(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物：
【化１】
0005863702.tif 000012
〔上記式中：
ＸおよびＺの各々は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１‐６アルキル、およびＮＲ５Ｒ６から選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々は独立してＨおよびＣ１‐６アルキルから選択され、
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐８アルキニル、ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々は独立してＨおよびＣ１‐６アルキルから選択され、
ＴおよびＴ′の各々は、独立してＨ、Ｆ、およびＯＨから選択されるが、但しＴおよびＴ′の一方のみがＯＨとなりえ、
Ｑは、Ｏであり、
Ａｒは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６‐１０アリールおよびＣ６‐１０アリールから選択され、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してＨおよびＣ１‐２０アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３はベンジルおよびＣ１‐２０アルキルから選択され、およびＲ４はＨであり、
但し、Ａｒがクロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ６‐１０アリールであり、および／またはＲ３がベンジルである〕。
【請求項２】
ＸおよびＺの各々が独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＨ２から選択され、ＹがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、およびＣ２‐８アルキニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＨ２であり、ＹがＣｌであり、およびＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣｌであり、ＹがＮＨ２であり、およびＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨ２であり、ＹがＦであり、およびＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＴおよびＴ′が各々Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＴおよびＴ′の一方または双方がＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＨ２であり、ＹがＣ２‐８アルキニルであり、ＺがＨであり、ＴがＨであり、およびＴ′がＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
部分‐Ｎ‐ＣＲ１Ｒ２‐ＣＯＯ‐が天然アミノ酸の場合に相当するようにＲ１およびＲ２が選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２の各々が独立してＭｅおよびＨから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２を有するＣ原子が天然アラニンのようなキラリティーＬを有するように、Ｒ１およびＲ２の一方がＭｅであり、Ｒ１およびＲ２の一方がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが非置換である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが下記を含む群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物：
−フェニル、
−ナフチル、
−クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、並びに
−クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたナフチル。
【請求項１４】
薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされて、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
白血病の予防または治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、薬学上許容される賦形剤、担体、または希釈剤と混合する工程を含んでなる、医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
下記式IIIの化合物：
【化２】
0005863702.tif 000013
を下記式IVの化合物：
【化３】
0005863702.tif 000014
（式中、Ａｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、およびＴ′は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の意味を有する)と反応させる工程を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの製造、およびそれらの癌治療における使用に関する。更に詳細には、これらに限定されないが、本発明はホモサピエンスにおける白血病の治療において有用な化合物に関する。
【０００２】
一部の修飾されたプリンヌクレオシド類は、化学療法の可能性を含めて、強力な生物学的性質を示すことが知られている。公知の臨床抗癌剤には、クラドリビンおよびフルダラビンと、臨床開発中のクロファラビンもある。
【０００３】
下記式は、クラドリビン、イソクラドリビン、フルダラビン、およびクロファラビンの化学構造を示す：
【化１】
0005863702.tif 000002
【０００４】
クラドリビンは有用であるが、中毒性の薬物(toxic drug)である。それは白血病、特に毛様細胞性白血病(hairy cell leukaemia)の治療において輸液により投与される（ＢＮＦ，２００４）。それは、アルキル化剤の標準法に失敗した患者において慢性リンパ性白血病に対しても用いられる。
【０００５】
フルダラビンは進行性のＢ細胞慢性リンパ性白血病の治療に対して認可されている。
【０００６】
クロファラビンは米国において小児リンパ芽球性白血病における第三次治療であり、急性骨髄性白血病において活性を有している。
【０００７】
クラドリビンの構造異性体、即ち前記の‘イソクラドリビン’は、合成中間体として知られているが、その生物学的性質は報告されていない。
【０００８】
全てのヌクレオシドアナログの場合のように、これらの薬剤がそれらの生物活性リン酸の形態となるために、細胞内キナーゼにより媒介される活性化を要する。リン酸化される前の形態(Pre-formed phosphates)では一般的に、それらの低い膜透過性により、治療に用いられない。事実、フルダラビンは、単に水溶性を高めるために、その遊離５′‐一リン酸体としてよく投与されているが、ヌクレオシドプロドラッグとして作用しているにすぎない。
【０００９】
使用において、高い治療効力、特に白血病のような癌に対して効力を有する化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００１０】
本発明の第一の態様によると、下記式Ｉの化合物ならびにその薬学上許容される塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグが提供される：
【化２】
0005863702.tif 000003
〔上記式中：
ＸおよびＺの各々は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１‐６アルキル、およびＮＲ５Ｒ６から選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々は独立してＨおよびＣ１‐６アルキルから選択され、
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐８アルキニル、およびＮＲ５Ｒ６から選択され、ここでＲ５およびＲ６の各々は独立してＨおよびＣ１‐６アルキルから選択され、
ＴおよびＴ′の各々は、独立してＨ、Ｆ、およびＯＨから選択されるが、但しＴおよびＴ′の一方のみがＯＨとなりえ、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ７Ｒ８から選択され、ここでＲ７およびＲ８は独立してＨおよびＣ１‐６アルキルから選択され、
Ａｒは、Ｃ６‐３０アリールおよびＣ６‐３０ヘテロアリールから選択され、その各々が場合により置換され、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してＨ、およびＣ１‐２０アルキル、Ｃ２‐２０アルケニル、Ｃ１‐２０アルコキシ、Ｃ１‐２０アルコキシＣ１‐２０アルキル、Ｃ１‐２０アルコキシＣ６‐３０アリール、Ｃ２‐２０アルキニル、Ｃ３‐２０シクロアルキルＣ６‐３０アリール、Ｃ６‐３０アリールオキシ、Ｃ５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択され、そのいずれも場合により置換され、そして
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立してＨ、およびＣ１‐２０アルキル、Ｃ２‐２０アルケニル、Ｃ１‐２０アルコキシ、Ｃ１‐２０アルコキシＣ１‐２０アルキル、Ｃ１‐２０アルコキシＣ６‐３０アリール、Ｃ２‐２０アルキニル、Ｃ３‐２０シクロアルキルＣ６‐３０アリール、Ｃ６‐３０アリールオキシ、Ｃ５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択され、そのいずれも場合により置換される〕。
【００１１】
本発明を具体化する化合物は、意外にもホモサピエンスにおいて高い抗癌活性を有することを見出した。特に、本発明を具体化する化合物は、既知の化合物であるクラドリビン、フルダラビン、およびイソクラドリビンと比較して、高い抗白血病活性を有することを見出した。本発明を具体化する化合物は、急性骨髄性白血病に対して特に高い抗癌活性を有すると考えられる。本発明を具体化する化合物は、他の種類の白血病および他の癌、例えば固形腫瘍の予防および治療にも有用かもしれない。
【００１２】
本発明の化合物の高い抗癌活性は、本発明のホスホルアミデートプリンヌクレオシド類の膜溶解性によると考えられている。
【００１３】
本発明の別の態様によると、治療、適切には癌の予防または治療、更に適切には白血病の予防または治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様によると、癌の予防または治療用の薬剤、好ましくは白血病の予防または治療用の薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の有効量を治療の必要な患者へ投与することからなる、癌、適切には白血病の予防または治療の方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によると、薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされて、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物を薬学上許容される賦形剤、担体、または希釈剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、前記方法は下記式IIIの化合物：
【化３】
0005863702.tif 000004
を下記式IVの化合物：
【化４】
0005863702.tif 000005
と反応させることからなり、ここでＡｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、およびＴ′は前記された意味を有する。
【００１９】
ＡｒがＨであり、Ｒ３がＨであるかまたはＲ３は前記において定義した通りである、式Ｉの化合物の代謝中間体にも本発明が及ぶ、と理解すべきである。
【００２０】
好ましくは、ＸおよびＺの各々は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＨ２から選択され、ＹはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、およびＣ２‐８アルキニルから選択される。好ましい化合物としては、ＸがＮＨ２であり、ＹがＣｌであり、およびＺがＨである、ＸがＣｌであり、ＹがＮＨ２であり、およびＺがＨである、ＸがＮＨ２であり、ＹがＦであり、およびＺがＨである、およびＸがＮＨ２であり、ＹがＣ２‐８アルキニルであり、好ましくはＣ２‐６アルキニルおよびＺがＨであるものがある。
【００２１】
ＹがＣ２‐８アルキニルである場合、好ましくはＹは直鎖状Ｃ２‐６アルキニルであり、好ましくはＹはα位に一つの三重Ｃ≡Ｃ結合を含む。
【００２２】
好ましくは、ＴおよびＴ′の各々がＨであり、ＴおよびＴ′の一方または好ましくは双方がＦであり、または好ましくはＴがＨであり、Ｔ′がＯＨである。ＴおよびＴ′の一方がＦである場合、ＴおよびＴ′の他方は適切にはＨである。
【００２３】
好ましくは、ＱはＯである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが天然アミノ酸の側鎖と対応するように選択される。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２を有するＣ原子が天然アラニンのようなキラリティーＬを有するように、Ｒ１およびＲ２の一方がＭｅであり、Ｒ１およびＲ２の一方がＨである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ３はアルキルであり、更に好ましくはＲ３はメチル、エチル、２‐プロピル、２‐ブチル、およびベンジルからなる群より選択され、更に一層好ましくはＲ３はメチル（‐ＣＨ３）およびベンジル（‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択される。
【００２８】
好ましいＡｒ存在体にはフェニル、ピリジル、ナフチル、およびキノリルがあり、それら各々が置換されるかまたは非置換である。Ａｒとして特に好ましいのはナフチル、特に非置換ナフチルである。ピリジルは‐Ｃ５ＮＨ４である。ここでＡｒについて“Ｃ６‐３０ヘテロアリール”とは、以下において更に定義されているように、環系に１以上のヘテロ原子を含有しうる６〜３０員芳香環系を意味する。
【００２９】
好ましい化合物は、前記のようなＸ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｔ′、Ｑ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４に関して好ましい同一性(identities)を有している。
【００３０】
特に好ましい化合物は：
Ｘ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、およびＴ＝Ｔ′＝Ｈを有し、そのためクラドリビンから誘導され、
Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、およびＴ＝Ｔ′＝Ｈを有し、そのためイソクラドリビンから誘導され、
Ｘ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｆ、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、およびＴ＝Ｔ′＝Ｈを有し、そのためフルダラビンから誘導され、
Ｘ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、Ｔ＝Ｆ、およびＴ′＝Ｈを有し、そのためクロファラビンから誘導され、および
Ｘ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｃ２‐８アルキニル、更に好ましくはＣ２‐６アルキニル、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、Ｔ＝Ｈ、およびＴ′＝ＯＨを有する。
【００３１】
上記された特に好ましい化合物の各々は、クラドリビン、イソクラドリビン、フルダラビン、およびクロファラビンから誘導されるものを含めて、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々上記のような好ましい同一性を有している場合に特に好ましい。
【００３２】
特に好ましい化合物は、以下において例と表IIにより示される。
【００３３】
式Ｉの化合物におけるリンを含む中心(phosphorus centre)は一つのジアステレオマーＲｐまたはＳｐでもよく、あるいはそれはジアステレオマーＲｐまたはＳｐの混合物でもよい。好ましくは、それは一つの純粋なジアステレオマーである。適切には、より活性なジアステレオマーが選択される。
【００３４】
適切には、式Ｉの化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、３′‐ＯＨにおいてエステルまたはアミドである。
【００３５】
好ましくは、式Ｉの化合物の製造方法では、ヌクレオシドにおいて５′以外の遊離ＯＨ基を保護する工程を含める。ホスホロクロリデートは、アリールオキシホスホロジクロリデートおよび適切に保護されたアミノ酸誘導体から製造しうる。一方、リン酸化学(phosphate chemistry)が適切な縮合剤と併用されてもよい。
【００３６】
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、電子供与および電子求引部分を含む群から独立して選択される１、２、３、４、５、またはそれ以上の置換基により置換しうる。
【００３７】
Ａｒ上の置換基は、芳香族基上でオルト‐、メタ‐、パラ‐、またはその他に位置しうる。Ａｒ上の置換基は、適切には独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′は、Ｒ１として前記された同様の基から独立して選択される）、カルボキシル、Ｃ１‐６エステル、Ｃ１‐６アルデヒド、シアノ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ１‐６アルコキシ‐Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ‐Ｃ５‐１０アリール、Ｃ５‐７シクロアルキル、Ｃ５‐１１シクロアルキル‐Ｃ１‐６アルキル、Ｃ５‐７シクロアルケニル、Ｃ５‐７シクロアルキニル、Ｃ５‐１１アリールＣ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルキルＣ５‐１１アリール、Ｃ５‐１１アリール、Ｃ１‐６フルオロアルキル、およびＣ２‐６フルオロアルケニルからなる群より選択される。各置換基はいかなる他の置換基によっても置換しうる。
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４上の置換基は、独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′は、Ｒ１として前記された同様の基から独立して選択される）、カルボキシ、Ｃ１‐６エステル、Ｃ１‐６アルデヒド、シアノ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ５‐７シクロアルキル、Ｃ５‐７シクロアルケニル、Ｃ５‐７シクロアルキニル、Ｃ５‐１１アリール、Ｃ５‐１１アリールＣ１‐６アルキル、およびＣ５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択される。各置換基はいかなる他の置換基によっても置換しうる。
【００３９】
Ｒ１およびＲ２は、適切には独立してＨ、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ２‐１０アルコキシＣ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０アルコキシＣ６‐１０アリール、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐２０シクロアルキル、Ｃ３‐２０シクロアルケニル、Ｃ４‐２０シクロアルキニル、およびＣ５‐１０ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００４０】
Ｒ１およびＲ２は、適切には天然または合成アミノ酸の側鎖から選択される。
【００４１】
Ｒ１および／またはＲ２は、好ましくはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン、およびメチオニンからなる群より選択される天然アミノ酸の側鎖である。特に、Ｒ１および／またはＲ２は、好ましくはＨ、ＣＨ３、‐ＣＨ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、‐ＣＨ２Ｐｈ、‐ＣＨ２Ｐｈ‐ＯＨ、‐ＣＨ２ＳＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３＋、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、‐ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化５】
0005863702.tif 000006
からなる群より選択され、ここでＲ１およびＲ４は一緒になって下記構造：
【化６】
0005863702.tif 000007
を有する５員ヘテロ環式環を形成でき、Ｒ３およびＲ４は適切には独立してＨ、Ｃ１‐１０アルキル、Ｃ２‐１０アルケニル、Ｃ１‐１０アルコキシ、Ｃ１‐１０アルコキシＣ１‐１０アルキル、Ｃ１‐１０アルコキシＣ６‐１０アリール、Ｃ２‐１０アルキニル、Ｃ３‐２０シクロアルキル、Ｃ３‐２０シクロアルケニル、Ｃ４‐２０シクロアルキニル、およびＣ５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００４２】
Ｒ３は適切にはＨ、Ｃ１‐１８アルキル、Ｃ３‐２０シクロアルキル、およびベンジルからなる群より選択される。
【００４３】
Ｒ４は適切にはＨ、Ｃ１‐１８アルキル、Ｃ３‐２０シクロアルキル、およびＣ５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択される。Ｒ４は特にＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【００４４】
好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２はメチルであるか、または例えばプロリンに存在するような、閉じた５員へテロ環式または炭素環式環を形成するように結合する。
【００４５】
ここで用いられている“アルキル”という用語は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４に存在しうる置換基に関して前記された基から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される、示された炭素原子の数を有する、直鎖もしくは分岐飽和一価環式または非環式炭化水素基に関する（または示されていない場合は、非環式アルキル基は好ましくは１〜２０、更に好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４の炭素原子を有し、環式アルキル基は好ましくは３〜２０、好ましくは３〜１０、更に好ましくは３〜７の炭素原子を有する）。非限定的な例として、適切なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、およびドデシルがある。
【００４６】
ここで用いられている“アルケニル”という用語は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４に存在しうる置換基に関して前記された基から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される、１以上のＣ＝Ｃ二重結合を有し、示されたような炭素原子の数を有する、直鎖または分岐不飽和一価非環式または環式炭化水素基に関する（または示されていない場合は、非環式アルケニル基は好ましくは２〜２０、更に好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４の炭素原子を有し、環式アルケニル基は好ましくは４〜２０、好ましくは４〜６の炭素原子を有する）。非限定的な例として、適切なアルケニル基にはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルがある。
【００４７】
ここで用いられている“アルキニル”という用語は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４に存在しうる置換基に関して前記された基から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換されている、１以上の三重Ｃ≡Ｃ結合を有し、示されたような炭素原子の数を有する、直鎖もしくは分岐不飽和一価非環式または環式炭化水素基に関する（または示されていない場合は、非環式アルキニル基は好ましくは２〜２０、更に好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４の炭素原子を有し、環式アルキニル基は好ましくは７〜２０、更に好ましくは８〜２０の炭素原子を有する）。
【００４８】
ここで用いられている“アルコキシ”という用語は基アルキル‐Ｏ‐に関し、ここでアルキルは前記の通りであり、アルキル部分はアルキルに関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される。非限定的な例として、適切なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、tert‐ブトキシ、sec-ブトキシ、ｎ‐ペントキシ、ｎ‐ヘキソキシ、および１，２‐ジメチルブトキシがある。
【００４９】
ここで用いられている“アリールオキシ”という用語は基アリール‐Ｏ‐に関し、ここでアリールは下記の通りであり、アリール部分は基Ａｒに関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される。
【００５０】
ここで用いられている“アルコキシアルキル”という用語は、アルコキシ置換基を有するアルキル基に関する。結合はアルキル基を介する。アルキル部分およびアルコキシ部分は、アルキルおよびアルコキシの定義に関してここで各々記載された通りである。アルコキシおよびアルキル部分は、アルキルの定義に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基により各々置換しうる。
【００５１】
ここで用いられている“アルコキシアリール”という用語は、アルコキシ置換基を有するアリール基に関する。結合はアリール基を介する。アルコキシ部分およびアリール部分は、アルコキシおよびアリールの定義に関してここで各々記載された通りである。アルコキシおよびアリール部分は、各々アルコキシおよびアリールの定義に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基により各々置換しうる。
【００５２】
ここで用いられている“シクロアルキルアリール”という用語は、環式アルキル置換基を有するアリール基に関する。結合はアリール基を介する。シクロアルキル部分およびアリール部分は、シクロアルキルおよびアリールの定義に関してここで各々記載された通りである。シクロアルキル部分およびアリール部分は、各々アルキルおよびアリールの定義に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により各々置換される。
【００５３】
ここで用いられている“アリール”という用語は、縮合してもまたは二環式でもよい、一、二、三、四、五、または六つの環、好ましくは一、二、または三つの環を有する一価不飽和芳香族炭素環式基に関する。アリール基は、基Ａｒに存在しうる任意の置換基に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される。好ましいアリール基は：６個の炭素原子を含有する芳香族単環式環、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する芳香族二環式または縮合環系、または１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を含有する芳香族三環式環系である。アリールの非限定的な例としてはフェニルおよびナフチルがある。好ましい置換基は、独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′はＲ１と同様の基から独立して選択される）、カルボキシル、シアノ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードから選択される。
【００５４】
ここで用いられている“Ｃ６‐３０ヘテロアリール”という用語は、縮合してもまたは二環式でもよい、一、二、三、四、五、または六つの環、好ましくは一、二、または三つの環を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環内に含有した、一価不飽和芳香族ヘテロ環式６〜３０員基に関する。ヘテロアリール環系において利用可能な炭素原子および／またはへテロ原子は、基Ａｒに存在しうる置換基に関して前記されたような１以上の置換基により環上において置換しうる。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、またはＳ原子である６員を含有し、場合により１、２、または３個の追加Ｎ原子を含有した芳香族単環式環系、１、２、または３員がＮ原子である６員を有した芳香族単環式環、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、またはＳ原子である９員を有し、場合により１、２、または３個の追加Ｎ原子を含有した芳香族二環式または縮合環、または１、２、または３員がＮ原子である１０員を有した芳香族二環式環である。例としてはピリジルおよびキノリルがあるが、それらに限定されない。
【００５５】
ここで用いられている“ヘテロシクリル”という用語は、縮合してもまたは二環式でもよく、一、二、三、四、五、または六つの環、好ましくは一、二、または三つの環を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される少なくとも一つの員を環内に含有した、飽和または部分不飽和ヘテロ環式環系に関する。ヘテロシクリルの前において用いられている接頭語“Ｃ５‐２０”または“Ｃ５‐１０”は、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される５〜２０または５〜１０員環系を各々意味している。好ましいヘテロシクリル系は、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、またはＳ原子である５員を有し、場合により１個の追加Ｏ原子または１、２、もしくは３個の追加Ｎ原子を含有した単環式環系、１、２、もしくは３員がＮ原子である６員を有した単環式環、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、もしくはＳ原子である９員を有し、場合により１、２、もしくは３個の追加Ｎ原子を含有した二環式環系、または１、２、もしくは３員がＮ原子である１０員を有した二環式環系である。例としてはピロリニル、ピロリジニル、１，３‐ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルがあるが、それらに限定されない。
【００５６】
上記された“ヘテロシクリル”環系において利用可能な炭素原子および／またはへテロ原子は、環上において１以上のヘテロ原子により置換しうる。環が１以上のヘテロ原子により置換されている場合、ヘテロ原子置換基は酸素、窒素、イオウ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）から選択される。環が１以上のヘテロ原子により置換される場合、好ましくは酸素、窒素、および／またはハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子置換基が存在している。好ましい置換基は、独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′はＲと同様の基から独立して選択される）、カルボキシル、シアノ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードから選択される。
【００５７】
本方法は好ましくは適切な溶媒の存在下において行われる。
【００５８】
適切な溶媒としては、炭化水素溶媒（例えばベンゼンおよびトルエン）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソール、およびジメトキシベンゼン）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、およびクロロベンゼン）、ケトン系溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブチルアルコール、およびtert‐ブチルアルコール）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、およびベンゾニトリル）、エステル系溶媒（例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチル）、カーボネート系溶媒（例えば炭酸エチレンおよび炭酸プロピレンなど）がある。これらは単独により用いてもよく、またはそれらのうち２種以上により混合して用いてもよい。
【００５９】
好ましくは、不活性溶媒が本発明の方法で用いられる。“不活性溶媒”という用語は、一緒に記載されている反応の条件下において不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを意味する。テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００６０】
好ましくは、本発明の方法は実質的に無水条件下において行われる。
【００６１】
ここで用いられている“立体異性体”という用語は、同様の結合配列により結合された同様の原子から構成されているが、本発明の化合物が有しうる、互換性がない異なる三次元構造を有した、全ての可能な化合物を表わす。
【００６２】
本発明による化合物が少なくとも一つのキラル中心を有している場合、それらは光学異性体として存在しうる。化合物が２以上のキラル中心を有している場合、それらは更に加えてジアステレオマーとして存在しうる。本発明による化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取(preparative)クロマトグラフィーのような慣用的技術により分離される。化合物は立体化学的に混合した形態により製造しても、あるいは当業者に公知の標準技術により、例えばエナンチオ選択的合成または分割、光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶化および遊離塩基の再生により個別の光学異性体として製造してもよい。化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分割しうる。一方、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。全てのこのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に包含されると理解するべきである。
【００６３】
更に、リン酸中心が本発明の化合物でキラルであり、化合物がＲｐおよびＳｐジアステレオマーとして存在しうることは明らかである。本化合物の組成物は混合ＲｐおよびＳｐでもまたは１種の純粋なジアステレオマーでもよい。好ましくは、化合物は実質的に純粋な単一異性体である。
【００６４】
１：１Ｒｐ対Ｓｐジアステレオマーの混合物でもよい。一方、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：５０、または１：１００比のＲｐ対Ｓｐジアステレオマーでもまたはその逆でもよい。
【００６５】
“溶媒和物”という用語は、ここで定義されているような化合物あるいは構造（Ｉ）または（II）の化合物の薬学上許容される塩を意味し、そこでは適切な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている。適切な溶媒は投与される用量により生理学的に許容される。適切な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は水和物と称される。
【００６６】
本発明の化合物は薬学上許容される塩の形態でも存在しうる。薬剤による使用の場合、本発明の化合物の塩とは無毒性の“薬学上許容される塩”のことである。ＦＤＡ承認の薬学上許容される塩の形態（Ref.International J.Pharm.,1986,33,201-217、J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1)）には、薬学上許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩がある。
【００６７】
薬学上許容される酸性／アニオン性塩には、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビタートレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート、ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、サクシネート、サルフェート、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、およびトリエチオダイドがあるが、それらに限定されない。
【００６８】
薬学上許容される塩基性／カチオン性塩には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウム、および亜鉛があるが、それらに限定されない。
【００６９】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含んでいる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて容易に所要化合物へ変換されうる化合物の機能性誘導体である。そのため、本発明の治療の方法において、“投与する”という用語は、具体的に開示された化合物、または具体的には開示されていないが、対象への投与後インビボにおいて特定化合物へ変換する化合物による、記載された様々な障害の治療を包含している。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用的手順は、例えば”Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985において記載されている。
【００７０】
１以上の遊離ヒドロキシ基が薬学上許容されるエステルの形によりエステル化されている薬学上許容されるエステル誘導体が、特に遊離ヒドロキシ基を有する本発明の化合物へ生理学的条件下において加溶媒分解により変換しうる、プロドラッグエステルである。
【００７１】
本発明による使用向けの医薬組成物は、薬学上用いうる調製物への活性化合物の工程処理を容易にする賦形剤および助剤を含めた、１種以上の生理学上許容される担体を用いて、常法により処方してもよい。これらの医薬組成物はそれ自体公知の手法により、例えば慣用的混合、溶解、造粒、糖衣化、研和、乳化、封入、閉込め、または凍結乾燥工程により製造される。適正な処方は、選択された投与の経路に依存する。
【００７２】
式Ｉを有する化合物または本発明による医薬組成物は、ホモサピエンスまたは動物である患者へ、いずれか適切な手段により投与される。
【００７３】
本発明において用いられる薬剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアゾル）、直腸、膣、および局所（頬および舌下を含む）投与を含めて、経口または非経口経路により投与される。
【００７４】
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルの形態により、粉末または顆粒として、あるいは水溶液または懸濁液として通常供与される。
【００７５】
経口用の錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、および保存剤のような薬学上許容される賦形剤と混合された活性成分とを含有しうる。適切な不活性希釈剤には炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、およびラクトースがあり、一方コーンスターチおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤にはデンプンおよびゼラチンがあり、一方滑沢剤は、存在するのであれば、通常ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望であれば、胃腸管において吸収を遅らせるために、錠剤はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような物質により被覆してもよい。
【００７６】
経口用のカプセルには、活性成分が固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル、および活性成分が水または油、例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルがある。
【００７７】
直腸投与用の処方剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含めた適切な塩基により、坐剤として供与しうる。
【００７８】
膣投与に適した処方剤は、活性成分に加えて、当業界において適切と知られている担体を含有した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物、またはスプレー処方剤として供与しうる。
【００７９】
筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内向けの場合、本発明の化合物は適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された無菌水溶液または懸濁液として通常供与される。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液および等張塩化ナトリウムがある。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびトラガカントゴムのような懸濁剤、およびレシチンのような湿潤剤を含有しうる。水性懸濁液に適した保存剤にはエチルおよびｎ‐プロピルｐ‐ヒドロキシベンゾエートがある。
【００８０】
本発明の化合物はリポソーム処方剤として供与してもよい。
【００８１】
一般的に、適切な用量は０．１〜３００ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日の範囲である。好ましい下限用量は０．５ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日であり、更に好ましい下限用量は１ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日である。適切な用量は、好ましくは１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、更に好ましくは１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。望ましい用量は、好ましくは、１日の間に適切な間隔により投与される２、３、４、５、６回、またはそれ以上のサブ用量として供与される。これらのサブ用量は、例えば１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７００ｍｇの活性成分／単位剤形を含有した、単位剤形により投与しうる。
【実施例】
【００８２】
標的化合物は、適切なヌクレオシドを所要のホスホロクロリデートと反応させることにより製造した。後者の試薬は、公表法によりアリールホスホロジクロリデートとアミノ酸エステル塩酸塩とから製造した。いくつかの例を示す。
【００８３】
２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ２０３）の合成
Ｎ‐メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（０．２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．２００ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ中１‐フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．５８ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させた。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により追跡し、４時間後に更に１‐フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスホクロリデート（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６／４）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（０．００８ｇ，２％収率、クラドリビン回収率０．１５ｇ）。３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２１ＭＨｚ）：δ４．５６，４．２１．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．１４，８．０７（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．５２‐７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．５６‐６．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），６．１８‐６．０１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），４．９０‐４．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．４６‐４．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．３２‐４．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），４．２２‐４．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），３．８５，３．８３（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ３Ｏ），２．９２‐２．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′），１．５６‐１．４４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ）．
【００８４】
２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ２０４）の合成
ＮＭＩ（０．２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．２００ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ中、１‐フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．７４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、反応液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６／４）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（０．０１５ｇ，４％収率）。３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２１ＭＨｚ）：δ５．１１，４．８１．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，３００ＭＨｚ）：δ８．１２，８．１０（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．２３‐７．０４（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＯ，ＰｈＣＨ２），６．３０‐６．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．０４‐５．００（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ２），４．５２‐４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．２９‐４．１５（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．０８‐４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），３．９１‐３．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），２．６３‐２．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），２．４１‐２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），１．２４‐１．１７（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ３）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．６，２０．８（ＣＨ３），４１．２（Ｃ‐２′），５２．０，５２．１（ＣＨＣＨ３），６７．７，６８．１，６８．２，６８．３（Ｃ‐５′，ＣＨ２Ｐｈ），７２．６（Ｃ‐３′），８６．２，８６．４（Ｃ‐１′），８７．２，８７．３（Ｃ‐４′），１２１．７，１２１．８，１２６．５，１２９．６，１２９．７，１２９．９，１３１．１，１３７．６，１４１．５（Ｃ‐５，Ｃ‐８，ＰｈＣＨ２，ＰｈＯ，“イプソ”ＰｈＣＨ２），１５１．８，１５１．９（Ｃ‐６），１５２．４，１５２．５（“イプソ”ＰｈＯ），１５５．７，１５５．８（Ｃ‐２），１５８．４（Ｃ‐４），１７５．０，１７５．２（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）．
【００８５】
２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェートの合成
ＮＭＩ（０．２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．２００ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホクロリデート（０．８５ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ６０／４０）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（混合２６ｍｇ，速溶出１１ｍｇ，遅溶出８ｍｇ）。
混合（ＣＰＦ２１０）
３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２０２ＭＨｚ）：δ３．６４，３．２３（ｉｎｔ．：１．００，０．９７）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９２，９．５９ｍｉｎ．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．００‐７．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐８ナフチル），７．８６（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐５ナフチル，３Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐４ナフチル，３Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４‐７．４０（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐６ナフチル，Ｈ‐７ナフチル），７．３１‐７．１５（６Ｈ，ｍ，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２５‐６．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．７３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），５．０４（１Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＣＨ２Ｐｈ），４．９７（０．５Ｈ，ｄ，２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ２Ｐｈ），４．９４（０．５Ｈ，ｄ，２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ２Ｐｈ），４．５７‐４．５４（０．５Ｈ，ｍ，１ジアステレオマーのＨ‐３′），４．４９‐４．４６（０．５Ｈ，ｍ，１ジアステレオマーのＨ‐３′），４．３４‐４．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１１‐４．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ），３．９１（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．９０（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．１３（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＯＨ），３．０１（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＯＨ），２．５６‐２．５１（０．５Ｈ，ｍ，１ジアステレオマーの一つのＨ‐２′），２．４３‐２．２９（１．５Ｈ，ｍ，三つのＨ‐２′），１．２７‐１．２４（３Ｈ，２ｄ，ＣＨＣＨ３）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１９．７，１９．８（ＣＨ３），３８．８（Ｃ‐２′），４９．４，４９．５（ＣＨＣＨ３），６４．８，６６．２，６６．３（Ｃ‐５′，ＣＨ２Ｐｈ），６９．８（Ｃ‐３′），８３．０（Ｃ‐１′），８３．９，８４．０（Ｃ‐４′），１１３．９，１１４．０（Ｃ‐２ナフチル），１１７．６，１２０．２，１２０．３，１２３．９，１２４．５，１２５．２，１２５．４，１２５．５，１２５．７，１２６．８，１２７．１，１２７．４，１２７．５，１２７．６（Ｃ‐５，Ｃ‐８，ＰｈＣＨ２，Ｃ‐５ａナフチル，Ｃ‐３ナフチル，Ｃ‐４ナフチル，Ｃ‐５ナフチル，Ｃ‐６ナフチル，Ｃ‐７ナフチル，Ｃ‐８ナフチル，Ｃ‐８ａナフチル），１３３．６，１３３．７，１３４．１（“イプソ”ＰｈＣＨ２，Ｃ‐４ａナフチル），１４５．３（Ｃ‐１ナフチル），１４９．３（Ｃ‐６），１５３．０（Ｃ‐２），１５５．１３（Ｃ‐４），１７２．４（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）．
【００８６】
速溶出（ｃｐｆ２１１）
３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２０２ＭＨｚ）：δ３．６０，３．２２（ｉｎｔ．：４．８７，１．００）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．５９，８．９２ｍｉｎ．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０３（１Ｈ，ｄ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ‐８ナフチル），７．９２（０．２Ｈ，ｓ，副ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．８０（０．８Ｈ，ｓ，Ｈ‐８），７．７９（１Ｈ，ｄ，３Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ‐５ナフチル），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐４ナフチル，３Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７‐７．４４（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐６ナフチル，Ｈ‐７ナフチル），７．３５‐７．１２（６Ｈ，ｍ，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２９‐６．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．８８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），５．０８（０．４Ｈ，ｓ，副ジアステレオマーのＣＨ２Ｐｈ），５．０５，４．９７（１．６Ｈ，２ｄ，２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６１‐４．５８（０．２Ｈ，ｍ，副ジアステレオマーのＨ‐３′），４．５４‐４．５１（０．８Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．３６‐４．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１２‐４．０６（２．２Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ，副ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．８２（０．８Ｈ，ＣＨＮＨ），３．３２（０．２Ｈ，副ジアステレオマーのＯＨ），３．２５（０．８Ｈ，ＯＨ），２．５８‐２．５３（０．２Ｈ，ｍ，副ジアステレオマーの一つのＨ‐２′），２．４６‐２．４２（０．２Ｈ，ｍ，副ジアステレオマーの一つのＨ‐２′），２．４１‐２．３３（１．６Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′），１．３１‐１．２９（３Ｈ，２ｄ，ＣＨＣＨ３）．
【００８７】
遅溶出（ｃｐｆ２１２）
３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２０２ＭＨｚ）：δ３．６４，３．２５（ｉｎｔ．：１．００，２８．１５）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．５９，１０．９２ｍｉｎ．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９９‐７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ‐８ナフチル），７．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐８），７．７７‐７．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５ナフチル），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐４ナフチル，３Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４‐７．４０（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐６ナフチル，Ｈ‐７ナフチル），７．２９‐７．２０（６Ｈ，ｍ，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．８１（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），５．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），５．００，４．９２（ｄ，２Ｊ＝１２．３Ｈｚ，副ジアステレオマーのＣＨ２Ｐｈ），４．５８‐４．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．４９，４．４８（ｍ，副ジアステレオマーのＨ‐３′），４．３４‐４．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．０８‐３．９９（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ，ＣＨＮＨ），３．７８（副ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），２．５６‐２．５０（１Ｈ，ｍ，一つのＨ‐２′），２．４２‐２．３８（１Ｈ，ｍ，一つのＨ‐２′），２．３７‐２．３１（ｍ，副ジアステレオマーのＨ‐２′），１．２６（３Ｈ，２ｄ，ＣＨＣＨ３）．
【００８８】
２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔４‐クロロ‐１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ２１８）の合成
ＮＭＩ（０．２６ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，０．２５ｍＬ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．１８３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、４‐クロロ‐１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホクロリデート（０．８７ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ６０／４０）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（１５ｍｇ，３％）。
３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２０２ＭＨｚ）：δ３．４５，３．２６．ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．９２，１０．２０ｍｉｎ．
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．１４‐８．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５ナフチル），７．９９‐７．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐８ナフチル），７．８８（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．８２（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．５４‐７．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐６ナフチル），７．４７‐７．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐７ナフチル），７．３２‐７．１４（７Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２５‐６．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），６．０４（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），５．００（１Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＣＨ２Ｐｈ），４．９７（０．５Ｈ，ｄ，２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ２Ｐｈ），４．９０（０．５Ｈ，ｄ，２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ２Ｐｈ），４．５９‐４．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．３３‐４．１９（２．５Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），４．０８‐３．９６（２．５Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．６１，３．５７（１Ｈ，２ｂｓ，ＯＨ‐３′），３．０１（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＯＨ），２．５９‐２．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′），１．２５‐１．２３（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ３）．
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ２０．８（ＣＨ３），３９．７（Ｃ‐２′），５０．５（ＣＨＣＨ３），６６．２，６６．３（Ｃ‐５′），６７．４（ＣＨ２Ｐｈ），７１．０（Ｃ‐３′），８４．１（Ｃ‐１′），８４．９，８５．０，８５．１（Ｃ‐４′），１１４．８，１１４．９，１１５．１，１１８．８，１２１．８，１２４．７，１２５．５，１２７．２，１２７．８，１２８．１，１２８．３，１２８．５，１２８．６，１２８．７（Ｃ‐２ナフチル，Ｃ‐３ナフチル，Ｃ‐４ナフチル，Ｃ‐５ナフチル，Ｃ‐６ナフチル，Ｃ‐７ナフチル，Ｃ‐８ナフチル，Ｃ‐８ａナフチル，Ｐｈ），１３１．６（Ｃ‐４ａ），１３５．０（“イプソ”ＰｈＣＨ２），１３９．３，１３９．４（Ｃ‐８），１４５．３，１４５．４（Ｃ‐１ナフチル），１５０．４（Ｃ‐６），１５４．１（Ｃ‐２），１５６．１（Ｃ‐４），１７３．３（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）．
【００８９】
２‐アミノ‐６‐クロロプリン‐２′‐デオキシリボシド‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ１９４）の合成
ＮＭＩ（０．３６ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，０．３５ｍＬ）を−７８℃において無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２‐アミノ‐６‐クロロ‐２′‐デオキシグアノシン（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および１‐フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．９３ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、反応液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９６／４）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（０．１４５ｇ，２７．０％収率）。３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２１ＭＨｚ）：δ５．３３，５．００．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，３００ＭＨｚ）：δ８．１７，８．１６（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．３２‐７．１３（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＯ，ＰｈＣＨ２），６．３７，６．３２（１Ｈ，２ｄ，Ｈ‐１′），５．１１‐５．０６（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ２），４．６１‐４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．４１‐４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１８‐４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），４．００‐３．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），２．８４‐２．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），２．４１‐２．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），１．３０‐１．２４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ３）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．６，２０．７，２０．８（ＣＨ３），４０．４，４０．７（Ｃ‐２′），５１．９，５２．１（ＣＨＣＨ３），６７．８，６８．１，６８．４（Ｃ‐５′，ＣＨ２Ｐｈ），７２．８（Ｃ‐３′），８６．４（Ｃ‐１′），８７．１，８７．３，８７．４（Ｃ‐４′），１２１．７，１２１．８，１２５．８，１２６．５，１２９．７，１２９．９，１３１．１（ＰｈＣＨ２，ＰｈＯ），１３７．５，１３７．６（“イプソ”ＰｈＣＨ２），１４３．２，１４３．３（Ｃ‐８），１５２．０（Ｃ‐６），１５２．４，１５２．５（“イプソ”ＰｈＯ），１５５．０，１５５．１（Ｃ‐２），１６１．９（Ｃ‐４），１７５．０，１７５．２（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）．
【００９０】
９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２‐フルオロアデニン‐５′‐〔フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ１０９）の合成
９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２‐フルオロアデニン（５０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共蒸発させ、ＴＨＦ／ピリジン（各２：１混合物）６ｍＬに溶解し、ＮＭＩ（７１．８ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ，７０μＬ）を加えた。混合液を氷／塩浴中−１７℃において冷却し、不活性雰囲気下においてフェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホクロリデート（１４５．８ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ，５２５μＬ）のＴＨＦ中、１Ｍ溶液を１時間かけて滴下した。１時間後、反応液を室温まで上昇させ、１６時間攪拌し、次いでメタノールにより反応停止させた。溶媒を減圧下において除去し、ジクロロメタン／メタノール（勾配溶出９５／５〜８５／５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。単離された化合物を溶媒としてクロロホルム／メタノール（９４／６）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより更に精製して、透明無色油状物として生成物を得たが、これはジエチルエーテルにより摩砕および共蒸発後に白色泡状物へ固化した（９．５ｍｇ，１０．３％）。
１９Ｆ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２８２ＭＨｚ）：δ−５４．０４．３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２１ＭＨｚ）：δ４．９９．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．２２，８．２０（１Ｈ，２ｘｓ，Ｈ‐８），７．３８‐７．１９（５Ｈ，ｍ，ＰｈＯ），６．３３，６．３２（１Ｈ，２ｘｄ，３Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ‐１′），４．８９‐４．２７（４Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′＋Ｈ‐５′＋Ｈ‐４′），４．１７‐４．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．００‐３．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ３），３．６６‐３．６５（３Ｈ，２ｘｓ，ＣＨ３Ｏ），１．３４，１．２９（３Ｈ，２ｘｄ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．７，２０．８，２０．９（ＣＨ３ＣＨ），５１．９（ＣＨ３ＣＨ），５３．１，５３．２（ＣＨ３Ｏ），６７．４，６７．５，６７．８，６７．９（Ｃ‐５′），７７．３，７７．４，７７．６（Ｃ‐４′＋Ｃ‐２′），８４．０，８４．１，８４．２，８４．３（Ｃ‐３′），８６．５，８６．７（Ｃ‐１′），１１８．２（アデノシン‐Ｃ），１２１．８，１２１．９（‘ｍ’，ＰｈＯ），１２６．５（‘ｐ’，ＰｈＯ），１３１．１（‘イプソ’，ＰｈＯ），１４２．９，１４３．０（５Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｃ‐８），１４２．８，１４２．９（Ｃ‐８），１５２．４，１５２．５，１５２．６（アデノシン‐Ｃ＋“イプソ” ＰｈＯ），１５９．２，１５９．４，１５９．６，１６２．４（アデノシン‐Ｃ），１７５．７，１７５．８，１７５．９（ＣＯＯＭｅ）．
【００９１】
２‐クロロ‐２‐β‐フルオロ‐（２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐（アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＴ２００１）の合成
クロファラビン‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート
【化７】
0005863702.tif 000008
−８０℃において無水ＴＨＦ／ピリジン（４／１）１２．５ｍＬ中クロファラビン（０．２３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびフェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．８０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液からＣＰＴ２００１を製造した。ＮＭＩ（０．３１ｇ，３００μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、１２時間攪拌した。溶媒を減圧下において除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９８／２により溶出させて精製し、白色泡状固体物として純粋生成物を得た（０．３１，６６．０％収率）。
３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２０２ＭＨｚ）：δ３．７７，３．６４．１９Ｆ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４７０ＭＨｚ）：δ−１９８．９８，−１９９．０１．１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．１７，８．１６（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．３４‐７．１５（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＯ，ＰｈＣＨ２），６．４６‐６．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．２１‐５．０７（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′，ＰｈＣＨ２），４．５６，４．５２（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐３′），４．４０‐４．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１９‐４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），４．０４‐４．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ３），１．３５，１．３３（３Ｈ，２ｄ，３Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．３，２０．４，２０．５（ＣＨ３），５１．６，５１．８（ＣＨＣＨ３），６６．８，６７．１（Ｃ‐５′），６８．０（ＣＨ２Ｐｈ），７５．０，７５．１，７５．３（Ｃ‐３′），８３．６，８３．７，８３．８（Ｃ‐４′），８４．３，８４．４，８４．５（Ｃ‐１′），９５．６，９７．２（Ｃ‐２′），１１８．６（Ｃ‐５），１２１．４，１２１．５，１２６．２，１２９．２，１２９．３，１２９．６，１３０．８（ＰｈＯ，ＣＨ２Ｐｈ），１３７．２（“イプソ”ＣＨ２Ｐｈ），１４１．７，１４１．８（Ｃ‐８），１５１．７，１５２．２（“イプソ”ＰｈＯ，Ｃ‐６），１５５．６（Ｃ‐４），１５８．１（Ｃ‐２），１７４．８，１７４．９（ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）．ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１００／０〜０／１００において２０分間）：ｔＲ１１．７６ｍｉｎ．ＥＳＩ  ＭＳ（＋）：６２１〔Ｍ〕．
【００９２】
生物学的データ
抗癌効果を評価するために、化合物ＣＰＦ２０３、ＣＰＦ２０４、ＣＰＦ１９４、ＣＰＦ２１０、ＣＰＦ２１１、ＣＰＦ２１２、ＣＰＦ２１８、およびＣＰＴ２００１を白血病細胞系において各々試験した。PromegaのＭＴＳアッセイ試薬（CellTiter96 Aqueous One solution proliferation assay）を用いて各化合物を試験した。各化合物は４倍希釈により１０μＭ〜０．００２μＭにおいて試験した。
【００９３】
用いられた細胞系は下記表ＩＡおよびＩＢにおいて示され、ＮＢ４、ＨＬ６０、ＮＢ４Ｒ２、Ｋ５６２、ＫＧ１、およびＵ９３７白血病細胞系である。
【００９４】
表ＩＡは各細胞系および試験化合物と全細胞系に関するＩＣ５０±標準偏差値とをμＭにより同時に示す。下記表ＩＡには、比較例として、クラドリビンに関する対応細胞系データも含まれている。表ＩＢは各細胞系および試験化合物に関するＩＣ５０値を示す。下記表ＩＢには、比較例として、クロファラビンに関する対応細胞系データも含まれる。
【表１Ａ】
0005863702.tif 000009
【表１Ｂ】
0005863702.tif 000010
【００９５】
下記表IIは、前記式Ｉに関して本発明を具体化する、現在例示されている化合物の構造を示しており、ここで各場合においてＺ＝ＨおよびＱ＝Ｏである。
【表２】
0005863702.tif 000011
【００９６】
表ＩＡに含まれたデータに関して、本発明を具体化する化合物の各々はクラドリビンと比較して高い抗癌活性を示すことがわかる。
【００９７】
明らかに、Ａｒが非置換ナフチルである化合物ＣＰＦ２１０は、Ａｒが非置換フェニルである対応化合物ＣＰＦ２０３より強い抗白血病に対する効力を示す。
【００９８】
公知の不活性化合物イソクラドリビンのホスホルアミデートである化合物ＣＰＦ１９４により示される抗白血病活性も顕著である。
【００９９】
表ＩＢに含まれたデータに関して、本発明を具体化する化合物ＣＰＴ２００１はクロファラビンと比較して高い抗癌活性を示すことがわかる。