(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005937580.tif 000296
(式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ヘテロアリール、ＣＨ2ヘテロシクリル、ＣＨ2シクロアルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ1及びＹ2の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2
【化２】
0005937580.tif 000297
又は直接結合であり、Ｒa及びＲbが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【化３】
0005937580.tif 000298
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又はピリドニルであり、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルコキシ、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、ＮＨ2、Ｈ、又はＯＨである)、化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｙ1及びＹ2がＣＨである、請求項１に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、ＣＨ2ピロリル、ＣＨ2ピリミジル、ＣＨ2ピリダジル、ＣＨ2イミダゾリル、ＣＨ2オキサゾリル、ＣＨ2イソオキサゾリル、ＣＨ2フラニル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【化４】
0005937580.tif 000299
又は直接結合であり、Ｒa及びＲbが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【化５】
0005937580.tif 000300
ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は
【化６】
0005937580.tif 000301
であり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、又はＣ(1〜6)アルキルが、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜3)アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、請求項２に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、ＣＨ2ピロリル、ＣＨ2ピリミジル、ＣＨ2ピリダジル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【化７】
0005937580.tif 000302
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ(5〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は
【化８】
0005937580.tif 000303
であり、前記ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はＣ(5〜6)シクロアルキルが、Ｃ(1〜3)アルキル、Ｃ(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、請求項３に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【化９】
0005937580.tif 000304
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、シクロヘキシル、Ｃ(2〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は
【化１０】
0005937580.tif 000305
であり、前記ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Ｃ(1〜3)アルキル、Ｃ(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、請求項４に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｐｈ、又はＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｚが、Ｏ、
【化１１】
0005937580.tif 000306
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシ−ピリド−６−イル、２−エトキシ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、２−エチル−チアゾール−５−イル、２−イソプロピル−チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｎ−１−メチル−ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、フェニル、
【化１２】
0005937580.tif 000307
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェン−３−イル、シクロヘキシル、Ｃ(2〜3)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＮＨ2、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は
【化１３】
0005937580.tif 000308
であり、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、請求項５に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項７】
【化１４】
0005937580.tif 000309
【化１５】
0005937580.tif 000310
【化１６】
0005937580.tif 000311
【化１７】
0005937580.tif 000312
【化１８】
0005937580.tif 000313
【化１９】
0005937580.tif 000314
【化２０】
0005937580.tif 000315
【化２１】
0005937580.tif 000316
【化２２】
0005937580.tif 000317
【化２３】
0005937580.tif 000318
【化２４】
0005937580.tif 000319
【化２５】
0005937580.tif 000320
【化２６】
0005937580.tif 000321
からなる群から選択される、化合物、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩。
【請求項８】
【化２７】
0005937580.tif 000322
【化２８】
0005937580.tif 000323
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、
その互変異性体及びまたは製薬上許容できる塩。
【請求項９】
【化２９】
0005937580.tif 000324
【化３０】
0005937580.tif 000325
【化３１】
0005937580.tif 000326
【化３２】
0005937580.tif 000327
【化３３】
0005937580.tif 000328
【化３４】
0005937580.tif 000329
【化３５】
0005937580.tif 000330
【化３６】
0005937580.tif 000331
【化３７】
0005937580.tif 000332
【化３８】
0005937580.tif 000333
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
【請求項１３】
還元剤の存在下で、式（ＩＸ）
【化３９】
0005937580.tif 000334
の化合物を式（Ｘ）
【化４０】
0005937580.tif 000335
の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１４】
還元剤の存在下で、式（ＸＸ）
【化４１】
0005937580.tif 000336
の化合物を式（Ｘ）
【化４２】
0005937580.tif 000337
の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１５】
ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、医薬組成物。
【請求項１７】
症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１８】
症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための医薬組成物であって、有効な量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたシクロヘキシルアゼチジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、本明細書に開示されるＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２媒介症候群、障害、又は疾患を予防する、処置する、又は寛解するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰ受容体全ては公知のモカイン受容体であり、単胞とメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シナ伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
化学誘引サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは、隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ、Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ  Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
【０００７】
単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での治療中に改善している。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘発されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療及び寛解するために、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要性は存在したままである。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００１２】
【化１】
0005937580.tif 000002
式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ヘテロアリール、ＣＨ2ヘテロシクリル、ＣＨ2シクロアルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ1及びＹ2の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、
【００１３】
【化２】
0005937580.tif 000003
又は直接結合であり、Ｒaが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【００１４】
【化３】
0005937580.tif 000004
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2若しくはＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルコキシ、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、ＮＨ2、Ｈ、又はＯＨである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００１６】
【化４】
0005937580.tif 000005
式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ヘテロアリール、ＣＨ2ヘテロシクリル、ＣＨ2シクロアルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ1及びＹ2の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、
【００１７】
【化５】
0005937580.tif 000006
又は直接結合であり、Ｒaが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【００１８】
【化６】
0005937580.tif 000007
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、又はＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルコキシ、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、ＮＨ2、Ｈ、又はＯＨである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ヘテロアリール、ＣＨ2ヘテロシクリル、ＣＨ2シクロアルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、
【００２０】
【化７】
0005937580.tif 000008
又は直接結合であり、Ｒaが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【００２１】
【化８】
0005937580.tif 000009
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2若しくはＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルコキシ、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、ＮＨ2、Ｈ、又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、ＣＨ2ピロリル、ＣＨ2ピリミジル、ＣＨ2ピリダジル、ＣＨ2イミダゾリル、ＣＨ2オキサゾリル、ＣＨ2イソオキサゾリル、ＣＨ2フラニル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【００２３】
【化９】
0005937580.tif 000010
又は直接結合であり、Ｒa及びＲbが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【００２４】
【化１０】
0005937580.tif 000011
ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、若しくはＮＨＢＯＣ、又は
【００２５】
【化１１】
0005937580.tif 000012
であり、該ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、又はＣ(1〜6)アルキルが、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜3)アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、
化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容できるそれらの塩類を含む。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、ＣＨ2ピロリル、ＣＨ2ピリミジル、ＣＨ2ピリダジル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【００２７】
【化１２】
0005937580.tif 000013
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ(5〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又は
【００２８】
【化１３】
0005937580.tif 000014
であり、該ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はＣ(5〜6)シクロアルキルが、Ｃ(1〜3)アルキル、Ｃ(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【００３０】
【化１４】
0005937580.tif 000015
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、シクロヘキシル、Ｃ(2〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又は
【００３１】
【化１５】
0005937580.tif 000016
であり、該ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Ｃ(1〜3)アルキル、Ｃ(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｐｈ、又はＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、
【００３３】
【化１６】
0005937580.tif 000017
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシ−ピリド−６−イル、２−エトキシ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、２−エチル−チアゾール−５−イル、２−イソプロピル−チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｎ−１−メチル−ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、フェニル、
【００３４】
【化１７】
0005937580.tif 000018
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェン−３−イル、シクロヘキシル、Ｃ(2〜3)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又は
【００３５】
【化１８】
0005937580.tif 000019
であり、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、
【００３７】
【化１９】
0005937580.tif 000020
【００３８】
【化２０】
0005937580.tif 000021
【００３９】
【化２１】
0005937580.tif 000022
【００４０】
【化２２】
0005937580.tif 000023
【００４１】
【化２３】
0005937580.tif 000024
【００４２】
【化２４】
0005937580.tif 000025
【００４３】
【化２５】
0005937580.tif 000026
【００４４】
【化２６】
0005937580.tif 000027
【００４５】
【化２７】
0005937580.tif 000028
【００４６】
【化２８】
0005937580.tif 000029
【００４７】
【化２９】
0005937580.tif 000030
【００４８】
【化３０】
0005937580.tif 000031
【００４９】
【化３１】
0005937580.tif 000032
からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、
【００５１】
【化３２】
0005937580.tif 000033
【００５２】
【化３３】
0005937580.tif 000034
【００５３】
【化３４】
0005937580.tif 000035
【００５４】
【化３５】
0005937580.tif 000036
【００５５】
【化３６】
0005937580.tif 000037
【００５６】
【化３７】
0005937580.tif 000038
【００５７】
【化３８】
0005937580.tif 000039
【００５８】
【化３９】
0005937580.tif 000040
【００５９】
【化４０】
0005937580.tif 000041
【００６０】
【化４１】
0005937580.tif 000042
【００６１】
【化４２】
0005937580.tif 000043
【００６２】
【化４３】
0005937580.tif 000044
からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、
【００６４】
【化４４】
0005937580.tif 000045
【００６５】
【化４５】
0005937580.tif 000046
【００６６】
【化４６】
0005937580.tif 000047
からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、
【００６８】
【化４７】
0005937580.tif 000048
【００６９】
【化４８】
0005937580.tif 000049
【００７０】
【化４９】
0005937580.tif 000050
【００７１】
【化５０】
0005937580.tif 000051
【００７２】
【化５１】
0005937580.tif 000052
【００７３】
【化５２】
0005937580.tif 000053
【００７４】
【化５３】
0005937580.tif 000054
【００７５】
【化５４】
0005937580.tif 000055
【００７６】
【化５５】
0005937580.tif 000056
【００７７】
【化５６】
0005937580.tif 000057
からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを含む、製薬学的組成物に関する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される、製薬学的組成物に関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、製薬学的組成物を製造するためのプロセスに関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式（ＩＸ）
【００８２】
【化５７】
0005937580.tif 000058
の化合物を式（Ｘ）
【００８３】
【化５８】
0005937580.tif 000059
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式（ＸＸ）
【００８５】
【化５９】
0005937580.tif 000060
の化合物を式（Ｘ）
【００８６】
【化６０】
0005937580.tif 000061
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解するための方法であって、予防、処置、又は寛解を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させるための方法であって、予防、処置又は寛解を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に伴う炎症状態である、方法に関する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、該症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法に関する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、予防、処置、又は寛解を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、この症候群、障害、又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法に関する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害の処置方法であって、該処置方法を必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、処置方法に関する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例＃１〜１０６のいずれかの異性体である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例＃２０の異性体である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例１０６のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。
【００９５】
定義
用語「アルキル」は、炭素原子が最高１２個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高６個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
用語「Ｃ(a-b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００９７】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００９８】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分的に不飽和である、単環式シクロアルキル環系ラジカルを指し、１〜３個の環系炭素原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。このとき該ヘテロ原子は、許容できるいずれかの酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
【００９９】
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を指し、ここで、窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得る。
【０１０１】
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。ＦＤＡ認可された製薬上許容され得る塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には、製薬上許容できる酸性／アニオン性の又は塩基性／カチオン性の塩が含まれる。
【０１０２】
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。
【０１０３】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
【０１０４】
【表１】
0005937580.tif 000062
【０１０５】
製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
製薬上許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
使用方法
本発明は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は寛解するための方法であって、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を目的とする。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物が有用なＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。
【０１０９】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【０１１０】
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
【０１１１】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は寛解することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【０１１２】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全（１６％）、並びに、疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び／又は、自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７、すなわち、ヒト白血球抗原Ｂ*２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【０１１３】
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【０１１４】
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
【０１１７】
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１１８】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【０１１９】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【０１２０】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防する手段を包含する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用されるための実施例又は式（Ｉ）に記載の化合物に関する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、実施例又は式（Ｉ）に記載の化合物を使用することに関する。
【０１２３】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０１２４】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【０１２５】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してよい。
【０１２６】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【０１２７】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略される方法に従って製造することができる。
【０１２９】
【化６１】
0005937580.tif 000063
【０１３０】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販のヒドラジン（ＩＩ）を、ＩＰＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、又はｔ−ＢｕＯＨなどの有機溶媒中で、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリル（ＩＩＩ）と反応させて、対応するアミノ−インダゾール（ＩＶ）を生成する。
【０１３１】
アミノ−インダゾール（ＩＶ）を、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元試薬の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＩＰＡなどの有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はギ酸などの触媒量の酸と共に、２５℃〜約６０℃の範囲内の温度にてグリオキシル酸（Ｖ）と反応させて、対応する酸（ＶＩ）を生成する。
【０１３２】
酸（ＶＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて市販のアミン（ＶＩＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を生成する。
【０１３３】
アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中で、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（ＩＸ）を生成する。
【０１３４】
アミン（ＩＸ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又はＴＨＦなどの有機溶媒中、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて好適に置換されたケトン（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を生成する。
【０１３５】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２に概略されるプロセスに従って調製してもよい。
【０１３６】
【化６２】
0005937580.tif 000064
【０１３７】
市販のヒドラジンを、ＩＰＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、又はｔ−ＢｕＯＨなどの有機溶媒中で、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリル（ＩＩＩ）と反応させて、対応するアミノ−インダゾール（ＸＩ）を生成する。
【０１３８】
アミノ−インダゾール（ＸＩ）を、トルエン、キシレン、若しくはクロロベンゼンなどの有機溶媒中、又はいずれの溶媒も用いずに（純）、１１０℃〜約１８０℃の範囲内の温度にてイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＸＩＩ）と反応させて、対応するインダゾール（ＸＩＩＩ）を生成する。
【０１３９】
インダゾール（ＸＩＩＩ）を、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、ジクロロメタン、又はＤＭＦなどの有機溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて市販の試薬（ＸＩＶ）と反応させて、対応するインダゾール（ＸＶ）を生成する。
【０１４０】
インダゾール（ＸＶ）を、ＴＨＦ、ジオキサン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にてヒドラジンにより処理して、対応するインダゾール（ＩＶ）を生成する。
【０１４１】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概略される方法に従って調製することができる。
【０１４２】
【化６３】
0005937580.tif 000065
【０１４３】
市販のＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（ＸＶＩ）を、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、又はｎ−ＢｕＯＫなどの有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はＮＭＰなどの有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリル（ＩＩＩ）と反応させて、対応するアミノ−ベンゾイソオキサゾール（ＸＶＩＩ）を生成する。
【０１４４】
アミノ−ベンゾイソオキサゾール（ＸＶＩＩ）を、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元試薬の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＩＰＡなどの有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はギ酸などの触媒量の酸と共に、２５℃〜約６０℃の範囲内の温度にてグリオキシル酸（Ｖ）と反応させて、対応する酸（ＸＶＩＩＩ）を生成する。
【０１４５】
酸（ＸＶＩＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて市販のアミン（ＶＩＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩＸ）を生成する。
【０１４６】
アゼチジン（ＸＩＸ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中で、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（ＸＸ）を生成する。
【０１４７】
アミン（ＸＸ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて好適に置換されたケトン（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を生成する。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＩ）から誘導され得る。（ＸＸＩ）の調製は、スキーム４に概略される。
【０１４９】
【化６４】
0005937580.tif 000066
【０１５０】
市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1Ｌｖ*（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｌｖ*はＨ又はハロゲンである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサン等の有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ等の有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にて市販のケトン（ＸＸＩＩ）と反応させて、対応するケタール（ＸＸＩＩＩ）を生成する。
【０１５１】
ケタール（ＸＸＩＩＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4等の酸とともに約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で処理して、対応するケトン（ＸＸＩ）を生成する。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＩＶ）から誘導され得る。（ＸＸＩＶ）の調製は、スキーム５に概略される。
【０１５３】
【化６５】
0005937580.tif 000067
【０１５４】
ケタール（ＸＸＩＩＩ）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にてＢｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＸＶ）を生成する。
【０１５５】
アルケン（ＸＸＶ）を、５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒される３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、メタノールなどの有機溶媒中、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて水素ガスで処理して、対応するアルカン（ＸＸＶＩ）を生成する。
【０１５６】
アルカン（ＸＸＶＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＶ）を生成する。
【０１５７】
あるいは、スキーム６に概説されるプロセスに従って化合物（ＸＸＶ）を調製することもできる。
【０１５８】
【化６６】
0005937580.tif 000068
【０１５９】
市販のアリールボロン酸（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）に定義される通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗら、のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２に記載の手順に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩＩＩ）と、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン、又はＴＨＦなどの有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＸＶ）を生成する。
【０１６０】
あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1Ｌｖ*を、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ら、の国際公開第ＷＯ２００６０６４１８９号（２００６年４月）に従って調製したビニルボロン酸エステル（ＸＸＩＸ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＸＶ）を生成する。
【実施例】
【０１６１】
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１６２】
（実施例１）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０１６３】
【化６７】
0005937580.tif 000069
【０１６４】
工程Ａ
５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【０１６５】
【化６８】
0005937580.tif 000070
【０１６６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロ−ベンゾニトリル（マトリックス、５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５．４８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩加熱した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル２：１）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．１ｇ、７６．７％）。
【０１６７】
ＭＳ：２０３（ＭＨ+）。
【０１６８】
工程Ｂ
（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−酢酸
【０１６９】
【化６９】
0005937580.tif 000071
【０１７０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、数滴のＡｃＯＨで処理し、８０℃で３０分間加熱した。次いで反応溶液を室温まで冷まし、ＮａＢＣＮＨ3（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を一度に入れ、得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルと１Ｎ  ＮａＯＨの間で分画した。次いで水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した後、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
【０１７１】
ＭＳ：２６１（ＭＨ＋）。
【０１７２】
工程Ｃ
３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７３】
【化７０】
0005937580.tif 000072
【０１７４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−酢酸（２．６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、室温で４時間攪拌した。次いで反応物をＤＣＭと水との間で分画した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル１：１）によって精製して、表題化合物を白色の発泡体として得た。
【０１７５】
ＭＳ：４１５（ＭＨ+）。
【０１７６】
工程Ｄ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０１７７】
【化７１】
0005937580.tif 000073
【０１７８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで一晩凍結乾燥させて表題化合物を無色の油状物として得た。
【０１７９】
ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。
【０１８０】
工程Ｅ
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０１８１】
【化７２】
0005937580.tif 000074
【０１８２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノン（６９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５５μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液をＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１）溶液中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（Ｂ）中のＥｔＯＡｃ（Ａ）及び７Ｍ  ＮＨ3を使用して（１００％  Ａ〜Ａ中１０％  Ｂ）、カラムクロマトグラフィーによって精製し、上記生成物を白色の固体として得た。
【０１８３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０１８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．３３〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．４２〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１、６４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．４２〜１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．３１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．２５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０１８５】
（実施例２）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０１８６】
【化７３】
0005937580.tif 000075
【０１８７】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０１８８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０１８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ．６、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６〜３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３〜１．４６（ｍ、２Ｈ）
【０１９０】
（実施例３）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０１９１】
【化７４】
0005937580.tif 000076
【０１９２】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０１９３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
（実施例４）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０１９６】
【化７５】
0005937580.tif 000077
【０１９７】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０１９８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０１９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
（実施例５）
Ｎ−（１ビシクロヘキシル−４−イル−アゼチジン−３−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２０１】
【化７６】
0005937580.tif 000078
【０２０２】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及びビシクロヘキシル−４−オンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２０３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９〜１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．１６〜１．３０（ｍ、５Ｈ）、０．９１〜１．０６（ｍ、９Ｈ）
【０２０５】
（実施例６）
４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２０６】
【化７７】
0005937580.tif 000079
【０２０７】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２０８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．２０〜１．３８（ｍ、６Ｈ）。
【０２１０】
（実施例７）
Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２１１】
【化７８】
0005937580.tif 000080
【０２１２】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２１３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５３〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、０．８８（ｓ、８Ｈ）
【０２１５】
（実施例８）
Ｎ−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２１６】
【化７９】
0005937580.tif 000081
【０２１７】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２１８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｔｄ、Ｊ＝４．０、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０〜１．５０（ｍ、７Ｈ）、０．６８〜０．９２（ｍ、１０Ｈ）、−０．１３〜０．１４（ｍ、７Ｈ）。
【０２２０】
（実施例９）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２２１】
【化８０】
0005937580.tif 000082
【０２２２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロ−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例８で調製、２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ（２００μＬ）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０に急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物を得た。
【０２２３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：７．６３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜４．２１（ｍ、５Ｈ）、３．７７〜３．８９（ｍ、８Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．１８〜１．４２（ｍ、２１Ｈ）、０．８０〜０．９８（ｍ、１７Ｈ）
【０２２５】
（実施例１０）
（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２６】
【化８１】
0005937580.tif 000083
【０２２７】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２２８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ、５Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．４０〜１．４９（ｍ、１４Ｈ）、１．０３〜１．１４（ｍ、５Ｈ）。
【０２３０】
（実施例１１）
Ｎ−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０２３１】
【化８２】
0005937580.tif 000084
【０２３２】
（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０で調製、５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（２Ｌ）中のＴＦＡ（１００μＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を除去して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０２３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．０５〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．２８（ｓ、４Ｈ）。
【０２３４】
（実施例１２）
Ｎ−［１−（４−エチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２３５】
【化８３】
0005937580.tif 000085
【０２３６】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−エチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２３７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．２２〜１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２３９】
（実施例１３）
Ｎ−［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２４０】
【化８４】
0005937580.tif 000086
【０２４１】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２４２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ：４２２（ＭＨ+）。
【０２４４】
（実施例１４）
Ｎ−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２４５】
【化８５】
0005937580.tif 000087
【０２４６】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ｎ−プロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２４７】
ＬＣ−ＭＳ：４３９（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（実施例１５）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２４９】
【化８６】
0005937580.tif 000088
【０２５０】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５１】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜４．１４（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．５４〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．００〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．５７〜１．７６（ｍ、６Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１６）
４−｛３−［２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２５４】
【化８７】
0005937580.tif 000089
【０２５５】
（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５６】
ＭＳ：４８５（ＭＨ+）。
【０２５７】
（実施例１７）
Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２５８】
【化８８】
0005937580.tif 000090
【０２５９】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２６０】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９〜１．５８（ｍ、１０Ｈ）、１．０１〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。
【０２６２】
（実施例１８）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２６３】
【化８９】
0005937580.tif 000091
【０２６４】
工程Ａ
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【０２６５】
【化９０】
0005937580.tif 000092
【０２６６】
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（マトリックス、６．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．７２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加熱して、２時間還流させた。溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２６７】
ＭＳ：２１６（ＭＨ+）。
【０２６８】
工程Ｂ
（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−酢酸
【０２６９】
【化９１】
0005937580.tif 000093
【０２７０】
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（前述の工程で調製）及びグリオキシル酸の還元アミノ化から、実施例１の工程Ｂに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０２７２】
工程Ｃ
３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７３】
【化９２】
0005937580.tif 000094
【０２７４】
（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−酢酸（前述の工程で調製）及び３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥＤＣｌカップリングから、実施例１の工程Ｃに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の発泡体として調製した。
【０２７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０２７６】
工程Ｄ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０２７７】
【化９３】
0005937580.tif 000095
【０２７８】
３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ処理から、実施例１の工程Ｄに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０２７９】
ＭＳ：３２８（ＭＨ+）。
【０２８０】
工程Ｅ
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２８１】
【化９４】
0005937580.tif 000096
【０２８２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２８３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２８５】
（実施例１９）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２８６】
【化９５】
0005937580.tif 000097
【０２８７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２８８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
（実施例２０）
Ｎ−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２９１】
【化９６】
0005937580.tif 000098
【０２９２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２９３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｑ、Ｊ＝１３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒ、ｓ．、１Ｈ）、１．７９（ｓ、４Ｈ）、１．５７〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．２８（ｍ、２Ｈ）。
【０２９５】
（実施例２１）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０２９６】
【化９７】
0005937580.tif 000099
【０２９７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２９８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０２９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０３００】
（実施例２２）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３０１】
【化９８】
0005937580.tif 000100
【０３０２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３０３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０３０５】
（実施例２３）
Ｎ−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３０６】
【化９９】
0005937580.tif 000101
【０３０７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３０８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、５Ｈ）。
【０３１０】
（実施例２４）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３１１】
【化１００】
0005937580.tif 000102
【０３１２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３１３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１５】
（実施例２５）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３１６】
【化１０１】
0005937580.tif 000103
【０３１７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３１８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０３２０】
（実施例２６）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３２１】
【化１０２】
0005937580.tif 000104
【０３２２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３２３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３２４】
（実施例２７）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３２５】
【化１０３】
0005937580.tif 000105
【０３２６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３２７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０３２９】
（実施例２８）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３３０】
【化１０４】
0005937580.tif 000106
【０３３１】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３３２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０３３４】
（実施例２９）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３３５】
【化１０５】
0005937580.tif 000107
【０３３６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３３７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０３３９】
（実施例３０）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３４０】
【化１０６】
0005937580.tif 000108
【０３４１】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３４２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０３４４】
（実施例３１）
（４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化１０７】
0005937580.tif 000109
【０３４６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３４７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３４９】
（実施例３２）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０３５０】
【化１０８】
0005937580.tif 000110
【０３５１】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３５２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３５３】
ＭＳ：４８２（ＭＨ+）。
【０３５４】
（実施例３３）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３５５】
【化１０９】
0005937580.tif 000111
【０３５６】
工程Ａ
４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン
【０３５７】
【化１１０】
0005937580.tif 000112
【０３５８】
トルエン（１００ｍＬ）中の４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．３４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（１２３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、水が観測されなくなるまでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ中で還流させた。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た。
【０３５９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（５．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、０℃にてＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｎ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で３０分間滴下処理した。次いで反応溶液を徐々に室温まで温め、ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）で急冷し、セライトのパッドを通して濾過して、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノールを得た後、アセトン（１０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。溶媒を除去し、次いで溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０３６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０３６１】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３６２】
【化１１１】
0005937580.tif 000113
【０３６３】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３６４】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（Ｍ、２Ｈ）、１．４５（Ｍ、４Ｈ）、１．３２（Ｍ、２Ｈ）。
【０３６６】
（実施例３４）
Ｎ−［１−（４−エトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３６７】
【化１１２】
0005937580.tif 000114
【０３６８】
工程Ａ
４−エトキシメチル−シクロヘキサノン
【０３６９】
【化１１３】
0005937580.tif 000115
【０３７０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノール（実施例３３から、７６５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、鉱物油中６０％、３５５ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を徐々に室温まで２時間温め、６０℃で更に３０分間加熱した。次いで溶液を酢酸エチルと飽和ＮＨ4Ｃｌの間に分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これを１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）及びアセトン（６ｍＬ）で室温にて２時間処理した。溶媒を除去し、次いで溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル５：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０３７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：３．５１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７２】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−エトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３７３】
【化１１４】
0005937580.tif 000116
【０３７４】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３７５】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３７６】
ＭＳ：４６８（ＭＨ+）。
【０３７７】
（実施例３５）
Ｎ−［１−（４−アリルオキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３７８】
【化１１５】
0005937580.tif 000117
【０３７９】
工程Ａ
４−アリルオキシメチル−シクロヘキサノン
【０３８０】
【化１１６】
0005937580.tif 000118
【０３８１】
（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノール及び臭化アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の反応に続いて、実施例３４に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０３８３】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−アリルオキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３８４】
【化１１７】
0005937580.tif 000119
【０３８５】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−アリルオキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８６】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、７Ｈ）。
【０３８８】
（実施例３６）
Ｎ−［１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３８９】
【化１１８】
0005937580.tif 000120
【０３９０】
工程Ａ
４−エトキシ−シクロヘキサノン
【０３９１】
【化１１９】
0005937580.tif 000121
【０３９２】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−オル及びＥｔｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）の反応に続いて、実施例３４に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３９３】
ＭＳ：１４３（ＭＨ+）。
【０３９４】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０３９５】
【化１２０】
0005937580.tif 000122
【０３９６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−エトキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３９７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０３９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９９】
（実施例３７）
Ｎ−［１−（４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４００】
【化１２１】
0005937580.tif 000123
【０４０１】
工程Ａ
４−アリルオキシ−シクロヘキサノン
【０４０２】
【化１２２】
0005937580.tif 000124
【０４０３】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−オル及び臭化アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の反応に続いて、実施例３４に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０４０５】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４０６】
【化１２３】
0005937580.tif 000125
【０４０７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−アリルオキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４０８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０４１０】
（実施例３８）
Ｎ−［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４１１】
【化１２４】
0005937580.tif 000126
【０４１２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４１３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０４１５】
（実施例３９）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【０４１６】
【化１２５】
0005937580.tif 000127
【０４１７】
工程Ａ
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸
【０４１８】
【化１２６】
0005937580.tif 000128
【０４１９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び蒸留水（２ｍＬ）中の４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（実施例３２から、３５０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。反応混合物をｐＨ＝５まで酸性化し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（３：１）溶媒で３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を無色の固体として得た。
【０４２０】
ＭＳ：４５４（ＭＨ+）。
【０４２１】
工程Ｂ
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【０４２２】
【化１２７】
0005937580.tif 000129
【０４２３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（前述の工程で調製、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｍＬ）中のアンモニアを、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ（１０：１）中のＤＣＭ：７Ｎ  ＮＨ3を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０４２４】
ＭＳ：４５３（ＭＨ+）。
【０４２５】
（実施例４０）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０４２６】
【化１２８】
0005937580.tif 000130
【０４２７】
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（実施例３９、工程Ａで調製）及び２−アミノエタノールのＥＤＣｌカップリングから、実施例３９に記載される手順を使用して、表題化合物を調製した。
【０４２８】
ＭＳ：４９７（ＭＨ+）。
【０４２９】
（実施例４１）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４３０】
【化１２９】
0005937580.tif 000131
【０４３１】
工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４３２】
【化１３０】
0005937580.tif 000132
【０４３３】
ヒドラジン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０４３４】
ＭＳ：３１４（ＭＨ+）。
【０４３５】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４３６】
【化１３１】
0005937580.tif 000133
【０４３７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４３８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０４４０】
（実施例４２）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４４１】
【化１３２】
0005937580.tif 000134
【０４４２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４４３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０４４５】
（実施例４３）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４４６】
【化１３３】
0005937580.tif 000135
【０４４７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題の化合物を白色の固体として調製した。
【０４４８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０４５０】
（実施例４４）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４５１】
【化１３４】
0005937580.tif 000136
【０４５２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４５３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０４５５】
（実施例４５）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４５６】
【化１３５】
0005937580.tif 000137
【０４５７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４５８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０４６０】
（実施例４６）
Ｎ−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４６１】
【化１３６】
0005937580.tif 000138
【０４６２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４６３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４６４】
ＭＳ：５０３（ＭＨ+）。
【０４６５】
（実施例４７）
２−［４−（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−アセトアミド
【０４６６】
【化１３７】
0005937580.tif 000139
【０４６７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び２−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アセトアミドの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４６８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、４Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０４７０】
（実施例４８）
Ｎ−［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４７１】
【化１３８】
0005937580.tif 000140
【０４７２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載の手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４７３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０４７５】
（実施例４９）
Ｎ−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４７６】
【化１３９】
0005937580.tif 000141
【０４７７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−メトキシメチル−シクロヘキサノンの反応から（実施例３４に記載される手順に従って、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置換する）、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４７８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を単離し、ＮＭＲによって特徴付けた。
【０４７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０４８０】
（実施例５０）
４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０４８１】
【化１４０】
0005937580.tif 000142
【０４８２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８５】
（実施例５１）
（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８６】
【化１４１】
0005937580.tif 000143
【０４８７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０４９０】
（実施例５２）
Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４９１】
【化１４２】
0005937580.tif 000144
【０４９２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載の手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４９３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０４９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４９５】
（実施例５３）
Ｎ−｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０４９６】
【化１４３】
0005937580.tif 000145
【０４９７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４９８】
ＭＳ：４８９（ＭＨ+）。
【０４９９】
（実施例５４）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５００】
【化１４４】
0005937580.tif 000146
【０５０１】
工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５０２】
【化１４５】
0005937580.tif 000147
【０５０３】
実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、メチルヒドラジン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルから、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０５０４】
ＭＳ：３４４（ＭＨ+）。
【０５０５】
工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５０６】
【化１４６】
0005937580.tif 000148
【０５０７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５０８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０５１０】
（実施例５５）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５１１】
【化１４７】
0005937580.tif 000149
【０５１２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例５４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５１３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０５１５】
（実施例５６）
２−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５１６】
【化１４８】
0005937580.tif 000150
【０５１７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−（５−エチル−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５１８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．６９〜１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．３６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、３．８Ｈ、７Ｈ）。
【０５２０】
（実施例５７）
２−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド
【０５２１】
【化１４９】
0005937580.tif 000151
【０５２２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メオキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５２３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２５】
（実施例５８）
４−（３−｛［（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０５２６】
【化１５０】
0005937580.tif 000152
【０５２７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５２８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６〜１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．２３〜１．２９（ｍ、５Ｈ）。
【０５３０】
（実施例５９）
２−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５３１】
【化１５１】
0005937580.tif 000153
【０５３２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５１〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．３１〜１．６０（ｍ、１６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１１Ｈ）。
【０５３５】
（実施例６０）
４−（３−｛２−［１−メチル−５−（２，２，２トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０５３６】
【化１５２】
0005937580.tif 000154
【０５３７】
工程Ａ
２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル
【０５３８】
【化１５３】
0005937580.tif 000155
【０５３９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、ＴＭＳＣＦ3（４．７７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。次いで反応溶液を４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルと水の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（４．５ｇ、６１％）。
【０５４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４１】
工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩
【０５４２】
【化１５４】
0005937580.tif 000156
【０５４３】
出発物質ヒドラジン及び２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０５４４】
ＭＳ：３５８（ＭＨ+）。
【０５４５】
工程Ｃ
４−（３−｛２−［１−メチル−５−（２，２，２トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０５４６】
【化１５５】
0005937580.tif 000157
【０５４７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５４８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１７．４、１Ｈ）、４．００（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、５Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．０７〜１．１６（ｍ、９Ｈ）。
【０５５０】
（実施例６１）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５５１】
【化１５６】
0005937580.tif 000158
【０５５２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５５３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０５５５】
（実施例６２）
Ｎ−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０５５６】
【化１５７】
0005937580.tif 000159
【０５５７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５５８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５５９】
（実施例６３）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０５６０】
【化１５８】
0005937580.tif 000160
【０５６１】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５６２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０５６４】
（実施例６４）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５６５】
【化１５９】
0005937580.tif 000161
【０５６６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５６７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０〜６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．７９〜５．９３（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、４Ｈ）、１．６５〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．４７〜１．６２（ｍ、６Ｈ）。
【０５６９】
（実施例６５）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０５７０】
【化１６０】
0005937580.tif 000162
【０５７１】
工程Ａ
２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−ベンゾニトリル
【０５７２】
【化１６１】
0005937580.tif 000163
【０５７３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１２ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）で−７８℃にて２時間処理した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（１．０１ｇ、１００％）。
【０５７４】
ＭＳ：２２２（ＭＨ+）。
【０５７５】
工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩
【０５７６】
【化１６２】
0005937580.tif 000164
【０５７７】
出発物質ヒドラジン及び２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０５７８】
ＭＳ：３６０（ＭＨ+）。
【０５７９】
工程Ｃ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０５８０】
【化１６３】
0005937580.tif 000165
【０５８１】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５８２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、０．５Ｈ）、６．９５（ｍ、０．５Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０５８４】
（実施例６６）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０５８５】
【化１６４】
0005937580.tif 000166
【０５８６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６５、工程Ｂで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５８７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、０．５Ｈ）、６．９２（ｍ、０．５Ｈ）、４．５３(ｍ、１Ｈ)、４．０２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０５８９】
（実施例６７）
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０５９０】
【化１６５】
0005937580.tif 000167
【０５９１】
工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０５９２】
【化１６６】
0005937580.tif 000168
【０５９３】
エチルヒドラジン及び２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０５９４】
ＭＳ：３４２（ＭＨ+）。
【０５９５】
工程Ｂ
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０５９６】
【化１６７】
0005937580.tif 000169
【０５９７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５９８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０５９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０６００】
（実施例６８）
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０６０１】
【化１６８】
0005937580.tif 000170
【０６０２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６０３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０６０５】
（実施例６９）
２−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０６０６】
【化１６９】
0005937580.tif 000171
【０６０７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６０８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０６１０】
（実施例７０）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０６１１】
【化１７０】
0005937580.tif 000172
【０６１２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１５】
（実施例７１）
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０６１６】
【化１７１】
0005937580.tif 000173
【０６１７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６２０】
（実施例７２）
４−（３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０６２１】
【化１７２】
0005937580.tif 000174
【０６２２】
工程Ａ
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０６２３】
【化１７３】
0005937580.tif 000175
【０６２４】
出発物質（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラジン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０６２５】
ＭＳ：３８２（ＭＨ+）。
【０６２６】
工程Ｂ
４−（３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０６２７】
【化１７４】
0005937580.tif 000176
【０６２８】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６２９】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３１】
（実施例７３）
Ｎ−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０６３２】
【化１７５】
0005937580.tif 000177
【０６３３】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７２、工程Ａで調製）及び４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６３４】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６３５】
ＭＳ：６０５（ＭＨ+）。
【０６３６】
（実施例７４）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０６３７】
【化１７６】
0005937580.tif 000178
【０６３８】
工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０６３９】
【化１７７】
0005937580.tif 000179
【０６４０】
出発物質２−ヒドラジノ−エタノール及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０６４１】
ＭＳ：３５８（ＭＨ+）。
【０６４２】
工程Ｂ
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０６４３】
【化１７８】
0005937580.tif 000180
【０６４４】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６４５】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６４７】
（実施例７５）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０６４８】
【化１７９】
0005937580.tif 000181
【０６４９】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６５０】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔｄ、Ｊ＝２．２、１２．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７５〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５２】
（実施例７６）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０６５３】
【化１８０】
0005937580.tif 000182
【０６５４】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６５５】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０６５７】
（実施例７７）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０６５８】
【化１８１】
0005937580.tif 000183
【０６５９】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６６０】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０６６２】
（実施例７８）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０６６３】
【化１８２】
0005937580.tif 000184
【０６６４】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６６５】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６６６】
ＭＳ：５６０（ＭＨ+）。
【０６６７】
（実施例７９）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０６６８】
【化１８３】
0005937580.tif 000185
【０６６９】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−メトキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６７０】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を単離し、ＮＭＲによって特徴付けた。
【０６７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、６Ｈ０、１．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０６７２】
（実施例８０）
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０６７３】
【化１８４】
0005937580.tif 000186
【０６７４】
工程Ａ
２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０６７５】
【化１８５】
0005937580.tif 000187
【０６７６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４．２４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（５．７６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、密封管内で１００℃にて一晩加熱した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。
【０６７７】
ＭＳ：３３２（ＭＨ+）。
【０６７８】
工程Ｂ
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０６７９】
【化１８６】
0005937580.tif 000188
【０６８０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．５６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル−イソシアネート（５１３ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル２：１）による精製から、表題化合物を無色の固体として得た。
【０６８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０６８２】
工程Ｃ
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０６８３】
【化１８７】
0005937580.tif 000189
【０６８４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１．４１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン（３１５ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）で室温にて３０分間処理した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、１：１ヘキサン：酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６８５】
ＭＳ：３０１（ＭＨ+）。
【０６８６】
工程Ｄ
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩
【０６８７】
【化１８８】
0005937580.tif 000190
【０６８８】
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド及びグリオキシル酸の還元アミノ化に続いて、実施例１７（Ｂ〜Ｄ）に記載のＥＤＣｌカップリング及びＴＦＡ脱保護から、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０６８９】
ＭＳ：４１３（ＭＨ+）。
【０６９０】
工程Ｅ
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０６９１】
【化１８９】
0005937580.tif 000191
【０６９２】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６９３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０６９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０６９５】
（実施例８１）
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド
【０６９６】
【化１９０】
0005937580.tif 000192
【０６９７】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８０で調製、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、密封管内で８０℃にて６時間加熱した。ＴＦＡを除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3の間に分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ：７Ｎ  ＮＨ3  ９：１）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３６ｇ、２７％）。
【０６９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０６９９】
（実施例８２）
３−［（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０７００】
【化１９１】
0005937580.tif 000193
【０７０１】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７０２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７０４】
（実施例８３）
３−［（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド
【０７０５】
【化１９２】
0005937580.tif 000194
【０７０６】
３−［（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８２で調製）を、実施例８１に記載される手順を使用してＴＦＡで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７０８】
（実施例８４）
３−［（｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０７０９】
【化１９３】
0005937580.tif 000195
【０７１０】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７１１】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７１２】
ＭＳ：６２５（ＭＨ+）
【０７１３】
（実施例８５）
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド
【０７１４】
【化１９４】
0005937580.tif 000196
【０７１５】
３−［（｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８４で調製）を、実施例８１に記載される手順を使用してＴＦＡで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７１６】
ＭＳ：４５５（ＭＨ+）
【０７１７】
（実施例８６）
３−（｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０７１８】
【化１９５】
0005937580.tif 000197
【０７１９】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７２０】
ＭＳ：５２０（ＭＨ+）。
【０７２１】
（実施例８７）
３−（｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド
【０７２２】
【化１９６】
0005937580.tif 000198
【０７２３】
３−（｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８６で調製）を、実施例８１に記載される手順を使用してＴＦＡで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７２４】
ＭＳ：４６４（ＭＨ+）。
【０７２５】
（実施例８８）
４−｛３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０７２６】
【化１９７】
0005937580.tif 000199
【０７２７】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７２８】
ＭＳ：５６７（ＭＨ+）。
【０７２９】
（実施例８９）
４−｛３−［２−（１−カルバモイル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０７３０】
【化１９８】
0005937580.tif 000200
【０７３１】
４−｛３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（実施例８８で調製）のＴＦＡによる脱保護から、実施例８１に記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７３２】
ＭＳ：５１１（ＭＨ+）。
【０７３３】
（実施例９０）
−（｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７３４】
【化１９９】
0005937580.tif 000201
【０７３５】
工程Ａ
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７３６】
【化２００】
0005937580.tif 000202
【０７３７】
実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、イソプロピル−イソシアネートをｔ−ブチル−イソシアネートに置換して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０７３８】
ＭＳ：３９９（ＭＨ+）。
【０７３９】
工程Ｂ
３−（｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７４０】
【化２０１】
0005937580.tif 000203
【０７４１】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド及び４−フェニル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７４２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７４４】
（実施例９１）
３−［（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７４５】
【化２０２】
0005937580.tif 000204
【０７４６】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例９０、工程Ａで調製）及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７４７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０７４９】
（実施例９２）
３−（｛［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７５０】
【化２０３】
0005937580.tif 000205
【０７５１】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例９０、工程Ａで調製）及び４−イソ−プロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７５２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７５４】
（実施例９３）
３−｛［（１−ビシクロヘキシル−４−イル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７５５】
【化２０４】
0005937580.tif 000206
【０７５６】
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例９０、工程Ａで調製）及びビシクロヘキシル−４−オンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７５７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：９．８８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｍ、６Ｈ）。
【０７５９】
（実施例９４）
４−｛３−［２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０７６０】
【化２０５】
0005937580.tif 000207
【０７６１】
工程Ａ
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０７６２】
【化２０６】
0005937580.tif 000208
【０７６３】
アセトン（１０ｍＬ）中の２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３６５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加熱して、一晩還流させた。反応溶液を濾過し、残留物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル２：１を使用して精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０７６４】
ＭＳ：３７２（ＭＨ+）。
【０７６５】
工程Ｂ
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド
【０７６６】
【化２０７】
0005937580.tif 000209
【０７６７】
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンから、実施例８０（Ｃ〜Ｄ）に記載の手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０７６８】
ＭＳ：３５４（ＭＨ+）。
【０７６９】
工程Ｃ
４−｛３−［２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０７７０】
【化２０８】
0005937580.tif 000210
【０７７１】
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７７２】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７７４】
（実施例９５）
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−（１−ビシクロヘキシル−４−イル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド
【０７７５】
【化２０９】
0005937580.tif 000211
【０７７６】
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド及びビシクロヘキシル−４−オキソの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７７７】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜０．９０（ｍ、１４Ｈ）。
【０７７９】
（実施例９６）
２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０７８０】
【化２１０】
0005937580.tif 000212
【０７８１】
工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド
【０７８２】
【化２１１】
0005937580.tif 000213
【０７８３】
中間体としての２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０７８４】
ＭＳ：４０４（ＭＨ+）。
【０７８５】
工程Ｂ
２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０７８６】
【化２１２】
0005937580.tif 000214
【０７８７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７８８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０７９０】
（実施例９７）
４−｛３−［２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０７９１】
【化２１３】
0005937580.tif 000215
【０７９２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７９３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７９５】
（実施例９８）
２−［１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド
【０７９６】
【化２１４】
0005937580.tif 000216
【０７９７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７９８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０７９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０８００】
（実施例９９）
４−｛３−［２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０８０１】
【化２１５】
0005937580.tif 000217
【０８０２】
工程Ａ
２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０８０３】
【化２１６】
0005937580.tif 000218
【０８０４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｓＣｌ（１８２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で０℃にて２時間処理した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル１：１を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３０５ｍｇ、６９％）。
【０８０５】
ＭＳ：４１０（ＭＨ+）。
【０８０６】
工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩
【０８０７】
【化２１７】
0005937580.tif 000219
【０８０８】
中間体としての２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０８０９】
ＭＳ：３９２（ＭＨ+）。
【０８１０】
工程Ｃ
４−｛３−［２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０８１１】
【化２１８】
0005937580.tif 000220
【０８１２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０８１３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０８１４】
ＭＳ：５４６（ＭＨ+）。
【０８１５】
（実施例１００）
２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド
【０８１６】
【化２１９】
0005937580.tif 000221
【０８１７】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０８１８】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０８１９】
ＭＳ：５８１（ＭＨ+）。
【０８２０】
（実施例１０１）
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
【０８２１】
【化２２０】
0005937580.tif 000222
【０８２２】
工程Ａ
２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリル
【０８２３】
【化２２１】
0005937580.tif 000223
【０８２４】
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨード−１，１，１，−トリフルオロエタン（１１７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃに溶解し、水で３回洗浄して、混合有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル５：１を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、４８％）。
【０８２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０８２６】
工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩
【０８２７】
【化２２２】
0005937580.tif 000224
【０８２８】
中間体としての２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０８２９】
ＭＳ：３５８（ＭＨ+）。
【０８３０】
工程Ｃ
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
【０８３１】
【化２２３】
0005937580.tif 000225
【０８３２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０８３３】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０８３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．５４〜８．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７３〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、８Ｈ）、２．１１〜２．２８（ｍ、５Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７４〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．４８〜１．７２（ｍ、７Ｈ）、１．３４〜１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０８３５】
（実施例１０２）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０８３６】
【化２２４】
0005937580.tif 000226
【０８３７】
工程Ａ
２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ベンゾニトリル
【０８３８】
【化２２５】
0005937580.tif 000227
【０８３９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４．８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応物をＤＣＭと水との間で分画した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗中間体を生成し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して、ＤＡＳＴ（０．９１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）で−７８℃にて２時間処理した。反応溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分画した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムによって、ヘキサン：酢酸エチル４：１を使用して精製し、表題化合物を無色の固体として得た（２工程〜３１％）。
【０８４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．２１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０８４１】
ＭＳ：２５２（ＭＨ+）。
【０８４２】
工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩
【０８４３】
【化２２６】
0005937580.tif 000228
【０８４４】
中間体としての２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。
【０８４５】
ＭＳ：３９０（ＭＨ+）。
【０８４６】
工程Ｃ
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０８４７】
【化２２７】
0005937580.tif 000229
【０８４８】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０８４９】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０８５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．２９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、１０Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、５Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、３．４０（ｓ、５Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、７Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．１８〜１．３０（ｍ、８Ｈ）。
【０８５１】
（実施例１０３）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド
【０８５２】
【化２２８】
0005937580.tif 000230
【０８５３】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０８５４】
シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。
【０８５５】
ＬＣ−ＭＳ：５７９（ＭＨ+）。
【０８５６】
（実施例１０４）
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド
【０８５７】
【化２２９】
0005937580.tif 000231
【０８５８】
工程Ａ
５−クロロ−２−ヨードピリジン
【０８５９】
【化２３０】
0005937580.tif 000232
【０８６０】
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＩ（２．３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコ内で、攪拌しながらクロロトリメチルシラン（５７０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）で滴下処理した。反応混合液を一晩還流にて攪拌した。次いで５０ｍＬの水酸化ナトリウム（ａｑ、２Ｎ）の添加によって、反応溶液を急冷した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）で精製して、５−クロロ−２−ヨードピリジンを黄色の固体として得た。
【０８６１】
工程Ｂ
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０８６２】
【化２３１】
0005937580.tif 000233
【０８６３】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０ｍＬの密封管の中に、ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＫＦ（５３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び５−クロロ−２−ヨードピリジン（前述の工程で調製、２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を６０℃にて一晩攪拌した。次いで２０ｍＬのアンモニア（１２％）の添加によって、反応溶液を急冷した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色の油状物として得た。
【０８６４】
工程Ｃ
５−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０８６５】
【化２３２】
0005937580.tif 000234
【０８６６】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（前述の工程で調製、５ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。ＬＤＡ（３ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＴＨＦ溶液として）を、−７８℃にて攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃にて３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＩ2（７．４ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、−７８℃にて攪拌しながら滴下添加した。反応混合液を更に２時間−７８℃にて攪拌し、１５ｍＬのＮａ2Ｓ2Ｏ3（１Ｍ）で急冷し、１００ｍＬの水で希釈した。得られた混合液を３×５０のエーテルで抽出した。混合有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテル（０：１）で精製して、５−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色の固体として得た。
【０８６７】
工程Ｄ
３−クロロ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０８６８】
【化２３３】
0005937580.tif 000235
【０８６９】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（前述の工程で調製、２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＬＤＡ（７３０ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＴＨＦ溶液として）を−７８℃にて攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃にて２時間攪拌した。次いで５ｍＬの水の添加によって、反応溶液を急冷し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた溶液を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）溶離液で精製して、３−クロロ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色の固体として得た。
【０８７０】
工程Ｅ
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
【０８７１】
【化２３４】
0005937580.tif 000236
【０８７２】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０ｍＬの密封管の中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、０．８０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）中の３−クロロ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（前述の工程で調製、４．０ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を１１０℃にて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で精製した。表題化合物を黄色の油状物として得た。
【０８７３】
工程Ｆ
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【０８７４】
【化２３５】
0005937580.tif 000237
【０８７５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１５ｍＬ）及びＮＨ2ＮＨ2、Ｈ2Ｏ（１４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）中の３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（前述の工程で調製、２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を９０℃にて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）で精製して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ，ｍ／ｚ）２０３［Ｍ＋Ｈ］
【０８７６】
工程Ｇ
２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸
【０８７７】
【化２３６】
0005937580.tif 000238
【０８７８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、２−オキソ酢酸（水中８０％）（２７．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＮａＢＨ3ＣＮ（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（前述の工程で調製、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を室温にて２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ，ｍ／ｚ）２６１［Ｍ＋Ｈ］+
【０８７９】
工程Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）カルバメート
【０８８０】
【化２３７】
0005937580.tif 000239
【０８８１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（４１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．３３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％  ７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって、少量異性体の前に溶離する表題異性体で精製した。
【０８８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ3）δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９９〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１１Ｈ）
【０８８３】
工程Ｉ
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
【０８８４】
【化２３８】
0005937580.tif 000240
【０８８５】
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（前述の工程で調製、３６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。一晩周囲温度で攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、続いて上清をデカンテーションし、残留物を高真空下で乾燥させて、生成物ビス−ＴＦＡ塩を白色の発泡体として得た。
【０８８６】
ＭＳ：２５４（ＭＨ+）
【０８８７】
工程Ｊ
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド
【０８８８】
【化２３９】
0005937580.tif 000241
【０８８９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール２，２，２−トリフルオロ酢酸（前述の工程で調製、７０．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及びＴＥＡ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）中の２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸（工程Ｇで調製、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、５０ｍＬのブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９*１００ｍｍ、移動相、０．０５％  ＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ中の水（２８分で５％〜３１．５％、２分で最高１００％、２分で５％に下降）、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．８９７（ｓ、１Ｈ）、７．９３６〜７．９０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１９（ｓ、１Ｈ）、７．７２７〜７．６９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０４〜４．４５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８４（ｓ、２Ｈ）、３．６５２〜３．６０１（ｔ、２Ｈ）、３．０１２〜２．９６２（ｔ、２Ｈ）、２．３３４〜２．１７４（ｍ、３Ｈ）、１．８７９〜１．７１８（ｍ、４Ｈ）、１．３４６〜１．３１５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０８９１】
（実施例１０５及び１０６）
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド
【０８９２】
【化２４０】
0005937580.tif 000242
【０８９３】
工程Ａ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）塩化ニコチノイル
【０８９４】
【化２４１】
0005937580.tif 000243
【０８９５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．１４７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（６３０μＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下添加した。ＤＭＦを一滴添加し、反応混合液を４０℃にて１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮すると、表題化合物を茶色の油状物として生じた。
【０８９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．８６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）
【０８９７】
工程Ｂ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０８９８】
【化２４２】
0005937580.tif 000244
【０８９９】
水中のアンモニア氷冷溶液を、ジオキサン中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）塩化ニコチノイル（前述の工程で調製、１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。氷浴温度にて１時間攪拌した後、得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、有機抽出物を無硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮に続いて、高真空で乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６〜６．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
【０９００】
工程Ｃ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
【０９０１】
【化２４３】
0005937580.tif 000245
【０９０２】
乾燥ＤＣＭ中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（前述の工程で調製、７８８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．５４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃にて１．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウムを導入した。有機層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）によって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た。
【０９０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）
【０９０４】
工程Ｄ
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【０９０５】
【化２４４】
0005937580.tif 000246
【０９０６】
エタノール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（前述の工程で調製、３４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＭｅＮＨ2ＮＨ2（１００μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を９０℃にて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０９０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）２１７［Ｍ＋Ｈ］+
【０９０８】
工程Ｅ
２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸
【０９０９】
【化２４５】
0005937580.tif 000247
【０９１０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、２−オキソ酢酸（前述の工程で調製、２８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（８６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）中の１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（前述の工程で調製、２８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）の後、表題化合物を黄色の固体として単離した。
【０９１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７５［Ｍ＋Ｈ］+
【０９１２】
工程Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０９１３】
【化２４６】
0005937580.tif 000248
【０９１４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸（前述の工程で調製、１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を十分な純度で得て、次の工程を行った。
【０９１５】
工程Ｇ
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド
【０９１６】
【化２４７】
0005937580.tif 000249
【０９１７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（前述の工程で調製、６７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を高真空で乾燥させると、粗Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミドを黄色のゴム（ＴＦＡ塩）として生じた。
【０９１８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２９［Ｍ＋Ｈ］+
【０９１９】
工程Ｈ
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド
【０９２０】
【化２４８】
0005937580.tif 000250
【０９２１】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド（前述の工程で調製、７９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン（２９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ3の飽和混合液を残留物に添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層の濃縮に続いて、残留物を精製することによって（シリカゲル、０〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ／酢酸エチル）、シス（第１溶離）及びトランス（第２溶離）異性体の両方を生じた。
【０９２２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４５５［Ｍ＋Ｈ］+
【０９２３】
シス：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．６７（ｍ、１７Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ、４Ｈ）
【０９２４】
トランス：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、４．４４〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５７〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２２Ｈ）、０．９４（ｍ、８Ｈ）
【０９２５】
（実施例１０７）：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。
【０９２６】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【０９２７】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．、ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％  ＣＯ2雰囲気中で１０％のウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０９２８】
９６ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））又は試験化合物のいずれかの存在下で、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））と共に３０℃にて２時間にわたって培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。＆全ての値からブランク値（緩衝液のみの場合の値）を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には１μＭの冷ＭＣＰ−１を使用した。
【０９２９】
表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。ＩＣ50値が特定の化合物について得られなかったところでは、阻害パーセントが２５μＭの試験濃度において提供される。
【０９３０】
【表２−１】
0005937580.tif 000251
【０９３１】
【表２−２】
0005937580.tif 000252
【０９３２】
【表２−３】
0005937580.tif 000253
【０９３３】
（実施例１０８）：動物。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成する。ｈＣＣＲ２転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの血中総ＲＮＡによって確認する。Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景への戻し交配は、第８世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有する。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。
【０９３４】
（実施例１０９）：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇにて１日に２回経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％  ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が１０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
【０９３５】
（実施例１１０）：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ経口投与する。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
【０９３６】
（実施例１１１）：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント。
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、パーセント阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【０９３７】
（実施例１１２）：マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性。
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）により、７週齢のマウスを１０〜２４週間にわたり肥満させる。７週齢までの間、マウスにはカロリーの５％が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、マウスをＣＯ2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
【０９３８】
（実施例１１３）：アレルギー性喘息のマウスモデル。
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳ  ｉｐを与えた。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物を超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にＰＢＳでチャレンジした。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。化合物は、阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【０９３９】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示する
ものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：
【化１】
0005937580.tif 000254
式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ヘテロアリール、ＣＨ2ヘテロシクリル、ＣＨ2シクロアルキル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ1及びＹ2が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ1及びＹ2の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2
【化２】
0005937580.tif 000255
又は直接結合であり、Ｒa及びＲbが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【化３】
0005937580.tif 000256
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルコキシ、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、ＮＨ2、Ｈ、又はＯＨである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［２］
Ｙ1及びＹ2がＣＨである、［１］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［３］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(2〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、ＣＨ2ピロリル、ＣＨ2ピリミジル、ＣＨ2ピリダジル、ＣＨ2イミダゾリル、ＣＨ2オキサゾリル、ＣＨ2イソオキサゾリル、ＣＨ2フラニル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【化４】
0005937580.tif 000257
又は直接結合であり、Ｒa及びＲbが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1が、
【化５】
0005937580.tif 000258
ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、Ｃ(1〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、若しくはＮＨＢＯＣ、又は
【化６】
0005937580.tif 000259
であり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ(4〜7)シクロアルキル、又はＣ(1〜6)アルキルが、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜3)アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、［２］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［４］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ(2〜6)アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ2、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、ＣＨ2ピロリル、ＣＨ2ピリミジル、ＣＨ2ピリダジル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【化７】
0005937580.tif 000260
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ(5〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又は
【化８】
0005937580.tif 000261
であり、前記ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はＣ(5〜6)シクロアルキルが、Ｃ(1〜3)アルキル、Ｃ(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、［３］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［５］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜6)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ(1〜6)アルキル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジル、又はＳＯ2Ｃ(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ2、
【化９】
0005937580.tif 000262
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、シクロヘキシル、Ｃ(2〜6)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ2ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又は
【化１０】
0005937580.tif 000263
であり、前記ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Ｃ(1〜3)アルキル、Ｃ(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、［４］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［６］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ3であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｐｈ、又はＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｚが、Ｏ、
【化１１】
0005937580.tif 000264
又は直接結合であり、
Ｒ1が、ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシ−ピリド−６−イル、２−エトキシ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、２−エチル−チアゾール−５−イル、２−イソプロピル−チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｎ−１−メチル−ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、フェニル、
【化１２】
0005937580.tif 000265
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェン−３−イル、シクロヘキシル、Ｃ(2〜3)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、又は
【化１３】
0005937580.tif 000266
であり、
Ｒ2が、Ｈ又はＯＨである、［５］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［７］
【化１４】
0005937580.tif 000267
【化１５】
0005937580.tif 000268
【化１６】
0005937580.tif 000269
【化１７】
0005937580.tif 000270
【化１８】
0005937580.tif 000271
【化１９】
0005937580.tif 000272
【化２０】
0005937580.tif 000273
【化２１】
0005937580.tif 000274
【化２２】
0005937580.tif 000275
【化２３】
0005937580.tif 000276
【化２４】
0005937580.tif 000277
【化２５】
0005937580.tif 000278
【化２６】
0005937580.tif 000279
からなる群から選択される、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［８］
【化２７】
0005937580.tif 000280
【化２８】
0005937580.tif 000281
からなる群から選択される、［７］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［９］
【化２９】
0005937580.tif 000282
【化３０】
0005937580.tif 000283
【化３１】
0005937580.tif 000284
【化３２】
0005937580.tif 000285
【化３３】
0005937580.tif 000286
【化３４】
0005937580.tif 000287
【化３５】
0005937580.tif 000288
【化３６】
0005937580.tif 000289
【化３７】
0005937580.tif 000290
【化３８】
0005937580.tif 000291
からなる群から選択される、［７］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［１０］
［１］に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
［１１］
［１］に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
［１２］
［１］に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
［１３］
還元剤の存在下で、式（ＩＸ）
【化３９】
0005937580.tif 000292
の化合物を式（Ｘ）
【化４０】
0005937580.tif 000293
の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
［１４］
［１３］に記載のプロセスにより製造される生成物。
［１５］
還元剤の存在下で、式（ＸＸ）
【化４１】
0005937580.tif 000294
の化合物を式（Ｘ）
【化４２】
0005937580.tif 000295
の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
［１６］
［１５］に記載のプロセスにより製造される生成物。
［１７］
ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は軽減を必要とする患者に治療的に有効な量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［１８］
ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
［１９］
症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
［２０］
症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効な量の［１］に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法。