(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；パーキンソン病；ハンチントン病；およびＣｏＱ１０欠損症からなる群より選択されるミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全に関連する症状を処置するか、予防するかまたは抑制するための組成物であって、該組成物は、１つ以上の式Ｉの化合物：
【化１４】
0006045494.tif 000024
（式中、
Ｒは、水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（ＣＨ２）０〜５−ＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ただし、Ｒ３およびＲのうちの一方が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、他方は、水素でなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化１００】
0006045494.tif 000025
なく；
ここで、各「アルキル」は独立して、指定の炭素原子数を有する飽和脂肪族直鎖基、飽和脂肪族分枝鎖基もしくは飽和脂肪族環式基、またはそれらの組み合わせを指す）または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、ナフトキノール型、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２】
Ｒが：
−（ＣＨ２）０〜５−ＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物：
【化１０１】
0006045494.tif 000026
（式中、
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり；
Ｒ３ｃは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；
または任意のそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、ナフトキノール型、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、ナフトキノン型である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、以下：
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−イソペンチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−ペンチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−プロピルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン；
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン；
２−エチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
ナフタレン−１，４−ジオン；
および任意のそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、以下：
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−エチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−ペンチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−プロピルナフタレン−１，４−ジオン；
および任意のそれらの結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物
からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全が、ハンチントン病である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全が、レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；ＣｏＱ１０欠損症；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年８月６日に出願された米国仮特許出願第６１／４０１，０４４号の優先権の利益を主張する。これにより、この出願の全内容は、本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本願は、ミトコンドリア障害（例えば、フリードライヒ運動失調；レーベル遺伝性視神経障害；優性視神経萎縮；カーンズ・セイヤー症候群；リー症候群；およびＭＥＬＡＳ）に起因する疾患の処置、予防または抑制に有用な組成物および方法；ならびにそのような処置を必要とする被験体において式Ｉのナフトキノンを用いてエネルギーバイオマーカーを調節するために有用な組成物および方法を開示する。本願は、通常ビタミンＫと呼ばれるナフトキノンに関しない。
【背景技術】
【０００３】
背景
ミトコンドリアは、真核細胞内の細胞小器官であり、俗に上記細胞の「発電所」と称される。その主な機能の１つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、上記細胞内でエネルギー「通貨」またはエネルギー担体として機能するものであり、真核細胞は、そのＡＴＰの大部分を、ミトコンドリアが行う生化学的プロセスから得る。これらの生化学的プロセスは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）を生成するクエン酸回路（トリカルボン酸回路またはクレブズ回路）およびＮＡＤＨ＋Ｈ＋が酸化されてＮＡＤ＋に戻る酸化的リン酸化を含む。（このクエン酸回路は、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちＦＡＤもＦＡＤＨ２に還元し；ＦＡＤＨ２もまた酸化的リン酸化に関与する）。
【０００４】
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出される電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として知られる一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩおよび複合体ＩＶ）に受け継がれる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。この鎖の最後にある複合体ＩＶは、電子を酸素に伝達し、その酸素は水に還元される。これらの電子がその複合体を横断する際に放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横断するプロトン勾配を作り出すために使用され、それにより、内膜を横断する電気化学ポテンシャルが生じる。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと直接会合しない）は、電気化学勾配によって蓄積されたエネルギーを用いてＡＤＰをＡＴＰに変換する。
【０００５】
ミトコンドリア機能不全は、様々な病態に関与する。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムの変異または欠失に起因する。上記細胞内のミトコンドリアの作業閾値の均衡（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）に欠陥がある場合、および組織内のそのような細胞の作業閾値の均衡が、欠陥のあるミトコンドリアを有する場合、組織または器官の機能不全の症状が生じ得る。実際に、任意の組織が影響を受け得、種々の組織が関わる程度に応じて、多種多様の症状が存在し得る。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮（ＤＯＡ）、ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、リー症候群および呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病が、神経変性疾患、脳卒中、失明、難聴、糖尿病および心不全をはじめとした加齢亢進（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｇｉｎｇ）の徴候および症状を表す小児に関わる。
【０００６】
フリードライヒ運動失調は、フラタキシンタンパク質のレベルの低下によって引き起こされる、常染色体劣性の神経変性および心臓変性（ｃａｒｄｉｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）の障害である。この疾患は、進行性の随意運動協調性の喪失（運動失調）および心合併症を引き起こす。症状は、代表的には小児期に発症し、患者が年を取るにつれて、その疾患は次第に悪化する；運動障害のせいで、最終的に患者は車いす生活になる。
【０００７】
レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）は、平均して２７〜３４歳に起きる失明を特徴とする疾患である。他の症状（例えば、心臓の異常および神経学的合併症）も生じることがある。
【０００８】
ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、それ自体は、乳児、小児または若年成人に現れ得る。嘔吐および発作に伴う脳卒中は、最も重大な症状の１つであり；脳のある特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害が、虚血性脳卒中で生じるような血流の障害ではなく、細胞死および神経病変に関わっていると想定される。
【０００９】
赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる珍しい筋障害の群のうちの１つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝物質の欠陥が、エネルギーを放出する細胞構造の一部（ミトコンドリア）に起因する障害である。これは、脳および筋肉の機能不全（脳筋症）を引き起こし得る。このミトコンドリアの欠陥ならびに「赤色ぼろ線維」（顕微鏡下で観察したときの組織の異常）は、常に存在する。ＭＥＲＲＦ症候群の最も特徴的な症状は、一般に、四肢または全身に影響し得る突発性で短期の痙動、痙縮である、ミオクローヌス発作である。発話困難（構音障害）、視神経萎縮、低身長、聴力損失、認知症および眼の不随意痙動（眼振）も生じることがある。
【００１０】
リー症候群は、中枢神経系の変性を特徴とする珍しい遺伝性の神経代謝障害であり、その症状は、通常、３ヶ月から２歳の間に発症し、急激に進行する。ほとんどの小児では、最初の徴候は、吸乳力が弱いこと、ならびに首がすわらないことおよび運動技能が低いことであり得る。これらの症状は、食欲不振、嘔吐、短気、泣き続けること（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｃｒｙｉｎｇ）および発作を伴うことがある。その障害が進行するにつれて、症状は、全身衰弱、筋緊張の欠如および乳酸アシドーシスのエピソードも含むことがある（これらによって、呼吸器および腎臓の機能の障害に至り得る）。心臓の問題も起き得る。リー症候群は、複合体ＩＶに影響する変異に起因する。これらの変異には、ミトコンドリアでコードされるＭＴＣＯ３；核でコードされるＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＳＣＯ２、ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶの構築に関わる）およびＴＡＣＯ１が含まれる；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｄｉｓｐｏｍｉｍ．ｃｇｉ？ｉｄ＝２５６０００を参照のこと。
【００１１】
コエンザイムＱ１０欠損症は、運動失調、発作または精神遅滞によって現れ、腎不全に至る、運動不耐（ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）および反復性の尿中ミオグロビンを伴うミオパシー（非特許文献１）、小児期発症小脳性運動失調および小脳萎縮（非特許文献２および非特許文献３）；ならびにネフローゼを伴う乳児脳筋症などの症候群を含む呼吸鎖障害である。ＣｏＱ１０欠損症を有する患者の筋肉ホモジネートの生化学的測定から、呼吸鎖複合体ＩおよびＩＩ＋ＩＩＩの極度に低い活性が示されたが、複合体ＩＶ（ＣＯＸ）は、中程度に低下していた（非特許文献４）。
【００１２】
複合体Ｉ欠損症またはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼＮＡＤＨ−ＣｏＱレダクターゼ欠損症は、以下の３つの主要な形態に分類される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）発達遅延、筋力低下、心臓疾患、先天性乳酸アシドーシスおよび呼吸不全を特徴とする致死性乳児多系統（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）障害；（２）運動不耐または脱力として現れる、小児期または成人期に発症するミオパシー；および（３）小児期または成人期に発症し得、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調、聴力損失、色素性網膜症、感覚ニューロン障害および制御不能運動をはじめとした症状および徴候の様々な組み合わせからなるミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳを含む）。
【００１３】
複合体ＩＩ欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症を含む症状および様々な発現（成長障害、発達遅延、緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調、ミオクローヌスおよび乳酸アシドーシスを含む）を伴う呼吸鎖障害である。
【００１４】
複合体ＩＩＩ欠損症またはユビキノン−シトクロムＣオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の４つの主要な形態に類別される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）致死性乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、緊張低下、ジストロフィー性の姿勢、発作および昏睡；（２）後に（小児期から成人期に）発症する脳筋症：脱力、低身長、運動失調、認知症、聴力損失、感覚ニューロン障害、色素性網膜症および錐体徴候の様々な組み合わせ；（３）脱力定着に進む運動不耐を伴うミオパシー；および（４）乳児組織球様心筋症。
【００１５】
複合体ＩＶ欠損症またはシトクロムＣオキシダーゼ欠損症は、以下の２つの主要な形態に類別される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）代表的には生後６〜１２ヶ月は正常であり、次いで、発達退行、運動失調、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニー、錐体徴候、呼吸器の問題および高頻度の発作を示す、脳筋症；ならびに（２）主要な２つの異形を有するミオパシー：（ａ）致死性乳児ミオパシー（生後すぐに発症し、緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全および腎臓の問題を伴うことがある）：および（ｂ）良性乳児ミオパシー（生後すぐに発症し、緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが（その小児が生存している場合）その後、自然に改善することがある）。
【００１６】
複合体Ｖ欠損症またはＡＴＰシンターゼ欠損症は、緩徐な進行性のミオパシーなどの症状を含む呼吸鎖障害である。
【００１７】
ＣＰＥＯまたは慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚性ミオパシー（ｖｉｓｕａｌ  ｍｙｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性または中枢神経系の機能不全などの症状を含む呼吸鎖障害である。
【００１８】
カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）は、（１）２０歳未満のヒトにおける代表的な発症；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性を含む三つ組の特徴を特徴とするミトコンドリア病である。さらに、ＫＳＳは、心伝導障害、小脳性運動失調および脳脊髄液（ＣＳＦ）の高いタンパク質レベル（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）を含み得る。ＫＳＳに関連するさらなる特徴としては、ミオパシー、ジストニー、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延または低身長および副甲状腺機能低下症）、両側性感音難聴、認知症、白内障および近位尿細管性アシドーシスが挙げられ得る。
【００１９】
遺伝性の欠陥のあるミトコンドリアが関わる先天性障害に加えて、後天性のミトコンドリア機能不全は、疾患、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のような加齢に関連する神経変性障害に関与する。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞変異の出現率は、年齢とともに指数関数的に上昇し；高齢者では呼吸鎖活性の低下が広く見られる。ミトコンドリア機能不全は、興奮毒性の（ｅｘｃｉｔｏｘｉｃ）ニューロン損傷（例えば、脳血管の偶発症候、発作および虚血に関連するもの）にも関係づけられている。
【００２０】
最近の研究から、自閉症を有する２０パーセントもの患者が、ミトコンドリア病のマーカーを有することが示唆された（Ｓｈｏｆｆｎｅｒ，Ｊ．ｔｈｅ  ６０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｈｉｃａｇｏ，Ａｐｒｉｌ  １２−１９，２００８；非特許文献５；および非特許文献６）。
【００２１】
遺伝的なミトコンドリアの変異は、聴力損失とも相関している。これは、非症候性進行性感音難聴（ＳＮＨＬ）を有する家系にミトコンドリアＤＮＡ変異が存在することによって証明されており（非特許文献７；および非特許文献８）、培養された聴細胞のインビトロ系のモデルにおいて、シスプラチン誘導性アポトーシスにおけるミトコンドリア経路の関与が示唆されている。
【００２２】
これらのミトコンドリア病に罹患している患者が利用可能な処置は、ほとんどない。最近、イデベノンという化合物が、フリードライヒ運動失調の処置のために提案された。イデベノンの臨床効果は、比較的中程度であるが、ミトコンドリア病の合併症は、非常に重篤であり得るので、有用性に限りがある治療であってもその疾患を未処置のまま推移させるよりも好ましい。ＭｉｔｏＱという別の化合物が、ミトコンドリア障害を処置するために提案されている（特許文献１を参照のこと）；ＭｉｔｏＱについての臨床結果は、まだ報告されていない。コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミン補給物の投与は、ＫＳＳの個別の症例において、一過性の有益な効果しか示さなかった。ＣｏＱ１０の補給は、様々な結果を伴うＣｏＱ１０欠損症の処置のためにも使用されている。
【００２３】
エネルギーの生物学的産生を調整することができることは、上に記載された疾患の範囲を超える用途がある。他の様々な障害が、最適未満のレベルのエネルギーバイオマーカー（時折、エネルギー機能の指標とも称される）（例えば、ＡＴＰレベル）を生じ得る。１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節して上記患者の健康を改善するためにも、これらの障害に対する処置が必要である。他の用途では、疾患に罹患していない個体においてある特定のエネルギーバイオマーカーをその正常値から離れた値に調節することが望ましい場合がある。例えば、ある個体が、極度に力の必要な仕事を行っている場合、その個体におけるＡＴＰのレベルを上げることが望ましい場合がある。
【００２４】
したがって、ミトコンドリア障害を効果的に処置する必要性が大いにあり、それはまだ満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第７，１７９，９２８号明細書
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｄｉ  Ｍａｕｒｏら（２００５）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１５：３１１−３１５
【非特許文献２】Ｍａｓｕｍｅｃｉら（２００１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５６：８４９−８５５
【非特許文献３】Ｌａｍｐｅｒｔｉら（２００３）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６０：１２０６：１２０８
【非特許文献４】Ｇｅｍｐｅｌら（２００７）Ｂｒａｉｎ，１３０（８）：２０３７−２０４４
【非特許文献５】Ｐｏｌｉｎｇ，ＪＳら、Ｊ．ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８，２１（２）１７０−２
【非特許文献６】Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｔｅｃｈ．（２００８）４，２０８−２１７
【非特許文献７】Ｂｅｒｒｅｔｉｎｉｎ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．（２００８）２８．４５−５９
【非特許文献８】Ｄｅｖａｒｊａｎら、Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００２）１７４，４５−５４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
発明の開示
本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状の処置、予防もしくは抑制の方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、治療有効量または有効量の本明細書中に記載されるような１つ以上の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００２８】
１つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物：
【００２９】
【化１】
0006045494.tif 000002
（式中、
Ｒは、水素；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）０〜１９−ＣＨ３；−（（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３））１〜２０−ＣＨ３；
【００３０】
【化２】
0006045494.tif 000003
からなる群から選択され、
＊は、Ｒへの結合点を示し；
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０〜１２であり、ここで、ｎが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
ｍは、１〜１２であり、ここで、ｍが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよいが；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、かつＲ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、Ｒは、水素でも
【００３１】
【化３】
0006045494.tif 000004
でもない）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（式中、
Ｒは、−（ＣＨ２）０〜１９−ＣＨ３、−（（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３））１〜２０−ＣＨ３；
【００３３】
【化４】
0006045494.tif 000005
からなる群から選択され、
＊は、Ｒへの結合点を示し；
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０〜１２であり、ここで、ｎが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
ｍは、１〜１２であり、ここで、ｍが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよいが；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、かつＲ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、Ｒは、水素でも
【００３４】
【化５】
0006045494.tif 000006
でもない）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００３５】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メトキシであり、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。他の実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。他の実施形態において、ｍは、３である。いくつかの実施形態において、ｎは、３である。他の実施形態において、ｍは、４である。いくつかの実施形態において、ｎは、４である。他の実施形態において、ｍは、５である。いくつかの実施形態において、ｎは、５である。他の実施形態において、ｍは、６である。いくつかの実施形態において、ｎは、６である。他の実施形態において、ｍは、７である。いくつかの実施形態において、ｎは、７である。他の実施形態において、ｍは、８である。いくつかの実施形態において、ｎは、８である。他の実施形態において、ｍは、９である。いくつかの実施形態において、ｎは、９である。他の実施形態において、ｍは、１０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１０である。他の実施形態において、ｍは、１１である。いくつかの実施形態において、ｎは、１１である。他の実施形態において、ｍは、１２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１２である。
【００３６】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、ＲおよびＲ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、ＲおよびＲ３は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、Ｒ３は、メトキシである。別の実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、ＲおよびＲ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素であり、ＲおよびＲ３は、メトキシである。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状を処置するか、予防するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の式Ｉの１つ以上の化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、それらの化合物の少なくとも１つは、式Ｉａの化合物：
【００３８】
【化６】
0006045494.tif 000007
（式中、
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり得、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎ’は、０〜１２であり、ここで、ｎ’が、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよい）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、方法を包含する。
【００３９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３ａは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、互いに独立して、メトキシであり、Ｒ３ａは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、メトキシであり、Ｒ３ａは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３ａは、水素である。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、互いに独立して、メトキシであり、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態において、ｎ’は、１である。他の実施形態において、ｎ’は、２である。他の実施形態において、ｎ’は、３である。他の実施形態において、ｎ’は、４である。他の実施形態において、ｎ’は、５である。他の実施形態において、ｎ’は、６である。他の実施形態において、ｎ’は、７である。他の実施形態において、ｎ’は、８である。他の実施形態において、ｎ’は、９である。他の実施形態において、ｎ’は、１０である。他の実施形態において、ｎ’は、１１である。他の実施形態において、ｎ’は、１２である。別の実施形態において、破線で示される結合は、すべての単位において単結合である。別の実施形態において、破線で示される結合は、すべての単位において二重結合である。
【００４０】
本発明は、ビタミンＫ化合物に関しない。すべての実施形態において、式Ｉの化合物は、ビタミンＫ２化合物ではない。すべての実施形態において、式Ｉの化合物は、ビタミンＭＫ−２、ビタミンＭＫ−３、ビタミンＭＫ−４、ビタミンＭＫ−５、ビタミンＭＫ−６、ビタミンＭＫ−７、ビタミンＭＫ−８、ビタミンＭＫ−９、ビタミンＭＫ−１０、ビタミンＭＫ−１１、ビタミンＭＫ−１２およびビタミンＭＫ−１３から選択されない。すべての実施形態において、破線で示される結合が単結合である式Ｉの化合物は、フィロキノンとしても知られるビタミンＫ１ではない。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の式Ｉａの化合物を被験体に投与する工程を含むが、ただし、上記化合物は、ビタミンＫでも任意のその形態でもない、方法を包含する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、以下：
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６−ジエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６−ジエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−（−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサ−２，６，１０，１４，１８，２２−ヘキサエン−１−イル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（−３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチルオクタコサ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６−ヘプタエン−１−イル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；および
２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサ−２，６，１０，１４，１８，２２−ヘキサエン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
から選択される有効量の１つ以上の式Ｉまたは式Ｉａの化合物または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法をさらに包含する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、それらの化合物の少なくとも１つは、式Ｉｂの化合物：
【００４４】
【化７】
0006045494.tif 000008
（破線によって示される結合は、すべての存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じかまたは異なり；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、互いに独立して、水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は、１〜１２であり、ここで、ｍ’が、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよい）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、方法を包含する。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素であり、Ｒ３ｂは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３ｂは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、互いに独立して、メトキシであり、Ｒ３ｂは、メチルである。いくつかの実施形態において、ｍ’は、１である。他の実施形態において、ｍ’は、２である。他の実施形態において、ｍ’は、３である。他の実施形態において、ｍ’は、４である。他の実施形態において、ｍ’は、５である。他の実施形態において、ｍ’は、６である。他の実施形態において、ｍ’は、７である。他の実施形態において、ｍ’は、８である。他の実施形態において、ｍ’は、９である。他の実施形態において、ｍ’は、１０である。他の実施形態において、ｍ’は、１１である。他の実施形態において、ｍ’は、１２である。別の実施形態において、破線によって示される結合は、すべての単位において二重結合である。別の実施形態において、破線によって示される結合は、すべての単位において単結合である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉｂの化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、上記化合物は、以下の式：
【００４７】
【化８】
0006045494.tif 000009
を有する２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオンまたは任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、方法を包含する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉｂの化合物を被験体に投与する工程を包含し、ここで、上記化合物は、２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン：
【００４９】
【化９】
0006045494.tif 000010
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、方法を包含する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉｂの化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、上記化合物は、２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン：
【００５１】
【化１０】
0006045494.tif 000011
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、方法を包含する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉｂの化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、上記化合物は、２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン：
【００５３】
【化１１】
0006045494.tif 000012
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、方法を包含する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、以下：
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−６−エン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−６−エン−１−イル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−６−エン−１−イル）−６，７−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−６−エン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチル）−６，７−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−（３−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチル）ナフタレン−１，４−ジオン；
から選択される有効量の１つ以上の式Ｉもしくは式Ｉｂの化合物または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法をさらに包含する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉｃの化合物：
【００５６】
【化１２】
0006045494.tif 000013
（式中、
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ｃは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
または任意のそのプロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、エチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、プロピルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、ブチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、ペンチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、水素であり、Ｒ３ｃは、ヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３ｃは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、互いに独立して、メトキシであり、Ｒ３ｃは、メチルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、以下：
２−エチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−エチル−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−エチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−プロピルナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−プロピルナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−プロピルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−ペンチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−ペンチルナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−ペンチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘプチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘプチル−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘプチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−オクチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−オクチルナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−オクチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−ノニルナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−ノニルナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−ノニルナフタレン−１，４−ジオン；
２−デシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−デシル−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−デシル−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン
から選択される有効量の１つ以上の式Ｉまたは式Ｉｃの化合物を被験体に投与する工程を含む、方法をさらに包含する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉｄの化合物：
【００６０】
【化１３】
0006045494.tif 000014
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、互いに独立して、水素；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ｄは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
または任意のそのプロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ３ｄは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ３ｄは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、水素であり、Ｒ３ｄは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、水素であり、Ｒ３ｄは、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３ｄは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、互いに独立して、メトキシであり、Ｒ３ｄは、メチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、以下：
２−イソペンチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−イソペンチル−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−イソペンチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクチル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクチル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７−ジメチルオクチル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２，６，７−トリメチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコシル）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコシル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコシル）−６，７−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコシル）−３，６，７−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン
から選択される有効量の１つ以上の式Ｉまたは式Ｉｄの化合物を被験体に投与する工程を含む、方法をさらに包含する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害を処置する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、以下：
２，３，−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン；および
ナフタレン−１，４−ジオン；
から選択される有効量の１つ以上の式Ｉの化合物または任意のその塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００６４】
上記の方法のいずれかにおいて、本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状を処置するか、予防するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物および許容され得るキャリア、賦形剤またはビヒクルを被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。
【００６５】
上記の方法のいずれかにおいて、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；他の筋障害；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；広汎性発達障害または聴力損失からなる群から選択され得る。
【００６６】
別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群から選択され得る。
【００６７】
上記の方法のいずれかにおいて、本発明は、後天性のミトコンドリア機能不全（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のような加齢に関連する神経変性障害、脳血管の偶発症候、発作および虚血に関連する障害）に起因する疾患の症状を処置するか、予防するかまたは抑制する方法も包含する。上記の方法のいくつかにおいて、本発明は、自閉症および広汎性発達障害の症状を処置するか、予防するかまたは抑制する方法も包含する。上記の方法のいくつかにおいて、本発明は、感音難聴などの聴覚障害を処置するか、予防するかまたは抑制する方法も包含する。
【００６８】
１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法についての上記の方法のいずれかにおいて、上記エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱＯＸ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐容能；および無酸素性作業閾値からなる群から選択され得る。
【００６９】
上記の方法のいずれかにおいて、上記被験体は、ミトコンドリア病を有する被験体；力の必要な活動もしくは長期間の肉体活動を行う被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟新生児；極度の環境に曝された被験体；高温環境に曝された被験体；低温環境に曝された被験体；平均未満の酸素含有量の環境に曝された被験体；平均より高い二酸化炭素含有量の環境に曝された被験体；平均レベルより高い大気汚染の環境に曝された被験体；肺疾患を有する被験体；平均より低い肺気量を有する被験体；結核患者；肺がん患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；疾病から回復しつつある被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；高齢の被験体；エネルギー低下を起こしている高齢の被験体；および慢性疲労に苦しんでいる被験体；慢性疲労症候群に苦しんでいる被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの増大の恩恵を受け得る、急性的に、慢性的にもしくは継続的にエネルギーを要求している他の被験体からなる群から選択され得る。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、有効量の１つ以上の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物を投与することによって、ミトコンドリア障害を処置するか、予防するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法を包含する。
【００７１】
上述の実施形態のいずれかを含む他の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；他の筋障害；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経学的疾患；癲癇；遺伝性疾患；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；および加齢に関連する疾患からなる群から選択される。
【００７２】
上述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群から選択される。
【００７３】
上述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、優性視神経萎縮（ＤＯＡ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、パーキンソン病である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、リー症候群である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、ＳＵＲＦ１変異を有するリー症候群である。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、ハンチントン病に関与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、パーキンソン病に関与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、脳血管の偶発症候、発作および虚血に関連する障害に関与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、自閉症または広汎性発達障害に関与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、感音難聴などの聴覚障害に関与する。
【００７５】
上述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、様々なエネルギーバイオマーカー（全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱＯＸ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル；ベータ−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／ベータ−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）、呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を含むがこれらに限定されない）の１つ以上を調節するため、ならびに運動不耐を調節する（または逆に運動耐容能を調節する）ため、および無酸素性作業閾値を調節するために、ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全に罹患している被験体に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血もしくは他の任意の体液、身体ガス（ｂｏｄｙ  ｇａｓ）、またはそのような測定に有用な他の生物学的サンプルにおいて測定され得る。１つの実施形態において、上記レベルは、健常な被験体における値の約２標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、上記レベルは、健常な被験体における値の約１標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、ある被験体における上記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルよりも少なくとも約１０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約２０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約３０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約４０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約５０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約７５％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約１００％高くまたは少なくとも約９０％低く変更される。
【００７６】
上述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、ミトコンドリア障害を処置するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法が行われる単数の被験体または複数の被験体は、力の必要な活動もしくは長期間の肉体活動を行う被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟新生児；極度の環境に曝された被験体；高温環境に曝された被験体；低温環境に曝された被験体；平均未満の酸素含有量の環境に曝された被験体；平均より高い二酸化炭素含有量の環境に曝された被験体；平均レベルより高い大気汚染の環境に曝された被験体；航空機での旅行者；航空機の客室乗務員；高地における被験体；空気の質が平均より低い都市に居住している被験体；空気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体；肺疾患を有する被験体；平均より低い肺気量を有する被験体；結核患者；肺がん患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；疾病から回復しつつある被験体；高齢の被験体；エネルギー低下を起こしている高齢の被験体；慢性疲労に苦しんでいる被験体；慢性疲労症候群に苦しんでいる被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの増大の恩恵を受け得る、急性的に、慢性的にもしくは継続的にエネルギーを要求している他の被験体からなる群から選択される。
【００７７】
上述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、本発明は、栄養的に許容され得る賦形剤、キャリアまたはビヒクルと組み合わせた本明細書中に記載される１つ以上の化合物を包含する。上述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、本発明は、治療的に許容され得る賦形剤、キャリアまたはビヒクルと組み合わせた本明細書中に記載される１つ以上の化合物を包含する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を治療において使用することを包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を、ミトコンドリア病またはミトコンドリア機能不全に関連する症状の処置、予防または抑制において使用することを包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を、ミトコンドリア病またはミトコンドリア機能不全に関連する症状の処置、予防または抑制において使用するための医薬の製造において使用することを包含する。
【００７９】
上に記載された化合物および方法のすべてについて、ナフトキノン型は、所望されるとき、その還元（ナフトキノール）型でも使用され得る。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全に関連する症状を処置するか、予防するかまたは抑制する方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物：
【化１４】
0006045494.tif 000015
（式中、
Ｒは、水素、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０〜１９−ＣＨ３、−（（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３））１〜２０−ＣＨ３、
【化１５】
0006045494.tif 000016
からなる群から選択され、
＊は、Ｒへの結合点を示し；
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０〜１２であり、ここで、ｎが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
ｍは、１〜１２であり、ここで、ｍが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよいが；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、かつＲ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるとき、Ｒは、水素でも
【化１６】
0006045494.tif 000017
でもない）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
Ｒが：
−（ＣＨ２）０〜１９−ＣＨ３、−（（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３））１〜２０−ＣＨ３；
【化１７】
0006045494.tif 000018
からなる群から選択され、
＊は、Ｒへの結合点を示し；
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり；Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０〜１２であり、ここで、ｎが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
ｍは、１〜１２であり、ここで、ｍが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよいか；
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、
項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１およびＲ２が、水素であり、かつＲ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１に記載の方法。
（項目６）
１つ以上の前記化合物が、式Ｉａの化合物：
【化１８】
0006045494.tif 000019
（式中、
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎ’は、０〜１２であり、ここで、ｎ’が、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよい）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、項目１に記載の方法。
（項目７）
Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３ａが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目６に記載の方法。
（項目９）
破線によって示される前記結合が、二重結合である、項目６に記載の方法。
（項目１０）
破線によって示される前記結合が、単結合である、項目６に記載の方法。
（項目１１）
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物：
【化１９】
0006045494.tif 000020
（破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、互いに独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍ’は、１〜１２であり、ここで、ｍ’が、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよい）
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、水素であり、かつＲ３ｂが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３ｂが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
破線によって示される前記結合が、二重結合である、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記ｍ’が、３である、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が：
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン；および任意のそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
破線によって示される前記結合が、単結合である、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物：
【化２０】
0006045494.tif 000021
（式中、
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ｃは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；
または任意のその塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃは、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、水素であり、Ｒ３ｃが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１ｂおよびＲ２ｃが、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３ｃが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
１つ以上の前記式Ｉの化合物が、式Ｉｄの化合物：
【化２１】
0006045494.tif 000022
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３ｄは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；
または任意のその塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄおよびＲ３ｄが、互いに独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、水素であり、かつＲ３ｄが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＲ３ｄが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；他の筋障害；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病、広汎性発達障害または聴力損失からなる群から選択される、項目１〜２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群から選択される、項目１〜２７に記載の方法。
（項目３０）
エネルギーバイオマーカーが：全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐容能；および無酸素性作業閾値からなる群から選択される、項目１〜２７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明は、ミトコンドリア障害を処置するかまたは抑制する際に有用な化合物、およびエネルギーバイオマーカーを調節するためにそのような化合物を使用する方法を包含する。ミトコンドリア病の処置または抑制および本発明の関連する態様のための酸化還元活性のある治療薬が、本明細書中に詳細に記載される。
【００８１】
「被験体」、「個体」または「患者」は、個別の生物、好ましくは、脊椎動物、より好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味している。
【００８２】
本明細書中で論じられる化合物および方法を用いた疾患の「処置」は、その疾患もしくはその疾患の１つ以上の症状を減少させるかもしくは排除するため、またはその疾患もしくはその疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させるため、またはその疾患もしくはその疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるために、本明細書中で論じられる化合物の１つ以上を追加の治療薬ありまたはなしで投与することと定義される。本明細書中で論じられる化合物および方法を用いた疾患の「抑制」は、その疾患の臨床症状発現を抑制するため、またはその疾患の有害な症状の発現を抑制するために、本明細書中で論じられる化合物の１つ以上を追加の治療薬ありまたはなしで投与することと定義される。処置と抑制との違いは、処置は、その疾患の有害な症状が被験体に現れた後に行われ、一方、抑制は、その疾患の有害な症状が被験体に現れる前に行われるという点である。抑制は、部分的、実質的に全体的または全体的であり得る。上記ミトコンドリア障害の多くが遺伝性であるので、遺伝子スクリーニングを用いることにより、その疾患のリスクのある患者を同定することができる。そして、任意の有害な症状の出現を抑制するために、本発明の化合物および方法が、その疾患の臨床症状を発症するリスクのある無症候性の患者に投与され得る。本明細書中で論じられる化合物の「治療上の使用」は、上で定義されたように疾患を処置するためまたは抑制するために、本明細書中で論じられる化合物の１つ以上を使用することと定義される。化合物の「有効量」は、被験体に投与されたときに、疾患の１つ以上の症状を減少させるかもしくは排除するのに十分か、または疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させるのに十分か、または疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるのに十分か、または疾患の症状発現を抑制するのに十分か、または疾患の有害な症状の発現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量は、１回以上の投与で与えられ得る。化合物の「有効量」は、治療有効量、ならびに被験体における１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するか、または増大させるのに有効な量の両方を包含する。
【００８３】
エネルギーバイオマーカーの「調節」またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」とは、上記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変化させること、または上記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させること（例えば、増加させるかまたは減少させること）を意味する。調節には、下記で定義されるような正常化および増大が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００８４】
エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」とは、上記エネルギーバイオマーカーのレベルを病的な値から正常値に向けて変化させることと定義され、ここで、上記エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健常者もしくは健常な被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）その者もしくは被験体において１つ以上の望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、ある病態において低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化するとは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常な（健常な）値にまたは望ましくない症状を軽減する値に上昇させることを意味し；ある病態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化するとは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常な（健常な）値または望ましくない症状を軽減する値に低下させることを意味する。
【００８５】
エネルギーバイオマーカーの「増大」またはエネルギーバイオマーカーを「増大させる」とは、有益な効果または所望の効果を達成するために、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または増大前の値から意図的に変化させることを意味する。例えば、被験体においてかなりのエネルギーが要求される状況では、その被験体におけるＡＴＰレベルをその被験体における正常なＡＴＰレベルより高いレベルに増加させることが望まれる場合がある。エネルギーバイオマーカーの正常化が、その被験体に対して最適な結果をもたらさない可能性があるときに、ミトコンドリア病などの疾患または病状に苦しんでいる被験体において、増大は有益な効果があり得；そのような場合、１つ以上のエネルギーバイオマーカーの増大（例えば、正常レベルより高いＡＴＰ）が、有益であり得るか、または正常レベルより低い乳酸（ラクテート）が、そのような被験体にとって有益であり得る。
【００８６】
上記エネルギーバイオマーカーであるコエンザイムＱを調節すること、正常化することまたは増大させることは、目的の種において優勢なコエンザイムＱの単数のバリアントまたは複数のバリアントを調節すること、正常化することまたは増大させることを意味する。例えば、ヒトにおいて優勢なコエンザイムＱのバリアントは、コエンザイムＱ１０である。種または被験体が、有意な量で存在する（すなわち、調節されるか、正常化されるかまたは増大されると、その種または被験体に対して有益な効果を有し得る量で存在する）コエンザイムＱのバリアントを２種以上有する場合、コエンザイムＱを調節すること、正常化することまたは増大させることは、その種または被験体に存在するコエンザイムＱの任意またはすべてのバリアントを調節すること、正常化することまたは増大させることを指し得る。
【００８７】
本明細書中に記載される化合物は、中性（塩でない）化合物として存在し得、使用され得るが、その記載は、本明細書中に記載される化合物のすべての塩、ならびにそれらの化合物のそのような塩を使用する方法を包含すると意図されている。１つの実施形態において、それらの化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩を含む。薬学的に許容され得る塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬品として投与され得、かつ投与されると、遊離化合物（中性化合物または塩でない化合物）の生物学的活性の少なくともいくらかを保持する、塩である。塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸による塩基性化合物の塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）もまた調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。リジン塩などの、アミノ酸による酸化合物の塩もまた、調製され得る。
【００８８】
本発明は、上記化合物の立体異性体および幾何異性体のすべて（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む）も包含する。本発明は、任意の比での立体異性体および／または幾何異性体の混合物（ラセミ混合物を含むがこれに限定されない）も包含する。
【００８９】
上記化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体が比較的不活性であるが、それらが使用される被験体に導入されると、酵素的変換などのインビボでの化学的または生物学的プロセスによって活性な化合物へと変換される、化合物の誘導体である。好適なプロドラッグ製剤としては、本発明の化合物のペプチド結合体および本発明の化合物のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロドラッグのさらなる議論は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（ｅｄ．），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ．５０７），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７；およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９７６  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌａ．），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ，１９７７に提供されている。
【００９０】
本発明の様々な化合物は、それ自体で治療薬として、または体内で他の治療的に有効なもしくは有効な物質に変換されるプロドラッグとして、投与され得る。
【００９１】
用語「アルキル」とは、指定の炭素原子数を有するかまたは数が指定されていない場合は最大１２個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、環式の基およびそれらの組み合わせを含む、飽和脂肪族基のことを指す。「直鎖アルキル」または「直鎖状アルキル」基は、環状でも分枝状でもない、通常「ｎ−アルキル」基と命名される、アルキル基のことを指す。アルキル基の１つのサブセットは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１〜５個の炭素原子を含む他の任意のアルキル基などの基を含む−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、その−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、その−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基における任意の結合価を介して結合され得る。
【００９２】
本発明の方法のいずれかにおいて使用され得る、目的のいくつかの化合物は、
２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１５９４８９−２５−５）
２，３，６−トリメチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２０４９０−４２−０）；
２−エチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２５８９−５６−２）；
２−プロピル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２３９７−６１−７）；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２３９７−６２−８）；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１７０９６７−３５−８）；
２−ノニル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１３４６５０−３１−０）；
２−デシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１１７１５７−４１−２）；
２，６−ジメチル−３−ウンデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２４５０７２−３２−６）；
２，６，７−トリメチル−３−ウンデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２４５０７２−３６−０）；
３，６−ジメチル−２−ウンデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２４５０７２−３３−７）；
２−メチル−３−トリデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１３４６５０−３３−２）；
２−メチル−３−テトラデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号８４８４０１−０３−６）；
２−メチル−３−ペンタデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号７０６９１−７４−６）
２−メチル−３−ヘプタデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号９６３７８−２１−１）；
２−メチル−３−ノナデシルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号８４８４０１−０４−７）；
２−イコシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１１８７０９−７５−４）；
２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１２１７５２１−７３−７）；
２，６−ジメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号８６０２４７１−２３−０）；
２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコシル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１００３６４−５０−９）；
２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコシル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１００３６４−５２−１）；
２−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチルオクタコシル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１２０５５１−４８−６）；
２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチルヘキサトリアコンチル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号４７８９７−７３−４）；
２−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチルテトラコンチル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号４７９８６−５９−２）；
２，３，−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２１９５−５７−１）；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２３９７−６２−８）；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１７０９６７−３５−８）；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号６９５６−９６−３）；
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号２３４８−８２−５）；
ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１３０−１５−４）；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１０７９２６−８５−２）；および
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１０５４０３−２４−５）；
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
【００９３】
化合物の合成および起源
本発明の化合物は、当該分野で公知の種々の方法によって容易に合成され得る。本明細書中に記載される化合物のいくつかの合成法は、例えば、Ｉｓｌｅｒ，Ｏ．；ら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９５８），４１，７８６−８０７またはＩｓｌｅｒ，Ｏ．ら、Ｃｈｉｍｉａ（１９５８），１２，６９に詳述されている。本発明のナフトキノン誘導体の調製プロセスは、特許文献、例えば、米国出願番号４，３７４，７７５；４，９０６，４１１；５，３２９，０２６；５，４１２，１２４；５，４７６，９５５；５，６３７，７４１、５  ６７７，４７１；５，７７０，７７４；６，５７９，９９４；およびＰＣＴ  Ｎｏ．ＷＯ／２００８／０３１２８３にも包含されている。ビタミンＫアナログのさらなる合成法は、Ｗｅｉｃｈｅｔ  Ｊ．ら、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９６４）２９，１９７−２０５に記載されている。
【００９４】
化合物の有効性のインビトロ評価
本発明の化合物は、有効性についてインビトロにおいて試験され得る。そのようなアッセイの１つは、Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５に記載されているように、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）（ＢＳＯ）を加えることによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞を化合物がレスキューすることができることである。フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）合成酵素の特異的阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）によるＧＳＨのデノボ合成の阻害に対して高感受性であると示されている（Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。この特異的なＢＳＯ媒介性の細胞死は、抗酸化物質または抗酸化経路に関わる分子（例えば、α−トコフェロール、短鎖キノン、セレンまたは低分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣物）の投与によって妨害され得る。しかしながら、抗酸化物質は、その効力、すなわち、ＢＳＯによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をレスキューすることができる濃度が異なる。このアッセイを用いて、本発明の化合物のＥＣ５０濃度が、決定され得、公知の参照の抗酸化物質と比較され得る。同様に、本発明の化合物は、ミトコンドリアの変異によって引き起こされる他の疾患（例えば、ＬＨＯＮ；リー症候群；ＳＵＲＦ１；ハンチントン病；パーキンソン病；ＭＥＬＡＳ；ＭＥＲＦＦ；およびＣｏＱ１０欠損症）を有する患者由来の細胞由来の線維芽細胞を使用するアッセイを用いて、有効性についてインビトロで試験され得る。
【００９５】
ミトコンドリア機能不全および治療の有効性の臨床的評価
容易に測定可能ないくつかの臨床マーカーが、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を評価するために使用される。マーカーのレベルは、病的な値から健常な値まで変化するので、これらのマーカーは、所与の治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーとしては、先に論じられたエネルギーバイオマーカー（例えば、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液中のラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／ベータ−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；および酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベルならびに呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２））のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学の研究室において日常的に測定され、被験体の代謝状態の簡便な評価を提供する。本発明の１つの実施形態において、ミトコンドリア病（例えば、フリードライヒ運動失調、レーベル遺伝性視神経障害、優性視神経萎縮、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳまたはＫＳＳ）に罹患している患者における１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健常な被験体における平均レベルの２標準偏差以内に改善される。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア病（例えば、フリードライヒ運動失調、レーベル遺伝性視神経障害、優性視神経萎縮、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳまたはＫＳＳ）に罹患している患者におけるこれらのエネルギーバイオマーカーの１つ以上のレベルは、健常な被験体における平均レベルの１標準偏差以内に改善される。運動不耐もまた、所与の治療の有効性の指標として使用され得、ここで、運動耐容能の改善（すなわち、運動不耐の減少）は、所与の治療の有効性を示唆する。
【００９６】
いくつかの代謝のバイオマーカーは、ＣｏＱ１０の有効性を評価するためにすでに使用されており、これらの代謝のバイオマーカーは、本発明の方法において使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてモニターされ得る。グルコースの嫌気性代謝の産物であるピルベートは、嫌気性の環境における乳酸への還元または機能的なミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝によって、除去される。その呼吸鎖の機能不全は、その循環からのラクテートおよびピルベートの不適当な除去をもたらし得、上昇したラクテート／ピルベート比が、ミトコンドリア細胞障害において観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照のこと）。ゆえに、血中のラクテート／ピルベート比（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞障害（再度、Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照のこと）および毒性ミトコンドリアミオパシー（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））を検出するための非侵襲的検査として広く使用される。肝臓ミトコンドリアの酸化還元状態の変化は、動脈のケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）を測定することによって調べることができる（Ｕｅｄａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、しばしば、臨床環境と職業環境の両方におけるＲＯＳ誘導性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するバイオマーカーとして使用されていた（Ｅｒｈｏｌａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２０００）；Ｋｉｍら、Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ
１１２（６）：６６６−７１（２００４））。
【００９７】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を用いて脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質白質のラクテートの増加を証明することによる、ミトコンドリア細胞障害の診断において有用である（Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。低レベルの皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１））、および運動後の骨格筋におけるＰＣｒ回復動態の遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０−７（１９９６））を証明するために、リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）が使用されている。低い骨格筋ＰＣｒもまた、直接的な生化学的測定によって、ミトコンドリア細胞障害を有する患者において確認されている。
【００９８】
運動試験は、ミトコンドリアミオパシーにおける評価およびスクリーニングツールとして特に役立つ。ミトコンドリアミオパシーの顕著な特徴の１つは、全身の最大酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の減少である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）および末梢酸素摂取量（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）（動脈静脈総酸素含有量）差によって決定されることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞障害は、送達を変更し得る心機能に影響する；しかしながら、ほとんどのミトコンドリアミオパシーは、末梢酸素摂取量（Ａ−ＶＯ２差）の特徴的な不足および酸素送達の増加（多動循環（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ））を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。これは、ＡＶバランスを直接測定することによって（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１（１）：３８−４４（２００２））および近赤外分光法によって非侵襲的に（Ｌｙｎｃｈら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２５（５）：６６４−７３（２００２）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））、運動誘導性静脈血の脱酸素反応の欠如によって証明され得る。
【００９９】
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかは、以下のとおり詳細に論じられる。ある特定のエネルギーバイオマーカーが、本明細書中で論じられ、列挙されるが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーだけの調節、正常化または増大に限定されないことは、強調されるべきである。
【０１００】
乳酸（ラクテート）レベル：解糖の能力を維持するためにピルベートレベルが上昇するとピルベートがラクテートに変換されるので、ミトコンドリア機能不全は、代表的には、異常なレベルの乳酸をもたらす。還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが、呼吸鎖によって効率的に処理されないので、ミトコンドリア機能不全は、異常なレベルのＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤまたはＮＡＤＰももたらし得る。ラクテートレベルは、適切な体液（例えば、全血、血漿または脳脊髄液）のサンプルを採取することによって測定され得る。ラクテートレベルは、磁気共鳴を用いて、脳などの所望の身体の実質的に任意の体積において測定され得る。
【０１０１】
磁気共鳴を用いたＭＥＬＡＳ患者における脳性乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。その側脳室中の乳酸レベルの値は、ＭＥＬＡＳをもたらす２つの変異、Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇについて提供される。全血、血漿および脳脊髄液中のラクテートレベルは、商業的に入手可能な装置（例えば、ＹＳＩ２３００  ＳＴＡＴ  Ｐｌｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ＆Ｌａｃｔａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｏｈｉｏ））によって測定され得る。
【０１０２】
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、種々の蛍光手法、酵素的手法または電気化学的手法、例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３に記載されている電気化学的アッセイによって測定され得る。
【０１０３】
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常、安静の間（安静時ｖＯ２）または最大運動強度（ｖＯ２ｍａｘ）において測定される。最適には、両方の値が測定される。しかしながら、重度の障害を有する患者の場合、ｖＯ２ｍａｘの測定は、非現実的であり得る。ｖＯ２の両方の形態の測定が、種々の供給業者、例えば、Ｋｏｒｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）からの標準的な装置を用いて容易に達成される。ＶＣＯ２も容易に測定され得、同じ条件下でのＶＣＯ２とＶＯ２との比（安静時または最大運動強度におけるＶＣＯ２／ＶＯ２）が、呼吸商（ＲＱ）を提供する。
【０１０４】
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣと還元型シトクロムＣとの比：シトクロムＣパラメータ（例えば、酸化型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ）および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比の比（Ｃｙｔ  Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ  Ｃｒｅｄ））は、インビボでの近赤外分光法によって測定され得る。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら、，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ”Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５２：６７９−９３（２００２）を参照のこと。
【０１０５】
運動耐容能／運動不耐：運動不耐は、「呼吸困難または疲労の症状による、大きな骨格筋のダイナミックな運動を伴う活動を行う能力の低下」と定義される（Ｐｉｎａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７：１２１０（２００３））。運動不耐は、筋組織の破壊およびそれに続く尿への筋ミオグロビンの排出に起因する、ミオグロビン尿症を伴うことが多い。運動不耐の様々な尺度（例えば、疲労するまでのトレッドミル上での消費歩行時間または走行時間、および疲労するまでのトレーニング用自転車（固定自転車）上での消費時間など）が使用され得る。本発明の化合物または方法による処置によって、運動耐容能が約１０％以上改善し得るか（例えば、疲弊するまでの時間の約１０％以上、例えば、１０分〜１１分の延長）、運動耐容能が約２０％以上改善し得るか、運動耐容能が約３０％以上改善し得るか、運動耐容能が約４０％以上改善し得るか、運動耐容能が約５０％以上改善し得るか、運動耐容能が約７５％以上改善し得るか、または運動耐容能が約１００％以上改善し得る。厳密に言えば、運動耐容能は、本発明の目的ではエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または増大には、運動耐容能の調節、正常化または増大が含まれる。
【０１０６】
同様に、ピルビン酸（ピルベート）レベル、ラクテート／ピルベート比、ＡＴＰレベル、無酸素性作業閾値、還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル、総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベルおよび活性酸素種のレベルの正常値ならびに異常値についての検査は、当該分野で公知であり、本発明の化合物および方法の有効性を評価するために使用され得る（本発明の目的では、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または増大には、無酸素性作業閾値の調節、正常化または増大が含まれる）。
【０１０７】
下記の表１は、様々な機能不全が生化学およびエネルギーバイオマーカーに対して有し得る影響を例示している。表１はまた、所与の機能不全に代表的に関連する身体的影響（例えば、その機能不全の疾患症状または他の影響）を示している。他の箇所に列挙されるエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に列挙されているエネルギーバイオマーカーのいずれもが、本発明の化合物および方法によって、調節され得るか、増大され得るか、または正常化され得ることに注意されるべきである。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）；Ｔ＝体温（好ましくは、深部体温として測定されるもの）；ＡＴ＝無酸素性作業閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈）。
【０１０８】
【表１】
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ミトコンドリア病に悩む被験体を本発明の方法に従って処置することにより、その被験体において症状の低減または軽減が誘導され、それにより、例えば、その障害のさらなる進行が停止し得る。
【０１０９】
上記ミトコンドリア病の部分的または完全な抑制は、上記被験体が別途経験する１つ以上の症状の重症度を低下させ得る。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的な抑制は、被る脳卒中様エピソードまたは発作エピソードの数を減少させ得る。
【０１１０】
本明細書中に記載されるエネルギーバイオマーカーのいずれか１つのエネルギーバイオマーカーまたはそのエネルギーバイオマーカーの任意の組み合わせが、処置または抑制的治療の効果を標準に合わせるための、便利に測定可能なベンチマークを提供する。さらに、他のエネルギーバイオマーカーが、当業者に公知であり、処置または抑制的治療の有効性を評価するためにモニターされ得る。
【０１１１】
エネルギーバイオマーカーを調節するための化合物の使用
ミトコンドリア病の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために被験体または患者において使用され得る。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増大させるために、行われ得る。
【０１１２】
１つ以上のエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（すなわち、健常な被験体におけるレベル）と病的な差異を示す被験体において１つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーのレベルを正常レベルもしくは正常に近いレベルに回復することとして、または被験体における病的症状を軽減するように１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させることと定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、そのようなレベルは、正常値より高いかまたは低い測定値を示し得る。例えば、病的なラクテートレベルは、代表的には、正常な（すなわち、健常な）者におけるラクテートレベルより高く、そのレベルの低下が望ましい場合がある。病的なＡＴＰレベルは、代表的には、正常な（すなわち、健常な）者におけるＡＴＰレベルより低く、ＡＴＰレベルの上昇が望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内、より好ましくは、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内、正常値の少なくとも約０．５標準偏差以内または正常値の少なくとも約０．２５標準偏差以内へのエネルギーバイオマーカーのレベルの回復を含み得る。
【０１１３】
エネルギーバイオマーカーレベルの上昇が、１つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーを正常化するために所望される場合、そのエネルギーバイオマーカーのレベルは、本発明による１つ以上の化合物の投与によって、ある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内に上昇され得るか、より好ましくは、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に上昇され得るか、正常値の少なくとも約０．５標準偏差以内に上昇され得るか、または正常値の少なくとも約０．２５標準偏差以内に上昇され得る。あるいは、そのエネルギーバイオマーカーの１つ以上のレベルは、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％；その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％、またはその被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１００％上昇され得る。
【０１１４】
１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するためにその１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの低下が望まれるとき、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、本発明による１つ以上の化合物の投与によって、ある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内のレベルに低下され得るか、より好ましくは、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に低下され得るか、正常値の少なくとも約０．５標準偏差以内に低下され得るか、または正常値の少なくとも約０．２５標準偏差以内に低下され得る。あるいは、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％、またはその被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約９０％低下され得る。
【０１１５】
１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増大は、ある被験体における１つ以上のエネルギーバイオマーカーの実在のレベルを、その被験体に有益な効果または所望の効果を提供するレベルに変化させることと定義される。例えば、力の必要な労力または長期間の活発な肉体活動（例えば、登山）を行う者は、ＡＴＰレベルの上昇またはラクテートレベルの低下の恩恵を受け得る。上に記載したように、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ミトコンドリア病を有する被験体にとって最適な状態をもたらさない可能性があり、そのような被験体は、エネルギーバイオマーカーの増大の恩恵も受け得る。１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増大の恩恵を受け得る被験体の例としては、力の必要な活動または長期間の肉体活動を行う被験体、慢性的なエネルギー問題を有する被験体または慢性的な呼吸器の問題を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような被験体としては、妊婦、特に、分娩中の妊婦；新生児、特に、未熟新生児；極度の環境（例えば、高温環境（毎日約４時間以上、日常的に約８５〜８６°Ｆまたは約３０℃を超える温度）、低温環境（毎日約４時間以上、日常的に約３２°Ｆまたは約０℃より低い温度）または平均未満の酸素含有量、平均より高い二酸化炭素含有量または平均レベルより高い大気汚染の環境）に曝された被験体（航空機での旅行者、航空機の客室乗務員、高地における被験体、空気の質が平均より低い都市に居住している被験体、空気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体）；肺疾患を有するか平均より低い肺気量を有する被験体（例えば、結核患者、肺がん患者、気腫患者および嚢胞性線維症患者）；手術または疾病から回復しつつある被験体；高齢の被験体（エネルギー低下を起こしている高齢の被験体を含む）；慢性疲労症候群を含む慢性疲労に苦しんでいる被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの増大の恩恵を受け得る、急性的に、慢性的にもしくは継続的にエネルギーを要求している他の被験体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
したがって、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの上昇が被験体にとって有益であるとき、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーの増大は、それぞれのエネルギーバイオマーカーまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルが、正常値よりも少なくとも約０．２５標準偏差高く、正常値よりも少なくとも約０．５標準偏差高く、正常値よりも少なくとも約１標準偏差高く、または正常値よりも少なくとも約２標準偏差高く、増加することを含み得る。あるいは、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％またはその被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１００％上昇され得る。
【０１１７】
１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させるために、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの低下が望まれるとき、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、ある被験体における正常値の少なくとも約０．２５標準偏差の量だけ低下され得るか、ある被験体における正常値の少なくとも約０．５標準偏差だけ低下され得るか、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差だけ低下され得るか、またはある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差だけ低下され得る。あるいは、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％またはその被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約９０％低下され得る。
【０１１８】
研究用途、実験系およびアッセイにおける化合物の使用
本発明の化合物は、ある実験系において１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、研究用途（例えば、インビトロ、インビボまたはエキソビボでの実験）においても使用され得る。そのような実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、器官の一部、器官全部または生物であり得る。そのような研究用途としては、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の１つ以上の化合物の存在下／非存在下におけるその実験系の代謝状態に対する他の作用物質（ａｇｅｎｔ）の影響の評価が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は、生化学的試験またはアッセイにおいて使用され得る。そのような試験は、本発明の１つ以上の化合物の投与に対する被験体の潜在的な応答（または被験体の特定のサブセットの応答）を評価するために、または本発明のどの化合物が特定の被験体または被験体のサブセットにおいて最適な効果をもたらすかを決定するために、上記１つ以上の化合物をある被験体由来の組織サンプルまたは細胞サンプルとインキュベートする工程を含み得る。そのような試験またはアッセイの１つは、１）１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節がアッセイされ得る被験体または被験体のセットから細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；２）その細胞サンプル（複数可）または組織サンプル（複数可）に本発明の１つ以上の化合物を投与する工程；および３）その１つ以上の化合物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、その１つ以上の化合物を投与した後の１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を決定する工程を含み得る。別のそのような試験またはアッセイは、１）１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節がアッセイされ得る被験体または被験体のセットから細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；２）その細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の少なくとも２つの化合物を投与する工程；３）その少なくとも２つの化合物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、その少なくとも２つの化合物を投与した後の１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を決定する工程、および４）工程３）において決定された調節の量に基づいて、処置、抑制または調節において使用するための化合物を選択する工程を包含する。
【０１２０】
製剤および投与
上に記載されたような組成物は、医薬調製物として、または他の様々な媒体（例えば、医療用の食品および栄養補助食品を含むヒト用または動物用の食品）中に、調製され得る。「医療用の食品」は、特有の栄養必要量が存在する疾患または状態の特別な食餌管理のために意図された生成物である。医療用の食品は、限定されないが例として、栄養管によって供給される（経腸投与と称される）ビタミンおよびミネラルの配合物を包含し得る。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補うことを意図され、代表的には、丸剤、カプセルおよび錠剤などの製剤の形態で提供される生成物のことを意味するものとする。栄養補助食品は、限定されないが例として、以下の構成要素：ビタミン、ミネラル、ハーブ、植物；アミノ酸、総食餌摂取量を増加させることによって食餌を補うことを意図された食餌性物質、および上述のもののいずれかの濃縮物、代謝産物、構成物、抽出物または組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。栄養補助食品は、食品（棒状の食品（ｆｏｏｄ  ｂａｒ）、飲料、粉末、穀物食、調理済み食品、食品添加物およびキャンディが挙げられるがこれらに限定されない）；あるいは脳の健康を増進するため、またはミトコンドリア機能不全を含む神経変性疾患の進行を防止するためもしくは停止するためにデザインされた他の機能性食品にも組み込まれ得る。その組成物は、医薬調製物として投与される場合、予防または処置として、いくつかの方法のいずれかにおいて患者に投与され得る。その組成物は、単独でまたは他の薬学的作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与され得、生理的に許容され得るそのキャリアと組み合わされ得る。その特定の製剤の有効量および投与方法は、個別の被験体、疾患の段階および当業者に明らかな他の因子に基づいて変化し得る。処置の経過中、対象の組成物の濃度がモニターされることにより、所望のレベルが確実に維持され得る。その対象の組成物は、摂取され得る他の生理的に許容され得る材料（食品が挙げられるがこれに限定されない）と混ぜ合わされ得る。
【０１２１】
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得るキャリアおよび薬学的に許容され得るビヒクルなどの添加物との配合によって、薬学的組成物として製剤化され得る。好適な薬学的に許容され得る賦形剤、キャリアおよびビヒクルとしては、加工剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）ならびに薬物送達改変物質および薬物送達促進物質（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂などのような）ならびに任意の２つ以上のそれらの組み合わせが挙げられる。他の好適な薬学的に許容され得る賦形剤は、本明細書中に参考として援用される、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）ならびに“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）に記載されている。
【０１２２】
薬学的組成物は、単位用量の製剤を含み得、ここで、その単位用量は、治療効果もしくは抑制効果を有するのに十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するかもしくは増大させるのに効果的な量である。上記単位用量は、単回用量として治療効果もしくは抑制効果を有するのに十分であり得るか、またはエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するかもしくは増大させるのに効果的な量であり得る。あるいは、上記単位用量は、障害の処置または抑制の経過において定期的に投与されるか、またはエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するかもしくは増大させるための、用量であり得る。
【０１２３】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態（例えば、液剤、懸濁剤またはエマルジョンを含む）であり得る。液体キャリアは、代表的には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンを調製する際に使用される。本発明の実施における使用を企図された液体キャリアとしては、例えば、水、食塩水、薬学的に許容され得る有機溶媒（複数可）、および薬学的に許容され得る油または脂肪など、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。その液体キャリアは、他の好適な薬学的に許容され得る添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養分、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節因子、および安定剤など）を含み得る。好適な有機溶媒としては、例えば、エタノールなどの１価アルコールおよびグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。好適な油としては、例えば、ダイズ油、やし油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが挙げられる。非経口投与の場合、上記キャリアは、油性エステル（例えば、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルなど）でもあり得る。本発明の組成物は、微小粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム被包物の形態など、ならびに任意の２つ以上のそれらの組み合わせでもあり得る
徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）または放出制御の送達系（例えば、“Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２における、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８およびＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４に記載されているような、例えば、拡散制御マトリックス系（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｍａｔｒｉｘ
ｓｙｓｔｅｍ）または侵食系）が用いられ得る。そのマトリックスは、例えば、インサイチュおよびインビボで自発的に、例えば、加水分解または酵素的切断によって、例えば、プロテアーゼによって、分解し得る生分解性材料であり得る。その送達系は、例えば、天然に存在するかまたは合成のポリマーまたは共重合体、例えば、ヒドロゲルの形態であり得る。切断可能な結合を有する例示的なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖類、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルを所望のとおり含む投薬単位製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として、経腸で、経口で、非経口で、舌下に、吸入によって（例えば、霧または噴霧として）、直腸に、または局所に投与され得る。例えば、好適な投与様式としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻の粘膜を介して）、硬膜下、直腸、および胃腸など、および特定のまたは罹患した器官または組織への直接的投与様式が挙げられる。中枢神経系に送達する場合、脊髄投与および硬膜外投与または脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用も含み得る。本明細書中で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を包含する。本化合物は、所望の投与経路にとって適切な薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルと混合される。経口投与は、好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。本明細書中の使用のために記載される化合物は、固体の形態、液体の形態、エアロゾルの形態、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒剤、注射剤、クリーム、液剤、坐剤、浣腸、結腸洗浄物（colonicirrigation）、エマルジョン、分散系、食品プレミックスの形態および他の好適な形態で投与され得る。本化合物は、リポソーム製剤としても投与され得る。本化合物は、プロドラッグとしても投与され得、ここで、そのプロドラッグは、処置される被験体において、治療的に有効な形態に変換する。さらなる投与方法が当該分野で公知である。
【０１２５】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。その滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒における滅菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液としても存在し得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、従来、溶媒または懸濁媒として使用されている。このため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における用途も見出されている。
【０１２６】
薬物の直腸投与用の坐剤は、その薬物を好適な非刺激性の賦形剤（例えば、室温では固体であるが直腸温では液体であり、ゆえに直腸で融解してその薬物を放出する、カカオバターおよびポリエチレングリコール）と混合することによって、調製され得る。
【０１２７】
経口投与用の固体の剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられ得る。そのような固体の剤形では、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製され得る。
【０１２８】
経口投与用の液体の剤形としては、当該分野で通常使用される、水などの不活性な希釈剤を含む薬学的に許容され得るエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。そのような組成物は、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤）、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、香味剤および香料も含み得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当該分野で公知であるように、リポソームは、通常、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散された、単層または多層の含水液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒性で生理的に許容され得る代謝可能な脂質が、使用され得る。リポソームの形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然と合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐ．３３およびその次（１９７６）を参照のこと。
【０１３０】
本発明は、ミトコンドリア病に関連する症状の処置、予防または抑制に有用な材料を備える製造品およびキットも提供する。その製造品は、ラベルを有する容器を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管が挙げられる。それらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。その容器は、ミトコンドリア病に関連する症状の処置、予防または抑制に有効な活性な薬剤を有する組成物を保持する。その組成物中の活性な薬剤は、本発明の化合物の１つ以上である。その容器のラベルは、その組成物が、ミトコンドリア病に関連する症状を処置するため、予防するためまたは抑制するために使用されることを表示しており、上に記載されたものなどのインビボまたはインビトロで使用するための指示も表示し得る。
【０１３１】
本発明は、本発明の化合物のいずれか１つ以上を備えるキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上に記載された容器を備える。他の実施形態において、本発明のキットは、上に記載された容器およびバッファを含む第２の容器を備える。本発明のキットはさらに、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料（他のバッファ、希釈剤、フィルター、針、注射器、および本明細書中に記載される任意の方法を行うための指示を含む添付文書を含む）を備え得る。
【０１３２】
他の態様では、上記キットは、本明細書中に記載される方法（例えば、ミトコンドリア障害に関連する症状を有する個体を処置する方法、ミトコンドリア障害に関連する症状を予防する方法、またはある個体においてミトコンドリア障害に関連する症状を抑制する方法を含む）のいずれかのために使用され得る。
【０１３３】
単回投与形態を得るためにキャリア材料と混和され得る活性成分の量は、その活性成分が投与される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、ボディマス指数（ＢＭＩ）、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患のタイプ、進行および重症度を含む）に依存することが理解される。選択される単位投与量は、通常、血液、組織、器官または身体の他の標的領域においてその薬物の規定の最終濃度をもたらすように製造され、投与される。所与の状況に対する有効量は、日常の実験によって容易に決定され得、それは、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０１３４】
本発明を行う際に有用な本明細書中に開示される化合物の用量は、限定されず、例えば、上記被験体の年齢および動脈硬化を発症するリスクの程度に応じて、変動する。可能な値は、男性の場合、１２０μｇおよび女性の場合、９０μｇである。特に、ビタミンＫ欠乏が一般的である集団群、例えば、閉経後の女性では、これらの値より高い投与量を選択することによって、利益が得られ得る。例えば、好適な投与量は、本明細書中に開示される１つ以上の化合物の１０〜１０００μｇ、より好ましくは、５０〜５００μｇ、最も好ましくは、１００〜２００μｇの範囲内にあり得る。１〜２００ｍｇ／日、好ましくは、５〜１５０ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１００ｍｇ／日という投与量の範囲を提供することが得策であり得る。
【０１３５】
使用され得る投与量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇという投与量の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物の有効量である。使用され得る他の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重または約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、単回の１日量として投与されてもよいし、１日の総投与量が、１日に２、３または４回の分割された投与量で投与されてもよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、唯一の活性な薬学的作用物質として投与され得るが、それらは、障害の処置または抑制において使用される１つ以上の他の薬剤と組み合わせても使用され得る。ミトコンドリア病の処置、予防または抑制のために本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的な薬剤としては、コエンザイムＱ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミンおよび抗酸化化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
さらなる活性な薬剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、そのさらなる活性な薬剤は、通常、本明細書中で参考として援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示されているような治療量または当業者に公知であるような治療上有用な量で使用され得る。
【０１３８】
本発明の化合物および他の治療的に活性な薬剤は、推奨される臨床上の最大投与量またはそれより少ない用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性な化合物の投与量レベルは、所望の治療反応を得るために、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて変更され得る。他の治療薬と組み合わせて投与されるとき、それらの治療薬は、同時にもしくは異なる時点で与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、またはそれらの治療薬は、単一の組成物として与えられ得る。
【０１３９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解される。
【実施例】
【０１４０】
実施例Ａ
フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５に記載されているように、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）を加えることによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をレスキューする能力について、試験サンプルおよび溶媒コントロールを試験した。フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）合成酵素の特異的阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）によるＧＳＨのデノボ合成の阻害に対して高感受性であることが示されている（Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。この特異的なＢＳＯ媒介性の細胞死は、抗酸化物質または抗酸化経路に関わる分子（例えば、アルファ−トコフェロール、セレンまたは低分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣物）の投与によって防止され得る。しかしながら、抗酸化物質は、その効力、すなわち、ＢＳＯによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をレスキューすることができる濃度が異なる。
【０１４１】
アールの平衡塩類を含み、フェノールレッドを含まない、ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが豊富な培地，カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）およびＭｅｄｉｕｍ１９９（Ｍ１９９，カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）をＢｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎仔血清をＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子をＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンミックス、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミンおよびウシ膵臓由来のインスリンをＳｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから購入した。１２５ｍｌのＭ１９９ＥＢＳ、５０ｍｌのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１０μｇ／ｍｌのインスリン、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦおよび１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦを混和することによって細胞培養培地を作製し；ＭＥＭ  ＥＢＳを加えることにより、体積を５００ｍｌにした。４４４ｍｇのＢＳＯを２００ｍｌの培地に溶解し、続いて濾過滅菌することによって、１０ｍＭのＢＳＯ溶液を調製した。実験の経過中、この溶液を＋４℃で保管した。上記細胞をＣｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手し（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；保管番号（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｎｕｍｂｅｒ）  ＧＭ０４０７８）、１０ｃｍ組織培養プレートにおいて生育させた。それらを２日おきに１：３比で分割した。
【０１４２】
試験サンプルを１．５ｍｌのガラスバイアルに入れた。本化合物をＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈することにより、５ｍＭの原液を得た。いったん溶解したら、それらを−２０℃で保管した。
【０１４３】
以下のプロトコルに従って、試験サンプルをスクリーニングした：
ＦＲＤＡ線維芽細胞を用いた培養を、液体窒素中に保管されていたおよそ５００，０００個の細胞を含む１ｍｌのバイアルから開始した。２日おきに１：３の比で分割することによって、９枚のプレートが利用可能になるまで、１０ｃｍ細胞培養皿において細胞を増殖させた。コンフルエントになったら、線維芽細胞を回収した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）に対して、合計１４３０万個の細胞（継代数８）を４８０ｍｌの培地に再懸濁した（１ウェルあたり３，０００個の細胞を有する１００μＬの培地に対応する）。残った細胞を、増殖用に１０ｃｍ細胞培養プレートに分配した（５００，０００個の細胞／プレート）。そのプレートを、９５％湿度および５％ＣＯ２の雰囲気において３７℃で一晩インキュベートすることにより、上記細胞を培養プレートに接着させた。
【０１４４】
ＭＴＰ培地（２４３μＬ）をマイクロタイタープレートのウェルに加えた。試験化合物を融解し、７．５μＬの５ｍＭ原液を、その２４３μＬの培地を含むウェル内で溶解して、１５０μＭのマスター溶液を得た。そのマスター溶液から段階希釈物を作製した。１回の希釈工程と１回の希釈工程との間の時間は、できるだけ短く保った（通常、１秒未満）。
【０１４５】
プレートを細胞培養恒温器内で一晩維持した。その翌日、１０μＬの１０ｍＭ  ＢＳＯ溶液をウェルに加えて、１ｍＭというＢＳＯの最終濃度を得た。４８時間後、３枚のプレートを位相差顕微鏡下で検鏡することにより、０％コントロール（ウェルＥ１〜Ｈ１）における細胞が明らかに死滅したことを確かめた。すべてのプレートから培地を廃棄し、残った液体を、プレートをペーパータオル上に反転させて静かに叩くことによって除去した。
【０１４６】
次いで、１．２μＭのカルセインＡＭを含むＰＢＳ１００μｌを各ウェルに加えた。そのプレートを室温で５０〜７０分間インキュベートした。その後、ＰＢＳを廃棄し、そのプレートをペーパータオル上で静かに叩き、蛍光（４８５ｎｍおよび５２５ｎｍというそれぞれ励起／発光波長）をＧｅｍｉｎｉ蛍光リーダーにおいて読んだ。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにインポートし（ＥＸＣＥＬは、スプレッドシートプログラムについてのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）、それを用いて、各化合物についてのＥＣ５０濃度を算出した。
【０１４７】
上記化合物を３回試験した（すなわち、実験を３回行い、反復ごとに１ずつ細胞の継代数が上がった）。
【０１４８】
いずれの溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）も、ＢＳＯで処理されていない細胞の生存率に対して有害な影響を有さなかったし、試験された最高濃度（１％）でさえも、ＢＳＯで処理された線維芽細胞に対して有益な影響を有さなかった。いずれの化合物も、自己蛍光を示さなかった。ＢＳＯで処理されていない線維芽細胞の生存率を１００％と設定し、ＢＳＯで処理された細胞および化合物で処理された細胞の生存率を、この値に対する相対値として算出した。
【０１４９】
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
ナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン；
などの本発明のある特定の化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＦＲＤＡに対して保護を示した。
【０１５０】
実施例Ｂ
ハンチントン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ＧＭ０４２８１）から入手したハンチントン病の細胞で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたようなスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。ハンチントン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。
【０１５１】
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン；
ナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン；
などの本発明のある特定の化合物が、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でハンチントン病に対して保護を示した。
【０１５２】
実施例Ｃ
レーベル遺伝性視神経障害患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ＧＭ０３８５８）から入手したレーベル遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）の細胞で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたように、本発明の化合物をスクリーニングした。ＬＨＯＮ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。
【０１５３】
２，３−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン；
ナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン；
などの本発明のある特定の化合物が、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＬＨＯＮに対して保護を示した。
【０１５４】
実施例Ｄ
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ＡＧ２０４３９）から入手したパーキンソン病（ＰＤ）の細胞で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたように、本発明の化合物をスクリーニングした。パーキンソン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。
【０１５５】
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
ナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２，３−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン
などの本発明のある特定の化合物が、約２００ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＤに対して保護を示した。
【０１５６】
実施例Ｅ
ＣｏＱ１０欠損症患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、ＣｏＱ２変異を有するＣｏＱ１０欠損症患者から得られた細胞で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたスクリーニングと類似のスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。ＣｏＱ１０欠損症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。
【０１５７】
２，３−ジメチルナフタレン−１，４−ジオン；
２，３−ジメトキシナフタレン−１，４−ジオン；
２−ヘキシル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブチル−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メトキシナフタレン−１，４−ジオン
などの本発明のある特定の化合物が、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＣｏＱ１０欠損症に対して保護を示した。
【０１５８】
識別された引用によって本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、それらの全体が本明細書によって本明細書中で参考として援用される。
【０１５９】
上述の本発明は、理解を明確にする目的で、例証および実施例によっていくらか詳細に記載されたが、ある特定の軽微な変更および改変が実施されることは、当業者に明らかである。ゆえに、上記の記載および実施例は、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでない。