の任意の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または塩と併せて投与してもよい。
【０１３１】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物に共役された診断剤
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、修飾または標識し、診断的または治療的使用を促進してもよい。検出可能な標識、例えば、放射性剤、蛍光剤、重金属剤、または他の作用剤は、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物に（イオン的または共有的に）結合させてもよい。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物の一重、二重、または多重標識化は、有利でありうる。例えば、例えば９０Ｙのアミン含有側基または反応基へのキレート基を介した追加的な共役で結合された、１つまたは複数の残基の放射性ヨウ素化（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ）による二重標識化であれば、組み合わせ標識化（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｌａｂｅｌｉｎｇ）が可能となる。これは、専門的診断の需要、例えば広く分散した小さい腫瘍性細胞塊（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｍａｓｓ）の同定にとって有用でありうる。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物はまた、例えばハロゲン化により、修飾してもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、およびアスタチンを含む。かかるハロゲン化化合物は、例えば、ハロゲンが、放射性同位体、例えば、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔなどである場合、検出可能に標識されうる。他の好適な検出可能な修飾は、他の化合物（例えば、蛍光色素、例えば、フルオレセイン）の本発明のＰＡＣＡＰ様化合物への結合を含む。
【０１３２】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物を放射性標識するための放射性同位体は、β線またはγ線のいずれかを放射する放射性同位体から選択してもよい。あるいは、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、キレート基を有するように修飾してもよい。次いで、キレート基は、種々の放射性同位体、例えば、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム、またはタリウム（例えば、１２５Ｉ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、１６９Ｙｂ、１８６Ｒｅ）のいずれかを有するように修飾してもよい。放射性金属を含む本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、放射線イメージング（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）または放射線療法において有用である。好ましい放射性同位体はまた、９９ｍＴｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、１５３Ｓｍ、１５６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、６４Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および２１４Ｂｉを含む。金属の選択は、所望される治療的または診断的用途に基づいて決定される。金属成分を含む本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、診断剤および／または治療剤として有用である。検出可能な標識は、重元素または希土類元素イオン、例えば、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ３＋、またはＣｒ２＋由来の金属イオンであってもよい。常磁性または超常磁性金属を含む複合体は、ＭＲＩイメージング用途における診断剤として有用である。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物と併用可能な常磁性金属として、限定はされないが、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、が挙げられる。好ましくは、ＰＡＣＡＰ様化合物は、少なくとも１０、１２、１５、または２０ｍＭ−１ｓｅｃ−１Ｚ−１（ここでＺは、常磁性金属の濃度である）の緩和度（ｒｅｌａｘｔｉｖｉｔｙ）を有する。
【０１３３】
本発明のＰＡＣＡＰ様化合物は、キレート剤と共役させ、本発明の診断複合体を形成してもよい。キレート基を使用し、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物の検出可能な標識または他の分子に間接的に共役させてもよい。キレート基を使用し、放射性標識を本発明のＰＡＣＡＰ様化合物に結合させてもよい。当該技術分野で既知のキレート剤の例として、例えば、イミノカルボキシルおよびポリアミノポリカルボキシル反応基、イニノカルボキシル（ｉｎｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）およびポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、が挙げられる。診断複合体は、選択されるキレート剤に応じ、様々な方法により、調製してもよい。複合体のＰＡＣＡＰ様化合物部分は、当該技術分野で既知の技術、また本明細書中に記載の技術により、調製してもよい。
【０１３４】
治療有用性の実証
本発明のプロトコルおよび組成物は、ヒトでの使用に先立ち、所望される治療または予防活性について、好ましくはインビトロで、次いでインビボでの前臨床モデルで試験される。例えば、特定の治療プロトコルの管理が明らかになるか否かを判定するのに使用可能なインビトロアッセイは、適切な細胞系または患者の組織試料を、培養下で成長させ、プロトコルに暴露させるかまたはそれ以外ではプロトコルを管理し、またかかるプロトコルの組織試料に対する効果が観察される、インビトロ細胞培養アッセイを含む。例えば（限定はされないが）、感覚ニューロン、腎または肺上皮細胞、肝細胞、または心筋細胞の救済；低下したＮＦκＢ活性化；ＢまたはＴリンパ球の生存または増殖の低下；あるいはＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の生成の低下、が挙げられる。暴露された細胞の上記特性の１つまたは複数の実証によると、治療剤が、患者における症状を処置するのに有効であることが示される。当該技術分野で標準の多くのアッセイを使用し、ニューロン、上皮細胞、肝細胞、および／または、ＢまたはＴリンパ球のかかる生存および／または成長を評価することが可能である。さらに、当業者に既知のアッセイのいずれかを使用し、外傷、疾患または他の予防剤もしくは治療剤によって引き起こされる、身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷の処置、管理または予防を目的とする、本明細書で開示される治療法の予防および／または治療有用性を評価してもよい。
【０１３５】
外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤（例えば、１つまたは複数の抗癌剤）によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷は、対象において、一般に使用されるバイオマーカーを用いてモニタリングすることが可能である。例えば（限定はされないが）、腎臓への損傷は、尿中のタンパク質の濃度、または血流中のクレアチニンまたは尿素窒素の濃度を測定することにより、モニタリングすることが可能である。肝臓への損傷は、血流中のアラニンアミノトランスフェラーゼの酵素活性または濃度、または尿中の抱合型ビリルビンの濃度を測定することにより、モニタリングすることが可能である。心臓への損傷は、血流中のトロポニンＩまたはクレアチニンキナーゼのＭＢイソ酵素の濃度を測定することにより、モニタリングすることが可能である。膵臓のβ細胞への損傷は、血流中のグルタミン酸デカルボキシラーゼの活性または濃度を測定することにより、モニタリングすることが可能であり、また神経系への損傷は、血流中のニューロン特異的エノラーゼの活性または濃度を測定することにより、モニタリングすることが可能である。
【０１３６】
外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤（例えば、１つまたは複数の抗癌剤）によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷はまた、対象において、一般に使用されるイメージング技術を用いてモニタリングすることが可能である。例えば（限定はされないが）、心臓への損傷は、心電図検査法または連続心エコー図法により、モニタリングすることが可能である。
【０１３７】
外傷、急性または慢性疾患、または１つまたは複数の予防／治療剤（例えば、１つまたは複数の抗癌剤）によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の身体の１つまたは複数の主要臓器に対する損傷はまた、対象において、一般に使用される機能試験を用いてモニタリングすることが可能である。例えば（限定はされないが）、腎臓への損傷は、シスタチンＣまたは１２５Ｉ−ヨータラム酸ナトリウムのクリアランスを用い、糸球体濾過速度を測定することにより、モニタリングすることが可能である。末梢神経への損傷は、神経伝達速度または体性感覚認知を測定することにより、モニタリングすることが可能である。心臓への損傷は、種々の運動試験を用いてモニタリングすることが可能である。
【０１３８】
現在利用できるデータに基づき、ＰＡＣＡＰ様化合物による一部の癌細胞の増殖の速度における低下と、ＰＡＣＡＰ様化合物による抗癌剤の治療有効性の促進との間には相関がある。癌細胞は、マルチウェルプレート内で培養された、ヒトおよび他の哺乳類に由来する生検試料から入手可能であり、また、ＰＡＣＡＰ様化合物が、癌細胞を癌化学療法薬から保護するかまたは癌化学療法薬の有効性を促進することになるかを判定するため、ＰＡＣＡＰ様ペプチドのそれらの増殖の速度に対する効果を定量してもよい。
【０１３９】
多発性骨髄腫の確定診断は、骨髄穿刺または骨髄生検後に、患者の約９５％において行うことができる。その他の患者においては、骨髄障害は、おそらく拡散性ではなく限局性である。ＰＡＣＡＰ様ペプチドによる補助治療の有効性は、症状、例えば、骨痛、疲労、および健康全般の改善を訴える患者により、主観的に判定することが可能である。ＰＡＣＡＰ様ペプチドによる補助治療の有効性は、全体的な外観および筋力における改善を示す身体検査により、貧血の軽減（ヘモグロビンおよびヘマトクリットの上昇）、モノクローナルパラプロテイン（ベンス−ジョンズタンパク質）の血清および尿中レベル、および血清および尿中β−２ミクログロブリンを示す実験室試験により、また腎機能（血液クレアチニン、尿素窒素およびシスタチンＣ）の改善を示す実験室試験により、客観的に判定することが可能である。好ましい実施形態では、無モノクローナル（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ｆｒｅｅ）軽鎖免疫グロブリン（ベンス−ジョンズタンパク質）の血清および尿中レベルは、ＰＡＣＡＰ様細胞保護用補助剤による処置の経過中での高感度の比濁分析アッセイにより、モニタリングされる。
【０１４０】
当業者は、医学文献の定期的探索を行うだけで、適切な患者集団を選択し、本発明の組成物の、加齢関連神経変性疾患；脳卒中、心臓発作および鈍器損傷によって引き起こされる中枢神経系に対する損傷；ハンチントン病および他のＣＡＧコドンリピート伸長病；網膜疾患；自己免疫疾患；乾性角結膜炎；ＩＩ型糖尿病；敗血症；急性および慢性心血管疾患；急性および慢性腎疾患；急性および慢性肺疾患；全身性高血圧；血液癌；摂食障害；急性および慢性肝疾患；骨粗鬆症；子癇前症；細胞および固形臓器移植；認知障害；ＡＩＤＳ認知症症候群；および中枢神経系の老化、に対する効果について試験するための、類似した標準的方法が存在することを理解するか、または確認できるであろう。
【０１４１】
医薬組成物
本発明の組成物は、単位剤形の調製において使用可能な、医薬組成物（例えば、純粋でない組成物または非滅菌組成物）および非経口医薬組成物（すなわち、対象または患者への投与に適した組成物）の製造において有用なバルク薬剤組成物を含む。かかる組成物は、予防的または治療的に有効量の、本明細書で開示される予防剤および／または治療剤、あるいはそれらの作用剤と薬学的に許容できる担体との組み合わせ、を含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的または治療的に有効量の、本発明の方法において有用な１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様化合物、および薬学的に許容できる担体を含む。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、上で考察された追加的な治療剤をさらに含む。
【０１４２】
特定の実施形態では、用語「薬学的に許容できる」は、連邦政府の規制機関によって承認されるかまたは動物での使用、特にヒトでの使用について、米国薬局方または他の一般に認められた薬局方において列挙されることを意味する。用語「担体」は、治療剤とともに投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロインドアジュバント、またはより好ましくは、ＭＦ５９Ｃ．Ｉアジュバント）、賦形剤、または媒体を示す。医薬担体は、滅菌液、例えば、水およびオイルであってもよく、それは、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油を含む。水は、医薬組成物が静脈内に投与される場合、好ましい担体である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、液体担体として、特に注射可能溶液において使用してもよい。好適な医薬賦形剤として、（限定はされないが）デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノール、が挙げられる。組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有しうる。これらの組成物は、（限定はされないが）懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、および持続放出製剤を含む多くの形態を取りうる。
【０１４３】
一般に、本発明の組成物の成分は、別々に供給されるか、あるいは、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器内で、単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末または水を含有しない濃縮物として、一緒に混合される。組成物が注入によって投与されるべきである場合、それは、滅菌製薬等級純水または生理食塩水を有する注入ボトルを省いてもよい。組成物が注入によって投与される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを、成分が投与前に混合されるように提供してもよい。
【０１４４】
本発明の組成物は、中性または塩形態として調合してもよい。薬学的に許容できる塩として、（限定はされないが）アニオン、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、および酒石酸に由来するもので形成されたものや、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、およびプロカインに由来するもので形成されたものが挙げられる。
【０１４５】
必要に応じて、溶解助剤（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｉｄ）（例えば、サリチル酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム）、緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウムまたはグリセリン）、等張化剤（例えば、グルコースまたは転化糖）、安定化剤（例えば、ヒト血清アルブミンまたはポリエチレングリコール）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコールまたはフェノール）、または鎮痛剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたは塩酸プロカイン）などの添加剤を添加してもよい。
【０１４６】
１つまたは複数の抗癌剤によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の１つまたは複数の身体の主要臓器に対する損傷を処置、管理または予防するため、ＰＡＣＡＰ様化合物、または他の細胞保護剤と組み合わせたＰＡＣＡＰ様化合物を投与するのに使用可能な、当業者に既知の多くの送達方法が認められる。例えば（限定はされないが）、リポソーム内カプセル化、微粒子またはマイクロカプセル、１つまたは複数のＰＡＣＡＰ様ペプチドを合成するように遺伝子操作された哺乳類細胞からの分泌、あるいは様々な組換えウイルスベクターによる合成、が挙げられる。本発明のＰＡＣＡＰ様化合物の投与の経路として、（限定はされないが）非経口（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下）、膣、直腸、硬膜外、および粘膜（例えば、鼻腔内、吸入、および経口経路）、が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、骨内、または皮下に投与される。予防剤または治療剤は、任意の便利な経路またはレジメンにより、例えば注入またはボーラス注射により、上皮または皮膚粘膜内壁（ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸、局所（口腔および舌下を含む）、および腸粘膜など）を通じた吸収により、投与してもよく、また他の生理活性物質と併せて投与してもよい。投与は、全身的であっても、局所的であってもよい。
【０１４７】
特定の実施形態では、本発明の予防剤または治療剤を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、限定はされないが、局所注入により、注射により、またはインプラントを用い、行ってもよく、前記インプラントは、膜、例えば、シラスティック（Ｓｉｌａｓｔｉｃ）膜、または繊維を含む、多孔質、無孔質、またはゼラチン様物質からなる。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明の組成物は、制御放出または持続放出の様式で送達してもよい。一実施形態では、ポンプを使用し、制御放出または持続放出を行ってもよい。別の実施形態では、ポリマー材料を使用し、制御放出または持続放出を行ってもよい。制御放出製剤または持続放出製剤に適したポリマーとして、（限定はされないが）ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステル、が挙げられる。好ましい実施形態では、制御放出製剤または持続放出製剤中で使用されるポリマーは、不活性であり、溶出不純物を含まず、貯蔵に対して安定であり、無菌であり、かつ生分解性を示す。特定の実施形態では、制御放出または持続放出デバイスまたは製剤は、予防または治療標的の近傍に置くことにより、必要量のＰＡＣＡＰ様化合物を全身用量のごく一部まで低減することが可能である。当業者に既知の多くの他の技術を用い、本発明の１つまたは複数の治療剤を含む、制御放出製剤または持続放出製剤を製造することが可能である。
【０１４９】
ＰＡＣＡＰ様化合物を投与するための組成物として、（限定はされないが）経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、経皮、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適したものが挙げられる。製剤は、便宜上、単位剤形で提供されてもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。したがって、本発明のＰＡＣＡＰ様化合物およびその生理学的に許容できる塩および溶媒和物は、吸入または通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）（口または鼻のいずれかを通じて）による、あるいは経口、非経口または粘膜（口腔、膣、直腸、および舌下など）経路による投与のために調合してもよい。好ましい実施形態では、非経口投与が用いられる。
【０１５０】
経口投与においては、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予備糊化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または浸潤剤（例えば、硫酸ドデシルナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤を有する、従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該技術分野で周知の方法により、コーティングしてもよい。経口投与における液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用に先立ち、水または他の好適な媒体で再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル（ｏｉｌｙ  ｅｓｔｅｒ）、エチルアルコール、または分画された植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤を用い、従来の手段により、調製してもよい。製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有してもよい。経口投与における製剤は、活性化合物の制御放出または持続放出をもたらすように、好適に調合してもよい。
【０１５１】
口腔内投与においては、本発明の組成物は、従来のように、錠剤またはロゼンジとして、調合してもよい。
【０１５２】
吸入による投与においては、本発明に従って使用される予防剤または治療剤は、好適なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体の使用を伴う、加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）またはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計られた量を送達するためのバルブを提供することにより、測定してもよい。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な原料粉末（ｐｏｗｄｅｒ  ｂａｓｅ）の粉末混合物を含有するように調合してもよい。
【０１５３】
予防剤または治療剤は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために調合してもよい。注射用製剤は、防腐剤が添加された、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投与容器内で提供してもよい。本組成物は、油性または水性媒体中の、懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用に先立ち、好適な媒体、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水で再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１５４】
前述の製剤に加え、予防剤または治療剤はまた、デボー製剤として調合してもよい。かかる長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により、投与してもよい。したがって、例えば、予防剤または治療剤は、好適な高分子または疎水性材料（例えば好ましい油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として調合してもよい。
【０１５５】
皮膚への局所投与に適した組成物は、化合物および薬学的に許容できる担体を含む、軟膏、クリーム、ゲル、およびペーストとして提供してもよい。例えば（限定はされないが）、好適な局所送達システムは、投与されるべきＰＡＣＡＰ様化合物を含有する経皮パッチである。
【０１５６】
舌下錠は、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレングリコール）、崩壊剤（例えば、デンプンまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム）、および／または潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク）を使用することにより、調製してもよい。
【０１５７】
担体が固体である、経鼻投与に適した製剤は、例えば、２０〜５００ミクロン（μｍ）の範囲内の粒子サイズを有する粗粉末を含む。担体が液体（例えば、鼻腔用スプレーまたは点鼻剤）である、経鼻投与に適した製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。
【０１５８】
非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図する対象となるレシピエントの血液で等張にする溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および濃化剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単回用量または複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、既に記述した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。本発明の製剤が、上に詳述された成分に加え、問題となる製剤のタイプに応じて当該技術分野で一般に使用される他の作用剤を含んでもよいことは、理解されるべきである。例えば（限定はされないが）、経口投与に適した組成物は、香味剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１５９】
本発明の使用をより明確にするため、以下の実施例が示される。これらの実施例は、あくまで例示目的であり、決して本発明の使用において限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６０】
実施例１  新規ＰＡＣＡＰ類似体
ペプチドは、その同種受容体に対して極めて高い親和性を有しうる。治療剤として天然ペプチドを使用する場合の主な欠点は、主に腎臓による迅速なタンパク質加水分解および迅速な濾過に起因する、非経口投与後の循環におけるその短い半減期である。したがって、ＰＡＣＡＰの類似体は、タンパク質加水分解および／または腎クリアランスの速度を低減するように作製した。さらに、ＰＡＣＡＰ２７およびＰＡＣＡＰ３８の天然アミノ酸配列においては、合成のコストを削減し、かつ組織分布および／または受容体特異性を改変するため、他の変更を行った。
【０１６１】
ＰＡＣＡＰ２７またはＰＡＣＡＰ３８の１０の新規ペプチド類似体を、上に概説した手順を用いた固相合成により、作製した（配列番号４〜１３；図１および図２）。
【０１６２】
これら１０のうちの９つのＰＡＣＡＰ類似体の生物学的特性の一部を以下に例示し（図３〜１０）、かつ、これらの例示によって示唆されるこれらの新規ＰＡＣＡＰ類似体の潜在的な医学的応用について簡潔に概説する。
【０１６３】
実施例２  ＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡＰ２７、ＶＩＰ、および新規ＰＡＣＡＰ類似体による多発性骨髄腫細胞の増殖の阻害
形質細胞の悪性癌である多発性骨髄腫は、米国において６番目に有名な癌である。それは、米国において診断された血液悪性腫瘍の約１０％を占める。多発性骨髄腫は、女性よりもやや男性に好発する。同疾患は、骨吸収（骨溶解）、過カルシウム血症、貧血、血小板減少症、および腎不全を含む、重篤な内科的合併症を引き起こしうる。腎臓の炎症は、２番目に好発する合併症であり、多発性骨髄腫を有する患者の約半分に発症する。この炎症の原因は、軽鎖免疫グロブリン（ベンス−ジョンズタンパク質）の形質細胞による過剰生成であり、それは凝集し、腎臓の遠位尿細管および集合管において円柱を形成する。形質細胞は、クローン性増殖により、活性化Ｂリンパ球から誘導される。単一の形質細胞クローンの増殖に対する通常の制限は、多発性骨髄腫を有する患者において失われ、その結果、単一タイプの軽鎖免疫グロブリンの過剰な生成をもたらす。
【０１６４】
骨髄腫細胞増殖に対するＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡＰ２７、ＶＩＰ、およびＰＡＣＡＰ類似体の効果を、細胞分裂の間でのブロモデオキシウリジンのＤＮＡへの取り込みを測定することによって評価した。骨髄腫細胞の数は、ＰＡＣＡＰ様ペプチドによる処置の不在下での２４時間のインキュベーション期間中に約２倍になった。ＰＡＣＡＰ３８を培地に添加した結果、約２５０ピコモルの濃度で、軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト骨髄腫細胞の増殖の速度が５０％阻害された（図３）。５つのうち４つの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体は、実質的に１ナノモル未満の濃度で、軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト骨髄腫細胞の増殖の速度の５０％阻害を引き起こした（図３）。ＰＡＣＡＰ２７、ＶＩＰおよび新規ＰＡＣＡＰ２７類似体は、造血器癌細胞増殖のこのインビトロモデルにおいて、ＰＡＣＡＰ３８または新規ＰＡＣＡＰ３８類似体のいずれかよりも効力が有意に低下した。これらの結果は、このヒト多発性骨髄腫細胞系の増殖の阻害が、主にＰＡＣ１受容体およびホスホリパーゼＣ媒介性のシグナル伝達経路の刺激によって介在されることを示唆している（Ｓｐｅｎｇｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：１７０−１７５頁、１９９３年）。位置３にニペコチン酸またはイソニペコチン酸のいずれかを有するＰＡＣＡＰ３８類似体は、多発性骨髄腫細胞増殖の阻害剤として、位置３にピペコリン酸を有する対応する類似体より効力が１０，０００倍超弱かった（図４）。
【０１６５】
ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ類似体はまた、骨髄性の造血器癌細胞の増殖を阻害し（Ｈａｙｅｚら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １４９：１６７−１８１頁、２００４年）、かつ、カルムスチン、ビンクリスチンおよびサリドマイドなどの一般に使用される抗癌剤により、リンパ性および骨髄性双方の造血器癌細胞の死滅を促進することが示されている（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８４４５）。ＰＡＣＡＰ３８はまた、軽鎖免疫グロブリンの過負荷に対して腎臓を直接的に保護することができ、そうであれば、多発性骨髄腫を有する患者における骨吸収を阻害することが予想されることになる（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １４５：２４−３２頁、２００８年）。ＰＡＣＡＰは、腎臓、肺、膵臓および神経上皮細胞を、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびストレプトゾトシンなどの一般に使用される抗癌剤に対して保護する（Ａｕｂｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ３２：６６−８０頁、２００８年；Ｏｎｏｕｅら、ＦＥＢＳ  Ｊ  ２７５：５５４２−５５５１頁、２００８年；ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８４４５；図５）。これらの結果は、これらの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体であれば、リンパ性および骨髄性双方の造血器癌、特に多発性骨髄腫における単独療法薬または補助療法薬として使用可能であることを示す。
【０１６６】
実施例３  ＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡＰ２７および新規ＰＡＣＡＰ類似体によるシスプラチン誘発性の細胞毒性の低下
シスプラチン（シス−ジアンミンジクロル白金（ｃｉｓ−ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ）（ＩＩ）、プラチノール）は、ファーストインクラス（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｃｌａｓｓ）の白金を基材とするＤＮＡ架橋性の抗癌治療薬である。それは、米国ＦＤＡにより１９７８年、臨床使用として承認された。ここで、「アルキル化様」の白金を基材とする抗癌剤のこのクラスの他のメンバーとして、（限定はされないが）カルボプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが挙げられる。シスプラチンは、最も広く使用される癌化学療法薬の１つであり、多数の多剤抗癌レジメンの基盤である。腎毒性は通常、癌化学療法におけるシスプラチンの使用における「用量制限」毒性であるが、感覚性ニューロパチーは、場合により、一部の患者を処置するのに使用可能な用量を制限しうる。
【０１６７】
ラット腎近位尿細管上皮細胞のシスプラチンによる処置により、アポトーシス細胞死の極めて有意な増大がもたらされた（図５）。ＰＡＣＡＰ３８の１０−６Ｍの濃度での培地への添加により、これらの近位尿細管上皮細胞のシスプラチン誘発性アポトーシス細胞死の有意な低下がもたらされた。ＶＩＰもまた、ヒト腎近位尿細管上皮細胞のシスプラチン誘発性アポトーシス細胞死を低下させたが、ＶＩＰは、ＰＡＣＡＰ３８より効力が有意に低かった。３つの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体（配列番号４、５および６）は、急性腎近位尿細管細胞損傷のこのインビトロモデルにおける細胞保護剤として、有効なものか、またはＰＡＣＡＰ３８より有効なものであった（図５）。
【０１６８】
これらの実験によると、ＰＡＣＡＰ３８および３つの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体が、シスプラチンによる癌化学療法における「用量制限」毒性である、シスプラチン誘発性の腎臓への損傷に対する強力な細胞保護剤であることが示される。したがって、薬用量のこれらの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体によるシスプラチンに基づく癌化学療法を受けている対象の処置前および／または処置後では、結果的に、シスプラチンの最大耐用量が高まり、部分的な臨床応答の頻度が増加し、および／または、完全寛解数が増加するはずである。発明者らは、ＰＡＣＡＰ３８が、腎臓を、軽鎖免疫グロブリンの過負荷、ゲンタマイシン、ストレプトゾトシン、およびドキソルビシンに起因する急性損傷に対して保護することを以前に示した（Ｌｉら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ１４５：２４−３２頁、２００８年；Ｍａｄｅｒｄｒｕｔら、「ＶＩＰ，ＰＡＣＡＰ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」［Ｎｉｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ］、Ｋａｇｏｓｈｉｍａ、２００９年）。したがって、これらの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体はまた、同様に広範囲の潜在的な腎毒素に対して腎臓を保護するはずである。
【０１６９】
実施例４  ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ類似体による虚血／再灌流傷害の低下
身体の１つまたは複数の主要臓器に対する虚血／再灌流傷害は、鈍器損傷、一過性の動脈狭窄、出血性ショック、重症敗血症、固形臓器移植により、また一部の一般的な外科手術の間に意図的に引き起こされうる。
【０１７０】
４５分間にわたる腎動脈の一時的クランピング（ｃｌａｍｐｉｎｇ）により、７２時間後、血清クレアチニンの極めて有意な上昇が得られた。ＰＡＣＡＰ３８、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１５，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号５）または［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１４，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号６）の投与により、虚血／再灌流によって引き起こされた血清クレアチニンの上昇がほぼ完全に食い止められた（図６）。両方の新規ＰＡＣＡＰ３８類似体は、このインビボモデルにおいて、天然ＰＡＣＡＰ３８よりやや強力であるように見られる。
【０１７１】
これらの実験によると、ＰＡＣＡＰ３８および２つの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体が、虚血／再灌流によって引き起こされる腎臓への損傷に対する強力な細胞保護剤であることが示される。ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、既に、脳、心臓、肺、膵臓、および腸を、虚血／再灌流によって引き起こされる損傷に対して保護することが示されている。したがって、これらの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体はまた、ヒトおよび他の哺乳類の同様に広範囲の身体の主要臓器を、虚血／再灌流によって引き起こされる損傷に対して保護するはずである。これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体は、鈍器損傷、一過性の動脈狭窄、出血性ショック、重症敗血症、固形臓器移植、および一部の一般的な外科手術の副作用によって引き起こされる損傷に対する有用な治療薬でなければならない。これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体であれば、臓器移植プロセスの１つまたは複数の段階で、すなわち、脳死臓器ドナーの灌流において、臓器保存溶液中の添加剤として、または移植後の臓器レシピエントの処置において、使用してもよい。
【０１７２】
実施例５  ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ類似体による、デキサメタゾン感受性およびデキサメタゾン耐性Ｂリンパ球の阻害
グルココルチコイドは、ＢおよびＴリンパ球の活性を阻害するため、血液癌および自己免疫疾患を有する患者の処置において使用されることが多い。しかし、グルココルチコイドで処置された有意な患者の一部は、最終的にステロイド耐性を示すようになる（ＢａｒｎｅｓおよびＡｄｃｏｃｋ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７３：１９０５−１９１７頁、２００９年）。
【０１７３】
図８および９は、多発性骨髄腫に対してデキサメタゾム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）を含むレジメンで処置されていた同じ患者から得られた、２つの異なる軽鎖免疫グロブリンを分泌するヒト骨髄腫細胞系の増殖に対する、ＰＡＣＡＰ３８、［Ｐｉｐ３，Ａｌａ１４，１７，Ａｉｂ１６，２８，Ｌｙｓ３４，Ｄ−Ｌｙｓ３８］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号６）およびデキサメタゾンの効果を示す（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ３１：２７１−２８２頁、２００３年）。図８中の細胞系（ＭＭ．１Ｓ）が、ＰＡＣＡＰ３８に対するように、デキサメタゾンに対して感受性を示すように見られる一方、図９中の細胞系（ＭＭ．１Ｒ）は、デキサメタゾンに対してほぼ完全に感受性を示さないが、ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ３８類似体の双方に対し、依然として感受性を示す。
【０１７４】
これらの観察によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、血液癌および自己免疫疾患を有する患者において、たとえ患者がグルココルチコイドに対して耐性を示すようになってからであっても、有効でなければならないことが示される。したがって、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体であれば、患者がステロイドに対して感受性を示さなくなるとすぐに、グルココルチコイドを、一般の多剤レジメン、例えば、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）（ビンクリスチン）およびプレドニゾン）およびＶＡＤ（ビンクリスチン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（ドキソルビシン）およびデキサメタゾン）で置き換えるように使用してもよい。また、これらの観察によると、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体であれば、全身性ループスエリテマトーデスおよび関節リウマチなどの疾患に対して一般に使用されるグルココルチコイドを置き換えるような単剤療法として使用できることが示される。さらに、これらの観察によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドであれば、嚢胞性線維症および間質性肺線維症など、通常はグルココルチコイドによる処置に対して感受性を示さない、炎症性疾患を有する患者において有効でありうることが示される。
【０１７５】
上記実施例は、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体（配列番号４〜１３）が、極めて広範囲の主要な内科的障害に対して有効な、単独療法薬および／または補助療法薬でなければならないことを示す。上記実施例によると、これらの新規ＰＡＣＡＰ３８類似体が、リンパ性および骨髄性双方の造血器癌、急性および慢性薬剤誘発性腎症、および鈍器損傷、一過性の動脈狭窄、出血性ショック、重症敗血症、固形臓器移植、および一部の一般的な外科手術の副作用によって引き起こされる損傷に対する単独療法薬および／または補助療法薬のいずれかとして使用できることが示される。さらに、これらの新規ＰＡＣＡＰ類似体は、天然ＰＡＣＡＰ２７、天然ＰＡＣＡＰ３８および天然ＶＩＰについて既に示されている（発明の概要を参照）、極めて広範囲の他の主要な内科的障害に対して有効な単独療法薬および／または補助療法薬でなければならない。
【０１７６】
実施例６  ＰＡＣＡＰ３８および新規ＰＡＣＡＰ類似体によるゲンタマイシン誘発性の細胞毒性の低下
アミノグリコシドは、グラム陰性細菌感染の処置のための抗生物質として一般に使用される。アミノグリコシドの使用は、その腎毒性（Ｍｉｎｇｅｏｔ−ＬｅｃｌｅｒｃｑおよびＴｕｌｋｅｎｓ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４３：１００３−１０１２頁、１９９９年）および耳毒性（ＳｅｌｉｍｏＧｌｕ、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １３：１１９−１２６頁）の副作用によって制限を受ける。腎臓の近位尿細管上皮細胞は、ゲンタマイシンで処置された動物およびヒトにおいて、アポトーシスを受ける。
【０１７７】
ゲンタマイシンによるヒト腎近位尿細管上皮細胞の処置（図１０）により、アポトーシス細胞死の極めて有意な増大がもたらされた。ＰＡＣＡＰ３８または［Ｐｉｐ３］ＰＡＣＡＰ３８（配列番号１２）の培地への添加により、これらの近位尿細管上皮細胞のゲンタマイシン誘発性のアポトーシス細胞死における有意な用量依存性の低下がもたらされた。ＰＡＣＡＰ３８は、アミノグリコシド誘発性の腎近位尿細管上皮細胞損傷のこのインビトロモデルにおける細胞保護剤として、新規ＰＡＣＡＰ３８類似体よりも有効であった（図１０）。
【０１７８】
これらの観察によると、ＰＡＣＡＰ様ペプチドが、細菌感染、特にグラム陰性細菌感染の処置において、アミノグリコシドと組み合わされた補助剤として有用でなければならないことが示される。
【０１７９】
切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とするヒト遺伝性疾患は１，０００を超える。ＢｕｒｋｅおよびＭｏｇｇ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  １３：６２６５−６２７２頁、１９８５年）は、アミノグリコシドが、哺乳類細胞内の未成熟終止コドンの認識を害する可能性があることを発見した。アミノグリコシドは、いまでは、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、フルレル症候群、腎障害シスチン症、多発性嚢胞腎疾患、網膜色素変性症、および毛細血管拡張性運動失調症を含む極めて多くの遺伝性疾患において、インビトロでおよび／または動物モデルにおけるインビボで、未成熟終止コドンの認識を害することが示されている。ゲンタマイシンは、嚢胞性線維症（Ｗｉｌｓｃｈａｎｓｋｉら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４９：１４３３−１４４１頁、２００３年）およびデュシェンヌ筋ジストロフィー（Ｐｏｌｉｔａｎｏら、Ａｃｔａ  Ｍｙｏｌ  ２２：１５−２１頁、２００３年）に対するヒト臨床試験において、少量の完全長の機能性タンパク質の合成を促進することが示されている。しかし、未成熟終止コドンの認識を害し、完全長の機能性タンパク質の合成を促進するためのアミノグリコシドの使用は、その腎毒性（Ｍｉｎｇｅｏｔ−ＬｅｃｌｅｒｃｑおよびＴｕｌｋｅｎｓ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４３：１００３−１０１２頁、１９９９年）および耳毒性（ＳｅｌｉｍｏＧｌｕ、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １３：１１９−１２６頁）の副作用による制限を受ける。これらの副作用は、生涯にわたる疾患の処置にとっては極めて重大な制限でなければならない。ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、インフレーム未成熟終止コドンによって引き起こされる遺伝性疾患の処置において、アミノグリコシド誘発性の腎近位尿細管上皮細胞損傷に対するその細胞保護効果故に、アミノグリコシドと組み合わせた補助剤として有用でなければならない。嚢胞性線維症は、白色人種の中で最も一般的な遺伝性疾患の一つである。それは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子における遺伝子の両対立遺伝子における突然変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患である。１，０００を超える異なる突然変異では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子遺伝子についての記載がなされている。これらの突然変異の約１０％が、インフレーム未成熟終止コドンである。公表された記事が、ＰＡＣＡＰが、嚢胞性線維症を有する一部の患者において、単独療法薬としてであっても適度に有効でなければならないことを示すことから、アミノグリコシドおよびＰＡＣＡＰ様ペプチドの組み合わせは、嚢胞性線維症を有する有意な患者の一部において特に有効でなければならない。ＰＡＣＡＰは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の活性を刺激し（Ｄｅｒａｎｄら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１：６９８−７０８頁、２００４年）、その場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の膜への挿入を促進することになる（Ａｍｅｅｎら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１２：８８７−８９４頁、１９９９年；Ｃｈａｐｐｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２７：２２６−２３８頁、２００８年）。さ���に、ＰＡＣＡＰは、肺への好中球浸潤を刺激する（Ｋｉｎｈｕｌｔら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２２：２１５１−２１５４頁、２００１年；Ｓｅｒｇｅｊｅｖａら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  １１７：１４９−１５４頁、２００４年）。さらに、嚢胞性線維症を有する人々における肺炎症は通常、コルチコステロイドに感受性を示さない（上記参照）。アミノグリコシドおよびＰＡＣＡＰ様ペプチドの組み合わせはまた、（限定はされないが）デュシェンヌ筋ジストロフィー、ネフトパシック（ｎｅｐｈｔｏｐａｔｈｉｃ）シスチン蓄積症（ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｉｃ  ｃｙｓｔｉｎｏｓｉｓ）および多発性嚢胞腎疾患を含む、有意な他の劣性疾患の一部において、特に有効であるはずであり、この場合、ＰＡＣＡＰ様ペプチドは、単独療法薬として適度の有効性を有することが想定されることになる。
【０１８０】
均等物
当業者は、本明細書中に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、理解するか、または通常の実験以上のものを用いることなく確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
【０１８１】
本明細書中に記載されるすべての出版物、特許および特許出願は、各個別の出版物、特許および特許出願が、参照により本明細書中に援用されることが明記された場合と同程度までに、参照により本明細書中に援用される。
【図１】
0005908406.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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