(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、前記ポリマーが式１：
【化１−２】
0005865847.tif 000110
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキレンもしくはアリーレンに置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキレンもしくはアリーレンに置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキレンもしくはアリーレンに置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルであり；
以下：
（ｉ）ａが３０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、
（ｉｉ）ａが１５〜８０モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、あるいは、
（ｉｉｉ）ａが３５〜８５モルパーセントであり、ｂが５〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜３０モルパーセントであり、ｄが５〜２０モルパーセントである、
のいずれかである、
架橋アミンポリマー。
【請求項２】
ａが１５〜８０モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
ａが１５〜７５モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜６０モルパーセントであり、ｄが１０〜２０モルパーセントである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
ａが３５〜８５モルパーセントであり、ｂが５〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜３０モルパーセントであり、ｄが５〜２０モルパーセントである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
ａが３０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
ａが３５〜９０モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項７】
膨潤率が０．３〜３０ｇ水／ｇポリマーである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８】
膨潤率が２〜５ｇ水／ｇポリマーである、請求項７に記載のポリマー。
【請求項９】
ガラス転移温度が室温より高い、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１０】
自由流動性粉末である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１１】
胆汁酸に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合親和性が、アッセイＡを用いた測定で少なくとも０．６６ｍｍｏｌ／ｇであるか、または胆汁酸に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、アッセイＢを用いた測定で少なくとも２．５ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
動物対象の血清ＬＤＬコレステロールを低下させるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーを含む組成物または請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、胆汁酸除去を必要とする患者の胃腸管内で胆汁酸と結合するのに有用なポリマーに関する。これらのポリマーおよびその医薬組成物は、コレステロールの低下を必要とする患者において、コレステロール、具体的には非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）コレステロール、またはより具体的には低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを低下させるのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールは体内で細胞膜の構造成分として利用される。さらにコレステロールは、数多くのホルモン、副腎ステロイド、ビタミンＤおよび胆汁酸の産生のための基本構成要素である。低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の粒子中に含まれて運ばれるコレステロール、またはもう少し範囲を広げて高密度コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の粒子中に含まれて運ばれないコレステロールのレベルの上昇は、冠動脈心疾患のリスクの増加と関連する。高血中コレステロールと心血管疾患（ＣＶＤ）との間の直接的な関連が非スタチンおよびスタチン試験の両方で確認されており、これはＬＤＬ−Ｃ低下とＣＶＤ減少との間の直接的な関連性と一致する。こうした研究およびその他の多くの研究から、保健当局は、上昇した総コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃのレベルの低下を推奨するようになった。
【０００３】
胆汁酸は、ミセル形成性を有する両親媒性界面活性剤であり、肝臓内でコレステロールから合成され、脂質を可溶化してその胃腸管腔からの吸収を助ける。ヒトで一般的に見られる胆汁酸には、非結合胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸）および結合胆汁酸（例えば、タウロコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコリトコール酸およびタウロリトコール酸）がある。食後に胆汁酸が胆嚢から放出される。回腸のｐＨでは、胆汁酸の大部分が脱プロトン化されて塩の形態で存在する。胆汁酸のほとんどは、主に遠位回腸で能動輸送により再吸収され、コレステロール排泄の主要経路である糞便中に排出される。
【０００４】
胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸と結合してその再吸収を阻害し、糞便中への胆汁酸の排泄を増加させることができる。捕捉剤は、腸管により再吸収されて肝臓へ輸送される胆汁酸の量を減少させる。この腸肝循環の崩壊と、その結果生じる内在性の胆汁酸プールの減少を補うために、肝コレステロールである７−α−ヒドロキシラーゼが上方制御される。この結果、コレステロールから胆汁酸への変換がさらに生じることにより、胆汁酸プールが回復する。また、コレステロールから胆汁酸への変換の上方制御にはシグナル伝達のカスケードも含まれており、このカスケードは、特に肝ＬＤＬ受容体の上方制御をもたらし、その結果、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる。
【０００５】
多くの胆汁酸捕捉剤には、患者が大量の捕捉剤を摂取することを必要とせずに有意に血清ＬＤＬコレステロール濃度を低下させるための結合能または結合親和性がない。大量服用の要件が患者の服薬遵守および許容性を低下させる。したがって、等しいか、またはより少ない用量で、胃腸管から大量の胆汁酸塩を除去することができる胆汁酸捕捉剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、胆汁酸塩と結合して、これを胃腸管から除去するのに有効な架橋ポリマーを提供する。
【０００７】
本発明の一態様は、モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであり、ポリマーは式１：
【化１−１】
0005865847.tif 000002
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルであり；
ｂは、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく１．５〜２５モルパーセントであり；
ａ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく０〜９７モルパーセントである。
【０００８】
別の態様は、式２：
【化２−１】
0005865847.tif 000003
のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであり、式中、Ｒ４１はＣ８〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１２アルキレンである。
【０００９】
さらなる態様は、式３：
【化３−１】
0005865847.tif 000004
のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであり、式中、
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である。
【００１０】
さらに別の態様は、式４のモノマーと、重合混合物に添加された全モノマーに基づく１〜２５モルパーセントの式２のモノマーとを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであり、モノマーは式：
【化４−１】
0005865847.tif 000005
を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンである。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、式４のモノマーと式２のモノマー：
【化５−１】
0005865847.tif 000006
とを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであり、式中、
Ｒ４１はＣ３〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１６アルキレンであり；
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化６−１】
0005865847.tif 000007
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００１２】
別の態様は、ビニルアミン反復単位と架橋剤との反応により生じた反復単位を含む架橋アミンポリマーであり、
ビニルアミン反復単位が式：
【化７−１】
0005865847.tif 000008
を有し、
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１はＣ３〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化８−１】
0005865847.tif 000009
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００１３】
さらに別の態様は、モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アクリルアミドポリマーであり、ポリマーは式９：
【化９−１】
0005865847.tif 000010
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ２０アルキルであり；
ｂは、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく１〜２５モルパーセントであり；
ｃおよびｄはそれぞれ独立して、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく０〜９９モルパーセントである。
【００１４】
さらなる態様は、式１０のモノマーと、重合混合物に添加された全モノマーに基づく１〜２５モルパーセントの式１１のモノマーとを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アクリルアミドポリマーであり、モノマーは式：
【化１０−１】
0005865847.tif 000011
を有し、式中、
Ｒ４０は水素または−Ｒ４２ＮＲ４３Ｒ４４であり；
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ２〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である。
【００１５】
さらなる態様は、ポリアリルアミンの反復単位と、架橋剤とポリアリルアミンとの反応により生じた−Ｒ５０−の架橋単位とを含む架橋アミンポリマーであり、
式１４のポリアリルアミンが、式：
【化１１−１】
0005865847.tif 000012
を有し、式中、ｎは整数であり；
Ｒ５０がアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである。
【００１６】
本発明の別の態様は、アリルアミン反復単位と架橋剤との反応により生じた反復単位を含む架橋アミンポリマーであり、
アリルアミン反復単位が式：
【化１２−１】
0005865847.tif 000013
を有し、式中、ｎは整数であり
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、
式中、Ｒ１は独立してＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化１３−１】
0005865847.tif 000014
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００１７】
別の態様は、ポリエチレンイミンの反復単位と架橋剤とを含む架橋アミンポリマーであり、
ポリエチレンイミンが式：
【化１４−１】
0005865847.tif 000015
を有し、式中、ｎは整数であり
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化１５−１】
0005865847.tif 000016
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００１８】
以降において、他の目的および特徴を一部明らにし、また一部指摘する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、前記ポリマーが式１：
【化１−２】
0005865847.tif 000017
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルであり；
ｂは、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく１．５〜２５モルパーセントであり；
ａ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく０〜９７モルパーセントである、
架橋アミンポリマー。
（項目２）
ａが１５〜８０モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目３）
ａが１５〜７５モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜６０モルパーセントであり、ｄが１０〜２０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目４）
ａが３５〜８５モルパーセントであり、ｂが５〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜３０モルパーセントであり、ｄが５〜２０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目５）
ａが３０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、かつｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントであるか、またはｃが０モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目６）
ａが３５〜９０モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目７）
ａが７０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが０モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目８）
ａが３５〜９０モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目９）
ａが７０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが０モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目１０）
ａが８０〜９９モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃおよびｄが０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目１１）
ａが８５〜９９モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃおよびｄが０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目１２）
ａが８５〜９９モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃおよびｄが０モルパーセントである、項目１に記載のポリマー。
（項目１３）
式２：
【化２−２】
0005865847.tif 000018
のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、式中、
Ｒ４１はＣ８〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１２アルキレンである、
架橋アミンポリマー。
（項目１４）
式３：
【化３−２】
0005865847.tif 000019
のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、式中、
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である、
架橋アミンポリマー。
（項目１５）
式４のモノマーと、重合混合物に添加された全モノマーに対し１〜２５モルパーセントの式２のモノマーとを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、前記モノマーが式：
【化４−２】
0005865847.tif 000020
を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンである、
架橋アミンポリマー。
（項目１６）
前記重合混合物が１〜６５モルパーセントの式３：
【化５−２】
0005865847.tif 000021
のモノマーをさらに含み、式中、
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である、
項目１５に記載のポリマー。
（項目１７）
前記重合混合物が１〜２５モルパーセントの式５：
【化６−２】
0005865847.tif 000022
のモノマーをさらに含み、式中、
Ｒ４５はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルである、
項目１５または１６のいずれかに記載のポリマー。
（項目１８）
前記重合混合物が、１５〜８０モルパーセントのモノマー４、１〜２０モルパーセントのモノマー２、０〜６５モルパーセントのモノマー３、０〜２５モルパーセントのモノマー５を含む、項目１５〜１７のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１９）
前記重合混合物が、１５〜８０モルパーセントのモノマー４、１〜２０モルパーセントのモノマー２、１〜６５モルパーセントのモノマー３、１〜２５モルパーセントのモノマー５を含む、項目１７に記載のポリマー。
（項目２０）
前記重合混合物が、１５〜７５モルパーセントのモノマー４、１〜１５モルパーセントのモノマー２、５〜６０モルパーセントのモノマー３、１０〜２０モルパーセントのモノマー５を含む、項目１７に記載のポリマー。
（項目２１）
前記重合混合物が、１５〜７５モルパーセントのモノマー４、１〜１５モルパーセントのモノマー２、５〜６０モルパーセントのモノマー３、１０〜２０モルパーセントのモノマー５を含む、項目１７に記載のポリマー。
（項目２２）
前記重合混合物が、３０〜９５モルパーセントのモノマー４、１〜２０モルパーセントのモノマー２、および１〜６５モルパーセントのモノマー３と０モルパーセントのモノマー５または０モルパーセントのモノマー３と１〜２５モルパーセントのモノマー５のいずれかを含む、項目１６または１７に記載のポリマー。
（項目２３）
前記重合混合物が、３５〜９０モルパーセントのモノマー４、１〜１５モルパーセントのモノマー２、１〜６５モルパーセントのモノマー３を含む、項目１６に記載のポリマー。
（項目２４）
前記重合混合物が、７０〜９５モルパーセントのモノマー４、１〜２０モルパーセントのモノマー２、１〜２５モルパーセントのモノマー５を含む、項目１７に記載のポリマー。
（項目２５）
前記重合混合物が、３５〜９０モルパーセントのモノマー４、１〜１５モルパーセントのモノマー２、１〜６５モルパーセントのモノマー３を含む、項目１６に記載のポリマー。
（項目２６）
前記重合混合物が、７０〜９５モルパーセントのモノマー４、１〜２０モルパーセントのモノマー２、１〜２５モルパーセントのモノマー５を含む、項目１７に記載のポリマー。
（項目２７）
前記重合混合物が、８０〜９９モルパーセントのモノマー４、１〜２０モルパーセントのモノマー２を含む、項目１５に記載のポリマー。
（項目２８）
前記重合混合物が、８５〜９９モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２とを含む、項目１５に記載のポリマー。
（項目２９）
前記重合混合物が、８５〜９９モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２とを含む、項目１５に記載のポリマー。
（項目３０）
前記保護基が独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、またはＲ４３とＲ４４が、結合している窒素原子とともにスクシンイミドもしくはフタルイミド環を形成し、式中、Ｒ４９はアルキルまたはアリールであり、Ｒ５０はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである、項目１４、１６、１８、２２、２３および２５のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目３１）
式４のモノマーと式２のモノマー：
【化７−２】
0005865847.tif 000023
とを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、式中、
Ｒ４１はＣ３〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１６アルキレンであり；
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化８−２】
0005865847.tif 000024
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
架橋アミンポリマー。
（項目３２）
前記ポリマーが、前記重合混合物と加水分解剤との反応生成物である、項目１〜３１のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目３３）
ビニルアミン反復単位と架橋剤との反応により生じた反復単位を含む架橋アミンポリマーであって、
前記ビニルアミン反復単位が式：
【化９−２】
0005865847.tif 000025
を有し、
前記架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１はＣ３〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化１０−２】
0005865847.tif 000026
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
架橋アミンポリマー。
（項目３４）
モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アクリルアミドポリマーであって、前記ポリマーが式９：
【化１１−２】
0005865847.tif 000027
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ２０アルキルであり；
ｂは、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく１〜２５モルパーセントであり；
ｃおよびｄはそれぞれ独立して、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく０〜９９モルパーセントである、
架橋アクリルアミドポリマー。
（項目３５）
ｂが１〜２５モルパーセントであり、ｃが５０〜９９モルパーセントであり、ｄが０〜３０モルパーセントである、項目３４に記載のポリマー。
（項目３６）
ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが６０〜９８モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである、項目３４に記載のポリマー。
（項目３７）
ｂが１〜１０モルパーセントであり、ｃが７０〜９８モルパーセントであり、ｄが１〜２０モルパーセントである、項目３４に記載のポリマー。
（項目３８）
ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが８０〜９９モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、項目３４に記載のポリマー。
（項目３９）
ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが８５〜９９モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、項目３４に記載のポリマー。
（項目４０）
ｂが１〜１０モルパーセントであり、ｃが９０〜９９モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである、項目３４に記載のポリマー。
（項目４１）
式１０のモノマーと、重合混合物に添加された全モノマーに対し１〜２５モルパーセントの式１１のモノマーとを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アクリルアミドポリマーであって、前記モノマーが式：
【化１２−２】
0005865847.tif 000028
を有し、式中、
Ｒ４０は水素または−Ｒ４２ＮＲ４３Ｒ４４であり；
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ２〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である、
架橋アクリルアミドポリマー。
（項目４２）
前記重合混合物が５〜３０モルパーセントの式１２：
【化１３−２】
0005865847.tif 000029
のモノマーをさらに含み、式中、
Ｒ４５はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルである、項目４１に記載のポリマー。
（項目４３）
前記重合混合物が、５０〜９９モルパーセントのモノマー１０、１〜２５モルパーセントのモノマー１１、０〜３０モルパーセントのモノマー１２を含む、項目４１または４２に記載のポリマー。
（項目４４）
前記重合混合物が、６０〜９８モルパーセントのモノマー１０、１〜１５モルパーセントのモノマー１１、１〜２５モルパーセントのモノマー１２を含む、項目４２に記載のポリマー。
（項目４５）
前記重合混合物が、７０〜９８モルパーセントのモノマー１０、１〜１０モルパーセントのモノマー１１、１〜２０モルパーセントのモノマー１２を含む、項目４２に記載のポリマー。
（項目４６）
前記重合混合物が、８０〜９９モルパーセントのモノマー１０、１〜２０モルパーセントのモノマー１１、０モルパーセントのモノマー１２を含む、項目４１に記載のポリマー。
（項目４７）
前記重合混合物が、８５〜９９モルパーセントのモノマー１０、１〜１５モルパーセントのモノマー１１、０モルパーセントのモノマー１２を含む、項目４１に記載のポリマー。
（項目４８）
前記重合混合物が、９０〜９９モルパーセントのモノマー１０、１〜１０モルパーセントのモノマー１１、０モルパーセントのモノマー１２を含む、項目４１に記載のポリマー。
（項目４９）
ポリアリルアミンの反復単位と、架橋剤と前記ポリアリルアミンとの反応により生じた−Ｒ５０−の架橋単位とを含む架橋アミンポリマーであって、式１４の前記ポリアリルアミンが式：
【化１４−２】
0005865847.tif 000030
を有し、式中、
ｎは整数であり；
Ｒ５０は、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである、
架橋アミンポリマー。
（項目５０）
アリルアミン反復単位と架橋剤との反応により生じた反復単位を含む架橋アミンポリマーであって、前記アリルアミン反復単位が式：
【化１５−２】
0005865847.tif 000031
を有し、式中、ｎは整数であり、
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化１６−２】
0005865847.tif 000032
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
架橋アミンポリマー。
（項目５１）
ポリエチレンイミンと架橋剤との反復単位を含む架橋アミンポリマーであって、前記ポリエチレンイミンが式：
【化１７−２】
0005865847.tif 000033
を有し、式中、ｎは整数であり、
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化１８−２】
0005865847.tif 000034
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
架橋アミンポリマー。
（項目５２）
分岐ポリエチレンイミンと架橋剤との反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、前記架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基である、
架橋アミンポリマー。
（項目５３）
分岐ポリエチレンイミンと架橋剤との反応生成物を含む架橋アミンポリマーであって、
前記分岐ポリエチレンイミンの分子量が２５０〜５０，０００の間であり、
前記架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基である、
架橋アミンポリマー。
（項目５４）
前記架橋剤が、３．５より大きい算出ＬｏｇＰを有しかつＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基である、
項目５２または５３に記載のポリマー。
（項目５５）
Ｒ１がＣ１０〜Ｃ１４アルキレンである、項目５２〜５４のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目５６）
前記架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化１９−２】
0005865847.tif 000035
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
項目１〜３０のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目５７）
前記配位子の分子量が約１６００ダルトン未満である、項目５６に記載のポリマー。
（項目５８）
前記配位子の分子量が約８００ダルトン未満である、項目５７に記載のポリマー。
（項目５９）
前記配位子が、ナフタレン−２−イルアルキルもしくはナフタレン−１−イルアルキルから選択されるアリールアルキル；ｍ−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ピリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１，２−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（２，３−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｚ−（チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソＣｍ−アルキルもしくは２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキルから選択される２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル；ｍ−（３−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルもしくはｍ−（フェナルキルアミノ）−ｍ−オキソ−Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；ｍ−（１−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（３−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−（ヘテロシクロ）Ｃｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；またはｍ−（３−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキルであり、式中、
ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、項目３１、３３、５０、５１または５６のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６０）
前記配位子が、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−オキソ−ｍ−（フェナルキルアミノ）Ｃｍアルキル、ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルまたはｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルであり、
式中、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数である、
項目３１、３３、５０、５１または５６のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６１）
前記配位子が式６であり、Ｒ４６がＣ８〜Ｃ１２アルキレンであり、Ｒ４７が１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８がＣ８〜Ｃ１２アルキルであり、ｙが１〜６の整数である、項目３１、３３、５０、５１または５６のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６２）
前記配位子が、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアンモニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキソブチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソエチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブチル、５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル、５−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル、５−オキソ−５−（フェネチルアミノ）ペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロピル、５−（２−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブチル、５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル、（Ｒ）−５−（２−メチルブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル、５−（２−メルカプトエチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブチル、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソヘキシル、５−（５−アミノペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジオキソペンチル、５−（４−アミノ−４−オキソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−グアニジノ−１−オキソペンチル、５−（４−グアニジノブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル、５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンチル、５−（イソペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシ−１−オキソブチル、５−（３−カルボキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソプロピル、５−（エチルアミノ）−５−オキソペンチル、式６：
【化２０−２】
0005865847.tif 000036
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、
Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、Ｒ４８はデシルである、
項目３１、３３、５０、５１または５６のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６３）
前記配位子が、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアンモニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、式６：
【化２１−２】
0005865847.tif 000037
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、
Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、Ｒ４８はデシルである、
項目６２に記載のポリマー。
（項目６４）
前記保護基が独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、またはＲ４３とＲ４４が、結合している窒素原子とともにスクシンイミドもしくはフタルイミド環を形成し、式中、Ｒ４９はアルキルまたはアリールであり、Ｒ５０はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである、
項目３１、３３、５０、５１，５６、５９または６０のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６５）
膨潤率が約０．３〜約３０ｇ水／ｇポリマーである、項目１〜６４のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６６）
膨潤率が約０．５〜約１０ｇ水／ｇポリマーである、項目６５に記載のポリマー。
（項目６７）
膨潤率が約２〜約５ｇ水／ｇポリマーである、項目６５に記載のポリマー。
（項目６８）
ガラス転移温度が室温より高い、項目１〜６７のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目６９）
自由流動性粉末である、項目１〜６８のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目７０）
胆汁酸に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合親和性が、アッセイＡを用いた測定で少なくとも０．６６ｍｍｏｌ／ｇである、項目１〜６９のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目７１）
胆汁酸に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、アッセイＢを用いた測定で少なくとも約２．５ｍｍｏｌ／ｇである、項目１〜７０のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目７２）
西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスター（Ｇｏｌｅｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ  ｈａｍｓｔｅｒ)における０．５％の用量での測定で、ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能がコレ
セベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％大きい、項目１〜７０のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目７３）
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも５０％大きい、項目７２に記載のポリマー。
（項目７４）
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも７５％大きい、項目７２に記載のポリマー。
（項目７５）
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも１００％大きい、項目７２に記載のポリマー。
（項目７６）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定で、結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％大きい、項目１〜７０のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目７７）
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも５０％大きい、項目７６に記載のポリマー。
（項目７８）
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも７５％大きい、項目７６に記載のポリマー。
（項目７９）
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも１００％大きい、項目７６に記載のポリマー。
（項目８０）
平均直径が約５０ミクロン〜約１００ミクロンの粒子である、項目１〜７９のいずれか１項に記載のポリマー。
（項目８１）
前記粒子がビーズである、項目８０に記載のポリマー。
（項目８２）
項目１〜８１のいずれか１項に記載のポリマーと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
（項目８３）
項目１〜８１のいずれか１項に記載の有効量のアミンポリマー、または項目８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む、動物対象の血清ＬＤＬコレステロールを低下させる方法。
（項目８４）
項目１〜８１のいずれか１項に記載の有効量のアミンポリマー、または項目８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む、動物対象の糖尿病を治療する方法。
（項目８５）
項目１〜８１のいずれか１項に記載の有効量のアミンポリマー、または項目８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む、動物対象のアルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、そう痒症、ＩＢＳ−Ｄまたは特発性胆汁酸吸収不良を治療する方法。
（項目８６）
項目１〜８１のいずれか１項に記載の有効量のアミンポリマー、または項目８２に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む、動物対象から胆汁酸塩を除去する方法。
（項目８７）
脂質異常症を治療する薬剤を動物対象に投与することをさらに含む、項目８３〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
脂質異常症を治療する前記薬剤が、動物対象に対するヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン（すなわち、ニコチン酸またはその誘導体）、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼＡ２阻害剤、Ａｐｏ−Ｂ１００の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ＡｐｏＡの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せである、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤またはそれらの組合せとを同時に前記動物対象に投与する、項目８７または８８に記載の方法。
（項目９０）
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤またはそれらの組合せとを逐次的に前記動物対象に投与する、項目８７または８８に記載の方法。
（項目９１）
脂質異常症を治療する前記薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを含む、項目８８〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
脂質異常症を治療する前記薬剤がフィブラートであり、前記フィブラートがベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せを含む、項目８８〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
脂質異常症を治療する前記薬剤がコレステロール吸収阻害剤であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブを含む、項目８８〜９０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％低下する、項目８３〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２０％低下する、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２５％低下する、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも３０％低下する、項目９４に記載の方法。
（項目９８）
６．０ｇ／日の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％低下する、項目８３〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２０％低下する、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２５％低下する、項目９８に記載の方法。
（項目１０１）
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも３０％低下する、項目９８に記載の方法。
（項目１０２）
前記動物対象が原発性高脂血症または冠動脈心疾患を有する、項目８３〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０３）
項目１〜８１のいずれか１項に記載の有効量のアミンポリマー、または項目８２に記載の医薬組成物を前記動物対象に投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を有する動物対象の血糖コントロールを改善する方法。
（項目１０４）
糖尿病を治療する薬剤を前記動物対象に投与することをさらに含む、項目８３〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０５）
前記アミンポリマー、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記アミンポリマー、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に前記動物対象に投与する、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、アミリン、アミリン類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体またはそれらの組合せである、項目１０４〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
糖尿病を治療する前記薬剤がビグアニドであり、ビグアニジンがメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せである、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
糖尿病を治療する前記薬剤がチアゾリジンジオンであり、前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せである、項目１０７に記載の方法。
（項目１１０）
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素であり、前記スルホニル尿素がアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せである、項目１０７に記載の方法。
（項目１１１）
糖尿病を治療する前記薬剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であり、前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がアログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せである、項目１０７に記載の方法。
（項目１１２）
糖尿病を治療する前記薬剤がＧＬＰ−１類似体であり、前記ＧＬＰ−１類似体がエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せである、項目１０７に記載の方法。
（項目１１３）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％低下する、項目１０３〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、空腹時血糖が少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）低下する、項目１０３〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
６．０ｇ／日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％減少する、項目１０３〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
６．０ｇ／日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、空腹時血糖が少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）低下する、項目１０３〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記動物対象がヒトである、項目１０３〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
１日当たり４単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目１０３〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
１日当たり３単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目８３〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２０）
前記アミンポリマーを１日に１回投与する、項目８３〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２１）
前記アミンポリマーをチュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与する、項目８３〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーの同じ１日量の少なくとも７５％の胆汁酸結合能を有する、項目８３〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２３）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ１日量の少なくとも８５％の胆汁酸結合能を有する、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ１日量の少なくとも９５％の胆汁酸結合能を有する、請求項１２２に記載の方法。
（項目１２５）
前記ポリマーを１日１回または１日２回摂取した対象の２５％未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する、項目８３〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーまたは組成物の忍容性が、１日３回投与される同じ１日量の同じポリマーまたは同じ組成物とほぼ実質的に同じである、項目８３〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記１日量が少なくとも２グラムのポリマーである、項目１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記１日量が少なくとも４グラムのポリマーである、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記１日量が少なくとも６グラムのポリマーである、項目１２７に記載の方法。
（項目１３０）
前記ポリマーの沈降物降伏応力が４０００Ｐａ未満である、項目１２２〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記ポリマーの沈降物降伏応力が３０００Ｐａ未満である、項目１３０に記載の方法。
（項目１３２）
前記ポリマーの沈降物降伏応力が２５００Ｐａ未満である、項目１３０に記載の方法。
（項目１３３）
前記ポリマーの水和および沈降により形成されるポリマー粒子の塊が約２，５００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有し、前記粘度が０．０１秒−１のずり速度で測定される、項目１２２〜１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記沈降した粒子の塊が２，０００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有する、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記沈降した粒子の塊が１，５００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有する、項目１３３に記載の方法。
（項目１３６）
前記沈降した粒子の塊が１，０００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有する、項目１３３に記載の方法。
（項目１３７）
前記沈降した粒子の塊が５００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有する、項目１３３に記載の方法。
（項目１３８）
乾燥形態の前記ポリマー粒子が約３０未満の圧縮性指数を有し、前記圧縮性指数が１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤで定義され、ＢＤおよびＴＤがそれぞれ体積密度およびタップ密度である、項目１３０〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記圧縮性指数が約２５未満である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記圧縮性指数が約２０未満である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４１）
前記圧縮性指数が約１５未満である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４２）
前記圧縮性指数が約１０未満である、項目１３８に記載の方法。
（項目１４３）
前記モノマーを接触させて重合混合物を形成することを含む、項目１〜８１のいずれか１項に記載のポリマーを調製するための工程。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、胆汁酸塩と結合するのに有用なポリマー、このポリマーを含む医薬組成物、ならびに高コレステロール血症、糖尿病、あるいは胃腸管内での胆汁酸捕捉ならびに／あるいは胆汁酸および／または胆汁酸代謝産物の糞便への排泄増加が有効であり得るその他の状態を、治療を必要とする動物対象へポリマーを投与することにより治療する方法である。ポリマーは、市販の胆汁酸捕捉剤と比較して、胆汁酸塩との結合親和性および／または結合能、ならびに／あるいは胆汁酸塩の保持の増加を示す。このポリマーは、水素結合特性、静電気的特性、荷電窒素原子、疎水性および／またはポリマー構造を併せもち、胆汁酸塩に対するこのような親和性および／または能力を生じる。「胆汁酸」および「胆汁酸塩」という用語は本明細書では互換的に使用され、また当業者は、胆汁酸は胃腸管内で、塩形態およびそれほど多くはないが、プロトン化形態で存在するということを理解するであろう。
【００２０】
本発明の一態様は、モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む架橋アミンポリマーであり、ポリマーは式１：
【化１６−１】
0005865847.tif 000038
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルであり；
ｂは、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく１．５〜２５モルパーセントであり；
ａ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく０〜９７モルパーセントである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、アミンポリマーは、以下に挙げるａ、ｂ、ｃおよびｄの値を有し得る：
ａが１５〜８０モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである；
ａが１５〜７５モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜６０モルパーセントであり、ｄが１０〜２０モルパーセントである；
ａが３５〜８５モルパーセントであり、ｂが５〜１５モルパーセントであり、ｃが５〜３０モルパーセントであり、ｄが５〜２０モルパーセントである；
ａが３０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、かつｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントであるか、またはｃが０モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである；
ａが３５〜９０モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである；
ａが７０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが０モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである；
ａが３５〜９０モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃが１〜６５モルパーセントであり、ｄが０モルパーセントである；
ａが７０〜９５モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃが０モルパーセントであり、ｄが１〜２５モルパーセントである；
ａが８０〜９９モルパーセントであり、ｂが１〜２０モルパーセントであり、ｃおよびｄが０モルパーセントである；
ａが８５〜９９モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃおよびｄが０モルパーセントである；
ａが８５〜９９モルパーセントであり、ｂが１〜１５モルパーセントであり、ｃおよびｄが０モルパーセントである。
【００２２】
また架橋アミンポリマーは式２：
【化１７−１】
0005865847.tif 000039
のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含むことができ、式中、Ｒ４１はＣ８〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１２アルキレンである。
【００２３】
また架橋アミンポリマーは式３：
【化１８−１】
0005865847.tif 000040
のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含むことができ、式中、
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である。
【００２４】
また架橋アミンポリマーは、式４のモノマーと、重合混合物に添加された全モノマーに基づく１〜２５モルパーセントの式２のモノマーとを含む重合混合物の反応生成物を含むことができ、モノマーは式：
【化１９−１】
0005865847.tif 000041
を有し、式中、Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンである。
【００２５】
式２と式４とを含む重合混合物の反応生成物である架橋アミンポリマーでは、重合混合物は、１〜６５モルパーセントの式３：
【化２０−１】
0005865847.tif 000042
のモノマーをさらに含むことができ、式中、
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である。
【００２６】
架橋アミンポリマー重合混合物は、１〜２５モルパーセントの式５：
【化２１−１】
0005865847.tif 000043
のモノマーをさらに含み、式中、Ｒ４５はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキルである。
【００２７】
アミンポリマーは、以下に挙げるものを含む重合混合物から調製され得る：
１５〜８０モルパーセントのモノマー４と、１〜２０モルパーセントのモノマー２と、０〜６５モルパーセントのモノマー３と、０〜２５モルパーセントのモノマー５；
１５〜８０モルパーセントのモノマー４と、１〜２０モルパーセントのモノマー２と、１〜６５モルパーセントのモノマー３と、１〜２５モルパーセントのモノマー５；
１５〜７５モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２と、５〜６０モルパーセントのモノマー３と、１０〜２０モルパーセントのモノマー５；
１５〜７５モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２と、５〜６０モルパーセントのモノマー３と、１０〜２０モルパーセントのモノマー５；
３０〜９５モルパーセントのモノマー４と、１〜２０モルパーセントのモノマー２、および１〜６５モルパーセントのモノマー３と、０モルパーセントのモノマー５、または０モルパーセントのモノマー３と、１〜２５モルパーセントのモノマー５；
３５〜９０モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２と、１〜６５モルパーセントのモノマー３；
７０〜９５モルパーセントのモノマー４と、１〜２０モルパーセントのモノマー２と、１〜２５モルパーセントのモノマー５；
３５〜９０モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２と、１〜６５モルパーセントのモノマー３；
７０〜９５モルパーセントのモノマー４と、１〜２０モルパーセントのモノマー２と、１〜２５モルパーセントのモノマー５；
８０〜９９モルパーセントのモノマー４と、１〜２０モルパーセントのモノマー２；
８５〜９９モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２；
８５〜９９モルパーセントのモノマー４と、１〜１５モルパーセントのモノマー２。
【００２８】
別の架橋アミンポリマーは、式４のモノマーと式２のモノマー：
【化２２】
0005865847.tif 000044
とを含む重合混合物の反応生成物を含むことができ、式中、
Ｒ４１はＣ３〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１６アルキレンであり；
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化２３】
0005865847.tif 000045
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００２９】
別の架橋アミンポリマーは、ビニルアミン反復単位と架橋剤との反応により生じた反復単位を含み、ビニルアミン反復単位が式：
【化２４】
0005865847.tif 000046
を有し、
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１はＣ３〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化２５】
0005865847.tif 000047
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００３０】
架橋アクリルアミドポリマーは、モノマーを含む重合混合物の反応生成物を含んでよく、ポリマーは式９：
【化２６】
0005865847.tif 000048
の一般構造を有し、式中、
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ３〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３はＣ３〜Ｃ１２アルキル、アラルキル、またはアルキル基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ２０アルキルであり；
ｂは、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく１〜２５モルパーセントであり；
ｃおよびｄはそれぞれ独立して、重合混合物に添加されたモノマーの割合に基づく０〜９９モルパーセントである。
【００３１】
別の架橋アクリルアミドポリマーは、式１０のモノマーと、重合混合物に添加された全モノマーに基づく１〜２５モルパーセントの式１１のモノマーとを含む重合混合物の反応生成物を含み、モノマーは式：
【化２７】
0005865847.tif 000049
を有し、式中、
Ｒ４０は水素または−Ｒ４２ＮＲ４３Ｒ４４であり；
Ｒ４１はＣ５〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４２はＣ２〜Ｃ１２アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４３は水素または保護基であり；
Ｒ４４は保護基である。
【００３２】
アミンポリマーは、ポリアリルアミンの反復単位と、架橋剤とポリアリルアミンとの反応により生じた−Ｒ５０−の架橋単位とを含むことができ、
式１４のポリアリルアミンが式：
【化２８】
0005865847.tif 000050
を有し、式中、ｎは整数であり；
Ｒ５０は、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである。
【００３３】
別の架橋アミンポリマーは、アリルアミン反復単位と架橋剤との反応により生じた反復単位を含み、
アリルアミン反復単位が式：
【化２９】
0005865847.tif 000051
を有し、式中、ｎは整数であり
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化３０】
0005865847.tif 000052
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００３４】
別の架橋アミンポリマーは、ポリエチレンイミンと架橋剤との反復単位を含み、
ポリエチレンイミンが式：
【化３１】
0005865847.tif 000053
を有し、式中、ｎは整数であり、
架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘまたはエピハロヒドリンであり、式中、
Ｒ１は独立してＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、
架橋アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式６：
【化３２】
0005865847.tif 000054
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、
Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００３５】
別の架橋アミンポリマーは、分岐ポリエチレンイミンと架橋剤との反応生成物を含み、架橋剤がＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｒ１は独立してＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり、Ｘはそれぞれ独立して脱離基である。適切な分岐ポリエチレンイミンは、ＢＡＳＦ  ＳＥ社からルパソール（Ｌｕｐａｓｏｌ）（登録商標）またはルパミン（Ｌｕｐａｍｉｎ）（登録商標）として各種分子量を、またＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）から購入できる。
【００３６】
好適な実施形態では、Ｘはハロ、エポキシ、ジアジリジノ、メシラート、硫酸エステル、リン酸エステル、アルデヒド、ケトンまたはそれらの組合せである。脱離基は公知であり、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  １９８９）（例えば、ｐ．３９７以降を参照）にあるような当該技術分野で公知のものから選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１０〜Ｃ１４アルキレン、具体的にはＣ１０〜Ｃ１２アルキレン、より具体的にはデシレンである。
【００３７】
配位子
また本明細書に記載のポリマーは、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルの配位子、式４：
【化３３】
0005865847.tif 000055
（式中、Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である）の配位子またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有してもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、配位子は、ナフタレン−２−イルアルキルもしくはナフタレン−１−イルアルキルから選択されるアリールアルキル；ｍ−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ピリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１，２−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（２，３−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｚ−（チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソＣｍ−アルキルもしくは２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキルから選択される２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル；ｍ−（３−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルもしくはｍ−（フェナルキルアミノ）−ｍ−オキソ−Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；ｍ−（１−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（３−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−（ヘテロシクロ）Ｃｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；またはｍ−（３−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキルであり、式中、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｚは１〜１６の整数である。
【００３９】
いくつかの場合には、配位子はアミノ酸から誘導される。このような配位子としては、特に限定されないが２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−オキソ−ｍ−（フェナルキルアミノ）Ｃｍアルキル、ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルまたはｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルが挙げられ、式中、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数である。
【００４０】
本明細書に記載のいくつかのポリマーは、配位子である２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアンモニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキソブチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソエチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブチル、５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル、５−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル、５−オキソ−５−（フェネチルアミノ）ペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロピル、５−（２−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブチル、５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル、（Ｒ）−５−（２−メチルブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル、５−（２−メルカプトエチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブチル、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソヘキシル、５−（５−アミノペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジオキソペンチル、５−（４−アミノ−４−オキソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−グアニジノ−１−オキソペンチル、５−（４−グアニジノブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル、５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンチル、５−（イソペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシ−１−オキソブチル、５−（３−カルボキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソプロピル、５−（エチルアミノ）−５−オキソペンチル、式４：
【化３４】
0005865847.tif 000056
の配位子またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、Ｒ４８はデシルである。
【００４１】
本明細書に記載のいくつかのアミンポリマーは、配位子である２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアンモニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアンモニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、式４：
【化３５】
0005865847.tif 000057
の配位子またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、Ｒ４８はデシルである。
【００４２】
保護アミノ基を有する上記配位子においては、保護基が独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、またはＲ４３およびＲ４４が、結合した窒素原子ともにスクシンイミドまたはフタルイミド環を形成し、式中、Ｒ４９はアルキルまたはアリールであり、Ｒ５０はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００４３】
配位子で置換されたポリマーの窒素原子の一部を有するポリマーは、アミンもしくはアミドモノマーのモル数に基づく約５モル％〜約６０モル％の配位子、アミンもしくはアミドモノマーのモル数に基づく約５モル％〜約５０モル％の配位子、またはアミンもしくはアミドモノマーのモル数に基づく約１０モル％〜約３０モル％の配位子を有し得る。
【００４４】
ポリマー調製工程
極性非プロトン性溶媒中でＮ−ビニルホルムアミド、架橋剤および重合開始剤を接触させることにより、ポリ（ビニルアミン）ポリマーを調製した。ビニルホルムアミドと架橋モノマーを接触させた後、反応混合物を約１２〜２４時間、約４０℃〜約８０℃または約６０℃に加熱する。反応終了後、ポリマー生成物を酸性水溶液、次いで塩基性溶液で洗浄した後、乾くまで凍結乾燥させる。
【００４５】
極性非プロトン性溶媒中でＮ−ビニルホルムアミド、架橋剤、重合開始剤および疎水性配位子を接触させることにより、疎水性配位子で修飾されたポリ（ビニルアミン）ポリマーを調製した。ビニルホルムアミドと架橋モノマーを接触させた後、反応混合物を約１２〜２４時間、約４０℃〜約８０℃または約６０℃に加熱する。反応終了後、ポリマー生成物を酸性水溶液、次いで塩基性溶液で洗浄した後、乾くまで凍結乾燥させる。
【００４６】
本発明のポリマーは、その胆汁酸との結合能ならびに／あるいは胃腸管内に存在する脂肪酸、リン酸塩および／またはその他の化合物よりも優先的に胆汁酸と結合する親和性に寄与する、各種の化学的、構造的および物理的特性を有する。
【００４７】
ポリマーは、塩形態で、一部塩として、または塩遊離塩基として投与可能である。「塩」は反復単位の全部または一部に、プロトン化され、負荷電対イオンと結合した正荷電窒素原子を生じる窒素原子または窒素基を有する。陰イオン性対イオンは、患者への副作用を最小化するように選択され得る。適当な対イオンの例としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、硝酸、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、酢酸、乳酸、リン酸、ヒドロリン酸、フマル酸、リンゴ酸、ピルビン酸、マロン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アセチルグリシン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、葉酸、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、リン脂質またはそれらの組合せが挙げられる。対イオンは、互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、反応生成物が２つの異なる種類の対イオンを含有していてもよい。ほとんどの場合、すべての窒素原子が塩形態であるわけではなく、塩形態中の窒素原子のパーセントは、流動性、保管時間および重量のような特定の性質によって決まる。
【００４８】
小腸下部で見られる条件の特定の事柄を模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合親和性を決定するために、アッセイＡを用いてポリマーを解析する。アッセイＡでは、実施例のプロトコル１に記載されているように、小腸下部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。しばらくしてから、遠心分離によりポリマーを回収して上清を採取し、残りの粒子をすべてろ過で除去し、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によりイオン濃度をアッセイする。ポリマーの存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）、オレイルグリセロール（ＯＧｅｑ）および／またはオレイン酸（ＯＡｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのそれらの平衡濃度と比較することにより、上記実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出する。プロトコル１のアッセイＡの条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける胆汁酸塩結合親和性は、最大で約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。このようにして、本発明のポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合親和性は、アッセイＡ溶液での測定で約０．１５〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマー、具体的には約０．３〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマー、より具体的には約０．４６〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。さらに、いくつかの実施形態では、本発明のポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合親和性は、０．５５ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きいか、０．６０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きいか、または０．６５ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きい。
【００４９】
いくつかの場合には、リン酸塩結合親和性を測定するために、塩基性移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより、強陰イオン交換カラムでリン酸イオンの濃度も決定した。本発明のポリマーは、アッセイＡを用いた測定で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでリン酸塩と０．２ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満、具体的には約０．１５ｍｍｏｌ／ｇポリマー以下、さらにより具体的には約０．１０ｍｍｏｌ／ｇポリマー以下の量で結合する。
【００５０】
食後の小腸上部で見られる条件の特定の事柄を模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩とのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能を決定するために、アッセイＢを用いてポリマーを解析する。アッセイＢでは、実施例のプロトコル２に記載されているように、小腸上部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。上記のものと同じ一般的手順を用いて、結合した各成分の量を算出した。プロトコル２のアッセイＢの条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける胆汁酸塩結合能は、最大で約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。このようにして、ポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合能は、アッセイＢ溶液中での測定で約０．６４〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマー、具体的には約１．３〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマー、より具体的には約２．２２〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマーである。
【００５１】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの胆汁酸塩結合保持を決定するために、ポリマーをハムスターモデルで解析する。ハムスターモデルでは、ポリマーの胆汁酸との結合能、他の陰イオンを上回る胆汁酸に対する結合親和性、および結合胆汁酸を保持し胆汁酸および胆汁酸代謝産物の胃腸管から糞便中への排泄を増加させる能力に関連した複雑な測定が行われる。ゴールデンシリアンハムスター（Ｇｏｌｅｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ  ｈａｍｓｔｅｒ)がヒトと同様の胆汁酸プロファイルを有するため、これを使用することが好ましいであろう。雄性ゴールデンシリアンハムスター（を順化させてから、実験開始前の数日間、高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌Ｄ１２０７９Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を与える。解析するポリマーを所望の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製する。糞便の分離／収集が可能な個別の代謝ケージでハムスターを飼育する。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続ける。摂餌量を４日間連続で測定する。各ハムスターから処置期間の最後の３日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズする。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行う。いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設ける。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するポリマーの効果を判定する。そうでなければ、未処置群と試験群を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するポリマーの効果を判定する。ハムスター糞便中の胆汁酸塩を実施例に記載されている通りに解析する。ポリマーは、西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスター（Ｇｏｌｅｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ  ｈａｍｓｔｅｒ)において総摂餌量の０．５％の用量で測定した場合、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％大きい算出ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能を有し得る。
【００５２】
ポリマーは、ヒトでの測定で少なくとも約０．３５ｍｍｏｌ胆汁酸塩／ｇポリマーの算出ｉｎ  ｖｉｖｏ胆汁酸塩結合能を有し得る。ポリマーはヒトにおいて、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．３５ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．４ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．５ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．６ｍｍｏｌ胆汁酸塩、またはそれを上回るｉｎ  ｖｉｖｏ結合能を有し得る。
【００５３】
本発明のポリマーは架橋された物質であり、これは本発明のポリマーが、一般に溶媒に溶解しないが、溶媒で膨潤し得る、すなわち溶媒を吸収し得ることを意味する。本明細書で使用される「膨潤率」は、水性環境中で平衡状態にあるときに、１グラムの架橋ポリマーによって取り込まれる溶媒のグラム数を表す。膨潤率は、Ｆｌｏｒｙ  Ｈｕｇｇｉｎｓ（Ｆｌｏｒｙ  Ｐ．Ｊ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｉｔｈｉｃａ  Ｐｕｂ．１９５３）により記載されているように、ポリマー−溶媒相互作用パラメーターの影響を受ける。所与のポリマーに関して２つ以上の膨潤の測定値を得た場合、それらの測定値の平均を膨潤率とする。水中、または胃腸管の典型例を表す生理的等張緩衝液（例えば、米国薬局方の人工腸液または人工胃液）中での膨潤率は通常、約１〜約１０ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマー、具体的には約２〜６ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマー、より具体的には約２〜約４ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマーの範囲にある。ポリマーの対イオン含有量が膨潤率に影響を与える可能性があり、下に挙げる例では塩化物対イオンが使用され、塩化物含有量が記載されている。対イオン含有量は、最大でポリマー総重量の２５重量％、最小でポリマー総重量の１％未満であり得る。
【００５４】
ポリマーは、平均直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロンの粒子であり得る。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は実質的に球状のビーズである。このビーズは、平均直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロンであり得る。本明細書で使用される「実質的に」という用語は、一般に平均縦横比が約１．０〜約２．０の丸みを帯びた粒子を意味する。縦横比とは、粒子の最短の長さ寸法に対する粒子の最長の長さ寸法の比率のことである。縦横比は、当業者によって容易に決定され得る。この定義には、定義による縦横比が１．０の球状粒子が含まれる。いくつかの実施形態では、粒子の平均縦横比は、約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８または２．０である。粒子は、視野が粒子の直径の少なくとも２倍である倍率で観察したときに、円形または楕円形であり得る。
【００５５】
実質的に球状のビーズは、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、好適な合成様式は不均一過程である。このような過程は、分散媒中での重合とも呼ばれ、直接もしくは逆懸濁重合、乳化重合、沈殿重合、分散重合もしくはマイクロエマルション重合、エアロゾル中での反応、またはバルク重合法の使用がこれに含まれる。逆懸濁では、無極性溶媒、例えばシリコン、トルエン、ベンゼン、炭化水素溶媒または油、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などから連続相を選択することができる。逆懸濁系の離散相はモノマーおよび架橋剤の水への可溶化を含み、この可溶化は、塩酸のような酸を添加して、実質的に有機アミンの水溶性を増加させるアミン塩を形成し、アミン溶液を水非混和性溶媒中に分散させて乳濁液を形成することにより達成され得る。直接懸濁工程または直接乳化工程では、連続相として水を用いることができるが、米国特許第５，４１４，０６８号に記載されているように、ナトリウムブラインもモノマーと架橋剤を離散相中に「塩析させる」のに有効である。モノマーはそのまま、または共溶媒を用いて連続相の溶液として分散させることができる。架橋モノマーを反応物に半連続的に添加（段階的な添加）して、重合反応を生じさせることができる。ビーズの単離は、ろ過、洗浄および乾燥により行うことができる。押出や研磨のような縮小工程により、サイズをさらに調節または修正することができる。
【００５６】
ポリマーは当業者に公知の方法により得ることが可能であり、その例を本明細書の実施例で例示する。架橋ポリマー粒子は一般に、反応条件に供した反応混合物の反応生成物である。反応混合物は一般に、生成物中に化学的に組み込まれない成分も含有し得る。反応混合物は通常、モノマーを含む。加水分解剤との反応により、ポリマーをさらに修飾してもよい。
【００５７】
一般に、不溶性であるが、ゲルには溶媒和させることができるポリマー網目構造が生成されるように反応を行う。浸透する溶媒が水である場合、不溶性物質はヒドロゲルと呼ばれる。反応は溶液中、バルク中（すなわち、そのままのモノマーおよび架橋化合物を用いて）または分散媒中で行う。反応を、例えば温度変化や光照射の導入により開始させる。一般に、連鎖成長または逐次成長によりポリマーを調製することができる。逐次成長重合には、ラジカル重合、カチオン重合およびアニオン重合を含めた、不飽和官能基を含有するモノマーの重合が含まれる。ラジカル重合によりポリビニルアミン（開始モノマーはポリビニルホルムアミドである）およびポリアリルアミンが調製される。逐次成長重合には、二官能性または多官能性モノマーが二量体、三量体を経て、さらに長いオリゴマーに成長する反応が含まれる。ポリマー鎖が互いに反応すると網目構造形成が生じる。網目構造形成反応をもたらすパラメーターとしては、温度、溶媒の選択、モノマーと架橋剤の濃度およびモノマーと架橋モノマーの比が挙げられる。塩基の添加が望ましい場合もある。
【００５８】
ポリマー粒子は平均直径が約１０μｍ〜約２００μｍである。ポリマー粒子の平均直径の具体的な範囲は、約２０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１５０μｍまたは約２０μｍ〜約１２５μｍである。他の範囲としては、約３５μｍ〜約１５０μｍ、約３５μｍ〜約１２５μｍ、約５０μｍ〜約１２５μｍまたは約５０μｍ〜約１００μｍが挙げられる。平均直径、分布などを含めた粒径は、当業者に公知の技術を用いて決定することができる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞には、粒径決定の方法が開示されている。
【００５９】
また各種ポリマー粒子は、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約４未満；具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；より具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；さらにより具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満である。他の場合には、具体的な範囲が、直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約４未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約４０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約４０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満である。各種実施形態では、ポリマーの粒径分布は、約５体積％以下の粒子の直径が約３０μｍ未満であり（すなわち、Ｄ（０．０５）＜３０μｍ）、約５体積％以下の粒子の直径が約２５０μｍを超え（すなわち、Ｄ（０．０５）＞２５０μｍ）、かつ少なくとも約５０体積％の粒子の直径が約７０〜約１５０μｍの範囲にある。
【００６０】
ポリマーの粒子分布をスパンとして表すことができる。粒子分布のスパンは（Ｄ（０．９）−Ｄ（０．１））／Ｄ（０．５）と定義され、式中、Ｄ（０．９）は９０％の粒子が下回る直径値であり、Ｄ（０．１）は１０％の粒子が下回る直径値であり、Ｄ（０．５）は５０％の粒子が上回り、かつ５０％の粒子が下回る直径値であり、これらはレーザー回折での測定によるものである。粒子分布のスパンは通常、約０．５〜約１、約０．５〜約０．９５、約０．５〜約０．９０または約０．５〜約０．８５である。粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用した、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手可能なＮｉｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ．Ａ８ｄ（２００５年９月に改訂）を用いて測定することができる。
【００６１】
本発明のポリマーおよび組成物を使用する場合、１日１回用量が実質的に１日２回用量に相当し、また１日２回用量も実質的に１日３回用量に相当するということが現在わかっている。一般に、１日量のポリマーまたは組成物の１日１回または１日２回の投与による胆汁酸除去は、同じ１日量で１日３回投与された同じポリマーまたは組成物による除去と統計的有意差がない。
【００６２】
さらに、本発明は、ポリマーまたはポリマーを含む医薬組成物を投与することにより動物対象から胆汁酸を除去する方法に関するものであり、この方法では、ポリマーまたは組成物を１日１回摂取した対象の２５％未満が、６．０グラム／日以下の用量で軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。胃腸管有害事象としては、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および／または嘔吐を挙げ得る。いくつかの態様では、ポリマーまたは組成物を１日２回投与し、かつポリマーまたは組成物を１日２回摂取した対象の２５％未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。いくつかの場合には、ポリマーまたは組成物を１日１回または１日２回摂取した対象が、重篤な胃腸管有害事象を全く経験しない。本発明のポリマーまたは医薬組成物の忍容性は、１日３回投与された同じ１日量の同じポリマーまたは組成物の約５０％以上である。例えば、１日３回のポリマー投与で高い忍容性が認められる２患者のうち、少なくとも１患者は１日１回または１日２回の投与で高い忍容性が認められる。
【００６３】
投与で高い忍容性が認められる場合、対象による投与修正または投与中止はほとんどあるいは全く行われるべきではない。いくつかの実施形態では、高い忍容性が認められることは、胃腸管有害事象に関して明らかな用量反応関係が全く存在しないことを意味する。これらの実施形態のいくつかでは、高い忍容性が認められることは、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および嘔吐からなる群より選択される副作用を含めた、後の胃腸管副作用が統計的に有意な数の対象から報告されないことを意味する。
【００６４】
他の実施形態では、本発明は、胆汁酸除去を必要とする動物対象の胃腸管から胆汁酸を除去する方法を提供し、この方法は有効量のポリマーまたはポリマーを含む組成物の投与を含み、このポリマーまたは組成物において、実質的に同じ量の同じポリマーまたは組成物を１日３回投与する場合と同様の高い忍容性が認められる。いくつかの場合には、対象が高コレステロール血症に罹患しており、この方法により高コレステロール血症が治療される。他の場合には、この方法により血清コレステロールが低下する。
【００６５】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ポリマーまたはポリマーを含む組成物の忍容性は、ポリマーが有し得る物理的特性により生じるものであり、このような物理的特性には、ずり速度０．０１秒−１で測定される、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ、または約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２５０，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約３，０００，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，０００，０００Ｐａ・ｓ、または約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓの水和および沈殿時の粘度が含まれる。この粘度は、ポリマーをわずかに過剰の人工腸液（ＵＳＰ＜２６＞による）と十分に混合し、混合物を３７℃で３日間沈殿させ、沈殿した湿潤ポリマーから遊離液体をデカントして調製された湿潤ポリマーを用いて測定される。この湿潤ポリマーの定常ずり粘度は、平行平板形状（直径１５ｍｍの上部平板と直径３０ｍｍの下部平板、および１ｍｍの平板間隙）を有するＢｏｈｌｉｎ  ＶＯＲレオメータ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｕ．Ｋ．から入手可能）またはこれに相当するものを用いて、温度を３７℃に維持して決定することができる。
【００６６】
ポリマーは、約１５０Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約７５０Ｐａ、または約１５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約１０００Ｐａまたは約２００Ｐａ〜約７５０Ｐａの水和および沈殿時の降伏応力をさらに有し得る。Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨレオメータ（Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＢ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）またはこれに相当するものを用いて、動的応力掃引測定（すなわち、降伏応力）を当業者に公知の方法で行うことができる。このレオメータも平行平板形状（直径１５ｍｍの上部平板と直径３０ｍｍの下部平板、および１ｍｍの平板間隙）を有し、温度が３７℃に維持される。ずり応力を１から１０４Ｐａまで増加させながら、２つの積分時間を有する１Ｈｚの一定周波数を用いることができる。
【００６７】
本発明で使用するポリマーは、乾燥ポリマーの形態であるときに、望ましい圧縮性および体積密度も有し得る。乾燥形態のポリマーの粒子の一部は、体積密度が約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８２ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８４ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３または約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３である。体積密度は、患者に投与するのに必要なポリマーの体積に影響する。例えば、体積密度がより高いことは、同じポリマーのグラム数がより低体積で得られることを意味する。低体積であれば、体積が小さいことで、患者に少量を摂取していると思わせることができるため、患者の服薬遵守が向上する。
【００６８】
乾燥形態のポリマーの粒子からなる粉末の圧縮性指数は、約３〜約３０、約３〜約２５、約３〜約２０、約３〜約１５、約３〜約１３、約５〜約２５、約５〜約２０または約５〜約１５である。圧縮性指数は１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤと定義され、式中、ＢＤとＴＤはそれぞれ体積密度とタップ密度である。体積密度（ＢＤ）とタップ密度（ＴＤ）を用いて圧縮性指数（ＣＩ）を計算する。この測定の標準的手順はＵＳＰ＜６１６＞として明記されている。メスシリンダーに一定量の粉末を量り取る。質量Ｍと最初の（ゆるく充填された）体積Ｖ０を記録する。次いで、シリンダーを持ち上げて３ｍｍ±１０％の高さから１分当たり２５０回（タップ）落とす装置にシリンダーを置く。５００タップ後に体積を測定し、次いでさらに７５０タップ後に再び体積を測定する（合計１２５０回）。５００タップ後と１２５０タップ後の体積の違いが２％未満であれば、最終体積をＶｆとして記録し、実験を終える。そうでなければ、タップ前後の体積の変化が２％未満になるまで、１回に１２５０タップずつタップを繰り返す。データから以下の量を計算する：
体積密度（ＢＤ）＝Ｍ／Ｖ０
タップ密度（ＴＤ）＝Ｍ／Ｖｆ
圧縮性指数（ＣＩ、Ｃａｒｒ指数とも呼ばれる）＝１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤ。
【００６９】
粉末形態のポリマーは、高コレステロール血症治療のために従来用いられてきたポリマーよりも最小体積に収めることが容易である。これにより、体積密度とタップ密度（一定回数のタップ後に測定した粉末密度）との間に、体積密度の約３％〜約３０％、約３％〜約２５％、約３％〜約２０％、約３％〜約１５％、約３％〜約１０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％または約５％〜約２０％という差が生じる。
【００７０】
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、小腸全体にわたって相当量の結合胆汁酸塩を保持し、具体的には、ポリマーが結合した胆汁酸塩は、結腸へ移行するまで、またはポリマーが糞便中に排泄されるまで解離しない。本明細書で使用される「相当量」という用語は、結合胆汁酸塩の全量が糞便中への排泄または結腸への移行まで保持されるという意味を意図するものではない。治療的および／または予防的効果を得るのに十分な量の結合胆汁酸塩が保持されるということである。例えば、結腸へ移行する胆汁酸の量が著しく増加するようにポリマーが胆汁酸を保持すれば十分な場合がある。次いで、胆汁酸はポリマーから解離し得るが、それでも実質的にそのままで、または代謝産物として糞便中に排泄され得る。したがって、胆汁酸は本発明の目的のためには十分に保持されたことになる。胆汁酸の保持は、糞便中または結腸吸引物もしく抽出物中のベースラインレベルを上回る（すなわち、動物対象にポリマーを投与しない場合に糞便中に保持されている胆汁酸の量を上回る）胆汁酸の量を測定することにより測定され得る。保持され得る結合胆汁酸塩の具体的な量は、ベースラインレベルを約５％〜約１００％上回る範囲にある。ポリマーまたは医薬組成物は、ベースラインレベルを少なくとも約５％上回る、より具体的には少なくとも約１０％上回る、さらにより具体的には少なくとも約２５％上回る、最も具体的には少なくとも約５０％上回る結合胆汁酸塩を保持するであろう。ポリマーによる胆汁酸の保持を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法により直接的に、またはｉｎ  ｖｉｖｏの方法により間接的に計算することができる。保持期間とは、一般にポリマーまたは組成物が治療的または予防的に使用されている時間のことである。胆汁酸塩と結合する、または胃腸管から胆汁酸塩を除去するためにポリマーまたは組成物を使用する場合、保持期間とは、胃腸管内でのポリマーもしくは組成物の滞留時間、または小腸内でのポリマーもしくは組成物の平均滞留時間のことである。
【００７１】
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、糞便中に排泄される二次胆汁酸に対する一次胆汁酸の割合の増加をもたらし得る。胆汁酸は、それが合成および修飾される部位により特徴付けられ得る。一次胆汁酸（例えば、コール酸およびケノデオキシコール酸）は肝細胞内でコレステロールから合成され、二次または三次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸およびリトコール酸）は、回腸末端部および結腸内での細菌による脱水酸基の産物である。一次胆汁酸は脱抱合および／または脱水酸基化されて二次または三次胆汁酸、例えば、デオキシコール酸（コール酸由来）およびリトコール酸（ケノデオキシコール酸由来）に変換される。排泄された胆汁酸の割合が一次または未代謝胆汁酸へ変化することは、ポリマーによる胆汁酸のｉｎ  ｖｉｖｏ保持の尺度である。ポリマーは、ｉｎ  ｖｉｖｏ測定で、糞便中の総胆汁酸に基づき平均で少なくとも１１％の糞便中の一次胆汁酸を生じ得る。
【００７２】
一般に、ポリマーは胃腸管からあまり吸収されない。ポリマー粒子のサイズ分布によっては、臨床的に重要でない量のポリマーが吸収され得る。より具体的にはポリマーの約９０％以上が吸収されず、約９５％以上が吸収されず、さらにより具体的には約９７％以上が吸収されず、最も具体的には約９８％以上のポリマーが吸収されない。
【００７３】
胆汁酸塩の除去を必要とする動物対象に有効量のポリマーを投与することにより、ポリマーを用いて動物対象から胆汁酸塩を除去することができる。胆汁酸塩は、ポリマーにより結合および保持された後、胃腸管から糞便中に除去され得る。さらに、ポリマーを用いて、動物対象の血清ＬＤＬコレステロールまたは血清非ＨＤＬコレステロールを低下させることができる。いくつかの場合には、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％以上低下し得る。いくつかの場合には、ポリマーの１日用量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。
【００７４】
さらに、ポリマーを投与して、ＩＩ型糖尿病のヒト対象における血糖コントロールを改善することができる。好ましくは、ＩＩ型糖尿病のヒト対象を治療する場合、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのポリマーによる治療の１８、２６、５２週間以上後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１．０％以上低下し得る。いくつかの場合には、ポリマーの１日用量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。また空腹時血糖も、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも１６ｍｇ／ｄＬ（０．９ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも１８ｍｇ／ｄＬ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ（１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上低下し得る。いくつかの場合には、ポリマーの１日投与量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。
【００７５】
さらに、ポリマーを用いてアルツハイマー病を改善、治療する、またはその進行を遅延させることができる。
【００７６】
またポリマーを用いて、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、特発性胆汁酸吸収不良、遺伝性もしくは先天性線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）欠損またはそれらの組合せを治療することができる。ポリマーを用いて胆汁うっ滞性そう痒症を治療する場合、ポリマーを、例えば抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、局所麻酔剤、反対刺激剤、オピオイド、オピオイド受容体アンタゴニストを含有する経口もしくは局所止痒剤、または特に限定されないが、クロタミトン、ドキセピン、ミルタザピン、カプサイシン、タクロリムス、リノール酸、ガバペンチン、活性炭、サリドマイド、ナルトレキソン、エリスロポエチン、ニセルゴリン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ブトルファノール、ナロキソン、リファンピン、オンダンセトロン、ウロソデオキシコール酸、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、フェノバルビタール、ドロナビノール、光線療法を含めた他の治療法、またはそれらの組合せと併用することができる。
【００７７】
ポリマーを用いてＩＢＳ−Ｄを治療する場合、アミンポリマーを、止瀉剤（例えば、ロペラミド、コデイン、ジフェノキシラートを含めたオピエート、オピオイドもしくはオピオイド類似体など）、セロトニン受容体アンタゴニスト（例えばアロセトロン、ラモセトロンおよびシランセトロンなど）、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤（例えばアミトリプチリンおよびデシプラミンなど）、またはセロトニン（５−ＨＴ）レベルを低下させる薬物、ヒヨスシアミンもしくはジサイクロミンのような抗コリン剤を含めた鎮痙薬、クロフェレマーのような塩化物イオン分泌遮断剤、およびプロバイオティックと併用することができる。
【００７８】
本明細書で使用される動物対象は、胆汁酸塩除去、血清ＬＤＬ−コレステロールもしくはＨＤＬコレステロール濃度低下、ＨＤＬ−Ｃ増加または血糖コントロール向上のいずれかを必要とする、ヒトまたはその他の哺乳動物であり得る。
【００７９】
本明細書に記載の方法、ポリマーおよび組成物は、動物対象からの胆汁酸塩の除去に適しており、ここでは対象は、このような胆汁酸塩除去を必要とする。例えば、高コレステロール血症または高脂血症に罹患している患者には、このような胆汁酸塩除去が有効である。本明細書に記載の方法は、高血清コレステロールレベルまたは胆汁酸除去の必要性の原因となる基礎状態を問わず、これらの患者に適用可能である。
【００８０】
ポリマーは、１日に１回、２回または３回投与することができる。ポリマーを１日１回投与する場合、その日のうちで最も多量に食べる食事の直前、食中または直後にアミンポリマーを投与してよい。また１日１回投与する場合、胆嚢からの胆汁酸放出が２４時間の間で平均して最も多いとき（通常は午前中）に関連させてアミンポリマーを投与してもよい。さらに、ポリマーとの有害な相互作用を有し得る任意の薬剤の少なくとも３時間前または後にポリマーを投与することが好ましい。
【００８１】
本発明の併用療法および医薬組成物による、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、ＩＢＳ−Ｄ、特発性胆汁酸吸収不良の治療または血漿コレステロールの低下のための投与計画は、各種因子を用いて選択することができる。このような因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用する特定化合物の活性、効力、薬物動態および毒物学プロファイルのような薬理学的考慮事項、薬物送達システムを用いるか否か、ならびにポリマーを配合剤の一部として投与するか否かが挙げられる。したがって、実際に使用する投与計画は大きく異なり得る。
【００８２】
高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態に罹患している患者の初回治療は、上で述べた用量で始めることができる。一般に、状態が制御または除去されるまで、必要に応じて数週間から数か月または数年にわたって治療を継続するべきである。本明細書に開示されるポリマーによる治療を受けている患者を、例えば、当該技術分野で公知の任意の方法で血清ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを測定することにより定期的にモニターして、併用療法の有効性を判定することができる。このようなデータを繰り返し解析することにより、各タイプの薬剤が最適な有効量で任意の時点で投与されるように、また治療期間も決定することができるように、治療中に治療計画を修正することが可能になる。このようにして、最小量のポリマー投与および任意選択での併用治療が行われ、また高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態を良好に治療するのに必要な長さだけ投与が継続されるように、治療期間中に治療計画／投与スケジュールを合理的に修正することができる。
【００８３】
必要であれば、ポリマーまたは医薬組成物を他の治療剤と併用して投与してもよい。本発明の化合物と供投与することができる治療剤の選択は、部分的には治療される状態によって決まる。例えば、ヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン（すなわち、ニコチン酸またはその誘導体）、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼＡ２阻害剤、Ａｐｏ−Ｂ１００の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ＡｐｏＡの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せを含み、血清ＬＤＬコレステロールまたは非ＨＤＬコレステロールの低下に使用される薬剤を含めた各種薬剤をポリマーと供投与することができる。いくつかの場合には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、スタチン、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの組合せなどを含む。コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブを含み得る。フィブラートは、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せであり得る。腸リパーゼ阻害剤はオルリサタット（ｏｒｌｉｓａｔａｔ）を含み得る。いくつかの場合には、ポリマーまたは医薬組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とナイアシン（例えば、ロバスタチンとナイアシン）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤（例えば、シンバスタチンとエゼチミブ）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と腸リパーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
【００８４】
別の例では、糖尿病、肥満症またはその他の脂質異常症の予防または治療で使用される薬剤、例えばスルホニル尿素、ビグアニジン、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、アミリン、アミリン類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤またはそれらの組合せなどを含めた他の薬剤をポリマーと供投与することができる。ビグアニジンは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せであり得る。チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せであり得る。スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せであり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、アログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せであり得る。ＧＬＰ−１類似体は、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せであり得る。αグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースであり得る。
【００８５】
脂質異常症という用語は、総血清コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つが、米国コレステロール教育プログラムまたはその他の適当な組織により正常と見なされるものから逸脱していることを意味するものと解釈される。別の例では、抗血小板剤、β遮断剤、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害剤、ＲＡＡＳモジュレーター（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、レニン阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルドステロンアンタゴニスト、またはアミロライド、トリアムテレン、トリメトプリムおよびペンタミジンを含めたナトリウムチャネル遮断剤）またはそれらの組合せを含めた他の薬剤をポリマーと共投与することができる。
【００８６】
またポリマーを他のコレステロール低下剤、例えばアシフラン、アザコステロール、ベンフルオレックス、β−ベンザルブチルアミド、カルニチン、コンドロイチン硫酸、クロメストロン、デタキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、エリタデニン、フラザボール、メグルトール、メリナミド、ミタトリエンジオール、オルニチン、γ−オリザノール、パンテチン、ペンタエリスリトールテトラアセタート、α−フェニブチラミド（ｐｈｅｎｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）、プリオザジル（ｐｒｉｏｚａｄｉｌ）、プロブコール、β−シトステロール、スルトシル酸、ピペラジン塩、チアデノール、トリパラノール、キセンブシンまたはそれらの組合せなどと共投与することもできる。
【００８７】
ポリマーとの併用治療に使用することが有利であり得る他の薬剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤（またはスクアレン合成酵素阻害剤）、アシル−補酵素Ａ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤およびＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含む）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、および米国特許第５，７２７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）、４（Ｓ）−４−ヒドロキシフェノール（−２−アゼチジノン））、ＬＤＬ受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）、アスピリン、ビタミンＢ６（またはピリドキシン）、ビタミンＢ１２（またはシアノコバラミン）、葉酸の水溶性薬学的塩もしくはエステル（例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩）、抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンＣおよびＥ、ならびにβ−カロテン）またはそれらの組合せである。
【００８８】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、治療効果を得ることを包含する。治療効果は、治療される基礎疾患の根絶、改善または予防を意味する。例えば、高コレステロール血症患者において、治療効果は基礎となる高コレステロール血症の根絶または改善を包含する。また治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が見られるように、基礎疾患に関連した１つ以上の生理的症状を根絶、改善または予防することにより得られる。いくつかの治療計画では、高コレステロール血症または糖尿病の診断が下されていなくても、高コレステロール血症もしくは糖尿病を発症する危険性のある患者、または高コレステロール血症もしくは糖尿病の１つ以上の生理的症状を訴える患者に本発明のポリマーまたは組成物を投与してもよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、ポリマーが有効量、すなわち治療的または予防的効果を得るのに有効な量で存在する組成物を包含する。特定の適用に有効な実際の量は、患者（例えば、年齢、体重など）、治療される状態および投与経路によって決まる。有効量の決定は、特に本明細書の開示を踏まえれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。ヒトでの使用のための有効量は、動物モデルから算定され得る。例えば、ヒトでの用量を定式化して、動物において有効であることがわかっている胃腸管内濃度を得ることができる。各種実施形態では、ヒト患者は、１日当たり約０．５ｇ〜約１０ｇ、好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約５ｇ、より好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約３ｇ、１日当たり約０．５ｇ〜約２．５ｇ、最も好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約２．０ｇを摂取する。
【００９０】
本明細書に記載のポリマーおよび組成物を食品および／または食品添加物として使用することができる。本明細書に記載のポリマーおよび組成物を摂取前または包装時に食品に添加することができる。
【００９１】
多種多様な投与経路および様式を用いて、本明細書に記載のポリマーもしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を患者に送達することができる。最も好ましい投与経路は、経口、経腸または経直腸である。経直腸投与経路は当業者に公知である。経腸投与経路は一般に、胃腸管内のある部分に例えば、胃腸管チューブまたはストーマから直接投与することを指す。最も好ましい投与経路は経口である。
【００９２】
ポリマー（またはその薬学的に許容される塩）を、それ自体で、または活性化合物（１つまたは複数）が１つ以上の薬学的に許容される添加剤と混和または混合されている医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明に従って使用する医薬組成物を、活性化合物の製剤への加工を容易にする生理的に使用可能な担体、希釈剤および補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよい。適切な組成は選択する投与経路によって異なる。
【００９３】
経口投与用には、本発明のポリマーまたは組成物を当該技術分野で公知の薬学的に許容される添加剤と組み合わせることにより、本発明のポリマーまたは組成物を容易に製剤化することができる。このような添加剤により、本発明の組成物を、治療される患者が経口摂取するための粉末剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、カシェ剤などとして製剤化することが可能となる。必要に応じて適当な補助剤を加えた後、得られた混合物を任意に粉砕して顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤コアを得ることで、経口使用のための医薬製剤を固体添加剤として得ることができる。適当な添加剤は、具体的には、ラクトースまたはスクロースを含めた糖のような賦形剤；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など；ならびに当該技術分野で公知の各種着香剤である。必要に応じて崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などを添加してもよい。
【００９４】
さらに、ポリマー組成物は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋまたはそれらの組合せのような脂溶性ビタミンを１つ以上含み得る。ほぼ１日の食事による摂取レベル（すなわち、推奨１日摂取量（ＲＤＩ））を送達するのに十分な量の脂溶性ビタミンを組成物に添加することができ、この量は現在のところ、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫがそれぞれ３０００ＩＵ、４００ＩＵ、３０ＩＵ、８０μｇである。
【００９５】
各種実施形態では、有効成分（例えば、ポリマー）が経口剤形の約２０重量％超、より具体的には約５０重量％超、さらにより具体的には約７５重量％超、最も具体的には約９０重量％超を構成し、残りは適当な添加剤（１つまたは複数）を含む。
【００９６】
ポリマーまたは医薬組成物を、チュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーを液体組成物形態の医薬組成物として提供する。各種実施形態では、医薬組成物は、適当な液体添加剤中に分散させたポリマーを含有する。適当な液体添加剤は当該技術分野で公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
【００９７】
有効量の本発明ポリマーを、１日４錠未満など、１日４単位用量未満で動物対象に投与することができる。「投与単位」または「単位用量」とは、一定量のポリマーを含有する錠剤、カプセルまたはその他の経口剤形のことである。ポリマーは一般に、２４時間の間に４、３、２または１単位用量で投与され、これにより治療中の対象への１日用量のポリマーが提供される。
【００９８】
各種好適な実施形態では、ポリマーは自由流動性粉末である。
【００９９】
別途明記されない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として記載されている「アルキル」基とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含む、任意に置換された直鎖状の飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、任意に置換された分岐状の飽和一価炭化水素ラジカルのことである。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチルなどが挙げられる。
【０１００】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のアミド結合（すなわち、
【化３６】
0005865847.tif 000058
）を表す。
【０１０１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素を含む、任意に置換された一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは一価単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどを表す。フェニルおよび置換フェニルがより好適なアリール基である。また「アリール」という用語はヘテロアリールも包含する。
【０１０２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、１つの環に３〜８個の炭素原子を、また複数の環群に２０個以下の炭素原子を含む、任意に置換された環状の飽和一価架橋または非架橋炭化水素ラジカルを表す。非置換シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【０１０３】
別の基の一部として接尾語として使用される「−エン」という用語は、基の２つの各末端炭素から、または基が環状の場合は環内の２つの異なる各炭素原子から水素原子が除去された、二価ラジカルを表す。例えば、アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）のような二価アルキル基を、またアリーレンは、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンのような二価アリール基を表す。
【０１０４】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のエーテル結合（すなわち、−Ｏ−）を表す。
【０１０５】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のエステル結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を表す。
【０１０６】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子からなり、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の任意に置換された一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを表す。ヘテロアリール部分の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリウム、イソキノリニル、イソキノリニウム、キノリニル、キノリニウム、チオフェニル、イミダゾリル、イミダゾリウム、オキサゾリル、オキサゾリウム、フラニル、チアゾリル、チアゾリウム、ピリジニル、ピリジニウム、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニウム、インドリル、インドリニウムなどが挙げられる。
【０１０７】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」という用語は、４〜８個の環原子からなり、１個または２個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子（１つまたは複数）であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の飽和または不飽和一価単環式基を表す。さらに、ヘテロシクロ環全体が完全に芳香族でなければ、ヘテロシクロ環はフェニル環またはヘテロアリール環と縮合し得る。ヘテロシクロ基の例としては、上記のヘテロアリール基、ピロリジノ、ピロリジニウム、ピペリジノ、ピペリジニウム、モルホリノ、モルホリニウム、ピペラジノ、ピペラジニウムなどが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素と水素の元素のみで構成されている化合物またはラジカルを表す。
【０１０９】
「置換（された）アリール」、「置換（された）アルキル」などにおける「置換（された）」という用語は、問題となっている基（すなわち、この用語の後に付くアルキル、アリールまたはその他の基）において、炭素原子と結合している少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の置換基、例えばヒドロキシ（−ＯＨ）、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド（−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して水素、アルキルまたはアリールである）、アミノ（−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して水素、アルキルまたはアリールである）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、シリル、ニトロ（−ＮＯ２）、エーテル（−ＯＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ケト（−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ヘテロシクロなどに置き換わっていることを意味する。「置換（された）」という用語の後に、可能な置換基が列挙されている場合、この用語はそのグループのすべての構成要素に付くものとする。つまり、「任意に置換されたアルキルまたはアリール」という語句は「任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリール」と解釈されるものとする。
【０１１０】
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲を逸脱することなく修正および変更が可能であるということが明らかであろう。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：Ｎ，Ｎ’−（Ｃｍアルカン−１，ｍ−ジイル）ビス（Ｎ−ビニルホルムアミド）架橋モノマーの調製
【化３７】
0005865847.tif 000059
乾いた２５０ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋｆｌａｓｋ）に磁気攪拌子、滴下漏斗を備え付け、ゴム製セプタムで密閉した。フラスコを窒素でパージし、Ｎ−ビニルホルムアミド（３．２４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で１０℃に冷却し、合計５．５７ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを窒素流下、フラスコ上部から３回分に分けて４５分間にわたり加えた。１，８−ジブロモオクタン（４．００ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり反応混合物に徐々に滴加した。添加後、反応物を室温まで温めて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、水１５０ｍｌで希釈した。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。Ｎ，Ｎ’−（オクタン−１，８−ジイル）ビス（Ｎ−ビニルホルムアミド）物質を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ（ジエチルエーテル／酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））でさらに精製した。収率：４０％；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝ｐｐｍ）δ：８．２９，８．１２（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．１４，６．５９−６．５１（ｍ，２Ｈ）；４．６２−４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５８−３．５２，３．４６−３．４２（ｔ，４Ｈ）；１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．３１−１．２６（ｍ，１２Ｈ）。
【０１１２】
同じ方法でＮ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（Ｎ−ビニルホルムアミド）を調製した。物質をカラムクロマトグラフィーによりシリカ（ジクロロメタン、酢酸エチル、７：１（ｖ／ｖ））で精製した。収率は８０％の範囲であった。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝ｐｐｍ）δ：８．３１，８．１７（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．１４，６．６１−６．５３（ｍ，２Ｈ）；４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ）；４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ）；３．６５−３．６０，３．５３−３．４８（ｔ，４Ｈ）；１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１１３】
Ｎ，Ｎ’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（Ｎ−ビニルホルムアミド）
物質をカラムクロマトグラフィーによりシリカ（無水ジエチルエーテル）で精製した。収率は８０％の範囲であった；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝ｐｐｍ）δ：８．２８，８．１２（ｓ，２Ｈ）；７．２５−７．１９，６．５９−６．５１（ｍ，２Ｈ）；４．６３−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．４２−４．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５７−３．５２，３．４７−３．４２（ｔ，４Ｈ）；１．５９−１．５０（ｍ，８Ｈ）；１．２９−１．２５（ｍ，１２Ｈ）。
架橋モノマーは以下の構造を有する。
【０１１４】
【表１−１】
0005865847.tif 000060
【表１−２】
0005865847.tif 000061
【０１１５】
実施例２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル−Ｎ−ビニルホルムアミド（Ｎ−ＢｏｃアミノプロピルＮ−ＶＦＡ）アミンモノマーの調製
乾いた２５０ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ)に磁気攪拌子、滴下漏斗を備え付け、ゴム製セプタムで密閉した。フラスコを窒素でパージし、Ｎ−ビニルホルムアミド（３．２４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で１０℃に冷却し、合計５．５７ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを窒素流下、フラスコ上部から３回分に分けて４５分間にわたり加えた。３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり反応混合物に徐々に滴加した。添加後、反応物を室温まで温めて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、水１５０ｍｌで希釈した。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーによりシリカ（ヘキサン／酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））でさらに精製した。収率は６０〜８０％の範囲であり、純度および構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０１１６】
実施例３：Ｎ−（１２−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ドデシル−Ｎ−ビニルホルムアミド（Ｎ−ビスＢｏｃアミノドデシルＮ−ＶＦＡ）アミンモノマーの調製
乾いた２５０ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ)に磁気攪拌子、滴下漏斗を備え付け、ゴム製セプタムで密閉した。フラスコを窒素でパージし、イミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５．６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で１０℃に冷却し、合計５．５７ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを窒素流下、フラスコ上部から３回分に分けて４５分間にわたり加えた。１，１２−ジブロモドデカン（１００ｍｍｏｌ）を、３回分に分けて３０分間にわたり反応混合物に滴加した。添加後、反応物を室温まで温めて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、水１５０ｍｌで希釈した。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーによりシリカ（ヘキサン／酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））でさらに精製した。収率は６０〜８０％の範囲であり、純度および構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０１１７】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル−Ｎ−ビニルホルムアミド（Ｎ−ＢｏｃアミノプロピルＮ−ＶＦＡ）を、１，１２−ジブロモドデカンの代わりに１，１２−ジブロモプロパンを用いて同じ手順で作製した。上記アミンモノマーは以下の構造を有する。
【０１１８】
【表２−１】
0005865847.tif 000062
【表２−２】
0005865847.tif 000063
【０１１９】
実施例４：ポリビニルアミンポリマーの合成
プロトコル１：小腸下部を模倣した条件（アッセイＡ）
小腸下部で見られる条件を模倣した条件においてアミンポリマーを測定した（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＴＣおよびＭｃＣｏｌｌ，Ｉ（１９７３）“Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｄｏｗｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，Ｇｕｔ  １４：５１３−５１８，Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ，Ｂら（１９５７）“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ”，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３６：１５２１−１５３６．）。
【０１２０】
以下のような試験溶液を調製した：５０ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭナトリウムＢＥＳ、６．５ｍＭリン酸ナトリウム、０．９３ｍＭグリココール酸ナトリウム、０．９３ｍＭグリコデオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０。試験溶液を−２０℃で保管した。使用前に試験溶液を３７℃の水浴中、攪拌プレート上で２０分よりも長く激しく攪拌して解凍し、Ｎａｌｇｅｎｅ  ０．４５ミクロン硝酸セルロースフィルターユニットでろ過した。これにより再現性のある結果が得られることがわかった。解析するアミンポリマーを最低１８時間凍結乾燥させ、１６×１００ｍｍのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が２３〜２８ｍｇの試験試料を含むようにした。正確な重量を記録し、１０ｍｌの使い捨てピペットを用いて、上記溶液をポリマー濃度が２．５ｍｇ／ｍｌになるように加えた。試験管をテフロン（登録商標）シートで覆い、留め具で固定して、大気チャンバ内で３時間、３７℃で回転させた（１分間に３０〜４０回転）。ポリマーを５００×ｇで１０分間の遠心分離により回収し、上清を採取して、１０００×ｇで１０分間の遠心分離により９６ウェルの０．４５ミクロンＷｈａｔｍａｎ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ８００でろ過して、残りのあらゆる粒子を除去した。ろ液を、ゴム製セプタムを備えたガラス製ＩＣバイアルまたは９６ウェルのポリプロピレン製ディープウェル試料プレートのどちらかに移した。
【０１２１】
ろ液中のグリココール酸（ＧＣ）およびグリコデオキシコール酸（ＧＤＣ）の濃度を決定するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに５０μＬの試料溶液を注入した。水、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を解析した。波長２０５ｎｍでのＧＣおよびＧＤＣのシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度のＧＣおよびＧＤＣ標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたＧＣおよびＧＤＣのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をｍＭで算出した。
【０１２２】
ポリマー存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）およびグリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中のそれらの濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１２３】
いくつかの場合には、カラムオーブン内に取り付けられた６カラム切替えバルブとＤｉｏｎｅｘ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ＣＤ２５（ＤＳ３フローセルおよびＡＳＲＳ  Ｕｌｔｒａ１１  ４ｍｍ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒを備える）とを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを用いて、２０ｕｌのろ液を強陰イオン交換カラム（Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＧ１１−ＨＣ  ５０×４ｍｍ  ＩＤおよびＤｉｏｎｅｘ  ＡＳ１１−ＨＣ  ２５０×４ｍｍ  ＩＤ）に注入してリン酸塩の濃度も決定した。移動相は３０ｍＭ  ＫＯＨ緩衝液であり、流速が１ｍｌ／分、１試料当たりの実行時間が１５分であった。異なる濃度のリン酸塩標準品も同じシステムに注入し、次いで、ピーク面積対濃度をプロットして検量曲線を作成した。試料で見られたピーク面積および対応する検量曲線に基づき、試料中のリン酸塩の濃度をｍＭで算出した。
【０１２４】
ポリマー存在下でのリン酸塩の平衡濃度（Ｐｅｑ）を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合したリン酸塩の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１２５】
プロトコル２：小腸上部を模倣した条件（アッセイＢ）
食後の小腸上部で見られる条件を模倣した条件においてもアミンポリマーを測定した（Ｆｏｒｄｔｒａｎ，ＪＳおよびＬｏｃｋｌｅａｒ，ＴＷ（１９６６）“Ｉｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｆｔｅｒ  ｅａｔｉｎｇ”，Ａｍ  Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  １１：５０３−５２１；Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＴＣおよびＭｃＣｏｌｌ，Ｉ（１９７３）“Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｄｏｗｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，Ｇｕｔ  １４：５１３−５１８；Ｅｖａｎｓ，ＤＦら（１９８８）“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐＨ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｍｂｕｌａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，Ｇｕｔ  ２９：１０３５−１０４１）。上のプロトコル１に記載されている方法で、試験ポリマーの胆汁酸塩結合能を２．５ｍｇ／ｍｌのポリマー濃度で評価した。ただし、試験溶液は以下のものを使用した：５０ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭナトリウムＢＥＳ、６．５ｍＭリン酸ナトリウム、４．６ｍＭグリココール酸ナトリウム、４．６ｍＭグリコデオキシコール酸ナトリウム、１．２ｍＭオレイルグリセロール、９ｍＭオレイン酸、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０。凍結乾燥させたポリマーを１６×１００ｍｍのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が２８〜３３ｍｇの試験試料を含むようにした。特定の場合には、ポリマーの濃度を２．５ｍｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌに調節した。それ以外は、解析に供したろ液をガラス製ＩＣバイアルのみに分注したことを除いて、上のプロトコル１に記載されているものと同じ手順であった。
【０１２６】
ろ液試料中のグリココール酸（ＧＣ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣ）、オレイルグリセロール（ＯＧ）およびオレイン酸（ＯＡ）の濃度を決定するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに２０μＬを注入した。水、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を解析した。波長２０５ｎｍでのＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧおよびＯＡのシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度のＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧおよびＯＡ標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧまたはＯＡのピーク面積、および対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をｍＭで算出した。
【０１２７】
ポリマー存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）、オレイルグリセロール（ＯＧｅｑ）および／またはオレイン酸（ＯＡｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのそれらの濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１２８】
ハムスターモデル。
ｉｎ  ｖｉｖｏデータを収集するために、雄性ゴールデンシリアンハムスター（Ｇｏｌｅｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ  ｈａｍｓｔｅｒ)（８〜９週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した。到着時はハムスターをげっ歯類用飼料Ｔｅｋｌａｄ  ２０１８（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で飼育した。実験期間中は食餌および水を自由摂取させた。ハムスターを少なくとも７日間順化させてから、体重によってそれぞれ少なくとも５個体からなる群に無作為化した。次いで、すべての個体を高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌Ｄ１２０７９Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）で３日間飼育した後に、実験を開始した。アミンポリマーを０．５％の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製した。実験を開始するために、全ハムスターを糞便の分離／収集が可能な個別の代謝ケージに移した。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続けた。摂餌量を次の４日間連続で測定した。各ハムスターから処置期間の最後の３日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズした。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行った。
【０１２９】
いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設けた。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。それ以外に、未処置群と試験群を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。
【０１３０】
Ｐｏｒｔｅｒらにより報告されている手順（Ｐｏｒｔｅｒ，ＪＬ．ら，２００３．Ａｃｃｕｒａｔｅ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｃａｌ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ．１４１：４１１−８）を改変したものを用いて、ハムスター糞便中の胆汁酸塩を解析した。抽出ごとに、一定分量１００ｍｇの乾燥糞便を１６×１００ｍｍのＰｙｒｅｘ（登録商標）試験管に量り取った。次いで、０．７Ｎ  ＮａＯＨを含むエチレングリコール１ｍｌを加えた。ガラス玉で試験管にふたをして、１９０〜２００℃で２時間加熱した。冷却後、１ｍｌの２０％ＮａＣｌと０．２ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。短時間の攪拌後、ジエチルエーテル６ｍｌを加えた。試験管にふたをして５分間ボルテックスし、次いで１，０００×ｇで５分間、遠心分離した。ジエチルエーテル相を２０ｍｌのガラス製バイアルに移した。ジエチルエーテル６ｍｌでさらに２回の抽出を行い、抽出物をプールした。気流下でエーテルを完全に蒸発させた。次いで残留物をメタノール３ｍｌに溶解させ、ＬＣ−ＭＳにより胆汁酸塩（コール酸、３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸）を定量化した。
【０１３１】
窒素を充満させたグローブボックス内で、自動液体分注ロボットを用いてポリ（ビニルアミン）ゲルの合成を行った。架橋剤を１４ｍＬのガラス試験管に分注し、グローブボックスポート内で４０分間、窒素でパージした。各バイアルにＮ−ビニルホルムアミド（ＮＶＦ）、２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、５重量％のアゾビスイソブチロニトリル）および溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）を加えた。バイアルプレートを密閉し、攪拌プレート上、６０℃で２４時間加熱した。次いで、固体ポリマーゲルをＤＭＦ中で膨潤させて粉砕し、水（３×）で洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。次いで、各バイアル中の粉末に、水酸化カリウムの溶液（５Ｍ、水３０％（ｖ／ｖ）、メタノール３０％（ｖ／ｖ）、イソプロパノール４０％（ｖ／ｖ））を分注し、バイアルプレートを密閉し、７０℃で４８時間加熱することにより、ホルムアミド基を加水分解した。ゲルをＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、水、水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水（３×）で再び洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１３２】
窒素を充満させたグローブボックス内で自動液体分注ロボットを用いて、疎水性コモノマーを導入したポリ（ビニルアミン）ゲルを合成した。コモノマーおよび架橋剤を１４ｍＬのガラス試験管に分注し、グローブボックスポート内で４０分間、窒素でパージした。各バイアルにＮ−ビニルホルムアミド（ＮＶＦ）、２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、５重量％のＡＩＢＮ）および溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）を加えた。バイアルプレートを密閉し、攪拌プレート上、、６０℃で２４時間加熱した。次いで、固体ポリマーゲルを水とエタノールの混合物中で膨潤させて粉砕し、メタノール（３×）および水（３×）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。次いで、各バイアル中の粉末にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）と水（それぞれ２：１（ｖ／ｖ））の溶液を分注し、バイアルプレートを密閉し、７５℃で４８時間加熱することにより、ホルムアミド基を加水分解した。ゲルを水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水（３×）で再び洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１３３】
液体分注ロボットツールを用いて原料を分注した。Ｎ−ビニルホルムアミド（ＮＶＦ）モノマー（モノマー１）をそのまま１４ｍｌのバイアルに分注した。追加のモノマー成分（モノマー２およびモノマー３）をＤＭＦまたはＤＭＳＯ溶媒中の５０重量％溶液として分注した。架橋剤およびＡＩＢＮ開始剤の溶液を、それぞれ５０重量％および５重量％で１４ｍｌのバイアルに分注した。最終反応混合物の固体含有量は、全質量の４０重量％であった。バイアルにマグネティックスターラーを備え付け、ふたをして、６５℃で２０時間加熱した。ほとんどのバイアル内で透明な硬ゲルが形成された。ゲルをＤＭＦで膨潤させて粉砕し、水で３回洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。次いで、各バイアル中の粉末にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）と水（それぞれ２：１（ｖ／ｖ））の溶液を分注し、バイアルプレートを密閉し、７５℃で４８時間加熱することにより、ホルムアミド基を加水分解した。水酸化カリウム（５Ｍ、水３０％（ｖ／ｖ）、メタノール３０％（ｖ／ｖ）、イソプロパノール４０％（ｖ／ｖ））中、７５℃で４８時間、さらに加水分解することにより、ホルムアミド基が完全に加水分解された。ゲルを水（４×）で再び洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１３４】
上で概説した手順に従って各種ライブラリーを調製した。Ｎ−ビニルホルムアミド（モノマー１）を疎水性モノマー２および／またはペンダントアミンモノマー３と反応させた。これらのライブラリーで使用した架橋剤を、様々な反応物の重量（ｍｇ）とともに下表に挙げる。開始剤２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）は、モノマーと架橋剤を合わせたものに対して０．５モル％であった。表に示されるように、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水を使用した。ライブラリー３−では、Ｎ−ビニルホルムアミド（モノマー１）を様々な架橋剤と反応させた。開始剤であるＡＩＢＮまたは２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）（ＡＡＰＨ）は、モノマーと架橋剤を合わせたものに対して０．５モル％であった。溶媒としてジメチルスルホキシドまたは水を使用した。
【０１３５】
ライブラリー１０、７、９および８では、上で概説した手順に従って、ハムスター実験用にこのライブラリーを大規模で調製した。原料は６０ｍｌのバイアルに分注した。
【０１３６】
【表３−１】
0005865847.tif 000064
【表３−２】
0005865847.tif 000065
【表３−３】
0005865847.tif 000066
【表３−４】
0005865847.tif 000067
【表３−５】
0005865847.tif 000068
【表３−６】
0005865847.tif 000069
【表３−７】
0005865847.tif 000070
【表３−８】
0005865847.tif 000071
【表３−９】
0005865847.tif 000072
【０１３７】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１３８】
【表４−１】
0005865847.tif 000073
【表４−２】
0005865847.tif 000074
【表４−３】
0005865847.tif 000075
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１３９】
実施例５：比較ＰＶＡポリマーの合成
上で概説した手順に従って、ビスビニルホルムアミド架橋モノマーの代わりにジビニルエーテル架橋モノマーからポリマーを調製した。
【化３８】
0005865847.tif 000076
【０１４０】
Ｎ−ビニルホルムアミド（モノマー１）を下表に挙げた架橋剤と反応させた。開始剤ＡＩＢＮは、モノマー／架橋剤に対して０．５モル％であった。溶媒としてジメチルホルムアミドを使用した。
【０１４１】
【表５】
0005865847.tif 000077
【０１４２】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡおよびアッセイＢにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１４３】
【表６−１】
0005865847.tif 000078
【表６−２】
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【０１４４】
実施例６：アクリルアミドモノマーの合成
【化３９】
0005865847.tif 000080
２−アクリルアミドエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
オーバーヘッド攪拌機と窒素注入口とを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１５ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミン（ＦＷ１６０．２、９２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化メチレン７０ｍｌ、続いてトリエチルアミン３０ｍｌ（ＦＷ１０１．２、２０８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷冷浴中、窒素ブランケット下で３０分間攪拌した。次いで、塩化メチレン５０ｍｌに塩化アクリロイル１１．０ｍｌ（ＦＷ９０．５、１３９．１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、追加の漏斗から４５分間にわたり、５００ｍｌの丸底フラスコに徐々に加えた。混合物の温度を５℃未満に維持した。得られた混合物を氷浴中でさらに１時間攪拌した後、外界温度に一晩温めた。白色沈殿を含んだ茶色がかった溶液が得られた。混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液２５０ｍｌで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）粉末で乾燥させた。次いで、塩化メチレン溶媒を蒸発乾固させた。茶色がかった粉末１０ｇ（収率６２％）が得られた。ＮＭＲスペクトルにより、不純物を含んだ所望の生成物が示された。生成物に対して、カラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０で行った。溶離液は酢酸エチル／塩化メチレン混合物（それぞれ４０／６０（ｖ／ｖ））で構成されていた。最初の画分を収集し、カラムを１００％酢酸エチル溶媒で溶出して２番目の画分を収集した。最初の画分をシリカゲル６０カラムに再び通した（酢酸エチル／塩化メチレン混合物（４０：６０（ｖ／ｖ））。２つの画分を合わせて蒸発乾固させた。純粋な白色粉末が８．３５ｇ得られた（収率４９％）。
【０１４５】
【化４０】
0005865847.tif 000081
３，３’−（アクリロイルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
乾いた１Ｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ)に磁気攪拌子、滴下漏斗を備え付け、ゴム製セプタムで密閉した。３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５０ｍｌ）／トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）に溶解させて、フラスコに加えた。混合物を氷／水浴中で０℃に冷却し、塩化アクリロイル（４．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を窒素流下、フラスコ上部から滴下漏斗を通して９０分間にわたって加えた。添加後、反応物を５５℃で６時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をヘキサン１５０ｍｌおよび酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、分液漏斗に入れた。最下層を取り出し、カラムクロマトグラフィーによりシリカで精製した（ジクロロメタン／メタノール、９：１（ｖ／ｖ））。収率：６８％。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：６．６０−６．５０（ｍ，１Ｈ）；６．４０−６．３０（ｍ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，１Ｈ）；５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．５０−３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．１８−３．０１（ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
【０１４６】
実施例７：Ｎ，Ｎ’−（デカン−１，１０−ジイル）ジアクリルアミド架橋モノマーの調製
【化４１】
0005865847.tif 000082
オーバーヘッド攪拌機と滴下漏斗とを備えた乾いた１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、１，１０−ジアミノデカン８．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）、トリエチルアミン３４ｇ（０．３３ｍｏｌ）およびアセトン２００ｍＬ（Ａｌｄｒｉｃｈ社のアセトン  ＨＰＬＣ≧９９．９％）を入れた。混合物を窒素下、氷浴中で１５℃に冷却し、攪拌を続けながら合計２７ｇ（０．３ｍｏｌ）の塩化アクリロイル（９７％、Ａｌｄｒｉｃｈ社）を１時間にわたって滴加した。内部温度プローブで反応をモニタリングした。添加終了後、反応物を外界温度に温めて一晩撹拌した。塩化アクリロイルに対して１当量の水を加えて反応を停止させ、３０分間攪拌した。反応溶液をフィルターに通してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、気泡が放出され、沈殿が生じた。白色沈殿を過剰の水およびジエチルエーテルで洗浄した。白色沈殿を少量のメタノールに溶解させ、生成物を再び水中に沈殿させた。白色沈殿をジエチルエーテルで洗浄した後、真空乾燥させた。得られた粉末を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ（ジクロロメタン／メタノール、９：１（ｖ／ｖ））でさらに精製した。得られた収率は５０〜７０％の範囲であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２５℃，δｐｐｍ，［６．２，５．６，オレフィン］，［３．２−３．４  ｂｒ−ＣＨ２−アクリルアミド，１．６ｂｒ，１．３ｂｒ−アルカン］。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），  ｃａｌｃｄ２８０．２２，ｆｏｕｎｄ２８１．３。同様の合成手順を用いて、他のＮ，Ｎ’−（Ｃｍアルカン−１，ｍ−ジイル）ジアクリルアミドを作製することができる。
【０１４７】
実施例８：ポリアクリルアミドヒドロゲルの合成
不活性雰囲気中、ライブラリー形式の溶液重合でポリアクリルアミドゲルを調製した。液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて反応を行った。粉末の２−アクリルアミドエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルモノマー（モノマー１）を１４ｍｌのバイアルに分注した。架橋剤および開始剤２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）の溶液を、それぞれ５０重量％および１０重量％で１４ｍｌのバイアルに分注した。最終反応混合物の固体含有量は、全質量の４０重量％であった。バイアルに磁気攪拌子を備え付け、ふたをして、６５℃で２０時間加熱した。
【０１４８】
ほとんどのバイアル内で硬ゲルが形成された。ゲルをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で膨潤させて粉砕し、水で３回洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１４９】
次いで、各バイアル中の粉末に塩酸（ＨＣｌ）（ジオキサン中４Ｍ）の溶液を分注し、バイアルプレートを密閉し、７５℃で２４時間加熱することにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を加水分解した。ゲルを水（４×）で再び洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１５０】
【表７】
0005865847.tif 000083
【０１５１】
実施例９：疎水性コモノマーによる３，３’−（アクリロイルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのゲル重合
疎水性コモノマーによりコポリマー化されたポリアクリルアミドゲルを、窒素を充満させたグローブボックス内で、自動液体分注ロボットを用いて合成した。構成成分を４０ｍｌのガラス製バイアルに量り分けて入れ、ゴム製セプタムで密閉し、窒素を溶液中で４５分間泡立てることによりパージした。加熱した攪拌プレートに載せたアルミニウムブロック上で、バイアルを６５℃で１８時間加熱した。次いで、固体ポリマーゲルを水とＤＭＦの混合物中で膨潤させて粉砕し、メタノール（３×）、水（３×）で洗浄した後、乾くまで凍結乾燥させた。次いで、各バイアル中の粉末に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）４０ｍｌを加え、バイアルを密閉し、５０℃で２４時間加熱した後、温度を６５℃に上げてさらに２時間加熱することにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を加水分解した。樹脂を中和し、０．５Ｍ水酸化カリウム（３×）で洗浄した。各バイアルに水酸化カリウムの溶液（５Ｍ、水３０％（ｖ／ｖ）、メタノール３０％（ｖ／ｖ）、イソプロパノール４０％（ｖ／ｖ））を加え、バイアルを再び密閉して、７５℃で２４時間加熱した。ゲルをメタノール（２×）、次いで水（３×）で洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１５２】
【表８−１】
0005865847.tif 000084
【表８−２】
0005865847.tif 000085
【０１５３】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１５４】
【表９】
0005865847.tif 000086
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１５５】
実施例１０：ジハロアルキル架橋剤を用いた架橋ポリアリルアミンポリマーの合成
窒素吸入口のある適当な大きさの丸底フラスコと、シリコン油浴を備えたホットプレートとを用いて反応を行った。典型的な反応では、ポリアリルアミンポリマー（１５，０００ＭＷ）をメタノールに溶解させて１７重量％溶液とし、次いで丸底フラスコに分注した。攪拌しながら１，８−ジブロモオクタンをフラスコに滴加した。ゴム製セプタムを用いて反応フラスコにふたをし、窒素吸入口から窒素流を導入した。次いで、反応フラスコを５５℃で２５分間加熱した。ゲルが形成されてから、反応温度を１８時間で、６０℃に上げた。形成された架橋ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール（２回）、０．３Ｍ水酸化ナトリウム、水（３回）、そしてメタノール（３回）で洗浄した後、真空オーブン中、５０℃で２日間乾燥させた。試料を１Ｍ塩化ナトリウム（２回）および水（３回）でさらに洗浄し、乾くまで凍結乾燥させ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングに供した。
【０１５６】
【表１０】
0005865847.tif 000087
【０１５７】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１５８】
【表１１−１】
0005865847.tif 000088
【表１１−２】
0005865847.tif 000089
【０１５９】
実施例１１：アルキルイミダゾリウムハロゲン化物配位子を用いた架橋ポリアリルアミン（ジハロアルキル架橋）のさらなる修飾
ポリアリルアミンと１，８−ジブロモオクタンで合成したポリマーをアルキルイミダゾリウムハロゲン化物配位子と反応させて、足場にペンダントアルキルイミダゾリウム配位子を付加することにより、ポリマーをさらに修飾した。最初にポリマー足場を窒素吸入口のある丸底フラスコに加えた。次いで、適当な量の配位子（１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル配位子として３−（１０−ブロモデシル）−１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル配位子として３−（１０−ブロモデシル）−１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム）をフラスコに加え、次いで、反応溶媒としてメタノールを加えた。ゴム製セプタムを用いて反応フラスコにふたをし、窒素吸入口から窒素流を導入した。次いで、シリコン油浴を備えたホットプレートを用いて反応フラスコを６０℃で６６時間加熱した。次いでポリマーをメタノール（２回）、１Ｍ塩酸、１Ｍ塩化ナトリウム（２回）、そして水（３回）で洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１６０】
【表１２−１】
0005865847.tif 000090
【表１２−２】
0005865847.tif 000091
【０１６１】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１６２】
【表１３】
0005865847.tif 000092
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６３】
実施例１２：中性配位子によるポリ（アリルアミン）（エピクロロヒドリン架橋）の修飾
７％エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）で架橋されたポリ（アリルアミン塩酸塩）の粉砕ゲルを、溶質のｐＨが約１２〜１４に達するまで１Ｍ水酸化ナトリウムで処理することにより脱プロトン化した。次いで、溶質のｐＨが約７〜８に戻るまでポリマーを水で十分に洗浄した。次いで、この物質を凍結乾燥させた。
【０１６４】
長鎖の疎水性配位子を有するより大規模な動物試料を調製するために、脱プロトン化したポリ（アリルアミン）を４０ｍＬのバイアルに量り分けて入れた。これにメタノールを加え、次いで、配位子（ｎ−オクチル配位子としてブロモオクタン、ｎ−デシル配位子としてブロモデカン、ｎ−ドデシル配位子としてブロモドデカン、５−（２−（４−ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル配位子としてＮ−（２−（５−ブロモペンタンアミド）エチル）−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル配位子として１−（１０−ブロモデシル）ピリジニウム、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル配位子としてＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−ブロモペンタンアミド）をメタノールに溶かした２０％溶液を加えた。バイアルを密閉し、混合物を５００ｒｐｍの高速で攪拌しながら５０時間加熱して、５５℃にした。得られたポリマーをメタノール、次いで１Ｍ塩化ナトリウム（２回）、次いで水（３回）で洗浄した。一部の試料は、上記プロトコル用いてさらに脱プロトン化した。
【０１６５】
Ｃ−１０ピリジニウムまたは両親媒性配位子を有するより大規模の動物試料を調製するために、メタノール（２５重量％）またはＮＭＰ（５重量％）中で反応を行い、それぞれ６５℃または８０℃に加熱した。得られたポリマーを前の試料と同様に洗浄した。
【０１６６】
【表１４】
0005865847.tif 000093
＊脱プロトン化した試料
【０１６７】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合親和性および結合能を、アッセイＡおよびアッセイＢにより判定した。ｉｎ  ｖｉｖｏハムスターモデルでは、糞便の胆汁酸を測定し、胆汁酸結合のポリマー１グラム当たりの保持の尺度として使用した。その結果を下の表に報告する。
【０１６８】
【表１５−１】
0005865847.tif 000094
【表１５−２】
0005865847.tif 000095
†脱プロトン化した試料
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６９】
実施例１３：配位子によるポリ（アリルアミン）ポリマーの修飾
ポリ（アリルアミン）（ＭＷ１５，０００）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶かした２５重量％溶液を４０ｍＬのバイアルに加えた。これに架橋剤（１，１０−ジブロモデカン（ＤＢＤ）または１，１２−ジブロモドデカン（ＤＢＤＤ））の５０重量％溶液を加えた。バイアルを密閉し、混合物を５００ＲＰＭの高速で攪拌しながら、１８時間加熱して８０℃にした。得られたゲルをメタノール中で粉砕した後、メタノール（２回）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１回）、次いで水、１０重量％ＮＨ４ＯＨ、次いで水（３回）で洗浄した。得られたポリマーを凍結乾燥させて粘着性ポリマーを得た。
【０１７０】
乾燥ポリマーを４０ｍＬのバイアルに量り取った。次いでこれにＮＭＰ、次いで、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−ブロモペンタンアミドをＮＭＰに溶かした２０重量％溶液を加えた。バイアルを密閉し、５００ＲＰＭで攪拌しながら、８０℃で１８時間加熱した。得られたポリマーを前の試料と同様に洗浄した。
【０１７１】
【表１６】
0005865847.tif 000096
【０１７２】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合親和性および結合能を、アッセイＡおよびアッセイＢにより判定した。ｉｎ  ｖｉｖｏハムスターモデルでは、糞便の胆汁酸を測定し、胆汁酸結合のポリマー１グラム当たりの保持の尺度として使用した。その結果を下の表に報告する。
【０１７３】
【表１７】
0005865847.tif 000097
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１７４】
実施例１４：配位子によるポリエチレンイミン（エピクロロヒドリン架橋）の修飾
５Ｌの反応器中でポリエチレンイミン（ＭＷ２５，０００）、水、ＨＣｌ（濃度３７％の水溶液）、Ｐｏｌｙｓｔｅｐ  Ａ−１６（分岐ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）およびトルエンを混合することにより、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）ビーズを反応器内で調製した。反応物を１２５ＲＭＰで３０分間、窒素雰囲気下で攪拌した。次いで、トルエン中４０重量％のエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を３０分間にわたって加えた。架橋剤をすべて添加した後、反応器の温度を８０℃に上げて１８時間維持した。反応物を冷却し、ビーズをメタノール（３回）、水（３回）、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、ｐＨが約７〜８になるまで水で洗浄した。次いで、ビーズを凍結乾燥させた。
【０１７５】
【表１８】
0005865847.tif 000098
【０１７６】
配位子で修飾されたビーズを調製するために、ビーズを１００ｍＬの広口びんに量り取った後、これにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、次いでＤＭＦに溶かした配位子（ナフタレンメチル配位子として（クロロメチル）ナフタレン、または３−フェニルプロピル配位子として１−ブロモ−３−フェニルプロパン）の２５重量％溶液を加えた。反応物を密閉し、３００ＲＰＭで攪拌しながら８０℃で１８時間加熱した。反応物をメタノール（２回）、１Ｍ塩酸、１Ｍ塩化ナトリウム（２回）、そして水（３回）で洗浄した後、凍結乾燥器内で乾燥させた。
【０１７７】
【表１９】
0005865847.tif 000099
【０１７８】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合親和性および結合能を、アッセイＡおよびアッセイＢにより判定した。ｉｎ  ｖｉｖｏハムスターモデルでは、糞便の胆汁酸を測定し、胆汁酸結合のポリマー１グラム当たりの保持の尺度として使用した。その結果を下の表に報告する。
【０１７９】
【表２０】
0005865847.tif 000100
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１８０】
実施例１５：永久に荷電したジハロビスピペリジニウム架橋剤を用いた架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーの合成
ホットプレート攪拌機を備えた２４ウェルの並行合成反応器を用いて、１４ｍｌのガラス試験管中で反応を行った。ポリ（アリルアミン）ポリマーをメタノールに溶解させて１７重量％溶液にした後、マイクロピペットを用いて１４ｍｌの試験管に分注した。永久に荷電したジハロビスピペリジニウム架橋剤（４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（８−ブロモオクチル）−１−メチルピペリジニウム（ＴＭＢＭＰ−ＤＢＯ）または４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（３−ブロモプロピル）−１−メチルピペリジニウム（ＴＭＢＭＰ−ＢＤＰ））をメタノールに溶解させて５０重量％溶液にした後、マイクロピペットを用いて１４ｍｌの試験管に加えた。反応混合物を攪拌しながら、６０℃で１８時間加熱した。形成された架橋ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール（２回）、１Ｍ塩酸、そして水（３回）で洗浄し、乾くまで凍結乾燥させた。
【０１８１】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１８２】
【表２１−１】
0005865847.tif 000101
【表２１−２】
0005865847.tif 000102
【０１８３】
【表２２】
0005865847.tif 000103
【０１８４】
実施例１６：架橋モノマーの合成
【化４２】
0005865847.tif 000104
４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（３−ブロモプロピル）−１−メチルピペリジニウム（ＴＭＢＭＰ−ＢＤＰ）：
丸底フラスコにジブロモプロパン４２．３４ｇ（０．２１ｍｏｌ）およびメタノール２０ｍＬを量り取った。フラスコを１５〜２０分間加熱し、５５℃にした。次いで、この溶液に４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）１０．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、除熱して室温まで冷却することにより反応を停止させた。反応溶液をアセトン：ヘキサン（３：１）溶液中で沈殿させた後、ろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収率は９０％を上回った。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０１８５】
【化４３】
0005865847.tif 000105
４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（８−ブロモオクチル）−１−メチルピペリジニウム（ＴＭＢＭＰ−ＤＢＯ）：
丸底フラスコにジブロモオクタン３４．２２ｇ（０．１２６ｍｏｌ）およびメタノール２０ｍＬを量り取った。フラスコを１５〜２０分間加熱し、５５℃にした。次いで、この溶液に４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）１０．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、除熱して室温まで冷却することにより反応を停止させた。反応溶液をアセトン：ヘキサン（３：１）溶液中で沈殿させた後、ろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収率は９０％を上回った。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０１８６】
実施例１７：中性配位子を有するポリエチレンアミンの合成
５Ｌの反応器中でポリエチレンイミン（ＭＷ２５，０００）、水、ＨＣｌ（濃度３７％の水溶液）、Ｐｏｌｙｓｔｅｐ  Ａ−１６（分岐ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）およびトルエンを混合することにより、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）ビーズを反応器内で調製した。反応物を１２５ＲＭＰで３０分間、窒素雰囲気下で攪拌した。次いで、これにトルエン中４０重量％のエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を３０分間にわたって加えた。架橋剤をすべて添加した後、反応器の温度を８０℃に上げて１８時間維持した。反応物を冷却し、ビーズをメタノール（３回）、水（３回）、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、ｐＨが約７〜８になるまで水で洗浄した。次いで、ビーズを凍結乾燥させた。
【０１８７】
【表２３】
0005865847.tif 000106
【０１８８】
配位子で修飾されたビーズを調製するために、ビーズを１００ｍＬの広口びんに量り取り、ＤＭＦを加えた後、ＤＭＦに溶かした配位子の２５重量％溶液を加えた。反応物を密閉し、３００ＲＰＭで攪拌しながら８０℃で１８時間加熱した。反応物をメタノール（２回）、１Ｍ塩酸、１Ｍ  ＮａＣｌ（２回）、そして水（３回）で洗浄した後、凍結乾燥器内で乾燥させた。
【０１８９】
【表２４】
0005865847.tif 000107
【０１９０】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合親和性および結合能を、アッセイＡおよびアッセイＢにより判定した。ｉｎ  ｖｉｖｏハムスターモデルでは、糞便の胆汁酸を測定し、胆汁酸結合のポリマー１グラム当たりの保持の尺度として使用した。その結果を下の表に報告する。
【０１９１】
【表２５】
0005865847.tif 000108
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１９２】
実施例１８：１−アルキルメチルピロリジン配位子の合成
オーバーヘッド攪拌機を装着した三口フラスコにジブロモアルカン（０．３ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液が３Ｍになるようにアセトンを加えた。１−メチルピロリジン溶液（０．０３ｍｏｌ）をアセトンに溶解させて２Ｍ溶液にした。これをフラスコに加え、反応物を５５℃で一晩攪拌した。単離方法は生成物の形態によって異なり、例えば、生成物が溶液からの沈殿物であれば、固体をろ過してアセトンで洗浄し、また生成物が油であれば、アセトンを真空除去し、そして生成物をともに、シリカゲル５００ｇとＣＨ２Ｃｌ２：メタノールとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体までの種々の物質の６０〜７０％の範囲であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０１９３】
実施例１９：１，３−ジアルキルイミダゾリウムブロミド配位子で修飾されたポリマーの合成
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルの水酸化ナトリウム溶液で中和した。このポリアミン溶液に、１，３−ジアルキルイミダゾリウムブロミドをメタノールに溶かした溶液を適当な量だけ加えた。混合物を２４時間加熱して、７５℃にした。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルにメタノール洗浄（２×）、０．５Ｍ塩酸洗浄、そして水洗浄（２×）を行って洗浄した。各洗浄は、ゲルを３０分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカント除去し、洗浄溶媒を加えるという工程で構成されていた。最後の水洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
【０１９４】
実施例２０：１−アルキル−３−（１−ブロモアルキル）イミダゾリウムブロミドの合成
オーバーヘッド攪拌機を装着した三口フラスコにジブロモアルカン（０．３ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液が３Ｍになるようにアセトンを加えた。アルキルイミダゾール（０．０３ｍｏｌ）をアセトンに溶解させて２Ｍ溶液にした。これをフラスコに加え、反応物を４５〜５０℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物を、シリカゲル５００ｇと９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：メタノールとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体までの種々の物質の６０〜７０％の範囲であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０１９５】
実施例２１：１−ブロモデシル−Ｎ−ピリジニウムブロミドの合成
激しく攪拌されている１，１０−ジブロモデカン（３３７．２ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ピリジンのアセトン溶液（５０体積％；１６．２ｍＬ；０．１ｍｍｏｌ）を３０℃で５時間にわたって滴加した。添加終了後、混合物を１８時間加熱して、４５℃にした。反応混合物を少し冷却させ、得られた白色沈殿をブフナー漏斗（Ｂｕｃｈｎｅｒｆｕｎｎｅｌ)でろ過した。生成物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で十分に洗浄し、真空乾燥させた。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０１９６】
実施例２２：ブロモデシル（メチルイミダゾリウム）ヒドロブロミドの調製
乾いた２５０ｍＬのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ)に磁気攪拌子、滴下漏斗を備え付け、ゴム製セプタムで密閉した。ジブロモデカン（７３．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させてフラスコに加えた。混合物を油浴中で５５℃に加熱し、１−メチルイミダゾール（４．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を窒素流下、滴下漏斗でフラスコ上部から９０分間にわたって加えた。添加後、反応物を５５℃で６時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をヘキサン１５０ｍＬおよび酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、分液漏斗に入れた。最下層を取り出し、カラムクロマトグラフィーによりシリカ（ジクロロメタン／メタノール、９：１（ｖ／ｖ））で精製した。収率：６８％。
【０１９７】
実施例２３：トリプタミン配位子：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−クロロペンタンアミド
【化４４】
0005865847.tif 000109
ジクロロメタン１００ｍＬに２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５．１０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７．２３ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）を溶かした溶液を、氷浴中で４℃に冷却した。５−クロロ−バレロイルクロリド（４．２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させて、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は４℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、そしてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１５％のメタノール）により精製した。純生成物（７．９ｇ）が黄色固体として得られた（８９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ２７９．１３，ｆｏｕｎｄ２７９．１６。この合成は、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを適当なアミン反応物に置き換えることにより、他のアミノ酸系配位子を作製するために用いることができる（例えば、３−メチルブタン−１−アミンを用いてＬｅｕ系配位子を作製する）。
【０１９８】
本発明の要素またはその好適な実施形態（１つまたは複数）を挿入する際に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ（前記）」は、１つ以上の要素が存在することを意味するものとする。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包括的であり、また記載されている要素以外にさらなる要素が存在し得ることを意味するものとする。
【０１９９】
以上のことを考慮すれば、本発明のいくつかの目的が達成され、また他の有利な結果が得られることがわかるであろう。
【０２００】
本発明の範囲を逸脱することなく上記ポリマー、医薬組成物および治療方法に各種変更を加えることが可能であるため、上の記載事項に含まれる事柄および添付図面（１つまたは複数）に示される事柄はすべて、例示的なものとして解釈され、限定する意味で解釈されないものとする。