(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）補酵素Ｑ１０、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子物質、（Ｃ）水溶性賦形剤、及び（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を含有してなることを特徴とする補酵素Ｑ１０含有組成物。
【請求項２】
１００質量部の（Ａ）補酵素Ｑ１０に対し、（Ｂ）水溶性高分子物質を１００〜５００質量部、（Ｃ）水溶性賦形剤を１００〜５００質量部、（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を１〜１００質量部含有する請求項１記載の補酵素Ｑ１０含有組成物。
【請求項３】
上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩が、チアミンラウリル硫酸塩又はチアミンセチル硫酸塩である請求項１又は２記載の補酵素Ｑ１０含有組成物。
【請求項４】
上記（Ｃ）水溶性賦形剤が、デキストリン、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、プシコース、キシロース、アラビノース、トレハロース、マルトース、イソマルトース、イソマルツロース、イソトレハロース、セロビオース、ラクトース、スクロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、イヌリン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ラフィノース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、還元パラチノース、還元水アメ、アラニン、プロリン、グリシン、トレオニン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、オルニチンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の補酵素Ｑ１０含有組成物。
【請求項５】
（Ａ）補酵素Ｑ１０の少なくとも一部が非晶質の状態で含有されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の補酵素Ｑ１０含有組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の補酵素Ｑ１０含有組成物を粉末状組成物として製造する方法であり、上記（Ａ）の補酵素Ｑ１０、（Ｂ）の水溶性高分子物質、（Ｃ）の水溶性賦形剤、（Ｄ）のビタミンＢ１のアルキル硫酸塩、及びエタノールを含む水性分散液を噴霧乾燥することにより、粉末状に製することを特徴とする補酵素Ｑ１０含有組成物の製造方法。
【請求項７】
上記（Ａ）の補酵素Ｑ１０を（Ｄ）のビタミンＢ１のアルキル硫酸塩と共にエタノールに分散、溶解させて補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を調製すると共に、上記（Ｃ）の水溶性賦形剤を水に溶解させて賦形剤水溶液を調製し、そのときこれらエタノール溶液又は水溶液のいずれか一方に上記（Ｂ）の水溶性高分子物質を配合溶解し、次いで上記補酵素Ｑ１０エタノール溶液と上記賦形剤水溶液とを混合し、これを噴霧乾燥させて造粒することにより、粉粒体状の組成物を得る請求項６記載の酵素Ｑ１０含有組成物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の補酵素Ｑ１０含有組成物が配合され、医薬品、健康食品又は化粧品として調剤又は製剤されていることを特徴とする補酵素Ｑ１０配合製剤。
【請求項９】
軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤から選ばれるいずれかの形態に調剤又は製剤された請求項８記載の補酵素Ｑ１０配合製剤。
【請求項１０】
上記補酵素Ｑ１０含有組成物が基剤又は溶剤に溶解又は分散し、ゼリー剤、液剤、ローション剤、クリーム剤又は軟膏剤に調剤又は製剤された請求項８記載の補酵素Ｑ１０配合製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水への溶解度が高く補酵素Ｑ１０の生体吸収率を向上させると共に、製剤化の容易性も向上させることができ、医薬品、食品、化粧品などとして好適に用いられる補酵素Ｑ１０粉末状組成物、その製造方法、及び該粉末組成物を用いた補酵素Ｑ１０配合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
補酵素Ｑ１０は生体内では細胞中のミトコンドリアに存在しており、生命活動に必要なエネルギーを作り出している補酵素であり、ミトコンドリアの電子伝達に関与している。また、補酵素Ｑ１０は生体内で抗酸化物質として作用することから、医薬品、食品、化粧品として注目されているが、その一方で、水への溶解度が低い難水溶性成分であり、経口摂取では吸収性に劣る成分として知られている。
【０００３】
補酵素Ｑ１０は低融点粉末であることから一般に取り扱い性に劣り、そのため従来は、主に軟カプセル剤とされる場合がほとんどであり、錠剤やその他の剤形の加工食品などにするのは困難であった。この問題に対しては、従来より種々の提案がなされており、例えば乳化工程を有する下記特許文献１〜８を例示することができる。
【０００４】
特許第５２５６０４１号公報（特許文献１）や特許第５１４０５８５号公報（特許文献２）には、水溶性高分子と補酵素Ｑ１０とを含むＯ／Ｗ／Ｏ乳化物を乾燥させることにより、高球形度の粉末粒子が得られ、高い含量安定性と水分散性を示すと共に、打錠障害を避けられることが記載されている。
【０００５】
また、国際公開第２００７／１２５９１５号（特許文献３）には、アルギン酸塩の水溶液に乳化させた補酵素Ｑ１０の微細液滴をカルシウム塩水溶液の微細液滴と衝突させることで、微細な非晶質の補酵素Ｑ１０を含包するアルギン酸カルシウムのゲルを形成させ、これを乾燥して補酵素Ｑ１０粉末として回収することが開示されている。そして、この補酵素Ｑ１０粉末が経口投与後に腸管内で速やかな崩壊を示し、優れた体内吸収性を示す旨が記載されている。
【０００６】
特許第５３４３００２号公報（特許文献４）には、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類、サポニン類を界面活性剤と、アラビアガム、エリスリトールを用いて補酵素Ｑ１０の乳化組成物を得ることが記載されているが、界面活性剤を必須成分としているため、近年消費者の中に高まりを見せている自然志向に沿ったものとは言い難い。
【０００７】
特許第５２９２１０５号公報（特許文献５）や特許第５１５９１１７号公報（特許文献６）には、ＨＬＢ６以上の界面活性剤と水溶性高分子を含むアルコール水溶液中で補酵素Ｑ１０を晶析させることにより、高い流動性と取扱い性を持つ補酵素Ｑ１０顆粒が得られる旨が開示されている。
【０００８】
特開２０１３−３２３０１号公報（特許文献７）には、ＨＬＢ１２以上の界面活性剤と、水易溶性の賦形剤を含む水溶液に、油脂に溶融させた補酵素Ｑ１０を乳化分散させたのち乾燥粉末化する補酵素Ｑ１０粉末の製造方法が開示されている。
【０００９】
特許第５６９０８０９号公報（特許文献８）には、タンパク質またはアミノ酸の水溶液に有機溶媒に溶解した補酵素Ｑ１０を滴下分散することで、高圧乳化機やホモミキサーのような高い剪断力を必要としない製造工程によって補酵素Ｑ１０の乳化液が得られることを開示している。
【００１０】
上記特許文献に記載された技術のほとんどは、その実施例を見れば明らかなように、アラビアガム等の水溶性高分子又は界面活性剤の水溶液に加熱溶融させた補酵素Ｑ１０を乳化させる工程を要する。これには、一般に高圧乳化機やホモミキサー等による乳化操作が必要となるが、周知のようにホモミキサー等の混合機は水溶性高分子を切断するほどに剪断力が高いため、ホモミキサー等による乳化工程では、水溶性高分子が切断されてそのコロイド保護作用が損なわれる前に、補酵素Ｑ１０を十分に微細な乳化液滴に調製しなければならない。これは製造工程の頑健性を欠いており、十分な産業利用性を有するとは言い難い。また、上記特許文献８では、乳化に高い剪断力を用いない方法が提案されているが、残留溶媒において非常に厳格な管理が必要となり、品質管理コストの上昇を避けることが困難である。
【００１１】
また、特開２００５−３２８８３９号公報（特許文献９）には、補酵素Ｑ１０を含む難水溶性機能性成分をアルコールに溶解したのち界面活性剤またはシクロデキストリンの水溶液中に投入することにより、透明な可溶化液を得ることが開示されている。しかしながら、この方法では得られる補酵素Ｑ１０含有製剤の形態が液体に限定されている。
【００１２】
更に、補酵素Ｑ１０を製剤化する技術として、有機酸の配合に配慮した技術も提案されている。例えば、特許第３５４９１９７号公報（特許文献１０）には、水溶性高分子の水溶液中に乳化させ噴霧乾燥して得られた補酵素Ｑ１０の乾燥粉末が、有機酸の存在下で含量安定性を確保し得ることが記載されており、また特許第３７５４６２５号公報（特許文献１１）には、ゼラチンとビタミンＢ１誘導体の存在下で補酵素Ｑ１０の含量安定性が低下することを有機酸の配合によって防止し得ることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特許第５２５６０４１号公報
【特許文献２】特許第５１４０５８５号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１２５９１５号
【特許文献４】特許第５３４３００２号公報
【特許文献５】特許第５２９２１０５号公報
【特許文献６】特許第５１５９１１７号公報
【特許文献７】特開２０１３−３２３０１号公報
【特許文献８】特許第５６９０８０９号公報
【特許文献９】特開２００５−３２８８３９号公報
【特許文献１０】特許第３５４９１９７号公報
【特許文献１１】特許第３７５４６２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、乳化ないし可溶化を行なう工程による煩雑な操作や極めて厳格な調製、管理等を要することなく、容易かつ簡便に安定性に優れる粉粒体状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得ることができ、しかも補酵素Ｑ１０の生体吸収性を効果的に向上させることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行なった結果、水溶性高分子物質及び水溶性賦形剤と共に補酵素Ｑ１０を分散させた溶液から噴霧乾燥により粉粒体状の組成物を製する際に、特定の水溶性高分子物質を用いると共に、ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を配合することを見出した。即ち、乳化ないし可溶化の工程を経る上記従来の技術とは根本的に異なり、本発明では乳化ないし可溶化の現象を実質的に利用せず、水溶性高分子物質、水溶性賦形剤及び上記ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩と共に補酵素Ｑ１０を分散させた溶液から良好に粉粒体状の組成物を得ることができ、得られた組成物には非晶質の補酵素Ｑ１０が確認され、それによってその水溶解性が大幅に向上して優れた生体吸収性を有することを見い出し、本発明を完成したものである。
【００１６】
従って、本発明は、下記補酵素Ｑ１０含有組成物、該組成物の製造方法、及び該組成物を配合した各種製剤を提供する。
［１］  （Ａ）補酵素Ｑ１０、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子物質、（Ｃ）水溶性賦形剤、及び（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を含有してなることを特徴とする補酵素Ｑ１０含有組成物。
［２］  １００質量部の（Ａ）補酵素Ｑ１０に対し、（Ｂ）水溶性高分子物質を１００〜５００質量部、（Ｃ）水溶性賦形剤を１００〜５００質量部、（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を１〜１００質量部含有する［１］の補酵素Ｑ１０含有組成物。
［３］  上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩が、チアミンラウリル硫酸塩又はチアミンセチル硫酸塩である［１］又は［２］の補酵素Ｑ１０含有組成物。
［４］  上記（Ｃ）水溶性賦形剤が、デキストリン、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、プシコース、キシロース、アラビノース、トレハロース、マルトース、イソマルトース、イソマルツロース、イソトレハロース、セロビオース、ラクトース、スクロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、イヌリン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ラフィノース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、還元パラチノース、還元水アメ、アラニン、プロリン、グリシン、トレオニン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、オルニチンから選ばれる１種又は２種以上である［１］〜［３］のいずれかの補酵素Ｑ１０含有組成物。
［５］  （Ａ）補酵素Ｑ１０の少なくとも一部が非晶質の状態で含有されている［１］〜［４］のいずれかの補酵素Ｑ１０含有組成物。
［６］  ［１］〜［５］のいずれかの補酵素Ｑ１０含有組成物を粉末状組成物として製造する方法であり、上記（Ａ）の補酵素Ｑ１０、（Ｂ）の水溶性高分子物質、（Ｃ）の水溶性賦形剤、（Ｄ）のビタミンＢ１のアルキル硫酸塩、及びエタノールを含む水性分散液を噴霧乾燥することにより、粉末状に製することを特徴とする補酵素Ｑ１０含有組成物の製造方法。
［７］  上記（Ａ）の補酵素Ｑ１０を（Ｄ）のビタミンＢ１のアルキル硫酸塩と共にエタノールに分散、溶解させて補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を調製すると共に、上記（Ｃ）の水溶性賦形剤を水に溶解させて賦形剤水溶液を調製し、そのときこれらエタノール溶液又は水溶液のいずれか一方に上記（Ｂ）の水溶性高分子物質を配合溶解し、次いで上記補酵素Ｑ１０エタノール溶液と上記賦形剤水溶液とを混合し、これを噴霧乾燥させて造粒することにより、粉粒体状の組成物を得る［６］の酵素Ｑ１０含有組成物の製造方法。
［８］  ［１］〜［５］のいずれかの補酵素Ｑ１０含有組成物が配合され、医薬品、健康食品又は化粧品として製剤されていることを特徴とする補酵素Ｑ１０配合製剤。
［９］  軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤から選ばれるいずれかの形態に調剤又は製剤された［８］の補酵素Ｑ１０配合製剤。
［１０］  上記補酵素Ｑ１０含有組成物が基剤又は溶剤に溶解又は分散し、ゼリー剤、液剤、ローション剤、クリーム剤又は軟膏剤に調剤又は製剤された［８］の補酵素Ｑ１０配合製剤。
【００１７】
ここで、上記従来法で用いられる乳化や可溶化とは、一般に水と油という異なる２相を不連続だが均一ないし微細な状態にする操作を指し、この操作における均一さないし微細さの度合いによって組成物に求められる特質の達成度が変わり、均一ないし微細であればあるほど当該特質の強度が増すとされている。例えば、乳化液中における補酵素Ｑ１０を含む油滴の平均粒径が均一で微細であるほど、この乳化液を粉末化した後の補酵素Ｑ１０の溶解性は高くなるとされる。よって、従来法では乳化や可溶化の操作において極めて厳格な調整や管理が必要となり、これが製造工程の頑健性を損なう要因となっていることは上述のとおりである。これに対し、本発明では、２相が不均一はもとより粗大でさえあっても、組成物の特質である過飽和溶解度、溶解速度、及びこれらによって達成される体内吸収性はいささかも減ずることがなく、安定的に補酵素Ｑ１０含有組成物を得ることができる頑健なものであり、生産性の工業的要求に十分に応えるものである。
【００１８】
また、本発明は、良好な取り扱い性、安定性、及び経口吸収性を有する補酵素Ｑ１０の粉粒体を、上記特許文献１，２のように長い日数を要する高コストな製造工程（Ｏ／Ｗ／Ｏ乳化、脱水、粉液分離、粉末洗浄）によらず、簡便かつ低コストで、環境負荷も小さく提供することができるものである。
【００１９】
更に、本発明では、上記特許文献１０，１１のように、有機酸の配合に特別な配慮を要することなく良好な含量安定性が得られ、例えば４０℃以上の温度下でも滲出や色斑の発生なく保管することが可能である。また更に、本発明の製造方法では、補酵素Ｑ１０を、ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩の存在下で含水エタノール溶液に分散するが、上記特許文献９とは異なり、ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩は水溶解度が低く乳化性が低いため、補酵素Ｑ１０を透明に溶解させるものではく、乳化させるものですらない。つまり、本発明では、ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を用いたことにより、均一な溶解溶液という単一相状態又は均一で微細な乳化状態を経ることなく、水溶解性と体内吸収性の高い非晶質の補酵素Ｑ１０を含む粉末を得るものであり、特許文献９に記載の技術とは全く別異の現象による発明である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、水への溶解度が高く生体吸収率に優れ、製剤化の容易性にも優れる補酵素Ｑ１０の粉粒体を乳化工程のような厳格かつ煩雑な工程を要することなく得ることができ、酵素Ｑ１０を医薬品、食品、化粧品へ容易かつ良好に適用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１で得た粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物の粒度分布を示すグラフである。
【図２】実施例１で得た粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物の偏光顕微鏡写真である。
【図３】補酵素Ｑ１０原末の偏光顕微鏡写真である。
【図４】比較例８で得た混合粉末の偏光顕微鏡写真である。
【図５】水への溶出試験の結果を示すグラフである。
【図６】補酵素Ｑ１０原末のＸ線回折測定の結果を示すグラフである。
【図７】実施例１で得られた粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物のＸ線回折測定の結果を示すグラフである。
【図８】薬物動態試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物は、上記のとおり、（Ａ）補酵素Ｑ１０、（Ｂ）水溶性高分子物質、（Ｃ）水溶性賦形剤、及び（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を含有するものである。
【００２３】
上記（Ａ）補酵素Ｑ１０は市販品を用いることができ、その配合量は、特に制限されるものではないが、組成物の８〜３３質量％とすることが好ましく、より好ましくは１３〜２８質量％、更に好ましくは１８〜２３質量％である。補酵素Ｑ１０の配合量が８質量％未満であると、適量投与のために補酵素Ｑ１０組成物の摂取量が増大し、製剤の飲みやすさや投与しやすさを損なう虞があり、医薬品、食品、化粧品等への適用は難しくなる場合がある。一方、３３質量％を超えると、必然的に上記他の成分の含有量が少なくなって粉粒体等の形態に製することが困難となり、また十分な水溶解性や生体吸収性を得ることが難しくなる場合がある。更には温度に対する安定性が損なわれる虞があり、補酵素Ｑ１０組成物の保管条件が冷所に限定されたり、使用期限が短期間になるなどの不都合が生じることにもなる場合もある。
【００２４】
上記（Ｂ）水溶性高分子物質としては、医薬品、食品、化粧品等に適用可能なものであり、本発明では、含水エタノール溶液に対する溶解性や耐熱性ならびに熱依存的な粘度変化の観点から、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の１種又は２種以上が用いられる。
【００２５】
（Ｂ）水溶性高分子物質の配合量は、特に制限されるものではないが、１００質量部の上記（Ａ）補酵素Ｑ１０に対し、１００〜５００質量部とすることが好ましく、より好ましくは１３０〜３００質量部、更に好ましくは１７５〜２２５質量部である。当該水溶性高分子物質の配合量が１００質量部未満であると、噴霧乾燥して粉末化した際に補酵素Ｑ１０に由来する結着性が原因で紛粒体の収量が少なくなり生産性が低くなる場合がある。一方、５００質量部を超えると噴霧乾燥して得られた粉粒体の再溶解時に凝集塊（ママコ）が形成されやすくなり、速やかな過飽和溶解が得られなくなる等の不都合を生じる可能性が高くなる。
【００２６】
上記（Ｃ）水溶性賦形剤としては、２０℃において流動性のない固体状であり、かつ２０℃における水１００ｇへの溶解度が１０〜３００ｇであるものが用いられ、例えば糖類やアミノ酸が好適に用いられる。具体的には、糖類としてはデキストリン、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、プシコース、キシロース、アラビノース、トレハロース、マルトース、イソマルトース、イソマルツロース、イソトレハロース、セロビオース、ラクトース、スクロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、イヌリン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ラフィノース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、還元パラチノース、還元水アメなどが例示され、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
【００２７】
また、アミノ酸としては、アラニン、プロリン、グリシン、トレオニン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、オルニチンなどが例示され、これらの１種又は２種以上を用いることができる。勿論もこのアミノ酸の１種又は２種以上と、上記糖類の１種又は２種以上とを組み合わせて用いることもできる。
【００２８】
ここで、（Ｃ）水溶性賦形剤における上記「２０℃において流動性のない固体状であり、かつ２０℃における水１００ｇへの溶解度が１０ｇから３００ｇであるもの」とは、例えば粉末化して得られた補酵素Ｑ１０組成物中において、粉粒体として製するため、又は水溶性賦形剤が導水経路となり水または消化管内で速やかに溶解するために必要な性質である。水溶性賦形剤として２０℃において流動性のある液体を用いた場合、補酵素Ｑ１０組成物を取り扱いの容易な粉粒体として製することが困難になる場合がある。なお、より好ましい溶解度は、２０℃における水１００ｇに対して１５〜２６０ｇであり、更に好ましくは２０〜２２０ｇである。この水溶性賦形剤の溶解度が１０ｇ未満であると、再溶解時に凝集塊（ママコ）が形成されやすくなり、速やかな過飽和溶解が得られなくなってしまう場合がある。一方、３００ｇを超えると、噴霧乾燥して紛粒体を得る際に、紛粒体に残存する水分で紛粒体が溶解してしまい、取り扱いの容易な紛粒体として製することが困難となる場合がある。
【００２９】
この（Ｃ）水溶性賦形剤の配合量は、特に制限されるものではないが、１００質量部の上記（Ａ）補酵素Ｑ１０に対し、１００〜５００質量部であることが好ましく、より好ましくは１３０〜３００質量部、更に好ましくは１７５〜２２５質量部である。水溶性賦形剤の配合量が１００質量部未満であると、粉末化して得られた補酵素Ｑ１０組成物中に十分な導水経路がないため、再溶解時に凝集塊（ママコ）が形成されやすくなり、速やかな過飽和溶解が得られなくなる場合がある。一方、５００質量部を超えると適量投与のために補酵素Ｑ１０組成物の摂取量が増大し、製剤の飲みやすさや投与しやすさを損なう等の不都合を生じる場合がある。
【００３０】
次に、（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩としては、特に制限されるものではないが、チアミンラウリル硫酸塩、チアミンセチル硫酸塩が入手の容易性から好ましく用いられる。
【００３１】
上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩の配合量は、特に制限されるものではないが、１００質量部の上記（Ａ）補酵素Ｑ１０に対し、１〜１００質量部とすることが好ましく、より好ましくは２〜２５質量部、更に好ましくは４〜１０質量部である。本発明では、上述したように、上記（Ｂ）水溶性高分子物質及び（Ｃ）水溶性賦形剤と共に、このビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を使用することにより、乳化ないし可溶化の現象を実質的に利用せず、良好に粉粒体等の形態の組成物を得ることができ、しかも良好な水溶解性と生体吸収性が得られるものである。この場合、ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩の配合量が１質量部未満であると、良好な水溶解性や生体吸収性を得ることが困難となる場合がある。一方１００質量部を超えると、噴霧乾燥して粉末化した際にビタミンＢ１の脂肪族アルコールの硫酸エステルの塩の結晶物のみが分離して均一な組成物が得られない場合や、噴霧乾燥に供する含水エタノール溶液の量が増え生産性が損なわれる等の不都合を生じる場合がある。
【００３２】
ここで、上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩は、界面活性剤として作用しないが、本発明組成物には油脂類及び界面活性剤を含まないことが好ましい。組成物中にビタミンＢ１のアルキル硫酸塩と共に、油脂類（例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、サフラワー油、アマニ油、魚油、豚脂、食用油脂など）、陰イオン性界面活性剤（例えばドデシル硫酸ナトリウムなど）及び非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート類、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、水添ヒマシ油、レシチン類など）が存在した場合、粉末状に製する際に噴霧乾燥に供する含水エタノール溶液において補酵素Ｑ１０がこれら油脂類及び界面活性剤に優先的に取り込まれ、その後噴霧乾燥して粉末化した際に補酵素Ｑ１０の結晶物のみが分離して均一な組成物が得られない等の不都合が生じる可能性がある。
【００３３】
本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物は、上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩の使用により、粉末状に製する際の噴霧乾燥に供する含水エタノール溶液において乳化や可溶化の工程を経ずに、過飽和溶解する非晶質の補酵素Ｑ１０を含む粉粒体状等の形態の組成物を得ることができるものであり、本発明においては噴霧乾燥に供する含水エタノール溶液では、上記補酵素Ｑ１０が一切乳化されていない状態で含有されていることが好ましい。
【００３４】
本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物には、医薬品、健康食品、化粧品等の最終商品とする際の剤形等に応じて、上記成分の他に公知の添加剤を、本発明の目的を逸脱しない範囲で適宜配合することができる。例えば、甘味料、着色料、保存料、滑沢剤、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、漂白剤、香料、酸味料、調味料、ｐＨ調整剤、その他の各種製造用剤などを適量配合することができる。
【００３５】
本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物の形態は、特に制限されるものではないが、粉粒体の形態であることが好ましい。この場合、特に制限されるものではないが、上記（Ａ）補酵素Ｑ１０の少なくとも一部が非晶質の状態で含有されていることが好ましく、これにより水溶解性をより向上させることができる。この場合、非晶質の割合は多いいほど好ましく、具体的には（Ａ）補酵素Ｑ１０の１０％以上であることが好ましく、より好ましくは２０％以上である。また、上限に制限はないが現実的には９９％以下とすることができる。なお、（Ａ）補酵素Ｑ１０と共に上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩の一部又は全部が非晶質の状態となっていてもよく、通常本発明では、特に制限されないが（Ａ）補酵素Ｑ１０と（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩の両方の少なくとも一部が非晶質の状態となる。
【００３６】
本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物の製造方法は、例えば粉粒体状の組成物とする場合には、上記（Ａ）の補酵素Ｑ１０、（Ｂ）の水溶性高分子物質、（Ｃ）の水溶性賦形剤、（Ｄ）のビタミンＢ１のアルキル硫酸塩、及びエタノールを含む水性分散液を噴霧乾燥する方法が好適に採用される。この場合、上記（Ａ）補酵素Ｑ１０を上記（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩と共にエタノールに分散ないし溶解させて補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を調製し、一方上記（Ｃ）水溶性賦形剤を水に溶解させて賦形剤水溶液を調製し、更にこれらを調製する際に、上記（Ｂ）水溶性高分子物質をその種類（溶解性）に応じてエタノール溶液又は水溶液のいずれか一方に配合して溶解し、次いでこれら補酵素Ｑ１０エタノール溶液と賦形剤水溶液とを混合してエタノールを含む水性分散液とし、これを噴霧乾燥させることにより造粒する方法が好適に採用される。
【００３７】
本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物は、医薬品、健康食品又は化粧品などの補酵素Ｑ１０製剤とすることができる。例えば、粉末状に製した本発明の補酵素Ｑ１０含有組成物を充填した硬カプセル剤や軟カプセル剤、該粉末状補酵素Ｑ１０含有組成物から製された散剤、顆粒剤や錠剤、該粉末状補酵素Ｑ１０含有組成物を溶解又は分散させた液剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤などの補酵素Ｑ１０製剤とすることができる。この場合、本発明組成物から製された各種製剤は、補酵素Ｑ１０が経口的又は経皮的な摂取で良好に生体へと吸収され良好なバイオアベイラビリティーを達成することができ、また基剤や液体に溶解された状態に製剤される場合には、水に良好に溶解するため補酵素Ｑ１０を高濃度に含有する製剤を容易に製造することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例，比較例を示し、本発明の効果をより具体的に示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００３９】
［実施例１］
補酵素Ｑ１０原末２ｇとチアミンラウリル硫酸塩０．０８ｇをエタノール１１０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。このとき補酵素Ｑ１０原末とチアミンラウリル硫酸塩は均一にエタノールに溶解していた。その一方、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）４ｇとマルトース３．９２ｇを水２４０ｇに溶解し、ＨＰＣ・マルトース水溶液（賦形剤水溶液）を得た。前記ＨＰＣマルトース水溶液を室温下にプロペラミキサーで毎分１００回転で撹拌しながら、これに前記補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を加えて混合液を得た。この混合液中では補酵素Ｑ１０は析出し微細な結晶物として分散されていた。この混合液を噴霧乾燥機（スプレードライヤー、東京理化器械株式会社製、ＳＤ−１０００）を用いて温度１４０℃で噴霧乾燥し、メジアン径ｄ５０＝１５．４１μｍの粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。その粒度分布図を図１に示す。
【００４０】
［実施例２］
ＨＰＣに代えてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いたこと以外は実施例１と同様にして混合液を調製した。この混合液中では補酵素Ｑ１０は析出し微細な結晶物として分散されていた。実施例１と同様にしてこの混合液を噴霧乾燥し、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。
【００４１】
［実施例３］
補酵素Ｑ１０原末２ｇとチアミンラウリル硫酸塩０．０８ｇをエタノール６０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、ＨＰＣ４ｇとマルトース３．９２ｇを水１３０ｇに溶解し、ＨＰＣ・マルトース水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。各工程の様子を表１に示す。分散液の調製に関して、均一に懸濁された液：○、凝集物が沈殿する：×とした。粉体の調製に関して、非晶質化した粉末：○、結晶が多い粉末：△、べたついた粉となり回収が困難：×とした。得られた粉末を水に添加した際の溶解の様子に関しては、容易に溶解する：○、溶解するが凝集物がみられる：△、溶解していかない：×とした。
【００４２】
［実施例４］
チアミンラウリル硫酸塩を０．１ｇ、ＨＰＣを２．５ｇ、マルトースを５．４ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４３】
［実施例５］
チアミンラウリル硫酸塩を０．１ｇ、ＨＰＣを８ｇ、マルトースを９．９ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４４】
［実施例６］
チアミンラウリル硫酸塩を０．２ｇ、エタノールを１００ｇ、ＨＰＣをＨＰＭＣ、マルトースを３．８ｇ、水を１９０ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４５】
［実施例７］
チアミンラウリル硫酸塩を０．４ｇ、エタノールを１００ｇ、ＨＰＣをポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マルトースを３．６ｇ、水を１９０ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４６】
［実施例８］
チアミンラウリル硫酸塩を０．０２ｇ、エタノールを９０ｇ、マルトースをグリシン３．９８ｇ、水を１８０ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４７】
［実施例９］
チアミンラウリル硫酸塩を０．０６ｇ、エタノールを９０ｇ、マルトースをエリスリトール３．９４ｇ、水を１６０ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４８】
［実施例１０］
チアミンラウリル硫酸塩を２ｇ、エタノールを１２０ｇ、ＨＰＣをＨＰＭＣ８ｇ、マルトースを８ｇ、水を２４０ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００４９】
［実施例１１］
チアミンラウリル硫酸塩を０．１ｇ、ＨＰＣを８ｇ、マルトースをデキストリン９．９ｇに変更したこと以外は実施例３と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表１に示す。
【００５０】
［比較例１］
チアミンラウリル硫酸塩を配合せず、エタノールを６０ｇ、マルトースを４ｇ、水を１３０ｇに変更したこと以外は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表２に示す。
【００５１】
［比較例２］
補酵素Ｑ１０原末２ｇをエタノール６０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、ＨＰＣ４ｇとマルトース３．９２ｇを水１３０ｇに溶解し、ＨＰＣ・マルトース水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表２に示す。
得られた粉末９．９２ｇにチアミンラウリル硫酸塩０．０８ｇを混合して、混合粉末を得た。
【００５２】
［比較例３］
エタノールを６０ｇ、ＨＰＣをアラビアガム４ｇ、水を１３０ｇに変更したこと以外は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表２に示す。同表のとおり、分散液の調整において混合液中に凝集物の沈殿が観察された。
【００５３】
［比較例４］
補酵素Ｑ１０原末２ｇとチアミンラウリル硫酸塩０．０８ｇをエタノール６０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、カルボキシビニルポリマー０．４ｇとマルトース７．５２ｇを水１３０ｇに溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨを調整し、カルボキシビニルポリマー・マルトース水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表２に示す。同表のとおり、分散液の調整において混合液中に凝集物の沈殿が観察された。
【００５４】
［比較例５］
補酵素Ｑ１０原末２ｇと大豆レシチン（乳化剤）２ｇをエタノール１００ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、ＨＰＣ４ｇとマルトース２ｇを水１９０ｇに溶解し、ＨＰＣ・マルトース水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作したが、べたつきにより粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を回収するのは困難だった。
【００５５】
［比較例６］
補酵素Ｑ１０原末２ｇをエタノール６０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、ＨＰＣ４ｇとマルトース２ｇとポリソルベート８０（乳化剤）２ｇを水１３０ｇに溶解し、ＨＰＣ・マルトース・ポリソルベート水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作したが、べたつきにより粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を回収するのは困難だった。
【００５６】
［比較例７］
補酵素Ｑ１０原末２ｇをエタノール６０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、ＨＰＣ４ｇとマルトース２ｇとショ糖ステアリン酸エステル（ＨＬＢ＝約１６、乳化剤）２ｇを水１３０ｇに溶解し、ＨＰＣ・マルトース・ショ糖ステアリン酸エステル水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表２に示す。
【００５７】
［比較例８］
補酵素Ｑ１０原末２ｇとチアミンラウリル硫酸塩０．１ｇをエタノール６０ｇに分散・溶解し、補酵素Ｑ１０分散エタノール溶液を得た。その一方、マルトース７．９ｇを水１３０ｇに溶解し、マルトース水溶液（賦形剤水溶液）を得た。以降は実施例１と同様に操作して、粉末状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得た。実施例３と同様に各工程の様子を表２に示す。同表のとおり、分散液の調整において混合液中に凝集物の沈殿が観察された。
【００５８】
［結晶状態の確認］
補酵素Ｑ１０原末と、上記実施例１及び比較例８の粉末状補酵素Ｑ１０含有組成物を偏光顕微鏡にて観察し、結晶状態を調べた。偏光顕微鏡写真を図２（実施例１）、図３（原末）、図４（比較例８）に示す。図２に示されているように、実施例１の粉末では、結晶物を示す複屈折が見られない粒子が多数存在しており、補酵素Ｑ１０及びチアミンラウリル硫酸塩のおよそ９９％程度が非晶質の状態で含有されていることが確認された。一方、図３及び図４に示されているように、補酵素Ｑ１０原末および比較例２の粉末状補酵素Ｑ１０含有組成物を含む混合粉末では、結晶物を示す複屈折が明確に現れており、そのほとんどが結晶物であることが確認された。
【００５９】
［補酵素Ｑ１０の水溶解性試験］
上記実施例３〜１１、比較例１〜４，７，８の粉末状補酵素Ｑ１０含有組成物につき、下記方法により水への溶解度を測定した。結果を表１及び表２に示す。
＜測定方法＞
補酵素Ｑ１０が水に対して１００μｇ／ｍＬとなるように被験対象の粉末および水を秤量し、水中に粉末を投入して撹拌を行った。その水を採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液１ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液として、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより分析して、補酵素Ｑ１０の溶解度を求めた。
［分析試験条件］
高速液体クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：ＯＤＳカラムφ４．６×１５０ｍｍ  粒子径５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：メタノール／エタノール混液（２５：７５）
流速：保持時間６．４分になるように調整
注入量：１０μＬ
【００６０】
【表１】
0006004130.tif 000002
【００６１】
【表２】
0006004130.tif 000003
【００６２】
表１，２に示されているように、本発明にかかる実施例１〜１１の補酵素Ｑ１０含有組成物は粉末に製する際の作業性に優れ、かつ得られた粉末は水への溶解性に優れるものであることが確認された。
【００６３】
［製剤例］（錠剤）
実施例２で得られた補酵素Ｑ１０含有組成物の粉末６００ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３００ｇ、結晶セルロース２８８ｇを混合・篩過した後、ステアリン酸カルシウム１２ｇを加えて混合し、９ｍｍφの臼杵を取り付けたロータリー式打錠機にて２５ｒｐｍで約１時間打錠したところ、打錠障害や補酵素Ｑ１０の滲みのない錠剤を安定して得ることができた。得られた錠剤をアルミラミジップに包装して４０℃，７５％ＲＨで１ヶ月保管したところ、補酵素Ｑ１０含量は製剤直後の９９．６％であった。
【００６４】
［補酵素Ｑ１０の水への溶出試験］
ハードカプセル（ＨＰＭＣカプセル  サイズ：２号）に実施例３および比較例１で得られた粉末２５０ｍｇをそれぞれ充填し、下記条件及び方法で溶出試験を行った。結果を表３及び図５に示す。表３及び図５に示されているように、本発明にかかる実施例３の粉末状補酵素Ｑ１０含有組成物は、水への溶出性に優れることが確認された。
［溶出条件］
温度：３７℃
溶出時間：９０分
試験液：精製水９００ｍＬ
撹拌回転数：５０ｒｐｍ
試験方法：
溶出試験機により上記条件で溶出を開始してから５、１０、２０、３０、６０、９０分の各時点において試験液を採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液１ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。
［分析試験条件］
高速液体クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：ＯＤＳカラムφ４．６×１５０ｍｍ  粒子径５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：メタノール／エタノール混液（２５：７５）
流速：保持時間６．４分になるように調整
注入量：１０μＬ
【００６５】
【表３】
0006004130.tif 000004
【００６６】
［Ｘ線回折試験］
Ｘ線回折装置にて補酵素Ｑ１０原末及び実施例１で得られた粉末のＸ線回折測定を行なった。結果をそれぞれ図６（原末）及び図７（実施例１）に示す。図６，７に示されているように、実施例１の粉末では原末で見られたピークが減少しており、非晶質化が起きていることが確認された。
【００６７】
［薬物動態試験］
投与の１４時間前から絶食した７週齢の雄性ＳＤラットに補酵素Ｑ１０原末もしくは上記実施例２で調製した粉末を分散した水溶液（０．５％のカルボキシメチルセルロースを含む）を７５ｍｇ／ｋｇ ｂ.ｗ.となるように強制経口投与し、ＡＵＣ0-24h（血中濃度−時間曲線下面積、area under the blood concentration-time curve）、Ｃmax、Ｔmaxを測定した。結果を表４及び図８に示す。表４及び図８に示されているように、Ｃmax、ＡＵＣ共に補酵素Ｑ１０原末投与群と比較して実施例２で調製した粉末投与群では上昇した。
【００６８】
【表４】
0006004130.tif 000005
【要約】
【課題】乳化ないし可溶化を行なう工程による煩雑な操作や極めて厳格な調製、管理等を要することなく、容易かつ簡便に粉粒体状の補酵素Ｑ１０含有組成物を得、更に補酵素Ｑ１０の生体吸収性を効果的に向上させる。
【解決手段】（Ａ）補酵素Ｑ１０、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子物質、（Ｃ）水溶性賦形剤、及び（Ｄ）ビタミンＢ１のアルキル硫酸塩を含有してなることを特徴とする補酵素Ｑ１０含有組成物を提供する。
【選択図】なし【図１】
0006004130.tif 000006
【図５】
0006004130.tif 000007
【図６】
0006004130.tif 000008
【図７】
0006004130.tif 000009
【図８】
0006004130.tif 000010
【図２】
0006004130.tif 000011
【図３】
0006004130.tif 000012
【図４】
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